HUT70409A - 2-thienyl-imidazo[2,1-b]benzothiazol-3-acetic acid derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing them - Google Patents

2-thienyl-imidazo[2,1-b]benzothiazol-3-acetic acid derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing them Download PDF

Info

Publication number
HUT70409A
HUT70409A HU9303785A HU9303785A HUT70409A HU T70409 A HUT70409 A HU T70409A HU 9303785 A HU9303785 A HU 9303785A HU 9303785 A HU9303785 A HU 9303785A HU T70409 A HUT70409 A HU T70409A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
hydroxy
compounds
benzothiazole
Prior art date
Application number
HU9303785A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9303785D0 (en
Inventor
Michel Mangane
Claude Morel
Pascal George
Mireille Sevrin
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of HU9303785D0 publication Critical patent/HU9303785D0/hu
Publication of HUT70409A publication Critical patent/HUT70409A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Diffracting Gratings Or Hologram Optical Elements (AREA)
  • Weting (AREA)

Description

A találmány tárgya 2-tienil-imidazo[2,l-b]benzotiazol-3ecetsav-származékok, eljárás előállításukra és gyógyászati alkalmazásuk.
A találmány szerinti vegyületek az (I) általános képlettel írhatók le, ahol
R1 jelentése hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy egy
-NR4R5 általános képletű aminocsoport, amelyben
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, allilcsoport vagy metoxi-etil-csoport, vagy -NR4R5 egy 3-6 szénatomot tartalmazó heterociklusos csoportot jelent,
X jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, és
Y jelentése (IA) vagy (IB) általános képletű tienilcsoport, ahol
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport.
A találmány szerinti vegyületek lehetnek szabad bázis formában vagy savaddíciós só formában.
R1 előnyös jelentése metil-amino-csoport.
A találmány szerint ezeket a vegyületeket az 1. reakcióvázlaton bemutatott eljárással állíthatjuk elő.
Egy (II) általános képletű 2-tienil-imidazo[2,l-b]benzotiazolt, ahol X és Y jelentése a fenti, N,N-dimetil-glioxamiddal (amelyet in situ állítunk elő 2,2-dietoxi-N,N-dimetilacetamidból az EIP 251859. számú szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárással), reagáltatunk protikus oldószerben, például ecetsav 20 és 80 °C közötti hőmérsékleten.
• ·
- 3 A (III) általános képletű a-hidroxi-acetamid-származékot azután kénsav- vagy foszforsav-polihalogeniddel, például tionil-kloriddal vagy foszfor-oxi-kloriddal vagy más ekvivalens reagenssel reagáltatjuk inért oldószerben, például klórozott oldószerben vagy éterben, például diklór-metánban vagy tetrahidrofuránban 20 és 80 °C közötti hőmérsékleten, majd a kapott megfelelő α-halogén-acetamid-származékot redukálószerrel, például egyszerű komplex alkálifém-hidriddel, például nátriumvagy kálium-bórhidriddel reagáltatjuk protikus oldószerben, például alifás alkoholban, például metanolban vagy etanolban, vagy inért, vízzel elegyedő oldószerben dioxánban vagy tetrahidrof uránban, -40 és +40 “C közötti hőmérsékleten, vagy ezt az α-halogén-acetamidot egy másfajta redukálószerrel, például alkálifém-hiposzulfittál vagy ditionittal, például nátriumhiposzulfittál vagy ditionittal vagy nátrium-hidroxi-metilszulfoxiláttal (RongaliteR) reagáltatjuk inért oldószerben, például klórozott oldószerben, például diklór-metánban, adott esetben inért, vízzel elegyedő segédoldószer, például N,N-dimetil-formamid vagy N-metil-pirrolidon jelenlétében, 20-40 ’C közötti hőmérsékleten.
így egy (IV) általános képletű 2-tienil-imidazo[2,l-b]benzotiazol-3-acetamidot kapunk, amely olyan (I) általános képletű vegyületnek felel meg, amelyben R^ jelentése —N(CH3)2 csoport.
Kívánt esetben ezt a vegyületet erős bázissal, például nátrium-hidroxiddal prótikus oldószerben, például 2-metoxietanolban, víz jelenlétében hidrolizálva Rj helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű savvá alakíthatjuk.
itt
- 4 Ha olyan (I) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, ahol Rj jelentése -N(CH3)2 csoporttól -NR4R5 általános képletű csoport, akkor az olyan (I) általános képletű savat, ahol Rí jelentése hidroxilcsoport, inért oldószerben, például klórozott vagy éteres oldószerben, például diklór-metánban vagy tetrahidrofuránban 20-50 °C közötti hőmérsékleten N,N'karbonil-diimidazollal reagáltatjuk, és így a megfelelő imidazolidot kapjuk, amelyet egy HNR4R5 általános képletű aminnal, ahol R4 és R5 jelentése a fenti, reagáltatunk 0 és 25 °C közötti hőmérsékleten.
Végül kívánt esetben az Rj helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű savat ismert eljárással Rí helyén O-alkil-csoportot tartalmazó észterré alakíthatjuk.
A (II) általános képletű 2-tienil-imidazo[2,l-b]benzotiazolok előállíthatok a Khim. Heterocikl. Szójegyin., 9, 12711274 (1972) irodalmi helyen ismertetett eljárással analóg eljárásokkal .
Találmányunkat a következőkben példákkal illusztráljuk. Az elemanalízis, az IR és NMR spektrumok igazolják a kapott vegyületek szerkezetét.
A példák száma után zárójelbe tett számok az 1. táblázatban feltüntetett vegyületszámokat jelentik.
1. példa (5. sz. vegyület)
N,N-Dimetil-2-(5-metil-tién-2-il)-imidazo[2,1-b]benzotiazol-3acetamid
1.1. a-Hidroxi-N,N-dimetil-2-(5-metil-tién-2-il)-imidazo- [2,1-b]benzotiazol-3-acetamid
1000 ml-es lombikban összekeverünk 30 g (0,171 mól) 2,2dietoxi-N,N-dimetil-acetamidot és 460 ml ecetsavat, az oldatot 45-50 °C-ra melegítjük és cseppenként hozzáadunk 4,6 ml 36 %os sósavat (1,65 g vagy 0,045 ekvivalens). A reakcióelegyet egy órán keresztül 45-50 °C-on keverjük, majd hozzáadunk 14 g (0,171 mól) nátrium-acetátot, tovább keverjük 45-50 ’C-on 15 percig, majd egyszerre hozzáadunk 15,4 g (0,057 mól) 2-(5metil-tién-2-il)-imidazo[2,l-b]benzotiazolt és az elegyet 3 órán keresztül 50-55 ’C-ra melegítve keverjük.
Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradék szilárd anyagot vízzel és diklór-metánnal felvesszük, egy kevés maradékot szűréssel eltávolítunk, a szerves fázist elválasztjuk, nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk.
Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metán/metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használjuk.
15,6 g vegyületet kapunk, amelyet a következő lépéshez tisztítás nélkül használunk fel.
1.2. a-Klór-N,N-dimetil-2-(5-metil-tién-2-il)-imidazo- [2,1-b]benzotiazol-3-acetamid—hidroklorid
15,6 g (0,0474 mól) a-hidroxi-N,N-dimetil-2-(5-metiltién-2-il)-imidazo[2,1-b]benzotiazol-3-acetamidot reagáltatunk
34,8 ml (57,1 g, 0,48 mól) tionil-kloriddal 200 ml diklórmetánban. A reakcióelegy visszafolyató hűtő alatt 5 órán • » * * * • * · ♦ · *«· * • »····· * • · · »· keresztül forraljuk, majd az oldószert és a tionil-klorid felesleget vákuumban ledesztilláljuk, és két toluolos desztillációt végzünk vákuumban. A kapott szilárd anyagot elválasztjuk és vákuumban szemcsés kálium-hidroxid jelenlétében megszárítjuk. 17,8 g sötétbarna színű szilárd anyagot kapunk, amelyet a következő lépéshez tisztítás nélkül használunk fel.
1.3. N,N-Dimetil-2-(5-metil-tién-2-il)-imidazo[2,1-b]- benzotiazol-3-acetamid g (0,0938 mól) a-klór-N,N-dimetil-2-(5-metil-tién-2il)-imidazo[2,l-b]benzotiazol-3-acetamid—hidroklorid 1200 ml diklór-metánnal készített oldatához hozzáadunk 43,6 g (0,283 mól) Rongalite-ot, és az elegyet 6 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A szuszpenziót ezután leszűrjük, diklórmetánnal öblítjük és a szerves fázist, amelynek pH-ja 1, 500 ml 0,5 n nátrium-hidroxiddal egészítjük ki pH=10 eléréséig, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal az oldat pH-ját semlegesre állítjuk be. A szerves fázist vízmentes nátriumszulfát felett megszárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Bézsszínű szilárd anyagot kapunk, amelyet oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk. Eluensként diklór-metán/metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk.
23,9 g fehér színű szilárd anyagot kapunk. O.p.: 216-218 °C.
2. példa (11. sz. vegyület)
2-(5-Metil-tién-2-il)-imidazo[2,l-b]benzotiazol-3-ecetsav literes lombikba 23,8 g (0,067 mól) N,N-dimetil-2-(5• ·
- Ί metil-tién-2-il)-imidazo[2, l-b]benzotiazol-3-acetamidot és 450 ml 2-metoxi-etanolt helyezünk, majd a reakcióelegyet keverjük és olajfürdőn a szilárd anyagot kb. 130 °C-ig melegítjük. Óvatosan melegen hozzáadjuk 13,4 g (0,335 mól) szemcsés nátriumhidroxid 70 ml vízzel készített oldatát, majd 30 perc elteltével újabb 13,4 g (0,335 mól) szemcsés nátrium-hidroxid 70 ml vízzel készített oldatát adagoljuk és a melegítést 7,5 órán keresztül fenntartjuk, miközben a reakció előrehaladását vékonyrétegkromatográfiás eljárással követjük.
A reakcióelegyet 20 °C körüli hőmérsékletre lehűtjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, ügyelve arra, hogy a hőmérséklet a 60 °C-ot ne haladja meg.
A maradékhoz 1200 ml vizet adunk, az oldatatlan részt szűréssel eltávolítjuk, a szűrlethez 150 ml ecetsavat adunk, és így pH-ját 4-re állítjuk be. Sárga színű csapadékot kapunk, amelyet 30 percig keverünk, és közben az elegy hőmérsékletét kb. 5 ’C-ra lehűtjük. A szilárd anyagot ekkor szűréssel elválasztjuk, vízzel, majd dietil-éterrel mossuk és vákuumban 60 °C körüli hőmérsékleten megszárítjuk. 17,5 g vegyületet kapunk, amelyet 250 ml forrásban lévő etanolból átkristályosítunk, és így 1,65 g tiszta vegyületet nyerünk (0,05 mól).
1,1 g világossárga színű szilárd anyagot izolálunk. O.p.: 255-259 °C.
3. példa (1. sz. vegyület)
2-(5-Metil-tién-2-il)-imidazo[2,l-b]benzotiazol-3-acetamid
1,6 g (0,005 mól) 2-(5-metil-tién-2-il)-imidazo[2,1-b] ·· · · · · • · · · · · · · · · * · ······ · «· · · · · «.» benzotiazol-3-ecetsavat 0,85 g (0,005 mól) N,N'-karbonil-diimidazollal reagáltatunk szobahőmérsékleten 30 ml vízmentes tetrahidrofuránban 3,5 órán keresztül.
A reakcióelegyet jégfürdőn lehűtjük, feleslegben lévő ammóniát adunk hozzá 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban, amelyet -10 °C-ra lehűtöttünk, majd az elegyet 4 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a szilárd anyagot leszűrjük, a semlegesség eléréséig vízzel, azután etanollal, végül dietil-éterrel mossuk. Metanolból végzett átkristályosítás után 1 g bézsszínű vegyületet kapunk. O.p.: 243-245 °C.
4. példa (4. sz. vegyület)
2-(5-Metil-tién-2-il)-N-propil-imidazo[2,l-b]benzotiazol-3acetamid
1/6 g (0,005 mól) 2-(5-metil-tién-2-il)-imidazo[2,1-b]benzotiazol-3-ecetsavat 0,85 g (0,005 mól) N,N'-karbonil-diimidazollal reagáltatunk szobahőmérsékleten 30 ml vízmentes tetrahidrofuránban 3,5 órán keresztül. Ezután hozzáadjuk 3 g (0,005 mól) propil-amin 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát és az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán keresztül keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a kapott vegyületet szűréssel elválasztjuk, semlegesség eléréséig vízzel, majd etanollal, végül dietil-éterrel mossuk és metanolból való átkristályosítással tisztítjuk. 1,1 g világossárga színű szilárd anyagot kapunk. O.p.: 204-206 °C.
5. példa (12. sz. vegyület)
2—(5-Metil-tién-2-il)-imidazo[2,1-b]benzotiazol-3-ecetsavetil-észter
1,65 g (0,005 mól) 2-(5-metil-tién-2-il)-imidazo[2,l-b]benzotiazol-3-ecetsavból készítjük az etil-észtert, oly módon, hogy a vegyületet 6 órán keresztül kénsav jelenlétében visszafolyató hűtő alatt etanolban forraljuk.
Oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk a kapott vegyületet, eluensként diklór-metán/metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk, majd az így kapott vegyületet etil-acetátból átkristályosítjuk. Bézsszínű szilárd anyagot kapunk. O.p.: 124-126 °C.
6. példa (18. sz. vegyület)
N,N-Dimetil-2-(2,5-dimetil-tién-3-il)-imidazo[2,l-b]benzotiazol-3-acetamid
6.1. a-Hidroxi-N,N-dimetil-2-(2,5-dimetil-tién-3-il)-imidazo- [2,l-b]benzotiazol-3-acetamid
1000 ml-es lombikban összekeverünk 40,7 g (0,232 mól)
2,2-dietoxi—N,N-dimetil-acetamidot és 630 ml ecetsavat, az elegyet 50 °C-ra melegítjük, majd cseppenként hozzáadunk 6,3 ml (0,06 mól) 36 %-os sósavat és a keverést 50 °C-on egy órán keresztül folytatjuk. Ezután 19 g (0,232 mól) nátrium-acetátot adunk a reakcióelegyhez, még 15 percig keverjük, majd egyszerre hozzáadunk 22 g (0,077 mól) 2-(2,5-dimetil-tién-3-il)• · ·* · · · · • ··· * · *·· φ • · ····♦♦ » ♦·· ·· · «·
-10imidazo[2,l-b]benzotiazolt és a fűtést 6 órán keresztül 50 ’Con folytatjuk.
Az oldószert vákuumban 50 ’C alatti hőmérsékleten ledesztilláljuk, a maradékot diklór-metánnal és vízzel felvesszük, a pH-t ammónium-hidroxiddal 9-re állítjuk be, majd a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. 31 g olajos vegyületet kapunk, amelyet a következő reakciólépéshez tisztítás nélkül használunk fel.
6.2. a-Hidroxi-N,N-dimetil-2-(2,5-dimetil-tién-3-il)-imidazo- [2,1-b]benzotiazol-3-acetamid—hidroklorid
500 ml-es lombikba 31 g (0,077 mól) a-hidroxi-N,N-dimetil-2-(2,5-dimetil-tién-3-il)-imidazo[2,l-b]benzotiazol-3acetamidot, 150 ml diklór-metánt és 2 ml N,N-dimetil-formamidot helyezünk, majd hozzáadjuk 58 ml (0,77 mól) tionil-klorid 100 ml diklór-metánnal készített oldatát, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt 6 órán keresztül forraljuk. Az oldószert és a tionil-klorid felesleget vákuumban ledesztilláljuk, majd kétszer toluollal végzünk vákuumos desztillációt, majd az oldószereket állandó tömeg eléréséig nagy vákuummal lepároljuk, és így 34 g olajat kapunk, amely kristályosodik.
6.3. N,N-Dimetil-2-(2,5-dimetil-tién-3-il)-imidazo[2,1-b]benzotiazol-3-acetamid g (0,077 mól) α-hidroxi-N,N-dimetil-2-(2,5-dimetiltién-3-il)-imidazo[2,l-b]benzotiazol-3-acetamid—hidroklorid
500 ml diklór-metánnal készített oldatához hozzáadunk 36,9 g • * • · *· · · V · • ··· · · «·· « • · · ···· · · ··· ·· * ·· (0,24 mól) Rongalite-ot, és az elegyet szobahőmérsékleten 24 órán keresztül keverjük. A szerves fázist dekantálással elválasztjuk, a szilárd maradékot diklór-metánnal mossuk, a szerves fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk, végül vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. 22 g szilárd anyagot kapunk, amelyet etanolból átkristályosítunk és növényi szénnel kezeljük, így 17 g halványsárga színű kristályt kapunk. O.p.: 194-195 °C.
7. példa (23. sz. vegyület)
2-(2,5-Dimetil-tién-3-il)-imidazo[2,1-b]benzotiazol-3-ecetsav
100 ml-es lombikba 14 g (0,0379 mól) N,N-dimetil-2-(2,5dimetil-tién-3-il) -imidazo[2, l-b]benzotiazol-3-acetamidot és 350 ml 2-metoxi-etanolt helyezünk, az oldatot 100 °C-ra felmelegítjük, hozzáadunk 25 ml 30 %-os nátrium-hidroxid oldatot (0,189 mól) és a reakcióelegyet 30 percig forraljuk, majd újabb 25 ml 30 %-os nátrium-hidroxidot adunk hozzá és a melegítést további 4 órán keresztül fenntartjuk. Ezután még 25 ml 30 %-os nátrium-hidroxid oldatot adunk az elegyhez és még 3 órán keresztül melegítjük.
Az oldószereket vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 500 ml vízzel felvesszük, az oldhatatlan részeket szűréssel eltávolítjuk és a szűrlet pH-ját ecetsavval 4-re állítjuk be. Sárga színű csapadékot kapunk, amelyet szűréssel elválasztunk, vízzel, majd dietil-éterrel mosunk. Metanolból való kristályosítás után 9 g világossárga kristályt kapunk. O.p.: 249-250 C.
..., • ··· · « ·♦· « * · ···«·· · ♦·· ·· · tt
8. példa (14. sz. vegyület)
2-(2,5-Dimetil-tién-3-il)-N-metil-imidazo[2,1-b]benzotiazol-3acetamid
1»5 g (0,0044 mól) 2-(2,5-dimetil-tién-3-il)-imidazo[2,1-b]benzotiazol-3-ecetsav 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát 0,85 g (0,005 mól) N,N'-karbonil-diimidazollal reagáltatjuk szobahőmérsékleten 30 percig. Az átlátszóvá vált oldatot 0 °C-ra lehűtjük és 30 percig metil-amint buborékoltatunk át rajta. Ezután az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletig felmelegedni, a keverést 3 órán keresztül folytatjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 10 ml vízzel felvesszük, a kapott oldatot diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetátból kristályosítjuk.
g halványsárga színű kristályt kapunk. O.p.: 238-239 °C.
9. példa (21. sz. vegyület)
6-Klór-N,N-dimetil-2-(2,5-dimetil-tién-3-il) -imidazo[2,1-b]benzotiazol-3-acetamid
9.1. 6-Klór-a-hidroxi-N,N-dimetil-2-(2,5-dimetil-tién-3-il)imidazo[2, l-b]benzotiazol-3-acetamid g (0,153 mól) 2,2-dietoxi-N,N-dimetil-acetamid, 4 ml (0,04 mól) 36 %-os sósav és 200 ml ecetsav elegyét egy órán keresztül 45 ’C-on hevítjük. Ezután 12,56 g (0,153 mól) nátrium-acetátot adunk hozzá és még 15 percig melegítjük az ele• · ♦ *··ι • ··· · · ··« α * · ···«·· * ··· ·♦ · 4*
- 13 gyet, majd hozzáadunk 15 g (0,0479 mól) 6-klór-2-(2,5-dimetiltién-3-il)-imidazo[2,l-b]benzotiazolt és a reakcióelegyet 6 órán keresztül 50 °C-on melegítjük.
Az ecetsavat vákuumdesztillációval eltávolítjuk, a maradékot víz és diklór-metán elegyével felvesszük, ammónium-hidroxidot adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk, mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. 18 g olajos terméket kapunk, amely kristályosodik.
9.2. 6-Klór-N,N-dimetil-2-(2,5-dimetil-tién-3-il)-imidazo- [2,1-b]benzotiazol-3-acetamid g (0,0431 mól) 6-klór-a-hidroxi-N,N-dimetil-2-(2,5dimetil-tién-3-il)-imidazo[2,l-b]benzotiazol-3-acetamidot 31 ml (0,43 mól) tionil-kloriddal és 2 ml N,N-dimetil-formamiddal reagáltatunk 100 ml diklór-metánban visszafolyató hűtő alatt 6 órán keresztül. Az oldószert és a tionil-klorid felesleget vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot dietil-éterrel felvesszük, a szilárd anyagot dietil-éterrel mossuk és megszárítjuk. 21 g a, 6-diklór-N,N-dimetil-2-(2,5-dimetil-tién-3-il)imidazo[2,1-b]benzotiazol-3-acetamid—hidrokloridot kapunk, amelyet 21 g (0,136 mól) Rongalite 300 ml diklór-metános elegyével redukálunk szobahőmérsékleten 24 órán keresztül. Az oldatot dekantálással szétválasztjuk, a szilárd anyagot diklórmetánnal mossuk, a szerves fázist telített vizes nátriumhidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott olaj kristályosodik, majd a kristályo
- 14 kát acetonitrilből átkristályosítjuk. 14,4 g sárga tűszerű anyagot kapunk. O.p.: 202-203 °C.
Az 1. táblázatban megadjuk néhány találmány szerinti vegyület kémiai szerkezetét és fizikai tulajdonságait. A vegyületek szabad bázis formában vannak.
1. táblázat (I) általános képletű vegyületek
Vegyület- Rí Y R2 R3 X o.p.
szám (°C)
1. -nh2 IA -ch3 H 243-245
2. -nh-ch3 IA -ch3 - H 271-273
3. -nh-ch2ch3 IA -ch3 - H 246-248
4. -nh-ch2ch2ch3 IA -ch3 - H 204-206
5. -N(CH3)2 IA -ch3 - H 216-218
6. -N(CH3)-ch2ch2ch3 IA -ch3 - H 154-156
7. -N(CH3)-CH2CH=CH2 IA -ch3 - H 146-148
8. -n(CH2CH3)-ch2ch2ch3 IA -ch3 - H 125-127
9. -N(CH2CH2CH3)2 IA -ch3 - H 153-155
10. -Nö IA -ch3 - H 262-264
11. -OH IA -ch3 - H 255-259
12 . -o-ch2ch3 IA -ch3 - H 124-126
13 . -nh2 IB -ch3 -ch3 H 258-259
14. -nh-ch3 IB -ch3 -ch3 H 238-239
15. -nh-ch2ch3 IB -ch3 -ch3 H 162-163
16. -nh-ch2ch2ch3 IB -ch3 -ch3 H 176-177
17. -nh-ch2 ch2-o—ch3 IB -ch3 -ch3 H 126-127
• · »
Vegyületszám R1 Y R2 R3 X O.p. (’C)
18. -N(CH3)2 IB -ch3 -ch3 H 194-195
19. -NH-CH3 IB -ch3 -ch3 6-C1 133-234
20. -NH-CH2CH2CH3 IB -ch3 -ch3 6-C1 217-218
21. -N(CH3)2 IB -ch3 -ch3 6-C1 202-203
22. -N(CH3)2 IB -ch3 -ch2ch2ch3 h 194-195
23. -OH IB -ch3 -ch3 H 249-250
24. -OH IB -ch3 -ch3 6-HC1 >260
25. -N^ IB -ch3 -ch3 H 175-176
Megvizsgáltuk a találmány szerinti vegyületek farmakológia! tulajdonságait és megállapítottuk, hogy a vegyületek gyógyhatásúak.
Membránkötések vizsgálata ^>1 (1-es típusú benzodiazepines) és U2 (2-es típusú benzodiazepines) receptorokkal szemben
A vegyületek affinitását az agy χ receptorai és a gerincvelő receptorai iránt az S. Z. Langer és S. Arbilla, Fund. Clin. Pharmacol., 2, 159-170 (1988) irodalmi helyen ismertetett eljárás egy változata szerint határoztuk meg oly módon, hogy rádióiigandumként 3H-diazepam helyett 3H-flumazenilt használtunk.
Az agy vagy a gerincvelő szövetét 60 másodpercig homoge nizáljuk 120 illetve 30 térfogatrész jéghideg pufferban (50 mmól) trisz/HCl, pH=7,4, 120 mmól NaCl, 5 mmól, KC1), majd 1:3 arányban végzett hígítás után a szuszpenziót 3H-flumazenillel inkubáljuk (fajlagos aktivitása 78 Ci/mmól, New England Nuclear), amelynek koncentrációja 1 nmól, különböző koncentrációjú találmány szerinti vegyületekkel együtt 525 gmól végső térfogatban. 30 percig 0 °C-on végzett inkubálás után a mintákat vákuumban bepároljuk, Whatman FG/B szűrőn, és azonnal mossuk jéggel hűtött pufferral. A 3H-flumazenil specifikus kötődését 1 Mmól nem jelzett diazepam jelenlétében határozzuk meg. Az adatokat szokásos eljárásokkal analizáljuk és kiszámítjuk a CI5Q koncentrációt, amely az a koncentráció, amely a 3H-flumazenil kötődését 50 %-ban gátolja.
A vizsgálatok alapján a találmány szerinti vegyületek CI50 értéke 1 és 1000 nmól közötti.
A görcsoldó hatás vizsgálata
Patkányoknál elektrosokkal vagy pentetrazollal kiváltott maximális görcsökkel szembeni hatás vizsgálata Ennek a vizsgálatnak a leírása az E. A. Swinyard és J. H.
Woodhead, Antiepiliptic Drugs, Raven Press, New Yor, , 111-126 (1982) irodalmi helyen található.
A vizsgálandó vegyület intraperitoneális adagolása után perccel feljegyezzük azon egerek számát, amelyeknél görcsök láthatók (a hátsó lábak kinyújtása), vagy közvetlenül elektromos áram alkalmazása után (0,4 s 6 mA, 50 Hz), szaruhártyán át bejuttatott elektródák segítségével, vagy 30 perccel a pentetrazol (125 mg/kg) szubkután injektálása után. Az eredménye • «
- 17 két a D5Q értékkel fejezzük ki, amely az a dózis, amely az állatok 50 %-át megvédi 8-10 állatból álló egércsoportnak adagolt 3 vagy 4 dózis után (a DA5Q értéket az L. T. Lichtfield és F. Wilcoxon, J. Pharm. Exp. Ther., 96, 99-113 (1949) irodalmi helyen ismertetett eljárással számítjuk).
A találmány szerinti vegyületek DA50 értéke ebben a kísérletben intraperitoneális adagolás esetén 1 és 100 mg/kg közötti.
Egérnél izoniazid által kiváltott görcsökkel szembeni hatás vizsgálata
A vegyületek saját hatását azzal a várakozási idővel határozzuk meg, amely eltelik az izoniazid szubkután adagolásával (800 mg/kg) kiváltott görcsök megjelenéséig. Az izoniazidot a vizsgálandó vegyületekkel egyidejűleg adagoljuk intraperitoneálisan injektálva a G. Perrault, E. Morei, D. Sanger és B. Zuvkovic, Eur. J. Pharmacol., 156, 189-196 (1988) irodalmi helyen ismertetett módszerrel. Az eredményeket a DA50 értékkel fejezzük ki, amely az a dózis, amely a maximális hatás 50 %-át eredményezi az összehasonlító állatokhoz képest, és amelyet 3 vagy 4 dózis egyenként 8-10 egérnek történő adagolásával határozunk meg.
A találmány szerinti vegyületek DA5Q értéke ebben a kísérletben 1 és 50 mg/kg közötti intraperitoneálisan adagolva és egyes vegyületeknél a maximális hatás elérheti a 350 %-ot is.
•·Ί • ··· · ♦ ··« · • » · ♦··· · · ··· ·· · 1>
- 18 Szoronqásoldő hatás vizsgálata
A szorongásoldó hatást patkánynál vizsgáltuk az italelvételi konfliktus vizsgálatban a J. R. Vogel, B. Beer és D. E. Clody, Psychopharmacologia (Béri.), 21, 1-7 (1971) irodalmi helyen ismertetett módszerrel.
A patkányokat 48 órán keresztül szomjáztatjuk, majd hangszigetelt vízpepttával ellátott kamrába helyezzük, amely pipetta egy anxiométerhez kapcsolódik, amely minden huszadik nyelvkinyújtásra enyhe elektromos sokkot ad. A kapott sokkok számát 3 percig automatikusan számláljuk, ez teszi lehetővé a vizsgált vegyületek szorongásoldó hatásának értékelését. Az eredményeket a DEM (minimális hatékony dózis) értékkel fejezzük ki, amely az a dózis, amely a kapott sokkok számát lényegesen megnöveli az összehasonlító állatoknál megfigyelhető számhoz képest.
A találmány szerinti vegyületek DEM értéke ebben a kísérletben intraperitoneális vagy orálisa adagolással 1 és 100 mg/kg közötti.
A találmány szerinti vegyületekkel végzett kísérletek eredménye azt mutatja, hogy in vitro ezek a vegyületek kiszorítják a 3H-flumazenilt a specifikus kötődési helyeiről az agyban és a gerincvelőben. Következésképpen ezek a vegyületek affinitást mutatnak az Ui és W2 helyekkel szemben (1-es és 2es típusú benzodiazepines helyek), amelyek a GABA^ helyek ívcsatorna klorid makromolekuláris komplex belsejében találhatók.
In vivő a vegyületek ezen receptorokkal szemben teljes vagy részleges agonistaként vagy antagonistaként viselkednek.
- 19 A vegyületeknek görcsoldó és szorongásoldó tulajdonságaik vannak, következésképpen a GABAerg átvitel rendellenességeivel kapcsolatos panaszok, például szorongás, alvászavarok, epilepszia, görcsösség, izomösszehúzódások, kognitív zavarok, alkoholizmusról való leszoktatási zavarok és hasonló állapotok kezelésére használhatók.
Ebből a célból a vegyületeket bármely gyógyszerészeti készítménnyé kiszerelhetjük megfelelő segédanyagokkal együtt, amely készítmények alkalmasak enterális vagy parenterális adagolásra, ezek közül megemlítjük a tablettákat, drazsékat, lágy és kemény kapszulákat, iható vagy injektálható oldatokat vagy szuszpenziókat, kúpokat és hasonlókat. A készítmények annyi hatóanyagot tartalmaznak, hogy a napi 1-1000 mg hatóanyag adagolása lehetséges legyen.

Claims (6)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyületek, ahol
    Rj jelentése hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy egy -NR4R5 általános képletű aminocsoport, amelyben
    R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, allilcsoport vagy metoxi-etil-csoport, vagy -NR4R5 egy 3-6 szénatomot tartalmazó heterociklusos csoportot jelent,
    X jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, és
    Y jelentése (IA) vagy (IB) általános képletű tienilcsoport, ahol
    R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, szabad bázis vagy savaddíciós só formájában.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy Rj jelentése metil-amino-csoport.
  3. 3. Eljárás (I) általános képletű vegyületek, ahol
    R1 jelentése hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy egy
    -NR4R5 általános képletű aminocsoport, amelyben
    R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, allilcsoport vagy metoxi-etil-csoport, vagy -NR4R5 egy 3-6 szénatomot tartalmazó heterociklusos csoportot jelent,
    X jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, és
    Y jelentése (IA) vagy (IB) általános képletű tienilcsoport, ··· • · • ·· : ......3 :··. · • ·· ahol
    1?2 és R3 jelentése egymástól függetlenül elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) (II) általános képletű 2-tienil-imidazo[2,1-b]benzotiazolt, ahol X és Y jelentése a tárgyi kör szerinti, Ν,Ν-dimetil-glioxamiddal reagáltatunk protikus oldószerben 2080 °C közötti hőmérsékleten, majd a kapott (III) általános képletű α-hidroxi-acetamid-származékot egy kénsav- vagy foszforsav-polihalogeniddel reagáltatjuk inért oldószerben 20-80 °C közötti hőmérsékleten, majd a kapott megfelelő a-halogénacetamidot redukálószerrel, például egyszerű vagy komplex alkálifém-hidriddel reagáltatjuk protikus oldószerben vagy inért, vízzel elegyedő oldószerben -40 és +40 °C közötti hőmérsékleten, vagy egy hiposzulfit vagy alkálifém-ditionit jellegű redukálószerrel vagy nátrium-hidroxi-metil-szulfoxiláttal reagáltatjuk inért oldószerben, adott esetben inért, vízzel elegyedő segédoldószer jelenlétében 20-40 °C közötti hőmérsékleten, és a kapott R helyén -N(CH3)2 csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet, amely a (IV) általános képlettel jellemezhető N,N-dimetil-2-tienil-imidazo[2,l-b]benzotiazol-3acetamid, kívánt esetben erős bázissal végzett hidrolízissel R helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű savvá alakítjuk, és kívánt esetben R helyén -Ν(€Η3)2 csoporttól eltérő -NR4R5 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására az R3 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet N,N'-karbonil-diimi22 dazollal reagáltatjuk inért oldószerben 20-50 °C közötti hőmérsékleten, majd a kapott megfelelő imidazolidet egy NHR4R5 általános képletű aminnal reagáltatjuk, amelyben R4 és R5 jelentése a tárgyi kör szerinti, 0 és 25 °C közötti hőmérsékleten , vagy kívánt esetben Rí helyén alkoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására az R3 helyén hidroxi lcsoportot tartalmazó (I) általános képletű savat észteresítjük, vagy
    b) (Hí) általános képletű α-hidroxi-acetamidot a megfelelő α-halogén-acetamiddá alakítunk, majd ezt redukálószerrel (IV) általános képletű vegyületté alakítjuk, amely R^ helyén -N(CH3)2 csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület, és kívánt esetben a (IV) általános képletű vegyületet hidrolízissel Rí helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, és kívánt esetben az R^ helyén hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületet R^ helyén -NR4R5 általános képletű csoportot tartalmazó vegyületté alakítjuk, vagy kívánt esetben az Rí helyén hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületet R^ helyén alkoxicsoportot tartalmazó vegyületté alakítjuk, és kívánt esetben a bármely fenti eljárással kapott (I) általános képletű vegyületből sót képzünk.
  4. 4. Gyógyszer, azzal jellemezve, hogy egy 1. vagy 2.
    igénypont szerinti vegyületből áll.
  5. 5. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy egy 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületet és vivőanyagot tartalmaz .
  6. 6. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több a 3. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, ahol a szubsztituensek jelentése a 3. igénypont szerinti, vagy sóját gyógyszerészeti segédanyagokkal összekeverjük és a keveréket gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU9303785A 1992-12-30 1993-12-29 2-thienyl-imidazo[2,1-b]benzothiazol-3-acetic acid derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing them HUT70409A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9215889A FR2699921B1 (fr) 1992-12-30 1992-12-30 Dérivés d'acide 2-(thien-2-yl)imidazo[2,1-b]benzothiazole-3-acétique, leur préparation et leur application en thérapeutique.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9303785D0 HU9303785D0 (en) 1994-04-28
HUT70409A true HUT70409A (en) 1995-10-30

Family

ID=9437257

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9303785A HUT70409A (en) 1992-12-30 1993-12-29 2-thienyl-imidazo[2,1-b]benzothiazol-3-acetic acid derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing them

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5418248A (hu)
EP (1) EP0605295A1 (hu)
JP (1) JPH06234770A (hu)
KR (1) KR0140846B1 (hu)
CN (1) CN1036009C (hu)
AU (1) AU666790B2 (hu)
CA (1) CA2112555A1 (hu)
CZ (1) CZ282959B6 (hu)
FI (1) FI935915A (hu)
FR (1) FR2699921B1 (hu)
HU (1) HUT70409A (hu)
IL (1) IL108225A (hu)
NO (1) NO934881L (hu)
NZ (1) NZ250579A (hu)
PL (1) PL301680A1 (hu)
SK (1) SK149393A3 (hu)
TW (1) TW257764B (hu)
ZA (1) ZA939760B (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU3783497A (en) * 1996-08-09 1998-03-06 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Metabotropic glutamate receptor agonists
EP2218464A1 (en) * 2009-02-11 2010-08-18 Technische Universität München Compounds for non-invasive measurement of aggregates of amyloid peptides

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8724566D0 (en) * 1987-10-20 1987-11-25 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
US4896863A (en) * 1988-05-26 1990-01-30 Tim Riplinger System having material dispensing and wind up device with guide
JP2726999B2 (ja) * 1988-06-22 1998-03-11 日研化学株式会社 イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール誘導体及び該化合物を有効成分とする抗潰瘍剤
EP0524055A1 (fr) * 1991-07-19 1993-01-20 Synthelabo Dérivés d'imidazo[2,1-b]benzothiazole-3-acétamide, leur préparation et leur application en thérapeutique
MY110110A (en) * 1992-03-12 1998-01-27 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals in the treatment of gastrointestinal disorders, cardiovascular disorders and cns disorders

Also Published As

Publication number Publication date
FI935915A0 (fi) 1993-12-29
NO934881L (no) 1994-07-01
CZ282959B6 (cs) 1997-11-12
EP0605295A1 (fr) 1994-07-06
AU5276293A (en) 1994-07-14
CN1096029A (zh) 1994-12-07
US5418248A (en) 1995-05-23
TW257764B (hu) 1995-09-21
JPH06234770A (ja) 1994-08-23
HU9303785D0 (en) 1994-04-28
FI935915A (fi) 1994-07-01
IL108225A (en) 1997-04-15
AU666790B2 (en) 1996-02-22
PL301680A1 (en) 1994-07-11
CZ291893A3 (en) 1994-07-13
FR2699921A1 (fr) 1994-07-01
KR0140846B1 (ko) 1998-06-15
NO934881D0 (no) 1993-12-29
CA2112555A1 (en) 1994-07-01
CN1036009C (zh) 1997-10-01
FR2699921B1 (fr) 1995-02-10
SK149393A3 (en) 1995-02-08
NZ250579A (en) 1995-07-26
IL108225A0 (en) 1994-04-12
ZA939760B (en) 1994-08-18
KR940014415A (ko) 1994-07-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2312885C (en) 2-aryl-8-oxodihydropurine derivatives, process for producing the same, medicinal compositions containing the same, and intermediates thereof
US3995039A (en) Pyrazolo [1,5-a] [1,3,5] triazines
SK161095A3 (en) Chemical compounds having pde-iv inhibition activity
CS203093B2 (en) Method of preparing substituted purines
EP2491045B1 (en) 2-oxo-1-pyrrolidinyl imidazothiadiazole derivatives
EP0736532A1 (de) Neue Pyrido(3,2-e)pyrazinone mit antiasthmatischer Wirksamkeit und Verfahren zu deren Herstellung
EP0362695A1 (de) Pyrrolocarbazol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
NL8202626A (nl) Derivaten van 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanine.
CA2326357A1 (en) Cyclin dependent kinase inhibitors
EP2699581B1 (en) 2-oxo-1-imidazolidinyl imidazothiadiazole derivatives
EP0584487A2 (de) Neue 4,5-Dihydro-4-oxo-pyrrolo (1,2-a) chinoxaline und entsprechende Aza-analoga und Verfahren zu deren Herstellung
West et al. 2-Alkyl (aryl)-and 2, 7-Dimethyl-4-substituted Aminopyrrolo [2, 3-d] pyrimidines
SE436357B (sv) Forfarande for framstellning av pyrimido/6,1-a/isokinolin-4-on-derivat
FI62088B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakodynamiskt verkande 6-fenyl-s-triazolo(4,3-a)pyrido(2,3-f)(1,4)diazepiner och deras 5-n-oxider samt optiska isomerer och salter
Koppel et al. Potential Purine Antagonists. XI. Synthesis of some 9-aryl (alkyl)-2, 6-disubstituted purines
Daly et al. Imidazodiazepinediones: a new class of adenosine receptor antagonists
CZ9394A3 (en) 9H-IMIDAZO/1,2-a/BENZIMIDAZOL-3-ACETAMIDO DERIVATIVES, PROCESS OF THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS IN WHICH THEY ARE COMPRISED
AU1066499A (en) Dipyridoimidazolderivatives useful in treating central nervous system disorders
US5512590A (en) 5,6-dihydro-4h-imidazo 2',1':2,3!imidazo- 4,5,1-ij!quinoline and 4,5-dihydroimidazo- 1,2-a!pyrolo 1,2,3-cd!benzimidazole derivatives, their preparation and application in therapeutics
HUT70409A (en) 2-thienyl-imidazo[2,1-b]benzothiazol-3-acetic acid derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing them
AU2006210817A1 (en) Novel adenosine A3 receptor modulators
JP2001519350A (ja) ナフト−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体、その製造及び中枢神経系障害の処置におけるその使用
US4500708A (en) Benzothiazine derivatives
Patel et al. The synthesis of ω‐dialkylaminoalkylaminopyrazino [2, 3‐d]‐, pyrido [2, 3‐d]‐, imidazo [4, 5‐c]‐and imidazo [4, 5‐d] pyridazines
FI88036C (fi) Foerfarande foer framstaellning av saosom bensodiazepinreceptoragonister/antagonister anvaendbara 2-aryl-tetrahydro(pyrido- och pyrrolo)/e//1,2,4/triazolo/1,5-c/pyrimidoner

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal