JPH06234770A - ２−チエニルイミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール−３−酢酸誘導体、それらの製造および医療への応用 - Google Patents
２−チエニルイミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール−３−酢酸誘導体、それらの製造および医療への応用Info
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- JPH06234770A JPH06234770A JP5335081A JP33508193A JPH06234770A JP H06234770 A JPH06234770 A JP H06234770A JP 5335081 A JP5335081 A JP 5335081A JP 33508193 A JP33508193 A JP 33508193A JP H06234770 A JPH06234770 A JP H06234770A
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 抗痙攣活性および不安緩解活性を有する新規
化合物を提供する。 【構成】 一般式(Ｉ)： 【化１】 ［Ｒ1は水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基または一般式：
−ＮＲ4Ｒ5で示されるアミノ基(ここにＲ4とＲ5はそれ
ぞれ独立に水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ4アルキ
ル基、アリル基またはメトキシエチル基を表すか、もし
くは−ＮＲ4Ｒ5が３ないし６炭素原子を含有する複素環
を表す)を表す。Ｙはアルキル基で置換されていてもよ
いチエニル基を表す。Ｘは水素またはハロゲンを表す］
で示される化合物およびその製造法。
化合物を提供する。 【構成】 一般式(Ｉ)： 【化１】 ［Ｒ1は水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基または一般式：
−ＮＲ4Ｒ5で示されるアミノ基(ここにＲ4とＲ5はそれ
ぞれ独立に水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ4アルキ
ル基、アリル基またはメトキシエチル基を表すか、もし
くは−ＮＲ4Ｒ5が３ないし６炭素原子を含有する複素環
を表す)を表す。Ｙはアルキル基で置換されていてもよ
いチエニル基を表す。Ｘは水素またはハロゲンを表す］
で示される化合物およびその製造法。
Description
【０００１】本発明の対象は、２-チエニルイミダゾ
［２,１-ｂ］ベンゾチアゾール-３-酢酸誘導体、それら
の製造および医療への応用である。
［２,１-ｂ］ベンゾチアゾール-３-酢酸誘導体、それら
の製造および医療への応用である。
【０００２】本発明の化合物は一般式(Ｉ)：
【化６】 ［Ｒ1は水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基または一般式：
−ＮＲ4Ｒ5で示されるアミノ基(ここにＲ4とＲ5はそれ
ぞれ互いに独立して水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜
Ｃ4アルキル基、アリル基またはメトキシエチル基を表
すか、もしくは−ＮＲ4Ｒ5が３ないし６個の炭素原子を
含有する複素環を表す)を表し、Ｘは水素原子またはハ
ロゲン原子を表し、Ｙは一般式(ＩＡ)または(ＩＢ)：
−ＮＲ4Ｒ5で示されるアミノ基(ここにＲ4とＲ5はそれ
ぞれ互いに独立して水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜
Ｃ4アルキル基、アリル基またはメトキシエチル基を表
すか、もしくは−ＮＲ4Ｒ5が３ないし６個の炭素原子を
含有する複素環を表す)を表し、Ｘは水素原子またはハ
ロゲン原子を表し、Ｙは一般式(ＩＡ)または(ＩＢ)：
【化７】 で示されるチエニル基(ここにＲ2とＲ3はそれぞれ互い
に独立して直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ4アルキル基を表
す)を表す］で示される。本発明の化合物は遊離塩基の
形態または酸との付加塩の形態で存在し得る。Ｒ1は好
ましくはメチルアミノ基を表す。
に独立して直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ4アルキル基を表
す)を表す］で示される。本発明の化合物は遊離塩基の
形態または酸との付加塩の形態で存在し得る。Ｒ1は好
ましくはメチルアミノ基を表す。
【０００３】本発明によれば、これらの化合物は下記反
応式で示される方法に従って製造することができる。
応式で示される方法に従って製造することができる。
【化８】
【０００４】一般式(ＩＩ)で示される２-チエニルイミ
ダゾ［２,１-ｂ］ベンゾチアゾール(ここにＸとＹは上
に定義した通りである)を、酢酸などのプロトン性溶媒
中、２０〜８０℃の温度でＮ,Ｎ-ジメチルグリオキサミ
ド(この化合物は欧州特許出願ＥＰ-２５１８５９に記述
されているように、２,２-ジエトキシ-Ｎ,Ｎ-ジメチル
アセトアミドを用いて系中(in situ)で製造される)と反
応させる。
ダゾ［２,１-ｂ］ベンゾチアゾール(ここにＸとＹは上
に定義した通りである)を、酢酸などのプロトン性溶媒
中、２０〜８０℃の温度でＮ,Ｎ-ジメチルグリオキサミ
ド(この化合物は欧州特許出願ＥＰ-２５１８５９に記述
されているように、２,２-ジエトキシ-Ｎ,Ｎ-ジメチル
アセトアミドを用いて系中(in situ)で製造される)と反
応させる。
【０００５】次に、例えば塩素含有溶媒またはエーテル
性溶媒などの不活性溶媒(ジクロロメタンやテトラヒド
ロフランなど)中で、２０〜８０℃の温度で、一般式(Ｉ
ＩＩ)で示されるα-ヒドロキシアセトアミド誘導体を硫
酸またはリン酸のポリハロゲン化物(例えば塩化チオニ
ルやオキシ塩化リン)または他の等価な試薬と反応させ
ることによって、対応するα-ハロアセトアミド誘導体
を形成させる。次に、この化合物をプロトン性溶媒(例
えばメタノールやエタノールなどの脂肪族アルコール)
か、水混和性の不活性溶媒(例えばジオキサンやテトラ
ヒドロフランなど)の中で、−４０〜４０℃の温度で、
単一または錯水素化アルカリ金属(simple orcomplex al
kali metal hydride)などの還元剤(例えばホウ水素化ナ
トリウムまたはホウ水素化カリウム)と反応させるか、
もしくは例えば塩素含有溶媒などの不活性溶媒(ジクロ
ロメタンなど)の中で、随意に水混和性不活性共溶媒(例
えばＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドまたはＮ-メチルピロ
リドン)の存在下で、２０〜４０℃の温度で、次亜硫酸
アルカリ金属や亜ジチオン酸アルカリ金属などの還元剤
(例えば次亜硫酸ナトリウムまたは亜ジチオン酸ナトリ
ウム)あるいはヒドロキシメチルスルホキシル酸ナトリ
ウム(ロンガライト(RongaliteR))と反応させる。
性溶媒などの不活性溶媒(ジクロロメタンやテトラヒド
ロフランなど)中で、２０〜８０℃の温度で、一般式(Ｉ
ＩＩ)で示されるα-ヒドロキシアセトアミド誘導体を硫
酸またはリン酸のポリハロゲン化物(例えば塩化チオニ
ルやオキシ塩化リン)または他の等価な試薬と反応させ
ることによって、対応するα-ハロアセトアミド誘導体
を形成させる。次に、この化合物をプロトン性溶媒(例
えばメタノールやエタノールなどの脂肪族アルコール)
か、水混和性の不活性溶媒(例えばジオキサンやテトラ
ヒドロフランなど)の中で、−４０〜４０℃の温度で、
単一または錯水素化アルカリ金属(simple orcomplex al
kali metal hydride)などの還元剤(例えばホウ水素化ナ
トリウムまたはホウ水素化カリウム)と反応させるか、
もしくは例えば塩素含有溶媒などの不活性溶媒(ジクロ
ロメタンなど)の中で、随意に水混和性不活性共溶媒(例
えばＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドまたはＮ-メチルピロ
リドン)の存在下で、２０〜４０℃の温度で、次亜硫酸
アルカリ金属や亜ジチオン酸アルカリ金属などの還元剤
(例えば次亜硫酸ナトリウムまたは亜ジチオン酸ナトリ
ウム)あるいはヒドロキシメチルスルホキシル酸ナトリ
ウム(ロンガライト(RongaliteR))と反応させる。
【０００６】このようにして一般式(ＩＶ)で示される２
-チエニルイミダゾ［２,１-ｂ］ベンゾチアゾール-３-
アセトアミドが得られるが、この化合物はＲ1が式：−
Ｎ(ＣＨ3)2で示される基を表す場合の一般式(Ｉ)に対応
する。
-チエニルイミダゾ［２,１-ｂ］ベンゾチアゾール-３-
アセトアミドが得られるが、この化合物はＲ1が式：−
Ｎ(ＣＨ3)2で示される基を表す場合の一般式(Ｉ)に対応
する。
【０００７】所望であれば、プロトン性溶媒(例えば２-
メトキシエタノール)の中で、水の存在下で強塩基(例え
ば水酸化ナトリウム)を用いる加水分解によって、この
化合物をＲ1が水酸基を表す一般式(Ｉ)の酸に変換す
る。
メトキシエタノール)の中で、水の存在下で強塩基(例え
ば水酸化ナトリウム)を用いる加水分解によって、この
化合物をＲ1が水酸基を表す一般式(Ｉ)の酸に変換す
る。
【０００８】Ｒ1が式：−Ｎ(ＣＨ3)2で示される基以外
の一般式：−ＮＮ4Ｒ5で示される基を表す一般式(Ｉ)の
化合物を製造することが所望である場合には、一般式
(Ｉ，Ｒ1＝ＯＨ)で示される酸を、例えば塩素含有溶媒
やエーテル性溶媒などの不活性溶媒(ジクロロメタンま
たはテトラヒドロフランなど)の中で２０〜５０℃の温
度でＮ,Ｎ'-カルボニルジイミダゾールと反応させて対
応するイミダゾリドを得て、最後にこれを０〜２５℃の
温度で一般式：ＨＮＲ4Ｒ5(ここにＲ4とＲ5は上に定義
した通りである)で示されるアミンで処理する。
の一般式：−ＮＮ4Ｒ5で示される基を表す一般式(Ｉ)の
化合物を製造することが所望である場合には、一般式
(Ｉ，Ｒ1＝ＯＨ)で示される酸を、例えば塩素含有溶媒
やエーテル性溶媒などの不活性溶媒(ジクロロメタンま
たはテトラヒドロフランなど)の中で２０〜５０℃の温
度でＮ,Ｎ'-カルボニルジイミダゾールと反応させて対
応するイミダゾリドを得て、最後にこれを０〜２５℃の
温度で一般式：ＨＮＲ4Ｒ5(ここにＲ4とＲ5は上に定義
した通りである)で示されるアミンで処理する。
【０００９】最後に、所望であれば、一般式(Ｉ，Ｒ1＝
ＯＨ)で示される酸を既知の方法に従ってエステル(Ｉ，
Ｒ1＝−Ｏ-アルキル)に変換することができる。
ＯＨ)で示される酸を既知の方法に従ってエステル(Ｉ，
Ｒ1＝−Ｏ-アルキル)に変換することができる。
【００１０】一般式(ＩＩ)で示される出発物質２-チエ
ニルイミダゾ［２,１-ｂ］ベンゾチアゾールは、Khim.G
eterotsikl.Soedin.,9,1271-1274(1972)に記述されてい
る方法と類似の方法によって製造することができる。
ニルイミダゾ［２,１-ｂ］ベンゾチアゾールは、Khim.G
eterotsikl.Soedin.,9,1271-1274(1972)に記述されてい
る方法と類似の方法によって製造することができる。
【００１１】下記の実施例に本発明のいくつかの化合物
の製造を例示する。得られた化合物の構造は元素微量分
析、Ｉ.Ｒ.およびＮ.Ｍ.Ｒ.スペクトルによって確認す
る。実施例の標題中の括弧内に示す数字は後述の表の第
１欄の数字に対応する。
の製造を例示する。得られた化合物の構造は元素微量分
析、Ｉ.Ｒ.およびＮ.Ｍ.Ｒ.スペクトルによって確認す
る。実施例の標題中の括弧内に示す数字は後述の表の第
１欄の数字に対応する。
【００１２】実施例１(化合物番号５)：Ｎ,Ｎ-ジメチル
-２-(５-メチルチエン-２-イル)イミダゾ［２,１-ｂ］
ベンゾチアゾール-３-アセトアミド １.１．α-ヒドロキシ-Ｎ,Ｎ-ジメチル-２-(５-メチル
チエン-２-イル)イミダゾ［２,１-ｂ］ベンゾチアゾー
ル-３-アセトアミド ２,２-ジエトキシ-Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド３０ｇ
(０.１７１ｍｏｌ)と酢酸４６０ｍｌを１０００ｍｌ丸
底フラスコ中で混合し、その溶液を４５〜５０℃に加熱
し、３６％塩化水素酸４.６ｍｌ(すなわち１.６５ｇま
たは０.０４５当量)を滴下する。その混合物を４５〜５
０℃で１時間撹拌する。次に酢酸ナトリウム１４ｇ(０.
１７１ｍｏｌ)を加え、その混合物を４５〜５０℃で１
５分間撹拌し、次いで２-(５-メチルチエン-２-イル)イ
ミダゾ［２,１-ｂ］ベンゾチアゾール１５.４ｇ(０.０
５７ｍｏｌ)を一度に加え、その混合物を撹拌しながら
５０〜５５℃で３時間加熱する。溶媒を減圧下で留去
し、固体を水とジクロロメタンに取り出し、残渣を濾過
によって分離し、有機層を分離し、重炭酸ナトリウムの
溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧
下で留去し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(ジクロロメタン／メタノールの９８／２混合液
で溶出)で精製する。１５.６ｇの化合物が得られ、それ
をそのまま次の段階で使用する。
-２-(５-メチルチエン-２-イル)イミダゾ［２,１-ｂ］
ベンゾチアゾール-３-アセトアミド １.１．α-ヒドロキシ-Ｎ,Ｎ-ジメチル-２-(５-メチル
チエン-２-イル)イミダゾ［２,１-ｂ］ベンゾチアゾー
ル-３-アセトアミド ２,２-ジエトキシ-Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド３０ｇ
(０.１７１ｍｏｌ)と酢酸４６０ｍｌを１０００ｍｌ丸
底フラスコ中で混合し、その溶液を４５〜５０℃に加熱
し、３６％塩化水素酸４.６ｍｌ(すなわち１.６５ｇま
たは０.０４５当量)を滴下する。その混合物を４５〜５
０℃で１時間撹拌する。次に酢酸ナトリウム１４ｇ(０.
１７１ｍｏｌ)を加え、その混合物を４５〜５０℃で１
５分間撹拌し、次いで２-(５-メチルチエン-２-イル)イ
ミダゾ［２,１-ｂ］ベンゾチアゾール１５.４ｇ(０.０
５７ｍｏｌ)を一度に加え、その混合物を撹拌しながら
５０〜５５℃で３時間加熱する。溶媒を減圧下で留去
し、固体を水とジクロロメタンに取り出し、残渣を濾過
によって分離し、有機層を分離し、重炭酸ナトリウムの
溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧
下で留去し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(ジクロロメタン／メタノールの９８／２混合液
で溶出)で精製する。１５.６ｇの化合物が得られ、それ
をそのまま次の段階で使用する。
【００１３】１.２．α-クロロ-Ｎ,Ｎ-ジメチル-２-(５
-メチルチエン-２-イル)イミダゾ［２,１-ｂ］ベンゾチ
アゾール-３-アセトアミド塩酸塩 α-ヒドロキシ-Ｎ,Ｎ-ジメチル-２-(５-メチルチエン-
２-イル)イミダゾ［２,１-ｂ］ベンゾチアゾール-３-ア
セトアミド１５.６ｇ(０.０４７４ｍｏｌ)を、ジクロロ
メタン２００ｍｌ中の塩化チオニル３４.８ｍｌ(５７.
１ｇ、０.４８ｍｏｌに相当)で処理する。その混合物を
５時間還流し、溶媒と過剰の塩化チオニルを減圧下で留
去し、減圧下トルエン中で２回の飛沫同伴を行う。得ら
れた固体を単離し、水酸化カリウム(粒状)の存在下で真
空乾燥する。クリ色の固体１７.８ｇが得られ、これを
そのまま次の段階で使用する。
-メチルチエン-２-イル)イミダゾ［２,１-ｂ］ベンゾチ
アゾール-３-アセトアミド塩酸塩 α-ヒドロキシ-Ｎ,Ｎ-ジメチル-２-(５-メチルチエン-
２-イル)イミダゾ［２,１-ｂ］ベンゾチアゾール-３-ア
セトアミド１５.６ｇ(０.０４７４ｍｏｌ)を、ジクロロ
メタン２００ｍｌ中の塩化チオニル３４.８ｍｌ(５７.
１ｇ、０.４８ｍｏｌに相当)で処理する。その混合物を
５時間還流し、溶媒と過剰の塩化チオニルを減圧下で留
去し、減圧下トルエン中で２回の飛沫同伴を行う。得ら
れた固体を単離し、水酸化カリウム(粒状)の存在下で真
空乾燥する。クリ色の固体１７.８ｇが得られ、これを
そのまま次の段階で使用する。
【００１４】１.３．Ｎ,Ｎ-ジメチル-２-(５-メチルチ
エン-２-イル)-イミダゾ［２,１-ｂ］ベンゾチアゾール
-３-アセトアミド ジクロロメタン１２００ｍｌに溶解したα-クロロ-Ｎ,
Ｎ-ジメチル-２-(５-メチルチエン-２-イル)イミダゾ
［２,１-ｂ］ベンゾチアゾール-３-アセトアミド塩酸塩
４０ｇ(０.０９３８ｍｏｌ)をロンガライト４３.６ｇ
(０.２８３ｍｏｌ)で処理し、その間、その混合物を室
温で６時間撹拌する。その懸濁液を濾過し、ジクロロメ
タンで濯ぎ、有機層(ｐＨ＝１)を０.５Ｎ水酸化ナトリ
ウム５００ｍｌでｐＨ＞１０に洗浄し、次いで飽和塩化
ナトリウム溶液で中性のｐＨに洗浄する。有機層を硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去する。ベー
ジュ色の固体が得られ、これをシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(ジクロロメタン／メタノールの９５／５
混合液で溶出)で精製する。白色の固体２３.９ｇが得ら
れる。融点：２１６〜２１８℃。
エン-２-イル)-イミダゾ［２,１-ｂ］ベンゾチアゾール
-３-アセトアミド ジクロロメタン１２００ｍｌに溶解したα-クロロ-Ｎ,
Ｎ-ジメチル-２-(５-メチルチエン-２-イル)イミダゾ
［２,１-ｂ］ベンゾチアゾール-３-アセトアミド塩酸塩
４０ｇ(０.０９３８ｍｏｌ)をロンガライト４３.６ｇ
(０.２８３ｍｏｌ)で処理し、その間、その混合物を室
温で６時間撹拌する。その懸濁液を濾過し、ジクロロメ
タンで濯ぎ、有機層(ｐＨ＝１)を０.５Ｎ水酸化ナトリ
ウム５００ｍｌでｐＨ＞１０に洗浄し、次いで飽和塩化
ナトリウム溶液で中性のｐＨに洗浄する。有機層を硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去する。ベー
ジュ色の固体が得られ、これをシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(ジクロロメタン／メタノールの９５／５
混合液で溶出)で精製する。白色の固体２３.９ｇが得ら
れる。融点：２１６〜２１８℃。
【００１５】実施例２(化合物番号１１)：２-(５-メチ
ルチエン-２-イル)イミダゾ［２,１-ｂ］ベンゾチアゾ
ール-３-酢酸 Ｎ,Ｎ-ジメチル-２-(５-メチルチエン-２-イル)イミダ
ゾ［２,１-ｂ］ベンゾチアゾール-３-アセトアミド２
３.８ｇ(０.０６７ｍｏｌ)と２-メトキシエタノール４
５０ｍｌを１リットル丸底フラスコに入れ、その混合物
を撹拌し、固体が溶解するまで油槽で１３０℃付近に加
熱する。水７０ｍｌに溶解した水酸化ナトリウム(粒状)
１３.４ｇ(０.３３５ｍｏｌ)を注意深く熱時に加え、そ
の３０分後に、水７０ｍｌ中の水酸化ナトリウム(粒状)
１３.４ｇ(０.３３５ｍｏｌ)を追加し、７時間３０分加
熱を続ける。その間に反応の進行を薄層クロマトグラフ
ィーで監視する。混合物を２０℃付近に冷却し、６０℃
を越えないように溶媒を減圧下で留去する。その残渣に
水１２００ｍｌを加え、不溶性物質を濾過によって除去
し、濾液に酢酸１５０ｍｌを加えてｐＨ＝４にする。黄
色の沈殿が得られ、それを５℃付近に冷却しながら３０
分間撹拌する。固体を濾過によって分離し、それを水で
洗浄し、次いでジエチルエーテルで洗浄し、６０℃付近
で真空乾燥する。１７.５ｇの化合物が得られ、そのう
ちの１.６５ｇ(０.００５ｍｏｌ)を沸騰しているメタノ
ール２５０ｍｌからの再結晶によって精製する。淡黄色
の固体１.１ｇが単離される。融点２５５〜２５９℃。
ルチエン-２-イル)イミダゾ［２,１-ｂ］ベンゾチアゾ
ール-３-酢酸 Ｎ,Ｎ-ジメチル-２-(５-メチルチエン-２-イル)イミダ
ゾ［２,１-ｂ］ベンゾチアゾール-３-アセトアミド２
３.８ｇ(０.０６７ｍｏｌ)と２-メトキシエタノール４
５０ｍｌを１リットル丸底フラスコに入れ、その混合物
を撹拌し、固体が溶解するまで油槽で１３０℃付近に加
熱する。水７０ｍｌに溶解した水酸化ナトリウム(粒状)
１３.４ｇ(０.３３５ｍｏｌ)を注意深く熱時に加え、そ
の３０分後に、水７０ｍｌ中の水酸化ナトリウム(粒状)
１３.４ｇ(０.３３５ｍｏｌ)を追加し、７時間３０分加
熱を続ける。その間に反応の進行を薄層クロマトグラフ
ィーで監視する。混合物を２０℃付近に冷却し、６０℃
を越えないように溶媒を減圧下で留去する。その残渣に
水１２００ｍｌを加え、不溶性物質を濾過によって除去
し、濾液に酢酸１５０ｍｌを加えてｐＨ＝４にする。黄
色の沈殿が得られ、それを５℃付近に冷却しながら３０
分間撹拌する。固体を濾過によって分離し、それを水で
洗浄し、次いでジエチルエーテルで洗浄し、６０℃付近
で真空乾燥する。１７.５ｇの化合物が得られ、そのう
ちの１.６５ｇ(０.００５ｍｏｌ)を沸騰しているメタノ
ール２５０ｍｌからの再結晶によって精製する。淡黄色
の固体１.１ｇが単離される。融点２５５〜２５９℃。
【００１６】実施例３(化合物番号１)：２-(５-メチル
チエン-２-イル)イミダゾ［２,１-ｂ］ベンゾチアゾー
ル-３-アセトアミド 無水テトラヒドロフラン３０ｍｌ中のＮ,Ｎ'-カルボニ
ルジイミダゾール０.８５ｇ(０.００５ｍｏｌ)を用い
て、２-(５-メチルチエン-２-イル)イミダゾ［２,１-
ｂ］ベンゾチアゾール-３-酢酸１.６ｇ(０.００５ｍｏ
ｌ)を室温で３時間３０分処理する。氷槽を用いて混合
物を冷却し、−１０℃に冷却した無水テトラヒドロフラ
ン１０ｍｌ中の過剰量のアンモニアを加え、その混合物
を室温で４時間撹拌する。溶媒を減圧下で留去し、固体
を濾過によって集め、中性ｐＨになるまで水で洗浄した
後、エタノールで洗浄し、最後にエチルエーテルで洗浄
する。メタノールからの再結晶後に、ベージュ色の化合
物１ｇが得られる。融点：２４３〜２４５℃。
チエン-２-イル)イミダゾ［２,１-ｂ］ベンゾチアゾー
ル-３-アセトアミド 無水テトラヒドロフラン３０ｍｌ中のＮ,Ｎ'-カルボニ
ルジイミダゾール０.８５ｇ(０.００５ｍｏｌ)を用い
て、２-(５-メチルチエン-２-イル)イミダゾ［２,１-
ｂ］ベンゾチアゾール-３-酢酸１.６ｇ(０.００５ｍｏ
ｌ)を室温で３時間３０分処理する。氷槽を用いて混合
物を冷却し、−１０℃に冷却した無水テトラヒドロフラ
ン１０ｍｌ中の過剰量のアンモニアを加え、その混合物
を室温で４時間撹拌する。溶媒を減圧下で留去し、固体
を濾過によって集め、中性ｐＨになるまで水で洗浄した
後、エタノールで洗浄し、最後にエチルエーテルで洗浄
する。メタノールからの再結晶後に、ベージュ色の化合
物１ｇが得られる。融点：２４３〜２４５℃。
【００１７】実施例４(化合物番号４)：２-(５-メチル
チエン-２-イル)-Ｎ-プロピルイミダゾ［２,１-ｂ］ベ
ンゾチアゾール-３-アセトアミド 無水テトラヒドロフラン３０ｍｌ中のＮ,Ｎ'-カルボニ
ルジイミダゾール０.８５ｇ(０．００５ｍｏｌ)を用い
て、２-(５-メチルチエン-２-イル)イミダゾ［２,１-
ｂ］ベンゾチアゾール-３-酢酸１.６ｇ(０.００５ｍｏ
ｌ)を室温で３時間３０分処理する。無水テトラヒドロ
フラン１０ｍｌ中のプロピルアミン３ｇ(０.０５ｍｏ
ｌ)からなる溶液を加え、その混合物を室温で４時間撹
拌する。溶媒を減圧下で留去し、化合物を濾過によって
集め、水で中性ｐＨになるまで洗浄した後、エタノール
で洗浄し、最後にエチルエーテルで洗浄し、メタノール
からの再結晶によって精製する。淡黄色固体１.１ｇが
得られる。融点：２０４〜２０６℃。
チエン-２-イル)-Ｎ-プロピルイミダゾ［２,１-ｂ］ベ
ンゾチアゾール-３-アセトアミド 無水テトラヒドロフラン３０ｍｌ中のＮ,Ｎ'-カルボニ
ルジイミダゾール０.８５ｇ(０．００５ｍｏｌ)を用い
て、２-(５-メチルチエン-２-イル)イミダゾ［２,１-
ｂ］ベンゾチアゾール-３-酢酸１.６ｇ(０.００５ｍｏ
ｌ)を室温で３時間３０分処理する。無水テトラヒドロ
フラン１０ｍｌ中のプロピルアミン３ｇ(０.０５ｍｏ
ｌ)からなる溶液を加え、その混合物を室温で４時間撹
拌する。溶媒を減圧下で留去し、化合物を濾過によって
集め、水で中性ｐＨになるまで洗浄した後、エタノール
で洗浄し、最後にエチルエーテルで洗浄し、メタノール
からの再結晶によって精製する。淡黄色固体１.１ｇが
得られる。融点：２０４〜２０６℃。
【００１８】実施例５(化合物番号１２)：２-(５-メチ
ルチエン-２-イル)イミダゾ［２,１-ｂ］ベンゾチアゾ
ール-３-酢酸エチル ２-(５-メチルチエン-２-イル)イミダゾ［２,１-ｂ］ベ
ンゾチアゾール-３-酢酸１.６５ｇ(０.００５ｍｏｌ)か
ら出発して、硫酸の存在下エタノール中で６時間還流す
ることによってエチルエステルを製造する。シリカゲル
カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノー
ルの９５／５混合液で溶出)の後、酢酸エチルから再結
晶してベージュ色の固体を得る。融点：１２４〜１２６
℃。
ルチエン-２-イル)イミダゾ［２,１-ｂ］ベンゾチアゾ
ール-３-酢酸エチル ２-(５-メチルチエン-２-イル)イミダゾ［２,１-ｂ］ベ
ンゾチアゾール-３-酢酸１.６５ｇ(０.００５ｍｏｌ)か
ら出発して、硫酸の存在下エタノール中で６時間還流す
ることによってエチルエステルを製造する。シリカゲル
カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノー
ルの９５／５混合液で溶出)の後、酢酸エチルから再結
晶してベージュ色の固体を得る。融点：１２４〜１２６
℃。
【００１９】実施例６(化合物番号１８)：Ｎ,Ｎ-ジメチ
ル-２-(２,５-ジメチルチエン-３-イル)イミダゾ［２,
１-ｂ］ベンゾチアゾール-３-アセトアミド ６.１．α-ヒドロキシ-Ｎ,Ｎ-ジメチル-２-(２,５-ジメ
チルチエン-３-イル)イミダゾ［２,１-ｂ］ベンゾチア
ゾール-３-アセトアミド ２,２-ジエトキシ-Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド４０.７
ｇ(０.２３２ｍｏｌ)と酢酸６３０ｍｌを１０００ｍｌ
丸底フラスコ中で混合し、その溶液を５０℃に加熱し、
３６％塩化水素酸６.３ｍｌ(０.０６ｍｏｌ)を滴下し、
５０℃で１時間撹拌を続ける。次に酢酸ナトリウム１９
ｇ(０.２３２ｍｏｌ)を加え、その混合物を１５分間撹
拌した後、２-(２,５-ジメチルチエン-３-イル)イミダ
ゾ［２,１-ｂ］ベンゾチアゾール２２ｇ(０.０７７ｍｏ
ｌ)を一度に加え、加熱を５０℃で６時間維持する。溶
媒を減圧下で５０℃未満の温度で留去し、その残渣をジ
クロロメタンと水に取り出し、水酸化アンモニウムでｐ
Ｈを９に調節し、有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去する。油状の生
成物３１ｇが得られ、これをそのまま次の段階で使用す
る。
ル-２-(２,５-ジメチルチエン-３-イル)イミダゾ［２,
１-ｂ］ベンゾチアゾール-３-アセトアミド ６.１．α-ヒドロキシ-Ｎ,Ｎ-ジメチル-２-(２,５-ジメ
チルチエン-３-イル)イミダゾ［２,１-ｂ］ベンゾチア
ゾール-３-アセトアミド ２,２-ジエトキシ-Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド４０.７
ｇ(０.２３２ｍｏｌ)と酢酸６３０ｍｌを１０００ｍｌ
丸底フラスコ中で混合し、その溶液を５０℃に加熱し、
３６％塩化水素酸６.３ｍｌ(０.０６ｍｏｌ)を滴下し、
５０℃で１時間撹拌を続ける。次に酢酸ナトリウム１９
ｇ(０.２３２ｍｏｌ)を加え、その混合物を１５分間撹
拌した後、２-(２,５-ジメチルチエン-３-イル)イミダ
ゾ［２,１-ｂ］ベンゾチアゾール２２ｇ(０.０７７ｍｏ
ｌ)を一度に加え、加熱を５０℃で６時間維持する。溶
媒を減圧下で５０℃未満の温度で留去し、その残渣をジ
クロロメタンと水に取り出し、水酸化アンモニウムでｐ
Ｈを９に調節し、有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去する。油状の生
成物３１ｇが得られ、これをそのまま次の段階で使用す
る。
【００２０】６.２．α-クロロ-Ｎ,Ｎ-ジメチル-２-
(２,５-ジメチルチエン-３-イル)イミダゾ［２,１-ｂ］
ベンゾチアゾール-３-アセトアミド塩酸塩 α-ヒドロキシ-Ｎ,Ｎ-ジメチル-２-(２,５-ジメチルチ
エン-３-イル)イミダゾ［２,１-ｂ］ベンゾチアゾール-
３-アセトアミド３１ｇ(０.０７７ｍｏｌ)、ジクロロロ
メタン１５０ｍｌおよびＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド２
ｍｌを５００ｍｌ丸底フラスコに入れ、ジクロロメタン
１００ｍｌに溶解した塩化チオニル５８ｍｌ(０.７７ｍ
ｏｌ)を加え、その混合物を６時間還流する。溶媒と過
剰の塩化チオニルを減圧下で留去し、減圧下トルエンで
２回の飛沫同伴を行い、重量が一定になるまで高真空下
で溶媒を留去し、油状物３４ｇを得る。この油状物は結
晶化する。
(２,５-ジメチルチエン-３-イル)イミダゾ［２,１-ｂ］
ベンゾチアゾール-３-アセトアミド塩酸塩 α-ヒドロキシ-Ｎ,Ｎ-ジメチル-２-(２,５-ジメチルチ
エン-３-イル)イミダゾ［２,１-ｂ］ベンゾチアゾール-
３-アセトアミド３１ｇ(０.０７７ｍｏｌ)、ジクロロロ
メタン１５０ｍｌおよびＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド２
ｍｌを５００ｍｌ丸底フラスコに入れ、ジクロロメタン
１００ｍｌに溶解した塩化チオニル５８ｍｌ(０.７７ｍ
ｏｌ)を加え、その混合物を６時間還流する。溶媒と過
剰の塩化チオニルを減圧下で留去し、減圧下トルエンで
２回の飛沫同伴を行い、重量が一定になるまで高真空下
で溶媒を留去し、油状物３４ｇを得る。この油状物は結
晶化する。
【００２１】６.３．Ｎ,Ｎ-ジメチル-２-(２,５-ジメチ
ルチエン-３-イル)イミダゾ［２,１-ｂ］ベンゾチアゾ
ール-３-アセトアミド ジクロロメタン５００ｍｌに溶解したα-クロロ-Ｎ,Ｎ-
ジメチル-２-(２,５-ジメチルチエン-３-イル)イミダゾ
［２,１-ｂ］ベンゾチアゾール-３-アセトアミド塩酸塩
３４ｇ(０.０７７ｍｏｌ)をロンガライト３６.９ｇ(０.
２４ｍｏｌ)で処理し、その間、その混合物を室温で２
４時間撹拌する。沈殿が起こった後に有機層を分離し、
固体残渣をジクロロメタンで洗浄し、有機層を炭酸水素
ナトリウム飽和溶液で洗浄した後、水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去して２２ｇの固
体を得る。エタノールからの再結晶とベジタブル・ブラ
ック(vegetable black)での処理後に、最終的に１７ｇ
の淡黄色結晶が得られる。融点：１９４〜１９５℃。
ルチエン-３-イル)イミダゾ［２,１-ｂ］ベンゾチアゾ
ール-３-アセトアミド ジクロロメタン５００ｍｌに溶解したα-クロロ-Ｎ,Ｎ-
ジメチル-２-(２,５-ジメチルチエン-３-イル)イミダゾ
［２,１-ｂ］ベンゾチアゾール-３-アセトアミド塩酸塩
３４ｇ(０.０７７ｍｏｌ)をロンガライト３６.９ｇ(０.
２４ｍｏｌ)で処理し、その間、その混合物を室温で２
４時間撹拌する。沈殿が起こった後に有機層を分離し、
固体残渣をジクロロメタンで洗浄し、有機層を炭酸水素
ナトリウム飽和溶液で洗浄した後、水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去して２２ｇの固
体を得る。エタノールからの再結晶とベジタブル・ブラ
ック(vegetable black)での処理後に、最終的に１７ｇ
の淡黄色結晶が得られる。融点：１９４〜１９５℃。
【００２２】実施例７(化合物番号２３)：２-(２,５-ジ
メチルチエン-３-イル)イミダゾ［２,１-ｂ］ベンゾチ
アゾール-３-酢酸 Ｎ,Ｎ-ジメチル-２-(２,５-ジメチルチエン-３-イル)イ
ミダゾ［２,１-ｂ］ベンゾチアゾール-３-アセトアミド
１４ｇ(０.０３７９ｍｏｌ)と２-メトキシエタノール３
５０ｍｌを１０００ｍｌ丸底フラスコに入れ、その溶液
を１００℃に加熱し、３０％水酸化ナトリウム溶液２５
ｍｌ(０.１８９ｍｏｌ)を加え、その混合物を沸点で３
０分間加熱し、３０％水酸化ナトリウム２５ｍｌを追加
し、加熱を４時間維持する。３０％水酸化ナトリウム溶
液２５ｍｌを再び加え、その混合物をさらに３時間加熱
する。溶媒を減圧下で留去し、その残渣を水５００ｍｌ
に取り出し、不溶性物質を濾過によって分離し、酢酸を
用いて濾液のｐＨを４に調節する。黄色の沈殿が得ら
れ、これを濾過によって分離し、水で洗浄した後、ジエ
チルエーテルで洗浄する。メタノールからの再結晶後、
黄色結晶９ｇが得られる。融点：２４９〜２５０℃。
メチルチエン-３-イル)イミダゾ［２,１-ｂ］ベンゾチ
アゾール-３-酢酸 Ｎ,Ｎ-ジメチル-２-(２,５-ジメチルチエン-３-イル)イ
ミダゾ［２,１-ｂ］ベンゾチアゾール-３-アセトアミド
１４ｇ(０.０３７９ｍｏｌ)と２-メトキシエタノール３
５０ｍｌを１０００ｍｌ丸底フラスコに入れ、その溶液
を１００℃に加熱し、３０％水酸化ナトリウム溶液２５
ｍｌ(０.１８９ｍｏｌ)を加え、その混合物を沸点で３
０分間加熱し、３０％水酸化ナトリウム２５ｍｌを追加
し、加熱を４時間維持する。３０％水酸化ナトリウム溶
液２５ｍｌを再び加え、その混合物をさらに３時間加熱
する。溶媒を減圧下で留去し、その残渣を水５００ｍｌ
に取り出し、不溶性物質を濾過によって分離し、酢酸を
用いて濾液のｐＨを４に調節する。黄色の沈殿が得ら
れ、これを濾過によって分離し、水で洗浄した後、ジエ
チルエーテルで洗浄する。メタノールからの再結晶後、
黄色結晶９ｇが得られる。融点：２４９〜２５０℃。
【００２３】実施例８(化合物番号１４)：２-(２,５-ジ
メチルチエン-３-イル)-Ｎ-メチルイミダゾ［２,１-
ｂ］ベンゾチアゾール-３-アセトアミド Ｎ,Ｎ'-カルボニルジイミダゾール０.８５ｇ(０.００５
ｍｏｌ)を用いて、無水テトラヒドロフラン３０ｍｌに
溶解した２-(２,５-ジメチルチエン-３-イル)イミダゾ
［２,１-ｂ］ベンゾチアゾール-３-酢酸１.５ｇ(０.０
０４４ｍｏｌ)を室温で３０分間処理する。透明になっ
たその溶液を０℃に冷却し、それにメチルアミンの気流
を３０分間通す。その混合物を室温に戻し、撹拌を３時
間続け、溶媒を減圧下で留去し、その残渣を水１０ｍｌ
に取り出して、ジクロロメタンで抽出し、有機層を分離
して水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を
減圧下で留去し、その残渣を酢酸エチルから結晶化させ
る。最終的に淡黄色の結晶１ｇが得られる。融点：２３
８〜２３９℃。
メチルチエン-３-イル)-Ｎ-メチルイミダゾ［２,１-
ｂ］ベンゾチアゾール-３-アセトアミド Ｎ,Ｎ'-カルボニルジイミダゾール０.８５ｇ(０.００５
ｍｏｌ)を用いて、無水テトラヒドロフラン３０ｍｌに
溶解した２-(２,５-ジメチルチエン-３-イル)イミダゾ
［２,１-ｂ］ベンゾチアゾール-３-酢酸１.５ｇ(０.０
０４４ｍｏｌ)を室温で３０分間処理する。透明になっ
たその溶液を０℃に冷却し、それにメチルアミンの気流
を３０分間通す。その混合物を室温に戻し、撹拌を３時
間続け、溶媒を減圧下で留去し、その残渣を水１０ｍｌ
に取り出して、ジクロロメタンで抽出し、有機層を分離
して水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を
減圧下で留去し、その残渣を酢酸エチルから結晶化させ
る。最終的に淡黄色の結晶１ｇが得られる。融点：２３
８〜２３９℃。
【００２４】実施例９(化合物番号２１)：６-クロロ-
Ｎ,Ｎ-ジメチル-２-(２,５-ジメチルチエン-３-イル)イ
ミダゾ［２,１-ｂ］ベンゾチアゾール-３-アセトアミド ９.１．６-クロロ-α-ヒドロキシ-Ｎ,Ｎ-ジメチル-２-
(２,５-ジメチルチエン-３-イル)イミダゾ［２,１-ｂ］
ベンゾチアゾール-３-アセトアミド ２,２-ジエトキシ-Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド２７ｇ
(０.１５３ｍｏｌ)、３６％塩化水素酸４ｍｌ(０.０４
ｍｏｌ)および酢酸２００ｍｌの混合物を４５℃で１時
間加熱する。酢酸ナトリウム１２.５６ｇ(０.１５３ｍ
ｏｌ)を加え、加熱を１５分間続け、６-クロロ-２-(２,
５-ジメチルチエン-３-イル)イミダゾ［２,１-ｂ］ベン
ゾチアゾール１５ｇ(０.０４７９ｍｏｌ)を加え、その
混合物を５０℃で６時間加熱する。減圧蒸留によって酢
酸を除去し、その残渣を水とジクロロメタンの混合物に
取り出し、水酸化アンモニウムを加え、有機層を分離
し、それを洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減
圧下で留去する。油状の生成物１８ｇを得られる。この
生成物は結晶化する。
Ｎ,Ｎ-ジメチル-２-(２,５-ジメチルチエン-３-イル)イ
ミダゾ［２,１-ｂ］ベンゾチアゾール-３-アセトアミド ９.１．６-クロロ-α-ヒドロキシ-Ｎ,Ｎ-ジメチル-２-
(２,５-ジメチルチエン-３-イル)イミダゾ［２,１-ｂ］
ベンゾチアゾール-３-アセトアミド ２,２-ジエトキシ-Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド２７ｇ
(０.１５３ｍｏｌ)、３６％塩化水素酸４ｍｌ(０.０４
ｍｏｌ)および酢酸２００ｍｌの混合物を４５℃で１時
間加熱する。酢酸ナトリウム１２.５６ｇ(０.１５３ｍ
ｏｌ)を加え、加熱を１５分間続け、６-クロロ-２-(２,
５-ジメチルチエン-３-イル)イミダゾ［２,１-ｂ］ベン
ゾチアゾール１５ｇ(０.０４７９ｍｏｌ)を加え、その
混合物を５０℃で６時間加熱する。減圧蒸留によって酢
酸を除去し、その残渣を水とジクロロメタンの混合物に
取り出し、水酸化アンモニウムを加え、有機層を分離
し、それを洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減
圧下で留去する。油状の生成物１８ｇを得られる。この
生成物は結晶化する。
【００２５】９.２．６-クロロ-Ｎ,Ｎ-ジメチル-２-
(２,５-ジメチルチエン-３-イル)イミダゾ［２,１-ｂ］
ベンゾチアゾール-３-アセトアミド ６-クロロ-α-ヒドロキシ-Ｎ,Ｎ-ジメチル-２-(２,５-
ジメチルチエン-３-イル)イミダゾ［２,１-ｂ］ベンゾ
チアゾール-３-アセトアミド１８ｇ(０.０４３１ｍｏ
ｌ)を塩化チオニル３１ｍｌ(０.４３ｍｏｌ)、Ｎ,Ｎ-ジ
メチルホルムアミド２ｍｌおよびジクロロメタン１００
ｍｌで還流温度で６時間処理する。溶媒と過剰の塩化チ
オニルを減圧下で除去し、その残渣をジエチルエーテル
に取り出し、その固体をジエチルエーテルで洗浄して、
それを乾燥する。α,６-ジクロロ-Ｎ,Ｎ-ジメチル-２-
(２,５-ジメチルチエン-３-イル)イミダゾ［２,１-ｂ］
ベンゾチアゾール-３-アセトアミド塩酸塩２１ｇを得
て、それをジクロロメタン３００ｍｌ中のロンガライト
２１ｇ(０.１３６ｍｏｌ)を用いて室温で２４時間還元
する。沈殿が起こった後に溶液を分離し、固体をジクロ
ロメタンで洗浄し、有機層を炭酸水素ナトリウム飽和溶
液で洗浄した後、水で洗浄し、それを硫酸ナトリウムで
乾燥し、溶媒を減圧下で留去する。得られる油状物は結
晶化する。それをアセトニトリルから再結晶する。最終
的に黄色の針状物１４.４ｇが単離される。融点：２０
２〜２０３℃。
(２,５-ジメチルチエン-３-イル)イミダゾ［２,１-ｂ］
ベンゾチアゾール-３-アセトアミド ６-クロロ-α-ヒドロキシ-Ｎ,Ｎ-ジメチル-２-(２,５-
ジメチルチエン-３-イル)イミダゾ［２,１-ｂ］ベンゾ
チアゾール-３-アセトアミド１８ｇ(０.０４３１ｍｏ
ｌ)を塩化チオニル３１ｍｌ(０.４３ｍｏｌ)、Ｎ,Ｎ-ジ
メチルホルムアミド２ｍｌおよびジクロロメタン１００
ｍｌで還流温度で６時間処理する。溶媒と過剰の塩化チ
オニルを減圧下で除去し、その残渣をジエチルエーテル
に取り出し、その固体をジエチルエーテルで洗浄して、
それを乾燥する。α,６-ジクロロ-Ｎ,Ｎ-ジメチル-２-
(２,５-ジメチルチエン-３-イル)イミダゾ［２,１-ｂ］
ベンゾチアゾール-３-アセトアミド塩酸塩２１ｇを得
て、それをジクロロメタン３００ｍｌ中のロンガライト
２１ｇ(０.１３６ｍｏｌ)を用いて室温で２４時間還元
する。沈殿が起こった後に溶液を分離し、固体をジクロ
ロメタンで洗浄し、有機層を炭酸水素ナトリウム飽和溶
液で洗浄した後、水で洗浄し、それを硫酸ナトリウムで
乾燥し、溶媒を減圧下で留去する。得られる油状物は結
晶化する。それをアセトニトリルから再結晶する。最終
的に黄色の針状物１４.４ｇが単離される。融点：２０
２〜２０３℃。
【００２６】次の表は本発明のいくつかの化合物の化学
構造と物理特性を例示するものである。すべての化合物
の塩基の形態にある。
構造と物理特性を例示するものである。すべての化合物
の塩基の形態にある。
【表１】
【表２】
【００２７】本発明の化合物を薬理試験に付したとこ
ろ、治療活性を持つ物質としての有用性が明らかになっ
た。
ろ、治療活性を持つ物質としての有用性が明らかになっ
た。
【００２８】ω1受容体(１型ベンゾジアゼピン)とω2受
容体(２型ベンゾジアゼピン)に関する膜結合試験 放射性配位子として3Ｈ-ジアゼパムの代わりに3Ｈ-フル
マゼニルを用い、S.Z.LangerとS.ArbillaがFund.Clin.P
harmacol.,2,159-170(1988)に記述している方法の変法
に従って、小脳のω1受容体と脊髄のω2受容体に対する
本発明化合物の親和性を決定した。小脳または脊髄組織
をそれぞれ１２０体積または３０体積の氷冷緩衝液(５
０ｍＭトリス／ＨＣｌ，ｐＨ７.４，１２０ｍＭ ＮａＣ
ｌ，５ｍＭ ＫＣｌ)中で６０秒間ホモジナイズし、１／
３に希釈の後、その懸濁液を１ｎＭ濃度の3Ｈ-フルマゼ
ニル(比活性７８Ｃｉ／ｍｍｏｌ,New England Nuclear)
および様々な濃度の本発明化合物と共に最終体積５２５
μｌ中でインキュベートする。０℃で３０分間のインキ
ュベーション後、Whatman ＧＦ／ＢR濾紙上で減圧濾過
し、それを直ちに氷冷緩衝液で洗浄する。3Ｈ-フルマゼ
ニルの特異的結合を１μＭの非標識ジアゼパムの存在下
で決定する。常法に従ってデータを分析し、ＩＣ50濃度
(3Ｈ-フルマゼニルの結合を５０％阻害する濃度)を計算
する。これらの試験において、本発明化合物のＩＣ50値
は１〜１０００ｎＭである。
容体(２型ベンゾジアゼピン)に関する膜結合試験 放射性配位子として3Ｈ-ジアゼパムの代わりに3Ｈ-フル
マゼニルを用い、S.Z.LangerとS.ArbillaがFund.Clin.P
harmacol.,2,159-170(1988)に記述している方法の変法
に従って、小脳のω1受容体と脊髄のω2受容体に対する
本発明化合物の親和性を決定した。小脳または脊髄組織
をそれぞれ１２０体積または３０体積の氷冷緩衝液(５
０ｍＭトリス／ＨＣｌ，ｐＨ７.４，１２０ｍＭ ＮａＣ
ｌ，５ｍＭ ＫＣｌ)中で６０秒間ホモジナイズし、１／
３に希釈の後、その懸濁液を１ｎＭ濃度の3Ｈ-フルマゼ
ニル(比活性７８Ｃｉ／ｍｍｏｌ,New England Nuclear)
および様々な濃度の本発明化合物と共に最終体積５２５
μｌ中でインキュベートする。０℃で３０分間のインキ
ュベーション後、Whatman ＧＦ／ＢR濾紙上で減圧濾過
し、それを直ちに氷冷緩衝液で洗浄する。3Ｈ-フルマゼ
ニルの特異的結合を１μＭの非標識ジアゼパムの存在下
で決定する。常法に従ってデータを分析し、ＩＣ50濃度
(3Ｈ-フルマゼニルの結合を５０％阻害する濃度)を計算
する。これらの試験において、本発明化合物のＩＣ50値
は１〜１０００ｎＭである。
【００２９】抗痙攣剤活性の試験 電気ショックまたはペンテトラゾールの注射によってマ
ウスに誘発される最大痙攣に関する活性 この試験の手法はE.A.SwinyardとJ.H.Woodheadによって
「Antiepileptic Drugs」(Raven Press,ニューヨーク,1
11-126(1982))に記述されている。試験化合物の腹腔内
投与の３０分後に、経角膜電極を用いる電流の適用(０.
４秒，６０ｍＡ，５０Ｈｚ)の直後か、もしくはペンテ
トラゾール(１２５ｍｇ／ｋｇ)の皮下注射に続く３０分
間、痙攣(後脚の伸長)を持つマウスの数を記録する。８
ないし１０匹の群にそれぞれ投与される３または４投与
量に基づいて、J.T.LichtfieldとF.Wilcoxonの方法(J.P
harm.Exp.Ther.,96,99-113(1949))に従って計算される
ＡＤ50(動物の５０％を保護する投与量)として結果を表
す。この試験において、本発明化合物のＡＤ50値は腹腔
内経路で１〜１００ｍｇ／ｋｇである。
ウスに誘発される最大痙攣に関する活性 この試験の手法はE.A.SwinyardとJ.H.Woodheadによって
「Antiepileptic Drugs」(Raven Press,ニューヨーク,1
11-126(1982))に記述されている。試験化合物の腹腔内
投与の３０分後に、経角膜電極を用いる電流の適用(０.
４秒，６０ｍＡ，５０Ｈｚ)の直後か、もしくはペンテ
トラゾール(１２５ｍｇ／ｋｇ)の皮下注射に続く３０分
間、痙攣(後脚の伸長)を持つマウスの数を記録する。８
ないし１０匹の群にそれぞれ投与される３または４投与
量に基づいて、J.T.LichtfieldとF.Wilcoxonの方法(J.P
harm.Exp.Ther.,96,99-113(1949))に従って計算される
ＡＤ50(動物の５０％を保護する投与量)として結果を表
す。この試験において、本発明化合物のＡＤ50値は腹腔
内経路で１〜１００ｍｇ／ｋｇである。
【００３０】イソニアジドによってマウスに誘発される
痙攣に関する活性 G.Perrault,E.Morel,D.SangerおよびB.ZivkovicがEur.
J.Pharcol.,156,189-196(1988)に記述している手法に従
って、腹腔内に注射される試験化合物と同時に皮下投与
されるイソニアジド(８００ｍｇ／ｋｇ)によって誘発さ
れる痙攣の開始に関する潜時によって本発明化合物に固
有の活性を決定する。対照動物と比較して最大効果の５
０％をもたらす投与量であって、８ないし１０匹の群に
それぞれ投与される３または４投与量に基づいて決定さ
れるＡＤ50として結果を表す。この試験において、本発
明化合物のＡＤ50値は腹腔内経路で１〜５０ｍｇ／ｋｇ
であり、化合物によって最大効果は３５０％までの範囲
に及び得る。
痙攣に関する活性 G.Perrault,E.Morel,D.SangerおよびB.ZivkovicがEur.
J.Pharcol.,156,189-196(1988)に記述している手法に従
って、腹腔内に注射される試験化合物と同時に皮下投与
されるイソニアジド(８００ｍｇ／ｋｇ)によって誘発さ
れる痙攣の開始に関する潜時によって本発明化合物に固
有の活性を決定する。対照動物と比較して最大効果の５
０％をもたらす投与量であって、８ないし１０匹の群に
それぞれ投与される３または４投与量に基づいて決定さ
れるＡＤ50として結果を表す。この試験において、本発
明化合物のＡＤ50値は腹腔内経路で１〜５０ｍｇ／ｋｇ
であり、化合物によって最大効果は３５０％までの範囲
に及び得る。
【００３１】不安緩解活性の試験 J.R.Vogel,B.BeerおよびD.E.ClodyがPsychopharamacolo
gia(Berl.),21,1-7(1971)に記述している方法に従っ
て、水の消費に関する葛藤の試験でラットを用いて不安
緩解活性を評価する。４８時間の水食餌(water diet)の
後、騒音から遮断されたカゴであって、舌を２０往復さ
せる毎にわずかな電気ショックを送達する不安計に連結
している水ピペットを装着したカゴにラットを入れる。
受けたショックの数は３分間自動的に計数され、それが
試験化合物の不安緩解活性の評価を可能にする。対照動
物で観測される数と比較して受けたショックの数の有意
な増大をもたらす投与量である最小有効投与量(ＭＥＤ)
として結果を表す。この試験において、本発明化合物の
ＭＥＤ値は腹腔内または経口経路で１〜１００ｍｇ／ｋ
ｇである。
gia(Berl.),21,1-7(1971)に記述している方法に従っ
て、水の消費に関する葛藤の試験でラットを用いて不安
緩解活性を評価する。４８時間の水食餌(water diet)の
後、騒音から遮断されたカゴであって、舌を２０往復さ
せる毎にわずかな電気ショックを送達する不安計に連結
している水ピペットを装着したカゴにラットを入れる。
受けたショックの数は３分間自動的に計数され、それが
試験化合物の不安緩解活性の評価を可能にする。対照動
物で観測される数と比較して受けたショックの数の有意
な増大をもたらす投与量である最小有効投与量(ＭＥＤ)
として結果を表す。この試験において、本発明化合物の
ＭＥＤ値は腹腔内または経口経路で１〜１００ｍｇ／ｋ
ｇである。
【００３２】本発明の化合物について行った試験の結果
は、これらがインビトロで3Ｈ-フルマゼニルをその小脳
および脊髄内の特異的結合部位から排除することを示し
ている。したがってこれらの化合物は巨大分子複合体Ｇ
ＡＢＡA-ω部位-塩化物チャンネル内に位置するω1およ
びω2部位(１型および２型ベンゾヂアゼピン)に対して
親和性を示す。これらの化合物はインビボでこれらの受
容体に対して完全な作用薬または部分的作用薬のよう
に、もしくは拮抗薬のようにふるまう。これらの化合物
は抗痙攣性と不安緩解性を保持する。したがってこれら
の化合物は、不安、睡眠障害、癲癇、痙性、筋肉痙縮、
認識障害、アルコール禁断障害など、ＧＡＢＡ作動性の
伝達障害に関連する状態の治療に使用することができ
る。
は、これらがインビトロで3Ｈ-フルマゼニルをその小脳
および脊髄内の特異的結合部位から排除することを示し
ている。したがってこれらの化合物は巨大分子複合体Ｇ
ＡＢＡA-ω部位-塩化物チャンネル内に位置するω1およ
びω2部位(１型および２型ベンゾヂアゼピン)に対して
親和性を示す。これらの化合物はインビボでこれらの受
容体に対して完全な作用薬または部分的作用薬のよう
に、もしくは拮抗薬のようにふるまう。これらの化合物
は抗痙攣性と不安緩解性を保持する。したがってこれら
の化合物は、不安、睡眠障害、癲癇、痙性、筋肉痙縮、
認識障害、アルコール禁断障害など、ＧＡＢＡ作動性の
伝達障害に関連する状態の治療に使用することができ
る。
【００３３】この効果のためには、本発明の化合物を腸
または非経口投与用の適当な賦形剤と組み合わされたあ
らゆるガレノス形態で、例えば活性物質１〜１０００ｍ
ｇの日用量を可能にする投与量を含有する錠剤、糖衣
錠、硬ゼラチンカプセル剤、カプセル剤、経口摂取用ま
たは注射用の溶液剤または懸濁剤、坐剤などの形態で提
供することができる。
または非経口投与用の適当な賦形剤と組み合わされたあ
らゆるガレノス形態で、例えば活性物質１〜１０００ｍ
ｇの日用量を可能にする投与量を含有する錠剤、糖衣
錠、硬ゼラチンカプセル剤、カプセル剤、経口摂取用ま
たは注射用の溶液剤または懸濁剤、坐剤などの形態で提
供することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ミッシェル・マンガーヌ フランス92320シャティヨン・ス・バニョ ー、アブニュー・マルセル・キャシン44番 (72)発明者 パスカル・ジョルジュ フランス78730サン・アルノー・アン・イ ヴリンヌ、リュ・デ・カトル・ヴァン19番
Claims (4)
- 【請求項１】 一般式(Ｉ)： 【化１】 ［Ｒ1は水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基または一般式：
−ＮＲ4Ｒ5で示されるアミノ基(ここにＲ4とＲ5はそれ
ぞれ互いに独立して水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜
Ｃ4アルキル基、アリル基またはメトキシエチル基を表
すか、もしくは−ＮＲ4Ｒ5が３ないし６個の炭素原子を
含有する複素環を表す)を表し、Ｘは水素原子またはハ
ロゲン原子を表し、Ｙは一般式(ＩＡ)または(ＩＢ)： 【化２】 で示されるチエニル基(ここにＲ2とＲ3はそれぞれ互い
に独立して直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ4アルキル基を表
す)を表す］で示される化合物であって、遊離塩基の形
態にある化合物または酸との付加塩の形態にある化合
物。 - 【請求項２】 Ｒ1がメチルアミノ基を表すことを特徴
とする請求項１の化合物。 - 【請求項３】 請求項１の化合物を製造する方法であっ
て、一般式(ＩＩ): 【化３】 ［ＸとＹは請求項１における定義に従う］で示される２
-チエニルイミダゾ［２,１-ｂ］ベンゾチアゾールをプ
ロトン性溶媒中で２０〜８０℃の温度でＮ,Ｎ-ジメチル
グリオキサミドと反応させ、次いでこのようにして得ら
れた一般式(ＩＩＩ)： 【化４】 で示されるα-ヒドロキシアセトアミド誘導体を不活性
溶媒中で２０〜８０℃の温度で硫酸またはリン酸のポリ
ハロゲン化物で処理することによって対応するα-ハロ
アセトアミド誘導体を得、次にこの化合物を、プロトン
性溶媒または水混和性不活性溶媒中で−４０〜４０℃の
温度で単一または錯水素化アルカリ金属の如き還元剤と
反応させるか、もしくは不活性溶媒中で、随意に水混和
性の不活性共溶媒の存在下で、２０〜４０℃の温度で次
亜硫酸アルカリ金属または亜ジチオン酸アルカリ金属の
如き還元剤あるいはヒドロキシメチルスルホキシル酸ナ
トリウムと反応させることによって、一般式(ＩＶ)： 【化５】 で示されるＮ,Ｎ-ジメチル-２-チエニルイミダゾ［２,
１-ｂ］ベンゾチアゾール-３-アセトアミド誘導体(これ
は式(Ｉ)においてＲが式：−Ｎ(ＣＨ3)2で示される基を
表す場合に相当する)を得、次に所望であれば、強塩基
を用いる加水分解によってこの化合物を一般式(Ｉ)で示
される酸(この場合Ｒは水酸基を表す)に変換し、 ａ）Ｒ1が基：−Ｎ(ＣＨ3)2以外の基：−ＮＲ4Ｒ5を表
す一般式(Ｉ)で示される化合物を製造することが所望で
ある場合には、一般式(Ｉ,Ｒ1＝ＯＨ)で示される酸を不
活性溶媒中で２０〜５０℃の温度でＮ,Ｎ'-カルボニル
ジイミダゾールと反応させることによって対応するイミ
ダゾリドを得、最後に、この化合物を０〜２５℃の温度
で一般式：ＨＮＲ4Ｒ5で示されるアミン(ここにＲ4とＲ
5は請求項１における定義に従う)で処理するか、もしく
は、 ｂ）Ｒ1がアルコキシ基を表す一般式(Ｉ)で示される化
合物を製造することが所望である場合には、一般式
(Ｉ，Ｒ1＝ＯＨ)で示される酸をエステル化することを
特徴とする方法。 - 【請求項４】 請求項１または請求項２の化合物を活性
成分とする医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9215889A FR2699921B1 (fr) | 1992-12-30 | 1992-12-30 | Dérivés d'acide 2-(thien-2-yl)imidazo[2,1-b]benzothiazole-3-acétique, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
| FR9215889 | 1992-12-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06234770A true JPH06234770A (ja) | 1994-08-23 |
Family
ID=9437257
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5335081A Pending JPH06234770A (ja) | 1992-12-30 | 1993-12-28 | ２−チエニルイミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール−３−酢酸誘導体、それらの製造および医療への応用 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5418248A (ja) |
| EP (1) | EP0605295A1 (ja) |
| JP (1) | JPH06234770A (ja) |
| KR (1) | KR0140846B1 (ja) |
| CN (1) | CN1036009C (ja) |
| AU (1) | AU666790B2 (ja) |
| CA (1) | CA2112555A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ282959B6 (ja) |
| FI (1) | FI935915A (ja) |
| FR (1) | FR2699921B1 (ja) |
| HU (1) | HUT70409A (ja) |
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| NO (1) | NO934881L (ja) |
| NZ (1) | NZ250579A (ja) |
| PL (1) | PL301680A1 (ja) |
| SK (1) | SK149393A3 (ja) |
| TW (1) | TW257764B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| EP2218464A1 (en) * | 2009-02-11 | 2010-08-18 | Technische Universität München | Compounds for non-invasive measurement of aggregates of amyloid peptides |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8724566D0 (en) * | 1987-10-20 | 1987-11-25 | Roussel Lab Ltd | Chemical compounds |
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| JP2726999B2 (ja) * | 1988-06-22 | 1998-03-11 | 日研化学株式会社 | イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール誘導体及び該化合物を有効成分とする抗潰瘍剤 |
| EP0524055A1 (fr) * | 1991-07-19 | 1993-01-20 | Synthelabo | Dérivés d'imidazo[2,1-b]benzothiazole-3-acétamide, leur préparation et leur application en thérapeutique |
| MY110110A (en) * | 1992-03-12 | 1998-01-27 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals in the treatment of gastrointestinal disorders, cardiovascular disorders and cns disorders |
-
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- 1992-12-30 FR FR9215889A patent/FR2699921B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-12-22 EP EP93403137A patent/EP0605295A1/fr not_active Withdrawn
- 1993-12-23 NZ NZ250579A patent/NZ250579A/en unknown
- 1993-12-28 JP JP5335081A patent/JPH06234770A/ja active Pending
- 1993-12-29 CN CN93121519A patent/CN1036009C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-29 US US08/175,249 patent/US5418248A/en not_active Expired - Fee Related
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- 1993-12-29 PL PL93301680A patent/PL301680A1/xx unknown
- 1993-12-29 HU HU9303785A patent/HUT70409A/hu unknown
- 1993-12-29 TW TW082111123A patent/TW257764B/zh active
- 1993-12-29 KR KR1019930030792A patent/KR0140846B1/ko not_active Application Discontinuation
- 1993-12-29 ZA ZA939760A patent/ZA939760B/xx unknown
- 1993-12-29 SK SK1493-93A patent/SK149393A3/sk unknown
- 1993-12-29 NO NO934881A patent/NO934881L/no unknown
- 1993-12-29 IL IL108225A patent/IL108225A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-12-30 AU AU52762/93A patent/AU666790B2/en not_active Ceased
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