JPH06234770A - ２−チエニルイミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール−３−酢酸誘導体、それらの製造および医療への応用 - Google Patents
２−チエニルイミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール−３−酢酸誘導体、それらの製造および医療への応用Info
- Publication number
- JPH06234770A JPH06234770A JP5335081A JP33508193A JPH06234770A JP H06234770 A JPH06234770 A JP H06234770A JP 5335081 A JP5335081 A JP 5335081A JP 33508193 A JP33508193 A JP 33508193A JP H06234770 A JPH06234770 A JP H06234770A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- general formula
- group
- compound
- benzothiazole
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Weting (AREA)
- Diffracting Gratings Or Hologram Optical Elements (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 抗痙攣活性および不安緩解活性を有する新規
化合物を提供する。 【構成】 一般式(Ｉ)： 【化１】 ［Ｒ1は水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基または一般式：
−ＮＲ4Ｒ5で示されるアミノ基(ここにＲ4とＲ5はそれ
ぞれ独立に水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ4アルキ
ル基、アリル基またはメトキシエチル基を表すか、もし
くは−ＮＲ4Ｒ5が３ないし６炭素原子を含有する複素環
を表す)を表す。Ｙはアルキル基で置換されていてもよ
いチエニル基を表す。Ｘは水素またはハロゲンを表す］
で示される化合物およびその製造法。
化合物を提供する。 【構成】 一般式(Ｉ)： 【化１】 ［Ｒ1は水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基または一般式：
−ＮＲ4Ｒ5で示されるアミノ基(ここにＲ4とＲ5はそれ
ぞれ独立に水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ4アルキ
ル基、アリル基またはメトキシエチル基を表すか、もし
くは−ＮＲ4Ｒ5が３ないし６炭素原子を含有する複素環
を表す)を表す。Ｙはアルキル基で置換されていてもよ
いチエニル基を表す。Ｘは水素またはハロゲンを表す］
で示される化合物およびその製造法。
Description
【０００１】本発明の対象は、２-チエニルイミダゾ
［２,１-ｂ］ベンゾチアゾール-３-酢酸誘導体、それら
の製造および医療への応用である。
［２,１-ｂ］ベンゾチアゾール-３-酢酸誘導体、それら
の製造および医療への応用である。
【０００２】本発明の化合物は一般式(Ｉ)：
【化６】 ［Ｒ1は水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基または一般式：
−ＮＲ4Ｒ5で示されるアミノ基(ここにＲ4とＲ5はそれ
ぞれ互いに独立して水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜
Ｃ4アルキル基、アリル基またはメトキシエチル基を表
すか、もしくは−ＮＲ4Ｒ5が３ないし６個の炭素原子を
含有する複素環を表す)を表し、Ｘは水素原子またはハ
ロゲン原子を表し、Ｙは一般式(ＩＡ)または(ＩＢ)：
−ＮＲ4Ｒ5で示されるアミノ基(ここにＲ4とＲ5はそれ
ぞれ互いに独立して水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜
Ｃ4アルキル基、アリル基またはメトキシエチル基を表
すか、もしくは−ＮＲ4Ｒ5が３ないし６個の炭素原子を
含有する複素環を表す)を表し、Ｘは水素原子またはハ
ロゲン原子を表し、Ｙは一般式(ＩＡ)または(ＩＢ)：
【化７】 で示されるチエニル基(ここにＲ2とＲ3はそれぞれ互い
に独立して直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ4アルキル基を表
す)を表す］で示される。本発明の化合物は遊離塩基の
形態または酸との付加塩の形態で存在し得る。Ｒ1は好
ましくはメチルアミノ基を表す。
に独立して直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ4アルキル基を表
す)を表す］で示される。本発明の化合物は遊離塩基の
形態または酸との付加塩の形態で存在し得る。Ｒ1は好
ましくはメチルアミノ基を表す。
【０００３】本発明によれば、これらの化合物は下記反
応式で示される方法に従って製造することができる。
応式で示される方法に従って製造することができる。
【化８】
【０００４】一般式(ＩＩ)で示される２-チエニルイミ
ダゾ［２,１-ｂ］ベンゾチアゾール(ここにＸとＹは上
に定義した通りである)を、酢酸などのプロトン性溶媒
中、２０〜８０℃の温度でＮ,Ｎ-ジメチルグリオキサミ
ド(この化合物は欧州特許出願ＥＰ-２５１８５９に記述
されているように、２,２-ジエトキシ-Ｎ,Ｎ-ジメチル
アセトアミドを用いて系中(in situ)で製造される)と反
応させる。
ダゾ［２,１-ｂ］ベンゾチアゾール(ここにＸとＹは上
に定義した通りである)を、酢酸などのプロトン性溶媒
中、２０〜８０℃の温度でＮ,Ｎ-ジメチルグリオキサミ
ド(この化合物は欧州特許出願ＥＰ-２５１８５９に記述
されているように、２,２-ジエトキシ-Ｎ,Ｎ-ジメチル
アセトアミドを用いて系中(in situ)で製造される)と反
応させる。
【０００５】次に、例えば塩素含有溶媒またはエーテル
性溶媒などの不活性溶媒(ジクロロメタンやテトラヒド
ロフランなど)中で、２０〜８０℃の温度で、一般式(Ｉ
ＩＩ)で示されるα-ヒドロキシアセトアミド誘導体を硫
酸またはリン酸のポリハロゲン化物(例えば塩化チオニ
ルやオキシ塩化リン)または他の等価な試薬と反応させ
ることによって、対応するα-ハロアセトアミド誘導体
を形成させる。次に、この化合物をプロトン性溶媒(例
えばメタノールやエタノールなどの脂肪族アルコール)
か、水混和性の不活性溶媒(例えばジオキサンやテトラ
ヒドロフランなど)の中で、−４０〜４０℃の温度で、
単一または錯水素化アルカリ金属(simple orcomplex al
kali metal hydride)などの還元剤(例えばホウ水素化ナ
トリウムまたはホウ水素化カリウム)と反応させるか、
もしくは例えば塩素含有溶媒などの不活性溶媒(ジクロ
ロメタンなど)の中で、随意に水混和性不活性共溶媒(例
えばＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドまたはＮ-メチルピロ
リドン)の存在下で、２０〜４０℃の温度で、次亜硫酸
アルカリ金属や亜ジチオン酸アルカリ金属などの還元剤
(例えば次亜硫酸ナトリウムまたは亜ジチオン酸ナトリ
ウム)あるいはヒドロキシメチルスルホキシル酸ナトリ
ウム(ロンガライト(RongaliteR))と反応させる。
性溶媒などの不活性溶媒(ジクロロメタンやテトラヒド
ロフランなど)中で、２０〜８０℃の温度で、一般式(Ｉ
ＩＩ)で示されるα-ヒドロキシアセトアミド誘導体を硫
酸またはリン酸のポリハロゲン化物(例えば塩化チオニ
ルやオキシ塩化リン)または他の等価な試薬と反応させ
ることによって、対応するα-ハロアセトアミド誘導体
を形成させる。次に、この化合物をプロトン性溶媒(例
えばメタノールやエタノールなどの脂肪族アルコール)
か、水混和性の不活性溶媒(例えばジオキサンやテトラ
ヒドロフランなど)の中で、−４０〜４０℃の温度で、
単一または錯水素化アルカリ金属(simple orcomplex al
kali metal hydride)などの還元剤(例えばホウ水素化ナ
トリウムまたはホウ水素化カリウム)と反応させるか、
もしくは例えば塩素含有溶媒などの不活性溶媒(ジクロ
ロメタンなど)の中で、随意に水混和性不活性共溶媒(例
えばＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドまたはＮ-メチルピロ
リドン)の存在下で、２０〜４０℃の温度で、次亜硫酸
アルカリ金属や亜ジチオン酸アルカリ金属などの還元剤
(例えば次亜硫酸ナトリウムまたは亜ジチオン酸ナトリ
ウム)あるいはヒドロキシメチルスルホキシル酸ナトリ
ウム(ロンガライト(RongaliteR))と反応させる。
【０００６】このようにして一般式(ＩＶ)で示される２
-チエニルイミダゾ［２,１-ｂ］ベンゾチアゾール-３-
アセトアミドが得られるが、この化合物はＲ1が式：−
Ｎ(ＣＨ3)2で示される基を表す場合の一般式(Ｉ)に対応
する。
-チエニルイミダゾ［２,１-ｂ］ベンゾチアゾール-３-
アセトアミドが得られるが、この化合物はＲ1が式：−
Ｎ(ＣＨ3)2で示される基を表す場合の一般式(Ｉ)に対応
する。
【０００７】所望であれば、プロトン性溶媒(例えば２-
メトキシエタノール)の中で、水の存在下で強塩基(例え
ば水酸化ナトリウム)を用いる加水分解によって、この
化合物をＲ1が水酸基を表す一般式(Ｉ)の酸に変換す
る。
メトキシエタノール)の中で、水の存在下で強塩基(例え
ば水酸化ナトリウム)を用いる加水分解によって、この
化合物をＲ1が水酸基を表す一般式(Ｉ)の酸に変換す
る。
【０００８】Ｒ1が式：−Ｎ(ＣＨ3)2で示される基以外
の一般式：−ＮＮ4Ｒ5で示される基を表す一般式(Ｉ)の
化合物を製造することが所望である場合には、一般式
(Ｉ，Ｒ1＝ＯＨ)で示される酸を、例えば塩素含有溶媒
やエーテル性溶媒などの不活性溶媒(ジクロロメタンま
たはテトラヒドロフランなど)の中で２０〜５０℃の温
度でＮ,Ｎ'-カルボニルジイミダゾールと反応させて対
応するイミダゾリドを得て、最後にこれを０〜２５℃の
温度で一般式：ＨＮＲ4Ｒ5(ここにＲ4とＲ5は上に定義
した通りである)で示されるアミンで処理する。
の一般式：−ＮＮ4Ｒ5で示される基を表す一般式(Ｉ)の
化合物を製造することが所望である場合には、一般式
(Ｉ，Ｒ1＝ＯＨ)で示される酸を、例えば塩素含有溶媒
やエーテル性溶媒などの不活性溶媒(ジクロロメタンま
たはテトラヒドロフランなど)の中で２０〜５０℃の温
度でＮ,Ｎ'-カルボニルジイミダゾールと反応させて対
応するイミダゾリドを得て、最後にこれを０〜２５℃の
温度で一般式：ＨＮＲ4Ｒ5(ここにＲ4とＲ5は上に定義
した通りである)で示されるアミンで処理する。
【０００９】最後に、所望であれば、一般式(Ｉ，Ｒ1＝
ＯＨ)で示される酸を既知の方法に従ってエステル(Ｉ，
Ｒ1＝−Ｏ-アルキル)に変換することができる。
ＯＨ)で示される酸を既知の方法に従ってエステル(Ｉ，
Ｒ1＝−Ｏ-アルキル)に変換することができる。
【００１０】一般式(ＩＩ)で示される出発物質２-チエ
ニルイミダゾ［２,１-ｂ］ベンゾチアゾールは、Khim.G
eterotsikl.Soedin.,9,1271-1274(1972)に記述されてい
る方法と類似の方法によって製造することができる。
ニルイミダゾ［２,１-ｂ］ベンゾチアゾールは、Khim.G
eterotsikl.Soedin.,9,1271-1274(1972)に記述されてい
る方法と類似の方法によって製造することができる。
【００１１】下記の実施例に本発明のいくつかの化合物
の製造を例示する。得られた化合物の構造は元素微量分
析、Ｉ.Ｒ.およびＮ.Ｍ.Ｒ.スペクトルによって確認す
る。実施例の標題中の括弧内に示す数字は後述の表の第
１欄の数字に対応する。
の製造を例示する。得られた化合物の構造は元素微量分
析、Ｉ.Ｒ.およびＮ.Ｍ.Ｒ.スペクトルによって確認す
る。実施例の標題中の括弧内に示す数字は後述の表の第
１欄の数字に対応する。
【００１２】実施例１(化合物番号５)：Ｎ,Ｎ-ジメチル
-２-(５-メチルチエン-２-イル)イミダゾ［２,１-ｂ］
ベンゾチアゾール-３-アセトアミド １.１．α-ヒドロキシ-Ｎ,Ｎ-ジメチル-２-(５-メチル
チエン-２-イル)イミダゾ［２,１-ｂ］ベンゾチアゾー
ル-３-アセトアミド ２,２-ジエトキシ-Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド３０ｇ
(０.１７１ｍｏｌ)と酢酸４６０ｍｌを１０００ｍｌ丸
底フラスコ中で混合し、その溶液を４５〜５０℃に加熱
し、３６％塩化水素酸４.６ｍｌ(すなわち１.６５ｇま
たは０.０４５当量)を滴下する。その混合物を４５〜５
０℃で１時間撹拌する。次に酢酸ナトリウム１４ｇ(０.
１７１ｍｏｌ)を加え、その混合物を４５〜５０℃で１
５分間撹拌し、次いで２-(５-メチルチエン-２-イル)イ
ミダゾ［２,１-ｂ］ベンゾチアゾール１５.４ｇ(０.０
５７ｍｏｌ)を一度に加え、その混合物を撹拌しながら
５０〜５５℃で３時間加熱する。溶媒を減圧下で留去
し、固体を水とジクロロメタンに取り出し、残渣を濾過
によって分離し、有機層を分離し、重炭酸ナトリウムの
溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧
下で留去し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(ジクロロメタン／メタノールの９８／２混合液
で溶出)で精製する。１５.６ｇの化合物が得られ、それ
をそのまま次の段階で使用する。
-２-(５-メチルチエン-２-イル)イミダゾ［２,１-ｂ］
ベンゾチアゾール-３-アセトアミド １.１．α-ヒドロキシ-Ｎ,Ｎ-ジメチル-２-(５-メチル
チエン-２-イル)イミダゾ［２,１-ｂ］ベンゾチアゾー
ル-３-アセトアミド ２,２-ジエトキシ-Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド３０ｇ
(０.１７１ｍｏｌ)と酢酸４６０ｍｌを１０００ｍｌ丸
底フラスコ中で混合し、その溶液を４５〜５０℃に加熱
し、３６％塩化水素酸４.６ｍｌ(すなわち１.６５ｇま
たは０.０４５当量)を滴下する。その混合物を４５〜５
０℃で１時間撹拌する。次に酢酸ナトリウム１４ｇ(０.
１７１ｍｏｌ)を加え、その混合物を４５〜５０℃で１
５分間撹拌し、次いで２-(５-メチルチエン-２-イル)イ
ミダゾ［２,１-ｂ］ベンゾチアゾール１５.４ｇ(０.０
５７ｍｏｌ)を一度に加え、その混合物を撹拌しながら
５０〜５５℃で３時間加熱する。溶媒を減圧下で留去
し、固体を水とジクロロメタンに取り出し、残渣を濾過
によって分離し、有機層を分離し、重炭酸ナトリウムの
溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧
下で留去し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(ジクロロメタン／メタノールの９８／２混合液
で溶出)で精製する。１５.６ｇの化合物が得られ、それ
をそのまま次の段階で使用する。
【００１３】１.２．α-クロロ-Ｎ,Ｎ-ジメチル-２-(５
-メチルチエン-２-イル)イミダゾ［２,１-ｂ］ベンゾチ
アゾール-３-アセトアミド塩酸塩 α-ヒドロキシ-Ｎ,Ｎ-ジメチル-２-(５-メチルチエン-
２-イル)イミダゾ［２,１-ｂ］ベンゾチアゾール-３-ア
セトアミド１５.６ｇ(０.０４７４ｍｏｌ)を、ジクロロ
メタン２００ｍｌ中の塩化チオニル３４.８ｍｌ(５７.
１ｇ、０.４８ｍｏｌに相当)で処理する。その混合物を
５時間還流し、溶媒と過剰の塩化チオニルを減圧下で留
去し、減圧下トルエン中で２回の飛沫同伴を行う。得ら
れた固体を単離し、水酸化カリウム(粒状)の存在下で真
空乾燥する。クリ色の固体１７.８ｇが得られ、これを
そのまま次の段階で使用する。
-メチルチエン-２-イル)イミダゾ［２,１-ｂ］ベンゾチ
アゾール-３-アセトアミド塩酸塩 α-ヒドロキシ-Ｎ,Ｎ-ジメチル-２-(５-メチルチエン-
２-イル)イミダゾ［２,１-ｂ］ベンゾチアゾール-３-ア
セトアミド１５.６ｇ(０.０４７４ｍｏｌ)を、ジクロロ
メタン２００ｍｌ中の塩化チオニル３４.８ｍｌ(５７.
１ｇ、０.４８ｍｏｌに相当)で処理する。その混合物を
５時間還流し、溶媒と過剰の塩化チオニルを減圧下で留
去し、減圧下トルエン中で２回の飛沫同伴を行う。得ら
れた固体を単離し、水酸化カリウム(粒状)の存在下で真
空乾燥する。クリ色の固体１７.８ｇが得られ、これを
そのまま次の段階で使用する。
【００１４】１.３．Ｎ,Ｎ-ジメチル-２-(５-メチルチ
エン-２-イル)-イミダゾ［２,１-ｂ］ベンゾチアゾール
-３-アセトアミド ジクロロメタン１２００ｍｌに溶解したα-クロロ-Ｎ,
Ｎ-ジメチル-２-(５-メチルチエン-２-イル)イミダゾ
［２,１-ｂ］ベンゾチアゾール-３-アセトアミド塩酸塩
４０ｇ(０.０９３８ｍｏｌ)をロンガライト４３.６ｇ
(０.２８３ｍｏｌ)で処理し、その間、その混合物を室
温で６時間撹拌する。その懸濁液を濾過し、ジクロロメ
タンで濯ぎ、有機層(ｐＨ＝１)を０.５Ｎ水酸化ナトリ
ウム５００ｍｌでｐＨ＞１０に洗浄し、次いで飽和塩化
ナトリウム溶液で中性のｐＨに洗浄する。有機層を硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去する。ベー
ジュ色の固体が得られ、これをシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(ジクロロメタン／メタノールの９５／５
混合液で溶出)で精製する。白色の固体２３.９ｇが得ら
れる。融点：２１６〜２１８℃。
エン-２-イル)-イミダゾ［２,１-ｂ］ベンゾチアゾール
-３-アセトアミド ジクロロメタン１２００ｍｌに溶解したα-クロロ-Ｎ,
Ｎ-ジメチル-２-(５-メチルチエン-２-イル)イミダゾ
［２,１-ｂ］ベンゾチアゾール-３-アセトアミド塩酸塩
４０ｇ(０.０９３８ｍｏｌ)をロンガライト４３.６ｇ
(０.２８３ｍｏｌ)で処理し、その間、その混合物を室
温で６時間撹拌する。その懸濁液を濾過し、ジクロロメ
タンで濯ぎ、有機層(ｐＨ＝１)を０.５Ｎ水酸化ナトリ
ウム５００ｍｌでｐＨ＞１０に洗浄し、次いで飽和塩化
ナトリウム溶液で中性のｐＨに洗浄する。有機層を硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去する。ベー
ジュ色の固体が得られ、これをシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(ジクロロメタン／メタノールの９５／５
混合液で溶出)で精製する。白色の固体２３.９ｇが得ら
れる。融点：２１６〜２１８℃。
【００１５】実施例２(化合物番号１１)：２-(５-メチ
ルチエン-２-イル)イミダゾ［２,１-ｂ］ベンゾチアゾ
ール-３-酢酸 Ｎ,Ｎ-ジメチル-２-(５-メチルチエン-２-イル)イミダ
ゾ［２,１-ｂ］ベンゾチアゾール-３-アセトアミド２
３.８ｇ(０.０６７ｍｏｌ)と２-メトキシエタノール４
５０ｍｌを１リットル丸底フラスコに入れ、その混合物
を撹拌し、固体が溶解するまで油槽で１３０℃付近に加
熱する。水７０ｍｌに溶解した水酸化ナトリウム(粒状)
１３.４ｇ(０.３３５ｍｏｌ)を注意深く熱時に加え、そ
の３０分後に、水７０ｍｌ中の水酸化ナトリウム(粒状)
１３.４ｇ(０.３３５ｍｏｌ)を追加し、７時間３０分加
熱を続ける。その間に反応の進行を薄層クロマトグラフ
ィーで監視する。混合物を２０℃付近に冷却し、６０℃
を越えないように溶媒を減圧下で留去する。その残渣に
水１２００ｍｌを加え、不溶性物質を濾過によって除去
し、濾液に酢酸１５０ｍｌを加えてｐＨ＝４にする。黄
色の沈殿が得られ、それを５℃付近に冷却しながら３０
分間撹拌する。固体を濾過によって分離し、それを水で
洗浄し、次いでジエチルエーテルで洗浄し、６０℃付近
で真空乾燥する。１７.５ｇの化合物が得られ、そのう
ちの１.６５ｇ(０.００５ｍｏｌ)を沸騰しているメタノ
ール２５０ｍｌからの再結晶によって精製する。淡黄色
の固体１.１ｇが単離される。融点２５５〜２５９℃。
ルチエン-２-イル)イミダゾ［２,１-ｂ］ベンゾチアゾ
ール-３-酢酸 Ｎ,Ｎ-ジメチル-２-(５-メチルチエン-２-イル)イミダ
ゾ［２,１-ｂ］ベンゾチアゾール-３-アセトアミド２
３.８ｇ(０.０６７ｍｏｌ)と２-メトキシエタノール４
５０ｍｌを１リットル丸底フラスコに入れ、その混合物
を撹拌し、固体が溶解するまで油槽で１３０℃付近に加
熱する。水７０ｍｌに溶解した水酸化ナトリウム(粒状)
１３.４ｇ(０.３３５ｍｏｌ)を注意深く熱時に加え、そ
の３０分後に、水７０ｍｌ中の水酸化ナトリウム(粒状)
１３.４ｇ(０.３３５ｍｏｌ)を追加し、７時間３０分加
熱を続ける。その間に反応の進行を薄層クロマトグラフ
ィーで監視する。混合物を２０℃付近に冷却し、６０℃
を越えないように溶媒を減圧下で留去する。その残渣に
水１２００ｍｌを加え、不溶性物質を濾過によって除去
し、濾液に酢酸１５０ｍｌを加えてｐＨ＝４にする。黄
色の沈殿が得られ、それを５℃付近に冷却しながら３０
分間撹拌する。固体を濾過によって分離し、それを水で
洗浄し、次いでジエチルエーテルで洗浄し、６０℃付近
で真空乾燥する。１７.５ｇの化合物が得られ、そのう
ちの１.６５ｇ(０.００５ｍｏｌ)を沸騰しているメタノ
ール２５０ｍｌからの再結晶によって精製する。淡黄色
の固体１.１ｇが単離される。融点２５５〜２５９℃。
【００１６】実施例３(化合物番号１)：２-(５-メチル
チエン-２-イル)イミダゾ［２,１-ｂ］ベンゾチアゾー
ル-３-アセトアミド 無水テトラヒドロフラン３０ｍｌ中のＮ,Ｎ'-カルボニ
ルジイミダゾール０.８５ｇ(０.００５ｍｏｌ)を用い
て、２-(５-メチルチエン-２-イル)イミダゾ［２,１-
ｂ］ベンゾチアゾール-３-酢酸１.６ｇ(０.００５ｍｏ
ｌ)を室温で３時間３０分処理する。氷槽を用いて混合
物を冷却し、−１０℃に冷却した無水テトラヒドロフラ
ン１０ｍｌ中の過剰量のアンモニアを加え、その混合物
を室温で４時間撹拌する。溶媒を減圧下で留去し、固体
を濾過によって集め、中性ｐＨになるまで水で洗浄した
後、エタノールで洗浄し、最後にエチルエーテルで洗浄
する。メタノールからの再結晶後に、ベージュ色の化合
物１ｇが得られる。融点：２４３〜２４５℃。
チエン-２-イル)イミダゾ［２,１-ｂ］ベンゾチアゾー
ル-３-アセトアミド 無水テトラヒドロフラン３０ｍｌ中のＮ,Ｎ'-カルボニ
ルジイミダゾール０.８５ｇ(０.００５ｍｏｌ)を用い
て、２-(５-メチルチエン-２-イル)イミダゾ［２,１-
ｂ］ベンゾチアゾール-３-酢酸１.６ｇ(０.００５ｍｏ
ｌ)を室温で３時間３０分処理する。氷槽を用いて混合
物を冷却し、−１０℃に冷却した無水テトラヒドロフラ
ン１０ｍｌ中の過剰量のアンモニアを加え、その混合物
を室温で４時間撹拌する。溶媒を減圧下で留去し、固体
を濾過によって集め、中性ｐＨになるまで水で洗浄した
後、エタノールで洗浄し、最後にエチルエーテルで洗浄
する。メタノールからの再結晶後に、ベージュ色の化合
物１ｇが得られる。融点：２４３〜２４５℃。
【００１７】実施例４(化合物番号４)：２-(５-メチル
チエン-２-イル)-Ｎ-プロピルイミダゾ［２,１-ｂ］ベ
ンゾチアゾール-３-アセトアミド 無水テトラヒドロフラン３０ｍｌ中のＮ,Ｎ'-カルボニ
ルジイミダゾール０.８５ｇ(０．００５ｍｏｌ)を用い
て、２-(５-メチルチエン-２-イル)イミダゾ［２,１-
ｂ］ベンゾチアゾール-３-酢酸１.６ｇ(０.００５ｍｏ
ｌ)を室温で３時間３０分処理する。無水テトラヒドロ
フラン１０ｍｌ中のプロピルアミン３ｇ(０.０５ｍｏ
ｌ)からなる溶液を加え、その混合物を室温で４時間撹
拌する。溶媒を減圧下で留去し、化合物を濾過によって
集め、水で中性ｐＨになるまで洗浄した後、エタノール
で洗浄し、最後にエチルエーテルで洗浄し、メタノール
からの再結晶によって精製する。淡黄色固体１.１ｇが
得られる。融点：２０４〜２０６℃。
チエン-２-イル)-Ｎ-プロピルイミダゾ［２,１-ｂ］ベ
ンゾチアゾール-３-アセトアミド 無水テトラヒドロフラン３０ｍｌ中のＮ,Ｎ'-カルボニ
ルジイミダゾール０.８５ｇ(０．００５ｍｏｌ)を用い
て、２-(５-メチルチエン-２-イル)イミダゾ［２,１-
ｂ］ベンゾチアゾール-３-酢酸１.６ｇ(０.００５ｍｏ
ｌ)を室温で３時間３０分処理する。無水テトラヒドロ
フラン１０ｍｌ中のプロピルアミン３ｇ(０.０５ｍｏ
ｌ)からなる溶液を加え、その混合物を室温で４時間撹
拌する。溶媒を減圧下で留去し、化合物を濾過によって
集め、水で中性ｐＨになるまで洗浄した後、エタノール
で洗浄し、最後にエチルエーテルで洗浄し、メタノール
からの再結晶によって精製する。淡黄色固体１.１ｇが
得られる。融点：２０４〜２０６℃。
【００１８】実施例５(化合物番号１２)：２-(５-メチ
ルチエン-２-イル)イミダゾ［２,１-ｂ］ベンゾチアゾ
ール-３-酢酸エチル ２-(５-メチルチエン-２-イル)イミダゾ［２,１-ｂ］ベ
ンゾチアゾール-３-酢酸１.６５ｇ(０.００５ｍｏｌ)か
ら出発して、硫酸の存在下エタノール中で６時間還流す
ることによってエチルエステルを製造する。シリカゲル
カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノー
ルの９５／５混合液で溶出)の後、酢酸エチルから再結
晶してベージュ色の固体を得る。融点：１２４〜１２６
℃。
ルチエン-２-イル)イミダゾ［２,１-ｂ］ベンゾチアゾ
ール-３-酢酸エチル ２-(５-メチルチエン-２-イル)イミダゾ［２,１-ｂ］ベ
ンゾチアゾール-３-酢酸１.６５ｇ(０.００５ｍｏｌ)か
ら出発して、硫酸の存在下エタノール中で６時間還流す
ることによってエチルエステルを製造する。シリカゲル
カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノー
ルの９５／５混合液で溶出)の後、酢酸エチルから再結
晶してベージュ色の固体を得る。融点：１２４〜１２６
℃。
【００１９】実施例６(化合物番号１８)：Ｎ,Ｎ-ジメチ
ル-２-(２,５-ジメチルチエン-３-イル)イミダゾ［２,
１-ｂ］ベンゾチアゾール-３-アセトアミド ６.１．α-ヒドロキシ-Ｎ,Ｎ-ジメチル-２-(２,５-ジメ
チルチエン-３-イル)イミダゾ［２,１-ｂ］ベンゾチア
ゾール-３-アセトアミド ２,２-ジエトキシ-Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド４０.７
ｇ(０.２３２ｍｏｌ)と酢酸６３０ｍｌを１０００ｍｌ
丸底フラスコ中で混合し、その溶液を５０℃に加熱し、
３６％塩化水素酸６.３ｍｌ(０.０６ｍｏｌ)を滴下し、
５０℃で１時間撹拌を続ける。次に酢酸ナトリウム１９
ｇ(０.２３２ｍｏｌ)を加え、その混合物を１５分間撹
拌した後、２-(２,５-ジメチルチエン-３-イル)イミダ
ゾ［２,１-ｂ］ベンゾチアゾール２２ｇ(０.０７７ｍｏ
ｌ)を一度に加え、加熱を５０℃で６時間維持する。溶
媒を減圧下で５０℃未満の温度で留去し、その残渣をジ
クロロメタンと水に取り出し、水酸化アンモニウムでｐ
Ｈを９に調節し、有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去する。油状の生
成物３１ｇが得られ、これをそのまま次の段階で使用す
る。
ル-２-(２,５-ジメチルチエン-３-イル)イミダゾ［２,
１-ｂ］ベンゾチアゾール-３-アセトアミド ６.１．α-ヒドロキシ-Ｎ,Ｎ-ジメチル-２-(２,５-ジメ
チルチエン-３-イル)イミダゾ［２,１-ｂ］ベンゾチア
ゾール-３-アセトアミド ２,２-ジエトキシ-Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド４０.７
ｇ(０.２３２ｍｏｌ)と酢酸６３０ｍｌを１０００ｍｌ
丸底フラスコ中で混合し、その溶液を５０℃に加熱し、
３６％塩化水素酸６.３ｍｌ(０.０６ｍｏｌ)を滴下し、
５０℃で１時間撹拌を続ける。次に酢酸ナトリウム１９
ｇ(０.２３２ｍｏｌ)を加え、その混合物を１５分間撹
拌した後、２-(２,５-ジメチルチエン-３-イル)イミダ
ゾ［２,１-ｂ］ベンゾチアゾール２２ｇ(０.０７７ｍｏ
ｌ)を一度に加え、加熱を５０℃で６時間維持する。溶
媒を減圧下で５０℃未満の温度で留去し、その残渣をジ
クロロメタンと水に取り出し、水酸化アンモニウムでｐ
Ｈを９に調節し、有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去する。油状の生
成物３１ｇが得られ、これをそのまま次の段階で使用す
る。
【００２０】６.２．α-クロロ-Ｎ,Ｎ-ジメチル-２-
(２,５-ジメチルチエン-３-イル)イミダゾ［２,１-ｂ］
ベンゾチアゾール-３-アセトアミド塩酸塩 α-ヒドロキシ-Ｎ,Ｎ-ジメチル-２-(２,５-ジメチルチ
エン-３-イル)イミダゾ［２,１-ｂ］ベンゾチアゾール-
３-アセトアミド３１ｇ(０.０７７ｍｏｌ)、ジクロロロ
メタン１５０ｍｌおよびＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド２
ｍｌを５００ｍｌ丸底フラスコに入れ、ジクロロメタン
１００ｍｌに溶解した塩化チオニル５８ｍｌ(０.７７ｍ
ｏｌ)を加え、その混合物を６時間還流する。溶媒と過
剰の塩化チオニルを減圧下で留去し、減圧下トルエンで
２回の飛沫同伴を行い、重量が一定になるまで高真空下
で溶媒を留去し、油状物３４ｇを得る。この油状物は結
晶化する。
(２,５-ジメチルチエン-３-イル)イミダゾ［２,１-ｂ］
ベンゾチアゾール-３-アセトアミド塩酸塩 α-ヒドロキシ-Ｎ,Ｎ-ジメチル-２-(２,５-ジメチルチ
エン-３-イル)イミダゾ［２,１-ｂ］ベンゾチアゾール-
３-アセトアミド３１ｇ(０.０７７ｍｏｌ)、ジクロロロ
メタン１５０ｍｌおよびＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド２
ｍｌを５００ｍｌ丸底フラスコに入れ、ジクロロメタン
１００ｍｌに溶解した塩化チオニル５８ｍｌ(０.７７ｍ
ｏｌ)を加え、その混合物を６時間還流する。溶媒と過
剰の塩化チオニルを減圧下で留去し、減圧下トルエンで
２回の飛沫同伴を行い、重量が一定になるまで高真空下
で溶媒を留去し、油状物３４ｇを得る。この油状物は結
晶化する。
【００２１】６.３．Ｎ,Ｎ-ジメチル-２-(２,５-ジメチ
ルチエン-３-イル)イミダゾ［２,１-ｂ］ベンゾチアゾ
ール-３-アセトアミド ジクロロメタン５００ｍｌに溶解したα-クロロ-Ｎ,Ｎ-
ジメチル-２-(２,５-ジメチルチエン-３-イル)イミダゾ
［２,１-ｂ］ベンゾチアゾール-３-アセトアミド塩酸塩
３４ｇ(０.０７７ｍｏｌ)をロンガライト３６.９ｇ(０.
２４ｍｏｌ)で処理し、その間、その混合物を室温で２
４時間撹拌する。沈殿が起こった後に有機層を分離し、
固体残渣をジクロロメタンで洗浄し、有機層を炭酸水素
ナトリウム飽和溶液で洗浄した後、水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去して２２ｇの固
体を得る。エタノールからの再結晶とベジタブル・ブラ
ック(vegetable black)での処理後に、最終的に１７ｇ
の淡黄色結晶が得られる。融点：１９４〜１９５℃。
ルチエン-３-イル)イミダゾ［２,１-ｂ］ベンゾチアゾ
ール-３-アセトアミド ジクロロメタン５００ｍｌに溶解したα-クロロ-Ｎ,Ｎ-
ジメチル-２-(２,５-ジメチルチエン-３-イル)イミダゾ
［２,１-ｂ］ベンゾチアゾール-３-アセトアミド塩酸塩
３４ｇ(０.０７７ｍｏｌ)をロンガライト３６.９ｇ(０.
２４ｍｏｌ)で処理し、その間、その混合物を室温で２
４時間撹拌する。沈殿が起こった後に有機層を分離し、
固体残渣をジクロロメタンで洗浄し、有機層を炭酸水素
ナトリウム飽和溶液で洗浄した後、水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去して２２ｇの固
体を得る。エタノールからの再結晶とベジタブル・ブラ
ック(vegetable black)での処理後に、最終的に１７ｇ
の淡黄色結晶が得られる。融点：１９４〜１９５℃。
【００２２】実施例７(化合物番号２３)：２-(２,５-ジ
メチルチエン-３-イル)イミダゾ［２,１-ｂ］ベンゾチ
アゾール-３-酢酸 Ｎ,Ｎ-ジメチル-２-(２,５-ジメチルチエン-３-イル)イ
ミダゾ［２,１-ｂ］ベンゾチアゾール-３-アセトアミド
１４ｇ(０.０３７９ｍｏｌ)と２-メトキシエタノール３
５０ｍｌを１０００ｍｌ丸底フラスコに入れ、その溶液
を１００℃に加熱し、３０％水酸化ナトリウム溶液２５
ｍｌ(０.１８９ｍｏｌ)を加え、その混合物を沸点で３
０分間加熱し、３０％水酸化ナトリウム２５ｍｌを追加
し、加熱を４時間維持する。３０％水酸化ナトリウム溶
液２５ｍｌを再び加え、その混合物をさらに３時間加熱
する。溶媒を減圧下で留去し、その残渣を水５００ｍｌ
に取り出し、不溶性物質を濾過によって分離し、酢酸を
用いて濾液のｐＨを４に調節する。黄色の沈殿が得ら
れ、これを濾過によって分離し、水で洗浄した後、ジエ
チルエーテルで洗浄する。メタノールからの再結晶後、
黄色結晶９ｇが得られる。融点：２４９〜２５０℃。
メチルチエン-３-イル)イミダゾ［２,１-ｂ］ベンゾチ
アゾール-３-酢酸 Ｎ,Ｎ-ジメチル-２-(２,５-ジメチルチエン-３-イル)イ
ミダゾ［２,１-ｂ］ベンゾチアゾール-３-アセトアミド
１４ｇ(０.０３７９ｍｏｌ)と２-メトキシエタノール３
５０ｍｌを１０００ｍｌ丸底フラスコに入れ、その溶液
を１００℃に加熱し、３０％水酸化ナトリウム溶液２５
ｍｌ(０.１８９ｍｏｌ)を加え、その混合物を沸点で３
０分間加熱し、３０％水酸化ナトリウム２５ｍｌを追加
し、加熱を４時間維持する。３０％水酸化ナトリウム溶
液２５ｍｌを再び加え、その混合物をさらに３時間加熱
する。溶媒を減圧下で留去し、その残渣を水５００ｍｌ
に取り出し、不溶性物質を濾過によって分離し、酢酸を
用いて濾液のｐＨを４に調節する。黄色の沈殿が得ら
れ、これを濾過によって分離し、水で洗浄した後、ジエ
チルエーテルで洗浄する。メタノールからの再結晶後、
黄色結晶９ｇが得られる。融点：２４９〜２５０℃。
【００２３】実施例８(化合物番号１４)：２-(２,５-ジ
メチルチエン-３-イル)-Ｎ-メチルイミダゾ［２,１-
ｂ］ベンゾチアゾール-３-アセトアミド Ｎ,Ｎ'-カルボニルジイミダゾール０.８５ｇ(０.００５
ｍｏｌ)を用いて、無水テトラヒドロフラン３０ｍｌに
溶解した２-(２,５-ジメチルチエン-３-イル)イミダゾ
［２,１-ｂ］ベンゾチアゾール-３-酢酸１.５ｇ(０.０
０４４ｍｏｌ)を室温で３０分間処理する。透明になっ
たその溶液を０℃に冷却し、それにメチルアミンの気流
を３０分間通す。その混合物を室温に戻し、撹拌を３時
間続け、溶媒を減圧下で留去し、その残渣を水１０ｍｌ
に取り出して、ジクロロメタンで抽出し、有機層を分離
して水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を
減圧下で留去し、その残渣を酢酸エチルから結晶化させ
る。最終的に淡黄色の結晶１ｇが得られる。融点：２３
８〜２３９℃。
メチルチエン-３-イル)-Ｎ-メチルイミダゾ［２,１-
ｂ］ベンゾチアゾール-３-アセトアミド Ｎ,Ｎ'-カルボニルジイミダゾール０.８５ｇ(０.００５
ｍｏｌ)を用いて、無水テトラヒドロフラン３０ｍｌに
溶解した２-(２,５-ジメチルチエン-３-イル)イミダゾ
［２,１-ｂ］ベンゾチアゾール-３-酢酸１.５ｇ(０.０
０４４ｍｏｌ)を室温で３０分間処理する。透明になっ
たその溶液を０℃に冷却し、それにメチルアミンの気流
を３０分間通す。その混合物を室温に戻し、撹拌を３時
間続け、溶媒を減圧下で留去し、その残渣を水１０ｍｌ
に取り出して、ジクロロメタンで抽出し、有機層を分離
して水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を
減圧下で留去し、その残渣を酢酸エチルから結晶化させ
る。最終的に淡黄色の結晶１ｇが得られる。融点：２３
８〜２３９℃。
【００２４】実施例９(化合物番号２１)：６-クロロ-
Ｎ,Ｎ-ジメチル-２-(２,５-ジメチルチエン-３-イル)イ
ミダゾ［２,１-ｂ］ベンゾチアゾール-３-アセトアミド ９.１．６-クロロ-α-ヒドロキシ-Ｎ,Ｎ-ジメチル-２-
(２,５-ジメチルチエン-３-イル)イミダゾ［２,１-ｂ］
ベンゾチアゾール-３-アセトアミド ２,２-ジエトキシ-Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド２７ｇ
(０.１５３ｍｏｌ)、３６％塩化水素酸４ｍｌ(０.０４
ｍｏｌ)および酢酸２００ｍｌの混合物を４５℃で１時
間加熱する。酢酸ナトリウム１２.５６ｇ(０.１５３ｍ
ｏｌ)を加え、加熱を１５分間続け、６-クロロ-２-(２,
５-ジメチルチエン-３-イル)イミダゾ［２,１-ｂ］ベン
ゾチアゾール１５ｇ(０.０４７９ｍｏｌ)を加え、その
混合物を５０℃で６時間加熱する。減圧蒸留によって酢
酸を除去し、その残渣を水とジクロロメタンの混合物に
取り出し、水酸化アンモニウムを加え、有機層を分離
し、それを洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減
圧下で留去する。油状の生成物１８ｇを得られる。この
生成物は結晶化する。
Ｎ,Ｎ-ジメチル-２-(２,５-ジメチルチエン-３-イル)イ
ミダゾ［２,１-ｂ］ベンゾチアゾール-３-アセトアミド ９.１．６-クロロ-α-ヒドロキシ-Ｎ,Ｎ-ジメチル-２-
(２,５-ジメチルチエン-３-イル)イミダゾ［２,１-ｂ］
ベンゾチアゾール-３-アセトアミド ２,２-ジエトキシ-Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド２７ｇ
(０.１５３ｍｏｌ)、３６％塩化水素酸４ｍｌ(０.０４
ｍｏｌ)および酢酸２００ｍｌの混合物を４５℃で１時
間加熱する。酢酸ナトリウム１２.５６ｇ(０.１５３ｍ
ｏｌ)を加え、加熱を１５分間続け、６-クロロ-２-(２,
５-ジメチルチエン-３-イル)イミダゾ［２,１-ｂ］ベン
ゾチアゾール１５ｇ(０.０４７９ｍｏｌ)を加え、その
混合物を５０℃で６時間加熱する。減圧蒸留によって酢
酸を除去し、その残渣を水とジクロロメタンの混合物に
取り出し、水酸化アンモニウムを加え、有機層を分離
し、それを洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減
圧下で留去する。油状の生成物１８ｇを得られる。この
生成物は結晶化する。
【００２５】９.２．６-クロロ-Ｎ,Ｎ-ジメチル-２-
(２,５-ジメチルチエン-３-イル)イミダゾ［２,１-ｂ］
ベンゾチアゾール-３-アセトアミド ６-クロロ-α-ヒドロキシ-Ｎ,Ｎ-ジメチル-２-(２,５-
ジメチルチエン-３-イル)イミダゾ［２,１-ｂ］ベンゾ
チアゾール-３-アセトアミド１８ｇ(０.０４３１ｍｏ
ｌ)を塩化チオニル３１ｍｌ(０.４３ｍｏｌ)、Ｎ,Ｎ-ジ
メチルホルムアミド２ｍｌおよびジクロロメタン１００
ｍｌで還流温度で６時間処理する。溶媒と過剰の塩化チ
オニルを減圧下で除去し、その残渣をジエチルエーテル
に取り出し、その固体をジエチルエーテルで洗浄して、
それを乾燥する。α,６-ジクロロ-Ｎ,Ｎ-ジメチル-２-
(２,５-ジメチルチエン-３-イル)イミダゾ［２,１-ｂ］
ベンゾチアゾール-３-アセトアミド塩酸塩２１ｇを得
て、それをジクロロメタン３００ｍｌ中のロンガライト
２１ｇ(０.１３６ｍｏｌ)を用いて室温で２４時間還元
する。沈殿が起こった後に溶液を分離し、固体をジクロ
ロメタンで洗浄し、有機層を炭酸水素ナトリウム飽和溶
液で洗浄した後、水で洗浄し、それを硫酸ナトリウムで
乾燥し、溶媒を減圧下で留去する。得られる油状物は結
晶化する。それをアセトニトリルから再結晶する。最終
的に黄色の針状物１４.４ｇが単離される。融点：２０
２〜２０３℃。
(２,５-ジメチルチエン-３-イル)イミダゾ［２,１-ｂ］
ベンゾチアゾール-３-アセトアミド ６-クロロ-α-ヒドロキシ-Ｎ,Ｎ-ジメチル-２-(２,５-
ジメチルチエン-３-イル)イミダゾ［２,１-ｂ］ベンゾ
チアゾール-３-アセトアミド１８ｇ(０.０４３１ｍｏ
ｌ)を塩化チオニル３１ｍｌ(０.４３ｍｏｌ)、Ｎ,Ｎ-ジ
メチルホルムアミド２ｍｌおよびジクロロメタン１００
ｍｌで還流温度で６時間処理する。溶媒と過剰の塩化チ
オニルを減圧下で除去し、その残渣をジエチルエーテル
に取り出し、その固体をジエチルエーテルで洗浄して、
それを乾燥する。α,６-ジクロロ-Ｎ,Ｎ-ジメチル-２-
(２,５-ジメチルチエン-３-イル)イミダゾ［２,１-ｂ］
ベンゾチアゾール-３-アセトアミド塩酸塩２１ｇを得
て、それをジクロロメタン３００ｍｌ中のロンガライト
２１ｇ(０.１３６ｍｏｌ)を用いて室温で２４時間還元
する。沈殿が起こった後に溶液を分離し、固体をジクロ
ロメタンで洗浄し、有機層を炭酸水素ナトリウム飽和溶
液で洗浄した後、水で洗浄し、それを硫酸ナトリウムで
乾燥し、溶媒を減圧下で留去する。得られる油状物は結
晶化する。それをアセトニトリルから再結晶する。最終
的に黄色の針状物１４.４ｇが単離される。融点：２０
２〜２０３℃。
【００２６】次の表は本発明のいくつかの化合物の化学
構造と物理特性を例示するものである。すべての化合物
の塩基の形態にある。
構造と物理特性を例示するものである。すべての化合物
の塩基の形態にある。
【表１】
【表２】
【００２７】本発明の化合物を薬理試験に付したとこ
ろ、治療活性を持つ物質としての有用性が明らかになっ
た。
ろ、治療活性を持つ物質としての有用性が明らかになっ
た。
【００２８】ω1受容体(１型ベンゾジアゼピン)とω2受
容体(２型ベンゾジアゼピン)に関する膜結合試験 放射性配位子として3Ｈ-ジアゼパムの代わりに3Ｈ-フル
マゼニルを用い、S.Z.LangerとS.ArbillaがFund.Clin.P
harmacol.,2,159-170(1988)に記述している方法の変法
に従って、小脳のω1受容体と脊髄のω2受容体に対する
本発明化合物の親和性を決定した。小脳または脊髄組織
をそれぞれ１２０体積または３０体積の氷冷緩衝液(５
０ｍＭトリス／ＨＣｌ，ｐＨ７.４，１２０ｍＭ ＮａＣ
ｌ，５ｍＭ ＫＣｌ)中で６０秒間ホモジナイズし、１／
３に希釈の後、その懸濁液を１ｎＭ濃度の3Ｈ-フルマゼ
ニル(比活性７８Ｃｉ／ｍｍｏｌ,New England Nuclear)
および様々な濃度の本発明化合物と共に最終体積５２５
μｌ中でインキュベートする。０℃で３０分間のインキ
ュベーション後、Whatman ＧＦ／ＢR濾紙上で減圧濾過
し、それを直ちに氷冷緩衝液で洗浄する。3Ｈ-フルマゼ
ニルの特異的結合を１μＭの非標識ジアゼパムの存在下
で決定する。常法に従ってデータを分析し、ＩＣ50濃度
(3Ｈ-フルマゼニルの結合を５０％阻害する濃度)を計算
する。これらの試験において、本発明化合物のＩＣ50値
は１〜１０００ｎＭである。
容体(２型ベンゾジアゼピン)に関する膜結合試験 放射性配位子として3Ｈ-ジアゼパムの代わりに3Ｈ-フル
マゼニルを用い、S.Z.LangerとS.ArbillaがFund.Clin.P
harmacol.,2,159-170(1988)に記述している方法の変法
に従って、小脳のω1受容体と脊髄のω2受容体に対する
本発明化合物の親和性を決定した。小脳または脊髄組織
をそれぞれ１２０体積または３０体積の氷冷緩衝液(５
０ｍＭトリス／ＨＣｌ，ｐＨ７.４，１２０ｍＭ ＮａＣ
ｌ，５ｍＭ ＫＣｌ)中で６０秒間ホモジナイズし、１／
３に希釈の後、その懸濁液を１ｎＭ濃度の3Ｈ-フルマゼ
ニル(比活性７８Ｃｉ／ｍｍｏｌ,New England Nuclear)
および様々な濃度の本発明化合物と共に最終体積５２５
μｌ中でインキュベートする。０℃で３０分間のインキ
ュベーション後、Whatman ＧＦ／ＢR濾紙上で減圧濾過
し、それを直ちに氷冷緩衝液で洗浄する。3Ｈ-フルマゼ
ニルの特異的結合を１μＭの非標識ジアゼパムの存在下
で決定する。常法に従ってデータを分析し、ＩＣ50濃度
(3Ｈ-フルマゼニルの結合を５０％阻害する濃度)を計算
する。これらの試験において、本発明化合物のＩＣ50値
は１〜１０００ｎＭである。
【００２９】抗痙攣剤活性の試験 電気ショックまたはペンテトラゾールの注射によってマ
ウスに誘発される最大痙攣に関する活性 この試験の手法はE.A.SwinyardとJ.H.Woodheadによって
「Antiepileptic Drugs」(Raven Press,ニューヨーク,1
11-126(1982))に記述されている。試験化合物の腹腔内
投与の３０分後に、経角膜電極を用いる電流の適用(０.
４秒，６０ｍＡ，５０Ｈｚ)の直後か、もしくはペンテ
トラゾール(１２５ｍｇ／ｋｇ)の皮下注射に続く３０分
間、痙攣(後脚の伸長)を持つマウスの数を記録する。８
ないし１０匹の群にそれぞれ投与される３または４投与
量に基づいて、J.T.LichtfieldとF.Wilcoxonの方法(J.P
harm.Exp.Ther.,96,99-113(1949))に従って計算される
ＡＤ50(動物の５０％を保護する投与量)として結果を表
す。この試験において、本発明化合物のＡＤ50値は腹腔
内経路で１〜１００ｍｇ／ｋｇである。
ウスに誘発される最大痙攣に関する活性 この試験の手法はE.A.SwinyardとJ.H.Woodheadによって
「Antiepileptic Drugs」(Raven Press,ニューヨーク,1
11-126(1982))に記述されている。試験化合物の腹腔内
投与の３０分後に、経角膜電極を用いる電流の適用(０.
４秒，６０ｍＡ，５０Ｈｚ)の直後か、もしくはペンテ
トラゾール(１２５ｍｇ／ｋｇ)の皮下注射に続く３０分
間、痙攣(後脚の伸長)を持つマウスの数を記録する。８
ないし１０匹の群にそれぞれ投与される３または４投与
量に基づいて、J.T.LichtfieldとF.Wilcoxonの方法(J.P
harm.Exp.Ther.,96,99-113(1949))に従って計算される
ＡＤ50(動物の５０％を保護する投与量)として結果を表
す。この試験において、本発明化合物のＡＤ50値は腹腔
内経路で１〜１００ｍｇ／ｋｇである。
【００３０】イソニアジドによってマウスに誘発される
痙攣に関する活性 G.Perrault,E.Morel,D.SangerおよびB.ZivkovicがEur.
J.Pharcol.,156,189-196(1988)に記述している手法に従
って、腹腔内に注射される試験化合物と同時に皮下投与
されるイソニアジド(８００ｍｇ／ｋｇ)によって誘発さ
れる痙攣の開始に関する潜時によって本発明化合物に固
有の活性を決定する。対照動物と比較して最大効果の５
０％をもたらす投与量であって、８ないし１０匹の群に
それぞれ投与される３または４投与量に基づいて決定さ
れるＡＤ50として結果を表す。この試験において、本発
明化合物のＡＤ50値は腹腔内経路で１〜５０ｍｇ／ｋｇ
であり、化合物によって最大効果は３５０％までの範囲
に及び得る。
痙攣に関する活性 G.Perrault,E.Morel,D.SangerおよびB.ZivkovicがEur.
J.Pharcol.,156,189-196(1988)に記述している手法に従
って、腹腔内に注射される試験化合物と同時に皮下投与
されるイソニアジド(８００ｍｇ／ｋｇ)によって誘発さ
れる痙攣の開始に関する潜時によって本発明化合物に固
有の活性を決定する。対照動物と比較して最大効果の５
０％をもたらす投与量であって、８ないし１０匹の群に
それぞれ投与される３または４投与量に基づいて決定さ
れるＡＤ50として結果を表す。この試験において、本発
明化合物のＡＤ50値は腹腔内経路で１〜５０ｍｇ／ｋｇ
であり、化合物によって最大効果は３５０％までの範囲
に及び得る。
【００３１】不安緩解活性の試験 J.R.Vogel,B.BeerおよびD.E.ClodyがPsychopharamacolo
gia(Berl.),21,1-7(1971)に記述している方法に従っ
て、水の消費に関する葛藤の試験でラットを用いて不安
緩解活性を評価する。４８時間の水食餌(water diet)の
後、騒音から遮断されたカゴであって、舌を２０往復さ
せる毎にわずかな電気ショックを送達する不安計に連結
している水ピペットを装着したカゴにラットを入れる。
受けたショックの数は３分間自動的に計数され、それが
試験化合物の不安緩解活性の評価を可能にする。対照動
物で観測される数と比較して受けたショックの数の有意
な増大をもたらす投与量である最小有効投与量(ＭＥＤ)
として結果を表す。この試験において、本発明化合物の
ＭＥＤ値は腹腔内または経口経路で１〜１００ｍｇ／ｋ
ｇである。
gia(Berl.),21,1-7(1971)に記述している方法に従っ
て、水の消費に関する葛藤の試験でラットを用いて不安
緩解活性を評価する。４８時間の水食餌(water diet)の
後、騒音から遮断されたカゴであって、舌を２０往復さ
せる毎にわずかな電気ショックを送達する不安計に連結
している水ピペットを装着したカゴにラットを入れる。
受けたショックの数は３分間自動的に計数され、それが
試験化合物の不安緩解活性の評価を可能にする。対照動
物で観測される数と比較して受けたショックの数の有意
な増大をもたらす投与量である最小有効投与量(ＭＥＤ)
として結果を表す。この試験において、本発明化合物の
ＭＥＤ値は腹腔内または経口経路で１〜１００ｍｇ／ｋ
ｇである。
【００３２】本発明の化合物について行った試験の結果
は、これらがインビトロで3Ｈ-フルマゼニルをその小脳
および脊髄内の特異的結合部位から排除することを示し
ている。したがってこれらの化合物は巨大分子複合体Ｇ
ＡＢＡA-ω部位-塩化物チャンネル内に位置するω1およ
びω2部位(１型および２型ベンゾヂアゼピン)に対して
親和性を示す。これらの化合物はインビボでこれらの受
容体に対して完全な作用薬または部分的作用薬のよう
に、もしくは拮抗薬のようにふるまう。これらの化合物
は抗痙攣性と不安緩解性を保持する。したがってこれら
の化合物は、不安、睡眠障害、癲癇、痙性、筋肉痙縮、
認識障害、アルコール禁断障害など、ＧＡＢＡ作動性の
伝達障害に関連する状態の治療に使用することができ
る。
は、これらがインビトロで3Ｈ-フルマゼニルをその小脳
および脊髄内の特異的結合部位から排除することを示し
ている。したがってこれらの化合物は巨大分子複合体Ｇ
ＡＢＡA-ω部位-塩化物チャンネル内に位置するω1およ
びω2部位(１型および２型ベンゾヂアゼピン)に対して
親和性を示す。これらの化合物はインビボでこれらの受
容体に対して完全な作用薬または部分的作用薬のよう
に、もしくは拮抗薬のようにふるまう。これらの化合物
は抗痙攣性と不安緩解性を保持する。したがってこれら
の化合物は、不安、睡眠障害、癲癇、痙性、筋肉痙縮、
認識障害、アルコール禁断障害など、ＧＡＢＡ作動性の
伝達障害に関連する状態の治療に使用することができ
る。
【００３３】この効果のためには、本発明の化合物を腸
または非経口投与用の適当な賦形剤と組み合わされたあ
らゆるガレノス形態で、例えば活性物質１〜１０００ｍ
ｇの日用量を可能にする投与量を含有する錠剤、糖衣
錠、硬ゼラチンカプセル剤、カプセル剤、経口摂取用ま
たは注射用の溶液剤または懸濁剤、坐剤などの形態で提
供することができる。
または非経口投与用の適当な賦形剤と組み合わされたあ
らゆるガレノス形態で、例えば活性物質１〜１０００ｍ
ｇの日用量を可能にする投与量を含有する錠剤、糖衣
錠、硬ゼラチンカプセル剤、カプセル剤、経口摂取用ま
たは注射用の溶液剤または懸濁剤、坐剤などの形態で提
供することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ミッシェル・マンガーヌ フランス92320シャティヨン・ス・バニョ ー、アブニュー・マルセル・キャシン44番 (72)発明者 パスカル・ジョルジュ フランス78730サン・アルノー・アン・イ ヴリンヌ、リュ・デ・カトル・ヴァン19番
Claims (4)
- 【請求項１】 一般式(Ｉ)： 【化１】 ［Ｒ1は水酸基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基または一般式：
−ＮＲ4Ｒ5で示されるアミノ基(ここにＲ4とＲ5はそれ
ぞれ互いに独立して水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜
Ｃ4アルキル基、アリル基またはメトキシエチル基を表
すか、もしくは−ＮＲ4Ｒ5が３ないし６個の炭素原子を
含有する複素環を表す)を表し、Ｘは水素原子またはハ
ロゲン原子を表し、Ｙは一般式(ＩＡ)または(ＩＢ)： 【化２】 で示されるチエニル基(ここにＲ2とＲ3はそれぞれ互い
に独立して直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ4アルキル基を表
す)を表す］で示される化合物であって、遊離塩基の形
態にある化合物または酸との付加塩の形態にある化合
物。 - 【請求項２】 Ｒ1がメチルアミノ基を表すことを特徴
とする請求項１の化合物。 - 【請求項３】 請求項１の化合物を製造する方法であっ
て、一般式(ＩＩ): 【化３】 ［ＸとＹは請求項１における定義に従う］で示される２
-チエニルイミダゾ［２,１-ｂ］ベンゾチアゾールをプ
ロトン性溶媒中で２０〜８０℃の温度でＮ,Ｎ-ジメチル
グリオキサミドと反応させ、次いでこのようにして得ら
れた一般式(ＩＩＩ)： 【化４】 で示されるα-ヒドロキシアセトアミド誘導体を不活性
溶媒中で２０〜８０℃の温度で硫酸またはリン酸のポリ
ハロゲン化物で処理することによって対応するα-ハロ
アセトアミド誘導体を得、次にこの化合物を、プロトン
性溶媒または水混和性不活性溶媒中で−４０〜４０℃の
温度で単一または錯水素化アルカリ金属の如き還元剤と
反応させるか、もしくは不活性溶媒中で、随意に水混和
性の不活性共溶媒の存在下で、２０〜４０℃の温度で次
亜硫酸アルカリ金属または亜ジチオン酸アルカリ金属の
如き還元剤あるいはヒドロキシメチルスルホキシル酸ナ
トリウムと反応させることによって、一般式(ＩＶ)： 【化５】 で示されるＮ,Ｎ-ジメチル-２-チエニルイミダゾ［２,
１-ｂ］ベンゾチアゾール-３-アセトアミド誘導体(これ
は式(Ｉ)においてＲが式：−Ｎ(ＣＨ3)2で示される基を
表す場合に相当する)を得、次に所望であれば、強塩基
を用いる加水分解によってこの化合物を一般式(Ｉ)で示
される酸(この場合Ｒは水酸基を表す)に変換し、 ａ）Ｒ1が基：−Ｎ(ＣＨ3)2以外の基：−ＮＲ4Ｒ5を表
す一般式(Ｉ)で示される化合物を製造することが所望で
ある場合には、一般式(Ｉ,Ｒ1＝ＯＨ)で示される酸を不
活性溶媒中で２０〜５０℃の温度でＮ,Ｎ'-カルボニル
ジイミダゾールと反応させることによって対応するイミ
ダゾリドを得、最後に、この化合物を０〜２５℃の温度
で一般式：ＨＮＲ4Ｒ5で示されるアミン(ここにＲ4とＲ
5は請求項１における定義に従う)で処理するか、もしく
は、 ｂ）Ｒ1がアルコキシ基を表す一般式(Ｉ)で示される化
合物を製造することが所望である場合には、一般式
(Ｉ，Ｒ1＝ＯＨ)で示される酸をエステル化することを
特徴とする方法。 - 【請求項４】 請求項１または請求項２の化合物を活性
成分とする医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9215889 | 1992-12-30 | ||
| FR9215889A FR2699921B1 (fr) | 1992-12-30 | 1992-12-30 | Dérivés d'acide 2-(thien-2-yl)imidazo[2,1-b]benzothiazole-3-acétique, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06234770A true JPH06234770A (ja) | 1994-08-23 |
Family
ID=9437257
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5335081A Pending JPH06234770A (ja) | 1992-12-30 | 1993-12-28 | ２−チエニルイミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール−３−酢酸誘導体、それらの製造および医療への応用 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5418248A (ja) |
| EP (1) | EP0605295A1 (ja) |
| JP (1) | JPH06234770A (ja) |
| KR (1) | KR0140846B1 (ja) |
| CN (1) | CN1036009C (ja) |
| AU (1) | AU666790B2 (ja) |
| CA (1) | CA2112555A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ282959B6 (ja) |
| FI (1) | FI935915A (ja) |
| FR (1) | FR2699921B1 (ja) |
| HU (1) | HUT70409A (ja) |
| IL (1) | IL108225A (ja) |
| NO (1) | NO934881L (ja) |
| NZ (1) | NZ250579A (ja) |
| PL (1) | PL301680A1 (ja) |
| SK (1) | SK149393A3 (ja) |
| TW (1) | TW257764B (ja) |
| ZA (1) | ZA939760B (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998006724A1 (fr) * | 1996-08-09 | 1998-02-19 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Agonistes du recepteur du glutamate metabotropique |
| EP2218464A1 (en) * | 2009-02-11 | 2010-08-18 | Technische Universität München | Compounds for non-invasive measurement of aggregates of amyloid peptides |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8724566D0 (en) * | 1987-10-20 | 1987-11-25 | Roussel Lab Ltd | Chemical compounds |
| US4896863A (en) * | 1988-05-26 | 1990-01-30 | Tim Riplinger | System having material dispensing and wind up device with guide |
| JP2726999B2 (ja) * | 1988-06-22 | 1998-03-11 | 日研化学株式会社 | イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール誘導体及び該化合物を有効成分とする抗潰瘍剤 |
| EP0524055A1 (fr) * | 1991-07-19 | 1993-01-20 | Synthelabo | Dérivés d'imidazo[2,1-b]benzothiazole-3-acétamide, leur préparation et leur application en thérapeutique |
| EP0884319B1 (en) * | 1992-03-12 | 2004-05-06 | SmithKline Beecham plc | N- (1-nButyl-4-piperidyl)methyl -3,4-dihydro-2H- 1,3 oxazino 3,2-a indole-10-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof |
-
1992
- 1992-12-30 FR FR9215889A patent/FR2699921B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-12-22 EP EP93403137A patent/EP0605295A1/fr not_active Withdrawn
- 1993-12-23 NZ NZ250579A patent/NZ250579A/en unknown
- 1993-12-28 JP JP5335081A patent/JPH06234770A/ja active Pending
- 1993-12-29 US US08/175,249 patent/US5418248A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-29 HU HU9303785A patent/HUT70409A/hu unknown
- 1993-12-29 CN CN93121519A patent/CN1036009C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-29 TW TW082111123A patent/TW257764B/zh active
- 1993-12-29 FI FI935915A patent/FI935915A/fi not_active Application Discontinuation
- 1993-12-29 ZA ZA939760A patent/ZA939760B/xx unknown
- 1993-12-29 KR KR1019930030792A patent/KR0140846B1/ko not_active Application Discontinuation
- 1993-12-29 SK SK1493-93A patent/SK149393A3/sk unknown
- 1993-12-29 NO NO934881A patent/NO934881L/no unknown
- 1993-12-29 CA CA002112555A patent/CA2112555A1/en not_active Abandoned
- 1993-12-29 PL PL93301680A patent/PL301680A1/xx unknown
- 1993-12-29 CZ CZ932918A patent/CZ282959B6/cs unknown
- 1993-12-29 IL IL108225A patent/IL108225A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-12-30 AU AU52762/93A patent/AU666790B2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL108225A (en) | 1997-04-15 |
| KR940014415A (ko) | 1994-07-18 |
| FI935915A0 (fi) | 1993-12-29 |
| NO934881D0 (no) | 1993-12-29 |
| ZA939760B (en) | 1994-08-18 |
| NZ250579A (en) | 1995-07-26 |
| NO934881L (no) | 1994-07-01 |
| CN1036009C (zh) | 1997-10-01 |
| CN1096029A (zh) | 1994-12-07 |
| FR2699921A1 (fr) | 1994-07-01 |
| EP0605295A1 (fr) | 1994-07-06 |
| CA2112555A1 (en) | 1994-07-01 |
| CZ282959B6 (cs) | 1997-11-12 |
| SK149393A3 (en) | 1995-02-08 |
| CZ291893A3 (en) | 1994-07-13 |
| PL301680A1 (en) | 1994-07-11 |
| AU666790B2 (en) | 1996-02-22 |
| HU9303785D0 (en) | 1994-04-28 |
| FR2699921B1 (fr) | 1995-02-10 |
| AU5276293A (en) | 1994-07-14 |
| KR0140846B1 (ko) | 1998-06-15 |
| IL108225A0 (en) | 1994-04-12 |
| TW257764B (ja) | 1995-09-21 |
| US5418248A (en) | 1995-05-23 |
| HUT70409A (en) | 1995-10-30 |
| FI935915A (fi) | 1994-07-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2312885C (en) | 2-aryl-8-oxodihydropurine derivatives, process for producing the same, medicinal compositions containing the same, and intermediates thereof | |
| DE69921358T2 (de) | Stickstoffhaltige heterobicyclen als faktor-xa-hemmer | |
| KR910004450B1 (ko) | 3-아크릴아미노메틸이미다조[1,2-a]피리딘 유도체, 그의 제법 및 그를 포함하는 의약조성물 | |
| DE3883033T2 (de) | Heterocyclische Verbindungen und ihre Herstellung und Anwendung. | |
| JPH06505715A (ja) | 化合物 | |
| JPH08295667A (ja) | 複素環化合物、その製造法および剤 | |
| EP0362695A1 (de) | Pyrrolocarbazol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel | |
| JPH06145170A (ja) | ヘテロ環式化合物、その製法及びこれを含有する高血圧及びうつ血性心不全治療用医薬組成物 | |
| CA2831830C (en) | 2-oxo-1-imidazolidinyl imidazothiadiazole derivatives | |
| US8268854B2 (en) | Aza-beta-carbolines and methods of using same | |
| Shatsauskas et al. | Synthesis of benzo [c][1, 7] naphthyridine derivatives | |
| EP0874849B1 (en) | 2,7-substituted octahydro-pyrrolo 1,2-a]pyrazine derivatives | |
| FI62088B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakodynamiskt verkande 6-fenyl-s-triazolo(4,3-a)pyrido(2,3-f)(1,4)diazepiner och deras 5-n-oxider samt optiska isomerer och salter | |
| JPH0751577B2 (ja) | 複素環キナゾリン化合物、その製造方法、並びに用途 | |
| US5466706A (en) | 9H-imidazo[1,2-A]benzimidazole-3-acetamide derivatives, their preparation and their therapeutic application | |
| JPH05202063A (ja) | イミダゾ［２，１−ｂベンゾチアゾール−３−アセタミド誘導体、その製造および医薬への応用 | |
| DE69101378T2 (de) | Heterocyclische verbindungen, ihre darstellung und verwendung. | |
| US5817668A (en) | S-heteroatom containing alkyl substituted-3-oxo-pyrido 1,2-A!benzimidozole-4-carboxamide derivatives useful in treating central nervous system disorders | |
| JPH06234770A (ja) | ２−チエニルイミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール−３−酢酸誘導体、それらの製造および医療への応用 | |
| AU2006210817A2 (en) | Novel adenosine A3 receptor modulators | |
| DE69321915T2 (de) | 3-Oxadiazolyl-1,6-naphthyridinderivate mit Affinität an die Benzodiazepin-Rezeptoren | |
| JP2001519350A (ja) | ナフト−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体、その製造及び中枢神経系障害の処置におけるその使用 | |
| JPS5989684A (ja) | 〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３―ａ〕キノキサリン―４―アミン誘導体 | |
| CN114276349B (zh) | 2-氨基喋啶酮类衍生物或其盐及其制备方法和用途 | |
| AU769402B2 (en) | Biazacyclic CRF antagonists |