SK149393A3

SK149393A3 - 2-thienylmidazo/2,1-b/benzothiazole-3-acetic acid derivatives, method of their preparation and their therapeutical using

Info

Publication number: SK149393A3
Application number: SK1493-93A
Authority: SK
Inventors: Mireille Sevrin; Claude Morel; Michel Mangane; Pascal George
Original assignee: Synthelabo
Priority date: 1992-12-30
Filing date: 1993-12-29
Publication date: 1995-02-08
Also published as: FI935915A0; NO934881L; CZ282959B6; EP0605295A1; AU5276293A; CN1096029A; US5418248A; TW257764B; JPH06234770A; HU9303785D0; HUT70409A; FI935915A; IL108225A; AU666790B2; PL301680A1; CZ291893A3; FR2699921A1; KR0140846B1; NO934881D0; CA2112555A1

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka derivátov kyseliny 2-1 i en y 1 i m idazo/2,1-b/benzotiazo1-3-octovej, spôsobu ich prípravy a ich terapeutického použitia.

Podstata vynálezu

Zlúčeniny podľa vynálezu odpovedajú všeobecnému vzorcu I

v ktorom

Ri znamená hydroxy-skupinu, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo am i no-skup i nu všeobecného vzorca -NR.1R5 v ktorom R<t a Rs každý nezávisle jeden na druhom znamená atóm vodíka, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, allylovú skupinu alebo metoxyetylovú skupinu, alebo tiež -NR^Rs znamená heterocyklickú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka,

X znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu a

Y znamená tienylovú skupinu všeobecného vzorca IA alebo IB

(ΙΑ)

R.

'2 (13) v ktorých Ra a R₃ každý nezávisle jeden na druhom znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka.

Zlúčeniny podľa vynálezu sú v stave voľných zásad alebo v stave adičných solí s kyselinami.

Všeobecný substituent Ri výhodne znamená mety l arn i no-skuTieto zlúčeniny sa môžu podľa vynálezu pripraviť spôsobom, ktorý je ilustrovaný nasledujúcou reakčnou schémou.

3'

Reakčná schéma ([. R, - -O-alk/l )

2-T i e n y 1 i m idaz ο/2,1-b/b e n zot iazο 1 všeobecného vzorca II, v ktorom X a Y majú vyššie uvedené významy, sa uvedie do reakcie s Ν,Ν-dimetylglyoxamidom (ktorý sa pripraví in situ za použitia 2,2-dietoxy-N,N-di mety 1acetamidu postupom, ktorý je popísaný v patentovej prihláške EP — 251859 ) v protickom rozpúšťadle, akým je kyselina octová, pri teplote 20 až 80 °C.

a 1 fa-Hydroxyacetamidový derivát všeobecného vzorca III sa potom uvedie do reakcie s po 1 yha 1ogeni dom kyseliny sírovej alebo fosforečnej, napríklad t i ony 1 ch 1 or i dom alebo oxychloridom fosforečným, alebo s ľubovoľným iným ekvivalentným činidlom, v inertnom rozpúšťadle, napríklad v chlórovanom alebo éterovom rozpúšťadle, akým je dichlórmetán alebo tetrahydrofuran, pri teplote 20 až 80 °C, za vzniku odpovedajúceho a 1 fa-ha1ogén- acetamidového derivátu, následne sa tento posledný uvedený derivát uvedie do reakcie s redukčným činidlom, akým je jednoduchý alebo komplexný hydrid alkalického kovu, napríklad bórhydrid sodný alebo draselný, v protickom rozpúšťadle, napríklad v alifatickom alkohole, akým je metanol alebo etanol, alebo v inertnom rozpúšťadle miesiteľnom s vodou , akým je napríklad dioxán alebo tetrahydrofurán, pri teplote -40 až 40 °C, alebo sa naposledy uvedený derivát uvedie do reakcie s redukčným činidlom, akým je sírnatan alebo d i t i on i č i tan alkalického kovu, napríklad sírnatan alebo ditioničitan sodný, alebo tiež s hydroxymety1su 1 foxy 1 átom sodným (Rongalite) v inertnom rozpúšťadle, napríklad v chlórovanom rozpúšťadle, akým je dichlórmetán, prípadne v prítomnosti inertného koroz- púšťadla miesite ľ ného s vodou,' akým je napríklad Ν,Ν-dimetyl- formamid alebo N-mety 1 pyrro 1 i don, pri teplote 20 až 40 °C.

ľýmto spôsobom sa získa 2-1 ieny1 i m idazo/2,1-b/benzotiazo1-3-acetami d všeobecného vzorca IV, ktorý odpovedá všeobecnému vzorcu I, v ktorom Ri znamená skupinu vzorca -NtCHah .

Táto zlúčenina sa môže prípadne previesť na kyselinu všeobecného vzorca I, v ktorom Ri znamená hydroxy-skupinu, hydrolýzou za použitia silnej zásady, akou je napríklad hydroxid sodný, v protickom rozpúšťadle, napríklad v 2-metoxy5 etanole, v prítomnosti vody.

V prípade, že je potrebné pripraviť zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorom Ri znamená skupinu všeobecného vzorca -NR₄R₅inú ako je skupina -N(CHa)2, potom sa kyselina všeobecného vzorca I, v ktorom Ri = OH, uvedie do reakcie s N , N-karbonyld i i m idazolom, v inertnom rozpúšťadle, napríklad v chlórovanom alebo éterovom rozpúšťadle, akým je dichlórmetán alebo tetrahydrofurán, pri teplote 20 až 50 °C, za vzniku odpovedajúceho imidazolu všeobecného vzorca HNR₄Rs (v ktorom R₄ a Rs majú vyššie uvedené významy) pri teplote O až 25 °C.

Kyselina všeobecného vzorca I, v ktorom Ri znamená hydroxy skupinu, sa môže prípadne previesť známymi spôsobmi na ester (všeobecný vzorec I, v ktorom R-. znamená -0-alkylovú skupinu).

Východzie 2-1 ienyli m idazo/2,1-b/benzotiazo1 y všeobecného vzorca II sa môžu pripraviť spôsobmi, ktoré sú analogické so spôsobmi popísanými v Khim.Geterotsi k 1 . Soedi n.,9,1 2 7 1 - 1 2 74 ( 1 972 ) .

V nasledujúcej časti popisu bude vynález bližšie objasnený pomocou konkrétnych príkladov jeho vyhotovenia, ktoré však majú len ilustračný charakter a nijak neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený formuláciou patentových nárokov. Tieto príklady zahrňujú prípravu niektorých zlúčenín podľa vynálezu. Chemické štruktúry pripravených zlúčenín boli potvrdené výsledkami elementárnej m i k roana1 ý z y a infračervene j a nukleárnej magnet ickorezonanônej spektroskopie. Čísla uvedené v zátvorkách u jednotlivých príkladoch slúžia k identifikácii zlúčenín, pripravených v príkladoch, v ďalej zaradenej tabuľke, kde sú tieto čísla uvedené v prvom stĺpci tejto tabuľky.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1 (zlúčenina č. 5)

N,N-Dimetyl-2-(5-metyltien-2-yl)imidazo/2,1-b/benzotiazol-3acetam i d

1. 1 alfa-Hydroxy-N,N-dimetyl-2-(5-metyltien-2-yl)imidazo/2 ,1-b/benzotiazol-3-acetamid

V banke o obsahu 1000 ml sa zmieša 30 g (0,171 molu) 2,2dietoxy-N,N-di mety 1 acetamidu a 460 ml kyseliny octovej, získaný roztok sa zohreje na teplotu 45 až 50 °C a k takto zohriatému roztoku sa po kvapkách pridá 4,6 ml 36% kyseliny chlorovodíkovej (t.j. 1,65 g alebo 0,045 ekv.). Reakčná zmes sa mieša počas jednej hodiny pri teplote 45 až 50 °C. K reakčnej zmesi sa potom pridá 14 g (0,171 molu) octanu sodného a zmes sa mieša počas 15 minút pri teplote 45 až 50 °C, následne sa k nej v jednej dávke pridá 15,4 g (0,057 molu) 2-(5-mety11 ien-2yl)imidazo/2,1-b/benzot1azo1 u a zmes sa ešte mieša pri teplote 50 až 55 °C počas 3 hodín. Rozpúšťadlo sa potom odparí pri zníženom tlaku, pevný zvyšok sa vyberie vodou a dichlórmetánom Nerozpustený zvyšok sa oddelí filtráciou a oddelí sa organická fáza, ktorá sa premyje vodným roztokom hydrogénuh1 í č i tanú sodného a vysuší nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistí chromatograficky na stĺpci si 1ikagélu za použitia elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 98:2, Získa sa 15,6 g požadovanej zlúčeniny, ktorá sa použije ako taká v nasledujúcom reakčnom stupni.

.2 alfa-Chlór-N,N-dimetyl-2-(5-metyltien-2-yl)imidazo/2,1-b/benzotiazol-3-acetamid-hydrochlor id

K 15,6 g (0,0747 molu) a 1 f a-h y dr oxy-N , N-d i met y 1 - 2 - ( δ-ιτίθΐ y 11 i en-2-y 1 ) i m i daz o/2 , 1-b/ben zot i az o 1 - 3-acetam i d u sa pridá 34,8 ml (alebo 57,1 g, t.j. 0,48 molu) t i ony 1 ch 1 or idu v 200 ml d i ch 1 órmetánu. Zmes sa potom zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 5 hodín, následne sa rozpúšťadlo a prebytok t i ony 1 ch 1 or idu odparí pri zníženom tlaku, následne sa prevedie dvojaké strhávanie toluénom pri zníženom tlaku. Izoluje sa získaný pevný podiel, ktorý sa vysuší vo vákuu v prítomnosti kôstok hydroxidu draselného. Získa sa 17,8 g pevnej gaštanovohnedej sfarbenej látky, ktorá sa ako taká použije v nasledujúcom reakčnom stupni.

1.3 N,N-Dimetyl-2-(5-metyltien-2-yl)imidazo/2,1-b/benzotiazol-3-acetamid

K roztoku 40 g (0,0938 molu) a-chlór-N,N-dimetyl-2-(5metyltien-2-yl)imidazo/2,1-b/benzotiazol-3-acetamid-hydrochloridu v 1 200 ml d i ch 1 órmetánu sa pridá 43,6 g (0,283 molu) produktu Rongalite, následne sa táto zmes mieša pri teplote okolia počas 6 hodín. Získaná suspenzia sa prefiltruje, pevný podiel sa premyje d i ch 1órmetánom a organická fáza (pH = 1) sa premýva 500 ml 0,N hydroxidu sodného až sa dosiahne pH vyššie ako 10 a potom ešte nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, k dosiahnutiu neutrálnej redukcie. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa béžovo sfarbený pevný produkt, ktorý sa prečistí chromatograficky na stĺpci sil ikagélu za použitia elučnej sústavy tvorenej zmesou d i ch 1 órmetánu a metanolu v objemovom pomere 95:5. Získa sa 23,9 g pevného produktu bielej farby. Teplota tavenia: 216-218 °C.

Príklad 2 (zlúčenina č. 11)

Kyselina 2-(5-metyltien-2-yl)imidazo/2,1-b/benzotiazol-3octová

V banke o obsahu 1 liter sa zmieša 23,8 g (0,067 molu) N,N-dimetyl-2-(5-metyltien-2-yl)imidazo/2,1-b/benzotiazol-3acetamidu a 450 ml 2-metoxyetano 1 u a táto zmes sa mieša a zohrieva na olejovom kúpeli na teplotu 130 °C až do okamžiku, keď je už rozpustený celý pevný podiel. Potom sa za tepla opatrne pridá roztok 13,4 du sodného v 70 ml vody a pod i e 1 roztoku 13,4 g sodného v 70 ml vody, ešte počas 7 hodín a g (0,335 molu) kôstkového hydroxipotom po 30 minútach sa pridá ďalší g (0,335 molu) kôstkového hydroxidu následne sa uvedené zohrievanie udržuje 30 minút a priebeh reakcie sa sleduje pomocou chromatografi e na tenkej vrstve. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu 20 °C, následne sa odparí rozpúšťadlo pri zníženom tlaku bez toho, aby sa prekročila teplota 60 °C. K zvyšku sa pridá 1200 ml vody, nerozpustený podiel sa odstráni filtráciou a k filtrátu sa pridá 150 ml kyseliny octovej k dosiahnutiu pH = 4. Získa sa zrazenina žltej farby, ktorá sa za chladenia na teplotu blízku 5 °C mieša počas 30 minút. Pevný podiel sa oddelí filtráciou, premyje vodou a potom ešte dietyléterom a vysuší vo vákuu pri teplote blízkej 60 °C.

Získa sa 17,5 g zlúčeniny a 1,65 g (0,005 molu) tejto zlúčeniny sa prečistí rekryšta1 izáciou z 2 50 ml vriaceho metanolu. Izoluje sa 1,1 g pevného produktu svetložltej farby.

Teplota tavenia: 255-259 °C.

Príklad 3 (zlúčenina č. 1)

2-(5-Metyltien-2-yl)imidazo/2,1-b/benzotiazol-3-acetamid

Zmieša sa 1,6 g (0,005 molu) kyseliny 2-(5-metyltien-2y1)i m idazo/2,1 - b/benzotiazo 1 - 3-octovej a 0,85 g ( 0,005 molu) Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu v 30 ml bezvoďého tetrahydrofuránu a táto zmes sa mieša pri teplote okolia počas 3 hodín a 30 minút. Reakčná zmes sa potom ochladí na ľade, následne sa k nej pridá prebytok amoniaku v 10 ml bezvodého tetrahydrofuránu ochladeného na teplotu -10 °C a získaná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 4 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a filtráciou sa oddelí pevný podiel, ktorý sa premýva vodou až do neutrálnej reakcie a potom ešte etanolom a nakoniec dietyléterom. Po rekryštalizácii z metanolu sa získa 1 g béžovo sfarbenej zlúčeniny.

Teplota tavenia: 243-245 °C.

Príklad 4 (zlúčenina č. 4)

2-(5-Metyltien-2-yl)-N-propylimidazo/2,1-b/benzotiazol-3acetam i d

Zmieša sa 1,6 g (0,005 molu) kyseliny 2-(5-mety11 ien-2y1)i m idazo/2,1-b/benzotiazo1-3-octovej a 0,85 g (0,005 molu) N,N '-kar bony 1 d i i m idazo1 u v 30 ml bezvodého tetrahydrofuránu a táto zmes sa mieša pri teplote okolia počas 3 hodín a 30 minút. K zmesi sa potom pridá roztok 3 g (0,05 molu) propylamínu v 10 ml bezvodého tetrahydrofuránu a získaná zmes sa mieša počas 4 hodín pri teplote okolia. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku, zlúčenina sa oddelí filtráciou, premyje vodou do neutrálnej reakcie a potom ešte etanolom a nakoniec dietyléterom a prečistí rekryšta1 izáciou z metanolu. Získa sa 1,1 g svetložltého pevného produktu.

Teplota tavenia: 204-206 °C.

Príklad 5 (zlúčenina č. 12)

Etyl-2-(5-metyltien-2-yl)imidazo/2,1-b/benzotiazol-3-acetát

Z 1,65 g (0,005 molu) kyseliny 2-(5-mety11 ien-2-y1)-i m i dazo/2,1-b/benzotiazo1-3-octovej sa zohrievaním v etanole pod spätným chladičom do.varu počas 6 hodín a v prítomnosti kyseliny sírovej pripraví odpovedajúci etylešter. Po chromatografii na stĺpci silikagélu za použitia elučnej sústavy tvorenej zmesou d i ch 1órmetánu a metanolu v objemovom pomere 95:5 a po rekr y šta 1 i zácí i z etylacetátu sa získa pevný produkt béžovej farby.

Teplota tavenia: 124-126 °C.

Príklad 6 (zlúčenina č. 18)

N,N-Dimetyl-2-(2,5-dimetyltien-3-yl)imidazo/2,1-b/benzotiazol3-acetamid

I

- 10 6.1 alfa-Hydroxy-N,N-dimetyl-2-(2,5-dimetyltien-3-yl)-imidazo/2,1-b/benzotiazol-3-acetamid

V banke o obsahu 1000 ml sa zmieša 40,7 g (0,232 molu) 2 , 2-dietoxy-N,N-di mety 1acetamidu a 630 ml kyseliny octovej, následne sa získaný roztok zohreje na teplotu 50 °C a k takto zohriatemu roztoku sa po kvapkách pridá 6,3 ml (0,06 molu) 36% kyseliny chlorovodíkovej, následne sa v miešaní pri teplote 50 °C pokračuje počas 1 hodiny. Potom sa pridá 19 g (0,232 molu) octanu sodného a zmes sa mieša počas 15 minút, následne sa v jedinej dávke pridá 22 g (0,077 molu) 2-(2,5-dimetyltien3-y1)i m idazo/2,1-b/benzotiazo1 u a zohrievanie na teplotu 50 °C sa udržuje ešte počas 6 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a pri teplote nižšej ako 50 °C, zvyšok sa vyberie d i ch 1 órmetánom a vodou, pH sa nastaví vodným amoniakom na hodnotu 9, oddelí sa organická fáza, ktorá sa premyje vodou, vysuší nad síranom sodným a zbaví sa rozpúšťadla pri zníženom tlaku. Získa sa 31 g olejovitého produktu, ktorý sa použije ako taký v nasledujúcom reakčnom stupni.

6.2 alfa-Chlór-N,N-dimetyl-2-(2,5-dimetyltien-3-yl)imidazo/2,1-b/benzotiazol-3-acetamid-hydrochlorid

Do banky o obsahu 500 ml sa zavedie 31 g (0,077 molu) alfa-hydroxy-N,N-dimetyl-2-(2,5-dimetyltien-3-yl)imidazo-/2,1b/benzotiazo1-3-acetamidu, 150 ml d i ch 1órmetánu a 2 ml N,Ndimety1 formám idu a k obsahu banky sa potom zavedie roztok 58 ml (0,77 molu) tionylchloridu v 100 ml dichlórmetánu a získaná zmes sa potom zohrieva pod spätným chladičom na teplotu varu počas 6 hodín. Potom sa pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadlo a prebytok tionylchloridu, následne sa prevedie dvojaké strhávanie toluénom pri zníženom tlaku a rozpúšťadlá sa odparia za hlbokého vákua až do konštantnej hmotnosti rezultujúceho produktu, ktorý má formu oleja, ktorý postupne kryšta1 i z u j e .

Výťažok: 34 g.

6.3.

N₇N-Dimety1-2-(2_J5-dimetyltien-3-y1)imidazo/2,1-b/benzotiazol-3-acetamid

Zmieša sa 34 g (0,077 molu) alfa-chlór-N,N-dimetyl-2(2,5-dimetyltien-3-y1)imidazo/2,1-b/benzotiazol-3-acetamidhydro chloridu v 500 ml d i ch 1 órmetánu s 36,9 g (0,24 molu) produktu Rongalite a táto zmes sa mieša pri teplote okolia počas 24 hodín. Organická fáza sa oddelí dekantáciou, pevný zvyšok sa premyje d i ch 1órmetánom, organická fáza sa premyje nasýteným roztokom hydrogénuh1 i č i tanú sodného a potom vodou, následne sa vysuší nad síranom sodným a zbaví rozpúšťadla odparením pri zníženom tlaku, pričom sa získa 22 g pevného produktu. Po rekryštal izácii z etanolu a spracovaní rozomletým dreveným uhlím sa nakoniec získa 17 g svetložltých kryštálov.

Teplota tavenia: 194-195 °C.

Príklad 7 (zlúčenina č. 23)

Kyselina 2-(2,5-dimetyltien-3-yl)imidazo/2,1-b/benzotiazol-3octová

Do banky o obsahu 1000 ml sa zavedie 14 g (0,0379 molu) N,N-dimetyl-2-(2,5-dimetyltien-3-yl)imidazo/2,1-b/benzotiazol3-acetamidu a 350 ml 2-metoxyetano1 u, následne sa získaný roztok zohreje na teplotu 100 °C a k takto zohriatemu roztoku sa pridá 25 ml 30% roztoku hydroxidu sodného (0,189 molu), zmes sa zohrieva na teplotu varu počas 30 minút, následne sa pridá ešte 25 ml 30% hydroxidu sodného a uvedené zohrievanie sa udržuje počas 4 hodín. Znovu sa pridá 25 ml 30% roztoku hydroxidu sodného a zmes sa zohrieva ešte počas 3 hodín. Potom sa odparia rozpúšťadlá pri zníženom tlaku, zvyšok sa vyberie 500 ml vody, nerozpustený podiel sa oddelí filtráciou a pH filtrátu sa nastaví na hodnotu 4 kyselinou octovou. Získa sa žltá zrazenina, ktorá sa oddelí filtráciou a premyje vodou a potom d iety1 éterom. Po rekryštalizácii z metanolu sa získa 9 g svetložltých kryštálov.

Teplota tavenia: 249-250 °C.

•J -.

- 12 Príklad 8 (zlúčenina č. 14)

2-(2,5-Dimetyltien-2-yl)-N-mety1imidazo/2,1-b/benzotiazol-3acetam i d

Zmieša sa roztok 1,5 g (0,0044 molu) kyseliny 2-(2,5-dimety11 ien-3-y1)imidazo/2,1-b/benzotiazo1-3-octovej v 30 ml bezvodého tetrahydrofuránu s 0,85 g (0,005 molu) N,N'-karbonyldiimidazolu a táto zmes sa udržuje pri teplote okolia počas 30 minút. Roztok, ktorý sa stal čírym, sa ochladí na teplotu 0 °C a takto ochladeným roztokom sa vedie prúd metylamínu počas 30 minút. Reakčná zmes sa potom ponechá zohriať na teplotu okolia a v miešaní sa pokračuje počas 3 hodín, následne sa odparí rozpúšťadlo pri zníženom tlaku a zvyšok sa vyberie 10 ml vody a extrahuje dichlórmetánom. Oddelí sa organická fáza, ktorá sa premyje vodou, vysuší nad síranom sodným a zbaví rozpúšťadla odparením pri zníženom tlaku. Po kryštalizácii zvyšku z etylacetátu sa nakoniec získa 1 g svetložltých kryštálov.

Teplota tavenia: 238-239 °C.

P r í k 1 a d 9 (zlúčenina č. 12)

6-Chlór-N,N-dimety1-2-(2,5-dimetyltien-3-yl)imidazo/2,1-b/benzotiazo 1-3-acetami d

9.1 6-Chlór-alfa-hydroxy-N,N-dimetyl-2-(2,5-dimetyltien-3yl)imidazo/2,1-b/benzotiazo1-3-acetamid

Zmes 27 g (0,153 molu) 2,2-dietoxy-N,N-di mety 1acetamidu, ml (0,04 molu) 36% kyseliny chlorovodíkovej a 200 ml kyseliny octovej sa zohrieva na teplotu 45 °C počas jednej hodiny.

K reakčnej zmesi sa potom pridá 12,56 g (0,153 molu) octanu sodného a v zohrievaní sa pokračuje počas 15 minút, následne sa pridá 15 mg (0,0479 molu) ô-chlór-2-(2,5-dimetyltien-3-yl)im idazo/2,1-b/benzotiazo1 u a reakčná zmes sa zohrieva na teplotu 50 °C počas 6 hodín. Kyselina octová sa odstráni destiláciou pri zníženom tlaku, zvyšok sa vyberie zmesou vody a d i ch 1órmetánu a pridá sa amoniak, následne sa oddelí organická fáza, ktorá sa premyje a vysuší nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku, pričom sa získa 18 g olejovitého produktu, ktorý kryštalizuje.

9.2. 6-Chlór-N,N-dimetyl-2-(2,5-dimetyltien-3-yl)imidazo/2,1-b/benzotiazol-3-acetamid

Zmes 18 g (0,0431 molu) 6-chlór-alfa-hydroxy-N,N-dimetyl2-(2,5-dimetyltien-3-yl)imidazo/2,1-b/benzotiazol-3-acetamidu, 31 ml (0,43 molu) t i ony 1 ch 1 or idu , 2 ml N , N-dimety1 formamidu a 100 ml dichlórmetánu sa zohrieva počas 6 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo a prebytok tionylchloridu sa odstráni pri zníženom tlaku, zvyšok sa vyberie d iety 1 éterom, pevný podiel sa premyje dietyléterom a vysuší. Získa sa 21 g alfa,6-chlór-N,N-dimetyl-2-(2,5-dímetyltien-3-yl)imidazo/2,1-b/ benzotiazo1-3-acetamidu, ktorý sa redukuje 21 g (0,136 molu) produktu Rongalite v 300 ml dichlórmetánu pri teplote okolia počas 24 hodín. Kvapalný podiel sa oddelí dekantáciou, pevný podiel sa premyje d i ch 1órmetánom, organická fáza sa premyje nasýteným roztokom hydrogénuh1 i č i tanú sodného a potom vodou, vysuší nad síranom sodným a zbaví rozpúšťadla pri zníženom tlaku. Získa sa olej, ktorý kryštalizuje. Získané kryštály sa rekryštalizujú z acetón itri 1 u. Nakoniec sa izoluje 14,4 g žltých ihličiek.

Teplota tavenia: 202-203 °C.

Nasledujúca tabuľka ilustruje chemické štruktúry a fyzikálne vlastnosti niektorých zlúčenín podľa vynálezu. Všetky tieto zlúčeniny sú v stave zásad.

.14 Tabulka

Č.		v	R,	r₃	x	_T._tr^c)
1	-NH,	IA	-ch₃		H	243-245
2	-NH-CKj	IA	-ch₃		H	271-273 1 i
3	-nh-ch,ck₃	IA	-CH,		H	246-243
4	-nh-ch₂ck,ch₃	IA	-CK₃	-	H	204-206
5	-N(CH₃)₂	IA	-CK₃	-	H	216-213
• 6	-N(CKj) -CH₂CK₂CE₃	IA	-CK₃	-	H	154-156
7	-N(CHj) -CK,CK=CH,	IA	-CHj	-	H	146-143
8	-N(CH₂CH₃) -ch₂ch₂ch₃	IA	-CK₃	-	H	125-127·
9	-N(CK,CK₃)₂	IA	-ch₃		K	153-155
10	-Ό	IA	-ch₃	-	H	262-264
11	-OH	IA	-CHj	-	H	255-259
12	-O-CH₃CH₃	IA	f » -v_r.j		H	124-126
13	-NH, í	13	-CHj	-CH,	H	259-259
14	-NH-CHj	13	— C'-’’ C..J	-ch₃	H	233-239
15	-nh-ch_£ch₃	IB	-CH,	-CHj	H	162-163
16	-nh-ck,ch₂ch₃	IB	-CH,	-CHj	H	176-177
17	-nh-ch₂ch₂-o-ch₃	IB	-ch₃	-CHj 1	H	126-127

- 15 Tabuľka (pokračovanie)

Č.	R.	Y	r₂		x	T.t.(’C)
18	-N(CHj)₂	IB	-CHj	CHj	H	19 4-195
19	-NH-CHj	IB	-CHj	CHj	6-C1	233-234
20	-NH-CH₂CH₂CH₃	IB	-ch₂	CHj	6-C1	217-213
21	-N(CH₃)₂	IB	-CH·,	CHj	6-C1	202-203
22	-N(CHj)₂	IB	-CHj	-CH₂CH₂CHj	H	194-195
23	-OH	IB	-CHj	“CHj	K	249-250
24	Ό	IB	-CH/·	-CHj .	6-C1	>250

Zlúčeniny podľa vynálezu boli podrobené farmakologickým testom, ktoré preukázali ich použiteľnosť vo funkcii látok s terapeutickou účinnosťou.

Štúdium membránovej väzby k receptorom omega i (benzodiazepinové receptory typu 1) a receptorom o m e g a 2 (benzodiazepinové receptory typu 2).

Afinita zlúčenín k receptorom omegai mozočku a k receptorom omega₂ miechy bola stanovená s použitím variantu metódy popísanej S.Z.Langerom a S.Arbilla v Fund.C 1 i n.Pharmaco 1 . , 2, 159-170 (1988), pričom sa ako radiačné značený ligand použije ³H-f1umazeni 1 namiesto ³H-diazepamu. ľkanivo mozočku alebo miechy sa homogenizuje počas 60 sekúnd v 120 resp. 30 objemoch ľadovo chladeného pufru (50 mM Tris/HCl, pH 7,4, 120 mM NaCl, 5 mM K C1), následne sa po zriedení 1:3 získaná suspenzia i n k u buje s ³H-f1umazeni 1 om (špecifická aktivita 78 Ci/mmol, New England Nuclear) v koncentrácii 1 nM a s rôznymi koncentráciami zlúčenín podľa vynálezu vo finálnom objeme 525 /u 1. Po 30 °C sa vzorky vo vákuu a bezprostredne premyjú väzba ³H-f 1 umazeni 1 u sa minútovej inkubácii pri teplote 0 prefiltrujú cez filtre Whatman GF/B ľadovo chladným pufrom. Špecifická stanoví v prítomnosti diazepamu, ktorý nie je radiačné značený a ktorý má koncentráciu 1 /UM. Získané údaje sa analyzujú obvyklými metódami a vypočíta sa koncentrácia COso, čo je koncentrácia, ktorá, inhibuje 50 % väzby ³H-f1umazeni 1 u .

Hodnoty CIso zlúčenín podľa pohybujú medzi 1 až 1000 nm.

vynálezu sa pri tomto teste

Štúdium antikonvulznej účinnosti.

Účinnosť voči maximálnym konvulziám, indukovaným u myší elektrickým šokom alebo injekciou pentetrazolu

Protokol tohoto testu je popísaný E.A.Swinyard-om a J.H. Woodhead-om v Antiepi 1 epti c Drugs, Raven Press, New York, 111126 (1982).

minút po intraperitoneálnom podaní testovanej zlúčeniny sa zaznamená počet myší majúcich konvulzie (naťahovanie zadných labiek) a to jednak bezprostredne po aplikácii elektrického prúdu (0,4 s, 60 mA, 50 Hz) pomocou transkorneá1nej elektródy a jednak v priebehu 30 minút, ktoré nasledujú po subkutánnej injekcii pentetrazolu (125 mg/kg). Získané výsledky sa vyjadria ako hodnota DAso, čo je dávka, ktorá chráni 50 % pokusných zvierat a ktorá je vypočítaná metódou J.T.L ichtfi e 1da a F.Wilcoxona (J. Pharm. Exp. Ther., 96, 99113 (1949) z 3 alebo 4 dávok podaných každej skupine po 8 až 10 pokusných zvieratách. Hodnoty DAso zlúčenín podľa vynálezu sa pri tomto teste pohybujú medzi 1 a 100 mg/kg (intraperitoneá1 ne podan i e) .

Účinnosť voči konvulziám indukovaným u myší izoniazidom.

Vlastná účinnosť zlúčenín podľa vynálezu sa stanoví na základe doby latencie ktorá uplynula pred zistením konvulzií indukovaných subkutánnym podaním izoniazidu (800 mg/kg) prevedeným súčasne s intraperitoneá1nym podaním testovanej zlúčeniny postupom podľa protokolu popísaného G.Per rau 1t-om, E.Morelom, D.Sanger-om a B.Z ivkovic-om v Eur. J. Pharmacol., 156, 189-196 (1988). Získané výsledky sú vyjadrené ako hodnota DAso, čo je dávka, ktorá produkuje 50 % maximálneho účinku vzhľadom ku kontrolnej skupine pokusných zvierat, stanovená z 3 alebo 4 dávok podaných každej skupine.po 8 až 10 myšiach. Hodnoty DAso zlúčenín podľa vynálezu sa pri tomto teste pohybujú medzi 1 a 50 mg/kg pre intraperitoneá1 ne podanie, pričom u niektorých zlúčenín môže maximálny účinok dosahovať až hodnoty 350 % .

Štúdium anxiolytickej účinnosti.

Anxiolytická účinnosť sa vyhodnocuje u krýs za použitia testu známeho ako konflikt pri prijímaní nápoja a uskutočneného metódou popísanou J . R . Voge1-om, B.Beer-om a D.E.Clody-m v Psychopharmaco1ogi a (Berl.),21, 1-7 (1971). Po 48 hodinovej vodnej diete sa krysa umiestni do komôrky izolovanej od hluku a vybavenej pipetou naplnenou vodou, ktorá je spojená s anxiometrom, ktorý udeľuje ľahký elektrický šok. automaticky zaznamenáva kryse po každých 20 stlačeniach jazyka Počet udelených elektrických šokov sa počas 3 minút a tento počet umožňuje stanoviť anxiolytickú účinnosť testovaných zlúčenín. Získané výsledky sú vyjadrené ako minimálna účinná dávka DEM (dose efficace minimale), čo je dávka, ktorá produkuje významné zvýšenie počtu udelených šokov vzhľadom k počtu šokov zaznamenaných u kontrolnej skupiny zvierat. Hodnoty DEM zlúčenín podľa vynálezu sa pri tomto teste pohybuje medzi 1 a 100 mg/kg pre intraperitoneá1 ne alebo perorálne podanie.

Výsledky testov prevedených so zlúčeninami podľa vynálezu ukazujú, že tieto zlúčeniny vytesňujú in vitro ³H-f1umazeni 1 z jeho špecifických väzobných miest v úrovni mozočku a miechy. Tieto zlúčeniny majú teda afinitu k miestam omegai a omega₂(receptory benzodiazepi nového typu 1a typu 2) situovaných v úrovni mak romo1eku 1 ár neho komplexu miest GABAa v rámci chloridových kanálkov omega.

In v i vo sa tieto zlúčeniny chovajú ako úplní alebo čiastoční agonisti alebo ako antagonisti voči uvedeným receptorom. Tieto zlúčeniny majú antikonvu 1 znú a anxiolytickú účinnosť a sú teda použiteľné na liečenie ochorení združených s poruchami GABA-ergného prenosu, akými sú stavy úzkosti, poruchy spánku, epilepsia, spasticída, kontraktúra svalov, poruchy poznania, poruchy spojené s odriekaním 'alkoholu a podobne.

Za týmto účelom sa môžu zlúčeniny podľa vynálezu formulovať spoločne s príslušnými pomocnými farmaceutickými látkami do galenických foriem vhodných na enterálne alebo parenterálne podania, napríklad vo forme tabliet, dražé, želatínových toboliek, pitných alebo injikovateľných roztokov alebo suspenzií, atd’., v ktorých sa zlúčeniny podľa vynálezu budú nachádzať v množstve umožňujúcom denné podania 1 až 1000 g účinnej látky.

Claims

1. Zlúčenina všeobecného vzorca I v ktorom

Ri znamená hydroxy-skupinu, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo am ino-skupi n u všeobecného vzorca -NR₄R_S, v ktorom R₄ a Rs každý nezávisle jeden na druhom znamená atóm vodíka, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, allylovú skupinu alebo metoxyetylovú skupinu, alebo tiež -NR₄Rs znamená heterocyklickú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka,

X znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu a

Y znamená tienylovú skupinu všeobecného vzorca IA alebo IB v ktorých R- a Ra znamenajú každý nezávisle jeden na druhom priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, v stave voľnej zásady alebo adičnej soli s kyselinou.

2. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom R, znamená mety 1 am ino-skupi n u.

3. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa nároku 1, v y z n a č e n ý t ý m , že sa 2-1 ieny1 i m idazo/2,1-b/benzotiazo1 všeobecného vzorca II ' (II) 'tr^s==zJ v ktorom X a Y majú významy uvedené v nároku 1, uvedie do reakcie s N,N-di mety 1 g 1yoxami dom v protickom rozpúšťadle pri teplote 20 až 80 °C, následne sa takto získaný alfa-hydroxyacetamidový derivát všeobecného vzorca ΤΙΓ uvedie do reakcie s po 1 yha 1ogeni dom kyseliny sírovej alebo kyseliny fosforečnej v inertnom rozpúšťadle pri teplote 20 až 80 °C za vzniku odpovedajúceho a 1 fa-ha1ogénacetamidového derivátu, následne sa tento posledne uvedený derivát uvedie do reakcie buď s redukčným činidlom, akým je jednoduchý alebo komplexný hydrid alkalického kovu, v protickom rozpúšťadle alebo v inertnom rozpúšťadle mies i teľnom s vodou pri teplote -40 až 40 °C, alebo s redukčným činidlom, akým je sírnatan alebo ditioničitan alkalického kovu, alebo tiež s hydroxymetylsulfoxylátom sodným, v inertnom rozpúšťadle, prípadne v prítomnosti inertného korozpúšťadla miesiteľného s vodou, pri teplote 20 až 40 °C za vzniku N,N-di mety 1-2-1 ieny1 i m idazo/2,1 b/benzotiazol-3-acetamidového derivátu všeobecného vzorca IV (IV) ktorý odpovedá všeobecnému vzorcu I, v ktorom R znamená skupinu vzorca -N(CH₃)₂, následne sa prípadne táto zlúčenina prevedie na kyselinu všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená hydroxy-skupinu hydrolýzou za použitia silnej zásady, a

a) v prípade, že je žiadúce pripraviť zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená skupinu vzorca -NR₄R_S inú ako -N(CH₃)s uvedie sa kyselina všeobecného vzorca I, v ktorom R i znamená hydroxy-skupinu, do reakcie s N,N '-kar bony 1 d i i m idazolom v inertnom rozoúšťadle pri teplote 20 až 50 °C za vzniku odpovedajúceho imidazolidu, následne sa tento posledne uvedený produkt uvedie do reakcie s aminom všeobecného vzorca HNR₄R₅, v ktorom R₄ a Rs majú významy uvedené v nároku 1, pri teplote 0 až 25 °C, alebo

b) v prípade, že je žiadúce pripraviť zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorom R i znamená alkoxy-skupinu, prevedie sa esteri f ikáci a kyseliny všeobecného vzorca I, v ktorom Ri znamená hydroxy-skupinu.

224. Liečivo, vyznačené tým, že zlúčeniny podľa nároku 1 alebo 2.

5. Farmaceutická kompozícia, vyznačen obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1 alebo 2 pomocmou farmaceutickou látkou.