FR2707987A1 - Dérivés de 9H-imidazo[1,2-a]benzimidazole-3-acétamide, leur préparation et leur application en thérapeutique . - Google Patents

Abstract

Composé répondant à la formule générale (I) (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle X représente l'hydrogène, un halogène ou un groupe (C1 -C3 )alkyle, trifluorométhyle, (C1 -C3 )alcoxy, (C1 -C3 )alkylthio, méthylsulfonyle, cyano ou aminocarbonyle, Y représente un ou plusieurs atomes d'halogènes ou groupes méthyle, trifluorométhyle, méthoxy et trifluorométhoxy, R1 représente l'hydrogène, un groupe (C1 -C3 )alkyle, un groupe phénylméthyle, un groupe 2-phényléthyle, un groupe acétyle ou un groupe (C1 -C3 )alcoxycarbonyle, R2 et R3 représentent chacun soit l'hydrogène, soit un groupe (C1 -C3 )alkyle éventuellement substitué, prop-2-ényle, prop-2-ynyle, phényle ou 1-(phénylméthyl)pipéridin-4-yle, ou bien R2 et R3 forment, avec l'atome d'azote qui les porte, un groupe pyrrolidinyle, pipéridinyle, hexahydroazépinyle, 4-(phénylméthyl)pipéridinyle, 4-méthylpipérazinyle, 4-(phénylméthyl)pipérazinyle, morpholinyle ou thiomorpholinyle. Application en thérapeutique.

Description

La présente invention a pour objet des dérivés de 9H-imida-

zo[1,2-a]benzimidazole-3-acétamide, leur préparation et leur application en thérapeutique.

Les composés de l'invention répondent à la formule générale

(I Rô

N N_ X

R2 dans laquelle X représente un ou plusieurs atomes ou groupes choisis parmi l'hydrogène, le fluor, le chlore, le brome, et les groupes

(C1-C3)alkyle, trifluorométhyle, (Cl-C3)alcoxy, (Cl-C3)alkyl-

thio, méthylsulfonyle, cyano et aminocarbonyle, Y représente un ou plusieurs atomes ou groupes choisis parmi les halogènes et les groupes méthyle, trifluorométhyle, méthoxy et trifluorométhoxy, RI représente un atome d'hydrogène, un groupe (C-C3)alkyle, un groupe phénylméthyle, un groupe 2-phényléthyle, un groupe acétyle ou un groupe (ClC3)alcoxycarbonyle, R2 et R3 représentent chacun, indépendemment l'un de l'autre, soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (Cl-C3)alkyle

linéaire ou éventuellement ramifié ou cyclique, et éventuel-

lement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, par un groupe méthoxy, par un groupe phénoxy, par un groupe

diméthylamino ou par un groupe phényle, soit un groupe prop-

2-ényle, soit un groupe prop-2-ynyle, soit un groupe phényle, soit un groupe 1-(phénylméthyl)pipéridin-4-yle ou bien R2 et R3 forment ensemble, et avec l'atome d'azote qui les

porte, un groupe pyrrolidin-1-yle, pipéridin-l-yle, hexahy-

droazépin-l-yle, 4-(phénylméthyl)pipéridin-l-yle, 4-méthylpi-

pérazin-l-yle, 4-(phénylméthyl)pipérazin-l1-yle, morpholin-

1-yle ou thiomorpholin-l-yle.

Schéma

N- N X

0 O

H N-CHS

Rk' H3C

N N X

/-r\/

H3C/ N-C\

NI _

y/20- o,oH (Ill)

HC

H3N-CH3

R1 À

NI' (IV)

Y'

OH

R1 -x R2 NR Les composés de l'invention peuvent se présenter à l'état de

bases libres ou de sels d'addition à des acides.

Conformément à l'invention, on peut préparer ces composés selon un procédé illustré par le schéma qui précède. On fait réagir un dérivé de 9H-imidazo[1,2-a]benzimidazole de formule générale (II) (dans laquelle X, Y et Rl sont tels que définis ci-dessus) avec le N,N-diméthylglyoxamide (que l'on

prépare in situ au moyen de 2,2-diéthoxy-N,N-diméthylacéta-

mide, comme décrit dans la demande de brevet EP-251859) dans

un solvant protique tel que l'acide acétique à une tempéra-

ture de 20 à 80 C.

On traite ensuite le dérivé d'a-hydroxyacétamide de formule générale (III) avec un polyhalogénure d'acide sulfurique ou

phosphorique, par exemple le chlorure de thionyle ou l'oxy-

chlorure de phosphore, ou tout autre agent équivalent, dans un solvant inerte, par exemple un solvant chloré ou éthéré tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofurane, à une

température de 20 à 80 C, pour former le dérivé de a-halogé-

noacétamide correspondant, puis on fait réagir ce dernier soit avec un agent réducteur tel qu'un hydrure alcalin simple ou complexe, par exemple le borohydrure de sodium ou de potassium, dans un solvant protique, par exemple un alcool aliphatique tel que le méthanol ou l'éthanol, ou dans un solvant inerte miscible à l'eau, par exemple le dioxane ou le tétrahydrofurane, à une température de -40 à 40 C, soit avec un agent réducteur tel qu'un hyposulfite ou un dithionite

alcalin, par exemple l'hyposulfite ou le dithionite de so-

dium, ou encore avec l'hydroxyméthylsulfoxylate de sodium (Rongalite ), dans un solvant inerte, par exemple un solvant chloré tel que le dichlorométhane, éventuellement en présence

d'un cosolvant inerte miscible à l'eau, par exemple le N,N-

diméthylformamide ou la N-méthylpyrrolidone, à une tempé-

rature de 20 à 40 C.

On obtient ainsi un dérivé de N,N-diméthylacétamide de for-

mule générale (Ia), qui correspond à la formule générale (I)

lorsque R, et R3 représentent chacun un groupe méthyle.

Si on désire préparer un composé de formule générale (I) dans laquelle RI et R2 ne représentent pas chacun un groupe mé- thyle, on transforme le composé de formule générale (Ia) en acide de formule générale (IV), par hydrolyse au moyen d'une5 base forte, par exemple la soude ou la potasse, dans un

solvant protique, par exemple l'éthanol ou le 2-méthoxyétha-

nol, en présence d'eau.

On fait ensuite réagir l'acide de formule générale (IV) avec le N,N'carbonyldiimidazole, dans un solvant inerte, par

exemple un solvant chloré ou éthéré tel que le dichloro-

méthane ou le tétrahydrofurane, à une température de 20 à C, pour obtenir l'imidazolide correspondant, et finalement on traite ce dernier avec une amine de formule générale HNR2R3 (dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus) à une

température de 0 à 25 C.

Les composés de formules générales (III) et (IV) sont nou-

veaux et font partie de l'invention, à titre d'intermédiaires

de synthèse du procédé illustré par le schéma qui précède.

Les dérivés d'imidazo[1,2-a]benzimidazole de formule générale (II) peuvent être préparés selon toute méthode décrite dans la littérature, par exemple dans J. Het. Chem., 2, 287 (1965), Khim. Geterosikl. Soedin. 133 (1967), J. Med. Chem.,

, 923 (1972).

Les exemples qui vont suivre illustrent la préparation de

quelques composés de l'invention. Les microanalyses élémen-

taires, et les spectres I.R. et R.M.N. confirment les struc-

tures des composés obtenus.

Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux de la lère colonne du tableau 1 donné plus loin. Ce tableau illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés de formule

générale (I).

Exemple 1 (Composé N01).

N,N, 6,9-Tétraméthyl-2-phényl-9H-imidazol[1,2-a]benzimidazole-

3-acétamide. 1.1. a-Hydroxy-N,N,6,9-tétraméthyl-2-phényl-9H-imidazo[1,2-a]benzimidazole-3-acétamide.

On dissout 28,03 g (0,16 mole) de 2,2-diéthoxy-N,N-dimé-

thylacétamide et 3,6 ml (0,0432 mole) d'acide chlorhydrique concentré dans 130 ml d'acide acétique, et on chauffe le

mélange pendant lh à 40 C.

On ajoute ensuite 13,1 g (0,16 mole) d'acétate de sodium, on agite pendant 15mn puis on ajoute une solution de 13,81 g

(O,0528 mole) de 6,9-diméthyl-2-phényl-9H-imidazo[1,2-a]benz-

imidazole dans 70 ml d'acide acétique et on maintient le chauffage à 4045 C pendant 3h. On évapore le solvant sous pression réduite et à une température inférieure à 40 C, on reprend le résidu par 200 ml de dichlorométhane et 200 ml d'eau glacée et on ajuste le pH à 10-11 au moyen d'hydroxyde de sodium. On élimine l'insoluble par filtration, on sépare la phase organique par décantation, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite. On sèche le résidu sous pression réduite en présence de pentoxyde de phosphore. On obtient 12,73 g de

solide que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante.

1.2. N,N,6,9-Tétraméthyl-2-phényl-9H-imidazo[1,2-a]benzimi-

dazole-3-acétamide.

On traite 12,73 g (0,035 mole) d'a-hydroxy-N,N,6,9-

tétraméthyl-2-phényl-9H-imidazo[1,2-a]benzimidazole-3-

acétamide avec 75 ml de chlorure de thionyle dans 250 ml de dichlorométhane pendant 24h. On évapore le solvant et l'excès de chlorure de thionyle sous pression réduite, on reprend le résidu avec du toluène et on évapore à nouveau. On reprend le résidu par 600 ml de dichlorométhane, on ajoute 22 g de

Rongalite et on agite le mélange pendant 48h.

On élimine l'insoluble par filtration, on lave le filtrat à l'eau et avec une solution aqueuse de bicarbonate de soude et à nouveau à l'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on évapore le solvant sous pression réduite et on isole 10,36 g de solide que l'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de chloroforme/méthanol 90/10. On isole 7,86 g de produit dont on prélève 1,3 g que l'on dissout dans du dichlorométhane, on filtre la solution et on évapore le filtrat sous pression réduite. On traite le résidu avec du noir de charbon dans du méthanol, on filtre la suspension, on évapore le méthanol sous pression réduite et on sèche le résidu sous vide. On

obtient 0,9 g de solide blanc.

Point de fusion: 222-223 C.

Exemple 2 (Composé N 2).

N,6,9-Triméthyl-2-phényl-9H-imidazo[l,2-a]benzimidazole-3-

acétamide.

2.1. Acide 6,9-diméthyl-2-phényl-9H-imidazo[1,2-a]benzimida-

zole-3-acétique.

On dissout 5,2 g (0,015 mole) de N,N,6,9-tétraméthyl-2-

phényl-9H-imidazo[1,2-a]benzimidazole-3-acétamide dans 130 ml de 2méthoxyméthanol, on ajoute une solution de 3,5 g (0,0875 mole) d'hydroxyde de sodium dans 20 ml d'eau et on chauffe le mélange au reflux pendant 3h30. On évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu avec 150 ml d'eau et on ajuste le pH jusqu'à 5 avec 10 ml d'acide acétique. On collecte l'insoluble par filtration, on le met en solution dans 100 ml de 2-méthoxyméthanol en présence de 4 g d'hydroxyde de potassium et 20 ml d'eau, et on chauffe à

nouveau pendant 3h30.

On évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu par de l'eau et on ajoute de l'acide acétique jusqu'à pH = 5. On collecte l'insoluble par filtration, on le lave à l'eau et on le sèche. On obtient 4,51 g de solide qu'on

utilise tel quel dans l'étape suivante.

2.2. N,6,9-triméthyl-2-phényl-9H-imidazo[1,2-a]benzimida-

zole-3-acétamide.

On prépare une suspension de 1,5 g (0,0047 mole) d'acide 6,9-

diméthyl-2-phényl-9H-imidazo[1,2-a]benzimidazole-3-acétique dans 50 ml de tétrahydrofurane sec, on y ajoute 1,22 g (0,0075 mole) de N,N'carbonyldiimidazole et on agite le

mélange pendant 2h.

On traite la solution obtenue avec un excès de méthylamine

gazeuze sèche et on agite pendant plusieurs heures.

On évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le

résidu par de l'eau et on isole un solide par filtration.

Apres séchage on purifie le produit par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane/méthanol 95/5, puis on traite le produit obtenu avec une solution d'acide chlorhydrique, on collecte le précipité par filtration et on le traite avec un excès d'ammoniaque jusqu'à un pH de 9 à 10. On isole un solide que l'on lave à l'eau et que l'on sèche. On obtient 0,79 g de produit.

Point de fusion: 251-253 C.

Exemple 3 (Composé N 3).

6,9-Diméthyl-2-phényl-9H-imidazo[1,2-a]benzimidazole-3-

acétamide. On prépare une suspension de 1,5 g (0,0047 mole) d'acide

6,9-diméthyl-2-phényl-9H-imidazo[1,2-a]benzimidazole-3-

acétique dans 50 ml de tétrahydrofurane sec. On y ajoute 1,22 g (0,0075 mole) de N,N'-carbonyldiimidazole et on agite pendant 2h à 40-45 C, puis on traite la solution obtenue avec

un excès d'ammoniac sec et on agite pendant 2h.

On évapore le solvant sous pression réduite, on lave le résidu à l'eau puis on le sèche. On purifie le produit obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de chloroforme/acétone 95/5 et on isole

0,71 g de produit.

Point de fusion: 247-249 C (décomposition).

Exemple 4 (Composé N 4).

6-Chloro-N,N,9-triméthyl-2-phényl-9H-imidazo[1,2-a]benzimida-

zole-3-acétamide.

4.1. 6-Chloro-a-hydroxy-N,N,9-triméthyl-2-phényl-9H-imida-

zo[1,2-a]benzimidazole-3-acétamide. On dissout 26,3 g (0,148 mole) de 2,2-diéthoxy-N,N-dimé-

thylacétamide et 3,5 ml (0,042 mole) d'acide chlorhydrique5 concentré dans 130 ml d'acide acétique et on chauffe le mélange pendant lh à 40 C. On ajoute ensuite 12,3 g (0,15 mole) d'acétate de sodium, on agite 15mn puis on ajoute une solution de 14,19 g (0,05 mole) de 6-chloro-9- méthyl-2phényl-9H-imidazo[1,2-a]benzidimazole dans 70 ml d'acide10 acétique. On agite le mélange pendant 3h à 40 C, puis on évapore le solvant sous pression réduite à une température inférieure à 40 C. On reprend le résidu par 200 ml d'eau glacée et 200 ml de dichlorométhane, on agite 5 mn, puis on traite avec un excès d'ammoniaque jusqu'à pH basique. On élimine un insoluble par filtration, on décante la phase organique, on la lave à l'eau et on la sèche sur sulfate de sodium. On évapore le solvant sous pression réduite et on obtient 16,5 g de solide que l'on utilise tel quel dans

l'étape suivante.

4.2 6-Chloro-N,N,9-triméthyl-2-phényl-9H-imidazo[1,2-a]-

benzimidazole-3-acétamide.

On traite 16,5 g (0,043 mole) de 6-chloro-a-hydroxy-N,N,9-

triméthyl-2-phényl-9H-imidazo[1,2-a]benzimidazole-3-acétamide avec 90 ml de chlorure de thionyle dans 250 ml de dichlorométhane, on agite pendant 6h et on laisse au repos pendant une nuit. On évapore le solvant et l'excès de chlorure de thionyle sous pression réduite, on reprend le

résidu avec du toluène et on évapore à nouveau.

On dissout le résidu dans 800 ml de dichlorométhane et on le traite par 26,5 g de Rongalite . On agite le mélange pendant 48h puis on sépare l'insoluble par filtration et on lave la phase organique au bicarbonate de soude puis à l'eau. On évapore le solvant sous pression réduite et on reprend le résidu avec du pentane. On obtient 14,96 g de solide que l'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane/méthanol 95/5. On isole 8,59 g de produit dont on prend un échantillon de 1,4 g que l'on dissout dans du dichlorométhane, on filtre la solution et on concentre le filtrat sous pression réduite. On traite le résidu avec du noir de charbon dans le méthanol,

puis on recristallise le produit dans un mélange de N,N-

diméthylformamide/eau 2/1 et on obtient 0,98 g de solide.

Point de fusion: 233-236 C.

Exemple 5 (Composé N 5).

6-Chloro-N,9-diméthyl-2-phényl-9H-imidazo[1,2-a]benzimida-

zole-3-acétamide.

5.1. Acide 6-chloro-9-méthyl-2-phényl-9H-imidazo[1,2-a]benz-

imidazole-3-acétique.

On dissout 7 g (0,019 mole) de 6-chloro-N,N,9-triméthyl-2-

phényl-9H-imidazo[1,2-a]benzimidazole-3-acétamide dans 150 ml de 2méthoxyéthanol, on ajoute 4,5 g (0,112 mole) d'hydroxyde de sodium en solution dans 25 ml d'eau et on chauffe le mélange pendant 3h au reflux. On évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'eau et on acidifie la solution obtenue par de l'acide acétique. On collecte le solide par filtration, on le dissout dans un mélange de 100 ml de 2-méthoxyéthanol, 20 ml d'eau et 5 g (0,089 mole) d'hydroxyde de potassium et on agite et chauffe au reflux pendant 8h30. On évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu à l'eau et acidifie à pH = 5 avec de l'acide acétique. On isole l'insoluble par filtration

et le sèche. On obtient 5,76 g de solide.

Point de fusion: 245-250 C (décomposition).

5.2. 6-Chloro-N,9-diméthyl-2-phényl-9H-imidazo[l,2-a]benz-

imidazole-3-acétamide.

On prépare une suspension de 1,5 g (0,044 mole) d'acide 6-

chloro-9-méthyl-2-phényl-9H-imidazo[1,2-a]benzimidazole-3-

acétique dans 50 ml de tétrahydrofurane sec, on y ajoute 1,15 g (0,071 mole) de N,N'-carbonyldiimidazole et agite pendant 18h. On traite ensuite la solution par un excès de méthylamine gazeuse sèche et agite encore pendant 6h. On

évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le rési-

du à l'eau et au bicarbonate de soude puis à l'eau à nouveau, on sépare l'insoluble par filtration et on le sèche. On le purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en

éluant avec un mélange de dichlorométhane/méthanol 97/3. On traite le produit obtenu par une solution d'acide chlorhy-

drique, on collecte le précipité par filtration et on le avec 5 de l'ammoniaque. On recristallise le produit obtenu dans un mélange N,Ndiméthylformamide/eau 75/25 puis on le sèche à

C sous vide. On obtient 0,8 g de solide. Point de fusion: 272-273,5 C (décomposition).

Exemple 6 (Composé N 6)

6-Chloro-9-méthyl-2-phényl-9H-imidazo[1,2-a]benzimidazole-3-

acétamide. On procède de la même manière que celle décrite pour

l'exemple 3 en partant de 1,5 (0,044 mole) d'acide 6-chloro-

9-méthyl-2-phényl-9H-imidazo[1,2-a]benzimidazole-3-acétique,

et on obtient, après purification, 0,9 g d'amide.

Point de fusion: 253-254 C (décomposition).

Exemple 7 (Composé N 7)

7-Chloro-N,N,9-triméthyl-2-phényl-9H-imidazo[1,2-a]benzimida-

zole-3-acétamide.

7.1. 7-Chloro-a-hydroxy-N,N,9-triméthyl-2-phényl-9H-imida-

zo[1,2-a]benzimidazole-3-acétamide.

On dissout 42,05 g (0,24 mole) de 2,2-diéthoxy-N,N-diméthyl-

acétamide et 5,6 ml (0,067 mole) d'acide chlorhydrique con-

centré dans 150 ml d'acide acétique, et on agite le mélange à C pendant lh. On y ajoute ensuite 19,65 g (0,24 mole) d'acétate de sodium, on agite pendant 15 à 20 minutes, puis

on ajoute une suspension de 22,45 g (0,08 mole) de 7-chloro-

6-méthyl-2-phényl-9H-imidazo[1,2-a]benzimidazole dans 150 ml d'acide acétique. On agite le mélange pendant 4h à 40-50 C, on évapore le solvant sous pression réduite à une température inférieure à 45 C, on reprend le résidu par 300 ml d'eau glacée et 250 ml de dichlorométhane, on alcalinise au moyen de soude, on sépare l'insoluble par filtration, on le lave au dichlorométhane. On décante le filtrat, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium, et on évapore le solvant ll

sous pression réduite.

On obtient 25 g de produit que l'on utilise tel quel dans

l'étape suivante.

7.2. 7-Chloro-N,N,9-triméthyl-2-phényl-9H-imidazo[1,2-a]- benzimidazole3-acétamide.

On traite 21,05 g (0,0548 mole) de 7-chloro-a-hydroxy-N,N,9-

triméthyl-2-phényl-9H-imidazo[1,2-a]benzimidazole-3-acétamide avec 115 ml de chlorure de thionyle et on agite le mélange

pendant 9h.

On évapore l'excès de chlorure de thionyle sous pression réduite, on reprend le résidu avec du toluène et on évapore

ce dernier. On dissout le résidu dans 800 ml de dichloromé-

thane, on ajoute 34 g de Rongalite et on agite le mélange pendant 48h. On élimine l'insoluble par filtration, on lave le filtrat au bicarbonate de soude puis à l'eau, on sèche la

phase organique sur sulfate de sodium puis on la concentre.

On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel

de silice en éluant avec un mélange chloroforme/acétone 95/5.

On obtient 7,25 g de composé dont on prélève un échantillon

de 1,5 g afin de le recristalliser dans un mélange de N,N-

diméthylformamide/eau 60/40. Après séchage, on obtient 1,36 g

de produit.

Point de fusion: 192,5-195 C.

Exemple 8 (Composé N 8).

7-Chloro-N,9-diméthyl-2-phényl-9H-imidazo[1,2-a]benzimida-

zole-3-acétamide.

8.1. Acide 7-chloro-9-méthyl-2-phényl-9H-imidazo[1,2-a]benz-

imidazole-3-acétique.

On dissout 5,61 g (0,0145 mole) de 7-chloro-N,N,9-triméthyl-

2-phényl-9H-imidazo[1,2-a]benzimidazole-3-acétamide dans ml de 2méthoxyméthanol, on y ajoute 4,7 g d'hydroxyde de sodium et 30 ml d'eau, puis on agite et chauffe le mélange au reflux pendant 4h. On évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu à l'eau et à l'acide acétique jusqu'à pH = 5. On met le précipité formé en suspension dans ml de 2-méthoxyméthanol avec 4 g d'hydroxyde de potassium et 30 ml d'eau. On chauffe à nouveau au reflux pendant 8h, on évapore ensuite le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu par de l'eau et acidifie jusqu'à pH = 5 la solution au moyen d'acide acétique. On isole un précipité que l'on sèche sous vide; on obtient 4,52 g de produit.

Point de fusion: 230-232 C.

8.2. 7-Chloro-N,9-diméthyl-2-phényl-9H-imidazo[1,2-a]benz-

imidazole-3-acétamide.

On prépare une suspension de 1,7 g (0,005 mole) d'acide 7-

chloro-9-méthyl-2-phényl-9H-imidazo[1,2-a]benzimidazole-3-

acétique dans 50 ml de tétrahydrofurane sec, on y ajoute 1,3 g (0,008 mole) de N,N'-carbonyldiimidazole et on agite à

C pendant 2h.

On traite la solution obtenue par un excès de méthylamine gazeuse sèche et on l'agite pendant 72h. On évapore le solvant sous pression réduite, on traite le résidu par 50 ml d'eau, on sépare l'insoluble par filtration, on le lave à

l'eau puis on le sèche.

On obtient 1,66 g de solide que l'on purifie par chromato-

graphie sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol 95/5, on recristallise le produit dans un mélange N,N-diméthylformamide/eau 75/25 puis on le

sèche. On obtient 1,27 g de solide.

Point de fusion: 274-275 C.

Exemple 9 (Composé N 10).

N,N,6,7,9-pentaméthyl-2-phényl-9H-imidazo[1,2-a]benzimida-

zole-3-acétamide.

9.1. a-hydroxy-N,N,6,7,9-pentaméthyl-2-phényl-9H-imida-

zo[1,2-a]benzimidazole-3-acétamide.

On dissout 22,6 g (0,128 mole) de 2,2-diéthoxy-N,N-diméthyl-

acétamide et 3,4 ml (0,041 mole) d'acide chlorhydrique con-

centré dans 120 ml d'acide acétique, on agite pendant lh à 400C, puis on ajoute 10,7 g d'acétate de sodium et agite à nouveau pendant 15mn à 4045 C. Ensuite on ajoute 11,86 g

(0,043 mole) de N,6,7-triméthyl-2-phényl-9H-imidazo[1,2-a]-

benzimidazole dissous dans 60 ml d'acide acétique et on agite

le mélange pendant 2h à 40-45 C.

On évapore le solvant sous pression réduite à une température inférieure à 45 C, on reprend le résidu par de l'eau glacée et du dichlorométhane, on agite 5mn puis on basifie le mélange avec de l'ammoniaque. On isole un précipité par filtration, on lave le filtrat à l'eau, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium puis on évapore le solvant sous pression réduite. On isole 7,09 g de produit. On reprend le précipité mentionné ci-dessus avec du méthanol, on filtre la suspension et on concentre le filtrat sous pression réduite: on obtient un second lot de produit de 5,72 g. On réunit les deux et on les utilise tels quels dans l'étape suivante.

9.2. N,N,6,7,9-Pentaméthyl-2-phényl-9H-imidazo[1,2-a]benz-

imidazole-3-acétamide.

On dissout 13,7 g (0,0363 mole) a-hydroxy-N,N,6,7,9-penta-

méthyl-2-phényl-9H-imidazo[1,2-a]benzimidazole-3-acétamide

dans 500 ml de dichlorométhane; il se forme un léger inso-

luble que l'on élimine par filtration. Au filtrat on ajoute ml de chlorure de thionyle et on agite le mélange pendant 3h, on le laisse au repos pendant une nuit et on l'agite à

nouveau pendant 6h.

On évapore le solvant sous pression réduite, ainsi que l'excès de chlorure de thionyle au moyen de toluène. On dissout le résidu dans 500 ml de dichlorométhane et on ajoute à cette solution 23,5 g de Rongalite , on agite pendant 48h, on élimine l'insoluble par filtration, on lave la phase organique à l'eau, au bicarbonate de soude puis à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. On obtient 12,23 g de produit que l'on lave à l'éther puis que l'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de chloroforme/acétone 95/5. On obtient 6,16 g de produit dont on prélève 1,32 g pour deux traitements successifs au noir de charbon dans le méthanol. On isole finalement 1,04 g de produit.

Point de fusion: 202-2060C.

Tableau 1

Ri N N x Y" 0(/1 N-R3 R2 |No Xy RI rR2I R3,F ( C) iI

1 H 6-CH3 CH3 CH3 CH3 222-223

2 H 6-CH3 CH3 H CH3 251-253

3 H 6-CH3 CH3 H H 247-249 (d) 4 H 6-Cl CH3 CH3 CH3 233-236 H 6-C1 CH3 H CH3 272-273,5 (d) 61 H 6-CIl CH3 H H 253-254 (d) 7 H | 7-Cl CH3 CH3 CH3 192,5-195 8 H 7-Cl CH3 H CH3 274-275 9H 7-Cl CH3 H H 254,5-256,5 (d)

H 6,7- (CH3)2CH3 CH3 CH3 202-206

11 IH |6,7- (CH3)2 CH3 H CH3 275-276 (d) 12 H 6,7-(CH3) 2CH3 H H 238,5-239 (d)

13 H 6,7-C,12 CH3 CH3 CH3 209-217

14 H 6-F CH3 CH3 CH3 201,5-202,5

Note

Tous les composés sont à l'état de bases.

Dans la colonne "F ( C)", "(d)" désigne un point de fusion

avec décomposition.

Le tableau 2 qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés de formule générale (IV), intermédiaires dans le procédé illustré par le schéma.

Tableau 2

*N N 9 X

A '/ \\N </ (IV)

y OH No X Y RI F (C) 1' H 6-CH3 CH3 210- 215 (fl/d) (*) 2' H 6-Cl CH3 245-250 (fl/d) 3' H 7-Cl CH3 230-232 (fl/d) 4' H 6,7-(CH3)2 CH3 220 (fl/d) ' H 6-F CH3 252-254 (fl/d) Note Dans la colonne "F (OC)", "(fl/d)" désigne une fusion lente

avec décomposition.

(*) Le composé numéro 1' présente un premier point de fusion

à 150-155 C, au delà duquel il recristallise.

Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme

substances à activités thérapeutiques.

Etude des liaisons membranaires vis-à-vis des récepteurs xl (benzodiazépiniques de type 1) et ç (benzodiazépinicîues de

type 2).

L'affinité des composés pour les récepteurs w, du cervelet et w2 de la moelle épinière a été déterminée selon une variante de la méthode décrite par S. Z. Langer et S. Arbilla dans Fund. Clin. Pharmacol., 2, 159-170 (1988), avec utilisation

de 3H-flumazenil au lieu de 3H-diazepam comme radioligand.

On homogénéise le tissu du cervelet ou de la moelle épinière pendant 60 s dans 120 ou 30 volumes, respectivement, de tampon glacé (50 mM Tris/HCl, pH 7,4, 120 mM NaCl, 5 mM KCl) puis, après dilution à 1/3, on fait incuber la suspension avec du 3H-flumazenil (activité spécifique 78 Ci/mmole, New England Nuclear) à une concentration de 1 nM et avec les composés de l'invention à différentes concentrations, dans un volume final de 525 gl. Apres 30 minutes d'incubation à 0OC on filtre les échantillons sous vide sur des filtres Whatman GF/B et on les lave immédiatement avec du tampon glacé. La liaison spécifique du 3H- flumazenil est déterminée en présence de diazépam 1 gM non marqué. On analyse les données selon les

méthodes usuelles et on calcule la concentration CI50, concen-

tration qui inhibe de 50% la liaison du 3H-flumazenil.

Les CI50 des composés de l'invention se situent, dans ces

essais, entre 1 et 300 nM.

Etude de l'activité hypnotique.

L'activité sédative ou hypnotique des composés a été détermi-

née par l'observation de leur action sur l'électrocortico-

gramme du rat, selon la méthode décrite par H. Depoortere, Rev. E.E.G. Neurophysiol., 10, 3, 207-214 (1980) et par H. Depoortere et M. Decobert, J. Pharmacol. (Paris), 14, 2,

-265 (1983).

Les produits à étudier ont été administrés par voie intrapé-

ritonéale à doses croissantes. Ils induisent des tracés de

sommeil à des doses allant de 0,1 à 30 mg/kg.

Etude de l'activité anxiolytiaue.

L'activité anxiolytique est évaluée chez le rat dans le test de conflit de prise de boisson, selon la méthode décrite par J. R. Vogel, B. Beer et D. E. Clody dans Psychopharmacologia (Berl.), 21, 1-7 (1971). Apres une diète hydrique de 48h, le rat est placé dans une enceinte isolée du bruit et équipée d'une pipette d'eau reliée à un anxiomètre délivrant un léger choc électrique tous les 20 coups de langue. Le nombre de chocs reçus est automatiquement compté pendant 3 minutes, et permet d'évaluer l'activitéanxiolytique des composés testés. Les résultats sont exprimés par la dose efficace minimale (DEM), dose qui produit une augmentation significative du nombre de chocs reçus, par rapport au nombre observé chez les animaux

témoins.

Les DEM des composés de l'invention se situent, dans cet essai, entre 1 et 50 mg/kg par la voie intrapéritonéale ou orale.

Etude de l'activité anticonvulsivante.

Activité vis-à-vis des convulsions maximales induites chez la

souris par électrochoc ou par injection de pentétrazol.

Le protocole de cet essai est décrit par E. A. Swinyard et J. H. Woodhead dans Antiepileptic Drugs, Raven Press, New

York, 111-126 (1982).

minutes après administration intrapéritonéale du composé à

tester, on note le nombre de souris présentant des convul-

sions (extensions des pattes arrière), soit immédiatement après application d'un courant électrique (0,4 s, 60 mA, 50 Hz) à l'aide d'électrodes transcornéennes, soit pendant

les 30 minutes qui suivent l'injection sous-cutanée de penté-

trazol (125 mg/kg). Les résultats sont exprimés par la DA50, dose qui protège 50% des animaux, calculée selon la méthode de J. T. Lichtfield et F. Wilcoxon (J. Pharm. Exp. Ther., 96, 99-113 (1949)) à partir de 3 ou 4 doses administrées chacune

à un groupe de 8 à 10 souris.

Les DAo50 des composés de l'invention se situent, dans cet

essai, entre 1 et 100 mg/kg par la voie intrapéritonéale.

Etude de l'activité anticonvulsivante.

Activité vis-à-vis des convulsions induites chez la souris

par l'isoniazide.

L'activité intrinsèque des composés est déterminée par le temps de latence d'apparition des convulsions induites par

l'administration sous-cutanée d'isoniazide (800 mg/kg) simul-

tanément avec le composé à tester, injecté par voie intrapé-

ritonéale, selon le protocole décrit par G. Perrault, E. Morel, D. Sanger et B. Zivkovic dans Eur. J. Pharmacol., 156, 189-196 (1988). Les résultats sont exprimés par la DA50, dose qui produit 50% de l'effet maximal, par rapport aux

animaux témoins, déterminée à partir de 3 ou 4 doses adminis-

trées chacune à un groupe de 8 à 10 souris.

Les DA50 des composés de l'invention se situent, dans cet essai, entre 1 et 50 mg/kg par la voie intrapéritonéale et,

selon les composés, l'effet maximal peut aller jusqu'à 350%.

Les résultats des essais effectués sur les composés de l'in-

vention montrent que, in vitro, ils déplacent le 3H-flumazénil de ses sites de liaison spécifiques au niveau du cervelet et de la moelle épinière; par conséquent ils présentent une affinité pour les sites x, et w2 (benzodiazépiniques de type 1 et de type 2) situés au sein du complexe macromoléculaire

GABAA-sites w-canal chlorure.

In vivo ils se comportent comme des agonistes complets ou

partiels, ou comme des antagonistes vis-à-vis de ces récep-

teurs. Ils possèdent des propriétés hypnotiques, anxiolytiques et anticonvulsivantes et, par conséquent, peuvent être utilisés pour le traitement d'affections liées aux désordres de la transmission GABAergique, tels que l'anxiété, les troubles du

sommeil, l'épilepsie, la spasticité, les contractures muscu-

laires, les troubles cognitifs, les troubles du sevrage vis-

à-vis de l'alcoolisme, etc. Enfin, ils peuvent être utilisés dans la prémédication et comme anesthésiques généraux pour

l'induction et/ou le maintien de l'anesthésie, ou comme anes-

thésiques locaux, éventuellement associés à d'autres anesthé-

siques et/ou des myorelaxants et/ou des analgésiques.

A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes

galéniques, associés à des excipients appropriés, pour l'ad-

ministration entérale ou parentérale, par exemple sous forme

de comprimés, dragées, gélules, capsules, solutions ou sus-

pensions buvables ou injectables, suppositoires, etc, dosés pour permettre une administration journalière de 1 à 1000 mg

de substance active.

Claims (6)

Revendications

1. Composé répondant à la formule générale (I) NRs xNN ()X R 3 dans laquelle X représente un ou plusieurs atomes ou groupes choisis parmi l'hydrogène, le fluor, le chlore, le brome, et les groupes

(Cl-C3)alkyle, trifluorométhyle, (CI-C3)alcoxy, (Cl-C3)alkyl-

thio, méthylsulfonyle, cyano et aminocarbonyle, Y représente un ou plusieurs atomes ou groupes choisis parmi les halogènes et les groupes méthyle, trifluorométhyle, méthoxy et trifluorométhoxy, Rl représente un atome d'hydrogène, un groupe (Cl-C3)alkyle, un groupe phénylméthyle, un groupe 2-phényléthyle, un groupe acétyle ou un groupe (ClC3)alcoxycarbonyle, R2 et R3 représentent chacun, indépendemment l'un de l'autre, soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (Cl-C3)alkyle

linéaire ou éventuellement ramifié ou cyclique, et éventuel-

lement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, par un groupe méthoxy, par un groupe phénoxy, par un groupe

diméthylamino ou par un groupe phényle, soit un groupe prop-

2-ényle, soit un groupe prop-2-ynyle, soit un groupe phényle, soit un groupe 1-(phénylméthyl)pipéridin-4-yle ou bien R2 et R3 forment ensemble, et avec l'atome d'azote qui les

porte, un groupe pyrrolidin-1-yle, pipéridin-l-yle, hexahy-

droazépin-l-yle, 4-(phénylméthyl)pipéridin-l-yle, 4-méthylpi-

pérazin-l-yle, 4-(phénylméthyl)pipérazin-l-yle, morpholin-

1-yle ou thiomorpholin-1-yle,

à l'état de base libre ou de sel d'addition à un acide.

2. Procédé de préparation de composés selon la revendication

1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé de 9H-imida-

zo[1,2-a]benzimidazole de formule générale (II) -,x (II)

N5N --X

(dans laquelle X, Y et Rl sont tels que définis dans la revendication 1) avec le N,N-diméthylglyoxamide, dans un solvant protique, à une température de 20 à 800C, puis on traite le dérivé d'a- hydroxyacétamide ainsi obtenu, de formule générale (III) RI N N

(III)

0;;' Y"O N CH3 H3C avec un polyhalogénure d'acide sulfurique ou phosphorique, dans un solvant inerte, à une température de 20 à 80 C, pour former le dérivé de a-halogénoacétamide correspondant, puis on fait réagir ce dernier soit avec un agent réducteur tel qu'un hydrure alcalin simple ou complexe, dans un solvant protique, ou dans un solvant inerte miscible à l'eau, à une température de -40 à 40 C, soit avec un agent réducteur tel qu'un hyposulfite ou un dithionite alcalin, ou encore avec l'hydroxyméthylsulfoxylate de sodium, dans un solvant inerte, éventuellement en présence d'un cosolvant inerte miscible à l'eau, à une température de 20 à 40 C, pour obtenir un dérivé de N,N- diméthylacétamide de formule générale (Ia) R1 N N

// - -_ _,-

N. N CH3

H3C qui correspond à la formule générale (I) lorsque R2 et R3 représentent chacun un groupe méthyle, puis, si on désire préparer un composé de formule générale (I) dans

laquelle R1 et R2 ne représentent pas chacun un groupe mé-

thyle, on transforme le composé de formule générale (Ia) en acide de formule générale (IV) Rt N N

Y\ (IV)

OH par hydrolyse au moyen d'une base forte, dans un solvant protique, en présence d'eau, puis on fait réagir l'acide de formule générale (IV) avec le N,N'-carbonyldiimidazole, dans un solvant inerte, à une

température de 20 à 50 C, pour obtenir l'imidazolide corres-

pondant, et finalement on traite ce dernier avec une amine de formule générale HNR2R3 (dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis dans la revendication 1) à une température de 0 à

25 C.

3. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé

selon la revendication 1.

4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle con-

tient un composé selon la revendication 1 associé à un exci-

pient.

5. Composé de formule générale (III), tel que défini dans la revendication 2, à titre d'intermédiaire nécessaire dans le

procédé selon la revendication 2.

6. Composé de formule générale (IV), tel que défini dans la revendication 2, à titre d'intermédiaire nécessaire dans le

procédé selon la revendication 2.