KR100494347B1

KR100494347B1 - 2-아릴-8-옥소디히드로푸린 유도체, 그의 제조방법, 이를함유하는 의약조성물, 및 이 화합물의 중간체

Info

Publication number: KR100494347B1
Application number: KR10-2000-7005968A
Authority: KR
Inventors: 무라타테루야; 마스모토카오루; 콘도카츠노리; 후루카와기요시; 오카마코토
Original assignee: 다이닛본 세이야꾸 가부시끼가이샤
Priority date: 1997-12-03
Filing date: 1998-11-26
Publication date: 2005-06-13
Also published as: NO20002835D0; NZ504457A; ATE248169T1; CN1146566C; ES2205574T3; RU2223272C2; SK7972000A3; DE69817611D1; PT1036794E; TW502034B; EP1036794A1; EP1036794B1; WO1999028320A1; CA2312885C; CN1284076A; KR20010032686A; AU1260499A; DE69817611T2; SK285703B6; PL340925A1

Abstract

다음 일반식(I)의 2-아릴-8-옥소디히드로푸린 유도체, 또는 제약학적으로 허용되는 그의 산부가염이 기재되어 있다.

(여기서, W는 수소원자, 저급 알킬기, 할로겐원자, 저급 알콕시기, 아미노기, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노기, 또는 치환 또는 비치환 페닐기이고; X는 수소원자, 저급알킬기, 시클로알킬-저급 알킬기, 치환 또는 비치환 페닐-저급알킬기, 저급 알케닐기, 카바모일기, 디-저급 알킬카바모일기, 또는 구조식(Q)의 기:-CH(R³)CON(R¹)(R²)이고; Y는 수소원자, 저급알킬기, 시클로알킬기, 시클로알킬-저급알킬기, 저급 알케닐기, 치환 또는 비치환 페닐-저급 알킬기, 또는 구조식(Q)의 기:-CH(R³)CON(R¹)(R²)이고; A는 치환 또는 비치환 페닐기, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴기이고, 단, 상기 일반식(I)의 X 및 Y 중 어느 하나가 구조식(Q)기인 경우에, 다른 하나는 구조식(Q)기를 제외하고, X 또는 Y기에 대해 정의한 것들과 같은 기임). 이들 화합물은 불안관련질환(신경증, 신체형 장애, 불안 장애 등), 우울증, 간질 등과 같은 중추성 신경질환, 또는 천식, 고혈압 같은 순환기계 질환의 예방 및 치료에 유용하다.

Description

2-아릴-8-옥소디히드로푸린 유도체, 그의 제조 방법, 이를 함유하는 의약 조성물, 및 이 화합물의 중간체 {2-ARYL-8-OXODIHYDROPURINE DERIVATIVES, PROCESS FOR THE PRODUCING SAME, MEDICAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME, AND INTERMEDIATE THEREOF}

본 발명은 말초형 벤조디아제핀 수용체에 선택적으로 작용하는 신규한 2-아릴-8-옥소디히드로푸린 유도체, 더욱 상세하게는 푸린핵의 7번 위치 또는 9번 위치에 아세트아미드 부분을 갖는 2-아릴-8-옥소디히드로푸린 유도체, 그의 제조방법, 이를 함유하는 의약 조성물, 및 이 화합물의 중간체에 관한 것이다.

인간을 포함하는 포유동물의 조직에는, 3종류의 벤조디아제핀 (이하, "BZ"로 종종 언급함) 인식부위가 있고, 각각은 중추형 (ω₁, ω₂) 벤조디아제핀 수용체 및 말초형(ω₃) 벤조디아제핀 수용체로 칭해진다(이하, 종종 BZ ω₁ -수용체, BZ ω₂ -수용체 및 BZ ω₃-수용체로 각각 칭함). 이들 중에서, 중추형 BZ 수용체는 BZ 화합물의 결합 부위이고, γ-아미노부티르산(이하, 종종 "GABA"로 칭함) _A-BZ-수용체-Cl^-이온 채널 복합체위에 존재한다. 한편, 말초형 BZ 수용체는 중추 또는 말초조직 또는 뇌, 신장, 간, 심장 등의 기관에 널리 분포해 있다. 특히, 부신, 고환 등과 같은 내분비기관의 세포, 또는 비만세포, 임파구, 대식세포, 혈소판 등의 생체 염증-면역계에 깊이 관여하는 세포에는 말초형 BZ수용체가 고밀도로 존재하므로 최근 그의 생리적 역할의 관심이 높아지고 있다

한편, 말초형 BZ수용체는 뇌의 글라이얼 세포의 미토콘드리아막에 많이 존재하여, 콜레스테롤이 미토콘드리아 막으로 유입되는 것에 관여하므로, 콜레스테롤이 프레그네놀론을 통해서 프로게스테론, 알로프레그나놀론 등의 뉴로스테로이드로의 생합성 경로에 작용한다고 여겨진다. 따라서 말초형 BZ수용체를 자극하면, 뇌내에서 뉴로스테로이드의 합성을 촉진시켜, 이들의 스테로이드가 GABA_A-BZ-수용체-Cl^-이온 채널 복합체 위의 뉴로스테로이드에 특이적 인식부위(벤조디아제핀 수용체와 다른 부위)에 결합함으로서 염소 이온 채널 게이팅 과정에 영향을 미치는 것으로 여겨진다[cf. Romeo, E., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 262, 971-978 (1992)].비BZ핵을 갖고, 말초형 BZ 수용체에 대해서 선택적으로 친화성을 나타내는 화합물은 일본국 특허공개 제201756호/1983(=EP-A-94271)에 보고되어 온 이래, 각종 화합물들이 많은 특허공보에 보고되어 왔었지만, 의약품으로서 실용화되고 있는 화합물은 없다.

비BZ핵을 갖고, 말초형 BZ수용체에 대해서 선택적으로 친화성을 나타내는 화합물로서 다음과 같은 화합물이 알려져 있다.

일본국 특허공개 제5946호/1987(미국특허 제4,788,199호, EP-A-205375(patent family)) 에는 하기 구조식으로 나타내는 아미드 화합물이 말초형 BZ수용체에 결합하여, 항불안제, 항경련제, 협심증의 치료제 및 면역결손 증상의 치료에 유용한 것으로 기재되어 있다.

일본 특허공개 제 32058호/1990(=EP-A-346208, 미국특허 제 5026711호)에는 다음 구조식의 4-아미노-3-카르복시퀴놀린 화합물이 시험관내 실험(in vitro) 및 생체내 실험(in vivo)에서 모두 말초형 BZ수용체에 대해 친화성을 나타내고, 인간 심혈관질환의 예방 또는 치료, 항알러지약, 감염질환의 예방 또는 치료, 또는 불안 증상의 치료에 사용 될 수 있는 것으로 기재되어 있다.

WO 96-32383호 공보에는 다음 구조식의 아세트아미드 유도체가 BZω₃수용체에 대해서 선택적으로 작용하고, 항불안작용과 항류머티스작용을 가지므로, 불안관련 질환 또는 면역질환 치료에 사용될 수 있는 것으로 기재되어 있다.

여기서, X는 -O- 또는 -NR⁴-이고; R¹는 수소원자, 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 또는 시클로알킬-저급 알킬기이고; R²는 저급 알킬기, 시클로알킬기, 치환 또는 비치환 페닐기, 치환 또는 비치환 페닐-저급 알킬기 등이고; R³은 수소원자, 저급 알킬기, 또는 히드록시-저급 알킬기이고; R⁴는 수소원자, 저급 알킬기 등이고: R⁵는 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 히드록시-저급 알킬기, 치환 또는 비치환 벤질옥시-저급 알킬기, 아실옥시-저급 알킬기, 저급 알콕시-저급 알킬기, 아미노기, 모노 또는 디-저급 알킬아미노기, 아실아미노기, 아미노-저급 알킬기, 니트로기, 카바모일기, 모노- 또는 디-저급 알킬카바모일기, 카르복실기, 보호된 카르복실기, 카르복시-저급 알킬기, 또는 보호된 카르복시-저급 알킬기이고; R⁶은 수소원자, 저급 알킬기, 트리플루오로메틸기, 또는 치환 또는 비치환 페닐기이고, 또는 R⁵ 및 R⁶가 임의로 결합하여 -(CH₂)_n-(n은 3, 4, 5, 또는 6)을 형성할 수 있고; R⁷은 수소원자, 할로겐원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 트리플루오로메틸기, 히드록시기, 아미노기, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노기, 시아노기, 또는 니트로기이고; R⁸은 수소원자, 할로겐원자, 저급 알킬기, 또는 저급 알콕시기이다.

본 발명자들은 BZω₃수용체에 선택적으로 또한 강력하게 작용하는 화합물을 제조하기 위하여 집중적으로 연구한 결과, 다음 일반식(Ⅰ)의 2-아릴-8-옥소디히드로푸린 유도체가 이 목적에 합치하는 것을 발견하고, 마침내 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 목적은 BZω₃-수용체에 선택적으로 또한 강력하게 작용하는, 신규한 2-아릴-8-옥소디히드로푸린 유도체, 더욱 상세하게는 푸린핵의 7번 위치 또는 9번 위치에 아세트아미드 부분을 갖는 2-아릴-8-옥소디히드로푸린 유도체를 제공하는 것이다. 특히, 본 발명은 항불안작용을 갖는 유용한 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다. 본 발명의 다른 목적은 상기 화합물의 제조 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물을 함유하는 의약 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물 제조용 중간체를 제공하는 것이다. 본 발명의 이들 목적 및 잇점은 다음 기재에서 당업자에게 분명하다.

본 발명은 다음 일반식(Ⅰ)의 2-아릴-8-옥소디히드로푸린 유도체, 제약학적으로 허용되는 그의 산부가염, 그의 제조방법, 및 이를 함유하는 의약 조성물 및 하기 일반식(Ⅱ)의 중간체를 제공한다:

여기서, W는 수소원자, 저급 알킬기, 할로겐원자, 저급 알콕시기, 아미노기, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노기, 또는 치환 또는 비치환 페닐기이고;

X는 수소원자, 저급 알킬기, 시클로알킬-저급 알킬기, 치환 또는 비치환 페닐-저급 알킬기, 저급 알케닐기, 카바모일기, 디-저급 알킬카바모일기, 또는 하기구조식(Q)의 기

-CH(R³)CON(R¹)(R²) (Q)

(여기서 R¹은 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 시클로알킬기, 시클로알킬-저급 알킬기, 또는 히드록시-저급 알킬기이고, R²는 저급 알킬기, 시클로알킬기, 치환 또는 비치환 페닐기, 치환 또는 비치환 페닐-저급알킬기, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴기이거나, 또는 R¹ 및 R²가 인접하는 질소원자와 결합하여 피페리딘고리, 피롤리딘고리, 모르폴린고리, 또는 피페라진고리를 형성할 수 있으며, 이들 고리는 임의로 1 개 또는 2 개의 저급 알킬기로 치환될 수 있고, R³은 수소원자, 저급 알킬기, 또는 히드록시-저급 알킬기이다.)이고;

Y는 수소원자, 저급 알킬기, 시클로알킬기, 시클로알킬-저급 알킬기, 저급 알케닐기, 치환 또는 비치환 페닐-저급 알킬기, 또는 하기 구조식(Q)의 기

-CH(R³)CON(R¹)(R²) (Q)

(여기서, R¹, R², 및 R³은 위에서 정의된 것과 같다.)이고, 및

A는 치환 또는 비치환 페닐기, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴기이고;

단, 상기 일반식(Ⅰ)의 X와 Y중의 하나는 구조식(Q)의 기이고, 다른 하나는 구조식(Q)의 기를 제외한, X 또는 Y에 대해서 위에서 정의된 것과 같은 기들이다.

(여기서, Y²는 수소원자, 저급 알킬기, 시클로알킬기, 시클로알킬-저급 알킬기, 저급 알케닐기, 또는 치환 또는 비치환 페닐-저급 알킬기이고; A 및 W는 상기 정의된 바와 같다.)

일반식(1)의 화합물의 제약학적으로 허용되는 산 부가염은, 예를들면 염산염, 취화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염, 또는 말레산염, 푸마르산염, 옥살산염, 시트르산염, 타르타르산염, 락트산염, 벤조산염, 메탄술폰산염 등의 유기산염과 같은 산부가염을 형성하기에 충분한 염기도를 나타내는, 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제약학적으로 허용되는 산부가염이다.

일반식(Ⅰ) 화합물과 그의 중간체, 즉, 일반식(Ⅱ)화합물, 및 이들의 산부가 염은 수화물 및/또는 용매화물 형태로 존재할 수 있고, 본 발명은 또한 이들 수화물과 용매화물도 포함한다.

일반식(Ⅰ)의 화합물은 한 개 이상의 비대칭 탄소를 가질 수 있으며 이에 의한 입체이성체가 가능하고, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 두 개 이상의 입체이성체 혼합물로 존재할 수 있다. 본 발명은 또한 이들 입체이성체, 그의 혼합물 및 라세미 혼합물도 포함한다.

본 발명의 2-아릴-8-옥소디히드로푸린 유도체의 푸린핵의 위치는 다음 일반식에서 나타낸 것처럼 번호를 매겼으며, 본 명세서에서 기재된 화합물은 이 번호에 따라서 명명한다.

여기서 A, W, X, 및 Y은 위에서 정의한 바와 같다.

본 명세서 및 청구 범위에서 사용된 용어는 아래에 설명되어 있다

저급 알킬기 및 저급 알킬 부분은 달리 정의하지 않는한 1개 내지 6개의 탄소원자를 가진 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 포함한다. "저급 알킬기"는, 예를 들면, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, 펜틸기, 및 헥실기 등이 있으나, 바람직한 저급 알킬기는 1개 내지 4개의 탄소원자를 갖는 것이다. "저급 알콕시기"는, 예를 들면, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기 등, 1개 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알콕시기를 포함한다. "저급 알케닐기"는 1번과 2번 위치를 제외한 어느 위치에서 한 개의 이중결합을 가지며, 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 것들로서, 예를 들면 알릴기, 2-부테닐기이다. "시클로알킬기"는 3개 내지 8개의 탄소원자를 갖는 것들, 예를 들면, 시클로제로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 및 시클로옥틸기를 포함한다. "시클로알킬-저급 알킬기"는 상기 시클로알킬기가 치환되어 있는 1~4개의 탄소원자를 갖는 알킬기, 예를 들면, 시클로프로필메틸기, 시클로펜틸메틸기, 및 시크로헥실메틸기이다. "히드록시-저급 알킬기"는 히드록시기로 치환된 저급 알킬기를 의미하며, 예를 들면 히드록시메틸기, 2-히드록시에틸기, 및 3-히드록시프로필기를 들 수 있다. "할로겐원자"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드이다. "모노- 또는 디-저급 알킬아미노기"는 1개 내지 4개의 탄소원자를 갖는 1 또는 2개의 알킬기에 의해 치환된 아미노기를 의미하며, 예를 들면, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 디프로필아미노기, 및 에틸메틸아미노기를 들 수 있다.

"치환 또는 비치환 페닐기"는 할로겐원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 트리플루오르메틸기, 히드록시기, 아미노기, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노기, 시아노기, 및 니트로기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 페닐기를 의미하며, 예를 들면, 페닐기; 2-,3-또는 4-클로로페닐기; 2-,3-또는 4-브로모페닐기; 2-,3-또는 4-플루오르페닐기; 2,4-디클로로페닐기; 2,4-디브로모페닐기; 2,4-디플루오로페닐기; 2-,3- 또는 4-메틸페닐기; 2-,3-또는 4-메톡시페닐기; 2-,3-또는 4-트리플루오로메틸페닐기; 2-,3-또는 4-히드록시페닐기; 2-,3-또는 4-아미노페닐기; 2-,3-또는 4-메틸아미노페닐기; 2-,3-또는 4-디메틸아미노페닐기; 2-,3-또는 4-시아노페닐기; 및 2-,3-또는 4-니트로페닐기를 들 수 있다..

"치환 또는 비치환 페닐-저급 알킬기"는 할로겐원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 트리플루오로메틸기, 히드록시기, 아미노기, 모노 또는 디-저급 알킬아미노기, 시아노기, 및, 니트로기로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환된 페닐기에 의해 치환된, 1개 내지 4개의 탄소를 가진 알킬기를 포함하며, 예를들면, 벤질기; 2-,3-또는 4-클로로벤질기; 2-,3-또는 4-브로모벤질기; 2-,3-또는 4-플루오로벤질기; 2,4-디클로로벤질기; 2,4-디브로모벤질기; 2,4-디플루오로벤질기; 2-,3-또는 4-메틸벤질기; 2-,3-또는 4-메톡시벤질기; 2-,3-또는 4-트리플루오로메틸벤질기; 2-,3-또는 4-히드록시벤질기; 2-,3-또는 4-아미노벤질기; 2-,3-또는 4-메틸아미노벤질기; 2-,3-또는 4-디메틸아미노벤질기; 2-,3-또는 4-시아노벤질기; 2-,3-또는 4-니트로벤질기; 페네틸; 및 2-(4-클로로페닐)에틸기를 들 수 있다..

하기 구조식(A")으로 나타내는 기의 예는

상기 "치환 또는 비치환 페닐기" 또는 상기 "치환 또는 비치환 페닐기" 에 의해 치환된 1~2개의 탄소원자를 갖는 알킬기를 포함하며, 더욱 바람직한 것은 페닐기, 4-또는 3-클로로페닐기, 4-또는 3-브로모페닐기, 4-또는 3-플루오로페닐기, 4-메톡시페닐기, 4-트리플루오로메틸페닐기, 4-히드록시페닐기, 벤질기, 2-3-또는 4-클로로벤질기, 4-브로모벤질기, 3-또는 4-플루오로벤질기, 4-메틸벤질기, 4-메톡시벤질기, 4-트리플루오로메틸벤질기, 4-히드록시벤질기, 페네틸기 및 2-(4-클로로페닐)에틸기이다.

"치환 또는 비치환 헤테로아릴기"는 C₁-C₃ 알킬기 또는 트리플루오로메틸기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 질소원자, 산소원자, 및 황원자 중 적어도 하나를 갖는 5-원 또는 6-원의 모노시클릭 헤테로아릴기 또는 5-원 또는 6-원의 바이시클릭(bicyclic) 헤테로아릴기를 의미하며, 예를 들면 2-,3-또는 4-피리딜기, 5-메틸-2-피리딜기, 2-또는 3-티에닐기, 2-또는 3-푸릴기, 2-,4- 또는 5-피리미디닐기, 2-또는 3-피라지닐기, 1-피라졸릴기, 2-이미다졸릴기, 2-티아졸릴기, 2-이속사졸릴기, 5-메틸-3-이속사졸릴기, 퀴놀닐기, 및 이소퀴놀릴기를 들 수 있다.

본 발명의 화합물 중에서, 바람직한 것은 상기 A가 구조식(A')의 기, 피리딜기, 티에닐기, 또는 푸릴기이고, W, X 및 Y가 위에서 정의된 바와 같은 일반식(I)의 화합물이거나, 또는 제약학적으로 허용되는 그의 산부가염이다.

(여기서, R⁴는 수소원자, 할로겐원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 트리

플루오로메틸기, 히드록시기, 아미노기, 모노-또는 디-저급 알킬아미노기,

시아노기, 또는 니트로기이며, R⁵는 수소원자, 할로겐원자, 저급 알킬기,

저급 알콕시기, 또는 히드록시기이다.)

더욱 바람직한 화합물은 다음과 같은 일반식(Ⅰ) 화합물, 또는 제약학적으로 허용되는 그의 산부가염이다.

(a) X는 하기 구조식(Qx)의 기이고.:

-CH(R³¹)CON(R¹¹)(R²¹) (Qx)

(여기서 R¹¹은 저급 알킬기이고, R²¹은 저급 알킬기 또는 하기 구조식(A")의 기이고,

플루오로메틸기, 히드록시기, 아미노기, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노기,

시아노기, 또는 니트로기이고, R⁵는 수소원자, 할로겐원자, 저급 알킬기,

저급 알콕시기, 또는 히드록시기이고, m은 0, 1, 또는 2이다.), 또는

R¹¹ 및 R²¹은 인접하는 질소원자와 결합하여 피페리딘 고리, 피롤리딘 고리, 모르폴린 고리 또는 피페라진 고리를 형성할 수 있으며, 이들 고리는 1 개 또는 2 개의 알킬기로 임의로 치환될 수 있으며, R³¹은 수소원자, 저급 알킬기, 또는 히드록시-저급 알킬기이고,

Y는 수소원자 또는 저급 알킬기이거나, 또는

(b) X는 수소원자, 저급 알킬기, 또는 카바모일기이고, 그리고

Y는 하기 구조식(Qy)의 기이고:

-CH(R³¹)CON(R¹¹)(R²¹) (Qy)

(여기서 R¹¹, R²¹, 및 R³¹은 위에서 정의된 바와 같음),

A는 상기 구조식(A')기, 피리딜기, 티에닐기, 또는 푸릴기이고, W는 위에서 정의된 바와 같다.

더욱 바람직한 화합물은 다음과 같은 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 산부가염이다.

(a) X는 상기 구조식(Qx)의 기이고,(여기서, R¹¹은 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 또는 부틸기이고, R²¹은 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 페닐기, 치환 페닐기(할로겐, 메톡시기, 트리플루오로메틸기, 또는 히드록시기로 치환됨), 벤질기, 또는 치환 벤질기(할로겐, 메톡시기, 트리플루오로메틸기, 또는 히드록시기로 치환됨)이고, R³¹은 위에서 정의된 바와 같다.), Y는 수소원자, 메틸기, 또는 에틸기이거나, 또는

(b) X는 수소원자, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 또는 부틸기이고 Y는 상기 구조식(Qy)의 기이고 (여기서, R¹¹은 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 또는 부틸기이고, R²¹은 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 페닐기, 치환 페닐기(할로겐, 메톡시기, 트리플루오로메틸기, 또는 히드록시기로 치환됨), 벤질기 또는 치환 벤질기(할로겐, 메톡시기, 트리플루오로메틸기, 또는 히드록시기로 치환됨)이고, R³¹은 위에서 정의된 바와 같다.), A는 상기 구조식(A')의 기, 피리딜기, 티에닐기, 또는 푸릴기이며, W는 상기 정의된 바와 같다.

특히 바람직한 화합물은 다음 일반식(Ia) 또는 (Ib)의 2-아릴-8-옥소디히드로푸린 유도체이거나 또는 제약학적으로 허용될 수 있는 그의 산부가염이다.

여기서, R¹² 및 R²²는 서로 같거나 또는 다른 것으로, 각각 에틸기, 프로필기, 또는 부틸기이거나, 또는 R¹²는 메틸기, 에틸기, 또는 프로필기이고, R²²는 페닐기, 할로게노페닐기, 메톡시페닐기, 벤질기, 할로게노벤질기 또는 메톡시벤질기이고, R³²는 수소원자, 메틸기, 또는 에틸기이고 .Y¹은 수소원자, 메틸기, 또는 에틸기이고, R⁴¹은 수소원자, 할로겐원자, 메틸기, 메톡시기, 니트로기, 또는 트리플루오로메틸기이다.

여기서 X¹은 수소원자, 메틸기, 에틸기, 또는 프로필기이고, R¹² 및 R²²는 서로 같거나 다른 것으로, 각각 에틸기, 프로필기, 또는 부틸기이거나, 또는 R¹²는 메틸기, 에틸기, 또는 프로필기이고, R²²는 페닐기, 할로게노페닐기, 메톡시페닐기, 벤질기, 할로게노벤질기 또는 메톡시벤질기이고, R³²는 수소원자, 메틸기, 또는 에틸기이고, R⁴¹은 수소원자, 할로겐원자, 메틸기, 메톡시기, 니트로기, 또는 트리플루오로메틸기이다.

R³²가 수소원자인 일반식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물이 더욱 바람직하다.

본 발명의 가장 바람직한 화합물의 예는 다음과 같은 화합물 및, 제약학적으로 허용되는 그의 산부가염이다.

N-에틸-8,9-디히드로-9-메틸-8-옥소-2-페닐-N-페닐-7H-푸린-7-아세트아미드;

8,9-디히드로-9-메틸-N-메틸-8-옥소-2-페닐-N-페닐-7H-푸린-7-아세트아미드;

8,9-디히드로-2-(4-플루오로페닐)-9-메틸-N-메틸-8-옥소-N-페닐-7H-푸린-7-아세트아미드;

N-에틸-8,9-디히드로-2-(4-플루오로페닐)-9-메틸-8-옥소-N-페닐-7H-푸린-7-아세트아미드;

7,8-디히드로-7-메틸-8-옥소-2-페닐-N,N-디프로필-9H-푸린-9-아세트아미드;

7-에틸-7,8-디히드로-8-옥소-2-페닐-N,N-디프로필-9H-푸린-9-아세트아미드;

N-벤질-N-에틸-7,8-디히드로-7-메틸-8-옥소-2-페닐-9H-푸린-9-아세트아미드;

N-벤질-7,8-디히드로-N-메틸-7-메틸-8-옥소-2-페닐-9H-푸린-9-아세트아미드;

N-벤질-N-에틸-7,8-디히드로-7-메틸-8-옥소-2-(4-클로로페닐)-9H-푸린-9-아세트아미드; 및

N-벤질-7,8-디히드로-N-메틸-7-메틸-8-옥소-2-(4-클로로페닐)-9H-푸린-9-아세트아미드.

본 발명의 대표적인 화합물은, 다음 실시예 화합물 이외에, 하기 표 1 및 표 2에 기재된 하기 구조식들의 화합물 및 제약학적으로 허용되는 그의 산부가염이다.

표 1 및 표 2, 하기 참고예 및 실시예에서, 기재를 간단히 하기 위해 다음 약어가 사용되었다.

.

따라서, 예를 들면, Ph-4-Cl은 4-클로로페닐기를 의미하고, Ph-4-F는 4-플루오로페닐기를 의미하며, 2-Thi는 2-티에닐기를 의미한다.

표 1

표1(계속)

표 2

표 2 (계속)

본 발명의 화합물은 예를 들면 다음 방법들로 제조 할 수 있다.

방법 (a)

일반식(Ⅰ)에 있어서, Y가 수소원자, 저급 알킬기, 시클로알킬기, 시클로알킬-저급 알킬기, 저급알케닐기, 또는 치환 또는 비치환 페닐-저급 알킬기인 화합물은 하기 일반식(Ⅱ) 화합물을 일반식(Ⅲ) 화합물과 반응시켜서 제조할 수 있다:

(여기서, A, W, 및 Y²는 위에서 정의된 바와 같다)

Z-CH(R³)-CON(R¹)(R²) (Ⅲ)

(여기서, Z는 이탈원자 또는 이탈기이고, R¹, R², 및 R³은 위에서 정의된 바와 같다.)

일반식(Ⅲ)에서 Z로 표시된 이탈원자, 또는 이탈기는 반응조건하에서 화합물(Ⅱ) 의 NH 부분의 수소원자와 함께 HZ형태로 제거될 수 있는 원자 또는 기를 의미하며, 예를 들면, 할로겐원자(예, 염소, 브롬, 요오드), 저급 알킬술포닐옥시기(예, 메탄술포닐옥시기), 트리할로게노메탄술포닐옥시기(예, 트리플루오로메탄술포닐옥시기) 및 아릴술포닐옥시기(예, 벤젠술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기)를 들 수 있다.

화합물(Ⅱ)와 화합물(Ⅲ)의 반응은 상압하에서, 염기 존재하에서, 또는 가압하에 적당한 용매중에서 또는 용매없이 실행한다. 용매는 예를 들면, 톨루엔, 키실렌, 디메톡시에탄, 1,2-디클로로에탄, 아세톤, 메틸에틸케톤, 디옥산, 디글림, 에틸아세테이트, 디메틸포름아미드, 및 디메틸술폭시드를 들 수 있다. 염기는, 예를 들면 수소화나트륨, 트리에틸아민, 탄산칼륨, 및 탄산나트륨을 들 수 있다. 반응은 통상적으로 약 -10℃내지 약 150℃ 온도, 바람직하기로는 약 10℃내지 약 70℃에서 행한다.

일반식(Ⅲ)의 R¹및/또는 R³이 히드록시-저급 알킬기일 경우, 상기 히드록시-저급 알킬기는 수소첨가분해로 제거될 수 있는 보호기로 보호될 수 있는 것이 바람직하다. 이런 보호기는, 예를 들면, 벤질옥시기, 4-클로로벤질옥시기, 3-브로모벤질옥시기, 4-플루오로벤질옥시기, 4-메틸벤질옥시기, 및 4-메톡시벤질옥시기 등이 있다. 이들 보호기는 통상의 수소첨가분해로 쉽게 히드록시기로 전환될 수 있다. 게다가, 다음에 기재하는 제조방법(b) ~ (e)에서 R¹및/또는 R³가 히드록시-저급 알킬기인 경우, 마찬가지로 이들 기를 보호하고, 이어서 보호기를 제거하여 목적 화합물을 얻는 것이 바람직하다.

일반식(Ⅲ) 화합물은 통상의 방법, 예를 들면, 일본 특허 공개 제64호/1987 에 기재된 방법 또는 그의 변형된 방법으로 제조할 수 있다.

원료 화합물(Ⅱ)은, 예를 들면 다음 경로 A 또는 경로 B에서 나타난 방법으로 제조한다.

경로 A

여기서, R은 저급 알킬기이고, Z¹은 할로겐원자, 또는 아릴술포닐옥시기, 또는 p-톨루엔술포닐옥시기, 메탄술포닐옥시기, 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시기 등의 알칸술포닐옥시기이고, A, W 및 Y²는 위에서 정의된 바와 같다.

경로 B

여기서, A, W, Y^2, 및 Z¹은 위에서 정의한 바와 같다.

공정 1: 할로겐화 또는 술포닐화

할로겐화는 화합물(A) 또는 화합물(F)을 할로겐화제 (예,옥시염화인, 삼브롬화인)과 반응시켜서 행한다. 술포닐화는, 예를 들면 화합물(A) 또는 화합물(F)을 술포닐화제 (예, 염화메탄술포닐, 염화p-톨루엔술포닐, 염화트리플루오로메탄술포닐)과 반응시켜서 행한다.

공정 2: 아미노화

화합물(B) 또는 화합물(G)과 화합물(C)의 반응은 상압하에서 또는 가압하에서 적당한 용매중에서 또는 용매없이 행한다.

용매는, 예를 들면 방향족 탄화수소 (예, 톨루엔, 키실렌), 케톤(예, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤), 에테르(예, 디옥산, 디글림), 알콜(예, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올), 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 및 디메틸술폭시드 등이 있다. 반응은 염기 존재하에서 행하는 것이 바람직하며, 염기는, 예를 들면, 알카리금속 탄산염(예, 탄산나트륨, 탄산칼륨), 탄산수소알카리금속 (예, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨), 및 3급 아민 (예, 트리에틸아민) 등이 있으나, 염기대신에 과량의 화합물(C)이 사용될 수 있다. 반응 온도는 원료 화합물의 종류, 반응조건에 따라 변하지만, 통상적으로 약 0 내지 200℃ 범위이고, 더욱 바람직하기는 약 20내지 약 100℃ 범위이다.

경로 A의 공정 3: 가수분해

가수분해는 통상의 방법으로, 예를 들면 적당한 용매중에서 산성 또는 염기성 조건하에 물과 접촉시켜 행한다. 용매는, 예를 들면, 알콜(예, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올), 디옥산, 물, 및 이들 용매의 혼합물 등이 있다. 산은, 예를 들면, 무기산(예, 염산, 황산) 및 유기산(예, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산)등이있다. 염기는, 예를 들면 알카리금속수산화물(예, 수산화나트륨, 수산화칼륨) 및 알칼리금속탄산염(예, 탄산나트륨, 탄산칼륨) 등이 있다. 반응은 통상적으로 약 20내지 100℃의 온도에서 행한다.

경로 B의 공정 3: 환원

환원은 통상의 방법, 예를 들면 적당한 용매중에서 팔라듐-탄소, 라니 니켈, 산화백금 등의 촉매 존재하에 수소와 반응시켜 행한다. 반응은, 또한 금속(예, 주석, 아연, 철) 또는 금속염(예, 염화제1주석) 및 산(예, 염산, 아세트산)의 조합을 사용하거나 또는 철 또는 염화제1주석을 단독으로 사용하여 행한다. 용매는, 예를 들면, 알콜(예, 에탄올, 메탄올), 물, 아세트산, 디옥산, 테트라히드로푸란을 포함한다. 반응은 통상적으로 상압 또는 가압하에서 약 0 내지 약 80℃의 온도에서 행한다.

공정 4: 고리화

고리화반응은 하기 방법(b) 또는 방법(c)에서 설명한 방법과 동일한 방법으로 행한다.

원료 화합물(A)와 (F)는 시판용이거나 또는, 통상의 방법, 예를 들면, J. Am. Chem. Soc., 74, 842 (1952); Chem. Ber., 95, 937 (1962); J. Org. Chem., 29, 2887 (1964); J. Med. Chem., 35, 4751 (1992); J. Org. Chem., 58, 4490 (1993); Synthesis, 86(1985)에 기재된 방법, 또는 하기 참고예 1, 11, 및 15에 기재된 방법, 또는 변경 방법으로 제조할 수 있다.

방법(b)

일반식(Ⅰ)에 있어서, 상기 X가 수소원자이고, Y가 구조식(Q)의 기인 화합물은 하기 일반식(Ⅳ)화합물을 아지드화합물과 반응시켜서 제조할 수 있다.:

식 중, Y³은 상기 구조식(Q)으로 나타난 기이고, A및 W는 위에서 정의한 바와 같다.

이 방법에 사용한 아지드화합물은, 예를 들면, 디페닐포스포릴 아지드, 아지드나트륨이다.

반응은 적당한 용매중에서 또는 용매없이, 상압하에서 또는 가압하에서 염기존재하에 행한다. 용매는, 예를 들면, 톨루엔, 키실렌, 디메톡시에탄, 1,2-디클로로에탄, 아세톤, 메틸에틸케톤, 디옥산, 디글림, 에틸아세테이트, 디메틸포름아미드, 및 디메틸술폭시드 등이 있다. 염기는, 예를 들면, 트리에틸아민, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등이 있다. 반응은 통상적으로 약 10 내지 150℃, 바람직하기로는 약 30 내지 120℃이 온도에서 행한다.

원료 화합물(Ⅳ)는 경로 A에서 화합물(C)가 Y³-NH₂인 것과 화합물(B)를 사용하고, 경로 A에 나타내 바와 같은 공정(2) 및 공정(3)의 방법으로 제조할 수 있다. 또한, 원료 화합물(Ⅳ)는 경로 A에서 화합물(B)와 아미노산을 사용하고, 치환된 아미노기를 경로 A의 공정 2 방법으로 피리미딘 고리의 4번 위치에 도입하고, 하기 방법(e)에 기재된 방법으로 아미드화시키고, 필요에 따라서 생성물을 알킬화하여 제조한다. 상세한 방법은 다음 참고예 63에서 설명한다.

방법 (c)

일반식(Ⅰ)에 있어서, X가 수소원자이고, Y가 구조식(Q)의 기인 화합물은 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물을 요소, 카보닐디이미다졸 또는 탄산디에틸과 반응시켜서 제조할 수 있다.

여기서, A, W, 및 Y³은 위에서 정의된 바와 같다.

반응은 적당한 용매 중에서 또는 용매없이 행한다. 용매는, 예를 들면, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 디메틸술폭시드 및 에틸렌글리콜을 들 수 있다. 반응은 통상적으로 약 20 내지 약 250℃, 바람직하기로는 약 60 내지 약 220℃의 온도에서 행한다.

원료 화합물(Ⅴ)는 경로 B에서 화합물(C)가 Y³-NH₂인 것과 화합물(G)을 사용하고, 경로B 에서 나타내 바와 같은 공정(2) 및 공정(3)의 방법으로 제조한다.

방법 (d)

일반식(Ⅰ)에 있어서, X가 수소원자 및 구조식(Q)의 기를 제외하고 위에서 정의한 기이고, Y가 구조식(Q)의 기인 화합물(Ⅰ)은 상기 방법(b)에서 얻어진 화합물(Ⅵ)과 일반식(Ⅶ)의 화합물을 반응시켜서 제조할 수 있다.:

(여기서, A, W, 및 Y³은 위에서 정의한 바와 같음)

Z-X² (Ⅶ)

(여기서, X²는 수소원자 및 구조식(Q)의 기를 제외하고, X에 대해서 위에서 정의한 것과 동일한 기이고, Z는 위에서 정의한 바와 같다.)

반응은 방법(a)와 동일한 방법으로 행한다.

원료 화합물(Ⅶ)은 시판용이거나, 또는, 통상의 방법으로 제조할 수 있다.

방법 (e)

일반식(Ⅰ)에 있어서, X가 구조식(Q)의 기인 화합물은 일반식(Ⅷ)의 화합물, 또는 그의 반응성 유도체를 일반식(Ⅸ)의 화합물과 반응시키고,

(여기서, A, R³, W 및 Y²는 위에서 정의한 바와 같음)

HN(R¹³)(R²³) (Ⅸ)

(여기서 R¹³및R²³은 각각 수소원자이거나, 또는, 상기 R¹및 R²에서 각각 정의한 것과 동일한 기임), R¹³ 및 R²³중 한 개가 수소원자일 경우, 생성물을 일반식(X)의 화합물,

R²⁴-Z (X)

또는 일반식(XI)의 화합물과 반응시켜서 제조할 수 있다.

R¹⁴-Z (XI)

(여기서, R²⁴는 저급 알킬기, 시클로알킬기, 또는 치환 또는 비치환 페닐-저

급 알킬기이고, R¹⁴는 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 시클로알킬기, 시클로알킬-저급 알킬기, 또는 히드록시-저급 알킬기이고, Z는 위에서 정의된 바와 같다. 단, R¹³이 수소원자일 경우, 화합물(X)와 반응시키고, R²³이 수소원자일 경우 화합물(XI)와 반응시킴)

화합물(Ⅷ)의 반응성 유도체는, 예를 들면, 저급 알킬 에스테르(특히, 메틸에스테르), 활성 에스테르, 산무수물, 및 산할로겐화물(특히, 산 염화물)등이 있다. 활성 에스테르는, 예를 들면, p-니트로페닐 에스테르, 2, 4, 5-트리클로로페닐 에스테르, 및 N-히드록시숙신이미드 에스테르 등이 있다. 산무수물은, 예를 들면, 대칭 산 무수물 및 혼합산 무수물을 포함한다. 혼합산 무수물은, 예를 들면, 클로로탄산에틸, 클로로탄산이소부틸 등의 클로로탄산알킬과의 혼합산 무수물, 클로로탄산벤질 등의 클로로탄산아랄킬과의 혼합산 무수물, 클로로탄산페닐 등의 클로로탄산아릴과의 혼합산 무수물, 및 이소발레르산 및 피발산 등의 알카노산과의 혼합 산 무수물 등이 있다.

화합물(Ⅷ) 자체를 사용할 경우, 반응은 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 염산염, N,N'-카르보닐디이미다졸, N,N'-카르보닐디숙신이미드, 1-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린, 디페닐포스포릴 아지드, 프로판술폰산무수물, 및 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 등의 축합체 존재하에서 행할 수 있다.

화합물(Ⅷ) 또는 그의 반응 유도체와 화합물(Ⅸ)과의 반응은 용매 중에서 또는 용매없이 행한다. 용매는 원료 화합물 등의 종류에 따라서 변하며, 예를 들면, 방향족 탄화수소 (예, 벤젠, 톨루엔, 키실렌), 에테르 (예, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산), 할로겐화 탄화수소(예, 염화메틸렌, 클로로포름), 알콜(예, 에탄올, 이소프로판올), 에틸아세테이트, 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 에틸렌글리콜, 물 등이며, 이들 용매는 단독으로 사용하거나, 2 개 이상의 용매 혼합물 형태로 사용할 수도 있다. 반응은 필요에 따라, 염기 존재하에서 행하며, 염기는 예를 들면, 알카리금속수산화물(예, 수산화나트륨, 수산화칼륨), 알카리금속탄산염(예, 탄산나트륨, 탄산칼륨), 탄산수소알카리금속(예, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨) 및 유기 염기(예, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린)를 들 수 있으나, 염기 대신에 과량의 화합물(Ⅸ)을 사용할 수 있다. 반응 온도는 원료 화합물의 종류에 따라 변하지만, 통상적으로 약 -30 내지 약 200℃, 바람직하기로는 약 -10℃ 내지 약 150℃이다.

화합물(Ⅷ)과 화합물(Ⅸ)과의 반응에서 얻어진 생성물과, 화합물(Ⅹ) 또는 화합물(XI)과의 반응은 상기 방법(a)에서 기재된 방법으로 행한다.

화합물(Ⅷ)은 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 하기 일반식(XII) 화합물과 반응시키고,

(여기서, A, W, 및 Y²는 위에서 정의한 바와 같다.)

Z¹-CH(R³)-COOR (XII)

(여기서 R, R³, 및 Z¹는 위에서 정의한 바와 같음), 이어서, 생성물을 통상의 방법으로 가수분해시켜서 제조한다.

반응은 방법 (a)와 동일한 방법으로 행한다.

화합물(Ⅹ) 및 화합물(XI)는 시판용이거나, 또는 통상의 방법으로 제조 할 수 있다.

본 발명의 화합물들은 다음 방법으로 제조할 수 있다.

일반식(Ⅰ)에 있어서, W가 저급 알콕시기인 화합물은 W가 할로겐원자인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 금속 저급 알킬레이트와 반응시켜 제조 할 수 있으며, 그의 상세한 방법은 실시예 46에 설명되어 있다..

일반식(Ⅰ)에 있어서, 상기 W가 모노- 또는 디-저급 알킬아미노기인 화합물은 W가 할로겐원자인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 모노- 또는 디-저급 알킬아민과 반응시켜 제조할 수 있으며, 그의 상세한 방법은 실시예 47에 설명되어 있다.

일반식(Ⅰ)에 있어서, 페닐기가 히드록시기로 치환된 화합물은 페닐기가 메톡시기로 치환된 일반식(Ⅰ)의 화합물을 삼브롬화붕소, 또는 브롬화수소로 처리하여 제조할 수 있으며, 그의 상세한 방법은 실시예 174에 설명되어 있다.

상기 방법들로 얻은 목적 화합물들은 크로마토그래피, 재결정, 재침전 등의 통상의 방법으로 단리하여 정제할 수 있다. 산부가염을 형성하기에 충분한 염기도를 나타내는 화합물(Ⅰ)은 통상의 방법으로 이 화합물을 여러가지 산으로 처리하여 그의 산부가염으로 전환시킬 수 있다.

화합물(Ⅰ)의 여러 가지 입체이성질체들은 크로마토그래피 등의 통상의 방법으로 분리하여 정제할 수 있다.

본 발명의 화합물의 약리학적 활성은 본 발명의 대표적인 화합물에 관한 다음의 약리학적 실험으로 설명한다.

시험예 1: 중추형(ω₁, ω₂) 및 말초형(ω₃) 벤조디아제핀 수용체 결합시험

BZω₁및 BZω₂수용체 결합시험 및 그의 수용체막부분의 조제는 스테펀, 디.엔 등(Stephens, D. N. et al.)의 방법 [cf., J. Pharmacol. Exp. Ther., 253, 334-343 1990)}에 따라서, BZω₃수용체 결합시험 및 그의 수용체막부분의 조제는 쇼마커, 에이취(Schoemaker, H.)[cf., J. Pharmacol. Exp. Ther., 225, 61-69(1983)] 방법에 따라서 각각 조금씩 변경하여 행하였다.

ω₁, ω_2,및ω₃에 대한 수용체막부분은 아래에 기재된 방법으로, 각각 7-8주된 위스타계 숫컷 랫트에서 소뇌(ω₁), 척수(ω₂), 또는 신장(ω₃)으로부터 조제하였다

소뇌 또는 척수는 빙냉한 50 mM 트리스-시트르산 완충액(pH 7.1) 20배 용적으로 균질화시킨 후에, 균질액은 40,000g에서 15분 동안 원심분리하였다. 얻어진 펠렛은 동일한 방법으로 4회 세척하고, -60℃에서 24시간 동안 동결 보존하였다. 생성되는 펠릿을 해동시킨 후에, 완충액으로 세척하고, 원심분리하고, 결합시험용 완충액Ⅰ(120mM 염화나트륨, 5 mM 염화칼륨, 2mM 염화칼슘 및 1mM 염화마그네슘을 함유한 50 mM Tris-HCl 완충액; pH 7.4)에 현탁시킨 후에, 얻어진 현탁액(1g wet tissue/40ml 함유)을 BZω₁ 및 BZ ω₂ 수용체 결합시험을 위해 사용했다. 한편, 신장에 빙냉한 결합시험용 완충액 Ⅱ (100mM 염화나트륨을 함유한 50 mM Na-K 인산염 완충액; pH 7.4)20배의 용적으로 균질화시킨 후에, 이 혼합물을 4장의 거즈로 여과하고 40,000g에서 20분 동안 원심분리했다. 얻어진 펠렛을 완충액 Ⅱ중에 현탁시키고, 현탁액(1g wet tissue/100ml 함유)을 BZω₃수용체막 소스로서 결합시험에 사용했다.

[³H] 플루마제닐 (Ro 15-1788) (최종농도 : ω₁에 대해서는 0.3 nM ,ω₂에 대해서는 1nM) 및 플루니트라제팜 (최종농도 : 10 uM)을 동위원소 표지 리간드 및 비표지 않은 리간드로서 BZω₁, 또는 BZω₂ 수용체 결합시험에 대해서 각각 사용했다. BZω₃수용체 결합시험에 있어서, [³H] 4'-클로로디아제팜(7-클로로-1,3-디히드로-1-메틸-5-(4-클로로페닐)-2H-1,4-디아제핀-2-온)(Ro 5-4864) (최종농도 : 0.5 nM) 및 디아제팜 (최종농도 : 100 uM)을 동위원소-표지 리간드 및 비표지 리간드로서 각각 사용했다. 배양은 BZω₁ 또는 BZω₂수용체 결합시험에서 37 ℃에서 30분 동안 수행하고, BZ ω₃수용체 결합시험에서는 0℃에서 150분 동안 수행하였다. BZω₁ 또는 BZω₂수용체 결합시험은 비큐큐린(bicuculline)(최종농도 : 100 uM) 존재하에서 수행하였다.

결합시험은 다음 방법으로 실행하였다. 각 시험관에 기지 농도의 시험화합물, [³H] 리간드, 완충액 Ⅰ 또는 완충액 Ⅱ를 첨가한 후에, 각 시험을 막 제제물을 첨가해서 개시했다(전체 용적 1ml). 배양시킨 후에, 세포 하베스터 (harvester) (Brandel, USA)를 사용하여 Whatman GF/B 유리섬유 필터로 흡입여과시켜서 시험을 종료하였다. 필터는 ω₁ 및 ω₂에 대해서는 빙냉한 50 mM Tris-HCl 완충액 (pH 7.7) 5ml로 신속하게 3회 세척하였고, ω₃에 대해서는 완충액 Ⅱ로 세척하고, 10ml 액체 신틸레이션 칵테일(ACS-Ⅱ, Amersham, USA)이 들어있는 신틸레이션 바이얼로 옮겼다. 일정 기간 동안 방치한 후에, 보유된 방사활성은 액체 신틸레이션 분광기로 측정하였다. [³H] 리간드의 특이적 결합량은 과량의 비표지 리간드가 존재할 때와 존재하지 않을 때 결합된 방사활성의 양의 차이로 산출하였다. [³H] 리간드의 특이 적 결합양을 50% 억제하는 시험화합물의 농도(IC₅₀)는 프로빗 분석(probit analysis)으로 결정하였다. 이 결과는 표 3에 나타내었다. 표 3에 기재된 바와 같은 화합물은 모두 BZω₁ 및 BZω₂ 수용체의 IC₅₀치가1000nM 보다 큰 친화성을 가지고 있는 것으로 나타났다.

표 3

*: 실시예 1 화합물( 이하, 시험 화합물 번호는 동일한 방식으로 해당하는 실시예 화합물을 의미한다.)

표 3에 나타난 화합물은 BZω₃수용체와 강력하게 결합하지만, BZω₁ 및 BZω₂ 수용체의 IC₅₀치가 1000nM 보다 큰 친화성을 가지고 있다. 따라서, 본 발명의 화합물이 BZω₃ 수용체에 대해 강력하고, 높은 선택적 친화성을 가지고 있다는 것은 명백하다.

시험예 2 : 밝은 상자 및 어두운 상자 실험(항불안 작용)

시험화합물의 항불안 작용는 크로울리, 제이(Crawley, J.) 및 굳윈,에프.케이(Goodwin, F. K.)의 방법 [cf, Pharmacol. Biochem. Behav., 13, 167-170(1980)]을 약간 변경하여 밝은 구획 및 어두운 구획이 있는 상자에서 시험하였다.

밝은 상자 및 어두운 상자 시험은 어두운 장소에 머무르기를 좋아하는 마우스 및 랫트 등과 같은 설치류의 습성을 이용하여, 동물에 대해서 불쾌환경인 밝은 장소에서의 상대적 체류시간의 증가를 지표로 하여 약품의 항불안작용을 행태적으로 그리고 약리적으로 평가하는데 유용하고, 단순하며, 편리한 방법이다. 콜레시스토키닌 B형 수용체 길항제 및 벤조디아제핀 약품등의 많은 약품은 이 시험에서 양성 효과를 나타낸다.

밝은 상자 및 어두운 상자 실험을, 투명한 아크릴판으로 되고, 백열 구(1,700 룩스)로 조사되는 밝은 격실(20 X 17 X 15 cm), 흑색 아크릴판으로 만들어지고, 밝은 격실에 연결된 어두운 격실(15 X 17 X 15 cm), 격실의 경계에 마우스가 두 격실 사이를 자유로이 왕래할 수 있는 개구부(4.4 X 5.0 cm)로 이루어지는 시험상자장치(35 X 17 X 15 cm)를 사용하여 행하였다.

시험에는 체중 25-30g의 Std-ddY계 숫컷 마우스를 1군 10마리 사용했다. 각 시험은 시험 화합물의 경구 투여 30분 후에 밝은 격실 중앙에 마우스를 놓고, 5분 관찰 시간 동안 밝은 격실에서 마우스가 소비한 시간을 측정하고, 실험에서 소비된 전체 시간에 대한 밝은 격실에서 마우스 체제 시간의 비율을 산출하였다 (밝은 격실 체제율, %).

시험 화합물의 항불안 작용은 밝은 격실에서 증가하는 상대적 체제율이 통계학적으로 중요한 것으로 간주되는 최소유효량(MED)으로 나타내었다.(Dunnett test, 위험율: 5%). 결과를 표 4에 나타내었다.

표 4

시험화합물	항불안 작용
시험화합물	MED(mg/kg)
1*2512283050106107116136137146147163	0.0010.0010.001 0.01 0.01 1.0 0.10.0010.001 0.010.0030.0010.0030.001 0.1

*: 실시예 1 화합물 (이하, 시험화합물 번호는 동일한 방식으로 해당하는 실시예 화합물을 의미한다.)

표 4에 기재된 본 발명의 화합물들은 1 mg/kg 또는 그 이하의 투여량에서 항불안 작용을 나타냈으며, 특히 실시예 1, 2, 5, 106, 107, 136, 137, 146 및 147 의 화합물들이 0.001-0.003 mg/kg의 낮은 용량에서도 항불안 작용을 나타내었다.

시험예 3: 이소니아지드-유도 간대성 경련 시험(항경련 작용)

이소니아지드는 GABA 생합성을 촉매하는 글루타메이트 디카르복실라제를 저해하여 뇌 GABA량을 감소시켜, 간대성 경련을 유발한다. 오우타, 제이(Auta, J.)등의 방법[cf., J. Pharmacol. Exp. Ther., 265, 649-656 (1993)]을 약간 변경하여, 이소니아지드-유발 간대성 경련에 관한 시험 화합물의 길항작용을 시험하였다. GABA_A 수용체 기능을 직접적으로 또는 간접적으로 증진시키는 많은 약품들은 이 시험에서 양성효과를 보이는 것으로 알려졌다. 이런 약품은 디아제팜으로 대표되는 BZ수용체 작용약, 알로프레그나롤논, 알로테트라히드로데옥시코티코스테론(THDOC) 등의 뉴로스테로이드, 및 뉴로스테로이드 합성을 증진시키는 BZω₃ 수용체 작용약 (agonist)을 들 수 있다.

체중 22-24g의 Std-ddY계 숫컷 마우스를 1군 6마리 사용했다. 시험 화합물을 경구 투여 30분 후에, 마우스에 이소니아지드(200mg/kg)을 피하주사하고, 즉시, 마우스를 플라스틱 관찰 케이지에 각각 넣었다. 간대성 경련 발작시간을 관찰하였다.(발현장복시간(cut-off time): 90 분). 대조군에서 발현잠복시간 약 40분이었다.

시험 화합물의 항이소니아지드 작용은 비히클 군에서 용량과 비교하여 발병시간을 25% 연장시키는 용량(ED₂₅)으로 나타내었다. ED₂₅ 값은 프로빗 방법에 따라서 산출하였다. 결과를 표 5에 나타내었다.

표 5

시험화합물	항경련 작용
시험화합물	ED₂₅₍mg/kg)
106*107110112	10033.051.073.6

*: 실시예 106의 화합물 (이하, 시험화합물 번호는 동일한 방식으로 해당하는 실시예 화합물을 의미한다.)

시험예 4: 급성 독성

체중 25-30g의 Std-ddY 계 숫컷 마우스를 1군당 10마리를 사용해서 실시예 1 화합물에 관한 실험을 행했다. 시험 화합물을 0.5% 트라가칸트 중에 현탁시키고, 2000mg/kg 용량으로 마우스에 경구 투여했다. 이어서, 쥐의 사망여부를 투여후 7일째에서 관찰한 결과, 실시예1 화합물이 투여된 마우스에서는 사망한 것이 관찰되지 않았다.

상기 약리시험 결과에 나타난 바와 같이, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 시험관내 실험(in vitro)에서 BZω₃-수용체에 대해서 선택적이고 현저한 친화성을 나타낼 뿐만 아니라, 동물실험에서, 항불안작용 및 항경련작용 등의 우수한 약리 활성을 나타내므로, 이 화합물을 불안관련 질환 (신경증(neurosis), 신체형 장애(somatoform disorser), 불안장애(anxiety disorder) 및 기타), 우울증, 간질 등의 중추성 신경질환, 면역성 신경질환(다발성 경화증, 등) 및 순환기계 질환 (협심증, 고혈압 등)의 예방 및 치료에 유용하다.

BZω₃-수용체에 대해 선택적이고 현저한 친화성을 나타낼 뿐만 아니라, 강력한 항불안활성을 나타내는 화합물로서, 다음과 같은 화합물 및 제약학적으로 허용되는 그의 산부가염을 들 수 있다.

(1) N-에틸-8,9-디히드로-9-메틸-8-옥소-2-페닐-N-페닐-7H-푸린-7-아세트아미드(실시예 1의 화합물)

(2) 8,9-디히드로-9-메틸-N-메틸-8-옥소-2-페닐-N-페닐-7H-푸린-7-아세트아미드(실시예 2의 화합물)

(3) 8,9-디히드로-2-(4-플루오로페닐)-9-메틸-N-메틸-8-옥소-N-페닐-7H-푸린-7-아세트아미드(실시예 5의 화합물)

(4) N-에틸-8,9-디히드로-2-(4-플루오로페닐)-9-메틸-8-옥소-N-페닐-7H-푸린-7-아세트아미드(실시예 12의 화합물)

(5) 7,8-디히드로-7-메틸-8-옥소-2-페닐-N,N-디프로필-9H-푸린-9-아세트아미드(실시예 106의 화합물)

(6) 7-에틸-7,8-디히드로-8-옥소-2-페닐-N,N-디프로필-9H-푸린-9-아세트아미드(실시예 107의 화합물)

(7) N-벤질-N-에틸-7,8-디히드로-7-메틸-8-옥소-2-페닐-9H-푸린-9-아세트아미드(실시예 146의 화합물)

(8) N-벤질-7,8-디히드로-N-메틸-7-메틸-8-옥소-2-페닐-9H-푸린-9-아세트아미드(실시예 136의 화합물)

(9) N-벤질-N-에틸-7,8-디히드로-7-메틸-8-옥소-2-(4-클로로페닐)-9H-푸린-9-아세트아미드(실시예 147의 화합물)

(10) N-벤질-7,8-디히드로-N-메틸-7-메틸-8-옥소-2-(4-클로로페닐)-9H-푸린-9-아세트아미드(실시예 137의 화합물)

본 발명의 화합물은 경구적으로, 비경구적으로, 또는 직장으로 투여할 수 있다. 본 발명 화합물의 투여량은 화합물의 종류, 투여 경로, 환자의 증상, 환자의 연령, 등에 따라서 변하지만, 통상적으로 0.01-50 mg/kg/일 범위이고, 바람직하기는 0.03-5mg/kg/일 이다.

본 발명의 화합물은 통상적으로 제약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 혼합하여 제제한 약제의 형태로 투여한다. 제약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제는 제약 분야에서 통상적으로 사용되며, 본 발명의 화합물과는 반응하지 않는 통상의 것들이다. 제약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제의 적당한 예는, 예를 들면, 락토스, 이노시톨, 글루코스, 만니톨, 덱스트란, 시클로덱스트린, 솔비톨, 전분, 부분적으로 미리 젤라틴화시킨 전분, 백당, 마그네슘 메타실리케트 알루미네이트, 합성 규산 알루미늄, 결정성 셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필 스타치, 칼슘 카르복시메틸셀룰로스, 이온교환수지, 메틸셀룰로스, 젤라틴, 아라비아고무, 히드록시프로필셀룰로스, 저급 치환 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜, 알긴산, 알긴산나트륨, 경질무수규산, 스테아르산 마그네슘, 탈크, 카르복시비닐 폴리머, 산화티탄, 솔비탄 지방산 에스테르, 라우릴황산나트륨, 글리세린, 글리세린 지방산 에스테르, 정제 라놀린, 글리세롤젤라틴, 폴리솔베이트, 마크로골(macrogol), 식물성유, 왁스, 프로필렌글리콜, 물, 에탄올, 폴리옥시에틸렌-경화피마자유(HCO), 염화나트륨, 수산화나트륨, 염산, 인산수소이나트륨, 인산이수소나트륨, 시트르산, 글루탐산, 벤질알콜, 메틸p-옥시벤조에이트, 에틸 p-옥시벤조에이트 등들 들 수 있다.

약제는 예를 들면, 정제, 캡슐제, 과립제, 분말제, 시럽제, 현탁제, 좌제, 주사제 등이다. 이들 제제물은 통상의 방법으로 제제할 수 있다. 액제 제제에 있어서, 투여할 때, 본 발명의 화합물은, 수중에서 또는 기타 적당한 용매중에서 용해기키거나 또는 현탁시킬 수 있다. 정제 및 과립제는 통상의 방법으로 코팅해도 좋다. 주사제에 있어서, 본 발명의 화합물을 수 중에 용해하는 것이 바람직하지만, 필요에 따라, 등장화제 또는 용해보조제를 사용하여 용해시켜도 좋고, pH 조절제, 완충제, 또는 보존제를 첨가해도 좋다.

이들 제제물은 본 발명의 화합물을 적어도 0.01%, 바람직하기로는, 0.1-70%의 비율로 함유할 수 있다. 이들 제제물은 또한 기타 치료학적으로 유효한 화합물을 함유해도 좋다.

본 발명을 다음 참고예 및 실시예에서 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명을 이들에 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.

화합물의 동정은 원소분석, 질량스펙트럼, IR 스펙트럼, NMR 스펙트럼 등으로 행한다.

기재를 간단히 하기 위하여 다음과 같은 약자를 다음 참고예 및 실시예에서 사용했다.

재결정 용매

A: 에탄올

AN: 아세토니트릴

CF: 클로로포름

E: 디에틸 에테르

M: 메탄올

IP: 이소프로판올

IPE: 디이소프로필 에테르

DMF: 디메틸포름아미드

참고예 1

에틸 3,4-디히드로-4-옥소-2-페닐피리미딘-5-카르복실레이트의 제조

소듐 메톡시드(16.5g)과 무수 에탄올(200ml)의 혼합물에 0-5℃에서 벤즈아미딘 염산염(16g)을 첨가했다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 거기에 동일 온도에서 무수 에탄올(50ml)중에 용해시킨 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트(20g)의 용액을 적하했다. 첨가 후에, 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 6시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물은 수 중에서 용해시켰다. 혼합물의 pH가 4로 조절될 때까지, 이 혼합물에 염산을 0-5℃에서 교반하면서 적하했다. 침전물을 여과하여 모으고, 물로 세척하고, 디에틸에테르로 세척하고, 에탄올로 세척하여 목적 화합물(17.5g)을 얻었다.

참고예 2-10

상응하는 원료 화합물들을 참고예 1과 동일한 방법으로 처리하여 표 6에 기재된 바와 같은 화합물들을 얻었다.

표 6

참고예 11

에틸 3,4-디히드로-4-옥소-2,6-디페닐피리미딘-5-카르복실레이트의 제조:

(1) 에탄올 중에 용해시킨 20% 소듐에톡시드 용액(44.9g)과 에탄올 200ml의 혼합물에 실온에서 벤즈아미딘염산염(10.3g)을 첨가했다. 이 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 거기에 에틸벤즈알말로네이트(14.9g)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물에 얼음물을 첨가했다. 혼합물의 pH치가 4로 조절될 때까지 이 혼합물에 진한 염산을 적하했다. 침전물은 여과하여 모으고, 물로 세척하여 조에틸 3,4,5,6-테트라히드로-4-옥소-2,6-디페닐피리미딘-5-카르복실레이트(15.8g)을 얻었다.

(2) 상기 화합물(15.5g), 2,3-디클로로-2,3-디시아노-p-벤조퀴논(13.6g) 및 에탄올(300ml)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 거기에 물 및 클로로포름을 첨가했다. 클로로포름층을 분리하고 무수황산나트륨으로 건조하고, 감압하에서 농축했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제 :클로로포름)로 정제하고 디이소프로필 에테르를 생성물에 첨가했다. 침전물을 여과하여 모아서 목적 화합물(10.7g)을 얻었다.

참고예 12-14

상응하는 원료 화합물을 참고예 11과 동일한 방법으로 처리하여 표 7에 기재된 바와 같은 화합물들을 얻었다.

표 7

참고예 15

5-니트로-2-페닐-4(3H)-피리미디논의 제조:

소듐 메톡시드(8g)과 무수 에탄올(100ml)의 혼합물에 벤즈아미딘 염산염(11.7g)을 0℃에서 첨가했다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 거기에, 에틸니트로아세테이트(10g)와 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈(10.7g)의 혼합물을 3시간 동안 환류하에 가열하고, 이어서, 이 혼합물을 감압하에서 농축해서 얻은 조에틸 2-(N,N-디메틸아미노메틸렌)니트로아세테이트(14g)을 동일한 온도에서 무수 에탄올(50ml) 중에 용해시킨 용액을 적하했다. 첨가 후에, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시킨 후, 12시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 생성물에 물(150ml)를 첨가했다. 혼합물의 pH치가 4로 조절될 때까지, 혼합물에 진한 염산을 0℃에서 적하했다. 침전물은 여과하여 모으고, 물로 세척하고, 에탄올로부터 재결정하여 목적 화합물(7g)을 얻었다.

M.p. 264-266℃

참고예 16-18

상응하는 원료 화합물들을 참고예 15와 동일한 방법으로 처리하여 표 8에 기재된 바와 같은 화합물들을 얻었다.

표 8

참고예 19

에틸4-클로로-2-페닐피리미딘-5-카르복실레이트의 제조:

에틸 3,4-디히드로-4-옥소-2-페닐피리미딘-5-카르복실레이트(12g)와 옥시염화인(22.6g)의 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 혼합물을 1N 수산화나트륨 수용액으로 중화시켰다. 침전물을 여과하여 모으고, 물로 세척하여 목적 화합물(11g)을 얻었다.

참고예 20-28

상응하는 원료 화합물들을 참고예 19와 동일한 방법으로 처리하여 표 9에 기재된 바와 같은 화합물들을 얻었다.

표 9

참고예 29

4-클로로-5-니트로-2-페닐피리미딘의 제조:

5-니트로-2-페닐-4(3H)-피리미디논(6g)과 옥시염화인(8.5g)의 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반했다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 클로로포름 중에 용해시켰다. 혼합물에 얼음물을 첨가하고, 혼합물을 교반했다. 혼합물을 1N 수산화나트륨 수용액으로 중화시키고, 클로로포름층을 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에서 농축했다. 잔류물을 에탄올로 재정하여 목적 화합물(5.6g)을 얻었다.

M. p. 160-161℃

참고예 30-32

상응하는 원료 화합물들을 참고예 29와 동일한 방법으로 처리하여 표 10에 기재된 바와 같은 화합물을 얻었다.

표 10

참고예 33

4,6-디클로로-5-니트로-2-페닐피리미딘의 제조:

(1) 에탄올 중의 20% 소듐에톡시드 용액(150g), 벤즈아미딘염산염(34.5g), 디에틸말로네이트(32g), 및 에탄올 (500ml)의 혼합물을 사용하여, 참고예 11-(1)과 동일한 방법을 반복하여 조 4,6-디히드록시-2-페닐피리미딘(31.5g)을 얻었다.

(2) 90% 질산(150ml)에 상기 화합물(30g)을 0-5℃에서 조금씩 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했다. 반응 혼합물에 얼음물을 붓고, 침전물은 여과하여 모으고, 물로 세척하여 조 4,6-디히드록시-5-니트로-2-페닐피리미딘(32g)을 얻었다.

(3) 상기 화합물(8g)과 디메틸아닐린(4g)의 혼합물에 옥시염화인을 실온에서 적하했다. 첨가 후에, 혼합물을 3시간 동안 환류시키고, 반응 혼합물을 얼음물에 부었다. 침전물을 여과하여 모으고, 물로 세척하여 목적 화합물(8.7g)을 얻었다.

참고예 34

4-메틸아미노-2-페닐피리미딘-5-카르복실산의 제조:

(1) 에틸4-클로로-2-페닐피리미딘-5-카르복실레이트(10g), 메틸아민염산염(2.8g), 트리에틸아민(8.5g) 및 이소프로판올(100ml)의 혼합물을 6시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물에 클로로포름 및 물을 첨가했다. 클로로포름 층을 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고(용출제; 클로로포름), 에탄올로 재결정하여 에틸 4-메틸아미노-2-페닐피리미딘-5-카르복실레이트(8g)을 얻었다.

(2) 상기 화합물(8g), 1N 수산화나트륨수용액(150ml) 및 에탄올(50ml)의 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 얼음물 중에서 용해시키고, 혼합물의 pH치가 1로 조절될 때까지 거기에 진한 염산을 첨가했다. 침전된 결정을 여과하여 모으고, 물로 세척하고, 에탄올로 세척하여, 목적 화합물(7.3g)을 얻었다.

참고예 35-50

상응하는 원료 화합물들을 참고예 34와 동일한 방법으로 처리하여 표 11에 기재된 바와 같은 화합물들을 얻었다.

표 11

참고예 51

2-페닐-4-프로필아미노피리미딘-5-카르복실산의 제조:

(1) 에틸 3,4-디히드로-4-옥소-2-페닐피리미딘-5-카르복실레이트(9.8g), 트리에틸아민(10.1g) 및 디메틸포름아미드(20ml)의 혼합물에 디메틸포름아미드(20ml)중의 염화p-톨루엔술포닐의 용액(8.4g)을 실온에서 적하하고, 이 혼합물을 동일한 온도에서 10분 동안 교반했다. 반응혼합물에 디메틸포름아미드(20ml)중의 프로필아민용액(2.8g)을 적하하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 클로로포름 및 물을 첨가하고, 클로로포름층은 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축하여 조 에틸 2-페닐-4-프로필아미노피리미딘-5-카르복실레이트(11g)을 얻었다.

(2) 상기 화합물(11g), 1N 수산화나트륨수용액(100ml) 및 에탄올(100ml)의 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 얼음물 중에서 용해시키고, 혼합물의 pH치가 1로 조절될 때까지 거기에 진한 염산을 첨가했다. 침전된 결정을 여과하여 모으고, 물로 세척하고, 에탄올로 세척하여, 목적 화합물(9.6g)을 얻었다.

참고예 52-62

상응하는 원료 화합물들을 참고예 51과 동일한 방법으로 처리하여 표 12에 기재된 바와 같은 화합물을 얻었다.

표 12

참고예 63

4-(N-벤질-N-메틸카바모일메틸아미노)-2-페닐피리미딘-5-카르복실산의 제조:

(1) 에틸 4-클로로-2-페닐피리미딘-5-카르복실레이트(21g), 글리신(6.6g), 트리메틸아민(17.8g) 및 에탄올(200ml)의 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 물에 용해시켰다. 혼합물의 pH치가 4로 조절될 때까지, 혼합물에 진한 염산을 0-5℃에서 교반하면서 적하했다. 침전물을 여과하여 모으고, 물로 세척하여 조 N-(5-에톡시카르보닐-2-페닐-4-피리미디닐)글리신 (24g)을 얻었다.

(2) 상기 화합물(6g), N-메틸벤질아민(3.6g), 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(이하, BOP 시약으로 칭함, 13.3g), 트리에틸아민(3.0g) 및 디메틸포름아미드(100ml)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물에 물 및 클로로포름을 첨가했다. 클로로포름층을 분리하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(용출제; 클로로포름), 조 에틸 4-(N-벤질-N-메틸카바모일메틸아미노)-2-페닐-피리미딘-5-카르복실레이트(7.8g)을 얻었다.

(3) 상기 화합물(7.8g), 1N 수산화나트륨 수용액(100ml) 및 에탄올(50ml)의 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 얼음물 중에서 용해시켰다. 혼합물의 pH치가 1로 조절될 때까지 혼합물에 진한 염산을 첨가했다. 침전된 결정을 여과하여 모으고, 물로 세척하고, 에탄올로 세척하여, 목적 화합물(7.0g)을 얻었다.

참고예 64-80

상응하는 원료 화합물들을 참고예 63과 동일한 방법으로 처리하여 표 13에 기재된 바와 같은 화합물들을 얻었다.

표 13

참고예 81

4-에틸아미노-5-니트로-2-페닐피리미딘의 제조:

4-클로로-5-니트로-2-페닐피리미딘(3g), 에틸아민 염산염(1.6g), 트리에틸아민(3.9g) 및 이소프로판올(60ml)의 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물에 클로로포름 및 물을 첨가했다. 클로로포름층은 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고(용출제; 클로로포름), 이소프로판올로 재결정하여 목적 화합물(2.9g)을 얻었다.

M.p. 136-137℃

참고예 82

4-메틸아미노-5-니트로-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-피리미딘의 제조;

상응하는 원료 화합물들을 참고예 81과 동일한 방법으로 처리하고, 얻어진 생성물을 이소프로판올로 더욱 재결정하여 목적 화합물을 얻었다.

M.p. 170-172℃

참고예 83-92

상응하는 원료 화합물들을 참고예 81과 동일한 방법으로 처리하여 표 14에 기재된 바와 같은 화합물들을 얻었다.

표 14

참고예 93

6-클로로-4-메틸아미노-5-니트로-2-페닐피리미딘의 제조:

상응하는 원료 화합물들을 참고예 81과 동일한 방법으로 처리하여 목적 화합물을 얻었다.

실시예 1

N-에틸-8,9-디히드로-9-메틸-8-옥소-2-페닐-N-페닐-7H-푸린-7-아세트아미드의 제조

약 60% 수소화나트륨(유성) (1.4g) 및 디메틸포름아미드(70ml)의 혼합물에 7,9-디히드로-9-메틸-2-페닐-8H-푸린-8-온(7.0g)을 0-5℃에서 조금씩 첨가하고, 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물에 2-브로모-N-에틸-N-페닐아세트아미드(8.3g)을 동일 온도에서 적하했다. 첨가한 후에, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 물 및 클로로포름을 첨가했다. 클로로포름 층을 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고(용출제; 클로로포름), 에탄올로 재결정하여 목적 화합물(10.3g)을 얻었다.

M.p. 240-242℃

실시예 2-44

상응하는 원료 화합물들을 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 표 15 및 표 16에 기재된 바와 같은 화합물들을 얻었다.

표 15

표 15(계속)

표 16

실시예 45

6-클로로-N-에틸-8,9-디히드로-9-메틸-8-옥소-2-페닐-N-페닐-7H-푸린-7-아세트아미드의 제조:

6-클로로-7,9-디히드로-9-메틸-2-페닐-8H-푸린-8-온(1.6g),탄산칼륨(1.0g) 및 디메틸포름아미드(15ml)의 혼합물에 2-클로로-N-에틸-N-페닐아세트아미드(1.4g)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 2시간 동안 교반했다. 반응혼합물에 물을 첨가하고, 침전물을 여과하여 모으고, 물로 세척하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고(용출제;클로로포름), 에탄올로 재결정하여 목적 화합물 (1.8g)을 얻었다.

M.p. 212-213℃

실시예 46

N-에틸-8,9-디히드로-6-메톡시-9-메틸-8-옥소-2-페닐-N-페닐-7H-푸린-7-아세트아미드의 제조:

실시예 45에서 얻은 6-클로로-N-에틸-8,9-디히드로-9-메틸-8-옥소-2-페닐- N-페닐-7H-푸린-7-아세트아미드(0.6g), 메탄올 중에서 용해시킨 28% 소듐 메톡시드 용액(0.3g),메탄올(20ml) 및 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논(5ml)의 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물에 클로로포름 및 물을 첨가했다. 클로로포름층을 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고(용출제; 클로로포름), 에탄올로 재결정하여 목적 화합물(0.3g)을 얻었다.

M.p. 173-175℃

실시예 47

N-에틸-8,9-디히드로-9-메틸-6-디메틸아미노-8-옥소-2-페닐-N-페닐-7H-푸린-7-아세트아미드의 제조:

실시예 45에서 얻은 6-클로로-N-에틸-8,9-디히드로-9-메틸-8-옥소-2-페닐-N-페닐-7H-푸린-7-아세트아미드(0.6g), 디메틸아민염산염(0.2g), 트리에틸아민 (0.4g) 및 디메틸포름아미드(20ml)의 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물에 물 및 클로로포름을 첨가했다. 클로로포름층을 분리하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고(용출제; 클로로포름), 디이소프로필에테르로 재결정하여 목적 화합물(0.34g)을 얻었다.

M.p. 179-181℃

실시예 48

N-벤질-8,9-디히드로-9-메틸-N-메틸-8-옥소-2-페닐-7H-푸린-7-아세트아미드의 제조

(1) 7,9-디히드로-9-메틸-2-페닐-8H-푸린-8-온(22.6g), 에틸 클로로아세테이트 (13.5g) , 탄산칼륨(15.2g) 및 디메틸포름아미드(250ml)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 물 및 클로로포름을 첨가하고, 클로로포름층을 분리하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 농축하여 조 에틸 8,9-디히드로-9-메틸-8-옥소-2-페닐-7H-푸린-7-아세테이트(26g)을 얻었다.

(2) 상기 생성물(26g), 1N 수산화나트륨 수용액(500ml), 및 에탄올(500ml)의 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물에 물을 첨가했다. 혼합물의 pH치가 1로 조절될 때까지 혼합물에 진한 염산을 적하했다. 침전물을 여과하여 모으고, 물로 세척하고, 에탄올로 세척하여, 조 8,9-디히드로-9-메틸-8-옥소-2-페닐-7H-푸린-7-아세트산(22g)을 얻었다.

(3) 상기 생성물(1.1g), 메틸벤질아민(0.7g), BOP 시약(2.6g), 트리에틸아민(0.6g) 및 디메틸포름아미드(30ml)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물에 물 및 클로로포름을 첨가했다. 클로로포름층을 분리하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고(용출제; 클로로포름), 에탄올 및 디이소프로필 에테르로 재결정하여 목적 화합물(1.1g)을 얻었다.

M.p. 160-161℃

실시예 49-65

상응하는 원료 화합물들을 실시예 48과 동일한 방법으로 처리하여 표 17에 기재된 바와 같은 화합물들을 얻었다.

표 17

실시예 66

8,9-디히드로-9-메틸-7-(2,6-디메틸모르폴린-4-일-카르보닐메틸)-8-옥소-2-페닐-7H-푸린의 제조:

2,6-디메틸모르폴린을 실시예 48-(3)과 동일한 방법으로 처리하고, 이와 같이 해서 얻어진 생성물을 아세토니트릴 및 디이소프로필 에테르로 재결정하여 목적 화합물을 얻었다.

M.p. 160-161℃

실시예 67

N-에틸-N-페닐-2-(8,9-디히드로-9-메틸-8-옥소-2-페닐-7H-푸린-7-일)프로판아미드의 제조:

실시예 48과 동일한 과정을 반복하되, 예외로 실시예 48-(1)에서 에틸 클로로아세테이트 대신에 에틸 2-클로로프로피오네이트를 사용하고, 실시예 48-(3)에서 메틸 벤질아민 대신에 N-에틸아닐린을 사용했다. 이와 같이 해서 얻어진 생성물을 에탄올로 재결정하여 목적 화합물을 얻었다.

M.p. 150-151℃

실시예 68

8,9-디히드로-N-(2-히드록시에틸)-9-메틸-8-옥소-2-페닐-N-페닐-7H-푸린-7-아세트아미드의 제조:

(1) 실시예 48-(2)에서 얻어진 8,9-디히드로-9-메틸-8-옥소-2-페닐-7H-푸린-7-아세트산(3g), 아닐린(1.3g), BOP시약(5.1g), 트리에탈아민(1.2g) 및 디메틸포름아미드 (20ml)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 침전물을 여과하여 모으고, 물로 세척하여 조 8,9-디히드로-9-메틸-8-옥소-2-페닐-N-페닐-7H-푸린-7-아세트아미드(3.5g)을 얻었다.

(2) 약 60% 수소화나트륨(유성) (0.3g) 및 디메틸포름아미드(30ml)의 혼합물에상기 생성물(2.5g)을 0-5℃에서 조금씩 첨가한 후, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반했다. 이 혼합물에 동일 온도에서 2-브로모에틸아세테이트(2.2g)을 적하했다. 첨가 후에, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 물 및 클로로포름을 첨가했다. 클로로포름층을 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고(용출제; 클로로포름), 이소프로판올로 재결정하여 N-(2-아세톡시에틸)-8,9-디히드로-9-메틸-8-옥소-2-페닐 -N-페닐-7H-푸린-7-아세트아미드(0.9g)을 얻었다.

M.p. 158-160℃

(3) 상기생성물(0.9g), 탄산칼륨(0.3g) 및 메탄올(15ml)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 침전물을 여과하여 모으고, 물로 세척하고, 메탄올 및 아세토니트릴로 재결정하여 목적 화합물(0.05g)을 얻었다.

M.p. 231-233℃

실시예 69

N-(4-플루오로벤질)-8,9-디히드로-9-메틸-N-메틸-8-옥소-2-페닐-7H-푸린-7-아세트아미드의 제조:

(1) 실시예 48-(2)에서 얻은 8,9-디히드로-9-메틸-8-옥소-2-페닐- 7H-푸린-7-아세트산(9.1g), 메틸아민염산염(3.2g), BOP 시약(21.2g), 트리에틸아민(9.7g) 및 디메틸포름아미드(100ml)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 침전물을 여과하여 모으고, 물로 세척하여 조 8,9-디히드로-9-메틸-N-메틸-8-옥소-2-페닐-7H-푸린-7-아세트아미드(8.1g)을 얻었다.

(2) 약 60% 수소화나트륨(유성) (0.2g), 및 디메틸포름아미드(30ml)의 혼합물에 상기 생성물(1.2g)을 0-5℃에서 조금씩 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반했다. 이 혼합물에 4-플루오로벤질브로마이드(1.0g)을 동일 온도에서 적하했다. 첨가 후에, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다.물과 클로로포름을 반응혼합물에 첨가하고, 클로로포름층을 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고(용출제; 클로로포름), 에탄올로 재결정하여 목적 화합물을 (0.6g)을 얻었다.

M.p. 197-199℃

실시예 70-78

상응하는 원료 화합물들을 실시예 69와 동일한 방법으로 처리하여 표 18에 기재된 바와 같은 화합물들을 얻었다.

표 18

* 상기표에서, Bzl-3-F는 3-플루오로벤질기를 의미한다.

실시예 79

7,8-디히드로-8-옥소-2-페닐-N,N-디프로필-9H-푸린-9-아세트아미드의 제조:

2-페닐-4-(N,N-디프로필카바모일메틸아미노)피리미딘-5-카르복실산(10g) 및 디메틸포름아미드(70ml)의 혼합물에 트리메틸아민(2.8g)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여기에 디페닐포스포릴아지드(7.7g)을 동일 온도에서 첨가했다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하고, 감압하에서 농축했다. 잔류물을 얼음물에 붓고, 침전물을 여과하여 모으고, 물로 세척하고, 에탄올로 재결정하여 목적 화합물(7g)을 얻었다.

M.p. 190-191℃

실시예 80-96

상응하는 원료 화합물들을 실시예 79와 동일한 방법으로 처리하여 표 19에 기재된 바와 같은 화합물들을 얻었다.

표 19

실시예 97

2-(4-클로로페닐)-7,8-디히드로-8-옥소-N,N-디프로필-9H-푸린-9-아세트아미드의 제조:

2-[2-(4-클로로페닐)-5-니트로-4-피리미디닐아미노]-N,N-디프로필아세트아미드(9g), 산화백금(Ⅳ)(1g), 및 에탄올(150ml)의 혼합물을 수소 분위기하에서 4시간 동안 교반한후, 반응 혼합물을 여과했다. 여액을 감압하에서 농축하고, 생성되는 잔류물에 요소(2.1g)을 첨가했다. 혼합물을 200℃에서 2시간 동안 교반했다. 반응혼합물을 냉각시킨 후에, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 침전물을 여과하여 모으고, 물로 세척하고, 에탄올로 재결정하여 목적 화합물(7g)을 얻었다.

M.p. 177-178℃

실시예 98-105

상응하는 원료 화합물들을 실시예 97과 동일한 방법으로 처리하여 표 20에 기재된 바와 같은 화합물들을 얻었다.

표 20

실시예 106

7,8-디히드로-7-메틸-8-옥소-2-페닐-N,N-디프로필-9H-푸린-9-아세트아미드의 제조:

약 60% 수소화나트륨(유성) (0.8g) 및 디메틸포름아미드(50ml)의 혼합물에 실시예 79에서 얻은 7,8-디히드로-8-옥소-2-페닐-N,N-디프로필-9H-푸린-9-아세트아미드(6g)을 0-5℃에서 조금씩 첨가하고, 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반했다. 이 혼합물에 요오드화메틸(2.9g)을 같은 온도에서 적하했다. 첨가 후에, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 물 및 클로로포름을 첨가한 후, 클로로포름층을 분리하고 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고(용출제; 클로로포름), 에탄올로 재결정하여 목적 화합물을 (6g)을 얻었다.

M.p. 156-157℃

실시예 107-172

상응하는 원료 화합물들을 실시예 106과 동일한 방법으로 처리하여 표 21에 기재된 바와 같은 화합물들을 얻었다.

표 21

표 21 (계속)

실시예 173

8,9-디히드로-N-(4-메톡시페닐)-9-메틸-N-에틸-8-옥소-2-페닐-7H-푸린-9-아세트아미드의 제조:

상응하는 원료 화합물들을 실시예 48과 동일한 방법으로 처리하고, 생성물을 에탄올로 재결정하여 목적 화합물을 얻었다.

M.p. 208-209℃

실시예 174

8,9-디히드로-N-(4-히드록시페닐)-9-메틸-N-에틸-8-옥소-2-페닐-7H-푸린-7-아세트아미드의 제조:

실시예 173에서 얻은 8,9-디히드로-N-(4-메톡시페닐)-9-메틸-N-에틸-8-옥소-2-페닐-7H-푸린-7-아세트아미드(0.83g) 및 디클로로메탄(10ml)의 혼합물에 디클로로메탄(4ml)중에서 용해시킨 1M 삼브롬화붕소 용액(40ml)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반했다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 침전물을 여과하여 모으고, 물로 세척하고, 에탄올 및 디이소프로필에테르로 재결정하여 목적 화합물(0.38g)을 얻었다.

M.p. 254-256℃

실시예 175

N-벤질-N-에틸-7,8-디히드로-7-메틸-8-옥소-2-페닐-9H-푸린-9-아세트아미드염산염의 제조:

실시예 146에서 얻은 N-벤질-N-에틸-7,8-디히드로-7-메틸-8-옥소-2-페닐-9H-푸린-9-아세트아미드(0.8g) 및 에탄올(15ml)의 혼합물에 에탄올(15ml)중의 30% 염산을 80℃에서 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전물을 여과하여 모으고, 에탄올로 세척하여 목적 화합물(0.85g)을 얻었다.

M.p. 169-172℃

실시예 176

N-에틸-8,9-디히드로-9-메틸-8-옥소-2-페닐-N-페닐-7H-푸린-7-아세트아미드염산염의 제조:

실시예 1에서 얻어진 N-에틸-8,9-디히드로-9-메틸-8-옥소-2-페닐-N-페닐-7H-푸린-7-아세트아미드를 사용하고, 실시예 175와 동일한 방법을 반복하여 목적 화합물을 얻었다.

M.p. 248-249℃

실시예 177-186

상응하는 원료 화합물들을 실시예 79와 동일한 방법으로 처리하여 표 22에 기재된 바와 같은 화합물들을 얻었다.

표 22

실시예 187-206

상응하는 원료 화합물들을 실시예 106과 동일한 방법으로 처리하여 표 23에 기재된 바와 같은 화합물들을 얻었다.

표 23

일반식(Ⅱ)로 나타낸 중간체들은 다음에서 예시한다.

실시예 207

7,9-디히드로-9-메틸-2-페닐-8H-푸린-8-온의 제조:

4-메틸아미노-2-페닐피리미딘-5-카르복실산(7g) 및 디메틸포름아미드(50ml)의 혼합물에 트리에틸아민(3.1g)을 실온에서 첨가하고, 이 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 여기에 동일한 온도에서 디페닐포스포릴아지드(8.4g)을 첨가했다. 반응 혼합물을 120℃에서 4시간 동안 교반시키고, 감압하에서 농축했다. 잔류물을 얼음물에 붓고, 침전물은 여과하여 모으고, 물로 세척하고, 에탄올로 세척하고, 클로로포름으로 재결정하여 목적 화합물(5g)을 얻었다.

M.p. 286-289℃

실시예 208-220

상응하는 원료 화합물들을 실시예 207과 동일한 방법으로 처리하여 표 24에 기재된 바와 같은 화합물들을 얻었다.

표 24

실시예 221

7,9-디히드로-9-벤질-2-페닐-8H-푸린-8-온의 제조:

상응하는 원료 화합물을 실시예 207과 동일한 방법으로 처리하여 목적 화합물을 얻었다.

M.p. 286-287℃(클로로포름으로 재결정)

실시예 222

7,9-디히드로-2-페닐-9-프로필-8H-푸린-8-온의 제조:

M.p. 263-264℃(에탄올로 재결정)

실시예 223

9-에틸-7,9-디히드로-2-페닐-8H-푸린-8-온의 제조:

4-에틸아미노-5-니트로-2-페닐피리미딘(2.7g), 팔라듐-탄소(0.3g) 및 에탄올 (50ml)의 혼합물을 실온에서 수소 분위기하에서 5시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 여과했다. 여액을 감압하에서 농축하고, 생성된 잔류물에 요소(1.4g)을 첨가했다. 혼합물을 200℃에서 2시간 동안 교반했다. 이 혼합물을 냉각시킨 후에, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 침전물을 여과해서 모으고, 물로 세척한 후, 에탄올로 세척하여 목적 화합물(2.4g)을 얻었다.

M.p. 268-270℃(클로로포름으로 재결정)

실시예 224

7,9-디히드로-9-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-8H-푸린-8-온의 제조:

상응하는 원료 화합물을 실시예 223과 동일한 방법으로 처리하고, 생성물을 추가로 이소프로판올로 더욱 재결정하여 목적 화합물을 얻었다.

M.p. 248-250℃

실시예 225

6-클로로-7,9-디히드로-9-메틸-2-페닐-8H-푸린-8-온의 제조

상응하는 원료 화합물을 실시예 223과 동일한 방법으로 처리하여, 목적 화합물을 고체로 얻었다.

제제예 1: 정제의 제제:

N-에틸-8,9-디히드로-9-메틸-8-옥소-2-페닐-

N-페닐-7H-푸린-7-아세트아미드 1g

락토스 84g

콘 스타치 30g

결정성 셀룰로스 25g

히드록시프로필 셀룰로스 3g

상기 성분들을 통상의 방법으로 혼합, 혼련하고, 혼합물을 조립했다. 생성물에 경질 무수 규산(0.7g) 및 스테아르산 마그네슘(1.3g)을 첨가하고, 혼합물을 타정하여 정제 1,000 정을 제제했다(각 정제145mg).

제제예 2: 캡슐제의 제제:

N-에틸-8,9-디히드로-9-메틸-8-옥소-2-페닐-

N-페닐-7H-푸린-7-아세트아미드 2g

락토스 165g

콘 스타치 25g

히드록시프로필 셀룰로스 3.5g

경질 무수 규산 1.8g

스테아르산 마그네슘 2.7g

상기 성분들을 통상의 방법으로 혼합, 혼련하고, 혼합물을 조립했다. 생성물 각각 200mg을 캡슐에 넣어서, 캡슐 1,000 개를 제제했다.

제제예 3: 분말제의 제제:

N-에틸-8,9-디히드로-9-메틸-8-옥소-2-페닐-

N-페닐-7H-푸린-7-아세트아미드 10g

락토스 960g

히드록시프로필 셀룰로스 25g

경질 무수 규산 5g

상기 성분들을 통상의 방법으로 혼합하여 분말제를 제제했다.

위에서 설명한 바와 같이, 본 발명의 일반식(Ⅰ)의 화합물, 또는 제약학적으로 허용되는 그의 산부가염은 말초형 ω₃-수용체에 대해 선택적이고 현저한 친화성을 나타낼 뿐만아니라, 동물 시험에서 항불안 작용 등과 같은 우수한 약리 작용을나타내므로, 이 화합물은 불안관련 질환(신경증, 신체형 장애, 불안질환, 기타), 우울증, 간질 등과 같은 중추성 신경질환, 또는 천식, 고혈압 등과 같은 순환기계 질환의 예방 또는 치료에 유용하다. 그 밖에, 본 발명의 일반식(Ⅱ)의 화합물은 X가 구조식(Q)의 기인 일반식(Ⅰ)의 화합물 제조용 중간체로서 유용하다.

Claims

다음 일반식 (Ⅰ)의 2-아릴-8-옥소디히드로푸린 유도체 또는 제약학적으로 허용되는 그의 산부가염:

(여기서 W는 수소원자; C_1-6 알킬기; 할로겐원자; C_1-6 알콕시기; 아미노기; 모노- 또는 디-C_1-4 알킬아미노기; 또는 할로겐원자, C_1-6 알킬기, C_1-6 알콕시기, 트리플루오르메틸기, 히드록시기, 아미노기, 모노- 또는 디-C_1-4 알킬아미노기, 시아노기, 및 니트로기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 기에 의하여 치환되거나 치환되지 않은 페닐기이고;

X는 수소원자; C_1-6 알킬기; C_3-8시클로알킬-C_1-4 알킬기; 할로겐원자, C_1-6 알킬기, C_1-6 알콕시기, 트리플루오르메틸기, 히드록시기, 아미노기, 모노- 또는 디-C_1-4 알킬아미노기, 시아노기, 및 니트로기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 기에 의하여 치환되거나 치환되지 않은 페닐기에 의하여 치환된 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기; C_3-6 알케닐기; 카바모일기; 디-C_1-4 알킬카바모일기; 또는 하기 구조식 (Q)의 기:

-CH(R³)CON(R¹)(R²) (Q)

(여기서, R¹은 C_1-6 알킬기; C_3-6 알케닐기; C_3-8시클로알킬기; C_3-8시클로알킬-C_1-4 알킬기; 또는 히드록시-C_1-6 알킬기이고, R²는 C_1-6 알킬기; C_3-8시클로알킬기; 할로겐원자, C_1-6 알킬기, C_1-6 알콕시기, 트리플루오르메틸기, 히드록시기, 아미노기, 모노- 또는 디-C_1-4 알킬아미노기, 시아노기, 및 니트로기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 기에 의하여 치환되거나 치환되지 않은 페닐기; 할로겐원자, C_1-6 알킬기, C_1-6 알콕시기, 트리플루오르메틸기, 히드록시기, 아미노기, 모노- 또는 디-C_1-4 알킬아미노기, 시아노기, 및 니트로기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 기에 의하여 치환되거나 치환되지 않은 페닐기에 의하여 치환된 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기; C_1-3 알킬기 또는 트리플루오르메틸기에 의하여 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, 질소, 산소, 및 황 원자 중 하나 이상을 갖는 5-원 또는 6-원의 모노시클릭 헤테로아릴기 또는 5-원 또는 6-원의 바이시클릭 헤테로아릴기이거나, 또는 R¹및 R²가 인접한 질소 원자와 결합하여 피페리딘고리, 피롤리딘고리, 모르폴린고리, 또는 피페라진고리를 형성할 수 있으며, 이들 고리는 임의로 1 개 또는 2 개의 C_1-3 알킬기로 치환될 수 있고, R³는 수소원자, C_1-6 알킬기, 또는 히드록시-C_1-6 알킬기임)이고;

Y는 수소원자; C_1-6 알킬기; C_3-8시클로알킬기; C_3-8시클로알킬-C_1-4 알킬기; C_3-6 알케닐기; 할로겐원자, C_1-6 알킬기, C_1-6 알콕시기, 트리플루오르메틸기, 히드록시기, 아미노기, 모노- 또는 디-C_1-4 알킬아미노기, 시아노기, 및 니트로기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 기에 의하여 치환되거나 치환되지 않은 페닐기에 의하여 치환된 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 또는 하기 구조식(Q)의 기:

-CH(R³)CON(R¹)(R²) (Q)

(여기서, R¹, R²및 R³는 위에서 정의한 바와 같음)이고; 그리고

A는 할로겐원자, C_1-6 알킬기, C_1-6 알콕시기, 트리플루오르메틸기, 히드록시기, 아미노기, 모노- 또는 디-C_1-4 알킬아미노기, 시아노기, 및 니트로기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 기에 의하여 치환되거나 치환되지 않은 페닐기; 또는 C_1-3 알킬기 또는 트리플루오르메틸기에 의하여 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, 질소, 산소, 및 황 원자 중 하나 이상을 갖는 5-원 또는 6-원의 모노시클릭 헤테로아릴기 또는 5-원 또는 6-원의 바이시클릭 헤테로아릴기임;

단, 상기 일반식(Ⅰ)의 X 및 Y 중 하나가 구조식(Q)의 기이고, 다른 하나는 구조식(Q)의 기를 제외한 X 또는 Y에 대하여 위에서 정의된 것과 같은 기들임.
제 1항에 있어서, A가 하기 구조식(A')의 기, 피리딜기, 티에닐기 또는 푸릴기인 화합물:

(여기서, R⁴은 수소원자, 할로겐원자, C_1-6 알킬기, C_1-6 알콕시기, 트리플루오로메틸기, 히드록시기, 아미노기, 모노- 또는 디-C_1-4 알킬아미노기, 시아노기, 또는 니트로기이고, R⁵는 수소원자, 할로겐원자, C_1-6 알킬기, C_1-6 알콕시기, 또는 히드록시기임).
제 1 항에 있어서,

(a) X가 하기 구조식(Qx)의 기이고,

-CH(R³¹)CON(R¹¹)(R²¹) (Qx)

(여기서, R¹¹은 C_1-6 알킬기이고, R²¹은 C_1-6 알킬기 또는 구조식(A") 기이거나:

(여기서, R⁴은 수소원자, 할로겐원자, C_1-6 알킬기, C_1-6 알콕시기, 트리플루오로메틸기, 히드록시기, 아미노기, 모노- 또는 디-C_1-4알킬아미노기, 시아노기, 또는 니트로기이고, R⁵는 수소원자, 할로겐원자, C_1-6 알킬기, C_1-6 알콕시기, 또는 히드록시기고, m은 0, 1 또는 2임), 또는

R¹¹ 및 R²¹는 인접한 질소 원자와 결합하여 피페리딘고리, 피롤리딘고리, 모르폴린고리, 또는 피페라진고리를 형성할 수 있으며, 이들 고리는 임의로 1 개 또는 2 개의 C_1-3 알킬기로 치환될 수 있고, R³¹는 수소원자, C_1-6 알킬기, 또는 히드록시-C_1-6 알킬기이고,

Y가 수소원자, C_1-6 알킬기이거나, 또는

(b) X가 수소원자, C_1-6 알킬기, 또는 카바모일기이고,

Y가 하기 구조식(Qy)의 기인 화합물임:

-CH(R³¹)CON(R¹¹)(R²¹) (Qy)

(여기서, R¹¹, R²¹, 및 R³¹은 위에서 정의한 바와 같음).
제 3 항에 있어서, (a) X가 상기 구조식(Qx)의 기(여기서, R¹¹은 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 또는 부틸기이고, R ²¹은 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 페닐기, 치환 페닐기(할로겐, 메톡시기, 트리플루오로메틸기, 또는 히드록시기로 치환됨), 벤질기, 또는 치환 벤질기(할로겐, 메톡시기, 트리플루오로메틸기, 또는 히드록시기로 치환됨)이고, R³¹은 제 3항에서 정의한 바와 같음)이고 Y가 수소원자, 메틸기, 또는 에틸기이거나, 또는

(b) X가 수소원자, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 또는 부틸기이고, Y가 상기 구조식(Qy)의 기(여기서, R¹¹은 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필 기, 또는 부틸기이고, R ²¹은 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 페닐기, 치환 페닐기(할로겐, 메톡시기, 트리플루오로메틸기, 또는 히드록시기로 치환됨), 벤질기, 또는 치환 벤질기(할로겐, 메톡시기, 트리플루오로메틸기, 또는 히드록시기로 치환됨)이고, R³¹은 청구항 3 에서 정의한 바와 같다)인 화합물.
일반식(Ia)의 2-아릴-8-옥소디히드로푸린 유도체, 또는 제약학적으로 허용되는 그의 산부가염:

(여기서, R¹² 및 R²²는 서로 같거나 또는 다른 것으로, 각각 에틸기, 프로필기, 또는 부틸기이거나, 또는 R¹²는 메틸기, 에틸기, 또는 프로필기이고, R²²는 페닐기, 할로게노페닐기, 메톡시페닐기, 벤질기, 할로게노벤질기, 또는 메톡시벤질기이고, R³²는 수소원자, 메틸기, 또는 에틸기이고, Y¹은 수소원자, 메틸기, 또는 에틸기이고, R⁴¹은 수소원자, 할로겐원자, 메틸기, 메톡시기, 니트로기, 또는 트리플루오로메틸기임).
제 5항에 있어서, 상기 R³²가 수소원자인 화합물.
일반식(Ib)의 2-아릴-8-옥소디히드로푸린 유도체, 또는 제약학적으로 허용되는 그의 산부가염:

(여기서, X¹은 수소원자, 메틸기, 에틸기, 또는 프로필기이고, R¹² 및 R²²는 서로 같거나 또는 다른 것으로, 각각 에틸기, 프로필기, 또는 부틸기이거나, 또는 R¹²는 메틸기, 에틸기, 또는 프로필기이고, R²²는 페닐기, 할로게노페닐기, 메톡시페닐기, 벤질기, 할로게노벤질기, 또는 메톡시벤질기이고, R³²는 수소원자, 메틸기, 또는 에틸기이고, R⁴¹은 수소원자, 할로겐원자, 메틸기, 메톡시기, 니트로기, 또는 트리플루오로메틸기임).
제 7항에 있어서, R³²가 수소원자인 화합물.
다음 화합물로 부터 선택된 화합물, 또는 제약학적으로 허용되는 그의 산부가염:

8,9-디히드로-9-메틸-N-메틸-8-옥소-2-페닐-N-페닐-7H-푸린-7-아세트아미드;

8,9-디히드로-2-(4-플루오로페닐)-9-메틸-N-메틸-8-옥소-N-페닐-7H-푸린-7-아세트아미드;

N-에틸-8,9-디히드로-2-(4-플루오로페닐)-9-메틸-8-옥소-N-페닐-7H-푸린-7-아세트아미드;

7,8-디히드로-7-메틸-8-옥소-2-페닐-N,N-디프로필-9H-푸린-9-아세트아미드;

7-에틸-7,8-디히드로-8-옥소-2-페닐-N,N-디프로필-9H-푸린-9-아세트아미드;

N-에틸-8,9-디히드로-9-메틸-8-옥소-2-페닐-N-페닐-7H-푸린-7-아세트아미드;

N-벤질-7,8-디히드로-N-메틸-7-메틸-8-옥소-2-페닐-9H-푸린-9-아세트아미드;

N-벤질-N-에틸-7,8-디히드로-7-메틸-8-옥소-2-(4-클로로페닐)-9H-푸린-9-아세트아미드; 및

N-벤질-7,8-디히드로-N-메틸-7-메틸-8-옥소-2-(4-클로로페닐)-9H-푸린-9-아세트아미드.
N-벤질-N-에틸-7,8-디히드로-7-메틸-8-옥소-2-페닐-9H-푸린-9-아세트아미드, 또는 제약학적으로 허용되는 그의 산부가염.
하기 방법 (a), (b), (c), (d), 또는 (e)로 이루어지는 하기 일반식(Ⅰ)의 2-아릴-8-옥소디히드로푸린 유도체 또는 제약학적으로 허용되는 그의 산부가염의 제조방법으로서:

(여기서, W는 수소원자; C_1-6 알킬기; 할로겐원자; C_1-6 알콕시기; 아미노기; 모노- 또는 디-C_1-4 알킬아미노기; 또는 할로겐원자, C_1-6 알킬기, C_1-6 알콕시기, 트리플루오르메틸기, 히드록시기, 아미노기, 모노- 또는 디-C_1-4 알킬아미노기, 시아노기, 및 니트로기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 기에 의하여 치환되거나 치환되지 않은 페닐기이고;

X는 수소원자; C_1-6 알킬기; C_3-8시클로알킬-C_1-4 알킬기; 할로겐원자, C_1-6 알킬기, C_1-6 알콕시기, 트리플루오르메틸기, 히드록시기, 아미노기, 모노- 또는 디-C_1-4 알킬아미노기, 시아노기, 및 니트로기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 기에 의하여 치환되거나 치환되지 않은 페닐기에 의하여 치환된 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기; C_3-6 알케닐기; 카바모일기; 디-C_1-4 알킬카바모일기; 또는 하기 구조식(Q)의 기이고:

-CH(R³)CON(R¹)(R²) (Q)

(여기서, R¹은 C_1-6 알킬기; C_3-6 알케닐기; C_3-8시클로알킬기; C_3-8시클로알킬-C_1-4 알킬기; 또는 히드록시-C_1-6 알킬기이고, R²는 C_1-6 알킬기; C_3-8시클로알킬기; 할로겐원자, C_1-6 알킬기, C_1-6 알콕시기, 트리플루오르메틸기, 히드록시기, 아미노기, 모노- 또는 디-C_1-4 알킬아미노기, 시아노기, 및 니트로기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 기에 의하여 치환되거나 치환되지 않은 페닐기; 할로겐원자, C_1-6 알킬기, C_1-6 알콕시기, 트리플루오르메틸기, 히드록시기, 아미노기, 모노- 또는 디-C_1-4 알킬아미노기, 시아노기, 및 니트로기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 기에 의하여 치환되거나 치환되지 않은 페닐기에 의하여 치환된 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기; 또는 C_1-3 알킬기 또는 트리플루오르메틸기에 의하여 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, 질소, 산소, 및 황 원자 중 하나 이상을 갖는 5-원 또는 6-원의 모노시클릭 헤테로아릴기 또는 5-원 또는 6-원의 바이시클릭 헤테로아릴기이거나 또는 R¹ 및 R²가 인접하는 질소원자와 결합하여 피페리딘고리, 피롤리딘고리, 모르폴린고리, 또는 피페라진고리를 형성할 수 있으며, 이들 고리는 임의로 1 개 또는 2 개의 C_1-3 알킬기로 치환될 수 있고, R³은 수소원자, C_1-6 알킬기, 또는 히드록시-C_1-6 알킬기임);

Y는 수소원자; C_1-6 알킬기; C_3-8시클로알킬기; C_3-8시클로알킬-C_1-4 알킬기; C_3-6 알케닐기; 할로겐원자, C_1-6 알킬기, C_1-6 알콕시기, 트리플루오르메틸기, 히드록시기, 아미노기, 모노- 또는 디-C_1-4 알킬아미노기, 시아노기, 및 니트로기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 기에 의하여 치환되거나 치환되지 않은 페닐기에 의하여 치환된 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기; 또는 하기 구조식(Q)의 기이고:

-CH(R³)CON(R¹)(R²) (Q)

(여기서, R¹, R², 및 R³은 상기 정의된 것과 같음); 그리고

A는 할로겐원자, C_1-6 알킬기, C_1-6 알콕시기, 트리플루오르메틸기, 히드록시기, 아미노기, 모노- 또는 디-C_1-4 알킬아미노기, 시아노기, 및 니트로기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 기에 의하여 치환되거나 치환되지 않은 페닐기, 또는 C_1-3 알킬기 또는 트리플루오르메틸기에 의하여 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, 질소, 산소, 및 황 원자 중 하나 이상을 갖는 5-원 또는 6-원의 모노시클릭 헤테로아릴기 또는 5-원 또는 6-원의 바이시클릭 헤테로아릴기임;

단, 상기 일반식(Ⅰ)의 X 및 Y 중의 하나는 구조식(Q)의 기이고, 다른 하나는 일반식(Q)의 기를 제외한 X와 Y에 대하여 위에서 정의된 것과 같은 기들임):

(a) 상기 일반식(I)이 Y가 수소원자; C_1-6 알킬기; C_3-8시클로알킬기; C_3-8시클로알킬-C_1-4 알킬기; C_3-6 알케닐기; 또는 할로겐원자, C_1-6 알킬기, C_1-6 알콕시기, 트리플루오르메틸기, 히드록시기, 아미노기, 모노- 또는 디-C_1-4 알킬아미노기, 시아노기, 및 니트로기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 기에 의하여 치환되거나 치환되지 않은 페닐기에 의하여 치환된 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기인 화합물(I)인 경우, 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시키고, 필요에 따라, 이어서 생성물로 부터 보호기를 제거하고:

(여기서, Y²는 수소원자; C_1-6 알킬기; C_3-8시클로알킬기; C_3-8시클로알킬-C_1-4 알킬기; C_3-6 알케닐기; 또는 할로겐원자, C_1-6 알킬기, C_1-6 알콕시기, 트리플루오르메틸기, 히드록시기, 아미노기, 모노- 또는 디-C_1-4 알킬아미노기, 시아노기, 및 니트로기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 기에 의하여 치환되거나 치환되지 않은 페닐기에 의하여 치환된 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기이고, A 및 W는 위에서 정의한 바와 같음)

Z-CH(R³)-CON(R¹)(R²) (III)

(여기서, Z는 이탈원자 또는 이탈기이고, R¹, R²및 R³은 위에서 정의한 바와 같음);

(b) 상기 일반식(I)이 X가 수소원자이고, Y가 구조식(Q)의 기인 화합물(I)인 경우, 하기 일반식(IV)의 화합물을 아지드 화합물과 반응시키고, 필요에 따라, 이어서, 생성물로 부터 보호기를 제거하고:

(여기서, Y³은 상기 구조식(Q)의 기이고, A 및 W는 위에서 정의한 바와 같음);

(c) 상기 일반식(I)이 X가 수소원자이고, Y가 구조식(Q)의 기인 화합물(I)인 경우, 하기 일반식(V)의 화합물을 요소, 카르보닐디이미다졸 또는 탄산디에틸과 반응시키고, 필요에 따라, 이어서, 생성물로 부터 보호기를 제거하고;

(여기서, A, W, 및 Y³은 상기 정의한 바와 같음)

(d) 상기 일반식(I)이 X가 수소원자 및 구조식(Q)의 기를 제외하고 위에서 정의한 바와 같은 기들이고, Y가 구조식(Q)의 기인 화합물(I)인 경우, 하기 일반식(VI)의 화합물을 하기 일반식(VII)의 화합물과 반응시키고, 필요에 따라, 이어서 생성물로 부터 보호기를 제거하고:

(여기서, A, W, 및 Y³은 상기 정의한 바와 같음)

Z-X² (VII)

(여기서, X²는 수소원자 및 구조식(Q)의 기를 제외하고, 위에서 X에 대해 정의한 기들과 같은 기들이고, Z는 위에서 정의한 바와 같음);

(e) 상기 일반식(I)이 X가 구조식(Q)의 기인 화합물(I)인 경우, 일반식 (VIII)의 화합물, 또는 그의 반응성 유도체를 일반식(IX)의 화합물과 반응시키고:

(여기서, A, R³, W, 및 Y²는 상기 정의한 바와 같음)

HN(R¹³)(R²³) (IX)

(여기서, R¹³ 및 R²³은 각각 수소원자, 또는 R¹및 R²에 대해서 위에서 정의한 것들과 동일한 기들임), 상기 일반식(IX)에 있어서, R¹³및 R²³중 하나가 수소원자일 경우, 생성물을 하기 일반식(X)의 화합물 또는 하기 일반식(XI)의 화합물과 더반응시킴:

R²⁴-Z (X)

R¹⁴-Z (XI)

(여기서, R²⁴는 C_1-6 알킬기; C_3-8시클로알킬기; 또는 할로겐원자, C_1-6 알킬기, C_1-6 알콕시기, 트리플루오르메틸기, 히드록시기, 아미노기, 모노- 또는 디-C_1-4 알킬아미노기, 시아노기, 및 니트로기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 기에 의하여 치환되거나 치환되지 않은 페닐기에 의하여 치환된 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기이고, R¹⁴는 C_1-6 알킬기; C_3-6 알케닐기; C_3-8시클로알킬기; C_3-8시클로알킬-C_1-6 알킬기; 또는 히드록시-C_1-4 알킬기이고, Z는 상기 정의한 바와 같음)

단, R¹³이 수소원자일 경우, 화합물(X)과 반응시키고, R²³이 수소원자일 경우, 화합물(XI)과 반응시키고, 필요에 따라 생성물로부터 보호기를 제거하고, 필요에 따라, 이와 같이 해서 얻은 생성물을 제약학적으로 허용되는 그의 산부가염으로 전환시키는 방법.
유효성분으로서 제 1항 내지 제 10항 중 어느 하나의 항에 기재된 2-아릴-8-옥소디히드로푸린 유도체, 또는 제약학적으로 허용되는 그의 산부가염을 함유하는 신경증, 신체형 장애, 및 불안 장애로부터 선택되는 불안관련 질환 치료용 약제학적 조성물.
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유효성분으로서 제 1항 내지 제 10항 중 어느 하나의 항에 기재된 2-아릴-8-옥소디히드로푸린 유도체 또는 제약학적으로 허용되는 그의 산 부가 염을 함유하는 항 불안제.
일반식(II)의 2-아릴-8-옥소디히드로푸린 유도체:

(여기서, W는 수소원자; C_1-6 알킬기; 할로겐 원자; C_1-6 알콕시기; 또는 할로겐원자, C_1-6 알킬기, C_1-6 알콕시기, 트리플루오르메틸기, 히드록시기, 아미노기, 모노- 또는 디-C_1-4 알킬아미노기, 시아노기, 및 니트로기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 기에 의하여 치환되거나 치환되지 않은 페닐기이고, Y²는 수소원자; C_1-6 알킬기; C_3-8시클로알킬기; C_3-8시클로알킬-C_1-4 알킬기; C_3-6 알케닐기; 또는 할로겐원자, C_1-6 알킬기, C_1-6 알콕시기, 트리플루오르메틸기, 히드록시기, 아미노기, 모노- 또는 디-C_1-4 알킬아미노기, 시아노기, 및 니트로기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 기에 의하여 치환되거나 치환되지 않은 페닐기에 의하여 치환된 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기이고, A는 할로겐원자, C_1-6 알킬기, C_1-6 알콕시기, 트리플루오르메틸기, 히드록시기, 아미노기, 모노- 또는 디-C_1-4 알킬아미노기, 시아노기, 및 니트로기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 기에 의하여 치환되거나 치환되지 않은 페닐기이거나 또는 C_1-3 알킬기 또는 트리플루오르메틸기에 의하여 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, 질소, 산소, 및 황 원자 중 하나 이상을 갖는 5-원 또는 6-원의 모노시클릭 헤테로아릴기 또는 5-원 또는 6-원의 바이시클릭 헤테로아릴기임).