HU220225B - Triazolo-pirimidin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint eljárás előállításukra - Google Patents

Description

A találmány új triazolo-pirimidin-származékokra vonatkozik, amelyek az (I) általános képlettel ábrázolhatok. A találmány kiterjed a fenti vegyületek tautomer formáira, és, ahol lehetséges, addíciós sóira, elsősorban a farmakológiailag alkalmazható addíciós sókra.

Az új vegyületek értékes farmakológiai hatással rendelkeznek, mivel antagonizálják az angiotenzin (II) receptorokat. Hatásuk alapján előnyösen alkalmazhatók kardiovaszkuláris betegségek, elsősorban magas vérnyomás, szívelégtelenség, és az érfal betegségeinek kezelésére.

Hasonló kémiai szerkezettel rendelkező vegyületeket ismertet az EP 435 827 számú irat, amelyek antagonizálják az angiotenzin (II) receptorokat. Az ismert vegyületek azonban pirimidinszármazékok, és ezért eltérnek a találmány szerinti vegyületektől.

A találmány kiterjed a vegyületek előállítására, valamint a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre és ezek előállítására.

Az új triazolo-pirimidin-származékok és tautomer formái az (I) általános képlettel ábrázolhatok, a képletben

R, jelentése 1-6 szénatomos rövid szénláncú alkilcsoport, vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport,

R₂ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos rövid szénláncú alkilcsoport, -NH-NH₂ képletű csoport, vagy

-(CH₂)_m-OR4 vagy -(CH₂)_m-SR₄ általános képletű csoport, ahol

R₄ jelentése hidrogénatom, vagy 1-6 szénatomos rövid szénláncú alkilcsoport, m értéke 0-5, a -X---Y— jelentése (h), (i), (j) vagy (k) általános képletű kétértékű csoport, ahol

R_g jelentése hidrogénatom, -(CH₂)_n-OH

-(CH₂)_nCOOH, -R₁₂ vagy -(CH₂)_nCOOR₁₂ általános képletű csoport, ahol R₁₂ jelentése 1-6 szénatomos rövid szénláncú alkilcsoport, és n értéke 0-5, n’ értéke 1-5,

R₉ jelentése hidrogénatom vagy -SH képletű csoport,

R₁₀ jelentése hidrogénatom, vagy 1-6 szénatomos rövid szénláncú alkilcsoport,

R_n jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos rövid szénláncú alkilcsoport, 1-6 szénatomos rövid szénláncú halogén-alkil-csoport, fenilcsoport, piridilcsoport, -O-(CH₂)_n -OH, -OR₁₂, -O-(CH₂)_n--OCOR₁₂ -SH, -SR₁₂, -S(CH₂)_n-COOR₁₂,-S-(CH₂)_n-OCOR₁₂, -NH(CH₂)_n-COOR₁₂, -NR₁₃R₁₄,

-SO₂NR₁₃R₁₄, -(CH₂)_n-OH, -(CH₂)_n-OR₁₂, -COOH, -COOR₁₂, -(CH₂)_n-COOH vagy -(CH₂)_n-COORi₂ általános képletű csoport, ahol n, n’ és R_I2 jelentése a fenti,

R₁₃ és R₁₄ jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, vagy 1-6 szénatomos rövid szénláncú alkilcsoport,

R₃ jelentése nitrocsoport, aminocsoport vagy (aa), (ab), (ac), (ad), (ae), (ag), vagy (ah) képletű csoport.

A fenti származékok különböző tautomer formákban fordulhatnak elő, és addíciós sókká, előnyösen farmakológiailag alkalmazható addíciós sókká alakíthatók.

A fenti értelmezésben a rövid szénláncú alkilcsoport 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú szénhidrogéncsoportot jelent. A rövid szénláncú alkilcsoportra példaként említhető a metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, izobutilcsoport, terc-butil-csoport, pentilcsoport, izopentilcsoport, hexilcsoport vagy izohexilcsoport.

A rövid szénláncú halogén-alkil-csoport 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, amelynek egy-hét hidrogénatomja egy-hét halogénatommal van helyettesítve. A rövid szénláncú halogén-alkil-csoportra példaként említhető a trifluor-metil-csoport, 2,2,2-trifluor-etil-csoport, pentafluor-etil-csoport, 2,2-difluor-3,3,3-trifluorpropil-csoport, heptafluor-propil-csoport, klór-metilcsoport vagy bróm-metil-csoport.

A 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport egy telített ciklikus szénhidrogéncsoport, amelyre példaként említhető a ciklopropilcsoport, ciklobutilcsoport, ciklopentilcsoport, ciklohexilcsoport vagy cikloheptilcsoport. A halogénatom lehet klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom.

Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében

Rj jelentése 1-6 szénatomos rövid szénláncú alkilcsoport, vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport,

R₂ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos rövid szénláncú alkilcsoport, -NH-NH₂ képletű csoport, vagy -(CH₂)_m-OR₄ vagy -(CH₂)_m-SR₄ általános képletű csoport, ahol

K, jelentése hidrogénatom, vagy 1-6 szénatomos rövid szénláncú alkilcsoport, m értéke 0-2, a -X---Y- jelentése (h), (i), (j) vagy (k) általános képletű kétértékű csoport, ahol

R_g jelentése hidrogénatom, -(CH₂)_n OH,

-(CH₂)_nCOOH, -R₁₂ vagy -(CH₂)_nCOOR₁₂ általános képletű csoport, ahol Rj₂ jelentése 1-6 szénatomos rövid szénláncú alkilcsoport, és n és n’ értéke 1 vagy 2,

Rg jelentése hidrogénatom vagy -SH képletű csoport,

R₁₀jelentése hidrogénatom, vagy 1-6 szénatomos rövid szénláncú alkilcsoport,

R_n jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos rövid szénláncú alkilcsoport, 1-6 szénatomos rövid szénláncú halogén-alkil-csoport, fenilcsoport, piridilcsoport, -O-(CH₂)_n—OH, -OR₁₂, -O-(CH₂)_n—OCOR₁₂ -SH, -SR₁₂, -S(CH₂)_n-COOR₁₂, -S-(CH₂)_n.-OCOR_I2, -NH(CH₂)_n-COOR₁₂, -NR₁₃R_J4, -SO₂NR₁₃R₁₄, -(CH₂)_n-OH, -(CH₂)_n-OR₁₂, -COOH, -COOR₁₂, -(CH₂)_n-COOH vagy -(CH₂)_n-COOR₁₂ általános képletű csoport, ahol n, n’ és R₁₂ jelentése a fenti,

HU 220 225 Β

R₁₃ és R₁₄ jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, vagy 1-6 szénatomos rövid szénláncú alkilcsoport,

R₃ jelentése (aa), (ab), (ac), (ad), (ae), (ag), vagy (ah) képletű csoport.

A fenti értelmezésen belül R! előnyös jelentése npropilcsoport, n-butilcsoport, etilcsoport, R₂ előnyös jelentése metilcsoport, etilcsoport, metoxi-metil-csoport,

-X---Y- előnyös jelentése (1), (m), (n), (o), (p), (r), (s), (t) vagy (u) képletű csoport, valamint ezek tautomer formái,R₃ előnyös jelentése 2-(5-tetrazolil)-fenil-csoport.

A fenti értelmezésen belül különösen előnyösek az (l) -(13) képletű vegyületek.

A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű triazolo-pirimidin-származékok előállítására oly módon, hogy (a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében a -X---Y— jelentése (i), (k) és olyan (h) vagy (j) általános képletű kétértékű csoport, ahol R_g vagy R₁₀ jelentése hidrogénatom, és

R9 jelentése hidrogénatom vagy -SH képletű csoport, R_n jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos rövid szénláncú alkilcsoport, 1-6 szénatomos rövid szénláncú halogén-alkil-csoport, fenilcsoport, piridilcsoport, aminocsoport, -(CH₂)_n-OR₁₂, -COOR_j2 vagy -(CH₂)_n-COOR₁₂ általános képletű csoport, ahol n és R₁₂ jelentése a fenti.

R₃ jelentése (aa), (ab), (ad) vagy (ag) képletű csoport, egy (IX) általános képletű vegyületet C-l szegmens beépítésére alkalmas reagenssel ciklizálunk, a képletben R[ és R₂ jelentése a fenti,

V jelentése nitrocsoport, vagy (ai), (ab), (ad) vagy (ag) képletű csoport, ahol

R₇ jelentése rövid szénláncú alkilcsoport vagy benzilcsoport, és adott esetben a kapott vegyületről az R₇ csoportot hidrolízissel eltávolítjuk, (b) egy (XVI) általános képletű vegyületet, a képletben R_b R₂ és -X---Y- jelentése a fenti, egy megfelelő bifenilszármazékkal vagy tienil-fenilszármazékkal kapcsolunk, majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet az alábbi eljárások valamelyikével más (I) általános képletű vegyületté alakítjuk:

(i) a -X---Y— helyén előforduló (h) általános képletű csoportot (j) általános képletű csoporttá, vagy a -X---Y- helyén előforduló (i) általános képletű csoportot (k) általános képletű csoporttá izomerizáljuk, (ii) az R₃ helyén előforduló (ab) képletű csoportot (ac) képletű tetrazolilszármazékká alakítjuk, (iii) az R_g vagy r₁₀ helyén előforduló hidrogénatomot R_g = -COO-alkil képletű csoport kivételével az R_g vagy R₁₀ jelentésében megadott más csoporttá, vagy a -X---Y- helyén előforduló (j) általános képletű csoportot R₁₀=hidrogénatom esetben R_H helyén -O-(CH₂)_n-OH, -OR₁₂ vagy -O-(CH₂)_n-OCOR₁₂ általános képletű csoportot tartalmazó (k) általános képletű csoporttá, vagy az R_n helyén előforduló -SH képletű csoportot -SR_i2, -S(CH₂)_n-COOR₁₂ vagy -S-(CH₂)_n.-OCOR₁₂ általános képletű csoporttá alkilezzük, (iv) az R₃ helyén előforduló nitrocsoportot aminocsoporttá hidrogénezzük, (v) az R_n helyén előforduló tiocsoportot szulfonilklorid-csoporttá alakítjuk, majd szulfonamidcsoporttá amidáljuk, (vi) az R_g helyén előforduló -(CH₂)_nCOOR₁₂ általános képletű csoportot -(CH₂)_nCOOH képletű csoporttá, vagy az R_u helyén előforduló -COOR₁₂ általános képletű csoportot -COOH képletű csoporttá, vagy az R_n helyén előforduló -(CH₂)_n-COOR₁₂ általános képletű csoportot -(CH₂)_n-COOH képletű csoporttá, vagy az R₃ helyén előforduló (ab) képletű csoportot (aa) képletű csoporttá hidrolizáljuk, (vii) az R₂ helyén előforduló -(CH₂)_m-OCH₃ képletű csoportot -(CH₂)_m-OH képletű csoporttá demetilezzük, (viii) az R₃ helyén előforduló (ad) képletű csoportot (ab) képletű csoporttá dehidratáljuk, (ix) az R₃ helyén előforduló aminocsoportot (ae) képletű csoporttá, vagy az R]j helyén előforduló -O-(CH₂)_n-OH általános képletű csoportot -O-(CH₂)_n -OCOR₁₂ általános képletű csoporttá acilezzük, (x) az R₂ helyén előforduló metil-tio-csoportot hidrazinocsoporttá alakítjuk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületből sót képezünk.

A fentiek értelmében az (I) általános képletű vegyületek előállítását, valamint az alkalmazott kiindulási anyagok előállítását az alábbi szintézissel végezzük:

Egy (II) általános képletű alkil-3-oxo-alkanoátot, a képletben

Rj jelentése a fenti,

R^ jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, előnyösen metilcsoport vagy etilcsoport, állítunk elő önmagában ismert módon, például Claisenkondenzációval vagy Meldrum-sav segítségével. A fenti eljárásokat a következő irodalmi források ismertetik:

- Oikava Y., Sugano K. és Yonemitsu O.: J. Org.

Chem. 43, (10), 2087-2088 (1978);

- Wierenga W. és Skulnick Η. I.: J. Org. Chem. 44, (2),310-311 (1979);

- Houghton R. P. és Lapham D. J.: Synthesis, 6,

451-452(1982);

- Bram G. és Vilkas M.: Bull. Soc. Chim. Francé, (5),

945-951 (1964).

A (II) általános képletű vegyületet (III) általános képletű vegyülettel benzilezzük bázis, így nátriumvagy kálium-karbonát jelenlétében acetonban, nátrium- vagy kálium-alkoholát jelenlétében alkoholban, nátrium- vagy lítium-hidroxid jelenlétében oldószerben, így tetrahidrofuránban, dioxában vagy dimetilformamidban, például 50-100 °C hőmérsékleten vagy egy ekvivalens lítium-klorid vagy -bromid és két ekvivalens diizopropil-etil-amin jelenlétében tetrahidrofuránban refluxálva [Sung-Eun Yoo és Kyu Yang Yi: Bull. Koreán Chem. Soc. 70(1), 112 (1989)]. Ennek so3

HU 220 225 Β rán (IV) általános képletű vegyületet kapunk, a képletben

Rj és Rg jelentése a fenti,

V jelentése a (III) képletnél megadott.

A (IV) általános képletű vegyület előállítható egy (V) általános képletű aldehid (II) általános képletű vegyülettel végzett kondenzálásával, majd katalizátor, így Raney-nikkel, szénre felvitt palládium, vagy palládiumoxid jelenlétében oldószerben, így alkoholban vagy tetrahidrofuránban légköri nyomáson vagy ennél nagyobb nyomáson végzett hidrogénezésével.

A (IV) általános képletű vegyületek előállítására alkalmas eljárásokat a következő irodalmi források ismertetik:

- Durgeshwari P. és Chaudhuiy N. D.: J. Ind. Chem.

Soc., 39, 735-736(1962);

- Zaugg Η. E., Dunnigan D. A., Michaels R. J. és

Swett L. R.: J. Org. Chem. 26, 644-651 (1961);

- Borries Rubel: Liebigs Ann. Chem. 1392-1401 (1980);

- Ioffe Τ., Popov E. M., Vatsuro K. V., Tulikova E. K. és Kabachnik M. I.: Tetrahedron, 18, 923-940 (1962);

- Shepherd Τ. M.: Chem. Ind. (London) 17, 657 (1970).

A (III) általános képletben W jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom, V jelentése lehet nitrocsoport, amely esetben a (III) általános képletű vegyület a kereskedelmi forgalomban kapható.

V jelentése lehet továbbá (ai) általános képletű csoport, ahol R₇ jelentése rövid szénláncú alkilcsoport vagy benzilcsoport, a (III) általános képletű vegyület ebben az esetben előállítható, ha a p-bróm-toluol magnéziumszármazékát (XXIII) képletű vegyülettel reagáltatva (XXIV) képletű vegyületté alakítjuk, amelyet (XXV) képletű vegyületté hidrolizálunk. A három lépést Meyers A. I. és Mihelich E. D.: J. Am. Chem. Soc. 97, 7383 (1975) ismerteti.

A savat ezután R₇-OH általános képletű alkohollal észterezzük, ahol R₇ jelentése a fenti.

A kapott származékot ezután brómozzuk vagy klórozzuk, például n-bróm-szukcinimid, n-klór-szukcinimid vagy bróm segítségével oldószerben, így szén-tetrakloridban vagy dibróm-etánban vagy diklór-etánban, amelynek során V helyén (ai) általános képletű csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületet kapunk.

V jelentése lehet továbbá (ab) képletű csoport, amely esetben a fenti (XXV) képletű vegyületet tionilklorid vagy foszfor-oxi-klorid segítségével előállított savkloridon keresztül ammóniaoldatban, és a kapott amidot foszfor-oxi-klorid segítségével dimetil-formamidban vagy tionil-kloridban (XXVI) képletű nitrillé alakítjuk, amelyet a fent leírt módon brómozva vagy klórozva V helyén (ab) képletű csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületet kapunk.

Eljárhatunk úgy is, hogy a (XXIV) képletű vegyületet foszfor-oxi-kloriddal piridin jelenlétében (XXVI) képletű vegyületté alakítjuk.

Eljárhatunk továbbá úgy is, hogy a p-(metoxi-metil)-bróm-benzol magnéziumszármazékát (XXIII) képletű vegyülettel reagáltatva (XXVII) képletű vegyületet állítunk elő, amit például BBr₃ segítségével végzett demetilezéssel (XXVIII) képletű vegyületté alakítunk, és ezt a fent leírt módon (II) általános képlettel kondenzálva V helyén (ad) képletű csoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületet kapunk.

Ezt a vegyületet kívánt esetben foszfor-oxi-kloriddal kezeljük piridin jelenlétében, amelynek során V helyén (ab) képletű csoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületet kapunk.

V jelentése lehet továbbá (ak) képletű csoport, amikor is a megfelelő (III) általános képletű vegyületek előállíthatók, ha 3-(p-metil-fenil)-2-tiofén-karbonsavat tionil-kloriddal kezelünk, majd ammóniával reagáltatunk, a kapott amidvegyületet tionil-kloriddal vagy foszforoxi-kloriddal oldószer nélkül vagy dimetil-formamidban (XXX) képletű nitrilszármazékká alakítjuk. Ezt a nitrilszármazékot ezután N-klór-szukcinimiddel vagy N-bróm-szukcinimiddel oldószerben, így szén-tetrakloridban vagy dibróm-etánban halogénezve V helyén (ak) képletű csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületet kapunk.

V jelentése lehet továbbá (al) képletű csoport, amikor is a megfelelő (III) általános képletű vegyületek előállíthatók, ha 4-klór-4’-metil-butirofenont (577 977 számú belga szabadalmi leírás, C. A. 54 4629c) foszforoxi-kloriddal és dimetil-formamiddal kezelünk [Volodina M. A., Tenent’ev A. P., Kudryashova V. A. és Kaboshina L. N.: Khim. Geterosikl. Soedim, 5-8 (1967)], amelynek során (XXXI) képletű vegyületet kapunk. Ezt nátrium-szulfiddal kezeljük oldószerben, így tetrahidrofúránban visszafolyatás közben, majd a kapott (XXXII) képletű vegyületet két lépésben nitrilszármazékká alakítjuk az aldehidből és hidroxil-aminból kapott oximszármazék dehidratálásával. A dehidratálás megvalósítható például ecetsavanhidrid segítségével, amelynek során (XXXIII) képletű vegyületet kapunk. Ezt brómmal szén-tetrakloridban kezelve, majd kálium-terc-butiláttal tetrahidrofúránban reagáltatva aromatizáljuk, majd halogénezőszerrel, és N-klór-szukcinimiddel vagy N-bróm-szukcinimiddel oldószerben, így szén-tetrakloridban vagy dibróm-etánban V helyén (al) képletű csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületté halogénezzük.

Az (V) általános képletben V jelentése a (III) általános képletnél megadott, de az (V) általános képletű aldehid és a (II) általános képletű ketoészter kondenzálását csak akkor alkalmazzuk, ha V olyan csoportot jelent, amely a hidrogénezéssel nem inkompatibilis.

Az ilyen (V) általános képletű vegyületek előállíthatók a (III) általános képletű vegyületből önmagában ismert módon, például Sommelet-reakcióval (Organic Synthesis Collec. IV. kötet, 918. oldal) vagy a nitropropán-módszerrel (Organic Synthesis Collec. IV. kötet, 932. oldal).

Egy (VI) általános képletű vegyület, a képletben R₂ jelentése a fenti, és egy (IV) általános képletű vegyület reakciójával alkoholban nátrium- vagy kálium-alkoholát jelenlétében szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti reakcióhőmérsékleten végzett konden4

HU 220 225 Β zálással (VII) általános képletű vegyületet vagy ennek tautomer formáját kapjuk, a képletben R_b R₂ és V jelentése a fenti.

A (VI) általános képletű vegyületek a kereskedelmi forgalomban kaphatók, vagy szakember számára ismert módon előállíthatok, amelynek során például egy R₂C(OR)=NH általános képletű iminoétert vagy hidrokloridszármazékát ammóniával reagáltatunk alkoholos közegben. Az iminoéter előállítható a megfelelő R₂CN általános képletű nitrilből a megfelelő alkoholban hidrogén-klorid-gázzal kezelve.

A (VII) általános képletű vegyületet például POC1₃ jelenlétében melegítve egy (VIII) általános képletű származékot kapunk, a képletben R_b R₂ és V jelentése a fenti.

A (VIII) általános képletű vegyületet hidrazin vagy hidrazin-hidrát jelenlétében alkoholban refluxálva egy (IX) általános képletű vegyületet kapunk, a képletben R_bR₂ és V jelentése a fenti.

Ezt a (IX) általános képletű vegyületet karbonildiimidazollal tetrahidrofuránban refluxálva, vagy karbamiddal adott esetben oldószerben, így N-metil-pirrolidonban melegítve, vagy metil- vagy etil-kloroformáttal reagáltatva, vagy foszgénnel vagy foszgén prekurzorral oldószerben, így toluolban reagáltatva, vagy kálium-xantogenáttal alkoholban, így metoxi-etanolban refluxálva, vagy szén-diszulfiddal alkoholban, így etanolban, adott esetben valamely amin, így trietil-amin jelenlétében reagáltatva (X) általános képletű vegyületet kapunk, a képletben R_b R₂ és V jelentése a fenti, U jelentése oxigénatom vagy kénatom.

Az U helyén oxigénatomot tartalmazó (X) általános képletű vegyületek előállíthatok közvetlenül is a (VIII) általános képletű vegyület etil-karbazáttal vagy metilkarbazáttal végzett melegítésével.

A (X) általános képletű triazolo[4,3-c]pirimidinszármazékok lúgos közegben vízben vagy víz/alkohol elegyben 20-100 °C közötti, előnyösen 60 °C hőmérsékleten izomerizálhatók. Az izomerizálás megvalósítható savas közegben is diklór-benzolban hangyasav jelenlétében történő melegítéssel, vagy ecetsavban adott esetben nátrium-acetát vagy kálium-acetát jelenlétében. Ennek során (XI) általános képletű triazolo[l,5cjpirimidin-származékot kapunk, a képletben R_b R₂, V és U jelentése a fenti.

Az U helyén kénatomot tartalmazó (XI) általános képletű vegyületek közvetlenül is előállíthatok a (IX) általános képletű vegyület és szén-diszulfid piridinben vagy butanolban történő refluxálásával.

A (X) vagy (XI) általános képletű vegyületek metálozhatók. A metálozás körülményeitől és a vegyület kémiai szerkezetétől függően a szubsztituálás a nitrogénatomon vagy az U heteroatomon következik be. Közelebbről, ha U jelentése kénatom, a szubsztituálás főként a kénatomon játszódik le, ha U jelentése oxigénatom, a (X) általános képletű vegyületből főként az Nszubsztituált származék keletkezik, míg a (XI) általános képletű vegyületből főként az O-szubsztituált vegyület keletkezik. Az N-szubsztituálás elősegítése érdekében előnyösen metálozószerként nátrium-hidridet, lítium-hidridet, vagy nátrium- vagy kálium- alkoholátot alkalmazunk oldószerben, így dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban, vagy egy alkoholban, míg az O-szubsztituálás elősegítése érdekében nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot vagy nátrium- vagy káliumkarbonátot alkalmazunk oldószerben, így acetonban, vagy metil-etil-ketonban.

A metálozott származékot A-(CH₂)_n-CH₃, A-(CH₂)_n-COOR₅, A-(CH₂)_n-O-R₅,

A-(CH₂)_n -OCOR₅ vagy A-(CH₂)_n>-S-R₅ általános képletű halogénszármazékkal reagáltatva, a képletben A jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom, n, n’ és R₅ jelentése a fenti, a triazolgyűrűn (a nitrogénatomon, az oxigén- vagy kénatomon) -(CH₂)_n-CH₃, -(CH₂)_n-COOR₅, -(CH₂)„.-OR₅, -(CH₂)_n.-OCOR₅ vagy -(CH₂)_n—S-R₅ általános képletű csoporttal szubsztituált származékot kapunk (az eljárást előnyösen R₅ helyén 1-6 szénatomos rövid szénláncú alkilcsoportot tartalmazó reagenssel végezzük, és az Rj helyén hidrogénatomot tartalmazó származékot hidrolízissel állítjuk elő).

A (X’) általános képletű vegyületek és tautomer formái, a képletben R_b R₂, R” és V jelentése a fenti, előállíthatok a következő módon:

- R” helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületek esetén a (IX) általános képletű vegyületet ciánbromiddal reagáltatjuk,

- R” helyén hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó vegyületek esetén több lépést hajtunk végre:

- a (IX) általános képletű vegyületet O=C=N-R” általános képletű izocianáttal reagáltatjuk, ahol R” jelentése hidrogénatom kivételével a fenti, majd a kapott karbamidszármazékot például POC1₃ segítségével ciklizáljuk,

- vagy a (IX) általános képletű vegyületet S=C=N-R” általános képletű izotiocianáttal reagáltatjuk, ahol R’ ’ jelentése hidrogénatom kivételével a fenti, a kapott tiokarbamidszármazékot metil-jodiddal metilezzük, majd megfelelő oldószerben, például alkoholban termálisan ciklizáljuk.

A (ΧΓ) általános képletű vegyületek és tautomer formái, a képletben R_b R₂, R” és V jelentése a fenti, előállíthatok a (X’) általános képletű vegyületek izomerizálásával, amit a fent leírt módon végezünk.

A (X”) általános képletű vegyületek, a képletben R_b R₂, R” és V jelentése a fenti, előállíthatok az alábbi két módon:

- a (IX) általános képletű hidrazino-pirimidin-származékot R”-C(OMe)₃ vagy R”-C(OEt)₃ általános képletű orto-észterrel melegítve ciklizáljuk,

- a (IX) általános képletű hidrazino-pirimidin-származékot egy R”-COC1 általános képletű savkloriddal vagy ennek metil- vagy etil-észterével, R” jelentése a fenti, reagáltatjuk, majd a kapott hidrazidszármazékot POC1₃ segítségével ciklizáljuk.

A (X”) általános képletű vegyület hangyasavval vagy ecetsavval végzett izomerizálásával (XI”) általános képletű triazolo[l,5-c]pirimidin-származékot kapunk, a képletben R_b R₂, R” és V jelentése a fenti.

HU 220 225 Β

A triazolo-pirimidin-származékok előállítását ismertetik a következő irodalmi helyek:

-Miller G. W. és Rose F. L.: J. Chem. Soc.

5642-5659 (1963);

-Miller G. W. és Rose F. L.: J. Chem. Soc. 3357-3368 (1965);

-Miller G. W. és Rose F. L.: J. Chem. Soc. 3369-3372 (1965);

- Brown D. J. és Nagamatsu T.: Aust. J. Chem. (31), 2505-2515,(1978);

- Brown D. J., Grigg G. W., Iwai Y., Mac Andrew K. N., Nagamatsu T. és Van Heeswyck R.: Aust. J. Chem. (32), 2713-2726 (1979);

- Miller G. W. és Rose F. L.: 951 652 számú nagybritanniai szabadalmi leírás (1964. március 11.);

- Miller G. W. és Rose F. L.: 859 287 számú nagybritanniai szabadalmi leírás (1961. január 18.).

Az U helyén kénatomot tartalmazó (XI) általános képletű vegyületet koncentrált sósavban hidegen nátrium-kloriddal reagáltatva (XXXIV) általános képletű származékot kapunk, a képletben R_b R₂ és V jelentése a fenti, ezt HNR’R” általános képletű aminnal, a képletben R! és R” jelentése a fenti, (XI’”) általános képletű származékká alakítjuk, a képletben R_b R₂, R’, R” és V jelentése a fenti.

A (X), (XI), (X’), (ΧΓ), (X”) és (XI’”) általános képletű vegyületek együttesen a (XII) általános képlettel ábrázolhatok, amelynek triazolcsoportja nitrogénatomján szubsztituálva van, vagy a triazolcsoport oxigénatommal vagy kénatommal van szubsztituálva, a képletben R_b R₂, X, Y és V jelentése a fenti.

Az R₂ helyén -NH-NH₂ vagy -NR4R4· általános képletű csoportot tartalmazó vegyületek előállításához az R₂ helyén -SCH₃ képletű csoportot tartalmazó (XII) általános képletű vegyületet hidrazin-hidráttal vagy H-NR4R4. általános képletű aminnal reagáltatjuk. A kiindulási vegyület a fent leírt módon előállítható, amelynek során (VI) általános képletű vegyületként Smetil-tiokarbamid vagy tiokarbamidszármazékot alkalmazunk, a kapott és R₂ helyén -SH képletű csoportot tartalmazó származékot metil-jodiddal metilezzük önmagában ismert módon.

A V helyén nitrocsoportot tartalmazó (XII) általános képletű vegyületek katalitikusán hidrogénezhetők, például Raney-nikkel jelenlétében alkoholban, légköri nyomáson vagy annál nagyobb nyomáson, amelynek során V helyén aminocsoportot tartalmazó (XII) általános képletű vegyületet kapunk.

Ezt az aminovegyületet szulfobenzoesavanhidriddel reagáltatva R₃ helyén (ae) képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk.

A V helyén (ai) általános képletű csoportot tartalmazó (XII) általános képletű vegyületek hidrolizálhatók vagy R₇=benzilcsoport esetében katalizátor, így palládiumjelenlétében hidrogénezhetők, amelynek során R₃ helyén (aa) képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk.

A V helyén (ad) képletű csoportot tartalmazó (XII) általános képletű vegyületek POC1₃ segítségével, például piridin jelenlétében V helyén (ab) képletű csoportot tartalmazó (XII) általános képletű vegyületekké alakíthatók.

V helyén (ab) képletű csoportot tartalmazó (XII) általános képletű vegyületek egy ekvivalens nátrium-aziddal reagáltatva oldószerben, így dimetil-formamidban valamely ammóniumsó, így ammónium-klorid jelenlétében vagy toluolban trimetil-ón-aziddal melegítve, majd hidrogén-klorid-gázzal tetrahidrofuránnal kezelve R₃ helyén (ac) képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk. A reakció megvalósításához abban az esetben, ha R₂, X vagy Y jelentése valamely alifás alkoholcsoportot hordoz, ezt önmagában ismert módon acetát vagy tetrahidropirán formájában védjük, majd a tetrazolcsoport kialakítása után kívánt esetben a védőcsoportot eltávolítjuk.

A V helyén (ag) képletű csoportot tartalmazó (XII) általános képletű vegyületek trialkil-ón-aziddal reagáltathatók toluolban refluxálás közben, majd a kapott vegyületet hidrogén-klorid-gázzal tetrahidrofúránban R₃ helyén (ah) képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítjuk. A reakció megvalósítása során, abban az esetben, ha R₂, X vagy Y jelentése alifás alkoholcsoportot hordoz, ez utóbbit önmagában ismert módon, például acetát vagy tetrahidropirán formájában védjük, majd a tetrazolcsoport kialakítása után a védőcsoportot kívánt esetben eltávolítjuk.

Az (I) általános képletű vegyületek előállításához más eljárások is felhasználhatók.

Közelebbről, egy (XIII) általános képletű hidroxipirimidin-származékot, a képletben R, és R₂ jelentése a fenti, állítunk elő egy (II) általános képletű ketoészter és egy (VI) általános képletű vegyület reakciójával. A kapott pirimidinszármazékot brómmal ecetsavban brómozva (XIV) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében Rj és R₂ jelentése a fenti. A (XIV) általános képletű vegyületet ezután a fent leírt módon POC1₃ segítségével (XV) általános képletű klórozott származékká alakítjuk, ahol R, és R₂ jelentése a fenti. A (XV) általános képletű vegyületet a (VIII) általános képletű vegyülettel azonos módon átalakítva (XVI) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R_b R₂, X és Y jelentése a fenti.

A (XVI) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy is, hogy egy (XVII) általános képletű származékot brómmal ecetsavban brómozunk, a képletben R_b R₂, X és Y jelentése a fenti, ahol a (XVII) általános képletű vegyületek előállíthatok a fent leírt módon, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként egy (XIII) általános képletű vegyületet alkalmazunk.

A V helyén (ao) képletű csoportot és W helyén brómatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületet aktivált cinkporral reagáltatjuk tetrahidrofuránban, majd a kapott (XXXV) képletű származékot (XVI) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk Pd(PPh₃)₄ jelenlétében tetrahidrofúránban refluxálva, amelynek során R₃ helyén (ao) képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk.

A -COOMe észtercsoport a fent leírt módon sav-, amid-, nitril- és tetrazolcsoporttá alakítható. Általánosságban tehát a (XXXVI) általános képletű vegyületből,

HU 220 225 Β a képletben V jelentése a fenti, a fent leírt módon (I) általános képletű vegyületek állíthatók elő.

Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok továbbá a (XIII) általános képletű vegyületekből is, amelynek során például R2=metilcsoport esetben az A reakcióvázlatban ábrázolt módon járunk el. Az l,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin-száimazékot, ahol a reakcióvázlatban Rj jelentése a fenti, T jelentése valamely R” jelentésében megadott csoport, valamint hidroxilcsoport vagy tiolcsoport, hidrolízisével (XVIII) általános képletű vegyületet kapunk, ahol Rj és T jelentése a fenti. A (XVIII) általános képletű vegyületet egy (V) általános képletű aldehiddel kondenzálva (XIX) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R_b T és V jelentése a fenti. A (XIX) általános képletű származékot R₂CHO általános képletű aldehiddel reagáltatva, ahol R₂ jelentése a fenti, ammónia jelenlétében (I) általános képletű vegyületté ciklizáljuk, vagy nátrium-ciánbórhidriddel (XX) általános képletű vegyületté redukáljuk, ahol R_b V és T jelentése a fenti. A (XX) általános képletű vegyületet ezután (VI) általános képletű vegyülettel vagy R₂C(0R)=NH általános képletű imino-éterrel reagáltatva (I) általános képletű vegyületté ciklizáljuk.

Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatók továbbá olyan (XII) általános képletű vegyületeken keresztül, amelyek képletében V jelentése aldehidcsoport vagy aldehid prekurzor csoport. Ebben az esetben a (II) általános képletű ketoésztert a fent leírt módon egy (XXXVII) általános képletű vegyülettel szubsztituáljuk, ahol W jelentése halogénatom, előnyösen brómvagy klóratom. Az acetálszármazék savas közegben végzett hidrolízisével (XXI) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R_b R₂, X és Y jelentése a fenti. Ezt malon-nitrillel kondenzálva (XXII) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R_b R₂, X és Y jelentése a fenti. Ezt a vegyületet toluolban például l,3-butadién-4-ilmorfolinnal kondenzáljuk, amely krotonaldehid morfolinnal végzett kondenzálásával állítható elő [Bir Sain és Jagir S. Sandhu: J. Org. Chem, 55, 2545 (1990)]. Ennek során V helyén (ab) képletű csoportot tartalmazó (XII) általános képletű vegyületet kapunk. Ennek nitrilcsoportja savas vagy lúgos hidrolízissel savcsoporttá alakítható, illetve a fent leírt módon tetrazolcsoporttá alakítható.

Az (I) általános képletű vegyületek addíciós sókká, előnyösen farmakológiailag alkalmazható addíciós sókká alakíthatók. Példaként említhetők az R₂, R₃, R’ vagy R” helyén savcsoportot hordozó vegyületek esetében a nátrium-, kálium- és kalciumsó, az aminsók, így diciklohexilaminsó vagy az aminosavakkal, így lizinnel képzett sók; az R₂, R_3> R’ vagy R” helyén amincsoportot hordozó vegyületek esetén a szervetlen vagy szerves savakkal képzett sók, így a hidroklorid, metánszulfonát, acetát, maleát, szukcinát, fumarát, szulfát, laktát és citrát.

Az új vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, mivel angiotenzin (II) receptor antagonisták, és felhasználhatók kardiovaszkuláris betegségek, elsősorban magas vérnyomás, szívelégtelenség, valamint az érfalak betegségeinek kezeléseire.

A találmány kiterjed tehát gyógyszerkészítmények előállítására is, amelyek hatóanyagként gyógyászatilag hatékony mennyiségben legalább egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak gyógyszerészeti hordozóanyagok, és adott esetben egyéb gyógyszerészeti segédanyagok mellett.

Ezek a készítmények adagolhatok bukkálisan, rektálisan, parenterálisan, transzdermálisan vagy a szemen keresztül.

A készítmény lehet szilárd vagy folyékony halmazállapotú, amit a humángyógyászatban szokásos gyógyszerdózis formájában szerelünk ki. Példaként említhető az egyszerű vagy cukorral bevont tabletta, keményzselatin kapszula, granulátum, szuppozitórium, injekció, transzdermális rendszerek és szemmosó folyadékok. Ezeket a szokásos módon állítjuk elő. Ennek során a gyógyászatilag hatékony mennyiségű legalább egy (I) általános képletű vegyületet vagy ennek farmakológiailag alkalmazható addíciós sóját a szokásos adalékanyagokkal és segédanyagokkal keverjük.

Gyógyszerészeti hordozóanyagként alkalmazható talkum, gumiarábikum, laktóz, keményítő, magnéziumsztearát, polividon, cellulózszármazékok, kakaóvaj, félszintetikus gliceridek, vizes vagy nemvizes hordozóanyagok, állati vagy növényi eredetű zsírok, glikolok, különböző nedvesítőszerek, diszpergálószerek vagy emulgeálószerek, szilikongélek, bizonyos polimerek vagy kopolimerek, tartósítószerek, ízesítőszerek és színezékek.

Az új hatóanyagok dózisa a kezelés módjától, a kezelt betegségtől, és a kezelés alatt álló betegtől függ. A 60-70 kg átlagos testtömegű felnőtt kezeléséhez általában 1-400 mg hatóanyagot alkalmazunk egy- vagy többnapi dózisban orálisan, illetve 0,01-50 mg hatóanyagot alkalmazunk egy- vagy többnapi dózisban parenterálisan.

Állatok kezelése esetén a napi dózis általában 1-100 mg/kg testtömeg.

A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal világítjuk meg anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna.

1. példa

Etil-3-oxo-hexanoát

A (II) általános képletben R_t jelentése n-propilcsoport, Rg jelentése etilcsoport.

176 g 2,2-dimetil-4,6-dioxo-l,3-dioxánt (Meldrumsav) 550 ml diklór-metánban és 188 ml piridinben oldunk. Az elegyet 0 °C hőmérsékletre hűtjük jeges vizes fürdővel, majd 133 ml butiril-kloridot csepegtetünk hozzá. Az adagolás befejezése után az elegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd hígított sósavoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat 700 ml etanolban oldjuk, és 6 órán keresztül refluxáljuk. Az etanolt vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot desztilláljuk, így 145,4 g etil-3-oxo-hexanoátot kapunk folyadék formájában, forráspont: forráspont₂₀=98-100 °C.

HU 220 225 Β

2. példa

Etil-3-oxo-heptanoát

A (II) általános képletben R, jelentése n-butilcsoport és R₆ jelentése etilcsoport.

A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt módon állítjuk elő, fonáspont: forráspont₂₀=115-120 °C.

3. példa

Etil-2-(4-nitro-benzil)-3-oxo-hexanoát

A (IV) általános képletben R, jelentése n-propilcsoport, V jelentése nitrocsoport, R₆ jelentése etilcsoport.

127,7 g etil-3-oxo-hexanoátot 700 ml tetrahidrofuránban oldunk. Hozzáadunk 174,5 g 4-nitro-benzilbromidot és 35 g lítium-kloridot, majd az elegyet szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 286 ml diizopropiletil-amint csepegtetünk hozzá, ami enyhe exoterm hatást vált ki. Az elegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten, majd 10 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot vízben felvesszük, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, hígított sósavval mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban eltávolítjuk. Az olajos maradékot izopropil-éterben felvesszük, és a kapott kristályokat kiszűijük. Az anyalúgot vákuumban bepároljuk, és a maradékot 20 Hgmm nyomáson 130 °C hőmérsékleten melegítve eltávolítjuk a maradék kiindulási anyagot. így 174 g etil-2-(4nitro-benzil)-3-oxo-hexanoátot kapunk olaj formájában, amely további tisztítás nélkül a következő lépésben felhasználható.

4. példa

Etil-2-[(2 ’-ciano-4-bifenilil)-metil]-3-oxo-hexanoát

A (IV) általános képletben R, jelentése n-propilcsoport, R₆ jelentése etilcsoport, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 3. példában leírt módon 4’-bróm-metil-2-ciano-bifenilből állítjuk elő. A kapott olaj további tisztítás nélkül a következő lépésben felhasználható.

’-Bróm-metil-2-ciano-bifenil előállítása

A) 4 ’-Metil-2-ciano-bifenil

18,5 g (4’-metil-2-bifenilil)-karbonsavat [Meyers A. I. és Michelich E. D.: J. Am. Chem. Soc. 97, (25), 7383 (1975)] 60 ml tionil-kloridban 2 órán keresztül refluxálunk. A tionil-kloridot ezután vákuumban bepároljuk, és a maradékot 28 tömeg%-os ammónium-hidroxid-oldatra öntjük, 30 percen keresztül kevertetjük, majd a kristályokat dekantáljuk, éterrel mossuk, és szárítjuk. így 14,5 g (4’-metil-2-bifenilil)-karboxamidot kapunk kristályos formában, amelynek olvadáspontja 128 °C. Ezt a vegyületet 50 ml tionil-kloridban felvesszük, és 3 órán keresztül refluxáljuk. Vákuumban bepárolva 9 g 4’-metil-2-ciano-bifenilt kapunk kristályos formában.

Olvadáspont: 45-46 °C.

B) 4 ’-Bróm-metil-2-ciano-bifenil

1,9 g A) szerint előállított 4’-metil-2-ciano-bifenilt 100 ml szén-tetrakloridban oldunk 7,3 g N-bróm-szukcinimid és 0,3 g benzoil-peroxid jelenlétében. Az elegyet 6 órán keresztül refluxáljuk, majd a kristályokat szűqük, a maradék oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradékot éterben kristályosítjuk. így 6,6 g 4’-brómmetil-2-ciano-bifenilt kapunk kristályos formában.

Olvadáspont: 115-118 °C.

5. példa

Etil-2-[(2 ’-ciano-4-bifenilil)-metil]-3-oxo-heptanoát

A (IV) általános képletben R[ jelentése n-butilcsoport, R₆ jelentése etilcsoport, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet 3. példában leírt módon állítjuk elő. A kapott olajos termék további tisztítás nélkül a következő lépésben felhasználható.

6. példa

6-n-Propil-2-metil-4-hidroxi-5-(4-nitro-benzil)-pirimidin

A (VII) általános képletben R! jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, V jelentése nitrocsoport.

3,5 g fém nátriumot 175 ml etanolban oldunk. 9,5 g acetamidín-hidrokloridot adunk az oldathoz, és az elegyet 5 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 20 g 3. példa szerint előállított etil-2-(4nitrobenzil)-3-oxo-hexanoátot adunk hozzá, és 4 napon keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot hígított sósavban felvesszük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot aceton/éter elegyből kristályosítjuk. A kristályokat dekantáljuk, és szárítjuk, így 10,9 g 6-n-propil-2-metil-4-hidroxi-5-(4-nitro-benzil)-pirimidint kapunk kristályos formában.

Olvadáspont: 200 °C.

7. példa

6-n-Propil-2-metil-4-hidroxi-5-[(2’-ciano-4-bifenilil)-metil] -pirimidin

A (VII) általános képletben R! jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 6. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályok olvadáspontja 206 °C.

8. példa

6-n-Butil-2-metil-4-hidroxi-5-[(2 '-ciano-4-bifenilil)-metil]-pirimidin

A (VII) általános képletben R! jelentése n-butilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 6. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályok olvadáspontja 173 °C.

9. példa

6-n-Propil-2-metil-5-(4-nitro-benzil)-4-klór-pirimidin

A (VIII) általános képletben R[ jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, V jelentése nitrocsoport.

HU 220 225 Β g 6. példa szerint előállított 6-n-propil-2-metil5- (4-nitro-benzil)-4-hidroxi-pirimidint 45 ml foszforoxi-kloridban szuszpendálunk. Az elegyet 6 órán keresztül refluxáljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist kálium-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk, így 24 g 6-n-propil-2-metil-5-(4-nitro-benzil)-4-klór-pirimidint kapunk kristályos formában.

Olvadáspont: 65 °C.

10. példa

6-n-Propil-2-metil-4-klór-5-[(2 ’-ciano-4-bifenilil)metil]-pirimidin

A (VIII) általános képletben Rj jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 9. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 95 °C.

11. példa

6-n-Butil-2-metil-4-klór-5-[(2 ’-ciano-4-bifenilil)metil]-pirimidin

A (VIII) általános képletben Rj jelentése n-butilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 9. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 75 °C.

12. példa

6-n-Propil-2-metil-4-hidrazino-5-[(2 ’-ciano-4-bifenilil)-metil]-pirimidin

A (IX) általános képletben R, jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, V jelentése (ab) képletű csoport.

51,7 g 10. példa szerint előállított 6-n-propil-2metil-4-klór-5-[(2’-ciano-4-bifenilil)-metil]-pirimidint 150 ml etanolban és 90 ml hidrazin-hidrátban oldunk. Az elegyet 6 órán keresztül refluxáljuk, majd az oldószert vákuumban fele térfogatra bepároljuk, és a maradékot vízzel hígítjuk. A kapott kristályokat dekantáljuk, vízzel, majd éterrel mossuk, és szárítjuk, így 46 g

6- n-propil-2-metil-4-hidrazino-5-[(2’-ciano-4-bifenilil)-metil]-pirimidint kapunk kristályos formában.

Olvadáspont: 156 °C.

13. példa

6-n-Propil-2-metil-4-hidrazino-5-(4-nitro-benzil)pirimidin

A (IX) általános képletben Rj jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, V jelentése nitrocsoport.

A cím szerinti vegyületet a 12. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 126 °C.

14. példa

6-n-Butil-2-metil-4-hidrazino-5-[(2 ’-ciano-4-bifenilil)-metil]-pirimidin

A (IX) általános képletben Rj jelentése n-butilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 12. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 154 °C.

15. példa

7-n-Propil-5-metil-8-[(2 '-ciano-4-bifenilil)-metil]1.2.4- triazolo[4,3-c]pirimidin-3(2H)-on

A (XII) általános képletben Rj jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése karbonilcsoport, V jelentése (ab) képletű csoport, Y jelentése -NH- képletű csoport, az -X---Y- részben X és Y között egyes kötés található.

33,4 g 12. példa szerint előállított 6-n-propil-2-metil-4-hidrazino-5-[(2’-ciano-4-bifenilil)-metil]-pirimidint 600 ml tetrahidrofüránban oldunk. Hozzáadunk 15,2 g karbonil-diimidazolt, és 1 óra 30 percen keresztül refluxáljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot vízben felvesszük, és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot éter/etil-acetát elegyből kristályosítva 26,4 g 7-n-propil-5-metil-8-[(2’ciano-4-bifenilil)-metil]-l,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin3(2H)-ont kapunk kristályos formában.

Olvadáspont: 196 °C.

16. példa

7-n-Propil-5-metil-8-(4-nitro-benzil)-l,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin-3(2H)-on A (XII) általános képletben Rj jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése karbonilcsoport, Y jelentése -NH- képletű csoport, az -X---Y- részben X és Y között egyes kötés található, V jelentése nitrocsoport.

A cím szerinti vegyületet 15. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 225 °C.

17. példa

7-n-Butil-5-metil-8-[(2’-ciano-4-bifenilil)-metil]1.2.4- triazolo[4,3-c]pirimidin-3(2H)-on

A (XII) általános képletben R, jelentése n-butilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése karbonilcsoport, Y jelentése -NH- képletű csoport, az -X---Y- részben X és Y között egyes kötés található, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 15. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 173 °C.

18. példa

7-n-Propil-5-metil-8-[(2 '-ciano-4-bifenilil)-metil]1.2.4- triazolo[l,5-c]pirimidin-2(3H)-on

A (XII) általános képletben Rj jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, Y jelentése karbonilcsoport, X jelentése -NH- képletű csoport, az -X---Y- részben X és Y között egyes kötés található, V jelentése (ab) képletű csoport.

HU 220 225 Β

13,8 g 15. példa szerint előállított 7-n-propil-5metil-8- [(2 ’ -ciano-4-bifenilil)-metil]-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin-3(2H)-ont 40 ml etanolban és 150 ml n kálium-hidroxid-oldatban oldunk. Az elegyet órán keresztül 60 °C hőmérsékleten melegítjük, majd 100 ml vízzel hígítjuk. Az oldatot koncentrált sósavval megsavanyítjuk, és a kapott kristályokat dekantáljuk, vízben mossuk, és kloroformban felvesszük. A kloroformos oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetát/éter elegyből kristályosítva 10,6 g kristályt kapunk, amit szilikagélen kloroform/metanol 9:1 arányú eleggyel eluálva kromatografálunk. így 8,4 g 7-n-propil-5-metil-8-[(2’-ciano-4-bifenilil)-metil]-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin-2(3H)-ont kapunk kristályos formában.

Olvadáspont: 226 °C.

19. példa

7-n-Propil-5-metil-8-{[2’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]metil}-l ,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin-3(2H)-on Az (I) általános képletben R, jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése karbonilcsoport, Y jelentése -NH- képletű csoport, az -X---Y- részben X és Y között egyes kötés található, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

g 15. példa szerint előállított 7-n-propil-5-metil8-[(2’-ciano-4-bifenilil)-metil]-l,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin-3(2H)-ont 100 ml toluolban oldunk. Hozzáadunk 2,8 g trimetil-ón-azidot, és 24 órán keresztül refluxáljuk. A kapott kristályokat dekantáljuk forró állapotban, majd éterrel mossuk, 100 ml tetrahidrofuránban szuszpendáljuk, és hidrogén-klorid-gázzal telítjük, amelynek során a reagensek teljesen feloldódnak, majd csapadék képződik. Az elegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a kapott kristályokat dekantáljuk, éténél mossuk, és hígított nátriumhidroxid-oldatban oldjuk. Az oldatot éterrel mossuk, kén-dioxid bevezetésével megsavanyítjuk, és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot éter/aceton elegyből kristályosítva 1,5 g 7-n-propil-5metil-8-{[2’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]-metil}-l,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin-3(2H)-ont kapunk kristályos formában.

Olvadáspont: 248-249 °C.

20. példa

7-n-Propil-5-metil-8-{[2’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]metil}-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin-2(3H)-on Az (I) általános képletben R, jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, Y jelentése karbonilcsoport, X jelentése -NH- képletű csoport, az -X---Y- részben X és Y között egyes kötés található, Rj jelentése (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 18. példa szerinti vegyületből kiindulva a 19. példában leírt módon állítjuk elő.

Eljárhatunk úgy is, hogy a 19. példa szerinti vegyületet a 18. példában leírt módon reagáltatjuk. A nyersterméket ecetsavban átkristályosítjuk, majd etil-acetátban mossuk. A kristályos termék olvadáspontja 239 °C.

21. példa

EtiT{7-n-propil-5-metil-3-oxo-8-[(2 ’-ciano-4-bifenilil)-metil]-2,3-dihidro-l,2,4-triazoIo[4,3-c]pirimidin-2-il}-acetát

A (XII) általános képletben R] jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése karbonilcsoport, Y jelentése -N(CH₂CO₂Et)- képletű csoport, az -X---Y- részben X és Y között egyes kötés található, R₃ jelentése (ab) képletű csoport.

3,8 g 15. példa szerint előállított 7-n-propil-5-metil8-[(2 ’-ciano-4-bifenilil)-metil]-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin-3(2H)-ont 50 ml etanolban oldunk. Hozzáadunk 0,25 g nátrium 10 ml etanolban történő feloldásával előállított nátrium-etilát-oldatot, és az elegyet 10 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 1,3 ml etil-bróm-acetátot adunk hozzá, és 7 órán keresztül refluxáljuk. Az oldószert vákuumban bepároljuk, és a maradékot vízben felvesszük, és éterrel extraháljuk. A szerves fázist hideg hígított nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, majd szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 4,3 g etil-{7-n-propil-5-metil-8-[(2’- ciano-4bifenilil)-metil]-3-oxo-2,3-dihidro-triazolo[4,3-c]pirimidin-2-il}-acetátot kapunk olajos formában, amely a következő lépésben további tisztítás nélkül felhasználható.

22. példa

Etil-[7-n-propil-5-metil-3-oxo-8-{[2’-(5-tetrazolil)-4bifenilil]-metil}-2,3-dihidro-l,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin-2-il]-acetát

Az (I) általános képletben R, jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése karbonilcsoport, Y jelentése -N(CH₂CO₂Et)- képletű csoport, az -X---Y- részben X és Y között egyes kötés található, R₃ jelentése (ac) képletű csoport. A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja

173-174 °C.

23. példa

2-[7-n-Propil-5-metil-3-oxo-8-[(2 ’-ciano-4-bifenilil)metil]-2,3-dihidro-l,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin-2il]-etanol

A (XII) általános képletben Rj jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése karbonilcsoport, Y jelentése -N(CH₂CH₂OH)- képletű csoport, az -X---Y- részben X és Y között egyes kötés található, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet 2-bróm-etanolból a 21.

példában leírt módon állítjuk elő.

A kristályos termék olvadáspontja 112 °C.

24. példa

7-n-Propil-2,5-dimetil-8-[(2 ’-ciano-4-bifenilil)-metil]-l,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin-3(2H)-on

A (XII) általános képletben Rj jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése kar10

HU 220 225 Β bonilcsoport, Y jelentése -N(CH₃)- képletű csoport, az -X---Y— részben X és Y között egyes kötés található, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet metil-jodidból a 21. példában leírt módon állítjuk elő.

A kristályos termék olvadáspontja 145 °C.

25. példa

2-[7-n-Propil-5-metil-3-oxo-8-{[2’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]-metil}-2,3-dihidro-l,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin-2-il]-etanol

Az (I) általános képletben Rj jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése karbonilcsoport, Y jelentése -N(CH₂CH₂OH)- képletű csoport, az -X---Y- részben X és Y között egyes kötés található, R₃ jelentése (ac) képletű csoport. A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja

149-150 °C.

26. példa

7-n-Propil-2,5-dimetil-8-{[2’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]-metil}-l,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin-3(2H)-on Az (I) általános képletben R, jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése karbonilcsoport, Y jelentése -N(CH₃)- képletű csoport, az -X---Y- részben X és Y között egyes kötés található, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 205-206 °C.

27. példa

7-n-Propil-5-metil-2-metoxi-8-[(2 '-ciano-4-bifenilil)-metil]-l,2,4-triazolo[l, 5-c]pirimidin A (XII) általános képletben Rj jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -C(OCH₃)= képletű csoport, az -X---Y- részben X és Y között kettős kötés található, V jelentése (ab) képletű csoport.

4,4 g 18. példa szerint előállított 7-n-propil-5-metil8-[(2’-ciano-4-bifenilil)-metil]-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin-2(3H)-ont 50 ml acetonban oldunk, és 2 g kálium-karbonátot adunk hozzá. Ezután 2 ml metil-jodiddal elegyítjük, és 5 órán keresztül refluxáljuk. Lehűtés után vákuumban bepároljuk, a maradékot vízzel hígítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kloroform/aceton 80:20 eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 3 g 7-n-propil5-metil-2-metoxi-8-[(2’-ciano-4-bifenilil)-metil]-l,2,4triazolo[l,5-c]pirimidint (az első eluált termék) kapunk kristályos formában.

Olvadáspont: 89 °C.

28. példa

7-n-Propil-5-metil-2-metoxi-8-{[2 '-(5-tetrazolil)-4bifenilil]-metil}-l,2,4-triazolo[1,5-c]pirimidin Az (I) általános képletben Rj jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -C(OCH₃)= képletű csoport, az

-X---Y- részben X és Y között kettős kötés található, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 19. példa szerint állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 189-190 °C.

29. példa

7-n-Propil-3,5-dimetil-8-[(2 ’-ciano-4-bifenilil)-metil]-l ,2,4-triazolo[l ,5-c]pirimidin-2(3H)-on A (XII) általános képletben Rj jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése -N(CH₃)-képletű csoport, Y jelentése karbonilcsoport, az -X---Y- részben X és Y között egyes kötés található, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 27. példa szerint állítjuk elő, és szilikagélen kloroform/metanol 90:10 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk (második eluált termék). A kristályos termék olvadáspontja: 194 °C.

30. példa

7-n-Propil-5-metil-8-(4-amino-benzil)-l,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin-3 (2H)-on A (XII) általános képletben Rj jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése karbonilcsoport, Y jelentése -NH- képletű csoport, az -X---Y- részben X és Y között egyes kötés található, V jelentése aminocsoport.

5,4 g 16. példa szerint előállított 7-n-propil-5-metil8-(4-nitro-benzil)-l,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin-3(2H)ont 100 ml metanolban oldunk, és légköri nyomáson szobahőmérsékleten 0,8 g Raney-nikkel jelenlétében hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel befejeződése után a katalizátort kiszűijük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így 4,6 g 7-n-propil-5-metil-8-(4-amino-benzil)-l,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin-3(2H)-ont kapunk kristályos formában.

Olvadáspont: 180 °C.

31. példa

2-[ {4-[(7-n-Propil-5-metil-3-oxo-2,3-dihidro-l, 2,4triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il)-metil]-fenil}-aminokarbonil/-benzolszulfonsav

Az (I) általános képletben Rj jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése karbonilcsoport, Y jelentése -NH- képletű csoport, az -X---Y- részben X és Y között egyes kötés található, R₃ jelentése (ae) képletű csoport.

4,6 g 30. példa szerint előállított 7-n-propil-5-metil8-(4-amino-benzil)-l,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin3(2H)-ont 300 ml acetonitrilben oldunk, és 2,9 g szulfobenzoesavanhidrid 30 ml acetonitrilben felvett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 15 percen keresztül kevertetjük, majd a képződött kristályokat dekantáljuk, és éterben mossuk, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban oldjuk, a vizes fázist kén-dioxid bevezetésével megsavanyítjuk. így 4 g 2-[{4-[(7-n-propil-5-metil-3oxo-2,3-dihidro-l,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il)-metil]-fenil}-amino-karbonil]-benzolszulfonsavat kapunk kristályos formában.

Olvadáspont: 283-286 °C.

HU 220 225 Β

32. példa

Etil-[7-n-propil-5-metil-3-oxo-8-(4-nitro-benzil)-2,3dihidro-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin-2-il/-acetát A (XII) általános képletben Rj jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése karbonilcsoport, Y jelentése -N(CH₂CO₂Et)- képletű csoport, az -X---Y- részben X és Y között egyes kötés található, V jelentése nitrocsoport.

A cím szerinti vegyületet a 21. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 144 °C.

33. példa

Etil-[7-n-propil-5-metil-3-oxo-8-(4-amino-benzil)2,3-dihidro-l,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin-2-il]acetát

A (XII) általános képletben R, jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése karbonilcsoport, Y jelentése -N(CH₂CO₂Et)- képletű csoport, az -X---Y- részben X és Y között egyes kötés található, V jelentése aminocsoport.

A cím szerinti vegyületet a 30. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 130 °C.

34. példa

2-{[4-{[7-n-Propil-5-metil-3-oxo-2-(etoxi-karbonil-metil)-2,3-dihidro-l,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il]-metil}-fenil]-amino-karbonil}-benzolszulfonsav

Az (I) általános képletben R( jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése karbonilcsoport, Y jelentése -N(CH₂CO₂Et)- képletű csoport, az -X---Y- részben X és Y között egyes kötés található, R₃ jelentése (ae) képletű csoport. A cím szerinti vegyületet a 31. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja

282-284 °C.

35. példa

2-{[4-{[7-n-Propil-5-metil-3-oxo-2-(karboxi-metil)-2,3-dihidro-l,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin-8il/-metil}-fenil]-amino-karbonil}-benzolszulfonsav Az (I) általános képletben Rj jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése karbonilcsoport, Y jelentése -N(CH₂CO₂H)- képletű csoport, az -X---Y- részben X és Y között egyes kötés található, R₃ jelentése (ae) képletű csoport.

2,5 g 34. példa szerint előállított 2-{[4-{[7-n-propil5-metil-3-oxo-2-(etoxi-karbonil-metil)-2,3-dihidrol,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il]-metil}-fenil]-amino-karbonil}-benzolszulfonsavat 30 ml vízben oldunk, amely 1 g nátrium-hidroxidot tartalmaz. Az elegyet 2 órán keresztül 60 °C hőmérsékleten melegítjük, majd lehűtjük, és sósavval megsavanyítjuk. így 2 g 2-{[4{[7-n-propil-5-metil-3-oxo-2-(karboxi-metil)-2,3-dihidro-l,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il]-metil}-fenil]-amino-karbonil}-benzolszulfonsavat kapunk kristályos formában.

Olvadáspont: 296-300 °C.

36. példa

7-n-Butil-5-metil-8-{[2’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]metil}-l,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin-3 (2H)-on Az (I) általános képletben R, jelentése n-butilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése karbonilcsoport, Y jelentése -NH- képletű csoport, az -X---Y- részben X és Y között egyes kötés található, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 233-235 °C.

37. példa

7-n-Propil-5-metil-2-merkapto-8-(4-nitro-benzil)1,2,4-triazolo[l, 5-c]pirimidin A (XII) általános képletben R, jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -C(SH)= képletű csoport, az -X---Y- részben X és Y között kettős kötés található, V jelentése nitrocsoport.

3,7 g 13. példa szerint előállított 6-n-propil-2-metil4-hidrazino-5-(4-nitro-benzil)-pirimidint 50 ml n-butanolban oldunk 1,5 ml szén-diszulfid jelenlétében. Az elegyet 3 órán keresztül refluxáljuk, majd lehűtjük, és a kapott kristályokat dekantáljuk, és éterrel mossuk. Szárítás után 3,5 g 7-n-propil-5-metil-2-merkapto-8-(4-nitro-benzil)-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidint kapunk kristályos formában.

Olvadáspont: 210 °C.

38. példa

7-n-Propil-5-metil-2-metil-tio-8-(4-nitro-benzil)1,2,4-triazolo[l, 5-c]pirimidin A (XII) általános képletben Rj jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -C(SCH₃)= képletű csoport, az -X---Y- részben X és Y között kettős kötés található, V jelentése nitrocsoport.

g 37. példa szerint előállított 7-n-propil-5-metil-2merkapto-8-(4-nitro-benzil)-1,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidint 50 ml kloroformban és 2,2 ml trietil-aminban oldunk. Hozzáadunk 1,5 ml metil-jodidot és a reakcióelegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd egy éjszakán keresztül állni hagyjuk. Az elegyet ezután hígított nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, és a szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kristályos maradékot éter/pentán elegyből átkristályosítva 4 g 7-n-propil-5metil-2-metil-tio-8-(4-nitro-benzil)-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidint kapunk kristályos formában.

Olvadáspont: 130 °C.

39. példa

7-n-Propil-5-metil-2-metil-tio-8-(4-amino-benzil)1,2,4-triazolo[l, 5-c]pirimidin A (XII) általános képletben R) jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -C(SCH₃)= képletű csoport, az -X---Y - részben X és Y között kettős kötés található, V jelentése aminocsoport.

HU 220 225 Β

A cím szerinti vegyületet a 30. példában leírt módon állítjuk elő, a kapott olajos tennék további tisztítás nélkül a következő lépésben közvetlenül felhasználható.

40. példa

2-[{4-[(7-n-Propil-5-metil-2-metil-tio-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin-8-il)-metil]-fenil}-amino-karbonil1-benzolszulfonsav

Az (I) általános képletben R, jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -C(SCH₃)= képletű csoport, az -X---Y- részben X és Y között kettős kötés található, R₃ jelentése (ae) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 31. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 250-252 °C.

41. példa

7-n-Propil-5-metil-2-tio-8-[(2 ’-ciano-4-bifenilil)metil]-l,2,4-triazolo[1,5-c]pirimidin A (XII) általános képletben R_t jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -C(SH)= képletű csoport, az -X---Y- részben X és Y között kettős kötés található, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 37. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 202 °C.

42. példa

7-n-Propil-5-metil-2-tio-8-([2'-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]-metil}-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin Az (I) általános képletben R! jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -C(SH)= képletű csoport, az -X---Y- részben X és Y között kettős kötés található, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 223-225 °C.

43. példa

Etil-{7-n-propil-5-metil-8-[(2’-ciano-4-bifenilil)metil]-l, 2,4-triazolo[l, 5-c]pirimidin-2-il}-tio-acetát A (XII) általános képletben Rj jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -C(SCH₂CO₂-Et)= képletű csoport, az -X---Y- részben X és Y között kettős kötés található, V jelentése (ab) képletű csoport. 4 g 41. példa szerint előállított 7-n-propil-5-metil8-[(2 ’-ciano-4-bifenilil)-metil]-2-tio-1,2,4-triazolo[l ,5cjpirimidint 40 ml etanolban oldunk, és 0,3 g nátrium 5 ml etanolban történő feloldásával nyert nátrium-etilát-oldatot adunk hozzá. Az elegyet 10 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 1,5 ml etilbróm-acetátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán keresztül refluxáljuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot vízben felvesszük, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és a maradékot éter/pentán elegyből kristályosítjuk. így 2,9 g etil-{7-n-propil-5metil-8- [(2 ’ -ciano-4-bifenilil)-metil]-1,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin-2-il}-tio-acetátot kapunk kristályos formában.

Olvadáspont: 103 °C.

44. példa

Etil-[7-n-Propil-5-metil-8-{[2’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]-metil}-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin-2-il]-tioacetát

Az (I) általános képletben R, jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -C(SCH₂CO₂-Et)= képletű csoport, az -X---Y- részben X és Y között kettős kötés található, R₃ jelentése (ac) képletű csoport. A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja

127-128°C.

45. példa {7-n-Propil-5-metil-8-[(2 ’-ciano-4-bifenilil)-metil]1,2,4-triazolo[l ,5-c]pirimidin-2-il}-szulfonil-klorid

A (XII) általános képletben Rj jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -C(SO₂C1)= képletű csoport, az -X---Y - részben X és Y között kettős kötés található, V jelentése (ab) képletű csoport.

g 41. példa szerint előállított 7-n-propil-5-metil2-merkapto-8-[(2’-ciano-4-bifenilil)-metil]-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidint -5 °C hőmérsékleten 300 ml koncentrált sósavban oldunk. 13 g nátrium-klorát 50 ml vízben felvett oldatát csepegtetjük hozzá 15 perc alatt, amelynek során az elegyet -5 és 0 °C közötti értéken tartjuk. Ezután 20 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd jeges vízre öntjük, a kristályokat dekantáljuk, és vízzel mossuk. 250 ml éterben felvesszük, 5 percen keresztül kevertetjük, dekantáljuk, és levegőn szárítjuk. így 30 g {7-n-propil-5-metil-8-[(2’-ciano-4bifenilil)-metil]-1,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidin-2-il} -szulfonil-kloridot kapunk kristályos formában.

Olvadáspont: 141 °C.

46. példa {7-n-Butil-5-metil-8-[(2 ’-ciano-4-bifenilil)-metil]1,2,4-triazolo[l ,5-c]pirimidin-2-il}-szulfonil-klorid

A (XII) általános képletben Rj jelentése n-butilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -C(SO₂C1)= képletű csoport, az -X---Y - részben X és Y között kettős kötés található, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 45. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 112 °C.

47. példa

N,N-Dimetil-{7-n-propil-5-metil-8-[(2 ’-ciano-4bifenilil)-metil]-l ,2,4-triazolo[l ,5-c]pirimidin-2il)-szulfonatnid

A (XII) általános képletben R[ jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitro13

HU 220 225 Β génatom, Y jelentése -C(SO₂N(CH₃)₂)= képletű csoport, az -X---Y- részben X és Y között kettős kötés található, V jelentése (ab) képletű csoport. 8 g 45. példa szerint előállított {7-n-propil-5-metil8-[(2’-ciano-4-bifenilil)-metil]-l,2,4-triazolo[l,5c]pirimidin-2-il}-szulfonil-kloridot 40 ml 40 tömeg%os vizes dimetil-aminnal 1 órán keresztül 50 °C hőmérsékleten kevertetünk. Az elegyet ezután kloroformmal extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 5,5 g N,N-dimetil-{7-n-propil-5-metil-8-[(2’-ciano-4-bifenilil)-metil]1,2,4-triazolo[l ,5-c]pirimidin-2-il} -szulfonamidot kapunk kristályos formában.

Olvadáspont: 158 °C.

Azonos módon állítjuk elő a következő példákban megadott vegyületeket:

48. példa

N-Metil-{7-n-propil-5-metil-8-[(2 ’-ciano-4-bifenilil)metil]-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin-2-il}-szulfonamid

A (XII) általános képletben R, jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -C(SO₂NHCH₃)= képletű csoport, az -X---Y- részben X és Y között kettős kötés található, V jelentése (ab) képletű csoport. A kristályos termék olvadáspontja 172 °C.

49. példa

N,N-Dimetil-(7-n-butil-5-metil-8-[(2 ’-ciano-4-bifenilil)-metil]-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin-2-il}szulfonamid

A (XII) általános képletben R! jelentése n-butilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -C(SO₂N(CH₃)₂)= képletű csoport, az -X---Y- részben X és Y között kettős kötés található, V jelentése (ab) képletű csoport. A kristályos termék olvadáspontja 126 °C.

50. példa {7-n-Propil-5-metil-8-[(2’-ciano-4-bifenilil)-metil]l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin-2-il}-szulfonamid A (XII) általános képletben R, jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -C(SO₂NH₂)= képletű csoport, az -X---Y- részben X és Y között kettős kötés található, V jelentése (ab) képletű csoport.

Az olajos termék további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználható.

51. példa

N-Metil-{7-n-butil-5-metil-8-[(2 ’-ciano-4-bifenilil)metilJ-1,2,4-triazolo[1,5-c]pirimidin-2-il(-szulfonamid

A (XII) általános képletben Rj jelentése n-butilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -C(SO₂NHCH₃)= képletű csoport, az -X Y- részben X és Y között kettős kötés található, V jelentése (ab) képletű csoport.

A kristályos termék olvadáspontja 149 °C.

52. példa

N,N-Dimetil-[7-n-propil-5-metil-8-{[2’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]-metil}-l ,2,4-triazolo[l ,5-c]pirimidin-2-il]-szulfonamid

Az (I) általános képletben Rj jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -C(SO₂N(CH₃)₂)= képletű csoport, az -X---Y— részben X és Y között kettős kötés található, R₃ jelentése (ae) képletű csoport. A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk elő. A kristályos termék olvadáspontja

176-178°C.

53. példa

N-Metil-[7-n-propil-5-metil-8-{[2’-(5-tetrazolil)-4bifenilil]-metil}-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin-2il]-szulfonamid

Az (I) általános képletben R! jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -C(SO₂NHCH₃)= képletű csoport, az -X---Y- részben X és Y között kettős kötés található, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk elő. A kristályos termék olvadáspontja 163-164°C.

54. példa [7-n-Propil-5-metil-8-{[2'-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]-metil}-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin-2-il]-szulfonamid Az (I) általános képletben R! jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -C(SO₂NH₂)= képletű csoport, az -X---Y- részben X és Y között kettős kötés található, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk elő. A kristályos termék olvadáspontja 200-201 °C.

55. példa

N,N-Dimetil-[7-n-butil-5-metil-8-{[2'-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]-metil}-1,2,4-triazolo[l ,5-c]pirimidin-2-il]-szulfonamid

A (XII) általános képletben Rí jelentése n-butilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -C(SO₂N(CH₃)₂)= képletű csoport, az -X---Y- részben X és Y között kettős kötés található, R₃ jelentése (ac) képletű csoport. A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja

147-149 °c.

56. példa

N-Metil-[7-n-butil-5-metil-8-{[2’-(5-tetrazolil)-4bifenilil]-metil}-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin-2il]-szulfonamid

Az (I) általános képletben R₃ jelentése n-butilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -C(SO₂NHCH₃)= képletű csoport, az -X---Y- részben X és Y között kettős kötés található, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

HU 220 225 Β

A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 179-180 °C.

57. példa

7-n-Propil-5-metil-2-metil-tio-8-[(2 ’-ciano-4-bifenilil)-metil]-l,2,4-triazolo[l, 5-c]pirimidin A (XII) általános képletben R, jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése C(SCH₃)= képletű csoport, az -X---Y- részben X és Y között kettős kötés található, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 38. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 107 °C.

58. példa

7-n-Butil-5-metil-2-metil-tio-8-[(2’-ciano-4-bifenilil)-metil]-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin A (XII) általános képletben R₁ jelentése n-butilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése C(SCH₃)= képletű csoport, az -X---Y- részben X és Y között kettős kötés található, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 38. példában leírt módon állítjuk elő, az olajos termék további tisztítás nélkül, közvetlenül felhasználható.

59. példa

7-n-Propil-5-metil-2-metil-tio-8-{[2’-(5-tetrazolil)4-bifenilil]-metil}-l, 2,4-triazolo[l, 5-c] -pirimidin

Az (I) általános képletben Rj jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése C(SCH₃)= képletű csoport, az -X---Y- részben X és Y között kettős kötés található, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 169-170°C.

60. példa

7-n-Butil-5-metil-2-metil-tio-8-{[2’-(5-tetrazolil)4-bifenilil]-metil}-1,2,4-triazolo[l, 5-c]pirimidin

Az (I) általános képletben R_t jelentése n-butilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése C(SCH₃)= képletű csoport, az -X---Y- részben X és Y között kettős kötés található, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 194-195 °C.

61. példa

7-n-Butil-5-metil-2-metoxi-8-[(2’-ciano-4-bifenilil)-metil]-l ,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin A (XII) általános képletben R_t jelentése n-butilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése C(OCH₃)= képletű csoport, az -X---Y- részben X és Y között kettős kötés található, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 27. példában leírt módon állítjuk eló, a kristályos tennék olvadáspontja 88 °C.

62. példa

7-n-Butil-5-metil-2-metoxi-8-{[2’-(5-tetrazolil)-4bifenilil]-metil}-l,2,4-triazolo[1,5-c]pirimidin Az (I) általános képletben R! jelentése n-butilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése C(OCH₃)= képletű csoport, az -X---Y - részben X és Y között kettős kötés található, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 195-196°C.

63. példa

Etil- {7-n-butil-5-metil-3-oxo-8-[(2 ’-ciano-4-bifenilil)-metil]-2,3-dihidro-l,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin-2-il]-acetát

A (XII) általános képletben Rj jelentése n-butilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése karbonilcsoport, Y jelentése C(CH₂CO₂Et)= képletű csoport, az -X---Y- részben X és Y között egyes kötés található, V jelentése (ab) képletű csoport. A cím szerinti vegyületet a 21. példában leírt módon állítjuk elő, az olajos termék további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználható.

64. példa

Etil-{7-n-butil-5-metil-3-oxo-8-{[2'-(5-tetrazolil)-4bifenilil]-metil}-2,3-dihidro-l,2,4-triazolo[4,3-c]-pirimidin-2-il}-acetát

Az (I) általános képletben Rj jelentése n-butilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése karbonilcsoport, Y jelentése -N(CH₂CO₂Et)= képletű csoport, az -X---Y- részben X és Y között egyes kötés található, R₃ jelentése (ac) képletű csoport. A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja

174-175 °C.

65. példa

7-n-Butil-2,5-dimetil-8-[(2 ’-ciano-4-bifenilil)-metil]-l,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin-3(2H)-on A (XII) általános képletben R! jelentése n-butilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése karbonilcsoport, Y jelentése -N(CH₃)= képletű csoport, az -X---Y- részben X és Y között egyes kötés található, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 24. példában leírt módon állítjuk elő, az olajos termék további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználható.

66. példa

7-n-Butil-2,5-dimetil-8- {[2 '-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]-metil}-l,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin-3(2H)-on

Az (I) általános képletben R, jelentése n-butilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése karbonilcsoport, Y jelentése -N(CH₃)- képletű csoport, az

HU 220 225 Β

-X---Υ - részben X és Υ között egyes kötés található, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 192-193 °C.

67. példa

6- n-Propil-2-metil-4-hidrazino-5-{[2'-(5-tetrazolil)4-bifenilil]-metil}-pirimidin

A (IX) általános képletben R, jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, V jelentése (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon a 12. példa szerinti 6-n-propil-2-metil-4-hidrazino5-[(2’-ciano-4-bifenilil)-metil]-pirimidinből állítjuk elő. A kristályos termék olvadáspontja 183-185 °C.

68. példa

7- n-Propil-5-metil-3-merkapto-8-{[2’-(5-tetrazolil)4-bifenilil]-metil}-l,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin

Az (I) általános képletben Rj jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése -C(SH)= képletű csoport, Y jelentése nitrogénatom, az -X---Y- részben X és Y között kettős kötés található, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

g 67. példa szerint előállított 6-n-propil-2-metil-4hidrazino-5-{[2’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]-metil}-pirimidint 75 ml metanol, 7 ml víz és 2,4 g nátrium-hidroxid elegyében oldunk. 2,5 ml szén-diszulfidot csepegtetünk az oldathoz, majd 1 órán keresztül refluxáljuk, végül vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml etanolban felvesszük, az elegyet 1 órán keresztül refluxáljuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük, ecetsavval pH=5 értékre állítjuk, a kapott kristályokat dekantáljuk, és szilikagélen etil-acetáttal eluálva kromatografáljuk. így 1,4 g 7-n-propil-5metil-3-merkapto-8-{[2’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]-metil}-l,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidint kapunk kristályos formában.

Olvadáspont: 247-248 °C.

69. példa

7-n-Propil-5-metil-8-[(2 ’-ciano-4-bifenilil)-metil]1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin

A (XII) általános képletben Rj jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése -CH= képletű csoport, Y jelentése nitrogénatom, az -X---Y- részben X és Y között kettős kötés található, V jelentése (ab) képletű csoport.

g 12. példa szerint előállított 6-n-propil-2-metil-4-hidrazino-5-[(2’-ciano-4-bifenilil)-metil]-pirimidint 6 órán keresztül 200 ml trietil-orto-formiáttal refluxolunk. Az elegyet ezután vákuumban bepároljuk, és a maradékot éterben felvesszük. A kapott kristályokat dekantáljuk, éterrel mossuk. így 18,8 g 7-n-propil5-metil-8-[(2 ’-ciano-4-bifenilil)-metil]-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidint kapunk kristályos formában.

Olvadáspont 153 °C.

70. példa

7-n-Propil-5-metil-8-[(2 ’-ciano-4-bifenilil)-metil]l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin A (XII) általános képletben Rj jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, Y jelentése -CH= képletű csoport, X jelentése nitrogénatom, az -X---Y- részben X és Y között kettős kötés található, V jelentése (ab) képletű csoport.

g 69. példa szerint előállított 7-n-propil-5-metil8-[(2 ’-ciano-4-bifenilil)-metil]-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidint 4 órán keresztül 150 ml hangyasavban refluxálunk. Az elegyet vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot éter és pentán elegyben felvesszük. így 7,5 g 7-n-propil-5-metil-8-[(2’-ciano-4-bifenilil)-metil]-l,2,4triazolo[l,5-c]pirimidint kapunk kristályos formában.

Olvadáspont: 112 °C.

71. példa

7-n-Propil-5-metil-8-{[2’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]metil}-l, 2,4-triazolo[1,5-c]pirimidin Az (I) általános képletben Rj jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, Y jelentése -CH= képletű csoport, X jelentése nitrogénatom, az -X---Y- részben X és Y között kettős kötés található, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 183-184 °C.

72. példa

7-n-Propil-5-metil-8-{[2’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]metil}-l,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin Az (I) általános képletben R, jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése -CH= képletű csoport, Y jelentése nitrogénatom, az -X---Y- részben X és Y között kettős kötés található, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

4,8 g 67. példa szerint előállított 6-n-propil-2-metil4-hidrazino-5-{[2’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]-metil}pirimidint 40 ml trietil-orto-formiáttal 4 órán keresztül refluxálunk. Az elegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot etil-acetát/izopropil-éterből, kristályosítjuk, így 1 g 7-n-propil-5-metil-8-{[2’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]-metil}-l,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidint kapunk kristályos formában.

Olvadáspont: 182-184 °C.

73. példa

7-n-Propil-2,5-dimetil-8-[(2'-ciano-4-bifenilil)metil]-l ,2,4-triazolo[l ,5-c]pirimidin A (XII) általános képletben Rj jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -C(CH₃)= képletű csoport, az -X---Y - részben X és Y között kettős kötés található, V jelentése (ab) képletű csoport.

g 12. példa szerint előállított 6-n-propil-2-metil-4hidrazino-5-[(2’-ciano-4-bifenilil)-metil]-pirimidint 100 ml trietil-orto-acetátban 5 órán keresztül 90 °C hő16 i

HU 220 225 B mérsékleten melegítünk. Az elegyet ezután vákuumban bepároljuk, és a maradékot 75 ml hangyasavban felvesszük. Az oldatot 5 órán keresztül refluxáljuk, majd a hangyasavat vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot éter/pentán elegyből kristályosítjuk. így 5 g 7-n-propil2,5-dimetil-8-[(2’-ciano-4-bifenilil)-metil]-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidint kapunk kristályos formában.

Olvadáspont: 132 °C.

74. példa

7-n-Propil-2,5-dimetil-8-{[2’-(5-tetrazolil)-4-bifenililJ-metil}-l,2,4-triazolo[1,5-c]pirimidin Az (I) általános képletben Rj jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -C(CH₃)= képletű csoport, az -X---Y- részben X és Y között kettős kötés található, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos tennék olvadáspontja 188-190 °C.

75. példa

7-n-Propil-5-metil-2-trifluor-metil-8-[(2 ’-ciano-4bifenilil)-metil]-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin A (XII) általános képletben R] jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -C(CF₃)= képletű csoport, az -X---Y- részben X és Y között kettős kötés található, V jelentése (ab) képletű csoport.

g 12. példa szerint előállított 6-n-propil-2-metil4-hidrazino-5-[(2’-ciano-4-bifenilil)-metil]-pirimidint 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, és 5 ml trifluor-ecetsavanhidridet csepegtetünk hozzá. Az elegyet 2 órán keresztül refluxáljuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 40 ml foszfor-oxikloridban felvesszük, és az oldatot 4 órán keresztül refluxáljuk. A foszfor-oxi-kloridot vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 40 ml hangyasavban felvesszük, és 3 órán keresztül refluxáljuk. A hangyasavat vákuumban eltávolítjuk, és az olajos maradékot szilikagélen izopropil-éterrel eluálva kromatografáljuk. így 4,8 g 7n-propil-5-metil-2-trifluor-metil-8-[(2’-ciano-4-bifenilil)-metil]-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidint kapunk olaj formájában, amely további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználható.

76. példa

7-n-Propil-5-metil-2-trifluor-metil-8- {[2 ’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]-metil}-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin

Az (I) általános képletben R, jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -C(CF₃)= képletű csoport, az -X---Y- részben X és Y között kettős kötés található, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 161-162 °C.

77. példa

7-n-Propil-5-metil-8-[(2’-ciano-4-bifenilil)-metil]2-etil-l, 2,4-triazolo[1,5-c]pirimidin

A (XII) általános képletben R[ jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -C(C₂H₅)= képletű csoport, az -X---Y- részben X és Y között kettős kötés található, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 73. példában leírt módon állítjuk elő trietil-orto-propionátból. A kristályos termék olvadáspontja 96 °C.

78. példa

7-n-Propil-5-metil-8-{[2’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]metil}-2-etil-l, 2,4-triazolo[1,5-c]pirimidin Az (I) általános képletben R, jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -C(C₂H₅)= képletű csoport, az -X---Y- részben X és Y között kettős kötés található, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 190-191°C.

79. példa

7-n-Propil-5-metil-2-metil-amino-8-[(2 ’-ciano-4bifenilil)-metil]-1,2,4-triazolo[l ,5-c]pirimidin A (XII) általános képletben Rj jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -C(NHCH₃)= képletű csoport, az -X---Y- részben X és Y között kettős kötés található, V jelentése (ab) képletű csoport.

g 6-n-propil-2-metil-5-[(2’-ciano-4-bifenilil)-metil]-4-(4’-metil-5-metil-izo-tioszemikarbazido)-pirimidin-hidrojodidot 50 ml 2-etoxi-etanolban 1,5 g kálium-karbonát jelenlétében 4 órán keresztül refluxálunk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot vízben felvesszük. A kristályokat dekantáljuk, majd vízzel és éterrel mossuk. így 3,3 g 7-n-propil-5metil-2-metil-amino-8-[(2’-ciano-4-bifenilil)-metil]l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidint kapunk kristályos formában.

Olvadáspont: 159 °C.

A 6-n-Propil-2-metil-5-[(2 '-ciano-4-bifenilil)-metil]-4-(4’-metil-5-metil-izo-tioszemikarbazido)-pirimidin-hidrojodid előállítása g 12. példa szerint előállított 6-n-propil-2-metil5-[(2’-ciano-4-bifenilil)-metil]-4-hidrazino-pirimidint 100 ml toluolban oldunk. Hozzáadunk 2,1 g metil-izotiocianátot, és 2 órán keresztül refluxáljuk, majd egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Hozzáadunk 2 ml metil-jodidot, és 2 órán keresztül refluxáljuk. Lehűtés után a képződött kristályokat dekantáljuk, és éterrel mossuk. így 14 g 6-n-propil-2metil-5-[(2’-ciano-4-bifenilil)-metil]-4-(4’-metil-5metil-izo-tioszemikarbazido)-pirimidin-hidrojodidot kapunk kristályos formában.

Olvadáspont: 220 °C (bomlik).

HU 220 225 Β

80. példa

7-n-Propil-5-metil-2-metil-amino-8-{[2’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]-metil}-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin Az (I) általános képletben R, jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -C(NHCH₃)= képletű csoport, az -X---Y- részben X és Y között kettős kötés található, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 229-230 °C.

81. példa

Etil-3-oxo-pentanoát

A (II) általános képletben Rj jelentése etilcsoport,

R₆ jelentése etilcsoport.

A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt módon állítjuk elő, az olajos termék olvadáspontja: olvadáspont, ₅: 86-90°C.

82. példa

Etil-2-[(2 ’-ciano-4-bifenilil)-metil]-3-oxo-pentanoát

A (IV) általános képletben Rj jelentése etilcsoport, R^ jelentése etilcsoport, V jelentése (ab) képletű csoport. A cím szerinti vegyületet a 3. példában leírt módon állítjuk elő, az olajos termék további tisztítás nélkül, közvetlenül felhasználható.

83. példa

6-Etil-2-metil-5-[(2’-ciano-4-bifenilil)-metil]-4hidroxi-pirimidin

A (VII) általános képletben R, jelentése etilcsoport,

R₂ jelentése metilcsoport, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 6. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 188 °C.

84. példa

6-Etil-2-metil-5-[(2 ’-ciano-4-bifenilil)-metil]-4klór-pirimidin

A (VIII) általános képletben R, jelentése etilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 9. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 80 °C.

85. példa

6- Etil-2-metil-4-hidrazino-5-[(2 ’-ciano-4-bifenilil)metil]-pirimidin

A (IX) általános képletben R, jelentése etilcsoport,

R₂ jelentése metilcsoport, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 12. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 190 °C.

86. példa

7- Etil-5-metil-8-[(2’-ciano-4-bifenilil)-metil]-l,2,4triazolo[4,3-c]pirimidin

A (XII) általános képletben R, jelentése etilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése -CH= képletű csoport, Y jelentése nitrogénatom, az

-X---Y- részben X és Y között kettős kötés található, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 69. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 166 °C.

87. példa

7-Etil-5-metil-8-[(2 ’-ciano-4-bifenilil)-metil]1,2,4-triazolo[1,5-c]pirimidin A (XII) általános képletben R, jelentése etilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, Y jelentése -CH= képletű csoport, X jelentése nitrogénatom, az -X---Y- részben X és Y között kettős kötés található, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 70. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 117 °C.

88. példa

7-Etil-5-metil-8-{[2’-(5-tetrazolil)-4-bifemlil]-metil}1.2.4- triazolo[1,5-c]pirimidin

Az (I) általános képletben R, jelentése etilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, Y jelentése -CH= képletű csoport, X jelentése nitrogénatom, az -X---Y- részben X és Y között kettős kötés található, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 146-148°C.

89. példa

7-Etil-2,5-dimetil-8-[(2 ’-ciano-4-bifenilil)-metil]1.2.4- triazolo[l ,5-c]pirimidin

A (XII) általános képletben Rj jelentése etilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, Y jelentése -C(CH₃)= képletű csoport, X jelentése nitrogénatom, az -X---Y- részben X és Y között kettős kötés található, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 73. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 126 °C.

90. példa

7-Etil-2,5-dimetil-8-{[2’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]metil}-l,2,4-triazolo[1,5-c]pirimidin Az (I) általános képletben Rj jelentése etilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, Y jelentése -C(CH₃)= képletű csoport, X jelentése nitrogénatom, az -X---Y- részben X és Y között kettős kötés található, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 230-231°C.

91. példa

2,7-Dietil-5-metil-8-[ (2 ’-ciano-4-bifenilil)-metil]1.2.4- triazolo[l, 5-c]pirimidin

A (XII) általános képletben R! jelentése etilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, Y jelentése -C(C₂H₅)= képletű csoport, X jelentése nitrogénatom, az -X---Y- részben X és Y között kettős kötés található, V jelentése (ab) képletű csoport.

HU 220 225 Β

A cím szerinti vegyületet a 73. példában leírt módon állítjuk elő trietil-orto-propionátból. A kristályos termék olvadáspontja 96 °C.

92. példa

2,7-Dietil-5-metil-8-{[2’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]metil}-l, 2,4-triazolo[1,5-c]pirimidin Az (I) általános képletben Rj jelentése etilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, Y jelentése -C(C₂H₅)= képletű csoport, X jelentése nitrogénatom, az -X---Y— részben X és Y között kettős kötés található, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 220-222 °C.

93. példa

7-n-Propil-5-metil-2-fenil-8-[(2 ’-ciano-4-bifenilil)metil]-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin A (XII) általános képletben Rj jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, Y jelentése -C-fenil= képletű csoport, X jelentése nitrogénatom, az -X---Y- részben X és Y között kettős kötés található, V jelentése (ab) képletű csoport. A cím szerinti vegyületet a 73. példában leírt módon állítjuk elő trietil-orto-benzoátból. Az olajos termék további tisztítás nélkül, közvetlenül felhasználható.

94. példa

7-n-Propil-5-metil-2-fenil-8-{[2 ’-(5-tetrazolil)-4bifenilil]-metil}-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin Az (I) általános képletben Rj jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, Y jelentése -C-fenil= képletű csoport, X jelentése nitrogénatom, az -X---Y- részben X és Y között kettős kötés található, R₃ jelentése (ac) képletű csoport. A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 196 °C.

95. példa

7-Etil-5-metil-8-[(2 ’-ciano-4-bifenilil)-metill-l,2,4triazolo[4,3-c]pirimidin-3(2H)-on A (XII) általános képletben R! jelentése etilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, Y jelentése -NH- képletű csoport, X jelentése karbonilcsoport, az -X---Y- részben X és Y között egyes kötés található, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 15. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 174 °C.

96. példa

7-Etil-5-metil-8-[(2 ’-ciano-4-bifenilil)-metil]1,2,4-triazolo[1,5-c]pirimidin-3(2H)-on

A (XII) általános képletben R, jelentése etilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése -NHképletű csoport, Y jelentése karbonilcsoport, az -X---Y- részben X és Y között egyes kötés található, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 18. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 246 °C.

97. példa

7-Etil-5-metil-8-{[2 ’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]-metil}l,2,4-triazolo]l,5-c]pirimidin-3(2H)-on Az (I) általános képletben R! jelentése etilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése -NH- képletű csoport, Y jelentése karbonilcsoport, az -X---Y- részben X és Y között egyes kötés található, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 254 °C.

98. példa

7-n-Butil-5-metil-2-trifluor-metil-8-[(2 ’-ciano-4bifenilil)-metill-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin A (XII) általános képletben R) jelentése n-butilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -C(CF₃)= képletű csoport, az -X---Y- részben X és Y között kettős kötés található, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 75. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 110 °C.

99. példa

7-n-Butil-5-metil-2-trifluor-metil-8-{[2’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil)-metil]-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin Az (I) általános képletben R! jelentése n-butilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -C(CF3)= képletű csoport, az -X---Y- részben X és Y között kettős kötés található, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 179-180°C.

100. példa

6-n-Propil-2-merkapto-4-hidroxi-5-[(2’-ciano-4bifenilil)-metil] -pirimidin

A (VII) általános képletben R] jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése tiolcsoport, V jelentése (ab) képletű csoport.

5,7 g fém nátriumot oldunk 150 ml metanolban, és az oldathoz 19 g tiokarbamidot adunk. Az elegyet 5 percen keresztül kevertetjük, majd 58 g 4. példa szerint előállított etil-3-oxo-2-[(2 ’-ciano-4-bifenilil)-metil]-hexanoátot adunk hozzá. Az elegyet 10 órán keresztül refluxáljuk, majd a metanolt vákuumban eltávolítjuk. A maradékot vízben felvesszük, éterrel mossuk, a vizes fázist hígított sósavval semlegesítjük, és a kapott kristályokat szűrjük, vízzel és éterrel mossuk, így 26 g 6-npropil-2-merkapto-4-hidroxi-5-[(2’-ciano-4-bifenilil)metilj-pirimidint kapunk kristályos formában.

Olvadáspont: 191 °C.

101. példa

6-n-Propil-2-metil-tio-4-hidroxi-5-[(2 ’-ciano-4bifenilil)-metil]-pirimidin

A (VII) általános képletben R_t jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése -SCH₃ képletű csoport, V jelentése (ab) képletű csoport.

HU 220 225 Β g 100. példa szerint előállított 6-n-propil-2-merkapto-4-hidroxi-5-[(2’-ciano-4-bifenilil)-metil]-pirimidint 15 percen keresztül 5 g kálium-hidroxid 100 ml metanolban felvett oldatában kevertetünk. Ezután 6 ml metil-jodidot adunk az elegyhez és 4 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A kapott kristályokat dekantáljuk, vízzel és éténél mossuk, és szárítjuk. így 23 g 6-n-propil-2-metil-tio-4-hidroxi-5-[(2’-ciano-4bifenilil)-metil]-pirimidint kapunk kristályos formában.

Olvadáspont: 218 °C.

102. példa

6-n-Propil-2-metil-tio-4-klór-5-[(2 ’-ciano-4-bifenilil)-metil]-pirimidin

A (VIII) általános képletben R, jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése -SCH₃ képletű csoport, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 9. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 88 °C.

103. példa

6-n-Propil-2-metil-tio-4-hidrazino-5-[(2 '-ciano-4bifenilil)-metil]-pirimidin

A (IX) általános képletben Rj jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése -SCH₃ képletű csoport, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 12. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 106 °C.

104. példa

6- n-Propil-2-metil-tio-4-hidrazino-5-{[2'-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]-metil}-pirimidin

A (IX) általános képletben Rj jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése -SCH₃ képletű csoport, V jelentése (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 224 °C.

105. példa

7- n-Propil-5-metil-tio-8-{[2’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]-metil}-l,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin-3(2H)-on Al (I) általános képletben R! jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése -SCH₃ képletű csoport, X jelentése karbonilcsoport, Y jelentése -NH- képletű csoport, az -X Y- részben X és Y között egyes kötés található, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 15. példában leírt módon állítjuk elő, a nyersterméket szilikagélen kloroform/metanol 9:1 eleggyel eluálva kromatografáljuk. A kristályos termék olvadáspontja 259-261 °C.

106. példa

7-n-Propil-5-metil-2-amino-8-[(2’-ciano-4-bifenilil)-metil]-l,2,4-triazolo[l, 5-c]pirimidin A (XII) általános képletben R_t jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -C(NH₂)= képletű csoport, az -X---Y- részben X és Y között kettős kötés található, V jelentése (ab) képletű csoport.

g 12. példa szerint előállított 6-n-propil-2-metil4-hidrazino-5-[(2’-ciano-4-bifenilil)-metil]-pirimidint és 5 g (2-metil-2-tio-pszeudokarbamid)-szulfátot 16 órán keresztül refluxálunk. Ezután vízzel hígítjuk, a kristályokat dekantáljuk, majd éterrel és etil-acetáttal mossuk. Ezután hígított nátrium-hidroxid-oldatban felvesszük, és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot izopropil-éter és etil-acetát elegyből átkristályosítva 1,8 g 7-n-propil-5-metil-2-amino-8[(2 ’-ciano-4-bifenilil)-metil]-1,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidint kapunk kristályos formában.

Olvadáspont: 150 °C.

107. példa

7-n-Propil-5-metil-2-amino-8-{[2’-(5-tetrazolil)-4bifenilil]-metil}-l,2,4-triazolo[1,5-c]pirimidin Az (I) általános képletben R, jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -C(NH₂)= képletű csoport, az -X---Y- részben X és Y között kettős kötés található,

R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 170-174 °C.

108. példa

Etil-[7-n-propil-5-metil-8-[(2 ’-ciano-4-bifenilil)metil]-l ,2,4-triazolo[l ,5-c]pirimidin-2-il]-karboxilát A (XII) általános képletben R[ jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -C(CO₂Et)= képletű csoport, az -X---Y - részben X és Y között kettős kötés található, V jelentése (ab) képletű csoport.

34,6 g 12. példa szerint előállított 6-n-propil-2metil-4-hidrazino-5-[(2’-ciano-4-bifenilil)-metil]-pirimidint 500 ml kloroformban oldunk, amit amilénnel stabilizálunk 13,9 g trietil-amin jelenlétében. Az elegyhez 13,2 ml etoxalil-kloridot csepegtetünk, és 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 2 órán keresztül refluxáljuk. Ezután vízzel mossuk, a kloroformos fázist szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot acetát/éter elegyből kristályosítva 25 g hidrazidszármazékot kapunk, amelynek olvadáspontja 176 °C. A hidrazidszármazékot 6 órán keresztül 60 ml foszforoxi-kloridban refluxáljuk, majd vákuumban bepároljuk, a maradékot kloroformban felvesszük, az oldatot vízzel, majd nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot éter/izopropil-éter elegyből kristályosítva 15,7 g etil-[7-n-propil-5-metil-8-[(2’-ciano4-bifenilil)-metil] -1,2,4-triazolo[l, 5-c]pirimidin-2-il] karboxilátot kapunk kristályos formában.

Olvadáspont: 108 °C.

109. példa

Etil-[7-n-propil-5-metil-8-[2’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil)-metil]-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin-2-il]karboxilát

HU 220 225 Β

Az (I) általános képletben Rj jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -C(CO₂Et)= képletű csoport, az -X---Y- részben X és Y között kettős kötés található, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 168-170 °C.

110. példa

7-n-Propil-5-metil-8-{[2’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil)metil]-l ,2,4-triazolo[l ,5-c]pirimidin-2-karbonsav Az (I) általános képletben R, jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -C(CO₂H)= képletű csoport, az -X---Y- részben X és Y között kettős kötés található, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

2,8 g 109. példa szerint előállított etil-7-n-propil-5metil-8-{[2’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil)-metil]-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin-2-karboxilátot 1,8 g nátrium-karbonát 30 ml vízben felvett oldatában oldjuk. Az oldatot 30 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd szén-dioxid bevezetésével megsavanyítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot aceton/éter elegyből kristályosítva 2,3 g 7-n-propil-5-metil-8-{[2’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil)-metil] -1,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidin-2-karbonsavat kapunk kristályos formában.

Olvadáspont: 193-194 °C.

111. példa

7-n-Butil-5-metil-8-[(2’-ciano-4-bifenilil)-metil]l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin-2(3H)-on A (XII) általános képletben R, jelentése n-butilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése -NHképletű csoport, Y jelentése karbonilcsoport, az -X---Y- részben X és Y között egyes kötés található, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 18. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 235 °C.

112. példa

7-n-Butil-5-metil-8-{[2’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]metil}-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin-2(3H)-on Az (I) általános képletben Rj jelentése n-butilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése -NHképletű csoport, Y jelentése karbonilcsoport, az -X---Y- részben X és Y között egyes kötés található, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 236-238 °C.

113. példa ’-[(7-n-Butil-5-metil-2-oxo-2,3-dihidro-l, 2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin-8-il)-metil]-2-bifenil-karbonsav

Az (I) általános képletben Rj jelentése n-butilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése -NHképletű csoport, Y jelentése karbonilcsoport, az

-X---Y- részben X és Y között egyes kötés található, R₃ jelentése (aa) képletű csoport.

g 111. példa szerint előállított 7-n-butil-5-metil-8[(2 ’-ciano-4-bifenilil)-metil]-1,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidin-2(3H)-ont 10 órán keresztül 6 g nátrium-hidroxid 30 ml etilénglikolban és 2 ml vízben felvett oldatában refluxálunk. Az oldatot lehűtés után sósavval pH=5 értékre állítjuk, és a képződött kristályokat dekantáljuk, és szárítjuk ezután acetonnal mosva. 5 g 4’-[(7-n-butil-5-metil-2-oxo-2,3-dihidro-l,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidin-8-il)-metil]-2-bifenil-karbonsavat kapunk kristályos formában.

Olvadáspont: 210-211 °C.

114. példa

6-n-Propil-4-hidroxi-5-[(2’-ciano-4-bifenilil)-metil]piritnidin

A (VII) általános képletben Rj jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése hidrogénatom, V jelentése (ab) képletű csoport.

g 101. példa szerint előállított 6-n-propil-2-metil-tio-4-hidroxi-5-[(2’-ciano-4-bifenilil)-metil]-pirimidint 250 ml diglimben oldunk, és 60 g Raney-nikkelt adunk hozzá. Az elegyet 3 órán keresztül refluxáljuk, majd a katalizátort kiszűrjük, és etanollal mossuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen aceton/kloroform 2:8 eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 14,2 g 6-n-propil-4-hidroxi-5-[(2’ciano-4-bifenilil)-metil]-pirimidint kapunk kristályos formában.

Olvadáspont: 158 °C.

115. példa

6-n-Propil-4-klór-5-[(2 '-ciano-4-bifenilil)-metil]pirimidin

A (VIII) általános képletben Rj jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése hidrogénatom, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 9. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 95 °C.

116. példa

6- n-Propil-4-hidrazino-5-[(2 ’-ciano-4-bifenilil)-metil]-pirimidin

A (IX) általános képletben Rj jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése hidrogénatom, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 12. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 120 °C.

117. példa

7- n-Propil-8-[(2 ’-ciano-4-bifenilil)-metil]-1,2,4triazolo[4,3-c]pirimidin-3(2H)-on

A (XII) általános képletben Rj jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése hidrogénatom, X jelentése karbonilcsoport, Y jelentése -NH- képletű csoport, az -X---Y- részben X és Y között egyes kötés található, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 15. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 124 °C.

HU 220 225 Β

118. példa

7-n-Propil-8-[(2 ’-ciano-4-bifenilil)-metil]-1,2,4triazolo[l,5-c]pirimidin-3(2H)-on A (XII) általános képletben R_t jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése hidrogénatom, Y jelentése karbonilcsoport, X jelentése -NH- képletű csoport, az -X---Y— részben X és Y között egyes kötés található, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 18. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 199 °C.

119. példa

7-n-Propil-8-{[2’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]-metil}1.2.4- triazolo[l, 5-c]pirimidin-3 (2H)-on

Az (I) általános képletben Rj jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése hidrogénatom, Y jelentése karbonilcsoport, X jelentése -NH- képletű csoport, az -X---Y- részben X és Y között egyes kötés található, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 190-192 °C.

120. példa

7-n-Propil-8-[(2'-ciano-4-bifenilil)-metil]-l,2,4triazolof1,5-c]pirimidin

A (XII) általános képletben R[ jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése hidrogénatom, Y jelentése -CH= képletű csoport, X jelentése nitrogénatom, az -X---Y— részben X és Y között kettős kötés található, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 69-70. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 104 °C.

121. példa

7-n-Propil-8-{[2’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]-metil}1.2.4- triazolo[1,5-cJpirimidin

Az (I) általános képletben R! jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése hidrogénatom, Y jelentése -CH= képletű csoport, X jelentése nitrogénatom, az -X---Y- részben X és Y között kettős kötés található, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 131-133 °C.

122. példa

6- n-Butil-2-metil-4-hidrazino-{[2’-(5-tetrazolil)-4bifenilil]-metil}-pirimidin

A (IX) általános képletben R] jelentése n-butilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, V jelentése (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 67. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 166 °C.

123. példa

7- n-Butil-5-metil-8-{[2 ’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil] metil}-l,2,4-triazolof4,3-cJpirimidin

Az (I) általános képletben Rj jelentése n-butilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése -CH= képletű csoport, Y jelentése nitrogénatom, az

-X---Y- részben X és Y között kettős kötés található, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 72. példában leírt módon állítjuk elő, és szilikagélen diklór-metán/metanol 95:5 eleggyel kromatografálva tisztítjuk (második eluált termék). A kristályos termék olvadáspontja 185-186 °C.

124. példa

7-n-Butil-5-metil-8-{[2’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]metil}-l ,2,4-triazolo[l ,5-c]pirimidin Az (I) általános képletben R! jelentése n-butilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése -CH= képletű csoport, Y jelentése nitrogénatom, az -X---Y- részben X és Y között kettős kötés található, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 123. példában leírt módon állítjuk elő, és szilikagélen diklór-metán/metanol 95:5 eleggyel kromatografálva tisztítjuk (első eluált termék). A kristályos termék olvadáspontja 172-173 °C.

125. példa

7-n-Butil-5-metil-8-{[2 ’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil] metil}-3-merkapto-l,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin Az (I) általános képletben Rj jelentése n-butilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése -C(SH)= képletű csoport, Y jelentése nitrogénatom, az -X---Y- részben X és Y között kettős kötés található, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

5,9 g 122. példa szerint előállított 6-n-butil-2-metil4-hidrazino- {[2 ’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]-metil} -pirimidint adunk 3,1 ml szén-diszulfid, 1,4 g nátrium-hidroxid, 36 ml metanol és 2 ml víz elegyéhez. A reakcióelegyet 1 órán keresztül refluxáljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot 80 ml etanolban felvesszük, és 1 órán keresztül refluxáljuk. Ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot vízben felvesszük, sósavban megsavanyítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist bepároljuk, és a maradékot szilikagélen diklór-metán/metanol 95:5 eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 3,2 g 7-n-butil-5-metil-8-{[2’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]-metil}-3-merkapto-l,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidint kapunk kristályos formában.

Olvadáspont 172-173 °C.

126. példa

7-n-Butil-5-metil-8- {[2 ’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]metil}-2-merkapto-l, 2,4-triazolo[l, 5-c]pirimidin Az (I) általános képletben R! jelentése n-butilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, Y jelentése -C(SH)= képletű csoport, X jelentése nitrogénatom, az -X---Y- részben X és Y között kettős kötés található, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

2,7 g 7-n-butil-5-metil-8-{[2’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]-metil}-3-merkapto-l,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidint 100 ml vízben oldunk, és 0,6 g nátrium-hidroxidot adunk hozzá. Az elegyet 3 órán keresztül refluxáljuk, majd lehűtjük, és koncentrált sósavval megsavanyítjuk. Ezután

HU 220 225 Β diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen diklór-metán/metanol 95:5 eleggyel eluálva kromatográfiaijuk. így 1 g 7-n-butil-5-metil-8{[2’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]-metil}-2-merkapto-l,2,4triazolo[l,5-c]pirimidint kapunk kristályos formában.

Olvadáspont 135-137 °C.

127. példa

2-[ {7-n-Butil-5-metil-8-[(2 ’-ciano-4-bifenilil)-metil]-l,2,4-triazolo[1,5-c]pirimidin-2-il}-oxi]-etanol A (XII) általános képletben Rj jelentése n-butilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -C(OCH₂-CH₂OH)= képletű csoport, az -X---Y- részben X és Y között kettős kötés található, V jelentése (ab) képletű csoport. A cím szerinti vegyületet a 27. példában leírt módon állítjuk elő 2-bróm-etanolból. A kapott olaj további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználható.

128. példa

2-[ {7-n-Butil-5-metil-8-[(2 ’-ciano-4-bifenilil)-metil]-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin-2-il}-oxi]-etilacetát

A (XII) általános képletben R! jelentése n-butilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -C(OCH₂-CH₂-O-CO-CH₃)= képletű csoport, az -X—Y- részben X és Y között kettős kötés található, V jelentése (ab) képletű csoport.

4,4 g 127. példa szerint előállított 2-[{7-n-butil-5metil-8-[(2’-ciano-4-bifenilil)-metil]-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin-2-il}-oxi]-etanolt 2 órán keresztül 45 ml ecetsavanhidridben refluxálunk. Az elegyet szárazra párolva 5 g 2-[{7-n-butil-5-metil-8-[(2’-ciano-4bifenilil)-metil]-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin-2-il}oxi]-etil-acetátot kapunk olaj formájában, amely további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználható.

129. példa

2-[ {7-n-Butil-5-metil-8-{[2 ’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil/-metil}-l, 2,4-triazolo[l, 5-c]pirimidin-2-il}-oxi] etil-acetát

Az (I) általános képletben R! jelentése n-butilcsoport,

R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom,

Y jelentése -C(OCH₂-CH₂-O-CO-CH₃)= képletű csoport, az -X---Y- részben X és Y között kettős kötés található, R₃ jelentése (ac) képletű csoport. A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja

141-143°C.

130. példa

Etil-{7-n-butil-5-metil-8-[(2'-ciano-4-bifenilil)metil]-l, 2,4-triazolo[1,5-c]pirimidin-2-il}-tioacetát A (XII) általános képletben Rj jelentése n-butilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -C(SCH₂-CO₂-Et)= képletű csoport, az -X---Y- részben X és Y között kettős kötés található, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 27. példában leírt módon állítjuk elő etil-bróm-acetátból és 7-n-butil-5-metil-2-merkapto-8-[(2’-ciano-4-bifenilil)-metil]-l,2,4triazolo[l,5-c]pirimidinből. A kristályos termék olvadáspontja 93 °C.

131. példa

Etil-{7-n-butil-5-metil-8-{[2’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]-metil}-l,2,4-triazolo[l ,5-c]pirimidin-2-il}-tioacetát

Az (I) általános képletben Rj jelentése n-butilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -C(SCH₂-CO₂-Et)= képletű csoport, az -X---Y- részben X és Y között kettős kötés található, R₃ jelentése (ac) képletű csoport. A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk elő. A kristályos termék olvadáspontja

155-156 °C.

132. példa

2-{[7-n-Butil-5-metil-8-{[2’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]-metil}-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin-2-il]-tio}etil-acetát

Az (I) általános képletben R_t jelentése n-butilcsoport,

R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom,

Y jelentése -C(SCH₂-CH₂-O-CO-CH₃)= képletű csoport, az -X---Y- részben X és Y között kettős kötés található, R₃ jelentése (ac) képletű csoport. A cím szerinti vegyületet a 27. példában leirt módon állítjuk elő 2-bróm-etil-acetátból és a 126. példa szerint előállított 7-n-butil-5-metil-2-merkapto-8{[2’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]-metil}-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidinből. A kristályos termék olvadáspontja

173-175 °C.

133. példa

6-n-Propil-2-etil-4-hidroxi-5-[(2 ’-ciano-4-bifenilil)-metil]-pirimidin

A (VII) általános képletben R, jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése etilcsoport, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 6. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 216 °C.

134. példa

6-n-Propil-2-etil-4-klór-5-[ (2 ’-ciano-4-bifenilil)metilJ-pirimidin

A (Vili) általános képletben R! jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése etilcsoport, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 9. példában leírt módon állítjuk elő, a kapott olaj további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználható.

135. példa

6-n-Propil-2-etil-4-hidrazino-5-[(2 ’-ciano-4-bifenilil)-metil]-pirimidin

A (IX) általános képletben Rj jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése etilcsoport, V jelentése (ab) képletű csoport.

HU 220 225 Β

A cím szerinti vegyületet a 12. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 80 °C.

136. példa

7-n-Propil-5-etil-8-[(2 ’-ciano-4-bifenilil)-metil]1.2.4- triazolo[4,3-c]pirimidin-3 (2H)-on

A (XII) általános képletben R] jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése etilcsoport, X jelentése karbonilcsoport, Y jelentése -NH- képletű csoport, az -X Y- részben X és Y között egyes kötés található, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 15. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 170 °C.

137. példa

7-n-Propil-5-etil-8-[(2 ’-ciano-4-bifenilil)-metil]1.2.4- triazolo[l ,5-c]pirimidin-2(3H)-on

A (XII) általános képletben R, jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése etilcsoport, Y jelentése karbonilcsoport, X jelentése -NH- képletű csoport, az -X---Y- részben X és Y között egyes kötés található, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 18. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 208 °C.

138. példa

7-n-Propil-5-etil-8-{[2’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]metil}-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin-2(3H)-on Az (I) általános képletben R, jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése etilcsoport, Y jelentése karbonilcsoport, X jelentése -NH- képletű csoport, az -X---Y- részben X és Y között egyes kötés található, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 255-256 °C.

139. példa

2.6- Di-n-propil-4-hidroxi-5-[(2 ’-ciano-4-bifenilil)metil]-pirimidin

A (VII) általános képletben Rj=R₂ jelentése npropilcsoport, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 6. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 150 °C.

140. példa

2.6- Di-n-propil-4-klór-5-[(2 ’-ciano-4-bifenilil)-metil] -pirimidin

A (VIII) általános képletben R|-R₂ jelentése n-propilcsoport, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 9. példában leírt módon állítjuk elő, a kapott olaj további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználható.

141. példa

2.6- Di-n-propil-4-hidrazino-5-[(2 ’-ciano-4-bifenilil)-metil]-pirimidin

A (VIII) általános képletben R, =R₂ jelentése n-propilcsoport, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 12. példában leírt módon állítjuk elő, a kapott olaj további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználható.

142. példa

5,7-Di-n-propil-8-[(2 ’-ciano-4-bifenilil)-metil]1.2.4- triazolo[4,3-c]pirimidin-3(2H)-on

A (XII) általános képletben R,=R₂ jelentése npropilcsoport, X jelentése karbonilcsoport, Y jelentése -NH- képletű csoport, az -X---Y- részben X és Y között egyes kötés található, V jelentés (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 15. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 149 °C.

143. példa

5.7- Di-n-propil-8-[(2 ’-ciano-4-bifenilil)-metil]1.2.4- triazolo[l,5-c]pirimidin-2(3H)-on

A (XII) általános képletben Rj=R₂ jelentése npropilcsoport, Y jelentése karbonilcsoport, X jelentése -NH- képletű csoport, az -X---Y- részben X és Y között egyes kötés, V jelentés (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 18. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 184 °C.

144. példa

5.7- Di-n-propil-8-{[2 ’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]-metil}-l ,2,4-triazolo[l ,5-c]pirimidin-2(3H)-on

Az (I) általános képletben Rj-R₂ jelentése n-propilcsoport, Y jelentése karbonilcsoport, X jelentése

-NH- képletű csoport, az -X---Y- részben X és Y között egyes kötés található, R₃ jelentés (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 258-159 °C.

145. példa

Etil-{7-n-propil-5-metil-8-[(2’-ciano-4-bifenilil)metil]-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin-2-il]-acetát A (XII) általános képletben R, jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -C(CH₂CO₂Et)= képletű csoport, az -X---Y- részben X és Y között kettős kötés található, V jelentése (ab) képletű csoport. A cím szerinti vegyületet a 108. példában leírt módon állítjuk elő malonsav-etil-észter savkloridjából.

A kristályos termék olvadáspontja 100 °C.

146. példa

Etil-{7-n-propil-5-metil-8-{[2’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]-metil}-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin-2-il]-acetát Az (I) általános képletben R! jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -C(CH₂CO₂Et)= képletű csoport, az -X---Y— részben X és Y között kettős kötés található, R₃ jelentése (ac) képletű csoport. A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk, a kristályos termék olvadáspontja 150 °C.

HU 220 225 Β

147. példa

Etil- {7-n-propil-5-metil-8-[(2 ’-ciano-4-bifenilil)-metil]-l ,2,4-triazolo[l ,5-c]pirimidin-2-il}-amino-acetát A (XII) általános képletben jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -C(NHCH₂CO₂Et)= képletű csoport, az -X---Y- részben X és Y között kettős kötés található, V jelentése (ab) képletű csoport. A cím szerinti vegyületet a 79. példában leírt módon állítjuk elő etil-izotiocianáto-acetátból. A kristályos termék olvadáspontja 132 °C.

148. példa

Etil-[7-n-propil-5-metil-8-{[2’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]-metil}-l ,2,4-triazolo[l ,5-c]pirimidin-2-il] amino-acetát

Az (I) általános képletben R( jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -C(NHCH₂CO₂Et)= képletű csoport, az -X---Y- részben X és Y között kettős kötés található, R₃ jelentése (ac) képletű csoport. A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja

180-181°C.

149. példa

Etil-[7-etil-5-metil-8-[(2 ’-ciano-4-bifenilil)-metil]l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin-2-il]-karboxilát A (XII) általános képletben Rj jelentése etilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom,

Y jelentése -C(CO₂Et)= képletű csoport, az

-X---Y- részben X és Y között kettős kötés található, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 108. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 160 °C.

150. példa

Etil-[7-etil-5-metil-8-{[2’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]metil}-l ,2,4-triazolo[l ,5-c]pirimidin-2-il]-karboxilát Az (I) általános képletben Rj jelentése etilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom,

Y jelentése -C(CO₂Et)= képletű csoport, az

-X---Y- részben X és Y között kettős kötés található, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 207-208 °C.

151. példa

7-n-Propil-5-metil-2-metoxi-metil-8-[(2 ’-ciano-4bifenilil)-metil]-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin A (XII) általános képletben R[ jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -C(CH₂-OCH₃)= képletű csoport, az -X---Y- részben X és Y között kettős kötés található, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 108. példában leírt módon állítjuk elő 2-metoxi-acetil-kloridból. A kapott olaj további tisztítás nélkül, közvetlenül felhasználható.

152. példa

7-n-Propil-5-metil-2-metoxi-metil-8-{[2'-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]-metil}-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin

Az (I) általános képletben Rj jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -C(CH₂-OCH₃)= képletű csoport, az -X---Y- részben X és Y között kettős kötés található, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 130-131°C.

153. példa

7-Etil-5-metil-8-{[2'-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]-metil}-l, 2,4-triazolo[1,5-c]pirimidin-2-karbonsav Az (I) általános képletben Rj jelentése etilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -C(CO₂H)= képletű csoport, az -X---Y- részben X és Y között kettős kötés található, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

2,2 g 150. példa szerint előállított etil-[7-etil-5metil-8-{[2’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]-metil}-l,2,4triazolo[l,5-c]pirimidin-2-il]-karboxilátot 50 ml vízben oldunk, amely 0,56 g nátrium-hidroxidot tartalmaz. Az elegyet 3 órán keresztül 80 °C hőmérsékletre melegítjük, majd lehűtjük, és kén-dioxid bevezetésével savanyítjuk. A kapott kristályokat dekantáljuk, és éterrel, majd etil-acetáttal mossuk. így 1,4 g 7-etil-5-metil-8{[2 ’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]-metil} -1,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin-2-karbonsavat kapunk kristályos formában.

Olvadáspont 194-198 °C.

154. példa

Etil-3-ciklopropil-3-oxo-propionát

A (II) általános képletben R] jelentése ciklopropilcsoport, R₆ jelentése etilcsoport.

A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt módon állítjuk elő, az olajos termék forráspontja: forráspont₂₀=115-118 °C.

155. példa

Etil-[2-[(2’-ciano-4-bifenilil)-metil]-3-ciklopropil3-oxo]-propionát

A (IV) általános képletben R! jelentése ciklopropilcsoport, R<5 jelentése etilcsoport, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 3. példában leírt módon állítjuk elő, az olajos termék további tisztítás nélkül, közvetlenül felhasználható.

156. példa

6-Ciklopropil-2-metil-4-hidroxi-5-[(2 '-ciano-4bifenilil)-metil]-pirimidin

A (VII) általános képletben R, jelentése ciklopropilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 6. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 230 °C.

HU 220 225 Β

157. példa

6-Ciklopropil-2-metil-4-klór-5-[(2 ’-ciano-4-bifenilil)-metil/ -pirimidin

A (VIII) általános képletben R|jelentése ciklopropilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 9. példában leírt módon állítjuk elő, a kapott olaj további tisztítás nélkül, közvetlenül felhasználható.

158. példa

6- Ciklopropil-2-metil-4-hidrazino-5-[(2’-ciano-4bifenilil)-metil]-pirimidin

A (IX) általános képletben R_t jelentése ciklopropilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 12. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 170 °C.

159. példa

7- Ciklopropil-5-metil-8-[(2 ’-ciano-4-bifenilil)metil]-l,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin-3(2H)-on

A (XII) általános képletben Rj jelentése ciklopropilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése karbonilcsoport, Y jelentése -NH- képletű csoport, az -X---Y- részben X és Y között egyes kötés található, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 15. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 204 °C.

160. példa

7-Ciklopropil-5-metil-8-[(2 ’-ciano-4-bifenilil)metil]-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin-2(3H)-on A (XII) általános képletben Rj jelentése ciklopropilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, Y jelentése karbonilcsoport, X jelentése -NH- képletű csoport, az -X---Y- részben X és Y között egyes kötés található, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 18. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 270 °C.

161. példa

7-Ciklopropil-5-metil-8-{[2’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]-metil}-l, 2,4-triazolo[1,5-c]pirimidin-2(3H)-on Az (I) általános képletben R, jelentése ciklopropilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, Y jelentése karbonilcsoport, X jelentése -NH- képletű csoport, az -X---Y- részben X és Y között egyes kötés található, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 264-265 °C.

162. példa

7-Ciklopropil-2,5-dimetil-8-[(2 ’-ciano-4-bifenilil)metil]-l ,2,4-triazolo[l ,5-c]pirimidin

A (XII) általános képletben R) jelentése ciklopropilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, Y jelentése

-C(CH₃)= képletű csoport, X jelentése nitrogénatom, az -X---Y— részben X és Y között kettős kötés található, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 73. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos tennék olvadáspontja

120 °C.

163. példa

7-Ciklopropil-2,5-dimetil-8-{[2’-(5-tetrazolil)-4bifenilil]-metil}-l,2,4-triazolo[1,5-c]pirimidin Az (I) általános képletben R, jelentése ciklopropilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, Y jelentése -C(CH₃)= képletű csoport, X nitrogénatom, az -X---Y- részben X és Y között kettős kötés található, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

A cim szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 186-188°C.

164. példa

6-n-Propil-2-metoxi-metil-4-hidroxi-5-[(2 ’-ciano4-bifenilil)-metil]-pirimidin

A (VII) általános képletben Rj jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése -CH₂OCH₃ képletű csoport,

V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 6. példában leírt módon állítjuk elő metoxi-acetamidin-hidrokloridból (CA. 63,P9963e), a kristályos termék olvadáspontja 134 °C.

165. példa

6-n-Propil-2-metoxi-metil-4-klór-5-[(2 ’-ciano-4bifenilil)-metil]-pirimidin

A (VIII) általános képletben R_t jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése -CH₂OCH₃ képletű csoport,

V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 9. példában leírt módon állítjuk elő, a kapott olaj további tisztítás nélkül, közvetlenül felhasználható.

166. példa

6- n-Propil-2-metoxi-metil-4-hidrazino-5-[(2’-ciano-4-bifenilil)-metil]-pirimidin

A (IX) általános képletben R[ jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése -CH₂OCH₃ képletű csoport,

V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 12. példában leírt módon állítjuk elő, a kapott olaj további tisztítás nélkül, közvetlenül felhasználható.

167. példa

7- n-Propil-5-metoxi-metil-8-[(2 '-ciano-4-bifenilil)metil]-l, 2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin-3(2H)-on

A (XII) általános képletben Rj jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése -CH₂OCH₃ képletű csoport, X jelentése karbonilcsoport, Y jelentése -NH- képletű csoport, az -X---Y- részben X és Y között egyes kötés található, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 15. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 108 °C.

HU 220 225 Β

168. példa

7-n-Propil-5-metoxi-metil-8-[(2 ’-ciano-4-bifenilil)metil]-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin-2(3H)-on A (XII) általános képletben R4 jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése -CH₂OCH₃ képletű csoport, Y jelentése karbonilcsoport, X jelentése -NH- képletű csoport, az -X---Y- részben X és Y között egyes kötés található, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 18. példában leírt módon állítjuk elő, a kapott olaj további tisztítás nélkül, közvetlenül felhasználható.

169. példa

7-n-Propil-5-metoxi-metil-8-{[2’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]-metil}-l,2,4-triazolo[1,5-c]pirimidin-2(3H)-on Az (I) általános képletben Rj jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése -CH₂OCH₃ képletű csoport, Y jelentése karbonilcsoport, X jelentése -NH- képletű csoport, az -X---Y- részben X és Y között egyes kötés található, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 166-168 °C.

170. példa

7-n-Propil-5-metoxi-metil-2-metil-8-[(2 ’-ciano-4bifenilil)-metil]-l, 2,4-triazolo[1,5-c]pirimidin A (XII) általános képletben R! jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése -CH₂OCH₃ képletű csoport,

Y jelentése -C(CH₃)= képletű csoport, X jelentése nitrogénatom, az -X---Y- részben X és Y között kettős kötés található, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 73. példában leírt módon állítjuk elő, a kapott olaj további tisztítás nélkül, közvetlenül felhasználható.

171. példa

7-n-Propil-5-metoxi-metil-2-metil-8-{[2’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]-metil}-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin Az (I) általános képletben R! jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése -CH₂OCH₃ képletű csoport,

Y jelentése -C(CH₃)= képletű csoport, X jelentése nitrogénatom, az -X---Y- részben X és Y között kettős kötés található, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 137-138°C.

172. példa

4-(3-Ciano-2-tienil)-benzil-bromid

A) 4 ’-Metil-4-klór-butirofenon ml toluolt és 70,5 g 4-klór-butiril-kloridot oldunk 100 ml diklór-metánban, és 10 °C hőmérsékleten 74 g alumínium-klorid 200 ml diklór-metánban felvett szuszpenziójához adagoljuk. A hőmérsékletet eközben hagyjuk negyed órán keresztül emelkedni, majd az elegyet jeges vízre öntjük. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 96,9 g 4’-metil4-klór-butirofenont kapunk olaj formájában, amely további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználható.

B) a.-Klór-^>-(2-klór-etil)-4-metil-cinnamaldehid

130 ml foszfor-oxi-kloridot adagolunk lassan 0 °C hőmérsékleten 130 ml dimetil-formamidhoz, és 117,5 g

A) szerinti 4’-metil-4-klór-butirofenon 50 ml dimetilformamidban felvett oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten, majd 2 órán keresztül 50 °C hőmérsékleten, végül 1 órán keresztül 70 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután jégre öntjük, és éterben felvesszük. Az éteres fázist telitett nátriumhidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 133,8 g aKJór-P-(2-klór-etil)-4-metil-cinnamaldehidet kapunk olajos formában, amely további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználható.

C) 2-(4-Metil-fenil)-4,5-dihidro-3-tiofén-karbaldehid

15.9 g B) szerinti a-Klór-P-(2-klór-etil)-4-metil-cinnamaldehidet és 22 g nátrium-szulfidot (9H₂O) felveszünk 200 ml tetrahidrofuránban. Megfelelő mennyiségű vizet adunk hozzá, hogy a nátrium-szulfid teljesen oldatba menjen, majd az oldatot 3 órán keresztül refluxáljuk. Ezután lehűtjük, éterben felvesszük, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 13,5 g 2(4-metil-fenil)-4,5-dihidro-3-tiofén-karbaldehidet kapunk olajos formában, amely további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználható.

D) 2-(4-Metil-fenil)-3-ciano-4,5-dihidro-tiofén g C) szerinti 2-(4-metil-fenil)-4,5-dihidro-3-tiofén-karbaldehidet és 6,5 g hidroxil-amin-hidrokloridot felveszünk 40 ml etanolban és 10 ml vízben. Hozzáadunk 4,7 g nátrium-karbonát 10 ml vízben felvett oldatát, és az elegyet fél órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 15,2 g sárga, gumiszerű maradékot kapunk, amit 13 ml ecetsavanhidriddel elegyítünk. Az elegy lassan felmelegszik és megbámul, majd folyékonnyá válik. Az elegyet 1 órán keresztül refluxáljuk, majd jégre öntjük, és diklór-metánnal extraháljuk. Telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen diklór-metánnal eluálva kromatografáljuk. így 10 g 2-(4-metil-fenil)-3-ciano4,5-dihidro-tiofént kapunk olajos formában, ami további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználható.

E) 2-(4-Metil-fenil)-3-ciano-tiofén

49.9 g D) szerinti 2-(4-metil-fenil)-3-ciano-4,5dihidro-tiofént 200 ml szén-tetrakloridban oldunk, 2 órán keresztül refluxáljuk, majd 11 g bróm 200 ml szén-tetrakloridban felvett oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet a hidrogén-bromid felszabadulásának befejeződéséig refluxáljuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 200 ml vízmentes tetrahidrofuránban felvesszük, 28 g kálium-terc-butiláttal elegyítjük, 1 órán keresztül refluxáljuk, majd lehűtjük, és vízzel, majd nátrium-kloriddal kezeljük, végül éterrel extraháljuk. A szerves fázist vákuumban bepárolva 31,8 g 2-(4-metil-fenil)-3-ciano-tiofént kapunk olajos formá27

HU 220 225 Β bán, amely további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználható.

F) 4-(3-Ciano-2-tienil)-benzil-bromid

24,5 g E) szerinti 2-(4-metil-fenil)-3-ciano-tiofént 200 ml szén-tetrakloridban oldunk. Hozzáadunk 21,9 g N-bróm-szukcinimidet, valamint 0,1 g benzoil-peroxidot. Az elegyet 24 órán keresztül refluxáljuk, a szukcinimidkristályokat kiszűqük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot hexán/etil-acetát elegyben felvesszük, és az oldatot 24 órán keresztül fagyasztószekrényben tartjuk. A kapott kristályokat dekantálva 14 g 4(3-ciano-2-tienil)-benzil-bromidot kapunk kristályos formában.

Olvadáspont: 80 °C.

173. példa

Etil-2-[4-(3-ciano-2-tienil)-benzil]-3-oxo-hexanoát

A (IV) általános képletben R, jelentése n-propilcsoport, R₆ jelentése etilcsoport, V jelentése (al) képletű csoport.

g etil-3-oxo-hexanoátot oldunk 150 ml tetrahidrofuránban. Hozzáadunk 12,9 g 4-(3-ciano-2-tienil)-benzil-bromidot, és 6,1 g lítium-bromidot, majd az elegyet szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 24,2 ml diizopropil-etil-amint csepegtetünk hozzá, és az adagolás befejezése után 24 órán keresztül refluxáljuk. Vákuumban történő bepárlás után a maradékot vízben felveszszük, és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Az etil-3-οχοhexanoát feleslegét forgólapátos szivattyúval eltávolítjuk. így 16,4 g etil-2-[4-(3-ciano-2-tienil)-benzil]-3-oxohexanoátot kapunk halványsárga olaj formájában, amely további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználható.

174. példa

6-n-Propil-2-metil-4-hidroxi-5-[4-(3-ciano-2tienil)-benzil] -pirimidin

A (VII) általános képletben R, jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, V jelentése (al) képletű csoport.

0,23 g nátriumot oldunk 10 ml etanolban. 1 g acetamidin-hidrokloridot adunk a fenti oldathoz, és 5 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 2,4 g etil-2-[4-(3-ciano-2-tienil)-benzil]-3-oxohexanoátot adunk hozzá, és 48 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 3 órán keresztül refluxáljuk. Lehűtés után sósavval megsavanyított vízzel hígítjuk, és a szilárd anyagot hagyjuk leülepedni. A csapadékot dekantáljuk, vízzel, majd kevés éterrel mossuk, és szárítjuk. így 1,4 g 6-n-propil-2-metil-4-hidroxi-5[4-(3-ciano-2-tienil)-benzil]-pirimidint kapunk fehér, kristályos formában.

Olvadáspont 180 °C.

175. példa

6-n-Propil-2-metil-4-klór-5-[4-(3-ciano-2-tienil)benzil/ -pirim idin

A (VIII) általános képletben Rj jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, V jelentése (al) képletű csoport.

1,6 g 6-n-propil-2-metil-4-hidroxi-5-[4-(3-ciano-2tienil)-benzil]-pirimidint szuszpendálunk 1,7 ml foszfor-oxi-kloridban. Az elegyet 7 órán keresztül refluxáljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot diklórmetánban oldjuk, és vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk, és bepároljuk. így 1,8 g 6-n-propil-2-metil-4-klór-5-[4-(3-ciano-2-tienil)benzilj-pirimidint kapunk olajos formában, amely további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználható.

176. példa

6- n-Propil-2-metil-4-hidrazino-5-[4-(3-ciano-2-tien il)-benzil] -pirim idin

A (IX) általános képletben R_t jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, V jelentése (al) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 12. példában leírt módon állítjuk elő, a kapott olaj további tisztítás nélkül, közvetlenül felhasználható.

177. példa

7- n-Propil-5-metil-8-[4-(3-ciano-2-tienil)-benzil]l,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin-3(2H)-on

A (XII) általános képletben Rj jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése karbonilcsoport, Y jelentése -NH- képletű csoport, az -X---Y- részben X és Y között egyes kötés található, V jelentése (al) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 15. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 170 °C.

178. példa

7-n-Propil-5-metil-8-{4-[3-(5-tetrazolil)-2-tienil]benzil}-l,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin-3(2H)-on Az (I) általános képletben Rj jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése karbonilcsoport, Y jelentése -NH- képletű csoport, az -X---Y- részben X és Y között egyes kötés található, V jelentése (ah) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 240-242 °C.

179. példa

7-n-Propil-5-metil-2-(4-piridil)-8-[(2'-ciano-4bifenilil)-metil]-l, 2,4-triazolo[1,5-c]pirimidin A (XII) általános képletben Rj jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése 4-piridilcsoporttal szubsztituált szénatom, az -X---Y- részben X és Y között kettős kötés található, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 108. példában leírt módon állítjuk elő 4-piridil-karbonil-kloridból, a kristályos termék olvadáspontja 166 °C.

180. példa

7-n-Propil-5-hidroxi-metil-8-{[2 ’-(5-íetrazolil)-4bifenilil]-metil}-l,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidin2(3H)-on

HU 220 225 Β

Az (I) általános képletben R, jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése CH₂OH képletű csoport, Y jelentése karbonilcsoport, X jelentése -NH- képletű csoport, az -X---Y— részben X és Y között egyes kötés található, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

g 169. példa szerint előállított 7-n-propil-5-metoxi-metil-8-{[2’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]-metil}-l,2,4triazolo[l,5-c]pirimidin-2(3H)-ont 50 ml kloroformban oldunk, amit amilénnel stabilizálunk. 0,7 ml bórtribromidot adunk hozzá, és az elegyet 8 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A kapott 7-n-propil-5bróm-metil-8- {[2 ’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]-metil} l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin-2(3H)-ont hígított nátrium-hidroxid-oldatban felvesszük, és 6 órán keresztül kevertetjük. A vizes fázist elválasztjuk, kén-dioxid bevezetésével megsavanyítjuk, és a kapott kristályokat dekantáljuk, acetonnal mossuk, majd szárítjuk. így 0,6 g 7-n-propil-5-hidroxi-metil-8-{[2’-(5-tetrazolil)-4bifenilil]-metil} -1,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidin-2(3H)ont kapunk kristályos formában.

Olvadáspont 182-183 °C.

181. példa

7-n-Propil-5-hidroxi-metil-2-metil-8-{[2’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]-metil}-l,2,4-triazolo[1,5-c]pirimidin Az (I) általános képletben Rj jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése CH₂OH képletű csoport, Y jelentése -C(CH₃)= képletű csoport, X jelentése nitrogénatom, az -X---Y- részben X és Y között kettős kötés található, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 180. példában leírt módon állítjuk elő a 171. példa szerinti 7-n-propil-5-metoxi-metil-2-metil-8- {[2 ’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]-metil}-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidinből, a kristályos termékolvadáspontja 190-191°C.

182. példa

7-n-Propil-5-hidroxi-metil-5-metil-8-{[2'-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]-metil}-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin Az (I) általános képletben Rj jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, Y jelentése -C(CH₂OH)= képletű csoport, X jelentése nitrogénatom, az -X---Y— részben X és Y között kettős kötés található, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 180. példában leírt módon állítjuk elő a 152. példa szerinti 7-n-propil-2-metoxi-metil-5-metil-8- {[2 ’ -(5-tetrazolil)-4-bifenilil]-metil}-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidinből, a kristályos termék olvadáspontja 226-227 °C.

183. példa

Etil-2-{[2’-(4,4-dimetil-2-oxazolinil)-4-bifenilil]metil}-3-oxo-hexanoát

A (IV) általános képletben Rj jelentése n-propilcsoport, R₆ jelentése etilcsoport, V jelentése (ad) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 3. példában leírt módon állítjuk elő 4’-bróm-metil-2-(4,4-dimetil-2-oxazolinil)bifenil-hidrokloridból egy további ekvivalens Ν,Ν,Νdiizopropil-etil-amin alkalmazásával a hidrokloridból történő in situ felszabadításához. A nyersterméket szilikagélen kloroform/pentán 70:30 eleggyel eluálva kromatografáljuk. Az olajos terméket további tisztítás nélkül a következő lépéshez felhasználjuk.

A 4 ’-bróm-metil-2-(4,4-dimetil-2-oxazolinil)bifenil-hidroklorid előállítása

A) 4-(Metoxi-metil)-bróm-benzol

100 g 4-bróm-benzil-bromidot oldunk 250 ml metanolban. Hozzáadjuk 10 g nátrium 500 ml metanolban történő feloldásával előállított nátrium-metilát-oldatot, és az elegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A metanolt eltávolítjuk, a maradékot éterben felvesszük, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk. A maradékot vákuumban desztillálva 74,3 g 4-(metoxi-metil)-bróm-benzolt kapunk olajos formában. Forráspont: forráspont^: 112-114 °C.

B) 4 ’-Metoxi-metil-2-(4,4-dimetil-2-oxazolinil)bifenil-hidroklorid

7,5 g magnézium forgácsot 15 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk. 49 g A) szerinti 4-(metoxi-metil)-bróm-benzol 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban felvett oldatát csepegtetjük hozzá úgy, hogy a hőmérséklet 40 °C alatt maradjon. A magnézium feloldódása után 28 g 2-(4,4-dimetil-2-oxazolinil)-metoxibenzol [Meyers A. I. és Michelich E. D.: J. Am. Chem. Soc. 97(25), 7383 (1975)] 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban felvett oldatát csepegtetjük hozzá úgy, hogy a hőmérséklet 50 °C alatt maradjon. Az elegyet ezután 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 48 órán keresztül állni hagyjuk. Az oldószert vákuumban a felére bepároljuk, a maradékot 1,5 liter telített ammónium-klorid-oldatra öntjük, éterrel extraháljuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, éteres sósavval megsavanyítjuk, a gumiszerű, narancssárga csapadékot leülepedés után elválasztjuk, majd vízben felvesszük, kristályosítjuk, és a kristályokat vízzel, majd éterrel mossuk. így 26 g 4’-metoximetil-2-(4,4-dimetil-2-oxazolinil)-bifenil-hidrokloridot kapunk kristályos formában.

Olvadáspont 108-110 °C.

C) 4 '-Bróm-metil-2-(4,4-dimetil-2-oxazolinil)bifenil-hidroklorid g B) szerinti 4’-metoxi-metil-2-(4,4-dimetil-2oxazolinil)-bifenil-hidrokloridot 75 ml kloroformban oldunk, amit amilénnel stabilizálunk. 0 °C hőmérsékleten 3,2 ml bór-tribromidot adunk hozzá, majd 1 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetjük. Hideg vízzel mossuk, a szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 5,2 g 4’bróm-metil-2-(4,4-dimetil-2-oxazolinil)-bifenil-hidrokloridot kapunk kristályos formában.

Olvadáspont 126-127 °C.

184. példa

6-n-Propil-2-metil-4-hidroxi-5-{[2’-(4,4-dimetil-2oxazolinil)-4-bifenilil]-metil}-pirimidin

A (VII) általános képletben R, jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, V jelentése (ad) képletű csoport.

HU 220 225 Β

A cím szerinti vegyületet a 6. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 126 °C.

185. példa

6-n-Propil-2-metil-4-klór-5-{[2’-(4,4-dimetil-2-oxazolinil)-4-bifenilil]-metil}-pirimidin A (VIII) általános képletben Rj jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, V jelentése (ad) képletű csoport.

1,5 g 184. példa szerint előállított 6-n-propil-2-metil-4-hidroxi-5-{[2’-(4,4-dimetil-2-oxazolinil)-4-bifenilil]-metil}-pirimidint 3 ml tionil-kloridban oldunk. Hozzáadunk 0,1 ml dimetil-formamidot, és 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A tionil-kloridot vákuumban melegítés nélkül eltávolítjuk, a maradékot éterrel mossuk, majd ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és vízzel mossuk. Az éteres fázist vákuumban bepárolva 0,6 g 6-n-propil-2-metil-4-klór-5-{[2’(4,4-dimetil-2-oxazolinil)-4-bifenilil]-metil}-pirimidint kapunk olajos formában, amely további tisztítás nélkül, közvetlenül felhasználható.

186. példa

6- n-Propil-2-metil-4-hidrazino-5-{[2’-(4,4-dimetil2-oxazolinil)-4-bifenilil]-metil}-pirimidin

A (IX) általános képletben R_t jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, V jelentése (ad) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 12. példában leírt módon állítjuk elő, a kapott olaj további tisztítás nélkül, közvetlenül felhasználható.

187. példa

7- n-Propil-2,5-dimetil-8-{[2’-(4,4-dimetil-2-oxazolinil)-4-bifenilil]-metil}-1,2,4-triazolo[l ,5-c]pirimidin Az (I) általános képletben R, jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentés nitrogénatom, Y jelentése -C(CH₃)= képletű csoport, az -X---Y- részben X és Y között kettős kötés található, R₃ jelentése (ad) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 73. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 135-136°C.

188. példa

7-n-Propil-2,5-dimetil-8-[(2 ’-ciano-4-bifenilil)-metil]-l,2,4-triazolo[1,5-c]pirimidin A (XII) általános képletben R₃ jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentés nitrogénatom, Y jelentése -C(CH₃)= képletű csoport, az -X---Y- részben X és Y között kettős kötés található, V jelentése (ab) képletű csoport.

g 187. példa szerint előállított 7-n-propil-2,5-dimetil-8- {[2 ’ -(4,4-dimetil-2-oxazolinil)-4-bifenilil] -metil}-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidint 50 ml piridinben oldunk, és 10 ml foszfor-oxi-kloridot csepegtetünk hozzá úgy, hogy a hőmérséklet 15 °C alatt maradjon. Az elegyet 3 órán keresztül 100 °C hőmérsékleten melegítjük, majd vákuumban bepároljuk, és a maradékot jeges vízre öntjük. Kloroformmal extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 6 g 7-n-propil-2,5-dimetil-8-[(2’-ciano-4bifenilil)-metil]-1,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidint kapunk kristályos formában.

Olvadáspont 132 °C.

A termék azonos a 73. példa szerint előállított vegyülettel.

189. példa

6-n-Propil-2-metil-4-hidroxi-pirimidin

A (XIII) általános képletben Rj jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport.

A cím szerinti vegyületet a 6. példában leírt módon állítjuk elő etil-butiril-acetát és acetamidin-hidroklorid alkalmazásával etanolban nátrium-etilát jelenlétében. A kristályos termék olvadáspontja 95 °C.

190. példa

6-n-Propil-2-metil-4-klór-pirimidin

A cím szerinti vegyületet a 9. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 55 °C.

191. példa

6- n-Propil-2-metil-4-hidrazino-pirimidin

A cím szerinti vegyületet a 12. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 101 °C.

192. példa

7- n-Propil-5-metil-l,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin-3 (2H)-on

A (XVII) általános képletben R, jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, Y jelentése -NHképletű csoport, X jelentése karbonilcsoport, az -X---Y- részben X és Y között egyes kötés található.

A cím szerinti vegyületet a 15. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 145 °C.

193. példa

7-n-Propil-5-metil-l ,2,4-triazolo[l ,5-c]pirimidin2(3H)-on

A (XVII) általános képletben R₃ jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, Y jelentése karbonilcsoport, X jelentése -NH- képletű csoport, az -X---Y- részben X és Y között egyes kötés található.

15,5 g 192. példa szerint előállított 7-n-propil-5metil-l,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin-3(2H)-on 100 ml ecetsavban felvett oldatát 20 órán keresztül refluxáljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot etil-éterből kristályosítjuk. A kristályokat szüljük, etil-éterrel mossuk, és szárítjuk. így 12 g 7-n-propil-5metil-1,2,4-triazolo[l ,5-c]pirimidin-2(3H)-ont kapunk kristályos formában.

Olvadáspont: 173 °C.

194. példa

7-n-Propil-5-metil-8-bróm-l, 2,4-triazolo[1,5-c]pirimidin-2(3H)-on

HU 220 225 Β

A (XVI) általános képletben R] jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, Y jelentése karbonilcsoport, X jelentése -NH- képletű csoport, az -X---Y- részben X és Y között egyes kötés található.

g 193. példa szerint előállított 7-n-propil-5-metill,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin-2(3H)-on és 12 g nátrium-acetát 120 ml ecetsavban felvett oldatához 2,6 ml bróm 50 ml ecetsavban felvett oldatát csepegtetjük, és 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután vákuumban bepároljuk, és a maradékot vízzel kezeljük. A kristályokat szűrjük, vízzel mossuk, és szárítjuk. így 7 g 7-n-propil-5-metil-8-bróm-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin-2(3H)-ont kapunk kristályos formában.

Olvadáspont 221 °C.

195. példa

7-n-Propil-5-metil-8-[(2'-ciano-4-bifenilil)-metil]1,2,4-triazolo[1,5-c]pirimidin-2(3H)-on

A (XII) általános képletben Rj jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, Y jelentése karbonilcsoport, X jelentése -NH- képletű csoport, az -X---Y- részben X és Y között egyes kötés található, V jelentése (ab) képletű csoport.

7,5 g aktivált cinkport adunk szobahőmérsékleten 14 g 4’-bróm-metil-2-ciano-bifenil 60 ml vízmentes tetrahidrofuránban felvett oldatához. Az elegyet 4 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 7 g 194. példa szerint előállított 7-n-propil-5-metil-8-bróml,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin-2(3H)-on 40 ml vízmentes tetrahidrofuránban felvett oldatát adjuk hozzá, majd 527 mg trisz(dibenzilidén-aceton)-dipalládium(O) és 1032 mg tri-o-tolil-foszfin 30 ml vízmentes tetrahidrofuránban felvett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 3 órán keresztül refluxáljuk, végül 20 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután vízzel kezeljük, kloroformmal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kloroform/metanol 9:1 eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 3,95 g 7-n-propil-5-metil-8-[(2’-ciano-4-bifenilil)metil]-1,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidin-2(3H)-ont kapunk kristályos formában.

Olvadáspont 215-216 °C.

A termék azonos a 18. példa szerinti vegyülettel.

196. példa

7-n-Propil-5-hidrazino-8-{[2’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil)-metil]-l ,2,4-triazolo[l ,5-c]pirimidin-2(3H)-on Az (I) általános képletben Rj jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése NH-NH₂ csoport, Y jelentése karbonilcsoport, X jelentése -NH- képletű csoport, az -X---Y— részben X és Y között egyes kötés található, R₃ jelentése (ac) képletű csoport. 14,1 g 105. példa szerint előállított 7-n-propil-5metil-tio-8-{[2’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]-metil}-l,2,4triazolo[4,3-c]pirimidin-3(2H)-on és 30 ml hidrazin-hidrát 100 ml 2-metoxi-etanolban felvett oldatát 3,5 órán keresztül refluxáljuk. Ezután vákuumban bepároljuk, vízzel kezeljük, és kén-dioxid bevezetésével semlegesítjük. A kapott kristályokat dekantáljuk, vízzel mossuk, és szárítjuk. így 9 g 7-n-propil-5-hidrazino-8-{[2’-(5tetrazolil)-4-bifenilil)-metil]-1,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidin-2(3H)-ont kapunk kristályos formában.

Olvadáspont 287-288 °C.

Farmakológiai vizsgálatok

I. A vizsgálatok elve

A példákban előállított vegyületek angiotenzin (II) receptorokkal szemben mutatott affinitását patkányok mellékvese angiotenzin (II) receptoraihoz specifikusan kötődő rádió jelölésű ligandum kicserélésének mérésével vizsgáljuk.

II. Eljárás

Patkánymellékvese-homogenizátum aliquot részét az angiotenzin (II) receptor antagonista [¹²⁵I]—SIAII (Sár¹, Tyr⁴, Ile⁸-angiotenzin (II)) egy koncentrációjának jelenlétében, és a vizsgált hatóanyag két koncentrációjának (10 ⁵ mol/1 és 10~⁷ mol/1) jelenlétében 60 percen keresztül 25 °C hőmérsékleten inkubáljuk.

A reakciót puffer hozzáadásával megállítjuk, majd üveg szűrőpapíron szüljük, és a nemspecifikus kötést angiotenzin (II) jelenlétében mérjük.

III. A mérési eredmények kifejezése

Az eredményeket a vizsgált koncentrációban a mellékvese angiotenzin (II) receptorokhoz specifikusan kötődő rádió jelölésű ligandum százalékos lecserélésében fejezzük ki.

Hatóanyag példaszáma	Lecserélés (%)
IE - 5 mol/1	IE - 7 mol/1
19.	66	48
20.	60	45
25.	68	54
36.	65	43
42.	75	46
68.	67	33
71.	73	60
74.	69	54
78.	67	52
80.	74	59
90.	63	48
97.	60	38
107.	71	58
109.	67	46
112.	60	41
138.	61	17
146.	74	56
152.	69	57

A példákban előállított hatóanyagok orális adagolás esetén megfelelően elviselhetők. A patkányokban mért átlagos letális dózis nagyobb mint 300 mg/kg.

A vizsgált hatóanyagok tehát megfelelő affinitást mutatnak az angiotenzin (II) receptorokkal. Ennek alapján előnyösen alkalmazhatók olyan patológiás folyamatokban, amely érinti az angiotenzin (II)-t, elsősorban ma31

HU 220 225 Β gas vérnyomás, szívelégtelenség az érfalak betegsége esetén, amikor is az előnyös dózis orálisan 1-400 mg, intravénásán 0,01-50 mg, amit egy- vagy többnapi dózisban adunk be.

Claims (12)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. (I) általános képletű vegyületek, a képletben

   R, jelentése 1-6 szénatomos rövid szénláncú alkilcsoport, vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport,

   R₂ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos rövid szénláncú alkilcsoport, -NH-NH₂ képletű csoport, vagy -(CH₂)_m-OR₄ vagy -(CH₂)_m-SR₄ általános képletű csoport, ahol

   R₄ jelentése hidrogénatom, vagy 1-6 szénatomos rövid szénláncú alkilcsoport, m értéke 0-5, a -X---Y- jelentése (h), (i), (j) vagy (k) általános képletű kétértékű csoport, ahol

   R₈ jelentése hidrogénatom, -(CH₂)_n-OH,

   -(CH₂)_nCOOH, -R₁₂ vagy -(CH₂)_nCOOR₁₂ általános képletű csoport, ahol R₁₂ jelentése 1-6 szénatomos rövid szénláncú alkilcsoport, és n értéke 0-5, n’ értéke 1-5,

   R₉ jelentése hidrogénatom vagy -SH képletű csoport,

   R₎₀jelentése hidrogénatom, vagy 1-6 szénatomos rövid szénláncú alkilcsoport,

   Rí i jelentése hidrogénatom, 1 -6 szénatomos rövid szénláncú alkilcsoport, 1-6 szénatomos rövid szénláncú halogén-alkil-csoport, fenilcsoport, piridilcsoport, -O-(CH₂)_n—OH, -OR_I2, -O-(CH₂)_n.-OCOR₁₂ -SH, -SR₁₂, -S(CH₂)_n-COOR₁₂,-S-(CH₂)_n -OCOR₁₂, -NH(CH₂)„-COOR₁₂, -nr₁₃r₁₄, -SO₂NR₁₃R_I4, -(CH₂)_n-OH, -(CH₂)_n-OR₁₂, -COOH, -COOR₁₂, -(CH₂)_n-COOH vagy -(CH₂)_n-COOR₁₂ általános képletű csoport, ahol n, n’ és R₁₂ jelentése a fenti,

   R₁₃ és R₁₄ jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, vagy 1-6 szénatomos rövid szénláncú alkilcsoport,

   R₃ jelentése nitrocsoport, aminocsoport vagy (aa), (ab), (ac), (ad), (ae), (ag), vagy (ah) képletű csoport, és ezek tautomer formái és addíciós sói, előnyösen farmakológiailag alkalmazható addíciós sói.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében

   Rj jelentése etilcsoport, n-propilcsoport vagy n-butilcsoport.
3. 3. Az 1-2. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyek képletében

   R₂ jelentése metilcsoport, etilcsoport vagy metoximetil-csoport.
4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyek képletében a -X---Y- jelentése (1), (m), (n), (o), (p), (r), (s), (t) vagy (u) képletű csoport, vagy ennek tautomer formája.
5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyek képletében

   R₃ jelentése 2-(5-tetrazolil)-fenil-csoport.
6. 6. Az 1-2. igénypont bármelyike szerinti vegyületek közé tartozó 7-n-propil-5-metil-8-{[2’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]-metil}-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin2(3H)-on.
7. 7. Az 1 -2. igénypont bármelyike szerinti vegyületek közé tartozó

   7-n-propil-5-metil-8-{[2’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]-metil} -1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin-3(2H)-on; 7-n-propil-5-metil-3-merkapto-8-{[2’-(5-tetrazolil)-4bifenilil]-metil} -1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin; 7-n-propil-2,5-dimetil-8-{[2’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]metil}-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin; 7-n-propil-5-metil-8- {[2 ’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]-metil} -1,2,4-triazolo[l ,5-c]pirimidin; 7-n-propil-5-metil-2-amino-8-{[2’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]-metil} -1,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidin; 7-n-propil-5-metil-2-metil-amino-8- {[2 ’-(5-tetrazolil)4-bifenilil]-metil}-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin; etil- {7-n-propil-5-metil-8- {[2’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]metil} -1,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidin-2-il} -karboxilát; etil- [7-n-propil-5-metil-8- {[2 ’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]-metil} -1,2,4-triazolo[l ,5-c]pirimidin-2-il]-acetát; 7-etil-2,5-dimetil-8- {[2 ’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]-metil} -1,2,4-triazolo[l ,5-c]pirimidin; 7-n-butil-5-metil-8-{[2’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]-metil} -1,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidin-2(3H)-on; 7-n-propil-5-etil-8-{[2’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]-metil} -1,2,4-triazolo[l ,5-c]pirimidin-2(3H)-on; 7-n-propil-5-metoxi-metil-8-{[2’-(5-tetrazolil)-4-bifenili 1]-metil} -1,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidin-2(3H)-on.
8. 8. Eljárás (I) általános képletű triazolo-pirimidinszármazékok és ezek tautomer formái és addíciós sói, előnyösen farmakológiailag alkalmazható addíciós sói előállítására, a képletben

   Rí jelentése 1 -6 szénatomos rövid szénláncú alkilcsoport, vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport,

   R₂ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos rövid szénláncú alkilcsoport, -NH-NH₂ képletű csoport, vagy -(CH₂)_m-OR₄ vagy -(CH₂)_m-SR4 általános képletű csoport, ahol lejelentése hidrogénatom, vagy 1-6 szénatomos rövid szénláncú alkilcsoport, m értéke 0-5, a -X---Y- jelentése (h), (i), (j) vagy (k) általános képletű kétértékű csoport, ahol

   R₈ jelentése hidrogénatom, -(CH₂)_n-OH,

   -(CH₂)_nCOOH, -R₁₂ vagy -(CH₂)_nCOOR₁₂ általános képletű csoport, ahol R₁₂ jelentése 1-6 szénatomos rövid szénláncú alkilcsoport, és n értéke 0-5, n’ értéke 1-5,

   Rg jelentése hidrogénatom vagy -SH képletű csoport,

   HU 220 225 Β

   R₁₀ jelentése hidrogénatom, vagy 1-6 szénatomos rövid szénláncú alkilcsoport,

   R_n jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos rövid szénláncú alkilcsoport, 1-6 szénatomos rövid szénláncú halogén-alkil-csoport, fenilcsoport, piridilcsoport, -O-(CH₂)_n-OH, -OR₁₂, -O-(CH₂)_n.-OCOR₁₂ -SH, -SR₁₂, -S(CH₂)_n-COOR₁₂,-S-(CH₂)_n—ocor₁₂, -NH(CH₂)_n-COOR₁₂, -NR₁₃R₁₄, -SO₂NR₁₃R₁₄, -(CH₂)_n-OH, -(CH₂)_n-OR₁₂, -COOH, -COOR₁₂, -(CH₂)_n-COOH vagy -(CH₂)_n-COOR₁₂ általános képletű csoport, ahol n, n’ és R₁₂ jelentése a fenti,

   R₁₃ és R₁₄ jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, vagy 1-6 szénatomos rövid szénláncú alkilcsoport,

   R₃ jelentése nitrocsoport, aminocsoport vagy (aa), (ab), (ac), (ad), (ae), (ag), vagy (ah) képletű csoport, azzal jellemezve, hogy (a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében a -X---Y- jelentése (i), (k) és olyan (h) vagy (j) általános képletű kétértékű csoport, ahol R₈ vagy R₁₀ jelentése hidrogénatom,

   Rg jelentése hidrogénatom vagy -SH képletű csoport,

   R_n jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos rövid szénláncú alkilcsoport, 1-6 szénatomos rövid szénláncú halogén-alkil-csoport, fenilcsoport, piridilcsoport, aminocsoport, - (CH₂)_n-OR₁₂, -COOR₁₂ vagy -(CH₂)_n-COOR₁₂ általános képletű csoport, ahol n és R₁₂ jelentése a fenti,

   R₃ jelentése (aa), (ab), (ad) vagy (ag) képletű csoport, egy (IX) általános képletű vegyületet C-l szegmens beépítésére alkalmas reagenssel ciklizálunk, a képletben Rj és R₂ jelentése a fenti,

   V jelentése nitrocsoport, vagy (ai), (ab), (ad) vagy (ag) képletű csoport, ahol

   R₇ jelentése rövid szénláncú alkilcsoport vagy benzilcsoport, és adott esetben a kapott vegyületről az R₇ csoportot hidrolízissel eltávolítjuk, (b) egy (XVI) általános képletű vegyületet, a képletben

   Rj, R₂ és -X---Y- jelentése a fenti, egy megfelelő bifenilszármazékkal vagy tienil-fenilszármazékkal kapcsolunk, majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet az alábbi eljárások valamelyikével más (I) általános képletű vegyületté alakítjuk:

   (i) a -X---Y- helyén előforduló (h) általános képletű csoportot (j) általános képletű csoporttá, vagy a -X---Y— helyén előforduló (i) általános képletű csoportot (k) általános képletű csoporttá izomerizáljuk, (ii) az R₃ helyén előforduló (ab) képletű csoportot (ac) képletű tetrazolilszármazékká alakítjuk, (iii) az R_g vagy R_lo helyén előforduló hidrogénatomot R_g=-COO-alkil képletű csoport kivételével az R₈ vagy Rj₀ jelentésében megadott más csoporttá, vagy a -X---Y- helyén előforduló (j) általános képletű csoportot Rj₀=hidrogénatom esetben R_H helyén -O-(CH₂)_n—OH, -ORj₂ vagy -O-(CH₂)_n. -OCOR,₂ általános képletű csoportot tartalmazó (k) általános képletű csoporttá, vagy az Rjj helyén előforduló -SH képletű csoportot -SR₁₂, -S(CH₂)_n-COOR₁₂ vagy -S-(CH₂)_n -OCOR₁₂ általános képletű csoporttá alkilezzük, (iv) az R₃ helyén előforduló nitrocsoportot aminocsoporttá hidrogénezzük, (v) az R, j helyén előforduló tiocsoportot szulfonilklorid-csoporttá alakítjuk, majd szulfonamidcsoporttá amidáljuk, (vi) az R₈ helyén előforduló -(CH₂)_nCOOR₁₂ általános képletű csoportot -(CH₂)_nCOOH képletű csoporttá, vagy az Rjj helyén előforduló -COOR_J2 általános képletű csoportot -COOH képletű csoporttá, vagy az Rn helyén előforduló -(CH₂)_n-COORj₂ általános képletű csoportot -(CH₂)_n-COOH képletű csoporttá, vagy az R₃ helyén előforduló (ab) képletű csoportot (aa) képletű csoporttá hidrolizáljuk, (vii) az R₂ helyén előforduló -(CH₂)_m-OCH₃ képletű csoportot -(CH₂)_m-OH képletű csoporttá demetilezzük, (viii) az R₃ helyén előforduló (ad) képletű csoportot (ab) képletű csoporttá dehidratáljuk, (ix) az R₃ helyén előforduló aminocsoportot (ae) képletű csoporttá, vagy az Rjj helyén előforduló -O-(CH₂)_n--OH általános képletű csoportot -O-(CH₂)_n -OCOR₁₂ általános képletű csoporttá acilezzük, (x) az R₂ helyén előforduló metil-tio-csoportot hidrazinocsoporttá alakítjuk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületből sót képezünk.
9. 9. Gyógyszerkészítmény, amely gyógyszerészetileg hatékony mennyiségben legalább egy, 1-7. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy annak farmakológiailag alkalmazható addíciós sóját tartalmazza gyógyszerészeti hordozóanyag és adott esetben egyéb gyógyszerészeti segédanyag mellett.
10. 10. A 9. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely antagonizálja az angiotenzin (II) receptorokat, és előnyösen alkalmazható kardiovaszkuláris betegségek, elsősorban magas vérnyomás, szívelégtelenség, és az érfal betegségeinek kezelésére.
11. 11. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy gyógyszerészetileg hatékony mennyiségben legalább egy 1-7. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy annak farmakológiailag alkalmazható addíciós sóját gyógyszerészeti hordozóanyaggal és adott esetben egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal keverjük.
12. 12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerkészítményt 1 -400 mg hatóanyagot tartalmazó keményzselatin kapszula vagy tabletta formájában vagy 0,01-50 mg hatóanyagot tartalmazó injekciós készítmény formájában állítjuk elő.