CZ284757B6

CZ284757B6 - Nové deriváty triazolpyrimidinu, způsob jejich přípravy a farmaceutické směsi je obsahující

Info

Publication number: CZ284757B6
Application number: CS922078A
Authority: CZ
Inventors: Nicole Bru-Magniez; Eric Ing. Nicolai; Jean-Marie Teulon
Original assignee: Laboratoires Upsa Société Anonyme
Priority date: 1991-07-05
Filing date: 1992-07-02
Publication date: 1999-02-17
Also published as: IL102367A0; DK0521768T3; SK207892A3; IE922015A1; IE65635B1; DE69200045D1; AU655288B2; ZA924954B; US5217973A; CA2072233C; NZ243443A; EP0521768A1; DE69200045T2; HU220225B; IL102367A; EP0521768B1; FR2678618A1; JP3140566B2; JPH06122685A; LV10717B

Abstract

Sloučeniny vzorce I, ve kterém R.sub.1 .n.znamená nižší alkyl nebo cykloalkyl, R.sub.2 .n.je vodík, nižší alkyl nebo další skupiny obsahující dusík, kyslík nebo síru, X .sup.-.n.---- Y představuje dvouvazný zbytek -N-C-, případně -N=C-, nesoucí substituenty a R.sub.3 .sub..n.je NO.sub.2.n., NH.sub.2 .n.nebo některý další radikál, jehož součástí je fenyl nebo heterocyklický zbytek obsahující dusík nebo síru. Tyto sloučeniny, jejich tautomery a addiční soli působí antagonicky vůči receptorům angiotensinu II a mají použití jako léčiva pro některé srdeční choroby. Je popsána příprava těchto látek a meziproduktů.ŕ

Description

Oblast techniky

Vynález se týká triazolpyrimidinových derivátů a jejich tautomerů a adičních solí, zejména farmaceuticky přijatelných adičních solí, které představují antagonisty receptorů angiotensinu. Tyto látky jsou tedy zejména vhodné pro léčení kardiovaskulárních onemocnění, zejména hypertenze, srdeční nedostatečnosti a chorob tepenných stěn. Dále se vynález týká farmaceutického prostředku, obsahujícího tyto látky, a použití uvedených látek pro přípravu léčiva k léčení kardiovaskulárních onemocnění.

Dosavadní stav techniky

Z dosavadního stavu techniky jsou známy sloučeniny, které projevují antagonistickou účinnost vůči receptorům angiotensinu II, ze zveřejněné evropské patentové přihlášky č. 0400974. Sloučeniny, popisované v tomto dokumentu, jsou odvozeny od heterocyklických sloučenin s kondenzovanou imidazolovou částí.

Podstata vynálezu

Podstatu předmětného vynálezu představují triazolpyrimidinové deriváty obecného vzorce I:

(i), ve kterém znamená:

Ri nižší alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu, obsahující 3 až 7 atomů uhlíku,

R² znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu NlfyRE, skupinu NH-NH₂, nebo skupinu (CH₂)_mOR4, nebo skupinu (CH₂)_mSR|,

R4 a R'₄, které jsou stejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomy uhlíku, a m je nula nebo celé číslo 0 až 5,

-1 CZ 284757 B6 část -X Y- nebo -Y

X- znamení jeden z následujících dvouvazných zbytků:

R’ 0 1 II	R’ 1	S II	OR’ ’ 1	SR’ ’ 1
—N—C—	*	—N—	-c—	, —N = C— ,	—N = C— ,

NHR ’ I	R’ ’ \|	SCUNR’R’ ’ 1
1 N = C— ,	—N = C— ,	—N = C—

kde R' a R mohou být stejné nebo různé a znamenají:

- atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

- skupiny (CH₂)_nCOOR₅, (CH₂)_n, -OR₅, (CH₂)_n, 0-CO-R₅ nebo (CH₂)_n, SR₅, kde n je číslo od nuly do 5, n' je číslo 1 až 5, a

R₅ je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

- a dále fenylovou skupinu, pyridylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo furylovou skupinu,

R₃ představuje skupinu NO₂ nebo skupinu NH₂, nebo některý z následujících zbytků:

-2CZ 284757 B6

tautomery těchto sloučenin a adiční soli, odvozené od těchto sloučenin, zejména farmaceuticky přijatelné adiční soli.

Výhodnými triazolpyrimidinovými deriváty jsou sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterém:

Ri představuje nižší alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo cykloalkylovou skupinu, obsahující 3 až 7 atomů uhlíku,

R₂ znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu NH-NH₂, (CH₂)_mOR4 nebo skupinu (CH₂)_mSR4, kde Rj znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a m je 0 nebo číslo 0 až 2, přičemž část ^{x Y} představuje zbytek, vybraný ze souboru, zahrnujícího:

R-t λ O®T1 i iii = N— , —N---C— , —N = C—, ve kterých:

Rs znamená zbytek, vybraný ze souboru, do kterého patří atom vodíku, skupina -(CH₂)_nOH,

-(CH₂)_nCOOH, -R₁₂ nebo -(CH₂)_nCOORi₂,

Ri2 namená nižší alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a n e číslo 1 nebo 2,

R₉ ředstavuje atom vodíku nebo skupinu -SH,

Rio znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

Rn znamená zbytek, vybraný ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, pyridinylovou skupinu, skupinu -O(CH₂)_nOH, -OR[₂, -O(CH₂)_nOCOR₁₂, SH, -SR₁₂, -S(CH₂)_nCOOR₁₂, -S(CH₂)_nOCOR₁₂, -NH(CH₂)_nCOOR₁₂, -NR₁₃Ri4, SO₂NR₁₃R₁₄, (CH₂)_nOH, (CH₂)_nORi₂, COOH, COOR₁₂, (CH₂)_nCOOH nebo (CH₂)_nCOOR_I2, ve kterých n a Ri₂ mají význam uvedený výše,

R]₃ a Ri4, které jsou stejné nebo různé, představují atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

R₃ znamená jeden z dále uvedených zbytků:

-4CZ 284757 B6

Z této skupiny jsou výhodné triazolpyrimidinové deriváty, ve kterých R] představuje zbytek, vybraný ze souboru, zahrnujícího ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu nebo n-butylovou skupinu.

Rovněž jsou dále výhodné podle vynálezu výše uvedené triazolpyrimidinové deriváty, ve kterých R₂ představuje zbytek, vybraný ze souboru, zahrnujícího methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo methoxymethylovou skupinu.

Podle předmětného vynálezu jsou rovněž výhodné triazolpyrimidinové deriváty, ve kterých:

část představuje některý z následujících dvouvazných zbytků:

0	0	S	H
II -c—nh— ,	11 —NH—C— ,	11 —C—NH— , -	1 —N = C— ,
CHa 1 °	nh₉ 1	NH-CH, 1	cooc₂h₅
1 —N = C—	, —N = C— ,	—N = C— ,	—N = Č—

nebo ch₂cooc₂h₅ —N = C— a jejich tautomemí formy.

Rovněž jsou podle vynálezu výhodné výše uvedené triazolpyrimidinové deriváty, ve kterých R₃představuje 2-(5-tetrazolyl)fenylovou skupinu.

Mezi konkrétní výhodné triazolpyrimidinové deriváty podle vynálezu je možno zařadit následující sloučeniny:

7-n-propyl-5-methyl-8-{ [2'-(5-tetrazolyl)-4-bifenylyl]-methyl}-l ,2,4—triazolf 1,5-c]pyrimidin-2(3H)-on,

7-n-propyl-5-methyl-8{[2'-(5-tetrazolyl)-4-bifenylyl]-methyl}-l,2,4-triazol[4,3-c]pyrimidin-3(2H)-on,

7-n-propyl-5-methyl-3-merkapto-8-{[2'-(5-tetrazolyl)-4—bifenylyl]-methyl}-l,2,4-triazol[4,3-c]pyrimidin,

7-n-propyl-2,5-dimethyl-8 {[2'-(5-tetrazolyl)-4-bifenylyl]-methyl}-l ,2,4-triazol[ 1,5-c]pyrimidin,

7-n-propyl-5-methyl-8-{ [2'-(5-tetrazolyl)-4-bifenylyl]-methyl}-l ,2,4-triazol[ 1,5-c]pyrimidin,

7-n-propyl-5-methyl-2-amino-8 {[2'-(5-tetrazolyl)-4—bifenylyl]methyl}-l ,2,4-triazol[ 1,5-cJpyrimidin,

7-n-propyl-5-methyl-2-methylamino-8-{[2'-(5-tetrazolyl)-4—bifenylyl]methyl}-l,l,4—triazol[l,5-c]pyrimidin,

-5CZ 284757 B6 ethylester kyseliny 7-n-propyl-5-methyl-8-{ [2'-(5-tetrazolyl)-4-bifenylyl]methyl}-l ,2,4triazol[l,5-c]-pyrimidin-2-karboxylové, ethylester kyseliny [7-n-propyl-5-methyl-8-{[2'-(5-tetrazolyl)-4-bifenylyl]methyl}-l ,2,4triazol[ 1,5-c]-pyrimidin-2-yl]octové,

7-ethyl-2,5-dimethyl-8{[2'-(5-tetrazolyl)-4-bifenylyl]-methyl}-l,2,4-triazol[l,5-c]pyrimidin,

7-n-butyl-5-methyl-8-{[2'-(5-tetrazolyl)-4-bifenylyl]-methyl}-l,2,4-triazol[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-on,

7-n-propyl-5-ethyl-8-([2'-(5-tetrazolyl)-4-bifenylyl]-methyl}-l,2,4-triazol[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-on, a

7-n-propyl-5-methoxymethyl-8-{ [2'-(5-tetrazolyl)-4-bifenylyl]methyl}-l ,2,4-triazol[ 1,5-c]pyrimidin-2(3H)-on.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá vtom, že obsahuje farmaceuticky účinné množství přinejmenším jedné sloučeniny obecného vzorce I, definované výše, nebo jednu zjejich farmaceuticky přijatelných adičních solí, případně začleněné ve farmaceuticky přijatelném excipientu, vehikulu nebo nosičovém materiálu.

Uvedeným výhodným prostředkem je farmaceutický prostředek s antagonistickým účinkem vůči receptorům angiotensinu II pro léčení kardiovaskulárních nemocí, zejména hypertenze, srdeční nedostatečnosti a onemocnění arteriálních stěn, jehož podstata spočívá vtom, že obsahuje farmaceuticky účinné množství přinejmenším jedné sloučeniny obecného vzorce I, definované výše, nebo jednu zjejich farmaceuticky přijatelných adičních solí, případně začleněné ve farmaceuticky přijatelném excipientu, vehikulu nebo nosičovém materiálu.

Tento farmaceutický prostředek podle vynálezu je výhodně formulován ve formě tvrdé želatinové kapsle nebo tablety, obsahující 1 až 4 miligramy účinné látky, nebo ve formě injekce, obsahující 0,01 až 50 miligramů účinné látky.

Do rozsahu podle předmětného vynálezu rovněž náleží použití výše definovaných triazolpyrimidinových derivátů obecného vzorce I pro přípravu léčiva k léčení kardiovaskulárních onemocnění.

V popisu předmětného vynálezu se v případě uvedení termínu „nižší alkylová skupina“, míní uhlovodík s lineárním nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. Touto nižší alkylovou skupinou se míní konkrétně methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, izobutylová skupina, terc.butylová skupina, pentylová skupina, izopentylová skupina, hexylová skupina nebo izohexylová skupina.

Termínem „halogenovaná nižší alkylová skupina“ se míní alkylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, ve které může být 1 až 7 atomů vodíku substituováno 1 ž 7 atomy halogenu. Jako příklad této halogenované nižší alkylové skupiny je možno uvést trifluormethylovou skupinu,

2,2,2-trifluorethylovou skupinu, pentafluorethylovou skupinu, 2,2-difluor-3,3,3-trifluorpropylovou skupinu, heptafluorpropylovou skupinu, chlormethylovou skupinu nebo bromethylovou skupinu.

-6CZ 284757 B6

Termínem „cykloalkylová skupina“ se míní cykloalkylová skupina, obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, neboli nasycený uhlovodíková cyklická skupina, obsahující 3 až 7 atomů uhlíku. Ve výhodném provedení se jedná o cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo cykloheptylovou skupinu.

Termínem „halogen“ se míní atom chloru, bromu, jodu nebo fluoru.

Vynález se zejména týká sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterém:

R₂ představuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo některou ze skupin NH-NH₂, (CH₂)_mOR4 nebo skupinu (CH₂)_mSR4, kde R4 znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a m je celé číslo 0 až 2.

Skupina ^{X Y} představuje některý z následujících zbytků

Ri n O®T1

I¹⁰ III = N— , —N---C— , —N = C—, kde R₈ je některý ze zbytků skupiny, zahrnující vodík, -(CH₂)_nOH, -(CH₂)_nCOOH, -R₁₂(CH₂)_nCOOR]₂, ve kterých Rj₂ znamená nižší alkyl s 1 až 6 uhlíky a n je celé číslo 1 nebo 2;

R₉ představuje atom vodíku nebo zbytek -SH;

R10 představuje atom vodíku nebo nižší alkyl s 1 až 6 uhlíky;

R11 představuje některý ze skupiny zbytků, zahrnující nižší alkyl s 1 až 6 uhlíky, halogenalkyl s 1 až 6 uhlíky, fenyl, pyridinyl, -O(CH₂)„OH, -OR_]2, -O(CH₂)„OCORi₂, SH, -SR]₂, -S(CH₂)_nCOOR₁₂, -S(CH₂)_nOCORi₂, -NH(CH₂)_nCOOR₁₂, -NR₁₃R_I4, SO₂NR₁₃R₁₄, (CH₂)_nOH, (CH₂)_nOR₁₂, COOH, COOR₁₂, (CH₂)_nCOOH, (CH₂)_nCOORi₂, ve kterých n a R_I2mají význam uvedený výše,

Ri₃ a Rj₄ mohou být stejné nebo různé a znamenají atom vodíku nebo nižší alkyl s 1 až 6 uhlíky;

R₃ představuje některý z následujících zbytků

V jedné variantě provedení znamená Rj n-propyl, podle další varianty n-butyl a podle jiné etyl.

V jedné variantě provedení znamená R₂ metyl, v další variantě je R₂ etyl a podle jiné možné varianty představuje R₂ skupinu metoxymetylovou.

V jedné variantě provedení znamená skupina jeden z následujících dvouvazných zbytků

O O

H !l

-C-NH- , —NH—C— případně v tautomemí formě, podle jiné varianty provedení představuje skupina ^{X Y} zbytek

S

-C-NH- >

případně v tautomemí formě, podle dalších variant to může být zbytek

H —N=Í —

CH₃

I nebo — N= C-8CZ 284757 B6

nebo také zbytky
NH, 1	NHCH, \| ³
—N=C— Či	-N= C-
případně v tautomemí formě
5
a dále zbytky
COO₂H₅	CH₂COOC₂H₅
-N=i- nebo	—N= C-

Podle jedné z variant provedení představuje R₃ skupinu 2-(5-tetrazolyl)-fenyl.

Obzvláště výhodné sloučeniny dle vynálezu, odpovídající obecnému vzorci I, jsou charakterizovány následujícími vzorci:

-9CZ 284757 B6

-10CZ 284757 B6

-11 CZ 284757 B6

- 12CZ 284757 B6

Sloučeniny dle vynálezu, odpovídající vzorci I, se mohou připravit následujícím sledem reakcí: Nejdříve se připraví alkylestery kyselin 3-oxoalkankarboxylových vzorce II

R-,- C-CH₂-COOR6

II o (Π), ve kterém R₍ má význam uvedený výše a R^ představuje nižší alkyl, výhodně metyl nebo etyl. Přitom se využívají známé metody běžné v organické chemii, jako je například Claisenova reakce. Tyto metody jsou popsány například v následující literatuře: Oikawa Y., Suganu K., Yonemitsu O., J. Org. Chem., 1978, 43 (10), 2087-88; Wierenga W., Skulnick Η. I., J. Org. chem., 1979, 44 (2), 310-11; Houghton R. P., Lapham D. J., Synthesis, 1982, 6, 451-2; Bram G., Vilkas M., Bull. Soc. Chim. France, 1964 ( 5), 945-51.

Benzylací sloučeniny vzorce II působením sloučeniny vzorce III

v přítomnosti zásady, jako je například uhličitan sodný nebo draselný v prostředí acetonu, alkoholát sodný nebo draselný v alkoholu, hydrid sodný nebo lithný, v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, dioxan nebo dimethylformamid, při teplotě v rozmezí 50- 100 °C, případně ještě v přítomnosti ekvivalentu chloridu nebo bromidu lithného a dvou ekvivalentů diizopropyletylaminu při refluxu tetrahydrofuranu, jak je popsáno v publikaci Sung-Eun Yoo, Kyu Yanh Yi, Bull. Korean Chem. Soc., 1989, 10 (1), 112, se získá sloučenina vzorce IV

-13 CZ 284757 B6

Ve vzorci IV mají symboly Ri a význam uvedený výše a V je definován stejně jako ve vzorci

III.

Sloučeniny vzorce IV je možno rovněž připravit kondenzací aldehydu vzorce V CHO

V se sloučeninou vzorce II a následnou hydrogenací v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, jako je Raney Ni, palladium na uhlí nebo oxid platiny, v rozpouštědle, jako je alkohol nebo tetrahydrofuran, za zvýšeného nebo za normálního tlaku podle charakteru substituce.

Obecněji jsou metody přípravy sloučenin obecného vzorce IV popsány v následujících publikacích:

Durgeshwari P., Chaudhury N. D., J. Ind. Chem. Soc., 1962, 39, 735-6; Zaugg Η. E., Dunnigan D. A., Michaels R. J., Swett L. R., J. Org. Chem., 1961, 26, 644-51; Borries Kubel, Liebigs. Ann. Chem., 1980, 1392-1401; Ioffe T., Popov E. M., Vatsuro K. V., Tulikova E. K., Kabachnik

M. I., Tetrahedron, 1962, 18, 923-940; Shepherd T. M., Chem. Ind. (London), 1970, 17, 567.

Ve vzorci III znamená W atom halogenu, výhodně chloru nebo bromu. Symbol V ve stejném vzorci představuje nitroskupinu anebo zbytek

kde R₇ je nižší alkyl nebo benzyl.

Sloučeniny vzorce ΙΠ se tedy připravují reakcí Mg-p-bromtoluenu se sloučeninou vzorce

-14CZ 284757 B6

která se podrobí hydrolýze za vzniku sloučeniny vzorce

Způsob provedení uvedených tří etap přípravy je popsán v publikaci Meyers A. I., Mihelich E. D., J. Am. Chem. Soc., 1975, 97, 7383.

Získaná kyselina se následně esterifíkuje alkoholem

R₇OH kde R₇ má význam uvedený výše.

Tyto deriváty se potom brómují nebo chlorují například působením N-brom-sukcinimidu či Nchlor-sukcinimidu, nebo působením bromu v rozpouštědle, jako je například tetrachlormethan, dibromethan nebo dichlorethan. Tak se dojde ke sloučeninám vzorce ΠΙ, kde V znamená skupinu

V případě, že V znamená skupinu

-15CZ 284757 B6 převede se již dříve připravená sloučenina

na primární amid reakcí chloridu kyseliny, získaného reakcí s thionylchloridem nebo oxychloridem fosforu, s amoniakem. Tento amid se dále převede na nitril působením fosforoxychloridu v dimetylformamidu anebo působením thionylchloridu.

Získaný nitril

se potom brómuje nebo chloruje za stejných podmínek, jako dříve ester. Tak se dojde ke sloučenině vzorce III, ve kterém V je skupina

Jiná varianta postupu přípravy spočívá v tom, že se derivát

připravený dříve popsaným pochodem, převede působením fosforoxychloridu v přítomnosti pyridinu na sloučeninu

-16CZ 284757 B6

Jiná varianta postupu přípravy spočívá v tom, že se připraví Mg-p-metoxymetyl-brombenzen

který se nechá reagovat s derivátem vzorce

za vzniku sloučeniny vzorce

která demetylací, například působením BBr₃, poskytne sloučeninu vzorce

- 17CZ 284757 B6

Když se tato sloučenina kondenzuje za dříve popsaných podmínek se sloučeninou vzorce Π, získá se sloučenina vzorce IV, kde symbol V představuje skupinu

Na tuto sloučeninu je možno případně působit fosforoxychloridem v přítomnosti pyridinu. Tak se získá sloučenina vzorce IV, ve kterém symbol V představuje skupinu

kde R.7 je nižší alkyl nebo benzyl. V tomto případě se odpovídající sloučeniny vzorce III připravují následovně:

Vychází se z kyseliny 3-(p-metylfenyl)-thiofen-2-karboxylové

-18CZ 284757 B6

o které se pojednává v publikaci Fisselmann H., Habitch H., Ger. Offen. 1,092.929: CA 57 (1960).

Esterifikací této kyseliny působením alkoholu vzorce R₇OH, kde R₇ má význam uvedený výše, za známých podmínek běžným postupem se získá sloučenina vzorce

Na tuto látku se potom působí N-chlor- nebo N-bromsukcinimidem v rozpouštědle, jako je tetrachlormetan nebo dibromethan a tak se získají sloučeniny vzorce III, ve kterém symbol V představuje skupinu

kde R₇ má význam uvedený výše.

V tomto případě se odpovídající sloučeniny vzorce IH připravují následujícím postupem:

Vychází se z kyseliny 3-(p-metylfenyl)-thiofen-2-karboxylové, jejíž příprava je popsána výše. Působením thionylchloridu a následně amoniaku se tato kyselina převede na amid. Ten se dehydratuje thionylchloridem nebo fosforoxychloridem bez přítomnosti rozpouštědla nebo v prostředí dimetylformamidu, takže se získá nitril

-19CZ 284757 B6

Tento nitril se posléze halogenuje působením N-chlorsukcinimidu nebo N-bromsukcinimidu v rozpouštědle, jako je tetrachlormethan nebo dibromethan. Tak vznikne sloučenina vzorce ΠΙ, ve kterém symbol V představuje skupinu

Symbol V může dále představovat skupinu

V tomto případě se odpovídající sloučeniny vzorce III připravují postupem, vycházejícím z 4chlor-4'-metylbutyrofenonu vzorce

jehož příprava je popsána v belgickém patentovém spise BE 577 977 (1959), CA 54 4629 c.

Na tuto látku se působí fosforoxychloridem a dimetylformamidem za podmínek, popsaných v publikaci Volodina M. A., Tenentev A. P., Kudryashova V. A., Kaboshina L. N., Khim. Geterocikl. Soedin., 1967, 5-8. Získá se sloučenina vzorce

c - ch₉- ch₂- Cl

CHO

Tato sloučenina pak reakcí se síranem sodným v rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, poskytne derivát

-20CZ 284757 B6 který se ve dvou etapách převede na nitrilový derivát dehydratací oximu, vzniklého z aldehydu a hydroxylaminu. Tato dehydratace se může provést například působením acetanhydridu. Tak se získá nitrilový derivát

CH

který lze následně aromatizovat působením bromu v tetrachlormetanu a pak terc.butylátem draselným v tetrahydrofuranu.

Vznikne sloučenina

Tato sloučenina se může potom podrobit chloraci nebo bromaci působením halogenačních činidel, jako je N-chlor nebo N-bromsukcinimid v prostředí rozpouštědla, jako je tetrachlormethan nebo dibromethan. Vznikne tak sloučenina vzorce III, ve kterém symbol V představuje skupinu

kde R.7 má význam uvedený výše. V tomto případě se odpovídající sloučeniny vzorce III mohou připravovat s dříve připraveného nitrilu vzorce

hydrolýzou nitrilové skupiny klasickým způsobem a následnou esterifikací vzniklé kyseliny. Je možno také převést přímo funkční skupinu nitrilovou na esterovou postupy, které jsou známé v organické chemii. Potom následuje chlorace nebo bromace získaného esteru působením N-21 CZ 284757 B6 chlor- nebo N-bromsukcinimidu v tetrachlormethanu, dibromethanu nebo jiném vhodném rozpouštědle.

Ve vzorci V má symbol V stejný význam jako ve vzorci ΙΠ, ale postup, kdy dochází ke kondenzaci aldehydů vzorce V a ketoesterů vzorce Π, se může použít pouze tehdy, jestliže V obsahuje funkční skupinu, která respektuje hydrogenaci.

Sloučeniny vzorce V je možno připravit z derivátů vzorce ΙΠ metodami, známými v oboru organické chemie. Je to například Sommeletova reakce, o které je pojednáváno v publikaci Organic Synthesis Collec., Vol. IV, str. 918, nebo metoda s nitropropanem, popsaná v publikaci Organic Synthesis Collec., Vol. IV, str. 932.

Působením sloučeniny vzorce VI r₂ ve kterém R₂ má význam uvedený výše,

(VI), na sloučeninu vzorce IV, kondenzací v alkoholu v přítomnosti alkoholátu sodného nebo draselného při teplotách v rozmezí od teploty místnosti do teploty varu rozpouštědla, se získá sloučenina vzorce VII nebo její tautomer

(VII), kde význam symbolů R_b R₂ a V je definován výše.

Sloučeniny vzorce VI jsou obchodně dostupné. Připravují se metodami, známými odborníkům z oblasti organické chemie, a sice působením amoniaku na iminoethery vzorce

R₂C (OR) = NH nebo na jejich chlorhydráty v alkoholickém prostředí. Příslušné iminoetery se připraví z odpovídajících nitrilů R₂CN působením plynného chlorovodíku v odpovídajícím alkoholu.

Deriváty vzorce VIII se získají z derivátů vzorce VII zahříváním například v POCI3.

-22CZ 284757 B6

(Vin ),

Symboly R_b R₂ a V mají význam vysvětlený dříve.

Zahříváním derivátů vzorce VIII v přítomnosti hydrazinu nebo hydrazinhydrátu v alkoholu při refluxu lze získat sloučeniny vzorce IX

(IX), kde symboly R_b R₂ a V mají význam vysvětlený dříve.

Deriváty, odpovídající vzorci IX, se mohou dále cyklizovat působením karbonyldiimidazolu při refluxu tetrahydrofuranu nebo zahříváním s močovinou buď v nepřítomnosti rozpouštědla nebo v rozpouštědle, jako je například N-metylpyrrolidon. Další alternativy cyklizace jsou působení metyl- či etylchlormravenčanu anebo fosgenu v rozpouštědle, jako například v toluenu, a konečně reakce s xantogenátem draselným při refluxu alkoholu, jako je například metoxyetanol, anebo působením sirouhlíku v alkoholu, například v etanolu, případně v přítomnosti aminu, jako je například trietylamin. Získá se tak sloučenina vzorce X.

-23CZ 284757 B6

Ve vzorci X mají symboly R_b R₂ a V význam uvedený dříve, a U představuje atom kyslíku nebo síry.

Deriváty vzorce X, ve kterých U je atom kyslíku, mohou být připraveny rovněž přímo ze sloučenin vzorce VIII jejich zahříváním s etyl- nebo metyl karbazátem (etyl nebo metylkarbohydrazidem).

Deriváty 4,3-c-triazolpyrimidinu vzorce X se mohou podrobit izomeraci v alkalickém prostředí, ve vodě nebo ve směsi voda-alkohol při teplotě 20 až 100 °C, výhodně při teplotě okolo 60 °C. Tato izomerace se může provádět také v kyselém prostředí zahříváním s dichlorbenzenem v přítomnosti kyseliny mravenčí nebo zahříváním s kyselinou octovou, případně v přítomnosti acetátu sodného či draselného. Získá se tak 1,5-c-triazolpyrimidin vzorce XI.

kde symboly R_b R₂, V a U mají význam uvedený výše.

Sloučeniny vzorce XI, ve kterých U je atom síry, se mohou připravit rovněž přímo z derivátů vzorce IX jejich zahříváním se sirouhlíkem v pyridinu nebo butanolu za refluxu.

Z derivátů vzorce X nebo XI je možné připravit organokovové sloučeniny. Podle podmínek přípravy a charakteru sloučeniny je možné orientovat substituci buď na atom dusíku nebo na heteroatom U. Pokud symbol U znamená síru, probíhá substituce hlavně na síru, zatímco v případě, že U znamená kyslík, získávají se ze sloučenin vzorce X hlavně deriváty Nsubstituované a ze sloučenin vzorce XI hlavně sloučeniny O-substituované. Aby se podpořila Nsubstituce, používá se jako metalačního činidla přednostně hydridu sodného, hydridu lithného nebo alkoholátu sodného či draselného v rozpouštědle, jako je například dimetylformamid, tetrahydrofuran nebo někteiý alkohol. K podpoře O-substituce se s výhodou jako metalačního činidla používá hydroxid sodný nebo draselný, nebo uhličitan sodný nebo draselný, v rozpouštědle, jako je například aceton nebo metyletylketon.

Reakcí těchto organikovových derivátů s halogenovanými sloučeninami vzorců

A-(CH₂)_n-CH₃

A - (CH₂)_n-COOR₅á-(CH₂VOR₅A - (CH₂)_n- OCOR₅A-(CH₂)_n-S-R_R ve kterých A znamená atom halogenu, přednostně chloru nebo bromu, a další symboly, n, n' a R₅ mají význam uvedený dříve, se získají deriváty substituované na triazolovém jádře, a to buď na dusíku nebo přes atom kyslíku nebo síry, následujícími skupinami:

-24CZ 284757 B6

-(CH₂)_n-CH₃

-(CH₂)„-COOR₅ — (CH₂)_n-OR₅

- (CH₂)_n-OCOR5

- (CH₂)_n - S - R₅

Při realizaci popsaných reakcí je v určitých případech výhodnější použít deriváty, ve kterých R5 je nižší alkyl s 1 až 6 uhlíky. Deriváty, ve kterých R₅ je atom vodíku, se z nich dají připravit hydrolýzou.

Deriváty vzorce X' nebo jejich tautomery

(X'), kde R_b R₂, R a V mají význam uvedený dříve, se připravují následovně:

V případě, že R je atom vodíku, reakcí bromkyanu s deriváty vzorce IX, v případě že R není atom vodíku, probíhá příprava v několika stupních:

buď reakcí derivátu vzorce IX s izokyanátem vzorce

O = C=N-R kde R má význam uvedený dříve ale liší se od atomu vodíku, s následnou cyklizací 25 močovinového zbytku například zahříváním s POCI3, nebo reakcí derivátu vzorce IX s izothiokyanátem vzorce

S = c = N-R kde R má význam uvedený výše ale není to atom vodíku, s následnou metylací na S-CH3 metyljodidem (jde o metylaci na vzniklé thiomočovině) a nakonec termickou cyklizací vzniklé sloučeniny zahříváním ve vhodném rozpouštědle, například alkoholu.

5 Deriváty vzorce ΧΓ a j ej ich tautomery

-25CZ 284757 B6

(XT), kde Ri, R₂, R a V mají dříve uvedený význam, lze připravit izomerací sloučenin vzorce X' za podmínek izomerace stejných, jako podmínky právě popsané.

Deriváty vzorce X

kde Ri, R₂, R a V mají význam uvedený výše, je možno připravit dvěma různými způsoby.

Buď termickou cyklizací hydrazinopyrimidinu vzorce IX s orto-esterem vzorce

R - C (OMe)₃ nebo R - C (OEt)₃ kde R má výše uvedený význam, nebo cyklizací hydrazidu, připraveného reakcí chloridu, metyl- nebo etylesteru kyseliny R''COOH, kde R má výše uvedený význam, s hydrazinopyrimidinem vzorce IX. Cyklizace se provádí působením POC1₃.

Izomerací sloučenin vzorce X zahříváním v kyselině mravenčí nebo octové je možno připravit deriváty 1,5-c-triazolpyrimidinu vzorce XI:

-26CZ 284757 B6

kde Ri, R₂, R a V mají význam vysvětlený dříve.

Z obecnějšího hlediska by bylo možno použít některé metody přípravy triazolpyrimidinů, popsané v následujících publikacích:

Miller G. W., Rose F. L., J. Chem. Soc., 1963, 5642-5659

Miller G. W., Rose F. L., J. Chem. Soc., 1965, 3357-3368

Miller G. W., Rose F. L., J. Chem. Soc., 1965, 3369-3372

Brown D. J., Nagamatsu T., Aust. J. Chem., 1978 (31), 2505-2515

Brown D. J., Grigg G. W., Iwai Y., Mac Andrew K. N., Nagamatsu

T., van Heeswyck R., Aust. J. Chem., 1979 (32), 2713-2726

Miller G. Q., Rose F. L., Britský patentový spis GB 951 652 (1964)

Miller G. W., Rose F. L., Britský patentový spis GB 859 287 (1961).

Působením chlornanu sodného na deriváty vzorce XI, ve kterém U představuje atom síry, v prostředí koncentrované kyseliny chlorovodíkové za studená lze připravit deriváty vzorce:

ve kterém R_b R₂ a V mají význam uvedený dříve. Tyto látky lze podrobit reakci s aminy vzorce HN R'R ve kterém R' a R mají výše uvedený význam a vznikne sloučenina vzorce XI'

-27CZ 284757 B6

so₂nr'r (Xi'), ve kterém symboly R_b R₂, R' a R stejně tak jako V mají význam uvedený výše.

Skupina derivátů, charakterizovaná obecnými vzorci X, XI, X', ΧΓ, X, XI a XI', může být spojována s deriváty, substituovanými na dusíku triazolového zbytku nebo substituovanými na triazolovém zbytku přes atom kyslíku nebo síry za vzniku sloučeniny vzorce XII

(xii), ve kterém symboly R_b R₂, X, Y a V mají význam vysvětlený dříve.

Jiná varianta provedení platí pro případ, že R₂ představuje skupinu NH-NH₂ nebo NR4R4'. Spočívá v tom, že se sloučeniny vzorce XII, kde R₂ představuje skupinu SCH₃, podrobí reakci s hydrazinhydrátem nebo s aminem HNRíRr', Vzniklá látka je stejná jako látka, která byl dříve popsaným postupem získána při použití S-metylthiomočoviny nebo thiomočoviny, jakožto sloučeniny vzorce VI. Získaný derivát, ve kterém R₂ = SH, se tedy metyluje působením metyljodidu za podmínek běžných pro odborníka v organické chemii.

Sloučeniny, odpovídající vzorci XII, v případě, že symbol V znamená nitroskupinu, se mohou podrobit katalytické hydrogenaci například v přítomnosti Raneyova niklu v prostředí alkoholu za atmosférického tlaku nebo za zvýšeného tlaku. Tak se získá sloučenina vzorce XII, kde symbol V představuje aminoskupinu.

Působením anhydridu kyseliny benzensulfonové na sloučeniny s aminoskupinou se připraví sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R₃ představuje skupinu

-28CZ 284757 B6

Sloučeniny vzorce XII, ve kterých symbol V znamená skupiny

se dají hydrolyzovat nebo hydrogenovat v přítomnosti katalyzátoru, například palladia pro případ, kdy R? je benzyl. Získá se sloučenina vzorce I ve kterém R₃ je skupina

nebo

Sloučeniny vzorce XII, kde symbol V představuje skupinu

mohou být převedeny na sloučeniny vzorce XII, kde symbol V znamená

působením POC1₃ v přítomnosti pyridinu.

Sloučeniny vzorce XII, kde symbol V představuje skupinu

mohou reagovat s azidem sodným v rozpouštědle, jako je například dimetylformamid, v přítomnosti amonné soli, jako je chlorid amonný, nebo se mohou zahřívat v toluenu s azidem

-29CZ 284757 B6 dimetylcínu a potom se podrobit působení plynného chlorovodíku v prostředí tetrahydrofuranu. Tak se připraví sloučenina obecného vzorce I, kde R3 odpovídá skupině

V případě, že R₂, X nebo Y obsahují funkční skupinu alifatického alkoholu, je třeba pro zabezpečení správného průběhu reakce ji chránit způsoby, které jsou odborníkům z oblasti organické chemie známy, například acetátem nebo tetrahydropyranem. Po vytvoření tetrazolu je možné tuto skupinu zase uvolnit.

Sloučeniny vzorce XII, kde symbol V znamená skupinu

se mohou podrobit reakci s azidem trialkylcínu v toluenu při refluxu a potom působení plynného chlorovodíku v tetrahydrofuranu. Tak se dojde k derivátům obecného vzorce I, kde symbol R₃představuje skupinu

H

V případě, že R₂, X anebo Y obsahují funkční skupinu alifatického alkoholu, je pro příznivý průběh reakce výhodné chránit ji způsoby, které jsou odborníkům z oblasti organické chemie známy, například acetátem nebo tetrahydropyranem. Po vytvoření tetrazolu je možné tuto skupinu opět uvolnit.

Pro přípravu sloučenin vzorce I je možné použít též jiné alternativy způsobu.

Reakcí ketoesterů vzorce II s deriváty vzorce VI za použití výše popsaných metod lze připravit hydroxypyrimidiny vzorce XIII

(XIII), ve kterém Rj, R₂ mají význam vysvětlený dříve.

Tyto pyrimidiny se mohou brómovat působením bromu v kyselině octové. Tak se připraví sloučeniny vzorce XIV:

-30CZ 284757 Β6 (XIV),

kde Ri a R₂ mají význam uvedený dříve.

Tyto sloučeniny vzorce XIV se mohou, jak již bylo naznačeno, převést působením POCI3 na chlorované deriváty vzorce XV

(XV), kde Ri a R₂ mají význam uvedený dříve.

Deriváty vzorce XV se mohou podrobit stejným transformacím, jako deriváty vzorce VIII, čímž se získají deriváty vzorce XVI

(XVI), kde R_b R₂, X a Y mají význam uvedený dříve.

Jiný postup přípravy derivátů vzorce XVI spočívá v bromaci sloučeniny vzorce XVII bromem v kyselině octové.

(XVII),

Ve vzorci XVII mají R_b R₂, X a Y dříve uvedený význam. Sloučeniny vzorce XVII se připravují podle stejného schéma přípravy pouze s tím rozdílem, že se vychází z látky vzorce XIII.

-31 CZ 284757 B6

Reakcí například derivátu

získaného ze sloučeniny vzorce III, ve kterém symbol V představuje skupinu

a W je atom bromu, reakcí se zinkovým prachem v tetrahydrofuranu, s derivátem vzorce XVI v přítomnosti Pd(PPh₃) za refluxu tetrahydrofuranu, se dají získat sloučeniny vzorce I, kde R₃představuje skupinu

Funkční esterová skupina COOMe může být přeměněna na skupinu karboxylovou, amidovou, nitrilovou a tetrazolovou sledem reakcí, které byly v předchozím popsány.

Z obecnějšího hlediska to znamená, že z derivátu vzorce

kde V má význam uvedený dříve.

Jiný způsob získání sloučenin vzorce I spočívá v tom, že se sloučenina vzorce ΧΙΠ, kde například R₂ = CH₃, podrobí sledu reakcí popsaných výše:

-32CZ 284757 B6

Cyklizace --------------------------> podle metody použité pro látku vzorce ΓΧ

Hydrolýzou 1,2,4-triazol—4,3-c-pyrimidinu v kyselém prostředí se získá sloučenina vzorce XVIII.

(XVIII), kde Ri a T mají význam uvedený výše.

Ve výchozím derivátu triazolpyrimidinu znamená T dříve vysvětlený substituent R”, ale může také představovat skupinu OH nebo SH.

Deriváty vzorce XVIII se mohou kondenzovat s aldehydy vzorce V. Tak se mohou připravit sloučeniny vzorce XIX.

(XIX), kde Ri, T a V mají význam uvedený dříve.

Deriváty vzorce XIX se mohou cyklizovat reakcí s aldehydem

R₂CHO

-33 CZ 284757 B6 kde R₂ má dříve uvedený význam, v přítomnosti amoniaku. Tak se připraví sloučeniny vzorce I.

Sloučeniny vzorce XIX se také mohou podrobit redukci například kyanborohydridem sodným. Tímto pochodem se získají sloučeniny vzorce XX.

kde R_b V a T mají význam uvedený dříve.

Sloučeniny vzorce XX se mohou dále cyklizovat působením derivátů vzorce VI nebo působením iminoeterů vzorce

R₂C(OR) = NH kde R₂ má výše uvedený význam.

Získá se tak sloučenina I.

Další cesta k získání sloučenin obecného vzorce I spočívá v tom, že se podle dříve popsaného schématu připraví příslušným sledem reakcí látka vzorce XII, kde symbol V znamená aldehyd nebo prekurzor aldehydu. V tomto případě je ketoester vzorce II podroben substituci derivátem vzorce

kde W je atom halogenu, výhodně chloru nebo bromu. Postup se provede metodami, které jsou v předchozím popsány.

Tak se po hydrolýze ketalu v kyselém prostředí získá derivát vzorce XXI

-34CZ 284757 B6

kde symboly R_b R₂, X a Y mají výše uvedený význam.

Tyto aldehydy vzorce XXI se mohou dále kondenzovat s malonitrilem a tak se připraví sloučenina vzorce XXII.

(XXII), kde R_b R₂, X a Y mají význam uvedený dříve.

Tyto sloučeniny lze dále kondenzovat v prostředí toluenu například reakcí s l,3-butadien-4-ylmorfolinem, čímž se získá sloučenina vzorce XII, kde symbol V představuje skupinu

l,3-butadien-4-yl-morfolin se připraví kondenzací krotonaldehydu s morfolinem. Postup je popsán v publikaci Bir Sain, Jagir S. Sandhu, J. Org. Chem. 1990, 55.2545.

Převedení nitrilu na karboxyl lze provést hydrolýzou v kyselém i zásaditém prostředí, převedení 20 na tetrazol lze realizovat výše popsanými způsoby.

Rada sloučenin obecného vzorce I může být převedena do formy adičních solí, s výhodou takových, které jsou farmaceuticky přijatelné. V případě, že skupiny R₂, R₃, R' nebo R obsahují kyselé skupiny, přicházejí v úvahu zejména soli sodné, draselné, vápenaté, soli aminů, jako je 25 dicyklohexylamin, nebo aminokyselin, jako je lysin. V případě, že substituenty R₂, R₃, R' nebo

R obsahují aminovou funkční skupinu, přicházejí v úvahu soli minerálních kyselin, jako hydrochloridy, nebo kyselin organických, jako jsou methansulfonáty, acetáty, maleáty, soli kyseliny jantarové, filmařové, mléčné nebo citrónové a také sírové.

-35 CZ 284757 B6

Nové sloučeniny podle vynálezu mají pozoruhodné farmakologické vlastnosti. Působí antagonicky vůči receptorům angiotensinu II a mohou se používat jako léčiva chorob kardiovaskulárních, zejména k léčení hypertenze, srdeční nedostatečnosti a chorob cévních stěn.

Vynález se týká také farmaceutických směsí, obsahujících jako aktivní složku nejméně jednu sloučeninu obecného vzorce I dle tohoto vynálezu v množství, zajišťujícím farmaceutický efekt. Sloučenina vzorce I může být ve směsi přítomna též ve formě některé farmaceuticky přijatelné adiční soli.

Tyto směsi mohou být podávány orálně, rektálně, parenterálně, transdermicky nebo okulámě.

Směsi mohou být pevné nebo kapalné. Mohou být upraveny do forem, běžně zpracovávaných farmaceutickým průmyslem a používaných v lékařství. Jsou to tablety a dražé, želé, granule, čípky, injekční preparáty, transdermické systémy a pod.

Připravují se běžnými způsoby. Aktivní složka, tvořená farmaceuticky účinným množstvím nejméně jedné sloučeniny obecného vzorce I dle tohoto vynálezu, která je výše definována, nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli, se přidává k excipientům, běžně používaným ve farmaceutickém průmyslu. Jsou to například mastek, arabská guma, laktoza, škrob, stearát hořečnatý, polyvidon, deriváty celulózy, kakaové máslo, semisyntetické glyceridy, vodné nebo nevodné nosiče, živočišné a rostlinné tuky, glykoly, různá smáčedla, dispergační činidla a emulgátory, silikonové gely, některé polymery a kopolymery, konzervační činidla, vůně a barviva.

Vynález se dále týká farmaceutické směsi, která má antagonistický účinek vůči receptorům angiotensinu II a umožňuje zejména účinně léčit nemoci kardiovaskulární, přednostně hypertenzi, srdeční nedostatečnost a nemoci cévních stěn. Tato farmaceutická směs se vyznačuje tím, že obsahuje farmaceuticky účinné množství nejméně jedné sloučeniny obecného vzorce I dle tohoto vynálezu definované dříve, nebo jejích farmaceuticky přijatelných adičních solí. Tyto látky jsou přimíšeny k farmaceuticky přijatelnému excipientu, nosiči nebo zřeďovadlu.

Dávkování se upravuje podle způsobu podávání, stavu a druhu choroby a podle typu pacienta.

Tak například u dospělého člověka, kteiý váží přibližně 60 - 70 kg, se množství aktivní látky pohybuje zpravidla v rozmezí 1 až 400 mg v jedné nebo ve více dávkách za den při orálním podávání, a v rozmezí 0,01 až 50 mg vjedné nebo ve více dávkách za den při podávání paranterálním.

Vynález se dále týká způsobu přípravy farmaceutické směsi, která obsahuje farmaceuticky účinné množství nejméně jedné sloučeniny obecného vzorce I dle tohoto vynálezu, definované dříve, nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí. Tato aktivní složka se podle tohoto postupu přípravy farmaceutické směsi přimísí do excipientu, nosiče nebo zřeďovadla vhodných vlastností s hlediska farmaceutické přijatelnosti. Tato farmaceutická směs se připravuje výhodně ve formě tablet nebo dražé, obsahujících dávku 1 až 400 mg, nebo ve formě injekčních preparací, obsahujících dávku 0,01 až 50 mg.

Vynález se dále týká způsobu léčení savců, spočívajícího vtom, že se jim podává terapeuticky účinné množství nejméně jedné sloučeniny obecného vzorce I dle tohoto vynálezu, definované dříve, nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli.

Při léčení zvířat se denní dávka pohybuje zpravidla v rozmezí 1 až 100 mg na kilogram.

Další charakteristiky a výhody vynálezu vyplývají z příkladů, které následují. Příklady vynález neomezují, ale pouze osvětlují.

-36CZ 284757 B6

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Etyl-3-oxohexanoát

Vzorec II: = n-propyl, R^ = etyl

176 g 2,2-dimetyl-4,6-dioxo-l,3-dioxanu bylo rozpuštěno v 550 ml dichlormetanu a 188 ml pyridinu. Směs byla ochlazena na 0 °C na vodní lázni s ledem, načež bylo po kapkách přidáno 133 ml butyrylchloridu. Po skončení dávkování byla směs míchána 3 hodiny při teplotě místnosti. Roztok byl potom promýt zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, sušen nad síranem hořečnatým a odpařen ve vakuu. Byl získán olejovitý produkt, který byl rozpuštěn v 700 ml etanolu. Směs byla zahřívána pod refluxem po dobu 6 hodin. Etanol byl odpařen ve vakuu a zbytek byl předestilován. Bylo získáno 145,4 g etyl-3-oxohexanoátu ve formě kapaliny teploty varu TV20 = 98-100 °C.

Příklad 2 etyl-3-oxoheptanoát

Vzorec II: R] = n-butyl, R$ = etyl

Bylo postupováno stejným způsobem jako u příkladu 1. Byl získán kapalný produkt teploty varu 115-120 °C.

Příklad 3 etyl-2-/4-nitrobenzyl/-3-oxohexanoát

Vzorec IV: R, = n-propyl, V = NO2, Re - etyl

127,7 g etyl-3-oxohexanoátu bylo rozpuštěno v 700 ml tetrahydrofuranu. K roztoku bylo přidáno 174,5 g 4-nitrobenzylbromidu a 35 g chloridu lithného. Směs byla míchána při teplotě místnosti. Potom bylo přidáno po kapkách 286 g diizopropyletylaminu, čímž byl způsoben slabý exotermický efekt. Směs byla potom dále míchána při teplotě místnosti tři hodiny a pak 10 hodin pod refluxem. Rozpouštědla byla odpařena za vakua, zbytek byl vyjmut vodou a extrahován chloroformem. Organická fáze byla dekantována a potom promyta zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové, usušena nad sírane hořečnatým a odpařena ve vakuu. Byl získán olejovitý zbytek, který byl vyjmut izopropyleterem. Vytvořily se krystaly, které byly odfiltrovány. Matečné louhy byly koncentrovány ve vakuu a zbytek byl zahřát za tlaku 20 mm Hg sloupce na 130 °C. Tím se odstranily zbytky výchozích látek. Bylo získáno 174 g olejovité látky - etyl-2/4-nitrobenzyl-3-oxohexanoátu. Produkt byl využit jako takový k další reakci.

Příklad 4 etyl-2-/(2'-kyan-bifenyl-4-yl)metyl/-3-oxohexanoát

-37CZ 284757 B6

Vzorec IV:

Bylo postupováno podle metodiky z příkladu 3. Jako výchozí látka byl použit 4'-bromometyl-2kyanbifenyl. Produktem byl olej, který byl jako takový dále zpracován.

Příprava 4'-bromometyl-2-kyanbifenylu:

a) 4'-metyl-2-kyanbifenyl

18,5 g kyseliny 4'-metylbifenyl-2-yl-karboxylové, připravené způsobem popsaným v publikaci Meyers A. I., Mihelich E. D., J. Am. Chem. Soc., 1975, 97 /25/, 7383, bylo zahříváno pod refluxem v 60 ml thionylchloridu po dobu 2 hodiny. Thionylchlorid byl odstraněn ve vakuu a 15 zbytek byl vlit do roztoku 28% hydroxidu amonného. Směs byla míchána 30 minut. Potom byly krystaly odděleny, promyty eterem a usušeny. Bylo získáno 14,5 g 4'-metylbifenyl-2-ylkarboxamidu ve formě krystalů o teplotě tání 128 °C. Tyto krystaly byly vyjmuty 50 ml thionylchloridu a směs byla zahřívána 3 hodiny pod refluxem; pak byla vakuově zahuštěna. Bylo získáno 9 g 4'-metyl-2-kyanbifenylu v krystalické formě o teplotě tání 45 - 46 °C.

b) 4'-brommetyl-2-kyanbifenyl

7,9 g 4'-metyl-2-kyanbifenylu, připraveného postupem a), bylo rozpuštěno v 100 ml tetrahydrofuranu v přítomnosti 7,3 g N-bromsukcinimidu a 0,3 g benzoylperoxidu. Směs byla 25 zahřívána pod refluxem po dobu 6 hodin. Krystaly byly odfiltrovány, zbylý roztok zahuštěn za sníženého tlaku a zbytek překrystalován z eteru. Bylo získáno 6,6 g 4'-brommetyl-2kyanbifenylu v krystalické formě o teplotě tání 115-118 °C.

Příklad 5 etyl-2-/(2'-kyan-bifenyl—4-yl)metyl/-3-oxoheptanoát

Vzorec IV: Rj = n-butyl, R$ = etyl

V =

Bylo postupováno stejně jako v příkladě 3. Vzniklý olej byl použit k další syntéze.

Příklad 6

6-n-propyl-2-metyl-4-hydroxy-5-/4-nitrobenzyl/-pyrimidin

Vzorec VII: R! = n-propyl, R₂ - metyl, V = NO₂

-38CZ 284757 B6

3,5 g sodíku bylo rozpuštěno v 175 ml etanolu. K tomuto roztoku bylo přidáno 9,5 g acetamidinhydrochloridu. Směs byla míchána 5 minut při teplotě místnosti. Potom bylo přidáno 20 g 2-/4nitrobenzyl/3-oxohexanoátu etylnatého, připraveného podle příkladu 3. Takto vzniklá směs byla míchána čtyři dny při teplotě místnosti. Potom byla rozpouštědla odpařena za sníženého tlaku. Zbytek byl vyjmut roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahován etylacetátem. Organická fáze byla sušena nad síranem hořečnatým a pak vakuově zahuštěna. Byl získán olejovitý zbytek, který vykiystaloval ze směsi aceton/éter. Krystaly byly odděleny a usušeny. Výtěžek činil 10,9 g 6-Npropyl-2-metyl-4-hydroxy-5-/4-nitrobenzyl/pyrimidinu ve formě krystalů o teplotě tání 200 °C.

Příklad 7

6-n-propyl-2-metyl-4-hydroxy/2'-kyan-bifenyl-4-yl/-5-metyl-pyrimidin

Příprava byla provedena postupem popsaným u příkladu 6. Byl získán krystalický produkt o teplotě tání 206 °C

Příklad 8

6-n-butyl-2-metyl-4-hydroxy/2'-kyan-bifenyl-4-yl/-5-metyl-pyrimidin

Příprava byla provedena postupem popsaným u příkladu 6.

Byla získána krystalická látka o teplotě tání 173 °C.

Příklad 9

6-n-propyl-2-metyl-5-/4-nitrobenzyl/-4-chlor-pyrimidin

Vzorec VIII: R] = n-propyl, R₂ = metyl, V = NO₂ g 6-n-propyl-2-metyl-5-/4-nitrobenzyl/—4-hydroxypyrimidinu, připraveného postupem dle příkladu 6, bylo suspendováno ve 45 ml fosforoxychloridu. Směs byla zahřívána pod refluxem po dobu 6 hodin, potom byla zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl vyjmut vodou a extrahován dichlormetanem. Organická fáze byla promyta roztokem uhličitanu draselného, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena do sucha. Bylo získáno 24 g 6-n-propyl-2-metyl-5/4—nitrobenzyl/-4-chlorpyrimidinu ve formě krystalů o teplotě tání 65 °C.

-39CZ 284757 B6

Příklad 10

6-n-propyl-2-metyl-4-chlor-/2'-kyan-bifenyl-4-yl/-5-metyl-pyrimidin

Příprava byla prováděna postupem popsaným u příkladu 9.

Byly získány krystaly o teplotě tání 95 °C.

Příklad 11

6-n-butyl-2-metyl-4-chlor/2'-kyanbifenyl-4-yl/-5-metylpyrimidin

Příprava byla prováděna postupem popsaným u příkladu 9. Byla získána krystalická látka o teplotě tání 75 °C.

Příklad 12

6-n-propyl-2-metyl-4-hydrazin-/2'-kyanbifenyl-4-yl/-5-metyl-pyrimidin

Vzorec IX:

51,7 g 6-n-propyl-2-metyl-4-chlor/2'-kyanbifenyl—4-yl/-5-metylpyrimidinu, připraveného postupem podle příkladu 10, bylo rozpuštěno ve 150 ml etanolu a 90 ml hydrazinhydrátu. Směs byla zahřívána po refluxem po dobu 6 hodin. Rozpouštědlo bylo zkoncentrováno na polovinu za sníženého tlaku a pak doplněno vodou. Vzniklé krystaly byly odděleny, promyty vodou a pak éterem a nakonec usušeny. Bylo získáno 46 g 6-n-propyl-2-metyl-4-hydrazin-/2'kyanbifenyl—4—yl/-5-metyl-pyrimidinu v krystalické formě o teplotě tání 156 °C.

Příklad 13

6-n-propyl-2-metyl-4-hydrazin-5-/4-nitrobenzyl/-pyrimidin

-40CZ 284757 B6

Vzorec IX: Rj = n-propyl. R₂ = metyl, V = NO₂

Příprava byla provedena podle postupu, popsaného v příkladě 12. Byla získána krystalické látka o teplotě tání 126 °C.

Příklad 14

6-n-butyl-2-metyl—4—hydrazin-/2'-kyanbifenyl-4-yl/-5-metyl-pyrimidin

Vzorec IX:

Příprava byla prováděna postupem popsaným v příkladě 12.

Byla získána krystalická látka o teplotě tání 154 °C.

Příklad 15

7-n-propyl-5-metyl-/2'-kyanobifenyM-yl/-8-metyl-/l,2,4-triazol/-/4,3-c/-pyrimidin-3-on /2H/

Vzorec: XII: Rj = n-propyl, R₂ = metyl, X = CO V =

Y = NH

X Y= jednoduchá vazba

33,4 g 6-n-propyl-2-metyl-4-hydrazin-5-/(2'-kyanbifenyl-4-yl)metyl/pyrimidinu, připraveného postupem pole příkladu 12, bylo rozpuštěno v 600 ml tetrahydrofuranu. K roztoku bylo přidáno dále 15,2 g karbonyldiimidazolu a směs byla zahřívána pod refluxem po dobu 1 1/2 hodiny. Rozpouštědlo bylo potom odpařeno za sníženého tlaku a zbytek byl vyjmut vodou a pak extrahován chloroformem. Organická fáze byla sušena nad síranem hořečnatým a zahuštěna za sníženého tlaku. Byl získán zbytek, který byl překrystalován ze směsi éter/etylacetát. Produktem je krystalická látka, 7-n-propyl-5-metyl-/2'-kyanobifenyl—4—yl/-8-metyl-/l,2,4-triazol/-4,3c/-pyrimidin-3-on /2H/ o teplotě tání 196 °C.

Příklad 16

7-n-propyl-5-metyl-8-/4-nitrobenzyl/-l,2,4-triazol-/4,3-c/-pyrimidin-3-on /2H/

Vzorec XII: Ri = n-propyl, R₂ = metyl, X = CO

-41 CZ 284757 B6

Y = NH, X

Y jednoduchá vazba, V = NO₂

Příprava byla provedena podle postupu, popsaného u příkladu 15. Byla získána krystalická látka o teplotě tání 225 °C.

Příklad 17

7-n-butyl-5-metyl-/2'-kyanbifenyl-4-yl/-8-metyI-l,2,4-triazol-/4,3-c/pyrimidin-3-on/2H/

Vzorec XII: R] = n-butyl, R₂ = metyl, X = CO

Y = NH, X Y = jednoduchá vazba

V =

Příprava byla provedena podle postupu, popsaného v příkladu 15. Byla získána krystalická látka o teplotě tání 173 °C.

Příklad 18

7-n-propyl-5-metyl-/2'-kyanbifenyl-4-yl/-8-metyl-l,2,4-triazol-/l,5-c/-pyrimidin-2-on /3H/

Vzorec XII: Ri = n-propyl, R₂ = metyl, Y = CO

X = NH, X Y jednoduchá vazba

V =

13,8 g 7-n-propyl-5-metyl-8-/2'-kyanbifenyl-4-yl-metyl/-l,2,4-triazol/4,3-c/pyrimidin-3onu /2H/, připraveného postupem podle příkladu 15, bylo rozpuštěno v 40 ml etanolu a 150 ml 3 N roztoku hydroxidu draselného. Směs byla zahřívána 4 hodiny na teplotu 60 °C. Potom bylo přidáno 100 ml vody. Roztok byl kyselen kyselinou chlorovodíkovou konc. Vzniklé krystaly byly odděleny, promyty vodou a vyjmuty chloroformem, chloroformový roztok byl sušen nad síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl překrystalován ze směsi etylacetát/éter. Bylo tak získáno 10,6 g krystalické látky, která byla přečištěna chromatograficky na silikagelu za použití vyvíjecí soustavy chloroform/metanol v poměru 9/1. Výsledným produktem byl 7-n-propyl-5-metyl-8-/2'-kyanbifenyl-4-yl metyl/-l,2,4-triazol/l,5-c/ pyrimidin-2-on /3H/ ve formě krystalů o teplotě tání 226 °C.

Příklad 19

7-n-propyl-5-metyl-8-//2'-5-tetrazolyl-bifenyl-4—yl/mety 1/-1,2,4-triazol-/4,3-c/pyrimidin—

3—on /2H/

-42CZ 284757 B6

Vzorec 1: Rj = n-propyl, R₂ = metyl, X = CO, Y = NH

X Y = jednoduchá vazba

R₃

g 7-n-propyl-5-metyl-8/(2'-kyanbifenyl-4-yl)metyl/-l ,2,4-triazol/4,3-c/pyrimidin-3-onu /2H/, připraveného podle příkladu 15, bylo rozpuštěno ve 100 ml toluenu. K roztoku bylo přidáno 2,8 g azidu trimetylcínu. Směs byla potom zahřívána 24 hodin pod refluxem. Vytvořené krystaly byly odděleny za studená, promyty éterem a pak suspendovány ve 100 ml tetrahydrofuranu. Směsí se nechal probublávat plynný chlorovodík. Po kompletním rozpuštění se objevila sraženina. Směs byla ponechána přes noc při teplotě místnosti. Vytvořené kiystaly byly odděleny, promyty éterem a posléze rozpuštěny ve zředěném roztoku louhu sodného. Tento roztok byl promyt éterem a okyselen probubláváním SO₂. Pak byl extrahován chloroformem. Organická fáze byla usušena nad simíkem hořečnatým, zahuštěna za sníženého tlaku a získaný zbytek byl potom rekrystalován ze směsi éter/aceton. Výtěžek činil 1,5 produktu v krystalické formě. Teplota tání 248-249 °C.

Příklad 20

7-n-propyl-5-metyl-8-/[2'-(5-tetrazolyl)bifenyl-4-yl]metyl/-l,2,4-triazol-/l,5-C/pyrimidin 2-on/3H/

Vzorec I: R_t = n-propyl, R₂ = metyl, X = NH, Y = CO

X Y = jednoduchá vazba

R₃ =

Příprava byla provedena stejným postupem, jako u příkladu 19. Jako výchozí látka byla použita sloučenina z příkladu 18.

Je možno též použít postup podle příkladu 18 a jako výchozí látku použít sloučeninu z příkladu

19.

Rekrystalizace z kyseliny octové, promytí etylacetátem. Krystalická látka o teplotě tání 239 °C.

Příklad 21 /7-n-propyl-5-metyl-3-oxo-8-/(2'-kyanobifenyl-4-yl)metyl/-l,2,4-triazol-/4,3-c/pyrimidin (2H) -2-yl/etylacetát

-43 CZ 284757 B6

Vzorec XII: R] = n-propyl, R₂ = metyl, X = CO

Y = NCH₂CO₂Et, X ' Y = jednoduchá vazba

V =

3,8 g 7-n-propyl-5-metyl-8-7(2'-kyanbifenyl-4-yl)-metyl/-l,2,4—triazol-/4,3-c/pyrimidin-3onu /2H/, připraveného podle příkladu 15, bylo rozpuštěno v 50 ml etanolu. Byl přidán roztok etylátu sodného, připraveného rozpuštěním 0,25 g sodíku v 10 ml etanolu. Směs byla míchána 10 minut při teplotě místnosti. Pak bylo přidáno 1,3 ml etylbromacetátu a směs byla zahřívána pod refluxem Ί hodin. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku, zbytek byl vyjmut vodou a extrahován éterem. Organická fáze byla promyta studeným roztokem louhu sodného, usušena a odpařena za sníženého tlaku. Vzniklo 4,3 g produktu ve formě oleje, který byl jako takový použit k další syntéze.

Příklad 22 /7-n-propyl-5-metyl-3-oxo-8-/[2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl—4-yl/-metyl]-l,2,4-triazol-/4,3-c/pyrimidin /2H/-2-yl/-etylacetát

Vzorec I: R| = n-propyl, R₂ = metyl, X = CO, Y = NCH₂CO₂Et

X ~~~~~ Y = jednoduchá vazba

R₃ =

Příprava byla provedena postupem podle příkladu 19.

Byla získána krystalická látka o teplotě tání 173-174 °C.

Příklad 23 /7-n-propyl-5-metyl-3-oxo-8-/(2'-kyanbifenyl—4-yl)-metyl/-l,2,4-triazolo-/4,3-c/-pyrimidin /2H/-2-yl/-2-etanol

Vzorec XII: R, = n-propyl, R₂ = metyl, X = CO

Y = NCH₂CH₂OH,X Y = jednoduchá vazba

V =

-44CZ 284757 B6

Příprava byla provedena podle postupu, uvedeného v příkladu 21. Výchozí látkou byl 2brometanol.

Vznikla krystalická látka o teplotě tání 112 °C.

Příklad 24

7-n-propyl-2,5-dimetyl-8-/(2'-kyanbifenyM~yl)-metyl/-l,2,4-triazol-/4,3-c/-pyrimidin-3on/2H/

Vzorec XII: Ri = n-propyl, R₂ = metyl, X = CO

X ~ Y = jednoduchá vazba

V =

Příprava byla provedena postupem, popsaným u příkladu 21.

Jako výchozí látky bylo použito metyljodidu.

Byla získána krystalická látka o teplotě tání 145 °C.

Příklad 25

2-/7-n-propyl-5-metyl-3-oxo-8/2'-(5-tetrazoIyl)bifenyl-4-yl/-metyl-l,2,4-triazol-/4,3-

C/pyrimidin-2-yl-etanol

Vzorec I: Ri = n-propyl, R3 = metyl, X = CO,

Y = NCH₂CH₂OH

X ==· Y = jednoduchá vazba

R₃ =

Příprava byla provedena podle postupu, popsaného v příkladě 19. Byla připravena krystalická látka o teplotě tání 149-150 °C.

Příklad 26

7-n-propyl-2,5-dimetyl-8-[/2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl/-metyl]-l,2,4-triazol-/4,3-c/pyrimidin-3-on /2H/

Vzorec: I: R] = n-propyl, R₂ = metyl, X = CO, Y = NCH₃

X == Y = jednouchá vazba

-45 CZ 284757 B6

Rs =

Příprava byla provedena podle postupu, popsaného v příkladě 19. Byla získána krystalická látka o teplotě tání 205 - 206 °C.

Příklad 27

7-n-propyl-5-metyl-2-metoxy-8-/(2'-kyanbifenyl-4-yl)-mety 1/-1,2,4-triazol-/l,5-c/pyrimidin

Vzorec XII: Ri - n-propyl, R? = metyl, X - N

Y = C-OCH3, X Y = dvojná vazba

V =

4,4 g 7-n-propyl-5-metyl-8-/(2'-kyanbifenyl—4-yl)metyl/-pyrimidin-2-onu /3H/, připraveného podle příkladu 18, bylo rozpuštěno v 50 ml acetonu. K roztoku byly přidány 2g uhličitanu draselného. Po přídavku 2 ml metyljodidu byla směs zahřívána pod refluxem 5 hodin. Pak byla ochlazena, zahuštěna za sníženého tlaku, ke zbytku byla přidána voda a byla provedena extrakce dichlormetanem. Organická fáze byla sušena nad síranem hořečnatým, zbytek byl chromatografován na silikagelu s použitím eluantu chloroform/aceton v poměru 80/20. Byly získány 3 g produktu v krystalické formě o teplotě tání 89 °C.

Příklad 28

7-n-propy 1-5-mety l-2-metoxy-8-[/2'-( 5-tetrazolyl)bifenyl-4-y l-/-mety 1]-1,2,4-triazol-/1,5c/pyrimidin

Vzorec I: R] = n-propyl, R₂ = metyl, X = N

Y = C-OCH3

X ^r = dvojná vazba

R₃ =

-46CZ 284757 B6

Příprava provedena podle postupu, popsaného v příkladu 19. Byl získán produkt v krystalické formě o teplotě tání 189-190 °C.

Příklad 29

7-n-propyl-3,5-dimetyl-8-/(2'-kyanbifenyl-4-yl)metyl/-l,2,4-triazol-/l,5-c/-pyrimidin-2-on /3H/

Vzorec XII: Ri = n-propyl, R₂ = metyl, X = n-CH₃

Y = CO, X ~~~ = jednoduchá vazba

V =

Příprava byla provedena podle postupu, uvedeného u příkladu 27. Produkt byl vyčištěn chromatograficky na silikagelu s použitím eluantu chloroform/metanol v poměru 90/10 /druhý eluovaný produkt/.

Byl získán krystalická produkt o teplotě tání 194 °C.

Příklad 30

7-n-propyl-5-metyl-8-/4-aminobenzyl/-l,2,4-triazol-/4,3-c/-pyrimidin-3-on /2ΗΛ Vzorec XII: Ri = n-propyl, R₂ = metyl, X = CO

Y = NH, X ⁼~~ — = jednoduchá vazba

V = NH₂

5,4 g 7-n-propyl-5-metyl-8-/4—nitrobenzyl/-l,2,4-triazol/4,3-c/-pyrimidin-3-onu /2H/, připraveného podle příkladu 16, bylo rozpuštěno ve 100 ml metanolu a podrobeno hydrogenaci za atmosférického tlaku a teploty místnosti v přítomnosti 0,8 g Raney-Ni. Po zastavení přívodu vodíku byl katalyzátor odfiltrován a rozpouštědlo oddestilováno za sníženého tlaku. Bylo získáno

4,6 g produktu ve formě krystalické látky o teplotě tání 180 °C.

Příklad 31

Kyselina /(7-n-propyl-5-metyl-3-oxo-l, 2,4-triazol-/4,3-c/pyrimidin/2H/-8-yl)-4-metylfenyl/-amino-2-karbonylbenzenssulfonová

Vzorec I: Rj = N-propyl, R₂ = metyl, X = CO

Y = NH, X γ = jednoduchá vazba

R₃ =

-47CZ 284757 B6

4,6 g 7-n-propyl-5-metyl-8-/4-aminobenzyl/-l,2,4-triazol/4,3-c/pyrimidin-3-onu /2H/, připraveného postupu podle příkladu 30, bylo rozpuštěno v 300 ml acetonitrilu. K tomuto roztoku byl dále přidán roztok 2,9 g anhydridu kyseliny sulfobenzoové v 30 ml acetonitrilu. Směs byla míchána 15 minut, vyloučené krystaly byly odděleny, promyty éterem a pak rozpuštěny ve vodném roztoku bikarbonátu sodného. Vodná fáze byla potom okyselena probubláváním oxidu siřičitého. Byly získány 4 g produktu, krystalické látky o teplotě tání 283286 °C.

Příklad 32 /7-n-propyl-5-metyl-3-oxo-8-(4-nitrobenzyl)-l,2,4-triazol-/4,3-c/pyrimidin/2H/-2-yl/etylacetát

Vzorec XII: R] = n-propyl, R₂ = metyl, X = CO

Y = N.CH₂CO₂Et, X ==* Y = jednouchá vazba

V = NO₂

Příprava byla provedena postupem, popsaným v příkladě 21. Byla získána krystalická látka o teplotě tání 144 °C.

Příklad 33 /7-n-propyl-5-metyl-3-oxo-8-(4-aminobenzyl)-l,2,4-triazol-/4,3-c/pyrimidin /2H/-2-yl/ etylacetát

Vzorec XII: R_f = n-propyl, R₂ = metyl, X = CO

Y = NCH₂CO₂Et,

X ⁼ Y = jednoduchá vazba

V = NH₂

Příprava byla provedena postupem, popsaným v příkladu 30. Produkt měl krystalickou formu. Teplota tání 130 °C.

Příklad 34

Kyselina [/7-n-propyl-5-metyl-3-oxo-2-(etoxykarbonylmetyl)-l,2,4-triazolo-/4,3-c/pyrimidin /2H/-8-yl]-4-metylfenyl-amino-2-karbonylbenzensulfonová

Vzorec I: Ri = n-propyl, R₂ = metyl, X = CO, Y = NCH₂CO₂Et,

X ~ Y= jednoduchá vazba

R₃ =

Příprava byla provedena postupem, popsaným v příkladě 31. Byla získána krystalická látka o teplotě tání 282 - 284 °C.

-48CZ 284757 B6

Příklad 35

Kyselina [/7-n-propyl-5-metyl-3-oxo-2(-karboxymetyl)-l,2,4-triazol-/4,3-c/-pyrimidin /SH/-8-yI/-4-metylfenyl]-amino-2-karbonylbenzensulfbnová

Vzorec I:

R_t = n-propyl, R₂ = metyl, X = CO Y = NCH₂CO₂H, X Y-jednoduchá vazba r₃ = fl HO₃S^zJs^₅/⁴

2,5 g kyseliny [/7-n-propyl-5-metyl-3-oxo-(2-ethoxykarbonylmetyl)-l,2,4-triazol/4,3c/pyrimidin/2H/-8-yl/4-metylfenyl]-amino-karbonylbenzensulfonové, připravené podle příkladu 34, bylo rozpuštěno v 30 ml vody, obsahující 1 g louhu sodného. Směs byla zahřívána 2 hodiny na teplotu 60 °C, pak byla ochlazena a okyselena kyselinou chlorovodíkovou. Vznikl tak krystalický produkt s teplotou tání 296-300 °C.

Příklad 36

7-n-butyl-5-metyl-8[/2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl/-metyl]-l,2,4-triazol-/4,3-c/pyrimidin-

3-on Z2H/

Vzorec I:

R] = n-butyl, R₂ = metyl, X = CO, Y = NH X Y - jednoduchá vazba r₃ = < ^NH

Příprava byla provedena postupem, popsaným v příkladě 19.

Byly získány krystaly o teplotě tání 233 - 235 °C.

Příklad 37

7-n-propyl-5-metyl-2-merkapto-8-/4-nitrobenzyl/-l ,2,4-triazol/l ,5-c/pyrimidin

Vzorec XII: Ri = n-propyl, R₂ = metyl, X = N, Y = C - SH, X = dvojná vazba

V = NO₂

-49CZ 284757 B6

3,7g 6-n-propyl-2-metyl-4-hydrazin-5-/4-nitrobenzyl/-pyrimidinu, připraveného podle příkladu 13, bylo rozpuštěno v 50 ml n-butanolu v přítomnosti 1,5 ml sirouhlíku. Směs byla zahřívána pod refluxem 3 hodiny, potom byla ochlazena. Vzniklé krystaly byly odděleny, promyty éterem a potom usušeny. Bylo získáno 3,5 g produktu, krystalické látky s teplotou tání 5 210°C.

Příklad 38

7-n-propyl-5-metyl-2-metylmerkapto-8-/4-nitrobenzyl/-l ,2,4-triazol/l ,5-c/pyrimidin

Vzorec XII: Ri = propyl, R₂ = metyl, X = N

Y = C.SCH₃, X ==· Y = dvojná vazba

V = NO₂ g 7-n-propyl-5-metyl-2-merkapto-8-/4-nitrobenzyl/-l,2,4-triazol/l,5-c/-pyrimidinu, připraveného podle příkladu 37, bylo rozpuštěno v 50 ml chloroformu a 2,2 ml trietylaminu. Dále bylo přidáno ke směsi 1,5 ml metyljodidu a směs byla potom míchána při teplotě místnosti y2 hodiny. Pak byla ponechána přes noc stát. Směs byla potom promyta zředěným roztokem louhu 20 sodného. Organická fáze byla dekantována, sušena nad síranem hořečnatým, zahuštěna za sníženého tlaku; zbytek vykrystaloval ze směsi éter/pentan. Byly získány 4 g krystalického produktu o teplotě tání 130 °C.

Příklad 39

7-n-propyl-5-metyl-2-metylmerkapto-8-/4-aminobenzylZ-l,2,4-triazol-/l,5-c/pyrimidin

Vzorec XII: R_t = n-propyl, R₂ - metyl, X = N

Y = CSCH3, X ==· = dvojná vazba

V = NH₂

Příprava byla provedena postupem, popsaným u příkladu 30. Byla získána olejovitá látka, která byla jako taková použita k další syntéze.

Příklad 40

Kyselina /(7-n-propyl-5-metyl-2-metylmerkapto-l ,2,4-triazol-/1,5-c/pyrimidin-8-yl)-440 metylfenyl/-amino-2-karbonylbenzen-sulfonová

Vzorec I: Ri = n-propyl, R₂ = metyl, X = N

Y = CSCH₃,X Y = dvojná vazba

Rs =

Příprava byla provedena postupem, popsaným u příkladu 31. Byla získána krystalická látka o teplotě tání 250 - 252 °C.

CZ 284757 B6

Příklad 41

7-n-propy 1-5-mety l-2-merkapto-8-/ (2'-kyan-bifenyl-4-yl)metyl/-1,2,4-tr iazol/1,5-c/pyrimidin

Vzorec XII: R] = n-propyl, R? = metyl, X = N

Y = CSH, X Y = dvojná vazba

V =

„n

Příprava byla provedena postupem, popsaným v příkladě 37. Produktem byla krystalická látka o teplotě tání 202 °C.

Příklad 42

7-n-propyl-5-metyl-2-merkapto-8-[/2'(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl/-metyl]-l,2,4-triazol/l,5c/pyrimidin

Vzorec I: Ri n-propyl, R₂ = metyl, X = N, Y = C-SH

X ~~~~ Y = dvojná vazba

Rs

,νθ fí NH

Příprava byla provedena postupem, popsaným u příkladu 19. Byl získán krystalický produkt o teplotě tání 223 - 225 °C.

Příklad 43 [7-n-propy 1-5-mety l-8/(2'-kyanbifenyM—yl)metyl/-l ,2,4-triazol/1,5-c/-pyrimidin-2-yl]merkaptoetylacetát

Vzorec: XII: Ri = n-propyl, R₂ = metyl, X = N

Y = CSCH₂CO₂Et, X γ = dvojná vazba

V =

Xi

g 7-n-propyl-5-metyl-8/(2'-kyanbifenyW—yl)metyl/-2-merkapto-l,2,4—triazol/l,5-c/pyrimidinu, připraveného podle příkladu 41, bylo rozpuštěno v 40 ml etanolu a roztoku etylátu sodného, získaného přidáním 0,3 g sodíku do 5 ml etanolu. Směs byla míchána 10 minut při

teplotě místnosti, potom bylo přidáno 1,5 ml etylbromacetátu. Směs byla potom zahřívána pod refluxem 2 hodiny, pak bylo rozpouštědlo oddestilováno za sníženého tlaku. Zbytek byl vyjmut vodou a extrahován etylacetátem. Organická fáze byla usušena nad síranem hořečnatým a zahuštěna ve vakuu. Zbytek vykrystaloval ze směsi éter/pentan. Tak bylo získáno 2,9 g produktu v krystalické formě o teplotě tání 103 °C.

Příklad 44 [7-n-propyl-5-metyl-8-[/2'(5-tetrazolyl)-bifenyl—4-yl/-metyl]-l,2,4-triazol/l,5-c/pyrimidin-

2-yl]-merkaptoetyl-acetát

Vzorec I: R₍ = n-propyl, R₂ = metyl, X = N

Y = C-SCH₂CO₂Et

X Y = dvojná vazba r₃ =

Příprava byla provedena podle postupu, popsaného u příkladu 19. Produkt byl krystalická látka o teplotě tání 127-8 °C.

Příklad 45

Chlorid kyseliny [7-n-propyl-5-metyl-8-/(2'-kyanbifenyl-4-yl)-metyl/-l,2,4-triazol/l,5c/pyrimidin-2-yl]-sulfonové

Vzorec XII: R] = n-propyl, R₂ = metyl, X = N

Y = C-SO₂C1

X Y = dvojná vazba

V =

g7-n-propyl-5-metyl-2-merkapto-8-/(2'-kyanbifenyl-4-yl)-metyl/-l,2,4-triazol/l,5-c/pyrimidinu, připraveného podle příkladu 41, bylo rozpuštěno při 5 °C v 300 ml konc. kyseliny chlorovodíkové. K tomuto roztoku bylo po kapkách přidáváno 13 g chlorečnanu sodného v roztoku 50 ml vody během 15 minut. Teplota byla udržována mezi -5 °C a 0 °. Směs byla potom míchána 20 minut při 0 °C a posléze vlita do směsi voda-led. Vzniklé krystaly byly odděleny, promyty vodou a pak vneseny do 250 ml éteru, kde byly 5 minut míchány. Pak byly separovány a usušeny na vzduchu. Tak byl získán krystalický produkt o teplotě tání 141 °C.

-52CZ 284757 B6

Příklad 46

Chlorid kyseliny [7-n-butyl-5-metyl-8-/(2'-kyanbifenyl-4-yl)-metyl/-l,2,4-triazol/l ,5-c/pyrimidin-2-yl]sulfonové

Vzorec XII: Rj = n-butyl, R₂ = metyl, X = N

Y = C-SO₂C1

X ~Y = dvojná vazba

V =

Příprava byla provedena postupem, popsaným u příkladu 45.

Produktem byla krystalická látka o teplotě tání 112 °C.

Příklad 47

N,N-dimetyl-[7-n-propyl-5-metyl-8-/(2'-kyanbifenyl-4—l)metyl/-l ,2,4-triazolo/1,5-c/pyrimidin-2-yl]-sulfonamid

Vzorec: XII:

Ri = n-propyl, R₂ = metyl, X = N, Y = C-SO₂N/CH₃/₂ X Y - dvojná vazba „O

g chloridu kyseliny [7-n-propyl-5-metyl-8-/(2'-kyan-bifenyl-4-yl)metyl/-l,2,4-triazol/l,5c/pyrimidin-2-yl]-sulfonové, připravené podle příkladu 45, bylo mícháno se 40 ml 45% vodného roztoku dimetylaminu při 50 °C po dobu 1 hodiny. Směs byla potom extrahována chloroformem. Organická fáze byla sušena nad síranem hořečnatým a pak zahuštěna za sníženého tlaku. Tak bylo získáno 5,5 g produktu ve formě krystalické látky o teplotě tání 158 °C.

Stejným pracovním postupem byly provedeny následující příklady:

Příklad 48

N-metyl-[7-n-propyl-5-metyl-8-/(2'-kyanbifenyl-4-yl)metyl/-l,2,4-triazol/l,5-c/pyrimidin-

2-yl]-sulfonamid

Vzorec XII: Ri = n-propyl, R₂ = metyl, X = N

Y = C-SO₂NHCH₃

X ~ Y = dvojná vazba

-53 CZ 284757 Β6

V =

Příklad 49

N,N-dimetyl[7-n-butyl-5-metyl-8-/(2'-kyanbifenyl-4-yl)-metyl/-l,2,4-triazol/l,5-c/pyrimidin-2-yl]-sulfonamid

Vzorec XII: Ri = n-butyl, R₂ = metyl, X = N

Y = C-SO₂N/CH₃/₂

X ~^T-· Y = dvojná vazba

V =

Krystalická látka o teplotě tání 126 °C.

Příklad 50 [7-n-propyl-5-metyl-8-/(2'-kyanbifenyl-4-yl)mety 1Z—1,2,4-triazol/l, 5-c/pyrimidin-2-yl]sulfonamid

Vzorec XII: R_t - n-propyl, R₂ = metyl, X = N

Y = C-SO₂NH₂

X Y = dvojná vazba

V =

Produkt je olejovitá látka, která se používá jako taková k další syntéze.

Příklad 51

N-metyl[7-butyl-5-mety l-8-/(2'-kyanobifenyl-4-yl)mety 1/-1,2,4-triazol/l,5-c/pyrimidin-2yl]-sulfonamid

Vzorec XII: R| = n-butyl, R₂ = metyl, X = N

Y = C-SO₂NHCH₃

X ~~~~~ Y = dvojná vazba

-54CZ 284757 B6

Krystalická látka o teplotě tání 149 °C.

Příklad 52

N,N-dimetyl[7-n-propyl-5-metyl-8[/2’-(5-tetrazolyl)bifenyl-4-yl/-metyl]-l,2,4-triazol/l,5“ c/pyrimidin-2-ylJsulfbnamid

Vzorec I: Rj = n-propyl, R₂ = metyl, X = N

Y = C-SO₂N/CH₃/₂

X Y = dvojná vazba

Ra =

Postup byl prováděn podle příkladu 19. Krystalický produkt o teplotě tání 176 - 178 °C.

Příklad 53

N-metyl-[7-n-propyl-5-metyl-8[/-2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl/-metyl]-l,2,4-triazolo/l,5c/pyrimid in-2-y l]-sulfonamid

Vzorec I: Ri = n-propyl, R₂ = metyl, X = N,

Y = C-SO₂NH ch₃

X Y = dvojná vazba

Rs

Bylo postupováno jako u příkladu 19. Produkt byl krystalická látka o teplotě tání 163 - 164 °C.

Příklad 54 [7-n-propyl-5-metyl-8-[/2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl^4—yl/-metyl]-l,2,4-triazolo/l,5-c/pyrimidin-2-yl]-sulfonamid

-55CZ 284757 B6

Vzorec I: R] = n-propyl, R₂ = metyl, X = N

Y = C-SO₂NH₂

X ^r Y = dvojná vazba

R₃

Postup byl prováděn podle příkladu 19.

Produkt byl krystalická látka o teplotě tání 127 - 128 °C.

Příklad 55

N,N-dimetyl-[7-n-butyl-5-metyl-8-[/-2'-(5-tetrazolyl}-bifenyl-4-yl/metyl]-l,2,4-triazol/1,5-c/pyrimidin-2-yl]-sulfonamid

Vzorec I: Ri = n-butyl, R₂ = metyl, X = N

Y = c-so₂n/ch₃/₂

X Y = dvojná vazba

R₃ =

Příprava podle postupu, popsaného v příkladě 19. Produktem je krystalická látka o teplotě tání 147-149 °C.

Příklad 56

N-metyl-[7-n-butyl-5-metyl-8-/2'(5-tetrazolyl)-bifenyl—4—yl/-metyl/-l ,2,4-triazolo/1,5-c/30 pyrimidin-2-yl]-sulfonamid

Vzorec I:

Ri = n-butyl, R₂ = metyl, X = N Y = C-SO₂NH CH₃ X Y - dvojná vazba

CZ 284757 B6 r₃ = n. nh

Příprava podle postupu, popsaného v příkladě 19.

Produkt je krystalická látka o teplotě tání 179- 180 °C.

Příklad 57

7-n-propyl-5-metyl-2-metylmerkapto-8-/(2'-kyan-bifenyl—4-yl)-mety 1/-1,2,4-triazol-/l, 5c/-pyrimidin

Vzorec XII:

Ri = n-propyl, R₂ = metyl, X = N, Y = c-sch₃ X Y - dvojná vazba X)

Příprava podle příkladu 19. Produkt je krystalická látka o teplotě tání 107 °C.

Příklad 58

7-n-butyl-5-metyl-2-metylmerkapto-8-/(2'-kyan-bifenyl-4-yl)-metyl/-l,2,4-triazol-/l,5-c/pyrimidin

Vzorec ΧΠ:

Ri = n-butyl, R₂ = metyl, X = N Y = C-SCH₃ X Y - dvojná vazba .Xi

Příprava provedena podle postupu, uvedeného v příkladě 38. Produktem je olejovitá látka, která se jako taková používá k další syntéze.

Příklad 59

7-n-propyl-5-metyl-2-metylmerkapto-8-[/2'-(5-tetrazolyl-)-bifenyl-4-yl/metyl]-l,2,4triazol/1,5-c/-pyrimidin

Vzorec I: Rj = n-propyl, R₂ = metyl, X = N

Y = C-SCHj

X = dvojná vazba

Rs

Příprava provedena podle postupu, uvedeného u příkladu 19.

Produkt je krystalická látka o teplotě tání 169 - 170 °C.

Příklad 60

7-n-butyl-5-metyl-2-merkaptometyl-8-[/2'-(5-tetrazolyl-bifenyl-4-yl)-metyl/-1,2,4-triazol-/l ,5-c/-pyrimidin

Vzorec I: Ri = n-butyl, R₂ = metyl, X = N

Y = c-sch₃

X Y = dvojná vazba

R₃

Příprava postupem, uvedeným u příkladu 19. Produkt je krystalická látka o teplotě tání 194 195 °C.

Příklad 61

7-n-butyl-2-metoxy-5-metyl-8-/(2'-kyanbifenyl-4-yl)metyl-l,2,4-triazol-/l,5-c/-pyrimidin

Vzorec XII: Ri = n-butyl, R₂ = metyl, X = N

Y = C-OCH₃

X Y = dvojná vazba

V =

Příprava provedena postupem, uvedeným v příkladě 27, produktem je krystalická látka o teplotě tání 88 °C.

-58CZ 284757 B6

Příklad 62

7-n-butyl-5-metyl-2-metoxy-8-[/2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl/-metyl]-l,2,4-triazol-/l,5c/-pyrimidin

Vzorec I:

R] = n-butyl, R₂ = metyl, X = N Y = c-och₃ X Y - dvojná vazba υί rf n« X

Příprava provedena podle postupu dle příkladu 19.

Produkt je krystalická látka o teplotě tání 195-196 °C.

Příklad 63 [7-n-butyl-5-metyl-3-oxo-8-/(2'-kyan-bifenyl-4-yl)-metyl/-l,2,4-triazol/4,3-c/pyrimidin/2H-2-yl]etylacetát

Vzorec XII:

Ri = n-butyl, R₂ = metyl, X = CO Y = N-CH₂-CO₂Et X Y - jednoduchá vazba XI

Příprava provedena podle postupu příkladu 21. Produkt je olejovitá látka, která se používá jako taková k další syntéze.

Příklad 64 [7-n-butyl-5-metyl-3-oxo-8-[/2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl/-metyl]-l,2,4-triazol/4,3-c/pyrimidin-/2H/-2-yl]etylacetát

Vzorec I:

R, - n-butyl, R₂ = metyl, X = CO Y=N-CH₂CO₂Et X Y-jednoduchá vazba

-59CZ 284757 B6

Příprava provedena podle postupu příkladu 19. Produkt je krystalická látka o teplotě tání 174 175 °C.

Příklad 65

7-n-butyl-2,5-dimetyl-8-/(2'-kyanbifenyl—4-yl)mety 1/-1,2,4-triazol/4,3-c/pyrimidin-3-on /2H/

Vzorec XII: R] = n-butyl, R₂ = metyl, X = CO

Y = N-CH₃

X Y = jednoduchá vazba

V =

Připraveno postupem dle příkladu 24.

Produktem je olejovitá látka, která se používá ihned k další syntéze.

Příklad 66

7-n-butyl-2,5-dimetyl-8[/2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl^4-yl/-metyl]-l,2,4-triazol-/4,3-c/-pyrimidin-3-on /2H/

Vzorec I: Ri = n-butyl, R₂ = metyl, X = CO

Y = N-CH₃

X Y = jednoduchá vazba

Rs

Příprava postupem dle příkladu 19. Připraven krystalický produkt o teplotě tání 192- 193 °C.

-60CZ 284757 B6

Příklad 67

6-n-propyl-2-metyl-4-hydrazin-5-[/-2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl/-metyl]-pyrimidin

Vzorec IX: R] = n-propyl R₂ = metyl

V =

Příprava podle způsobu, uvedeného v příkladě 19, výchozí látka 6-n-propyl-2-metyl-4hydrazin /2'-kyan-bifenyl-4-yl/-5-metylpyrimidin, připravený postupem dle příkladu 12.

Produkt je krystalická látka o teplotě tání 183 — 185 °C.

Příklad 68

7-n-propyl-5-metyl-3-merkapto-8-[/2-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl/]-metyl-l,2,4-triazol/4,3-c/-pyrimidin

Vzorec I: Ri = n-propyl, R₂ = metyl, X = C-SH

Y = N

X ..... Y = dvojná vazba

R₃ =

g 6-n-propyl-2-metyl-4-hydrazin-5[/2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl/metyl]-pyrimidinu, připraveného podle příkladu 67, bylo rozpuštěno ve směsi, tvořené 75 ml metanolu, 7 ml vody a

2,4 g louhu sodného. Dále bylo k roztoku přidáno po kapkách 2,5 ml sirouhlíku. Potom byla směs zahřívána pod refluxem po dobu 1 hodiny, načež byla zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl vyjmut 100 ml etanolu, pak byla vzniklá směs zahřívána 1 hodinu pod refluxem, zahuštěna ve vakuu a zbytek byl vyjmut vodou. Okyselením kyselinou octovou bylo pH upraveno na 5. Vytvořily se krystaly, které byly odděleny a chromatografícky přečištěny na silikagelu s použitím etylacetátu jako eluantu. Vzniklý produkt byl krystalická látka s teplotou tání 247 - 248 °C.

Příklad 69

7-n-propyl-5-mety l-8-/(2'-kyanbifenyI-4-yl)mety 1/-1,2,4—triazol/4,3-c/pyrimidin

Vzorec XII: R₍ = n-propyl, R₂ = metyl, X = CH

Y = N

-61 CZ 284757 B6

X Y = dvojná vazba

V-

g 6-n-propyl-2-metyl-4-hydrazin-5-/(2'-kyanbifeny!-4-yl)metyl/-pyrimidinu, připraveného podle příkladu 12, bylo zahříváno 6 hodin pod refluxem v 200 ml trietylortomravenčanu. Směs byla potom zahuštěna ve vakuu a zbytek vyjmut éterem. Vzniklé krystaly byly odděleny a promyty éterem. Bylo získáno 18,8 g produktu, krystalické látky s teplotou tání 153 °C.

Příklad 70

7-n-propyl-5-metyl-8-/(2'-kyanbifenyl-4-yl)-metyl/-l,2,4-triazol/l,5-c/pyrimidin

Vzorec XII: Ri = n-propyl, R₂ = metyl, X = N, Y = CH

X Y = dvojná vazba

V =

g 7-n-propyl-5-metyl-8-/(2'-kyanbifenyl—4-yl)metyl/-l,2,4-triazol/4,3-c/pyrimidinu, připraveného podle příkladu 69, bylo zahříváno 4 hodiny po refluxem v 150 mi kyseliny mravenčí. Směs byla potom odpařena do sucha za sníženého tlaku a zbytek byl vyjmut éterem. Produkt vykrystaloval z pentanu.Teplota tání produktu byla 112 °C.

Příklad 71

7-n-propyl-5-metyl-8-[/2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4—yl/metyl]-l,2,4-triazol/l,5-c/pyrimidin

Vzorec I: Ri = n-propyl, R₂ = metyl, X = N

Y = CH

X ~~⁼~ Y = dvojná vazba r₃ =

Příprava provedena podle postupu, popsaného u příkladu 19. Vzniklé krystaly měly teplotu tání

183- 184 °C.

-62CZ 284757 B6

Příklad 72

7-n-propyl-5-metyl-8-[/2'-(5-tetrazolyl}-bifenyl-4-yl/-metyl]-l,2,4-triazol-/4,3-c/pyrimidin

Vzorec I:

Ri = n-propyl, R₂ = metyl, X = CH Y = N X Y - dvojná vazba r₃ = fí MH

4,8 g 6-n-propyl-2-metyl-4-hydrazin-5-[/2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl/metyl]pyrimidinu, připraveného podle příkladu 67, bylo zahříváno 4 hodiny pod refluxem s 40 ml trietylortoformiátu. Směs byla potom zahuštěna ve vakuu. Produkt vykiystaloval ze směsi etylacetát/izopropyléter. Byl tak získán 1 g produktu o teplotě tání 182-184 °C.

Příklad 73

7-n-propyl-2,5-dimetyl-8-/(2'-kyanbifenyl-4-yl)-metyl/-l,2,4-triazol-/l,5-c/pyrimidin

Vzorec ΧΠ:

Ri = n-propyl, R₂ = metyl, X = N Y = c-ch₃ X Y - dvojná vazba x>

g 6-n-propyl-2-metyl-4-hydrazin-5-/(2'-kyanbifenyl-4-yl)metyl/-pyrimidinu, připraveného podle příkladu 12, bylo zahříváno 5 hodin na teplotu 90 °C v 100 ml trietylortoacetátu. Směs byla potom odpařena ve vakuu a zbytek vyjmut 75 ml kyseliny mravenčí. Získaný roztok byl pak zahříván 5 hodin pod refluxem. Potom byla kyselina mravenčí odpařena za sníženého tlaku a zbytek se nechal vykrystalovat ze směsi éter/pentan. Bylo získáno 5 g produktu, krystalické látky s teplotou tání 132 °C.

Příklad 74

7-n-propyl-2,5-dimetyl-8-[/2'(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl/-metyl]-l,2,4—triazol/l,5-c/pyrimidin

Vzorec I:

Ri = n-propyl, R₂ = metyl, X = N Y = c-ch₃ X Y - dvojná vazba

-63CZ 284757 B6

R₃ =

Příprava provedena postupem podle příkladu 19. Produktem byla krystalická látka o teplotě tání 188-190 °C.

Příklad 75

7-n-propyl-5-metyl-2-trifluormetyl-8-/(2'-kyanbifenyl-4-yl)-mety 1/-1,2,4-triazol-/l,5-c/pyrimidin

Vzorec XII: R] = n-propyl, R₂ = metyl, X = N

Y = C-CF₃

X ~~~~~ Y = dvojná vazba

V =

g 6-n-propyl-2-metyl—4-hydrazin-5-/(2'-kyanbifenyl—4-yl)metyl/pyrimidinu, připraveného podle příkladu 12, bylo rozpuštěno v 100 ml tetrahydrofuranu bezvodého a 5 ml anhydridů kyseliny trifluoroctové, které byly přidány po kapkách. Směs byla zahřívána 2 hodiny pod refluxem, pak bylo rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. Zbytek byl vyjmut do 40 ml fosforoxychloridu a získaný roztok byl zahříván 4 hodiny pod refluxem. Pak byl fosforoxychlorid odpařen za sníženého tlaku a zbytek byl vyjmut 40 ml kyselina mravenčí. Vzniklý roztok byl zahříván pod refluxem 3 hodiny. Po odpaření kyseliny mravenčí za sníženého tlaku byl olejovitý zbytek chromatografován na silikagelu s použitím izopropyleteru. Tak bylo získáno 4,8 g produktu ve formě olejovité látky, která se jako taková používá k další syntéze.

Příklad 76

7-n-propyl-5-metyl-2-trifluormetyl-5-[/2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl/-metyl]-l,2,4-triazol/1,5-c/-pyrimidin

Vzorec I: Rj = n-propyl, R₂ = metyl, X = N

Y = C-CF₃

X Y = dvojná vazba

-64CZ 284757 B6

R₃ =

Příprava provedena postupem podle příkladu 19. Byla získána krystalická látka o teplotě tání 161-162 °C.

Příklad 77

7-n-propyl-5-metyl-8-/(2'-kyanbifenyl-4-yl)metyl/-2-etyl-l,2,4-triazol-/l,5-c/-pyrimidin

Vzorec XII: Rj = n-propyl, R₂ = metyl, X=N, Y = C-C₂H₅

X Y = dvojná vazba

V =

Příprava postupem podle příkladu 73 s použitím trietylortoformiátu. Produkt byla krystalická látka o teplotě tání 96 °C.

Příklad 78

7-n-propyl-5-metyl-8-[/2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl/-metyl]-2-etyl-l,2,4-triazol-/l,5-c/pyrimidin

Vzorec I: R] = n-propyl, R₂ = metyl, X = N

Y = C-C₂H₅

X Y = dvojná vazba

R₃ =

Příprava postupem podle příkladu 19. Získána krystalická látka o teplotě tání 190 - 191 °C.

Příklad 79

7-n-propyl-5-metyl-2-metylamino-8-/(2'-kyanbifenyl-4-yl)mety 1/-1,2,4-triazol-/l,5-c//pyrimidin

-65 CZ 284757 B6

Vzorec XII: R] = n-propyl, R₂ = metyl, X = N

Y = C-NH-CH3

X Y = dvojná vazba

V = g hydrojodidu 6-n-propyl-2-metyl-5-/(2'-kyanbifenyl—4—yl)-metyl/-4-/4'-metyl-S-metylizothiosemikarbazido/-pyrimidinu bylo zahříváno 4 hodiny pod refluxem v 50 ml 2etoxyetanolu v přítomnosti 1,5 g uhličitanu draselného. Rozpouštědlo bylo potom odpařeno za sníženého tlaku a zbytek vyjmut vodou. Vytvořené krystaly byly odděleny, promyty vodou a později éterem. Byly tak získány 3,3 g produktu ve formě krystalů o teplotě tání 159 °C.

Příprava hydroj odidu 6-n-propyl-2-metyl-5-/(2 ’-kyanbifenyl-4-yl)metyl/-4-/4'-metyl-S-metyl-izoth iosemikarbazido/-pyrimidinu:

g 6-n-propyl-2-metyl-5-/(2'-kyanbifenyl-4-yl)metyl/-4—hydrazinopyrimidinu, připraveného podle příkladu 12, bylo rozpuštěno ve 10 ml toluenu. K roztoku byly přidány 2,1 g izothiokyanátu metylnatého a směs byla zahřívána 2 hodiny pod refluxem a potom ponechána přes noc při teplotě místnosti. Potom byly přidány 2 ml metyljodidu a směs byla zahřívána 2 hodiny pod refluxem. Po ochlazení byly vyloučené krystaly separovány a promyty éterem. Bylo získáno 14 g produktu, krystalické látky o teplotě tání 220 °C.

Příklad 80

7-n-propyl-5-metyl-2-metylamino-8-[/2'(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl/-metyl]-l,2,4-triazol/l,5-c/-pyrimidin

Vzorec I: Ri = n-propyl, R₂ = metyl, X = N

Y = C-NH-CH3

X - Y = dvojná vazba

R₃ =

Příprava podle postupu dle příkladu 19. Produktem byla krystalická látka o teplotě tání 229 230 °C.

Příklad 81

Etyl-3-oxopentanoát

Vzorec Π: Ri = etyl, = etyl.

-66CZ 284757 B6

Příprava podle postupu dle příkladu 1. Produktem byla olejovitá látka s teplotou varu Tu = 86 90 °C.

Příklad 82

2-/(2'-kyanobifenyl-4-yl)metyl/-3-oxopentanoát etylnatý

Vzorec IV:

Ri = etyl, Re = etyl .X

Příprava postupem podle příkladu 3. Produktem byla olejovitá látka, která byla jako taková použita pro další syntézu

Příklad 83

6-etyl-2-mety!-5-/(2'-kyanbifenyl-4-yl)-metyl/-4-hydroxy-pyrimidin

Vzorec VII

Ri = etyl, R₂ = metyl .X

Příprava postupem podle příkladu 6. Produktem krystalická látka o teplotě tání 188 °C.

Příklad 84

6-etyl-2-metyl-5-/(2'-kyanbifenyl^l-yl)-metyl/—4-chlor-pyrimidin

Vzorec VIII:

Ri = etyl, R₂ = metyl, ,x

Příprava postupem podle příkladu 9. Produktem krystalická látka o teplotě tání 80 °C.

Příklad 85

6-etyl-2-metyl-4-hydrazin-5-/(2'-kyanbifenyl-4-yl)metyl/-pyrimidin

Vzorec IX:

Ri = etyl, R₂ = metyl

-67CZ 284757 B6

Příprava postupem podle příkladu 12. Produktem krystalická látka o teplotě tání 190 °C.

Příklad 86

7-etyl-5-metyl-8-/(2'-kyanbifenyl-4-yl)metyl/-l,2,4-triazol—4,3-c/-pyrimidin

Vzorec XII: Ri = etyl, R₂ = metyl, X - CH, Y = N

X ^r Y = dvojná vazba

V =

Příprava postupem podle příkladu 69. Produktem krystalická látka o teplotě tání 166 °C.

Příklad 87

7-etyl-5-metyl-8-/(2'-kyanbifenyl-4-yl)-metyl/-l,2,4-triazol-/l,5-c/-pyrimidin

Vzorec XII: Ri = etyl, R₂ = metyl, X = N, Y = CH

X ^r Y = dvojná vazba

V =

Příprava postupem podle příkladu 70. Produktem krystalická látka o teplotě tání 117 °C.

Příklad 88

7-etyl-5-metyl-8-[/2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl/-metyl]-l,2,4-triazol-/l,5-c/-pyrimidin

Vzorec I:	R] = etyl, R₂ = metyl, X = N, Y = CH
35	X Y - dvojná vazba r₃ = í NH TV

-68CZ 284757 B6

Příprava postupem podle příkladu 19. Produktem krystalická látka o teplotě tání 146 - 148 °C.

Příklad 89

7-etyl-2,5-dimetyl-8-/(2'-kyanbifenyl—4-yl)-mety 1/1,2,4-triazol-/l,5-c/-pyrimidin

Vzorec XII:	Ri = etyl, R₂ = metyl, X = N Y = c-ch₃
10	X Y - dvojná vazba JO

Příprava postupem podle příkladu 73. Produktem kiystalická látka o teplotě tání 126 °C.

Příklad 90

7-etyl-2,5-dimetyl-8-[/2'-(5-tetrazolyl)-bifenyM-yl/-metyl]-l,2,4-triazol-71,5-c/pyrimidin

Vzorec I:

Ri = etyl, R₂ = metyl, X = N, Y = C-CH₃, X Y - dvojná vazba r₃ = jL nh ^XN^Z

Příprava podle postupu dle příkladu 19. Produkt krystalická látka o teplotě tání 230 - 23+ °C.

Příklad 91

2,7-dietyl-5-metyl-8-/(2^,-kyanbifenyl-4-yl)metyl/-l,2,4-triazol-/l,5-c/pyrimidin

Vzorec XII:	Ri = etyl, R₂ = metyl, X = N, Y = C-C₂H₅
35	X Y - dvojná vazba JO

Příprava postupem podle příkladu 73 s použitím trietylortopropionátu. Produkt krystalická látka o teplotě tání 96 °C.

-69CZ 284757 B6

Příklad 92

2,7-dietyl-5-metyl-8-[/2'-(5-tetrazolyl}-bifenyl-4-yl/-metyl]-l,2,4-triazol-/l,5-c/pyrimidin

Vzorec I: R₍ = etyl, R₂ = metyl, X =N, Y = C-C₂H₅

X Y = dvojná vazba

R₃ =

Příprava postupem podle příkladu 19. Produktem krystalická látka o teplotě tání 220 - 222 °C.

Příklad 93

7-n-propyl-5-metyl-2-fenyl-8-/(2'-kyanbifenyl-4-yl)metyl/-l,2,4-triazol-/l,5-c/-pyrimidin

Vzorec XII: R] = n-propyl, R₂ = metyl, X - N

Y = C-fenyl

X Y = dvojná vazba

V =

Příprava postupem podle příkladu 73 s použitím trietylorto-benzoátu. Produktem olejovitá látka, která byla použita ihned k další syntéze.

Příklad 94

7-n-propyl-5-metyl-2-fenyl-8-[/2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl/-metyl]-l ,2,4-triazol-/1,5c/-pyrimidin

Vzorec I: Ri = n-propyl, R₂ = metyl, X = N

Y = C-fenyl

X ~~~~ Y = dvojná vazba

R₃ =

Příprava postupem podle příkladu 19. Produktem krystalická látka o teplotě tání 196 °C.

-70CZ 284757 B6

Příklad 95

7-etyl-5-metyl-8-/(2-kyanbifenyl-4-yl)metyl/-l,2,4-triazol-/4,3-c/-pyrimidin-3-on/2H/

Vzorec XII: Ri = etyl, R₂ = metyl, X = CO

Y = NH

X ~ Y= jednoduchá vazba

V =

Příprava postupem podle příkladu 15. Produktem krystalická látka o teplotě tání 174 °C.

Příklad 96

7-etyl-5-metyl-8-/(2'-kyanbifenyl—4-yl)metyl/-l,2,4-triazol-/l,5-c/-pyrimidin-2-on /3H/

Vzorec ΧΠ: Ri = etyl, R₂ = metyl, X = NH

Y = CO

X Y = jednouchá vazba

V =

Příprava postupem podle příkladu 18. Produktem krystalická látka o teplotě tání 246 °C.

Příklad 97

7-etyl-5-metyl-8-[/2'-(5-tetrazolyl)bifenyl-4-yl/metyl]-l,2,4-triazol-/l,5-c/-pyrimidin-2-on /3H/

Vzorec I: Ri = etyl, R₂ = metyl, X = NH

Y = CO

X ==· Y = jednoduchá vazba r₃ =

Příprava postupem podle příkladu 19. Produktem krystalická látka o teplotě tání 254 °C.

-71 CZ 284757 B6

Příklad 98

7-n-butyl-5-metyl-2-trifluormetyl-8-/(2'-kyanbifenyl-4-yl)-mety 1/-1,2,4-triazol-/l,5-c/pyrimidin

Vzorec XII: R] = n-butyl, R₂ = metyl, X = N

Y = C-CF₃

X Y = dvojná vazba

V =

Příprava podle příkladu 75. Produktem krystalická látka o teplotě tání 110 °C.

Příklad 99

7-n-butyl-5-metyl-2-trifluormetyl-8[/2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl/-metyl]-l,2,4-triazol/l,5-c/-pyrimidin

Vzorec I: Ri = n-butyl, R₂ = metyl, X = N

Y = C-CF₃

X ^ΤΓ' Y = dvojná vazba r₃ =

Příprava postupem podle příkladu 19. Produktem krystalická látka o teplotě tání 179- 180 °C.

Příklad 100

6-n-propyl-2-merkapto—4-hydroxy-/(2-kyanbifenyl—4-yl)-metyl/-pyrimidin

5,7 g sodíku bylo rozpuštěno v 150 ml etanolu. K tomuto roztoku bylo přidáno 19 g thiomočoviny. Směs byla míchána 5 minut, načež k ní bylo přidáno 58 g 3-oxo-2/(2'-kyano-bifenyl—4yl)metyl/-etylhexanoátu, připraveného podle příkladu 4. Směs byla potom zahřívána 10 hodin pod refluxem a pak byl oddestilován za sníženého tlaku metanol. Zbytek byl vyjmut vodou a promyt do éteru, vodná fáze byla neutralizována přídavkem zředěné kyseliny chlorovodíkové a

-72CZ 284757 B6 vyloučené krystaly odfiltrovány, promyty vodou a éterem. Bylo získáno 26 g produktu, krystalické látky o teplotě tání 191 °C.

Příklad 101

6-n-propyl-2-metylthio-4-hydroxy-5-/(2'-kyanbifenyl-4-yl)-metyl/-pyrimidin

Vzorec VII: Ri = n-propyl, R₂ = SCH₃

V =

g 6-n-propyl-2-merkapto-4-hydroxy-5-/(2'-kyanbifenyl-4-yl)metyl/-5-pyrimidinu, připraveného postupem podle příkladu 100, bylo mícháno 15 minut s roztokem 5 g hydroxidu draselného v 200 ml metanolu. Pak bylo ke směsi přidáno 6 ml metyljodidu a směs byla potom míchána 4 hodiny při teplotě místnosti. Vyloučené krystaly byly odděleny, promyty vodou a potom éterem a usušeny. Tak bylo získáno 23 g produktu, krystalické látky o teplotě tání 218 °C.

Příklad 102

6-n-propyl-2-metylthio-4-chlor-5-/(2'-kyanbifenyl-4-yl)-metyl-pyrimidin

Vzorec VIII: R] = n-propyl, R₂ = SCH₃

V =

Příprava postupem podle příkladu 9. Produktem krystalická látka o teplotě tání 88 °C.

Příklad 103

6-n-propyl-2-metylthio-4-hydrazin-5-/(2'-kyanbifenyl-4-yl)-metyl/-pyrimidin

Vzorec IX: Rj = n-propyl, R₂ = SCH₃

V =

Příprava postupem podle příkladu 12. Produktem krystalická látka o teplotě tání 106 °C.

Příklad 104

6-n-propyl-2-metylthio-4-hydrazin-[/2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl/-metyl]-pyrimidin

	CZ 284757 B6
Vzorec IX:	Ri = n-propyl, R₂ = SCH₃ V = Z

Příprava postupem podle příkladu 19. Produktem krystalická látka o teplotě tání 224 °C.

Příklad 105

7-n-propyl-5-metylthio-8-[/2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl—4-yl/-metyl]-l,2,4-tetrazol-/4,3-c/pyrimidin-3-on/2H/

Vzorec I:

Ri = n-propyl, R₂ = SCH₃, X = CO Y = NH X Y - jednoduchá vazba Rs X) pL NH z

Příprava postupem podle příkladu 15, chromatografícky čištěno na silikagelu /CHC1₃ a MeOH v poměru 9 : 1/. Produktem krystalická látka o teplotě tání 259 - 261 °C.

Příklad 106

7-n-propyl-5-metyl-2-amino-8-/(2'-kyanbifenyl-4-yl)metyl/-l,2,4-triazol/l,5-c/pyrimidin

Vzorec: ΧΠ:

Ri = n-propyl, R₂ = metyl, X = N Y = C-NH₂ X Y - dvojná vazba .Ό

g 6-n-propyl-2-metyl-4-hydrazin-5-/(2'-kyanbifenyl-4-yl)-metyl/-pyrimidinu, připraveného podle příkladu 12, a 5 g sulfátu 2-metyl-2-thiopseudomočoviny bylo zahříváno pod refluxem po dobu 16 hodin. Po přidání vody se vyloučily krystaly, které byly odděleny, promyty éterem a etylacetátem a potom přeneseny do zředěného roztoku louhu sodného, načež byla provedena extrakce chloroformem. Organická fáze byla sušena nad síranem hořečnatým a

odpařena za sníženého tlaku. Zbytek vykrystaloval ze směsi izopropyléteru a etylacetátu. Bylo získáno 1,8 g krystalické látky o teplotě tání 150 °C.

Příklad 107

7-n-propyl-5-metyl-2-amino-8-[/2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl/-metyl]-l ,2,4-triazol-/1,5c/-pyrimidin

Vzorec I: Ri = n-propyl, R₂ = metyl, X = N

Y = C-NH₂

X Y = dvojná vazba,

Rs =

Příprava postupem podle příkladu 19. Produktem krystalická látka o teplotě tání 170-174 °C.

Příklad 108 [7-n-propyl-5-metyl-8-/(2'-kyanbifenyl-4-yl)-metyl/-l,2,4-triazol-/l,5-c/-pyrimidin-2-yl]etylkarboxylát

Vzorec XII: R! = n-propyl, R₂ = metyl, X = N

Y = C-CO₂Et

X ~ Y = dvojná vazba

V =

34,6 g 6-n-propyl-2-metyl-4—hydrazin-5-/(2'-kyanbifenyl-4-yl)-metyl/-pyrimidinu, připraveného podle příkladu 12, bylo rozpuštěno v 500 ml chloroformu, stabilizovaného na amylen v přítomnosti 13,9 g trietylaminu. K tomuto roztoku bylo přidáváno po kapkách 13,2 ml etoxalylchloridu a směs byla míchána 1 hodina při teplotě místnosti a potom 2 hodiny pod refluxem. Chloroformová fáze byla promyta vodou, usušena a odpařena za sníženého tlaku. Zbytek vykrystaloval ze směsi aceton/éter a poskytl 25 g hydrazidu o teplotě tání 176 °C. Tento hydrazid byl dále zahříván 6 hodin pod refluxem v 60 ml fosforoxychloridu. Směs byla ve vakuu zahuštěna, zbytek vyjmut do chloroformu, vzniklý roztok promyt vodou a roztokem bikarbonátu sodného. Potom byl sušen nad síranem hořečnatým a vakuově odpařen. Vzniklý zbytek krystaloval ze směsi eter/izopropyléter. Tak bylo získáno 15,7 g produktu ve formě krystalické látky o teplotě tání 108 °C.

-75CZ 284757 B6

Příklad 109 [7-n-propyl-5-metyl-8-[/2’-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl/-metyl]-l,2,4—triazol-/l,5-c/-pyrimidin-2-yl]etylkarboxylát

Vzorec I: R_t = n-propyl, R₂ = metyl, X = N,

Y = C-CO₂Et

X Y = dvojná vazba

R₃ =

Příprava postupem podle příkladu 19. Produktem krystalická látka o teplotě tání 168 - 170 °C.

Příklad 110

Kyselina [7-n-propyl-5-metyl-8-[/-2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl/-metyl]-l,2,4-triazol-/l ,5c/-pyrimidin-2-yl]karboxylová

Vzorec I: Rj = n-propyl, R₂ = metyl, X = N

Y = C-CO₂H

X Y = dvojná vazba

R₃ =

2,8-g [7-n-propyl-5-metyl-8-[/2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl/-metyl]-l ,2,4-triazol-/l ,5-c/pyrimidin-2-yl]-etylkarboxylátu, připraveného podle příkladu 109, bylo rozpuštěno v roztoku

1,8 g karbonátu sodného v 30 ml vody. Vzniklý roztok byl míchán 30 hodin při teplotě místnosti, potom byl okyselen probubláváním SO₂ a extrahován dichlormetanem. Organická fáze byla sušena nad síranem hořečnatým a odpařena za sníženého tlaku k suchu. Zbytek vykiystaloval ze směsi aceton/éter. Tak vzniklo 2,3 g produktu, krystalické látky o teplotě tání 193 - 194 °C.

Příklad 111

7-n-butyl-5-metyl-8-/(2'-kyanbifenyl—4-yl)mety 1/-1,2,4-triaazol-/l,5-c/-pyrimidin-2-on/3H/

Vzorec XII: R] = n-butyl, R₂ = metyl, X = NH, Y = CO

X Y = jednoduchá vazba

-76CZ 284757 B6

Příprava postupem podle příkladu 18. Produktem krystalická látka o teplotě tání 235 °C.

Příklad 112

7-n-butyl-5-metyl-8-[/2'-(5-tetrazolyl)bifenyl-4-yl/metyl-l,2,4~triazol-/l,5-c/pyrimidin-2on/3H/

Vzorec I:

Ri= n-butyl, R₂ = metyl, X = NH Y = CO X Y - jednoduchá vazba r₃ = rí N“ ^XN^Z

Příprava provedena podle příkladu 19. Produktem krystalická látka o teplotě tání 236 - 238 °C.

Příklad 113

Kyselina [4'/(7-n-butyI-5-metyl-2-oxo-l ,2,4-triazol/l ,5-c/-pyrimidin/3H/-8-yl)metyl/-bifenyl-2-yl]-karboxylová

Vzorec: VII:

Ri = n-butyl, R₂ = metyl, X = NH Y = CO X Y-jednoduchá vazba r₃ = HO₂C

g 7-n-butyl-5-metyl-8-/-(2'-kyanbifenyl-4-yl)metyl/-l,2,4-triazol/l,5-c/pyrimidin-2-onu/3H/, připraveného podle příkladu 111, bylo zahříváno 10 hodin pod refluxem v roztoku 6g louhu sodného, rozpuštěného v 30 ml etylenglykolu a 2 ml vody. Tento roztok byl po ochlazení okyselen kyselinou chlorovodíkovou na pH = 5. Vzniklé kiystaly byly odděleny, usušeny a pak promyty acetonem. Tak bylo získáno 5 g produktu, krystalické látky o teplotě tání 210 — 211 °C.

Příklad 114

6-n-propyl-4-hydroxy-5-/2'-kyanbifenyl-4-yl-metyl/-pyrimidin

-77CZ 284757 B6

Vzorec VII: Ri = n-propyl, R₂ = H

V =

g 6-n-propyl-2-metylthio-4-hydroxy-5-/(2-kyanbifenyl—4-yI)-metyl/-pyrimidinu, připraveného podle příkladu 101, bylo rozpuštěno ve 250 ml bis/2-metoxyetyl/éteru /diglymu/. Do roztoku bylo přidáno 60 g Raney-Ni. Směs byla zahřívána 3 hodiny pod refluxem. Katalyzátor byl potom odfiltrován a promyt etanolem. Filtrát byl zahuštěn ve vakuu a zbytek chromatografován na silikagelu za použití směsi chloroform/aceton v poměru 8 : 2 jako eluantu. Tak bylo získáno 14,2 g produktu, krystalické látky o teplotě tání 158 °C.

Příklad 115

6-n-propyl-4-chlor-5-/(2'-kyanbifenyl-4-yl)-metyl/-pyrimidin

Vzorec VIII: Rj = n-propyl, R₂ = H

V =

Příprava provedena podle příkladu 9. Produktem krystalická látka o teplotě tání 95 °C.

Příklad 116

6-n-propyl-4-hydrazin-5-/(2'-kyanbifenyl-4-yl)-metyl/-pyrimidin

Vzorec IX: Ri = n-propyl, R₂ = H

V =

Příprava provedena postupem podle příkladu 12. Produktem krystalická látka o teplotě tání 120 °C.

Příklad 117

7-n-propyl-8-/(2'-kyanbifenyl—4-yl)mety 1/-1,2,4—triazol/4,3-c/-pyrimidin-3-on

Vzorec XII: Ri = n-propyl, R₂ = Η, X = CO

Y = NH

X =~~~~ Y = jednoduchá vazba

-78CZ 284757 B6

Příprava provedena postupem podle příkladu 15. Produktem krystalická látka o teplotě tání 124 °C.

Příklad 118

7-n-propyl-8-/(2'-kyanbifenyl-4-yl)-metyl/-l ,2,4-triazol/l ,5-c/-pyrimidin-2-on /3H/

Vzorec ΧΠ: Ri = n-propyl, R₂ = Η, X = NH

Y = CO

X Y = jednoduchá vazba

V =

Příprava provedena postupem podle příkladu 18. Produktem krystalická látka o teplotě tání

199 °C.

Příklad 119

7-n-propyl-8-[/2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl/-metyl]-l,2,4-triazol/l,5-c/pyrimidin-2-on/3H/

Vzorec I: Rj = n-propyl, R₂ = Η, X = NH

Y = CO

X ..... Y = jednoduchá vazba

R₃ =

Příprava provedena postupem podle příkladu 19. Produktem krystalická látka o teplotě tání 190 192 °C.

Příklad 120

7-n-propyl-8-/(2'-kyanbifenyM-yl)-metyl/-l ,2,4-triazol-/1,5-c/-pyrimidin

Vzorec XII: R, = n-propyl, R₂ = Η, X = N

Y = CH

-79CZ 284757 B6

X Y = dvojná vazba

V =

Připraveno postupem podle příkladu 69 a 70. Produktem krystalická látka o teplotě tání 104 °C.

Příklad 121

7-n-propyI-8-[/2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl/-metyl]-l ,2,4-triazol/1,5-c/-pyrimidin

Vzorec I: Ri = n-propyl, R₂ = Η, X = N

Y = CH

X ⁼~~~~ Y = dvojná vazba

R₃ =

Příprava provedena postupem podle příkladu 19. Produkt krystalická látka o teplotě tání 131 — 133 °C.

Příklad 122

6-n-butyl-2-metyl—4—hydrazin-5-[/2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl^4-yl/-metyI[-pyrimidin

Vzorec IX: R] = n-butyl, R₂ = metyl

V =

Příprava provedena postupem podle příkladu 67. Produktem krystalická látka o teplotě tání 166 °C.

Příklad 123

7-n-butyl-5-metyl-8-[/2'-(5-tetrazolyl}-bifenyl-4-yl/-metyl-]-l,2,4-triazol/4,3-c/pyrimidin

Vzorec I: Ri = n-butyl, R₂ = metyl, X = CH, Y = N

CZ 284757 B6 X Y - dvojná vazba r₃ = ΥΊ NH TV

Příprava provedena postupem podle příkladu 72, chromatografické čištění na silikagelu s použitím směsi dichlormetan/metanol v poměru 95 : 5 /druhý eluovaný produkt/. Výsledná látka krystaly, teplota tání 185- 186 °C.

Příklad 124

7-n-butyl-5-metyl-8-[/2'-(5-tetrazolyl)bifenyl-4-yl/-metyl]-l,2,4—triazol/l,5-c/pyrimidin

Vzorec I:

Ri = n-butyl, R₂ = metyl, Y = CH, X = N X Y - dvojná vazba r₃ = N. NH z TV

Příprava provedena postupem podle příkladu 123, čištění chromatograficky na silikagelu s použitím směsi dichlormetan-chloroform v poměru 95 : 5 jako eluantu. Kiystalický produkt o teplotě tání 172- 173 °C.

Příklad 125

7-n-butyl-5-metyl-8-[/2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl/-metyl]-3-merkapto-l,2,4-triazol/4,3c/pyrimidin

Vzorec I:

Ri = n-butyl, R₂ = metyl, X = C-SH Y = N X Y - dvojná vazba r₃ = NH Z

5,9 g 6-n-butyl-2-metyl-4-hydrazin-5[/2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl/-metyl]-pyridinu, připraveného postupem podle příkladu 122, bylo přidáno ke směsi, obsahující 3,1 ml sirouhlíku,

1,4 g louhu sodného, 36 ml metanolu a 2 ml vody. Tato směs byla 1 hodinu zahřívána pod refluxem a potom opařena k suchu. Ke zbytku bylo přidáno 80 ml etanolu a vzniklá směs byla 1 hodinu zahřívána pod refluxem. Potom byla zahuštěna za sníženého tlaku, zbytek byl vyjmut vodou, okyselen kyselinou chlorovodíkovou a extrahován dichlormetanem. Organická fáze byla odpařena a zbytek chromatografován na silikagelu s použitím směsi dichlormetan-metanol v poměru 95:5 jako eluantu. Tak bylo získáno 3,2 g produktu, krystalické látky s teplotou tání 172-173 °C.

Příklad 126

7-n-butyl-5-metyl-8-[/2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl/-metyl]-2-merkapto-l,2,4-triazol-/l,5c/-pyrimidin

Vzorec I: Rj = n-butyl, R₂ = metyl, X = N

Y = C-SH

X Y = dvojná vazba r₃ =

2,7 g 7-n-butyl-5-metyl-8-[/2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl—4-yl/-metyl]3-merkapto-l ,2,4-triazol/4,3-c/-pyrimidinu bylo rozpuštěno ve 100 ml vody a 0,6 g louhu sodného. Směs byla zahřívána 3 hodiny pod refluxem, potom byla ochlazena a okyselena konc. kyselinou chlorovodíkovou. Pak byla extrahována dichlormetanem. Organická fáze byla sušena a odpařena za sníženého tlaku. Zbytek byl chromatografován na silikagelu s použitím směsi dichlormetan-metanol v poměru 95 : 5. Tak byl získán 1 g produktu, krystalické látky o teplotě tání 135 - 137 °C.

Příklad 127 [7-n-butyl-5-metyl-8-/(2'-kyanbifenyl-4-yl)-mety 1/-1,2,4-triazol-/l,5-c/-pyrimidin-2-yl]2-oxoetanol

Vzorec XII: Ri = n-butyl, R₂ = metyl, X = N,

Y = C-OCH2-CH₂OH

V =

Příprava provedena postupem, popsaným v příkladě 27, s použitím 2-brometanolu. Produktem byla olejovitá látka, která byla jako taková použita k další syntéze.

-82CZ 284757 B6

Příklad 128

Acetát [7-n-butyl-5-metyl-8-/(2'-kyanbifenyl-4-yl)-inetyl/-l ,2,4-triazol-/l ,5-c/-pyrimidin2-yl]2-oxyetanolu

Vzorec XII:

Ri = n-butyl, R₂ = metyl, X = N Y = C-OCHr-CHr-O-CO-CHj X Y - dvojná vazba JO

4,4 g [7-n-butyl-5-metyl-8-/(2'-kyanbifenyl-4-yI)-metyl/-l,2,4-triazol/l ,5-c/-pyrimidin-2yl]-2-oxyetanolu, připraveného postupem podle příkladu 127, bylo zahříváno 2 hodiny pod refluxem v roztoku 45 ml acetanhydridu. Směs byla potom odpařena k suchu. Tak bylo získáno 5 g produktu, olejovité látky, která byla ihned použita jako taková k další syntéze.

Příklad 129

Acetát [7-n-butyl-5-metyl-8-[/2'-(5-tetrazolyl)bifenyl-4-yl/-metyl]-l,2,4-triazol/l,5-c/-pyrimidin-2-yl]-2-oxyetanolu

Vzorec I:

Ri = n-butyl, R₂ = metyl, X = N Y = C-OCH₂-CH₂-O-CO-CH₃ X Y - dvojná vazba r₃= PÍ N« TV

Příprava provedena postupem, popsaným v příkladě 19, produktem krystalická látka o teplotě tání 141 - 143 °C.

Příklad 130 [7-n-butyl-5-metyl-8-/(2'-kyanbifenyl-4-yl)-mety 1/-1,2,4-triazol-/l,5-c/-pyrimidin-2-yl]merkaptoetylacetát

Vzorec ΧΠ: Ri = n-butyl, R₂ = metyl, X = N

Y = C-SCH₂-CO₂Et

X Y = dvojná vazba

-83CZ 284757 B6

Připraveno postupem podle příkladu 27 s použitím etylbromacetátu a 7-n-butyl-5-metyl-2merkapto-8-/(2'-kyanbifenyM—yl)metyl/-l ,2,4-triazol-/l ,5-c/-pyrimidinu. Produktem byla krystalická látka o teplotě tání 93 °C.

Příklad 131 [7-n-butyl-5-metyl-8-[/-2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl/-metyl]-l,2,4-triazol-/l,5-c/pyrimidin-2-yl]etylmerkaptoacetát.

Vzorec I:

Ri = n-butyl, R₂ = metyl, X = N,

Y = C-SCHr-CO₂Et

X Y = dvojná vazba r₃ =

Příprava provedena postupem podle příkladu 19. Produktem byla krystalická látka o teplotě tání 155- 156 °C.

Příklad 132

Acetát [7-n-butyl-5-metyl-8-[/2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl/-metyl]-l ,2,4-triazol-/1,5-c/pyrimidin-2-yl]-2-merkaptoetanolu

Vzorec I:

Ri = n-butyl, R₂ metyl, X = N Y = C-SCH₂-CH₂-O-CO-CH₃

X —— Y = dvojná vazba R₃ =

Připraveno postupem podle příkladu 27 s použitím 2-brometanolacetátu a 7-n-butyl-5-metyl2-merkapto-[/2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl/-metyl]-l,2,4-triazol-/l ,5-c/-pyrimidinu, připraveného podle příkladu 126.

-84CZ 284757 B6

Příklad 133

6-n-propyl-2-etyl—4-hydroxy-5-/(2'-kyanbifenyl-4-yl)metyl/-pyrimidin

Připraven postupem podle příkladu 6.

Produkt je krystalická látka o teplotě tání 216 °C.

Příklad 134

6-n-propyl-2-etyl-4-chlor-5-/(2'-kyanbifenyl—4-yl)metyl/—pyrimidin

Připraveno postupem podle příkladu 9. Produktem je olejovitá látka, která se použije jako taková k další syntéze.

Příklad 135

6-n-propyl-2-etyl—4-hydrazin-5-/(2'-kyanbifenyl—4-yl)metyl/-pyrimidin

Vzorec IX: R[ = n-propyl, R₂ = etyl

V =

Připraveno postupem podle příkladu 12. Produktem byly krystaly s teplotou tání 80 °C.

Příklad 136

7-n-propyl-5-etyl-8-/(2'-kyanobifenyl-4-yl)-mety 1/-1,2,4-triazol-/4,3-c/-pyrimidin-3on/2H/

Vzorec XII: Ri = n-propyl, R₂ = etyl, X = CO, Y = NH

X ..... Y = jednoduchá vazba

-85CZ 284757 B6

Příprava provedena postupem podle příkladu 15. Produktem krystalická látka s teplotou tání 170 °C.

Příklad 137

7-n-propyl-5-etyl-8-/(2'-kyanbifenyl-4-yl)-metyl/-1,2,4-triazol-/1,5-c/-pyrimidin-2-on/3H/

Vzorec ΧΠ: R| = n-propyl, R₂ = etyl, X = NH, Y = CO

X ..... Y = jednoduchá vazba

V =

Příprava postupem podle příkladu 18. Produktem krystalická látka o teplotě tání 208 °C.

Příklad 138

7-n-propyl-5-metyl-8-[/(2'-5-tetrazolyl)-bifenyl—4-yl/-metyl]-l,2,4-triazol-/l,5-c/-pyrimidin-2-on/3H/

Vzorec I: Rj = n-propyl, R₂ = etyl, X = NH, Y = CO

X ~~~~~ Y = jednoduchá vazba

Rs

Příprava postupem podle příkladu 19. Produktem krystalická látka o teplotě tání 255 - 256 °C.

Příklad 139

2,6-di-n-propyl-4-hydroxy-5-/(2'-kyanbifenyl-4-yl)metyl/-pyrimidin

Vzorec VII: R₁ = R₂ = n-propyl

V =

-86CZ 284757 B6

Příprava podle postupu, popsaného v příkladě 6. Produktem krystalická látka o teplotě tání 150 °C.

Příklad 140

2,6-di-n-propyl-4-chlor-5-/(2'-kyanbifenyl-4—yl)-metyl/-pyrimidin

Vzorec VIII:

Ri = R₂ = n-propyl ,XJ

Příprava postupem podle příkladu 9. Produkt byl olejovitá látka, použitá jako taková k další syntéze.

Příklad 141

2,6-di-n-propyl-4-hydrazin-5-/(2'-kyanbifenyl-4-yl)metyl/-pyrimidin

Vzorec IX:

Ri = R₂ - n-propyl ,X3

Příprava postupem podle příkladu 12. Produktem olejovitá látka, použitá jako taková k další syntéze.

Příklad 142

5,7-di-n-propyl-8-/(2'-kyanobifenyW-yl)-metyl/-l,2,4-triazol-/4,3-c/-pyrimidin-3-on/2H/

Vzorec XII:

Ri = R₂ = n-propyl, X = CO, Y = NH X Y - j ednoduchá vazba

Příprava postupem podle příkladu 15. Produktem krystalická látka o teplotě tání 149 °C.

Příklad 143

5,7-di-n-propyl-8-/(2'-kyanbifenyl-4-yl)-metyl/-l,2,4-triazol-/l,5-c/-pyrimidin-2-on /3H/

	CZ 284757 B6
Vzorec XII:	Ri = R₂ = n-propyl, X = NH, Y = CO X Y - j ednoduchá vazba „O

Příprava postupem podle příkladu 18. Produktem krystalická látka o teplotě tání 184 °C.

Příklad 144

5,7-di-n-propyl-8[/2'-(5-tetrazolyl)bifenyl-4-yl/-metyl] 1,2,4-triazol-/l ,5-c/-pyrimidin-2- on/3H/

Vzorec I:

Ri = R₂ = n-propyl, X = NH, Y = CO X Y - jednoduchá vazba r₃ ,-P Na NH S

Příprava postupem podle příkladu 19. Produktem byla krystalická látka o teplotě tání 258 259 °C.

Příklad 145 [7-n-propyl-5-metyl-8-/(2'-kyanbifenyl-4-yl)-mety 1/-1,2,4-triazol-/l,5-c/-pyrimidin-2yljetylacetát

Vzorec XII:

Ri = n-propyl, R₂ = metyl, X = N Y = C-CH₂CO₂Et X Y - dvojná vazba .Ό

Příprava postupem podle příkladu 108 s použitím etylesterchloridu kyseliny malonové. Produktem krystalická látka o teplotě tání 100 °C.

Příklad 146 [7-n-propyl-5-metyl-8-[/2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl/-metyl]-l,2,4-triazol-/l,5-c/-pyrimidin-2-yl]etylacetát

Vzorec I: R] - n-propyl, R₂ = metyl, X = N,

Y = C-CH₂CO₂Et

X ==· γ = dvojná vazba

R₃ = N

Příprava postupem podle příkladu 19. Produktem krystalická látka o teplotě tání 150 °C.

Příklad 147 [7-n-propyl-5-metyl-8-/(2'-kyanbifenyl-4-yl)-mety 1/-1,2,4-triazol-/l,5-c/-pyrimidin-2yljetylaminoacetát

Vzorec XII: Rj = n-propyl, R₂ = metyl, X = N

Y = C-NH-CH₂CO₂Et

X = Y = dvojná vazba

V =

Příprava postupem dle příkladu 79 s použitím izothiokyanátoacetátu etylnatého. Produktem krystalická látka o teplotě tání 132 °C.

Příklad 148 [7-n-propyl-5-metyl-8-[/2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl/-metyl]-l ,2,4-triazol-/1,5-c/-pyrimidin-2-yl]-etylaminoacetát

Vzorec I:

Ri = n-propyl, R₂ = metyl, X = N Y = C-NH-CH₂CO₂Et

Příprava postupem dle příkladu 19. Produktem krystalická látka o teplotě tání 180-181 °C.

-89CZ 284757 B6

Příklad 149 [7-etyl-5-metyl-8-/(2'-kyanbifenyl-4-yl)-metyl/-l,2,4-triazol-/l,5-c/-pyrimidin-2-yl]-etylkarboxylát

Vzorec XII:

Ri = etyl, R₂ = metyl, X = N Y = C-CO₂Et Y X - dvojná vazba „X)

Příprava postupem dle příkladu 108. Produktem krystalická látka o teplotě tání 160 °C.

Příklad 150 {7-etyl-5-metyl-8-[/2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4—yl-/-metyl]-l,2,4-triazol-/l,5-c/-pyrimidin2-yl}-etylkarboxylát

Vzorec I:

Ri = etyl, R₂ = metyl, X = N, Y = C-CO₂Et X Y - dvojná vazba Rs NA NH iv

Příprava postupem podle příkladu 19. Produktem krystalická látka o teplotě tání 207 - 208 °C.

Příklad 151

7-n-propyl-2-metoxymetyl-5-metyl-8-/(2'-kyanbifenyl-4-yl)-metyl/-l,2,4-triazol-/l,5-c/pyrimidin.

Vzorec XII:

Rj - n-propyl, R₂ = metyl, X = N Y = C-CH2-OCH₃ X Y - dvojná vazba X

Příprava postupem podle příkladu 108 s použitím chloridu kyseliny 2-metoxyoctové. Produktem olejovitá látka, která se jako taková používá k další syntéze.

-90CZ 284757 B6

Příklad 152

7-n-propyl-5-metyl-2-metoxymetyl-8-[/2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl/metyl]-l,2,4-triazol/l,5-c/-pyrimidin

Vzorec I:

Ri = n-propyl, R₂ = metyl, X = N Y = C-CHr-OCH₃ X Y - dvojná vazba r₃ = N N

Příprava postupem podle příkladu 19. Produktem krystalická látka o teplotě tání 130 - 131 °C.

Příklad 153

Kyselina [7-etyl-5-metyl-8-[/2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl/-metyl]-l ,2,4-triazol-/l ,5-c/-pyrimidin-2-yl]-karboxylová

Vzorec I:

Ri = etyl, R₂ = metyl, X = N Y = C-CO₂H X Y - dvojná vazba R₃ - 4 N

2,2 g [7-etyl-5-metyl-8-[/2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4—yl/-metyl]-l ,2,4-triazol-/l ,5-c/-pyrimidin-2-yl]etylkarboxylátu, připraveného postupem podle příkladu 150, bylo rozpuštěno v 50 ml vody, obsahující 0,65 g louhu sodného. Směs byla zahřívána 3 hodiny na 80 °C, potom byla ochlazena a okyselena probubláváním SO₂. Vzniklé krystaly byly odděleny, promyty éterem a etylacetátem. Tak bylo získáno 1,4 g produktu, krystalické látky o teplotě tání 194 - 198 °C.

Příklad 154

3-cyklopropyl-3-oxo-etylpropionát

Vzorec II:

Ri = cyklopropyl, R« = etyl

Příprava postupem podle příkladu 1. Produktem olejovitá látka o teplotě varu T₂₀ = 115 -118 °C.

-91CZ 284757 B6

Příklad 155

2-/(2-kyanbifenyl-4-yl)metyl/-3-cyklopropyl-3-oxo-etylpropionát

Vzorec IV:

Ri = cyklopropyl, R^ = etyl .XI

Příprava postupem podle příkladu 3. Produktem olejovitá látka, která se použije jako taková k další syntéze.

Příklad 156

6-cyklopropyl-2-metyl—4-hydroxy-5-/(2'-kyanbifenyl-4-yl)-metyl/-pyrimidin

Vzorec VII:

Ri = cyklopropyl, R₂ = metyl „X)

Příprava postupem podle příkladu 6. Produktem krystalická látka o teplotě tání 230 °C.

Příklad 157

6-cyklopropyl-2-metyl-4-chlor-5-/(2-kyanbifenyl-4-yl)metyl/-pyrimidin

Vzorec VIII:

Ri = cyklopropyl, R₂ = metyl .X)

Příprava postupem podle příkladu 9. Produktem olejovitá látka, která byla použita jako taková pro další syntézu.

Příklad 158

6-cyklopropyl-2-metyl-4-hydrazin-5-/(2'-kyanbifenyl—4-yl)-metyl/-pyrimidin

Vzorec IX:

Ri = cyklopropyl, R₂ = metyl, .X)

-92CZ 284757 B6

Příprava postupem podle příkladu 12. Produktem krystalická látka o teplotě tání 170 °C.

Příklad 159

7-cyklopropyl-5-metyl-8-/(2'-kyanbifenyl-4-yl)-mety 1/-1,2,4-triazol-/4,3-c/-pyrimidin-3on/2H/

Vzorec XII: Ri = cyklopropyl, R₂ = metyl,

X = CO, Y = NH

X Y= jednoduchá vazba

V =

Příprava postupem podle příkladu 15. Produktem krystalická látka o teplotě tání 204 °C.

Příklad 160

7-cyklopropyl-5-metyl-8-/(2'-kyanbifenyl)-metyl-/-l,2,4-triazol/l,5-c/-pyrimidin-2-on/3H/

Vzorec XII: Ri = cyklopropyl, R₂ = metyl,

Y = CO, Y = NH

X ~~~~~ Y= jednoduchá vazba

V =

Příprava postupem podle příkladu 18. Produktem je krystalická látka o teplotě tání 270 °C.

Příklad 161

7-cyklopropyl-5-metyl-8-[/2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl/-metyl]-l,2,4-triazol/l,5-c/-pyrimidin-2-on/3H/

Vzorec I: Ri = cyklopropyl, R₂ = metyl,

Y = CO, X = NH

X = jednoduchá vazba

R₃ =

-93CZ 284757 B6

Příprava postupem podle příkladu 19. Produktem krystalická látka o teplotě tání 264-265 °C.

Příklad 162

7-cyklopropyl-2,5-dimetyl-8-/(2'-kyanbifenyl-4-yl)metyl/-l,2,4-triazol-/l,5-c/-pyrimidin

Vzorec XII:

Ri = cyklopropyl, R₂ = metyl y = c-ch₃, x=n X Y - dvojná vazba .n

Příprava postupem podle příkladu 73. Produktem krystalická látka o teplotě tání 120 °C.

Příklad 163

7-cyklopropyl-2,5-dimetyl-8-[/2'-(5-tetrazolyl}-bifenyl-4-yl/-metyl]-l,2,4-triazol-/l,5-c/pyrimidin

Vzorec I:

Ri = cyklopropyl, R₂ = metyl y = c-ch₃, x=n X - dvojná vazba r₃ = Na. ^NH

Příprava postupem podle příkladu 19. Produktem krystalická látka o teplotě tání 186 - 188 °C.

Příklad 164

6-n-propyl-2-metoxymetyl-4-hydroxy-5-/(2'-kyanbifenyl—4-yl)-metyl-pyrimidin.

Vzorec VII:

Ri = n-propyl, R₂ = CH₂OCH₃ ,.X)

Příprava postupem podle příkladu 6 s použitím hydrochloridu metoxyacetamidinu, jehož příprava je popsána v publikaci, jejíž odkaz je v C. A., 63, str. 9963e.

Produktem je krystalická látka o teplotě tání 134 °C.

-94CZ 284757 B6

Příklad 165

6-n-propyl-2-metoxymetyl—4-chlor-5-/(2'-kyanbifenyl—4-yl}-metyl/-pyrimidin

Vzorec VIII: Ri = n-propyl, R₂ = CH₂OCH₃

V =

Příprava postupem podle příkladu 9. Produktem olejovitá látka, používaná jako taková k další syntéze.

Příklad 166

6-n-propyl-2-metoxymetyl-4-hydrazin-5-/(2'-kyanbifenyl-4-yl)-metyl/-pyrimidin

Vzorec IX: Rj = n-propyl, R₂ = CH₂OCH₃

V =

Příprava postupem podle příkladu 12. Produktem olejovitá látka, která se použije jako taková k další syntéze.

Příklad 167

7-n-propyl-5-metoxymetyl-8-/(2-kyanbifenyl-4-yl)-metyl/-l,2,4-triazol/4,3-c/pyrimidin-3on/2H/

Vzorec XII: R] = n-propyl, R₂ = CH₂OCH₃

X = CO,Y = NH

X Y = jednoduchá vazba

V =

Příprava postupem podle příkladu 15. Produktem krystalická látka o teplotě tání 108 °C.

Příklad 168

7-n-propyl-5-metoxymetyl-8-/(2'-kyanbifenyl-4-yl)-mety 1/-1,2,4-triazol-/l,5-c/-pyrimidin2-on /3H/

Vzorec XII: Ri = n-propyl, R₂ = CH₂OCH₃

Y = CO, X = NH

-95CZ 284757 B6

X Y = jednoduchá vazba

V =

Příprava postupem podle příkladu 18. Produktem olejovitá látka, která se používá jako taková k další syntéze.

Příklad 169

7-n-propyl-5-metoxymetyl-8-[/2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl/-metyl]-l,2,4-triazol-/l,5-c/pyrimidin-2-on-/3H/

Vzorec I: Ri = n-propyl, R₂= CH₂OCH₃

Y = CO, X = NH

X Y = jednoduchá vazba r₃=

Příprava podle příkladu 19. Produktem krystalická látka o teplotě tání 166-168 °C.

Příklad 170

7-n-propyl-5-metoxymetyl-2-metyl-8-/(2'-kyanbifenyl-4-yl)-metyl/-1,2,4-triazol-/1,5-c/pyrimidin

Vzorec ΧΠ: R_t = n-propyl, R₂ = CH₂OCH₃

Y = C-CH₃, X = N

X Y = dvojná vazba

V =

Příprava postupem podle příkladu 73. Produktem olejovitá látka, která se používá jako taková k další syntéze.

Příklad 171

7-n-propyl-5-metoxymetyl-2-metyl-8-[/2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl/-metyl]-l,2,4-triazol/1,5-c/-pyrimidin

-96CZ 284757 B6

Vzorec I: R] = n-propyl, R₂ = CH₂OCH₃

Y = C-CH₃, X = N X —Y = dvojná vazba r₃=

Příprava postupem podle příkladu 19. Produktem krystalická látka o teplotě tání 137 - 138 °C.

Příklad 172

4-/3-kyan-2-thienyl/-benzylbromid

A) 4'-metyl-4-chlorbutyrofenon ml toluenu a 70,5 g chloridu kyseliny 4-chlormáselné bylo rozpuštěno ve 100 ml dichlormetanu a roztok byl přilit při 10 °C k suspenzi 74 g A1C1₃ v 200 ml dichlormetanu. Během 1/4 hodiny se nechá teplota stoupnout. Směs se chladí vodou s ledem. Organická fáze se pak suší nad síranem hořečnatým, odpaří se za sníženého tlaku a poskytne tak 96,9 g 4'-metyl-4-chlorbutyrofenonu ve formě olejovité látky, která se ihned použije jako taková k další syntéze.

B) Aldehyd kyseliny a-chlor-p/2-chloretyl/—4-metylskořicové

130 ml fosforoxychloridu bylo pomalu přidáno při 0 °C k 130 ml dimetylformamidu. Potom bylo přidáno 117,5 g 4'-metyl-4-chlorbutyrofenonu, připraveného postupem A), rozpuštěného v 50 ml dimetylformamidu. Tento roztok byl přidáván po kapkách. Směs byla potom míchána 1 hodinu při teplotě místnosti, potom 2 hodiny při 50 °C a 1 hodinu při 70 °C. Potom byla směs nalita na led a vyjmuta éterem. Éterová fáze byla promyta nasyceným roztokem bikarbonátu sodného, usušena nad síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku. Bylo tak získáno 133 g produktu ve formě olejovité látky. Produkt byl ihned použit k další syntéze.

C) Aldehyd kyseliny 2-/4-metylfenyl/~4,5-dihydro-3-thiofenkarboxyIové

15,5 g aldehydu kyseliny cc-chlor-p/2-chloretyl/-4-metylskořicové, připraveného postupem B), a 22 g sulfidu sodného /9 H₂O/ bylo přidáno do 200 ml tetrahydrofuranu. Byla přidána voda v množství, postačujícím ktomu, aby sulfid sodný přešel zcela do roztoku. Směs byla potom zahřívána 3 hodiny pod refluxem, potom byla ochlazena a extrahována éterem. Organická fáze byla dekantována, promyta vodou, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Tak bylo získáno 13,5 g produktu, olejovité látky, která byla použita jako taková k další syntéze.

D) 2-/4-metylfenyl/-3-kyan-4,5-dihydrothiofen g aldehydu kyseliny 2-/-4-metylfenyl/-4,5-dihydro-3-thiofenkarboxylové, připraveného postupem C), a 6,5 g hydroxylamin hydrochloridu bylo vneseno do směsi 40 ml etanolu a 10 ml vody. Byl přidán roztok 4,7 g karbonátu sodného v 10 ml vody. Směs byla míchána za teploty místnosti 1/2 hodiny, potom byla extrahována éterem. Éterová fáze byla promyta vodou, usušena nad síranem sodným a odpařena ve vakuu. Bylo získáno 15,2 g žlutého gumovitého zbytku.

-97CZ 284757 B6

K tomuto zbytku bylo přidáno 13 ml acetanhydridu. Směs po jemném zahřátí zhnědla a stala se kapalnou. Směs byla potom zahřívána 1 hodinu pod refluxem, pak vlita na led, extrahována dichlormetanem a promyta nasyceným roztokem bikarbonátu sodného. Organická fáze byla potom sušena nad síranem hořečnatým, odpařena za sníženého tlaku a získaný zbytek byl chromatografován na silikagelu s použitím dichlormetanu. Tak bylo získáno 10 g produktu, olejovité látky, která byla ihned použita k další syntéze.

E) 2-/4-metylfenyl/-3-kyanthiofen.

49,9 g 2-/4-metylfenyl/-3-kyan-4,5-dihydrothiofenu, připraveného postupem D), bylo rozpuštěno ve 200 ml tetrachlormetanu. Směs byla zahřívána pod refluxem a po dvou hodinách k ní bylo přidáno 11 g bromu, rozpuštěného ve 200 ml tetrachlormetanu. Roztok bromu byl přidáván po kapkách. V zahřívání pod refluxem bylo pokračováno, dokud nepřestal vývoj bromovodíku. Potom bylo rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. Zbytek byl vyjmut do 200 ml tetrahydrofuranu bezvodého. K extraktu bylo přidáno 28 g terc.butylátu draselného. Směs byla zahřívána 1 hodinu pod refluxem, potom byla ochlazena, doplněna vodou a chloridem sodným a extrahována éterem. Organická fáze byla odpařena za sníženého tlaku. Bylo tak získáno 31,8 g produktu ve formě olejovité látky, která byla použita jako taková k další syntéze.

F) 4-/3-kyanthienyl-2-yl/-benzylbromid

24,5 g 2-/4-metylfenyl/-3-kyanthiofenu, připraveného postupem E), bylo rozpuštěno ve 200 ml tetrachlormetanu. K tomuto roztoku bylo přidáno 21,9 g N-bromsukcinimidu a 0,1 g benzoylperoxidu. Směs byla zahřívána 24 hodin pod refluxem. Krystalky sukcinimidu byly odfiltrovány a rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. Zbytek byl vyjmut do směsi hexanetylacetát. Roztok byl ponechán 24 hodin vykrystalovat. Bylo získáno 14 g produktu, krystalické látky o teplotě tání 80 °C.

Příklad 173

2-/4-(3-kyanthienyl-2-yl)benzyl/-3-oxo-etylhexanoát

Vzorec IV:

g etyl-3-oxohexanoátu bylo rozpuštěno v 150 ml tetrahydrofuranu. K této směsi bylo přidáno

12,9 g 4-/-3-kyanthienyl-2-yl/-benzylbromidu a 6,1 g bromidu lithného. Směs byla míchána za teploty místnosti. Pak bylo po kapkách vneseno 24,2 ml diizopropyletylaminu. Po skončeném dávkování byla směs 24 hodin zahřívána pod refluxem. Po odpaření za sníženého tlaku byl vzniklý zbytek vyjmut do vody a extrahován chloroformem. Organická fáze byla pak usušena a odpařena ve vakuu. Přebytek etyl-3-oxohexanoátu byl odstraněn čerpadlem. Bylo získáno 16,4 g produktu ve formě matné olejovité látky, která byla jako taková použita k další syntéze.

Příklad 174

6-n-propyl-2-metyl~4-hydroxy-5-/4—(3-kyanthienyl-2-yl)-benzyl/-pyrimidin

-98CZ 284757 B6

Vzorec VII: Rj = n-propyl, R₂ = metyl

V =

0,23 g sodíku bylo rozpuštěno v 10 ml etanolu. K tomuto roztoku byl přidán 1 g acetamidinhydrochloridu a směs byla míchána pět minut při teplotě místnosti. Potom bylo přidáno 2,4 g 2-/4-3-kyanthienyl-2-yl-benzyl/-3-oxo-etylhexanoátu a směs byla míchána 48 hodin při teplotě místnosti a potom 3 hodiny zahřívána pod refluxem. Po ochlazení byla přidána voda, okyselená roztokem kyseliny chlorovodíkové a směs byla ponechána vykrystalovat. Sraženina, byla pak oddělena, promyta vodou a pak malým množstvím éteru a usušena. Tak bylo získáno

1,4 g produktu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 180 °C.

Příklad 175

6-n-propyl-2-metyl-4-chlor-5-/-4-(3-kyanthienyl-2-yl)-benzyl-pyrimidin

Vzorec VIII: Ri = n-propyl, R₂ = metyl

V =

1,6 g 6-n-propyl-2-metyl-4-hydroxy-5-/4-(3-kyanthienyl-2-yl)-benzyl/-pyrimidinu bylo suspendováno v 1,7 ml fosforoxychloridu. Směs byla zahřívána pod refluxem po dobu 7 hodin a potom koncentrována za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek byl rozpuštěn v dichlormetanu a promyt vodným roztokem uhličitanu sodného. Organická fáze byla potom usušena a odpařena. Tak bylo získáno 1,8 g produktu ve formě olejovité látky, která byla jako taková použita k další syntéze.

Příklad 176

6-n-propyl-2-metyl-4-hydrazin-5-/-4-(3-kyanthienyl-2-yl)-benzyl/-pyrimidin

Vzorec IX: R] = n-propyl, R₂ = metyl

V =

Příprava postupem podle příkladu 12. Produktem olejovitá látka, která byla použita jako taková k další syntéze.

-99CZ 284757 B6

Příklad 177

7-n-propyl-5-metyl-8-/4-(3-kyanthienyl-2-yl)benzyl/-l ,2,4-triazol-/4,3-c/-pyrimidin-3-on /2H/

Vzorec ΧΠ: Rj = n-propyl, R₂ = metyl, X = CO

Y = NH

X ----- Y = jednoduchá vazba

V =

Příprava provedena postupem podle příkladu 19. Produktem krystalická látka o teplotě tání 170 °C.

Příklad 178

7-n-propyl-5-metyl-8-[4-/3-(5-tetrazolyl)-2-thienyl/-benzyl]-l,2,4-triazol/4,3-c/-pyrimidin-3-on /2H/

Vzorec I: Rj = n-propyl, R₂ = metyl, X = CO

Y = NH

X Y = jednoduchá vazba

V =

Příprava postupem podle příkladu 19. Produktem krystalická látka o teplotě tání 240 - 242 °C.

Příklad 179

7-n-propyl-5-metyl-2-/4-pyridyl/-8-/(2'-kyanbifenyl-4-yl)-metyl/-l ,2,4-triazol/1,5-c/-pyrimidin

Vzorec ΧΠ: R] = n-propyl, R₂ = metyl, X = N

X Y = dvojná vazba

-100CZ 284757 B6

Příprava postupem podle příkladu 108 s použitím chloridu kyseliny 4-pyridinkarboxylové. Produktem krystalická látka o teplotě tání 166 °C.

Příklad 180

7-n-propyl-5-hydroxymety 1—8—[/2 '-(5-tetrazoly l)-bifeny l-4-yl/-metyl]-1,2,4-triazol-/1,5-c/pyrimidin-2-on /3H/

Vzorec I: Ri = n-propyl, R₂ = CH₂OH, Y = CO

X = NH

X ~^Γ~~~ Y = jednoduchá vazba

Rj =

1,0 g 7-n-propyl-5-metoxymetyl-8-[/2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl/-metyl]-l ,2,4-triazol /l,5-c/-pyrimidin-2-onu /3H/, připraveného postupem podle příkladu 169, byl rozpuštěn v 50 ml chloroformu, stabilizovaného amylenem. K této směsi bylo přidáno 0,7 ml bromidu boritého. Směs byla potom míchána 8 hodin při teplotě místnosti. Takto vzniklý derivát, 7-npropyl-5-bromometyl-8-[/2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl/-metyl]-l,2,4-triazol-/l,5-c/-pyrimidin-2-on-/3H/, byl rozpuštěn ve zředěném roztoku louhu a znovu míchán 6 hodin. Vodná fáze byla potom dekantována a okyselena probubláváním SO₂. Vytvořené krystaly byly odděleny, promyty acetonem a usušeny. Tak bylo získáno 0,6 g produktu, krystalické látky o teplotě tání 182- 183 °C.

Příklad 181

7-n-propyl-2-metyl-5-hydroxymetyl-8-[/-2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl/-metyl]-l,2,4-triazol-/l ,5-c/-pyrimidin

Vzorec I:

R₁ = n-propyl, R₂ = CH₂OH, Y = C-CH₃ X = N X Y - dvojná vazba

-101CZ 284757 B6

Rs =

Příprava postupem podle příkladu 180 z výchozí látky 7-n-propyl-2-metyl-5-metoxymetyl-8-[/-2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl/-metyl]-l,2,4-triazol-/l,5-c/pyrimidinu, připraveného postupem podle příkladu 171.

Produktem je krystalická látka o teplotě tání 190-191 °C.

Příklad 182

7-n-propyI-2-hydroxymetyl-5-metyl-8-[/-2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl/-metyl]-l,2,4-triazol-/1,5-c/-pyrimidin

Vzorec I: R, = n-propyl, R₂ = CH₃, Y = C-CH₂-OH

X = N

X ~·~~~ Y= dvojná vazba

R₃ =

Příprava podle postupu dle příkladu 180 z výchozí látky

7-n-propyl-2-metoxymetyl-5-metyl-8[/-2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl/-metyl]-l,2,4-triazol/l,5-c/-pyrimidinu, připraveného postupem dle příkladu 152.

Produktem krystalická látka o teplotě tání 226 - 227 °C.

Příklad 183 /2'-(4,4-dimetyloxazolin-2-yl)bifenyl—4—yl/-2-metyl-3-oxoetylhexanoát

Vzorec IV: Ri = n-propyl, R« = etyl

-102CZ 284757 B6

V =

Příprava postupem podle příkladu 3; výchozí látka

4'-bromometyl-2-/4,4-dimetyloxazolin-2-yl/-bifenyl-hydrochlorid. Použije se jeden ekvivalent Ν,Ν,Ν-diizopropyletylaminu k uvolnění hydrochloridu in šitu.

Připravená olejovitá látka byla chromatografována na silikagelu s použitím směsi chloroform/pentanu v poměru 70 : 30 jako eluantu a pak použita jako taková k další syntéze.

Příprava 4'-bromometyl-2-/4,4-dimetyloxazolin-2-yl/bifenyl-hydrochloridu

A) 4-metoxymetyl-brombenzen

100 g 4-brombenzylbromidu bylo rozpuštěno ve 250 ml metanolu. K tomuto roztoku byl přidán roztok metylátu sodného, připraveného rozpuštěním 10 g sodíku v 500 ml metanolu. Směs byla potom míchána 3 hodiny při teplotě místnosti, metanol byl odpařen a zbytek vyjmut éterem; po promytí vodou byla éterová fáze usušena nad síranem hořečnatým, odpařena k suchu a vakuově destilována. Bylo tak získáno 74,3 g produktu, olejovité látky o teplotě varu T₂₀ = 112 - 114 °C.

B) 4-metoxymetyl-2-/4,4-dimetyloxazolin-2-yl/-bifenyl-hydrochlorid

7,5 g hořčíkových pilin bylo suspendováno v 15 ml bezvodého tetrahydrofuranu. K tomuto systému byl přidán roztok 49 g 4-metoxymetylbrombenzenu, připraveného postupem A) v 50 ml tetrahydrofuranu bezv., a sice po kapkách při teplotě, udržované pod hodnotou 40 °C. Po rozpuštění veškerého hořčíku byl přidán roztok 28 g 2-/4,4-dimetyloxazolin-2-yl/metoxybenzenu ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu, a sice po kapkách. Tato látka byla připravena podle publikace Meyers A. I., Mihelich E. D., J. Am. Chem. Soc. 1975, 97, /25/, 7383. Při dávkování byla teplota udržována na 50 °C. Potom byla směs ještě 2 hodiny míchána při teplotě místnosti a následně ponechána 48 hodin v klidu. Potom bylo rozpouštědlo zkoncentrováno na polovinu ve vakuu. Zbytek byl vnesen do 1,5 litru nasyceného roztoku chloridu amonného a extrahován éterem. Po promytí vodou byla organická fáze usušena nad síranem hořečnatým a pak okyselena chlorovodíkem v éteru. Vznikla oranžová gumovitá sedlina, která byl dekantována, převedena do vody a ponechána vykrystalovat. Krystaly byly promyty vodou a éterem. Tak bylo získáno 26 g produktu ve formě krystalické látky o teplotě tání 108 — 110 °C.

C) 4'-bromometyl-2-/4,4-dimetyloxazolin-2-yl/-bifenyl-hydrochlorid g hydrochloridu 4'-metoxymetyl-2-/4,4-dimetyloxazolin-2-yl/bifenylu, připraveného postupem B), bylo rozpuštěno v 75 ml chloroformu, stabilizovaného amylenem. K tomuto roztoku bylo přidáno 3,2 ml bromidu boritého. Současně byla směs chlazena na 0 °C. Dále byla směs míchána 1 hodinu při 0 °C. Potom byla směs promyta vodou, organická fáze byla dekantována, sušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Tak bylo získáno 5,2 g produktu, krystalické látky o teplotě tání 126- 127 °C.

-103CZ 284757 B6

Příklad 184

6-n-propyl-2-metyl—4-hydroxy-5-[/2'-(4,4-dimetyloxazolin-2-yl)-bifenyl-4-yl/-metyl]pyrimidin.

Vzorec VII: Ri = n-propyl, R₂ = metyl, V =

Příprava postupem podle příkladu 6. Produktem krystalická látka o teplotě tání 126 °C.

Příklad 185

6-n-propyl-2-metyl—4-chlor-5-[/-2'-(4,4-dimetyl-oxazolin-2-yl)-bifenyl-4—yl/-metyl]-pyrimidin

Vzorec VIII: Ri = n-propyl, R₂ = metyl

V =

1,5 g 6-n-propyl-2-metyl-4-hydroxy-5-[/2'-(4,4-dimetyloxazolin-2-yl)-metyl/-pyrimidinu, připraveného podle příkladu 184, bylo rozpuštěno ve 3 ml thionylchloridu. K tomuto roztoku bylo přidáno 0,1 ml dimetylformamidu a směs se míchala 1 hodinu při teplotě místnosti. Thionylchlorid byl odpařen za sníženého tlaku bez zahřívání, zbytek byl promyt éterem a zalkalizován roztokem hydroxidu amonného. Pak byl promyt vodou. Éterová fáze byla odpařena ve vakuu. Tak bylo získáno 0,6 g produktu, olejovité látky, která byla jako taková použita k další syntéze.

Příklad 186

6-n-propyl-2-metyl-4-hydrazin-5-[/2'-(4,4—dimetyloxazolin-2-yl)-bifenyl-4-yl/-metyl]pyrimidin

Vzorec IX: Ri = n-propyl, R₂ = metyl

-104CZ 284757 B6

Příprava postupem podle příkladu 12. Produkt olejovitá látka, použitá jako taková k dalším syntézám.

Příklad 187

7-n-propyl-2,5-dimetyl-8-[/-2'-(4,4-dimetyl-oxazolin-2-yl)-bifenyl-4-yl/-metyl]l,2,4-triazol-/l ,5-c/-pyrimidin

Vzorec I:

R] = n-propyl, R₂ = metyl, X = N, Y = C-CH₃ X Y - dvojná vazba r₃ =

Příprava provedena postupem podle příkladu 73. Produktem krystalická látka o teplotě tání 135 136 °C.

Příklad 188

7-n-propyl-2,5-dimetyl-8-/2'-(kyanbifenyl-4-yl)-metyl/-l,2,4-triazol-/l,5-c/pyrimidin

Vzorec XII: R] = n-propyl, R₂ = metyl, X = N

Y = C-CH₃

X ==· Y = dvojná vazba

V =

g 7-n-propyl-2,5-dimetyl-8-[/2'-(4,4-dimetyl-oxazolin-2-yl)-bifenyl—4-yl/-metyl]-l ,2,4triazol/l,5-c/-pyrimidinu, připraveného podle příkladu 187, bylo rozpuštěno v 50 ml pyridinu a 10 ml fosforoxychloridu. Fosforoxychlorid byl přidáván po kapkách k pyridinovému roztoku. Teplota byla přitom udržována pod hodnotou 15 °C. Směs byla potom zahřívána 3 hodiny na 100 °C, potom ve vakuu odpařena. Zbytek byl vlit do směsi voda-led a pak extrahován chloroformem. Organická fáze byla usušena nad síranem hořečnatým a odpařena ve vakuu. Bylo tak získáno 6g produktu ve formě krystalické látky o teplotě tání 132 °C. Tato sloučenina je identická se sloučeninou, připravenou postupem podle příkladu 73.

-105CZ 284757 B6

Příklad 189

6-n-propyl-2-metyl—4-hydroxypyrimidin

Vzorec XIII: Rj = n-propyl, R₂ = CH3

Příprava provedena postupem podle příkladu 6 za použití etylbutylacetátu a acetamidin hydrochloridu v etanolu v přítomnosti etylátu sodného.

Produktem krystalická látka o teplotě tání 95 °C.

Příklad 190

6-n-propyl-2-metyl-4-chlorpyrimidin

Příprava podle postupu, popsaného v příkladě 9. Produktem krystalická látka o teplotě tání 55 °C.

Příklad 191

6-n-propyl-2-metyl-4-hydrazin-pyrimidin

Příprava podle postupu, popsaného v příkladě 12. Produktem krystalická látka o teplotě tání 101 °C.

Příklad 192

7-n-propyl-5-metyl-l,2,4-triazol/4,3-c/-pyrimidin-3-on-/2H/

Vzorec XVII: R_t = n-propyl, R₂ = CH3, Y = NH

X = CO

X ~~~~~ Y = jednoduchá vazba

Příprava podle postupu, popsaného v příkladě 15. Produktem krystalická látka o teplotě tání 145 °C.

Příklad 193

7-n-propyl-5-metyl-l ,2,4-triazol/l ,5-c/-pyrimidin-2-on/3H/

Vzorec XVII: R₁ = n-propyl, R₂ = CH₃, Y = C=O

X = NH

X —Y = jednoduchá vazba

15,5 g 7-n-propyl-5-metyl-l,2,4-triazol/4,3-c/-pyrimidin-3-onu/2H/, připraveného podle příkladu 192, v roztoku se 100 ml kyseliny octové bylo zahříváno pod refluxem 20 hodin.

Reakční směs byla potom odpařena za sníženého tlaku. Získaný zbytek krystaloval z etyléteru.

Krystaly byly odděleny, promyty etyléterem a usušeny. Tak bylo získáno 12 g produktu, krystalické látky o teplotě tání 173 °C.

-106CZ 284757 B6

Příklad 194

7-n-propyl-5-metyl-8-brom-l,2,4-triazol/l,5-c/-pyrimidin-2-on/3H/

Vzorec XVI: Rj = n-propyl, R₂ = CH₃, Y = C=O

X = NH

X Y = jednoduchá vazba

Roztok 10 g 7-n-propyl-5-metyl-l,2,4-triazol-/l,5-c/-pyrimidin-2-onu /3H/, připraveného podle příkladu 193, ve 120 ml kyseliny octové, obsahující 12 g acetátu sodného a do které byl ještě po kapkách přidán brom v množství 2,6 ml, rozpuštěný v kyselině octové, byl míchán při teplotě místnosti 3 hodiny. Reakční směs byla potom zahuštěna za sníženého tlaku a ke zbytku byla přidána voda. Vznikly krystaly, které byly odděleny, promyty vodou a usušeny. Bylo tak získáno 7 g produktu, krystalické látky o teplotě tání 221 °C.

Příklad 195

7-n-propyl-5-metyl-8-/(2'-kyanbifenyl-4-yl)-metyl/-l,2,4-triazol-/l,5-c/-pyrimidin-2on/3H/

Vzorec XII: R] = n-propyl, R₂ = CH₃, Y = C=O

X = NH

X Y = jednoduchá vazba

V =

g 4'-brometyl-2-kyanbifenylu bylo rozpuštěno v 60 ml tetrahydrofuranu bezvodého. K tomuto roztoku bylo při teplotě místnosti přidáno 7,5 g aktivního práškového zinku. Směs byla potom míchána při teplotě místnosti 4 hodiny. Potom bylo k této směsi přidáno 7 g 7-n-propyl-

5-metyl—8-brom-l,2,4-triazol/l,5-c/-pyrimidin-2-onu /3H/, připraveného postupem dle příkladu 194 a rozpuštěného ve 40 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Dále bylo k reakční směsi přidáno 527 mg tris/dibenzyliden aceton/-dipalladia /o/ a 1032 mg tri-o-tolylfosfinu ve 30 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční směs byla míchána 1 hodinu při teplotě místnosti. Potom byla zahřívána 3 hodiny pod refluxem a poté ještě 20 hodin při teplotě místnosti. Potom byla reakční směs doplněna vodou a extrahována chloroformem. Chloroformový extrakt byl promyt vodou, usušen a odpařen. Získaný zbytek byl chromatografován na silikagelu s použitím směsi chloroform/metanol v poměru 9:1 jako eluantu. Tak byl získán produkt, krystalická látka o teplotě tání 215 - 216 °C. Tento produkt je identický s látkou, připravenou v příkladě 18.

Příklad 196

7-n-propyl-5-hydrazin-8-[/2'-(5-tetrazoly l)-bifenyl-4-y l/-metyl]-l ,2,4-triazol/1,5-c/-pyrimidin-2-on/3H/

Vzorec I: Ri = n-propyl, R₂ = NH-NH₂, X = NH

Y = CO

X Y = jednoduchá vazba

-107CZ 284757 B6

Rs =

Roztok 14,1 g 7-n-propyI-5-metylthio-8-[/2'-(5-tetrazolyl-bifenyl}-4-yl/-metyl]-l,2,4-triazol/4,3-c/-pyrimidin-3-onu /2H/, připraveného postupem dle příkladu 105, a 30 ml hydrazinhydrátu ve 100 ml 2-metoxyetanolu byl zahříván 3 hodiny 30 minut pod refluxem. Reakční směs byla potom zahuštěna ve vakuu, doplněna vodou a neutralizována probubláváním SO₂. Vzniklé krystaly byly odděleny, promyty vodou a usušeny. Bylo tak získáno 9 g produktu, krystalické látky o teplotě tání 287 - 288 °C.

Příklad 197

Farmakologické a toxikologické vlastnosti

Afinita látek dle vynálezu, připravených v předchozích příkladech provedení vynálezu, kreceptorům angiotensinu II byla vyhodnocena technikou přesunu radioligandu, fixovaného specificky na nadledvinkové receptory angiotensinu II u krys.

Způsob provedení

Alikvotní část homogenátu kiysích nadledvinek se nechala vyvíjet v přítomnosti jediné koncentrace /¹²⁵/ látky SLAII /Sar¹, Tyr⁴, Ile⁸, angiotensin II/, antagonické kreceptorům angiotensinu II, a dvou koncentrací látek protichůdných /10~⁵M, 10‘⁷M/ po dobu 60 minut při 25 °C.

Reakce byla ukončena tamponem, pak následovala rychlá filtrace přes filtry ze skelného papíru. Nespecifická vazba byla stanovena v přítomnosti angiotensinu II.

Výsledky

Pro zkoumané koncentrace jsou výsledky vyjádřeny v procentech přesunu radioligandu, fixovaného specificky na nadledvinkové receptory angiotensinu II. Výsledky pro některé sloučeniny dle vynálezu, připravené dle příkladů provedení, jsou shrnuty do následující tabulky.

Látka dle % přesunu označeného ligandů příkladu 1E-5M ÍE-7M

č.

19	66	48
20	60	45
25	68	54
36	65	43
42	75	46
68	67	33
71	73	60
74	69	54
78	67	52

-108CZ 284757 B6

Tabulka - pokračování

Látka dle % přesunu označeného ligandu příkladu 1E-5M ÍE-7M

č.

80	74	59
90	63	48
97	60	38
107	71	58
109	67	46
112	60	41
138	61	17
146	74	56
152	69	57

Toxikologie

Látky dle vynálezu, připravené dle příkladů provedení, vykazují při orálním podávání výtečnou toleranci. Jejich letální dávka 50 u krys je dle vyhodnocení vyšší než 300 mg/kg.

Průmyslová využitelnost

Látky dle vynálezu, připravené v předchozích příkladech provedení, mají velmi dobrou afinitu vůči receptorům angiotensinu Π. Z tohoto důvodu se mohou používat výhodně u různých nemocí, kde se předpokládá přítomnost angiotensinu II. Jde především o hypertenzi, srdeční nedostatečnost a nemoci cévních stěn. Dávky se pohybují v rozmezí 1 až 400 mg při orálním způsobu a v rozmezí 0,01 až 50 mg při způsobu intravenózním, jednou nebo vícekrát za den.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Triazolpyrimidinové deriváty obecného vzorce I:

<I), ve kterém znamená:

-109CZ 284757 B6

R] nižší alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo cykloalkylovou skupinu, obsahující 3 až 7 atomů uhlíku,

R² znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu NRjR^, skupinu NH-NH₂, nebo skupinu (CH₂)_mOR4, nebo skupinu (CH₂)_mSR4,

R4 a R'₄, které jsou stejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a m je nula nebo celé číslo 0 až 5, část-X ~~~~~ Y—nebo-Y X-znamená jeden z následujících dvouvazných zbytků:

R’ 1 0 II R’ 1 s II OR’ ’ 1 SR’ ’ 1 N— —c— , ——N— -c— , —N = C— , —N = c— ,

NHR’ ’ | R’ ’ | S0₉NR’R 1 1 —N = C— , —N = C— , 1 —N = c—

kde R' a R mohou být stejné nebo různé a znamenají:

- atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

- skupiny (CH₂)_nCOOR5, (CH₂)_n, —OR5, (CH₂)_n, O—CO—R5 nebo (CH₂)_n, SR5, kde n je číslo od nuly do 5, n' je číslo 1 až 5, a

R₅ je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

- a dále fenylovou skupinu, pyridylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo furylovou skupinu,

R₃ představuje skupinu NO₂ nebo skupinu NH₂, nebo některý z následujících zbytků:

-110CZ 284757 B6 tautomery těchto sloučenin a adiční soli, odvozené od těchto sloučenin, zejména farmaceuticky přijatelné adiční soli.
2. Triazolpyrimidinové deriváty podle nároku 1, ve kterých:

Ri představuje nižší alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo cykloalkylovou skupinu, obsahující 3 až 7 atomů uhlíku,

R₂ znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu NH-NH₂, (CH₂)_mOR4 nebo skupinu (CH₂)_mSR4, kde R4 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a m je 0 nebo číslo 0 až 2, přičemž část -X Y—představuje zbytek, vybraný ze souboru, zahrnujícího:

, R-« β OR

I¹⁰ III = N— , —N---C— , —N = C—, ve kterých:

Re znamená zbytek, vybraný ze souboru, do kterého patří atom vodíku, skupina -(CH₂)_nOH,

-<CH₂)„COOH, -R₁₂ nebo -(CH₂)_nCOORi₂,

-111CZ 284757 B6

R12 znamená nižší alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a n je číslo 1 nebo 2,

R₉ představuje atom vodíku nebo skupinu -SH,

Rio znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

Rn znamená zbytek, vybraný ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, pyridinylovou skupinu, skupinu-O(CH₂)_nOH, -OR_]2, -O(CH₂)_nOCOR₁₂, SH, -SRi₂, -S(CH₂)_nCOOR₁₂, -S(CH₂)_nOCORi₂, -NH(CH₂)_nCOORi₂, -NR₁₃Ri4, SO₂NR₁₃Ri4, (CH₂)_nOH, (CH₂)„ORi₂, COOH, COORi₂, (CH₂)_nCOOH nebo (CH₂)_nCOORi₂, ve kterých n a R_]2 mají význam uvedený výše,

Ri₃ a R₁₄, které jsou stejné nebo různé, představují atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

R₃ znamená jeden z dále uvedených zbytků:

-112CZ 284757 B6
3. Triazolpyrimidinové deriváty podle nároku 1 nebo 2, ve kterých R! představuje zbytek, vybraný ze souboru, zahrnujícího etylovou skupinu, n-propylovou skupinu nebo n-butylovou skupinu.
4. Triazolpyrimidinové deriváty podle libovolného z nároků 1 až 3, ve kterých R₂ představuje zbytek, vybraný ze souboru, zahrnujícího metylovou skupinu, etylovou skupinu nebo metoxymetylovou skupinu.
5. Triazolpyrimidinové deriváty podle libovolného z nároků 1 až 4, ve kterých:

část -X Y- představuje některý z následujících dvouvazných zbytků:

0 0 11 —NH—C— , S H 1 li —C—NH— , —C—NH— , —N = c- • CHn 1 ^s NH, 1 NH-CH, 1 C00C₉H<; 1 1 —N = C— , —N = C— , —N = C— , — -N = i c—

CH₂COOC₂H₅ nebo —N = C— >

a jejich tautomemí formy.
6. Triazolpyrimidinové deriváty podle libovolného z nároků 1 až 5, ve kterých R₃ představuje 2-(5-tetrazolyl)fenylovou skupinu.
7. Triazolpyrimidinové deriváty podle nároku 1 nebo 2, přičemž touto sloučeninou je:

7-n-propyl-5-methyl-8-{ [2'-(5-tetrazolyl)-4-bifenylyl]-methyl}-l ,2,4-triazol[ 1,5-c]pyrimidin-2(3H)-on.
8. Triazolpyrimidinové deriváty podle nároku 1 nebo 2, které jsou vybrány ze souboru, zahrnujícího:

7-n-propyl-5-methyl-8{[2'-(5-tetrazolyl)-4-bifenylyl]-methyl}-l,2,4-triazol[4,3-c]pyrimidin-3(2H)-on,

7-n-propyl-5-methyl-3-merkapto-8-{[2'-(5-tetrazolyl)-4-bifenylyl]-methyl}-l,2,4-triazol[4,3-c]pyrimidin,

7-n-propyl-2,5-dimethyl-8 {[2'-(5-tetrazoly l)—4—bifenyly l]-methyl }-l ,2,4-triazol[ 1,5-c]pyrimidin,

7-n-propyl-5-methyl-8-{ [2'-(5-tetrazolyl)-4-bifenylyl]—methyl}-l ,2,4-triazol[ 1,5-c]pyrimidin,

-113CZ 284757 B6

7-n-propyl-5-methyl-2-amino-8{[2'-(5-tetrazolyl)-4-bifenylyl]methyl}-l,2,4-triazol[l,5-c]pyrimidin,

7-n-propyl-5-methyl-2-methylamino-8-{[2'-(5-tetrazolyl)-4-bifenylyl]methyl}-l,l,4-triazol [ 1,5-c]pyrimidin, ethylester kyseliny 7-n-propyl-5-methyl-8-{[2'-(5-tetrazolyl)-4-bifenylyl]methyl}-l,2,4-triazol[l,5-c]-pyrimidin-2-karboxylové, ethylester kyseliny [7-n-propyl-5-methyl-8-{ [2'-(5-tetrazolyl)-4-bifenylyl]methyl}-l ,2,4triazolf 1,5-c]-pyrimidin-2-yl]octové,

7-ethyl-2,5-dimethyl-8 {[2'-(5-tetrazolyl)-4-bifenylyl]-methyl}-l ,2,4-triazol[ 1,5-c]pyrimidin,

7-n-butyl-5-methyl-8-{[2'-(5-tetrazolyl)-4-bifenylyl]-methyl}-l,2,4-triazol[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-on.

7-n-propyl-5-ethyl-8-{[2'-(5-tetrazolyl)-4-bifenylyl]-methyl}-l,2,4-triazol[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-on, a

7-n-propyl-5-methoxymethyl-8-{[2'-(5-tetrazolyl)-4-bifenylyl]methyl}-l,2,4-triazol[l,5-c]pyrim idin-2(3 H)-on.
9. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky účinné množství přinejmenším jedné sloučeniny obecného vzorce I, definované v libovolném z nároků 1 až 8, nebo jednu z jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí, případně začleněné ve farmaceuticky přijatelném excipientu, vehikulu nebo nosičovém materiálu.
10. Farmaceutický prostředek s antagonistickým účinkem vůči receptorům angiotensinu II pro léčení kardiovaskulárních nemocí, zejména hypertenze, srdeční nedostatečnosti a onemocnění arteriálních stěn podle nároku 9, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky účinné množství přinejmenším jedné sloučeniny obecného vzorce I, definované v libovolném z nároků 1 až 8, nebo jednu z jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí, případně začleněné ve farmaceuticky přijatelném excipientu, vehikulu nebo nosičovém materiálu.
11. Farmaceutický prostředek podle nároku 9 nebo 10, vyznačující se tím, že je formulován ve formě tvrdé želatinové kapsle nebo tablety, obsahující 1 až 4 miligramy účinné látky, nebo ve formě injekce, obsahující 0,01 až 50 miligramů účinné látky.
12. Triazolpyrimidinové deriváty obecného vzorce I podle nároků 1 až 8 pro přípravu léčiva k léčení kardiovaskulárních onemocnění.