HU211473A9 - New triazolo-pyrimidine derivatives of angiotensin receptor antagonistic activity, process for producing them, and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Description

A találmány új triazolo-pirimidin-származékokra vonatkozik, amelyek az (I) általános képlettel ábrázolhatlak. A találmány kiterjed a fenti vegyületek tautorner formáira és ahol lehetséges, addíciós sóira, elsősorban a farmakológiailag alkalmazható addíciós sókra.

Az új vegyületek értékes farmakológiai hatással rendelkeznek, mivel antagonizálják az angiotenzin (Π) receptorokat. Hatásuk alapján előnyösen alkalmazhatók kardiovaszkuláris betegségek, elsősorban magas vérnyomás, szívelégtelenség és az érfal betegségeinek kezelésére.

A találmány kiterjed a fenti vegyületek előállítására és gyógyszerként történő alkalmazására.

Az EP-A-0 435 827 számú dokumentumból ismertek bizonyos angiotenzin II receptorokkal szemben antagonista hatást mutató vegyületek.

Ezek az ismert vegyületek azonban pirimidinonszármazékok.

Hasonlóképpen az 1991. 10. 17-én közzétett, tehát újdonság szempontjából figyelembe veendő WO-A 9 115 209 számú dokumentum pirimidin- és szintén pirimidinon-, valamint pirido-pirimidin-származékokat ismertet, ezek a vegyületek a találmány szerinti vegyületektől szerkezetükben eltérnek.

Az EP-A-0 152 841 számú dokumentumban triciklikus rendszerből származó vegyületeket ismertetnek, amelyek veseérlágítóak és diuretikumok.

A GB-A-897 870 számú dokumentum triazolo-pirimidin-származékokat ismertet, amelyek azonban a találmány szerint igényelt vegyületektől eltérően a triazolopirimidin-gyűrű 8-as helyzetében egy helyettesítőt tartalmaznak, amely lehet hidrogénatom, alkilcsoport, alkenilcsoport vagy halogénatom, ezekkel azonban nem érhető el az angiotenzin II receptorokkal szemben jó affinitás.

Végül az US-A-4 269 980 számú dokumentum általánosságban ismertet olyan triazolo-pirimidin-származékokat, amelyek az 5-, 7- vagy 8-helyzetben egy adott esetben szubsztituált fenilcsoporttal helyettesítve vannak.

Ezek a vegyületek jelentős mértékben eltérnek a találmány szerinti vegyületektől, mind kémiai szerkezetük, mind a farmakológiai tulajdonságaik szempontjából, hiszen ezeket nyugtalanságoldóként ismertetik.

Az új triazolo-pirimidin-származékok és tautorner formáik az (I) általános képlettel ábrázolhatók, ebben a képletben

R, jelentése 1-6 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport,

R₂ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport, 1-6 szénatomos rövidszénláncú halogén-alkil-csoport, -NR₄R₄’általános képletű csoport, -NH-NH₂ képletű csoport, vagy (CH2)_mOR₄ vagy -(CH₂)_mSR4 általános képletű csoport,

R₄ és R₄’jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, vagy 1-6 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport, m értéke 0-5, a -x---y- vagy -y---x- jelentése (a), (b), (c), (d), (e), <Γ) vagy (g) általános képletű kétértékű csoport, ahol

R’ és R” jelentése azonos vagy különböző és lehet hidrogénatom, 1-6 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport, 1-6 szénatomos rövidszénláncú halogén-alkil-csoport, valamint -(CH₂)n-COOR₅, (CH₂)n,-OR₅,-íCH₂)_n,-OCOR₅ vagy (CH₂)_n,SR₅ általános képletű csoport, ahol n értéke O-5 n’ értéke 1-5

R₅ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport, vagy fenilcsoport, piridilcsoport, tienilcsoport vagy furilcsoport,

R₃ jelentése nitrocsoport, aminocsoport, valamint (aa), (ab), (ac), (ad), (ae), (af), (ag) vagy (ah) képletű csoport.

A fenti származékok különböző tautorner formákban fordulhatnak elő, és addíciós sókká, előnyösen farmakológiailag alkalmazható addíciós sókká alakíthatók.

A fenti értelmezésben a rövidszénláncú alkilcsoport 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú szénhidrogén csoportot jelent. A rövidszénláncú alkilcsoportra példaként említhető a metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, izobutilcsoport, terc-butilcsoport, pentilcsoport, izopentilcsoport, hexilcsoport vagy izohexilcsoport.

A rövidszénláncú halogén-alkil-csoport 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, amelynek egy-hét hidrogénatomja egy-hét halogénatommal van helyettesítve. A rövidszénláncú halogén-alkil-csoportra példaként említhető a trifluor-metil-csoport, 2,2,2-trifluor-etilcsoport, pentafluor-etil-csoport, 2,2-difluor-3,3,3-trifluor-propil csoport, hepta-fluor-propil-csoport, klórmetil-csoport vagy bróm-metil-csoport.

A 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport egy telített ciklikus szénhidrogéncsoport, amelyre példaként említhető a ciklopropilcsoport, ciklobutilcsoport, ciklopentilcsoport, ciklohexilcsoport, vagy cikloheptilcsoport. A halogénatom lehet klór-, bróm, fluor- vagy jódalom.

Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében

Rí jelentése 1-6 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport, vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport,

R₂ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport, -NH-NHj képletű csoport, vagy -(CH₂)_m-OR₄ vagy -(CH₂)_ra-SR₄ általános képletű csoport, ahol

Rt jelentése hidrogénatom, vagy 1-6 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport, m értéke 0-2, a -x — y- jelentése (h), (i), (j) vagy (k) általános képletű kétértékű csoport, ahol

Rgjelentése hidrogénatom, -(CH₂)_nOH, -(CH₂)_nCOOH, -R₁₂ vagy -(CH₂)„COÓR_I2 általános képletű csoport, ahol

R₁₂jelentése 1-6 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport, és n értéke 1 vagy 2,

R₉ jelentése hidrogénatom vagy -SH képletű csoport,

HU 211 473 A9

Riojelentése hidrogénatom, vagy 1-6 szénatomos rövid szénláncú alkilcsoport,

Rii jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport, 1-6 szénatomos rövidszénláncú halogén-alkilcsoport, fenilcsoport, piridilcsoport, -O-(CH₂)_n-OH, -OR₁₂, -O(CH₂)„-OCOR_I2-SH, -SR₁₂, -S(CH₂)_n-COOR₁₂, -S-(CH₂)„-OCOR_i2, -NH(CH₂)„-COORi₂, -NR,jR|₄, —SO₂NR₁₃R₁₄, —(CH₂)„—OH, -(CH₂)„-OR_I2, -COOH, -COOR₁₂, -(CH₂)_nCOOH vagy -(CH₂)_n-COOR₎₂ általános képletű csoport, ahol n és R|₂ jelentése a fenti,

Rj3 és R|4 jelentése azonos vagy különböző és lehet hidrogénatom, vagy 1-6 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport,

R₃ jelentése (aa), (ab), (ac), (ad), (ae), (ag) vagy (ah) képletű csoport.

A fenti értelmezésen belül R, előnyös jelentése n-propi le söpört, n-butilcsoport, etilcsoport, R₂ előnyös jelentése metilcsoport, etilcsoport, meloxi-metil-csoport ,-x---y- előnyös jelentése (1), (m), (n), (o), (p), (r), (s), (t) vagy (u) képletű csoport, valamint ezek tautomer formái, R₃ előnyös jelentése 2-(5-tetrazolil)fenil-csoport.

A fenti értelmezésen belül különösen előnyösek az (1)-(13) képletű vegyületek.

A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületek előállítását az alábbi szintézissel végezzük:

Egy (II) általános képletű alkil-3-oxo-alkanoátot, a képletben

R, jelentése a fenti,

R₆ jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, előnyösen metilcsoport vagy etilcsoport, állítunk elő önmagában ismert módon, például Claisen kondenzációval vagy Meldrum sav segítségével. A fenti eljárásokat a következő irodalmi források ismertetik:

- Oikava Y.. Sugano K. és Yonemitsu O.: J. Org.

Chem. 43, (10), 2087-2088 (1978);

- Wierenga W. és Skulnick Η. I.: J. Org. Chem. 44 (2),310-311 (1979);

- Houghton R. P. és Lapham D. J.: Synthesis, 6,

451-452(1982);

- Bram G. és Vilkas M.: Bull. Soc. Chim. Francé, (5),

945-951 (1964).

A (II) általános képletű vegyületet (III) általános képletű vegyülettel benzilezzük bázis, így nátriumvagy kálium-karbonát jelenlétében acetonban, nátriumvagy kálium-alkoholát jelenlétében alkoholban, nátrium- vagy lítium-hidroxid jelenlétében oldószerben, így tetrahidrofuránban, dioxánban vagy dimetil-formamidban, például 50-100 ’C hőmérsékleten vagy egy ekvivalens lítium-klorid vagy -bromid és két ekvivalens diizopropil-etilamin jelenlétében tetrahidrofuránban refluxálva (Sung-Eun Yoo és Kyu Yang Yi; Bull. Koreán Chem. Soc. 10 (1), 112 (1989)). Ennek során (IV) általános képletű vegyületet kapunk, a képletben R, és R₆ jelentése a fenti,

V jelentése a (III) képletnél megadott.

A (IV) általános képletű vegyület előállítható egy (V) általános képletű aldehid (II) általános képletű vegyülettel végzett kondenzálásával, majd katalizátor, így Raney nikkel, szénre felvitt palládium vagy platina-oxid jelenlétében oldószerben, így alkoholban vagy tetrahidrofuránban légköri nyomáson vagy ennél nagyobb nyomáson végzett hidrogénezésével.

A (IV) általános képletű vegyületek előállítására alkalmas eljárásokat a következő irodalmi források ismertetik:

- Durgeshwari P. és Chaudhury N. D.: J. Ind. Chem.

Soc., 39, 735-736 (1962);

- Zaugg Η. E., Dunnigan D. A., Michaels R. J. és

Swett L. R.: J. Org. Chem. 26, 644-651 (1961);

- Borries Kubel: Liebigs Ann. Chem. 1392-1401 (1980);

- Ioffe T., Popov E. M., Vatsuro K. V., Tulikova E. K. és Kabachnik Μ. I.: Tetrahedron, 18, 923-940 (1962);

- Shepherd T. M.; Chem. Ind. (London) 17, 657 (1970).

A (III) általános képletben W jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom, V jelentése lehet nitrocsoport, amely esetben a (III) általános képletű vegyület a kereskedelmi forgalomban kapható.

V jelentése lehet továbbá (ai) általános képletű csoport, ahol R₇ jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy benzilcsoport, a (ΠΙ) általános képletű vegyület ebben az esetben előállítható, ha a p-bróm-toluol magnézium-származékát (ΧΧΠΙ) képletű vegyülettel reagáltatva (XXIV) képletű vegyületté alakítjuk, amelyet (XXV) képletű vegyületté hidrolizálunk. A három lépést Meyers A. I. és Mihelich E. D.: J. Am. Chem. Soc. 97,7383 (1975) ismerted.

A savat ezután R₇-OH általános képletű alkohollal észterezzük, ahol R₇ jelentése a fenti.

A kapott származékot azután brómozzuk vagy klórozzuk, például n-bróm-szukcinimid, n-klór-szukcinimid vagy bróm segítségével oldószerben, így széntetrakloridban vagy dibróm-etánban vagy diklór-etánban, amelynek során V helyén (ai) általános képletű csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületet kapunk.

V jelentése lehet továbbá (ab) képletű csoport, amely esetben a fenti (XXV) képletű vegyületet tionilklorid vagy foszfor-oxi-klorid segítségével előállított savkloridon keresztül ammónia oldatban, és a kapott amidot foszfor-oxi-klorid segítségével dimetil-formamidban vagy tionil-kloridban (XXVI) képletű nitrillé alakítjuk, amelyet a fent leírt módon brómozva vagy klórozva V helyén (ab) képletű csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületet kapunk.

Eljárhatunk úgy is, hogy a (XXIV) képletű vegyületet foszfor-oxi-kloriddal piridin jelenlétében (XXVI) képletű vegyületté alakítjuk.

Eljárhatunk továbbá úgy is, hogy a p-(metoxi-metil)-bróm-benzol magnézium-származékát (XXIII) képletű vegyülettel reagáltatva (XXVII) képletű vegyületet állítunk elő, amit például BBr₃ segítségével végzett demetilezéssel (XXVIII) képletű vegyületté alakítunk és ezt a fent leírt módon (II) általános képlettel kondenzálva V helyén (ad) képletű csoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületet kapunk.

HU 211 473 A9

Ezt a vegyületet kívánt esetben foszfor-oxi-kloriddal kezeljük piridin jelenlétében, amelynek során V helyén (ab) képletű csoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületet kapunk.

V jelentése lehet továbbá (aj) általános képletű csoport, ahol R₇ jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy benzilcsoport. A megfelelő (ΠΙ) általános képletű vegyületek előállíthatók, ha 3-(p-metil-fenil)-2-tiofénkarbonsavat (Fisselmann. H; Habitch H; Gar. Offen.: 1 092 929 számú NSZK-beli közrebocsátást irat; C. A. 57 5894q) R₇-OH általános képletű alkohollal, ahol R₇ jelentése a fenti, önmagában ismert módon (XXIX) általános képletű vegyületté észterezünk.

Ezt a vegyületet N-klór-szukcinimiddel vagy Nbróm-szukcinimiddel kezeljük oldószerben, így széntetrakloridban vagy dibróm-etánban, amelynek során V helyén (aj) általános képletű csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületet kapunk.

V jelentése lehet továbbá (ak) képletű csoport, amikor is a megfelelő (III) általános képletű vegyületek előállíthatók, ha 3-(p-metil-fenil)-2-tiofén-karbonsavat tionil-kloriddal kezelünk, majd ammóniával reagáltatunk, a kapott amid vegyületet tionil-kloriddal vagy foszfor-oxi-kloriddal oldószer nélkül vagy dimetil-formamidban (XXX) képletű nitril-származékká alakítjuk. Ezt a nitril-származékot ezután N-klór-szukcinimiddel vagy N-bróm-szukcinimiddel oldószerben, így széntetrakloridban vagy dibróm-etánban halogénezve V helyén (ak) képletű csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületet kapunk.

V jelentése lehet további (al) képletű csoport, amikor is a megfelelő (III) általános képletű vegyületek előállíthatók, ha 4-klór-4’-metil-butirofenont (577 977 számú belga szabadalmi leírás, C. A. 54 4629c) foszfor-oxi-kloriddal és dimetil-formamiddal kezelünk (Volodina M. A., Tenent’ev A. P., Kudryashova V. A. és Kaboshina L. N.: Khim. Geterosikl. Soedim, 5-8 (1967)). amelyek során (XXXI) képletű vegyületet kapunk. Ezt nátrium-szulfiddal kezeljük oldószerben, így tetrahidrofuránban visszafolyatás közben, majd a kapott (XXXII) képletű vegyületet két lépésben nitrilszármazékká alakítjuk az aldehidből és hidroxilaminból kapott oxim-származék dehidratálásával. A dehidratálás megvalósítható például ecetsav-anhidrid segítségével, amelynek során (XXXIII) képletű vegyületet kapunk. Ezt brómmal széntetrakloridban kezelve, majd kálium-terc-butiláttal tetrahidrofuránban reagáltatva aromásítjuk, majd halogénezőszerrel és N-klór-szukcinimiddel vagy N-bróm-szukcinimiddel oldószerben, így széntetrakloridban vagy dibróm-etánban V helyén (al) képletű csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületté halogénezzük.

V jelentése lehet továbbá (am) általános képletű csoport, ahol R₇ jelentése a fenti. A megfelelő (III) általános képletű vegyületek előállíthatók, ha a fent előállított (XXXIII) általános képletű vegyületet aromásítás után hidrolizáljuk, majd a kapott savszármazékot észterezzük, vagy a nitrilcsoportot önmagában ismert módon közvetlenül észtercsoporttá alakítjuk, majd a kapott vegyületet N-klór-szukcinimiddel vagy

N-bróm-szukcinimiddel széntetrakloridban vagy dibróm-etánban halogénezzük.

Az (V) általános képletben V jelentése a (ΙΠ) általános képletnél megadott, de az (V) általános képletű aldehid és a (Π) általános képletű ketoészter kondenzálását csak akkor alkalmazzuk, ha V olyan csoportot jelent, amely a hidrogénezéssel nem inkompatibilis.

Az ilyen (V) általános képletű vegyületek előállíthatók a (ΠΙ) általános képletű vegyületből önmagában ismert módon, például Sommelet reakcióval (Organic Synthesis Collec. IV. kötet, 918. oldal) vagy a nitropropán módszerrel (Organic Synthesis Collec. IV. kötet, 932. oldal).

Egy (VI) általános képletű vegyület, a képletben R₂ jelentése a fenti, és egy (IV) általános képletű vegyület reakciójával alkoholban nátrium- vagy kálium-alkoholát jelenlétében szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti reakcióhőmérsékleten végzett kondenzálással (VII) általános képletű vegyületet vagy ennek tautomer formáját kapjuk, a képletben R_b R₂ és V jelentése a fenti.

A (VI) általános képletű vegyületek a kereskedelmi forgalomban kaphatók, vagy szakemberek számára ismert módon előállíthatók, amelynek során például egy R₂C(OR)=NH általános képletű iminoétert vagy hidroklorid származékát ammóniával reagáltatunk alkoholos közegben. Az iminoéter előállítható a megfelelő R₂CN általános képletű nitrilböl a megfelelő alkoholban hidrogén-klorid gázzal kezelve.

A (VII) általános képletű vegyületet például POC1₃ jelenlétében melegítve egy (Vili) általános képletű származékot kapunk, a képletben R_b R₂ és V jelentése a fenti.

A (VIII) általános képletű vegyületet hidrazin vagy hidrazin-hidrát jelenlétében alkoholban refluxálva egy (IX) általános képletű vegyületet kapunk, a képletben Rí, R₂ és V jelentése a fenti.

Ezt a (IX) általános képletű vegyületet karbonil-diimidazollal tetrahidrofuránban refluxálva, vagy karbamiddal adott esetben oldószerben, így N-metil-pirrolidonban melegítve, vagy metil- vagy etil-ldoroformiáttal reagáltatva, vagy foszgénnel vagy foszgén prekurzorral oldószerben, így toluolban reagáltatva, vagy kálium-xantogenáttal alkoholban, így metoxi-etanolban refluxálva, vagy széndiszulfiddal alkoholban, így etanolban, adott esetben valamely amin, így trietilamin jelenlétében reagáltatva (X) általános képletű vegyületet kapunk, a képletben R_b R₂ és V jelentése a fenti, U jelentése oxigénatom vagy kénatom.

Az U helyén oxigénatomot tartalmazó (X) általános képletű vegyületek előállíthatók közvetlenül is a (VIII) általános képletű vegyület etil-karbazáttal vagy metilkarbazáttal végzett melegítésével.

A (X) általános képletű tirazolo[4,3-c]pirimidinszármazékok lúgos közegben vízben vagy víz/alkohol elegyben 20-100 C közötti, előnyösen 60 ‘C hőmérsékleten izomerizálhatók. Az izomerizálás megvalósítható savas közegben is diklór-benzolban hangyasav jelenlétében történő melegítéssel vagy ecetsavban, adott esetben nátrium-acetát vagy kálium-acetát jelen4

HU 211 473 A9 léiében. Ennek során (XI) általános képletű triazolo[ 1,5-c]pirimidin-származékot kapunk, a képletben Rí, R₂, V és U jelentése a fenti.

Az U helyén kénatomot tartalmazó (XI) általános képletű vegyületek közvetlenül is előállíthatók a (IX) általános képletű vegyület és széndiszulfid piridinben vagy butanolban történő refluxálásával.

A (X) vagy (XI) általános képletű vegyületek metálozhatók. A metálozás körülményeitől és a vegyület kémiai szerkezetétől függően a szubsztituálás a nitrogénatomon vagy az U heteroatomon következik be. Közelebbről, ha U jelentése kénatom, a szubsztituálás főként a kénatomon játszódik le, ha U jelentése oxigénatom, a (X) általános képletű vegyületből főként az N-szubsztituált származék keletkezik, míg a (XI) általános képletű vegyületből főként az O-szubsztituált vegyület keletkezik. Az N-szubsztituálás elősegítése érdekében előnyösen metálozószerként nátrium-hidridet, lítium-hidridet, vagy nátrium- vagy kálium-alkoholátot alkalmazunk oldószerben, így dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban, vagy egy alkoholban, míg az Oszubsztituálás elősegítése érdekében nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, vagy nátrium- vagy káliumkarbonátot alkalmazunk oldószerben, így acetonban vagy metil-etil-ketonban.

A metálozott származékot A-(CH₂)„-CH₃, A(CH₂)„-COOR₅, A-(CH₂)_n—O-Rj, A-(CH₂)_nOCOR₅ vagy A-(CH₂)„ -S-R₅ általános képletű halogén-származékokkal reagáltatva, a képletben A jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom, n, n' és R_s jelentése a fenti, a triazol gyűrűn (a nitrogénatomon, az oxigén- vagy kénatomon) (CH₂)_n-CH₃, -(CH₂)„-COOR₅, -(CH₂)_n—OR_S, (CH₂)„ -OCOR_S vagy -(CH₂)_n—S-R_s általános képletű csoporttal szubsztituált származékot kapunk (az eljárást előnyösen R₅ helyén 1-6 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó reagenssel végezzük, és az R₅ helyén hidrogénatomot tartalmazó származékot hidrolízissel állítjuk elő).

A (X’) általános képletű vegyületek és tautomer formái, a képletben R_b R₂, R” és V jelentése a fenti, előállíthatok a következő módon:

- R” helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületek esetén a (IX) általános képletű vegyületet cián-bromiddal reagáltatjuk,

- R” helyén hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó vegyületek esetén több lépést hajtunk végre:

- a (IX) általános képletű vegyületet O=C=N-R” általános képletű izocianáttal reagáltatjuk, ahol R” jelentése hidrogénatom kivételével a fenti, majd a kapott karbamid-származékot például POC1₃ segítségével ciklizáljuk,

- vagy a (IX) általános képletű vegyületet S=C=NR” általános képletű izotiocianáttal reagáltatjuk, ahol R” jelentése hidrogénatom kivételével a fenti, a kapott tiokarbamid-származékot metil-jodiddal metilezzük, majd megfelelő oldószerben, például alkoholban termálisan ciklizáljuk.

A (XI ) általános képletű vegyületek és tautomer formáik, a képletben R_b R₂, R” és V jelentése a fenti.

előállíthatók a (X’) általános képletű vegyületek izomerizálásával, amit a fent leírt módon végezünk.

Az (X”) általános képletű vegyületek, a képletben R_b R₂, R” és V jelentése a fenti, elállíthatők az alábbi két módon:

- a (IX) általános képletű hidrazino-pirimidin-származékot R”-C(OMe)₃ vagy R”-C(OEt)₃ általános képletű orto-észterrel melegítve ciklizáljuk,

- a (IX) általános képletű hidrazino-pirimidin-származékot egy R”-COC1 általános képletű savkloriddal vagy ennek metil- vagy etil-észterével, R” jelentése a fenti, reagáltatjuk, majd a kapott hidrazinszármazékot POC1₃ segítségével ciklizáljuk.

A (X”) általános képletű vegyület hangyasavval vagy ecetsavval végzett izomerizálásával (XF’) általános képletű triazolo[l,5-c]pirimidin-száimazékot kapunk, a képletben R_b R₂, R” és V jelentése a fenti.

A triazolo-pirimidin-származékok előállítását ismertetik a következő irodalmi helyek:

- Miller G. W. és Rose F. L.: J. Chem. Soc. 56425659(1963);

- Miller G. W. és Rose F. L.: J. Chem. Soc. 33573368(1965);

- Miller G. W. és Rose F. L.: J. Chem. Soc. 33693372(1965);

- Brown D. J. és Nagamatsu T.: Aust. J. Chem. (31),

2505-2515,(1978);

- Brown D. J„ Grigg G. W„ Iwai Y„ Mac Andrew K.

N., Nagamatsu T. és Van Heeswyck R.: Aust.

Chem. (32), 2713-2726(1979);

- Miller G. W. és Rose F. L.: 951 652 számú nagybritanniai szabadalmi leírás (1964. március 11.);

- Miller G. W. és Rose F. L.: 859 287 számú nagybritanniai szabadalmi leírás (1961. január 18.).

Az U helyén kénatomot tartalmazó (XI) általános képletű vegyületet koncentrált sósavban hidegen nátrium-kloráttal reagáltatva (XXXIV) általános képletű származékot kapunk, a képletben R_b R₂ és V jelentése a fenti, ezt HNR’R” általános képletű aminnal, a képletben R’ és R” jelentése a fenti, (ΧΓ”) általános képletű származékká alakítjuk, a képletben R_b R₂, R’, R” és V jelentése a fenti,

A (X), (XI), (X’), (ΧΓ), (X”), (XI”) és (XI’”) általános képletű vegyületek együttesen a (ΧΠ) általános képlettel ábrázolhatók, amelynek triazolcsoportja nitrogénatomján szubsztituálva van, vagy a triazolcsoport oxigénatommal vagy kénatommal van szubsztituálva, a képletben R_b R₂, X, Y és V jelentése a fenti.

Az R₂ helyén -NH-NH₂ vagy -NR4R4· általános képletű csoportot tartalmazó vegyületek előállításához az R₂ helyén -SCH₃ képletű csoportot tartalmazó (XII) általános képletű vegyületet hidrazin-hidráttal vagy HNR4R₄· általános képletű aminnal reagáltatjuk. A kiindulási vegyület a fent leírt módon előállítható, amelynek során (VI) általános képletű vegyületként S-metiltiokarbamid vagy tiokarbamid származékot alkalmazunk, a kapott és R₂ helyén -SH képletű csoportot tartalmazó származékot metil-jodiddal metilezzük önmagában ismert módon.

A V helyén nitrocsoportot tartalmazó (XII) általá5

HU 211 473 A9 nos képletű vegyületek katalitikusán hidrogénezhetők, például Raney nikkel jelenlétében alkoholban légköri nyomáson vagy annál nagyobb nyomáson, amelynek során V helyén aminocsoportot tartalmazó (XII) általános képletű vegyületet kapunk.

Ezt az amino vegyületet szulfobenzoésav-anhidriddel reagáltatva R₃ helyén (ae) képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk.

A V helyén (ai) vagy (an) általános képletű csoportot tartalmazó (XII) általános képletű vegyületek hidrolizálhatók vagy R₇=benzilcsoport esetében katalizátor, így palládium jelenlétében hirdogénezhetók, amelynek során R₃ helyén (aa) vagy (af) képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk.

A V helyén (ad) képletű csoportot tartalmazó (XII) általános képletű vegyületek POCI₃ segítségével, például piridin jelenlétében V helyén (ab) képletű csoportot tartalmazó (XII) általános képletű vegyületekké alakíthatók.

V helyén (ab) képletű csoportot tartalmazó (XII) általános képletű vegyületek egy ekvivalens nátriumaziddal reagáltatva oldószerben, így dimetil-formamidban valamely ammóniumsó, így ammónium-klorid jelenlétében vagy toluolban trimetil-ón-aziddal melegítve, majd hidrogén-klorid gázzal tetrahidrofuránnal kezelve R₃ helyén (ac) képletű csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet kapunk. A reakció megvalósításához abban az esetben, ha R₂, X vagy Y jelentése valamely alifás alkoholcsoportot hordoz, ezt önmagában ismert módon acélát vagy tetrahidropirán formájában védjük, majd a tetrazolcsoport kialakítása után kívánt esetben a védőcsoportot eltávolítjuk.

A V helyén (ag) képletű csoportot tartalmazó (XII) általános képletű vegyületek trialkil-ón-aziddal reagáltathatók toluolban refluxálás közben, majd a kapott vegyületet hidrogén-klorid gázzal tetrahidrofuránban R₃ helyén (ah) képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítjuk. A reakció megvalósítása során, abban az esetben, ha R₂, X vagy Y jelentése alifás alkoholcsoportot hordoz, ez utóbbit önmagában ismert módon acetát vagy tetrahidropirán formájában védjük, majd a tetrazolcsoport kialakítása után kívánt esetben a védöcsoportot eltávolítjuk.

Az (I) általános képletű vegyületek előállításához más eljárások is felhasználhatók.

Közelebbről, egy (XIII) általános képletű hidroxipirimidin-származékot, a képletben R, és R₂ jelentése a fenti, állítunk elő egy (II) általános képletű ketoészter és egy (VI) általános képletű vegyület reakciójával. A kapott pirimidin-származékot brómmal ecetsavban brómozva (XIV) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R] és R₂ jelentése a fenti. A (XIV) általános képletű vegyületet ezután a fent leírt módon POCI₃ segítségével (XV) általános képletű klórozott származékká alakítjuk, ahol R, és R₂ jelentése a fenti. A (XV) általános képletű vegyületet a (VIII) általános képletű vegyülettel azonos módon átalakítva (XVI) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R_b R₂, X és Y jelentése a fenti.

A (XVI) általános képletű vegyületek előállíthatók úgy is, hogy egy (XVII) általános képletű származékot brómmal ecetsavban brómozunk, a képletben R,, R₂, X és Y jelentése a fenti, ahol a (XVII) általános képletű vegyületek előállíthatók a fent leírt módon, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként egy (ΧΙΠ) általános képletű vegyületet alkalmazunk.

A V helyén (ao) képletű csoportot és W helyén brómatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületet aktivált cinkporral reagáltatjuk tetrahidrofuránban, majd a kapott származékot (XVI) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk Pd(PPh₃)₄ jelenlétében tetrahidrofuránban refluxálva, amelynek során R₃ helyén (ao) képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk.

A -COOMe észtercsoport a fent leírt módon sav, amid, nitril és tetrazol csoporttá alakítható. Általánosságban tehát a (XXXVI) általános képletű vegyületből, a képletben V jelentése a fenti, a fent leírt módon (I) általános képletű vegyületek állíthatók elő.

Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatók továbbá a (XIII) általános képletű vegyületekből is, amelynek során például R₂=metilcsoport esetben az A reakcióvázlatban ábrázolt módon járunk el. Az 1,2,4triazolo[4,3-c]pirimidin-származékot, ahol a reakcióvázlatban R, jelentése a fenti, T jelentése valamely R” jelentésben megadott csoport, valamint hidroxilcsoport vagy tiolcsoport, hidrolízisével (XVIII) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R] és T jelentése a fenti. A (XVIII) általános képletű vegyületet egy (V) általános képletű aldehiddel kondenzálva (XIX) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R_b T és V jelentése a fenti. A (XIX) általános képletű származékot R₂CHO általános képletű aldehiddel reagáltatva, ahol R₂ jelentése a fenti, ammónia jelenlétében (I) általános képletű vegyületté ciklizáljuk, vagy nátrium-cián-bórhidriddel (XX) általános képletű vegyületté redukáljuk, ahol R_b V és T jelentése a fenti. A (XX) általános képletű vegyületet ezután (VI) általános képletű vegyülettel vagy R₂C(OR)=NH általános képletű imino-éterrel reagáltatva (I) általános képletű vegyületté ciklizáljuk.

Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatók továbbá olyan (XII) általános képletű vegyületeken keresztül, amelyek képletében V jelentése aldehidcsoport vagy aldehid prekurzor csoport. Ebben az esetben a (II) általános képletű ketoésztert a fent leírt módon egy (XXXVII)általános képletű vegyülettel szubsztituáljuk, ahol W jelentése halogénatom, előnyösen bróm- vagy klóratom. Az acetál-származék savas közegben végzett hidrolízisével (XXI) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R_]t R₂, X és Y jelentése a fenti. Ezt malon-nitrillel kondenzálva (XXII) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R,, R₂, X és Y jelentése a fenti. Ezt a vegyületet toluolban például 1,3-butadién-4-il-morfolinnal kondenzáljuk, amely kroton-aldehid morfolinnal végzett kondenzálásával állítható elő (Bir Sain és Jagir S. Snadhu: J. Org. Chem. 55, 2545 (1990)). Ennek során V helyén (ab) képletű csoportot tartalmazó (XII) általá6

HU 211 473 A9 nos képletű vegyületet kapunk. Ennek nitrilcsoportja savas vagy lúgos hidrolízissel savcsoporttá alakítható, illetve a fent leírt módon tetrazolcsoporttá alakítható.

Az (I) általános képletű vegyületek addíciós sókká, előnyösen farmakológiailag alkalmazható addíciós sókká alakíthatók. Példaként említhetők az R₂, R₃, R’ vagy R” helyén savcsoportot hordozó vegyületek esetében a nátrium-, kálium- és kálciumsó, az aminsók, igy diciklohexil-aminsó vagy az aminosavakkal, így lizinnel képzett sók; az R₂, R₃, R’ vagy R” helyén amincsoportot hordozó vegyületek esetén a szervetlen vagy szerves savakkal képzett sók, így a hidroklorid, metán-szulfonát, acetát, maleát, szukcinát, fumarát, szulfát, laktát és citrát.

Az új vegyületek értékes faimakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, mivel angiotenzin II receptor antagonisták és felhasználhatók kardiovaszkulárís betegségek, elsősorban magas vérnyomás, szívelégtelenség, valamint az érfalak betegségeinek kezeléseire.

A találmány kiterjed tehát gyógyszerkészítményekre is, amelyek hatóanyagként gyógyászatilag hatékony mennyiségben legalább egy (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmazható addíciós sóját tartalmaznak gyógyszerészeti hordozóanyagok, és adott esetben egyéb gyógyszerészeti segédanyagok mellett.

Ezek a készítmények adagolhatók bukkálisan, rektálisan, parenterálisan, transzdermálisan vagy a szemen keresztül.

A készítmény lehet szilárd vagy folyékony halmazállapotú, amit a humán gyógyászatban szokásos gyógyszerdózis formájában szerelünk ki. Példaként említhető az egyszerű vagy cukorral bevont tabletta, kemény zselatin kapszula, granulátum, szuppozitórium, injekció, transzdermális rendszerek és szemmosó folyadékok. Ezeket a szokásos módon állítjuk elő. Ennek során a gyógyászatilag hatékony mennyiségű legalább egy (I) általános képletű vegyületet vagy ennek farmakológiailag alkalmazható addíciós sóját a szokásos adalékanyagokkal és segédanyagokkal keverjük. Gyógyszerészeti hordozóanyagként alkalmazható talkum, gumiarábikum, laktóz, keményítő, magnéziumsztearát, polividon, cellulóz-származékok, kakaóvaj, félszintetikus gliceridek, vizes vagy nem vizes hordozóanyagok, állati vagy növényi eredeté zsírok, glikolok, különböző nedvesítőszerek, diszpergálószerek vagy emulgeálószerek, szilikongélek, bizonyos polimerek vagy kopolimerek, tartósítószerek, ízesítőszerek és színezékek.

A találmány vonatkozik az angiotenzin II receptorokkal szemben antagonista hatású gyógyszerkészítményekre is, amelyekkel előnyösen kezelhetők szíves érrendszeri megbetegedések, így például magas vérnyomás, szívelégtelenség és érfal betegségei, a készítményre jellemző, hogy gyógyászatilag hatékony mennyiségű egy vagy több (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmazható addíciós sóját - a képletben a szubsztituensek jelentése a fenti tartalmaznak adott esetben gyógyászatilag alkalmazható vivő-, hordozó- vagy segédanyag mellett.

Az új hatóanyagok dózisa az adagolás módjától, a kezelt betegségtől és a kezelés alatt álló betegtől függ. A 60-70 kg átlagos testtömegű felnőtt kezeléséhez általában 1-400 mg hatóanyagot alkalmazunk egy vagy többnapi dózisban orálisan, illetve 0,01-50 mg hatóanyagot alkalmazunk egy vagy többnapi dózisban parenterálisan.

A találmány vonatkozik egy gyógyszerkészítmény előállítására szolgáló eljárásra is, amelyre jellemző, hogy gyógyászatilag hatékony mennyiségű, egy vagy több (I) általános képletű fentiekben definiált vegyület vagy annak valamely gyógyászatilag alkalmazható addíciós sóját egy gyógyszerészetileg elfogadható vivő-, hordozó- vagy segédanyaggal összekeverünk és a készítményt előnyösen 1-400 mg tartalmú kapszula vagy tabletta, vagy 0,01-50 mg tartalmú injektálható készítmény formájában kiszereljük.

A találmány vonatkozik emlősök gyógykezelésére szolgáló eljárásra is, amelyre jellemző, hogy az emlősnek gyógyászatilag hatékony mennyiségű egy vagy több (I) általános képletű fentiekben definiált vegyületet vagy annak valamely gyógyszerészetileg alkalmazható addíciós sóját adagoljuk.

Állatok kezelése esetén a napi dózis általában 1100 mg/kg testtömeg.

A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal világítjuk meg anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna.

1. példa

Etil-3-oxo-hexanoát

A (II) általános képletben Rj jelentése n-propilcsoport, lejelentése etilcsoport.

176 g 2,2-dimetil-4,6-dioxo-l,3-dioxánt (Meldrum sav) 550 ml diklór-metánban és 188 ml piridinben oldunk. Az elegyet 0 “C hőmérsékletre hűtjük jeges-vizes fürdővel, majd 133 ml butril-kloridot csepegtetünk hozzá. Az adagolás befejezése után az elegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd hígított sósavoldattal mossuk, magnéziumszulfáton szántjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat 700 ml etanolban oldjuk és 6 órán keresztül refluxáljuk. Az etanolt vákuumban eltávolítjuk és a maradékot desztilláljuk. így 145,4 g etil-3-oxo-hexanoátot kapunk folyadék formájában, forráspont; fp₂₀=98-100 ’C

2. példa

Etil-3-oxo-heplanoát

A (II) általános képletben R| jelentése n-butilcsoport és R₆ jelentése etilcsoport.

A cím szerinti vegyületet az I. példában leírt módon állítjuk elő, forráspont: fp₂₀ = 115-120 'C

3. példa

Etil-2-(4-nitmbenzil)-3-oxo-hexanoát

A (IV) általános képletben R| jelentése n-propilcsoport, V jelentése nitrocsoport, R_é jelentése etilcsoport.

HU 211 473 A9

127,7 g etil-3-oxo-hexanoátot 700 ml tetrahidrofuránban oldunk. Hozzáadunk 174,5 g 4-nitrobenzil-bromidot és 35 g lítium-kloridot, majd az elegyet szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 286 ml diizopropiletilamint csepegtetünk hozzá, ami enyhe exoterm hatást vált ki. Az elegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten, majd 10 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot vízben felvesszük, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, hígított sósavval mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban eltávolítjuk. Az olajos maradékot izopropil-éterben felvesszük és a kapott kristályokat kiszűrjük. Az anyalúgot vákuumban bepároljuk és a maradék 20 Hgmm nyomáson 130 C hőmérsékleten melegítve eltávolítjuk a maradék kiindulási anyagot. így 174 g etil- 2-(4nitrobenzil)-3-oxo-hexanoátot kapunk olaj formájában, amely további tisztítás nélkül a következő lépésben felhasználható.

4. példa

Etil-2-l(2'-ciano-4-bifeniiil)-metil]-3-oxo-hexanoát

A (IV) általános képletben R, jelentése n-propilcsoport, jelentése etilcsoport, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 3. példában leírt módon 4’-bróm-metil-2-ciano-bifenililből állítjuk elő. A kapott olaj további tisztítás nélkül a következő lépésben felhasználható.

4'-Bróm-metil-2-ciano-bifenil előállítása:

A) 4’-Metil-2-ciano-bifenil:

18.5 g (4'-metil-2-bifenilil)-karbonsavat (Meyers

A. I. és Michelich E. D.: J. Ara. Chem. Soc. 97, (25), 7383 (1975)) 60 ml tionil-kloridban 2 órán keresztül refluxálunk. A tionil-kloridot ezután vákuumban bepároljuk és a maradékot 28 tömeg%-os ammóniumhidroxid oldatra öntjük, 30 percen keresztül kevertetjük, majd a kristályokat dekantáljuk, éténél mossuk és szárítjuk. így 14,5 g (4'-metil-2-bifenilil)-karboxamidot kapunk kristályos formában, amelynek olvadáspontja 128 “C. Ezt a vegyületet 50 ml tionil-kloridban felvesszük és 3 órán keresztül refluxáljuk. Vákuumban bepárolva 9 g 4’-metil-2-ciano-bifenilt kapunk kristályos formában.

Olvadáspont: 45—45 °C

B) 4'-Bróm-meti 1-2-ciano-bifenil:

7,9 g A) szerint előállított 4’-metil-2-ciano-bifenilt 100 ml szénletrakloridban oldunk 7,3 g N-brómszukcinimid és 0,3 g benzoil-peroxid jelenlétében. Az elegyet 6 órán keresztül refluxáljuk, majd a kristályokat szűrjük, a maradék oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot éterben kristályosítjuk. így 6,6 g 4'-bróm-metil-2-ciano-bifenilt kapunk kristályos formában.

Olvadáspont: 115-118 ”C

5. példa

Etil-2-[(2’-ciano-4-bifenilil)-metil}-3-oxo-heptanoát

A (IV) általános képletben R_f jelentése n-butilcsoport, Rj jelentése etilcsoport, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 3. példában leírt módon állítjuk elő. A kapott olajos termék további tisztítás nélkül a következő lépésben felhasználható.

6. példa

6-n-Propil-2-metil-4-hidmxi-5-(4-nilro-benzil)-pirimidin

A (VII) általános képletben R, jelentése n-propilcsoport, Rj jelentése metilcsoport, V jelentése nitrocsoport.

3,5 g fém nátriumot 175 ml etanolban oldunk.

9,5 g acetamidin-hidrokloridot adunk az oldathoz és az elegyet 5 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 20 g 3. példa szerint előállított etil-2(4-nitrobenzil)-3-oxo-hexanoátot adunk hozzá és 4 napon keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot hígított sósavban felvesszük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot aceton/éter elegyból kristályosítjuk. A kristályokat dekantáljuk és szárítjuk. így 10,9 g 6-n-propil-2-metil-4-hidroxi-5-(4nitro-benzil)-pirimidint kapunk kristályos formában.

Olvadáspont: 200 °C

7. példa

6-n-Propil-2-metil-4-hidrvxi-5-l(2’-ciano-4-bifenilil)-metil J-pirimidin

A (VII) általános képletben R] jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 6. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályok olvadáspontja 206 °C.

8. példa

6-n-Butil-2-metil-4-hidroxi-5-f(2'-ciano-4-bifeni· lilfmetil J-pirimidin

A (VII) általános képletben R, jelentése n-butilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 6. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályok olvadáspontja 173 °C.

9. példa

6-n-Propil-2-metil-5-(4-nitrobenzil)-4-klór-pirimidin

A (VIII) általános képletben R| jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, V jelentése nitrocsoport.

g 6. példa szerint előállított 6-n-propil-2-metil5-(4-nitro-benzil)-4-hidroxi-pirimidint 45 ml foszforoxi-kloridban szuszpendálunk. Az elegyet 6 órán keresztül refluxáljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist kálium-karbonát oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk.

HU 211 473 A9 így 24 g 6-n-propil-2-metil-5-(4-nitro-benzil)-4-klórpirimidint kapunk kristályos formában.

Olvadáspont: 65 C

10. példa

6-n-Propil-2-metil-4-klór-5-[(2'-ciano-4-bifenilil)metil]-pirimidin

A (VIII) általános képletben R) jelentése n-propilcsoport, Rj jelentése metilcsoport, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 9. példában leírt módon állítjuk eló, a kristályos termék olvadáspontja 95 ’C.

11. példa

6-n-Butil-2-metil-4-klór-5-[(2 '-ciano-4-bifenilil)metilj-piriinidin

A (VIII) általános képletben R] jelentése n-butilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 9. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 75 C.

12. példa

6-n-Propil-2-metil-4-hidrazino-5-[(2 ’-ciano-4-bifenilill-metdj-pirimidin

A (IX) általános képletben R, jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, V jelentése (ab) képletű csoport.

51,7 g 10. példa szerint előállított 6-n-propil-2-metil-4-klór-5-[(2’-ciano-4-bifenilil)-metil)-pirimidint 150 ml elanolban és 90 ml hidrazin-hidrátban oldunk. Az elegyet 6 órán keresztül refluxáljuk, majd az oldószert vákuumban fele térfogatra bepároljuk és a maradékot vízzel hígítjuk. A kapott kristályokat dekantáljuk vízzel, majd éterrel, mossuk és szárítjuk. így 46 g 6-n-propil-2-metil-4-hidrazino-5-[(2’-ciano-4-bifenilil)metilj-pirimidint kapunk kristályos formában.

Olvadáspont: 156 ’C

13. példa

6-n-Propii-2-metil-4-hidrazino-5-(4-nitmbenzil)pirimidin

A (IX) általános képletben R, jelentése n-propilcsoport, Rj jelentése metilcsoport, V jelentése nitrocsoport.

A cím szerinti vegyületet a 12. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 126 ’C.

14. példa

6- n-Butil-2-metil-4-hidrazino-5-l(2’-ciane>-4-bifenilil)-metil)-pirimidin

A (IX) általános képletben R] jelentése n-butilcsoporl, Rí jelentése metilcsoport, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 12. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos tennék olvadáspontja 154 ’C.

75. példa

7- n-Propil-5-metil-8-[ (2 '-ciano-4-bifenilil)-meril]l,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin-3(2H)-on

A (XII) általános képletben R, jelentése n-propilcsoport, Rj jelentése metilcsoport, X jelentése karbonilcsoport, V jelentése (ab) képletű csoport, Y jelentése -NHképletü csoport, -X — Y- jelentése közvetlen kötés.

33,4 g 12. példa szerint előállított 6-n-propil-2metil-4-hidrazino-5-[(2’-ciano-4-bifenilil)-metil]-pirimidint 600 ml tetrahidrofuránban oldunk. Hozzáadunk 15,2 g karbonil-diimidazolt és 1 óra 30 percen keresztül refluxáljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot vízben felvesszük és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumben bepároljuk. A maradékot éter/etil-acetát elegyeből kristályosítva 26,4 g

7-n-propil-5-metil-8-[(2’-ciano-4-bifenilil)-metil]-l,

2,4-tirazolo[4,3-c]pirimidin-3(2H)-ont kapunk kristályos formában.

Olvadáspont: 196 ’C

76. példa

7-n-propil-5-melil-8-(4-nitrobenzil)-l,2,4-triazolo[ 4,3-c ]pirimidin-3( 2H)-on A (XII) általános képletben Rj jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése karbonilcsoport, Y jelentése -NH- képletű csoport, -X - - Y-jelentése közvetlen kötés, V jelentése nitrocsoport.

A cím szerinti vegyületet 15. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 225 ’C.

7. példa

7-n-Butil-5-metil-8-[(2’-ciano-4-bifenilil)-metil]1.2.4- triazolo[4,3-c]pirimidin-3(2H)-on

A (XII) általános képletben R, jelentése n-butilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése karbonilcsoport, Y jelentése -NH- képletű csoport, -X — Y- jelentése közvetlen kötés, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 15. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 173 ’C.

18. példa

7-n-Propi!-5-metil-8-[(2’-ciano-4-bifenilil)-metil}1.2.4- triazolol 1,5-c]pirimidin-2(3H )-on

A (XII) általános képletben Rj jelentése metilcsoport, Y jelentése karbonilcsoport, X jelentése -NHképletű csoport, -X---Y- jelentése közvetlen kötés,

V jelentése (ab) képletű csoport.

13,8 g 125. példa szerinti előállított 7-n-propil-5metil-8-[(2’-ciano-4-bifenilil)-metil]-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin-3(2H)-ont 40 ml etanolban és 150 ml 3 n kálium-hidroxid oldatban oldunk. Az elegyet 4 órán keresztül 60 ‘C hőmérsékleten melegítjük, majd 100 ml vízzel hígítjuk. Az oldatot koncentrált sósavval megsavanyítjuk és a kapott kristályokat dekantáljuk, vízben mossuk és kloroformban felvesszük. A kloroformos oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetát/éter elegyből kristályosítva 10,6 g kristályt kapunk, amit szilikagélen kloroform/metanol 9:1 arányú eleggyel eluálva kromatografálunk. így 8,4 g 7-n-propil-5-metil-8-[(2’-ciano4-bifenilil)-metil ]-1,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidin-2(3H )ont kapunk kristályos formában.

Olvadáspont: 226 ’C

HU 211 473 A9

19. példa

7-n-Propil-5-metil-8-([(2 ’-(5-tetrazolil)-4-bifenilill-metill-l,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin-3(2H)-on Az (I) általános képletben R| jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése karbonilcsoport, Y jelentése -NH- képletű csoport, -X — Yjelentése közvetlen kötés, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

g 15. példa szerint előállított 7-n-propil-5-metil8-[(2’-ciano-4-bifenilil)-metil]-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin-3(2H)-ont 100 ml toluolban oldunk. Hozzáadunk 2,8 g trimetil-ón-azidot és 24 órán keresztül refluxáljuk. A kapott kristályokat dekantáljuk forró állapotban, majd éterei mossuk, 100 ml tetrahidroíuránban szuszpendáljuk és hidrogén-klorid gázzal telítjük, amelynek során a reagensek teljesen feloldódnak, majd csapadék képződik. Az elegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a kapott kristályokat dekantáljuk, éterrel mossuk és hígított nátrium-hidroxid oldatban oldjuk. Az oldatot éterrel mossuk, kén-dioxid bevezetésével megsavanyítjuk és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot éter/aceton elegyből kristályosítva 1,5 g 7-n-propil-5-metil-8-{ [(2’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]-metil }l,2.4-triazolo[4.3-c]pirimidin-3(2H)-ont kapunk kristályos formában.

Olvadáspont: 248-249 °C

20. példa

7-n-Propil-5-metil-8-([(2’-(5-tetrazolil)-4-bifenili!]-metil/-l ,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin-2(3H)-on Az (I) általános képletben R, jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, Y jelentése karbonilcsoport, X jelentése -NH- képletű csoport, -X---Yjelentése közvetlen kötés, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 18. példa szerinti vegyületből kiindulva a 19. példában leírt módon állítjuk elő.

Eljárhatunk úgy is, hogy a 19. példa szerinti vegyületet a 18. példában leírt módon reagáltatjuk. A nyers terméket ecetsavban átkristályosítjuk, majd etil-acetátban mossuk. A kristályos termék olvadáspontja 239 ’C.

21. példa

Etil-(7-n -propil-5-metil 3-oxo-8-( (2 '-ciano-4-bifenilil)-metil]-J,2,4-triazolol4,3-c]pirimidin-(2H)2il/-acetát

A (XII) általános képletben R! jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése karbonilcsoport, Y jelentése -N(CH₂CO₂Etj- képletű csoport, -X — Y— jelentése közvetlen kötés, R₃ jelentése (ab) képletű csoport.

3,8 g 15. példa szerint előállított 7-n-propil-5-metil8-[(2’-ciano-4-bifeniliI)-metil]-l,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin-3(2H)-ont 50 ml etanolban oldunk. Hozzáadunk 0,25 g nátrium 10 ml etanolban történő feloldásával előállított nátrium-etilát oldatot és az elegyet 10 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 1,3 ml etil-bróm-acetátot adunk hozzá, és 7 órán keresztül refluxáljuk. Az oldószert vákuumban bepároljuk és a maradékot vízben felvesszük és éterrel extraháljuk. A szerves fázist hideg hígított nátrium-hidroxid oldattal mossuk, majd szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 4,3 g etil-{7-n-propil-5-metil-8-[(2’-ciano-4-bifenilil)-metil]-3-oxo-2,3-dihidro-triazolo[4,3-c]pirimidin-2-il]-acetátot kapunk olajos formában, amely a következő lépésben további tisztítás nélkül felhasználható.

22. példa

Etil-[7-n-propil-5-metil-3-oxo-8-(l(2’-(5-tetrazoliI)-4-bifenilil]-metil/-l,2,4-triazolo[4,3-c]-pirimidin-(2H)-2-il}-acetát

Az (I) általános képletben R, jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése karbonilcsoport, Y jelentése -N(CH₂CO₂Et)- képletű csoport, -X — Y- jelentése közvetlen kötés, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos tennék olvadáspontja 173-174 C.

23. példa

2-l7-n-propil-5-metiI-3-oxo-8-([(2 ’-ciano-4-bifenilil)-metilJ-l,2,4-triazolol4,3-c]-pirimidin-2-(2Híil ]-acetát

A (XII) általános képletben R, jelentése n-propilcsoport. R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése karbonilcsoport, Y jelentése -N(CH₂CH₂OH)- képletű csoport, -X---Y- jelentése közvetlen kötés, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet 2-bróm-etanolból a 21. példában leírt módon állítjuk elő.

A kristályos termék olvadáspontja 112 ’C.

24. példa

7-n-Propil-2,5-dimetil-8-[(2’-ciano-4-bifenilil)-meti!]-l ,2,4-triazolof4,3-c}piriniidin-3(2H)-on A (XII) általános képletben R, jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése karbonilcsoport, Y jelentése -N(CH₃)- képletű csoport, -X^ - - Y- jelentése közvetlen kötés, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet metil-jodidből a 21. példában leírt módon állítjuk elő.

A kristályos termék olvadáspontja 145 ’C.

25. példa

2-I7-n-Propil-5-metil-3-oxo-8{l2'-(5-tetratolil)-4bifenilil]-metil]-l ,2,4-triazolo(4,3-cl-pirimidin-2(2H)-ill-etanol

Az (I) általános képletben R, jelentése n-propilcsopon, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése karbonilcsoport, Y jelentése -N(CH₂CH₂OH)- képletű csoport, -X — Y— jelentése közvetlen kötés, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 149— 150 ’C.

HU 211 473 A9

26. példa

7-n-Propií-2,5-dimetiÍ-8-{[2’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil ]-metil}-l, 2,4-triazolo[ 4,3-c ]pirimidin-3-( 2H)on

Az (I) általános képletben R] jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése karbonilcsoροπ, Y jelentése -N(CH₃>- képletű csoport, -X — Y- jelentése közvetlen kötés, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 205-206 ’C.

27. példa

7-n-Pnopil-5-metil-2-metoxi-8-l(2’-ciano-4-bifenilil)-metil 1-1,2,4-triazolo[ 1,5-c Jpirimidin A (XII) általános képletben R₍ jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport. X jelentése nitrogénatom. Y jelentése -C(OCH₃)= képletű csoport, -X^ - - Y— jelentése kettós kötés, V jelentése (ab) képletű csoport.

4,4 g 18. példa szerint előállított 7-n-propil-5-metil-8[(2’-ciano-4-bifenilil)-metil]-pirimidin-2(3H)-ont 50 ml acetonban oldunk és 2 g kálium-karbonátot adunk hozzá.

Ezután 2 ml metil-jodiddal elegyítjük és 5 órán keresztül refluxáljuk. Lehűtés után vákuumban bepároljuk, a maradékot vízzel hígítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kloroform/aceton 80:20 eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 3 g 7-n-propil-5-metil-2-metoxi-8-[(2’-ciano-4-bifenilil)-metil]-l,2,4-triazolo[l,5-c]-pirimidint (az első eluált termék) kapunk kristályos formában.

Olvadáspont: 89 ’C

28. példa

7-n-Propil-5-metil-2-ntetoxi-8-{[2 '-(5-tetrazolil)-4bifeniiil 1-metil)-1,2,4-triazolo[l, 5-c Jpirimidin Az (I) általános képletben Rj jelentése n-propilcsoport. R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -C(OCH₃)= képletű csoport, -X — Y- ielentése kettős kötés, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 19. példa szerint állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 189-190 ’C.

29. példa

7-n-Propil-3,5-dimetil-8-[(2'-ciano-4-bifenilit)-metilj-l ,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidin-2( 3H)-on A (XII) általános képletben R) jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése -N(CH₃>- képletű csoport, Y jelentése karbonilcsoport, -X - - - Y- jelentése közvetlen kötés, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 27. példa szerint állítjuk elő és szilikagélen kloroform/metanol 90:10 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk (második eluált termék).

A kristályos termék olvadáspontja: 194 ’C

30. példa

7-n-Propil-5-metil-8-(4-amino-benzil)-l,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin-3(2H)-on

A (XII) általános képletben R, jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése karbonilcsoport, Y jelentése -NH- képletű csoport, —Y--Y- jelentése közvetlen kötés, V jelentése aminocsoport.

5,4 g 16. példa szerint előállított 7-n-propil-5-metil8-(4-nitro-benzil)-l,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin-3(2H)ont 100 ml metanolban oldunk és légköri nyomáson szobahőmérsékleten 0,8 g Raney nikkel jelenlétében hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel befejeződése után a katalizátort kiszűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így 4,6 g 7-n-propil-5-metil-8-(4-amino-benzil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin-3(2H)-ont kapunk kristályos formában.

Olvadáspont: 180 ’C

31. példa

2-[/4-[(7-n-propil-5-metil-3-oxo-l,2,4-triaz0lo[4,3-c]pirimidin-(2H)-8-il)-metil]-fenil}-aminokarbonilj-benzol-szulfonsav

Az (I) általános képletben R, jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése karbonilcsoport, Y jelentése -NH- képletű csoport, -X — Yjelentése közvetlen kötés, R₃ jelentése (ae) képletű csoport.

4,6 g 30. példa szerint előállított 7-n-propil-5-metil8-(4-amino-benzil)-l,2,4-triazolo[4,3-c]piridimin3(2H)-ont 300 ml acetonitrilben oldunk és 2,9 g szulfobenzoésav-anhidrid 30 ml acetonitrilben felvett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 15 percen keresztül kevertetjük, majd a képződött kristályokat dekantáljuk és éterben mossuk, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatban oldjuk, a vizes fázist kéndioxid bevezetésével megsavanyítjuk. így 4 g 2-[{4-[(7-n-propil-5-metil-3oxo-2,3-dihidro-l,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il)metil]-fenil}-amino-karbonil]-benzol-szulfonsavat kapunk kristályos formában.

Olvadáspont: 283-286 ’C

32. példa

EliÍ-[7-n-propil-5-metil-3-oxo-8-(4-nitn>-benzd)1.2.4- triazolo[4,3-c]pirimidin-2-(2H)-il-acetát

A (XII) általános képletben R, jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése karbonilcsoport, Y jelentése -N(CH₂CO₂Et)- képletű csoport, -X - - - Y— jelentése közvetlen kötés, V jelentése nitrocsoport.

A cím szerinti vegyületet a 21. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos tennék olvadáspontja 144 ’C.

33. példa

Etil-I7-n-propil-5-metil-3-oxo-8-(4-amino-benzil)1.2.4- triazolol 4,3-c ]pirimidin-2-(2H)-il-acetát

A (XII) általános képletben R, jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése karbonilcsoport, Y jelentése -N(CH₂CO₂Et)~ képletű csoport, -X - - - Y- jelentése közvetlen kötés, V jelentése aminocsoport.

A cím szerinti vegyületet a 30. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 130 ’C.

HU 211 473 A9

34. példa

2-ll4-(l7-n-Propil-5-metil-3-oxo-2-(etoxi-karbonil-metil)-l,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin-8-(2H)ill-metilj-fenil]-amino-karbonill-benzol-szulfonsav A (I) általános képletben Rj jelentése n-propilcsoport, Rj jelentése metilcsoport, X jelentése karbonilcsoport, Y jelentése -N(CH₂CO₂Et)- képletű csoport,

-X---Y- jelentése közvetlen kötés, R₃ jelentése (ae) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 31. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos tennék olvadáspontja 282-284 ’C.

35. példa

2-f [4-1 [7-n-Propil-5-metil-3-oxo-2-(karboxi-metil)-I,2,4-triazolo[4,3-c ]pirimidin-8-(2H)-il]-metil}-fenil]-amino-karbonilf-benzol-szulfonsav Az (1) általános képletben Rj jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése karbonilcsoport, Y jelentése -N(CH₂CO₂H)- képletű csoport, -X - - - Y- jelentése közvetlen kötés, Rj jelentése (ae) képletű csoport.

2,5 g 34. példa szerint előállított 2-{[4-([7-n-propil5-metil-3-oxo-2-(etoxi-karbonil-metil)-1,2,4-triazolo[4,3-c ]pirimidin-8-(2H)-il ]-metil} -fenil]-amino-karbonil}-benzol-szulfonsavat 30 ml vízben oldunk, amely 1 g nátrium-hidroxidot tartalmaz. Az elegyet 2 órán keresztül 60 ’C hőmérsékleten melegítjük, majd lehűtjük és sósavval megsavanyítjuk. így 2 g 2-{[4-{[7-n-propil-5-metil3- oxo-2-(karboxi-metil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin-8 -(2H )-i 1 ]-metil }-fenil]-amino-karbonil} -benzol-szulfonsavat kapunk kristályos formában.

Olvadáspont: 296-300 ’C

36. példa

7-n-Butil-5-metil-8-ll2'-(5-tetrazolil)-4-bifeniIil]metil]-l,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin-3(2H)-on A (I) általános képletben R, jelentése n-butilcsoport,

R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése karbonilcsoport, Y jelentése -NH- képletű csoport, -X - - - Y- jelentése közvetlen kötés, R_? jelentése (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk elő. a kristályos termék olvadáspontja 233235 'C.

37. példa

7-n-Propil-5-metil-2-merkapto-8-(4-nitro-benzil)l ,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidin A (XII) általános képletben R) jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -C(SH=) képletű csoport, -X — Y-jelentése kettős kötés, V jelentése nitrocsoport.

3,7 g 13. példa szerint előállított 6-n-propil-2-metil4- hidrazino-5-(4-nitrobenzil)-pirimidint 50 ml n-butanolban oldunk 1,5 ml széndiszulfid jelenlétében. Az elegyet 3 órán keresztül refluxáljuk, majd lehűtjük és a kapott kristályokat dekantáljuk és éterrel mossuk. Szárítás után 3,5 g 7-n-propil-5-metil-2-merkapto-8-(4-nitro-benzil)-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidint kapunk kristályos formában.

Olvadáspont: 210 C

38. példa

7-n-Propil-5-metil-2-metil-merkapto-8-(4-nitrobenzil )-l. 2,4-triazolo[ 1,5-c Jpirimidin A (XII) általános képletben R] jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -C(SCH₃)= képletű csoport, -X_i

- · Y— jelentése kettős kötés, V jelentése nitrocsoport.

g 37. példa szerint előállított 7-n-propil-5-metil-2merkapto-8-(4-nitro-benzil)-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidint 50 ml kloroformban és 2,2 ml trietilaminban oldunk. Hozzáadunk 1,5 ml metil-jodidot és a reakcióelegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd egy éjszakán keresztül állni hagyjuk. Az elegyet ezután hígított nátrium-hidroxid oldattal mossuk és a szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kristályos maradékot éter/pentán elegyből átkristályosítva 4 g 7-n-propil-5-metil-2-metilmerkapto-8-(4-nitro-benzil)-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidint kapunk kristályos formában.

Olvadáspont: 130 ’C

39. példa

7-n-Pmpil-5-melil-2-metil-merkapto-8-(4-aminobenzil)-] ,2,4-triazolol 1,5-c}pirimidin A (XII) általános képletben Rj jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -C(SCH₃)= képletű csoport, -X^

- - Y— jelentése kettős kötés, V jelentése aminocsoport.

A cím szerinti vegyületet a 30. példában leírt módon állítjuk elő, a kapott olajos termék további tisztítás nélkül a következő lépésben közvetlenül felhasználható.

40. példa

2-l/4-l(7-n-Propil-5-metil-2-metil-merkapto-l,2,4triazolo[l,5-cjpirimidm-8-il)-metil]-fenill-aminokarbonil]-benzol-szulfonsav

A (I) általános képletben R, jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -C(SCH₃)= képletű csoport, -X^

- - Y- jelentése kettős kötés, R₃ jelentése (ae) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 31. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 250252 ’C.

41. példa

7-n-Pmpil-5-metil-2-merkapto-8-l(2 ’-ciano-4-bifenilil)-metil-]-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin A (XII) általános képletben R, jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -C(SH)= képletű csoport, -X---Y- jelentése kettős kötés, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 37. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 202 ’C.

42. példa

7-n-Propil-5-metil-2-nierkapto-8-{[2’-(5-te!razolil)-4-bifenilil]-metil)-l,2,4-triazolo[ l,5-c]pirimidin

A (I) általános képletben R, jelentése n-propilcso12

HU 211 473 A9 port, Rj jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -C(SH)= képletű csoport, -X--Y- jelentése kettős kötés, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 223225 ’C.

43. példa

Etil-(7-n-propil-5-meiil-8-[(2’-ciano-4-bifenilil)metil]-l ,2,4-triazolo[ ] ,5-c]pirimidin-2-il}-merkapto-acetát

A (XII) általános képletben R] jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -C(SCH₂CO₂-Et)= képletű csoport, -X — Y- jelentése kettős kötés, V jelentése (ab) képletű csoport.

g 41. példa szerint előállított 7-n-propil-5-metil8-[(2’-ciano-4-bifenilil)-metil]-2-merkapto-l,2,4-triazolo[l,5-c)pirimidint 40 ml etanolban oldunk és 0,3 mg nátrium 5 ml etanolban történő feloldásával nyert nátrium-etilát oldatot adunk hozzá. Az elegyet 10 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd

1,5 ml etil-bróm-acetátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán keresztül refluxáljuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot vízben felvesszük, etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk és a maradékot éter/pentán elegyből kristályosítjuk. így 2,9 g etil-(7-npropil-5-metil-8-[(2’-ciano-4-bifenilil)-metil]-l,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidin-2-il) -merkapto-acetátot kapunk kristályos formában.

Olvadáspont: 103 ’C

44. példa

Etil-l7-n-propil-5-meiil-8-l[2’-l5-tetrazolil)-4-bifenilil]-metilj-1,2,4-triazolol 1,5-c]pirimidin-2-il]merkapto-acetát

Az (I) általános képletben R, jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom. Y jelentése -C(SCH₂CO₂-Et)= képletű csoport, -X - - - Y- jelentése kettős kötés, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos tennék olvadáspontja 127-128 ’C.

45. példa l7-n-Propil-5-metil-8-[(2’-ciano-4-bifenilil)-metill-1,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidin-2-il)szulfonilklorid

A (XII) általános képletben Rí jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom. Y jelentése -C(SO₂C1)= képletű csoport, -X — Y— jelentése kettős kötés, V jelentése (ab) képletű csoport.

g 41. példa szerint előállított 7-n-propil-5-metil-2merkapto-8-[(2’-ciano-4-bifenilil)-metil-]-1,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidint -5 C hőmérsékleten 300 ml koncentrált sósavban oldunk. 13 g nátrium-klorid 50 ml vízben felvett oldatát csepegtetjük hozzá 15 perc alatt, amelynek során az elegyet -5 ’C és 0 ’C közötti értéken tartjuk. Ezután 20 percen keresztül 0 ’C hőmérsékleten kevertetjük, majd jeges vízre öntjük, a kristályokat dekán táljuk és vízzel mossuk. 250 ml éterben felvesszük, 5 percen keresztül kevertetjük, dekantáljuk és levegőn szárítjuk. így 30 g {7-n-propil-5-metil-8-[(2’-ciano-4-bifenilil)-metil]-l,2,4triazolo[ 1,5-c]pirimidin-2-il) szulfonil-kloridot kapunk kristályos formában.

Olvadáspont: 141 C

46. példa l7-n-Butil-5-metil-8-[(2‘-ciano-4-bifenilil)-metil]] ,2,4-triazolol 1,5-c]pirimidin-2-ilj-szulfonil-klorid

A (XII) általános képletben R, jelentése n-butilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -C(SO₂C1)= képletű csoport, -X

---Y- jelentése kettős kötés, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 45. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos tennék olvadáspontja 112 ’C.

47. példa

N,N-Dimetil-l7-n-prOpil-5-metil-8-[(2’-ciano-4-bifenilil)-metil]-l ,2,4-triazolo[ 1,5-clpirimidirt-2-il)szulfonamid

A (XII) általános képletben Rj jelentése n-butilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -C(SO₂N(CH₃)₂)= képletű csoport, -X — Y- jelentése kettős kötés, V jelentése (ab) képletű csoport.

g 45. példa szerint előállított (7-n-propil-5-metil8-[(2’-ciano-4-bifenilil)-metil]-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin-2-il)szulfonil-kloridot 40 ml 40 tömeg%-os vizes dimetil-aminnal 1 órán keresztül 50 ’C hőmérsékleten kevertetünk. Az elegyet ezután kloroformmal exlraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 5,5 g N,N-dimetil(7-n-propil-5-metil-8-[(2’-ciano-4-bifenilil)-metil]-l,

2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidin-2-il) szulfonamidot kapunk kristályos formában.

Olvasáspont: 158 ’C

Azonos módon állítjuk elő a következő példákban megadott vegyületeket:

48. példa

N-Metil-j7-n-propil-5-metil-8-[(2 ’-ciano-4-bifenilil)-metil]-l,2,4-triazolo{],5-c]pirimidin-2-il}-szulfonamid

A (XII) általános képletben R, jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -C(SO₂NHCH₃)= képletű csoport. -X-Y- jelentése kettős kötés, V jelentése (ab) képletű csoport.

A kristályos termék olvadáspontja 172 ’C.

49. példa

N,N-Dimetil-{7-n-butil-5-metil-8-[(2’-ciano-4-bifenilil)-metill-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin-2-il}szulfonamid

A (XII) általános képletben R, jelentése n-butilcso13

HU 211 473 A9 port, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -C(SO₂N(HCH₃)₂)= képletű csoport, -X - - - Y- jelentése kettős kötés, V jelentése (ab) képletű csoport.

A kristályos tennék olvadásponta 126 °C.

50. példa (7-n-propil-5-metil-8-[(2’-ciano-4-bifenilil)-metil]1,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidin-2-ilj-szulfonamid

A (XII) általános képletben R_t jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -C(SO₂NH₂)= képletű csoport, -X - - - Y- jelentése kettős kötés, V jelentése (ab) képletű csoport.

Az olajos termék további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználható.

57. példa

N-Meti!-(7-n-butil-5-metil-8-[(2’-ciano-4-bifenilil)-metil]-].2,4-triazololl,5-cjpirimidin-2-il)szulfonamid

A (XII) általános képletben Rj jelentése n-butilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -C(SO₂NHCH₃)= képletű csoport, -X — Y— jelentése kettős kötés, V jelentése (ab) képletű csoport.

A kristályos tennék olvadáspontja 149 ’C.

52. példa bl,N-Dimetil-l7-n-pmpil-5-metil-8-j(2’-(5-tetrazolil)-4-bifeni!iII/-metil}-7,2,4-triazolo[ 1,5-cjpirimidm-2-ilj-szuIfonamid

Az (I) általános képletben R, jelentése n-propilcsoport. R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -C(SO₂N(HCH₃)₂)= képletű csoport, -X---Y- jelentése kettős kötés, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk elő. A kristályos termék olvadáspontja 176-178 ’C.

53. példa

N-Metil-[7-n-propil-5-metil-8-((2’-(5-telrazolil)-4bifenililj-metil}-] ,2,4-triazolo[ 1,5-cjpirimidin-2il/-szulfonamid

Az (I) általános képletben R, jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -C(SO₂NHCH₃)= képletű csoport, -X---Y- jelentése kettős kötés, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk elő. A kristályos termék olvadáspontja 163-164 ’C.

54. példa l7-n-Propil-5-metil-8-{(2'-(5-tetrazolil)-4-bifenili!]-metÍll-l.2,4-tríazolo[],5-c}pirÍmidiit-2-il/szulfonamid

Az (I) általános képletben R, jelentése n-propilcsoport, Rj jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom.

Yjelentése-C(SO₂NH₂)= képletű csoport,-X---Y-ielentése kettős kötés, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk elő. A kristályos termék olvadáspontja 200-201 ’C.

55. példa

N,N-Dimetil-!7-n-butil-5-metil-8-{(2’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil)-metiI)-],2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin-2-il}-szulfonamid

A (XII) általános képletben R, jelentése n-butilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -C(SO₂N(CH₃)₂)= képletű csoport, -X---Y— jelentése kettős kötés, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk elő. A kristályos termék olvadáspontja 147-149 ’C.

56. példa

N-Metil-l7-n-butil-5-metil-8-{(2’-(5-tetrazolil)-4bifenilil}-metill-1.2,4-triazolo[],5-cjpirimidin-2ilj-szulfonamid

A (I) általános képletben R| jelentése n-butilcsopon, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -C(SO₂NHCH₃)= képletű csoport, -X---Y— jelentése kettős kötés. R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk elő. A kristályos termék olvadáspontja 179-180 ’C.

57. példa

7-n-Pmpil-5-metil-2-metil-merkapto-8-l(2’-ciano4-bifenilil)-metil]-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin

A (XII) általános képletben R( jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénalom,

Y jelentése -C(SCH₃)= képletű csoport, -X---Y- jelentése kettős kötés, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 38. példában leírt módon állítjuk elő. A kristályos tennék olvadáspontja 107 ’C.

58. példa

7-n-Butil-5-metil-2-metil-merkapto-8-l(2’-ciano-4bifenilil)-metil]-1,2,4-triazolo[ 1,5-cJpirimidin A (XII) általános képletben R, jelentése n-butilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -C(SCH₃)= képletű csoport, -X^ - - Y- jelentése kettős kötés, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 38. példában leírt módon állítjuk elő, az olajos termék további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználható.

59. példa

7-n-Propil-5-metil-2-metil-merkapto-8-l(2’-(5-telrazoli!)-4-bifenilil]-metil}-l,2,4-triazolo[l,5-c]-pirimidin

Az (I) általános képletben R, jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitro14

HU 211 473 A9 génatom, Y jelentése C(SCH₃)= képletű csoport, -X - 2_Y— jelentése kettős kötés, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk elő. A kristályos termék olvadáspontja 169-179 ’C.

60. példa

7-n-Butil-5-metil-2-metil-merkapto-8-{(2'-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]-metil)-l,2,4-triazolo[I,5-c]pirimidin

Az (I) általános képletben R_t jelentése n-butilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése C(SCH₃)= képletű csoport, -X - 2_Y— jelentése kettős kötés, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk elő. A kristályos termék olvadáspontja 194-195°C.

61. példa

7-n-Butil-5-metiI-2-metil-metoxi-8-f(2’-ciano-4-bifeniIilJ-metilf-],2,4-triazolo[l,5-clpirimidin A (XII) általános képletben R, jelentése n-butilcsoport. R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése C(OCH₃)= képletű csoport, -X — Y- ielentése kettős kötés, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 27. példában leírt módon állítjuk elő. A kristályos termék olvadáspontja 88 C.

62. példa

7-n-Butil-5-metil-2-meroxi-8-/(2’-(5-tetrazolil)-4bifenililj-metil}-l,2,4-triazololl,5-c]pirimidin A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk elő. A kristályos termék olvadáspontja 195196 ’C

63. példa

Etil-(7-n-butil-5-metil-3-oxo-8-l(2’-ciano-4-bifenilil)-metil]-l,2,4-triazolol4,3-c]pirimidin-2-(2H)ilf-acetát

A (XII) általános képletben R, jelentése n-butilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése karbonilcsoport, Y jelentése C(CH₂CO₂Et)= képletű csoport, -X - - - Y— jelentése közvetlen kötés, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 21. példában lein módon állítjuk elő, az olajos termék további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználható.

64. példa

Etil-j7-n-butil-5-meril-3-oxo-8-l(2’-(5-tetrazolil)4-bifenilil]-metil)-},2,4-triazolol4,3-c]pÍrimidin-2(2H)-il/-aceiát

Az (I) általános képletben R! jelentése n-butilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése karbonilcsoport, Y jelentése -N(CH₂CO₂Et)= képletű csoport, -X - - - Y- jelentése közvetlen kötés, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos tennék olvadáspontja 174175 ’C.

65. példa

7-n-Butil-2,5-dimetil-8-[(2’-ciano-4-bifenilil/metil]-],2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin-3(2H)-on A (XII) általános képletben Rí jelentése n-butilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése karbonilcsoport, Y jelentése -N(CH₃)= képletű csoport, -X — Yjelentése közvetlen kötés, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 24. példában leírt módon állítjuk elő, az olajos termék további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználható.

66. példa

7-n-Butil-2,5-dimetil-8-((2’-(5-tetrazoliI)-4-bifenilil]-metil}-l,2,4-triaz0lo[4,3-c]pirimidin-3(2H)-on Az (I) általános képletben R| jelentése n-butilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése karbonilcsoport, Y jelentése -N(CH₃)- képletű csoport, -X--Y- jelentése közvetlen kötés, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadásponjta 192193 ’C.

67. példa

6- n-Propil-2-metil-4-hidrazino-5-l(2’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil}-metilj-pirimidin

A (IX) általános képletben R] jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, V jelentése (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon a 12. példa szerinti 6-n-propil-2-metil-4-hidrazino5-[(2’-ciano-4-bifenilil)-metil]-pirimidinből állítjuk elő. A kristályos tennék olvadáspontja 183-185 ’C.

68. példa

7- n-Propil-5-metil-3-merkapto-8-{[2'-(5-ietrazolil)-4-bifenililj-metill-l,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin

Az (I) általános képletben R_t jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése -C(SH>

képletű csoport, Y jelentése nitrogénatom, -X---Yjelentése kettős kötés, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

g 67. példa szerint előállított 6-n-propil-2-metil-4hidrazino-5-( (2’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]-metil} -pirimidint 75 ml metanol, 7 ml víz és 2,4 g nátrium-hidroxid elegyében oldunk. 2,5 ml széndiszulfidot csepegtetünk az oldathoz, mad 1 órán keresztül refluxáljuk, végül vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml etanolban felvesszük, az elegyet 1 órán keresztül refluxáljuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük, ecetsavval pH=5 értékre állítjuk, a kapott kristályokat dekantáljuk és szilikagélen etil-acetáttal eluálva kromatografáljuk. így 1,4 g 7-n-propil-5-metil-3-merkapto-8-{[2’(5-tetrazolil )-4-bi fenilil ]-meti 1} -1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidint kapunk kristályos formában.

Olvadáspont: 247-248 ’C

HU 211 473 A9

69. példa

7-n-Propil-5-metil-8-[(2’-ciano-4-bifenilil)-metil]1.2.4- triazolo[4,3-c Jpirimidin

A (XII) általános képletben R, jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése -CH= képletű csoport,, Y jelentése nitrogénatom, -X---Yjelentése kettős kötés, R₃ jelentése (ab) képletű csoport.

g 12. példa szerint előállított 6-n-propil-2-metil4-hidrazino-5-[(2’-ciano-4-bifenilil)-metil]-pirimidint 6 órán keresztül 200 ml trietil-orto-formiáttal refluxálunk. Az elegyet ezután vákuumban bepároljuk és a maradékot éterben felvesszük. A kapott kristályokat dekantáljuk, éterrel mossuk. így 18,8 g 7-n-propil-5metil-8-[(2’-ciano-4-bifenilil)-metil]-l,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidint kapunk kristályos formában.

O>''adáspont 153 ’C.

70. példa

7-n-Propil-5-metil-8-I(2’-ciano-4-bifenilil)-metil]1.2.4- triazoloI 1,5-cjp irímidin

A (XII) általános képletben R| jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, Y jelentése -CH= képletű csoport, X jelentése nitrogénatom, -X---Yjelentése kettős kötés, V jelentése (ab) képletű csoport.

g a 69. példa szerint előállított 7-n-propil-5-metil8-[(2'-ciano-4-bifenilil)-metil]-l,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidint 4 órán keresztül 150 ml hangyasavban refluxálunk. Az elegyet vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot éter és pentán elegyben felvesszük. így 7,5 g 7-npropil-5-melil-8-[(2’-ciano-4-bifenilil)-metil]-l,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidint kapunk kristályos formában.

Olvadáspont: 112 °C

71. példa

7-n-Propil-5-metil-8-/[2’-(5-letrazolil)-4-bifenitiljmetil/-1,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidin

Az (I) általános képletben R, jelentése n-propilcsoport. R₂ jelentése metilcsoport, Y jelentése -CH= képletű csoport, X jelentése nitrogénatom, -X - - - Yjelentése kettős kötés, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 183-184 C.

72. példa

7-n-Propil-5-metil-8-{[25-letrazolil)-4-bifenilil]metilj-1,2,4-tríazolo(4,3-c]pirímidin

Az (I) általános képletben R, jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése -CH= képletű csoport, Y jelentése nitrogénatom, -X - - - Yjelentése kettős kötés, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

4,8 g 67. példa szerint előállított 6-n-propil-2-metil4-hidrazino-5-{[2’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]-metil}-pirimidint 40 ml trietil-orto-formiáttal 4 órán keresztül refluxálunk. Az elegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot etil-acetát/izopropil-éterből kristályosíljuk. így 1 g 7-n-propil-5-metil-8-{[2’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]-metil} -1,2.4-triazolo[4,3-c]pirimidint kapunk kristályos formában.

Olvadáspont: 182-184 ’C.

73. példa

7-n-PropiI-2,5-dimetil-8-l[2 ’-ciano-4-bifenilil)-metil]-l,2,4-triazololl,5-c]pirimidin

A (XII) általános képletben R| jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom,

Y jelentése -C(CH₃)= képletű csoport, -X — Y- jelentése kettős kötés, V jelentése (ab) képletű csoport.

g 12. példa szerinti előállított 6-n-propil-2-metil-4hidrazino-5-[(2’-ciano-4-bifenilil)-metil]-pirimjdint 100 ml trietil-orto-acetátban 5 órán keresztül 90 *C hőmérsékleten melegítünk. Az elegyet ezután vákuumban bepároljuk és a maradéko 75 ml hangyasavban felvesszük. Az oldatot 5 órán keresztül refluxáljuk, majd a hangyasavat vákuumban eltávolítjuk és a maradékot éter/pentán elegyből kristályosítjuk. így 5 g 7-n-propil-2,5-dimetil-8[(2’-ciano-4-bifenilil)-metil]-l ,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidint kapunk kristályos formában.

Olvadáspont: 132 °C.

74. példa

7-n-Propil-2.5-diinetil-8-lí2'-(5-tetrazolil)-4-bifenililj-metíll-l,2,4-triazolo[ 1,5-c Jpirimidin

Az (I) általános képletben R, jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom,

Y jelentése -C(CH₃)= képletű csoport, -X — Y- ielentése kettős kötés. R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk elő. a kristályos termék olvadáspontja 188190 ’C.

75. példa

7-n-Propil-5-metil-2-trifluor-metil-8-l(2’-ciano-4bifenilil )-metilj-l, 2,4-tríazolo[ 1,5-c jpirimidin A (XII) általános képletben R, jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -C(CF₃)= képletű csoport. -X - -_Y- jelentése kettős kötés, V jelentése (ab) képletű csoport.

g 12. példa szerint előállított 6-n-propil-2-melil-4hidrazino-5- [ (2' -cián ο-4-bifenilil )-metil]-pirimidint 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk és 5 ml trifluorecetsav-anhidridet csepegtetünk hozzá. Az elegyet 2 órán keresztül refluxáljuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 40 ml foszfor-oxi-kloridban felvesszük és az oldatot 4 órán keresztül refluxáljuk. A foszfor-oxi-kloridot vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 40 ml hangyasavban felvesszük és 3 órán keresztül refluxáljuk. A hangyasavai vákuumban eltávolítjuk és az olajos maradékot szilikagélen izopropil-éterrel eluálva kromatografáljuk. így 4,8 g 7-n-propil-5-metil-2-trifluormetil-8-[(2’ -ciano-4-bifenilil)-metil]-1,2,4-triazolo[ 1,5cjpirimidint kapunk olaj formájában, amely további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználható.

76. példa

7-n-Propil-5-metil-2-trifluor-metil-8-([2'-(5-tetraZolil)-4-bifenilil l-metii j-1,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirintidin

Az (I) általános képletbe R, jelentése n-propilcsoport, Rí jelentése metilcsoport. X jelentése nitro16

HU 211 473 A9 génatom, Y jelentése -C(CF₃)= képletű csoport, -X - :_Y- jelentése kettős kötés, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 161— 162 ’C.

77. példa

7-n-Propil-5-metil-8-[(2 '-ciano-4-bifenilil)-metil ]2-e ti 1-1,2,4-triazoloI 1,5-c Jpiridimin

A (XII) általános képletben R, jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -C(C₂H₅)= képletű csoport, -X_;

- - Y— jelentése kettős kötés, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 73. példában leírt módon állítjuk elő trietil-ono-propionátból. A kristályos tennék olvadáspontja 96 ’C.

példa

7-ii-Propil-5-metil-8-f[2’-(5-tetrazolil)-4-bifenililJmetil/-2-etil-l,2,4-triazolol 1,5-c Ipirimidin

Az (I) általános képletben R| jelentése n-propilcsopon, R₂ jelentése metilcsopon, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -C(C₂H₅)= képletű csoport, -X^

- - Y— jelentése kettős kötés, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk elő trietil-orto-propionátból. A kristályos tennék olvadáspontja 190-191 ’C.

79. példa

7-n-Propil-5-metil-2-metil-amino-8-[(2’-ciano-4bifenilil)-metil}-l,2,4-triazolo[I,5-]piridimin A (XII) általános képletben R, jelentése n-propilcsopon, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -C(NHCH₃)= képletű csoport, -X - - - Y— jelentése kettős kötés, V jelentése (ab) képletű csoport.

g 6-n-propil-2-metil-5-[(2’-ciano-4-bifenilil)-metil]-4-(4’-metiI-5-metil-izo-tioszemikarbazido)-pirimidin-hidrojodidot 50 ml 2-etoxi-etanolban 1,5 g káliumkarbonát jelenlétében 4 órán keresztül refluxálunk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot vízben felvesszük. A kristályokat dekantáljuk, majd vízzel és éterrel mossuk. így 3,3 g 7-n-propil-5-metil-2-metilamino-8-[(2’-ciano-4-bifeniliI)-metil]-1.2,4-triazolo[l,5-c]piridimint kapunk kristályos formában.

Olvadáspont: 159 C

A 6-n-propil-2-metil-5-l(2’-ciano-4-bifenilil)-metil]-4-(4’-metil-5-metil-izo-tioszemikarbazido)-pirímidin-hidrojodid előállítása:

12. példa szerinti előállított 6-n-propil-2-metil5-[(2’-ciano-4-bifenilil)-metil]-4.-hidrazino-pirimidint 100 ml toluolban oldunk. Hozzáadunk 2,1 g metil-izotiocianátot és 2 órán keresztül refluxáljuk, majd egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Hozzáadunk 2 ml metil-jodidot és 2 órán keresztül refluxáljuk. Lehűtés után a képződött kristályokat dekantáljuk és éterrel mossuk. így 14 g 6-n-propil-2-metil-5- [(2 ’ -ciano-4-bifenilil)-metil ]-4-(4’ -metil-5-metilizo-tioszemikarbazido)-pirimidin-hidrojodidot kapunk kristályos formában.

Olvadáspont: 220 C (bomlik).

80. példa

7-n-Pmpil-5-metil-2-metil-amino-8-([2’-(5-tetraZolil)-4-bifenilil]-metil}-l ,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidin

Az (I) általános képletben R, jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -C(NHCH₃)= képletű csoport, -X - - - Y- jelentése kettős kötés, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 229230 C.

81. példa

Etil-3-oxo-pentanoát

A (II) általános képletben R, jelentése etilcsoport, R_é jelentése etilcsoport.

A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt módon állítjuk elő, az olajos termék olvadáspontja op_l5: 86-90 ’C.

82. példa

Etil-2-[(2'-ciano-4-bifenilil)-metill-3-oxo-pentanoát

A (IV) általános képletben Rj jelentése etilcsoport, IC, jelentése etilcsoport, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 3. példában leírt módon állítjuk elő, az olajos termék további tisztítás nélkül, közvetlenül felhasználható.

83. példa

6-Etil-2-metil-5-[(2 ‘-ciano-4-bifenilil)-metil ]-4hidroxi-pirimidin

A (VII) általános képletben Rj jelentése etilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 6. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 188 ’C.

84. példa

6-Etil-2-metil-5-[(2’-ciano-4-bifenilil)-metilJ-4klór-pirimidin

A (VIII) általános képletben R, jelentése etilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 9. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 80 ’C.

85. példa

6-Etil-2-metil-4-hidrazino-5-[(2’-ciano-4-bifenilil)metil j-pirimidin

A (IX) általános képletben R, jelentése etilcsoport. R₂ jelentése metilcsoport, V jelentése (ab) képletű csoport.

HU 211 473 A9

A cím szerinti vegyületet a 12. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 190 ’C.

86. példa

7-Etil-5-metil-8-[(2’-ciano-4-bifeni!il)-metill·

1.2.4- tríazo!o[4,3-c]pirimidin

A (XII) általános képletben R| jelentése etilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom,

-X---Y- jelentése kettős kötés, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 69. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos tennék olvadáspontja 166 ‘C.

87. példa

7-Etil-5-ntetil-8-{(2 ’-ciano-4-bifenilil)-metil]1.2.4- tríazolo[ 1,5-c]pirimidin

A (XII) általános képletben R[ jelentése etilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, Y jelentése -CH= képletű csoport, X jelentése nitrogénatom, -X - - - Y- jelentése kettős kötés. V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 70. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 117 ’C.

88. példa

7-Etil-5-metil-8-((2'-(5-tetrazolil)-4-bifenilil)-metil]-1,2.4-tríazolol 1 ,5-c]pi rím idill

Az (I) általános képletben R, jelentése etilcsoport,

Rí jelentése metilcsoport, Y jelentése -CH= képletű csoport, X jelentése nitrogénatom, -X — Y- jelentése kettős kötés, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk elő. a kristályos termék olvadáspontja 146-148 ’C.

89. példa

7-Etil-2,5-dimetil-8-l(2'-ciano-4-bifeni!il)-metilJ1.2.4- triazoIol l,5-c]pirimidin

A (XII) általános képletben Rj jelentése etilcsoport, Rí jelentése metilcsoport, Y jelentése -C(CH_?)= képletű csoport, X jelentése nitrogénatom, -X - - - Yjelentése kettős kötés. V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 73. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 126 ’C.

90. példa

7-Eti!-2,5-diinetil-8-([2’-(5-tetrazo!il)-4-bifenilil]metil j-1,2,4-tríazolof 1,5-c]pirimidin A (I) általános képletben R, jelentése etilcsoport,

R₂ jelentése metilcsoport, Y jelentése -C(CH₃)= képletű csoport, X jelentése nitrogénatom, -X - - - Yjelentése kettős kötés, Rj jelentése (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 230-231 ’C.

91. példa

2,7-Dietil-5-metil-8-l(2’-ciano-4-bifenilil)-metill1.2.4- tríazolo[l,5-c jpiri midin

A (XII) általános képletben R, jelentése etilcsoport, Rí jelentése metilcsoport, Y jelentése -C(C₂H₅)= képletű csoport, X jelentése nitrogénatom, -X - - - Yjelentése kettős kötés, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 73. példában leírt módon állítjuk elő trietil-orto-propionátból. A kristályos tennék olvadáspontja 96 ’C.

92. példa

2,7-Dietil-5-metil-8-ll2 ’-(5-tetrazolil)-4-bifenililImetil j-1,2,4- triazoloj 1,5-cjpi rímidin

Az (I) általános képletben R, jelentése etilcsoport,

R₂ jelentése metilcsoport, Y jelentése -C(C₂H₅)= képletű csoport, X jelentése nitrogénatom, -X - - - Yjelentése kettős kötés, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 220-222 ’C.

93. példa

7-n-Propil-5-metil-2-fenil-8-[(2’-ciano-4-bifenilil)metil]-l,2,4-tríazolo[l,5-c]pirimidin

A (XII) általános képletben R, jelentése n-propilcsoport. Rj jelentése metilcsoport, Y jelentése -C-fenil= képletű csoport, X jelentése nitrogénatom, -X — Y- jelentése kettős kötés, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 73. példában leírt módon állítjuk elő trietil-orto-benzoátból. Az olajos termék további tisztítás nélkül, közvetlenül felhasználható.

94. példa

7-n-Propil-5-metil-2-fenil-8-{[2’-(5-tetrazoli!)-4bifenilil l-metil)-l ,2.4-tríazolol 1,5-c]pirímidin A (I) általános képletben R, jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, Y jelentése -C-fenil= képletű csoport, X jelentése nitrogénatom, -X---Yjelentése kettős kötés, R j jelentése (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk elő. a kristályos termék olvadáspontja 196 ’C.

95. példa

7-Etil-5-metil-8-((2 ’-ciano-4-bifenilil)-metil j1.2.4- triazolo[4,3-clpirimidin-3(2H)-on

A (XII) általános képletben R, jelentése etilcsoport, Rí jelentése metilcsoport, Y jelentése -NH- képletű csoport, X jelentése karbonilesöpört, -X — Y- jelentése közvetlen kötés, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 15. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 174 ’C.

96. példa

7-Eti!-5-metil-8-l(2'-ciano-4-bifenilil)-metil]1.2.4- tríazolof 1,5-clpirímidin-3(2H)-on

A (XII) általános képletben R, jelentése etilcsoport. Rí jelentése metilcsoport, X jelentése -NH- képletű csoport, Y jelentése karbonilcsoport, -X — Y- jelentése közvetlen kötés. V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 18. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos lennék olvadáspontja 246 ’C.

97. példa

7-Etil-5-metil-8-H2’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]-metil)-1.2,4-triazolo[ 1,5-cjpirímidin-3(2H)-on Az (I) általános képletben R jelentése etilcsoport,

HU 211 473 A9

R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése -NH- képletű csoport, Y jelentése karbonilcsoport, -X — Y- jelentése közvetlen kötés, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk eló, a kristályos tennék olvadáspontja 254 °C.

98. példa

7-n-Butil-5-metil-2-trifluor-metil-8-[(2 '-ciano-4bifenilil)-metil]-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin A (ΧΠ) általános képletben R, jelentése n-butilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, Y jelentése -C(CF₃)= képletű csoport, X jelentése nitrogénatom, -X — Yjelentése kettős kötés, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 75. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 110 C.

99. példa

7-n-Butil-5-nieti!-2-trifluor-metil-8-{[2’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil)-metilj-l,2,4-triazolo[],5-c]pirimidin

Az (I) általános képletben R, jelentése n-butilcsoport. R₂ jelentése metilcsoport, Y jelentése -C(CF₃)= képletű csoport, X jelentése nitrogénatom, -X - - - Yjelentése kettős kötés, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 179180 ’C.

100. példa

6-ii-Propil-2-merkapto-4-hidroxi-5-[(2’-ciano-4bifeniiil)-inetil]-piriniidin

A (VII) általános képletben R| jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése tiolcsoport, V jelentése (ab) képletű csoport.

5,7 g fém nátriumot oldunk 150 ml metanolban és az oldathoz 19 g tiokarbamidot adunk. Az elegyet 5 percen keresztül kevertetjük, majd 58 g 4. példa szerint előállított etil-2-[(2’-ciano-4-bifenilil)-metil]-hexanoátot adunk hozzá. Az elegyet 10 órán keresztül refluxáljuk, majd a metanolt vákuumban eltávolítjuk. A maradékot vízben felvesszük, éterei mossuk, a vizes fázist hígított sósavval semlegesítjük és a kapott kristályokat szűrjük, vízzel és éterrel mossuk. így 26 g 6-n-propil2-merkapto-4-hidroxi-5-[(2’-ciano-4-bifenilil)-metil]pirimidint kapunk kristályos formában.

Olvadáspont: 191 ”C

101. példa

6-n-Propil-2-metil-tio-4-hidroxi-5-[(2 -ciano-4-bifenilil)-metil]-pirimidin

A (VII) általános képletben R| jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése -SCH₃ képletű csoport,, V jelentése (ab) képletű csoport.

g 100. példa szerint előállított 6-n-propil-2-merkapto-4-hidroxi-5-[(2’-ciano-4-bifenilil)-metil]-pirimidint 15 percen keresztül 5 g kálium-hidroxid 100 ml metanolban felvett oldatában kevertetünk. Ezután 6 ml metil-jodidot adunk az elegyhez és 4 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A kapott kristályokat dekantáljuk. vízzel és éterrel mossuk és szárítjuk. így 23 g 6-npropil-2-metil-tio-4-hidroxi-5-[(2’-ciano-4-bifenilil)metilj-pirimidint kapunk kristályos formában.

Olvadáspont: 218 ’C

102. példa

6-n-Propil-2-meíil-tio-4-klór-5-l(2'-ciano-4-bifenilil)-metil]-pirimidin

A (VIII) általános képletben R, jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése -SCH₃ képletű csoport,, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 9. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 88 ’C.

103. példa

6-n-PropU-2-metil-tio-4-hidrazino-5-l(2'-ciano-4bifenilil)-metil]-pirimidin

A (IX) általános képletben R, jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése -SCH₃ képletű csoport, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 12. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos tennék olvadáspontja 106 ’C.

104. példa

6- n-Propil-2-metil-tio-4-hidrazino-5-íl2’-(5-tetraZolil)-4-bifenilil]-metilj-pirimidin

A (IX) általános képletben Rj jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése -SCH₃ képletű csoport, V jelentése (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 224 'C.

105. példa

7- n-Propil-5-metil-lio-8-([2’-(5-tetrazolil)-4-bifenilill-melil]-l,2,4-triazolol4,3-c]pirimidin-3(2H)on

Az (1) általános képletben Rj jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése -SCH₃ képletű csoport, X jelentése karbonilcsoport, Y jelentése -NH- képletű csoport, -X

---Y- jelentése közvetlen kötés, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 15. példában leírt módon állítjuk elő, a nyers terméket szilikagélen kloroform/metanol 9:1 eleggyel eluálva kromatografáljuk. A kristályos termék olvadáspontja 259-261 ’C.

706. példa

7-n-Propil-5-metil-2-amino-8-[(2 ’-ciano-4-bifenililpmetil J-l, 2,4-triazolo[l,5-c Ipirimidin A (XII) általános képletben Rí jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -C(NH₂)= képletű csoport, -X - -_Y- jelentése kettős kötés, V jelentése (ab) képletű csoport.

g 12. példa szerint előállított 6-n-propil-2-metil4-hidrazino-5-[(2’-ciano-4-bifenilil)-metil]-pirimidint és 5 g 2-metil-2-tio-pszeudokarbamid-szulfátot 16 órán keresztül refluxálunk. Ezután vízzel hígítjuk, a kristályokat dekantáljuk, majd éterrel és etil-acetáttal mossuk. Ezután hígított nátrium-hidroxid oldatban felvesszük és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist

HU 211 473 A9 magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot izopropil-éter és etil-acetát elegyből átkristályosítva 1,8 g 7-n-propil-5-metil-2-amino-8[(2’-cian o~4-bifenilil)-metil]-1,2,4-triazolo[l, 5-c]pirimídint kapunk kristályos formában.

Olvadáspont: 150 C

107. példa

7-n -Propil-5-metil-2-amino-8-f[2’-(5-tetrazoli!)-4bifenilil]-metilj-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin Az (I) általános képletben R| jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -C(NH₂)= képletű csoport, -X_£ - - Y-ielentése kettős kötés, Rj jelentése (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 170— 174 ’C.

108. példa

Etil-7-n-propil-5-metil-8-[(2'-ciano-4-bifenild)metil ]-l,2,4-triazoIo[I,5-c Ipirímidin-2-karboxiIát A (XII) általános képletben Rj jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -C(CO₂Et)= képletű csoport, -X

---Y-ielentése kettős kötés, V jelentése (ab) képletű csoport.

34,6 g 12. példa szerint előállított 6-n-propil-2-metil-4-hidrazino-5-[(2’-ciano-4-bifenilil)-metil]-pirimidint 500 ml kloroformban oldunk, amit amilénnel stabilizálunk 13,9 trietilamin jelenlétében. Az elegyhez

13,2 ml etixalil-kloridot csepegtetünk és 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 2 órán keresztül refluxáljuk. Ezután vízzel mossuk, a kloroformos fázist szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot acetát/éter elegyből kristályosítva 25 g hidrazidszármazékot kapunk, amelynek olvadáspontja 176 °C. A hidrazid-származékot 6 órán keresztül 60 ml foszforoxi-kloridba refluxáljuk. majd vákuumban bepároljuk, a maradékot kloroformban felvesszük, az oldatot vízzel majd nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot éter/izopropil-éter elegyből kristályosítva 15,7 g etil-7-n-propil-5-metil-8-[(2’-ciano-4bifenili l)-metilj-1,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidin-2-karboxilátot kapunk kristályos formában.

Olvadáspont: 108 °C

109. példa

Etil-7-n-propÍl-5-nietil-8-fl2'-(5-tetrazolil)-4-bifenilill-meti!}-l,2,4-triazoíol l,5-clpirimidin-2-karboxilát

Az (1) általános képletben Rj jelentése n-propilcsoport, Rí jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -C(CO₂Et)= képletű csoport, -X

---Y-ielentése kettős kötés, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 168— 170 ’C.

110. példa

7-n-Propil-5-metil-8-{[2‘-(5-teirazolil)-4-bifenilil]tnetilj-1,2,4-tríazolol 1,5-c]pirimidin-2-karbonsav Az (I) általános képletben R, jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -C(CO₂H)= képletű csoport, -X — Y-jelentése kettős kötés, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

2,8 g 109. példa szerint előállított etil-7-n-propil-5metil-8-{ [2’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]-metil}-1,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidin-2-karboxilátot 1,8 g nátrium-karbonát 30 ml vízben felvett oldatában oldjuk. Az oldatot 30 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd széndioxid bevezetésével megsavanyítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist megnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. a maradékot aceton/éter elegyből kristályosítva 2,3 g 7-n-propil-5-metil-8-( [2'-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]metil) -1,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidin-2-karbonsavat kapunk kristályos formában.

Olvadáspont: 193-194 ”C.

111. példa

7-n-Butil-5-metil-8-l{2’-ciano-4-bifenilil)-metil]1,2,4-iriazolo[ l,5-cjpirímidin-2( 3H)-on

A (XII) általános képletben R, jelentése n-butilcsoporl, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése -NH- képietű csoport, Y karbonilcsoport, -Y---Y-ielentése közvetlen kötés, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 18. példában leírt módon állítjuk elő. a kristályos termék olvadáspontja 235 ’C.

112. példa

7-n-Butil-5-metil-8-H2 ’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]metilj-l,2,4-tríazolol 1,5-c]pirímidin-2(3H)-on Az (I) általános képletben R₍ jelentése n-butilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése -NH- képletű csoport, Y karbonilcsoport, -Y---Y-ielentése közvetlen kötés. V jelentése (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 236-238 °C.

113. példa

4'-j(7-n-Butil-5-metil-2-oxo-2,3-dihidro-l,2,4-triazolo/l,5-c]pirímidin-8-il)-metil]-2-bifenil-karbonsav

Az (I) általános képletben R, jelentése n-butilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése -NH- képletü csoport, Y karbonilcsoport, -X---Y-ielentése közvetlen kötés, R₃ jelentése (aa) képletű csoport, g 111. példa szerint előállított 7-n-butil-5-metil-8[(2^>-ciano-4-bifenilil)-metil]-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin-2(3H)-ont 10 órán keresztül 6 g nátrium-hidroxid 30 ml etilén-glikolban és 2 ml vízben felvett oldatában refluxálunk. Az oldatot lehűtés után sósavval pH=5 értékre állítjuk és a képződött kristályokat dekantáljuk és szárítjuk, ezután acetonnal mosva. 5 g 4'-[(7-n-butil-5-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,2,4- triazolo[ 1,5-c]pirimidin-8-il)-melil]-2-bifenil-karbonsavat kapunk kristályos formában.

Olvadáspont: 210-211 ’C

HU 211 473 A9

114. példa

6-n-Propil-4-hidroxi-5-l(2 ’-ciano-4-bifenilil)-metil ]-pirimidin

A (VII) általános képletben Rj jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése hidrogénatom, V jelentése (ab) képletű csoport.

g 101. példa szerint előállított 6-n-propil-2-metiltio-4-hidroxi-5-[(2’-ciano-4-bifenilil)-metil]-pirimidint 250 ml diglimben oldunk és 60 g Raney nikkelt adunk hozzá. Az elegyet 3 órán keresztül refluxáljuk, majd a katalizátort kiszűrjük és etanollal mossuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot szilikagélen aceton/kloroform 2:8 eleggyel eluálva kromatografáljuk. így

14,2 g 6-n-propil-4-hidroxi-5-[(2’-ciano-4-bifenilil)-metil]-pirimidint kapunk kristályos formában.

Olvadáspont: 158 C

115. példa

6-n-Propil-4-klór-5-[(2'-ciano-4-bifenilil)-metil]pirimidin

A (VII) általános képletben R) jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése hidrogénatom, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 9. példában leírt módon állítjuk el6, a kristályos termék olvadáspontja 95 ’C.

116. példa

6- n-Propil-4-hidrazino-5-l(2'-ciano-4-bifenÍlil)metil J-pirimidin

A (VIII) általános képletben R, jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése hidrogénatom, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 12. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 120 ’C.

117. példa

7- n-Propil-8-[( 2’-ciano-4-bifenilil)-metil]-1,2,4triazolol4,3-clpirimidin-3(2H)-on

A (XII) általános képletben R, jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése hidrogénatom, X jelentése karbonilcsoport, Y jelentése -NH- képletű csoport, -X — Y- ielentése közvetlen kötés, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 15. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 124 ’C.

118. példa

7-n-Propil-8-l(2'-ciano-4-bifenilil)-metill-l,2,4triazololl.5-c]pirímidin-3(2H)-on

A (XII) általános képletben R, jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése hidrogénatom, X jelentése karbonilcsoport, Y jelentése -NH- képletű csoport, -X — Y- jelentése közvetlen kötés, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 18. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 199 ’C.

119. példa

7-n-Propil-8-l[2'-l5-tetrazolilí-4-bifenilil]-metil)1,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidin-3(2H)-on

Az (I) általános képletben R, jelentése n-propilcsoport. R₂ jelentése hidrogénatom, X jelentése karbonilcsoport, Y jelentése -NH-képletű csoport, -X — Y- ielentése közvetlen kötés, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos tennék olvadáspontja 190192 ’C.

120. példa

7-n-Propil-8-[(2 ’-ciano-4-bifenilil)-metíl]-I,2,4triazolo[l,5-c]pirimidin

A (XII) általános képletben Rj jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése hidrogénatom, Y jelentése -CH= képletű csoport, X jelentése nitrogénatom, -X - - - Yjelentése kettős kötés, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 69-70. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos tennék olvadáspontja 104’C.

121. példa

7-n-Propil-8-/[2 ’-(5-tetrazolil-4-bifenililj-metil)1,2,4-triazolo[ 1,5-c Jpirimidin

Az (I) általános képletben R, jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése hidrogénatom, Y jelentése -CH= képletű csoport, X jelentése nitrogénatom, -X - - - Yjelentése kettős kötés, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 131— 133 ’C.

722. példa

6- n-Butil-2-metil-4-hidrazino-((2’-(5-tetrazolil)-4bifenilil]-metil/-pirimidin

A (IX) általános képletben Rj jelentése n-butilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, V jelentése (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 67. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos tennék olvadáspontja 166 ’C.

123. példa

7- n-Butil-5-metil-8-{[2’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil}metilj-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin

Az (I) általános képletben R, jelentése n-butilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése -CH= képletű csoport, Y jelentése nitrogénatom, -X - - - Yjelentése kettős kötés, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 72. példában lefrt módon állítjuk elő és szilikagélen diklór-metán/metanol 95:5 eleggyel kromatografálva tisztítjuk (második eluált termék). A kristályos tennék olvadáspontja 185-186 ’C.

124. példa

7-n-Butíl-5-metil-8-{[2 ’-(5-tetrazolii)-4-bifenilil}meti!}-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin

Az (I) általános képletben R, jelentése n-butilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése -CH= képletű csoport, Y jelentése nitrogénatom, -X---Yjelentése kettős kötés, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 123. példában leírt módon állítjuk elő és szilikagél diklór-metán/metanol 95:5 eleggyel kromatografálva tisztítjuk (első eluált termék). A kristályos termék olvadáspontja 172-173 ’C.

HU 211 473 A9

725. példa

7-n-Butil-5-metiI-8-{[2 ’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]metil)-3-merkapto-l,2,4-triazolo{4,3-c]pirimidin Az (I) általános képletben R, jelentése n-butilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése -C(SH)= képletű csoport, Y jelentése nitrogénatom, -X---Yjelentése kettős kötés, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

g 122. példa szerint előállított 6-n-butil-2-metil-4hidrazino- {[2 ’ -(5-te tr azoli 1)- 4- bifeni Ii 1J -metil} -pirimidint adunk 3,1 ml széndiszulfid, 1,4 g nátrium-hidroxid, 36 ml metanol és 2 ml víz elegyéhez. A reakcióelegyet 1 órán keresztül refluxáljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot 80 ml etanolban felvesszük és 1 órán keresztül refluxáljuk. Ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot vízben felvesszük, sósavban megsavanyítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist bepároljuk és a maradékot szilikagélen diklór-metán/metanol 95:5 eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 3,2 g 7-n-butil-5-metil-8-{[2'-(5-tetrazolil)-4-bifeniliI]-metil)-3-merkapto-l,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidint kapunk kristályos formában.

Olvadáspont: 172-173 'C

126. példa

7-n-Butil-5-metil-8-l[2’-(5-tetrazolil)-4-bifenililJmelil/-2-merkapto-1.2,4-triazolo[l,5-cjpirimidin Az (1) általános képletben R, jelentése n-butilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, Y jelentése -C(SH)= képletű csoport, X jelentése nitrogénatom, -X---Yjelentése kettős kötés, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

2,7 g 7-n-bulil-5-metil-8-{[2-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]-metil)-3-merkapto-1.2,4-triazolo[4,3-c]pirimidint 100 ml vízben oldunk és 0,6 g nátrium-hidroxidol adunk hozzá. Az elegyet 3 órán keresztül refluxáljuk. majd lehűtjük és koncentrált sósavval megsavanyítjuk. Ezután diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen diklór-metán/metanol 95:5 eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 1 g 7-nbutil-5-metil-8-{[2’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]-metil)-2merkapto-l,2.4-triazolo[l,5-c]pirimidint kapunk kristályos formában.

Olvadáspont: 135-137 C

127. példa

2-ll7-n-Butil-5-metil-8-[(2’-ciano-4-bifenili!)-metil]-l ,2,4-triazolol l,5-c]pirimidin-2-il}-oxiJ-etanol Az (XII) általános képletben R, jelentése n-butilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -C(OCH₂-CH₂OH)= képletű csoport, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 27. pontban leírt módon állítjuk elő 2-bróm-etanolból. A kapott olaj további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználható.

128. példa

2-[(7-n-Butil-5-metil-8-l(2’-ciano-4-bifenilil)-metilj-1,2.4-triazolol 1,5-cIpirímidin-2-il}-oxi}-etilacetái

Az (XII) általános képletben R, jelentése n-butilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -C(0CH₂-CH₂-O-CO-CH₃)= képletű csoport, -X - - - Y- jelentése kettős kötés, V jelentése (ab) képletű csoport.

4,4 g 127. példa szerint előállított 2-[{7-n-butil-5metil-8-[(2’-ciano-4-bifenilil)-metil]-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin-2-il}-oxi]-etanolt 2 órán keresztül 45 ml ecetsav-anhidridben refluxálunk. Az elegyet szárazra párolva 5 g 2-[{7-n-butil-5-metil-8-[(2’-ciano-4-bifenilil )-metil ]—1,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidin-2-il} -oxi] etil-acetátot kapunk olaj formájában, amely további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználható.

729. példa

2-[(7-n-Butil-5-metil-8-/[2 ’-{5-tetrazolil)-4-bifenilil}-metill-I,2,4-triazolo[l,5-c)pirimÍdin-2-il]oxi J-etil-acetál

Az (I) általános képletben R, jelentese n-butilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -C(OCH₂-CH₂-O-CO-CH₃)= képletű csoport, -X - - - Y- jelentése kettős kötés, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 141— 143 ’C.

130. példa

Etil-f7-n-butii-5-metil-8-[(2’-ciano-4-bifenilil)-metil]-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin-2-il/-merkaptoacelát

A (XII) általános képletben R, jelentése n-butilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -C(SCH₂-CO₂-Et)= képletű csoport, -X — Y— jelentése kettős kötés, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 27. példában leírt módon állítjuk elő etil-bróm-acetátból és 7-n-butil-5-metil-2-merkapto-8-[(2’-ciano-4-bifenilil)-metil]-1,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidinből. A kristályos termék olvadáspontja 93 C.

131. példa

Etil-f7-n-butiÍ-5-metil-8-/[2'-(5-tetrazolil)-4-bifenilil}-meti!l-l,2,4-triazolo[ I,5-cIpirimidin-2-il}merkaptoacetát

Αι (I) általános képletben R, jelentése n-butilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -C(SCH₂-CO₂-Et)= képletű csoport, -X---Y- jelentése kettős kötés, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk elő. A kristályos tennék olvadáspontja 155-156 ’C.

132. példa

2-(l7-n-butil-5-metil-8-f[2'-(5-tetrazoli!)-4-bifenilil]-metil)-l ,2,4-triazolol l,5-c]pirimidin-2-il]-merkaptoj-etil acetái

Αι (I) általános képletben Rj jelentése n-butilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitro22

HU 211 473 A9 génatom, Y jelentése -C(SCH₂-CH₂-O-CO-CH₃)= képletű csoport, -X - - - Y- jelentése kettős kötés, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 27. példában leírt módon állítjuk elő etil-bróm-acetátból és a 126. példa szerint előállított 7-n-butil-5-metil-8-{ [2’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]metil) -2-merkapto-1,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidinből. A kristályos tennék olvadáspontja 173-175 C.

133. példa

6-n-Propil-2-etil-4-hidroxi-5-[(2'-ciano-4-blfenilil)-metil ]-pirimidin

A (VH) általános képletben R] jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése etilcsoport, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 6. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 216 ’C.

134. példa

6-n-Propil-2-elil-4-klór-5-[(2 ’-ciano-4-bifenilil)nietill-pirímidin

A (VIII) általános képletben R₍ jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése etilcsoport, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 9. példában leírt módon állítjuk elő, a kapott olaj további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználható.

135. példa

6- n-Propil-2-etil-4-hidraz.ino-5-l(2’-ciano-4-bifenilil)-metiÍl-pirimidin

A (IX) általános képletben R| jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentésé etilcsoport, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 9. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos tennék olvadáspontja 80 °C.

136. példa

7- n-Propil-5-etil-8-[(2'-ciano-4-bifenilil)-metil]1.2.4- triazolo[4,3-c }pirimidin-3( 2H)-on

A (XII) általános képletben R, jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése etilcsoport, X jelentése karbonilcsoport, Yjelentése -NH-képletű csoport, -X — Y- ielentése közvetlen kötés, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 15. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 170 ’C.

137. példa

7-n-Propil-5-etil-8-l(2'-ciano-4-bifenilil)-metil]1.2.4- triazolo{l,5-c/pirimidin-2(3H)-on

A (XH) általános képletben R, jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése etilcsoport, Yjelentése karbonilcsoport, X jelentése -NH- képletű csoport, -X - - - Y- jelentése közvetlen kötés, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 18. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 208 “C.

138. példa

7-n-Propil-5-etil-8-(l2 '-(5-tetrazolil)-4-bifenililjmetilj-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin-2(3H)-on Az (I) általános képletben Rj jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése etilcsoport, Y jelentése karbonilcsoport,

X jelentése -NH- képletű csoport, -X - - - Y- jelentése közvetlen kötés, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 255-256 °C.

139. példa

2.6- Di-n-propil-4-hidroxi-5-l(2 '-ciano-4-bifenilil)metill-pirimidin

A (VH) általános képletben R,=R₂ jelentése n-propilcsoport, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 6. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos tennék olvadáspontja 150 ’C.

140. példa

2.6- Di-n-pmpil-4-klór-5-[(2’-ciano-4-bifenilil)-metil]-pirimidin

A (Vili) általános képletben R!=R₂ jelentése n-propilcsoport, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 9. példában leírt módon állítjuk elő, a kapott olaj további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználható.

141. példa

2.6- Di-n-propil-4-hidrazino-5-[(2 ’-ciano-4-bifenililpmetil J-pirimidin

A (VIII) általános képletben R,=R₂ jelentése n-propilcsoport, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 12. példában leírt módon állítjuk elő, a kapott olaj további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználható.

142. példa

5.7- Di-n-propil-8-[(2'-ciano-4-bifenilil)-metil]· ],2,4-triazolo{4,3-c]pirimidin-3(2H)-on

A (XII) általános képletben R,=R₂ jelentése npropilcsoport, X jelentése karbonilcsoport, Y jelentése -NH- képletű csoport, -X - - - Y- jelentése közvetlen kötés, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 15. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos tennék olvadáspontja 149 °C.

143. példa

5.7- Di-n-propil-8-[(2 ’-ciano-4-bifenilil)-metil ]1,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidin-2(3H)-on

A (XII) általános képletben R|=R₂ jelentése npropilcsoport, Y jelentése karbonilcsoport, X jelentése -NH- képletű csoport, -X - - - Y- jelentése közvetlen kötés, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 18. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 184 ”C.

144. példa

5.7- Di-n-propil-8-fl2’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]metilj-1,2,4-triazolol l,5-c]pirimidin-2(3H)-on

Az (I) általános képletben R|=R₂ jelentése n-propilcsoport, Y jelentése karbonilcsoport, X jelentése -NHképletű csoport, -X---Y- jelentése közvetlen kötés,

R₃ jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos tennék olvadáspontja 258-159 “C.

HU 211 473 A9

145. példa

Etil-(7-n-propÍÍ-5-metil-8-[(2 ’-ciano-4-bifenilil)metill-1,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidin-2-il}-acelát A (XII) általános képletben R| jelentése n-propilcsoport, Rj jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -C-(CH₂CO₂Et)= képletű csoport, -X - - - Y- jelentése kettős kötés, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 108. példában leírt módon állítjuk elő malonsav-etil-észter savkloridjából. A kristályos tennék olvadáspontja 100 ’C.

146. példa

Etil-(7-n-propil-5-metil-8-l [2’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil 1-metil/-1,2,4-triazolo[ 1,5-c )pirimidin-2-il j acetát

Az (I) általános képletben R| jelentése n-propilcsoport. R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -C(CH₂CO₂Et)= képletű csoport,

-X---Y- jelentése kettős kötés, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 150 ”C.

147. példa

Etil-(7-n-pmpil-5-metil-8-[2’-ciano-4-bifenilillmetil j-1,2.4-triazolol 1,5-c]pirimidin-2-ilj-aminoacetát

Az (XII) általános képletben R] jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -C(NHCH₂CO₂Et)= képletű csoport, -X — Y- jelentése kettős kötés, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 79. példában leírt módon állítjuk elő etil-izotiocianát-acetátból. A kristályos termék olvadáspontja 132 °C.

148. példa

Etil-[7-n-propil-5-metil-8-H2’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]-metilj-l,2,4-triazolo[ 1,5-c lpirimidin-2-il/amino-acetát

Az (I) általános képletben R, jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -C(NHCH₂CO₂Et)= képletű csoport, -X - - - Y- jelentése kettős kötés, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 180— 181 ”C.

149. példa

Etil-7-etil-5-metil-8-l(2’-ciano-4-bifenilil)-metil]1,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidin-2-karboxitát

A (XII) általános képletben R| jelentése etilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -C(CO₂Et)= képletű csoport, -X - - - Yjelentése kettős kötés, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 108. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos tennék olvadáspontja 160 'C.

150. példa

Etil-7-etil-5-metil-8-f[2'-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]metil}-l,2,4-triazolo[l,5-clpirimidin-2-karboxilát Az (I) általános képletben R, jelentése etilcsoport,

R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -C(CO₂Et)= képletű csoport, -X - - - Yjelentése kettős kötés, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos tennék olvadáspontja 207208 C.

151. példa

7-n-Propil-5-metil-2-metoxi-metíl-8-[(2'-ciano-4bifenilil)-metit]-l,2,4-tirazolo[l,5-c]pirimidin A (XII) általános képletben R, jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -C(CH₂-OCH₃)= képletű csoport, -X - - - Yjelentése kettős kötés, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 108. példában leírt módon állítjuk elő 2-metoxi-acetil-kloridból. A kapott olaj további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználható.

752. példa

7-n-Propil-5-metil-2-metoxi-metil-8-([2’-(5-tetrazolil)-4-bifenililJ-inetilj-1,2,4-tirazolo[ 1,5-c jpirimidin

Az (I) általános képletben R| jelentése etilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -C(CH₂-OCH₃)= képletű csoport, -X — Yjelentése kettős kötés, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 130— 131 C.

153. példa

7-Etil-5-metil-8-{l2’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]-metil)-l,2,4-tirazolo[l,5-c]pirimidin-2-karbonsav Az (I) általános képletben R, jelentése etilcsoport,

R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -C(C0₂-H)= képletű csoport, -X---Yjelentése kettős kötés, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

2,2 g 150. példa szerinti etil-7-etil-5-metil-8-{[2’-(5tetrazol i I )-4-bi fen ílil ]-metil}-1,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidin-2-karboxilátol 50 ml vízben oldunk, amely 0,56 g nátrium-hidroxidot tartalmaz. Az elegyet 3 órán keresztül 80 C hőmérsékletre melegítjük, majd lehűtjük és kéndioxid bevezetésével savanyítjuk. A kapott kristályokat dekantáljuk és éténél, majd etil-acetáttal mossuk. így

1,4 g 7-etil-5-metil-8-([2’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]-metil}-1,2,4-tirazolo[ 1,5-c]pirimidin-2-karbonsavat kapunk kristályos formában.

Olvadáspont: 194-198 ”C

154. példa

Etil-3-ciklopropi!-3-oxo-propionát

A (II) általános képletben R, jelentése ciklopropilcsoporl, Rgjelentése etilcsoport.

A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt módon állítjuk elő, az olajos termék forráspontja fp.₂₀=l 15-118 ’C.

HU 211 473 A9

155. példa

Etil-2-[2'-ciano-4-binfenilil)-metil]-3-ciklopropil3-oxo-pmpionát

A (IV) általános képletben Rj jelentése ciklopropilcsoport, Ré jelentése etilcsoport, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet az 3. példában leírt módon állítjuk elő, az olajos termék további tisztítás nélkül, közvetlenül felhasználható.

156. példa

6-Ciklopropil-2-metil-4-hidmxi-5-[(2 ’-ciano-4-bifenililj-metil]-pirimidin

A (VII) általános képletben R, jelentése ciklopropilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet az 6. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 230 ’C.

157. példa

6-Ciklopropil-2-meti!-4-klór-5-[(2’-ciano-4-bifenilil)-metil l-pirímidin

A (Vili) általános képletben R| jelentése ciklopropilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet az 9. példában leírt módon állítjuk elő, a kapott olaj további tisztítás nélkül, közvetlenül felhasználható.

158. példa

6- Ciklopropil-2-metil-4-hidrazino-5-[(2’-ciano-4bifeniÍil)-metil]-pirimidin

A (IX) általános képletben R| jelentése ciklopropilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 12. példában leírt módon állítjuk elő. a kristályos termék olvadáspontja 170 ’C,

159. példa

7- Cikloprop:Í-5-metil-8-((2'-ciano-4-bifenilil)-metil]-l,2,4-tríazolo[4,3-cJpirimidin-3(2H)-on

A (XII) általános képletben R| jelentése ciklopropilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése karbonilcsoport, Y jelentése -NH- képletű csoport, -X^

- - Y— jelentése közvetlen kötés, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 15. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 204 C.

160. példa

7-Ciklopropil-5-metil-8-{[2 ’-ciano-4-bifenilil)-metil]-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin-2(3H)-on A (XII) általános képletben R) jelentése ciklopropilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése karbonilcsoport, Y jelentése -NH- képletű csoport, -X^

- - Y— jelentése közvetlen kötés, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 18. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 270 C.

161. példa

7-Ciklopropil-5-metil-8-{[2’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]-metil}-l ,2,4-triazolol 1,5-c]pirimidin-2(3H)-on A (I) általános képletben R| jelentése ciklopropilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése karbonilcsoport, Y jelentése -NH- képletű csoport, -X--Y-jelentése közvetlen kötés, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos tennék olvadáspontja 264265 ’C.

162. példa

7-Ciklopropil-2,5-dimetil-8-{[2'-ciano-4-bifenilil)metil J-1,2,4-triazoloí 1,5-c Jpirimidin A (XII) általános képletben R, jelentése ciklopropilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, Y jelentése -C(CH₃)= képletű csoport, X jelentése nitrogénatom, -X — Y— jelentése kettős kötés, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 73. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos tennék olvadáspontja 120 ’C.

163. példa

7-Ciklopropil-2,5-dimetil-8-[l2 ’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil J-metilJ-1, 2,4-triazolo[ 1,5-c jpirimidin Az (I) általános képletben R, jelentése ciklopropilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, Y jelentése -C(CH₃)= képletű csoport, X jelentése nitrogénatom, -X---Y— jelentése kettős kötés, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 186188 ’C.

164. példa

6-n-Propil-2-metoxi-metil-4-hidroxi-5-[(2'-ciano4-bifenilil)-metil]-pirimidin

A (VII) általános képletben R| jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése -CH₂OCH₃ képletű csoport, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 6. példában leírt módon állítjuk elő metoxi-acetamidin-hidrokloridból (CA. 63,P9963e), a kristályos tennék olvadáspontja 134 ’C.

165. példa

6-n-Propil-2-metoxi-metil-4-klór-5-[(2’-ciano-4-bifenilii )-metilJ-pirimidin

A (VIII) általános képletben R) jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése -CH₂OCH₃ képletű csopon, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 9. példában lein módon állítjuk elő, a kapott olaj további tisztítás nélkül, közvetlenül felhasználható.

166. példa

6-n-Propil-2-metoxi-metil-4-hidrazino-5-[(2'-ciano-4-bifenilil)-metill-pirimidin

A (IX) általános képletben R, jelentése n-propilcso25

HU 211 473 A9 ροπ, R₂ jelentése -CH₂OCH₃ képletű csoport, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 12. példában leírt módon állítjuk elő, a kapott olaj további tisztítás nélkül, közvetlenül felhasználható.

167. példa

7-n-Propil-5-metoxi-metiI-8-[(2’-ciano-4-bifenilil)metil ]-1,2,4-triazolo[4,3-c ]pirimidin-3(2H)-on A (XII) általános képletben R, jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése -CH₂OCH₃ képletű csoport, X jelentése karbonilcsoport, Y jelentése -NH- képletű csoport, -X — Y— jelentése közvetlen kötés, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 15. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos tennék olvadáspontja 108 C.

168. példa

7-n-Propil-5-metoxi-metil-8-[(2’-ciano-4-bifenilil)metil]-1.2,4-triazo!o[],5-c]pirimidin-2(3H)-on A (XII) általános képletben R, jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése -CH₂OCH₃ képletű csoport, X jelentése karbonilcsoport, Y jelentése -NH- képletű csoport, -X — Y— jelentése közvetlen kötés, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 18. példában leírt módon állítjuk elő, a kapott olaj további tisztítás nélkül, közvetlenül felhasználható.

169. példa

7-n-Propil-5-metoxi-metil-8-/[2’-(5-tetrazolil)-4bifenilill-meiil/l,2,4-triazolo[l,5-clpirmidin2(3H)-on

Az (I) általános képletben Rj jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése -CH₂OCH₃ képletű csoport, Y jelentése karbonilcsoport, X jelentése -NH- képletű csoport, -X — Y- jelentése közvetlen kötés, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk elő. a kapott kristályos termék olvadáspontja 166-168 °C.

170. példa

7-n-Propil-5-metoxi-metiI-2-metil-8-l(2'-ciano-4bifenililpmetil] 1,2,4-iriazolo[ 1,5-c]pirimidin A (XII) általános képletben R, jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése -CH₂OCH₃ képletű csoport, Y jelentése -C(CH₃) képletű csoport, X jelentése nitrogénatom, -X - - - Y- jelentése kettős kötés, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 73. példában leírt módon állítjuk elő, a kapott olaj további tisztítás nélkül, közvetlenül felhasználható.

171. példa

7-n-Propil-5-metoxi-me!il-2-metil-8-{[2 ’-(5-tetrazolil)-4-bifenilill-metilj- l,2,4-triazolo[ 1.5-c]pirimidin

Az (I) általános képletben R] jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése -CH₂OCH₃- képletű csoport, Y jelentése -C(CH₃)= képletű csoport, X jelentése nitrogénatom, -X - - - Y- jelentése kettős kötés, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 137138’C.

172. példa

4-(3-Ciano-2-tienil)-benzil-bn>mid

A) 4 '-Metil-4-klór-butirofenon:

ml toluolt és 70,5 g 4-klór-butirilkloridot oldunk 100 ml di klór-metánban és 10 ’C hőmérsékleten 74 g alumínium-klorid 200 ml diklór-metánban felvett szuszpenziójához adagoljuk. A hőmérsékletet eközben hagyjuk negyed órán keresztül emelkedni, majd az elegyet jeges vízre öntjük. A szerves fázist magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 96,9 g 4’-metil-4-klór-butirofenont kapunk olaj formájában, amely további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználható.

B) a.-Klór-$-(2-klór-etil)-4-metil-ón-amaldehid:

130 ml foszfor-oxi-kloridot adagolunk lassan 0 ’C hőmérsékleten 130 ml dimetil-formamidhoz és 117,5 g

A) szerinti 4’-metil-4-klór-butirofenon 50 ml dimetilformamidban felvett oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten, majd 2 órán keresztül 50 ’C hőmérsékleten, végül 1 órán keresztül 70 ’C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután jégre öntjük és éterben felvesszük. Az éteres fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 133,8 g a-klór-3-(2-klör-etil)-4-metil-ón-amaldehidet kapunk olajos formában, amely további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználható.

C) 2-(4-Metil-fenil)-4,5-difudro-3-tiofén-karbaldehid:

15,9 g B) szerinti a-klór-P-(2-klór-etil)-4-metil-ónamaldehidet és 22 g nátrium-szulfidot (9H₂O) felveszünk 200 ml tetrahidrofuránban. Megfelelő mennyiségű vizet adunk hozzá, hogy a nátrium-szulfid teljesen oldatban menjen, majd az oldatot 3 órán keresztül refluxáljuk. Ezután lehűtjük, éterben felvesszük, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 13,5 g 2-(4-metil-fenil)-4,5-dihidro-3-tiofén-karbaldehidet kapunk olajos formában, amely további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználható.

D) 2-(4-Metil-fenil)-3-ciano-4,5-dihidro-tiofén:

g C) szerinti 2-(4-metil-fenil)-4,5-dihidro-3-tiofén-karbaldehidet és 6,5 g hidroxilamin-hidrokloridot felveszünk 40 ml etanolban és 10 ml vízben. Hozzáadunk

4,7 g nátrium-karbonát 10 ml vízben felvett oldatát és az elegyet fél órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 15.2 g sárga gumiszerű maradékot kapunk, amit

HU 211 473 A9 ml ecetsav-anhidriddel elegyítünk. Az elegy lassan felmelegszik és megbámul, majd folyékonnyá válik. Az elegyet 1 órán keresztül refluxáljuk, majd jégre öntjük és diklór-metánnal extraháljuk. Telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen diklór-metánnal eluálva kromatografáljuk. így 10 g 2-(4-metil-fenil)-3-ciano-4,5-dihidro-tiofént kapunk olajos formában, ami további tisztítás nélkü közvetlenül felhasználható.

E) 2-t4-Metil-fenil)-3-ciano-tiofén:

49,9 g D) szerinti 2-(4-metil-fenil)-3-ciano-4,5-dihidro-tiofént 200 ml széntetrakloridban oldunk, 2 órán keresztül refluxáljuk, majd 11 g bróm 200 ml széntetrakloridban felvett oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet a hidrogén-bromid felszabadulásának befejeződéséig refluxáljuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 200 ml vízmentes tetrahidrofuránban felvesszük. 28 g kálium-terc-buliláttal elegyítjük, 1 órán kersztül refluxáljuk, majd lehűtjük és vízzel, majd nátrium-kloriddal kezeljük, végül éterrel extraháljuk. A szerves fázist vákuumban bepárolva 31,8 g 2-(4-metilfenil)-3-ciano-tiofént kapunk olajos formában, amely további tisztítást nélkül közvetlenül felhasználható.

F) 4-(3-Ciano-2-tienii)-benzil-bmmid:

24,5 g E) szerinti 2-(4-metil-fenil)-3-ciano-tiofént 200 ml széntetrakloridban oldunk. Hozzáadunk 21,9 Nbróm-szukcinimidét, valamint 0,1 g benzoil-peroxidot. Az elegyet 24 órán keresztül refluxáljuk, a szukcinimid kristályokat kiszűtjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot hexán/etil-acetát elegyben felvesszük és az oldatot 24 órán keresztül fagyasztószekrényben tartjuk. A kapott kristályokat dekantálva 14 g 4-(3-ciano2-tienii)-benzil-bromidot kapunk kristályos formában.

Olvadáspont: 80 °C

173. példa

Etii-2-[ 44 3-ciano-2-tienil)-benzil ]-3-oxo-hexanoát

A (TV) általános képletben Rj jelentése n-propilcsoport, R« jelentése etilcsoport, V jelentése (al) képletű csoport.

g etil-3-oxo-hetanoátot oldunk 150 ml tetrahidrofuránban. Hozzáadunk 12,9g 4-(3-ciano-2-tienil)-benzilbromidot és 6,1 g lítium-bromidot, majd az elegyet szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 24,2 ml diizopropil-etil-amint csepegtetünk hozzá és az adagolás befejezése után 24 órán keresztül refluxáljuk. Vákuumban történő bepárlás után a maradékot vízben felvesszük és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az etil-3-oxo-hexanoát feleslegét forgólapátos szivattyúval eltávolítjuk. így 16,4 g etil-2-[4(3-ciano-2-tienil)-benzil]-3-oxo-hexanoátot kapunk halványsárga olaj formájában, amely további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználható.

174. példa

6-n-Propil-2-metii-4-hidroxi-5-[4-(3-ciano-2-tlenilt-benzil}-pirimidm

A (VII) általános képletben Rj jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, V jelentése (al) képletű csoport.

0,23 g nátriumot oldunk 10 ml etanolban. 1 g acetamidin-hidrokloridot adunk a fenti oldathoz és 5 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 2,4 g etil-2-[4-(3-ciano-2-tienil)-benzil]-3-oxo-hexanoátot adunk hozzá és 48 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 3 órán keresztül refluxáljuk. Lehűtés után sósavval megsavanyított vízzel hígítjuk és a szilárd anyagot hagyjuk leülepedni. A csapadékot dekantáljuk vízzel, majd kevés éterrel mossuk és szárítjuk. így 1,4 g 6-n-propil-2-metil-4-hidroxi-5-[4-(3-ciano-2-tienil)-benzil]-pirimidint kapunk fehér kristályos formában.

Olvadáspont 180 ’C.

175. példa

6-n-Pnfpil-2-metil-4-klór-5-l443-ciano-2-tienil)benzil ]-pirimidin

A (VIII) általános képletben R_t jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, V jelentése (al) képletű csoport.

g 6-n-propil-2-metil-4-hidroxi-5-[4-(3-ciano-2tienil)-benzil]-pirimidint szuszpendálunk 1,7 ml foszfor-oxi-kloridban. Az elegyet 7 órán keresztül refluxáljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot diklórmetánban oldjuk és vizes nátrium-karbonát oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. így

1,8 g 6-n-propil-2-metil-4-klór-5-[4-(3-ciano-2-tienil)benzilj-pirimidint kapunk olajos formában, amely további tisztítás nélkül felhasználható.

176. példa

6- n-Pmpil-2-metil-4-hidrazino-5-[443-ciano-2-tienil pbenzil ]-pirimidin

A (IX) általános képletben R, jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, V jelentése (al) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 12. példában leírt módon állítjuk elő, a kapott olaj további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználható.

177. példa

7- n-Pmpil-5-metil-8-[4-(3-ciano-2-tienil)-benzil Jl,2,4-triazolo(4,3-c}pirimidin-3(2H)-on

A (XII) általános képletben R, jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése karbonilcsoport, Y jelentése -NH- képletű csoport, -X — Y- ielentése közvetlen kötés, V jelentése (al) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 170 ‘C.

178. példa

7-n-Propil-5-metil-8-{4-(3-(54etrazolil)-2-tienilJbenzil}-l,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin-3(2H)-on Az (I) általános képletben R, jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése karbonilcsoport, Y jelentése -NH- képletű csoport, -X — Y- ielentése közvetlen kötés, V jelentése (ah) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos tennék olvadáspontja 240-242 ’C.

HU 211 473 A9

179. példa

7-n-Propil-5-metil-2-(4-piridil)-8-l(2'-ciano-4-bifenilil)-metilj-l ,2,4-lriazolo{l ,5-c}pirimidin A (XII) általános képletben Rj jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése 4-piridil-csoporttal szubsztituált szénatom, -X---Y- jelentése kettős kötés, V jelentése (ab) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 108. példában leírt módon állítjuk elő 4-piridil-karbonil-kloridból, a kristályos termék olvadáspontja 166 ’C.

180. példa

7-n-Propil-5-hidroxi-metil-8-/[2’-( 5-tetrazolil)-4bifenilil)-metil]-l ,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidin2(3H)-on

Az (I) általános képletben R, jelentése n-propilcsoport, k₂ jelentése CH₂OH képletű csoport, Y jelentése karbonilcsoport, X jelentése -NH- képletű csoport, -X - - - Y- jelentése közvetlen kötés, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

g 169. példa szerint előállított 7-n-propil-5-metoximetil-8-( [2’-(5-tetrazolil )-4-bifenilil]-meül} 1,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin-2(3H)-ont 50 ml kloroformban oldunk, amit amilénnel stabilizálunk. 0,7 ml bór-tribromidot adunk hozzá és az elegyet 8 órán keresztül szobahőmérsékleten ke vertetjük. A kapott 7-n-propil-5-bróm-metil-8([2 '-(5-tetiazolil)-4-bifenilil]-metil) -1,2,4-triazolo[ 1,5-c ] pirimidin-2(3H)-ont hígított nátrium-hidroxid oldatban felvesszük és 6 órán keresztül kevertetjük. A vizes fázist elválasztjuk, kén-dioxid bevezetésével megsavanyítjuk és a kapott kristályokat dekantáljuk, acetonnal mossuk, majd szárítjuk így 0,6 g 7-n-propil-5-hidroxi-metil-8([2’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil)-metilJ-l ,2,4-triazolo[ 1,5-cJpirimidin-2(3H)-ont kapunk kristályos formában.

Olvadáspont 182-183 °C

181. példa

7-n-Pmpil-5-hidroxi-metil-2-metil-8-/l2-(5-tetrazolil)-4-bifenilil)-metilj-1,2,4-triazolof 1,5-c Jpirimidin Az (I) általános képletben R, jelentése n-propilcsopon, R₂ jelentése CH₂0H képletű csoport, Y jelentése -C(CH₃)= képletű csoport, X jelentése nitrogénatom,

-X---Y- jelentése kettős kötés, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 180. példában leírt módon állítjuk elő a 171. példa szerinti 7-n-propil-5-metoxi-metil-2-metil-8-{[2'-(5-telrazolil)-4-bifenilil]-metil)l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidinből, a kristályos termék olvadáspontja 190-191 ‘C.

182. példa

7-!i-Propil-5-hidroxi-metil-5-metil-8-ll2 ’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]-metil)-],2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin

Az (I) általános képletben R, jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, Y jelentése -C(CH₂0H)= képletű csoport, X jelentése nitrogénatom, -X---Y- jelentése kettős kötés, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 180. példában leírt módon állítjuk elő a 152. példa szerinti 7-n-propil-5-metil2-metoxi-metil-8-{[2’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]-metil}l,2,4-tirazolo[l,5-c]pirimidinből, a kristályos termék olvadáspontja 226-227 ’C.

183. példa

Etil-2-fl2’-(4,4-dimetil-2-oxazolinii)-4-bifenilil]metilJ-3-oxo-hexanoát

A (IV) általános képletben R, jelentése n-propilcsoport, R₆ jelentése etilcsoport, V jelentése (ad) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 3. példában leírt módon állítjuk elő 4’-bróm-metiI-2-(4,4-dimetil-2-oxazoIinil)bifenil-hidrokloridból egy további ekvivalens Ν,Ν,Νdiizopropil-etilamin alkalmazásával a hidroklorid in situ felszabadításához. A nyers terméket szilikagélen kloroform/pentán 70:30 eleggyel eluálva kromatografáljuk. Az olajos terméket további tisztítás nélkül a következő lépéshez felhasználjuk.

A 4 ’-bróm-metil-2-(4,4-dimetil-2-oxazoiinil)-bifenit-hidrokiorid előállítása

A) 4-(Metoxi-meti!)-bróm-benzol:

100 g 4-bróm-benzil-bromidot oldunk 250 ml metanolban. Hozzáadjuk 10 g nátrium 500 ml metanolban történő feloldásával előállított nátrium-metilát oldatot és az elegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A metanolt eltávolítjuk, a maradékot éterben felvesszük, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot vákuumban desztillálva 74,3 g 4-(metoxi-metil)-bróm-benzolt kapunk olajos formában.

Forráspont fp.₂o: 112-114 ’C

B) 4’-Metoxi-metil-2-(4,4-dimetii-2-oxazolinil)-bifenil-hidroktorid

7,5 g magnéziumforgácsot 15 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk. 49 g A) szerinti 4-(metoxi-metil)-brőm-benzol 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban felvett oldatát csepegtetjük hozzá úgy, hogy a hőmérséklet 40 C alatt maradjon. A magnézium feloldódása után 28 g 2-(4,4-dimetil-2-oxazolinil)-metoxibenzol (Meyers A. I. és Michelich E. D.: J. Am. Chem. Soc. 97 (25), 7383 (1975)) 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban felvett oldatát csepegtetjük hozzá úgy, hogy a hőmérséklet 50 ’C alatt maradjon. Az elegyet ezután 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 48 órán keresztül állni hagyjuk. Az oldószert vákuumban a felére bepároljuk, a maradékot 1,5 liter telített ammónium-klorid oldatra öntjük, éterrel extraháljuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, éteres sósavval megsavanyítjuk, a gumiszerű narancssárga csapadékot leülepedés után elválasztjuk, majd vízben felvesszük, kristályosítjuk és a kristályokat vízzel, majd éténél mossuk. így 26 g 4’-metoxi-metil-2-(4,4dimetil-2-oxazolinil)-bifenil-hidrokloridot kapunk kristályos formában.

Olvadáspont 108-110’C

HU 211 473 A9

C) 4 '-Bn}m-metil-2-(4,4-dimetil-2-oxazolinil)-bifenil-hidroklorid:

g B) szerinti 4’-metoxi-metil-2-(4,4-dimetil-2oxazolinil)-bifenil-hidroklorídot 75 ml kloroformban oldunk, amit amilénnel stabilizálunk. 0 ’C hőmérsékleten 3,2 ml bór-tribromidot adunk hozzá, majd 1 órán keresztül 0 ’C hőmérsékleten kevertetjük. Hideg vízzel mossuk, a szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 5,2 g 4’-bróm-metil-2-(4,4-dimetil-2-oxazolinilj-bifenil-hidrokloridot kapunk kristályos formában.

Olvadáspont 126-127 ’C

184. példa

6-n-Propil-2-metil-4-hidroxi-5-/[2’-(4,4-dimetil-2oxazolinil)-4-bifenilil)-metil} -pirimidin A (VII) általános képletben R] jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, V jelentése (ad) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 6. példában leírt módon állítjuk elő. a kristályos termék olvadáspontja 126 ‘C.

185. példa

6-n-Propil-2-metil-4-klór-5-Í[2'-(4,4-dimetil-2oxazolinil)-4-bifenililj-metilj-pirimidin

A (Vili) általános képletben R, jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, V jelentése (ad) képletű csoport.

1,5 g 184. példa szerint előállított 6-n-propil-2metil-4-hidroxi-5-{[2’-(4,4-dimetil-2-oxazolinil)-4bifenililj-metil)-pirimidint 3 ml tionil-kloridban oldunk. Hozzáadunk 0,1 ml dimetil-formamidot és 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A tionil-kloridot vákuumban melegítés nélkül eltávolítjuk, a maradékot éterrel mossuk, majd ammóniumhidroxid oldattal meglúgosítjuk és vízzel mossuk. Az éteres fázist vákuumban bepárolva 0,6 g 6-n-propil2-metil-4-klór-5-( [2’-(4,4-dimetil-2-oxazolinil)-4befinilil]-metil)-pirimidint kapunk olajos formában, amely további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználható.

186. példa

6- n-Propil-2-metil-4-hidrazino-5-{[2’-(4,4-dimetiI2-oxazolinil)-4-bifenilil]-metil)-pirimidln

A (IX) általános képletben R| jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, V jelentése (ad) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 12. példában leírt módon állítjuk elő, a kapott olaj további tisztítás nélkül, közvetlenül felhasználható.

187. példa

7- n-Propi!-2,5-dimetil-8-fl2'-(4,4-dimetil-2-oxazolinil)-4-bifenilil]-inetii}-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin

Az (1) általános képletben R, jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom,

Y jelentése -C(CH₃)= képletű csoport, -x — v- ielentése kettős kötés, R₃ jelentése (ad) képletű csoport.

A cím szerinti vegyületet a 73. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos tennék olvadáspontja 135136 ’C.

188. példa

7-n-Propil-2,5-dimetil-8-[(2’-ciano-4-bifenilil)-metil]-l,2,4-triazoloíl,5-c}pirimidin

A (XII) általános képletben Rj jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -C(CH₃)= képletű csoport, -x - - y- jelentése kettős kötés, V jelentése (ab) képletű csoport.

g 187. példa szerint előállított 7-n-propil-2,5-dimetil-8-{[2’-(4,4-dimetil-2-oxazolinil)-4-bifenilil]-metil)-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidint 50 ml píridinben oldunk és 10 ml foszfor-oxi-kloridot csepegtetünk hozzá úgy, hogy a hőmérséklet 15 C alatt maradjon. Az elegyet 3 órán keresztül 100 ’C hőmérsékleten melegítjük, majd vákuumban bepároljuk és a maradékot jeges vízre öntük. Kloroformmal extraháljuk, a szerves fázis magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 6 g 7-n-propil-2,5-dimetil-8-[(2’-ciano-4-bifenilil)-metil]-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidint kapunk kristályos formában.

Olvadáspont 132 ’C.

A termék azonos a 73. példa szerint előállított vegyülettel.

189. példa

6-n-Propil-2-metil-4-hidmxi-pirimidin

A (XIII) általános képletben R, jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport.

A cím szerinti vegyületet a 6. példában leírt módon állítjuk elő etil-butiril-acetát és acetamidin-hidroklorid alkalmazásával etanolban nátrium-etilát jelenlétében. A kristályos termék olvadáspontja 95 ’C.

190. példa

6-n-Propil-2-metil-4-klór-pirimidin

A cím szerinti vegyületet a 9. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 55 ’C.

191. példa

6- n-Propil-2-metil-4-hidrazino-pirimidin

A cím szerinti vegyületet a 12. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos termék olvadáspontja 101 ’C.

192. példa

7- n-Propil-5-metil-l,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin3(2H)-on

A (XVII) általános képletben R] jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, Y jelentése -NHképletű csoport, X jelentése karbonilcsoport, -x---yjelentése közvetlen kötés.

A cím szerinti vegyületet a 15. példában leírt módon állítjuk elő, a kristályos tennék olvadáspontja 145 ’C.

HU 211 473 A9

193. példa

7-n-Propil-5-metil-l ,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidin2í3H)-on

A (XVII) általános képletben R| jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése -NHképletű csoport, Y jelentése karbonilcsoport, -x — yjelentése közvetlen kötés.

15,5 g 192. példa szerint előállított 7-n-propil-5metil-l,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin-3(2H)-on 100 ml ecetsavban felvett oldatát 20 órán keresztül refluxáljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot etil-éterből kristályosítjuk. A kristályokat szűrjük, etil-éterrel mossuk és szárítjuk. így 12 g 7-n-propil-5metil-1,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidin-2(3H)-ont kapunk kristályos formában.

Olvadáspont: 173 ’C

194. példa

7-n-Propil-5-metil-8-bróm-l,2,4-triazolol 1,5-c Jpirimidin-2( 3H)-on

A (XVI) általános képletben R| jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése -NHképletű csoport, Y jelentése karbonilcsoport, -x - - - yjelentése közvetlen kötés.

g 193. példa szerint előállított 7-n-propil-5metil-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin-2(3H)-on és 12 g nátrium-acetát 120 ml ecetsavban felvett oldatához 2,6 ml bróm 50 ml ecetsavban felvett oldatát csepegtetjük és 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután vákuumban bepároljuk és a maradékot vízzel kezeljük. A kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. így 7 g 7-n-propil-5-metil-8-bróm-1,2,4triazolo[l,5-c]pirimidin-2(3H)-ont kapunk kristályos formában.

Olvadáspont: 221 °C

195. példa

7-n-Propil-5-metil-8-l(2’-ciano-4-bifenilil)-metii1,2,4-triazolot 1,5-cIpirimidin-2( 3Hi-on

A (XII) általános képletben R! jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése metilcsoport, X jelentése -NHképletű csoport, Y jelentése karbonilcsoport, -x - - y-jelentése közvetlen kötés, V jelentése (ab) képletű csoport.

7,5 g aktivált cinkport adunk szobahőmérsékleten 14 g 4’-bróm-metil-2-ciano-bifenil 60 ml vízmentes tetrahidrofuránban felvett oldatához. Az elegyet 4 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 7 g 194. példa szerint előállított 7-n-propil-5metil-8-bróm-1,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidin-2(3H)on 40 ml vízmentes tetrahidrofuránban felvett oldatát adjuk hozzá, majd 527 mg trisz)dibenzilidén-acelon)-dipalládium(O) és 1032 g tri-o-tolil-foszfin 30 ml vízmentes tetrahidrofuránban felvett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 3 órán keresztül refluxáljuk, végül 20 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután vízzel kezeljük, kloroformmal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kloroform/metanol 9:1 eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 3,95 g 7-npropil-5-metil-8-[(2’-ciano-4-bifenilil)-metil-1,2,4triazoloj ,5-c]pirimidin-2(3H)-ont kapunk kristályos formában.

Olvadáspont 215-216 'C.

A termék azonos a 18. példa szerinti vegyülettel.

196. példa

7-n-Propil-5-hidrazino-8-f[2’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]-metil)-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin-2(3H)on

Az (I) általános képletben R₍ jelentése n-propilcsoport, R₂ jelentése HH-NH₂ csoport, Y jelentése karbonilcsoport, X jelentése -NH- képletű csoport, -x - - y- jelentése közvetlen kötés, R₃ jelentése (ac) képletű csoport.

14,1 g 105. példa szerint előállított 7-n-propil-5metil-tio-8-{[2’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]-metil)-l,2,4triazolo[4,3-c]pirimidin-3(2H)-on és 30 ml hidrazinhidrát 100 ml 2-metoxi-etanolban felvett oldatát 3,5 órán keresztül refluxáljuk. Ezután vákuumban bepároljuk, vízzel kezeljük és kén-dioxid bevezetésével semlegesítjük. A kapott kristályokat dekantáljuk, vízzel mossuk és szárítjuk. így 9 g 7-n-propil-5-hidrazino-8-([2’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]-metil|-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin-2(3H)-ont kapunk kristályos formában.

Olvadáspont 287-288 C

Farmakológiai vizsgálatok

I. A vizsgálatok elve

A példákban előállított vegyületek angiotenzin II receptorokkal szemben mutatott affinitását patkányok mellékvese angiotenzin II receptoraihoz specifikusan kötődő rádió jelölésű ligandum kicserélésének mérésével vizsgáljuk.

II. Eljárás

Patkány mellékvese homogenizátum alikvot részét az angiotenzin II receptor antagonista [^l25I]-SIAAI (Sár¹, Tyr⁴, Ile⁸-angiotenzin II) egy koncentrációjának jelenlétében és a vizsgált hatóanyag két koncentrációjának (10~⁵ mól/1 és 10“⁷ mól/1) jelenlétében 60 percen keresztül 25 ”C hőmérsékleten inkubáljuk.

A reakciót puffer hozzáadásával megállítjuk, majd üveg szűrőpapíron szűrjük és a nem-specifikus kötést angiotenzin II jelenlétében mérjük.

///. A mérési eredmények kifejezése

Az eredményeket a vizsgált koncentrációban a mellékvese angiotenzin II receptorokhoz specifikusan kötődő rádió jelölésű ligandum százalékos lecserélésében fejezzük ki.

HU 211 473 A9

Hatóanyag példaszáma	Lecserélés (%)
1E-5 mól/1	1E-7 mól/1
19.	66	48
20.	60	45
25.	68	54
36.	65	43
42.	75	46
68.	67	33
71.	73	60
74.	69	54
78.	67	52
80.	74	59
90.	63	48
97.	60	38
107.	71	58
109.	67	46
112	60	41
138.	61	17
146.	74	56
152.	69	57

Toxikológiai vizsgálatok

A példákban előállított hatóanyagok orális adagolása esetén kitűnően elviselhetők. A patkányokban mért átlagos letális dózis, LD₅₀ nagyobb mint 300 mg/kg.

A vizsgált hatóanyagok tehát jó affinitás! mutatnak az angiotenzin Π receptorokkal. Ennek alapján előnyösen alkalmazhatók olyan patológiás folyamatokban, amely érinti az angiotenzin Π-t, elsősorban magas vérnyomás, szívelégtelenség, az érfalak betegsége esetén, amikor is az előnyös dózis orálisan 1-400 mg, intravénásán 0,01-50 mg, amit egy vagy több napi dózisban adunk be.

Claims (15)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. (I) Általános képletű triazolo-pirimidin-származékok, valamint tautomer formáik és addíciós sóik, főleg gyógyászatilag alkalmazható sóik, a képletben Rj jelentése 1-6 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport,

   R₂ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport, 1-6 szénatomos rövidszénláncú halogén-alkilcsoport, -NR4R4’ általános képletű csoport, -NH-NH₂ képletű csoport, vagy (CH₂)_mOR₄ vagy -(CH₂)_mSR4 általános képletű csoport,

   R₄ és R₄’ jelentése azonos vagy különböző és lehet hidrogénatom, vagy 1-6 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport, m értéke 0-5, a -x — y- vagy -y — x- jelentése (a), (b), (ej, (d), (e), (f) vagy (g) általános képletű kétértékű csoport, ahol R’ és R” jelentése azonos vagy különböző és lehet hidrogénatom, 1-6 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport, 1-6 szénatomos rövidszénláncú halogén-alkil-csoport, valamint -(CH₂)_n-COOR5, -(CH₂)_n—ORj, -(CH₂)_n—OCOR5 vagy (CH₂)_n SR_s általános képletű csoport, ahol n értéke 0-5, n’ értéke 1-5,

   R₅ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport vagy fenilcsoport, piridilcsoport, tienilcsoport vagy furilcsoport

   R₃ jelentése nitrocsoport, aminocsoport, valamint (aa), (ab), (ac), (ad), (ae), (af), (ag) vagy (ah) képletű csoport.
2. 2. Az 1. igénypont szerint olyan triazolopirimidin származékok, amelyek képletében

   Rj jelentése 1-6 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport, vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport,

   R₂ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport, -NH-NH₂ képletű csoport, vagy -(CH₂)_m-OR4 vagy -(CH₂)_m-SR4 általános képletű csoport, ahol

   R₄ jelentése hidrogénatom, vagy 1-6 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport, m értéke 0-2, a -x — y- jelentése (h), (i), (j) vagy (k) általános képletű kétértékű csoport, ahol R_sjelentése hidrogénatom, -(CH₂)„OH, _(CH₂)_nCOOH, -R_i2 vagy -(CH₂)_nCOOR₁₂ általános képletű csoport, ahol Rj₂ jelentése 1-6 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport és n értéke 1 vagy 2,

   R, jelentése hidrogénatom vagy -SH képletű csoport,

   Rjojelentése hidrogénatom, vagy 1-6 szénatomos rövid szénláncú alkilcsoport,

   R,, jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos rövidszénláncú halogén-alkil-csoport, fenilcsoport, piridilcsoport, -O-(CH₂)_n-OH, -ORj₂, -O(CH₂)„-OCOR_I2-SH, -SRj₂, -S(CH₂)„-COOR,₂, -S-(CH₂)_n-OCOR₁₂, -NH(CH₂)„-COOR₁₂, -NR₁₃R_i4, -SO₂NR₁₃Rj₄, -(CH₂)„-OH, -(CH₂)_n-OR₁₂, -COOH, -COORjj, -(CH₂)„COOH vagy -(CH₂)_n-COOR₁₂ általános képletű csoport, ahol n és Rj₂ jelentése a fenti,

   R_i3 és R,4 jelentése azonos vagy különböző és lehet hidrogénatom, vagy 1-6 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport,

   R₃ jelentése (aa), (ab), (ac), (ad), (ae), (ag) vagy (ah) képletű csoport.
3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében

   Rj jelentése etilcsoport, n-propi lesöpört vagy n-butilcsoport.
4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében

   HU 211 473 A9

   R₂ jelentése metilcsoport, etilcsoport vagy metoxi-metil-csoport.
5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek és tautomerjeik, amelyek képletében a -x---v- jelentése (1), (m), (n), (o), (p), (r), (s), (t) vagy (u) képletű csoport.
6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyek képletében

   R₃ jelentése 2-(5-tetrazoIil)-fenil-csoport.
7. 7. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek közül a 7-n-propil-5-metil-8-{[2’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]-metil) -1,2,4-triazolo- [ 1,5-c]pirimidin-2(3H)-on.
8. 8. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek közül a

   7-n-propil-5-metil-8-{[2’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]-metil}-l,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin-3(2H)-on; 7-n-propil-5-metil-3-merkapto-8-{[2’-(5-tetrazolil)-4bifenilil]-metil)-l,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin; 7-n-propil-2,5-dimetil-8-{[2’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]metil)-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidin; 7-n-propil-5-metil-8-( [2’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]-metil) -1,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidin; 7-n-propil-5-metil-2-amino-8-{[2’-(5-tetrazolil)-4-bifenililj-metil} -1,2,4-triazolo[ 1.5-c]pirimidin; 7-n-propil-5-metil-2-metil-amino-8-([2'-(5-tetrazolil)4-bifenilil]-metil)-l,2,4-triazolo[l ,5-c]pirimidin; etil-7-n-propil-5-metil-8-{ [2’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]metil}-1,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidin-2-karboxilát; etil-[7-n-propil-5-metil-8-{[2’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]-meti 1}-1,2.4-triazolo[ 1,5-c]pirimi din-2-il]-acetát; 7-etil-2,5-dimetil-8-{[2’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil)-metil}-1,2,4-triazolo( 1,5-c]pirimidin; 7-n-butil-5-metil-8-{[2’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]-metil (-1,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidin-2(3H)-on; 7-n-propil-5-etil-8-j[2’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]-metil j -1,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidín-2(3H)-on; 7-n-propil-5-metoxi-metil-8-{[2’-(5-tetrazolil)-4-bifenilil]-metil}-l,2,4-triazolo[] ,5-c]pirimidin-2(3H)-on;
9. 9. Eljárás az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (X) vagy (X) általános képletű vegyületet állítunk elő, a képletben

   Rí és R₂ jelentése az 1. igénypontban megadott,

   V jelentése nitrocsoport, vagy (ai), (ab), (ad), (aj’) vagy (ag) képletű csoport, ahol

   R₇ jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy benzilcsoport,

   U jelentése oxigénatom vagy kénatom vagy =N-R” általános képletű csoport, ahol R” jelentése az 1. igénypontban megadott, (IX) általános képletű vegyület ciklizálásával, a képletben

   R,, R₂ és V jelentése a fenti, ahol a cikiizálást az alábbi módszerek egyikével végezzük:

   - karbonil-diimidazol segítségével tetrahidrofuránban refluxálva,

   - karbamid segítségével oldószer nélkül melegítve vagy oldószerben, így N-metil-pirrolidonban,

   - kálium-xantogenát segítségével alkoholban, így metoxi-etanolban refluxálva,

   - széndiszulfid segítségével alkoholban adott esetben valamely amin, így trietilamin jelenlétében,

   - izocianát segítségével, majd POCl₃-mal reagáltatva,

   - izotiocianát segítségével, majd metil-jodiddal metil-tio-származékká metilezve, majd hő hatására ciklizálva,

   - ortoészter segítségével melegítés közben,

   - savklorid segítségével, majd POC1₃ jelenlétében ciklizálva.
10. 10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (XI) vagy (XI”) általános képletű intermediert állítunk elő, a képletben, R_b R₂, V, U és R” jelentése a fenti, a (X) vagy (X”) általános képletű vegyület lúgos közegben vízben vagy víz/alkohol elegyben 20-100 °C közötti hőmérsékleten végzett; vagy savas közegben ecetsavban melegítve adott esetben natrium-acetát vagy kálium-acetát jelenlétében végzett vagy diklór-benzolban hangyasav jelenlétében végzett izomerizálásával.
11. 11. Eljárás, R₃ helyén (ac) képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezvve, hogy egy (XII) általános képletű vegyületet, a képletben R_b R₂, X és Y jelentése a fenti, V jelentése (ab) képletű csoport, nátrium-aziddal reagáltunk dimetil-formamidban valamely ammóniumsó, így ammónium-klorid jelenlétében 100-150 ”C közötti hőmérsékleten, vagy toluolban vagy xilolban melegítünk trimetil-ón-azid jelenlétében, majd hidrogén-klorid gázzal kezeljük, például tetrahidrofuránban.
12. 12. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy gyógyászatilag hatékony mennyiségben egy vagy több 1-8. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag alkalmazható addíciós sóját tartalmazza, az adott esetben gyógyszerészetileg alkalmazható vivő-, hordozó- vagy segédanyaggal összekeverve.
13. 13. Az angiotenzin II receptorokkal antagonista hatású gyógyszerkészítmény, amellyel előnyösen kezelhetők szív-érrendszeri betegségek, így magas vérnyomás, szívelégtelenség, az érfalak betegségei, azzal jellemezve. hogy gyógyászatilag hatékony mennyiségben egy vagy több az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület vagy annak gyógyászatilag alkalmazható addíciós sóját tartalmazza adott esetben gyógyászatilag alkalmazható vivő-, hordozó- vagy segédanyaggal összekeverve.
14. 14. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy gyógyászatilag hatékony mennyiségű egy vagy több az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag alkalmazható addíciós sóját gyógyszerészetileg alkalmazható vivő-, hordozó- vagy segédanyaggal összekeverünk.
15. 15. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerkészítményt 1—4-00 mg hatóanyagot tartalmazó kapszula vagy tabletta formájában, vagy 0,01-50 mg hatóanyagot tartalmazó injekciós készítmény formájában állítjuk elő.

    HU 211 473 A9

    Int. Cl.⁶: C 07 D 487/04

    R' O