DE69200045T2

DE69200045T2 - Thiazolopyrimidinderivate als Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten: Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.

Info

Publication number: DE69200045T2
Application number: DE69200045T
Authority: DE
Inventors: Nicole Bru-Magniez; Eric Nicolai; Jean-Marie Teulon
Original assignee: UPSA SAS
Current assignee: UPSA SAS
Priority date: 1991-07-05
Filing date: 1992-06-30
Publication date: 1994-05-19
Anticipated expiration: 2012-07-01
Also published as: DK0521768T3; DE69200045D1; LV10717B; FR2678618A1; IE65635B1; HU220225B; IL102367A0; US5217973A; MD523F1; CZ207892A3; MD523G2; AU1939692A; CA2072233A1; AU655288B2; EP0521768B1; ZA924954B; KR930002349A; EP0521768A1; IE922015A1; SK207892A3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft als neue Produkte die Triazolpyrimidinderivate der nachstehenden allgemeinen Formel (I) sowie ihre tautomeren Formen und gegebenenfalls ihre Additionssalze, insbesondere die pharmazeutisch akzeptablen Additionssalze.
Die betreffenden Verbindungen haben ein sehr interessantes pharmakologisches Profil insofern, als sie mit antagonistischen Eigenschaften gegen Angiotensin-II-Rezeptoren ausgestattet sind. Sie sind somit besondere angezeigt bei der Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, insbesondere bei der Behandlung von Bluthochdruck, bei der Behandlung von Herzinsuffizienz und bei der Behandlung von Erkrankungen der Arterienwand.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung besagter Produkte und ihre Verwendung in der Therapie.
Insbesondere aus dem Dokument EP-A-0 435 827 sind Verbindungen mit einer antagonistischen Aktivität gegen Angiotensin-II-Rezeptoren bekannt.
Diese bekannten Verbindungen sind jedoch Pyrimidinonderivate.
Desgleichen beschreibt das Dokument WO-A-9115209, das am 17. 10. 1991 veröffentlicht wurde und somit neuheitsschädlich sein kann, Pyrimidin- und auch Pyrimidinon- und Pyridopyrimidinderivate, die sich in ihrer Struktur von den Verbindungen der Erfindung unterscheiden.
Das Dokument EP-A-0.152.841 beschreibt von einem trizyklischen System hergeleitete Verbindungen, die als renale und diuretische Vasodilatatoren dargestellt werden.
Das Dokument GB-A-897.870 beschreibt Triazolpyrimidinderivate, die im Unterschied zu den beanspruchten Verbindungen in der 8-Stellung des Triazolpyrimidinrings eine Gruppe, ausgewählt aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl oder Halogen, aufweisen, weshalb keine gute Affinität zu Angiotensin-II- Rezeptoren erzielbar ist.
Schließlich beschreibt das Dokument US-A-4.269.980 auf allgemeine Weise Triazolpyrimidinderivate, die in der 5-, 7- oder 8-Stellung durch eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe substituiert sind.
Diese Verbindungen unterscheiden sich stark von den erfindungsgemäßen Verbindungen, sowohl hinsichtlich ihrer chemischen Struktur als auch hinsichtlich ihrer pharmakologischen Eigenschaften, weil sie als Anxiolytika präsentiert werden.
Die erfindungsgemäßen Triazolpyrimidinderivate und ihre tautomeren Formen sind dadurch gekennzeichnet, daß sie der allgemeinen Formel (I) Formel (I)
entsprechen. In dieser Formel (I)
stellt R&sub1; eine nied.Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkylgruppe dar,
stellt R&sub2; ein Wasserstoffatom, eine nied.Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Halogennied.alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Gruppe NR&sub4;R'&sub4;, eine Gruppe NH-NH&sub2; oder eine Gruppe (CH&sub2;)mOR&sub4;, (CH&sub2;)mSR&sub4; dar, worin R&sub4; und R'&sub4;, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder eine nied.Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen und m eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist.
Die Gruppe -X Y- oder -Y X- stellt eine der folgenden bivalenten Gruppen dar:
worin R' und R", die gleich oder verschieden sind, darstellen:
ein Wasserstoffatom, eine nied.Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Halogennied.alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Gruppe (CH&sub2;)nCOOR&sub5;, (CH&sub2;)n'OR&sub5;, (CH&sub2;)n'O-CO-R&sub5;, (CH&sub2;)n'SR&sub5;, wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, n' eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist und R&sub5; ein Wasserstoffatom oder eine nied.Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist;
eine Phenyl-, Pyridyl-, Thienyl- oder Furylgruppe;
R&sub3; ist eine Gruppe NO&sub2;, NH&sub2; oder eine der folgenden Gruppen:
Die genannten Derivate sind auch in ihren tautomeren Formen in Betracht zu ziehen und können in Form von Additionssalzen, insbesondere von pharmazeutisch akzeptablen Additionssalzen, vorliegen.
In der Beschreibung und in den Ansprüchen wird unter nied.Alkyl eine gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden. Eine nied.Alkylgruppe ist z.B. eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.Butyl-, Pentyl-, Isopentyl -, Hexyl-, Isohexylgruppe.
Unter Halogennied.alkylgruppe wird eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden, von der 1 bis 7 Wasserstoffatome durch 1 bis 7 Halogenatome substituiert worden sind. Eine Halogennied.alkylgruppe ist z.B. Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Pentafluorethyl, 2,2-Difluor-3,3,3-trifluorpropyl, Heptafluorpropyl, Chlormethyl oder Brommethyl.
Unter C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkylgruppe wird eine gesättigte zyklische Kohlenwasserstoffgruppe verstanden, vorzugsweise handelt es sich um Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
Unter Halogen wird ein Chlor-, Brom- Iod- oder Fluoratom verstanden.
Die Erfindung betrifft insbesondere Derivate der allgemeinen Formel (I), worin:
R&sub1; eine nied.Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkylgruppe darstellt,
R&sub2; ein Wasserstoffatom eine nied.Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Gruppe NH-NH&sub2;, eine Gruppe (CH&sub2;)mOR&sub4; oder (CH&sub2;)mSR&sub4; darstellt, wobei R&sub4; ein Wasserstoffatom oder eine nied.Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt und m eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist,
die Gruppe -X Y- eine Gruppe, ausgewählt aus den folgenden bivalenten Gruppen darstellt:
worin:
R&sub8; eine Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, (CH&sub2;)nOH, (CH&sub2;)nCOOH, -R&sub1;&sub2; oder -(CH&sub2;)nCOOR&sub1;&sub2;, ist, wobei R&sub1;&sub2; eine nied.Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt und n eine ganze Zahl gleich 1 oder 2 ist;
R&sub9; Wasserstoff oder eine -SH-Gruppe darstellt;
R&sub1;&sub0; Wasserstoff oder eine nied.Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt;
R&sub1;&sub1; eine Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, einer nied.Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Halogennied.alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Pyridinyl, -O(CH&sub2;)nOH, -OR&sub1;&sub2;, -O(CH&sub2;)n OCOR&sub1;&sub2;, SH, -SR&sub1;&sub2;, -S(CH&sub2;)nCOOR&sub1;&sub2;, -S(CH&sub2;)n, OCOR&sub1;&sub2;, -NH, (CH&sub2;)n, COOR&sub1;&sub2;, -NR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;, SO&sub2;NR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;, (CH&sub2;)nOH, (CH&sub2;)n, OR&sub1;&sub2;, COOH, COOR&sub1;&sub2;, (CH&sub2;)nCOOH, (CH&sub2;)nCOOR&sub1;&sub2; darstellt, wobei n und R&sub1;&sub2; wie zuvor definiert sind, R&sub1;&sub3; und R&sub1;&sub4;, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder eine nied.Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen;
R&sub3; eine der folgenden Gruppen darstellt:
Gemäß einer Ausführungsvariante ist R&sub1; n-Propyl;
gemäß einer anderen Ausführungsvariante ist R&sub1; n-Butyl;
gemäß einer anderen Ausführungsvariante ist R&sub1; Ethyl;
gemäß einer anderen Ausführungsvariante ist R&sub2; Methyl;
gemäß einer anderen Ausführungsvariante ist R&sub2; Ethyl;
gemäß einer anderen Ausführungsvariante ist R&sub2; Methoxymethyl;
gemäß einer Ausführungsvariante stellt die Gruppe -X Y- eine der folgenden bivalenten Gruppen dar: - -NH-; -NH- - oder ihre tautomere Form;
gemäß einer anderen Ausführungsvariante stellt die Gruppe -X Y- die Gruppe - -NH-oder ihre tautomere Form dar;
gemäß einer anderen Ausführungsvariante stellt die Gruppe -X Y- die Gruppe -N= - oder
dar;
gemäß einer anderen Ausführungsvariante stellt die Gruppe -X Y- die Gruppe
oder ihre tautomere Form dar;
gemäß einer anderen Ausführungsvariante stellt die Gruppe -X Y- die Gruppe
dar;
gemäß einer Ausführungsvariante ist R&sub3; eine 2-(5- Tetrazolyl)-phenylgruppe.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die besonders bevorzugt werden, sind jene, die ausgewählt sind aus den Produkten der Formeln
Erfindungsgemäß können die Verbindungen der Formel (I) in Aufeinanderfolge der folgenden Reaktionen synthetisiert werden:
Es werden hergestellt:
- die Alkyl-3-oxo-alkanoate der Formel (II): Formel (II),
worin R&sub1; wie oben definiert ist und R&sub6; eine nied.Alkylgruppe, vorzugsweise Methyl oder Ethyl, darstellt, mittels an sich bekannter Verfahren, wie beispielsweise der Claisen-Reaktion oder dem Verfahren mit Meldrumsäure, welche Verfahren in folgender einschlägiger Literatur zu finden sind:
- OIKAWA.Y ; SUGANO.K ; YONEMITSU.O ; J.Org.Chem., 1978, 43(10), 2087-88.
- WIERENGA.W ; SKULNICK.H.I. ; J.Org.Chem., 1979, 44 (2), 310-1.
- HOUGHTON.R.P.; LAPHAM.D.J. ; SYNTHESIS. 1982, 6, 451-2.
- BRAM.G ; VILKAS.M ; Bull.Soc.Chim.France, 1964(5), 945-51.
Durch Benzylierung der Verbindungen der Formel (II) mit Verbindungen der Formel (III) Formel (III)
in Gegenwart einer Base, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, in Aceton, einem Natrium- oder Kaliumalkoholat in einem Alkohol, einem Natrium- oder Lithiumhydrid in Lösungsmitteln, wie z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylformamid, bei einer Temperatur zwischen 50 und 100ºC oder aber in Gegenwart eines Äquivalents von Lithiumchlorid oder -bromid und zwei Äquivalenten von Diisopropylethylamin unter Rückfluß des Tetrahydrofurans gemäß der Literaturstelle
SUNG-EUN YOO ; KYU YANG YI ; Bull. Korean. Chem. Soc. 1989, 10 (1), 112
erhält man die Verbindungen der Formel Formel (IV).
In der Formel (IV) sind R&sub1;, R&sub6; wie zuvor definiert und hat V dieselbe Definition wie in der Formel (III).
Diese Verbindungen der Formel (IV) können auch erhalten werden durch Kondensierung eines Aldehyds der Formel Formel (V)
mit Verbindungen der Formel (II), gefolgt von einer Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, wie Raney-Nickel, Palladium auf Kohle oder Platinoxid, in einem Lösungsmittel, wie einem Alkohol oder Tetrahydrofuran, unter Druck oder bei gewöhnlichem Druck, wenn es die vorhandenen Substitutionen zulassen.
Ganz allgemein finden sich Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (IV) in folgenden Literaturstellen:
- DURGESHWARI.P ; CHAUDHURY.N.D ; J.Ind.Chem.Soc, 1962,39, 735-6
- ZAUGG.H.E ; DUNNIGAN.D.A ; MICHAELS.R.J ; SWETT.L.R; J.Org.Chem., 1961, 26, 644-51 .
- BORRIES KUBEL ; Liebigs.Ann.Chem, 1980, 1392-1401,.
- IOFFE.T ; POPOV.E.M ; VATSURO.K.V. ; TULIKOVA.E.K. ; KABACHNIK.M.I. ; Tetrahedron, 1962, 18, 923-940.
- SHEPHERD.T.M ; Chem. Ind. (London), 1970, 17, 567
In der Formel (III) stellt W ein Halogenatom dar, vorzugsweise Chlor oder Brom.
In derselben Formel:
- Kann V eine Nitrogruppe sein, das Derivat der Formel (III) ist dann handelsüblich.
- Kann V eine Gruppe
sein, worin R&sub7; eine nied.Alkyl- oder Benzylgruppe ist; die Verbindungen der Formel (III) werden dann hergestellt durch Umsetzung eines p-Toluolmagnesiumbromids mit einer Verbindung der Formel
zwecks Erhalts einer Verbindung der Formel:
die danach hydrolysiert wird, um zur Verbindung der Formel:
zu führen.
Arbeitsvorschriften für die drei oben beschriebenen Schritte findet man in der Literaturstelle:
- MEYERS.A.I. ; MIHELICH E.D. J.Am.Chem.Soc.,1975, 97, 7383.
Die Säure wird danach mit einem Alkohol der Formel R&sub7;OH verestert, wobei R&sub7; wie oben definiert ist.
Diese Derivate werden dann beispielsweise mit N-Bromsuccinimid, N-Chlorsuccinimid oder Brom in einem Lösungsmittel, wie Tetrachlorkohlenstoff oder Dibromethan oder Dichlorethan bromiert bzw. chloriert, um zu den Verbindungen der Formel (III) zu führen, worin V die Gruppe
ist.
- Kann V die Gruppe
sein, in diesem Fall wird die zuvor hergestellte Verbindung
durch Umsetzung des mit Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid erhaltenen Säurechlorids mit Ammoniak in das primäre Amid übergeführt, und dieses Amid wird durch Umsetzung von Phosphoroxychlorid in Dimethylformamid oder Thionylchlorid in ein Nitril übergeführt. Das erhaltene Nitril:
wird danach unter denselben Bedingungen wie der vorherige Ester bromiert oder chloriert, um zu den Verbindungen der Formel (III) zu führen, worin V die Gruppe
ist.
Eine andere Herstellungsvariante besteht darin, das zuvor erhaltene Derivat
mit Phosphoroxychlorid in Gegenwart von Pyridin zu behandeln, um zur Verbindung
zu führen.
Eine weitere Ausführungsvariante besteht darin, das p- Methoxymethylbenzolmagnesiumbromid:
herzustellen, das danach mit dem Derivat der Formel
reagiert, um zum Derivat der Formel
zu führen, das durch Demethylierung mit z.B. einer Behandlung mit BBr&sub3; zur Verbindung der Formel
führt, die durch Kondensierung unter den zuvor beschriebenen Bedingungen mit den Derivaten der Formel (II) zu den Verbindungen der Formel (IV) führt, worin V eine Gruppe
darstellt.
Diese Verbindung kann gegebenenfalls mit Phosphoroxychlorid in Gegenwart von Pyridin behandelt werden, um zu den Verbindungen der Formel (IV) zu führen, worin V
darstellt.
- Kann V eine Gruppe
sein, worin R&sub7; eine nied.Alkyl- oder Benzylgruppe ist, wobei die entsprechenden Verbindungen der Formel (III) auf folgende Weise erhalten werden:
Ausgehend von 3-(p-Methylphenyl)-thiophen-2-carbonsäure
deren Herstellung man in der Literaturstelle
-FISSELMANN. ; H HABITCH. H ; Gera Offen.: 1,092,929 (1960) ; CA : 57: 5894 g
findet, erhält man die Verbindungen der Formel:
durch Veresterung mit Hilfe eines Alkohols der Formel R&sub7;OH, wobei R&sub7; wie oben definiert ist, u.zw. mittels klassischer, dem Fachmann bekannter Verfahren.
Diese Verbindungen werden danach mit N-Chlorsuccinimid oder N-Bromsuccinimid in einem Lösungsmittel, wie z.B. Tetrachlorkohlenstoff oder Dibromethan, behandelt, um die Verbindungen der Formel (III) zu liefern, in denen V die Gruppe
darstellt, worin R&sub7; wie oben definiert ist.
- Kann V die Gruppe
sein, in diesem Fall werden die entsprechenden Verbindungen der Formel (III) auf folgende Weise hergestellt:
Ausgehend von der Verbindung 3-(p-Methylphenyl)-thiophen-2- carbonsäure, deren Herstellung oben angegeben ist, erhält man durch Behandlung mit Thionylchlorid und dann Ammoniak die Amidverbindung, die danach mit Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid ohne Lösungsmittel oder in Dimethylformamid dehydratisiert wird, um zur Nitrilverbindung:
zu führen.
Diese Nitrilverbindung wird danach mit N-Chlorsuccinimid oder N-Bromsuccinimid in einem Lösungsmittel, wie Tetrachlorkohlenstoff oder Dibromethan halogeniert, um die Verbindungen der Formel (III) zu liefern, in denen V die Gruppe darstellt.
- Kann V eine Gruppe
sein,
in diesem Fall werden die entsprechenden Verbindungen der Formel (III) auf folgende Weise synthetisiert:
Ausgehend von 4-Chlor-4'-methyl-butyrophenon der Formel:
dessen Herstellung im Patent BE-577.977 vom 15. Mai 1959, CA: 54, 4629c, zu finden ist, erhält man durch Behandlung mit Phosphoroxychlorid und Dimethylformamid nach den in der Literaturstelle
- VOLODINA. M.A ; TENENT'EV. A.P. ; KUDRYASHOVA V.A. ; KABOSHINA. L.N. ; Khim Geterosikl. Soedim ; 1967, 5-8
beschriebenen Bedingungen die Verbindung der Formel:
Diese Verbindung wird danach in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, am Rückfluß mit Natriumsulfid behandelt, um das Derivat
zu liefern, welches danach in zwei Stufen durch Dehydratisierung des aus dem Aldehyd und Hydroxylamin gebildeten Oxims in das Nitrilderivat übergeführt wird. Diese Dehydratisierung kann beispielsweise mit Hilfe des Essigsäureanhydrids durchgeführt werden, um die Nitrilverbindung
zu ergeben, die danach durch Behandlung mit Brom in Tetrachlorkohlenstoff und dann mit Kalium-tert.butylat in Tetrahydrofuran aromatisiert wird, um die Verbindung
zu ergeben.
Diese Verbindung kann danach mit Halogenierungsmitteln, wie N-Chlorsuccinimid oder N-Bromsuccinimid, in einem Lösungsmittel, wie Tetrachlorkohlenstoff oder Dibromethan, chloriert oder bromiert werden, um die Verbindungen der Formel (III) zu liefern, in denen V eine Gruppe
darstellt.
- Kann V eine Gruppe
sein, worin R&sub7; wie oben
definiert ist, in diesem Fall können die entsprechenden Verbindungen der Formel (III) aus dem zuvor hergestellten Nitril der Formel:
durch klassische Hydrolyse der Nitrilfunktion und dann Veresterung der erhaltenen Säure oder Überleitung der Nitrilfunktion direkt in die Esterfunktion gemäß dem Fachmann bekannten Verfahren, gefolgt von einer Chlorierung oder Bromierung des Esters init z.B. N-Chlorsuccinimid oder N- Bromsuccinimid in Tetrachlorkohlenstoff oder Dibromethan hergestellt werden.
In der Formel (V) hat V dieselbe Definition wie in der Formel (III), die Kondensierungsmethode, bei der die Aldehyde der Formel (V) und die Ketoester der Formel (II) zum Einsatz gelangen, wird jedoch nur angewendet, wenn V eine Funktion besitzt, die die Hydrierung nicht beeinträchtigt.
Diese Verbindungen der Formel (V) können aus Derivaten der Formel (III) durch dem Fachmann bekannte Verfahren, wie die Sommelet-Reaktion, für die man ein Beispiel in der Literaturstelle Organic Synthesis, Coll. Vol. IV, S. 918 findet, oder die Methode mit Nitropropan, die in der Literaturstelle Organic Synthesis, Coll. Vol. IV, S. 932 beschrieben ist, hergestellt werden.
Durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VI) Formel (VI),
worin R&sub2; wie oben definiert ist, mit den Verbindungen der Formel (IV) erhält man durch Kondensierung in einem Alkohol in Gegenwart eines Natrium- oder Kaliumalkoholats bei einer Temperatur, die von der Umgebungstemperatur zur Siedetemperatur des Lösungsmittels reichen kann, die Verbindungen der Formel (VII) oder ihre tautomere Form Formel (VII),
worin R&sub1;, R&sub2; und V wie oben definiert sind.
Die Verbindungen der Formel (VI) sind handelsüblich oder werden gemäß dem Fachmann bekannten Verfahren durch Umsetzung von Ammoniak in alkoholischem Medium mit Iminoethern oder ihrem Hydrochlorid der Formel R&sub2;C(OR)=NH, die wiederum aus dem entsprechenden Nitril der Formel R&sub2;CN durch Behandlung mit Chlorwasserstoff im entsprechenden Alkohol erhalten werden, hergestellt.
Durch Erhitzen der Derivate der Formel (VII) z.B. in POCl&sub3; erhält man die Derivate der Formel (VIII): Formel (VIII),
worin R&sub1;, R&sub2; und V wie oben definiert sind.
Erhitzen der Derivate der Formel (VIII) in Gegenwart von Hydrazin oder Hydrazinhydrat in einem Alkohol unter Rückfluß läßt zu den Derivaten der Formel (IX): Formel (IX)
gelangen, worin R&sub1;, R&sub2; und V wie oben definiert sind.
Diese Derivate der Formel (IX) werden durch Einwirken von Carbonyldiimidazol unter Rückfluß von Tetrahydrofuran oder durch Einwirken von Harnstoff durch Erhitzen ohne Lösungsmittel oder in einem Lösungsmittel, wie N-Methylpyrrolidon, oder durch Einwirken von Methyl- oder Ethylchlorformiat oder durch Einwirken von Phosgen oder eines Phosgenpräkursors in einem Lösungsmittel, wie Toluol, oder durch Einwirken von Kaliumxanthogenat unter Rückfluß eines Alkohols, wie z.B. Methoxyethanol, oder durch Einwirken von Schwefelkohlenstoff in einem Alkohol, z.B. Ethanol, gegebenenfalls in Gegenwart eines Amins, wie Triethylamin, zyklisiert, um zu den Verbindungen der Formel (X): Formel (X)
zu führen, worin R&sub1;, R&sub2; und V wie oben definiert sind und U ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt.
Die Derivate der Formel (X), worin U ein Sauerstoffatom ist, können auch direkt durch Erhitzen der Derivate der Formel (VIII) mit Ethylcarbazat oder Methylcarbazat erhalten werden.
Diese Triazolo-[4,3-c]-pyrimidinderivate der Formel (X) können einer Isomerisation in basischem Medium in Wasser oder in einer Wasser-Alkohol-Mischung bei einer Temperatur zwischen 20 und 100ºC, optimalerweise bei 60ºC, unterzogen werden, wobei diese Isomerisation auch in saurem Medium durch Erhitzen in Dichlorbenzol in Gegenwart von Ameisensäure oder in Essigsäure, gegebenenfalls in Gegenwart von Natrium- oder Kaliumacetat, durchgeführt wird, um zu den Triazolo[1,5-c]pyrimidinverbindungen der Formel (XI): Formel (XI)
zu gelangen, worin R&sub1;, R&sub2;, V und U wie oben definiert sind.
Die Verbindungen der Formel (XI), worin U ein Schwefelatom ist, können auch direkt durch Erhitzen der Derivate der Formel (IX) und von Schwefelkohlenstoff in Pyridin oder Butanol unter Rückfluß erhalten werden.
Die Derivate der Formel (X) oder der Formel (XI) können metalliert werden. Je nach den Metallierungsbedingungen und der Art der Verbindung richtet man die Substitution auf das Stickstoffatom oder auf das Heteroatom U aus. Insbesondere, wenn U ein Schwefelatom darstellt, erfolgt die Substitution in erster Linie am S, wenn aber U für ein Sauerstoffatom steht, führen die Verbindungen der Formel (X) in erster Linie zu N-substituierten Derivaten und führen die Verbindungen der Formel (XI) in erster Linie zu O-substituierten Verbindungen. Will man vorrangig N- Substitutionen, verwendet man als Metallierungsmittel vorzugsweise Natriumhydrid, Lithiumhydrid, ein Natrium- oder ein Kaliumalkoholat in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder einen Alkohol; zur Förderung der O- Substitutionen bevorzugt man als Metallierungsmittel Soda, Kali, Natrium- oder Kaliumcarbonat in einem Lösungsmittel, wie Aceton oder Methylethylketon.
Durch Umsetzung dieser metallierten Derivate mit halogenierten Derivaten der Formel:
A-(CH&sub2;)n-CH&sub3;
A-(CH&sub2;)n-COOR&sub5;
A-(CH&sub2;)n-O-R&sub5;
A-(CH&sub2;)n'-OCOR&sub5;
A-(CH&sub2;)n-S-R&sub5;
worin A ein Halogenatom, genauergesagt Chlor oder Brom, ist und n, n' und R&sub5; dieselbe Bedeutung wie zuvor haben, erhält man am Triazolring (entweder am Stickstoff oder unter Zwischenschaltung des Sauerstoff- oder Schwefelatoms) Derivate, die durch die Gruppen:
-(CH&sub2;)n-CH&sub3;
-(CH&sub2;)n-COOR&sub5;
-(CH&sub2;)n'-OR&sub5;
-(CH&sub2;)n'-OCOR&sub5;
-(CH&sub2;)n'-S-R&sub5;
substituiert sind (zur Durchführung dieser Reaktionen kann man jedoch in bestimmten Fällen vorzugsweise die Derivate wählen, in denen R&sub5; ein nied.Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; die Derivate, worin R&sub5; ein Wasserstoffatom darstellt, werden durch Hydrolyse erhalten).
Die Derivate der Formel (X') oder ihre tautomere Form Formel (X'),
worin R&sub1;, R&sub2;, R" und V wie oben definiert sind, können auf folgende Weise hergestellt werden:
für den Fall, daß R" ein Wasserstoffatom ist, durch Umsetzung von Bromcyan mit den Derivaten der Formel (IX),
für den Fall, daß R" kein Wasserstoffatom ist, in mehreren Schritten:
entweder durch Umsetzung der Derivate der Formel (IX) mit einem Isocyanat der Formel O=C=N-R", worin R" wie oben definiert, aber kein Wasserstoffatom ist, und anschließender Zyklisierung des erhaltenen Harnstoffs durch Erhitzen mit z.B. POCl&sub3;,
oder durch Umsetzung der Derivate der Formel (IX) mit einem Isothiocyanat der Formel S=C=N-R", worin K" wie oben definiert, aber kein Wasserstoffatom ist, und anschließender Methylierung in S-CH&sub3; mit dem Methyliodid des erhaltenen Thioharnstoffs und dann thermischer Zyklisierung dieser Verbindung durch Erhitzen in einem geeigneten Lösungsmittel, das beispielsweise ein Alkohol sein kann.
Die Derivate der Formel (XI') oder ihre tautomere Form: Formel (XI'),
worin R&sub1;, R&sub2;, R" und V wie oben definiert sind, können erhalten werden durch Isomerisation der Verbindungen der Formel (X') unter den zuvor beschriebenen Isomerisationsbedingungen.
Die Derivate der Formel (X'): Formel (X"),
worin R&sub1;, R&sub2;, R" und V wie oben definiert sind, können auf zwei verschiedene Arten hergestellt werden:
entweder durch Zyklisierung unter Erhitzen des Hydrazinpyrimidins der Formel (IX) mit einem Orthoester der Formel R"-C(OMe)&sub3; oder R"-C(OEt)&sub3;, wobei R" wie oben definiert ist,
oder durch Zyklisierung des erhaltenen Hydrazids mit Hilfe von POCl&sub3; durch Umsetzung eines Säurechlorids der Formel R"COCl oder des entsprechenden Methyl- oder Ethylesters, wobei R" wie oben definiert ist, mit dem Hydrazinpyrimidin der Formel (IX).
Durch die Isomerisation der Derivate der Formel (X") mittels Erhitzens in Ameisensäure oder Essigsäure können die Trizaolo[1,5-c]pyrimidinverbindungen der Formel (XI") erhalten werden: Formel (XI"),
worin R&sub1;, R&sub2;, R" und V wie oben definiert sind.
Ganz allgemein kann man bestimmte Verfahren zur Herstellung von Triazolpyrimidinen verwenden, die in den folgenden Literaturstellen beschrieben sind:
- MILLER G.W. ; ROSE F.L. ; J. Chem. Soc., 1963, 5642-5659
- MILLER G.W. ; ROSE F.L. ; J. Chem. Soc., 1965, 3357-3368
- MILLER G.W. ; ROSE F.L. ; J. Chem. Soc.. 1965,3369-3372
- BROWN D.J. ; NAGAMATSU T. ; Aust. J. Chem., 1978(31), 2505-2515
- BROWN D.J. ; GRIGG G.W. ; IWAI Y. ; MAC ANDREW K.N.; NAGAMATSU T. ; VAN HEESWYCK R. ; Aust. J. Chem., 1979(32), 2713- 2726
-MILLER G.W. ; ROSE F.L. ; GB-PS Nr.951,652 v. 11.März 1964
- MILLER G.W. ; ROSE F.L. ; GB-PS Nr.859,287 v. 18.Jänner 1961.
Durch die Behandlung von Derivaten der Formel (XI), in denen U ein Schwefelatom darstellt, mit Natriumchlorat in konzentrierter Salzsäure in Kälte, lassen sich Derivate der Formel:
erhalten, worin R&sub1;, R&sub2; und V wie oben definiert sind, welche mit Aminen der Formel HNR'R", worin R' und R" wie oben definiert sind, zur Umsetzung gebracht werden, um zu den Derivaten der Formel (XI"'): Formel (XI"')
zu führen, worin R&sub1;, R&sub2;, R', R" und V wie oben definiert sind.
Sämtliche Derivate der Formeln (X), (XI), (X'), (XI'), (X"), (XI") und (XI"') können mit den an einem Stickstoff des Triazols oder am Triazol unter Zwischenschaltung eines Sauerstoff- oder Schwefelatoms substituierten Derivaten in die Formel (XII): Formel (XII),
worin R&sub1;, R&sub2;, X, Y und V wie oben definiert sind, umgruppiert werden.
Eine andere Ausführungsvariante, bei der R&sub2; für NH-NH&sub2; oder NR&sub4;R'&sub4; steht, besteht darin, die Verbindung der Formel (XII), worin R&sub2; die Gruppe SCH&sub3; darstellt, mit Hydrazinhydrat oder einem Amin HNR&sub4;R'&sub4; zu behandeln, wobei die Verbindung der Formel (XII) ihrerseits, wie zuvor ausgeführt, unter Verwendung von S- Methylthioharnstoff oder Thioharnstoff als Verbindung der Formel (VI) erhalten wird und das Derivat, worin R&sub2; = SH, dann mit Methyliodid unter dem Fachmann bekannten Bedingungen methyliert wird.
Die Verbindungen der Formel (XII), in denen:
- V eine Nitrogruppe ist, können einer katalytischen Hydrierung, z.B. in Gegenwart von Raney-Nickel, in einem Alkohol bei Atmosphärendruck oder unter Druck unterzogen werden, um zu den Verbindungen der Formel (XII), worin V eine Aminogruppe ist, zu führen.
Durch Umsetzung dieser Aminverbindungen mit Benzosulfonsäureanhydrid erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R&sub3; die Gruppe
darstellt.
Die Verbindungen der Formel (XII), in denen:
- V die Gruppe oder
ist,
werden hydrolysiert oder, für den Fall, daß R&sub7; Benzyl ist, in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium, hydriert, um zu den Verbindungen der Formel (I) zu führen, worin R&sub3; eine Gruppe
ist.
Die Verbindungen der Formel (XII), in denen:
- V die Gruppe
ist, können durch Umsetzung mit POCl&sub3; in Gegenwart von z.B. Pyridin, in Verbindungen der Formel (XII) übergeführt werden, worin V die Gruppe
ist.
Die Verbindungen der Formel (XII), in denen:
- V eine Gruppe
ist, können mit einem Äquivalent Natriumnitrid in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid in Gegenwart eines Ammoniumsalzes, wie Ammoniumchlorid, oder durch Erhitzen in Toluol mit Zinntrimethylnitrid und anschließender Behandlung mit gasförmiger Salzsäure in Tetrahydrofuran reagieren, um zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zu führen, worin R&sub3; eine Gruppe
darstellt. Zur Durchführung dieser Reaktion kann es, für den Fall, daß R&sub2;, X oder Y eine aliphatische Alkoholfunktion besitzen, wünschenswert sein, diese mittels dem Fachmann bekannter Methoden mit einem Acetat oder Tetrahydropyran zu schützen und sie dann nötigenfalls nach der Bildung des Tetrazols freizusetzen.
Die Verbindungen der Formel (XII), in denen:
- V die Gruppe
darstellt, können mit Zinntrialkylnitrid in Toluol unter Rückfluß und dann mit gasförmiger Salzsäure in Tetrahydrofuran behandelt werden, um zu den Derivaten der Formel (I) zu führen, in denen R&sub3; die Gruppe
darstellt. Zur Durchführung dieser Reaktion kann es, für den Fall, daß R&sub2;, X oder Y eine aliphatische Alkoholfunktion besitzen, wünschenswert sein, diese mittels dem Fachmann bekannter Methoden mit einem Acetat oder Tetrahydropyran zu schützen und sie dann nötigenfalls nach der Bildung ces Tetrazols freizusetzen.
Es können auch andere Alternativen zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) verwendet werden.
Insbesondere kann man durch Umsetzung von Ketoestern der Formel (II) mit Derivaten der Formel (VI) gemäß den zuvor beschriebenen Verfahren die Hydroxypyrimidine der Formel (XIII) Formel (XIII),
worin R&sub1; und R&sub2; wie oben definiert sind, herstellen.
Diese Pyrimidine werden durch Umsetzung mit Brom in Essigsäure bromiert, um zu den Verbindungen der Formel (XIV) Formel (XIV),
worin R&sub1; und R&sub2; wie oben definiert sind, zu führen.
Die Verbindungen der Formel (XIV) werden danach, wie zuvor ausgeführt, durch Umsetzung mit POCl&sub3; in Chlorverbindungen der Formel (XV) Formel (XV),
worin R&sub1; und R&sub2; wie oben definiert sind, übergeführt. Die Derivate der Formel (XV) werden derselben Überführung wie die Derivate der Formel (VIII) unterzogen, um zu den Derivaten der Formel (XVI) Formel (XVI)
worin R&sub1;, R&sub2;, X und Y wie oben definiert sind, zu führen.
Ein anderer Weg zur Synthese der Derivate der Formel (XVI) besteht darin, die Derivate der Formel (XVII) Formel (XVII),
worin R&sub1;, R&sub2;, X und Y wie oben definiert sind, durch Umsetzung mit Brom in Essigsäure zu bromieren, wobei die Derivate der Formel (XVII) gemäß demselben Syntheseschema, aber ausgehend von den Derivaten der Formel (XIII) hergestellt werden.
Die Umsetzung beispielsweise des Derivats
das aus dem Derivat der Formel (III), worin V die Gruppe
und W ein Bromatom ist, hergestellt wird, mit aktiviertem Zinkpulver in Tetrahydrofuran mit dem Derivat der Formel (XVI) in Gegenwart von Pd(PPh&sub3;)&sub4; unter Rückfluß des Tetrahydrofurans gestattet die Herstellung der Derivate der Formel (I), worin R&sub3; die Gruppe
darstellt.
Die Esterfunktion COOMe kann je nach den zuvor beschriebenen Reaktionsabfolgen in die Säure, das Amid, das Nitril und das Tetrazol übergeführt werden. Auf allgemeinere Weise gestattet der Einsatz des Derivats
worin V dieselbe Bedeutung wie oben hat und auf dieselbe Weise hergestellt wird, die Herstellung der Derivate der Formel (I).
Ein anderer Weg, um zu den Derivaten der Formel (I) zu gelangen, besteht darin, das Derivat der Formel (XIII), worin z.B. R&sub2; = CH&sub3;, gemäß der zuvor beschriebenen Reaktionsfolge zu behandeln: Formel (XIII)Zyklisierung gemäß der für das Produkt der Formel (IX) verwendeten Methode
Hydrolyse von 1,2,4-Triazolo[4,3-c]pyrimidin, worin R&sub1; dieselbe Bedeutung wie oben hat und worin T zuvor definiertes R" ist, aber auch eine OH- oder SH-Gruppe darstellt, in saurem Medium führt zu den Verbindungen der Formel (XVIII) Formel (XVIII),
worin R&sub1; und T dieselbe Bedeutung wie oben haben.
Diese Derivate der Formel (XVIII) können mit einem Aldehyd der Formel (V) kondensiert werden, um zu den Verbindungen der Formel (XIX) Formel (XIX),
worin R&sub1;, T und V wie oben definiert sind, zu führen.
Diese Derivate der Formel (XIX) werden durch Umsetzung mit einem Aldehyd der Formel R&sub2;CHO, worin R&sub2; wie oben definiert ist, in Gegenwart von Ammoniak zyklisiert, um zu den Verbindungen der Formel (I) zu führen, oder werden einer Reduktion mittels z.B. Natriumcyanoborhydrid unterzogen, um zu den Verbindungen der Formel (XX) Formel (XX),
in welcher Formel (XX) R&sub1;, V und T wie oben definiert sind, zu führen.
Diese Derivate der Formel (XX) werden danach durch Umsetzung mit einem Derivat der Formel (VI) oder durch Umsetzung mit einem Iminoether der Formel R&sub2;C(OR)=NH zyklisiert, um zu den Verbindungen der Formel (I) zu führen.
Ein weiterer Weg, um zu den Derivaten der Formel (I) zu gelangen, besteht darin, nach dem zuvor erstellten Schema, die Verbindungen der bereits genannten Formel (XII), worin aber V einen Aldehyd oder einen Aldehydpräkursor darstellt, herzustellen. In diesem Fall wird der Ketoester der Formel (II) gemäß den zuvor aufgezeigten Verfahren mit einem Derivat der Formel
worin W ein Halogenatom, vorzugsweise Brom oder Chlor ist, substituiert.
Durch diese Methode ist es möglich, nach der Hydrolyse des Ketals in saurem Medium die Derivate der Formel (XXI)
worin R&sub1;, R&sub2;, X und Y wie oben definiert sind, zu erhalten; diese Aldehyde werden mit Malonitril kondensiert, um zu den Verbindungen der Formel (XXII) Formel (XXII),
worin R&sub1;, R&sub2;, X und Y wie oben definiert sind, zu führen, welche ihrerseits in Toluol, z.B. mit 1,3-Butadien-4-yl-morpholin, erhalten durch Kondensation des Crotonaldehyds mit Morpholin, kondensiert werden, u.zw. gemäß der Literaturstelle Bir SAIN; Jagir S.SANDHU; J. Org. Chem., 1990, 55, 2545, um zu den
Verbindungen der Formel (XII), worin V die Gruppe darstellt, zu führen. Der Übergang des Nitrils in die Säurefunktion kann durch saure oder basische Hydrolyse erfolgen, der Übergang der Nitrilfunktion in die Tetrazolfunktion erfolgt mittels den zuvor beschriebenen Verfahren.
Es können Additionssalze von bestimmten Verbindungen der Formel (I), insbesondere pharmazeutisch akzeptable Additionssalze, hergestellt werden. Man kann, insbesondere, wenn R&sub2;, R&sub3; oder R' oder R" eine Säurefunktion darstellen, die Salze von Natrium, Kalium, Calcium, Amin, wie Dicyclohexylamin, oder Aminosäure, wie Lysin, nennen; und wenn R&sub2;, R&sub3; oder R' oder R" eine Aminfunktion darstellen, die Salze einer Mineral- oder organischen Säure nennen, wie das Hydrochlorid, Methansulfonat, Acetat, Maleat, Succinat, Fumarat, Sulfat, Lactat, Citrat.
Die neuen, erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen bemerkenswerte pharmakologische Eigenschaften als Antagonisten gegen Angiotensin-II-Rezeptoren und können in der Therapie zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, insbesondere zur Behandlung von Bluthochdruck, Herzinsuffizienz und Erkrankungen der Arterienwand, verwendet werden.
Daher betrifft die Erfindung auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff Medikamente enthalten, die aus einer pharmazeutisch wirksamen Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I) wie zuvor definiert sowie gegebenenfalls deren pharmazeutisch akzeptabler Additionsalze bestehen.
Diese Zusammensetzungen können auf bukkalem, rektalem, parenteralem, transdermalem oder okularem Weg verabreicht werden.
Diese Zusammensetzungen können fest oder flüssig sein und in üblicherweise in der Humanmedizin verwendeten pharmazeutischen Formen vorliegen, wie z.B. einfachen Tabletten oder Dragees, Kapseln, Granula, Suppositorien, Injektionspräparaten, transdermalen Systemen und Augentropfen. Sie werden nach üblichen Verfahren hergestellt. Der Wirkstoff, der aus einer pharmazeutisch wirksamen Menge mindestens einer Verbindung der wie oben definierten Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch akzeptablen Additionssalze besteht, kann dort mit üblicherweise in pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendeten Exzipienten, wie Talk, Gummi arabicum, Laktose, Stärke, Magnesiumstearat, Polyvidon, Cellulosederivaten, Kakaobutter, halbsynthetischen Glyceriden, gegebenenfalls wässerigen Vehikeln, Fettkörpern tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Glykolen, verschiedenen Netzmitteln, Dispergier- oder Emulgiermitteln, Silikongelen, bestimmten Polymeren oder Copolymeren, Konservierungsmitteln, Aromastoffen und Farbstoffen, inkorporiert werden.
Die Erfindung betrifft auch noch eine pharmazeutische Zusammensetzung mit gegen Angiotensin-II-Rezeptoren antagonistischer Aktivität, die insbesondere eine erfolgreiche Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, insbesondere Bluthochdruck, Herzinsuffizienz und Erkrankungen der Arterienwand gestattet und dadurch gekennzeichnet ist, daß sie eine pharmazeutisch wirksame Menge mindestens einer Verbindung der vorgenannten Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch akzeptablen Additionssalze, gegebenenfalls eingearbeitet in einem pharmazeutisch akzeptablen Exzipienten, Vehikel oder Träger, enthält.
Die Posologie variiert insbesondere in Abhängigkeit vom Verabreichungsweg, der behandelten Erkrankung und der betreffenden Person.
Beispielsweise kann sie beim Erwachsenen mit einem mittleren Gewicht von 60 bis 70 kg zwischen 1 und 400 mg Wirkstoff in einer oder mehreren Tagesdosen auf oralem Weg oder zwischen 0,01 und 50 mg in einer oder mehreren Tagesdosen auf parenteralem Weg variieren.
Die Erfindung betrifft auch noch ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß eine pharmazeutisch wirksame Menge mindestens einer Verbindung der zuvor definierten Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch akzeptablen Additionssalze in einen pharmazeutisch akzeptablen Exzipienten, Vehikel oder Träger eingearbeitet wird, wobei diese pharmazeutische Zusammensetzung vorteilhafterweise in Form von Kapseln, Tabletten mit einer Dosierung von 1 bis 400 mg oder in Form von Injektionspräparaten mit einer Dosierung von 0,01 bis 50 mg zubereitet werden kann.
Die Erfindung betrifft noch ein Verfahren zur therapeutischen Behandlung von Säugern, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß diesem Säuger eine therapeutisch wirksame Menge mindestens einer Verbindung der zuvor definierten Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch akzeptablen Additionssalze verabreicht wird.
In der Tiertherapie iiegt die anzuwendende Tagesdosis üblicherweise bei 1 bis 100 mg pro kg.

Beispiel 1: 3-Oxoethylhexanoat

Formel (II): R&sub1; = n-Propyl R&sub6; = Ethyl
176 g 2,2-Dimethyl-4,6-dioxo-1,3-dioxan (Meldrum-Säure) werden in 550 ml Dichlormethan und 188 ml Pyridin gelöst. Die Mischung wird durch ein Wasser- und Eisbad auf 0ºC abgekühlt und es werden 133 ml Butyrylchlorid tropfenweise zugegeben. Am Ende der Zugabe wird die Mischung drei Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wird mit einer verdünnten Salzsäurelösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft, um ein Öl zu ergeben. Dieses Öl wird in 700 ml Ethanol gelöst, und die Mischung wird sechs Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Das Ethanol wird unter Vakuum abgedampft, und der erhaltene Rückstand wird destilliert, um 145,4 g 3-Oxoethylhexanoat in Form einer Flüssigkeit mit einem Siedepunkt Sdp.&sub2;&sub0; = 98-100ºC.

Beispiel 2: 3-Oxoethylheptanoat

Formel (II): R&sub1; = n-Butyl, R&sub6; = Ethyl
Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 1.
Flüssigkeit mit Siedepunkt Sdp.&sub2;&sub0; = 115-120ºC.

Beispiel 3: 2-(4-Nitrobenzyl)-3-oxoethylhexanoat

Formel (IV): R&sub1; = n-Propyl V = NO&sub2; R&sub6; = Ethyl
127,7 g 3-Oxoethylhexanoat werden in 700 ml Tetrahydrofuran gelöst. 174,5 g 4-Nitrobenzylbromid und 35 g Lithiumchlorid werden zugegeben, und die Mischung wird bei Umgebungstemperatur gerührt. Man bringt dann tropfenweise 286 ml Diisopropylethylamin ein, was eine leichte exotherme Wirkung verursacht. Die Mischung wird danach drei Stunden lang bei Umgebungstemperatur und zehn Stunden am Rückfluß gerührt. Die Lösungsmittel werden unter Vakuum abgedampft, und der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und dann mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird dekantiert und mit einer verdünnten Salzsäurelösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wird in Isopropylether aufgenommen, und die gebildeten Kristalle werden abfiltriert. Die Mutterlaugen werden unter Vakuum konzentriert, und der Rückstand wird zur Entfernung der restlichen Ausgangsprodukte unter 20 mm Quecksilber auf 130ºC erhitzt. Man erhält so 174 g 2-(4-Nitrobenzyl)-3-oxoethylhexanoat in Form eines Öls, das nachfolgend als solches verwendet wird.

Beispiel 4: 2-[(2'-Cyanobiphenyl-4-yl)-methyl]-3-oxoethyl hexanoat

Formel (IV): R&sub1; = n-Propyl, R&sub6; = Ethyl
Hergestellt nach der Arbeitsweise des Beispiels 3, ausgehend von 4'-Brommethyl-2-cyanobiphenyl.
Öl, das nachfolgend als solches verwendet wird.
Herstellung von 4'-Brommethyl-2-cyanobiphenyl:

A) 4'-Methyl-2-cyanobiphenyl:

18,5 g (4'-Methylbiphenyl-2-yl)-carbonsäure, hergestellt nach MEYERS A.I. ; MIHELICH E.D. ; J. Am. Chem. Soc., 1975, 97 (25), 7383, werden in 60 ml Thionylchlorid zwei Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Das Thionylchlorid wird unter Vakuum konzentriert, und der Rückstand wird auf eine 28 %ige Ammoniumhydroxidlösung gegossen, die Mischung wird 30 min lang gerührt, und die erhaltenen Kristalle werden zentrifugiert und mit Ether gewaschen und dann getrocknet, um 14,5 g (4'-Methylbiphenyl-2- yl)-carboxamid in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 128ºC zu ergeben. Diese Kristalle werden in 50 ml Thionylchlorid aufgenommen, und die Mischung wird 3 Stunden lang am Rückfluß erhitzt und dann unter Vakuum konzentriert, um 9 g 4'-Methyl-2- cyanobiphenyl in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 45-46ºC zu ergeben.

B) 4'-Brommethyl-2-cyanobiphenyl:

7,9 g in A) hergestelltes 4'-Methyl-2-cyanobiphenyl werden in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff in Gegenwart von 7,3 g N- Bromsuccinimid und 0,3 g Benzoylperoxid gelöst. Die Mischung wird 6 Stunden lang am Rückfluß erhitzt, und die Kristalle werden abfiltriert, die verbleibende Lösung wird unter Vakuum konzentriert, und der Rückstand wird in Ether kristallisiert, um 6,6 g 4'-Brommethyl-2-cyanobiphenyl in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 115-118ºC zu ergeben.

Beispiel 5: 2-[(2'-Cyanobiphenyl-4-yl)-methyl]-3-oxoethyl heptanoat

Formel (IV): R&sub1; = n-Butyl, R&sub6; = Ethyl,
Hergestellt nach der Arbeitsweise des Beispiels 3.
Öl, das nachfolgend als solches verwendet wird.

Beispiel 6: 6-n-Propyl-2-methyl-4-hydroxy-(4-nitrobenzyl)- 5-pyrimidin

Formel (VII): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2; = Methyl, V = NO&sub2;
3,5 g Natrium werden in 175 ml Ethanol gelöst. Zu dieser Lösung werden 9,5 g Acetamidinhydrochlorid zugegeben, und die Mischung wird fünf Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. 20 g in Beispiel 3 hergestelltes 2-(4-Nitrobenzyl)-3-oxoethylhexanoat werden dann zugegeben, und die Mischung wird vier Tage lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösungsmittel werden danach unter Vakuum abgedampft, und der Rückstand wird in einer Salzsäurelösung aufgenommen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter Vakuum eingedampft, um einen öligen Rückstand zu ergeben, der in einer Aceton/Ethermischung kristallisiert. Die zentrifugierten und getrockneten Kristalle liefern 10,9 g 6-n- Propyl-2-methyl-4-hydroxy-5-(4-nitrobenzyl)-pyrimidin in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 200ºC.

Beispiel 7: 6-n-Propyl-2-methyl-4-hydroxy-(2'-cyanobiphenyl-4- yl)-5-methylpyrimidin

Formel (VII): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2; = Methyl,
Hergestellt nach der Arbeitsweise des Beispiels 6.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 206ºC.

Beispiel 8: 6-n-Butyl-2-methyl-4-hydroxy-(2'-cyanobiphenyl-4- yl)-5-methylpyrimidin

Formel (VII): R&sub1; = n-Butyl, R&sub2; = Methyl,
Hergestellt nach der Arbeitsweise des Beispiels 6.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 173ºC.

Beispiel 9: 6-n-Propyl-2-methyl-5-(4-nitrobenzyl)-4- chlorpyrimidin

Formel (VIII): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2; = Methyl, V = NO&sub2;
32 g in Beispiel 6 hergestelltes 6-n-Propyl-2-methyl-5-(4- nitrobenzyl)-4-hydroxypyrimidin werden in 45 ml Phosphoroxychlorid in Suspension gebracht. Die Mischung wird 6 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit einer Kaliumcarbonatlösung gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, um 24 g 6-n-Propyl-2-methyl-5-(4- nitrobenzyl)-4-chlorpyrimidin in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 65ºC zu ergeben.

Beispiel 10: 6-n-Propyl-2-methyl-4-chlor-(2'-cyanobiphenyl-4- yl)-5-methylpyrimidin

Formel (VIII): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2; = Methyl,
Hergestellt nach der Arbeitsweise des Beispiels 9.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 95ºC.

Beispiel 11: 6-n-Butyl-2-methyl-4-chlor-(2'-cyanobiphenyl-4-yl)- 5-methylpyrimidin

Formel (VIII): R&sub1; = n-Butyl, R&sub2; = Methyl,
Hergestellt nach der Arbeitsweise des Beispiels 9.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 75ºC.

Beispiel 12: 6-n-Propyl-2-methyl-4-hydrazino-(2'-cyanobiphenyl- 4-yl)-5-methylpyrimidin

Formel (IX): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2; = Methyl.
51,7 g in Beispiel 10 hergestelltes 6-n-Propyl-2-methyl-4- chlor-(2'-cyanobiphenyl-4-yl)-5-methylpyrimidin werden in 150 ml Ethanol und 90 ml Hydrazinhydrat gelöst. Die Mischung wird 6 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, und das Lösungsmittel wird unter Vakuum auf die Hälfte konzentriert und mit Wasser versetzt. Die gebildeten Kristalle werden zentrifugiert, mit Wasser und mit Ether gewaschen und getrocknet, um 46 g 6-n- Propyl-2-methyl-4-hydrazino-5-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)-methyl]- pyrimidin in Form von Kristallen mit einem Schmelzptnkt von 156ºC zu ergeben.

Beispiel 13: 6-n-Propyl-2-methyl-4-hydrazino-5-(4-nitrobenzyl)- pyrimidin

Formel (IX): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2;= Methyl, V = NO&sub2;
Hergestellt nach der Arbeitsweise des Beispiels 12.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 126ºC.

Beispiel 14: 6-n-Butyl-2-methyl-4-hydrazino-(2'-cyanobiphenyl-4- yl)-5-methylpyrimidin

Formel (IX): R&sub1; =n-Butyl, R&sub2;= Methyl,
Hergestellt nach der Arbeitsweise des Beispiels 12.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 154ºC.

Beispiel 15: 7-n-Propyl-5-methyl-(2'-cyanobiphenyl-4-yl)-8- methyl-1,2,4-triazolo[4,3-c]pyrimidin-(2H)-3-on-

Formel (XII): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2;= Methyl, X = CO.
Y = NH, X Y=Einfachbindung
33,4 g in Beispiel 12 hergestelltes 6-n-Propyl-2-methyl-4- hydrazino-5-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)-methyl]-pyrimidin werden in 600 ml Tetrahydrofuran gelöst. 15,2 g Carbonyldiimidazol werden zugegeben, und die Mischung wird 1 h 30 unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum abgedampft, und der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft; der erhaltene Rückstand kristallisiert in einer Ether/Ethylacetat-Mischung, um 26,4 g 7-n-Propyl-5-methyl-(2'-cyanobiphenyl-4-yl)-8-methyl-1,2,4- triazolo[4,3-c]-pyrimidin-(2H)-3-on in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 196ºC zu ergeben.

Beispiel 16: 7-n-Propyl-5-methyl-8-(4-nitrobenzyl)-1,2,4- triazolo[4,3-c]pyrimidin-(2H)-3-on

Formel (XII): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2;= Methyl, X = CO,
Y=NH, X Y=Einfachbindung, V=NO&sub2;
Hergestellt nach der Arbeitsweise des Beispiels 15.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 225ºC.

Beispiel 17: 7-n-Butyl-5-methyl-(2'-cyanobiphenyl-4-yl)-8- methyl-1,2,4-triazolo[4,3-c]pyrimidin-(2H)-3-on

Formel (XII): R&sub1;= n-Butyl, R&sub2;= Methyl, X = CO, Y = NH, X Y = Einfachbindung
Hergestellt nach der Arbeitsweise des Beispiels 15.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 173ºC.

Beispiel 18: 7-n-Propyl-5-methyl-(2'-cyanobiphenyl-4-yl)-8- methyl-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin-(3H)-2-on

Formel (XII): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2;= Methyl, Y = CO, X = NH , X Y = Einfachbindung
13,8 g in Beispiel 15 hergestelltes 7-n-Propyl-5-methyl-8- [(2'-cyanobiphenyl-4-yl)-methyl]-1,2,4-triazolo[4,3-c]- pyrimidin-(2H)-3-on werden in 40 ml Ethanol und 150 ml einer 3N Kalilösung gelöst. Die Mischung wird 4 Stunden auf 60ºC erhitzt, dann werden noch 100 ml Wasser zugegeben. Die Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, und die erhaltenen Kristalle werden zentrifugiert, mit Wasser gewaschen und in Chloroform aufgenommen. Die Chloroformlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand kristallisiert in einer Ethylacetat/Ethermischung, um 10,6 g Kristalle zu liefern, die auf Kieselgel mit Chloroform/Methanol 9/1 als Eluierungsmittel chromatografiert werden, um 8,4 g 7-n-Propyl-5-methyl-8-[(2'- cyanobiphenyl-4-yl)-methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin-(3H)- 2-on in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 226ºC zu ergeben.

Beispiel 19: 7-n-Propyl-5-methyl-8-[[2'-(5-tetrazolyl)-biphenyl- 4-yl)-methyl]-1,2,4-triazolo[4,3-c]pyrirnidin-(2H)- 3-on

Formel (I): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2;= Methyl, X = CO, Y = NH, X Y = Einfachbindung
4 g in Beispiel 15 hergestelltes 7-n-Propyl-5-methyl-8- [(2'-cyanobiphenyl-4-yl)-methyl]-1,2,4-triazolo[4,3- c]pyrimidin-(2H)-3-on werden in 100 ml Toluol gelöst. 2,8 g Zinntrimethylnitrid werden zugegeben, und die Mischung wird 24 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die gebildeten Kristalle werden heiß zentrifugiert und mit Ether gewaschen und dann in 100 ml Tetrahydrofuran in Suspension gebracht. Chlorwasserstoffgas wird in die Mischung geleitet, und nach dem vollständigen Übergang in Lösung erscheint ein Niederschlag. Die Mischung wird über Nacht bei Umgebungstemperatur stehengelassen, und die gebildeten Kristalle werden zentrifugiert, mit Ether gewaschen und in einer verdünnten Sodalösung gelöst. Diese Lösung wird mit Ether gewaschen, dann durch Durchleiten von Schwefeldioxid angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft, und der Rückstand kristallisiert in einer Ether/Acetonmischung, um 1,5 g 7-n-Propyl-5-methyl-8-[[2'-(5- tetrazolyl)-biphenyl-4-yl)-methyl]-1,2,4-triazolo[4,3- c]pyrimidin-(2H)-3-on in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 248-249ºC zu ergeben.

Beispiel 20: 7-n-Propyl-5-methyl-8-[[2'-(5-tetrazolyl)-biphenyl- 4-yl]-methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin-(3H)- 2-on

Formel (I): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2;= Methyl, X = NH, Y = CO, X Y = Einfachbindung
Hergestellt nach der Arbeitsweise des Beispiels 19 aus der Verbindung des Beispiels 18.
Kann auch nach der Arbeitsweise des Beispiels 18, ausgehend von der Verbindung 19, hergestellt werden.
Umkristallisiert aus Essigsäure, dann mit Ethylacetat gewaschen.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 239ºC.

Beispiel 21: [7-n-Propyl-5-methyl-3-oxo-8-[(2-cyano-biphenyl-4- yl)-methyl]-1,2,4-triazolo[4,3-c]pyrimidin-(2H)-2- yl]-ethylacetat

Formel (XII): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2;= Methyl, X = CO, Y = N CH&sub2;CO&sub2;Et, X Y = Einfachbindung,
3,8 g in Beispiel 15 hergestelltes 7-n-Propyl-5-methyl-8- [(2'-cyanobiphenyl-4-yl)-methyl]-1,2,4-triazolo[4,3-c]pyrimidin- (2H)-3-on werden in 50 ml Ethanol gelöst. Eine Natriumethylatlösung, hergestellt aus 0,25 g Natrium in 10 ml Ethanol, wird zugegeben, und die Mischung wird 10 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. 1,3 ml Ethylbromacetat werden zugegeben, und die Mischung wird 7 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum konzentriert, und der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird mit einer kalten verdünnten Sodalösung gewaschen, dann getrocknet und unter Vakuum eingedampft, um 4,3 g 7-n-Propyl-5-methyl-3-oxo-8-[2'-cyano-biphenyl-4-yl)-methyl]- 1,2,4-triazolo[4,3-c]pyrimidin-(2H)-2-yl]-ethylacetat in Form eines Öls zu ergeben, das nachfolgend als solches verwendet wird.

Beispiel 22: [7-n-Propyl-5-methyl-3-oxo-8-[[2'-(5-tetrazolyl)- biphenyl-4-yl]-methyl]-1,2,4-triazolo[4,3-c]pyrimidin-(2H)-2-yl]-ethylacetat

Formel (I): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2;= Methyl, X = CO, Y = NCH&sub2;CO&sub2;Et, X Y = Einfachbindung,
Hergestellt nach der Arbeitsweise des Beispiels 19.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 173-174ºC.

Beispiel 23: 2-[7-n-Propyl-5-methyl-3-oxo-8-[(2'-cyanobiphenyl- 4-yl-methyl]-1,2,4-triazolo[4,3-c]pyrimidin-(2H)-2- yl]-ethanol

Formel (XII): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2;= Methyl, X = CO, Y = N CH&sub2;CH&sub2;OH, X Y = Einfachbindung,
Hergestellt nach der Arbeitsweise des Beispiels 21, ausgehend von 2-Bromethanol.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 112ºC.

Beispiel 24: 7-n-Propyl-2,5-dimethyl-8-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl- methyl]-1,2,4-triazolo[4,3-c]pyrimidin-(2H)-3-on

Formel (XII): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2;= Methyl, X=CO, Y = NCH&sub3; , X Y = Einfachbindung
Hergestellt nach der Arbeitsweise des Beispiels 21, ausgehend von Methyliodid.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 145ºC.

Beispiel 25: 2-[7-n-Propyl-5-methyl-3-oxo-8-[[2'-(5-tetrazolyl)- biphenyl-4-yl]-methyl]-1,2,4-triazolo[4,3-c]pyrimidin-(2H)-2-yl)-ethanol

Formel (I): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2;= Methyl, X = CO, Y = NCH&sub2;CH&sub2;OH,
X Y = Einfachbindung,
Hergestellt nach der Arbeitsweise des Beispiels 19.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 149-150ºC.

Beispiel 26: 7-n-Propyl-2,5-dimethyl-8-[[2'-(5-tetrazolyl)- biphenyl-4-yl]-methyl]-1,2,4-triazolo[4,3-c]pyrimidin-(2H)-3-on

Formel (I): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2;= Methyl, X = CO, Y = NCH&sub3;,
X Y = Einfachbindung,
Hergestellt nach der Arbeitsweise des Beispiels 19.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 205-206ºC.

Beispiel 27: 7-n-Propyl-5-methyl-2-methoxy-8-[(2'cyanobiphenyl- 4-yl)-methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin

Formel (XII): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2;= Methyl, X = N,
Y = C&supmin;OCH&sub3;, X Y = Doppelbindung
4,4 g in Beispiel 18 hergestelltes 7-n-Propyl-5-methyl-8- [(2'-cyanobiphenyl-4-yl)-methyl]-pyrimidin-(3H)-2-on werden in 50 ml Aceton gelöst, und 2 g Kaliumcarbonat werden zugegeben. Nach der Zugabe von 2 ml Methyliodid wird die Mischung 5 Stunden lang am Rückfluß gehalten, abgekühlt und unter Vakuum konzentriert, dann mit Wasser versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft, der Rückstand wird auf Kieselgel in Chloroform/Aceton 80/20 als Eluierungsmittel chromatografiert, um 3 g 7-n-Propyl-5-methyl-2-methoxy-8-[(2'- cyanobiphenyl-4-yl)-methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin (erstes eluiertes Produkt) in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 89ºC zu ergeben.

Beispiel 28: 7-n-Propyl-5-methyl-2-methoxy-8-[[2'-(5- tetrazolyl)-biphenyl-4-yl)methyl]-1,2,4- triazolo[1,5-c]-pyrimidin

Formel (I): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2;= Methyl,X = N, Y = C-OCH&sub3;,
X Y = Doppelbindung,
Hergestellt nach der Arbeitsweise des Beispiels 19.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 189-190ºC. Beispiel 29: 7-n-Propyl-3, 5-dimethyl-8-[(2'cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-1,2,4-triazolo[1'5-c]pyrimidin-(3H)-2-on Formel (XII): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2;=Methyl, X = N-CH&sub3;. Y=CO ,X Y = Einfachbindung,
Hergestellt nach der Arbeitsweise des Beispiels 27, gereinigt durch Chromatografie auf Kieselgel mit Chloroform/Methanol 90/10 als Eluierungsmittel (zweites eluiertes Produkt).
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 194ºC.

Beispiel 30: 7-n-Propyl-5-methyl-8-(4-aminobenzyl)-1,2,4- triazolo[4,3-c]pyrimidin-(2H)-3-on

Formel (XII): R&sub1; =n-Propyl, R&sub2;= Methyl, X=CO, Y = NH , X Y = Einfachbindung, V = NH&sub2;
5,4 g in Beispiel 16 hergestelltes 7-n-Propyl-5-methyl-8- (4-nitrobenzyl)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pyrimidin-(2H)-3-on werden in 100 ml Methanol gelöst und unter Atmosphärendruck und bei Umgebungstemperatur in Gegenwart von 0,8 g Raney-Nickel hydrieren gelassen. Ist die Wasserstoffaufnahme beendet, wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft, um 4,6 g 7-n-Propyl-5-methyl-8-(4-aminobenzyl)- 1,2,4-triazolo[4,3-c]pyrimidin-(2H)-3-on in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 180ºC zu ergeben.

Beispiel 31: [[7-n-Propyl-5-methyl-3-oxo-1,2,4-triazolo[4,3-c]pyrimidin-(2H)-8-yl]-4-methylphenyl]-2-aminocarbonylbenzolsulfonsäure

Formel (I): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2;= Methyl, X = CO, Y = NH, X Y = Einfachbindung,
4,6 g in Beispiel 30 hergestelltes 7-n-Propyl-5-methyl-8- (4-aminobenzyl)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pyrimidin-(2H)-3-on werden in 300 ml Acetonitril gelöst, und eine Lösung von 2,9 g Sulfobenzoesäureanhydrid in 30 ml Acetonitril wird zugegeben. Die Mischung wird 15 min lang gerührt, und die gebildeten Kristalle werden zentrifugiert und mit Ether gewaschen, dann in einer wässerigen Sodabicarbonatlösung gelöst. Die wässerige Phase wird dann durch Durchleiten von Schwefeldioxid angesäuert, um 4 g [[7-n-Propyl-5-methyl-3-oxo-1,2,4-triazolo[4,3- c]pyrimidin-(2H)-8-yl]-4-methylphenyl]-2-aminocarbonylbenzolsulfonsäure in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 283-286ºc zu ergeben.

Beispiel 32: [7-n-Propyl-5-methyl-3-oxo-8-(4-nitrobenzyl)-1,2,4- triazolo[4,3-c]pyrimidin-(2H)-2-yl]-ethylacetat

Formel (XII): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2;= Methyl, X = CO. Y = NCH&sub2;CO&sub2;Et, X Y = Einfachbindung, V = NO&sub2;
Hergestellt nach der Arbeitsweise des Beispiels 21.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 144ºC.

Beispiel 33: [7-n-Propyl-5-methyl-3-oxo-8-(4-aminobenzyl)-1,2,4- triazolo[4,3-c]pyrimidin-(2H)-2-yl]-ethylacetat

Formel (XII): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2; Methyl, X = CO, Y = N CH&sub2;CO&sub2;Et, X Y = Einfachbindung, V = NH&sub2;
Hergestellt nach der Arbeitsweise des Beispiels 30.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 130ºC.

Beispiel 34: [[7-n-Propyl-5-methyl-3-oxo-2-(ethoxycarbonylmethyl)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pyrimidin-(2H)-8-yl]- 4-methylphenyl]-2-aminocarbonylbenzolsulfonsäure

Formel (I): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2;= Methyl, X = CO, Y = N CH&sub2;CO&sub2;Et, X Y = Einfachbindung,
Hergestellt nach der Arbeitsweise des Beispiels 31.
Kristalle mit einem Scbmelzpunkt von 282-284ºC.

Beispiel 35: [[7-n-Propyl-5-methyl-3-oxo-2-(carboxymethyl)- 1,2,4-triazolo[4,3-c]pyrimidin-(2H)-8-yl]-4- methylphenyl]-2-aminocarbonylbenzolsulfonsäure

Formel (I): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2;= Methyl X = CO,
Y = NCH&sub2;CO&sub2;H, X Y = Einfachbindung,
2,5 g in Beispiel 34 hergestellte [[7-n-Propyl-5-methyl-3- oxo-2-(ethoxycarbonylmethyl)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pyrimidin- (2H)-8-yl]-4-methylphenyl]-2-aminocarbonylbenzolsulfonsäure werden in 30 ml 1 g Soda enthaltendem Wasser gelöst. Die Mischung wird 2 h auf 60ºC erhitzt, abgekühlt und mit Salzsäure angesäuert, um 2 g [[7-n-Propyl-5-methyl-3-oxo-2-(carboxymethyl)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pyrimidin-(2H)-8-yl]-4- methylphenyl]-2-aminocarbonylbenzolsulfonsäure in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 296-300ºC zu ergeben.

Beispiel 36: 7-n-Butyl-5-methyl-8-[[2'-(5-tetrazolyl)-biphenyl- 4-yl]-methyl]-1,2,4-triazolo[4,3-c]pyrimidin-(2H)- 3-on-

Formel (I): R&sub1; = n-Butyl, R&sub2;= Methyl, X = CO, Y = NH,
X Y = Einfachbindung,
Hergestellt nach der Arbeitsweise des Beispiels 19.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 233-235ºC.

Beispiel 37: 7-n-Propyl-5-methyl-2-mercapto-8-(4-nitrobenzyl)- 1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin

Formel (XII): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2;= Methyl, X=N, Y = C&supmin;SH, X Y = Doppelbindung V = NO&sub2;
37 g in Beispiel 13 hergestelltes 6-n-Propyl-2-methyl-4- hydrazino-5-(4-nitrobenzyl)-pyrimidin werden in 50 ml n-Butanol in Gegenwart von 1,5 ml Schwefelkohlenstoff gelöst. Die Mischung wird 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt dann abgekühlt, und die erhaltenen Kristalle werden zentrifugiert und mit Ether gewaschen und dann getrocknet, um 3,5 g 7-n-Propyl-5-methyl-2- mercapto-8-(4-nitrobenzyl)-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 210ºC zu ergeben.

Beispiel 38: 7-n-Propyl-5-methyl-2-methylmercapto-8-(4- nitrobenzyl)-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin

Formel (XII): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2;= Methyl, X = N, Y = C&supmin;SCH&sub3;, X Y = Doppelbindung V=NO&sub2;
5 g in Beispiel 37 hergestelltes 7-n-Propyl-5-methyl-2- mercapto-8-(4-nitrobenzyl)-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin werden in 50 ml Chloroform und 2,2 Triethylamin gelöst. 1,5 ml Methyliodid werden zugegeben, und die Mischung wird 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt und über Nacht stehengelassen. Die Mischung wird danach mit einer verdünnten Sodalösung gewaschen, und die organische Phase wird dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft, um einen Rückstand zu ergeben, der in einer Ether/Pentanmischung kristallisiert, um 4 g 7-n-Propyl-5-methyl-2-methylmercapto-8- (4-nitrobenzyl)-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 130ºC zu ergeben. Beispiel 39: 7-n-Propyl-5-methyl-2-methylmercapto-8-(4- aminobenzyl)-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin Formel (XII): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2;= Methyl, X = N, Y = C&supmin;SCH&sub3;, X = Y = Doppelbindung V = NH&sub2;
Hergestellt nach der Arbeitsweise des Beispiels 30.
Öl, das nachfolgend als solches verwendet wird.

Beispiel 40: [[7-n-Propyl-5-methyl-2-methylmercapto-1,2,4- triazino[1,5-c]pyrimidin-8-yl]-4-methylphenyl]-2- aminocarbonylbenzolsulfonsäure

Formel (I): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2;= Methyl, X = N, Y = C&supmin;SCH&sub3;, X Y = Doppelbinduflg
Hergestellt nach der Arbeitsweise des Beispiels 31.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 250-252ºC.

Beispiel 41: 7-n-Propyl-5-methyl-2-mercapto-8-[(2-cyanobiphenyl-4-yl)-methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin

Formel (XII): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2;= Methyl X = N, Y = C&supmin;SH, X Y = Doppelbindung
Hergestellt nach der Arbeitsweise des Beispiels 37.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 201ºC.

Beispiel 42: 7-n-Propyl-5-methyl-2-mercapto-8-[[2'-(5- tetrazolyl)-biphenyl-4-yl]-methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin

Formel (I): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2;= Methyl, X = N, Y = C-SH
X Y= Doppelbindung, R&sub3;=
Hergestellt nach der Arbeitsweise des Beispiels 19.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 223-225ºC.

Beispiel 43: [7-n-Propyl-5-methyl-8-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)- methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin-2-yl]- mercaptoethylacetat

Formel (XII : R&sub1; = n-Propyl, R&sub2; = Methyl, X = N, Y = C&supmin;SCH&sub2;&supmin;CO&sub2;&supmin;Et, X = Y = Doppelbindung
4 g in Beispiel 41 hergestelltes 7-n-Propyl-5-methyl-8- [(2'-cyanobiphenyl-4-yl)-methyl]-2-mercapto-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin werden in 40 ml Ethanol gelöst, und eine durch Zugabe von 0,3 g Natrium in 5 ml Ethanol erhaltene Natriumethylatlösung wird zugesetzt. Die Mischung wird 10 min bei Umgebungstemperatur gerührt, und es werden 1,5 ml Ethylbromacetat zugegeben Die Mischung wird sodann 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann wird das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft, und der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft, und der erhaltene Rückstand kristallisiert in einer Ether/Pentanmischung, um 2,9 g [7-n-Propyl-5-methyl-8-[(2'-cyanobiphenyl-4- yl)-methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin-2-yl]- mercaptoethylacetat in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 103ºC zu ergeben.

Beispiel 44: [7-n-Propyl-5-methyl-8-[[2'-(5-tetrazolyl)biphenyl-4-yl]-methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin-2-yl]-mercaptoethylacetat

Formel (I): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2; Methyl, X = N, Y = C-SCH&sub2;CO&sub2;Et,
X Y = Doppelbindung,
Hergestellt nach der Arbeitsweise des Beispiels 19.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 127-8ºC.

Beispiel 45: [7-n-Propyl-5-methyl-8-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)- methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin-2-yl]- sulfonsäurechlorid

Formel (XII): R&sub1; =n-Propyl, R&sub2; Methyl, X=N, Y = C-SO&sub2;Cl,
X Y = Doppelbindung,
35 g in Beispiel 41 hergestelltes 7-n-Propyl-5-methyl-2- mercapto-8-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)-methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin werden bei -5ºC in 300 ml konzentrierter Salzsäure gelöst. 13 g Natriumchlorat in Lösung in 50 ml Wasser werden tropfenweise während 15 min zugegeben, wobei die Temperatur auf zwischen -5ºC und 0ºC gehalten wird. Die Mischung wird danach 20 min bei 0ºC gerührt und auf eine Eis/Wassermischung gegossen; die gebildeten Kristalle werden zentrifugiert und mit Wasser gewaschen, dann in 250 ml Ether aufgenommen und 5 min gerührt und dann zentrifugiert und luftgetrocknet, um 30 g [7-n-Propyl-5-methyl-8-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)-methyl]-1,2,4- triazolo[1,5-c]pyrimidin-2-yl]-sulfonsäurechlorid in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 141ºC zu ergeben.

Beispiel 46: [7-n-Butyl-5-methyl-8-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)- methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin-2-yl]- sulfonsäurechlorid

Formel (XII): R&sub1;=n-Butyl, R&sub2;= Methyl, X = N, Y = C-SO&sub2;Cl,
X Y= Doppelbindung,
Hergestellt nach der Arbeitsweise des Beispiels 45.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 112ºC.

Beispiel 47: N,N-Dimethyl-[7-n-Propyl-5-methyl-8-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)-methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin-2-yl]-sulfonamid

Formel (XII): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2;= Methyl, X = N, Y = C-SO&sub2; N(CH&sub3;)&sub2;
X Y =Doppelbindung,
8 g in Beispiel 45 hergestelltes [7-n-Propyl-5-methyl-8- [(2'-cyanobiphenyl-4-yl)-methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin-2-yl]-sulfonsäurechlorid werden mit 40 ml einer wässerigen 40 %igen Dimethylaminlösung 1 Stunde lang bei 50ºC gerührt. Die Mischung wird danach mit Chloroform extrahiert, und die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriert, um 5,5, g N,N-Dimethyl-[7-n-propyl-5- methyl-8-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)-methyl]-1,2,4-triazolo[1,5- c]pyrimidin-2-yl]-sulfonamid in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 158ºC zu ergeben.
Nach derselben Arbeitsweise werden die folgenden Beispiele hergestellt:

Beispiel 48: N-Methyl-[7-n-propyl-5-methyl-8-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)-methyl]-1,2,4-triazolo[1,5- c] pyrimidin-2-yl]-sulfonamid

Formel (XII): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2;= Methyl, X = N, Y = C-SO&sub2; NH(CH&sub3;)&sub2;
X Y =Doppelbildung
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 172ºC.

Beispiel 49: N,N-Dimethyl-[7-n-Butyl-5-methyl-8-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)-methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin-2-yl]-sulfonamid

Formel (XII): R&sub1; = n-Butyl, R&sub2;= Methyl, X = N, Y = C-SO&sub2; N(CH&sub3;)&sub2;
X Y=Doppelverbindung,
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 126ºC.

Beispiel 50: [7-n-Propyl-5-methyl-8-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)- methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin-2-yl]- sulfonamid

Formel (XII): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2;= Methyl, X = N, Y = C-SO&sub2; NH&sub2;
X Y=Doppelbindung,
Öl, das nachfolgend als solches verwendet wird.

Beispiel 51: N-Methyl-[7-n-Butyl-5-methyl-8-[(2'-cyanobiphenyl- 4-yl)-methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-cJpyrimidin-2-yl]- sulfonamid

Formel (XII): R&sub1; = n-Butyl, R&sub2;= Methyl, X = N, Y = C-SO&sub2; NH CH&sub3;,
X Y = Doppelbindung,
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 149ºC.

Beispiel 52: N,N-Dimethyl-[7-n-Propyl-5-methyl-8-[[2'-(5- tetrazolyl)-biphenyl-4-yl)-methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin-2-yl]-sulfonamid

Formel (I): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2;= Methyl, X=N, Y = C-SO&sub2; N(CH&sub3;)&sub2;,
X Y = Doppelbindung,
Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 19. Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 176-178ºC.

Beispiel 53: N-Methyl-[7-n-Propyl-5-methyl-8-[[2'-(5- tetrazolyl)-biphenyl-4-yl]-methyl]-1,2,4- triazolo[1,5-c]-pyrimidin-2-yl]-sulfonamid

Formel (I): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2;= Methyl,X = N, Y = C-SO&sub2;NH CH&sub3;,
X Y = Doppelbindung,
Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 19.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 163-164ºC.

Beispiel 54: [7-n-Propyl-5-methyl-8-[[2'-(5-tetrazolyl)- biphenyl-4-yl]-methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin-2-yl]-sulfonamid

Formel (I): R&sub1;=n-Propyl, R&sub2;= Methyl, X = N, Y = C-SO&sub2;NH&sub2;,
X Y = Doppelbindung,
Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 19.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 200-201ºC.

Beispiel 55: N,N-Dimethyl-[7-n-Butyl-5-methyl-8-[[2'-(5- tetrazolyl)-biphenyl-4-yl-methyl]-1,2,4- triazolo[1,5-c]pyrimidin-2-yl-3-sulfonamid

Formel (I): R&sub1;=n-Butyl, R&sub2;= Methyl, X = N, Y = C-SO&sub2; N(CH&sub3;)&sub2;,
X Y= Doppelbindung,
Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 19.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 147-149ºC.

Beispiel 56: N-Methyl-[7-n-Butyl-5-methyl-8-[[2'-(5-tetrazolyl)- biphenyl-4-yl]-methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin-2-yl]-sulfonamid

Formel (I): R&sub1; = n-Butyl, R&sub2;= Methyl, X= N, Y = C-SO&sub2; NH CH&sub3;,
X Y = Doppelbindung,
Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 19.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 179-180ºC.

Beispiel 57: 7-n-Propyl-5-methyl-2-methylmercapto-8-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)-methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin

Formel (XII): R&sub1;=n-Propyl, R&sub2;= Methyl, X=N, Y = C-SCH&sub3;
X Y = Doppelbindung,
Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 38.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 107ºC.

Beispiel 58: 7-n-Butyl-5-methyl-2-methylmercapto-8-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)-methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin

Formel (XII): R&sub1; =n-Butyl, R&sub2;= Methyl, X=N, Y = C-SCH&sub3;
X Y= Doppelbindung,
Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 38.
Öl, das nachfolgend als solches verwendet wird.

Beispiel 59: 7-n-Propyl-5-methyl-2-methylmercapto-8-[[2'-(5- tetrazolyl)-biphenyl-4-yl]-methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin

Formel (I): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2;= Methyl, X = N, Y = C-SCH&sub3;,
X Y = Doppelbindung,
Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 19.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 169-170ºC.

Beispiel 60: 7-n-Butyl-5-methyl-2-methylmercapto-8-[[2'-(5- tetrazolyl)-biphenyl-4-yl]-methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin

Formel (I): R&sub1; = n-Butyl, R&sub2;= Methyl, X = N, Y = C-SCH&sub3;,
X Y= Doppelbindung,
Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 19.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 194-195ºC.

Beispiel 61: 7-n-Butyl-5-methyl-2-methoxy-8-[(2'-cyanobiphenyl- 4-yl)-methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin

Formel (XII): R&sub1; = n-Butyl, R&sub2; Methyl, X = N, Y = C-OCH&sub3;,
X Y = Doppelbindung,
Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 27.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 88ºC.

Beispiel 62: 7-n-Butyl-5-methyl-2-methoxy-8-[[2'-(5-tetrazolyl)- biphenyl-4-yl]-methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin

Formel (I): R&sub1; = n-Butyl, R&sub2;= Methyl, X = N, Y = C-OCH&sub3;.
X Y = Doppelbindung,
Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 19.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 195-196ºC.

Beispiel 63: [7-n-Butyl-5-methyl-3-oxo-8-[(2'-cyanobiphenyl-4- yl]-methyl]-1,2,4-triazolo[4,3-c]pyrimidin-(2H)-2- yl]-ethylacetat

Formel (XII): R&sub1; = n-Butyl, R&sub2;= Methyl, X = CO, Y = N-CH&sub2;-CO&sub2;Et,
X Y = Einfachbindung,
Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 21.
Öl, das nachfolgend als solches verwendet wird.

Beispiel 64: [7-n-Butyl-5-methyl-3-oxo-8-[[2'-(5-tetrazolyl)- biphenyl-4-yl]-methyl]-1,2,4-triazolo[4,3-c]pyrimidin-(2H)-2-yl]-ethylacetat

Formel (I): R&sub1; = n-Butyl, R&sub2;= Methyl, X = CO, Y = N-CH-CO&sub2;Et,
X Y = Einfachbindung,
Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 19.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 174-175ºC.

Beispiel 65: 7-n-Butyl-2,5-dimethyl-8-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)- methyl]-1,2,4-triazolo[4,3-c]pyrimidin-(2H)-3-on

Formel (XII): R&sub1; = n-Butyl, R&sub2;= Methyl, X = CO, Y = N-CH&sub3;,
X Y = Einfachbindung,
Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 24.
Öl, das nachfolgend als solches verwendet wird.

Beispiel 66: 7-n-Butyl-2,5-dimethyl-8-[[2'-(5-tetrazolyl)- biphenyl-4-yl)-methyl]-1,2,4-triazolo[4,3-c]pyrimidin-(2H)-3-on

Formel (I): R&sub1; = n-Butyl, R&sub2;= Methyl, X = CO, Y = N-CH&sub3;,
X Y = Einfachbindung,
Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 19.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 192-193ºC.

Beispiel 67: 6-n-Propyl-2-methyl-4-hydrazino-5-[[2'-(5- tetrazolyl)-biphenyl-4-yl)-methyl]-pyrimidin

Formel (IX): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2;= Methyl
Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 19, ausgehend von in Beispiel 12 hergestelltem 6-n-Propyl-2-methyl- 4-hydrazino-[2'-cyanobiphenyl-4-yl]-5-methylpyrimidin.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 183-185ºC.

Beispiel 68: 7-n-Propyl-5-methyl-3-mercapto-8-[[2,-(5- tetrazolyl)-biphenyl-4-yl]-methyl]-1,2,4-triazolo[4,3-c]pyrimidin

Formel (I): R&sub1; = n-Propyl. R&sub2;= Methyl, X = C-SH, Y = N,
X Y = Doppellbindung,
8 g in Beispiel 67 hergestelltes 6-n-Propyl-2-methyl-4- hydrazino-5-[[2'-(5-tetrazolyl)-biphenyl-4-yl]-methyl]- pyrimidin werden in einer Mischung, bestehend aus 75 ml Methanol, 7 ml Wasser und 2,4 g Soda, gelöst. 2,5 ml Schwefelkohlenstoff werden tropfenweise zugegeben, dann wird die Mischung 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und danach unter Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Ethanol aufgenommen, und die Mischung wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, unter Vakuum konzentriert, dann wird der Rückstand in Wasser aufgenommen. Durch Zugabe von Essigsäure wird der pH auf 5 gebracht, und die gebildeten Kristalle werden zentrifugiert und auf Kieselgel mit Ethylacetat als Eluierungsmittel chromatografiert, um 1,4 g 7-n-Propyl-5-methyl-3-mercapto-8- [[2'-(5-tetrazolyl)-biphenyl-4-yl]-methyl]-1,2,4-triazolo[4,3- c]pyrimidin in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 247-248ºC zu ergeben.

Beispiel 69: 7-n-Propyl-5-methyl-8-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)- methyl]-1,2,4-triazolo[4,3-c]pyrimidin

Formel (XII): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2;= Methyl, X = CH, Y = N,
X Y = Doppelbindung,
20 g in Beispiel 12 hergestelltes 6-n-Propyl-2-methyl-4- hydrazino-5-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)-methylpyrimidin werden 6 Stunden in 200 ml Triethylorthoformiat unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird danach unter Vakuum konzentriert und der Rückstand in Ether aufgenommen; die erhaltenen Kristalle werden zentrifugiert und mit Ether gewaschen, um 18,8 g 7-n-Propyl-5- methyl-8-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)-methyl]-1,2,4-triazolo[4,3-c]pyrimidin in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 153ºC zu ergeben.

Beispiel 70: 7-n-Propyl-5-methyl-8-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)- methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin

Formel (XII): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2;= Methyl, X = N, Y=CH,
X Y = Doppelbindung,
10 g in Beispiel 69 hergestelltes 7-n-Propyl-5-methyl-8- [(2'-cyanobiphenyl-4-yl)-methyl]-1,2,4-triazolo[4,3-c]pyrimidin werden 4 Stunden in 150 ml Ameisensäure unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird unter Vakuum zur Trockene eingedampft, und der in Ether und Pentan aufgenommene Rückstand kristallisiert, um 7,5 g 7-n-Propyl-5-methyl-8-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)-methyl]- 1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 112ºC zu ergeben.

Beispiel 71: 7-n-Propyl-5-methyl-8-[[2'-(5-tetrazolyl)-biphenyl- 4-yl)-methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin

Formel (I): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2;= Methyl, X = N, Y = CH,
X Y = Doppelbindung,
Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 19.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 183-184ºC.

Beispiel 72: 7-n-Propyl-5-methyl-8-[[2'-(5-tetrazolyl)-biphenyl- 4-yl]-methyl]-1,2,4-triazolo[4,3-c]pyrimidin

Formel (I): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2;= Methyl , X = CH. Y=N,
X Y = Doppelbindung,
4,8 g in Beispiel 67 hergestelltes 6-n-Propyl-2-methyl-4- hydrazino-5-[[2'-(5-tetrazolyl)-biphenyl-4-yl]-methyl-pyrimidin werden 4 Stunden in 40 ml Triethylorthoformiat unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird unter Vakuum eingedampft, und der Rückstand kristallisiert in einer Ethylacetat/Isopropylethermischung, um 1 g 7-n-Propyl-5-methyl-8-[[2'-(5-tetrazolyl)- biphenyl-4-yl]-methyl]-12,4-triazolo[4,3-c]pyrimidin in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 182-184ºC zu ergeben.

Beispiel 73: 7-n-Propyl-2,5-dimethyl-8-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)- methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin

Formel (XII): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2;= Methyl, X = N, Y = C-CH&sub3;,
X Y = Doppelbindung,
6 g in Beispiel 12 hergestelltes 6-n-Propyl-2-methyl-4- hydrazino-5-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)-methyl]-pyrimidin werden 5 Stunden in 100 ml Triethylorthoacetat auf 90ºC erhitzt. Die Mischung wird danach unter Vakuum eingedampft, und der Rückstand wird in 75 ml Ameisensäure aufgenommen. Die erhaltene Lösung wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann wird die Ameisensäure unter Vakuum abgedampft und der Rückstand in einer Ether/Pentanmischung kristallisiert, um 5 g 7-n-Propyl-2,5- dimethyl-8-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)-methyl]-1,2,4-triazolo-[1,5- c]pyrimidin in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 132ºC zu ergeben.

Beispiel 74: 7-n-Propyl-2,5-dimethyl-8-[[2'-(5-tetrazolyl)- biphenyl-4-yl]-methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin

Formel (I): R&sub1; = n-Propyl R&sub2;= Methyl, X = N, Y = C-CH&sub3;,
X Y = Doppelbindung,
Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 19.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 188-190ºC.

Beispiel 75: 7-n-Propyl-5-methyl-2-trifluormethyl-8-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)-methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin

Formel (XII): R&sub1;=n-Propyl, R&sub2;= Methyl, X = N, Y = C-CF&sub3;
X Y = Doppelbindung,
10 g in Beispiel 12 hergestelltes 6-n-Propyl-2-methyl-4- hydrazino-5-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)-methyl]-pyrimidin werden in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst, und 5 ml Trifluoressigsäureanhydrid werden tropfenweise zugegeben. Die Mischung wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und das Lösungsmittel wird unter Vakuum abgedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 40 ml Phosphoroxychlorid aufgenommen, und die erhaltene Lösung wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Phosphoroxychlorid wird unter Vakuum abgedampft, und der Rückstand wird dann in 40 ml Ameisensäure aufgenommen und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abdampfen der Ameisensäure unter Vakuum wird der ölige Rückstand auf Kieselgel in Isopropylether chromatografiert, um 4,8 g 7-n-Propyl-5-methyl-2-trifluormethyl-8-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)-methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin in Form eines Öls zu ergeben das nachfolgend als solches verwendet wird.

Beispiel 76: 7-n-Propyl-5-methyl-2-trifluormethyl-5-[[2'-(5- tetrazolyl)-biphenyl-4-yl]-methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin

Formel (I): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2;= Methyl, X = N, Y = C-CF&sub3;,
X Y = Doppelbindung,
Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 19.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 161-162ºC.

Beispiel 77: 7-n-Propyl-5-methyl-8-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)- methyl]-2-ethyl-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin

Formel (XII): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2; Methyl, X = N, Y = C-C&sub2;H&sub5;,
X Y = Doppelbindung,
Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 73, ausgehend von Triethylorthopropionat.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 96ºC.

Beispiel 78: 7-n-Propyl-5-methyl-8-[[2'-(5-tetrazolyl)-biphenyl- 4-yl]-methyl]-2-ethyl-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin

Formel (I): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2;= Methyl, X=N, Y = C-C&sub2;H&sub5;,
X Y = Doppelbindung,
Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 19.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 190-191ºC.

Beispiel 79: 7-n-Propyl-5-methyl-2-methylamino-8-[(2'- cyanobiphenyl-4-yl)-methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin

Formel (XII): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2;= Methyl, X=N, Y = C-NH-CH&sub3;,
X Y = Doppelbindung,
5 g 6-n-Propyl-2-methyl-5-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)-methyl]- 4-(4'-methyl-S-methylisothiosemicarbazido)-pyrimidinhydroiodid werden 4 Stunden in 50 ml 2-Ethoxyethanol in Gegenwart von 1,5 g Kaliumcarbonat unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird danach unter Vakuum abgedampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen, die gebildeten Kristalle werden zentrifugiert, mit Wasser und dann mit Ether gewaschen, um 3,3 g 7-n-Propyl-5- methyl-2-methylamino-8-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)-methyl]-1,2,4- triazolo[1,5-c]pyrimidin in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 159ºC zu ergeben.

Herstellung von 6-n-Propyl-2-methyl-5-[(2'-cyanobiphenyl-4- yl)-methyl]-4-(4'-methyl-S-methylisothiosemicarbazido)- pyrimidinhydroiodid:

10 g in Beispiel 12 hergestelltes 6-n-Propyl-2-methyl-5- ((2'-cyanobiphenyl-4-yl)-methyl]-4-hydrazino-pyrimidin werden in 100 ml Toluol gelöst. 2,1 g Methylisothiocyanat werden zugegeben, und die Mischung wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann über Nacht bei Umgebungstemperatur stehengelassen. 2 ml Methyliodid werden zugegeben, und die Mischung wird 2 Stunden am Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen werden die gebildeten Kristalle zentrifugiert und mit Ether gewaschen, um 14 g 6-n-Propyl-2-methyl-5-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)-methyl]-4- (4'-methyl-S-methylisothiosemicarbazido)-pyrimidinhydroiodid in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 220ºC (Zersetzung) zu ergeben.

Beispiel 80: 7-n-Propy1-5-methyl-2-methylamino-8-[[2'-(5- tetrazolyl)-biphenyl-4-yl)-methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin

Formel (I): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2; = Methyl, X=N, Y = C-NHCH&sub3;,
X Y = Doppelbindung,
Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 19.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 229-230ºC.

Beispiel 81: 3-Oxoethylpentanoat

Formel (II): R&sub1;= Ethyl, R&sub6;= Ethyl,
Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 1.
Öl mit einem Siedepunkt Sdp.&sub1;&sub5; = 86-90ºC.

Beispiel 82: 2-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)-methyl]-3-oxoethylpentanoat

Formel (IV): R&sub1; = Ethyl,R&sub6;=Ethyl
Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 3.
Öl, das nachfolgend als solches verwendet wird.

Beispiel 83: 6-Ethyl-2-methyl-5-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)- methyl]-4-hydroxypyrimidin

Formel (VII): R&sub1;= Ethyl, R&sub2;= Methyl
Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 6.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 188ºC.

Beispiel 84: 6-Ethyl-2-methyl-5-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)- methyl]-4-chlorpyrimidin

Formel (VIII): R&sub1;= Ethyl, R&sub2;= Methyl
Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 9.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 80ºC.

Beispiel 85: 6-Ethyl-2-methyl-4-hydrazino-5-[(2'-cyanobiphenyl- 4-yl)-methyl]-pyrimidin

Formel (IX): R&sub1;= Ethyl, R&sub2;= Methyl,
Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 12.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 190ºC.

Beispiel 86: 7-Ethyl-5-methyl-8-[(2-cyanobiphenyl-4-yl)- methyl]-1,2,4-triazolo[4,3-c]pyrimidin

Formel (XII): R&sub1;= Ethyl R&sub2;= Methyl, X = CH, Y = N,
X Y =Doppelbindung,
Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 69.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 166ºC.

Beispiel 87: 7-Ethyl-5-methyl-8-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)- methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin

Formel (XII ): R&sub1;= Ethyl, R&sub2;= Methyl, X = N, Y = CH,
X Y = Doppelbindung,
Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 70.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 117ºC.

Beispiel 88: 7-Ethyl-5-methyl-8-[[2'-(5-tetrazolyl)-biphenyl-4- yl]-methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin

Formel (I): R&sub1;= Ethyl, R&sub2;= Methyl, X = N, Y = CH,
X Y = Doppelbindung,
Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 19.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 146-148ºC.

Beispiel 89: 7-Ethyl-2,5-dimethyl-8-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin

Formel (XII): R&sub1;= Ethyl, R&sub2;= Methyl, X=N, Y = C-CH&sub3;,
X Y = Doppelbindung,
Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 73.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 126ºC.

Beispiel 90: 7-Ethyl-2,5-dimethyl-8-[[2'-(5-tetrazolyl)- biphenyl-4-yl]-methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin

Formel (I): R&sub1;= Ethyl, R&sub2;= Methyl, X = N, Y = C-CH&sub3;,
X Y=Doppelbindung,
Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 19.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 230-231ºC.

Beispiel 91: 2,7-Diethyl-5-methyl-8-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)- methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin

Formel (XII): R&sub1;= Ethyl, R&sub2; Methyl, X=N, Y = C-C&sub2;H&sub5;,
X Y = Doppelbindung,
Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 73, ausgehend von Triethylorthopropionat.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 96ºC.

Beispiel 92: 2,7-Diethyl-5-methyl-8-[[2'-(5-tetrazolyl)- biphenyl-4-yl]-methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin

Formel (I): R&sub1;= Ethyl, R&sub2;= Methyl, X=N, Y = C-C&sub2;H&sub5;,
X Y = Doppelbindung,
Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 19.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 220-222ºC.

Beispiel 93: 7-n-Propyl-5-methyl-2-phenyl-8-[(2'-cyanobiphenyl- 4-yl)-methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin

Formel (XII): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2;= Methyl, X=N, Y = C-Phenyl,
X Y = Doppelbindung,
Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 73, ausgehend von Triethylorthobenzoat.
Öl, das nachfolgend als solches verwendet wird.

Beispiel 94: 7-n-Propyl-5-methyl-2-phenyl-8-[[2'-(5-tetrazolyl)- biphenyl-4-yl]-methyl]-1,2,4-triazolo[1,5- c]pyrimidin

Formel (I): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2;= Methyl, X=N, Y = C-Phenyl,
X Y = Doppelbindung,
Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 19.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 196ºC.

Beispiel 95: 7-Ethyl-5-methyl-8-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)- methyl]-1,2,4-triazolo[4,3-c]pyrimidin-(2H)-3-on

Formel (XII): R&sub1;= Ethyl, R&sub2;= Methyl, X = CO, Y = NH,
X Y = Einfachbindung,
Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 15.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 174ºC.

Beispiel 96: 7-Ethyl-5-methyl-8-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)- methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin-(3H)-2-on

Formel (XII): R&sub1;= Ethyl , R&sub2;= Methyl, X = NH, Y = CO,
X Y = Einfachbindung,
Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 18.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 246ºC.

Beispiel 97: 7-Ethyl-5-methyl-8-[[2'-( 5-tetrazolyl)-biphenyl-4- yl]-methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin-(3H)-2- on

Formel (I): R&sub1;= Ethyl, R&sub2;= Methyl, X=NH, Y = CO,
X Y = Einfachbindung,
Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 19.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 254ºC.

Beispiel 98: 7-n-Butyl-5-methyl-2-trifluormethyl-8-[(2'- cyanobiphenyl-4-yl)-methyl]-12,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin

Formel (XII): R&sub1; = n-Butyl, R&sub2; = Methyl, X = N, Y = C-CF&sub3;,
X Y = Doppelbindung,
Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 75.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 110ºC.

Beispiel 99: 7-n-Butyl-5-methyl-2-trifluormethyl-8-[[2'-(5- tetrazolyl)-biphenyl-4-yl]-methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin

Formel (I): R&sub1; = n-Butyl, R&sub2;= Methyl, X=N, Y = C-CF&sub3;,
X Y = Doppelbindung,
Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 19.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 179-180ºC.

Beispiel 100: 6-n-Propyl-2-mercapto-4-hydroxy-5-[(2'- cyanobiphenyl-4-yl)-methyl3-pyrimidin

Formel (VII): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2; = SH,
5,7 g Natrium werden in 150 ml Methanol gelöst, und 19 g Thioharnstoff werden zu dieser Lösung zugegeben. Die Mischung wird 5 min gerührt, und es werden 58 g in Beispiel 4 hergestelltes 3-Oxo-2-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)-methyl)-ethylhexanoat zugegeben. Die Mischung wird danach 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt, und das Methanol wird unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit Ether gewaschen, die wässerige Phase wird durch Zugabe von verdünnter Salzsäure neutralisiert, und die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser und Ether gewaschen, um 26 g 6-n- Propyl-2-mercapto-4-hydroxy-5-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)-methyl]- pyrimidin in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 191ºC zu ergeben.

Beispiel 101: 6-n-Propyl-2-methylthio-4-hydroxy-5-[(2'- cyanobiphenyl-4-yl)-methyl]-pyrimidin

Formel (VII): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2; = SCH&sub3;,
26 g in Beispiel 100 hergestelltes 6-n-Propyl-2-mercapto-4- hydroxy-5-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)-methyl]-pyrimidin werden 15 min in einer Lösung von 5 g Kaliumkarbonat in 200 ml Methanol gerührt. 6 ml Methyliodid werden zur Mischung zugegeben, die anschließend 4 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt wird. Die gebildeten Kristalle werden zentrifuqiert, mit Wasser und mit Ether gewaschen und getrocknet, um 23 g 6-n-Propyl-2-methylthio- 4-hydroxy-5-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)-methyl]-pyrimidin in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 218ºC zu ergeben.

Beispiel 102: 6-n-Propyl-2-methylthio-4-chlor-5-[(2'- cyanobiphenyl-4-yl)-methyl)-pyrimidin

Formel (VIII): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2; = SCH&sub3;,
Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 9.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 88ºC.

Beispiel 103: 6-n-Propyl-2-methylthio-4-hydrazino-5-[(2'- cyanobiphenyl-4-yl)-methyl]-pyrimidin

Formel (IX): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2; = SCH&sub3;,
Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 12.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 106ºC.

Beispiel 104: 6-n-Propyl-2-methylthio-4-hydrazino-5-[[2'-(5- tetrazolyl)-biphenyl-4-yl]-methyl]-pyrimidin

Formel (IX): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2; = SCH&sub3;,
Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 19.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 224ºC.

Beispiel 105: 7-n-Propyl-5-methylthio-8-[[2'-(5-tetrazolyl)- biphenyl-4-yl]-methyl]-1,2,4-triazolo[4,3-c]pyrimidin-(2H)-3-on

Formel (I): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2; = SCH&sub3;, X = CO, Y = NH,
X Y = Einfachbindung,
Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 15, chromatografiert auf Kieselgel (CHCl&sub3; 9/MeOH 1).
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 259-261ºC.

Beispiel 106: 7-n-Propyl-5-methyl-2-amino-8-[(2'-cyanobiphenyl- 4-yl)-methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin

Formel (XII): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2;= Methyl, X = N, Y = C-NH&sub2;,
X Y = Doppelbindung,
10 g in Beispiel 12 hergestelltes 6-n-Propyl-2-methyl-4- hydrazino-5-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)-methyl]-pyrimidin und 5 g 2-Methylsulfat-2-thiopseudoharnstoff werden 16 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Nach der Zugabe von Wasser werden die gebildeten Kristalle zentrifugiert und mit Ether und dann mit Ethylacetat gewaschen, bevor sie in einer verdünnten Sodalösung aufgenommen und mit Chloroform extrahiert werden. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft, um einen Rückstand zu ergeben, der in einer Mischung aus Isopropylether und Ethylacetat kristallisiert, um 1,8 g 7-n-Propyl-5-methyl-2-amino-8-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)- methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 150ºC zu ergeben.

Beispiel 107: 7-n-Propyl-5-methyl-2-amino-8-[[2'-(5-tetrazolyl)- biphenyl-4-yl]-methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin

Formel (I): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2; = Methyl, X=N, Y = C-NH&sub2;,
X Y = Doppelbindung,
Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 19.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 170-174ºC.

Beispiel 108: [7-n-Propyl-5-methyl-8-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)- methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin-2-yl]- ethylcarboxylat

Formel (XII): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2;= Methyl, X=N, Y = C-CO&sub2;Et,
X Y = Doppelbindung,
34,6 g in Beispiel 12 hergestelltes 6-n-Propyl-2-methyl-4- hydrazino-5-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)-methyl)-pyrimidin werden in 500 ml mit Amylen stabilisiertem Chloroform in Gegenwart von 13,9 g Triethylamin gelöst. 13,2 ml Ethoxalylchlorid werden tropfenweise zugegeben, und die Mischung wird 1 Stunde bei Umgebungstemperatur und dann 2 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach dem Waschen mit Wasser wird die Chloroformphase getrocknet und unter Vakuum eingedampft, und der Rückstand, der in einer Aceton/Ethermischung kristallisiert, liefert 25 g Hydrazid mit einem Schmelzpunkt von 176ºC. Dieses Hydrazid wird danach 6 Stunden in 60 ml Phosphoroxichlorid unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird unter Vakuum konzentriert, dann wird der Rückstand in Chloroform aufgenommen, und die erhaltene Lösung wird mit Wasser und mit einer Natriumbicarbonatlösung gewaschen, bevor sie über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft wird. Der erhaltene Rückstand kristallisiert in einer Ether/Isopropylethermischung, um 15,7 g [7-n-Propyl-5-methyl-8- [(2'-cyanobiphenyl-4-yl)-methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin-2-yl]-ethylcarboxylat in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 108ºC zu ergeben.

Beispiel 109: [7-n-Propyl-5-methyl-8-[[2'-(5-tetrazolyl)- biphenyl-4-yl]-methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin-2-yl]-ethylcarboxylat

Formel (I): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2; = Methyl, X = N, Y = C-CO&sub2;Et,
X Y = Doppelbindung,
Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 19.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 168-170ºC.

Beispiel 110: [7-n-Propyl-5-methyl-8-[[2'-(5-tetrazolyl)- biphenyl-4-yl)-methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin-2-yl]-carbonsäure

Formel (I): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2; = Methyl, X=N, Y = C-CO&sub2;H,
X Y = Doppelbindung,
2,8 g in Beispiel 109 hergestelltes [7-n-Propyl-5-methyl-8- [[2'-(5-tetrazolyl)-biphenyl-4-yl]-methyl]-1,2,4-triazolo[1,5- c]pyrimidin-2-yl]-ethylcarboxylat werden in einer Lösung von 1,8 g Natriumcarbonat in 30 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird 30 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann durch Durchleiten von Schwefeldioxid angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand kristallisiert in einer Aceton/Ethermischung, um 2,3 g (7-n-Propyl-5-methyl-8-[[2'-(5-tetrazolyl)-biphenyl-4-yl)- methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin-2-yl]-carbonsäure in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 193-194ºC zu ergeben.

Beispiel 111: 7-n-Butyl-5-methyl-8-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)- methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin-(3H)-2-on

Formel (XII): R&sub1; = n-Butyl, R&sub2; = Methyl, X=NH, Y = CO,
X Y = Einfachbindung,
Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 18.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 235ºC.

Beispiel 112: 7-n-Butyl-5-methyl-8-[[2'-(5-tetrazolyl)-biphenyl- 4-yl)-methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin-(3H)- 2-on

Formel (I): R&sub1; = n-Butyl, R&sub2; = Methyl, X=NH, Y = CO,
X Y = Einfachbindung,
Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 19.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 236-238ºC.

Beispiel 113: [4'-[[7-n-Butyl-5-methyl-2-oxo-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin-(3H)-8-yl]-methyl]-biphenyl-2- yl]-carbonsäure

Formel (I): R&sub1; = n-Butyl, R&sub2; = Methyl, X=NH, Y = CO,
X Y = Einfachbindung,
8 g in Beispiel 111 hergestelltes 7-n-Butyl-5-methyl-8- [(2'-cyanobiphenyl-4-yl)-methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin-(3H)-2-on werden 10 Stunden lang in einer Lösung von 6 g Soda in 30 ml Ethylenglycol und 2 ml Wasser unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird diese Lösung mit Salzsäure auf pH = 5 angesäuert, und die gebildeten Kristalle werden zentrifugiert und getrocknet und dann mit Aceton gewaschen, um 5 g [4'-[[7-n-Butyl-5-methyl-2-oxo-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin-(3H)-8-yl]-methyl]-biphenyl-2-yl]-carbonsäure in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 210-211ºC zu ergeben.

Beispiel 114: 6-n-Propyl-4-hydroxy-5-[(2-cyanobiphenyl-4-yl)- methyl]-pyrimidin

Formel (VII): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2; = H,
29 g in Beispiel 101 hergestelltes 6-n-Propyl-2'-methylthio- 4-hydroxy-5-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)-methyl]-pyrimidin werden in 250 ml Diglyme gelöst, und es werden 60 g Raney-Nickel zugegeben. Die Mischung wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der Katalysator wird filtriert und mit Ethanol gewaschen, das Filtrat wird unter Vakuum eingedampft und der Rückstand auf Silikagel in einem Eluierungsmittel aus Chloroform 8/Aceton 2 chromatografiert, um 14,2 g 6-n-Propyl-4-hydroxy-5-[(2'- cyanobiphenyl-4-yl)-methyl]-pyrimidin in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 158ºC zu ergeben.

Beispiel 115: 6-n-Propyl-4-chlor-5-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)- methyl]-pyrimidin

Formel (VIII): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2; = H,
Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 9.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 95ºC.

Beispiel 116: 6-n-Propyl-4-hydrazino-5-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)- methyl]-pyrimidin

Formel (IX): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2; = H.
Hergestellt nach der Arbeitsweise vom Beispiel 12.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 120ºC.

Beispiel 117: 7-n-Propyl-8-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)-methyl]- 1,2,4-triazolo[4,3-c]pyrimidin-(2H)-3-on

Formel (XII): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2; = H, X = CO, Y = NH,
X Y = Einfachbindung,
Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 15.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 124ºC.

Beispiel 118: 7-n-Propyl-8-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)-methyl]- 1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin-(3H)-2-on

Formel (XII): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2; = H, X = NH, Y = CO,
X Y = Einfachbindung,
Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 18.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 199ºC.

Beispiel 119: 7-n-Propyl-8-[[2'-(5-tetrazolyl)-biphenyl-4-yl]- methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin-(3H)-2-on

Formel (I): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2; = H, X = NH, Y = CO,
X Y = Einfachbindung,
Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 19.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 190-192ºC.

Beispiel 120: 7-n-Propyl-8-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)-methyl]- 1,2-4-triazolo[1,5-c]pyrimidin

Formel (XII): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2; = H, X = N, Y = CH,
X Y = Doppelbindung,
Hergestellt nach der Arbeitsweise der Beispiele 69 und 70.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 104ºC.

Beispiel 121: 7-n-Propyl-8-[[2'-(5-tetrazolyl)-biphenyl-4-yl]- methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin

Formel (I): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2; = H, X = N, Y=CH,
X Y= Doppelbindung,
Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 19.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 131-133ºC.

Beispiel 122: 6-n-Butyl-2-methyl-4-hydrazino-5-[[2'-( 5- tetrazolyl)-biphenyl-4-yl]-methyl]-pyrimidin

Formel (IX): R&sub1; = n-Butyl, R&sub2; = Methyl,
Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 67.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 166ºC.

Beispiel 123: 7-n-Butyl-5-methyl-8-[[2'-(5-tetrazolyl)-biphenyl- 4-yl]-methyl]-1,2,4-triazolo[4,3-c]-pyrimidin

Formel (I): R&sub1; = n-Butyl, R&sub2;= Methyl, X = CH, Y = N,
X Y = Doppelbindung,
Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 72, gereinigt mittels Chromatografie auf Kieselgel in einem Eluierungsmittel aus Dichlormethan 95/Methanol 5 (zweites eluiertes Produkt).
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 185-186ºC.

Beispiel 124: 7-n-Butyl-5-methyl-8-[[2'-(5-tetrazolyl)-biphenyl- 4-yl]-methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]-pyrimidin

Formel (I): R&sub1; = n-Butyl, R&sub2;= Methyl , Y = CH, X = N,
X Y = Doppelbindung,
Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 123, gereinigt mittels Chromatografie auf Kieselgel in einem Eluierungsmittel aus Dichlormethan 95/Methanol 5 (erstes eluiertes Produkt).
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 172-173ºC.

Beispiel 125: 7-n-Butyl-5-methyl-8-[[2'-(5-tetrazolyl)-biphenyl- 4-yl]-methyl]-3-mercapto-1,2,4-triazolo-[4,3- c]pyrimidin

Formel (I): R&sub1; = n-Butyl, R&sub2;= Methyl , X = C-SH, Y = N,
X Y = Doppelbindung,
5,9 g in Beispiel 122 hergestelltes 6-n-Butyl-2-methyl-4- hydrazino-5-[[2'-(5-tetrazolyl)-biphenyl-4-yl]-methyl]-pyrimidin werden zu einer Mischung, enthaltend 3,1 ml Schwefelkohlenstoff, 1,4 g Soda, 36 ml Methanol und 2 ml Wasser, zugegeben. Diese Mischung wird 1 Stunde am Rückfluß gehalten und dann zur Trockene eingedampft; 80 ml Ethanol werden zugegeben, und die erhaltene Mischung wird eine Stunde unter Rückfluß erhitzt, dann zur Trockene konzentriert, in Wasser aufgenommen, mit Salzsäure angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird eingedampft und der Rückstand auf Kieselgel in Dichlormethan 95/Methanol 5 als Eluierungsmittel chromatografiert, um 3,2 g 7-n-Butyl-5-methyl-8-[[2'-(5- tetrazolyl)-biphenyl-4-yl]-methyl]-3-mercapto-1,2,4-triazolo[4,3-c]pyrimidin in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 172-173ºC zu ergeben.

Beispiel 126: 7-n-Butyl-5-methyl-8-[[2'-(5-tetrazolyl)-biphenyl- 4-yl]-methyl]-2-mercapto-1,2,4-triazolo-[1,5- c]pyrimidin

Formel (I): R&sub1; = n-Butyl, R&sub2;= Methyl, X = N, Y = C-SH,
X Y = Doppelbindung,
2,7 g 7-n-Butyl-5-methyl-8-[[2'-(5-tetrazolyl)-biphenyl-4- yl]-methyl]-3-mercapto-1,2,4-triazolo[4,3-c]pyrimidin werden in 100 ml Wasser und 0,6 g Soda gelöst. Die Mischung wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird auf Kieselgel in Dichlormethan 95/Methanol 5 als Eluierungsmittel chromatografiert, um 1 g 7-n-Butyl-5-methyl-8-[[2'-(5- tetrazolyl)-biphenyl-4-yl]-methyl]-2-mercapto-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 135-137ºC zu ergeben.

Beispiel 127: [7-n-Butyl-5-methyl-8-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)- methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin-2-yl]-2- oxyethanol

Formel (XII): R&sub1; = n-Butyl, R&sub2; = Methyl, X=N, Y = C-OCH&sub2;-CH&sub2;-OH,
Hergestellt nach der Arbeitsweise des Beispiels 27, ausgehend von 2-Bromethanol.
Öl, das nachfolgend als solches verwendet wird.

Beispiel 128: [7-n-Butyl-5-methyl-8-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)- methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin-2-yl]-2- oxyethanolacetat

Formel (XII): R&sub1; = n-Butyl, R&sub2;= Methyl, X=N, Y = C-OCH&sub2;-CH&sub2;-O-CO-CH&sub3;
X Y = Doppelbindung,
4,4 g in Beispiel 127 hergestelltes [7-n-Butyl-5-methyl-8- [(2'-cyanobiphenyl-4-yl)-methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin-2-yl]-2-oxyethanol werden 2 Stunden in 45 ml Essigsäureanhydrid unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird danach zur Trockene eingedampft, um 5 g [7-n-Butyl-5-methyl-8-[(2'- cyanobiphenyl-4-yl)-methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin-2- yl]-2-oxyethanolacetat in Form eines Öls zu ergeben, das nachfolgend als solches verwendet wird.

Beispiel 129 [7-n-Butyl-5-methyl-8-[[2'-(5-tetrazolyl)- biphenyl-4-yl]-methyl]-1,2,4-triazolo[1,5- c]pyrimidin-2-yl]-2-oxyethanolacetat

Formel (I): R&sub1; = n-Butyl, R&sub2;= Methyl, X=N, Y = C-OCH&sub2;-CH&sub2;-O-CO-CH&sub3;
X Y= Doppelbindung,
Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 19.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 141-143ºC.

Beispiel 130: [7-n-Butyl-5-methyl-8-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)- methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin-2-yl]- mercaptoethylacetat

Formel (XII): R&sub1; = n-Butyl, R&sub2;= Methyl, X-N, Y = C-SCH&sub2;-CO&sub2;Et,
X Y = Doppelbindung,
Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 27, ausgehend von Ethylbromacetat und 7-n-Butyl-5-methyl-2-mercapto- 8-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)-methyl]-1,2,4-triazolo[1,5- c]pyrimidin
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 93ºC.

Beispiel 131: [7-n-Butyl-5-methyl-8-[[2'-(5-tetrazolyl)- biphenyl-4-yl]-methyl]-1,2,4-triazolo[1,5- c]pyrimidin-2-yl]-mercaptoethylacetat

Formel (I): R&sub1; = n-Butyl, R&sub2;= Methyl, X=N, Y = C-SCH&sub2;-CO&sub2;Et,
X Y = Doppelbindung,
Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 19.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 155-156ºC.

Beispiel 132: [7-n-Butyl-5-methyl-8-[[2'-(5-tetrazolyl)- biphenyl-4-yl]-methyl]-1,2,4-triazolo[1,5- c]pyrimidin-2-yl]-2-mercaptoethanolacetat

Formel (I): R&sub1; = n-Butyl, R&sub2;= Methyl, X=N, Y = C-SCH&sub2;-CH&sub2;-O-CO-CH&sub3;
X Y= Doppelbindung,
Hergestellt nach der Arbeitsweise des Beispiels 27, ausgehend von 2-Bromethanolacetat und 7-n-Butyl-5-methyl-2- mercapto-8-[[2'-(5-tetrazolyl)-biphenyl-4-yl]-methyl]-1,2,4- triazolo-[1,5-c]pyrimidin, hergestellt in Beispiel 126.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 173-175ºC.

Beispiel 133: 6-n-Propyl-2-ethyl-4-hydroxy-5-[(2'-cyanobiphenyl- 4-yl)-methyl]-pyrimidin

Formel (VII) : R&sub1; = n-Propyl, R&sub2;= Ethyl,
Hergestellt nach der Arbeitsweise des Beispiels 6.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 216ºC.

Beispiel 134: 6-n-Propyl-2-ethyl-4-chlor-5-[(2'-cyanobiphenyl-4- yl)-methyl]-pyrimidin

Formel (VIII): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2;= Ethyl
Hergestellt nach der Arbeitsweise des Beispiels 9.
Öl, das nachfolgend als solches verwendet wird.

Beispiel 135: 6-n-Propyl-2-ethyl-4-hydrazino-5-[(2'- cyanobiphenyl-4-yl)-methyl]-pyrimidin

Formel (IX): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2;= Ethyl,
Hergestellt nach der Arbeitsweise des Beispiels 12.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 80ºC.

Beispiel 136: 7-n-Propyl-5-ethyl-8-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)- methyl]-1,2,4-triazolo[4,3-c]pyrimidin-(2H)-3-on

Formel (XII): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2;= Ethyl, X = CO, Y = NH,
X Y = Einfachbindung,
Hergestellt nach der Arbeitsweise des Beispiels 15.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 170ºC.

Beispiel 137: 7-n-Propyl-5-ethyl-8-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)- methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin-(3H)-2-on

Formel (XII): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2;= Ethyl, X = NH, Y = CO,
X Y = Einfachbindung,
Hergestellt nach der Arbeitsweise des Beispiels 18.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 208ºC.

Beispiel 138: 7-n-Propyl-5-ethyl-8-[[2'-(5-tetrazolyl-4-yl]- methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin-(3H)-2-on

Formel (I): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2;= Ethyl, X = NH, Y = CO,
X Y= Einfachbindung,
Hergestellt nach der Arbeitsweise des Beispiels 19.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 255-256ºC.

Beispiel 139: 2,6-di-n-Propyl-4-hydroxy-5-[(2'-cyanobiphenyl-4- yl)-methyl]-pyrimidin

Formel (VII): R&sub1; = R&sub2; = n-Propyl
Hergestellt nach der Arbeitsweise des Beispiels 6.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 150ºC.

Beispiel 140: 2,6-di-n-Propyl-4-chlor-5-[(2'-cyanobiphenyl-4- yl)-methyl]-pyrimidin

Formel (VIII): R&sub1; = R&sub2; = n-Propyl,
Hergestellt nach der Arbeitsweise des Beispiels 9.
Öl, das nachfolgend als solches verwendet wird.

Beispiel 141: 2,6-di-n-Propyl-4-hydrazino-5-[(2'-cyanobiphenyl- 4-yl)-methyl]-pyrimidin

Formel (IX): R&sub1; = R&sub2; = n-Propyl,
Hergestellt nach der Arbeitsweise des Beispiels 12.
Öl, das nachfolgend als solches verwendet wird.

Beispiel 142: 5,7-di-n-Propyl-8-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)- methyl]-1,2,4-triazolo[4,3-c]pyrimidin-(2H)-3-on

Formel (XII): R&sub1; = R&sub2; = n-Propyl, X = CO, Y = NH
X Y = Einfachbindung,
Hergestellt nach der Arbeitsweise des Beispiels 15.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 149ºC.

Beispiel 143: 5,7-di-n-Propyl-8-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)- methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin-(3H)-2-on

Formel (XII): R&sub1; = R&sub2; = n-Propyl, X = NH, Y=CO,
X Y = Einfachbindung,
Hergestellt nach der Arbeitsweise des Beispiels 18.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 184ºC.

Beispiel 144: 5,7-di-n-Propyl-8-[[2'-(5-tetrazolyl)-biphenyl-4- yl]-methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin-(3H)-2- on

Formel (I): R&sub1; = R&sub2; = n-Propyl, X = NH, Y = CO,
X Y = Einfachbindung,
Hergestellt nach der Arbeitsweise des Beispiels 19.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 258-259ºC.

Beispiel 145: [7-n-Propyl-5-methyl-8-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)- methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin-2-yl]- ethylacetat

Formel (XII): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2;= Methyl, X=N, Y = C-CH&sub2;CO&sub2;Et,
X Y = Doppelbindung,
Hergestellt nach der Arbeitsweise des Beispiels 108, ausgehend vom Säurechlorid des Malonsäureethylesters.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 100ºC.

Beispiel 146: [7-n-Propyl-5-methyl-8-[[2'-(5-tetrazolyl)- biphenyl-4-yl]-methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin-2-yl]-ethylacetat

Formel (I): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2;= Methyl, X=N, Y = C-CH&sub2;CO&sub2;Et,
X Y = Doppelbindung,
Hergestellt nach der Arbeitsweise des Beispiels 19.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 150ºC.

Beispiel 147: [7-n-Propyl-5-methyl-8-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)- methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin-2- yl] aminoethylacetat

Formel (XII): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2;= Methyl, X=N, Y = C-NH CH&sub2;CO&sub2;Et,
X Y = Doppelbindung,
Hergestellt nach der Arbeitsweise des Beispiels 79, ausgehend vom Isothiocyanatoethylacetat.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 132ºC.

Beispiel 148: [7-n-Propyl-5-methyl-8-[[2'-(5-tetrazolyl)- biphenyl-4-yl]-methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin-2-yl]-aminoethylacetat

Formel (I): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2;= Methyl, X=N, Y = C-NH CH&sub2;CO&sub2;Et,
X Y = Doppelbindung,
Hergestellt nach der Arbeitsweise des Beispiels 19
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 180-181ºC.

Beispiel 149: [7-Ethyl-5-methyl-8-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)- methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin-2- yl]ethylcarboxylat

Formel (XII): R&sub1;= Ethyl, R&sub2;= Methyl, X=N, Y = C-CO&sub2;Et,
X Y = Doppelbindung,
Hergestellt nach der Arbeitsweise des Beispiels 108.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 160ºC.

Beispiel 150: [7-Ethyl-5-methyl-8-[[2'-(5-tetrazolyl)-biphenyl- 4-yl]-methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-cJpyrimidin-2- yl]-ethylcarboxylat

Formel (I) : R&sub1;= Ethyl, R&sub2;= Methyl, X=N, Y=C-CO&sub2;Et,
X Y = Doppelbindung,
Hergestellt nach der Arbeitsweise des Beispiels 19.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 207-208ºC.

Beispiel 151: 7-n-Propyl-5-methyl-2-methoxymethyl-8-[(2'- cyanobiphenyl-4-yl)-methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin

Formel (XII: R&sub1; = n-Propyl, R&sub2;= Methyl, X=N, Y = C-CH&sub2;-OCH&sub3;,
X Y = Doppelbindung,
Hergestellt nach der Arbeitsweise des Beispiels 108, ausgehend von 2-Methoxyessigsäurechlorid.
Öl, das nachfolgend als solches verwendet wird.

Beispiel 152: 7-n-Propyl-5-methyl-2-methoxymethyl-8-[[2'-(5- tetrazolyl)-biphenyl-4-yl]-methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin

Formel (I): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2;= Methyl, X=N, Y = C-CH&sub2;-OCH&sub3;,
X Y = Doppelbindung,
Hergestellt nach der Arbeitsweise des Beispiels 19.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 130-131ºC.

Beispiel 153: [7-Ethyl-5-methyl-8-[[2'-(5-tetrazolyl)-biphenyl- 4-yl]-methyl]-1,2,4-triazolo-[1,5-c]pyrimidin-2- y]-carbonsäure

Formel (I): R&sub1;= Ethyl, R&sub2;= Methyl, X=N, Y = C-CO&sub2;H,
X Y = Doppelbindung,
2,2 g in Beispiel 150 hergestelltes [7-Ethyl-5-methyl-8- [[2'-(5-tetrazolyl)-biphenyl-4-yl]-methyl]-1,2,4-triazolo[1,5- c]pyrimidin-2-yl]-ethylcarboxylat werden in 50 ml Wasser, enthaltend 0,56 g Soda, gelöst. Die Mischung wird 3 Stunden auf 80ºC erhitzt, dann abgekühlt und durch Durchleiten von Schwefeldioxid angesäuert. Die gebildeten Kristalle werden zentrifugiert, mit Ether und mit Ethylacetat gewaschen, um 1,4 g [7-Ethyl-5-methyl-8-[2'-(5-tetrazolyl)-biphenyl- 4-yl]-methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin-2-yl]-carbonsäure in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 194-198ºC zu ergeben.

Beispiel 154: 3-Cyclopropyl-3-oxoethylpropionat

Formel (II): R&sub1; =Cyclopropyl, R&sub6; =Ethyl
Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 1.
Öl mit einem Siedepunkt Sdp.&sub2;&sub0; = 115-118ºC.

Beispiel 155: 2-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)-methyl]-3-cyclopropyl- 3-oxoethylpropionat

Formel (IV): R&sub1; = Cyclopropyl, R&sub6; =Ethyl,
Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 3.
Öl, das nachfolgend als solches verwendet wird.

Beispiel 156: 6-Cyclopropyl-2-methyl-4-hydroxy-5-[(2'- cyanobiphenyl-4-yl)-methyl]-pyrimidin

Formel (VII): R&sub1; = Cyclopropyl, R&sub2; =Methyl,
Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 6.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 230ºC.

Beispiel 157: 6-Cyclopropyl-2-methyl-4-chlor-5-[(2'- cyanobiphenyl-4-yl)-methyl]-pyrimidin

Formel (VIII): R&sub1; = Cyclopropyl, R&sub2; = Methyl,
Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 9.
Öl, das nachfolgend als solches verwendet wird.

Beispiel 158: 6-Cyclopropyl-2-methyl-4-hydrazino-5-[(2'- cyanobiphenyl-4-yl)-methyl]-pyrimidin

Formel (IX): R&sub1; = Cyclopropyl, R&sub2; = Methyl,
Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 12.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 170ºC.

Beispiel 159: 7-Cyclopropyl-5-methyl-8-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)- methyl]-1,2,4-triazolo[4,3-c]pyrimidin-(2H)-3-on

Formel (XII): R&sub1; = Cyclopropyl, R&sub2;= Methyl, X = CO, Y = NH,
X Y = Einfachbindung,
Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 15.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 204ºC.

Beispiel 160: 7-Cyclopropyl-5-methyl-8-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)- methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin-(3H)-2-on

Formel (XII): R&sub1; = Cyclopropyl, R&sub2; = Methyl, Y = CO, X = NH,
X Y = Einfachbindung,
Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 18.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 270ºC.

Beispiel 161: 7-Cyclopropyl-5-dimethyl-8-[[2'-(5-tetrazolyl)- biphenyl-4-yl]-methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin-(3H)-2-on

Formel (I): R&sub1; = Cyclopropyl, R&sub2; = Methyl, Y = CO, X = NH,
X Y = Einfachbindung
Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 19.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 264-265ºC.

Beispiel 162: 7-Cyclopropyl-2,5-dimethyl-8-[(2'-cyanobiphenyl-4- yl)-methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin

Formel (XII): R&sub1; =Cyclopropyl, R&sub2; =Methyl, Y = C-CH&sub3;, X = N,
X Y = Doppelbindung,
Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 73.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 120ºC.

Beispiel 163: 7-Cyclopropyl-2,5-dimethyl-8-[[2'-(5-tetrazolyl)- biphenyl-4-yl]-methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin

Formel (I): R&sub1; = Cyclopropyl, R&sub2; = Methyl, Y = C-CH&sub3;, X = N,
X Y = Doppelbindung,
Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 19.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 186-188ºC.

Beispiel 164: 6-n-Propyl-2-methoxymethyl-4-hydroxy-5-[(2'- cyanobiphenyl-4-yl)-methyl]-pyrimidin

Formel (VII): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2; = CH&sub2;OCH&sub3;,
Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 6, ausgehend von Methoxyacetamidinhydrochlorid, von dem eine Herstellung in C.A.:63, P 9963e zu finden ist.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 134ºC.

Beispiel 165: 6-n-Propyl-2-methoxymethyl-4-chlor-5-[(2'- cyanobiphenyl-4-yl)-methyl]-pyrimidin

Formel (VIII): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2; = CH&sub2;OCH&sub3;,
Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 9.
Öl, das nachfolgend als solches verwendet wird.

Beispiel 166: 6-n-Propyl-2-methoxymethyl-4-hydrazino-5-[(2'- cyanobiphenyl-4-yl)-methyl]-pyrimidin

Formel (IX): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2; = CH&sub2;OCH&sub3;,
Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 12.
Öl, das nachfolgend als solches verwendet wird.

Beispiel 167: 7-n-Propyl-5-methoxymethyl-8-[(2'-cyanobiphenyl-4- yl)-methyl]-1,2,4-triazolo[4,3-c]pyrimidin-(2H)-3- on

Formel (XII): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2; = CH&sub2;OCH&sub3;, X = CO, Y = NH,
X Y = Einfachbindung,
Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 15.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 108ºC.

Beispiel 168: 7-n-Propyl-5-methoxymethyl-8-[(2'-cyanobiphenyl-4- yl)-methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin-(3H)-2- on

Formel (XII): R&sub1; =n-Propyl, R&sub2;=CH&sub2;OCH&sub3;, Y = CO, X = NH,
X Y = Einfachbindung,
Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 18.
Öl, das nachfolgend als solches verwendet wird.

Beispiel 169: 7-n-Propyl-5-methoxymethyl-8-[[2'-(5-tetrazolyl)- biphenyl-4-yl]-methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin-(3H)-2-on

Formel (I): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2; = CH&sub2;OCH&sub3;, Y = CO, X = NH,
X Y = Einfachbindung,
Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 19.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 166-168ºC.

Beispiel 170: 7-n-Propyl-5-methoxymethyl-2-methyl-8-[(2'- cyanobiphenyl-4-yl)-methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin

Formel (XII): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2; = CH&sub2;OCH&sub3;, Y = C-CH&sub3;, X = N,
X Y = Doppelbindung,
Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 73.
Öl, das nachfolgend als solches verwendet wird.

Beispiel 171: 7-n-Propyl-5-methoxymethyl-2-methyl-8-[[2'-(5- tetrazolyl)-biphenyl-4-yl]-methyl]-1,2,4- triazolo[1,5-c]pyrimidin

Formel (I): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2; = CH&sub2;OCH&sub3;, Y = C-CH&sub3;, X = N,
X Y = Doppelbindung,
Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 19.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 137-138ºC.

Beispiel 172: 4-(3-Cyano-2-thienyl)-benzylbromid

A) 4'-Methyl-4-chlorbutyrophenon:

53 ml Toluol und 70,5 g 4-Chlorbuttersäurechlorid werden in 100 ml Dichlormethan gelöst, und die Lösung wird bei 10ºC zu einer Suspension von 74 g Aluminiumchlorid in 200 ml Dichlormethan gegeben. Man läßt danach für eine Viertelstunde die Temperatur ansteigen, die Mischung wird mit Eiswasser behandelt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft, um 96,9 g 4'-Methyl-4- chlorbutyrophenon in Form eines Öls zu ergeben, das nachfolgend als solches verwendet wird.

B) α-Chlor-β-(2-chlorethyl)-4-methylzimtaldehyd:

130 ml Phosphoroxychlorid werden bei 0ºC langsam auf 130 ml Dimethylformamid aufgebracht, dann werden 117,5 g 4'-Methyl-4- chlorbutyrophenon, hergestellt in A) und gelöst in 50 ml Dimethylformamid, tropfenweise zugegeben. Die Mischung wird danach 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur, dann 2 Stunden bei 50ºC und 1 Stunde bei 70ºC gerührt. Die Mischung wird dann auf Eis gegossen und in Ether aufgenommen, die Etherphase wird mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockene eingedampft, um 133,8 g α-Chlor-β-(2-chlorethyl)-4- methylzimtaldehyd in Form eines Öls zu ergeben, welches nachfolgend als solches verwendet wird.

C) 2-(4-Methylphenyl)-4,5-dihydro-3-thiophencarboxaldehyd:

15,9 g in B) hergestellter α-Chlor-β-(2-chlorethyl)-4- methylzimtaldehyd und 22 g Natriumsulfid (9 H&sub2;O) werden zu 200 ml THF gegeben. Eine ausreichende Menge Wasser wird zugegeben, damit das Natriumsulfid vollkommen in Lösung geht, und die Mischung wird danach 3 Stunden lang am Rückfluß gehalten, abgekühlt und in Ether aufgenommen. Die organische Phase wird dekantiert, mit Wasser gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft, um 13,5 g 2-(4-Methylphenyl)-4,5-dihydro-3-thiophencarboxaldehyd in Form eines Öls zu ergeben, welches nachfolgend als solches verwendet wird.

D) 2-(4-Methylphenyl)-3-cyano-4,5-dihydrothiophen:

15 g in C) hergestellter 2-(4-Methylphenyl)-4,5-dihydro-3- thiophencarboxaldehyd und 6,5 g Hydroxylaminhydrochlorid werden in 40 ml Ethanol und 10 ml Wasser gemischt. Eine Lösung von 4,7 g Natriumcarbonat in 10 ml Wasser wird zugegeben. Die Mischung wird eine halbe Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt und mit Ether extrahiert. Die Etherphase wird mit Wasser gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockene eingedampft, um 15,2 g eines gummiartigen gelben Rückstands zu ergeben. Dieser Rückstand wird zu 13 ml Essigsäureanhydrid gegeben, und die Mischung erwärmt sich leicht, verfärbt sich braun und wird flüssig. Die Mischung wird danach 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, dann auf Eis gegossen und mit Dichlormethan extrahiert und mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung gewaschen, dann wird die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft, und der erhaltene Rückstand wird auf Kieselgel in Dichlormethan chromatografiert, um 10 g 2-(4-Methylphenyl)-3- cyano-4,5-dihydrothiophen in Form eines Öls zu ergeben, welches nachfolgend als solches verwendet wird.

E) 2-(4-Methylphenyl)3-cyanothiophen:

49,9 g in D) hergestelltes 2-(4-Methylphenyl)-3-cyano-4,5- dihydrothiophen werden in 200 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst, die Mischung wird unter Rückfluß erhitzt, und nach zwei Stunden werden 11 g Brom, gelöst in 200 ml Tetrachlorkohlenstoff, tropfenweise zugegeben. Der Rückfluß wird aufrechtgehalten, bis keine Bromwasserstoffsäure mehr frei wird, dann wird das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran aufgenommen, und es werden 28 g Kaliumtert.butylat zugegeben. Die Mischung wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt dann abgekühlt und mit Wasser und Natriumchlorid versetzt und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird unter Vakuum eingedampft, um 31,8 g 2-(4- Methylphenyl)-3-cyanothiophen in Form eines Öls zu Ergeben, welches nachfolgend als solches verwendet wird.

F) 4-(3-Cyanothienyl-2-yl)-benzylbromid:

24,5 g in E) hergestelltes 2-(4-Methylphenyl)-3-cyanothiophen werden in 200 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst. 21,9 g N-Bromsuccinimid werden zugegeben sowie 0,1 g Benzoylperoxid. Die Mischung wird 24 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Succinimidkristalle werden abfiltriert, und das Lösungsmittel wird unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird in einer Mischung aus Hexan und Ethylacetat aufgenommen, und die Lösung wird 24 Stunden im Gefrierschrank gelassen. Die gebildeten Kristalle werden zentrifugiert, um 14 g 4-(3-Cyanothienyl-2-yl)- benzylbromid in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 80ºC zu ergeben.

Beispiel 173: 2-[4-(3-Cyanothienyl-2-yl)-benzyl]-3-oxo-ethyl- hexanoat

Formel (IV): R&sub1; = n-Propyl, R&sub6; = Ethyl,
11 g 3-Oxoethylhexanoat werden in 150 ml Tetrahydrofuran gelöst. 12,9 g 4-(3-Cyanothienyl-2-yl)-benzylbromid und 6,1 g Lithiumbromid werden zugegeben, und die Mischung wird bei Umgebungstemperatur gerührt. Man bringt dann tropfenweise 24,2 ml Diisopropylethylamin ein. Nach Ende der Zugabe wird die Reaktionsmischung 24 Stunden am Rückfluß gehalten. Nach Eindampfen unter Vakuum wird der erhaltene Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Der Überschuß an 3-Oxoethylhexanoat wird mit einer Radialschieberpumpe entfernt. Man erhält so 16,4 g 2-[4-(3-Cyanothienyl-2-yl)-benzyl]-3-oxo- ethylhexanoat in Form eines blaßgelben Öls, das nachfolgend als solches verwendet wird.

Beispiel 174: 6-n-Propyl-2-methyl-4-hydroxy-5-[4-(3-cyanothienyl-2-yl)-benzyl]-pyrimidin

Formel (VII): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2; = Methyl,
0,23 g Natrium werden in 10 ml Ethanol gelöst. Zu dieser Lösung wird 1 g Acetamidinhydrochlorid gegeben, und die Mischung wird fünf Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Nun werden 2,4 g 2-[4-(3-cyanothienyl-2-yl)-benzyl]-3-oxo-ethylhexanoat zugegeben, und die Mischung wird 48 Stunden bei Umgebungstemperatur und drei Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit einer Salzsäurelösung angesäuertes Wasser zugegeben, und man läßt einen Feststoff absetzen. Dieser Niederschlag wird zentrifugiert, mit Wasser und mit ein wenig Ether gewaschen und getrocknet. Man erhält so 1,4 g 6-n-Propyl- 2-methyl-4-hydroxy-5-[4-(3-cyanothienyl-2-yl)-benzyl]-pyrimidin in Form von weißen Kristallen mit einem Sc-imelzpunkt von 180ºC.

Beispiel 175: 6-n-Propyl-2-methyl-4-chlor-5-[4-(3-cyanothienyl- 2-yl)-benzyl]-pyrimidin

Formel (VIII): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2; = Methyl,
1,6 g 6-n-Propyl-2-methyl-4-hydroxy-5-[4-(3-cyanothienyl- 2-yl)-benzyl]-pyrimidin werden in 1,7 ml Phosphoroxychlorid in Suspension gebracht. Die Mischung wird 7 Stunden lang am Rückfluß gehalten und unter Vakuum konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in Dichlormethan gelöst und dann mit einer wässerigen Natriumcarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wird danach getrocknet und eingedampft. Man erhält so 1,8 g 6-n- Propyl-2-methyl-4-chlor-5-[4-(3-cyanothienyl-2-yl)-benzyl]- pyrimidin in Form eines Öls, welches als solches für die folgenden Schritte verwendet wird.

Beispiel 176: 6-n-Propyl-2-methyl-4-hydrazino-5-[4-(3-cyanothienyl-2-yl)-benzyl]-pyrimidin

Formel (IX): R&sub1; = n.Propyl, R&sub2; = Methyl,
Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 12.
Öl, das nachfolgend als solches verwendet wird.

Beispiel 177: 7-n-Propyl-5-methyl-8-[4-(3-cyanothienyl-2-yl)- benzyl]-1,2,4-triazolo[4,3-c]pyrimidin-(2H)-3-on

Formel (XII): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2;= Methyl, X = CO, Y = NH,
X Y = Einfachbindung,
Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 19.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 170ºC.

Beispiel 178: 7-n-Propyl-5-methyl-8-[4-[3-(5-tetrazolyl)- thienyl-2-yl]-benzyl]-1,2,4-triazolo[4,3-c]pyrimidin-(2H)-3-on

Formel (I): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2;= Methyl, X = CO, Y = NH,
X Y = Einfachbindung,
Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 19.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 240-242ºC.

Beispiel 179: 7-n-Propyl-5-methyl-2-(4-pyridyl)-8-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)-methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin

Formel (XII): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2;= Methyl, X = N, Y = C
X Y = Doppelbindung,
Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 108, ausgehend von 4-Pyridincarbonsäurechlorid.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 166ºC.

Beispiel 180: 7-n-Propyl-5-hydroxymethyl-8-[2'-(5-tetrazolyl)- biphenyl-4-yl]-methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin-(3H)-2-on

Formel (I): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2; = CH&sub2;OH, Y = CO, X = NH,
X Y = Einfachbindung,
1 g in Beispiel 169 hergestelltes 7-n-Propyl-5- methoxymethyl-8-[[2'-(5-tetrazolyl)-biphenyl-4-yl]-ethyl]- 1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin-(3H)-2-on werden in 50 ml mit Amylen stabilisiertem Chloroform gelöst. 0,7 ml Bortribromid werden zugegeben, und die Mischung wird 8 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, das so gebildete 7-n-Propyl-5-brommethyl-8- [[2'-(5-tetrazolyl)-biphenyl-4-yl]-methyl]-1,2,4-triazolo[1,5- c]pyrimidin-(3H)-2-on wird in einer verdünnten Sodalösung aufgenommen und erneut 6 Stunden gerührt. Die wässerige Phase wird danach dekantiert und durch Durchleiten von Schwefeldioxid angesäuert, die gebildeten Kristalle werden zentrifugiert und mit Aceton gewaschen und dann getrocknet, um 0,6 g 7-n-Propyl-5- hydroxymethyl-8-[4-[2'-(5-tetrazolyl)-biphenyl-4-yl]-methyl]- 1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin-(3H)-2-on in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 182-183ºC zu ergeben.

Beispiel 181: 7-n-Propyl-5-hydroxymethyl-2-methyl-8-[[2'-(5- tetrazolyl)-biphenyl-4-yl]-methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin

Formel (I): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2; = CH&sub2;OH, Y = C-CH&sub3;, X = N,
X Y = Doppelbindung,
Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 180, ausgehend von in Beispiel 171 hergestelltem 7-n-Propyl-5- methoxymethyl-2-methyl-8-[[2'-(5-tetrazolyl)-biphenyl-4-yl]- methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 190-191ºC.

Beispiel 182: 7-n-propyl-2-hydroxymethyl-5-methyl-8-[[2'-(5- tetrazolyl)-biphenyl-4-yl]-methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin

Formel (I): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2; = CH&sub3;, Y = C-H&sub2;-OH, X = N,
X Y = Doppelbindung,
Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 180, ausgehend von in Beispiel 152 hergestelltem 7-n-Propyl-2- methoxymethyl-5-methyl-8-[[2'-(5-tetrazolyl)-bipheny]-4-yl]- methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c-pyrimidin.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 226-227ºC.

Beispiel 183: [2'-(4,4-Dimethyloxazolin-2-yl)-biphenyl-4-yl]-2- methyl-3-oxo-ethylhexanoat

Formel (IV): R&sub1; = n-Propyl, R&sub6; = Ethyl,
Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 3, ausgehend von 4'-Brommethyl-2-(4,4-dimethyloxazolin-2-yl)-biphenylhydrochlorid unter Verwendung eines zusätzlichen Äquivalents N,N,N-Diisopropylethylamin, um das Hydrochlorid in situ freizusetzen.
Öl, das auf Kieselgel in Chloroform/Pentan 70/30 als Eluierungsmittel chromatografiert und nachfolgend als solches verwendet wird.
Herstellung von 4'-Brommethyl-2-(4,4-dimethyloxazolin-2- yl)-biphenylhydrochlorid:

A) 4-Methoxymethylbrombenzol:

100 g 4-Brombenzylbromid werden in 250 ml Methanol gelöst. Eine Lösung von Natriummethylat, erhalten durch Auflösen von 10 g Natrium in 500 ml Methanol, wird zugegeben, und die Mischung wird 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Methanol wird abgedampft, und der Rückstand wird in Ether aufgenommen und mit Wasser gewaschen, die Etherphase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Tockene eingedampft, der Rückstand wird unter Vakuum destilliert, um 74,3 g 4-Methoxymethylbrombenzol in Form eines Öls mit einem Siedepunkt Sdp.&sub2;&sub0; = 112-114ºC zu erhalten.

B) 4'-Methoxymethyl-2-(4,4-dimethyloxazolin-2-yl)-biphenylhydrochlorid

7,5 g Magnesiumspäne werden in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran in Suspension gebracht. Eine Lösung von 49 g von in A) hergestelltem 4-Methoxymethylbrombenzol in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird tropfenweise zugegeben derart, daß die Temperatur auf unter 40ºC gehalten wird. Wenn das gesamte Magnesium verschwunden ist, wird eine Lösung von 28 g 2-(4,4-Dimethyloxazolin-2-yl)-methoxybenzol, hergestellt nach MEYERS A.I.; MIHELICH E.D.; J. Am. Chem. Soc., 1975, 97 (25), 7383, in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben, wobei die Temperatur auf unter 50ºC gehalten wird. Die Mischung wird danach 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und 48 Stunden stehengelassen. Das Lösungsmittel wird dann unter Vakuum auf die Hälfte konzentriert, und der Rückstand wird auf 1,5 l einer gesättigten Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Ether extrahiert, mit Wasser gewaschen, die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und durch Zugabe von Salzsäureether angesäuert. Der gummiartige orange Niederschlag, der sich bildet, wird dekantiert, in Wasser aufgenommen und kristallisiert, die Kristalle werden mit Wasser und mit Ether gewaschen, um 26 g 4'-Methoxymethyl-2-(4,4-dimethyloxazolin-2- yl)-biphenylhydrochlorid in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 108-110ºC zu ergeben.

C) 4'-Brommethyl-2-(4,4-dimethyloxazolin-2-yl)-biphenylhydrochlorid

5 g in B) hergestelltes 4'-Methoxymethyl-2-(4,4-dimethyloxazolin-2-yl)-biphenylhydrochlorid werden in 75 ml mit Amylen stabilisiertem Chloroform gelöst, und 3,2 ml Bortribromid werden unter Kühlen auf 0ºC zugegeben. Die Mischung wird eine Stunde bei 0ºC gerührt und mit kaltem Wasser gewaschen. Die organische Phase wird dekantiert, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft, um 5,2 g 4'-Brommethyl-2-(4,4- dimethyloxazolin-2-yl)-biphenylhydrochlorid in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 126-127ºC zu ergeben.

Beispiel 184: 6-n-Propyl-2-methyl-4-hydroxy-5-[[2'-(4,4- dimethyloxazolin-2-yl)-biphenyl-4-yl]-methyl]- pyrimidin

Formel (VII): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2;= Methyl,
Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 6.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 126ºC.

Beispiel 185: 6-n-Propyl-2-methyl-4-chlor-5-[[2'-(4,4- dimethyloxazolin-2-yl)-biphenyl-4-yl]-methyl]- pyrimidin

Formel (VIII): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2;= Methyl,
1,5 g in Beispiel 184 hergestelltes 6-n-Propyl-2-methyl-4- hydroxy-5-[[2'-(4,4-dimethyloxazolin-2-yl)-biphenyl-4-yl]- methyl]-pyrimidin werden in 3 ml Thionylchlorid gelöst. 0,1 ml Dimethylformamid werden zugegeben, und die Mischung wird 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Thionylchlorid wird unter Vakuum ohne Erhitzen abgedampft, der Rückstand wird mit Ether gewaschen und mit einer Ammoniumhydroxidlösung alkalisch gemacht und mit Wasser gewaschen. Die Etherphase wird unter Vakuum abgedampft, um 0,6 g 6-n-Propyl-2-methyl-4-chlor-5-[[2'- (4,4-dimethyloxazolin-2-yl)-biphenyl-4-yl]-methyl]-pyrimidin in Form eines Öls zu ergeben, das nachfolgend als solches verwendet wird.

Beispiel 186: 6-n-Propyl-2-methyl-4-hydrazino-5-[[2'-(4,4- dimethyloxazolin-2-yl)-biphenyl-4-yl]-methyl]- pyrimidin

Formel (IX): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2;= Methyl,
Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 12.
Öl, das nachfolgend als solches verwendet wird.

Beispiel 187: 7-n-Propyl-2,5-dimethyl-8-[[2'-(4,4- dimethyloxazolin-2-yl)-biphenyl-4-yl]-methyl]- 1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin

Formel (I): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2;= Methyl, X = N, Y = C-CH&sub3;,
X Y= Doppelbindung,
Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 73.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 135-136ºC.

Beispiel 188: 7-n-Propyl-2,5-dimethyl-8-[(2'-cyanobiphenyl-4- yl)-methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin

Formel (XII): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2;= Methyl, X = N, Y = C-CH&sub3;,
X Y = Doppelbindung,
10 g in Beispiel 187 hergestelltes 7-n-Propyl-2,5-dimethyl- 8-[[2'-(4,4-dimethyloxazolin-2-yl)-biphenyl-4-yl)-methyl]-1,2,4- triazolo[1,5-c]pyrimidin werden in 50 ml Pyridin gelöst, und 10 ml Phosphoroxychlorid werden tropfenweise zugegeben, wobei die Temperatur auf unter 15ºC gehalten wird. Die Mischung wird danach 3 h bei 100ºC erhitzt, dann unter Vakuum eingedampft, und der Rückstand wird in eine Eis/Wassermischung gegeben und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft, um 6 g 7-n-Propyl-2,5-dimethyl-8-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)-methyl]- 1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 132ºC zu ergeben. Diese Verbindung ist identisch mit jener des Beispiels 73.

Beispiel 189: 6-n-Propyl-2-methyl-4-hydroxypyrimidin

Formel (XIII): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2; = CH&sub3;
Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 6 unter Verwendung von Ethylbutyrylacetat und Acetamidinhydrochlorid in Ethanol in Gegenwart von Natriumethylat.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 95ºC.

Beispiel 190: 6-n-Propyl-2-methyl-4-chlorpyrimidin

Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 9.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 55ºC.

Beispiel 191: 6-n-Propyl-2-methyl-4-hydrazinopyrimidin

Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 12.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 101ºC.

Beispiel 192: 7-n-Propyl-5-methyl-1,2,4-triazolo[4,3-c]pyrimidin-(2H)-3-on

Formel (XVII): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2; = CH&sub3;, Y = NH, X = CO,
X Y = Einfachbindung
Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel L5.
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 145ºC.

Beispiel 193: 7-n-Propyl-5-methyl-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin-(3H)-2-on

Formel (XVII): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2; = CH&sub3;, Y = C = O, X = NH,
X Y = Einfachbindung
Eine Lösung von 15,5 g in Beispiel 192 hergestelltem 7-n- Propyl-5-methyl-1,2,4-triazolo[4,3-c]pyrimidin-(2H)-3-on in 100 ml Essigsäure wird 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird danach unter Vakuum eingedampft, und der erhaltene Rückstand kristallisiert in Ethylether. Die zentrifugierten Kristalle werden mit Ethylether gewaschen und getrocknet. Man erhält 12 g 7-n-Propyl-5-methyl-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin-(3H)-2-on in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 173ºC.

Beispiel 194: 7-n-Propyl-5-methyl-8-brom-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin-(3H)-2-on

Formel (XVI): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2;=CH&sub3;,Y = C = O, X = NH,
X Y = Einfachbindung
Einen Lösung von 10 g in Beispiel 193 hergestelltem 7-n- Propyl-5-methyl-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin-(3H)-2-on in 120 ml Essigsäure, enthaltend 12 g Natriumacetat, zu welcher tropfenweise eine Lösung von 2,6 ml Brom in 50 ml Essigsäure gegeben wird, wird 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerüht. Die Reaktionsmischung wird danach unter Vakuum konzentriert und mit Wasser versetzt. Die gebildeten Kristalle werden zentrifugiert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält so 7 g 7-n- Propyl-5-methyl-8-brom-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin-(3H)-2-on in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 221ºC.

Beispiel 195: 7-n-Propyl-5-methyl-8-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl)- methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin-(3H)-2-on

Formel (XII): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2; = CH&sub3;, Y = C = O, X = NH,
X Y = Einfachbindung
Zu einer Lösung von 14 g 4'-Brommethyl-2-cyanobiphenyl in 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man bei Umgebungstemperatur 7,5 g aktiviertes Zinkpulver. Die Mischung wird 4 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Eine Lösung von 7 g in Beispiel 194 hergestelltem 7-n-Propyl-5-methyl-8-brom-1,2,4- triazolo[1,5-c]pyrimidin-(3H)-2-on in 40 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird danach zur Reaktionsmischung zugegeben, dann versetzt man mit einer Lösung von 527 g Tris(dibenzylidenaceton)-dipalladium (o) und 1032 g Tri-o-tolylphosphin in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran. Die Reaktionsmischung wird 1 h bei Umgebungstemperatur gerührt, dann 3 h am Rückfluß gehalten und noch 20 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird danach mit Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert, das man mit Wasser wäscht, trocknet und abdampft.
Der erhaltene Rückstand wird auf Kieselgel mit einer Chloroform/Methanolmlschung 9/1 als Eluierungsmittel chromatografiert, um zu 3,95 g 7-n-Propyl-5-methyl-8-[(2'-cyanobiphenyl- 4-yl)-methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin-(3H)-2-on in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 215-216ºC zu führen. Diese Verbindung ist identisch mit jener des Beispiels 18.

Beispiel 196: 7-n-Propyl-5-hydrazino-8-[[2'-(5-tetrazolyl)- biphenyl-4-yl]-methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin-(3H)-2-on

Formel (I): R&sub1; = n-Propyl, R&sub2; = NH-NH&sub2;, X = NH, Y = CO,
X Y = Einfachbindung,
Man hält eine Lösung von 14,1 g in Beispiel 105 hergestelltem 7-n-Propyl-5-methylthio-8-[[2'-(5-tetrazolyl)- biphenyl-4-yl]-methyl]-1,2,4-triazolo[4,3-c]pyrimidin-(2H)-3-on und 30 ml Hydrazinhydrat in 100 ml 2-Methoxyethanol 3 1/2 Stunden am Rückfluß. Die Reaktionsmischung wird danach unter Vakuum konzentriert, mit Wasser versetzt und durch Durchleiten von Schwefeldioxid neutralisiert; die gebildeten Kristalle werden zentrifugiert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 9 g 7-n-Propyl-5-hydrazino-8-[[2'-(5-tetrazolyl)- biphenyl-4-yl]-methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin-(3H)-2-on in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 287-288ºC.

PHARMAKOLOGIE

I. Prinzip

Die Affinität der Beispielprodukte für Angiotensin II- Rezeptoren wird mittels der Technik der Verlagerung eines spezifisch an den Nebennierenrezeptoren von Angiotensin II fixierten Radioliganden bei der Ratte ermittelt.

II. Arbeitsweise

Ein Aliquot eines Nebennierenhomogenats der Ratte wird in Gegenwart einer einzigen Konzentration von [¹²&sup5;I]-SIAII (Sar¹, Tyr&sup4;, Ile&sup8;-Angiotensin II), einem Antagonisten der Angiotensin II-Rezeptoren, und zwei Konzentrationen von konkurrierenden Mitteln (10&supmin;&sup5; M, 10&supmin;&sup7; M) während 60 min bei 25ºC inkubiert.
Die Reaktion wird durch Zugabe eines Puffers erreicht, danach rasche Filtration durch Glaspapierfilter. Die nicht spezifische Bindung wird in Gegenwart von Angiotensin II bestimmt.

III. Ausdrucksweise der Resultate

Die Resultate für die getesteten Konzentrationen sind in Prozent Verschiebung des spezifisch an den Angiotensin II- Rezeptoren der Nebennierenrinde fixierten Radioliganden ausgedrückt. IV. Resultate Produkt von Beispiel Verschiebung des markierten Liganden

TOXIKOLOGIE

Die Produkte der beschriebenen Beispiele zeigen nach der Verabreichung auf oralem Weg eine hervorragende Verträglichkeit.
Ihre letale Dosis 50 bei der Ratte wurde mit über 300 mg/kg ermittelt.

ZUSAMMENFASSUNG

Die Produkte der beschriebenen Beispiele haben eine gute Affinität für Angiotensin II-Rezeptoren. In dieser Eigenschaft können sie mit Vorteil bei verschiedenen pathologischen Zuständen verwendet werden, die mit Angiotensin II in Zusammenhang stehen, insbesondere bei der Behandlung von arteriellem Bluthochdruck, Herzinsuffizienz, Erkrankungen der Arterienwand, u.zw. in Posologien von 1 bis 400 mg auf oralem Weg und 0,01 bis 50 mg auf intravenösem Weg in einer oder mehreren Einnahmen pro Tag.

Claims

1. Triazolpyrimidinderivate, dadurch gekennzeichnet, daß sie der allgemeinen Formel (I) entsprechen: Formel (l)

worin:

R&sub1; eine nied.Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkylgruppe darstellt,

R&sub2; ein Wasserstoffatom, eine nied.Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine nied.Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Gruppe NR&sub4;R'&sub4;, eine Gruppe NH-NH&sub2; oder eine Gruppe (CH&sub2;)mOR&sub4;, (CH&sub2;)mSR&sub4; darstellt,

R&sub4; und R'&sub4;, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder eine nied.Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen und in eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist,

die Gruppe -X Y- oder -Y X- eine der folgenden bivalenten Gruppen darstellt:

worin R' und R", die gleich oder verschieden sind, darstellen:

ein sserstoffatom, eine nied.Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine nied.Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Gruppe (CH&sub2;)nCOOR&sub5;, (CH&sub2;)n'OR&sub5;, (CH&sub2;)n'O-CO-R&sub5;, (CH&sub2;)n'SR&sub5;, wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, n' eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist und R&sub5; ein Wasserstoffatom oder eine nied.Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist;

eine Phenyl-, Pyridyl-, Thienyl- oder Furylgruppe;

R&sub3; eine Gruppe NO&sub2;, NH&sub2; darstellt oder eine der folgenden Gruppen repräsentiert:

Die oben beschriebenen Derivate sind auch in ihrer Tautomerenform in Betracht zu ziehen und können in Form von Additionssalzen, insbesondere pharmazeutisch akzeptablen Additionssalzen, vorliegen.

2. Triazolpyrimidinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß:

R&sub2; ein Wasserstoffatom, eine nied.Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Gruppe NH-NH&sub2;, eine Gruppe (CH&sub2;)mOR&sub4; oder (CH&sub2;)mSR&sub4; darstellt, wobei R&sub4; ein Wasserstoffatom oder eine nied.Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt und m eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist,

die Gruppe -X Y- eine Gruppe, ausgewählt aus den folgenden bivalenten Gruppen darstellt:

worin:

R&sub8; eine Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, (CH&sub2;)nOH, (CH&sub2;)nCOOH, -R&sub1;&sub2; oder -(CH&sub2;)nCOOR&sub1;&sub2;, ist, wobei R&sub1;&sub2; eine nied.Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt und n eine ganze Zahl gleich 1 oder 2 ist;

R&sub9; Wasserstoff oder eine -SH-Gruppe darstellt;

R&sub1;&sub0; Wasserstoff oder eine nied.Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt;

R&sub1;&sub1; eine Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, einer nied.Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer nied.Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Pyridinyl, -O(CH&sub2;)nOH, -OR&sub1;&sub2;, -O(CH&sub2;)n OCOR&sub1;&sub2;, SH, -SR&sub1;&sub2;, S(CH&sub2;)nCOOR&sub1;&sub2;, -S(CH&sub2;)n OCOR&sub1;&sub2;, -NH (CH&sub2;)n COOR&sub1;&sub2;, -NR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;, SO&sub2;NR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;, (CH&sub2;)nOH, (CH&sub2;)n OR&sub1;&sub2;, COOH, COOR&sub1;&sub2;, (CH&sub2;)nCOOH, (CH&sub2;)nCOOR&sub1;&sub2; darstellt, wobei n und R&sub1;&sub2; wie zuvor definiert sind, R&sub1;&sub3; und R&sub1;&sub4;, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder eine nied.Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen;

R&sub3; eine der folgenden Gruppen darstellt:

3. Derivate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub1; eine Gruppe, ausgewählt aus Ethyl, n-Propyl und n-Butyl, ist.

4. Derivate nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub2; eine Gruppe, ausgewählt aus Methyl, Ethyl oder Methoxymethyl, ist.

5. Derivate nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe

-X Y- eine der folgenden bivalenten Gruppen darstellt:

oder

oder ihre tautomere Form.

6. Derivate nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub3; eine 2-(5-Tetrazolyl)-phenylgruppe ist.

7. Derivat nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um das Derivat 7-n-Propyl-5-methyl-8-[[2'-(5- tetrazolyl)-biphenyl-4-yl]-methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin-(3H)-2-on handelt.

8. Derivate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus den folgenden Derivaten ausgewählt sind:

- 7-n-Propyl-5-methyl-8-[[2'-(5-tetrazolyl)-biphenyl-4-yl]- methyl]-1,2,4-triazolo[4,3-c]pyrimidin-(2H)-3-on

- 7-n-Propyl-5-methyl-3-mercapto-8-[[2'-(5-tetrazolyl)-biphenyl- 4-yl]-methyl]-1,2,4-triazolo[4,3-c]pyrimidin

- 7-n-Propyl-2,5-dimethyl-8-[[2'-(5-tetrazolyl)-biphenyl-4-yl]- methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin

- 7-n-Propyl-5-methyl-8-[[2'-(5-tetrazolyl)-biphenyl-4-yl]- methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin

- 7-n-Propyl-5-methyl-2-amino-8-[[2'-(5-tetrazolyl)-biphenyl-4- yl]-methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin

- 7-n-Propyl-5-methyl-2-methylamino-8-[[2'-( 5-tetrazolyl)- biphenyl-4-yl]-methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin

- [7-n-Propyl-5-methyl-8-[[2'-(5-tetrazolyl)-biphenyl-4-yl]- methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin-2-yl]-ethylcarboxylat

- [7-n-Propyl-5-methyl-8-[[2'-(5-tetrazolyl)-biphenyl-4-yl]- methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin-2-yl]-ethylacetat

- 7-Ethyl-2,5-dimethyl-8-[[2'-(5-tetrazolyl)-biphenyl-4-yl]- methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin

- 7-n-Butyl-5-methyl-8-[[2'-(5-tetrazolyl)-biphenyl-4-yl]- methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin-(3H)-2-on

- 7-n-Propyl-5-ethyl-8-[[2'-(5-tetrazolyl)-biphenyl-4-yl]- methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin-(3H)-2-on

- 7-n-Propyl-5-methoxymethyl-8-[[2'-(5-tetrazolyl)-biphenyl-4- yl]-methyl]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin-(3H)-2-on.

9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß es die Herstellung einer Zwischenverbindung der Formel (X) oder (X"): Formel (X) Formel (X")

worin R&sub1; und R&sub2; wie in Anspruch 1 definiert sind, V eine Gruppe, ausgewählt aus den Gruppen NO&sub2;,

darstellt, R&sub7; eine nied.Alkylgruppe oder Benzyl darstellt, U ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe N-R" darstellt, wobei R" wie in Anspruch 1 definiert ist,

durch Zyklisierung der Verbindungen der Formel (IX):

worin R&sub1;, R&sub2; und V wie oben definiert sind, umfaßt, welche Zyklisierung durch Umsetzung der Verbindungen der Formel (IX): entweder mit Carbonyldiimidazol am Rückfluß des Tetrahydrofurans;

oder mit Harnstoff durch Erhitzen ohne Lösungsmittel oder in einem Lösungsmittel, wie N-Methylpyrrolidon;

oder mit Kaliumxanthogenat am Rückfluß eines Alkohols, wie Methoxyethanol;

oder mit Schwefelkohlenstoff in einem Alkohol, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Amins, wie Triethylamin;

oder mit einem Isocyanat und anschließender Behandlung mit POCl&sub3;;

oder mit einem Isothiocyanat und anschließender Methylierung in SCH&sub3; mit Methyljodid und dann thermischer Zyklisierung;

oder mit einem Orthoester durch Erhitzen;

oder aber mit einem Säurechlorid und anschließender Zyklisierung mittels POCl&sub3;

ausgeführt wird.

10. Herstellungsverfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß es die Herstellung einer Zwischenverbindung der Formel (XI) oder (XI"): Formel (XI) Formel (XI")

worin R&sub1;, R&sub2;, V, U und R" wie oben definiert sind, durch Isomerisierung der vorgenannten Verbindungen der Formel (X) oder (X") in basischem Medium in Wasser oder in einer Wasser-Alkohol- Mischung bei einer Temperatur zwischen 20 und 100º umfaßt, welche Isomerisierung auch noch in saurem Medium durch Erhitzen in Essigsäure, gegebenenfalls in Gegenwart von Natrium- oder Kaliumacetat oder auch in Dichlorbenzol in Gegenwart von Ameisensäure durchgeführt werden kann.

11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), worin R&sub3; eine Gruppe

darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel:

worin R&sub1;, R&sub2;, X und Y wie oben definiert sind, mit Natriumnitrid in Dimethylformamid in Gegenwart eines Ammoniumsalzes, wie Ammoniumchlorid, bei einer Temperatur zwischen 100 und 150ºC oder durch Erhitzen in Toluol oder Xylol mit Trimethylzinnitrid und anschließender Behandlung mit Salzsäuregas in z.B. Tetrahydrofuran reagieren läßt.

12. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine pharmazeutisch wirksame Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 8 definiert, oder eines ihrer pharmazeutisch akzeptablen Additionssalze, gegebenenfalls eingearbeitet in einem pharmazeutisch akzeptablen Exzipienten, Vehikel oder Träger, enthält.

13. Pharmazeutische Zusammensetzung mit antagonistischer Aktivität gegen Angiotensin-II-Rezeptoren zur erfolgreichen Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, insbesondere Bluthochdruck, Herzinsuffizienz, Erkrankungen der Arterienwand, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine pharmazeutisch wirksame Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 8 definiert, oder eines ihrer pharmazeutisch akzeptablen Additionssalze, gegebenenfalls eingearbeitet in einem pharmazeutisch akzeptablen Exzipienten, Vehikel oder Träger, enthält.

14. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß eine pharmazeutisch wirksame Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 8 definiert, oder eines ihrer pharmazeutisch akzeptablen Additionssalze in einen pharmazeutisch akzeptablen Exzipienten, Vehikel oder Träger eingearbeitet wird.

15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die pharmazeutische Zusammensetzung in Form von Kapseln, Tabletten mit einer Dosierung von 1 bis 400 mg oder in Form von Injektionspräparaten mit einer Dosierung von 0,01 bis 50 mg formuliert wird.