KR100243628B1 - 안지오텐신 2 수용체 길항근 활성을 갖는 트리아졸로피리미딘 유도체, 그의 제조 방법 및 그를 약제학적 조성물 - Google Patents

안지오텐신 2 수용체 길항근 활성을 갖는 트리아졸로피리미딘 유도체, 그의 제조 방법 및 그를 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

이 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 유도체, 그의 토우토머 형태 및 그의 부가염과 치료에 있어서 특히 심혈관 질병 특히 고혈압, 심장기능 부전 및 동맥벽의 질병의 치료에 이들을 사용하는 것에 관한 것이다.

Description

안지오텐신 II 수용체 길항근 활성을 갖는 트리아졸로피리미딘 유도체, 그의 제조 방법 및 그를 포함하는 약학 조성물
본 발명은 신규한 생성물인 하기 일반식(I)의 트리아졸로피리미딘 유도체 및이의 호변 이성체 형태, 적절하게는 이의 부가 염, 특히 약학적으로 허용 가능한 부가 염에 관한 것이다. 본 발명의 화합물들은 안지오텐신 II 수용체에 대해 길항 작용을 갖기 때문에 매우 유익한 약리학적 성질을 나타낸다. 따라서 이들은 심혈관성질환의 치료, 특히 고혈압의 치료, 심장기능 부전 치료 및 동맥벽 질환의 치료에 특히 바람직하다.
또한, 본 발명은 상기 생성물의 제조 방법 및 이를 치료에 사용하는 것에 관
한 것이다.
트리아졸로피리미딘 유도체 및 이의 호변 이성질체 형태는 하기 일반식(I)을
갖는 것을 특징으로 한다.
상기 식에서,
R1은 C1-C6저급 알킬 라디칼 또는 C3-C7시클로알킬라디칼이며;
R2는 수소원자, C1-C6저급 알킬 라디칼, C1-C6저급 할로알킬 라디칼, NR4R'4기, NH-NH2기 또는 (CH2)m-OR4기 또는 -(CH2)m-SR4이고;
R4및 R'4는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 수소 원자 또는 C1-C6저급 알킬 라디칼이고;
m은 0 내지 5의 정수이며;
의 2가 라디칼 중 하나이고;
이때, R′ 및 R" 서로 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, C1-C6저급 알킬 라디칼, C1-C6저급 할로알킬 라디칼 또는 (CH2)nCOOR5,(CH2)n'-O-R5, (CH2)n'-O-CO-R5또는 (CH2)n'-S-R5[n은 0 내지 5의 정수이며, n′는 1 내지 5의 정수이고, R5는 수소 원자 또는 C1-C6저급 알킬 라디칼임], 페닐, 피리딜, 티에닐 또는 푸릴 라디칼이고; R3는 NO2또는 NH2기이거나 또는 하기 라디칼 중 하나이다.
전술한 유도체에는 이의 호변 이성체 형태도 포함시켜야 하며, 이의 부가 염형태, 특히 약학적으로 허용 가능한 염도 포함하는 것으로 이해한다.
발명의 상세한 설명 및 특허청구의 범위에서, 저급 알킬은 C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 사슬을 의미하는 것으로 이해한다. 저급 알킬 라디칼의 예로는 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실 또는 이소헥실 라디칼 등이 있다.
저급 할로알킬 라디칼은 1 내지 7개의 수소가 1 내지 7개의 할로겐 원자로 치환된 C1-C6알킬 라디칼을 의미한다. 저급 할로알킬 라디칼은 예를 들면 트리플 루오로메틸 라디칼, 2,2,2-트리플루오로에틸 라디칼, 펜타플루오로에틸 라디칼, 2,2-디플루오로-3,3,3-트리플루오로프로필 라디칼, 헵타플루오로프로필 라디칼 또는 클로로메틸 또는 브로모메틸 라디칼 등이 있다.
C3-C7시클로알킬 라디칼은 포화 시클릭 탄화수소 라디칼을 의미하며, 그 라디칼의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸 라디칼인 것이 바람직하다.
할로겐은 염소, 브롬, 요오드 또는 불소 원자를 의미한다.
본 발명은 특히 R1이 C1-C6저급 알킬 라디칼 또는 C3-C7시클로알킬 라디칼이고; R2가 수소 원자, C1-C6저급 알알킬 라디칼, NH-NH2기 또는 (CH2)mOR4기 또는 (CH2)mR4기이며; R4는 수소 원자 또는 C1-C6저급 알킬 라디칼이고; m은 0 내지 2의 정수이며;
어셈블리 --은
의 2가 라디칼로부터 선택된 라디칼이고;
이때, R8은 수소 원자, -(CH2)nOH, -(CH2)nCOOH, -R12또는 -(CH2)nCOOR12로 구성된 군으로부터 선택된 라디칼이며;
Rl2는 C1-C6저급 알킬 라디칼이고, n은 1 또는 2의 정수이고;
R9는 수소 원자 또는 -SH 라디칼이며;
R10은 수소 원자 또는 C1-C6저급 알킬 라디칼이고;
R11은 수소 원자, C1-C6저급 알킬 라디칼, C1-C6저급 할로알킬 라디칼, 페닐, 피리딜, -O(CH2)nOH, -OR12, -O(CH2)nOCOR12, SH, -SR12, -S(CH2)nCOOR12, -S(CH2)nOCOR12, -NH(CH2)nCOOR12, -NR13R14, SO2NR13R14, (CH2)nOH, (CH2)nOR12, COOH, COOR12, (CH2)nCOOH, 또는 (CH2)nCOOR12로 구성된 군으로부터 선택된 라디칼이며; n과 R12는 상기 정의된 바와 같으며, R13및 R14는 서로 동일하거나 상이할 수 있는 것으로, 수소 원자 또는 C1-C6저급 알킬 라디칼이고;
R3는
의 라디칼 중 하나인
일반식(I)의 유도체에 관한 것이다.
제1실시 태양에 의하면, R1은 n-프로필기이고,
제2실시 태양에 의하면, R1은 n-부틸기이며;
제3실시 태양에 의하면, R1은 에틸기이고;
제4실시 태양에 의하면, R2은 메틸기이며;
제5실시 태양에 의하면, R2는 에틸기이고;
제6실시 태양에 의하면, R2는 메톡시메틸기이며;
제7실시 태양에 의하면, 어셈블리 --는
,또는 이의 호변 이성체 형태인 2가 라디칼 중 하나이고;
제8실시 태양에 의하면, 어셈블리 --는 라디칼또는 이의 호변 이성체 형태이며;
제9실시 태양에 의하면, 어셈블리 --는 라디칼또는이고;
제10실시 태양에 의하면, 어셈블리 --는 라디칼또는또는 이의 호변 이성체 형태이며;
제11실시 태양에 의하면, 어셈블리 --는 라디칼또는이고;
제12실시 태양에 의하면, R3는 2-(5-데트라졸릴)페닐기이다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물들은 하기 일반식의 생성물로부터 선택된 것들이다.
본 발명에 의하면, 일반식(I)의 화합물들은 다음의 반응 순서에 따라 합성될수 있다.
하기 일반식(II)의 알킬 3-옥소알카노에이트는 예컨대 클라이센 반응이나 멜드룸의 산을 사용하는 방법과 같은 그 자체가 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
상기 식에서, R1은 상기 정의한 바와 같고, R6은 저급 알킬 라디칼, 바람직하게는, 메틸 또는 에틸이다.
이러한 방법은 하기 문헌에서 찾아볼 수 있다.
-오이카와, 와이. 스가노, 케이. 및 요네미츠 오.; J. Org. Chem.,1978 43(10), 2087-88.
-와이어렌가, 더블유. 및 스컬닉, 에이치.아이.; J. Org. Chem., 1979, 44(2), 310-1.
-휴턴, 알.피. 및 랩햄, 디.제이.; Synthesjs, 1982, 6, 451-2.
-브램, 지. 및 빌카스, 엠.; Bull. Soc. Chim. France. 1964,(5), 945-51.
아세톤내의 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 알코올내의 나트륨 알코올레이트 또는 칼륨 알코올레이트, 또는 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매내의 수소화나트륨 또는 수소화리튬과 같은 염기 존재하에서, 예를 들면 50-100℃의 온도에서 또는 문헌[유 성은 및 이 규양; Bull. Korean. Chem. Soc. ,1989, 10(1), 112]에 따라 테트라히드로푸란 환류하에서 1 당량의 염화리튬 또는 브롬화리튬과 2 당량의 디이소프로필에틸아민 존재하에 일반식(II)의 화합물을 하기 일반식(III)의 화합물로 벤질화시킴으로 하기 일반식(IV)의 화합물을 얻는다.
상기 식에서, R1및 R6는 상기 정의한 바와 같고, V는 일반식(III)의 것과 동일하다.
또한, 하기 일반식(V)의 알데히드를 일반식(II)의 화합물로 축합시킨 후, 알코올 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매내에서 래니 니겔, 탄소상 팔라듐 또는 산화백금과 같은 촉매 존재하, 가압하 또는 치환 반응이 발생할 수 있을 경우 대기압하에서 수소화시킴으로 일반식(IV)의 화합물을 얻을 수 있다.
특히, 일반식(Ⅳ) 화합물들의 제조 방법은 다음의 문헌에서 볼 수 있다.
-더지샤리, 피. 및 쇼더리. 엔.디.; J. Ind. Chem. Soc., 1962, 39, 735-6
-죠그, 에이치.이., 더니간, 디.에이., 마이클, 알.제이. 및 스엣, 엘.알.; J. Org. Chem., 1961, 26, 644-51
-보리즈 쿠벨; Liebigs, Ann. Chem. 1980, 1392-1401
-이오페, 티., 포포브, 이.엠., 바츠로, 케이.브이., 툴리코바, 이.케이. 및 카바니크, 엠.아이.; Tetrahedron, 1962, 18, 923-940
-셰퍼드, 티.엠.; Chem. Ind. (런던), 1970, 17, 657.
일반식(III)에서, W는 할로겐 원자, 바람직하게는 염소 또는 브롬이다.
일반식(III)에서,
-V는 니트로기일 수 있고, 이때 일반식(III)의 유도체는 시판되는 제품이고;
-V는일 수 있고, R7은 저급 알킬 또는 벤질 라디칼이며; 이때 일반식(III)의 화합물들은 p-브로모톨루엔의 마그네슘 유도체를 일반식의 화합물과 반응시켜 일반식의 화합물을 얻고, 이를 가수분해시켜 일반식의 화합물을 얻으므로써 제조할 수 있다.
상기 3단계의 절차들은 문헌[마이어즈, 에이.아이. 및 미헬리히, 이.디.; J.Am. Chem. Soc., 1975, 97, 7383]에 기재되어 있다.
산은 R7OH(R7은 상기 정의한 바와 같음)의 알코올로 에스테르화시킨다.
이 유도체들은 사염화탄소 또는 디브로모에탄 또는 디클로로에탄과 같은 용매내에서 예를 들면 N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드 또는 브롬으로 브롬화시키거나 염소화시켜 일반식(III)[이때 V는기임]의 화합물을 얻으며,
-V가기 인 경우, 상기에서 제조된화합물을 암모니아 용액상에서 염화티오닐 또는 옥시염화인을 사용하여 얻은 산 염화물의 작용에 의해 1차 아미드로 전환시키고, 이 아미드를 디메틸포름아미드 또는 염화티오닐에서 옥시염화인의 작용에 의해 니트릴 전환시킨다. 얻은 니트릴은 이후에 상기 에스테르와 동일한 조건하에서 브롬화시키거나
염소화시켜서 V가기인 일반식(III)의 화합물을 얻는다.
다른 제조예는 상기 제조된 유도체를 피리딘 존재하에 옥시염화인으로 처리하여 화합물을 얻는 것을 포함한다.
다른 구체예는 P-(메톡시메틸)-브로모벤젠의 마그네슘 유도체를 제조하고 이를 일반식의 유도체와 반응시켜서 일반식유도체를 얻고, 이를 예를 들면, BBr3처리로 메틸을 제거시켜 일반식의 화합물을 얻고, 이를 상기 조건에 따라 일반식(Ⅱ)의 유도체와 축합시켜서 Ⅴ가기인 일반식(Ⅳ)의 화합물을 얻는다.
이 화합물은 임의로 피리딘 존재하에서 옥시염화인으로 처리하여 V가인 일반식(IV)의 화합물을 얻을 수 있고;
-V가기이며, R7이 저급 알킬 또는 벤질 라디칼인 경우, 일반식(III)의 상응하는 화합물들은 문헌[피젤만, 에이치. 및 하비치, 에이치.; 독일 공개 공보 제1,092,929호 (1960); CA; 57; 5894g]에 나타나 있는 제법으로 3-(p-메틸페닐)-2-티오펜카르복실산으로 부터 얻을 수 있다.
일반식의 화합물은 일반식 R7OH(이때 R7은 상기 정의한 바와 같음)의 알코올을 사용하여 당업자에 공지된 통상의 방법을 사용하여 에스데르화시켜 얻을 수 있다.
상기 화합물들은 이후에 예를 들면 사염화탄소 또는 디브로모에탄과 같은 용매내에서 N-클로로숙신이미드 또는 N-브로모숙신이미드로 처리하여 V가기이고, R7이 상기 정의한 바와 같은 일반식(III)의 화합물을 얻
으며,
-V가기인 경우, 일반식(III)의 상응하는 화합물은 전술한 바와 같은 제법으로 화합물 3-(p-메틸페닐)-2-티오펜카르복실산으로부터, 염화티오닐로 처리하고, 이어서 암모니아로 처리하여 아미드 화합물을 얻고, 이 화합물을 무용매 또는 디메틸포름아미드내에서 염화티오닐 또는 옥시염화인으로 탈수시켜서 니트릴 화합물을 얻음으로써 제조할 수 있다.
상기 니트릴 화합물을 사염화탄소 또는 디브로모에탄과 같은 용매내에서 N-클로로숙신이미드 또는 N-브로모숙신이미드로 할로겐화시켜서 V가기인 일반식(III)의 화합물을 얻는다.
V가기인 일반식(III)의 상응하는 화합물들은 1959년 5월 15일자의 특허 BE 제577,977호, CA; 54,4629c에 그 제법이 기재되어 있는 일반식의 4-클로로-4'-메틸부티로페논으로부터 문헌[볼로디나, 엠.에이., 테넨테브. 에이.피., 쿠드리아쇼바, 브이.에이. 및 카보시나, 엘.엔., Khim. Geterosikl. Soedim, 1967, 5-8]에 기재된 조건으로 옥시염화인 및 디메틸포름아미드로 처리하여 하기 일반식의 화합물을 얻는다.
이 화합물을 이후에 환류하에 테트라히드로푸란과 같은 용매내에서 황화나트륨으로 처리하여 유도체를 얻고, 이를 두 단계로, 알데히드와 히드록실아민으로부터 형성된 옥심을 탈수시킴으로 니트릴 유도체로 전환시킨다. 탈수는 예를 들면 아세트산 무수물을 사용하여 실시함으로 니트릴 화합물을 얻고, 이후에 이를 사염화탄소내의 브롬으로 처리한 후, 테트라히드로푸란내의 t-부티르산칼륨으로 처리하여 방향족화시켜 화합물을 얻는다.
이 화합물을 이후에 사염화탄소 또는 디브로모에탄과 같은 용매내에서 N-클로로숙신이미드 또는 N-브로모숙신이미드와 같은 할로겐화제로 염소화 또는 브롬화시켜서 V가기인 일반식(III)의 화합물을 얻으며;
V가기이며, R7은 상기 정의한 바와 같은 경우에 일반식(III)의 상응하는 화합물들은 상기에서 제조된의 니트릴로부터 니트릴 작용기를 통상적인 가수분해로 처리한 후, 이후에 얻은 산을 에스테르화시키거나. 당업자에 공지된 방법에 따라 니트릴 작용기를 에스테르 작용기로 직접 전환시키고, 이어서 에스테르를 예를 들면 사염화탄소 또는 디브로모에탄내에서 N-클로로숙신이미드 또는 N-브로모숙신이미드로 염소화 또는 브롬화시킴으로써 제조될 수 있다.
일반식(V)에서, V는 일반식(III)에서 정의한 바와 동일하나, 일반식(V)의 알데히드와 일반식(II)의 케토 에스테르를 사용하는 축합 방법은 V가 수소화 반응에 혼화성을 갖지 않는 작용기를 가질 경우에만 사용한다.
일반식(V)의 화합물들은 예를 들면 문헌[Organic Synthesis Collec., 4권 918면]에서 볼 수 있는, Sommelet 반응과 같은 당업자에게 공지된 방법 또는 문헌[Organic Synthesis Collec., 4권, 932면]에 기술된 니트로프로판법에 의해 일반식(III)의 유도체로부터 제조될 수 있다.
일반식(VI)의 화합물(이때, R2는 상기 정의한 바와 같음)을 일반식(IV)의 화합물상에 나트륨 또는 칼륨 알코올레이트 존재하에 알코올내에서 실온 내지 용매의 끓는점 온도에서 축합시켜 하기 일반식(VII)의 화합물 또는 이의 호변 이성체를 얻는다.
상기 식에서, R1, R2및 V는 상기 정의한 바와 같다.
일반식(VI)의 화합물은 시판되거나 또는 일반식 R2CN의 해당 니트릴을 해당 알코올 내에서의 염화수소 기체로 처리함으로 제조된 일반식 R2C(OR)=NH의 이미노 에테르 또는 이의 염화수소물에 알코올성 매질내의 암모니아를 작용시킴으로 당업자에 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
예를 들면, 일반식(VII)의 유도체를 POCl3내에서 가열하여 하기 일반식(VIII)의 유도체를 얻는다.
상기 식에서, R1, R2및 V는 상기 정의한 바와 같다.
일반식(VIII)의 유도체를 환류 알콜내에서 히드라진 또는 히드라진 수화물 존재하에 가열시켜 하기 일반식(IX)의 유도체를 얻는다.
상기 식에서, R1, R2및 V는 상기 정의한 바와 같다.
일반식(IX)의 유도체를 테트라히드로푸란 환류하에서 카르보닐디이미다졸과반응시키거나; 또는 무용매하 또는 N-메틸피롤리돈과 같은 용매내에서 가열하에 우레아와 반응시키거나; 또는 메틸 클로로포르메이트 또는 에틸 클로로포르메이트와반응시키거나; 또는 톨루엔과 같은 용매내에서 포스겐 또는 포스겐 전구체와 반응시키거나; 또는 메톡시에탄올과 같은 알코올 환류하에서 크산토겐산 칼륨과 반응시키거나; 또는 트리에틸아민과 같은 아민의 존재하 또는 부재하에서 알코올, 예를 들면 에탄올내에서 이황화탄소와 반응시켜 하기 일반식(X)의 화합물을 얻는다.
상기 식에서, R1, R2및 V는 상기 정의한 바와 같고, U는 산소 또는 황 원자이다.
U가 산소 원자인 일반식(X)의 유도체들은 일반식(VIII)의 유도체들을 에틸카바제이트 또는 메틸 카바제이트와 함께 가열시킴으로 직접 얻을 수 있다.
일반식(X)의 트리아졸로[4,3-c]피리미딘 유도체들은 20-100℃, 적절하게는 60℃에서 물 또는 물/알코을 혼합물내 염기성 매질에서 이성화 반응을 일으킬 수 있으며, 이는 또한 포름산 존재하에서 디클로로벤젠내에서 가열하거나; 또는 아세트산나트륨 또는 아세트산칼륨 존재하 또는 부재하에 아세트산내에서 가열하여 산성매질에서 이성화 반응을 실시하여 일반식(XI)의 트리아졸로[1,5-c] 피리미딘 화합물을 얻을 수 있다.
상기 식에서, R1, R2, V 및 U는 상기 정의한 바와 같다.
U가 황 원자인 일반식(XI)의 화합물들은 환류하에 피리딘 또는 부탄올 중에서 일반식(IX)의 유도체와 이황화탄소를 가열함으로 직접 얻을 수 있다.
일반식(X) 또는 일반식(XI)의 유도체를 금속화시킬 수 있다. 금속화의 조건과 화합물의 특성에 따라, 치환 반응은 질소 원자에 또는 헤테로 원자 U에서 발생한다. 특히, U가 황 원자일 때, 치환은 주로 S에 일어나며; U가 산소 원자일때, 일반식(X)의 화합물들은 주로 N-치환 유도체들을 생성하고, 일반식(XI)의 화합물들은 주로 O-치환 화합물들을 생성한다. N-치환을 촉진시키기 위해서는, 금속화제로 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 또는 알코올과 같은 용매내에서 수소화나트륨, 수소화리튬 또는 나트륨 알코올레이트 또는 칼륨 알코올레이트를 사용하는 것이 바람직하고; 0-치환을 촉진시키기 위해서는 금속화 시약으로 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤과 같은 용매내에서 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 또는 수산화나트륨, 수산화칼륨을 사용하는 것이 바람직하다.
금속화된 이 유도체들을 일반식 A-(CH2)n-CH3, A-(CH2)n-COOR5, A-(CH2)n'-O-R5, A-(CH2)n'-OCOR5, A-(CH2)n'-S-R5(상기 식에서, A는 할로겐 원자, 특히 염소 또는 브롬이고, n, n′ 및 R5는 상기 정의한 바와 같음)의 할로겐화된 유도체들과 반응시켜 기 -(CH2)n-CH3, -(CH2)n-COOR5, -(CH2)n'-OR5, -(CH2)n'-OCOR5, -(CH2)n'-S-R5를 갖는 트리아졸 고리상에서(질소 또는 산소나 황 원자 상에서) 치환된 유도체들을 얻는다(그러나 이 반응을 수행하기 위해서, 몇몇 경우에 R5가 C1-C6저급 알킬인 유도체를 사용하는 것이 바람직하고; R5가 수소 원자인 유도체는 가수분해로 얻는다).
하기 일반식(X′)의 유도체 또는 이의 호변 이성체 형태는 다음의 방식으로제조한다.
(상기 식에서, R1, R2, R" 및 V는 상기에서 정의한 바와 같다)
R"이 수소 원자인 경우에는 일반식(IX)의 유도체상에 브롬화시아노겐을 반응시키며;
R"이 수소 원자 이외의 것인 경우에는 여러 단계, 즉,
일반식 O=C=N-R"(여기서, R"는 상기 정의한 바와 같으나 수소 원자는 아님)의 이소시아네이트를 일반식(IX)의 유도체상에 반응시키고, 이어서 예를 들면 POCl3와 함께 가열하여 얻은 우레아를 고리화시키거나 또는 일반식 S=C=N-R"(여기서, R"는 상기 정의한 바와 같으나 수소 원자는 아님)의 이소티오시아네이트를 일반식(IX)의 유도체상에서 반응시키고, 이어서 요오드화 메틸을 사용하여 상기에서 얻은 티오우레아를 S-CH3로 메틸화시킨 후, 티오우레아 유도체를 알코올과 같은 적절한 용매내에서 가열함으로 열 고리화 반응을 실시한다.
일반식(XI')의 유도체 또는 이의 호변 이성체 형태는 상기 이성화 반응 조건에 따라 일반식(X')의 화합물을 이성화시켜 얻을 수 있다.
상기 식에서, R1, R2, R" 및 V는 상기 정의한 바와 같다.
하기 일반식(X")의 유도체는 일반식 R"-C(OMe)3또는 R"-C(OEt)3(이때 R"은 상기한 바와 같음)의 오르토 에스테르와 함께 가열함으로 일반식(IX)의 히드라지노피리미딘을 고리화시키는 방법 또는
일반식(IX)의 히드라지노피리미딘상에 일반식 R"COCl(이때 R"는 상기 정의한 바와 같음) 또는 상응하는 메틸 또는 에틸 에스테르의 산 염화물을 반응시켜 얻은 히드라지드를 POCl3를 사용하여 고리화시키는 방법과 같은 2가지의 방법으로 제조할 수 있다.
(상기 식에서, R1, R2, R" 및 V는 상기 정의한 바와 같음)
일반식(X")의 유도체들을 포름산 또는 아세트산내에서 가열하여 이성화시켜 일반식(XI")의 트리아졸로[1,5,-c] 피리미딘 화합물을 얻을 수 있다.
상기 식에서, R1, R2, R" 및 V는 상기 정의한 바와 같다.
특히, 하기 문헌에 기재된 트리아졸로피리미딘의 몇몇 제법들을 사용할 수 있다.
-밀러, 지.더블유. 및 로즈, 에프.엘.; J. Chem. Soc., 1963, 5642-5659
-밀러, 지.더블유. 및 로즈, 에프.엘.; J. Chem. Soc., 1965, 3357-3368
-밀러, 지.더블유. 및 로즈, 에프.엘.; J. Chem. Soc., 1965, 3369-3372
-브라운, 디.제이. 및 나가마츠, 티.; Aust. J. Chem. 1978(31), 2505-2515
-브라운, 디.제이., 그리그, 지.더블유., 이와이, 와이., 맥 앤드류, 케이.엔., 나가마츠, 티. 및 반 히스윅, 알.; Aust. J. Chem. 1979(32), 2713-2726
-밀러, 지.더블유. 및 로즈, 에프.엘.; 1964년 3월 11일자 영국 특허 제951,652호.
-밀러, 지.더블유. 및 로즈, 에프.엘.; 1961년 1월 18일자 영국 특허 제859,287호.
U가 황 원자인 일반식(XI)의 유도체들을 저온 상태의 진한 염산내에서 염화나트륨으로 처리하여 하기 일반식(XI")의 유도체를 얻고, 이 유도체를 일반식HNR'R"(이때, R' 및 R"은 상기 정의한 바와 같음)의 아민과 반응시켜 하기 일반식(XI"')의 유도체를 얻는다.
상기 식에서 R1, R2, R', R" 및 V는 상기 정의한 바와 같다.
일반식(X), (XI), (X'), (XI'), (X") 및 (XI"')의 유도체들은 하기 일반식(XII)내의 산소 또는 황 원자를 통해 트리아졸상에 치환되거나 또는 트리아졸의 질소상에 치환된 유도체들과 함께 총괄적으로 한 군이 될 수 있다.
상기 식에서, R1, R2, X, Y 및 V는 상기 정의한 바와 같다.
다른 구체예에서는 R2가 NH-NH2또는 NR4R'4인 경우에, R2가 SCH3기인 일반식(XII)의 화합물을 히드라진 수화물 또는 아민 HNR4R'4로 처리하는 것을 포함하는데, 이 일반식(XII)의 화합물은 상기한 바와 같이 일반식(VI)의 화합물로서 S-메틸티오우레아 또는 티오우레아를 사용하고, 이후에 얻은 R2가 SH인 유도체를 당업자에 공지된 조건에 따라 요오드화메틸로 메틸화시킨다.
V가 니트로기인 일반식(XII)의 화합물들은 가압하 또는 대기압하에서, 알코올내에서 예를 들면 래니 니켈 존재하에서 촉매 수소화를 수행하여 V가 아미노기인 일반식(XII)의 화합물을 얻는다.
상기 아미노 화합물에 설포벤조산 무수물을 반응시켜서 R3가기인 일반식(I)의 화합물을 얻는다.
V가또는기인 일반식(XII)의 화합물은 R7이 벤질인 경우에 팔라듐과 같은 촉매 존재하에서 가수분해하거나 수소화하여 R3가또는기인 일반식(I)의 화합물을 얻는다.
V가기인 일반식(XII)의 화합물은 예를 들면 피리딘 존재하에서 POCl3와 반응시켜서 V가기인 일반식(XII)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
V가기인 일반식(XII)의 화합물들은 염화암모늄과 같은 암모늄 염의 존재하에, 디메틸포름아미드와 같은 용매내에서 나트륨 아지드 1 당량과 반응시키거나 또는 트리메틸주석 아지드와 함께 톨루엔내에서 가열하고 이어서,테트라히드로푸란내에서 염산 기체로 처리하여 R3가기인 일반식(I)의 화합물을 얻는다. 이 반응을 수행하기 위해서, R2, X 또는 Y가 지방족 알코올 작용기를 갖는 경우에는, 아세테이트 또는 테트라히드로피란으로 당업자에 공지된 방법에 따라 상기 작용기를 보호하고, 테트라졸을 형성한 후 필요에 따라 이를 제거하는 것이 바람직하다.
V가기인 일반식(XII)의 화합물을 환류하, 톨루엔에서 트리알킬 주석 아지드로 처리하고, 테트라히드로푸란에서 염산 기체로 처리하여 R3가기인 일반식(I)의 유도체를 얻는다.
이 반응을 수행하기 위해서, R2, X 또는 Y가 지방족 알코올 작용기를 갖는 경우에, 아세테이트 또는 테트라히드로피란으로 당업자에 공지된 방법에 따라 상기 작용기를 보호하고, 테트라졸을 형성한 후 필요에 따라 이를 제거하는 것이 바람직하다.
일반식(I)의 화합물들을 제조하는 다른 방법도 사용될 수 있다.
특히 하기 일반식(XIII)의 히드록시피리미딘은 상기 방법에 따라 일반식(VI)의 유도체상에 일반식(II)의 케토 에스테르를 반응시켜 제조할 수 있다.
상기식에서, R1및 R2는 상기 정의한 바와 같다.
상기 피리미딘들을 아세트산내에서 브롬으로 반응시켜 브롬화하여 하기 일반식(XIV)의 화합물을 생성한다.
상기 식에서, R1및 R2는 상기 정의한 바와 같다.
이후에, 일반식(XIV)의 화합물은 상기한 바와 같이 POCl3로 반응시켜서 하기 일반식(XV)의 염소화된 화합물로 전환시킨다.
상기 식에서, R1및 R2는 상기 정의한 바와 같다.
식(XV)의 유도체들은 일반식(VIII)의 유도체와 동일한 전환 방법을 수행하여 하기 일반식(XVI)의 유도체를 생성한다.
상기 식에서, R1, R2, X 및 Y는 상기 정의한 바와 같다.
식(XVI)의 유도체 합성의 또 다른 방법은 하기 일반식(XVII)의 유도체를 아세트산내의 브롬과 반응시켜 브롬화하는 것을 포함하며, 하기 일반식(XVII)의 유도체들은 일반식(XIII)의 유도체를 사용한 것을 제외하고, 동일한 합성 방법으로 제조된다.
상기 식에서, R1, R2, X 및 Y는 상기 정의한 바와 같다.
V가기이고, W가 브롬 원자인 일반식(III)의 유도체로부터 제조된 일반식의 유도체를 테트라히드로푸란환류하, Pd(PPh3)4의 존재하에서 일반식(XVI)의 유도체상에 테트라히드로푸란내의 활성화된 아연 분말과 반응시켜 R3가인 일반식(I)의 유도체들을 얻을 수 있다.
에스테르 작용기 C00Me는 상기 반응 순서에 따라 산, 아미드, 니트릴 및 테트라졸로 전환시킬 수 있다. 특히, V가 상기 정의한 바와 같으며, 상기와 동일한 방법으로 제조된 유도체를 사용하여 일반식(I)의 유도체들을 얻을 수 있다.
일반식(I)의 유도체에 대한 다른 방법은 상기한 반응 순서에 따라 예를 들면 R2가 CH3인 하기 일반식(XIII)의 유도체를 처리하는 것을 포함한다.
R1이 상기 정의한 바와 같고, T가 상기 정의한 R"이며 또한 OH 또는 SH기인 1,2,4-트리아졸로 [4,3,-c]피리미딘의 산 매질내에서 가수분해하여 하기 일반식(XVIII)의 화합물을 얻는다.
상기 식에서, R1및 T는 상기 정의한 바와 같다.
일반식(XVIII)의 유도체들을 일반식(V)의 알데히드로 축합시켜서 하기 일반식(XIX)의 화합물을 생성한다.
상기 식에서, R1, T 및 V는 상기 정의한 바와 같다.
일반식(XIX)의 유도체들은 암모니아 존재하에서 일반식 R2CHO(이때 R2는 상기 정의한 바와 같음)의 알데히드와 반응시켜 고리화 반응으로 일반식(I)의 화합물들을 생성하거나, 또는 예를 들면 시아노수소화붕소나트륨을 사용하여 환원 반응을 수행함으로 하기 일반식(XX)의 화합물을 얻는다.
상기 식에서, R1, V 및 T는 상기 정의한 바와 같다.
이후에, 일반식(XX)의 유도체들은 일반식(VI)의 유도체와 반응시키거나 일반식 R2C(OR)=NH의 이미노 에테르와 반응시켜 고리화 반응으로 일반식(I)의 화합물을 얻는다.
일반식(I)의 유도체들에 대한 또 다른 방법은 상기 기재된 반응 도식에 따라전술한 일반식(XII)의 화합물(이때 V는 알데히드 또는 알데히드 전구체임)을 제조하는 것을 포함한다. 이 경우에, 일반식(II)의 케토 에스테르는 일반식의 유도체로상기한 방법에 따라 치환될 수 있다.
(상기 식에서, W는 할로겐, 바람직하게는 브롬 또는 염소 원자임)
이 방법은 산 매질내에서 아세탈을 가수분해한 후 하기 일반식(XXI)의 유도체를 얻고, 상기 알데히드를 말로니트릴로 축합시켜 하기 일반식(XXII)의 화합물을생성하고, 이들은 예를 들면, 문헌[버르 세인 및 재거 에스. 산두; J. Org. Chem. 1990. 55, 2545]에 따라, 크로톤알데히드와 모르폴린의 축합 반응으로 얻은 1,3-부타디엔-4-일모르폴린으로 톨루엔내에서 축합되어 V가기인 일반식(XII)의 화합물을 생성한다.
상기 식에서, R1, R2, X 및 Y는 상기 정의한 바와 같다.
니트릴을 산 작용기로 전환시키는 것은 산 또는 염기 가수분해에 의해 실시될 수 있으며, 상기한 방법들에 의해 니트릴 작용기를 테트라졸 작용기로 전환시킨다.
일반식(I)의 몇몇 화합물들의 부가염들은 특히 약학적으로 허용 가능한 부가염으로 얻어질 수 있다. 특히, R2, R3, R' 또는 R"가 산 작용기를 포함할 때, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 디시클로헥실아민과 같은 아민의 염 또는 라이신과 같은 아미노산의 염을 언급할 수 있고; R2, R3, R' 또는 R"가 아민 작용기를 가질 때, 무기산 또는 유기산의 염, 예를 들면 염산염, 메탄설폰산염, 아세트산염, 말레산염, 숙신산염, 푸마르산염, 황산염, 락트산염 또는 구연산염이 언급될 수 있다.
발명에 따른 신규 화합물들은 안지오텐신 II 수용체 길항근과 같이 현저한 약리학적 성질을 가지며, 심혈관 질환의 치료, 특히 고혈압, 심장기능 부전 및 동맥 벽의 질환 치료에 유용하다.
따라서, 본 발명은 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 약학적 유효량의 일반식(I)의 화합물 뿐만 아니라, 적절하게는 이의 약학적 허용 가능한 부가 염으로구성된 의약품을 활성 성분으로 함유하는 약학 조성물을 포함한다.
상기 조성물들은 협측, 직장내, 비경구, 경피로 또는 눈에 투여할 수 있다.
본 조성물들은 고체 또는 액체일 수 있으며, 인체 의약에 일반적으로 사용되는 약학적 투여 형태, 예를 들면 단순 정제 또는 당의정, 경질 젤라틴 캡슐, 과립,좌약, 주사액, 경피계 및 눈 세척제로 제공될 수 있다. 이들은 일반적으로 사용되는 방법에 따라 제조된다. 상기한 바와 같은 약학적 유효량의 일반식(I)의 화합물중 하나 이상 또는 이의 약학적 허용 가능한 부가염 중 하나로 구성된 활성 성분은이들 약학 조성물에 통상적으로 사용되는 부형제, 예를 들면 활석, 아라비아껌, 락토오스, 전분, 스테아린산마그네슘, 폴리비돈, 셀룰로오스 유도체, 코코아 버터, 반-합성 글리세라이드, 수성 또는 비수성 비이클, 동물성 또는 식물성 지방, 글리콜, 여러 가지 습윤제, 분산제 또는 유화제, 실리콘 겔, 특정 중합체 또는 공중합체, 방부제, 향미제 및 착색제가 혼입될 수 있다.
본 발명은 또한 약학적으로 허용 가능한 부형제, 비이클 또는 담체에 혼입될수 있는 상기한 바와 같은, 약학적 유효량의 일반식(I)의 화합물중 하나이상 또는이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염중 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는 심혈관 질환, 특히 고혈압, 심장 기능 부전 및 동맥 벽의 질환 치료에 특히 양호한 안지오텐신 II 수용체 길항근 활성을 갖는 약학 조성물을 포함한다.
투여량은 특히 투여 경로, 치료하고자 하는 상태 멎 환자에 따라 다르다.
예컨대, 평균 체중 60-70 kg인 성인의 경우, 활성 성분 1-400mg을 1회 또는 수회에 걸쳐 매일 경구 투여하거나 0.01-50mg을 1회 또는 수회에 걸쳐 매일 비경구 투여한다.
본 발명은 또한 상기한 바와 같은 약학적 유효량의 하나 이상의 일반식(I)의화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염 중 하나가 약학적으로 허용 가능한 부형제, 비이클 또는 담체에 혼입된 것을 특징으로 하며, 활성 성분 1-400mg을함유하는 경질 젤라틴 캡슐 또는 정제 형태로 또는 활성 성분 0.01-50mg을 포함하는 주사액 형태로 제조되는 것이 바람직한 약학적 조성물을 제조하는 방법을 포함한다.
본 발명은 또한 상기한 바와 같은 치료 유효량의 하나 이상의 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염중 하나를 포유 동물에 투여하는것을 특징으로 하는 포유 동물의 치료 방법을 포함한다.
동물 치료에 있어서, 사용할 수 있는 일일 투여량은 체중 1kg 당 보통 1-1OO mg이다.
본 발명의 다른 특징 및 이점들은 하기 제조 실시예의 기재에 의해 명백하게이해될 수 있으며, 이들 실시예는 븐 발명을 제한하고자 함이 아니다.
[실시예 1]
에틸 3-옥소헥사노에이트
일반식(II) : R1=n-프로필, R6=에틸,
2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산(멜드럼산) 176g을 디클로로메탄 550㎖와 피리딘 188㎖에 용해시킨다. 이 혼합물을 물/얼음욕으로 0℃로 냉각시키고, 염화부티릴 133㎖를 적가한다. 적가가 완료되면, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 이 용액을 묽은 염산 용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조, 진공하에서 증발시켜서 오일을 얻는다. 이 오일을 에탄올 700㎖에 용해시키고, 혼합물을 6시간 동안 환류 가열시킨다. 에탄올을 진공하에 증류 제거하고, 잔류물을 증류시켜서 끓는점 : b.P.2098-100℃인 액체 형태의 에틸 3-옥소헥사노에이트 145.4g을 얻는다.
[실시예 2]
에틸 3-옥소헵타노에이트
일반식(II) : R1=n-부틸, R6=에틸,
실시예 1의 절차에 따라 제조한다.
끓는점 : b.p.20115-120℃의 액체.
[실시예 3]
에틸 2-(4-니트로벤질)-3-옥소헥사노에이트
일반식(IV) : R1=n-프로필, V=NO2, R6=에틸,
에틸 3-옥소헥사노에이트 127.7g을 테트라히드로푸란 700㎖에 용해시킨다. 4-니트로벤질 브로마이드 174.5g 및 염화리튬 35g을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 교반한다. 다음에 디이소프로필에틸아민 286㎖를 적가하는데, 이는 약간의 발열 효과를 보인다. 다음에 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이후에 10시간 동안 환류 교반한다. 용매를 진공하에서 증발 제거하고, 물로 잔류물을 취하고 클로로포름으로 추출시킨다. 침강후 유기 상이 분리되면, 묽은 염산 용액으로 세정한 뒤, 황산마그네슘에서 건조시키고, 진공하에 증발시킨다. 얻은 오일 잔류물을 이소프로필 에테르에서 취하고, 형성된 결정들을 여과 제거한다. 모액을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 20mmHg에서 130℃로 가열하여 잔류 출발 물질을 제거한다. 이렇게 하여 에틸 2-(4-니트로벤질)-3-옥소헥사노에이트 174g을 다음 단계를 위해 더 정제할 필요없이 사용되는 오일 형태로 얻는다.
[실시예 4]
에틸 2-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]-3-옥소헥사노에이트
일반식(IV) : R1=n-프로필, R6=에틸,
실시예 3의 절차에 따라 4'-브로모메틸-2-시아노비페닐로부터 제조한 오일을 다음 단계를 위해 더 정제하지 않고 사용했다.
4'-브로모메틸-2-시아노비페닐의 제조
A) 4'-메틸-2-시아노비페닐
문헌[마이어즈, 에이.아이. 및 미헬리히, 이.디.; J. Am. Chem. Soc., 1975, 97(25), 7383]에 따라 제조된, (4'-메틸-2-비페닐릴)카르복실산 18.5g을 염화티오닐 60㎖에서 2시간 동안 환류 가열한다. 염화티오닐을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 28% 수산화암모늄 용액에 붓고, 혼합물을 30분간 교반, 얻은 결정들을 꺼내어, 에테르로 세정하고, 건조시켜서 녹는점이 128℃인 결정 형태의(4'-메틸-2-비페닐릴)카르복스아미드 14.5g을 얻는다. 이 결정들을 염화 티오닐 50㎖에서 취하고, 이 혼합물을 3시간 동안 환류 가열한 후, 진공하에서 농축시켜서 녹는점이 45-46℃인 결정 형태의 4'-메틸-2-시아노비페닐 9g을 얻는다.
B) 4'-브로모메틸-2-시아노비페닐
A)에서 제조된 4'-메틸-2-시아노비페닐 7.9g을 N-브로모숙신이미드 7.3g과 벤조일 퍼옥시드 0.3g 존재하에서 사염화탄소 100㎖에 용해시킨다. 이 혼합물을 6시간 동안 환류 가열하고, 결정들을 여과하고; 잔류 용액을 진공에서 농축시키고,잔류물을 에테르내에서 결정화시켜 녹는점이 115-118℃인 결정 형태의 4'-브로모메틸-2-시아노비페닐 6.6g을 얻는다.
[실시예 5]
에틸 2-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]-3-옥소헵타노에이트
일반식(IV) : R1=n-부틸, R6=에틸,
실시예 3의 절차에 따라 제조한다.
다음 단계를 위해 더 정제할 필요없이 오일을 사용한다.
[실시예 6]
6-n-프로필-2-메틸-4-히드록시-5-(4-니트로벤질)피리미딘
일반식(VII) : R1=n-프로필, R2=메틸, V=NO2
나트륨 3.5g을 에탄올 175㎖에 용해시킨다. 이 용액에 아세트아미딘 염산염 9.5g을 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 5분간 교반한다. 이후에, 실시예 3에서 제조된 에틸 2-(4-니트로벤질)-3-옥소헥사노에이트 20g을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 4일간 교반한다. 이후에 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 염산 용액에서 취하고 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 유기 상을 황산마그네슘상에서 건조시킨 후 진공에서 증발시켜서 오일 잔류물을 얻고 아세톤/에테르 혼합물에서 결정화한다. 결정을 꺼내고 건조시켜서 녹는점이 200℃인 결정 형태의 6-n-프로필-2-메틸-4-히드록시-5-(4-니트로벤질)피리미딘 10.9g을 얻는다.
[실시예 7]
6-n-프로필-2-메틸-4-히드록시-5-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]피리미딘
일반식(VII) : R1=n-프로필, R2=메틸,
실시예 6의 절차에 따라 제조한다.
녹는점 206℃인 결정.
[실시예 8]
6-n-부틸-2-메틸-4-히드록시-5-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]피리미딘
일반식(VII) : R1=n-부틸, R2=메틸,
실시예 6의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 173℃인 결정.
[실시예 9]
6-n-프로필-2-메틸-5-(4-니트로벤질)-4-클로로피리미딘
일반식(VIII) : R1=n-프로필, R2=메틸, V=NO2
실시예 6에서 제조된 6-n-프로필-2-메틸-5-(4-니트로벤질)-4-히드록시피리미딘 32g을 옥시염화인 45㎖에 현탁시킨다. 혼합물을 6시간 동안 환류시키고, 진공하에 농축시킨다. 잔류물을 물에서 취하고 디클로메탄으로 추출시킨다. 유기 상을 탄산칼륨 용액으로 세정한 후, 황산마그네슘상에서 건조시키고 무수 상태로 증발시켜 녹는점이 65℃인 결정 형태의 6-n-프르필-2-메틸-5-(4-니트로벤질)-4-클로로피리미딘 24g을 얻는다.
[실시예 10]
6-n-프로필-2-메틸-4-클로로-5-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]피리미딘
일반식(VIII) : R1=n-프로필, R2=메틸,
실시예 9의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 95℃인 결정.
[실시예 11]
6-n-부틸-2-메틸-4-클로로-5-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]피리미딘
일반식(VIII) : R1=n-부틸, R2=메틸,
실시예 9의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 75℃인 결정.
[실시예 12]
6-n-프로필-2-메틸-4-히드라지노-5-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]피리미딘
일반식(IX) : R1=n-프로필, R2=메틸,
실시예 10에서 제조된 6-n-프로필-2-메틸-4-클로로-5-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]피리미딘 51.7g을 에탄올 150㎖와 히드라진 수화물 90㎖에 용해시킨다. 이 혼합물을 6시간 동안 환류 가열하고, 용매를 진공하에서 1/2로 농축시킨 후 물로 처리한다. 형성된 결정들을 꺼내어 물로 세정하고, 에테르로 세정하고 건조시켜서 녹는점이 156℃인 결정 형태의 6-n-프로필-2-메틸-4-히드라지노-5-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]피리미딘 46g을 얻는다.
[실시예 13]
6-n-프로필-2-메틸-4-히드라지노-5-(4-니트로벤질)피리미딘
일반식(IX) : R1=n-프로필, R2=메틸, V=NO2
실시예 12의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 126℃인 결정.
[실시예 14]
6-n-부틸-2-메틸-4-히드라지노-5-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]피리미딘
일반식(IX) : R1=n-부틸, R2=메틸,
실시예 12의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 154℃인 결정.
[실시예 15]
7-n-프로필-5-메틸-8-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]-1,2,4-트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3(2H)-온
일반식(XII) : R1= n-프로필, R2= 메틸, X=CO,Y=NH,=단일 결합
실시예 12에서 제조된 6-n-프로필-2-메틸-4-히드라지노-5-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]피리미딘 33.4g을 테트라히드로푸란 600㎖에 용해시킨다. 카르보닐디이미다졸 15.2g을 첨가하고 이 혼합물을 1시간 30분간 환류 가열한다. 용매를 진공하에서 증발시키고 잔류물을 물에서 취한 후 클로로포름으로 추출시킨다. 유기 상을 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 증발시킨다. 얻은 잔류물을 에테르/에틸 아세테이트 혼합물에서 결정화하여 녹는점이 196℃인 결정 형태의 7-n-프로필-5-메틸-8-[ (2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]-1,2,4-트리아졸로-[4,3-c]피리미딘-3(2H)-온 26.4g을 얻는다.
[실시예 16]
7-n-프로필-5-메틸-8-(4-니트로벤질)-1,2,4-트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3(2H)-온
일반식(XII) : R1=n-프로필, R2=메틸, X=CO, Y=NH,=단일 결합, V=NO2
실시예 15의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 225℃인 결정.
[실시예 17]
7-n-부틸-5-메틸-8-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]-1,2,4-트리아졸로[4,3-c]-피리미딘-3(2H)-온
일반식(XII) : R1=n-부틸, R2=메틸, X=CO, Y=NH,=단일 결합,
실시예 15의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 173℃인 결정.
[실시예 18]
7-n-프로필-5-메틸-8-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2(3H)-온
일반식(XII) : R1=n-프로필, R2=메틸, Y=CO, X=NH,=단일 결합,
실시예 15에서 제조된, 7-n-프로필-5-메틸-8-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]-1,2,4-트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3(2H)-온 13.8g을 에탄올 40㎖와 3N 수산화칼륨 용액 150㎖에 용해시킨다. 이 혼합물을 60℃까지 4시간동안 가열하고 물 1OO㎖를 첨가한다. 이 용액을 진한 염산으로 산성화하고 얻은 결정을 꺼내어 물로 세정하고 클로로포름에서 취한다. 클로로포름 용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공하에서 증발시킨다. 얻은 잔류물을 에틸 아세테이트/에테르 혼합물에서 결정화하여 10.6g의 결정을 얻고, 이를 실리카 겔상에서 9:1 클로로포름/메탄올 유출제로 크로마토그라피하여 녹는점이 226℃인 결정 형태의 7-n-프로필-5-메틸-8-[(2'-시 아노-4-비페닐릴)메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2(3H)-온 8.4g을 얻는다.
[실시예 19]
7-n-프로필-5-메틸-8-{[2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴]메틸}-1,2,4-트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3(2H)-온
일반식(I) : R1=n-프로필, R2=메틸, X=CO, Y=NH,=단일 결합,
실시예 15에서 제조된 7-n-프로필-5-메틸-8-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]-1,2,4-트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3(2H)-온 4g을 톨루엔 100㎖에 용해시킨다. 트리메틸주석 아지드 2.8g을 첨가하고 이 혼합물을 24시간 환류 가열한다. 형성된 결정들을 가열된 상태로 꺼내어 에테르로 세정한 후, 테트라히드로푸란 100㎖에 현탁시킨다. 염화수소 기체를 이 혼합물에 넣어 기포를 형성한 뒤, 반응물을 용액내로 완전히 통과시키면 침전이 나타난다. 이 혼합물을 실온에 밤새 놔두고 형성된 결정을 꺼내어 에테르로 세정하고 묽은 수산화나트륨 용액에 용해시킨다. 이 용액을 에테르로 세정한 후, 이산화황으로 기포를 일으키면서 산성화하고 클로로포름으로 추출시킨다. 유기 상을 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공하에서 증발시키고 잔류물을 에테르/아세톤 혼합물에서 결정화하여 녹는점이 248-249℃인 결정의 형태로 7-n-프로필-5-메틸-8-{[2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴]메틸}-1,2,4-트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3(2H)-온 1.5g을 얻는다.
[실시예 20]
7-n-프로필-5-메틸-8-{[2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴]메틸}-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2(3H)-온
일반식(I) : R1=n-프로필, R2=메틸, X=NH, Y=CO,=단일 결합,
실시예 18의 화합물로부터, 실시예 19의 절차에 따라 제조한다.
실시예 19의 화합물로부터, 실시예 18의 절차에 따라 역시 제조한다.
아세트산에서 재결정화한 후 에틸 아세테이트로 세정한다.
녹는점이 239℃인 결정.
[실시예 21]
에틸 {7-n-프로필-5-메틸-3-옥소-8-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]-2,3-디히 드로-1,2,4-트리아졸로[4,3-c]피리미딘-2-일}아세테이트
일반식(XII) : R1=n-프로필, R2=메틸, X=CO, Y=NCH2CO2Et,=단일 결합,
실시예 15에서 제조된 7-n-프로필-5-메틸-8-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]-1,2,4-트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3(2H)-온 3.8g을 에탄올 50㎖에 용해시킨다. 에탄올 10㎖에 나트륨 0.25g을 용해시켜 제조된 나트륨 에틸레이트 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 10분간 교반한다. 에틸 브로모아세테이트 1.3㎖를 첨가하고, 이 혼합물을 7시간동안 환류 가열한다. 용매를 진공하에서 농축시키고 잔류물을 물에서 취하고 에테르로 추출시킨다. 유기 상을 저온의 묽은 수산화나트륨용액으로 세정한 후 건조시키고 진공하에서 증발시켜서 오일의 형태로 에틸 {7-n-프로필-5-메틸-8-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]-3-옥소-2,3-디히드로트리아졸로[4,3-c]피리미딘-2-일}아세테이트 4.3g을 얻으며 이는 다음 단계를 위해 더 정제하지않고 사용된다.
[실시예 22]
에틸 [7-n-프로필-5-메틸-3-옥소-8-{[2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴]메틸}-2,3-디히드로-1,2,4-트리아졸로[4,3-c]-피리미딘-2-일]아세테이트
일반식(I) : R1=n-프로필, R2=메틸, X=CO, Y=NCH2CO2Et,=단일 결합,
실시예 19의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 173-174℃인 결정.
[실시예 23]
2-{7-n프로필-5-메틸-3-옥소-8-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]-2,3-디히드로-1,2,4-트리아졸로[4,3-c]피리미딘-2-일}에탄올
일반식(XII) : R1=n-프로필, R2=메틸, X=CO, Y=NCH2CH2OH,
2-브로모에탄올로부터, 실시예 21 절차에 다라 제조한다.
녹는점이 112℃인 결정.
[실시예 24]
7-n-프로필-2,5-디메틸-8-[2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]-1,2,4-트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3(2H)-온
일반식(XII) : R1=n-프로필, R2=메틸, X=CO, Y=NCH3,=단일 결합,
요오드화메틸로부터, 실시예 21의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 145℃인 결정.
[실시예 25]
2-[7-n-프로필-5-메틸-3-옥소-8-{[2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴]메틸}-2,3-디히드로-1,2,4-트리아졸로[4,3-c]피리미딘-2-일]에탄올
일반식(I) : R1=n-프로필, R2=메틸, X=CO, Y=NCH2CH2OH=단일 결합,
실시예 19의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 149-150℃인 결정.
[실시예 26]
7-n-프로필-2,5-디메틸-8-{[2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴]메틸}-1,2,4-트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3(2H)-온
일반식(I) : R1=n-프로필, R2=메틸, X=CO, Y=NCH3,=단일 결합,
실시예 19의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 205-206℃인 결정.
[실시예 27]
7-n-프로필-5-메틸-2-메톡시-8-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘
일반식(XII) : R1=n-프로필, R2=메틸, X=N, Y=C-OCH3,=이중 결합,
실시예 18에서 제조된 7-n-프로필-5-메틸-8-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]피리미딘-2(3H)-온 4.4g을 아세톤 50㎖에 용해시키고 탄산칼륨 2g을 첨가한다. 요오드화 메틸 2ml을 첨가한 후, 이 혼합물을 5시간 동안 환류시키고, 냉각시키고, 진공하에서 농축시킨 후, 물로 처리하고, 디클로로메탄으로 추출시킨다. 유기 상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시킨 뒤, 잔류물을 실리카 겔상에서 80 : 20 클로로포름/아세톤 용출제로 크로마토그라피하여 녹는점이 89℃인 결정형태의 7-n-프로필-5-메틸-2-메톡시-8-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-c] 피리미딘 3g을 얻는다.
[실시예 28]
7-n-프로필-5-메틸-2-메톡시-8-{[2'(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴]메틸}-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘
일반식(I) : R1=n-프로필, R2=메틸, X=N, Y=C-OCH3,=이중 결합,
실시예 19의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 189-190℃인 결정.
[실시예 29]
7-n-프로필-3,5-디메틸-8-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2(3H)-온
일반식(XII) : R1=n-프로필, R2=메틸, X=N-CH3, Y=CO,=단일 결합,
실시예 27의 절차에 따라 제조하고, 실리카 겔상에서 90 : 10 클로로포름/메탄올 용출제로 크로마토그라피하여 정제한다(두번째 용출된 생성물).
녹는점이 194℃인 결정.
[실시예 30]
7-n-프로필-5-메틸-8-(4-아미노벤질)-1,2,4-트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3(2H)-온
일반식(XII) : R1=n-프로필, R2=메틸, X=CO, Y=NH,=단일 결합, V=NH2
실시예 16에서 제조된 7-n-프로필-5-메틸-8-(4-니트로벤질)-1,2,4-트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3(2H)-온 5.4g을 메탄올 100㎖에 용해시키고 래니 니켈 0.8g 존재하, 대기압 및 실온에서 수소화시킨다. 수소를 취하는 것을 중단하고, 촉매를 여과, 제거한 뒤 용매를 진공하에서 증발시키면 녹는점이 180℃인 결정 형태의 7-n-프로필-5-메틸-8-(4-아미노벤질)-1,2,4-트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3(2H)-온 4.6g을 얻는다.
[실시예 31]
2-[{4-[7-n-프로필-5-메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1,2,4-트리아졸로[4,3-c]피리미딘-8-일)메틸]페닐}아미노카르보닐]벤젠설폰산
일반식(I) : R1=n-프로필, R2=메틸, X=CO, Y=NH,=단일 결합,
실시예 30에서 제조된 7-n-프로필-5-메틸-8-(4-아미노벤질)-1,2,4-트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3(2H)-온 4.6g을 아세토니트릴 300ml에 용해시키고 아세토니트릴 30㎖내에 설포벤조산 무수물 2.9g의 용액을 첨가한다. 이 혼합물을 15분간 교반하고 형성된 결정을 꺼내어 에테르로 세정한 후 중탄산나트륨 수용액에 용해시킨다. 이산화황을 첨가하여 기포를 일으키면서 수성상을 산성화하면 녹는점이 283-286℃인 결정 형태의 2-[{4-[(7-n-프로필-5-메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1,2,4-트리아졸로[4,3-c]피리미딘-8-일 )메틸]페닐}아미노카르보닐]벤젠설폰산 4g을 얻는다.
[실시에 32]
에틸 [7-n-프로필-5-메틸-3-옥소-8-(4-니트로벤질)-2,3-디히드로-1,2,4-트리아졸로[4,3-c]피리미딘-2-일]아세테이트
일반식(XII) : R1=n-프로필, R2=메틸, X=CO, Y=NCH2CO2Et,=단일 결합, V=NO2
실시예 21의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 144℃인 결정.
[실시예 33]
에틸 [7-n-프로필-5-메틸-3-옥소-8-(4-아미노벤질)-2,3-디히드로-1,2,4-트리아졸로[4,3-c]피리미딘-2-일]아세테이트
일반식(XII) : R1=n-프로필, R2=메틸, X=CO, Y=NCH2CO2Et,=단일 결합, V=NH2
실시예 30의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 130℃인 결정.
[실시예 34]
2-{[4-{7-n-프로필-5-메틸-3-옥소-2-(에톡시카르보닐메틸)-2,3-디히드로-1,2,4-트리아졸로[4,3-c]피리미딘-8-일]메틸}페닐]아미노카르보닐}벤젠설폰산
일반식(I) : R1=n-프로필, R2=메틸, X=CO, Y=NCH2CO2Et,=단일 결합,
실시예 31의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 282-284℃인 결정.
[실시예 35]
2-{[4-{[7-n-프로필-5-메틸-3-옥소-2-(카르복시메틸)-2,3-디히드로-1,2,4-트리아졸로[4,3-c]피리미딘-8-일]메틸}페닐]아미노카르보닐}벤젠설폰산
일반식(I) : R1=n-프로필, R2=메틸, X=CO, Y=NCH2CO2H,=단일 결합,
실시예 34에서 제조된 2-[{4-{[7-n-프로필-5-메틸-3-옥소-2-(에톡시카르보닐메틸)-2,3-디히드로-1,2,4-트리아졸로[4,3-c]피리미딘-8-일]메틸}페닐]아미노카르보닐}벤젠설폰산 2.5g을 수산화나트륨 1g을 함유하는 물 30㎖에 용해시킨다. 이 혼합물을 2시간동안 60℃까지 가열하고, 냉각시키고, 염산으로 산성화하여 녹는점이 296-300℃인 결정 형태의 2-{[4-[{7-n-프로필-5-메틸-3-옥소-2-(카르복시메틸)-2,3-디히드로-1,2,4-트리아졸로[4,3-c]피리미딘-8-일]메틸}페닐]아미노카르보닐}벤젠설폰산 2g을 얻는다.
[실시예 36]
7-n-부틸-5-메틸-8-{[2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴]메틸}-1,2,4-트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3(2H)-온
일반식(I) : R1=n-부틸, R2=메틸, X=CO, Y=NH,=단일 결합,
실시예 19의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 233-235℃인 결정.
[실시예 37]
7-n-프로필-5-메틸-2-머캅토-8-(4-니트로벤질)-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘
일반식(XII) : R1=n-프로필, R2=메틸, X=N, Y=C-SH,=이중 결합, V=NO2
실시예 13에서 제조된 6-n-프로필-2-메틸-4-히드라지노-5-(4-니트로벤질)피리미딘 3.7g을 이황화탄소 1.5ml 존재하에서 n-부탄올 50㎖에 용해시킨다. 이 혼합물을 3시간동안 환류 가열한 후 냉각시키고 얻은 결정을 꺼내어 에테르로 세정하고 건조시켜서 녹는점이 210℃인 결정 형태의 7-n-프로필-5-메틸-2-머캅토-8-(4-니트로벤질)-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘 3.5g을 얻는다.
[실시예 38]
7-n-프로필-5-메틸-2-메틸머캅토-8-(4-니트로벤질)-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘
일반식(XII) : R1=n-프로필, R2=메틸, X=N, Y=C-SCH3,=이중 결합, V=NO2
실시예 37에서 제조된 7-n-프로필-5-메틸-2-머캅토-8-(4-니트로벤질)-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]-피리미딘 5g을 클로로포름 50ml와 트리에틸아민 2.2ml에 용해시킨다. 요오드화 메틸 1.5ml를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한 후 밤새 방치한다. 다음에 이 혼합물을 묽은 수산화나트륨 용액으로 세정하고 침전이 일어난후 유기 상을 분리하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공하에서 증발시키고, 에테르/펜탄 혼합물에서 결정화하여 녹는점이 130℃인 결정형태의 7-n-프로필-5-메틸-2-메틸머캅토-8-(4-니트로벤질 )-1,2,4-트리아졸로 [1,5-c]피리미딘 4g을 얻는다.
[실시예 39]
7-n-프로필-5-메틸-2-메틸머캅토-8-(4-아미노벤질)-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘
일반식(XII) : R1=n-프로필, R2=메틸, X=N, V=C-SCH3,=이중 결합, V=NH2
실시예 30의 절차에 따라 제조한다.
다음 단계를 위해 더 정제할 필요없이 오일을 사용한다.
[실시예 40]
2-[{4-[(7-n-프로필-5-메틸-2-메틸머캅토-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘-8-일)메틸]페닐}아미노카르보닐]벤젠설폰산
일반식(I) : R1=n-프로필, R2=메틸, X=N, Y=C-SCH3,=이중 결합,
실시예 31의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 250-252℃인 결정.
[실시예 41]
7-n-프로필-5-메틸-2-머캅토-8-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘
일반식(XII) : R1=n-프로필, R2=메틸, X=N, V=C-SH,=이중 결합,
실시예 37의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 202℃인 결정.
[실시예 42]
7-n-프로필-5-메틸-2-머캅토-8-{[2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴]메틸}-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘
일반식(I) : R1=n-프로필, R2=메틸, X=N, Y=C-SH,=이중 결합
실시예 19의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 223-225℃인 결정.
[실시예 43]
에틸 {7-n-프로필-5-메틸-8-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일}머캅토아세테이트
일반식(XII) : R1=n-프로필, R2=메틸, X=N, V=C-SCH2-CO2-Et,
실시예 41에서 제조된 7-n-프로필-5-메틸-8-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]-2-머캅토-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘 4g을 에탄올 40ml에 용해시키고, 에탄올 5ml에 나트륨 0.3g을 첨가하여 얻은 나트륨 에틸레이트 용액을 첨가한다. 이 혼합물을 실온에서 10분간 교반하고, 에틸 브로모 아세테이트 1,5ml를 첨가한다. 이 혼합물을 2시간동안 환류시키고, 이 후에 용매를 진공하에서 증발시키고 잔류물을 물에서 취하고 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 유기 상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시키고, 얻은 잔류물을 에테르/펜탄 혼합물에서 결정화하여 녹는점이 103℃인 결정 형태의 에틸 {7-n-프로필-5-메틸-8-[2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일}머캅토아세테이트 2.9g을 얻는다.
[실시예 44]
에틸 [7-n-프로필-5-메틸-8-{[2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴]메틸}-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일]머캅토아세테이트
일반식(I) : R1=n-프로필, R2=메틸, X=N, Y=C-SCH2CO2Et,
실시예 19의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 127-128℃인 결정.
[실시예 45]
{7-n-프로필-5-메틸-8-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일}설포닐 클로라이드
일반식(XII) : R1=n-프로필, R2=메틸, X=N, Y=C-SO2Cl,=이중 결합,
실시예 41에서 제조된 7-n-프로필-5-메틸-2-머캅토-8-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘 35g을 -5℃에서 진한 염산 300㎖에 용해시킨다. 물 50ml에 용해된 염화나트륨 13g을 온도를 -5℃∼0℃로 유지시키면서 15분에 걸쳐서 적가한다. 이 혼합물을 0℃에서 20분간 교반하고 이후에 얼음/물 혼합물에 붓는다. 형성된 결정을 꺼내어 물로 세정하고, 에테르 250ml에서 취하고 5분간 교반한 후, 배수시키고, 공기 건조시켜서 녹는점이 141℃인 결정 형태의 {7-n-프로필-5-메틸-8-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-c] 피리미딘-2-일}설포닐 클로라이드 30g을 얻는다.
[실시예 46]
{7-n-부틸-5-메틸-8-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일}설포닐 클로라이드
일반식(XII) : R1=n-부틸, R2=메틸, X=N, Y=C-SO2Cl,=이중 결합,
실시예 45의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 112℃인 결정.
[실시예 47]
N,N-디메틸-{7-n-프로틸-5-메틸-8-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일}설폰아미드
일반식(XII) : R1=n-프로필, R2=메틸, X=N, Y=C-SO2N(CH3)2,
실시예 45에서 제조된 {7-n-프로필-5-메틸-8-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일}설포닐 클로라이드 8g을 50℃에서 1시간동안 디메틸아민 40% 수용액 40ml와 교반한다. 이후에, 이 혼합물을 클로로포름으로 추출시키고, 유기 상을 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공하에서 농축시켜서 녹는점이 158℃인 결정 형태의 N,N-디메틸-{7-n-프로필-5-메틸-8-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일}설폰아미드 5.5g을 얻는다.
다음의 실시예들은 동일한 절차에 따라 제조된다.
[실시예 48]
N-메틸-{7-n-프로필-5-메틸-8-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]-1,2,4-트리아졸로 [1,5-c]피리미딘-2-일}설폰아미드
일반식(XII) : R1=n-프로필, R2=메틸, X=N, Y=C-SO2NHCH3,
녹는점이 172℃인 결정.
[실시예 49]
N,N-디메틸-{7-n-부틸-5-메틸-8-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일}설폰아미드
일반식(XII) : R1=n-부틸, R2=메틸, X=N, Y=C-SO2N(CH3)2,
녹는점이 126℃인 결정
[실시예 50]
{7-n-프로필-5-메틸-8-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일}설폰아미드
일반식(XII) : R1=n-프로필, R2=메틸, X=N, Y=C-SO2NH2,=이중 결합,
다음 단계를 위해 더 정제할 필요없이 오일을 사용한다.
[실시예 51]
N-메틸-{7-n-부틸-5-메틸-8-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일}설폰아미드
일반식(XII) : R1=n-부틸, R2=메틸, X=N, Y=C-SO2NHCH3,=이중 결합,
녹는점이 149℃인 결정.
[실시예 52]
N,N-디메틸-[7-n-프로필-5-메틸-8-{[2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴]메틸}-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일]설폰아미드
일반식(I) : R1=n-프로필, R2=메틸, X=N, Y=C-SO2N(CH3)2,=이중 결합,
실시예 19의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 176-178℃인 결정.
[실시예 53]
N-메틸-[7-n-프로필-5-메틸-8-{[2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴]메틸}-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일]설폰아미드
일반식(I) : R1=n-프로필, R2=메틸, X=N, Y=C-SO2NHCH3,=이중 결합,
실시예 19의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 163-164℃인 결정.
[실시예 54]
[7-n-프로필-5-메틸-8-{[2'-(5-테트라졸릴)-비페닐릴]메틸}-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일]설폰아미드
일반식(I) : R1=n-프로필, R2=메틸, X=N, Y=C-SO2NH2,=이중 결합,
실시예 19의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 200-201℃인 결정.
[실시예 55]
N,N-디메틸-[7-n-부틸-5-메틸-8-{[2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴]메틸}-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일]설폰아미드
일반식(I) : R1=n-부틸, R2=메틸, X=N, Y=C-SO2(CH3)2,=이중 결합,
실시예 19의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 147-149℃인 결정.
[실시예 56]
N-메틸-[7-n-부틸-5-메틸-8-{[2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴]페닐}-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일]설폰아미드
일반식(I) : R1=n-부틸, R2=메틸, X=N, Y=C-SO2NHCH3,=이중 결합,
실시예 19의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 179-180℃인 결정.
[실시예 57]
7-n-프로필-5-메틸-2-메틸머캅토-8-[(2'-시아노-4-비페닐릴)페닐]-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘
일반식(XII) : R1=n-부틸, R2=메틸, X=N, Y=C-SCH3,=이중 결합,
실시예 38의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 107℃인 결정.
[실시예 58]
7-n-부틸-5-메틸-2-메틸머캅토-8-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘
일반식(XII) : R1=n-부틸, R2=메틸, X=N, Y=C-SCH3,=이중 결합,
실시예 38의 절차에 따라 제조한다.
다음 단계를 위해 더 정제할 필요없이 오일을 사용한다.
[실시예 59]
7-n-프로필-5-메틸-2-메틸머캅토-8-{[2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴]메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘
일반식(I) : R1=n-프로필, R2=메틸, X=N, Y=C-SCH3,=이중 결합,
실시예 19의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 169-170℃인 결정.
[실시예 60]
7-n-부틸-5-메틸-2-메틸머캅토-8-{[2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴]메틸}-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘
일반식(I) : R1=n-부틸, R2=메틸, X=N, Y=C-SCH3,=이중 결합,
실시예 19의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 194-195℃인 결정.
[실시예 61]
7-n-부틸-5-메틸-2-메톡시-8-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘
일반식(XII) : R1=n-부틸, R2=메틸, X=N, Y=C-OCH3,=이중 결합,
실시예 27의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 88℃인 결정.
[실시예 62]
7-n-부틸-5-메틸-2-메톡시-8-{(2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴]메틸}-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘
일반식(I) : R1=n-부틸, R2=메틸, X=N, Y=C-OCH3,=이중 결합,
실시예 19의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 195-196℃인 결정.
[실시예 63]
에틸 {7-n-부틸-5-메틸-3-옥소-8-[(2'-시아노-4-비페닐릴]메틸]-2,3-디히드로-1,2,4-트리아졸로[4,3-c]피리미딘-2-일}아세테이트
일반식(XII) : R1=n-부틸, R2=메틸, X=C○, Y=N-CH2-CO2Et,
실시예 21의 절차에 따라 제조한다.
다음 단계를 위해 더 정제할 필요없이 오일을 사용한다.
[실시예 64]
에틸 [7-n-부틸-5-메틸-3-옥소-8-{(2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴]메틸}-2,3-디히드로-1,2,4-트리아졸로[4,3-c]피리미딘-2-일]아세테이트
일반식(I) : R1=n-부틸, R2=메틸, X=CO, Y=N-CH2-C○2Et,=단일 결합,
실시예 19의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 174-175℃인 결정.
[실시예 65]
7-n-부틸-2,5-디메틸-8-[(2'-시아노-4-비페닐릴)페닐]-1,2,4-트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3(2H)-온
일반식(XII) : R1=n-부틸, R2=메틸, X=CO, Y=N-CH3,=단일 결합,
실시예 24의 절차에 따라 제조한다.
다음 단계를 위해 더 정제할 필요없이 오일을 사용한다.
[실시예 66]
7-n-부틸-2,5-디메틸-8-{[2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴]메틸}-1,2,4-트리아졸로[4 ,3-c]피리미딘-3(2H)-온
일반식(I) : R1=n-부틸, R2=메틸, X=CO, Y=N-CH3,=단일 결합,
실시예 19의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 192∼193℃인 결정.
[실시예 67]
6-n-프로필-2-메틸-4-히드라지노-5-{[2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴]메틸}피리미딘
일반식(IX) : R1=n-프로필, R2=메틸,
실시예 12에서 제조된 6-n-프로필-2-메틸-4-히드라지노-5-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]피리미딘으로부터 실시예 19의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 183∼185℃인 결정.
[실시예 68]
7-n-프로필-5-메틸-3-머캅토-8-{[2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴]메틸}-1,2,4-트리아졸로[4,3-c]피리미딘
일반식(I) : R1=n-프로필, R2=메틸, X=C-SH, Y=N,=이중 결합,
실시예 67에서 제조된 6-n-프로필-2-메틸-4-히드라지노-5-{[2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴]메틸}피리미딘 8g을 메탄올 75ml, 물 7ml 및 수산화나트륨 2.4g으로 구성된 혼합물에 용해시킨다. 이황화탄소 2.5ml를 적가하고, 이 혼합물을 1시간동안 환류시키고, 이후에 진공하에서 무수 상태로 증발시킨다. 잔류물을 에탄올 100ml에서 취하고, 이 혼합물을 1시간동안 환류 가열한 후, 진공하에서 농축시키고 잔류물을 물에서 취한다. pH가 5가 되도록 아세트산을 첨가하여 형성된 결정을 꺼내서 실리카 겔상에서 용출제로 에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그라피하여 녹는점이 247∼248℃인 결정 형태의 7-n-프로필-5-메틸-3-머캅토-8-{[2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴]메틸}-1,2,4-트리아졸로[4,3-c]피리미딘 1.4g을 얻는다,
[실시예 69]
7-n-프로필-5-메틸-8-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]-1,2,4-트리아졸로[4,3-c]피리미딘
일반식(XII) : R1=n-프로필, R2=메틸, X=CH, Y=N,=이중 결합,
실시예 12에서 제조된 6-n-프로필-2-메틸-4-히드라지노-5-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]피리미딘 20g을 트리에틸 오르토포르메이트 200ml에서 6시간동안 환류 가열한다. 이후에 이 혼합물을 진공하에서 농축시키고 잔류물을 에테르로 취한다. 얻은 결정을 꺼내어 에테르로 세정하여, 녹는점이 153℃인 결정 형태의 7-n-프로필-5-메틸-8-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]-1,2,4-트리아졸로[4,3-c]피리미딘 18.8g을 얻는다.
[실시예 70]
7-n-프로필-5-메틸-8-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘
일반식(XII) : R1=n-프로필, R2=메틸, X=N, Y=CH,=이중 결합,
실시예 69에서 제조된 7-n-프로필-5-메틸-8-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]-1,2,4-트리아졸로[4,3-c]피리미딘 10g을 포름산 150ml에서 4시간동안 환류 가열한다. 이 혼합물을 진공하에서 무수 상태로 증발시키고, 잔류물을 에테르 및 펜탄에서 취하고 결정화하여, 녹는점이 112℃인 결정 형태의 7-n-프로필-5-메틸-8-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘 7.5g을 얻는다.
[실시예 71]
7-n-프로필-5-메틸-8-[(2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴]메틸}-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘
일반식(I) : R1=n-프로필, R2=메틸, X=N, Y=CH,=이중 결합,
실시예 19의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 183∼184℃인 결정.
[실시예 72]
7-n-프로필-5-메틸-8-{[2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴]메틸]}-1,2,4-트리아졸로[4,3-c]피리미딘
일반식(I) : R1=n-프로필, R2=메틸, X=CH, Y=N,=이중 결합,
실시예 67에서 제조된 6-n-프로필-2-메틸-4-히드라지노-5-{[2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴]메틸}피리미딘 4.8g을 트리에틸 오르토포르메이트 40ml에서 4시간동안 환류 가열한다. 이 혼합물을 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/이소프로필 에테르 혼합물에서 결정화하여 녹는점이 182∼184℃인 결정 형태의 7-n-프로필-5-메틸-8-{[2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴]메틸}-1,2,4-트리아졸로[4,3-c]피리미딘 1g을 얻는다.
[실시예 73]
7-n-프로필-2,5-디메틸-8-[(2'-시아노-4-비페닐릴]메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘
일반식(XII) : R1=n-프로필, R2=메틸, X=N, Y=C-CH3,=이중 결합,
실시예 12에서 제조된 6-n-프로필-2-메틸-4-히드라지노-5-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]피리미딘 6g을 트리에틸 오르토아세테이트 100ml에서 5시간동안 9℃까지 가열한다. 이 혼합물을 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 포름산 75ml에서 취한다. 얻은 용액을 5시간동안 환류 가열하고, 포름산 진공하에서 증발시키고 잔류물을 에테르/펜탄 혼합물에서 결정화하여 녹는점이 132℃인 결정 형태의
7-n-프로필-2,5-디메틸-8-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘 5g을 얻는다.
[실시예 74]
7-n-프로필-2,5-디메틸-8-{[2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴}메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘
일반식(I) : R1=n-프로필, R2=메틸, X=N, Y=C-CH3,=이중 결합,
실시예 19의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 188-190℃인 결정.
[실시예 75]
7-n-프로필-5-메틸-2-트리플루오로메틸-8-[(2'-시아노4-비페닐릴]메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘
일반식(XII) : R1=n-프로필, R2=메틸, X=N, Y=C-CF3,=이중 결합,
실시예 12에서 제조된 6-n-프로필-2-메틸-4-히드라지노-5-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]피리미딘 10g을 무수 테트라히드로푸란 100ml에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 무수물 5ml를 적가한다. 이 혼합물을 2시간동안 환류 가열하고, 용매를 진공하에서 증발시킨다. 얻은 잔류물을 옥시염화인 40ml에서 취하고 얻은 용액을 4시간동안 환류 가열한다. 옥시염화인을 진공하에서 증발시키고 잔류물을 포름산 40ml에서 취하고 3시간동안 환류 가열한다. 진공하에서 포름산을 증발시킨후, 오일성 잔류물을 실리카 겔상에서 이소프로필 에테르로 크로마토그라피하여 다음 단계를 위해 더 정제할 필요없이 사용되는, 오일 형태의 7-n-프로필-5-메틸-2-트리플루오로메틸-8-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘 4.8g을 얻는다.
[실시예 76]
7-n-프로필-5-메틸-2-트리플루오로메틸-8-{[2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴]메틸}-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘
일반식(I) : R1=n-프로필, R2=메틸, X=N, Y=C-CF3,=이중 결합,
실시예 19의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 161∼162℃인 결정.
[실시예 77]
7-n-프로필-5-메틸-8-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]-2-에틸-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘
일반식(XII) : R1=n-프로필, R2=메틸, X=N, Y=C-C2H5,=이중 결합,
트리에틸 오르토프로피오네이트로부터, 실시예 73의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 96℃인 결정.
[실시예 78]
7-n-프로필-5-메틸-8-{[2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴]메틸}-2-에틸-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘
일반식(I) : R1=n-프로필, R2=메틸, X=N, Y=C-C2H5,=이중 결합,
실시예 19의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 190∼191℃인 결정.
[실시예 79]
7-n-프로필-5-메틸-2-메틸아미노-8-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘
일반식(XII) : R1=n-프로필, R2=메틸, X=N, Y=C-NH-CH3,=이중 결합,
6-n-프로필-2-메틸-5-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]-4-(4'-메틸-5-메틸이소티오세미카바지도)피리미딘 요오드화수소산염 5g을 탄산칼륨 1.5g 존재하 2-에톡시에탄올 50ml에서 4시간동안 환류 가열한다. 이후에 용매를 진공하에서 증발 제거시키고 잔류물을 물에서 취하고 형성된 결정을 꺼내어 물로 세정한 후 에테르로 세정하여 녹는점이 159℃인 결정 형태의 7-n-프로필-5-메틸-2-메틸아미노-8-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘 3.3g을 얻었다.
6-n-프로필-2-메틸-5-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]-4-(4'-메틸-S-메틸이소티오세미카바지도)피리미딘 요오드화수소산염의 제조
실시예 12에서 제조된 6-n-프로필-2-메틸-5-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]-4-히드라지노피리미딘 10g을 톨루엔 100ml에 용해시킨다. 이소티오시안산 메틸 2.1g을 첨가하고, 이 혼합물을 2시간동안 환류 가열한 후 실온에서 밤새 놔둔다. 요오드화메틸 2ml를 첨가하고, 혼합물을 2시간동안 환류시킨다, 냉각시킨 후, 형성된 결정을 꺼내어 에테르로 세정하여 녹는점이 220℃(분해)인 결정 형태의 6-n-프로필-2-메틸-5-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]-4-(4'-메틸-S-메틸이소티오세미카바지도)피리미딘 요오드화수소산염 14g을 얻는다.
[실시예 80]
7-n-프로필-5-메틸-2-메틸아미노-8-{[2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴]메틸}-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘
일반식(I) : R1=n-프로필, R2=메틸, X=N, Y=C-NH-CH3,=이중 결합,
실시예 19의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 229∼230℃인 결정.
[실시예 81]
에틸 3-옥소펜타노에이트
일반식(II) : R1=에틸, R6=에틸,
실시예 1의 절차에 따라 제조한다.
끓는점 b.p.15=86∼90℃인 오일.
[실시예 82]
에틸 2-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]-3-옥소펜타노에이트
일반식(IV) : R1=에틸, R6=에틸,
실시예 3의 절차에 따라 제조한다.
다음 단계를 위해 더 정제할 필요없이 오일을 사용한다.
[실시예 83]
6-에틸-2-메틸-5-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]-4-히드록시피리미딘
일반식(VII) : R1=에틸, R2=메틸,
실시예 6의 절차에 따라 제조한다.
녹는점 188℃인 결정.
[실시예 84]
6-에틸-2-메틸-5-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]-4-클로로피리미딘
일반식(VIII) : R1=에틸, R2=메틸,
실시예 9의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 80℃인 결정.
[실시예 85]
6-에틸-2-메틸-4-히드라지노-5-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]피리미딘
일반식(IX) : R1=에틸, R2=메틸,
실시예 12의 절차에 따라 제조한다.
녹는점 190℃인 결정.
[실시예 86]
7-에틸-5-메틸-8-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]-1,2,4-트리아졸로[4,3-c]피리미딘
일반식(XII) : R1=에틸, R2=메틸, X=CH, Y=N,=이중 결합,
실시예 69의 절차에 따라 제조한다.
녹는점 166℃인 결정.
[실시예 87]
7-에틸-5-메틸-8-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘
일반식(XII) : R1=에틸, R2=메틸, X=N, Y=CH,=이중 결합,
실시예 70의 절차에 따라 제조한다.
녹는점 117℃인 결정.
[실시예 88]
7-에틸-5-메틸-8-{[2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴]메틸}-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘
일반식(I) : R1=에틸, R2=메틸, X=N, Y=CH,=이중 결합,
실시예 19의 절차에 따라 제조한다.
녹는점 146∼148℃인 결정.
[실시예 89]
7-에틸-2,5-디메틸-8-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘
일반식(XII) : R1=에틸, R2=메틸, X=N, Y=C-CH3,=이중 결합,
실시예 73의 절차에 따라 제조한다.
녹는점 126℃인 결정.
[실시예 90]
7-에틸-2,5-디메틸-8-{[2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴]메틸}-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘
일반식(I) : R1=에틸, R2=메틸, X=N, Y=C-CH3,=이중 결합,
실시예 19의 절차에 따라 제조한다.
녹는점 230∼231℃인 결정.
[실시예 91]
2,7-디에틸-5-메틸-8-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘
일반식(XII) : R1=에틸, R2=메틸, X=N, Y=C-C2H5,=이중 결합,
실시예 73의 절차에 따라 트리에틸오르토프로피오네이트로 부터 제조된다.
녹는점이 96℃인 결정.
[실시예 92]
2,7-디에틸-5-메틸-8-{[2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴]메틸}-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘
일반식(I) : R1=에틸, R2=메틸, X=N, Y=C-C2H5,=이중 결합,
실시예 19의 절차에 따라 제조된다.
녹는점이 220∼222℃인 결정.
[실시예 93]
7-n-프로필-5-메틸-2-페닐-8-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘
일반식(XII) : R1=n-프로필, R2=메틸, X=N, Y=C-페닐,=이중 결합,
실시예 73의 절차에 따라 트리에틸 오르토벤조에이트로부터 제조한다.
다음 단계를 위해 더 정제할 필요없이 오일을 사용한다.
[실시예 94]
7-n-프로필-5-메틸-2-페닐-8-{[2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴]메틸}-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘
일반식(I) : R1=n-프로필, R2=메틸, X=N, Y=C-페닐,=이중 결합,
실시예 19의 절차에 따라 제조된다.
녹는점이 196℃인 결정.
[실시예 95]
7-에틸-5-메틸-8-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]-1,2,4-트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3(2H )-온
일반식(XII) : R1=에틸, R2=메틸, X=CO, Y=NH,=단일 결합,
실시예 15의 절차에 따라 제조된다.
녹는점이 174℃인 결정.
[실시예 96]
7-에틸-5-메틸-8-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2(3H)-온
일반식(XII) : R1=에틸, R2=메틸, X=NH, Y=CO,=단일 결합,
실시예 18의 절차에 따라 제조된다.
녹는점이 246℃인 결정.
[실시예 97]
7-에틸-5-메틸-8-{[2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴]메틸}-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2(3H)-온
일반식(I) : R1=에틸, R2=메틸, X=NH, Y=C○,=단일 결합,
실시예 19의 절차에 따라 제조된다.
녹는점이 254℃인 결정.
[실시예 98]
7-n-부틸-5-메틸-2-트리플루오로메틸-8-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘
일반식(XII) : R1=n-부틸, R2=메틸, X=N, Y=C-CF3,=이중 결합,
실시예 75의 절차에 따라 제조된다.
녹는점이 110℃인 결정.
[실시예 99]
7-n-부틸-5-메틸-2-트리플루오로메틸-8-{[2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴]메틸}-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘
일반식(I) : R1=n-부틸, R2=메틸, X=N, Y=C-CF3,=이중 결합,
실시예 19의 절차에 따라 제조된다.
녹는점이 179-180℃인 결정.
[실시예 100]
6-n-프로필-2-머캅토-4-히드록시-5-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]피리미딘
일반식(VII) : R1=n-프로필, R2=SH,
나트륨 5.7g을 메탄올 150ml에 용해시키고 티오우레아 19g을 이 용액에 첨가한다. 이 혼합물을 5분간 교반하고, 실시예 4에서 제조된 에틸 3-옥소-2-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]헥사노에이트 58g을 첨가한다. 이후에 이 혼합물을 10시간동안 환류 가열하고 메탄올을 진공하에서 증발 제거한다. 잔류물을 물에서 취하고 에테르로 세정하고, 수성상에 묽은 염산을 첨가하여 중화시키고 얻은 결정을 여과하고 물로 세정하고 에테르로 세정하여, 녹는점이 191℃인 결정 형태인 6-n-프로필-2-머캅토-4-히드록시-5-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]피리미딘 26g을 얻는다.
[실시예 101]
6-n-프로필-2-메틸티오-4-히드록시-5-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]피리미딘
일반식(VII) : R1=n-프로필, R2=SH3,
실시예 100에서 제조된 6-n-프로필-2-머캅토-4-히드록시-5-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]피리미딘 26g을 메탄올 100ml내의 수산화칼륨 5g의 용액에서 15분간 교반한다. 요오드화 메틸 6ml를 이 혼합물에 첨가하고, 이후에 실온에서 4시간동안 교반한다. 형성된 결정을 꺼내어 물로 세정하고, 에테르로 세정한 뒤, 건조시켜서 녹는점이 218℃인 결정 형태의 6-n-프로필-2-메틸티오-4-히드록시-5-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]피리미딘 23g을 얻는다.
[실시예 102]
6-n-프로필-2-메틸티오-4-클로로-5-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]피리미딘
일반식(VIII) : R1=n-프로필, R2=SH3,
실시예 9의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 88℃인 결정.
[실시예 103]
6-n-프로필-2-메틸티오-4-히드라지노-5-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]피리미딘
일반식(IX) : R1=n-프로필, R2=SH3,
실시예 12의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 106℃인 결정.
[실시예 104]
6-n-프로필-2-메틸티오-4-히드라지노-5-{[2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴]메틸}피리미딘
일반식(IX) : R1=n-프로필, R2=SH3,
실시예 19의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 224℃인 결정.
[실시예 105]
7-n-프로필-5-메틸티오-8-{[2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴]메틸}-1,2,4-트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3(2H)-온
일반식(I) : R1=n-프로필, R2=SCH3, X=C○, Y=NH,=단일 결합,
실리카 겔상에서 (CHCl3/MeOH, 9 : 1) 크로마토그라피하고, 실시예 15의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 259-261℃인 결정.
[실시예 106]
7-n-프로필-5-메틸-2-아미노-8-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘
일반식(XII) : R1=n-프로필, R2=메틸, X=N, Y=C-NH2,=이중 결합,
실시예 12에서 제조된 6-n-프로필-2-메틸-4-히드라지노-5-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]피리미딘 10g 및 2-메틸-2-티오슈도우레아 설페이트 5g을 16시간동안 환류 가열한다. 물을 첨가한 후, 형성된 결정을 꺼내어 에테르로 세정하고 에틸아세테이트로 세정한 후, 묽은 수산화나트륨 용액에서 취하고 클로로포름으로 추출시킨다. 유기 상을 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공하에서 증발시켜서 잔류물을 얻고, 이를 이소프로필 에데르와 에틸 아세테이트의 혼합물에서 결정화하여 녹는점이 150℃인 결정 형태의 7-n-프로필-5-메틸-2-아미노-8-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘 1.8g을 얻는다.
[실시예 107]
7-n-프로필-5-메틸-2-아미노-8-{[2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴]메틸}-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘
일반식(I) : R1=n-프로필, R2=메틸, X=N, Y=C-NH2,=이중 결합,
실시예 19의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 170∼174℃인 결정.
[실시예 108]
에틸 7-n-프로필-5-메틸-8-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-카르복실레이트
일반식(XII) : R1=n-프로필, R2=메틸, X=N, Y=C-C○2Et,=이중 결합,
실시예 12에서 제조된 6-n-프로필-2-메틸-4-히드라지노-5-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]피리미딘 34.6g을 트리에틸아민 13.9g 존재하에서 아밀렌으로 안정화된 클로로포름 500ml에 용해시킨다. 염화에톡살릴 13.2ml를 적가하고, 이 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고 환류하에 2시간동안 교반한다. 물로 세정한후, 클로로포름 상을 건조시키고, 진공하에서 증발시키고 잔류물을 아세테이트/에테르 혼합물에서 결정화하여 녹는점이 176℃인 히드라지드 25g을 얻는다. 이후에, 이 히드라지드를 옥시염화인 60ml에서 6시간동안 환류 가열한다. 이 혼합물을 진공하에서 농축시키고 잔류물을 클로로포름에서 취하고, 얻은 용액을 물로 세정하고, 중탄산나트륨 용액으로 세정한 후 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공하에서 증발시킨다. 얻은 잔류물을 에테르/이소프로필 에테르 혼합물에서 결정화하여 녹는점이 108℃인 결정 형태의 에틸 7-n-프로필-5-메틸-8-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-카르복실레이트 15.7g을 얻는다.
[실시예 109]
에틸 7-n-프로필-5-메틸-8-{[2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴]메틸}-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-카르복실레이트
일반식(I) : R1=n-프로필, R2=메틸, X=N, Y=C-C○2Et,=이중 결합,
실시예 19의 절차에 따라 제조된다.
녹는점이 168-170℃인 결정.
[실시예 110]
7-n-프로필-5-메틸-8-{[2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴]메틸}-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-카르복실산
일반식(I) : R1=n-프로필, R2=메틸, X=N, Y=C-CO2H,=이중 결합,
실시예 109에서 제조된 에틸 7-n-프로필-5-메틸-8-{[2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴]메틸}-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-카르복실레이트 2.8g을 물 30ml내의 탄산나트륨 1.8g의 용액에 용해시킨다. 이 용액을 실온에서 30시간동안 교반하고, 이산화황을 기포를 일으키면서 첨가해서 산성화하고, 디클로메탄으로 추출한다. 유기 상을 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공하에서 무수 상태로 증발시킨다. 잔류물을 아세톤/에테르 혼합물에서 결정화하여 녹는점이 193~194℃인 결정형태의 7-n-프로필-5-메틸-8-{[2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴]메틸}-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-카르복실산 2.3g을 얻는다.
[실시예 111]
7-n-프로필-5-메틸-8-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2(3H)-온
일반식(XII) : R1=n-부틸, R2=메틸, X=NH, Y=CO,=단일 결합,
실시예 18의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 235℃인 결정.
[실시예 112]
7-n-부틸-5-메틸-8-{[2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴]메틸}-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2(3H)-온
일반식(I) : R1=n-부틸, R2=메틸, X=NH, Y=CO,=단일 결합,
실시예 19의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 236∼238℃인 결정.
[실시예 113]
4'-[(7-n-부틸-5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘-8-일)메틸]-2-비페닐카르복실산
일반식(I) : R1=n-부틸, R2=메틸, X=NH, Y=CO,=단일 결합,
실시예 111에서 제조된 7-n-프로필-5-메틸-8-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2(3H)-온 8g을 에틸렌글리콜 30ml와 물 2ml내의 수산화나트륨 6g의 용액에서 10시간동안 환류 가열한다. 이 용액을 냉각시킨 후, pH가 5가 되도록 염산으로 산성화하고, 형성된 결정을 꺼내어 건조시키고 이후에 아세톤으로 세정하여 녹는점이 210∼211℃인 결정 형태의 4'-[(7-n-부틸-5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘-8-일)메틸]-2-비페닐카르복실산 5g을 얻는다.
[실시예 114]
6-n-프로필-4-히드록시-5-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]피리미딘
일반식(VII) : R1=n-프로필, R2=H,
실시예 101에서 제조된 6-n-프로필-2-메틸티오-4-히드록시-5-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]피리미딘 29g을 디글림 250ml에 용해시키고, 래니 니켈 60g을 첨가한다. 이 혼합물을 3시간동안 환류 가열한다. 촉매를 여과 제거하고 에탄올로 세정하고 여과물을 진공하에서 증발시키고 잔류물을 실리카 겔상에서 2 ; 8 아세톤/클로로포름 용출제로 크로마토그라피하여 녹는점이 158℃인 결정 형태의 6-n-프로필-4-히드록시-5-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]피리미딘 14.2g을 얻는다.
[실시예 115]
6-n-프로필-4-클로로-5-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]피리미딘
일반식(VIII) : R1=n-프로필, R2=H,
실시예 9의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 95℃인 결정.
[실시예 116]
6-n-프로필-4-히드라지노-5-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]피리미딘
일반식(IX) : R1=n-프로필, R2=H,
실시예 12의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 120℃인 결정.
[실시예 117]
7-n-프로필-8-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]-1,2,4-트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3(2H)-온
일반식(XII) : R1=n-프로필, R2=H, X=CO, Y=NH,=단일 결합,
실시예 15의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 124℃인 결정.
[실시예 118]
7-n-프로필-8-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2(3H)-온
일반식(XII) : R1=n-프로필, R2=H, X=NH, Y=CO,=단일 결합,
실시예 18의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 199℃인 결정.
[실시예 119]
7-n-프로필-8-{[2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴]메틸}-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2(3H)-온
일반식(I) : R1=n-프로필, R2=H, X=NH, Y=CO,=단일 결합,
실시예 19의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 190∼192℃인 결정.
[실시예 120]
7-n-프로필-8-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘
일반식(XII) : R1=n-프로필, R2=H, X=N, Y=CH,=이중 결합,
실시예 69와 70에 따라 제조한다.
녹는점이 104℃인 결정.
[실시예 121]
7-n-프로필-8-{[2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴]메틸}-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘
일반식(I) : R1=n-프로필, R2=H, X=N, Y=CH,=이중 결합,
실시예 19의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 131∼133℃인 결정.
[실시예 122]
6-n-부틸-2-메틸-4-히드라지노-5-{[2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴]메틸}피리미딘
일반식(IX) : R1=n-부틸, R2=메틸,
실시예 67의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 166℃인 결정.
[실시예 123]
7-n-부틸-5-메틸-8-{[2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴]메틸}-1,2,4-트리아졸로[4,3-c]피리미딘
일반식(I) : R1=n-부틸, R2=메틸, X=CH, Y=N,=이중 결합,
실시예 72의 절차에 따라 제조하고, 실리카 겔상에서 95 : 5 디클로로메탄/메탄올 용출제로(두번째 용출된 생성물) 크로마토그라피하여 정제한다.
녹는점이 185∼186℃인 결정.
[실시예 124]
7-n-부틸-5-메틸-8-{[2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴]메틸}-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘
일반식(I) : R1=n-부틸, R2=메틸, Y=CH, X=N,=이중 결합,
실시예 123의 절차에 따라 제조하고, 실리카 겔상에서 95 : 5 디클로로메탄/메탄올 용출제로(첫번째 용출된 생성물) 크로마토그라피하여 정제한다.
녹는점이 172∼173℃인 결정.
[실시예 125]
7-n-부틸-5-메틸-8-{[2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴]메틸}-3-머캅토-1,2,4-트리아졸로[4,3-c]피리미딘
일반식(I) : R1=n-부틸, R2=메틸, X=C-SH, Y=N,=이중 결합,
실시예 122에서 제조된 6-n-부틸-2-메틸-4-히드라지노-5-{[2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴]메틸}피리미딘 5.9g을 이황화탄소 3.1ml, 수산화나트륨 1.4g, 메탄올 36ml 및 물 2ml를 함유하는 혼합물에 첨가한다. 이 혼합물을 1시간동안 환류시키고 이후에 무수 상태로 증발시키고; 에탄올 80ml를 첨가하고, 얻은 혼합물을 1시간동안 환류 가열한 뒤, 진공하에서 농축시킨다. 물에서 취하고, 염산으로 산성화시킨 후에 디클로로메탄으로 추출시킨다, 유기 상을 증발시키고 잔류물을 실리카겔상에서 95 : 5 디클로로메탄/메탄올 용출제로 크로마토그라피하여 녹는점이 172∼173℃인 결정 형태의 7-n-부틸-5-메틸-8-{[2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴]메틸}-3-머캅토-1,2,4-트리아졸로[4,3-c]피리미딘 3.2g을 얻는다.
[실시예 126]
7-n-부틸-5-메틸-8-{[2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴]메틸}-2-머캅토-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘
일반식(I) : R1=n-부틸, R2=메틸, X=N, Y=C-SH,=이중 결합,
7-n-부틸-5-메틸-8-{[2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴]메틸}-2-머캅토-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘 2.7g을 물 100ml와 수산화나트륨 0.6g에 용해시킨다. 이 혼합물을 3시간동안 환류 온도까지 가열, 냉각, 진한 염산으르 산성화하여 디클로로메탄으로 추출시킨다. 유기 상을 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공하에서 증발시킨다. 잔류물을 실리카 겔상에서 95 : 5 디클로로메탄/메탄올 용출제로 크로마토그라피하여 7-n-부틸-5-메틸-8-{[2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴]메틸}-2-머캅토-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘 1g을 녹는점이 135~137℃인 결정 형태의 얻는다.
[실시예 127]
2-[{7-n-부틸-5-메틸-8-[2'-시아노-4-비페닐릴]메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘 2-일}옥시]에탄올
일반식(XII) : R1=n-부틸, R2=메틸, X=N, Y=C-OCH2-CH2OH,
2-브로모에탄올로부터 실시예 27의 절차에 따라 제조한다.
다음 단계를 위해 더 정제할 필요없이 오일을 사용한다.
[실시예 128]
2-[{7-n-부틸-5-메틸-8-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일}옥시]에틸아세테이트
일반식(XII) : R1=n-부틸, R2=메틸, X=N, Y=C-OCH2-CH2-O-CO-CH3,=이중 결합,
실시예 127에서 제조된 2-[{7-n-부틸-5-메틸-8-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일}옥시]에탄올 4.4g을 아세트산 무수물 45ml에서 2시간동안 환류 가열한다. 이후에 이 혼합물을 무수 상태로 증발시켜서 다음 단계를 위해 더 정제할 필요없이 사용되는 오일 형태의 2-[{7-n-부틸-5-메틸-8-[(2'-시아노-4-비페닐릴]메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일}옥시]에틸아세테이트 5g을 얻는다.
[실시예 129]
2-{[7-n-부틸-5-메틸-8-{[2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴]메틸}-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일]옥시}에틸아세테이트
일반식(I) : R1=n-부틸, R2=메틸, X=N, Y=C-OCH2-CH2-O-CO-CH3,=이중 결합,
실시예 19의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 141∼143℃인 결정.
[실시예 130]
에틸 {7-n-부틸-5-메틸-8-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일}머캅토아세테이트
일반식(XII) : R1=n-부틸, R2=메틸, X=N, Y=C-SCH2-CO2Et,=이중 결합,
에틸 브로모아세테이트와 7-n-부틸-5-메틸-2-머캅토-8-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘으로부터 실시예 27의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 93℃인 결정.
[실시예 131]
에틸 [7-n-부틸-5-메틸-8-{[2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴]메틸}-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일]머캅토아세테이트
일반식(I) : R1=n-부틸, R2=메틸, X=N, Y=C-SCH2-CO2Et,=이중 결합,
실시예 19의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 155∼156℃인 결정.
[실시예 132]
2-{[7-n-부틸-5-메틸-8-{[2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴]메틸}-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일]머캅토}에틸아세테이트
일반식(I) : R1=n-부틸, R2=메틸, X=N, Y=C-SCH2-CH2-O-CO-CH3,=이중 결합,
실시예 126에서 제조된 7-n-부틸-5-메틸-2-머캅토-8-{[2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴]메틸}-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘과 2-브로모에틸 아세테이트로부터, 실시예 27의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 173∼175℃인 결정.
[실시예 133]
6-n-프로필-2-에틸-4-히드록시-5-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]피리미딘
일반식(VII) : R1=n-프로필, R2=에틸,
실시예 6의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 216℃인 결정.
[실시예 134]
6-n-프로필-2-에틸-4-클로로-5-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]피리미딘
일반식(VIII) : R1=n-프로필, R2=에틸,
실시예 9의 절차에 따라 제조한다.
다음 단계를 위해 더 정제할 필요없이 오일을 사용한다.
[실시예 135]
6-n-프로필-2-에틸-4-히드라지노-5-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]피리미딘
일반식(IX) : R1=n-프로필, R2=에틸,
실시예 12의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 80℃인 결정.
[실시예 136]
7-n-프로필-5-에틸-8-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]-1,2,4-트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3(2H)-온
일반식(XII) : R1=n-프로필, R2=에틸, X=CO, Y=NH,=이중 결합,
실시예 15의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 170℃인 결정
[실시예 137]
7-n-프로필-5-에틸-8-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2(3H)-온
일반식(XII) : R1=n-프로필, R2=에틸, X=NH, Y=CO,=단일 결합,
실시예 18의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 208℃인 결정
[실시예 138]
7-n-프로필-5-에틸-8-{[2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴]메틸}-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2(3H)-온
일반식(I) : R1=n-프로필, R2=에틸, X=NH, Y=CO,=단일 결합,
실시예 19의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 255∼256℃인 결정.
[실시예 139]
2,6-디-n-프로필-4-히드록시-5-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]피리미딘
일반식(VII) : R1=R2=n-프로필,
실시예 6의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 150℃인 결정.
[실시예 140]
2,6-디-n-프로필-4-클로로-5-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]피리미딘
일반식(VIII) : R1=R2=n-프로필,
실시예 9의 절차에 따라 제조한다.
다음 단계를 위해 더 정제할 필요없이 오일을 사용한다.
[실시예 141]
2,6-디-n-프로필-4-히드라지노-5-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]피리미딘
일반식(IX) : R1=R2=n-프로필,
실시예 12의 절차에 따라 제조한다.
다음 단계를 위해 더 정제할 필요없이 오일을 사용한다.
[실시예 142]
5,7-디-n-프로필-8-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]-1,2,4-트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3(2H)-온
일반식(XII) : R1=R2=n-프로필, X=CO, Y=NH,=단일 결합,
실시예 15의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 149℃인 결정.
[실시예 143]
5,7-디-n-프로필-8-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2(3H)-온
일반식(XII) : R1=R2=n-프로필, X=NH, Y=CO,=단일 결합,
실시예 18의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 184℃인 결정.
[실시예 144]
5,7-디-n-프로필-8-{[2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴]메틸}-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2(3H)-온
일반식(I) : R1=R2=n-프로필, X=NH, Y=CO,=단일 결합,
실시예 19의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 258∼259℃인 결정.
[실시예 145]
에틸 {7-n-프로필-5-메틸-8-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일}아세테이트
일반식(XII) : R1=n-프로필, R2=메틸, X=N, Y=C-CH2CO2Et,=이중 결합,
말론산 에틸 에스테르의 산 염화물로부터 실시예 108의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 100℃인 결정.
[실시예 146]
에틸 [7-n-프로필-5-메틸-8-{[2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴)메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일}아세테이트
일반식(I) : R1=n-프로필, R2=메틸, X=N, Y=C-CH2CO2Et,=이중 결합,
실시예 19의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 150℃인 결정.
[실시예 147]
에틸 {7-n-프로필-5-메틸-8-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일}아미노아세테이트
일반식(XII) : R1=n-프로필, R2=메틸, X=N, Y=C-NHCH2CO2Et,=이중 결합,
에틸 이소티오시아나토아세테이트로부터 실시예 79의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 132℃인 결정.
[실시예 148]
에틸 [7-n-프로필-5-메틸-8-{[2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴)메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일]아미노아세테이트
일반식(I) : R1=n-프로필, R2=메틸, X=N, Y=C-NHCH2CO2Et,=이중 결합,
실시예 19의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 180∼181℃인 결정.
[실시예 149]
에틸 7-에틸-5-메틸-8-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-카르복실레이트
일반식(XII) : R1=에틸, R2=메틸, X=N, Y=C-CO2Et,=이중 결합,
실시예 108의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 160℃인 결정.
[실시예 150]
에틸 7-에틸-5-메틸-8-{[2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴)메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-카르복실레이트
일반식(I) : R1=에틸, R2=메틸, X=N, Y=C-CO2Et,=이중 결합,
실시예 19의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 207∼208℃인 결정.
[실시예 151]
7-n-프로필-5-메틸-2-메톡시메틸-8-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘
일반식(XII) : R1=n-프로필, R2=메틸, X=N, Y=C-CH2-OCH3,=이중 결합,
실시예 108의 절차에 따라, 2-메톡시아세틸 클로라이드로부터 제조한다.다음 단계를 위해 더 정제할 필요없이 오일을 사용한다.
[실시예 152]
7-n-프로필-5-메틸-2-메톡시메틸-8-{[2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴]메틸}-1.2 ,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘
일반식(I) : R1=n-프로필, R2=메틸, X=N, Y=C-CH2-OCH3,=이중 결합,
실시예 19의 절차에 따라 제조한다.
녹는점 130∼131℃인 결정.
[실시예 153]
7-에틸-5-메틸-8-{[2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴]메틸}-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-카르복실산
일반식(I) : R1=에틸, R2=메틸, X=N, Y=C-C○2H,=이중 결합,
실시예 150에서 제조된 에틸 7-에틸-5-메틸-8-{[2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴]메틸}-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-카르복실레이트 2.2g을 수산화나트륨 0.56g을 함유하는 물 50㎖에 용해시킨다. 이 혼합물을 3시간 동안 80℃까지 가열한 뒤, 냉각시킨다. 그 다음에 여기에 이산화항을 기포를 일으키면서 가해서 산성화한다. 형성된 결정을 꺼내어 에테르로 세정한 뒤, 에틸 아세테이트로 다시 세정하면, 녹는점이 194∼198℃인 결정 형태의 7-에틸-5-메틸-8-{[2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴]메틸}-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-카르복실산 1.4g을 얻는다.
[실시예 154]
에틸 3-시클로프로필-3-옥소프로피오네이트
일반식(II) : R1=시클로프로필, R6=에틸,
실시예 1의 절차에 따라 제조한다.
끓는점 b.p.20=115∼118℃인 오일.
[실시예 155]
에틸 2-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]-3-시클로프로필-3-옥소프로피오네 이트
일반식(IV) : R1=시클로프로필, R6=에틸,
실시예 3의 절차에 따라 제조한다.
다음 단계를 위해 더 정제할 필요없이 오일을 사용한다.
[실시예 156]
6-시클로프로필-2-메틸-4-히드록시-5-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]피리미딘
일반식(VII) : R1=시클로프로필, R2=메틸,
실시예 6의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 230℃인 결정.
[실시예 157]
6-시클로프로필-2-메틸-4-클로로-5-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]피리미딘
일반식(VIII) : R1=시클로프로필, R2=메틸,
실시예 9의 절차에 따라 제조한다.
다음 단계를 위해 더 정제할 필요없이 오일을 사용한다.
[실시예 158]
6-시클로프로필-2-메틸-4-히드라지노-5-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]피리미딘
일반식(IX) : R1=시클로프로필, R2= 메틸,
실시예 12의 절차에 따라 제조한다,
녹는 점이 170℃인 결정.
[실시예 159]
7-시클로프로필-5-메틸-8-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]-1,2,4-트리아졸로[4.3-c]피리미딘-3(2H)-온
일반식(XII) : R1=시클로프로필, R2=메틸, X=CO, Y=NH,=단일 결합,
실시예 15의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 204℃인 결정.
[실시예 160]
7-시클로프로필-5-메틸-8-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2(3H)-온
일반식(XII) : R1=시클로프로필, R2=메틸, Y=CO, X=NH,=단일 결합,
실시예 18의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 270℃인 결정.
[실시예 161]
7-시클로프로필-5-메틸-8-{[2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴]메틸}-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2(3H )-온
일반식(I) : R1=시클로프로필, R2=메틸, Y=CO, X=NH,=단일 결합,
실시예 19의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 264∼265℃인 결정.
[실시예 162]
7-시클로프로필-2,5-디메틸-8-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘
일반식(XII) ; R1=시클로프로필, R2=메틸, Y=C-CH3, X=N,=이중 결합,
실시예 73의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 120℃인 결정.
[실시예 163]
7-시클로프로필-2,5-디메틸-8-{[2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴]메틸}-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘
일반식(I) : R1=시클로프로필, R2=메틸, Y=C-CH3, X=N,=이중 결합,
실시예 19의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 186∼188℃인 결정.
[실시예 164]
6-n-프로필-2-메톡시메틸-4-히드록시-5-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]피리미딘
일반식(VII) ; R1=n-프로필, R2=CH2OCH3,
메톡시아세트아미딘 염산염으로부터, 실시예 6의 절차에 따라 제조하며, 이 제조는 참고문헌 CA : 63, P9963e.에 나타나 있다.
녹는점이 134℃인 결정.
[실시예 165]
6-n-프로필-2-메톡시메틸-4-클로로-5-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]피리미딘
일반식(VIII) : R1=n-프로필, R2=CH2OCH3,
실시예 9의 절차에 따라 제조한다.
다음 단계를 위해 더 정제할 필요없이 오일을 사용한다.
[실시예 166]
6-n-프로필-2-메톡시메틸-4-히드라지노-5-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]피리미딘
일반식(IX) : R1=n-프로필, R2=CH2OCH3,
실시예 12의 절차에 따라 제조한다.
다음 단계를 위해 더 정제할 필요없이 오일을 사용한다.
[실시예 167]
7-n-프로필-5-메톡시메틸-8-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]-1,2,4-트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3(2H)-온
일반식(XII) : R1=n-프로필, R2=CH2OCH3, X=CO, Y=NH,=단일 결합,
실시예 15의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 108℃인 결정.
[실시예 168]
7-n-프로필-5-메톡시메틸-8-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2(3H )-온
일반식(XII) : R1=n-프로필, R2=CH2OCH3, Y=CO, X=NH,=단일 결합,
실시예 18의 절차에 따라 제조한다.
다음 단계를 위해 더 정제할 필요없이 오일을 사용한다.
[실시예 169]
7-n-프로필-5-메톡시메틸-8-{[2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴]메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2(3H )-온
일반식(I) : R1=n-프로필, R2=CH2OCH3, Y=CO, X=NH,=단일 결합,
실시예 19의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 166∼168℃인 결정.
[실시예 170]
7-n-프로필-5-메톡시메틸-2-메틸-8-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘
일반식(XII) : R1=n-프로필, R2=CH2OCH3, Y=C-CH3, X=N,=이중 결합,
실시예 73의 절차에 따라 제조한다.
다음 단계를 위해 더 정제할 필요없이 오일을 사용한다.
[실시예 171]
7-n-프로필-5-메톡시메틸-2-메틸-8-{[2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴]메틸-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘
일반식(I) : R1=n-프로필, R2=CH2OCH3, Y=C-CH3, X=N,=이중 결합,
실시예 19의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 137∼138℃인 결정
[실시예 172]
4-(3-시아노-2-티에닐)벤질 브로마이드
A) 4'-메틸-4-클로로부티로페논 :
톨루엔 53㎖와 4-클로로부티릴 클로라이드 70.5g을 디클로로메탄 100㎖에 용해시키고 이 용액을 10℃에서 디클로로메탄 200㎖내의 염화알루미늄 74g의 현탁액에 첨가한다. 온도가 15분간 올라가고 이 혼합물을 얼음으로 차게한 물로 처리한다. 유기 상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 증발시켜서 다음 단계를 위해 더 정제할 필요없이 사용되는 오일 형태의 4'-메틸-4-클로로부티로페논 96.9g을 얻는다.
B) α-클로로-β-(2-클로로에틸)-4-메틸신남알데히드
옥시염화인 130㎖을 0℃에서 디메틸포름아미드 130㎖에 서서히 첨가하고 디메틸포름아미드 50㎖에 용해된, A)에서 제조된 4'-메틸-4-클로로부티로페논 117.5g을 적가한다. 이 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반하고, 이후에 50℃에서 2시간동안, 70℃에서 1시간동안 교반한다. 이 혼합물을 얼음에 붓고 에테르에서 취한 뒤, 에테르상을 포화 중탄산나트륨 용액으로 세정, 황산나트륨상에서 건조, 진공하에서 증발시켜서 다음 단계를 위해 더 정제할 필요없이 사용되는 오일의 형태로 α-클로로-β-(2-클로로에틸)-4-메틸신남알데히드 133.8g을 얻는다.
C)2-(4-메틸폐닐)-4,5-디히드로-3-티오펜카르브알데히드
B)에서 제조된 α-클로로-β-(2-클로로에틸)-4-메틸신남알데히드 15.9g과 황화나트륨(9H2O) 22g을 THF 200㎖에 첨가한다. 충분한 양의 물을 황화나트륨에 첨가하여 용액에 완전히 통과시킨 후, 이 혼합물을 3시간동안 환류 가열하고, 냉각시키고 이후에 에테르에서 취한다. 유기 상을 침전이 일어난 후 분리, 물로 세정, 황산마그네슘상에서 건조, 진공하에서 증발시켜서 다음 단계를 위해 더 정제할 필요없이 사용되는 오일형태로 2-(4-메틸페닐)-4,5-디히드로-3-티오펜카르브알데히드 13.5g을 얻는다.
D)2-(4-메틸페닐)-3-시아노-4,5-디히드로티오펜
C)에서 제조된 2-(4-메틸페닐)-4,5-디히드로-3-티오펜카르브알데히드 15g과 히드록실아민 염산염 6.5g을 에탄올 40㎖과 물 10㎖에서 혼합한다. 물 10㎖내의 탄산나트륨 4.7g의 용액을 첨가한다. 이 혼합물을 30분동안 실온에서 교반하고 에테르로 추출한다. 에테르 상을 물로 세정하고 황산나트륨상에서 건조시키고 진공하에서 증발시켜서 황색의 껌과 같은 잔류물 15.2g을 얻는다, 이 잔류물을 아세트산 무수물 13㎖에 첨가하면 이 혼합물은 약간 따뜻해지고 갈색이 되며 액화된다. 이 혼합물을 1시간 동안 환류 가열하고, 이후에 얼음에 붓고, 디클로로메탄으로 추출, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세정, 유기 상을 황산마그네슘상에서 건조, 진공하에서 증발시켜 얻은 잔류물을 실리카 겔상에서 디클로로메탄으로 크로마토그라피하여 다음 단계를 위해 더 정제할 필요없이 사용되는 오일의 형태로 2-(4-메틸페닐)-3-시아노-4,5-디히드로티오펜 10g을 얻는다.
E) 2-(4-메틸페닐)-3-시아노티오펜
D)에서 제조된 2-(4-메틸페닐)-3-시아노-4,5-디히드로티오펜 49.9g을 사염화탄소 200㎖에 용해된 브롬 11g을 적가한다. 브롬화 수소산의 방출이 중단될 때까지 환류를 지속하고 용매를 진공하에서 증발 제거한다. 잔류물을 무수 테트라히드로푸란 200㎖에서 취하고 t-부티르산칼륨 28g을 첨가한다. 이 혼합물을 1시간동안 환류 가열한 후, 냉각시키고, 물과 염화나트륨으로 처리한 다음에 에테르로 추출한다. 유기 상을 진공하에서 증발시켜서 다음 단계를 위해 더 정제할 필요없이 사용되는 오일 형태로 2-(4-메틸페닐)-3-시아노티오펜 31.8g을 얻는다.
F)4-(3-시아노-2-티에닐)벤질 브로마이드
E)에서 제조된 2-(4-메틸페닐)-3-시아노티오펜 24.5g을 사염화탄소 200㎖에 용해시킨다. N-브로모숙신이미드 21.9g을 첨가하고 과산화벤조일 0.1g을 첨가한다. 이 혼합물을 24시간동안 환류 가열한다. 숙신이미드의 결정을 여과 제거하고 용매를 진공하에서 증발 제거한다. 잔류물을 핵산과 에틸 아세테이트의 혼합물에서 취하고 이 용액을 24시간 동안 냉동실에 둔다. 형성된 결정을 꺼내어 녹는점이 80℃인 결정의 형태로 4-(3-시아노-2-티에닐)벤질 브로마이드 14g을 얻는다.
[실시예 173]
에틸 2-[4-(3-시아노-2-티에닐)벤질]-3-옥소헥사노에이트
일반식(IV) : R1=n-프로필, R6=에틸,
에틸 3-옥소헥사노에이트 11g을 테트라히드로푸란 150㎖에 용해시킨다. 4-(3-시아노-2-티에닐)벤질 브로마이드 12.9g과 브롬화리튬 6.lg을 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 교반한다. 디이소프로필에틸아민 24.2ml를 적가한다. 적가가 완료된 후, 반응 혼합물을 24시간동안 환류시킨다. 진공하에서 증발시킨 후 얻은 잔류물을 물에서 취하고 클로로포름으로 추출한다. 유기 상을 건조시키고 진공하에서 증발시킨다. 과량의 에틸 3-옥소헥사노에이트를 베인 펌프를 사용하여 제거한다. 이렇게하여 에틸 2-[4-(3-시아노-2-티에닐)벤질]-3-옥소헥사노에이트 16.4g을 연황색 오일의 형태를 얻는데, 이는 다음 단계를 위해 더 정제할 필요없이 사용한다.
[실시예 174]
6-n-프로필-2-메틸-4-히드록시-5-[4-(3-시아노-2-티에닐)벤질]피리미딘
일반식(VII) : Rl=n-프로필, R2=메틸,
나트륨 0.23g을 에탄올 10㎖에 용해시킨다. 아세트아미딘 염산염 1g을 이 용액에 첨가하고 이 혼합물을 5분간 실온에서 교반한다. 에틸 2-[4-(3-시아노-2-티에닐)벤질]-3-옥소헥사노에이트 2.4g을 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 48시간동안 교반하고 환류하에 3시간동안 교반한다, 냉각시킨 후 염산 용액으로 산성화 된 물을 첨가하고, 고형물을 침전시킨다. 이 침전물을 꺼내어 물로 세정하고 약간의 에테르로 세정하고 건조시킨다. 이렇게 함으로 녹는점이 180℃인 백색의 결정형태의 6-n-프로필-2-메틸-4-히드록시-5-[4-(3-시아노-2-티에닐)벤질]피리미딘 1.4g을 얻는다.
[실시예 175]
6-n-프로필-2-메틸-4-클로로-5-[4-(3-시아노-2-티에닐)벤질]피리미딘
일반식(VIII) : R1=n-프로필, R2=메틸,
6-n-프로필-2-메틸-4-히드록시-5-[4-(3-시아노-2-티에닐)벤질]피리미딘
1.6g을 옥시염화인 1.7㎖에 현탁시킨다. 이 혼합물을 7시간동안 환류시키고 진공하에서 농축시킨다. 얻은 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 탄산나트륨 수용액으로 세정한다. 유기 상을 건조시키고 이후에 증발시킨다. 이렇게 함으로 계속되는 공정 수행을 위해 더 정제할 필요없이 사용되는 오일 형태의 6-n-프로필-2-메틸-4-클로로-5-[4-(3-시아노-2-티에닐)벤질]피리미딘 1.8g을 얻는다.
[실시예 176]
6-n-프로필-2-메틸-4-히드라지노-5-[4-(3-시아노-2-티에닐)벤질]피리미딘
일반식(IX) : R1=n-프로필, R2=메틸,
실시예 12의 절차에 따라 제조한다.
다음 단계를 위해 더 정제할 필요없이 오일을 사용한다.
[실시예 177]
7-n-프로필-5-메틸-8-[4-(3-시아노-2-티에닐)벤질]-1,2,4-트리아졸로 [4.3-c]피리미딘-3(2H)-온
일반식(XIII) : R1=n-프로필, R2=메틸, X=CO, Y=NH,=단일 결합,
실시예 19의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 170℃인 결정.
[실시예 178]
7-n-프로필-5-메틸-8-{4-[3-(5-테트라졸릴)-2-티에닐]벤질}-1,2,4-트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3(2H )-온
일반식(I) : R1=n-프로필, R2=메틸, X=CO, Y=NH,=단일 결합,
실시예 19의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 240∼242℃인 결정.
[실시예 179]
7-n-프로필-5-메틸-2-(4-피리딜)-8-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘
일반식(XII) : R1=n-프로필, R2=메틸, X=N,,=이중 결합,
염화 4-피리딘카르보닐로부터, 실시예 108의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 166℃인 결정
[실시예 180]
7-n-프로필-5-히드록시메틸-8-{[2'-(5-데트라졸릴)-4-비페닐릴]메틸}-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2(3H)-온
일반식(I) : R1=n-프로필, R2=CH2OH, Y=CO, Y=NH,=단일 결합,
실시예 169에서 제조된 7-n-프로필-5-메톡시메틸-8-{[2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴]메틸}-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2(3H)-온 1g을 아밀렌으로 안정화된 클로로포름 50㎖에 용해시킨다. 삼브롬화붕소 0.7㎖를 첨가, 이 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반, 이렇게 하여 형성된 유도체 7-n-프로필-5-브로모메틸-8-{[2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴]메틸}-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2(3H)-온을 묽은 수산화나트륨 용액에서 취하고 6시간동안 다시 교반한다. 수성상은 침전이 일어난 후 분리된다. 여기에 이산화황을 기포로 일으키면서 가해서 산성화시키고, 형성된 결정을 꺼내어 아세톤으로 세정, 건조시켜서, 녹는점이 182∼183℃인 결정 형태의 7-n-프로필-5-히드록시메틸-8-{[2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴]메틸}-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2(3H)-온 0.6g을 얻는다.
[실시예 181]
7-n-프로필-5-히드록시메틸-2-메틸-8-{[2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴]메틸}-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘
일반식(I) : R1=n-프로필, R2=CH2OH, Y=C-CH3, X=N,=이중 결합,
실시예 171에서 제조된 7-n-프로필-5-메톡시메틸-2-메틸-8-{[2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴]메틸}-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘으로부터, 실시예 180의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 190∼191℃인 결정.
[실시예 182]
7-n-프로필-2-히드록시메틸-5-메틸-8-{[2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴]메틸}-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘
일반식(I) : R1=n-프로필, R2=CH3, Y=C-CH2-OH, X=N,=이중 결합,
실시예 152에서 제조된 7-n-프로필-5-메톡시메틸-5-메틸-8-{[2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴]메틸}-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘으로부터, 실시예 180의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 226∼227℃인 결정.
[실시예 183]
에틸 2-{[2'-(4,4-디메틸-2-옥사졸리닐)-4-비페닐릴]메틸}-3-옥소헥사노에이트
일반식(IV) : R1=n-프로필, R6=에틸,
염산염을 동일계내에서 방출시키기 위해서 추가 당량의 N,N,N-디이소프로필에틸아민을 사용하여, 4'-브로모메틸-2-(4,4-디메틸-2-옥사졸리닐) 비페닐 염산염으로부터, 실시예 3의 절차에 따라 제조한다.
실리카 겔상에서 70 : 30 클로로포름/펜탄을 용출제를 사용하여 크로마토그라 피하고 다음 단계를 위해 더 정제할 필요없이 오일을 사용한다.
4'-브로모메틸-2-(4,4-디메틸-2-옥사졸리닐)-4-비페닐 염산염의 제조
A. 4-(메톡시메틸)브로모벤젠
4-브로모벤질 브로마이드 100g을 메탄올 250㎖에 용해시킨다. 메탄올 500㎖에 나트륨 10g을 용해시켜서 얻은 나트륨 메틸레이트의 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반한다. 메탄올을 증발시키고 잔류물을 에테르로 취하고, 물로 세정, 에테르 상을 황산마그네슘상에서 건조, 무수 상태로 증발, 잔류물을 진공하에서 증류시켜서 끓는점 b.p.20=112-114℃인 4-(메톡시메틸)브로모벤젠 74.3g을 얻는다.
B. 4'-메톡시메틸-2-(4,4-디메틸-2-옥사졸리닐)비페닐 염산염
마그네슘 롤 7.5g을 무수 테트라히드로푸란 15㎖에 현탁시킨다. 무수 테트라히드로푸란 50㎖내의 A)에서 제조된 4-(메톡시메틸)브로모벤젠 49g 용액의 온도를 40℃미만으로 유지하기 위해서 적가한다. 마그네슘이 모두 사라지면, 문헌[마이어즈 에이.아이. 및 마이헬리히 이.디., J. Am. Chem. Soc., 1975, 97 (25), 7383]에 따라 제조된 무수 테트라히드로푸란 100㎖내의 2-(4,4-디메틸-2-옥사졸리닐)메톡시벤젠 28g의 용액을 온도를 50℃ 미만으로 유지시키면서 적가한다. 이후에, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 48시간 동안 놓아둔다. 용매를 진공하에서 ½ℓ로 농축시키고, 잔류물을 1.5ℓ의 포화 염화암모늄 용액에 붓고, 에테르로 추출, 물로 세정, 유기 상을 황산마그네슘상에서 건조, 에테레알 염화수소를 첨가함으로 산성화시킨다. 껌과 같은 오렌지색 침전물이 형성되면, 이를 침전, 분리, 물에서 취하고, 결정화시키며, 결정을 물로 세정, 에테르로 세정하여 녹는점이 108∼110℃인 결정 형태의 4'-메톡시메틸-2-(4,4-디메틸-옥사졸리닐)비페닐 염산염 26g을 얻는다.
C. 4'-브로모메틸-2-(4,4-디메틸-2-옥사졸리닐)비페닐 염산염
B에서 제조한 4'-메톡시메틸-2-(4,4-디메틸-2-옥사졸리닐)비페닐 염산염 5g을 아밀렌으로 안정화된 클로로포름 75㎖에 용해시키고, 0℃로 냉각시키면서 삼브롬화붕소 3.2㎖를 첨가한다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반하고 찬물로 세정한다. 침전이 일어난 후 유기 상을 분리하고, 이후에 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공하에서 증발시켜서 녹는점이 126∼127℃인 결정 형태의 4'-브로모메틸-2-(4,4-디메틸-2-옥사졸리닐)비페닐 염산염 5.2g을 얻는다.
[실시예 184]
6-n-프로필-2-메틸-4-히드록시-5-{[2'-(4,4-디메틸-2-옥사졸리닐)-4-비페닐릴]메틸}피리미딘
일반식(VII) : R1=n-프로필, R2=메틸,
실시예 6의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 126℃인 결정.
[실시예 185]
6-n-프로필-2-메틸-4-클로로-5-{[2'-(4.4-디메틸-2-옥사졸리닐)-4-비페닐릴]메틸}피리미딘
일반식(VIII) : R1=n-프로필, R2=메틸,
실시예 184에서 제조된 6-n-프로필-2-메틸-4-히드록시-5-{[2'-(4,4-디메틸-2-옥사졸리닐)-4-비페닐릴]메틸}피리미딘 1.5g을 염화티오닐 3㎖에 용해시킨다. 디메틸포름아미드 0.1㎖를 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한다. 염화티오닐을 가열하지 않고 진공하에서 증발시켜서, 잔류물을 에테르로 세정한 후, 수산화암모늄 용액으로 알칼리화하고 물로 세정한다. 에테르 상을 진공하에서 증발시켜서, 다음 단계를 위해 더 정제할 필요없이 사용되는 오일 형태로 6-n-프로필-2-메틸-4-클로로-5-{[2'-(4,4-디메틸-2-옥사졸리닐)-4-비페닐릴]메틸}피리미딘 0.6g을 얻는다.
[실시예 186]
6-n-프로필-2-메틸-4-히드라지노-5-{[2'-[4,4-디메틸-2-옥사졸리닐)-4-비페닐릴]메틸}피리미딘
일반식(IX) : R1=n-프로필, R2=메틸,
실시예 12의 절차에 따라 제조한다.
다음 단계를 위해 더 정제할 필요없이 오일을 사용한다.
[실시예 187]
7-n-프로필-2,5-디메틸-8-{[2'-(4,4-디메틸-2-옥사졸리닐)-4-비페닐릴]메틸}-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘
일반식(I) : R1=n-프로필, R2=메틸, X=N, Y=C-CH3,=이중 결합,
실시예 73의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 135∼136℃인 결정.
[실시예 188]
7-n-프로필-2,5-디메틸-8-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘
일반식(XII) : R1=n-프로필, R2=메틸, X=N, Y=C-CH3,=이중 결합,
실시예 187에서 제조된 7-n-프로필-2,5-디메틸-8-{[2'-(4,4-디메틸-2-옥사졸리닐)-4-비페닐릴]메틸}-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘 10g을 피리딘 50㎖에 용해시키고 온도를 15℃ 이하로 유지시키면서, 옥시염화인 10㎖를 적가한다. 이 혼합물을 3시간 동안 100℃로 가열, 진공하에서 증발, 잔류물을 얼음/물 혼합물에 붓고, 클로로포름으로 추출시킨다. 유기 상을 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공하에서 증발시켜서 녹는점이 132℃인 결정 형태의 7-n-프로필-2,5-디메틸-8-[(2'-시아노-4-비페닐릴]메틸}-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘 6g을 얻는다. 이 화합물은 실시예 73의 것과 동일하다.
[실시예 189]
6-n-프로필-2-메틸-4-히드록시피리미딘
일반식 (XIII) : R1=n-프로필, R2=CH3
나트륨 에틸레이트 존재하에서 에탄올내의 아세트아미딘 염산염과 에틸 부티릴아세테이트를 사용하여, 실시예 6의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 95℃인 결정.
[실시예 190]
6-n-프로필-2-메틸-4-클로로피리미딘
실시예 9의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 55℃인 결정.
[실시예 191]
6-n-프로필-2-메틸-4-히드라지노피리미딘
실시예 12의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 101℃인 결정.
[실시예 192]
7-n-프로필-5-메틸-1,2,4-트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3(2H)-온
일반식(XVII) : R1=n-프로필, R2=CH3, Y=NH, X=CO,=단일 결합,
실시예 15의 절차에 따라 제조한다.
녹는점이 145℃인 결정.
[실시예 193]
7-n-프로필-5-메틸-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2(3H)-온
일반식(XVII) : R1=n-프로필, R2=CH3, Y=C=O, Y=NH,=단일 결합,
아세트산 100㎖내의 실시예 192에서 제조된 7-n-프로필-5-메틸-1,2,4-트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3(2H)-온 15.5g의 용액을 20시간동안 환류 가열한다. 이 반응 혼합물을 진공하에서 증발시키고 얻은 잔류물을 에틸 에테르로 세정하고 건조시킨다. 녹는점이 173℃인 결정 형태인 7-n-프로필-5-메틸-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2(3H)-온 12g을 얻는다.
[실시예 194]
7-n-프로필-5-메틸-8-브로모-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2(3H)-온
일반식(XVI) : R1=n-프로필, R2=CH3, Y=C=O, Y=NH,=단일 결합,
아세트산나트륨 12g을 함유하는 아세트산 120㎖내의 실시예 193에서 제조된 7-n-프로필-5-메털-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2(3H)-온 10g의 용액에 아세트산 50㎖의 브롬 2.6㎖의 용액을 한 방울씩 첨가하고 3시간동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고 이후에 물로 처리한다. 형성된 결정을 꺼내어 물로 세정하고 건조시킨다. 이리하여 녹는점이 221℃인 결정 형태의 7-n-프로필-5-메틸-8-브로모-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2(3H)-온 7g을 얻는다.
[실시예 195]
7-n-프로필-5-메틸-8-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]-1,2,4-트리아졸로 [1,5-c]피리미딘-2(3H)-온
일반식(XII) : R1=n-프로필, R2=CH3, Y=C=O, Y=NH,=단일 결합,
활성화된 아연 분말 7.5g을 실온에서 무수 테트라히드로푸란 60㎖내의 4'-브로모메틸-2-시아노비페닐 14g의 용액에 첨가한다. 이 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반한다. 무수 테트라히드로푸란 40㎖내의 실시예 194에서 제조된 7-n-프로필-5-메틸-8-브로모-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2(3H)-은 7g의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고 무수 테트라히드로푸란 30㎖내의 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 527㎎과 트리-o-톨릴포스핀 1032g의 용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고 3시간동안 환류시키고 또 다시 20시간동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 물로 처리하고, 클로로포름으로 추출하고, 물로 세정하고, 건조하고, 증발시킨다.
얻은 잔류물을 실리카 겔상에서 용출제로서 9 : 1 클로로포름/메탄올 혼합물로 크로마토그라피하여 녹는점이 215-216℃인 결정 형태의 7-n-프로필-5-메틸-8-[(2'-시아노-4-비페닐릴)메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2(3H)-온 3.95g을 얻는다. 이 화합물은 실시예 18의 것과 동일하다.
[실시예 196]
7-n-프로필-5-히드라지노-8-{[2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴]메틸}-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2(3H)-온
일반식(I) : R1=n-프로필, R2=NH-NH2, Y=NH, Y=CO,=단일 결합,
2-메톡시에탄올 100㎖내의 히드라진 수화물 30㎖와 실시예 105에서 제조된 7-n-프로필-5-메틸티오-8-{[2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴]메틸}-1,2,4-트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3(2H)-온 14.1g의 용액을 3시간 30분간 환류시킨다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 물로 처리하고, 이산화황 기포를 일으키면서 가해서 중화시킨다. 형성된 결정을 꺼내어, 물로 세정하고, 건조시킨다. 녹는점이 287-288℃인 결정 형태의 7-n-프로필-5-히드라지노-8-{[2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴]메틸}-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2(3H)-온 9g을 얻는다.
약리학
I. 원리
안지오텐신 II 수용체에 대한 실시예의 생성물들의 친화도는 쥐의 아드레날안지오텐신 II 수용체에 대해 방사능 표지된 리간드 특이적 결합의 치환기술로 평가한다.
II. 절차
안지오텐신 II 수용체 길항근인 [125I]-SIAII(Sar1, Tyr4, Ile8-안지오텐신 II) 단일 농도와 2배의 농도의 경쟁 시약(10-5M, 10-7M)의 존재하, 25℃에서 60분간 쥐의 아드레날 균질물 분취액을 항온처리한다.
완충제를 첨가하여 이 반응을 중단시키고, 유리-종이 필터를 통하여 빠르게 여과시킨다. 비-특이적 결합을 안지오텐신 II의 존재하에서 결정한다.
III. 결과 평가
시험한 농도에 대해, 아드레날 안지오텐신 II 수용체에 대한 방사능 표지된 리간드 특이적 결합의 치환율(%)을 결과로 표시한다.
IV. 결과
독물학
기재한 실시예의 생성물들은 경구투여 후 내성이 우수하다.
쥐에 있어서 평균 치사 투여량은 300mg/kg보다 큰 것으로 평가되었다.
결론
기재한 실시예의 생성물들은 안지오텐신 II 수용체에 대해 친화도가 우수하다. 이를 근거로, 이들은 안지오텐신 II가 관여하는 여러 가지 질병, 특히 동맥 고혈압, 심장 기능 부전 및 동맥벽의 질환의 치료에 경구 투여로는 1∼400㎎의 양으로, 정맥내 투여로는 0.01∼50mg의 양으로 하루에 한 번 또는 여러번 투여함으로 이롭게 사용될 수 있다.

Claims (13)

  1. 하기 일반식(I)을 갖는 것을 특징으로 하는 트리아졸로피리미딘 유도체, 이의 호변 이성체 화합물 또는 이의 부가 염, 특히 약학적으로 허용가능한 부가염;
    상기 식에서,
    R1은 C1-C6저급 알킬 라디칼 또는 C3-C7시클로알킬 라디칼이며;
    R2는 수소 원자, C1-C6저급 알킬 라디칼, C1-C6저급 할로알킬 라디칼, NR4R'4기, NH-NH2기 또는 (CH2)m-OR4또는 (CH2)m-SR4기이고;
    R4및 R'4는 서로 동일하거나 상이하며, 수소 원자 또는 C1-C6저급 알킬 라디칼이며;
    m은 0 내지 5의 정수이고;
    어셈블리 -- 또는 -Y---X-는, 의 2가 라디칼 중 하나이며;
    R' 및 R"는 서로 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, Cl-C6저급 알킬 라디칼, C1-C6저급 할로알킬 라디칼 또는 (CH2)nCOOR5, (CH2)n'-OR5, (CH2)n'-O-CO-R5또는 (CH2)n'-SR5[이때, n은 0 내지 5의 정수이며, n'는 1 내지 5의 정수이고, R5는 수소 원자 또는 C1-C6 저급 알킬 라디칼임], 페닐, 피리딜, 티에닐 또는 푸릴 라디칼이며;
    R3는 NO2또는 NH2기이거나 또는 라디칼
    중 하나이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 C1-C6저급 알킬 라디칼 또는 C3-C7시클로알킬 라디칼이고;
    R2는 수소 원자, C1-C6저급 알킬 라디칼, NH-NH2기 또는 (CH2)mOR4기 또는 (CH2)mSR4기이며;
    R4는 수소 원자 또는 C1-C6저급 알킬 라디칼이고;
    m은 0 내지 2의 정수이며;
    어셈블리--은의 2가 라디칼에서 선택된 라디칼이고;
    이때, R8은 수소 원자, -(CH2)nOH,-(CH2)nCOOH, -R12또는 -(CH2)nCOOR12로 구성된 군으로부터 선택된 라디칼이며;
    R12는 C1-C6저급 알킬 라디칼이고;
    n은 1 또는 2의 정수이며;
    R9는 수소 원자 또는-SH 라디칼이고;
    R10은 수소 원자 또는 C1-C6저급 알킬 라디칼이며;
    R11은 수소 원자, C1-C6저급 알킬 라디칼, C1-C6저급 할로알킬 라디칼, 페닐, 피리디닐, -O(CH2)nOH, -OR12, -O(CH2)n○COR12, SH, -SR12, -S(CH2)nCOOR12, -S(CH2)nOCOR12, -NH(CH2)nCOOR12, -NR13R14, S○2NR13R14, (CH2)n○H, (CH2)nOR12, COOH, COOR12, (CH2)nCOOH, 또는 (CH2)nCOOR12로 구성된 군으로부터 선택된 라디칼이고; n과 R12는 상기 정의한 바와 같으며, R13및 R14는 서로 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자 또는 C1-C6저급 알킬 라디칼이며;
    R3는
    의 라디칼 중 하나를 나타내는 것인 트리아졸로피리미딘 유도체, 이의 호변 이성체 화합물 또는 이의 부가 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 에틸, n-프로필 및 n-부틸로부터 선택된 기인 것을 특징으로 하는 트리아졸로피리미딘 유도체, 이의 호변 이성체 화합물 또는 이의 부가 염.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 메틸, 에틸 또는 메톡시메틸로부터 선택된 기인 것을 특징으로 하는 트리아졸로피리미딘 유도체, 이의 호변 이성체 화합물 또는 이의 부가 염.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    의 2가 라디칼 또는 이의 호변 이성체 화합물 중 하나인 것을 특징으로 하는 트리아졸로피리미딘 유도체, 이의 호변 이성체 화합물 또는 이의 부가 염.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3가 2-(5-테트라졸릴)페닐기인 것을 특징으로 하는 트리아졸로피리미딘 유도체, 이의 호변 이성체 화합물 또는 이의 부가 염.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 7-n-프로필-5-메틸-8-{[2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴]메틸-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2(3H)-온인 것을 특징으로 하는 트리아졸로피리미딘유도체, 이의 호변 이성체 화합물 또는 이의 부가 염.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 7-n-프로필-5-메틸-8-{[2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴]메틸}-1,2,4-트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3(2H)-온;
    7-n-프로필-5-메틸-3-메르캅토-8-{[2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴]메틸}-1,2,4-트리아졸로[4,3-c]피리미딘;
    7-n-프로필-2,5-디메틸-8-{[2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴]메틸-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘;
    7-n-프로필-5-메틸-8-{[2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴]메틸}-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘;
    7-n-프로필-5-메틸-2-아미노-8-{[2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴]메틸}-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘;
    7-n-프로필-5-메틸-2-메틸아미노-8-{[2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴]메틸}-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘;
    에틸 7-n-프로필-5-메틸-8-{[2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴]메틸}-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-카르복실레이트;
    에틸[7-n-프로필-5-메틸-8-{[2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴]메틸}-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일]아세테이트;
    7-에틸-2,5-디메틸-8-{[2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴]메틸}-1,2,4-트리아졸로 [1,5-c]피리미딘;
    7-n-부틸-5-메틸-8-{[2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴]메틸}-1,2,4-트리아졸로 [1,5-c]피리미딘-2(3H)-온;
    7-n-프로필-5-에틸-8-{[2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴]메틸}-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2(3H)-온;
    7-n-프로필-5-메톡시메틸-8-{[2'-(5-테트라졸릴)-4-비페닐릴]메틸}-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2(3H)-온의 유도체로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 트리아졸로피리미딘 유도체, 이의 호변 이성체 화합물 또는 이의 부가 염.
  9. 무용매하에서 또는 N-메틸피롤리돈과 같은 용매하에 하기 일반식(IX)의 화합물과 우레아를 가열하에 반응시켜 일반식(IX)의 화합물을 고리화하므로써 하기 일반식(X) 또는 (X")의 중간 화합물을 제조하는 것을 포함하는, 어셈블리 -- 또는 --는의 2가 라디칼이며, R'은 제1항에 정의된 바와 같은 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 따른 일반식(I)의 화합물의 제조 방법.
    상기 식에서,
    R1및 R2는 제1항에서 정의한 바와 같고,
    R"은 OH 라디칼이며,
    R7은 저급 알킬 또는 벤질 라디칼이고,
    U는 산소 원자이며,
    V는 NO2, 라디칼로부터 선택된 기이다.
  10. 제9항에 있어서, 상기 일반식(X) 또는 (X")의 화합물을 20-100℃ 온도에서 물 또는 물/알코올 혼합물내의 염기성 매질내에서 이성화시킴으로써 하기 일반식(XI) 또는 (XI")의 중간 화합물을 제조하는 것을 포함하는, 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 따른 일반식(I)의 화합물의 제조 방법.
    상기 식에서, Rl, R2, V, U 및 R"는 상기 정의한 바와 같다.
  11. 하기 일반식(1a)의 화합물을 100-150℃의 온도에서 염화암모늄을 비롯한 암모늅염의 존재하에 디메틸포름아미드내에서 나트륨 아지드와 반응시키거나 또는 톨루엔 또는 크실렌내에서 트리메틸주석 아지드와 함께 가열한 후, 테트라히드로푸란내에서 염화수소 기체로 처리하는 것을 특징으로 하는, R3가기인 일반식(I)의 화합물의 제조 방법.
    상기 식에서, Rl, R2, X 및 Y는 상기 정의한 바와 같다.
  12. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에서 청구된 약학적 유효량의 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염 중의 하나가 약학적으로 허용가능한 부형제, 비이클 또는 담체에 임의로 혼입된 것을 특징으로 하는 고혈압, 심장기능 부전 및 동맥벽의 질환을 비롯한 심혈관 질환의 치료에 유용한 안지오텐신 II 수용체 길항근 활성을 갖는 약학 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 활성 성분 1-400mg을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐 또는 정제의 형태로, 또는 활성 성분 0.01-50㎎을 함유하는 주사액 형태로 제제화되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
KR1019920011916A 1991-07-05 1992-07-04 안지오텐신 2 수용체 길항근 활성을 갖는 트리아졸로피리미딘 유도체, 그의 제조 방법 및 그를 약제학적 조성물 KR100243628B1 (ko)

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