SK279902B6 - Triazolpyrimidínové deriváty, farmaceutický prostr - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka derivátov triazolpyrimidínu pôsobiacich antagonistický proti receptorom angiotenzínu II, ich tautomérov a prípadne ich adičných solí, hlavne adičných solí farmaceutický prijateľných. Jedná sa o látky, ktoré sú z farmakologického hľadiska veľmi významné. Sú vhodné na liečenie kardiovaskulárnych chorôb, najmä na liečenie hypertenzie, srdcovej nedostatočnosti a chorôb tepenných stien.

Doterajší stav techniky

Doposiaľ sú známe zlúčeniny, ktoré prejavujú antagonistickú účinnosť proti receptorom angiotenzínu II zo zverejnenej európskej patentovej prihlášky č. 0400974. Zlúčeniny opisované v tomto dokumente sú odvodené od heterocyklických zlúčenín s kondenzovanou imidazolovou časťou.

Podstata vynálezu

Deriváty triazolpyrimidínu podľa tohto vynálezu a ich tautoméry zodpovedajú všeobecnému vzorcu (I),

v ktorom Rj znamená nižší alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, R₂ je atóm vodíka alebo nižší alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, halogenovaný alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo skupiny NR4R4', NH-NH_2> -(CH₂)_m-OR4 či -(CH₂)_m-SR4, v ktorých R4 a R4' môžu byť rovnaké alebo rôzne a predstavujú atóm vodíka, nižší alkyl s 1 až 6 uhlíkmi am je čislo 0 až 5.

Skupina -X Y alebo -Y-zz^X -znamená niektorý z nasledujúcich dvojväzobných radikálov

Uvedené deriváty môžu byť rovnako v tautomémej forme alebo vo forme adičných soli vyhovujúcich farmaceutický.

V opise i v patentových nárokoch sa nižším alkylom chápe uhľovodíkový lineárny reťazec alebo rozvetvený obsahujúci 1 až 6 uhlíkových atómov. Nižším alkylom je napríklad metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, terc.butyl, pentyl, izopentyl, hexyl alebo izohexyl.

Nižším halogenovaným alkylom sa chápe alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atómami, ktorého 1 až 7 atómov vodíka je substituovaných 1 až 7 atómami halogénu. Halogenovaným nižším alkylom je napríklad trifluórmetyl, 2,2,2-trifluóretyl, pentafluóretyl, 2,2-difluór-3,3,3-trifluórpropyl, heptafluórpropyl, chlórmetyl alebo brómetyl.

Cykloalkylom s 3 až 7 uhlíkmi sa chápe nasýtený uhľovodíkový cyklický radikál. Prednostne ide o cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl alebo cykloheptyl.

Halogénom sa rozumie atóm chlóru, brómu, jódu alebo fluóru.

Vynález sa týka hlavne zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom:

Rl predstavuje nižší alkyl s 1 až 6 uhlíkmi alebo cykloalkyl s 3 až 7 uhlíkmi,

R₂ predstavuje atóm vodíka, nižší alkyl s 1 až 6 uhlíkmi alebo niektorú zo skupiny -NH-NH₂, (CH₂)_mOR4, (CH₂)m^SR4> kde R4 je atóm vodíka alebo nižší alkyl s 1 až 6 uhlíkmi a m je celé číslo 0 až 2.

Skupina -X.........Y - predstavuje niektorý z nasledujúcich radikálov,

R’ O 1 II —N-C—	R' S 1 il . — N-C— , —	OR 1 N=C—	SR NHR . — N=C— . — N=C—
R 1	SOjNR'FT
—N—C —	—N=C— .

kde R' a R môžu byť rovnaké alebo rôzne a predstavujú niektorý z nasledujúcich zvyškov:

- atóm vodíka, nižší alkyl s 1 až 6 uhlíkmi, halogenovaný alkyl s 1 až 6 uhlíkmi,

- skupiny (CH2)_nCOOR₅, (CH₂)_n-O-R₅, (CH₂)_n-OCO-R5, (CH₂)_n-S-R5, kde n je celé číslo 0 až 5, n' je celé číslo 1 až 5 a R5 je atóm vodíka alebo nižší alkyl s 1 až 6 uhlíkmi,

- fenyl, pyridyl, tienyl alebo furyl.

R3 vo vzorci (I) znamená skupiny NO₂, NH₂ alebo niektorý z nasledujúcich radikálov kde

R8 je niektorý z radikálov skupiny zahrnujúcej vodík, -(CH₂)_nOH, -(CH₂)_nCOOH, -R₁₂-(CH₂)_nCOOR₁₂, v ktorých R12 znamená nižší alkyl s 1 až 6 uhlíkmi a n je celé číslo 1 alebo 2,

R9 predstavuje atóm vodíka alebo radikál -SH,

RjO predstavuje atóm vodíka alebo nižší alkyl s 1 až 6 uhlíkmi,

Rl 1 predstavuje niektorý zo skupiny radikálov zahrnujúcej nižší alkyl s 1 až 6 uhlíkmi, halogénalkyl s 1 až 6 uhlíkmi, fenyl, pyridyl, -O(CH₂)_nOH, -ORj₂, -O(CH2)_nOCOR₁₂, SH, -SR]₂, -S(CH₂)_nCOORi₂, S(CH₂)nOCORi₂, -NH(CH₂)_nCOORi₂, -NR13R14, SO₂NR₁₃R₁₄, (CH₂)_nOH, (CH₂)_nORi₂, COOH, COOR]₂, (CH₂)_nCOOR, (CH₂)tiCOORi2, v ktorých n a R]₂ majú uvedený význam,

R13 a R|4 môžu byť rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm vodíka alebo nižší alkyl s 1 až 6 uhlíkmi,

SK 279902 Β6

R3 predstavuje niektorý z nasledujúcich radikálov

V jednom variante vyhotovenia znamená R] n-propyl, podľa ďalšieho variantu n-butyl a podľa iného etyl.

V jednom variante vyhotovenia znamená R2 metyl, v ďalšom variante je R2 ety l a podľa iného možného variantu predstavuje R2 skupinu metoxymetylovú.

V jednom variante vyhotovenia znamená skupina jeden z nasledujúcich dvoj väzobných radikálov

o —C-NH— ;

O

II — NH-C—

prípadne v tautomémej forme, podľa iného variantu vyhotovenia predstavuje skupina -Xl^liY- radikál,

Ξ —C-NH— prípadne v tautomémej forme, podľa ďalších variantov to môže byť radikál

H CH,

N—C alebo—N=C , lebo tiež radikály,

NH, NHCH,

I ⁱ I ⁴ “ N—C alebo — N—C prípadne v tautomémej forme a ďalej radikály cooc₂h_s ch₂cooc₂h₅ —N=C— alebo^- n=c— .

Podľa jedného z variantov vyhotovenia predstavuje R3 skupinu 2-(5-tetrazolyl)-fenyl.

Obzvlášť výhodné zlúčeniny podľa vynálezu zodpovedajúce všeobecnému vzorcu (I) sú charakterizované nasledujúcimi vzorcami:

(IV)

Vo vzorci (IV) majú symboly R.] a Rg uvedený význam a (V) je definovaný rovnako ako vo vzorci (III).

Zlúčeniny vzorca (IV) je možné rovnako pripraviť kondenzáciou aldehydu vzorca (V)

Získa sa zlúčenina vzorca (IV)

CHO

V

Zlúčeniny podľa vynálezu zodpovedajúce vzorcu (I) sa môžu pripraviť nasledujúcim sledom reakcií.

Najprv sa pripravia alkylestery kyselín 3-oxoalkánkarboxylových vzorca (II),

R,—C—CH-—COOFL

II ^{2 6}

O (II) so zlúčeninou vzorca (II) a následnou hydrogenáciou v prítomnosti hydrogenačného katalyzátora ako je Raney nikel, paládium na uhlíku alebo oxid platiny v rozpúšťadle ako je alkohol alebo tetrahydrofurán za zvýšeného alebo za normálneho tlaku podľa charakteru substitúcie.

Všeobecnejšie sú metódy prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (IV) opísané v nasledujúcich publikáciách: Durgeshwari, P., Chaudhury, N. D., J. Ind. Chem. Soc., 1962, 39, 735 - 736, Zaugg, H. E., Dunnigan, D. A., Michaels, R. J., Swett, L. R., J. Org. Chem., 1961, 26, 644 -651, Borries Kubel, Liebigs. Ann. Chem., 1980, 1392 - 1401, Ioffe, T., Popov, E. M:, Vatsuro, K. V., Tulikova, E. K., Kabachnik, M. I., Tetrahedron, 1962, 18, 923 - 940, Shepherd, T. M., Chem. Ind. (London), 1970,17, 567.

Vo vzorci (III) znamená W atóm halogénu, výhodne chlóru alebo brómu. Symbol V v rovnakom vzorci predstavuje nitroskupinu alebo zvyšok, v ktorom R] má uvedený význam a Rfi predstavuje nižší alkyl, výhodne metyl alebo etyl. Pritom sa využívajú známe metódy bežné v organickej chémii, ako je napríklad Claisenova reakcia. Tieto metódy sú opísané napríklad v nasledujúcej literatúre: Oikawa, Y., Suganu, K., Yonemitsu, O., J. Org. Chem., 1978,43 (10), 2087 - 2088, Wierenga, W., Skulnick, H. I., J. Org. Chem., 1979, 44, 2, 310 - 311, Houghton, R. P., Lapham, D. J., Synthesis, 1982, 6, 451 - 452, Bram, G., Vilkas, MJ., Bull. Soc. Chim. France, 1964, 5, 945 - 951.

Benzyláciou zlúčeniny vzorca (II) pôsobením zlúčeniny vzorca (III)

kde Ryje nižší alkyl alebo benzyl.

Zlúčeniny vzorca (III) sa teda pripravujú reakciou Mg-p-brómtoluénu so zlúčeninou vzorca, ^CH3°\^X

pri ktorej vzniká zlúčenina vzorca, w

l

v prítomnosti bázy ako je napríklad karbonát sodný alebo draselný v prostredí acetónu, alkoholát sodný alebo draselný v alkohole, hydrid sodný alebo lítny v rozpúšťadle ako je tetrahydrofurán, dioxán alebo dimetylfbrmamid, pri teplote v rozmedzí 50 - 100 °C, prípadne ešte v prítomnosti ekvivalentu chloridu alebo bromidu lítneho a dvoch ekvivalentov diizopropyletylamínu pri refluxe tetrahydrofuránu, ako je opísané v publikácii Sung-Eun Yoo, Kyu Yanh Yi, Bull. Korean Chem. Soc., 1989, 10, 1, 112.

ktorá sa podrobí hydrolýze za vzniku zlúčeniny vzorca

Spôsob vykonania uvedených troch etáp prípravy je opísaný v publikácii Meyers, A. I., Mihelich, E. D., J. Am. Chem. Soc., 1975, 97,7383.

Získaná kyselina sa následne esterifíkuje alkoholom R7OH, kde R7 má uvedený význam.

Tieto deriváty sa potom brómujú alebo chlórujú napríklad pôsobením N-bróm-sukcínimidu či N-chlór-sukcínimidu alebo pôsobením brómu v rozpúšťadle, ako je napríklad tetrachlórmetán, dibrómetán alebo dichlóretán. Tak sa dôjde k zlúčeninám vzorca (III), kde V znamená skupinu

pripravený opísaným procesom, prevedie pôsobením fosforoxychloridu v prítomnosti pyridínu na zlúčeninu

Iný variant postupu prípravy spočíva v tom, že sa pripraví Mg-p-metoxymetyl-brómbenzén,

CH₃ O ch₂

ktorý sa nechá reagovať s derivátom vzorca

V prípade, že V znamená skupinu

sa prevedie už prv pripravená zlúčenina

ktorá demetyláciou, napríklad pôsobením BBrj, poskytne zlúčeninu vzorca na primárny amid reakciou chloridu kyseliny, získaného reakciou s tionylchloridom alebo oxychloridom fosforu, s amoniakom. Tento amid sa ďalej prevedie na nitril pôsobením fosforoxychloridu v dimetylformamide alebo pôsobením tionylchloridu.

Získaný nitril

Keď sa táto zlúčenina kondenzuje za prv opísaných podmienok so zlúčeninou vzorca (II), získa sa zlúčenina vzorca (IV), kde symbol V predstavuje skupinu sa potom brómuje alebo chlóruje za rovnakých podmienok ako prv ester. Tak sa dôjde k zlúčenine vzorca (III), v ktorom V je skupina

Na túto zlúčeninu je možné prípadne pôsobiť fosforoxychloridom v prítomnosti pyridínu. Tak sa získa zlúčenina vzorca (IV), v ktorom symbol V predstavuje skupinu

Iný variant postupu prípravy spočíva v tom, že sa derivát

Symbol V môže tiež znamenať skupinu

kde R7 je nižší alkyl alebo benzyl. V tomto prípade sa zodpovedajúce zlúčeniny vzorca (III) pripravujú nasledovne:

Vychádza sa z kyseliny 3-(p-metylfenyl)-tiofén-2-karboxylovej,

H03C o ktorej sa pojednáva v publikácii Fisselmann, H., Habitch, H., Ger. Offen. 1, 092.929, CA 57 (1960).

Esterifikáciou tejto kyseliny pôsobením alkoholu vzorca R7OH, kde R7 má uvedený význam, za známych podmienok bežným postupom sa získa zlúčenina vzorca

Na túto látku sa potom pôsobí N-chlór- alebo N-brómsukcínimidom v rozpúšťadle ako je tetrachlórmetán alebo dibrómetán a tak sa získajú zlúčeniny vzorca (III), v ktorom symbol V predstavuje skupinu

kde R7 má uvedený význam.

Symbol V môže tiež znamenať skupinu

V tomto prípade sa zodpovedajúce zlúčeniny vzorca (III) pripravujú nasledujúcim postupom.

Vychádza sa z kyseliny 3-(p-metylfenyl)-tiofén-2-karboxylovej, ktorej príprava je opísaná. Pôsobením tionylchloridu a následne amoniaku sa táto kyselina prevedie na amid. Ten sa dehydratuje tionylchloridom alebo fosforoxychloridom bez prítomnosti rozpúšťadla alebo v prostredí dimetylformamidu, takže sa získa nitril.

rc

Tento nitril sa potom halogenuje pôsobením N-chlór-sukcínimidu alebo N-brómsukcínimidu v rozpúšťadle ako je tetrachlórmetán alebo dibrómetán. Tak vznikne zlúčenina vzorca (III), v ktorom symbol V predstavuje skupinu

Symbol V môže ďalej predstavovať skupinu

V tomto prípade sa zodpovedajúce zlúčeniny vzorca (III) pripravujú postupom vychádzajúcim zo 4-chlór-4'-metylbutyrofenónu vzorca,

cd-ch₂-ch₂-ch₂-ci ktorého príprava je opísaná v belgickom patentovom spise BG 577 977 (1959), CA 54,4629 c.

Na túto látku sa pôsobí fosforoxychloridom a dimetylformamidom za podmienok opísaných v publikácii Volodina, M. A., Tenentev, A. P., Kudryashova, V. A., Kaboshina, L. N., Khim. Geterocikl. Soedin. 1967, 5 -8. Získa sa zlúčenina vzorca

C=C— CHg-CHj—CI

Cl CHO

Táto zlúčenina potom reakciou so sírnikom sodným v rozpúšťadle, ako je napríklad tetrahydrofurán, poskytne derivát,

ktorý sa vo dvoch etapách prevedie na nitrilový derivát dehydratáciou oximu vzniknutého z aldehydu a hydroxylamínu. Táto dehydratácia sa môže vykonať napríklad pôsobením acetánhydridu. Tak sa získa nitrilový derivát,

ktorý možno následne aromatizovať pôsobením brómu v tetrachlórmetáne a potom tere.-butylátom draselným v tetrahydrofuráne. Vznikne zlúčenina

Táto zlúčenina sa môže potom podrobiť chlorácii alebo bromácii pôsobením halogenačných činidiel ako je N-chlór alebo N-brómsukcínimid v prostredí rozpúšťadla ako je tetrachlórmetán alebo dibrómetán. Vznikne tak zlúčenina vzorca (III), v ktorom symbol V predstavuje skupinu

SK 279902 Β6

Symbol V môže ďalej predstavovať skupinu

R2CN pôsobením plynného chlorovodíka v zodpovedajúcom alkohole.

Deriváty vzorca (VIII) sa získajú z derivátov vzorca (VII) zahrievaním napríklad v POCI3.

kde R7 má uvedený význam. V tomto prípade sa zodpovedajúce zlúčeniny vzorca (III) môžu pripravovať z prv pripraveného nitrilu vzorca

hydrolýzou nitrilovej skupiny klasickým spôsobom a následnou esterifíkáciou vzniknutej kyseliny. Je možné tiež previesť priamo funkčnú skupinu nitrilovú na esterovú postupmi, ktoré sú známe v organickej chémii. Potom nasleduje chlorácia alebo bromácia získaného esteru pôsobením N-chlór- alebo N-brómsukcínimidu v tetrachlórmetáne, dibrómetáne alebo inom vhodnom rozpúšťadle.

Vo vzorci (V) má symbol V rovnaký význam ako vo vzorci (III), ale postup, kedy dochádza ku kondenzácii aldehydov vzorca (V) a ketoesterov vzorca (II), sa môže použiť iba vtedy, ak (V) obsahuje funkčnú skupinu, ktorá rešpektuje hydrogenáciu.

Zlúčeniny vzorca (V) je možné pripraviť z derivátov vzorca (II) metódami známymi v odbore organickej chémie. Je to napríklad Sommeletova reakcia, o ktorej sa pojednáva v publikácii Organic Synthesis Collec., Vol. IV, str. 918, alebo metóda s nitropropánom opísaná v publikácii Organic Synthesis Collec., Vol. IV, str. 932.

Pôsobením zlúčeniny vzorca (VI), ,NH (V|)

R,—C'

NH₂ v ktorom R2 má uvedený význam, na zlúčeninu vzorca (IV), kondenzáciou v alkohole v prítomnosti alkoholátu sodného alebo draselného pri teplotách v rozmedzí od teploty miestnosti do teploty varu rozpúšťadla, sa získa zlúčenina vzorca (VII) aleho jej tautomér

kde význam symbolov R[, R2 a V je definovaný.

Zlúčeniny vzorca (VI) sú obchodne dostupné. Pripravujú sa metódami známymi odborníkom z oblasti organickej chémie a síce pôsobením amoniaku na iminoétery vzorca

R2C (OR) = NH alebo na ich chlórhydráty v alkoholickom prostredí. Príslušné iminoétery sa pripravia zo zodpovedajúcich nitrilov

Symboly R|, R2 a V majú vysvetlený význam.

Zahrievaním derivátov vzorca (VIII) v prítomnosti hydrazínu alebo hydrazínhydrátu v alkohole pri refluxe možno získať zlúčeniny vzorca (IX),

kde symboly R], R2 a V majú vysvetlený význam.

Deriváty zodpovedajúce vzorcu (IX) sa môžu ďalej cyklizovať pôsobením karbonyldiimidazolu pri refluxe tetrahydrofuránu alebo zahrievaním s močovinou buď v neprítomnosti rozpúšťadla, alebo v rozpúšťadle, ako je napríklad N-metylpyrolidón. Ďalšie alternatívy cyklizácie sú pôsobenie metyl- či etylchloromravčanu alebo fosgénu v rozpúšťadle, ako napríklad v toluéne a konečne reakcia so xantogenátom draselným pri refluxe alkoholu, ako je napríklad metoxyetanol alebo pôsobením sírouhlíka v alkohole, napríklad v etanole, prípadne v prítomnosti amínu, ako je napríklad trietylamín. Získa sa tak zlúčenina vzorca (X).

Vo vzorci (X) majú symboly Rj, R2 a V uvedený význam a U predstavuje atóm kyslíka alebo síry.

Deriváty vzorca (X), v ktorých U je atóm kyslíka, môžu byť pripravené rovnako priamo zo zlúčenín vzorca (VIII) ich zahrievaním s etyl- alebo metyl karbazátom (etyl alebo metylkarbohydrazidom).

Deriváty 4,3-c-triazolpyrimidínu vzorca (X) sa môžu podrobiť izomerizácii v alkalickom prostredí, vo vode alebo v zmesi voda - alkohol pri teplote 20 až 100 °C, výhodne pri teplote okolo 60 °C. Táto izomerizácia sa môže vykonávať tiež v kyslom prostredí zahrievaním s dichlórbenzénom v prítomnosti kyseliny mravčej alebo zahrievaním s kyselinou octovou, prípadne v prítomnosti acetátu sodného či draselného. Získa sa tak 1,5-c-triazolpyrimidín vzorca (XI),

(XI) kde symboly R], R2, V a U majú uvedený význam.

Zlúčeniny vzorca (XI), v ktorých U je atóm síry, sa môžu pripraviť rovnako priamo z derivátov vzorca (IX) ich zahrievaním so sírouhlíkom v pyridíne alebo butanole za refluxu.

Z derivátov vzorca (X) alebo (XI) je možné pripraviť organokovové zlúčeniny. Podľa podmienok prípravy a charakteru zlúčeniny je možné orientovať substitúciu buď na atóm dusíka alebo na heteroatóm U. Pokiaľ symbol U znamená síru, prebieha substitúcia hlavne na síru, zatiaľ čo v prípade, že U znamená kyslík, získavajú sa zo zlúčenín vzorca (X) hlavne deriváty N-substituované a zo zlúčenín vzorca (XI) hlavne zlúčeniny O-substituovanc. Aby sa podporila N-substitúcia, používajú sa ako metylačné činidlá prednostne hydrid sodný, hydrid lítny alebo alkoholát sodný či draselný v rozpúšťadle ako je napríklad dimetylformamid, tetrahydrofurán alebo niektorý alkohol. Na podporu O-substitúcie sa výhodne ako metylačné činidlo používa hydroxid sodný alebo draselný, alebo uhličitan sodný alebo draselný v rozpúšťadle ako je napríklad acetón alebo metyletylketón.

Reakciou týchto organokovových derivátov s halogenovanými zlúčeninami vzorcov

A-(CH₂)_n-CH₃ A- (CH2)_n-COOR5 A-(CH₂)_n--OR₅ A - (CH2)_n -OCOR5 A - (CH₂)_n--S-R_R, v ktorých A znamená atóm halogénu, prednostne chlóru alebo brómu a ďalšie symboly, n, n’ a R5 majú uvedený význam, sa získajú deriváty substituované na triazolovom jadre, a to buď na dusíku, alebo cez atóm kyslíka alebo síry, nasledujúcimi skupinami:

- (CH₂)_n-CH₃

- (CH₂)_n-COOR₅

- (CH₂)_n-OR₅

- (CH₂)_n-OCOR₅

- (CH₂)_n-S-R.

Pri realizácii opísaných reakcií je v určitých prípadoch výhodnejšie použiť deriváty, v ktorých R5 je nižší alkyl s 1 až 6 uhlíkmi. Deriváty, v ktorých R5 je atóm vodíka, sa z nich dajú pripraviť hydrolýzou.

Deriváty vzorca (X') alebo ich tautoméry,

kde Rj, R₂, R a V majú uvedený význam, sa pripravujú nasledovne:

V prípade, že R” je atóm vodíka, reakciou brómkyánu s derivátmi vzorca (IX), v prípade, že R nie je atóm vodíka, prebieha príprava v niekoľkých stupňoch:

buď reakciou derivátu vzorca (IX) s izokyanátom vzorca

O = C = N-R, kde R má uvedený význam, ale odlišuje sa od atómu vodíka s následnou cyklizáciou močovinového zvyšku napríklad zahrievaním s POCI3 alebo reakciou derivátu vzorca (IX) s izotiokyanátom vzorca

S = C = N-R, kde R má uvedený význam, ale nie je to atóm vodíka s následnou metyláciou na S-CH3 metyljodidom (ide o metyláciu na vzniknutej tiomočovine) a nakoniec termickou cyklizáciou vzniknutej zlúčeniny zahrievaním vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad alkohole.

Deriváty vzorca (ΧΓ) a ich tautoméry

kde R |, R₂, R a V majú uvedený význam, možno pripraviť izomerizáciou zlúčenín vzorca (X') za podmienok izomerizácie rovnakých ako podmienky práve opísané.

Deriváty vzorca (X),

<x'l kde Rj, R₂, R a V majú uvedený význam, je možné pripraviť dvoma rôznymi spôsobmi.

Buď termickou cyklizáciou hydrazinopyrimidínu vzorca (IX) s orto-esterom vzorca

R - C (OMe)₃ alebo R - C (OEt)3, kde R má uvedený význam, alebo cyklizáciou hydrazidu, pripraveného reakciou chloridu, metyl- alebo etylesteru kyseliny RCOOH, kde R má uvedený význam, s hydrazinopyrimidínom vzorca (IX). Cyklizácia sa vykonáva pôsobením POCI3.

Izomerizáciou zlúčenín vzorca (X) zahrievaním v kyseline mravčej alebo octovej je možné pripraviť deriváty 1,5-c-triazolpyrimidínu vzorca (XI”),

kde Rj, R2, R a V majú vysvetlený význam.

Zo všeobecnejšieho hľadiska by bolo možné použiť niektoré metódy prípravy triazolpyrimidínov opísanej v nasledujúcich publikáciách:

Miller, G. W., Rose, F. L., J. Chem. Soc. 1963, 5642 - 5659,

Miller, G. W., Rose, F. L., J. Chem. Soc., 1965, 3357 -3368,

Miller, G. W., Rose, F. I., J. Chem. Soc., 1965, 3369 -3372,

Brown, D. J., Nagamatsu, T., Aust. J. Chem., 1978, 31, 2505 -2515,

Brown, D. J., Grigg, G. W., Iwai, Y., Mac Andrew, K. N., Nagamatsu, T., van Heeswyck, R., Aust. J. Chem., 1979, 32, 2713 -2726,

Miller, G. Q., Rose, F. L., Britský patentový spis GB 951 652(1964),

Miller, G. W., Rose, F. I., Britský patentový spis GB 859 287(1961).

Pôsobením chlorečnanu sodného na deriváty vzorca (XI), v ktorom U predstavuje atóm síry v prostredí koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej za studená možno pripraviť deriváty vzorca,

v ktorom R]. R?a V majú uvedený význam. Tieto látky možno podrobiť reakcii s aminmi vzorca

HN R'R, v ktorom R' a R majú uvedený význam a vznikne zlúčenina vzorca (XI')

v ktorom symboly Rj, R2, R' a R rovnako tak ako V majú uvedený význam.

Skupina derivátov charakterizovaná všeobecnými vzorcami X, XI, X', XI', X, XI a XI' môže byť spájaná s derivátmi substituovanými na dusíku triazolového zvyšku alebo substituovanými na triazolovom zvyšku cez atóm kyslíka alebo síry za vzniku zlúčeniny vzorca (XII),

SCH3, podrobia reakcii s hydrazínhydrátom alebo s amínom HNR4RR'. Vzniknutá látka je rovnaká ako látka, ktorá bola prv opísaným postupom získaná pri použití S-metyltiomočoviny alebo tiomočoviny ako zlúčeniny vzorca (VI). Získaný derivát, v ktorom R2 = SH, sa teda metyluje pôsobením metyljodidu za podmienok bežných pre odborníka v organickej chémii.

Zlúčeniny zodpovedajúce vzorcu (XII), v prípade, že symbol V znamená nitroskupinu, sa môžu podrobiť katalytickej hydrogenácii napríklad v prítomnosti Raneyovho niklu v prostredí alkoholu za atmosférického tlaku alebo za zvýšeného tlaku. Tak sa získa zlúčenina vzorca (XII), kde symbol V predstavuje aminoskupinu.

Pôsobením anhydridu kyseliny benzénsulfónovej na zlúčeniny s aminoskupinou sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R3 predstavuje skupinu

Zlúčeniny vzorca (XII), v ktorých symbol V znamená skupiny

sa dajú hydrolyzovať alebo hydrogenovať v prítomnosti katalyzátora, napríklad paládia pre prípad, kedy R7 je benzyl. Získa sa zlúčenina vzorca (I), v ktorom R3 je skupina

alebo

HOOC

Zlúčeniny vzorca (XII), kde symbol V predstavuje skupinu

môžu byť prevedené na zlúčeniny vzorca (XII), kde symbol V znamená

pôsobením PCCI3, v prítomnosti pyridínu.

Zlúčeniny vzorca (XII), kde symbol V predstavuje skupinu v ktorom symboly Rj, R2, X, Y a V majú vysvetlený význam.

Iný variant vyhotovenia platí pre prípad, že R2 predstavuje skupinu NH-NH2 alebo NR4R4'. Spočíva v tom, že sa zlúčeniny vzorca (XII), kde R2 predstavuje skupinu

môžu reagovať s azidom sodným v rozpúšťadle, ako je napríklad dimetylformamid v prítomnosti amónnej soli, ako je chlorid amónny alebo sa môžu zahrievať v toluéne s azidom dimetylcínu a potom sa podrobiť pôsobeniu plynného chlorovodíka v prostredí tetrahydrofuránu. Tak sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde R3 zodpovedá skupine

V prípade, že R₂, X alebo Y obsahujú funkčnú skupinu alifatického alkoholu, je potrebné kvôli zabezpečeniu správneho priebehu reakcie ju chrániť spôsobmi, ktoré sú odborníkom z oblasti organickej chémie známe, napríklad acetátom alebo tetrahydropyránom. Po vytvorení tetrazolu je možné túto skupinu zasa uvoľniť.

Zlúčeniny vzorca (ΧΠ), kde symbol V znamená skupinu

Tieto zlúčeniny vzorca (XIV) sa môžu, ako už bolo naznačené, previesť pôsobením POCI3 na chlórované deriváty vzorca (XV)

Br kde R] a R₂ majú uvedený význam.

Deriváty vzorca (XV) sa môžu podrobiť rovnakým transformáciám ako deriváty vzorca (VIII), čim sa získajú deriváty vzorca (XVI)

Br

kde Rj, R₂, X Y majú uvedený význam.

Iný postup prípravy derivátov vzorca (XVI) spočíva v bromácii zlúčeniny vzorca (XVII) brómom v kyseline octovej.

sa môžu podrobiť reakcii s azidom trialkylcínu v toluéne pri refluxe a potom pôsobeniu plynného chlorovodíka v tetrahydrofuráne. Tak sa dôjde k derivátom všeobecného vzorca (I), kde symbol R3 predstavuje skupinu

(XVII)

H

V prípade, že R₂, X alebo Y obsahujú funkčnú skupinu alifatického alkoholu, je pre priaznivý priebeh reakcie výhodné chrániť ju spôsobmi, ktoré sú odborníkom z oblasti organickej chémie známe, napríklad acetátom alebo tetrahydropyránom. Po vytvorení tetrazolu je možné túto skupinu opäť uvoľniť.

Na prípravu zlúčenín vzorca (I) je možné použiť tiež iné alternatívy spôsobu.

Reakciou ketoesterov vzorca (II) s derivátmi vzorca (VI) s použitím opísaných metód možno pripraviť hydroxypyrimidíny vzorca (XIII),

Vo vzorca (XVII) majú R), R₂, X a Y uvedený význam. Zlúčeniny vzorca (XVII) sa pripravujú podľa rovnakej schémy prípravy, iba s tým rozdielom, že sa vychádza z látky vzorca (XIII).

Reakciou napríklad derivátu

získaného zo zlúčeniny vzorca (III), v ktorom symbol

V predstavuje skupinu

(XIII)

v ktorom R ], R₂ majú vysvetlený význam.

Tieto pyrimidíny sa môžu brómovať pôsobením brómu v kyseline octovej. Tak sa pripravia zlúčeniny vzorca (XIV), a Wje atóm brómu reakciou so zinkovým prachom v tetrahydrofuráne, s derivátom vzorca (XVI) v prítomnosti Pd(PPh3) za refluxu tetrahydrofuránu, sa dajú získať zlúčeniny vzorca (I), kde R3 predstavuje skupinu kde Rj a R₂ majú uvedený význam.

Funkčná esterová skupina CCOMe môže byť premenená na skupinu karboxylovú, amidovú, nitrilovú a tetrazolovú sledom reakcií, ktoré boli v predchádzajúcom opísané.

Zo všeobecnejšieho hľadiska to znamená, že z derivátu vzorca

ZnBr

kde V má uvedený význam.

Iný spôsob získania zlúčenín vzorca (I) spočíva v tom, že sa zlúčenina vzorca (XIII), kde napríklad R2 = CH3 podrobí sledu opísaných reakcií:

Cyklizácia

----------:-----------► podlá metódy použitej pre zlúčeninu víqcgí IX (XIII)

Hydrolýzou 1,2,4-triazol-4,3-c-pyrimidínu v kyslom prostredí sa získa zlúčenina vzorca (XVIII),

Zlúčeniny vzorca (XIX) sa môžu tiež podrobiť redukcii napríklad kyánborohydridom sodným. Týmto procesom sa získajú zlúčeniny vzorca (XX),

(XX) kde R|, V a T majú uvedený význam.

Zlúčeniny vzorca (XX) sa môžu ďalej cyklizovať pôsobením derivátov vzorca (VI) alebo pôsobením iminoéterov vzorca

R2C(OR) = NH, kde R2 má uvedený význam. Získa sa tak zlúčenina (I).

Ďalšia cesta na získanie zlúčenín všeobecného vzorca (I) spočíva v tom, že sa podľa prvej opísanej schémy pripraví príslušným sledom reakcií látka vzorca (XII), kde symbol V znamená aldehyd alebo prekurzor aldehydu. V tomto prípade je ketoester vzorca (II) podrobený substitúcii derivátom vzorca

kde W je atóm halogénu, výhodne chlóru alebo brómu. Postup sa vykoná metódami, ktoré sú v predchádzajúcom opísané. Tak sa po hydrolýze ketalu v kyslom prostredí získa derivát vzorca (XXI),

(XVIII) kde R] a T majú uvedený význam.

Vo východiskovom deriváte triazolpyrimidínu znamená T prv vysvetlený substituent R, ale môže tiež predstavovať skupinu OH alebo SH.

Deriváty vzorca (XVIII) sa môžu kondenzovať s aldehydmi vzorca (V). Tak sa môžu pripraviť zlúčeniny vzorca (XIX),

(XXI) kde symboly Rj, R2, X a Y majú uvedený význam.

Tieto aldehydy vzorca (XXI) sa môžu ďalej kondenzovať s malonitrilom a tak sa pripraví zlúčenina vzorca (XXII)

(XIX)

NC kde R j, T a V majú uvedený význam.

Deriváty vzorca (XIX) sa môžu cyklizovať reakciou s aldehydom

R2CHO, kde R2 má uvedený význam, v prítomnosti amoniaku. Tak sa pripravia zlúčeniny vzorca (I).

kde R], R2, X a Y majú uvedený význam.

Tieto zlúčeniny možno ďalej kondenzovať v prostredí toluénu napríklad reakciou s l,3-butadién-4-yl-morfolínom, čím sa získa zlúčenina vzorca (XII), kde symbol V predstavuje skupinu

l,3-Butadién-4-yl-morfolín sa pripraví kondenzáciou krotónaldehydu smorfolínom. Postup je opísaný v publikácii Bir Sain, Jagir S. Sandhu, J. Org. Chem. 1990, 55, 2545.

Prevedenie nitrilu na karboxyl možno vykonať hydrolýzou v kyslom i zásaditom prostredí, prevedenie na tetrazol možno realizovať opísanými spôsobmi.

Rad zlúčenín všeobecného vzorca (1) môže byť prevedený do formy adičných solí, výhodne takých, ktoré sú farmaceutický prijateľné. V prípade, že skupiny R2, R3, R' alebo R obsahujú kyslé skupiny, prichádzajú do úvahy najmä soli sodné, draselné, vápenaté, soli aminov, ako je dicyklohexylamín alebo aminokyselín, ako je lyzín. V prípade, že substituenty R2, R3, R' alebo R obsahujú amínovú funkčnú skupinu, prichádzajú do úvahy soli minerálnych kyselín ako hydrochloridy alebo organických kyselín ako sú metánsulfonáty, acetáty, maleáty, soli kyseliny jantárovej, fumarovej, mliečnej alebo citrónovej a tiež sírovej.

Nové zlúčeniny podľa vynálezu majú pozoruhodné farmakologické vlastnosti. Pôsobia antagonistický proti receptorom angiotenzínu (II) a môžu sa používať ako lieky kardiovaskulárnych chorôb, najmä na liečenie hypertenzie, srdcovej nedostatočnosti a chorôb cievnych stien.

Vynález sa týka tiež farmaceutických zmesí, obsahujúcich ako aktívnu zložku najmenej jednu zlúčeninu všeobecného vzorca (I) podľa tohto vynálezu v množstve zaisťujúcom farmaceutický efekt. Zlúčenina vzorca (I) môže byť v zmesi prítomná tiež vo forme niektorej farmaceutický prijateľnej adičnej soli.

Tieto zmesi môžu byť podávané orálne, rektálne, parenterálne, transdermicky alebo okuláme.

Zmesi môžu byť pevné alebo kvapalné. Môžu byť upravené do foriem bežne spracovávaných farmaceutickým priemyslom a používaných v lekárstve. Sú to tabletky a dražé, želé, granuly, čapíky, injekčné preparáty, transdermickč systémy a pripravujú sa bežnými spôsobmi. Aktívna zložka, tvorená farmaceutický účinným množstvom najmenej jednej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa tohto vynálezu, ktorá je definovaná alebo jej farmaceutický prijateľné adičné soli, sa pridáva k excipientom bežne používaným vo farmaceutickom priemysle. Sú to napríklad mastenec, arabská guma, laktóza, škrob, stearát horečnatý, polyvidón, deriváty celulózy, kakaové maslo, semisyntetické glyceridy, vodné alebo nevodné nosiče, živočíšne a rastlinné tuky, glykoly, rôzne zmáčadlá, dispergačné činidlá a emulgátory, silikónové gély, niektoré polyméry a kopolyméry, konzervačné činidlá, vône a farbivá.

Vynález sa ďalej týka farmaceutickej zmesi, ktorá má antagonistický účinok proti receptorom angiotenzínu (II) a umožňuje hlavne účinne liečiť kardiovaskulárne choroby, prednostne hypertenziu, srdcovú nedostatočnosť a choroby cievnych stien. Táto farmaceutická zmes sa vyznačuje tým, že obsahuje farmaceutický účinné množstvo najmenej jednej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa tohto vynálezu, definovanej prv, alebo ich farmaceutický prijateľných adičných solí. Tieto látky sú primiešané k farmaceutický prijateľnému excipientu, nosiču alebo zrieďovadlu.

Dávkovanie sa upravuje podľa spôsobu podávania, stavu a druhu choroby a podľa typu pacienta.

Tak napríklad u dospelého človeka, ktorý váži približne 60 - 70 kg, sa množstvo aktívnej látky pohybuje spravidla v rozmedzí 1 až 400 mg v jednej alebo vo viacerých dávkach za deň pri orálnom podávaní a v rozmedzí 0,01 až 50 mg v jednej alebo vo viacerých dávkach za deň pri parenterálnom podávaní.

Vynález sa ďalej týka spôsobu prípravy farmaceutickej zmesi, ktorá obsahuje farmaceutický účinné množstvo najmenej jednej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa tohto vynálezu definovanej prv alebo jej ľarmaceuticky prijateľných solí. Táto aktívna zložka sa podľa tohto postupu prípravy farmaceutickej zmesi primieša do excipientu, nosiča alebo zrieďovadla vhodných vlastností z hľadiska farmaceutickej prijateľnosti. Táto farmaceutická zmes sa pripravuje výhodne vo forme tabletiek alebo dražé obsahujúcich dávku 1 až 400 mg alebo vo forme injekčných preparácii obsahujúcich dávku 0,01 až 50 mg.

Vynález sa ďalej týka spôsobu liečenia cicavcov spočívajúceho vtom, že sa im podáva terapeuticky účinné množstvo najmenej jednej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa tohto vynálezu, definovanej prv alebo jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli.

Pri liečení zvierat sa denná dávka pohybuje spravidla v rozmedzí 1 až 100 mg na kilogram.

Ďalšie charakteristiky a výhody vynálezu vyplývajú z príkladov, ktoré nasledujú. Príklady vynález neobmedzujú, ale iba objasňujú.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Etyl-3-oxohexanoát

Vzorec (II): Rj = n-propyl, Rg = etyl

176 g 2,2-dimetyl-4,6-dioxo-l,3-dioxanu bolo rozpustených v 550 ml dichlórmetánu a 188 ml pyridínu. Zmes bola ochladená na 0 °C na vodnom kúpeli s ľadom, načo bolo po kvapkách pridaných 133 ml butyrylchloridu. Po skončení dávkovania bola zmes miešaná 3 hodiny pri teplote miestnosti. Roztok bol potom premytý zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, sušený nad síranom horečnatým a odparený vo vákuu. Bol získaný olejovitý produkt, ktorý bol rozpustený v 700 ml etanolu. Zmes bola zahrievaná pod refluxom počas 6 hodín. Etanol bol odparený vo vákuu a zvyšok bol predestilovaný. Získalo sa 145,4 g etyloxohexanoátu vo forme kvapaliny s teplotou varu Tv20 ⁼ = 98 - 100 °C.

Príklad 2

Etyl-3-oxoheptanoát Vzorec (II): R] = n-butyl, R(, - etyl

Postupovalo sa rovnakým spôsobom ako v príklade 1. Získal sa kvapalný produkt s teplotou varu 115 -120 °C.

Príklad 3

Etyl-2-(4-nitrobenzyl)-3-oxohexanoát

Vzorec (IV): R] = n-propyl, V = NO2, Ró ='etyl

127,7 g etyl-3-oxohexanoátu sa rozpustilo v 700 ml tetrahydrofuránu. K roztoku sa pridalo 174,5 g 4-nitrobenzylbromidu a 35 g chloridu lítneho. Zmes sa miešala pri teplote miestnosti. Potom sa pridalo po kvapkách 286 g diizopropyletylaminu, čím bol spôsobený slabý exotermický efekt. Zmes bola potom ďalej miešaná pri teplote miestnosti tri hodiny a potom 10 hodín pod refluxom. Rozpúš ťadlá boli odparené za vákua, zvyšok bol vybraný vodou a extrahovaný chloroformom. Organická fáza bola dekantovaná a potom premytá zriedeným roztokom kyseliny chlorovodíkovej, usušená nad síranom horečnatým a odparená vo vákuu. Získal sa olejovitý zvyšok, ktorý bol vybraný izopropyléterom. Vytvorili sa kryštály, ktoré boli odfiltrované. Materské lúhy boli koncentrované vo vákuu a zvyšok bol zahriaty za tlaku 20 mm Hg stĺpca na 130 °C. Tým sa odstránili zvyšky východiskových látok. Získalo sa 174 g olejovitej látky - etyl-2-(4-nitrobenzyl)-3-oxohexanoátu. Produkt sa využil sám osebe na ďalšiu reakciu.

Príklad 4

Etyl-2-[(2'-kyánbifenyl-4-yl)-metyl]-3-oxohcxanoát

Vzorec (IV): R| = n-propyl, R f, =etyl,

Postupovalo sa podľa metodiky z príkladu 3. Ako východisková látka bol použitý 4'-bromometyl-2-kyánbifcnyl. Produktom bol olej, ktorý bol sám osebe ďalej spracovaný.

Príprava 4 '-bromometyl-2-kyánbifenylu:

a) 4'-metyl-2-kyánbifenyl

18,5 g kyseliny 4'-metylbifenyl-2-yl-karboxylovej, pripravenej spôsobom opísaným v publikácii Meyers, A. I., Mihelich, E. D., J. Am. Chem. Soc., 1975, 97, 25, 7383 bolo zahrievaných pod refluxom v 60 ml tionylchloridu počas 2 hodín. Tionylchlorid bol odstránený vo vákuu a zvyšok bol vliaty do roztoku 28 % hydroxidu amónneho. Zmes sa miešala 30 minút. Potom boli kryštály oddelené, premyté éterom a usušené. Získalo sa 14,5 g 4'-metylbifenyl-2-yl-karboxamidu vo forme kryštálov s teplotou topenia 128 °C. Tieto kryštály boli vybrané 50 ml tionylchloridu a zmes sa zahrievala 3 hodiny pod refluxom, potom bola vákuovo zahustená. Získalo sa 9 g 4'-metyl-2-kyánbifenylu v kryštalickej forme s teplotou topenia 45 - 46 °C.

b) 4'-brómmetyl-2-kyánbifenyl

7,9 g 4'-metyl-2-kyánbifenylu pripraveného postupom a) bolo rozpustených v 100 ml tetrachlórmetánu v prítomnosti 7,3 g N-brómsukcínimidu a 0,3 g benzoylperoxidu. Zmes sa zahrievala pod refluxom počas 6 hodín. Kryštály boli odfiltrované, zvyšný roztok zahustený za zníženého tlaku a zvyšok prekryštalizovaný z éteru. Získalo sa 6,6 g 4'-brómmetyl-2-kyánbifenylu v kryštalickej forme s teplotou topenia 115 - 118 °C.

Príklad 5

Etyl-2-[(2'-kyánbifenyl-4-yl)-metyl)-3-oxoheptanoát

Vzorec (IV): R) = n-butyl, Rg = etyl,

Postupovalo sa rovnako ako v príklade 3. Vzniknutý olej bol použitý na ďalšiu syntézu.

Príklad 6

6-n-Propyl-2-metyl-4-hydroxy-5-(4-nitrobenzyl)-pyrimidín

Vzorec (VII): R] = n-propyl, R2 = metyl, V = NO2

3,5 g sodíka bolo rozpustených v 175 ml etanolu. K tomuto roztoku bolo pridaných 9,5 g acetamidín - hydrochloridu. Zmes bola miešaná 5 minút pri teplote miestnosti. Potom sa pridalo 20 g 2-(4-nitrobenzyl)-3-oxohexanoátu etylnatého, pripraveného podľa príkladu 3. Takto vzniknutá zmes bola miešaná štyri dni pri teplote miestnosti. Potom boli rozpúšťadlá odparené za zníženého tlaku. Zvyšok bol vybraný roztokom kyseliny chlorovodíkovej a extrahovaný etylacetátom. Organická fáza bola sušená nad síranom horečnatým a potom vákuovo zahustená. Získal sa olejovitý zvyšok, ktorý vykryštalizoval zo zmesi acetón/éter. Kryštály boli oddelené a usušené. Výťažok bol 10,9 g 6-n-propyl-2-metyl-4-hydroxy-5-(4-nitrobenzyl)pyrimidínu vo forme kryštálov s teplotou topenia 200 °C.

Príklad 7 6-n-Propyl-2-metyl-4-hydroxy-(2'-kyánbifenyl-4-yl)-5-metyl-pyrimidín

Vzorec (VII): R] = n-propyl, R2 = metyl,

Príprava bola vykonaná postupom opísaným v príklade

6. Získal sa kryštalický produkt s teplotou topenia 206 °C.

Príklad 8

6-n-Butyl-2-metyl-4-hydroxy-(2'-kyánbifenyl-4-yl)-5-metyl-pyrimidín

Vzorec (VII): R] = n-butyl, R2 = metyl,

Príprava sa vykonala postupom opísaným v príklade 6. Získala sa kryštalická látka s teplotou topenia 173 °C.

Príklad 9 6-n-Propyl-2-mctyl-5-(4-nitrobenzyl)-4-chlór-pyrimÍdín Vzorec (VIII): Rj = n-propyl, R2 = metyl, V = NO2 g 6-n-propyl-2-metyl-5-(4-nitrobenzyl)-4-hydroxypyrimidínu, pripraveného postupom podľa príkladu 6 bolo suspendovaných v 45 ml fosforoxychloridu. Zmes bola zahrievaná pod refluxom počas 6 hodín, potom bola zahustená za zníženého tlaku. Zvyšok bol vybraný vodou a extrahovaný dichlórmetánom. Organická fáza bola premytá roztokom uhličitanu draselného, sušená nad síranom horečnatým a odparená do sucha. Získalo sa 24 g 6-n-propyl-2-metyl-5-(4-nitrobenzyl)-4-chlórpyrimidínu vo forme kryštálov s teplotou topenia 65 °C.

Príklad 10 6-n-Propyl-2-metyl-4-chlór-(2'-kyánbifenyl-4-yl)-5-metylpyrimidín

Vzorec (VIII): R] = n-propyl, R2 = metyl,

Príprava sa vykonávala postupom opísaným v príklade

9. Získali sa kryštály s teplotou topenia 95 °C.

Príklad 11

6-n-Butyl-2-metyl-4-chlór-(2'-kyánbifenyl-4-yl)-5-metylpyTÍmidín

Vzorec (VIII): R; = n-butyl, R2 = metyl,

Príprava sa vykonávala postupom opísaným v príklade

9. Získala sa kryštalická látka s bodom topenia 75 °C.

Príklad 12

6-n-Propyl-2-metyl-4-hydrazín-(2'-kyánbifenyl-4-yl)-5-metylpyrimidín

Vzorec (IX): R] = n-propyl, R2 = metyl,

51,7g 6-n-propyl-2-metyl-4-chlór-(2 -kyánbifenyl-4-yl)-5-metylpyrimidínu pripraveného postupom podľa príkladu 10 bolo rozpustených v 150 ml etanolu a 90 ml hydrazinhydrátu. Zmes bola zahrievaná pod refluxom počas 6 hodín. Rozpúšťadlo bolo skoncentrované na polovicu za zníženého tlaku a potom doplnené vodou. Vzniknuté kryštály boli oddelené, premyté vodou a potom éterom a nakoniec usušené. Získalo sa 46 g 6-n-propyl-2-metyl-4-hydrazín-(2'-kyánbifenyl-4-yl)-5-metylpyrimidínu v kryštalickej forme s bodom topenia 156 °C.

Príklad 13 6-n-Propyl-2-metyl-4-hydrazín-5-(4-nitrobenzyl)-pyrimidín

Vzorec (IX): Rj = n-propyl, R2 = metyl, V = NO2 Príprava sa vykonala podľa postupu opísaného v príklade 12. Získala sa kryštalická látka s teplotou topenia 126 °C.

Príklad 14

6-n-Butyl-2-metyl-4-hydrazín-(2'-kyánbifenyl-4-yl)-5-metylpyrimidín

Vzorec (IX): R] = n-butyl, R2 - metyl,

Príprava sa vykonávala postupom opísaným v príklade 12. Získala sa kryštalická látka s teplotou topenia 154 °C.

Príklad 15 7-n-Propyl-5-metyl-(2'-kyanobifenyl-4-yl)-8-metyl-(l,2,4-triazol)-(4,3-c)-pyrimidín-3-ón (2H)

Vzorec (XII): R] = n-propyl, R2 = metyl, X = CO, Y = NH, X...........Y = jednoduchá väzba,

33,4 g 6-n-propyl-2-metyl-4-hydrazín-5-[(2'-kyánbifenyl-4-yl)-metyl]pyrimidínu pripraveného postupom podľa príkladu 12 bolo rozpustených v 600 ml tetrahydrofuránu. K roztoku sa pridalo ďalej 15,2 g karbonyldiimidazolu a zmes sa zahrievala pod refluxom počas 1 1/2 hodi ny. Rozpúšťadlo bolo potom odparené za zníženého tlaku a zvyšok bol vybraný vodou a potom extrahovaný chloroformom. Organická fáza bola usušená nad síranom horečnatým a zahustená za zníženého tlaku. Získal sa zvyšok, ktorý bol prekryštalizovaný zo zmesi étcr/etylacetát. Produktom je kryštalická látka 7-n-propyl-5-metyl-(2'-kyanobifenyl-4-yl)-8-metyl-( 1,2,4-triazol-(4,3-c)-pyrimidín-3-ón (2H) s teplotou topenia 196 °C.

Príklad 16 7-n-Propyl-5-metyl-8-(4-nitrobenzyl)-l,2,4-triazol-(4,3-c)-pyrimidín-3-ón (2H)

Vzorec (XII): R] = n-propyl, R2 = metyl, X = CO, Y = NH, X—— Y = jednoduchá väzba, V = NO2

Príprava sa vykonala podľa postupu opísaného v príklade 15. Získala sa kryštalická látka s teplotou topenia 225 °C.

Príklad 17

7-n-Butyl-5-metyl-(2 '-kyánbifenyl-4-yl)-8-metyl-1,2,4-triazol-(4,3-c)-pyrimidín-3-ón (2H)

Vzorec (XII): Rj = n-butyl, R2 = metyl, X = CO, Y = NH, X——Y = jednoduchá väzba,

Príprava sa vykonala podľa postupu opísaného v príklade 15. Získala sa kryštalická látka s teplotou topenia 173 °C.

Príklad 18

7-n-Propyl-5-metyl-(2 '-kyánbifenyl-4-yl)-8-metyl-1,2,4-triazol-(l,5-c)-pyrimidín-2-ón (3H)

Vzorec (XII): R] = n-propyl, R2 = metyl, Y = CO,

X = NH, X—— Y = jednoduchá väzba,

13,8 g 7-n-propyI-5-metyl-8-(2'-kyánbifenyl-4-yl)-metyl-l,2,4-triazol(4,3-c)pyrimidín-3-ónu (2H) pripraveného postupom podľa príkladu 15, bolo rozpustených v 40 ml etanolu a 150 ml 3 N roztoku hydroxidu draselného. Zmes sa zahrievala 4 hodiny na teplotu 60 °C. Potom sa pridalo 100 ml vody. Roztok bol okyslený kyselinou chlorovodíkovou kone. Vzniknuté kryštály boli oddelené, premyté vodou a vybrané chloroformom. Chloroformovaný roztok bol sušený nad síranom horečnatým a zahustený za zníženého tlaku. Získaný zvyšok bol prekryštalizovaný zo zmesi etylacetát/éter. Získalo sa tak 10,6 g kryštalickej látky, ktorá bola prečistená chromatograficky na silikagéli s použitím vyvíjacej sústavy chloroform/metanol v pomere 9/1. Výsledným produktom bol 7-n-propyl-5-metyl-8-(2'-kyánbifenyl-4-yl-metyl)-1,2,4-trí azol( 1,5-c)pyrimídin-2-ón (3H) vo forme kryštálov s teplotou topenia 226 °C.

Príklad 19 7-n-Propyl-5-metyl-8-[(2'-5-tetrazolyl-bifenyl-4-yl)-metyl]-l,2,4-triazol-(4,3-c)-pyrimidín-3-ón (2H) Vzorec (1): R; = n-propyl, R2 ~ metyl, X = CO, Y = NH, Xt=t- Y = jednoduchá väzba,

g 7-n-propyl-5-metyl-8-[(2'-kyánbifenyl-4-yl)-metyi]-l,2,4-triazol(4,3-c)pyrimidín-3-ónu (2H) pripraveného podľa príkladu 15 bolo rozpustených v 100 ml toluénu. K roztoku sa pridalo 2,8 g azidu trimetylcínu. Zmes sa potom zahrievala 24 hodín pod refluxom. Vytvorené kryštály boli oddelené za studená, premyté éterom a potom suspendované v 100 ml tetrahydrofuránu. Zmesou sa nechal prebublávať plynný chlorovodík. Po kompletnom rozpustení sa objavila zrazenina. Zmes sa nechala cez noc pri teplote miestnosti. Vytvorené kryštály boli oddelené, premyté éterom a potom rozpustené v zriedenom roztoku lúhu sodného. Tento roztok bol premytý éterom a okyslený prebublávaním SCfy. Potom sa extrahoval chloroformom. Organická fáza bola usušená nad sírnikom horečnatým, zahustená za zníženého tlaku a získaný zvyšok bol potom rekryštalizovaný zo zmesi éter/acetón. Výťažok je 1,5 g produktu v kryštalickej forme. Teplota topenia 248 - 249 °C.

Príklad 20

7-n-Propyl-5-metyl-8-[[2'-(5-tetrazolyl)bifenyl-4-ylJ-metyl]-l,2,4-triazol-(l,5-c)pyrimidín-2-ón (3H)

Vzorec (I): Rj = n-propyl, R2 = metyl, X = NH, Y = CO,

X^i.Y = jednoduchá väzba,

Príprava sa vykonala rovnakým postupom ako v príklade 19. Ako východisková látka sa použila zlúčenina z príkladu 18.

Je možné tiež použiť postup podľa príkladu 18 a ako východiskovú látku použiť zlúčeninu z príkladu 19.

Rekryštalizácia z kyseliny octovej, premytie etylacetátom. Kryštalická látka s teplotou topenia 239 °C.

Príklad 21 [7-n-Propyl-5-metyl-3-oxo-8-[(2'-kyanobifenyl-4-yl)-metyl]-1,2,4-triazo 1-(4,3 -cjpyrimidín (2H)-2-yl]-etylacetát

Vzorec (XII): R[ = n-propyl, R2 = metyl, X = CO,

Y = NCH2CO2Et, X^xiY = jednoduchá väzba,

3,8 g 7-n-propyl-5-metyl-8-[(2'-kyánbifenyl-4-yl)-metyl]-l,2,4-triazol-(4,3-c)pyrimidín-3-ónu (2H), pripraveného podľa príkladu 15, bolo rozpustených v 50 ml etanolu. Bol pridaný roztok etylátu sodného pripraveného rozpúšťaním 0,25 g sodíka v 10 ml etanolu. Zmes sa miešala 10 minút pri teplote miestnosti. Potom sa pridalo 1,3 ml etylbrómacetátu a zmes sa zahrievala pod refluxom 7 hodín. Rozpúšťadlo sa oddestilovalo za zníženého tlaku, zvyšok bol vybraný vodou a extrahovaný éterom. Organická fáza bola premytá studeným roztokom lúhu sodného, usušená a odparená za zníženého tlaku. Vzniklo 4,3 g pro duktu vo forme oleja, ktorý bola sám osebe použitý na ďalšiu syntézu.

Príklad 22 [7-n-Propyl-5-metyl-3-oxo-8-[(2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl)-metyl]-1,2,4-triazol-(4,3-c)-pyrimidín (2H)-2-yl]-etylacetát

Vzorec (I): R] = n-propyl, R2 = metyl, X = CO,

Y = NCH₂CO₂Et, X-----Y = jednoduchá väzba,

Príprava sa vykonala podľa postupu v príklade 19. Získala sa kryštalická látka s teplotou topenia 173 - 174 °C.

Príklad 23 [7-n-Propyl-5-metyl-3-oxo-8-[(2'-kyánbifenyl-4-yl)-metyl]-l ,2,4-triazolo-(4,3-c)-pyrimidín (2H)-2-yl]-2-etanol

Vzorec (XII): R1 = n-propyl, R2 = metyl, X = CO,

Y = NCH2CH2OH, X—·. Y = jednoduchá väzba,

Príprava sa vykonala podľa postupu uvedeného v príklade 21. Východiskovou látkou bol 2-brómetanol. Vznikla kryštalická látka s teplotou topenia 112 °C.

Príklad 24 7-n-Propyl-2,5-dimetyl-8-[(2'-kyánbifenyl-4-yl)-metyl]-1,2,4-triazol-(4,3-c)-pyrimidín-3-ón (2H)

Vzorec (XII): R] = n-propyl, R2 = metyl, X = CO,

X.......Y = jednoduchá väzba,

Príprava sa vykonala postupom opísaným v príklade 21. Ako východisková látka bol použitý metyljodid. Získala sa kryštalická látka s teplotou topenia 145 °C.

Príklad 25

2-[7-n-Propyl-5-metyl-3-oxo-8-[(2'-(5-tetrazolyl)bifenyl-4-yl)-metylj-1,2,4-triazol-(4,3-c)-pyrimidín-2-yl]-etanol Vzorec (I): R] = n-propyl, R2 = metyl, X = CO,

Y = NCH₂CH₂OH, X—Y = jednoduchá väzba,

Príprava sa vykonala podľa postupu opísaného v príklade 19. Bola pripravená kryštalická látka s teplotou topenia 149- 150 “C.

Príklad 26

7-n-Propyl-2,5-dimetyl-8-[(2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl)-metyl]-l ,2,4-triazol-(4,3-c)-pyrimidín-3-ón (2H)

Vzorec (I): R] = n-propyl, R2 = metyl, X = CO,

Y = NCH3, Xii^ďY = jednoduchá väzba,

Príprava sa vykonala podľa postupu opísaného v príklade 19. Získala sa kryštalická látka s teplotou topenia 205 - 206 °C.

Príklad 27

7-n-Propyl-5-metyl-2-metoxy-8-[(2'-kyanobifenyl-4-yl)-metyl]-1,2,4-triazol-( 1,5-c)-pyrimidín

Vzorec (XII): R] = n-propyl, R2 = metyl, X = N,

Y = C-OCH3, XnimY = dvojitá väzba,

4,4 g 7-n-propyl-5-metyl-8-[(2’-kyánbifenyl-4-yl)-metyl]-pyrimidín-2-ónu (3H) pripraveného podľa príkladu 18 bolo rozpustených v 50 ml acetónu. K roztoku boli pridané 2 g uhličitanu draselného. Po prídavku 2 ml metyljodidu bola zmes zahrievaná pod refluxom 5 hodín. Potom bola ochladená, zahustená za zníženého tlaku, k zvyšku bola pridaná voda a bola vykonaná extrakcia dichlórmetánom. Organická fáza bola sušená nad síranom horečnatým, zvyšok bol chromatografovaný na silikagéli s použitím eluantu chloroform/acetón v pomere 80/20. Získali sa 3 g produktu v kryštalickej forme s teplotou topenia 89 °C.

Príklad 28

7-n-Propyl-5-metyl-2-metoxy-8-[(2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl)-metyl]-l,2,4-triazol-(l,5-c)-pyrimidín

Vzorec (I): R] = n-propyl, R2 = metyl, X = N,

Y = C-OCH3, X^;Y = dvojitá väzba,

Príprava sa vykonala podľa postupu opísaného v príklade 19. Získal sa produkt v kryštalickej forme s teplotou topenia 189 - 190 °C.

Príklad 29

7-n-Propyl-2,5-dimetyl-8-[(2'-kyánbifenyl-4-yl)-metyl]-1,2,4-triazol-( 1,5 -c)-pyrimidín-2-ón (3 H)

Vzorec (XII): R] = n-propyl, R2 = metyl, X = n-CH3,

Y = CO, X^rY = jednoduchá väzba,

Príprava sa vykonala podľa postupu uvedeného v príklade 27. Produkt bol vyčistený chromatograficky na silikagéli s použitím eluantu chloroform/metanol v pomere 90/10 (druhý eluovaný produkt).

Získal sa kryštalický produkt s teplotou topenia 194 °C.

Príklad 30

7-n-Propyl-5 -metyl-8-(4-aminobenzyl)-1,2,4-triazol-(4,3-c)-pyrimidín-3-ón (2H)

Vzorec (XII): Rj = n-propyl, R2 = metyl, X = CO, Y = NH,

Xi^iY = jednoduchá väzba, V = NH2

5,4 g 7-n-propyl-5-metyl-8-(4-nitrobenzyl)-1,2,4-triazol(4,3-c)-pyrimidín-3-ónu (2H), pripraveného podľa príkladu 16, bolo rozpustených v 100 ml metanolu a podrobené hydrogenácii za atmosférického tlaku a teploty miestnosti v prítomnosti 0,8 g Raney - Ni. Po zastavení prívodu vodíka bol katalyzátor odfiltrovaný a rozpúšťadlo oddestilované za zníženého tlaku. Získalo sa 4,6 g produktu vo forme kryštalickej látky s teplotou topenia 180 °C.

Príklad 31

Kyselina [(7-n-propyl-5-metyl-3-oxo-1,2,4-triazol-(4,3 -c)-pyrimidín(2H)-8-yl]-4-metylfenyi)-amino-2-karbonylbenzénsulfónová

Vzorec (I): R] = n-propyl, R2 = metyl, X = CO, Y = NH, X Y = jednoduchá väzba,

4,6 g 7-n-propyl-5-metyl-3-(4-aminobenzyl)-l,2,4-triazol-(4,3-c)pyrimidín-3-ónu (2H) pripraveného postupom podľa príkladu 30, bolo rozpustených v 300 ml acetonitrilu. K tomuto roztoku bol ďalej pridaný roztok 2,9 g anhydridu kyseliny sulfobenzoovej v 30 ml acetonitrilu. Zmes bola miešaná 15 minút, vylúčené kryštály boli oddelené, premyté éterom a potom rozpustené vo vodnom roztoku bikarbonátu sodného. Vodná fáza bola potom okyslená prebublávaním oxidu siričitého. Získali sa 4 g produktu, kryštalickej látky s teplotou topenia 283 - 286 °C.

Príklad 32 [7-n-Propyl-5-metyl-3-oxo-8-(4-nitrobenzyl)-1,2,4-triazol-(4,3-c)-pyrimidín-(2H)-2-yl]-etylacetát

Vzorec (XII): R] = n-propyl, R2 = metyl, X = CO,

Y = N.CH2CO2Et, X......Y = jednoduchá väzba,

Y = NO2

Príprava sa vykonala postupom opísaným v príklade 21. Získala sa kryštalická látka s teplotou topenia 144 °C.

Príklad 33 (7-n-Propyl-5-metyl-3-oxo-8-(4-aminobenzyl)-1,2,4-triazol-(4,3-c)-pyrimidín-(2H)-2-yl]-etylacetát Vzorec (XII): R) = n-propyl, R2 = metyl, X = CO,

Y = NCH2CO2Et, X_i_^Y = jednoduchá väzba, v = nh₂

Príprava sa vykonala postupom opísaným v príklade

30. Produkt mal kryštalickú formu. Teplota topenia 130 °C.

Príklad 34

Kyselina [(7-n-propyl-5-metyl-3-oxo-2-(etoxykarbonylmetyl)-1,2,4-triazolo-(4,3-c)-pyrimidm-(2H)-8-yl]-4-metylfenyl-amino-2-karbonylbenzénsulfónová

Vzorec (I): R] = n-propyl, R2 = metyl, X = CO,

Y = NCH2CC>2Et, X-;.··.:-Y = jednoduchá väzba,

Príprava sa vykonala postupom opísaným v príklade

31. Získala sa kryštalická látka s teplotou topenia 282 - 284 °C.

Príklad 35

Kyselina [(7-n-propyl-5-metyl-3-oxo-2-(karboxymetyl)-1,2,4-triazol-(4,3-c)-pyrimidín-(SH)-8-yl)-4-metylfenyl]-amino-2-karbonylbenzénsulfónová

Vzorec (I): Rj = n-propyl, R2 = metyl, X = CO,

Y = NCH2CO2H, X·.:.·.—Y = jednoduchá väzba,

2,5 g kyseliny [(7-n-propyl-5-metyl-3-oxo-(2-etoxykarbonylmetyl)-l ,2,4-triazol(4,3-c) pyrimidín(2H)-8-yl]-4-metylfenylj-amino-karbonylbenzénsulfónovej, pripravenej podľa príkladu 34 bolo rozpustených v 30 ml vody obsahujúcej 1 g lúhu sodného. Zmes bola zahrievaná 2 hodiny na teplotu 60 °C, potom bola ochladená a okyslená kyselinou chlorovodíkovou. Vznikol tak kryštalický produkt s teplotou topenia 296 - 300 °C.

Príklad 36

7-n-Butyl-5-metyl-8-[(2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl)-metyl]-l,2,4-triazol-(4,3-c)-pyrimidín-3-ón (2H) Vzorec (I): R] = n-butyl, R2 = metyl, X = CO, Y = NH, X.......Y = jednoduchá väzba,

Príprava sa vykonala postupom opísaným v príklade 19. Získali sa kryštály s teplotou topenia 233 - 235 °C.

Príklad 37 7-n-Propyl-5-metyl-2-merkapto-8-(4-nitrobenzyl)-1,2,4-triazol-( 1,5 -c)-pyrimidín

Vzorec (XII): R] = n-propyl, R2 = metyl, X = N,

Y = C-SH, X.......Y = dvojitá väzba,

V = NO2

3,7 g 6-n-propyl-2-metyl-4-hydrazín-5-(4-nitrobenzyl)-pyrimidínu, pripraveného podľa príkladu 13, bolo rozpustených v 50 ml n-butanolu v prítomnosti 1,5 ml sírouhlíka. Zmes bola zahrievaná pod refluxom 3 hodiny, potom bola ochladená. Vzniknuté kryštály boli oddelené, premyté éterom a potom usušené. Získalo sa 3,5 g produktu, kryštalickej látky s teplotou topenia 210 “C.

Príklad 38 7-n-Propyl-5-metyl-2-metylmerkapto-8-(4-nitrobenzyl)-1,2,4-triazol-( 1,5 -c)-pyrimidín

Vzorec (XII): R] = propyl, R2 = metyl, X = N,

Y = C-SCH3, X^cj^Y = dvojitá väzba,

V = NO2 g 7-n-propyl-5-metyl-2-merkapto-8-(4-nitrobenzyl)

-l,2,4-triazol(l,5-c) pyrimidínu pripraveného podľa príkladu 37 bolo rozpustených v 50 ml chloroformu a 2,2 ml trietylamínu. Ďalej sa pridalo k zmesi 1,5 ml metyljodidu a zmes bola potom miešaná pri teplote miestnosti 2 hodiny. Potom sa nechala cez noc stáť. Zmes bola potom premytá zriedeným roztokom lúhu sodného. Organická fáza bola dekantovaná, sušená nad síranom horečnatým, zahustená za zníženého tlaku; zvyšok vykryštalizoval zo zmesi éter/pentán. Získali sa 4 g kryštalického produktu s teplotou topenia 130 °C.

Príklad 39

7-n-Propyl-5-metyl-2-metylmerkapto-8-(4-aminobenzyl)-1,2,4-triazol-(l ,5-c)-pyrimidín

Vzorec (XII): R] = n-propyl, R2 = metyl, X = N,

Y = CSCH3, X^Y = dvojitá väzba,

Y = NH2

Príprava sa vykonala postupom opísaným v príklade

30. Získala sa olejovitá látka, ktorá bola sama osebe použitá na ďalšiu syntézu.

Príklad 40

Kyselina [(7-n-propyl-5-metyl-2-metylmerkapto-l ,2,4-triazolo-( 1,5-c)-pyrimidín-8-yl)-4-metylfenyl]-amino-2-karbonylbenzénsulfónová

Vzorec (I): R ] = n-propyl, R2 = metyl, X = N,

Y = CSCH3, XimriY = dvojitá väzba,

Príprava sa vykonala postupom opísaným v príklade

31. Získala sa kryštalická látka s teplotou topenia 250 - 252 °.

Príklad 41

7-n-Propyl-5-metyl-2-merkapto-8-[(2'-kyánbifenyl-4-yl)-metylj-1,2,4-triazol-( 1,5-c)-pyrimidín

Vzorec (XII): R] = n-propyl, R2 = metyl, X = N, Y = CSH,

X···—Y = dvojitá väzba,

Príprava sa vykonala postupom opísaným v príklade

37. Produktom bola kryštalická látka s teplotou topenia 202 °C.

Príklad 42

7-n-Propyl-5-metyl-2-merkapto-8-[(2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl)-metyl]-l ,2,4-triazol-(l ,5-c)-pyrimidín Vzorec XII: R | = n-propyl, R2 = metyl, X = N, Y = C-SH, Xll^lY = dvojitá väzba,

Príprava sa vykonala postupom opísaným v príklade 19. Získal sa kryštalický produkt s teplotou topenia 223 - 225 °C.

Príklad 43 [7-n-Propyl-5-metyl-8-[2'-kyánbifenyl-4-yl)-metyl]-l,2,4-triazol-( 1,5-c)-pyrimidín-2-yl]-merkaptoetylacetát

Vzorec (XII): R | = n-propyl, R2 = metyl, X = N,

Y = CSCH₂CO₂Et, XininiY = dvojitá väzba,

Príklad 46

Chlorid kyseliny [7-n-butyl-5-metyl-8-[(2'-kyánbifenyl-4-yl)-metyl]-1,2,4-triazol-( 1,5-c)-pyrimidín-2-yl] sulfónovej

Vzorec (XII): R) = n-butyl, R₂ = metyl, X = N,

Y = C-SO₂C1, X........Y = dvojitá väzba,

g 7-n-propyl-5-mctyl-8-[(2'-kyánbifenyl-4-yl)-metyl]-2-merkapto-l,2,4-triazol(l,5-c)pyrimidínu pripraveného podľa príkladu 41 boli rozpustené v 40 ml etanolu a roztoku etylátu sodného, získaného pridaním 0,3 g sodíka do 5 ml etanolu. Zmes sa miešala 10 minút pri teplote miestnosti, potom sa pridalo l ,5 ml etylbrómacetátu. Zmes sa potom zahrievala pod refluxom 2 hodiny, potom sa rozpúšťadlo oddestilovávalo za zníženého tlaku. Zvyšok bol vybraný vodou a extrahovaný etylacetátom. Organická fáza bola usušená nad síranom horečnatým a zahustená vo vákuu. Zvyšok vykryštalizoval zo zmesi éter/pentán. Tak sa získalo 2,9 g produktu v kryštalickej forme s teplotou topenia 103 °C.

Príklad 44 [7-n-Propyl-5-metyl-8-[(2'-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl)metyl]-1,2,4-triazol-( 1,5-c)-pyrimidín-2-yl]-merkaptoetylacetát

Vzorec (I): R j = n-propyl, R₂ = metyl, X = N,

Y - C-SCH₂CO₂Et, X^imY = dvojitá väzba,

Príprava sa vykonala podľa postupu opísaného v príklade 19. Produkt bol kryštalická látka s teplotou topenia 127 - 128 °C.

Príklad 45

Chlorid kyseliny [7-n-propyl-5-metyl-8-[(2 -kyánbifenyl-4-yl)-metyl]-l,2,4-triazol-(l,5-c)-pyrimidín-2-yl]-sulfónovej

Vzorec (XII): R1 = n-propyl, R₂ = metyl, X = N,

Y = C-SO₂C1, = dvojitá väzba,

g 7-n-propyl-5-metyl-2-merkapto-8-[(2'-kyánbifenyl-4-y l)-metyl]-1,2,4-triazol( 1,5 -c)pyrimidínu, pripraveného podľa príkladu 41 bolo rozpustených pri 5 °C v 300 ml kone, kyseliny chlorovodíkovej. K tomuto roztoku bolo po kvapkách pridávaných 13 g chlorečnanu sodného v roztoku 50 ml vody v priebehu 15 minút. Teplota sa udržiavala medzi -5 °C a 0 °C. Zmes bola potom zmiešaná 20 minút pri 0 °C a potom vliata do zmesi voda - ľad. Vzniknuté kryštály boli oddelené, premyté vodou a potom vnesené do 250 ml éteru, kde boli 5 minút miešané. Potom boli separované a usušené na vzduchu. Tak bol získaný kryštalický produkt s teplotou topenia 141 °C.

Príprava sa vykonala postupom opísaným v príklade

45. Produktom bola kryštalická látka s teplotou topenia 112°C.

Príklad 47

N,N-Dimetyl-[7-n-propyl-5-metyl-8-[(2'-kyánbifenyl-4-yl)-metyl]-l,2,4-triazolo-(l,5-c)-pyrimidín-2-yl]-sulfónamid

Vzorec (XII): R| = n-propyl, R₂ = metyl, X = N,

Y = C-SO₂N(CH₃)₂

XlolYY = dvojitá väzba,

g chloridu kyseliny [7-n-propyl-5-metyl-8-[(2'-kyánbifenyl-4-yl)-metyl]-l,2,4-triazol(l,5-c)pyrimidín-2-yl]-sulfónovej, pripravenej podľa príkladu 45, bolo miešaných so 40 ml 45 % vodného roztoku dimetylamínu pri 50 °C počas 1 hodiny. Zmes bola potom extrahovaná chloroformom. Organická fáza bola sušená nad síranom horečnatým a potom zahustená za zníženého tlaku. Tak sa získalo 5,5 g produktu vo forme kryštalickej látky s teplotou topenia 158 °C.

Rovnakým pracovným postupom sa vykonali nasledujúce príklady:

Príklad 48 N-Metyl-[7-n-propyl-5-metyl-8-[(2'-kyánbifenyl-4-yl)-metylj-1,2,4-triazol-( 1,5-c)-pyrimidín-2-yl]-sulfónamid Vzorec (XII): R] = n-propyl, R₂ = metyl, X = N, Y = C-SO₂NHCH3, XmmiY = dvojitá väzba,

Kryštalická látka s teplotou topenia 172 °C.

Príklad 49

N,N-Dimetyl-[7-n-butyl-5-metyl-8-[(2'-kyánbifenyl-4-yl)-metyl]-1,2,4-triazol-( 1,5-c)-pyrimidín-2-yl]-sulfónamid

Vzorec (XII): R1 = n-butyl, R₂ = metyl, X - N,

Y = C-SO₂N(CH3)₂, X^iY = dvojitá väzba,

Kryštalická látka s teplotou topenia 126 °C.

Príklad 50 [7-n-Propyl-5-metyl-8-[(2'-kyánbifenyl-4-yl)-metyl]-l,2,4SK 279902 B6

-triazol-(l,5-c)-pyrimidín-2-yl]-sulfónamid Vzorec (XII): R1 = n-propyl, R2 = metyl, X = N, Y = C-SO2NH2, X.......Y = dvojitá väzba,

Produkt je olej ovitá látka, ktorá sa používa sama osebe na ďalšiu syntézu.

Príklad 51

N-Metyl-[7-butyl-5-metyl-8-[(2'-kyanobifenyl-4-yl)-metyl]-1,2,4-triazol-( 1,5-c)-pyrimidín-2-yl]-sulfónamid

Vzorec (XII): R| = n-butyl, R2 = metyl, X = N,

Y = C-SO2NHCH3, X—Y = dvojitá väzba,

Kryštalická látka s teplotou topenia 149 °C.

Príklad 52

N,N-Dimetyl-[7-n-propyl-5-metyl-8-[(2'-(5-tetrazolyl)bifenyl-4-yl)-metyl]-1,2,4-triazol-( 1,5-c)-pyrimidín-2-yl]-sulfónamid

VzoTec (I): R] = n-propyl, R2 = metyl, X = N,

Y = C-SO2N(CH3)2, X—Y = dvojitá väzba,

Postup bol vykonávaný podľa príkladu 19. Kryštalický produkt s teplotou topenia 176 - 178 °C.

Príklad 53

N-Metyl-[7-n-propyl-5-metyl-8-[(2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl)-metyl]-l,2₎4-triazolo-(l,5-c)-pyrimidín-2-yl]-sulfónamid

Vzorec (I): R] = n-propyl, R2 = metyl, X = N,

Y = C-SO2NHCH3, X ľľľľľ Y = dvojitá väzba,

Príklad 55

N,N-Dimetyl-[7-n-butyl-5-metyl-8-[(2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl)-metyl]-l,2,4-triazol-(l,5-c)-pyrimidín-2-yl]-sulfónamid

Vzorec (I): R ] = n-butyl, R2 = metyl, X = N,

Y = C-SC>2N(CH3)2 X—Y = dvojitá väzba,

Príprava podľa postupu opísaného v príklade 19. Produktom je kryštalická látka s teplotou topenia 147 - 149 °C.

Príklad 56

N-Metyl-[7-n-butyl-5-metyl-8-[(2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl)-metyl]-1,2,4-triazolo-( 1,5-c)-pyrimidín-2-yl]-sulfónamid

Vzorec (I): R] = n-butyl, R2 = metyl, X = N,

Y = C-SO₂NHCH_3> X—Y = dvojitá väzba,

Príprava podľa postupu opísaného v príklade 19. Produkt je kryštalická látka s teplotou topenia 179 - 180 “C.

Príklad 57 7-n-Propyl-5-metyl-2-metylmerkapto-8-[(2'-kyánbifenyl-4-yl)-metyl]-1,2,4-triazol-(l ,5-c)-pyrimidín Vzorec (XII): R] = n-propyl, R2 = metyl, X = N, Y = C-SCH3, XxixxlY = dvojitá väzba,

Príprava podľa príkladu 19. Produkt je kryštalická látka s teplotou topenia 107 °C.

Príklad 58

7-n-Butyl-5-metyl-2-metylmerkapto-8-[(2'-kyánbifenyl-4-yl)-metyl]-1,2,4-triazol-( 1,5-c)-pyrimidín

Vzorec (XII): Rj = n-butyl, R2 = metyl, X = N,

Y = C-SCH3, X.......Y = dvojitá väzba,

Postupovalo sa ako v príklade 19. Produkt bol kryštalická látka s teplotou topenia 163 - 164 °C.

Príklad 54 [7-n-Propyl-5-metyl-8-[(2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl)-metyl]-l ,2,4-triazolo-(l ,5-c)-pyrimidín-2-yl]-sulfónamid Vzorec (I): R | = n-propyl, R2 = metyl, X = N,

Y = C-SO2NH2, X^iY = dvojitá väzba,

Príprava je vykonaná podľa postupu uvedeného v príklade 38. Produktom je olejovitá látka, ktorá sa sama osebe používa na ďalšiu syntézu.

Príklad 59 7-n-Propyl-5-metyl-2-metylmerkapto-8-[(2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl)-metyl]-l,2,4-triazol-(l,5-c)-pyrimidín Vzorec (I): R| = n-propyl, R2 = metyl, X = N,

Y = C-SCH3, X.......Y = dvojitá väzba,

Príprava bola vykonaná podľa postupu uvedeného v príklade 19. Produkt je kryštalická látka s teplotou topenia 169- 170 °C.

Príklad 60

7-n-Butyl-5-metyl-2-merkaptometyl-8-[(2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl)-metyl]-l,2,4-triazol-(l,5-c)-pyrimidín Vzorec (I): Rj = n-butyl, R2 = metyl, X = N,

Y = C-SCH3, XiirmY = dvojitá väzba,

Príprava postupom uvedeným v príklade 19. Produkt je kryštalická látka s teplotou topenia 194 - 195 °C.

Príklad 61

7-n-Butyl-2-metoxy-5-metyl-8-[(2'-kyánbifenyl-4-yl)-metylj-1,2,4-triazo l-( 1,5-c)-pyrimidín

Vzorec (XII): Rj = n-butyl, R2 = metyl, X = N,

Y = C-OCH3, X^i^iY = dvojitá väzba,

Príprava bola vykonaná postupom uvedeným v príklade 27. Produktom je kryštalická látka s teplotou topenia 88 °C.

Príklad 62

7-n-Butyl-5-metyl-2-metoxy-8-[(2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl)-metyl]-l,2,4-triazol-(l,5-c)-pyrimidín

Vzorec (I): R] = n-butyl, R2 = metyl, X = N,

Y = C-OCH3, X = dvojitá väzba,

Príklad 64 [7-n-Butyl-5-metyl-3-oxo-8-[(2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl)-metyl]-1,2,4-triazol-(4,3-c)-pyrimidín-(2H)-2-yl]-etylacetát

Vzorec (I): R] = n-butyl, R2 = metyl, X = CO,

Y = N-CH2CO2Et, X^^Y = jednoduchá väzba,

Príprava vykonaná podľa postupu príkladu 19. Produkt je kryštalická látka s teplotou topenia 174 - 175 °C.

Príklad 65

7-n-Butyl-2,5 -dimetyl-8-[(2 '-kyánbifenyl-4-yl)-metylj-1,2,4-triazol-(4,3-c)-pyrimidín-3-ón (2H)

Vzorec (XII): R] = n-butyl, R2 = metyl, X = CO,

Y = N-CH3, = jednoduchá väzba,

Pripravené postupom podľa príkladu 24. Produktom je olejovitá látka, ktorá sa používa hneď na ďalšiu syntézu.

Príklad 66

7-n-Butyl-2,5-dimetyl-8-[(2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl)-metyl]-l,2,4-triazol-(4,3-c)-pyrimidín-3-ón (2H) Vzorec (I): R) = n-butyl, R2 = metyl, X = CO,

Y = N-CH₃,

X^zďY jednoduchá väzba,

Príprava postupom podľa príkladu 19. Je pripravený kryštalický produkt s teplotou topenia 192 - 193 °C.

Príklad 67

6-n-Propyl-2-metyl-4-hydrazín-5-[(2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl)-metyl]-pyrimidín

Vzorec (IX): Rj = n-propyl, R2 = metyl,

Príprava bola vykonaná podľa postupu podľa príkladu 19. Produkt je kryštalická látka s teplotou topenia 195 -196 °C.

Príklad 63 [7-n-Butyl-5-metyl-3-oxo-8-[(2'-kyánbifenyl-4-yl)-metylj-l,2,4-triazol-(4,3-c)-pyrimidín-(2H-2-yl]-etylacetát Vzorec (XII): R; = n-butyl, R2 = metyl, X = CO,

Y = N-CH2-CO2Et, X^rrrY = jednoduchá väzba,

Príprava vykonaná podľa postupu príkladu 21. Produkt je olejovitá látka, ktorá sa používa sama osebe na ďalšiu syntézu.

Príprava podľa spôsobu uvedeného v príklade 19, východisková látka 6-n-propyl-2-metyI-4-hydrazín (2'-kyánbifenyI-4-yl)-5-metylpyrimidín pripravený postupom podľa príkladu 12. Produkt je kryštalická látka s teplotou topenia 183 - 185 °C.

Príklad 68 7-n-Propyl-5-metyl-3-merkapto-8-[(2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl)-metyl]-1,2,4-triazol-(4,3-c)-pyrimidín Vzorec (I): R] = n-propyl, R2 = metyl, X = C-sh, Y = N, X_^i_Y = dvojitá väzba,

g 6-n-propyl-2-metyl-4-hydrazín-5-[(2'-(5-tetrazolyl)bifenyl-4-yl-metyl]-pyrimidínu, pripraveného podľa príkladu 67, bolo rozpustených v zmesi tvorenej 75 ml metanolu, 7 ml vody a 2,4 g lúhu sodného. Ďalej bolo k roztoku pridaných po kvapkách 2,5 ml sírouhlíka. Potom bola zmes zahrievaná pod refluxom počas 1 hodiny, načo bola zahustená za zníženého tlaku. Zvyšok bol vybraný 100 ml etanolu, potom bola vzniknutá zmes zahrievaná 1 hodinu pod refluxom, zahustená vo vákuu a zvyšok bol vybraný vodou. Okyslením kyselinou octovou bolo pH upravené na 5. Vytvorili sa kryštály, ktoré boli oddelené a chromatograficky prečistené na silikagéli s použitím etylacetátu ako eluantu. Vzniknutý produkt bol kryštalická látka s teplotou topenia 247 - 248 °C.

Príklad 69

7-n-Propyl-5-metyl-8-[(2-(2'-kyánbifenyl-4-yl)-metyl]-1,2,4-triazol-(4,3 -c)-pyrimidi'n

Vzorec (XII): R) = n-propyl, R₂ - metyl, X = CH, Y = N,

X.......Y = dvojitá väzba,

g 6-n-propyl-2-metyl-4-hydrazín-5-[(2'-kyánbifenyl-4-yl)-metyl]-pyrimidinu, pripraveného podľa príkladu 12, bolo zahrievaných 6 hodín pod refluxom v 200 ml trietylortomravčanu. Zmes bola potom zahustená vo vákuu a zvyšok vybraný éterom. Vzniknuté kryštály boli oddelené a premyté éterom. Získalo sa 18,8 g produktu, kryštalickej látky s teplotou topenia 153 °C.

Príklad 70

7-n-Propyl-5-metyl-8-[(2'-kyánbifenyl-4-yl)-metyl]-l,2,4-triazol-(l ,5-c)-pyrimidín

Vzorec (XII): Rl = n-propyl, R₂ = metyl, X = N, Y = CH,

X.......Y = dvojitá väzba,

g 7-n-propyl-5-metyl-8-[(2'-kyánbifenyl-4-yl)-metyl]-l,2,4-triazol (4,3-c)pyrimidínu pripraveného podľa príkladu 69, bolo zahrievaných 4 hodiny pod refluxom v 150 ml kyseliny mravčej. Zmes bola potom odparená do sucha za zníženého tlaku a zvyšok bol vybraný éterom. Produkt vykryštalizoval z pentánu. Teplota topenia produktu bolall2°C.

Príklad 71 7-n-Propyl-5-metyl-8-[(2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl)-metyl]-1,2,4-triazol-( 1,5-c)-pyrimidín

Vzorec (I): R] = n-propyl, R₂ = metyl, X = N, Y = CH, = dvojitá väzba,

Príprava bola vykonaná podľa postupu opísaného v príklade 19. Vzniknuté kryštály mali teplotu topenia 183 184 °C.

Príklad 72

7-n-Propyl-5-metyl-8-[(2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl)-metyl]-1,2,4-triazol-(4,3-c)-pyrimidin

Vzorec (I): R] = n-propyl, R₂ = metyl, X = CH, Y = N,

X^i^Y = dvojitá väzba,

4,8 g 6-n-propyl-2-metyl-4-hydrazín-5-[(2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl)-metyl] pyrimidínu, pripraveného podľa príkladu 67 bolo zahrievaných 4 hodiny pod refluxom so 40 ml trietylortoformiátu. Zmes bola potom zahustená vo vákuu. Produkt vykryštalizoval zo zmesi etylacetát/izopropyléter. Získal sa tak 1 g produktu s teplotou topenia 182 - 184 °C.

Príklad 73

7-n-Propyl-2,5-dimetyl-8-[(2'-kyánbifenyl-4-yl)-metyl]-1,2,4-triazol-( 1,5-c)-pyrimidín

Vzorec (XII): R] = n-propyl, R₂ = metyl, X = N,

Y = C-CH3, X;_Y = dvojitá väzba,

g 6-n-propyl-2-metyl-4-hydrazín-5-[(2'-kyánbifenyl-4-yl)-metyl]-pyrimidínu, pripraveného podľa príkladu 12, bolo zahrievaných 5 hodín na teplotu 90 °C v 100 ml trietylortoacetátu. Zmes bola potom odparená vo vákuu a zvyšok vybraný 75 ml kyseliny mravčej. Získaný roztok bol potom zahrievaný 5 hodín pod refluxom. Potom bola kyselina mravčia odparená za zníženého tlaku a zvyšok sa nechal vykryštalizovať zo zmesi éter/pentán. Získalo sa 5 g produktu, kryštalickej látky s teplotou topenia 132 °C.

Príklad 74 7-n-Propyl-2,5-dimetyl-8-[(2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl)-metyl]-l ,2,4-triazol-(l ,5-c)-pyrimidín

Vzorec (I): R| = n-propyl, R₂ = metyl, X = N,

Y = C-CH3, X.......Y = dvojitá väzba,

Príprava bola vykonaná postupom podľa príkladu 19. Produktom bola kryštalická látka s teplotou topenia 188 -190 °C.

Príklad 75

7-n-Propyl-5 -mety l-2-trifluórmetyl-8-[(2 '-kyánbifenyl-4-yl)-metylj-1,2,4-triazol-(l ,5-c)-pyrimidín

Vzorec (XII): R] = n-propyl, R2 = metyl, X = N,

Y = C-CF3, XiminY = dvojitá väzba,

g 6-n-propyl-2-metyl-4-hydrazín-5-[(2'-kyánbifenyl-4-yl)-metyl]-pyrimidínu, pripraveného podľa príkladu 12, bolo rozpustených v 100 ml tetrahydrofuránu bezvodého a 5 ml anhydridu kyseliny trifluóroctovej, ktoré boli pridané po kvapkách. Zmes bola zahrievaná 2 hodiny pod refluxom, potom bolo rozpúšťadlo odparené za zníženého tlaku. Zvyšok bol vybraný do 40 ml fosforoxychloridu a získaný roztok bol zahrievaný 4 hodiny pod refluxom. Potom bol fosforoxychlorid odparený za zníženého tlaku a zvyšok bol vybraný 40 ml kyseliny mravčej. Vzniknutý roztok bol zahrievaný pod refluxom 3 hodiny. Pod odparení kyseliny mravčej za zníženého tlaku bol olejovitý zvyšok chromatografovaný na silikagéli s použitím izopropyléteru. Tak sa získalo 4,8 g produktu vo forme olejovitej látky, ktorá sa sama osebe používa na ďalšiu syntézu.

Príklad 76 7-n-Propyl-5-metyl-2-trifluórmetyl-5-[(2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl)-metyl]-l,2,4-triazol-(l,5-c)-pyrimidín Vzorec (1): R| = n-propyl, R2 = metyl, X = N, Y = C-CF3, X.......Y = dvojitá väzba,

Príprava bola vykonaná postupom podľa príkladu 19. Získala sa kryštalická látka s teplotou topenia 161 - 162 °C.

Príklad 77

7-n-Propyl-5-metyl-8-[(2'-kyánbifenyl-4-yl)-metyl]-2-etyl-1,2,4-triazol-( 1,5-c)-pyrimidín

Vzorec (XII): R] = n-propyl, R2 = metyl, X = N,

Y = C-C2H5, X^rY = dvojitá väzba,

Príprava postupom podľa príkladu 73 s použitím trietylortoformiátu. Produkt bola kryštalická látka s teplotou topenia 96 °C.

Príklad 78

7-n-Propyl-5-metyl-8-[(2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl)-metyl]-2-etyl-1,2,4-triazol-(l ,5-c)-pyrimidín

Vzorec (I): R] = n-propyl, R2 =metyl, X = N,

Y = C-C2H5, Xr^ľY = dvojitá väzba,

Príprava podľa postupu podľa príkladu 19. Získa sa kryštalická látka s teplotou topenia 190 -191 °C.

Príklad 79

7-n-Propyl-5-metyl-2-metylamino-8-[(2'-kyánbifenyl-4-yl)-metyl]-l,2,4-triazol-(l,5-c)-pyrimidín

Vzorec (XII): R] = n-propyl, R2 =metyl, X = N,

Y = C-NH-CH3 X—Y = dvojitá väzba,

g hydrojodidu 6-n-propyl-2-metyl-5-[(2'-kyánbifenyl-4-yl)-metyl-4-(4'-metyl-S-metyl-izotiosemikarbazido)-pyrimidínu bolo zahrievaných 4 hodiny pod refluxom v 50 ml 2-etoxyetanolu v prítomnosti 1,5 g uhličitanu draselného. Rozpúšťadlo bolo potom odparené za zníženého tlaku a zvyšok vybraný vodou. Vytvorené kryštály boli oddelené, premyté vodou a neskôr éterom. Získalo sa tak

3,3 g produktu vo forme kryštálov s teplotou topenia 159 °C.

Príprava hydrojodidu 6-n-propyl-2-metyl-5-[(2'-kyánbifenyl-4-yl)-metyl]-4-(4'-metyl-S-metyl-izotiosemikarbazido)-pyrimidínu g 6-n-propyl-2-metyl-5-[(2'-kyánbifenyl-4-yl)-metyl]-4-hydrazinopyrimidinu, pripraveného podľa príkladu 12, bolo rozpustených v 10 ml toluénu. K roztoku bolo pridaných 2,1 g izotiokyanátu metylnatého a zmes bola zahrievaná 2 hodiny pod refluxom a potom nechaná cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa pridali 2 ml metyljodidu a zmes sa zahrievala 2 hodiny pod refluxom. Po ochladení boli vylúčené kryštály separované a premyté éterom. Získalo sa 14 g produktu, kryštalickej látky s teplotou topenia 220 °C.

Príklad 80 7-n-Propyl-5-metyl-2-metylamino-8-[(2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl)-metyl]-l,2,4-triazol-(l,5-c)-pyrimidín Vzorec (I): R] = n-propyl, R2 =metyl, X = N,

Y = C-NH-CH3, X—Y = dvojitá väzba,

Príprava podľa postupu podľa príkladu 19. Produktom bola kryštalická látka s teplotou topenia 229 - 230 °C.

Príklad 81

Ety 1-3 -oxopentanoát

Vzorec (II): R | = etyl, Rg = etyl

Príprava podľa postupu podľa príkladu 1. Produktom bola olejovitá látka s teplotou varu T15 = 86-90 °C.

Príklad 82 2-[(2'-Kyanobifenyl-4-yl)-metyl]-3-oxopentanoát etylnatý Vzorec (IV): R| = etyl, Rg = etyl,

SK 279902 Β6

Príprava podľa postupu podľa príkladu 3. Produktom bola olejovitá látka, ktorá sama osebe sa použila na ďalšiu syntézu.

Príklad 83

6-Etyl-2-metyl-5-[(2'-kyánbifenyl-4-yl)-metyl]-4-hydroxy-pyrimidín

Vzorec (VII): R| = etyl, R2 = metyl,

Príklad 88

7-Etyl-5-metyl-8-[(2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl)-metyl]-1,2,4-triazol-(l ,5-c)-pyrimidín

Vzorec (I): R] = etyl, R2 = metyl, X = N, Y = CH,

XuuuiY = dvojitá väzba,

Príprava podľa postupu podľa príkladu 6. Produktom bola kryštalická látka s teplotou topenia 188 °C.

Príklad 84

6-Etyl-2-metyl-5-[(2'-kyánbifenyl-4-yl)-metyl]-4-chlór-pyrimidín

Vzorec (VIII): R| = etyl, R2 = metyl,

Príprava podľa postupu podľa príkladu 19. Produktom bola kryštalická látka s teplotou topenia 146 - 148 °C.

Príklad 89 7-Etyl-2,5-dimetyl-8-[(2'-kyánbifenyl-4-yI)-metyl]-l,2,4-triazol-(l ,5-c)-pyrimidín

Vzorec (XII): R] = etyl, R2 = metyl, X = N, Y = C-CH3, Xu^llY = dvojitá väzba,

Príprava podľa postupu podľa príkladu 9. Produktom bola kryštalická látka s teplotou topenia 80 °C.

Príklad 85

6-Etyl-2-metyl-4-hydrazín-5-[(2'-kyánbifenyl-4-yl)-metyl]-pyrimidín

Vzorec (IX): R j = etyl, R2 = metyl,

Príprava podľa postupu podľa príkladu 73. Produktom bola kryštalická látka s teplotou topenia 126 °C.

Príklad 90

7-Etyl-2,5-dimetyl-8-[(2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yI)-metyl]-1,2,4-triazol-( 1,5-c)-pyrimidin

Vzorec (I): R| = etyl, R2 = metyl, X = N, Y = C-CH3, X_n_iY = dvojitá väzba,

Príprava podľa postupu podľa príkladu 12. Produktom bola kryštalická látka s teplotou topenia 190 °C.

Príklad 86

7-Etyl-5-metyl-8-[(2'-kyánbifenyl-4-yl)-metyl]-l,2,4-triazol-(4,3-c)-pyrimidín

Vzorec (XII): R| = etyl, R2 = metyl, X = CH, Y = N,

X^^Y = dvojitá väzba,

Príprava podľa postupu podľa príkladu 69. Produktom bola kryštalická látka s teplotou topenia 166 °C.

Príklad 87

7-Etyl-5-metyl-8-[(2 ’-kyánbifenyl-4-yl)-metyl]-1,2,4-triazol-( 1,5 -c)-pyrimidín

Vzorec (XII): R) = etyl, R2 = metyl, X = N, Y = CH,

Xl^l^Y = dvojitá väzba, v=

R3 = N

Príprava podľa postupu podľa príkladu 19. Produktom bola kryštalická látka s teplotou topenia 230 - 231 °C.

Príklad 91

2,7-Dietyl-5-metyl-8-[(2'-kyánbifenyl-4-yl)-metylJ-1,2,4-triazol-( 1,5 -c)-pyrimidín

Vzorec (XII): Rj = etyl, R2 = metyl, X = N, Y = C-C2H5,

XiuiiuY = dvojitá väzba,

Príprava podľa postupu podľa príkladu 73 s použitím trietylortopropionátu. Produktom bola kryštalická látka s teplotou topenia 96 °C.

Príklad 92 2,7-Dietyl-5-metyl-8-[(2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl)-metyl]-1,2,4-triazol-( 1,5-c)pyrimidín

Vzorec (I): R; = etyl, R2 = metyl, X = N, Y = C-C2H5, XiamľY = dvojitá väzba,

Príprava podľa postupu podľa príkladu 70. Produktom bola kryštalická látka s teplotou topenia 117 °C.

Príprava podľa postupu podľa príkladu 19. Produktom bola kryštalická látka s teplotou topenia 220 - 222 °C.

Príklad 93 7-n-Propyl-5-metyl-2-fenyl-8-[(2'-kyánbifenyl-4-yl)-metyl]-1,2,4-triazol-( 1,5 -c)-pyrimidín

Vzorec (XII): R ] = n-propyl, R2 = metyl, X = N,

Y = C-fenyl, Xii^uY = dvojitá väzba,

Príprava podľa postupu podľa príkladu 73 s použitím trietylortobenzoátu. Produktom bola olejovitá látka, ktorá sa použila hneď na ďalšiu syntézu.

Príklad 94

7-n-Propyl-5-metyl-2-fenyl-8-[(2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl)-metyl]-1,2,4-triazol-( 1,5-c)-pyrimidín

Vzorec (I): R] = n-propyl, R2 = metyl, X = N,

Y = C-fenyl, Xr^iY = dvojitá väzba,

Príprava podľa postupu podľa príkladu 19. Produktom bola kryštalická látka s teplotou topenia 196 °C.

Príklad 95

7-etyl-5-metyl-8-[(2 ’-kyánbifenyl-4-yl)-metyl]-1,2,4-triazol-(4,3-c)-pyrimidín-3-ón(2H)

Vzorec (XII): R| = etyl, R2 = metyl, X = CO, Y = NH, XiuiuiY = jednoduchá väzba,

Príprava podľa postupu podľa príkladu 15. Produktom bola kryštalická látka s teplotou topenia 174 °C.

Príklad 96

7-Etyl-5-metyl-8-[(2'-kyánbifenyl-4-yl)-metyl]-l,2,4-triazol-(l,5-c)-pyrimidín-2-ón (3H)

Vzorec (XII): R] = etyl, R2 = metyl, X = NH, Y = CO, XuluuY = jednoduchá väzba,

V=

Príprava podľa postupu podľa príkladu 18. Produktom bola kryštalická látka s teplotou topenia 246 °C.

Príklad 97

7-Etyl-5-metyl-8-[(2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl)-metyl]-1,2,4-triazol-( 1,5-c)-pyrimidín-2-ón (3H)

Vzorec (I): R] = etyl, R2 = metyl, X = NH, Y = CO, X^i_:Y = jednoduchá väzba,

Príprava podľa postupu podľa príkladu 19. Produktom bola kryštalická látka s teplotou topenia 254 °C.

Príklad 98

7-n-Butyl-5-metyl-2-trifluórmetyl-8-[(2'-kyánbifenyl-4-yl)-metyl]-l,2,4-triazol-(l,5-c)-pyrimidín

Vzorec (XII): Rj = n-butyl, R2 = metyl, X = N,

Y = C-CF3, Xm:Y = dvojitá väzba,

Príprava podľa príkladu 75. Produktom bola kryštalická látka s teplotou topenia 110°C.

Príklad 99

7-n-Butyl-5-metyl-2-trifluórmetyl-8-[(2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl)-metyl]-l,2,4-triazol-(l,5-c)-pyrimidín Vzorec (I): Rj = n-butyl, R2 = metyl, X = N, Y = C-CF3, Xir^iY = dvojitá väzba,

Príprava podľa postupu podľa príkladu 19. Produktom bola kryštalická látka s teplotou topenia 179 - 180 °C.

Príklad 100 6-n-Propyl-2-merkapto-4-hydroxy-[(2'-kyánbifenyl-4-yl)-metylj-pyrimidín

Vzorec (VII): R] = n-propyl, R2 = SH,

5,7 g sodíka bolo rozpustených v 150 ml etanolu. K tomuto roztoku bolo pridaných 19 g tiomoíoviny. Zmes bola miešaná 5 minút, načo k nej bolo pridaných 58 g 3-oxo-2-[(2 -kyanobifenyl-4-yl)-metyl]-etylhexanoátu, pripraveného podľa príkladu 4. Zmes bola potom zahrievaná 10 hodín pod refluxom a potom bol hneď oddestilovaný za zníženého tlaku metanol. Zvyšok bol vybraný vodou a premytý do éteru, vodná fáza bola neutralizovaná prídavkom zriedenej kyseliny chlorovodíkovej a vylúčené kryštály odfiltrované, premyté vodou a éterom. Získalo sa 26 g produktu, kryštalickej látky s teplotou topenia 191 °C.

Príklad 101 6-n-Propyl-2-metyltio-4-hydroxy-5-[(2'-kyánbifenyI-4-yl)-metylj-pyrimidín

Vzorec (VII): R] = n-propyl, R2 = SCH3,

g 6-n-propyl-2-merkapto-4-hydroxy-5-[(2'-kyánbifenyl-4-yl)-metyl]-5-pyrimidínu, pripraveného postupom podľa príkladu 100, bolo miešaných 15 minút s roztokom 5 g hydroxidu draselného v 200 ml metanolu. Potom sa k zmesi pridalo 6 ml metyljodidu a zmes sa potom miešala 4 hodiny pri teplote miestnosti. Vylúčené kryštály boli oddelené, premyté vodou a potom éterom a usušené. Potom sa získalo 23 g produktu, kryštalickej látky s teplotou topenia 218 °C.

Príklad 102 6-n-Propyl-2-metyltio-4-chlór-5-[(2'-kyánbifenyl-4-yl)-metylj-pyrimidín

Vzorec (VIII)·. R] = n-propyl, R2 = SCH3,

Príprava podľa postupu podľa príkladu 9. Produktom bola kryštalická látka s teplotou topenia 88 °C.

Príklad 103

6-n-Propyl-2-metyltio-4-hydrazín-5-[(2'-kyánbifenyl-4-yl)-metyl]-pyrimidm

Vzorec (IX): R] = n-propyl, R2 = SCH3,

Príprava podľa postupu podľa príkladu 12. Produktom bola kryštalická látka s teplotou topenia 106 °C.

Príklad 104

6-n-Propyl-2-metyltio-4-hydrazín-[(2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl)-metyl]-pyrimidín

Vzorec (IX): Rj = n-propyl, R2 = SCH3,

Príprava podľa postupu podľa príkladu 19. Produktom bola kryštalická látka s teplotou topenia 224 °C.

Príklad 105

7-n-Propyl-5-metyltio-8-[(2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl)-metyl]-l ,2,4-tetrazol-(4,3-c)-pyrimidín-3-ón (2H) Vzorec (I): R] = n-propyl, R2 = SCH3, X - CO, Y = NH, X^l.Y = jednoduchá väzba,

Príprava podľa postupu podľa príkladu 15, chromatografícky čistené na silikagéli (CHCI3 a MeOH v pomere 9:1). Produktom bola kryštalická látka s teplotou topenia 259-261 °C.

Príklad 106 7-n-Propyl-5-metyl-2-amino-8-[(2'-kyánbifenyl-4-yl)-metyl]-1,2,4-triazol( 1,5-c)-pyrimidín

Vzorec (XII): R] = n-propyl, R2 = metyl, X = N, Y = C-NH2,

X^Y = dvojitá väzba,

g 6-n-propyl-2-metyl-4-hydrazín-5-[(2'-kyánbifenyl-4-yl)-metyl]-pyrimidínu, pripraveného podľa príkladu 12 a 5 g sulfátu 2-metyl-2-tiopseudomočoviny bolo zahrievaných pod rcfluxom počas 16 hodín. Po pridaní vody sa vylúčili kryštály, ktoré boli oddelené, premyté éterom a etylacetátom a potom prenesené do zriedeného roztoku lúhu sodného, načo bola vykonaná extrakcia chloroformom. Organická fáza bola sušená nad síranom horečnatým a odparená za zníženého tlaku. Zvyšok vykryštalizoval zo zmesi izopropyléteru a etylacetátu. Získalo sa 1,8 g kryštalickej látky s teplotou topenia 150 °C.

Príklad 107

7-n-Propyl-5-metyl-2-amino-8-[(2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl)-metylj-1,2,4-triazol( 1,5-c)-pyrimidín

Vzorec (I): R] = π-propyl, R2 = metyl, X = N, Y = C-NH2,

XiumY = dvojitá väzba,

Príprava podľa postupu podľa príkladu 19. Produktom bola kryštalická látka s teplotou topenia 170 - 174 °C.

Príklad 108 [7-n-Propyl-5-metyl-8-[(2 ’-kyánbifenyl-4-yl)-metyl]-1,2,4-triazol( 1,5-c)-pyrimidín-2-yl]-etylkarboxylát

Vzorec (XII): R] = n-propyl, R2 = metyl, X = N,

Y = C-CO₂Et,

X^i^iY = dvojitá väzba,

34,6 g 6-n-propyl-2-metyl-4-hydrazín-5-[(2'-kyánbifenyl-4-yl)-metyl]-pyrimidínu, pripraveného podľa príkladu 12, bolo rozpustených v 500 ml chloroformu stabilizovaného na amylén v prítomnosti 13,9 g trietylamínu. K tomto roztoku bolo pridávané po kvapkách 13,2 ml etoxalylchloridu a zmes bola miešaná 1 hodinu pri teplote miestnosti a potom 2 hodiny pod refluxom. Chloroformová fáza bola premytá vodou, usušená a odparená za zníženého tlaku. Zvyšok vykryštalizoval zo zmesi acetón/éter a poskytol 25 g hydrazidu s teplotou topenia 176 °C. Tento hydrazid bol ďalej zahrievaný 6 hodín pod refluxom v 60 ml fosforoxychloridu. Zmes bola vo vákuu zahustená, zvyšok vybraný do chloroformu, vzniknutý roztok premytý vodou a roztokom bikarbonátu sodného. Potom bol sušený nad síranom horečnatým a vákuovo odparený. Vzniknutý zvyšok kryštalizoval zo zmesi éter/izopropyléter. Tak bolo získaných 15,7 g produktu vo forme kryštalickej látky s teplotou topenia 108 °C.

Príklad 109 [7-n-Propyl-5-metyl-8-[(2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl)-metyl]-l ,2,4-triazol(l ,5-c)-pyrimidín-2-yl]etylkarboxylát Vzorec (I): R] = n-propyl, R2 = metyl, X = N,

Y = C-CO₂Et,

Xllci^Y = dvojitá väzba,

Príprava podľa postupu podľa príkladu 19. Produktom bola kryštalická látka s teplotou topenia 168 - 170 °C.

Príklad 110

Kyselina [7-n-propyl-5-metyl-8-[(2 '-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl)-metylj-1,2,4-triazol(l ,5-c)-pyrimidín-2-yl]-karboxylová

Vzorec (I): R[ = n-propyl, R₂ = metyl, X = N,

Y = C-CO₂H,

Xr^rY = dvojitá väzba,

Príprava podľa postupu podľa príkladu 19. Produktom bola kryštalická látka s teplotou topenia 236 - 238 °C.

Príklad 113

Kyselina [4'-[(7-n-butyl-5-metyl-2-oxo-1,2,4-triazol( 1,5-c)-pyrimidín (3H)-8-yl)-metyl]-bifenyl-2-yl]-karboxylová

Vzorec (VII): R] = n-butyl, R₂ = metyl, X = NH, Y = CO,

Xiu^rY = jednoduchá väzba,

g 7-n-butyl-5-metyl-8-[-(2 -kyánbifenyl-4-yl)-metyl]-l,2,4-triazol(l,5-c)-pyrimidín-2-ónu (3H) pripraveného podľa príkladu 111, bolo zahrievaných 10 hodín pod refluxom v roztoku 6 g lúhu sodného rozpusteného v 30 ml etylénglykolu a 2 ml vody. Tento roztok bol po ochladení okyslený kyselinou chlorovodíkovou na pH = 5. Vzniknuté kryštály boli oddelené, usušené a potom premyté acetónom. Tak sa získalo 5 g produktu, kryštalickej látky s teplotou topenia 210 - 211 °C.

Príklad 114 6-n-Propyl-4-hydroxy-5-(2'-kyánbifenyl-4-yl-metyl)-pyrimidín

Vzorec (VII): R] = n-propyl, R₂ = H,

2,8 g [7-n-propyl-5-metyl-8-[(2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl)-metylj-1,2,4-triazol-( 1,5-c)pyrimidín-2-yl]-etylkarboxylátu pripraveného podľa príkladu 109 bolo rozpustených v roztoku 1,8 g karbonátu sodného v 30 ml vody. Vzniknutý roztok bol miešaný 30 hodín pri teplote miestnosti, potom bol okyslený prebublávaním SO₂ a extrahovaný dichlórmetánom. Organická fáza bola usušená nad síranom horečnatým a odparená za zníženého tlaku do sucha. Zvyšok vykryštalizoval zo zmesi acetón/éter. Tak vzniklo

2,3 g produktu kryštalickej látky s teplotou topenia 193 -194 °C.

Príklad 111

7-n-Butyl-5-metyl-8-[(2'-kyánbifenyl-4-yl)-metyl]-l,2,4-triazol( 1,5-c)-pyrimidín-2-ón (3 H)

Vzorec (XII): R] = n-butyl, R₂ = metyl, X = NH, Y = CO,

X^iiiY = jednoduchá väzba,

Príprava podľa postupu podľa príkladu 18. Produktom bola kryštalická látka s teplotou topenia 235 °C.

Príklad 112

7-n-Butyl-5-metyl-8-[(2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl)-mety 1]-1,2,4-triazol-( 1,5 -c)-pyrimidín-2-ón (3 H) Vzorec (I): R] = n-butyl, R₂ = metyl, X = NH, Y = CO, Xu^rY = jednoduchá väzba,

g 6-n-propyl-2-metyltio-4-hydroxy-5-[(2-kyánbifenyl-4-yl)-metyl-pyrimidínu, pripraveného podľa príkladu 101, bolo rozpustených v 250 ml bis(2-metoxyetyl)éteru (diglymu). Do roztoku bolo pridaných 60 g Raney - Ni. Zmes bola zahrievaná 3 hodiny pod refluxom. Katalyzátor bol potom odfiltrovaný a premytý etanolom. Filtrát bol zahustený vo vákuu a zvyšok chromatografovaný na silikagéli s použitím zmesi chloroform/acetón v pomere 8 : 2 ako eluantu. Tak sa získalo 14,2 g produktu, kryštalickej látky s teplotou topenia 158 °C.

Príklad 115

6-n-Propyl-4-chlór-5-(2'-kyánbifenyl-4-yl-metyl)-pyrimidín

Vzorec (VIII): R] = n-propyl, R₂ = H,

Príprava bola vykonaná podľa príkladu 9. Produktom bola kryštalická látka s teplotou topenia 95 °C.

Príklad 116

6-n-Propyl-4-hydrazín-5-[(2'-kyánbifenyl-4-yl)-metylJ-pyrimidín

Vzorec (IX): R| = n-propyl, R₂ = H,

Príprava bola vykonaná podľa príkladu 12. Produktom bola kryštalická látka s teplotou topenia 120 °C.

Príklad 117 7-n-Propyl-8-[(2'-kyánbifenyl-4-yl)-metyl]-l,2,4-triazol(4,3-c)-pyrimidín -3-ón

Vzorec (XII): R] = n-propyl, R2 = H, X = CO, Y = NH, X^inY jednoduchá väzba,

V=

Príprava bola vykonaná postupom podľa príkladu 15.

Produktom bola kryštalická látka s teplotou topenia 124 °C.

Príklad 118 7-n-Propyl-8-[(2'-kyánbifenyl-4-yl)-metyl]-l,2,4-triazol(l,5-c)pyrimidín -2-ón (3H)

Vzorec (XII): R] = n-propyl, R2 = H, X = NH, Y = CO, X^EY = jednoduchá väzba,

Príprava bola vykonaná postupom podľa príkladu 18.

Produktom bola kryštalická látka s teplotou topenia 199 °C.

Príklad 119

7-n-Propyl-8-[(2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl)-metyl]-l,2,4-triazol-(l,5-c)pyrimidín -2-ón (3H)

Vzorec (I): R| = n-propyl, R2 = H, X = NH, Y = CO, Xii^rY = jednoduchá väzba,

Príprava bola vykonaná postupom podľa príkladu 19. Produktom bola kryštalická látka s teplotou topenia 131-133 °C.

Príklad 122

6-n-Butyl-2-metyl-4-hydrazín-5-[(2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl)-metyl]-pyrimidín

Vzorec (IX): Rj = n-butyl, R2 = metyl,

Príprava bola vykonaná postupom podľa príkladu 67.

Produktom bola kryštalická látka s teplotou topenia 166 °C.

Príklad 123

7-n-Butyl-5-metyl-8-[(2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl)-metyl]-1,2,4-triazol(4,3-c)pyrimidín

Vzorec (1): R] = n-butyl, R2 = metyl, X = CH, Y = N,

XcuciY = dvojitá väzba,

Príprava bola vykonaná postupom podľa príkladu 72, chromatografické čistenie na silikagéli s použitím zmesi dichlórmetán/metanol v pomere 95 : 5 (druhý eluovaný produkt). Výsledná látka - kryštály s teplotou topenia 185 - 186°C.

Príprava bola vykonaná postupom podľa príkladu 19. Produktom bola kryštalická látka s teplotou topenia 190 - 192 °C.

Príklad 120

7-n-Propyl-8-[(2 '-kyánbifenyl-4-yl)-metylj-1,2,4-triazol( 1,5-c)pyrimidín

Vzorec (XII): R] = n-propyl, R2 = H, X = N, Y = CH, XlcllcY = dvojitá väzba,

Príklad 124

7-n-Butyl-5-metyl-8-[(2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl)-metyl]-l ,2,4-triazol(l ,5-c)pyrimidín

Vzorec (I): R] = n-butyl, R2 = metyl, Y = CH, X = N,

XcllciY = dvojitá väzba,

Pripravené postupom podľa príkladu 69 a 70. Produktom bola kryštalická látka s teplotou topenia 104 °C.

Príklad 121 7-n-Propyl-8-[(2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl)-metyl]-l,2,4-triazol( 1,5-c)pyrimidín

Vzorec (I): R| = n-propyl, R2 = H, X = N, Y = CH, Xr^rY = dvojitá väzba,

Príprava bola vykonaná postupom podľa príkladu 123, čistenie chromatograficky na silikagéli s použitím zmesi dichlórmetán - chloroform v pomere 95 : 5 ako eluantu. Kryštalický produkt s teplotou topenia 172 - 173 °C.

Príklad 125 7-n-Butyl-5-metyl-8-[(2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl)-metyl]-3-merkapto-l,2,4-triazol-(4,3-c)pyrimidín Vzorec (I): Rj = n-butyl, R2 = metyl, X = C-SH, Y = N, X:lc^:Y = dvojitá väzba,

5,9 g 6-n-butyl-2-metyl-4-hydrazín-5-[(2’-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl)-metyl]-pyridínu, pripraveného postupom podľa príkladu 122, bolo pridaných k zmesi obsahujúcej 3,1 ml sírouhlíka, 1,4 g lúhu sodného, 36 ml metanolu a 2 ml vody. Táto zmes bola 1 hodinu zahrievaná pod refluxom a potom odparená do sucha. K zvyšku sa pridalo 80 ml etanolu a vzniknutá zmes bola 1 hodinu zahrievaná pod refluxom. Potom bola zahustená za zníženého tlaku, zvyšok bol vybraný vodou, okyslený kyselinou chlorovodíkovou a extrahovaný dichlórmetánom. Organická fáza bola odparená a zvyšok chromatografovaný na silikagéli s použitím zmesi dichlórmetán - metanol v pomere 95 : 5 ako eluantu. Tak sa získalo 3,2 g produktu, kryštalickej látky s teplotou topenia 172 - 173 °C.

Príklad 126 7-n-Butyl-5-metyl-8-[(2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl)-metyl]-2-merkapto-1,2,4-triazol-( 1,5-c)pyrimidín Vzorec (I): R| = n-butyl, R2 = metyl, X = N, Y = C-SH, X^urY = dvojitá väzba,

2,7 g 7-n-butyl-5-metyl-8-[(2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl)-metyl]-3-merkapto-l,2,4-triazol(4,3-c)-pyrimidínu bolo rozpustených v 100 ml vody a 0,6 g lúhu sodného. Zmes bola zahrievaná 3 hodiny pod refluxom, potom bola ochladená a okyslená kone, kyselinou chlorovodíkovou. Potom bola extrahovaná dichlórmetánom. Organická fáza bola sušená a odparená za zníženého tlaku. Zvyšok bol chromatografovaný na silikagéli s použitím zmesi dichlórmetán - metanol v pomere 95 : 5. Tak sa získal 1 g produktu, kryštalickej látky s teplotou topenia 135 - 137 “C.

Príklad 127 [7-n-Butyl-5-metyl-8-[(2'-kyánbifenyl-4-yl)-metyl]-l,2,4-triazol-(l,5-c)-pyrimidín-2-yl]-2-oxyetanol

Vzorec (XII): R] = n-butyl, R2 = metyl, X = N,

Y = C-CCH2-CH2OH

Príprava bola vykonaná postupom opísaným v príklade 27 s použitím 2-brómetanolu. Produktom bola olejovitá látka, ktorá bola sama osebe použitá na ďalšiu syntézu.

Príklad 128

Acetát-[7-n-butyl-5-metyl-8-[(2'-kyánbifenyl-4-yl)-metyl]-1,2,4-triazol-( 1,5 -c)pyrimidín-2-yl]-2-oxy etanolu

Vzorec (XII): Rj = n-butyl, R2 = metyl, X = N,

Y = C-OCH2-CH2-O-CO-CH3 XcuurY = dvojitá väzba,

4,4 g [7-n-butyl-5-metyl-8-[(2'-kyánbifenyl-4-yl)-metylj-1,2,4-triazol( 1,5-c)-pyrimidín-2-yl]-2-oxyetanolu, pripraveného postupom podľa príkladu 127, sa zahrievalo 2 hodiny pod refluxom v roztoku 45 ml acetánhydridu. Zmes sa potom odparila do sucha. Tak sa získalo 5 g produktu olejovitej látky, ktorá bola hneď použitá sama osebe na ďalšiu syntézu.

Príklad 129

Acetát-[7-n-butyl-5-metyl-8-[(2 '-(5 -tetrazolyl)bifenyl-4-yl)-mctyl]-l,2,4-triazol-(l,5-c)pyrimidín-2-yl]-2-oxyetanolu

Vzorec (I): R] = n-butyl, R2 = metyl, X = N, Y = C-OCH2-CH2-O-CO-CH3

Xjcu^iY = dvojitá väzba,

Príprava bola vykonaná postupom opísaným v príklade 19. Produktom bola kryštalická látka s teplotou topenia 141 - 143 °C.

Príklad 130 [7-n-Butyl-5-metyl-8-[(2'-kyánbifenyl-4-yl)-metyl]-l,2,4-triazol-( 1,5-c)pyrimidín-2-yl]-merkaptoetylacetát Vzorec (XII): R] = n-butyl, R2 = metyl, X = N, Y = C-SCH2-CO2Et, Xi^ďY = dvojitá väzba,

Pripravené postupom podľa príkladu 27 s použitím etylbrómacetátu a 7-n-butyl-5-metyl-2-merkapto-8-[(2’-kyánbifenyl-4-yl)-metyl]-l,2,4-triazol-(l,5-c)pyrimidínu. Produktom bola kryštalická látka s teplotou topenia 93 °C.

Príklad 131 [7-n-Butyl-5-metyl-8-[(2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl)-metylj-1,2,4-triazol-(l ,5-c)pyrimidín-2-yl]-etylmerkaptoacetát

Vzorec (I): R] = n-butyl, R2 = metyl, X = N, Y = C-SCH₂-CO2Et, X—Y = dvojitá väzba

Príprava bola vykonaná postupom podľa príkladu 19. Produktom bola kryštalická látka s teplotou topenia 155 - 156 °C.

Príklad 132

Acetát [7-n-butyl-5-metyl-8-[(2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl)-metyl]-l,2,4-triazol-(l,5-c)pyrimidín-2-yl]-2-merkaptoetanolu

Vzorec (I): R] = n-butyl, R₂ = metyl, X = N,

Y = C-SCH2-CH2-O-CO-CH3, XmirY = dvojitá väzba,

Xi^mY = jednoduchá väzba,

Pripravený postupom podľa príkladu 18. Produktom je kryštalická látka s teplotou topenia 208 °C.

Pripravené postupom podľa príkladu 27 s použitím 2-bróm-etanolacetátu a 7-n-butyl-5-metyl-2-merkapto-[(2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl)-metylj-1,2,4-triazol-( 1,5-c)-pyrimidínu, pripraveného podľa príkladu 126.

Príklad 133 6-n-Propyl-2-etyl-4-hydroxy-5-[(2'-kyánbifenyl-4-yl)-metylj-pyrimidín

Vzorec (VII): R| = n-propyl, R₂ = etyl,

Pripravený postupom podľa príkladu 6. Produktom je kryštalická látka s teplotou topenia 216 °C.

Príklad 134

6-n-Propyl-2-etyl-4-chlór-5-[(2'-kyánbifenyl-4-yl)-metyl]-pyrimidín

Vzorec (VIII): R| = n-propyl, R₂ = etyl,

Príklad 138

7-n-PropyI-5-metyl-8-[(2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl)-metyl]-l ,2,4-triazol-(l,5-c)-pyrimidín-2-ón (3H)

Vzorec (I): R] = n-propyl, R2 = etyl, X = NH, Y = CO,

Xll^Y = jednoduchá väzba,

Pripravený postupom podľa príkladu 19. Produktom je kryštalická látka s teplotou topenia 255 - 256 °C.

Príklad 139

2,6-di-n-Propyl-4-hydroxy-5-[(2'-kyánbifenyl-4-yl)-

-metylj-pyrimidín

Vzorec (VII): R] = R2 = n-propyl

Pripravený postupom podľa príkladu 9. Produktom je olejovitá látka, ktorá sa použije sama osebe na ďalšiu syntézu.

Príklad 135

6-n-Propyl-2-etyl-4-hydrazín-5-[(2'-kyánbifenyl-4-yl)-metylj-pyrimidín

Vzorec (IX): R[ = n-propyl, R₂ = etyl,

Pripravený postupom podľa príkladu 12. Produktom boli kryštály s teplotou topenia 80 °C.

Príklad 136

7-n-Propyl-5-etyl-8-[(2'-kyánbifenyl-4-yl)-metyl]-l,2,4-triazol-(4,3-c)-pyrimidín-3-ón (2H)

Vzorec (XII): R[ = n-propyl, R₂ = etyl, X = CO, Y = NH, X—:·-Y = jednoduchá väzba,

Pripravený postupom podľa príkladu 15. Produktom je kryštalická látka s teplotou topenia 170 °C.

Príklad 137 7-n-Propyl-5-etyl-8-[(2'-kyánbifenyl-4-yl)-metyl]-l,2,4-triazol-( 1,5 -c)-pyrimidín-2-ón (3H)

Vzorec (XII): R| = n-propyl, R₂ = etyl, X = NH, Y = CO,

Pripravený podľa postupu opísaného v príklade 6. Produktom je kryštalická látka s teplotou topenia 150 °C.

Príklad 140

2,6-di-n-Propyl-4-chlór-5-[(2'-kyánbifenyl-4-yl)-metyl]-

-pyrimidín

Vzorec (VIII): R; = R₂ = n-propyl,

Príprava podľa postupu podľa príkladu 9. Produktom bola olejovitá látka použitá sama osebe na ďalšiu syntézu.

Príklad 141

2,6-di-n-Propyl-4-hydrazín-5-[(2'-kyánbifenyl-4-yl)-metylj-pyrimidín

Vzorec (IX): R | = R₂ = n-propyl,

Pripravený postupom podľa príkladu 12. Produktom je olejovitá látka použitá sama osebe na ďalšiu syntézu.

Príklad 142

5,7-di-n-Propyl-8-[(2'-kyánbifenyl-4-yl)-metyl]-l,2,4-triazol-(4,3-c)-pyrimidín-3-ón (2H)

Vzorec (XII): Rj = R₂ = n-propyl, X = CO, Y = NH,

X—.-—Y = jednoduchá väzba,

Pripravený postupom podľa príkladu 15. Produktom je kryštalická látka s teplotou topenia 149 °C.

Príklad 143

5,7-di-n-Propyl-8-[(2’-kyánbifenyl-4-yl)-metyl]-1,2,4-

-triazol-(l ,5-c)-pyrimidin-2-ón (3H)

Vzorec (XII): R| =“ R₂ ~ n-propyl, X = NH, Y = CO, Xii^riY = jednoduchá väzba,

Y = C-NH-CH₂CO₂Et, Xi^inY = dvojitá väzba,

Príprava postupom podľa príkladu 79 s použitím izotiokyanátoacetátu etylnatého. Produktom je kryštalická látka s teplotou topenia 132 °C.

Príklad 148 [7-n-Propyl-5-metyl-8-[(2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl)-metyl]-1,2,4-triazo 1 -(1,5 -c)-pyrimidín-2-yl]-etylaminoacetát

Vzorec (I): R | = n-propyl, R₂ = metyl, X = N,

Y = C-NH-CH₂CO₂Et, X—Y = dvojitá väzba,

Pripravený postupom podľa príkladu 18. Produktom je kryštalická látka s teplotou topenia 184 °C.

Príklad 144

5,7-di-n-Propyl-8-[(2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl)-metyl]-1,2,4-triazol-( 1,5 -c)-pyrimidín-2-ón (3 H)

Vzorec (I): Rj = R₂ = n-propyl, X = NH, Y = CO, XmimY = jednoduchá väzba,

Príprava postupom podľa príkladu 19. Produktom je kryštalická látka s teplotou topenia 180-181 °C.

Príklad 149 [7-Etyl-5-metyl-8-[(2'-kyánbifenyl-4-yl)-metyl]-l,2,4-triazol-(l,5-c)-pyrimidín-2-yl]-etylkarboxylát

Vzorec (XII): R] = etyl, R₂ = metyl, X = N, Y = C-CO₂Et X- - Y = dvojitá väzba,

Pripravený postupom podľa príkladu 19. Produktom bola kryštalická látka s teplotou topenia 258-259 °C.

Príklad 145 [7-n-Propyí-5-metyl-8-[(2'-kyánbifenyl-4-yl)-metyl]-l,2,4-triazol-(l,5-c)-pyrimidín-2-yl]-etylacetát

Vzorec (XII): R] = n-propyl, R? - metyl, X = N,

Y = C-CH₂CO₂Et, X—y = dvojitá väzba,

Príprava postupom podľa príkladu 108. Produktom je kryštalická látka s teplotou topenia 160 °C.

Príklad 150 {7-Etyl-5-metyl-8-[(2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl)-metyl]-1,2,4-triazol-( 1,5-c)-pyrimidín-2-yl} -etylkarboxylát

Vzorec (I): Rj = etyl, R₂ = metyl, X = N, Y = C-CO₂Et Xl^ľY = dvojitá väzba,

Pripravený postupom podľa príkladu 108 s použitím etylesterchloridu kyseliny malonovej. Produktom je kryštalická látka s teplotou topenia 100 °C.

Príklad 146 [7-n-Propyl-5-metyl-8-[(2-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl)-metylj-1,2,4-triazol-( 1,5-c)-pyrimidín-2-yl]-etylacetát Vzorec (I): R] = n-propyl, R₂ = metyl, X = N,

Y = C-CH₂CO₂Et, X.......Y = dvojitá väzba,

Príprava postupom podľa príkladu 19. Produktom je kryštalická látka s teplotou topenia 207 - 208 °C.

Príklad 151

7-n-Propyl-2-metoxymetyl-5-metyl-8-[(2'-kyánbifenyl-4-yl)-metyl]-1,2,4-triazol-( 1,5 -c)-pyrimidín

Vzorec (XII): Rj = n-propyl, R₂ = metyl, X = N,

Y = C-CH₂OCH₃,

X.......Y = dvojitá väzba,

Pripravený postupom podľa príkladu 19. Produktom je kryštalická látka s teplotou topenia 150 °C.

Príklad 147 [7-n-Propyl-5-metyl-8-[(2'-kyánbifenyl-4-yl)-metyl]-l,2,4-triazol-(l,5-c)-pyrimidín-2-yl]-etylaminoacetát

Vzorec (XII): R) = n-propyl, R₂ = metyl, X = N,

Príprava postupom podľa príkladu 108 s použitím chloridu kyseliny 2-metoxyoctovej. Produktom je olejovitá látka, ktorá sa sama osebe používa na ďalšiu syntézu.

Príklad 152

7-n-Propyl-5-metyl-2-metoxymetyl-8-[(2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl)-metyl]-1,2,4-triazol-( 1,5-c)-pyrimidín

Vzorec (I): R] = n-propyl, R2 = metyl, X = N,

Y = C-CH2-OCH3, X...----.Y = dvojitá väzba,

Príprava postupom podľa príkladu 6. Produktom je kryštalická látka s teplotou topenia 230 °C.

Príklad 157

6-Cyklopropyl-2-metyl-4-chlór-5-[(2'-kyánbifenyl-4-yl)-metylj-pyrimidín

Vzorec (VIII): R] = cyklopropyl, R₂ = metyl,

Príprava postupom podľa príkladu 19. Produktom je kryštalická látka s teplotou topenia 130 - 131 °C.

Príklad 153

Kyselina [7-etyl-5-metyl-8-[(2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl)-metyl]-1,2,4-triazol-( 1,5-c)-pyrimidín-2-yl]-karboxylová

Vzorec (I): R] = etyl, R2 = metyl, X = N, Y = C-CO₂H

X.......Y = dvojitá väzba,

2,2 g [7-etyl-5-metyl-8-[(2'-5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl)-metyl]-l,2,4-triazol-(l,5-c)-pyrimidín-2-yl]-etylkarboxylátu, pripraveného postupom podľa príkladu 150, bolo rozpustených v 50 ml vody obsahujúcej 0,65 g lúhu sodného. Zmes bola zahrievaná 3 hodiny na 80 °C, potom bola ochladená a okyslená prebublávaním SO₂. Vzniknuté kryštály boli oddelené, premyté éterom a etylacetátom. Tak sa získalo 1,4 g produktu, kryštalickej látky s teplotou topenia 194 - 198 °C.

Príklad 154

-Cyklopropyl-3 -oxo-etylpropionát Vzorec (II): R] = cyklopropyl, Rg = etyl Príprava postupom podľa príkladu 1. Produktom je olejovitá látka s teplotou varu T₂o = 115 - 118 °C.

Príklad 155 2-[(2'-Kyánbifenyl-4-yl)-metyl]-3-cyklopropyl-3-oxo-etylpropionát

Vzorec (IV): R| = cyklopropyl, Rf, = etyl,

Príprava postupom podľa príkladu 3. Produktom je 0lejovitá látka, ktorá sa použije sama osebe na ďalšiu syntézu.

Príklad 156

6-Cyklopropyl-2-metyl-4-hydroxy-5-[(2'-kyánbifenyl-4-yl)-metyl]-pyrimidín

Vzorec (VII): R] = cyklopropyl, R₂ = metyl,

Príprava postupom podľa príkladu 9. Produktom je olejovitá látka, ktorá bola použitá sama osebe na ďalšiu syntézu.

Príklad 158

6-Cyklopropyl-2-metyl-4-hydrazín-5-[(2'-kyánbifenyl-4yl)-metyl]-pyrimidín

Vzorec (IX): R] = cyklopropyl, R₂ = metyl,

Príprava postupom podľa príkladu 12. Produktom je kryštalická látka s teplotou topenia 170 °C.

Príklad 159 7-Cyklopropyl-5-metyl-8-[(2'-kyánbifenyl-4-yl)-metyl]-1,2,4-triazol-(4,3-c)-pyrimidín-3-ón (2H)

Vzorec (XII): R] = cyklopropyl, R₂ = metyl, X = CO,

Y = NH, X.......Y = jednoduchá väzba,

Príprava postupom podľa príkladu 15. Produktom je kryštalická látka s teplotou topenia 204 °C.

Príklad 160

7-Cyklopropyl-5-metyl-8-[(2'-kyánbifenyl)-metyl]-l,2,4-triazol-( 1,5 -c)-pyrimidín-2-ón (3H)

Vzorec (XII): R] = cyklopropyl, R₂ = metyl, X = CO, Y = NH,

X.......Y = jednoduchá väzba,

Príprava postupom podľa príkladu 18. Produktom je kryštalická látka s teplotou topenia 270 °C.

Príklad 161

7-Cyklopropyl-5-metyl-8-[(2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl)-metyl]-l,2,4-triazol-(l ,5-c)-pyrimidín-2-ón (3H)

Vzorec (I): R] = cyklopropyl, R₂ = metyl, X = CO,

Y = NH, X.......Y = jednoduchá väzba,

Príprava postupom podľa príkladu 19. Produktom je kryštalická látka s teplotou topenia 264 - 265 °C.

Príklad 162

7-Cyklopropyl-2,5-dimetyl-8-[(2'-kyánbifenyl-4-yl)-metyl]-1,2,4-triazol-( 1,5 -c)-pyrimÍdín

Vzorec (XII): R] = cyklopropyl, R2 = metyl, Y = C-CH3,

X = N, Xn^ďY = dvojitá väzba,

Príprava postupom podľa príkladu 73. Produktom je kryštalická látka s teplotou topenia 120 °C.

Príklad 163

7-Cyklopropyl-2,5-dimetyl-8-[(2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl)-metyl]-l,2,4-triazol-(l,5-c)-pyrimidín

Vzorec (I): R[ = cyklopropyl, R2 = metyl, Y = C-CH3,

X = N,

X-......Y = dvojitá väzba,

Príprava postupom podľa príkladu 12. Produktom je olejovitá látka, ktorá sa použije sama osebe na ďalšiu syntézu.

Príklad 167 7-n-propyl-5-metoxymetyl-8-[(2'-kyánbifenyl-4-yl)-metyl]-l ,2,4-triazol(4,3-c)pyrimidín-3-ón (2H)

Vzorec (XII): R| = n-propyl, R₂ = CH2OCH3, X = CO, Y-NH,

XuuuľY = jednoduchá väzba,

Príprava postupom podľa príkladu 15. Produktom je kryštalická látka s teplotou topenia 108 °C.

Príklad 168

7-n-Propyl-5-metoxymetyl-8-[(2'-kyánbifenyl-4-yl)-metyl]-l,2,4-triazol(l,5-c)pyrimidín-2-ón (3H)

Vzorec (XII): R] = n-propyl, R₂ = ClbOCl^ Y = CO, X = NH, XcuuiY = jednoduchá väzba,

Príprava postupom podľa príkladu 19. Produktom je kryštalická látka s teplotou topenia 186 - 188 °C.

Príklad 164

6-n-Propyl-2-metoxymetyl-4-hydroxy-5-[(2'-kyánbifenyl-4-yl)-metyl]-pyrimidín

Vzorec (VII): R] = n-propyl, R2 = CH2OCH3,

Príprava postupom podľa príkladu 6 s použitím hydrochloridu metoxyacetamidínu, ktorého príprava je opísaná v publikácii, ktorej odkaz je v C.A., 63, str. 9963e. Produktom je kryštalická látka s teplotou topenia 134 °C.

Príklad 165

6-n-Propyl-2-metoxymetyl-4-chlór-5-[(2'-kyánbifenyl-4-yl)-metyl]-pyrimidín

Vzorec (VIII): R| = n-propyl, R2 = CH2OCH3,

Príprava postupom podľa príkladu 9. Produktom je olejovitá látka, používaná sama osebe na ďalšiu syntézu.

Príklad 166

6-n-Propyl-2-metoxymetyl-4-hydrazín-5-[(2'-kyánbifenyl-4-yl)-metyl]-pyrimidín

Vzorec (IX): R| = n-propyl, R2 = CH2OCH3,

Príprava postupom podľa príkladu 18. Produktom je olejovitá látka, ktorá sa používa sama osebe na ďalšiu syntézu.

Príklad 169

7-n-Propyl-5-metoxymetyl-8-[(2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl)-mety 1 ]-1,2,4-triazol( 1,5 -c)pyrimidín-2-ón (3H) Vzorec (I): Ri = n-propyl, R2 = CH₂OCH_3j Y = CO, X = NH, Xi^iY = jednoduchá väzba,

Príprava podľa príkladu 19. Produktom je kryštalická látka s teplotou topenia 166 - 168 °C.

Príklad 170

7-n-Propyl-5-metoxymetyl-2-metyl-8-[(2'-kyánbifenyl-4-y l)-metyl]-1,2,4-triazol( 1,5-c)pyrimidín

Vzorec (XII): R| = n-propyl, R2 = CH2OCH3,

Y = C-CH3, X = N, X^^iY = dvojitá väzba,

Príprava postupom podľa príkladu 73. Produktom je olejovitá látka, ktorá sa používa sama osebe na ďalšiu syntézu.

Príklad 171 7-n-Propyl-5-metoxymetyl-2-metyl-8-[(2'-(5-tetrazoly1)-bifenyl-4-yl)-metyl]-l,2,4-triazol(l,5-c)pyrimidín

Vzorec (I): R; = n-propyl, R2 = C^OCF^ Y = C-CH3, X = N,

SK 279902 Β6

XuuuiY = dvojitá väzba,

Príprava postupom podľa príkladu 19. Produktom je kryštalická látka s teplotou topenia 137 - 138 °C.

Príklad 172 4-(3-Kyán-2-tienyl)-benzylbromid

A. 4'-Metyl-4-chlórbutyrofenón ml toluénu a 70,5 g chloridu kyseliny 4-chlórmaslovej bolo rozpustených v 100 ml dichlórmetánu a roztok bol priliaty pri 10 °C k suspenzii 74 g AICI3 v 200 ml dichlórmetánu. V priebehu 1/4 hodiny sa nechá teplota stúpnuť. Zmes sa chladí vodou s ľadom. Organická fáza sa potom suší nad síranom horečnatým, odparí sa za zníženého tlaku a poskytne tak 96,9 g 4'-metyl-4-chlórbutyrofcnónu vo forme olejovitej látky, ktorá sa hneď použije sama osebe na ďalšiu syntézu.

B. Aldehyd kyseliny alfa-chlór-beta-(2-chlóretyl)-4-metylškoricovej

130 ml fosforoxychloridu bolo pomaly pridaných pri 0 °C k 130 ml dimetylformamidu. Potom bolo pridaných

117,5 g 4'-metyl-4-chlórbutyrofenónu, pripraveného postupom A. rozpusteného v 50 ml dimetylformamidu. Tento roztok bol pridávaný po kvapkách. Zmes bola potom miešaná 1 hodinu pri teplote miestnosti, potom 2 hodiny pri 50 °C a 1 hodinu pri 70 °C. Potom bola zmes naliata na ľad a vybraná éterom. Éterová fáza bola premytá nasýteným roztokom bikarbonátu sodného, usušená nad síranom sodným a odparená za zníženého tlaku. Získalo sa tak 133 g produktu vo forme olejovitej látky. Produkt bol ihneď použitý na ďalšiu syntézu.

C. Aldehyd kyseliny 2-(4-metylfenyl)-4,5-dihydro-3-tiofén-karboxylovej

15,5 g aldehydu kyseliny alfa-chlór-beta-(2-chlóretyl)-4-metyl-škoricovej, pripraveného postupom B. a 22 g sulfidu sodného (9 H2O) bolo pridaných do 200 ml tetrahydrofuránu. Bola pridaná voda v množstve dostatočnom na to, aby sulfid sodný prešiel celkom do roztoku. Zmes bola potom zahrievaná 3 hodiny pod refluxom, potom bola ochladená a extrahovaná éterom. Organická fáza bola dekantovaná, premytá vodou, sušená nad síranom horečnatým a odparená vo vákuu. Získalo sa tak 13,5 g produktu olejovitej látky, ktorá bola použitá sama osebe na ďalšiu syntézu.

D. 2-(4-Metylfenyl)-3-kyán-4,5-dihydrotiofén g aldehydu kyseliny 2-(4-metylfenyl)-4,5-dihydro-3-tiofénkarboxylovej, pripraveného postupom C. a 6,5 g hydroxylamínu hydrochloridu bolo vnesených do zmesi 40 ml etanolu a 10 ml vody. Pridal sa roztok 4,7 g karbonátu sodného v 10 ml vody. Zmes bola miešaná za teploty miestnosti 1/2 hodiny, potom bola extrahovaná éterom. Éterová fáza bola premytá vodou, usušená nad síranom sodným a odparená vo vákuu. Získalo sa 15,2 g žltého gumovitého zvyšku. K tomuto zvyšku bolo pridaných 13 ml acctánhydridu. Zmes po jemnom zahriatí zhnedla a stala sa kvapalná. Zmes bola potom zahrievaná 1 hodinu pod refluxom, potom vliata na ľad, extrahovaná dichlórmetánom a premytá nasýteným roztokom bikarbonátu sodného. Organická fáza bola potom sušená nad síranom horečnatým, odparená za zníženého tlaku a získaný zvyšok bol chromatografovaný na silikagéli s použitím dichlórmetánu. Získalo sa tak 10 g produktu olejovitej látky, ktorá bola ihneď použitá na ďalšiu syntézu.

E. 2-(4-Metylfenyl)-3-kyántiofén

49,9 g 2-(4-metylfenyl)-3-kyán-4,5-dihydrotiofénu, pripraveného postupom D. bolo rozpustených v 200 ml tetrachlórmetánu. Zmes bola zahrievaná pod refluxom a po dvoch hodinách k nej bolo pridaných 11 g brómu rozpusteného v 200 ml tetrachlórmetánu. Roztok brómu bol pridávaný po kvapkách. V zahrievaní pod refluxom sa pokračovalo, kým neprestal vývoj bromovodíka. Potom sa rozpúšťadlo odparilo za zníženého tlaku. Zvyšok bol vybraný do 200 ml bezvodého tetrahydrofuránu. K extraktu sa pridalo 28 g terc.-butylátu draselného. Zmes sa zahrievala 1 hodinu pod refluxom, potom bola ochladená, doplnená vodou a chloridom sodným a extrahovaná éterom. Organická fáza bola odparená za zníženého tlaku. Získalo sa tak 31,8 g produktu vo forme olejovitej látky, ktorá bola použitá sama osebe na ďalšiu syntézu.

F. 4-(3 -Kyántienyl-2-yl)-benzylbromid

24,5 g 2-(4-metylfenyl)-3-kyántiofénu, pripraveného postupom E. bolo rozpustených v 200 ml tetrachlórmetánu. K tomuto roztoku bolo pridaných 21,9 g N-brómsukcínimidu a 0,1 g benzoylperoxidu. Zmes sa zahrievala 24 hodín pod refluxom. Kryštáliky sukcínimidu boli odfiltrované a rozpúšťadlo odparené za zníženého tlaku. Zvyšok bol vybraný do zmesi hexán - etylacetát. Roztok bol nechaný 24 hodín vykryštalizovať. Získalo sa 14 g produktu kryštalickej látky s teplotou topenia 80 °C.

Príklad 173

2-[4-(3-Kyántienyl-2-yl)benzyl]-3-oxo-etylhexanoát

Vzorec (IV): R] = n-propyl, Rg = etyl,

g etyl-3-oxohexanoátu bolo rozpustených v 150 ml tetrahydrofuránu. K tejto zmesi bolo pridaných 12,9 g 4-(3-kyántienyl-2-yl)-benzylbromidu a 6,1 g bromidu lítneho. Zmes bola miešaná za teploty miestnosti. Potom bolo po kvapkách vnesených 24,2 ml diizopropyletylamínu. Po skončenom dávkovaní bola zmes 24 hodín zahrievaná pod refluxom. Po odparení za zníženého tlaku bol vzniknutý zvyšok vybraný do vody a extrahovaný chloroformom. Organická fáza bola potom usušená a odparená vo vákuu. Prebytok etyl-3-oxohexanoátu bol odstránený čerpadlom. Získalo sa 16,4 g produktu vo forme matnej olejovitej látky, ktorá bola sama osebe použitá na ďalšiu syntézu.

Príklad 174

6-n-Propyl-2-metyl-4-hydroxy-5-[4-(3-kyántienyl-2-yl)-benzyl]-pyrimidín

Vzorec (VII): R| = n-propyl, R2 = metyl,

0,23 g sodíka bolo rozpustených v 10 ml etanolu. K tomuto roztoku bol pridaný 1 g acetamidín - hydrochloridu a zmes bola miešaná päť minút pri teplote miestnosti. Potom sa pridalo 2,4 g 2-[4-(3-kyántienyl-2-yl-benzyl)-3-oxo-etylhexanoátu a zmes bola miešaná 48 hodín pri teplote miestnosti a potom 3 hodiny zahrievaná pod refluxom. Po ochladení bola pridaná voda okyslená roztokom kyseliny chlorovodíkovej a zmes sa nechala vykryštalizovať. Zrazenina bola potom oddelená, premytá vodou a potom malým množstvom éteru a usušená. Tak sa získalo 1,4 g produktu vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 180 °C.

Príklad 175

6-n-Propyl-2-metyl-4-chlór-5 -[4-(3 -ky ántieny 1-2-yl)-benzyl-pyrimidín

Vzorec (VIII): R] = n-propyl, R2 = metyl,

1,6 g 6-n-propyl-2-metyl-4-hydroxy-5-[4-(3-kyántienyl-2-yl)-benzyl]-pyrimidínu bolo suspendované v 1,7 ml fosforoxychloridu. Zmes bola zahrievaná pod refluxom počas 7 hodín a potom koncentrovaná za zníženého tlaku. Vzniknutý zvyšok bol rozpustený v dichlórmetáne a premytý vodným roztokom uhličitanu sodného. Organická fáza bola potom usušená a odparená. Tak sa získalo 1,8 g produktu vo forme olejovitej látky, ktorá bola sama osebe použitá na ďalšiu syntézu.

Príklad 176 6-n-Propyl-2-metyl-4-hydrazín-5-[4-(3-kyántienyl-2-yl)-benzyl-pyrimidín

Vzorec (IX): R] = n-propyl, R2 = metyl,

Pripravené postupom podľa príkladu 12. Produktom je olejovitá látka, ktorá bola použitá sama osebe na ďalšiu syntézu.

Príklad 177

7-n-Propyl-5-metyl-8-[4-(3-kyántienyl-2-yl)-benzyl]-l,2,4-triazol-(4,3-c)-pyrimidín-3-ón (2H)

Vzorec (XII): R] = n-propyl, R2 = metyl, X = CO,

Y = NH, Xi^:Y = jednoduchá väzba,

Príprava vykonaná postupom podľa príkladu 19. Produktom je kryštalická látka s teplotou topenia 170 °C.

Príklad 178

7-n-Propyl-5 -metyl-8-[4-(3 -(5 -tetrazolyl)-2-tienyl)-benzyl]-l,2,4-triazol-(4,3-c)—pyrimidín-3-ón (2H) Vzorec (I): R] = n-propyl, R2 = metyl, X = CO, Y = NH,

XllggiY = jednoduchá väzba,

Príprava vykonaná postupom podľa príkladu 19. Produktom je kryštalická látka s teplotou topenia 240 - 242 °C.

Príklad 179 7-n-Propyl-5-metyl-8-[4-pyridyl-[8-[(2'-kyánbifenyl-4-yl)-metyl]-1,2,4-triazol-( 1,5 -c)-pyrimidín

Vzorec (XII): R[ = n-propyl, R2 = metyl, X = N, Y = C X^nY = dvojitá väzba,

Príprava vykonaná postupom podľa príkladu 108 s použitím chloridu kyseliny 4-pyridínkarboxylovej. Produktom je kryštalická látka s teplotou topenia 166 °C.

Príklad 180 7-n-Propyl-5-hydroxymetyl-8-[(2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl)-metyl]-l,2,4-triazol-(l ,5-c)-pyrimidín-2-ón (3H) Vzorec (I): Rj = n-propyl, R2 = CH2OH, Y = CO, Y = NH, X_^_Y = jednoduchá väzba,

1,0 g 7-n-propyl-5-metoxymetyl-8-[(2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl)-metyl]-1,2,4-triazol (1,5-c)-pyrimidín-2-ónu (3H), pripraveného postupom podľa príkladu 169, bol rozpustený v 50 ml chloroformu stabilizovaného amylénom. K tejto zmesi bolo pridaných 0,7 ml bromidu boritého. Zmes bola potom miešaná 8 hodín pri teplote miestnosti. Takto vzniknutý derivát 7-n-propyl-5-bromometyl-8-[(2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl)-metyl]-l ,2,4-triazol-( 1,5-c)-pyrimidín-2-ón (3 H) bol rozpustený v zriedenom roztoku lúhu a znova miešaný 6 hodín. Vodná fáza bola potom dekantovaná a okyslená prebublávaním SO2· Vytvorené kryštály boli oddelené, premyté acetónom a usušené. Tak sa získalo 0,6 g produktu, kryštalickej látky s teplotou topenia 182 - 183 °C.

Príklad 181

7-n-Propyl-2-metyl-5-hydroxymetyl-8-[(2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl)-metyl]-1,2,4-triazol-(l ,5-c)-pyrimidín Vzorec (I): Rj = n-propyl, R2 = CH2OH, Y '= C-CH3, X = N,

X^iiY = dvojitá väzba,

Príprava vykonaná postupom podľa príkladu 180 z východiskovej látky 7-n-propyl-2-metyl-5-metoxymetyl-8-[(2 '-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl)-metyl(-1,2,4-triazol-(1,5-c) pyrimidínu, pripraveného postupom podľa príkladu 171. Produktom je kryštalická látka s teplotou topenia 190-191 °C.

Príklad 182

7-n-Propyl-2-hydroxymetyl-5-metyl-8-[(2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl)-metyl]-1,2,4-triazol-( 1,5-c)-pyrimidín

Vzorec (I): R] = n-propyl, R2 = CH3, Y = C-CH2-OH, X = N, X-- :.—Y = dvojitá väzba,

Príprava vykonaná podľa postupu podľa príkladu 180 z východiskovej látky 7-n-propyl-2-metoxymetyl-5-metyl-8-((2 '-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl)-metyl]-l ,2,4-triazol-(1,5-c) pyrimidínu, pripraveného postupom podľa príkladu 152. Produktom je kryštalická látka s teplotou topenia 226 - 227 °C.

Príklad 183 [2’-(4,4-Dimetyloxazolin-2-yl)-bifenyl-4-yl]-2-metyl-3-oxo-etylhexanoát

Vzorec (IV): R; = n-propyl, Rg = etyl, v=

Príprava vykonaná postupom podľa príkladu 3; východisková látka 4'-bromometyl-2-(4,4-dimetyloxazolín-2-yl)-bifenyl-hydrochlorid. Použije sa jeden ekvivalent N,N,N-diizopropyletylamínu na uvoľnenie hydrochloridu in situ. Pripravená olejovitá látka bola chromatografovaná na silikagéli s použitím zmesi chloroform/pentán v pomere 70 : : 30 ako eluantu a potom použitá sama osebe na ďalšiu syntézu.

Príprava 4 '-bromomety 1-2-(4,4-dimetyloxazolín-2-yl)bifenyl-hydrochloridu

A. 4-Metoxymetyl-brómbenzén

100 g 4-brómbenzylbromidu bolo rozpustených v 250 ml metanolu. K tomuto roztoku sa pridal roztok metylátu sodného, pripraveného rozpustením 10 g sodíka v 500 ml metanolu. Zmes bola potom miešaná 3 hodiny pri teplote miestnosti, metanol bol odparený a zvyšok vybraný éterom; po premytí vodou bola éterová fáza usušená nad síranom horečnatým, odparená do sucha a vákuovo destilovaná. Získalo sa tak 74,3 g produktu, olejovitej látky s teplotou varuT20⁼ 112-114 °C.

B. 4 '-Metoxymetyl-2-(4,4-dimetyloxazolín-2-yl)-bifenyl-hydrochlorid

7,5 g horčíkových pilín bolo suspendovaných v 15 ml bezvodého tetrahydrofuránu. K tomuto systému bol pridaný roztok 49 g 4-metoxymetylbrómbenzénu, pripraveného postupom A. v 50 ml tetrahydrofuránu bezv. a síce po kvapkách pri teplote udržiavanej pod hodnotou 40 °C. Po rozpustení všetkého horčíka bol pridaný roztok 28 g 2-(4,4-dimetyloxazolín-2-yl)-metoxybenzénu v 100 ml bezvodého tetrahydrofuránu a síce po kvapkách. Táto látka bola pripravená podľa publikácie Meyers, A. I., Mihelich, F. D., J. Am. Chem. Soc. 1975, 97, 25, 7333. Pri dávkovaní bola teplota udržiavaná na 50 °C. Potom bola zmes ešte 2 hodiny miešaná pri teplote miestnosti a následne nechaná 48 hodín v pokoji. Potom bolo rozpúšťadlo skoncentrované na polovicu vo vákuu. Zvyšok bol vnesený do 1,5 litra nasýteného roztoku chloridu amónneho a extrahovaný éterom. Po premytí vodou bola organická fáza usušená nad síranom horečnatým a potom okyslená chlorovodíkom v éteri. Vznikla oranžová gumovitá usadenina, ktorá bola dekantovaná, prevedená do vody a nechaná vykryštalizovať. Kryštály boli premyté vodou a éterom. Tak sa získalo 26 g produktu vo forme kryštalickej látky s teplotou topenia 108-110 °C.

C. 4 '-Bromometyl-2-(4,4-dimetyloxazolín-2-yl)-bifenyl-hydrochlorid g hydrochloridu 4'-metoxymetyl-2-(4,4-dimetyloxazolín-2-yl)-bifenylu, pripraveného postupom B) bolo rozpustených v 75 ml chloroformu stabilizovaného amylénom. K tomuto roztoku bolo pridaných 3,2 ml bromidu boritého. Súčasne bola zmes ochladená na 0 °C. Ďalej bola zmes miešaná 1 hodinu pri 0 °C. Potom bola zmes premytá vodou, organická fáza bola dekantovaná, sušená nad síranom horečnatým a odparená vo vákuu. Tak sa získalo 5,2 g produktu, kryštalickej látky s teplotou topenia 126 - 127 °C.

Príklad 184

6-n-Propyl-2-metyl-4-hydroxy-5-[(2'-(4,4-dimetyloxazolín-2-yl)-bifenyl-4-yl)-metyl]-pyrimidín

Vzorec (VII): Rj = n-propyl, R2 = metyl,

Príprava vykonaná postupom podľa príkladu 6. Produktom je kryštalická látka s teplotou topenia 126 °C.

Príklad 185

6-n-Propyl-2-metyl-4-chlór-5-[(2'-(4,4-dimetyloxazolin-2-yl)-bifenyl-4-yl)-metyl]-pyrimidín

Vzorec (VIII): R| = n-propyl, R2 = metyl,

1,5 g 6-n-propyl-2-metyl-4-hydroxy-5-[(2'-(4,4-dimetyloxazolín-2-yl)-metyl]-pyrimidínu, pripraveného podľa príkladu 184, bolo rozpustených v 3 ml tionylchlori du. K tomuto roztoku bolo pridaných 0,1 ml dimetylfor mamidu a zmes sa miešala 1 hodinu pri teplote miestnosti Tionylchlorid bol odparený za zníženého tlaku bez zahrie vania, zvyšok bol premytý éterom a zalkalizovaný rozto kom hydroxidu amónneho. Potom bol premytý vodou. Ete rová fáza bola odparená vo vákuu. Tak sa získalo 0,6 g produktu, olej ovitej látky, ktorá bola sama osebe použitá na ďalšiu syntézu.

Príklad 186

6-n-Propyl-2-metyl-4-hydrazín-5-[(2'-(4,4-dimetyloxazolín-2-yl)-bifenyl-4-yl)-metyl]-pyrimidín

Vzorec (IX): R] = n-propyl, R2 = metyl,

Príprava vykonaná postupom podľa príkladu 12. Produktom je olejovitá látka, použitá sama osebe na ďalšie syntézy.

Príklad 187

7-n-Propyl-2,5-dimetyl-8-[(2'-(4,4-dimetyloxazolín-2-yl)-bifenyl-4-yl)-metyl]-1,2,4-triazol-( 1,5 -c)-pyrimidin Vzorec (I): Rj = n-propyl, R2 = metyl, X = N,

Y = C-CH3, X^imY = dvojitá väzba,

Príprava vykonaná postupom podľa príkladu 73. Produktom je kryštalická látka s teplotou topenia 135 - 136 °C.

Príklad 188

7-n-Propyl-2,5-dimetyl-8-[(2'-(kyánbifenyl-4-yl)-metyl]-1,2,4-triazol-( 1,5 -c)-pyrimidín

Vzorec (XII): R) = n-propyl, R2 = metyl, X = N,

Y = C-CH3, XruurY = dvojitá väzba.

g 7-n-propyl-2,5-dimetyl-8-[(2'-(4,4-dimetyl-oxazolín-2-yl)-bifenyl-4-yl)-metyl]-1,2,4-triazol( 1,5-c)-pyrimidínu, pripraveného podľa príkladu 187 bolo rozpustených v 50 ml pyridínu a 10 ml fosforoxychloridu. Fosforoxychlorid bol pridávaný po kvapkách k pyridínovému roztoku. Teplota bola pritom udržiavaná pod hodnotou 15 °C. Zmes bola potom zahrievaná 3 hodiny na 100 °C, potom vo vákuu odparená. Zvyšok bol vliaty do zmesi voda - ľad a potom extrahovaný chloroformom. Organická fáza bola usušená nad síranom horečnatým a odparená vo vákuu. Získalo sa tak 6 g produktu vo forme kryštalickej látky s teplotou topenia 132 °C. Táto zlúčenina je identická so zlúčeninou pripravenou postupom podľa príkladu 73.

Príklad 189 6-n-Propyl-2-metyl-4-hydroxypyrimidín Vzorec (XIII): R] = n-propyl, R2 = CH3,

Príprava vykonaná postupom podľa príkladu 6 s použitím etylbutylacetátu a acetamidín hydrochloridu v etynole v prítomnosti etylátu sodného. Produktom je kryštalická látka s teplotou topenia 95 °C.

Príklad 190

6-n-Propyl-2-metyl-4-chlórpyrimidín

Príprava podľa postupu opísaného v príklade 9. Produktom je kryštalická látka s teplotou topenia 55 °C.

Príklad 191

6- n-Propyl-2-metyl-4-hydrazín-pyrimidín

Príprava vykonaná podľa postupu opísaného v príklade 12. Produktom je kryštalická látka s teplotou topenia 101 °C.

Príklad 192

7- n-Propyl-5 -metyl-1,2,4-triazol(4,3 -c)-pyrimidín-3 -ón (2H)

Vzorec (XVII): R j = n-propyl, R2 = CH3, Y = NH, X = CO, Xir^ľY = jednoduchá väzba

Príprava vykonaná podľa postupu opísaného v príklade 15. Produktom je kryštalická látka s teplotou topenia 145 °C.

Príklad 193 7-n-Propyl-5-metyl-l,2,4-triazol(l,5-c)-pyrimidín-2-ón (3H)

Vzorec (XVII): R] = n-propyl, R2 = CH3, Y = C = O,

X = NH, X^ruY = jednoduchá väzba

15,5 g 7-n-propyl-5-metyl-l,2,4-triazol(4,3-c)-pyrimidín-3-ónu (2H), pripraveného podľa príkladu 192, v roztoku 100 ml kyseliny octovej bolo zahrievaných pod refluxom 20 hodín. Reakčná zmes bola potom odparená za zníženého tlaku. Získaný zvyšok kryštalizoval z etylesteru. Kryštály boli oddelené, premyté etyléterom a usušené. Tak sa získalo 12 g produktu, kryštalickej látky s teplotou topenia 173 °C.

Príklad 194 7-n-Propyl-5-metyl-8-bróm-l,2,4-triazol(l,5-c)-pyrimidin-2-ón (3H)

Vzorec (XVI): R[ = n-propyl, R2 = CH3, Y = C = C, X = NH, XuirruY = jednoduchá väzba

Roztok 10 g 7-n-propyl-5-metyl-l,2,4-triazol-(l,5-c)-pyrimidín-2-ónu (3H), pripraveného podľa príkladu 193, v 120 ml kyseliny octovej, obsahujúcej 12 g acetátu sodného a do ktorej bol ešte po kvapkách pridaný bróm v množstve 2,6 ml rozpustený v kyseline octovej, bol miešaný pri teplote miestnosti 3 hodiny. Reakčná zmes bola potom zahustená za zníženého tlaku a k zvyšku bola pridaná voda. Vznikli kryštály, ktoré boli oddelené, premyté vodou a usušené. Získalo sa tak 7 g produktu, kryštalickej látky s teplotou topenia 221 °C.

Príklad 195

7-n-Propyl-5-metyl-8-[(2'-kyánbifenyl-4-yl)-metyl]-l,2,4-triazol( 1,5-c)-pyrimidín-2-ón (3H)

Vzorec (XII): Rj = n-propyl, R2 = CH3, Y = C = O,

X = NH, XmirY = jednoduchá väzba,

g 4'-brómetyl-2-kyánbifenylu bolo rozpustených v 60 ml tetrahydrofuránu bezvodého. K tomuto roztoku bolo pri teplote miestnosti pridaných 7,5 g aktívneho práškového zinku. Zmes bola potom miešaná pri teplote miestnosti 4 hodiny. Potom bolo k tejto zmesi pridaných 7 g 7-n-propyl-5-metyl-8-bróm-l ,2,4-triazol(l ,5-c)-pyrimidín-2

-ónu (3H), pripraveného postupom podľa príkladu 194 a rozpusteného v 40 ml bezvodého tetrahydrofúránu. Ďalej bolo k reakčnej zmesi pridaných 527 mg tris(dibenzylidén-acetónj-dipaládia (o) a 1032 mg tri-o-tolylfosfínu v 30 ml bezvodého tetrahydrofúránu. Reakčná zmes bola miešaná 1 hodinu pri teplote miestnosti. Potom bola zahrievaná 3 hodiny pod refluxom a potom ešte 20 hodín pri teplote miestnosti. Potom bola reakčná zmes doplnená vodou a extrahovaná chloroformom. Chloroformový extrakt bol premytý vodou, usušený a odparený. Získaný zvyšok bol chromatografovaný na silikagéli s použitím zmesi chloroform/metanol v pomere 2 : 1 ako eluantu. Tak sa získal produkt, kryštalická látka s teplotou topenia 215 - 216 °C. Tento produkt je identický s látkou pripravenou v príklade 18.

Príklad 196 7-n-Propyl-5-hydrazín-8-[(2'-(5-tetrazolyl)-bifenyl-4-yl)-metyl]-1,2,4-triazol( 1,5-c)-pyrimidín-2-ón (3H) Vzorec (I): R] = n-propyl, R2 = NH-NH2, X = NH, Y = CO, Xr^Y = jednoduchá väzba,

Látka podľa príkladu č.	% presunu označeného ligandu |
	1E-5M	ÍE-7M
19	66	48
20	60	45
25	68	54
36	65	43
42	75	46
68	67	33
71	73	60
74	69	54
78	67	52
80	74	59
90	63	48
97	60	38
107	71	58
109	67	46
112	60	41
138	61	17
148	74	56
152	69	57

Roztok 14,1 g 7-n-propyl-5-metyltio-8-[(2'-(5-tetrazolyl-bifenyl-4-yl)-metyl]-1,2,4-triazol(4,3-c)-pyrimidín-3-ónu (2H) pripraveného postupom podľa príkladu 105 a 30 ml hydrazínhydrátu v 100 ml 2-metoxyetanolu bol zahrievaný 3 hodiny 30 minút pod refluxom. Reakčná zmes bola potom zahustená vo vákuu, doplnená vodou a neutralizovaná prebublávaním SO2. Vzniknuté kryštály boli oddelené, premyté vodou a usušené. Získalo sa tak 9 g produktu, kryštalickej látky s teplotou topenia 287 - 288 °C.

Príklad 197

Farmakologické a toxikologické vlastnosti

Afinita látok podľa vynálezu pripravených v predchádzajúcich príkladoch vyhotovenia vynálezu, k receptorom angiotenzínu II bola vyhodnotená technikou presunu rádioligandu fixovaného špecificky na nadobličkové receptory angiotenzínu II pri krysách.

Spôsob vyhotovenia

Alikvotná časť homogenátu krysích nadobličiek sa nechala vyvíjať v prítomnosti jedinej koncentrácie (125) látky SIAH (Sad, Tyr4, Ile^, angiotenzín II), antagonistickej k receptorom angiotenzínu II a dvoch koncentrácií látok protichodných (10'⁵ M, 10^-7 N) počas 60 minút pri 25 °C.

Reakcia bola skončená tampónom, potom nasledovala rýchla filtrácia cez filtre zo skleneného papiera. Nešpecifická väzba bola stanovená v prítomnosti angiotenzínu II.

Výsledky

Pre skúmané koncentrácie sú výsledky vyjadrené v percentách presunu rádioligandu fixovaného špecificky na nadobličkové receptory angiotenzínu II. Výsledky pre niektoré zlúčeniny podľa vynálezu pripravené podľa príkladov vyhotovenia sú zhrnuté do nasledujúcej tabuľky:

Toxikológia

Látky podľa vynálezu pripravené podľa príkladov vyhotovenia, majú pri orálnom podávaní výbornú toleranciu. Ich letálna dávka 50 pri krysách je podľa vyhodnotenia vyššia ako 300 mg/kg.

Priemyselná využiteľnosť

Látky podľa vynálezu pripravené v predchádzajúcich príkladoch vyhotovenia majú veľmi dobrú afinitu proti receptorom angiotenzínu II. Z tohto dôvodu sa môžu používať výhodne pri rôznych chorobách, kde sa predpokladá prítomnosť angiotenzínu II. Ide predovšetkým o hypertenziu, srdcovú nedostatočnosť a choroby cievnych stien. Dávky sa pohybujú v rozmedzí 1 až 400 mg pri orálnom spôsobe a v rozmedzí 0,01 až 30 mg pri spôsobe intravenóznom, raz alebo viackrát za deň.

Claims (12)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Triazolpyrimidínové deriváty všeobecného vzorca (I):

   v ktorom znamená

   R] nižšiu alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka,

   R2 znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, halogénalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, skupinu NR4R4', sku pinu NH-NH2 alebo skupinu -(CH2)_mOR4· alebo skupinu -(CH₂)_m-SR4,

   R4 a R4', ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka a m je 0 alebo celé číslo 0 až 5, časť - alebo - Y-:-·X - znamená jeden z nasledujúcich dvojväzbových zvyškov:

   A' O R' S OR SR uno· | II 1 || NHR

   -N-C- . -N-C- . -N=C- , -N=é_, -N=c-.

   R SOjNR'R

   I I ² —N=C— . —N=C— , kde R' a R” môžu byť rovnaké alebo rôzne a znamenajú:

   - atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, halogénalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka,

   - skupiny (CH2)_nCOOR₅, (CH₂)_n, -OR₅, (CH₂)_n, O-CO-R5 alebo (CH2)n, SR5, kde n je číslo od 0 do 5, n' je číslo 1 až 5, a

   R5 je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka,

   - a ďalej fenylovú skupinu, pyridylovú skupinu, tienylovú skupinu alebo furylovú skupinu,

   R3 predstavuje skupinu NO2 alebo skupinu NH2, alebo niektorý z nasledujúcich zvyškov: tautoméry týchto zlúčenín a adičné soli odvodené od týchto zlúčenín, hlavne farmaceutický prijateľné adičné soli.
2. 2. Triazolpyrimidínové deriváty podľa nároku 1, v ktorých:

   R] predstavuje nižšiu alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka,

   R2 znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, skupinu -NH-NH2, (CH2)_mOR4 alebo skupinu (CH2)_mSR4, kde R4 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka a m je 0 alebo číslo 0 až 2, pričom časť -Xi^luiY - predstavuje zvyšok vybraný zo súboru zahrnujúceho:

   v ktorých

   Rg znamená zvyšok vybraný zo súboru, do ktorého patri atóm vodíka, skupina - (CH2)_nOH, -(CH2)_nCOOH,

   -R] 2 alebo -(CH2)nCOOR₁₂,

   Rj2 znamená nižšiu alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka a n je číslo 1 alebo 2,

   R9 predstavuje atóm vodíka alebo skupinu -SH,

   R10 znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka,

   R11 znamená zvyšok vybraný zo súboru zahrnujúceho atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, halogénalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, pyridylovú skupinu, skupinu -O(CH₂)_nOH, -OR12, -O(CH₂)_nOCORi2, SH, -SR12, -S(CH₂)_nCOORi2, S(CH₂)_nOCORi2, -NH(CH2)_nCOORi2, -NR13R14, SO2NR13R14, (CH₂)_nOH, (CH₂)_nORi2, COOH, COOR12, (CH₂)_nCOOH, (CH₂)_nCOOR_I2, v ktorých n a R12 majú uvedený význam,

   R] 3 a R14, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, predstavujú atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka,

   R3 znamená jeden z uvedených zvyškov:
3. 3. Triazolpyrimidínové deriváty podľa nárokov 1 alebo 2, v ktorých R] predstavuje zvyšok vybraný zo súboru zahrnujúceho etylovú skupinu, n-propylovú skupinu alebo n-butylovú skupinu.
4. 4. Triazolpyrimidínové deriváty podľa ľubovoľného z nárokov 1 až 3, v ktorých R2 predstavuje zvyšok vybraný zo súboru zahrnujúceho metylovú skupinu, etylovú skupinu alebo metoxymetylovú skupinu.
5. 5. Triazolpyrimidínové deriváty podľa ľubovoľného z nárokov 1 až 4, v ktorých:

   časť -fcc-Y - predstavuje niektorý z nasledujúcich dvojväzobných zvyškov:

   O OS

   II II II —C—NH . — NH—C—. —C-NH .

   H CH₃ nh, NH-CH,

   -nU---N=é-,__N4-,-N=ó- .

   COOC₂H₅ CHjCOOC₂H₅ —N=C—^aleto —N=C — a ich tautoméme formy.
6. 6. Triazolpyrimidínové deriváty podľa ľubovoľného z nárokov 1 až 5, v ktorých R3 predstavuje 2-(5-tetrazolyljfenylovú skupinu.
7. 7. Triazolpyrimidínové deriváty podľa nárokov 1 alebo 2, pričom touto zlúčeninou je: 7-n-propyl-5-metyl-8-{[2'-(5-tetrazolyl)-4-bifenylyl]-mctyl} -1,2,4-triazol[l ,5-c] pyrimidín-2(3H)-ón.
8. 8. Triazolpyrimidínové deriváty podľa nárokov 1 alebo 2, ktoré sú vybrané zo súboru zahrnujúceho: 7-n-propyl-5-metyl-8-([2'-(5-tetrazolyl)-4-bifenylyl]-metyl} -1,2,4-triazol[4,3-c] pyrimidín-3(2H)-ón,

   7-n-propyl-5-metyl-3-merkapto-8-{[2'-(5-tetrazolyl)-4-bifenylyl]-metyl}-l,2,4-triazol[4,3-c]pyriinidín, 7-n-propyl-2,5-dimetyl-8-{[2'-(5-tetrazolyl)-4-bifenylyl]-metyl} -1,2,4-triazol[ 1,5-c] pyrimidín, 7-n-propyl-5-metyl-8-{[2'-(5-tetrazolyl)-4-bifenylyl]-metyl}-l ,2,4-triazol[l ,5-c] pyrimidín, 7-n-propyl-5-metyl-2-amino-8-{[2'-(5-tetrazolyl)-4-bifenylyl]-metyl}-l ,2,4-triazol[l ,5-c]pyrimidín, 7-n-propyl-5-metyl-2-metylamino-8-{ [2 '-(5-tetrazolyl)-4-bifenylyl]-metyl}-l,l,4-triazol[l,5-c]pyrimidín, ctylester kyseliny 7-n-propyl-5-metyl-8-([2'-(5-tctrazolyl)-4-bifenylyl]-metyl}-l,2,4-triazol[l,5-c]pyrimidín-2-karboxylovej, etylester kyseliny [7-n-propyl-5-metyl-8-{[2'-(5-tetrazolyl)-4-bifenylyl]-metyl}-l,2,4-triazol[l,5-c]pyrimidín-2-yl]octovej,

   7-etyl-2,5-dimetyl-8-{[2'-(5-tetrazolyl)-4-bifenylyl]-metyl} -1,2,4-triazol[ 1,5 -c]pyrimidín, 7-n-butyl-5-metyl-8-{[2'-(5-tetrazolyl)-4-bifenylyl]-mety 1} -1,2,4-triazol[ 1,5 -c]pyrimidín-2(3 H)-ón, 7-n-propyl-5-etyl-8-{[2'-(5-tetrazolyl)-4-bifenylyl]-metyl}-l ,2,4-triazol[l,5-c]pyrimidm-2(3H)-ón a 7-n-propyl-5-metoxymetyl-8-{[2'-(5-tetrazolyl)-4-bifenylyl]-metyl}-l,2,4-triazol[l,5-c]pyrimidín-2(3H)-ón.
9. 9. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje farmaceutický účinné množstvo prinajmenšom jednej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), definovanej v ľubovoľnom z nárokov 1 až 8 alebo jednu z jej farmaceutický prijateľných adičných solí, prípadne začlenenej vo farmaceutický prijateľnom excipiente, vehikule alebo nosičovom materiáli.
10. 10. Farmaceutický prostriedok s antagonistickým účinkom proti receptorom angiotenzínu II na liečenie kardiovaskulárnych chorôb, hlavne hypertenzie, srdcovej nedostatočnosti a ochorení arteriálnych stien podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický účinné množstvo prinajmenšom jednej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), definovanej v ľubovoľnom z nárokov 1 až 8 alebo jednu z jej farmaceutický prijateľných adičných solí, prípadne začlenenej vo farmaceutický prijateľnom excipiente, vehikule alebo nosičovom materiá- li.
11. 11. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 9 alebo 10, vyznačujúci sa tým, že je formulovaný vo forme tvrdej želatínovej kapsuly alebo tabletky obsahujúcej 1 až 4 mg účinnej látky alebo vo forme injekcie obsahujúcej 0,01 až 50 mg účinnej látky.
12. 12. Triazolpyrimidínové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 až 8 na prípravu lieku na liečenie kardiovaskulárnych ochorení.