ES2358424T3 - Derivados de pirimidina útiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por crth2. - Google Patents

Derivados de pirimidina útiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por crth2. Download PDF

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Yuji Koriyama
Takashi Yoshino
Hiroki Sato
Kazuho Tanaka
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Yoshihisa Manabe
Kevin Bacon
Klaus Urbahns
Masanori Seki
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Abstract

Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en ácido [2-(4-{[(benciloxi)carbonil]amino}bencil)-4-(dimetilamino)pirimidin-5-il]acético; ácido {4-(dimetilamino)-2-[4-({[(4-fluorobencil)oxi]carbonil}amino)bencil]pirimidin-5-il}acético; ácido [2-(4-{[(benciloxi)carbonil]amino}bencil)-4-cloro-6-(dimetilamino)pirimidin-5-il]acético; ácido {4-(dimetilamino)-2-[4-({[(4-nitrobencil)oxi]carbonil}amino)bencil]pirimidin-5-il}acético; ácido [2-(4-{[(benciloxi)carbonil]amino}bencil)-4-(dimetilamino)-6-(metoximetil)-pirimidin-5-il]acético; ácido [2-(4-{[(benciloxi)carbonil]amino}bencil)-4-(dimetilamino)-6-etil-pirimidin-5-il]acético; ácido [4,6-bis(dimetilamino)-2-(4-{[(benciloxi)carbonil]amino}bencil)pirimidin-5-il]acético; ácido (4-(dimetilamino)-2-{4-[({[4-(trifluorometil)bencil]oxi}carbonil)amino]bencil}pirimidin-5-il)acético; ácido {2-[4-([furan-2-ilcarbonil]amino)bencil]-4-cloro-6-[[2-(ciclopentilamino)-2oxoetil](metil)amino]pirimidin-5il}acético; ácido {2-(4-hexanamidobencil)-4-cloro-6-[[2-(ciclopentilamino)-2-oxoetil](metil)amino]pirimidin-5-il}acético; ácido {2-(2-[3-{2-(bifenil-4-il)acetamido}bencil])-4-cloro-6-[[2-(ciclopentilamino)-2-oxoetil](metil)amino]pirimidin-5-il}acético; ácido 2-{2-(3-[2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)acetamido]bencil)-4-cloro-6-([2-(ciclopentilamino)-2-oxoetil] (metil)amino) pirimidin-5-il}-acético; ácido 2-{4-cloro-2-[3-(4-sulfamoilbenzamido)bencil]-6-(dimetilamino)-pirimidin-5-il}acético; ácido 2-{4-cloro-2-[3-(2,3-diclorobenzamido)bencil]-6-(dimetilamino)-pirimidin-5-il}acético; ácido [4-(dimetilamino)-2-[3-(3,4-dimetoxibenzamido)bencil]-pirimidin-5-il]acético; ácido 2-{2-[3-(2-ciclopropilacetamido)bencil]-4-(pirrolidin-1-il)pirimidin-5-il}acético; ácido 2-[2-(3-butilamidobencil)-4-(pirrolidin-1-il)pirimidin-5-il]acético; ácido 2-{2-[3-({[bencil(metil)amino]carbonil}amino)bencil]-4-(dimetilamino)pirimidin-5-il}acético; ácido 2-{4-cloro-[2-(4-[(2E)-3-fenil-propenil]amino)bencil]-6-[[2-(ciclopentilamino)-2-oxoetil](metil)amino] pirimidin-5-il}acético; ácido [4-cloro-2-{4-[(4-clorobenzoil)(metil)amino]bencil)-6-(dimetilamino)pirimidin-5-il]acético; ácido 2-[4-(dimetilamino)-6-(pirrolidin-1-il)-2-(4-{[(quinolin-2il)carbonil]amino}bencil)pirimidin-5-il}acético; ácido 2-{2-[4-(3,4-diclorobenzamido)bencil]-4-(dimetilamino)-6-(pirrolidin-1-il)pirimidin-5-il}acético; ácido [2-{4-[(4-clorobenzoil)amino]bencil}-4-(dimetilamino)-6-(morfolin-4-il}pirimidin-5-il]acético; ácido 2-{2-[4-(4-fluorobenzamido)bencil]-4-(dimetilamino)-6-(pirrolidin-1-il}pirimidin-5-il}acético; ácido [2-{4-[(4-fluorobenzoil)amino]bencil}-4-(dimetilamino)-6-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]acético; N-(4-{[4-cloro-5-(cianometil)-6-(dimetilamino)pirimidin-2-il]metil}fenil)-2naftamida; ácido (4-cloro-2-{4-[(4-clorobenzoil)amino]bencil}-6-pirrolidin-1-ilpirimidin-5-il)acético; ácido [4-cloro-6-pirrolidin-1-il-2-(4-{[4-(trifluorometil)benzoil]amino}bencil)pirimidin- 5-il]acético; ácido [4-cloro-2-(4-{[(2E)-3-(4-clorofenil)prop-2-enoil]amino}bencil)-6-pirrolidin-lilpirimidin-5-il]acético; ácido {4-cloro-6-[(2-hidroxietil)(metil)amino]-2-[4-(2-naftoilamino)bencil]pirimidin-5-il}acético; ácido [4-cloro-2-(4-{[(2S)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-ilcarbonil]amino}bencil)-6(dimetilamino)pirimidin-5il]acético; ácido {4-cloro-6-(dimetilamino)-2-[4-({(2E)-3-[4-(trifluorometil)fenil]prop-2enoil}amino)bencil]pirimidin-5il}acético; ácido {4-(dimetilamino)-2-[4-({(2E)-3-[4-(trifluorometil)fenil]prop-2enoil}amino)bencil]pirimidin-5-il}acético; ácido (4-(dimetilamino)-2-{1-[4-(2-naftoilamino)fenil]etil}pirimidin-5-il)acético; ácido [4-(dimetilamino)-2-(4-{[4-(trifluorometoxi)benzoil]amino}bencil)pirimidin-5-il]acético; ácido (4-(dimetilamino)-2-{4-[(4-fluorobenzoil)amino]bencil}pirimidin-5-il)acético; ácido [2-(1-{4-[(3,4-diclorobenzoil)amino]fenil}etil)-4-(dimetilamino)pirimidin-5-il]acético; ácido {4-(dimetilamino)-2-[1-(4-{[4-(trifluorometil)benzoil]amino}fenil)etil]pirimidin-5-il}acético; ácido {4-(dimetilamino)-2-[1-(4-{[(2E)-3-fenilprop-2-enoil]amino}fenil)etil]pirimidin-5-il}acético; ácido [4-(dimetilamino)-2-(1-{4-[(quinolin-2-ilcarbonil)amino]fenil}etil)pirimidin-5-il]acético; ácido [2-(1-(4-[(4-clorobenzoil)amino]fenil}etil)-4-(dimetilamino)pirimidin-5- il]acético; ácido [4-(dimetilamino)-2-(1-{4-[(4-fluorobenzoil)amino]fenil}etil)pirimidin-5-il]acético; ácido (4-pirrolidin-1-il-2-{4-[(quinolin-2-ilcarbonil)amino]bencil}pirimidin-5-il)acético; ácido (2-{4-[(4-clorobenzoil)amino]bencil}-4-pirrolidin-1-ilpirimidin-5-il)acético; ácido (2-{4-[(4-fluorobenzoil)amino]bencil}-4-pirrolidin-1-ilpirimidin-5-il)acético; ácido [4-pirrolidin-1-il-2-(4-{[4-(trifluorometil)benzoil]amino}bencil)pirimidin-5-il]acético; ácido {2-[4-(2-naftoilamino)bencil]-4-pirrolidin-1-ilpirimidin-5-il}acético; (2-{4-[(3-metilbutanoil)amino]bencil}-4-pirrolidin-1-ilpirimldin-5-il)acetato de sodio; ácido (2-{4-[(3,3-dimetilbutanoil)amino]bencil}-4-pirrolidin-1-ilpirimidin-5-il)acético; ácido [2-(4-{[(bencilamino)carbonil]amino}bencil)-4-(dimetilamino)pirimidin-5-il]acético; ácido [2-[4-({[bencil(metil)amino]carbonil}amino)bencil]-4-(dimetilamino)pirimidin-5-il]acético; ácido [4,6-bis(dimetilamino)-2-(4-{[4-(trifluorometil)benzoil]amino}bencil)pirimidin-5-il]acético; ácido [2-{4-[(3,4-diclorobenzoil)amino]bencil}-4,6-bis(dimetilamino)pirimidin-5- il]acético; ácido [4,6-bis(dimetilamino)-2-(4-{[(2E)-3-fenilprop-2-enoil]amino}bencil)pirimidin-5-il]acético; ácido [2-(4-{[(2E)-3-(4-clorofenil)prop-2-enoil]amino)bencil)-4,6-bis(dimetilamino)pirimidin-5-il]acético; ácido [2-(4-{[(2E)-3-(4-clorofenil)prop-2-enoil]amino}bencil)-4-(dimetilamino)-6-pirrolidin-1-ilpirimidin-5il]acético; ácido [4-(dimetilamino)-2-(4-{[(2E)-3-fenilprop-2-enoil]amino}bencil)-6-pirrolidin-1-ilpirimidin-5-il]acético; ácido [4-(dimetilamino)-6-pirrolidin-1-il-2-(4-{[4(trifluorometil)benzoil]amino}bencil)pirimidin-5-il]acético; [2-{4-[(bifenil-3-ilcarbonil)amino]bencil}-4-(dimetilamino)-6-pirrolidin-1-ilpirimidin-5-il]acético ácido; ácido [2-{4-[(bifenil-4-ilcarbonil)amino]bencil}-4-(dimetilamino)-6-pirrolidin-1- ilpirimidin-5-il]acético; ácido [2-{4-[(3,4-diclorobenzoil)amino]bencil}-4-(dimetilamino)-6-morfolin-4-ilpirimidin-5-il]acético; ácido [4-(dimetilamino)-6-morfolin-4-il-2-(4-{[4(trifluorometil)benzoil]amino}bencil)pirimidin-5-il]acético; ácido [4-(dimetilamino)-6-morfolin-4-il-2-(4-{[(2E)-3-fenilprop-2enoil]amino}bencil)pirimidin-5-il]acético; ácido (4-(dimetilamino)-2-{4-[(3-fenoxibenzoil)amino]bencil}-6-pirrolidin-1- ilpirimidin-5-il)acético; ácido (4-(dimetilamino)-2-{4-[(4-fenoxibenzoil)amino]bencil}-6-pirrolidin-1-ilpirimidin-5-il)acético; ácido [4-(dimetilamino)-2-(4-{[(2E)-3-(4-metoxifenil)prop-2-enoil]amino}bencil)-6-morfolin-4-ilpirimidin-5il]acético; ácido [4-(dimetilamino)-2-(4-{[(2E)-3-(2-metoxifenil)prop-2-enoil]amino}bencil)-6-morfolin-4-ilpirimidin-5il]acético; ácido [2-{4-[(4-clorobenzoil)amino]bencil}-4-(dimetilamino)-6-pirrolidin-1-ilpirimidin-5-il]acético; ácido {4-(dimetilamino)-6-metil-2-[4-(2-naftoilamino)bencil]pirimidin-5-il}acético; ácido [2-{4-[(3,4-diclorobenzoil)amino]bencil}-4-(dimetilamino)-6-metilpirimidin-5-il]acético; ácido [4-(dimetilamino)-6-metil-2-(4-([(2E)-3-fenilprop-2-enoil]amino}bencil)pirimidin-5-il]acético; ácido {4-(dimetilamino)-6-(metoximetil)-2-[4-(2-naftoilamino)bencil]pirimidin-5-il}acético; ácido [4-(dimetilamino)-6-(metoximetil)-2-(4-([4(trifluorometil)benzoil]amino}bencil)pirimidin-5-il]acético; ácido {4-(dimetilamino)-6-etil-2-[4-(2 naftoilamino)bencil]pirimidin-5-il}acético; ácido [4-(dimetilamino)-6-etil-2-(4-{[4-(trifluorometil)benzoil]amino}bencil)pirimidin-5-il]acético; ácido {4-(dimetilamino)-6-isopropil-2-[4-(2-naftoilamino)bencil)pirimidin-5-il}acético; ácido [4-(dimetilamino)-6-isopropil-2-(4-{[4-(trifluorometil)benzoil]amino}bencil)pirimidin-5-il]acético; N-(4-{[5-(2-amino-2-oxoetil)-4-cloro-6-(dimetilamino)pirimidin-2-il]metil}fenil)-2naftmida; y, ácido {2-[4-(4-cloro-benzoilamino)-bencil]-4-dimetilamino-pirimidin-5-il}-acético; opcionalmente en una forma tautomérica o estereoisomérica, y/o en la forma de una sal, éster o hidrato o solvato.

Description

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
CAMPO TÉCNICO
La presente invención se refiere a un derivado de pirimidina que es útil como un principio activo de preparaciones farmacéuticas. El derivado de pirimidina de la presente invención tiene actividad antagonista de CRTH2 (receptor quimioatrayente acoplado a la proteína G, expresado en células Th2) y puede utilizarse para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad de CRTH2, en particular para el tratamiento de enfermedades alérgicas, tales como asma, rinitis alérgica, dermatitis atópica, y conjuntivitis alérgica; enfermedades relacionadas con eosinófilos, tales como síndrome de Churg-Strauss y sinusitis; enfermedades relacionadas con basófilos, tales como leucemia basofílica, urticaria crónica y leucocitosis basofílica en seres humanos y otros mamíferos; y enfermedades inflamatorias caracterizadas por linfocitos T e infiltrados profusos de leucocitos tales como psoriasis, eczema, enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica) y artritis.
ANTECEDENTES DE LA TÉCNICA
CRTH2 es un receptor quimioatrayente acoplado a la proteína G, expresado en células Th2 (Nagata et al. J. Immunol., 162, 1278-1286, 1999), eosinófilos y basófilos (Hirai et al., J. Exp. Med., 193, 255-261,2001).
La polarización de Th2 se ha observado en enfermedades alérgicas, tales como asma, rinitis alérgica, dermatitis atópica y conjuntivitis alérgica (Romagnani S. Immunology Today, 18, 263-266, 1997; Hammad H. et al., Blood, 98, 1135-1141, 2001). Las células Th2 regulan enfermedades alérgicas a través de la producción de citoquinas Th2, tales como IL-4, IL-5 e IL-13 (Oriss et al., 3. Immunol., 162, 1999-2007, 1999; Viola et al., Blood, 91, 2223-2230, 1998; Webb et al., J. Immunol., 165, 108-113, 2000; Dumont F.J., Exp. Opin. Ther. Pat., 12, 341-367, 2002). Estas citoquinas Th2 inducen directa o indirectamente la migración, activación, cebado y supervivencia prolongada de las células efectoras, tales como eosinófilos y basófilos, en enfermedades alérgicas (Sanz et al., J. Immunol., 160, 5637-5645, 1998; Pope et al., J. Allergy Clin. Immunol., 108, 594-601, 2001; Teran L.M., Clin. Exp. Allergy, 29, 287-290, 1999).
PGD2, un ligando para CRTH2, se produce a partir de células mastoides y otras células efectoras de importancia en enfermedades alérgicas (Nagata et al., FEBS Lett. 459, 195-199, 1999; Hirai et al., J. Exp. Med., 193, 255-261, 2001). PGD2 induce la migración y activación de células Th2, eosinófilos, y basófilos, en células humanas vía CRTH2 (Hirai et al., J. Exp. Med., 193, 255-261, 2001; Gervais et al., J.
Allergy Clin. Immunol., 108, 982-988, 2001; Sugimoto et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 305, (1), 347-52, 2003).
Por lo tanto, antagonistas que inhiban la unión de CRTR2 y PGD2 deberían ser útiles para el tratamiento de enfermedades alérgicas, tales como asma, rinitis alérgica, dermatitis atópica y conjuntivitis alérgica.
Además, numerosas líneas de evidencia experimental han demostrado la contribución de eosinófilos en sinusitis (Hamilos et al., Aril. J. Respir. Cell and Mol. Biol., 15, 443-450, 1996; Fan et al., J. Allergy Clin. Immunol., 106, 551-558, 2000), y síndrome de Churg-Strauss (Coffin et al., J. Allergy Clin. Immunol., 101, 116-123, 1998; Kurosawa et al., Allergy, 55, 785-787, 2000). En los tejidos de estos pacientes, puede observarse que las células mastoides están co-localizadas con eosinófilos (Khan et al., J. Allergy Clin. Immunol., 106, 1096-1101, 2000). Se sugiere que la producción de PGD2 a partir de células mastoides induce el reclutamiento de eosinófilos. Por lo tanto, los antagonistas de CRTH2 también son útiles para el tratamiento de otras enfermedades relacionadas con los eosinófilos tales como síndrome de Churg-Strauss y sinusitis. Los antagonistas de CRTH2 también pueden ser útiles para el tratamiento de algunas enfermedades relacionadas con basófilos tales como leucemia basofílica, urticaria crónica y leucocitosis basofílica, dada la elevada expresión de CRTH2 sobre los basófilos.
EP 1.170.594 describe un procedimiento para identificar un compuesto que modula la unión de PGD2 al receptor CRTH2.
Ordukhanyan, A. A et al. describe la síntesis del derivado de pirimidina representado por la fórmula general: en la que R = alquilo R´= H o alquilo como un intermedio para la preparación de un agente antineoplásico (Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal
imagen1
(1979), 13(9), 36-40). GB2262096 describe el derivado de pirimidina representado por la fórmula general:
imagen1
10 en la que A1, Ra, Rb, Rc, y Rd se definen en la solicitud, como antagonistas de la angiotensina II. Sin embargo, ninguna de las referencias ni otras referencias describen derivados de pirimidina que tengan
actividad antagonista de CRTH2. 15 Se ha deseado el desarrollo de un compuesto, que tenga actividad antagonista de CRTH2 efectiva y que pueda utilizarse para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad de CRTH2.
SÍNTESIS DE LA INVENCIÓN
En un primer aspecto, la invención provee un compuesto seleccionado del grupo que consiste en ácido [2-(4-{[(benciloxi)carbonil]amino}bencil)-4-(dimetilamino)pirimidin-5-il]acético;
20 ácido {4-(dimetilamino)-2-[4-({[(4-fluorobencil)oxi]carbonil}amino)bencil]pirimidin-5-il}acético; ácido [2-(4-{[(benciloxi)carbonil]amino}bencil)-4-cloro-6-(dimetilamino)pirimidin-5-il]acético; ácido {4-(dimetilamino)-2-[4-({[(4-nitrobencil)oxi]carbonil}amino)bencil]pirimidin-5-il}acético; ácido [2-(4-{[(benciloxi)carbonil]amino}bencil)-4-(dimetilamino)-6-(metoximetil)-pirimidin-5-il]acético; ácido [2-(4-{[(benciloxi)carbonil]amino}bencil)-4-(dimetilamino)-6-etil-pirimidin-5-il]acético;
25 ácido [4,6-bis(dimetilamino)-2-(4-{[(benciloxi)carbonil]amino}bencil)pirimidin-5-il]acético; ácido (4-(dimetilamino)-2-{4-[({[4-(trifluorometil)bencil]oxi}carbonil)amino]bencil}pirimidin-5-il)acético; ácido {2-[4-([furan-2-ilcarbonil]amino)bencil]-4-cloro-6-[[2-(ciclopentilamino)-2oxoetil](metil)amino]pirimidin-5
il}acético; ácido {2-(4-hexanamidobencil)-4-cloro-6-[[2-(ciclopentilamino)-2-oxoetil](metil)amino]pirimidin-5-il}acético;
ácido {2-(2-[3-{2-(bifenil-4-il)acetamido}bencil])-4-cloro-6-[[2-(ciclopentilamino)-2-oxoetil](metil)amino]pirimidin-5-il}acético; ácido 2-{2-(3-[2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)acetamido]bencil)-4-cloro-6-([2-(ciclopentilamino)-2-oxoetil](
metil)amino)pirimidin-5-il}-acético; ácido 2-{4-cloro-2-[3-(4-sulfamoilbenzamido)bencil]-6-(dimetilamino)-pirimidin-5-il}acético; ácido 2-{4-cloro-2-[3-(2,3-diclorobenzamido)bencil]-6-(dimetilamino)-pirimidin-5-il}acético; ácido [4-(dimetilamino)-2-[3-(3,4-dimetoxibenzamido)bencil]-pirimidin-5-il]acético; ácido 2-{2-[3-(2-ciclopropilacetamido)bencil]-4-(pirrolidin-1-il)pirimidin-5-il}acético; ácido 2-[2-(3-butilamidobencil)-4-(pirrolidin-1-il)pirimidin-5-il]acético; ácido 2-{2-[3-({[bencil(metil)amino]carbonil}amino)bencil]-4-(dimetilamino)pirimidin-5-il}acético; ácido 2-{4-cloro-[2-(4-[(2E)-3-fenil-propenil]amino)bencil]-6-[[2-(ciclopentilamino)-2-oxoetil](metil) amino]
pirimidin-5-il}acético; ácido [4-cloro-2-{4-[(4-clorobenzoil)(metil)amino]bencil)-6-(dimetilamino)pirimidin-5-il]acético; ácido 2-[4-(dimetilamino)-6-(pirrolidin-1-il)-2-(4-{[(quinolin-2il)carbonil]amino}bencil)pirimidin-5-il}acético; ácido 2-{2-[4-(3,4-diclorobenzamido)bencil]-4-(dimetilamino)-6-(pirrolidin-1-il)pirimidin-5-il}acético; ácido [2-{4-[(4-clorobenzoil)amino]bencil}-4-(dimetilamino)-6-(morfolin-4-il}pirimidin-5-il]acético; ácido 2-{2-[4-(4-fluorobenzamido)bencil]-4-(dimetilamino)-6-(pirrolidin-1-il}pirimidin-5-il}acético; ácido [2-{4-[(4-fluorobenzoil)amino]bencil}-4-(dimetilamino)-6-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]acético; N-(4-{[4-cloro-5-(cianometil)-6-(dimetilamino)pirimidin-2-il]metil}fenil)-2naftamida; ácido (4-cloro-2-{4-[(4-clorobenzoil)amino]bencil}-6-pirrolidin-1-ilpirimidin-5-il)acético; ácido [4-cloro-6-pirrolidin-1-il-2-(4-{[4-(trifluorometil)benzoil]amino}bencil)pirimidin- 5-il]acético; ácido [4-cloro-2-(4-{[(2E)-3-(4-clorofenil)prop-2-enoil]amino}bencil)-6-pirrolidin-lilpirimidin-5-il]acético; ácido {4-cloro-6-[(2-hidroxietil)(metil)amino]-2-[4-(2-naftoilamino)bencil]pirimidin-5-il}acético; ácido [4-cloro-2-(4-{[(2S)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-ilcarbonil]amino}bencil)-6(dimetilamino)pirimidin-5
il]acético;
ácido {4-cloro-6-(dimetilamino)-2-[4-({(2E)-3-[4-(trifluorometil)fenil]prop-2enoil}amino)bencil]pirimidin-5
il}acético;
ácido {4-(dimetilamino)-2-[4-({(2E)-3-[4-(trifluorometil)fenil]prop-2enoil}amino)bencil]pirimidin-5-il}acético;
ácido (4-(dimetilamino)-2-{1-[4-(2-naftoilamino)fenil]etil}pirimidin-5-il)acético;
ácido [4-(dimetilamino)-2-(4-{[4-(trifluorometoxi)benzoil]amino}bencil)pirimidin-5-il]acético;
ácido (4-(dimetilamino)-2-{4-[(4-fluorobenzoil)amino]bencil}pirimidin-5-il)acético;
ácido [2-(1-{4-[(3,4-diclorobenzoil)amino]fenil}etil)-4-(dimetilamino)pirimidin-5-il]acético;
ácido {4-(dimetilamino)-2-[1-(4-{[4-(trifluorometil)benzoil]amino}fenil)etil]pirimidin-5-il}acético;
ácido {4-(dimetilamino)-2-[1-(4-{[(2E)-3-fenilprop-2-enoil]amino}fenil)etil]pirimidin-5-il}acético;
ácido [4-(dimetilamino)-2-(1-{4-[(quinolin-2-ilcarbonil)amino]fenil}etil)pirimidin-5-il]acético;
ácido [2-(1-(4-[(4-clorobenzoil)amino]fenil}etil)-4-(dimetilamino)pirimidin-5- il]acético;
ácido [4-(dimetilamino)-2-(1-{4-[(4-fluorobenzoil)amino]fenil}etil)pirimidin-5-il]acético;
ácido (4-pirrolidin-1-il-2-{4-[(quinolin-2-ilcarbonil)amino]bencil}pirimidin-5-il)acético;
ácido (2-{4-[(4-clorobenzoil)amino]bencil}-4-pirrolidin-1-ilpirimidin-5-il)acético;
ácido (2-{4-[(4-fluorobenzoil)amino]bencil}-4-pirrolidin-1-ilpirimidin-5-il)acético;
ácido [4-pirrolidin-1-il-2-(4-{[4-(trifluorometil)benzoil]amino}bencil)pirimidin-5-il]acético; ácido {2-[4-(2-naftoilamino)bencil]-4-pirrolidin-1-ilpirimidin-5-il}acético;
(2-{4-[(3-metilbutanoil)amino]bencil}-4-pirrolidin-1-ilpirimldin-5-il)acetato de sodio; ácido (2-{4-[(3,3-dimetilbutanoil)amino]bencil}-4-pirrolidin-1-ilpirimidin-5-il)acético; ácido [2-(4-{[(bencilamino)carbonil]amino}bencil)-4-(dimetilamino)pirimidin-5-il]acético; ácido [2-[4-({[bencil(metil)amino]carbonil}amino)bencil]-4-(dimetilamino)pirimidin-5-il]acético; ácido [4,6-bis(dimetilamino)-2-(4-{[4-(trifluorometil)benzoil]amino}bencil)pirimidin-5-il]acético; ácido [2-{4-[(3,4-diclorobenzoil)amino]bencil}-4,6-bis(dimetilamino)pirimidin-5- il]acético; ácido [4,6-bis(dimetilamino)-2-(4-{[(2E)-3-fenilprop-2-enoil]amino}bencil)pirimidin-5-il]acético; ácido [2-(4-{[(2E)-3-(4-clorofenil)prop-2-enoil]amino)bencil)-4,6-bis(dimetilamino)pirimidin-5-il]acético; ácido [2-(4-{[(2E)-3-(4-clorofenil)prop-2-enoil]amino}bencil)-4-(dimetilamino)-6-pirrolidin-1-ilpirimidin-5
il]acético; ácido [4-(dimetilamino)-2-(4-{[(2E)-3-fenilprop-2-enoil]amino}bencil)-6-pirrolidin-1-ilpirimidin-5-il]acético; ácido [4-(dimetilamino)-6-pirrolidin-1-il-2-(4-{[4(trifluorometil)benzoil]amino}bencil)pirimidin-5-il]acético; [2-{4-[(bifenil-3-ilcarbonil)amino]bencil}-4-(dimetilamino)-6-pirrolidin-1-ilpirimidin-5-il]acético ácido; ácido [2-{4-[(bifenil-4-ilcarbonil)amino]bencil}-4-(dimetilamino)-6-pirrolidin-1- ilpirimidin-5-il]acético; ácido [2-{4-[(3,4-diclorobenzoil)amino]bencil}-4-(dimetilamino)-6-morfolin-4-ilpirimidin-5-il]acético; ácido [4-(dimetilamino)-6-morfolin-4-il-2-(4-{[4(trifluorometil)benzoil]amino}bencil)pirimidin-5-il]acético; ácido [4-(dimetilamino)-6-morfolin-4-il-2-(4-{[(2E)-3-fenilprop-2enoil]amino}bencil)pirimidin-5-il]acético; ácido (4-(dimetilamino)-2-{4-[(3-fenoxibenzoil)amino]bencil}-6-pirrolidin-1- ilpirimidin-5-il)acético; ácido (4-(dimetilamino)-2-{4-[(4-fenoxibenzoil)amino]bencil}-6-pirrolidin-1-ilpirimidin-5-il)acético; ácido [4-(dimetilamino)-2-(4-{[(2E)-3-(4-metoxifenil)prop-2-enoil]amino}bencil)-6-morfolin-4-ilpirimidin-5
il]acético;
ácido [4-(dimetilamino)-2-(4-{[(2E)-3-(2-metoxifenil)prop-2-enoil]amino}bencil)-6-morfolin-4-ilpirimidin-5il]acético; ácido [2-{4-[(4-clorobenzoil)amino]bencil}-4-(dimetilamino)-6-pirrolidin-1-ilpirimidin-5-il]acético; ácido {4-(dimetilamino)-6-metil-2-[4-(2-naftoilamino)bencil]pirimidin-5-il}acético; ácido [2-{4-[(3,4-diclorobenzoil)amino]bencil}-4-(dimetilamino)-6-metilpirimidin-5-il]acético; ácido [4-(dimetilamino)-6-metil-2-(4-([(2E)-3-fenilprop-2-enoil]amino}bencil)pirimidin-5-il]acético; ácido {4-(dimetilamino)-6-(metoximetil)-2-[4-(2-naftoilamino)bencil]pirimidin-5-il}acético; ácido [4-(dimetilamino)-6-(metoximetil)-2-(4-([4(trifluorometil)benzoil]amino}bencil)pirimidin-5-il]acético; ácido {4-(dimetilamino)-6-etil-2-[4-(2 naftoilamino)bencil]pirimidin-5-il}acético; ácido [4-(dimetilamino)-6-etil-2-(4-{[4-(trifluorometil)benzoil]amino}bencil)pirimidin-5-il]acético; ácido {4-(dimetilamino)-6-isopropil-2-[4-(2-naftoilamino)bencil)pirimidin-5-il}acético; ácido [4-(dimetilamino)-6-isopropil-2-(4-{[4-(trifluorometil)benzoil]amino}bencil)pirimidin-5-il]acético; N-(4-{[5-(2-amino-2-oxoetil)-4-cloro-6-(dimetilamino)pirimidin-2-il]metil}fenil)-2naftmida; y, ácido {2-[4-(4-cloro-benzoilamino)-bencil]-4-dimetilamino-pirimidin-5-il}-acético; opcionalmente en una forma tautomérica o estereoisomérica, y/o en la forma de una sal, éster o hidrato o
solvato. En una realización del primer aspecto de la invención, el compuesto es
imagen1
opcionalmente en una forma tautomérica, y/o en la forma de una sal, éster o hidrato o solvato. En otra realización del primer aspecto de la invención, el compuesto es
imagen1
opcionalmente en una forma tautomérica o estereoisomérica, y/o en la forma de una sal, éster o hidrato o
solvato. En aún otra realización del primer aspecto de la invención, el compuesto es
imagen1
opcionalmente en una forma tautomérica, y/o en la forma de una sal, éster o hidrato o solvato. En otra realización, el compuesto es
imagen1
opcionalmente en una forma tautomérica o estereoisomérica, y/o en la forma de una sal, éster o hidrato o
solvato.
En una realización adicional, el compuesto es
imagen2
opcionalmente en una forma tautomérica o estereoisomérica, y/o en la forma de una sal, éster o hidrato o solvato.
En una realización de la invención, el compuesto es una sal con un ácido inorgánico u orgánico, opcionalmente en la forma de un solvato o hidrato.
10 En otra realización de la invención, el compuesto es una sal con una base inorgánica u orgánica, opcionalmente en la forma de un solvato o hidrato.
Una realización adicional de la invención provee un compuesto de acuerdo con la invención para uso como un medicamento.
Una realización de la invención provee un compuesto de acuerdo con la invención para el tratamiento de 15 una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste en EPOC, asma, rinitis alérgica, dermatitis atópica y conjuntivitis alérgica.
Otra realización de la invención provee un compuesto de acuerdo con la invención para el tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste en enfermedad intestinal inflamatoria, síndrome de Churg-Strauss, sinusitis, leucemia basofílica, urticaria crónica y leucocitosis basofílica.
20 Los compuestos de la invención son derivados de pirimidina de la fórmula (I), opcionalmente en una forma tautomérica o estereoisomérica, y/o en la forma de una sal, éster o hidrato o solvato:
imagen1
en los que R1 representa hidrógeno,
imagen1
5 en el que
n representa un número entero de 0 a 6;
-Q1-representa -NH-, -N(alquil C1-6)-, u -O-;
Y representa hidrógeno, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido por alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 fusionado con benceno, arilo o heteroarilo, en el que dicho arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos en una 10 posición sustituible con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en ciano, halógeno, nitro, guanidino, pirrolilo, sulfamoilo, alquilaminosulfonilo C1-6, di(alquil C1-6)aminosulfonilo, feniloxi, fenilo, amino, alquilamino C1-6, di-alquilamino (C1-6), alcoxicarbonilo C1-6, alcanoilo C1-6, alcanoilamino C1-6, carbamoilo, alquilcarbamoilo C1-6, di-(alquil C1-6 alquil)carbamoilo, alquilsulfonilo C1-6, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por mono, di, o trihalógeno, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido por mono, di, o trihalógeno y alquiltio C1-6 opcionalmente
15 sustituido por mono, di, o trihalógeno,
o arilo fusionado con 1,3-dioxolano; R2 representa hidrógeno o alquilo C1-6; R3 representa halógeno, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido por mono, di, o trihalógeno,
imagen1
20 en los que
R3a y R3b
representan independientemente cicloalquilo C3-8, o alquilo C1-6 dicho alquilo C1-6
5
10
15
20
25
30
35
40
opcionalmente sustituido por carboxi, cicloalquilo C3-8, carbamoilo, alquilcarbamoilo C1-6, alquilcarbamoilo C1-6 sustituido por arilo, alquilcarbamoilo C1-6, di(alquil C1-6)carbamoilo, cicloalquilcarbamoilo C3-8, heterociclocarbonilo C38, alquilamino (C1-6), di-alquilamino (C1-6) o alcoxi C1-6,
q representa un número entero de 1 a 3; R3c
representa hidrógeno, hidroxi, carboxi, o alquilo C1.6 opcionalmente sustituido por hidroxi, carboxi o (alquilo C1-6 sustituido por fenilo)carbamoilo;
Xa representa -O-, -S- o -N(R3d)
en el que R3d
representa alquilo C1-6; R4 representa hidrógeno, halógeno, alcoxi C1-6, di(alquil C1.6)amino o alquilo C1-6 opcionalmente
sustituido por alcoxi C1-6, o mono, di, o trihalógeno; R5 representa hidrógeno, o alquilo C1-6; y R6 representa carboxi, carboxamida, nitrilo o tetrazolilo. Los compuestos de la fórmula (I) incluyen aquellos en los que: R1 representa
imagen1
en la que
n
representa un número entero de 0 a 2;
-Q1-
representa -NH-, N(alquil C1-6)- u -O-;
R2
representa hidrógeno,
Y
representa alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido por alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8
fusionado con benceno seleccionado del grupo que consiste en indenilo, y tetrahidronaftilo, arilo seleccionado del grupo que consiste en fenilo y naftilo, o heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en indolilo, quinolilo, benzofuranilo, furanilo, cromanilo y piridilo, en el que dicho arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos en una posición sustituible con uno o más sustituientes seleccionados del grupo que consiste en ciano, halógeno, nitro, pirrolilo, sulfamoilo, alquilaminosulfonilo C1-6, di(alquil C1-6)aminosulfonilo, feniloxi, fenilo, alquilamino C1-6, dialquilamino (C1-6), alcoxicarbonilo C1-6, alcanoilamino C1-6, carbamoilo, alquilcarbamoilo C1-6, di-(alquil C16)carbamoilo, alquilsulfonilo C1-6, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por mono, di, o trihalógeno, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido por mono, di, o trihalógeno y alquiltio C1-6 opcionalmente sustituido por mono, di, o trihalógeno; y
R2 representa hidrógeno.
Los compuestos de la fórmula (I) incluyen aquellos en los que:
R3 representa alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido por mono, di, o trihalógeno,
imagen1
en el que
R3a y R3b representan independientemente alquilo C1.6 opcionalmente sustituido por carboxi, hidroxi, cicloalquilo C3-8, carbamoilo, alquilcarbamoilo C1-6, di(alquil C1-6)-carbamoilo, cicloalquilcarbamoilo C3-8, heterociclocarbonilo C3-8, alquilamino-(C1-6), di-alquilamino (C1-6) o alcoxi C1-6,
R3c representa hidrógeno, hidroxi, carboxi, o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por hidroxi, carboxi o (alquilo C1-6 sustituido por fenilo)carbamoilo; y
Xa representa -O-, -S- o –N(R3d)-, en el que
R3d
representa alquilo C1.6. Los compuestos de la fórmula (I-i) incluyen aquellos en los que:
imagen2
R1 representa
imagen1
en el que
n representa un número entero de 0 a 2; 10 -Q1-representa –NH-, -N(alquil C1-6)-, u -O-;
Y representa fenilo, naftilo, indolilo, quinolilo, benzofuranilo, furanil o piridilo,
en los que dicho fenilo, naftilo, indolilo, quinolilo, benzofuranilo, furanilo y piridilo están opcionalmente
sustituidos en una posición sustituible con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en ciano,
halógeno, nitro, feniloxi, fenilo, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por mono, di, o trihalógeno, alcoxi C1-6 15 opcionalmente sustituido por mono, di, o trihalógeno y alquiltio C1-6 opcionalmente sustituido por mono, di, o
trihalógeno;
R2 representa hidrógeno o alquilo C1-6;
R3 representa en el que
imagen1
R3a
y R3b representan independientemente cicloalquilo C3-8, o alquilo C1.6 opcionalmente sustituido por cicloalquilo C3-8, carbamoilo, alquilcarbamoilo C1-6, alquilcarbamoilo C1-6 sustituido por fenilo, alquilcarbamoilo C1-6, di(alquil C1-6)carbamoilo, cicloalquilcarbamoilo C3-8, heterociclocarbonilo C3-8, alquil (C1-6)-amino, di-alquilamino (C1-6)
o alcoxi C1.6,
R3c representa hidrógeno, hidroxi, carboxi, o alquilo C1.6 opcionalmente sustituido por hidroxi, carboxi o (alquilo C1.6 sustituido por fenilo)carbamoilo;
R4 representa hidrógeno, cloro, bromo, alcoxi C1.6, di(alquil C1.6)amino o alquilo C1.6;
R5 representa hidrógeno, o metilo;
R6 representa carboxi o tetrazolilo.
Los derivados de pirimidina de la invención muestran excelente actividad antagonista de CRTH2. Por lo tanto, son especialmente adecuados para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad de CRTH2.
Más específicamente, los derivados de pirimidina de la invención son efectivos para el tratamiento o prevención de enfermedades alérgicas tales como asma, rinitis alérgica, dermatitis atópica y conjuntivitis alérgica.
Los compuestos de la invención también son útiles para el tratamiento o prevención de enfermedades tales como síndrome de Churg-Strauss, sinusitis, leucemia basofílica, urticaria crónica y leucocitosis basofílica, dado que tales enfermedades también están relacionadas con la actividad de CRTH2.
Además, la presente invención provee un medicamento, que incluye uno de los compuestos de la invención, y opcionalmente excipientes aceptables para uso farmacéutico.
El alquilo per se y "alq" y "alquilo" en alcoxi, alcanoilo, alquilcarbamoilo, alquiltio, alquilamino, alquilaminocarbonilo, alquilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamina y alcanoilamino representan un radical alquilo lineal o ramificado que tiene en general 1 a 6, preferiblemente1 a 4 y, en particular, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, lo que representa en forma ilustrativa y preferible metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, terc-butilo, n-pentilo y n-hexilo.
Alcoxi representa en forma ilustrativa y preferible metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, terc-butoxi, n-pentoxi y n-hexoxi.
Alcanoilo representa en forma ilustrativa y preferible acetilo y propanoilo.
Alquilamino representa un radical de alquilamino que tiene uno o dos sustituyentes de alquilo (independientemente seleccionados) , que representan en forma ilustrativa y preferible metilamino, etilamino, n propilamino, isopropilamino, terc-butilamino, n-pentilamino, n-hexil-amino, N,N-dimetilamino, N,Ndietilamino, N-etil-Nmetilamino, N-metil-N-n-propilamino, N-isopropil-N-n-propilamino, N-t-butil-N-meti)amino, N-etil-N-n-pentilamino y Nn-hexil-N-metilamino.
Alquilaminocarbonilo o alquilcarbamoilo representa un radical de alquilaminocarbonilo que tiene uno o dos sustituyentes de alquilo (independientemente seleccionados), que representan en forma ilustrativa y preferible metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, n-propilaminocarbonilo, isopropilamino-carbonilo, terc-butilaminocarbonilo, n-pentilaminocarbonilo, n-hexilaminocarbonilo, N,N-dimetilaminocarbonilo, N,N-dietilaminocarbonilo, N-etil-Nmetilaminocarbonilo, N-metil-N-npropilaminocarbonilo, N-isopropil-N-n-propilaminocarbonilo, N-t-butil-Nmetilaminocarbonilo, N-etil-N-n-pentilamino-carbonilo y N-n-hexil-N-metilaminocarbonilo.
Alquilaminosulfonilo representa un radical de alquilaminosulfonilo que tiene uno o dos sustituyentes de alquilo (independientemente seleccionados), que representan en forma ilustrativa y preferible metilaminosulfonilo, etilaminosulfonilo, n-propilaminosulfonilo, isopropilaminosulfonilo, terc-butilaminosulfonilo, n-pentilaminosulfonilo, nhexil-aminosulfonilo, N,N-dimetilaminosulfonilo, NN-dietilaminosulfonilo, N-etil-N-metilaminosulfonilo, N-metil-N-npropilaminosulfonilo, N-isopropil-N-n-propilaminosulfonilo, N-t-butil-N-metilaminosulfonilo, N-etil-N-n-pentilaminosulfonilo y N-n-hexil-N-metilaminosulfonilo.
Alquilsulfonilamino representa en forma ilustrativa y preferible metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, npropilsulfonilamino, isopropilsulfonilamino, terc-butil-sulfonilamino, n-pentilsulfonilamino y n-hexilsulfonilamino.
Alcoxicarbonilo representa en forma ilustrativa y preferible metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, n-pentoxicarbonilo y n-hexoxicarbonilo. Alcoxicarbonilamino representa en forma ilustrativa y preferible metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, npropoxicarbonilamino, isopropoxicarbonilamino, terc-butoxicarbonilamino, n-pentoxicarbonilamino y nhexoxicarbonilamino.
Alcanoilamino representa en forma ilustrativa y preferible acetilamino y etilcarbonilamino.
Cicloalquilo per se y en cicloalquilamino y cicloalquilcarbonilo representa un grupo cicloalquilo que tiene en general 3 a 8 y preferiblemente 5 a 7 átomos de carbono, que representan en forma ilustrativa y preferible ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Cicloalquilamino representa un radical de cicloalquilamino que tiene uno o dos sustituyentes de cicloalquilo (independientemente seleccionados), que representan en forma ilustrativa y preferible ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino, ciclohexilamino y cicloheptilamino.
Cicloalquilcarbonilo representa en forma ilustrativa y preferible ciclopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo y cicloheptilcarbonilo.
Arilo per se y en arilamino y arilcarbonilo representa un radical carbocíclico aromático mono a tricíclico que tiene en general 6 a 14 átomos de carbono, que representan en forma ilustrativa y preferible fenilo, naftilo y fenantrenilo.
Arilamino representa un radical de arilamino que tiene uno o dos sustituyentes de arilo (independientemente seleccionados), que representan en forma ilustrativa y preferible fenilamino, difenilamino y naftilamino.
Arilcarbonilo representa en forma ilustrativa y preferible fenilocarbonilo y naftilocarbonilo.
Heteroarilo per se y en heteroarilamino y heteroarilcarbonilo representa un radical aromático mono o bicíclico que tiene en general 5 a 10 y preferiblemente 5 o 6 átomos anulares y hasta 5 y preferiblemente hasta 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en S, O y N, que representan en forma ilustrativa y preferible tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo.
Heteroarilamino representa un radical de heteroarilamino que tiene uno o dos sustituyentes de heteroarilo (independientemente seleccionados), que representan en forma ilustrativa y preferible tienilamino, furilamino, pirrolilamino, tiazolilamino, oxazolilamino, imidazolil-amino, piridilamino, pirimidilamino, piridazinilamino, indolilamino, indazolilamino, benzofuranilamino, benzotiofenilamino, quinolinilamino, isoquinolinilamino.
Heteroarilcarbonilo representa en forma ilustrativa y preferible tienilcarbonilo, furilcarbonilo, pirrolilcarbonilo, tiazolilcarbonilo, oxazolilcarbonilo, imidazolilcarbonilo, piridilcarbonilo, pirimidilcarbonilo, piridazinilcarbonilo, indolilcarbonilo, indazolilcarbonilo, benzofuranilcarbonilo, benzotiofenilcarbonilo, quinolinilcarbonilo, isoquinolinilcarbonilo.
Heterociclilo per se y en heterociclilcarbonilo representa un radical heterocíclico no aromático mono o policíclico, preferiblemente mono o bicíclico, que tiene en general 4 a 10 y preferiblemente 5 a 8 átomos anulares y hasta 3 y preferiblemente hasta 2 heteroátomos y/o grupos hetero seleccionados del grupo que consiste en N, O, S, SO y SO2. Los radicales de heterociclilo pueden estar saturados o parcialmente no saturados. Se da preferencia a radicales de heterociclilo saturados monocíclicos de 5 a 8 miembros que tengan hasta dos heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, tales como en forma ilustrativa y preferible tetrahidrofuran-2-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, pirrolinilo, piperidinilo, morfolinilo, perhidroazepinilo.
Heterociclilcarbonilo representa en forma ilustrativa y preferible tetrahidrofuran-2-carbonilo, pirrolidin-2carbonilo, pirrolidin-3-carbonilo, pirrolincarbonilo, piperidincarbonilo, morfolincarbonilo, perhidroazepincarbonilo.
Los compuestos de la presente invención pueden, pero sin limitación, prepararse por la combinación de varios métodos conocidos. En algunas realizaciones, uno o más de los sustituyentes, tales como grupo amino, grupo carboxilo y grupo hidroxilo de los compuestos utilizados como materiales de inicio o intermedios están ventajosamente protegidos por un grupo de protección conocido por aquellos con experiencia en la técnica. Se describen ejemplos de los grupos de protección en "Protective Groups in Organic Synthesis (3rd Edition)" de Greene and Wuts, John Wiley and Sons, New York 1999.
Los compuestos de la presente invención pueden, pero sin limitación, prepararse por el Procedimiento [A], [B], [C], [D], [E], [F], [G], [H], [I] o [J] a continuación.
[Procedimiento A]
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Los compuestos de la fórmula (I-a) (en los que R3, R4 y R5 son lo definido con anterioridad y R1a es
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5 en la que n e Y son lo definido con anterioridad) pueden, por ejemplo, prepararse por los siguientes procedimientos en dos etapas.
En la Etapa A-1, los compuestos de la fórmula (IV) (en los que R1a, R3, R4 y R5 son lo definido con anterioridad y Z1 es alquilo C1-6, bencilo, 4-metoxibencilo o 3,4-dimetoxibencilo) pueden prepararse por la reacción de compuestos de la fórmula (II) (en los que R3, R4, R5 y Z, son lo definido con anterioridad) con los compuestos de
10 la fórmula (III) (en los que R1a es lo definido con anterioridad y L1 representa un grupo saliente que incluye, por ejemplo, un átomo de halógeno tal como un átomo de cloro, bromo e yodo, azol tal como imidazol y triazol, e hidroxi).
La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente que incluye, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo y 1,2-dicloroetano; éteres tales como éter de dietilo, éter de isopropilo, dioxano
15 y tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; nitrilos tales como acetonitrilo; amidas tales como N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMAC) y Nmetilpirrolidona (NMP); ureas tales como 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI); sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido (DMSO); y otros. Opcionalmente, pueden mezclarse y utilizarse dos o más de los disolventes seleccionados de los enumerados con anterioridad.
20 La temperatura de reacción puede opcionalmente ajustarse, lo que depende de los compuestos a reaccionar. Normalmente, la temperatura de reacción es, pero sin limitación, aproximadamente 0°C a 180°C y, preferiblemente, de aproximadamente 20°C a 100ºC. Normalmente, la reacción puede llevarse a cabo durante de 30 minutos a 24 horas y, preferiblemente, 1 hora a 12 horas.
La reacción puede llevarse a cabo ventajosamente en presencia de una base que incluye, por ejemplo, 25 carbonato de sodio, carbonato de potasio, piridina, trietilamina y N,N-diisopropiletilamina, dimetilanilina, dietilanilina, y otros.
En el caso en que L, en los compuestos de la fórmula (III) (en los que R1a es
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en la que n e Y son lo definido con anterioridad) represente hidroxi, los compuestos de la fórmula (IV) (en los que R3, R4 y R5 y Z1 son lo definido con anterioridad y R1a es
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en la que n e Y son lo definido con anterioridad) pueden prepararse por la reacción de compuestos de la fórmula (II) (en los que R3, R4, R5 y Z1 son lo definido con anterioridad) con los compuestos de la fórmula (III) al utilizar un agente de acoplamiento que incluye, por ejemplo, carbodiimidas tales como N,Ndiciclohexilcarbodiimida y 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio (PyBOP), azida de difenilfosforilo. Puede utilizarse N-hidroxisuccinimida, monohidrato de 1-hidroxibenzotiazol (HOBt), y similares como un acelerador de la reacción.
La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente que incluye, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo y 1,2-dicloroetano; éteres tales como éter de dietilo, éter de isopropilo, dioxano y tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; nitrilos tales como acetonitrilo; amidas tales como N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMAC) y Nmetilpirrolidona (NMP); ureas tales como 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMl); sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido (DMSO); y otros. Opcionalmente, pueden mezclarse y utilizarse dos o más de los disolventes seleccionados de los enumerados con anterioridad.
La temperatura de reacción puede opcionalmente ajustarse, lo que depende de los compuestos a reaccionar. Normalmente, la temperatura de reacción es de, pero sin limitación, aproximadamente 0ºC a 180ºC y, preferiblemente, aproximadamente 20ºC a 100ºC. Normalmente, la reacción puede llevarse a cabo durante de 30 minutos a 24 horas y, preferiblemente, 1 hora a 12 horas.
En la Etapa A-2, los compuestos de la fórmula (I-a) (en los que R1a, R3, R4 y R5 son lo definido con anterioridad) pueden prepararse por la eliminación del grupo de protección Z1 de los compuestos de la fórmula (IV) (en los que R1a, R3, R4, R5 y Z1 son lo definido con anterioridad).
La eliminación del grupo de protección Z1 puede llevarse a cabo por el uso de una base que incluye, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de litio e hidróxido de potasio, o un ácido que incluye, por ejemplo, HCI, HBr, ácido trifluoroacético y BBr3. La desprotección también puede llevarse a cabo por hidrogenación por el uso de un catalizador que incluye, por ejemplo, paladio sobre carbono e hidróxido de paladio, cuando Z1 es bencilo, 4metoxibencilo o 3,4-dimetoxibencilo. También, la desprotección puede llevarse a cabo por el uso de un reactivo tal como nitrato de amonio cérico (CAN) o 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ), cuando Z1 es 4metoxibencilo o 3,4-dimetoxibencilo.
La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente que incluye, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo y 1,2-dicloroetano; éteres tales como éter de dietilo, éter de isopropilo, dioxano y tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; NNdimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAC), 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (DMPU), 1,3dimetil-2-imidazolidinona (DMI), N-metilpirrolidinona (NMP), sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido (DMSO), alcoholes tales como metanol, etanol, 1-propanol, isopropanol y terc-butanol, agua y otros. Opcionalmente, pueden mezclarse y utilizarse dos o más de los disolventes seleccionados de los enumerados con anterioridad.
La temperatura de reacción puede opcionalmente ajustarse, lo que depende de los compuestos a reaccionar. Normalmente, la temperatura de reacción es, pero sin limitación, aproximadamente 0°C a 180°C y, preferiblemente, de aproximadamente 20ºC a 100ºC. Normalmente, la reacción puede llevarse a cabo durante de 30 minutos a 24 horas y, preferiblemente, 1 hora a 12 horas.
Los compuestos de la fórmula (III) se encuentran comercialmente disponibles o pueden sintetizarse por métodos convencionales.
[Procedimiento B]
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Los compuestos de la fórmula (I-b) (en los que R3, R4 y R5 son lo definido con anterioridad y Z2 es
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5 en la que n e Y son lo definido con anterioridad) pueden, por ejemplo, prepararse por los siguientes procedimientos en dos etapas.
En la Etapa B-1, los compuestos de la fórmula (VI) (en los que R3, R3, R4, R5, Z, y Z2 son lo definido con anterioridad) pueden prepararse por la reacción de compuestos de la fórmula (II) (en los que R3, R4, R5 y Z1 son lo definido con anterioridad) con compuestos de la fórmula (V) (en los que Z2 es lo definido con anterioridad) por el uso
10 de un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro de sodio.
La reacción puede llevarse a cabo ventajosamente en presencia de un ácido de Lewis o ácidos próticos, tales como ácido acético o ácido hidroclórico, o un agente deshidratante tal como tamices moleculares.
La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente que incluye, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como 1,2-dicloroetano, éteres tales como éter de dietilo, éter de isopropilo, dioxano y tetrahidrofurano (THF) y 15 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno, y otros. Opcionalmente, pueden
mezclarse y utilizarse dos o más de los disolventes seleccionados de los enumerados con anterioridad.
La temperatura de reacción puede opcionalmente ajustarse, lo que depende de los compuestos a reaccionar. Normalmente, la temperatura de reacción es, pero sin limitación, aproximadamente 0°C a 180°C y, preferiblemente, de aproximadamente 20°C a 100°C. Normalmente, la reacción puede llevarse durante de 30
20 minutos a 24 horas y, preferiblemente 1 hora a 12 horas.
En la Etapa B-2, los compuestos de la fórmula (1-b) (en los que R3, R4 y R5 y Z2 son lo definido con anterioridad) pueden prepararse por la eliminación del grupo de protección Z, de los compuestos de la fórmula (VI) (en los que R3, R4, R5, Z1 y Z2 son lo definido con anterioridad) en una manera similar a la de la Etapa A-2 para la preparación de los compuestos de la fórmula (I-a).
25 Los compuestos de la fórmula (V) se encuentran comercialmente disponibles o pueden sintetizarse por métodos convencionales.
[Procedimiento C]
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Los compuestos de la fórmula (1-c) (en los que n, R3, R4, R5 e Y son lo definido con anterioridad) pueden, por ejemplo, prepararse por los siguientes procedimientos en dos etapas.
5 En la Etapa C-1, los compuestos de la fórmula (VIII) (en los que n, R3, R.4, R', Y y Z1 son lo definido con anterioridad) pueden prepararse por la reacción de compuestos de la fórmula (II) (en los que R3, R4, R5 y Z1 son lo definido con anterioridad) con compuestos de la fórmula (VII) (en la que n e Y son lo definido con anterioridad).
La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente que incluye, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo y 1,2-dicloroetano; éteres tales como éter de dietilo, éter de isopropilo, dioxano
10 y tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; nitrilos tales como acetonitrilo; amidas tales como N,N-dimetilforrnamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMAC) y Nmetilpirrolidona (NMP); ureas tales como 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI); sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido (DMSO); y otros. Opcionalmente, pueden mezclarse y utilizarse dos o más de los disolventes seleccionados de los enumerados con anterioridad.
15 La temperatura de reacción puede opcionalmente ajustarse, lo que depende de los compuestos a reaccionar. Normalmente, la temperatura de reacción es de, pero sin limitación, aproximadamente 0ºC a 180ºC y, preferiblemente, aproximadamente 20°C a 100°C. Normalmente, la reacción puede llevarse a cabo durante de 30 minutos a 24 horas y, preferiblemente, 1 hora a 12 horas.
En la Etapa C-2, los compuestos de la fórmula (I-c) (en los que n, R3, R4, R5 e Y son lo definido con
20 anterioridad) pueden prepararse por la eliminación del grupo de protección Z1 de los compuestos de la fórmula (VIII) (en los que n, R3, R4, R5, Y y Z1, son lo definido con anterioridad) en una manera similar a la de la Etapa A-2 para la preparación de los compuestos de la fórmula (I-a).
Los compuestos de la fórmula (VII) se encuentran comercialmente disponibles o pueden sintetizarse por métodos convencionales.
25 [Procedimiento D]
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Los compuestos de la fórmula (I-d) (en los que n, R3, R4, R5 e Y son lo definido con anterioridad) pueden, por ejemplo, prepararse por los siguientes procedimientos en dos etapas.
En la Etapa D-1, los compuestos de la fórmula (X) (en los que n, R3, R4, R5, Y y Z1 son lo definido con
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anterioridad) pueden prepararse por la reacción de compuestos de la fórmula (II) (en los que R3, R4, Y y Z1 son lo definido con anterioridad) con compuestos de la fórmula (IX) (en la que n e Y son lo definido con anterioridad y L2 representa un grupo saliente que incluye, por ejemplo, átomo de halógeno tal como cloro y bromo).
La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente que incluye, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo y 1,2-dicloroetano; éteres tales como éter de dietilo, éter de isopropilo, dioxano y tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; nitrilos tales como acetonitrilo; amidas tales como N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMAC) y Nmetilpirrolidona (NMP); ureas tales como 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI); sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido (DMSO); y otros. Opcionalmente, pueden mezclarse y utilizarse dos o más de los disolventes seleccionados de los enumerados con anterioridad.
La temperatura de reacción puede opcionalmente ajustarse, lo que depende de los compuestos a reaccionar. Normalmente, la temperatura de reacción es de, pero sin limitación, aproximadamente 0ºC a 180ºC y, preferiblemente, aproximadamente 20°C a 100ºC. Normalmente, la reacción puede llevarse a cabo durante de 30 minutos a 24 horas y, preferiblemente, 1 hora a 12 horas.
En la Etapa D-2, los compuestos de la fórmula (I-d) (en los que n, R3, R4, R5 e Y son lo definido con anterioridad) pueden prepararse por la eliminación del grupo de protección Z1 de los compuestos de la fórmula (VIII) (en los que n, R3, R4, R5, Y y Z1 son lo definido con anterioridad) en una manera similar a la de la Etapa A-2 para la preparación de los compuestos de la fórmula (I-a).
Los compuestos de la fórmula (IX) se encuentran comercialmente disponibles o pueden sintetizarse por métodos convencionales.
[Procedimiento E]
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Los compuestos de la fórmula (1-e) (en los que n, R3, R4, R5 e Y son lo definido con anterioridad y Q1 representa -NH-, -N-alquilo C1-6, u -O-) pueden, por ejemplo, prepararse por los siguientes procedimientos en dos etapas.
En la Etapa E-1, los compuestos de la fórmula (XII) (en los que n, Q1, R3, R4, R5, Y y Z, son lo definido con anterioridad) pueden prepararse por la reacción de compuestos de la fórmula (II) (en los que R3, R4, R5 y Z1 son lo definido con anterioridad) con compuestos de la fórmula (XI) (en los que n, Q1, e Y son lo definido con anterioridad) y un agente que incluye, por ejemplo, un derivado de formiato de arilo tal como cloroformiato de fenilo; un derivado de halocarbonilo tal como fosgeno, difosgeno, y trifosgeno; un derivado de carbonildiazol tal como 1,1carbonildiimidazol (CDI), y 1,1'-carbonildi(1,2,4-triazol)(CDT), y similares.
La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente que incluye, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo y 1,2-dicloroetano; éteres tales como éter de dietilo, éter de isopropilo, dioxano y tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; nitrilos tales como acetonitrilo; amidas tales como N,N-dimetilformamida (BMF), N,N-dimetilacetamida (DMAC) y Nmetilpirrolidona (NMP); ureas tales como 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI); y otros. Opcionalmente, pueden mezclarse y utilizarse dos o más de los disolventes seleccionados de los enumerados con anterioridad.
La temperatura de reacción puede opcionalmente ajustarse, lo que depende de los compuestos a reaccionar. Normalmente, la temperatura de reacción es de, pero sin limitación, aproximadamente 0ºC a 180ºC y, preferiblemente, aproximadamente 20ºC a 100ºC. Normalmente, la reacción puede llevarse a cabo durante de 30 minutos a 24 horas y, preferiblemente, 1 hora a 12 horas.
La reacción puede llevarse a cabo ventajosamente en presencia de una base que incluye, por ejemplo, aminas orgánicas tales como piridina, trietilamina y N,N-diisopropiletilamina, dimetilanilina, dietilanilina, 4
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dimetilaminopiridina, y otros.
En la Etapa E-2, los compuestos de la fórmula (I-e) (en los que n, Q1, R3, R4, R5 e Y son lo definido con anterioridad) pueden prepararse por la eliminación del grupo de protección Z1, de los compuestos de la fórmula (XII) (en los que n, Q1, R3, R4, R5, Y y Z, son lo definido con anterioridad) en una manera similar a la de la Etapa A-2 para la preparación de los compuestos de la fórmula (I-a).
Los compuestos de la fórmula (XI) se encuentran comercialmente disponibles o pueden sintetizarse por métodos convencionales.
[Procedimiento F]
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Los compuestos de la fórmula (1-f) (en los que R1 y R5 son lo definido con anterioridad y R3a tiene el mismo significado que R3 definido con anterioridad con la exclusión de halógeno), pueden prepararse por los siguientes procedimientos.
En la Etapa F-1, los compuestos de la fórmula (XIII) (en los que R1, R5 y Z1 son lo definido con anterioridad) pueden prepararse por la reacción de compuestos de la fórmula (II-a) (en los que R5 y Z1 son lo definido con anterioridad) en una manera similar a la descrita en la Etapa A-1, B-1, C- 1, D-1 and E- 1.
En la Etapa F-2, los compuestos de la fórmula (XV) (en los que R1, R3a, R5 y Z1 son lo definido con anterioridad) pueden prepararse por la reacción de compuestos de la fórmula (XIII) (en los que R1, R5 y Z1 son lo definido con anterioridad) con compuestos de la fórmula (XIV) (en los que R3a es lo definido con anterioridad).
La reacción puede llevarse a cabo sin un disolvente o en un disolvente que incluye, por ejemplo, éteres tales como éter de dietilo, éter de isopropilo, dioxano y tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; nitrilos tales como acetonitrilo; amidas tales como N,Ndimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMAC) y N-metilpirrolidona (NMP); ureas tales como 1,3-dimetil-2imidazolidinona (DMI); sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido (DMSO); y otros. Opcionalmente, pueden mezclarse y utilizarse dos o más de los disolventes seleccionados de los enumerados con anterioridad.
La temperatura de reacción puede opcionalmente ajustarse , lo que depende de los compuestos a reaccionar. Normalmente, la temperatura de reacción es, pero sin limitación, aproximadamente 0°C a 180°C y, preferiblemente, de aproximadamente 20°C a 100°C. Normalmente, la reacción puede llevarse a cabo durante de 30 minutos a 24 horas y, preferiblemente, 1 hora a 12 horas.
La reacción puede llevarse a cabo ventajosamente en presencia de una base que incluye, por ejemplo, aminas orgánicas tales como piridina, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, dimetilanilina, dietilanilina, y otros.
En la Etapa F-3, los compuestos de la fórmula (1-f) (en los que R1, R3a y R5 son lo definido con anterioridad) pueden prepararse por la eliminación del grupo de protección Z1 de los compuestos de la fórmula (XV) (en los que R1, R3a, R5 y Z1 son lo definido con anterioridad) en una manera similar a la de la Etapa A-2 para la preparación de los compuestos de la fórmula (1).
Los compuestos de la fórmula (XIV) se encuentran comercialmente disponibles o pueden sintetizarse por
métodos convencionales.
[Procedimiento G]
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Los compuestos de la fórmula (I-g) (en los que R1, R3a y R5 son lo definido con anterioridad y R4a tiene el 5 mismo significado que R4 definido con anterioridad con la exclusión de halógeno), pueden prepararse por los siguientes procedimientos.
En la Etapa G-l, los compuestos de la fórmula (XVII) (en los que R1, R3a, R4a, R5 y Z1 son lo definido con anterioridad) pueden prepararse por la reacción de compuestos de la fórmula (XV) (en los que R1, R3a, R5 y Z1 son lo definido con anterioridad) con compuestos de la fórmula (XVI) (en los que R4a es lo definido con anterioridad) en una
10 manera similar a la descrita en la Etapa F-2 para la preparación de los compuestos de la fórmula (XV).
En la Etapa G-2, los compuestos de la fórmula (I-g) (en los que R1, R3a, R4a, y R5 son lo definido con anterioridad) pueden prepararse por la eliminación del grupo de protección Z1 de los compuestos de la fórmula (XVII) (en los que R1, R3a, R4a, R5 y Z1 son lo definido con anterioridad) en una manera similar a la de la Etapa A-2 para la preparación de los compuestos de la fórmula (1).
15 Los compuestos de la fórmula (XVI) se encuentran comercialmente disponibles o pueden sintetizarse por métodos convencionales.
[Procedimiento H]
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Los compuestos de la fórmula (1-h) (en los que R1, R3a y R5 son lo definido con anterioridad), pueden 20 prepararse por los siguientes procedimientos.
En la Etapa H-1, los compuestos de la fórmula (XVIII) (en los que R1, R3a, R5 y Z1 son lo definido con anterioridad) pueden prepararse por la reducción de los compuestos de la fórmula (XV) (en los que R1, R3a, R5 y Z1 son lo definido con anterioridad) por hidrogenación por el uso de un catalizador que incluye, por ejemplo, paladio sobre carbono y platino sobre carbono en presencia de una base tal como acetato de potasio.
25 La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente que incluye, por ejemplo, éteres tales como éter de dietilo, éter de isopropilo, dioxano, tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dimetoxietano, hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno, alcoholes tales como metanol, etanol, 1-propanol, isopropanol y terc-butanol, agua y otros.
La temperatura de reacción puede opcionalmente ajustarse, lo que depende de los compuestos a
30 reaccionar. Normalmente, la temperatura de reacción es de, pero sin limitación, aproximadamente 0ºC a 180ºC y, preferiblemente, aproximadamente 20°C a 100°C. Normalmente, la reacción puede llevarse a cabo durante de 30 minutos a 24 horas y, preferiblemente, 1 hora a 12 horas.
En la Etapa H-2, los compuestos de la fórmula (I-h) (en los que R1, R3a y R5 son lo definido con anterioridad) pueden prepararse por la eliminación del grupo de protección Z1 de los compuestos de la fórmula
(XVIII) (en los que R1, R3a, R5 y Z1 son lo definido con anterioridad) en una manera similar a la de la Etapa A-2 para la preparación de los compuestos de la fórmula (I).
[Procedimiento I]
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Los compuestos de la fórmula (I-i) (en los que R3, R4 and R5 son lo definido con anterioridad, R1a representa
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10 en la que n e Y son lo definido con anterioridad y Z3 representa hidrógeno o alquilo C1-6) también pueden prepararse por los siguientes procedimientos.
En la Etapa I-1, los compuestos de la fórmula (XX) (en los que R3, R4, R5, Z1 y Z3 son lo definido con anterioridad) pueden prepararse por la reacción de compuestos de la fórmula (II) (en los que R3, R4, R5 y Z1 son lo definido con anterioridad) con compuestos de la fórmula (XIX) (en los que Z3 es lo definido con anterioridad) en una
15 manera similar a la descrita en la Etapa B-1 para la preparación de los compuestos de la fórmula (VI).
En la Etapa I-2, los compuestos de la fórmula (XXII) (en los que R3, R4, R5, Z1 y Z3 son lo definido con anterioridad y R1a representa
imagen1
en la que n e Y son lo definido con anterioridad) pueden prepararse por la reacción de compuestos de la 20 fórmula (XX) (en los que R3, R4, R5, Z1 y Z3 son lo definido con anterioridad) con compuestos de la fórmula (XXI) (en los que R1a y L1 son lo definido con anterioridad) en una manera similar a la descrita en la Etapa A-1 para la
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preparación de los compuestos de la fórmula (IV).
En la Etapa 1-3, los compuestos de la fórmula (I-i) (en los que R1a, R3, R4, R5 y Z3 son lo definido con anterioridad) pueden prepararse por la eliminación del grupo de protección Z1, de los compuestos de la fórmula
(XXII) (en los que R1a, R3, R4, R5, Z1 y Z3 son lo definido con anterioridad) en la misma manera de la Etapa A-2 para la preparación de los compuestos de la fórmula (I).
Los compuestos de la fórmula (XIX) y (XXI) se encuentran comercialmente disponibles o pueden sintetizarse por métodos convencionales.
Preparación de materiales de inicio de los compuestos de fórmula (II-a), (II-b), (II-c) y (II-d)
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Los compuestos de la fórmula (II-b) (en los que R3a, R4a, R5 y Z1 son lo definido con anterioridad) pueden, por ejemplo, prepararse por los siguientes procedimientos.
En la Etapa i-1, los compuestos de la fórmula (XXIV) (en los que R3a, R5 y Z1 son lo definido con anterioridad) pueden prepararse por la reacción de compuestos de la fórmula (XXIII) (en los que R5 y Z1 son lo definido con anterioridad) con compuestos de la fórmula (XIV) (en los que R3a es lo definido con anterioridad) en una manera similar a la descrita en la Etapa F-2 para la preparación de los compuestos de la fórmula (XV).
En la Etapa i-2, los compuestos de la fórmula (XXV) (en los que R3a, R4a, R5 y Z1 son lo definido con anterioridad) pueden prepararse por la reacción de compuestos de la fórmula (XXIV) (en los que R3a, R5 y Z1 son lo definido con anterioridad) con compuestos de la fórmula (XVI) (en los que R4a es lo definido con anterioridad) en una manera similar a la descrita en la Etapa G-I para la preparación de los compuestos de la fórmula (XVII).
En la Etapa i-3, los compuestos de la fórmula (Il-b) (en los que R3a, R4a, R5 y Z1 son lo definido con anterioridad) pueden prepararse por la reducción del grupo nitro de los compuestos de la fórmula (XXV) (en los que R3a, R4a, R5 y Z1 son lo definido con anterioridad) por el uso de un agente que incluye, por ejemplo, metales tales como zinc y hierro en presencia de un ácido que incluye, por ejemplo, ácido hidroclórico y ácido acético, o cloruro estañoso, o por hidrogenación por el uso de un catalizador que incluye, por ejemplo, paladio sobre carbono y platino sobre carbono.
La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente que incluye, por ejemplo, éteres tales como éter de dietilo, éter de isopropilo, dioxano, tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dimetoxietano, hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno, alcoholes tales como metanol, etanol, 1-propanol, isopropanol y terc-butanol, agua y otros.
La temperatura de reacción puede opcionalmente ajustarse, lo que depende de los compuestos a reaccionar. Normalmente, la temperatura de reacción es de, pero sin limitación, aproximadamente 0ºC a 180ºC y, preferiblemente, aproximadamente 20°C a 100ºC. Normalmente, la reacción puede llevarse a cabo durante de 30 minutos a 24 horas y, preferiblemente, 1 hora a 12 horas.
En la Etapa i-4, los compuestos de la fórmula (II-a) (en los que R5 y Z1 son lo definido con anterioridad) pueden prepararse por la reducción del grupo nitro de los compuestos de la fórmula (XXIII) (en los que R5 y Z1 son lo definido con anterioridad) en una manera similar a la descrita en la Etapa i-3 para la preparación de los compuestos de la fórmula (II-b).
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En la Etapa i-5, los compuestos de la fórmula (II-c) (en los que R3a, R5 y Z1 son lo definido con anterioridad) pueden prepararse por la reducción del grupo nitro de los compuestos de la fórmula (XXIV) (en los que R3a, R5 y Z1 son lo definido con anterioridad) en una manera similar a la descrita en la Etapa i-3 para la preparación de los compuestos de la fórmula (II-b).
En la Etapa i-6, los compuestos de la fórmula (II-d) (en los que R3a, R5 y Z1 son lo definido con anterioridad) pueden prepararse por la reducción del grupo nitro y el grupo cloro de los compuestos de la fórmula (XXIV) (en los que R3a, R5 y Z1 son lo definido con anterioridad) por hidrogenación por el uso de un catalizador que incluye, por ejemplo, paladio sobre carbono y platino sobre carbono en presencia de una base tal como acetato de potasio.
La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente que incluye, por ejemplo, éteres tales como éter de dietilo, éter de isopropilo, dioxano, tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dimetoxietano, hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno, alcoholes tales como metanol, etanol, 1-propanol, isopropanol y terc-butanol, agua y otros.
La temperatura de reacción puede opcionalmente ajustarse, lo que depende de los compuestos a reaccionar. Normalmente, la temperatura de reacción es de, pero sin limitación, aproximadamente 0°C a 180ºC y, preferiblemente, aproximadamente 20°C a 100ºC. Normalmente, la reacción puede llevarse a cabo durante de 30 minutos a 24 horas y, preferiblemente, 1 hora a 12 horas.
Preparación de los compuestos de la fórmula (XXIII)
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Los compuestos de la fórmula (XXIII) (en los que R5 y Z1 son lo definido con anterioridad) pueden, por ejemplo, prepararse por los siguientes procedimientos.
En la Etapa ii-I, los compuestos de la fórmula (XXVIII) (en los que R5 y Z1 son lo definido con anterioridad) pueden prepararse por la reacción de compuestos de la fórmula (XXVI) (en los que R5 es lo definido con anterioridad) con compuestos de la fórmula (XXVII) (en los que Z1 es lo definido con anterioridad y Z3 es alquilo C1-6).
La reacción puede llevarse a cabo ventajosamente en presencia de una base tal como metóxido de sodio.
La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente que incluye, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, 1-propanol, isopropanol y terc-butanol.
La temperatura de reacción puede opcionalmente ajustarse , lo que depende de los compuestos a reaccionar. Normalmente, la temperatura de reacción es de, pero sin limitación, aproximadamente 0ºC a 180°C y, preferiblemente, aproximadamente 20ºC a 100ºC. Normalmente, la reacción puede llevarse a cabo durante de 30 minutos a 24 horas y, preferiblemente, 1 hora a 12 horas.
En la Etapa ii-2, los compuestos de la fórmula (XXIII) (en los que R5 y Z1 son lo definido con anterioridad) pueden prepararse, por ejemplo, por la reacción de los compuestos de la fórmula (XXVIII) (en los que R5 y Z1 son lo definido con anterioridad) con un reactivo halogenante adecuado que incluye, por ejemplo, POCI3, PCI5 y similares.
La reacción puede llevarse a cabo sin un disolvente o en un disolvente que incluye, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo y 1,2-dicloroetano, hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, y xileno, y otros. Opcionalmente, pueden mezclarse y utilizarse dos o más de los disolventes seleccionados de los enumerados con anterioridad.
La reacción puede llevarse a cabo ventajosamente en presencia de una base, que incluye, por ejemplo, piridina, trietilamina y N,N-diisopropiletilamina, N,N-dimetilanilina, dietilanilina, y otros.
Normalmente, la temperatura de reacción es de, pero sin limitación, aproximadamente 40ºC a 200°C y, preferiblemente, aproximadamente 20°C a 180ºC. Normalmente, la reacción puede llevarse durante de 30 minutos a 48 horas y, preferiblemente, 2 horas a 12 horas.
Los compuestos de la fórmula (XXVI) y (XXVII) se encuentran comercialmente disponibles o pueden sintetizarse por métodos convencionales.
Preparación de los compuestos de la fórmula (II-e)
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Los compuestos de la fórmula (II-e) (en los que R3a, R5 y Z1 son lo definido con anterioridad y R4b es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por mono, di, o trihalógeno) pueden, por ejemplo, prepararse por los siguientes 5 procedimientos.
En la Etapa iii-1, los compuestos de la fórmula (XXX) (en los que R4b, R5 y Z1 son lo definido con anterioridad) pueden prepararse por la reacción de compuestos de la fórmula (XXVI) (en los que R5 es lo definido con anterioridad) y compuestos de la fórmula (XXIX) (en los que R4b, Z1 y Z3 son lo definido con anterioridad) en una manera similar a la descrita en la Etapa ii-I para la preparación de los compuestos de la fórmula (XXVIII).
10 En la Etapa iii-2, los compuestos de la fórmula (XXXI) (en los que R4b, R5 y Z1 son lo definido con anterioridad) pueden prepararse por la reacción de compuestos de la fórmula (XXX) (en los que R4b, R5 y Z1 son lo definido con anterioridad) con un reactivo halogenante adecuado en una manera similar a la descrita en la Etapa ii-2 para la preparación de los compuestos de la fórmula (XXIII).
En la Etapa iii-3, los compuestos de la fórmula (XXXII) (en los que R3a, R4b, R5 y Z1 son lo definido con
15 anterioridad) pueden prepararse por la reacción de compuestos de la fórmula (XXXI) (en los que R4b, R5 y Z1 son lo definido con anterioridad) con compuestos de la fórmula (XIV) (en los que R3a es lo definido con anterioridad) en una manera similar a la descrita en la Etapa F-2 para la preparación de los compuestos de la fórmula (XV).
En la Etapa iii-4, los compuestos de la fórmula (II-e) (en los que R3a, R4b, R5 y Z1 son lo definido con anterioridad) pueden prepararse por la reducción del grupo nitro de los compuestos de la fórmula (XXXII) (en los que 20 R3a, R4b, R5 and Z1 son lo definido con anterioridad) en una manera similar a la descrita en la Etapa i-3 para la
preparación de los compuestos de la fórmula (II-b).
Los compuestos de la fórmula (XXIX) se encuentran comercialmente disponibles o pueden sintetizarse por métodos convencionales.
[Proceso J]
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Los compuestos de la fórmula (I-j-2), (I-j-3) y (I-j-4) pueden prepararse por los siguientes procedimientos.
En la Etapa J-1, los compuestos de la fórmula (I-j-2) (en los que R1, R2, R3, R4 y R5 son lo definido con anterioridad) pueden prepararse por la reacción de compuestos de la fórmula (Ij-1) (en los que R1, R2, R3, R4 y Rs son lo definido con anterioridad) con amoníaco.
La reacción puede llevarse a cabo por el uso de un agente que incluye, por ejemplo, un derivado de formiato de arilo tal como cloroformiato de fenilo; un agente halogenante tal como SOCl2 y POCl3; un derivado de carbonildiazol tal como 1,1-carbonildiimidazol (CDT), y 1,1'-carbonildi(1,2,4-triazol) (CDT), y similares para activar el grupo carboxi de los compuestos de la fórmula (I-j-1).
La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente que incluye, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo y 1,2-dicloroetano; éteres tales como éter de dietilo, éter de isopropilo, dioxano y tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; nitrilos tales como acetonitrilo; amidas tales como N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMAC) y Nmetilpirrolidona (NMP); ureas tales como 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI); y otros. Opcionalmente, pueden mezclarse y utilizarse dos o más de los disolventes seleccionados de los enumerados con anterioridad.
La temperatura de reacción puede opcionalmente ajustarse , lo que depende de los compuestos a reaccionar. Normalmente, la temperatura de reacción es, pero sin limitación, aproximadamente 0°C a 180°C y, preferiblemente, de aproximadamente 20°C a 100°C. Normalmente, la reacción puede llevarse a cabo durante de 30 minutos a 24 horas y, preferiblemente, 1 hora a 12 horas.
En la Etapa J-2, los compuestos de la fórmula (1-j-3) (en los que R1, R2, R3, R4 y R5 son lo definido con anterioridad) pueden prepararse por la reacción de compuestos de la fórmula (1-j-2) (en los que R1, R2, R3, R4 and R5 son lo definido con anterioridad) por el uso de un agente que incluye, por ejemplo, anhídrido trifluoroacético.
La reacción puede llevarse a cabo sin un disolvente o en un disolvente que incluye, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo y 1,2-dicloroetano; éteres tales como éter de dietilo, éter de isopropilo, dioxano y tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; y otros. Opcionalmente, pueden mezclarse y utilizarse dos o más de los disolventes seleccionados de los enumerados con anterioridad.
La temperatura de reacción puede opcionalmente ajustarse , lo que depende de los compuestos a reaccionar. Normalmente, la temperatura de reacción es, pero sin limitación, aproximadamente 0°C a 180°C y, preferiblemente, de aproximadamente 20°C a 100°C. Normalmente, la reacción puede llevarse durante de 30 minutos a 48 horas y, preferiblemente, 1 hora a 24 horas.
En la Etapa J-3, los compuestos de la fórmula (1-j-4) (en los que R1, R2, R3, R4 y R5 son lo definido con anterioridad) pueden prepararse por la reacción de compuestos de la fórmula (1-j-3) (en los que R1, R2, R3, R4 y R5 son lo definido con anterioridad) con un agente que incluye, por ejemplo, azida de sodio.
La reacción puede llevarse a cabo ventajosamente en presencia de un catalizador, que incluye, por ejemplo, dibromuro de zinc y otros.
La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente que incluye, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo y 1,2-dicloroetano; éteres tales como éter de dietilo, éter de isopropilo, dioxano y tetrahidroturano (THF) y 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; alcoholes tales como metanol, etanol, 1-propanol, isopropanol y terc-butanol, agua y otros. Opcionalmente, pueden mezclarse y utilizarse dos o más de los disolventes seleccionados de los enumerados con anterioridad.
La temperatura de reacción puede opcionalmente ajustarse , lo que depende de los compuestos a reaccionar. Normalmente, la temperatura de reacción es de, pero sin limitación, aproximadamente 0ºC a 180ºC y, preferiblemente, aproximadamente 20ºC a 100°C. Normalmente, la reacción puede llevarse durante de 30 minutos a 48 horas y, preferiblemente 1 hora a 24 horas.
Los compuestos de la fórmula (I-j-1) pueden sintetizarse por el Procedimiento [A], [B], [C], [D], [E], [F], [G],
[H] o (I) descritos con anterioridad.
Las sales típicas del compuesto mostrado por la fórmula (1) incluyen sales preparadas por reacción de los compuestos de la presente invención con un ácido mineral u orgánico, o una base orgánica o inorgánica. Tales sales son conocidas como sales de adición con ácidos y sales de adición con bases, respectivamente.
Los ácidos para formar sales de adición con ácidos incluyen ácidos inorgánicos tales como, sin limitación, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido hidroclórico, ácido hidrobrómico, ácido hidroyódico y similares, y ácidos orgánicos, tales como, sin limitación, ácido p-toluensulfónico, ácido metansulfónico, ácido oxálico, ácido pbromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético, y similares.
Las sales de adición con bases incluyen aquellas derivadas de bases inorgánicas, tales como, sin limitación, hidróxido de amonio, hidróxido de metal alcalino, hidróxidos de metal térreo-alcalino, carbonatos, bicarbonatos, y similares, y bases orgánicas, tales como, sin limitación, etanolamina, trietilamina, tris(hidroximetil)aminometano, y similares. Los ejemplos de bases inorgánicas incluyen hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de sodio, carbonato de calcio, y similares.
El compuesto de la presente invención o sales del mismo, con dependencia de sus sustituyentes, pueden modificarse para formar alquilésteres inferiores u otros ésteres conocidos; y/o hidratos u otros solvatos. Aquellos ésteres, hidratos, y solvatos están incluidos en el alcance de la presente invención.
El compuesto de la presente invención puede administrarse en formas orales, tales como, sin limitación, comprimidos recubiertos normales y entéricos, cápsulas, píldoras, polvos, gránulos, elíxires, tinturas, soluciones, suspensiones, jarabes, aerosoles sólidos y líquidos y emulsiones. También pueden administrarse en formas parenterales, tales como, sin limitación, formas intravenosas, intraperitoneales, subcutáneas, intramusculares, y similares, bien conocidas por aquellos con habilidades ordinarias en la técnica farmacéutica. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en forma intranasal vía el uso tópico de vehículos intranasales adecuados, por el uso de sistemas de administración transdérmicos bien conocidos por aquellos con habilidades ordinarias en la técnica.
El régimen de dosis con el uso de los compuestos de la presente invención es seleccionado por alguien con habilidad ordinaria en la técnica, al considerar una variedad de factores que incluyen, sin limitación, la edad, peso, sexo, y condición médica del receptor, la severidad de la afección a tratar, la vía de administración, el nivel de la función metabólica y excretora del receptor, la forma de dosis empleada, el compuesto particular y la sal del mismo empleados.
Los compuestos de la presente invención preferiblemente se formulan antes de la administración junto con uno o más excipientes aceptables para uso farmacéutico. Los excipientes son sustancias inertes tales como, sin limitación, vehículos, diluyentes, agentes saborizantes, edulcorantes, lubricantes, solubilizantes, agentes de suspensión, aglutinantes, agentes desintegrantes de comprimidos y materiales encapsulantes.
Aún otra realización de la presente invención es una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y uno o más excipientes aceptables para uso farmacéutico que sean compatibles con los otros ingredientes de la formulación y que no sean perjudiciales para el receptor de la misma. Las formulaciones farmacéuticas de la invención se preparan por la combinación de una cantidad efectiva para uso terapéutico de los compuestos de la invención junto con uno o más excipientes aceptables para uso farmacéutico. Durante la preparación de las composiciones de la presente invención, el principio activo puede mezclarse con un diluyente, o encontrarse dentro de un vehículo, que puede estar en la forma de una cápsula, sachet, papel, u otro contenedor. El vehículo puede servir como un diluyente, que puede ser un material sólido, semi-sólido, o líquido que actúe como un vehículo, o puede estar en la forma de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas, elíxires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles, ungüentos, que contienen, por ejemplo, hasta 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blandas y rígidas, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos empacados estériles.
Para administración oral, el principio activo puede combinarse con un vehículo aceptable para uso farmacéutico, oral, y no tóxico, tal como, sin limitación, lactosa, almidón, sacarosa, glucosa, carbonato de sodio, manitol, sorbitol, carbonato de calcio, fosfato de calcio, sulfato de calcio, metil celulosa, y similares; junto con, opcionalmente, agentes desintegrantes, tales como, sin limitación, maíz, almidón, metil celulosa, agar, bentonita, goma xantana, ácido algínico, y similares; y, opcionalmente, agentes aglutinantes, por ejemplo, sin limitación, gelatina, azúcares naturales, beta lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas, acacia, tragacanto, alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras, y similares; y, opcionalmente, agentes lubricantes, por ejemplo, sin limitación, estearato de magnesio, estearato de sodio, ácido esteárico, oleato de sodio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, talco y similares.
En formas de polvo, el vehículo puede ser un sólido finamente dividido que está mezclado con un vehículo que tiene propiedades aglutinantes en proporciones adecuadas y compactado en la forma y tamaño deseados para producir comprimidos. Los polvos y comprimidos preferiblemente contienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 99% en peso del principio activo que es la composición novedosa de la presente invención. Son vehículos sólidos adecuados carboximetil celulosa de magnesio, ceras de baja fusión, y manteca de cacao.
Las formulaciones líquidas estériles incluyen suspensiones, emulsiones, jarabes y elíxires. El principio activo puede disolverse o suspenderse en un vehículo aceptable para uso farmacéutico, tal como agua estéril, disolvente orgánico estéril, o una mezcla de agua estéril y disolvente orgánico estéril.
El principio activo también puede disolverse en un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo, propilenglicol acuoso. Pueden prepararse otras composiciones por la dispersión del principio activo finamente dividido en almidón acuoso o solución de carboximetil celulosa de sodio o en un aceite adecuado.
La formulación puede estar en una forma de dosis unitaria, que es una unidad físicamente discreta que contienen una dosis unitaria, adecuada para administración a seres humanos u otros mamíferos. Una forma de dosis unitaria puede ser una cápsula o comprimido, o un número de cápsulas o comprimidos. Una "dosis unitaria" es una cantidad predeterminada del compuesto activo de la presente invención, calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con uno o más excipientes. La cantidad de principio activo en una dosis unitaria puede variar o ajustarse de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000 miligramos o más de acuerdo con el tratamiento particular involucrado.
Las dosis orales típicas del compuesto de la presente invención, cuando se utilizan para los efectos indicados, oscilarán entre aproximadamente 1 mg /kg/día y aproximadamente 10 mg/kg/día. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una dosis diaria única, o la dosis diaria total puede administrarse en dosis divididas dos, tres o más veces al día. Cuando la administración se lleva a cabo en formas transdérmicas, por supuesto, la administración es continua.
EJEMPLOS
La presente invención se describirá como una forma de ejemplos que no deben interpretarse como que definen las metas y límites de la presente invención.
En los siguientes ejemplos, todos los datos cuantitativos, a menos que se indique lo contrario, se refieren a porcentajes en peso.
Los espectros de masas se obtuvieron por el uso de técnicas de ionización por electroaspersión (ES) (micromass Platform LC). Los puntos de fusión no están corregidos. Los datos de Cromatografía líquida – Espectroscopía de masas (LC-MS) se registraron en un Micromass Platform LC con columna Shimadzu Phenomenex ODS (4,6 mmФ X 30 mm) por la descarga de una mezcla de acetonitrilo-agua (9:1 a 1:9) a 1 ml/min de caudal de flujo. La TLC se llevó a cabo sobre una placa de gel de sílice pre-recubierta (Merck silica gel 60 F-254). Se utilizó gel de sílice (WAKO-gel C-200 (75-150 µm)) para todas las separaciones por cromatografía en columna. Todos los componentes químicos eran de grado reactivo y se obtuvieron a partir de Sigma-Aldrich, Wako pure chemical industries, Ltd., Great Britain, Tokyo kasei kogyo Co., Ltd., Nacalai tesque, Inc., Watanabe Chemical Ind. Ltd., Maybridge plc, Lancaster Synthesis Ltd., Merck KgaA, Germany, Kanto Chemical Co., Ltd.
Los espectros de RMN 1H se registraron por el uso de, ya sea un espectrómetro Bruker DRX-300 (300 MHz para 1H) o Brucker 500 UItraShieledTM (500 MHz para 1H). Los desplazamientos químicos se reportaron en partes por millón (ppm) con tetrametilsilano (TMS) como un estándar interno a cero ppm. Las constantes de acoplamiento
(J) se presentan en hertz y las abreviaturas s, d, t, q, m, y br se refieren a singulete, doblete, triplete, cuatriplete, multiplete, y ancho, respectivamente. Las determinaciones de masa se llevaron a cabo por MAT95 (Finnigan MAT).
Todos los materiales de inicio se encuentran comercialmente disponibles o pueden prepararse por el uso de métodos citados en la literatura.
El efecto de los compuestos de la presente se examinó mediante los siguientes ensayos y pruebas farmacológicas.
EJEMPLO 1
[Preparación de línea celular L1.2 transfectada con CRTH2 humano]
Se amplificó ADNc CRTH2 humano a partir de ADNc de eosinófilos humanos con cebadores específicos del gen que contenían sitios de restricción para clonar en un vector pEAK (Edge Bio Systems). El ADNc CRTH2 humano se clonó en el vector de expresión en mamífero pEAK. Este plásmido de expresión (40 µg) se transfectó en células L1.2, a una densidad celular de 1x107 células/500 µl, por el uso de un aparato de electroporación (Gene Pulser II, BioRad) a 250V/1.000 µF. Un día después de la transfección, se añadió puromicina (1 µg/ml, Sigma) en las placas de cultivo celular. Dos semanas después de la transfección, se seleccionaron células cultivadas para cultivo adicional.
[Medición de la movilización de Ca2+ en la línea celular L1.2 transfectada con CRTH2 humano] (Ensayo 1)
Se preparó tampón de carga de Ca2+ por la mezcla de 5 µl de Fluo-3AM (2 mM en DMSO, 1 µM final, Molecular Probes) y 10 µl de F-127 plurónico (Molecular Probes) y la disolución de la mezcla resultante en 10 ml de tampón de ensayo Ca2+ (HEPES 20 mM pH 7,6, BSA 0,1%, probenecida 1 mM, solución de Hank). Las células transfectadas con CRTH2 que se prepararon en el Ejemplo 1 se lavaron con PBS, se resuspendieron en tampón de carga de Ca2+ a 1 x 105 células/ml, y se incubaron durante 60 minutos a temperatura ambiente. Después de la incubación, las células se lavaron y se resuspendieron en tampón de ensayo Ca2+, después se dispensaron en placas de 96 de pocillos con fondo transparentes (#3631, Costar) a 2 x 105 células/ pocillo. Se incubaron células con varias concentraciones de compuesto de ensayo durante 5 minutos a temperatura ambiente. La fluorescencia a 480 nm emitida se midió en FDSS6000, un aparato de medición de Ca2+ (Hamamatsu Photonics, Hamamatsu, Japan). El transfectante mostró la movilización de Ca2+ inducida por PGD2 en una forma dependiente de la concentración.
[Ensayo de unión al receptor CRTH2 humano] (Ensayo 2)
Los transfectantes de CRTH2 se lavaron una vez con PBS y se resuspendieron en tampón de unión (Tris-HCI 50 mM, pH 7,4, MgCl2 40 mM, BSA 0,1%, NaN3 0,1%). Después, se mezclaron 100 µl de suspensión celular (2 x 105 células), PGD2 marcado con [3H], y varias concentraciones de compuesto de ensayo en una placa de polipropileno de 96 pocillos con fondo en U y se incubaron durante 60 minutos a temperatura ambiente para permitir que ocurra la unión. Después de la incubación, la suspensión celular se transfirió a una placa de filtración (#MAFB, Millipore) y se lavó tres veces con tampón de unión. Se añadió centelleante a la placa de filtración, y se midió la radioactividad restante sobre el filtro por TopCount (Packard), un contador de centelleo. La unión no específica se determinó por la incubación de la suspensión celular y PGD2 marcado con [3H] en presencia de 1 µM de PGD2 no marcado. Los transfectantes de L1.2 resistentes a la puromicina se unieron a PGD2 marcado con [3H] con alta afinidad (KD = 6,3 nM).
[Ensayo de migración de eosinófilos humanos] (Ensayo 3)
Se aislaron células polinucleares humanas a partir de sangre venosa heparinizada de donantes sanos y se colocó la sangre en Mono-Poly Resolving Medium (ICN Biomedicals, Co.Ltd) y centrifugándola a 400 x g durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después de la centrifugación, se purificaron eosinófilos a partir de la capa inferior de células polimorfonucleares por selección negativa de CD16 mediante la utilización de perlas magnéticas conjugadas con anti-CD16 (Miltenyi Biotech GmbH).
Los eosinófilos humanos se lavaron con PBS y se resuspendieron en tampón de quimiotaxis (HEPES 20 mM pH 7,6, BSA 0,1%, solución de Hank) a 6 x 106 células/ml. Después, cincuenta µl de la suspensión celular (células 3 x 105/pocillo) se dispensaron en la cámara superior y se añadieron 30 µl de solución de ligando (PGD2, 1 nM, concentración final) a la cámara inferior de una cámara de quimiotaxis de 96 pocillos (Diámetro = 5 µm, #106-5, Neuro Probe). Se preincubaron células con varias concentraciones de compuesto de ensayo a 37ºC durante 10 minutos. Después, se permitió que ocurra la quimiotaxis en un incubador humidificado a 37ºC, CO2 5% durante 2 horas. El número de células que migran a la cámara inferior se contó por FACScan (Becton-Dickinson).
[Ensayo de migración de células T CD4+ humanas] (Ensayo 4)
Se aislaron células mononucleares humanas a partir de sangre venosa heparinizada de donantes sanos y se colocó la sangre en Mono-Poly Resolving Medium (ICN Biomedicals, Co.Ltd) y centrifugándola a 400 x g durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después de la centrifugación, se purificaron linfocitos T CD4+ a partir de células mononucleares por el uso del kit de aislamiento de células T CD4+ (Miltenyi Biotec GmbH).
Se lavaron linfocitos CD4+ humanos con PBS y se resuspendieron en tampón de quimiotaxis (HEPES 20 mM pH 7,6, BSA 0,1%, solución de Hank) a 6 x 106 células/ml. Después, cincuenta µl de la suspensión celular (3 x
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105 células/pocillo) se dispensaron en la cámara superior y se añadieron 30 µl de solución de ligando (PGD2, 10 nM, concentración final) a la cámara inferior de una cámara de quimiotaxis de 96 pocillos (Diámetro = 3 m, #106-3, Neuro Probe). Se preincubaron células con varias concentraciones de compuesto de ensayo a 37ºC durante 10 minutos. Después, se permitió que ocurra la quimiotaxis en un incubador humidificado a 37ºC, CO2 5% durante 4 horas. El número de células que migraron a la cámara inferior se contó por FACScan (Becton-Dickinson).
Los resultados de Ensayo del Ensayo 1 se muestran en los Ejemplos y Tablas de los Ejemplos a continuación. Los datos corresponden a los compuestos según lo rendido por la síntesis en fase sólida y, así, a niveles de pureza de aproximadamente 40 a 90%. Por razones prácticas, los compuestos se agrupan en cuatro clases de actividad de acuerdo con lo siguiente:
imagen1
Los compuestos de la presente invención también muestran excelente selectividad, y potente actividad en los Ensayos 2, 3 y 4 descritos con anterioridad.
z utilizada en el Punto de Fusión en la siguiente sección indica descomposición. Todos los ácidos y bases inorgánicas son soluciones acuosas a menos que se indique lo contrario. Las concentraciones de eluyente se expresan como %vol./vol.
Preparación de compuestos [4,6-Dicloro-2-(4-nitrobencil)pirimidin-5-il]acetato de metilo
imagen1
Se suspendió 4-nitrofenil acetonitrilo (81,07 g, 500 mmol) en EtOH (300 ml) y se añadió dioxano (300 ml). Una vez disueltos todos los sólidos, se burbujeó HCI seco gaseoso a través de la mezcla de reacción durante 1 hora y después se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Después, se añadió Et2O y los sólidos separados se recolectaron por succión y se enjuagaron con Et2O. Este intermedio se disolvió en EtOH saturado por NH3 y la solución así obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. El exceso de solvente se eliminó in vacuo para dar hidrocloruro de 2-(4-nitrofenil)etanimidamida (73,65, rendimiento 68%) como un polvo blanco.
A una mezcla de 1,1,2-etantricarboxilato de trietilo (3,51 ml, 15,30 mmol) e hidrocloruro de 2-(4nitrofenil)etanimidamida (46,95 g, 217,72 mmol) en MeOH anhidro (300 ml) a temperatura ambiente se añadió NaOMe (38,82 g, 718,49 mmol) y la suspensión resultante se calentó a reflujo durante 16 horas. Después del enfriamiento a t.a., la mezcla de reacción se enfrió a 0°C, se acidificó con HCI 6N, y los sólidos separados se recolectaron por succión y se enjuagaron con agua fría. El secado bajo alto vacío a 45°C durante 6 horas dio después [4,6-dihidroxi-2-(4-nitrobencil)pirimidin-5-il]acetato de metilo (56,48 g, rendimiento 81%) como un polvo blanco pálido.
A una suspensión de [4,6-dihidroxi-2-(4-nitrobencil)pirimidin-5-il]acetato de metilo (4,12 g, 12,89 mmol) en POCl3 (24 ml) a temperatura ambiente y bajo atmósfera de Ar se añadió N,N-dimetilanilina (8,17 ml, 64,44 mmol) y la suspensión oscura resultante se calentó a reflujo durante 16 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se evaporó el exceso de POCI3 y el residuo oscuro restante se disolvió en EtOAc. Después, esta capa orgánica se lavó secuencialmente con NaHCO3 saturado, agua, y salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró, y concentró in vacuo. El producto en bruto así obtenido se disolvió en CH2Cl2 y se pasó a través de un cartucho corto de gel de sílice para dar [4,6-dicloro-2-(4-nitrobencil)pirimidin-5-il]acetato de metilo puro (2,98 g, rendimiento 65%) como un polvo blancuzco.
[4-Cloro-6-(dimetilamino)-2-(4-nitrobencil)pirimidin-5-il]acetato de metilo
imagen1
A una solución de [4,6-dicloro-2-(4-nitrobencil)pirimidin-5-il]acetato de metilo (0,5 g, 1,40 mmol) en DMF anhidro (5 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de Ar se añadió N,N-diisopropiletilamina (00,54 ml, 3,09 mmol) e hidrocloruro de dimetilamina (0,126 g, 1,54 mmol). La solución resultante se agitó a 85°C durante 16 horas momento en el que la mezcla de reacción se concentró a sequedad y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con elución con EtOAc 50% en n-hexano para dar [4-cloro-6-(dimetilamino)-2-(4-nitrobencil)pirimidin-5il]acetato de metilo (0,505 g, rendimiento 99%) como un aceite marrón.
[2-(4-Aminobencil)-4-cloro-6-(dimetilamino)pirimidin-5-il]acetato de metilo
imagen1
10 Una solución de [4-cloro-6-(dimetilamino)-2-(4-nitrobencil)pirimidin-5-il]acetato de metilo (1,00 g, 2,74 mmol) en THF anhidro (20 ml) a temperatura ambiente se trató con Pd/C 10% (0,100 g) y la suspensión negra resultante se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno. Después de 14 horas, la mezcla de reacción se filtró sobre Celite. La evaporación del filtrado dio el producto en bruto como un aceite claro que se pasó a través de una columna corta con elución con EtOAc 40% en n-hexano a [2-(4-aminobencil)-4-cloro-6-(dimetilamino)pirimidin-5-il]acetato de metilo
15 (0,876 g, rendimiento 95%) como un aceite anaranjado claro que se solidificó lentamente después de reposar a temperatura ambiente.
Ejemplo 1-1
Ácido {4-cloro-6-(dimetilamino)-2-[4-(2-naftoilamino)bencil]pirimidin-5-il}acético
imagen1
A una mezcla de [2-(4-aminobencil)-4-cloro-6-(dimetilamino)pirimidin-5-il]acetato de metilo (0,090 g, 0,30 mmol) y PyBOP (0,187 g, 0,36 mmol) en DMF anhidro (1 ml) a temperatura ambiente se añadió ácido 2-naftoico (0,062 g, 0,36 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 hours momento en el que se añadió agua y la fase acuosa resultante se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron secuencialmente con HCI 0,5N, NaHCO3 saturado y salmuera, se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y concentraron in vacuo para dar {4-cloro-6-(dimetilamino)-2-[4-(2-naftoilamino)bencil]pirimidin-5-il}acetato de metilo como un aceite incoloro.
El {4-cloro-6-(dimetilamino)-2-[4(2-naftoilamino)bencil]pirimidin-5-il}acetato de metilo así obtenido se disolvió en THF (1 ml) y se trató con NaOH 1N (0,5 ml). La mezcla bifásica resultante se agitó a temperatura ambiente 5 durante 14 horas momento en el que se vertió en agua. La fase acuosa separada se lavó con EtOAc y después se acidificó con HCI 1N y se retroextrajo con EtOAc. Los extractos combinados orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y concentraron in vacuo. El producto en bruto así obtenido se disolvió en un volumen mínimo de THF al que se añadió n-hexano. El precipitado separado se recolectó por succión, se enjuagó con n-hexano, y se secó al vacío para dar ácido {4-cloro-6-(dimetilamino)-2-[4-(2
10 naftoilamino)bencil)pirimidin-5-il}acético (0,038 g, rendimiento 40%) como un polvo blanco.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3,05 (s, 6H), 3,67 (s, 2H), 3,93 (s, 2H), 7,32 (d, J=8 Hz, 2H), 7,59-7,68 (m, 2H), 7,75 (d, J=8 Hz, 2H), 8,00-8,10 (m, 4H), 8,57 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 12,77 (bs, 1H).
Peso molecular: 474,95
Espectrometría de masas: 475
15 Punto de fusión: 188 Z°C
Clase de actividad: A
En una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1-1, se sintetizaron compuestos del Ejemplo 1-2 a 1-68 de acuerdo con lo mostrado en la Tabla 1.
20
Tabla 1
Núm. de Ejemplo
Estructura PM Masa Exacta MS p.f. (ºC) Clase de actividad
1-2
537,02 536 537 >135 Z D
1-3
572,07 571 572 177 Z A
1-4
537,02 536 537 >174 Z D
1-5
imagen1 502,02 501 502 >142 Z D
Núm. de Ejemplo
Estructura PM Masa Exacta MS p.f. (ºC) Clase de actividad
1-6
imagen1 500,00 499 500 >146 Z D
1-7
imagen1 560,06 559 560 181 Z A
1-8
600,12 599 600 134 Z A
1-9
536,04 535 536 >140 Z B
Núm. de Ejemplo
Estructura PM Masa Exacta MS p.f. (ºC) Clase de actividad
1-10
imagen1 473,96 473 474 >118 Z D
1-11
526,00 525 526 >119 Z C
1-12
530,07 529 530 >100 Z C
1-13
556,11 555 556 >149 Z B
Núm. de Ejemplo
Estructura PM Masa Exacta MS p.f. (ºC) Clase de actividad
1-14
imagen1 564,09 563 564 >139 Z A
1-15
564,09 563 564 >116 Z B
1-16
587,08 586 587 137 Z A
1-17
imagen1 562,07 561 562 142 Z A
Núm. de Ejemplo
Estructura PM Masa Exacta MS p.f. (ºC) Clase de actividad
1-18
imagen1 570,48 569 570 143 Z A
1-19
604,93 603 604 144 Z A
1-20
566,06 565 566 104 Z A
1-21
550,06 549 550 125 Z A
Núm. de Ejemplo
Estructura PM Masa Exacta MS p.f. (ºC) Clase de actividad
1-22
imagen1 586,10 585 586 136 Z B
1-23
imagen1 622,15 621,00 622,00 116 Z D
1-24
626,16 625,00 626,00 124 Z C
1-25
576,06 575 576 118 Z A
Núm. de Ejemplo
Estructura PM Masa Exacta MS p.f. (ºC) Clase de actividad
1-26
imagen1 575,07 574 575 146 Z A
1-27
imagen1 561,05 560,00 561,00 101 A
1-28
590,13 589 590 >110 Z A
1-29
594,07 593 594 >120 Z C
1-30
642,16 641 642 >118 Z A
Núm. de Ejemplo
Estructura PM Masa Exacta MS p.f. (ºC) Clase de actividad
1-31
imagen1 642,16 641 642 >123 Z B
1-32
imagen1 475,94 475 476 135-142 A
1-33
450,93 450 451 >160 Z A
1-34
493,78 492 493 >168 Z A
1-35
459,34 458 459 >166 Z A
Núm. de Ejemplo
Estructura PM Masa Exacta MS p.f. (ºC) Clase de actividad
1-36
imagen1 454,92 454 455 >130 Z A
1-37
467,96 467 468 >111 Z A
1-38
484,94 484 485 >95 Z B
1-39
492,89 492 493 >150 Z A
Núm. de Ejemplo
Estructura PM Masa Exacta MS p.f. (ºC) Clase de actividad
1-40
imagen1 503,97 503 504 aceite C
1-41
imagen1 485,37 484 485 117 Z A
1-42
503,79 503 504 100 Z A
1-43
493,78 492,00 493,00 101 Z C
Núm. de Ejemplo
Estructura PM Masa Exacta MS p.f. (ºC) Clase de actividad
1-44
imagen1 493,78 492 493 96 Z A
1-45
460,87 460 461 >94 Z A
1-46
493,78 492 493 >99 Z A
1-47
459,34 458 459 >108 Z A
Núm. de Ejemplo
Estructura PM Masa Exacta MS p.f. (ºC) Clase de actividad
1-48
imagen1 454,92 454 455 >75 A
1-49
imagen1 474,95 474 475 186 B
1-50
474,95 474 475 295 Z D
1-51
487,05 486 487 104 Z A
Núm. de Ejemplo
Estructura PM Masa Exacta MS p.f. (ºC) Clase de actividad
1-52
imagen1 507,98 507 508 176 D
1-53
495,93 495 496 134 Z B
1-54
507,98 507,00 508,00 189 Z B
1-55
imagen1 543,03 542 543 160 A
Núm. de Ejemplo
Estructura PM Masa Exacta MS p.f. (ºC) Clase de actividad
1-56
imagen1 509,01 508 509 156 Z A
1-57
imagen1 516,00 515 516 217 Z A
1-58
525,95 525 526 118 A
1-59
509,01 508 509 115 Z A
Núm. de Ejemplo
Estructura PM Masa Exacta MS p.f. (ºC) Clase de actividad
1-60
imagen1 476,97 476 477 120 Z A
1-61
519,82 518 519 129 Z A
1-62
586,10 585 586 >176 Z A
1-63
485,37 484 485 173 Z A
Núm. de Ejemplo
Estructura PM Masa Exacta MS p.f. (ºC) Clase de actividad
1-64
imagen1 518,93 518 519 162 A
1-65
511,41 510 511 188-190 A
1-66
504,98 504 505 140 Z A
1-67
480,96 480 481 >120 Z A
Núm. de Ejemplo
Estructura PM Masa Exacta MS p.f. (ºC) Clase de actividad
1-68
imagen1 518,93 518 519 >199 Z A
[2-(4-Aminobencil)-4-(dimetilamino)pirimidin-5-il]acetato de metilo
Una suspensión de [4-cloro-6-(dimetilamino)-2-(4-nitrobencil)pirimidin-5-il]acetato de metilo (3,00 g, 8,22 mmol) y acetato de potasio (2,42 g, 24,7 mmol) en metanol (3,0 ml) se trató con Pd/C 10% (1,00 g). La suspensión 5 negra resultante se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 15 horas y después se filtró sobre Celite. El residuo se enjuagó con metanol y el filtrado se concentró a sequedad antes de particionarse entre EtOAc y agua. La capa orgánica separada se lavó secuencialmente con NaHCO3 saturado y salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y concentró in vacuo. Después, la purificación cromatográfica (gel de sílice, MeOH 1% en CHCI3) del producto en bruto así obtenido dio [2-(4-aminobencil)-4-(dimetilamino)pirimidin-5-il]acetato de metilo (2,40 g,
10 rendimiento 97%) como un aceite marrón.
Ejemplo 2-1
Ácido {4-(Dimetilamino)-2-[4-(2-naftoilamino)bencil]pirimidin-5-il}acético
imagen1
Una solución que contenía [2-(4-aminobencil)-4-(dimetilamino)pirimidin-5-il]acetato de metilo (0,090 g, 0,30
15 mmol) y PyBOP (0,187 g, 0,36 mmol) en DMF anhidro (1 ml) a temperatura ambiente se trató con ácido 2-naftoico (0,062 g, 0,36 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 antes de la disolución con agua. La mezcla de reacción así inactivada se extrajo con EtOAc y los extractos combinados orgánicos se lavaron secuencialmente con HCl 0,5N, NaHCO3 saturado, y salmuera, se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron, y concentraron a sequedad para dar el producto en bruto de {4-(dimetilamino)-2-[4-(2-naftoilamino)bencil]pirimidin-5-il}acetato de metilo.
20 El {4-(dimetilamino)-2-[4-(2-naftoilamino)bencil]pirimidin-5-il}acetato de metilo así obtenido se disolvió en THF (6 ml) y se trató con NaOH 1N (3 ml). La mezcla de reacción bifásica se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas y después se añadió Et2O. La capa orgánica se extrajo por el uso de un sifón y la capa acuosa restante se neutralizó con HCI 6N. Los sólidos separados se recolectaron por succión, se trituraron con éter de diisopropilo, y se filtraron para dar ácido {4-(dimetilamino)-2-[4-(2-naftoilamino)bencil]pirimidin-5-il}acético (0,047 g, rendimiento 36%).
25 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ: 3,04 (s, 6H), 3,65 (s, 2H), 3,93 (s, 2H), 7,32 (d, J=9 Hz, 2H), 7,60-7,66 (m, 2H), 7,73 (d, J=9 Hz, 2H), 7,97 (s, 1 H), 8,00-8,09 (m, 4H), 10,35 (s, 1 H), 12,54 (s, 1H).
Peso molecular: 440.51
Espectrometría de masas: 441
Punto de fusión: 210°C
30 Clase de actividad: A
En una manera similar a la descrita en el Ejemplo 2-1, se sintetizaron compuestos del Ejemplo 2-2 a 2-36 de acuerdo con lo mostrado en la Tabla 2.
Tabla 2
Núm. de Ejemplo
Estructura PM Masa Exacta MS p.f. (ºC) Clase de actividad
2-2
551,64 551 552 287 Z A
2-3
537,62 537 538 201 Z A
2-4
501,59 501 502 212 Z B
2-5
527,63 527 528 209 Z A
Núm. de Ejemplo
Estructura PM Masa Exacta MS p.f. (ºC) Clase de actividad
2-6
imagen1 424,89 524 525 147 A
2-7
420,47 420 421 111 A
2-8
459,34 458 459 140 A
2-9
441,49 441 442 136-144 B
Núm. de Ejemplo
Estructura PM Masa Exacta MS p.f. (ºC) Clase de actividad
2-10
imagen1 416,48 416 417 135-140 A
2-11
450,93 450 451 136-140 A
2-12
450,50 450 451 106-110 C
2-13
458,44 458 459 149-153 A
2-14
420,47 420 421 94 Z B
Núm. de Ejemplo
Estructura PM Masa Exacta MS p.f. (ºC) Clase de actividad
2-15
imagen1 424,89 424 425 111-113 B
2-16
imagen1 469,34 469 470 220 Z A
2-17
484,48 484 485 >178 Z A
2-18
imagen1 454,53 454 455 >128 Z A
2-19
474,44 474 475 >238 Z A
Núm. de Ejemplo
Estructura PM Masa Exacta MS p.f. (ºC) Clase de actividad
2-20
imagen1 408,44 408 409 >136 Z B
2-21
473,36 472 473 137-140 A
2-22
472,47 472 473 151-154 A
2-23
430,51 430 431 150-153 A
2-24
455,52 455 456 120-123 B
Núm. de Ejemplo
Estructura PM Masa Exacta MS p.f. (ºC) Clase de actividad
2-25
imagen1 438,92 438 439 131-134 A
2-26
422,46 422 423 114-117 A
2-27
467,53 467 468 221-224 Z A
2-28
450,93 450 451 151-153 A
2-29
434,47 434 435 143-145 A
Núm. de Ejemplo
Estructura PM Masa Exacta MS p.f. (ºC) Clase de actividad
2-30
imagen1 484,48 484 485 156-158 Z A
2-31
466,54 466 467 150-151 A
2-32
418,48 396 397 148-150 B
2-33
394,48 394 395 145-148 Z C
2-34
imagen1 384,44 384 385 102-105 D
Núm. de Ejemplo
Estructura PM Masa Exacta MS p.f. (ºC) Clase de actividad
2-35
imagen1 410,52 410 411 147-150 B
2-36
382,47 382 383 130-133 C
[2-(4-Aminobencil)-4,6-dicloropirimidin-5-il]acetato de metilo
imagen1
Una solución de [4,6-dicloro-2-(4-nitrobencil)pirimidin-5-il]acetato de metilo (2,00 g, 5,62 mmol) en THF
5 anhidro (50 ml) se trató con Pd/C (Pd 10%, 0,200 g) y la suspensión negra resultante se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se filtró sobre Celite y el residuo se enjuagó con cantidades abundantes de MeOH. El filtrado se concentró in vacuo para dar el producto en bruto como un aceite amarillo oscuro que se sometió a cromatografía (gel de sílice, EtOAc 40% en n-hexano) para dar [2-(4aminobencil)-4,6-dicloropirimidin-5-il]acetato de metilo (1,32 g, rendimiento 72%) como un polvo blanco.
10
{4,6-Dicloro-2-[4-(2-naftoilamino)bencil]pirimidin-5-il}acetato de metilo
imagen1
Una mezcla de [2-(4aminobencil)-4,6-dicloropirimidin-5-il]acetato de metilo (0,073 g, 0,23 mmol), ácido 2naftoico (0,048 g, 0,028 rnmol), y WSCI (0,049 g, 0,026 rnmol) en THF anhidro (3 ml) se agitó a temperatura
5 ambiente bajo una atmósfera de Ar durante 10 horas. Después, se introdujo EtOAc (80 ml) y la fase orgánica se lavó secuencialmente con NaHCO3 saturado, agua, y salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y concentró in vacuo. El producto en bruto así obtenido como un aceite anaranjado claro se trituró con éter de diisopropilo y los sólidos separados se recolectaron por succión para dar {4,6-dicloro-2-[4-(2-naftoilamino)bencil]pirimidin-5-il}acetato de metilo (0,090 g, rendimiento 78%) como un polvo blanco.
10 Ejemplo 3-1
Ácido {4-cloro-2-[4-(2-naftoilamino)bencil]-6-pirrolidin-1-ilpirimidin-5-il}acético
imagen1
Una mezcla de {4,6-dicloro-2-[4-(2-naftoilamino)bencil]pirimidin-5-il}acetato de metilo (0,100 g, 0,21 mmol), pirrolidina (0,019 ml, 0,23 mmol), y N,N-diisopropiletilamina (0,109 ml, 0,62 mmol) en DMF anhidro (2 ml) se agitó a
15 80°C durante 5 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó y el residuo restante se disolvió en EtOAc. Esta solución orgánica se lavó secuencialmente con HCI 1N, agua, y salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y concentró in vacuo. Después, la purificación por TLC preparativa dio {4-cloro2-[4-(2-naftoilamino)bencil]-6-pirrolidin-1-ilpirimidin-5-il}acetato de metilo (0,100 g, rendimiento 95%) como un polvo blanco.
20 Una solución de {4-cloro-2-[4-(2-naftoilamino)bencil}-6-pirrolidin-1-ilpirimidin-5-il}acetato de metilo (0,085 g, 0,17 mmol) en THF (3 ml) se trató con NaOH 1N (13 ml) y la mezcla bifásica se agitó a temperatura ambiente durante 45 horas. Después, se añadió Et2O y la capa orgánica se extrajo por el uso de un sifón. La capa acuosa restante se enfrió a 0°C y se acidificó con HCI 6N. Los sólidos separados se recolectaron por succión y se enjuagaron con agua. El secado bajo alto vacío a 45°C durante 5 horas dio ácido {4-cloro-2-[4-(2
25 naftoilamino)bencil]-6-pirrolidin-1-ilpirimidin-5-il}acético (0,050 g, rendimiento 56%) como un polvo blancuzco.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1,86 (bs, 4H), 3,59 (bs, 4H),3,78 (s, 2H), 3,88 (s, 2H), 7,32 (d, J=9 Hz, 2H), 7,63 (m, 2H), 7,96-8,13 (m, 4H), 8,57 (s, 1H), 10,39 (s, 1H), 12,72 (s, 1H).
Peso molecular: 500,99
Espectrometría de masas: 501
30 Punto de fusión: 196 Z°C
Clase de actividad: A
En una manera similar a la descrita en el Ejemplo 3-1, se sintetizaron compuestos del Ejemplo 3-2 a 3-16 de acuerdo con lo mostrado en la Tabla 3. Tabla 3
Núm. de Ejemplo
Estructura PM Masa Exacta MS p.f. (ºC) Clase de actividad
3-2
518,96 518 519 176 Z B
3-3
543,07 542 543 185 Z A
3-4
503,01 502 503 132 Z A
3-5
519,00 518 519 144 A
3-6
516,99 516 517 172 Z A
3-7
515,02 514 515 157 Z A
3-8
imagen1 463,93 463 464 >165 Z A
3-9
461,91 461 462 201 Z A
3-10
498,97 498 499 >146 Z A
3-11
503,01 502 503 >90 Z B
3-12
488,98 488 489 >125 Z A
3-13
516,99 516 517 >202 Z A
3-14
545,00 544 545 >174 Z B
3-15
497,02 496 497 157 Z A
3-16
515,40 514 515 108 Z A
Ejemplo 4-1
Ácido {2-{4-[(anilinocarbonil)amino]bencil}-4-cloro-6-[[2-(ciclopentilamino)-2oxoetil](metil) amino] pirimidin-5-il}acetático
imagen2
Una solución de {2-(4-aminobencil)-4-cloro-6-[(2-(ciclopentilamino)-2-oxoetil)(metil)amino]pirimidin-5il}acetato de metilo (0,050 g, 0,11 mmol) en DMF (2 ml) se trató con isocianato de fenilo (0,02 ml, 0,20 mmol). Después de la agitación a temperatura ambiente durante 18 horas, se añadió EtOAc y la fase orgánica se lavó con NaHCO3 8% y salmuera, se secó sobre anhidro Na2SO4, se filtró y concentró in vacuo. El producto en bruto así
10 obtenido se trituró con CH2CI2 y éter de diisopropilo para dar {2-{4-[(anilinocarbonil)amino)bencil)-4-cloro-6-[[2(ciclopentilamino)-2-oxoetil](metil)amino]pirimidin-5-il}acetato de metilo (0,055 g, rendimiento 87%) como un polvo blanco.
A una solución de {2-{4-[(anilinocarbonil)amino]bencil}-4-cloro-6-[[2-(ciclopentil-amino)-2-oxoetil] (metil)amino]pirimidin-5-il]acetato de metilo (0,047 g, 0,083 mmol) en THF (3 ml) se añadió NaOH 1N (1,5 ml) y la
15 mezcla bifásica se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió Et2O y la capa orgánica separada se extrajo por el uso de un sifón. La capa acuosa restante se acidificó con HCI 6N y los sólidos separados se recolectaron por succión y se enjuagaron con agua y éter de diisopropilo. El secado bajo alto vacío durante 5 horas dio {2-{4- [(anilinocarbonil)amino]bencil}-4-cloro-6-[[2-(ciclopentilamino)-2oxoetil](metil)amino]pirimidin-5-il}acetato de metilo (0,026 g, rendimiento 56%) como un polvo blanco.
20 RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1,26-1,82 (m, 8H), 3,08 (s, 3H), 3,69 (s, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,98 (s, 2H), 4,00-4,18 (m, 1H), 6,95 (t, J=7 Hz, 1H), 7,20 (d, J=9 Hz, 2H), 7,27 (t, J=8 Hz, 2H), 7,35 (d, 3=9 Hz, 2H), 7,43 (d, J=8 Hz, 2H), 7,94 (d, J=7 Hz, 1H), 8,61 (d, J=5 Hz, 2H), 12,76 (bs, 1 H).
Peso molecular: 551,05
Espectrometría de masas: 551
25 Punto de fusión: > 153 Z°C
Clase de actividad: B
En una manera similar a la descrita en el Ejemplo 4-1, se sintetizaron compuestos del Ejemplo 4-2 a 4-4 de acuerdo con lo mostrado en la Tabla 4.
Tabla 4
Núm. de Ejemplo
Estructura PM Masa Exacta MS p.f. (ºC) Clase de actividad
4-2
565,08 564 565 >134Z B
4-3
imagen1 579,10 578 579 >146Z B
4-4
601,11 600 601 >165Z B
4-5
419,49 220Z 419 420 B
Núm. de Ejemplo
Estructura PM Masa Exacta MS p.f. (ºC) Clase de actividad
4-6
imagen1 433,51 88-90 433 434 C
Ejemplo 5-1
Ácido {4-cloro-2-{4-[(ciclohexilmetil)amino(bencil)-6-[[2-(ciclopentilamino)-2oxoetil](metil)amino]pirimidin-5-il}acético
imagen2
Una mezcla de {2-(4-aminobencil)-4-cloro-6-[[2-(ciclopentilamino)-2-oxoetil](metil)amino]pirimidin-5il}acetato de metilo (0,150 g, 0,336 mmol), ciclohexancarbaldehído (0,042 g, 0,370 mmol), ácido acético (0,019 ml, 0,336 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0,107 g, 0,505 mmol) en 1,2-dicloroetano (3 ml) se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente. Después, se añadió agua y la mezcla se neutralizó con NaOH 1N seguido por la
10 extracción con diclorometano. Los extractos combinados orgánicos se lavaron secuencialmente con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y concentraron in vacuo. El producto en bruto así obtenido se sometió a cromatografía por TLC preparativa para dar {4-cloro-2-{4-[(ciclohexilmetil)amino]bencil}-6-[[2(ciclopentilamino)-2-oxoetil](metil)amino]pirimidin-5-il}acetato de metilo (0,092 g, rendimiento 51%) como un sólido amorfo.
15 Una solución de {4-cloro-2-{4-[(ciclohexilmetil)amino]bencil}-6-[[2-(ciclopentil-amino)-2oxoetil](metil)amino]pirimidin-5-il}acetato de metilo (0,083 g, 0,15 mmol) en THF (5 ml) se trató con NaOH 1N (2,5 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 13 horas. Después de la neutralización con HCI 6N, la mezcla de reacción inactivada se evaporó a sequedad y el residuo restante se disolvió con EtOH. Las sales inorgánicas insolubles se eliminaron por filtración y el filtrado se concentró in vacuo. El producto en bruto así
20 obtenido se purificó con TLC preparativa con elución con EtOH 15% en CH2Cl2 para dar ácido {4-cloro-2-{4[(ciclohexilmetil)amino]bencil}-6-[[2-(ciclopentilamino)-2-oxoetil](metil)amino]-pirimidin-5-il}acético (0,023 g, rendimiento 28%) como un aceite claro.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 0,85-1,32 (m, 4H), 1,48-1,95 (m, 15H), 2,80-3,05 (m, 7H), 3,73 (s, 2H), 3,89 (s, 2H), 4,01 (s, 2H), 6,51 (d, J=9 Hz, 2H), 6,69 (d, J=7 Hz, 1H), 7,13 (d, J=7 Hz, 2H).
25 Peso molecular: 528.10
Espectrometría de masas: 528
Clase de actividad: D
En una manera similar a la descrita en el Ejemplo 5-1, se sintetizaron compuestos del Ejemplo 5-2 a 5-5 de acuerdo con lo mostrado en la Tabla 5.
Tabla 5
Núm. de Ejemplo
Estructura PM Masa Exacta MS p.f. (ºC) Clase de actividad
5-2
522,05 521 522 >70 D
5-3
imagen1 572,11 571 572 >96 C
5-4
548,09 547 548 aceite C
5-5
530,12 529 530 aceite D
5
10
15
20
25
30
Ejemplo 6-1 Ácido [4-cloro-2-{4-[(4-clorobenzoil)(metil)amino]bencil}-6-(dimetilamino)pirimidin-5-il]acético
a temperatura ambiente, se añadió THF (1 ml) seguido por una solución de [2-(4-aminobencil)-4-cloro-6(dimetilamino)pirimidin-5-il]acetato de metilo (0,660 g, 1,97 mmol) en THF (1 ml). Después, ésta se agitó durante 3 horas y se concentró a sequedad. El residuo restante se disolvió en THF y se enfrió a 0°C seguido por la adición gota a gota de complejo de borano-sulfuro de dimetilo hasta que cese la efervescencia vigorosa. La mezcla se calentó a reflujo cuidadosamente durante 14 horas y después se enfrió a 0°C. Se añadió metanol y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora seguido por la adición de HCI concentrado a pH ~5 y la agitación continuo durante otros 30 minutos. El disolvente se evaporó in vacuo, el residuo restante se acidificó con agua y NaOH 1N, y la capa acuosa extrajo con Et2O. Los extractos combinados orgánicos se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y concentraron a sequedad para dar el producto en bruto que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con elución con acetona 5% en CH2Cl2 para dar {4-cloro-6-(dimetilamino)-2-[4(rnetilamino)bencil]pirimidin-5-il}acetato de metilo (0,260 g, rendimiento 38%) como un aceite amarillo pálido.
Una solución de {4-cloro-6-(dimetilamino)-2-[4-(metilamino)bencil]pirimidin-5-il}acetato de metilo (0,080 g, 0,23 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0,043 g, 0,32 mmol), trietilamina (0,11 ml, 0,80 mmol), y ácido 4-clorobenzoico (0,043 g, 0,28 mmol) se trató con WSCI (0,066 g, 0,34 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después, se añadió EtOAc y la capa orgánica se lavó secuencialmente con HCI 0,5N, NaHCO3 saturado, y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, y concentró a sequedad para dar el producto en bruto de [4-cloro-2-{4-[(4-clorobenzoil)(metil)amino]bencil}-6(dimetilamino)pirimidin-5-il]acetato de metilo.
Este [4-cloro-2-{4-[(4-clorobenzoil)(metil)amino]bencil}-6-(dimetilamino)pirimidin-5-il]acetato de metilo bruto se disolvió en THF (3 ml) y se trató con NaOH 1N (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió Et2O y la fase orgánica se extrajo por el uso de un sifón. La capa acuosa restante se acidificó con HCI 6N a pH ~5 y los sólidos separados se recolectaron por succión y se enjuagaron con agua y éter de diisopropilo. El secado bajo alto vacío a temperatura ambiente durante 4 horas dio después ácido [4-cloro-2-{4-[(4clorobenzoil)(metil)amino]-bencil}-6-(dimetilamino)pirimidin-5-il]acético (0,029 g, rendimiento 27%) como un polvo amarillo pálido.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2,50 (s, 3H), 2,98 (s, 6H), 3,65 (s, 2H), 3,88 (s, 2H), 7,10 (d, J=9 Hz, 2H), 7,20 (d, J=9 Hz, 2H), 7,20-7,27 (bs, 4H), 12,77 (bs, 1H).
imagen3
Peso molecular: 473,36 20 Espectrometría de masas: 473 Punto de fusión: >68 Z°C Clase de actividad: C En una manera similar a la descrita en el Ejemplo 6-1, se sintetizaron compuestos del Ejemplo 6-2 a 6-3 de
acuerdo con lo mostrado en la Tabla 6. Tabla 6
Núm. de Ejemplo
Estructura PM Masa Exacta MS p.f. (ºC) Clase de actividad
6-2
imagen1 464,96 464 465 80Z D
6-3
489,97 489 490 >78Z D
imagen4
5 A una mezcla de [2-(4-aminobencil)-4-cloro-6-(dimetilamino)pirimidin-5-il]acetato de metilo (0,090 g, 0,30 mmol) y PyBOP (0,187 g, 0,36 mmol) en DMF anhidro (1 ml) a temperatura ambiente se añadió ácido 2-naftoico (0,062 g, 0,36 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas momento en el que se añadió agua y la fase acuosa resultante se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron secuencialmente con HCl 0,5N, NaHCO3 saturado, y salmuera, se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron
10 y concentraron in vacuo para dar {4-cloro-6-(dimetilamino)-2-[4-(2-naftoilamino)bencil]pirimidin-5-il}acetato de metilo como un aceite incoloro.
Una mezcla de {4-cloro-6-(dimetilamino)-2-[4-(2-naftoilamino)bencil]pirimidin-5il}acetato de metilo (0,094 g, 0,19 mmol) y morfolina (0,048 ml, 0,55 mmol) en DMPU (2 ml) se calentó a 150°C en un tubo sellado durante 15 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con
15 EtOAc. Los extractos combinados orgánicos se lavaron secuencialmente con HCI 1N, NaHCO3 saturado, y salmuera, se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y concentraron in vacuo. El producto en bruto así obtenido se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con elución con EtOAc 5% en CH2Cl2 para dar {4-(dimetilamino)-6morfolin-4-il-2-(4-(2-naftoilamino)bencil]pirimidin-5-il}acetato de metilo (0,096 g, rendimiento 95%) como un aceite.
Una solución de {4-(dimetilamino)-6-morfolin-4-il-2-[4-(2-naftoilamino)bencil]pirimidin-5-il}acetato de metilo
20 (0,096 g, 0,18 mmol) en MeOH (2 ml) a temperatura ambiente se trató con NaOH 1N (1 ml) y la mezcla resultante se calentó a 60°C durante 5 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, los volátiles se eliminaron a presión reducida y la capa acuosa restante se lavó con Et2O y se acidificó con HCI 1N. Los sólidos separados se recolectaron por succión, se enjuagaron con agua, y se secaron al vacío para dar ácido {4-(dimetilamino)-6-morfolin4-il-2-[4-(2-naftoilamino)bencil]pirimidin-5-il}acético (0,059 g, rendimiento 64%) como un sólido blanco.
25 RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2,90 (s, 6H), 3,17 (m, 4H), 3,43 (s, 2H), 3,65 (m, 4H), 3,86 (s, 2H), 7,34 (d, J=9 Hz, 2H), 7,59-7,68 (m, 2H), 7,72 (d, J=9 Hz, 2H), 7,99-8,10 (m, 4H), 8,56 (s, 1 H), 10,37 (s, 1 H),12,20 (bs, 1H)
Peso molecular: 525.61
Espectrometría de masas: 526
Punto de fusión: 218 Z°C
30 Clase de actividad: 13 Una mezcla de [4-cloro-6-(dimetilamino)-2-(4-nitrobencil)pirimidin-5-il]acetato de metilo (7,75 g, 21,25
imagen5
5 mmol), cloruro de dimetilamonio (5,20 g, 63,74 mmol), y N,N-diisopropiletilamina (10,98 g, 84,98 mmol) en DMPU (50 ml) se calentó a 150°C en un tubo sellado durante 15 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla oscura se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron secuencialmente con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y concentraron para dar el producto en bruto como un aceite oscuro. La purificación cromatográfica de este producto en bruto sobre gel
10 de sílice con elución con acetato de etilo 25% en n-hexano que contenía trietilamina 0,1% dio [4,6-bis(dimetilamino)2-(4-nitrobencil)pirimidin-5-il]acetato de metilo (5,44 g, 69%) como un aceite de color rojo.
Una solución de [4,6-bis(dimetilamino)-2-(4-nitrobencil)pirimidin-5-il]acetato de metilo (5,00 g, 13,39 mmol) en metanol (150 ml) se trató con paladio sobre carbón (P/d 10%, 0,50 g) y la suspensión negra resultante se agitó bajo una capa de gas de hidrógeno a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla de reacción se filtró a
15 través de un lecho de Celite y el filtrado se concentró in vacuo para dar [2-(4-aminobencil)-4,6bis(dimetilamino)pirimidin-5-il]acetato de metilo (4,53 g, 98%).
Una solución de [2-(4-aminobencil)-4,6-bis(dimetilamino)pirimidin-5-il]acetato de metilo (4,00 g, 11,65 rnmol) en diclorometano (120 ml) se trató con cloruro de 4-trifluorometilbenzoilo (2,92 g, 13,98 mmol) y trietilamina (3,54 g, 34,94 mmol). Después de agitación durante 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se particionó
20 entre agua y cloroformo y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. Los extractos combinados orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron in vacuo para dar el producto en bruto como un sólido de color amarillo que se recristalizó a partir de metanol para dar [4,6bis(dimetilamino)-2-(4-{[4-(trifluorometil)benzoil]amino)bencil)pirimidin-5-il]acetato de metilo (4,34 g, 73%) como un sólido blanco.
25 Una solución de [4,6-bis(dimetilamino)-2-(4-{[4-(trifluorometil)benzoil]amino)bencil)pirimidin-5-il]acetato de metilo (4,34 g, 8,42 mmol) en tetrahidrofurano 20% en metanol (100 ml) se trató con solución de hidróxido de sodio 1N (25 ml). La mezcla resultante se calentó a temperatura de reflujo durante 5 horas y después los volátiles se eliminaron por evaporación giratoria al vacío. La solución acuosa restante se lavó con éter de dietilo y después se neutralizó con ácido hidroclórico 1N a 0°C. El precipitado separado se recolectó por succión y se enjuagó con agua
30 fría. La recristalización a partir de metanol dio después ácido [4,6-bis(dimetilamino)-2-(4{[4(trifiuorometil)benzoil]amino)bencil)pirimidin-5-il]acético (3,86 g, 81%) como agujas incoloras.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 3,29 (s, 12H), 3,44 (s, 2H), 3,83 (s, 2H), 7,33 (d, J = 8,2 Hz, 211), 7,66 (d,
J= 8,2 Hz, 2H), 7,90 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 8,13 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 10,28 (s, 1 H), 12,02 (s, 1 H). Peso molecular: 501,51 Espectrometría de masas: 502 (M+H)+ Punto de fusión: 200 Z°C Clase de actividad: A
En una manera similar a la descrita en el Ejemplo 7-1 o Ejemplo 7-2, se sintetizaron compuestos del Ejemplo 7-3 a 7-30 de acuerdo con lo mostrado en la Tabla 7. Tabla 7
Núm. de Ejemplo
Estructura PM Masa Exacta MS p.f. (ºC) Clase de actividad
7-3
imagen1 483,58 483 484 200 Z B
7-4
imagen1 509,61 509 510 154 Z B
7-5
523,64 523 524 149 Z B
7-6
502,40 501 502 193 Z A
Núm. de Ejemplo
Estructura PM Masa Exacta MS p.f. (ºC) Clase de actividad
7-7
imagen1 459,55 459 460 172 Z A
7-8
imagen1 494,00 493 494 162 A
7-9
510,60 510 511 131-133 C
7-10
520,04 520 521 146-149 A
7-11
imagen1 485,59 485 486 151-153 B
Núm. de Ejemplo
Estructura PM Masa Exacta MS p.f. (ºC) Clase de actividad
7-12
imagen1 527,55 527 528 144-147 B
7-13
imagen1 528,44 528 529 150-152 C
7-14
535,65 535 536 132-134 D
7-15
535,65 535 536 147-149 B
Núm. de Ejemplo
Estructura PM Masa Exacta MS p.f. (ºC) Clase de actividad
7-16
imagen1 535,65 535 536 224-226 B
7-17
imagen1 526,60 526 527 205-207 D
7-18
510,00 509 510 216-218 Z C
7-19
544,44 543 544 196-198 B
7-20
imagen1 543,55 543 544 212-213 Z B
Núm. de Ejemplo
Estructura PM Masa Exacta MS p.f. (ºC) Clase de actividad
7-21
imagen1 501,59 501 502 129-132 B
7-22
imagen1 551,65 551 552 192-194 D
7-23
551,65 551 552 123-125 B
7-24
imagen1 551,65 551 552 137-140 A
7-25
531,62 531 532 192-195 Z A
Núm. de Ejemplo
Estructura PM Masa Exacta MS p.f. (ºC) Clase de actividad
7-26
imagen1 505,58 505 506 172-175 D
7-27
531,62 531 532 125-128 A
7-28
477,54 477 478 132-135 C
7-29
494,00 493 494 140-142 B
Núm. de Ejemplo
Estructura PM Masa Exacta MS p.f. (ºC) Clase de actividad
7-30
imagen1 493,54 493 494 197-198 C
[4-Cloro-6-metil-2-(4-nitrobencil)pirimidin-5-il]acetato de metilo
imagen1
Una mezcla de hidrocloruro de 2-(4-nitrofenil)etanimidamida (0,22 g, 1,0 mmol), succinato de acetilo de
5 dimetilo (0,19 g, 1,0 mmol), y metóxido de sodio (0,07 g, 1,3 mmol) en MeOH (10 ml) se calentó a reflujo durante 15 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, los sólidos separados se recolectaron por succión y se añadieron a una solución pre-formada de cloruro de tionilo (0,65 ml, 8,9 mmol) en MeOH (7,5 ml). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 16 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió acetona y los sólidos precipitados se recolectaron por succión, se enjuagaron con acetona y se secaron bajo alto vacío durante
10 4 horas para dar [4-hidroxi-6-metil-2-(4-nitrobencil)pirimidin-5-il]acetato de metilo (0,12 g, rendimiento 38%) como un sólido blanco.
Una solución de [4-hidroxi-6-metil-2-(4-nitrobencil)pirimidin-5-il]acetato de metilo (1,59 g, 5,0 mmol) y N,Ndimetilanilina (0,56 ml, 4,4 mmol) en POCl3 (2,33 ml, 25 mmol) se calentó a reflujo durante 14 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió K2CO3 saturado helado. La capa acuosa
15 resultante se extrajo con EtOAc y los extractos combinados orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y concentraron in vacuo. El producto en bruto así obtenido se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con elución con EtOAc 20% en n-hexano para dar [4-cloro-6-metil-2-(4-nitrobencil)pirimidin-5il]acetato de metilo (0,54 g, rendimiento 32%) como un polvo blanco.
imagen6
Una solución de [4-cloro-6-metil-2-(4-nitrobencil)pirimidin-5-il]acetato de metilo (0,45 g, 1,3 mrnol) y
5 pirrolidina (0,13 ml, 1,6 mmol) en DMF (10 ml) a temperatura ambiente se trató con trietilamina (0,22 ml, 1,6 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 85ºC durante 13 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados orgánicos se lavó con NaHCO3 saturado y salmuera, se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y concentraron in vacuo. El producto en bruto así obtenido se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con elución con EtOAc 50% en CH2CI2 para dar [4-metil-2-
10 (4-nitrobencil)-6-pirrolidin-1-ilpirimidin-5-il]acetato de metilo (0,40 g, rendimiento 80%) como un polvo blanco.
A una solución de [4-metil-2-(4-nitrobencil)-6-pyrrolidin-1-ilpirimidin-5-il]acetato de metilo (0,074 g, 0,20 mmol) en THF anhidro (2 ml) se añadió Pd/C (Pd 10%, 0,050 g) y la suspensión negra resultante se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno. Una hora después, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró in vacuo para dar [2-(4-aminobencil)-4-metil-6-pirrolidin-1-ilpirimidin-5-il]acetato de metilo.
15 Una solución de [2-(4-aminobencil)-4-metil-6-pirrolidin-1-ilpirimidin-5-il]acetato de metilo (0,034 g, 0,10 mmol) en THF (1 ml) a temperatura ambiente se trató con PyBOP (0,052 g, 0,10 mmol), ácido 2-naftoico (0,019 g, 0,11 mmol), y N,N-diisopropiletilamina (0,017 ml, 0,10 mmol). Después de la agitación a temperatura ambiente durante 17 horas, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados orgánicos se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y concentraron in vacuo. El residuo restante se sometió a
20 cromatografía sobre gel de sílice con elución con EtOAc 60% en CH2Cl2 para dar {4-metil-2-[4-(2naftoilamino)bencil]-6-pirrolidin-1-ilpirimidin-5-il}acetato de metilo (0,018 g, rendimiento 36%) como un aceite amarillo.
Una solución de {4-metil-2-[4-(2-naftoilamino)bencil]-6-pirrolidin-1-ilpirimidin-5il}acetato de metilo (0,018 g, 0,04 mmol) en THF (1 ml) a temperatura ambiente se trató con NaOH 1N (0,5 ml) y la mezcla bifásica resultante se
25 agitó a 60ºC durante 13 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se añadió Et2O y la capa orgánica se extrajo por el uso de un sifón. La capa acuosa restante se acidificó con HCI 6N y los sólidos separados se recolectaron por succión, se enjuagaron con agua, y se secaron bajo alto vacío durante 4 horas para dar ácido {4metil-2-[4-(2-naftoilamino)bencil]-6-pirrolidin-1-ilpirimidin-5-il}acético (0,006 g, rendimiento 37%) como un sólido blanco.
30 RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1,86 (bs, 4H), 2,29 (s,3H), 3,60 (bs, 4H), 3,71 (s, 2H), 3,94 (s, 2H), 7,35 (d, J=8 Hz, 2H), 7,60-7,67 (m, 2H), 7,75 (d, 7=8 Hz, 2H), 8,00-8,10 (m, 4H), 8,56 (s, 1 H), 10,40 (s, 1 H), 12,73 (bs, 1 H)
Peso molecular: 480,57 Espectrometría de masas: 481 Punto de fusión: 184 Z°C Clase de actividad: A En una manera similar a la descrita en el Ejemplo 8-1, se sintetizaron compuestos del Ejemplo 8-2 a 8-11
de acuerdo con lo mostrado en la Tabla 8. Tabla 8
Núm. de Ejemplo
Estructura PM Masa Exacta MS p.f. (ºC) Clase de actividad
8-2
imagen1 499,40 498 499 196 Z A
8-3
imagen1 454,53 454 455 207 Z A
8-4
473,36 472 473 197 Z A
Núm. de Ejemplo
Estructura PM Masa Exacta MS p.f. (ºC) Clase de actividad
8-5
imagen1 430,51 430 431 197 Z A
8-6
484,56 484 485 128131 A
8-7
502,50 502 503 126128 A
8-8
468,56 468 469 148150 A
Núm. de Ejemplo
Estructura PM Masa Exacta MS p.f. (ºC) Clase de actividad
8-9
imagen1 486,50 486 487 153155 A
8-10
imagen1 482,59 482 483 158160 B
8-11
500,53 500 501 145148 B

Ejemplo 9-1 Ácido (2-(4-{[(benciloxi)carbonil]lamino}bencil)-4-(dimetilamino)pirimidin-5-il]acético
imagen1
A una mezcla de [2-(4-aminobencil)-4-(dimetilamino)pirimidin-5-il]acetato de metilo (1,50 g, 4,99 mmol) en piridina (1,21 ml) y diclorometano (20 ml) se añadió cloroformato de bencilo (1,07 ml, 7,49 mmol). Después de
5
10
15
20
25
30
35
agitación durante 14 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo restante se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (gel de sílice NH, hexano/acetato de etilo 2:1) para dar [2-(4-{[(benciloxi)carbonil]amino}bencil)-4-(dimetilamino)pirimidin-5-il]acetato de metilo (1,99 g, 92%).
A una mezcla de [2-(4-{[(benciloxi)carbonil]amino)bencil)-4-(dimetilamino)pirimidin-5-il]acetato de metilo (1,51 g, 3,48 mmol) en tetrahidrofurano (8 ml) y metanol (15 ml) se añadió NaOH ac. 1N (5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se neutralizó con ácido hidroclórico 1N y se concentró a presión reducida. Este residuo se disolvió con cloroformo/metanol (10:1) y los insolubles se eliminaron por filtración. El filtrado se concentró a presión reducida. El sólido residual se recristalizó con acetonitrilo/etanol (10:1) para dar ácido [2-(4-{[(benciloxi)carbonil]amino}bencil)-4(dimetilamino)pirimidin-5-il]acético (1,14 g, 78%) como un sólido blanco.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ = 3,02 (s, 6H), 3,62 (s, 2H), 3,86 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 7,21 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,31-7,42 (m, 7H), 7,94 (s, 1 H), 9,64 (s, 1 H), 12,5 (s, 1 H).
Peso molecular: 420,47
Espectrometría de masas: 421 (M+H)+
Punto de fusión: 101-104°C
Clase de actividad: B
Ejemplo 9-2
Ácido {4-(dimetilamino)-2-[4-({[(4-fluorobencil)oxi]carbonil}amino)bencil]pirimidin-5-il}acético
imagen1
A una mezcla de [2-(4-aminobencil)-4-(dimetilamino)pirimidin-5-il]acetato de metilo (400 mg, 1,33 mmol) en piridina (0,43 ml) y diclorometano (5 ml) se añadió cloroformato de fenilo (0,25 ml, 2,00 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente momento en el que se concentró a presión reducida. El producto en bruto de carbamato de fenilo (es decir, (4-(dimetilamino)-2-(4-[(fenoxicarbonil)amino)bencil)pirimidin-5il)acetato de metilo) se empleó en la próxima reacción sin purificación adicional.
Una mezcla de (4-(dimetilamino)-2-{4-[(fenoxicarbonil)amino]bencil}pirimidin-5il)acetato de metilo (100 mg, 0,24 mmol) y alcohol de 4-fluorobencilo (60 mg, 0,48 mmol) en N,N-diisopropiletilamina (0,17 ml, 0,95 mmol) y tetrahidrofurano (2 ml) se calentó a reflujo durante 24 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo restante se purificó por TLC preparativa (cloroformo/metanol 30:1) para dar {4-(dimetilamino)-2-[4-({[(4-fluorobencil)oxi]carbonil}amino)bencil]pirimidin-5il}acetato de metilo (45 mg, 42%).
A una mezcla de {4-(dimetilamino)-2-[4-({[(4-fluorobencil)oxi]carbonil}amino)bencil]-pirimidin-5-il}acetato de metilo (45 mg, 0,10 mmol) en tetrahidrofurano (0,5 ml) y metanol (0,5 ml) se añadió NaOH ac. 1N (0,2 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se neutralizó con ácido hidroclórico 1N y se concentró a presión reducida. Este residuo se disolvió con cloroformo/metanol (10:1) y el insoluble se eliminó por filtración. El filtrado se concentró a presión reducida para dar ácido {4-(dimetilamino)-2-[4-({[(4-fluoro-bencil)oxi]carbonil]amino)bencil]pirimidin-5-il}acético (35 mg, 80%) como un sólido amarillo pálido.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ = 3,06 (s, 6H), 3,66 (s, 2H), 3,88 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 7,22 (d, J = 8,5 Hz,
4H), 7,36 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,47 (dd, J= 8,5, 8,5 Hz, 2H), 7,96 (s, 1 H), 9,68 (s, 1 H), 12,6 (s, 1 H).
Peso molecular: 438,46
5 Espectrometría de masas: 439 (M+M)+
Punto de fusión: 95-97°C
Clase de actividad: A
En una manera similar a la descrita en el Ejemplo 9-1 o Ejemplo 9-2, se sintetizaron compuestos del
Ejemplo 9-3 a 9-8 de acuerdo con lo mostrado en la Tabla 9. 10 Tabla 9
Núm. de Ejemplo
Estructura PM Masa Exacta MS p.f. (ºC) Clase de actividad
9-3
454,92 454 455 88-91 A
9-4
465,47 465 466 145 Z B
9-5
464,53 464 465 88-90 D
Núm. de Ejemplo
Estructura PM Masa Exacta MS p.f. (ºC) Clase de actividad
9-6
imagen1 448,53 448 449 120-123 D
9-7
463,53 463 464 100 A
9-8
488,47 488 489 91-93 A

Ejemplo 10 Ácido {4,6-dicloro-2-[4-(2-naftoilamino)bencil]pirimidin-5-il}acético
imagen1
Una solución en THF (1,5 ml) de {4,6-dicloro-2-[4-(2-naftoilamino)bencil]pirimidin-5-il}acetato de metilo (0,048 g, 0,10 mmol) a temperatura ambiente se trató con NaOH 1N (1 ml). Después de agitación durante 16 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua y se lavó con EtOAc. La capa acuosa se acidificó con HCI 1N y se retroextrajo con EtOAc. Los extractos combinados orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y concentraron in vacuo. El residuo restante se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con elución con THF 10% en CHZCl2 que contenía AcOH 0,5% para dar ácido {4,6-dicloro-2-[4-(2-naftoil-amino)bencil]pirimidin-5-il}acético (0,007 g, rendimiento 15%) como un sólido blanco.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3,87 (s, 2H), 4,19 (s, 2H), 7,31 (d, J=9 Hz, 2H), 7,59-7,68 (m, 2H), 7,78
5 (d, J=9 Hz, 2H), 7,97-8,10 (m, 4H), 8,57 (s, 1H), 10,42 (s, 1H), 13,03 (bs, 1H).
Peso molecular: 466,33
Espectrometría de masas: 466
Punto de fusión: 230 Z °C
Clase de actividad: A
10 Ejemplo 11 N-(4-{(5-(2-Amino-2-oxoetil)-4-cloro-6-(dimetilamino)pirimidin-2-il]metil}fenil)-2-naftamida
imagen1
A una solución de ácido {4-cloro-6-(dimetilamino)-2-[4-(2-naftoilamino)bencil)pirimidin-5-il}acético (0,940 g, 1,98 mmol) en THF (18 ml) se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (0,353 mg, 2,18 mmol). La mezcla de reacción se agitó 15 a temperatura ambiente durante 2 horas seguido por la adición de solución acuosa de amoníaco (NH3 28%, 0,94 ml). Después de agitación durante 16 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se particionó entre EtOAc y agua y la capa orgánica separada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y concentró in vacuo y el residuo restante se pasó a través de un cartucho corto de gel de sílice. La eliminación de impurezas acídicas vía PS-resina de carbonato dio después N-(4-{[5-(2-amino-2-oxoetil)-4-cloro-6-(dimetilamino)pirimidin-2
20 il]metil}fenil)-2-naftamida como un sólido blanco (0,670 g, 71%).
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 3,05 (s, 6H), 3,54 (s, 2H), 3,92 (s, 2H), 7,07 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,62-7,65 (m, 2H), 7,74 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,00-8,06 (m, 3H), 8,07-8,09 (m, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 10,37 (s, 1H)
Peso molecular: 473,96
25 Espectrometría de masas: 474
Punto de fusión: 189-190°C
Clase de actividad: B
Ejemplo 12
N-(4-{(4-cloro-5-(cianometil)-6-(dimetilamino)pirimidin-2-il]metil}fenil)-2naftamida
imagen1
A una solución de N-(4-{[5-(2-amino-2-oxoetil)-4-cloro-6-(dimetilamino)pirimidin-2-il]metil}fenil)-2-naftamida (0,360 g, 0,76 mmol) en piridina (15 ml) a t.a. se añadió anhídrido trifluoroacético (0,161 ml, 1,14 mmol) gota a gota y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Los volátiles se eliminaron in
5 vacuo y el residuo restante se particionó entre EtOAc y solución saturada acuosa de cloruro de amonio. La capa orgánica separada se lavó con salmuera, se secó sobre anhidro Na2SO4, se filtró y concentró in vacuo. La purificación del producto en bruto resultante por cromatografía sobre gel de sílice con elución con EtOH 20% en CHCl3 dio N-(4-{[4-cloro-5-(cyanometil)-6-(dimetilamino)pirimidin-2-il]metil}fenil)-2-naftamida como un sólido amorfo (0,345 g, 100%).
10 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 3,13 (s, 6H), 3,68 (s, 2H), 4,04 (s, 2H), 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,56-7,63 (m, 4H), 7,90-7,97 (m, 5H), 8,37 (s, 1 H)
Peso molecular: 455,95
Espectrometría de masas: 456
Punto de fusión: sólido amorfo
15 Clase de actividad: C
Ejemplo 13
N-(4-{(4-cloro-6-(dimetilamino)-5-(1H-tetrazol-5-ilmetil)pirimidin-2-il]metil}-fenil)-2-naftamida
imagen1
Una solución que contenía N-(4-{(4-cloro-5-(cianometil)-6-(dimetilamino)pirimidin-2-il]metil}fenil)-2-naftamida (0,279 g, 0,61 mmol), azida de sodio (0,159 g, 2,44 mrnol), dibromuro de zinc (0,345 g, 1,55 mmol), 2-propanol (2,7 ml), agua (4 ml), y 1,4-dioxano (5 ml) se calentó a reflujo durante 24 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se añadió EtOAc (4 ml) y la agitación se continuó durante 2 horas. La mezcla resultante se vertió en agua y el precipitado así formado se recolectó por succión, se enjuagó con agua y MeOH, y se secó in vacuo para dar N
(4-{[4-cloro-6-(dimetilamino)-5-(1H-tetrazol-5-ilmetil)pirimidin-2-il]metil)fenil)-2-naftamida como un sólido beige claro (0,095 g, 31%). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,95 (s, 6H), 3,93 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,16-7,64 (m, 3H), 7,74 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,00-8,03 (m, 3H), 8,07-8,09 (m, 2H), 8,56 (s, 1H) 5 Peso molecular: 498,97 Espectrometría de masas: 499 Punto de fusión: 280 Z°C Clase de actividad: A
10

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en ácido [2-(4-{[(benciloxi)carbonil]amino}bencil)-4-(dimetilamino)pirimidin-5-il]acético; ácido {4-(dimetilamino)-2-[4-({[(4-fluorobencil)oxi]carbonil}amino)bencil]pirimidin-5-il}acético; ácido [2-(4-{[(benciloxi)carbonil]amino}bencil)-4-cloro-6-(dimetilamino)pirimidin-5-il]acético; ácido {4-(dimetilamino)-2-[4-({[(4-nitrobencil)oxi]carbonil}amino)bencil]pirimidin-5-il}acético; ácido [2-(4-{[(benciloxi)carbonil]amino}bencil)-4-(dimetilamino)-6-(metoximetil)-pirimidin-5-il]acético; ácido [2-(4-{[(benciloxi)carbonil]amino}bencil)-4-(dimetilamino)-6-etil-pirimidin-5-il]acético; ácido [4,6-bis(dimetilamino)-2-(4-{[(benciloxi)carbonil]amino}bencil)pirimidin-5-il]acético; ácido (4-(dimetilamino)-2-{4-[({[4-(trifluorometil)bencil]oxi}carbonil)amino]bencil}pirimidin-5-il)acético; ácido {2-[4-([furan-2-ilcarbonil]amino)bencil]-4-cloro-6-[[2-(ciclopentilamino)-2oxoetil](metil)amino]pirimidin-5
    il}acético; ácido {2-(4-hexanamidobencil)-4-cloro-6-[[2-(ciclopentilamino)-2-oxoetil](metil)amino]pirimidin-5-il}acético; ácido {2-(2-[3-{2-(bifenil-4-il)acetamido}bencil])-4-cloro-6-[[2-(ciclopentilamino)-2-oxoetil](metil)amino]
    pirimidin-5-il}acético;
    ácido 2-{2-(3-[2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)acetamido]bencil)-4-cloro-6-([2-(ciclopentilamino)-2-oxoetil]
    (metil)amino) pirimidin-5-il}-acético;
    ácido 2-{4-cloro-2-[3-(4-sulfamoilbenzamido)bencil]-6-(dimetilamino)-pirimidin-5-il}acético;
    ácido 2-{4-cloro-2-[3-(2,3-diclorobenzamido)bencil]-6-(dimetilamino)-pirimidin-5-il}acético;
    ácido [4-(dimetilamino)-2-[3-(3,4-dimetoxibenzamido)bencil]-pirimidin-5-il]acético;
    ácido 2-{2-[3-(2-ciclopropilacetamido)bencil]-4-(pirrolidin-1-il)pirimidin-5-il}acético;
    ácido 2-[2-(3-butilamidobencil)-4-(pirrolidin-1-il)pirimidin-5-il]acético;
    ácido 2-{2-[3-({[bencil(metil)amino]carbonil}amino)bencil]-4-(dimetilamino)pirimidin-5-il}acético;
    ácido 2-{4-cloro-[2-(4-[(2E)-3-fenil-propenil]amino)bencil]-6-[[2-(ciclopentilamino)-2-oxoetil](metil)amino]
    pirimidin-5-il}acético; ácido [4-cloro-2-{4-[(4-clorobenzoil)(metil)amino]bencil)-6-(dimetilamino)pirimidin-5-il]acético; ácido 2-[4-(dimetilamino)-6-(pirrolidin-1-il)-2-(4-{[(quinolin-2il)carbonil]amino}bencil)pirimidin-5-il}acético; ácido 2-{2-[4-(3,4-diclorobenzamido)bencil]-4-(dimetilamino)-6-(pirrolidin-1-il)pirimidin-5-il}acético; ácido [2-{4-[(4-clorobenzoil)amino]bencil}-4-(dimetilamino)-6-(morfolin-4-il}pirimidin-5-il]acético; ácido 2-{2-[4-(4-fluorobenzamido)bencil]-4-(dimetilamino)-6-(pirrolidin-1-il}pirimidin-5-il}acético; ácido [2-{4-[(4-fluorobenzoil)amino]bencil}-4-(dimetilamino)-6-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]acético; N-(4-{[4-cloro-5-(cianometil)-6-(dimetilamino)pirimidin-2-il]metil}fenil)-2naftamida; ácido (4-cloro-2-{4-[(4-clorobenzoil)amino]bencil}-6-pirrolidin-1-ilpirimidin-5-il)acético; ácido [4-cloro-6-pirrolidin-1-il-2-(4-{[4-(trifluorometil)benzoil]amino}bencil)pirimidin- 5-il]acético; ácido [4-cloro-2-(4-{[(2E)-3-(4-clorofenil)prop-2-enoil]amino}bencil)-6-pirrolidin-lilpirimidin-5-il]acético; ácido {4-cloro-6-[(2-hidroxietil)(metil)amino]-2-[4-(2-naftoilamino)bencil]pirimidin-5-il}acético; ácido [4-cloro-2-(4-{[(2S)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-ilcarbonil]amino}bencil)-6(dimetilamino)pirimidin-5
    il]acético;
    ácido {4-cloro-6-(dimetilamino)-2-[4-({(2E)-3-[4-(trifluorometil)fenil]prop-2enoil}amino)bencil]pirimidin-5il}acético; ácido {4-(dimetilamino)-2-[4-({(2E)-3-[4-(trifluorometil)fenil]prop-2enoil}amino)bencil]pirimidin-5-il}acético;
    ácido (4-(dimetilamino)-2-{1-[4-(2-naftoilamino)fenil]etil}pirimidin-5-il)acético; ácido [4-(dimetilamino)-2-(4-{[4-(trifluorometoxi)benzoil]amino}bencil)pirimidin-5-il]acético; ácido (4-(dimetilamino)-2-{4-[(4-fluorobenzoil)amino]bencil}pirimidin-5-il)acético; ácido [2-(1-{4-[(3,4-diclorobenzoil)amino]fenil}etil)-4-(dimetilamino)pirimidin-5-il]acético; ácido {4-(dimetilamino)-2-[1-(4-{[4-(trifluorometil)benzoil]amino}fenil)etil]pirimidin-5-il}acético; ácido {4-(dimetilamino)-2-[1-(4-{[(2E)-3-fenilprop-2-enoil]amino}fenil)etil]pirimidin-5-il}acético; ácido [4-(dimetilamino)-2-(1-{4-[(quinolin-2-ilcarbonil)amino]fenil}etil)pirimidin-5-il]acético; ácido [2-(1-(4-[(4-clorobenzoil)amino]fenil}etil)-4-(dimetilamino)pirimidin-5- il]acético; ácido [4-(dimetilamino)-2-(1-{4-[(4-fluorobenzoil)amino]fenil}etil)pirimidin-5-il]acético; ácido (4-pirrolidin-1-il-2-{4-[(quinolin-2-ilcarbonil)amino]bencil}pirimidin-5-il)acético; ácido (2-{4-[(4-clorobenzoil)amino]bencil}-4-pirrolidin-1-ilpirimidin-5-il)acético; ácido (2-{4-[(4-fluorobenzoil)amino]bencil}-4-pirrolidin-1-ilpirimidin-5-il)acético; ácido [4-pirrolidin-1-il-2-(4-{[4-(trifluorometil)benzoil]amino}bencil)pirimidin-5-il]acético; ácido {2-[4-(2-naftoilamino)bencil]-4-pirrolidin-1-ilpirimidin-5-il}acético;
    (2-{4-[(3-metilbutanoil)amino]bencil}-4-pirrolidin-1-ilpirimldin-5-il)acetato de sodio; ácido (2-{4-[(3,3-dimetilbutanoil)amino]bencil}-4-pirrolidin-1-ilpirimidin-5-il)acético; ácido [2-(4-{[(bencilamino)carbonil]amino}bencil)-4-(dimetilamino)pirimidin-5-il]acético; ácido [2-[4-({[bencil(metil)amino]carbonil}amino)bencil]-4-(dimetilamino)pirimidin-5-il]acético; ácido [4,6-bis(dimetilamino)-2-(4-{[4-(trifluorometil)benzoil]amino}bencil)pirimidin-5-il]acético; ácido [2-{4-[(3,4-diclorobenzoil)amino]bencil}-4,6-bis(dimetilamino)pirimidin-5- il]acético; ácido [4,6-bis(dimetilamino)-2-(4-{[(2E)-3-fenilprop-2-enoil]amino}bencil)pirimidin-5-il]acético; ácido [2-(4-{[(2E)-3-(4-clorofenil)prop-2-enoil]amino)bencil)-4,6-bis(dimetilamino)pirimidin-5-il]acético; ácido [2-(4-{[(2E)-3-(4-clorofenil)prop-2-enoil]amino}bencil)-4-(dimetilamino)-6-pirrolidin-1-ilpirimidin-5
    il]acético; ácido [4-(dimetilamino)-2-(4-{[(2E)-3-fenilprop-2-enoil]amino}bencil)-6-pirrolidin-1-ilpirimidin-5-il]acético; ácido [4-(dimetilamino)-6-pirrolidin-1-il-2-(4-{[4(trifluorometil)benzoil]amino}bencil)pirimidin-5-il]acético; [2-{4-[(bifenil-3-ilcarbonil)amino]bencil}-4-(dimetilamino)-6-pirrolidin-1-ilpirimidin-5-il]acético ácido; ácido [2-{4-[(bifenil-4-ilcarbonil)amino]bencil}-4-(dimetilamino)-6-pirrolidin-1- ilpirimidin-5-il]acético; ácido [2-{4-[(3,4-diclorobenzoil)amino]bencil}-4-(dimetilamino)-6-morfolin-4-ilpirimidin-5-il]acético; ácido [4-(dimetilamino)-6-morfolin-4-il-2-(4-{[4(trifluorometil)benzoil]amino}bencil)pirimidin-5-il]acético; ácido [4-(dimetilamino)-6-morfolin-4-il-2-(4-{[(2E)-3-fenilprop-2enoil]amino}bencil)pirimidin-5-il]acético; ácido (4-(dimetilamino)-2-{4-[(3-fenoxibenzoil)amino]bencil}-6-pirrolidin-1- ilpirimidin-5-il)acético; ácido (4-(dimetilamino)-2-{4-[(4-fenoxibenzoil)amino]bencil}-6-pirrolidin-1-ilpirimidin-5-il)acético; ácido [4-(dimetilamino)-2-(4-{[(2E)-3-(4-metoxifenil)prop-2-enoil]amino}bencil)-6-morfolin-4-ilpirimidin-5
    il]acético;
    ácido [4-(dimetilamino)-2-(4-{[(2E)-3-(2-metoxifenil)prop-2-enoil]amino}bencil)-6-morfolin-4-ilpirimidin-5il]acético; ácido [2-{4-[(4-clorobenzoil)amino]bencil}-4-(dimetilamino)-6-pirrolidin-1-ilpirimidin-5-il]acético; ácido {4-(dimetilamino)-6-metil-2-[4-(2-naftoilamino)bencil]pirimidin-5-il}acético; ácido [2-{4-[(3,4-diclorobenzoil)amino]bencil}-4-(dimetilamino)-6-metilpirimidin-5-il]acético;
    ácido [4-(dimetilamino)-6-metil-2-(4-([(2E)-3-fenilprop-2-enoil]amino}bencil)pirimidin-5-il]acético; ácido {4-(dimetilamino)-6-(metoximetil)-2-[4-(2-naftoilamino)bencil]pirimidin-5-il}acético; ácido [4-(dimetilamino)-6-(metoximetil)-2-(4-([4(trifluorometil)benzoil]amino}bencil)pirimidin-5-il]acético; ácido {4-(dimetilamino)-6-etil-2-[4-(2 naftoilamino)bencil]pirimidin-5-il}acético;
    5 ácido [4-(dimetilamino)-6-etil-2-(4-{[4-(trifluorometil)benzoil]amino}bencil)pirimidin-5-il]acético; ácido {4-(dimetilamino)-6-isopropil-2-[4-(2-naftoilamino)bencil)pirimidin-5-il}acético; ácido [4-(dimetilamino)-6-isopropil-2-(4-{[4-(trifluorometil)benzoil]amino}bencil)pirimidin-5-il]acético; N-(4-{[5-(2-amino-2-oxoetil)-4-cloro-6-(dimetilamino)pirimidin-2-il]metil}fenil)-2naftmida; y, ácido {2-[4-(4-cloro-benzoilamino)-bencil]-4-dimetilamino-pirimidin-5-il}-acético;
    10 opcionalmente en una forma tautomérica o estereoisomérica, y/o en la forma de una sal, éster o hidrato o solvato.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es
    imagen1
    opcionalmente en una forma tautomérica, y/o en la forma de una sal, éster o hidrato o solvato.
  3. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es
    imagen1
    opcionalmente en una forma tautomérica o estereoisomérica, y/o en la forma de una sal, éster o hidrato o
    solvato.
  4. 4.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es
    opcionalmente en una forma tautomérica, y/o en la forma de una sal, éster o hidrato o solvato.
  5. 5.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es
    imagen1
    imagen1
    opcionalmente en una forma tautomérica o estereoisomérica, y/o en la forma de una sal, éster o hidrato o
    solvato.
  6. 6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es
    imagen1
    opcionalmente en una forma tautomérica o estereoisomérica, y/o en la forma de una sal, éster o hidrato o 10 solvato.
  7. 7.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicho compuesto es una sal con un ácido inorgánico u orgánico, opcionalmente en la forma de un solvato o hidrato.
  8. 8.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicho compuesto es una sal con una base inorgánica u orgánica, opcionalmente en la forma de un solvato o hidrato.
    15 9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes para uso como un medicamento.
  9. 10.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para uso en el tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste en EPOC, asma, rinitis alérgica, dermatitis atópica y conjuntivitis alérgica.
  10. 11.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para uso en el tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste en enfermedad intestinal inflamatoria, síndrome de Churg-Strauss, sinusitis, leucemia basofílica, urticaria crónica y leucocitosis basofílica.
  11. 12. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para la fabricación de un
    5 medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste en EPOC, asma, rinitis alérgica, dermatitis atópica y conjuntivitis alérgica.
  12. 13. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste en enfermedad intestinal inflamatoria, síndrome de Churg-Strauss, sinusitis, leucemia basofílica, urticaria crónica y
    10 leucocitosis basofílica.
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