TWI353980B - Pyrimidine derivatives - Google Patents

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TWI353980B
TWI353980B TW093111323A TW93111323A TWI353980B TW I353980 B TWI353980 B TW I353980B TW 093111323 A TW093111323 A TW 093111323A TW 93111323 A TW93111323 A TW 93111323A TW I353980 B TWI353980 B TW I353980B
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Yuji Koriyama
Takashi Yoshino
Hiroki Sato
Kazuho Tanaka
Hiromi Sugimoto
Yoshihisa Manabe
Kevin Bacon
Klaus Urbahns
Masanori Seki
Takuya Shintani
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Actimis Pharmaceuticals Inc
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Description

1353980 A7 B7 五、發明說明（1 ) 發明之詳細說明 技術範圍 本發明係關於可作為醫藥製劑的活性成份之嘧啶衍 生物，本發明之嘧啶衍生物具有CRTH2 (表達在Th2細 5 胞之G-蛋白質-偶合的化學吸引劑受體）拮抗活性且可用 於預防及治療與CRTH2活性相關的疾病，尤其是用於 治療過敏性疾病，例如氣喘、過敏性鼻炎、異位性皮膚 炎及過敏性結膜炎；嗜酸細胞性相關的疾病，例如 Churg-Strauss徵候群及鼻竇炎；嗜驗細胞性相關的疾病 10 ，例如人類及其他哺乳動物之嗜驗細胞性白血病、慢性 蓴麻疹及嗜鹼性白血球增多症；及T淋巴細胞特徵之發 炎性疾病與過多白血球浸潤例如牛皮癬、濕疹、發炎性 腸疾、潰瘍性結腸炎、Crohn氏症、COPD(慢性阻塞性 肺病）及關節炎。 15 技藝背景 CRTH2 是一種表達在 Th2 細胞(Nagata et a]. J_ Immunol·, 162，1278-1286，1999)、嗜酸細胞及嗜驗細胞 (Hirai et al.，J. Exp. Med.，193, 255-261，2001)之 G-蛋白 質-偶合的化學吸引劑受體。 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 20 Th2-極化作用見於過敏性疾病，例如氣喘、過敏性鼻 炎、異位性皮膚炎及過敏性結膜炎（11〇1113§11311丨3· Immunology Toda, 18, 263-266, 1997; Hammad H. et al., Blood, 98,丨 135-1141，2001)，Th2 細胞經由產生 Th2 細 胞活素例如IL-4、IL-5及IL-3而調節過敏性疾病（Oriss 25 et al., J. Immunol., 162, 1999-2007, 1999; Viola et al., 本紙張尺度適用中囡國家摞準(CNS>A4規格（210x297公砬） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1353980 A7 B7 五、發明說明（2)
Blood, 91, 2223-2230, 1998; Webb et al., J. Immunol., 165, 108-1 13, 2000; Dumont F.J., Exp. Opin. Ther. Pat., 12, 341-367, 2002)，這些Th2細胞活素在過敏性疾病中直 接或間接引發效應細胞例如嗜酸細胞及嗜鹼細胞之移 5 動、活化、免疫激活及延長生存（Sanz et al.，J. Immunol.， 160, 5637-5645, 1998; Pope et al., J. Allergy Clin. Immunol., 108, 594-601, 2001； Teran L.M., Clin. Exp. Allergy, 29, 287-290, 1999)。 CRTH2的一個配體之PGD2是在過敏性疾病中從肥 10 大細胞及其他重要效應細胞產生（Nagata et aL，FEBS Lett. 459, 195-199, 1999; Hirai et al.，J. Exp. Med.，193， 255-261，2001)，PGD2在人類細胞中經由CRTH2引發 Th2細胞、啃酸細胞及嗜驗細胞之移動及活化（Hirai et al., J. Exp. Med., 193, 255-261, 2001; Gervais et al., J. 15 Allergy Clin. Immunol., 108, 982-988, 2001; Sugimoto et al” J. Pharmacol. Exp. Ther” 305,（1)，347-52, 2003)。 因此，抑制CRTH2與PGD2結合之拮抗劑應該可用 於治療過敏性疾病，例如氣喘、過敏性鼻炎、異位性皮 膚炎及過敏性結膜炎。 20 此外，數個實驗證據證明嗜酸細胞在鼻竇炎 (Hamilos et al., Am. J. Respir. Cell and Mol. Biol., 15, 443-450, 1996; Fan et al., J. Allergy Clin. Immunol., 106, 55卜558, 2000)及 Churg-Strauss 徵候群（Coffin et al·，J_ Allergy Clin. Immunol., 101, 1 16-123, 1998; Kurosawa et -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS>A4規格（210x297公t) --
1353980 A7 B7 五、發明說明（3) al.，Allergy, 55, 785-787, 2000)之貢獻，在這些病人之组 織中，可以觀察到肥大細胞與嗜酸細胞共同局部化 (Khan et al·，J· Allergy Clin. Immunol·, 1〇6, 1096-1101， 2000)，此建議PGD2從肥大細胞引發嗜酸細胞聚集因 5 此，CRTH2拮抗劑也可用於治療其他與嗜酸細胞相關 的疾病例如Churg-Strauss徵候群及鼻竇炎，CRTH2拮 抗劑也可用於治療部份與嗜鹼細胞相關的疾病例如嗜驗 細胞性白血病、慢性蓴麻疹及嗜鹼性白血球增多症，因 為CRTH2南度表達在嗜驗細胞上。 10 Ordukhanyan，A. A et al.揭示下式代表的嘧啶衍生物之 合成：
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 20 R=烧基 ’ R’=H或烷基 作為製備抗腫瘤藥之中間物（Khimiko-Farmatsevticheskii
Zhurnal (1979)，13(9)，36-40)。 GB2262096揭示下式代表的嘧啶衍生物： 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（1K297公楚） 1353980 Α7 Β7 五、發明說明（4)
Ra\ /Rb ΎΥ nY^r〇 Ν—Rd k A, 其中 A,、Ra、Rb、Rc及Rd定義於申請案中， 作為血管緊張素II拮抗劑。 但是，沒有一個文獻及其他參考文獻揭示嘧啶衍生物 具有CRTH2拮抗活性。 10 一直需求發展具有有效的CRTH2拮抗活性且可用於 預防及治療與CRTH2活性相關的疾病之化合物。 發明概述 本發明是提供式(I)之嘧啶衍生物，其互變異構物及立 體異構物形式、鹽類、酯或前驅藥： 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 其中 R1代表氫，
0) R， -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4规格（2丨0x297公釐） 1353980 A7 B7 五、發明說明（5) Η . Η
Ο Η 其中 10 η代表0至6之整數； -Q!-代表-ΝΗ-、-NCCw 烷基)-或-Ο-; Y代表氫、視需要經Cm烷基取代之C3_8環烷基、經 苯稠合之C3_8環烷基、芳基或雜芳基，其中該 芳基及雜芳基在一個可以取代的位置視需要經 15 一或多個選自包括氰基、卤基、硝基、胍基、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 α比洛基、胺瑣酿基、Cl-6炫•基胺基績酿基、二 (Cm烧基)胺基續酿基、苯氧基、苯基、胺基、 C|_6烧基胺基、二(Ci-6烧基）胺基、C|.6烧酉旨 基、Q_6烷醯基、CK6烷醯基胺基、胺基甲醯 20 基、Cw烷基胺基曱醯基、二(C丨-6烷基)胺基曱 酿基、CI _6烧基橫酿基、視需要經单_、二-或 二-鹵基取代之Ci-6烧基、視需要經單_、二-或 二-鹵基取代之C|_6烧氧基及視需要經單_、二_ 或三-鹵基取代之CN6烷疏基之取代基取代， 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4规格（ 210x 297公尨） 1353980 A7 B7 五、發明說明（6) 或經1,3-二氧戊環稠合之芳基； R2代表氫或C 1-6 烧基； R3代表鹵基、視需要經單-、二-或三-鹵基取代之Cm烷氧 基；
5 Γ [仏。
/N、3b N—1 R /、R3b / > 其中 10 尺33及R3b獨立地代表C3_8環烷基、或Cw烷基其中 ’ cN6烷基視需要經羧基、c3_8環烷基、胺磺醯 基、C|_6炫基胺續酿基、芳基取代之Ci_6烧基 胺石黃酸基、Ci _6烧基胺續酿基、二(Ci-6烧基）胺 石黃酿基、C3-8環炫·基胺續酿基、口3-8雜壞截基、 15 Ci_6烧基胺基、二(Ci_6烧基)胺基或Cu烧氧基 取代， q代表1至3之整數， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R3e代表氫、羥基、羧基、或視需要經羥基、羧基或 (笨基取代之CN6烷基)胺磺醯基取代之(^_6烷 20 基；
Xa 代表-Ο-、-S-或-N(R3d)-、 其中 113£1代表Cm烷基； R4代表氫、鹵基、Cw烷氧基、二(CN6烷基)胺基或視需要 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4规格（210x 297公;g) 1353980 A7 B7 五、發明說明（7) 經Cl _6炫氧基或单-、二-或三-鹵基取代之Ci_6烧基； R5代表鼠或Ci_6烧基，且 R6代表羧基、醯胺基、腈或四唑基。 在另一個具體實施例中，式⑴化合物是其中： 5 R1代表
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 10 η代表0至2之整數； -Qi-代表-ΝΗ-、-Νβκ 烷基)-或-Ο-; Υ代表烷基、視需要經C,_6烷基取代之C3_8環烷 基、經選自包括筇墓及四氫萘基的苯稠合之 C3_8環烷基、選自包括苯基及萘基之芳基、或 15 選自包括吲哚基、喳11林基、苯並呋鳴基、呋 喃基、咣基及吨啶基之雜芳基，其中該芳基 及雜芳基在一個可以取代的位置視需要經一或 多個選自包括氰基、函基、墙基、β比π各基、胺 石黃酿基、C|. 6院基胺基績酿基、二(Ci-6烧基)胺 20 基續酿基、苯氧基、苯基、Ci_6烧·基胺基、二 (C|_6烧基)胺基、C|.6烧S旨基、C|_6烧酿基胺 '基、胺基甲醯基、c,_6烷基胺基甲醯基、二(C,_ 6烷基）胺基曱醯基、Ci_6烷基磺醯基、視需要 經單-、二-或三-鹵基取代之C|-6烷基、視需要 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x 297公;Si ) 1353980 A7 B7 五、發明說明（8 ) 經單-、二-或三-鹵基取代之cv6烷氧基及視需 要經單-、二-或三基取代之Cm烷硫基之取 代基取代， 或經1，3-二氧戊環稠合之芳基；且 5 R2代表氫。 在另一個具體實施例中，式⑴化合物是其中： R3代表視需要經單-、二-或三-鹵基取代之匚“烷氧基，
其中 R3a&R3b獨立地代表視需要經羧基、羥基、C3_8環烷 基、胺項龜基、Cl-6烧基胺續臨基、二(C1 _6烧 15 基)胺項酸基、C3-8壞烧基胺續酿基、C34雜玉哀 羰基、C,_6烷基胺基、二(C|_6烷基)胺基或Cw 院氧基取代之Ci_6烧基， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R3e代表氫、羥基、羧基、或視需要經羥基、羧基或 (苯基取代之C,_6烷基)胺磺醯基取代之CN6烷 20 基；且
Xa 代表-Ο-、-S-或-N(R3d)-、 其中 R3d代表CN6烷基。 在另一個具體實施例中，式（I-i)化合物是其中： -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公轻） ^53980 Α7 Β7 五、 發明說明（9
(l-i) R 2 其中 R1代表氫， 10
,γ Η 〇 η η Η 5 11 Ύ
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 其中 η代表0至2之整數’； -Qr代表-ΝΗ-、-N(Ci-6 烷基)-或 Y代表笨基、萘基、吲哚基、喳啉基苯並σ夫喃 基、呋喃基或吡啶基，其中該苯基、萘基、 °引π朵基、D奎咐基、苯並。夫喃基、吱喃基或。比 啶基在一個可以取代的位置視需要經一或兩個 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS>A4规& ( 2丨Οχ 297公沒） 1353980 A7 B7 五、發明說明（ίο 選自包括氰基、鹵基、硝基、苯氧基、苯基、 視需要經單-、二-或三-鹵基取代之Ci_6烷基、 視需要經單-、二-或三基取代之CN6烷氧基 及視需要經單-、二-或三-鹵基取代之C,_6烷硫 基之取代基取代； R2代表氫或C,_6烷基； R3代表 3a
R° N ,Ν、
、RJ 、R3c ,或 Ο ,Ν
3c
R 10 其中 尺〜及R3b獨立地代表C3_8環烷基、或視需要經C3_8環 院基、胺績酿基、Cl-6烧基胺續酷基、苯基取 代之〇1-6炫> 基胺續酿基、匚1_6烧基胺續酿基、 15
經濟部智慧財產局員工消費合作社印M 20 二(Ci-6烧基)胺績酿基、〇3-8壞烧基胺礦酸基、 C3-8雜環幾基、Ci_6烧基胺基、二(Ci-6烧基)胺 基或C|_6烧氧基取代之C!_6烧基， R3e代表氫、羥基、羧基、或視需要經羥基、羧基或 (苯基取代之Cu烷基）胺磺醯基取代之CN6烷 基， R4代表氫、氣、溴、<^_6烷氧基、二(CU6烷基)胺基或CN6 烧基； R5代表氫或曱基； R6代表緩基或四。坐基。 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS>A4規格（210x297公釐） 1353980 Α7 Β7 五、發明說明（η) 本發明之較佳化合物如下： {4-氣-6-(二甲胺基)-2-[4-(2-萘酿基胺基)午基]-5-嘴咬基} 乙酸； {4-氣-6-{甲基[2-酮基-2-(1-吡咯啶基）乙基]胺基}-2-[4-(2-5 萘醯基胺基）苄基]-5-嘧啶基}乙酸； {4-氯-6-[[2-(異丙胺基)-2-酮基乙基](甲基)胺基]-2-[4-(2-萘 醯基胺基）苄基]-5-嘧啶基}乙酸； {4-氣-6-[[2-(環己胺基)-2-網基乙基](曱基)胺基]-2-[4-(2-萘 醯基胺基）苄基]-5-嘧啶基}乙酸； 10 {2-[4-(2-苯甲酿基胺基）辛基]-4-氯-6-[[2-(環戊胺基)-2-_ 基乙基](曱基）胺基]-5-嘧啶基}乙酸； {4-氣-2-{4-[(環己基乙醯基）胺基抒基卜6_[[2-(環戊胺基)_ 2-酮基乙基](甲基)胺基]-5-嘧啶基}乙酸； (4-氣-6-[[2-(環戊胺基)-2-酮基乙基](甲基)胺基]-2-{4-[(3-苯 15 基丙醯基)胺基]苄基}-5-嘧咬基）乙酸；.
[4-氯-6-[[2-(環戊胺基)-2-酮基乙基](曱基)胺基]-2-(4-{[(4-甲基本基）乙酿基]胺基}辛基)-5-°密咬基]乙酸； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (4-氣-6-[[2-(環戊胺基)-2-酮基乙基](甲基)胺基]-2-{4-[(2-。奎 啡基幾基)胺基]苄基}-5-°密咬基）乙酸； 20 [4-氣-6-[[2-(環戊胺基)-2-酮基乙基](曱基)胺基]-2-(4- {[(2E)-3-苯基-2-丙烯醯基]胺基}苄基)_5_嘧啶基]乙酸； {4-氣-2-·{4-[(4-氯苯曱醯基）胺基]苄基卜6-[[2-(環戊胺基)_ 2-酮基乙基](曱基）胺基]_5_嘧啶基}乙酸； {4-氣-6-[[2-(環戊胺基)-2-酮基乙基](甲基)胺基]-2-{4-[(3,4- -13- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨Οχ 297公爱) 1353980 A7 _____B7 五、發明說明（12) 一氣本曱酿基）胺基]+基}-5-嘴咬基}乙酸； {4-氣-6-[[2-(環戊胺基)-2-酮基乙基](甲基)胺基]-2-{4-[(4-曱氧基本甲趨基)胺基]辛基}-5-啦咬基}•乙酸； {4-氯-6-[[2-(環戊胺基)-2-酮基乙基](甲基)胺基]-2-{4-[(4-5甲基苯甲醯基)胺基]苄基}-5-嘧啶基}乙酸； {4-氯-6-[[2-(環戊胺基)-2-_基乙基](曱基)胺基]-2-[4-(l-萘 醯基胺基)辛基]-5-鳴咬基}乙酸； {2-{4-[(1-苯並呋喃-2-基羰基）胺基]苄基}-4-氯-6-U2-(環戊 胺基)-2-酮基乙基](曱基)胺基]-5-嘧啶基}乙酸； 10 {4-氯-6-[[2-(環戊胺基)-2-酮基乙基](曱基)胺基]-2-{4-[(1Η- ,11朵-2-幾基)胺基]+基}-5-"密咬基}乙酸； {4-氣-2-{4-[(4-氰基苯曱醯基）胺基]苄基卜6_[[2-(環戊胺 基)-2-酿|基乙基](甲基)胺基]-5-«»密咬基}乙酸； {4-氣-6-[[2-(環戊胺基)-2-酮基乙基](曱基)胺基]-2-{4-[(2,3-15二氫-1H-茚-2-基乙醯基）胺基]苄基卜5-嘴咬基}乙酸； [4-氣-6-[[2-(環戊胺基)-2-酮基乙基](甲基)胺基]_2_(4-{[(3_ 苯氧基苯基）乙醯基]胺基} +基)-5-嘴咬基]乙酸； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [4-氣-6-[[2-(環戊胺基)-2-酮基乙基](甲基)胺基]_2_(4_{[(4_ 苯氧基苯基）乙酸基]胺基}+基)-5-»密咬基]乙酸； 20 (4-氯-6-(二甲胺基)-2_{4-[(2-°奎咁基羰基)胺基]苄基}-5-嘧 啶基）乙酸； (4-氣-6-(二曱胺基)-2-(4-{[(2E)-3-笨基-2-丙烯醯基]胺基}辛 基）-5-嘧啶基）乙酸； • [4_氣-2-{4-[(3,4-二氣苯甲醯基）胺基]苄基}-6-(二曱胺基)- -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公沒）" 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1353980 A7 B7 五、發明說明（13) 5-嘧啶基]乙酸； [4-氣-2-{4-[(4-氣苯甲醯基）胺基]苄基丨-6-(二曱胺基)-5-嘧 啶基]乙酸； (4-氣-6-(二甲胺基)-2-{4-[(4-甲氧基苯曱醯基)胺基]苄基}-5 5-嘧啶基）乙酸； [4-氣-6-(二曱胺基)-2-(4-{[4-(二甲胺基）苯曱醯基]胺基}苄 基）-5-嘧啶基]乙酸； [4-氣-2- {4-[(3,4-二曱氧基苯甲醯基）胺基]苄基} -6-(二甲胺 基)-5-嘧啶基]乙酸； 10 [4-氣-6-(二甲胺基)-2-(4-{[4-(三氟曱基）苯曱醯基]胺基}苄 基）-5-嘧啶基]乙酸； [4-氣-2-(4- {[(2E)-3-(4-氯苯基)-2-丙烯醯基]胺基}苄基)-6-(二曱胺基)-5-嘧啶基]乙酸； [2-{4-[(溴苯曱醯基)胺基]苄基}-4-氣-6-(二曱胺基)-5-嘧啶 15 基]乙酸； [4-氣-2-{4-[(2,5-二氯笨甲醯基）胺基]苄基}-6-(二曱胺基)-5-嘧啶基]乙酸； [4-氣-2-{4-[(3,4-二氟苯曱醯基）胺基]辛基}-6-(二甲胺基)-5-嘧啶基]乙酸； 20 [4-氣-2-{4-[(3,5-二氣苯曱醯基）胺基]苄基卜6-(二曱胺基)- 5-嘧啶基]乙酸； [4-氣-2-{4-[(3-氣苯甲醢基）胺基]苄基卜6-(二曱胺基)-5-嘧 啶基]乙酸； (4-氣-6-(二甲胺基)-2-{4-[(3-曱氧基苯曱醯基）胺基]苄基}- -15- 紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1353980 A7 B7 五、發明說明（14) -5-嘧啶基）乙酸； {4-氣-6-(二甲胺基)-2-[3-(2-萘醯基胺基）苄基]-5-嘧啶基} 乙酸； [2-(4-{[(4-第三丁基環己基)羰基]胺基}苄基)-4-氣-6-(二曱 5 胺基)-5-嘧啶基]乙酸； [4-氣-2-{4-[(4-硝基苯曱醯基）胺基]苄基}-6-(1-吡咯啶基)-5-嘧啶基]乙酸； [2-(4-{[4-(乙醯基胺基)苯曱醯基]胺基}苄基)-4-氣-6-(1-。比 咯啶基）-5-嘧啶基]乙酸； 10 [4-氯-2-{4-[(4-苯氧基苯甲醯基）胺基]苄基吡咯啶 基）-5-嘧啶基]乙酸； [4-氣-2-{4-[(4-異丙氧基苯甲醢基）胺基]苄基吡咯 咬基）-5-σ密咬基]乙酸； [4-氣-6-(1-吡咯啶基）-2-(4-{[4-(1Η-吡咯-1-基）苯曱醯基] 15 胺基}苄基)-5-嘧啶基]乙酸； [4-氣-2-{4-[(4-甲氧基-3-硝基苯甲醯基）胺基]苄基}-6-(1-吡咯啶基）-5-嘧啶基]乙酸； [4-氯-2-{4-[(4-甲氧基-3,5-二甲基苯曱醯基）胺基]苄基}-6-(1-吡咯啶基）-5-嘧啶基]乙酸； 20 [4-氯-2-(4-{[(2E)-3-苯基-2-丙烯醯基]胺基}苄基）-6-(1-吡 咯啶基）-5-嘧啶基]乙酸； [4-氣-2-{4-[(3,4-二氣苯曱醯基）胺基]苄基吡咯啶 基）-5-嘧啶基]乙酸； {4-氣-6-[[2-(環戊胺基)-2-酮基乙基](甲基）胺基]-2-[(2-茶醯 -16- 本紙張尺度適用令國國家標準(CNS>A4规格（210x 297公釐）
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ο 1J 5 11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 A7 ----____發明說明（15) 基胺基）苄基]-5-嘧啶基丨乙酸； (4-氯-2-{4-[(4-氣笨甲醯基）胺基]苄基}-6-吡咯啶-丨_基嘧 啶-5-基）乙酸； [4-氣-6-吡咯啶-1-基_2_(4-{[4-(三氟曱基)苯甲醯基]胺基} 苄基）嘧啶-5-基]乙酸； [4-氣-2-(4- {[(2Ε)·3-(4-氣苯基）丙-2-烯醯基]胺基}苄基)_6_ π比略咬-1-基嘧啶·5-基]乙酸； {4-氣-6-[(2-羥基乙基X曱基)胺基]-2-[4-(2-萘醯基胺基）苄 基]0S咬-5-基}乙酸； [4-氣-2-(4-{[(2S)-3,4-二氫-2Η-吮烯-2-基羰基]胺基}苄基)_ 6-(二曱胺基)嘧啶-5-基]乙酸； {4-氣-6-(二甲胺基)_2-[4-({(2E)-3-[4-(三氣甲基)笨基]丙_2_ 烯醯基}胺基)苄基]嘧啶-5-基}乙酸； Η-(二甲胺基)-2-[4-(2-萘醯基胺基）+基]嘴啶-5-基}乙酸； {4-[[2-(環戊胺基)_2_酮基乙基](甲基)胺基]-2-[4-(2-萘醯基 胺基）苄基]-5-嘧啶基}乙酸； {4-·{甲基[2_酮基-2-(〗-吼咯啶基）乙基]胺基}·2-[4-(2-萘醯 基胺基）节基]-5-。密咬基}乙酸； {2-[4-(苯甲醯基胺基）苄基]_4-[[2-(環戊胺基)-2-酮基乙 基](甲基)胺基]_5-嘧啶基}乙酸； [4-[[2_(環戊胺基)-2-酮基乙基](曱基)胺基]-2·(4-{[(2Ε)-3-笨 基-2-丙烯醯基]胺基}苄基）_5-嘧啶基]乙酸； [2-{4_[(4-氣笨曱醯基)胺基]午基}-4-(二甲胺基)-5-嘧啶基] 乙酸； -17- 本纸張尺度適用令國國家標準(CNS)A4規格（2丨0x297公釐） 1353980 A7 B7 五、發明說明（16) (4-(二曱胺基)-2-{4-[(4-甲氧基笨曱醯基)胺基]苄基}-5-嘧 啶基）乙酸； [2-{4-[(3,4-二氣苯曱醯基）胺基]苄基}-4-(二甲胺基)-5-嘧 啶基]乙酸； 5 (4-(二曱胺基)-2-{4-[(2-喳啉基羰基）胺基]苄基}-5-嘧啶基) 乙酸； [4-(二甲胺基)-2-(4- {[(2E)-3-苯基-2-丙烯醯基]胺基}苄基)-5-嘧啶基]乙酸； [2-(4-{[(2E)-3-(4-氣苯基)-2-丙烯醯基]胺基}苄基)-4-(二甲 10 胺基)-5-嘧啶基]乙酸； [4-(二曱胺基)-2-(4-{[4-(三氟曱基）苯甲醯基]胺基}苄基)-5-嘧啶基]乙酸； (4-(二甲胺基)-2-{4-[(3-曱氧基苯曱醯基)胺基]苄基}-5-嘧 啶基）乙酸； 15 R-{4-[(3-氣笨曱醯基)胺基]苄基}-4-(二甲胺基)-5-嘧啶基] 乙酸； [2-{4-[(4-溴苯曱醯基)胺基]苄基}-4-(二甲胺基)-5-嘧啶基] 乙酸； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 {4-(二曱胺基)-2-[4-({(2E)-3-[4-(三氟曱基）苯基]丙-2-烯醯 20 基}胺基）苄基]嘧啶-5-基}乙酸； (4-(二甲胺基)-2-{1-[4-(2-茶醯基胺基）苯基]乙基}嘧啶-5-基）乙酸； [4-(二曱胺基)-2-(4-{[4-(三氟曱氧基）苯曱醯基]胺基}苄基） 嘧啶-5-基]乙酸； -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4规格（210 x 297公坌） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1353980 A7 B7 五、發明說明（17) . (4-(二曱胺基)-2-{4-[(4-氟苯曱醯基)胺基]苯基}嘧啶-5-基） 乙酸； [2-(1-{4-[(3,4-二氯苯曱醯基)胺基]苯基}乙基)-4-(二曱胺基) 嘧啶-5-基]乙酸； 5 {4-(二曱胺基)-2-[1-(4-{[4-(三氟曱基）苯曱醯基]胺基}苯基） 乙基]嘧啶-5-基}乙酸； {4-(二甲胺基)-2-[1-(4-{[(2Ε)-3-苯基丙-2-烯醯基]胺基}苯 基）乙基]嘧啶-5-基}乙酸； [4-(二曱胺基)-2-(1-{4-[(喳啉-2-基羰基）胺基]苯基}乙基） 10 嘧啶-5-基]乙酸； [2-(1-{4-[(4-氣苯曱醯基)胺基]苯基}乙基)-4-(二曱胺基)嘧 咬-5-基]乙酸， [4-(二甲胺基)-2-(1-{4-[(4-氟苯甲醯基）胺基]苯基}乙基）嘧 啶-5-基]乙酸； 15 (4-吡咯啶-1-基-2-{4-[(喳啉-2-基羰基）胺基]苄基}嘧啶-5- 基）乙酸； (2-{4-[(4-氯笨甲醯基）胺基]苄基}-4-吡咯啶-1-基嘧啶-5-基）乙酸； (2-{4-[(4-氟苯甲醯基）胺基]苄基}-4-吡咯啶-1-基嘧啶-5-20 基）乙酸； [4-吼咯啶-1-基-2-(4-{[4-(三氟甲基）苯曱醯基]胺基}苄基） 嘧啶-5-基]乙酸； {2-[4-(2-萘醯基胺基）苄基]-4-吡咯啶-1-基嘧啶-5-基}乙 酸； -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x 297公釐)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1353980 A7 B7 五、發明說明（18) (2-{4-[(3-甲基丁醯基)胺基]苄基}-4-吡咯啶-1-基嘧啶-5:基) 乙酸鈉； (2-{4-[(3,3-二曱基丁醯基)胺基]苄基}-4-吡咯啶-1-基嘧啶-5-基）乙酸； 5 [4-氣-2-[4-(2-萘醯基胺基）苄基]-6-(1-吡咯啶基）-5-嘧啶基] 乙酸； N-{5-(羧基甲基)-6-氯-2-[4-(2-萘醯基胺基）苄基]-4-嘧啶 基}-义甲基甘胺酸； {4-氣-6-[環己基（曱基)胺基]-2-[4-(2-萘醯基胺基)苄基]-5-10 嘧啶基}乙酸； 9 {4-氣-6-[異丙基（曱基)胺基]-2-[4-(2-萘醯基胺基）苄基]-5-嘧啶基}乙酸； {4-氣-6-[(2-甲氧基乙基)（曱基)胺基]-2-[4-(2-萘醯基胺基） 15 苄基]-5-嘧啶基}乙酸； {4-氣-6-(4-嗎福咁基)-2-[4-(2-萘醯基胺棊）苄基]-5-嘧啶基} 乙酸； [4-氣-2-[4-(2-萘醯基胺基）苄基]-6-(1-六氫吡啶基）-5-嘧啶 基]乙酸； 20 (4-氣-6-(二f胺基)-2-{4-[(1Η-吲哚-6-基羰基）胺基]苄基}- 5-嘧啶基）乙酸； {4-氣-6-甲氧基-2-[4-(2-萘醯基胺基）苄基]-5-嘧啶基}乙 酸； {4-氣-6-(2,5-二氫-111-吡咯-1-基)-2-[4-(2-萘醯基胺基）苄 -20- 本纸張尺度適用中國固家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
1353980 A7 五、發明說明（19 ) 基]-5-嘧啶基}乙酸； {4-氣-6-(二乙胺基)-2-[4-(2-萘醯基胺基）苄基]-5-嘧啶基} 乙酸； {4-氣-6-[乙基（甲基）胺基]-2-[4-(2-萘醯基胺基）苄基]-5-嘧 5 啶基}乙酸； {4-氣-6-(3-羥基-1-吡咯啶基）-2-[4-(2-萘醯基胺基）苄基]-5-嘧啶基}乙酸； 1-{5-(羧基甲基)-6-氣-2-[4-(2-萘醯基胺基）苄基]-4-嘧啶 基}-1^-捕胺酸， 10 [4-氣-2-(4-{[4-(甲硫基）苯曱醯基]胺基}苄基)-6-(1-吡咯啶 基）-5-嘧啶基]乙酸； [4-氣-2-{4-[(3-氣-4-曱氧基苯甲醯基)胺基]苄基}-6-(1-吼咯 啶基）-5-嘧啶基]乙酸； {2-{4-[(苯胺基羰基)胺基]苄基}-4-氯-6-[[2-(環戊胺基)-2-15 酮基乙基](f基）胺基]-5-嘧啶基}乙酸； {2-(4-{[(苄基胺基)羰基]胺基}苄基)-4-氯-6-[[2-(環戊胺 基)-2-酮基乙基](甲基）胺基]-5-嘧啶基}乙酸； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 {4-氣-6-[[2-(ί哀戍胺基）-2-嗣基乙基](甲基）胺基]-2-[4_ ({[(2-苯基乙基）胺基]羰基}胺基)苄基]-5-嘧啶基}乙酸； 20 [4-氣-6-[[2-(環戊胺基)-2-酮基乙基](甲基）胺基]-2-(4-{[(2-萘醯基胺基）羰基]胺基}苄基)-5-嘧啶基]乙酸； [2-(4-{[(苄基胺基）羰基]胺基}苄基)-4-(二曱胺基)嘧啶-5-基]乙酸； [2-[4-({[苄基（曱基）胺基]羰基}胺基)苄基]-4-(二曱胺基)嘧 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1353980 A7 B7 五、發明說明（20 ) 啶-5-基]乙酸； {4-(二甲胺基)-6-(4-嗎福咁基)-2-[4-(2-萘醯基胺基）苄基]-5-嘧啶基}乙酸； [4,6-雙(二曱胺基)-2-(4-{[4-(三氟甲基)苯曱醯基]胺基}苄基) 5 嘧啶-5-基]乙酸； {4,6-雙(二曱胺基)-2-[4-(2-萘醯基胺基）苄基]-5-嘧啶基}乙 酸； [4-(二曱胺基)-2-[4-(2-萘醯基胺基）苄基]-6-(1-»比咯啶基)- 5- 嘧啶基]乙酸； 10 [4-(二甲胺基)-2-[4-(2-萘醯基胺基）苄基]-6-(1-六氫吡啶 基）-5-°¾咬基]乙酸； P-{4-[(3,4-二氣苯甲醯基)胺基]苄基}-4,6-雙(二甲胺基）嘧 咬-5-基]乙酸， [4,6-雙（二曱胺基)-2-(4-{[(2E)-3-苯基丙-2-烯醯基]胺基}苄 15 基）嘧啶-5-基]乙酸； [2-(4-{[(2E)-3-(4-氣苯基）丙-2-烯醯基]胺基}苄基)-4,6-雙 (二甲胺基)嘧啶-5-基]乙酸； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [2-(4-{[(2E)-3-(4-氯苯基）丙-2-烯醯基]胺基}苄基)-4-(二甲 胺基)-6-吡咯啶-1-基嘧啶-5-基]乙酸； 20 [4-(二曱胺基)-2-(4-{[(2E)-3-苯基丙-2-烯醯基]胺基}苄基)- 6- σ比π各咬-1-基α密咬-5-基]乙酸； [4-(二甲胺基)-6-吡咯啶-1-基-2-(4-{[4-(三氟甲基）苯曱醯基] 胺基}苄基）嘧啶-5-基]乙酸； [2-{4-[(聯苯-3-基羰基)胺基]苄基}-4-(二曱胺基)-6-吡咯啶- -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4规格（210 x 297公釐） 1353980 A7 B7 五、發明說明（2〇 1-基嘧啶-5-基]乙酸； [2-{4-[(聯苯-4-基羰基)胺基]苄基}-4-(二曱胺基)-6-吡咯啶-1-基嘧啶-5-基]乙酸； [2-{4-[(3,4-二氯苯曱醯基)胺基]苄基}-4-(二甲胺基)-6-嗎福 5 咁-4-基嘧啶-5-基]乙酸； [4-(二甲胺基)-6-嗎福咁-4-基-2-(4-{[4-(三氟曱基）苯曱醯基] 胺基}苄基）嘧啶-5-基]乙酸； [4-(二甲胺基)-6-嗎福咐-4-基- 2-(4 - {[(2E)-3 -本基丙-2-稀酿 基]胺基}苄基）嘧啶-5-基]乙酸； 10 (4-(二曱胺基)-2-{4-[(3-苯氧基苯曱醯基)胺基]苄基}-6-吡 咯啶-1-基嘧啶-5-基）乙酸； (4-(二甲胺基)-2-{4-[(4-苯氧基苯曱醯基)胺基]苄基}-6-咐 咯啶-1-基嘧啶-5-基）乙酸； [4-(二甲胺基)-2-(4-{[(2E)-3-(4-曱氧基笨基）丙-2-烯醯基]胺 15 基}苄基）-6-嗎福啡-4-基嘧啶-5-基]乙酸； [4-(二甲胺基)-2-(4-{[(2E)-3-(2-曱氧基苯基）丙-2-烯醯基]胺 基}苄基）-6-嗎福啉-4-基嘧啶-5-基]乙酸； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [2-{4-[(4-氣苯曱醯基)胺基]苄基}-4-(二甲胺基)-6-吡咯啶-1-基嘧啶-5-基]乙酸； 20 [4-甲基-2-[4-(2-萘醯基胺基）苄基]-6-(1-吡咯啶基)-5-嘧啶 基]乙酸； [2-{4-[(3,4-二氣苯甲醯基)胺基]苄基卜4-曱基-6-(1-吡咯啶 基）-5-嘧啶基]乙酸； {4-(二曱胺基)-6-曱基-2-[4-(2-萘醯基胺基）苄基]嘧啶-5-基} -23- 本纸張尺度適用中國國家標準(0~5)八4規格（2丨0\297公釐） 1353980 A7 五、發明說明（22) 乙酸； [2_{4_[(3,4-二氣苯甲醯基)胺基]苄基}_4_(二曱胺基)_6_曱基 嘧啶-5-基]乙酸； [4-(二曱胺基)_6-甲基-2-(4-{[(2E)-3-苯基丙-2-烯醯基]胺基} 5辛基）喷啶-5-基]乙酸； 《4_(二曱胺基)-H甲氧基曱基)-2-[4-(2-萘醯基胺基)午基] 嘧啶-5-基}乙酸； [4-(二甲胺基)_6_(甲氧基曱基)_2-(4-{[4-(三氟甲基)苯曱醯 基]胺基}苄基）嘧咬-5-基]乙酸； 10 {4_(二曱胺基)-6-乙基-2-[4-(2-萘醯基胺基）午基]嘴啶-5-基} 乙酸； [4-(二甲胺基)-6-乙基-2-(4-{[4-(三氟甲基）苯甲醯基]胺基} 苄基）嘧啶-5-基]乙酸； {4-(二曱胺基)-6-異丙基-2-[4-(2-萘醯基胺基）乎基]嘴啶-5-15 基}乙酸； [4-(二甲胺基)-6-異丙基-2-(4-{[4-(三氟甲基）苯甲醯基]胺基} 卞基）嘴°$>5-基]乙酸； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [2-(4-{[(苄氧基）幾基]胺基}苄基)_4-(二甲胺基)喷咬-5-基] 乙酸； 2〇 H-(二甲胺基)-2-[4-({[(4-氟苄基）氧基]裁基}胺基)苄基]嘴 .啶-5-基}乙酸； [2-(4-{[(辛乳基）魏基]胺基}节基)-4-氣-6-(二曱胺基)喷咬_ 5-基]乙酸； {4-(二甲胺基)-2-[4-({[(4-硝基苄基）氧基]羰基}胺基)苄基] -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公；g ) A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1353980 五、發明說明（23) 嘧啶-5-基}乙酸； {4,6-二氣-2-[4-(2-萘醯基胺基）苄基]嘧啶-5-基}乙酸； N-(4-{[5-(2-胺基-2-酮基乙基)-4-氣-6-(二甲胺基)嘧啶-2-基] 甲基}苯基)-2-萘醯胺； 5 N-(4-{[4-氣-6-(二甲胺基)-5-(1Η-四唑-5-基甲基)嘧啶-2-基] 甲基}苯基)-2-萘醯胺； 及其互變異構物及立體異構物形式、及其鹽類。 式（I)之嘧啶衍生物顯示極佳的CRTH2拮抗活性，其 因此特別合適用於預防及治療與CRTH2活性相關的疾 10 病。 更確定地說，式(I)之嘴咬衍生物可有效地用於治療或 預防過敏性疾病，例如氣喘、過敏性鼻炎、異位性皮膚 炎及過敏性結膜炎。 式（I)之化合物也可用於治療或預防例如Churg-Strauss 15 徵候群、鼻竇炎、嗜鹼細胞性白血病、慢性蓴麻疹及嗜 鹼性白血球增多症，因為這些疾病也與CRTH2活性相 關。 而且，本發明提供一種藥劑，其含其中一種上述化 合物及視需要選用的藥學上可接受的賦形劑。 20 烷基本身及在烷氡基、烷醯基、烷基胺基曱醯基、 烷硫基、烷胺基、烷胺基羰基、烷胺基磺醯基、烷基磺 醯基胺基、烷酯基、烷酯基胺基及烷醯基胺基中的”alk” 與”alkyl”代表直鏈或支鏈烷基，通常含1至6個，較宜 是1至4個且特別較宜是1至3個碳原子，舉例且較宜 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐)
1353980 A7 B7 五、發明說明（24 ) 是甲基、乙基、正丙基、異丙基、第三丁基、正戊基及 正己基。 烷氧基舉例且較宜代表甲氧基、乙氧基、正丙氧 基、異丙氧基、第三丁氧基、正戊氧基及正己氧基。 5 烷醯基舉例且較宜代表乙醯基及丙醯基。 烷胺基代表含一或兩個（獨立地選擇）烷基取代基之 烷胺基，舉例且較宜代表曱胺基、乙胺基、正丙胺基、 異丙胺基、第三丁胺基、正戊胺基、正己胺基、N，N-二 曱胺基、Ν,Ν-二乙胺基、N-乙基-N-曱胺基、N-曱基-N-10 正丙胺基、Ν-異丙基-Ν-正丙基、Ν-第三丁基-Ν-甲胺 基、Ν-乙基-Ν-正戊胺基及Ν-正己基-Ν-甲胺基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 烷胺基羰基或烷基胺基曱醯基代表含一或兩個（獨 立地選擇）烷基取代基之烷胺基羰基，舉例且較宜代表 甲胺基羰基、乙胺基羰基、正丙胺基羰基、異丙胺基羰 15 基、第三丁胺基羰基、正戊胺基羰基、正己胺基羰基、 Ν,Ν-二曱胺基羰基、Ν,Ν-二乙胺基羰基、Ν-乙基-Ν-曱 胺基羰基、Ν-甲基-Ν-正丙胺基羰基、Ν-異丙基-Ν-正丙 胺基羰基、Ν-第三丁基-Ν-曱胺基羰基、Ν-乙基-Ν-正戊 胺基羰基及Ν-正己基-Ν-甲胺基羰基。 20 烧胺基罐酸基代表含一或兩個（獨立地選擇）烧基取代 基之烷胺基磺醯基，舉例且較宜代表甲胺基磺醯基、乙 胺基磺醯基、正丙胺基磺醯基、異丙胺基磺醯基、第三 丁胺基磺醯基、正戊胺基磺醯基、正己胺基磺醯基、 Ν，Ν-二曱胺基續酿基、Ν，Ν-二乙胺基石黃酿基、Ν-乙基_ -26- 本紙張尺度適用中國國家標準<CNS>A4規格（210 x 297公釐） 1353980 A7 B7 五、發明說明（25 ) N-曱胺基磺醯基、N-曱基-N-正丙胺基磺醯基、N-異丙 基-N-正丙胺基磺醯基、N-第三丁基-N-曱胺基磺醯基、 N-乙基-N-正戊胺基磺醯基及N-正己基-N-甲胺基磺醯 基。 5 烷基磺醯胺基舉例且較宜代表甲基磺醯胺基、乙基 磺醯胺基、正丙基磺醯胺基、異丙基磺醯胺基、第三丁 基磺醯胺基、正戊基磺醯胺基及正己基磺醯胺基。 烷酯基舉例且較宜代表曱酯基、乙酯基、正丙酯 基、異丙酯基、第三丁酯基、正戊酯基及正己酯基，烧 10 酯基胺基舉例且較宜代表甲酯基胺基、乙酯基胺基、正 丙酯基胺基、異丙酯基胺基、第三丁酯基胺基、正戊酯 基胺基及正己酯基胺基。 烷醯基胺基舉例且較宜代表乙醯基胺基及乙基羰基 胺基。 15 環烷基本身及在環烷基胺基與環烷基羰基中代表通 常含3至8個且較宜含5至7個碳原子之環烷基，舉例 且較宜代表環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚 基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 環烷基胺基代表含一或兩個（獨立地選擇）烷基取代 20 基之環烷基胺基，舉例且較宜代表環丙基胺基、環丁基 胺基、環戊基胺基、環己基胺基及環庚基胺基。 環烷基羰基舉例且較宜代表環丙基羰基、環丁基羰 基、環戊基羰基、環己基羰基及環庚基羰基。 芳基本身及在芳基胺基與芳基羰基中代表通常含6至 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1353980 Α7 Α7 Β7 五、發明說明（26) 14個碳原子之單-至三環芳族碳環基，舉例且較宜代表 苯基、茶基及菲基。 芳基胺基代表含一或兩個（獨立地選擇）芳基取代基 之芳基胺基，舉例且較宜代表苯基胺基、二苯基胺基及 5 奈基胺基。 芳基羰基舉例且較宜代表苯基羰基及萘基羰基。 雜芳基本身及在雜芳基胺基與雜芳基羰基中代表通 常含5至10個且較宜含5或6個環原子及至多5個且 較宜至多4個選自包括S、Ο及N的雜原子之芳族單-10 或二環基，舉例且較宜代表噻嗯基、呋喃基、吡咯基、 嗔α坐基、nf峻基、p米唾基、吨咬基、。密D定基、塔D井基、 吲哚基、吲唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、喳啉基、 異喳咁基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 雜芳基胺基代表含一或兩個（獨立地選擇）雜芳基取 15 代基之雜芳基胺基，舉例且較宜代表噻嗯基胺基、呋喃 基胺基、吡咯基胺基、噻唑基胺基、哼唑基胺基、咪唾 基胺基、吡啶基胺基、嘧啶基胺基、嗒畊基胺基、吲哚 基胺基、弓丨嗅基胺基、苯並π夫喃基胺基、苯並B塞吩基胺 基、α查吨基胺基、異β奎咐基胺基。 20 雜芳基羰基舉例且較宜代表噻嗯基羰基、呋喃基羰 基、吡咯基羰基、噻唑基羰基、哼唑基羰基、咪唑基幾 基、吡啶基羰基、嘧啶基羰基、嗒畊基羰基、吲哚基叛 基、吲唑基羰基、苯並呋喃基羰基、笨並噻吩基羰基、 喳咁基羰基、異喳咁基羰基。 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐）
雜％基本身及在雜環基 g . c 扠基中代表通常含4至10個 且幸乂且含5至8個環原子及至々 ，、上S、S。及選 且早-或二環非芳族雜環基，雜環基可以是 或邛伤不飽和，實例是 „ 〇 κ , 疋3至夕兩個選自包括0、Ν 及S的雜原子之5_至8_員 0 ^ θ卜 、早％飽和雜環基，例如舉例 L w 比各啶_2-基、吡咯啶-3-基、 ㈣六氫《基'嗎㈣基、過以庚因基。 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 衣基錄舉例且較宜代表四基、吼 咯啶-2-基羰基、吡咯啶_3_基 ^ , w 丞技基、吼咯啩基羰基、六 風吼疋基财、嗎㈣基幾基、過^丫庚因基裁基。 發明之具體實施例 本發明之式(I)化合物可以但不限於經由結合不 同的已 知方法製備，在部份具體實施例中，作為起始物質或中間 物使用的化合物之-或多個取代基例如胺基减及經基 適宜經由從事此藝者已知的保護基保護，簡基之實例是 揭示在 “Protective Groups in Organic Synthesis (3rd
Edition), Greene and Wuts, John Wiley and Sons, New York 1999。 本發明之式(I)化合物可以但不限於經由下列方法[A]、 [B]、[C]、p]、[E]、[F]、[G]、[Η]、[I]或[J]製備。 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CM；S>A4規格（210x297公g ) 1353980 A7 B7 五、發明說明（28 [方法A丨 〇 0
〇 R
R1a Η 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 式㈣化合物（其中R3、R4及R5是相同於上述之定義 且1^3是 Λ|ΐΥη . Λ^γ Η ，或 Ο Η y 15其中η及Υ是相同於上述之定義）可以例如經由下列兩段 式方法製備。 在步驟A-1，式(IV)化合物(其中R' R3、R4及以是 相同於上述之定義且烷基、苄基、4-曱氧基辛 基或3,4-二甲氧基苄基）可經由式(II)化合物(其中R3、 20 R4、R5及Z,是相同於上述之定義）與式(hi)化合物（其中 尺13是相同於上述之定義且L,代表一個釋離基，包括例如 鹵素原子例如氣、溴及填原子、嗅基例如咪嗤及三唾、及 經基)反應而製備。 此反應可在溶劑中進行，包括例如函化烴類例如二氣 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1353980 A7 B7 五、發明說明（29 5 10 15 曱烷、氣仿及1，2-二氯乙烷；醚類例如乙醚、異丙醚、二 4烷及四氫呋喃（THF)及1,2-二甲氧基乙烷；芳族烴類 例如苯、曱笨及二曱笨；腈類例如乙腈；醯胺類例如 N，N-二甲基甲醯胺（DMF)、Ν,Ν-二曱基乙醯胺（DMAC) 及Ν-甲基吡咯酮（NMP);脲例如1,3-二曱基-2-咪唑啶酮 (DMI);亞砸例如二曱亞颯（DMSO);及其他，視需要可 以將二或多種選自上述之溶劑混合並使用。 反應溫度可根據進行反應之化合物視需要設定，反 應温度通常但不限於約〇°C至180°C且較宜約20°C至 l〇〇°C，反應可進行通常是30分鐘至24小時且較宜是 1小時至12小時。 反應.適宜在鹼存在下進行，包括例如碳酸鈉、碳酸 鉀、吡啶、三乙胺及Ν,Ν-二異丙基乙基胺、二曱基苯 胺、二乙基笨胺及其他。 在式(III)化合物（其中11|3是 〇 /八 、Υ 或 Η 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中η及Υ是相同於上述之定義）中，如果L,代表羥基， 20 式(IV)化合物（其中R3、R4及R5是相同於上述之定義且 尺丨3是Ak
.或 -31- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1353980 A7 B7 五、發明說明（30 ) 其中η及Y是相同於上述之定義）可經由式(ιΙ)化合物（其 中R、R、R5&Z〗是相同於上述之定義）與式（ΠΙ)化合物 使用偶合劑反應而製備，包括例如碳化二亞胺例如Ν，ν_二 ί衣己基碳化二亞胺及1_(3_二甲胺基丙基)3乙基碳化二亞 5胺、苯並三唑基-氧基-參-吡咯啶基-鱗六氟磷酸鹽 (PyBOP)、二苯膦基疊氮化物、Ν羥基琥珀醯亞胺、^ 羥基苯並三唑單水合物（H〇Bt)等可作為反應之加速劑使 用。 此反應可在溶劑中進行，包括例如齒化烴類例如二氣 10曱烧、氣仿及1，2-二氯乙烧；醚類例如乙醚、異丙醚、二 吟烧及四氫吱喃（THF)及1，2-二甲氧基乙烷；芳族烴類 例如笨、甲笨及二甲苯；月奢類例如乙腈；醯胺類例如 N，N-二甲基甲醯胺（DMF)、N，N_二甲基乙醯胺（DMAC) 及N-曱基比洛酮（NMP);脲例如1,3-二曱基-2-°米唾咬酮 15 (DMI);亞砜例如二甲亞>6風(DMSO);及其他，視需要可 以將二或多種選自上述之溶劑混合並使用。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 反應溫度可根據進行反應之化合物視需要設定，反 應溫度通常但不限於約〇°C至18〇°C且較宜約20°C至 l〇〇°C，反應可進行通常是30分鐘至24小時且較宜是 20 1小時至12小時。 在步驟A-2，式(i_a)化合物（其中R' R3、R4&R5是 相同於上述之定義）可經由去除式（IV)化合物（其中Rla、 R3、R4、R5&Z,是相同於上述之定義）之保護基厶而製 備。 -32- 本紙張尺凌適用令國國家標準(<jNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1353980 7 A7 B7 五、發明說明（31) 保護基Z,之去除可經由使用鹼包括例如氫氧化鈉、氫 氧化锂及氫氧化_或酸包括例如HC1、HBr、三氟醋酸及 BBr3進行，當工,是苄基、4-曱氧基苄基或3,4-二曱氧基 苄基時，去除保護也可使用觸媒包括例如在碳上的鈀及氫 5 氧化鈀經由氫化進行，同樣當2,是4-甲氧基苄基或3,4-二甲氧基苄基時，去除保護也可使用試劑例如硝酸銨鈽 (CAN)或 2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)進行。 此反應可在溶劑中進行，包括例如鹵化烴類例如二氣 甲烷、氣仿及1，2-二氣乙烷；醚類例如乙醚、異丙醚、二 10 哼烷及四氫呋喃（THF)及1，2-二曱氧基乙烷；芳族烴類 例如苯、甲笨及二甲苯；腈類例如乙腈；醯胺類例如 Ν,Ν-二甲基甲醯胺（DMF)、N，N-二曱基乙醯胺 (DMAC)、1,3-二曱基-3,4,5,6-四氫-2(111)-嘧啶酮 (DMPU)、1,3-二甲基-2-咪唑啶酮（DMI)、N-曱基吡咯酮 15 (NMP);亞砜例如二曱亞砜（DMSO);醇類例如甲醇、 乙醇、1-丙醇、異丙醇及第三丁醇、水及其他，視需要 可以將二或多種選自上述之溶劑混合並使用。 反應溫度可根據進行反應之化合物視需要設定，反 應溫度通常但不限於約0°C至180°C且較宜約20°C至 20 100°C，反應可進行通常是30分鐘至24小時且較宜是 1小時至12小時。 式（III)化合物可得自商業化供應或可經由傳統方法合 成。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1353980 Δ7 Α7 Β7 五、發明說明（32) [方法B] 〇
式(I-b)化合物（其中R3、R4及R5是相同於上述之定義 10 且Z2是 Η .或 ， 其中η及Y是相同於上述之定義）可以例如經由下列兩段 15 式方法製備。 在步驟B-1，式(VI)化合物（其中R3、R4、R5、Z,&Z2 是相同於上述之定義）可經由式(II)化合物（其中R3、R4、 尺5及Z,是相同於上述之定義）與式(V)化合物（其中Z2是相 同於上述之定義）使用還原劑例如三乙醯氧基硼氫化鈉反 20 應而製備。 此反應適宜在路易士酸或質子酸例如乙酸或氫氣酸或 脫水劑例如分子篩存在下進行。 此反應可在溶劑中進行，包括例如鹵化烴類例如1,2-二氣乙烷；醚類例如乙醚、異丙醚、二呤烷及四氫呋喃 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐)
1353980 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（33 ) (THF)及1,2-二甲氧基乙烷；芳族烴類例如苯甲苯及 二甲苯及其他，視需要可以將二或多種選自上述之溶劑 混合並使用。 反應溫度可根據進行反應之化合物視需要設定反 5應溫度通常但不限於約〇t至180T：且較宜約2(rc至 100°C，反應可進行通常是30分鐘至24小時且較宜是 1小時至12小時。 在步驟B-2，式(I-b)化合物（其中r3、r4 r5及z是 相同於上述之定義）可類似於步驟A_2用於製備式匕 10合物之方法經由去除式(VI)化合物（其中r'r4 r5 z 及A是相同於上述之定義）之保護基z〗而製備。、* 式(V)化合物可得自商業化供應或可經由傳統方法合
[方法CJ
Η 式(Ι-C)化合物（其中n、R4 R5及 之定義）可以例如經由下列兩段式方法製備γ疋相同於上述
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4^in2lO x
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1353980 A7 B7 在步驟c-l，式(vm)化合物（其中n、R3、r4、R5、γ 及Ζ,是相同於上述之定義）可經由式（π)化合物（其中y R4、R5及Z|是相同於上述之定義）與式(VII)化合物（其中n 及Υ是相同於上述之定義）反應而製備。 5 此反應可在溶劑中進行，包括例如鹵化烴類例如二氣 曱烷、氣仿及1，2-二氣乙烷；醚類例如乙醚、異丙醚、二 哼烷及四氫呋喃（THF)及1，2-二曱氧基乙烷；芳族烴類 例如苯、甲笨及二甲苯；腈類例如乙腈；醯胺類例如 Ν，Ν-二曱基甲醯胺（DMF)、Ν，Ν-二曱基乙醯胺（DMAC) 10 及Ν-曱基吡咯酮（ΝΜΡ);脲例如1，3-二甲基-2-咪唑啶酮 (DMI);亞砜例如二甲亞艰(DMSO);及其他，視需要可 以將二或多種選自上述之溶劑混合並使用。 反應溫度可根據進行反應之化合物視需要設定，反 應溫度通常但不限於約〇°C至180°C且較宜約20°C至 15 100°C，反應可進行通常是30分鐘至24小時且較宜是 1小時至12小時。 在步驟C-2，式(I-c)化合物（其中n、r3、r4、r5及γ 是相同於上述之定義）可類似於步驟用於製備式（i-a) 化合物之方法經由去除式(VIII)化合物（其中n、R3 R4、 20 R5、Y及Ζι是相同於上述之定義）之保護基z〗而製備。 式(VII)化合物可得自商業化供應或可經由傳統方法合 成0 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱）
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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1353980 五、發明說明（35 ) 丨方法D丨
式（I-d)化合物（其中n、R3、R4、R5及Y是相同於上述 10 之定義）可以例如經由下列兩段式方法製備。 在步驟D-1，式(X)化合物（其中n、R3、R4、R5、Y及 Ζ,是相同於上述之定義）可經由式（II)化合物（其中R3、 R4、115及2|是相同於上述之定義）與式（IX)化合物（其中η 及Υ是相同於上述之定義且L2代表一個釋離基包括例如 15 鹵素原子例如氣及溴）反應而製備。 . 此反應可在溶劑中進行，包括例如鹵化烴類例如二氣 甲烷、氣仿及1，2-二氯乙烷；醚類例如乙醚、異丙醚、二 。夸烷及四氫呋喃（THF)及1，2-二曱氧基乙烷；芳族烴類 例如苯、曱笨及二甲苯；腈類例如乙腈；醯胺類例如 20 N，N-二甲基曱醯胺（DMF)、Ν,Ν-二曱基乙醯胺（DMAC) 及Ν-甲基吡咯酮（ΝΜΡ);脲例如1,3-二曱基-2-咪唑啶酮 (DMI);亞石風例如二曱亞砜（DMSO);及其他，視需要可 以將二或多種選自上述之溶劑混合並使用。 反應溫度可根據進行反應之化合物視需要設定，反 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x 297公釐）
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1353980 五、發明說明（36) 180°C且較宜約20。(：至 分鐘至24小時且較宜是 應溫度通常但不限於約0。(：至 100°C，反應可進行通常是30 1小時至12小時。
在步驟D-2,式(I-d)化合物（其中n R3 r4 “及丫 5是相同於上述之定義）可類似於㈣A_2用於製備式㈣ 化合物之方法經由去除式（VIII)化合物（其中n、r3、Μ R5、Υ&Ζ,是相同於上述之定義）之保護基製備。 式(IX)化合物可得自商業化供應或可經由傳統方法合 成。 10【方法ΕΙ
式（I-e)化合物（其中n、r3、R4、尺5及¥是相同於上述 之定義且Q,代表-ΝΗ-、-N-Cl-6院基或_〇·)可以例如經由 下列兩段式方法製備。 在步驟E-1，式(XII)化合物（其中n、Qi、R3、r4、 R5、Y及Z,是相同於上述之定義）可經由式(π)化合物（其 中R、R4、R5&z,是相同於上述之定義）與式(ΧΙ)化合物 (其中n、及γ是相同於上述之定義）及試劑包括例如甲 酸芳酯衍生物例如氣甲酸苯酯、函基羰基衍生物例如光 -38-
本紙張尺度適肝丽丽？?^τ^(2Η)χ297获7 1353980 A7 B7 五、發明說明（37) 氣、二光氣及三光氣、羰基二唑衍生物例如1,1-羰基二咪 唑(CDI)及1，Γ-羰基二（1,2,4-三唑)(0〇丁)等反應而製備。 此反應可在溶劑中進行，包括例如鹵化烴類例如二氣 曱烷、氣仿及1，2-二氣乙烷；醚類例如乙醚、異丙醚、二 5 。夸烷及四氫呋喃（THF)及1,2-二曱氧基乙烷；芳族烴類 例如苯、甲笨及二曱苯；腈類例如乙腈；醯胺類例如 Ν,Ν-二甲基甲醯胺（DMF)、Ν，Ν-二曱基乙醯胺（DMAC) 及Ν-甲基吡咯酮（ΝΜΡ);脲例如1,3-二曱基-2-咪唑啶酮 (DMI);亞砜例如二甲亞砜（DMSO);及其他，視需要可 10 以將二或多種選自上述之溶劑混合並使用。 反應溫度可根據進行反應之化合物視需要設定，反 應溫度通常但不限於約0°C至180°c且較宜約20°c至 l〇〇°C，反應可進行通常是30分鐘至24小時且較宜是 1小時至12小時。 15 此反應適宜在鹼包括例如有機氨類例如吡啶、三乙 胺及N，N-二異丙基乙基胺、二甲基苯胺、二乙基苯 胺、4-二甲胺基吡啶及其他存在下進行。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在步驟E-2，式(I-e)化合物（其中n、Qu R3、R4、R5 及Y是相同於上述之定義）可類似於步驟A-2用於製備式 20 (I-a)化合物之方法經由去除式(XII)化合物（其中n、 R3、R4、R5、Y&Z,是相同於上述之定義）之保護基冗,而 製備。 式（XI)化合物可得自商業化供應或可經由傳統方法合 成。 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1353980 Λ7 B7 五、發明說明（38 1方法F] 〇
類似於步驟A-1、 B-l、 C_l、 D-1 及 E-1之方 步驟F-1
步驟F-3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式(I-f)化合物（其中R1及R5是相同於上述之定義且R3a 相同於上述R3之定義但不包括i基）可以經由下列方法製 備。 在步驟F-1，式(XIII)化合物（其中R1、R5&Z,是相同 15 於上述之定義）可類似於步驟A-l、B-l、C-l、D-1及E- 1揭示之方法經由式(ΙΙ-a)化合物（其中R5及乙丨是相同於 上述之定義）之反應而製備。 在步驟F-2，式(XV)化合物（其中R1、R3a、R5及乙,是 相同於上述之定義）可經由式(XIII)化合物（其中R1、R5及 20 Z!是相同於上述之定義）與式(XIV)化合物（其中R3a是相同 於上述之定義）反應而製備。 此反應可在溶劑中進行，包括例如醚類例如乙醚、異 丙醚、二噚烷及四氫呋喃（THF)及1，2-二曱氧基乙烷； 芳族烴類例如苯、曱笨及二甲笨；腈類例如乙腈；醯胺 -40- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x 297公坌） 1353980 A7 B7 五、發明說明（39) 類例如N，N-二曱基曱醯胺（DMF)、N，N-二曱基乙酿胺 (DMAC)及N-曱基吡咯酮（NMP);脲例如I3·二甲基-2_ 咪唑啶酮（DMI);亞砜例如二曱亞砜（DMSO);及其他， 視需要可以將二或多種選自上述之溶劑混合並使用。 5 反應溫度可根據進行反應之化合物視需要設定，反 應溫度通常但不限於約0°C至180°C且較宜約20°C至 l〇〇°C ,反應寸進行通常是30分鐘至24小時且較宜是 1小時至12小時。 此反應適宜在驗包括例如有機氨類例如η比咬、三乙 10 胺及Ν，Ν-二異丙基乙基胺、二曱基苯胺、二乙基笨 胺、4-二甲胺基η比咬及其他存在下進行。 在步驟F-3，式(I-f)化合物(其中Rl、R3ajR5是相同 於上述之定義）可類似於步驟A-2用於製備式（I)化合物 之方法經由去除式(XV)化合物(其中Ri、R3\ R5及厶是 15 相同於上述之定義）之保護基而製備。 式(XIV)化合物可得自商業化供應或可經由傳統方法合 成。 [方法G】
-41- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張足度過用屮國國家標蜆格（210 x 297—5^7 1353980 A7 B7 五、發明說明（40 ) 式（I-g)化合物（其中R1、1133及R5是相同於上述之定義 且R4a相同於上述R4之定義但不包括鹵基）可以經由下列 方法製備。 在步驟G-1,式(XVII)化合物（其中R1、R3a、R4a、R5 5 及Z,是相同於上述之定義）可類似於步驟F-2用於製備式 (XV)化合物揭示之方法經由式（XV)化合物（其中R1、 R3a、R5及Z,是相同於上述之定義）與式(XVI)化合物（其中 R4a是相同於上述之定義）反應而製備。 在步驟G-2,式(I-g)化合物（其中R1、R3a、R4a及R5是 10 相同於上述之定義）可類似於步驟A-2用於製備式（I)化合 物之方法經由去除式(XVII)化合物（其中R1、R3a、R4a、R5 及Z,是相同於上述之定義）之保護基Z,而製備。 式(XVI)化合物可得自商業化供應或可經由傳統方法合 成。 15丨方法H】 0
步驊H-1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0 去除I 步驟H-2
0
式（I-h)化合物（其中R1、R3a&R5是相同於上述之定義） 可以經由下列方法製備。 在步驟H-1,式(XVIII)化合物（其中R1、R3a、R5及Z, -42- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1353980 A7 B7 五、發明說明ο) 是相同於上述之定義）可使用觸媒包括例如在碳上的鈀及 在碳上的鉑在鹼例如醋酸鉀存在下經由式(χν)化合物（其 中R1、R3a、115及Ζ,是相同於上述之定義）氫化而製備。 此反應可在溶劑中進行，包括例如醚類例如乙醚、異 5 丙醚、二噚烷及四氫呋喃（THF)及1，2-二甲氧基乙烷； 芳族烴類例如苯、甲苯及二甲笨；醇類例如曱醇、乙 醇、1-丙醇、異丙醇及第三丁醇、水及其他。 反應溫度可根據進行反應之化合物視需要設定，反 應溫度通常但不限於約0°C至180°C且較宜約20°C至 10 100°C，反應可進行通常是30分鐘至24小時且較宜是 1小時至12小時。 在步驟H-2,式(I-h)化合物（其中R1、R3a&R5是相同 於上述之定義）可類似於步驟A-2用於製備式（I)化合物 之方法經由去除式(XVIII)化合物（其中R1、R3a、R5&Z, 15 是相同於上述之定義）之保護基Z!而製備。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [方法I】 0
-43- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1353980 A7 B7 五、發明說明（42 0
Λ^ηγ.又〜，或娜 Η 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式（I-i)化合物（其中R3、R4及R5是相同於上述之定 義，Rla代表 〇 10 其中η及Υ是相同於上述之定義且Ζ3代表氫或烷基） 也可以經由下列方法製備。 在步驟1-1，式(XX)化合物（其中R3、R4、R5、2丨及22 是相同於上述之定義）可類似於步驟B-1用於製備式（VI) 化合物揭示之方法經由式(II)化合物（其中R3、R4、R5及 15 Z!是相同於上述之定義）與式(XIX)化合物（其中Z3是相同 於上述之定義）反應而製備。 在步驟1-2，式(XXII)化合物（其中R3、R4、R5、冗丨及 Z3是相同於上述之定義且1113代表 Ο 20 Υ Υ 其中η及Υ是相同於上述之定義）可類似於步驟Α-1用於 製備式（IV)化合物揭示之方法經由式(XX)化合物（其中 R3、R4、R5、冗丨及乙]是相同於上述之定義）與式(XXI)化合 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1353980 A7 ___B7 五、發明說明（43) 物（其中Ru& L|是相同於上述之定義）反應而製備。 在步驟1-3，式(I-i)化合物（其中r1' r3 r4汉5及23 是相同於上述之定義）可類似於步驟八_2用於製備式⑴化 合物之方法經由去除式(XXII)化合物（其中Rla R3 R4、 5 r5、Z1及Z3是相同於上述之定義）之保護基z,而製備。 .式(XIX)及(XXI)化合物可得自商業化供應或可經由傳 統方法合成。 式(II-a)、（II-b)、（II-C)及(ΙΙ-d)起始化合物之製備
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式(ΙΙ-b)化合物（其中R3a、R4a、R5及Z,是相同於上述 之定義）可以例如經由下列方法製備。 在步驟i-Ι，式(XXIV)化合物（其中R3a、“及么是相 同於上述之定義）可類似於步驟F_2用於製備式（XV)化合 物揭示之方法經由式(ΧΙΠ)化合物（其中R5及Z,是相同於 上述之定義）與式(XIV)化合物（其中R3a是相同於上述之定 義）反應而製備。 -45- 不地狀㈣时關家標準(Cfgs>M規格（2丨Gx297公楚.) 1353980 A7 ______B7 五、發明說明（44 ) 在步驟i-2，式(XXV)化合物（其中R' R4a、以及心 是相同於上述之定義）可類似於步驟G-1用於製備式 (XVII)化合物揭示之方法經由式(XXIV)化合物（其中 R3a、R5及Ζ,是相同於上述之定義）與式(χνι)化合物（其中 5 R4a是相同於上述之定義）反應而製備。 在步驟i-3，式(Π-b)化合物（其中R3a、R4a、r5及&是 相同於上述之定義）可使用試劑包括例如金屬例如鋅及鐵 在酸包括例如氫氯酸及醋酸或氣化亞錫存在下，經由還 原式(XXV)化合物（其中R3a、以及厶是相同於上述 10之定義）之硝基而製備，或使用試劑包括例如在碳上的鈀 及在碳上的鉑經由氫化製備。 此反應可在溶劑中進行，包括例如醚類例如乙醚、異 丙醚、二呤烷及四氫呋喃二曱氧基乙烷； 芳族烴類例如苯、甲苯及二曱笨；醇類例如曱醇、乙 15醇、1-丙醇、異丙醇及第三丁醇、水及其他。 反應溫度可根據進行反應之化合物視需要設定，反 應溫度通常但不限於約ot至i80°Ca較宜約20。(：至 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 〇〇 C ’反應可進行通常是30分鐘至24小時且較宜是 1小時至12小時。 20 在步驟i·4，式(Π-a)化合物（其中r5及z,是相同於上 述之定義）可類似於步驟i_3用於製備式（n_b)化合物揭示 之方法經由還原式(XXIII)化合物（其中R5及Z|是相同於 上述之定義）之硝基而製備。 在步驟丨-5，式(II-c)化合物（其中R' r5及Z|是相同 -46- 本紙張尺度適屮國g家標j^jns)m規格（21〇χ297公幻---- 1353980 A7 B7 10 15 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 五、發明說明（4: 於上述之定義）可類似於步驟i-3用於製備式（ΙΙ-b)化合物 揭示之方法經由還原式(XXIV)化合物（其中R3a、尺5及Z, 是相同於上述之定義）之硝基而製備。 在步驟i-6，式(Π-d)化合物（其中R'尺5及乙是相同 於上述之定義）可使用觸媒包括例如在碳上的鈀及在碳上 的鉑在鹼例如醋酸鉀存在下經由還原式(χχιν)化合物（其 中R33、！^及21是相同於上述之定義）之硝基與氣基而製 備。 此反應可在溶劑中進行，包括例如 列如鰱類例如乙醚、異 丙醚、二呤烷及四氫呋喃（丁11?)及】， Α，2-二甲氧基乙烷； 芳族烴類例如笨、曱苯及二曱笨； "· 知類例如甲醇、乙 醇、1-丙醇、異丙醇及第三丁醇、 τ 久其他。 反應溫度可根據進行反應之化4 〇 斗勿 4見 φ -i-A. ^ 應溫度通常但不限於約0°c至180V> ’ L 且較 f % 2〇〇c i 100°C ,反應可進行通常是30分鐘β Η、時至12小時。 $至24小時且較宜是 式(XXIII)化合物之製備
(XXVI)
-47- 本紙張尺度適用中國國冢標準(CNS>A4規格（210x297公玉^ 1353980 A7 B7 五、發明說明（46) 式（XXIII)化合物（其中115及Z,是相同於上述之定義） 可以例如經由下列方法製備。 在步驟ii-Ι,式（XXVIII)化合物（其中R5&Z,是相同 於上述之定義）可經由式（XXVI)化合物（其中R5是相同於 5 上述之定義）與式（XXVII)化合物（其中乙,是相同於上述之 定義且Z3是CN6烷基）反應而製備。 此反應適宜在驗例如甲醇納存在下進行。 此反應可在溶劑中進行，包括例如曱醇、乙醇、1-丙 醇、異丙醇及第三丁醇。 10 反應溫度可根據進行反應之化合物視需要設定，反 應溫度通常但不限於約0°C至180°c且較宜約20°c至 l〇〇°C，反應可進行通常是30分鐘至24小時且較宜是 1小時至12小時。 在步驟ii-2，式(XXIII)化合物（其中R5及Z!!相同於 15 上述之定義）可經由式(XXVIII)化合物（其中尺5及Z,是相 同於上述之定義）與適當的鹵化劑包括例如POCl3、PC15等 反應而製備。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此反應可在沒有溶劑或在溶劑中進行，包括例如鹵化 烴類例如二氯甲烷、氣仿及1，2-二氣乙烷；芳族烴類例如 20 苯、曱苯及二曱苯；及其他，視需要可以將二或多種選 自上述之溶劑混合並使用。 此反應適宜在驗存在下進行，包括例如D比咬、三乙胺 及Ν,Ν-二異丙基乙基胺、Ν,Ν-二甲基苯胺、二乙基苯 胺及其他。 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1353980 A7 A7 B7 五、發明說明（47 ) 反應溫度通常但不限於約40°c至200°c且較宜約20 °C至180°C，反應可進行通常是30分鐘至48小時且較 宜是2小時至12小時。 式(XXVI)及(XXVII)化合物可得自商業化供應或可經 5 由傳統方法合成。 式(Π-e)化合物之製備 〇
式(Π-e)化合物（其中R3a、R5&Z,是相同於上述之定 義且R4b是視需要經單-、二-或三-鹵基取代之CK6烷基)可 20 以例如經由下列方法製備。 在步驟iii-Ι，式(XXX)化合物（其中R4b、R5&Z,是相 同於上述之定義）可類似於步驟ii-1用於製備式（XXVIII) 化合物揭示之方法經由式（XXVI)化合物（其中R5是相同 於上述之定義）與式(XXIX)化合物（其中R4b、Z,及Z3是相 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公t )
1353980 A7 B7 五、發明說明（48 ) 同於上述之定義）反應而製備。 在步驟iii-2，式(XXXI)化合物（其中R4b、R5及乙,是 相同於上述之定義）可類似於步驟ii-2用於製備式（XXIII) 化合物揭示之方法經由式（XXX)化合物（其中R4b、R5及 5 Z,是相同於上述之定義）與適當的鹵化劑反應而製備。 在步驟iii-3，式(XXXII)化合物（其中R3a、R4b、R5及 Zi是相同於上述之定義）可類似於步驟F-2用於製備式 (XV)化合物揭示之方法經由式(XXXI)化合物（其中R4b、 尺5及Z,是相同於上述之定義）與式(XIV)化合物（其中R3a 10 是相同於上述之定義）反應而製備。 在步驟iii-4，式(ΙΙ-e)化合物（其中R3a、R4b、R5&Zi 是相同於上述之定義）可類似於步驟i-3用於製備式（II-b) 化合物揭示之方法經由還原式(XXXII)化合物（其中R3a、 R4b、R5&Z,是相同於上述之定義）之硝基而製備。 15 式(XXIX)化合物可得自商業化供應或可經由傳統方法 合成。 [方法J] 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-50- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1353980 A7 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（49 )
式（I于2)、（I-j-3)及（I-j-4)化合物可以經由下列方法製 備。 在步驟J-1，式(I-j-2)化合物（其中R1、R2、R3、R4及 R5是相同於上述之定義）可經由式(Ι-j-l)化合物（其中R1、 10 R2、R3、R4及R5是相同於上述之定義）與氨反應而製備。 此反應可以使用試劑包括例如曱酸芳酯衍生物例如氣 曱酸苯酯；i化劑例如SOC12及POC13 ;羰基二唑衍生物 例如1，1-羰基二咪唑(CDI)及1，1’_羰基二（1，2,4-三唑)(CDT) 等進行，活化式(Ι-j-l)化合物之羧基。 15 此反應可在溶劑中進行，包括例如鹵化烴類例如二氣 曱烷、氣仿及1，2-二氣乙烷；醚類例如乙醚、異丙醚、二 4烷及四氫呋喃（THF)及1，2-二甲氧基乙烷；芳族烴類 例如苯、曱笨及二甲苯；腈類例如乙腈；醯胺類例如 Ν,Ν-二曱基曱醯胺（DMF)、Ν,Ν-二曱基乙醯胺（DMAC) 20 及Ν-曱基吡咯酮（ΝΜΡ);脲例如1，3-二曱基-2-咪唑啶嗣 (DMI);及其他，視需要可以將二或多種選自上述之溶 劑混合並使用。 反應溫度可根據進行反應之化合物視需要設定，反 應溫度通常但不限於約0°C至180°C且較宜約20°C至 -51- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
1353980 A7 B7 五、發明說明（50 ) 100 C ,反應可進行通常是3 0分鐘至24小時且較宜是 1小時至12小時。 在步驟J-2,式（l-j-3)化合物（其中r1、r2 r3 r4及 R5是相同於上述之定義）可經由式(丨小2)化合物（其中Ri、 5 r2、R3、r4及r5是相同於上述之定義）與試劑包括例如三 氟醋酸酐反應而製備。 此反應可在沒有溶劑或在溶劑中進行，包括例如鹵化 烴類例如二氣曱烷、氣仿及1,2-二氣乙烷；醚類例如乙 醚、異丙醚、二哼烷及四氫呋喃（丁邪)及丨，2_二甲氧基乙 10烷；芳族烴類例如笨、甲苯及二甲苯；芳族烴類例如 苯、曱苯及二曱笨；及其他，視需要可以將二或多種選 自上述之溶劑混合並使用。 反應溫度可根據進行反應之化合物視需要設定，反 應溫度通常但不限於約〇°C至18〇°c且較宜約2〇。〇至 15 1〇0 C ,反應可進行通常是30分鐘至24小時且較宜是 1小時至12小時。 在步驟J-3，式(1+4)化合物(其中Ri、R2、r3、&4及 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R5是相同於上述之定義）可經由式(1+3)化合物（其中Rl、 R、R、R及R5是相同於上述之定義）與試劑包括例如疊 2〇 氮化納反應而製備= 此反應適宜在觸媒包括例如二溴化鋅及其他存在下進 行。 此反應可在洛劑中進行，包括例如齒化烴類例如二氣 曱烷、氣仿及1,2-二氣乙烷；醚類例如乙醚、異丙醚、二 -52- 本紙張尺度適用中國國家標4((JNS)A4規语（2丨〇 X巧7公楚) 1353980 A7 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（51) 哼烷及四氫呋喃（THF)及1,2-二曱氧基乙烷；芳族烴類 例如苯、甲笨及二曱苯；芳族烴類例如苯、曱苯及二甲 苯；醇類例如曱醇、乙醇、1-丙醇、異丙醇及第三丁 醇、水及其他，視需要可以將二或多種選自上述之溶劑 5 混合並使用。 反應溫度可根據進行反應之化合物視需要設定，反 應溫度通常但不限於約0°C至180°C且較宜約20°C至 l〇〇°C,反應可進行通常是30分鐘至24小時且較宜是 1小時至12小時。 10 式(Ι-j-l)化合物可經由上述方法[A]、[B]、[C]、[D]、 [E]、[F]、[G]、[H]或[I]合成。 式(I)所示的化合物之典型鹽類包括經由本發明化合物 與無機或有機酸或無機或有機鹼反應所製備之鹽類，此種 鹽類分別稱為酸加成鹽或驗加成鹽。 15 形成酸加成鹽之酸包括無機酸例如但不限於硫酸、磷 酸、氫氣酸、氫溴酸、氫碘酸等，及有機酸例如但不限於 對曱苯磺酸、甲磺酸、草酸、對溴苯基磺酸、碳酸、琥珀 酸、檸檬酸、苯甲酸、醋酸等。 驗加成鹽包括衍生自無機驗例如但不限於氫氧化敍、 20 鹼金屬氫氧化物、鹼土金屬氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽 等，及無機鹼例如但不限於乙醇胺、三乙胺、參（羥曱基） 胺基曱烷等之鹽類，無機鹼之實例包括氫氧化鈉、氫氧化 鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈣、 碳酸鈣等。 -53- 木紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐）
1353980 A7 B7 五、發明說明（52 ) 決定於其取代基，本發明化合物或其鹽類可以改變而 形成低碳炫基醋類或已知的其他g旨類；及/或水合物或其 他溶劑化物，這些酯類、水合物及溶劑化物也包括在本發 明之範圍内。 5 本發明之化合物也可在包括酯類之前驅藥形式使用， 可作為含羧基的化合物之前驅藥使用之此酯類實例可見於 E· B_ Roche 編輯的’’Bioreversible Carriers in Drug Design: Theory and Application，’，Pergamon Press, New York (1987) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 之14-21頁，代表性的羧基保護基是Ci至C8烷基(例如 10甲基、乙基或三級丁基等）；鹵烷基；烯基；環烷基烷基 及其經取代之衍生物例如環己基甲基環戍基曱基等；芳 基院基例如苯基乙基或节基及其經取代之衍生物例如炫 氧基苄基等；芳基烯基例如笨基乙烯基等；芳基及其經 取代之衍生物例如5_氫茚基等；二烷胺基烷基（例如二 15曱胺基乙基等）；烷醯氧基烷基例如乙醯氧基曱基、丁 醯氧基甲基、戊醯氧基甲基、異丁醯氧基曱基、異戊醯 氧基甲基、1·(丙醯氧基)·〗_乙基、丨·(特戊醯氧基)_丨_乙 基、1-曱基-(丙醯氧基）-1·乙基'特戊醯氧基曱基、丙醯 氧基甲基等；環烷醯氧基烷基例如環丙醯氧基甲基、環 20 丁醢氧基甲基、環戊酿氧基甲基、帛己醯氧基甲基等； 芳醯氧基烷基例如苯甲醯氧基曱基、苯甲醯氧基乙基 等，芳烷基羰基氧基烷基例如苄基羰基氧基曱基、2_苄 基羰基氧基乙基等；烷酯基烷基例如曱酯基甲基、環己 S曰基甲基、1-曱醋基小乙基等；㈣基氧基，炫如甲 -54- 1353980 A7 B7 五、發明說明（53 ) 酯基氧基曱基、第三丁酯基氧基甲基、1-乙酯基氧基-1-乙基、1-環己酯基氧基-1-乙基等；烷酯基胺基烷基例如 第三丁酯基胺基甲基等；烷胺基羰基胺基烷基例如甲胺 基羰基胺基甲基等；烷醯基胺基烷基例如乙醯基胺基甲 5 基等；雜環基羰基氧基烷基例如4-曱基六氫吡畊基羰基 氧基曱基等；二烷胺基羰基烷基例如二曱胺基羰基曱 基、二乙胺基羰基甲基等；（5-(低碳烷基）-2-酮基-1,3-二 氧戊烯-4-基)烷基例如（5-第三丁基-2-酮基-1,3-二氧戊 烯-4-基）甲基等；及（5-苯基-2-酮基-1,3-二氧戊烯-4-基） 10 烷基例如（5-笨基-2-酮基-1，3-二氧戊烯-4-基）甲基等。 本發明之化合物可以在口服形式下用藥，例如但不限 於正常及腸溶包衣片劑、膠囊劑、丸劑、粉劑、粒劑、酏 劑、酊劑、溶液、懸浮液、漿劑、固體及液體氣溶膠及乳 液，其也可在不經腸道之形式用藥，例如但不限於一般從 15 事藥劑技藝者熟知的靜脈内、腹膜内、皮下、肌肉内等形 式，本發明之化合物可經由局部使用合適的鼻内媒劑在鼻 内劑形式用藥，或使用從事此藝者熟知的經皮輸送系統經 由皮膚途徑用藥。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用本發明化合物之給藥攝生法是經由從事此藝者根 20 據多個因子所選擇，包括但不限於病人之年齡、體重、性 別及醫療情形、需要治療的情形之嚴重度、用藥途徑、病 人代謝及排泄功能之程度、使用的給藥形式、使用的特定 化合物及其鹽類。 本發明之化合物在用藥前較宜與一或多種藥學上可接 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1353980 A7 B7 五、發明說明（Μ ) 受的賦形劑一起調製，賦形劑是惰性物質，例如但不限於 載劑、稀釋劑、調味劑、甜化劑、潤滑劑、溶解劑、懸浮 劑、黏著劑、片劑分解劑及封膠物質。 本發明之另一個具體實施例是含本發明化合物及可與 5 調製物中的其他成份相容且對其病人無害之一或多種藥學 上可接受的賦形劑之醫藥調製物，製備本發明之醫藥調製 物是經由將有效醫療量之本發明化合物與一或多種藥學上 可接受的賦形劑混合，製造本發明之組成物時，活性成份 可與稀釋劑混合，或包封在載劑内，其形式可以是膠囊、 10 小藥囊、紙或其他容器，載劑可作為稀釋劑，其可以是作 為媒劑之固體、半固體或液體物質，或可以是片劑、丸 劑、粉劑、錠劑、酿劑、懸浮液、乳液、溶劑、漿劑、氣 溶膠、軟膏之形式，含例如至多10重量％之活性化合 物，軟及硬質明膠膠囊劑、栓劑、無菌注射溶液及無菌包 15 裝的粉末。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 對於口服用藥，活性成份可以結合口服且無毒的藥學 上可接受之載劑，例如但不限於乳糖、澱粉、蔗糖、葡萄 糖、碳酸鈉、甘露醇、山梨糖醇、碳酸鈣、磷酸鈣、硫酸 鈣、曱基纖維素等；以及視需要選用的分解劑，例如但不 20 限於玉蜀黍、澱粉、曱基纖維素、瓊脂膨潤土、西黃蓍 膠、藻酸等；以及視需要選用的黏著劑，例如但不限於明 膠、天然糖類、yS-乳糖、玉米甜化劑、天然及合成膠、 阿拉伯膠、？、藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟' 等；以及視需要選用的潤滑劑，例如但不限於硬脂酸鎂、 -56- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） ^53980 A7 五、 發明說明 B7 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 等硬脂酸、油酸納'笨曱酸納、醋酸納、氣化 2末形式中’載劑可以是微細分粒的固體其係與 有活:成份混合’活性成份可在合適比例下與具 =者性貝之載航合並在所要的形狀及大小下撥壓 :片、劑’粉劑及片劑較宜含從約丨至約99重量%之活性 =，其為本發明之新触成物，合適義體載劑是缓甲 基纖維素鎂、低熔點蠟及可可奶油。 無菌的液體調製物包括懸浮液、乳液、漿劑及_ 活性成份可轉I钱浮㈣學切接受之細，例如益 菌的水'無菌的有機溶劑、無菌的水與無菌的有機溶劑之 混合物。 活性成份也可以溶解在合適的有機溶劑，例如水性丙 二醇，其他組成物可以經由將微細分粒的活性成份分散在 水性殿粉缝甲基纖維素姆液或合適的油中製成。 調製物可以是單元給藥形式，其係含單元劑量之個體 上分離的單元，合適在人類或其他哺乳動物用藥單 量形式可以是膠囊劑或片劑，或多個膠囊劑或片劑，，，單 元劑量’’是預先決定量之本發明化合物，其經計算與一或 多種賦形齡合後可產生所要的f療效應，在單元劑量中 的活性成份含量可根據特定的處理從約Q i至約麵 或更多之間變化或調整。 ^ 本發明化合物之典型口服劑量，當用於所示的效摩 時，範圍是從約！毫克/公斤/天至約1〇毫克/公斤/天，、本 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規;2们公g 丁· 裝 訂 1353980 A7 B7 五、發明說明（56 ) 發明化合物可在單一每曰劑量下用藥，或將總每日劑量分 成數個劑量用藥，每天用藥二、三或更多次，當經由穿透 皮形式輸送時，當然是連續用藥。 實例 5 本發明將以實例形式說明，但不能以任何方式作為本 發明的精神及範圍之限制。 在下列實例中，如果沒有另外說明，全部的定量數據 是關於重量百分比。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 質譜是得自使用電子霧化(ES)游離技術(Micr〇mass 10 Platform LC)，熔點未經校正，液相層析-質譜儀(lc_ms) 數據是在配備SchimadzuPhenomenexODS管柱(4.6毫米 φΧ30毫米）並用乙腈-水(9:1至1:9)混合物在1毫升/分鐘 之流速下沖洗在Micromass Platform LC記錄，TLC是在 預先塗覆的梦膠板(Merck石夕膠60 F-254)進行，石夕膠 15 (WAKO-gel 0200(75-150微米）)用於全部的管柱層析分 離，全部化學品是試樂級且賭自Sigma-Aldrich，Wako pure chemical industries, Ltd., Great Britain, Tokyo kasei kogyo Co., Ltd., Nacalai tesque, Inc., Watanabe Chemical Ind. Ltd., Maybridge pic, Lancaster Synthesis Ltd., Merck KgaA, 20 Germany, Kanto Chemical Co., Ltd. 〇 NMR 光譜是使用 Bruker DRX-300 (300 MHz 用於 H)光譜儀或 Brucker 500 UltraShieled™ (500 MHz 用於1H) 記錄，化學位移是用四甲基矽烷(TMS)在0 ppm作為内標 以每百萬組份(ppm)表示，偶合常數(J)是以赫茲表示且縮 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS>A4規格（210x297公釐） 1353980 α7 Β7 五、發明說明（57 ) 寫s、d、t、q、m及br是分別指單峰、雙裂峰、三裂蜂、 四裂峰、多裂峰及寬峰，質量測定是經由MAT95 (Finnigan MAT)進行。 全部起始物質是得自商業化供應或可使用文獻中提到 5 的方法製備。 本發明化合物之效應是經由下列測試法及藥理測試檢 測。 實例1 [製備人類轉染CRTH2的L1.2細胞系] 10 用含限制位置供複製進入PEAK介體(Edge Bio
Systems)之基因專一性引物將人類CRTH2 cDNA從人類嗜 酸性細胞cDNA放大，將人類CRTH2 cDNA複製進入哺 乳動物表達介體pEAK,將此表達質體(40微克)在lxlO7 細胞/500微升之細胞密度下經由使用在250V/1,000 pF之 15 電子分布裝置（Gene Pulser II，BioRad)轉染進入L1.2細 胞，轉染經一天後，將嘌呤黴素（1微克/毫升，Sigma) 添加至細胞培養皿内，轉染經兩週後，挑出生長細胞供 進一步生長。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 【測量在人類轉染CRTH2的L1.2細胞系之Ca2+活動J 2〇 經由混合5微升之Fluo-3AM(2毫莫耳濃度於 DMSO，最終1微莫耳濃度，Molecular Probes)及10微升 之pluronic F-127 (Molecular Probes)並將所得的混合物在 10宅升Ca2+測試緩衝液(2〇毫莫耳濃度HEPES pH 7.6、 0」％BSA、1毫莫耳濃度羧苯磺胺、Hanks，溶液）中稀釋而 -59- 本紙張尺度過用巾關家標_5^4規格⑺叭所公)------ 1353980 A7 B7 五、發明說明（58 ) 製備含Ca2+之緩衝液，將在實例1製備的轉染CRTH2之 細胞用PBS清洗，在lxlO7細胞/毫升再度懸浮在含Ca2+ 之緩衝液，並在室溫培養60分鐘，培養後，清洗細胞並 再度懸浮在Ca2+測試缓衝液，然後在2xl05細胞/槽分配至 5 透明底96-槽培養皿(#3631, Costar)，用不同濃度之測試化 合物在室溫培養5分鐘，在Ca2+-測量裝置之FDSS6000 (Hamamatsu Photonics，Hamamatsu，Japan)測量放射的 480 毫微米螢光，轉染物在濃度相關的方式下顯示PGD2-引發 的Ca2+活動。 10【人類CRTH2受體結合測試法](測試2) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 用PBS將CRTH2轉染物清洗一次並再度懸浮在結合 緩衝液(50毫莫耳濃度Tris-HCl，pH7.4、40毫莫耳濃度 MgCl2、0.1%BSA、0.1%NaN3)，然後將 1〇〇 微升的細胞 懸浮液(2xl05細胞）、[3H]-標示的PGD2、及不同濃度的測 15 試化合物混合在96-槽U-底聚丙稀培養皿並在室溫培養60 分鐘使發生結合，培養後，將細胞懸浮液轉移至過濾盤 (#MAFB，Millipore)並用結合緩衝液清洗3次，將閃爍劑 添加至過渡盤，並經由TopCount (Packard)之閃燦計數器 測量殘留在濾紙上的放射性，經由在1微莫耳濃度未標示 2〇 的PGD2存在下，培養細胞懸浮液及[3H]-標示的PGD2而 測定非專一性結合，抗嘌呤黴素之L1.2轉染物在高親和 力（KD=6.3毫微莫耳濃度）下結合至[3H]-標示的PGD2。 【人類嗜酸性細胞之移動測試](測試3)
經由將血液放置在 Mono-Poly Resolving Medium (ICN -60- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（.210x297公釐） 1353980 A7 B7 發明說明（59 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
Biomedicals，Co_ Ltd·)並在室溫下在400xg離心30分鐘， 從健康供體之肝素化靜脈血液分離出人類多形核細胞，離 心後，使用抗CD 16-共輕的磁珠(Miltenyi Biotech GmbH) 經由CD16-負選擇從多形核細胞下層純化嗜酸性細胞β 用PBS清洗人類嗜酸性細胞並在6χ1〇6細胞/毫升再度 懸浮在趨化性缓衝液(20毫莫耳濃度HEPES，pH 7.6、〇.1〇/D BSA、Hanks’溶液），然後將50微升的細胞懸浮液(3xl05 細胞/槽）分配至上層腔室並將3〇微升的配體溶液(PGd2， 隶終浪度是1宅微莫耳濃度）添加至96-槽趨化性腔之下層 腔至（直徑=5微米，#106-5, Neuro Probe),將細胞用不同 ί辰度之測s式化合物在37 C預先培養1 〇分鐘，然後在37 C、5% C〇2之潮溼化培養器内使趨化性發生2小時，經 由FACScan (Becton-Dickinson)計數移入下層腔室之細胞 數量。 [人類CD4+T細胞之移動測試】（測試4) 經由將血液放置在 Mono-Poly Res〇iving Medium (ICN Biomedicals，Co. Ltd.)並在室溫下在4〇〇xg離心3〇分鐘， 從健康供體之肝素化靜脈血液分離出人類單核細胞，離心 後，經由使用CD4 T細胞分離套件(Miltenyi Bi〇tec GmbH) 從單核細胞純化CD4+T淋巴細胞。 用PBS清洗人類CD4+T淋巴細胞並在6χ1〇6細胞/毫 升再度懸浮在趨化性緩騎(2G毫莫耳濃度HEpES，pH 7.6、0.1% BSA、Hanks’溶液）_然後將5〇微升的細胞懸浮 液(3xl05細胞/槽）分配至上層腔室並们〇微升的配體溶液
裝 訂 線 1353980 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（60 ) (PGD2，最終濃度是10毫微莫耳濃度）添加至96-槽趨化性 腔之下層腔室（直徑=3微米，#106-3, Neuro Probe),將細 胞用不同濃度之測試化合物在37°C預先培養10分鐘，然 後在37°C、5%C02之潮溼化培養器内使趨化性發生4小 5 時，經由FACScan (Becton-Dickinson)計數移入下層腔室 之細胞數量。 測試1之測試結果列在下列實例及實例之表中，數據 對應於經由固相合成法產生的化合物且純度約40至 90%,為了實際理由，將化合物分成下列四組活性： 10 IC5G=A(<4=)10毫微莫耳濃度<B(<4=)100毫微莫耳濃度
<(：(<或=)500毫微莫耳濃度<D 本發明之化合物在上述測試法2、3及4中也顯示極 佳的選擇性及有效的活性。 在下述熔點中使用的z係指分解，除非另外說明，全 15 部無機酸及鹼是水溶液，流洗液濃度是以％體積/體積表 示。 化合物之製備 [4,6-二氣-2-(4-硝基苄基)嘧啶-5-基】乙酸甲酯
-62- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公坌） i A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1353980 五、發明說明Ul) 將4-硝基苯基乙腈（81.07克，500毫莫耳）懸浮在 EtOH (300毫升）並加入二噚烷（300毫升），全部固體溶 解後，將無水HC1氣體以氣泡通入反應混合物經1小時 後在室溫攪拌15小時，然後加入Et20並將分離的固體 5 經由吸氣收集並用Et20清洗，將此中間物溶解在NH3 飽和的EtOH並將所得的溶液在室溫攪拌14小時，在 真空將過量的溶劑去除後得到2-(4-硝基苯基）乙烷咪唑 醯胺鹽酸鹽（73.65克，68%產量）之白色粉末。 在1,1,2-乙烷三羧酸三乙酯（3.51毫升，15.30毫莫 10 耳）及2-(4-硝基苯基）乙烷咪唑醯胺鹽酸鹽（46·95克， 217.72毫莫耳）於無水MeOH (300毫升）在室溫之混合物 中加入NaOMe (38.82克，718.49毫莫耳）並將所得的懸 浮液迴流16小時，冷卻至室溫後，將反應混合物冷卻 至0°C，用6當量濃度HC1酸化，將分離的固體經由吸 15 氣收集並用冷水清洗，在45°C之高真空下乾燥經6小 時後得到[4,6-二羥基-2-(4-硝基苄基）嘧啶-5-基]乙酸甲酯 (56.48克，81%產量）之乳白色粉末。 在[4,6-二羥基-2-(4-硝基苄基）嘧啶-5-基]乙酸曱酯 (4.12克，12.89毫莫耳）於P0C13 (24毫升）在室溫及Ar 20 氣壓下的懸浮液中加入N，N-二甲基苯胺（8.17毫升， 64.44毫莫耳）並將所得的深色懸浮液在迴流下加熱16 小時，冷卻至室溫後，將過量的P0C13蒸發並將殘留的 深色殘留物溶解在EtOAc，然後將此有機層依序用飽和 的NaHC03、水及鹽水清洗，經由無水MgS04乾燥，過 -63- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐）
1353980 A7 B7 五、發明說明（62 ) 濾並在真空濃縮，將如此所得的粗產物溶解在 CH2CI2，並通過短柱碎膠而得到純的[4,6-二氯>-2-(4-石肖基 苄基）嘧啶-5-基]乙酸曱酯（2.98克，65%產量）之灰色粉 末。 [4-氣-6-(二曱胺基)-2-(4-硝基苄基)嘧啶-5-基]乙酸曱酯 10
NO, 〇
15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在[4,6-二氯-2-(4-硝基苄基）嘧啶-5-基]乙酸甲酯（0.5 克，1.40毫莫耳）於無水DMF(5毫升）在室溫及Ar氣壓 下的溶液中加入Ν,Ν-二異丙基乙基胺（0.54毫升，3.09 毫莫耳）及二曱胺鹽酸鹽（0.126克，1.54毫莫耳），將所 得的溶液在85°C攪拌16小時後將反應混合物濃縮至乾 並將殘留物用在正己烷中的50% EtOAc流洗經由矽膠 層析，得到[4-氯-6-(二甲胺基)-2-(4-硝基苄基)嘧啶-5-基] 乙酸曱酯（0.505克，99%產量）之棕色油。 [2-(4-胺基苄基)-4-氯-6-(二曱胺基)嘧啶-5-基]乙酸曱酯 20
NO,
NH, -64- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x 297公釐） A7 B7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1353980 五、發明說明（63 ) 在[4-氯-6-(二甲胺基)-2-(4-硝基苄基）嘧啶-5-基]乙酸甲 酯（1.00克，2.74毫莫耳）於無水THF (20毫升）在室溫下 的溶液中加入10% Pd/C (0.100克）並將所得的黑色懸浮 液在氳氣壓下攪拌，經丨3小時後，將反應混合物經由 5 Celite過濾，將過濾液蒸發後得到粗產物之無色油，用 在正己烷中的40% EtOAc流洗使其通過短管柱，得到 P-(4-胺基苄基)-4-氣-6-(二甲胺基)嘧啶-5-基]乙酸曱酯 (0.876克，95%產量）之淡燈色油，其在室溫放置後固 化。 10 實例1-1 {4-氯-6_(二曱胺基)-2-丨4-(2-萘醯基胺基)苄基]嘧啶-5-基} 乙酸
在[2-(4-胺基苄基)-4-氣-6-(二甲胺基)嘧啶-5-基]乙酸曱 20 酯（0.090 克，0.30 毫莫耳）及 PyBOP (0.187 克，0.36 毫 莫耳）於無水DMF (1毫升）在室溫下的混合物中加入2-萘酸(0.062克，0.36毫莫耳），將所得的反應混合物在 室溫攪拌3小時，後加入水並將所得的水層用EtOAc 萃取，將合併的有機萃取液依序用0.5NHC1、飽和的 -65- 本紙張尺度適用令國國家標準(CNS)A4規格（210x 297公釐)
1353980 Α7 Β7 五、發明說明（64 )
NaHC〇3及鹽水清洗，經由無水MgS〇4乾燥，過濾並在 真空濃縮，得到{4-氣-6-(二甲胺基)_2-[4-(2-萘醯基胺基） +基]嗯咬-5-基}乙酸曱酷之無色油。 將如此所得的{4-氣-6-(二甲胺基)_2-[4-(2-萘醯基胺基） 5苄基]喷啶-5-基}乙酸甲酯溶解在THF (1毫升）並加入in NaOH (0.5毫升），將所得的二相混合物在室溫授拌14 小時後將其倒入水中，將分離的水層用EtOAc清洗並 用1NHC1酸化且用EtOAc逆萃取，將合併的有機萃取 液用鹽水清洗，經由無水MgS〇4乾燥，過渡並在真空 10 濃縮，將如此所得的粗產物溶解在最少體積之THF並 加入正己烷，將分離的沈澱物經由吸氣收集，用正己烧 清洗，在真空乾燥後得到{4-氯-6-(二甲胺基)_2-[4-(2·萘 醯基胺基）苄基]喷啶-5-基}乙酸(〇.038克，4〇%產量）之淡 白色粉末。 15 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ： 3.05 (s, 6H), 3.67 (Sj 2H), 3.93 (s, 2H), 7.32 (d, J=8 Hz, 2H), 7.59-7.68 (m, 2H), 7.75 (d, J=8 Hz, 2H), 8.00-8.10 (m, 4H), 8.57 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 12.77 (bs，1H)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
分子量：474.95 20 質譜：475 熔點：188Z°C 活性等級：A 類似於實例1-1揭示之方法，合成表1所列之實例1_2 至1-68化合物。 25 -66- Α 本纸張尺度適用中國國家標準<CNS)A4規格（21 Ox 1353980 A7 B7 五、發明說明（65 表 實例 結構
MW 實際質量
MS mp (°C) 活性 等級 〇
1-2
U
o
537.02 536 537
>135 Z
D
1-3
o
572.07 571 572
177 Z
A O HO Cl
1-4
N
537.02 536 537
>174 Z
D 經濟部智慧財產局員工消費合作社
o:
NH
7 6 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） A7 1353980 B7 五、發明說明（66 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 U 結構 MW 實瘵 質量 MS mp (°C) 活性- 等級. 1-5 0 CH,〇 r-^\ N\^N H IXhN\ch3 ch3 502.02 501 502 >142 Z D 1-6 0 N丫N 500.00 499 500 >146 Z D 1-7 o h〇^S 〒h3 jj CH3 丫 仁1€0 560.06 559 560 181 Z A 1-8 0 ΝγΝ 600.12 599 600 134Z A -68- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS,)A4規格（210x297公釐） ΑΊ 1353980 Β7 五、發明說明（67) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實例 # 結構 MW 實際 質量 MS mp (°C) 活—性— 等，級 1-9 〇 ΝγΝ Η 536.04 535 536 >140 Z B 1-10 0 HO^^i CH- 〇 r^\ N 丫N H Vx人 H 3 473.96 473 474 >118Z D 1-11 〇 N 丫N 526.00 525 526 >119Z C 1-12 α^τΆ 乃· Νγ>Ν Η 3 530.07 529 530 >100 z C -69- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1353980 A7 B7 五、發明說明（68 )
實例 U 結
MW 實際質量
MS mp (°C) 丨活性等級 1-13 〇
556.11 555 556
>149 Z
B 1-14
564.09 563 564
>139Z
A 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） A7 1353980 B7 五、發明說明（69) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實例 結構 MW 實際 質量 MS mp (°C) 活性 等級 1-17 Nf Ν 562.07 561 562 142 Z A 1-18 0 ΝγΝ Η 570.48 569 570 143 Z A 1-19 ο Νγ>Ν Η 604.93 603 604 144 Z A 1-20 ΜγΝ Η 566.06 565 566 104 Z A -71- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨0x297公釐） A7 1353980 B7 五、發明說明（70 ) 經濟部智慧財產局員工消f合作社印製 實例 # .結構 MW 臂際 質量 MS mp (°C) 活性 等級 1-21 0 ho"^| ch3 ο r-Λ, N丫 N 550.06 549 550 125 Z A 1-22 0 N丫 N 586.10 585 586 136Z B 1-23 O H::^xV〇 ΝγΝ 622.15 621.00 622.00 116Z D 1-24 Wr^ H 626.16 625.00 626.00 124 Z c -72- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1353980 A7 B7 五、發明說明（7!) -73-
實例· U F構 MW 實際 質量 MS mp (〇C) 活性— 等級 1-25 0 HO^^i CH, 〇 ,V ΝγΝ 576.06 575 576 118Z A 1-26 0 ΝγΝ Η 575.07 574 575 146 Z A 1-27 0 ：\raNx> Ν丫Ν 561.05 560.00 56L00 101 A 1-28 Ν丫 Ν iXN^cP Η 590.13 589 590 >110Z A 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨Ox 297公釐） 1353980 A7 B7 五、發明說明（72 )
實例 # T结構 MW 臂際 質量 MS mP (°Q 活性 等級 1-29 Wxo Η 594.07 593 594 >120 Z C 1-30 ΝγΝ ΧΧΝλΧΧ0Χ) Η 642.16- 641 642 >118Z A 1-31 ΝγΝ Wj〇"x) Η 642.16 641 642 >123 Z B 1-32 又 〒Η3 cvV、 ΝγΝ ^ν1Χ» 475.94 475 476 135-142 A 1-33 8 Η〇^η ch3 cyV、 Ν 丫Ν 450.93 450 451 >160 Z A 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） A7 1353980 B7 五、發明說明（73 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實例 U 為構 MW ΪΤ際 質量 MS mp (°C) 活性 等級 1-34 0 ciyV、 νΎ>ν 493.78 492 493 >168 Z A 1-35 0 〒Η3 459.34 458 459 >166 Z A 1-36 s CH3 cyV、 N丫N 454.92 454 455 >130Z A 1-37 HO 人CH3 cyV、 N^N . 1 CHj 467.96 467 468 >111 Z A -75- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1353980 ~ . A7 B7 五、發明說明（74 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
卞例 結構 MW 實際 質量 MS mp (°C) 活性 等級 1-38 0 Η〇/^ CH3 ΝγΝ /CH, 484.94 484 485 >95 Z B 1-39 0 Η〇^η ch3 cyV、 N丫N F 492.89 492 493 >150Z A 1-40 〇 H〇"^j 〒Η3 cyV、 N丫N 503.97 503 504 oil C 1-41 0 H0 ] <fH3 cvV、 485.37 484 485 117Z A -76- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1353980 B7 五、發明說明（75) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
含例 U —结構 MW 一實際 質量 MS mp(°C) 活性 等級 1-42 0 HO 1 ίΗ3 cyV、ch3 _ N丫 N 503.79 503 504 100 Z A 1-43 0 HO 1 ? Cl 493.78 492.00 493.00 101 Z c 1-44 0 H0 1 iHa CIYYN-ch3 Νγ^Ν 493.78 492 493 96 Z A 1-45 0 HO 入"Ί CH3 cvV、 Nf N 460.87 460 461 >94 Z A -77- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 1353980 A7 B7 五、發明說明（76 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實例 U ^構 MW 實際 質量 MS mp (°C) 活性 等級 1-46 0 CH3 ΝγΝ .Cl 493.78 492 493 >99 Z A 1-47 0 CH3 丫丫、ch3 N丫 N 459.34 458 459 >108 Z A 1-48 又 CH3 ciyV、 Νγ>Ν 454.92 454 455 >75 A 1-49 又 CHj cvV、ch3 474.95 474 475 186 B -78- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（ 210 x 297公釐） A7 1353980 B7 五、發明說明（77 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實、Γ ~W'~W MW 會際 質量 MS mp (。〇 活性 等級 1-50 〇 ch, Nf N 474.95 474 475 295 Z D 1-51 0 〒h3 Cl\ /N、 YY ch3 H H〇c ch3 487.05 486 487 104 Z A 1-52 0 H〇^0 、NH X UN〆 NH2 507.98 507 508 176 D 1-53 Ηψ/> N 丫N 0 495.93 495 496 134 Z B -79- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） A7 1353980 B7 五、發明說明（78 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實例 U 結一構 MW 實際 質量 MS mp (°C) 活性 等級 1-54 〇 ΝγΝ Η 507.98 507.00 508.00 189 Z B 1-55 Ο :乂〇 Ν^Ν . 543.03 542 543 160 A 1-56 Ο α^γΌ ΝγΝ 509.01 508 509 156 Z A 1-57 Η4ν° Ν 丫Ν 516.00 515 516 217Z A -80- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1353980 B7 五、發明說明（79 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實例’ η w構 MW t際 質量 MS mp (°C) 活性 等級 1-58 h4v° N 丫N ^0：卜 1 ch3 525.95 525 526 118 A 1-59 Ν 丫Ν Η X|X〇-CH3 ch3 509.01 508 509 115Z A 1-60 0 N丫N 476.97 476 477 120 Z A 1-61 0 N^N ^V： 519.82 518 519 129 Z A -81- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） A7 1353980 B7 五、發明說明（80 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實例 η ]吉一構 MW 實際 質量 MS mp (°C) 活性 等級 1-62 ΗΟ V ό 仁^00 586.10 585 586 >176 Z A 1-63 〇 αφγΝ〇 ΝγΝ 485.37 484 485 173 Z A 1-64 〇 N丫N 518.93 518 519 162 A 1-65 0 ΝγΝ 511.41 510 511 188-190 A -82- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（ 210x 297公釐） 1353980 Λ7 Α7 Β7 五、發明說明（81)
實例 結構 MW 實際 質量 MS mp(°C) 活性： 等級 1-66 〇 HO^^i CH3 Ν丫Ν 504.98 504 505 140 Z A 1-67 COOH\ cvV、 Ν 丫Ν 480.96 480 481 > 120 Z A 1-68 ο aYV、 Ν^Ν 518.93 518 519 > 199 Z A
[2-(4_硝基苄基)-4-(二曱胺基)嘧啶-5-基】乙酸甲酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
在[4-氣-6-(二甲胺基)-2-(4-硝基苄基）嘧啶-5-基]乙酸甲 -83- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1353980 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
五、發明說明（82) 酯（3.00克，8.22毫莫耳）及乙酸鉀（2.42克，24.7毫莫耳） 於曱醇（30毫升）之懸浮液中加入10% Pd/C (1.00克）， 將所得的黑色懸浮液在氫氣壓下攪拌15小時後經由 Celite過濾，將殘留物用甲醇清洗並將過濾液濃縮至 5 乾，然後分配在EtOAc及水中，將分離的有機層依序 用飽和的NaHC03及鹽水清洗，經由無水MgS04乾 燥，過濾並在真空濃縮，將如此所得的粗物質層析純化 (矽膠，在CHC13中的l%MeOH)，得到[2-(4-硝基苄基)-4-(二甲胺基)嘧啶-5-基]乙酸甲酯（2.40克，97%產量）之棕 10 色油。 實例2-1 {4-(二曱胺基)-2-[4-(2-萘醯基胺基）苄基]咕啶-5-基}乙酸
將含[2-(4-胺基苄基)-4-(二曱胺基)-嘧啶-5-基]乙酸甲 20 酯（0.090 克，0.30 毫莫耳）及 PyBOP (0.187 克，0·36 毫 莫耳）於無水DMF (1毫升）在室溫下的溶液中加入2-萘 酸（0.062克，0.36毫莫耳），將反應混合物攪拌3小時 後用水稀釋，此淬火的反應混合物用EtOAc萃取並將 合併的有機萃取液依序用0.5N HC1、飽和的NaHC03及 -84- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨Ox 297公釐）
1353980 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（83 ) 鹽水清洗，經由無水MgS04乾燥，過濾並濃縮至乾， 得到粗產物{4-(二曱胺基)-2-[4-(2-萘醯基胺基）苄基]嘧啶-5-基}乙酸曱酯。 將如此所得的{4-(二甲胺基)-2-[4-(2-萘醯基胺基）苄 5 基]嘧啶-5-基}乙酸甲酯溶解在THF (6毫升）並加入1N NaOH (3毫升），將二相反應混合物在室溫攪拌14小時 後加入Et20,將有機層分離並將殘留的水層用6NHC1 中和，將分離的固體經由吸氣收集，用異丙醚碾製，過 濾後得到{4-(二甲胺基)-2-[4-(2-萘醯基胺基）苄基]嘧啶-5-10 基}乙酸(0.047克，36%產量）。 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ : 3.04 (s, 6H), 3.65 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 7.32 (d, J=9 Hz, 2H), 7.60-7.66 (m, 2H), 7.73 (d, J=9 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.00-8.09 (m, 4H), 10.35 (s, 1H), 12.54 (s，1H)。
15 分子量：440.51 質譜：441 熔點：210°C 活性等級：A 類似於實例2-1揭示之方法，合成表2所列之實例2-2 20 至2-36化合物。 -85-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x 297公釐） 1353980 A7 B7 五、發明說明（84 表2 结構
MW 實際 質量
MS mp (°C) 活性 等級 2-2
551.64 551 552
287 Z
A
HO
裝 2-3
Ο
537.62 537 538 201 Ζ
A 訂 Ο
線 2-4
501.59 501 502 212Ζ Β 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1353980 Λ7 " B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
五、發明說明（85 ) 實例# ,飞吉―—構 MW 實瞭 質量 MS mp (°C) -l± 等級 2-5 N丫N 527.63 527 528 209 Z A 2-6 0 HO 1 ?Ηί Ν丫Ν 424.89 524 525 147 A 2-7 0 〒Η3 rV、 ΝγΝ 420.47 420 421 111 A. 2-8 8 ΗΟ^^| 〒Η3 rV、 Ν 丫Ν 459.34 458 459 140 A -87- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1353980 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（86 ) 結構 MW 實< 質量 MS mp(°C) 每性 等級 2-9 〇 (j：H3 • ifVN、 Νγ>Ν 441.49 441 442 136-144 B 2-10 ο Η0 1 ?Ha ΝγΝ 416.48 416 417 135-140 A 2-11 ο ch3 rV、 丫 450.93 450 451 136-140 A 2-12 又 HO N CH3 ΝγΝ 450.50 450 451 106-110 c -88- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1353980 A7 B7 五、發明說明（87 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實例1 结構 MW 實際 質量 MS mp (°C) —活性’ 等級 2-13 * 0 HO 1 ?Ha rV、 458.44 458 459 149-153 A 2-14 ο Η0 I ?Ha rV、 Νγ^Ν 420.47 420 421 94 Z B 2-15 ο ΗΟ I ?Ha rV、 Νν^Ν 424.89 424 425 111-113 B 2-16 ΗΟ 1 ?Η, rV、. ΝγΝ 469.34 469 470 220 Z A 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） -89- A7 1353980 B7 五、發明說明（88 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例# 構 MW 實際 質量 MS mp (°C) 活¥ 等級 2-17 0 rV、 484*48 484 485 > 178 Z A 2-18 0 HO 1 ?Ha rV、 N 丫N 454.53 454 455 > 128 Z A 2-19 COOH\ • Ί ?Hj iV、 Νγ>Ν s丄 F 474.44 474 475 >238 Z A 2-20 HOOC、 N丫 N 众V 408.44 408 409 >136Z B 2-21 1 HO^^i ?H3 rV、 ΝγΝ -an—— 473.36 472 473 137-140 A 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1353980 A7 B7 五、發明說明（89) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實命Γ # w構， MW 實際 質量 MS mp (°C) 活性 等級 2-22 0 H〇"^| CH3 rV、 A、 F 472.47 472 473 151-154 A 2-23 0 CH3 iV、 ΝγΝ 430.51 430 431 150-153 A 2-24 1 CH3 rV、 455.52 455 456 120-123 B 2-25 1 HO、| 〒H3 rV、 N丫 N • 438.92 438 439 131-134 A -91- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1353980 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（90 )
實例—# Jf—構 MW ¥際 質量 MS mp(°C) 活性 等級 2-26 1 HO^^i CH3 422.46 422 423 114-117 A 2-27 Η\0 Ν丫 Ν 467.53 467 468 221- 224Z A 2-28 Η\〇 Ν丫Ν 450.93 450 451 151-153 A 2-29 HV> Ν^Ν 434.47 434 435 143-145 A -92- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x 297公釐） 1353980 A7 B7 五、發明說明（91) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 Μ構 MW 貪際 質量 MS mp (°C) 活性 等級 2-30 F 484.48 484 485 156- 158Z A 2-31 ΝγΝ 466.54 466 467 150-151 A 2-32 X · Η 3 418.48 396 397 148-150 B 2-33 hoV N^N Η 394.48 394 395 145- 148z c 2-34 N丫N η -93- 384.44 384 385 102-105 D 本紙張尺度適用f國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1353980 A7 B7 五、發明說明（92 )
[2-(4-胺基苄基)-4,6-二氣嘧啶-5-基]乙酸甲酯 .計·
20 在[4,6-二氯-2-(4-硝基苄基）嘧啶-5-基]乙酸曱酯（2.00 克，5.62毫莫耳）於無水THF (50毫升）之溶液中加入 Pd/C (10% Pd，0.200克）並將所得的黑色懸浮液在室溫之 氫氣壓下攪拌，經16小時後將反應混合物經由Celite 過濾，並將殘留物用大量MeOH清洗，將過濾在真空濃 -94- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1353980 A7 B7 五、發明說明（93 ) 縮後得到粗產物之深黃色油，層析（石夕膠，在正己炫中 的40% EtOAc)後得到[2-(4-胺基苄基）-4,6-二氣嘧啶-5-基] 乙酸甲酯（1·32克，72%產量）之白色粉末。 {4,6-二氣-2-丨4-(2-萘醯基胺基）苄基]嘧啶-5-基}乙酸甲酯 5 將[2-(4-胺基苄基）-4,6-二氣嘧啶-5-基]乙酸曱酯（0.073 克，0.23毫莫耳）、2-萘酸(0.048克，0.028毫莫耳）及 WSCI (0.049克，0.026毫莫耳）於無水THF (3毫升）之 15 混合物在室溫及Ar氣壓下攪拌10小時，然後加入 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇
EtOAc (80毫升）並將有機層依序用飽和的NaHC03、水 及鹽水清洗，經由無水MgS04乾燥，過濾並在真空濃 縮，將所得的粗產物之淡橙色油用異丙醚碾製，並經由 吸氣收集分離的固體，得到{4,6-二氣-2-[4-(2-萘醯基胺 20 基）苄基]嘧啶-5-基}乙酸曱酯（0.090克，78%產量）之白色 粉末。 實例3-1 氣-2-丨4-(2_萘醯基胺基）苄基卜6-吡咯啶-1-基嘧啶-5-基} 乙酸 -95- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1353980 A7 B7 五、發明說明（94 )
將{4,6-二氯-2-[4-(2-萘醯基胺基）苄基]嘧啶-5-基}乙酸 曱酯（0.100克，0.21毫莫耳）、吡咯啶（0.019毫升，0_23 毫莫耳）及Ν,Ν-二異丙基乙基胺（0.109毫升，0.62毫莫 10 耳）於無水DMF (2毫升）之混合物在80°C攪拌5小時， 冷卻至室溫後，將溶劑蒸發並將殘留物溶解在EtOAc， 將此有機層依序用1NHC1、水及鹽水清洗，經由無水 MgS04乾燥，過濾並在真空濃縮，經由製備性TLC純 化後得到{4-氯-2-[4-(2-萘醯基胺基）苄基]-6-吡咯啶-1-基 15 嘧啶-5-基}乙酸甲酯（0.100克，95%產量）之白色粉末。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在{4-氯-2-[4-(2-萘醯基胺基）苄基]-6-吡咯啶-1-基嘧 啶-5-基}乙酸甲酯（0.085克，0.17毫莫耳）於THF (3毫升） 之溶液中加入INNaOH (1.5毫升）並將二相反應混合物 在室溫攪拌45小時後加入Et20，將有機層分離並將殘 20 留的水層冷卻至0°C並用6NHC1中和，將分離的固體 經由吸氣收集並用水清洗，在45°C之高真空下乾燥5 小時後得到{4-氯-2-[4-(2-萘醯基胺基）苄基]-6-吡咯啶-1 -基嘧啶-5-基}乙酸(0.050克，56%產量）。 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ : 1.86 (bs, 4H), 3.59 (bs, -96- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨0x 297 公¾) 1353980 A7 B7 五、發明說明（95) 4H), 3.78 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 7.32 (d, J=9 Hz, 2H), 7.63 (m, 2H), 7.96-8.13 (m, 4H), 8.57 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 12.72 (s, 1H)。
分子量：500.99 5 質譜：501 熔點：196Z°C 活性等級：A 類似於實例3-1揭示之方法，合成表3所列之實例3-2 至3-16化合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1353980 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（96 ) 表3
實例 η 結構 MW 實際 質量 MS mp (°C) 活性 等級 3-2 0 Η〇 1 8 αΎτΝ^Α〇Η ΝγΝ 518.96 518 519 176 Z B 3-3 ο ΗΟ〒Η3 cvVNr^ 543.07 542 543 185 Z A 3-4 ο HO^S (j：H, Ν^Ν CH, 503.01 502 503 132Z A 3-5 又 〇Η3 C 丨 ΝγΝ ^CO 519.00 518 519 144 A -98- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1353980 A7 B7 五、發明說明（97 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實例 U 1# 構 MW 實瞭 質量 MS mp (°C) 1 舌性 等級 3-6 仁1CO 516.99 516 517 172 Z A 3-7 h4v〇 ΝγΝ ^co 515.02 514 515 157Z A 3-8 ο Η〇"η 〒Η3 463.93 463 464 >165 Z A 3-9 Λ CIY^0Me Nf Ν 461.91 461 462 201 Z A -99- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1353980 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
五、發明說明（98 ) 實例\ U Jk 構— MW 1際 質量 MS mp (°C) 活性 等級 3-10 0 ηοΛ r\ ΝγΝ ^C〇 498.97 498 499 >146 Z A 3-11 0 -Λ rCHCH ΝγΝ 503.01 502 503 >90 Z B 3-12 0 ηο^Ν ch3 Ν丫 Ν 八1CO 488.98 488 489 >125 Z A 3-13 Λ r<H C 丨 ΝγΝ 516.99 516 517 >202 Z A -100- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1353980 A7 B7
五、發明說明（99 ) 實例 U 结構 MW 實際 質量 MS mp (°C) 活性 等級 3-14 〇々^OH ^CO 545.00 544 545 >174 Z B 3-15 0 c^O ΝγΝ 497.02 496 497 157 Z A 3-16 Ο ΝγΝ σ 515.40 514 515 108 Z A 實例4-1{2-{4-【(苯胺基羰基)胺基】苄基卜4-氣-6-丨[2-(環戊基胺基)-2-酮基乙基（甲基)胺基1嘧啶-5-基}乙酸 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-101- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1353980 五、發明說明（100 ) 在{2-(4-胺基苄基）-4-氣-6-[[2-(環戊基胺基）-2-酮基乙 基](曱基）胺基]嘧啶-5-基}乙酸曱酯（0.050克，0.11毫莫 耳）於DMF (2毫升）之溶液中加入異氰酸笨酯（0.022毫 升，0.20毫莫耳），在室溫攪拌18小時後，加入EtOAc 5 並將有機層用8%NaHC03及鹽水清洗，經由無水 Na2S04乾燥，過濾並在真空濃縮，將所得的粗產物用 CH2C12及異丙醚碾製，得到{2-{4-[(苯胺基羰基)胺基]苄 基}-4-氣-6-[[2-(環戊基胺基)-2-酮基乙基（曱基）胺基]嘧 啶-5-基]乙酸甲酯（0.055克，87%產量）之白色粉末。 10 在{2-{4-[(苯胺基羰基)胺基]苄基}-4-氣-6-[[2-(環戊基 胺基）-2-酮基乙基（曱基）胺基]嘧啶-5-基]乙酸甲酯（0.047 克，0.083毫莫耳）於THF (3毫升）之溶液中加入1N NaOH (1.5毫升）並將二相反應混合物在室溫攪拌18小 時後加入Et20，將有機層分離並將殘留的水層冷卻至0 15 °C並用6NHC1中和，將分離的固體經由吸氣收集並用 水及異丙醚清洗，在高真空下乾燥5小時後得到{2-{4-[(苯胺基幾'基)胺基]苄基}-4-氣-6-[[2-(環戊基胺基)-2-酮基 乙基（甲基）胺基]嘧啶-5-基]乙酸(0.026克，56%產量）之 白色粉末。 20 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ά : 1.26-1.82 (m, 8H), 3.08 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.81 (s, 2H),3-98 (s, 2H), 4.00-4.18 (m, 1H), 6.95 (t, J=7 Hz, 1H), 7.20 (d, J=9 Hz, 2H), 7.27 (t, J=8 Hz, 2H), 7.35 (d, J=9 Hz, 2H), 7.43 (d, J=8 Hz, 2H), 7.94 (d, J=7 Hz, 1H), 8.61 (d, J=5 Hz, 2H), 12.76 (bs，1H)。 -102- 本紙張尺度過用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
1353980 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（101 )
分子量：551.09 質譜：551 熔點：>153Z°C 活性等級：B 5 類似於實例4-1揭示之方法，合成表4所列之實例4-2 至4-6化合物。 -103- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x 297公釐） 1353980 A7 B7 五、發明說明（102 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表4 實例# 結構 MW 實際: 質量 MS mp (°C) 活性 等級 4-2 〇 ΝγΝ Vx人… H H u 565.08 564 565 >134 Z B 4-3 N 丫N H Vx人』 Η H 579.10 578 579 >146 Z B 4-4 ΝγΝ ViXO Η H 601.11 600 601 >165 Z B 4-5 又 ho^N ch. Tv、 ΝγΝ 419.49 220Z 419 420 B -104- 本紙張尺度適用令國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1353980
A .B 五、發明說明（1 〇3 ) 實例# :结構 MW 實際 質量 MS mp,(°C) 活性 等級 4-6 〇 CH3 ifVN、CH] Nf N 433.51 88-90 433 434 c 10 實例5-1 {4-氯-2-{4-[(環己基甲基)胺基]苄基}-6-丨【2-(環戊基胺基)-2-酮基乙基（甲基）胺基]嘧啶-5-基}乙酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將{2-(4-胺基苄基)-4-氣-6-[[2-(環戊基胺基）-2-酮基乙 20 基](甲基)胺基]嘧啶-5-基}乙酸甲酯（0.150克，0.336毫莫 耳）、環己醛(0.042克，0.370毫莫耳）、醋酸（0.019毫 升，0.336毫莫耳）及三乙醯氧基硼氫化鈉（0.107克， 0.505毫莫耳）於1,2-二氯乙烷（3毫升）之混合物在室溫 攪拌過夜，然後加入水並將混合物用INNaOH中和並 -105- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x 297公釐） A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1353980 五、發明說明（KM) 用二氣甲烷萃取，將合併的有機萃取液依序用水及鹽水 清洗，經由無水MgS〇4乾燥，過濾並在真空濃縮，將 所得的粗產物用製備性TLC層析，得到{4-氣-2-{4-[(環 己基曱基)胺基]苄基}-6-[[2-(環戊基胺基）-2-酮基乙基（曱 5 基）胺基]嘧啶-5-基]乙酸甲酯（0.092克，51%產量）之無定 形固體。 在{4-氣-2-{4-[(環己基曱基)胺基]苄基}-6-[[2-(環戊基 胺基）-2-酮基乙基（曱基）胺基]嘧啶-5-基]乙酸曱酯（0.083 克，0.15毫莫耳）於THF (5毫升）之溶液中加入1N 10 NaOH (2.5毫升）並將所得的混合物在室溫攪拌13小 時，隨後用6NHC1中和，將淬火的反應混合物蒸乾並 將殘留物溶解在EtOH，經由過濾將不溶的無機鹽去除 並將過濾液在真空濃縮，用在CH2C12中的15%EtOH 流洗將所得的粗產物用製備性TLC純化，得到{4-氣-2-15 {4-[(環己基曱基)胺基]苄基} -6-[[2-(環戊基胺基)-2-酮基 乙基（甲基）胺基]嘧啶-5-基]乙酸(0.023克，28%產量）之 無色油。 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ : 0.85-1.32 (m, 4H), 1.48-1.95 (m, 15H), 2.80-3.05 (m, 7H), 3.73 (s, 2H),3-89 (s, 2H), 4.01 (s, 20 2H), 6.51 (d, J=9 Hz, 2H), 6.69 (d, J=7 Hz, 1H), 7.13 (d, J=7
Hz, 2H)。
分子量：528.10 質譜：528 活性等級：D -106- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
1353980 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（l〇5 ) 類似於實例5-1揭示之方法，合成表5所列之實例5-2 至5-5化合物。 表5
-107- 本紙張尺度適用令國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1353980 A7 B7 五、發明說明（丨〇6) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -108-
實例# It 構 MW •實際 質量 -：- MS mp(°C) 活性' 等級 5-3 Η^ΗαΗχ> ΝγΝ 572.11 571 572 >96 c 5-4 ο ΝγΝ Η 548.09 547 548 oil c 5-5 ^ / Η 530.12 529 530 oil D 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x 297公楚） C3 H3
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1353980 A7 B7 五、發明說明（丨〇7) 實例6-1 [4-氣-2-{4-丨(4-氣苯甲醯基)（曱基)胺基1苄基}-6-(二甲胺基) 嘧啶-5-基】乙酸
15 在0C及Ar氣壓下的醋酸酐（0.48毫升，5.13毫莫 耳）中逐滴加入曱酸(0.24毫升，6.31毫莫耳），隨後將混 合物在60°C加熱2小時，冷卻至室溫後，加入THF(1 毫升）及[2-(4-胺基苄基)-4-氣-6-(二甲胺基)嘧啶-5-基]乙酸 甲酯（0.660克，1.97毫莫耳）於THF(1毫升）之溶液，將 20 其攪拌3小時後濃縮至乾，將殘留物溶解在THF並冷 卻至o°c，隨後逐滴加入硼烷二曱基硫複合物直到停止 激烈冒泡，將混合物溫和迴流14小時後冷卻至0°c， 加入甲醇並將混合物在室溫攪拌1小時，隨後加入濃 HC1至pH〜5並持續攪拌30分鐘，在真空將溶劑蒸發， -109- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公坌）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1353980 A7 B7 五、發明說明（1〇8) 將殘留物用水及IN NaOH鹼化，並將水層用Et20萃 取，將合併的有機萃取液經由無水Na2S04乾燥，過濾 並濃縮至乾，用在CH2C12中的5%丙酮流洗將所得的粗 產物在矽膠上經由層析純化，得到{4-氣-6-(二曱胺基)-2-5 [4-(曱胺基）苄基]嘧啶-5-基}乙酸甲酯（0.260克，38%產量） 之乳黃色油。 在{4-氣-6-(二甲胺基)-2-[4-(甲胺基)苄基]嘧啶-5-基} 乙酸甲酯（0.080克，0.23毫莫耳）、1-羥基苯並三唑 (0.043克，0.32毫莫耳）、三乙胺（0.11毫升，0.80毫莫 10 耳）及4-氣苯甲酸(0.043克，0.28毫莫耳）之溶液中在室 溫加入WSCI (0.066克，0.34毫莫耳）並將反應混合物 在室溫攪拌16小時，然後加入EtOAc並將有機層依序 用0.5NHC1、飽和的NaHC03及鹽水清洗，經由無水 Na2S04乾燥，過濾並濃縮至乾，得到粗產物[4-氣-2-{4-15 [(4-氣苯曱醯基)（甲基)胺基]苄基卜6-(二曱胺基)嘧啶-5-基] 乙酸曱酯。 將此粗[4-氣-2- {4-[(4-氣苯甲醯基)（曱基)胺基]苄基}-6-(二曱胺基)嘧啶-5-基]乙酸甲酯溶解在THF (3毫升）並 加入lNNaOH(2毫升），在室溫攪拌24小時，加入 20 Et20並將有機層去除，將殘留的水層用6N HC1酸化至 pH〜5，將分離的固體經由吸氣收集並用水及異丙醚清 洗，在室溫之高真空下乾燥4小時，得到[4-氣-2-{4-[(4-氣苯甲醯基)(曱基)胺基]苄基}-6-(二曱胺基)嘧啶-5-基]乙 酸(0.029克，27%產量）之乳黃色粉末。 -110- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐)
1353980 A7 B7 五、發明說明（l〇9 )
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d : 2.50 (s, 3H), 2.98 (s, 6H), 3.65 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 7.10 (d, J=9 Hz, 2H), 7.20 (d, J=9 Hz, 2H), 7.20-7.27 (bs, 4H), 12.77 (bs, 1H) 〇 分子量：473.36 5 質譜：473 熔點：>68Z°C 活性等級：C 類似於貫例6-1揭不之方法，合成表6所列之實例6 2 至6-3化合物。 10 表6
•2 6·
464.96 464
MS 465 mp(°C) 活性 等級
80 Z
D 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
489.97 489 490
>78 Z
D 本紙張尺度適用中國國家標準7UNS)A4規格：（210x297*^7 1353980 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（no) 實例7-1 {4-(二曱胺基)-6-嗎福啉-4-基-2-[4-(2-萘醯基胺基）苄基1 嘧啶-5-基}乙酸
15 在[2-(4-胺基苄基)-4-氣-6-(二曱胺基)嘧啶-5-基]乙酸 曱酯（0.090 克，0.30 毫莫耳）及 PyBOP (0.187 克，0.36 毫莫耳）於無水DMF (1毫升）在室溫之溶液中加入2-萘 酸（0.062克，0.36毫莫耳），將所得的反應混合物在室 溫攪拌3小時後加入水並將所得的水層用EtOAc萃 20 取，將合併的有機萃取液依序用0.5NHC1、飽和的
NaHC03及鹽水清洗，經由無水MgS04乾燥，過濾並在 真空濃縮，得到{4-氣-6-(二曱胺基)-2-[4-(2-萘醯基胺基） 苄基]嘧啶-5-基}乙酸曱酯之無色油。 將{4-氣-6-(二甲胺基)-2-[4-(2-萘醯基胺基）苄基]嘧啶- -112- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
1353980 A7 一 —___ B7 __^- 五、發明說明（m) 5-基}乙酸甲酯（0.094克，〇_19毫莫荨）及嗎福11 林（〇.048 毫升，0.55毫莫耳）在DMPU (2毫升）之犯合物在15〇〇 之密封管内加熱15小時，冷卻至室溢後’將反應混合 物倒入水中並用EtO Ac萃取，將合併的有機萃取液依 5 序用IN HC1、飽和的NaHC03及鹽水清洗，經由無水 MgS04乾燥，過渡並在真空濃縮，用在CH2C12中的5% EtOAc流洗將所得的粗產物在石夕勝上經由層析純化，得 到{4-(二曱胺基)-6-嗎福啡-4-基-2-[4-(2-萘醯基胺基）苄基] 嘧啶-5-基}乙酸甲酯（0.096克，95%產量）之油。 10 在H_(二曱胺基)-6-嗎福咁-4-基-2-[4-(2-萘醯基胺基） 苄基]嘴啶_5_基}乙酸曱酯（0.09(6克，0.18毫莫耳)於 MeOH P毫升）在室溫之溶液中加入in NaOH (1毫升） 並將所得的混合物在60°C加熱5小時，冷卻至室溫 後，在真空將揮發物去除，並將殘留的水層用Et20清 15洗並用1N HC1酸化，將分離的固體經由吸氣收集並用 水清洗，在真空下乾燥後得到丨4_(二甲胺基)-6-嗎福啉-4-基·2-[4-(2-萘醯基胺基）苄基]嘧啶_5_基丨乙酸(0.059克， 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 64%產量）之白色固體。 'Η NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ : 2.90 (s, 6H), 3.17 (m, 4H), 20 3.43 (s, 2H), 3.65 (m, 4H), 3.86 (s, 2H), 7.34 (d, J=9 Hz, 2H), 7.59-7.68 (m, 2H), 7.72 (d, J=9 Hz, 2H), 7.99-B.10 (m, 4H), 8.56 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 12.20 (bs, 1H) ° 分子量：525.61 質譜：526 -113- 本紙張尺度適財關雜準(CNS)A4祕（210x297公餐）. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1353980 A7 B7 五、發明說明（112) 熔點：218Z°C 活性等級：B 實例7-2 [4,6-雙(二甲胺基)-2-(4-{丨4-(三氟甲基)苯甲醯基丨胺基汗 5 基)嘧啶-5_基1乙酸
將[4_氯_6_(二甲胺基)·2·(4_硝基苄基）嘴啶基]乙酸 曱酯（7.75克，21.25毫莫耳）、二曱基氣化銨(5.20克， 20 63 74毫莫耳）及N,N-二異丙基乙基胺（10.98克，84.98 Φ莫耳）在DMPU (50毫升）之混合物在15CTC之密封管 内加熱15小時，冷卻至室溫後，將深色混合物倒入水 中並用醋酸乙酯萃取，將合併的有機萃取液依序用水及 鹽水清洗，經由無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮後得到粗 -114- 本纸張尺㈣㈣關家標節^ΓΤ祕⑵0χ297公楚）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1353980 A7 A7 B7 五、發明說明（in) 產物之深色油，用含0.1%三乙胺在正己烷中的25%醋 酸乙酯流洗將其在矽膠上經由層析純化，得到[4,6-雙（二 甲胺基)-2-(4-硝基苄基）嘧啶-5-基]乙酸曱酯（5.44克，69% 產量）之紅色油。 5 在[4,6-雙（二曱胺基)-2-(4-硝基苄基）嘧啶-5-基]乙酸甲 酯（5.00克，13.39毫莫耳）於曱醇（150毫升）之溶液中加 入在碳上的鈀（10% Pd，0.50克）並將所得的黑色懸浮液 在室溫之氫氣壓下攪拌10小時，將反應混合物經由 Celite柱過濾並將過濾液在真空濃縮後得到[2-(4-胺基苄 10 基)-4,6-雙（二曱胺基)嘧啶-5-基]乙酸甲酯（4.53克，98%產 量）。 在[2-(4-胺基苄基)-4,6-雙(二曱胺基)嘧啶-5-基]乙酸曱 酯（4.00克，11.65毫莫耳）於二氣曱烷（120毫升）之溶液 中加入4-三氟甲基苯甲醯氣(2.92克，13.98毫莫耳）及 15 三乙胺（3.54克，34.94毫莫耳），在室溫攪拌1小時 後，將反應混合物分配在水及氣仿中並將水層用氣仿萃 取，將合併的有機萃取液用水及鹽水清洗，經由無水硫 酸鈉乾燥，過濾並濃縮後得到粗產物之黃色固體，將其 從曱醇再結晶後得到[4,6-雙(二曱胺基)-2-(4-{[4-(三氟曱 20 基）苯甲醯基]胺基}苄基)嘧啶-5-基]乙酸曱酯（4.34克， 73%產量）之白色固體。 在[4,6-雙（二曱胺基)-2-(4-{[4-(三氟曱基）苯曱醯基]胺 基}苄基）嘧啶-5-基]乙酸曱酯（4.34克，8_42毫莫耳）於曱 醇中的20%四氫呋喃（100毫升）之溶液中加入1N氫氧 -115- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1353980 A7 B7 五、發明說明（I 14 ) 化鈉溶液（25毫升），將所得的混合物在迴流溫度下迴流 5小時後，在真空經由旋轉蒸發將揮發物去除，將殘留 的水層用乙醚清洗並在0°C用1N氫氣酸中和，經由吸 氣將分離的沈澱物收集並用冷水清洗，從曱醇再結晶後 5 得到[4,6-雙（二甲胺基)-2-(4-{[4-(三氟曱基）苯甲醯基]胺基} 苄基）嘧啶-5-基]乙酸(3.86克，81%產量）之無色針狀物。 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ : 3.29(s, 12H), 3.44 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 7.33 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.66 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.90 (d, J=8.2 Hz, 2H), 8.13 (d, J-8.2 Hz, 2H), 10.28 (s, 1H), 10 12.02 (s, 1H) 〇 分子量：501.51 質譜：502 (M+H)+
熔點：200Z°C 活性等級：A 15 類似於實例7-1揭示之方法，合成表7所列之實例7-2 至7-30合物。 -116- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS>A4規格（210 x 297公釐）
A7 1353980 五、發明說明（m) 表7
實例# 結構 MW 實際 質量 MS mp (°C) 活性 等級 7-3 〇 CH3 3/n_1iYN'CH3 H]C 483.58 483 484 200 Z « B 7-4 Ο HO^S 〒H3 c>nrVN、 N 丫N 509.61 509 510 154 Z B 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 格 規 4 )A s) N (c 準 標 家 國 國 中 用 適 度 尺 張 紙 -117- 公 97 1353980 A7 B7 五、發明說明（η6) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實例# MW 實際 質量 MS mp (°C) 活性 等級 7-5 1 ΗΟ^^ι 〒H3 ChtV、 ^00 523.64 523 524 149 Z B 7-6 0 3 >、/Ν、 HjC Ύ\ί CHj ΝγΝ 502.40 501 502 193Z A 7-7 h/A Hfi \ Ύ CHj ΝγΝ 459.55 459 460 172Z A 7-8 0 h/、。' Ηϊ〇"νΥιΓ n"CHj ΝγΝ 494.00 493 494 162 A 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x 297公釐） -]18- 1353980 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（1 17 )
實例# 結構 MW 貪際 質量 MS mp (°C) 活性 等級 7-9 OH Γλ\ N丫N 510.60 510 511 131-133 C 7-10 OH N 丫N 520.04 520 521 146-149 A 7-11 OH N 丫N 485.59 485 486 151-153 B 7-12 、nyV、 N 丫N 527.55 527 528 144-147 B -119- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1353980 A7 B7 五、發明說明（1 i 8 例 實
MW MS mp (°C)活性 等绍
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1353980 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ". A 7 . B7 五、發明說明（！！9)
實例# . 結構 MW 货際 質量 MS mp(°C) 活性— 等級 7-17 〇 ?Η3 〇vV、 V N丫N 526.60 526 527 205-207 D 7-18 CH3 〇nyV、 V ΝγΝ 510.00 509 510 216- 218z C 7-19 1 〒Η3 〇nyV、 N^N 544.44 543 544 196-198 B 7-20 X 斤 H3 〇〇WN^ F 543.55 543 544 212- 213z B -121- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1353980 A7 B7 五、發明說明（12〇) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實例# MW fit— 質量 MS mp (°C) k性 等級 7-21 〇 CH3 501.59 501 502 129-132 B 7-22 551.65 551 552 192-194 D 7-23 、nyV、ch3 ΝγΝ 551.65 551 552 123-125 B 7-24 〇X N 丫N 551.65 551 552 137-140 A -122- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1353980 A7 B7 五、發明說明（m) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 」實例# 结構 MW 實際 質量 MS mp (°C) 3性 等級 7-25 0 CH3 〇nyV、 V N丫 N 531.62 531 532 192- 195z A 7-26 o H0 1 ^ 〇〇iV、 V N丫N 505.58 505 506 172-175 D 7-27 H0 1 〇〇yV、 ΝγΝ 531.62 531 532 125-128 A 7-28 OH ^YV^ch, N 丫N 477.54 477 478 132-135 c -123- 本紙張尺度適用令國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1353980
____ B7 五、發明說明（m) 實例# 結構 MW 實際 質量 MS mp (。〇 活性 等级 一---— 7-29 OH N丫 N 494.00 493 494 140-142 B ^.............^ 7-30 〇 HO 1 ?Ηί 〇vV、 ΝγΝ 493.54 493 494 197-198 C :__-^^ [4-氣-6-甲基-2-(4-硝基苄基)嘧啶-5-基1乙酸甲酯
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將2-(4-硝基笨基）乙基咪唑醯胺鹽酸鹽（0.22克，h() 毫莫耳）、乙醯基琥珀酸二曱酯（0.19克，1.0毫莫界）及 曱醇鈉（0.07克，1.3毫莫耳）於MeOH (10毫升）之混•合 物迴流1 5小時，冷卻至室溫後，經由吸氣收集分離的 -124- 本纸張尺度週W中國國家標準(CNS)A4蜒格（；M〇x297公楚） 1353980 A7 B7 五、發明說明（123) 固體並添加至亞硫醯氣（0.65毫升，8.9毫莫耳）於MeOH (7.5毫升）之預先形成的溶液，將所得的混合物迴流16 小時後冷卻至室溫，加入丙酮並經由吸氣將沈澱的固體 收集，用丙酮清洗並在高真空乾燥4小時，得到[4-羥 5 基-6-甲基-2-(4-硝基苄基）嘧啶-5-基]乙酸甲酯（0.12克， 38%產量）之白色固體。 將[4-羥基-6-曱基-2-(4-硝基苄基）嘧啶-5-基]乙酸曱 酯（1.59克，5.0毫莫耳）及Ν,Ν-二曱基苯胺（0.56毫升， 4.4毫莫耳）於P0C13 (2.33毫升，25毫莫耳）之溶液迴流 10 14小時，冷卻至室溫後，將反應混合物倒入冰冷的飽 和K2C03,將所得的水層用EtOAc萃取，將合併的有 機萃取液用鹽水清洗，經由無水MgS04乾燥，過濾並 在真空濃縮，將所得的粗產物用在正己烷中的20% EtOAc流洗在碎膠上層析，得到[4-氣-ό_甲基-2-(4-石肖基 15 苄基）嘧啶-5-基]乙酸曱酯（0.54克，32%產量）之白色粉 末。 實例8-1 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 Η-甲基-2-丨4-(2-萘醯基胺基）苄基】-6-吡咯啶-1-基嘧啶-5-基}乙酸
-125-
本紙張尺度適用+國國家標準(CNS)A4規格（ 210 x 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1353980 A 7 B7 五、發明說明（l24) η Ο
將[4-氯-6-曱基-2-(4-硝基苄基）嘧啶-5-基]乙酸曱酯 (0.45克，1.3毫莫耳）及吡咯啶（0J3毫升，1.6毫莫耳） 在DMF (10毫升）在室溫之溶液中加入三乙胺（0.22毫 10 升，1.6毫莫耳）並將所得的混合物在85°C攪拌13小 時，冷卻至室溫後，將反應混合物倒入水中並用醋酸乙 酯萃取，將合併的有機萃取液用飽和的NaHC03及鹽水 清洗，經由無水MgS〇4乾燥，過遽並在真空濃縮，將 如此所得的粗產物用在CH2C12中的50% EtOAc流洗將 15 其在矽膠上層析，得到[4-甲基-2-(4-硝基苄基）-6-吡咯啶-1-基嘧啶-5-基]乙酸甲酯（0.40克，80%產量）之白色粉 末。 在[4-曱基-2-(4-硝基苄基）-6-吡咯啶-1-基嘧啶-5-基]乙 酸甲酯（0.074克，0.20毫莫耳）於無水THF (2毫升）之溶 20 液中加入Pd/C (10% Pd，0.050克）並將所得的黑色懸浮 液在氫氣壓下攪拌，經1小時後，將反應混合物經由 Celite過濾並將過濾液在真空濃縮後得到[2-(4-胺基苄 基）-4-曱基-6-»比咯啶-1-基嘧啶-5-基]乙酸曱酯。 在[2-(4-胺基苄基）-4-甲基-6-°比咯啶-1-基嘧啶-5-基]乙 -126- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（ 210 x 297公釐）
A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製· 1353980 五、發明說明（l25) 酸曱酯（0.034克，0.10毫莫耳）於THF (1毫升）在室溫之 溶液中加入PyBOP (0.052克，0.10毫莫耳）、2-萘酸 (0.019克，0.11毫莫耳）及Ν,Ν-二異丙基乙基胺（0.017 毫升，0.10毫莫耳），在室溫攪拌17小時後，將反應混 5 合物倒入水中並用EtOAc萃取，將合併的有機萃取液 經由無水MgS04乾燥，過濾並在真空濃縮，將殘留物 用在CH2C12中的60% EtOAc流洗將其在矽膠上層析， 得到{4-甲基-2-[4-(2-萘醯基胺基）苄基]-6-吡咯啶-1-基嘧 啶-5-基}乙酸曱酯（0.018克，36%產量）之黃色油。 10 在{4-甲基-2-[4-(2-萘醯基胺基）苄基]-6-吡咯啶-1-基 嘧啶-5-基}乙酸甲酯（0.018克，0.04毫莫耳）於THF (1毫 升）在室溫之溶液中加入lNNaOH(0.5毫升），將所得的-二相混合物在60°C攪拌13小時，冷卻至室溫後，加入 Et20並將有機層去除，將殘留的水層用6NHC1酸化， 15 經由吸氣將分離的固體收集並用水清洗，在高真空乾燥 4小時後得到{4-曱基-2-[4-(2-萘醯基胺基）苄基]-6-吡咯 啶-1-基嘧啶-5-基}乙酸(0.006克，37%產量）之白色固 體。 'H NMR (300 MHz, DMS0-d6) 5 : 1.86 (bs, 4H), 2.29 (s, 3H), 20 3.60 (bs, 4H), 3.71 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 7.35(d, J=8 Hz, 2H), 7.60-7.67 (m, 2H), 7.75 (d, J=8 Hz, 2H), 8.00-8.10 (m, 4H), 8.56 (s，1H)，10.40 (s, 1H), 12.73 (bs, 1H)。 分子量：480.57 質譜：481 -127- 本紙張尺度適用争_國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐)
A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1353980 五、發明說明（126)
熔點：184Z°C 活性等級：A 類似於實例8-1揭示之方法，合成表8所列之實例8-2 至8-11化合物。 -128- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐）
1353980 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（m) 表8
實例# 結構 MW 實際 質量 MS mp (°C) 活性 等級 8-2 〇 ΝγΝ 499.40 498 499 196 Z A 8-3 ο ΗΟ^^ι CH3 叩丫V、 N 丫N 454.53 454 455 207Z A 8-4 8 HO η CH3 ΗΆ、η3 丫 473.36 472 473 197Z A -129- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1353980 ΑΊ Β7 五、發明說明（128) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實例# Έ — 構 MW 質量 MS mp (°C) 7i-f± 等級 8-5 〇 HO 1 ?Hj 叫yV、 430.51 430 431 197Z A 8-6 χ HO^^| CH3 H〜^YN、ch3 ΝγΝ 484.56 484 485 128-131 A 8-7 X CHj H3C、0^irS^N、CHi 502.50 502 503 126-128 A 8-8 i HO^^j CH, h3c^PYN"ch3 Νγ>Ν 468.56 468 469 148-150 A -130- 本紙張尺度適用令國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1353980 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
五、發明說明（129 ) 實例# 頁構 MW im 質量 MS mp (°C) 活怡 等紹 8-9 0 HO 八^ CH3 h3c^Y"^N、ch3 ΝγΝ 486.50 486 487 153-155 A 8-10 OH iHj HjC 111 N"CH3 ΝγΝ W€0 482.59 482 483 158-160 B 8-11 OH h3c 入|^YN、ch, N 丫N 500.53 500 501 145-148 B -131- 本紙張尺,度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1353980 五、發明說明（丨 實例9-1 丨2-(4_{丨(芊氧基)毅基】胺基}苄基)_4·(二甲胺基)碟咬-5-基1 乙酸
10 在[2_(4_胺基苄基H-(二甲胺基)。密啶_5·基]乙酸曱酯 (1.50克，4.99毫莫耳）於吡啶（1.21毫升）及二氣甲烷（2〇 毫升）之混合物中加入氯甲酸苄酯（1.07毫升，7.49亳莫 耳），在室溫攪拌14小時後，將反應混合物在真空濃 縮，將殘留物在矽膠上層析（NH矽膠，己烷/乙酸乙黯 15 2:1)，得到[2_(4_{[(苄氧基)羰基]胺基}苄基)-4-(二甲胺基) 嘧啶-5-基]乙酸曱酯（1.99克，92%)。 在[2-(4-{[(苄氧基)羰基]胺基}苄基)_4_(二曱胺基)喷 啶-5-基]乙酸甲酯（1.51克，3.48毫莫耳）於四氫呋喃（8毫 升）及甲醇（15毫升）之混合物中加入in Na〇ri水溶液（5 20毫升），將反應混合物在室溫攪拌20小時後在減壓下濃 縮，將殘留物用1N氫氯酸中和並在減壓下濃縮，將此 殘留物洛解在氣仿/甲醇（10:1)並經過濾將不溶物去除， 將過濾液在減壓下濃縮將殘留的固體用乙腈/乙醇 (10:1)再結晶，得到[2-(4-{[(苄氧基）羰基]胺基}苄基）_4_
-132- 1353980 A7 B7 五、發明說明（131 ) (二甲胺基）嘧啶-5-基]乙酸（1.14克，78%)之白色固體。 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ : 3.02 (s, 6H), 3.62 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 7.21 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.31-7.42 (m, 7H), 7.94 (s, 1H), 9.64 (s, 1H)，12.5 (s, 1H)。 分子量：420.47 質譜：421 (M+H)+ 熔點：101-104°C 活性等級：B 實例9-2 10 {4-(二甲胺基)-2-丨4-({[(4-氟苄基)氧基】羰基}胺拳)苄基1嘧 啶-5-基}乙酸 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
αχ 在[2-(4-胺基苄基)-4-(二甲胺基)嘧啶-5-基]乙酸甲酯 (400毫克，1.33毫莫耳）於吡啶（0.43毫升）及二氣甲烷(5 -133- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS>A4規格（210x297公楚） 1353980 A7 B7 五、發明說明（132 ) 毫升）之混合物中在o°c加入氣曱酸笨酯（0 25毫升， 2.00毫莫耳），將反應混合物在室溫攪拌15小時，在減 壓下濃縮，粗胺基甲酸苯酯產物（也就是(4_(二甲胺基)_2-{4-[(苯酯基）胺基]苄基}嘧啶-5-基）乙酸甲酯）不再純化而 5 用於下一個反應。 將（4-(二甲胺基)_2-{4-[(苯§旨基)胺基]爷基}喂咬_5_基） 乙酸曱酯（100毫克，0.24毫莫耳）及4-氟苄醇(60毫克， 〇·48毫莫耳）於Ν,Ν-二異丙基乙基胺（0·17毫升，〇 95毫 莫耳）及四氫吱喃（2耄升）之混合物迴流24小時，冷卻 10至室溫後，將反應混合物在減壓下濃縮，將殘留物經由 製備性TLC (氣仿/甲醇30:1)純化，得到(二曱胺基 2- [4-({[(4·氟+基）氧基]羰基}胺基)午基]鳴咬_5_基}乙酸甲 酯（45毫克，42%)。 在{4-(二甲胺基)-2-[4-({[(4-氟苄基)氧基]羰基}胺基） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15苄基]嘧啶-5-基丨乙酸曱酯（45毫克，〇.1〇毫莫耳）於四氫 咬喃（0.5耄升）及甲醇(0.5毫升)之混合物中加入in NaOH 水溶液(0.2毫升），將反應混合物在室溫攪拌2〇小時並在 減壓下濃縮，將殘留物用1N氫氯酸中和並在減壓下濃 縮，將此殘留物溶解在氣仿/甲醇（1〇:1)並經過濾將不溶 20物去除，將過濾液在減壓下濃縮後得到{4-(二甲胺基)-2-[4_({[(4-氟+基）軋基]幾基}胺基)+基]鳴咬_5_基}乙酸(35 毫克，80%)之乳黃色固體。 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ : 3.06 (s, 6Η), 3.66 (s, 2H), 3- 88 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 7.22 (d, J=8.5 Hz, 4H), 7.36 (d, -134- 不紙張尺度適w r關家標準(CNS)M規格（2⑴x 297公沒了 1353980 A7 B7 五、發明說明（m) J=8.5 Hz, 2H), 7.47 (dd, J=8.5, 8.5 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 12.6 (s, 1H)。 分子量：438.46 質譜：439 (M+H)+
5 熔點：95-97°C 活性等級：A 類似於實例9-1或9-2揭示之方法，合成表9所列之 實例9-3至9-8化合物。 表9 -裝， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-135- 計· .線. 本紙張尺度適用+國國家標準(CNS)A4規格（210x 297公釐） 1353980 A7 B7 五 '發明說明（134) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實例.# MW 實際 質量 MS mp (°C) 活性+ 等級. 9-4 〇 (fV、 Nf N Λχ又^ .H ΧΛ. 465.47 465 466 145Z B 9-5 ο HO^N CHj h,c"°^Tt n"CHs N 丫N 464.53 « 464 465 88-90 D 9-6 叉 CH, h3c^^YN、ch3 448.53 448 449 120-123 D 9-7 OH H3CX0^S h，nyV、 N 丫N W〇-〇 463.53 463 464 100 A -136- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨0x197公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1353980 A7 B7 五、發明說明（m)
實例# 結構 MW 實際 質量 MS mp(°C) 活性 等級 9-8 0 HO 1 ?Hl Ν 丫Ν 488.47 488 489 91-93 A 實例10 10 {4,6-二氯-2-【4_(2-萘醯基胺基）苄基]嘧啶_5_基}乙酸
在{4,6-二氣-2-[4-(2-萘醯基胺基）苄基]嘧啶-5-基}乙酸 甲酯（0.048克，0.10毫莫耳）於THF (1.5毫升）在室溫之 溶液中加入lNNaOH(l毫升），在室溫攪拌16小時後， 20 將反應混合物倒入水中並用EtOAc清洗，將水層用1N HC1酸化並用EtOAc逆萃取，將合併的有機萃取液用鹽水 清洗，經由無水MgS04乾燥，過濾並在真空濃縮，將殘 留物用含0.5% AcOH在CH2C12中的10% THF流洗在矽膠 上層析，得到{4,6-二氯-2-[4-(2-萘醯基胺基）苄基]嘧啶-5- -137- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x 297公釐.)
1353980 A7 B7 五、發明說明（丨36) 基}乙酸(0.007克，15%產量）之白色固體。 'Η NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 : 3.87 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 7.31 (d, J=9 Hz, 2H), 7.59-7.68 (m, 2H), 7.78 (d, J=9 Hz, 2H), 7.97-8.10 (m, 4H), 8.57 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 13.03 (bs, 5 1H)。 分子量：466.33 質譜：466 熔點：230Z°C 活性等級：A 10 實例11 .訂· N-(4-{【5-(2-胺基-2-嗣基乙基)-4-氣-6-(二甲胺基)啦咬-2-基1 曱基}苯基)-2-萘醯胺 /ocl Η
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4 在{4-氣-6-(二曱胺基)-2·[4-(2-茶驢基胺基）午基]嗔贫-5-基}乙酸(0.940克，1.98毫莫耳）於THF (18毫升）之溶 液中加入1,1’-羰基二咪唑（0.353毫克，2.18毫莫耳），將 反應混合物在室溫攪拌2小時後加入氨水溶液(28% ΝΗ3, -138- 本紙張尺度適用+國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1353980 A7 B7 五、發明說明（137 ) 0.94毫升），在室溫攪拌16小時後，將反應混合物分配在 EtOAc及水中並將分離的有機層用鹽水清洗，經由無水 Na2S04乾燥，過濾並在真空濃縮，將殘留物通過短矽膠 柱，經由PS-碳酸鹽樹脂去除酸性雜質，得到N-(4-{[5-(2-5 胺基-2-酮基乙基)-4-氣-6-(二曱胺基)嘧啶-2-基]曱基}苯基)-2-萘醯胺之白色固體（0.670克，71%產量）。 !H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 : 3.05 (s, 6H), 3.54 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.31 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.62-7.65 (m, 2H), 7.74 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.00-8.06 (m, 3H), 10 8.07-8.09 (m，1H)，8.57 (s, 1H)，10.37 (s，1H)。 分子量：473.96 質譜：474 熔點：189-190°C 活性等級：B 15 實例12 N-(4-{[4-氣-5-(氰基甲基)-6-(二甲胺基)嘧啶-2-基】甲基}苯 基)_2_萘醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
c
139- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1353980 7 A7 B7 五、發明說明（138) 在N-(4-{[5-(2-胺基-2-酮基乙基)-4-氣-6-(二曱胺基)嘧 啶-2-基]甲基}苯基)-2-蓁醯胺（0_360克，0.76毫莫耳）於 吡啶（15毫升）在室溫之溶液中逐滴加入三氟醋酸酐 (0.161毫升，1.14毫莫耳），將所得的反應混合物在室溫 5 攪拌15小時，在真空將揮發物去除並將殘留物分配在 EtOAc及飽和的氣化銨水溶液中，將分離的有機層用鹽水 清洗，經由無水Na2S04乾燥，過濾並在真空濃縮，將所 得的粗產物用在CHC13中的20% EtOH流洗經由矽膠層析 法純化，得到N-(4-{[4-氯-5-(氰基曱基)-6-(二曱胺基)嘧 10 啶-2-基]曱基}苯基)-2-萘醯胺之無定形固體（0.345克， 100%)。 'H NMR (500 MHz, DMS0-d6) (5 : 3.13 (s, 6H), 3.68 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 7.41 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.56-7.63 (m, 4H), 7.90-7.97 (m，5H)，8.37 (s, 1H)。 15 分子量：455.95 質譜：456 熔點：無定形固體 活性等級：C 實例13 20 N-(4-{[4-氣-6-(二曱胺基)-5-(1Η-四唑-5-基曱基)嘧啶-2-基] 曱基}苯基)-2-萘醢胺 -140- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x 297公釐）
A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1353980 B7 五、發明說明（139)
將含N-(4-{[4-氣-5-(氰基曱基)-6-(二甲胺基)嘧啶-2-基] 10 曱基}苯基)-2-萘醯胺（0.279克，0.61毫莫耳）、疊氮化鈉 (0.159克，2.44毫莫耳）、二溴化鋅（0.345克，1.55毫莫 耳）、2-丙醇(2.7毫升）、水(4毫升）及1，4-二呤烷（5毫升) 之溶液在迴流下加熱24小時，冷卻至室溫後，加入 EtOAc (4毫升）並持續攪拌2小時，將所得的混合物倒 15 入水中並經由吸氣收集如此形成的沈澱物，用水及 MeOH清洗，在真空乾燥後得到N-(4-{[4-氯-6-(二曱胺 基)-5-(1Η-四唑-5-基曱基)嘧啶-2-基]曱基}苯基)-2-萘醯胺 之淡米黃色固體（0.095克，31%)。 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ : 2.95 (s, 6H), 3.93 (s, 2H), 20 4.14 (s, 2H), 7.32 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.16-7.64 (m, 3H), 7.74 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.00-8.03 (m, 3H), 8.07-8.09 (m, 2H), 8.56 (s, 1H)。 分子量：498.97 質譜：499 -141- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐)
1353980 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（140 )
熔點：280Z°C 活性等級：A -142- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS}A4規格（210x297公釐）

Claims (1)

135-3380- 公告本 Ίηη η A8 ΒΓ 專利申請案第93111323號 ROC Patent Application No.93111323 修正後無劃線之申請專利範圍替換本-附件(二) _Amended Claims in Chinese - EncUID 申請專利範圍 · (民國100年7月2S曰送呈） (Submitted on July 25,2011) 1.一種式（I)之嘧啶衍生物，其互變異構物及立體異構物形 式或鹽類：
(0 5 其中 R1代表氫，
Υ Η 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 或 其中 η代表0至6之整數； -Qi-代表-ΝΗ-、-N(C〗-6 烷基)-或 Y代表氩、C〗_6烷基、視需要經C,-6烷基取代之C3_8 環烷基、經苯稠合之C3_8環烷基、芳基或雜芳 -143 -本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A B c D 1353980 六、申請專利範圍 基，其中該芳基及雜芳基在一個可以取代的位 置視需要經一或多個選自包括氰基、鹵基、硝 基、脈基、B比洛基、胺續酿基、Cl _6烧基胺基 磺醯基、二(Q.6烷基)胺基磺醯基、苯氧基、苯 5 基、胺基、Cl.6烧基胺基、二(Ci-6烧基）胺基、 Ci .6烧醋基、Ci-6院酿基、Ci.6烧酿基胺基、胺 基曱醯基、Cu烷基胺基甲醯基、二(Cw烷基) 胺基甲醯基、CN6烷基磺醯基、視需要經單-、 二-或二-画基取代之Ci _6烧基、視需要經早-、 10 二-或二基取代之Cl 烧氣基及視需要經早_ 、二-或三-齒基取代之Cu烷硫基之取代基取 代， 或經1，3-二氧戊環稠合之芳基； R2代表氫或C1.6烧基； 15 R3代表鹵基、視需要經單-、二-或三-鹵基取代之（：,_6烷氧 基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 'N、 .R35 20 其中
R30 /N0<3C 或
r3c 1133及R3b獨立地代表C3_8環烷基、或CN6烷基其中 C1 -6烧基視需要經幾基、C3-8環烧基、胺績酿 基、Cl-6烧基胺靖酿基、芳基取代之Ci烧基 144 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1353980 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 胺續酿基、Ci_6烧基胺續酿基、二(Cl.6烧基)胺 績酿基、C3.8環烧基胺續酿基、C3-8雜環幾基、 Ci-6院基胺基、二(Cl-6貌基)胺基或Ci_6院氧基 取代， 5 q代表1至3之整數， R3e代表氫、羥基、羧基、或視需要經羥基、羧基或 (笨基取代之Cm烷基)胺磺醯基取代之Ci-6烧 基； Xa 代表-Ο-、-S-或-N(R3d)-、 10 其中 R3d代表Cm烷基； R4代表氫、鹵基、Cm烷氧基、二(Cw烷基)胺基或視需要 經Cw烷氧基或單-、二-或三-鹵基取代之（：丨.6烷基； R5代表氫或Cw烷基；且 15 R6代表羧基、醯胺基、腈或四唑基。 2.根據申請專利範圍第1項式(I)之嘧啶衍生物，其互變 異構物及立體異構物形式或鹽類，其中 R1代表 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Λ^ηΥ X^y 丫。啦 i . · ，或0 Η 20 其中 η代表0至2之整數； _Qi·代表-ΝΗ-、-N(Ci.6 烧基)_或_〇_， Y代表Cw烷基、視需要經Cw烷基取代之c3_8環烷 -145 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1353980 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 基、經選自包括茚基及四氫萘基的苯稠合之 c3_8環烷基、選自包括苯基及萘基之芳基、或 選自包括吲哚基、喳咁基、苯並呋喃基、呋 喃基、吭基及吡啶基之雜芳基，其中該芳基 5 及雜芳基在一個可以取代的位置視需要經一或 多個選自包括氰基、鹵基、琐基、吼11 各基、胺 績酿基、Ci_6烧基胺基續酿基、二(C!-6烧基)胺 基確醯基、苯氧基、苯基、Ci-6烧基胺基、二 (Ci_6烧基）胺基、Ci_6烧自旨基、Ci.6烧醯基胺 10 基、胺基曱醯基、CN6烷基胺基曱醯基、二(Cu 烷基)胺基甲醯基、Cw烷基磺醯基、視需要經 單-、二-或三-鹵基取代之C丨_6烷基、視需要經 早-、二-或二-鹵基取代之Cl-6烧氧基及視需要 經單-、二-或三-鹵基取代之CN6烷硫基之取代 15 基取代， 或經1,3-二氧戊環稠合之芳基；且 R2代表氫。 3.根據申請專利範圍第1項式⑴之嘧啶衍生物，其互變 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 異構物及立體異構物形式或鹽類，其中 20 R3代表視需要經單-、二-或三-鹵基取代之CN6烷氧基，
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1353980 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 1133及R3b獨立地代表視需要經羧基、羥基、C3.8環烷 基、胺續酿基、Cl _6烧基胺績酿基、二(Cl.6烧 基）胺續酿基、C3-8環烧基胺績酿基、C3.8雜環 数基、Ci-6院基胺基、二(Ci-6烧基)胺基或Ci_6 5 烧氧基取代之C1-6烧基， R3e代表氫、羥基、羧基、或視需要經羥基、羧基或 (苯基取代之Cw烷基)胺磺醯基取代之（：μ6烷 基；且 Xa 代表-Ο-、-S-或-N(R3d)-、 10 其中 R3d代表Cw烷基。 4. 一種式（I-i)之嘧啶衍生物，其互變異構物及立體異構物 形式或鹽類，其中 (W) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 RS〜 V 15 其中 R1代表氫， -147 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1353980 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍
kY X^Y '4fpY h^Y ，•或 丫卞 其中 η代表0至2之整數； -Qr代表-ΝΗ-、-Νβκ 烷基)-或-0-; 5 Υ代表苯基、萘基、吲哚基、喳啉基、苯並呋喃 基、呋喃基或σ比啶基，其中該苯基、萘基、 吲哚基、喳啉基、苯並呋喃基、呋喃基或吡 啶基在一個可以取代的位置視需要經一或兩個 選自包括氰基、鹵基、硝基、苯氧基、苯基、 10 視需要經早-、二-或二-鹵基取代之Cl-6烧基、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 視需要經單-、二-或三-i基取代之C,_6烷氧基 及視需要經單-、二-或三-鹵基取代之Ci_6烷硫 基之取代基取代； R2代表氮或C1 -6烧基； 15 R3代表
?3a R3。 -148 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1353980 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 其中 1133及R3b獨立地代表C3_8環烷基、或視需要經（：3_8環 院基、胺續酸基、Cl _6烧基胺續酿基、苯基取 代之Ci _6烧基胺續酿基、Ci _6烧基胺續酿基、 5 二(Ci_6烧基)胺續感基、C34環烧基胺續酿基、 c3_8雜環羰基、Q_6烷基胺基、二(CN6烷基)胺 基或Ci-6烧氧基取代之Ci.6烧基， R3e代表氫、羥基、羧基、或視需要經羥基、羧基或 (苯基取代之CN6烷基）胺磺醯基取代之Cu烷 10 基； R4代表氫、氣、演、Ci-6烧氧基、二(Ci-6烧基)胺基或Ci.6 烧基； R5代表氫或甲基； R6代表缓基或四。坐基。 15 5.根據申請專利範圍第1項式(I)之嘧啶衍生物，其互變 異構物及立體異構物形式或鹽類，其中該式(I)之嘧啶衍生 物是選自包括： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 {4-氣-6-(二甲胺基)-2-[4-(2-萘醯基胺基）苄基]-5-嘧啶基} 乙酸； 20 {4-氣-6-{甲基[2-酮基-2-(1-吡咯啶基）乙基]胺基}-2-[4-(2- 萘醯基胺基)苄基]-5-嘧啶基}乙酸； {4-氣-6-[[2-(異丙胺基)_2_酮基乙基](甲基）胺基]-2-[4_(2-萘 醯基胺基）苄基]-5-嘧啶基}乙酸； {4-氯-6-[[2-(環己胺基)-2-酮基乙基](甲基)胺基]-2-[4-(2-萘 -149 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1353980 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 醯基胺基）苄基]-5-嘧啶基}乙酸； {2-[4-(2-苯甲醯基胺基）苄基]-4-氯-6-[[2-(環戊胺基)-2-_ 基乙基](曱基）胺基]-5-嘧啶基}乙酸； {4-氣-2-{4-[(環己基乙醯基）胺基]苄基卜6_[[2-(環戊胺基)-5 2-_基乙基](曱基)胺基]-5-嘧啶基}乙酸； (4-氣-6-[[2-(環戊胺基)-2-酮基乙基](曱基)胺基]_2_{4_[(3_苯 基丙醯基)胺基]苄基}-5-嘧啶基）乙酸； [4-氯-6-[[2-(環戍胺基)-2-酮基乙基](甲基)胺基]_2_(4-{[(4-曱基苯基）乙酿基]胺基}午基)-5·喷咬基]乙酸； 10 (4-氣-6-[[2-(環戊胺基)-2-酮基乙基](甲基)胺基]_2_《4-[(2->4 口林基羰基)胺基]苄基}-5-嘧啶基）乙酸； [4-氣-6-[[2-(環戊胺基）-2-酮基乙基](曱基）胺基]_2·(4-{[(2E)-3-苯基-2-丙烯醯基]胺基}节基)_5_嘲π定基]乙酸； {4-氣-2-{4-[(4-氯苯甲醯基）胺基]苄基卜環戊胺基)_ 15 2-酮基乙基](曱基)胺基]-5-嘧啶基}乙酸； H-氣-6-[[2_(環戊胺基)-2-酮基乙基](曱基)胺基]_2_{4_[(3 4_ 二氯苯甲醯基)胺基]爷基}-5-喷。定基}乙酸； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 {4-氣-6-[[2-(環戊胺基)-2-酮基乙基](甲基）胺基]_2_{4-[(4-甲氧基苯甲醢基)胺基]辛基}-5-咳。定基}乙酸； 20 Η-氣-6-[[2-(環戊胺基)-2-酮基乙基](甲基）胺基]_2_{4_[(4_ 甲基苯甲醢基)胺基]爷基}-5-喷咬基}乙酸； 氣-6-[[2_(環戊胺基)_2_酮基乙基](甲基)胺基] 醯基胺基）午基]-5-喷咬基}乙酸； {2-{4-[(1-苯並呋喃基羰基)胺基]苄基卜4_氣_6_[[2_(環戊 -150 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2i〇x297公釐） !35398〇 A8 B8 C8 D8 A、申請專利範圍 胺基)-2-酮基乙基](甲基)胺基]-5-嘧啶基}乙酸； {4-氣-6-[[2-(環戊胺基)-2-酮基乙基](甲基)胺基] 吲哚-2-羰基）胺基]苄基}-5-嘧啶基}乙酸； {4_氯-2-{4-[(4-氰基苯曱醢基）胺基]苄基}-6-[[2-(環戊胺 5 基)-2-酮基乙基](甲基)胺基]-5-嘧啶基丨乙酸； {4-氣-6-[[2-(環戊胺基)-2-1¾基乙基](甲基)胺基]-2-{4-[(2 3 二氫-1H-茚-2-基乙醯基)胺基]苄基}-5-嘧啶基}乙酸； [4-氣-6-[[2-(環戊胺基)-2-酮基乙基](甲基）胺基]-2-(4-丨[(3、 苯氧基苯基）乙醯基]胺基}苄基)-5-嘧啶基]乙酸； 10 [4-氣-6-[[2-(環戊胺基)-2-酮基乙基](甲基）胺基]-2-(4-丨[(4_ 苯氧基苯基）乙醯基]胺基}苄基)-5-嘧啶基]乙酸； (4-氣-6-(二曱胺基)-2-{4-[(2-喳啡基羰基)胺基]苄基 啶基）乙酸； (4-氣-6-(二甲胺基)-2-(4-{[(2Ε)-3-苯基-2-丙烯醯基]胺基 15 基)-5-嘧啶基）乙酸； [4-氣-2- {4-[(3,4-二氣苯甲醯基）胺基]苄基}-6-(二曱胺基)_ 5-嘧啶基]乙酸； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [4-氣-2-{4-[(4-氯苯曱醯基）胺基]苄基}-6-(二曱胺基 啶基]乙酸； 20 (4_氣_6-(二曱胺基)-2-{4-[(4-甲氧基苯甲醯基)胺基]苄基}_ 5-嘧啶基）乙酸； [4-氣-6-(二曱胺基)_2-(4-{[4-(二甲胺基）苯曱醯基]胺基}苄 基)-5-嘧啶基]乙酸； [4·氯-2-{4-[(3,4-二甲氧基苯甲醯基)胺基]苄基}-6-(二甲胺 -151 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1353980 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 基)-5-嘧啶基]乙酸； [4-氣-6-(二甲胺基)-2-(4-{[4-(三氟曱基）苯曱醯基]胺基}苄 基)-5-嘧啶基]乙酸； [4-氯-2-(4-{[(2E)-3-(4-氯苯基)-2-丙烯醯基]胺基}苄基)-6-5 (二甲胺基)-5-嘧啶基]乙酸； [2-{4-[(溴苯甲醯基)胺基]苄基}-4-氣-6-(二甲胺基)-5-嘧啶 基]乙酸； [4-氯-2-{4-[(2,5-二氯苯甲醯基）胺基]苄基}-6-(二曱胺基)-5-嘧啶基]乙酸； 10 [4-氣-2-{4-[(3,4-二氟苯甲醯基）胺基]苄基}-6-(二甲胺基)- 5-嘧啶基]乙酸； [4-氯-2-{4-[(3,5-二氯苯甲醯基）胺基]苄基}-6-(二甲胺基)-5-嘧啶基]乙酸； [4-氯-2-{4-[(3-氯苯曱醯基）胺基]苄基}-6-(二曱胺基)-5-嘧 15 啶基]乙酸； (4-氯-6-(二曱胺基)-2-{4-[(3-甲氧基苯曱醯基）胺基]苄基}--5-嘧啶基）乙酸； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 {4-氯-6-(二甲胺基)-2-[3-(2-萘醯基胺基）苄基]-5-嘧啶基} 乙酸； 20 [2-(4- {[(4-第三丁基環己基）羰基]胺基}苄基)-4-氯-6-(二甲 胺基)-5-嘧啶基]乙酸； [4-氯-2-{4-[(4-硝基苯甲醯基）胺基]苄基}-6-(1-吼咯啶基)-5-嘧啶基]乙酸； [2-(4-{[4-(乙醯基胺基）苯甲醯基]胺基}苄基)-4-氯-6-(1-吡 -152 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1353980 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 咯啶基)-5-嘧啶基]乙酸； [4-氯-2-{4-[(4-苯氧基苯甲酸基）胺基]辛基卜6-(1-。比11 各咬 基）-5-嘧啶基]乙酸； [4-氯-2-{4-[(4-異丙氧基苯甲酿基）胺基]爷基卜6-(1-π比嘻 5 啶基)-5-嘧啶基]乙酸； [4_氯-6-(1-吡咯啶基）-2-(4-{[4-(1Η-吡咯-1-基）苯甲醯基] 胺基}苄基)-5-嘧啶基]乙酸； [4-氯-2-{4-[(4-甲氧基-3-硝基苯甲醯基）胺基]苄基}-6-(1-吡咯啶基)-5-嘧啶基]乙酸； 10 [4-氣-2-{4-[(4-曱氧基-3,5-二曱基苯甲酿基）胺基]辛基}-6- (1-吡咯啶基)-5-嘧啶基]乙酸； [4-氣-2-(4-{[(2E)-3 -苯基-2-丙缔酿基]胺基}午基)-6-( 1-〇比 咯啶基)-5-嘧啶基]乙酸； [4-氣_2-{4-[(3,4-二氯苯甲酿基）胺基]爷基}-6-(1-。比略。定 15 基）-5-嘧啶基]乙酸； {4-氯-6-[[2-(環戊胺基)-2-酮基乙基](甲基)胺基]-2-[(2-萘酿 基胺基）苄基]-5-嘧啶基}乙酸； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (4-氯-2-{4-[(4-氣苯曱醯基）胺基]苄基}-6-吡咯啶-1-基嘧 啶-5-基）乙酸； 20 [4-氯-6-吡咯啶-1-基-2-(4-{[4-(三氟曱基）苯曱醯基]胺基} 苄基）嘧啶-5-基]乙酸； [4-氯-2-(4-{[(2E)-3-(4-氣苯基）丙-2-烯醯基]胺基}苄基)_6_ 吡咯啶-1-基嘧啶-5-基]乙酸； {4-氣-6-[(2-羥基乙基)（曱基)胺基]-2-[4-(2-萘醯基胺基）苄 -153 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1353980 A8 、 B8 C8
基]嘧啶-5-基}乙酸； [4-氣-2-(4-{[(2S)-3,4-二氫-2H-咬烯-2-基羰基]胺基}苄基)_ 6-(二甲胺基)嘴咬-5-基]乙酸； {4-氣-6-(二甲胺基)_2·[4-({(2Ε)-3-[4-(三氟曱基）苯基]丙·2_ 5稀醯基}胺基)千基]喊咬-5-基}乙酸； {‘(二甲胺基)-2-[4-(2-萘醯基胺基）苄基]嘧啶_5_基}乙醆； {4-[[2-(環戊胺基)_2_酮基乙基](曱基)胺基>2_[4_(2_萘醯基 胺基）苄基]_5-嘧。定基}乙酸； Η-{曱基[2_酿]基_2_(1-吡咯啶基）乙基]胺基卜2_[4_(2-萘醯 10 基胺基）爷基]-5-鳴咬基}乙酸； {2-[4-(笨曱醮基胺基）苄基]_4_[[2_(環戊胺基）_2_酮基乙 基](曱基)胺基]-5-權咬基}己酸； [4-[[2-(環戊胺基)-2-酮基乙基](曱基)胺基]_2-(4-{[(2Ε)-3-苯 基-2-丙稀酿基]胺基}苄基)_5_嘴咬基]乙酸； 15 [2_{4_[(4_氯笨曱醯基）胺基]苄基}-4-(二曱胺基)-5-嘧啶基] 乙酸； (4-(二甲胺基)-2-{4-[(4-甲氧基苯甲醯基)胺基]苄基卜5_嘧 啶基）乙酸； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [2-{4-[(3,4-二氯苯甲醯基）胺基]苄基卜4-(二甲胺基)_5_嘧 20 啶基]乙酸； (4-(二曱胺基)-2-{4-[(2-喳啉基羰基)胺基]苄基卜5-嘧啶基) 乙酸； [4_(二甲胺基)-2-(4-{[(2E)-3-苯基-2-丙烯醯基]胺基}苄基)-5-嘧啶基]乙酸； -154 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨Οχ297公楚） 1353980 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 [2-(4- {[(2E)-3-(4-氯苯基)-2-丙烯醯基]胺基}苄基)-4-(二甲 胺基)-5-嘧啶基]乙酸； [4-(二曱胺基)-2-(4-{[4-(三氟曱基）苯曱醯基]胺基}苄基)-5-嘧啶基]乙酸； 5 (4-(二曱胺基)-2-{4-[(3-甲氧基苯曱醯基)胺基]苄基}-5-嘧 啶基）乙酸； [2-{4-[(3-氯苯曱醯基)胺基]苄基}-4-(二甲胺基)-5-嘧啶基] 乙酸； [2_{4-[(4-溴苯曱醯基)胺基]苄基}-4-(二甲胺基)-5-嘧啶基] 10 乙酸； {4-(二甲胺基)-2-[4-({(2E)-3-[4-(三氟甲基）苯基]丙-2-烯醯 基}胺基）苄基]嘧啶-5-基}乙酸； (4-(二曱胺基）-2-{ 1-[4-(2-茶酿基胺基）苯基]乙基}•嘴咬-5-基）乙酸； 15 [4-(二曱胺基)-2-(4-{[4-(三氟甲氧基）苯曱醯基]胺基}苄基） 嘧啶-5-基]乙酸； (4-(二甲胺基)-2-{4-[(4-氟苯曱醯基)胺基]苯基}嘧啶-5-基） 乙酸； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [2-(1-{4-[(3,4-二氣苯甲醯基)胺基]苯基}乙基)-4-(二曱胺基) 20 嘧啶-5-基]乙酸； {4-(二甲胺基)-2-[1-(4-{[4-(三氟甲基)苯曱醯基]胺基}苯基） 乙基]嘧啶-5-基}乙酸； {4-(二曱胺基)-2-[1-(4-{[(2Ε)-3-苯基丙-2-烯醯基]胺基}苯 基）乙基]嘧啶-5-基}乙酸； -155 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1353980 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 [4-(二曱胺基)-2-(卜{4-[(喳咁-2-基羰基）胺基]苯基}乙基） 嘧啶-5-基]乙酸； [2-(1-{4-[(4-氣苯曱醯基）胺基]苯基}乙基)-4-(二曱胺基）嘧 咬-5-基]乙酸； 5 [4-(二曱胺基)-2-(1-{4-[(4-氟苯曱醯基)胺基]苯基}乙基)嘧 啶-5-基]乙酸； (4-吡咯啶-1-基-2-{4-[(喹啉-2-基羰基）胺基]苄基}嘧啶-5-基）乙酸； (2-{4-[(4-氣苯曱醯基）胺基]苄基}_4_吡咯啶-1 -基嘧啶_5-10 基）乙酸； 訂 (2-{4-[(4-氟苯甲醯基）胺基]苄基}-4-吡咯啶-1-基嘧啶-5-基）乙酸； [4-吡咯啶-1-基-2-(4-{[4-(三氟曱基）苯曱醯基]胺基}苄基） 嘧啶-5-基]乙酸； 15 {2-[4-(2_萘醯基胺基）苄基]-4-吡咯啶-1 -基嘧啶-5-基}乙 酸； (2-{4-[(3-甲基丁醯基)胺基]苄基}-4-吡咯啶-1-基嘧啶-5-基） 乙酸鈉； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (2-{4-[(3,3-二曱基丁醯基)胺基]苄基}-4-吡咯啶-卜基嘧啶-20 5-基）乙酸； [4-氯-2-[4-(2-萘醯基胺基）苄基]-6-(1-吡咯啶基)-5-嘧啶基] 乙酸； N-{5-(羧基甲基)-6-氣-2-[4-(2-萘醯基胺基）苄基]-4-嘧啶 基}->1-曱基甘胺酸； -156 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1353980 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 {4-氯-6-[環己基（曱基）胺基]-2-[4-(2-萘醯基胺基）苄基]_5-嘧啶基}乙酸； ， {4-氯-6-[異丙基（曱基)胺基]-2-[4-(2-萘醯基胺基）苄基]-5-5 嘧啶基}乙酸； {4-氯-6-[(2-甲氧基乙基)（曱基)胺基]_2_[4_(2_萘醯基胺基） 苄基]-5-嘧啶基}乙酸； {4-氯-6-(4-嗎福咐基)-2-[4-(2-萘醯基胺基）苄基]_5-啼咬基} 乙酸； 10 [4-氣-2-[4-(2-萘醯基胺基）+基]-6-(1-六氫β比淀基）_5-鳴咬 基]乙酸； (4-氣-6-(二曱胺基)-2-{4-[(1Η-吲哚-6-基羰基）胺基]苄基}-5-嘧啶基）乙酸； {4-氯-6-曱氧基-2-[4-(2-萘酿基胺基）辛基]_5-嘴咬基}乙 15 酸； {4-氯-6-(2,5-二氫-1Η-吡咯-1 -基）-2-[4-(2-萘醯基胺基）苄 基]-5-嘧啶基}乙酸； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 {4-氯-6-(二乙胺基)-2-[4-(2-萘醯基胺基）苄基]-5-嘧啶基} 乙酸； 20 {4-氣-6-[乙基（曱基）胺基]-2-[4-(2-萘醯基胺基）苄基]-5-嘧 啶基}乙酸； {4-氯-6-(3-羥基-1-吡咯啶基)-2-[4-(2-萘醯基胺基）苄基]-5-嘧啶基}乙酸； 1-{5-(羧基曱基)-6-氯-2-[4-(2-萘醯基胺基）苄基]-4-嘧啶 -157 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1353980 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 基}-1^-捕胺酸， [4-氯-2-(4-{[4-(甲硫基）苯甲醯基]胺基}苄基)-6-(1-吼咯啶 基）-5-嘧啶基]乙酸； [4-氣-2-{4-[(3-氯-4-甲氧基苯曱醯基)胺基]苄基}-6-(1-。比咯 5 啶基）-5-嘧啶基]乙酸； {2-{4-[(苯胺基羰基）胺基]苄基}-4-氯-6-[[2-(環戊胺基)-2-酮基乙基](甲基）胺基]-5-嘧啶基}乙酸； {2-(4- {[(苄基胺基）羰基]胺基}苄基）-4-氣-6-[[2-(環戊胺 基)-2-酮基乙基](甲基）胺基]-5-嘧啶基}乙酸； 10 {4-氯-6-[[2-(環戊胺基）-2-酮基乙基](甲基）胺基]-2-[4- ({[(2-苯基乙基）胺基]羰基}胺基）苄基]-5-嘧啶基}乙酸； [4-氣-6-[[2-(環戊胺基)-2-酮基乙基](曱基）胺基]-2-(4-{[(2-萘醯基胺基)羰基]胺基}苄基)-5-嘧啶基]乙酸； [2-(4-{[(苄基胺基）羰基]胺基}苄基）-4-(二甲胺基）嘧啶-5-15 基]乙酸； [2-[4-({[苄基（甲基）胺基]羰基}胺基)苄基]-4-(二甲胺基)嘧 咬-5-基]乙酸， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 {4-(二甲胺基)-6-(4-嗎福啉基)-2-[4-(2-萘醯基胺基）苄基]-5-嘧啶基}乙酸； 20 [4,6-雙(二曱胺基)-2-(4-{[4-(三氟甲基)苯曱醯基]胺基}苄基) 嘧啶-5-基]乙酸； {4,6-雙（二曱胺基)-2-[4-(2-萘醯基胺基）苄基]-5-嘧啶基}乙 酸； [4-(二曱胺基)-2-[4-(2-萘醯基胺基）苄基]-6-(1-吨咯啶基）- -158 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1353980 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 5- 嘧啶基]乙酸； [4-(-一甲胺基)-2-[4-(2·茶酿基胺基）午基]-6-( 1 -六氮11比咬 基)-5-0¾咬基]乙酸； [2-{4-[(3,4-二氣苯甲醯基)胺基]苄基}-4,6-雙（二曱胺基）嘧 5 啶-5-基]乙酸； [4,6-雙（二甲胺基)_2-(4-{[(2E)-3-苯基丙-2-烯醯基]胺基}苄 基）嘧啶-5-基]乙酸； [2-(4-{[(2E)-3-(4-氣苯基）丙-2-烯醯基]胺基}苄基）-4,6-雙 (二甲胺基)嘧啶-5-基]乙酸； 10 [2-(4- {[(2E)-3-(4-氯苯基）丙-2-烯醯基]胺基}苄基)-4-(二曱 胺基)-6-吡咯啶-1-基嘧啶-5-基]乙酸； [4-(二曱胺基)-2-(4-{[(2E)-3-苯基丙-2-烯酿基]胺基}苄基)- 6- 吡咯啶-1-基嘧啶-5-基]乙酸； [4-(二甲胺基)-6-吡咯啶-1-基-2-(4-{[4-(三氟曱基)苯甲醯基] 15 胺基}苄基)嘧啶-5-基]乙酸； [2]4-[(聯苯-3-基羰基)胺基]午基}_4_(二甲胺基)-6·吼咯啶-1-基嘧啶-5-基]乙酸； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [2-{4-[(聯苯·4-基羰基)胺基]苄基}-4-(二甲胺基)_6_π比咯啶· 1-基喷咬-5-基]乙酸； 20 [2-{4-[(3,4-二氯苯曱醯基)胺基]苄基}_4-(二曱胺基)_6_嗎福 咁-4-基嘧啶-5-基]乙酸； [4-(二甲胺基)-6-嗎福啉-4-基-2-(4-{[4-(三氟甲基）苯甲醯基] 胺基}节基）嘧。定-5-基]乙酸； [4_(一甲胺基)_6_嗎福啡基·*2-(4_{[(2Ε)-3-苯基丙_2_稀酿 -159 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公楚） 1353980 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 基]胺基}苄基)嘧啶-5-基]乙酸； (4-(二曱胺基)-2-{4-[(3-苯氧基苯甲醯基）胺基]苄基}-6-"比 洛咬-1-基哺咬-5-基）乙酸， (4-(二曱胺基)-2-{4-[(4-苯氧基苯甲醯基）胺基]苄基}-6-吼 5 咯啶-1-基嘧啶-5-基;)乙酸； [4-(二甲胺基)-2-(4-{[(2Ε)-3-(4-曱氧基苯基）丙-2-烯醯基]胺 基}卞基)_6_嗎福σ林-4-基喷咬-5-基]乙酸， [4-(二曱胺基)-2-(4-{[(2Ε)-3-(2-甲氧基苯基）丙-2-烯醯基]胺 基}卞基）_6-嗎福11林-4-基喊咬-5-基]乙酸， 10 [2-{4-[(4-氯苯甲醯基）胺基]苄基}-4-(二甲胺基)-6-吡咯啶- 1-基嘧啶-5-基]乙酸； [4-曱基-2-[4-(2-萘醢基胺基）苄基]-6-(1-吡咯啶基)-5-嘧啶 基]乙酸； [2-{4-[(3,4-二氣苯曱醯基）胺基]苄基}-4-甲基-6-(1-吼咯啶 15 基)-5-嘧啶基]乙酸； {4-(二曱胺基)-6-甲基-2-[4-(2-萘醯基胺基）苄基]嘧啶-5-基} 乙酸； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [2-{4-[(3,4-二氯苯甲醯基)胺基]苄基}-4-(二曱胺基)-6-甲基 嘧啶-5-基]乙酸； 20 [4-(二曱胺基)-6-甲基-2-(4-{[(2E)-3-苯基丙-2-烯醯基]胺基} 苄基）嘧啶-5-基]乙酸； {4-(二曱胺基)-6-(曱氧基曱基)-2-[4-(2-萘醯基胺基）苄基] 嘧啶-5-基}乙酸； [4-(二曱胺基)-6-(曱氧基曱基)-2-(4-{[4-(三氟曱基）苯曱醯 -160 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
1353980 基]胺基} +基）嘲咬-5-基]乙酸； {4-(二甲胺基)-6-乙基-2-[4-(2-萘醯基胺基）苄基]嘧啶_5基} 乙酸； [4-(二甲胺基)-6-乙基-2-(4-{[4-(三氟甲基）苯甲醯基]胺基} 5 苄基）嘧啶-5-基]乙酸； {4-(二甲胺基)-6-異丙基-2-[4-(2-萘醯基胺基）苄基]嘧啶_5_ 基}乙酸； [4-(二曱胺基)-6-異丙基-2-(4-{[4-(三氟甲基）苯甲醯基]胺基} 苄基)嘧啶-5-基]乙酸； 10 [2-(4-{[(乎氧基）裁基]胺基}节基)_4_(二甲胺基)喊咬_5_基] 乙酸； {4-(二甲胺基)-2-[4-({[(4-氟苄基）氧基]羰基丨胺基)苄基]嘧 啶-5-基}乙酸； [2-(4-{[(辛氧基）幾基]胺基}节基)_4_氣·6_(二曱胺基)喷咬_ 15 5-基]乙酸； (4_(二甲胺基)-2·[4-({[(4·石肖基苄基）氧基]羰基}胺基)午基] 嘧啶-5-基}乙酸； {4,6-二氯-2-[4-(2-萘醯基胺基）+基]痛咬_5-基}乙酸； Ν-(4-{[5-(2-胺基-2-酮基乙基)-4-氯-6-(二甲胺基)嘧啶-2-基] 20曱基}苯基)-2-萘醯胺；及 N-(4-{[4-氣-6-(二曱胺基)-5-(1Η-四〇坐-5-基曱基)痛咬-2-基] 甲基}苯基)-2-萘醯胺。 6.根據申請專利範圍第1項之式⑴嘧啶衍生物，其互變異 構物及立體異構物形式或鹽類，其中R6代表醯胺基、腈 -161 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公楚）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1353980 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 或四σ坐基。 7.根據申請專利範圍第1或6項之式(I)嘧啶衍生物，其互 變異構物及立體異構物形式或鹽類，其中-Qi-代表 烷基)-或-0-。 5 8.根據申請專利範圍第1或6項之式(I)嘧啶衍生物，其互 變異構物及立體異構物形式或鹽類，其中Υ代表Cm烷 基。 9. 根據申請專利範圍第1或6項之式(I)嘧啶衍生物，其互 變異構物及立體異構物形式或鹽類，其中尺33及/或R3bR 10 表經羥基取代之〇!_6烷基。 10. 根據申請專利範圍第1或6項之式(I)嘧啶衍生物，其 互變異構物及立體異構物形式或鹽類，其中R4代表經（^_6 烷氧基取代之CN6烷基。 11. 根據申請專利範圍第1或6項之式(I)嘧啶衍生物，其 15 互變異構物及立體異構物形式或鹽類，其中R5代表C!_6 烧基。 12. —種式(II)之嘧啶基乙酸衍生物，其互變異構物及立體 異構物形式或鹽類， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-162 - 20 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1353980 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 其中 R1代表 A^Y I Η Η Ύψ 5 其中 η代表Ο至6之整數； Υ代表視需要經Q.6烷基取代之C3_8環烷基、經苯稠 合之c3_8環烷基、芳基或雜芳基，其中該芳基 10 及雜芳基在一個可以取代的位置視需要經一或 多個選自包括氰基、鹵基、硝基、脈基、11比13各 基、胺續酿基、Cl-6烧基胺基確酿基、二(Cl-6 院基)胺基績酿基、苯氧基、笨基、胺基、Cl_6 院基胺基、二(Ci-6烧基）胺基、Ci.6烧S旨基、 15 Ci.6烷醯基、Cu烷醯基胺基、胺基曱醯基、 Ck烷基胺基曱醯基、二(Q.6烷基）胺基甲醯 基、C丨-6烷基磺醯基、視需要經單-、二-或三- 鹵基取代之Cu烷基、視需要經單-、二-或三--163 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1353980 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 鹵基取代之Ci_6烷氧基及視需要經單-、二-或 三-鹵基取代之Ci.6烷硫基之取代基取代，或 經1，3-二氧戊環稠合之芳基； R2代表氫或Cw烷基； 5 R3代表鹵基、視需要經早-、二-或二-鹵基取代之C!-6烧氧 基、
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 其中 1133及R3b獨立地代表C3_8環烷基或視需要經羧基、C3_ 8環烷基、胺磺醯基、CN6烷基胺磺醯基、芳基 取代之Ci_6烧基胺續酿基、Ci.6烧基胺績酿 基、二(cN6烷基)胺磺醯基、c3.8環烷基胺磺醯 15 基、C3.8雜環羰基、Cw烷基胺基、二(Cm烷 基)胺基或C,_6烷氧基取代之Cm烷基， q代表1至3之整數； R3e代表氫、羥基、羧基、或視需要經羥基、羧基或 (苯基取代之Ci-6烧基)胺績酿基取代之Ci-6烧 20 基； Xa 代表-Ο-、-S-或-N(R3d)-， 其中 R3d代表Ci.6烷基；且 -164 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1353980 A8 、 B8 C8 -----28__ 六、申請專利範圍 R4代表氫、鹵基、C〗-6烷氧基、二(Cw烷基)胺基或視需要 經C丨_6烷氧基或單-、二-或三-函基取代之〇丨_6烷基。 根據申請專利範圍第12項之式(π)嘧啶基乙酸衍生 物，其互變異構物及立體異構物形式或鹽類， 5 其中 R1代表 今人^或V伞γ η代表0至2之整數； γ代表視需要經Cw烷基取代之CM環烷基、經苯稠 合之CM環烷基、選自由苯基及萘基所組成群組之芳 基、選自由吲哚基、喹咁基、苯并呋喃基、呋喃基及 吡啶基所組成群組之雜芳基，其中該芳基及雜芳基在 一個可以取代的位置視需要經一或多個選自包括氰 基、齒基、硝基、吡咯基、胺磺醯基、烷基胺基 磺醯基、二(Cm烷基）胺基磺醯基、苯氧基、苯基、 Ci-6烷基胺基、二(Cl_6烷基）胺基、Q 6烷酯基、& 6 烷醯基胺基、胺基甲醯基、Cl_6烷基胺基曱醯基、二 (Ci-6烷基）胺基甲醯基、Cw烷基磺醯基 '視需要經 單_、二-或三-鹵基取代之C,·6烷基、視需要經單_、 二- 或三-函基取代之C〗-6烷氧基及視需要經單·、二_或 三- 齒基取代之Cm烷硫基之取代基取代；且 R2代表氫。 -165 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
1353980 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 14.根據申請專利範圍第12項之式（II)嘧啶基乙酸衍生 物，其互變異構物及立體異構物形式或鹽類， 其中 R3代表視需要經單-、二-或三-鹵基取代之CN6烷氧基、
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 1133及R3b獨立地代表視需要經羧基、（：3_8環烷基、胺 績酿基、Ci_6烧基胺續酿基、二(Cl.6烧基)胺績 10 醯基、c3.8環烷基胺磺醯基、c3_8雜環羰基、 匸1_6烧基胺基、二(匸1.6烧基)胺基或（^1-6烧氧基 取代之Ci.6烧基， R3e代表氫、羥基、羧基、或視需要經羥基、羧基或 (苯基取代之Ci-6院基)胺續酿基取代之Ci-6院 15 基；且 Xa 代表-Ο-、-S-或-N(R3d)-， 其中 R3d代表Cm烷基。 15.根據申請專利範圍第1項之式(I)嘧啶衍生物，其互變 20 異構物及立體異構物形式或鹽類，其中該式(I)嘧啶衍生物 係選自包括： {2-[4-([呋喃-2-基羰基]胺基）节基]-4-氯-6-[[2-(環戊基胺 基)-2-氧基乙基](甲基)胺基]嘧啶-5-基}乙酸； -166 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1353980 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 {2-[4-己醯胺节基]-4-氣-6-[[2-(環戊基胺基）_2_氧基乙 基](甲基)胺基]-嘧啶-5-基}乙酸； {2-(2-[3-{2-(二苯基-4-基）乙酿胺}节基])_4_氣_6-[[2_(環戊 基胺基)-2-氧基乙基](甲基)胺基]_喷咬_5_基}乙酸； 5 {2-(2-[3-{2-(苯并[d][l，3]二氧戊環_5_基(di〇x〇1_5 yl))乙酿胺) 节基])-4-氣-6-[[2-(環戊基胺基)-2-氧基乙基](曱基)胺基]_嘧 啶-5-基}乙酸； 2-{4-氣-2-[3-(4-胺磺醯基苯甲醯胺基）苄基]_6_(二甲基胺 基)-喷咬-5-基}乙酸； 10 2-{4-氣-2-[3-(2,3-二氯苯曱醯胺基）苄基]_6_(二甲基胺基)_ 嘧啶-5-基}乙酸； [4-(二甲基胺基)-2-[3-(3,4-二曱氧基苯曱醯胺基）苄基]•嘧 咬-5-基]乙酸， 2-{2-[3-(2-環丙基乙酿胺基）苄基]-4-(t»比π各唆_ι_基）嘴咬 15 基}乙酸； 2-[2-(3- 丁基酿胺基 > 基）-4-( η比'?§· π定_ 1 _基）喷咬美}乙 酸； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-{2_[3-({[节基（甲基)胺基]叛基}胺基)节基]_4_(二曱基胺基) 嘧啶-5-基}乙酸； 20 {2-(4-己醯胺基苄基）-4-氣-6-[[2-(環戊基胺基)_2氧基乙 基](曱基)胺基]-嘧啶-5-基}乙酸； 氯-[2-(4·[(2Ε)-3_苯基•丙烯基]胺基）节基]·6_[[2_(環戊 基胺基)-2-氧基乙基](甲基)胺基]_♦定_5-基}乙酸； [4-氣-2- {4-[(4-氯苄酿基)（甲基）胺基]苄基(二甲基胺 -167 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公釐） 1353980
基)-嘧啶-5-基}乙酸； 2-(4-(一 f基胺基)_6_(_咬小基普爪啥喷_2·基)幾基] 胺基}苄基)嘧啶-5-基}乙酸； 2-{2-[4-(3,4-二氣苯曱醯胺基）苄基]_4_(二甲氧基胺基)6_ 5 (吡咯啶-1-基)-嘧啶-5-基}乙酸； [2-{4-[(4-氣节醯基)胺基]节基}_4_(二曱基胺基)_6_(嗎福啉_ 4-基)嘧啶-5-基}乙酸； 2-{2-[4-(4-氟苯曱醯胺基）节基]_4_(二甲氧基胺基)_6_(吡咯 啶-1-基)-嘧啶-5-基}乙酸； 10 [2-H-[(4-氟节醯基）胺基]节基}-4-(二甲基胺基(嗎福啉_ 4-基）嘧啶-5-基}乙酸；以及 N-(4-{[4-氯-5-(氰基甲基)-6-(二甲基胺基)嘧啶·2·基]曱基} 苯基)-2-萘醯胺所組成之群組。 16.根據申晴專利範圍第1項之式(I)咳咬衍生物，其互變 15異構物及立體異構物形式或鹽類，其中該式(I)嘯咬衍生物 係選自包括： [2-(4-{[〇基氧基)幾基]胺基}节基)-4_(二甲基胺基)鳴。定_5_ 基]乙酸； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 {4-(二甲基胺基)-2-[4-({[(4-氟苄基）氧基]羰基}胺基）苄基] 20 嘧啶-5-基}乙酸； [2-(4_{[(节基氧基)幾基]胺基}节基)_4_氯-6-(二甲基胺基)嘧 咬-5-基]乙酸； {4-(二▼基胺基)-2-[4-({[(4-硝基f基)氧基]羰基}胺基)节基] 嘧啶-5-基}乙酸； -168 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1353980 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 [2-(4-{[(苄基氧基）羰基]胺基}苄基)-4-(二甲基胺基)-6-(甲 氧基甲基)-嘧啶-5-基]乙酸； [2-(4-{[(苄基氧基）羰基]胺基}苄基)-4-(二曱基胺基)-6-乙 基-嘧啶-5-基]乙酸；[4,6-雙（二曱基胺基)-2-{4-{[(苄基氧基） 羰基]胺基}苄基)嘧啶-5-基]乙酸；以及 (4-(二甲基胺基)-2-{4-[({[4-(三氟甲基）节基]氧基}羰基)胺 基]苄基}嘧啶-5-基）乙酸所組成之群組。 17.根據申請專利範圍第1項之式⑴嘧啶衍生物，其互變 異構物形式或鹽類，其具有以下結構式： 10
訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 18.根據申請專利範圍第1項之式(I)嘧啶衍生物，其互變 異構物及立體異構物形式或鹽類，其具有以下結構式： -169 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1353980 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍
19.根據申請專利範圍第1項之式(I)嘧啶衍生物，其互變 異構物形式或鹽類，其具有以下結構式：
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20.根據申請專利範圍第1項之式(I)嘧啶衍生物，其互變 異構物及立體異構物形式或鹽類，其具有以下結構式：
21.根據申請專利範圍第1項之式(I)嘧啶衍生物，其互變 異構物及立體異構物形式或鹽類，其具有以下結構式： -170 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1353980 B8 C8
22. 根據巾請專利範圍第丨至6及12至21項中任一項之 5化合物，其中該化合物為—互變異構物。 23. 根據中請專利範圍第丨至6及12至21項中任一項之 化合物，其中該化合物為—立體異構物。 24·根據申請專利範圍第1至6及u至21項中任一項之 化合物，其中該化合物為—鹽類。 10 25·根據申請專利範圍第1至6及U至U項中任一項 之化合物，其中該化合物為一消旋物。 26. —種藥劑，其包含根據申請專利範圍第i至25項中 任一項之嘧啶衍生物，其互變異構物及立體異構物形式或 生理上可接受的鹽作為活性成份。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 27.根據申請專利範圍第26項之藥劑，其還含—種賦形劑。 28. 根據申請專利範圍第27項之藥劑，其中該賦形劑為 載體、稀釋劑、香味劑、甜味劑、潤滑劑、助溶劑、懸浮 劑、黏結劑、錠劑崩解劑或封包材料。 29. 根據申請專利範圍第26項之藥劑，其中該化合物是 20 CRTH2拮抗劑。 • 171 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A B c D 1353980 六、申請專利範圍 30. 根據申請專利範圍第26項之藥劑，其係用於治療與 CRTH2活性相關的障礙或疾病。 31. 根據申請專利範圍第30項之藥劑，其中該障礙或疾 病是選自包括氣喘、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎及過敏 5 性結膜炎。 32. 根據申請專利範圍第30項之藥劑，其中該障礙或疾 病是選自包括發炎性腸道疾病、Churg-Strauss徵候群、 鼻竇炎、嗜驗細胞性白血病、慢性蓴麻療及嗜驗性白血 球增多症所組成之群組。 10 33.—種根據申請專利範圍第1至25項中任一項之化合 物用於生產供治療與CRTH2活性相關的障礙或疾病之 藥劑之用途。 34. 根據申請專利範圍第33項之用途，其中該障礙或疾 病係選自氣喘、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎及過敏性結膜 15 炎所組成之群組。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 35. 根據申請專利範圍第33項之用途，其中該障礙或疾 病係選自發炎性腸道疾病、Churg-Strauss徵候群、鼻竇 炎、嗜鹼細胞性白血病、慢性蓴麻疹及嗜鹼性白血球增多 症所組成之群組。 -172 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
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Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0301010D0 (sv) 2003-04-07 2003-04-07 Astrazeneca Ab Novel compounds
PT1471057E (pt) 2003-04-25 2006-05-31 Actimis Pharmaceuticals Inc Derivados de acido pirimidinilacetico uteis para o tratamento de doencas mediadas por crth2
SA04250253B1 (ar) 2003-08-21 2009-11-10 استرازينيكا ايه بي احماض فينوكسي اسيتيك مستبدلة باعتبارها مركبات صيدلانية لعلاج الامراض التنفسية مثل الربو ومرض الانسداد الرئوي المزمن
CN104013957B (zh) * 2003-12-23 2016-06-29 泰勒公司 用新的抗il13单克隆抗体治疗癌症
ATE433452T1 (de) * 2004-01-31 2009-06-15 Actimis Pharmaceuticals Inc Imidazoä1,2-cüpyrimidinylessigsäurederivate
BRPI0508540B8 (pt) 2004-03-11 2021-05-25 Actelion Pharmaceuticals Ltd composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
GB0415320D0 (en) 2004-07-08 2004-08-11 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0418830D0 (en) 2004-08-24 2004-09-22 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP5208510B2 (ja) 2004-11-23 2013-06-12 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 呼吸器疾患の処置に有用なフェノキシ酢酸誘導体
CA2601979C (en) 2005-04-21 2014-06-17 Laboratoires Serono S.A. 2,3 substituted pyrazine sulfonamides
CA2602965C (en) 2005-05-24 2013-12-31 Laboratoires Serono S.A. Tricyclic spiro derivatives as crth2 modulators
PE20070589A1 (es) 2005-10-04 2007-06-22 Aventis Pharma Inc Compuestos de pirimidina amida como inhibidores de pgds
US8148572B2 (en) 2005-10-06 2012-04-03 Astrazeneca Ab Compounds
TW200745003A (en) 2005-10-06 2007-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2007062677A1 (en) * 2005-11-30 2007-06-07 7Tm Pharma A/S Thiazolyl- and pyrimidinyl-acetic acids and their use as crth2 receptor ligands
EP2044044A2 (en) * 2006-06-09 2009-04-08 Icos Corporation Substituted phenyl acetic acids as dp-2 antagonists
WO2008104869A1 (en) * 2007-02-26 2008-09-04 Pfizer Products Inc. Nicotinamide derivatives as inhibitors of h-pgds and their use for treating prostaglandin d2 mediated diseases
US8278310B2 (en) * 2007-06-21 2012-10-02 Actimis Pharmaceuticals, Inc. Amine salts of a CRTH2 antagonist
CN103172572A (zh) * 2007-06-21 2013-06-26 艾克提麦斯医药品有限公司 Crth2 拮抗剂的微粒
UA100983C2 (ru) 2007-07-05 2013-02-25 Астразенека Аб Бифенилоксипропановая кислота как модулятор crth2 и интермедиаты
JP5524847B2 (ja) * 2007-09-25 2014-06-18 アクチミス ファーマシューティカルズ インコーポレーテッド Ｃｒｔｈ２アンタゴニストとしてのアルキルチオピリミジン
US8314116B2 (en) * 2007-09-25 2012-11-20 Actimis Pharmaceuticals, Inc. 2-S-benzyl substituted pyrimidines as CRTH2 antagonists
CN101952244B (zh) 2008-02-01 2014-11-05 潘米拉制药公司 前列腺素d2受体的n，n-二取代氨基烷基联苯拮抗剂
US8242145B2 (en) 2008-02-14 2012-08-14 Panmira Pharmaceuticals, Llc Cyclic diaryl ether compounds as antagonists of prostaglandin D2 receptors
US8497381B2 (en) 2008-02-25 2013-07-30 Panmira Pharmaceuticals, Llc Antagonists of prostaglandin D2 receptors
EP2268611A2 (en) 2008-04-02 2011-01-05 Amira Pharmaceuticals, Inc. Aminoalkylphenyl antagonists of prostaglandin d2 receptors
WO2010003120A2 (en) 2008-07-03 2010-01-07 Amira Pharmaceuticals, Inc. Antagonists of prostaglandin d2 receptors
JP5586606B2 (ja) * 2008-09-02 2014-09-10 アクチミス ファーマシューティカルズ インコーポレーテッド Ｃｒｔｈ２アンタゴニストとしての同位体富化されたピリミジン−５−イル酢酸誘導体
GB2463788B (en) 2008-09-29 2010-12-15 Amira Pharmaceuticals Inc Heteroaryl antagonists of prostaglandin D2 receptors
WO2010039977A2 (en) 2008-10-01 2010-04-08 Amira Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl antagonists of prostaglandin d2 receptors
US8524748B2 (en) 2008-10-08 2013-09-03 Panmira Pharmaceuticals, Llc Heteroalkyl biphenyl antagonists of prostaglandin D2 receptors
GB2465062B (en) 2008-11-06 2011-04-13 Amira Pharmaceuticals Inc Cycloalkane(B)azaindole antagonists of prostaglandin D2 receptors
WO2010057118A2 (en) 2008-11-17 2010-05-20 Amira Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic antagonists of prostaglandin d2 receptors
MX2011006515A (es) 2008-12-25 2011-07-12 Taisho Pharma Co Ltd Derivado de isoquinolina.
EP2393492A1 (en) * 2009-02-09 2011-12-14 Boehringer Ingelheim International GmbH New pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
EP2396295A1 (en) 2009-02-12 2011-12-21 Merck Serono S.A. Phenoxy acetic acid derivatives
WO2010094643A1 (en) * 2009-02-17 2010-08-26 Glaxo Group Limited Quinoline derivatives and their uses for rhinitis and urticaria
GB0908394D0 (en) 2009-05-15 2009-06-24 Univ Leuven Kath Novel viral replication inhibitors
WO2011014587A2 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Amira Pharmaceuticals, Inc. Ophthalmic pharmaceutical compositions of dp2 receptor antagonists
GB0913636D0 (en) * 2009-08-05 2009-09-16 Univ Leuven Kath Novel viral replication inhibitors
US8815917B2 (en) 2009-08-05 2014-08-26 Panmira Pharmaceuticals, Llc DP2 antagonist and uses thereof
KR20120101399A (ko) * 2009-11-24 2012-09-13 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 피리미딘­５­일 아세트산 유도체의 콜린염의 다형체를 제조하는 방법
SG182398A1 (en) 2010-01-06 2012-08-30 Panmira Pharmaceuticals Llc Dp2 antagonist and uses thereof
ES2545865T3 (es) 2010-01-27 2015-09-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compuestos de pirazol como antagonistas de CRTH2
WO2011162274A1 (ja) 2010-06-23 2011-12-29 大正製薬株式会社 イソキノリン誘導体
RU2013104506A (ru) 2010-07-05 2014-08-10 Актелион Фармасьютиклз Лтд 1-фенилзамещенные производные гетероциклила и их применение в качестве модуляторов рецептора простагландина d2
EP2598143A1 (en) 2010-07-28 2013-06-05 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and inflammatory diseases
EP2598145A1 (en) * 2010-07-28 2013-06-05 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical composition for treatment of respiratory and inflammatory diseases
CN102803407B (zh) 2010-10-20 2016-11-16 威士伯采购公司 对包括铁素体不锈钢在内的宽范围的经涂布和未经涂布的基材具有改善粘附性的水基涂料体系
EP2640705A2 (en) 2010-11-15 2013-09-25 Katholieke Universiteit Leuven Novel antiviral compounds
EP2457900A1 (en) 2010-11-25 2012-05-30 Almirall, S.A. New pyrazole derivatives having CRTh2 antagonistic behaviour
US8759386B2 (en) 2011-01-24 2014-06-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrazole compounds as CRTH2 antagonists
WO2012130633A1 (en) 2011-03-25 2012-10-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrazole compounds as crth2 antagonists
EP3293180A1 (en) 2011-05-16 2018-03-14 Actimis Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing [4,6-bis-dimethylamino-2-[4-(4-trifluoromethylbenzoyl-amino)benzyl]pyrimidin-5-yl]acetic acid
SG11201402796SA (en) 2011-12-16 2014-06-27 Atopix Therapeutics Ltd Combination of crth2 antagonist and a proton pump inhibitor for the treatment of eosinophilic esophagitis
ES2624379T3 (es) 2011-12-21 2017-07-14 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de heterociclilo y su uso como moduladores del receptor de prostaglandina D2
JP6127135B2 (ja) 2012-07-05 2017-05-10 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッドＡｃｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ １−フェニル置換ヘテロシクリル誘導体及びプロスタグランジンｄ２受容体調節剤としてのそれらの使用
US20140148470A1 (en) * 2012-11-23 2014-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidine compounds for treating hairloss
TWI695831B (zh) 2014-09-13 2020-06-11 香港商南北兄弟藥業投資有限公司 Ｃｒｔｈ２拮抗劑化合物及其用途

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE790679A (fr) 1971-11-03 1973-04-27 Ici Ltd Derives de l'indole
JPH03112985A (ja) * 1989-09-28 1991-05-14 Morishita Pharmaceut Co Ltd Ｎ―（１ｈ―テトラゾール―５―イル）―２―フェニル―５―ピリミジンカルボキシアミド類及びその合成用中間体
GB9125842D0 (en) 1991-12-04 1992-02-05 Ici Plc Heterocyclic derivatives
US6326368B1 (en) * 1996-03-27 2001-12-04 Dupont Pharmaceuticals Company Aryloxy- and arylthiosubstituted pyrimidines and triazines and derivatives thereof
JP2001302667A (ja) 2000-04-28 2001-10-31 Bayer Ag イミダゾピリミジン誘導体およびトリアゾロピリミジン誘導体
BR0111034A (pt) * 2000-05-22 2003-06-17 Leo Pharma S A Composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, métodos para o tratamento ou profilaxia de condições ou doenças inflamatórias, para o tratamento e/ou profilaxia de osteoporose e para o tratamento de doenças relacionadas à aids
US6878522B2 (en) * 2000-07-07 2005-04-12 Baiyong Li Methods for the identification of compounds useful for the treatment of disease states mediated by prostaglandin D2
SE0200411D0 (sv) 2002-02-05 2002-02-05 Astrazeneca Ab Novel use
EP1413306A1 (en) 2002-10-21 2004-04-28 Warner-Lambert Company LLC Tetrahydroquinoline derivatives as CRTH2 antagonists
MXPA05006701A (es) 2002-12-20 2006-03-30 Amgen Inc Moduladores de asma y de inflacion alergica.
PT1471057E (pt) 2003-04-25 2006-05-31 Actimis Pharmaceuticals Inc Derivados de acido pirimidinilacetico uteis para o tratamento de doencas mediadas por crth2
US8278310B2 (en) 2007-06-21 2012-10-02 Actimis Pharmaceuticals, Inc. Amine salts of a CRTH2 antagonist
CN103172572A (zh) 2007-06-21 2013-06-26 艾克提麦斯医药品有限公司 Crth2 拮抗剂的微粒

Also Published As

Publication number Publication date
ATE494279T1 (de) 2011-01-15
AU2004233966B2 (en) 2010-11-11
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