MX2012006003A - Procedimiento para preparar un polimorfo de la sal de colina de [4,6-bis(dimetilamino)-2-(4-{[4-(trifluorometil)-benzoil]amino}be ncil)pirimidin-5-ilo]. - Google Patents

Procedimiento para preparar un polimorfo de la sal de colina de [4,6-bis(dimetilamino)-2-(4-{[4-(trifluorometil)-benzoil]amino}be ncil)pirimidin-5-ilo].

Info

Publication number
MX2012006003A
MX2012006003A MX2012006003A MX2012006003A MX2012006003A MX 2012006003 A MX2012006003 A MX 2012006003A MX 2012006003 A MX2012006003 A MX 2012006003A MX 2012006003 A MX2012006003 A MX 2012006003A MX 2012006003 A MX2012006003 A MX 2012006003A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
compound
choline salt
formula
another embodiment
mixture
Prior art date
Application number
MX2012006003A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Schul
Dhileepkumar Krishnamurthy
Juan Manuel Rodriguez Dehli
Xiao-Jun Wang
Bing-Shiou Yang
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43447007&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2012006003(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim Int filed Critical Boehringer Ingelheim Int
Publication of MX2012006003A publication Critical patent/MX2012006003A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Se proporciona un procedimiento para preparar una sal de colina del ácido [4,6-bis (dimetilamino)-2-(4-{{4-(trifluorometil) benzoil] amino} bencil) pirimidin-5-iI] acético. El procedimiento de la invención es útil para preparar la sal en formas más puras de la sal. También se describe una forma más pura de la sal de colina del ácido [4,6-bis (dimetilamino)-2-(4-{[4-(trifluorometil) benzoil] amino} bencil) pirimidin-5-iI] acético.

Description

PROCEDIMIENTO PARA PREPARAR UN POLIMORFO DE LA SAL DE COLINA DE r4.6-BIS (DIMETILAMINO)-2-(4-(r4-(TRIFLUOROMETIL)- BENZOIL1 AMINO) BENCIL) PIRIMIDIN-5-ILQ1 Campo de la invención Esta invención se refiere a un procedimiento para preparar una -sal de colina del ácido [4,6-bis (dimetilamino)-2-(4-{[4-(trifluorometil) benzoil] amino} bencil) pirimidin-5-il] acético. El procedimiento de la invención es útil para preparar formas más puras de la sal.
Antecedentes de la invención El CRTH2 es un receptor quimiotáctico unido a la proteína G expresado en células Th2, eosinófilos y basófilos (Nagata et al., J. Immunol. 1999, 162, 1278-1286; Hirai eí al., J. Exp. Med. 2001 , 193, 255-261). La prostaglandina D2 (PGD2), el principal mediador inflamatorio producido por mastocitos, es un ligando natural para CRTH2. Recientemente, se ha demostrado que la activación de CRTH2 por PGD2 induce la migración y la activación de células Th2 y eosinófilos, sugiriendo que CRTH2 puede desempeñar un papel proinflamatorio en enfermedades alérgicas (Hirai et al., J. Exp. Med. 2001 , 193, 255-261 ; Gervais et al., J. Allergy Clin. Immunol. 2001 , 108, 982-988). También se ha demostrado que, en pacientes con dermatitis atópica, hay un aumento de los linfocitos T circulantes que expresan CRTH2, lo que guarda correlación con la severidad de la enfermedad (Cosmi et al., Eur. J. Immunol. 2000, 30, 2972-2979; Iwazaki et al., J. Investigative Dermatology 2002, 119, 609-616). Se ha demostrado además el papel de la PGD2 en la iniciación y el mantenimiento de la inflamación alérgica en modelos de ratón con asma mostrando que la superproducción de PGD2 in vivo por la sintasa de PGD2 exacerba la inflamación de las vías respiratorias (Fujitani et al., J. Immunol. 2002, 168, 443-449). Por lo tanto, los antagonistas de CRTH2 son potencialmente útiles para el tratamiento de enfermedades o trastornos mediados por CRTH2, tales como rinitis alérgica, asma alérgica, broncoconstricción, dermatitis atópica o trastornos inflamatorios sistémicos.
La publicación internacional N.° WO2008/15678 describe la forma del ácido libre del ácido [4,6-bis (dimetilamino)-2-(4-{[4-(trifluorometil) benzoil] amino} bencil) pirimidin-5-il] acético, que tiene la fórmula (I), y describe que el compuesto es útil como antagonista de CRTH2.
La publicación internacional N. 0 WO2008/156780 describe dos polimorfos cristalinos de la forma del ácido libre del compuesto de la fórmula (I).
La publicación internacional N. 0 WO2008/156781 describe sales de amina del compuesto de la fórmula (I) incluyendo una sal de colina cristalina. Sin embargo, el documento WO2008/156781 no describe el rendimiento de la sal de colina producida por el procedimiento descrito ni su pureza.
En la presente se describe un mejor procedimiento para preparar la sal de colina cristalina del compuesto de la fórmula (I), que proporciona dicha sal de colina con alto rendimiento y alta pureza.
La invención En su realización más amplia, la invención se refiere a un procedimiento para preparar una forma cristalina de la sal de colina del compuesto de la fórmula (I), en donde el procedimiento comprende: (a) formar una primera mezcla de una sal de colina del compuesto de la fórmula (I) en un disolvente que comprende isopropanol y agua; (b) poner en contacto la primera mezcla de la Etapa (a) con un antidisolvente para proporcionar una segunda mezcla; y (c) dejar que la sal de colina del compuesto de la fórmula (I) cristalice a partir de dicha segunda mezcla de la Etapa (b) para proporcionar la forma cristalina del compuesto de la fórmula (I).
Por conveniencia, el procedimiento recién descrito se refiere, en la presente, al "procedimiento de la invención" o a los "procedimientos de la presente invención." La sal de colina producida por el procedimiento de la invención proporciona un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende ángulos 2T de aproximadamente 6.6, 15.2, 16.1 , 18.6, 19.5, 20.0, 21.6, 26.5°, que es considerablemente similar al modelo de difracción de rayos X en polvo descrito en el documento WO2008/156781 para la sal de colina del compuesto de la fórmula (I).
En otra realización, la invención se refiere a una sal de colina cristalina del compuesto de la fórmula (I) ("la sal de colina de la invención"), en la que dicha sal de colina cristalina del compuesto de la fórmula (I) contiene menos de aproximadamente 0.30% en peso del ácido 2-(4-(dimetilamino)-6-hidroxi-2-4-(trifluorometil)benzamido) pir¡midin-5-il)acético (Compuesto A) y N-(4-((5-(cianometil)-4,6-bis(dimetilamino) pirimidin-2-il)metil)fenil)-4-(trifluorometil) benzamida (Compuesto B): según el peso total del Compuesto A, Compuesto B, colina y el compuesto de la fórmula (I).
Aun en otra realización, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de la sal de colina de la invención, al menos uno de un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, uno o varios compuestos activos adicionales ("la composición farmacéutica de la invención"). En otra realización, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir uno o varios síntomas de una enfermedad o trastorno mediados por CRTH2, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de la sal de colina de la invención.
Breve descripción de los dibujos La FIGURA 1 representa un modelo de difracción de rayos X en polvo de la sal de colina del compuesto de la fórmula (I) producida por el procedimiento de la invención.
La FIGURA 2 representa termogramas de calorimetría diferencial de barrido (DSC, del inglés Differential Scanning Calorímetric) y análisis termogravimétrico (TGA, del inglés Thermal Gravimetric Analysis) de la sal de colina del compuesto de la fórmula (I) producida por el procedimiento de la invención.
La FIGURA 3 representa una gráfica de la isoterma de sorción de vapor dinámico (DVS, del inglés Dynamic Vapor Sorption) de la sal de colina del compuesto de la fórmula (I) producida por el procedimiento de la invención.
Descripción detallada de las invenciones Como se indicó anteriormente, la presente invención se refiere a un procedimiento para preparar una forma cristalina de la sal de colina del compuesto de la fórmula (I), en donde el procedimiento comprende: (a) formar una primera mezcla de una sal de colina del compuesto de la fórmula (I) en un disolvente que comprende isopropanol y agua ("la etapa de mezcla"), (b) poner en contacto la primera mezcla de la Etapa (a) con antidisolvente ("la etapa de adición del antidisolvente") para proporcionar una segunda mezcla, y (c) dejar que la sal de colina del compuesto de la fórmula (I) cristalice a partir de dicha segunda mezcla de la Etapa (b) para proporcionar la forma cristalina del compuesto de la fórmula (I) ("la etapa de cristalización").
Los solicitantes descubrieron que el procedimiento de la presente invención proporciona la sal de colina del compuesto de la fórmula con un rendimiento más alto y una pureza más alta que el procedimiento descrito en el documento WO 2008/156781. El procedimiento de la presente invención es también más manejable para la producción a gran escala que el procedimiento descrito en el documento WO 2008/156781 , porque proporciona un mejor diseño de cristalización y opciones de disolventes para inhibir la hidrólisis del compuesto.
En una realización, el procedimiento de la invención también usa semillas molidas que pueden producir directamente el producto final con la distribución de tamaños de partículas deseada, evitando así la necesidad de moler el producto.
La sal de colina del compuesto de la fórmula (I) producida por el procedimiento de la invención se caracteriza por un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende ángulos 2T y valores de espacio d como se muestran en la Tabla 1 (véase más abajo). Los valores mostrados en la Tabla 1 para la sal de colina del compuesto de la fórmula (I) son sustancialmente similares a los mencionados en el documento WO 2008/156781 , lo cual indica que los procedimientos producen polimorfos sustancialmente similares.
La sal de colina del compuesto de la fórmula (I) que se usa en la etapa de mezcla puede estar en la forma de un sólido preformado, tal como un sólido cristalino o amorfo; un solvato (por ejemplo, hidrato) o no solvato (por ejemplo, anhidrato); o cualquier combinación de lo anterior.
O bien, la sal de colina del compuesto de la fórmula (I) que se usa en la etapa de mezcla puede estar en la forma de un liquido, por ejemplo, solución o mezcla que comprenda (1 ) la sal de colina del compuesto de la fórmula (I); y (2) un disolvente que comprenda isopropanol, agua o una de sus combinaciones.
En otra alternativa, la sal de colina de la fórmula del compuesto (I) que se usa en la etapa de mezcla anterior se puede generar o formar in situ permitiendo que una forma del ácido libre del compuesto de la fórmula (I) e hidróxido de colina reaccionen en isopropanol y agua para formar la sal de colina de la fórmula del compuesto (I) ("la etapa de formación de la sal").
Según se usa en la presente, la expresión "ácido libre", cuando se refiere al compuesto de la fórmula (I), hace referencia a formas no salinas del compuesto de la fórmula (I).
Para la formación de la sal in situ, la proporción molar entre la forma del ácido libre del compuesto de la fórmula (I) y el hidróxido de colina que se usa para la formación de la sal in situ puede variar de aproximadamente 3:1 a 1 :3; de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1 :2; o aproximadamente 1 :1. Los cristales que resultan de la sal de colina del compuesto de la fórmula (I) tienen una proporción molar de la forma entre el ácido libre del compuesto de la fórmula (I) y la colina de aproximadamente 1:1. La forma del compuesto de la fórmula (I) que se usa para la formación de la sal in situ puede ser un solvato o hidrato de la forma del ácido libre del compuesto de la fórmula (I), y puede ser amorfo o cristalino, por ejemplo, la Forma I descrita en el documento WO2008156780. O bien, el compuesto de ácido libre de la fórmula (I) que se usa en la etapa de formación de la sal puede ser un no solvato y/o un anhidrato amorfo.
Así, en otra realización, la invención se refiere a un procedimiento para preparar una sal de colina del compuesto de la fórmula (I), que comprende: (a) combinar la forma del ácido libre del compuesto de la fórmula (I) con hidróxido de colina en presencia de isopropanol y agua para proporcionar una primera mezcla que comprende la sal de colina del compuesto de la fórmula (I) ("la etapa de mezcla"), (b) poner en contacto la primera mezcla de la Etapa (a) con un antidisolvente ("la etapa de adición del antidisolvente") para proporcionar una segunda mezcla, y (c) dejar que la sal de colina del compuesto de la fórmula (I) cristalice a partir de dicha segunda mezcla de la Etapa (c) para proporcionar la forma cristalina del compuesto de la fórmula (I) ("la etapa de cristalización").
La etapa de mezcla en las realizaciones descritas anteriormente se realiza durante un tiempo y a una temperatura suficiente para permitir que, al menos, la mayor parte de la sal de colina del compuesto de la fórmula (I) se disuelva. Así, en una realización, al menos una mayor parte de la sal de colina del compuesto de la fórmula (I) se disuelve en la etapa de mezcla; y en otra realización, esencialmente toda la sal de colina del compuesto de la fórmula (I) se disuelve en la etapa de mezcla.
Una temperatura adecuada para la etapa de mezcla es de aproximadamente 25°C a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente; en otra realización, de aproximadamente 25°C a aproximadamente 80°C; en otra realización, de aproximadamente 25°C a aproximadamente 60°C; en otra realización, de aproximadamente 40°C a aproximadamente 65°C; y en otra realización, de aproximadamente 60°C a 65°C. En general, un tiempo adecuado para la etapa de mezcla es de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 24 horas; o de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 5 horas; o de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 2 horas. Se sobre entiende que la etapa de mezcla puede incluir una o varias rampas de temperaturas, incluyendo mesetas donde la temperatura se puede mantener constante durante un período de tiempo.
La cantidad de isopropanol y agua que se usa en la etapa de mezcla variará según la temperatura de mezcla y la cantidad de agua presente en el sistema de disolventes. En general, la cantidad total de isopropanol y agua que se usa en la etapa de mezcla es la cantidad necesaria para disolver sustancialmente toda la sal de colina del compuesto de la fórmula (I) en la mezcla a la temperatura de la mezcla. En una realización, la cantidad total del sistema de disolventes isopropanol/agua que se usa en la etapa de mezcla puede ser de aproximadamente 25% en peso a aproximadamente 95% en peso; o de aproximadamente 60% en peso a aproximadamente 65% en peso según el peso total de isopropanol, agua, compuesto de la fórmula (I) e hidróxido de colina. La cantidad de agua presente en el sistema de disolventes isopropanol/agua puede ser de aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 50% en peso; o de aproximadamente 5% en peso a aproximadamente 25% en peso; o aproximadamente 23% en peso según el peso total de isopropanol y agua.
En una realización, la etapa de mezcla se realiza con un disolvente que comprende isopropanol y agua.
En otra realización, la etapa de mezcla se realiza con un disolvente que consiste esencialmente en isopropanol y agua.
Aun en otra realización, la etapa de mezcla se realiza con un disolvente que consiste en isopropanol y agua.
Como se indicó anteriormente, la sal de colina también se puede generar in situ durante la etapa de mezcla (la etapa de formación de la sal descrita anteriormente). La etapa de formación de la sal, cuando se usa, se realiza durante un tiempo y a una temperatura suficiente para permitir que, al menos, la mayor parte del hidróxido de colina y la forma del ácido libre del compuesto de la fórmula (I) reaccionen para formar la sal de colina. En general, la etapa de formación de la sal se realiza a una temperatura de aproximadamente 25°C a aproximadamente la temperatura de reflujo del sistema de disolventes; en otra realización, de aproximadamente 25°C a aproximadamente 40°C; en otra realización, de aproximadamente 40°C a aproximadamente 65°C; de aproximadamente 60°C a aproximadamente 70°C; y en otra realización, de aproximadamente 60°C a aproximadamente 65eC. En general, un tiempo adecuado para la etapa de formación de la sal, cuando se usa, es de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 24 horas; o de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 5 horas; o de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 2 horas. Se sobreentiende que la etapa de formación de la sal puede incluir una o varias rampas de temperaturas, incluyendo mesetas en las que la temperatura se puede mantener constante durante un período de tiempo.
El orden de adición de la forma del ácido libre del compuesto de la fórmula (I) y el hidróxido de colina en la etapa de formación de la sal no es importante. En general, se añade una solución del hidróxido de colina en agua a una mezcla que comprende la forma del ácido libre del compuesto de la fórmula (I) e isopropanol. La mezcla resultante que comprende el compuesto de la fórmula (I), hidróxido de colina e isopropanol y agua se trata entonces de la misma manera que se describió antes en la etapa de mezcla.
El procedimiento de la presente invención comprende además una etapa de adición del antidisolvente. Los ejemplos no limitantes de antidisolventes útiles en el procedimiento de la invención incluyen acetona, isopropanol y heptano. En una realización, el antidisolvente que se usa en la etapa de adición del antidisolvente comprende acetona. En una realización preferida, el disolvente que se usa en la etapa de mezcla consiste esencialmente en isopropanol y agua, y el antidisolvente que se usa en la etapa de adición del antidisolvente consiste esencialmente en acetona. En otra realización, el antidisolvente que se usa en la etapa de adición del antidisolvente consiste en acetona.
La cantidad de antidisolvente que se usa en la etapa de adición del antidisolvente puede variar según la temperatura de la mezcla y el antidisolvente específico usado. En general, el antidisolvente se usa en una cantidad suficiente para precipitar (cristalizar) al menos la mayor parte de la sal de colina del compuesto de la fórmula (I) formada en la segunda mezcla. En una realización, la cantidad de antidisolvente que se usa es de 25% en peso a aproximadamente 95% en peso; o es de aproximadamente 80% en peso a aproximadamente 85% en peso según la cantidad total de isopropanol, agua y acetona que se usa en la etapa de mezcla. La etapa de adición del antidisolvente en las realizaciones descritas anteriormente se realiza durante un tiempo y a una temperatura suficiente para permitir que, al menos, la mayor parte de la sal de colina del compuesto de la fórmula (I) precipite (cristalice) de la segunda mezcla. Un tiempo adecuado para la etapa de adición del antidisolvente es de aproximadamente 0.25 horas a aproximadamente 10 horas; o de aproximadamente 0.5 horas a aproximadamente 10 horas; o de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 4 horas.
En una realización, una temperatura adecuada para la etapa de adición del antidisolvente es de aproximadamente -20°C a aproximadamente la temperatura de reflujo del sistema de disolventes resultante; en otra realización, de aproximadamente -10°C a aproximadamente 40°C; y en otra realización, de aproximadamente 0°C a aproximadamente 40°C. En una realización, la etapa de adición del antidisolvente se realiza simultáneamente cuando la temperatura de la mezcla disminuye. En una realización, la etapa de adición del antidisolvente puede comenzar cuando la temperatura de la mezcla es de 20°C a aproximadamente 40°C y se puede completar cuando la temperatura de la mezcla es de aproximadamente -10°C a aproximadamente 10°C. En otra realización, la etapa de adición del antidisolvente puede comenzar cuando la temperatura de la mezcla es aproximadamente 40°C y se puede completar cuando la temperatura de la mezcla es aproximadamente 0°C.
La etapa de cristalización en las realizaciones descritas anteriormente se realiza durante un tiempo y a una temperatura suficiente para permitir que, al menos, la mayor parte de la sal de colina del compuesto de la fórmula (I) cristalice o precipite de la segunda mezcla. Una temperatura adecuada para la etapa de cristalización es de aproximadamente -20°C a aproximadamente 40°C; en otra realización, de aproximadamente -10°C a aproximadamente 30°C; y en otra realización, aproximadamente 0°C. En general, un tiempo adecuado para la etapa de cristalización es de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 72 horas; o de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 48 horas; o de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 24 horas. Se sobrentiende que la etapa de cristalización puede incluir una o varias rampas de temperaturas, incluyendo mesetas en las que la temperatura se puede mantener constante durante un periodo de tiempo.
En una realización, el procedimiento de la invención comprende además la etapa de sembrar la primera mezcla de la Etapa (a) ("la etapa de siembra"). En general, la etapa de siembra, cuando se usa, se realiza con partículas de una sal de colina del compuesto de la fórmula (I) ("las partículas de siembra"). En consecuencia, en otra realización, el procedimiento de la invención comprende además la etapa de siembra al sembrar la primera mezcla de la Etapa (a) con las partículas de siembra de una sal de colina del compuesto de la fórmula (I). Antes de la adición a la primera mezcla, las partículas de siembra se pueden combinar con un líquido vehículo adecuado (por ejemplo, acetona) para formar una suspensión que se añade a la primera mezcla. O bien, se pueden añadir las partículas de siembra a la primera mezcla como sólidos secos, es decir, sin ningún líquido vehículo.
El tamaño de las partículas de siembra, cuando se usan, puede variar de aproximadamente 1 pm a aproximadamente 50 µ?t?. Así, en una realización, el diámetro promedio de las partículas de siembra es de aproximadamente 1 µ?t? a aproximadamente d??µ?t?. En otra realización, al menos aproximadamente el 90% de las partículas de siembra tienen un diámetro de menos de aproximadamente 100µ??. En otra realización, al menos aproximadamente el 90% de las partículas de siembra tienen un diámetro de menos de aproximadamente 50µ??. En otra realización, al menos aproximadamente el 90% de las partículas de siembra tienen un diámetro de menos de aproximadamente 40µ?t?.
En una realización, el procedimiento de la invención comprende además la etapa de sembrar la primera mezcla de la Etapa (a) usando partículas de siembra que tienen un diámetro, en una realización, de aproximadamente O.lpm a aproximadamente 150pm; en una realización, de aproximadamente 1 µ?t? a aproximadamente 150µp?; en otra realización, de aproximadamente 25µ?? a aproximadamente 100µp?; en otra realización, de aproximadamente 0.1 µ?t? a aproximadamente 10µ?t?; en otra realización, de aproximadamente ?.dµ?t? a aproximadamente 5µ??; en otra realización, aproximadamente 75pm; y en otra realización, aproximadamente 50µp?.
Las partículas de siembra de un tamaño deseado puede prepararse usando métodos convencionales que incluyen, por ejemplo, el molido de partículas más grandes de la sal de colina del compuesto de la fórmula (I) hasta obtener el tamaño deseado. Los métodos de molido convencionales incluyen el molido a propulsión y el molido de impacto, por ejemplo, molido con pasadores.
Los solicitantes descubrieron que la morfología (por ejemplo, tamaño y forma) de las partículas de siembra influye en la morfología de la sal de colina del compuesto de la fórmula (I) producida por el procedimiento de la invención. Por ejemplo, el 90% de las partículas de sal de colina producidas por el procedimiento de la invención tienen un diámetro de menos de 100pm cuando la etapa de siembra opcional se realiza usando partículas de siembra en las que el 90% de las partículas de siembra tienen un diámetro menor de 50pm.
El procedimiento de la invención puede comprender además una etapa de filtración desbastadora que se usa para filtrar la mezcla de la Etapa (a) antes de poner en contacto la acetona en la Etapa (b) y antes de cualquier etapa de siembra, cuando se usa. En consecuencia, la invención se refiere a cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente para preparar la sal de colina del compuesto de la fórmula (I), en donde los procedimientos comprenden además la etapa de filtrar la mezcla de la Etapa (a) antes de ponerla en contacto con la acetona en la Etapa (b) y antes de cualquier etapa de siembra opcional. En general, la etapa de filtración desbastadora, cuando se usa, se realiza de aproximadamente 25°C a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente; en otra realización, de aproximadamente 25°C a aproximadamente 80°C; en otra realización, de aproximadamente 40°C a aproximadamente 70°C; y en otra realización, de aproximadamente 65°C a aproximadamente 70°C.
En otra realización, el procedimiento de la invención puede comprender además el tratamiento de la mezcla de la Etapa (a) con carbón de leña activado antes de la filtración desbastadora. Sin limitarse a ninguna teoría, los solicitantes creen que el tratamiento con carbón de leña activado elimina las impurezas traza, por ejemplo, las impurezas que pueden proporcionar color al producto final.
El procedimiento de la invención puede comprender además aislar, lavar y secar la sal de colina del compuesto de la fórmula (I) formada en la etapa de cristalización. En consecuencia, en una realización, el procedimiento de la invención descrito en las realizaciones anteriormente comprende además la etapa de separar dicha sal de colina cristalina del compuesto de la fórmula (I) de la Etapa (c) de dicha mezcla ("la etapa de separación"). Puede usarse cualquier método convencional útil para la separación del sólido/líquido en la etapa de separación, que incluye, por ejemplo, filtración, centrifugación y/o decantación.
Una vez separada de la fase líquida de la mezcla, la sal de colina del compuesto de la fórmula (I) se puede lavar una o varias veces para retirar las impurezas residuales ("la etapa de lavado"). La cantidad y la composición de los disolventes de lavado que se usan en la etapa de lavado opcional variarán según el tipo y la cantidad de disolvente usado en la etapa de mezcla. En general, el disolvente de lavado comprende inicialmente isopropanol. Se sobrentiende que la etapa de lavado puede comprender un solo lavado o múltiples lavados con los mismos disolventes o con diferentes disolventes. Por ejemplo, después de lavar inicialmente con el isopropanol, la sal de colina del compuesto de la fórmula (I) se puede lavar con un disolvente de hidrocarburo alifático que sea miscible con isopropanol. Los ejemplos no limitantes de hidrocarburos alifáticos que son miscibles con isopropanol útiles en la etapa de lavado incluyen butano, pentano, hexano, heptano, octano, sus mezclas y sus isómeros. En una realización, uno o varios hidrocarburos alifáticos que sean miscibles con isopropanol se seleccionan de hexano, heptano, octano, sus mezclas y sus isómeros. En otra realización, el hidrocarburo alifático, que es miscible con isopropanol, es heptano.
El procedimiento de la invención puede comprender además la etapa de secar la sal de colina cristalina del compuesto de la fórmula (I) preparada según cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente ("la etapa de secado"). La etapa de secado, cuando se usa, se puede realizar a presión reducida o en una corriente seca de un gas inerte, tal como nitrógeno, helio o argón. La etapa de secado, cuando se usa, también se puede realizar a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C; en general, de aproximadamente 50°C a aproximadamente 80°C.
En una realización preferida, la invención se refiere a un procedimiento para preparar una forma cristalina de la sal de colina del compuesto de la fórmula (I), en donde el procedimiento comprende: (a) formar una primera mezcla de una sal de colina del compuesto de la fórmula (I) en un disolvente que comprende isopropanol y agua, (b) filtrar dicha primera mezcla de la Etapa (a) para proporcionar un primer filtrado, (c) sembrar dicho primer filtrado de la Etapa (b) con partículas de semilla de una sal de colina del compuesto de la fórmula (I) para proporcionar un filtrado sembrado, en el que, al menos, aproximadamente el 90% de las partículas de semilla de la sal de colina del compuesto de la fórmula (I) tienen un diámetro de menos de aproximadamente 50µ??, (d) poner en contacto el filtrado sembrado de la Etapa (c) con un antidisolvente que comprende acetona para proporcionar una segunda mezcla, y (e) dejar que la sal de colina del compuesto de la fórmula (I) cristalice a partir de la segunda mezcla de la Etapa (d) para proporcionar la forma cristalina del compuesto de la fórmula (I).
Como se indicó anteriormente, los solicitantes han encontrado que el procedimiento de la invención proporciona la sal de colina del compuesto de la fórmula (I) en una forma muy pura. Por ejemplo, los procedimientos para preparar la sal de colina del compuesto de la fórmula (I) proporcionan un producto que contiene menos de 0.3% en peso del Compuesto A y Compuesto B según el peso total del Compuesto A, Compuesto B, colina y el compuesto de la fórmula (I).
En una realización, el procedimiento de la invención proporciona una sal de colina cristalina del compuesto de la fórmula (I) que contiene, en una realización, menos de aproximadamente 0.30% en peso de Compuesto A y Compuesto B; en otra realización, menos de aproximadamente 0.20% en peso de Compuesto A y Compuesto B; en otra realización, menos de aproximadamente 0.10% en peso de Compuesto A y Compuesto B; en otra realización, menos de aproximadamente 0.05% en peso de Compuesto A; en otra realización, menos de aproximadamente 0.20% en peso de Compuesto B; en otra realización, menos de aproximadamente 0.10% en peso de Compuesto B; en otra realización, menos de aproximadamente 0.05% en peso de Compuesto B según el peso total de Compuesto A, Compuesto B, colina y el compuesto de la fórmula (I).
Sin limitarse a ninguna teoría, los solicitantes piensan que estas impurezas (es decir, los Compuestos A y B) son el resultado de la hidrólisis del compuesto de la fórmula (I) o de los subproductos generados en las etapas de síntesis más tempranas. Los solicitantes piensan que la acetona funciona como un antidisolvente y es también eficaz en rechazar el Compuesto A y el Compuesto B del producto cristalino.
En otra realización, la invención se refiere a una sal de colina cristalina del compuesto de la fórmula (I) que contiene en una realización, menos de aproximadamente 0.30% en peso de Compuesto A y Compuesto B; en otra realización, menos de aproximadamente 0.20% en peso de Compuesto A y Compuesto B; en otra realización, menos de aproximadamente 0.10% en peso de Compuesto A y Compuesto B; en otra realización, menos de aproximadamente 0.05% en peso de Compuesto A; en otra realización, menos de aproximadamente 0.20% en peso de Compuesto B; en otra realización, menos de aproximadamente 0.10% en peso de Compuesto B; en otra realización, menos de aproximadamente 0.05% en peso de Compuesto B según el peso total de Compuesto A, Compuesto B, colina y el compuesto de la fórmula (I).
Caracterización Como se indicó anteriormente, la sal de colina del compuesto de la fórmula (I) producida por el procedimiento de la invención se caracteriza por un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende ángulos 2T y valores de d como se muestran en la Tabla 1 más abajo: Tabla 1. Ángulos 2T y valores de d para la sal de colina del compuesto de la fórmula (I) preparada según el procedimiento de la invención.
Los valores publicados en la Tabla 1 para la sal de colina del compuesto de la fórmula (I) son sustancialmente similares a los publicados en el documento WO 2008/156781 , e indican que los procedimientos producen polimorfos sustancialmente similares.
Los datos de DVS (FIGURA 3) indican que la sal de colina de la invención no es higroscópica hasta el 75% de humedad relativa a 25°C.
Composiciones farmacéuticas La composición farmacéutica de la invención puede prepararse en una forma adecuada para la administración para inhalar, oral, intravenosa, tópica, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal, intranasal, transdérmica o rectal.
A) Formulaciones orales En una realización, la invención se refiere a una composición farmacéutica de la invención que es adecuada para la administración oral que comprende la sal de colina de la invención y uno o varios de un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, la invención se refiere a una composición farmacéutica que es adecuada para la administración oral que consiste esencialmente en la sal de colina de la invención.
Los ejemplos no limitantes de formulaciones orales incluyen comprimidos, comprimidos revestidos, pildoras, granulos o polvo granular, jarabes, emulsiones, suspensiones o soluciones, opcionalmente junto con excipientes o disolventes inertes y no tóxicos farmacéuticamente aceptables.
Pueden obtenerse comprimidos adecuados, por ejemplo, mezclando la(s) sustancia(s) activa(s) con excipientes conocidos, por ejemplo diluyentes inertes tales como carbonato de calcio, fosfato de calcio o lactosa, desintegrantes tales como almidón de maíz o ácido algínico, aglomerantes tales como almidón o gelatina, lubricantes tales como estearato de magnesio o talco y/o agentes para retrasar la liberación, tales como carboximetilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa o acetato de polivinilo. Los comprimidos también pueden comprender varias capas.
Los comprimidos revestidos pueden prepararse revistiendo núcleos producidos análogamente a los comprimidos con sustancias normalmente usadas para revestir comprimidos, por ejemplo colidona o goma laca, goma arábiga, talco, dióxido de titanio o azúcar. Para conseguir una liberación retrasada o evitar incompatibilidades, el núcleo también puede comprender una serie de capas. De igual forma, el revestimiento del comprimido puede comprender una serie de capas para conseguir la liberación retrasada, posiblemente usando los excipientes mencionados anteriormente para los comprimidos.
Los jarabes que contienen las sustancias activas o sus combinaciones según la invención pueden contener además un edulcorante tal como sacarina, ciclamato, glicerol o azúcar y un potenciador del aroma, por ejemplo, un saborizante tal como vainilla o extracto de naranja. También pueden contener adyuvantes de suspensión o espesantes tales como carboximetilcelulosa sódica, agentes humectantes tales como, por ejemplo, productos de condensación de alcoholes grasos con óxido de etileno, o conservantes tales como p-hidroxibenzoatos.
Las cápsulas que contienen una o varias sustancias activas o combinaciones de sustancias activas pueden prepararse, por ejemplo, mezclando las sustancias activas con vehículos inertes tales como lactosa o sorbitol y envasándolos en cápsulas de gelatina.
Los vehículos o los excipientes que pueden usarse incluyen, por ejemplo, agua, disolventes orgánicos farmacéuticamente aceptables tales como parafinas (por ejemplo, fracciones de petróleo), aceites vegetales (por ejemplo, aceite de cacahuete o de sésamo), alcoholes monofuncionales o polifuncionales (por ejemplo, etanol o glicerol), vehículos tales como, por ejemplo, polvos minerales naturales (por ejemplo, caolines, arcillas, talco, creta), polvos minerales sintéticos (por ejemplo, ácido silicílico altamente dispersado y silicatos), azúcares (por ejemplo, azúcar de caña, lactosa y glucosa), emulsores (por ejemplo, lignina, licores gastados de sulfito, metilcelulosa, almidón y polivinilpirrolidona) y lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco, ácido esteárico y lauril-sulfato de sodio).
Los comprimidos pueden contener además aditivos tales como citrato de sodio, carbonato de calcio y fosfato de dicalcio junto con varios aditivos tales como almidón, Preferentemente, almidón de patata, gelatina y otros similares. Además, pueden usarse lubricantes tales como estearato de magnesio, la uri l-sulfato de sodio y talco al mismo tiempo para el procedimiento de compresión.
Pueden combinarse suspensiones acuosas con varios potenciadores del sabor o del color además de los excipientes mencionados anteriormente.
Se sobrentiende que cada una de las formulaciones orales que contienen la sal de colina de la invención puede contener opcionalmente uno o 5 varios compuestos activos adicionales como se describe más abajo.
B) Formulaciones para inhalar En una realización, la invención se refiere a una composición farmacéutica adecuada para la inhalación que comprende la sal de colina de la invención y uno o varios de un vehículo o excipiente farmacéuticamente i o aceptable.
En otra realización, la invención se refiere a la composición farmacéutica adecuada para la inhalación que consiste esencialmente en la sal de colina de la invención y al menos uno de un vehículo o excipiente farmacéuticamente adecuado. 15 Los ejemplos no limitantes de preparaciones adecuadas para la inhalación incluyen polvos inhalables, aerosoles de dosis fijas con propulsor y soluciones inhalables sin propulsor. Las formulaciones para inhalar pueden incluir opcionalmente excipientes inertes y no tóxicos farmacéuticamente aceptables o disolventes como se describe más abajo. 0 B.1) Formulaciones en polvo: La composición farmacéutica de la invención, en una realización, puede estar en la forma de un polvo inhalable, que opcionalmente comprende excipientes farmacéuticamente aceptables.
Los ejemplos no limitantes de excipientes farmacéuticamente 5 aceptables útiles para las formulaciones en polvo incluyen monosacáridos (por ejemplo, glucosa o arabinosa), disacáridos (por ejemplo, lactosa, sacarosa, maltosa, trehalosa), oligosacáridos y polisacáridos (por ejemplo, dextrano), polialcoholes (por ejemplo, sorbitol, manitol, xilitol), ciclodextrinas (por ejemplo, a-ciclodextrina, ß-ciclodextrina, ?- ciclodextrina, metil- -ciclodextrina, hidroxipropil-ß-ciclodextrina), sales (por ejemplo, cloruro de sodio, carbonato de calcio) o las mezclas de estos excipientes entre sí. Preferentemente, se usan monosacáridos o disacáridos, mientras que el uso de lactosa, trehalosa o glucosa es preferido, en particular, pero no exclusivamente, en la forma de sus hidratos.
Dentro del ámbito de los polvos inhalables según la invención, los excipientes tienen, en una realización, un tamaño de partículas promedio máximo de hasta aproximadamente 250pm; en otra realización, de aproximadamente 10 a aproximadamente 250pm; en otra realización, de aproximadamente 10 a aproximadamente 150µ??; y en otra realización, de aproximadamente 15 a aproximadamente 80pm.
Los polvos inhalables pueden comprender además fracciones del excipiente más finas con un tamaño de partículas promedio de 1 a 9µ?t? con respecto al excipiente mencionado anteriormente. Estos excipientes más finos también se seleccionan del grupo de excipientes posibles expuestos anteriormente. A fin de preparar los polvos inhalables según la invención, se añade una forma micronizada de la sal de colina de la invención (y uno o varios compuestos activos adicionales cuando están presentes), Preferentemente, con un tamaño de partículas promedio de 0.5 a 10pm, con mayor preferencia, de 1 a 6µ??, a la mezcla del excipiente. Los procedimientos para producir los polvos inhalables según la invención moliendo y micronizando, y finalmente mezclando los ingredientes juntos son conocidos de la técnica anterior.
En una realización, la invención se refiere a una composición farmacéutica en la forma de un polvo inhalable que contiene solo la sal de colina de la invención como su ingrediente activo.
Los polvos inhalables según la invención pueden ser administrados usando inhaladores conocidos de la técnica anterior. Los polvos inhalables según la invención que contienen uno o varios excipientes fisiológicamente aceptables pueden ser administrados, por ejemplo, por medio de inhaladores que liberan una sola dosis de un reservorio usando una cámara de medición como la descrita en el documento de EE.UU. 4570630A, o por otros medios como se describe en el documento DE 36 25685 A. Pueden ser administrados los polvos inhalables según la invención que contienen la sal de colina de la invención opcionalmente junto con un excipiente fisiológicamente aceptable, por ejemplo, usando el inhalador conocido con el nombre Turbuhaler® o usando inhaladores como los descritos por ejemplo en el documento EP 237507 A. Preferentemente, los polvos inhalables según la invención que contienen un excipiente fisiológicamente aceptable son envasados en cápsulas (para producir los denominados inhalantes) que son usados en inhaladores como se describe, por ejemplo, en el documento WO 94/28958. Un inhalador particularmente preferido para usar los polvos inhalables según la invención es el inhalador conocido con el nombre de Handyhaler®.
Si los polvos inhalables según la invención son envasados en cápsulas (inhaladores) para el uso preferido descrito anteriormente, las cantidades envasadas en cada cápsula deberían ser de 1 a 30 mg por cápsula. B.2) Aerosol inhalable con propulsor En otra realización, la invención se refiere a una composición farmacéutica en la forma de un aerosol inhalable con propulsor. Tales formulaciones comprenden la sal de colina de la invención, y opcionalmente uno o varios compuestos activos adicionales, en forma disuelta y/o dispersada.
Los ejemplos no limitantes de gases propulsores útiles en el aerosol inhalable con propulsor incluyen hidrocarburos tales como n-propano, n-butano o isobuteno; o halohidrocarburos tales como derivados clorados y/o fluorados de metano, etano, propano, butano, ciclopropano o ciclobutano.
En otra realización, el propulsor usado en el aerosol inhalable con propulsor es el TG11 (triclorofluorometano), TG12 (diclorodifluorometano), TG134a (1 ,1 ,1 ,2-tetrafluoroetano), TG227 (1 ,1 ,1 ,2,3,3,3-heptafluoropropano) o sus mezclas. En otra realización, el propulsor es TG134a, TG227 o sus mezclas. Los aerosoles inhalables con propulsor según la invención también pueden contener otros ingredientes tales como codisolventes, estabilizadores, tensioactivos, antioxidantes, lubricantes y ajustadores del pH. Todos estos ingredientes son conocidos en la técnica.
El aerosol inhalable con propulsor según la invención puede contener hasta 5 % en peso de la sal de colina de la invención y, opcionalmente, uno o varios compuestos activos adicionales. Los aerosoles según la invención contienen, por ejemplo, de 0.002 a 5% en peso, de 0.01 a 3% en peso, de 0.015 a 2% en peso, de 0.1 a 2% en peso, de 0.5 a 2% en peso o de 0.5 a 1% en peso de la sal de colina de la invención y los compuestos activos adicionales opcionales.
Si la sal de colina de la invención y los compuestos activos adicionales opcionales están presentes en forma dispersada, las partículas de las sustancias activas tienen, en una realización, un tamaño de partículas promedio de hasta aproximadamente 10µ??; en otra realización de aproximadamente 0.1 a aproximadamente ßµ??; y en otra realización, de aproximadamente 1 a aproximadamente 5µ??.
Los aerosoles de inhalación impulsados por el propulsor según la invención pueden ser administrados usando inhaladores conocidos en la técnica (MDI = inhaladores de dosis medidas). En consecuencia, en otro aspecto, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas en forma de aerosoles impulsados por el propulsor como se describe más arriba combinados con uno o varios inhaladores adecuados para administrar estos aerosoles. Además, la presente invención se refiere a inhaladores que se caracterizan porque contienen aerosoles que contienen al gas propulsor descritos anteriormente según la invención. La presente invención también se refiere a cartuchos equipados con una válvula adecuada que pueden ser usados en un inhalador adecuado y que contiene a uno de los aerosoles de inhalación que contiene gas propulsor antes mencionado según la invención. Los cartuchos adecuados y los métodos de relleno de estos cartuchos con los aerosoles inhalables que contienen el gas propulsor según la invención es conocidos de la técnica anterior.
B.3. Aerosoles inhalables sin propulsor En otra realización, la invención se refiere a una composición farmacéutica en la forma de un aerosol inhalable sin propulsor.
El aerosol inhalable sin propulsor de la invención está en la forma de una solución o suspensión. Las soluciones inhalables sin propulsor y las suspensiones según la invención contienen, por ejemplo, disolventes acuosos o alcohólicos, Preferentemente, etanólicos, opcionalmente disolventes etanólicos mezclados con disolventes acuosos. Si se usan mezclas de disolventes acuosos/etanólicos, la proporción relativa de etanol comparado con el agua no es limitada pero Preferentemente, el máximo es hasta el 70% en volumen, más particularmente hasta el 60% en volumen de etanol. El resto del volumen se rellena con agua. Las soluciones o las suspensiones que contienen la sal de colina de la invención y el compuesto activo adicional opcional, por separado o juntos, se ajustan a un pH de 2 a 7, Preferentemente, de 2 a 5, usando los ácidos adecuados. El pH puede ajustarse usando ácidos seleccionados de ácidos inorgánicos u orgánicos. Los ejemplos de ácidos inorgánicos particularmente adecuados incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y/o ácido fosfórico. Los ejemplos de ácidos orgánicos particularmente adecuados incluyen ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido acético, ácido fórmico y/o ácido propiónico, etc. Los ácidos inorgánicos preferidos son ácidos clorhídricos y sulfúricos. Es también posible usar los ácidos que formaron una sal de adición ácida con una de las sustancias activas. De los ácidos orgánicos, se prefieren el ácido ascórbico, el ácido fumárico y el ácido cítrico. De ser deseado, pueden usarse mezclas de los anteriores ácidos, particularmente en el caso de ácidos que tienen otras propiedades además de sus cualidades de acidificación, por ejemplo, tales como saborizantes, antioxidantes o agentes formadores de complejos, tales como ácido cítrico o ácido ascórbico, por ejemplo. Según la invención, es particularmente preferido usar ácido clorhídrico para ajustar el pH.
Según la invención, la adición de ácido edifico (EDTA) o una de sus sales conocidas, editato de sodio, como estabilizador o agente complejante, es innecesaria en la presente formulación. Otras realizaciones pueden contener este compuesto o estos compuestos. En una realización preferida, el contenido basado en el editato de sodio es menos que 100 mg/IOOml, Preferentemente, menos que 50 mg/100 mi, con mayor preferencia, menos que 20 mg/100 mi. Generalmente, son preferidas las soluciones ¡nhalables en las cuales el contenido de editato de sodio es de 0 a 10 mg/100ml.
Pueden añadirse codisolventes y/u otros excipientes a las soluciones ¡nhalables sin propulsor según la invención. Los codisolventes preferidos son aquellos que contienen grupos hidroxilo u otros grupos polares, por ejemplo, alcoholes, particularmente alcohol isopropílico, glicoles, particularmente propilenglicol, polietilenglicol, polipropilenglicol, glicoleter, glicerol, alcoholes de polioxietileno y ésteres de ácido graso de polioxietileno. Los términos excipientes y aditivos en este contexto denotan cualquier sustancia farmacológicamente aceptable que no es una sustancia activa, pero que puede formularse con la sustancia o las sustancias activas en el disolvente farmacológicamente adecuado a fin de mejorar las propiedades cualitativas de la formulación de la sustancia activa. Preferentemente, estas sustancias no tienen ningún efecto farmacológico o, en relación a la terapia deseada, no apreciable o al menos ningún efecto farmacológico indeseable. Los excipientes y los aditivos incluyen, por ejemplo, tensioactivos tales como lecitina de soja, ácido oleico, ésteres de sorbitán, tales como polisorbatos, polivinilpirrolidona, otros estabilizadores, agentes formadores de complejos, antioxidantes y/o conservantes que garantizan o prolongan el tiempo de durabilidad de la formulación farmacéutica terminada, saborizantes, vitaminas y/o otros aditivos conocidos en la técnica. Los aditivos también incluyen sales farmacológicamente aceptables tales como cloruro de sodio como agentes isotónicos.
Los excipientes preferidos incluyen antioxidantes tales como ácido ascórbico, por ejemplo, siempre que no haya sido usado ya para ajustar el pH, vitamina A, vitamina E, tocoferoles y vitaminas similares y provitaminas que aparecen normalmente en el cuerpo humano.
Pueden usarse conservantes para proteger la formulación de la contaminación de patógenos. Los conservantes adecuados son aquellos que son conocidos en la técnica, particularmente cloruro de cetilpiridinio, cloruro de benzalconio o ácido benzoico o benzoatos tales como el benzoato de sodio en la concentración conocida de la técnica anterior. Los conservantes mencionados anteriormente están Preferentemente, presentes en concentraciones de hasta 50 mg/100ml, con mayor preferencia, entre 5 y 20 mg/100 mi.
En una realización, la solución inhalable sin propulsor comprende agua, la sal de colina de la invención y un conservante. En otra realización, la solución inhalable sin propulsor comprende agua, la sal de colina de la invención y un conservante seleccionado de cloruro de benzalconio y editato de sodio. Aun en otra realización, la solución inhalable sin propulsor comprende agua, la sal de colina de la invención y cloruro de benzalconio. Aun en otra realización, la solución inhalable sin propulsor comprende agua, la sal de colina de la invención, y un conservante que no es el editato de sodio.
Las soluciones inhalables sin propulsor según la invención pueden administrarse usando inhaladores de la clase que son capaces de nebulizar una pequeña cantidad de una formulación líquida en la dosis terapéutica en unos segundos para producir un aerosol adecuado para inhalación terapéutica. Dentro del ámbito de la presente invención, los inhaladores preferidos son aquellos en los cuales una cantidad menor que 100 mL, Preferentemente, menor que 50 mL, con mayor preferencia, entre 20 y 30 ml_ de la solución de sustancia activa puede ser nebulizada Preferentemente, en una acción de pulverización para formar un aerosol con un tamaño de partículas promedio de menos de 20 µ?t?, Preferentemente, menos de 10 µ?t?, de tal modo que la parte inhalable del aerosol corresponda a la cantidad terapéuticamente eficaz.
Un aparato de esta clase para la administración sin propulsor de una cantidad medida de una composición farmacéutica líquida para la inhalación es descrito por ejemplo en la solicitud de patente internacional WO 91/14468 y también en el documento WO 97/12687 (cf. en particular las Figuras 6a y 6b). Los nebulizadores (dispositivos) descritos en estos son conocidos por el nombre Respimat®.
En una realización, la invención se refiere a una composición farmacéutica en la forma de una solución inhalable que contiene opcionalmente otros cod ¡solventes y/o excipientes.
En otra realización, la invención se refiere a una composición farmacéutica en la forma de una solución inhalable que comprende al menos un codisolvente que contiene grupos hidroxilo u otros grupos polares, por ejemplo, alcoholes, particularmente glicoles de alcohol isopropílico, particularmente propilenglicol, polietilenglicol, polipropilenglicol, glicoléter, glicerol, alcoholes de polioxietileno; y ésteres de ácido graso de polioxietileno.
Aun en otra realización, la invención se refiere a la composición farmacéutica en forma de una solución inhalable que contiene excipientes seleccionados de tensioactivos, estabilizadores, agentes formadores de complejos, antioxidantes y/o conservantes, saborizantes, sales farmacológicamente aceptables y/o vitaminas.
Cuando los aerosoles inhalables sin propulsor comprenden un compuesto activo adicional, las dosis aplicables para las combinaciones según la invención se refieren a la dosis por una aplicación sola. Sin embargo, se sobrentiende que estos no excluyen la posibilidad de administrar las combinaciones de acuerdo con la invención múltiples veces. Según la necesidad médica, los pacientes pueden recibir también múltiples aplicaciones para inhalar. Por ejemplo, los pacientes pueden recibir las combinaciones según la invención, dos o tres veces (por ejemplo, dos o tres soplos con un inhalador en polvo, un MDI etc.) por la mañana de cada día de tratamiento. Como los ejemplos de dosis anteriormente mencionados son solo ejemplos de dosis por una aplicación sola (es decir, por soplo) la aplicación múltiple de las combinaciones según la invención conduce a dosis múltiples de los ejemplos anteriormente mencionados. La aplicación de las composiciones según la invención puede ser, por ejemplo, una vez al día, o según la duración de acción de los agentes dos veces al día, o una vez cada 2 o 3 días.
Se sobrentiende que las dosis anteriormente mencionadas deben interpretarse solo como ejemplos de dosis medidas, es decir, las dosis anteriormente mencionadas no deben interpretarse como dosis eficaces de las combinaciones según la invención que realmente alcanzan el pulmón. Está claro para cualquier experto ordinario en la técnica que la dosis administrada al pulmón es generalmente inferior que la dosis medida de los ingredientes activos administrados.
La forma de dosis unitaria y métodos de administración Como se indicó anteriormente, la composición farmacéutica de la invención puede administrarse en la forma de una preparación adecuada para la administración para inhalar, oral, intravenosa, tópica, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal, intranasal, transdérmica o rectal. La composición farmacéutica de la invención se aplica al paciente como una forma de dosis unitaria.
Según se usa en la presente, la expresión "forma de dosis unitaria" se refiere al producto real, por el cual la composición farmacéutica de la invención se administra al paciente. Los ejemplos no limitantes de formas de dosis unitarias incluyen comprimidos, pastillas, cápsulas, cápsulas de polvo de inhalación, viales de dosis unitaria, dosis medidas proporcionadas por un inhalador de dosis medida (MDI), viales de inyección y otros comúnmente conocidos por el experto en la técnica.
En una realización, la invención se refiere a un método para administrar oralmente la composición farmacéutica a un paciente con necesidad de esta. La administración oral puede hacerse una o varias veces al día a fin de conseguir la dosis diaria para el paciente. En otra realización, la sal de colina de la invención se administra oralmente dos veces al día. En otra realización, la sal de colina de la invención se administra oralmente una vez al día.
En otra realización, la invención se refiere a un método inhalador para administrar la composición farmacéutica a un paciente con necesidad de esta. Aun en otra realización, el método inhalador comprende unas composiciones farmacéuticas seleccionadas de polvos inhalables, aerosoles de dosis medida con propulsor y soluciones inhalables sin propulsor. En otra realización, el método inhalador comprende un polvo inhalable. En otra realización, el método inhalador comprende un aerosol de dosis medida con propulsor. Y en otra realización, el método inhalador comprende una solución inhalable sin propulsor.
En otra realización, la invención se refiere al uso de un supositorio para administrar la composición farmacéutica a un paciente con necesidad de esta. Los supositorios adecuados pueden prepararse, por ejemplo, mezclándolos con vehículos proporcionados para este fin, tales como grasas neutras o polietilenglicol o sus derivados.
La composición farmacéutica de la invención puede ser aplicada al paciente vía la forma de dosis unitaria en una administración o en más de una subadministración. En una realización, las dosis diarias mencionadas anteriormente se administran al paciente en un esquema de administración de tres veces al día (t-d); en otra realización, las dosis diarias mencionadas anteriormente se administran al paciente en un esquema de administración de dos veces al día (b-i-d); y en otra realización, las dosis diarias mencionadas anteriormente se administran al paciente en un esquema de administración de una vez al día (q-d).
En una realización, la forma de dosis unitaria comprende la sal de colina de la invención en una cantidad de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg; en otra realización, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 800 mg; en otra realización, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 700 mg; en otra realización, de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 600 mg; en otra realización, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 500 mg; y en otra realización, de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 400 mg.
Indicaciones médicas La sal de colina de la invención muestra una excelente actividad antagonista de CRTH2. Es, por lo tanto, adecuada para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad de CRTH2. Se ha descubierto que las composiciones farmacéuticas descritas en la presente tienen un efecto beneficioso en términos de broncoespasmólisis y en la reducción de inflamaciones en las vías respiratorias; enfermedades alérgicas de la oro-naso faringe, piel u ojos; enfermedades inflamatorias de las articulaciones; y enfermedad inflamatoria del intestino.
En una realización, la invención se refiere al tratamiento de una indicación (A) seleccionada de: enfermedades de las vías respiratorias y los pulmones que están acompañadas por una mayor producción o una producción alterada de la mucosidad y/o enfermedades inflamatorias y/u obstructivas de las vías respiratorias, tales como bronquitis aguda, bronquitis crónica, bronquitis obstructiva crónica (COPD), tos, enfisema pulmonar; rinitis alérgica o no alérgica o sinusitis, sinusitis crónica o rinitis; poliposis nasal, rinosinusitis crónica, rinosinusitis aguda; asma, bronquitis alérgica, alveolitis, enfermedad de Farmer, vías respiratorias hiperreactivas; bronquitis o pneumonitis causada por infección, por ejemplo, por bacterias o virus o helmintes u hongos o protozoos u otros patógenos; asma pediátrica, broncoectasia; fibrosis pulmonar; síndrome de angustia respiratoria del adulto, edema bronquial y pulmonar; bronquitis o pneumonitis o pneumonitis intersticial causada por diferentes orígenes por ejemplo, aspiración, inhalación de gases tóxicos, vapores; bronquitis o pneumonitis o pneumonitis intersticial causada por infarto de miocardio, rayos X, radiación, quimioterapia; bronquitis o pneumonitis o pneumonitis intersticial asociada a colagenosis, por ejemplo, lupus eritematoso, esclerodermia sistémica; fibrosis pulmonar, fibrosis pulmonar idiopática (IPF), enfermedades pulmonares intersticiales o pneumonitis intersticial de diferente origen, incluyendo asbestosis, silicosis, M. Boeck o sarcoidosis, granulomatosis; fibrosis quística o mucoviscidosis; o deficiencia de a-1 -antitripsina.
Así, en una realización, la invención se refiere al uso de una composición farmacéutica de la invención para la fabricación de un medicamento para tratar enfermedades respiratorias y afecciones seleccionadas de las indicaciones (A) descritas anteriormente.
En otra realización, la invención se refiere a un método para tratar una indicación seleccionada de (A) anterior que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica de la invención a un paciente con necesidad de esta.
Aun en otra realización, la invención se refiere a un método para tratar una indicación (A) seleccionada de bronquitis crónica, bronquitis obstructiva crónica (COPD), sinusitis crónica, poliposis nasal, rinitis alérgica, rinosinusitis crónica, rinosinusitis aguda y asma; el método comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica de la invención a un paciente con necesidad de esta.
En una realización, la invención se refiere al tratamiento de una indicación (B) seleccionada de: enfermedades inflamatorias del tracto gastrointestinal de varios orígenes, tales como pseudopólipos inflamatorios, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa; enfermedades inflamatorias de las articulaciones, tales como artritis reumatoide; o enfermedades inflamatorias alérgicas oro-nasofaríngeas, de la piel o de los ojos.
Así, en una realización, la invención se refiere al uso de una composición farmacéutica de la invención para la fabricación de un medicamento para tratar enfermedades respiratorias y afecciones seleccionadas de las indicaciones (B) descritas anteriormente.
En otra realización, la invención se refiere a un método para tratar una indicación seleccionada de las indicaciones (B), que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica de la invención a un paciente con necesidad de esta.
En otra realización, la invención se refiere a un método para tratar una indicación (B) seleccionada de enfermedades inflamatorias alérgicas oro-nasofaríngeas, de la piel o de los ojos, enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa.
En una realización, la presente invención se refiere a un método para preparar un medicamento para tratar cualquiera de las enfermedades y afecciones anteriormente mencionadas usando una composición farmacéutica de la invención, que contiene opcionalmente uno o varios compuestos activos más. En otra realización, la presente invención se refiere a un método para preparar un medicamento para tratar el asma y la rinitis alérgica y no alérgica usando una composición farmacéutica que comprende la sal de colina de la invención, y que contiene opcionalmente uno o varios compuestos activos más.
Otros compuestos activos Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden comprender opcionalmente uno o varios compuestos activos más. En consecuencia, en una realización, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de la sal de colina de la invención, al menos uno de un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable, y al menos uno de un compuesto activo más ("las combinaciones"). En otra realización, la invención se refiere a un método para administrar la sal de colina de la invención y al menos un compuesto activo más a un paciente con necesidad de este.
Los agentes activos de las combinaciones pueden administrarse simultáneamente, por separado o secuencialmente. La ruta preferida de administración depende de la indicación que se trate.
En una realización, al menos un compuesto activo adicional se selecciona de las clases que consisten en agonistas de B2-adrenoceptores (miméticos beta de acción corta y lenta), anti-colinérgicos (de acción corta y lenta), esferoides antiinflamatorios (corticosteroides orales y tópicos), glucocorticoidemiméticos disociados, inhibidores de PDE3, inhibidores de pDE4, inhibidores de pDE7, antagonistas de LTD4, inhibidores de EGFR, antagonistas de PAF, derivados de Lipoxina A4, moduladores de FPRL1 , antagonistas del receptor de LTB4 (BLT1, BLT2), antagonistas del receptor de histamina, inhibidores de PI3-quinasa, inhibidores de tirosina quinasas de no receptor, como por ejemplo LYN, LCK, SYK, ZAP-70, FYN, BTK o ITK, inhibidores de MAP quinasas como por ejemplo p38, ERK1 , ERK2, JNK1 , JNK2, JNK3 o SAP, inhibidores de la ruta de señalización de NF-??, como, por ejemplo, los inhibidores de quinasa de IKK2, inhibidores de ¡NOS, inhibidores de MRP4, inhibidores de leucotrieno biosintetasa, como, por ejemplo, inhibidores de 5-lipoxigenasa (5-LO), inhibidores de cPLA2, inhibidores de leucotrieno A4 hidrolasa o inhibidores de FLAP, agentes antiinflamatorios no esteroideos (NSAID), moduladores del receptor de DP1, antagonistas del receptor de tromboxano, antagonistas de CCR1, antagonistas de CCR2, antagonistas de CCR3, antagonistas de CCR4, antagonistas de CCR5, antagonistas de CCR6, antagonistas de CCR7, antagonistas de CCR8, antagonistas de CCR9, antagonistas de CCR10, antagonistas de CXCR1 , antagonistas de CXCR2, antagonistas de CXCR3, antagonistas de CXCR4, antagonistas de CXCR5, antagonistas de CXCR6, antagonistas de CX3CR1 , antagonistas de Neuroquinina (NK1 , NK2), moduladores del receptor de esfingosina 1 -fosfato, inhibidores de esfingosina 1 -fosfato Nasa, moduladores del receptor de adenosina, como, por ejemplo, agonistas de A2a, moduladores de receptores purinérgicos, como, por ejemplo, inhibidores de P2X7, activadores de Histona Desacetilasa (HDAC), antagonistas de Bradiquinina (BK1 , BK2), inhibidores de TACE, moduladores de PPAR gamma, inhibidores de Rho-quinasa, inhibidores de enzima convertidora de 1-beta-interleuquina (ICE), moduladores del receptor del tipo Toll (TLR), inhibidores de HMG-CoA reductasa, antagonistas de VLA-4, inhibidores de ICAM-1 , agonistas de SHIP, antagonista del receptor de GABAa, inhibidores de ENaC, moduladores del receptor de Melanocortina (MC1 R, MC2R, MC3R, MC4R, MC5R), antagonistas de CGRP, antagonistas de Endotelina, mucorreguladores, agentes inmunoterapéuticos, compuestos contra la hinchazón de las vías respiratorias, compuestos contra la tos, agonistas de CB2, retinoides, inmunodepresores, estabilizadores de mastocitos, metilxantina, agonistas de los receptores opioides, laxantes, agentes antiespumantes, agentes antiespasmódicos, agonistas de 5-HT4 y cualquiera de sus combinaciones.
En otra realización, al menos un compuesto activo adicional es un inhibidor de PDE4. Aun en otra realización, al menos un compuesto activo adicional es el inhibidor de PDE4 Roflumilast.
En otra realización, al menos un compuesto activo adicional es un antagonista de LTD4. Aun en otra realización, al menos el compuesto activo adicional es un antagonista de LTD4 seleccionado de montelukast, pranlukast y zafirlukast.
En otra realización, al menos el compuesto activo adicional es un antagonista del receptor de histamina. Aun en otra realización, al menos el compuesto activo adicional es un antagonista del receptor de histamina seleccionado de azelastina, cetirizina, desloratidina, ebastina, epinastina, fexofenadina, hidroxizina, ketotifena, levocetirizina, loratadina y olopatadina.
En otra realización, al menos el compuesto activo adicional es un inhibidor de 5-LO. Aun en otra realización, al menos el compuesto activo adicional es el inhibidor de 5-LO Zileuton.
En otra realización, al menos el compuesto activo adicional es un antagonista de CCR5. Aun en otra realización, al menos el compuesto activo adicional es el antagonista de CCR5 Maravirovic.
En otra realización, al menos el compuesto activo adicional es un antagonista de CCR9. Aun en otra realización, al menos el compuesto activo adicional es el antagonista de CCR9 Trafficet.
En otra realización, al menos el compuesto activo adicional es una sulfonamida. Aun en otra realización, al menos el compuesto activo adicional es una sulfonamida seleccionada de Mesalazina y Sulfasalazina.
La sal de colina de la invención y al menos uno de un compuesto activo adicional se pueden combinar en una única preparación, por ejemplo, una combinación de dosis fija que comprende los agentes activos en una formulación juntos, o contenidos en dos o más formulaciones separadas, por ejemplo, un kit de partes adaptadas para la administración simultánea, separada o secuencial.
Cuando las composiciones farmacéuticas de la invención comprenden uno o varios compuestos activos adicionales, se prefiere una única preparación.
Cuando se usa en combinación con un compuesto activo adicional, la combinación de polvos inhalables según la invención puede prepararse y administrarse en la forma de una mezcla en polvo sencilla que contiene tanto la sal de colina de la invención como uno o los diversos compuestos activos adicionales, o en la forma de polvos inhalables separados que comprenden solo la sal de colina de la invención o uno o los diversos compuestos activos adicionales.
La dosis diaria de al menos un compuesto activo adicional, cuando está presente, es de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg; en otra realización, de aproximadamente 2 mg a 800 mg; en otra realización, de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 500 mg; en otra realización, de aproximadamente 4 mg a aproximadamente 300 mg; en otra realización, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 200 mg; y en otra realización, de aproximadamente 6 mg a aproximadamente 150 mg.
Parte experimental La sal de colina del compuesto de la fórmula (I) se caracterizó usando difracción en polvo de rayos X (XRPD), calorimetría de barrido diferencial (DSC), análisis termogravimétrico (TGA), sorción/desorción de vapor, y análisis elemental.
Los datos de XRPD se registraron con un difractómetro de polvos de Rigaku Miniflex II (The Woodlands, Texas). La radiación fue CuKa (30 kV, 15 mA). Los datos se recolectaron a 25°C de 3 a 35 grados 2T a 0.02 grados por etapa y 1.67 segundos por etapa. Las muestras se prepararon en sostenedores de muestras de silicio (510) como una capa fina del material pulverizado sin disolvente.
La DSC se realizó usando el calorímetro de barrido diferencial Q1000 de TA Instruments. Las muestras se colocaron en cazuelas de aluminio selladas para el análisis con una cazuela de aluminio vacía como referencia. Se usó una velocidad de calentamiento de 10°C/min en un intervalo de temperaturas de 20°C a 300°C.
La TGA se realizó usando el analizador termogravimétrico Q500 de TA Instruments. Las muestras se colocaron en una cazuela de muestra de platino. Se usó una velocidad de calentamiento de 10°C/min en un intervalo de temperaturas de 25°C a 300°C.
La sorción/desorción de vapor se realizó usando sistemas de medida superficial DVS-HT. Las muestras se colocaron en un inserto de hoja de metal colocado en una cazuela de muestra. La sorción y desorción de agua de la muestra se observaron a 25°C con cambio por etapas de humedad relativa del 5% al 95% con dos ciclos de sorción/desorción. Se alcanzó el punto de equilibrio de cada etapa cuando se logró el 0.002% del cambio de peso.
La determinación de la distribución de tamaños de partículas fue realizada usando un Sympatec HELOS System H1588 con un sistema de dispersión en polvo seco RODOS/M. Los resultados de distribución de tamaños de partículas (PSD) se muestran en la Tabla 2.
El análisis mediante HPLC se realizó usando un sistema cromatográfico Agilent 1200. La separación se logró en una columna Halo C18 de fase normal (4.6 x 150 mm, 2.7 mm). Las fases móviles fueron H3PO al 0.1%, NH4PF6 20 nM en agua y acetonitrilo. El diluyente fue el metanol. El caudal fue 1.4 mL/min y el volumen de inyección fue 5 ml_. La longitud de onda de detección UV usada para la cuantificación fue 254 nm. El límite de detección fue 0.05 %, en función del área.
Preparación de cristales de semilla: Los cristales de semilla de la sal de colina del compuesto de la fórmula (I) se preparan moliendo el compuesto de la fórmula (I). La molienda se realiza usando un molino a propulsión donde la reducción del tamaño de las partículas se lleva a cabo por el impacto de las partículas entre sí inducido por la propulsión del aire, o un molino de impacto, donde la reducción del tamaño de las partículas se lleva a cabo por el impacto de las partículas con las partes móviles o las paredes del molino. La molienda se continúa hasta que el 90 % de las partículas tenga un diámetro de menos de 50 pm. Luego, se recogen las partículas molidas y se almacenan en condición ambiental hasta usarlas.
Ejemplo 1a Etapa 1. Una suspensión de semillas se prepara como se describió anteriormente mediante la molienda a propulsión (Molino Loop de Fluid Energy) de la sal de colina de la fórmula (I). Los sólidos molidos (0.2 g) se suspenden luego en 21.25 g de acetona antes del uso.
Etapa 2. Una suspensión de la forma sin base del ácido [4,6-bis (dimetilamino)-2-(4-{[4-(trifluorometil) benzoil] amino} bencil) pirimidin-5-il] acético (20 g, 39.88 mmol) e isopropanol (30 g) se calienta a 60°C y se trata con 11.31 g de una solución de 44.86 % en peso, solución acuosa de hidróxido de colina (5.07 g, 41.86 mmol). Se usan 2.718 g de H20 para rellenar la botella de hidróxido de colina. La solución resultante se mantiene a 60°C durante 0.5-1 hora y se filtra. Una solución de isopropanol (1.5g) y H20 (0.448g) se usa para rellenar el reactor y el filtro. El filtrado combinado resultante se enfría entonces a 40°C, se siembra con la suspensión de semillas y se agita a 40°C durante 30 minutos. La suspensión resultante se enfria luego durante 1.5 horas a 0°C con la adición lenta y simultánea de acetona (191.25g). La suspensión se mantiene a 0°C durante 4 horas y se filtra. Los sólidos resultantes se lavan 2 x 25 mL con isopropanol y 1 x 20 mL con heptano. Luego, los sólidos se secan a presión reducida a 70°C para proveer la sal de colina del ácido [4,6-bis (dimetilamino)-2-(4-{[4-(trifluorometil) benzoil] amino} bencil) pirimidin-5-il] acético como un sólido cristalino grisáceo a blanco. Rendimiento: 22.4 g, 37 mmol, 92%. No se detectó ninguna impureza (que incluye el Compuesto A y Compuesto B) usando HPLC (límite de detección 0.05% por área). Los resultados indican que el producto no tenía esencialmente ninguna impureza.
El producto tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo como se representa en la FIGURA 1 y Tabla 1 , que son sustancialmente similares a los informados para la sal de colina descrita en WO 2008/156781.
El examen microscópico del producto muestra pequeños cristales prismáticos. Los datos de PSD se muestran en la Tabla 2.
Los análisis térmicos del producto se muestran en la FIGURA 2 (DSC y TGA) y Figura 3 (DVS).
Ejemplo 1 b Etapa 1. Los cristales de siembra se preparan como se describió anteriormente por la molienda de impacto (opuesta al molino de propulsión con clasificador dinámico) de la sal de colina de la fórmula (I). Los sólidos molidos no se suspenden antes del uso, sino que se añaden directamente.
Etapa 2. La forma del ácido libre del compuesto de la fórmula (I) (50 g, 0.100 mol) se suspende en 2-propanol (85 ml_) y agua (4,5 ml_) a 25°C. La suspensión incolora resultante se calienta a 70°C y se trata con 28.2 g de una solución acuosa al 45 % de hidróxido de colina (12.6g; 0.105 mmol). La solución amarilla resultante se filtra, y el filtro se lava con 2-propanol (82 mL). Los filtrados combinados se enfrían a 40°C y se siembran con 0.5 g de la sal de colina del compuesto de la fórmula (I). La suspensión resultante se agita durante aproximadamente 30 minutos, luego se enfría a aproximadamente 5°C en 90 minutos con la adición lenta y simultánea de acetona (300 mL). Luego, la mezcla se filtra. Los sólidos recolectados se lavan con 2-propanol (125 mL) y se secan a 60 °C a presión reducida durante aproximadamente 12 horas para proporcionar la sal de colina del ácido [4,6-bis (dimetilamino)-2-(4-{[4-(trifluorometil) benzoil] amino} bencil) pirimidin-5-il] acético. Rendimiento: 53.4g; 88.2 mmol, 88 %. La pureza de los compuestos es >99.95 % usando HPLC.
Ejemplo comparativo 2 Una suspensión de la forma sin base del ácido [4,6-bis (dimetilamino)-2-(4- [4-(trifluorometil) benzoil] amino} bencil) pirimidin-5-il] acético (60g, 119.6 mmol) y etanol (347.04 g) que contiene 2.5% en peso de tolueno se calienta a 65°C y se trata con 33.82g de una solución de 45% en peso de solución metanólica del hidróxido de colina (15.21g, 125.6 mmol). La solución resultante se mantiene a 65°C durante 0.5 horas y se filtra. Luego, el filtrado resultante se enfría a 50°C, se siembra con 0.3g de cristales de semilla secos del compuesto de la fórmula (I) como se describe anteriormente, y se agita a 50°C durante 30 minutos. La suspensión resultante se enfría luego durante 1 hora a 0°C con la adición lenta y simultánea de heptano (347.04 g). La suspensión resultante se mantiene a 0°C durante 3 horas y se filtra. Los sólidos resultantes se lavan 1 x 120 g con heptano. Los sólidos se secan luego a presión reducida a 70°C para proporcionar la sal de colina del ácido [4,6-bis (dimetilamino)-2-(4-{[4-(trifluorometil) benzoil] amino} bencil) pirimidin-5-il] acético como un sólido cristalino de grisáceo a blanco. Rendimiento: 64g, 105.8 mmol, 88.9%. Pureza: 99.2% basado en HPLC. El análisis de HPLC indica también que el producto contiene 0.09% por área del Compuesto A y 0.26 % por área del Compuesto B.
El producto tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo como se representa en la Tabla 1 y sustancialmente similar al informado para la sal de colina descrita en WO 2008/156781.
El examen microscópico del producto muestra cristales romboédricos grandes. Los datos de PSD se muestran en la Tabla 2.
Ejemplo comparativo 3 La sal de colina del compuesto de la fórmula (I) se prepara de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 5 de WO2008/156781. Una suspensión de la forma sin base del ácido [4,6-bis (dimetilamino)-2-(4-{[4-(trifluorometil) benzoil] amino} bencil) pirimidin-5-il] acético (3.493 g, 6.96 mmol), isopropanol (50 mi) y 1.943g de una solución de la solución acuosa al 50 % en peso de hidróxido de colina (0.97g, 8 mmol) se calienta a reflujo hasta obtener una solución clara. La solución resultante se enfría a 25°C y se agita durante unas 2 horas más. La mezcla resultante se filtra, y los sólidos se lavan con 28 mL de isopropanol/heptano (1 :1 , v/v). Los sólidos se secan luego a presión reducida a 25°C para proporcionar el producto como sólidos amarillos tipo placa grande. Rendimiento: 3.49g, 5.7 mmol, 82%. Pureza: 99.2% por área basada en HPLC.
El análisis mediante HPLC indica también que el producto contiene 0.10% del Compuesto A y 0.22% del Compuesto B.
Los datos de PSD se muestran en la Tabla 2.
Ejemplo comparativo 4 La sal de colina del compuesto de la fórmula (I) se prepara de una manera similar a la descrita anteriormente en el Ejemplo 1 , salvo que no se añade acetona a la mezcla de reacción cuando la mezcla se enfría de 40°C a 0°C. Rendimiento: 31%. Pureza: 99.3% por área basado en HPLC. El análisis mediante HPLC indica además que el producto contiene 0.10% del Compuesto A y 0.26% del Compuesto B.
Los datos de PSD se muestran en la Tabla 2.
Tabla 2. La distribución de tamaños de partículas (PSD) para los compuestos se preparó según el Ejemplo 1 y Ejemplos comparativos 2-4.
* Bajo rendimiento (31 %) Los resultados mostrados anteriormente en los Ejemplos 1a y 2a y en los Ejemplos comparativos 2 a 4 indican que el procedimiento de la invención produce una sal de colina del compuesto de la fórmula (I) que tiene una alta pureza y el tamaño de partículas deseado pequeño, útil para un componente de una composición farmacéutica sin necesidad de molienda.
Los ejemplos expuestos anteriormente se proporcionan para dar a los expertos en el arte una descripción completa y la descripción de cómo hacer y usar las realizaciones, y no tienen como fin limitar el alcance de la descripción.
Se pretende que las modificaciones de los modos anteriormente descritos para realizar la descripción que son obvios para las personas expertas en el arte estén dentro del ámbito de la invención. Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patentes citadas en esta memoria descriptiva se incorporan en la presente como referencia, como si se indicara expresamente e individualmente que cada una de esas publicaciones, patentes o solicitudes de patente se incorpora en la presente como referencia.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1.- Un procedimiento para preparar una forma cristalina de la sal de colina del compuesto de fórmula (I), caracterizado porque comprende: (a) formar una primera mezcla de una sal de colina del compuesto de fórmula (I) en un disolvente que comprende isopropanol y agua; (b) poner en contacto la primera mezcla de la etapa (a) con un antidisolvente para proporcionar una segunda mezcla; y (c) dejar que la sal de colina del compuesto de fórmula (I) cristalice a partir de dicha segunda mezcla de la etapa (b) para proporcionar la forma cristalina del compuesto de fórmula (I).
2. - El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la primera mezcla de la etapa (a) se prepara combinando la forma del ácido libre del compuesto de fórmula (I) con hidróxido de colina.
3. - El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, caracterizado además porque la etapa (a) se realiza con un disolvente que consiste esencialmente en isopropanol y agua.
4. - El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque la primera mezcla formada en la etapa (a) se filtra por desbaste antes de realizar la etapa (b).
5. - El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizado además porque la primera mezcla formada en la etapa (a) se trata con carbón de leña activado antes de la filtración por desbaste.
6. - El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque la primera mezcla formada en la etapa (a) se siembra con partículas de siembra antes de realizar la etapa (b).
7. - El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado además porque las partículas de siembra tienen un diámetro de aproximadamente 0.1 pm a aproximadamente 150 pm.
8. - El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizado además porque las partículas de siembra tienen un diámetro de aproximadamente 25 pm a aproximadamente 100 pm.
9. - El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizado además porque las partículas de siembra tienen un diámetro de aproximadamente 0.5 pm a aproximadamente 5 pm.
10. - El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque el antidisolvente que se usa en la etapa (c) se selecciona de acetona, isopropanol y heptano.
11.- El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque el antidisolvente que se usa en la etapa (c) es acetona.
12.- Una sal de colina cristalina del ácido [4,6-bis (dimetilamino)-2-(4-{[4-(trifluorometil) benzoil] amino} bencil) pirimidin-5-il] acético, caracterizada porque dicha sal de colina cristalina contiene menos de aproximadamente 0.30 % en peso del ácido 2-(4-(dimetilamino)-6-hidroxi-2-4- (trifluorometil)benzamido)pirimidin-5-il)acético (Compuesto A) y N-(4-((5-(cianometil)-4,6-bis(dimetilamino)pirimidin-2-il)metil)fenil)-4-(trifluorometil) benzamida (Compuesto B) con base en el peso total del Compuesto A, Compuesto B y el ácido [4,6-bis(dimetilamino)-2-(4-{[4-(trifluorometil)benzoil]amino}bencil)pirimidin-5-il] acético.
13. - La sal de colina cristalina de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizada además porque dicha sal de colina cristalina contiene menos de aproximadamente 0.10 % en peso del Compuesto A y Compuesto B con base en el peso total del Compuesto A, Compuesto B y el ácido [4,6-bis (dimetilamino)-2-(4-{[4-(trifluorometil) benzoil] amino} bencil) pirimidin-5-il] acético.
14. - Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una sal de colina cristalina del ácido [4,6-bis (dimetilamino)-2-(4-{[4-(trifluorometil) benzoil] amino} bencil)-pirimidin-5-il] acético como la que se reclama en la reivindicación 12 o 13 y al menos uno de un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
15. - El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 12 o 13, para preparar una composición farmacéutica útil para tratar una enfermedad asociada con la actividad de CRTH2 en un paciente.
MX2012006003A 2009-11-24 2010-11-19 Procedimiento para preparar un polimorfo de la sal de colina de [4,6-bis(dimetilamino)-2-(4-{[4-(trifluorometil)-benzoil]amino}be ncil)pirimidin-5-ilo]. MX2012006003A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26387109P 2009-11-24 2009-11-24
PCT/US2010/057312 WO2011066176A1 (en) 2009-11-24 2010-11-19 Process for preparing a polymorph of the choline salt of a pyrimidin-5-yl acetic acid derivative

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2012006003A true MX2012006003A (es) 2012-06-19

Family

ID=43447007

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2012006003A MX2012006003A (es) 2009-11-24 2010-11-19 Procedimiento para preparar un polimorfo de la sal de colina de [4,6-bis(dimetilamino)-2-(4-{[4-(trifluorometil)-benzoil]amino}be ncil)pirimidin-5-ilo].

Country Status (15)

Country Link
US (1) US20110294828A1 (es)
EP (1) EP2504319A1 (es)
JP (1) JP2013512242A (es)
KR (1) KR20120101399A (es)
CN (1) CN102666499A (es)
AR (1) AR079128A1 (es)
AU (1) AU2010324980A1 (es)
BR (1) BR112012012384A2 (es)
CA (1) CA2781610A1 (es)
CL (1) CL2012001170A1 (es)
EA (1) EA201200765A1 (es)
IL (1) IL218990A0 (es)
MX (1) MX2012006003A (es)
TW (1) TW201200501A (es)
WO (1) WO2011066176A1 (es)

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4570630A (en) 1983-08-03 1986-02-18 Miles Laboratories, Inc. Medicament inhalation device
PH26882A (en) 1985-07-30 1992-11-16 Glaxo Group Ltd Devices for administering medicaments to patients
SE453566B (sv) 1986-03-07 1988-02-15 Draco Ab Anordning vid pulverinhalatorer
SG45171A1 (en) 1990-03-21 1998-01-16 Boehringer Ingelheim Int Atomising devices and methods
DE4318455A1 (de) 1993-06-03 1994-12-08 Boehringer Ingelheim Kg Kapselhalterung
DE19536902A1 (de) 1995-10-04 1997-04-10 Boehringer Ingelheim Int Vorrichtung zur Hochdruckerzeugung in einem Fluid in Miniaturausführung
EP1471057B1 (en) * 2003-04-25 2006-01-18 Actimis Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinylacetic acid derivatives useful for the treatment of diseases mediated by CRTH2
WO2008015678A2 (en) 2006-08-03 2008-02-07 Bromine Compounds Ltd. Method, device and system for water treatment
NZ581856A (en) * 2007-06-21 2011-05-27 Actimis Pharmaceuticals Inc Amine salts of the CRTH2 antagonist {4,6-bis(dimethylamino)-2-(4-(4-(trifluoromethyl)benzamido)benzyl)pyrimidin-5-yl} acetic acid
BRPI0813436A2 (pt) 2007-06-21 2014-12-23 Actimis Pharmaceuticals Inc Particulados de ácido (4,6-bis (dimetilamino)-2-(4-(4-(trifluorometil) benzamido)-benzil)pirimindin-5-il} acético, composição farmacêutica, métodos para o tratamento, prevenção ou melhora de um ou mais sintomas de uma doença mediada por crth2, de uma doença relacionada com eosinófilo, de uma doença relacionada com basófilo, e de uma doença inflamatória, e, processo para a preparação dos particulados.

Also Published As

Publication number Publication date
KR20120101399A (ko) 2012-09-13
WO2011066176A1 (en) 2011-06-03
CL2012001170A1 (es) 2012-10-12
CN102666499A (zh) 2012-09-12
EP2504319A1 (en) 2012-10-03
BR112012012384A2 (pt) 2016-03-22
CA2781610A1 (en) 2011-06-03
AR079128A1 (es) 2011-12-28
EA201200765A1 (ru) 2013-02-28
US20110294828A1 (en) 2011-12-01
IL218990A0 (en) 2012-06-28
JP2013512242A (ja) 2013-04-11
TW201200501A (en) 2012-01-01
AU2010324980A1 (en) 2012-05-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2451787B1 (en) Polymorph of [4,6-bis(dimethylamino)-2-(4-{[4-(trifluoromethyl)benzoyl]amino}benzyl)pyrimidin-5-yl]
JP6180509B2 (ja) 新規化合物
ES2208395T3 (es) Derivados de purina como inhibidores de la proteina quinasa de tirosina syk.
KR20100049688A (ko) Ｎ4-(2,2-다이플루오로-4ｈ-벤조[1,4]옥사진-3-온)-6-일]-5-플루오로-ｎ2-[3-(메틸아미노카보닐메틸렌옥시)페닐]2,4-피리미딘다이아민의 지나포에이트 염
EP2173722B1 (en) Pyrimidine derivatives useful for the treatment of inflammatory or allergic conditions
JP2007507549A (ja) キナーゼ阻害剤としての１，６，７−三置換アザベンゾイミダゾールの調製
JP2004537526A (ja) 片頭痛の治療又は予防用ｎｒ２ｂ受容体拮抗薬
EP2351749A1 (en) Carbamate compound or salt thereof
KR102256497B1 (ko) 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 억제제로서의 퀴놀린 유사체
US8759386B2 (en) Pyrazole compounds as CRTH2 antagonists
US20050222186A1 (en) Substituted diaminopyrimidines
WO2020147097A1 (zh) 一种新型的脂质体激酶抑制剂
JP2011153136A (ja) ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛９−［（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−ノニル｝−ピペリジン−４−イルエステル塩酸塩
MX2012006003A (es) Procedimiento para preparar un polimorfo de la sal de colina de [4,6-bis(dimetilamino)-2-(4-{[4-(trifluorometil)-benzoil]amino}be ncil)pirimidin-5-ilo].
EP3939980A1 (en) Fused pentacyclic imidazole derivatives as modulators of tnf activity
US20120302584A1 (en) Novel salts forms of pyrimidin-5-yl acetic acid derivative
US20240208968A1 (en) Alpha v beta 6 and alpha v beta 1 integrin inhibitors and uses thereof
CN117642396A (zh) αVβ6和αVβ1整联蛋白抑制剂及其用途
JPH06184118A (ja) ジ−およびトリアジンジオン
WO2006085199A1 (en) Piperazine derivatives
KR20070018840A (ko) 질병 치료용 설폰아마이드 유도체
JPH10324677A (ja) Ｎｏｓ阻害作用を有する３環性複素環式化合物

Legal Events

Date Code Title Description
FA Abandonment or withdrawal