JPH10324677A - Ｎｏｓ阻害作用を有する３環性複素環式化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 優れたｎＮＯＳ阻害活性またはｉＮＯＳ阻害
活性を有し、過剰なＮＯ或いはＮＯ代謝産物が関与して
いると考えられる種々の疾病の治療剤として有効な化合
物を提供すること。 【解決手段】 一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ₁は、任意の位置が低級アルキル基および／
またはハロゲン原子で置換されていてもよい、窒素原子
を１個以上有する３環性複素環基を表し；Ｒ₂は、置換
基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していて
もよいピリジル基、一般式（２） 【化２】 （式中、Ｒ₃はハロゲン原子または低級アルコキシ基ま
たは低級アルキルチオ基で置換されていてもよい低級ア
ルキル基を表すか、あるいは、ＮＨＲ₄、ＳＲ₅、ＯＲ₅
を表し；ここで、Ｒ₄は、低級アルキル基、ニトロ基を
表し；Ｒ₅は、低級アルキル基を表す。）で表される化
合物または、その可能な互変異性体、立体異性体、光学
活性体およびこれらの医薬として許容される塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、３環性複素環式化
合物、さらに詳しくは一酸化窒素合成酵素（ｎｉｔｒｉ
ｃ ｏｘｉｄｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ，ＮＯＳ）阻害作用を
有し、一酸化窒素（ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ，ＮＯ）
生成を抑制することにより、過剰なＮＯ或いはＮＯの代
謝産物の関与が考えられている脳血管障害（脳出血、く
も膜下出血、脳梗塞[アテローム血栓性梗塞、ラクナ梗
塞、心原性塞栓症]、一過性脳虚血発作、脳浮腫）、頭
部外傷、脊椎損傷、痛み（頭痛[片頭痛、緊張型頭痛、
群発性頭痛、慢性発作頭痛]）、パーキンソン氏病、ア
ルツハイマー病、痙攣、モルヒネ耐性や依存、敗血症シ
ョック、慢性関節リウマチ、変形性関節症、ウイルス性
または非ウイルス性感染症、糖尿病に対して有用な一般
式（１）で表される化合物またはその可能な互変異性
体、立体異性体、光学活性体およびこれらの医薬として
許容される塩とこれらを有効成分として含有することを
特徴とする予防及び治療剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】本邦における脳血管障害による死亡数は
急性期治療の向上に伴い１９７０年を境に減少に転じた
が、成人病の死亡原因としては未だ癌に次ぎ２位であ
る。一方、発症率に関しては多くの統計結果から変化は
ないと考えられ、世界に類を見ない今後の高齢化を考え
れば患者数はむしろ増加していくと推測される。死亡率
の低下と高齢化は慢性期脳血管障害の増加を生み、この
ことは患者個人及び社会的な面からは勿論、長期療養に
伴う医療経済性の面からも国家的な問題となっている。
脳血管障害のうち大部分を占める脳梗塞では、脳動脈の
閉塞により閉塞部位から末梢側で乏血を起こし虚血状態
となる。脳梗塞の慢性期症状は神経細胞の脱落に起因す
るものが殆どであり、これらの症状を完全に回復させる
治療薬あるいは治療方法の確立は困難を極めるものと考
えられる。従って、脳梗塞に対する治療成績の向上は如
何に神経細胞の保護を目的とした急性期の治療を実施す
るか、急性期にどこまで症状の改善が行えるのかにかか
っていると言っても過言ではない。しかしながら、現在
臨床で用いられている治療薬は、抗血小板薬、抗凝固
薬、血栓溶解薬等であり、これらは直接神経保護作用を
有するものではない（峰松一夫ら「ｍｅｄｉｃｉｎａ」
（医学書院)３２,１９９５； 水澤英洋ら「内科」（南
江堂）７９,１９９７）。従って、脳血管障害、とりわ
け脳梗塞に対する治療法として、従来の治療薬とは作用
機序の異なる、全く新しい作用機序の薬剤を開発するこ
とが望まれる。

【０００３】ＮＯＳのアイソフォームは少なくとも三種
類存在するという説が、遺伝子解析から現在のところ有
力である。即ち、神経細胞中に構成的に存在しカルシウ
ム依存性であるｎＮＯＳ（タイプ１）、血管内皮細胞中
に構成的に存在しカルシウム依存性であるｅＮＯＳ（タ
イプ３）、そしてマクロファージやその他多くの細胞で
サイトカインや生体内微量毒素（ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａ
ｃｃｈａｒｉｄｅ，ＬＰＳ）刺激により誘導合成され
て、見かけ上はカルシウム非依存性であるｉＮＯＳ（タ
イプ２）である（Ｎａｔｈａｎ ｅｔ ａｌ．，ＦＡＳ
ＥＢ Ｊ．１６，３０５１−３０６４，１９９２；Ｎａ
ｇａｆｕｊｉ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｎｅ
ｕｒｏｐａｔｈｏｌ．２６，１０７−１５７，１９９
５）。

【０００４】脳虚血に伴う脳組織障害の有力な機序とし
て、細胞外グルタミン酸濃度の上昇、シナプス後部に存
在するグルタミン酸受容体の異常な活性化、細胞内カル
シウム濃度の上昇、カルシウム依存性酵素の活性化とい
う一連の経路が提唱されている（Ｓｉｅｓｊｏｅ，Ｊ．
Ｃｅｒｅｂ．Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ Ｍｅｔａｂ．１，
１５５−１８５，１９８１；Ｓｉｅｓｊｏｅ，Ｊ．Ｎｅ
ｕｒｏｓｕｒｇ．６０，８８３−９０８，１９８４；Ｃ
ｈｏｉ，Ｔｒｅｎｄｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１１，４６
５−４６９，１９８８； Ｓｉｅｓｊｏｅ ａｎｄ Ｂ
ｅｎｇｓｔｓｓｏｎ，Ｊ．Ｃｅｒｅｂ．Ｂｌｏｏｄ Ｆ
ｌｏｗ Ｍｅｔａｂ．９，１２７−１４０，１９８
９）。前述した様に、ｎＮＯＳはカルシウム依存性であ
るので、このタイプのＮＯＳアイソフォームの異常な活
性化を阻害することが、ＮＯＳ阻害剤による神経細胞の
保護作用を発揮しているものと考えられている（Ｄａｗ
ｓｏｎｅｔ ａｌ．，Ａｎｎａｌｓ Ｎｅｕｒｏｌ．３
２，２９７−３１１，１９９２）。事実、ｎＮＯＳのｍ
ＲＮＡ量とｎＮＯＳ含有神経細胞数はラット局所脳虚血
後早期から増大し始め、その経時変化は梗塞巣出現のそ
れと一致する（Ｚｈａｎｇｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ
Ｒｅｓ．６５４，８５−９５，１９９４）。また、マウ
ス局所脳虚血モデルに於いて、少なくとも梗塞巣縮小作
用が認められるＮ^G−ｎｉｔｒｏ−Ｌ−ａｒｇｉｎｉｎ
ｅ（Ｌ−ＮＡ）の用量範囲ではｎＮＯＳ活性の阻害率と
梗塞巣の縮小率は相関する（Ｃａｒｒｅａｕ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２５６，２４
１−２４９，１９９４）。さらに、ｎＮＯＳノックアウ
トマウスでは、局所脳虚血後に観察される梗塞巣の体積
が対照と比較して有意に小さいことが報告されている
（Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６
５，１８８３−１８８５，１９９４）。

【０００５】一方、ＮＯは、血管内皮由来弛緩因子（ｅ
ｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｒｅｌａｘｉ
ｎｇ ｆａｃｔｏｒ，ＥＤＲＦ）の少なくとも一つの本
体であるため、血管の張力と血流量の調節に関与してい
ると考えられている（Ｍｏｎｃａｄａ ｅｔ ａｌ．，
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．４３，１０９―１４２，
１９９１）。事実、ラットにＬ―ＮＡを高用量投与する
と、用量依存的に体血圧の上昇とともに脳血流量の低下
が観察される（松居徹ら，実験医学，１１，５５―６
０，１９９３）。脳には、一定範囲の体血圧の変動にか
かわらず脳血流量を一定に維持する機構（「自己調節機
構」と一般に呼ばれている）が備わっている（佐野圭司
監修「脳卒中実験ハンドブック」アイピーシー，２４
７―２４９，１９９０）。松居らの報告は、この「自己
調節機構」が作動しなくなっていることを示唆するもの
である。従って、脳虚血時に、特にｅＮＯＳをある程度
以上に阻害すると脳血管を収縮し、脳血流量を低下さ
せ、微小循環動態が悪化し、最終的には虚血病変が拡大
することが考えられる。また、ｅＮＯＳノックアウトマ
ウスでは、局所脳虚血後に観察される梗塞巣は対照と比
較して大きく、これは、Ｌ−ＮＡの投与で有意に縮小さ
れたという（Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｒｅ
ｂ．Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ Ｍｅｔａｂ．１６，９８１
−９８７，１９９６）。これらの報告は、ｅＮＯＳ由来
のＮＯは、恐らくは血管拡張作用や血小板凝集抑制作用
等を介して脳組織に保護的に働くことを示している。

【０００６】これまでに、本発明者らは、ＮＯＳの阻害
剤として知られ既知物質であるＬ−ＮＡが、実験的脳虚
血後に発生する脳浮腫、脳梗塞（Ｎａｇａｆｕｊｉ ｅ
ｔａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．１４７，１５
９−１６２，１９９２；特開平６―１９２０８０号公
報）、神経細胞壊死（Ｎａｇａｆｕｊｉ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｎｖ．Ｔｏ
ｘ．２４８，３２５−３２８，１９９３）を改善する作
用を有することを見い出した。一方で、比較的高用量の
ＮＯＳ阻害剤は、虚血性脳損傷に対して無効、あるいは
かえって増悪させることも報告されている（Ｉａｄｅｃ
ｏｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｒｅｂ．Ｂｌｏｏｄ
Ｆｌｏｗ Ｍｅｔａｂ．１４，１７５−１９２，１９９
４；長藤寿昭，松居徹，実験医学，１３，１２７―１３
５，１９９５；Ｎａｇａｆｕｊｉ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏ
ｌ．Ｃｈｅｍ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．２６，１０７
―１５７，１９９５）。しかしながら、永久あるいは一
時的な脳虚血モデルにおいて、脳内や血中のＮＯあるい
はＮＯ関連代謝産物の変化を報告した論文の結果は、す
べて一致して増大していることも事実である（長藤寿
昭，松居徹，実験医学，１３，１２７―１３５，１９９
５；Ｎａｇａｆｕｊｉ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．２６，１０７―１５７，
１９９５）。

【０００７】脳虚血モデルに対するＮＯＳ阻害剤の効果
について、相反する報告がなされている理由として、使
用したＮＯＳ阻害剤の、ｎＮＯＳに対する選択性の低さ
が考えられる。事実、Ｌ―ＮＡやＮ^G−ｎｉｔｒｏ−Ｌ
−ａｒｇｉｎｉｎｅ ｍｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ（Ｌ―
ＮＡＭＥ）を始めとする既存のＮＯＳ阻害剤の中には、
特定のＮＯＳアイソフォームに高い選択的阻害作用を有
するものは存在しない（Ｎａｇａｆｕｊｉ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ ６，１５４１―１５４
５，１９９５；Ｎａｇａｆｕｊｉ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏ
ｌ．Ｃｈｅｍ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．２６，１０７
―１５７，１９９５）。従って、虚血性脳血管障害治療
剤としては、ｎＮＯＳに対して選択的な阻害作用を有す
るものが望ましいと考えられる。（Ｎｏｗｉｃｋｉ ｅ
ｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０
４，３３９―３４０，１９９１；Ｄａｗｓｏｎ ｅｔ
ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳ
Ａ ８８，６３６８―６３７１，１９９１；Ｉａｄｅｃ
ｏｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｒｅｂ．ＢｌｏｏｄＦ
ｌｏｗ Ｍｅｔａｂ．１５，５２−５９，１９９５；Ｉ
ａｄｅｃｏｌａ ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｃｅｒｅｂ．Ｂｌｏ
ｏｄ Ｆｌｏｗ Ｍｅｔａｂ．１５，３７８−３８４，
１９９５；長藤寿昭，松居徹，実験医学，１３，１２７
―１３５，１９９５；Ｎａｇａｆｕｊｉ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．２
６，１０７―１５７，１９９５）。

【０００８】なお、ｎＮＯＳ阻害剤には、頭部外傷（Ｏ
ｕｒｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６
８，１５３９４−１５３９８，１９９３；ＭａｃＫｅｎ
ｚｉｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ ６，
１７８９−１７９４，１９９５；Ｍｅｓｅｎｇｅ ｅｔ
ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ．１３，１１−
１６，１９９６；Ｗａｌｌｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａ
ｉｎ Ｒｅｓ．，７１０，１６９−１７７，１９９
６）、頭痛や痛み（Ｍｏｏｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．
Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１０２，１９８−２０２，１
９９１；Ｏｌｅｓｅｎ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ．１５，１４９−１５３，１９９４）、パーキン
ソン氏病（Ｙｏｕｄｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖａｃｅ
ｓ Ｎｅｕｒｏｌ．６０，２５９−２６６，１９９３；
ＳｃｈｕｌＺ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅ
ｍ．６４，９３６−９３９，１９９５；Ｈａｎｔｒａｙ
ｅ ｅｔａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ｍｅｄｉｃｉｎｅ
２，１０１７−１０２１，１９９６）、アルツハイマー
病（Ｈｕ ａｎｄ ＥＩ−ＦａＫａｈａｎｙ，Ｎｅｕｒ
ｏｒｅｐｏｒｔ ４，７６０−７６２，１９９３；Ｍｅ
ｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３７４，６４７−
６５０，１９９５）、痙攣（Ｒｉｇａｕｄ−Ｍｏｎｎｅ
ｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｒｅｂ．Ｂｌｏｏｄ Ｆｌ
ｏｗ Ｍｅｔａｂ．１４，５８１−５９０；１９９
４）、モルヒネ耐性や依存（Ｋｏｌｅｓｎｉｋｏｖ ｅ
ｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２
１，３９９−４００，１９９２；Ｃａｐｐｅｎｄｉｊｋ
ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌｅｔｔ．１６
２，９７−１００，１９９３）に対する治療剤としての
可能性も示唆されている。

【０００９】一方、ある種のサイトカインやＬＰＳによ
り、マクロファージやグリア細胞等の免疫担当細胞やそ
の他の細胞中にｉＮＯＳが誘導合成され、発生する大量
のＮＯが血管を拡張し致命的な血圧低下を招くため、ｉ
ＮＯＳ阻害剤は敗血症ショックに有効ではないかと考え
られている（Ｋｉｌｂｏｕｒｎ ａｎｄ Ｇｒｉｆｆｉ
ｔｈ，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．８４，
８２７−８３１，１９９２；Ｃｏｂｂ ｅｔ ａｌ．，
Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．２１，１２６１−１２６
３，１９９３；Ｌｏｒｅｎｔｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｒｉ
ｔ．ＣａｒｅＭｅｄ．２１，１２８７−１２９５，１９
９３）。さらに、ｉＮＯＳ阻害剤は、慢性関節リウマチ
や変形関節症（Ｆａｒｒｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ａｎ
ｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．５１，１２１９―１２２２，
１９９２；Ｈａｕｓｅｌｍａｎｎｅｔ ａｌ．，ＦＥＢ
Ｓ Ｌｅｔｔ．３５２，３６１―３６４，１９９４；Ｉ
ｓｌａｎｔｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ．１１０，７０１―７０６，１９９３）、ウイル
ス性または非ウイルス性感染症（Ｚｅｍｂｖｉｔｚ ａ
ｎｄ Ｖａｎｅ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃ
ｉ．ＵＳＡ ８９，２０５１―２０５５，１９９２；Ｋ
ｏｐｒｏｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ
ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０，３０２４―３０
２７，１９９３）、糖尿病（Ｋｏｌｂ ｅｔ ａｌ．，
Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．ＰＬ２１３―ＰＬ２１７，１９９
１）に対する治療剤として有用であることが示唆されて
いる。

【００１０】これまでに、ｎＮＯＳに対してある程度選
択性を示すＮＯＳ阻害剤として、Ｎ^G−ｃｙｃｌｏｐｒ
ｏｐｙｌ−Ｌ−ａｒｇｉｎｉｎｅ（Ｌ−ＣＰＡ）（Ｌａ
ｍｂｅｒｔｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ．２１６，１３１−１３４，１９９２）、Ｌ−
ＮＡ（Ｆｕｒｆｉｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅ
ｍ．３２，８５１２−８５１７，１９９３）、Ｓ−ｍｅ
ｔｈｙｌ−Ｌ−ｔｈｉｏｃｉｔｒｕｌｌｉｎｅ（Ｌ―Ｍ
ＩＮ）（Ｎａｒａｙａｎａｎ ａｎｄ Ｇｒｉｆｆｉｔ
ｈ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７，８８５−８８７，１
９９４；Ｆｕｒｆｉｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏ
ｌ．Ｃｈｅｍ．３７，８８５−８８７，１９９４；Ｆｕ
ｒｆｉｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．
２６９，２６６７７−２６６８３，１９９４；ＷＯ９５
／０９６１９号公報；Ｎａｒａｙａｎａｎ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０，１１１０３―
１１１１０，１９９５；Ｎａｇａｆｕｊｉ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ ６，１５４１―１５４
５，１９９５）、Ｓ−ｅｔｈｙｌ−Ｌ−ｔｈｉｏｃｉｔ
ｒｕｌｌｉｎｅ（Ｌ―ＥＩＮ）（Ｆｕｒｆｉｎｅ ｅｔ
ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９，２６６７
７−２６６８３，１９９４；ＷＯ９５／０９６１９号公
報；Ｎａｒａｙａｎａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏ
ｌ．Ｃｈｅｍ．２７０，１１１０３―１１１１０，１９
９５）、ＡＲＬ１７４７７（Ｇｅｎｔｉｌｅ ｅｔ ａ
ｌ．，ＷＯ９５／０５３６３号公報；Ｚｈａｎｇ ｅｔ
ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｒｅｂ． Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ
Ｍｅｔａｂ．，１６，５９９−６０４，１９９６）が報
告されている。また、ｉＮＯＳに対してある程度選択性
を示す阻害剤として、Ｎ^G―ｉｍｉｎｏｅｔｈｙｌ―Ｌ
―ｏｒｎｉｔｈｉｎｅ（Ｌ―ＮＩＯ）（ＭｃＣａｌｌ
ｅｔａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１０２，
２３４―２３８，１９９１）、ａｍｉｎｏｇｕａｎｉｄ
ｉｎｅ（ＡＧ）（Ｇｒｉｆｆｉｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｂ
ｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１０，９６３―９６
８，１９９３；Ｈａｓａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．
Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２４９，１０１−１０６，１
９９３）等が報告されている。

【００１１】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、脳内
の主に神経細胞中に構成的に存在しカルシウム依存性で
あるｎＮＯＳ、あるいは、誘導型で、見かけ上カルシウ
ム非依存性であるｉＮＯＳに対して阻害作用を有する、
脳血管障害（脳出血、くも膜下出血、脳梗塞[アテロー
ム血栓性梗塞、ラクナ梗塞、心原性塞栓症]、一過性脳
虚血発作、脳浮腫）、頭部外傷、脊椎損傷、痛み（頭痛
[片頭痛、緊張型頭痛、群発性頭痛、慢性発作頭痛]）、
パーキンソン氏病、アルツハイマー病、痙攣、モルヒネ
耐性や依存、敗血症ショック、慢性関節リウマチ、変形
性関節症、ウイルス性または非ウイルス性感染症、糖尿
病に対する治療剤として有用な新規化合物を提供するこ
とにある。

【００１２】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる課
題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、一般式（１）

【００１３】

【化４】

【００１４】（式中、Ｒ₁は、任意の位置が低級アルキ
ル基および／またはハロゲン原子で置換されていてもよ
い、窒素原子を１個以上有する３環性複素環基を表し；
Ｒ₂は、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基
を有していてもよいピリジル基、一般式（２）

【００１５】

【化５】

【００１６】（式中、Ｒ₃はハロゲン原子または低級ア
ルコキシ基または低級アルキルチオ基で置換されていて
もよい、低級アルキル基を表すか、あるいは、ＮＨ
Ｒ₄、ＳＲ₅、ＯＲ₅を表し；ここで、Ｒ₄は、低級アルキ
ル基、ニトロ基を表し；Ｒ₅は、低級アルキル基を表
す。）で表される基を表す。）で表される３環性複素環
式化合物、またはその可能な互変異性体、立体異性体、
光学活性体およびこれらの医薬として許容される塩が、
ｎＮＯＳあるいはｉＮＯＳに対する阻害作用を有し、脳
血管障害治療剤（特に閉塞性脳血管障害の治療剤）とし
て著明な効果を示すことを見い出し、本発明を完成する
に至った。本発明において、窒素原子を１個以上有する
３環性複素環基とは、本発明の目的を達成することがで
きるあらゆる３環性の複素環基を意味し、構成する環が
単結合もしくは二重結合により結合したもの（連結
型）、構成する環の２もしくは３個が互いに縮合したも
の（縮合型）、構成する環の２もしくは３個がスピロ結
合したもの（スピロ結合型）、および、これらが組み合
わされたもの（複合型）などが含まれる。なかでも、縮
合型のものが好ましく、これに含まれるものとしては、
以下の一般式（３）〜（２０）で表されるものが挙げら
れる。

【００１７】

【化６】

【００１８】（式中、ｎは０から２の整数を表す。） 一般式（３）から（２０）で表される基において、環を
形成している任意の原子が窒素原子および／または酸素
原子および／または硫黄原子で置換されていてもよく、
任意の隣接する原子間で不飽和結合を形成していてもよ
い。したがって、例えば、一般式（４）で表される基と
しては、以下に示す構造で表される基が挙げられる。

【００１９】

【化７】

【００２０】

【化８】

【００２１】また、一般式（３）および一般式（５）か
ら（２０）についても各々、同様に種々の３環性複素環
基を含むものである。

【００２２】低級アルキル基とは、直鎖の炭素数１から
６のアルキル基、分岐または環状の炭素数３から８のア
ルキル基を表し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ―プ
ロピル基、ｎ―ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシ
ル基、ｉ―プロピル基、ｉ―ブチル基、ｓｅｃ―ブチル
基、ｔｅｒｔ―ブチル基、ｉ−ペンチル基、ネオペンチ
ル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ｉ−ヘキシル基、シクロ
プロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シク
ロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基な
どが挙げられる。低級アルコキシ基とは、直鎖の炭素数
１から６のアルコキシ基、分岐または環状の炭素数３か
ら８のアルコキシ基を表し、例えば、メトキシ基、エト
キシ基、ｎ―プロポキシ基、ｎ―ブトキシ基、ｎ−ペン
トキシ基、ｎ−ヘキソキシ基、ｉ―プロポキシ基、ｉ―
ブトキシ基、ｓｅｃ―ブトキシ基、ｔｅｒｔ―ブトキシ
基、ｉ−ペントキシ基、ネオペントキシ基、ｔｅｒｔ−
ペントキシ基、ｉ−ヘキソキシ基、シクロプロポキシ
基、シクロブトキシ基、シクロペントキシ基、シクロヘ
キソキシ基、シクロヘプトキシ基、シクロオクトキシ基
などが挙げられる。

【００２３】低級アルキルチオ基とは、直鎖の炭素数１
から６のアルキルチオ基、分岐または環状の炭素数３か
ら８のアルキルチオ基を表し、例えば、メチルチオ基、
エチルチオ基、ｎ―プロピルチオ基、ｎ―ブチルチオ
基、ｎ−ペンチルチオ基、ｎ−ヘキシルチオ基、ｉ―プ
ロピルチオ基、ｉ―ブチルチオ基、ｓｅｃ―ブチルチオ
基、ｔｅｒｔ―ブチルチオ基、ｉ−ペンチルチオ基、ネ
オペンチルチオ基、ｔｅｒｔ−ペンチルチオ基、ｉ−ヘ
キシルチオ基、シクロプロピルチオ基、シクロブチルチ
オ基、シクロペンチルチオ基、シクロヘキシルチオ基、
シクロヘプチルチオ基、シクロオクチルチオ基などが挙
げられる。置換基を有していてもよいフェニル基、置換
基を有していてもよいピリジル基における置換基とは、
ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、カル
ボキシル基、水酸基、ハロゲン原子で置換されていても
よい低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されていても
よい低級アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されていて
もよい低級アルキルチオ基、低級アルコキシカルボニル
基、低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基が
挙げられる。

【００２４】低級アルコキシカルボニル基とは、アルキ
ル部分が直鎖の炭素数１から６のアルキル基であるアル
コキシカルボニル基、アルキル部分が分岐または環状の
炭素数３から８のアルキル基であるアルコキシカルボニ
ル基を表し、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシ
カルボニル基、ｎ―プロポキシカルボニル基、ｎ―ブト
キシカルボニル基、ｎ−ペントキシカルボニル基、ｎ−
ヘキソキシカルボニル基、ｉ―プロポキシカルボニル
基、ｉ―ブトキシカルボニル基、ｓｅｃ―ブトキシカル
ボニル基、ｔｅｒｔ―ブトキシカルボニル基、ｉ−ペン
トキシカルボニル基、ネオペントキシカルボニル基、ｔ
ｅｒｔーペントキシカルボニル基、ｉ−ヘキソキシカル
ボニル基、シクロプロポキシカルボニル基、シクロブト
キシカルボニル基、シクロペントキシカルボニル基、シ
クロヘキソキシカルボニル基、シクロヘプトキシカルボ
ニル基、シクロオクトキシカルボニル基などが挙げられ
る。低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基と
は、例えば、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ
基、ジメチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ピロリ
ジニル基、ピペリジノ基、などが挙げられる。

【００２５】置換基を有していてもよいフェニル基と
は、置換基を１から５個有していてもよいフェニル基を
表し、例えば、フェニル基、２−フルオロフェニル基、
３−ニトロ−４−シアノフェニル基、２−ホルミル−３
−メチルフェニル基、２−カルボキシル−４−メチルチ
オフェニル基、２−ニトロ−５−メトキシフェニル基、
２−ブロモ−６−ｎ−プロピルフェニル基、３−メトキ
シカルボニル−４−ヒドロキシフェニル基、３−クロロ
−５−エトキシフェニル基、２−メチルアミノ−３−ｎ
−プロピルチオ−４−メチルフェニル基、２−ｎ−プロ
ピルオキシカルボニル−４−フルオロ−５−エチルアミ
ノフェニル基、２−ピロリジノ−３−ｉ−プロピル−６
−ニトロフェニル基、２−シアノ−４−ｉ−プロポキシ
−６−ピペリジノフェニル基、３−ホルミル−４−メチ
ル−５−トリフルオロメトキシフェニル基、２−フルオ
ロ−３−ニトロ−４−トリフルオロメチル−５−メトキ
シフェニル基、２−クロロ−３−エチル−４−メチルチ
オ−６−メトキシカルボニルフェニル基、２−ニトロ−
３−メトキシ−４−メチル−５−アミノ−６−フルオロ
フェニル基などが挙げられる。

【００２６】置換基を有していてもよいピリジル基と
は、置換基を１から４個有していてもよいピリジル基を
表し、例えば、２−ピリジル基、２−（３−フルオロピ
リジル）基、２−（４−メチルピリジル）基、２−（５
−シアノピリジル）基、２−（６−ホルミルピリジル）
基、２−（３−カルボキシル−４−メトキシピリジル）
基、２−（３−アミノ−５−ヒドロキシピリジル）基、
２−（３−ニトロ−６−メトキシピリジル）基、２−
（４−メチルチオ−５−ｎ−プロピルピリジル）基、２
−（４−エチル−６−メトキシカルボニルピリジル）
基、２−（５−トリフルオロメトキシ−６−アミノメチ
ルピリジル）基、２−（３−トリフルオロメチル−４−
エトキシ−５−メチルピリジル）基、２−（３−シアノ
−４−エチルチオ−６−トリフルオロメトキシピリジ
ル）基、２−（４−ヒドロキシ−５−シアノ−６−トリ
フルオロメチルチオピリジル）基、２−（３−フルオロ
−４−メトキシ−５−メチル−６−エチルアミノピリジ
ル）基、３−ピリジル基、３−（２−トリフルオロメチ
ルピリジル）基、３−（４−ヒドロキシピリジル）基、
３−（５−メトキシカルボニルピリジル）基、３−（６
−ニトロピリジル）基、３−（２−メチルアミノ−４−
メチルピリジル）基、３−（２−アミノ−５−メチルチ
オピリジル）基、３−（２，６−ジメトキシピリジル）
基、３−（４−メチルチオ−５−トリフルオロメトキシ
ピリジル）基、３−（４−メトキシ−６−トリフルオロ
メチルチオピリジル）基、３−（５−ニトロ−６−メト
キシピリジル）基、３−（２−ホルミル−４−エチルチ
オ−５−エトキシピリジル）基、３−（２−アミノ−４
−クロロ−６−メトキシピリジル）基、３−（２−フル
オロ−４−アミノ−５−クロロ−６−フルオロピリジ
ル）基、４−ピリジル基、４−（２−メチルピリジル）
基、４−（３−クロロピリジル）基、４−（２−ホルミ
ル−３−ヒドロキシピリジル）基、４−（２−メトキシ
−５−ニトロピリジル）基、４−（２−アミノ−６−ク
ロロピリジル）基、４−（３−カルボキシル−５−シア
ノピリジル）基、４−（２−ヒドロキシ−３−シアノ−
５−トリフルオロメチルピリジル）基、４−（２，６−
ジメトキシ−３−エトキシカルボニルピリジル）基、４
−（２，６−ジクロロ−３，５−ジシアノピリジル）基
などが挙げられる。

【００２７】Ｒ₁としては、一般式（３）で表される基
が好ましく、特に７−（１，２，３，３ａ，４，５−ヘ
キサヒドロピロロ［１，２−ａ］キナゾリニル）基が好
ましい。Ｒ₂としては、一般式（２）で表される基が好
ましく、特に、Ｓーエチルチオイミジル基が好ましい。
一般式（１）で表される化合物としては、７−（Ｓ−エ
チルイソチオウレイド）−１，２，３，３ａ，４，５−
ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］キナゾリンが好まし
い。ＮＯＳ阻害作用を有するとは、ｎＮＯＳあるいはｉ
ＮＯＳの活性を阻害することをいい、具体的には、例え
ば、後述する試験例記載の方法で、ＮＯＳ活性を阻害す
ることをいう。特に、ｎＮＯＳあるいはｉＮＯＳのＩＣ
₅₀値（５０％活性阻害に必要な濃度）が１０μＭ以下で
あることが好ましい。

【００２８】

【発明の実施の形態】一般式（１）で表される本発明化
合物は、商業的に入手可能または、文献記載の式（２
１）で表される化合物を出発原料とし、Ｒ₂の種類によ
って合成方法が異なり、例えば以下のようにして合成す
ることができる。

【００２９】

【化９】

【００３０】ただし、上記式（２１）から（３９）にお
いて、Ｒ₁は、任意の位置が低級アルキル基および／ま
たはハロゲン原子で置換されていてもよい、窒素原子を
１個以上有する３環性複素環基を表し、Ｒ₅は、低級ア
ルキル基を表し、Ｒ₆は、置換基有していてもよいフェ
ニル基、置換基を有していてもよいピリジル基を表し、
Ｒ₇は、ハロゲン原子または低級アルコキシ基または低
級アルキルチオ基で置換されていてもよい低級アルキル
基を表し、Ｒ₈は、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基を
表し、Ｌは、ハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホ
ニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メタ
ンスルホニルオキシ基等の脱離基を表す。式（１）で表
される化合物のうちＲ₂がＲ₆である、式（２３）で表さ
れる化合物は、式（２１）で表される化合物を出発原料
として、式（２２）で表される化合物と反応させ、合成
することができる。

【００３１】式（２１）で表される化合物と式（２２）
で表される化合物を、炭酸カリウム、トリエチルアミ
ン、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシド等の塩基存在下、必要ならば銅、パ
ラジウム等の金属触媒を添加し、反応に影響を及ぼさな
い溶媒中、例えばメタノール、エタノール、ｉ−プロパ
ノール等のアルコール類、または、ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエン、
ジオキサン中、好ましくはトルエン中で、室温から反応
混合物の沸点までの温度、好ましくは８０℃で反応さ
せ、式（２３）で表される化合物を得る。式（１）で表
される化合物のうちＲ₂が式（２）

【００３２】

【化１０】

【００３３】（式中、Ｒ₃は、ハロゲン原子または低級
アルコキシ基または低級アルキルチオ基で置換されてい
てもよい低級アルキル基を表す。）である、すなわち、
式（２６）で表される化合物（式中、Ｒ₇は前記Ｒ₃と同
一のものを意味する。）は、式（２１）で表される化合
物を出発原料として、式（２５）で表される化合物を経
由し、合成することができる。

【００３４】式（２１）で表される化合物と式（２４）
で表される化合物を４−ジメチルアミノピリジン存在
下、または非存在下、反応に影響を及ぼさない溶媒中、
例えばメタノール、エタノール、ｉ−プロパノール等の
アルコール類、またはクロロホルム、塩化メチレン、
１，２−ジクロロエタン、トルエン、ジメチルホルムア
ミド中、好ましくは塩化メチレン中、０℃から反応混合
物の沸点までの温度、好ましくは室温で反応させ、式
（２５）で表される化合物を得る。得られた式（２５）
で表される化合物のＣＯＯＲ₈で表されるアミジノ基の
保護基を、通常の条件で脱保護することにより、式（２
６）で表される化合物を得る。アミジノ基の保護基の脱
保護反応は、例えば保護基がｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル基の場合、反応に影響を及ぼさない溶媒中、例えば
メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン中または
無溶媒で０℃から室温でトリフルオロ酢酸、塩酸、硫
酸、メタンスルホン酸等の脱保護剤を用いて行うのが好
ましく、特に無水条件下、室温でトリフルオロ酢酸を用
いるのが好ましい。また、例えば保護基がベンジルオキ
シカルボニル基の場合、接触還元反応に付し、脱保護を
行う。

【００３５】接触還元反応は、触媒として、パラジウム
−炭素、ラネーニッケルまたは酸化白金を用い、反応に
影響を及ぼさない溶媒中、例えばエタノール、メタノー
ル、酢酸エチル、酢酸、１，４−ジオキサン中、好まし
くはエタノールまたはメタノール中、水素雰囲気下、も
しくは、ギ酸アンモニウム、水素化ホウ素ナトリウム等
の水素源存在下、室温から反応混合物の沸点までの温
度、好ましくは室温で行うことができる。式（１）で表
される化合物のうちＲ₂が式（２）

【００３６】

【化１１】

【００３７】（式中、Ｒ₃は、ＮＨＲ₅を表し；ここで、
Ｒ₅は、低級アルキル基を表す。）である、すなわち、
式（３０）で表される化合物は、式（２１）で表される
化合物を出発原料として、式（２７）、式（２８）で表
される化合物を経由するか、式（３２）で表される化合
物を経由することにより、合成することができる。式
（２１）で表される化合物を炭酸カルシウム、炭酸カリ
ウム等の無機塩基または、トリエチルアミン、４−ジメ
チルアミノピリジン等の有機塩基存在下、クロロホル
ム、塩化メチレン、水、ジメチルホルムアミド等の反応
に影響を及ぼさない溶媒中、０℃から反応混合物の沸点
までの温度、好ましくは４−ジメチルアミノピリジン存
在下、塩化メチレン中、室温で、チオホスゲンと反応さ
せた後、濃アンモニア水または飽和アンモニア−メタノ
ール溶液で処理して、式（２７）で表される化合物を得
る。また、式（２７）で表される化合物は、式（２１）
で表される化合物を反応に影響を及ぼさない溶媒中、例
えばアセトン中、塩化ベンゾイルおよびチオシアン酸ア
ンモニウムと室温から反応混合物の沸点までの温度、好
ましくは室温で反応させた後、１０％水酸化ナトリウム
水溶液と加熱還流することによっても得られる。

【００３８】つぎに、式（２７）で表される化合物を
Ｃ．Ａ．Ｍａｒｙａｎｏｆｆらの方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃ
ｈｅｍ．５１，１８８２−１８８４，１９８６）に従っ
て、式（２８）で表される化合物に変換した後、式（２
９）で表されるアミンと反応することによって、式（３
０）で表される化合物を得る。また、式（２１）で表さ
れる化合物をＭ．Ａ．Ｐｏｓｓらの方法（Ｔｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３３，５９３３−５９３６，１
９９２）に従って、式（３１）で表される化合物と反応
させ、式（３２）で表される化合物を得た後、ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル保護基を脱保護し、式（３０）で
表される化合物を得る。式（１）で表される化合物のう
ちＲ₂が式（２）

【００３９】

【化１２】

【００４０】（式中、Ｒ₃は、ＮＨＮＯ₂を表す。）であ
る、すなわち、式（３３）で表される化合物は、式（２
１）で表される化合物を出発原料とし、以下のようにし
て合成することができる。式（２１）で表される化合物
を、アセトニトリル、エタノール、メタノール、水等の
反応に影響を及ぼさない溶媒中、好ましくはアセトニト
リル中、室温から反応混合物の沸点までの温度、好まし
くは室温で、必要に応じてトリエチルアミンや酢酸を加
え、Ｎ−メチル−Ｎ’−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジ
ンと反応させることにより、式（３３）で表される化合
物を得る。式（１）で表される化合物のうちＲ₂が式
（２）

【００４１】

【化１３】

【００４２】（式中、Ｒ₃は、ＳＲ₅を表し；ここで、Ｒ
₅は、低級アルキル基を表す。）である、すなわち、式
（３５）で表される化合物は、式（２７）で表される化
合物を出発原料として、式（３４）と反応させることに
より合成することができる。また、式（２１）で表され
る化合物を出発原料として、式（３７）で表される化合
物を経由し、合成することもできる。式（２７）で表さ
れる化合物を、式（３４）で表される化合物と、アセト
ニトリル、アセトン、１，４−ジオキサン、メタノー
ル、エタノール等の反応に影響を及ぼさない溶媒中、室
温から反応混合物の沸点までの温度で、好ましくは、ア
セトニトリル中、反応混合物を加熱還流して、式（３
５）で表される化合物を得る。

【００４３】また、式（２１）で表される化合物を、ア
セトニトリル、ジメチルホルムアミド等の反応に影響を
及ぼさない溶媒中、好ましくはアセトニトリル中、０℃
から室温までの温度、好ましくは室温で、１−エチル−
３−（３−ジメチルアミノププロピル）カルボジイミド
の塩酸塩や塩化２−クロロ−１−メチルピリジニウム等
の適当な縮合剤存在下、式（３６）で表される化合物と
反応させることにより、式（３７）で表される化合物を
得る。得られた式（３７）で表される化合物のＣＯＯＲ
₈で表されるイソチオウレア基の保護基を、アミジノ基
の保護基の脱保護反応と同様の条件で脱保護することに
より、式（３５）で表される化合物を得る。式（１）で
表される化合物のうちＲ₂が式（２）

【００４４】

【化１４】

【００４５】（式中、Ｒ₃は、ＯＲ₅を表し；ここで、Ｒ
₅は、低級アルキル基を表す。）である、すなわち、式
（３９）で表される化合物は、式（２１）で表される化
合物を出発原料とし、以下のようにして合成することが
できる。式（２１）で表される化合物を、臭化シアンお
よび式（３８）で表される各種アルコールと０℃から反
応混合物の沸点までの温度、好ましくは室温で反応さ
せ、式（３９）で表される化合物を得る。また、式
（１）で表される化合物は、はじめに式（１）で表され
る化合物の部分構造（ＮＨＲ₂）を構築した後、Ｒ₁に相
当する３環性複素環を形成することによって、合成する
ことができる。

【００４６】上記式（２３）、式（２６）、式（２
７）、式（２８）、式（３０）、式（３２）、式（３
３）、式（３５）、式（３７）、式（３９）で表される
化合物の合成過程において、保護基が必要な置換基が存
在する場合は、その置換基の種類に応じて保護反応およ
び脱保護反応を行う。保護反応および脱保護反応は、基
本的に、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ．”ＰＲＯＴ
ＥＣＴＩＮＧ ＧＲＯＵＰＳＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣ Ｓ
ＹＮＴＨＥＳＩＳ”２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ．Ｊｏｈｎ
Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｉｎｃ．記載の方法で行うことがで
きる。例えば保護基が必要な置換基が、１級または２級
アミノ基である場合は、保護基として、例えば、ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル
基、トリフルオロアセチル基等が挙げられる。

【００４７】アミノ基の保護反応は、例えばｔｅｒｔ−
ブチルカルボニル化は、反応に影響を及ぼさない溶媒
中、例えばメタノール、エタノール、ｉ−プロパノール
等のアルコール類、または塩化メチレン、ジメチルホル
ムアミド、１，４−ジオキサン中、トリエチルアミン、
４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基存在下、二炭
酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと０℃から室温で反応させるこ
とにより行うことができる。例えば、ベンジルオキシカ
ルボニル化は、反応に影響を及ぼさない溶媒中、例えば
塩化メチレン中、トリエチルアミン、４−ジメチルアミ
ノピリジン等の有機塩基の存在下、クロロ炭酸ベンジル
と０℃から室温で行うことができる。例えばトリフルオ
ロアセチル化は、反応に影響を及ぼさない溶媒中、例え
ば塩化メチレン中、トリエチルアミン、ピリジン等の有
機塩基存在下、無水トリフルオロ酢酸と０℃から室温で
反応させることにより行うことができる。アミノ基の脱
保護反応は、例えば保護基がｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル基やベンジルオキシカルボニル基の場合、アミジノ
基の保護基の脱保護反応と同様の条件で行うことができ
る。例えば保護基がトリフルオロアセチル等の場合、メ
タノール中、室温で炭酸カリウムと反応させることや塩
酸中、６０℃にて加温し、反応させることにより脱保護
反応を行うことができる。

【００４８】一般式（１）で表される本発明化合物中、
その構造中に不斉炭素を有しているものは、それらの純
粋な立体異性体および光学活性体は当該分野において公
知の方法、例えば、光学異性体分離カラムによるクロマ
トグラフ法や分別結晶を適用して得ることができる。一
般式（１）で表される本発明化合物の医薬として許容さ
れる塩は、医薬上許容し得る塩であれば特に制限は無い
が、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、ヨウ化水
素酸等との無機酸塩、蟻酸、酢酸、フマル酸、酒石酸等
との有機酸塩、ナトリウム、カリウム等とのアルカリ金
属塩、カルシウム、マグネシウム等とのアルカリ土類金
属塩等が挙げられる。本発明化合物またはその塩は、適
当な賦形剤、補助剤、滑沢剤、防腐剤、崩壊剤、緩衝
剤、結合剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、着色剤、風味剤
または芳香剤等を加えて、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散
剤、カプセル剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤・
乳剤、注射剤等の形態にして、経口または非経口的に投
与することができる。脳血管障害の超急性期（発作直
後）、急性期（発作〜２、３日まで）、亜急性期（発作
後２、３日〜２週間後）では、主として筋肉注射もしく
は静脈注射で投与することが予想される。さらに、慢性
期（発作後第３週以降）において経口摂取可能であれ
ば、経口投与も考えられる。

【００４９】本発明化合物またはその塩の投与量は、患
者の体型、年齢、体調、疾患の度合い、発症後の経過時
間等により、適宜選択することができるが、１日当たり
０．１〜１０ｍｇ／ｂｏｄｙと予想される。なお、一般
的に同用量を投与しても患者により血中濃度が大きく異
なることがあるため、薬剤の血中濃度をモニターしなが
ら患者毎に薬剤の至適用量を決定することが理想的であ
る。内服剤として製剤化する場合は、例えば製剤用担体
としては、乳糖、ショ糖、ソルビット、マンニット、ジ
ャガイモデンプンまたはトウモロコシデンプン等のデン
プンまたはデンプン誘導体、セルロース誘導体もしくは
ゼラチンの様な通常使用し得る助剤が適当であり、同時
に例えばステアリン酸マグネシウム、カルボワックスま
たはポリエチレングリコールの様な滑沢剤を添加するこ
とができ、これらの混合物を常法により、顆粒剤、錠
剤、カプセル剤等にすることができる。水性製剤として
製剤化する場合は、例えば注射用蒸留水に有効量の主成
分を溶解し、必要に応じて、抗酸化剤、安定剤、溶解補
助剤、緩衝剤、保存剤等を加え、完全に溶解した後、常
法によりろ過、充填、密封し、高圧蒸気滅菌法、乾熱滅
菌法等により滅菌して注射剤を調製することができる。
凍結乾燥剤として製剤化する場合は、注射用蒸留水に主
成分を溶解した水溶液を常法により凍結乾燥してもよ
く、また必要に応じて、凍結乾燥の行いやすい賦形剤と
して、マンニトール、イノシトール、ラクトース、マル
トース、スクロース等の糖または糖アルコール類あるい
はグリシン等を添加して常法通り凍結乾燥を行い、調製
することができる。

【００５０】本発明に含まれる化合物としては、表１〜
表３に例示される化合物を挙げることができる。

【００５１】

【表１】

【００５２】

【表２】

【００５３】

【表３】

【００５４】

【実施例】以下に本発明の化合物の製造について実施例
に基づき、さらに詳細に説明するが、本発明はこれらの
例によって何ら制限されるものではない。また、本発明
の有用性を示すために、一般式（１）で示される化合物
の各種ＮＯＳに対する阻害作用に関する試験結果を試験
例に示す。

【００５５】

【実施例１】７−（Ｓ−エチルイソチオウレイド）−１，２，３，３
ａ，４，５−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］キナゾ
リン・二トリフルオロ酢酸塩の合成

【００５６】実施例１ａＮ−（２−（４，４−ジメトキシブチルアミノ）−５−
ニトロフェニルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
エステルの合成 Ｎ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニルメチル）カル
バミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．２７ｇ）とジ
メチルホルムアミド（２．０ｍｌ）の混合物に室温下、
４−アミノブチルアルデヒドジメチルアセタール（５．
９ｍｌ）を加えた。反応混合物を８０℃にて１時間撹拌
後、室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニ
ウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物１．
８７ｇを得た（収率５８％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：８．１１（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝２．７，９．３Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．７Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈ
ｚ），６．４８−６．３０（１Ｈ，ｍ），５．００−
４．８５（１Ｈ，ｍ），４．４７−４．３７（１Ｈ，
ｍ），４．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．３
４（６Ｈ，ｓ），３．４０−３．１５（２Ｈ，ｍ），
１．８５−１．６２（４Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，
ｓ）

【００５７】実施例１ｂＮ−（５−アミノ−２−（４，４−ジメトキシブチルア
ミノ）フェニルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
エステルの合成 実施例１ａで得られた化合物（１．８５ｇ）とメタノー
ル（１００ｍｌ）の混合物に５％パラジウム−炭素
（０．５０ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて１時間
撹拌した。反応混合物をろ過することによりパラジウム
−炭素を除去した後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して
精製し、標記化合物１．５４ｇを得た（収率９０％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：６．６３（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝２．７，８．１Ｈｚ），６．５７−６．４３（２
Ｈ，ｍ），４．８５−４．６２（１Ｈ，ｍ），４．４１
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．６３−２．９０（３Ｈ，ｍ），
３．３２（６Ｈ，ｓ），３．１６−３．０１（２Ｈ，
ｍ），１．８２−１．５３（４Ｈ，ｍ），１．４５（９
Ｈ，ｓ）

【００５８】実施例１ｃＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−（３−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（４，
４−ジメトキシブチルアミノ）フェニル）−Ｓ−エチル
イソチオウレアの合成 実施例１ｂで得られた化合物（１．９６ｇ）とアセトニ
トリル（２０ｍｌ）の混合物に、トリエチルアミン
（１．８ｍｌ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）ジチオカルバミン酸エチルエステル（１．３５ｇ）
およびヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム
（１．５６ｇ）を順次加えた。反応混合物を室温にて３
０分間撹拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機
層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減
圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付して精製し、標記化合物２．４０ｇ
を得た（収率８０％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１１．０１（１Ｈ，
ｓ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈ
ｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．５
４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．０９（１Ｈ，ｂ
ｒｓ），４．８５−４．６８（１Ｈ，ｍ），４．４７−
４．３８（１Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
４Ｈｚ），３．３３（６Ｈ，ｓ），３．２３−３．０５
（２Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ），１．８５−１．６５（４Ｈ，ｍ），１．５４（９
Ｈ，ｓ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．２２（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）

【００５９】実施例１ｄ７−（Ｓ−エチルイソチオウレイド）−１，２，３，３
ａ，４，５−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］キナゾ
リン・二トリフルオロ酢酸塩の合成 実施例１ｃで得られた化合物（２１６ｍｇ）に、トリフ
ルオロ酢酸（１５ｍｌ）と水（５ｍｌ）の混合物を加え
た。反応混合物を室温にて３時間撹拌後、減圧下濃縮し
た。得られた残渣をエタノール−ヘキサンの混合液から
再結晶し、標記化合物１７９ｍｇを得た（収率８９
％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１３．００−８．５
０（５Ｈ，ｂｒ），７．２７−７．０１（２Ｈ，ｍ），
６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．８０−
４．６０（１Ｈ，ｍ），４．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
６．７Ｈｚ），４．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈ
ｚ），３．７７−２．９７（４Ｈ，ｍ），２．５５−
２．３０（１Ｈ，ｍ），２．２５−１．８６（３Ｈ，
ｍ），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）

【００６０】

【実施例２】（−）−７−（Ｓ−エチルイソチオウレイド）−１，
２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロピロロ［１，２−
ａ］キナゾリンの合成 および

【実施例３】（＋）−７−（Ｓ−エチルイソチオウレイド）−１，
２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロピロロ［１，２−
ａ］キナゾリンの合成 実施例１で得られた化合物（７５０ｍｇ）に、飽和重曹
水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層無水硫酸
ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた残
留物を光学異性体分離カラム（ダイセルキラルセルＯＤ
２ｃｍΦ×２５ｃｍ）を用いたカラムクロマトグラフ
ィーに付して光学分割を行い、（−）体８５．７ｍｇお
よび（＋）体８２．３ｍｇをそれぞれ得た。 （−）−７−（Ｓ−エチルイソチオウレイド）−１，
２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロピロロ［１，２−
ａ］キナゾリン¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：６．８２−６．６５（１
Ｈ，ｍ），６．６５−６．５２（１Ｈ，ｍ），６．４４
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．００−４．００
（２Ｈ，ｍ），４．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，
８．５Ｈｚ），４．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈ
ｚ），３．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），３．
５３−３．３３（１Ｈ，ｍ），３．３１−２．８０（３
Ｈ，ｍ），２．４５−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．１９
−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．６５−１．４０（１Ｈ，
ｍ），１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ） ［α］_D ²⁰ −１３８．１°（ｃ ０．５３３，ＡｃＯ
Ｅｔ）

【００６１】（＋）−７−（Ｓ−エチルイソチオウレイ
ド）−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロピロロ
［１，２−ａ］キナゾリン¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：６．８２−６．６５（１
Ｈ，ｍ），６．６５−６．５２（１Ｈ，ｍ），６．４４
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．００−４．００
（２Ｈ，ｍ），４．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，
８．５Ｈｚ），４．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈ
ｚ），３．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），３．
５３−３．３３（１Ｈ，ｍ），３．３１−２．８０（３
Ｈ，ｍ），２．４５−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．１９
−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．６５−１．４０（１Ｈ，
ｍ），１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ） ［α］_D ²⁰ ＋１３６．８°（ｃ ０．５００，ＡｃＯ
Ｅｔ）

【００６２】

【実施例５】７−（Ｓ−エチルイソチオウレイド）−１，２−ジヒド
ロ−３，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］キナゾリン・二
塩酸塩の合成

【００６３】実施例５ａＮ−（６−フルオロ−３−ニトロフェニルメチル）カル
バミン酸トリフルオロメチルの合成 ４−フルオロニトロベンゼン（１００ｍｇ）、Ｎ−ヒド
ロキシメチルトリフルオロアセタミド（１０１ｍｇ）お
よび３０％発煙硫酸（１．０ｍｌ）の混合物を８０℃に
て１時間攪拌した後、反応混合物を氷水中に注いだ。得
られた沈殿物を濾取し標記化合物を得た（収率８５
％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：４．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝５．９Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２２
−７．３１（１Ｈ，ｍ），８．２３−８．３１（２Ｈ，
ｍ）

【００６４】実施例５ｂＮ−（６−（Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノエチル））−３−ニトロフェニルメチル）カルバミ
ン酸トリフルオロメチルの合成 Ｎ−（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチ
ル（２２．６ｇ）、トリエチルアミン（７．８６ｍｌ）
およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）の
混合物に実施例５ａで得られた化合物（７．５ｇ）の
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液を滴下
し、室温下１４時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮
し、得られた残留物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで
抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、
減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（展開液；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン
＝２：３）に付して精製し、標記化合物を得た（収率８
６％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４４（９Ｈ，ｓ），
３．３０−３．５７（４Ｈ，ｍ），４．４７（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｂｒｓ），
６．０８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０８−
８．１２（２Ｈ，ｍ）

【００６５】実施例５ｃＮ−（６−（Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノエチル））−３−ニトロフェニルメチル）アミンの
合成 実施例５ｂで得られた化合物（８５９ｍｇ）、炭酸カリ
ウム（５８５ｍｇ）、水（６ｍｌ）およびメタノール
（３０ｍｌ）の混合物を室温下１６時間攪拌した後、減
圧下濃縮した。得られた残留物に飽和食塩水を加え、酢
酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後、減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（展開液；メタノール：ク
ロロホルム＝１：９）に付して精製し、標記化合物を得
た（収率９７％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４５（９Ｈ，ｓ），
３．３０−３．５５（４Ｈ，ｍ），３．９４（２Ｈ，
ｓ），４．９０（１Ｈ，ｂｒｓ），６．５７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｂｒｓ），
７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．０８（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．２Ｈｚ）

【００６６】実施例５ｄ１−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチ
ル））−６−ニトロ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２
−チオンの合成 実施例５ｃで得られた化合物（４７０ｍｇ）、４−ジメ
チルアミノピリジン（４０７ｍｇ）およびジクロロメタ
ン（２０ｍｌ）の混合物に室温下、チオホスゲン（０．
１３ｍｌ）を滴下した。反応混合物を室温にて１６時間
攪拌し、減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開液；メタノール：ジク
ロロメタン＝１：４９）に付して精製し、標記化合物を
得た（８２％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４６（９Ｈ，ｓ），
３．５０−３．６４（２Ｈ，ｍ），４．４５−４．６６
（２Ｈ，ｍ），４．５１（２Ｈ，ｓ），４．９９（１
Ｈ，ｂｒｓ），７．０７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６４
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，
ｓ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）

【００６７】実施例５ｅ６−アミノ−１−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノエチル））−３，４−ジヒドロキナゾリン−２
−チオンの合成 実施例５ｄで得られた化合物（３００ｍｇ）、塩化ニッ
ケル六水和物（２０ｍｇ）およびメタノール（３０ｍ
ｌ）の混合物に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（１２
９ｍｇ）を加え氷冷下５分、室温下１時間攪拌した。反
応混合物を減圧下濃縮し、得られた残留物に水を加え、
酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開液；メタノール：
クロロホルム＝１：９）に付して精製し、標記化合物を
得た（収率４０％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４５（９Ｈ，ｓ），
３．４２−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｂ
ｒｓ），４．３３（２Ｈ，ｓ），４．４４−４．６０
（２Ｈ，ｍ），５．５０（１Ｈ，ｂｒｓ），６．３３
（１Ｈ，ｓ），６．５０（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．９Ｈｚ）

【００６８】実施例５ｆ１−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチ
ル））−６−チオウレイド−３，４−ジヒドロキナゾリ
ン−２−チオンの合成 実施例５ｅで得られた化合物（１００ｍｇ）、４−ジメ
チルアミノピリジン（１０６ｍｇ）およびジクロロメタ
ン（２０ｍｌ）の混合物に室温下、チオホスゲン（０．
０３３ｍｌ）を滴下した。反応混合物を室温にて５分間
攪拌し、ついで２８％アンモニア水溶液（１０ｍｌ）を
加えた。反応混合物を室温にて１６時間攪拌後、ジクロ
ロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧下濃縮し、標記化合
物を定量的に得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１．３８（９Ｈ，
ｓ），３．２０−３．４０（２Ｈ，ｍ），４．２４（２
Ｈ，ｓ），４．３０−４．４８（２Ｈ，ｍ），７．０６
（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１２−７．３７（３Ｈ，ｍ），
８．８０（１Ｈ，ｂｒｓ），９．６３（１Ｈ，ｂｒｓ）

【００６９】実施例５ｇ１−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチ
ル））−６−（Ｓ−エチルイソチオウレイド）−３，４
−ジヒドロキナゾリン−２−イル−メルカプトエタンの
合成 実施例５ｆで得られた化合物（１１８ｍｇ）、ヨウ化エ
チル（０．２５ｍｌ）およびアセトン（１０ｍｌ）の混
合物を１６時間加熱還流した後、減圧下濃縮した。得ら
れた残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢
酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得ら
れた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開液；メタノール：クロロホルム＝１：９）に付して精
製し、標記化合物を得た（収率８０％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．２０−１．４２（６
Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），２．８９−３．１７
（４Ｈ，ｍ），３．３８−３．４８（２Ｈ，ｍ），３．
８６−４．０３（２Ｈ，ｍ），４．５２（２Ｈ，ｓ），
４．７６（１Ｈ，ｂｒｓ），６．５０−７．００（３
Ｈ．ｍ）

【００７０】実施例５ｈ７−（Ｓ−エチルイソチオウレイド）−１，２−ジヒド
ロ−３，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］キナゾリン・二
塩酸塩の合成 実施例５ｇで得られた化合物（９０ｍｇ）およびトリフ
ルオロ酢酸（２０ｍｌ）の混合物を室温下３０分攪拌し
た後減圧下濃縮し、つづいて塩化水素の１，４−ジオキ
サン溶液（４規定，１０ｍｌ）を加え室温下３０分攪拌
した。反応混合物を減圧下濃縮し、標記化合物を得た
（収率７８％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ：１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ），３．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），３．８７−３．９４（２Ｈ，ｍ），４．０９−
４．１５（２Ｈ，ｍ），４．６６（２Ｈ，ｓ），７．０
４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，
ｓ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）

【００７１】

【実施例６】８−（Ｓ−エチルイソチオウレイド）−５，６−ジヒド
ロベンゾ［ｃ］［１，８］ナフチリジン・二塩酸塩の合
成

【００７２】実施例６ａＮ−（３−ヨードピリジン−２−イル）−２−クロロ−
５−ニトロベンジルアミンの合成 ２−アミノ−３−ヨウドピリジン（１．００ｇ）、臭化
２−クロロ−５−ニトロベンジル（１．２１ｇ）およ
びテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合液に氷冷下、
カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０９ｇ）を加え
た。反応混合液を０℃にて１０分攪拌した後、酢酸エチ
ルと水を加えた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウム上乾
燥し、減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（展開液；酢酸エチル：ｎ−ヘ
キサン＝１：５）で精製し標記化合物７７１ｍｇを得た
（収率４１％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：４．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝５．９Ｈｚ），５．５３（１Ｈ，ｂｒｔ），６．３９
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．６Ｈｚ），７．５３
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ），８．０２−８．１０
（１Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）

【００７３】実施例６ｂ８−ニトロ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，８］
ナフチリジンの合成 実施例６ａで得られた化合物（４９１ｍｇ），銅粉（３
２０ｍｇ）およびジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）の
混合液を１５０度にて３時間加熱攪拌した後、塩化パラ
ジウム（ＩＩ）（１１ｍｇ）を加えた。さらに、反応混
合物を１５０℃にて５時間加熱攪拌した後、冷却し、酢
酸エチルと水を加え、濾過した。有機層を飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸ナトリウム上乾燥し、減圧下濃縮し
た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（展開液；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４）で
精製し標記化合物１２６ｍｇを得た（収率４４％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：４．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．３Ｈｚ），５．５６（１Ｈ，ｂｒｔ），６．６０
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，５．０Ｈｚ），７．５０
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．３Ｈｚ），７．５３
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝５．０，１．３Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝２．６Ｈｚ）

【００７４】実施例６ｃ８−アミノ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，８］
ナフチリジンの合成 実施例６ｂで得られた化合物（１２５ｍｇ）を出発原料
とし実施例１ｂと同様にし標記化合物３４ｍｇを得た
（収率３１％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３．６４（２Ｈ，ｂｒ
ｓ），４．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．３
９（１Ｈ，ｂｒｔ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．
３，２．６Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．
６，５．３Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈ
ｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４
６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ），８．０４
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．３Ｈｚ）

【００７５】実施例６ｄ８−チオウレイド−５，６−ジヒドロベンゾ［ｃ］
［１，８］ナフチリジンの合成 実施例６ｃで得られた化合物を出発原料とし、実施例５
ｆと同様にして標記化合物３０．２ｍｇを得た（収率７
８％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：４．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．３Ｈｚ），５．５６（１Ｈ，ｂｒｔ），６．０３
（２Ｈ，ｂｒｓ），６．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．
９，５．０Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．
３，２．３Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈ
ｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４
９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．３Ｈｚ），７．９４
（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．
０，１．３Ｈｚ）

【００７６】実施例６ｅ８−（Ｓ−エチルイソチオウレイド）−５，６−ジヒド
ロベンゾ［ｃ］［１，８］ナフチリジン・二塩酸塩の合
成 実施例６ｄで得られた化合物（２８ｍｇ）、ヨウ化エチ
ル（５４μｌ）およびアセトニトリル（３ｍｌ）の混合
物を５時間還流した後、冷却し、減圧下濃縮した。得ら
れた残留物に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ム上乾燥し、減圧下濃縮した。さらに得られた残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液；酢酸エ
チル：ｎ−ヘキサン＝１：１）で精製後、メタノールに
溶解した。この混合物に、塩化水素の１，４−ジオキサ
ン溶液（４規定、０．５ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮
し、標記化合物３３．８ｍｇを得た（収率８６％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆−Ｄ₂Ｏ）δ：１．２７
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．２２（２Ｈ，ｑ，
Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｓ），６．６６
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，５．０Ｈｚ），７．１６
（１Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈ
ｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）

【００７７】

【実施例２４】７−（Ｓ−エチルイソチオウレイド）−１，２−ジヒド
ロ−３，５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］キナゾリン・二塩
酸塩の合成

【００７８】実施例２４ａＮ−（３−ニトロ−６−（２−ピロリドン−１−イル）
フェニルメチル）カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルの合
成 水素化ナトリウム（含量６０％、１５１ｍｇ）のＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）溶液にピロリドン
（９２０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍ
ｌ）溶液を加え室温下２０分間攪拌した。つづいてＮ−
（２−フルオロ−５−ニトロフェニルメチル）イミノジ
カルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ）を加え室
温下２時間攪拌した後、減圧下濃縮した。得られた残留
物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開液；酢酸エチル）に付して
精製し、標記化合物を得た（収率６１％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４５（９Ｈ，ｓ），
２．２４−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．６２（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
９Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），
５．３９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．９Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，
８．９Ｈｚ），８．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）

【００７９】実施例２４ｂＮ−（３−アミノ−６−（２−ピロリドン−１−イル）
フェニルメチル）カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルの合
成 実施例２４ａで得られた化合物（１．２ｇ）、１０％パ
ラジウム−炭素（１２０ｍｇ）およびエタノール（１２
０ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下、室温にて１時間攪拌
した。反応混合物をろ過することによりパラジウム−炭
素を除去し、得られたろ液を減圧下濃縮した。得られた
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
液；メタノール：クロロホルム＝１：９）に付して精製
し、標記化合物を得た（収率３８％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４４（９Ｈ，ｓ），
２．１３−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．５６（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
９Ｈｚ），３．７８（２Ｈ，ｂｒｓ），４．１０（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．４０（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），６．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．３Ｈ
ｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．９
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）

【００８０】実施例２４ｃＮ−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノメ
チル−４−（２−ピロリドン−１−イル）フェニル）チ
オウレアの合成 実施例２４ｂで得られた化合物（４００ｍｇ）、４−ジ
メチルアミノピリジン（４４９ｍｇ）およびジクロロメ
タン（４０ｍｌ）の混合物に室温下、チオホスゲン
（０．１４ｍｌ）を滴下した。反応混合物を室温下５分
間攪拌し、ついで２８％アンモニア水溶液（２０ｍｌ）
を加えた。反応混合物を室温下３０分間攪拌後、ジクロ
ロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧下濃縮し、標記化合
物を得た（収率９４％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４４（９Ｈ，ｓ），
２．２０−２．３２（２Ｈ，ｍ），２．６２（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
９Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），
５．３１（１Ｈ，ｂｒｓ），６．３４（２Ｈ，ｂｒ
ｓ），７．０７−７．２２（３Ｈ，ｍ），８．６０（１
Ｈ，ｂｒｓ）

【００８１】実施例２４ｄＮ−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノメ
チル−４−（２−ピロリドン−１−イル）フェニル）−
Ｓ−エチルイソチオウレアの合成 実施例２４ｃで得られた化合物（１００ｍｇ）、ヨウ化
エチル（０．０４４ｍｌ）およびアセトン（１０ｍｌ）
の混合物を１６時間加熱還流した後、減圧下濃縮した。
得られた残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮し
た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（展開液；メタノール：クロロホルム＝１：９）に
付して精製し、標記化合物を得た（収率９３％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ），２．１６−２．２５（２Ｈ，ｍ），
２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．０２（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．９Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈ
ｚ），５．３７（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｓ），７．０
８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）

【００８２】実施例２４ｅＮ−（３−アミノメチル−４−（２−ピロリドン−１−
イル）フェニル）−Ｓ−エチルイソチオウレア・二塩酸
塩の合成 実施例２４ｄで得られた化合物（９０ｍｇ）およびトリ
フルオロ酢酸（２０ｍｌ）の混合物を室温下１時間攪拌
した後減圧下濃縮し、つづいて塩化水素の１，４−ジオ
キサン溶液（４規定，１０ｍｌ）を加え室温下３０分攪
拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、標記化合物を得た
（収率７２％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ：１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ），２．２５−２．３６（２Ｈ，ｍ），２．
７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．２５（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｓ），７．５０−７．７０
（３Ｈ，ｍ）

【００８３】実施例２４ｆ７−（Ｓ−エチルイソチオウレイド）−１，２−ジヒド
ロ−３，５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］キナゾリン・二塩
酸塩の合成 実施例２４ｅで得られた化合物（１０ｍｇ）および濃塩
酸（２ｍｌ）の混合物を９５℃にて１４時間攪拌した後
減圧下濃縮し、標記化合物を定量的に得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ：１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ），２．２９−２．４０（２Ｈ，ｍ），３．
０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．２３（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ），４．８７（２Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｓ），７．３
６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）

【００８４】

【試験例】

【試験例１】現在までに知られている３種類のＮＯＳア
イソフォームに対する、本発明化合物の阻害作用を検討
した。以下の手順で各粗酵素標品を調製した（Ｎａｇａ
ｆｕｊｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ
６，１５４１―１５４５，１９９５）。ｎＮＯＳの粗酵
素標品は以下の手順で調製した。無処置の雄性Ｓｐｒａ
ｇｕｅＤａｗｌｅｙ（ＳＤ）系ラット（体重３００−４
００ｇ）を断頭し、素早く全脳を取り出し、氷上で大脳
皮質を分取した。次いで、５倍量の５０ｍＭ Ｔｒｉｓ
−ＨＣｌ，１ｍＭ ＤＴＴ（ｐＨ７．４）溶液を加え、
３分間ホモゲナイズし、これを１，０００×ｇで１０分
間遠心した。得られた上清を、１００，０００×ｇで６
０分間遠心し、最終的に得られた上清の可溶性細胞質画
分をｎＮＯＳの粗酵素標品とした。

【００８５】ｉＮＯＳの粗酵素標品は以下の手順で調製
した。ＬＰＳ（１０ｍｇ／ｋｇ）をラットに腹腔内投与
し、６時間後に経心的に１０Ｕ／ｍｌのヘパリン含有の
生理食塩水で灌流した後、肺を摘出した。次いで、５倍
容量の５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，１ｍＭ ＤＴＴ
（ｐＨ７．４）溶液を加え、３分間ホモゲナイズし、こ
れを１，０００×ｇで１０分間遠心した。得られた上清
を、今度は１００，０００×ｇで６０分間遠心し、最終
的に得られた上清の可溶性細胞質画分をｉＮＯＳの粗酵
素標品とした。ｅＮＯＳの粗酵素標品は以下の手順で調
製した。ウシ肺動脈血管内皮細胞株（ＣＰＡＥ）を２０
％ＦＢＳ含有のＭＥＭ培地中で培養した。数日後、これ
を０．２５％ｔｒｙｐｓｉｎ，１ｍＭ ＥＤＴＡ溶液で
フラスコから剥離し、ＦＢＳを適量添加した後、１，０
００ｒｐｍで１０分間遠心した。沈査の細胞にカルシウ
ムとマグネシウムを含まないリン酸緩衝溶液（ｐＨ７．
４）を適量加え、１，０００ｒｐｍで１０分間遠心し
た。同一操作を繰り返して細胞を洗浄した後、１％ Ｔ
ｒｉｔｏｎＸ−１００と１ｍＭ ＤＴＴを含む５０ｍＭ
Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）を加え、１時間氷中
放置した。続いて、３分間ホモゲナイズした後、撹拌を
繰り返しながら３０分間氷中放置した。最終的に１０
０，０００×ｇで６０分間遠心して得られた上清をｅＮ
ＯＳの粗酵素標品とした。

【００８６】ＮＯＳ活性は、基本的に本発明者らが報告
した方法に従い、基質の一つであるＬ−［³Ｈ］ａｒｇ
ｉｎｉｎｅから反応産物の一つであるＬ−［³Ｈ］ｃｉ
ｔｒｕｌｌｉｎｅへの変換量を定量することによって測
定した（Ｎａｇａｆｕｊｉ ｅｔ ａｌ．，ｉｎ Ｂｒ
ａｉｎ Ｅｄｅｍａ ＩＸ（Ｉｔｏ ｅｔ ａｌ．ｅｄ
ｓ．）６０，ｐｐ．２８５−２８８，１９９４；Ｎａｇ
ａｆｕｊｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ
６，１５４１―１５４５，１９９５）。反応液は、１０
０ｎＭ Ｌ−［³Ｈ］ａｒｇｉｎｉｎｅ，粗酵素標品
（１０―３０μｇ／ｍｌ蛋白），１．２５ｍＭ ＣａＣ
ｌ₂，１ｍＭ ＥＤＴＡ，１０μｇ／ｍｌ ｃａｌｍｏ
ｄｕｌｉｎ，１ｍＭ ＮＡＤＰＨ，１００μＭ ｔｅｔ
ｒａｈｙｄｒｏｂｉｏｐｔｅｒｉｎｅ，１０μＭ ＦＡ
Ｄ，１０μＭ ＦＭＮ，５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ
（ｐＨ７．４）から構成され、これに、本発明の化合
物、あるいは対照化合物を加えた。

【００８７】Ｌ−［³Ｈ］Ａｒｇｉｎｉｎｅを加えて反
応を開始し、３７℃で１０分間インキュベーションした
後、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ５．５），１ｍ
ＭＥＤＴＡを２ｍｌ加え、氷中に置いて反応を停止させ
た。反応溶液を陽イオン交換樹脂カラム（Ｄｏｗｅｘ
ＡＧ５０ＷＸ−８，Ｎａ⁺ｆｏｒｍ，３．２ｍｌ）に通
して、未反応で残存する基質Ｌ−［³Ｈ］ａｒｇｉｎｉ
ｎｅと反応産物であるＬ−［³Ｈ］ｃｉｔｒｕｌｌｉｎ
ｅを分離した。この溶出液と、さらに一定量の蒸留水を
カラムに通して得た溶出液をミニバイアルに入れ、Ｌ−
［³Ｈ］ｃｉｔｒｕｌｌｉｎｅを回収した。その後、シ
ンチレーターを加え、放射能を液体シンチレーションカ
ウンターで計測し、Ｌ−［³Ｈ］ｃｉｔｒｕｌｌｉｎｅ
を定量した。ｎＮＯＳとｅＮＯＳの活性は、ＣａＣｌ₂
とｃａｌｍｏｄｕｌｉｎの存在下で検出される活性から
ＣａＣｌ₂とｃａｌｍｏｄｕｌｉｎの非存在下で検出さ
れる活性を差し引いて求めた。ｉＮＯＳの活性は、Ｃａ
Ｃｌ₂とｃａｌｍｏｄｕｌｉｎの非存在下で検出した。
粗酵素標品中の蛋白濃度は、バイオラッド社のマイクロ
アッセイキットを用いて決定した。実験は、すべてデュ
プリケートで行った。表４に、試験化合物の各ＮＯＳア
イソフォームに対するＩＣ₅₀値と選択性を示す指標とし
て、各ＩＣ₅₀値の比を表示した。

【００８８】

【表４】

【００８９】

【発明の効果】本発明化合物は、優れたｎＮＯＳ阻害活
性またはｉＮＯＳ阻害活性を示し、脳血管障害（脳出
血、くも膜下出血、脳梗塞[アテローム血栓性梗塞、ラ
クナ梗塞、心原性塞栓症]、一過性脳虚血発作、脳浮
腫）、頭部外傷、脊椎損傷、痛み（頭痛[片頭痛、緊張
型頭痛、群発性頭痛、慢性発作頭痛]）、パーキンソン
氏病、アルツハイマー病、痙攣、モルヒネ耐性や依存、
敗血症ショック、慢性関節リウマチ、変形性関節症、ウ
イルス性または非ウイルス性感染症、糖尿病に対する治
療剤として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＢＪ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＢＪ ＡＢＮ ＡＢＮ ＡＤＰ ＡＤＰ ＡＤＹ ＡＤＹ ＡＤＺ ＡＤＺ ＡＥＤ ＡＥＤ 31/535 ＡＡＭ 31/535 ＡＡＭ 31/54 ＡＡＢ 31/54 ＡＡＢ 31/55 ＡＡＨ 31/55 ＡＡＨ Ｃ０７Ｄ 221/14 Ｃ０７Ｄ 221/14 237/26 237/26 239/70 239/70 455/04 455/04 471/04 １１２ 471/04 １１２Ｚ １２１ １２１ 487/04 １３９ 487/04 １３９ １４０ １４０ １４４ １４４ 498/04 513/04 ３８３ 513/04 ３８３ Ｃ０７Ｄ 498/04 １１２Ｔ // Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 江村 岳 静岡県御殿場市駒門１丁目135番地 中外 製薬株式会社内 (72)発明者 紀藤 康 静岡県御殿場市駒門１丁目135番地 中外 製薬株式会社内

Claims (31)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ₁は、任意の位置が低級アルキル基および／
   またはハロゲン原子で置換されていてもよい、窒素原子
   を１個以上有する３環性複素環基を表し；Ｒ₂は、置換
   基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していて
   もよいピリジル基、一般式（２） 【化２】 （式中、Ｒ₃はハロゲン原子または低級アルコキシ基ま
   たは低級アルキルチオ基で置換されていてもよい低級ア
   ルキル基を表すか、あるいは、ＮＨＲ₄、ＳＲ₅、ＯＲ₅
   を表し；ここで、Ｒ₄は、低級アルキル基、ニトロ基を
   表し；Ｒ₅は、低級アルキル基を表す。）で表される化
   合物または、その可能な互変異性体、立体異性体、光学
   活性体およびこれらの医薬として許容される塩。
2. 【請求項２】 Ｒ₁が、任意の位置が低級アルキル基お
   よび／またはハロゲン原子で置換されていてもよく、環
   を形成している任意の原子が窒素原子および／または酸
   素原子および／または硫黄原子で置換されていてもよ
   く、任意の隣接する原子間で不飽和結合を形成していて
   もよい、一般式（３） 【化３】 （式中、ｎは０から２の整数を表す。）で表される基で
   ある請求項１記載の化合物または、その可能な互変異性
   体、立体異性体、光学活性体およびこれらの医薬として
   許容される塩。
3. 【請求項３】 ７−（Ｓ−エチルイソチオウレイド）−
   １，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロピロロ［１，
   ２−ａ］キナゾリンである請求項１記載の化合物また
   は、その可能な互変異性体、立体異性体、光学活性体お
   よびこれらの医薬として許容される塩。
4. 【請求項４】 請求項１〜３のいずれか１項に記載の化
   合物を有効成分とするｎＮＯＳ阻害剤。
5. 【請求項５】 請求項１〜３のいずれか１項に記載の化
   合物を有効成分とする脳血管障害治療剤。
6. 【請求項６】 脳血管障害の病型が、脳出血である請求
   項５記載の治療剤。
7. 【請求項７】 脳血管障害の病型が、くも膜下出血であ
   る請求項５記載の治療剤。
8. 【請求項８】 脳血管障害の病型が、脳梗塞である請求
   項５記載の治療剤。
9. 【請求項９】 脳梗塞の亜病型がアテローム血栓性梗塞
   である請求項８記載の治療剤。
10. 【請求項１０】 脳梗塞の亜病型がラクナ梗塞である請
    求項８記載の治療剤。
11. 【請求項１１】 脳梗塞の亜病型が心原性塞栓症である
    請求項８記載の治療剤。
12. 【請求項１２】 脳血管障害の病型が一過性脳虚血発作
    （ＴＩＡ）である請求項５記載の治療剤。
13. 【請求項１３】 脳血管障害の病型が脳浮腫である請求
    項５記載の治療剤。
14. 【請求項１４】 請求項１〜３のいずれか１項に記載の
    化合物を有効成分とする頭部外傷治療剤。
15. 【請求項１５】 請求項１〜３のいずれか１項に記載の
    化合物を有効成分とする脊椎損傷治療剤。
16. 【請求項１６】 請求項１〜３のいずれか１項に記載の
    化合物を有効成分とする鎮痛剤。
17. 【請求項１７】 痛みの病型が頭痛である請求項１６記
    載の治療剤。
18. 【請求項１８】 頭痛の亜病型が片頭痛である請求項１
    ７記載の治療剤。
19. 【請求項１９】 頭痛の亜病型が緊張型頭痛である請求
    項１７記載の治療剤。
20. 【請求項２０】 頭痛の亜病型が群発頭痛及び慢性発作
    性頭痛である請求項１７記載の治療剤。
21. 【請求項２１】 請求項１〜３のいずれか１項に記載の
    化合物を有効成分とするパーキンソン氏病治療剤。
22. 【請求項２２】 請求項１〜３のいずれか１項に記載の
    化合物を有効成分とするアルツハイマー治療剤。
23. 【請求項２３】 請求項１〜３のいずれか１項に記載の
    化合物を有効成分とする抗痙攣剤。
24. 【請求項２４】 請求項１〜３のいずれか１項に記載の
    化合物を有効成分とするモルヒネ耐性および依存に対す
    る治療剤。
25. 【請求項２５】 請求項１〜３のいずれか１項に記載の
    化合物を有効成分とする敗血症ショック治療剤。
26. 【請求項２６】 請求項１〜３のいずれか１項に記載の
    化合物を有効成分とする慢性関節リウマチ治療剤。
27. 【請求項２７】 請求項１〜３のいずれか１項に記載の
    化合物を有効成分とする変形性関節症治療剤。
28. 【請求項２８】 請求項１〜３のいずれか１項に記載の
    化合物を有効成分とするウイルス性または非ウイルス性
    感染症治療剤。
29. 【請求項２９】 請求項１〜３のいずれか１項に記載の
    化合物を有効成分とする糖尿病治療剤。
30. 【請求項３０】 請求項１〜３のいずれか１項に記載の
    化合物からなる医薬。
31. 【請求項３１】 ＮＯＳ阻害作用を有する、請求項１〜
    ３のいずれか１項に記載の化合物。