KR100384046B1 - Ｎｏｓ 저해작용을 갖는 복소환 화합물 - Google Patents

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Abstract

하기 식 (1) :
[식중, R1은 아미노알킬기 등, R2는 수소원자, 저급알킬기 등, R3, SR4등 (여기서, R4는 저급알킬기 등), Ar 은 5 원환의 방향족 복소환기 등을 나타냄.] 으로 나타내는 화합물은, NOS 저해활성을 가지고, 뇌혈관장해치료제 등의 의약으로서 유용하다.

Description

ＮＯＳ 저해작용을 갖는 복소환 화합물 {HETEROCYCLIC COMPOUNDS HAVING NOS INHIBITORY ACTIVITIES}
일본에 있어서의 뇌혈관장해에 의한 사망수는 급성기치료의 향상과 함께 1970 년을 경계로 감소로 돌아섰지만, 성인병의 사망원인으로서는 아직도 암에 이어 2 위이다. 한편, 발증율에 관해서는 많은 통계결과로 볼 때 변화는 없다고 생각되며, 세계적으로 보기 드문 앞으로의 고령화를 생각하면 환자수는 오히려 증가할 것으로 추측된다. 사망률의 저하와 고령화는 만성기 뇌혈관장해의 증가를가져오며, 이는 환자개인 및 사회적인 측면에서는 물론이고, 장기요양에 따른 의료경제성의 측면에서도 국가적인 문제가 되고 있다. 뇌혈관장해 중의 대부분을 차지하는 뇌경색에서는, 뇌동맥의 폐색에 의해 폐색부위로부터 말초측에서 혈액의 결핍을 일으켜 허혈상태가 된다. 뇌경색의 만성기 증상은 신경세포의 탈락에 기인하는 것이 대부분이며, 이들의 증상을 완전히 회복시키는 치료약 또는 치료방법의 확립은 매우 곤란한 것으로 생각된다. 따라서, 뇌경색에 대한 치료성적의 향상은 어떻게 신경세포의 보호를 목적으로 한 급성기의 치료를 실시할 것인가, 급성기에 어디까지 증상의 개선을 실시할 수 있는가에 달려있다고 해도 과언이 아니다. 그러나, 현재 임상으로 사용되고 있는 치료약은, 항혈소판약, 항응고약, 혈전용해약 등이며, 이들은 직접적으로 신경보호작용을 갖는 것이 아니다 (미네마쯔 가즈오 외 「medicina」(의학서원) 32, 1995; 미즈사와 히데히로 외 「내과」(남강당) 79, 1997). 따라서, 뇌혈관장해, 특히 뇌경색에 대한 치료약으로서 종래의 병인론과는 상이한 전혀 새로운 작용기서의 약제를 개발할 것이 요구되고 있다.
NOS 의 이소형태 (isoform) 는 적어도 3 종류가 존재한다는 설이 유전자해석으로부터 현재로서는 유력하다. 즉, 신경세포 중에 구성적으로 존재 하며 칼슘의존성인 nNOS (타입 1), 혈관내피세포 중에 구성적으로 존재 하며 칼슘의존성인 eNOS (타입 3), 그리고 마크로파지 및 기타 많은 세포에서 사이트카인 및 생체내 미량독소 (lipopolysaccharide, LPS) 자극에 의해 유도합성되고, 외견상은 칼슘비의존성인 iNOS (타입 2) 이다 (Nathan et al., FASEB J. 16, 3051-3064, 1992;Nagafuji et al., Mol. Chem. Neuropathol. 26, 107-157, 1995).
뇌허혈에 따른 뇌조직장해의 유력한 기서로서, 세포외 글루타민산 농도의 상승, 시냅스 후부에 존재 하는 글루타민산 수용체의 비정상적인 활성화, 세포내 칼슘농도의 상승, 칼슘의존성 효소의 활성화라는 일련의 경로가 제창되고 있다 (Siesjo, J. Cereb. Blood Flow Metab. 1, 155-185, 1981; Siesjo, J. Neurosurg. 60, 883-908, 1984; Choi, Trends Neurosci. 11, 465-469, 1988; Siesjo and Bengstsson, J. Cereb. Blood Flow Metab. 9, 127-140, 1989). 전술한 바와 같이, nNOS 는 칼슘의존성이기 때문에, 이 타입의 NOS의 이소형태의 비정상적인 활성화를 저해하는 것이 NOS 저해제에 의한 신경세포의 보호작용을 발휘하고 있는 것으로 생각되고 있다 (Dawson et al., Annals Neurol. 32, 297-311, 1992). 실제로, nNOS 의 mRNA 양과 nNOS 함유 신경세포수는 래트 국소뇌허혈후 조기부터 증대하기 시작하여 그 시간경과에 따른 변화는 경색집 출현의 그것과 일치한다 (Zhang et al., Brain Res. 654, 85-95, 1994). 또, 마우스 국소뇌허혈 모델에 있어서, 적어도 경색집 축소작용이 인정되는 NOS 저해제의 하나인 NG-nitro-L-arginine (L-NA) 의 용량범위에서는, nNOS 활성의 저해율과 경색집의 축소율은 상호 관련된다 (Carreau et al., Eur. J. Pharmacol. 256, 241-249, 1994). 또한, nNOS 녹아웃마우스에서는, 국소뇌허혈후에 관찰되는 경색집의 체적이 대조와 비교하여 유익하게 작은 것이 보고되고 있다 (Huang et al., Science 265, 1883-1885, 1994).
한편, NO 는 혈관내피유래 이완인자 (endothelium-derived relaxing factor,EDRF) 의 적어도 하나의 본체이기 때문에 혈관의 장력과 혈유량의 관여하고 있다고 생각되고 있다 (Moncada et al., Pharmacol. Rev. 43, 109-142, 1991). 실제로, 래트에게 L-NA 를 고용량 투여하면 용량의존적으로 체혈압이 상승됨과 동시에 뇌혈유량이 저하되는 것이 관찰된다 (마쯔이 도오루 외, 실험의학, 11, 55-60, 1993). 뇌에는 일정범위의 체혈압의 변동에 관계없이 뇌혈유량을 일정하게 유지하는 기구 (「자기조절기구」 라고 일반적으로 불리우고 있음) 가 구비되어 있다 (사노 케이지 감수 「뇌졸중실험 핸드북」 IPC, 247-249, 1990). 마쯔이 등의 보고는, 이 「자기조절기구」 가 작동하지 않게 되고 있는 것을 시사하는 것이다. 따라서, 뇌허혈시에, 특히 eNOS 를 어느 정도 이상으로 저해하면, 뇌혈관을 수축시키며 뇌혈유량을 저하시켜 미소순환동태가 악화되어 최종적으로는 허혈병변이 확대되는 것으로 생각된다. 또, eNOS 녹아웃마우스에서는 국소뇌허혈 후에 관찰되는 경색집은 대조와 비교하여 크고, 이것은 L-NA 의 투여로 유익하게 축소되었다고 한다 (Huang et al., J. Cereb. Blood Flow Metab. 16, 981-987, 1996). 이들 보고는, eNOS 유래의 NO 는 아마도 혈관확장작용 및 혈소판응집억제작용 등을 통하여 뇌조직에 보호적으로 작용하는 것을 나타내고 있다.
이제까지, 본 발명자들은 NOS 의 저해제로서 알려져 있는 기존공지 물질인 L-NA 가, 실험적 뇌허혈 후에 발생하는 뇌부종, 뇌경색 (Nagafuji et al., Neurosci. Lett. 147, 159-162, 1992; 일본 공개특허공보 평 6-192080 호), 신경세포괴사 (Nagafuji et al., Eur. J. Pharmacol. Env. Tox. 248, 325-328, 1993) 를 개선하는 작용을 갖고 있음을 발견하였다. 한편, 비교적 고용량의 NOS 저해제는 허혈성 뇌손상에 대해 무효 또는 오히려 악화를 증대시키는 것도 보고되어 있다 (Iadecola et al., J. Cereb. Blood Flow Metab. 14, 175-192, 1994; 나가후지 도시아끼, 마쯔이 도오루, 실험의학, 13, 127-135, 1995; Nagafuji et al., Mol. Chem. Neuropathol. 26, 107-157, 1995). 그러나, 영구 또는 일시적인 뇌허혈 모델에서, 뇌내 및 혈중의 NO 또는 NO 관련 대사산물의 변화를 보고한 논문의 결과는 모두 일치하며, 상기 물질이 사실 상 증대되고 있음을 나타내고 있다 (나가후지 도시아끼, 마쯔이 도오루, 실험의학, 13, 127-135, 1995; Nagafuji et al., Mol. Chem. Neuropathol. 26, 107-157, 1995).
뇌허혈 모델에 대한 NOS 저해제의 효과에 대해 상반되는 보고가 발표된 이유로서, 사용한 NOS 저해제의 nNOS 에 대한 선택성의 낮음을 생각할 수 있다. 사실, L-NA 및 NG-니트로-L-아르기닌메틸에스테르 (L-NAME) 를 시작으로 하는 기존의 NOS 저해제 중에는 특정한 NOS의 이소형태에 높은 선택적 작용을 갖는 것은 존재 하지 않는다 (Nagafuji et al., Neuroreport 6, 1541-1545, 1995; Nagafuji et al., Mol. Chem. Neuropathol. 26, 107-157, 1995). 따라서, 허혈성 뇌혈관장해 치료제로서는, nNOS 에 대해 선택적인 저해작용을 갖는 것이 바람직하다고 생각된다 (Nowicki et al., Eur. J. Pharmacol. 204, 339-340, 1991; Dawson et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88, 6368-6371, 1991; Iadecola et al., J. Cereb. Blood Flow Metab. 15, 52-59, 1995; Iadecola et al., J. Cereb. Blood Flow Metab. 15, 378-384, 1995; 나가후지 도시아끼, 마쯔이 도오루, 실험의학, 13,127-135, 1995; Nagafuji et al., Mol. Chem. Neuropathol. 26, 107-157, 1995; Iadecola et al., Am. J. Physiol. R286-R292, 1995).
또한, nNOS 저해제로는, 두부외상 (Oury et al., J. Biol. Chem. 268, 15394-15398, 1993; MacKenzie et al., Neuroreport 6, 1789-1794, 1995; Mesenge et al., J. Neurotrauma. 13, 11-16, 1996; Wallis et al., Brain Res., 710, 169-177, 1996), 두통 및 통증 (Moore et al., Br. J. Pharmacol. 102, 198-202, 1991; Olesen., Trends Pharmacol. 15, 149-153, 1994), 파킨슨병 (Youdim et al., Advaces Neurol. 60, 259-266, 1993; SchulZ et al., J. Neurochem. 64, 936-939, 1995; Hantraye et al., Nature medicine 2, 1017-1021, 1996), 알츠하이머병 (Hu and El-FaKahany, Neuroreport 4, 760-762, 1993; Meda et al., Nature 374, 647-650, 1995), 경련 (Rigaud-Monnet et al., J. Cereb. Blood Flow Metab. 14, 581-590, 1994), 몰핀내성 및 의존 (Kolesnikov et al., Eur. J. Pharmacol. 221, 399-400, 1992; Cappendijk et al., Neurosci Lett. 162, 97-100, 1993) 에 대한 치료제로서의 가능성도 시사하고 있다.
이제까지, nNOS 에 대해 선택성을 나타내는 NOS 저해제로서, NG-시클로프로필-L-아르기닌 (L-CPA) (Lamberte et al., Eur. J. Pharmacol. 216, 131-134, 1992), L-NA (Furfine et al.,Biochem. 32, 8512-8517, 1993), S-메틸-L-티오시트룰린 (L-MIN) (Narayanan and Griffith, J. Med. Chem. 37, 885-887, 1994; Furfine et al., J. Biol. chem. 37, 885-887, 1994; Furfine et al., J. Biol.chem. 269, 26677-26683, 1994; WO 95/09619 호 공보; Narayanan et al., J. Biol. Chem. 270, 11103-11110, 1995; Nagafuji et al., Neuroreport 6, 1541-1545, 1995), S-에틸-L-티오시트룰린 (L-EIN) (Furfine et al., J. Biol. chem. 269, 26677-26683, 1994; WO 95/09619 호 공보; Narayanan et al., J. Biol. Chem. 270, 11103-11110, 1995), ARL17477 (Gentile et al., WO 95/05363 호 공보; Zhang et al., J. Cereb. Blood Flow Metab., 16, 599-604, 1996) 이 보고되고 있다. 또, WO 96/18608 호에는 nNOS 저해활성을 나타내는 화합물이 예시되어 있다.
본 발명은 복소환 화합물, 더욱 상세하게는 일산화질소 합성효소 (nitric oxide synthase, NOS) 저해작용을 갖고, 일산화질소 (nitric oxide, NO) 생성을 억제함으로써, 과잉의 NO 또는 NO 의 대사산물이 관여하고 있다고 생각되어지는 뇌혈관장해 (뇌출혈, 지주막하출혈, 뇌경색 [아테롬혈전경색, 열공경색, 심원성 색전증], 일과성 뇌허혈발작, 뇌부종), 두부외상, 척추손상, 통증 [두통; 편두통, 긴장성 두통, 군발성 두통, 만성발작성 두통], 파킨슨병, 알츠하이머병, 경련, 몰핀내성 및 의존에 대해 유용한 식 (1) 로 나타내는 화합물 또는 그 가능한 호변이성체(tautomer), 입체이성질체, 광학활성체 및 이들의 의약으로서 허용되는 염과 이들을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 예방 및 치료제에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 뇌내의 특히 신경세포 중에 구성적으로 존재 하며 칼슘의존성인 nNOS 에 대해 선택적인 저해작용을 갖고, 뇌혈관장해 (뇌출혈, 지주막하출혈, 뇌경색 [아테롬혈전경색, 라크나경색, 심원성 색전증], 일과성 뇌허혈발작, 뇌부종), 두부외상, 척추손상, 통증 (두통 [편두통, 긴장성 두통, 군발성 두통, 만성발작성 두통]), 파킨슨병, 알츠하이머병, 경련, 몰핀내성 및 의존에 대한 치료제로서 유용한 의약품을 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은 이러한 과제를 해결하고자 예의연구를 거듭한 결과, 하기 식 (1)
[식 중,
R1은 치환기를 가질 수 있는 알킬부분의 탄소수가 1 내지 6 인 아미노알킬기를 나타내고;
R2는 수소원자, 저급 알킬기 또는 할로겐원자를 나타내며;
R3는 치환기를 가질 수 있는 저급 일킬기, SR4, OR4, NR5R6을 나타내고;
여기서, R4는 할로겐원자로 치환될 수 있는 저급 알킬기를 나타내고;
R5, R6은 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 수소원자, 저급 알킬기, 니트로기를 나타내거나, 또는 함께되어 3 내지 6 원환을 형성할 수 있으며;
Ar 은 치환기를 가질 수 있는 5 또는 6 원환의 방향족 복소환기를 나타낸다.]
로 나타내는 복소환 화합물, 또는 그 가능한 호변이성체, 입체이성질체, 광학활성체 및 이들의 의약으로서 허용되는 염이, 기존의 NOS 저해제보다 우수한 nNOS 저해작용, 또는 선택성을 갖고, 뇌혈관장해 치료제 (특히 허혈성 뇌혈관장해의 치료제) 로서 현저한 효과를 나타냄을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명에 있어서,
알킬부분의 탄소수가 1 내지 6 의 아미노알킬기란, 알킬부분이 직쇄의 탄소수 1 내지 6 의 알킬기인 아미노알킬기, 알킬부분이 고리상의 탄소수 3 내지 6 의 알킬기인 아미노알킬기를 나타내고, 예를 들면, 아미노메틸기, 2-아미노에틸기, 3-아미노프로필기, 4-아미노부틸기, 5-아미노펜틸기, 6-아미노헥실기, 1-아미노시클로프로필기, 2-아미노시클로프로필기, 1-아미노시클로부틸기, 2-아미노시클로부틸기, 3-아미노시클로부틸기, 1-아미노시클로펜틸기, 2-아미노시클로펜틸기, 3-아미노시클로펜틸기, 1-아미노시클로헥실기, 2-아미노시클로헥실기, 3-아미노시클로헥실기, 4-아미노시클로헥실기 등을 들 수 있다.
저급알킬기는, 직쇄의 탄소수 1 내지 6 의 알킬기, 분지 또는 고리상의 탄소수 3 내지 8 의 알킬기를 나타낸다. 예를 들어, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, n-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기, i-프로필기, i-부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, i-펜틸기, 네오펜틸기, tert-펜틸기, i-헥실기, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기 등을 들 수 있다.
할로겐원자는, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자를 나타낸다.
5 또는 6 원환의 방향족 복소환기는, 산소원자 또는 황원자를 가지고 있을 수도 있고, 질소원자를 1 개 이상 함유하는 5 또는 6 원환의 방향족 복소환기를 나타낸다. 예를 들어, 피롤-1-일기, 피롤-2-일기, 피롤-3-일기, 피라졸-1-일기, 피라졸-3-일기, 피라졸-4-일기, 이미다졸-1-일기, 이미다졸-2-일기, 이미다졸-4-일기, 1,2,3-트리아졸-1-일기, 1,2,4-트리아졸-1-일기, 1,2,4-트리아졸-3-일기, 1H-테트라졸-1-일기, 이속사졸-3-일기, 이속사졸-4-일기, 이속사졸-5-일기, 이소티아졸-3-일기, 이소티아졸-4-일기, 이소티아졸-5-일기, 옥사졸-2-일기, 옥사졸-4-일기, 옥사졸-5-일기, 티아졸-2-일기, 티아졸-4-일기, 티아졸-5-일기, 피리딘-2-일기, 피리딘-3-일기, 피리딘-4-일기, 피리다진-3-일기, 피리다진-4-일기, 피리미딘-2-일기, 피리미딘-4-일기, 피리미딘-5-일기, 피라진-2-일기, 1,2,4-트리아진-3-일기, 1,2,4-트리아진-5-일기, 1,2,4-트리아진-6-일기, 1,3,5-트리아진-2-일기 등을 들 수 있다.
R1및 Ar 에 있어서의 치환기로는, 저급알킬기, 페닐기, 벤질기, 페네틸기를 들 수 있다.
R3에 있어서의 치환기로는, 할로겐원자, 저급알콕시기, 저급알킬티오기를 들 수 있다.
저급알콕시기는, 직쇄의 탄소수 1 내지 6 의 알콕시기, 분기 또는 고리상의 탄소수 3 내지 8 의 알콕시기를 나타낸다. 예를 들어, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, n-부톡시기, n-펜톡시기, n-헥속시기, i-프로폭시기, i-부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기, i-펜톡시기, 네오펜톡시기, tert-펜톡시기, i-헥속시기, 시클로프로폭시기, 시클로부톡시기, 시클로펜톡시기, 시클로헥속시기, 시클로헵톡시기, 시클로옥톡시기 등을 들 수 있다.
저급알킬티오기는, 직쇄의 탄소수 1 내지 6 의 알킬티오기, 분기 또는 고리상의 탄소수 3 내지 8 의 알킬티오기를 나타낸다. 예를 들어, 메틸티오기, 에틸티오기, n-프로필티오기, n-부틸티오기, n-펜틸티오기, n-헥실티오기, i-프로필티오기, i-부틸티오기, sec-부틸티오기, tert-부틸티오기, i-펜틸티오기, 네오펜틸티오기, tert-펜틸티오기, i-헥실티오기, 시클로프로필티오기, 시클로부틸티오기, 시클로펜틸티오기, 시클로헥실티오기, 시클로헵틸티오기, 시클로옥틸티오기 등을들 수 있다.
R3에 있어서의 치환기를 가지고 있을 수도 있는 저급알킬기로는, 할로겐원자, 저급알콕시기, 저급알킬티오기로 치환되어 있을 수도 있는 탄소수 1 내지 4 의 저급알킬기가 바람직하다. 예를 들어, 메틸기, 플루오로메틸기, 메톡시메틸기, 에톡시메틸기, 메틸티오메틸기, 에틸티오메틸기, 에틸기, 2-플루오로에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 2-클로로에틸기, 2-메톡시에틸기, 2-메틸아미노에틸기, n-프로필기, i-프로필기, 1-메틸티오프로필기, n-부틸기, i-부틸기 등을 들 수 있다.
R3에 있어서의 SR4로는, 할로겐원자로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 3 의 저급알킬티오기가 바람직하다. 예를 들어, 메틸티오기, 에틸티오기, 2-플루오로에틸티오기, 2,2,2-트리플루오로에틸티오기, 2-클로로에틸티오기, n-프로필티오기, i-프로필티오기 등을 들 수 있고, 특히 에틸티오기가 바람직하다.
R3에 있어서의 OR4로는, 할로겐원자로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 3 의 저급알콕시기가 바람직하다. 예를 들어, 메톡시기, 에톡시기, 2-플루오로에톡시기, 2,2,2-트리플루오로에톡시기, 2-클로로에톡시기, n-프로폭시기, i-프로폭시기 등을 들 수 있다.
R5, R6에 있어서의 저급알킬기로는, 탄소수 1 내지 3 의 저급알킬기가 바람직하다.
R5, R6이 함께되어 3 내지 6 원환을 형성할 수도 있는 환기로는, 적어도 1 개의 질소원자를 함유하는 5 또는 6 원환의 복소환기가 바람직하다.
R3에 있어서의 NR5R6으로는, 탄소수 1 내지 3 의 저급알킬기 또는 니트로기로 치환되어 있을 수도 있는 1 급 또는 2 급의 아미노기, 또는 적어도 1 개의 질소원자를 함유하는 5 또는 6 원환의 복소환기가 바람직하고, 아미노기, 메틸아미노기, 에틸아미노기, n-프로필아미노기, i-프로필아미노기, 디메틸아미노기, 에틸메틸아미노기, 니트로아미노기, 피롤리딘-1-일기, 피페리디노기, 모르폴리노기, 피롤-1-일기, 피롤-2-일기, 피롤-3-일기, 피라졸-1-일기, 피라졸-3-일기, 피라졸-4-일기, 아미다졸-1-일기, 이미다졸-2-일기, 이미다졸-4-일기, 1,2,3-트리아졸-1-일기, 1,2,4-트리아졸-1-일기, 1,2,4-트리아졸-3-일기, 1H-테트라졸-1-일기, 피리딘-2-일기, 피리딘-3-일기, 피리딘-4-일기, 피리다진-3-일기, 피리다진-4-일기, 피리미딘-2-일기, 피리미딘-4-일기, 피리미딘-5-일기, 피라진-2-일기, 1,2,4-트리아진-3-일기, 1,2,4-트리아진-5-일기, 1,2,4-트리아진-6-일기, 1,3,5-트리아진-2-일기 등을 들 수 있다.
R1으로는, 알킬부분이 직쇄의 탄소수 1 내지 3 의 알킬인 아미노알킬기가 바람직하고, 특히 아미노메틸기가 바람직하다.
R2로는, 수소원자 또는 저급알킬기가 바람직하고, 그 중에서도 수소원자, 메틸기가 바람직하다.
R3으로는, SR4가 바람직하고, 그 중에서도 저급알킬티오기가 더욱 바람직하다.
Ar 로는, 5 원환의 방향족 복소환기가 바람직하고, 그 중에서도 질소원자를 함유하는 방향족 복소환기가 더욱 바람직하고, 특히 피롤-1-일기, 피라졸-1-일기가 바람직하다.
R2및 Ar 이외의 벤젠핵 치환위치는, m-치환인 것이 바람직하다.
식 (1)로 나타내는 화합물로는, N-(3-아미노메틸-4-(피라졸-1-일)페닐)-S-에틸이소티오우레아, N-(3-아미노메틸-4-(피롤-1-일)페닐)-S-에틸이소티오우레아, N-(3-아미노메틸-2-메틸-4-(피라졸-1-일)페닐)-S-에틸이소티오우레아가 바람직하다.
식 (1) 로 나타내는 본 발명의 화합물은, R3의 종류에 따라서 합성방법이 다르다. 예를 들어 아래와 같이 합성할 수 있다.
단, 상기 식 (2) 내지 (16) 에 있어서, R1은 치환기를 가질 수 있는 알킬부분의 탄소수가 1 내지 6 의 아미노알킬기를 나타내고;
R2는 수소원자, 저급알킬기 또는 할로겐원자를 나타내고;
R4는 할로겐원자로 치환될 수 있는 저급알킬기를 나타내고;
R7는 치환기를 가질 수 있는 저급알킬기를 나타내고;
R8은 tert-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기를 나타내고;
R9, R10은 동일 또는 상이할 수도 있고, 수소원자, 저급알킬기를 나타내거나, 또는 함께되어 3 내지 6 원환을 형성할 수도 있고;
Ar 은 치환기를 가질 수 있는 5 또는 6 원환의 방향족 복소환기를 나타내고;
L 은 염소원자, 브롬원자, 요오드원자, 트리플루오로메탄술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기, 메탄술포닐옥시기 등의 이탈기를 나타낸다.
식 (1) 로 나타내는 화합물 중 R3이 R7인, 식 (5) 로 나타내는 화합물은, 식 (2) 로 나타내는 화합물을 출발원료로서, 식 (4) 로 나타내는 화합물을 경유하여 합성할 수 있다.
식 (2) 로 나타내는 화합물과 식 (3) 으로 나타내는 화합물을, 4-디메틸아미노피리딘의 존재 하 또는 비존재 하에서 반응에 영향을 미치지 않는 용매 중, 예를 들어 메탄올, 에탄올, i-프로판올 등의 알코올류, 또는 클로로포름, 염화메틸렌, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 디메틸포름아미드 중, 바람직하게는 염화메틸렌 중, 0 ℃ 에서 반응혼합물의 비점까지의 온도 바람직하게는 실온에서 반응시키고, 식 (4) 로 나타내는 화합물을 얻는다.
얻어진 식 (4) 로 나타내는 화합물인 R8로 나타내는 아미디노기의 보호기를, 통상적인 조건에서 탈보호함으로써, 식 (5) 로 나타내는 화합물을 얻는다.
아미디노기의 보호기의 탈보호반응은, 예를 들어 보호기가 tert-부톡시카르보닐기인 경우, 반응에 영향을 미치지 않는 용매 중, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 1,4-디옥산 중 또는 무용매에서, 0 ℃ 에서 실온에서 트리플루오로아세트산, 염산, 황산, 메탄술폰산 등의 탈보호제를 사용하여 행하는 것이 바람직하고, 특히 무수조건, 실온에서 트리플루오로아세트산을 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 예를 들어 보호기가 벤질옥시카르보닐기인 경우, 접촉환원반응에 처리하여 탈보호를 행한다.
접촉환원반응은, 촉매로서 파라듐-탄소, 라네-니켈 또는 산화백금을 사용하고, 반응에 영향을 미치지 않는 용매 중, 예를 들어 에탄올, 메탄올, 에틸아세트산, 아세트산, 1,4-디옥산 중, 바람직하게는 에탄올 또는 메탄올 중, 수소분위기하, 실온에서 반응혼합물의 비점까지의 온도, 바람직하게는 실온에서 행할 수 있다.
식 (1) 로 나타내는 화합물 중, R3이 SR4인, 식 (8) 로 나타내는 화합물은, 식 (2) 로 나타내는 화합물을 출발원료로 하고, 식 (6) 으로 나타내는 화합물을 경유하여 합성할 수 있다.
식 (2) 로 나타내는 화합물을, 테트라히드로푸란, 클로로포름, 염화메틸렌, 디메틸포름아미드 등의 반응에 영향을 미치지 않는 용매 중, -20 ℃ 에서 반응혼합물의 비점까지의 온도, 바람직하게는 아세톤 중, 실온에서 이소티오시안산 벤조일과 반응시킨다. 반응종료후, 필요에 따라서 반응액을 농축시키고, 메탄올 등의 반응에 영향을 미치지 않는 용매 중, 탄산칼륨, 수산화나트륨 등의 무기염기의 존재 하, 0 ℃ 에서 반응혼합물의 비점까지의 온도, 바람직하게는 메탄올 중, 탄산칼륨 존재 하, 실온에서 반응시키고, 식 (6) 으로 나타내는 화합물을 얻는다.
또한, 식 (6) 으로 나타내는 화합물은, 식 (2) 로 나타내는 화합물을 T. Makino 들의 방법 (WO 96/18608) 에 따라서, 반응함으로써 얻을 수도 있다.
즉, 식 (2) 로 나타내는 화합물을 탄산칼슘, 탄산칼륨 등의 무기염기 또는, 트리에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘 등의 유기염기 존재 하에서 클로로포름, 염화메틸렌, 물, 디메틸포름아미드 등의 반응에 영향을 미치지 않는 용매 중, 0 ℃ 에서 반응혼합물의 비점까지의 온도, 바람직하게는 4-디메틸아미노피리딘 존재 하, 염화메틸렌 중, 실온에서 티오포스겐과 반응시킨 후, 진한 암모니아수 또는 포화암모니아-메탄올 용액으로 처리하여, 식 (6) 으로 나타내는 화합물을 얻는다.
그리고, 식 (6) 으로 나타내는 화합물은, 식 (2) 로 나타내는 화합물을 반응에 영향을 미치지 않는 용매 중, 예를 들어 아세톤 중, 염화벤조일 및 티오시안산 암모늄과 실온에서 반응혼합물의 비점까지의 온도, 바람직하게는 실온에서 반응시킨 후, 10 % 수산화나트륨 수용액과 가열환류함으로써 얻을 수도 있다.
다음으로, 식 (6) 으로 나타내는 화합물을, 식 (7) 로 나타내는 화합물과, 아세토니트릴, 아세톤, 1,4-디옥산, 메탄올, 에탄올 등의 반응에 영향을 미치지 않는 용매 중, 실온에서 반응혼합물의 비점까지의 온도에서, 바람직하게는 아세토니트릴 중, 반응혼합물을 가열환류함으로써, 식 (8) 로 나타내는 화합물을 얻을 수있다.
식 (1) 로 나타내는 화합물 중 R3가 OR4인, 식 (10) 으로 나타내는 화합물은, 식 (2) 로 나타내는 화합물을 출발원료로 하고, 아래에서와 같이 합성할 수 있다.
식 (2) 로 나타내는 화합물을 브롬시안 및 식 (9) 로 나타내는 각종 알코올과 0 ℃ 에서 반응혼합물의 비점까지의 온도, 바람직하게는 실온에서 반응시키고, 식 (10) 으로 나타내는 화합물을 얻는다.
식 (1) 로 나타내는 화합물 중, R3이 NR9R10인, 식 (13) 으로 나타내는 화합물은, 식 (2) 로 나타내는 화합물을 출발원료로 하고, 식 (12) 를 경유하거나, 식 (14) 를 경유함으로써 합성할 수 있다.
식 (2) 로 나타내는 화합물을 M. A. Poss 들의 방법 (Tetrahedron Lett. 33,5933-5936, 1992) 에 따라서, 식 (11) 로 나타내는 화합물과 반응시키고, 식 (12) 로 나타내는 화합물을 얻은 후, t-부톡시카르보닐 보호기를 탈보호하며, 식 (13) 으로 나타내는 화합물을 얻는다.
또한, 식 (6) 으로 나타내는 화합물을 C. A. Maryanoff 들의 방법 (J. Org. Chem. 51, 1882-1884, 1986) 에 따라서, 식 (14) 로 나타내는 화합물로 변환시킨 후, 식 (15) 로 나타나는 아민과 반응함으로써, 식 (13) 으로 나타내는 화합물을 얻을 수도 있다.
식 (1) 로 나타내는 화합물 중 R3이 NHNO2인, 식 (16) 으로 나타내는 화합물은, 식 (2) 로 나타내는 화합물을 출발원료로 하고, 아래와 같이 하여 합성할 수 있다.
식 (2) 로 나타내는 화합물을, 아세토니트릴, 에탄올, 메탄올, 물 등의 반응에 영향을 미치지 않는 용매 중, 바람직하게는 아세토니트릴 중, 실온에서 반응혼합물의 비점까지의 온도, 바람직하게는 실온에서, 필요에 따라서 트리에틸아민 또는 아세트산을 첨가하고, N-메틸-N'-니트로-N-니트로구아니딘과 반응함으로써 식 (16) 으로 나타내는 화합물을 얻는다.
상기 식 (4), 식 (5), 식 (6), 식 (8), 식 (10), 식 (12), 식 (13), 식 (14), 식 (16) 로 나타내는 화합물의 합성과정에 있어서, 보호기가 필요한 치환기가 존재 하는 경우에는, 그 치환기의 종류에 따라 보호반응 및 탈보호반응을 한다. 보호반응 및 탈보호반응은 기본적으로 「Greene and Wuts, "PROTECTING GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS" 2nd Edition. John Wiley Inc.」 에 기재된 방법으로 실시할수 있다. 예를 들면 보호기가 필요한 치환기가 1 급 또는 2 급 아미노기인 경우에는 보호기로서 예를 들면 tert-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 트리플루오로아세틸기 등을 들 수 있다.
아미노기의 보호반응은, 예를 들면 tert-부틸카르보닐화는 반응에 영향을 미치지 않는 용매 중, 예를 들면 메탄올, 에탄올, i-프로판올 등의 알콜류, 또는 염화메틸렌, 디메틸포름아미드, 1,4-디옥산 중, 트리에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘 등의 유기염기 존재 하, 이탄산 디-tert-부틸과 0 ℃ 에서 실온까지 반응함으로써 실시할 수 있다. 예를 들면 벤질옥시카르보닐화는 반응에 영향을 끼치지않는 용매 중, 예를 들면 염화메틸렌 중, 트리에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘 등의 유기염기의 존재 하, 클로로탄산벤질과 0 ℃ 에서 실온에서 실시할 수 있다. 예를 들면 트리플루오로 아세틸화는 반응에 영향을 끼치지 않는 용매 중, 예를 들면 염화메틸렌 중, 트리에틸아민, 피리딘 등의 유기염기 존재 하, 무수트리플루오로 아세트산과 0 ℃ 에서 실온에서 반응함으로써 실시할 수 있다.
아미노기의 탈보호반응은, 예를 들면 보호기가 tert-부톡시카르보닐기나 벤질옥시카르보닐기인 경우, 아미디노기의 보호기의 탈보호반응과 동일한 조건으로 실시할 수 있다. 예를 들면 보호기가 트리플루오로아세틸 등인 경우, 메탄올 중 실온에서 탄산칼륨과 반응시키거나 4 노르말 염산중 60 ℃ 에서 반응함으로써 탈보호반응을 실시할 수 있다.
식 (1) 으로 표시되는 본 발명 화합물 중, 그 구조 중에 부재탄소를 갖고 있는 것은 그들의 순수한 입체이성질체 및 광학활성체는 해당 분야에서 공지된 방법, 예를 들면 광학이성체 분리 컬럼에 의한 크로마토그래피법이나 분별결정을 적용하여 얻을 수 있다.
식 (1) 으로 표시되는 본 발명 화합물의 의약으로서 허용되는 염은 의약상 허용할 수 있는 염이라면 특별한 제한은 없지만, 예를 들면 염산, 황산, 질산, 브롬수소산, 요오드화수소산 등과의 무기산염, 포름산, 아세트산, 푸말산, 시트르산 등과의 유기산염, 나트륨, 칼륨 등과의 알칼리금속염, 칼슘, 마그네슘 등과의 알칼리 토류 금속염 등을 들 수 있다.
본 발명 화합물 또는 그 염은 적당한 부형제, 보조제, 활택제, 방부제, 붕괴제, 완충제, 결합제, 안정제, 습윤제, 유화제, 착색제, 풍미제 또는 방향제 등을 첨가하여 정제, 과립제, 세립제, 산제, 캡슐제, 시럽제, 에릭실제, 현탁제·유제, 주사제 등의 형태로 만들어 경구 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 뇌혈관 장애의 초급성기 (발작 직후), 급성기 (발작 ∼ 2, 3 일까지), 아급성기 (발작후 2, 3 일 ∼ 2 주 후) 에서는 주로 근육주사 또는 정맥주사로 투여하는 것이 예상된다. 그리고, 만성기 (발작후 제 3 주 이후) 에 경구섭취 가능하다면 경구투여도 생각할 수 있다.
본 발명 화합물 또는 그 염의 투여량은 환자의 체형, 연령, 몸 상태, 질환 정도, 발병 후의 경과시간 등에 따라서 적절히 선택할 수 있지만, 1 일당 0.1 ∼ 100 mg/body 로 예상된다. 또, 일반적으로 같은 용량을 투여해도 환자에 따라 혈중 농도가 크게 다른 일도 있으므로, 약제의 혈중 농도를 모니터하면서 환자마다 약제의 적정 용량을 결정하는 것이 이상적이다.
내복제로서 제제화하는 경우에는, 예를 들면 제제용 담체로는 락토오즈, 슈크로오즈, 소르비톨, 만니톨, 감자 전분 또는 옥수수 전분 등의 전분 또는 전분 유도체, 셀룰로오스 유도체 또는 젤라틴과 같은 통상적으로 사용할 수 있는 보조제가 적당하며, 동시에 예를 들면 스테아르산 마그네슘, 카르보왁스 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 활택제를 첨가할 수 있으며, 이들 혼합물을 통상법에 의해 과립제, 정제, 캡슐제 등으로 할 수 있다.
수성제제로서 제제화하는 경우에는, 예를 들면 주사용 증류수에 유효량의 주성분을 용해하고 필요에 따라 항산화제, 안정제, 용해보조제, 완충제, 보존제 등을 첨가하여 완전하게 용해한 후, 통상법에 의해 여과, 충전, 밀봉하여 고압증기 멸균법, 건열 멸균법 등에 의해 멸균하여 주사제를 제조할 수 있다.
동결건조제로서 제제화하는 경우에는 주사용 증류수에 주성분을 용해한 수용액을 통상법에 의해 동결건조해도 되고, 또 필요에 따라 동결건조하기 쉬운 부형제로서 만니톨, 이노시톨, 락토오즈, 말토오즈, 슈크로오즈 등의 당 또는 당 알콜류 또는 글리신 등을 첨가하여 통상법과 같이 동결건조하여 조제할 수 있다.
이하에 본 발명 화합물의 제조에 관하여 실시예에 근거하여 더 상세하게 설명하는데, 본 발명은 이들 예로 제한되는 것은 아니다.
또, 본 발명의 유용성을 나타내기 위해 식 (1) 으로 나타내는 화합물의 각종 NOS 에 대한 저해작용에 관한 시험결과를 시험예에 나타낸다.
실시예
실시예 화합물의 일람표를 표 1 에 나타낸다.
실시예 1
N-(3-아미노메틸-4-(피롤-1-일)페닐)-S-에틸이소티오우레아·이염산염의 합성
실시예 1a
5-니트로-2-(피롤-1-일)벤조산의 합성
2-아미노-5-니트로벤조산 (475 mg), 2,5-디메톡시테트라히드로푸란 (345 mg) 및 아세트산 (10 ㎖) 의 혼합물을 3 시간 가열환류한 후, 감압하 농축한다. 얻어진 잔류물에 포화식염수를 첨가하여 아세트산 에틸로 추출한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압하 농축한다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 ; 아세트산 에틸 : n-헥산 = 1 : 1) 로 정제하여 표기 화합물을 얻었다 (수율 73 %).
실시예 1b
5-니트로-2-(피롤-1-일)벤질알콜의 합성
실시예 1a 에서 얻어진 화합물 (392 mg) 의 무수 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 용액에 보란-테트라히드로푸란 착체 (1.0 M, 2.2 ㎖) 를 질소분위기하 적하한다. 반응혼합물을 3 시간 가열환류한 후 물을 첨가하여 감압하 농축한다. 얻어진 잔류물에 포화식염수를 첨가하여 아세트산 에틸로 추출한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압하 농축한다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 ; 아세트산 에틸 : 디클로로메탄 = 1 : 19) 처리하여 정제하여 표기 화합물을 얻었다 (수율 70 %).
실시예 1c
브롬화5-니트로-2-(피롤-1-일)벤질의 합성
실시예 1b 에서 얻어진 화합물 (239 mg) 의 디클로로메탄 (10 ㎖) 용액에, 빙냉하 트리페닐포스핀 (345 mg) 및 사브롬화 탄소 (436 mg) 을 차례로 적하한다. 반응혼합물을 빙냉 하 2 시간 교반한 후, 감압 하 농축한다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 ; 아세트산 에틸 : n-헥산 = 1 : 9) 처리하여 정제하여 표기 화합물을 얻었다 (수율 47 %).
실시예 1d
N-(5-니트로-2-(피롤-1-일)페닐메틸)이미노디카르복실산 디-tert-부틸의 합성
수소화나트륨 (함량 60 %, 21 mg), 이미노디카르복실산 디-tert-부틸 (117 mg) 및 디메틸포름아미드 (5 ㎖) 의 혼합물에 빙냉하, 실시예 1c 에서 얻어진 화합물 (137 mg) 의 디메틸포름아미드 (3 ㎖) 용액을 적하한다. 반응혼합물을 실온하 2 시간 교반한 후 감압하 농축한다. 얻어진 잔류물에 포화식염수를 첨가하여 아세트산 에틸로 추출한다. 유기물을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하 농축한다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 ; 아세트산 에틸 : n-헥산 = 1 : 9) 처리하여 표기 화합물을 얻었다 (수율 74 %).
실시예 1e
N-(5-아미노-2-(피롤-1-일)페닐메틸)이미노디카르복실산 디-tert-부틸의 합성
실시예 1d 에서 얻어진 화합물 (120 mg), 10 % 팔라듐-탄소 (12 mg) 및 메탄올 (30 ㎖) 의 혼합물을 수소분위기하 실온에서 2 시간 교반한다. 반응혼합물을 여과함으로써 팔라듐-탄소를 제거하고, 얻어진 여과액을 감압 하 농축한다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 ; 아세트산 에틸 : 디클로로메탄 = 1 : 19) 처리하여 정제하여 표기 화합물을 얻었다 (수율 63 %).
실시예 1f
N-(3-(디-(tert-부톡시카르보닐)아미노메틸)-4-(피롤-1-일)페닐)티오우레아의 합성
실시예 1e 에서 얻어진 화합물 (53 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (47 mg) 및 디클로로메탄 (20 ㎖) 의 혼합물에 실온하, 티오포스겐 (0.0146 ㎖) 을 적하한다. 반응혼합물을 실온에서 15 분간 교반하고 이어서 28 % 암모니아 수용액 (10 ㎖) 을 첨가한다. 반응혼합물을 실온에서 2 시간 교반한 후, 2 노르말 염산으로 중화하여 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 포화식염수로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하 농축한다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 ; 아세트산 에틸 : n-헥산 = 3 : 7) 로 정제하여 표기 화합물을 정량적으로 얻었다.
실시예 1g
N-(3-(디-(tert-부톡시카르보닐)아미노메틸)-4-(피롤-1-일)페닐)-S-에틸이소티오우레아의 합성
실시예 1f 에서 얻어진 화합물 (55 mg), 요오드화에틸 (0.039 ㎖) 및 아세톤 (5 ㎖) 의 혼합물을 14 시간 가열환류한 후 감압하 농축한다. 얻어진 잔류물에 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산 에틸로 추출한다. 유기층을 포화식염수로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하 농축한다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 ; 아세트산 에틸 : n-헥산 = 4 : 6) 처리하여 정제하여 표기 화합물을 얻었다 (수율 77 %).
실시예 1h
N-(3-아미노메틸-4-(피롤-1-일)페닐-S-에틸이소티오우레아·이염산염의 합성
실시예 1g 에서 얻어진 화합물 (40 mg) 및 4 노르말 염산 (10 ㎖) 의 혼합물을 실온하 1 시간 교반한 후, 감압하 농축하여 표기 화합물 (28 mg) 을 얻었다 (수율 96 %).
실시예 2
N-(3-아미노메틸-4-(피라졸-1-일)페닐)-S-에틸이소티오우레아·이염산염의 합성
실시예 2a
N-(5-니트로-2-(피라졸-1-일)페닐메틸)이미노디카르복실산디-tert-부틸의 합성
피라졸 (1.0 g) 및 디메틸술폭시드 (50 ㎖) 의 혼합물에 빙냉하, 수소화나트륨 (0.54 g) 을 첨가한다. 반응혼합물을 빙냉하 1 시간 교반하고 이어서 N-(2-플루오로-5-니트로페닐메틸)이미노디카르복실산 디-tert-부틸 (5.0 g) 의 디메틸술폭시드 (50 ㎖) 용액을 첨가한다. 반응혼합물을 실온에서 15 시간 교반한 후 물을 첨가하여 아세트산 에틸로 추출한다. 유기층을 포화식염수로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하 농축한다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 ; 아세트산 에틸 : n-헥산 = 1 : 4) 처리하여 정제하여 표기 화합물을 얻었다 (수율 73 %).
실시예 2b
N-(5-아미노-2-(피라졸-1-일)페닐메틸)카르바민산 tert-부틸의 합성
실시예 2a 에서 얻어진 화합물 (4.15 g), 염화 제 2 니켈·6 수화물 (0.183 g) 및 메탄올 (300 ㎖) 의 혼합물에 수소화 붕소 나트륨 (2.43 g) 을 첨가한다.반응혼합물을 실온하, 55 분간 교반한 후, 반응액을 산성으로 하기 위해 2 노르말 염산을 첨가하고, 이어서 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응액을 염기성으로 한 후 감압하 농축한다. 얻어진 잔류물에 물을 첨가하여 아세트산 에틸로 추출한다. 유기층을 포화식염수로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압하 농축한다. 얻어진 잔류물을 아세트산 에틸 - n-헥산 의 혼합물에서 재결정하여 표기 화합물을 얻었다 (수율 89 %).
실시예 2c
N-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노메틸)-4-(피라졸-1-일)페닐)티오우레아의 합성
실시예 2b 에서 얻어진 화합물 (1.0 g) 및 아세톤 (30 ㎖) 의 혼합물에 실온하, 벤조일이소티오시아네이트 (0.52 ㎖) 를 적하한다. 반응혼합물을 실온에서 10 분간 교반한 후 감압하 농축한다. 얻어진 잔류물에 메탄올 (50 ㎖) 및 탄산칼륨 (0.53 g) 을 가한다. 반응혼합물을 실온에서 80 분간 교반한 후 감압하 농축한다. 얻어진 잔류물에 물을 첨가하여 아세트산 에틸로 추출한다. 유기층을 포화식염수로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압하 농축한다.얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 ; 아세트산 에틸 : n-헥산 = 3 : 1) 처리하여 정제하여 표기 화합물을 정량적으로 얻었다.
실시예 2d
N-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노메틸)-4-(피라졸-1-일)페닐)-S-에틸이소티오우레아의 합성
실시예 2c 에서 얻어진 화합물을 출발원료로 하고, 실시예 1g 와 동일하게 하여, 표기화합물을 얻었다 (수율 97%).
실시예 2e
N-(3-아미노메틸-4-(피라졸-1-일)페닐)-S-에틸이소티오우레아 ·이염산염의 합성
실시예 2d 에서 얻어진 화합물을 출발원료로 하고, 실시예 1 h 와 동일하게 하여, 표기 화합물을 얻었다 (수율 88%).
실시예 3
N-(3-아미노메틸-4-(1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-S-에틸이소티오우레아·삼염산염의 합성
피라졸 대신에 1,2,4-트리아졸을 사용하고, 실시예 2 와 동일하게 하여 표기화합물을 얻었다.
실시예 4
N-(3-아미노메틸-4-(피라졸-1-일)페닐)-에틸이소우레아 ·이염산염의 합성
실시예 4a
N-(5-시아노아미노-2-(피라졸-1-일)페닐메틸)카르밤산 tert-부틸의 합성
실시예 2c 에서 얻어진 화합물 (315 ㎎), 염화 p-톨루엔술포닐 (190 ㎎) 및 피리딘 (2 ㎖) 의 혼합물을 실온 하, 70 분 교반한다. 반응혼합물에 물을 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출한다. 유기층을, 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조후, 감압하 농축한다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액; 아세트산에틸 : n-헥산 = 1 : 1) 처리하여 정제하고, 표기화합물을 얻었다 (수율 87%).
실시예 4b
N-(3-아미노메틸-4-(피라졸-1-일)페닐)-O-에틸이소우레아 ·이염산염의 합성
실시예 4a 에서 얻어진 화합물 (243 ㎎) 및 포화염화수소-에탄올 (10 ㎖) 의 혼합물을 실온하, 29 시간 교반한다. 반응혼합물을 감압하 농축하고, 얻어진 잔류물을 에탄올-아세트산에틸로부터 재결정하고, 표기화합물을 얻었다 (수율 61 %).
실시예 5
N-(3-아미노메틸-4-(4-메틸피라졸-1-일)페닐)-O-에틸이소우레아·이염산염의 합성
실시예 5a
N-(2-(4-메틸피라졸-1-일)-5-니트로페닐메틸)이미노 디카르복실산-tert-부틸의 합성
피라졸 대신에 4-메틸피라졸을 사용하고, 실시예 2a 와 동일하게 하여 표기화합물을 얻었다 (수율 53%).
실시예 5b
N-(5-아미노-2-(4-메틸피라졸-1-일)페닐메틸)이미노디카르복실산디-tert-부틸의 합성
실시예 5a 에서 얻어진 화합물을 출발원료로 하고, 실시예 2b 와 동일하게 하여, 표기화합물을 얻었다 (수율 64%)
실시예 5c
N-(3-(디-(tert-부톡시카르보닐)아미노메틸)-4-(4-메틸피라졸-1-일)페닐)티오우레아의 합성
실시예 5b 에서 얻어진 화합물을 출발원료로 하고, 실시예 2c 와 동일하게 하여, 표기화합물을 정량적으로 얻었다.
실시예 5d
N-(5-시아노아미노-2-(4-메틸피라졸-1-일)페닐메틸)카르밤산 tert-부틸의 합성
실시예 5c 에서 얻어진 화합물을 출발원료로 하고, 실시예 4a 와 동일하게 하여, 표기화합물을 얻었다 (수율 75%).
실시예 5e
N-(3-아미노메틸-4-(4-메틸피라졸-1-일)페닐)-O-에틸이소우레아·이염산염의 합성
실시예 5d 에서 얻어진 화합물을 출발원료로 하고, 실시예 4b 와 동일하게 하여 표기화합물을 얻었다 (수율 54%).
실시예 6
N-(3-아미노메틸-4-(4-메틸피라졸-1-일)페닐)-S-에틸이소티오우레아·이염산염의 합성
실시예 6a
N-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노메틸)-4-(4-메틸피라졸-1-일)페닐)-S-에틸이소티오우레아의 합성
실시예 5a 에서 얻어진 화합물을 출발원료로 하고, 실시예 1g 와 동일하게 하여, 표기화합물을 얻었다 (수율 53%).
실시예 6b
N-(3-아미노메틸-4-(4-메틸피라졸-1-일)페닐)-S-에틸이소티오우레아·이염산염의 합성
실시예 6a 에서 얻어진 화합물을 출발원료로 하고, 실시예 1h 와 동일하게 하여, 표기화합물을 얻었다 (수율 35%).
실시예 7
N-(3-아미노메틸-2-메틸-4-(피라졸-1-일)페닐)-S-에틸이소티오우레아·이염산염의 합성
실시예 7a
4-브로모-5-플루오로-2-니트로톨루엔의 합성
5-플루오로-2-니트로톨루엔 (1.00 g), 황산은 (2.21 g), 브롬 (0.37 ㎖) 및 진한 황산 (6 ㎖) 의 혼합물을 빙냉하 1 시간 교반한다. 반응혼합물을 빙수에 적하한 후, 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 포화탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하 농축하여, 표기화합물 및 그 위치이성체를 5:3 의 혼합물로 얻었다 (수율 83 %).
실시예 7b
N-(3-브로모-2-플루오로-6-메틸-5-니트로페닐메틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 합성
실시예 7a 에서 얻어진 혼합물 (1.25 g), 2,2,2-트리플루오로아세트아미드메탄올 (0.84 g) 및 30 % 발연황산 (5 ㎖) 의 혼합물을 실온하 2 시간 교반한다. 또한 반응혼합물을 70 ℃ 로 가온하고 1 시간 교반한 후, 실온까지 냉각한다. 이 반응혼합물을 빙수에 적하한 후, 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 포화탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하 농축한다. 잔류물을 헥산-아세트산에틸로부터 재결정하여 여과시켜 취한다. 그 모액을 감압하 농축하고, 표기화합물을 얻었다 (수율 45 %).
실시예 7c
N-(3-브로모-2-플루오로-6-메틸-5-니트로페닐메틸)카르밤산 tert-부틸의 합성
실시예 7b 에서 얻어진 화합물 (0.77g), 진한 염산 (4 ㎖) 및 메탄올 (10 ㎖) 의 혼합물을 2 시간 가열환류한후, 감압하 농축한다. 얻어진 잔류물에 1 노르말 수산화나트륨 수용액을 첨가하여, 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하 농축한다. 얻어진 잔류물에 이탄산 디-tert-부틸 (0.51g) 및 디클로로메탄 (10 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반한후, 감압 하 농축한다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액; 아세트산에틸:n-헥산=1:4) 처리하여 정제하고, 표기화합물을 얻었다 (수율 83%).
실시예 7d
N-(3-브로모-6-메틸-5-니트로-2-(피라졸-1-일)페닐메틸)카르밤산 tert-부틸의 합성
실시예 7c 에서 얻어진 화합물 (233 ㎎), 피라졸 (53 ㎎), 탄산나트륨 (82 ㎎) 및 디메틸포름아미드 (6 ㎖) 의 혼합물을 100℃ 로 2 시간 교반한다. 반응혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨후, 감압하 농축한다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액; 아세트산에틸:n-헥산=1:3) 처리하여 정제하고, 표기화합물을 얻었다 (수율 62%).
실시예 7e
N-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노메틸)-2-메틸-4-(피라졸-1-일)페닐)티오우레아의 합성
실시예 7d 에서 얻어진 화합물 (163 ㎎), 10 % 파라듐-탄소 (20 ㎎) 및 메탄올 (10 ㎖) 의 혼합물을 수소분위기하, 실온에서 6 시간 교반한다. 반응혼합물을 여과함으로써 파라듐-탄소를 제거하고, 얻어진 여과액을 감압하 농축한다. 얻어진 잔류물에 아세톤 (10 ㎖) 을 첨가하여, 실온에서 벤조일이소티오시아네이트 (0.064 ㎖) 를 적하한다. 반응혼합물을 실온에서 16 시간 교반한후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조한후, 감압하 농축한다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액; 아세트산에틸 : n-헥산 = 1 : 3) 처리하여 정제하고, N-벤조일-N'-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노메틸)-2-메틸-4-(피라졸-1-일)페닐)티오우레아를 얻었다 (수율 78 %). 얻어진 티오우레아체 (143 ㎎), 탄산칼륨 (64 ㎎) 및 메탄올 (4 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 2 시간 교반한다. 반응혼합물을 감압하 농축하고, 얻어진 잔류물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하 농축한다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액; 아세트산에틸 : n - 헥산 = 1 : 2) 처리하여 정제하고, 표기화합물을 정량적으로 얻었다.
실시예 7f
N-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노메틸)-2-메틸-4-(피라졸-1-일)페닐)-S-에틸이소티오우레아의 합성
실시예 7e 에서 얻어진 화합물 (47 ㎎), 요오드화에틸 (0.026 ㎖) 및 아세트니트릴 (1 ㎖) 의 혼합물을 4 시간 가열환류한 후, 감압 하 농축한다. 얻어진 잔류물에 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액; 클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1) 처리하여 정제하고, 표기화합물을 얻었다 (95%).
실시예 7g
N-(3-아미노메틸-2-메틸-4-(피라졸-1-일)페닐)-S-에틸이소티오우레아·이염산염의 합성
실시예 7f 에서 얻어진 화합물 (47 ㎎) 및 6 노르말 염산수 (6 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 3 시간 교반한다. 반응혼합물을 감압하 농축하고, 표기화합물을 얻었다 (수율 93%).
실시예 8
N-(3-아미노메틸-2-메틸-4-(피라졸-1-일)페닐)-O-에틸이소우레아 ·이염산염의 합성
실시예 8a
N-(3-시아노아미노-2-메틸-6-(피라졸-1-일)페닐메틸)카르밤산 tert-부틸의 합성
실시예 7e 에서 얻어진 화합물을 출발원료로 하고, 실시예 4a 와 동일하게 하여 표기화합물을 얻었다 (수율 88 %).
실시예 8b
N-(3-아미노메틸-2-메틸-4-(피라졸-1-일)페닐)-O-에틸이소우레아 ·이염산염의 합성
실시예 8a 에서 얻어진 화합물을 출발원료로 하고, 실시예 4b 와 동일하게 하여 표기화합물을 얻었다 (수율 40 %).
시험예
시험예 1
현재까지 알려져 있는 3 종류의 NOS의 이소형태에 대한 본 발명화합물의 저해작용을, 기존 NOS 저해제와 비교검토한다.
대조화합물로서,
L-NA,
L-CPA,
L-MIN,
L-EIN,
L-NAME,
를 사용한다.
이하의 순서로 각 조효소표품을 조제한다 (Nagafuji et al., Neuroreport 6, 541-1545, 1995).
nNOS 의 조효소표품은 이하의 순서로 조제한다. 무처치의 수컷 Sprague Dawley (SD) 계 래트 (체중 300-400 g) 을 단두하고, 신속하게 전뇌를 취하여, 빙상에서 대뇌피질을 분리하여 취한다. 이어서, 5 배량의 50 mM Tris-HCl, 1mM DTT (pH7.4) 용액을 첨가하고, 3 분간 호모게나이즈하여, 이것을 1000 ×g 으로 10 분간 원심분리한다. 얻어진 상청을, 100,000 ×g 으로 60 분간 원심분리하고, 최종적으로 얻어진 상청의 가용성 세포질 획분을 nNOS 의 조효소표품으로 한다.
eNOS 의 조효소표품은 이하의 순서로 조제한다. 소 폐동맥혈관 내피세포주 (CAPE) 를 20 % FBS 함유의 MEM 배지중에서 배양한다. 수 일 후, 이것을 0.25 % 트립신, 1mM EDTA 용액으로 플라스코에서 박리하고, FBS 를 적당량 첨가 후, 1,000 rpm 으로 10 분간 원심분리한다. 침사의 세포에 칼슘과 마그네슘을 포함하지 않는 인산완충액 (pH 7.4) 을 적당량 첨가하고, 1,000 rpm 으로 10 분간 원심분리한다. 동일조작을 반복하여 세포를 세정한 후, 1 % TritonX-100 과 1 mM DTT 를 포함하는 50 mM Tris-HCl (pH 7.4) 을 첨가하여 1 시간 빙중 방치한다. 계속해서 3 분간 호모게나이즈한 후, 교반을 반복하면서 30 분간 빙중 방치한다. 최종적으로 100,000 ×g 으로 60 분간 원심분리하여 얻어진 상청을 eNOS 의 조효소표품으로 한다.
NOS 활성은 기본적으로 본 발명자들이 보고한 방법에 따라서, 기질의 하나인 L-[3H]arginine 로부터 반응산물의 하나인 L-[3H]citrulline 로의 변환량을 정량함으로써 측정한다 (Nagafuji et al., in Brain Edema IX (Ito et al. eds.) 60, pp. 285-288, 1994; Nagafuji et al., Neuroreport 6, 1541-1545, 1995).
반응액은, 100 nM L-[3H] 아르기닌, 조효소표품 (10-30 ㎍/㎖ 단백), 1.25 mM CaCl2, 1mM EDTA, 10 ㎍/㎖ 칼모듈린, 1mM NADPH, 100 μM 테트라히드로비오프테린, 10 μM FAD, 10 μM FMN, 50 mM Tris-HCl (pH 7.4) 로 구성되고, 여기에 본 발명의 화합물 혹은 대조화합물을 첨가한다.
L-[3H] Arginine 을 첨가하여 반응을 개시하고, 37 ℃ 에서 10 분간 배양한후, 50 mM Tris-HCl (pH 5.5), 1mM EDTA 를 2 ㎖ 첨가하고, 빙중에 두고 반응을 정지시킨다. 반응용액을 양이온 교환수지칼럼 (Dowex AG50WX-8, Na+form, 3.2 ㎖) 에 통과시켜, 미반응으로 잔존하는 기질 L-[3H] 아르기닌과 반응산물인 L-[3H] 시트룰린을 분리한다. 이 용출액과, 일정량의 증류수를 칼럼에 통과시켜 얻어진 용출액을 미니바이알에 넣고, L-[3H] 시트룰린을 회수한다. 그 후, 신틸레이터를 첨가하고, 방사능을 액체 신틸레이션 카운터로 계측하여, L-[3H] 시트룰린을 정량한다.
nNOS 와 eNOS 의 활성은, CaCl2와 calmodulin 의 존재 하에서 검출되는 활성에서 CaCl2와 칼모듈린의 비존재 하에서 검출되는 활성을 빼고 구한다. 산소표품중의 단백농도는, 바이오래드사의 마이크로앗세이키트를 사용하여 결정한다. 실험은 모두 듀프리케이트로 행한다.
표 2 에 시험화합물의 각 NOS의 이소형태에 대한 IC50치 (50 % 활성저해에 필요한 농도) 와 선택성을 나타내는 지표로서, 각 IC50치의 비를 표시한다.
실시예 또는 대조화합물 IC50값 (nM) IC50값의 비
nNOS(타입 1) eNOS(타입3) iNOS(타입2) eNOS/nNOS iNOS/nNOS eNOS/iNOS
1 3.7 1920 7930 515 2120 0.243
L-MIN 5.7 35.8 248 6.28 43.3 0.145
2 6.3 5130 20500 816 3260 0.250
L-EIN 8.4 732 6760 87.2 805 0.108
L-NA 16.9 68.2 3460 40.3 205 0.0197
7 22.4 21100 n.d 943 - -
L-CPA 27.3 1540 7150 56.4 262 0.215
L-NAME 79.4 670 13500 8.44 171 0.0495
주)「n.d」는 측정하지 않은 것을 의미하고, 「-」은 산출불능을 의미함.
표 2 로부터, 이하의 2 점이 명확하다.
1. 실시예 1 의 화합물은, 시험에 제공한 기존의 NOS 저해제 중에서는 최강의 nNOS 저해활성을 나타낸 L-MIN 보다 강한 저해활성을 갖는다.
2. 실시예 1, 2, 7 의 화합물은 eNOS 와의 선택성에 있어서, 시험에 제공한 기존의 NOS 저해제 중에서는 가장 우수한 nNOS 선택적 저해활성을 나타낸 L-EIN 보다 우수한 nNOS 선택적 저해활성을 갖는다.
본 발명화합물은, 강한 nNOS 저해활성, 혹은 eNOS 에 대한 저해활성과 비교하여 nNOS 에 선택적인 저해작용을 갖고, 뇌혈관장해 (뇌출혈, 지주막 출혈, 뇌경색 [아테롬혈전성 경색, 라크나경색, 심원성색전증], 일과성 뇌허혈발작, 뇌부종), 두부외상, 척추손상, 통증 (두통 [편두통, 긴장성두통, 군발성두통, 만성발작성 두통], 파킨슨병, 알츠하이머병, 경련, 몰핀내성 및 의존에 대한 치료제로서 유용하다.

Claims (30)

  1. 하기 식 (1) :
    [화학식 1]
    [식 중,
    R1은 치환기를 가질 수 있는 알킬부분의 탄소수가 1 내지 6 인 아미노알킬기를 나타내고;
    R2는 수소원자,탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬기, 탄소수 3 내지 8의 분지쇄 또는 환상의 알킬기또는 할로겐원자를 나타내며;
    R3는 치환기를 가질 수 있는탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬기, 탄소수 3 내지 8의 분지쇄 또는 환상의 알킬기, SR4, OR4, NR5R6을 나타내고;
    여기서, R4는 할로겐원자로 치환될 수 있는탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬기, 탄소수 3 내지 8의 분지쇄 또는 환상의 알킬기를 나타내고;
    R5, R6은 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 수소원자,탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬기, 탄소수 3 내지 8의 분지쇄 또는 환상의 알킬기, 니트로기를 나타내거나, 또는 함께되어 3 내지 6 원환을 형성할 수 있으며;
    Ar 은 치환기를 가질 수 있는 5 또는 6 원환의 방향족 복소환기를 나타낸다.]
    로 나타내는 화합물 또는 그 가능한 호변이성체, 입체이성질체, 광학활성체 및 이들의 의약으로서 허용되는 염.
  2. 제 1 항에 있어서, 식 (1) 중, R3가 OR4인 화합물 또는 그 가능한 호변이성체, 입체이성질체, 광학활성체 및 이들의 의약으로서 허용되는 염.
  3. 제 1 항에 있어서, 식 (1) 중, R3가 치환기를 가질 수 있는탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬기, 탄소수 3 내지 8의 분지쇄 또는 환상의 알킬기, SR4, NR5R6이고; Ar 이 치환기를 갖는 5 혹은 6 원상의 방향족 복소환기인 화합물 또는 그 가능한 호변이성체, 입체이성질체, 광학활성체 및 이들의 의약으로서 허용되는 염.
  4. 제 1 항에 있어서, 식 (1) 중, R3가 치환기를 가질 수 있는탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬기, 탄소수 3 내지 8의 분지쇄 또는 환상의 알킬기, SR4, NR5R6이고; Ar 이 5 원환의 방향족 복소환기인 화합물 또는 그 가능한 호변이성체, 입체이성질체, 광학활성체 및 이들의 의약으로서 허용되는 염.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (1) 중, R1이 아미노메틸기인 화합물 또는 그 가능한 호변이성체, 입체이성질체, 광학활성체 및 이들의 의약으로서 허용되는 염.
  6. 제 1 항, 제 2 항 및 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (1) 중, Ar 이 피롤-1-일기 또는 피라졸-1-일기인 화합물 또는 그 가능한 호변이성체, 입체이성질체, 광학활성체 및 이들의 의약으로서 허용되는 염.
  7. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (1) 중, R2, Ar 이외의 치환기의 벤젠핵 치환위치가, m-치환인 화합물 또는 그 가능한 호변이성체, 입체이성질체, 광학활성체 및 이들의 의약으로서 허용되는 염.
  8. 제 1 항에 있어서, N-(3-아미노메틸-4-(피라졸-1-일)페닐)-S-에틸이소티오우레아, N-(3-아미노메틸-4-(피롤-1-일)페닐)-S-에틸이소티오우레아, N-(3-아미노메틸-2-메틸-4-(피라졸-1-일)페닐)-S-에틸이소티오우레아로 이루어지는 화합물군에서 선택되는 화합물 또는 그 가능한 호변이성체, 입체이성질체, 광학활성체 및 이들의 의약으로서 허용되는 염.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. nNOS 저해제로서제 1 항 내지 4 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 유효성분으로서 함유하는 뇌혈관장해치료제.
  12. 제 11 항에 있어서, 뇌혈관장해의 병형이 뇌출혈인 치료제.
  13. 제 11 항에 있어서, 뇌혈관장해의 병형이 지주막하출혈인 치료제.
  14. 제 11 항에 있어서, 뇌혈관장해의 병형이 뇌경색인 치료제.
  15. 제 14 항에 있어서, 뇌경색의 아병형이 아테롬혈전경색인 치료제.
  16. 제 14 항에 있어서, 뇌경색의 아병형이 열공경색인 치료제.
  17. 제 14 항에 있어서, 뇌경색의 아병형이 심원성 색전증인 치료제.
  18. 제 11 항에 있어서, 뇌혈관장해의 병형이 일과성 뇌허혈발작 (TIA) 인 치료제.
  19. 제 11 항에 있어서, 뇌혈관장해의 병형이 뇌부종인 치료제.
  20. nNOS 저해제로서제 1 항 내지 4 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 유효성분으로서 함유하는 두부외상 치료제.
  21. nNOS 저해제로서제 1 항 내지 4 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 유효성분으로서 함유하는 척추손상 치료제.
  22. nNOS 저해제로서제 1 항 내지 4 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 유효성분으로 함유하는 진통제.
  23. 제 22 항에 있어서, 통증의 병형이 두통인 진통제.
  24. 제 23 항에 있어서, 두통의 아병형이 편두통인 진통제.
  25. 제 23 항에 있어서, 두통의 아병형이 긴장성 두통인 진통제.
  26. 제 23 항에 있어서, 두통의 아병형이 군발성 두통 및 만성발작성 두통인 진통제.
  27. nNOS 저해제로서제 1 항 내지 4 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 유효성분으로 함유하는 파키슨병 치료제.
  28. nNOS 저해제로서제 1 항 내지 4 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 유효성분으로 함유하는 알츠하이머병 치료제.
  29. nNOS 저해제로서제 1 항 내지 4 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 유효성분으로 함유하는 항경련제.
  30. nNOS 저해제로서제 1 항 내지 4 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 유효성분으로 함유하는 몰핀내성 및 의존에 대한 치료제.
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