TW460460B

TW460460B - Heterocyclic compounds having NOS inhibitory activities

Info

Publication number: TW460460B
Application number: TW087118206A
Authority: TW
Inventors: Toshihiko Makino
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1997-11-04
Filing date: 1998-11-02
Publication date: 2001-10-21
Also published as: AU737967B2; CA2307581C; CN1217928C; HK1034511A1; US6414005B1; CN1280565A; KR100384046B1; AU9761498A; EP1043312A1; WO1999023069A1; EP1043312A4; KR20010031803A; CA2307581A1

Description

4 60460 A7 B1_ 五、發明説明（1 ) 技術領域本發明爲關於雜環化合物’更詳言之’爲關於具有一氧化氮合1成酵素（nitric 〇xide synthase，N〇s )阻礙作用’ 並經由抑制一氧化氮（nitric oxide，NO )之生成’而可作爲被認爲過剩NO或NO代謝產物所與之腦血管毛病（flg 出血、蜘蛛膜下出血、腦梗塞〔粥狀瘤血栓性梗塞、腔隙梗塞、心原性栓塞症〕、一次性腦缺血發作、腦浮腫）、頭部外傷、脊椎損傷.疼痛（頭痛〔偏頭痛、緊張性頭痛、群發性頭痛、慢性發作頭痛〕）、帕金森氏病、阿耳滋海默氏病、痙攀、對於嗎啡耐性和依賴之有用的一般式（ 1 )所示之化合物或其可能的互變異構物、立體異構物、光學活性體及彼等作爲醫藥之容許鹽及含有彼等作爲有效成分其特徵之預防及治療劑。背景技術於本國因腦血管毛病所造成之死亡數*雖然隨著急性期治療之改善而於1 9 7 0年於境內轉趨減少，但於成人病之死亡原因仍爲僅次於癌症之第二位。另一方面，關於發病率由許多之統計結果認爲並無變化，且若考慮今後世界不論人種類之高齡化，則可推測患者數目當然會增加。若死亡率降低，則高齡化會慢性腦血管毛病之發生增加，此對於患者個人及社會方面而言當然會造成問題，且由長期療養所伴隨之醫藥經濟性方面而言亦造成國家性問題。於腦血管毛病中佔大部分之腦梗塞係經由腦動脈之閉塞* -4 · 本紙乐尺度进;0中K B：家抟今（CNS ) Λ4^ ( 210X297^* ) 460460 A7 B7 _ 五、發明説明（2 ) 而由閉塞部位開始於末稍側引起貧血並且成爲缺血狀態。腦梗塞的慢性症狀幾乎起因於神經細胞之脫落，而令此些症狀完塋恢復之治療藥或治療方法的確立乃爲極困難。因此，對於腦梗塞之治療成效之改善，即使說爲如何實施以保護神經細胞爲目的之急性期治療、或如何將急性期進行改善至何種症狀亦不爲過。但是，現在臨床所用之治療藥爲抗血小板藥、抗凝固藥、血栓溶解藥等，此些並非具有直接保護神經之作用（峰松一夫等「medicina」（醫學書院）32，1995 :水澤英洋等「內科」（南江堂） 79 ，1997)。因此，對於腦血管毛病，尤其是對於腦梗塞，乃期望開發出與先前病因論完全不同之新的作用機制之藥劑。 NO S之同功類型係爲至少存在三種之說法，乃由基因解析開始而爲目前最有力之說法•即，有神經細胞中以構成性地存在且爲鈣依賴性之nNOS(類型1)，於血管內皮細胞中以構成性地存在且爲鈣依賴性之e NO S ( 類型3)，於巨噬細胞和其他許多細胞中經由細胞激動素和生體內微量毒素（lipopolyasccharide，LPS )刺激而誘導合成，且表現上爲鈣非依賴性之iNOS (類型2)( Nathan 等，FASEB J. 16，305 1-3064，1992; Nagafuji 等， Mol, Chem. Neuropathol. 26, 107- 1 57，1 995 )。腦缺血所伴隨之腦組織毛病的有力機制乃提倡其爲經過細胞外麩胺酸濃度之上升，突觸後部存在之.麩胺酸受體的異常活化，細胞內鈣濃度之上升，鈣依賴性酵素之活化本紙张尺度適用T (’NS)A4現格（2】0Χ297公* ) I.---„------A------IT------t {計先阽請背而之ίΐδ事項再^,51本玎> 4 6046 0 A7 B7 五、發明説明（3 ) 訂之一連串路徑（以65_}0，】，（3以61).81〇〇(1?1〇货1^1&15.1，155-185, 1981; Siesj5, J, Neurosurg, 60, 883-908, 1984; Choi, Trends I^eurosci. 1 1, 465-469, 1988; Siesjci and Bengstsson, J. Cereb. Blood Flow Metab. 9, 127-140, 1989 )。如前述，因爲n NO S爲鈣依賴性，故阻礙此類型NO S同功類型之異常活化，乃可經由NO S阻礙劑發揮神經細胞之保護作用（Dawson 等，Annals Neurol. 32，297-31 1，1992 )。事實上，nNOS之mRNA量與含有nNOS之神經細胞數目係在大鼠局部腦缺血後之早期開始增大，且其經時變化爲與梗塞巢之出現一致（Zhang等，Brain Res. 654, 85-95，1 994 )。又，於小鼠局部腦缺血模型中，於至少察見梗塞巢縮小作用之NO S阻礙劑之一之—硝基_L 一精胺酸（L 一 NA)之用量範圍中，nNOS活性之抑制率與梗塞巢之縮小率爲呈相關（Carreau等，Eur. J. Pharmacol. 256，241-249, 1994 )。再者，已報導於 η N 0 S擊倒（knock out )小鼠中，局部腦缺血後所觀察之梗塞巢體積爲比對照組有意義地變小（Huang等， Science 265， 1883-1885,1994 )。另一方面，NO因係爲血管內皮衍生弛緩因子（ endothelium-derived relaxing factor，EDRF )之至少一者之本體，故被認爲參與血管張力與血流量之調節（Moncada 等，Pharmacol· Rev. 43，109-142, 1991 )。事實上，若對大鼠投予高用量之L- NA，則可觀察到依賴於用量之體血壓上升以及腦血流童降低（松居徹等，實驗轚學，1 1，

本纸張尺度进川中I CNS ) /\4叱格（210Χ297^)βΓ) Z 460460 A7 B7 五、發明说明（4 ) 55 - 60，1993) °於腦中具備有僅管體血壓於~ 定範圍變動’亦可將腦血流量維持於一定之機構（一般稱 . --- 爲「算峩調節機構」）（佐野圭司監修「腦中風實驗手冊」IPC，247—249’1990)。松居等之報告爲指出此「自我調節機構」並不運作。因此’於腦缺血時，特別爲若將e NO S抑制至某程度以上，則腦血管收縮，且使腦血流量降低，令微小循環動態惡化，且最終使得缺血病變擴大》又，於eNOS擊倒小鼠中’局部腦缺血後所觀察之梗塞巢爲比對照組大•且其在投予L — L A 下則被有意義地縮小（Huang等，：L Cereb. Blood Flow Metab. 16, 98 1 - 987, 1 996 )。此些報告示出，來自 e N 0 S之N 0恐怕爲透過血管擴張作用和血小板凝集抑制作用等進行保護腦組織。迄今，本發明者等發現已知作爲NO S阻礙劑之已知物質L-NA·具有改善實驗性腦缺血後所發生之腦浮腫、腦梗塞（Nagafuji 等，Neurosci. Lett. 147，1 59- 1 62，1992, 特開平6 — 192080號公報），神經細胞壞死（ Nagafuji 等，Eur. J. Pharmacol. Env. Tox. 248，325-328, 1993 )之作用）。另一方面，較高用量之NOS阻礙劑亦被報導對於缺血性腦損傷爲無效，或者反而令其惡化（ Iadecola 等，j. Cereb. Blood Flow Metab. 14，175-192, 1994; 長藤壽昭’松居徹，實驗醫學，13，127-135， 1 9 9 5 : Nagafuji 等从〇1.01116111.心111：(^3111〇1.26，107-157， 1995 )。 (τΐίί閱请ΙΪ-ITJ之iit-事項再^5*;J 本万) 、tr 本紙张尺度述川中RJ 家找今(CNS ) ( 210X297/^^ ) 4 6046ο Α7 Β7 五、發明説明（5 ) 關於NO S阻礙劑對於腦缺血模型之效果•取得相反報告之理由被認爲係因所使用之NO S阻礙劑’對於 nNOS·1之選擇性低。事實上，於L — LA和Le —硝基一 L 一精胺酸甲酯（L 一 LAME)爲首之已知的NOSE 礙劑中，並不存在對於特定之NO S同功類型具有高選擇性抑制作用之阻礙劑（Nagafuji等，Neuroreport 6，1541-1 545，1995; Nagafuji 等，Mol_Chem.NeuΓopathol.26，107· 157, 1995 )。因此，期望以對於nNOS具有選擇性抑制作用之物質^作爲缺血性腦血管毛病治療劑* ( Nowicki等， Eur. J. Pharmacol. 204，339-340，1991; Dowson 等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88，6368-6371, 1991，Iadecola 等，J. Cereb. Blood Flow Metab, 15，52-59，1995，Iadecola 等，J. Cereb. Blood Flow Metab 15，378-384，1995;長藤壽昭，松居徹，實驗醫學，13 ，127-135 ，1995 : Nagafuji 等，Mol. Chem. Neuropathol. 26，107-157，1995; Iadecola 等，Am. J. Physiol. R286-R292，1995 )。尙，於nNOS阻礙劑亦指出對於頭部外傷（Oury等，J. Biol. Chem. 268, 15394-15398，1 993; Mackenzie 等， Neuroreport 6， 1789-1794, 1995; Mesenge 等， J.Neurotrauma. 13，11-16，1996; Wallis 等，Brain Res. 710, 169- 1 77, 1 996 )，頭痛和疼痛（Moore 等，Br. J. Pharmacol. 102, 198-202, 1991; Olesen., Trends Pharmacol. 15，149-153，1994 ),帕金森氏病（Youdim 等，Advaces Neurol. 60，259-266，1993; SchulZ 等，J. Neurochem. 64，936- 本紙浓尺度迖用中K S窣標呤（(’NS ) Λ4規格（210x297公犮) ΤβΤ

Ik tl i I n n n ϋ I I n n nt T n n n n tn •V ，言先閱请背而之：iJ·悉事項再坫巧本頁) 460460 A7 B7 五、發明説明（6 ) 939，1 995; Hantraye 等，Nature medicine 2，1017-1021，1996 .)阿耳滋海默氏病（HU 和 EI-FaKahany，Neurore port 4, 760-762^ 1 993: Meda 等，Nature 374，647-650，1995 )，痙孿 (Rigaud-Monnet 等，J. Cereb. Blood Flow Metab> 14，581-590; 1994)，嗎啡耐性和依賴（Kolesnikov 等，Eur. J. Pharmacol. 22 1, 399-400，1992; Cappendijk 等，Neurosci Lett. 162，Μ-ΐ 00, 1993 ) 具有作爲治療劑之可能性。迄今，對n NO S顯示選擇性之NO S阻礙劑已報告有N e -環丙基—L -精胺酸（L — CPA) ( Lamberte等，Eur. J. Pharmacol. 216，131- 134，1992 )，L-NA(Furfine 等， Biochem. 32，8512-8517，1993)，S -甲基一 L —硫瓜胺酸 (L-MIN) ( Narayanan 和 Griffith, J, Med. Chem, 37, 885-887, 1 994; Furfine 等，J. Biol. Chem. 37，885-887，1994; Furfine 等，J. Biol· Chem. 269，26677-26683，1994;WO 9 5 /096 1 9 號公報；Narayanan 等，J. Biol. Chem. 270, 11103-11110， 1995; Nagafuji 等，Neuroreport 6， 1541-1545, 1 995 ) ，S —乙基-L-硫瓜胺酸（L 一 E IN)( Furfine 等，J. Biol. Chem. 269, 26677-26683，1994;W 0 9 5 /096 1 9 號公報：Nayayanan 等，J. Biol. Chem. 270, 1 1 103-1 1 1 10, 1995 ) - ARL17477 ( Gentile et al.,

I WO95/05363 號公報；Zhang 等，J. Cereb. Blood Flow Metab., 16，599 - 604，1996)。又，於W096/18606號中舉出顯示nNOS抑制活性之化合物。本纸孓尺度ίΐ +¾¾ 士桴々（（，N.S > Λ4ίί格（210X297公漤） .Q - 460460

A7 B7 五、發明説明（7 ) 發明之掲示本發明之目的爲在於提供對於腦內之特別於神經細胞中構成性地存在且爲鈣依賴性之n NO S，具有選擇性的阻礙作用，且可作爲腦血管毛病（腦出血、蜘蛛膜下出血、腦梗塞〔粥狀瘤血檢性梗塞、腔隙梗塞、心原性栓塞症 ]、一次性腦缺血發作、腦浮腫）、頭部外傷、脊椎損傷、疼痛（頭痛〔偏頭痛、緊張性頭痛、群發性頭痛、慢性發作頭痛〕）、帕金森氏病、阿耳滋海默氏病、痙攣、對於嗎啡耐性和依賴之有用的醫藥品》本發明者等爲了解決此類課題重覆致力硏究，結果發現一般式（1 )

NH 人 ⑴ (式中， R t爲表示可具有取代基之烷基部分之碳數爲1至6個的胺烷基： R2爲表示氫原子、低烷基或鹵原子： R3爲表示亦可具有取代基之低烷基、SR<、OR4、 NR5R6 ;此處，R4爲表示亦可經鹵原子所取代之低烷基： R5、 Re可爲相同或不同，表示氫原子、低烷基，硝基. 或亦可共同形成三至六員環；本紙乐尺度试用中{ rNS ) Mil·格（2丨OX25»7公犮> ---^------i------iT------Λ 1 {計先阳讀tlFJ之ΐίβ事項再蛾艿本ί ) -10- Α7 _ ._Β7__ 五、發明説明（8 ) A r爲表示亦可具有取代基之五或六員環芳香族雜環基 )所示之雜環化合物、或其可能的互變異構物、立體異構物、光學活性體及彼等作爲醫藥之容許鹽爲具有優於現存 NO S阻礙劑之nNOS阻礙作用，或選擇性，且作爲腦血管治療劑（特別爲缺血性腦血管毛病之治療劑）顯示出顯著之效果，並且達到完成本發明。於本發明中，所謂烷基部分之碳數爲1至6個的胺烷基，爲表示烷基部分爲直鏈之碳數1至6個烷基的胺烷基、烷基部分爲環狀之碳數3至6個烷基的胺烷基，且可列舉例如胺甲基、2 -胺乙基、3 —胺丙基、4 —胺丁基、5 —胺戊基、 6 -胺己基、1-胺環丙基、2 —胺環丙基、1 一胺環丁基、2_胺環丁基、3 —胺環丁基、1 一胺環戊基、2 -胺環戊基' 3 —胺環戊基、1 一胺環己基、2 —胺環己基、3-胺環己基、4—胺環己基等。所謂低烷基爲表示直鏈之碳數1至6個之烷基、分支或環狀之碳數3至8個之烷基，且可列舉例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、異丙基、異丁基、第~ 丁基、第二丁基、異戊基、新戊基、第三戊基、異己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等。 ’ 所謂鹵原子爲表示氟原子、氯原子、溴原子碘原子 0 所謂五或六貝環芳香族雜環基爲表示亦可具有氧原子本纸认纽 1¾ β 巾賊;( NS ) { 210X297^¾ ) ~ (幼5LW請背而之:1.¾事項再續·KJ本頁) -ίβ Α7 Β7 五、發明説明 (9 ) 1 I 或硫原子，且含有一個以上氮原子之五或六貝環芳香族雜 1 1 I 環基 ) 可列舉例如吡咯一 1 — 基 > 吡咯 — 2 一基、毗咯 — I 1 | 3 一基、！吡唑一 1 一基 % 吡哩 — 3 一基 % 吡哩 — 4 一基 1 咪唑 — 1 - 基、咪唑 — 2 一基 \ 咪唑 _ 4 基 1 2 » 閱 1 I 讦 1 1 3 — 三唑一 1 - 基 S 1 » 2 4 一二唑 — 1 一基、 1 2 IV iFj 1 1 1 4 — 三唑 -3 — 基 % 1 Η —r 四哩一 1 — 基 % 異 m 唑一 3 ii 1 1 基異喟事 1 — 唑— 4 —— 基異唑一 5 一基、異噻哩一 3 一再 1 I 基異噻唑 — 基 S 異噻唑 — 5 — 基、唑 — 2 一基 % 本 1 Ίτ 1 □f 唑 — 4 - 基、 m 唑一 5 — 基 % 噻哩 — 2 — 基、唾唑 — 4 η 1 1 一基 % 噻唑 -5 — 基吡啶 — 2 — 基 % η比症一 3 — 基、吡 1 1 啶 — 4 一基、嗒畊 — 3 — 基 % 嗒畊 _ 4 _ 基喃症 — 2 一 1 I 基、嘧啶- 4 - 基、嘧碇 — 5 — 基吡陡 — 2 — 基 1 > 訂 | 2 1 4 —二畊- 3 '— 基、 1 2 » 4 — 三畊 — 5 一基 % 1 1 1 I 1 2 4 - 三畊 — 6 — 基 > 1 ) 3 5 一三啡一 2 一基等 1 1 1 R 1及A r中之® Z代基司華 -出低院基 X 苯基、苄基苯 1 % 1 乙基 ΰ i I R 3中之取代基可舉吐鹵原子 % 低烷氧基低烷硫基 e 1 1 所謂低烷氧基爲表示直鏈之碳數 1 至 6 個之烷氧基 1 1 分支或 Ttm >1 t\ 環狀之碳數 3 至 8 個之烷氧基 > 可列舉例如甲氧基 1 乙氧基、正丙氧基 % 正丁氧基 \ 正戊氧基、正己氧基、 1 異丙氧基、異丁氧基 > 第二丁氧基第丁氧基異戊氧 1 1 基新戊氧基、第三戊氧基異乙氧基環丙氧基 \ 環丁 1 1 氧基、環戊氧基、環t 乙氧基、環庚氧基、環辛拳 .基 :等 0 1 1 f 本纸張尺度迖用( (，NS ) Λ4;ί格{ 210X297公釐） .12- /. 460460 A7 _ __ B7___ 五、發明説明（10) 所謂低烷硫基爲表示直鏈之碳數1至6個之烷硫基，分支或環狀之碳數3至8個之烷硫基，可列舉例如甲硫基、乙硫葚、正丙硫基、正丁硫基、第二丁硫基、第三丁硫基、異戊硫基、新戊硫基、第三戊硫基、異乙硫基、環丙硫基、環丁硫基、環戊硫基、環己硫基、環庚硫基、環辛硫基等。於R 3中亦可見有取代基之低烷基，以亦可經鹵原子、低烷氧基，低烷硫基所取代之碳數1至4個之低烷基爲較佳，可列舉例如甲基、氟甲基、甲氧甲基、乙氧甲基、甲硫甲基、乙硫甲基、乙基、2 —氟乙基、2 ，2 ，2 —三氟乙基、2_氯乙基、2 —甲氧乙基、2 —甲胺乙基、正丙基、異丙基、1_甲硫丙基1正丁基、異丁基等。 R3中之S R4爲以亦可經鹵原子所取代之碳數1至3 個之低烷硫基爲較佳，可列舉例如甲硫基、乙硫基.2 — 氣乙硫基、2，2，2 —三氟乙硫基、2 -氣乙硫基、正丙硫基、異丙硫基等，且特別以乙硫基爲較佳。 R3中之OR4爲以亦可經鹵原子所取代之碳數1至3 個之低烷氧基爲較佳，可列舉例如甲氧基、乙氧基、2— 氟乙氧基、2，2，2 —三氟乙氧基、2 —氯乙氧基、正丙氧基、異丙氧基等。

Rs、R6中之低烷基以碳數1至3個之低烷基爲較佳〇 R5、R6爲共同形成三至六員環之雜環基，以含有至少一個氮原子之五或六員環雜環基爲較佳。 (刮先聞讀背而之注念事項再功巧本页) 訂 -13- 5· 460460 A7 B7 ί:-· 五、發明説明（11 ) 1 1 R 3中之N R s R e以亦可經碳數1 至 3個之低烷基或 1 1 硝基所取代之一組或二級胺基，和含有至少一個氮原子之 1 | 五或 — 員環雜環基爲較佳，可列舉例如胺基、甲胺基、乙 \ 1 胺基正丙胺基. 異丙胺基、二甲胺基、乙基甲胺基 Λ 硝先閱請 1 1 胺基 X 吡咯烷一 1 一基、哌啶基、嗎啉基、吡咯一 1 — 基 Jr 1 1 吡咯 -2 - 基、吡咯一 3 — 基、吡唑 — 1 - 基吡哩一 ί 1 Ψ 1 3 一基、吡唑一 4 -基、咪唑 -1 -基咪唑 — 2 — 基項再 1 蛾 1 咪唑一 4 一基、1 ，2， 3 - 三唑 —1 — 基、 1 2 > 4 % 本 V I — 三唑 -1 二基、 1，2 ，4 -三唑- 3 -基 1 Η — 四 <w^ I 1 唑 1 -基、吡啶 -2 — 基、毗啶一 3 — 基、吡陡 — 4 一 1 1 基嗒哄—3 —基、嗒畊 -4 —基、嘧陡 -2 — 基 X 嘧啶 1 I — 4 一基、嘧啶_ 5 -基、吡哄- 2 - 基、1 2 4 一訂 1 三哄一 3 —基、1 ，2， 4 - 三畊 -5 — 基、 1 2 4 1 1 1 — 三畊 -6 -基、 1，3 ，5 - -三哄—2 - •基等* 1 1 R i以烷基部分爲直鏈之碳數1 至3 個之院基的胺烷基 1 1 爲較佳，特別以胺甲基爲較佳〇 % R 2以氫原子或低烷基爲較佳，且其中亦以氫原子 % 甲 1 | 基爲較佳。 1 1 1 R 3以S R 4爲較佳· 且其中以低烷基爲更佳特別以 1 1 乙硫基爲佳。 1 A r以五員環之芳香族雜環基爲較佳，其中亦以含有 1 I 氮原子之芳香族雜環基爲更佳，且特別以吡咯 — 1 — 基 1 1 1 吡唑 — 1 —基爲佳〇 1 1 R 2及A r以外之苯核取代位置，以間位取代爲較佳 0 1 本紙張尺度迖;n中K K iUf:々（了·NS ) Λ4規格(2]OX 297公爱） -14 - Α7 4 6 Ο 4 6 〇 ________Β7 五、發明説明（12) 一般式（1 )所示之化合物以Ν —（ 3 —胺甲基_ 4 —(吡唑一 1—基）苯基）一 S —乙基異硫脲、N — (3 -胺甲塞-4一（吡咯一1一基）苯基）_s-乙基異硫脲、N — (3-胺甲基-2-甲基一4 —(吡哩-1-基 )苯基）—S —乙基異硫脲爲較佳。眚施發明之最佳形耱一般式（1 )所示之本發明化合物爲依據113之種類，而有不同之合成方法，例如可如下處理9進行合成。 (兑先閏請t而之注¾事項再堵-r·:?本页) 訂本紙ft尺度延 Ί1 '( ΓΝ5 ) Λ桃格（210X297公m . -|5- 460460 A7 B7 五、發明説明（13)X* (2) (4)1 ΐν

BrCN _ (9) S ft^RgN^NHCOO'Bu (11) (2) ---：--Rv (6)

{13) (S) NH Λ

NRgRlO 对先聞請背而之注*事項4硪巧本页) .=* 但，上述式（2)至（16)中，Ri爲表示亦可具有取代基之烷基部分碳數爲1至6個之胺烷基，Rz爲表示氫原子，低烷基或鹵原子，114爲表示亦可經鹵原子所取代之 \ 低烷基’ R7爲表示亦可具有取代基之低烷基，Re爲表示第三丁氧羰基、苄氧羰基，R9、Rlc)爲亦可相同或不同，表示氫原子，低烷基，或，亦可共同形成三至六員環， A r爲表示亦可具有取代基之五或六員環芳香族雜環基， )、紙乐尺度这川中枉ϋ.ΝΚ ) Λ4说枯ί 210X297公梦-) -16 460460 Α7 Β7 五、發明説明（14 ) L爲表示氯原子’溴原子、碘原子、三氟甲烷磺醯氧基、對一甲苯磺醯氧基、甲烷磺醯氧基等之離去基· 式（1 1 )所示化合物中之R3爲r7之式（5 )所示之化合物，可將式（2 )所示之化合物作爲起始原料，並且經由式（4 )所示之化合物而合成· 令式（2 )所示之化合物與式（3 )所示之化合物，於4 -二甲胺基吡啶存在下、或非存在下，於對反應不造成影響之溶劑中’例如甲醇、乙醇、異丙醇等之醇類、或氯仿、二氯甲烷、1 ，2 —二氯乙烷、甲苯、二甲基甲醯胺中，較佳爲於二氯甲烷中，以〇°C至反應混合物沸點爲止之溫度，較佳爲以室溫反應，取得式（4 )所示之化合物。令所得之式（4 )所示之化合物之以R8所示之脒基保護基，以通常之條件予以脫保護，則可取得式（5 )所示之化合物。脒基保護基之脫保護反應，例如於保護基爲第三丁氧羰基之情形中，可在對反應不造成影響之溶劑中，例如甲醇、乙醇、1 ，4 —二鸣烷中或無溶劑下，於0°C至室溫下使用三氟醋酸、鹽酸、硫酸、甲烷磺酸等脫保護劑進行爲佳，特別於無水條件，室溫下使用三氟醋酸爲較佳。又，例如保護基爲苄氧羰基之情況，則爲令以接觸還原反應，進行脫保護》接觸還原反應爲使用鈀/碳，阮來鎳或氧化鉑作爲觸媒，並於對反應不造成影響之溶劑中，例如於乙醇、甲醇 (41閱請背而之注念嚀,fl4蛾艿本页}

•1T 本纸依尺度迖用中標呤（e’NS ) Λ4Μ1杯（210Χ297公漦> -17- 4 6〇46〇 A7 _ _B7 五、發明説明（15) 、醋酸乙酯、醋酸、1 ，4一二哼烷中，較佳於乙醇或甲醇中，氫氛圔氣下，以室溫至反應混合物之沸點爲止之室溫，較Μ爲以室溫進行。式（1 )所示之化合物中之R3爲SR4之式（8)所示之化合物，可將式（2 )所示之化合物作爲起始原料，並且經由式（6 )所示之化合物而合成。令式（2 )所示之化合物於四氫呋喃、氯仿、二氯甲烷、二甲基甲醯胺等對反應不造成影響之溶劑中，於一 2 o°c至反應混合物沸點爲止之溫度，較佳爲於丙酮中，室溫下，與異硫氰酸爷醯酯反應。反應終了後，視需要將反應液濃縮，並於甲醇等對反應不造成影響之溶劑中，於碳酸鉀、氫氧化鈉等無機鹼存在下，於o°c至反應混合物沸點爲止之溫度，較佳爲於甲醇、碳酸鉀存在下，以室溫反應，則可取得式（6 )所示之化合物。又，式（6 )所示之化合物亦可經由式（2 )所示之化合物，依據T. Makino等之方法（WO96/18608 )•進行反應而取得。即，令式（2 )所示之化合物於碳酸鈣、碳酸鉀等之無機鹸、或三乙胺、4-二甲胺基吡啶等之有機鹼存在下，於氯仿、二氯甲烷、水、二甲基甲醯胺等對反應不造成乂影響之溶劑中|於0°C至反應混合物沸點爲止之溫度，較佳爲於4 -二甲胺基吡啶存在下，二氯甲烷中，室溫下，與硫光氣反應後，以濃氨水或飽和氨一甲醇溶液予以處理，取得式（6 )所示之化合物。 -18 -

*1T ^紙&尺度f用中^民’挛標CNS ) Λ4规格（210X297公釐） 4 6 0 4 60 Α7 ___Β7 五、發明説明（16) 再者’式（6 )所示之化合物亦可經由令式（2)所示之化合物，於對反應不造成影響之溶劑中，例如於丙酮中，與ΐ醯氯及硫氰酸銨於室溫至反應混合物沸點爲止之溫度，較佳爲於室溫下反應後，與1 〇%氫氧化鈉水溶液加熱迴流而取得。其次，令式（6 )所示之化合物與式（7 )所示之化合物，於乙腈、丙酮、1 ，4 —二哼烷、甲醇、乙醇等對反應不造成影響之溶劑中，於室溫至反應混合物沸點爲止之溫度，較佳爲於乙腈中，將反應混合物加熱迴流，則可取得式（8 )所示之化合物》式（1 )所示之化合物中之R3爲OR4之式（1 〇) 所示之化合物，可將式（2 )所示之化合物作爲起始原料，並且如下處理則可合成。令式（2 )所示之化合物與溴化氰及式（9 )所示之各種醇’於0°C至反應混合物沸點爲止之溫度，較佳爲於室溫反應，則可取得式（1 〇 )所示之化合物》式（1 )所示之化合物中之R3爲R9Ri。之式（1 3 )所示化合物’可將式（2 )所示之化合物作爲起始原料 ’並且經由式（12) 1或者經由式（14)而合成。令式（2 )所示之化合物依據M. A. Poss等之方法（ \

Tetrahedron Lett, 33，5933-5936，1 992 )，與式（1 1 )所示之化合物反應，取得式（1 2 )所示之化合物後，將第三丁氧羰基保護基予以脫保護，則可取得式（1 3 )所示之化合物* -19- 本纸仄尺度进用中K（忧今（C'NS ) Λ4^ ( 210X297^« ) 4 6 (J)4 6〇五、發明説明（17) A7 B7 又，令式（6 )所示之化合物依據C. A. Maryanoff等之方法（J. org. Chem. 51，1 882-1 884,1986 )，變換成式（ 1 4) Μ示之化合物後，經由與式（1 5 )所示之胺進行反應，亦可取得式（1 3 )所示之化合物。式（1 )所示之化合物中之R3爲ΝΗΝ02之式（ 1 6 )所示之化合物，可將式（2 )所示之化合物作爲起始原料，如以下處理則可合成。經由令式（2)所示之化合物於乙腈、乙醇、甲醇、水等對反應不造成影響之溶劑中，較佳於乙腈中*室溫至反應混合物點爲止之溫度，較佳爲室溫下，視需要加入三乙胺和醋酸，與Ν —甲基一Ν’ 一硝基一 Ν -亞硝基肱反應，則可取得式（1 6 )所示之化合物。 ;νν·.''·Όν- (兌先吼請背而之注意事項再^-¾本页)

1T 於上述式（4)、式（5)、式（6)、式（8)、式（10)、式（12)、式（13)、式（14)、式 (1 6 )所示之化合物的合成過程中，於保護基爲以必要之取代基存在之情況中，則依據其取代基之種類而進行保護皮應及脫保護反應。保護反應及脫保護反應基本上可依 Greene 和 Wuts 「 PROTECTING GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS」第二版，John wiley & Inc.記載之方法進行。例如，於保護基爲必要取代基之一級或二級胺基之情況，其保護基可列舉例如第三丁氧羰基、苄氧羰基、三氟乙醯基等。胺基之保護反應，例如第三丁基羰基化，則可在對反應不造成影響之溶劑中，例如甲醇、乙醇、異丙醇等醇類 -20- 4 60460 Α7 Β7 五、發明说明（18) 、或二氣甲烷、二甲基甲醯胺、1，4-二哼烷中、三乙胺、4-二甲胺基吡啶等之有機驗存在下，與二碳酸二-第三丁_於o°c至室溫下反應而進行。例如，苄氧羰基化爲在對反應不造成影響之溶劑中，例如二氯甲院中，三乙胺.吡啶等有機鹼存在下，與三氟醋酸酐於ot至室溫下反應而進行。胺基之脫保護反應例如於保護基爲第三丁氧羰基和爷氧羰基之情況，則可在與脒基保護基之脫保護反應同樣之條件下進行，例如保護基爲三氟乙醯基等之情況，可經由在甲醇中，室溫下與碳酸鉀反應和經由在4當量鹽酸中，於6 0°C中反應而進行脫保護反應。 —般式（1 )所示之本發明化合物中，其構造中具有不稱碳者，令經由令此些純的立體異構物及光學活性體，以該領域公知之方法例如以光學異構物分離性之層析法和應用分級結晶則可取得。一般式（1 )所示之本發明化合物之作爲醫薬所容許之鹽，若爲醫藥上所容許鹽則無特別限制，可列舉例如與鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸·氫碘酸等之無機酸鹽、與甲酸、醋酸、反丁烯二酸、酒石酸等之有機酸鹽、與鈉、鉀等之鹼金屬鹽、與鈣、鎂等之鹼土金屬鹽等。本劈明化合物或其鹽可加入適當的賦形劑、輔助劑、潤滑劑、防腐劑、崩散劑、緩衝劑、黏合劑、安定劑、濕潤劑、乳化劑、著色劑、風味劑或芳香劑等，作成錠劑、顆粒劑、細粒劑、散劑、膠囊劑、糖漿劑、酏劑、懸浮劑本紙乐尺度边用中) Λ4ίΙί格（210X 297公ft ) (誚先閱讀背而之注¾事項再硝·r·:?本孖) 訂 f -21 - 4 6〇46〇 A7 B7 _ 五、發明説明（19) -乳劑、注射劑等形態，且可以經口或非經α地投予。於腦血管阻礙之超急性期（發作後立即）、急性期（發作〜 2、 3白爲止）、亞急性期（發作後2、 3曰〜2週後） *可預想主要爲以肌肉注射或以靜脈注射投予》再者，於慢性期（發作後第3週以後）中，若可經口攝取則亦可考慮予以經口投予。訂本發明化合物或其鹽之投予量雖可根據患者之體型、年齡、體質、疾病之程度、發症後之經過時間等，而予以適當選擇，但可預測每1日以0.1〜100毫克/個體。尙，一般上即使投予相同用量亦根據患者而令血中濃度大爲不故理想上爲一邊偵測藥劑的血中濃度，一邊決定每個患者的最適藥劑用量。 t 製劑化成爲內服劑之情況，例如製劑用載體爲以乳糖 .蔗糖、山梨糖、甘露糖、馬鈴薯澱粉或玉米澱粉等澱粉或澱粉衍生物、纖維素衍生物或明膠般之通常可使用之助劑爲適當，同時可添加例如硬脂酸鎂、Carbowax或聚乙二醇般之潤滑劑，並且將此些混合物依據常法作成顆粒劑、錠劑、膠囊劑等。 iw-'n p、T.'su ,,!印" 製劑化成爲水性製劑之情況，例如於注射用蒸餾水中將有效量之主成分溶解，且視需要加入抗氧化劑、安定劑、溶解輔助劑、緩衝劑、保存劑等，並於完全溶解後，根據常法予以過濾、充塡、密封，並且以高壓蒸氣滅菌法，乾熱滅菌法等予以滅菌，調製成注射劑。製劑化成爲冷凍乾燥劑之情況爲將注射用蒸餾水中溶紙乐尺度过圯中民pj；家打々（(，N.S } Λ4^格（2丨0X297公楚） -22- A7 _B7 五、發明说明（20) 解主成分之水溶液’依據常法予以冷凍乾燥’或視需要添加易進行冷凍乾燥之賦形劑甘霣糖醇、肌酵、乳糖、麥芽糖、蔗糖等糖或糖醇類或甘胺酸等，並且如常法進行冷凍乾燥，則可調製。以下，根據實施例對於本發明化合物之製造進一步詳細說明，但本發明並不根據此些例而被予以任何限制。又，爲了示出本發明之有用性，乃於試驗例中示出一式（1 )所示化合物對於各種NO S之阻礙作用的試驗結果。實施例實施例化合物之一覽表示於表1。 7i 印 /· 子 (T4先間請背而之注达事項再蛾艿本玎) 訂本纸汰尺度返州中咖家料f(-NS)A4^ ( 210x 297^tfT • 23 - 460460 A7 B7 五、發明説明（21 τϋ, ·、π n-f 合夂·"；

〇 zx 2HC1 2HC1 3HC1 2HC1 2HC1 2HC1 2HC1 2HCI A「之位置寸寸寸寸 U < ύ 0 ύ 七成 2A QP 0 D? SEt SEt SEt OEt OEt SEt _1 SEt OEt P* W W S W « a 2-Me j 2-Me 3-CH2NH2 3-CH2NH2 3-CH2NH2 j 1_ 3-CH2NH2 3^CH2NH2 1 3-CH2NH2 j 3-CH2NH2 3ΌΗ2ΝΗ2 夾施例 τ-ί CO 寸 ΙΛ tD 卜 CO 訂本紙張尺度这i〇中K K家括ΛΜ ('NS ) Λ4忧格（210 〆加公犮> .24 4 6〇46〇 A7 Ξ___ 五、發明説明（22) 實施例1 N - 一(一a —胺甲基_4 —(吡咯一1—基）苯某）-S二乙基異扁脲二鹽酸鹽之合成實施例1 a 5 —硝基一2~ (吡咯一 1 一基）苯甲酸之合成將2_胺基—5_硝基苯甲酸（475毫克），2， 5 —二甲氧基四氫呋喃（3 4 5毫克）及醋酸（1 0毫升 )之混合物加熱迴流3小時後，於減壓下濃縮。於所得之殘留物中加入飽和食鹽水，並以醋酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。所得之殘留物以矽膠柱層析（展開液；醋酸乙酯：正己烷=1 : 1)予以精製 ’取得標題化合物（產率7 3%)。 'H-NMR (CDCls) 6:6.38 (2H，t，J=2. OH z)， 6.88(2H*t-J = 2.〇Hz)， ψ 7 · 55 (lH'd' J = 8.9Hz)， 8.43(lH，dd，J = 2.6，8.9Hz) ，8.76(lH.d，J = 2.6Hz)。 t施齒i b ! 基—2 —（吡咯一1 —基）苄醇之合成於實施例1 a所得之化合物（3 9 2毫克）的無水四氣#喃（1 0毫升）溶液中，將硼烷一四氫呋喃複合物（ 1 〇M，2 . 2毫升）於氮氛圍氣下滴入。反應混合物，— 〜〜· _ _ _ 本紙狀度相彳:1¾ 1¾家標々 ((’NS } Λ4現格（2】0>〇97公f ) -25- 4b046〇 at ____Β7 五、發明説明（23) 加熱迴熱3小時後，加水，並於減壓下濃縮。於所得之殘留物中加入飽和食鹽水，並以醋酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸赫乾燥後’於減壓下濃縮。所得之殘留物以矽膠柱層析（展開液；醋酸乙酯：正己烷=1 : 19)予以精製，取得標題化合物（產率7 0%)。 lH-NMR(CDCl3) 5:1.99(lH，t，J = 5.6Hz) · 4.72(2H-d-J = 5.6H2)， 6.40(2H’t，J = 2.0Hz) ’ 6.91C2H，t，J = 2.0Hz)， 7.45(lH，d，J = 8.6Hz)， 8-23(lH，dd，J=2.6，8.6Hz) -8.53(lH>d>J=2.6Hz) » 盲施例1 c 5 -硝基一2 —(毗咯一 1 一某）苄某逋之合成於實施例1 b所得之化合物（2 3 9毫克）的二氯甲烷（1 0毫升）溶液中’冰冷下’依序滴入三苯膦（ 3 4 5毫克）及四溴化碳（4 3 6毫克）。將反應混合物於冰冷下搜拌2小時後，於減壓下濃縮^所得之殘留物以砂膠柱層析（展開液：醋酸乙醋：正己院：=1 : 9 )予以精製，取得標題化合物（產率4 7%) ^ JH-NMR (CDC 13)5-4.47(2H>s). 本纸乐尺度延用中M r.NS ) Λ4料L格（210x297公梦） -26· 4 6046ο Αν _________Β7_____ 五、發明説明（24) 6- 43(2H，t，J = 2.0Hz)， 7- 00(2H，t，J = 2.0H2)， j " * -- 7.45(iH，d*J = 8.9Hz)， 8‘23(lH，dd，J = 2.3，8.9Hz) ’8-46(!H，d，J=2.3Hz)。奮施例1 d N - ( 5二.硝裏二2-(吡咯一 i -基）苯甲某）亞胺基二羧酸二二JI. I丁酯之合成於氫化鈉（含量6〇%，2 1毫克），亞胺基二羧酸二一第三丁酯（1 1 7毫克）及二甲基甲醯胺（5毫升）之混合物中’冰冷下，滴入實施例1 c所得之化合物（ 1 3 7毫克）的二甲基甲醯胺（3毫升）溶液·反應混合物於室溫下攪拌2小時後，於減壓下濃縮。所得之殘留物中加入飽和食鹽水，並以醋酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮》所得之殘留物以矽膠柱層析 (展開液；醋酸乙酯：正己烷=1:9)予以精製，取得標題化合物（產率7 4%) · *H-NMR (CDC 13) <5：1-47(18H.s) > 4 7 9 ( 2 H . s )， 6.39(2H，t，J = 2.0Hz) ’ 6.84(2H，t，J=2.0Hz)， 7.42(lH，d，J = 8.6H2)， 8.13(lH，d，J=2.3Hz)， -27- 訂 ^!

Ik乐乂度ϋ 中 K ( ) ( 2】0χ 297公釐） 4 6〇46〇 A7 B7 五、發明説明（25) 8.18 (lH，dd，J = 2.3，8.6Hz) ο ') " 一-實施例1 e N — (5 —胺基_2_ (吡咯一 1 一基）茏甲基）亞胺基二羧酸二一第三丁酯之合成將實施例Id所得之化合物（120毫克）、10% 鈀/碳（1 2毫克）及甲醇（30毫升）之混合物，於氫氛圍氣下，室溫中攪拌2小時*將反應混合物以過濂除去鈀/碳，並將所得之濾液於減壓下濃縮《所得之殘留物以矽膠柱層析（展開液：醋酸乙酯：二氯甲烷=1 : 19) 訂予以精製，取得標題化合物（產率6 3%)。 'H-NMR (CDC 13) <5:1.43(18H，s)， 3.75(2H，brs) > 4 . 5 5 ( 2 Η * s ) ，6.27(2H，t，J = 2.〇H2)， 6.48(lH，d，J = 2.6Hz)， 6.56(lH，dd，J=2.6，8.2Hz) ，6.70(2H，t，J = 2.0Hz)， 7.〇4(lH-d-J = 8.2Hz) · 實施例1 f N— (3—(二一（第三T氣羰基）胺甲基）一4 —(吡咯一 1 一基）苯某）硫眠之合成 -28- 本紙張尺戍鸿( (，NS )八4叹格（2】ΟΧ25»7公# )

4 b〇46〇 A7 ,_B7 五、發明説明（26) 於實施例le所得之化合物（5 3毫克），4_二甲基吡啶（4 7毫克）及二氯甲烷（2 0毫升）之混合物中，室溫卡滴入硫光氣（0.0146毫升）·反應混合物於室溫中攪拌1 5分鐘，其次加入2 8%氨水溶液（1 〇毫升）。反應混合物於室溫中攪拌2小時後，以二當量鹽酸予以中和，並且以二氯甲烷予以萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。所得之殘留物以矽膠柱層析（展開液；醋酸乙酯：正己烷=3 :7 )予以精製，定量地取得標題化合物-lH-NMR (CDC 13) 5:1.46(18H*s)， 4 . 6 7 ( 2 Η > s ) ，6.19(2H*brs) ，6.34(2H，t，J = 2.0Hz)， 6.78 C2H» t 1 J=2.〇Hz) * 7.09-7. 24(2H，m)， 7 .33 ClH-d' J=8.3Hz)， 8 . 0 4 ( 1 H ，s ) * 實施例]g 1~(3—(二—（第三丁氧羰基）胺甲某）一4 一（吡陪_-1-甚）苯基）-S-乙甚異硫脲之合成將實施例1 ί所得之化合物（5 5毫克），甲基碘（〇 · 〇 3 9毫升）及丙酮（5毫升）之混合物加熱迴流 1 4小時後，於減壓下濃縮《於所得之殘留物中加入飽和訂本纸乐足度述抝中囚ft；S:樣々（ΓΝ5 ) Λ4ίί,^ ( 210X297^·^ -29 - 4 6046c A7 B7_____ 五、發明説明（27) 碳酸氫鈉水溶液，並且以醋酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。所得之殘留杨以矽膠柱層析（展開液；醋酸乙酯：正己烷=4 :6)予以精製，取得標題化合物（產率77%)。 'H-NMR (CDC 13) 5:1.36(3H，t，J = 6.9Hz)， 1 . 4 3 ( 1 8 Η - s )， 2.95- 3.18(2H，m)， 4.40-4.64(2H，m) · 4 . 6 2 ( 2 Η，s ) * 6.30(2H-t-J = 2.0Hz)， 6.76(2H，t，J = 2.〇Hz) ’ 6.76-6.92 (2H，m) ’ 7.19(lH，d，J=8.3Hz)。 1施例1 h i^Lr (3 —胺田基一4 -(吧咯一 1-基）苯基）-S-1碁異硫脲二賺醉鹽之合成將實施例1 g所得之化合物（4 0毫克）及四當量鹽酸（1 〇毫升）之混合物於室溫下攪拌1小時後，減壓下濃縮’取得標題化合物（28毫克）（產率96%) » 1 Η - N M R ( D 2 Ο ) δ ι .44 (3Η' t · I ~ 1 · 3Ηζ) > 3，26(2H，q，J=7.3Hz)，本紙張人度屮家榡呤（rNS ) Λ4規格（2丨〇>( 297公漤） ---------------ΐτ------『V {对1聞讀背而之iiis事項再坫窍本VS ) -30- 4 b〇46〇 A7 •_B7 五、發明说明（28) 4 . 18 ( 2 Η - s ) * 6 . 44~6 . 54 (2H>m) * 6.'98-7.08(2H>m), 7.54〜7.65(3H，m)»_ 奮施例2 N- (3 —胺甲基_4 一（吡唑一1 -甚）苯基）乙基異硫脲二鹽酸鹽之合成實施例2 a ' N - (5 —硝基一 2_ (D比哩一1 ~甚）苯甲基）西胳華二羧酸二-第三丁酯之合成於吡唑（1 · 0克）及二甲基亞碾（50毫升）之混合物中，冰冷下，加入氫化鈉（〇 . 5 4克）。反應混合物於冰冷下攪拌1小時，其次加入N —（2 -氟一 5_硝基苯甲基）亞胺基二竣酸二一第三丁醋（5 ♦ 0克）之二甲基亞碩（5 0毫升）溶液《將反應混合物於室溫中攪拌 1 5小時後，加水’並以醋酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。所得之殘留物以砂膠柱層析（展開液；醋酸乙醋：正己院=1 : 4)予以精製，取得標題化合物（產率7 3%) » 'H-NMR (CDC 13) 5:8.22-8. 19(2H，m)， 7.79-7.78 (2H>m)， 7.50(lH，d，J = 9.6Hz)， -31 - <"先閱讀背而之注达事項再填巧本页) 本紙張尺度这用中:標呤（（’NS 格（2丨0X297公釐> I* \ ,Ί· 4 β Ο 4 辱 a Α7 __Β7__ 五、發明说明（29) 6.53 (lH，dd，J=2.3，2.0Hz) ，4.95(2H，s)，1.46(18H，s)· • - —- —_

I 窗施例2 b N — (5—胺基一 2 —(毗哔一 1 一基）苯甲基）胺甲酸酸第三丁酯之合成於實施例2a所得之化合物（4 .15克），氯化鎳 1 六水合物（0 · 183克）及甲醇（300毫升）之混合物中加入硼氫化鈉（2 , 4 3克）》反應混合物於室溫下攪拌5 5分鐘後，加入二當量鹽酸令反應液呈酸性，其次，加入飽和碳酸氫鈉水溶液令反應液呈鹼性後，於減壓下濃縮。於所得之殘留物中加水，並以醋酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。所得之殘留物以醋酸乙酯-正己烷之混合溶液予以再結晶•取得標題化合物（產率8 9%)。 'H-NMR (CDC la) 5：7.69(lH«d>J = 1.3Hz) ’ 7.57(lH-d*J = 2.0Hz) ’ 7.〇6(lH*d>J=8.3Hz)， 6.86 — 6.83(lH，m) ’ ( 6.60(lH-dd*J=8.3*2.3Hz) ，6.41(lH，dd，J = 2.0’l-3Hz)-5-62(lH»brs)， 4.〇l(2H，d，J = 6.6Hz)，本队乐尺度H CNS )Λ4ίί^ ( 210X297^« ) . 32 - (計先閱請背而之ίϊ.意事項再續K本κ ) 訂 4 6〇 4 6〇 A7 _B7_ 五、發明説明（30) 3.82(2H，brs) * 1 . 4 3 ( 9 Η - s ) ο {^先閒请·背而之注5·事項再功^?本Π )

實施例2! C Ν— (3 -（（第三丁氧羰基）胺甲基）一 4_ (吡唑一 1 -基）苯基）硫脲之合成於實施例2 b所得之化合物（1 . 〇克）及丙酮（ 3 0毫升）之混合物中，室溫下滴入異硫氰酸苄醯醋（ 0.52毫升）。反應混合物於室溫中攬拌10分鐘後· 減壓下濃縮。於所得之殘留物中，加入甲醇（5 0毫升）及碳酸鉀（0.53克）。反應混合物於室溫中攪拌80 分鐘後，於減壓下濃縮。於所得之殘留物中加水，並以醋酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。所得之殘留物以矽膠柱層析（展開液：醋酸乙酯：正己烷=3:1)予以精製，定量地取得標題化合物。 'H — NMR(CDC13) 5:8.22(1H，s)， 7.76(lH，d，J = 1.7Hz) ’ 7.‘69(lH，d，J = 2.0Hz) ’ 7.52-7-51 (lH*m)， 7.35(lH，d，J = 8.3Hz) ’ 7.26-7.24(lH，m)， 6.49(lH，dd，J=2.0，1.7Hz) ，6.32(2H，brs) ，+ 本紙乐又度这用( (，NS ) Λ4现格（210X2517公粲） -33 - 4 60460 A7 B7 五、發明説明（31) 5 . 6 7 ( 1 Η - t * J 4 · 1 8 C 2 H > d - J 1 .1 4 1 ( 9 H * s )。 6 . 3 H z 6 . 3 H z 實施例2 d N -（3 —（（第三丁氣羰基）胺甲基）一 4 一（吡唑一 1一某）苯基）一S—乙基異硫脲之合成以實施例2 c所得之化合物作爲起始原料，並同實施例lg處理，取得標題化合物（產率9 7%)。 'H-NMR (COC 13) δ 7 7 7 ·.6 71(lH，d，J = 1.3Hz 4(lH，d，J = 2.3Hz) 3(lH，d，J=8.3Hz) 3 7 7.11 1 Η m .83 ( 1 Η m ) {"先闖沭背而，\..;1泛事項再;':>5本頁)

·>>ϊ； ii j 1' /· 印 V 4 4 3 • 9 .4 6 7 68-4.50 (2H，m) • 1 • 1 • 4 4 ( 1 Η d d 2

Hz .5 3 ( 1 H ，m )

1 ( 2 H d 6 H 2 5-2.93 (2H-m)， 1-1 · 35 (12H>m) 實施例2 e N — (3 —胺甲基一4— (D比哩一1—基）苯基）一S — 本紙张尺度中KK容找今丨rNS ) Λ4ί&格（210x297公犮） 34 4 6〇 4 6〇 A7 B7 五、發明説明（32) 乙基異硫脲二鹽酸鹽之合成兌1閱讀背而之注憑事項再硪巧本頁) 以實施例2 d所得之化合物作爲起始原料，並同實施例lh處理，取得標題化合物（產率8 8%)。 'H-NMR (DMSO-de) 5:11.97(lH，brs)， 9.55(2H，brs)， 8.61(3H，brs)， 8-3〇(lH，d，J=2.3Hz)， 7.85(lH，d，J = 1.3Hz)， 7.82-7.76 (lH-m)， 7.67(lH，d，J=8.3H2)， 7.50(lH，dd，J = 8.3，2.0Hz) ，6.63(lH，dd，J=2.3，1.3Hz)-4.06(2H-q>J=4.6Hz)， 4.38C2H-q-J=7.3Hz)， 1.35(3H，t，J = 7.3Hz) 實施例3 N_ (3 - 胺甲基-4— (1 ，2 ，4 一三唑一 1—基）苯基）一S-乙基異硫脲三鹽酸鹽之合成使用1 ，2，4-三唑代替吡唑，同實施例2處理，取得標題化合物。 1 Η - N M R ( D 2 0 ) 5:8.93(lH，s).，本纸張尺及这用中ft!K家疗嘈（r.\s ) /Wm ( 2)OX297-i>^ ) 35- 4 60 4G〇 A7 ___B7_ 五、發明说明（33) 8.77-8.63(2H，m)， 8 . 3 3 ( 1 Η，s )， 7」80(lH，d，J = 8.3Hz)， 4 . 1 9 ( 2 Η，s ) ’ 3.27(2H-q-J = 7.3Hz)， 1.44(3H，t，J = 7.3Hz)。實施例4 N_ (3-胺甲基—4 —(吡唑一 1 一基）苯基）—0 -乙基異硫脲二鹽酸鹽之合成盲施例4 a N -（5 -氤胺基—2-（吡唑_1 一基）苯甲基）胺甲酸第三丁酯之合成將實施例 2 C 所得之化合物 ( 3 1 5毫克 ) 1 對一甲苯磺醯氯 ( 1 9 0 毫克）及吡啶 ( 2 毫升）之混合物於室溫下攪拌 7 0 分鐘〇於反應混合物中加水，並以二氯甲烷萃取〇有機層以飽和食鹽水洗淨 > 並以無水硫酸鈉乾燥後於減壓下濃縮 Ρ 所得之殘留物以砂膠柱層析 ( 展開液 t 醋酸乙酯正己院 = 1 ： 1 ) 予以精製，取得標題化合物 C 產率 8 7 % ) 〇 1 ] Η - -Ν Μ ： R (C D C ：L 3 ) δ * 8 * 0 6 ( 1 Η » b r s ) ! ， 7 * 7 4 ( 1 Η ，d ，J = 1 ' ί ϊ Η ζ ) 1 7 • 6 8 ( 1 Η ，d * j = =2 ί ϊ Η ζ ) i 木紙乐尺度用中ΚΚϊ；家d { (’NS ) 格（2】ΟΧ297公釐）琴36 - 4 6 0 4 6 A7 B7 五、發明说明（34) 7.28(lH-d-J 7 . 0 9 ( 1 Η，d，J 7 .丨◦ 5 ( 1 H，d d， .6.47(lH-dd>J 5 . 7 7 ( 1 H，t，J 4 . 1 2 ( 2 H，d，J 1 . 4 4 ( 9 H，s )。 IR(KBr) 2233.16cm 8.5Hz) 2 . 3 Η z ) =8 . 5 · 2 2 . 3 ' 1 . ί 6 . 3 Η z ). 6 . 3 Η ζ ) ' Η ζ Η ζ 實施例4 b a N_ (3 —胺甲基一 4—(吡唑—1_基）苯基）- 〇-乙基異脲二鹽酸鹽之合成將實施例4 a所得之化合物（2 4 3毫克）及飽和氯化氫-乙醇（1 0毫升）之混合物於室溫下攪拌2 9小時。將反應混合物於減下濃縮，所得之殘留物以乙酸-醋酸乙酯予以再結晶，取得標題化合物（產率61%)。 H-NMR (DMSO-de) 5:11.46(lH，brs) 9.60-9.08 (2H>m) 8 • 5 4 ( 3 H， b r s ) 9 'A \] 7 8 .2 6 ( 1 H， d， J = 2 .0 H z )， ίΐί f- 7 .8 3 ( 1 H， d， J — 1 .6 H z )， A i： f] 7 .6 8 ( 1 H， d ， J = 2 .0 H z )， h 5._ 7 .6 2 ( 1 H ， d ， J = 8 .6 H z )， (邡先聞请背而之ΐιδ-事項再功」V?本玎) 訂 -37- 460460 A7 B7_____ 五、發明说明（35) 7.49(lH，dd，J = 8- 6，1.6Hz) ’ 6，60(lH-dd，J = 2.0，2.0Hz) ，4.3 4(2H，q，J = 6.9Hz) ’ 3.99(2H-q>J=4.3Hz) ’ 1.40(3H，t，J=6.9Hz)。實施例5 N— (3_胺甲基一 4一（4_甲基吡唑_1 一基）苯基 )—0 —乙基異眠之合成實施例5 a N — （2- (4 —甲基吡唑-1 一基）一 5 —硝基苯甲基 )亞胺基二羧酸二_第三丁酯之合成使用4_甲基吡唑代替吡唑，同實施例2 a處理，取得標題化合物（產率5 3%)。 !H-NMR (CDC 13) 58.18(lH'D，J = 9.6Hz)， 8.17(lH>d>J=2.3Hz)， 7 . 5 9 ( 1 Η - s ) - 7 . 5 3 ( 1 Η > s )， 7.47(lH，dd，J = 9.6，2.3Hz) -4 · 9 8 ( 2 H - s ) > 2 · 1 8 ( 3 H * s )， \ 1 . 4 6 ( 1 8 H - s )。實施例5 b N_ (5 -胺基_2_ (4_甲基吡唑一 1 一基）苯甲基本紙张尺度迖^ + :样々.（（'NS )Λ4^格（210X297公Φ ) (討先間請背'FJ之注泛事項再"巧本页)

*1T -38- 460460 A7 B7 五、發明说明（36) )0柯某二翔酸二一第三丁醋之合成以實施例5 a所得之化合物作爲起始原料，並同實施例2 b處理’取得標題化合物（產率6 4 % )。 ih_NMR (CDC 13) 5：7.47(1H>s) > 7 . 3 1 ( 1 Η > s ) ，7.〇6(lH，d，J=8.3Hz)， 6 - 58-6.52 (2H>m)， 4 . 6 4 ( 2 Η > s ) ，3.72(2H，brs) -2 1 4 ( 3 H > s ) -1.42(18H，s)· 奮施例5 c_ N— (3 - （；一（第三丁氣羰基）胺甲某）一4 一（4 -甲某吡唑一1一基）苯基）硫脲之合成以實施例5 b所得之化合物作爲起始原料，並同實施例2 c處理，定量地取得標題化合物。 'H-NMR (CDC 13) <5：7.97(lH-brs)， 7.54(lH，s)，7.43(lH，s)， 7.35(lH，d'J=7.9Hz)， 7.20-7. 14 (2H«m)， 6.11(2H’brs)，4.8l(2H，s) ，2,16(3H，s) *1.45(18H，s)。實施例5 b 本紙張尺度试用中K R； ‘疗今((，NS ) Mi見格（210X297公ft ) (1ΐ先閱請卄Λ之1¾.¾事項再访朽本π ) -=·* 4 6 〇 4 6 〇 A7 _B7__ 五、發明説明（37) N - (Fj —氡胺基一（4 一甲基卩比嗤一 1一基）苯更基）胺甲醅第三丁酯之合成以實施例5 c所得之化合物作爲起始原料’同實施例 4 a處理，取得標題化合物（產率7 5 % ) > 'H-NMR (CDC la) 5:7.52(1H，s) > 7 . 3 8 ( 1 Η > s ) ，7.25(lH，d，J=8.6Hz) · 6.98(lH，dd，J=8.6，2.3Hz) ，6.89(lH，d，J = 2.3Hz)， 4 . 7 5 C 2 H - s ) ，2.16(3H，s)， 1 . 4 2 C 1 8 H - s )。

*1T IR(；KBr) 2235.09cm-1。實施例5 e N - ( 3 -胺甲基-4- (4 一甲基吡唑一 1 —基）苯基 )一0-乙基異脲二鹽酸鹽之合成以實施例5 d所得之化合物作爲起始原料，並同實施例4 b處理，取得標題化合物（產率5 4%〕*

d I o s M D /I\ R M N - H 12 0 15 5 *· ♦ δ 9 8 4 9 4

H 3

H c Γ 5 b o , 2 s s m Γ ， b Η 8 2 o Η

S -} m H 2 -c 4 6 7 I o 7 7 z H 9 7 II -—1 d H IX /V 7 5 • 7 本纸乐又度述州中囚氏本心？（) Λ4規格（210X297公* > 40- 4 6046〇 A7 B7 五、發明説明（38) 7.52- 7.43 (IH-m)， 4.54(2H，q，J=6.9Hz)， 4.!00(2H'q-J = 5.3Hz)， 2 . 1 4 ( 3 Η，s )， 1.41(3H，t，J=6.9Hz)。實施例6 N_ (3 —胺甲基_4_ (4_甲基吡唑—1—基）苯基 )一 S —乙基異硫脲二鹽酸鹽之合成實施例6 a N— (3 —（（第三丁氧羰基）胺甲基）一4_ (4_甲基吡唑-1一基）苯基）一S-乙基異硫脲之合成以實施例5 a所得之化合物作爲起始原料，並同實施例lg處理，取得標題化合物（產率5 3%)。 'H-NMR (CDC 13) <5:7.51(lH，s)，7.40(lH，s) ，7.20(lH，d，J = 7.9Hz) ， 7. 13-7.08 (IH-m)， 6.92-6.78 (IH-m)， 5.61 ( 1 Η - b r s )， 4.68-4.42 (2H*m)， 4.11(2H，d，J = 6.3Hz)， 3. 10-2.92 (2H-m)， 2 . 1 5 ( 3 H - s ) * 本纸張尺度^ 中S1¾孓( ΓΝ—S ) Λ4規格（210x297公犮) _λλ . 4 6 Ο 4 6〇 Α7 _Β7____ 五、發明説明（39) 1.48-1.36(12H，m)。實施例已b N — (3 —胺甲基—4— (4 一甲基吼哩—1—基）苯基 )一S-乙基異硫脲二鹽酸鹽之合成以實施例6 a所得之化合物作爲起始原料，並同實施例1 h處理，取得標題化合物（產率3 5%)。 'H-NMR (DMSO-de) 0:11.88(lH，s)， 9 . 6 0 ( 2 Η - s )，8.55(3H，brs) ，8.07(lH，s)， 7.78-7.72 (lH-m)， 7 . 6 7 ( 1 H，s )， 7.62(lH，d，J = 8.6Hz)， 7.50- 7.44(lH-m) > 4.04(2H>q>J = 4.6Hz)， 3.50- 3. 23(2H，m)， 2 - 1 5 ( 3 H s )- 1.35(3H，t，J=7.3Hz)» 實施例7 ,--. - / 、 N - ( 3 -胺甲基一 2 -甲基一 4 - ((;/批唑h 1 —基）苯基）-s -乙基異硫脲π鹽酸鹽之合成實施例7 a (对ίι閱5ft背IrJ之ii.*事項再蜞W本頁) --5 本纸乐尺度这州中 K S 4':標 t ( CNS ) ( 2I0X 297^-¾ ) :42 . 4 6〇4β〇 Α7 ___ Β7__ 五、發明説明（40) 4 一溴一5 —氟一 2 —碓某甲苯之合成將5 —氟一 2 —硝基甲苯（1 . 〇〇克）、硫酸銀（ 2.2Ϊ克），溴（0.37毫升）及濃硫酸（6毫升）之混合物於冰冷下攪拌1小時。於冰水中滴入反應混合物後，以氯仿萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨，並以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下濃縮，取得標題化合物及其位置異構物之5 : 3混合物（產率8 3%)。】H-NMR (CDC 13) <5:2.77(3H，s)， 7.39(lH，d，J = 11.0Hz)， 8.82(lH，ci，J = 7.1Hz)。實施例7 b _N -（3 —溴一 2 -氟一fi —甲基一 5 —硝某苯甲基）一 _2 ’ 2，2_三氟乙醯胺之合成將實施例7a所得之混合物（1 _ 25克），2，2 ’ 2-三氟乙醯胺甲醇（〇 . 84克）及30%發煙硫酸 (5毫升）之混合物於室溫下攪拌2小時。再將反應混合物於7 0°C中加溫並且攪拌1小時後，冷卻至室溫*於冰水中滴入此反應混合物後，以氯仿萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨，並以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下濃縮。殘留物以己烷一醋酸乙酯予以再結晶並且濂取•將此母液於減壓下濃縮，取得標題化合物（產率4 5%)。 'H-NMR (CDC 13) -43- (^1¾:请竹而之·1,1¾事項再頊巧本页) 本紙乐尺度埼州中KPi·象d ( ('NS ) Λ4規格（210X297公#} 4 60410 A7 A7 ____B7_ 五、發明说明（41) <5:2.56 (3H*s)， 4 · 7 2 (2H，dd，J = 2 . 3，5·9Ηζ) 6 . d0 — 6 . 75 (lH*m)， 8.08(lH，d，J=6.6Hz)。實施例7 c N ~_( 3 —溴一2 ~氣一 6 —甲基一 5 —硝基苯甲基）胺甲酸第三丁酯之合成將實施例7b所得之化合物（0.77克），濃鹽酸 (4毫升）及甲醇（1 0毫升）之混合物加熱迴流2小時後，並於減壓下濃縮。於所得之殘留物中加入1當量氫氧化鈉水溶液，並以氯仿萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下濃縮。於所得之殘留物中加入二碳酸二-第三丁酯（0.51克）及二氯甲烷（10毫升），並於室溫中攪拌2小時後’減壓下濃縮β所得之殘留物以矽膠柱層析（展開液；醋酸乙酯：正己烷=1 : 4 )予以精製’取得標題化合物（產率8 3%) * 】H-NMR (CDC13) 5:1.33(9H，s)， 2.50 C 3 Η > s ) ’ 4-35-4.50 (2Η·ιη) ’ 5.00-5. 15(lH，m) ’ 7. 90 (lH*d> J = 6- 3Hz)。本紙张尺度ίΐ用中K S A桴( (，NS ) Λ4%格（2] OX 297公楚） .44 - 460460 Α7 Β7 五、發明説明（42)

I 實施例7 d (对先閱請tvs之·，ΐέ事項再AAv-:->4s ) N —〔3 -溴一 6 —甲基—5 —硝某一 2 —（吡唑一 1 — 基）苯_基）胺甲酸第三丁酯之合成將實施例7 c所得之化合物（2 3 3毫克）、吡唑（ 53毫克），碳酸鈉（82毫克）及二甲基甲醯胺（6毫升）之混合物於1 0 0°C中攪拌2小時。於反應混合物中加水，並以醋酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨|並以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下濃縮。所得之殘留物以矽膠柱層析（展閗液；醋酸乙酯：正己烷=1 : 3)予以精製，取得標題化合物（產率62%)。 'H-NMR (CDCls) 5:1.43(9H，s) - 2 . 5 4 ( 3 Η * s ) ，2.85-4. 80(2H，m)-5 . 25-5 . 45 (lH'm)-6-56 (lH，dd，J = 1.3，2.0Hz) ，7.64(lH，d，J=2.0Hz)， 7.83(lH，d，J = 1.3Hz)， 8 . 0 1 ( 1 H，s )。奮施例7 e N— (3_ ((第三丁氢潘基）胺甲基）—2~甲基一 4 一（毗唑一 1 —某）苯基）硫脲之合成將實施例7 d所得之化合物（1 6 3毫克）、1 〇% 鈀/碳（2 0毫克）及甲醇（1 0毫升）之混合物於氫氛 -45- W 中 Κ Ν ί:掠呤（(，NS ) Λ4規格（210X297公 4 6 Ο 4 6〇 Β7 五、發明説明（43) 1 | 圍氣下，室溫中攪拌6小時。將反應混合物過濾除去鈀 / 1 ί r山娠 ί 並將所得之濾液於減壓下濃縮。於所得殘留物中加入 1 I 丙酮 ( 1! 0毫升 ) ，並於室溫中滴下異硫氰酸笮醯_ ( «"V ih 1 1 0 0 6 4毫升 ) 。反應混合物於室溫中攪拌 1 6 小時後 1 I 請 1 I 1 加水並以醋酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥後背而 1 | 之 1 於減壓下濃縮 0 所得殘留物以矽膠柱層析 ( 展開液醋酸 1 華 1 乙酯 ¥ 正己烷 — 1 :3 )予以精製，取得rs - -卡睡基- 再 1 1 N 1 — ( 3 - ( C 第三丁氧羰基）胺甲基 ) 一 2 一甲基 — >5 本 I 4 — ( 吡哩二 1 — 基）苯基）硫脲（產率 7 8 % ) 0 將所 H 1 1 得之硫脲體（ 1 4 3毫克 )，碳酸鉀（6 4 毫克 ) 及甲醇 1 1 ( 4 毫升 )之混合物於室溫4 1攪拌2小時〇反應混合物於 1 I 減壓下濃縮，並於所得之殘留物中加水，以醋酸乙酷萃取 1 訂 | 0 有機層以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鎂乾燥後於 1 1 減壓下濃縮。所得之殘留物以矽膠柱層析 ( 展開液 * 醋酸 1 1 乙酯正己烷 = 1 :2 ) 予以精製，定量地取得標題化合 1 1 物〇 1 1 Η - -N M R (C D C 1 3 ) 1 I 5 ； 1 . 4 3 (9 Η ，S )，2 . 4 3 ( 3 Η S ) 1 1 t 4 * 1 0 ( 2 Η » d · J = 5.9Hz) 1 1 5 • 7 0 — 5 .80 (1 Η，m )， 1 I 6 » 0 0 — 6 .45 (2 Η，m )， 1 | 6 • 4 9 ( 1 Η，d d， J = 2 . 0 f 2 * 3 Η Ζ ) 1 1 I > 7 * 1 9 ( 1 Η ，d， J = 8 . 3 Η z ) t 1 1 7 • 2 9 ( 1 H，d ，j =8 . 3 Η z ) t 1 1 本紙达尺度迖Jli中K ( (，NS ) Λ4^格（2Η) X 297公釐） -46- ή 6〇46〇 a? ’ . _Β7___ 五、發明説明（44) 7.67(lH，d，J=2.3Hz)-7.76(lH，d，J = 2.〇Hz)， 8 .丨 6 7 ( 1 Η，s )。實施例7 f -（（第三丁氣羰某）胺甲基）一2 —甲基一4 —(口比哩—1—基）苯基）—S —乙基異硫脈之合成將實施例7e所得之化合物（47毫克）、甲基碘（ 0 . 026毫升）及乙腈（1毫升）之混合物加熱迴流4 小時後，於減壓下濃縮》於所得之殘留物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，並以氯仿萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下濃縮，並將所得之殘留物以矽膠柱層析（展開液；氯仿：甲醇=15:1)予以精製，取得標題化合物 (95¾) > 'H-NMR CCDC 13) <5：1.39(3H't'J=7.3Hz)， 1.44(9H，s) ，2.31(3H，s)， 3.1〇(2H，q，J=7.3Hz) ’ 4.07(2H-d，J = 5.9Hz)-4.20-5.00(2H’m)， 5.55-5.70(lH’m) * 6 · 4 4 ( 1 H * d d 1 J = 2.0’2.3Hz) ’6.88 (lH，d，J=8. 3Hz) * 7,〇8(lH，d，J=8.3Hz)， <"先聞請背而之注悉事項再續PT本页) 訂本紙張尺度迖-出中象疗呤-((-NS )六4地格（210x297公釐） -47- 4 6 0 4 6 ^ A7 B7 五、發明説明（45) 7.62ClH>d-J=2.3Hz)， 7.72(lH-d-J=2.〇Hz)。 ("先閱"背而之注δ事項再功g本茛) j ' 實施例7 g N -（3 -胺甲基—2_甲基—4 一（吡唑一 1 一基）苯基）- S -乙基異硫脲二鹽酸鹽之合成將實施例7 ί所得之化合物（47毫克）及六當量鹽酸水（6毫升）之混合物於室溫中攪拌3小時。將反應混合物於減壓下濃縮，取得標題化合物（產率9 3%)。 'H-NMR (DMSO-de) 5:1.35(3H，t，J=7.3Hz)， 2 . 3 9 ( 3 Η，s )， ψ 3.20-3.45 (2H>m)， 3.80-4.05 (2H>m)， 6.63(lH，dd，J = 2.0，2.3Hz) ，7.50(2H，s)， 7.86(lH，d，J=2.0Hz)， 8.26(lH-d-J = 2.3Hz)， 8.40-8.65 (3H-m)-8.65-10.00(2H-m)， i 1 1 . 9 ( 1 H - s ) MS (m/z) 289 (M+) C14H21N5SC I2 ： calc.(計算値）：C，46.41; 本紙乐尺度述丨^1中园戌窣行'々（（，\5)/'14現格（2丨0乂297公梦） -48- 4 6〇4 6〇 A7 ____B7_ 五、發明説明（46) H，5.84:N，19.33 found(實測値）：C，46.34; Η，6,'09;Ν，19.05 實施例8 Ν - (3 —胺甲基-2-甲基一4 一（吡唑_1_基）苯某）-0_乙基異脲二鹽酸鹽之合成實施例8 a N_ (3 -氤胺基_2_甲基一 6—(吡唑_1_基）苯甲基）胺甲酸第三丁酯之合成以實施例7 e所得之化合物作爲起始原料，並同實施例4a處理，取得標題化合物（產率88%)。 !H-NMR (CDC Is) 5:1.44(9H，s) ，2.35(3H，s) ，4.06(2H，d，J = 5.9Hz)， 5.70-5.87(lH-m).* 6.46(lH，dd，J = 1.6，2.6Hz) ，6.90(lH，s)， 7.18(lH>d>J=8.6Hz) 7.25(lH-d'J = 8.6Hz)-7.62(lH-d-J = 2.6Hz)， 7.74(lH'd*J = 1.6Hz)。實施例8 b -49- 本纸张尺度ίΐ用彳（（’NS ) Λ4吼格（210X297公釐） 4 60460 at _B7 五、發明説明（47) N— (3-胺申基_2 —甲基~4 一（毗唑一1 一基）苯甲甚）- 0_ 7,某異腺二鹽酸鹽之合成以賣施例8 a所得之化合物作爲起始原料’並同實施例4b處理，取得標題化合物（產率40%)。 ^-NMR (DMSO-de) 5:1.37(3H，t，J=7.3Hz)， 2 . 4 3 ( 3 Η，s ) ’ m

.9〇-3.98(2H 4.5〇(2H，q，J = 7.3Hz)， 6.62(lH，dd，J = 2.0，2.3Hz) ，7.46(lH’d’J = 8.9Hz) ’ 7.53(lH，d，J=8.9Hz)， 7.85(lH，d，J = 2.0Hz)， 8.23(lH-d-J = 2.3Hz)， 8·33 — 8·53 (3H»m)， 8.60 — 9.60(2H，m)， 1 1 . 1 0 ( 1 H > s ) · 試驗例試驗例1 t 將本發明化合物對於目前已知之三種NO S同功類型的阻礙作用’與現存的NO S阻礙劑進行比較檢討》使用 L - N A - 本纸乐尺度进叩中ΚΗί家⑸M (，NS ) Λ4叱格（2IOx297公势） 50- 4 60460 A7 ____B7 五、發明说明（48 ) 4 L - C P A >

L - Μ I N L -丨 Ε I Ν， L — NAME作爲對照化合物· 以下列順序調製各粗製酵索樣品（Nagafuji等， Neuroreport 6，1 54 1-1545，1 995 )。 η N 0 S的精製酵素樣品爲以下列順序調製*將無處置之Sprague Dawley ( S D )系大公鼠（雔重3 0 0 -4 0 0克）斷頭’並且儘量快速取出全腦，於冰上分取大腦皮質。其次，加入5倍量之50mM T r i s -HCl’lmM DTT(pH7.4)溶液，均質 3 分鐘，並將其以1 ’OOOXg離心10分鐘。所得之上淸液以100 ’ OOOxg離心60分鐘，並將最終取得之上淸液的可溶性細胞質餾分視爲n NO S精製酵素樣品。 e NO S的精製酵素樣品爲以下列順序調整。將牛肺動脈血管內皮細胞株（CPAE)於含有20%FBS之 MEM培養基中培養》數曰後，將其以0 . 25%胰蛋白酶· ImM EDTA溶液由燒瓶剝離•並添加適量 FBS後，以1，OOOrpm離心10分鐘。於沈濂的細胞中加入適量不含鈣和鎂之磷酸緩衝溶液（PH7.4 (·. )，並以1· OOOrpm離心10分鐘。重覆同一操作將細胞洗淨後，加入含有1% Triton X — 1 0 0及1 m M DTT 之 50mM T r i s - H C 1 (pH 7.4)，並於冰中放置1小時。其次，均質3分鐘，並紙乐尺度地(，NS > { 210><297公釐1 . ci _ " ΪΓ先聞請背而之13.¾事項再iAw本R ) 訂〖460460 A7 B7 五、發明説明（50) ，加入閃燦劑，並且以液體閃爍計數器計測放射能量，並定量L —〔3H〕瓜胺酸。 riMOS與eNOS之活性，爲由CaC 12與調鈣蛋白存在下所檢測之活性，減去C a C 1 2與調鈣蛋白未存在下所檢測之活性而求出。酵素樣品中之蛋白濃度爲使用 BioRad公司之Micro-aspay kit而決定。實驗全部進行二重覆。 · 於表2中，示出試驗化合物對於各種NO S同功型式之I C 5 Q値（阻礙5 0 %活ik所必需之濃度），及作爲表示選擇性指標之各ICS。値之比。 {对先閱讀ΙΪ-IFJ之iift.事項再'本丌) --v^.i-r-('in T;..;i;r 合 fiivp. 表2 實施例或對照化合物 ICs〇値（nM: IC 50値之比 Nnos (類型1) eNOS (類型3) iNOS (類型2) eNOS/ nNOS iNOS/ nNOS eNOS/ iNOS 1 3.7 1920 7930 515 2120 0.243 L-MIN 5.7 35.8 248 6.28 43.3 0.145 2 6.3 5130 20500 816 3260 0.250 L-EIN 8.4 732 6760 87.2 805 0.108 L-NA 16.9 68.2 3460 4.03 205 0.0197 7 22.4 21100 n,d, 943 一 — L-CPA 27.3 1540 7150 56.4 262 0.215 L-LAME 79.4 670 13500 8.44 171 0.0495 注）「n.d.」爲意指未測定，「一」爲意指無法 -訂 •本纸乐尺度进叩中KB:家標今（（，NS ) Λ4規格（210X297公釐） -53- 4 6 0 4 6〇 Α7 __Β7 五、發明説明（51 ) 算出。由表2，可明白以下2點* 1J實施例1之化合物’比烘試驗之現存NOS阻礙劑中顯示最強n NO S阻礙活性之l~M I N具有更強的阻礙活性。 2 _ 1實施例1、2、7之化合物，於與eNOS之選擇性中，比供試驗之現存NO S阻礙劑中顯示最優異之 nNOS選擇性阻礙活性之L一EIN具有更爲優異的 nNOS選擇性阻礙活性》產業上之可利用性訂本發明化合物具有強力的η N 0 S阻礙活性，或與對於e NO S之阻礙活性比較，對於nNO S更具有選擇性的阻礙作用，可用於作爲腦血管毛病（腦出血、蜘蛛膜下出血、腦梗塞〔粥狀瘤血栓性梗塞、腔隙梗塞、心原性栓塞症〕、一次性腦缺血發作、腦浮腫）、頭部外傷、脊椎損傷、疼痛（頭痛〔偏頭痛、緊張性頭痛、群發性頭痛、慢性發作頭痛〕）、帕金森氏病、阿耳滋海默氏病、痙摩、對於嗎啡耐性和依賴之治療劑。 •ί i·) Γ> •T ί· A \\ 印本热^尺度延圯中( (.NS )以現格（公爱） -54

Claims

之容許鹽 r Rt B2 H ⑴ (式中， Ri爲表示碳數爲1至4個的胺烷基； R2爲表示氫原子或碳數1至4的烷基； R3爲表示3114或0114、此處，R4爲表示碳數1至4的院基； A r爲表示含有1至3個氮原子的五員環芳香族雜環基（可有1個碳數1至4的烷基做爲取代基）。） 2 .如申請專利範圍第1項所述之化合物及彼等作爲醫藥之容許鹽，其爲一般式（1 )中，爲0R4。 3 .如申請專利範圍第1項所述之化合物及彼等作爲醫藥之容許鹽，其爲一般式（1 )中，R3爲S R4。 4 .如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物及彼等作爲醫藥之容許鹽，其爲一般式（1 )中，R!爲胺甲基。 5.如申請專利範圍第1或2項所述之化合物及彼等本纸張尺度適用中國國家梂準（CNS > A4規格（210X297公釐） (翊先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部眢慧时4^玲工消費合作杜印製 h- 8 8 8 abcd 46046Π 六、申請專利範.圍作爲醫藥之容許鹽，其爲—般式（i)中，A ^爲吡咯一 1 一基或吡唑一 1 _基。 1#1 I n Bm ^^^1 ;先-.'-""之注^?事項再"-寫本頁) 6 .如申請專利範圍第1至3項中任—項之化合物及彼等作爲醫藥之容許鹽’其爲一般式（1 )中，r2、A r 以外之取代基之苯核取代位置爲以間位取代β 7 .如申請專利範圍第1項所述之化合物及彼等作爲醫藥之容許鹽，其爲由Ν— (3 —胺甲基—4 —(吡唑™ 1—基）苯基_S_乙基異硫脲、Ν— (3 —胺甲基一4 一（¾咯—1—基苯基—s_乙基異硫脲、N - (3 -胺甲基—2-甲基-4—(吡唑—1_基）苯基一s_乙基異硫脲所組成之化合物群中選擇。 8 . —種用於NO S阻礙劑之醫藥組成物，其爲含有如申請專利範圍第1〜7項中任一項記載之化合物作爲有效成分。 9 · 一種用於腦血管毛病治療劑之醫藥組成物，其爲含有如申請專利範圍第1〜7項中任一項記載之化合物作爲有效成分。經濟部晳慈財4.{0:3工消費合作社印製 1 〇 ·如申請專利範圍第9項所述之醫藥組成物，其中腦血管毛病之病型爲腦出血。 1 1 ·如申請專利範圍第9項所述之醫藥組成物’其中腦血管毛病之病型爲蜘蛛膜下出血。 1 2 .如申請專利範圍第9項所述之醫藥組成物’其中腦血管毛病之病型爲腦梗塞。 1 3 .如申請專利範圍第1 2項所述之醫藥組成物’ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -2- :""部智慧財4'"誇工消費合作社印製 6 Ο 4 6〇 as Β8 C8 D8 六、申請專利範圍其中腦梗塞之亞病型爲粥狀瘤血栓性梗塞。 14.如申請專利範圍第12項所述之醫藥組成物，其中腦梗塞之亞病型爲腔隙梗塞。 1 5 如申請專利範圍第1 2項所述之醫藥組成物，其中腦梗塞之亞病型爲心原性栓塞症。 1 6 .如申請專利範圍第9項所述之醫藥組成物，其中腦血管毛病之病型爲一次性腦缺血發作（TIA)。 1 7 .如申請專利範圍第9項所述之醫藥組成物，其中腦血管毛病之病型爲腦浮腫。 1 8 —種用於頭部外傷治療劑之醫藥組成物，其爲含有如申請專利範圍第1〜7項中任一項記載之化合物作爲有效成分。 1 9 _ 一種用於脊椎損傷治療劑之醫藥組成物，其爲含有如申請專利範圔第1〜7項中任一項記載之化合物作爲有效成分。 2 0 —種用於鎭痛劑之醫藥組成物，其爲含有如申請專利範圍第1〜7項中任一項記載之化合物作爲有效成分。 2 1 .如申請專利範圍第2 0項所述之用於鎭痛劑的醫藥組成物，其中疼痛之病型爲頭痛。 2 2 _如申請專利範圍第2 1項所述之用於鎭痛劑的醫藥組成物，其中頭痛之亞病型爲偏頭痛》 2 3 .如申請專利範圍第2 1項所述之用於鎭痛劑的醫藥組成物，其中頭痛之亞病型爲緊張型頭痛。 J ----------^------訂 ?-_-":--^7".-注念事項再4寫本頁} 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） -3- 經濟部智慧財產忌員工消費合作杜印製 460ABO as 1 C8 ____ D8 .六、申請專利範圍 2 4 .如申請專利範圍第2 1項所述之用於鎭痛劑的醫藥組成物，其中頭痛之亞病型爲群發頭痛及慢性發作性頭痛。 ’ 2 5 .—種用於帕金森氏病治療劑之醫藥組成物，其 .爲含有如申請專利範圍第1〜7項中任一項記載之化合物 '作爲有效成分。 2 6 · —種用於阿耳滋海默氏病治療劑之醫藥組成物，其爲含有如申請專利範圍第1〜7項中任一項記載之化合物作爲有效成分。 2 7 · —種用於抗痙攀劑之醫藥組成物，其爲含有如申請專利範圍第1〜7項中任一項記載之化合物作爲有效成分。 2 8 . —種用於嗎啡耐性及依賴之治療劑的醫藥組成物，其爲含有如申請專利範圍第1〜7項中任一項記載之化合物作爲有效成分。 βϋ- ^^^1 ^^^1 Ε* ι^ϋ ^^^1 ^^^1 . ^ϋ·· ^^^1 ^t (請先S讀背面之注意事項再填寫本I ) 本紙張尺度逋用中國國家揉率（CNS ) A4洗格（210 X 297公釐> -4- 丨‘第沾減利申請案Γ—77¾苎文說明書修正頁民國89年1 4日1、多 — 四、中文發明摘要（發明之名稱. _女Λ 女你αΒ 具有Ν ◦ S阻礙作之減墙化合4[) 月係有關 '"種一般式（1 )所示之化合物或其可互變異構物、光學活性體及以彼等作爲醫藥可被容許 Z鹽 ¾¾ A R1 NH R3 基 :烷基的R 烷 4N 胺至、的1 4 個數R 4碳ο ⑴ 至或或’’ 1、、基爲子4院數原R的碳氫S 4 示示示至 ’表表表1 中爲爲爲數式1 2 3碳 (R R R ^ R 表爲 Λ- R 處此同 6 R共、可 5亦 R或基硝基烷低、子原氫示表同不或同相爲可至三成形員至4 1至有1 含數示碳表個爲'~_ r有 A可個烷基代取爲做環—基基環雜族香芳環員五的子原氮英文發明摘要（發明之名稱： -----------¾------ir (請先Η讀背面之注意事項再填寫本真各搁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度遑用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公兼> -2-