DE60101372T2 - Pyrimidinverbindungen und ihre verwendung als modulatoren der chemokin-rezeptor-aktivität - Google Patents

Pyrimidinverbindungen und ihre verwendung als modulatoren der chemokin-rezeptor-aktivität Download PDF

Info

Publication number
DE60101372T2
DE60101372T2 DE60101372T DE60101372T DE60101372T2 DE 60101372 T2 DE60101372 T2 DE 60101372T2 DE 60101372 T DE60101372 T DE 60101372T DE 60101372 T DE60101372 T DE 60101372T DE 60101372 T2 DE60101372 T2 DE 60101372T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
compound
substituted
group
optionally
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE60101372T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60101372D1 (de
Inventor
Roger Loughborough Bonnert
Fraser Loughborough Hunt
Paul Loughborough WILLIS
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0003023A external-priority patent/GB2359080A/en
Priority claimed from GB0003022A external-priority patent/GB2359079A/en
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Application granted granted Critical
Publication of DE60101372D1 publication Critical patent/DE60101372D1/de
Publication of DE60101372T2 publication Critical patent/DE60101372T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/24—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one nitrogen and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Obesity (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte Pyrimidinverbindungen, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Verbindungen enthalten, und ihre Verwendung bei der Therapie.
  • Chemokine spielen eine wichtige Rolle bei der Immunund Entzündungsantwort bei verschiedenen Krankheiten und Störungen, einschließlich Asthma und allergischen Krankheiten sowie Autoimmunpathologien, wie rheumatoider Arthritis und Atherosklerose. Bei diesen kleinen sezernierten Molekülen handelt es sich um eine wachsende Superfamilie von Proteinen mit einem Molekulargewicht von 8-14 kDa, die durch ein Strukturmotiv mit vier konservierten Cysteinen gekennzeichnet ist. Gegenwärtig umfaßt die Chemokin-Superfamilie drei Gruppen mit charakteristischen Strukturmotiven, nämlich die C-X-C-, die C-C- und die C-X3-C-Familie. Die C-X-C-Familie und die C-C-Familie ähneln sich in ihrer Sequenz und unterscheiden sich voneinander durch Einschub einer einzigen Aminosäure zwischen den beiden NH-proximalen Cysteinresten. Die C-X3-C-Familie unterscheidet sich von den beiden anderen Familien durch Einschub von drei Aminosäuren zwischen den beiden NH-proximalen Cysteinresten.
  • Zu den C-X-C-Chemokinen gehören mehrere hochwirksame Chemoattraktantien und Aktivatoren von Neutrophilen, wie Interleukin-8 (IL-8) und Neutrophile aktivierendes Peptid 2 (NAP-2).
  • Zu den C-C-Chemokinen gehören hochwirksame Chemoattraktantien für Monozyten und Lymphozyten, aber nicht für Neutrophile, wie beispielsweise humanes MCP-1, MCP-2 und MCP-3 (MCP = Monocyte Chemotactic Protein), RANTES (Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted), Eotaxin sowie MIP-1α und MIP-1β (MIP = Macrophage Inflammatory Protein).
  • Das C-X3-C-Chemokin (das auch als Fractalkin bekannt ist) ist ein hochwirksames Chemoattraktans für und ein Aktivator von Mikroglia im Zentralnervensystem (ZNS) sowie für bzw. von Monozyten, T-Zellen, NK-Zellen und Mastzellen.
  • Bei Studien hat sich gezeigt, daß die Wirkungen der Chemokine durch Unterfamilien von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren vermittelt werden, zu denen unter anderem die Rezeptoren mit der Bezeichnung CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 und CCR11 (für die C-C-Familie), CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 und CXCR5 (für die C-X-C-Familie) und CX3CR1 für die C-X3-C-Familie gehören. Diese Rezeptoren stellen gute Ziele für die Arzneistoffentwicklung dar, da Mittel, die diese Rezeptoren modulieren, zur Verwendung bei der Behandlung von Störungen und Krankheiten wie den oben beschriebenen geeignet wären.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Verbindungen der Formel (I) oder pharmazeutisch unbedenkliche Salze oder Solvate davon:
    Figure 00020001
    worin: A für eine Gruppe der Formel (a), (b) oder (c):
    Figure 00030001
    steht, worin:
    • R1 für eine gegebenenfalls verzweigte C1-C4-Alkylgruppe mit einer endständigen Aryl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere, unabhängig voneinander unter Halogenatomen, Cyano-, Nitro-, -OR4-, -NRSR6-, -CONR5R6-, -COOR7-, -NR8COR9-, -SR9-, -SO2R9-, -SO2NR5R6-, -NR8SO2R9-, C1-C6-Alkyl- oder Trifluormethylgruppen ausgewählte Substituenten substituiert sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere, unabhängig voneinander unter O, NR5 oder S ausgewählte Atome enthalten kann, steht,
    • R2 für eine gegebenenfalls verzweigte C1-C8-Alkylgruppe mit einem endständigen OH-Substituenten, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere, unabhängig voneinander unter -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -NR8COR9, -SR9, -SO2R9, -SO2NR5R6, -NR2SO2R9 ausgewählte Substituentengruppen substituiert sein kann, steht,
    • R3 für Wasserstoff oder gegebenenfalls durch einen oder mehrere, unabhängig voneinander unter Halogenatomen, Phenyl, -OR10 und -NR11R12 ausgewählte Substituentengruppen substituiertes C1-C6-Alkyl steht,
    • R4 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder eine Phenylgruppe steht, wobei diese beiden letztgenannten Gruppen gegebenenfalls durch einen oder mehrere, unabhängig voneinander unter Halogenatomen, Phenyl, -OR10 und -NR5R6 ausgewählte Substituentengruppen substituiert sein können,
    • R5 und R6 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkyl- oder Phenylgruppe stehen, wobei die beiden letztgenannten Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere, unabhängig voneinander unter Halogenatomen, Phenyl, -OR13 und -NR14R15, -CONR14R15, -NR14COR15, -SO2NR14R15 oder NR14SO2R15 ausgewählte Substituentengruppen substituiert sein können, oder
    • R5 und R6 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein 4- bis 7-gliedriges gesättigtes heterocyclisches Ringsystem bilden, welches gegebenenfalls ein weiteres, unter Sauerstoff- und Stickstoffatomen ausgewähltes Heteroatom enthalten kann und gegebenenfalls durch eine oder mehrere, unter Phenyl, -OR13, -COOR13, -NR14R15, -CONR14R15, -NR14COR15, -SO2NR14R15, -NR14SO2R15 oder C1-C6-Alkyl, welches selbst gegebenenfalls durch einen oder mehrere, unabhängig voneinander unter Halogenatomen und -NR14R15- und -OR16-Gruppen ausgewählte Substituenten substituiert sein kann, Substituentengruppen substituiert sein kann, X für ein Stickstoffatom oder CH steht, Y für ein Stickstoffatom oder CH steht, R für ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe -NR17R18 steht,
    • R17 und R18 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine 4-Piperidinyl-, C3-C6-Cycloalkyl- oder C1-C8-Alkylgruppe stehen, wobei die beiden letztgenannten Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere, unabhängig voneinander unter Halogenatomen und -NR5R6-, -CONR5R6-, -OR9-, -COOR7-, -NR8COR9-, -SR11-, -SO2R11-, -SO2NR5R6-, -NR8SO2R9-, Morpholinyl-, C1-C4-Alkyl-, C3-C6-Cycloalkyl-, Tetrahydrofuranyl-, Aryl- und Heteroarylgruppen ausgewählte Substituentengruppen substituiert sein können, wobei jede der beiden letztgenannten Gruppen gegebenenfalls durch einen oder mehrere, unabhängig voneinander unter Halogenatomen, Cyano-, Nitro-, -NR5R6-, -CONR5R6-, – OR9-, -NR8COR9-, -SO2NR5R6-, -NR8SO2R9-, C1-C6-Alkylund Trifluormethylgruppen, wobei R5, R6, R8 und R9 die angegebene Bedeutung besitzen, ausgewählte Substituenten substituiert sein kann, oder R17 und R18 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein 4- bis 7-gliedriges gesättigtes heterocyclisches Ringsystem bilden, welches gegebenenfalls durch eine oder mehrere, unabhängig voneinander unter
      Figure 00050001
      -NR5R6 , -CONR5R6, -OR9, -COOR7, -NR8COR9 und gegebenenfalls durch ein oder mehrere, unabhängig voneinander unter Halogenatomen und -NR12R13- und -OR8-Gruppen ausgewählte Substituenten substituiertem C1-C6-Alkyl ausgewählte Substituentengruppen substituiert sein kann,
    • R9 für ein Wasserstoffatom, eine C1-C6-Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe steht, die jeweils gegebenenfalls durch eine oder mehrere, unabhängig voneinander unter Halogenatomen, Phenyl, -OR16 und -NR14R15 ausgewählte Substituentengruppen substituiert sein können und R7, R8, R10, R11, R12, R13, R14, R15 und R16 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkyl- oder eine Phenylgruppe stehen, • mit der Maßgabe, daß X für N steht, wenn Y für CH steht.
  • Im Rahmen der vorliegenden Beschreibung kann eine Alkyl- oder Alkenylgruppe bzw. eine Alkyl- oder Alkenylgruppierung in einer Substituentengruppe linear oder verzweigt sein, sofern nicht anders vermerkt.
  • Zu den Arylgruppen gehören Phenyl und Naphthyl. Heteroaryl ist hier definiert als 5- oder 6-gliedriger aromatischer Ring, der gegebenenfalls ein oder mehrere, unter N, S und 0 ausgewählte Heteroatome enthält. Beispiele hierfür sind Pyridin, Pyrimidin, Thiazol, Oxazol, Pyrauzol, Imidazol, Furan und Thiophen. Unter heterocyclischen Ringen, wie sie für R17 und R18 definiert sind, sind gesättigte Heterocyclen zu verstehen; Beispiele hierfür sind Morpholin, Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin und Piperazin.
  • Bestimmte Verbindungen der Formel (I) können in stereoisomeren Formen existieren. Die Erfindung umfaßt selbstverständlich alle geometrischen und optischen Isomere der Verbindungen der Formel (I) und Gemische davon, einschließlich Racematen. Tautomere und Gemische davon bilden ebenfalls einen Aspekt der vorliegenden Erfindung.
  • In Verbindungen der Formel (I), in denen A eine Gruppe (b) bedeutet, steht R für ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe -NR17R18. Besonders vorteilhaft sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen R für eine Gruppe -NR17R18 steht, insbesondere diejenigen, in denen R17 und R18 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine durch eine -CONR5R6-Gruppe oder Imidazolylgruppe (z.B. 1H-Imidazol-4-yl) substituierte C1-C6-Alkylgruppe steht .
  • In der obigen Formel (I) steht die Gruppe R1 für eine gegebenenfalls verzweigte C1-C4-Alkylgruppe mit einer endständigen Aryl- oder Heteroarylgruppe, die jeweils gegebenenfalls durch einen oder mehrere, unabhängig voneinander unter Halogenatomen, Cyano-, Nitro-, -OR4-, -NR5R6-, -CONR5R6-, -COOR7-, -NR8COR9-, -SR9-, -SO2R9-, -SO2NR5R6-, -NR8SO2R9-, C1-C6-Alkyl- oder Trifluormethylgruppen ausgewählte Substituenten substituiert sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere, unabhängig voneinander unter O, NR5 oder S ausgewählte Atome enthalten kann. Besonders vorteilhaft sind diejenigen Verbindungen der Formel (2), in denen R1 für eine gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe steht. Besonders bevorzugt steht R1 für Benzyl oder durch ein oder mehrere Halogenatome substituiertes Benzyl, insbesondere durch zwei Fluoratome substituiertes Benzyl.
  • R2 steht geeigneterweise für eine gegebenenfalls verzweigte C1-C8-Alkylgruppe mit einem endständigen OH-Substituenten, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere, unabhängig voneinander unter -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -NR8COR9, -SR9, -SO2R9, -SO2NR5R6, -NR8SO2R9 ausgewählte Substituentengruppen substituiert sein kann.
  • Vorzugsweise steht R2 für CH (CH3) CH2OH, CH (Et) CH2OH oder C(CH3)2CH2OH . Wenn R2 für CH (CH3) CH2OH oder CH (Et) CH2OH steht, liegen die resultierenden Verbindungen der Formel (I) vorzugsweise in Form des (R)-Isomers vor. Ganz besonders bevorzugt steht R2 für CH(CH3)CH2OH.
  • R3 steht geeigneterweise für Wasserstoff oder gegebenenfalls durch eine oder mehrere, unabhängig voneinander unter Halogenatomen, Phenyl, -OR10 und -NR11R12 ausgewählte Substituentengruppen substituiertes C1-C6-Alkyl. Vorzugsweise steht R3 für Wasserstoff.
  • Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind u.a.:
    • (2R)-2-[[2-Amino-5-[(phenylmethyl)thio]thiazolo[5,4-d]pyrimidin-7-yl]amino]-1-propanol, (1R)-5-[[Phenylmethyl]thio]-7-[(2-hydroxy-lmethylethyl)amino]thiazolo[5,4-d]pyrimidin-2(1H) on, (2R)-2-[2-[(Phenylmethyl)thio]-(1H-purin-6-yl) amino]-1-propanol, (2R)-2-((6-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-1Hpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]-1-propanol und 2-Methyl-2-[[5-[(phenylmethyl)thio]-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-1-propanol
    und pharmazeutisch unbedenkliche Salze und Solvate davon.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), bei dem man:
    • (1) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in denen A für eine Gruppe (a) steht, eine Verbindung der Formel (II):
      Figure 00080001
      worin R1, R2 und R3 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen oder für geschützte Derivate davon stehen und X für eine Abgangsgruppe steht, mit wäßriger Säure behandelt, oder (2) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in denen A für eine Gruppe (c) steht, eine Verbindung der Formel (IIA):
      Figure 00090001
      worin X, Y und R1 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen oder für geschützte Derivate davon stehen und L für eine Abgangsgruppe steht, mit einem Amin HNR2R3 behandelt, oder
    • (3) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (2), in denen A für eine Gruppe (c) steht und X und Y beide für N stehen, eine Verbindung der allgemeinen Formel (IIB):
      Figure 00090002
      worin R1, R2 und R3 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen oder für geschützte Derivate davon stehen, mit einem Nitrosierungsmittel behandelt, oder
    • (4) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in denen A für eine Gruppe (b) steht und R1, R2 und R3 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen oder für geschützte Derivate davon stehen und R für NH2 steht, eine Verbindung der Formel (III) mit einem Reduktionsmittel behandelt:
      Figure 00100001
      und gegebenenfalls nach einem der Verfahren 1 bis 4: • jegliche vorhandenen Schutzgruppen abspaltet • ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat herstellt.
  • Für Verfahren 1 eignen sich als Abgangsgruppen X beispielsweise Alkoxygruppen, wie Methoxy. Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel, wie Dioxan, unter Verwendung von Salzsäure bei einer Temperatur zwischen 0°C und 100°C durchgeführt werden.
  • Verbindungen der Formel (II), in denen R1, R2 und R3 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen und X für eine Abgangsgruppe, wie Methoxy, steht, können aus den entsprechenden Verbindungen (II), in denen R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen und X für ein Halogen, wie Brom, steht, durch Behandlung mit einem Metallalkoxid hergestellt werden. Die Umsetzung kann unter Verwendung von Kaliumhydroxid in Methanol bei Raumtemperatur durchgeführt werden.
  • Verbindungen der Formel (II), in denen R1, R2 und R3 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen und X für ein Halogen steht, können aus Verbindungen der Formel (I), in denen A für (b) steht, R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen und R für NH2 steht, durch Behandlung mit einem Diazotierungsmittel, wie tert.-Butylnitrit, und einem Halogenierungsmittel, wie Bromoform, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (I), in denen A für (b) steht, R1, R2 und R3 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen und R für NH2 steht, können durch Behandlung einer Verbindung der Formel (III) mit einem Reduktionsmittel, wie Eisenpulver, hergestellt werden. Die Umsetzung kann in Gegenwart von Ammoniumchlorid in wäßrigem Ethanol unter Rückfluß durchgeführt werden.
  • Figure 00110001
  • Verbindungen der Formel (III), in denen R1, R2 und R3 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, können durch Behandlung einer Verbindung der Formel ( IV), worin R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen und L für eine Abgangsgruppe, wie Halogen (z.B. Chlor), steht, mit einem Metallthiocyanat hergestellt werden. Die Umsetzung kann unter Verwendung von Kaliumthiocyanat in Dimethylformamid bei Raumtemperatur durchgeführt werden.
  • Figure 00110002
  • Verbindungen der Formel (IV), in denen R1, R2 und R3 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen und L für eine Abgangsgruppe, wie Halogen (z.B. Chlor), steht, können durch Behandlung einer Verbindung der Formel (V), worin R1, R2, R3 und L die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Amin HNR2R3 hergestellt werden. Die Umsetzung kann in Gegenwart einer Base, wie Diisopropylethylamin, in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur zwischen 0 und 100°C durchgeführt werden.
  • Figure 00120001
  • Verbindungen der Formel (V), in denen R1 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzt und L für ein Halogen steht, können durch Behandlung einer Verbindung der Formel (V), worin R1 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzt und L für eine Hydroxylgruppe steht, mit einem Halogenierungsmittel, wie Phosphoroxidchlorid, hergestellt werden. Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel, wie Toluol, bei 100°C durchgeführt werden.
  • Verbindungen der Formel (V), in denen R1 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzt und L für eine Hydroxylgruppe steht, können durch Behandlung einer Verbindung der Formel (VI), worin R1 die unter Formel (2) angegebene Bedeutung besitzt und L für eine Hydroxylgruppe steht, mit einem Nitrierungsmittel, wie konzentrierter Salpetersäure, hergestellt werden. Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel, wie Eisessig, bei einer Temperatur zwischen 0°C und 100°C durchgeführt werden.
  • Figure 00120002
  • Verbindungen der Formel (VI), in denen R1 die unter Formel (2) angegebene Bedeutung besitzt und L für eine Hydroxylgruppe steht, werden geeigneterweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VII):
    Figure 00130001
    mit einer Verbindung der Formel R1X, worin R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt und X für eine Abgangsgruppe, wie Bromid, steht, in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxid, hergestellt. Die Umsetzung kann in wäßrigem NMP bei Raumtemperatur durchgeführt werden.
  • Die Umsetzung von Verbindungen der Formel (IIA) mit einem Amin HNR2R3 kann in einem Lösungsmittel wie N-Methylpyrrolidinon bei einer Temperatur zwischen 0°C und 150°C durchgeführt werden. Geeignete Abgangsgruppen L sind u.a. Halogen, insbesondere Chlor.
  • Die Umsetzung von Verbindungen der Formel (IIB) mit einem Nitrosierungsmittel kann in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril, unter Rückfluß durchgeführt werden. Als Nitrosierungsmittel eignet sich u.a. Isoamylnitrit.
  • Verbindungen der Formel (IIA), in denen L für Halogen steht, können durch Behandlung einer Verbindung der Formel (IIA), worin X, Y und R1 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen und L für eine Hydroxylgruppe steht, mit einem Halogenierungsmittel, wie Phosphoroxidchlorid, hergestellt werden. Die Umsetzung kann unter Rückfluß in Gegenwart von Dimethylanilin durchgeführt werden.
  • Verbindungen der Formel (IIA), in denen L für eine Hydroxylgruppe steht und X, Y und R1 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, werden geeigneterweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VIII)
    Figure 00140001
    mit einer Verbindung der Formel R1L1, worin R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt und L1 für eine Abgangsgruppe, wie Bromid, steht, in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxid, hergestellt. Die Umsetzung kann in wäßrigem Ethanol bei Raumtemperatur durchgeführt werden.
  • Verbindungen der Formel (IIB), worin R1, R2 und R3 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, werden geeigneterweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (IX) mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumhydrogensulfit, hergestellt. Die Umsetzung kann in wäßrigem Dioxan bei einer Temperatur zwischen 20°C und 100°C durchgeführt werden.
  • Figure 00140002
  • Verbindungen der Formel (IX), worin R1, R2 und R3 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, werden geeigneterweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (X):
    Figure 00150001
    worin L für eine Abgangsgruppe, wie ein Halogenatom (z.B. Chlor), steht und R1 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Amin HNR2R3 hergestellt. Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei einer Temperatur zwischen 0°C und 150°C durchgeführt werden.
  • Verbindungen der Formel (X), in denen R1 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzt, werden geeigneterweise durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (V), in denen R1 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzt, mit Ammoniak hergestellt. Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel, wie Diethylether, bei Raumtemperatur durchgeführt werden.
  • Verbindungen der Formel (VII) und (VIII) sind entweder im Handel erhältlich oder nach chemischen Standardmethoden zugänglich.
  • Wie für den Fachmann leicht ersichtlich ist, müssen bei den erfindungsgemäßen Verfahren bestimmte funktionelle Gruppen, wie Hydroxyl-oder Aminogruppen, in den Edukten oder Zwischenverbindungen möglicherweise durch Schutzgruppen geschützt werden. Somit kann die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) die Abspaltung einer oder mehrerer Schutzgruppen in einer geeigneten Stufe umfassen.
  • Eine vollständige Beschreibung der Schätzung und Entschützung funktioneller Gruppen findet sich in „Protective Groups in Organic Chemistry", Herausgeber J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973), und „Protective Groups in Organic Synthesis", 2. Auflage, T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991).
  • Neue Zwischenverbindungen bilden einen weiteren Gegenstand der Erfindung.
  • Die Verbindungen der obigen Formel (I) können in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon, vorzugsweise ein Basenadditionssalz, wie z.B. ein Natrium-, Kalium-, Calcium-, Aluminium-, Lithium-, Magnesium-, Zink-, Benzathin-, Chlorprocain-, Cholin-, Diethanolamin-, Ethanolamin-, Ethyldiamin-, Meglumin-, Tromethamin- oder Procainsalz, oder ein Säureadditionssalz, wie z.B. ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat, Acetat, Fumarat, Maleat, Tartrat, Citrat, Oxalat, Methansulfonat oder p-Toluolsulfonat, umgewandelt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) haben Wirkung als Pharmazeutika, insbesondere als Modulatoren der Aktivität von Chemokinrezeptoren (insbesondere CXCR2), und können bei der (therapeutischen oder prophylaktischen) Behandlung von Beschwerden/Krankheiten bei Menschen und Tieren verwendet werden, die durch übermäßige oder unregulierte Produktion von Chemokinen verschlimmert oder verursacht werden. Beispiele für derartige Beschwerden/Krankheiten sind:
    • (1) (Atemwege) Obstruktive Atemwegserkrankungen einschließlich chronischer obstruktiver Lungenerkrankung (COPD); Asthma, wie z.B. Bronchialasthma, allergisches Asthma, Intrinsic-Asthma, Extrinsic-Asthma und stauballergisches Asthma, insbesondere chronisches oder inveteriertes Asthma (z.B. Spätasthma und Überreaktion der Atemwege); Bronchitis; akute, allergische, atrophische Rhinitis und chronische Rhinitis einschließlich Rhinitis caseosa, hypertrophischer Rhinitis, Rhinitis purulenta, Rhinitis sicca und Rhinitis medicamentosa; membranöse Rhinitis einschließlich kruppöser, fibrinöser und pseudomembranöser Rhinitis und scrofulöser Rhinitis; saisonaler Rhinitis einschließlich Rhinitis nervosa (Heuschnupfen) und vasomotorischer Rhinitis; Sarkoidose, Drescherkrankheit und verwandte Krankheiten, Lungenfibrose und idiopathische interstitielle Pneumonie;
    • (2) (Knochen und Gelenke) rheumatoide Arthritis, seronegative Spondyloarthropathien (einschließlich Spondylitis ankylosans, Arthritis psoriatica und Reiter-Krankheit), Behcet-Krankheit, Sjögren-Syndrom und systemische Sklerose;
    • (3) (Haut) Psoriasis, atopische Dermatitis, Kontaktdermatitis und andere Arten von Ekzemen, seborrhoische Dermatitis, Lichen planus, Pemphigus, bullöser Pemphigus, Epidermolysis bullosa, Urticaria, Angioödeme, Gefäßentzündungen, Erytheme, cutane Eosinophilien, Uveitis, Alopecia areata und Frühjahrskonjunktivitis;
    • (4) (Magen-Darm-Trakt) Zöliakie, Proctitis, eosinophile Gastroenteritis, Mastozytose, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, nahrungsbedingte Allergien mit Wirkung auf darmferne Stellen, z.B. Migräne, Rhinitis und Ekzem;
    • (5) (Zentrales und peripheres Nervensystem) neurodegenerative Krankheiten und Demenz-Erkrankungen, z.B. Alzheimer-Krankheit, amyotrophische Lateralsklerose und andere Erkrankungen der motorischen Nervenzellen, Creutzfeldt-Jacob-Krankheit und andere Prionenkrankheiten, HIV-Encephalopathie (AIDS-Demenz-Komplex), Chorea Huntington, frontotemporale Demenz, Lewy- Körperchen-Demenz und vaskuläre Demenz; Polyneuropathien, z.B. Guillain-Barre-Syndrom, chronische entzündliche demyelinisierende Polyradikuloneuropathie, multifokale Motorneuropathie, Plexopathien; ZNS-Demyelinisierung, z.B. multiple Sklerose, akute disseminierte/hämorrhagische Encephalomyelitis und subakute sklerotisierende Panencephalitis; neuromuskuläre Erkrankungen, z.B. Myasthenia gravis und Lambert-Eaton-Syndrom; Rückenmarkserkrankungen, z.B. tropische spastische Paraparese und Stiff-Man-Syndrom; paraneoplastische Syndrome, z.B. Kleinhirndegeneration und Encephalomyelitis; ZNS-Trauma; Migräne und Schlaganfall;
    • (6) (Andere Gewebe und systemische Krankheiten) Atherosklerose, AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome), Lupus erythematodes, systemischer Lupus erythematodes, Hashimoto-Thyroiditis, Typ-I-Diabetes, nephrotisches Syndrom, Eosinophilia fascitis, Hyper-IgE-Syndrom, lepromatöse Lepra und idiopathische thrombozytopenische Purpura, postoperative Adhäsionen und Sepsis;
    • (7) (Allograft-Abstoßung) akut und chronisch, beispielsweise nach Transplantation von Niere, Herz, Leber, Lunge, Knochenmark, Haut und Hornhaut; und chronische-Graft-Versus-Host-Reaktion;
    • (8) Krebs, insbesondere nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom (NSCLC), maligne Melanome, Prostatakrebs und Plattenepithelsarkom, und Tumormetastase;
    • (9) Krankheiten, bei denen die Angiogenese mit erhöhten CXCR2-Chemokin-Spiegeln assoziiert ist (z.B. NSCLC, diabetische Retinopathie);
    • (10) Zystische Fibrose, Reperfusionsverletzungen in Herz, Gehirn, peripheren Gliedmaßen und anderen Organen;
    • (11) Verbrennungswunden und chronische Hautgeschwüre;
    • (12) Krankheiten des Fortpflanzungssystems (z.B. Ovulations-, Menstruations- und Implantationsstörungen, vorzeitige Wehen, Endometriose).
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demgemäß eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon gemäß obiger Definition zur Verwendung bei der Therapie.
  • Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten verwendet, bei denen der Chemokinrezeptor zur CXC-Chemokinrezeptor-Unterfamilie gehört; besonders bevorzugt wird auf den CXCR2-Chemokinrezeptor abgezielt.
  • Besondere Erkrankungen, die sich mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandeln lassen, sind Psoriasis, Krankheiten, bei denen die Angiogenese mit erhöhten Konzentrationen an CXCR2-Chemokinen assoziiert ist, und COPD. Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Psoriasis verwendet.
  • Gemäß einer weiteren Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung können bestimmte Verbindungen der Formel (I) zur Verwendung als Antagonisten des CX3CR1-Rezeptors geeignet sein. Es wird erwartet, daß derartige Verbindungen sich insbesondere zur Verwendung bei der Behandlung von Erkrankungen im zentralen und peripheren Nervensystem und anderen Beschwerden, die durch eine Aktivierung von Mikroglia und/oder eine Leukozyteninfiltration gekennzeichnet sind (z.B. Schlaganfall/Ischämie und Schädeltrauma), eignen.
  • Einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildet die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder Solvats davon gemäß obiger Definition bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Therapie.
  • Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder Solvats davon gemäß obiger Definition bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten oder Beschwerden des Menschen, bei denen die Modulierung der Chemokinrezeptoraktivität von Vorteil ist, insbesondere die Modulierung des CXCR2-Rezeptors.
  • Im Rahmen der vorliegenden Beschreibung schließt der Begriff „Therapie" auch „Prophylaxe" ein, sofern nicht anders vermerkt. Der Begriff „therapeutisch" ist entsprechend aufzufassen.
  • Gegenstand der Erfindung ist des weiteren ein Verfahren zur Behandlung einer chemokinvermittelten Krankheit, bei der das Chemokin an einen Chemokinrezeptor (insbesondere den CXCR2-Rezeptor) bindet, bei dem man einem Patienten eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder Solvats davon gemäß obiger Definition verabreicht.
  • Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Behandlung einer entzündlichen Erkrankung, insbesondere Psoriasis, bei einem Patienten, der an dieser Erkrankung leidet oder bei dem das Risiko dieser Erkrankung besteht, bei dem man einem Patienten eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder Solvats davon gemäß obiger Definition verabreicht.
  • Für die obigen therapeutischen Anwendungen variiert die verabreichte Dosierung natürlich mit der eingesetzten Verbindung, der Verabreichungsart, der gewünschten Behandlung und der indizierten Störung.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch unbedenkliche Salze und Solvate davon können für sich allein verwendet werden, werden aber im allgemeinen in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht, in der die Verbindung der Formel (I) bzw. das Salz bzw. das Solvat (Wirkstoff) zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger vorliegt.
  • Je nach der Verabreichungsart enthält die pharmazeutische Zusammensetzung vorzugsweise 0,05 bis 99 Gew.-% (Gewichtsprozent), besonders bevorzugt 0,05 bis 80 Gew.-%, noch weiter bevorzugt 0,10 bis 70 Gew.-% und noch weiter bevorzugt 0,10 bis 50 Gew.-% Wirkstoff, wobei sich alle Gewichtsprozentangaben auf die gesamte Zusammensetzung beziehen.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon gemäß obiger Definition zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger.
  • Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung, bei dem man eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon gemäß obiger Definition mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger vermischt.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können topisch (z.B. in die Lunge und/oder die Atemwege oder auf die Haut) in Form von Lösungen, Suspensionen, Heptafluoralkan-Aerosolen und Trockenpulverformulierungen, oder systemisch, z.B. durch orale Verabreichungen in Form von Tabletten, Kapseln, Sirupen; Pulvern oder Granulaten, oder durch parenterale Verabreichung in Form von Lösungen oder Suspensionen oder durch subkutane Verabreichung oder durch rektale Verabreichung in Form von Suppositorien oder transdermal verabreicht werden. Vorzugsweise werden die erfindungsgegmäßen Verbindungen oral verabreicht.
  • Die Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele näher erläutert. In den Beispielen wurden die kernmagnetischen Resonanzspektren (NMR-Spektren) auf einem Spektrometer des Typs Varian Unity Inova 300 oder 400 MHz und die Massenspektren (MS) auf einem Spektrometer des Typs Finnigan Mat SSQ7000 oder Micromass Platform aufgenommen. Gegebenenfalls wurden die Umsetzungen unter Stickstoff- oder Argon-Inertatmosphäre durchgeführt. Die Chromatographie wurde im allgemeinen mit für die Flash-Kieselgelchromatographie geeignetem Matrex Silica 60® (35-70 Mikron) oder Prolabo Silica gel 60® (35-70 Mikron) durchgeführt. Die Reinigung mittels Hochdruck flüssigchromatographie wurde unter Verwendung eines Geräts vom Typ Waters Micromass LCZ mit Pumpensteuergerät Waters 600, Detektor Waters 2487 und Fraktionssammler Gilson FC024 oder eines Geräts vom Typ Waters Delta Prep 4000 durchgeführt. Die in den Beispielen verwendeten Abkürzungen Fp. und DMSO stehen für Schmelzpunkt bzw. Dimethylsulfoxid.
  • Beispiel 1
  • (2R)-2-[[2-Amino-5-[(phenylmethyl)thio]thiazolo[5,4-d]pyrimidin-7-yl]amino]-1-propanol
  • a) 2-[(Phenylmethyl)thio]-4,6(1H,5H)-pyrimidindion
  • Eine Lösung von 4,6-Dihydroxy-2-mercaptopyrimidin (100 g) in 5 M NaOH (360 ml) wurde zunächst mit NMP (200 ml) versetzt, wonach über einen Zeitraum von 2 Stunden Benzylbromid (90 ml) zugetropft wurde. Der Ansatz wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit konz. HCl (100 ml), die über einen Zeitraum von 2 Stunden bei -5°C zugetropft wurde, auf pH 2 angesäuert, wobei ein rosafarbener Niederschlag anfiel. Dieser wurde durch Abdekantieren der Lösung und anschließendes Triturieren mit Diethylether (1 Liter) isoliert, was nach Filtrieren und Trocknen das im Untertitel aufgeführte Produkt in Form eines weißen Pulvers ergab (210 g).
    Fp. 220-250°C (Zers.)
    MS: APCI(-ve): 233 (M-H)
    1H-NMR: δ (DMSO) 11,76 (1H, br s), 7,45 (2H, d), 7,26 (3H, m), 5,18 (1H, s), 4,38 (2H, s).
  • b) 4,6-Dihydroxy-5-nitro-2-[(phenylmethyl)thio]pyrimidin
  • Das Produkt aus Schritt (a) (2 g) wurde zu einem Gemisch aus Eisessig (50 ml) und konzentrierter Salpetersäure (20 ml) gegeben, wonach die Reaktionsmischung auf 50°C erhitzt wurde. Dann wurden weitere 28 g des Produkts aus Schritt (a) über einen Zeitraum von 2 Stunden portionsweise zugegeben, wobei die Reaktionstemperatur zwischen 50 und 60°C gehalten wurde. Nach einer weiteren Stunde Rühren bei 50°C wurde die Reaktionsmischung auf zerstoßenes Eis gegossen und das im Untertitel aufgeführte Produkt durch Filtration in Form eines gelben Feststoffs (12,3 g) isoliert.
    1H-NMR: δ (DMSO)7,48-7,19 (5H, m), 4,47 (2H, s).
  • c) 4,6-Dichlor-5-nitro-2-[(phenylmethyl)thio]pyrimidin
  • Eine Suspension des Produkts aus Schritt (b) (59,2 g) in einem Gemisch aus POCl3 (100 ml) und Toluol (400 ml) wurde auf 80°C erhitzt. Nach Zutropfen einer Lösung von 1-Methylimidazol (16,9 ml) in Toluol (200 ml) über einen Zeitraum von 1 Stunde wurde die Reaktionsmischung 24 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand vorsichtig mit Wasser (2 Liter) versetzt. Die Mischung wurde mit Dichlormethan (4 × 500 ml) extrahiert, wonach die vereinigten organischen Extrakte über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingedampft wurden, was einen braunen Teer ergab. Dieser wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von 10% Dichlormethan in Isohexan als Elutionsmittel gereinigt, was das im Untertitel aufgeführte Produkt in Form eines gelben Feststoffs (29,7 g) lieferte.
    MS: APCI(-ve): 315 (M-H)
    1H-NMR: δ (DMSO)7,43-7,24 (5H, m), 4,40 (2H, s).
  • d) (2R)-2-[[6-Chlor-5-nitro-2-[[phenylmethyl]thio]pyrimidin-4-yl]amino]-1-propanol
  • Zu einer Lösung des Produkts aus Schritt (c) (6,4 g) in Tetrahydrofuran (60 ml) und Diisopropylethylamin (7,0 ml) wurde über einen Zeitraum von 15 Minuten eine Lösung von R-(-)-2-Amino-1-propanol (1,5 ml) in Tetrahydrofuran (20 ml) getropft. Nach 18 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung unter vermindertem Druck aufkonzentriert und in Wasser (400 ml) gegossen, wonach mit Essigsäureethylester extrahiert wurde (dreimal). Danach wurden die vereinigten organischen Lösungen getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft, was eine tiefgelbe gummiartige Substanz (4,6 g) ergab.
    MS: APCI MW 355/357 (+H)
    1H-NMR: δ (DMSO)8,01 (1H, d), 7,40 (2H, d), 7,28 (2H, t), 7, 5 (1H, t), 4,44 (1H, m), 4,36 (2H, d), 3,71 (1H, m), 3,60 (1H, m), 1,89 (1H, s), 1,26 (3H, d).
  • e) (2R)-2-[[5-Nitro-2-[[phenylmethyl]thio]-6-thiocyanatopyrimidin-4-yl]amino]-1-propanols
  • Das Produkt aus Schritt (d) (4,6 g) und Kaliumthiocyanat (2,0 g) wurden in trockenem Dimethylformamid (120 ml) 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde in Wasser (600 ml) gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert (dreimal), wonach die organischen Lösungen vereinigt, mit Wasser gewaschen (dreimal), getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter vermindertem Druck aufkonzentriert wurden, was einen gelben Feststoff (4,7 g) ergab.
    MS: APCI 376 (M-H), 378 (M+H)
    1H-NMR: δ (DMSO)9,06 (1H, d), 7,44 (2H, d), 7,29 (2H, m), 7,25 (1H, m), 5,10 (1H, s), 4,53 (2H, q), 3,53 (2H, m), 1,20 (3H, d).
  • f) (2R)-2-[2-Amino-5-[[phenylmethyl]thio]thiazolo[5,4-d]pyrimidin-7-yl]amino-1-propanol
  • Das Produkt aus Schritt (e) (4,7 g), Ammoniumchlorid (4,7 g) und Eisenpulver (1,4 g) wurden in Ethanol (200 ml) und Wasser (50 ml) 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde heiß filtriert, wonach das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt wurde. Die organische Schicht wurde aufgefangen und die wäßrige Schicht noch zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit Wasser geschüttelt, getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter vermindertem Druck eingedampft, was die Titelverbindung in Form eines beigen Feststoffs (4,3 g) ergab.
    MS: APCI MW 348 (M+H)
    1H-NMR: δ (DMSO)7,40 (4H, m), 7,28 (2H, t), 7,22 (1H, t), 6,50 (1H, d), 4,81 (1H, t), 4,32 (2H, q), 4,23 (1H, s), 3,42 (2H, m), 1,14 (3H, d).
  • BEISPIEL 2
  • (iR)-5-[[Phenylmethyl]thio]-7-[(2-hydroxy-1-methylethyl)amino]thiazolo[5,4-d]pyrimidin-2(1H)-on
  • a) (2R)-2-[2-Brom-5-[[phenylmethyl]thio]thiazolo[5,4-d]pyrimidin-7-yl]amino-1-propanol
  • Eine Suspension des Produkts aus Beispiel 1 Schritt (f) (0,54 8) in Bromoform (18 ml) und Acetonitril (18 ml) wurde mit tert.-Butylnitrit (0,23 ml) versetzt, wonach die Mischung sofort 10 Minuten auf 60°C erhitzt wurde. Die rote Lösung wurde unter vermindertem Druck schnell bis zur Trockne eingedampft und danach mittels Säulenchromatographie (Siliciumoxid – Dichlormethan/Essigsäureethylester 4:1) gereinigt, was einen Feststoff (0,36 g) ergab.
    MS: APCI MW 409/411 (M-H), 411/413 (M+H).
  • b) (2R)-2-[2-Methoxy-5-[Iphenylmethyl]thio]thiazolo[5,4-d]pyrimidin-7-yl]amino-l-propanol
  • Das Produkt aus Schritt (a) (0,36 g) wurde in Methanol (25 ml) suspendiert und mit Kaliumhydroxidpulver (0,16 g) behandelt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann nach Ansäuern mit konzentrierter Salzsäure auf pH 7 unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft.
    MW: APCI MW 363 (M+H)
  • c) (iR)-5-[[Phenylmethyl]thio]-7-[(2-hydroxy-1-methylethyl)amino]thiazolo[5,4-d]pyrimidin-2(1H)-on
  • Das Produkt aus Schritt (b) wurde in Dioxan (40 ml) suspendiert und dann mit konzentrierter Salzsäure (0,06 ml) und Wasser (0,06 ml) versetzt. Nach 2 Tagen Rühren bei 40°C wurde der nach Eindampfen bis zur Trockne unter vermindertem Druck verbleibende Rückstand mittels Säulenchromatographie (Siliciumoxid – Dichlormethan/Essigsäureethylester 3:2) gereinigt.
    MW: APCI MW 349 (M+H)
    1H-NMR: δ (DMSO)7,39 (2H, d), 7,30 (2H, t), 7,23 (1H, t), 6,81 (1H, d), 4,86 (1H, t), 4,32 (2H, t), 4,19 (1H, m), 3,44 (2H, t), 1,14 (3H, d).
  • Beispiel 3
  • (2R)-2-[2-[(Phenylmethyl)thio]-(1X-purin-6-yl)amino]-1-propanols
  • a) 1,7-Dihydro-2-[(phenylmethyl)thio]-6H-purin-6-on
  • 6-Hydroxy-2-mercaptopurin (2 g) wurde in einem Gemisch aus Ethanol (10 ml), 2N Natronlauge (11 ml) und Wasser (15 ml) gelöst. Unter Eiskühlung und Rühren wurde die Lösung mit Benzylbromid (2,1 ml) versetzt und 30 Minuten bei Raumtemperatur rühren gelassen. Dann wurde die Lösung abgekühlt, mit 2 N HCl neutralisiert und mit 30 ml Isohexan verdünnt. Der anfallende Niederschlag wurde abfiltriert, mit Essigsäureethylester gewaschen und 2 Stunden bei 50°C über P2O5 getrocknet, was das im Untertitel aufgeführte Produkt in Form eines weißen Feststoffs (3,11 g) ergab.
    Fp. 230-231°C
    MS: APCI(+ve): 259 (M+1)
    1H-NMR: δ (DMSO)4,44 (s, 2H), 7,24-7,46 (m, 6H), 8,03 (s, 1H).
  • b) 6-Chlor-2-[(phenylmethyl)thio]-1H-purin
  • In einem Dreihalskolben, der über einen Hals mit einem leichten Stickstoffstrom beschickt wurde und auf dem zweiten Hals mit einem Septum und auf dem dritten Hals mit einem Kühler versehen war, wurde das Produkt aus Schritt (a) (4,4 g) vorgelegt. Dann wurde Phosphoroxidchlorid (60 ml) gefolgt von N,N-Dimethylanilin (4 ml) über eine Spritze zugegeben und die Mischung im Ölbad 2 Stunden auf 120°C erhitzt. Nach Abkühlenlassen über Nacht wurde die erhaltene Mischung unter Rühren auf Eis gegossen und das Eis schmelzen gelassen. Das Rohprodukt wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen und dann mittels präparativer HPLC gereinigt, was das im Untertitel aufgeführte Produkt in Form eines weißen Feststoffs (2,61 g) ergab.
    Fp. 175-176°C
    MS: APCI(+ve): 277,5 (M+1)
    1H-NMR: δ (DMSO)4,45 (s, 2H), 7,23-7,49 (m, 5H), 8,54 (s, 1H), 13,78 (br s, 1H).
  • e) (2R)-2-[2-[(Phenylmethyl)thio]-(1X-purin-6-yl)amino]-1-propanol
  • Das Produkt aus Schritt (b) (500 mg) wurde mit D-Alaninol (1 ml) in N-Methylpyrrolidon (15 ml) vermischt, wonach die Mischung 11 Stunden auf 100°C erhitzt wurde. Dann wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Essigsäureethylester (200 ml) verdünnt und mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, wonach die organische Phase über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingedampft wurde. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt, was das Titelprodukt in Form eines weißen Feststoffs (224 mg) ergab.
    Fp. 208-209°C
    MS: APCI(+ve): 316 (M+1)
    1H-NMR: δ (DMSO)1,16 (d, 3H), 3,32-3,54 (m, 2H), 4,37 (m, 3H), 4,77 (br s, 1H), 7,19-7,44 (m, 6H), 12,70 (br s, 1H), 7,98 (s, 1H).
  • Beispiel 4
  • (2R)-2-[[6-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-1Hpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]-1-propanol
  • a) 6-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ol
  • 6-Mercapto-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ol (5 g) wurde zu einer Suspension von 60%igem NaH (1,42 g) in trockenem DMF (50 ml) gegeben und 1 Stunde rühren gelassen. Dann wurde langsam 2,3-Difluorbenzylbromid zugegeben und die Reaktionsmischung 1-2 Stunden gerührt. Die erhaltene Mischung wurde in Wasser gegossen, wobei das im Untertitel aufgeführte Produkt ausfiel. Es wurde dann filtriert, mit Wasser gewaschen und 10 Stunden bei 50°C über P2O5 getrocknet (4,46 g).
    MS: APCI(+ve): 295 (M+1)
    1H-NMR: δ (DMSO)4,52 (s, 2H), 7,14-7,21 (m, 1H), 7,32-7,43 (m, 2H), 8,11 (br s, 1H), 12,34 (br s, 1H), 13,64 (br s, 1H).
  • b) 4-Chlor-6-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-1Hpyrazolo[3,4-d]pyrimidin
  • In einem Dreihalskolben, der über einen Hals mit einem leichten Stickstoffstrom beschickt wurde und auf dem zweiten Hals mit einem Septum und auf dem dritten Hals mit einem Kühler versehen war, wurde das Produkt aus Schritt (a) (4,4 g) vorgelegt. Dann wurde Phosphoroxidchlorid (60 ml) gefolgt von N,N-Dimethylanilin (6,0 ml) über eine Spritze zugegeben und die Mischung im Ölbad 2 Stunden auf 120°C erhitzt. Nach Abkühlenlassen über Nacht wurde die erhaltene Mischung unter Rühren auf Eis gegossen und das Eis schmelzen gelassen. Das Rohprodukt wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen und dann mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von DCM gefolgt von 20% Essigsäureethylester/80% DCM als Elutionsmittel gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden eingedampft, was das im Untertitel aufgeführte Produkt in Form eines weißen Feststoffs (2,12 g) ergab.
    Fp. 191-192°C
    MS: APCI(+ve): 314 (M+1)
    1H-NMR: δ (DMSO)4,55 (s, 2H), 7,13-7,21 (m, 1H), 7,31-7,46 (m, 2H), 8,34 (s, 1H), 14,31 (s, 1H).
  • e) (2R)-2-[[6-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-1Hpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]-1-propanol
  • Das Produkt aus Schritt (b) (250 mg) wurde mit D-Alaninol (1 ml) in NMP (4 ml) vermischt, wonach die Mischung 11 Stunden auf 100°C erhitzt wurde. Die Reaktionsmischung wurde mit Essigsäureethylester (2 × 100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) extrahiert, wonach die organische Phase über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingedampft wurde. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt, was das Titelprodukt in Form eines weißen Feststoffs (160 mg) ergab.
    Fp. 205-206°C
    MS: APCI(+ve): 352 (M+1)
    1H-NMR: δ (DMSO)1,17 (d, 3H), 3,38-3,52 (m, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,81 (t, 1H), 7, 12-7,17 (m, 1H), 7,29-7, 41 (m, 2H), 8,06 (s/d, 2H), 13,21 (s, 1H).
  • Beispiel 5
  • 2-Methyl-2-[[5-[(phenylmethyl)thio]-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-1-propanol
  • a) 2-(Phenylmethyl)thio-4,6(1H,5H)-pyrimidindion
  • Eine Lösung von 4,6-Dihydroxy-2-mercaptopyrimidin (100 g) in 5 M NaOH (360 ml) wurde zunächst mit NMP (200 ml) versetzt, wonach über einen Zeitraum von 2 Stunden Benzylbromid (90 ml) zugetropft wurde. Der Ansatz wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit konz. HCl (100 ml), die über einen Zeitraum von 2 Stunden bei -5°C zugetropft wurde, auf pH 2 angesäuert, wobei ein rosafarbener Niederschlag anfiel. Dieser wurde durch Abdekantieren der Lösung und anschließendes Triturieren mit Diethylether (1 Liter) isoliert, was ach Filtrieren und Trocknen das im Untertitel aufgeführte Produkt in Form eines weißen Pulvers ergab (210 g).
    Fp. 220-250°C (Zers.)
    MS: APCI(-ve): 233 (M-H)
    1H-NMR: δ (DMSO)11,76 (br s, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,26 (m, 3H), 5,18 (s, 1H), 4,38 (s, 2H).
  • b) 4,6-Dihydroxy-5-nitro-2-[(phenylmethyl)thio]pyrimidin
  • Das Produkt aus Schritt (a) (2 g) wurde zu einem Gemisch aus Eisessig (50 ml) und konzentrierter Salpetersäure (20 ml) gegeben, wonach die Reaktionsmischung auf 50°C erhitzt wurde. Dann wurden weitere 28 g des Produkts aus Schritt (a) über einen Zeitraum von 2 Stunden portionsweise zugegeben, wobei die Reaktionstemperatur zwischen 50 und 60°C gehalten wurde. Nach einer weiteren Stunde Rühren bei 50°C wurde die Reaktionsmischung auf zerstoßenes Eis gegossen und das im Untertitel aufgeführte Produkt durch Filtration in Form eines gelben Feststoffs (12,3 g) isoliert.
    1H-NMR: δ (DMSO)7,48-7,19 (m, 5H), 4,47 (s, 2H).
  • e) 4,6-Dichlor-5-nitro-2-[(phenylmethyl)thio]pyrimidin
  • Eine Suspension des Produkts aus Schritt (b) (59,2 g) in einem Gemisch aus Phosphoroxid-Chlorid (100 ml) und To1uol (400 ml) wurde auf 80°C erhitzt. Nach Zutropfen einer Lösung von 1-Methylimidazol (16,9 ml) in Toluol (200 ml) über einen Zeitraum von 1 Stunde wurde die Reaktionsmischung 24 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand vorsichtig mit Wasser (2 Liter) versetzt. Die Mischung wurde mit Dichlormethan (4 × 500 ml) extrahiert, wonach die vereinigten organischen Extrakte über MgSO9 getrocknet, filtriert und eingedampft wurden, was einen braunen Teer ergab. Dieser wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von 10% Dichlormethan in Isohexan als Elutionsmittel gereinigt, was das im Untertitel aufgeführte Produkt in Form eines gelben Feststoffs (29,7 g) lieferte.
    MS: APCI(-ve): 315 (M-H)
    1H-NMR: δ (DMSO)7,43-7,24 (m, 5H), 4,40 (s, 2H).
  • d) 4-Amino-6-chlor-5-nitro-2-[(phenylmethyl)thio]pyrimidins
  • Eine Lösung des Produkts aus Schritt (c) in Diethylether (20 ml) wurde zunächst mit N,N-Diisopropylethylamin (1,1 ml) und dann über einen Zeitraum von 30 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von methanolischem 7N Ammoniak (1,2 ml) in Diethylether (10 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann durch Zugabe von konz. Salzsäure (5 ml) auf pH 2 angesäuert. Die organische Phase wurde abgetrennt, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingedampft, was das im Untertitel aufgeführte Produkt in Form eines gelben Feststoffs (0,58 g) ergab.
    1H-NMR: δ (DMSO)7,40-7,25 (m, 5H), 4,36 (s, 2H).
  • e) 2-[[(6-Amino-5-nitro-2-[(phenylmethyl)thio]-4-pyrimidinyl]amino]-2-methyl-1-propanol
  • Eine Lösung des Produkts aus Schritt (d) (100 mg) in DMF (7 ml) wurde mit 2-Amino-2-methyl-1-propanol (0,09 ml) versetzt, wonach die Reaktionsmischung 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von 30% Essigsäureethylester in Isohexan als Elutonsmittel gereinigt, was das im Untertitel aufgeführte Produkt in Form eines gelben Feststoffs (106 mg) ergab.
    MS: APCI(+ve) 349 (M+)
    1H-NMR: δ (DMSO)9,67 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,43-7,24 (m, 5H), 5,21 (t, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,45 (d, 2H), 1,37 (s, 6H).
  • f) 2-[[[5,6-Diamino-2-(phenylmethyl)thio]-4-pyrimidinyl]amino]-2-methyl-1-propanols
  • Eine Lösung des Produkts aus Schritt (e) in 1,4-Dioxan (60 ml) wurde bei 55°C portionsweise mit Natriumhydrogensulfit (9,3 g) versetzt. Dann wurde die Reaktionsmischung unter kräftigem Rühren bei dieser Temperatur über einen Zeitraum von 30 Minuten tropfenweise mit Wasser (50 ml) versetzt. Durch Abdampfen des 1,4-Dioxans wurde ein weißer Niederschlag erhalten, der abfiltriert und mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von 25% Dichlormethan in Essigsäureethylester als Elutionsmittel gereinigt wurde, was das im Untertitel aufgeführte Produkt in Form eines weißen Feststoffs (0,67 g) ergab.
    1H-NMR: δ (DMSO) 7,40-7,20 (m, 5H), 5,77 (s, 2H), 5,35 (s,1H), 5,06 (t, 1H), 4,25 (s, 2H), 3,48 (s, 2H), 1,29 (s, 6H).
  • g) 2-Methyl-2-[[5-[(phenylmethyl)thio]-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-1-propanol
  • Eine Suspension des Produkts aus Schritt (f) in Acetonitril (50 ml) wurde mit Isoamylnitrit (0,41 ml) versetzt, wonach die Reaktionsmischung 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt wurde. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von 3% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt, was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs ergab, der durch Umkristallisieren aus Essigsäureethylester weiter gereinigt wurde (43 mg).
    Fp. 191°C
    MS: APCI(+ve) 330 (M+)
    1H-NMR: δ (DMSO) 7,43-7,21 (m, 5H), 4,87 (br s, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 1,28 (s, 6H).
  • Pharmakologische Daten Ligandenbindungsassay
  • [125I]IL-8 (human, rekombinant) wurde von Amersham, UK, mit einer spezifischen Aktivität von 2000 Ci/mmol bezogen. Alle anderen Chemikalien waren von p.A.-Qualität. Hohe hrCXCR2-Niveaus wurden in HEK-293-Zellen (ECACC-Nr. 85120602, HEK = Human Embryo Kidney) (Lee et al. (1992), J. Biol. Chem. 267, S. 16283-16291) exprimiert. hrCXCR2-cDNA wurde amplifiziert und aus humaner Neutrophilen-mRNA kloniert. Die DNA wurde in PCRScript (Stratagene) einkloniert, und die Klone wurden unter Verwendung von DNA identifiziert. Die codierende Sequenz wurde in den eukaryontischen Expressionsvektor RcCMV (Invitrogen) subkloniert. Plasmid-DNA wurde unter Verwendung von Quiagen Megaprep 2500 hergestellt und mit Lipofectamin-Reagens (Gibco BRL) in HEK-293-Zellen transfiziert. Zellen des am stärksten exprimierenden Klons wurden in Phosphat gepufferter Kochsalzlösung mit 0,2% (w/v) Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) geerntet und zentrifugiert (200 g, 5 Min.). Das Zellpellet wurde in eiskaltem Homogenisierungspuffer [10 mM HEPES (pH 7,4), 1 mM Dithiothreitol, 1 mM EDTA und einem Cocktail von Proteaseinhibitoren (1 mM Phenylmethylsulfonylfluorid, 2 μg/ml Sojabohnentrypsininhibitor, 3 mM Benzamidin, 0,5 μg/ml Leupeptin und 100 μg/ml Bacitracin)] resuspendiert, wonach die Zellen 10 Minuten quellen gelassen wurden. Die Zellen wurden mit einem Handhomogenisator mit Glasmörser und PTFE-Pistill aufgeschlossen, wonach die Zellmembranen durch Zentrifugation (45 Minuten, 100000 g, 4°C) geerntet wurden. Die Membranpreparation wurde bei -70°C im Homogenisierungspuffer mit Tyrode-Salzlösung. (137 mM NaCl, 2,7 mM KCl, 0,4 mM NaHP2O4), 0,1% (w/v) Gelatine und 10% (v/v) Glycerin aufbewahrt.
  • Alle Assays wurden auf MultiScreen-0,45-μm-Filtrationsplatten mit 96 Vertiefungen (Millipore, UK) durchgeführt. Jeder Assay enthielt -50 pM [125I]IL-8 und Membranen (entsprechend ~ 200000 Zellen) in Assaypuffer [Tyrode-Salzlösung mit 10 mM HEPES (pH 7,4), 1,8 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 0,125 mg/ml Bacitracin und 0,1% (w/v) Gelatine]. Außerdem wurde eine Verbindung der Formel (I) gemäß den Beispielen in DMSO vorgelöst und in einer solchen Menge zugegeben, daß sich eine Endkonzentration von 1% (v/v) DMSO ergab. Der Assay wurde mit der Zugabe von Membranen gestartet, und nach 1,5 Stunden bei Raumtemperatur wurden die Membranen durch Filtration unter Verwendung einer Millipore-MultiScreen-Vacuummehrfachfiltrationsvorrichtung geerntet und zweimal mit Assaypuffer (ohne Bacitracin) gewaschen. Nach Entfernung der Trägerplatte von der MultiScreen-Plattenanordnung wurden die Filter bei Raumtemperatur getrocknet, ausgestanzt und dann auf einem Cobra-γ-Zähler gezählt.
  • Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel (I) gemäß den Beispielen ICSO-Werte von weniger als (<) 10 μM aufwiesen.
  • Assay der intrazellulären Calciummobilisierung
  • Humane Neutrophile wurden aus EDTA-behandeltem peripherem Blut wie vorbeschrieben (Baly et al. (1997) Methods in Enzymology, 287, S. 70-72) in Ausbewahrungspuffer [Tyrode-Salzlösung (137 mM NaCl, 2,7 mM KCl, 0,4 mM NaHP2O4) mit 5,7 mM Glucose und 10 mM HEPES (pH 7,4)] hergestellt.
  • Das Chemokin GROα (human, rekombinant) wurde von R&D Systems (Abingdon, UK) erworben. Alle anderen Chemikalien waren von p.A.-Qualität. Änderungen der Konzentrationen an intrazellulärem freiem Calcium wurden fluorometrisch gemessen, indem Neutrophile wie vorbeschrieben (Merritt et al. (1990), Biochem. J. 269, S. 513-519) mit dem calciumempfindlichen fluoreszenzfarbstoff fluo-3 beladen wurden. Die Zellen wurden im Beladungspuffer (Aufbewahrungspuffer mit 0,1% (w/v) Gelatine) mit 5 μM fluo-3-AM-Ester 1 Stunde bei 37 °C beladen, mit Beladungspuffer gewaschen und dann in Tyrode-Salzlösung mit 5,7 mM Glucose, 0,1% (w/v) Rinderserumalbumin (BSA), 1,8 mM CaCl2 und 1 mM MgCl2 resuspendiert. Dann wurden die Zellen in 96-Well-Mikroplatten mit schwarzen Wänden und durchsichtigem Boden (Costar, Boston, USA) pipettiert und zentrifugiert (200 g, 5 Minuten, Raumtemperatur).
  • Eine Verbindung der Formel (I) gemäß den Beispielen wurde in DMSO vorgelöst und in einer solchen Menge zugegeben, daß sich eine Endkonzentration von 0,1% (v/v) DMSO ergab. Die Assays wurden mit Zugabe einer A50-Konzentration an GROa gestartet, und nach dem vorübergehenden Anstieg der fluo-3-Fluoreszenz (λEX = 490 nm und λEm = 520 nm) mit einem FLIPR-Gerät (Fluorometric Imaging Plate Realer, Molecular Devices, Sunnyvale, USA) verfolgt.
  • Bei der Prüfung der Verbindungen der Formel (I) gemäß den Beispielen wurde gefunden, daß es sich um Antagonisten des CXCR2-Rezeptors in humanen Neutrophilen handelte.

Claims (20)

  1. Verbindung der Formel (I) oder pharmazeutisch unbedenkliche Salze oder Solvate davon:
    Figure 00370001
    worin: A für eine Gruppe der Formel (a), (b) oder (c):
    Figure 00370002
    steht, worin: R1 für eine gegebenenfalls verzweigte C1-C9-Alkylgruppe mit einer endständigen Aryl- oder Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere, unabhängig voneinander unter Halogenatomen, Cyano-, Nitro-, -OR4-, -NR5R6-, -CONR5R6-, -COOR7-, -NR8COR9-, -SR9-, -SO2R9-, -SO2NR5R6-, -NR8SO2R9-, C1-C6-Alkyl- oder Trifluormethylgruppen ausgewählte Substituenten substituiert sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere, unabhängig voneinander unter O, NR5 oder S ausgewählte Atome enthalten kann, steht, R2 für eine gegebenenfalls verzweigte C1-C8-Alkylgruppe mit einem endständigen OH-Substituenten, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere, unabhängig voneinander unter -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -NR8COR9, -SR9, -SO2R9, -SO2NR5R6, -NR8SO2R9 ausgewählte Substituentengruppen substituiert sein kann, steht, R3 für Wasserstoff oder gegebenenfalls durch einen oder mehrere, unabhängig voneinander unter Halogenatomen, Phenyl, -OR10 und -NR11R12 ausgewählte Substituentengruppen substituiertes C1-C6-Alkyl steht, R4 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder eine Phenylgruppe steht, wobei die beiden letztgenannten Gruppen gegebenenfalls durch einen oder mehrere, unabhängig voneinander unter Halogenatomen, Phenyl, -OR10 und -NR5R6 ausgewählte Substituentengruppen substituiert sein können, R5 und R6 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkyl- oder Phenylgruppe stehen, wobei die beiden letztgenannten Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere, unabhängig voneinander unter Halogenatomen, Phenyl, -OR13 und -NR14R15, -CONR14R15 -NR19COR15, -SO2NR14R15 oder NR14SO2R15 ausgewählte Substituentengruppen substituiert sein können, oder R5 und R6 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein 4- bis 7-gliedriges gesättigtes heterocyclisches Ringsystem bilden, welches gegebenenfalls ein weiteres, unter Sauerstoff- und Stickstoffatomen ausgewähltes Heteroatom enthalten kann und gegebenenfalls durch eine oder mehrere, unter Phenyl, -OR13, -COOR13, -NR14R15, -CONR14R15, -NR19COR15, -SO2NR14R15, -NR14SO2R15 oder C1-C6-Alkyl, welches selbst gegebenenfalls durch einen oder mehrere, unabhängig voneinander unter Halogenatomen und -NR14R15- und -OR16-Gruppen ausgewählte Substituenten substituiert sein kann, Substituentengruppen substituiert sein kann, X für ein Stickstoffatom oder CH steht, Y für ein Stickstoffatom oder CH steht, R für ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe -NR17R18 steht, R17 und R18 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine 4-Piperidinyl-, C3-C6-Cycloalkyl- oder C1-C8-Alkylgruppe stehen, wobei die beiden letztgenannten Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere, unabhängig voneinander unter Halogenatomen und -NR5R6-, -CONR5R6-, -OR9-, -COOR7-, -NR8COR9-, -SR11-, -SO2R11-, -SO2NR5R6-, -NR8SO2R9-, Morpholinyl-, C1-C4-Alkyl-, C3-C6-Cycloalkyl-, Tetrahydrofuranyl-, Aryl- und Heteroarylgruppen ausgewählte Substituentengruppen substituiert sein können, wobei jede der beiden letztgenannten Gruppen gegebenenfalls durch einen oder mehrere, unabhängig voneinander unter Halogenatomen, Cyano-, Nitro-, -NR5R6-, -CONR5R6-, -OR9-, -NR8COR9-, -SO2NR5R6-, -NR8SO2R9-, C1-C6-Alkyl- und Trifluormethylgruppen, wobei R5, R6, R8 und R9 die angegebene Bedeutung besitzen, ausgewählte Substituenten substituiert sein kann, oder R17 und R18 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein 4- bis 7-gliedriges gesättigtes heterocyclisches Ringsystem bilden, welches gegebenenfalls durch eine oder mehrere, unabhängig voneinander unter
    Figure 00400001
    -NR5R6, -CONR5R6, -OR9, -COOR7, -NR8COR9 und gegebenenfalls durch ein oder mehrere, unabhängig voneinander unter Halogenatomen und -NR12R13- und -ORB-Gruppen ausgewählte Substituenten substituiertem C1-C6-Alkyl ausgewählte Substituentengruppen substituiert sein kann, R9 für ein Wasserstoffatom, eine C1-C6-Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe steht, die jeweils gegebenenfalls durch eine oder mehrere, unabhängig voneinander unter Halogenatomen, Phenyl, -OR16 und -NR14R15 ausgewählte Substituentengruppen substituiert sein können und R7, R8, R10, R11, R12, R13, R14, R15 und R16 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkyl- oder eine Phenylgruppe stehen, • mit der Maßgabe, daß X für N steht, wenn Y für CH steht.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin A für eine Gruppe der Formel (a) oder (c) steht.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R1 für eine gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe steht.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R2 für CH(CH3)CH2OH, CH(Et)CH2OH oder C(CH3)2CH2OH steht.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R3 für Wasserstoff steht.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt unter: (2R)-2-[[2-Amino-5-[(phenylmethyl)thio]thiazolo[5,4-d]pyrimidin-7-yl]amino]-1-propanol, (1R)-5-[[Phenylmethyl]thio]-7-[(2-hydroxy-1-methylethyl)amino]thiazolo[5,4-d]pyrimidin-2(1H)-on, (2R)-2-[2-[(Phenylmethyl)thio]-(1H-purin-6-yl)amino]-1-propanol, (2R)-2-[[6-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-1Hpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]-1-propanol und 2-Methyl-2-[[5-[(phenylmethyl)thio]-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-1-propanol und pharmazeutisch unbedenklichen Salzen und Solvaten davon.
  7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, bei dem man: (1) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in denen A für eine Gruppe (a) steht, eine Verbindung der Formel (II):
    Figure 00410001
    worin R1, R2 und R3 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen oder für geschützte Derivate davon stehen und X für eine Abgangsgruppe steht, mit wäßriger Säure behandelt, oder (2) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (2), in denen A für eine Gruppe (c) steht, eine Verbindung der Formel (IIA):
    Figure 00420001
    worin X, Y und R1 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen oder für geschützte Derivate davon stehen und L für eine Abgangsgruppe steht, mit einem Amin HNR2R3 behandelt, oder (3) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (2), in denen A für eine Gruppe (c) steht und X und Y beide für N stehen, eine Verbindung der allgemeinen Formel (IIB):
    Figure 00420002
    worin R1, R2 und R3 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen oder für geschützte Derivate davon stehen, mit einem Nitrosierungsmittel behandelt, oder (4) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in denen A für eine Gruppe (b) steht und R1, R2 und R3 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen oder für geschützte Derivate davon stehen und R für NH2 steht, eine Verbindung der Formel (III) mit einem Reduktionsmittel behandelt:
    Figure 00430001
    und gegebenenfalls nach einem der Verfahren 1 bis 4: • jegliche vorhandenen Schutzgruppen abspaltet • ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat herstellt.
  8. Zwischenprodukt der Formel (IIB) gemäß Anspruch 7.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger.
  10. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 9, bei dem man eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 6 mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger vermischt.
  11. Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verwendung bei der Therapie.
  12. Verbindung nach Anspruch 11 zur Verwendung bei einem Verfahren zur Behandlung. einer Chemokinvermittelten Erkrankung, bei der das Chemokin an einen oder mehrere Chemokinrezeptoren bindet, bei dem man einem Patienten eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder Solvats davon nach einem der Ansprüche 1 bis 6 verabreicht.
  13. Verbindung nach Anspruch 12, wobei der Chemokinrezeptor zur Unterfamilie der CXC-Chemokinrezeptoren gehört.
  14. Verbindung nach Anspruch 12 oder 13, wobei es sich bei dem Chemokinrezeptor um den CXCR2-Rezeptor handelt.
  15. Verbindung nach Anspruch 11, zur Verwendung bei einem Verfahren zur Behandlung einer entzündlichen Erkrankung bei einem Patienten, der an dieser Erkrankung leidet oder bei dem das Risiko dieser Erkrankung besteht, bei dem man einem Patienten eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder Solvats davon nach einem der Ansprüche 1 bis 6 verabreicht.
  16. Verbindung nach Anspruch 15, wobei es sich bei der Erkrankung um Psoriasis, eine Erkrankung, bei der die Angiogenese mit erhöhten CXCR2-Chemokin-Spiegeln assoziiert ist, oder COPD handelt.
  17. Verbindung nach Anspruch 16, wobei es sich bei der Erkrankung um Psoriasis handelt.
  18. Verbindung, Salz oder Solvat nach Anspruch 11, wobei es sich bei der Erkrankung um Krebs handelt.
  19. Verbindung, Salz oder Solvat nach Anspruch 11, wobei die Erkrankung den Magen-Darm-Trakt betrifft.
  20. Verbindung, Salz oder Solvat nach Anspruch 11, wobei es sich bei der Erkrankung um COPD handelt.
DE60101372T 2000-02-11 2001-02-07 Pyrimidinverbindungen und ihre verwendung als modulatoren der chemokin-rezeptor-aktivität Expired - Fee Related DE60101372T2 (de)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0003023A GB2359080A (en) 2000-02-11 2000-02-11 Pharmaceutically active thiazolopyrimidines
GB0003023 2000-02-11
GB0003022A GB2359079A (en) 2000-02-11 2000-02-11 Pharmaceutically active pyrimidine derivatives
GB0003022 2000-02-11
PCT/SE2001/000246 WO2001058906A1 (en) 2000-02-11 2001-02-07 Pyrimidine compounds and their use as modulators of chemokine receptor activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60101372D1 DE60101372D1 (de) 2004-01-15
DE60101372T2 true DE60101372T2 (de) 2004-10-14

Family

ID=26243612

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60101372T Expired - Fee Related DE60101372T2 (de) 2000-02-11 2001-02-07 Pyrimidinverbindungen und ihre verwendung als modulatoren der chemokin-rezeptor-aktivität

Country Status (6)

Country Link
EP (1) EP1257555B1 (de)
JP (1) JP2003522191A (de)
AT (1) ATE255584T1 (de)
AU (1) AU2001232556A1 (de)
DE (1) DE60101372T2 (de)
WO (1) WO2001058906A1 (de)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9903544D0 (sv) 1999-10-01 1999-10-01 Astra Pharma Prod Novel compounds
GB2359081A (en) 2000-02-11 2001-08-15 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active thiazolopyrimidines
GB2359078A (en) * 2000-02-11 2001-08-15 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active pyrimidine derivatives
GB2359551A (en) 2000-02-23 2001-08-29 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active pyrimidine derivatives
SE0003828D0 (sv) 2000-10-20 2000-10-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0101322D0 (sv) * 2001-04-12 2001-04-12 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0102716D0 (sv) * 2001-08-14 2001-08-14 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0217431D0 (en) 2002-07-27 2002-09-04 Astrazeneca Ab Novel compounds
ES2295685T3 (es) 2002-08-24 2008-04-16 Astrazeneca Ab Derivados de pirimidina como moduladores de la actividad del receptor de quimioquinas.
GB0221828D0 (en) 2002-09-20 2002-10-30 Astrazeneca Ab Novel compound
US7214703B2 (en) * 2003-02-12 2007-05-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolidinohydrochinazolines
GB0328243D0 (en) 2003-12-05 2004-01-07 Astrazeneca Ab Methods
KR101280095B1 (ko) 2004-08-28 2013-09-09 아스트라제네카 아베 케모킨 수용체 조절제로서의 피리미딘 술폰아미드 유도체
EP1844054A2 (de) * 2004-12-17 2007-10-17 AstraZeneca AB Thiazolpyrimidinverbindungen zur modulation der chemokinrezeptoraktivität
UA90707C2 (en) 2005-04-06 2010-05-25 Астразенека Аб Novel 5-substituted 7-amino-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives
AR053347A1 (es) * 2005-04-06 2007-05-02 Astrazeneca Ab Derivados de [1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3h)-ona 5,7-sustituidos
TW200820973A (en) * 2006-09-29 2008-05-16 Astrazeneca Ab Novel compounds 480
CN101522693B (zh) * 2006-09-29 2012-01-04 阿斯利康(瑞典)有限公司 5，7-二取代的[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3h)-胺衍生物和它们在治疗中的用途
JP5647998B2 (ja) 2009-03-13 2015-01-07 カトリーケ ユニバーシテイト ルーヴェン、ケー．ユー． ルーヴェン アール アンド ディー 免疫抑制剤としてのチアゾロピリミジン調節因子

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5216120B2 (de) * 1972-06-19 1977-05-06
JPS544959B2 (de) * 1973-03-23 1979-03-12
DE2331223C2 (de) * 1972-06-19 1984-11-22 Kohjin Co., Ltd., Tokio / Tokyo S-substituierte-2-Thioadenosine, deren 5'-Monophosphate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten
DK0778277T3 (da) * 1995-12-08 2003-10-27 Pfizer Substituerede heterocycliske derivater som CRF antagonister
KR20000035934A (ko) * 1996-08-28 2000-06-26 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 치환된 6,5-헤테로-비사이클릭 유도체
DK0948495T3 (da) * 1996-11-19 2004-06-01 Amgen Inc Aryl- og heteroarylsubstitueret, kondenseret pyrrol som antiinflammatoriske midler
AU5522498A (en) * 1996-12-13 1998-07-03 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as modulators of chemokine receptor activity
EP1068212A1 (de) * 1998-04-03 2001-01-17 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Thiazolo[4,5-d]pyrimidine und pyridine als corticotropin releasing factor (crf) antagonisten
SE9802729D0 (sv) * 1998-08-13 1998-08-13 Astra Pharma Prod Novel Compounds
SE9903544D0 (sv) * 1999-10-01 1999-10-01 Astra Pharma Prod Novel compounds
GB2359081A (en) * 2000-02-11 2001-08-15 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active thiazolopyrimidines
GB2359078A (en) * 2000-02-11 2001-08-15 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active pyrimidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP1257555B1 (de) 2003-12-03
JP2003522191A (ja) 2003-07-22
ATE255584T1 (de) 2003-12-15
EP1257555A1 (de) 2002-11-20
DE60101372D1 (de) 2004-01-15
AU2001232556A1 (en) 2001-08-20
WO2001058906A1 (en) 2001-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60100851T2 (de) Piperidin verbindung zur behandlung von psoriasis
DE60101372T2 (de) Pyrimidinverbindungen und ihre verwendung als modulatoren der chemokin-rezeptor-aktivität
DE60007768T2 (de) Neue thiazolo(4,5-d)pyrimidinverbindungen
DE60125801T2 (de) 7-amino-2-alkylthiopteridin-4-yl-amine zur behandlung von chemokinassoziierten erkrankungen
US6806273B1 (en) Compounds
DE60033307T2 (de) Heteroalkylamino-substituierte bicyclische stickstoffheterocyclen als p38-proteinkinase-inhibitoren
DE60103856T2 (de) Thiazolopyrimidine und ihre verwendung als modulatoren der chemokin-rezeptor-aktivität
KR100574313B1 (ko) 아졸로 트리아진 및 피리미딘
EP1427730B1 (de) Neue dihydropteridinone, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
DE60315615T2 (de) Tricyclische verbindungen basierend auf thiophen und arzneimittel, die diese umfassen
DE60202942T2 (de) Thiazolopyrimidine und deren verwendung als modulatoren der chemokinrezeptoraktivität
DE60221537T2 (de) Pteridinon-derivate als modulatoren der chemokinrezeptor-aktivität
DE69716810T2 (de) 2,3-Disubstituierte-(5,6)-heteroarylkondensierte-pyrimidin-4-one
DE69527438T2 (de) Verbindungen zur hemmung der ceramid vermittelten signalübertragung
DE3883033T2 (de) Heterocyclische Verbindungen und ihre Herstellung und Anwendung.
US6958344B2 (en) Pyrimidine compounds and their use as modulators of chemokine receptor activity
DE60221813T2 (de) Thiazolopyrimidinderivate und deren verwendung als antagonisten des cx3cr1 rezeptors
JP4194539B2 (ja) アゾロトリアジン類およびアゾロピリミジン類
KR101740085B1 (ko) 히스타민 ｈ４ 수용체 길항제로서의 아미노알킬피리미딘 유도체
WO2010094721A1 (en) Piperidin-pyrimidine derivatives as antagonists of histamine h4 receptor

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee