DE60125801T2 - 7-amino-2-alkylthiopteridin-4-yl-amine zur behandlung von chemokinassoziierten erkrankungen - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte Pteridinverbindungen, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Verbindungen enthalten, und ihre Verwendung bei der Therapie.
  • Chemokine spielen eine wichtige Rolle bei der Immun- und Entzündungsantwort bei verschiedenen Krankheiten und Störungen einschließlich Asthma und allergischen Krankheiten sowie Autoimmunpathologien, wie rheumatoider Arthritis und Atherosklerose. Bei diesen kleinen sezernierten Molekülen handelt es sich um eine wachsende Superfamilie von Proteinen mit einem Molekulargewicht von 8-14 kDa, die durch ein Strukturmotiv mit vier konservierten Cysteinen gekennzeichnet ist. Die Chemokin-Superfamilie kann in zwei Hauptgruppen mit charakteristischen Strukturmotiven eingeteilt werden, nämlich die Cys-X-Cys-Familie (C-X-C-Familie) und die Cys-Cys-Familie (C-C-Familie). Diese unterscheiden sich auf der Basis des Einschubs einer einzigen Aminosäure zwischen den beiden NH-proximalen Cysteinresten und Sequenzähnlichkeit.
  • Zu den C-X-C-Chemokinen gehören mehrere hochwirksame Chemoattraktantien und Aktivatoren von Neutrophilen, wie Interleukin-8 (IL-8) und Neutrophile aktivierendes Peptid 2 (NAP-2).
  • Zu den C-C-Chemokinen gehören hochwirksame Chemoattraktantien für Monozyten und Lymphozyten, aber nicht für Neutrophile, wie humanes MCP-1, MCP-2 und MCP-3 (MCP = Monocyte Chemotactic Protein), RANTES (Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted), Eotaxin und MIP-1α und MIP-1β (MIP = Macrophage Inflammatory Protein).
  • Bei Studien hat sich gezeigt, daß die Wirkungen der Chemokine durch Unterfamilien von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren vermittelt werden, zu denen unter anderem die Rezeptoren mit der Bezeichnung CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 und CX3CR1 gehören. Diese Rezeptoren stellen gute Ziele für die Arzneistoffentwicklung dar, da Mittel, die diese Rezeptoren modulieren, zur Verwendung bei der Behandlung von Störungen und Krankheiten wie den oben erwähnten geeignet wären.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher eine Verbindung der Formel (I) oder pharmazeutisch annehmbare Salze oder Solvate davon:
    Figure 00020001
    worin
    R1 für eine C3-C7-carbocyclische Gruppe, C1-C8-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl- oder C2-C6-Alkinylgruppe steht, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere unabhängig voneinander unter Halogenatomen, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -SO2R10, -SO2NR5R6, -NR8SO2R9, oder einer gegebenenfalls durch einen oder mehrere unabhängig voneinander unter Halogenatomen, Cyano, Nitro, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -SO2R10, -SO2NR5R6, -NR8SO2R9, C1-C6-Alkyl- und Trifluormethylgruppen ausgewählte Substituenten substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe ausgewählte Substituentengruppen substituiert ist;
    R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine C3-C7-carbocyclische Gruppe, C1-C8-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl- oder C2-C6-Alkinylgruppe stehen, wobei die letzten vier Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere unabhängig voneinander unter:
    • (a) Halogenatomen, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -SO2R10, -SO2NR5R6, -NR8SO2R9
    • (b) einem 3-8-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls ein oder mehrere unter O, S, NR8 ausgewählte Atome enthält und selbst gegebenenfalls durch C1-3-Alkyl oder Halogen substituiert ist,
    • (c) einer gegebenenfalls durch einen oder mehrere unabhängig voneinander unter Halogenatomen, Cyano, Nitro, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -SO2R10, -SO2NR5R6, -NR8SO2R9, C1-C6-Alkyl- und Trifluormethylgruppen ausgewählte Substituenten substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe
    ausgewählte Substituentengruppen substituiert sein können,
    R4 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder eine Phenylgruppe steht, wobei die letzten beiden Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere unabhängig voneinander unter Halogenatomen, Phenyl, -OR11 und -NR12R13 ausgewählte Substituentengruppen substituiert sind;
    R5 und R6 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkyl- oder Phenylgruppe stehen, wobei die letzten beiden Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere unabhängig voneinander unter Halogenatomen, Phenyl, -OR14, und -NR15R16, -CONR15R16, -NR15COR16 -SONR15R16 und NR15SO2R16 ausgewählte Substituentengruppen substituiert sind, oder
    R5 und R6 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein 4- bis 7-gliedriges gesättigtes heterocyclisches Ringsystem bilden, welches gegebenenfalls ein weiteres unter Sauerstoff- und Stickstoffatomen ausgewähltes Heteroatom enthalten und gegebenenfalls durch eine oder mehrere unabhängig voneinander unter Phenyl, -OR15, -COOR14, -NR15R16, -CONR15R16, -NR15COR16, -SONR15R16, NR15SO2R16 und gegebenenfalls selbst durch einen oder mehrere unabhängig voneinander unter Halogenatomen und -NR15R16- und -OR17-Gruppen ausgewählte Substituenten substituiertes C1-C6-Alkyl ausgewählte Substituentengruppen substituiert sein kann;
    R10 für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkyl- oder Phenylgruppe steht, wobei die letzten beiden Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere unabhängig voneinander unter Halogenatomen, Phenyl, -OR17 und -NR15R16 ausgewählte Substituentengruppen substituiert sein können; und
    R7, R8, R9, R11, R12, R13, R14, R15, R16 und R17 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkyl- oder Phenylgruppe stehen;
    mit der Maßgabe, daß in dem Fall, daß R1 für Methyl steht und sowohl R2 als auch R3 für Wasserstoff stehen, R4 nicht für Methyl oder unsubstituiertes Phenyl steht.
  • Im Rahmen der vorliegenden Beschreibung kann eine Alkyl- oder Alkenylgruppe bzw. eine Alkyl- oder Alkenylgruppierung in einer Substituentengruppe linear oder verzweigt sein, sofern nicht anders vermerkt. Arylgruppen sind u.a. Phenyl und Naphthyl. Heteroarylgruppen sind u.a. 5- oder 6-gliedrige aromatische Ringe mit einem oder mehreren unter N, S und O ausgewählten Heteroatomen. Beispiele hierfür sind Pyridin, Pyrimidin, Thiazol, Oxazol, Pyrazol, Imidazol, Thiophen und Furan.
  • J. Weinstock et al. beschreiben in J. Med. Chem., 1968, 11(3), Seiten 573-579, 4,7-Diamino-2-methylthio-6-phenylpteridin. In der GB-A-1009477 wird 4,7-Diamino-2-methylthio-6-methylpteridin beschrieben.
  • Bestimmte Verbindungen der Formel (I) können in stereoisomeren Formen existieren. Die Erfindung umfaßt selbstverständlich alle geometrischen und optischen Isomere der Verbindungen der Formel (I) und Gemische davon, einschließlich Racematen. Tautomere und Gemische davon bilden ebenfalls einen Aspekt der vorliegenden Erfindung.
  • In der obigen Formel (I) steht die Gruppe R1 für eine C3-C7-carbocyclische Gruppe, C1-C8-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl- oder C2-C6-Alkinylgruppe, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere unabhängig voneinander unter Halogenatomen, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -SO2R10, -SO2NR5R6, -NR8SO2R9, oder einer gegebenenfalls durch einen oder mehrere unabhängig voneinander unter Halogenatomen, Cyano, Nitro, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -SO2R10, -SO2NR5R6, -NR8SO2R9, C1-C6-Alkyl- und Trifluormethylgruppen ausgewählte Substituenten substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe ausgewählte Substituentengruppen substituiert ist. Vorzugsweise steht R1 für eine CH2-Gruppe, die durch Thienyl, Furyl oder Phenyl substituiert ist, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxy- oder Halogengruppen substituiert ist. Besonders vorteilhaft sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen R1 für eine gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe steht. Besonders bevorzugt steht R1 für gegebenenfalls durch eine oder mehrere C1-C6-Alkyl- oder C1-C6-Alkoxygruppen oder ein oder mehrere Halogenatome substituiertes Benzyl. Ganz besonders bevorzugt steht R1 für Benzyl oder durch Fluor oder Chlor substituiertes Benzyl oder durch Fluor disubstituiertes Benzyl oder durch Fluor und Chlor oder Fluor und Methoxy disubstituiertes Benzyl.
  • Wenn R2 und R3 für eine durch einen oder mehrere 3-8-gliedrige Ringe, die gegebenenfalls ein oder mehrere unter O, S und NR8 ausgewählte Atome enthalten, sind Beispiele für derartige Gruppen u.a. Piperidin, Pyrrolidin, Piperazin und Morpholin.
  • Vorzugsweise steht eine der Gruppen R2 und R3 für Wasserstoff und die andere für durch Hydroxy und eine oder mehrere Methyl- oder Ethylgruppen substituiertes C1-C8-Alkyl. Besonders bevorzugt steht eine der Gruppen R2 und R3 für Wasserstoff und die andere für CH(CH3)CH2OH, CH(Et)CH2OH, C(CH3)2CH2OH oder CH(CH2OH)2. Ganz besonders bevorzugt steht eine der Gruppen R2 und R3 für Wasserstoff und die andere für CH(CH3)CH2OH. Wenn eine der Gruppen R2 und R3 für Wasserstoff und die andere für CH(CH3)CH2OH oder CH(Et)CH2OH steht, liegen die resultierenden Verbindungen der Formel (I) vorzugsweise in Form des (R)-Isomers vor.
  • R4 steht vorzugsweise für Wasserstoff.
  • Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind u.a.:
    (2R)-2-[[7-Amino-2-[[(2,3-difluorphenyl)methyl]-thio]-4-pteridinyl]amino]-1-propanol,
    2-[[7-Amino-2-[[(2,3-difluorphenyl)methyl]thio]-4-pteridinyl]amino]-1,3-propandiol,
    2-[[7-Amino-2-[[(2,3-difluorphenyl)methyl]thio]-4-pteridinyl]amino]-1-propanol,
    (2R)-2-[[7-Amino-2-[[(2,3-difluorphenyl)methyl]thio]-4-pteridinyl]amino]-1-butanol,
    2-[[7-Amino-2-[[(2,3-difluorphenyl)methyl]thio]-4-pteridinyl]amino]-2-methyl-1,3-propandiol,
    (2R)-2-[[7-Amino-2-[(phenylmethyl)thio]-4-pteridinyl]amino]-1-propanol,
    (2R)-2-[[7-Amino-2-[[(2-fluorphenyl)methyl]thio]-4-pteridinyl]amino]-1-propanol,
    (2R)-2-[[7-Amino-2-[[(3-chlor-4-methoxyphenyl)methyl]thio]-4-pteridinyl]amino]-1-propanol,
    (2R)-2-[[7-Amino-2-[[(3-chlorphenyl)methyl]thio]-4-pteridinyl]amino]-1-propanol,
    (2R)-2-[[7-Amino-2-[[(5-methyl-2-furanyl)methyl]-thio]-4-pteridinyl]amino]-1-propanol,
    (2R)-2-[[7-Amino-2-[(2-thienylmethyl)thio]-4-pteridinyl]amino]-1-propanol,
    (2R)-2-[[7-Amino-2-[[(2-fluor-4-methoxyphenyl)methyl]thio]-4-pteridinyl]amino]-1-propanol,
    (2R)-2-[[7-Amino-2-[[(3-chlor-2-fluorphenyl)methyl]thio]-4-pteridinyl]amino]-1-propanol,
    und pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate davon.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), bei dem man eine Verbindung der Formel (II):
    Figure 00070001
    worin R1 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Amin R2R3NH erhitzt. Die Umsetzung kann in unverdünntem Amin oder in einem geeigneten Lösungsmittel wie 1-Methylimidazol bei einer Temperatur zwischen 0°C und 150°C durchgeführt werden.
  • Verbindungen der Formel (II), worin R1 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzt, können durch Behandlung von Verbindungen der Formel (III), worin R1 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzt, mit einer Base wie Kaliumhydroxid oder Kaliumhydrogencarbonat hergestellt werden. Die Umsetzung kann in einer Mischung aus Methanol und Dichlormethan oder NMP bei einer Temperatur zwischen 0°C und 100°C durchgeführt werden.
  • Figure 00080001
  • Verbindungen der Formel (III), worin R1 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzt und X für Halogen steht, können durch Behandlung von Verbindungen der Formel (IV), worin R1 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzt, mit Bromacetonitril in Gegenwart einer geeigneten Base hergestellt werden. Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel wie DMSO oder Dioxan unter Verwendung von Diisopropylethylamin als Base bei einer Temperatur zwischen 0°C und 150°C durchgeführt werden.
  • Figure 00080002
  • Verbindungen der Formel (IV), worin R1 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzt, können durch Behandlung einer Verbindung der Formel (V) mit einer Verbindung der Formel R1X, worin R1 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzt und X für eine Abgangsgruppe wie Bromid steht, in Gegenwart einer Base wie Kaliumhydroxid in einem Lösungsmittel wie Methanol bei Umgebungstemperatur hergestellt werden.
  • Figure 00080003
  • Die Verbindung der Formel (V) ist im Handel erhältlich.
  • Wie für den Fachmann leicht ersichtlich ist, müssen bei den oben beschriebenen Verfahren die funktionellen Gruppen (z.B. Hydroxylgruppen) von Zwischenverbindungen möglicherweise durch Schutzgruppen geschützt werden. Somit kann die letzte Stufe bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen die Abspaltung einer oder mehrerer Schutzgruppen umfassen. Eine vollständige Beschreibung der Schützung und Entschützung funktioneller Gruppen findet sich in „Protective Groups in Organic Chemistry", Herausgeber J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973), und „Protective Groups in Organic Synthesis", 2. Auflage, T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991).
  • Neue Zwischenverbindungen bilden eine weitere Ausgestaltung der Erfindung. Insbesondere Verbindungen der Formel (II) sind neu und bilden eine Ausgestaltung der Erfindung.
  • Die Verbindungen der obigen Formel (I) können in ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, vorzugsweise ein Basenadditionssalz, wie z.B. ein Natrium-, Kalium-, Calcium-, Aluminium-, Lithium-, Magnesium-, Zink-, Benzathin-, Chlorprocain-, Cholin-, Diethanolamin-, Ethanolamin-, Ethyldiamin-, Meglumin-, Tromethamin- oder Procainsalz, oder ein Säureadditionssalz, wie z.B. ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat, Acetat, Fumarat, Maleat, Tartrat, Citrat, Oxalat, Methansulfonat oder p-Toluolsulfonat, umgewandelt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) haben Wirkung als Pharmazeutika, insbesondere als Modulatoren der Aktivität von Chemokinrezeptoren, und können bei der (therapeutischen oder prophylaktischen) Behandlung von Beschwerden/Krankheiten bei Menschen und Tieren verwendet werden, die durch übermäßige oder unregulierte Produktion von Chemokinen verschlimmert oder verursacht werden. Beispiele für derartige Beschwerden/Krankheiten sind:
    • (1) (Atemwege) Obstruktive Atemwegserkrankungen einschließlich chronischer obstruktiver Lungenerkrankung (COPD); Asthma, wie z.B. Bronchialasthma, allergisches Asthma, Intrinsic-Asthma, Extrinsic-Asthma und stauballergisches Asthma, insbesondere chronisches oder inveteriertes Asthma (z.B. Spätasthma und Überreaktion der Atemwege); Bronchitis; akute, allergische, atrophische Rhinitis und chronische Rhinitis einschließlich Rhinitis caseosa, hypertrophischer Rhinitis, Rhinitis purulenta, Rhinitis sicca und Rhinitis medicamentosa; membranöse Rhinitis einschließlich kruppöser, fibrinöser und pseudomembranöser Rhinitis und scrofulöser Rhinitis; saisonale Rhinitis einschließlich Rhinitis nervosa (Heuschnupfen) und vasomotorischer Rhinitis; Sarkoidose, Drescherkrankheit und verwandte Krankheiten, Lungenfibrose und idiopathische interstitielle Pneumonie;
    • (2) (Knochen und Gelenke) rheumatoide Arthritis, seronegative Spondyloarthropathien (einschließlich Spondylitis ankylosans, Arthritis psoriatica und Reiter-Krankheit), Behcet-Krankheit, Sjögren-Syndrom und systemische Sklerose;
    • (3) (Haut) Psoriasis, atopische Dermatitis, Kontaktdermatitis und andere Arten von Ekzemen, seborrhoische Dermatitis, Lichen planus, Pemphigus, bullöser Pemphigus, Epidermolysis bullosa, Urticaria, Angioödeme, Gefäßentzündungen, Erytheme, cutane Eosinophilien, Uveitis, Alopecia areata und Frühjahrskonjunktivitis;
    • (4) (Magen-Darm-Trakt) Zöliakie, Proctitis, eosinophile Gastroenteritis, Mastozytose, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, nahrungsbedingte Allergien mit Wirkung auf darmferne Stellen, z.B. Migräne, Rhinitis und Ekzem;
    • (5) (Andere Gewebe und systemische Krankheiten) Atherosklerose, AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome), Lupus erythematodes, systemischer Lupus erythematodes, Hashimoto-Thyroiditis, Erb-Goldflam-Syndrom, Typ-I-Diabetes, nephrotisches Syndrom, Eosinophilia fascitis, Hyper-IgE-Syndrom, lepromatöse Lepra, Sezary-Syndrom und idiopathische thrombozytopenische Purpura, postoperative Adhäsionen und Sepsis;
    • (6) (Allograft-Abstoßung) akut und chronisch, beispielsweise nach Transplantation von Niere, Herz, Leber, Lunge, Knochenmark, Haut und Hornhaut; und chronische Graft-Versus-Host-Reaktion;
    • (7) Krebs, insbesondere nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom (NSCLC), malignes Melanom, Prostatakrebs und Plattenepithelsarkom, und Tumormetastase;
    • (8) Krankheiten, bei denen die Angiogenese mit erhöhten CXCR2-Chemokin-Spiegeln assoziiert ist (z.B. NSCLC, diabetische Retinopathie);
    • (9) Zystische Fibrose, Reperfusionsverletzungen in Herz, Gehirn, peripheren Gliedmaßen und anderen Organen;
    • (10) Brandwunden und chronische Hautgeschwüre;
    • (11) Krankheiten des Fortpflanzungssystems (z.B. Ovulations-, Menstruations- und Implantationsstörungen, vorzeitige Wehen, Endometriose).
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demgemäß eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon gemäß obiger Definition zur Verwendung bei der Therapie.
  • Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten verwendet, bei denen der Chemokinrezeptor zur CXC-Chemokinrezeptor-Unterfamilie gehört; besonders bevorzugt wird auf den CXCR2-Chemokinrezeptor abgezielt.
  • Besondere Erkrankungen, die sich mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandeln lassen, sind Psoriasis, rheumatoide Arthritis und Krankheiten, bei denen die Angiogenese mit erhöhten Konzentrationen an CXCR2-Chemokinen assoziiert ist, und COPD. Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von rheumatoider Arthritis verwendet.
  • Einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildet die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon gemäß obiger Definition bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Therapie.
  • Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon gemäß obiger Definition bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten oder Beschwerden des Menschen, bei denen die Modulierung der Chemokinrezeptoraktivität von Vorteil ist.
  • Im Rahmen der vorliegenden Beschreibung schließt der Begriff „Therapie" auch „Prophylaxe" ein, sofern nicht anders vermerkt. Der Begriff „therapeutisch" ist entsprechend aufzufassen.
  • Gegenstand der Erfindung ist des weiteren ein Verfahren zur Behandlung einer chemokinvermittelten Krankheit, bei der das Chemokin an einen Chemokinrezeptor (insbesondere den CXCR2-Rezeptor) bindet, bei dem man einem Patienten eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon gemäß obiger Definition verabreicht.
  • Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Behandlung einer entzündlichen Erkankung, insbesondere Psoriasis, bei einem Patienten, der an dieser Erkrankung leidet oder bei dem das Risiko dieser Erkrankung besteht, bei dem man einem Patienten eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon gemäß obiger Definition verabreicht.
  • Für die obigen therapeutischen Anwendungen variiert die verabreichte Dosierung natürlich mit der eingesetzten Verbindung, der Verabreichungsart, der gewünschten Behandlung und der indizierten Störung.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate davon können für sich allein verwendet werden, werden aber im allgemeinen in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht, in der die Verbindung der Formel (I) bzw. das Salz bzw. das Solvat (Wirkstoff) zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger vorliegt. Je nach der Verabreichungsart enthält die pharmazeutische Zusammensetzung vorzugsweise 0,05 bis 99 Gew.-% (Gewichtsprozent), besonders bevorzugt 0,05 bis 80 Gew.-%, noch weiter bevorzugt 0,10 bis 70 Gew.-% und noch weiter bevorzugt 0,10 bis 50 Gew.-% Wirkstoff, wobei sich alle Gewichtsprozentangaben auf die gesamte Zusammensetzung beziehen.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon gemäß obiger Definition zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger.
  • Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung, bei dem man eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon gemäß obiger Definition mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger vermischt.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können topisch (z.B. in die Lunge und/oder die Atemwege oder auf die Haut) in Form von Lösungen, Suspensionen, Heptafluoralkan-Aerosolen und Trockenpulverformulierungen, oder systemisch, z.B. durch orale Verabreichung in Form von Tabletten, Kapseln, Sirupen, Pulvern oder Granulaten, oder durch parenterale Verabreichung in Form von Lösungen oder Suspensionen oder durch subkutane Verabreichung oder durch rektale Verabreichung in Form von Suppositorien oder transdermal verabreicht werden. Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Verbindungen oral verabreicht.
  • Die Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele näher erläutert. In den Beispielen wurden die kernmagnetischen Resonanzspektren (NMR-Spektren) auf einem Spektrometer des Typs Varian Unity Inova 300 oder 400 MHz und die Massenspektren (MS) auf einem Spektrometer des Typs Finnigan Mat SSQ7000 oder Micromass Platform aufgenommen. Gegebenenfalls wurden die Umsetzungen unter Stickstoff- oder Argon- Inertatmosphäre durchgeführt. Die Chromatographie wurde im allgemeinen mit für die Flash-Kieselgelchromatographie geeignetem Matrex Silica 60® (35-70 Mikron) oder Prolabo Silica gel 60® (35-70 Mikron) durchgeführt. Die Reinigung mittels Hochdruckflüssigkeitschromatographie wurde unter Verwendung eines Geräts vom Typ Waters Micromass LCZ mit Pumpensteuergerät Waters 600, Detektor Waters 2487 und Fraktionssammler Gilson FC024 oder eines Geräts vom Typ Waters Delta Prep 4000 durchgeführt. Die in den Beispielen verwendeten Abkürzungen Fp. und DMSO stehen für Schmelzpunkt bzw. Dimethylsulfoxid.
  • Beispiel 1
  • (2R)-2-[[7-Amino-2-[[(2,3-difluorphenyl)methyl]thio]-4-pteridinyl]amino]-1-propanol
  • (a) 2,6-Bis[[(2,3-difluorphenyl)methyl]thio]-4,5-pyrimidindiamin
  • Eine Lösung von Kaliumhydroxidpulver (7,72 g) in Methanol (250 ml) wurde zunächst mit 5,6-Diamino-2,4-pyrimidindithiol (10,9 g) gefolgt von 2,3-Difluorbenzylbromid (22,5 g) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann in Wasser (500 ml) gegossen, was einen braunen Niederschlag ergab. Dieser wurde abfiltriert und mit Isopropanol und Diethylether gewaschen, was die Untertitelverbindung in Form eines hellbraunen Feststoffs (15,0 g) ergab.
    MS (APCI) 427 (M + H, 100%).
  • (b) [[4-Amino-2,6-bis[[(2,3-difluorphenyl)methyl]thio]-5-pyrimidinyl]amino]acetonitril
  • Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 1 Schritt a) (5,0 g), Diisopropylethylamin (2,8 ml) und Bromacetonitril (1,1 ml) in DMSO (50 ml) wurde 5 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung zwischen Essigsäureethylester und gesättigtem wäßrigem Ammoniumchlorid verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem schwarzen Öl eingedampft, welches mittels Kieselgel-Flashchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/Essigsäureethylester im Verhältnis 10:1 als Elutionsmittel gereinigt wurde, was die Untertitelverbindung in Form eines hellorangefarbenen Feststoffs (1,60 g) ergab.
    MS (APCI) 466 (M + H, 100%).
    NMR δH (CDCl3) 7,95-7,25 (6H, m), 5,15 (2H, br s), 4,45 (2H, s), 4,39 (2H, s), 3,82 (2H, d), 2,78 (1H, t).
  • (c) 2,4-Bis[[(2,3-difluorphenyl)methyl]thio]-7-pteridinamin
  • Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 1 Schritt b) (1,35 g) und Kaliumhydroxid (114 mg) in Methanol (50 ml) und Dichlormethan (20 ml) wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Eindampfen im Vakuum wurde der Rückstand mittels Kieselgel-Flashchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/Essigsäureethylester im Verhältnis 5:1 als Elutionsmittel gereinigt, was die Untertitelverbindung in Form eines hellgelben Feststoffs (0,37 g) ergab.
    MS (APCI) 463 (M + H).
    NMR δH (d6-DMSO) 8,13 (1H, s), 8,01 (2H, br s), 7,42-7,28 (4H, m), 7,19-7,11 (2H, m), 4,52 (2H, s), 4,49 (2H, s).
  • (d) (2R) -2-[[7-Amino-2-[[(2,3-difluorphenyl)methyl]-thio]-4-pteridinyl]amino]-1-propanol
  • Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 1 Schritt c) (0,2 g) in D-Alaninol (2 ml) wurde 30 Minuten auf 120°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung zwischen Essigsäureethylester und gesättigtem wäßrigem Ammoniumchlorid verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem braunen Öl eingedampft, welches mittels Kieselgel-Flashchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/880-Ammoniaklösung im Verhältnis 200:10:1 als Elutionsmittel gereinigt wurde, was die Titelverbindung in Form eines braunen Feststoffs (0,08 g) ergab.
    Fp. 211-213°C
    MS (APCI) 379 (M + H, 100%).
    NMR δH (d6-DMSO) 7,95 (1H, s), 7,62 (1H, d), 7,43 (2H, s), 7,40 (1H, m), 7,34 (1H, m), 7,13 (1H, m), 4,82 (1H, t), 4,45 (2H, s), 4,25 (1H, m), 3,48 (2H, m), 1,15 (3H, d).
  • Beispiel 2
  • 2-[[7-Amino-2-[[(2,3-difluorphenyl)methyl]thio]-4-pteridinyl]amino]-1,3-propandiol
  • Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 1 Schritt (c) (0,12 g) und Serinol (330 mg) in 1-Methylimidazol (1 ml) wurde 90 Minuten auf 130°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung zwischen Essigsäureethylester und gesättigtem wäßrigem Ammoniumchlorid verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem braunen Feststoff eingedampft, welcher mittels Kieselgel-Flashchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/880-Ammoniaklösung im Verhältnis 200:20:1 als Elutionsmittel gereinigt wurde, was die Titelverbindung in Form eines hellbraunen Feststoffs (0,02 g) ergab.
    Fp. 251-253°C
    MS (APCI) 395 (M + H, 100%).
    NMR δH (d6-DMSO) 7,96 (1H, s), 7,46 (2H, s), 7,41 (1H, m), 7,30 (1H, m), 7,14 (1H, m), 4,80 (2H, t), 4,46 (2H, s), 4,20 (1H, m), 3,57 (4H, m).
  • Beispiel 3
  • 2-[[7-Amino-2-[[(2,3-difluorphenyl)methyl]thio]-4-pteridinyl]amino]-1-propanol
  • Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 1 Schritt (c) (0,25 g) in 2-Amino-2-methylpropanol (2,5 ml) wurde in der Mikrowelle 45 Minuten auf 150°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung zwischen Essigsäureethylester und gesättigtem wäßrigem Ammoniumchlorid verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem braunen Öl eingedampft, welches mittels Kieselgel-Flashchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol im Verhältnis 100:7 als Elutionsmittel und Umkehrphasen-HPLC gereinigt wurde, was die Titelverbindung in Form eines gebrochen weißen Feststoffs (0,034 g) ergab.
    Fp. 226-229°C
    MS (APCI) 393 (M + H, 100%).
    NMR δH (d6-DMSO) 7,94 (1H, s), 7,46 (2H, s), 7,40 (1H, m), 7,33 (1H, m), 7,16 (2H, m), 5,21 (1H, t), 4,46 (2H, s), 3,48 (2H, m), 1,36 (3H, d).
  • Beispiel 4
  • (2R)-2-[[7-Amino-2-[[(2,3-difluorphenyl)methyl]thio]-4-pteridinyl]amino]-1-butanol
  • Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 1 Schritt (c) (0,25 g) in R-2-Aminobutanol (0,24 ml) in N-Methylimidazol (1 ml) wurde in der Mikrowelle 30 Minuten auf 150°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung zwischen Essigsäureethylester und gesättigtem wäßrigem Ammoniumchlorid verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem braunen Öl eingedampft, welches mittels Kieselgel-Flashchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol im Verhältnis 100:5 als Elutionsmittel und Umkehrphasen-HPLC gereinigt wurde, was die Titelverbindung in Form eines gebrochen weißen Feststoffs (0,033 g) ergab.
    Fp. 185-189°C
    MS (APCI) 393 (M + H, 100%).
    NMR δH (d6-DMSO) 7,96 (1H, s), 7,56 (1H, d), 7,40 (3H, m), 7,32 (1H, m), 7,14 (1H, m), 4,77 (1H, t), 4,44 (2H, dd), 4,11 (1H, m), 3,49 (2H, dm), 1,60 (2H, dm), 0,83 (3H, t).
  • Beispiel 5
  • 2-[[7-Amino-2-[[(2,3-difluorphenyl)methyl]thio]-4-pteridinyl]amino]-2-methyl-1,3-propandiol
  • Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 1 Schritt (c) (0,25 g) in 2-Amino-2-methyl-1,3-propandiol (0,28 ml) in N-Methylimidazol (1 ml) wurde in der Mikrowelle 95 Minuten auf 160°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung zwischen Essigsäureethylester und gesättigtem wäßrigem Ammoniumchlorid verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem braunen Öl eingedampft, welches mittels Kieselgel-Flashchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol im Verhältnis 10:1 als Elutionsmittel gereinigt wurde, was die Titelverbindung in Form eines gebrochen weißen Feststoffs (0,031 g) ergab.
    Fp. 220-227°C
    MS (APCI) 409 (M + H, 100%).
    NMR δH (d6-DMSO) 7,95 (1H, s), 7,56 (2H, s), 7,31 (2H, m), 7,21 (1H, s), 7,15 (1H, m), 5,01 (2H, t), 4,45 (2H, s), 3,67, 3,56 (2H, 2xm), 1,32 (3H, s).
  • Beispiel 6
  • (2R)-2-[[7-Amino-2-[(phenylmethyl)thio]-4-pteridinyl]-amino]-1-propanol
  • (a) 2,6-Bis[(phenylmethyl)thio]-4,5-pyrimidindiamin
  • Hergestellt nach der Methode von Beispiel 1, Schritt (a), unter Verwendung von Benzylbromid.
    MS (APCI) 355 (M + H, 100%).
  • (b) [[4-Amino-2,6-bis[(phenylmethyl)thio]-5-pyrimidinyl]amino]acetonitril
  • Hergestellt nach der Methode von Beispiel 1, Schritt (b), unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 6, Schritt (a).
    MS (APCI) 394 (M + H, 100%).
  • (c) 2,4-Bis[(phenylmethyl)thio]-7-pteridinamin
  • Hergestellt nach der Methode von Beispiel 1, Schritt (c), unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 6, Schritt (b).
    MS (APCI) 390 (M + H, 100%).
  • (d) (2R)-2-[[7-Amino-2-[(phenylmethyl)thio]-4-pteridinyl]amino]-1-propanol
  • Hergestellt nach der Methode von Beispiel 1, Schritt (d), unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 6, Schritt (c).
    MS (APCI) 343 (M + H, 100%).
    NMR δH (d6-DMSO) 7,95 (1H, s), 7,58 (1H, d), 7,45-7,20 (5H, m), 4,82 (1H, t), 4,83 (1H, t), 4,38 (2H, m), 4,27 (1H, m), 3,54-3,42 (2H, m), 1,16 (3H, d).
  • Beispiel 7
  • (2R)-2-[[7-Amino-2-[[(2-fluorphenyl)methyl]thio]-4-pteridinyl]amino]-1-propanol
  • (a) (2R)-2-[(7-Amino-2-mercapto-4-pteridinyl)amino]-1-propanol
  • Eine Suspension des Produkts aus Beispiel 6, Schritt (d), (300 mg) in flüssigem Ammoniak (20 ml) wurde mit Natriummetall versetzt, bis sich eine beständige blaue Farbe ergab. Dies wurde dann mit Ammoniumchloridpulver gequencht. Nach Abdampfenlassen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Wasser (20 ml) aufgenommen und der pH-Wert mit konzentrierter Salzsäure auf 5-6 eingestellt. Dann wurde das Produkt abfiltriert (75 mg).
    MS (APCI) 253 (M + H, 100%).
  • (b) (2R)-2-[[7-Amino-2-[[(2-fluorphenyl)methyl]thio]-4-pteridinyl]amino]-1-propanol
  • Eine Mischung aus dem Produkt aus Beispiel 7 Schritt (a) (75 mg) in DMSO (1 ml) und Hünig-Base (0,2 ml) wurde mit 2-Fluorbenzylbromid (30 ul) versetzt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung in Wasser (10 ml) gegossen, mit Essigsäureethylester extrahiert, getrocknet und bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde dann mittels HPLC gereinigt. Die obige Verfahrensweise wurde wiederholt, wonach beide Ausbeuten vereinigt wurden, was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (145 mg) ergab.
    MS (APCI) 361 (M + H, 100%).
    NMR δH (d6-DMSO) 7,96 (1H, s), 7,42 (2H, m), 7,34 (2H, s), 7,29-7,11 (3H, m), 4,83 (1H, t), 4,36 (2H, m), 4,26 (1H, m), 4,05 (2H, m), 1,16 (3H, d).
  • Beispiel 8
  • (2R)-2-[[7-Amino-2-[[(3-chlor-4-methoxyphenyl)methyl]-thio]-4-pteridinyl]amino]-1-propanol
  • Hergestellt nach der Methode von Beispiel 7, Schritt (b), unter Verwendung von 3-Chlor-4-methoxybenzylbromid. Das Produkt wurde durch Umkristallisieren aus Acetonitril gereinigt.
    MS (APCI) 407 (M + H, 100%).
    NMR δH (d6-DMSO) 7,95 (1H, d), 7,58 (1H, d), 7,50 (1H, d), 7,41 (2H, m), 7,05 (1H, d), 4,82 (1H, t), 4,37 (2H, m), 4,27 (1H, m), 3,82 (3H, s), 3,49 (2H, m), 1,16 (3H, d).
  • Beispiel 9
  • (2R)-2-[[7-Amino-2-[[(3-chlorphenyl)methyl]thio]-4-pteridinyl]amino]-1-propanol
  • Hergestellt nach der Methode von Beispiel 7, Schritt (b), unter Verwendung von 3-Chlorbenzylbromid.
    MS (APCI) 377 (M + H, 100%).
    NMR δH (d6-DMSO) 7,95 (1H, d), 7,62 (1H, d), 7,51 (1H, m), 7,41 (3H, m), 7,31 (2H, m), 4,82 (1H, t), 4,39 (2H, m), 4,26 (1H, m), 3,53-3,41 (2H, m), 1,16 (3H, d).
  • Beispiel 10
  • (2R)-2-[[7-Amino-2-[[(5-methyl-2-furanyl)methyl]thio]-4-pteridinyl]amino]-1-propanol
  • (a) (2R)-2-[[7-Amino-2-[[(2,3-difluorphenyl)methyl]-sulfonyl]-4-pteridinyl]amino]-1-propanol
  • Eine Suspension des Produkts aus Beispiel 1 (0,54 g) in Acetonitril (200 ml) wurde mit einer Lösung von Oxone (5,4 g) in Wasser (200 ml) versetzt, wonach die Mischung über Nacht gerührt wurde. Nach Entfernung des Acetonitrils durch Aufkonzentrieren wurde die wäßrige Lösung mit Natriumhydroxidlösung neutralisiert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert, was die Untertitelverbindung in Form eines braunen Feststoffs (0,38 g) ergab.
    MS (ESI) 411 (M + H, 100%).
  • (b) (2R)-2-[[7-Amino-2-[[(5-methyl-2-furanyl)methyl]-thio]-4-pteridinyl]amino]-1-propanol
  • Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 10 Schritt (a) (0,18 g) und 5-Methyl-2-furanmethanthiol (75 mg) in wasserfreiem DMSO (3 ml) wurde mit Kalium-t-butoxid-Lösung in THF (1,0 M, 0,44 ml) behandelt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde direkt mittels präparativer Umkehrphasen-HPLC an einer mit 0,1%igem wäßrigem Ammoniumacetat/Acetonitril (70:30) eluierten 19 × 50-mm-Symmetry-C8-Siliciumdioxid-Säule von Waters gereinigt, was einen gebrochen weißen Feststoff ergab, der unter vermindertem Druck bei 40°C getrocknet wurde (8 mg).
    MS (APCI) 347 (M + H, 100%).
    NMR δH (d6-DMSO) 7,95 (1H, s), 7,61 (1H, d), 7,40 (2H, br), 6,18 (1H, m), 5,96 (1H, s), 4,83 (1H, t), 4,37 (2H, s), 4,27 (1H, m), 3,42-3,54 (2H, m), 2,22 (3H, s), 1,17 (3H, d).
  • Beispiel 11
  • (2R) -2-[7-Amino-2-[(2-thienylmethyl)thio]-4-pteridinyl]amino]-1-propanol
  • Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 10 Schritt (a) (0,18 g) und 2-Thienylmercaptan (70 mg) in wasserfreiem DMSO (3 ml) wurde mit Kalium-t-butoxid-Lösung in THF (1,0 M, 0,44 ml) behandelt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde direkt mittels präparativer Umkehrphasen-HPLC an einer mit 0,1%igem wäßrigem Ammoniumacetat/Acetonitril (70:30) eluierten 19 × 50-mm-Symmetry-C8-Siliciumdioxid-Säule von Waters gereinigt, was einen gebrochen weißen Feststoff ergab, der unter vermindertem Druck bei 40° getrocknet wurde (20 mg).
    MS (APCI) 349 (M + H, 100%).
    NMR δH (d6-DMSO) 7,96 (1H, s), 7,62 (1H, d), 7,42 (2H, br), 7,34 (1H, m), 7,08 (1H, m), 6,92 (1H, m), 4,83 (1H, t), 4,59 (2H, m), 4,29 (1H, m), 3,42-3,54 (2H, m), 1,17 (3H, d).
  • Beispiel 12
  • (2R) -2-[[7-Amino-2-[[(2-fluor-4-methoxyphenyl)methyl]-thio]-4-pteridinyl]amino]-1-propanol
  • Eine eiskalte Lösung von 2-Fluor-4-methoxybenzolmethanol (0,188 g) in Dichlormethan (10 ml) wurde mit Thionylchlorid (0,19 ml) versetzt, wonach die erhaltene Lösung 1 Stunde gerührt und dann aufkonzentriert wurde. Der Rückstand wurde in DMSO (3 ml) gelöst und mit N,N-Diisopropylethylamin (0,35 ml) und dem Produkt aus Beispiel 7 Schritt (a) (0,252 g) versetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Mischung direkt mittels präparativer Umkehrphasen-HPLC an einer mit 0,1%igem wäßrigem Ammoniumacetat/Acetonitril (65:35) eluierten 19 × 50-mm-Symmetry-C8-Siliciumdioxid-Säule von Waters gereinigt, was ein hellbraunes Pulver ergab, das unter vermindertem Druck bei 40° getrocknet wurde (0,173 g).
    MS (APCI) 391 (M + H, 100%).
    NMR δH (d6-DMSO) 7,95 (1H, s), 7,59 (1H, d), 7,47 (1H, t), 7,41 (2H, br), 6,82 (1H, m), 6,72 (1H, m), 4,82 (1H, t), 4,33 (2H, s), 4,22-4,29 (1H, m), 3,74 (3H, s), 3,41-3,55 (2H, m), 1,17 (3H, d).
  • Beispiel 13
  • (2R) -2-[[7-Amino-2-[[(3-chlor-2-fluorphenyl)methyl]-thio]-4-pteridinyl]amino]-1-propanol
  • (a) 2,6-Bis[[(3-chlor-2-fluorphenyl)methyl]thio]-4,5-pyrimidindiamin
  • Eine Lösung von Kaliumhydroxidpulver (2,5 g) in Methanol (80 ml) wurde zunächst mit 5,6-Diamino-2,4-pyrimidindithiol (3,6 g) gefolgt von 3-Chlor-2-fluor benzylbromid (6,3 g) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann in Wasser (180 ml) gegossen, was einen braunen Niederschlag ergab. Dieser wurde abfiltriert und mit Isopropylalkohol und Diethylether gewaschen, was die Untertitelverbindung in Form eines hellbraunen Pulvers (5,4 g) ergab.
    MS (APCI + ve) 459/461/463 (M + H, 100%).
  • (b) [[4-Amino-2,6-bis[[(3-chlor-2-fluorphenyl]thio]-5-pyrimidinyl]amino]acetonitril
  • Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 12 Schritt (a) (4,2 g) und Diisopropylethylamin (1,2 ml) in Dioxan (40 ml) wurde mit Bromacetonitril (1,2 g) versetzt, wonach die Mischung 23 Stunden auf 100°C erhitzt wurde. Nach dem Abkühlen wurde die rote Reaktionslösung auf Siliciumdioxid aufgezogen und mittels Kieselgel-Flashchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan und dann Dichlormethan/Essigsäureethylester im Verhältnis 95:5 als Elutionsmittel gereinigt, was die Untertitelverbindung in Form eines hellorangefarbenen Feststoffs (3,1 g) ergab.
    MS (APCI + ve) 498 (M + H, 100%).
    NMR δH (d6-DMSO) 7,38-7,16 (6H, m), 6,97 (2H, br s), 4,42 (1H, s), 4,34 (4H, s), 3,86 (2H, d).
  • (c) 2,4-Bis[[(3-Chlor-2-fluorphenyl)methyl]thio]-7-pteridinamin
  • Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 13 Schritt (b) (1,4 g) und Kaliumhydroxid (110 mg) in Methanol (80 ml) und Dichlormethan (120 ml) wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Eindampfen im Vakuum lieferte der Rückstand die Untertitelverbindung in Form eines hellgelben Feststoffs (1,4 g).
    MS (APCI + ve) 496/498/500 (M + H).
    NMR δH (d6-DMSO) 8,13 (1H, s), 8,02 (2H, br s), 7,46-7,17 (6H, m), 4,44 (4H, s).
  • (d) (2R)-2-[[7-Amino-2-[[(3-chlor-2-fluorphenyl)-methyl]thio]-4-pteridinyl]amino]-1-propanol
  • Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 13 Schritt (c) (1,0 g) in D-Alaninol (10 ml) wurde 40 Minuten auf 120°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung zwischen Essigsäureethylester und gesättigtem wäßrigem Ammoniumchlorid verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem hellbraunen Feststoff eingedampft, welcher mittels Kieselgel-Flashchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan und dann Dichlormethan/Methanol im Verhältnis 30:1 und dann 20:1 als Elutionsmittel gereinigt wurde, was die Titelverbindung in Form eines hellbraunen Feststoffs (0,25 g) ergab.
    Fp. 224-226°C
    MS (APCI) 394/396 (M + H, 100%).
    NMR δH (d6-DMSO) 7,95 (1H, s), 7,61 (1H, t), 7,56 (1H, s), 7,45 (3H, m), 7,16 (1H, t), 4,83 (1H, t), 4,34 (2H, s), 4,23 (1H, m), 3,50 (2H, m), 1,15 (3H, d).
  • Pharmakologische Daten
  • Ligandenbindungsassay
  • [125I]IL-8 (human, rekombinant) wurde von Amersham, UK, mit einer spezifischen Aktivität von 2000 Ci/mmol bezogen. Alle anderen Chemikalien waren von p.A.-Qualität. Hohe hrCXCR2-Niveaus wurden in HEK-293-Zellen (ECACC-Nr. 85120602, HEK = Human Embryo Kidney) (Lee et al. (1992), J. Biol. Chem. 267, S. 16283-16291) exprimiert. hrCXCR2-cDNA wurde amplifiziert und aus humaner Neutrophilen-mRNA kloniert. Die DNA wurde in PCRScript (Stratagene) einkloniert, und die Klone wurden unter Verwendung von DNA identifiziert. Die codierende Sequenz wurde in den eukaryontischen Expressionsvektor RcCMV (Invitrogen) subkloniert. Plasmid-DNA wurde unter Verwendung von Quiagen Megaprep 2500 hergestellt und mit Lipofectamin-Reagens (Gibco BRL) in HEK-293-Zellen transfiziert. Zellen des am stärksten exprimierenden Klons wurden in Phosphat gepufferter Kochsalzlösung mit 0,2% (w/v) Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) geerntet und zentrifugiert (200 g, 5 Min.). Das Zellpellet wurde in eiskaltem Homogenisierungspuffer [10 mM HEPES (pH 7,4), 1 mM Dithiothreitol, 1 mM EDTA und einem Cocktail von Proteaseinhibitoren (1 mM Phenylmethylsulfonylfluorid, 2μg/ml Sojabohnentrypsininhibitor, 3 mM Benzamidin, 0,5 μg/ml Leupeptin und 100 μg/ml Bacitracin)] resuspendiert, wonach die Zellen 10 Minuten quellen gelassen wurden. Die Zellen wurden mit einem Handhomogenisator mit Glasmörser und PTFE-Pistill aufgeschlossen, wonach die Zellmembranen durch Zentrifugation (45 Minuten, 100.000 g, 4°C) geerntet wurden. Die Membranpräparation wurde bei –70°C im Homogenisierungspuffer mit Tyrode-Salzlösung (137 mM NaCl, 2,7 mM KCl, 0,4 mM NaH2PO4), 0,1% (w/v) Gelatine und 10% (v/v) Glycerin aufbewahrt.
  • Alle Assays wurden auf MultiScreen-0,45-μm-Filtrationsplatten mit 96 Vertiefungen (Millipore, UK) durchgeführt. Jeder Assay enthielt ∼50 pM [125I]IL-8 und Membranen (entsprechend ∼200.000 Zellen) in Assaypuffer [Tyrode-Salzlösung mit 10 mM HEPES (pH 7,4), 1,8 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 0,125 mg/ml Bacitracin und 0,1% (w/v) Gelatine]. Außerdem wurde eine Verbindung der Formel (I) gemäß den Beispielen in DMSO vorgelöst und in einer solchen Menge zugegeben, daß sich eine Endkonzentration von 1% (v/v) DMSO ergab. Der Assay wurde mit der Zugabe von Membranen gestartet, und nach 1,5 Stunden bei Raumtemperatur wurden die Membranen durch Filtration unter Verwendung einer Millipore-MultiScreen-Vakuummehrfachfiltrationsvorrichtung geerntet und zweimal mit Assaypuffer (ohne Bacitracin) gewaschen. Nach Entfernung der Trägerplatte von der MultiScreen-Plattenanordnung wurden die Filter bei Raumtemperatur getrocknet, ausgestanzt und dann auf einem Cobra-γ-Zähler gezählt.
  • Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel (I) gemäß den Beispielen IC50-Werte von weniger als (<) 10 μM aufwiesen.
  • Assay der intrazellulären Calciummobilisierung
  • Humane Neutrophile wurden aus EDTA-behandeltem peripherem Blut wie vorbeschrieben (Baly et al. (1997) Methods in Enzymology, 287, S. 70-72) in Aufbewahrungspuffer [Tyrode-Salzlösung (137 mM NaCl, 2,7 mM KCl, 0,4 mM NaH2PO4) mit 5,7 mM Glucose und 10 mM HEPES (pH 7,4)] hergestellt.
  • Das Chemokin GROα (human, rekombinant) wurde von R&D Systems (Abingdon, UK) erworben. Alle anderen Chemikalien waren von p.A.-Qualität. Änderungen der Konzentrationen an intrazellulärem freiem Calcium wurden fluorometrisch gemessen, indem Neutrophile wie vorbeschrieben (Merritt et al. (1990), Biochem. J. 269, S. 513-519) mit dem calciumempfindlichen Fluoreszenzfarbstoff Fluo-3 beladen wurden. Die Zellen wurden im Beladungspuffer (Aufbewahrungspuffer mit 0,1% (w/v) Gelatine) mit 5 μM Fluo-3-AM-Ester 1 Stunde bei 37°C beladen, mit Beladungspuffer gewaschen und dann in Tyrode-Salzlösung mit 5,7 mM Glucose, 0,1% (w/v) Rinderserumalbumin (BSA), 1,8 mM CaCl2 und 1 mM MgCl2 resuspendiert. Dann wurden die Zellen in Mikroplatten mit 96 Vertiefungen, schwarzen Wänden und durchsichtigem Boden (Costar, Boston, USA) pipettiert und zentrifugiert (200 g, 5 Minuten, Raumtemperatur).
  • Eine Verbindung der Formel (I) gemäß den Beispielen wurde in DMSO vorgelöst und in einer solchen Menge zugegeben, daß sich eine Endkonzentration von 0,1% (v/v) DMSO ergab. Die Assays wurden mit Zugabe einer A50-Konzentration an GROα gestartet, und nach dem vorübergehenden Anstieg der Fluo-3-Fluoreszenz (λEx = 490 nm und λEm = 520 nm) mit einem FLIPR-Gerät (Fluorometric Imaging Plate Reader, Molecular Devices, Sunnyvale, USA) verfolgt.
  • Bei der Prüfung der Verbindungen der Formel (I) gemäß den Beispielen wurde gefunden, daß es sich um Antagonisten des CXCR2-Rezeptors in humanen Neutrophilen handelte.

Claims (11)

  1. Verbindung der Formel (I) oder pharmazeutisch annehmbare Salze oder Solvate davon:
    Figure 00300001
    worin R1 für eine C3-C7-carbocyclische Gruppe, C1-C8-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl- oder C2-C6-Alkinylgruppe steht, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere unabhängig voneinander unter Halogenatomen, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -SO2R10, -SO2NR5R6, -NR8SO2R9, oder einer gegebenenfalls durch einen oder mehrere unabhängig voneinander unter Halogenatomen, Cyano, Nitro, -OR4-, -NR5R6-, -CONR5R6-, -COOR7-, -NR8COR9- -SR10-, -SO2R10-, -SO2NR5R6-, -NR8SO2R9-, C1-C6-Alkyl, und Trifluormethylgruppen ausgewählte Substituenten substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe ausgewählte Substituentengruppen substituiert ist; R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine C3-C7-carbocyclische Gruppe, C1-C8-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl- oder C2-C6-Alkinylgruppe stehen, wobei die letzten vier Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere unabhängig voneinander unter: (a) Halogenatomen, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -SO2R10, -SO2NR5R6, -NR8SO2R9 (b) einem 3-8-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls ein oder mehrere unter O, S, NR8 ausgewählte Atome enthält und selbst gegebenenfalls durch C1-3-Alkyl oder Halogen substituiert ist, (c) einer gegebenenfalls durch einen oder mehrere unabhängig voneinander unter Halogenatomen, Cyano, Nitro, -OR4-, -NR5R6-, -CONR5R6-, -NR8COR9-, -SO2NR5R6-, -NR8SO2R9-, C1-C6-Alkyl- und Trifluormethylgruppen ausgewählte Substituenten substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe ausgewählte Substituentengruppen substituiert sein können, R4 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder eine Phenylgruppe steht, wobei die letzten beiden Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere unabhängig voneinander unter Halogenatomen, Phenyl, -OR11 und -NR12R13 ausgewählte Substituentengruppen substituiert sind; R5 und R6 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkyl- oder Phenylgruppe stehen, wobei die letzten beiden Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere unabhängig voneinander unter Halogenatomen, Phenyl, -OR14, und -NR15R16, -CONR15R16, -NR15COR16, -SONR15R16 und NR15SO2R16 ausgewählte Substituentengruppen substituiert sind, oder R5 und R6 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein 4- bis 7-gliedriges gesättigtes heterocyclisches Ringsystem bilden, welches gegebenenfalls ein weiteres unter Sauerstoff- und Stickstoffatomen ausgewähltes Heteroatom enthalten und gegebenenfalls durch eine oder mehrere unabhängig voneinander unter Phenyl, -OR14, -COOR14, -NR15R16, -CONR15R16, -NR15COR16, -SONR15R16, NR15SO2R16 und gegebenenfalls selbst durch einen oder mehrere unabhängig voneinander unter Halogenatomen und -NR15R16- und -OR17-Gruppen ausgewählte Substituenten substituiertes C1-C6-Alkyl ausgewählte Substituentengruppen substituiert sein kann; R10 für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkyl- oder Phenylgruppe steht, wobei die letzten beiden Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere unabhängig voneinander unter Halogenatomen, Phenyl, -OR17 und -NR15R16 ausgewählte Substituentengruppen substituiert sein können; und R7, R8, R9, R11, R12, R13, R14, R15, R16, und R17, jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkyl- oder Phenylgruppe stehen; mit der Maßgabe, daß in dem Fall, daß R1 für Methyl steht und sowohl R2 als auch R3 für Wasserstoff stehen, R4 nicht für Methyl oder unsubstituiertes Phenyl steht.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 für eine gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe steht.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin eine der Gruppen R2 und R3 für Wasserstoff und die andere für durch Hydroxy und eine oder mehrere Methyl- oder Ethylgruppen substituiertes C1-C8-Alkyl steht.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R4 für Wasserstoff steht.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt unter: (2R)-2-[[7-Amino-2-[[(2,3-difluorphenyl)methyl]-thio]-4-pteridinyl]amino]-1-propanol, 2-[[7-Amino-2-[[(2,3-difluorphenyl)methyl]thio]-4-pteridinyl]amino]-1,3-propandiol, 2-[[7-Amino-2-[[(2,3-difluorphenyl)methyl]thio]-4-pteridinyl]amino]-1-propanol, (2R)-2-[[7-Amino-2-[[(2,3-difluorphenyl)methyl]thio]-4-pteridinyl]amino]-1-butanol, 2-[[7-Amino-2-[[(2,3-difluorphenyl)methyl]thio]-4-pteridinyl]amino]-2-methyl-1,3-propandiol, (2R)-2-[[7-Amino-2-[(phenylmethyl)thio]-4-pteridinyl]amino]-1-propanol, (2R)-2-[[7-Amino-2-[[(2-fluorphenyl)methyl]thio]-4-pteridinyl]amino]-1-propanol, (2R)-2-[[7-Amino-2-[[(3-chlor-4-methoxyphenyl)-methyl]thio]-4-pteridinyl]amino]-1-propanol, (2R)-2-[[7-Amino-2-[[(3-chlorphenyl)methyl]thio]-4-pteridinyl]amino]-1-propanol, (2R)-2-[[7-Amino-2-[[(5-methyl-2-furanyl)methyl]-thio]-4-pteridinyl]amino]-1-propanol, (2R)-2-[[7-Amino-2-[(2-thienylmethyl)thio]-4-pteridinyl]amino]-1-propanol, (2R)-2-[[7-Amino-2-[[(2-fluor-4-methoxyphenyl)-methyl]thio]-4-pteridinyl]amino]-1-propanol, (2R)-2-[[7-Amino-2-[[(3-chlor-2-fluorphenyl)methyl]thio]-4-pteridinyl]amino]-1-propanol, und pharmazeutisch annehmbaren Salzen und Solvaten davon.
  6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, bei dem man: a) eine Verbindung der Formel (II):
    Figure 00330001
    worin R1 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Amin R2R3NH behandelt und gegebenenfalls danach ein pharmazeutisch annehmbares Salz bildet.
  7. Verbindung der Formel (II), worin R1 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzt.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
  9. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 8, bei dem man eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 5 mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger vermischt.
  10. Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung bei der Therapie.
  11. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon nach einem der Ansprüche 1 bis 5 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Therapie.
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Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7276506B2 (en) * 1998-12-28 2007-10-02 4 Aza Bioscience Nv Immunosuppressive effects of pteridine derivatives
GB2413324A (en) * 2004-04-22 2005-10-26 4 Aza Bioscience Nv Pharmaceutically active pteridine derivatives
US6946465B2 (en) * 1999-02-02 2005-09-20 4 Aza Bioscience Nv Immunosuppressive effects of pteridine derivatives
SE9903544D0 (sv) * 1999-10-01 1999-10-01 Astra Pharma Prod Novel compounds
GB2359551A (en) * 2000-02-23 2001-08-29 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active pyrimidine derivatives
SE0102716D0 (sv) * 2001-08-14 2001-08-14 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0221828D0 (en) * 2002-09-20 2002-10-30 Astrazeneca Ab Novel compound
GB0221829D0 (en) * 2002-09-20 2002-10-30 Astrazeneca Ab Novel compound
AU2004267885A1 (en) * 2003-08-29 2005-03-10 4 Aza Bioscience Nv Immunosuppressive effects of pteridine derivatives
ATE369861T1 (de) * 2003-09-12 2007-09-15 4 Aza Ip Nv Pteridin-derivate zur behandlung von erkrankungen im zusammenhang mit tnf-alpha
US20070032477A1 (en) * 2003-10-17 2007-02-08 Waer Mark J A Pteridine derivatives useful for making pharmaceutical compositions
EP1673092B1 (de) * 2003-10-17 2007-08-15 4 Aza Ip Nv Heterocyclus-substituierte pteridin-derivate und ihre verwendung in der therapie
GB0328243D0 (en) * 2003-12-05 2004-01-07 Astrazeneca Ab Methods
US10144736B2 (en) * 2006-07-20 2018-12-04 Gilead Sciences, Inc. Substituted pteridines useful for the treatment and prevention of viral infections
WO2008009078A2 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Gilead Sciences, Inc. 4,6-dl- and 2,4,6-trisubstituted quinazoline derivatives useful for treating viral infections
EP3183251A4 (de) * 2014-08-22 2017-12-27 Janus Biotherapeutics, Inc. Neuartige n2,n4,n7,6-tetrasubstituerte pteridin-2,4,7-triamin- und 2,4,6,7-ted pteridin-verbindungen und verfahren zur synthese und verwendung davon
EA035093B1 (ru) 2015-03-04 2020-04-27 Джилид Сайэнс, Инк. 4,6-диаминопиридо[3,2-d]пиримидиновые соединения, модулирующие toll-подобные рецепторы
ES2826748T3 (es) 2016-09-02 2021-05-19 Gilead Sciences Inc Derivados de 4,6-diamino-pirido[3,2-d]pirimidina como moduladores de receptores de tipo Toll
ES2906581T3 (es) 2016-09-02 2022-04-19 Gilead Sciences Inc Compuestos moduladores de los receptores tipo Toll
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TWI751517B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202115056A (zh) 2019-06-28 2021-04-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑化合物的製備方法

Family Cites Families (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2924472A (en) * 1957-06-27 1960-02-09 Gen Motors Corp Pipe joint seal
US3182062A (en) * 1962-02-28 1965-05-04 Smith Kline French Lab Synthesis of quinoxalines and analogues thereof
GB1009477A (en) * 1962-02-13 1965-11-10 Smith Kline French Lab Novel process for preparing heterocyclic compounds
US3318900A (en) * 1964-05-06 1967-05-09 Janssen Pharmaceutica Nv Derivatives of benzimidazolinyl piperidine
BE668603A (de) * 1964-08-20
DE2331223C2 (de) 1972-06-19 1984-11-22 Kohjin Co., Ltd., Tokio / Tokyo S-substituierte-2-Thioadenosine, deren 5'-Monophosphate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten
JPS5188994A (en) 1975-02-04 1976-08-04 Shinkijichikan 88 aminoadeninjudotainoseizoho
US4120521A (en) * 1975-08-28 1978-10-17 Rieber & Son Plastic-Industri A/S Combined mould element and sealing ring
EG12406A (en) * 1976-08-12 1979-03-31 Janssen Pharmaceutica Nv Process for preparing of novel n-aryl-n-(1-l-4-piperidinyl)-arylacetamides
GB1600293A (en) * 1977-02-04 1981-10-14 British Oceanics Ltd Sealing arrangements
US4188040A (en) * 1977-04-06 1980-02-12 Firma WOCO Franz-Josef Wolf & Co. Sealing ring
DE2726959A1 (de) * 1977-06-15 1979-01-18 Arlt Christian Dichteinsatz zum dichten verbinden von zwei rohren
FR2421899A1 (fr) * 1978-01-16 1979-11-02 Roussel Uclaf Nouveaux derives du tetrahydropyridinyl-indole et leurs sels, le procede de preparation et l'application a titre de medicaments de ces nouveaux produits
US4410528A (en) * 1980-05-16 1983-10-18 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Hypotensive piperidine derivatives
DE3219522A1 (de) * 1981-10-28 1983-12-01 Denso-Chemie Wedekind Kg, 5090 Leverkusen Steckmuffendichtung fuer rohre
FR2547888B1 (fr) * 1983-06-22 1985-12-13 Sabla Sa Bague d'etancheite a implants pour tuyaux a emboitement
CA1338012C (en) 1987-04-27 1996-01-30 John Michael Mccall Pharmaceutically active amines
SE8800348L (sv) * 1988-02-03 1989-08-04 Forsheda Ab Taetningsring och verktyg foer framstaellning daerav
FR2659656B1 (fr) 1990-03-15 1994-09-09 Sanofi Sa Derives de pyrimidinedione-2,4 et medicaments les contenant.
DE4119767A1 (de) 1991-06-15 1992-12-17 Dresden Arzneimittel Verfahren zur herstellung von (pyrimid-2-yl-thio- bzw. seleno)-essigsaeurederivaten
US5169161A (en) * 1991-09-19 1992-12-08 Hail Mary Rubber Co., Inc. Symmetrical gasket for pipe joints
DE4134089C2 (de) * 1991-10-15 1994-10-13 Dueker Eisenwerk Schubgesicherte Muffenverbindung
DE4229609C2 (de) * 1992-09-04 2003-05-08 Forsheda Stefa Gmbh Abdichtung zwischen zwei ineinandersteckbaren Teilen
US5521197A (en) * 1994-12-01 1996-05-28 Eli Lilly And Company 3-<1-alkylenearyl>-4-<1,2,3,6-tetrahydropyridinyl>-and 3-<1-alkylenearyl>-4-piperidinyl-1h-indoles: new 5-HT1F agonists
DK0778277T3 (da) 1995-12-08 2003-10-27 Pfizer Substituerede heterocycliske derivater som CRF antagonister
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
SE515033C2 (sv) * 1995-12-27 2001-06-05 Forsheda Ab Tätningsanordning
ES2194181T3 (es) 1996-02-13 2003-11-16 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina como inhibidores de vegf.
DK0885198T3 (da) 1996-03-05 2002-03-25 Astrazeneca Ab 4-Anilinoquinazolinderivater
US6180649B1 (en) 1996-04-19 2001-01-30 Nerosearch A/S 1-(4-piperidyl)-benzimidazoles having neurotrophic activity
KR20000035934A (ko) 1996-08-28 2000-06-26 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 치환된 6,5-헤테로-비사이클릭 유도체
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
CN1064533C (zh) * 1996-10-24 2001-04-18 沈春楼 一种治疗由风寒湿痹引起的红肿热痛复方胶囊
AU5522498A (en) 1996-12-13 1998-07-03 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as modulators of chemokine receptor activity
GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
EP1003514A4 (de) 1997-07-25 2000-10-11 Merck & Co Inc Cyclische amine modulatoren der chemokinrezeptoren
AR013669A1 (es) 1997-10-07 2001-01-10 Smithkline Beecham Corp Compuestos y metodos
KR100613634B1 (ko) * 1997-11-28 2006-08-18 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 신규한 복소환 화합물
PT1049689E (pt) 1998-01-19 2002-09-30 Pfizer Compostos de 4-(2-ceto-1-benzimidazolinil)piperidina como agonistas do receptor orl1
AU747508B2 (en) * 1998-03-19 2002-05-16 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Arylpiperidine derivatives and use thereof
EP1068212A1 (de) 1998-04-03 2001-01-17 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Thiazolo[4,5-d]pyrimidine und pyridine als corticotropin releasing factor (crf) antagonisten
MA26659A1 (fr) 1998-08-06 2004-12-20 Pfizer Dérivés de benzimidazole nouveaux, compositions pharmaceutiques les contenant et procédé pour leur préparation.
SE9802729D0 (sv) 1998-08-13 1998-08-13 Astra Pharma Prod Novel Compounds
US5988695A (en) * 1998-08-26 1999-11-23 S&B Technical Products, Inc. Pipe gasket with embedded ring
PE20001420A1 (es) 1998-12-23 2000-12-18 Pfizer Moduladores de ccr5
DE69920757T2 (de) 1998-12-28 2005-12-15 4 AZA Bioscience N.V. Immunosuppressive wirkungen von pteridinderivaten
GB9900334D0 (en) 1999-01-07 1999-02-24 Angiogene Pharm Ltd Tricylic vascular damaging agents
GB9900752D0 (en) 1999-01-15 1999-03-03 Angiogene Pharm Ltd Benzimidazole vascular damaging agents
CA2361561A1 (en) 1999-02-02 2000-08-10 K.U. Leuven Research & Development Immunosurpressive effects of pteridine derivatives
US6248755B1 (en) * 1999-04-06 2001-06-19 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
US6142484A (en) * 1999-04-15 2000-11-07 Vassallo Research & Development Corporation Composite multi-pressure gasket
US6432981B1 (en) * 1999-06-11 2002-08-13 Merck & Co., Inc. Cyclopentyl modulators of chemokine receptor activity
US6340681B1 (en) 1999-07-16 2002-01-22 Pfizer Inc 2-benzimidazolylamine compounds as ORL-1-receptor agonists
MXPA02001108A (es) 1999-09-15 2002-08-20 Warner Lambert Co Pieridinonas como inhibidores de la cinasa.
SE9903544D0 (sv) 1999-10-01 1999-10-01 Astra Pharma Prod Novel compounds
PE20010628A1 (es) 1999-10-01 2001-06-18 Takeda Chemical Industries Ltd Compuestos de amina ciclica, su produccion y su uso
EP1122257B1 (de) 2000-01-05 2005-10-12 Pfizer Inc. Benzimidazol-Verbindungen zur Verwendung als ORL1-Rezeptor-Antagonisten
GB2359079A (en) 2000-02-11 2001-08-15 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active pyrimidine derivatives
EP1257555B1 (de) 2000-02-11 2003-12-03 AstraZeneca AB Pyrimidinverbindungen und ihre verwendung als modulatoren der chemokin-rezeptor-aktivität
GB2359081A (en) 2000-02-11 2001-08-15 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active thiazolopyrimidines
GB2359078A (en) 2000-02-11 2001-08-15 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active pyrimidine derivatives
GB2359551A (en) 2000-02-23 2001-08-29 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active pyrimidine derivatives
AU4274401A (en) * 2000-03-24 2001-10-03 Meiji Seika Kaisha Diphenylalkylamine derivatives useful as opioid delta receptor agonists
US7030123B2 (en) 2000-05-31 2006-04-18 Astrazeneca Ab Indole derivatives with vascular damaging activity
AU6623201A (en) 2000-07-07 2002-02-05 Angiogene Pharm Ltd Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors
JP2004502766A (ja) 2000-07-07 2004-01-29 アンギオジェン・ファーマシューティカルズ・リミテッド 血管損傷剤としてのコルヒノール誘導体
SE0101322D0 (sv) 2001-04-12 2001-04-12 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0102716D0 (sv) 2001-08-14 2001-08-14 Astrazeneca Ab Novel compounds
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