KR101740085B1 - 히스타민 ｈ４ 수용체 길항제로서의 아미노알킬피리미딘 유도체 - Google Patents

Abstract

하기 화학식 I 의 아미노알킬피리미딘 유도체 [식 중에서 상이한 치환기의 의미는 명세서에 나타낸 바와 같음]. 상기 화합물은 히스타민 H₄ 수용체 길항제로서 유용하다:

Description

히스타민 Ｈ４ 수용체 길항제로서의 아미노알킬피리미딘 유도체 {AMINOALKYLPYRIMIDINE DERIVATIVES AS HISTAMINE H4 RECEPTOR ANTAGONISTS}

본 발명은 신규한 일련의 아미노알킬피리미딘 유도체, 이의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물뿐만 아니라 이의 치료 용도에 관한 것이다.

히스타민은 즉시형 과민성 반응의 가장 강한 매개체 중 하나이다. 평활근 세포 수축, 혈관 투과성 및 위산 분비에 대한 히스타민의 영향은 익히 공지되어 있지만, 면역계에 대한 효과는 지금에 와서 드러나기 시작했다.

몇년 전에, H₄ 로 칭했던 신규 히스타민 수용체가 독립적으로 작업하는 여러 조사 그룹에 의해 복제되었다 (Oda T 등, J Biol Chem 2000, 275: 36781-6; Nguyen T 등, Mol Pharmacol 2001, 59: 427-33). 이는 이의 패밀리 중 다른 구성원으로서, 7 개의 막통과 분절을 함유하는 G-단백질 커플링된 수용체 (GPCR) 이다. 그러나, H₄ 수용체는 3 개의 다른 히스타민 수용체와의 낮은 상동성을 갖는다 (Oda T 등); H₃ 수용체와 오로지 35 % 의 상동성을 갖는 것이 주목할 만하다. H₃ 수용체의 발현이 중추신경계의 세포에 한정되는 반면, H₄ 수용체의 발현은 주로 조혈 계통의 세포, 특히 호산구, 비만 세포, 호염기구, 수지상 세포 및 T-세포에서 관찰된다. (Oda T 등). H₄ 수용체가 면역계의 세포에 고도로 분산되어 있는 사실은 염증성-면역 반응에서 상기 수용체의 개입을 시사한다. 게다가, 이러한 추정은 그의 유전자 발현이 염증 자극, 예컨대 인터페론, TNFa 및 IL-6 에 의해 조절될 수 있다는 사실에 의해 강화된다. 그럼에도, H₄ 수용체는 또한 류마티스 관절염 (Wojtecka-Lukasik E 등, Ann Rheum Dis 2006, 65 (Suppl II): 129; Ikawa Y 등, Biol Pharm Bull 2005, 28: 2016-8) 및 퇴행성 관절염 (Grzybowska-Kowalczyk A 등, European Histamine Research Society XXXVI Annual Meeting, Florence, Italy, 2007, P-11) 을 앓고 있는 환자로부터 획득된 인간 활막 세포와 같은 다른 유형의 세포, 및 인간 장관 (Sander LE 등, Gut 2006, 55: 498-504) 에서 발현된다. 또한 건강한 사람들의 코점막에 비해 코 폴립 조직에서 H₄ 수용체의 발현 증가가 보고되었다 (Jokuti 등, Cell Biol Int 2007, 31: 1367-70).

H₄ 수용체의 특이적 리간드에 관한 최근 연구는 상기 수용체의 약리학적 특성의 범위를 정하는데 도움을 준다. 상기 연구는 호산구, 예컨대 주화성, 배좌 변화 및 CD11b 및 CD54 상향-조절에서의 여러 히스타민-유도 반응이 H₄ 수용체에 의해 특이적으로 매개되는 것을 입증하였다 (Ling P 등, Br J Pharmacol 2004, 142:161-71; Buckland KF 등, BrJ Pharmacol 2003, 140:1117-27). 수지상 세포에서, H₄ 수용체는 상기 세포의 성숙, 사이토카인 생산 및 이동에 영향을 주는 것으로 나타났다 (Jelinek I 등, 1^st Joint Meeting of European National Societies of Immunology, Paris, France, 2006, PA-1255). 게다가, 비만 세포에서의 H₄ 수용체의 역할이 연구되어 왔다. H₄ 수용체 활성화가 비만 세포 탈과립화를 유도하지 않더라고, 히스타민 및 다른 염증 유발 (proinflammatory) 매개체가 방출된다; 또한, H₄ 수용체가 비만 세포의 칼슘 가동화 및 주화성을 매개하는 것으로 나타났다 (Hofstra CL 등, J Pharmacol Exp Ther 2003, 305: 1212-21). T-림프구에 관해서, H₄ 수용체 활성화가 T-세포이동을 유도하고 우선적으로는 억제/조절 표현형 및 기능 (Morgan RK 등, American Thoracic Society Conference, San Diego, USA, 2006, P-536) 을 사용하여 T-림프구 집단을 끌어당길 뿐만 아니라 CD4+ T 세포의 활성화를 조절하는 것으로 나타났다 (Dunford PJ 등, J Immunol 2006, 176: 7062-70). 창자에 대해서는, H₄ 수용체의 분배가 연동운동 및 위산 분비의 제어에 관여할 수 있는 것을 시사한다 (Morini G 등, European Histamine Research Society XXXVI Annual Meeting, Florence, Italy, 2007, O-10).

호산구, 비만 세포 및 T-세포에서 관찰되는 H₄ 수용체의 여러 기능은 상기 수용체가 염증성-면역 반응에서 중요한 역할을 할 수 있다는 것을 시사한다 (예, Zampeli E and Tiligada E, Br J Pharmacol, 2009, 157, 24-33 참조). 사실, H₄ 수용체 길항제는 복막염 (Thurmond RL 등, J Pharmacol Exp Ther 2004, 309: 404-13), 흉막염 (Takeshita K 등, J Pharmacol Exp Ther 2003, 307: 1072-8) 및 찰상 (Bell JK 등, Br J Pharmacol 2004,142 :374-80) 의 쥣과 모델에서 체내 활성을 나타낸다. 게다가, H₄ 수용체 길항제는 알레르기 천식 (Dunford PJ 등, 2006), 염증성 장 질환 (Varga C 등, Eur J Pharmacol 2005, 522:130-8), 소양감 (Dunford PJ 등, J Allergy Clin Immunol 2007, 119: 176-83), 아토피 피부염 (Cowden JM 등, J Allergy Clin Immunol 2007; 119 (1): S239 (Abs 935), American Academy of Allergy, Asthma and Immunology 2007 AAAAI Annual Meeting, San Diego, USA), 안구 염증 (Zampeli E 등, European Histamine Research Society XXXVI Annual Meeting, Florence, Italy, 2007, O-36), 부종 및 통각과민 (Coruzzi G 등, Eur J Pharmacol 2007, 563: 240-4), 및 신경병증성 통증 (Cowart MD 등, J Med Chem. 2008; 51 (20): 6547-57) 의 실험 모델에서 체내 활성을 보여주었다. 히스타민 H₄ 수용체 길항제는 또한 암에 유용할 수도 있다 (예, Cianchi F 등, Clinical Cancer Research, 2005, 11(19), 6807-6815 참조).

따라서, H₄ 수용체 길항제가 무엇보다도 알레르기, 면역 및 염증 질환, 통증 및 암의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다는 것이 예상된다.

따라서, H₄ 수용체 길항제 활성을 가지면서 양호한 약물 후보인 신규 화합물을 제공하는 것이 바람직하다. 특히, 바람직한 화합물은 히스타민 H₄ 수용체에 강하게 결합하는 반면, 다른 수용체 및 이온 채널에 대한 친화성이 거의 없음을 보여주어야 한다. H₄ 수용와의 결합 이외에, 화합물은 또한 체내 질환 모델에서 양호한 약리학적 활성을 나타내어야 한다. 게다가, 화합물은 선별된 투여 경로를 통해 투여되는 경우 목표 조직 및 장기에 이르러야 하고, 유리한 약물 속도론적 특성을 지녀야 한다. 게다가, 독성이 없어야 하고 부작용이 거의 없음을 입증해야 한다.

본 발명의 하나의 양상은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다:

[식 중에서,

R₁ 및 R₂ 는 이들에 결합되는 N 원자와 함께 하기로부터 선택되는 포화 헤테로시클릭기를 형성함:

(i) 2 개의 N 원자를 함유하고, 임의의 다른 헤테로원자를 함유하지 않고, 하나 이상의 C_{1 -4} 알킬기로 임의로 치환되는 헤테로시클릭기; 및

(ii) 1 개의 N 원자를 함유하고, 임의의 다른 헤테로원자를 함유하지 않고, 하나의 -NR_aR_b 기로 치환되고, 하나 이상의 C_{1 -4} 알킬기로 임의로 치환되는 헤테로시클릭기;

상기 헤테로시클릭기 (i) 및 (ii) 는 4- 내지 7-원 모노시클릭, 7- 내지 8-원 가교 바이시클릭 또는 8- 내지 12-원 융합 바이시클릭임;

또는 R₁ 은 H 또는 C_{1 -4} 알킬을 나타내고, R₂ 는 하나 이상의 C_{1 -4} 알킬기로 임의로 치환되는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 아제파닐을 나타내고;

R_a 는 H 또는 C_{1 -4} 알킬을 나타내고;

R_b 는 H 또는 C_{1 -4} 알킬을 나타내고;

또는 R_a 및 R_b 는 이들에 결합되는 N 원자와 함께 하나 이상의 C_{1 -4} 알킬기로 임의로 치환되는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 아제파닐기를 형성하고;

R₃ 은 H 또는 C_{1 -8} 알킬을 나타내고;

R₄ 는 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되는 C_{1 -8} 알킬, C_{3 -10} 시클로알킬-C_0-4 알킬, 헤테로시클로알킬-C_{0 -4} 알킬, 아릴-C_{0 -4} 알킬 또는 헤테로아릴-C_{0 -4} 알킬을 나타내고, C_{3 -10} 시클로알킬-C_{0 -4} 알킬, 헤테로시클로알킬-C_{0 -4} 알킬, 아릴-C_{0 -4} 알킬 및 헤테로아릴-C_{0 -4} 알킬기에서 임의의 알킬기는 하나 이상의 R₆ 기로 임의로 치환되고, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기 중 임의의 것은 C_{1 -8} 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 아릴 및 헤테로아릴기 중 임의의 것은 하나 이상의 R₇ 기로 임의로 치환됨;

각 R₅ 는 독립적으로 H 또는 C_{1 -8} 알킬을 나타내고;

각 R₆ 은 독립적으로 C_{1 -8} 알킬, 할로겐, 히드록시C_{0 -6} 알킬, 하나 이상의 C_{1 -8} 알킬기로 임의로 치환되는 C_{3 - 10}시클로알킬, 또는 하나 이상의 R₈ 로 임의로 치환되는 페닐을 나타내고; 임의로 동일한 탄소 원자에 두 개의 R₆ 기가 함께 결합하여 하나 이상의 C_{1 -8} 알킬기로 임의로 치환되는 -C_{2 -5} 알킬렌- 기를 형성하고;

각 R₇ 은 독립적으로 C_{1 -8} 알킬, 할로C_{1 -6} 알킬, 할로겐, C_{1 -6} 알콕시, 할로C_{1 -6} 알콕시, -CN, C_{1 -6} 알킬티오, C_{2 -4} 알키닐, 히드록시C_{0 -6} 알킬, CO₂R₉-C_{0 -6} 알킬, -CONR₉R₉, -SO₂NR₉R₉, -SO₂-C_{1 -6} 알킬, -NR₉SO₂-C_{1 -6} 알킬, -NR₉CONR₉R₉, -NR₉COR₉, -NR₉R₉, C_{3 -10} 시클로알킬, 헤테로시클로알킬_, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고; R₇ 에서 C_{3 -10} 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기 중 임의의 것은 하나 이상의 C_{1 -8} 알킬기로 임의로 치환되고;

각 R₈ 은 독립적으로 C_{1 -8} 알킬, 할로C_{1 -6} 알킬, 할로겐, C_{1 -6} 알콕시, 할로C_{1 -6} 알콕시 또는 -CN 을 나타내고;

각 R₉ 는 독립적으로 H 또는 C_{1 -8} 알킬을 나타내고; 임의로 두 개의 R₉ 기가 함께 결합하여 하나 이상의 C_{1 -8} 알킬기로 임의로 치환되는 -C_{3 -5} 알킬렌- 기를 형성하고;

n 은 1 또는 2 를 나타냄].

화학식 I 의 화합물은 H₄ 히스타민 수용체에 대해 높은 친화성을 나타내고, 그리하여 상기 수용체에 의해 매개되는 임의의 질환의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.

따라서, 본 발명의 다른 양상은 치료에 사용되는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다:

[식 중에서,

R₁ 및 R₂ 는 이들에 결합되는 N 원자와 함께 하기로부터 선택되는 포화 헤테로시클릭기를 형성함:

(i) 2 개의 N 원자를 함유하고, 임의의 다른 헤테로원자를 함유하지 않고, 하나 이상의 C_{1 -4} 알킬기로 임의로 치환되는 헤테로시클릭기; 및

(ii) 1 개의 N 원자를 함유하고, 임의의 다른 헤테로원자를 함유하지 않고, 하나의 -NR_aR_b 기로 치환되고, 하나 이상의 C_{1 -4} 알킬기로 임의로 치환되는 헤테로시클릭기;

상기 헤테로시클릭기 (i) 및 (ii) 는 4- 내지 7-원 모노시클릭, 7- 내지 8-원 가교 바이시클릭 또는 8- 내지 12-원 융합 바이시클릭임;

또는 R₁ 은 H 또는 C_{1 -4} 알킬을 나타내고, R₂ 는 하나 이상의 C_{1 -4} 알킬기로 임의로 치환되는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 아제파닐을 나타내고;

R_a 는 H 또는 C_{1 -4} 알킬을 나타내고;

R_b 는 H 또는 C_{1 -4} 알킬을 나타내고;

또는 R_a 및 R_b 는 이들에 결합되는 N 원자와 함께 하나 이상의 C_{1 -4} 알킬기로 임의로 치환되는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 아제파닐기를 형성하고;

R₃ 은 H 또는 C_{1 -8} 알킬을 나타내고;

R₄ 는 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되는 C_{1 -8} 알킬, C_{3 -10} 시클로알킬-C_0-4 알킬, 헤테로시클로알킬-C_{0 -4} 알킬, 아릴-C_{0 -4} 알킬 또는 헤테로아릴-C_{0 -4} 알킬을 나타내고, C_{3 -10} 시클로알킬-C_{0 -4} 알킬, 헤테로시클로알킬-C_{0 -4} 알킬, 아릴-C_{0 -4} 알킬 및 헤테로아릴-C_{0 -4} 알킬기에서 임의의 알킬기는 하나 이상의 R₆ 기로 임의로 치환되고, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기 중 임의의 것은 C_{1 -8} 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 아릴 및 헤테로아릴기 중 임의의 것은 하나 이상의 R₇ 기로 임의로 치환되고;

각 R₅ 는 독립적으로 H 또는 C_{1 -8} 알킬을 나타내고;

각 R₆ 은 독립적으로 C_{1 -8} 알킬, 할로겐, 히드록시C_{0 -6} 알킬, 하나 이상의 C_{1 -8} 알킬기로 임의로 치환되는 C_{3 - 10}시클로알킬, 또는 하나 이상의 R₈ 로 임의로 치환되는 페닐을 나타내고; 임의로 동일한 탄소 원자에 두 개의 R₆ 기가 함께 결합하여 하나 이상의 C_{1 -8} 알킬기로 임의로 치환되는 -C_{2 -5} 알킬렌- 기를 형성하고;

각 R₇ 은 독립적으로 C_{1 -8} 알킬, 할로C_{1 -6} 알킬, 할로겐, C_{1 -6} 알콕시, 할로C_{1 -6} 알콕시, -CN, C_{1 -6} 알킬티오, C_{2 -4} 알키닐, 히드록시C_{0 -6} 알킬, CO₂R₉-C_{0 -6} 알킬, -CONR₉R₉, -SO₂NR₉R₉, -SO₂-C_{1 -6} 알킬, -NR₉SO₂-C_{1 -6} 알킬, -NR₉CONR₉R₉, -NR₉COR₉, -NR₉R₉, C_{3 -10} 시클로알킬, 헤테로시클로알킬_, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고; R₇ 에서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기 중 임의의 것이 하나 이상의 C_{1 -8} 알킬기로 임의로 치환되고;

각 R₈ 은 독립적으로 C_{1 -8} 알킬, 할로C_{1 -6} 알킬, 할로겐, C_{1 -6} 알콕시, 할로C_{1 -6} 알콕시 또는 -CN 을 나타내고;

각 R₉ 는 독립적으로 H 또는 C_{1 -8} 알킬을 나타내고; 임의로 두 개의 R₉ 기가 함께 결합하여 하나 이상의 C_{1 -8} 알킬기로 임의로 치환되는 -C_{3 -5} 알킬렌- 기를 형성하고;

n 은 1 또는 2 를 나타냄].

본 발명의 다른 양상은 화학식 I 의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 다른 양상은 히스타민 H₄ 수용체에 의해 매개되는 질환의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 화학식 I 의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염의 용도에 관한 것이다. 더욱 바람직하게는, 히스타민 H₄ 수용체에 의해 매개되는 질환은 알레르기, 면역 또는 염증 질환, 통증 또는 암이다.

본 발명의 다른 양상은 알레르기, 면역 또는 염증 질환, 통증 또는 암의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 화학식 I 의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 다른 양상은 알레르기, 면역 또는 염증 질환의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 화학식 I 의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염에 관한 것이다. 더욱 바람직하게는, 알레르기, 면역 또는 염증 질환은 호흡기 질환, 안질환, 피부 질환, 염증성 장 질환, 자기면역 질환, 및 이식 거부로부터 선택된다. 더더욱 바람직하게는, 알레르기, 면역 또는 염증 질환은 천식, 알레르기 비염, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 알레르기 비결막염, 안구건조증, 백내장, 습진, 피부염 (예, 아토피 피부염), 건선, 두드러기, 천포창, 포진성 피부염, 피부 혈관염, 소양감, 궤양성 대장염, 크론병, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 피부 루푸스, 전신 홍반성 루푸스, 전신 혈관염 및 이식 거부로부터 선택된다.

본 발명의 다른 양상은 통증의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 화학식 I 의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염의 용도에 관한 것이다. 더욱 바람직하게는, 통증은 염증성 통증, 염증성 통각과민, 통각과민, 수술후 통증, 편두통, 암성 통증, 내장통, 퇴행성 관절염 통증 및 신경병증성 통증으로부터 선택된다.

본 발명의 다른 양상은 히스타민 H₄ 수용체에 의해 매개되는 질환의 치료 또는 예방에 사용되는 화학식 I 의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염에 관한 것이다. 더욱 바람직하게는, 히스타민 H₄ 수용체에 의해 매개되는 질환은 알레르기, 면역 또는 염증 질환, 통증 또는 암이다.

본 발명의 다른 양상은 알레르기, 면역 또는 염증 질환, 통증 또는 암의 치료 또는 예방에 사용되는 화학식 I 의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염에 관한 것이다.

본 발명의 다른 양상은 알레르기, 면역 또는 염증 질환의 치료 또는 예방에 사용되는 화학식 I 의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염에 관한 것이다. 더욱 바람직하게는, 알레르기, 면역 또는 염증 질환은 호흡기 질환, 안질환, 피부 질환, 염증성 장 질환, 자기면역 질환, 및 이식 거부로부터 선택된다. 더더욱 바람직하게는, 알레르기, 면역 또는 염증 질환은 천식, 알레르기 비염, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 알레르기 비결막염, 안구건조증, 백내장, 습진, 피부염 (예, 아토피 피부염), 건선, 두드러기, 천포창, 포진성 피부염, 피부 혈관염, 소양감, 궤양성 대장염, 크론병, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 피부 루푸스, 전신 홍반성 루푸스, 전신 혈관염 및 이식 거부로부터 선택된다.

본 발명의 다른 양상은 통증의 치료 또는 예방에 사용되는 화학식 I 의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염에 관한 것이다. 더욱 바람직하게는, 통증은 염증성 통증, 염증성 통각과민, 통각과민, 수술후 통증, 편두통, 암성 통증, 내장통, 퇴행성 관절염 통증 및 신경병증성 통증으로부터 선택된다.

본 발명의 다른 양상은 히스타민 H₄ 수용체에 의해 매개되는 질환의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I 의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염에 관한 것이다_. 더욱 바람직하게는, 히스타민 H₄ 수용체에 의해 매개되는 질환은 알레르기, 면역 또는 염증 질환, 통증 또는 암이다.

본 발명의 다른 양상은 알레르기, 면역 또는 염증 질환, 통증 또는 암의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I 의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 다른 양상은 알레르기, 면역 또는 염증 질환의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I 의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염의 용도에 관한 것이다. 더욱 바람직하게는, 알레르기, 면역 또는 염증 질환은 호흡기 질환, 안질환, 피부 질환, 염증성 장 질환, 자기면역 질환, 및 이식 거부로부터 선택된다. 더더욱 바람직하게는, 알레르기, 면역 또는 염증 질환은 천식, 알레르기 비염, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 알레르기 비결막염, 안구건조증, 백내장, 습진, 피부염 (예, 아토피 피부염), 건선, 두드러기, 천포창, 포진성 피부염, 피부 혈관염, 소양감, 궤양성 대장염, 크론병, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 피부 루푸스, 전신 홍반성 루푸스, 전신 혈관염 및 이식 거부로부터 선택된다.

본 발명의 다른 양상은 통증의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I 의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염의 용도에 관한 것이다. 더욱 바람직하게는, 통증은 염증성 통증, 염증성 통각과민, 통각과민, 수술후 통증, 편두통, 암성 통증, 내장통, 퇴행성 관절염 통증 및 신경병증성 통증으로부터 선택된다.

본 발명의 다른 양상은 히스타민 H₄ 수용체에 의해 매개되는 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상, 바람직하게는 인간에서, 상기 질환의 치료 또는 예방에 유효한 상당량의 화학식 I 의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염을 상기 대상에 투여하는 것을 포함하는 상기 질환의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. 더욱 바람직하게는, 히스타민 H₄ 수용체에 의해 매개되는 질환은 알레르기, 면역 또는 염증 질환, 통증 또는 암이다.

본 발명의 다른 양상은 알레르기, 면역 또는 염증 질환, 통증 또는 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상, 바람직하게는 인간에서, 상기 알레르기, 면역 또는 염증 질환, 통증 또는 암의 치료 또는 예방에 유효한 상당량의 화학식 I 의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염을 상기 대상에 투여하는 것을 포함하는 상기 질환의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.

본 발명의 다른 양상은 알레르기, 면역 또는 염증 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상, 바람직하게는 인간에서, 상기 질환의 치료 또는 예방에 유효한 상당량의 화학식 I 의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염을 상기 대상에 투여하는 것을 포함하는 상기 질환의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. 더욱 바람직하게는, 알레르기, 면역 또는 염증 질환은 호흡기 질환, 안질환, 피부 질환, 염증성 장 질환, 자기면역 질환, 및 이식 거부로부터 선택된다. 더더욱 바람직하게는, 알레르기, 면역 또는 염증 질환은 천식, 알레르기 비염, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 알레르기 비결막염, 안구건조증, 백내장, 습진, 피부염 (예, 아토피 피부염), 건선, 두드러기, 천포창, 포진성 피부염, 피부 혈관염, 소양감, 궤양성 대장염, 크론병, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 피부 루푸스, 전신 홍반성 루푸스, 전신 혈관염 및 이식 거부로부터 선택된다.

본 발명의 다른 양상은 통증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상, 바람직하게는 인간에서, 상기 통증의 치료 또는 예방에 유효한 상당량의 화학식 I 의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염을 상기 대상에 투여하는 것을 포함하는 상기 통증의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. 더욱 바람직하게는, 통증은 염증성 통증, 염증성 통각과민, 통각과민, 수술후 통증, 편두통, 암성 통증, 내장통, 퇴행성 관절염 통증 및 신경병증성 통증으로부터 선택된다.

본 발명의 다른 양상은 하기를 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I 의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:

(a) 화학식 I 의 화합물에서 n 이 1 인 경우, 환원제의 존재하에서 화학식 II 의 화합물을 화학식 III 의 화합물 (또는 이의 아미노-보호된 형태) 과 반응시킨 후 필요하다면, 존재할 수도 있는 임의의 보호기를 제거하는 단계:

[식 중에서, R₁, R₂, R₃, R₄ 및 R₅ 는 상기 기재된 의미를 가짐]; 또는

(b) 화학식 I 의 화합물에서 n 이 1 이고 R₅ 가 수소를 나타내는 경우, 화학식 IV 의 화합물을 화학식 V 의 화합물 (또는 이의 아미노-보호된 형태) 과 반응시킨 후 필요하다면, 존재할 수도 있는 임의의 보호기를 제거하는 단계:

[식 중에서, R₁, R₂, R₃ 및 R₄ 는 상기 기재된 의미를 가짐]; 또는

(c) 화학식 I 의 화합물에서 n 이 1 이고 R₅ 가 수소를 나타내는 경우, 화학식 IVb 의 화합물을 화학식 V 의 화합물 (또는 이의 아미노-보호된 형태) 과 반응시킨 후 필요하다면, 존재할 수도 있는 임의의 보호기를 제거하는 단계:

[식 중에서, R₁₀ 은 이탈기를 나타내고 R₁, R₂, R₃ 및 R₄ 는 상기 기재된 의미를 가짐], 또는

(d) 화학식 I 의 화합물에서 n 이 1 인 경우, 화학식 XX 의 화합물을 화학식 III 의 화합물 (또는 이의 아미노-보호된 형태) 과 반응시킨 후 필요하다면, 존재할 수도 있는 임의의 보호기를 제거하는 단계:

[식 중에서, R₁₂ 는 이탈기를 나타내고 R₁, R₂, R₃, R₄ 및 R₅ 는 상기 기재된 의미를 가짐]; 또는

(e) 화학식 I 의 화합물에서 n=1 이고 R₅ 가 H 를 나타내거나, n=2 이고 (CR₅R₅)₂ 가 -(CH₂)-(CR₅R₅)- 를 나타내는 경우, 화학식 XIV 의 화합물을 환원제로 처리하는 단계:

[식 중에서, R₁, R₂, R₃, R₄ 및 R₅ 는 상기 기재된 의미를 갖고, m 은 0 또는 1 임]; 또는

(f) 하나 또는 여러 단계에서 화학식 I 의 화합물을 화학식 I 의 다른 화합물로 변형시키는 단계.

상기 정의에서, 용어 C_{1 -y} 알킬은 1 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬을 가리킨다. 예를 들어, C_{1 -4} 알킬기는 1 내지 4 개의 C 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬을 가리키고, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert -부틸을 포함한다. 용어 C₀ 알킬은 알킬기가 없는 것을 나타낸다.

할로C_{1 -6} 알킬기는 C_{1 -6} 알킬기의 하나 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 할로겐 원자 (즉, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도) 로 치환된 기를 의미한다. 예는 그중에서도 트리플루오로메틸, 플루오로메틸, 1-클로로에틸, 2-클로로에틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2-브로모에틸, 2-아이오도에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 3-플루오로프로필, 3-클로로프로필, 2,2,3,3-테트라플루오로프로필, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필, 헵타플루오로프로필, 4-플루오로부틸, 노나플루오로부틸, 5,5,5-트리플루오로펜틸 및 6,6,6-트리플루오로헥실을 포함한다.

마찬가지로, 용어 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되는 C_{1 -8} 알킬은 C_{1 -8} 알킬기의 하나 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 할로겐 원자 (즉, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도) 로 치환되는 기를 의미한다. 바람직하게는 할로겐 원자(들)는 플루오로이다.

C_{1 -6} 알콕시기는 화학식 C_{1 -6} 알킬-O- (식 중에서, 알킬 부분은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가짐) 의 기에 관한 것이다. 예는 그중에서도, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert -부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시를 포함한다.

할로C_{1 -6} 알콕시기는 C_{1 -6} 알콕시기의 하나 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 할로겐 원자 (즉, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도) 로 치환된 기를 의미한다. 예는 그중에서도, 트리플루오로메톡시, 플루오로메톡시, 1-클로로에톡시, 2-클로로에톡시, 1-플루오로에톡시, 2-플루오로에톡시, 2-브로모에톡시, 2-아이오도에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 펜타플루오로에톡시, 3-플루오로프로폭시, 3-클로로프로폭시, 2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시, 헵타플루오로프로폭시, 4-플루오로부톡시, 노나플루오로부톡시, 2-클로로펜틸옥시 및 3-클로로헥실옥시를 포함한다.

C_{1 -6} 알킬티오기는 화학식 C_{1 -6} 알킬-S- (상기 알킬 잔기는 앞서 정의된 바와 동일한 의미를 가짐) 의 기를 의미한다. 예는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오, 펜틸티오 및 헥실티오를 포함한다.

C_{2 -4} 알키닐기는 2 내지 4 개의 탄소 원자를 함유하고, 더욱이 하나 또는 두개의 삼중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 알킬 사슬을 의미한다. 예는 그중에서도, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐 및 1,3-부타디닐기를 포함한다.

용어 히드록시C_{0 -6} 알킬은 히드록시 및 히드록시C_{1 -6} 알킬을 포함한다.

히드록시C_{1 -6} 알킬기는 C_{1 - 6}알킬기의 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 히드록시기로 대체된 기를 의미한다. 바람직하게는, C_{1 -6} 알킬기는 하나의 히드록시기로 치환된다. 예는 그중에서도, 기 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 1,2-디히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2-히드록시프로필, 1-히드록시프로필, 2,3-디히드록시프로필, 4-히드록시부틸, 3-히드록시부틸, 2-히드록시부틸,1-히드록시부틸, 5-히드록시펜틸 및 6-히드록시헥실을 포함한다.

용어 CO₂R₉-C_{0 -6} 알킬은 -CO₂R₉ 및 CO₂R₉-C_{1 -6} 알킬을 포함한다.

CO₂R₉-C_{1 -6} 알킬기는 C_{1 -6} 알킬기의 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 -CO₂R₉ 기로 대체된 기를 의미한다. 바람직하게는, C_{1 -6} 알킬기는 하나의 -CO₂R₉ 기로 치환된다.

동일한 탄소 원자에서의 두개의 R₆ 기 또는 두개의 R₉ 기 (예를 들어 -CONR₉R₉ 에서와 같이 동일한 원자 또는 예를 들어 -NR₉COR₉ 또는 -NR₉CONR₉R₉ 에서와 같이 상이한 원자일 수 있음) 에 의해 형성된 기와 관련하여, -C_{x -5} 알킬렌- 기는 x 내지 5 개의 탄소 원자의 기를 함유하는 선형 알킬 사슬, 즉, 화학식 -(CH₂)_x-5- 을 나타낸다. 화학식 I 의 화합물의 정의에 나타낸 바와 같이, -C_{x -5} 알킬렌- 기는 하나 이상의 C_{1 -8} 알킬기, 바람직하게는 하나 이상의 메틸기로 임의로 치환된다. -C_{2 -5} 알킬렌- 기를 함께 형성하는 동일한 탄소 원자에서의 두개의 R₆ 의 예는 그중에서도 하기를 포함한다:

.

-C_{3 -5} 알킬렌- 기를 함께 형성하는 두개의 R₉ 기의 예는 그중에서도 하기를 포함한다:

.

C_{3 -10} 시클로알킬기는, C_{3 -10} 시클로알킬-C_{0 -4} 알킬기의 기 또는 일부로서, 모노시클릭 또는 폴리시클릭인 3 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 포화 카르보시클릭 고리를 가리킨다. 카르보시클릭 고리의 하나 또는 두개의 C 원자는 임의로 산화되어 CO 기를 형성할 수도 있다. 시클로알킬기는 유효한 임의의 C 원자를 통해 결합될 수 있다. 예는 그중에서도 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로펜타노닐, 바이시클로[3.1.1]헵탄-3-일, 바이시클로[2.2.1]헵타닐, 바이시클로[2.2.2]옥타닐 또는 아다만틸을 포함한다.

용어 C_{3 -10} 시클로알킬-C_{0 -4} 알킬은 C_{3 -10} 시클로알킬 및 C_{3 -10} 시클로알킬-C_{1 -4} 알킬을 포함한다.

C_{3 -10} 시클로알킬-C_{1 -4} 알킬기는 C_{1 -4} 알킬기의 하나 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이할 수도 있는 하나 이상의 시클로알킬기로 치환된 기를 의미한다. 바람직하게는, C_{1 -4} 알킬기는 하나 또는 두개의 시클로알킬기로 치환되고, 더욱 바람직하게는 하나의 시클로알킬기로 치환된다. 시클로알킬기는 하기 예에 보이는 기와 같이, 알킬기의 C 원자에서의 하나의 H 원자 또는 동일한 C 원자에서의 두개의 H 원자를 치환할 수도 있다 (이 경우, 시클로알킬기는 알킬기와 하나의 C 원자를 공유함):

C_{3 -10} 시클로알킬-C_{1 -4} 알킬기의 예는 그중에서도, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 시클로헵틸메틸, 시클로옥틸메틸, 바이시클로[2.2.1]헵타닐메틸, 디시클로프로필메틸, (1-메틸-시클로프로필)메틸, (1-에틸-시클로프로필)메틸, (1-시클로펜틸메틸-시클로프로필)메틸, 2-시클로프로필에틸, 2-시클로부틸에틸, 2-시클로펜틸에틸, 2-시클로헥실에틸, 2,2-디시클로프로필-에틸, 2-시클로헥실-2-시클로프로필-에틸, 2-(1-메틸-시클로프로필)에틸, 1-시클로프로필-1-메틸에틸, 1-시클로프로필에틸, 1-시클로부틸에틸, 1-시클로펜틸에틸, 1-시클로헥실에틸, 3-시클로프로필프로필, 3-시클로부틸프로필, 3-시클로펜틸프로필, 3-시클로헥실프로필, 1-시클로프로필-2-메틸프로필, 4-시클로프로필부틸, 3-시클로프로필부틸, 2-시클로프로필부틸, 1-시클로프로필부틸, 4-시클로부틸부틸, 4-시클로펜틸부틸 및 4-시클로헥실부틸을 포함한다.

헤테로시클로알킬기는, 헤테로시클로알킬-C_{0 -4} 알킬기의 기 또는 일부로서, 모노시클릭 또는 폴리시클릭이 될 수 있는 N, O 및 S 로부터 독립적으로 선택되는 3 개 이상의 헤테로원자 및 3 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 포화 헤테로시클릭 고리를 가리킨다. 헤테로시클릭 고리의 1 내지 3 개의 C, N 또는 S 원자가 임의로 산화되어 CO, NO, SO 또는 SO₂ 기를 각각 형성할 수도 있다. 헤테로시클로알킬기는 임의의 유효한 C 또는 N 원자를 통해 결합될 수도 있다. 헤테로시클로알킬기의 예는 그중에서도, 옥시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 2-옥소-테트라히드로푸라닐, 2-옥소-[1,3]디옥솔라닐, 2-옥소-옥사졸리디닐, 2-옥소-이미다졸리디닐, 2-옥소-[1,3]옥사진아닐, 2-옥소-피페라지닐, 티오모르폴리닐, 1,1-디옥소-티오모르폴리닐, 아제파닐, [1,4]디아제파닐, [1,4]옥사제파닐, 2-옥소-아제파닐, 1,1-디옥소-[1,2]티아제파닐, 2-옥소-[1,3]디아제파닐, 7-옥소-바이시클로[2.2.1]헵타닐 및 1,3-디아자-바이시클로[2.2.2]옥타닐을 포함한다.

용어 헤테로시클로알킬-C_{0 -4} 알킬은 헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬-C_{1 -4} 알킬을 포함한다.

헤테로시클로알킬-C_{1 -4} 알킬기는 C_{1 -4} 알킬기의 하나 이상의 수소 원자를 동일하거나 상이할 수도 있는 하나 이상의 헤테로시클로알킬기로 치환된 기를 가리킨다. 바람직하게는, C_{1 -4} 알킬기는 하나 또는 두개의 헤테로시클로알킬기로 치환되고, 더욱 바람직하게는, 하나의 헤테로시클로알킬기로 치환된다. 헤테로시클로알킬-C_{1 -4} 알킬기의 예는 그중에서도, 피롤리딘-2-일메틸, 피롤리딘-3-일메틸, 모르폴린-3-일메틸, 테트라히드로푸란-2-일메틸, (2-옥소-[1,3]옥사지난-6-일)-메틸, 2-피페리딘-3-일-에틸, 2-피페라진-1-일-프로필, 1-메틸-2-피페라진-1-일-에틸, 2-메틸-3-(피롤리딘-3-일)-프로필, 3-메틸-4-피페라진-1-일-부틸 및 4-(테트라히드로푸란-3-일)-부틸을 포함한다.

용어 아릴은, 아릴-C_{0 -4} 알킬기의 기 또는 일부로서, 페닐 또는 나프틸을 가리킨다. 바람직하게는, 아릴은 페닐을 나타낸다. 용어 아릴은 또한 융합 벤조-시클로알킬기, 예컨대 디히드로인데닐 및 테트라히드로나프탈레닐을 포함한다. 융합 벤조-시클로알킬기는 포화 또는 방향족 단편 중 임의의 유효한 C 원자를 통해 결합될 수도 있다.

용어 아릴-C_{0 -4} 알킬은 아릴 및 아릴-C_{1 -4} 알킬을 포함한다.

아릴-C_{1 -4} 알킬기는 C_{1 -4} 알킬기의 하나 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이할 수도 있는 하나 이상의 아릴기, 바람직하게는 하나 또는 두개의 아릴기, 더욱 바람직하게는 하나의 아릴기로 치환된 기를 의미한다. 아릴-C_{1 -4} 알킬의 예는 그중에서도, 기 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 1-페닐-1-메틸에틸, 2,2-디페닐에틸, 3-페닐프로필, 2-페닐-1-메틸프로필 및 4-페닐부틸을 포함한다.

용어 헤테로아릴은, 헤테로아릴-C_{0 -4} 알킬기의 기 또는 일부로서, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 4 개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6 원의 모노시클릭 방향족 고리 또는 8 내지 12 원의 바이시클릭 방향족 고리를 가리킨다. 헤테로아릴기는 임의의 유효한 C 또는 N 원자를 통해 분자의 잔기에 결합될 수도 있다. 헤테로아릴기의 예는 그중에서도 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 푸라닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 티오페닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 이미다조피라지닐, 이미다조피리다지닐, 이미다조피리디닐, 이미다조피리미디닐, 인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 나프티린디닐, 피라졸로피라지닐, 피라졸로피리디닐, 피라졸로피리미디닐, 퓨리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐 및 퀴녹살리닐을 포함한다. 헤테로아릴의 정의에서, 명시된 예가 보편적인 용어로 바이시클을 가리키는 경우, 원자의 모든 가능한 배열을 포함한다. 예를 들어, 용어 피라졸로피리디닐은 1H-피라졸로[3,4-b]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 1H-피라졸로[3,4-c]피리디닐, 1H-피라졸로[4,3-c]피리디닐 및 1H-피라졸로[4,3-b]피리디닐과 같은 기를 포함한다; 용어 이미다조피라지닐은 1H-이미다조[4,5-b]피라지닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐 및 이미다조[1,5-a]피라지닐과 같은 기를 포함하고; 용어 피라졸로피리미디닐은 1H-피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 1H-피라졸로[4,3-d]피리미디닐, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐 및 피라졸로[1,5-c]피리미디닐과 같은 기를 포함한다. 용어 헤테로아릴은 또한 융합 벤조-헤테로시클로알킬기, 예컨대 2,3-디히드로-1H-인돌릴 및 2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌릴을 포함한다. 융합 벤조-헤테로시클로알킬기는 포화 단편의 임의의 유효한 C 또는 N 원자를 통하거나 방향족 단편의 임의의 유효한 C 원자를 통해 결합될 수도 있다.

용어 헤테로아릴-C_{0 -4} 알킬은 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C_{1 -4} 알킬을 포함한다.

헤테로아릴-C_{1 -4} 알킬기는 C_{1 -4} 알킬기의 하나 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이할 수도 있는 하나 이상의 헤테로아릴기로 치환된 기를 가리킨다. 바람직하게는, C_{1 -4} 알킬기는 하나 또는 두개의 헤테로아릴기로 치환되고, 더욱 바람직하게는, 하나의 헤테로아릴기로 치환된다. 헤테로아릴-C_{1 -4} 알킬의 예는 그중에서도, 1H-피라졸-3-일-메틸, 푸란-2-일-메틸, 피리딘-3-일-메틸, 퀴놀린-3-일메틸, 옥사졸-2-일메틸, 1H-피롤-2-일메틸, 1-피리딘-3-일-에틸, 2-피리딘-2-일-프로필, 3-피리딘-3-일-프로필, 1-메틸-2-피리딘-3-일-프로필, 4-피리딘-2-일-부틸 및 3-피리딘-2-일-부틸을 포함한다.

화학식 I 의 화합물에서, C_{3 -10} 시클로알킬-C_{0 -4} 알킬, 헤테로시클로알킬-C_{0 -4} 알킬, 아릴-C_{0 -4} 알킬 또는 헤테로아릴-C_{0 -4} 알킬에 관한 R₄ 의 정의에 나타낸 바와 같이, 임의의 알킬기는 하나 이상의 R₆ 기로 임의로 치환된다. 이는 C_{3 -10} 시클로알킬-C_{0 -4} 알킬, 헤테로시클로알킬-C_{0 -4} 알킬, 아릴-C_{0 -4} 알킬 또는 헤테로아릴-C_{0 -4} 알킬기의 일부를 형성하는 C_{0 -4} 알킬기를 가리킨다. R₆ 이 C_{1 -8} 알킬, 할로겐, 히드록시C_0-6 알킬, 하나 이상의 C_{1 -8} 알킬기로 임의로 치환되는 C_{3 -10} 시클로알킬, 또는 하나 이상의 R₈ 로 임의로 치환되는 페닐을 나타내는 경우, 바람직하게는 상기 C_{0 -4} 알킬기는 하나의 R₆ 기로 임의로 치환된다.

화학식 I 의 화합물에서의 R₄ 의 정의에 나타낸 바와 같이, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기 중 임의의 것은 C_{1 -8} 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 아릴 및 헤테로아릴기 중 임의의 것은 하나 이상의 R₇ 기로 임의로 치환된다. 바람직하게는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴기는 하나의 치환기로 임의로 치환된다.

할로겐 기 또는 이의 축양형 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도를 의미한다. 바람직한 할로겐 원자는 플루오로 및 클로로이고, 더욱 바람직하게는 플루오로이다.

용어 "포화" 는 임의의 이중 또는 삼중 결합을 갖지 않는 기를 가리킨다.

"가교 바이시클릭" 기는 세개의 비시클릭 사슬 (다리) 을 연결하는 두개의 공동의 원자 (다리목) 를 갖는 바이시클릭계를 가리키므로, 더 높은 수의 원자를 갖는 두개의 다리는 주고리를 형성하고, 더 낮은 수의 원자를 갖는 다리는 "가교"이다.

"융합 바이시클릭" 기는 두개의 원자를 공동으로 공유하는 두개의 인접한 고리로 이루어진 바이시클릭계를 가리킨다.

NR₁R₂ 의 정의에서, R₁ 및 R₂ 는 이들에 결합되는 N 원자와 함께 유형 (i) 또는 (ii) 의 헤테로시클릭기를 형성한다. 유형 (i) 의 헤테로시클릭기는 2 개의 N 원자를 함유하고, 임의의 다른 헤테로원자를 함유하지 않고, 4- 내지 7-원 모노시클릭, 7- 내지 8-원 가교 바이시클릭 또는 8- 내지 12-원 융합 바이시클릭인 포화 헤테로시클릭기이다. 예는 그중에서도, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 2,5-디아자-바이시클로[2.2.1]헵타닐, 2,5-디아자-바이시클로[2.2.2]옥타닐, 옥타히드로-피롤로[1,2-a]피라지닐, 옥타히드로-피롤로[3,4-b]피리디닐, 옥타히드로-피롤로[3,2-c]피리디닐 및 옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤리닐을 포함한다. 상기 기는 동일하거나 상이할 수 있고 임의의 유효한 C 또는 N 원자에 위치되는 하나 이상의 C_{1 -4} 알킬기로 임의로 치환된다.

유형 (ii) 의 헤테로시클릭기는 1 개의 N 원자를 함유하고 임의의 다른 헤테로원자를 함유하지 않는 포화 헤테로시클릭기이고, 상기 헤테로시클릭기는 하나의 -NR_aR_b 기로 치환되고, 4- 내지 7-원 모노시클릭, 7- 내지 8-원 가교 바이시클릭 또는 8- 내지 12-원 융합 바이시클릭이고, 바람직하게는 4- 내지 7-원 모노시클릭이다. (ii) 의 예는 그중에서도, 3-아미노-아제티디닐, 3-메틸아미노-아제티디닐, 3-디메틸아미노-아제티디닐, 3-아미노-피롤리디닐, 3-메틸아미노-피롤리디닐, 3-디메틸아미노-피롤리디닐, 4-아미노-피페리디닐, 4-메틸아미노-피페리디닐, 4-디메틸아미노-피페리디닐 및 6-메틸아미노-3-아자-바이시클로[3.1.0]헥산-3-일을 포함한다. 상기 기는 또한 화학식 I 의 화합물의 정의에서 상기 나타낸 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 C_{1 -4} 알킬기로 임의로 치환된다.

화학식 I 의 화합물의 정의에서, n 은 1 또는 2 를 나타낸다. 그리하여 -(CR₅R₅)_n- 기는 화학식 -CR₅R₅- 또는 -CR₅R₅-CR₅R₅- 의 기를 나타낸다.

치환기의 정의에서 동일하게 번호가 매겨지는 된 두개 이상의 기를 나타낼 때 (예, -CR₅R₅-, -CONR₉R₉, -SO₂NR₉R₉, 또는 -NR₉R₉ 등), 이는 동일해야만 하는 것을 의미하지 않는다. 이들 각각은 상기 기에 관해 제공된 가능한 의미들의 리스트로부터 독립적으로 선택되므로, 그들은 동일하거나 상이할 수 있다.

표현 "하나 이상으로 임의로 치환된" 은 기가 하나 이상, 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4 개, 더욱 바람직하게는 1, 2 또는 3 개, 더욱 바람직하게는 1 또는 2 개의 치환기로 치환될 수 있는 것을 의미하고, 단 상기 기는 치환될 수 있는 유요한 충분한 자리를 갖는다. 이러한 치환기는 항상 상기 치환기에 관해 제공된 가능한 의미들의 리스트로부터 독립적으로 선택되고, 그리하여 동일하거나 상이할 수 있고, 임의의 유효한 자리에 위치될 수 있다.

본 명세서 도처에, 용어 "치료" 는 질환의 원인 또는 효과를 제거하거나 감소시키거나 개선시키는 것을 의미한다. 본 발명의 목적에 있어서, 치료는 비제한적으로 질환의 하나 이상의 증상의 경감, 개선 또는 제거; 질환의 어느 정도의 약화; 질환의 안정된 (즉, 악화되지 않는) 상태; 질환 진행의 지연 또는 지체; 질환 상태의 개선 또는 경감; (부분적이든 완전하게) 질환의 차도를 포함한다.

본원에 사용되는, "예방" 은 병에 걸리기 쉽거나 위험 인자가 있지만 질환의 증상을 아직 나타내지는 않는 대상에서의 질환의 발생을 예방하는 것을 가리킨다. 예방은 또한 질환을 이전에 앓았던 대상에서 상기 질환의 재발을 예방하는 것을 포함한다.

본원에서 소정의 임의의 화학식은 화합물의 비표지된 형태뿐만 아니라 동위원소로 표지된 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소로 표지된 화합물은 하나 이상의 원자가 선택된 원자질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되는 것을 제외하고는 본원에서 소정의 화학식에 의해 도시된 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물에 포함될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 염소, 및 아이오딘의 동위원소, 예컨대 ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl, 및 ¹²⁵I 를 각각 포함한다. 이러한 동위원소로 표지된 화합물은 대사 연구 (바람직하게는 ¹⁴C 를 이용함), 반응 속도론 연구 (예를 들어 ²H 또는 ³H 를 이용함), 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 포함하는 검출 또는 영상 기술 [예컨대, 양성자방출 단층촬영술 (PET) 또는 단일광자 방출 컴퓨터 단층촬영술 (SPECT)], 또는 환자의 방사성 치료에 유용하다. 특히, ¹⁸F 또는 ¹¹C 표지된 화합물은 특히 PET 또는 SPECT 연구에 바람직할 수도 있다. 게다가, 중수소 (즉, ²H) 와 같은 무거운 동위원소를 이용한 치환은 더 양호한 대사 안정성, 예를 들어 증가된 체내 반감기 또는 감소된 용량 요구로 인한 특정한 치료상의 이점을 제공할 수도 있다. 본 발명의 동위원소로 표지된 화합물은 일반적으로 도식 또는 실시예에 개시된 절차, 및 비동위원소 표지된 시약 대신에 쉽게 이용가능한 동위원소로 표지된 시약을 대체함으로써 하기 기재되는 제조법을 수행하여 제조될 수 있다. 비표지된 형태 이외에, 화학식 I 의 화합물의 모든 동위원소로 표지된 형태는 본 발명의 범주 내에 포함된다.

따라서 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물 [식 중에서 n 은 1 임] 에 관한 것이다.

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물 [식 중에서 R₅ 는 H 임] 에 관한 것이다.

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물 [식 중에서 R₃ 은 H 또는 메틸임] 에 관한 것이다.

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물 [식 중에서 R₃ 은 H 임] 에 관한 것이다.

다른 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다:

[식 중에서 R₁ 및 R₂ 은 이들에 결합되는 N 원자와 함께 하기로부터 선택되는 포화 헤테로시클릭기를 형성한다:

(i) 2 개의 N 원자를 함유하고 임의의 다른 헤테로원자를 함유하지 않고 하나 이상의 C_{1 -4} 알킬기로 임의로 치환되는 헤테로시클릭기; 및

(ii) 1 개의 N 원자를 함유하고 임의의 다른 헤테로원자를 함유하지 않고 하나의 -NR_aR_b 기로 치환되고, 하나 이상의 C_{1 -4} 알킬기로 임의로 치환되는 헤테로시클릭기;

상기 헤테로시클릭기 (i) 및 (ii) 는 4- 내지 7-원 모노시클릭, 7- 내지 8-원 가교 바이시클릭 또는 8- 내지 12-원 융합 바이시클릭임].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다: [식 중에서 R_a 및 R_b 는 독립적으로 H 또는 C_{1 -4} 알킬, 바람직하게는 H, 메틸 또는 에틸, 더욱 바람직하게는 H 또는 메틸을 나타냄].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다: [식 중에서, R_a 는 H 를 나타내고, R_b 는 H 또는 C_{1 -4} 알킬, 바람직하게는 H, 메틸 또는 에틸, 더욱 바람직하게는 H 또는 메틸을 나타냄].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다:[식 중에서, R_a 는 H 를 나타내고, R_b 는 C_{1 -4} 알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸, 더욱 바람직하게는 메틸을 나타냄].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다: [식 중에서 R_a 및 R_b 는 H 를 나타냄].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다: [식 중에서 R₁ 및 R₂ 는 이들에 결합되는 N 원자와 함께, 1 개의 N 원자를 함유하고 임의의 다른 헤테로원자를 함유하지 않는 포화 헤테로시클릭기를 형성하고, 상기 헤테로시클릭기는 하나의 -NR_aR_b 기로 치환되고, 하나 이상의 C_{1 -4} 알킬기로 임의로 치환될 수 있고; 헤테로시클릭기는 4- 내지 7-원 모노시클릭, 7- 내지 8-원 가교 바이시클릭 또는 8- 내지 12-원 융합 바이시클릭임].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다: [식 중에서 R₁ 및 R₂ 는 이들에 결합되는 N 원자와 함께, 하기로부터 선택되는 포화 헤테로시클릭기를 형성함:

{식 중에서, R_a 및 R_b 는 화학식 I 의 화합물에 대해 상술된 의미를 갖고, R_c 는 H 또는 C_{1 -4} 알킬, 바람직하게는 H 또는 메틸, 더욱 바람직하게는 H 를 나타내고, R_d 는 H 또는 C_{1 -4} 알킬, 바람직하게는 H 또는 메틸을 나타냄}].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다: [식 중에서, R₁ 및 R₂ 는 이들에 결합되는 N 원자와 함께, (a) 내지 (h) 로부터 선택되는 포화 헤테로시클릭기를 형성하고, R_a, R_b, R_c 및 R_d 는 독립적으로 H 또는 C_{1 -4} 알킬을 나타내고, 바람직하게는 R_a, R_b, R_c 및 R_d 는 독립적으로 H 또는 메틸을 나타내고, 더욱 바람직하게는 R_a, R_b 및 R_d 는 독립적으로 H 또는 메틸을 나타내고 R_c 는 H 를 나타냄].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다: [식 중에서, R₁ 및 R₂ 는 이들에 결합되는 N 원자와 함께, (a), (b) 및 (e) 로부터 선택되는 포화 헤테로시클릭기를 형성하고, 상기 R_a 및 R_b 는 화학식 I 의 화합물에 대해 상술된 의미를 가지고, R_c 는 H 또는 C_{1 -4} 알킬을 나타내고 R_d 는 H 또는 C_{1 -4} 알킬을 나타내고; 바람직하게는 R_a, R_b, R_c 및 R_d 는 독립적으로 H 또는 C_{1 -4} 알킬을 나타내고, 더욱 바람직하게는 R_a, R_b, R_c 및 R_d 는 독립적으로 H 또는 메틸을 나타내고, 더더욱 바람직하게는 R_a, R_b 및 R_d 는 독립적으로 H 또는 메틸을 나타내고, R_c 는 H 를 나타내고, 더더욱 바람직하게는 R_a 는 H 를 나타내고, R_b 는 메틸을 나타내고, R_c 는 H 를 나타내고, R_d 는 H 또는 메틸을 나타냄].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다: [식 중에서, R₁ 및 R₂ 는 이들에 결합되는 N 원자와 함께, (a) 및 (b) 로부터 선택되는 포화 헤테로시클릭기를 형성하고, 상기 R_a 및 R_b 는 화학식 I 의 화합물에 대해 상술된 의미를 갖고, R_c 는 H 또는 C_{1 -4} 알킬을 나타내고, 바람직하게는 R_a, R_b 및 R_c 는 독립적으로 H 또는 C_{1 -4} 알킬을 나타내고, 더욱 바람직하게는 R_a, R_b 및 R_c 는 독립적으로 H 또는 메틸을 나타내고, 더더욱 바람직하게는 R_a 는 R_b 는 독립적으로 H 또는 메틸을 나타내고, R_c 는 H 를 나타내고_, 더더욱 바람직하게는 R_a 는 H 를 나타내고, R_b 는 H 또는 메틸을 나타내고 R_c 는 H 를 나타내고, 특히 바람직하게는 R_a 는 H 를 나타내고, R_b 는 메틸을 나타내고, R_c 는 H 를 나타냄].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다: [식 중에서, R₁ 및 R₂ 는 이들에 결합되는 N 원자와 함께, 화학식 (a) 의 포화 헤테로시클릭기를 형성하고, R_a 및 R_b 는 화학식 I 의 화합물에 대해 상술된 의미를 갖고 R_c 는 H 또는 C_{1 -4} 알킬을 나타내고, 바람직하게는 R_a, R_b 및 R_c 는 독립적으로 H 또는 C_1-4 알킬을 나타내고, 더욱 바람직하게는 R_a, R_b 및 R_c 는 독립적으로 H 또는 메틸을 나타내고, 더더욱 바람직하게는 R_a 및 R_b 는 독립적으로 H 또는 메틸을 나타내고 R_c 는 H 를 나타내고, 더더욱 바람직하게는 R_a 는 H 를 나타내고, R_b 는 H 또는 메틸을 나타내고 R_c 는 H 를 나타내고, 특히 바람직하게는 R_a 는 H 를 나타내고, R_b 는 메틸을 나타내고 R_c 는 H 를 나타냄].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다: [식 중에서, R₁ 및 R₂ 는 이들에 결합되는 N 원자와 함께, 화학식 (b) 의 포화 헤테로시클릭기를 형성하고, R_a 및 R_b 는 화학식 I 의 화합물에 대해 상술된 의미를 갖고 R_c 는 H 또는 C_1-4 알킬을 나타내고, 바람직하게는 R_a, R_b 및 R_c 는 독립적으로 H 또는 C_{1 -4} 알킬을 나타내고, 더욱 바람직하게는 R_a, R_b 및 R_c 는 독립적으로 H 또는 메틸을 나타내고, 더더욱 바람직하게는 R_a 및 R_b 는 독립적으로 H 또는 메틸을 나타내고, R_c 는 H 를 나타내고, 더더욱 바람직하게는 R_a 는 H 를 나타내고, R_b 는 H 또는 메틸을 나타내고 R_c 는 H 를 나타내고, 특히 바람직하게는 R_a 는 H 를 나타내고, R_b 는 메틸을 나타내고, R_c 는 H 를 나타냄].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다: [식 중에서, R₁ 은 H 또는 C_{1 -4} 알킬을 나타내고 R₂ 는 하나 이상의 C_{1 -4} 알킬기로 임의로 치환되는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 아제파닐을 나타냄].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다: [식 중에서, R₁ 은 H 를 나타내고, R₂ 는 1-메틸-피롤리딘-3-일 또는 피롤리딘-3-일을 나타냄].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다: [식 중에서, R₄ 는 C_{1 -8} 알킬, C_{3 -10} 시클로알킬-C_{0 -4} 알킬, 헤테로시클로알킬-C_{0 -4} 알킬, 아릴-C_{0 -4} 알킬 또는 헤테로아릴-C_{0 -4} 알킬을 나타내고, 상기 C_{3 -10} 시클로알킬-C_{0 -4} 알킬, 헤테로시클로알킬-C_{0 -4} 알킬, 아릴-C_{0 -4} 알킬 및 헤테로아릴-C_{0 -4} 알킬기에서 임의의 알킬기는 하나 이상의 R₆ 기로 임의로 치환되고, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기 중 임의의 것은 C_{1 -8} 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 아릴 및 헤테로아릴기 중 임의의 것은 하나 이상의 R₇ 기로 임의로 치환됨].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다: [식 중에서, R₄ 는 C_{1 -8} 알킬, C_{3 -10} 시클로알킬-C_{0 -4} 알킬 또는 아릴-C_{0 -4} 알킬, 바람직하게는 C_3-8 알킬, C_{3 -10} 시클로알킬-C_{0 -1} 알킬 또는 아릴-C_{0 -2} 알킬을 나타내고, 상기 C_{3 -10} 시클로알킬-C_{0 -4} 알킬, 아릴-C_{0 -4} 알킬, C_{3 -10} 시클로알킬-C_{0 -1} 알킬 및 아릴-C_{0 -2} 알킬기에서 임의의 알킬은 하나 이상의 R₆ 기로 임의로 치환되고, 임의의 시클로알킬은 C_{1 -8} 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 임의의 아릴은 하나 이상의 R₇ 기로 임의로 치환됨].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다: [식 중에서, R₄ 는 C_{1 -8} 알킬, C_{3 -10} 시클로알킬-C_{0 -4} 알킬 또는 아릴-C_{0 -4} 알킬, 바람직하게는 C_3-8 알킬, C_{3 -10} 시클로알킬-C_{0 -1} 알킬 또는 아릴-C_{0 -2} 알킬을 나타내고, 상기 C_{3 -10} 시클로알킬-C_{0 -4} 알킬, 아릴-C_{0 -4} 알킬, C_{3 -10} 시클로알킬-C_{0 -1} 알킬 및 아릴-C_{0 -2} 알킬기에서 임의의 알킬은 하나 이상의 R₆ 기로 임의로 치환되고, 임의의 시클로알킬은 C_{1 -8} 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 임의의 아릴은 하나 이상의 R₇ 기로 임의로 치환되고;

각 R₆ 은 독립적으로 C_{1 -8} 알킬을 나타내고; 임의로 동일한 탄소 원자의 두개의 R₆ 기가 함께 결합되어 하나 이상의 C_{1 -8} 알킬기로 임의로 치환되는 -C_{2 -5} 알킬렌- 기를 형성함].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다: [식 중에서 R₄ 는 C_{1 -8} 알킬, C_{3 -10} 시클로알킬-C_{0 -4} 알킬 또는 아릴-C_{0 -4} 알킬, 바람직하게는 C_{3 -8} 알킬, C_{3 -10} 시클로알킬-C_{0 -1} 알킬 또는 아릴-C_{0 -2} 알킬을 나타내고; 상기 아릴-C_{0 -4} 알킬 및 아릴-C_{0 -2} 알킬기에서 임의의 아릴은 하나 이상의 R₇ 기로 임의로 치환됨].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다: [식 중에서, R₄ 는 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되는 C_{1 -8} 알킬, 또는 C_{3 -10} 시클로알킬-C_0-4 알킬을 나타내고, 상기 C_{3 -10} 시클로알킬-C_{0 -4} 알킬기에서 알킬기는 하나 이상의 R₆ 기로 임의로 치환되고 시클로알킬기는 C_{1 -8} 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환됨].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다: [식 중에서, R₄ 는 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되는 C_{1 -8} 알킬 또는 C_{3 -10} 시클로알킬-C_0-4 알킬을 나타내고, 상기 C_{3 -10} 시클로알킬-C_{0 -4} 알킬기에서 시클로알킬기는 C_{1 -8} 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환됨].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다: [식 중에서, R₄ 는 C_{1 -8} 알킬 또는 C_{3 -10} 시클로알킬-C_{0 -4} 알킬을 나타내고, 상기 C_{3 -10} 시클로알킬-C_{0 -4} 알킬기에서 시클로알킬기는 C_{1 -8} 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환됨].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다: [식 중에서, R₄ 는 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되는 C_{1 -8} 알킬 또는 C_{3 -6} 시클로알킬-C_0-1 알킬을 나타내고, 상기 C_{3 -6} 시클로알킬-C_{0 -1} 알킬기에서 시클로알킬기는 C_{1 -8} 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환됨].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다: [식 중에서, R₄ 는 C_{3 -8} 알킬 또는 C_{3 -6} 시클로알킬-C_{0 -1} 알킬을 나타내고, 상기 C_{3 -6} 시클로알킬-C_0-1 알킬기에서 시클로알킬기는 C_{1 -8} 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환됨].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다: [식 중에서, R₄ 는 C_{1 -8} 알킬, 바람직하게는 C_{3 -8} 알킬을 나타냄].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다: [식 중에서 R₄ 는 C_{3 -10} 시클로알킬-C_{0 -4} 알킬, 바람직하게는 C_{3 -10} 시클로알킬-C_{0 -1} 알킬, 더욱 바람직하게는 C_{3 -6} 시클로알킬-C_{0 -1} 알킬을 나타내고, 임의의 알킬은 하나 이상의 R₆ 기로 임의로 치환되고 임의의 시클로알킬은 C_{1 -8} 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환됨].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다: [식 중에서, R₄ 는 C_{3 -10} 시클로알킬-C_{0 -4} 알킬, 바람직하게는 C_{3 -10} 시클로알킬-C_{0 -1} 알킬, 더욱 바람직하게는 C_{3 -6} 시클로알킬-C_{0 -1} 알킬을 나타내고, 임의의 알킬은 하나 이상의 R₆ 기로 임의로 치환되고 임의의 시클로알킬은 C_{1 -8} 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;

각 R₆ 은 독립적으로 C_{1 -8} 알킬을 나타내고; 임의로 동일한 탄소 원자에서의 두개의 R₆ 기가 함께 결합되어 하나 이상의 C_{1 -8} 알킬기로 임의로 치환되는 -C_{2 -5} 알킬렌- 기를 형성함].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다: [식 중에서, R₄ 는 C_{3 -10} 시클로알킬-C_{0 -4} 알킬, 바람직하게는 C_{3 -10} 시클로알킬-C_{0 -1} 알킬, 더욱 바람직하게는 C_{3 -6} 시클로알킬-C_{0 -1} 알킬을 나타내고, 임의의 시클로알킬은 C_{1 -8} 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환됨].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다: [식 중에서 R₄ 는 C_{3 -10} 시클로알킬-C_{0 -4} 알킬, 바람직하게는 C_{3 -10} 시클로알킬-C_{0 -1} 알킬, 더욱 바람직하게는 C_{3 -6} 시클로알킬-C_{0 -1} 알킬을 나타냄].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다: [식 중에서, R₄ 는 C_{3 -10} 시클로알킬-C₁ 알킬, 바람직하게는 C_{3 -6} 시클로알킬-C₁ 알킬을 나타내고, 임의의 알킬은 하나 이상의 R₆ 기로 임의로 치환되고 임의의 시클로알킬은 C_{1 -8} 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환됨].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다: [식 중에서, R₄ 는 C_{3 -10} 시클로알킬-C₁ 알킬, 바람직하게는 C_{3 -6} 시클로알킬-C₁ 알킬을 나타내고, 임의의 알킬은 하나 이상의 R₆ 기로 임의로 치환되고 임의의 시클로알킬은 C_{1 -8} 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;

각 R₆ 은 독립적으로 C_{1 -8} 알킬을 나타내고; 임의로 동일한 탄소 원자에서의 두개의 R₆ 기가 함께 결합되어 하나 이상의 C_{1 -8} 알킬기로 임의로 치환되는 -C_{2 -5} 알킬렌- 기를 형성함].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다: [식 중에서, R₄ 는 C_{3 -10} 시클로알킬-C₁ 알킬, 바람직하게는 C_{3 -6} 시클로알킬-C₁ 알킬, 더욱 바람직하게는 시클로프로필메틸을 나타냄].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다: [식 중에서, R₄ 는 C_{3 -10} 시클로알킬, 바람직하게는 C_{3 -6} 시클로알킬, 더욱 바람직하게는 시클로펜틸을 나타내고, 임의의 시클로알킬은 C_{1 -8} 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환됨].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다: [식 중에서 R₄ 는 C_{3 -10} 시클로알킬, 바람직하게는 C_{3 -6} 시클로알킬, 더욱 바람직하게는 시클로펜틸을 나타냄].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다: [식 중에서 R₄ 는 아릴-C_{0 -4} 알킬, 바람직하게는 아릴-C_{0 -2} 알킬, 더욱 바람직하게는 페닐-C_{0 -2} 알킬을 나타내고, 임의의 알킬은 하나 이상의 R₆ 기로 임의로 치환되고, 임의의 아릴은 하나 이상의 R₇ 기로 임의로 치환됨].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다: [식 중에서, R₄ 는 아릴-C_{0 -4} 알킬, 바람직하게는 아릴-C_{0 -2} 알킬, 더욱 바람직하게는 페닐-C_{0 -2} 알킬을 나타내고, 임의의 알킬은 하나 이상의 R₆ 기로 임의로 치환되고 임의의 아릴은 하나 이상의 R₇ 기로 임의로 치환되고;

각 R₆ 은 독립적으로 C_{1 -8} 알킬을 나타내고; 임의로 동일한 탄소 원자에서의 두개의 R₆ 기는 함께 결합되어 하나 이상의 C_{1 -8} 알킬기로 임의로 치환되는 -C_{2 -5} 알킬렌- 기를 형성함].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다: [식 중에서, R₄ 는 아릴-C_{0 -4} 알킬, 바람직하게는 아릴-C_{0 -2} 알킬, 더욱 바람직하게는 페닐-C_{0 -2} 알킬을 나타냄].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다: [식 중에서, R₄ 는 아릴-C_{1 -2} 알킬, 바람직하게는 페닐-C_{1 -2} 알킬을 나타내고, 임의의 알킬은 하나 이상의 R₆ 기로 임의로 치환되고 임의의 아릴은 하나 이상의 R₇ 기로 임의로 치환됨].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다: [식 중에서, R₄ 는 아릴-C_{1 -2} 알킬, 바람직하게는 페닐-C_{1 -2} 알킬을 나타내고, 임의의 알킬은 하나 이상의 R₆ 기로 임의로 치환되고 임의의 아릴은 하나 이상의 R₇ 기로 임의로 치환되고;

각 R₆ 은 독립적으로 C_{1 -8} 알킬을 나타내고; 임의로 동일한 탄소 원자에서의 두개의 R₆ 기가 함께 결합되어 하나 이상의 C_{1 -8} 알킬기로 임의로 치환되는 -C_{2 -5} 알킬렌- 기를 형성함].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다: [식 중에서, R₄ 는 아릴, 바람직하게는 페닐을 나타내고, 임의의 아릴은 하나 이상의 R₇ 기로 임의로 치환됨].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다: [식 중에서, 각 R₆ 은 독립적으로 C_{1 -8} 알킬을 나타내고; 임의로 동일한 탄소 원자에서의 두 개의 R₆ 기는 함께 결합되어 하나 이상의 C_{1 -8} 알킬기로 임의로 치환되는 -C_{2 -5} 알킬렌- 기를 형성함].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다: [식 중에서, 각 R₆ 은 독립적으로 C_{1 -8} 알킬을 나타냄].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다: [식 중에서, 동일한 탄소 원자에서의 두 개의 R₆ 기가 함께 결합되어 하나 이상의 C_{1 -8} 알킬기로 임의로 치환되는 -C_{2 -5} 알킬렌- 기를 형성함].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다: [식 중에서 각 R₇ 은 독립적으로 C_{1 -8} 알킬, 할로C_{1 -6} 알킬, 할로겐, C_{1 -6} 알콕시, 할로C_{1 -6} 알콕시, -CN, 히드록시C_{0 -6} 알킬, CO₂R₉-C_{0 -6} 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고; R₇ 에서의 아릴 또는 헤테로아릴기는 하나 이상의 C_{1 -8} 알킬기로 임의로 치환됨].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다: [식 중에서, 각 R₇ 은 독립적으로 C_{1 -8} 알킬을 나타냄].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다: [식 중에서, 각 R₉ 는 독립적으로 H 또는 C_{1 -8} 알킬을 나타냄].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다: [식 중에서, n 은 1 이고; R₅ 는 H 임].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다: [식 중에서, n 은 1 이고; R₃ 은 H 또는 메틸이고; R₅ 는 H 임].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다: [식 중에서, n 은 1 이고; R₃ 은 H 이고; R₅ 는 H 임].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다: [식 중에서, R₃ 은 H 이고;

R₄ 는 C_{1 -8} 알킬, C_{3 -10} 시클로알킬-C_{0 -4} 알킬 또는 아릴-C_{0 -4} 알킬, 바람직하게는 C_3-8 알킬, C_{3 -10} 시클로알킬-C_{0 -1} 알킬 또는 아릴-C_{0 -2} 알킬을 나타내고, C_{3 -10} 시클로알킬-C_0-4 알킬, 아릴-C_{0 -4} 알킬, C_{3 -10} 시클로알킬-C_{0 -1} 알킬 및 아릴-C_{0 -2} 알킬기에서 임의의 알킬은 하나 이상의 R₆ 기로 임의로 치환되고, 임의의 시클로알킬은 C_{1 -8} 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 임의의 아릴은 하나 이상의 R₇ 기로 임의로 치환됨].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다: [식 중에서, R₃ 은 H 이고;

R₄ 는 C_{1 -8} 알킬, C_{3 -10} 시클로알킬-C_{0 -4} 알킬 또는 아릴-C_{0 -4} 알킬, 바람직하게는 C_3-8 알킬, C_{3 -10} 시클로알킬-C_{0 -1} 알킬 또는 아릴-C_{0 -2} 알킬을 나타내고, 상기 C_{3 -10} 시클로알킬-C_{0 -4} 알킬, 아릴-C_{0 -4} 알킬, C_{3 -10} 시클로알킬-C_{0 -1} 알킬 및 아릴-C_{0 -2} 알킬기에서 임의의 알킬은 하나 이상의 R₆ 기로 임의로 치환되고, 임의의 시클로알킬은 C_{1 -8} 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 임의의 아릴은 하나 이상의 R₇ 기로 임의로 치환되고;

각 R₆ 은 독립적으로 C_{1 -8} 알킬을 나타내고; 임의로 동일한 탄소 원자에서의 두 개의 R₆ 기는 함께 결합되어 하나 이상의 C_{1 -8} 알킬기로 임의로 치환되는 -C_{2 -5} 알킬렌- 기를 형성함].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다: [식 중에서, R₃ 은 H 이고; R₄ 는 C_{1 -8} 알킬, 바람직하게는 C_{3 -8} 알킬을 나타냄].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다: [식 중에서, R₃ 은 H 이고;

R₄ 는 C_{3 -10} 시클로알킬-C_{0 -4} 알킬, 바람직하게는 C_{3 -10} 시클로알킬-C_{0 -1} 알킬, 더욱 바람직하게는 C_{3 -6} 시클로알킬-C_{0 -1} 알킬을 나타내고, 임의의 알킬은 하나 이상의 R₆ 기로 임의로 치환되고, 임의의 시클로알킬은 C_{1 -8} 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환됨].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다: [식 중에서, R₃ 은 H 이고; R₄ 는 C_{3 -10} 시클로알킬-C_{0 -4} 알킬, 바람직하게는 C_{3 -10} 시클로알킬-C_0-1 알킬, 더욱 바람직하게는 C_{3 -6} 시클로알킬-C_{0 -1} 알킬을 나타냄].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다: [식 중에서, R₃ 은 H 이고; R₄ 는 C_{3 -10} 시클로알킬-C₁ 알킬, 바람직하게는 C_{3 -6} 시클로알킬-C₁ 알킬, 더욱 바람직하게는 시클로프로필메틸을 나타내고, 임의의 알킬은 하나 이상의 R₆ 기로 임의로 치환되고 임의의 시클로알킬은 C_{1 -8} 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환됨].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다: [식 중에서, R₃ 은 H 이고; R₄ 는 C_{3 -10} 시클로알킬-C₁ 알킬, 바람직하게는 C_{3 -6} 시클로알킬-C₁ 알킬, 더욱 바람직하게는 시클로프로필메틸을 나타냄].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다: [식 중에서, R₃ 은 H 이고; R₄ 는 C_{3 -10} 시클로알킬, 바람직하게는 C_{3 -6} 시클로알킬, 더욱 바람직하게는 시클로펜틸을 나타내고, 임의의 시클로알킬은 C_{1 -8} 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환됨].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다: [식 중에서, R₃ 은 H 이고; R₄ 는 C_{3 -10} 시클로알킬, 바람직하게는 C_{3 -6} 시클로알킬 및 더욱 바람직하게는 시클로펜틸을 나타냄].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다:

[식 중에서, n 은 1 이고;

R₃ 은 H 이고;

R₄ 는 C_{1 -8} 알킬, C_{3 -10} 시클로알킬-C_{0 -4} 알킬 또는 아릴-C_{0 -4} 알킬, 바람직하게는 C_3-8 알킬, C_{3 -10} 시클로알킬-C_{0 -1} 알킬 또는 아릴-C_{0 -2} 알킬을 나타내고, C_{3 -10} 시클로알킬-C_{0 -4} 알킬, 아릴-C_{0 -4} 알킬, C_{3 -10} 시클로알킬-C_{0 -1} 알킬 및 아릴-C_{0 -2} 알킬기에서 임의의 알킬은 하나 이상의 R₆ 기로 임의로 치환되고, 임의의 시클로알킬은 C_{1 -8} 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 임의의 아릴은 하나 이상의 R₇ 기로 임의로 치환됨].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다:

[식 중에서 n 은 1 이고;

R₃ 은 H 이고;

R₄ 는 C_{1 -8} 알킬, C_{3 -10} 시클로알킬-C_{0 -4} 알킬 또는 아릴-C_{0 -4} 알킬, 바람직하게는 C_3-8 알킬, C_{3 -10} 시클로알킬-C_{0 -1} 알킬 또는 아릴-C_{0 -2} 알킬을 나타내고, C_{3 -10} 시클로알킬-C_{0 -4} 알킬, 아릴-C_{0 -4} 알킬, C_{3 -10} 시클로알킬-C_{0 -1} 알킬 및 아릴-C_{0 -2} 알킬기에서 임의의 알킬은 하나 이상의 R₆ 기로 임의로 치환되고, 임의의 시클로알킬은 C_1-8 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 임의의 아릴은 하나 이상의 R₇ 기로 임의로 치환되고;

각 R₆ 은 독립적으로 C_{1 -8} 알킬을 나타내고; 임의로 동일한 탄소 원자에서의 두 개의 R₆ 기는 함께 결합되어 하나 이상의 C_{1 -8} 알킬기로 임의로 치환되는 -C_{2 -5} 알킬렌- 기를 형성함].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다:

[식 중에서, n 은 1 이고;

R₃ 은 H 이고;

R₄ 는 C_{1 -8} 알킬, 바람직하게는 C_{3 -8} 알킬을 나타냄].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다:

[식 중에서, n 은 1 이고;

R₃ 은 H 이고;

R₄ 는 C_{3 -10} 시클로알킬-C_{0 -4} 알킬, 바람직하게는 C_{3 -10} 시클로알킬-C_{0 -1} 알킬, 더욱 바람직하게는 C_{3 -6} 시클로알킬-C_{0 -1} 알킬을 나타내고, 임의의 알킬은 하나 이상의 R₆ 기로 임의로 치환되고 임의의 시클로알킬은 C_{1 -8} 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환됨].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다: [식 중에서, n 은 1 이고; R₃ 은 H 이고; R₄ 는 C_3-10 시클로알킬-C_0-4 알킬, 바람직하게는 C_3-10 시클로알킬-C_{0 -1} 알킬, 더욱 바람직하게는 C_{3 -6} 시클로알킬-C_{0 -1} 알킬을 나타냄].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다: [식 중에서, n 은 1 이고; R₃ 은 H 이고; R₄ 는 C_3-10 시클로알킬-C₁ 알킬, 바람직하게는 C_3-6 시클로알킬-C₁ 알킬, 더욱 바람직하게는 시클로프로필메틸을 나타내고, 임의의 알킬은 하나 이상의 R₆ 기로 임의로 치환되고 임의의 시클로알킬은 C_{1 -8} 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환됨].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다: [식 중에서, n 은 1 이고; R₃ 은 H 이고; R₄ 는 C_3-10 시클로알킬-C₁ 알킬, 바람직하게는 C_3-6 시클로알킬-C₁ 알킬, 더욱 바람직하게는 시클로프로필메틸을 나타냄].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다: [식 중에서, n 은 1 이고; R₃ 은 H 이고; R₄ 는 C_{3 -10} 시클로알킬, 바람직하게는 C_{3 -6} 시클로알킬 및 더욱 바람직하게는 시클로펜틸을 나타내고, 임의의 시클로알킬은 C_{1 -8} 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 선택됨].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다: [식 중에서, n 은 1 이고; R₃ 은 H 이고; R₄ 는 C_{3 -10} 시클로알킬, 바람직하게는 C_{3 -6} 시클로알킬 및 더욱 바람직하게는 시클로펜틸을 나타냄].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다:

[식 중에서, n 은 1 이고;

R₃ 은 H 이고;

R₄ 는 C_1-8 알킬, C_3-10 시클로알킬-C_0-4 알킬 또는 아릴-C_0-4 알킬, 바람직하게는 C_3-8 알킬, C_{3 -10} 시클로알킬-C_{0 -1} 알킬 또는 아릴-C_{0 -2} 알킬을 나타내고, C_3-10 시클로알킬-C_0-4 알킬, 아릴-C_0-4 알킬, C_3-10 시클로알킬-C_0-1 알킬 및 아릴-C_0-2 알킬기에서 임의의 알킬은 하나 이상의 R₆ 기로 임의로 치환되고, 임의의 시클로알킬은 C_1-8 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 임의의 아릴은 하나 이상의 R₇ 기로 임의로 치환되고;

R₅ 는 H 임].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다:

[식 중에서, n 은 1 이고;

R₃ 은 H 이고;

R₄ 는 C_1-8 알킬, C_3-10 시클로알킬-C_0-4 알킬 또는 아릴-C_0-4 알킬, 바람직하게는 C_3-8 알킬, C_{3 -10} 시클로알킬-C_{0 -1} 알킬 또는 아릴-C_{0 -2} 알킬을 나타내고, C_3-10 시클로알킬-C_0-4 알킬, 아릴-C_0-4 알킬, C_3-10 시클로알킬-C_0-1 알킬 및 아릴-C_0-2 알킬기에서 임의의 알킬은 하나 이상의 R₆ 기로 임의로 치환되고, 임의의 시클로알킬은 C_1-8 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 임의의 아릴은 하나 이상의 R₇ 기로 임의로 치환되고;

R₅ 는 H 를 나타내고;

각 R₆ 은 독립적으로 C_{1 -8} 알킬을 나타내고; 임의로 동일한 탄소 원자에서의 두 개의 R₆ 기는 함께 결합되어 하나 이상의 C_{1 -8} 알킬기로 임의로 치환되는 -C_{2 -5} 알킬렌- 기를 형성함].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다:

[식 중에서 n 은 1 이고;

R₃ 은 H 또는 메틸, 바람직하게는 H 이고;

R₄ 는 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되는 C_{1 -8} 알킬 또는 C_{3 -10} 시클로알킬-C_{0 -4} 알킬을 나타내고, C_{3 -10} 시클로알킬-C_{0 -4} 알킬기에서 시클로알킬기는 C_{1 -8} 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;

R₅ 는 H 임].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다:

[식 중에서, n 은 1 이고;

R₃ 은 H 또는 메틸, 바람직하게는 H 이고;

R₄ 는 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되는 C_{3 -8} 알킬 또는 C_{3 -6} 시클로알킬-C_{0 -1} 알킬을 나타내고, C_{3 -6} 시클로알킬-C_{0 -1} 알킬기에서 시클로알킬기는 C_{1 -8} 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 선택되고;

R₅ 는 H 임].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다:

[식 중에서, n 은 1 이고;

R₃ 은 H 이고;

R₄ 는 C_{1 -8} 알킬, 바람직하게는 C_{3 -8} 알킬을 나타내고;

R₅ 는 H 임].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다:

[식 중에서, n 은 1 이고;

R₃ 은 H 또는 메틸, 바람직하게는 H 이고;

R₄ 는 C_3-10 시클로알킬-C_0-4 알킬, 바람직하게는 C_3-10 시클로알킬-C_0-1 알킬, 더욱 바람직하게는 C_{3 -6} 시클로알킬-C_{0 -1} 알킬을 나타내고, 임의의 알킬은 하나 이상의 R₆ 기로 임의로 치환되고 임의의 시클로알킬은 C_{1 -8} 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;

R₅ 는 H 임].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다:

[식 중에서, n 은 1 이고;

R₃ 은 H 이고;

R₄ 는 C_3-10 시클로알킬-C_0-4 알킬, 바람직하게는 C_3-10 시클로알킬-C_0-1 알킬, 더욱 바람직하게는 C_{3 -6} 시클로알킬-C_{0 -1} 알킬을 나타내고, 임의의 알킬은 하나 이상의 R₆ 기로 임의로 치환되고 임의의 시클로알킬은 C_{1 -8} 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;

R₅ 는 H 이고;

각 R₆ 은 독립적으로 C_{1 -8} 알킬을 나타내고; 임의로 동일한 탄소 원자에서의 두 개의 R₆ 기는 함께 결합되어 하나 이상의 C_{1 -8} 알킬기로 임의로 치환되는 -C_{2 -5} 알킬렌- 기를 형성함].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다:

[식 중에서, n 은 1 이고;

R₃ 은 H 또는 메틸, 바람직하게는 H 이고;

R₄ 는 C_{3 -6} 시클로알킬-C_{0 -1} 알킬을 나타내고, 시클로알킬은 C_{1 -8} 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;

R₅ 는 H 임].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다: [식 중에서, n 은 1 이고; R₃ 은 H 또는 메틸이고; R₄ 는 C_{3 -10} 시클로알킬-C_{0 -4} 알킬, 바람직하게는 C_{3 -10} 시클로알킬-C_{0 -1} 알킬, 더욱 바람직하게는 C_{3 -6} 시클로알킬-C_{0 -1} 알킬을 나타내고; R₅ 는 H 임].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다: [식 중에서, n 은 1 이고; R₃ 은 H 이고; R₄ 는 C_3-10 시클로알킬-C_0-4 알킬, 바람직하게는 C_3-10 시클로알킬-C_{0 -1} 알킬, 더욱 바람직하게는 C_{3 -6} 시클로알킬-C_{0 -1} 알킬을 나타내고; R₅ 는 H 임].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다: [식 중에서, n 은 1 이고; R₃ 은 H 이고; R₄ 는 C_3-10 시클로알킬-C₁ 알킬, 바람직하게는 C_3-6 시클로알킬-C₁ 알킬, 더욱 바람직하게는 시클로프로필메틸을 나타내고, 임의의 알킬은 하나 이상의 R₆ 기로 임의로 치환되고, 임의의 시클로알킬은 C_{1 -8} 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R₅ 는 H 임].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다: [식 중에서, n 은 1 이고; R₃ 은 H 또는 메틸이고; R₄ 는 C_{3 -10} 시클로알킬-C₁ 알킬, 바람직하게는 C_{3 -6} 시클로알킬-C₁ 알킬, 더욱 바람직하게는 시클로프로필메틸을 나타내고; R₅ 는 H 임].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다: [식 중에서, n 은 1 이고; R₃ 은 H 이고; R₄ 는 C_{3 -10} 시클로알킬-C₁ 알킬, 바람직하게는 C_{3 -6} 시클로알킬-C₁ 알킬, 더욱 바람직하게는 시클로프로필메틸을 나타내고; R₅ 는 H 임].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다: [식 중에서, n 은 1 이고; R₃ 은 H 또는 메틸, 바람직하게는 H 이고; R₄ 는 C_{3 -10} 시클로알킬, 바람직하게는 C_{3 -6} 시클로알킬, 더욱 바람직하게는 시클로펜틸을 나타내고, 임의의 시클로알킬은 C_{1 -8} 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 선택되고; R₅ 는 H 임].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다: [식 중에서, n 은 1 이고; R₃ 은 H 또는 메틸이고; R₄ 는 C_{3 -10} 시클로알킬, 바람직하게는 C_{3 -6} 시클로알킬, 더욱 바람직하게는 시클로펜틸을 나타내고; R₅ 는 H 임].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다: [식 중에서, n 은 1 이고; R₃ 은 H 이고; R₄ 는 C_{3 -10} 시클로알킬, 바람직하게는 C_{3 -6} 시클로알킬, 더욱 바람직하게는 시클로펜틸을 나타내고; R₅ 는 H 임].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다:

[식 중에서,

R₁ 및 R₂ 는 이들에 결합되는 N 원자와 함께, 하기로부터 선택되는 포화 헤테로시클릭기를 형성하고:

(i) 2 개의 N 원자를 함유하고 임의의 다른 헤테로원자를 함유하지 않고, 하나 이상의 C_{1 -4} 알킬기로 임의로 치환되는 헤테로시클릭기; 및

(ii) 1 개의 N 원자를 함유하고 임의의 다른 헤테로원자를 함유하지 않고, 하나의 -NR_aR_b 기로 치환되고 하나 이상의 C_{1 -4} 알킬기로 임의로 치환되는 헤테로시클릭기;

상기 헤테로시클릭기 (i) 및 (ii) 는 4- 내지 7-원 모노시클릭, 7- 내지 8-원 가교 바이시클릭 또는 8- 내지 12-원 융합 바이시클릭임;

n 은 1 이고;

R₃ 은 H 이고;

R₅ 는 H 임].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다:

[식 중에서,

R₁ 및 R₂ 는 이들에 결합되는 N 원자와 함께, 1 개의 N 원자를 함유하고 임의의 다른 헤테로원자를 함유하지 않는 포화 헤테로시클릭기를 형성하고, 헤테로시클릭기는 하나의 -NR_aR_b 기로 치환되고 하나 이상의 C_{1 -4} 알킬기로 임의로 치환되고; 헤테로시클릭기는 4- 내지 7-원 모노시클릭, 7- 내지 8-원 가교 바이시클릭 또는 8- 내지 12-원 융합 바이시클릭이고;

n 은 1 이고;

R₃ 은 H 이고;

R₅ 는 H 임].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다:

[식 중에서,

R₁ 및 R₂ 는 이들에 결합되는 N 원자와 함께, 화학식 (a) 및 (b) 로부터 선택되는 포화 헤테로시클릭기를 형성하고, 상기 R_a 및 R_b 는 화학식 I 의 화합물에 대해 상술된 의미를 갖고 R_c 은 H 또는 C_{1 -4} 알킬을 나타내고, 바람직하게는 R_a, R_b 및 R_c 는 독립적으로 H 또는 C_{1 -4} 알킬을 나타내고, 더욱 바람직하게는 R_a, R_b 및 R_c 는 독립적으로 H 또는 메틸을 나타내고, 더더욱 바람직하게는 R_a 및 R_b 는 독립적으로 H 또는 메틸을 나타내고, R_c 는 H 를 나타내고_, 더더욱 바람직하게는 R_a 는 H 를 나타내고, R_b 는 H 또는 메틸을 나타내고, R_c 는 H 를 나타내고_, 특히 바람직하게는 R_a 는 H 를 나타내고, R_b 는 메틸을 나타내고, R_c 는 H 를 나타내고;

n 은 1 이고;

R₃ 은 H 이고;

R₅ 는 H 임].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다:

[식 중에서,

R₁ 및 R₂ 는 이들에 결합되는 N 원자와 함께, 화학식 (a) 의 포화 헤테로시클릭기를 형성하고, 상기 R_a 및 R_b 는 화학식 I 의 화합물에 대해 상술된 의미를 갖고 R_c 은 H 또는 C_{1 -4} 알킬을 나타내고, 바람직하게는 R_a, R_b 및 R_c 는 독립적으로 H 또는 C_{1 -4} 알킬을 나타내고, 더욱 바람직하게는 R_a, R_b 및 R_c 는 독립적으로 H 또는 메틸을 나타내고, 더더욱 바람직하게는 R_a 및 R_b 는 독립적으로 H 또는 메틸을 나타내고, R_c 는 H 를 나타내고_, 더더욱 바람직하게는 R_a 는 H 를 나타내고, R_b 는 H 또는 메틸을 나타내고, R_c 는 H 를 나타내고, 특히 바람직하게는 R_a 는 H 를 나타내고, R_b 는 메틸을 나타내고, R_c 는 H 를 나타내고;

n 은 1 이고;

R₃ 은 H 이고;

R₅ 는 H 임].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다:

[식 중에서,

R₁ 및 R₂ 는 이들에 결합되는 N 원자와 함께, 하기로부터 선택되는 포화 헤테로시클릭기를 형성하고:

(i) 2 개의 N 원자를 함유하고 임의의 다른 헤테로원자를 함유하지 않고, 하나 이상의 C_{1 -4} 알킬기로 임의로 치환되는 헤테로시클릭기; 및

(ii) 1 개의 N 원자를 함유하고 임의의 다른 헤테로원자를 함유하지 않고, 하나의 -NR_aR_b 기로 치환되고 하나 이상의 C_{1 -4} 알킬기로 임의로 치환되는 헤테로시클릭기;

상기 헤테로시클릭기 (i) 및 (ii) 는 4- 내지 7-원 모노시클릭, 7- 내지 8-원 가교 바이시클릭 또는 8- 내지 12-원 융합 바이시클릭임;

n 은 1 이고;

R₃ 은 H 이고;

R₄ 는 C_1-8 알킬, C_3-10 시클로알킬-C_0-4 알킬 또는 아릴-C_0-4 알킬, 바람직하게는 C_3-8 알킬, C_{3 -10} 시클로알킬-C_{0 -1} 알킬 또는 아릴-C_{0 -2} 알킬을 나타내고, C_3-10 시클로알킬-C_0-4 알킬, 아릴-C_0-4 알킬, C_3-10 시클로알킬-C_0-1 알킬 및 아릴-C_0-2 알킬기에서 임의의 알킬은 하나 이상의 R₆ 기로 임의로 치환되고, 임의의 시클로알킬은 C_1-8 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 임의의 아릴은 하나 이상의 R₇ 기로 임의로 치환되고;

R₅ 는 H 임].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다:

[식 중에서,

R₁ 및 R₂ 는 이들에 결합되는 N 원자와 함께, 1 개의 N 원자를 함유하고 임의의 다른 헤테로원자를 함유하지 않고 하나의 -NR_aR_b 기로 치환되고 하나 이상의 C_{1 -4} 알킬기로 임의로 치환되는 포화 헤테로시클릭기를 형성하고; 상기 헤테로시클릭기는 4- 내지 7-원 모노시클릭, 7- 내지 8-원 가교 바이시클릭 또는 8- 내지 12-원 융합 바이시클릭이고;

n 은 1 이고;

R₃ 은 H 이고;

R₄ 는 C_1-8 알킬, C_3-10 시클로알킬-C_0-4 알킬 또는 아릴-C_0-4 알킬, 바람직하게는 C_3-8 알킬, C_{3 -10} 시클로알킬-C_{0 -1} 알킬 또는 아릴-C_{0 -2} 알킬을 나타내고, C_3-10 시클로알킬-C_{0 -4} 알킬, 아릴-C_{0 -4} 알킬, C_{3 -10} 시클로알킬-C_{0 -1} 알킬 및 아릴-C_{0 -2} 알킬기에서 임의의 알킬은 하나 이상의 R₆ 기로 임의로 치환되고, 임의의 시클로알킬은 C_{1 -8} 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 임의의 아릴은 하나 이상의 R₇ 기로 임의로 치환되고;

R₅ 는 H 임].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다:

[식 중에서:

R₁ 및 R₂ 는 이들에 결합되는 N 원자와 함께, 화학식 (a) 및 (b) 로부터 선택되는 포화 헤테로시클릭기를 형성하고, 상기 R_a 및 R_b 는 화학식 I 의 화합물에 대해 상술된 의미를 갖고 R_c 은 H 또는 C_{1 -4} 알킬을 나타내고, 바람직하게는 R_a, R_b 및 R_c 는 독립적으로 H 또는 C_{1 -4} 알킬을 나타내고, 더욱 바람직하게는 R_a, R_b 및 R_c 는 독립적으로 H 또는 메틸을 나타내고, 더더욱 바람직하게는 R_a 및 R_b 는 독립적으로 H 또는 메틸을 나타내고, R_c 는 H 를 나타내고, 더더욱 바람직하게는 R_a 는 H 를 나타내고, R_b 는 H 또는 메틸을 나타내고, R_c 는 H 를 나타내고, 특히 바람직하게는 R_a 는 H 를 나타내고, R_b 는 메틸을 나타내고, R_c 는 H 를 나타내고;

n 은 1 이고;

R₃ 은 H 이고;

R₄ 는 C_{1 -8} 알킬, C_{3 -10} 시클로알킬-C_{0 -4} 알킬 또는 아릴-C_{0 -4} 알킬, 바람직하게는 C_3-8 알킬, C_{3 -10} 시클로알킬-C_{0 -1} 알킬 또는 아릴-C_{0 -2} 알킬을 나타내고, C_{3 -10} 시클로알킬-C_{0 -4} 알킬, 아릴-C_{0 -4} 알킬, C_{3 -10} 시클로알킬-C_{0 -1} 알킬 및 아릴-C_{0 -2} 알킬기에서 임의의 알킬은 하나 이상의 R₆ 기로 임의로 치환되고, 임의의 시클로알킬은 C_{1 -8} 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 임의의 아릴은 하나 이상의 R₇ 기로 임의로 치환되고;

R₅ 는 H 임].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다:

[식 중에서,

R₁ 및 R₂ 는 이들에 결합되는 N 원자와 함께, 화학식 (a) 의 포화 헤테로시클릭기를 형성하고, 상기 R_a 및 R_b 는 화학식 I 의 화합물에 대해 상술된 의미를 갖고 R_c 은 H 또는 C_{1 -4} 알킬을 나타내고, 바람직하게는 R_a, R_b 및 R_c 는 독립적으로 H 또는 C_{1 -4} 알킬을 나타내고, 더욱 바람직하게는 R_a, R_b 및 R_c 는 독립적으로 H 또는 메틸을 나타내고, 더더욱 바람직하게는 R_a 및 R_b 는 독립적으로 H 또는 메틸을 나타내고 R_c 는 H 를 나타내고, 더더욱 바람직하게는 R_a 는 H 를 나타내고, R_b 는 H 또는 메틸을 나타내고 R_c 는 H 를 나타내고, 특히 바람직하게는 R_a 는 H 를 나타내고, R_b 는 메틸을 나타내고 R_c 는 H 를 나타내고;

n 은 1 이고;

R₃ 은 H 이고;

R₄ 는 C_{1 -8} 알킬, C_{3 -10} 시클로알킬-C_{0 -4} 알킬 또는 아릴-C_{0 -4} 알킬, 바람직하게는 C_3-8 알킬, C_{3 -10} 시클로알킬-C_{0 -1} 알킬 또는 아릴-C_{0 -2} 알킬을 나타내고, C_{3 -10} 시클로알킬-C_{0 -4} 알킬, 아릴-C_{0 -4} 알킬, C_{3 -10} 시클로알킬-C_{0 -1} 알킬 및 아릴-C_{0 -2} 알킬기에서 임의의 알킬은 하나 이상의 R₆ 기로 임의로 치환되고, 임의의 시클로알킬은 C_{1 -8} 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 임의의 아릴은 하나 이상의 R₇ 기로 임의로 치환되고;

R₅ 는 H 임].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다:

[식 중에서,

R₁ 및 R₂ 는 이들에 결합되는 N 원자와 함께, 하기로부터 선택되는 포화 헤테로시클릭기를 형성하고:

(i) 2 개의 N 원자를 함유하고 임의의 다른 헤테로원자를 함유하지 않고, 하나 이상의 C_{1 -4} 알킬기로 임의로 치환되는 헤테로시클릭기; 및

(ii) 1 개의 N 원자를 함유하고 임의의 다른 헤테로원자를 함유하지 않고, 하나의 -NR_aR_b 기로 치환되고 하나 이상의 C_{1 -4} 알킬기로 임의로 치환되는 헤테로시클릭기;

상기 헤테로시클릭기 (i) 및 (ii) 는 4- 내지 7-원 모노시클릭, 7- 내지 8-원 가교 바이시클릭 또는 8- 내지 12-원 융합 바이시클릭임;

n 은 1 이고;

R₃ 은 H 이고;

R₄ 는 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되는 C_1-8 알킬 또는 C_3-10 시클로알킬-C_{0 -4} 알킬을 나타내고, C_3-10 시클로알킬-C_0-4 알킬기에서 시클로알킬기는 C_1-8 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 바람직하게는 R₄ 는 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되는 C_{3 -8} 알킬 또는 C_{3 -6} 시클로알킬-C_{0 -1} 알킬을 나타내고, C_3-6 시클로알킬-C_0-1 알킬기에서 시클로알킬기는 C_1-8 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;

R₅ 는 H 임].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다:

[식 중에서,

R₁ 및 R₂ 는 이들에 결합되는 N 원자와 함께, 1 개의 N 원자를 함유하고 임의의 다른 헤테로원자를 함유하지 않고 하나의 -NR_aR_b 기로 치환되고 하나 이상의 C_{1 -4} 알킬기로 임의로 치환되는 포화 헤테로시클릭기를 형성하고; 헤테로시클릭기는 4- 내지 7-원 모노시클릭, 7- 내지 8-원 가교 바이시클릭 또는 8- 내지 12-원 융합 바이시클릭이고;

n 은 1 이고;

R₃ 은 H 이고;

R₄ 는 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되는 C_1-8 알킬 또는 C_3-10 시클로알킬-C_{0 -4} 알킬을 나타내고, C_3-10 시클로알킬-C_0-4 알킬기에서 시클로알킬기는 C_1-8 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 바람직하게는 R₄ 는 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되는 C_3-8 알킬 또는 C_3-6 시클로알킬-C_{0 -1} 알킬을 나타내고, C_3-6 시클로알킬-C_0-1 알킬기에서 시클로알킬기는 C_1-8 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;

R₅ 는 H 임].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다:

[식 중에서,

R₁ 및 R₂ 는 이들에 결합되는 N 원자와 함께, 화학식 (a) 및 (b) 로부터 선택되는 포화 헤테로시클릭기를 형성하고, 상기 R_a 및 R_b 는 화학식 I 의 화합물에 대해 상술된 의미를 갖고 R_c 은 H 또는 C_{1 -4} 알킬을 나타내고, 바람직하게는 R_a, R_b 및 R_c 는 독립적으로 H 또는 C_{1 -4} 알킬을 나타내고, 더욱 바람직하게는 R_a, R_b 및 R_c 는 독립적으로 H 또는 메틸을 나타내고, 더더욱 바람직하게는 R_a 및 R_b 는 독립적으로 H 또는 메틸을 나타내고, R_c 는 H 를 나타내고, 더더욱 바람직하게는 R_a 는 H 를 나타내고, R_b 는 H 또는 메틸을 나타내고, R_c 는 H 를 나타내고, 특히 바람직하게는 R_a 는 H 를 나타내고, R_b 는 메틸을 나타내고, R_c 는 H 를 나타내고;

n 은 1 이고;

R₃ 은 H 이고;

R₄ 는 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되는 C_1-8 알킬 또는 C_3-10 시클로알킬-C_{0 -4} 알킬을 나타내고, C_3-10 시클로알킬-C_0-4 알킬기에서 시클로알킬기는 C_1-8 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 바람직하게는 R₄ 는 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되는 C_3-8 알킬 또는 C_3-6 시클로알킬-C_{0 -1} 알킬을 나타내고, C_3-6 시클로알킬-C_0-1 알킬기에서 시클로알킬기는 C_1-8 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;

R₅ 는 H 임].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다:

[식 중에서,

R₁ 및 R₂ 는 이들에 결합되는 N 원자와 함께, 화학식 (a) 의 포화 헤테로시클릭기를 형성하고, 상기 R_a 및 R_b 는 화학식 I 의 화합물에 대해 상술된 의미를 갖고 R_c 은 H 또는 C_{1 -4} 알킬을 나타내고, 바람직하게는 R_a, R_b 및 R_c 는 독립적으로 H 또는 C_{1 -4} 알킬을 나타내고, 더욱 바람직하게는 R_a, R_b 및 R_c 는 독립적으로 H 또는 메틸을 나타내고, 더더욱 바람직하게는 R_a 및 R_b 는 독립적으로 H 또는 메틸을 나타내고, R_c 는 H 를 나타내고, 더더욱 바람직하게는 R_a 는 H 를 나타내고, R_b 는 H 또는 메틸을 나타내고, R_c 는 H 를 나타내고, 특히 바람직하게는 R_a 는 H 를 나타내고, R_b 는 메틸을 나타내고, R_c 는 H 를 나타내고;

n 은 1 이고;

R₃ 은 H 이고;

R₄ 는 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되는 C_1-8 알킬 또는 C_3-10 시클로알킬-C_{0 -4} 알킬을 나타내고, C_3-10 시클로알킬-C_0-4 알킬기에서 시클로알킬기는 C_1-8 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 바람직하게는 R₄ 는 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되는 C_3-8 알킬 또는 C_3-6 시클로알킬-C_{0 -1} 알킬을 나타내고, C_3-6 시클로알킬-C_0-1 알킬기에서 시클로알킬기는 C_1-8 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 선택되고;

R₅ 는 H 임].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다:

[식 중에서,

R₁ 및 R₂ 는 이들에 결합되는 N 원자와 함께, 하기로부터 선택되는 포화 헤테로시클릭기를 형성하고:

(i) 2 개의 N 원자를 함유하고 임의의 다른 헤테로원자를 함유하지 않고, 하나 이상의 C_{1 -4} 알킬기로 임의로 치환되는 헤테로시클릭기; 및

(ii) 1 개의 N 원자를 함유하고 임의의 다른 헤테로원자를 함유하지 않고, 하나의 -NR_aR_b 기로 치환되고 하나 이상의 C_{1 -4} 알킬기로 임의로 치환되는 헤테로시클릭기;

상기 헤테로시클릭기 (i) 및 (ii) 는 4- 내지 7-원 모노시클릭, 7- 내지 8-원 가교 바이시클릭 또는 8- 내지 12-원 융합 바이시클릭임;

n 은 1 이고;

R₃ 은 H 이고;

R₄ 는 C_{1 -8} 알킬, 바람직하게는 C_{3 -8} 알킬을 나타내고;

R₅ 는 H 임].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다:

[식 중에서,

R₁ 및 R₂ 는 이들에 결합되는 N 원자와 함께, 1 개의 N 원자를 함유하고 임의의 다른 헤테로원자를 함유하지 않고 하나의 -NR_aR_b 기로 치환되고 하나 이상의 C_{1 -4} 알킬기로 임의로 치환되는 포화 헤테로시클릭기를 형성하고; 헤테로시클릭기는 4- 내지 7-원 모노시클릭, 7- 내지 8-원 가교 바이시클릭 또는 8- 내지 12-원 융합 바이시클릭이고;

n 은 1 이고;

R₃ 은 H 이고;

R₄ 는 C_{1 -8} 알킬, 바람직하게는 C_{3 -8} 알킬을 나타내고;

R₅ 는 H 임].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다:

[식 중에서:

R₁ 및 R₂ 는 이들에 결합되는 N 원자와 함께, 화학식 (a) 및 (b) 로부터 선택되는 포화 헤테로시클릭기를 형성하고, 상기 R_a 및 R_b 는 화학식 I 의 화합물에 대해 상술된 의미를 갖고 R_c 은 H 또는 C_{1 -4} 알킬을 나타내고, 바람직하게는 R_a, R_b 및 R_c 는 독립적으로 H 또는 C_{1 -4} 알킬을 나타내고, 더욱 바람직하게는 R_a, R_b 및 R_c 는 독립적으로 H 또는 메틸을 나타내고, 더더욱 바람직하게는 R_a 및 R_b 는 독립적으로 H 또는 메틸을 나타내고, R_c 는 H 를 나타내고, 더더욱 바람직하게는 R_a 는 H 를 나타내고, R_b 는 H 또는 메틸을 나타내고, R_c 는 H 를 나타내고, 특히 바람직하게는 R_a 는 H 를 나타내고, R_b 는 메틸을 나타내고, R_c 는 H 를 나타내고;

n 은 1 이고;

R₃ 은 H 이고;

R₄ 는 C_{1 -8} 알킬, 바람직하게는 C_{3 -8} 알킬을 나타내고;

R₅ 는 H 임].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다:

[식 중에서,

R₁ 및 R₂ 는 이들에 결합되는 N 원자와 함께, 화학식 (a) 의 포화 헤테로시클릭기를 형성하고, 상기 R_a 및 R_b 는 화학식 I 의 화합물에 대해 상술된 의미를 갖고 R_c 은 H 또는 C_{1 -4} 알킬을 나타내고, 바람직하게는 R_a, R_b 및 R_c 는 독립적으로 H 또는 C_{1 -4} 알킬을 나타내고, 더욱 바람직하게는 R_a, R_b 및 R_c 는 독립적으로 H 또는 메틸을 나타내고, 더더욱 바람직하게는 R_a 및 R_b 는 독립적으로 H 또는 메틸을 나타내고, R_c 는 H 를 나타내고, 더더욱 바람직하게는 R_a 는 H 를 나타내고, R_b 는 H 또는 메틸을 나타내고, R_c 는 H 를 나타내고, 특히 바람직하게는 R_a 는 H 를 나타내고, R_b 는 메틸을 나타내고, R_c 는 H 를 나타내고;

n 은 1 이고;

R₃ 은 H 이고;

R₄ 는 C_{1 -8} 알킬, 바람직하게는 C_{3 -8} 알킬을 나타내고;

R₅ 는 H 임].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다:

[식 중에서,

R₁ 및 R₂ 는 이들에 결합되는 N 원자와 함께, 하기로부터 선택되는 포화 헤테로시클릭기를 형성하고:

(i) 2 개의 N 원자를 함유하고 임의의 다른 헤테로원자를 함유하지 않고, 하나 이상의 C_{1 -4} 알킬기로 임의로 치환되는 헤테로시클릭기; 및

(ii) 1 개의 N 원자를 함유하고 임의의 다른 헤테로원자를 함유하지 않고, 하나의 -NR_aR_b 기로 치환되고 하나 이상의 C_{1 -4} 알킬기로 임의로 치환되는 헤테로시클릭기;

상기 헤테로시클릭기 (i) 및 (ii) 는 4- 내지 7-원 모노시클릭, 7- 내지 8-원 가교 바이시클릭 또는 8- 내지 12-원 융합 바이시클릭임;

n 은 1 이고;

R₃ 은 H 이고;

R₄ 는 C_3-10 시클로알킬-C_0-4 알킬, 바람직하게는 C_3-10 시클로알킬-C_0-1 알킬, 더욱 바람직하게는 C_{3 -6} 시클로알킬-C_{0 -1} 알킬을 나타내고, 임의의 알킬은 하나 이상의 R₆ 기로 임의로 치환되고 임의의 시클로알킬은 C_{1 -8} 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;

R₅ 는 H 임].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다:

[식 중에서,

R₁ 및 R₂ 는 이들에 결합되는 N 원자와 함께, 1 개의 N 원자를 함유하고 임의의 다른 헤테로원자를 함유하지 않고 하나의 -NR_aR_b 기로 치환되고 하나 이상의 C_{1 -4} 알킬기로 임의로 치환되는 포화 헤테로시클릭기를 형성하고; 헤테로시클릭기는 4- 내지 7-원 모노시클릭, 7- 내지 8-원 가교 바이시클릭 또는 8- 내지 12-원 융합 바이시클릭이고;

n 은 1 이고;

R₃ 은 H 이고;

R₄ 는 C_3-10 시클로알킬-C_0-4 알킬, 바람직하게는 C_3-10 시클로알킬-C_0-1 알킬, 더욱 바람직하게는 C_{3 -6} 시클로알킬-C_{0 -1} 알킬을 나타내고, 임의의 알킬은 하나 이상의 R₆ 기로 임의로 치환되고 임의의 시클로알킬은 C_{1 -8} 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;

R₅ 는 H 임].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다:

[식 중에서,

R₁ 및 R₂ 는 이들에 결합되는 N 원자와 함께, 화학식 (a) 및 (b) 로부터 선택되는 포화 헤테로시클릭기를 형성하고, 상기 R_a 및 R_b 는 화학식 I 의 화합물에 대해 상술된 의미를 갖고 R_c 는 H 또는 C_{1 -4} 알킬을 나타내고, 바람직하게는 R_a, R_b 및 R_c 는 독립적으로 H 또는 C_{1 -4} 알킬을 나타내고, 더욱 바람직하게는 R_a, R_b 및 R_c 는 독립적으로 H 또는 메틸을 나타내고, 더더욱 바람직하게는 R_a 및 R_b 는 독립적으로 H 또는 메틸을 나타내고, R_c 는 H 를 나타내고, 더더욱 바람직하게는 R_a 는 H 를 나타내고, R_b 는 H 또는 메틸을 나타내고, R_c 는 H 를 나타내고, 특히 바람직하게는 R_a 는 H 를 나타내고, R_b 는 메틸을 나타내고, R_c 는 H 를 나타내고;

n 은 1 이고;

R₃ 은 H 이고;

R₄ 는 C_3-10 시클로알킬-C_0-4 알킬, 바람직하게는 C_3-10 시클로알킬-C_0-1 알킬, 더욱 바람직하게는 C_{3 -6} 시클로알킬-C_{0 -1} 알킬을 나타내고, 임의의 알킬은 하나 이상의 R₆ 기로 임의로 치환되고 임의의 시클로알킬은 C_{1 -8} 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;

R₅ 는 H 임].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다:

[식 중에서:

R₁ 및 R₂ 는 이들에 결합되는 N 원자와 함께, 화학식 (a) 의 포화 헤테로시클릭기를 형성하고, 상기 R_a 및 R_b 는 화학식 I 의 화합물에 대해 상술된 의미를 갖고 R_c 는 H 또는 C_{1 -4} 알킬을 나타내고, 바람직하게는 R_a, R_b 및 R_c 는 독립적으로 H 또는 C_{1 -4} 알킬을 나타내고, 더욱 바람직하게는 R_a, R_b 및 R_c 는 독립적으로 H 또는 메틸을 나타내고, 더더욱 바람직하게는 R_a 및 R_b 는 독립적으로 H 또는 메틸을 나타내고, R_c 는 H 를 나타내고, 더더욱 바람직하게는 R_a 는 H 를 나타내고, R_b 는 H 또는 메틸을 나타내고, R_c 는 H 를 나타내고, 특히 바람직하게는 R_a 는 H 를 나타내고, R_b 는 메틸을 나타내고, R_c 는 H 를 나타내고;

n 은 1 이고;

R₃ 은 H 이고;

R₄ 는 C_3-10 시클로알킬-C_0-4 알킬, 바람직하게는 C_3-10 시클로알킬-C_0-1 알킬, 더욱 바람직하게는 C_{3 -6} 시클로알킬-C_{0 -1} 알킬을 나타내고, 임의의 알킬은 하나 이상의 R₆ 기로 임의로 치환되고 임의의 시클로알킬은 C_{1 -8} 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;

R₅ 는 H 임].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다:

[식 중에서,

R₁ 및 R₂ 는 이들에 결합되는 N 원자와 함께, 하기로부터 선택되는 포화 헤테로시클릭기를 형성하고:

(i) 2 개의 N 원자를 함유하고 임의의 다른 헤테로원자를 함유하지 않고, 하나 이상의 C_{1 -4} 알킬기로 임의로 치환되는 헤테로시클릭기; 및

(ii) 1 개의 N 원자를 함유하고 임의의 다른 헤테로원자를 함유하지 않고, 하나의 -NR_aR_b 기로 치환되고 하나 이상의 C_{1 -4} 알킬기로 임의로 치환되는 헤테로시클릭기;

상기 헤테로시클릭기 (i) 및 (ii) 는 4- 내지 7-원 모노시클릭, 7- 내지 8-원 가교 바이시클릭 또는 8- 내지 12-원 융합 바이시클릭임;

n 은 1 이고;

R₃ 은 H 이고;

R₄ 는 C_3-10 시클로알킬-C₁ 알킬, 바람직하게는 C_3-6 시클로알킬-C₁ 알킬, 더욱 바람직하게는 시클로프로필메틸을 나타내고;

R₅ 는 H 임].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다:

[식 중에서,

R₁ 및 R₂ 는 이들에 결합되는 N 원자와 함께, 1 개의 N 원자를 함유하고 임의의 다른 헤테로원자를 함유하지 않고 하나의 -NR_aR_b 기로 치환되고 하나 이상의 C_{1 -4} 알킬기로 임의로 치환되는 포화 헤테로시클릭기를 형성하고; 헤테로시클릭기는 4- 내지 7-원 모노시클릭, 7- 내지 8-원 가교 바이시클릭 또는 8- 내지 12-원 융합 바이시클릭이고;

n 은 1 이고;

R₃ 은 H 이고;

R₄ 는 C_3-10 시클로알킬-C₁ 알킬, 바람직하게는 C_3-6 시클로알킬-C₁ 알킬, 더욱 바람직하게는 시클로프로필메틸을 나타내고;

R₅ 는 H 임].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다:

[식 중에서,

R₁ 및 R₂ 는 이들에 결합되는 N 원자와 함께, 화학식 (a) 및 (b) 로부터 선택되는 포화 헤테로시클릭기를 형성하고, 상기 R_a 및 R_b 는 화학식 I 의 화합물에 대해 상술된 의미를 갖고 R_c 는 H 또는 C_{1 -4} 알킬을 나타내고, 바람직하게는 R_a, R_b 및 R_c 는 독립적으로 H 또는 C_{1 -4} 알킬을 나타내고, 더욱 바람직하게는 R_a, R_b 및 R_c 는 독립적으로 H 또는 메틸을 나타내고, 더더욱 바람직하게는 R_a 및 R_b 는 독립적으로 H 또는 메틸을 나타내고, R_c 는 H 를 나타내고, 더더욱 바람직하게는 R_a 는 H 를 나타내고, R_b 는 H 또는 메틸을 나타내고, R_c 는 H 를 나타내고, 특히 바람직하게는 R_a 는 H 를 나타내고, R_b 는 메틸을 나타내고, R_c 는 H 를 나타내고;

n 은 1 이고;

R₃ 은 H 이고;

R₄ 는 C_{3 -10} 시클로알킬-C₁ 알킬, 바람직하게는 C_{3 -6} 시클로알킬-C₁ 알킬, 시클로프로필메틸을 나타내고;

R₅ 는 H 임].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다:

[식 중에서,

R₁ 및 R₂ 는 이들에 결합되는 N 원자와 함께, 화학식 (a) 의 포화 헤테로시클릭기를 형성하고, 상기 R_a 및 R_b 는 화학식 I 의 화합물에 대해 상술된 의미를 갖고 R_c 는 H 또는 C_{1 -4} 알킬을 나타내고, 바람직하게는 R_a, R_b 및 R_c 는 독립적으로 H 또는 C_{1 -4} 알킬을 나타내고, 더욱 바람직하게는 R_a, R_b 및 R_c 는 독립적으로 H 또는 메틸을 나타내고, 더더욱 바람직하게는 R_a 및 R_b 는 독립적으로 H 또는 메틸을 나타내고, R_c 는 H 를 나타내고, 더더욱 바람직하게는 R_a 는 H 를 나타내고, R_b 는 H 또는 메틸을 나타내고, R_c 는 H 를 나타내고, 특히 바람직하게는 R_a 는 H 를 나타내고, R_b 는 메틸을 나타내고, R_c 는 H 를 나타내고;

n 은 1 이고;

R₃ 은 H 이고;

R₄ 는 C_3-10 시클로알킬-C₁ 알킬, 바람직하게는 C_3-6 시클로알킬-C₁ 알킬, 더욱 바람직하게는 시클로프로필메틸을 나타내고;

R₅ 는 H 임].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다:

[식 중에서,

R₁ 및 R₂ 는 이들에 결합되는 N 원자와 함께, 하기로부터 선택되는 포화 헤테로시클릭기를 형성하고:

(i) 2 개의 N 원자를 함유하고 임의의 다른 헤테로원자를 함유하지 않고, 하나 이상의 C_{1 -4} 알킬기로 임의로 치환되는 헤테로시클릭기; 및

(ii) 1 개의 N 원자를 함유하고 임의의 다른 헤테로원자를 함유하지 않고, 하나의 -NR_aR_b 기로 치환되고 하나 이상의 C_{1 -4} 알킬기로 임의로 치환되는 헤테로시클릭기;

상기 헤테로시클릭기 (i) 및 (ii) 는 4- 내지 7-원 모노시클릭, 7- 내지 8-원 가교 바이시클릭 또는 8- 내지 12-원 융합 바이시클릭임;

n 은 1 이고;

R₃ 은 H 이고;

R₄ 는 C_{3 -10} 시클로알킬, 바람직하게는 C_{3 -6} 시클로알킬, 더욱 바람직하게는 시클로펜틸을 나타내고;

R₅ 는 H 임].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다:

[식 중에서,

R₁ 및 R₂ 는 이들에 결합되는 N 원자와 함께, 1 개의 N 원자를 함유하고 임의의 다른 헤테로원자를 함유하지 않고 하나의 -NR_aR_b 기로 치환되고 하나 이상의 C_{1 -4} 알킬기로 임의로 치환되는 포화 헤테로시클릭기를 형성하고; 헤테로시클릭기는 4- 내지 7-원 모노시클릭, 7- 내지 8-원 가교 바이시클릭 또는 8- 내지 12-원 융합 바이시클릭이고;

n 은 1 이고;

R₃ 은 H 이고;

R₄ 는 C_3-10 시클로알킬, 바람직하게는 C_3-6 시클로알킬, 더욱 바람직하게는 시클로펜틸을 나타내고;

R₅ 는 H 임].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다:

[식 중에서,

R₁ 및 R₂ 는 이들에 결합되는 N 원자와 함께, 화학식 (a) 및 (b) 로부터 선택되는 포화 헤테로시클릭기를 형성하고, 상기 R_a 및 R_b 는 화학식 I 의 화합물에 대해 상술된 의미를 갖고 R_c 는 H 또는 C_{1 -4} 알킬을 나타내고, 바람직하게는 R_a, R_b 및 R_c 는 독립적으로 H 또는 C_{1 -4} 알킬을 나타내고, 더욱 바람직하게는 R_a, R_b 및 R_c 는 독립적으로 H 또는 메틸을 나타내고, 더더욱 바람직하게는 R_a 및 R_b 는 독립적으로 H 또는 메틸을 나타내고, R_c 는 H 를 나타내고, 더더욱 바람직하게는 R_a 는 H 를 나타내고, R_b 는 H 또는 메틸을 나타내고, R_c 는 H 를 나타내고, 특히 바람직하게는 R_a 는 H 를 나타내고, R_b 는 메틸을 나타내고, R_c 는 H 를 나타내고;

n 은 1 이고;

R₃ 은 H 이고;

R₄ 는 C_3-10 시클로알킬, 바람직하게는 C_3-6 시클로알킬, 더욱 바람직하게는 시클로펜틸을 나타내고;

R₅ 는 H 임].

다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다:

[식 중에서,

R₁ 및 R₂ 는 이들에 결합되는 N 원자와 함께, 화학식 (a) 의 포화 헤테로시클릭기를 형성하고, 상기 R_a 및 R_b 는 화학식 I 의 화합물에 대해 상술된 의미를 갖고 R_c 은 H 또는 C_{1 -4} 알킬을 나타내고, 바람직하게는 R_a, R_b 및 R_c 는 독립적으로 H 또는 C_{1 -4} 알킬을 나타내고, 더욱 바람직하게는 R_a, R_b 및 R_c 는 독립적으로 H 또는 메틸을 나타내고, 더더욱 바람직하게는 R_a 및 R_b 는 독립적으로 H 또는 메틸을 나타내고, R_c 는 H 를 나타내고, 더더욱 바람직하게는 R_a 는 H 를 나타내고, R_b 는 H 또는 메틸을 나타내고, R_c 는 H 를 나타내고, 특히 바람직하게는 R_a 는 H 를 나타내고, R_b 는 메틸을 나타내고, R_c 는 H 를 나타내고;

n 은 1 이고;

R₃ 은 H 이고;

R₄ 는 C_3-10 시클로알킬, 바람직하게는 C_3-6 시클로알킬, 더욱 바람직하게는 시클로펜틸을 나타내고;

R₅ 는 H 임].

게다가, 본 발명은 상술된 특별하고 바람직한 구현예의 모든 가능한 조합을 포함한다.

추가 구현예에서, 본 발명은 실시예 1a-6j 의 화합물 리스트로부터 선택되는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.

추가 구현예에서, 본 발명은 하기로부터 선택되는 화학식 I 의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다:

4-((시클로프로필메틸아미노)메틸)-6-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)피리미딘-2-아민;

4-((2-아다만틸아미노)메틸)-6-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)피리미딘-2-아민;

4-(((2,2-디에틸시클로프로필)메틸아미노)메틸)-6-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)피리미딘-2-아민;

4-((시클로펜틸아미노)메틸)-6-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)피리미딘-2-아민;

4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-((펜틸아미노)메틸)피리미딘-2-아민;

4-((시클로펜틸(메틸)아미노)메틸)-6-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)피리미딘-2-아민;

4-((이소부틸아미노)메틸)-6-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)피리미딘-2-아민;

4-((시클로프로필아미노)메틸)-6-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)피리미딘-2-아민;

4-((tert-부틸아미노)메틸)-6-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)피리미딘-2-아민;

4-((이소프로필아미노)메틸)-6-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)피리미딘-2-아민;

4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-((2,2,2-트리플루오로에틸아미노)메틸)피리미딘-2-아민;

4-(((1R,2R,4S)-바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일아미노)메틸)-6-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)피리미딘-2-아민;

(S)-4-((sec-부틸아미노)메틸)-6-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)피리미딘-2-아민; 및

(R)-4-((sec-부틸아미노)메틸)-6-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)피리미딘-2-아민.

추가 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물인 4-((시클로프로필메틸아미노)메틸)-6-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)피리미딘-2-아민 또는 이의 염에 관한 것이다.

추가 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물인 4-((2-아다만틸아미노)메틸)-6-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)피리미딘-2-아민 또는 이의 염에 관한 것이다.

추가 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물인 4-(((2,2-디에틸시클로프로필) 메틸아미노)메틸)-6-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)피리미딘-2-아민 또는 이의 염에 관한 것이다.

추가 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물인 4-((시클로펜틸아미노)메틸)-6-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)피리미딘-2-아민 또는 이의 염에 관한 것이다.

추가 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물인 4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-((펜틸아미노)메틸)피리미딘-2-아민 또는 이의 염에 관한 것이다.

추가 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물인 4-((시클로펜틸(메틸)아미노)메틸)-6-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)피리미딘-2-아민 또는 이의 염에 관한 것이다.

추가 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물인 4-((이소부틸아미노)메틸)-6-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)피리미딘-2-아민 또는 이의 염에 관한 것이다.

추가 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물인 4-((시클로프로필아미노)메틸)-6-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)피리미딘-2-아민 또는 이의 염에 관한 것이다.

추가 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물인 4-((tert-부틸아미노)메틸)-6-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)피리미딘-2-아민 또는 이의 염에 관한 것이다.

추가 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물인 4-((이소프로필아미노)메틸)-6-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)피리미딘-2-아민 또는 이의 염에 관한 것이다.

추가 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물인 4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-((2,2,2-트리플루오로에틸아미노)메틸)피리미딘-2-아민 또는 이의 염에 관한 것이다.

추가 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물인 4-(((1R,2R,4S)-바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일아미노)메틸)-6-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)피리미딘-2-아민 또는 이의 염에 관한 것이다.

추가 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물인 (S)-4-((sec-부틸아미노)메틸)-6-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)피리미딘-2-아민 또는 이의 염에 관한 것이다.

추가 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물인 (R)-4-((sec-부틸아미노)메틸)-6-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)피리미딘-2-아민 또는 이의 염에 관한 것이다.

추가 구현예에서, 본 발명은 실시예 7 또는 8 에 기재된 바와 같은 H₄ 수용체 검정에서 10 μM, 더욱 바람직하게는 1 μM, 더더욱 바람직하게는 0.1 μM 에서 H₄ 수용체 활성의 50% 초과 억제를 제공하는 화학식 I 에 따른 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 화합물은 하나 이상의 염기성 질소를 함유하므로, 유기 또는 무기산을 갖는 염을 형성할 수도 있다. 이러한 염의 예는 하기를 포함한다: 그중에서도 염산, 브롬화수소산, 아이오딘화화수소산, 질산, 과염소산, 황산 또는 인산과 같은 무기산을 갖는 염; 및 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 푸마르산, 옥살산, 아세트산, 말레산, 아스코르브산, 시트르산, 락트산, 타르타르산, 말론산, 글리콜산, 숙신산 및 프로피온산과 같은 유기산을 갖는 염. 본 발명의 화합물은 하나 이상의 산성 양성자를 함유할 수도 있으므로, 본 발명의 일부를 형성하는 염기를 갖는 염을 형성할 수도 있다. 이러한 염의 예는 하기를 포함한다: 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 리튬, 알루미늄, 아연 등과 같은 무기 양이온을 갖는 염; 약학적으로 허용가능한 아민, 예컨대 암모니아, 알킬아민, 히드록실알킬아민, 라이신, 아르기닌, N-메틸글루카민, 프로카인 등과 같은 약학적으로 허용가능한 아민과 함께 형성된 염.

사용될 수 있는 염의 유형에는 제한이 없다, 단 치료 목적에 사용되는 경우 약학적으로 허용가능한 것이다. 용어 약학적으로 허용가능한 염은 의학적 판단에 따라, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 다른 포유동물의 조직에 접촉시 사용하는데 적합한 염을 가리킨다.

화학식 I 의 화합물의 염은 본 발명의 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 수득될 수 있거나, 화학식 I 의 화합물을 충분한 양의 원하는 산 (또는 염기) 으로 처리함으로써 제조하여 통상의 방식으로 염을 산출할 수 있다. 화학식 I 의 화합물의 염은 이온교환 수지를 사용하는 이온 교환에 의해 화학식 I 의 화합물의 다른 염으로 전환될 수있다.

화학식 I 의 화합물 및 이의 염은 몇몇 물성에서 차이가 있을 수 있으나 본 발명의 목적에 있어서는 동등하다. 화학식 I 의 화합물의 모든 염은 본 발명의 범주 내에 포함된다.

본 발명의 화합물은 용액 중에 반응되거나, 용매로부터 침전되고 결정화되어 용매를 이용하여 착물을 형성할 수도 있다. 상기 착물은 용매화물로서 공지된다. 본원에 사용되는 바와 같이, 용어 용매화물은 용질 (화학식 I 의 화합물 또는 이의 염) 및 용매에 의해 형성되는 여러 화학량론의 착물을 가리킨다. 용매의 예는 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용가능한 용매를 포함한다. 물을 갖는 착물은 수화물로서 공지된다. 본 발명의 화합물의 용매화물 (또는 이의 염) 은 수화물을 포함하고, 본 발명의 범주 내에 포함된다.

화학식 I 의 화합물은 상이한 물리적 형태, 즉, 비결정질 및 결정질 형태로 존재할 수도 있다. 게다가, 본 발명의 화합물은 하나 초과의 형태로 결정화 하는 능력으로서, 다형성으로 공지된 특징을 가질 수도 있다. 다형체는 당업자에게 익히 공지된 여러 물성, 예컨대 X-선 회절 패턴, 융점 또는 용해도에 의해 구별될 수 있다. 화학식 I 의 화합물의 모든 물리적 형태는, 이의 모든 다형체 형태 (다형체) 를 포함하고, 본 발명의 범주 내에 포함된다.

본 발명의 화합물 중 일부는 몇몇 광학 이성질체 및/또는 몇몇 부분입체 이성질체로서 존재할 수도 있다. 부분입체 이성질체는 통상적인 기술, 예컨대 크로마토그래피 또는 분별 결정에 의해 분리될 수 있다. 광학이성질체는 광학 분할의 통상적인 기술에 의해 분할되어 광학적으로 순수한 이성질체를 수득할 수 있다. 상기 분할은 화학식 I 의 임의의 키랄 합성 중간체 또는 생성물에 대해 수행될 수 있다. 광학적으로 순수한 이성질체는 또한 거울상선택적 (enantiospecific) 합성을 사용하여 개별적으로 수득될 수 있다. 본 발명은 각각의 모든 이성질체뿐만 아니라 이의 혼합물 (예를 들어 부분입체 이성질체의 혼합물 또는 라세미 혼합물) 을 합성 또는 물리적으로 혼합하여 수득되든 아니든 이들을 포함한다.

본 발명은 또한 화학식 I 의 화합물의 비표지된 및 동위원소 표지된 형태 모두를 포함한다.

화학식 I 의 화합물은 하기 기재되는 공정을 따라 수득될 수 있다. 당업자에게 명확히 되기 위해서, 소정의 화합물을 제조하는데 사용되는 정확한 방법은 화합물의 화학 구조에 따라 다양할 수 있다. 또한, 하기 기술되는 공정들 중 일부에서, 통상적인 보호기를 이용하여 반응 또는 불안정 기를 보호하는 것은 필수이거나 권장할 수도 있다. 상기 보호기의 특성 및 이의 도입 또는 제거 절차는 당업계에 익히 공지되어 있다 (예를 들어 Greene T.W. and Wuts P.G.M, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 3^rd edition, 1999 참조). 달리 언급되지 않는한, 하기 기술되는 방법들에서, 상이한 치환기의 의미는 화학식 I 의 화합물에 대해 상기 기재한 의미이다.

일반적으로, 화학식 I 의 화합물 [식중에서, n 이 1 임] 은 하기 도식에서 보는 바와 같이 화학식 II 의 화합물을 화학식 III 의 화합물과 반응시킴으로써 수득될 수 있다:

[식 중에서, R₁, R₂, R₃, R₄ 및 R₅ 는 화학식 I 의 화합물에 대해 상술된 의미를 가짐].

화학식 II 및 III 의 화합물 간의 반응은 적합한 환원제, 예컨대 나트륨 시아노보로하이드라이드, 바람직하게는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 사용하여, 임의로 아세트산과 같은 산 촉매의 존재 하에 및 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄, 디클로로에탄, 메탄올 또는 톨루엔, 바람직하게는 디클로로메탄 중에, 적합한 온도, 보통 실온에서 수행될 수도 있다. 다른 적합한 환원제는 디부틸주석 디클로라이드와 같은 촉매의 존재 하에 및 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매 하에 페닐실란, 또는 팔라듐 촉매의 존재 하에 수소 가스를 포함한다.

화학식 III 의 화합물은 시판되거나 문헌에 기술된 절차에 의해 수득될 수 있다.

화학식 II 의 화합물 [식 중에서 n 은 1 이고 R₅ 는 수소임] (즉 화학식 IIa 의 화합물) 은 하기 도식에서 보는 바와 같이 화학식 VI 의 화합물의 산화에 의해 수득될 수 있다:

[식 중에서 R₁ 및 R₂ 는 화학식 I 에 기재된 의미를 가짐].

상기 반응은 1차 알코올을, 산화제, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 디클로로메탄 중의 옥살릴 클로라이드/디메틸술폭시드 (Swern oxidation), 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란 중의 산화망간, 또는 바람직하게는, 트리에틸아민과 같은 유기 염기의 존재 하에 디메틸술폭시드 또는 디메틸술폭시드-디클로로메탄 혼합물 중의 삼산화황 피리딘 착물과 적합한 온도, 보통 실온에서 반응시킴으로써 일어난다.

화학식 II 및 VI 의 화합물의 아미노 치환기는 필요하다면 부산물의 형성을 예방하기 위해서 보호될 수도 있다. 임의의 적합한 아미노-보호기, 예를 들어 tert-부톡시카르보닐 (Boc) 기가 사용될 수도 있다. 후속 탈보호 단계는 표준 조건 하에 수행되는 화학식 II 및 VI 의 화합물의 아미노 치환기가 보호되는 경우 필요할 수도 있다. 보호기가 Boc 인 경우, 탈보호는 1,4-디옥산, 디에틸 에테르 또는 메탄올과 같은 적합한 용매 중의 HCl 과 같은 강산, 또는 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산 용액을 첨가함으로써 수득될 수 있다.

화학식 VI 의 화합물은 하기 도식에서 보는 바와 같이 화학식 VII 또는 VIIb 의 화합물을 화학식 V 의 화합물과 반응시킴으로써 수득될 수 있다:

[식 중에서, R₁ 및 R₂ 는 화학식 I 의 화합물에 대해 상술된 의미를 가지고, R₁₀ 은 이탈기, 예컨대 할로겐 (바람직하게는 클로로), 메실레이트, 토실레이트 또는 트리플레이트를 나타내고, P 는 보호기를 나타냄].

화학식 VII 및 V 의 화합물 간의 반응은 적합한 용매, 예컨대 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 또는 이의 혼합물에서, 바람직하게는 아세토니트릴 또는 아세토니트릴/디옥산의 혼합물에서 커플링제, 예컨대 PyBOP (벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트) 를 사용함으로써, 염기, 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민, 디메틸아닐린, 디에틸아닐린, 트리에틸아민 또는 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU), 바람직하게는 트리에틸아민의 존재 하에 수행될 수도 있다. 상기 반응은 실온 및 환류 온도 사이에 포함되는 온도에서, 바람직하게는 가열하여 수행될 수 있다.

대안적으로 화학식 VI 의 화합물은 화학식 V 의 화합물을, 화학식 VII 의 화합물에 존재하는 히드록시기를 이탈기, 예컨대 할로겐, 메실레이트, 토실레이트 또는 트리플레이트로 전환시킴으로써 수득되는 화학식 VII 의 화합물의 반응성 유도체 (즉, 화합물 VIIb) 와 반응시킴으로써 수득될 수 있다.

화학식 VII 의 화합물로부터의 -OH 기는 임의로 적합한 용매의 존재 하에, 임의로 염기, 예컨대 그중에서도 테트라에틸암모늄 클로라이드, 디이소프로필에틸아민 또는 디에틸아닐린의 존재 하에서 POCl₃ 와 같은 할로겐화제와의 반응; 적합한 용매, 예컨대 1,4-디옥산 또는 1,2-디클로로에탄의 존재 하에서의 POCl₃/PCl₅ 또는 N,N-디메틸포름아미드/옥살릴 클로라이드 혼합물과의 반응에 의해 이탈기, 예컨대 할로겐, 바람직하게는 클로로로 변형될 수도 있다. 상기 반응은 바람직하게는 50℃ 내지 100℃ 에 포함되는 온도, 바람직하게는 70℃ 에서 가열함으로써 수행된다. 화학식 VII 의 화합물의 히드록시기는 피리딘의 존재 하에서 트리플루오로메탄술포닉 언하이드라이드와의 반응에 의해 트리플레이트기로 변형될 수 있다. 화학식 VII 의 화합물의 히드록시기는 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기의 존재 하에 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중의 p-톨루엔술포닐 클로라이드 또는 메탄술포닐 클로라이드와 반응함으로써 토실레이트 또는 메실레이트기로 변형될 수 있다.

그리하여 수득되는 화학식 VII 의 화합물의 반응성 유도체 (VIIb) 는 화학식 V 의 화합물과 반응하여 화학식 VI 의 화합물을 산출할 수 있게 한다. 상기 반응은 유기 아민, 예컨대 그중에서도 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 디메틸아닐린 및 디에틸아닐린을 포함하는 염기의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 에탄올, 메탄올, 부탄올, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 또는 톨루엔에서, 바람직하게는 50 내지 140℃ 에 포함되는 온도에서 가열하여 수행된다. 가열은 열에 의해 또는 상술된 온도에 이르도록 하는 와트수로 마이크로웨이브를 이용하여 조사함으로써 될 수도 있다.

일반적으로, 화학식 VII 및 V 화합물 간의, 또는 VIIb 및 V 화합물 간의 반응을 수행하기 전에, 부산물의 형성을 예방하기 위해서 화학식 V 의 화합물의 아미노 치환기를 보호한다. 유사하게는, 화학식 VII 및 VIIb 이 화합물의 아미노기가 또한 필요하다면 보호될 수 있다. 임의의 적합한 아미노-보호기, 예를 들어 tert-부톡시카르보닐 (Boc) 기가 사용될 수도 있다. 표준 조건 하에 수행되는, 화학식 VII 및/또는 VIIb 및/또는 V 의 화합물의 아미노 치환기가 보호되는 경우 후속 탈보호 단계가 필요할 수도 있다. 보호기가 Boc 인 경우, 탈보호는 적합한 용매, 예컨대 1,4-디옥산, 디에틸 에테르 또는 메탄올 중의 HCl 과 같은 강산, 또는 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산의 용액을 첨가함으로써 수득되는 조생성물에 대해 직접 수행된다.

출발 물질 VII 및 VIIb 에서 1차 알코올이 또한 적합한 형태로 보호되어 화합물 V 와의 반응을 수행한다. 임의의 적합한 알코올-보호기, 예를 들어 벤질기가 사용될 수도 있다. 후속 탈보호 단계는 표준 조건 하에 수행된다.

화학식 V 의 화합물은 시판되거나 문헌에 기재된 절차에 의해 수행될 수 있다.

화학식 VII 의 화합물은 화학식 VIII 의 화합물을 구아니딘 공급원, 바람직하게는 구아니딘 히드로클로라이드와 하기 도식에서 보는 바와 같이 반응시킴으로써 수득될 수 있다:

[식 중에서 R₁₁ 은 메틸 또는 에틸을 나타냄].

상기 반응은 염기, 예컨대 탄산칼륨, 나트륨 tert-부톡시드 또는 나트륨 에톡시드, 바람직하게는 나트륨 메톡시드의 존재 하에, 적합한 용매, 바람직하게는 에탄올에서 일어난다. 상기 반응은 실온 및 환류 온도 사이에 보통 포함되는 적합한 온도, 바람직하게는 환류 하에 가열함으로써 수행될 수 있다.

화학식 VIII 의 화합물은 시판되거나 공지된 방법에 의해 통상적인 화합물로부터 용이하게 수득될 수 있다.

대안적으로, 화학식 I 의 화합물 [식 중에서 n 은 1 이고 R₅ 는 수소임] (즉, 화학식 Ia 의 화합물) 은 하기 도식에서 보는 바와 같이, VI 로의 VII 및 VIIb 의 변형에 대해 기재된 것과 유사한 조건 하에 화학식 V 의 화합물과의 반응에 의해 화학식 IV 의 화합물 또는 이의 반응성 유도체 (IVb) 로부터 수득될 수 있다:

[식 중에서, R₁, R₂, R₃ 및 R₄ 는 화학식 I 의 화합물에 대해 상술된 의미를 가지고, R₁₀ 은 이탈기, 예컨대 할로겐 (바람직하게는 클로로), 메실레이트, 토실레이트 또는 트리플레이트를 나타냄].

화학식 IV 의 화합물은 하기 도식에서 보는 바와 같이 화학식 VII 의 화합물의 제조를 위해 앞서 개시된 유사한 조건 하에 화학식 IX 의 화합물을 구아니딘 공급원, 예컨대 구아니딘 하이드로클로라이드와 반응시킴으로써 수득될 수 있다:

[식 중에서 R₃ 및 R₄ 는 화학식 I 에 기술된 의미를 가지고, R₁₁ 은 메틸 또는 에틸을 나타냄].

화학식 IX 의 화합물은 하기 도식에서 보는 바와 같이 화학식 X 의 화합물을 과량의 화학식 III 의 화합물과 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄에서 반응시킴으로써 수득될 수 있다:

[식 중에서, R₃ 및 R₄ 는 화학식 I 에 정의된 의미를 가지고, R₁₁ 은 메틸 또는 에틸을 나타냄].

화학식 X 의 화합물은 시판되거나 공지된 방법에 의해 통상적인 화합물로부터 용이하게 수득될 수 있다.

화학식 IVb 의 화합물은 VIIb 로의 VII 의 전환에 대해 상술된 절차를 따라 이탈기로의 -OH 기의 전환에 의해 화학식 IV 의 화합물로부터 수득될 수 있다.

대안적으로, 화학식 II 의 화합물 [식 중에서 n 은 1 이고 R₅ 는 알킬임] (즉, 화학식 IIb 의 화합물) 은 하기 도식에서 보는 바와 같이 화학식 XI 과 XII 의 화합물 간의 반응에 의해 제조될 수 있다:

[식 중에서, R₁ 및 R₂ 는 화학식 I 에 기재된 의미를 가지고, R₅ 는 알킬이고, X 는 할로겐, 바람직하게는 아이오도 또는 브로모를 나타냄 (Heterocycles 2007, 71, 5, 1107 참조)].

상기 반응은 적합한 용매, 예컨대 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란에서, 적합한 온도, 바람직하게는 실온에서 수행될 수 있다.

화학식 XI 의 화합물은 하기 도식에서 보는 바와 같이 화학식 XIII 의 화합물을 시아니드 공급원, 예컨대 Zn(CN)₂ 과 반응시킴으로써 수득될 수 있다:

[식 중에서 R₁ 및 R₂ 는 화학식 I 에 기재된 의미를 가짐 (Heterocycles 2007, 71, 5, 1107 참조)].

화학식 XI 의 화합물로의 화학식 XIII 의 화합물의 전환은 XIII 를 시아니드 공급원, 에컨대 아연 시아니드와 팔라듐 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 톨루엔, 바람직하게는 디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리돈에서 반응시키고 바람직하게는 100℃ 에서 가열함으로써 수행될 수 있다.

대안적으로, 화학식 IIb 의 화합물 [식 중에서 R₅ 는 메틸을 나타냄] 은 화학식 XIII 의 화합물을 트리부틸(1-에톡시비닐)주석과 팔라듐 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 의 존재 하에, 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 톨루엔, 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드에서 반응시키고 가열함으로써 용이하게 수득될 수 있다 (Tetrahedron 1997, 53, 6, 2291 참조).

화학식 XII 의 화합물은 시판되거나 공지된 방법에 의해 통상적인 화합물로부터 용이하게 수득될 수 있다.

화학식 I 의 다른 화합물 (즉, 화학식 I 의 화합물 [식 중에서 n=1 이고 R₅ 는 H 를 나타냄, 또는 n=2 이고 (CR₅R₅)₂ 는 -(CH₂)-(CR₅R₅)-) 를 나타냄] 에 해당하는 화학식 Ic 의 화합물) 은 하기에서 보는 바와 같이 화학식 XIV 의 화합물로부터 수득될 수 있다:

[식 중에서 R₁, R₂, R₃, R₄ 및 R₅ 는 화학식 I 에 기재된 의미를 가지고, m 은 0 또는 1 을 나타냄].

상기 반응은 환원제, 예컨대 수소화알루미늄리튬 또는 보레인의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란에서 실온 및 환류 온도 사이에 포함되는 적합한 온도에서 일어난다.

화학식 XIV 의 화합물 [식 중에서 m 은 0 을 나타냄] (즉, 화합물 XIVa) 은 하기 도식에서 보는 바와 같이 화학식 XV 의 화합물을 화학식 III 및 V 의 화합물과 반응시킴으로써 수득될 수 있다:

[식 중에서 R₁, R₂, R₃ 및 R₄ 는 화학식 I 에 기재된 의미를 가짐].

상기 반응은 아민 화합물 III 및 커플링제, 예컨대 PyBOP (벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트) 또는 HBTU (O-벤조트리아졸-1-일-N,N, N' , N',-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트) 를, 적합한 용매, 예컨대 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴에서 염기, 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민, 디메틸아닐린, 디에틸아닐린, 트리에틸아민 또는 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU) 의 존재 하에 첨가한 후, 생성된 중간체 및 아민 화합물 V 간의 제 2 커플링 단계를 III 및 XV 간의 반응에 대해 상술된 커플링 조건 하에 커플링제, 예컨대 PyBOP 를 사용하여 수행할 수 있다. 대안적으로, PyBOP 가 커플링제로서 사용되는 경우, 상기 반응은 XV 및 III 으로부터의 중간체 반응 생성물의 분리가 없는 제 2 커플링 단계를 수행함으로써 "원 포트" 에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 실온 및 환류 온도 사이에 포함되는 온도, 바람직하게는 제 1 커플링 단계 동안 실온에서, 바람직하게는 커플링 단계 동안 가열하여 수행될 수 있다.

화학식 XV 의 화합물은 시판한다.

화학식 XIV 의 화합물 [식 중에서 m 은 1 을 나타냄] (즉, 화합물 XIVb) 은 하기 도식에서 보는 바와 같이 화학식 XVI 의 화합물을 화학식 III 의 화합물과 반응시킴으로써 수득될 수 있다:

[식 중에서 R₁, R₂, R₃, R₄ 및 R₅ 는 일반 화학식 I 에 기재된 의미를 가짐].

화학식 XVI 및 III 의 화합물 간의 반응은 커플링제, 예를 들어 HBTU (O-벤조트리아졸-1-일-N,N, N' , N',-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트) 또는 PyBOP (벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트) 를 사용하여 적합한 용매, 예컨대 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드에서, 염기, 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민, 디메틸아닐린, 디에틸아닐린, 트리에틸아민 또는 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU), 바람직하게는 트리에틸아민의 존재하에 수행될 수도 있다. 상기 반응은 실온 및 환류 온도 사이에 포함되는 온도, 바람직하게는 실온에서 수행될 수 있다.

화학식 XVI 의 화합물은 하기 도식에서 보는 바와 같이 표준 염기성 조건 하에 화학식 XVII 의 에테르 화합물의 가수분해에 의해 수득될 수 있다:

[식 중에서 R₁, R₂ 및 R₅ 는 화학식 I 에 기재된 의미를 가지고 R₁₁ 은 메틸 또는 에틸을 나타냄].

화학식 XVII 의 화합물은 하기 도식에서 보는 바와 같이 화학식 VII 및 V 의 화합물 간의 반응에 대해 앞서 개시된 바와 유사한 조건 하에 화학식 XVIII 의 화합물을 화학식 V 의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:

[식 중에서 R₁, R₂ 및 R₅ 는 화학식 I 에 기재된 의미를 가지고 R₁₁ 은 메틸 또는 에틸을 나타냄].

화학식 VII 및 IV 의 화합물의 제조에 대해 앞서 개시된 바와 유사한 조건 하에서의 화학식 XIX 의 화합물과 구아니딘 공급원, 예컨대 구아니딘 히드로클로라이드와의 반응은 하기와 같이 화학식 XVIII 의 화합물을 산출한다:

[식 중에서, R₅ 는 화학식 I 에 기재된 의미를 가지고 R₁₁ 은 메틸 또는 에틸을 나타냄].

화학식 XIX 의 화합물은 시판되거나 공지된 방법에 의해 통상적인 화합물로부터 용이하게 수득될 수 있다.

대안적으로, 화학식 I 의 화합물 [식 중에서 n 은 1 임] 은 하기 도식에서 보는 바와 같이 화학식 XX 의 화합물과 화학식 III 의 화합물을 반응시킴으로써 수득될 수 있다:

[식 중에서 R₁, R₂, R₃, R₄ 및 R₅ 는 화학식 I 의 화합물에 대해 상술된 의미를 갖고 R₁₂ 는 이탈기, 예컨대 할로겐, 메실레이트, 토실레이트 또는 트리플레이트를 나타냄].

화학식 XX 및 III 의 화합물 간의 대체 반응은 적합한 염기 및 용매의 존재 하에 수행될 수도 있다. 염기는 과량의 III 또는 대안적으로 벌크한 3차 아민, 예컨대 그중에서도 디이소프로필에틸아민 또는 디메틸아닐린일 수 있다. 적합한 용매로서, 그중에서도 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 또는 디옥산이 사용될 수 있다. 상기 반응은 실온 및 100℃ 사이에 포함되는 온도에서 압력 하에 또는 없이 수행될 수 있다.

화학식 XX 의 화합물 [식 중에서 R₅ 는 C_{1 -8} 알킬임] 은 화합물 XXI [식 중에서 R₅ 는 C_{1 -8} 알킬임] 를 산출하기 위한 케톤 II [식 중에서 R₅ 는 C_{1 -8} 알킬임] 의 환원 후, 화학식 XXI 의 화합물의 -OH 기의 이탈기 R₁₂ 로의 전환에 의해 수득될 수 있다. 유사하게는, 화학식 XX 의 화합물 [식 중에서 R₅ 는 H 임] 은 하기 도식에서 보는 바와 같이 화학식 VI 의 화합물의 -OH 기의 이탈기 R₁₂ 로의 변형에 의해 수득될 수 있다:

[식 중에서 R₁, R₂ 및 R₅ 는 화학식 I 의 화합물에 대해 상술된 의미를 가지고, R₁₂ 는 이탈기, 예컨대 할로겐, 메실레이트, 토실레이트 또는 트리플레이트를 나타냄].

XXI 를 산출하기 위한 II 의 환원 반응은 적합한 환원제, 예컨대 나트륨 보로하이드라이드, 수소화알루미늄리튬, 셀렉트라이드 또는 보레인을 사용하여 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란에서 실온 및 환류 온도 사이에 포함되는 적합한 온도에서 수행될 수도 있다.

화합물 XXI 또는 VI 에서의 -OH 기는 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 디클로로메탄의 존재 하에, 임의로 염기, 예컨대 피리딘의 존재 하에 할로겐화제, 예컨대 염화티오닐과의 반응에 의해 이탈기, 예컨대 할로겐, 바람직하게는 클로로로 변형될 수도 있다; 화합물 XXI 또는 VI 의 -OH 기는 피리딘의 존재 하에서의 트리플루오로메탄술포닉 언하이드라이드와의 반응에 의해 트리플레이트기로 변형될 수 있거나, 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄에서 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 피리딘의 존재 하에 p-톨루엔술포닐 클로라이드 또는 메탄술포닐 클로라이드와의 반응에 의해 토실레이트 또는 메실레이트 기로 변형될 수 있다.

게다가, 본 발명의 특정 화합물은 또한 표준 실험 조건 하에 유기 화학에서 익히 공지된 반응을 사용하는 관능기의 적절한 전환 반응에 의해 하나 또는 여러 단계에서 화학식 I 의 다른 화합물로부터 출발하여 수득될 수 있다.

일반적으로 아미노기 (NH₂) 및/또는 NR₁R₂ 에서의 아미노기가 존재하는 상기 반응 단계 중 임의의 단계를 수행하기 전, 적합한 보호기, 바람직하게는 tert-부톡시카르보닐 (Boc) 기를 갖는 기를 보호하는 것이 권장될 수도 있다. Boc 가 사용되면, 탈보호는 강산, 예컨대 적합한 용매, 예컨대 1,4-디옥산, 디에틸 에테르 또는 메탄올 중의 HCl, 또는 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산의 용액을 첨가함으로써 수득되는 조생성물에 대해 직접 수행될 수 있다.

앞서 언급된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 강한 히스타민 H₄ 수용체 길항제 활성를 보여준다. 따라서, 본 발명의 화합물은 인간을 포함하는 포유동물에서 H₄ 수용체에 의해 매개되는 질환을 치료 또는 예방하는데 유용한 것으로 기대된다.

본 발명의 화합물로 치료 또는 예방될 수 있는 H₄ 수용체에 의해 매개되는 질환은, 그중에서도, 알레르기, 면역 또는 염증 질환, 통증 또는 암을 포함한다.

본 발명의 화합물로 치료 또는 예방될 수 있는 알레르기, 면역 또는 염증 질환의 예는 비제한적으로 하기를 포함한다: 호흡기 질환, 예컨대 천식, 알레르기 비염 및 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD); 안질환, 예컨대 알레르기 비결막염, 안구건조증 및 백내장; 피부 질환, 예컨대 습진, 피부염 (예, 아토피 피부염), 건선, 두드러기, 천포창, 포진성 피부염, 피부 혈관염 및 소양감; 염증성 장 질환, 예컨대 궤양성 대장염 및 크론병; 자기면역 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 피부 루푸스, 전신 홍반성 루푸스, 및 전신 혈관염, 예컨대 알레르기 혈관염 및 결정성동맥주위염; 및 이식 거부.

본 발명의 화합물로 치료 또는 예방될 수 있는 통증 상태의 예는, 그중에서도, 염증성 통증, 염증성 통각과민, 통각과민, 수술후 통증, 편두통, 암성 통증, 내장통, 퇴행성 관절염 통증 및 신경병증성 통증을 포함한다.

바람직한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 알레르기, 면역 또는 염증 질환의 치료 또는 예방에 사용된다. 더욱 바람직한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 호흡기 질환, 안질환, 피부 질환, 염증성 장 질환, 자기면역 질환, 및 이식 거부로부터 선택되는 알레르기, 면역 또는 염증 질환의 치료 또는 예방에 사용된다. 더더욱 바람직한 구현예에서, 알레르기, 면역 또는 염증 질환은 천식, 알레르기 비염, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 알레르기 비결막염, 안구건조증, 백내장, 습진, 피부염 (예, 아토피 피부염), 건선, 두드러기, 천포창, 포진성 피부염, 피부 혈관염, 소양감, 궤양성 대장염, 크론병, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 피부 루푸스, 전신 홍반성 루푸스, 전신 혈관염, 및 이식 거부로부터 선택된다.

다른 바람직한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 통증, 바람직하게는 염증성 통증, 염증성 통각과민, 통각과민, 수술후 통증, 편두통, 암성 통증, 내장통, 퇴행성 관절염 통증 또는 신경병증성 통증의 치료 또는 예방을 위해 사용된다.

히스타민 H₄ 수용체와 상호작용을 하는 화합물의 능력을 알아내기 위한 검정은 당업계에 익히 공지되어 있다. 예를 들어, 그 하나는 실시예 7 에 상세히 설명되는 바와 같이 H₄ 수용체 결합 검정을 사용할 수 있다. 다른 유용한 검정은 H₄ 수용체를 발현하는 막과의 GTP [γ-³⁵S] 결합 검정이다. H₄ 수용체-발현 세포와의 기능성 검정은 또한 예를 들어 H₄ 수용체와 관련된 제 2 전달자에 의해 매개되는 임의의 종류의 세포 활성, 예컨대 세포 내의 cAMP 수준 또는 Ca^{2 +} 이동을 측정하는 시스템에서 사용될 수 있다. 이와 관련하여, 항-H₄ 수용체 활성을 알아내기 위해 사용될 수 있는 매우 유용한 기능성 검정은 실시예 8 에 상세히 개시된 바와 같이 호산구, 예를 들어 인간 호산구에서의 게이트화 자가형광 전방 산란 검정 (Gated Autofluorescence Forward Scatter assay, GAFS) 이다; 상기 검정은 당업계에 익히 공지되어 있다 (예를 들어 배경 부문에서 상기 언급된 Buckland KF 등, 2003 에 개시된 방법 참조, 이는 본원에 참조인용됨). 본 발명의 화합물의 활성을 시험하는데 사용될 수 있는 체내 검정은 또한 당업계에 익히 공지되어 있다 (예를 들어 배경 부문에서 체내 동물 모델에 대해 나열된 다양한 참고 문헌, 특히 복막염, 흉막염, 알레르기 천식, 염증성 장 질환, 아토피 피부염, 소양감 및 통증의 체내 모델에 관련된 문헌 참조, 이들은 본원에 참조인용됨). 특히 국소 투여되는 화합물을 시험하기 위해 사용될 수 있는 다른 체내 검정은 옥사졸론에 대한 지연형 과민반응 검정이고 (Tarayre, JP 등, Arzneimittel-Forschung, 40(10): 1125-1131 (1990), 이는 본원에 참조인용됨) 및 실시예 10 에 상세히 개시되어 있는 바와 같은 복합 옥사졸론 챌린지에 의한 마우스 아토피 피부염 모델이 제기된다.

본 발명의 화합물의 선택성 프로파일은 실시예 7 에 개시된 것과 유사하게 다양한 히스타민 수용체를 사용하는 표준 히스타민 수용체 결합 검정을 사용하여 시험될 수 있다. 게다가, 다른 수용체 또는 이온 채널에 대한 선택성을 시험하기 위해서, 상응하는 방사성리간드의 대체 검정은 문헌에 기록되어 있고 당업계에 익히 공지된 표준 절차에 따라 사용될 수 있다. 효소에 대한 선택성을 시험하기 위해서, 기질로부터의 생성물 형성에 의한 효소 활성의 확인이 이용될 수 있다.

본 발명의 화합물의 독성 및 안전성 프로파일은 당업계에 익히 공지된 표준 시험을 사용하여 확인될 수 있다. 약물 후보의 심장 안정성 프로파일을 확인하기 위한 필수적인 검정은 실시예 9 에 상세히 기재된 바와 같이 패치-클램프 시험을 사용하는 hERG 채널의 억제의 평가이다. 수행될 수 있는 다른 표준 체외 독성 검정은 상이한 세포주에서의 생존력 패널 (즉, HepG2, Jurkat, U937, A549, Hela, CHO-K1), 에임스 시험 (Ames test), 소핵 검정, 글루타티온 고갈, 또는 약물 유도 인지질증 검정이다. 체내 독성과 관련하여, 여러 시험이 수행될 수 있다: 설치류 및 일반 독성을 위한 다른 종에서의 급성 및 반복 독성, 및 쥣과 국소 림프절 검정 (Murine Local Lymph Node Assay, LLNA) 및 피부 감작 잠재성에 대한 기니피그에서의 극대화 시험.

원치 않는 중추신경계 영향이 없게 하기 위해, 말초 작용 약물은 BBB 를 통과하는 한정된 능력을 보여주어야 한다. CNS 시스템에서의 약물 관통의 능력을 시험하기 위해서, 약물 투여 후 혈장/뇌 비를 확인할 수 있다.

활성 화합물을 선택하기 위해서, 10 μM 에서의 시험은 실시예 7 에 제공되는 시험에서 H₄ 수용체 활성의 50 % 초과 억제의 활성 결과를 야기하여야 한다. 더욱 바람직하게는, 화합물은 상기 검정에서 1 μM 에서, 더더욱 바람직하게는 0.1 μM 에서 50 % 초과의 억제를 나타내어야 한다. 바람직한 화합물은 또한 실시예 8 의 GAFS 검정에서 강한 활성을 나타내어야 한다; 바람직하게는, 화합물은 상기 검정에서 10 μM 에서, 더욱 바람직하게는 1 μM 에서, 더더욱 바람직하게는 0.1 μM 에서 50 % 초과의 억제를 나타내어야 한다.

바람직한 화합물은 다른 수용체, 특히 H₃, 무스카린, 아드레날린, 도파민 및 세로토닌 수용체에 대한, 및 이온 채널, 특히 hERGK+ 채널에 대한 H₄ 수용체의 선택적 친화성을 나타내어야 한다.

본 발명의 화합물은 이로운 특성을 나타낸다. H₄ 수용체 조절인자로서 강한 활성을 갖는 것 외에, 본 발명의 화합물이 Herg 채널 억제 검정에서 양호한 심장 안정성 프로파일을 나타내는 것으로 밝혀내었다. 게다가, 실시예 1b 및 1t 의 화합물은 실시예 10 의 아토피 피부염 모델에서의 뛰어난 체내 활성을 나타내는 것으로 보여진다.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물 (또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물) 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 부형제는 조성물의 다른 성분과 화합될 수 있고 수용자에게 해롭지 않는 의미에서 "허용가능" 해야 한다.

본 발명의 화합물은 임의의 약학적 제형의 형태로 투여될 수 있고, 제형의 특성은 익히 공지된 바와 같이, 활성 화합물의 특성 및 이의 투여 경로에 따라 다를 것이다. 임의의 투여 경로는 예를 들어 경구, 비경구, 비강, 안구, 국소 및 직장 투여가 사용될 수도 있다. 바람직한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 경구로 투여된다. 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 국소적으로 투여된다.

경구 투여용 고형 조성물은 정제, 과립 및 캡슐을 포함한다. 임의의 경우에서, 제조 방법은 활성 화합물과 부형제의 단순 혼합, 건식 과립화 또는 습식 과립화에 기초한다. 이러한 부형제는 예를 들어, 희석제, 예컨대 락토스, 미세결정 셀룰로스, 만니톨 또는 인산수소칼슘; 결합제, 예컨대 전분, 젤라틴 또는 포비돈; 붕괴제, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 전분 또는 나트륨 크로스카멜로스; 및 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크일 수 있다. 정제는 추가적으로 위장에서의 붕괴 및 흡수를 지연시키는 목적을 갖는 공지된 기술을 사용함으로써 적합한 부형제로 코팅될 수 있고, 따라서 더 장기간에 걸친 지속적인 작용, 또는 단순히 관능적 특성 또는 안정성의 향상을 제공한다. 활성 화합물은 또한 천연 또는 합성 필름-코팅제를 사용하여 비활성 펠릿에 코팅함으로써 혼입될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐은 활성 화합물이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 코코넛 오일, 광유 또는 올리브 오일과 혼합되는 것이 가능하다.

물의 첨가에 의한 경구 현탁액 제조를 위한 분말 또는 과립은 활성 화합물을 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 보존제와 혼합함으로써 수득될 수 있다. 다른 부형제, 예를 들어 감미료, 향미료 및 착색제가 또한 첨가될 수 있다.

경구 투여용 액상 형태는 통상 사용되는 비활성 희석제, 예컨대 정제수, 에탄올, 소르비톨, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜 (마크로골) 및 프로필렌 글리콜을 함유하는 에멀전, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 상기 조성물은 또한 공보조제, 예컨대 습윤제, 현탁제, 감미료, 향미료, 보존제 및 완충제를 함유할 수 있다.

비경구 투여를 위한 본 발명에 따른 주사용 제제는 수용성 또는 비수용성 용매, 예컨대 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 또는 식물성 오일 중의 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀전을 포함한다. 이러한 조성물은 또한 공보조제, 예컨대 습윤제, 유화제, 분산제 및 보존제를 함유할 수 있다. 이들은 임의의 공지된 방법에 의해 멸균되거나, 사용 직전에 물 또는 임의의 다른 멸균 주사 가능 매질에 용해될 멸균 고형 조성물로서 제조될 수도 있다. 또한 멸균 물질로부터 출발하고 모든 제조 공정 내내 상기 조건 하에 유지시키는 것이 가능하다.

본 발명의 화합물은 또한 상기 경로, 예컨대 눈, 피부 및 장관을 통해 접근가능한 영역 또는 장기에서 발생하는 병리 치료를 위한 국소 적용을 위해 제형화될 수 있다. 제형은 화합물이 적합한 부형제에 분산 또는 용해된 크림, 로션, 젤, 분말, 용액 및 패치를 포함한다.

비강 투여 또는 흡입을 위해, 화합물은 에어로졸로서 제형화되고, 에어로졸로부터 적합한 분사제를 사용하여 통상적으로 방출될 수 있다.

투여 용량 및 빈도는 상투적인 방법, 예컨대 모델링, 용량 점증 연구 또는 임상 시험에 의해 및 요인들, 예컨대 그중에서도 치료될 질환의 특성 및 심각도, 나이, 환자의 일반적 상태 및 체중, 뿐만 아니라 투여되는 특별한 화합물, 이의 약물동력 프로파일, 및 투여 경로를 고려함으로써 알아낼 수도 있다. 예로서, 적합한 용량 범위는 1 일 약 0.01 mg/Kg 내지 약 100 mg/Kg 이고, 단일 또는 나누어 투여될 수 있다.

본 발명은 하기 실시예에 의해 설명된다.

실시예

실시예에 하기 약칭이 사용된다:

AcN: 아세토니트릴

Boc: tert-부톡시카르보닐

conc: 농축

DIPEA: 디이소프로필에틸아민

DMSO: 디메틸술폭시드

EtOAc: 에틸 아세테이트

EtOH: 에탄올

MeOH: 메탄올

Min: 분

TEA: 트리에틸아민

THF: 테트라히드로푸란

t_R: 체류 시간

LC-MS: 액체 크로마토그래피-질량 분석법

LC-MS 스펙트럼을 확인하기 위해서 하기 방법들 중 하나를 사용하였다:

방법 1: X-Terra MS C18 컬럼 5 ㎛ (100 mm x 2.1 mm), 온도: 30℃, 속도: 0.35 ㎖/min, 용리액: A = AcN, B = NH₄HCO₃ 10 mM, 구배: 10 % 에서 0 min A; 90 % 10 min A; 90 % 에서 15 min A.

방법 2: Acquity UPLC BEH C18 컬럼 1.7 ㎛ (2.1 x 50 mm), 온도: 40℃, 속도: 0.50 ㎖/min, 용리액: A = AcN, B = NH₄HCO₃ 10 mM, 구배: 10 % 에서 0 min A; 10 % 에서 0.25 min A; 90 % 에서 3.00 min A; 90 % 에서 3.75 min A.

필요한 경우, 하기 일반적인 방법에 따라 분취용 HPLC 로 화합물을 정제하였다: X-Bridge Prep C18 컬럼 5 ㎛ OBD (19 x 100 mm), 흐름: 20 ㎖/min, 용리액: A = AcN, B = NH₄HCO₃ 75 mM, 구배: 5-10 % 에서 0 min A; 95-90 % 에서 9.0 min A (적절한 정제를 확보하는 것이 요구되는 경우 구배를 조정하였다).

참조예 1

tert -부틸 메틸[(3 R )-피롤리딘-3-일]카르바메이트

(a) tert - 부틸[(3 R )-1- 벤질피롤리딘 -3-일]메틸카르바메이트

15 ㎖ 의 CH₂Cl₂ 중에 용해된 디-tert-부틸 디카르보네이트 (11.6 g, 53.07 mmol) 를 115 ㎖ 의 CH₂Cl₂ 중의 (3R)-1-벤질-N-메틸피롤리딘-3-아민 (10 g, 52.55 mmol) 용액에 첨가하고, 0℃ 에서 냉각시켰다. 생성된 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 조생성물을 용리액으로서 극성을 증가시키는 헥산/EtOAc 혼합물을 사용하여 실리카겔에 대해 크로마토그래프로 분석하여, 14.5 g 의 원하는 화합물을 산출하였다 (수율: 95 %).

LC-MS (방법 1): t_R = 9.55 min; m/z = 291 (MH⁺).

(b) 표제 화합물

MeOH (390 ㎖) 및 물 (45 ㎖) 중의 상기 수득된 화합물 (14.5 g, 50.14 mmol), Pd/C (10 %, 수중 50 %) (3 g) 및 포름산 암모늄 (12.7 g, 200.5 mmol) 의 혼합물을 환류 하에 5 시간 동안 가열하였다. Celite

를 통해 반응 혼합물을 여과시키고, 필터를 EtOAc 및 MeOH 로 세척하였다. 용매를 증발건조시켜 10.6 g 의 표제 화합물을 오일로서 산출하였다 (수율: 100%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 1.38 (s, 9H), 1.72 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 2.53 (s, NH), 2.80 (s, 3H), 2.87 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 3.11 (m, 2H), 4.58 (m, 1H).

참조예 2

tert - 부틸 아제티딘 -3- 일(메틸)카르바메이트

(a) tert - 부틸 [1-( 디페닐메틸 ) 아제티딘 -3-일] 메틸카르바메이트

참조예 1 의 a) 부문에서 (3R)-1-벤질-N-메틸피롤리딘-3-아민 대신에 1-(디페닐메틸)-N-메틸아제티딘-3-아민을 사용하는 것을 제외하고는 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 원하는 화합물을 73 % 수율로 수득하였다.

LC-MS (방법 1): t_R = 10.14 min; m/z = 353 (MH⁺).

(b) 표제 화합물

60 ㎖ 의 MeOH 및 15 ㎖ 의 EtOAc 중의 상기 수득한 화합물 (6.18 g, 17.53 mmol) 용액을 아르곤으로 퍼지시켰다. Pd/C (10%, 수중 50%) (929 mg) 을 첨가한 후, 아르곤으로 다시 혼합물을 퍼지시키고 H₂ 분위기에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 Celite

를 통해 여과시키고 필터를 EtOAc 및 MeOH 를 사용하여 세척하였다. 용매를 증발건조시켜, 표제 화합물과 1 당량의 디페닐메탄의 혼합물 5.66 g 을 산출하고 하기 단계에서 사용하였다.

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ: 1.44 (s, 9H), 2.88 (s, 3H), 3.56 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 4.75 (m, 1H).

참조예 3

에틸 4-( 벤질옥시 )-3- 옥소부타노에이트

벤질 알코올 (19.7 g, 182.3 mmol) 을 무수 디에틸 에테르 (116 ㎖) 중의 수소화나트륨 (15.9 g, 광유중 55%, 364.5 mmol) 현탁액에 서서히 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 양호한 교반을 보장하기 위해 약간의 디에틸 에테르로 희석시켰다. 에틸 4-클로로-3-옥소부타노에이트 (12.3 ㎖, 91.1 mmol) 를 서서히 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 빙욕조에서 냉각시킨 후 차가운 물 및 디에틸 에테르로 희석하였다. 5 N HCl 를 사용하여 pH 를 4 로 조절하고 약간의 에틸 아세테이트를 함유하는 디에틸 에테르로 3 회 추출하였다. 조합된 유기상을 Na₂SO₄ 로 건조시키고 농축 건조시켜서, 하기 단계에 사용할 수 있는 조생성물로서의 표제 화합물을 적량적 수율로 수득하였다.

LC-MS (방법 2): t_R = 2.03 min; m/z = 235 (MH^-).

참조예 4

2-아미노-6-( 벤질옥시메틸 )피리미딘-4- 올

구아니딘 히드로클로라이드 (13.07 g, 136.7 mmol) 및 나트륨 메톡시드 (7.38 g, 136.7 mmol) 를 무수 에탄올 (580 ㎖) 중의 참조예 3 (이론상 91.1 mmol) 에서 수득한 조 화합물 용액에 첨가하고 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 용매를 증발건조시켰다. 잔류물을 물로 희석한 다음 수성 HCl 를 사용하여 pH 를 6 으로 조절하였다. 침전된 고체를 여과로 수집하고, 소량의 디에틸 에테르로 세척하고, 진공 오븐에서 건조시켜 17.9 g 의 표제 화합물을 산출하였다 (수율: 85 %, 에틸 4-클로로-3-옥소부타노에이트로부터임).

LC-MS (방법 2): t_R = 1.25 min; m/z 232 (MH⁺).

참조예 5

4-( 벤질옥시메틸 )-6- 클로로피리미딘 -2-아민

옥시염화인 (Phosphorus oxychloride) (28.6 ㎖, 312.6 mmol) 을 1,4-디옥산 (115 ㎖) 중의 참조예 4 (7.23 g, 31.2 mmol) 에서 수득한 화합물의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 밤새 가열하였다 POCl₃/디옥산 혼합물을 증류제거하였다. 옥시염화인을 완전히 휘산시키기 위해 EtOAc 을 첨가한 다음 제거하고, 이 작업을 2 회 더 반복하였다. 잔류물을 물로 희석하고, 수성 NaOH 를 사용하여 pH 를 7 로 조절하였다. 그리고 나서 EtOAc 를 첨가하고 상을 분리하였다. 에틸 아세테이트를 사용하여 수상을 2 회 추출하였다. 조합된 유기상을 Na₂SO₄ 로 건조시키고 농축건조시켜서 6.37 g 의 표제 화합물을 하기 단계에 사용되는 조생성물로서 수득하였다 (수율: 81 %)

LC-MS (방법 2): t_R = 2.07 min; m/z = 250/252 (MH⁺).

참조예 6a

( R )- tert -부틸 1-(2-아미노-6-( 벤질옥시메틸 )피리미딘-4-일) 피롤리딘 -3- 일(메틸)카르바메이트

EtOH (64 ㎖) 중의 참조예 5 에서 수득한 화합물 (6.37 g, 25.5 mmol), 참조예 1 에서 수득한 화합물 (5.11 g, 25.5 mmol) 및 DIPEA (4.4 ㎖, 25.5 mmol) 의 혼합물을 환류에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 증발건조시키고, 용리액으로서 극성을 증가시키는 헥산/EtOAc 의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여, 6.61 g 의 표제 화합물을 산출하였다 (수율: 63 %).

LC-MS (방법 2): t_R = 2.32 min; m/z 414 (MH⁺).

참조예 6b

tert -부틸 1-(2-아미노-6-( 벤질옥시메틸 )피리미딘-4-일) 아제티딘 -3- 일(메틸)카르바메이트

출발 물질로서 참조예 5 및 참조예 2 를 사용하는 것을 제외하고는 참조예 6a 에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.

LC-MS (방법 2): t_R = 2.25 min; m/z 400 (MH⁺).

참조예 7a

tert -부틸 1-(2-아미노-6-( 히드록시메틸 )피리미딘-4-일) 아제티딘 -3- 일(메틸)카르바메이트

수중 (6.9 ㎖) 포름산 암모늄 (1.67 g, 26.5 mmol) 용액을 참조예 6b 에서 수득한 화합물 (5.3 g, 13.2 mmol) 및 EtOH (390 ㎖) 중의 Pd/C (10%, 수중 50%) (0.52 g) 의 혼합물에 첨가하여, 생성된 혼합물을 환류 하에 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 Celite

를 통해 여과시키고 여과 보조제를 EtOH 를 사용하여 세척하였다. 용매를 증발건조시키고, 그리하여 수득된 조생성물을 제 2 수소화 사이클에 적용시켜 3.97 g 의 표제 화합물을 산출하였다 (수율: 97%).

LC-MS (방법 2): t_R = 1.38 min; m/z 310 (MH⁺).

참조예 7b

( R )- tert -부틸 1-(2-아미노-6-( 히드록시메틸 )피리미딘-4-일) 피롤리딘 -3- 일(메틸)카르바메이트

참조예 7a 에서 출발 물질로서 참조예 6a 를 사용하는 것을 제외하고는 기재된 바와 유사한 철차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.

LC-MS (방법 2): t_R = 1.55 min; m/z 324 (MH⁺).

참조예 8a

tert -부틸 1-(2-아미노-6- 포르밀피리미딘 -4-일) 아제티딘 -3- 일(메틸)카르바메이트

디클로로메탄 (51.5 ㎖) 중의 참조예 7a 에서 수득한 화합물 (2 g, 6.46 mmol) 용액을 아르곤 분위기 하에 빙욕조를 이용하여 0℃ 로 냉각시켰다. 트리에틸아민 (2.7 ㎖, 19.4 mmol) 을 첨가하고, 최종적으로 DMSO (17.5 ㎖) 중의 삼산화황 피리딘 착물 (3 g, 19.4 mmol) 용액을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 다시 0℃ 로 냉각시키고 클로로포름 및 얼음으로 희석시켰다. 상들을 분리시키고 수상을 클로로포름을 이용하여 다시 2 회 추출하였다. 조합된 유기상을 중탄산나트륨 포화 용액으로 세척하고, Na₂SO₄ 로 건조시키고 농축건조시켜 2.2 g 의 표제 화합물을 하기 단계에 사용되는 조생성물로서 수득하였다 (정량적 수율).

LC-MS (방법 2): t_R = 1.61 min (넓은 피크); m/z = 308 (MH⁺).

참조예 8b

( R )- tert -부틸 1-(2-아미노-6- 포르밀피리미딘 -4-일) 피롤리딘 -3- 일(메틸)카르바메이트

참조예 8a 에서 출발 물질로서 참조예 7b 를 사용하는 것을 제외하고는 기재된 바와 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.

LC-MS (방법 2): t_R = 1.78 min (넓은 피크); m/z 322 (MH⁺).

참조예 9

tert -부틸 1-(2-아미노-6-( 클로로메틸 )피리미딘-4-일) 아제티딘 -3- 일(메틸)카르바메이트

염화티오닐 (508 mg, 4.2 mmol) 을 THF (12 ㎖) 중의 참조예 7a 에서 수득한 화합물 (1.2 g, 3.8 mmol) 용액에 첨가하고 생성된 혼합물을 아르곤 분위기 하에 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃ 로 냉각시키고 디이소프로필에틸아민 (1.35 ㎖, 97.75 mmol) 을 첨가하였다. 수조 온도를 30℃ 미만으로 유지시키면서 용매를 증발시켜 하기 단계에서 사용되는 조물질을 제공하였다.

LC-MS (방법 2): t_R = 1.86 min; m/z 328 (MH⁺).

실시예 1a

4-(( 벤질아미노 ) 메틸 )-6-(3-( 메틸아미노 ) 아제티딘 -1-일)피리미딘-2-아민

디클로로메탄 (6 ㎖) 중의 참조예 8a 에서 수득한 화합물 (100 mg, 0.32 mmol), 벤질아민 (35 mg, 0.32 mmol), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (103.4 mg, 0.49 mmol) 및 아세트산 (28 ㎕, 0.49 mmol) 을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발건조시키고, 용리액으로서 극성을 증가시키는 클로로포름/MeOH 의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 잔여물을 정제하여, Boc-보호된 전구체를 정량적 수율로 산출하였다. HCl (1,4-디옥산 중의 4 M 용액, 5 ㎖) 및 MeOH (4 ㎖) 을 상기 중간물에 첨가하고 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 증발건조시켰다. 잔유물을 MeOH (2 ㎖) 에 용해하여 술폰 수지 카트리지 (Bond elut SCX-Varian, 앞서 MeOH 로 세척됨) 에 로딩하였다. 카트리지를 MeOH 로 용리시키고 폐기하였다. 그리고 나서 MeOH 중의 2 N NH₃ 용액으로 용리시키고, 수집하여 증발건조시켜 65.7 mg 의 표제 화합물을 산출하였다 (수율: 67 %).

LC-MS (방법 2): t_R = 1.21 min; m/z 299 (MH⁺).

실시예 1b-1t

각 경우에 해당하는 출발 물질을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1a 에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 하기 화합물을 수득하였다:

(1) Boc-탈보호 단계에서 MeOH 대신에 EtOH 를 사용함.

(2) 환원성 아미노화 단계에서 디클로로메탄 대신에 1,2-디클로로에탄을 사용함.

(3) 최종 생성물을 분취용 HPLC 에 의해 정제함.

실시예 1t (대안적인 방법)

4-(( 시클로펜틸아미노 ) 메틸 )-6-(3-( 메틸아미노 ) 아제티딘 -1-일)피리미딘-2-아민

(a) 2-아미노-N- 시클로펜틸 -6- 히드록시피리미딘 -4- 카르복사미드

디이소프로필에틸아민 (1.1 ㎖) 및 O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-포스페이트 (611 mg, 1.6 mmol) 을 DMF (17 ㎖) 중의 2-아미노-6-히드록시피리미딘-4-카르복실산 (250 mg, 1.6 mmol) 및 시클로펜틸아민 (137 mg, 1.6 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 용리액으로서 극성을 증가시키는 에틸 아세테이트/MeOH 의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여, 100 mg 의 원하는 화합물을 산출하였다 (수율: 28%)

LC-MS ( 방법 2): t_R =1.02 min; m/z 223 (MH⁺).

(b) tert -부틸 1-(2-아미노-6-( 시클로펜틸카르바모일 )피리미딘-4-일) 아제티딘 -3-일( 메틸)카르바메이트

아세토니트릴 (4.5 ㎖) 중의 (a) 부문에서 수득한 화합물 (102 mg, 0.46 mmol), 참조예 2 에서 수득한 화합물 (222 mg, 0.59 mmol, 50 %), 트리에틸아민 (2.7 ㎖), (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (382.1 g, 0.73 mmol) 혼합물을 압력관에서 80℃ 에서 24 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 물에 용해하고, pH 를 pH=8-9 로 조절하고 클로로포름을 사용하여 3 회 추출하였다. 조합된 유기상을 Na₂SO₄ 로 건조시키고, 농축건조시키고 용리액으로서 극성을 증가시키는 헥산/에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여, 73 mg 의 원하는 화합물을 산출하였다 (수율: 41 %)

LC-MS (방법 2): t_R = 2.04 min; m/z 391 (MH⁺).

(c) 표제 화합물

THF 중의 1 M 보레인 용액 (0.94 ㎖) 을, 0℃ 로 냉각되고 아르곤 분위기 하에서 미리 퍼지된 THF (0.78 ㎖) 중의 (b) 부문에서 제조한 화합물 (73 mg, 0.19 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. THF 용액 (0.94 ㎖) 중의 추가적인 1 M 보레인을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 밤새 교반하였다. 아세트산: MeOH 의 1:1 혼합물 (0.8 ㎖) 을 첨가하고 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 BOC-전구체를 수득하였다. 4 N 수성 HCl 을 첨가하고 생성된 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후 증발건조시켰다. 잔류물을 물로 희석시키고, pH 를 pH=1-2 로 조절하고 클로로포름으로 2 회 추출하였다. 2 N NaOH 를 pH=8-9 가 될 때까지 수상에 첨가하고, 클로로포름으로 3 회 추출하였다. 조합된 유기상을 Na₂SO₄ 로 건조시키고 농축건조시키고 잔류물을 분취용 HPLC 에 의해 정제하여 2.95 mg 의 표제 화합물을 산출하였다 (5 % 수율).

LC-MS (방법 2): t_R = 0.99 min; m/z 277 (MH⁺).

실시예 2a

4-(3-( 메틸아미노 ) 아제티딘 -1-일)-6-(( 펜틸아미노 ) 메틸 )피리미딘-2-아민

디클로로메탄 (5 ㎖) 중의 참조예 8a 에서 수득한 화합물 (70 mg, 0.23 mmol), 펜틸아민 (20 mg, 0.23 mmol), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (72.4 mg, 0.34 mmol) 및 아세트산 (20 ㎕, 0.34 mmol) 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발건조시켜 Boc-보호된 전구체를 조생성물로서 산출하였다. 디클로로메탄 및 트리플루오로아세트산의 2:1 v/v 혼합물 (2 ㎖) 을 상기 중간체에 첨가하고 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후 증발건조시켰다. 잔류물을 MeOH (2 ㎖) 에 용해시키고 술폰 수지 카트리지 (Bond elut SCX-Varian, MeOH 로 미리 세척됨) 에 로딩하였다. 카트리지를 MeOH 로 용리시키고 폐기하였다. 그 후, MeOH 중의 2 N NH₃ 용액으로 용리시켜, 수집하고 증발건조시켜 46.1 mg 의 표제 화합물을 산출하였다 (수율: 72 %).

LC-MS (방법 2): t_R = 1.25 min; m/z 279 (MH⁺).

실시예 2b-2 am

각 경우에서 해당하는 출발 물질을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2a 에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 하기 화합물을 수득하였다:

(1) 최종 생성물을 분취용 HPLC 에 의해 정제함.

실시예 3a

4-(3-( 메틸아미노 ) 아제티딘 -1-일)-6-((피리딘-3- 일아미노 ) 메틸 )피리미딘-2-아민

3-아미노피리딘 (11.3 mg, 0.12 mmol) 및 디부틸주석 디클로라이드 (3.7 mg, 0.012 mmol) 을 THF (1.5 ㎖) 중의 참조예 8a 에서 수득한 화합물 (37 mg, 0.12 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 그리고 나서 페닐실란 (26.1 mg, 0.24 mmol) 을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 증발건조시키고, 용리액으로서 극성을 증가시키는 EtOAc/MeOH 의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여, 17 mg 의 Boc-보호된 전구체를 산출하였다 (수율: 36 %). HCl (1,4-디옥산 4 M 용액, 2 ㎖) 및 MeOH (4 ㎖) 을 상기 중간체에 첨가하고 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후 증발건조시켰다. 잔류물을 MeOH (2 ㎖) 에 용해시키고 술폰 수지 카트리지 (Bond elut SCX-Varian, MeOH 로 미리 세척됨) 에 로딩하였다. 카트리지를 MeOH 로 용리시키고 폐기하였다. 그 후, MeOH 중의 2 N NH₃ 용액으로 용리시켜, 수집하고 증발건조시켜 9.5 mg 의 표제 화합물을 산출하였다 (수율:76 %).

LC-MS (방법 2): t_R = 0.95 min; m/z 286 (MH⁺).

실시예 3b

4-(3-( 메틸아미노 ) 아제티딘 -1-일)-6-((피리딘-2- 일아미노 ) 메틸 )피리미딘-2-아민

실시예 3a 에서 출발 물질로서 참조예 8a 및 2-아미노피리딘을 사용하는 것을 제외하고는 기재된 바와 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.

LC-MS (방법 2): t_R = 1.08 min; m/z 286 (MH⁺).

실시예 4a

3-(3-(((2-아미노-6-(3-( 메틸아미노 ) 아제티딘 -1-일)피리미딘-4-일) 메틸 )아미노) 페닐 )프로판-1-올

수소화알루미늄리튬 (THF 중의 1 N 용액 0.27 ㎖, 0.27 mmol) 을 아르곤 하에서 0℃ 로 냉각된 THF (1 ㎖) 중의 실시예 1e (25 mg, 0.07 mmol) 용액에 첨가하였다. 빙욕조를 제거하고 실온에서 밤새 교반하면서 가온하였다. 1 M 주석산나트륨 용액 및 클로로포름으로 희석한 다음, 상을 분리시키고 수상을 클로로포름으로 추출하였다. 조합된 유기상을 무수 Na₂SO₄ 로 건조시키고 농축건조시켜 17.8 mg 의 표제 화합물을 산출하였다 (수율: 77 %).

LC-MS (방법 2): t_R = 1.23 min; m/z 343 (MH⁺).

실시예 4b-4c

각 경우에서 해당하는 출발 물질을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 4a 에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 하기 화합물을 수득하였다:

실시예 5

4-(( 시클로펜틸(메틸)아미노 ) 메틸 )-6-(3-( 메틸아미노 ) 아제티딘 -1-일)피리미딘-2-아민

(a) tert - 부틸 1-(2-아미노-6-(( 시클로펜틸아미노 ) 메틸 )피리미딘-4-일) 아제티딘 -3- 일(메틸)카르바메이트

디클로로메탄 (6 ㎖) 중의 참조예 8a 에서 수득한 화합물 (200 mg, 0.65 mmol), 시클로펜틸아민 (55.4 mg, 0.65 mmol), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (206.9 mg, 0.98 mmol) 및 아세트산 (56 ㎕, 0.98 mmol) 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발건조시키고 용리액으로서 극성을 증가시키는 클로로포름/MeOH 의 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여, 217 mg 의 원하는 화합물을 산출하였다 (수율: 88 %).

LC-MS (방법 2): t_R = 1.74 min; m/z 377 (MH⁺).

(b) 표제 화합물

디클로로메탄 (7.3 ㎖) 중의 (a) 부문에서 수득한 화합물 (110 mg, 0.29 mmol), 파라포름알데히드 (17.5 mg, 0.58 mmol), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (185.8 mg, 0.88 mmol) 및 아세트산 (50 ㎕, 0.88 mmol) 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발건조시켜, 출발 물질을 갖는 불순해진 Boc-보호된 전구체를 산출하였다. HCl (1,4-디옥산 중의 4 M, 5 ㎖) 및 MeOH (4 ㎖) 을 상기 중간체에 첨가하고 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음 증발건조시켰다. 그리고 나서 수득된 조생성물을 분취용 HPLC 에 의해 정제시키고 생성물을 함유하는 부분을 증발건조시켜 3.1 mg 의 표제 화합물을 산출하였다 (수율: 4 %).

LC-MS (방법 2): t_R = 1.25 min; m/z 291 (MH⁺).

실시예 6a

4-(( 이소부틸아미노 ) 메틸 )-6-(3-( 메틸아미노 ) 아제티딘 -1-일)피리미딘-2-아민

아세토니트릴 (2 ㎖) 중의 참조예 9 에서 수득한 화합물 (70 mg, 0.21 mmol) 및 이소부틸아민 (156 mg, 2.1 mmol) 혼합물을 75℃ 에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 증발건조시키고, 클로로포름 및 물로 희석하였다. 상을 분리하고 수상을 클로로포름으로 다시 2 회 추출하였다. 조합된 유기상을 MgSO₄ 로 건조시키고 농축건조시켜서, 78 mg 의 Boc-보호된 전구체를 수득하였다. 디클로로메탄 및 트리플루오로아세트산의 2:1 v/v 혼합물 (1.5 ㎖) 을 상기 중간체에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후 증발건조시켰다. 잔류물을 클로로포름 및 물로 희석하였다. 상을 분리하고 수상을 클로로포름으로 다시 2 회 추출하였다. pH=8-9 일 때까지 2N NaOH 을 수상에 첨가하고, 클로로포름으로 2 회 추출하였다. 조합된 유기상을 MgSO₄ 로 건조시키고, 농축건조시키고 잔류물을 분취용 HPLC 에 의해 정제하여 11 mg 의 표제 화합물을 산출하였다 (20 % 수율).

LC-MS ( 방법 2): t_R = 1.11 min; m/z 265 (MH⁺).

실시예 6b

4-(( 시클로펜틸메틸아미노 ) 메틸 )-6-(3-( 메틸아미노 ) 아제티딘 -1-일)피리미딘-2-아민

아세토니트릴 (2 ㎖) 중의 참조예 9 에서 수득한 화합물 (100 mg, 0.30 mmol) 및 시클로펜틸메틸아민 (303 mg, 3 mmol) 혼합물을 압력관에서 75℃ 로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 증발건조시키고 클로로포름 및 물로 희석하였다. 상을 분리하고 수상을 클로로포름으로 다시 2 회 추출하였다. 조합된 유기상을 MgSO₄ 로 건조시키고, 농축건조시키고, 용리액으로서 극성을 증가시키는 클로로포름/MeOH 의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여, 50 mg 의 Boc-보호된 전구체를 산출하였다 (수율: 42%). HCl (1,4-디옥산 중의 4 M 용액, 5 ㎖) 및 MeOH (4 ㎖) 을 상기 중간체에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반한 후 증발건조시켰다. 잔류물을 MeOH (2 ㎖) 에 용해시키고 술폰 수지 카트리지 (Bond elut SCX-Varian, MeOH 로 미리 세척됨) 에 로딩하였다. 카트리지를 MeOH 로 용리시키고 폐기하였다. 그리고 나서 MeOH 중의 2 N NH₃ 용액으로 용리시키고, 수집하여 증발건조시켜 34 mg 의 표제 화합물을 산출하였다 (수율: 83 %).

LC-MS ( 방법 2): t_R = 1.32 min; m/z 291 (MH⁺).

실시예 6c-6j

각 경우에서 해당하는 출발 물질을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 6a 에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 하기 화합물을 수득하였다:

(1) 참조예 9 및 tert-부틸아민을 밤새 대신 3 일 동안 가열함.

실시예 7

인간 히스타민 H ₄ 수용체에 대한 [ ³ H]-히스타민에 대한 경쟁적 결합 검정

인간 히스타민 H₄ 수용체를 발현하는 안정한 재조합 CHO 세포주로부터 제조된 시험을 수행하기 위해 막 추출물을 사용하였다 (Euroscreen/Perkin-Elmer).

50 mM Tris-HCl, pH 7.4, 1.25 mM EDTA 의 전체 부피 250 ㎕ 에서 15 ㎕ 의 막 추출물 및 10 nM [³H]-히스타민을 가지고 60 분 동안 25℃ 에서 원하는 농도에서 시험되는 화합물을 이반복으로 인큐베이션시켰다. 100 μM 의 비표지 히스타민의 존재 하에 비특이적 결합이 규정되었다. 0.5 % 폴리에틸렌이민으로 2 시간 동안 0℃ 에서 미리 처리된 96 웰 플레이트 (MultiScreen HTS Millipore) 에서 진공 매니폴드 (Multiscreen Millipore) 에 의한 여과에 의해 반응을 중단하였다. 이어서 플레이트를 50 mM 트리스 (pH 7.4), 1.25 mM EDTA 로 0℃ 에서 세척하고, 필터를 1 시간 동안 50-60℃ 에서 건조시킨 후 신틸레이션 액체를 첨가하여 베타 신틸레이션 계수기에 의해 결합 방사성을 측정하였다.

실시예에 기재된 모든 화합물을 상기 시험으로 검정하고 1 μM 농도에서 인간 히스타민 수용체 H₄ 에 대한 결합의 50 % 초과의 억제를 나타냈다.

실시예 8

인간 호산구에서의 히스타민-유도 형태 변화 검정 ( 게이트화 자가형광 전방 산란 검정, GAFS )

이번 검정에서는, 인간 호산구에서 히스타민에 의해 유도되는 형태 변화를 세포 크기의 증가로서 검출 (전방 산란 (forward scatter, FSC)) 되는 유동 세포 분석법 (flow cytometry) 에 의해 측정하였다.

다형핵 백혈구 (PMNL, 호중구 및 호산구를 함유하는 부분) 을 건강한 인간 지원자의 전혈로부터 준비하였다. 간단히, 1.2 % Dextran (SIGMA) 에서 침강시켜 적혈구를 분리시키고, Ficoll-Paque

(Biochrom) 의 존재 하에 20 분 동안 450 g 에서 원심 분리시켜 상층으로부터 백혈구-풍부 부분 (PMNL) 을 분리하였다. PMNL 을 PBS 완충액에 1.1 x 10⁶ 셀/㎖/관의 농도로 재현탁시키고 상이한 농도의 시험 화합물 (PBS 에서 용해됨) 을 사용하여 30 분 동안 37℃ 에서 전처리시킨 후, 300 nM 히스타민 (Fluka) 으로 5 분 동안 자극시켰다. 최종적으로, 파라포름알데히드 (PBS 에서 최종 농도 1 %) 를 첨가하여 반응을 종료시키고 세포 형태를 유지시켰다. 세포 형태 변화를 유동 세포 분석법 (FACS Calibur, BD Biosystems) 으로 분석하였다. 호중구 (형광 채널 FL2) 보다 더 높은 자가형광에 기초하여 PMNL 중의 호산구를 게이트화하였다. 세포 형태 변화를 전방 산란 신호 (FSC) 에서 모니터링하였다. 결과는 시험 화합물의 각 농도에 대해 히스타민에 의해 유도되는 형태 변화의 억제 백분율로서 표현하였다.

실시예 1h, 1i, 1j, 4a, 4b, 4c 및 6a 내지 6j 를 제외한 실시예에 기재된 모든 화합물을 상기 시험으로 검정하였고 1 μM 에서 히스타민-유도된 인간 호산구 형태 변화의 50 % 초과 억제를 산출하였다.

실시예 9

hERG 검정

통상적인 패치고정법의 자동 수정에 의해 hERG 채널의 억제를 확인하였다. 시험되는 화합물을 원하는 농도로 검정하고 그 결과를 % 억제로서 표현하였다.

본 발명의 여러 화합물을 상기 검정으로 시험하여 10 μM 에서 50 % 초과의 억제를 제공하였다.

실시예 10

복합 옥사졸론 챌린지에 의한 쥣과 아토피 피부염 모델

방법: 복부 피부 상에 아세톤/올리브 오일 (4:1) 중의 1% 옥사졸론 50 ㎕ 를 국소 적용시켜 제 1 일에 수컷 BALB/c 마우스 (그룹 당 n = 5-7) 를 감작시켰다. 제 8, 10, 12, 15, 17, 19, 22, 24 및 26 일에, 동물에 25 ㎕ 의 0.2 % 옥사졸론으로 챌린지를 반복하고 오른쪽 귀 안쪽에 국소 적용시켰다. 제 8-26 일에, 원하는 농도의 시험 화합물 용액 (아세톤/올리브 오일 4:1 중에 화합물을 용해하고 가열하여 제조됨) 25 ㎕ 를 오른쪽 귀의 바깥쪽에 투여하였다. 제 12, 19 및 26 일에, 옥사졸론 적용 1 시간 후 캘리퍼를 사용하여 오른쪽 귀 두께를 측정하였다.

실시예 1b 및 1t 의 화합물을 상기 검정에서 시험하고, 0.5 % 의 농도로 투여되는 경우 제 26 일에 옥사졸론-유도된 귀 염증의 70 % 초과의 억제를 수득하였다.

Claims (60)

1. 하기 화학식 I 의 화합물 또는 이의 염:
   

   

   
   [식 중에서,
   R₁ 및 R₂ 는, 이들에 결합되는 N 원자와 함께, 하기로부터 선택되는 포화 헤테로시클릭기를 형성하고;
   

   

   
   여기에서, R_a, R_b, 및 R_c 는 독립적으로 H 또는 C_1-4 알킬을 나타내고;
   R₃ 은 H 또는 C_1-8 알킬이고;
   R₄ 는 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되는 C_1-8 알킬, C_3-10 시클로알킬-C_0-4 알킬, 아릴-C_0-4 알킬 또는 헤테로아릴-C_0-4 알킬이고, C_3-10 시클로알킬-C_0-4 알킬, 아릴-C_0-4 알킬 및 헤테로아릴-C_0-4 알킬기에서 임의의 C_0-4 알킬기는 하나 이상의 R₆ 기로 임의로 치환되고, 시클로알킬기 중 임의의 것은 C_1-8 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 아릴 및 헤테로아릴기 중 임의의 것은 하나 이상의 R₇ 기로 임의로 치환되고;
   각 R₅ 는 독립적으로 H 또는 C_1-8 알킬이고;
   각 R₆ 은 독립적으로 C_1-8 알킬, 히드록시C_0-6 알킬, 또는 페닐이고; 임의로 동일한 탄소 원자에서의 두 개의 R₆ 기가 함께 결합하여 하나 이상의 C_1-8 알킬기로 임의로 치환되는 -C_2-5 알킬렌- 기를 형성하고;
   각 R₇ 은 독립적으로 C_1-8 알킬, 할로겐, -CN, 히드록시C_0-6 알킬, CO₂R₉-C_0-6 알킬, 또는 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고; R₇ 에서 헤테로아릴기 중 임의의 것이 하나 이상의 C_1-8 알킬기로 임의로 치환되고;
   각 R₉ 는 독립적으로 H 또는 C_1-8 알킬이고;
   n 은 1 또는 2 이고;
   여기에서, 헤테로시클로알킬은 모노시클릭 또는 폴리시클릭이 될 수 있는 N, O 및 S 로부터 독립적으로 선택되는 3 개 이하의 헤테로원자 및 3 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 포화 헤테로시클릭 고리이고;
   아릴은 페닐 또는 나프틸이고;
   헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 4 개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6 원의 모노시클릭 방향족 고리 또는 8 내지 12 원의 바이시클릭 방향족 고리임].
2. 제 1 항에 있어서, n 이 1 인 화합물.
3. 제 1 항에 있어서, R₅ 가 H 또는 메틸인 화합물.
4. 제 1 항에 있어서, R₃ 이 H 또는 메틸인 화합물.
5. 제 1 항에 있어서, R₄ 가 C_3-8 알킬 및 C_3-6 시클로알킬-C_0-1 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 시클로알킬기가 C_1-8 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
6. 제 1 항에 있어서, R₄ 가 C_3-8 알킬 및 C_3-6 시클로알킬-C_0-1 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, C_3-6 시클로알킬-C_0-1 알킬에서 알킬기가 하나 이상의 R₆ 기로 임의로 치환되고 시클로알킬기가 C_1-8 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
7. 제 1 항에 있어서, R₄ 가 C_3-6 시클로알킬-C₁ 알킬인 화합물.
8. 제 1 항에 있어서, R₄ 가 시클로프로필메틸, 시클로부틸, 및 시클로펜틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물.
9. 제 1 항에 있어서, R₁ 및 R₂ 가, 이들에 결합되는 N 원자와 함께, 화학식 (a) 의 포화 헤테로시클릭기를 형성하고, R_c 가 H 인 화합물.
10. 제 1 항에 있어서, R₁ 및 R₂ 가, 이들에 결합되는 N 원자와 함께, 화학식 (b) 의 포화 헤테로시클릭기를 형성하고, R_c 가 H 인 화합물.
11. 제 1 항에 있어서, R_c 가 H 인 화합물.
12. 제 9 항에 있어서, R_a 가 H 이고 R_b 가 메틸인 화합물.
13. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물:
    4-((시클로프로필메틸아미노)메틸)-6-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)피리미딘-2-아민, 또는 이의 염;
    4-((2-아다만틸아미노)메틸)-6-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)피리미딘-2-아민, 또는 이의 염;
    4-(((2,2-디에틸시클로프로필)메틸아미노)메틸)-6-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)피리미딘-2-아민, 또는 이의 염;
    4-((시클로펜틸아미노)메틸)-6-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)피리미딘-2-아민, 또는 이의 염;
    4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-((펜틸아미노)메틸)피리미딘-2-아민, 또는 이의 염;
    4-((시클로펜틸(메틸)아미노)메틸)-6-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)피리미딘-2-아민, 또는 이의 염;
    4-((이소부틸아미노)메틸)-6-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)피리미딘-2-아민, 또는 이의 염;
    4-((시클로프로필아미노)메틸)-6-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)피리미딘-2-아민, 또는 이의 염;
    4-((tert-부틸아미노)메틸)-6-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)피리미딘-2-아민, 또는 이의 염;
    4-((이소프로필아미노)메틸)-6-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)피리미딘-2-아민, 또는 이의 염;
    4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-((2,2,2-트리플루오로에틸아미노)메틸)피리미딘-2-아민, 또는 이의 염;
    4-(((1R,2R,4S)-바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일아미노)메틸)-6-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)피리미딘-2-아민, 또는 이의 염;
    (S)-4-((sec-부틸아미노)메틸)-6-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)피리미딘-2-아민, 또는 이의 염; 및
    (R)-4-((sec-부틸아미노)메틸)-6-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)피리미딘-2-아민, 또는 이의 염.
14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 의학적 상태의 치료에 사용되는 약학적 조성물:
    (a) 호흡기 질환;
    (b) 안질환;
    (c) 피부 질환;
    (d) 염증성 장 질환; 및
    (e) 자가면역 질환.
15. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 의학적 상태의 치료에 사용되는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염:
    (a) 호흡기 질환;
    (b) 안질환;
    (c) 피부 질환;
    (d) 염증성 장 질환; 및
    (e) 자가면역 질환.
16. 제 15 항에 있어서, 의학적 상태가 아토피 피부염, 건선, 두드러기, 및 천포창으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물.
17. 제 1 항에 있어서, 하기 구조를 갖는 4-((시클로프로필메틸아미노)메틸)-6-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)피리미딘-2-아민인 화합물 또는 이의 염:
    

    

    .
18. 제 1 항에 있어서, 하기 구조를 갖는 4-((시클로펜틸아미노)메틸)-6-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)피리미딘-2-아민인 화합물 또는 이의 염:
    

    

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