JP2013515698A - ヒスタミンh4受容体アンタゴニストとしてのアミノアルキルピリミジン誘導体 - Google Patents
ヒスタミンh4受容体アンタゴニストとしてのアミノアルキルピリミジン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2013515698A JP2013515698A JP2012545331A JP2012545331A JP2013515698A JP 2013515698 A JP2013515698 A JP 2013515698A JP 2012545331 A JP2012545331 A JP 2012545331A JP 2012545331 A JP2012545331 A JP 2012545331A JP 2013515698 A JP2013515698 A JP 2013515698A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- cycloalkyl
- compound
- formula
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- AFVSCLWZAWZEQY-UHFFFAOYSA-N CC(C)C(NC)=C Chemical compound CC(C)C(NC)=C AFVSCLWZAWZEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
タミン受容体がクローン化された(Oda T et al, J Biol Chem 2000, 275: 36781-6; Nguyen T et al, Mol Pharmacol 2001, 59: 427-33)。ヒスタミンファミリーのその他のメンバーとしては、7回膜貫通型セグメントを含むGタンパク質共役型受容体(GPCR)が挙げられる。しかし、H4受容体は他の3つのヒスタミン受容体との相同性が低く(Oda T et al);注目すべきことに、H3受容体と35%の相同性しか共有していない。H3受容体の発現は中枢神経系の細胞に限定されているが、H4受容体の発現は造血系(haematopoietic lineage)の細胞、特に好酸球、マスト細胞、好塩基球、樹状細胞およびT細胞で主に観察されている(Oda T et al)。H4受容体が免疫系細胞に高度に分布しているという事実により、この受容体が免疫−炎症反応に関与することが示唆される。さらに、H4受容体の遺伝子発現が、インターフェロン、TNFαおよびIL−6等の炎症性刺激により制御され得るという事実によって、この仮説は強固なものになる。ところが、H4受容体は、他の種類の細胞、例えば関節リウマチ患者由来のヒト滑膜細胞(Wojtecka-Lukasik E et al, Ann Rheum Dis 2006, 65 (Suppl II): 129; Ikawa Y et al, Biol Pharm Bull 2005, 28: 2016-8)および変形性関節症患者由来のヒト滑膜細胞(Grzybowska-Kowalczyk A et al, European Histamine Research Society XXXVI Annual Meeting, Florence, Italy, 2007, P-11)、並びにヒト腸管におけるヒト滑膜細胞(Sander LE et al, Gut 2006, 55: 498-504)でも発現している。また、健常者の鼻粘膜と比較して、鼻のポリープ組織において、H4受容体の発現が増加していることも報告されている(Jokuti A et al, Cell Biol Int 2007, 31: 1367-70)。
特徴付けが促されている。好酸球におけるいくつかのヒスタミン誘導性応答、例えば化学走性、立体構造変化、並びにCD11bおよびCD54の発現上昇は、特にH4受容体に
より仲介されることが、これらの研究により証明されている(Ling P et al, Br J Pharmacol 2004, 142:161-71; Buckland KF et al, Br J Pharmacol 2003, 140:1117-27)。樹状細胞において、H4受容体がこれらの細胞の成熟、サイトカイン産生および遊走に影響を及ぼすことが示されている(Jelinek I et al, 1st Joint Meeting of European National Societies of Immunology, Paris, France, 2006, PA-1255)。さらに、マスト細胞におけるH4受容体の役割が研究されている。H4受容体の活性化はマスト細胞脱顆粒反応を誘導しないが、ヒスタミンおよび他の炎症誘発性仲介物質が放出され;さらに、H4受容体はマスト細胞の化学走性およびカルシウム動員を仲介することが示されている(Hofstra CL et al, J Pharmacol Exp Ther 2003, 305: 1212-21)。Tリンパ球に関して、H4受容体の活性化により、T細胞遊走が誘導され、抑制/制御の表現型および機能を有するTリンパ球集団が選択的に誘引され(Morgan RK et al, American Thoracic Society Conference, San Diego, USA, 2006, P-536)、並びにCD4+T細胞の活性化が制御される(Dunford PJ et al, J Immunol 2006, 176: 7062-70)ことが示されている。腸に関して、H4受容体の分布は、H4受容体が蠕動および胃酸分泌の制御に関与し得ることを示唆している(Morini G et al, European Histamine Research Society XXXVI Annual Meeting, Florence, Italy, 2007, O-10)。
体が免疫‐炎症反応において重要な役割を果たし得ることが示唆される(例えば、Zampeli E and Tiligada E, Br J Pharmacol, 2009, 157, 24-33を参照)。実際、H4受容体のアンタゴニストは、腹膜炎(Thurmond RL et al, J Pharmacol Exp Ther 2004, 309: 404-13)、胸膜炎(Takeshita K et al, J Pharmacol Exp Ther 2003, 307: 1072-8)およびひっかき行動(Bell JK et al, Br J Pharmacol 2004,142 :374-80)のマウスモデルにおいて、in vivo活性を示している。さらに、H4受容体のアンタゴニストは、アレルギー性喘息(Dunford PJ et al, 2006)、炎症性腸疾患(Varga C et al, Eur J Pharmacol 2005, 522:130-8)、そう痒(Dunford PJ et al, J Allergy Clin Immunol 2007, 119: 176-83)、アトピー性皮膚炎(Cowden JM et al, J Allergy Clin Immunol 2007; 119 (1): S239 (Abs 935), American Academy of Allergy, Asthma and Immunology 2007 AAAAI Annual Meeting, San Diego, USA)、眼の炎症(Zampeli E et al, European Histamine Research Society XXXVI Annual Meeting, Florence, Italy, 2007, O-36)、水腫および痛覚過敏(Coruzzi G et al, Eur J Pharmacol 2007, 563: 240-4)、並びに神経因性疼痛(Cowart MD et al., J Med Chem. 2008; 51 (20): 6547-57)の実験モデルにおいて、in vivo活性を示している。また、ヒスタミンH4受容体のアンタゴニストはがんに有用であり得る(例えば、Cianchi F et al, Clinical Cancer Research, 2005, 11(19), 6807-6815を参照)。
患、疼痛並びにがんの治療または予防に特に有用であり得ることが期待される。
提供することが望ましいであろう。具体的に、好ましい化合物は、ヒスタミンH4受容体
とは強力に結合するが、他の受容体およびイオンチャネルに対しては低い親和性を示すべきである。H4受容体への結合に加えて、化合物はさらにin vivo疾病モデルにお
いて良好な薬理活性を示すべきである。さらに、化合物は、選ばれた投与経路を介して投与された場合に、標的となる組織または臓器に到達すべきであり、好適な薬物速度論的特性を有すべきである。さらに、化合物は、無毒であり、副作用をほとんど示さないものであるべきである。
R1およびR2は、それらが結合するN原子と一緒になって、以下から選択される飽和ヘテロ環式基を形成し:
(i)2つのN原子を含み、他にヘテロ原子を含まないヘテロ環式基であり、ここで前記ヘテロ環式基は1つまたは複数のC1〜4アルキル基で置換されていてもよく;
(ii)1つのN原子を含み、他にヘテロ原子を含まないヘテロ環式基であり、ここで前記ヘテロ環式基は1つの−NRaRb基で置換され、1つまたは複数のC1〜4アルキル基で置換されていてもよく;
ここで前記ヘテロ環式基(i)および(ii)は、4〜7員の単環式、7〜8員の架橋二環式または8〜12員の縮合二環式であり;
あるいは、R1はHまたはC1〜4アルキルを表わし、R2は1つまたは複数のC1〜4アルキル基で置換されていてもよいアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはアゼパニルを表わし;
RaはHまたはC1〜4アルキルを表わし;
RbはHまたはC1〜4アルキルを表わし;
あるいは、RaおよびRbは、それらが結合するN原子と一緒になって、1つまたは複数のC1〜4アルキル基で置換されていてもよいアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはアゼパニル基を形成し;
R3はHまたはC1〜8アルキルを表わし;
R4は1つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよいC1〜8アルキル、C3〜10シクロアルキル−C0〜4アルキル、ヘテロシクロアルキル−C0〜4アルキル、アリール−C0〜4アルキルまたはヘテロアリール−C0〜4アルキルを表わし、ここで、C3〜10シクロアル
キル−C0〜4アルキル、ヘテロシクロアルキル−C0〜4アルキル、アリール−C0〜4アルキルおよびヘテロアリール−C0〜4アルキル基において、いずれのアルキル基も1つまたは複数のR6基で置換されていてもよく、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基
のいずれも、C1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、アリールおよびヘテロアリール基のいずれも、1つまたは複数のR7基で置換されていてもよく;
各R5は、独立してHまたはC1〜8アルキルを表わし;
各R6は、独立してC1〜8アルキル、ハロゲン、ヒドロキシC0〜6アルキル、1つもしく
は複数のC1〜8アルキル基で置換されていてもよいC3〜10シクロアルキル、または1つ
もしくは複数のR8で置換されていてもよいフェニルを表わし;同一の炭素原子上の2つ
のR6基は一緒になって結合して、1つまたは複数のC1〜8アルキル基で置換されていて
もよい−C2〜5アルキレン−基を形成してもよく;
各R7は、独立してC1〜8アルキル、ハロC1〜6アルキル、ハロゲン、C1〜6アルコキシ
、ハロC1〜6アルコキシ、−CN、C1〜6アルキルチオ、C2〜4アルキニル、ヒドロキシC0〜6アルキル、CO2R9−C0〜6アルキル、−CONR9R9、−SO2NR9R9、−S
O2−C1〜6アルキル、−NR9SO2−C1〜6アルキル、−NR9CONR9R9、−NR9
COR9、−NR9R9、C3〜10シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表わし;ここで、R7におけるC3〜10シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基のいずれも、1つまたは複数のC1〜8アルキル基で置換されていてもよく;
各R8は、独立してC1〜8アルキル、ハロC1〜6アルキル、ハロゲン、C1〜6アルコキシ
、ハロC1〜6アルコキシまたは−CNを表わし;
各R9は、独立してHまたはC1〜8アルキルを表わし;2つのR9基は一緒になって結合して、1つまたは複数のC1〜8アルキル基で置換されていてもよい−C3〜5アルキレン基−を形成してもよく;
nは1または2を表わす。
り仲介されるあらゆる疾患の治療または予防に有用であり得る。
R1およびR2は、それらが結合するN原子と一緒になって、以下から選択される飽和ヘテロ環式基を形成し:
(i)2つのN原子を含み、他にヘテロ原子を含まないヘテロ環式基であり、ここで前記ヘテロ環式基は1つまたは複数のC1〜4アルキル基で置換されていてもよく;
(ii)1つのN原子を含み、他にヘテロ原子を含まないヘテロ環式基であり、ここで前記ヘテロ環式基は1つの−NRaRb基で置換され、1つまたは複数のC1〜4アルキル基で置換されていてもよく;
ここで前記ヘテロ環式基(i)および(ii)は、4〜7員の単環式、7〜8員の架橋二環式または8〜12員の縮合二環式であり;
あるいは、R1はHまたはC1〜4アルキルを表わし、R2は1つまたは複数のC1〜4アルキル基で置換されていてもよいアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはアゼパニルを表わし;
RaはHまたはC1〜4アルキルを表わし;
RbはHまたはC1〜4アルキルを表わし;
あるいは、RaおよびRbは、それらが結合するN原子と一緒になって、1つまたは複数のC1〜4アルキル基で置換されていてもよいアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはアゼパニル基を形成し;
R3はHまたはC1〜8アルキルを表わし;
R4は1つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよいC1〜8アルキル、C3〜10シクロアルキル−C0〜4アルキル、ヘテロシクロアルキル−C0〜4アルキル、アリール−C0〜4アルキルまたはヘテロアリール−C0〜4アルキルを表わし、ここで、C3〜10シクロアル
キル−C0〜4アルキル、ヘテロシクロアルキル−C0〜4アルキル、アリール−C0〜4アルキルおよびヘテロアリール−C0〜4アルキル基において、いずれのアルキル基も1つまたは複数のR6基で置換されていてもよく、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基
のいずれも、C1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、アリールおよびヘテロアリール基のいずれも、1つまたは複数のR7基で置換されていてもよく;
各R5は、独立してHまたはC1〜8アルキルを表わし;
各R6は、独立してC1〜8アルキル、ハロゲン、ヒドロキシC0〜6アルキル、1つもしく
は複数のC1〜8アルキル基で置換されていてもよいC3〜10シクロアルキル、または1つ
もしくは複数のR8で置換されていてもよいフェニルを表わし;同一の炭素原子上の2つ
のR6基は一緒になって結合して、1つまたは複数のC1〜8アルキル基で置換されていて
もよい−C2〜5アルキレン−基を形成してもよく;
各R7は、独立してC1〜8アルキル、ハロC1〜6アルキル、ハロゲン、C1〜6アルコキシ
、ハロC1〜6アルコキシ、−CN、C1〜6アルキルチオ、C2〜4アルキニル、ヒドロキシC0〜6アルキル、CO2R9−C0〜6アルキル、−CONR9R9、−SO2NR9R9、−S
O2−C1〜6アルキル、−NR9SO2−C1〜6アルキル、−NR9CONR9R9、−NR9
COR9、−NR9R9、C3〜10シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表わし;ここで、R7におけるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル
、アリールまたはヘテロアリール基のいずれも、1つまたは複数のC1〜8アルキル基で置換されていてもよく;
各R8は、独立してC1〜8アルキル、ハロC1〜6アルキル、ハロゲン、C1〜6アルコキシ
、ハロC1〜6アルコキシまたは−CNを表わし;
各R9は、独立してHまたはC1〜8アルキルを表わし;2つのR9基は一緒になって結合して、1つまたは複数のC1〜8アルキル基で置換されていてもよい−C3〜5アルキレン−基を形成してもよく;
nは1または2を表わす。
用いる薬剤を製造するための、式Iの化合物またはその薬剤的に許容できる塩の使用に関する。より好ましくは、ヒスタミンH4受容体により仲介される疾患は、アレルギー性疾
患、免疫疾患または炎症性疾患、疼痛またはがんである。
用いる、式Iの化合物またはその薬剤的に許容できる塩に関する。より好ましくは、ヒスタミンH4受容体により仲介される疾患は、アレルギー性疾患、免疫疾患または炎症性疾
患、疼痛またはがんである。
に用いる、式Iの化合物またはその薬剤的に許容できる塩に関する。より好ましくは、アレルギー性疾患、免疫疾患または炎症性疾患は、呼吸器疾患、眼疾患、皮膚疾患、炎症性腸疾患、自己免疫疾患、および移植拒絶反応から選択される。さらにより好ましくは、アレルギー性疾患、免疫疾患または炎症性疾患は、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、アレルギー性鼻炎結膜炎、乾性眼、白内障、湿疹、皮膚炎(例えばアトピー性皮膚炎)、乾癬、蕁麻疹、天疱瘡、疱疹状皮膚炎、皮膚血管炎、そう痒、潰瘍性大腸炎、クローン病、関節リウマチ、多発性硬化症、皮膚ループス、全身性エリテマトーデス、全身性血管炎および移植拒絶反応から選択される。
るための、式Iの化合物またはその薬剤的に許容できる塩の使用に関する。より好ましくは、ヒスタミンH4受容体により仲介される疾患は、アレルギー性疾患、免疫疾患または
炎症性疾患、疼痛またはがんである。
、それを必要とする対象、好ましくはヒトにおいて行う方法に関し、該方法は、前記疾患を治療または予防するのに効果的なある量の式Iの化合物またはその薬剤的に許容できる塩を前記対象に投与することを含む。より好ましくは、ヒスタミンH4受容体により仲介
される疾患は、アレルギー性疾患、免疫疾患または炎症性疾患、疼痛またはがんである。
(a) 式Iの化合物においてnが1である場合、還元剤の存在下で、式IIの化合物を式IIIの化合物(またはそのアミノ基保護形態)と反応させ、
し得るあらゆる保護基を除去すること;または、
(b) 式Iの化合物においてnが1でありR5が水素を表わす場合、式IVの化合物を
式Vの化合物(またはそのアミノ基保護形態)と反応させ、
(c) 式Iの化合物においてnが1でありR5が水素を表わす場合、式IVbの化合物
を式Vの化合物(またはそのアミノ基保護形態)と反応させ、
(d) 式Iの化合物においてnが1である場合、式XXの化合物を式IIIの化合物(またはそのアミノ基保護形態)と反応させ、
必要ならば、その後存在し得るあらゆる保護基を除去すること;または、
(e) 式Iの化合物において、n=1でありR5がHである場合、もしくはn=2であ
り(CR5R5)2が−(CH2)−(CR5R5)−を表わす場合、式XIVの化合物を還元剤で処理すること、
語は、アルキル基が存在しないことを示している。
成される基を指し、x〜5個の炭素原子を含む直鎖アルキル鎖、すなわち式−(CH2)x〜5−の基を意味する。式Iの化合物の定義で示されたように、−Cx〜5アルキレン−基
は、1つまたは複数のC1〜8アルキル基で、好ましくは1つまたは複数のメチル基で置換されていてもよい。一緒になって−C2〜5アルキレン−基を形成する同一の炭素原子上の2つのR6の例としては、特に以下が挙げられる:
が挙げられる:
の水素原子を、同じであっても異なっていてもよい1つまたは複数のシクロアルキル基で置換することにより得られる基を意味する。好ましくは、C1〜4アルキル基は、1つまたは2つのシクロアルキル基で置換され、より好ましくは1つのシクロアルキル基で置換される。シクロアルキル基は、以下の例として示される基等において、アルキル基のC原子上の1つのH原子または同一のC原子上の2つのH原子(その場合、シクロアルキル基は1つのC原子をアルキル基と共有している)のいずれかを置換し得る:
ル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、シクロオクチルメチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニルメチル、ジシクロプロピルメチル、(1−メチル−シクロプロピル)メチル、(1−エチル−シクロプロピル)メチル、(1−シクロペンチルメチル−シクロプロピル)メチル、2−シクロプロピルエチル、2−シクロブチルエチル、2−シクロペンチルエチル、2−シクロヘキシルエチル、2,2−ジシクロプロピル−エチル、2−シクロヘキシル−2−シクロプロピル−エチル、2−(1−メチル−シクロプロピル)エチル、1−シクロプロピル−1−メチルエチル、1−シクロプロピルエチル、1−シクロブチルエチル、1−シクロペンチルエチル、1−シクロヘキシルエチル、3−シクロプロピルプロピル、3−シクロブチルプロピル、3−シクロペンチルプロピル、3−シクロヘキシルプロピル、1−シクロプロピル−2−メチルプロピル、4−シクロプロピルブチル、3−シクロプロピルブチル、2−シクロプロピルブチル、1−シクロプロピルブチル、4−シクロブチルブチル、4−シクロペンチルブチルおよび4−シクロヘキシルブチルが挙げられる。
またはN原子を介して結合し得る。ヘテロシクロアルキル基の例としては、特に、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、2−オキソ−テトラヒドロフラニル、2−オキソ−[1,3]ジオキソラニル、2−オキソ−オキサゾリジニル、2−オキソ−イミダゾリジニル、2−オキソ−[1,3]オキサジナニル、2−オキソ−ピペラジニル、チオモルホリニル、1,1−ジオキソ−チオモルホリニル、アゼパニル、[1,4]ジアゼパニル、[1,4]オキサゼパニル、2−オキソ−アゼパニル、1,1−ジオキソ−[1,2]チアゼパニル、2−オキソ−[1,3]ジアゼパニル、7−オキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニルおよび1,3−ジアザ−ビシクロ[2.2.2]オクタニルが挙げられる。
ル、テトラヒドロフラン−2−イルメチル、(2−オキソ−[1,3]オキサジナン−6−イル)−メチル、2−ピペリジン−3−イル−エチル、2−ピペラジン−1−イル−プロピル、1−メチル−2−ピペラジン−1−イル−エチル、2−メチル−3−(ピロリジン−3−イル)−プロピル、3−メチル−4−ピペラジン−1−イル−ブチルおよび4−(テトラヒドロフラン−3−イル)−ブチルが挙げられる。
アルキル−C0〜4アルキル、アリール−C0〜4アルキルまたはヘテロアリール−C0〜4アルキルに関するR4の定義で示されるように、いずれのアルキル基も、1つまたは複数の
R6基で置換されていてもよい。これは、C3〜10シクロアルキル−C0〜4アルキル、ヘテロシクロアルキル−C0〜4アルキル、アリール−C0〜4アルキルまたはヘテロアリール−C0〜4アルキル基の部分を形成するC0〜4アルキル基を意味する。R6がC1〜8アルキル
、ハロゲン、ヒドロキシC0〜6アルキル、1つもしくは複数のC1〜8アルキル基で置換されていてもよいC3〜10シクロアルキル、または1つもしくは複数のR8で置換されていてもよいフェニルを表わす場合、好ましくは、前記C0〜4アルキル基は1つのR6基で置換
されていてもよい。
ロアルキル基のいずれかは、C1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、アリールおよびヘテロアリール基のいずれかは、1つまたは複数のR7基で置換されていてもよい。好ましくは、シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基は、1つの置換基で置換されていてもよい。
、7〜8員の架橋二環式または8〜12員の縮合二環式である。例としては、特に、ピペラジニル、ホモピペラジニル、2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.2]オクタニル、オクタヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジニル、オクタヒドロ−ピロロ[3,4−b]ピリジニル、オクタヒドロ−ピロロ[3,2−c]ピリジニルおよびオクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロリニルが挙げられる。前記基は1つまたは複数のC1〜4アルキル基で置換されていてもよく、該C1〜4アルキル基は同じであっても異なっていてもよく、利用可能なあらゆるCまたはN原子に配置される。
基は、式−CR5R5−または−CR5R5−CR5R5−の基を表わす。
つ以上の基が同じでなければならないことを意味しない。前記2つ以上の基のそれぞれは、前記基に与えられる可能な意味のリストから独立して選択されるため、それらは同じであっても異なっていてもよい。
の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位元素、例えば、それぞれ、2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36CI、および125Iが挙げられる。そのような同位体標識した化合物は
、代謝研究(好ましくは14Cを使用)、反応速度論研究(例えば2Hまたは3Hを使用)、薬剤を含む検出もしくはイメージング技術[陽電子断層撮影法(PET)または単一光子放射型コンピュータ断層撮影法(SPECT)等]、または基質組織分布アッセイ、あるいは患者の放射線治療において、有用である。特に、18Fまたは11Cで標識された化合物は、PETまたはSPECT研究に特に好ましい場合がある。さらに、重水素(すなわち、2H)等のより重い同位元素との置換により、より大きな代謝的安定性に起因する治療的利点、例えばin vivoにおける半減期の増加または必要用量の減少が得られる場合がある。同位体標識した本発明の化合物は、スキームに開示される手順を行うことにより、または下記の例および調製において、容易に入手可能な同位体標識試薬を同位体未標識試薬の代わりに用いることにより、一般的には調製できる。未標識形態に加えて、式Iの化合物の全ての同位体標識形態が、本発明の範囲内に含まれる。
R1およびR2は、それらが結合するN原子と一緒になって、以下から選択される飽和ヘテロ環式基を形成し:
(i)2つのN原子を含み、他にヘテロ原子を含まないヘテロ環式基であり、ここで前記ヘテロ環式基は1つまたは複数のC1〜4アルキル基で置換されていてもよく;
(ii)1つのN原子を含み、他にヘテロ原子を含まないヘテロ環式基であり、ここで前記ヘテロ環式基は1つの−NRaRb基で置換され、1つまたは複数のC1〜4アルキル基で置換されていてもよく;
ここで前記ヘテロ環式基(i)および(ii)は、4〜7員の単環式、7〜8員の架橋二環式または8〜12員の縮合二環式である。
て、1つのN原子を含み、他にヘテロ原子を含まない飽和ヘテロ環式基を形成し、前記ヘテロ環式基が、1つの−NRaRb基で置換され、1つまたは複数のC1〜4アルキル基で所望により置換されていてもよく;前記ヘテロ環式基が4〜7員の単環式、7〜8員の架橋二環式または8〜12員の縮合二環式である、式Iの化合物に関する。
チルを表わし、RcがHを表わす、式Iの化合物に関する。
およびRbは式Iの化合物に対しての前記と同じ意味を有し、RcはHまたはC1〜4アルキルを表わし、RdはHまたはC1〜4アルキルを表わし;好ましくはRa、Rb、RcおよびRdは独立してHまたはC1〜4アルキルを表わし、より好ましくはRa、Rb、RcおよびRd
は独立してHまたはメチルを表わし、さらにより好ましくはRa、RbおよびRdは独立し
てHまたはメチルを表わし、RcはHを表わし、さらにより一層好ましくはRaはHを表わし、Rbはメチルを表わし、RcはHを表わし、RdはHまたはメチルを表わす、式Iの化
合物に関する。
て、(a)および(b)から選択される飽和ヘテロ環式基を形成し、ここでRaおよびRbは式Iの化合物に対しての同じ前記の意味を有し、RcはHまたはC1〜4アルキルを表わ
し、好ましくはRa、RbおよびRcは独立してHまたはC1〜4アルキルを表わし、より好
ましくはRa、RbおよびRcは独立してHまたはメチルを表わし、さらにより好ましくは
RaおよびRbは独立してHまたはメチルを表わし、RcはHを表わし、さらにより一層好
ましくはRaはHを表わし、RbはHまたはメチルを表わし、RcはHを表わし、特に好ま
しくはRaはHを表わし、Rbはメチルを表わし、RcはHを表わす、式Iの化合物に関す
る。
およびRcは独立してHまたはC1〜4アルキルを表わし、より好ましくはRa、Rbおよび
Rcは独立してHまたはメチルを表わし、さらにより好ましくはRaおよびRbは独立して
Hまたはメチルを表わし、RcはHを表わし、さらにより一層好ましくはRaはHを表わし、RbはHまたはメチルを表わし、RcはHを表わし、特に好ましくはRaはHを表わし、Rbはメチルを表わし、RcはHを表わす、式Iの化合物に関する。
およびRcは独立してHまたはC1〜4アルキルを表わし、より好ましくはRa、Rbおよび
Rcは独立してHまたはメチルを表わし、さらにより好ましくはRaおよびRbは独立して
Hまたはメチルを表わし、RcはHを表わし、さらにより一層好ましくはRaはHを表わし、RbはHまたはメチルを表わし、RcはHを表わし、特に好ましくはRaはHを表わし、Rbはメチルを表わし、RcはHを表わす、式Iの化合物に関する。
、ヘテロシクロアルキル−C0〜4アルキル、アリール−C0〜4アルキルおよびヘテロアリール−C0〜4アルキル基において、いずれのアルキル基も一つまたは複数のR6基で置換されていてもよく、いずれのシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基もC1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、アリール基およびヘテロアリール基はいずれも一つまたは複数のR7基で置換されていてもよい、式Iの化合物に関する。
アルキル−C0〜1アルキルまたはアリール−C0〜2アルキルを表わし、ここで、C3〜10
シクロアルキル−C0〜4アルキル、アリール−C0〜4アルキル、C3〜10シクロアルキル
−C0〜1アルキルおよびアリール−C0〜2アルキル基において、いずれのアルキルも一つまたは複数のR6基で置換されていてもよく、いずれのシクロアルキルもC1〜8アルキル
およびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、いずれのアリールも一つまたは複数のR7基で置換されていてもよい、式Iの化合物に関する。
アルキル−C0〜1アルキルまたはアリール−C0〜2アルキルを表わし、ここで、C3〜10
シクロアルキル−C0〜4アルキル、アリール−C0〜4アルキル、C3〜10シクロアルキル
−C0〜1アルキルおよびアリール−C0〜2アルキル基において、いずれのアルキルも一つまたは複数のR6基で置換されていてもよく、いずれのシクロアルキルもC1〜8アルキル
およびハロゲンからから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、いずれのアリールも一つまたは複数のR7基で置換されていてもよく;
各R6は独立してC1〜8アルキルを表わし;ここで、同一の炭素原子上の2つのR6基
は一緒になって結合して、一つまたは複数のC1〜8アルキル基で置換されていてもよい−C2〜5アルキレン−基を形成してもよい、式Iの化合物に関する。
アルキル−C0〜1アルキルまたはアリール−C0〜2アルキルを表わし、ここで、アリール−C0〜4アルキルおよびアリール−C0〜2アルキル基において、いずれのアリールも一つまたは複数のR7基によって置換されていてもよい、式Iの化合物に関する。
いC1〜8アルキル、またはC3〜10シクロアルキル−C0〜4アルキルを表わし、ここで、
C3〜10シクロアルキル−C0〜4アルキル基において、アルキル基が一つまたは複数のR6基で置換されていてもよく、シクロアルキル基がC1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、式Iの化合物に関する。
いC1〜8アルキル、またはC3〜10シクロアルキル−C0〜4アルキルを表わし、ここで、
C3〜10シクロアルキル−C0〜4アルキル基において、シクロアルキル基がC1〜8アルキ
ルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、式Iの化合物に関する。
シクロアルキル基がC1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、式Iの化合物に関する。
いC3〜8アルキル、またはC3〜6シクロアルキル−C0〜1アルキルを表わし、ここでC3
〜6シクロアルキル−C0〜1アルキル基において、シクロアルキル基がC1〜8アルキルお
よびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、式Iの化合物に関する。
ロアルキル基がC1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、式Iの化合物に関する。
わす式Iの化合物に関する。
アルキル−C0〜1アルキルを表わし、ここで、いずれのアルキルも一つまたは複数のR6
基で置換されていてもよく、いずれのシクロアルキルもC1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、式Iの化合物に関する。
−C0〜1アルキルを表わし、ここで、いずれのアルキルも一つまたは複数のR6基で置換
されていてもよく、いずれのシクロアルキルもC1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく;
各R6は、独立してC1〜8アルキルを表わし;同一の炭素原子上の2つのR6基は一緒になって結合して、一つまたは複数のC1〜8アルキル基で置換されていてもよい−C2〜5アルキレン−基を形成してもよい、式Iの化合物に関する。
アルキル−C0〜1アルキルを表わし、ここで、いずれのシクロアルキルもC1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、式Iの化合物に関する。
−C0〜1アルキルを表わす式Iの化合物に関する。
はC3〜6シクロアルキル−C1アルキルを表わし、ここで、いずれのアルキルも一つまた
は複数のR6基で置換されていてもよく、いずれのシクロアルキルもC1〜8アルキルおよ
びハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、式Iの化合物に関する。
はC3〜6シクロアルキル−C1アルキルを表わし、ここで、いずれのアルキルも一つまた
は複数のR6基で置換されていてもよく、いずれのシクロアルキルもC1〜8アルキルおよ
びハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく;
各R6は、独立してC1〜8アルキルを表わし;同一の炭素原子上の2つのR6基は一緒になって結合して、一つまたは複数のC1〜8アルキル基で置換されていてもよい−C2〜5アルキレン−基を形成してもよい、式Iの化合物に関する。
はC3〜6シクロアルキル−C1アルキル、さらに好ましくは、シクロプロピルメチルを表
わす式Iの化合物に関する。
ルもC1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、式Iの化合物に関する。
ル−C0〜2アルキル、さらに好ましくは、フェニル−C0〜2アルキルを表わし、ここで、いずれのアルキルも一つまたは複数のR6基で置換されていてもよく、いずれのアリール
も一つまたは複数のR7基で置換されていてもよい、式Iの化合物に関する。
ル−C0〜2アルキル、さらに好ましくは、フェニル−C0〜2アルキルを表わし、ここで、いずれのアルキルも一つまたは複数のR6基で置換されていてもよく、いずれのアリール
も一つまたは複数のR7基で置換されていてもよく;
各R6は、独立してC1〜8アルキルを表わし;同一の炭素原子上の2つのR6基は一緒になって結合して、一つまたは複数のC1〜8アルキル基で置換されていてもよい−C2〜5アルキレン−基を形成してもよい、式Iの化合物に関する。
−C0〜2アルキル、さらに好ましくはフェニル−C0〜2アルキルを表わす式Iの化合物に関する。
−C1〜2アルキルを表わし、ここで、いずれのアルキルも一つまたは複数のR6基で置換
されていてもよく、いずれのアリールも一つまたは複数のR7基で置換されていてもよい
、式Iの化合物に関する。
ル−C1〜2アルキルを表わし、ここで、いずれのアルキルも一つまたは複数のR6基で置
換されていてもよく、いずれのアリールも一つまたは複数のR7基で置換されていてもよ
く;
各R6は独立してC1〜8アルキルを表わし;同一の炭素原子上の2つのR6基は一緒に
なって結合して、一つまたは複数のC1〜8アルキル基で置換されていてもよい−C2〜5アルキレン−基を形成してもよい、式Iの化合物に関する。
、いずれのアリールも一つまたは複数のR7基で置換されていてもよい、式Iの化合物に
関する。
原子上の2つのR6基は一緒になって結合して、一つまたは複数のC1〜8アルキル基で置
換されていてもよい−C2〜5アルキレン−基を形成してもよい、式Iの化合物に関する。
に関する。
て結合して、一つまたは複数のC1〜8アルキル基で置換されていてもよい−C2〜5アルキレン−基を形成してもよい、式Iの化合物に関する。
アルキル、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、−CN、ヒドロキシC0〜6アルキル、CO2R9−C0〜6アルキル、アリールまたはヘテロアリールを表わし;ここでR7におけるアリールまたはヘテロアリール基が、一つまたは複数のC1〜8アルキル
基で置換されていてもよい、式Iの化合物に関する。
の化合物に関する。
わす式Iの化合物に関する。
式Iの化合物に関する。
メチルであり;R5はHを表わす。
;R5はHを表わす。
R4がC1〜8アルキル、C3〜10シクロアルキル−C0〜4アルキルまたはアリール−C0
〜4アルキル、好ましくはC3〜8アルキル、C3〜10シクロアルキル−C0〜1アルキルまたはアリール−C0〜2アルキルを表わし、ここで、C3〜10シクロアルキル−C0〜4アルキ
ル、アリール−C0〜4アルキル、C3〜10シクロアルキル−C0〜1アルキルおよびアリー
ル−C0〜2アルキル基において、いずれのアルキルも一つまたは複数のR6基で置換され
ていてもよく、いずれのシクロアルキルもC1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、いずれのアリールも一つまたは複数のR7基で置換されていてもよい、式Iの化合物に関する。
R4がC1〜8アルキル、C3〜10シクロアルキル−C0〜4アルキルまたはアリール−C0
〜4アルキル、好ましくはC3〜8アルキル、C3〜10シクロアルキル−C0〜1アルキルまたはアリール−C0〜2アルキルを表わし、ここで、C3〜10シクロアルキル−C0〜4アルキ
ル、アリール−C0〜4アルキル、C3〜10シクロアルキル−C0〜1アルキルおよびアリー
ル−C0〜2アルキル基において、いずれのアルキルも一つまたは複数のR6基で置換され
ていてもよく、いずれのシクロアルキルもC1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく;いずれのアリールも一つまたは複数のR7基で置換されていてもよく;
各R6は、独立してC1〜8アルキルを表わし;同一の炭素原子上の2つのR6基は一緒になって結合して、一つまたは複数のC1〜8アルキル基で置換されていてもよい−C2〜5アルキレン−基を形成してもよい、式Iの化合物に関する。
R4がC1〜8アルキル、好ましくはC3〜8アルキルを表わす式Iの化合物に関する。
R4がC3〜10シクロアルキル−C0〜4アルキル、好ましくはC3〜10シクロアルキル−
C0〜1アルキル、さらに好ましくはC3〜6シクロアルキル−C0〜1アルキルを表わし、ここで、いずれのアルキルも一つまたは複数のR6基で置換されていてもよく、いずれのシ
クロアルキルもC1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、式Iの化合物に関する。
アルキル、好ましくはC3〜10シクロアルキル−C0〜1アルキル、さらに好ましくはC3〜6シクロアルキル−C0〜1アルキルを表わす式Iの化合物に関する。
ピルメチルを表わし、ここで、いずれのアルキルも一つまたは複数のR6基で置換されて
いてもよく、いずれのシクロアルキルもC1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、式Iの化合物に関する。
ピルメチルを表わす式Iの化合物に関する。
くはC3〜6シクロアルキル、さらに好ましくは、シクロペンチルを表わし、ここで、いずれのシクロアルキルもC1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、式Iの化合物に関する。
くはC3〜6シクロアルキル、さらに好ましくは、シクロペンチルを表わし式Iの化合物に関する。
R3がHであり;
R4がC1〜8アルキル、C3〜10シクロアルキル−C0〜4アルキルまたはアリール−C0
〜4アルキル、好ましくはC3〜8アルキル、C3〜10シクロアルキル−C0〜1アルキルまたはアリール−C0〜2アルキルを表わし、ここで、C3〜10シクロアルキル−C0〜4アルキ
ル、アリール−C0〜4アルキル、C3〜10シクロアルキル−C0〜1アルキルおよびアリー
ル−C0〜2アルキル基において、いずれのアルキルも一つまたは複数のR6基で置換され
ていてもよく、いずれのシクロアルキルもC1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、いずれのアリールも一つまたは複数のR7基で置換されていてもよい。
R3がHであり;
R4がC1〜8アルキル、C3〜10シクロアルキル−C0〜4アルキルまたはアリール−C0
〜4アルキル、好ましくはC3〜8アルキル、C3〜10シクロアルキル−C0〜1アルキルまたはアリール−C0〜2アルキルを表わし、ここで、C3〜10シクロアルキル−C0〜4アルキ
ル、アリール−C0〜4アルキル、C3〜10シクロアルキル−C0〜1アルキルおよびアリー
ル−C0〜2アルキル基において、いずれのアルキルも一つまたは複数のR6基で置換され
ていてもよく、いずれのシクロアルキルもC1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、いずれのアリールも一つまたは複数のR7基で置換されていてもよく;
各R6は独立してC1〜8アルキルを表わし;同一の炭素原子上の2つのR6基は一緒にな
って結合して、一つまたは複数のC1〜8アルキル基で置換されていてもよい−C2〜5アルキレン−基を形成してもよい。
R3がHであり;
R4がC1〜8アルキル、好ましくはC3〜8アルキルを表わす。
R3がHであり;
R4がC3〜10シクロアルキル−C0〜4アルキル、好ましくはC3〜10シクロアルキル−
C0〜1アルキル、さらに好ましくはC3〜6シクロアルキル−C0〜1アルキルを表わし、ここで、いずれのアルキルも一つまたは複数のR6基で置換されていてもよく、いずれのシ
クロアルキルもC1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
;R4がC3〜10シクロアルキル−C0〜4アルキル、好ましくはC3〜10シクロアルキル−
C0〜1アルキル、さらに好ましくはC3〜6シクロアルキル−C0〜1アルキルを表わす。
;R4がC3〜10シクロアルキル−C1アルキル、好ましくはC3〜6シクロアルキル−C1アルキル、さらに好ましくは、シクロプロピルメチルを表わし、ここで、いずれのアルキルも一つまたは複数のR6基で置換されていてもよく、いずれのシクロアルキルもC1〜8ア
ルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
;R4がC3〜10シクロアルキル−C1アルキル、好ましくはC3〜6シクロアルキル−C1アルキル、さらに好ましくは、シクロプロピルメチルを表わす。
;R4はC3〜10シクロアルキル、好ましくはC3〜6シクロアルキル、さらに好ましくは、シクロペンチルを表わし;ここで、いずれのシクロアルキルもC1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
;R4がC3〜10シクロアルキル、好ましくはC3〜6シクロアルキル、さらに好ましくは、シクロペンチルを表わす。
R3がHであり;
R4がC1〜8アルキル、C3〜10シクロアルキル−C0〜4アルキルまたはアリール−C0
〜4アルキル、好ましくはC3〜8アルキル、C3〜10シクロアルキル−C0〜1アルキルまたはアリール−C0〜2アルキルを表わし、ここで、C3〜10シクロアルキル−C0〜4アルキ
ル、アリール−C0〜4アルキル、C3〜10シクロアルキル−C0〜1アルキルおよびアリー
ル−C0〜2アルキル基において、いずれのアルキルも一つまたは複数のR6基で置換され
ていてもよく、いずれのシクロアルキルもC1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく;いずれのアリールも一つまたは複数のR7基で置換されていてもよく;
R5はHを表わす。
R3がHであり;
R4がC1〜8アルキル、C3〜10シクロアルキル−C0〜4アルキルまたはアリール−C0
〜4アルキル、好ましくはC3〜8アルキル、C3〜10シクロアルキル−C0〜1アルキルまたはアリール−C0〜2アルキルを表わし、ここで、C3〜10シクロアルキル−C0〜4アルキ
ル、アリール−C0〜4アルキル、C3〜10シクロアルキル−C0〜1アルキルおよびアリー
ル−C0〜2アルキル基において、いずれのアルキルも一つまたは複数のR6基で置換され
ていてもよく、いずれのシクロアルキルもC1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、いずれのアリールも一つまたは複数のR7基で置換されていてもよく;
R5がHであり;
各R6が独立してC1〜8アルキルを表わし;同一の炭素原子上の2つのR6基は一緒になって結合して、一つまたは複数のC1〜8アルキル基で置換されていてもよい−C2〜5アルキレン−基を形成してもよい。
R3がHまたはメチルであり、好ましくはHであり;
R4が、一つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよいC1〜8アルキル、またはC3〜10シクロアルキル−C0〜4アルキルを表わし、ここで、C3〜10シクロアルキル−C0〜4アルキル基において、シクロアルキル基がC1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して
選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく;
R5はHを表わす。
R3がHまたはメチルであり、好ましくはHであり;
R4が、一つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよいC3〜8アルキル、またはC3〜6シクロアルキル−C0〜1アルキルを表わし、ここでC3〜6シクロアルキル−C0〜1ア
ルキル基において、シクロアルキル基はC1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく;
R5はHを表わす。
R3がHであり;
R4がC1〜8アルキル、好ましくはC3〜8アルキルであり;
R5はHを表わす。
R3がHまたはメチルであり、好ましくはHであり;
R4がC3〜10シクロアルキル−C0〜4アルキル、好ましくはC3〜10シクロアルキル−
C0〜1アルキル、さらに好ましくはC3〜6シクロアルキル−C0〜1アルキルを表わし、ここで、いずれのアルキルも一つまたは複数のR6基で置換されていてもよく、いずれのシ
クロアルキルもC1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく;
R5はHを表わす。
R3がHであり;
R4がC3〜10シクロアルキル−C0〜4アルキル、好ましくはC3〜10シクロアルキル−
C0〜1アルキル、さらに好ましくはC3〜6シクロアルキル−C0〜1アルキルを表わし、こ
こで、いずれのアルキルも一つまたは複数のR6基で置換されていてもよく、いずれのシ
クロアルキルもC1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく;
R5がHであり;
各R6は独立してC1〜8アルキルを表わし;同一の炭素原子上の2つのR6基は一緒になって結合して、一つまたは複数のC1〜8アルキル基で置換されていてもよい−C2〜5アルキレン−基を形成してもよい。
R3がHまたはメチルであり、好ましくはHであり;
R4がC3〜6シクロアルキル−C0〜1アルキルを表わし、ここで、シクロアルキルがC1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換され
ていてもよく;
R5はHを表わす。
R3がHまたはメチルであり;R4がC3〜10シクロアルキル−C0〜4アルキル、好ましく
はC3〜10シクロアルキル−C0〜1アルキル、さらに好ましくはC3〜6シクロアルキル−
C0〜1アルキルを表わし;R5はHを表わす。
;R4がC3〜10シクロアルキル−C0〜4アルキル、好ましくはC3〜10シクロアルキル−
C0〜1アルキル、さらに好ましくはC3〜6シクロアルキル−C0〜1アルキルを表わし;R5はHを表わす。
;R4がC3〜10シクロアルキル−C1アルキル、好ましくはC3〜6シクロアルキル−C1アルキル、さらに好ましくは、シクロプロピルメチルを表わし、ここで、いずれのアルキルも一つまたは複数のR6基で置換されていてもよく、いずれのシクロアルキルもC1〜8ア
ルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく;R5はHを表わす。
メチルであり;R4がC3〜10シクロアルキル−C1アルキル、好ましくはC3〜6シクロア
ルキル−C1アルキル、さらに好ましくは、シクロプロピルメチルを表わし;R5はHを表わす。
;R4がC3〜10シクロアルキル−C1アルキル、好ましくはC3〜6シクロアルキル−C1アルキル、さらに好ましくは、シクロプロピルメチルを表わし;R5はHを表わす。
R3がHまたはメチルであり、好ましくはHであり;R4がC3〜10シクロアルキル、好ま
しくはC3〜6シクロアルキル、さらに好ましくは、シクロペンチルを表わし;ここで、いずれのシクロアルキルもC1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく;R5はHを表わす。
メチルであり;R4がC3〜10シクロアルキル、好ましくはC3〜6シクロアルキル、さらに好ましくは、シクロペンチルを表わし;R5はHを表わす。
;R4がC3〜10シクロアルキル、好ましくはC3〜6シクロアルキル、さらに好ましくは、シクロペンチルを表わし;R5はHを表わす。
R1およびR2は、それらが結合するN原子と一緒になって、以下から選択される飽和ヘテロ環式基を形成し:
(i)2個のN原子を含み、他にヘテロ原子を含まないヘテロ環式基であり、ここで前記ヘテロ環式基が、一つまたは複数のC1〜4アルキル基で置換されていてもよく;
(ii)1個のN原子を含有し、他にヘテロ原子を含有しないヘテロ環式基であり、ここで前記ヘテロ環式基は1個の−NRaRb基で置換され、一つまたは複数のC1〜4アルキル基で置換されていてもよく;
ここで前記ヘテロ環式基(i)および(ii)は4から7員の単環式、7から8員の架橋二環式または8から12員の縮合二環式であり;
nが1であり;
R3がHであり;
R5はHを表わす。
R1およびR2は、それらが結合するN原子と一緒になって、1個のN原子を含有し、他にヘテロ原子を含有しない飽和ヘテロ環式基を形成し、ここで、前記ヘテロ環式基は1個の−NRaRb基で置換され、一つまたは複数のC1〜4アルキル基で置換されていてもよく;ここで前記ヘテロ環式基は4から7員の単環式、7から8員の架橋二環式または8から12員の縮合二環式であり;
nが1であり;
R3がHであり;
R5はHを表わす。
R1およびR2は、それらが結合するN原子と一緒になって、(a)および(b)から選択される飽和ヘテロ環式基を形成し、ここでRaおよびRbは式Iの化合物に対して前記と同じ意味を有し、RCはHまたはC1〜4アルキル、好ましくはRa、RbおよびRCは独立してHまたはC1〜4アルキルを表わし、さらに好ましくは、Ra、RbおよびRcは独立して
Hまたはメチルを表わし、さらにより好ましくは、RaおよびRbが独立してHまたはメチルを表わし、RcはHを表わし、さらにより一層好ましくはRaはHを表わし、RbはHま
たはメチルを表わし、RcはHを表わし、特に好ましくはRaはHを表わし、Rbはメチル
を表わし、RcはHを表わし;
nが1であり;
R3がHであり;
R5はHを表わす。
R1およびR2は、それらが結合するN原子と一緒になって、式(a)の飽和ヘテロ環式基を形成し、ここでRaおよびRbは式Iの化合物に対して前記と同じ意味を有し、Rcは
HまたはC1〜4アルキルを表わし、好ましくはRa、RbおよびRcが独立してHまたはC1〜4アルキルを表わし、さらに好ましくはRa、RbおよびRcが独立してHまたはメチルを表わし、さらにより好ましくはRaおよびRbがHまたはメチルを表わし、RCはHを表わ
し、さらにより一層好ましくはRaはHを表わし、RbはHまたはメチルを表わし、Rcは
Hを表わし、特に好ましくはRaはHを表わし、Rbはメチルを表わし、RcはHを表わし
;
nが1であり;
R3がHであり;
R5はHを表わす。
R1およびR2は、それらが結合するN原子と一緒になって、以下から選択される飽和ヘテロ環式基を形成し、
(i)2個のN原子を含み、他にヘテロ原子を含まないヘテロ環式基であり、ここで前記ヘテロ環式基が、一つまたは複数のC1〜4アルキル基で置換されていてもよく;
(ii)1個のN原子を含有し、他にヘテロ原子を含有しないヘテロ環式基であり、ここで前記ヘテロ環式基は1個の−NRaRb基で置換され、一つまたは複数のC1〜4アルキル基で置換されていてもよく;
ここで前記ヘテロ環式基(i)および(ii)は4から7員の単環式、7から8員の架橋二環式または8から12員の縮合二環式であり;
nが1であり;
R3がHであり;
R4は、C1〜8アルキル、C3〜10シクロアルキル−C0〜4アルキルまたはアリール−C0〜4アルキルを表わし、好ましくはC3〜8アルキル、C3〜10シクロアルキル−C0〜1ア
ルキルまたはアリール−C0〜2アルキルを表わし、ここでC3〜10シクロアルキル−C0〜4アルキル、アリール−C0〜4アルキル、C3〜10シクロアルキル−C0〜1アルキルおよびアリール−C0〜2アルキル基において、いずれのアルキルも一つまたは複数のR6基で置
換されていてもよく;いずれのシクロアルキルもC1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく;いずれのアリールも一つまたは複数のR7基で置換されていてもよく;
R5はHを表わす。
R1およびR2は、それらが結合するN原子と一緒になって、1個のN原子を含有し、他にヘテロ原子を含有しない飽和ヘテロ環式基を形成し、ここで、前記ヘテロ環式基は1個の−NRaRb基で置換され、一つまたは複数のC1〜4アルキル基で置換されていてもよく;ここで前記ヘテロ環式基は4から7員の単環式、7から8員の架橋二環式または8から12員の縮合二環式であり;
nが1であり;
R3がHであり;
R4がC1〜8アルキル、C3〜10シクロアルキル−C0〜4アルキルまたはアリール−C0
〜4アルキルを表わし、好ましくはC3〜8アルキル、C3〜10シクロアルキル−C0〜1アルキルまたはアリール−C0〜2アルキルを表わし、ここでC3〜10シクロアルキル−C0〜4
アルキル、アリール−C0〜4アルキル、C3〜10シクロアルキル−C0〜1アルキルおよび
アリール−C0〜2アルキル基において、いずれのアルキルも一つまたは複数のR6基で置
換されていてもよく;いずれのシクロアルキルもC1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく;いずれのアリールも一つまたは複数のR7基で置換されていてもよく;
R5はHを表わす。
R1およびR2は、それらが結合するN原子と一緒になって、(a)および(b)から選択される飽和ヘテロ環式基を形成し、ここでRaおよびRbは式Iの化合物に対して前記と同じ意味を有し、RcはHまたはC1〜4アルキルを表わし、好ましくはRa、RbおよびRCが独立してHまたはC1〜4アルキルを表わし、さらに好ましくはRa、RbおよびRcが独
立してHまたはメチルを表わし、さらにより好ましくはRaおよびRbが独立してHまたはメチルを表わし、RcはHを表わし、さらにより一層好ましくはRaはHを表わし、Rbは
Hまたはメチルを表わし、RcはHを表わし、特に好ましくはRaはHを表わし、Rbはメ
チルを表わし、RcはHを表わし;
nが1であり;
R3がHであり;
R4はC1〜8アルキル、C3〜10シクロアルキル−C0〜4アルキルまたはアリール−C0
〜4アルキルを表わし、好ましくはC3〜8アルキル、C3〜10シクロアルキル−C0〜1アルキルまたはアリール−C0〜2アルキル、ここでC3〜10シクロアルキル−C0〜4アルキル
を表わし、アリール−C0〜4アルキル、C3〜10シクロアルキル−C0〜1アルキルおよび
アリール−C0〜2アルキル基において、いずれのアルキルも一つまたは複数のR6基で置
換されていてもよく;いずれのシクロアルキルもC1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく;いずれのアリールも一つまたは複数のR7基で置換されていてもよく;
R5はHを表わす。
R1およびR2は、それらが結合するN原子と一緒になって、式(a)の飽和ヘテロ環式基を形成し、ここでRaおよびRbは式Iの化合物に対して前記と同じ意味を有し、RCは
HまたはC1〜4アルキルを表わし、好ましくはRa、RbおよびRCは独立してHまたはC1〜4アルキルを表わし、さらに好ましくはRa、RbおよびRcが独立してHまたはメチルを表わし、さらにより好ましくはRaおよびRbが独立してHまたはメチルを表わし、Rcは
Hを表わし、さらにより一層好ましくはRaはHを表わし、RbはHまたはメチルを表わし、RcはHを表わし、特に好ましくはRaはHを表わし、Rbはメチルを表わし、RcはHを表わし;
nが1であり;
R3がHであり;
R4はC1〜8アルキル、C3〜10シクロアルキル−C0〜4アルキルまたはアリール−C0
〜4アルキルを表わし、好ましくはC3〜8アルキル、C3〜10シクロアルキル−C0〜1アルキルまたはアリール−C0〜2アルキルを表わし、ここでC3〜10シクロアルキル−C0〜4
アルキル、アリール−C0〜4アルキル、C3〜10シクロアルキル−C0〜1アルキルおよび
アリール−C0〜2アルキル基において、いずれのアルキルも一つまたは複数のR6基で置
換されていてもよく、いずれのシクロアルキルもC1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、いずれのアリールも一つまたは複数のR7基で置換されていてもよく;
R5はHを表わす。
R1およびR2は、それらが結合するN原子と一緒になって、以下から選択される飽和ヘテロ環式基を形成し:
(i)2個のN原子を含み、他にヘテロ原子を含まないヘテロ環式基であり、ここで前記ヘテロ環式基は一つまたは複数のC1〜4アルキル基で置換されていてもよく;
(ii)1個のN原子を含有し、他にヘテロ原子を含有しないヘテロ環式基であり、ここで前記ヘテロ環式基は1個の−NRaRb基で置換され、一つまたは複数のC1〜4アルキル基で置換されていてもよく;
ここで前記ヘテロ環式基(i)および(ii)は4から7員の単環式、7から8員の架橋二環式または8から12員の縮合二環式であり;
nが1であり;
R3がHであり;
R4は、一つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよいC1〜8アルキル、またはC3
〜10シクロアルキル−C0〜4アルキルを表わし、ここでC3〜10シクロアルキル−C0〜4
アルキル基において、シクロアルキル基はC1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、好ましくはR4は一つまたは
複数のハロゲンで置換されていてもよいC3〜8アルキル、またはC3〜6シクロアルキル−C0〜1アルキルを表わし、ここでC3〜6シクロアルキル−C0〜1アルキル基において、シクロアルキル基はC1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく;
R5はHを表わす。
R1およびR2は、それらが結合するN原子と一緒になって、1個のN原子を含有し、他にヘテロ原子を含有しない飽和ヘテロ環式基を形成し、ここで前記ヘテロ環式基は1個の−NRaRb基で置換され、一つまたは複数のC1〜4アルキル基で置換されていてもよく;ここで前記ヘテロ環式基は4から7員の単環式、7から8員の架橋二環式または8から12員の縮合二環式であり;
nが1であり;
R3がHであり;
R4は、一つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよいC1〜8アルキル、またはC3〜10シクロアルキル−C0〜4アルキルを表わし、ここでC3〜10シクロアルキル−C0〜4
アルキル基において、シクロアルキル基はC1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、好ましくはR4は一つまたは
複数のハロゲンで置換されていてもよいC3〜8アルキル、またはC3〜6シクロアルキル−C0〜1アルキルを表わし、ここでC3〜6シクロアルキル−C0〜1アルキル基において、シクロアルキル基はC1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく;
R5はHを表わす。
R1およびR2は、それらが結合するN原子と一緒になって、(a)および(b)から選択される飽和ヘテロ環式基を形成し、ここでRaおよびRbは式Iの化合物に対して前記と同じ意味を有し、RCはHまたはC1〜4アルキルを表わし、好ましくはRa、RbおよびRCは独立してHまたはC1〜4アルキル、さらに好ましくはRa、RbおよびRCが独立してH
またはメチルを表わし、さらにより好ましくはRaおよびRbが独立してHまたはメチルを表わし、RCはHを表わし、さらにより一層好ましくはRaはHを表わし、RbはHまたは
メチルを表わし、RCはHを表わし、特に好ましくはRaはHを表わし、Rbはメチルを表
わし、RCはHを表わし;
nが1であり;
R3がHであり;
R4は、一つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよいC1〜8アルキル、またはC3〜10シクロアルキル−C0〜4アルキルを表わし、ここでC3〜10シクロアルキル−C0〜4
アルキル基において、シクロアルキル基はC1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、好ましくはR4は一つまたは
複数のハロゲンで置換されていてもよいC3〜8アルキル、またはC3〜6シクロアルキル−C0〜1アルキルを表わし、ここでC3〜6シクロアルキル−C0〜1アルキル基において、シクロアルキル基はC1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく;
R5はHを表わす。
Iの化合物に対して前記と同じ意味を有し、RCはHまたはC1〜4アルキルを表わし、好
ましくはRa、RbおよびRCは独立してHまたはC1〜4アルキル、さらに好ましくはRa、RbおよびRCが独立してHまたはメチルを表わし、さらにより好ましくはRaおよびRbが独立してHまたはメチルを表わし、RCはHを表わし、さらにより一層好ましくはRaはHを表わし、RbはHまたはメチルを表わし、RCはHを表わし、特に好ましくはRaはHを
表わし、Rbはメチルを表わし、RCはHを表わし;
nが1であり;
R3がHであり;
R4は、一つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよいC1〜8アルキル、またはC3〜10シクロアルキル−C0〜4アルキルを表わし、ここでC3〜10シクロアルキル−C0〜4
アルキル基において、シクロアルキル基はC1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、好ましくはR4は一つまたは
複数のハロゲンで置換されていてもよいC3〜8アルキル、またはC3〜6シクロアルキル−C0〜1アルキルを表わし、ここでC3〜6シクロアルキル−C0〜1アルキル基において、シクロアルキル基はC1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく;
R5はHを表わす。
R1およびR2は、それらが結合するN原子と一緒になって、以下から選択される飽和ヘテロ環式基を形成し:
(i)2個のN原子を含み、他にヘテロ原子を含まないヘテロ環式基であり、ここで前記ヘテロ環式基は一つまたは複数のC1〜4アルキル基で置換されていてもよく;
(ii)1個のN原子を含有し、他にヘテロ原子を含有しないヘテロ環式基であり、ここで前記ヘテロ環式基は1個の−NRaRb基で置換され、一つまたは複数のC1〜4アルキル基で置換されていてもよく;
ここで前記ヘテロ環式基(i)および(ii)は4から7員の単環式、7から8員の架橋二環式または8から12員の縮合二環式であり;
nが1であり;
R3がHであり;
R4はC1〜8アルキルを表わし、好ましくはC3〜8アルキルを表わし;
R5はHを表わす。
R1およびR2は、それらが結合するN原子と一緒になって、1個のN原子を含有し、他にヘテロ原子を含有しない飽和ヘテロ環式基を形成し、ここで前記ヘテロ環式基は1個の−NRaRb基で置換され、一つまたは複数のC1〜4アルキル基で置換されていてもよく;ここで前記ヘテロ環式基は4から7員の単環式、7から8員の架橋二環式または8から12員の縮合二環式であり;
nが1であり;
R3がHであり;
R4はC1〜8アルキルを表わし、好ましくはC3〜8アルキルを表わし;
R5はHを表わす。
R1およびR2は、それらが結合するN原子と一緒になって、(a)および(b)から選択される飽和ヘテロ環式基を形成し、ここでRaおよびRbは式Iの化合物に対して前記と同じ意味を有し、RCはHまたはC1〜4アルキルを表わし、好ましくはRa、RbおよびRCは独立してHまたはC1〜4アルキル、さらに好ましくはRa、RbおよびRCが独立してH
またはメチルを表わし、さらにより好ましくはRaおよびRbが独立してHまたはメチルを
表わし、RCはHを表わし、さらにより一層好ましくはRaはHを表わし、RbはHまたは
メチルを表わし、RCはHを表わし、特に好ましくはRaはHを表わし、Rbはメチルを表
わし、RCはHを表わし;
nが1であり;
R3がHであり;
R4はC1〜8アルキルを表わし、好ましくはC3〜8アルキルを表わし;
R5はHを表わす。
R1およびR2は、それらが結合するN原子と一緒になって、式(a)の飽和ヘテロ環式基を形成し、ここでRaおよびRbは式Iの化合物に対して前記と同じ意味を有し、RCは
HまたはC1〜4アルキルを表わし、好ましくはRa、RbおよびRCは独立してHまたはC1〜4アルキル、さらに好ましくはRa、RbおよびRCが独立してHまたはメチルを表わし、さらにより好ましくはRaおよびRbが独立してHまたはメチルを表わし、RCはHを表わ
し、さらにより一層好ましくはRaはHを表わし、RbはHまたはメチルを表わし、RCは
Hを表わし、特に好ましくはRaはHを表わし、Rbはメチルを表わし、RCはHを表わし
;
nが1であり;
R3がHであり;
R4はC1〜8アルキルを表わし、好ましくはC3〜8アルキルを表わし;
R5はHを表わす。
R1およびR2は、それらが結合するN原子と一緒になって、以下から選択される飽和ヘテロ環式基を形成し:
(i)2個のN原子を含み、他にヘテロ原子を含まないヘテロ環式基であり、ここで前記ヘテロ環式基は一つまたは複数のC1〜4アルキル基で置換されていてもよく;
(ii)1個のN原子を含有し、他にヘテロ原子を含有しないヘテロ環式基であり、ここで前記ヘテロ環式基は1個の−NRaRb基で置換され、一つまたは複数のC1〜4アルキル基で置換されていてもよく;
ここで前記ヘテロ環式基(i)および(ii)は4から7員の単環式、7から8員の架橋二環式または8から12員の縮合二環式であり;
nが1であり;
R3がHであり;
R4はC3〜10シクロアルキル−C0〜4アルキルを表わし、好ましくはC3〜10シクロア
ルキル−C0〜1アルキル、さらに好ましくはC3〜6シクロアルキル−C0〜1アルキルを表わし、ここで、いずれのアルキルも一つまたは複数のR6基で置換されていてもよく、い
ずれのシクロアルキルもC1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく;
R5はHを表わす。
R1およびR2は、それらが結合するN原子と一緒になって、1個のN原子を含有し、他にヘテロ原子を含有しない飽和ヘテロ環式基を形成し、ここで前記ヘテロ環式基は1個の−NRaRb基で置換され、一つまたは複数のC1〜4アルキル基で置換されていてもよく;ここで前記ヘテロ環式基は4から7員の単環式、7から8員の架橋二環式または8から12員の縮合二環式であり;
nが1であり;
R3がHであり;
R4はC3〜10シクロアルキル−C0〜4アルキルを表わし、好ましくはC3〜10シクロア
ルキル−C0〜1アルキル、さらに好ましくはC3〜6シクロアルキル−C0〜1アルキルを表わし、ここで、いずれのアルキルも一つまたは複数のR6基で置換されていてもよく、い
ずれのシクロアルキルもC1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく;
R5はHを表わす。
R1およびR2は、それらが結合するN原子と一緒になって、(a)および(b)から選択される飽和ヘテロ環式基を形成し、ここでRaおよびRbは式Iの化合物に対して前記と同じ意味を有し、RCはHまたはC1〜4アルキルを表わし、好ましくはRa、RbおよびRCは独立してHまたはC1〜4アルキル、さらに好ましくはRa、RbおよびRCが独立してH
またはメチルを表わし、さらにより好ましくはRaおよびRbが独立してHまたはメチルを表わし、RCはHを表わし、さらにより一層好ましくはRaはHを表わし、RbはHまたは
メチルを表わし、RCはHを表わし、特に好ましくはRaはHを表わし、Rbはメチルを表
わし、RCはHを表わし;
nが1であり;
R3がHであり;
R4はC3〜10シクロアルキル−C0〜4アルキルを表わし、好ましくはC3〜10シクロア
ルキル−C0〜1アルキル、さらに好ましくはC3〜6シクロアルキル−C0〜1アルキルを表わし、ここで、いずれのアルキルも一つまたは複数のR6基で置換されていてもよく、い
ずれのシクロアルキルもC1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく;
R5はHを表わす。
R1およびR2は、それらが結合するN原子と一緒になって、式(a)の飽和ヘテロ環式基を形成し、ここでRaおよびRbは式Iの化合物に対して前記と同じ意味を有し、RCは
HまたはC1〜4アルキルを表わし、好ましくはRa、RbおよびRCは独立してHまたはC1〜4アルキル、さらに好ましくはRa、RbおよびRCが独立してHまたはメチルを表わし、さらにより好ましくはRaおよびRbが独立してHまたはメチルを表わし、RCはHを表わ
し、さらにより一層好ましくはRaはHを表わし、RbはHまたはメチルを表わし、RCは
Hを表わし、特に好ましくはRaはHを表わし、Rbはメチルを表わし、RCはHを表わし
;
nが1であり;
R3がHであり;
R4はC3〜10シクロアルキル−C0〜4アルキルを表わし、好ましくはC3〜10シクロア
ルキル−C0〜1アルキル、さらに好ましくはC3〜6シクロアルキル−C0〜1アルキルを表わし、ここで、いずれのアルキルも一つまたは複数のR6基で置換されていてもよく、い
ずれのシクロアルキルもC1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく;
R5はHを表わす。
R1およびR2は、それらが結合するN原子と一緒になって、以下から選択される飽和ヘテロ環式基を形成し:
(i)2個のN原子を含み、他にヘテロ原子を含まないヘテロ環式基であり、ここで前記ヘテロ環式基は一つまたは複数のC1〜4アルキル基で置換されていてもよく;
(ii)1個のN原子を含有し、他にヘテロ原子を含有しないヘテロ環式基であり、ここで前記ヘテロ環式基は1個の−NRaRb基で置換され、一つまたは複数のC1〜4アルキル基で置換されていてもよく;
ここで前記ヘテロ環式基(i)および(ii)は4から7員の単環式、7から8員の架橋二環式または8から12員の縮合二環式であり;
nが1であり;
R3がHであり;
R4はC3〜10シクロアルキル−C1アルキルを表わし、好ましくはC3〜6シクロアルキ
ル−C1アルキル、さらに好ましくは、シクロプロピルメチルを表わし;
R5はHを表わす。
R1およびR2は、それらが結合するN原子と一緒になって、1個のN原子を含有し、他にヘテロ原子を含有しない飽和ヘテロ環式基を形成し、ここで前記ヘテロ環式基は1個の−NRaRb基で置換され、一つまたは複数のC1〜4アルキル基で置換されていてもよく;ここで前記ヘテロ環式基は4から7員の単環式、7から8員の架橋二環式または8から12員の縮合二環式であり;
nが1であり;
R3がHであり;
R4はC3〜10シクロアルキル−C1アルキル、好ましくはC3〜6シクロアルキル−C1アルキル、さらに好ましくは、シクロプロピルメチルを表わし;
R5はHを表わす。
R1およびR2は、それらが結合するN原子と一緒になって、(a)および(b)から選択される飽和ヘテロ環式基を形成し、ここでRaおよびRbは式Iの化合物に対して前記と同じ意味を有し、RCはHまたはC1〜4アルキルを表わし、好ましくはRa、RbおよびRCは独立してHまたはC1〜4アルキル、さらに好ましくはRa、RbおよびRCが独立してH
またはメチルを表わし、さらにより好ましくはRaおよびRbが独立してHまたはメチルを表わし、RCはHを表わし、さらにより一層好ましくはRaはHを表わし、RbはHまたは
メチルを表わし、RCはHを表わし、特に好ましくはRaはHを表わし、Rbはメチルを表
わし、RCはHを表わし;
nが1であり;
R3がHであり;
R4はC3〜10シクロアルキル−C1アルキルを表わし、好ましくはC3〜6シクロアルキ
ル−C1アルキル、シクロプロピルメチルを表わし;
R5はHを表わす。
R1およびR2は、それらが結合するN原子と一緒になって、式(a)の飽和ヘテロ環式基を形成し、ここでRaおよびRbは式Iの化合物に対して前記と同じ意味を有し、RCは
HまたはC1〜4アルキルを表わし、好ましくはRa、RbおよびRCは独立してHまたはC1〜4アルキルを、さらに好ましくはRa、RbおよびRCが独立してHまたはメチルを表わし、さらにより好ましくはRaおよびRbが独立してHまたはメチルを表わし、RCはHを表わし、さらにより一層好ましくはRaはHを表わし、RbはHまたはメチルを表わし、RCはHを表わし、特に好ましくはRaはHを表わし、Rbはメチルを表わし、RCはHを表わ
し;
nが1であり;
R3がHであり;
R4はC3〜10シクロアルキル−C1アルキルを表わし、好ましくはC3〜6シクロアルキ
ル−C1アルキル、さらに好ましくは、シクロプロピルメチルを表わし;
R5はHを表わす。
R1およびR2は、それらが結合するN原子と一緒になって、以下から選択される飽和ヘテロ環式基を形成し:
(i)2個のN原子を含み、他にヘテロ原子を含まないヘテロ環式基であり、ここで前記ヘテロ環式基は一つまたは複数のC1〜4アルキル基で置換されていてもよく;
(ii)1個のN原子を含有し、他にヘテロ原子を含有しないヘテロ環式基であり、ここで前記ヘテロ環式基は1個の−NRaRb基で置換され、一つまたは複数のC1〜4アルキル基で置換されていてもよく;
ここで前記ヘテロ環式基(i)および(ii)は4から7員の単環式、7から8員の架橋二環式または8から12員の縮合二環式であり;
nが1であり;
R3がHであり;
R4はC3〜10シクロアルキルを表わし、好ましくはC3〜6シクロアルキル、さらに好ましくは、シクロペンチルを表わし;
R5はHを表わす。
R1およびR2は、それらが結合するN原子と一緒になって、1個のN原子を含有し、他にヘテロ原子を含有しない飽和ヘテロ環式基を形成し、ここで前記ヘテロ環式基は1個の−NRaRb基で置換され、一つまたは複数のC1〜4アルキル基で置換されていてもよく;ここで前記ヘテロ環式基は4から7員の単環式、7から8員の架橋二環式または8から12員の縮合二環式であり;
nが1であり;
R3がHであり;
R4はC3〜10シクロアルキルを表わし、好ましくはC3〜6シクロアルキルを表わし、さらに好ましくは、シクロペンチルを表わし;
R5はHを表わす。
R1およびR2は、それらが結合するN原子と一緒になって、(a)および(b)から選択される飽和ヘテロ環式基を形成し、ここでRaおよびRbは式Iの化合物に対して前記と同じ意味を有し、RCはHまたはC1〜4アルキルを表わし、好ましくはRa、RbおよびRCは独立してHまたはC1〜4アルキルを、さらに好ましくはRa、RbおよびRCが独立して
Hまたはメチルを表わし、さらにより好ましくはRaおよびRbが独立してHまたはメチルを表わし、RCはHを表わし、さらにより一層好ましくはRaはHを表わし、RbはHまた
はメチルを表わし、RCはHを表わし、特に好ましくはRaはHを表わし、Rbはメチルを
表わし、RCはHを表わし;
nが1であり;
R3がHであり;
R4はC3〜10シクロアルキルを表わし、好ましくはC3〜6シクロアルキルを表わし、さらに好ましくは、シクロペンチルを表わし;
R5はHを表わす。
R1およびR2は、それらが結合するN原子と一緒になって、式(a)の飽和ヘテロ環式基を形成し、ここでRaおよびRbは式Iの化合物に関して前記と同じ意味を有し、RCは
HまたはC1〜4アルキルを表わし、好ましくはRa、RbおよびRCは独立してHまたはC1〜4アルキル、さらに好ましくはRa、RbおよびRCが独立してHまたはメチルを表わし、さらにより好ましくはRaおよびRbが独立してHまたはメチルを表わし、RCはHを表わ
し、さらにより一層好ましくはRaはHを表わし、RbはHまたはメチルを表わし、RCは
Hを表わし、特に好ましくはRaはHを表わし、Rbはメチルを表わし、RCはHを表わし
;
nが1であり;
R3がHであり;
R4はC3〜10シクロアルキルを表わし、好ましくはC3〜6シクロアルキルを表わし、さらに好ましくはシクロペンチルを表わし;
R5はHを表わす。
4−((シクロプロピルメチルアミノ)メチル)−6−(3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン;
4−((2−アダマンチルアミノ)メチル)−6−(3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン;
4−(((2,2−ジエチルシクロプロピル)メチルアミノ)メチル)−6−(3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン;
4−((シクロペンチルアミノ)メチル)−6−(3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン;
4−(3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル)−6−((ペンチルアミノ)メチル)ピリミジン−2−アミン;
4−((シクロペンチル(メチル)アミノ)メチル)−6−(3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン;
4−((イソブチルアミノ)メチル)−6−(3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン;
4−((シクロプロピルアミノ)メチル)−6−(3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン;
4−((tert−ブチルアミノ)メチル)−6−(3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン;
4−((イソプロピルアミノ)メチル)−6−(3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン;
4−(3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル)−6−((2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)メチル)ピリミジン−2−アミン;
4−(((1R,2R,4S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イルアミノ)メチル)−6−(3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン;;
(S)−4−((sec−ブチルアミノ)メチル)−6−(3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン;および
(R)−4−((sec−ブチルアミノ)メチル)−6−(3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン;
またはその塩。
Iの化合物;またはその塩に関する。
オアイソマーとして存在し得る。ジアステレオアイソマーは、クロマトグラフィーまたは分別晶出などの従来の技術によって分離することができる。光学異性体は、光学分割の従来の技術によって分割し、光学的に純粋な異性体を得られる。この分割は、いずれかのキラル合成中間体または式Iの生成物に関して実施することができる。光学的に純粋な異性体は、エナンチオ合成を用いて、個別に得ることもできる。本発明は、合成または物理的混合のいずれによって得たかに関わらず、すべての個々の異性体と同じく、その混合物(例えば、ラセミ混合物またはジアステレオマーの混合物)も網羅する。
物)式IIの化合物は、式VIの化合物の酸化によって得られる。
ハロゲン、好ましくはクロロなどの脱離基に転換することができ、これは適切な溶媒の存在下であってもよく、塩化テトラエチルアンモニウム、ジイソプロピルエチルアミン;または特にジエチルアニリンなどの塩基の存在下であってもよく;または1,4−ジオキサンまたは1,2−ジクロロエタンなどの適切な溶媒の存在下でのPOCl3/PCl5またはN,N−ジメチルホルムアミド/塩化オキサリル混合物との反応によっても転換し得る。この反応は、好ましくは50℃から100℃の温度で、好ましくは70℃で加熱によって実行される。式VIIの化合物のヒドロキシ基は、ピリジンの存在下でトリフラート基との反応により、無水トリフルオロメタンスルフィンに転換し得る。式VIIの化合物の
ヒドロキシ基は、トリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下のジクロロメタンなどの適切な溶媒中で、トシレートまたはメシラート基との反応により、p−トルエン塩化スルホニルまたはメタン塩化スルホニルに転換し得る。
物は、以下の図に示すとおり、式IVの化合物から、またはVIIおよびVIIbのVIへの転換に関する記載と類似の条件下での式Vの化合物との反応によって、その反応性誘導体(IVb)から得られる。
の化合物)は、以下の図に示すとおり、式XIの化合物と式XIIの化合との間の反応によって調製することができる:
ロゲンを表わし、好ましくは、ヨウ素または臭素を表わす(Heterocycles 2007, 71, 5, 1107を参照)。
のシアン化物原料物質と反応させることによって得られる:
下のテトラヒドロフラン、トルエン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドなどの適切な溶媒中で、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)などのパラジウム触媒の存在下で、加熱により、式XIIIの化合物をトリブチル(1−エトキシビニル)スズと反応させることによって容易に得られる(Tetrahedron 1997, 53, 6, 2291を参照)。
か、またはn=2であり、(CR5R5)2が-(CH2)−(CR5R5)−)を表わす式I
cの化合物)は、下記に示すような式XIVの化合物から得られる:
ラヒドロフランなどの適切な溶媒中で、室温から環流の適切な温度で実行する。
成物を分離することなく、第2結合段階を実施することにより、実行し得る。この反応は、第1結合段階は室温から環流の温度、好ましくは室温で、第2結合段階は好ましくは加熱で実行し得る。
このR5がC1〜8アルキルである式XXの化合物は、ケトンII(ここでR5はC1〜8アルキル)の還元によって得られ、化合物XXIを得て(ここでR5はC1〜8アルキル)、
その後、式XXIの化合物の−OH基が脱離基R12.へと変換する。同様に、R5がHである式XXの化合物も、以下の図に示すとおり、式VIIの化合物の−OH基の脱離基R12への転換によって得られる:
機化学の既知の反応を用いたひとつまたは複数の段階における官能基の適切な変換反応によって、得ることができる。
ずれかの反応段階を実施する前には、上記の基を適切な保護基で、好ましくはtert−ブトキシカルボニル(Boc)基で保護することが好ましいと思われる。Bocを用いる場合、脱保護は、粗生成物の上に直接、1,4−ジオキサン、ジエチルエーテルまたはメタノールまたはジクロロメタン中のリフルオロ酢酸などの適切な溶媒中のHClなどの強酸溶液を添加することによって実施することができる。
示す。このため、本発明の化合物は、ヒトを含む哺乳類におけるH4受容体によって仲介
される疾患の治療または予防に有用であるとして期待されている。
る疾患として特に、アレルギー性、免疫性または炎症性疾患、疼痛または癌が挙げられる。
野で周知のように、例えば、例7で詳細が示されているようなH4受容体結合分析が利用
できる。別の有用な分析には、H4受容体を発現する膜に対するGTP[ −35S]結合
分析がある。また、H4受容体発現細胞による機能分析、例えばH4受容体に関与するセカ
ンドメッセンジャーが仲介するすべての細胞活性を測定するシステムでは、細胞間cAMP濃度またはCa2+動員なども利用できる。これに関して、抗−H4受容体活性を測定す
るために用いることができるきわめて有用な機能分析には、例8で詳細に開示されているとおり、例えばヒト好酸球などの好酸球中での同期自己蛍光前方散乱分析(GAFS)が挙げられ、この分析は当技術分野でよく知られており(例えば、背景技術の項で引用した、Buckland KF et al, 2003において開示された方法を参照、これは本項では参照することにより組み込まれている)。また、本発明の化合物の活性を試験するために用いることができるin vivo分析も、当技術分野では周知である(例えば、背景技術の項のin vivo動物モデルに関して挙げたさまざまな参考文献、中でも、腹膜炎、肋膜炎、アレルギー性喘息、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、そう痒および疼痛のin vivo動物モデルに関するものを参照、これは本項では参照することにより組み込まれている)。他のin vivo分析も使用することができ、中でも、局所的に投与した化合物を試験するための分析が、オキサゾロン分析に対する遅延型過敏症(Tarayre, JP et al., Arzneimittel-Forschung, 40(10): 1125〜1131(1990)、これは本項では参照することにより組み込まれている)および複数のオキサゾロン誘発刺激によるマウスアトピー性皮膚炎モデルであり、そのひとつが実施例10で詳細に開示されている。
受容体活性の50%以上の阻害活性が生じる必要がある。さらに好ましくは、この分析において化合物は1μMで、さらにより好ましくは0.1μMで50%以上の阻害を示すべきである。また、さらに好ましい化合物は、実施例8のGAFS分析において強力な活性を示すべきであり、この分析において化合物は、好ましくは10μMで、さらに好ましくは1μMで、さらにより好ましくは0.1μMで50%以上の阻害を示すべきである。
容体、ドーパミン受容体、セロトニン受容体、およびイオンチャネル、特にhERGK+チャネルよりもH4受容体に選択的親和性を示すべきである。
力な活性に加え、本発明の化合物はHergチャネル阻害分析において、良好な心臓安全性プロファイルを示すことが認められている。さらに、実施例1bおよび1tの化合物は例10のアトピー性皮膚炎モデルにおいて、著明なin vivo活性を呈することが示されている。
に生じた病変の治療のための局所適用の剤形にすることも可能である。剤形にはクリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液およびパッチが含まれ、この中で化合物が適切な賦形剤中に分散するかまたは溶解している。
AcN:アセトニトリル
Boc:tert−ブトキシカルボニル
conc:濃度
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
DMSO:ジメチルスルホキシド
EtOAc:酢酸エチル
EtOH:エタノール
MeOH:メタノール
Min:分
TEA:トリエチルアミン
THF:テトラヒドロフラン
tR:保持時間
LC−MS:液体クロマトグラフィー質量分析法
方法1:X−Terra MS C18 カラム 5μm(100mm×2.1mm)、温度:30℃、流速:0.35mL/分、溶離液:A=AcN、B=NH4HCO3 10mM、勾配:0分 10%A;10分 90%A;15分 90%A
方法2:Acquity UPLC BEH C18 カラム 1.7μm(2.1×50mm)、温度:40℃、流速:0.50mL/分、溶離液:A=AcN、B=NH4HCO3 10mM、勾配:0分 10%A;0.25分 10%A;3.00分 90%A;3.75分 90%A
tert−ブチルメチル[(3R)−ピロリジン−3−イル]カルバメート
(a)tert−ブチル[(3R)−1−ベンジルピロリジン−3−イル]メチルカルバメート
(3R)−1−ベンジル−N−メチルピロリジン−3−アミン(10g、52.55mmol)のCH2Cl2115mL溶液を0℃に冷却し、ここに15mLのCH2Cl2に溶解させたジ−tert−ブチルジカルボネート(11.6g、53.07mmol)を添加した。得られた溶液を室温で18時間撹拌した。溶媒を留去し、未精製生成物を、溶離液として極性を増加させていくヘキサン/EtOAc混合物を用いるシリカゲル上でのクロマトグラフにかけ、所望の化合物14.5gを得た(収率:95%)。
LC−MS(方法1):tR=9.55分;m/z=291(MH+)
先に得た化合物(14.5g、50.14mmol)、Pd/C(水中10%、50%)(3g)、及びギ酸アンモニウム(12.7g、200.5mmol)のMeOH(390mL)及び水(45mL)中混合物を、還流下に5時間加熱した。反応混合物をセライト(登録商標)を通してろ過し、フィルターをEtOAc及びMeOHで洗浄した。溶媒を蒸発乾固させ、10.6の表題化合物をオイルとして得た(収率:100%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3) (:1.38(s,9H),1.72(m,
1H),1.96(m,1H),2.53(s,NH),2.80(s,3H),2.87(m,1H),2.93(m,1H),3.11(m,2H),4.58(m,1H)
tert−ブチルアゼチジン−3−イル(メチル)カルバメート
(a)tert−ブチル[1−(ジフェニルメチル)アゼチジン−3−イル]メチルカルバメート
(3R)−1−ベンジル−N−メチルピロリジン−3−アミンの代わりに1−(ジフェニルメチル)−N−メチルアゼチジン−3−アミンを用いたこと以外は、参考例1のa)項に記載した操作に類似する操作に従い、所望の化合物を収率73%で得た。
LC−MS(方法1):tR=10.14分;m/z=353(MH+)
先に得た化合物(6.18g、17.53mmol)のMeOH60mLとEtOAc15mLの溶液にアルゴンをパージした。Pd/C(水中10%、50%)(929mg)を添加し、次いでこの混合物に再びアルゴンをパージし、H2雰囲気下で18時間撹拌した。反応物をセライト(登録商標)を通してろ過し、フィルターをEtOAc及びMeOHで洗浄した。溶媒を蒸発乾固させ、1当量のジフェニルメタンと表題化合物の混合物5.66gを得たが、これを得られたままの状態で以下の工程で使用した。
1H NMR(300MHz,CD3OD) (:1.44(s,9H),2.88(s,
3H),3.56(m,2H),3.71(m,2H),4.75 (m,1H)
エチル4−(ベンジルオキシ)−3−オキソブタノアート
ベンジルアルコール(19.7g、182.3mmol)を、水素化ナトリウム(15.9g、鉱油中55%、364.5mmol)の無水ジエチルエーテル(116mL)懸濁液にゆっくりと添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、これをある量のジエチルエーテルで希釈して良好な撹拌を確保した。その後、エチル4−クロロ−3−オキソブタノアート(12.3mL、91.1mmol)をゆっくりと添加し、この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を氷浴を用いて冷却し、次いで冷水とジエチルエーテルを用いて希釈した。5N HClを用いてpHを4に調節し、ある量の酢酸エチルを含有するジエチルエーテルを用いて3回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、これを濃縮乾固した結果、定量的収率で未精製生成物としての表題化合物を得たが、これを得られたままの状態で以下の工程で使用した。
LC−MS(方法2):tR=2.03分;m/z=235(MH-)
2−アミノ−6−(ベンジルオキシメチル)ピリミジン−4−オール
グアニジン塩酸塩(13.07g、136.7mmol)とナトリウムメトキシド(7.38g、136.7mmol)を、参考例3で得た未精製化合物(理論上は91.1mmol)の無水エタノール(580mL)溶液に添加し、この混合物を還流下で一晩加熱した。溶媒を蒸発乾固させた。残渣を水で希釈し、次いでHCl水溶液を用いてpHを6に調節した。沈殿した固体をろ過により集め、少量のジエチルエーテルを用いて洗浄し、真空オーブン中で乾燥し、17.9gの表題化合物を得た(収率:85%、エチル4−クロロ−3−オキソブタノアートより)。
LC−MS(方法2):tR=1.25分;m/z 232(MH+)
4−(ベンジルオキシメチル)−6−クロロピリミジン−2−アミン
オキシ塩化リン(28.6mL、312.6mmol)を参考例4で得た化合物(7.23g、31.2mmol)の1,4−ジオキサン(115mL)中混合物に添加し、この混合物を70℃で一晩加熱した。このPOCl3/ジオキサン混合物を蒸留除去した。
EtOAcを添加し、次いで除去し、この操作を更に2回繰り返し、オキシ塩化リンの完全除去を確実とした。残渣を水で希釈し、NaOH水溶液を用いてpHを7に調節した。次いでEtOAcを添加して、層を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮乾固した結果、6.37gの表題化合物を未精製生成物として得たが、これを得られたままの状態で以下の工程で使用した(収率:81%)。
LC−MS(方法2):tR=2.07分;m/z=250/252(MH+)
(R)−tert−ブチル1−(2−アミノ−6−(ベンジルオキシメチル)ピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イル(メチル)カルバメート
参考例5で得た化合物(6.37g、25.5mmol)、参考例1で得た化合物(5.11g、25.5mmol)、及びDIPEA(4.4mL、25.5mmol)のEtOH(64mL)中混合物を、還流下で一晩加熱した。この反応混合物を蒸発乾固させ、残渣を、溶離液として極性を増加させていくヘキサン/EtOAc混合物を用いたシリカゲル上でのクロマトグラフにより精製し、6.61gの表題化合物(収率:63%)を得た。
LC−MS(方法2):tR=2.32分;m/z 414(MH+)
tert−ブチル1−(2−アミノ−6−(ベンジルオキシメチル)ピリミジン−4−イル)アゼチジン−3−イル(メチル)カルバメート
出発物質として参考例5と参考例2を用いた以外は、参考例6aに記載した操作に類似する操作に従い、表題化合物を得た。
LC−MS(方法2):tR=2.25分;m/z 400(MH+)
tert−ブチル1−(2−アミノ−6−(ヒドロキシメチル)ピリミジン−4−イル)アゼチジン−3−イル(メチル)カルバメート
ギ酸アンモニウム(1.67g、26.5mmol)の水(6.9mL)溶液を、参考例6bで得た化合物(5.3g、13.2mmol)とPd/C(水中10%、50%)(0.52g)のEtOH(390mL)中混合物に添加し、得られた混合物を還流下で3時間加熱した。この反応混合物をセライト(登録商標)を通してろ過し、フィルターエ
イドをEtOHを用いて洗浄した。溶媒を蒸発乾固させ、このようにして得た未精製物を第二の水素化サイクルに供して、3.97gの表題化合物(収率:97%)を得た。
LC−MS(方法2):tR=1.38分;m/z 310(MH+)
(R)−tert−ブチル1−(2−アミノ−6−(ヒドロキシメチル)ピリミジン−4イル)ピロリジン−3−イル(メチル)カルバメート
出発物質として参考例6aを用いた以外は、参考例7aに記載した操作に類似する操作に従い、表題化合物を得た。
LC−MS(方法2):tR=1.55分;m/z 324(MH+)
tert−ブチル1−(2−アミノ−6−ホルミルピリミジン−4−イル)アゼチジン−3−イル(メチル)カルバメート
参考例7aで得た化合物(2g、6.46mmol)のジクロロメタン(51.5mL)溶液を、アルゴン雰囲気下で氷浴にて0℃に冷却した。トリエチルアミン(2.7mL、19.4mmol)を添加し、最終的に、三酸化硫黄−ピリジン錯体(3g、19.4mmol)のDMSO(17.5mL)溶液をゆっくりと添加した。この混合物を室温で3時間撹拌した。これを再び0℃まで冷却し、クロロホルムと氷を用いて希釈した。層を分離して、水層を再びクロロホルムを用いて2回抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮乾固した結果、2.2gの表題化合物を未精製生成物として得たが、これを得られたままの状態で以下の工程において使用した(定量的収率)。
LC−MS(方法2):tR=1.61分(ブロードピーク);m/z=308(MH+)
(R)−tert−ブチル1−(2−アミノ−6−ホルミルピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イル(メチル)カルバメート
出発物質として参考例7bを用いた以外は、参考例8aに記載した操作に類似する操作に従い、表題化合物を得た。
LC−MS(方法2):tR=1.78分(ブロードピーク);m/z 322(MH+)
tert−ブチル1−(2−アミノ−6−(クロロメチル)ピリミジン−4−イル)アゼチジン−3−イル(メチル)カルバメート
塩化チオニル(508mg、4.2mmol)を、参考例7aで得られた化合物(1.2g、3.8mmol)のTHF(12mL)溶液に添加し、得られた混合物をアルゴン雰囲気下で1.5時間撹拌した。この混合物を0℃まで冷却し、ジイソプロピルエチルアミン(1.35mL、97.75mmol)を添加した。水浴の温度を30℃未満に維持しつつ溶媒を留去して、未精製物質を得たが、これを得られたままの状態で以下の工程において使用した。
LC−MS(方法2):tR=1.86分;m/z 328(MH+)
4−((ベンジルアミノ)メチル)−6−(3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン
参考例8aで得られた化合物(100mg、0.32mmol)、ベンジルアミン(35mg、0.32mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(103.4mg、0.49mmol)、及び酢酸(28μL、0.49mmol)のジクロロメタン(6mL)中混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を蒸発乾固させ、溶離液として極性を増加させていくクロロホルム/MeOH混合物を用い、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフにより精製し、定量的収率でBoc保護された前駆体を得た。この中間体にHCl(4Mの1,4−ジオキサン溶液、5mL)とMeOH(4mL)を添加し、この混合物を室温で2時間撹拌し、次いでこれを蒸発乾固させた。残渣をMeOH(2mL)に溶解させ、スルホン酸樹脂カートリッジ(Bond elut SCX−Varian、予めMeOHで洗浄)に入れた。このカートリッジをMeOHで溶出させたものを廃棄した。次いで、これをMeOH中の2N NH3溶液で溶出させたものを回収し、蒸発乾固させて、65.7mgの表題化合物を得た(収率:67%)。
LC−MS(方法2):tR=1.21分;m/z 299(MH+)
各ケースにおいて対応する出発物質を用いた以外は、実施例1aに記載した操作に類似する操作に従い、以下の化合物を得た。
(2)還元的アミノ化工程では、ジクロロメタンの代わりに1,2−ジクロロエタンを使用した。
(3)最終生成物は分取HPLCにより精製した。
4−((シクロペンチルアミノ)メチル)−6−(3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン
(a)2−アミノ−N−シクロペンチル−6−ヒドロキシピリミジン−4−カルボキサミド
ジイソプロピルエチルアミン(1.1mL)とO−ベンゾトリアゾール−N,N,N’,N’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート(611mg、1.6mmol)を、2−アミノ−6−ヒドロキシピリミジン−4−カルボン酸(250mg、1.6mmol)とシクロペンチルアミン(137mg、1.6mmol)のDMF(17mL)溶液に添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、溶離液として極性を増加させていく酢酸エチル/MeOH混合物を使用して、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフにより精製し、100mgの所望化合物を得た(収率:28%)。
LC−MS(方法2):tR=1.02分; m/z 223(MH+)
(a)項で得られた化合物(102mg、0.46mmol)、参考例2で得られた化合物(222mg、0.59mmol、50%)、トリエチルアミン(2.7mL)、(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(382.1g、0.73mmol)のアセトニトリル(4.5mL)中混合物を、圧力管中80℃で24時間加熱した。溶媒を留去し、残渣を水に溶解させて、pHをpH=8〜9に調節し、クロロホルムで3回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮乾固し、溶離液として極性を増加させていくヘキサン/酢酸エチル混合物を用いて、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフにより精製し、73mgの所望の化合物を得た(収率:41%)。
LC−MS(方法2):tR=2.04分;m/z 391(MH+)
(b)項で調製した化合物(73mg、0.19mmol)のTHF(0.78mL)溶液を0℃に冷却し、予めアルゴン雰囲気下にパージして、ここにボランの1M THF(0.94mL)溶液を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。追加の1M ボランTHF溶液(0.94mL)を添加して、得られた混合物を室温で4時間撹拌した。酢酸:MeOHの1:1混合物(0.8mL)を添加し、得られた混合物を一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去してBOC−前駆体を得た。4N HCl水溶液を添加し、得られた溶液を室温で2時間撹拌し、次いで蒸発乾固させた。残渣を水で希釈し、pHをpH=1〜2に調節し、クロロホルムで2回抽出した。2N NaOHをpH=8〜9になるまで水層に添加し、クロロホルムで3回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥して、濃縮乾固し、残渣を分取HPLCにより精製して、2.95mgの表題化合物を得た(5%収率)。
LC−MS(方法2):tR=0.99分;m/z 277(MH+)
4−(3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル)−6−((ペンチルアミノ)メチル)ピリミジン−2−アミン
参考例8aで得られた化合物(70mg、0.23mmol)、ペンチルアミン(20mg、0.23mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(72.4mg、0.34mmol)、及び酢酸(20μL、0.34mmol)のジクロロメタン(5mL)中混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、Boc保護された前駆体を未精製生成物として得た。ジクロロメタンとトリフルオロ酢酸の2:1v/v混合物(2mL)をこの中間体に添加し、混合物を室温で2時間撹拌し、次いで蒸発乾固させた。残渣をMeOH(2mL)に溶解させ、スルホン酸樹脂カートリッジ(Bond elut SCX−Varian、予めMeOHで洗浄)に入れた。このカートリッジをMeOHで溶出させたものを廃棄した。次いで、これをMeOH中の2N NH3溶液で溶出させたものを回収して蒸発乾固させ、46.1mgの表題化合物を得た(収率:72%)。
LC−MS(方法2):tR=1.25分;m/z 279(MH+)
各ケースにおいて対応する出発物質を用いた以外は、実施例2aに記載した操作に類似する操作に従い、以下の化合物を得た。
4−(3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル)−6−((ピリジン−3イルアミノ)メチル)ピリミジン−2−アミン
3−アミノピリジン(11.3mg、0.12mmol)と二塩化ジブチルスズ(3.7mg、0.012mmol)を、参考例8aで得られた化合物(37mg、0.12mmol)のTHF(1.5mL)溶液に添加し、混合物を室温で5分間撹拌した。次いで、フェニルシラン(26.1mg、0.24mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。これを蒸発乾固させ、溶離液として極性を増加させていくEtOAc/MeOH混合物を用いて、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフにより精製し、17mgのBoc保護された前駆体(収率:36%)を得た。HCl(4M 1,4−ジオキサン溶液、2mL)とMeOH(4mL)をこの中間体に添加し、混合物を室温で2時間撹拌し、次いで蒸発乾固させた。残渣をMeOH(2mL)に溶解させ、スルホン酸樹脂カートリッジ(Bond elut SCX−Varian、予めMeOHで洗浄)に入れた。カートリッジをMeOHで溶出させたものを廃棄した。次いで、これをMeOH中の2N
NH3溶液で溶出させたものを回収して蒸発乾固させ、9.5mgの表題化合物を得た
(収率:76%)。
LC−MS(方法2):tR=0.95分;m/z 286(MH+)
4−(3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル)−6−((ピリジン−2−イルアミノ)メチル)ピリミジン−2−アミン
出発物質として参考例8a及び2−アミノピリジンを用いた以外は、実施例3aに記載
した操作に類似する操作に従い、表題化合物を得た。
LC−MS(方法2):tR=1.08分;m/z 286(MH+)
3−(3−(((2−アミノ−6−(3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)メチル)アミノ)フェニル)プロパン−1−オール
水素化アルミニウムリチウム(1N THF溶液0.27mL、0.27mmol)を、0℃に冷却した実施例1e(25mg、0.07mmol)のTHF(1mL)溶液に、アルゴン下でゆっくりと添加した。氷浴を取り除き、室温で一晩撹拌しながら加温した。次いで、1M酒石酸ナトリウム溶液とクロロホルムで希釈し、層分離し、水層をクロロホルムで抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濃縮乾固して、17.8mgの表題化合物を得た(収率:77%)。
LC−MS(方法2):tR=1.23分;m/z 343(MH+)
各ケースにおいて対応する出発物質を用いた以外は、実施例4aに記載した操作に類似する操作に従い、以下の化合物を得た。
4−((シクロペンチル(メチル)アミノ)メチル)−6−(3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン
(a)tert−ブチル1−(2−アミノ−6−((シクロペンチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イル)アゼチジン−3−イル(メチル)カルバメート
参考例8aで得られた化合物(200mg、0.65mmol)、シクロペンチルアミン(55.4mg、0.65mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(206.9mg、0.98mmol)、及び酢酸(56μL、0.98mmol)のジクロロメタン(6mL)中混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、溶離液として極性を増加させていくクロロホルム/MeOH混合物を用いて、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフにより精製し、217mgの所望の化合物を得た(収率:88%)。
LC−MS(方法2):tR=1.74分;m/z 377(MH+)
(a)項で得た化合物(110mg、0.29mmol)、パラホルムアルデヒド(17.5mg、0.58mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(185.8mg、0.88mmol)、及び酢酸(50μL、0.88mmol)のジクロロメタン(7.3mL)中混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、出発物質が混入したBoc保護された前駆体を得た。HCl(4M 1,4−ジオキサン溶液、5mL)とMeOH(4mL)をこの中間体に添加し、混合物を室温で2時間撹拌し、次いで蒸発乾固させた。このようにして得た未精製生成物を分取HPLCにより精製し、生成物を含有する画分を蒸発乾固させて、3.1mgの表題化合物を得た(収率:4%)。
LC−MS(方法2):tR=1.25分;m/z 291(MH+)
4−((イソブチルアミノ)メチル)−6−(3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン
参考例9で得られた化合物(70mg、0.21mmol)とイソブチルアミン(156mg、2.1mmol)のアセトニトリル(2mL)中混合物を、75℃で一晩加熱した。反応混合物を蒸発乾固させ、クロロホルムと水で希釈した。層分離して、水層を再びクロロホルムで2回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥して濃縮乾固した結果、78mgのBoc保護された前駆体を得た。ジクロロメタンとトリフルオロ酢酸の2:1v/v混合物(1.5mL)をこの中間体に添加し、混合物を室温で1時間撹拌し、次いで蒸発乾固させた。残渣をクロロホルムと水で希釈した。層を分離し、水層を再びクロロホルムで2回抽出した。2N NaOHをpH=8〜9となるまで水層に添加し、再びクロロホルムで2回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥して濃縮乾固し、残渣を分取HPLCにより精製して、11mgの表題化合物を得た(20%収率)。
LC−MS(方法2):tR=1.11分;m/z 265(MH+)
4−((シクロペンチルメチルアミノ)メチル)−6−(3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン
参考例9で得られた化合物(100mg、0.30mmol)とシクロペンチルメチルアミン(303mg、3mmol)のアセトニトリル(2mL)中混合物を、圧力管中、75℃で一晩加熱した。反応混合物を蒸発乾固させ、クロロホルムと水で希釈した。層を分離し、水層を再びクロロホルムで2回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し
、濃縮乾固し、溶離液として極性を増加させていくクロロホルム/MeOH混合物を用いて、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフにより精製し、50mgのBoc保護された前駆体を得た(収率:42%)。HCl(4M 1,4−ジオキサン溶液、5mL)とMeOH(4mL)をこの中間体に添加し、混合物を室温で1時間撹拌し、次いで蒸発乾固させた。残渣をMeOH(2mL)に溶解させ、スルホン酸樹脂カートリッジ(Bond
elut SCX−Varian、予めMeOHで洗浄)に入れた。カートリッジをMeOHで溶出させたものを廃棄した。次いで、これをMeOH中の2N NH3溶液で溶
出させたものを回収し、蒸発乾固させて34mgの表題化合物を得た(収率:83%)。LC−MS(方法2):tR=1.32分;m/z 291(MH+)
各ケースにおいて対応する出発物質を用いた以外は、実施例6aに記載した操作に類似
する操作に従い、以下の化合物を得た。
ヒトヒスタミンH4受容体に対する[3H]−ヒスタミンの結合競合アッセイ
ヒトヒスタミンH4受容体を発現する安定な組換えCHO細胞系(ユーロスクリーン/
パーキンエルマー)から調製された膜抽出物を、試験を実施するために使用した。
試験化合物を、10nM[3H]−ヒスタミン及び15μgの膜抽出物と共に、50m
Mトリス−HCl、pH7.4、1.25mM EDTAの総容量250μL中、25℃で60分間、所望濃度で二通りに(in duplicate)インキュベートした。100μMの非標識ヒスタミンの存在下で、非特異的結合を確定した。予め0.5%ポリエチレンイミンを用い、0℃で2時間処理した96ウェルプレート(MultiScreen HTS Millipore)において、真空マニホールド(Multiscreen Millipore)を用いたろ過により、反応を停止させた。続いて、これらのプレートを、50mMトリス(pH7.4)、1.25mM EDTAを用いて0℃で洗浄し、ベータシンチレーションカウンターにより結合放射能(bound radioactivity)を測定するために、シンチレーション液を添加する前に、フィルターを50〜60℃で1時間乾燥させた。
実施例に記載した全ての化合物を本試験においてアッセイし、1μM濃度におけるヒトヒスタミン受容体H4への結合の50%を超える阻害が示された。
ヒト好酸球におけるヒスタミン誘発の形状変化アッセイ(ゲート自己蛍光前方散乱検定(gated autofluorescence forward scatter assay)、GAFS)
このアッセイにおいては、ヒト好酸球中のヒスタミンにより誘発された形状変化が、フローサイトメトリーにより決定され、細胞サイズの増大として検出される(前方散乱(forward scatter)、FSC)。
多形核白血球(PMNL、好中球と好酸球を含有する画分)を健康な被験者の全血から調製した。簡単に説明すると、1.2%デキストラン(シグマ社)中での沈降により赤血球を分離し、Ficoll−Paque(登録商標)(バイオクロム社)の存在下、450gで20分間遠心分離することにより、白血球に富む画分(PMNL)を上層から単離した。PMNLを、1.1×106細胞/ml/管の濃度でPBSバッファー中に再懸濁
させて、様々な濃度の試験化合物(PBS中に溶解)を用いて、37℃で30分間前処理し、次いで300nMヒスタミン(フルカ社)を用いて5分間刺激した。最後に、パラホルムアルデヒド(PBS中の最終濃度1%)を添加して反応を終了させ、細胞形状を維持した。細胞の形状変化をフローサイトメトリー(FACS Calibur、BD バイオシステムズ社)により分析した。PMNL中の好酸球は、好中球の自己蛍光よりも高い自己蛍光に基づいてゲートされた(蛍光チャネル FL2)。細胞の形状変化を前方散乱信号(FSC)でモニターした。結果を、試験化合物の各濃度に対しヒスタミンが誘発した形状変化の阻害パーセンテージとして表す。
実施例1h、1i、1j、4a、4b、4c及び6a〜6jを除く実施例に記載した全ての化合物を本試験においてアッセイし、1μMにおけるヒスタミンが誘発したヒト好酸球の形状変化の50%を超える阻害が得られた。
hERG アッセイ
従来のパッチクランプ法の自動変更により、hERGチャネルの阻害を測定した。試験化合物を所望濃度でアッセイし、結果を阻害%として表した。
本発明のいくつかの化合物を本アッセイにおいて試験し、10μMにおいて50%未満の阻害を与えた。
複数のオキサゾロンの誘発によるマウスアトピー性皮膚炎モデル
方法:アセトン/オリーブオイル(4:1)中の1%オキサゾロン50μLを、1日目に腹部皮膚に局所投与することにより、雄BALB/cマウス(n=5〜7/群)を感作させた。8日目、10日目、12日目、15日目、17日目、19日目、22日目、24日目、及び26日目には、動物は0.2%オキサゾロン25μLによる誘発の繰り返しを受け、それらの右耳内側に局所的に投与を受けた。8〜26日目には、所望濃度の試験化合物(アセトン/オリーブオイル4:1中に化合物を溶解させ、加熱して調製された)の
溶液25μLを右耳外側に投与した。12日目、19日目及び26日目には、オキサゾロンを投与した1時間後に、右耳の厚みをカリパスで測定した。
実施例1bと1tの化合物を本アッセイにおいて試験し、濃度0.5%で投与した場合には、26日目にオキサゾロンの誘発による耳の炎症の70%を超える阻害が生じた。
Claims (60)
- 式Iの化合物であって、
R1およびR2は、それらが結合するN原子と一緒になって、以下から選択される飽和ヘテロ環式基を形成し:
(i)2個のN原子を含み、他にヘテロ原子を含まないヘテロ環式基であり、ここで前記ヘテロ環式基は一つまたは複数のC1〜4アルキル基で置換されていてもよく;
(ii)1個のN原子を含み、他にヘテロ原子を含まないヘテロ環式基であり、ここで前記ヘテロ環式基は1個の−NRaRb基で置換され、一つまたは複数のC1〜4アルキル基で置換されていてもよく;
ここで前記ヘテロ環式基(i)および(ii)は、4〜7員の単環式、7〜8員の架橋二環式または8〜12員の縮合二環式であり;
あるいは、R1はHまたはC1〜4アルキルを表わし、R2は一つまたは複数のC1〜4アルキル基で置換されていてもよいアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはアゼパニルを表わし;
RaはHまたはC1〜4アルキルを表わし;
RbはHまたはC1〜4アルキルを表わし;
あるいは、RaおよびRbは、それらが結合するN原子と一緒になって、一つまたは複数のC1〜4アルキル基で置換されていてもよいアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはアゼパニル基を形成し;
R3はHまたはC1〜8アルキルを表わし;
R4は一つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよいC1〜8アルキル、C3〜10シクロアルキル−C0〜4アルキル、ヘテロシクロアルキル−C0〜4アルキル、アリール−C0〜4アルキルまたはヘテロアリール−C0〜4アルキルを表わし、ここで、C3〜10シクロアル
キル−C0〜4アルキル、ヘテロシクロアルキル−C0〜4アルキル、アリール−C0〜4アルキルおよびヘテロアリール−C0〜4アルキル基において、いずれのアルキル基も一つまたは複数のR6基で置換されていてもよく、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基
のいずれも、C1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、アリールおよびヘテロアリール基のいずれも、一つまたは複数のR7基で置換されていてもよく;
各R5は、独立してHまたはC1〜8アルキルを表わし;
各R6は、独立してC1〜8アルキル、ハロゲン、ヒドロキシC0〜6アルキル、一つもしく
は複数のC1〜8アルキル基で置換されていてもよいC3〜10シクロアルキル、または一つ
もしくは複数のR8で置換されていてもよいフェニルを表わし;同一の炭素原子上の2つ
のR6基は一緒になって結合して、一つまたは複数のC1〜8アルキル基で置換されていて
もよい−C2〜5アルキレン−基を形成してもよく;
各R7は、独立してC1〜8アルキル、ハロC1〜6アルキル、ハロゲン、C1〜6アルコキシ
、ハロC1〜6アルコキシ、−CN、C1〜6アルキルチオ、C2〜4アルキニル、ヒドロキシ
C0〜6アルキル、CO2R9−C0〜6アルキル、−CONR9R9、−SO2NR9R9、−S
O2−C1〜6アルキル、−NR9SO2−C1〜6アルキル、−NR9CONR9R9、−NR9
COR9、−NR9R9、C3〜10シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表わし;ここで、R7におけるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル
、アリールまたはヘテロアリール基のいずれも、1つまたは複数のC1〜8アルキル基で置換されていてもよく;
各R8は、独立してC1〜8アルキル、ハロC1〜6アルキル、ハロゲン、C1〜6アルコキシ
、ハロC1〜6アルコキシまたは−CNを表わし;
各R9は、独立してHまたはC1〜8アルキルを表わし;2つのR9基は一緒になって結合して、一つまたは複数のC1〜8アルキル基で置換されていてもよい−C3〜5アルキレン−基を形成してもよく;
nは1または2を表わす;
化合物、またはその塩。 - nが1である、請求項1に記載の化合物。
- R5がHである、請求項1または2のいずれかに記載の化合物。
- R3がHまたはメチルである、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
- R3がHである、請求項4に記載の化合物。
- R4がC1〜8アルキル、C3〜10シクロアルキル−C0〜4アルキル、ヘテロシクロアルキル−C0〜4アルキル、アリール−C0〜4アルキルまたはヘテロアリール−C0〜4アルキルを表わし、ここで、C3〜10シクロアルキル−C0〜4アルキル、ヘテロシクロアルキル−
C0〜4アルキル、アリール−C0〜4アルキルおよびヘテロアリール−C0〜4アルキル基において、いずれのアルキル基も一つまたは複数のR6基で置換されていてもよく、シクロ
アルキルおよびヘテロシクロアルキル基のいずれも、C1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、アリールおよびヘテロアリール基のいずれも、一つまたは複数のR7基で置換されていてもよい、請求項1
〜5のいずれかに記載の化合物。 - R4がC1〜8アルキル、C3〜10シクロアルキル−C0〜4アルキルまたはアリール−C0
〜4アルキルを表わし、ここで、C3〜10シクロアルキル−C0〜4アルキルおよびアリール−C0〜4アルキル基において、いずれのアルキルも一つまたは複数のR6基で置換されて
いてもよく、シクロアルキルはC1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、アリールは一つまたは複数のR7基で置
換されていてもよい、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。 - R4が一つもしくは複数のハロゲンで置換されていてもよいC1〜8アルキル、またはC3〜10シクロアルキル−C0〜4アルキルを表わし、ここで、C3〜10シクロアルキル−C0〜4アルキル基において、アルキル基は一つまたは複数のR6基で置換されていてもよく、シクロアルキル基はC1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
- R4が一つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよいC1〜8アルキル、またはC3〜10シクロアルキル−C0〜4アルキルを表わし、ここで、C3〜10シクロアルキル−C0〜4
アルキル基において、シクロアルキル基はC1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。 - R4がC1〜8アルキルまたはC3〜10シクロアルキル−C0〜4アルキルを表わし、ここで、C3〜10シクロアルキル−C0〜4アルキル基において、シクロアルキル基はC1〜8アル
キルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。 - R4が一つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよいC3〜8アルキル、またはC3〜6シクロアルキル−C0〜1アルキルを表わし、ここで、C3〜6シクロアルキル−C0〜1ア
ルキル基において、シクロアルキル基はC1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。 - R4がC3〜8アルキルまたはC3〜6シクロアルキル−C0〜1アルキルを表わし、ここで
、C3〜6シクロアルキル−C0〜1アルキル基において、シクロアルキル基はC1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。 - R4がC1〜8アルキルを表わす、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
- R4がC3〜8アルキルを表わす、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
- R4がC3〜10シクロアルキル−C0〜4アルキルを表わし、ここでアルキルは一つまたは複数のR6基で置換されていてもよく、シクロアルキルはC1〜8アルキルおよびハロゲン
から独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。 - R4がC3〜10シクロアルキル−C0〜1アルキルを表わし、ここでアルキルは一つまたは複数のR6基で置換されていてもよく、シクロアルキルはC1〜8アルキルおよびハロゲン
から独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。 - R4がC3〜6シクロアルキル−C0〜1アルキルを表わし、ここで、アルキルは一つまた
は複数のR6基で置換されていてもよく、シクロアルキルはC1〜8アルキルおよびハロゲ
ンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。 - R4がC3〜6シクロアルキル−C0〜1アルキルを表わし、ここで、シクロアルキルはC1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換で基置換され
ていてもよい、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。 - R4がC3〜10シクロアルキル−C1アルキルである、請求項1〜5のいずれかに記載の
化合物。 - R4がC3〜6シクロアルキル−C1アルキルを表わす、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
- R4がシクロプロピルメチルを表わす、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
- R4がC3〜10シクロアルキルを表わす、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
- R4がC3〜6シクロアルキルを表わす、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
- R4がシクロペンチルを表わす、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
- R4がアリール−C0〜2アルキル、好ましくはフェニル−C0〜2アルキルを表わし、こ
こで、いずれのアルキルも一つまたは複数のR6基で置換されていてもよく、いずれのア
リールも一つまたは複数のR7基で置換されていてもよい、請求項1〜5のいずれかに記
載の化合物 - R4がアリール、好ましくはフェニルを表わし、一つまたは複数のR7基で置換されていてもよい、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
- R1およびR2が、それらが結合するN原子と一緒になって、(a)、(b)および(e)から選択される飽和ヘテロ環式基を形成する、請求項27に記載の化合物。
- R1およびR2が、それらが結合するN原子と一緒になって、(a)および(b)から選択される飽和ヘテロ環式基を形成する、請求項27に記載の化合物。
- R1およびR2が、それらが結合するN原子と一緒になって、式(a)の飽和ヘテロ環式基を形成する、請求項27に記載の化合物。
- RcがHを表わす、請求項29または30に記載の化合物。
- RaおよびRbが独立してHまたはメチルを表わす、請求項1〜31のいずれかに記載の化合物。
- RaがHを表わし、Rbがメチルを表わす、請求項32に記載の化合物。
- 4−((シクロプロピルメチルアミノ)メチル)−6−(3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル)ピリミジン−2−アミンである、請求項1に記載の化合物、またはその塩。
- 4−((2−アダマンチルアミノ)メチル)−6−(3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル)ピリミジン−2−アミンである、請求項1に記載の化合物、またはその塩。
- 4−(((2,2−ジエチルシクロプロピル)メチルアミノ)メチル)−6−(3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル)ピリミジン−2−アミンである、請求項1に記載の化合物、またはその塩。
- 4−((シクロペンチルアミノ)メチル)−6−(3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル)ピリミジン−2−アミンである、請求項1に記載の化合物、またはその塩。
- 4−(3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル)−6−((ペンチルアミノ)メチル)ピリミジン−2−アミンである、請求項1に記載の化合物、またはその塩。
- 4−((シクロペンチル(メチル)アミノ)メチル)−6−(3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル)ピリミジン−2−アミンである、請求項1に記載の化合物;またはその塩。
- 4−((イソブチルアミノ)メチル)−6−(3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル)ピリミジン−2−アミンである、請求項1に記載の化合物、またはその塩。
- 4−((シクロプロピルアミノ)メチル)−6−(3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル)ピリミジン−2−アミンである、請求項1に記載の化合物、またはその塩。
- 4−((tert−ブチルアミノ)メチル)−6−(3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル)ピリミジン−2−アミンである、請求項1に記載の化合物、またはその塩。
- 4−((イソプロピルアミノ)メチル)−6−(3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル)ピリミジン−2−アミンである、請求項1に記載の化合物、またはその塩。
- 4−(3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル)−6−((2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)メチル)ピリミジン−2−アミンである、請求項1に記載の化合物、またはその塩。
- 4−(((1R,2R,4S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イルアミノ)メチル)−6−(3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル)ピリミジン−2−アミンである、請求項1に記載の化合物、またはその塩。
- (S)−4−((sec−ブチルアミノ)メチル)−6−(3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル)ピリミジン−2−アミンである、請求項1に記載の化合物、またはその塩。
- (R)−4−((sec−ブチルアミノ)メチル)−6−(3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル)ピリミジン−2−アミンである、請求項1に記載の化合物、またはその塩。
- 請求項1〜47のいずれかに記載の化合物またはその薬剤的に許容できる塩、および一つまたは複数の薬剤的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
- 治療用の、請求項1〜47のいずれかに記載の化合物またはその薬剤的に許容できる塩。
- ヒスタミンH4受容体により仲介される疾患の治療または予防に用いる、請求項1〜4
7のいずれかに記載の化合物またはその薬剤的に許容できる塩。 - アレルギー性疾患、免疫疾患または炎症性疾患、疼痛またはがんの治療または予防に用いる、請求項1〜47のいずれかに記載の化合物またはその薬剤的に許容できる塩。
- アレルギー性疾患、免疫疾患または炎症性疾患の治療または予防に用いる、請求項51に記載の化合物。
- アレルギー性疾患、免疫疾患または炎症性疾患が、呼吸器疾患、眼疾患、皮膚疾患、炎症性腸疾患、自己免疫疾患、および移植拒絶反応から選択される、請求項52に記載の化合物。
- アレルギー性疾患、免疫疾患または炎症性疾患が、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、アレルギー性鼻炎結膜炎、乾性眼、白内障、湿疹、皮膚炎(例えばアトピー性皮膚炎)、乾癬、蕁麻疹、天疱瘡、疱疹状皮膚炎、皮膚血管炎、そう痒、潰瘍性大腸炎、クローン病、関節リウマチ、多発性硬化症、皮膚ループス、全身性エリテマトーデス、全身性血管炎および移植拒絶反応から選択される、請求項52に記載の化合物。
- ヒスタミンH4受容体により仲介される疾患を、その治療または予防を必要とする対象
において治療または予防する方法であって、前記疾患を治療または予防するのに効果的な、請求項1〜47のいずれかに記載のある量の化合物またはその薬剤的に許容できる塩を、前記対象に投与することを含む、方法。 - アレルギー性疾患、免疫疾患または炎症性疾患、疼痛またはがんを、その治療または予防を必要とする対象において治療または予防する方法であって、前記アレルギー性疾患、免疫疾患または炎症性疾患、疼痛またはがんを治療または予防するのに効果的な、請求項1〜47のいずれかに記載のある量の化合物またはその薬剤的に許容できる塩を、前記対象に投与することを含む、方法。
- アレルギー性疾患、免疫疾患または炎症性疾患を、その治療または予防を必要とする対象において治療または予防する方法であって、前記疾患を治療または予防するのに効果的な、請求項1〜47のいずれかに記載のある量の化合物またはその薬剤的に許容できる塩を、前記対象に投与することを含む、方法。
- アレルギー性疾患、免疫疾患または炎症性疾患が、呼吸器疾患、眼疾患、皮膚疾患、炎症性腸疾患、自己免疫疾患、および移植拒絶反応から選択される、請求項57に記載の方法。
- アレルギー性疾患、免疫疾患または炎症性疾患が、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、アレルギー性鼻炎結膜炎、乾性眼、白内障、湿疹、皮膚炎(例えばアトピー性皮膚炎)、乾癬、蕁麻疹、天疱瘡、疱疹状皮膚炎、皮膚血管炎、そう痒、潰瘍性大腸炎、クローン病、関節リウマチ、多発性硬化症、皮膚ループス、全身性エリテマトーデス、全身性血管炎および移植拒絶反応から選択される、請求項57に記載の方法。
- 請求項1に記載の式Iの化合物を調製する方法であって、
(a) 式Iの化合物においてnが1である場合、還元剤の存在下で、式IIの化合物を式IIIの化合物(またはそのアミノ基保護形態)と反応させ、
その後存在し得るあらゆる保護基を除去すること;または、
(b) 式Iの化合物においてnが1でありR5が水素を表わす場合、式IVの化合物を
式Vの化合物(またはそのアミノ基保護形態)と反応させ、
(c) 式Iの化合物においてnが1でありR5が水素を表わす場合、式IVbの化合物
を式Vの化合物(またはそのアミノ基保護形態)と反応させ、
(d) 式Iの化合物においてnが1である場合、式XXの化合物を式IIIの化合物(またはそのアミノ基保護形態)と反応させ、
味を有し、必要ならば、その後存在し得るあらゆる保護基を除去すること;または
(e) 式Iの化合物において、n=1でありR5がHである場合、もしくはn=2であ
り(CR5R5)2が−(CH2)−(CR5R5)−を表わす場合、式XIVの化合物を還元剤で処理すること、
1であり;または
(f) 1ステップもしくはいくつかのステップにおいて、式Iの化合物を式Iの別の化合物に変換すること、を含む方法。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP09382302.9 | 2009-12-23 | ||
EP09382302 | 2009-12-23 | ||
US30757910P | 2010-02-24 | 2010-02-24 | |
US61/307,579 | 2010-02-24 | ||
PCT/EP2010/070562 WO2011076878A1 (en) | 2009-12-23 | 2010-12-22 | Aminoalkylpyrimidine derivatives as histamine h4 receptor antagonists |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2013515698A true JP2013515698A (ja) | 2013-05-09 |
JP2013515698A5 JP2013515698A5 (ja) | 2014-02-20 |
JP5781537B2 JP5781537B2 (ja) | 2015-09-24 |
Family
ID=41667549
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012545331A Active JP5781537B2 (ja) | 2009-12-23 | 2010-12-22 | ヒスタミンh4受容体アンタゴニストとしてのアミノアルキルピリミジン誘導体 |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8901146B2 (ja) |
EP (1) | EP2516420B8 (ja) |
JP (1) | JP5781537B2 (ja) |
KR (1) | KR101740085B1 (ja) |
CN (1) | CN102803248B (ja) |
AR (1) | AR079725A1 (ja) |
AU (1) | AU2010334804B2 (ja) |
BR (1) | BR112012017126A2 (ja) |
CA (1) | CA2785353C (ja) |
IL (1) | IL220554A (ja) |
MX (1) | MX345142B (ja) |
NZ (1) | NZ601021A (ja) |
PE (1) | PE20121505A1 (ja) |
RU (1) | RU2573828C2 (ja) |
TW (1) | TWI487697B (ja) |
UA (1) | UA107818C2 (ja) |
WO (1) | WO2011076878A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2021066088A1 (ja) * | 2019-10-02 | 2021-04-08 | Meiji Seikaファルマ株式会社 | 新規トリアジン誘導体 |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
UA109775C2 (xx) | 2009-10-29 | 2015-10-12 | N-вмісні гетероарильні похідні як інгібітори jak3-кінази | |
KR102507287B1 (ko) * | 2011-09-02 | 2023-03-07 | 인사이트 홀딩스 코포레이션 | Pi3k 억제제로서 헤테로시클릴아민 |
ES2946551T3 (es) | 2017-10-17 | 2023-07-20 | Palau Pharma S L U | Síntesis de compuestos de 4-aminopirimidina |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1505064A1 (en) * | 2003-08-05 | 2005-02-09 | Bayer HealthCare AG | 2-Aminopyrimidine derivatives |
WO2009068512A1 (en) * | 2007-11-30 | 2009-06-04 | Palau Pharma, S. A. | 2 -amino-pyrimidine derivatives as histamine h4 antagonists |
WO2009080721A2 (en) * | 2007-12-21 | 2009-07-02 | Palau Pharma, S. A. | 4 -aminopyrimidine derivatives as histamine h4 receptor antagonists |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2309175A1 (en) * | 1997-11-04 | 1999-05-14 | Pfizer Products Inc. | Therapeutically active compounds based on indazole bioisostere replacement of catechol in pde4 inhibitors |
US7737153B2 (en) | 2002-10-28 | 2010-06-15 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Heteroaryloxy-substituted phenylaminopyrimidines as rho-kinase inhibitors |
US7494987B2 (en) * | 2002-11-25 | 2009-02-24 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Agent for treating respiratory diseases containing 4-hydroxypiperidine derivative as active ingredient |
WO2005054239A1 (en) | 2003-12-05 | 2005-06-16 | Bayer Healthcare Ag | 2-aminopyrimidine derivatives |
CA2604890A1 (en) * | 2005-04-08 | 2006-10-19 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Pyrimidine derivatives and their use for the treatment of cancer |
BRPI0615880A2 (pt) | 2005-09-13 | 2011-05-31 | Palau Pharma Sa | compostos derivados de 2-aminopirimidina como moduladores da atividade de receptor da histamina h4, uso dos mesmos e composição farmacêutica |
PT1951684T (pt) * | 2005-11-01 | 2016-10-13 | Targegen Inc | Inibidores de cinases de tipo biaril-meta-pirimidina |
NL2000323C2 (nl) | 2005-12-20 | 2007-11-20 | Pfizer Ltd | Pyrimidine-derivaten. |
EP2066645A2 (en) | 2006-09-12 | 2009-06-10 | UCB Pharma S.A. | 2 amino-pyrimidine derivatives as h4 receptor antagonists, processes for preparing them and their use in pharmaceutical compositions |
US7985745B2 (en) | 2006-10-02 | 2011-07-26 | Abbott Laboratories | Method for pain treatment |
CL2008000467A1 (es) | 2007-02-14 | 2008-08-22 | Janssen Pharmaceutica Nv | Compuestos derivados de 2-aminopirimidina, moduladores del receptor histamina h4; su procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar un trastorno inflamatorio seleccionado de alegia, asma |
PE20091524A1 (es) | 2007-12-19 | 2009-09-25 | Palau Pharma Sa | Derivados de 2-aminopirimidina |
-
2010
- 2010-12-22 CN CN201080064585.3A patent/CN102803248B/zh active Active
- 2010-12-22 CA CA2785353A patent/CA2785353C/en active Active
- 2010-12-22 KR KR1020127019521A patent/KR101740085B1/ko active IP Right Grant
- 2010-12-22 NZ NZ601021A patent/NZ601021A/en unknown
- 2010-12-22 TW TW099145246A patent/TWI487697B/zh active
- 2010-12-22 UA UAA201207986A patent/UA107818C2/uk unknown
- 2010-12-22 JP JP2012545331A patent/JP5781537B2/ja active Active
- 2010-12-22 WO PCT/EP2010/070562 patent/WO2011076878A1/en active Application Filing
- 2010-12-22 RU RU2012131223/04A patent/RU2573828C2/ru active
- 2010-12-22 BR BR112012017126A patent/BR112012017126A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2010-12-22 AR ARP100104921A patent/AR079725A1/es not_active Application Discontinuation
- 2010-12-22 US US13/518,729 patent/US8901146B2/en active Active
- 2010-12-22 EP EP10799037.6A patent/EP2516420B8/en active Active
- 2010-12-22 PE PE2012000880A patent/PE20121505A1/es not_active Application Discontinuation
- 2010-12-22 MX MX2012007385A patent/MX345142B/es active IP Right Grant
- 2010-12-22 AU AU2010334804A patent/AU2010334804B2/en active Active
-
2012
- 2012-06-21 IL IL220554A patent/IL220554A/en active IP Right Grant
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1505064A1 (en) * | 2003-08-05 | 2005-02-09 | Bayer HealthCare AG | 2-Aminopyrimidine derivatives |
WO2009068512A1 (en) * | 2007-11-30 | 2009-06-04 | Palau Pharma, S. A. | 2 -amino-pyrimidine derivatives as histamine h4 antagonists |
WO2009080721A2 (en) * | 2007-12-21 | 2009-07-02 | Palau Pharma, S. A. | 4 -aminopyrimidine derivatives as histamine h4 receptor antagonists |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2021066088A1 (ja) * | 2019-10-02 | 2021-04-08 | Meiji Seikaファルマ株式会社 | 新規トリアジン誘導体 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NZ601021A (en) | 2014-09-26 |
KR20120124421A (ko) | 2012-11-13 |
IL220554A (en) | 2016-08-31 |
AU2010334804A1 (en) | 2012-07-19 |
CN102803248A (zh) | 2012-11-28 |
WO2011076878A1 (en) | 2011-06-30 |
EP2516420B1 (en) | 2018-08-22 |
CA2785353C (en) | 2017-10-31 |
AU2010334804B2 (en) | 2015-04-02 |
PE20121505A1 (es) | 2012-11-05 |
RU2573828C2 (ru) | 2016-01-27 |
CN102803248B (zh) | 2015-09-16 |
EP2516420A1 (en) | 2012-10-31 |
TW201141840A (en) | 2011-12-01 |
UA107818C2 (en) | 2015-02-25 |
KR101740085B1 (ko) | 2017-05-25 |
US8901146B2 (en) | 2014-12-02 |
MX2012007385A (es) | 2012-08-15 |
EP2516420B8 (en) | 2018-10-17 |
MX345142B (es) | 2017-01-18 |
TWI487697B (zh) | 2015-06-11 |
AR079725A1 (es) | 2012-02-15 |
RU2012131223A (ru) | 2014-02-10 |
CA2785353A1 (en) | 2011-06-30 |
US20130018031A1 (en) | 2013-01-17 |
JP5781537B2 (ja) | 2015-09-24 |
BR112012017126A2 (pt) | 2017-10-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI478714B (zh) | 作為Janus激酶3(JAK3)抑制劑之含氮雜芳基衍生物類 | |
RU2489430C2 (ru) | Производные 4-аминопиримидина | |
CN113307811B (zh) | 四氢吡喃基氨基-吡咯并嘧啶酮及其使用方法 | |
WO1995028387A1 (fr) | Compose benzamide et utilisation medicale dudit compose | |
US10550101B2 (en) | Crystalline forms of mesylate salt of pyridinyl amino pyrimidine derivative, preparation methods therefor, and applications thereof | |
WO2009068512A1 (en) | 2 -amino-pyrimidine derivatives as histamine h4 antagonists | |
CN111315744B (zh) | 杂芳基并四氢吡啶类化合物、其制备方法、药物组合物及应用 | |
WO2009077608A1 (en) | 2 -aminopyrimidine derivatives as histamine h4 antagonists | |
JP5781537B2 (ja) | ヒスタミンh4受容体アンタゴニストとしてのアミノアルキルピリミジン誘導体 | |
WO2009115496A1 (en) | Furo [3, 2-d] pyrimidine derivatives as h4 receptor antagonists | |
TWI820182B (zh) | 四氫哌喃基胺基-吡咯并嘧啶酮化合物的固體形式 | |
WO2010094721A1 (en) | Piperidin-pyrimidine derivatives as antagonists of histamine h4 receptor | |
AU2013204997A1 (en) | Aminoalkylpyrimidine derivatives as histamine H4 receptor antagonists | |
TWI750645B (zh) | 四氫哌喃基胺基-吡咯並嘧啶酮和使用彼之方法 | |
CN117412971A (zh) | 含吡嗪结构的吡咯并嘧啶衍生物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20131224 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20131224 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20140514 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20140514 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20141104 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20141106 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150204 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20150616 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20150715 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5781537 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |