CN101522693B - 5，7-二取代的[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3h)-胺衍生物和它们在治疗中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明披露了新颖的式(I)所示5-取代的7-氨基-[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶衍生物及其可药用盐，其中R1、R2、R3、R4和n如说明书中所定义，以及其制备方法，含有它们的药物组合物和它们在治疗中的用途。式(I)化合物是CX3CR1受体拮抗剂，由此所述化合物特别用于治疗或预防神经变性疾病、脱髓鞘病、心脑血管动脉粥样硬化疾病、外周动脉疾病、类风湿性关节炎、肺部疾病如COPD、哮喘或疼痛。

Description

5,7-二取代的[1,3]噻唑并[4,5-D]嘧啶-2(3H)-胺衍生物和它们在治疗中的用途
技术领域
本发明公开了新颖的5-取代的7-氨基-[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶衍生物及其制备方法，含有它们的药物制剂和它们在治疗中的用途。 
背景技术
趋化因子(Chemokines)在各种疾病和病症的免疫和炎性反应中起着重要作用，这些疾病和病症包括哮喘(asthma)、动脉粥样硬化(atherosclerosis)和变应性疾病(allergic diseases)，及自身免疫病变如类风湿性关节炎和多发性硬化症(multiple sclerosis)。这些被分泌出的小分子属于不断增加的8-14kDa蛋白超家族，该家族特征为保守的半胱氨酸基序。目前，趋化因子超家族包括显示出特征性结构基序的四类家族，即C-X-C、C-C和C-X3-C和XC家族。C-X-C和C-C家族具有序列相似性并且是根据半胱氨酸残基NH-近端对之间的单个氨基酸插入而互相区分的。C-X3-C家族是根据半胱氨酸残基NH-近端对之间的三个氨基酸插入来与其它两个家族区分的。相反，XC家族的成员缺乏前两个半胱氨酸残基中的一个。 
C-X-C趋化因子包括嗜中性粒细胞的几种强效的化学引诱物和活化剂，为例如白细胞介素-8(IL-8)和嗜中性粒细胞活化肽2(NAP-2)。 
C-C趋化因子包括单核细胞、淋巴细胞和嗜中性粒细胞的强效化学引诱物。实例包括人单核细胞趋化蛋白1-3(MCP-1、MCP-2和MCP-3)、RANTES(调节活性、正常T细胞表达和分泌)、嗜酸细胞活化趋化因子(eotaxin)和巨噬细胞炎性蛋白1α和1β(MIP-1α和MIP-1β)。 
C-X3-C趋化因子(亦称为CXXXC趋化分子(fractalkine))是中枢神经系统中的小胶质细胞(microglia)及单核细胞、T细胞、NK细胞和肥大细胞的强效化学引诱物和活化剂。 
研究表明趋化因子的作用是通过G蛋白-偶联受体亚家族介导的，这些受体中有称为如下的受体：CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、 CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(C-C家族)；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(对于C-X-C家族)和CX3CR1(对于C-X3-C家族)。由于调节这些受体的药物可用于治疗例如上述提及的那些疾病和病症，因此这些受体代表良好的药物开发目标。 
WO 01/58907公开了某些2-取代的噻唑并嘧啶衍生物，其用作与C-X-C和C-C趋化因子家族相连的受体的拮抗剂，特别是用作CXCR2受体拮抗剂。 
本发明涉及与WO 01/58907中公开的化合物相关的一类化合物，但其结构类型未在WO 01/58907中具体举例说明。当与WO 01/58907中公开的实施例相比时，本发明化合物作为CX3CR1受体的拮抗剂显示了出人意料的有用性质。 
发明内容
本发明提供了游离碱形式的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物， 
其中： 
R1表示CH3或CF3； 
R2表示卤素、CN或C1-6烷基； 
R3表示H或CH3； 
R4表示H或CH3； 
n表示0、1或2。 
在本发明的一个实施方案中，提供了式(I)化合物，其中n表示1。 
在本发明的另一实施方案中，提供了式(I)化合物，其中R1表示CH3。 
在本发明的另一实施方案中，提供了式(I)化合物，其中R2表示卤素或CN。 
在本发明的另一实施方案中，提供了式(I)化合物，其中R2表示F或Cl。 
在本发明的另一实施方案中，提供了式(I)化合物，其中R2表示CN。 
在本发明的另一实施方案中，提供了式(I)化合物，其中n表示1；R1表示CH3，以及R2表示F、Cl或CN。 
在本发明的另一实施方案中，提供了式(I)化合物，其中吡啶以其5位进行连接，并且在吡啶2位具有Cl。 
在本发明的另一实施方案中，提供了式(I)化合物，其中吡啶以其2位进行连接，并且在吡啶的4位具有CN。 
在本发明的另一实施方案中，提供了式(I)化合物，其中吡啶以其2位进行连接，并且在吡啶的5位具有F。 
在本发明的另一实施方案中，提供了式(I)化合物，其中吡啶以其2位进行连接，并且在吡啶的5位具有Cl。 
在本发明的另一实施方案中，提供了式(I)化合物，其中吡啶以其2位进行连接，并且在吡啶的3位具有F。 
在本发明的另一实施方案中，提供了式(I)化合物，其中吡啶以其4位进行连接，并且在吡啶的3位具有Cl。 
在本发明的另一实施方案中，提供了式(I)化合物，其中R3表示H。 
在本发明的另一实施方案中，提供了式(I)化合物，其中R4表示CH3。 
在本发明的另一实施方案中，提供了游离碱形式的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物，所述化合物选自： 
(2R)-2-[(2-氨基-5-{[1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]硫基}[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)氨基]-4-甲基戊-1-醇； 
(2R)-2-[(2-氨基-5-{[(1S)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙基]硫基}[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)氨基]-4-甲基戊-1-醇； 
(2R)-2-[(2-氨基-5-{[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]硫基}[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)氨基]-4-甲基戊-1-醇； 
(2R)-2-[(2-氨基-5-{[1-(3-氯吡啶-4-基)乙基]硫基}[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)氨基]-4-甲基戊-1-醇； 
(2R)-2-[(2-氨基-5-{[(1S)-1-(3-氯吡啶-4-基)乙基]硫基}[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)氨基]-4-甲基戊-1-醇； 
(2R)-2-[(2-氨基-5-{[(1R)-1-(3-氯吡啶-4-基)乙基]硫基}[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)氨基]-4-甲基戊-1-醇； 
(2R)-2-[(2-氨基-5-{[(1S)-1-(3-氟吡啶-2-基)乙基]硫基}[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)氨基]-4-甲基戊-1-醇； 
(2R)-2-[(2-氨基-5-{[(1S)-1-(6-氯吡啶-3-基)乙基]硫基}[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)(甲基)氨基]戊-1-醇； 
(2R)-2-[(2-氨基-5-{[(1S)-1-(6-氯吡啶-3-基)乙基]硫基}[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)氨基]戊-1-醇；以及 
2-{(1S)-1-[(2-氨基-7-{[(1R)-1-(羟基甲基)-3-甲基丁基]氨基}[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)硫基]乙基}吡啶-4-甲腈(isonicotinonitrile)。 
式(I)化合物可以以立体异构形式和/或互变异构形式存在。应该理解，所有的对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体及其混合物都包括在本发明的范围内。 
当与WO 01/58907中公开的化合物相比时，本发明化合物的特征在于在所述噻唑并嘧啶环系的5位存在支化的硫基烷基吡啶基。换言之，本发明化合物引入了不是氢的R1基团。 
根据本发明，还提供了制备式(I)化合物或其可药用盐的方法，所述方法包括： 
a)使式(II)化合物与式(III)化合物反应， 
式(II)化合物为： 
其中R3和R4如式(I)中所定义； 
式(III)化合物为： 
Figure G2007800362585D00051
其中R1、R2和n如式(I)中所定义，以及L1表示离去基；或 
b)使式(IV)化合物与式(V)化合物反应， 
式(IV)化合物为： 
Figure G2007800362585D00052
其中R1、R2和n如式(I)中所定义，以及L2表示离去基； 
式(V)化合物为： 
Figure G2007800362585D00053
其中R3和R4如式(I)中所定义。 
以及必要时，将形成的式(I)化合物或其另一种盐转化为可药用盐；或将形成的式(I)化合物转化为式(I)化合物的另一个化合物；以及期望时将形成的式(I)化合物转化为其光学异构体。 
在方法(a)中，使反应物(II)和(III)在合适的有机溶剂如二甲基亚砜(DMSO)、乙腈或1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)中偶联在一起。所述反应任选在添加的有机碱或无机碱如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)或氢化钠存在下进行。所述反应任选在温和的还原剂如硼氢化钠存在下进行。所述反应在合适的温度进行，通常在室温和溶剂的沸点之间的温度进行。所述反应通常持续约一小时至一周的一段时间，或直到分析显示所需产物的形成已结束。 
在方法(b)中，使反应物(IV)和(V)在合适的有机溶剂如四氢呋喃、乙腈、二甲基亚砜或1-甲基-2-吡咯烷酮中结合在一起。所述反应任选在添加的碱 存在下进行。这种碱可以是有机碱如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺，或无机碱如碳酸钾。所述反应在合适的温度进行，通常在室温和溶剂的沸点之间的温度进行，但是若使用密封的反应容器则任选在更高的温度进行。所述反应通常持续约一小时至一天的一段时间，或直到分析显示所需产物的形成已结束。 
合适的离去基L1和L2为卤素，特别是氯或溴。在一个实施方案中，L1和L2各自表示氯。 
对本领域技术人员而言显见的是，在上述方法中对胺、羟基或其它潜在反应基团进行保护可能是期望的或必要的。合适的保护基和添加或脱除所述基团的方法的详细情况通常是本领域公知的。参见，例如Greene和Wuts所著的“Protective Groups in Organic Synthesis″，3rd Edition(1999)。 
本发明包括盐形式的式(I)化合物。合适的盐包括与有机酸或无机酸或有机碱或无机碱形成的盐。所述盐通常将是可药用盐，不过在制备和纯化所述化合物时可以利用非可药用酸或者碱的盐。 
式(I)化合物的盐可如下形成：使游离的化合物或其盐、对映异构体或外消旋体与一或多当量的适当酸或碱反应。所述反应可在所述盐不溶于其中的溶剂或介质中进行，或在所述盐溶于其中的溶剂(例如，水、二氧杂环己烷、乙醇、四氢呋喃或乙醚，或溶剂的混合物)中进行，这些溶剂可真空除去或通过冷冻干燥除去。所述反应还可为复分解方法(metatheticalprocess)，或其可在离子交换树脂上进行。 
式(II)化合物是从例如WO 01/58907、WO01/25242或WO 02/76990中已知的，或可使用本领域技术人员容易理解的已知方法制备。 
式(IV)化合物可使用与例如在WO 00/09511中描述的方法所类似的方法制备，或使用本领域技术人员容易理解的其它已知方法制备。 
式(III)和(V)化合物是市售的，或文献中已知的，或可使用本领域技术人员容易理解的已知方法制备。 
制备式(II)、(III)、(IV)和(V)化合物的合适的具体方法详述在本说明书的实施例部分，并且所述方法代表了本发明方法的具体实施方案。 
例如，式(II)化合物，以及由此得到的式(I)化合物，可如方案1所示制备： 
方案1 
Figure G2007800362585D00071
中间体化合物可以照原样使用或以受保护的形式使用。合适的保护基和添加或脱除所述基团的方法的详细情况通常是本领域公知的。参见，例如Greene和Wuts所著的“Protective Groups in Organic Synthesis”，3rdEdition(1999)。 
本发明化合物及其得到所述化合物的中间体可从它们的反应混合物中分离，以及必要时通过使用标准技术进一步纯化。 
式(I)化合物可以以立体异构体形式存在。因此，所有的对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物都包括在本发明的范围内。各种光学异构体可通过采用常规技术(例如分级结晶或HPLC)分离化合物的立体异构体混合物而分离出来。 
或者，各种光学异构体可直接用光学活性原料制备。 
式(I)化合物含有两个立构中心，由此可以以如式(Ia)至(Id)所示的四种不同的立体异构形式存在。 
Figure G2007800362585D00081
所有这四种立体异构体及其任何混合物都包括在本发明的范围内。在一个实施方案中，式(I)化合物具有式(Ia)中所示的立体化学。在另一实施方案中，式(I)化合物具有式(Ib)中所示的立体化学。 
中间体化合物也可以以立体异构形式存在，并且可以以纯化的对映异构体、非对映异构体、外消旋体或混合物的形式使用。 
在本说明书中，术语“C1-6烷基”包括直链和支链烷基以及环烷基。具有1至6个碳原子C1-6烷基，所述烷基可以是但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、正己基、异己基或环己基。 
在本说明书中，术语″卤代(halo)″或″卤素(halogen)″是指氟、氯、溴和碘。 
式(I)化合物及其可药用盐是有用的，因为它们具有作为CX3CR1受体拮抗剂的药理学活性。具体地，当与WO01/58907中具体举例说明的化合物相比时，本发明的式(I)化合物具有显著改善的抑制CX3CR1受体的效力和/或降低的抑制CXCR2受体的效力。优选的本发明化合物同时显示出增强的抑制CX3CR1的效力和降低的抑制CXCR2的效力。 
在一个方面，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐，其用作药物。 
在另一方面，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗或预防对CX3CR1受体进行拮抗是有益的疾病或病症的药物中的用途。 
在另一方面，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗或预防神经变性疾病(neurodegenerative disorder)、脱髓鞘病(demyelinatingdisease)、心脑血管动脉粥样硬化疾病(cardio-and cerebrovascularatherosclerotic disorder)、外周动脉疾病、类风湿性关节炎、肺病疾病如COPD(慢性阻塞性肺病)、哮喘或疼痛的药物中的用途。 
在另一方面，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗或预防多发性硬化症(MS)的药物中的用途。 
在另一方面，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗或预防动脉粥样硬化的药物中的用途，所述药物通过防止和/或减少新的动脉粥样硬化损伤或斑块的形成和/或通过防止或减缓现有损伤和斑块的进展来治疗或预防动脉粥样硬化。 
在另一方面，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗或预防动脉粥样硬化的药物中的用途，所述药物通过改变斑块的组成以降低斑块破裂和动脉粥样硬化血栓形成事件的危险来治疗或预防动脉粥样硬化。 
在另一方面，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗或预防中风或短暂性脑损伤(transient brain injury，TBI)的药物中的用途。 
根据本发明，其还提供了一种治疗对CX3CR1进行拮抗是有益的疾病或病症或降低对CX3CR1进行拮抗是有益的疾病或病症危险的方法，所述方法包括将治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐给药至患有所述疾病或病症或面临所述疾病或病症危险的人。 
本发明还提供一种在患有神经变性疾病、脱髓鞘病、心脑血管动脉粥样硬化疾病、外周动脉疾病、类风湿性关节炎、肺病疾病如COPD、哮喘或疼痛的人或面临神经变性疾病、脱髓鞘病、心脑血管动脉粥样硬化疾病、外周动脉疾病、类风湿性关节炎、肺病疾病如COPD、哮喘或疼痛危险的人中，治疗所述疾病或病症或降低所述疾病或病症危险的方法，其中所述方法包括将治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐给药至所述人。 
本发明还提供在患有多发性硬化症(MS)或面临多发性硬化症(MS)危险的人中治疗所述疾病或病症或降低所述疾病或病症危险的方法，其中所述方法包括将治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐给药至人。 
本发明还提供在患有多发性硬化症(MS)或面临多发性硬化症(MS)危险 的人中，通过防止和/或减少新的动脉粥样硬化损伤或斑块的形成和/或通过防止或减缓现有损伤和斑块的进展来治疗或降低所述疾病或病症危险的方法，其中所述方法包括将治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐给药至人。 
本发明还提供在患有动脉粥样硬化或面临动脉粥样硬化危险的人中，通过改变斑块的组成以降低斑块破裂和动脉粥样硬化血栓形成事件的危险，来治疗或降低所述疾病或病症危险的方法，其中所述方法包括将治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐给药至人。 
本发明还提供在患有中风或短暂性脑损伤(TBI)或面临中风或短暂性脑损伤(TBI)危险的人中治疗所述疾病或病症或降低所述疾病或病症危险的方法，其中所述方法包括将治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐给药于人。 
所述化合物作为单一疗法使用，或作为对中枢神经系统的炎症性病症和疾病(如中风和短暂性脑损伤(TBI))的预防性或治疗性治疗而联合使用(Soriano et al.J.Neuroimmunology 2002，125，59-65.)。 
在另一方面，本发明提供一种药物制剂，其包含治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐，以及混合有可药用佐剂、稀释剂或载体，该药物制剂用于治疗或预防对CX3CR1受体的拮抗是有益的疾病或病症。 
在另一方面，本发明提供一种药物制剂，其包含治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐，以及混合有可药用佐剂、稀释剂或载体，该药物制剂用于治疗或预防神经变性疾病、脱髓鞘病、心脑血管动脉粥样硬化疾病、外周动脉疾病、类风湿性关节炎、COPD、哮喘或疼痛。 
在另一方面，本发明提供一种药物制剂，其包含治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐，以及混合有可药用佐剂、稀释剂或载体，该药物制剂用于治疗或预防多发性硬化症。 
在另一方面，本发明提供一种药物制剂，其包含治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐，以及混合有可药用佐剂、稀释剂或载体，该药物制剂通过防止和减少新的动脉粥样硬化的损伤和/或斑块的形成和/或通过防止或减缓现有损伤和斑块的进展来治疗或预防动脉粥样硬化。 
在另一方面，本发明提供一种药物制剂，其包含治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐，以及混合有可药用佐剂、稀释剂或载体，该药物制剂通过改变斑块的组成以降低斑块破裂和动脉粥样硬化血栓形成事件的危险来治疗或预防动脉粥样硬化。 
式(I)化合物及其可药用盐意在用于治疗或预防对CX3CR1受体的活性进行调节是期望的疾病或病症。具体地，所述化合物意在用于在哺乳动物(包括人)中治疗神经变性疾病或脱髓鞘病。更具体地，所述化合物意在用于治疗多发性硬化症。所述化合物也意在用于治疗疼痛、类风湿性关节炎、骨关节炎、心脑血管动脉粥样硬化疾病、外周动脉疾病和肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension)。 
可具体提及的病症为：神经变性疾病和痴呆疾病，例如，阿尔兹海默氏病(Alzheimer’s Disease)、肌萎缩性侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis)和其它运动神经元疾病、克-雅综合征(Creutzfeld-Jacob Disease)和其它阮病毒病、HIV脑病(HIV encephalopathy)、亨廷顿病(Huntington’s Disease)、额颞痴呆(Frontotemporal dementia)、卢伊体痴呆(Lewy body dementia)和血管性痴呆(vascular dementia)；多神经病(polyneuropathies)，例如吉-巴综合征(Guillain-Barrésyndrome)、慢性炎性脱髓鞘性多神经病(Chronic InflammatoryDemyelinating Polyneuropathy)、多灶性运动神经病(multifocal motorneuropathy)和神经丛病(plexopathies)；CNS脱髓鞘，例如，急性弥散性/出血性脑脊髓炎(acute disseminated/haemorrhagic encephalomyelitis)和亚急性硬化性全脑炎(subacute sclerosing panencephalitis)；神经肌肉疾病(neuromuscular disorders)，例如重症肌无力(myasthenia gravis)和兰-伊综合征(Lambert-Eaton syndrome)；脊柱疾病(spinal disorders)，例如热带痉挛性轻截瘫(tropical spastic paraparesis)和僵人综合征(stiff-man syndrome)；瘤外综合征(paraneoplastic syndromes)，例如小脑变性(cerebellar degeneration)和脑脊髓炎(encephalomyelitis)；创伤性脑损伤(traumatic brain injury)；偏头痛；癌症；同种异体移植物排斥(allograft rejection)；全身性硬化(systemic sclerosis)；病毒感染；寄生虫传播疾病(parasite-transmitted disease)，例如疟疾；牙周病(periodontal disease)；心肌梗塞(myocardial infarction)；中风；冠心病(coronaryheart disease)、缺血性心脏病(ischaemic heart disease)；以及再狭窄(restenosis)；类风湿性关节炎；肺病疾病如COPD；哮喘或疼痛。 
本发明化合物还意在通过防止和/或减少新的动脉粥样硬化的损伤和/或斑块的形成和/或通过防止或减缓现有损伤和斑块的进展来用于治疗动脉粥样硬化。 
本发明化合物还意在通过改变斑块的组成从而降低斑块破裂和动脉粥 样硬化血栓形成事件的危险来用于治疗防动脉粥样硬化。 
本发明化合物还意在通过诱导IBD的缓解和/或维持缓解，从而用于治疗炎症性肠疾病(IBD)，例如克罗恩病(Crohn’s disease)和溃疡性结肠炎。 
预防(prophylaxis)被认为与治疗已含有所述疾病或病症的先前发作的人或被认为面临增加的患有所述疾病或病症危险的人特别相关。面临发展成具体疾病或病症危险的人通常包括具有所述疾病或病症家族史或通过遗传试验或筛选鉴定为特别容易发展成所述疾病或病症的人。 
对于上述的治疗适应症，给药的剂量当然将随所使用的化合物、给药方式和所需的治疗变化。然而，通常当化合物以每天1mg-2000mg的固体形式剂量给药时，就获得令人满意的结果。 
式(I)化合物及其可药用衍生物可以单独使用或以适当的药物组合物的形式使用，在组合物中，所述化合物或衍生物与可药用佐剂、赋形剂或载体混合。给药可通过，但不限于，经肠(包括经口、经舌下或经直肠)、经鼻内、静脉内、局部或其它肠胃外途径。选择和制备合适药物制剂的常规操作描述在，例如“Pharmaceuticals-The Science of Dosage Form Designs”，M.E.Aulton，Churchill Livingstone，1988中。药物组合物优选含有低于80％，更优选低于50％的式(I)化合物或其可药用盐。 
本发明还提供了制备这种药物组合物的方法，其包括混合各成分。 
本发明还涉及联合治疗，其中当式(I)化合物或其可药用盐或包含式(I)化合物的药物组合物或制剂与用于治疗心脑血管动脉粥样硬化疾病和外周动脉疾病中的任一项治疗和/或药物一起同时或依次给药。 
具体地，式(I)化合物或其可药用盐可以与一种或多种下列组的化合物一起给药： 
1)抗炎药，例如 
a)NSAID(例如乙酰水杨酸、布洛芬、萘普生、氟比洛芬、双氯芬酸和吲哚美辛)； 
b)白细胞三烯合成抑制剂(5-LO抑制剂，例如AZD4407、弃留通、licofelone、CJ13610和CJ13454；FLAP抑制剂，例如BAY-Y-1015、DG-031、MK591、MK886和A81834；LTA4水解酶抑制剂，例如SC56938和SC57461A)； 
c)白细胞三烯受体拮抗剂(例如，CP195543、阿美卢班(amelubant)、 LY293111、扎鲁司特(accolade)和MK571)； 
2)抗高血压药，例如 
a)β-阻滞剂(例如美托洛尔、阿替洛尔和索他洛尔)； 
b)血管紧张素转化酶抑制剂(例如卡托普利、雷米普利、喹那普利和依那普利)； 
c)钙通道阻滞剂(例如维拉帕米、地尔硫卓、非洛地平和氨氯地平)； 
d)血管紧张素II受体拮抗剂(例如依贝沙坦、坎地沙坦、替米沙坦(telemisartan)和氯沙坦)； 
3)抗凝血剂，例如 
a)凝血酶抑制剂(例如美拉加群(ximelagatran))、肝素和凝血因子Xa抑制剂； 
b)血小板聚集抑制剂(例如氯吡格雷(clopidrogrel)、噻氯匹定、prasugel和AZ4160)； 
4)脂类代谢调节剂，例如 
a)胰岛素敏化剂如PPAR激动剂(例如匹格列酮、罗格列酮、Galida、muraglitazaar、gefemrozil和非诺贝特)； 
b)HMG-CoA还原酶抑制剂，他汀类(例如辛伐他汀、帕伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀、氟伐他汀和匹伐他汀)； 
c)胆固醇吸收抑制剂(例如依泽替米贝)； 
d)IBAT抑制剂(例如，AZD-7806)； 
e)LXR激动剂(例如，GW-683965A和T-0901317)； 
f)FXR受体调节剂； 
g)磷脂酶抑制剂； 
5)抗心绞痛药，例如，硝酸盐和亚硝酸盐； 
6)氧化应激调节剂，例如，抗氧化剂(普罗布考)和髓过氧化物酶抑制剂。 
具体的实施方式 
通过下列实施例对本发明进行说明，但是本发明并不限于这些实施例： 
一般方法 
使用的所有溶剂都是分析级的，并且市售的无水溶剂是反应常规所使 用的。反应通常在氮气或氩气的惰性气氛中进行。 
使用配备Z梯度的5mm BBO探针的Varian Unity+400NMR光谱仪、配备Z梯度的60μl二元反流探针的Bruker Avance 400NMR光谱仪或者配备Z梯度的4-核探针的Bruker DPX400NMR光谱仪记录400MHz(质子)的 1H NMR光谱和100MHz(碳-13)的13C NMR光谱。在配备Z梯度的5mm BBI探针头的Bruker av600NMR光谱仪上记录600MHz1H NMR光谱。在配备5mm BBI探针头的Varian Gemini 300NMR上记录300MHz1H NMR光谱。除非在实施例中具体说明，记录400MHz(质子)光谱和100MHz(碳-13)光谱。使用如下参比信号：DMSO-d6中线δ2.50(1H)，δ39.51(13C)；CD3OD中线δ3.31(1H)或δ49.15(13C)；丙酮-d62.04(1H)，206.5(13C)；和CDCl3δ7.26(1H)，CDCl3中线δ77.16(13C)(除非另有说明)。 
在Cyclodex B柱(100℃恒温洗脱)上或在Cyclosil B柱(温度梯度110-130℃)上由GC确定对映体过量(ee)。由HPLC确定非对映体过量(de)。 
在由Alliance 2795(LC)和ZQ单四极质谱仪组成的Waters LCMS上记录质谱。质谱仪配备有以正离子模式或负离子模式操作的电喷雾离子源(ESI)。毛细管电压为3kV，质谱仪在m/z 100-700之间扫描，扫描时间为0.3s或0.8s。在X-Terra MS，C8-柱(3.5μm，50或100mmx2.1mm内径)或ScantecLab′s ACE 3AQ柱(100mmx2.1mm内径)上进行分离。柱温设定为40℃。应用线性梯度，使用中性或酸性流动相，在4-5分钟内以0％至100％的有机相运行，流速0.3ml/min。中性流动相系统：乙腈/[10mM NH4OAc(水溶液)/MeCN(95∶5)]或[10mM NH4OAc(水溶液)/MeCN(1/9)]/[10mM NH4OAc(水溶液)/MeCN(9/1)]。酸性流动相系统：[133mM HCOOH(水溶液)/MeCN(5/95)]/[8mM HCOOH(水溶液)/MeCN(98/2)]。 
或者，在GC-MS(GC 6890，5973N MSD，Agilent Technologies)上(使用VF-5MS柱(ID 0.25mmx30m，0.25μm(Varian Inc.))记录质谱。应用线性温度梯度(40℃-300℃)，25℃/分钟。MS配备有CI离子源，以及反应气体是甲烷。MS在m/z 50-500之间扫描，并且扫描速度设为3.25扫描/秒。 
用由G1379A微真空脱气器、G1312A二元泵、G1367A孔板自动取样器、G1316A恒温柱室和G1315B二极管阵列检测器组成的Agilent HP1000系统上进行HPLC分析。柱：X-Terra MS，Waters，4.6x50mm，3.5μm。将柱 温设定为40℃，流速设定为1.5ml/分钟。二极管阵列检测器从210-300nm扫描，步长和峰宽分别设为2nm和0.05分钟。应用线性梯度，在4分钟内从0％运行至100％乙腈。流动相：在MilliQ Water中具有乙腈/0.1M乙酸铵的5％乙腈溶液。 
典型的反应后处理方法(typical workup procedure after a reaction)包括：用溶剂(例如乙酸乙酯)萃取产物；用水洗涤，随后经MgSO4或Na2SO4干燥有机相，然后对溶液进行真空浓缩。 
在Merck TLC-板(硅胶60F254)上进行薄层色谱(TLC)，斑点由UV显现。在Combi CompanionTM(使用RediSepTM正相快速柱)上或在Merck硅胶60(0.040-0.063mm)上进行快速色谱法。快速柱色谱法的典型溶剂是氯仿/甲醇混合物、甲苯/乙酸乙酯混合物以及乙酸乙酯/己烷混合物。 
除非在实施例中另有说明，在配备二极管阵列检测器的Gilson自动纯化HPLC上进行制备性色谱，使用XTerra MS柱(C8，19x300mm，7μm)，以及在MilliQ Water中具有乙腈/0.1M乙酸铵的5％乙腈溶液的梯度，在13分钟内，从20％运行至60％乙腈，以及流速为20ml/分钟。或者，纯化在半制备性Shimadzu LC-8A HPLC上进行，其配有Waters 
Figure G2007800362585D00152
柱(C18，5μm，100mmx19mm)的Shimadzu SPD-10A UV-vis.-检测器。梯度为在MilliQWater中的乙腈/0.1％三氟乙酸，在20分钟内从35％运行至60％乙腈。流速为10ml/分钟。 
通常在溶剂或溶剂的混合物(如醚、乙酸乙酯/庚烷和甲醇/水)中进行重结晶。 
使用以下缩写： 
DCM＝二氯甲烷； 
De＝非对映体过量； 
DIPCl＝β-二异松蒎烯基氯硼烷(β-chlorodiisopinocamphenylborane，DIP-ChlorideTM)； 
DIPEA＝N，N-二异丙基乙胺； 
DMF＝N，N-二甲基甲酰胺； 
DMSO＝二甲基亚砜； 
ee＝对映体过量； 
NCS＝N-氯琥珀酰亚胺； 
NMP＝1-甲基-2-吡咯烷酮； 
THF＝四氢呋喃； 
aq＝水溶液； 
conc＝浓缩的。 
所用的原料是商业来源获得的或根据文献操作制备的，并具有与报道一致的实验数据。 
所制备的原料的实例如下： 
(2R)-2-[(2-氨基-5-巯基[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)氨基]-4-甲基戊-1-醇：WO 02/076990(实施例1-5和8)； 
5-(苄硫基)-7-氯[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-胺：WO 00/09511(实施例8)； 
5-氟-2-甲酰基吡啶：WO 2005/066155(实施例1)； 
5-氟-吡啶-2-甲腈：WO 2005/066155(实施例3)； 
1-(3-氯吡啶-4-基)乙酮：Marsais，F.et al.J.Organometal.Chem.1981，216，139-147(实施例4)； 
2-乙酰基-吡啶-4-甲腈：Citterio et al.J.Chem.Res.Synopses 1982，10，272-273(实施例8)；以及 
1-(6-氯吡啶-3-基)乙酮：Lee，C.et al.J.Med.Chem.2001，44，2133(实施例6和7)。 
在随后的一般方法中，Py表示任选取代的吡啶基。 
一般方法A 
在氮气气氛中，将硼氢化钠(0.1当量)、DIPEA(1.5当量)和通式(III)化合物(1.2当量)加到通式(II)化合物(1.0当量)于DMSO中的溶液中。将形成的反应混合物在40℃搅拌直到反应结束(由LC-MS、HPLC或TLC监测)。将混合物倒入冰水中，然后将产物用DCM或EtOAc萃取。将合并的有机相干燥，然后真空浓缩。必要时，使用制备性HPLC或经快速柱色谱法对粗产物进行纯化。 
一般方法B1 
Figure G2007800362585D00171
在0℃和在氮气气氛中，将化合物(VI)(1.0当量)于THF中的溶液加到(+)-DIPCl(得到化合物(VII))或(-)-DIPCl(得到化合物(VIII))(1.5当量)于THF中的溶液中。使反应混合物缓慢达到室温过夜。蒸出溶剂，接着加入Et2O和二乙醇胺(2.2当量)。对混合物进行搅拌，直到反应结束(由LC-MS、HPLC或TLC监测)。滤出形成的沉淀，用Et2O洗涤，然后将滤液真空浓缩。必要时，使用制备性HPLC或经快速柱色谱法对粗产物进行纯化。 
一般方法B2 
将(R)-(+)-2-甲基-CBS-氧杂氮杂硼杂戊环((R)-(+)-2-methyl-CBS-oxazaborolidine，1M的甲苯溶液，0.1-1当量)溶于THF中，然后冷却至0℃。滴加硼烷·二甲硫醚(Borane-methyl sulfide complex，2M的THF溶液，1当量)，然后将反应混合物搅拌1h。将反应混合物冷却至-10℃，然后历时0.5h滴加溶于THF中的化合物(VI)(1当量)。将形成的混合物搅拌1h或直到反应结束，然后将温度缓慢升至10℃。加入1M HCl水溶液以淬灭反应。加入饱和NaHCO3水溶液，直到pH约为8。将产物用DCM萃取。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，然后真空浓缩得到化合物(VIII)。产物任选经柱色谱法进行纯化。 
一般方法C1 
Figure G2007800362585D00172
在0℃在氩气气氛中，将三苯基膦(1.3当量)于THF中的溶液加到NCS(1.3当量)于THF中的溶液中。将形成的混合物在环境温度搅拌30分钟。在0℃加入化合物(VII)或化合物(VIII)(1当量)，然后将反应混合物在环境温度搅拌直到反应结束(由LC-MS、HPLC或TLC监测)。蒸出溶剂，接着加入己烷，然后经过滤除去沉淀。将滤液真空浓缩得到化合物(IX)或化合物(X)。必要时，使用制备性HPLC或经快速柱色谱法对粗产物进行纯化。 
一般方法C2 
将氰尿酰氯(Cyanuric chloride，0.6当量)溶于乙酸乙酯中。加入DMF(1.5当量)，然后将混合物在室温搅拌10分钟。将反应混合物冷却至0℃。将化合物(VII)或化合物(VIII)(1当量)溶于乙酸乙酯中，然后历时10分钟滴加到反应混合物中。将形成的混合物在室温搅拌过夜。加入异丙醇(约0.25mL/mmol化合物(VII)或化合物(VIII))。滤出沉淀，用EtOAc洗涤。将滤液浓缩得到标题化合物(IX)或化合物(X)。 
实施例1
(2R)-2-[(2-氨基-5-{[1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]硫基}[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)氨基]-4-甲基戊-1-醇
Figure G2007800362585D00181
a)1-(5-氟吡啶-2-基)乙醇 
Figure G2007800362585D00182
向-78℃的5-氟-2-甲酰基吡啶(0.66g，5.3mmol)于THF(20mL)中的溶液中滴加甲基锂(1.6M的乙醚溶液，4.0mL)。在-78℃搅拌1.5h后，先后加入饱和氯化铵溶液(25mL)和水(25mL)。将混合物用氯仿萃取，有机相经硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物经快速柱色谱(洗脱剂：氯仿∶甲醇98∶2)纯化，得到标题化合物(0.25g，33％收率)。 
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 8.38(d，1H)，7.42(dt，1H)，7.33(dd，1H)，4.90(q，1H)，3.90(s，1H)，1.50(d，3H)；MS(ESI)m/z 142[M+1]+。 
b)2-(1-氯乙基)-5-氟吡啶 
Figure G2007800362585D00191
将三苯基膦(0.92g，3.5mmol)和CCl4(4mL)的混合物搅拌10分钟，然后加入1-(5-氟吡啶-2-基)乙醇(0.25g，1.7mmol)于DCM(2mL)中的溶液。18h后，加入戊烷(20mL)，过滤除去固体物质，然后将滤液真空浓缩。残余物经快速柱色谱(洗脱剂：庚烷∶乙酸乙酯3∶1)纯化，得到标题化合物(8mg，3％收率)。 
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 8.35(d，1H)，7.44(dd，1H)，7.36(dt，1H)，5.09(q，1H)，1.81(d，3H)。 
c)(2R)-2-[(2-氨基-5-{[1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]硫基}[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)氨基]-4-甲基戊-1-醇 
Figure G2007800362585D00192
标题化合物是根据一般方法A，从(2R)-2-[(2-氨基-5-巯基[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)氨基]-4-甲基戊-1-醇(21mg，0.072mmol)和2-(1-氯乙基)-5-氟吡啶(8mg，0.048mmol)开始制备的。经制备性HPLC纯化，得到4mg(21％收率)标题化合物，其为非对映异构体的混合物。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 8.44(t，1H)，7.91(s，2H)，7.55-7.64(m，1H)，7.47-7.55(m，1H)，6.83(d，1H)，4.99-5.11(m，1H)，4.59(q，1H)，3.41-3.28(m，2H)，1.60(dd，3H)，1.48-1.57(m，1H)，1.25-1.42(m，2H)，0.72-0.86(m，6H)；MS(ESI)m/z 423[M+1]+。 
实施例2
(2R)-2-[(2-氨基-5-{[(1S)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙基]硫基}[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)氨基]-4-甲基戊-1-醇
a)1-(5-氯吡啶-2-基)乙酮 
Figure G2007800362585D00202
在氮气气氛中，将5-氯吡啶-2-甲腈(10.7g，77mmol)溶于乙醚(65mL)和THF(35mL)中。将混合物冷却，直到内部温度为-63℃。历时30分钟滴加甲基溴化镁(3M的THF溶液，35mL，105mmol)。然后将反应混合物在-60℃搅拌45分钟，然后温热至室温。加入THF(50mL)以溶解任何沉淀的物质，然后将反应混合物搅拌1h。加入2M HCl水溶液(100mL)，然后将反应混合物搅拌4h。然后用碳酸氢钠将pH调节至7。分离各相，然后用DCM从水相中萃取产物。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，然后真空浓缩。产物经快速柱色谱法(洗脱剂：庚烷∶EtOAc梯度)纯化，得到7.9g(64％收率)标题化合物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 8.62(m，1H)；8.00(m，1H)；7.80(m，1H)；2.70(s，3H)。 
b)(1S)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙醇 
Figure G2007800362585D00203
标题化合物是由一般方法B2，从1-(5-氯吡啶-2-基)乙酮(780mg，5mmol)开始制备的。经快速柱色谱法纯化，得到695mg(88％收率)标题化合物，92％ee。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 8.47(s，1H)；7.65(d，1H)；7.26(d，1H)；4.87(q，1H)；3.87(br s，1H)；1.47(d，3H)；MS(ESI)m/z 140和142[M+1]+。 
c)5-氯-2-[(1R)-1-氯乙基]吡啶 
标题化合物是由一般方法C2，从(1S)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙醇(695mg，4.41mmol)开始制备的。粗产物未经纯化就用于下一步。 
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 8.46(d，1H)，7.64(dd，1H)，7.41(d，1H)，5.08(q，1H)，1.80(d，3H)；MS(ESI)m/z 176和178[M+1]+。 
d)(2R)-2-[(2-氨基-5-{[(1S)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙基]硫基}[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)氨基]-4-甲基戊-1-醇 
Figure G2007800362585D00212
标题化合物是由一般方法A，从(2R)-2-[(2-氨基-5-巯基[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)氨基]-4-甲基戊-1-醇(572mg，1.91mmol)和5-氯-2-[(1R)-1-氯乙基]吡啶(376mg，2.1mmol)开始制备的。经制备性HPLC纯化，得到99mg(12％收率)标题化合物。 
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δppm 8.49(d，1H)，7.79(dd，1H)，7.66(d，1H)，5.22(q，1H)，4.46(br s，1H)，3.57-3.40(m，2H)，1.78-1.66(m，4H)，1.61-1.40(m，2H)，1.03-0.93(m，6H)；MS(ESI)m/z 439和441[M+1]+。 
实施例3
(2R)-2-[(2-氨基-5-{[1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]硫基}[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)氨基]-4-甲基戊-1-醇
Figure G2007800362585D00213
a)1-(5-氟吡啶-2-基)乙酮 
Figure G2007800362585D00221
在氮气气氛中，将5-氟-吡啶-2-甲腈(29g，240mmol)溶于THF(150mL)中。将反应混合物冷却至内部温度为-64℃。历时40分钟滴加甲基溴化镁(3M的THF溶液，105mL，315mmol)。将反应混合物在-65℃搅拌1.5h，然后温热至室温。加入THF(50mL)，然后将混合物再搅拌3h。加入2M盐酸(水溶液，100mL)，直到混合物为微酸性，然后将反应混合物在室温搅拌过夜。然后加入碳酸氢钠以中和反应混合物。分离各相，水相用DCM萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。粗产物经快速柱色谱法纯化，得到18g(55％收率)标题化合物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 8.50(m，1H)；8.10(m，1H)；7.52(m，1H)；2.70(s，3H)。 
b)(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙醇 
标题化合物是由一般方法B2，从1-(5-氟吡啶-2-基)乙酮(2.70g，19.4mmol)开始制备的。经快速柱色谱纯化，得到0.85g(31％收率)标题化合物，94％ee。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 8.38(m，1H)；7.5-7.2(m，2H)；4.89(q，1H)；3.9(br s，1H)；1.49(d，3H)。 
c)2-[(1R)-1-氯乙基]-5-氟吡啶 
Figure G2007800362585D00223
具有87％ee的标题化合物是由一般方法C2，从(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙醇(407mg，2.9mmol)开始制备的。粗产物未经纯化就用于下一步。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 8.44-8.40(m，1H)；7.6-7.4(m，2H)；5.16(q，1H)，1.86(d，3H)。 
d)(2R)-2-[(2-氨基-5-{[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]硫基}[1，3]噻唑并 [4，5-d]嘧啶-7-基)氨基]-4-甲基戊-1-醇 
Figure G2007800362585D00231
标题化合物是由一般方法A，从(2R)-2-[(2-氨基-5-巯基[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)氨基]-4-甲基戊-1-醇(550mg，1.8mmol)和2-[(1R)-1-氯乙基]-5-氟吡啶(0.46g，2.9mmol)开始制备的。产物先后经快速柱色谱法和制备性HPLC(柱：Reprosil；洗脱剂：异丙醇∶庚烷20∶80；流速：16mL/min)纯化，收集首先洗脱出的异构体，得到135mg(18％收率)标题化合物。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 8.51(d，1H)，7.98(s，2H)，7.65(dt，1H)；7.58(dd，1H)，6.88(d，1H)；5.12(q，1H)；4.66(t，1H)；4.27(br s，1H)；3.41-3.27(m，2H)，1.66(d，3H)，1.65-1.55(m，1H)；1.48-1.35(m，2H)，0.88(d，3H)，0.85(d，3H)；MS(ESI)m/z 423[M+1]+。 
实施例4
(2R)-2-[(2-氨基-5-{[1-(3-氯吡啶-4-基)乙基]硫基}[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)氨基]-4-甲基戊-1-醇
Figure G2007800362585D00232
a)(1S)-1-(3-氯吡啶-4-基)乙醇 
Figure G2007800362585D00233
具有90％ee的标题化合物是使用一般方法B1，从1-(3-氯吡啶-4-基)乙酮(0.90g，5.78mmol)开始制备的。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 8.47(s，1H)；7.65(d，1H)；7.26(d，1H)； 4.87(q，1H)；3.87(br s，1H)；1.47(d，3H)；MS(ESI)m/z 158和160[M+1]+。 
b)3-氯-4-[(1R)-1-氯乙基]吡啶 
Figure G2007800362585D00241
标题化合物是使用一般方法C2，从(1S)-1-(3-氯吡啶-4-基)乙醇(570mg，3.62mmol)开始制备的。粗产物未经纯化就用于下一步。 
MS(ESI)m/z 176和178[M+1]+。 
c)(2R)-2-[(2-氨基-5-{[1-(3-氯吡啶-4-基)乙基]硫基}[1，3]噻唑并[45-d]嘧啶-7-基)氨基]-4-甲基戊-1-醇(异构体1和异构体2) 
Figure G2007800362585D00242
标题化合物是使用一般方法A，从(2R)-2-[(2-氨基-5-巯基[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)氨基]-4-甲基戊-1-醇(860mg，2.87mmol)和先前步骤得到的3-氯-4-[(1R)-1-氯乙基]吡啶开始制备的。经快速色谱法纯化，得到标题化合物(105mg，8％收率)，其为非对映异构体混合物。 
MS(ESI)m/z 439和441[M+1]+。 
实施例5
(2R)-2-[(2-氨基-5-{[(1S)-1-(3-氟吡啶-2-基)乙基]硫基}[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)氨基]-4-甲基戊-1-醇
Figure G2007800362585D00243
a)1-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)乙酮 
Figure G2007800362585D00251
在室温和在氮气气氛中，将2-溴-5-氟-吡啶(11g，62.5mmol)溶于乙醚中。将反应混合物冷却直到内部温度为-66℃。历时0.5h滴加丁基锂(2.5M的己烷溶液，26mL，65mmol)。将形成的反应混合物在-65℃搅拌1h。历时10分钟加入N，N-二甲基乙酰胺(6.5mL，70mmol)，然后将反应混合物在-65℃搅拌2h。加入1M盐酸水溶液(50mL)，然后将混合物温热至室温。用额外的盐酸将pH调节至7。水相用乙醚萃取3次。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并真空浓缩。经快速柱色谱法(洗脱剂：庚烷∶乙醚梯度)纯化，得到4.6g(34％收率)标题化合物。 
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 8.0-7.8(m，2H)；2.57(s，3H)；MS(ESI)m/z 218和220[M+1]+。 
b)(1S)-1-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)乙醇 
Figure G2007800362585D00252
标题化合物是使用一般方法B2，从1-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)乙酮(1.76g，8.19mmol)开始制备的。产物经快速柱色谱(洗脱剂：庚烷∶乙酸乙酯梯度)纯化，得到1.31g(73％收率)标题化合物，80％ee。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 7.38(m，1H)；7.26(m，1H)；5.06(q，1H)；3.38(br s，1H)；1.47(d，3H)；MS(ESI)m/z 220和222[M+1]+，m/z 202[M-H2O]+。 
c)(1S)-1-(3-氟-吡啶-2-基)乙醇 
Figure G2007800362585D00253
将(1S)-1-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)乙醇(1.3g，5.9mmol)、三乙胺(1.6mL，11.5mmol)和钯/碳(0.64g，0.34mmol)在DCM(25mL)中混合。将烧瓶抽真空/充入氢气，重复此操作4次，然后在室温置于2.5大气压氢气中，持续24h。对混合物进行过滤，固体用DCM洗涤。滤液用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。粗产物经快速柱色谱(洗脱剂：DCM∶甲醇梯度)纯化，得到 0.54g(65％收率)标题化合物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 8.38(m，1H)；7.39(m，1H)；7.26(m，1H)；5.11(q，1H)；4.16(br s，1H)；1.49(d，3H)。 
d)2-((R)-1-氯乙基)-3-氟-吡啶 
Figure G2007800362585D00261
标题化合物(0.24g)是使用一般方法C2，从(1S)-1-(3-氟-吡啶-2-基)乙醇(254mg，1.8mmol)开始制备的。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 8.46(m，1H)；7.47(m，1H)；7.34(m，1H)；5.48(q，1H)，1.94(d，3H)；MS(ESI)m/z 160和162[M+1]+。 
e)(2R)-2-[(2-氨基-5-{[(1S)-1-(3-氟吡啶-2-基)乙基]硫基}[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)氨基]-4-甲基戊-1-醇 
标题化合物是使用一般方法A，从(2R)-2-[(2-氨基-5-巯基[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)氨基]-4-甲基戊-1-醇(348mg，1.16mmol)和2-((R)-1-氯乙基)-3-氟-吡啶(240mg，1.5mmol)开始制备的。经快速柱色谱法(洗脱剂：DCM∶甲醇梯度)纯化，得到190mg(47％收率)标题化合物，非对映体过量60％。将55mg该物质经制备性HPLC进一步纯化。收集最后洗脱出的异构体，得到21mg标题化合物。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 8.40(dt，1H)，7.98(s，2H)，7.70(m，1H)，7.40(m，1H)；6.92(d，1H)；5.45(q，1H)；4.65(t，1H)；4.27(br s，1H)；3.45-3.30(m，2H)，1.69(d，3H)，1.66-1.58(m，1H)，1.50-1.35(m，2H)，0.88(d，3H)，0.85(d，3H)；MS(ESI)m/z 423[M+1]+。 
实施例6
(2R)-2-[(2-氨基-5-{[(1S)-1-(6-氯吡啶-3-基)乙基]硫基}[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)(甲基)氨基]戊-1-醇
Figure G2007800362585D00271
a)(1S)-1-(6-氯吡啶-3-基)乙醇 
Figure G2007800362585D00272
标题化合物是根据一般方法B1，使用(-)DIPCl和1-(6-氯吡啶-3-基)乙酮(0.80g，5.14mmol)制备的，得到0.71g(88％收率)标题化合物。 
1H NMR(CDCl3)：δppm 8.40-8.28(m，1H)，7.75-7.63(m，1H)，7.35-7.24(m，1H)，5.04-4.79(m，1H)，1.63-1.45(m，3H)；MS(ESI)m/z 158和160[M+1]+。 
b)2-氯-5-[(1R)-1-氯乙基]吡啶 
Figure G2007800362585D00273
标题化合物是根据一般方法C1，使用(1S)-1-(6-氯吡啶-3-基)乙醇(0.20g，1.27mmol)制备的，得到0.16g(72％收率)标题化合物。 
1H NMR(CDCl3)：δppm 8.45-8.35(m，1H)，7.79-7.70(m，1H)，7.39-7.29(m，1H)，5.07(q，1H)，1.85-1.78(m，3H)；MS(ESI)m/z 176和178[M+1]+。 
c)N-(乙氧基羰基)-D-正缬氨酸
Figure G2007800362585D00274
将D-正缬氨酸(10.0g，85.3mmol)溶于氢氧化钠水溶液(4M，25mL)中。在0℃历时15分钟加入氯甲酸乙酯(10.6mL，111mmol)和氢氧化钠水溶液(4M，25mL)。将反应混合物温热至室温，然后在此温度搅拌4h。将反应混合物用乙醚洗涤三次，然后用盐酸水溶液(2M)酸化。产物用乙醚萃取三次。合并的有机相经硫酸镁干燥并真空浓缩，以定量收率得到标题化合物。 
1H NMR(CDCl3)：δppm 6.43(br s，1H)，5.22(d，1H)，4.37(q，1H)，4.13(q， 2H)，1.84(m，1H)，1.68(六重峰，1H)，1.42(六重峰，1H)，1.25(t，3H)，0.95(t，3H)；MS(CI)144(100％)，190[M+1]+。 
d)(2R)-2-(甲基氨基)戊-1-醇
在0℃和在氮气气氛中，将氢化铝锂(6.5g，171mmol)悬浮于THF中。将N-(乙氧基羰基)-D-正缬氨酸溶于THF中，然后在0℃滴加。将反应混合物回流过夜。冷却至室温后，加入饱和硫酸钠水溶液以形成浆液。形成的混合物经过硅藻土过滤。固体用DCM洗涤，直到萃取出所有产物。合并的滤液经硫酸钠干燥并真空浓缩。在0.1毫巴进行泡-泡蒸馏(Bulb-to-bulbdestillation)，收集75-85℃之间的级份，得到7.1g(71％收率)标题化合物。 
1H NMR(CDCl3)：δppm 3.63(dd，1H)；3.30(dd，1H)；2.51(m，1H)；2.41(s，3H)；2.09(br s，2H)；1.50-1.28(m，4H)；0.93(t，3H)；MS(CI)86(100％)，118[M+1]+。 
e)(2R)-2-{[2-氨基-5-(苄基硫基)[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基](甲基)氨基}戊-1-醇 
Figure G2007800362585D00282
将5-(苄基硫基)-7-氯[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-胺(6.0g，19.4mmol)溶于NMP(25mL)中。加入DIPEA(6.8mL，38.8mmol)和(2R)-2-(甲基氨基)戊-1-醇(3.4g，29.1mmol)，然后将混合物加热至120℃并持续3天。加入额外的(2R)-2-(甲基氨基)戊-1-醇(350mg，2.99mmol)和DIPEA(1mL，5.74mmol)，然后将反应混合物在120℃加热6h。冷却至室温后，将混合物倒入冰中。过滤收集沉淀出的产物，然后经快速柱色谱法(洗脱剂：DCM∶乙酸乙酯梯度)纯化，得到标题化合物(5.74g，76％收率)。 
1H NMR(DMSO-d6)：δppm 7.98(br s，2H)，7.41(m，2H)，7.29(m，2H)，7.22(m，1H)，4.73(t，1H)，4.54(br s，1H)，4.33(m，2H)，3.55-3.40(m，2H)，3.01(s，3H)，1.52-1.44(m，2H)，1.25-1.10(m，2H)，0.84(t，3H)；MS(ESI)m/z 390 [M+1]+。 
f)(2R)-2-[(2-氨基-5-巯基[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)(甲基)氨基]戊-1-醇 
Figure G2007800362585D00291
将圆底烧瓶配备干冰-乙醇冷凝器，然后浸入干冰-乙醇冷却浴中。使氨(200mL)冷凝进入烧瓶中，接着加入(2R)-2-{[2-氨基-5-(苄基硫基)[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基](甲基)氨基}戊-1-醇(5.43g，13.9mmol)。使形成的混合物温热至-33℃，然后加入小片形式的金属钠直到出现蓝色并持续30秒。然后通过加入一匙固体氯化铵将反应淬灭。蒸出氨，然后将水(250mL)加到残余物中。形成的混合物用1M盐酸(水溶液)中和。过滤收集沉淀出的产物，用水和乙腈洗涤，然后真空干燥，得到3.38g(81％收率)标题化合物。 
1H NMR(DMSO-d6)：δppm 12.81(br s，1H)；8.45(br s，2H)，4.84(br s，1H)，3.55-3.40(m，2H)，3.02(s，3H)，1.48(m，2H)，1.21(m，2H)，0.87(t，3H)；MS(ESI)m/z 300[M+1]+。 
g)(2R)-2-[(2-氨基-5-{[(1S)-1-(6-氯吡啶-3-基)乙基]硫基}[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)(甲基)氨基]戊-1-醇 
Figure G2007800362585D00292
标题化合物是使用一般方法A，从(2R)-2-[(2-氨基-5-巯基[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)(甲基)氨基]戊-1-醇(96mg，0.32mmol)和2-氯-5-[(1R)-1-氯乙基]吡啶(85mg，0.48mmol)开始制备的。经快速柱色谱纯化(洗脱剂：DCM∶乙酸乙酯)，得到22mg(16％收率)标题化合物。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 8.51(d，1H)，7.99(br s，2H)，7.96(dd，1H)，7.45(d，1H)；4.98(q，1H)；4.73(t，1H)；4.46(br s，1H)；3.53-3.38(m，2H)，2.97(s，3H)，1.66(d，3H)，1.48(m，2H)，1.17(m，2H)，0.84(t，3H)；MS(ESI)m/z 439和441[M+1]+。 
实施例7
(2R)-2-[(2-氨基-5-{[(1S)-1-(6-氯吡啶-3-基)乙基]硫基}[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)氨基]戊-1-醇
a)(2R)-2-{[2-氨基-5-(苄基硫基)[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基}戊-1-醇 
Figure G2007800362585D00301
将5-(苄基硫基)-7-氯[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-胺(6.0g，19.4mmol)溶于NMP(30mL)中。加入DIPEA(8.4mL，48.5mmol)和2-氨基-(2R)-1-戊醇(3.5g，33.9mmol)，然后将混合物加热至110℃并持续4天。冷却至室温后，将混合物倒入水(200mL)中。过滤收集沉淀出的产物，用水洗涤，然后不经进一步纯化就用于下一步(7.0g，97％收率)。 
MS(ESI)m/z 376[M+1]+。 
b)(2R)-2-[(2-氨基-5-巯基[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)氨基]戊-1-醇 
Figure G2007800362585D00302
将圆底烧瓶配备干冰-乙醇冷凝器，然后浸入干冰-乙醇冷却浴中。使氨(250mL)冷凝进入烧瓶中，接着加入(2R)-2-{[2-氨基-5-(苄基硫基)[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基}戊-1-醇(6.8g，18.1mmol).将形成的混合物温热至-33℃，然后加入小块形式的金属钠直到出现蓝色并持续30秒。然后通过加入一匙固体氯化铵将反应淬灭。蒸出氨，然后将水(250mL)加到残余物中。形成的混合物用1M盐酸(水溶液)中和。经过滤收集沉淀出的产物，用水洗涤并真空干燥，得到4.15g(80％收率)标题化合物。 
MS(ESI)m/z 286[M+1]+。 
c)(2R)-2-[(2-氨基-5-{[(1S)-1-(6-氯吡啶-3-基)乙基]硫基}[1，3]噻唑并 [4，5-d]嘧啶-7-基)氨基]戊-1-醇 
Figure G2007800362585D00311
标题化合物是使用一般方法A，从(2R)-2-[(2-氨基-5-巯基[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)氨基]戊-1-醇(70mg，0.245mmol)和2-氯-5-[(1R)-1-氯乙基]吡啶(实施例6b，52mg，0.29mmol)开始制备的。经制备性HPLC纯化，得到23mg(22％收率)标题化合物。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 8.50(d，1H)；7.99(br s，2H)；7.95(dd，1H)；7.44(d，1H)；6.91(d，1H)；4.95(q，1H)；4.11(m，1H)；3.41(dd，1H)；3.31(dd，1H)；1.64(d，3H)；1.56(m，1H)；1.41(m，1H)；1.4-1.2(m，2H)；0.85(t，3H)；MS(ESI)m/z 425和427[M+1]+。 
实施例8
2-{(1S)-1-[(2-氨基-7-{[(1R)-1-(羟基甲基)-3-甲基丁基]氨基}[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)硫基]乙基}吡啶-4-甲腈
Figure G2007800362585D00312
a)2-((S)-1-羟基-乙基)-吡啶-4-甲腈 
Figure G2007800362585D00313
标题化合物是根据一般方法B，从2-乙酰基-吡啶-4-甲腈(2.00g，13.7mmol)和(-)-DIPCl(6.58g，20.53mmol)开始制备的，得到标题化合物(625mg，4.22mmol)，90％ee。 
1H NMR(CDCl3)：δppm 8.72(d，1H)，7.62(s，1H)，7.44(dd，1H)，4.96(q， 1H)，1.54(d，3H)。 
b)2-((R)-1-氯-乙基)-吡啶-4-甲腈 
Figure G2007800362585D00321
标题化合物是根据一般方法C从2-((S)-1-羟基-乙基)-吡啶-4-甲腈(620mg，4.18mmol)制备的，不同的是使用1.0当量NCS和1.0当量PPh3。24小时反应时间后，各加入另外0.2当量的NCS和PPh3，然后使温度升至30℃并持续12h。进行后处理，然后经快速柱色谱纯化，得到标题化合物(46mg，7％收率)，82％ee。 
1H NMR(CDCl3)：δppm 8.74(d，1H)，7.76(s，1H)，7.46(dd，1H)，5.16(q，1H)，1.88(d，3H)。 
c)2-{(1S)-1-[(2-氨基-7-{[(1R)-1-(羟基甲基)-3-甲基丁基]氨基}[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)硫基]乙基}吡啶-4-甲腈 
标题化合物是根据一般方法A，从2-((R)-1-氯-乙基)-吡啶-4-甲腈(46mg，0.28mmol)和(2R)-2-[(2-氨基-5-巯基[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)氨基]-4-甲基戊-1-醇(69mg，0.23mmol)开始制备的。经手性HPLC(柱：Chiralpak AD50x150mm；洗脱剂：庚烷∶异丙醇85∶15；流速60ml/min)纯化，得到标题化合物(20mg，20％收率)。 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 8.78(d，1H)8.00(s，1H)7.95(s，1H)7.72(m，1H)6.90(m，1H)5.14(q，1H)4.64(t，1H)4.23(br s，1H)3.23-3.41(m，2H)1.67(d，3H)1.64-1.52(m，1H)1.32-1.48(m，2H)0.87(dd，6H)；MS(ESI)m/z430[M+1]+。 
实施例9
实施例9a
(2R)-2-[(2-氨基-5-{[(1R)-1-(3-氯吡啶-4-基)乙基]硫基}[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)氨基]-4-甲基戊-1-醇，和 
实施例9b
(2R)-2-[(2-氨基-5-{[(1S)-1-(3-氯吡啶-4-基)乙基]硫基}[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)氨基]-4-甲基戊-1-醇
Figure G2007800362585D00331
来自实施例4的(2R)-2-[(2-氨基-5-{[1-(3-氯吡啶-4-基)乙基]硫基}[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)氨基]-4-甲基戊-1-醇(105mg)的非对映异构体混合物经制备性HPLC分离，得到14mg首先洗脱出的异构体(实施例9a)： 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 8.59(s，1H)，8.48(d，1H)，8.00(s，2H)，7.68(d，1H)；6.93(d，1H)；5.27(q，1H)；4.63(t，1H)；4.16(br s，1H)；3.42-3.30(m，2H)，1.64(d，3H)，1.58-1.30(m，3H)，0.84(d，3H)，0.74(d，3H)；MS(ESI)m/z439和441[M+1]+。 
和15mg最后洗脱出的异构体(实施例9b)： 
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 8.60(s，1H)，8.48(d，1H)，8.00(s，2H)，7.67(d，1H)；6.92(d，1H)；5.28(q，1H)；4.56(t，1H)；4.22(br s，1H)；3.33-3.12(m，2H)，1.62(d，3H)，1.60-1.30(m，3H)，0.88(d，3H)，0.85(d，3H)；MS(ESI)m/z 439和441[M+1]+。 
药理学筛选
材料 
重组的人CXXXC趋化分子(hCX3CL1)和重组的人白细胞介素-8(IL-8或hCXCL8)购于PeproTech Inc.，UK。具有2200Ci/mmol特异活性的重组的[125I]-CXXXC趋化分子(人)和[125I]hIL-8购于 Life Science Products，Inc.，UK。Fluo4-AM购于Molecular Probes，US。所有其它化学试剂是分析等级的。 
细胞 
完全人CX3CR1 cDNA(GenBank登录号U20350)是从人脑mRNA(Superscript，Life Technologies)中提取的，并连接(ligate)到pCR-BluntII TOPO载体(InVitrogen)中。分离出插入物相应的hCX3CR1(insertcorresponding hCX3CR1)，并进一步亚克隆到pcDNA3.1zeo中。使用PlasmidMidi试剂盒(Qiagen)制备质粒DNA。然后根据制造商提供的方案，使用Superfect转染剂(Qiagen)将针对hCX3CR1的表达质粒引入人胚肾悬浮(HEKS)293细胞系中，所述细胞系含有用于稳定表达嵌合G-蛋白Gαqi5的载体。利用Zeocin(500μg/mL)和潮霉素(hygromycin)(100μg/mL)选择产生稳定克隆。对于进一步应用而言，将细胞维持在Dulbecco改良Eagle培养基/Ham营养混合物F12(DMEM/F12)中，所述DMEM/F12含有吡哆素(pyridoxine)，并且补充有10％(v/v)胎牛血清、2mM L-谷氨酰胺、100U/ml青霉素和100mg/ml链霉素、250μg/mL Zeocin和100μg/mL潮霉素。 
将获自AstraZeneca Charnwood的表达人CXCR2的细胞在EMEM中培养，所述EMEM含有Glutamax，并且补充有10％FBS(来自PAA，Austria)、1％非必需氨基酸(NEAA)、100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素(PEST)和500μg/mL遗传霉素/G418。 
膜制备 
将细胞在37℃，5％CO2条件下培养，并且在含有10mM Tris-HCl pH7.4、5mM EDTA、0.1mg/mL杆菌肽(bacitracin)的缓冲液中以60-80％融合率收集。将细胞以300xg离心10分钟，然后将沉淀(pellet)再悬浮于收集缓冲液(10mM Tris-HCl，pH 7.4、5mM乙二胺四乙酸(EDTA)和0.1mg/mL杆菌肽)中，汇集，然后使用Dounce匀浆器(homogeniser)匀浆。将匀浆以48000xg离心10分钟，然后使用Ultra-Turrax T8再悬浮于收集缓冲液中。将膜等分试样在-80℃储存。如Harrington(1990，Anal.Biochem.186，285-287)所述，在微量滴定板中确定蛋白质浓度。 
体外受体结合测定 
在2mL 96深孔板(Beckman，Germany)中以1000μL/孔的总体积进行[125I] CXXXC趋化分子的竞争结合研究。每孔含有于测定缓冲液(50mMHepes-KOH，pH 7.4，10mM MgCl2，1mM EDTA，0.1％(w/v)明胶)中的10pM[125I]-CXXXC趋化分子以及相当于1pM的受体浓度的膜。将十种浓度的(2点/对数单位)测试化合物预溶解于DMSO中，然后添加以达到1％(v/v)DMSO的最终浓度。通过加入膜开始进行测定，然后在25℃孵育24h。反应通过以下方式终止：经过用0.3％聚乙烯亚胺(polyethylimine)预处理的Whatman GF/B玻璃纤维滤器快速过滤，随后使用Brandel受体结合收集器用冰冷的缓冲液(10mM Hepes-KOH pH 7.4、500mM NaCl)洗涤。加入闪烁鸡尾酒式混合物(Scintillation cocktail)，然后在Packard 2500TR液体闪烁计数器(Perkin Elmer，USA)中确定放射性。 
在白色透明底96孔Isoplate中以单份(singlicates)进行[125I]-hIL-8竞争结合研究，最终体积为200μL，每孔含有于测定缓冲液[50mM HEPES-KOH pH7.4、10mM MgCl2、1mM EDTA、0.5％(w/v)明胶]中的150pM[125I]-hIL-8(特异活性2200Ci/mmol)、相当于20pM受体浓度的膜-SPA制品和1.5mg SPA-珠。将测试化合物如上处理。在500nM未标记的hIL-8存在下确定非特异性结合。在每次试验时激动剂hIL-8(浓度响应曲线3pM至30nM)用作参考化合物。肽曲线不含DMSO。结合反应通过加入140μL膜-SPA制品开始，然后将样本在室温避光孵育4h。将测定板在液体闪烁计数器(Wallac TriLux 1450，来自PerkinElmer，USA)中计数。 
[35S]GTPγS结合 
在室温在透明底微量滴定板中一式两份用10种浓度的抑制剂((2浓度/对数单位)，稀释于DMSO(最终浓度1％)中)进行[35S]GTPγS结合研究。将表达hCX3CR1受体的膜(最终浓度20μg蛋白质/孔)与都悬浮于GTPγS结合缓冲液(50mM Tris-HCl、100mM NaCl、0.1％明胶、15μg皂苷/mL和3μM GDP，室温pH 7.4)中的SPA珠(最终浓度1mg/孔)一起添加。将膜、SPA珠和药物预孵育30分钟，然后添加310pM CXXXC趋化分子用于最大刺激。基础活性(Basal activity)定义为没有CXXXC趋化分子刺激(GTPγS结合缓冲液)时确定的活性。额外30分钟后，通过添加[35S]GTPγS使最终浓度为0.1nM以及最终测定体积为0.2mL而开始反应。30分钟后，通过以2000rpm离心2x5分钟(不同方向)终止实验，并且在液体闪烁计数器(Wallac TriLux 1450)中确定放射性。 
结果 
本发明化合物的典型CX3CR1 Ki值在约0.1至约1000nM的范围中。CX3CR1 Ki的其它值在约0.1nM至约500nM的范围中。CX3CR1 Ki的其它值在约0.1nM至约25nM的范围中。最终化合物的体外hCX3CR1结合测定结果表示于表1中。 
表1. 
  实施例编号  Ki(nM)
  1  21
  2  6.2
  3  6.5
  4  未测试*
  5  23
  6  203
  7  149
  8  81
  9a  未测试
  9b  35
*)实施例4表示在实施例9中分离的非对映异构体的混合物。 
本发明化合物(其中R1表示Me(在5位含有支化的硫基烷基吡啶基)与相应的参考化合物(其中R1表示H)相比是更强效的CX3CR1受体拮抗剂和/或效力较差的CXCR2受体拮抗剂。人们认为这种对CX3CR1受体拮抗作用的增强选择性引起显著的治疗益处。 

Claims (20)

1.游离碱形式的式(I)化合物或其可药用盐，
Figure FSB00000595006300011
其中：
R1表示CH3；
R2表示F、Cl或CN；
R3表示H或CH3；
R4表示H或CH3；
n表示0、1或2。
2.权利要求1所述的化合物，其中R2表示F或Cl。
3.权利要求1所述的化合物，其中R2表示CN。
4.权利要求1所述的化合物，其中吡啶以其5位进行连接并且在吡啶2位具有Cl。
5.权利要求1所述的化合物，其中吡啶以其2位进行连接并且在吡啶4位具有CN。
6.权利要求1所述的化合物，其中吡啶以其2位进行连接并且在吡啶5位具有F。
7.权利要求1所述的化合物，其中吡啶以其2位进行连接并且在吡啶5位具有Cl。
8.权利要求1所述的化合物，其中吡啶以其2位进行连接并且在吡啶3位具有F。
9.权利要求1所述的化合物，其中吡啶以其4位进行连接并且在吡啶3位具有F。
10.权利要求1所述的化合物，其中R3表示H。
11.权利要求1所述的化合物，其中R4表示CH3。
12.游离碱形式的化合物或其可药用盐，所述化合物选自：
(2R)-2-[(2-氨基-5-{[1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]硫基}[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)氨基]-4-甲基戊-1-醇；
(2R)-2-[(2-氨基-5-{[(1S)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙基]硫基}[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)氨基]-4-甲基戊-1-醇；
(2R)-2-[(2-氨基-5-{[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]硫基}[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)氨基]-4-甲基戊-1-醇；
(2R)-2-[(2-氨基-5-{[1-(3-氯吡啶-4-基)乙基]硫基}[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)氨基]-4-甲基戊-1-醇；
(2R)-2-[(2-氨基-5-{[(1S)-1-(3-氯吡啶-4-基)乙基]硫基}[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)氨基]-4-甲基戊-1-醇；
(2R)-2-[(2-氨基-5-{[(1R)-1-(3-氯吡啶-4-基)乙基]硫基}[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)氨基]-4-甲基戊-1-醇；
(2R)-2-[(2-氨基-5-{[(1S)-1-(3-氟吡啶-2-基)乙基]硫基}[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)氨基]-4-甲基戊-1-醇；
(2R)-2-[(2-氨基-5-{[(1S)-1-(6-氯吡啶-3-基)乙基]硫基}[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)(甲基)氨基]戊-1-醇；
(2R)-2-[(2-氨基-5-{[(1S)-1-(6-氯吡啶-3-基)乙基]硫基}[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)氨基]戊-1-醇；以及
2-{(1S)-1-[(2-氨基-7-{[(1R)-1-(羟基甲基)-3-甲基丁基]氨基}[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)硫基]乙基}吡啶-4-甲腈。
13.一种药物组合物，其包含权利要求1至12中任一项所述的化合物或其可药用盐，以及混合有可药用稀释剂或载体。
14.权利要求1至11中任一项定义的式(I)化合物或权利要求12的化合物或其可药用盐在制备作为CX3CR1受体拮抗剂用于治疗或预防神经变性疾病、脱髓鞘病、心脑血管动脉粥样硬化疾病、外周动脉疾病、类风湿性关节炎或肺病疾病的药物中的用途。
15.权利要求1至11中任一项定义的式(I)化合物或权利要求12的化合物或其可药用盐在制备作为CX3CR1受体拮抗剂用于治疗或预防COPD、哮喘或疼痛的药物中的用途。
16.权利要求1至11中任一项定义的式(I)化合物或权利要求12的化合物或其可药用盐在制备作为CX3CR1受体拮抗剂用于治疗或预防多发性硬化症的药物中的用途。
17.权利要求1至11中任一项定义的式(I)化合物或权利要求12的化合物或其可药用盐在制备作为CX3CR1受体拮抗剂用于治疗或预防动脉粥样硬化的药物中的用途，所述药物通过改变斑块的组成以降低斑块破裂和动脉粥样硬化血栓形成事件的危险来治疗或预防动脉粥样硬化。
18.权利要求1至11中任一项定义的式(I)化合物或权利要求12的化合物或其可药用盐在制备作为CX3CR1受体拮抗剂用于治疗或预防动脉粥样硬化的药物中的用途，所述药物通过防止和/或减少新的动脉粥样硬化损伤或斑块的形成和/或通过防止或减缓现有损伤和斑块的进展来治疗或预防动脉粥样硬化。
19.权利要求1至11中任一项定义的式(I)化合物或权利要求12的化合物或其可药用盐在制备作为CX3CR1受体拮抗剂用于治疗或预防中风或短暂性脑损伤的药物中的用途。
20.制备如权利要求1至11中任一项定义的式(I)化合物或其可药用盐的方法，所述方法包括：
a)使式(II)化合物与式(III)化合物反应，
式(II)化合物为：
Figure FSB00000595006300031
其中R3和R4如式(I)中所定义；
式(III)化合物为：
Figure FSB00000595006300032
其中R1、R2和n如式(I)中所定义，以及L1表示离去基；或
b)使式(IV)化合物与式(V)化合物反应，
式(IV)化合物为：
Figure FSB00000595006300041
其中R1、R2和n如式(I)中所定义，以及L2表示离去基；
式(V)化合物为：
其中R3和R4如式(I)中所定义。
以及任选地，将所得的式(I)化合物或其另一种盐转化为其可药用盐；或将所得的式(I)化合物转化为式(I)化合物的另一个化合物；以及任选地，将所得的式(I)化合物转化为其光学异构体。
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