ES2642805T3 - Sal de un derivado del ácido pirrolidín-3-ilacético y cristales de esta - Google Patents
Sal de un derivado del ácido pirrolidín-3-ilacético y cristales de esta Download PDFInfo
- Publication number
- ES2642805T3 ES2642805T3 ES14762496.9T ES14762496T ES2642805T3 ES 2642805 T3 ES2642805 T3 ES 2642805T3 ES 14762496 T ES14762496 T ES 14762496T ES 2642805 T3 ES2642805 T3 ES 2642805T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- acid
- crystal
- salt
- compound
- diffraction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 123
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims description 117
- OUENRUZPZZFMCA-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-1-ium-3-ylacetate Chemical class OC(=O)CC1CCNC1 OUENRUZPZZFMCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N (S)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 67
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 54
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 31
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 29
- -1 cyclohex-1-en-1-ylmethyl Chemical group 0.000 claims description 26
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 23
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims description 14
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 13
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 10
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 claims description 6
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 4
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 4
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000005070 sampling Methods 0.000 claims description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 123
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 89
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 79
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 39
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 34
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 33
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 14
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 14
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 9
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 8
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 8
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- JTJKDYLEMNXXER-UZTOHYMASA-N 2-[(3s,4r)-1-[[2-chloro-6-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-3-[[1-(cyclohexen-1-ylmethyl)piperidin-4-yl]carbamoyl]-4-methylpyrrolidin-3-yl]acetic acid Chemical compound C([C@@H]([C@](C1)(CC(O)=O)C(=O)NC2CCN(CC=3CCCCC=3)CC2)C)N1CC1=C(Cl)C=CC=C1C(F)(F)F JTJKDYLEMNXXER-UZTOHYMASA-N 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 6
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- 229940044613 1-propanol Drugs 0.000 description 5
- 238000004922 13C solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 108090000835 CX3C Chemokine Receptor 1 Proteins 0.000 description 5
- 102100039196 CX3C chemokine receptor 1 Human genes 0.000 description 5
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 5
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 4
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010981 drying operation Methods 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 3
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 3
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 3
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 3
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 3
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 3
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 102000003800 Selectins Human genes 0.000 description 2
- 108090000184 Selectins Proteins 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 2
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 2
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 2
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- AAEVYOVXGOFMJO-UHFFFAOYSA-N prometryn Chemical compound CSC1=NC(NC(C)C)=NC(NC(C)C)=N1 AAEVYOVXGOFMJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- FSQANOAIVKWIEU-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-1-chloro-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(Cl)=C1CBr FSQANOAIVKWIEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102220598624 5-hydroxytryptamine receptor 1E_H27A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 102100031151 C-C chemokine receptor type 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710149815 C-C chemokine receptor type 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000004325 CX3C Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010081635 CX3C Chemokines Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102220467082 Carotenoid-cleaving dioxygenase, mitochondrial_H49A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102220555330 Caspase-4_H20A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102220557495 Caspase-4_H26A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102220557473 Caspase-4_H41A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102220546098 Cell surface hyaluronidase_H36A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102000014464 Chemokine CX3CL1 Human genes 0.000 description 1
- 108010078239 Chemokine CX3CL1 Proteins 0.000 description 1
- 102220489870 Cofilin-1_H46A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102220489765 Cofilin-1_H47A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102220475870 Keratin, type I cytoskeletal 10_H13A_mutation Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102220566600 Lipoprotein lipase_H42A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102220566602 Lipoprotein lipase_H48A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102220510409 Matrix-remodeling-associated protein 5_H50A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102220481012 Myosin-binding protein H-like_H28A_mutation Human genes 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 102220573775 Neuroendocrine protein 7B2_H18A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102220492046 Phospholipid scramblase 1_H12A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102220492049 Phospholipid scramblase 1_H53A_mutation Human genes 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102220470575 Protein ripply1_H21A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102220470577 Protein ripply1_H25A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102220608658 Secreted phosphoprotein 24_H10A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102220468569 Serine/Arginine-related protein 53_H37A_mutation Human genes 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102220509333 Small integral membrane protein 10_H22A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102220507048 Small vasohibin-binding protein_H55A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102220468361 T cell receptor beta constant 1_H40A_mutation Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102220600071 Transforming growth factor-beta-induced protein ig-h3_H54A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102220614256 Transmembrane and coiled-coil domains protein 1_H14A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102220474838 Ubiquitin-conjugating enzyme E2 D1_H19A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102220469708 Voltage-dependent L-type calcium channel subunit beta-2_H56A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- NCPTYZLUYHXITE-QHHAFSJGSA-N benzyl (e)-but-2-enoate Chemical compound C\C=C\C(=O)OCC1=CC=CC=C1 NCPTYZLUYHXITE-QHHAFSJGSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N butyl alcohol Substances CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000009087 cell motility Effects 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002734 clay mineral Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 1
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- UKJFVOWPUXSBOM-UHFFFAOYSA-N hexane;oxolane Chemical compound C1CCOC1.CCCCCC UKJFVOWPUXSBOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 210000005024 intraepithelial lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000001483 mobilizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 229940037525 nasal preparations Drugs 0.000 description 1
- 230000013152 negative regulation of cell migration Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004481 total suppression of sideband Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N trans-crotonic acid Natural products CC=CC(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000013585 weight reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/48—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings
- C07C59/50—Mandelic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
5
10
15
20
25
30
35
40
45
DESCRIPCION
Sal de un derivado del acido pirrolidm-3-ilacetico y cristales de esta Campo tecnico
La presente invencion se refiere a una sal de un derivado del acido pirrolidin-3-ilacetico con accion inhibitoria en una via de fractalcina-CX3CR1, y un cristal de esta.
Tecnica anterior
Las quimiocinas son factores de migracion celular fundamentales y regulan la infiltracion de linfocitos en tejidos mediante la estimulacion del movimiento celular y la activacion de moleculas de adhesion. Las quimiocinas se clasifican en cuatro subfamilias de CC, CXC, C y CX3C segun sus secuencias de los dos primeros residuos de cistema.
La fractalcina es el unico miembro de las quimiocinas CX3C y presenta dos caractensticas distintivas en su estructura y funciones, que no se observan en otras quimiocinas. La fractalcina se une a un receptor, CX3CR1, que puede mediar una adhesion fuerte sin mediacion de selectina o integrina, incluso en presencia de un flujo sangumeo fisiologico. Esto quiere decir que el sistema de fractalcina-CX3CR1 media el mecanismo de infiltracion en varias etapas mediado por selectina o integrina mediante una reaccion en una unica etapa.
La expresion de fractalcina en celulas del endotelio vascular es inducida por las citocinas inflamatorias TNF e IL-1. Por su parte, el CX3CR1 se expresa en monocitos, la mayona de los linfocitos citoffticos espontaneos (NK) y algunos linfocitos T, pero no se expresa en neutrofilos. Por tanto, el sistema de fractalcina-CX3CR1 se considera un mecanismo extremadamente efectivo para movilizar celulas inmunitarias sobre las celulas endoteliales de tejidos danados o en los tejidos.
En lo que respecta a la relacion entre el sistema de fractalcina-CX3CR1 y patologfas, se sugiere que el sistema de fractalcina-CX3CR1 interviene en el desarrollo y patologfas de enfermedades autoinmunitarias tales como la artritis reumatoide, enfermedad intestinal inflamatoria, nefritis lupica y esclerosis multiple (referencia 1 de la bibliograffa no relacionada con patentes). En particular, en lo que respecta a la enfermedad intestinal inflamatoria, hay constancia de que la expresion de la fractalcina aumenta en sitios inflamatorios de tejidos colonicos de pacientes y que el CX3CR1 desempena una funcion importante en la infiltracion de celulas inmunitarias en el tejido del colon (referencia 2 de la bibliograffa no relacionada con patentes).
Los anticuerpos descritos en la referencia 1 de la bibliograffa de patentes y los compuestos de bajo peso molecular descritos en las referencias 2-6 de la bibliograffa de patentes se han descrito previamente como inhibidores de fractalcina.
Ademas, se ha descrito la utilidad de los compuestos descritos en la referencia 7 de la bibliograffa de patentes como antagonistas del receptor de quimiocinas CCR2, pero difieren en la familia de quimiocinas sobre la que actuan estos inhibidores.
Lista de citas
Bibliograffa de patentes
Referencia 1 de la bibliograffa de patentes: Solicitud de patente japonesa abierta a inspeccion publica con N.° de publicacion 2002-345454
Referencia 2 de la bibliograffa de patentes: Documento WO 2006/107257 Referencia 3 de la bibliograffa de patentes: Documento WO 2006/107258 Referencia 4 de la bibliograffa de patentes: Documento WO 2008/039138 Referencia 5 de la bibliograffa de patentes: Documento WO 2008/039139 Referencia 6 de la bibliograffa de patentes: Documento WO 2009/120140
Referencia 7 de la bibliograffa de patentes: Solicitud de patente de los EE. UU. abierta a inspeccion publica con N.° de publicacion 2010/0210633
Bibliograffa no relacionada con patentes
Referencia 1 de la bibliograffa no relacionada con patentes: Umehara et al., "Fractalkine in Vascular Biology", Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., Vol. 24, pags. 34-40, 2004
5
10
15
20
25
30
35
40
Referencia 2 de la bibliograffa no relacionada con patentes: Kobayashi et al., "Exclusive Increase of CX3CR1_CD28_CD4_ T Cells in Inflammatory Bowel Disease and Their Recruitment as Intraepithelial Lymphocytes", Inflamm. Bowel. Dis., Vol. 13, pags. 837-846, 2007
Compendio de la invencion
Problema tecnico
Un objeto de la presente invencion es descubrir un compuesto con actividad inhibitoria en una via de fractalcina- CX3CR1.
Ademas, debido a que las propiedades ffsicas de un compuesto, una sal de este o sus cristales y sus formas amorfas empleados como producto farmaceutico afectan en gran medida a la biodisponibilidad de un farmaco, la pureza de un principio activo farmaceutico, la prescripcion de un preparado y aspectos similares, es necesario estudiar durante el desarrollo de productos farmaceuticos que forma del compuesto mencionado anteriormente, una sal, un cristal o una forma amorfa, es mas idonea como producto farmaceutico. Es decir, otro objeto de la presente invencion es descubrir una sal de un compuesto, sus cristales y sus formas amorfas, que tengan utilidad como principios activos farmaceuticos.
Solucion al problema
Los presentes inventores han descubierto que el compuesto (1) representado por la siguiente formula, a saber, el acido 2-[(3S,4R)-1-{[2-cloro-6-(trifluorometil)fenil]metil}-3-{[1-(ciclohex-1-en-1-ilmetil)piperidin-4-il]carbamoil}-4-
metilpirrolidin-3-il]acetico tiene una actividad inhibitoria en una via de fractalcina-CX3CR1. Ademas, los presentes inventores han aislado varios tipos de sales de acidos carboxflicos organicos del compuesto (1), sus cristales y sus formas amorfas, y han llegado a comprender las propiedades ffsicas o formas de estas y han realizado varios estudios sobre tales parametros, y de este modo los presentes inventores han descubierto una sal de un acido carboxflico organico, un cristal de esta y una forma amorfa de esta que tienen utilidad como principio activo farmaceutico, lo cual completa la presente invencion.
Espedficamente, la presente invencion se refiere a:
1) una sal de un acido carboxflico organico del acido 2-[(3S,4R)-1-{[2-cloro-6-(trifluorometil)fenil]metil}-3-{[1-(ciclohex- 1-en-1-ilmetil)piperidin-4-il]carbamoil}-4-metilpirrolidin-3-il]acetico;
2) la sal de acuerdo con el punto 1) anterior, que se caracteriza por que el acido carboxflico organico es el acido L- mandelico;
3) la sal de acuerdo con el punto 1) anterior, que se caracteriza por que el acido carboxflico organico es el acido L- lactico;
4) un cristal de la sal de un acido carboxflico organico del acido 2-[(3S,4R)-1-{[2-cloro-6-(trifluorometil)fenil]metil}-3- {[1-(ciclohex-1-en-1-ilmetil)piperidin-4-il]carbamoil}-4-metilpirrolidin-3-il]acetico;
5) el cristal de acuerdo con el punto 4) anterior, que se caracteriza por que el acido carboxflico organico es el acido L-mandelico;
6) el cristal de acuerdo con el punto 4) anterior, que se caracteriza por que el acido carboxflico organico es el acido L-lactico;
7) el cristal de acuerdo con el punto 5) anterior, que se caracteriza por tener un pico de difraccion a un angulo de difraccion (20 + 0.2°) de 7.2° en difractometna de rayos X en polvo;
8) el cristal de acuerdo con el punto 7) anterior, que se caracteriza por tener otros picos de difraccion a unos angulos de difraccion (20 + 0.2°) de 14.4° y 15.7° en difractometna de rayos X en polvo;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
9) el cristal de acuerdo con el punto 8) anterior, que se caracteriza por tener otros picos de difraccion a unos angulos de difraccion (20 + 0.2°) de 10.3° y 23.5° en difractometna de rayos X en polvo;
10) el cristal de acuerdo con el punto 9) anterior, que se caracteriza por tener otros picos de difraccion a unos angulos de difraccion (20 + 0.2°) de 12.9°, 14.9°, 17.2°, 20.1° y 24.7° en difractometna de rayos X en polvo;
11) el cristal de acuerdo con el punto 5) anterior, que se caracteriza por tener picos en desplazamientos qmmicos (ppm) de 14.1, 52.9, 75.2, 144.7 y 174.0 en el espectro de RMN en estado solido de 13C;
12) el cristal (A) de acuerdo con el punto 6) anterior, que se caracteriza por tener un pico de difraccion a un angulo de difraccion (20 + 0.2°) de 6.9° en difractometna de rayos X en polvo;
13) el cristal (A) de acuerdo con el punto 12) anterior, que se caracteriza por tener otros picos de difraccion a unos angulos de difraccion (20 + 0.2°) de 15.7° y 17.1° en difractometna de rayos X en polvo;
14) el cristal (B) de acuerdo con el punto 6) anterior, que se caracteriza por tener un pico de difraccion a un angulo de difraccion (20 + 0.2°) de 6.8° en difractometna de rayos X en polvo; y
15) el cristal (B) de acuerdo con el punto 14) anterior, que se caracteriza por tener otros picos de difraccion a unos angulos de difraccion (20 + 0.2°) de 13.7° y 16.8° en difractometna de rayos X en polvo.
Efectos ventajosos de la invencion
De acuerdo con la presente invencion, se puede proporcionar una sal de un acido carboxflico organico del acido 2- [(3S,4R)-1-{[2-cloro-6-(trifluorometil)fenil]metil}-3-{[1-(ciclohex-1-en-1-ilmetil)piperidin-4-il]carbamoil}-4-metilpirrolidin-
3- il]acetico que es util como principio activo farmaceutico y un cristal de esta.
Breve descripcion de los dibujos
[Figura 1] La Figura 1 muestra un espectro de RMN en estado solido de 13C de un cristal de una sal del acido L- mandelico del acido 2-[(3S,4R)-1-{[2-cloro-6-(trifluorometil)fenil]metil}-3-{[1-(ciclohex-1-en-1-ilmetil)piperidin-4-
il]carbamoil}-4-metilpirrolidin-3-il]acetico.
[Figura 2] La Figura 2 muestra un patron de difraccion de rayos X en polvo de un cristal de una sal del acido L- mandelico del acido 2-[(3S,4R)-1-{[2-cloro-6-(trifluorometil)fenil]metil}-3-{[1-(ciclohex-1-en-1-ilmetil)piperidin-4-
il]carbamoil}-4-metilpirrolidin-3-il]acetico. La abscisa indica el angulo de difraccion 20 y la ordenada indica la intensidad del pico.
[Figura 3] La Figura 3 muestra un patron de difraccion de rayos X en polvo de una forma amorfa de una sal del acido L-mandelico del acido 2-[(3S,4R)-1-{[2-cloro-6-(trifluorometil)fenil]metil}-3-{[1-(ciclohex-1-en-1-ilmetil)piperidin-4- il]carbamoil}-4-metilpirrolidin-3-il]acetico. La abscisa indica el angulo de difraccion 20 y la ordenada indica la intensidad del pico.
[Figura 4] La Figura 4 muestra un patron de difraccion de rayos X en polvo de un cristal (A) de un solvato de una sal del acido L-lactico del acido 2-[(3S,4R)-1-{[2-cloro-6-(trifluorometil)fenil]metil}-3-{[1-(ciclohex-1-en-1-ilmetil)piperidin-
4- il]carbamoil}-4-metilpirrolidin-3-il]acetico. La abscisa indica el angulo de difraccion 20 y la ordenada indica la intensidad del pico.
[Figura 5] La Figura 5 muestra un patron de difraccion de rayos X en polvo de un cristal (B) de un solvato de una sal del acido L-lactico del acido 2-[(3S,4R)-1-{[2-cloro-6-(trifluorometil)fenil]metil}-3-{[1-(ciclohex-1-en-1-ilmetil)piperidin- 4-il]carbamoil}-4-metilpirrolidin-3-il]acetico. La abscisa indica el angulo de difraccion 20 y la ordenada indica la intensidad del pico.
[Figura 6] La Figura 6 es una grafica que muestra el efecto de supresion-reduccion de peso del acido 2-[(3S,4R)-1- {[2-cloro-6-(trifluorometil)fenil]metil}-3-{[1-(ciclohex-1-en-1-ilmetil)piperidin-4-il]carbamoil}-4-metilpirrolidin-3-il]acetico en un modelo de colitis por transferencia de linfocitos T. La abscisa indica los dfas transcurridos, siempre que el dfa en el que se administraron celulas positivas para CD4 y muy positivas para CD45RB (5 x 105 celulas/raton), extrafdas del bazo de un raton BALB/c, por via intravenosa a un raton SCID se definiera como el dfa 0.
Descripcion de las realizaciones
Se describiran en detalle una sal de un acido carboxflico organico del compuesto (1) de la presente invencion, un cristal de esta, una forma amorfa de esta y metodos para su produccion.
El compuesto (1), a saber, el acido 2-[(3S,4R)-1-{[2-cloro-6-(trifluorometil)fenil]metil}-3-{[1-(ciclohex-1-en-1- ilmetil)piperidin-4-il]carbamoil}-4-metilpirrolidin-3-i]acetico, se puede producir sobre la base de la descripcion del Ejemplo de produccion 1 que se menciona mas adelante.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
En la presente descripcion, la sal de un acido carboxflico organico del compuesto (1) se refiere a una sal farmaceuticamente aceptable, y es una sal que comprende un acido carboxflico organico seleccionado del grupo constituido por el acido acetico, acido sucdnico, acido glutarico, acido benzoico, acido cinamico, acido malico, acido oxalico, acido glicolico, acido maleico, acido tartarico, acido diacetiltartarico, acido fumarico, acido dtrico, acido malonico, acido L-lactico, acido L-mandelico y similares, y el compuesto (1). El termino "sal" se utiliza en la presente para hacer referencia a un compuesto generado como resultado de una reaccion del compuesto (1) con un acido carboxflico organico que tiene un numero de equivalentes posible desde un punto de vista qmmico, donde el compuesto consiste en una parte positiva de bases en las moleculas del compuesto (1) y una parte negativa del acido carboxflico organico.
Los ejemplos de la sal de un acido carboxflico organico incluyen una sal del acido acetico, sal del acido sucdnico, sal del acido glutarico, sal del acido benzoico, sal del acido cinamico, sal del acido malico, sal del acido oxalico, sal del acido glicolico, sal del acido maleico, sal del acido tartrico, sal del acido diacetiltartrico, sal del acido fumarico, sal del acido dtrico, sal del acido malonico, sal del acido L-lactico y sal del acido L-mandelico. Los ejemplos preferidos de la sal de un acido carboxflico organico incluyen una sal del acido oxalico, sal del acido glicolico, sal del acido L- lactico y sal del acido L-mandelico, y los ejemplos mas preferidos incluyen una sal del acido L-lactico y una sal del acido L-mandelico.
La sal de un acido carboxflico organico del compuesto (1) tambien puede ser un solvato. En la presente descripcion, el solvato de la sal de un acido carboxflico organico del compuesto (1) se refiere a un solido formado por la sal de un acido carboxflico organico del compuesto (1) junto con moleculas de disolvente. Los ejemplos del solvato incluyen: un solvato formado por la sal un acido carboxflico organico del compuesto (1) junto con un disolvente de tipo cetona tal como acetona, cetona etil metilica o ciclohexanona; un solvato formado por la sal de un acido carboxflico organico del compuesto (1) junto con un disolvente de tipo ester tal como acetato de etilo o acetato de metilo; un solvato formado por la sal de un acido carboxflico organico del compuesto (1) junto con un disolvente de tipo eter tal como 1,2-dimetoxietano o eter tert-butil medico; un solvato formado por la sal de un acido carboxflico organico del compuesto (1) junto con un disolvente de tipo alcohol tal como metanol, etanol, 1-propanol o isopropanol; un solvato formado por la sal de un acido carboxflico organico del compuesto (1) junto con un disolvente polar tal como 1-metil- 2-pirrolidona, N,N-dimetilformamida o sulfoxido de dimetilo; y un hidrato formado por la sal de un acido carboxflico organico del compuesto (1) junto con agua.
La sal de un acido carboxflico organico del compuesto (1) o un solvato de esta puede ser un cristal o una forma amorfa. Los ejemplos espedficos preferidos de la sal de un acido carboxflico organico del compuesto (1) o un solvato de esta incluyen una sal del acido L-mandelico del compuesto (1) y un solvato de una sal del acido L-lactico del compuesto (1).
Si se describen espedficamente ademas otras formas preferidas de la sal de un acido carboxflico organico del compuesto (1) o un solvato de esta, los ejemplos espedficos preferidos incluyen los siguientes cristales.
Los ejemplos espedficos preferidos de estos incluyen:
(a) un cristal de una sal del acido L-mandelico del compuesto (1) caracterizado por que tiene picos de difraccion en difractometna de rayos X en polvo [angulo de difraccion (20 + 0.2°)] a unos angulos de, por ejemplo,
(1) 7.2°,
(2) 10.3°,
(3) 12.9°,
(4) 14.4°,
(5) 14.9°,
(6) 15.7°,
(7) 17.2°,
(8) 20.1°,
(9) 23.5° y
(10) 24.7°
donde los picos de difraccion a los angulos de 7.2°, 10.3°, 14.4°, 15.7° y 23.5°, y entre otros, los picos de difraccion a los angulos de 7.2°, 14.4° y 15.7°, y en particular, el pico de difraccion al angulo de 7.2° es un pico caractenstico del presente cristal, o
un cristal de una sal del acido L-mandelico del compuesto (1) caracterizado por tener picos en desplazamientos qmmicos (ppm) de 14.1, 52.9, 75.2, 144.7 y 174.0 en el espectro de RMN en estado solido de 13C;
(b) un cristal (A) de un solvato de la sal del acido L-lactico del compuesto (1) caracterizado por que tiene picos de difraccion en difractometna de rayos X en polvo [angulo de difraccion (20 + 0.2°)] a unos angulos de, por ejemplo,
(1) 6.9°,
(2) 9.2°,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
(3) 10.0°,
(4) 10.8°,
(5) 13.8°,
(6) 14.8°,
(7) 15.7°,
(8) 17.1°,
(9) 20.5° y
(10) 23.8°
donde los picos de difraccion a los angulos de 6.9°, 14.8°, 15.7°, 17.1° y 23.8°, y entre otros, los picos de difraccion a los angulos de 6.9°, 15.7° y 17.1°, y en particular, el pico de difraccion al angulo de 6.9° es un pico caractenstico del presente cristal; y
(c) un cristal (B) de un solvato de la sal del acido L-lactico del compuesto (1) caracterizado por que tiene picos de difraccion en difractometna de rayos X en polvo [angulo de difraccion (20 + 0.2°)] a unos angulos de, por ejemplo,
(1) 6.8°,
(2) 10.8°,
(3) 13.7°,
(4) 15.1°,
(5) 16.8°,
(6) 18.1°,
(7) 18.9°,
(8) 23.5°,
(9) 24.7° y
(10) 25.6°
donde los picos de difraccion a los angulos de 6.8°, 13.7°, 16.8°, 18.1° y 18.9°, y entre otros, los picos de difraccion a los angulos de 6.8°, 13.7° y 16.8°, y en particular, el pico de difraccion al angulo de 6.8° es un pico caractenstico del presente cristal.
Los picos caractensticos descritos anteriormente en difractometna de rayos X en polvo son unicos para cada uno de entre el cristal de una sal del acido L-mandelico del compuesto (1), el cristal del solvato (A) de una sal del acido L- lactico del compuesto (1) y el cristal del solvato (B) de una sal del acido L-lactico del compuesto (1).
En general, en lo que respecta al angulo de difraccion (20) en difractometna de rayos X en polvo, debido a que se pueden generar errores en el rango de +0.2°, es necesario tener en cuenta que el valor de los angulos de difraccion descritos anteriormente incluye valores numericos en el rango de aproximadamente +0.2°. Por consiguiente, en la presente invencion no se incluye solamente un cristal en el que el angulo de difraccion del pico en difractometna de rayos X en polvo sea exactamente identico al del cristal de la presente invencion, sino tambien un cristal en el que el angulo de difraccion del pico sea identico al del cristal de la presente invencion con un error de aproximadamente +0.2°. Por tanto, por ejemplo, la frase "que tiene un pico de difraccion a un angulo de difraccion (20 + 0.2°) de 7.2°" se utiliza en la presente descripcion con el significado de "que tiene un pico de difraccion a un angulo de difraccion (20) comprendido entre 7.0° y 7.4°". El mismo principio se aplica a otros casos referentes al angulo de difraccion (20) en difractometna de rayos X en polvo.
Los picos caractensticos descritos anteriormente en el espectro de RMN en estado solido de 13C son particulares para el espectro de RMN en estado solido de 13C del cristal de una sal del acido L-mandelico del compuesto (1).
La descripcion "que tiene picos en desplazamientos qmmicos (ppm) de 14.1, 52.9, 75.2, 144.7 y 174.0" se utiliza en la presente descripcion con el significado de "se mide un espectro de RMN en estado solido de 13C en condiciones de medicion habituales o en condiciones sustancialmente identicas a las descritas en la presente descripcion y, como resultado, el espectro exhibe picos sustancialmente equivalentes a los que tienen desplazamientos qmmicos (ppm) de 14.1, 52.9, 75.2, 144.7 y 174.0".
Para determinar si el espectro exhibe o no "picos sustancialmente equivalentes", debido a que, en general, se pueden generar errores en el rango de +0.5 ppm en lo que respecta a los desplazamientos qmmicos (ppm) en el espectro de RMN en estado solido de 13C, es necesario tener en cuenta que el valor de los desplazamientos qmmicos descritos anteriormente incluye valores numericos en el rango de aproximadamente +0.5 ppm. Por consiguiente, en la presente invencion se incluye un cristal en el que el desplazamiento qmmico en el espectro de RMN en estado solido de 13C sea exactamente identico al del cristal de la presente invencion, sino tambien un cristal en el que el desplazamiento qmmico sea identico al del cristal de la presente invencion con un error de aproximadamente +0.5 ppm. Por tanto, por ejemplo, la frase "que tiene un pico en un desplazamiento qmmico (ppm) de 14.1" se utiliza en la presente descripcion con el significado de "que tiene un pico en un desplazamiento qmmico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
(ppm) comprendido entre 13.6 y 14.6". El mismo principio se aplica a otros casos referentes al desplazamiento qmmico en el espectro de RMN en estado solido de 13C.
A continuacion, se describiran detalladamente metodos para producir una sal del acido L-mandelico del compuesto (1), un cristal de esta, una forma amorfa de esta y un solvato de esta. Cabe destacar que tambien se pueden producir otras sales de acidos carboxflicos organicos del compuesto (1), sus cristales y sus formas amorfas o sus solvatos de acuerdo con los metodos que se describen detalladamente a continuacion o metodos equivalentes a estos. En particular, al producir un solvato de una sal de un acido carboxflico organico del compuesto (1), es necesario anadir un disolvente para obtener el solvato deseado.
[Metodo para producir una sal del acido L-mandelico del compuesto (1)]
Se puede obtener una sal del acido L-mandelico del compuesto (1) mediante un metodo convencional para producir una sal de un acido carboxflico organico. Espedficamente, se puede producir una sal del acido L-mandelico del compuesto (1), por ejemplo, como se indica a continuacion: se anade directamente el acido L-mandelico que ha sido disuelto previamente en un disolvente al compuesto (1); o el compuesto (1) se disuelve en un disolvente, segun proceda, con calentamiento, y a continuacion se anade el acido L-mandelico que ha sido disuelto previamente en un disolvente a la solucion obtenida, despues se agita la mezcla obtenida a temperatura ambiente o mientras se enfna en un bano de enfriamiento durante un periodo de aproximadamente varios minutos a 50-60 horas, o despues la mezcla se deja reposar a temperatura ambiente o mientras se enfna en un bano de enfriamiento durante un periodo de aproximadamente varios minutos a 50-60 horas. Como alternativa, tambien se puede producir una sal del acido L-mandelico del compuesto (1) anadiendo directamente un disolvente al compuesto (1) y al acido L-mandelico, y despues disolviendolos en el disolvente. Mediante estos metodos de produccion, se puede obtener una sal del acido L-mandelico del compuesto (1) en forma de un cristal o una forma amorfa.
Los ejemplos del disolvente utilizado en la presente incluyen un disolvente y un disolvente mixto constituido por dos o mas disolventes, que se seleccionan del grupo constituido por: disolventes de tipo cetona alqmlica tales como acetona o cetona etil metflica; acetato de etilo; hexano; acetonitrilo; disolventes de tipo eter tales como eter, eter tert- butil medico o 1,2-dimetoxietano; disolventes de tipo alcohol tales como etanol, 1-propanol, isopropanol o alcohol t- budico; y agua. Los ejemplos mas preferidos del disolvente incluyen acetona, cetona etil medica, acetato de etilo, acetona/eter tert-butil medico (en una proporcion en volumen de 1:1), etanol/eter tert-butil medico (en una proporcion en volumen de 1:12) e isopropanol/eter tert-butil medico (en una proporcion en volumen comprendida entre 1.5:8 y 1.5:13.5).
Es mas, se puede seleccionar la cantidad de un disolvente empleado segun proceda, siempre que la cantidad de un disolvente en el que se disuelvan el compuesto (1) y el acido L-mandelico por calentamiento se determine como un lfmite inferior, y que la cantidad de un disolvente en el que el rendimiento de las sales no se reduzca significativamente se determine como un lfmite superior. La relacion entre el volumen del disolvente y el peso del compuesto (1) es preferentemente, por ejemplo, de 5 a 100 veces mas (v/p); y cuando se utiliza acetona, cetona etil medica, acetato de etilo, acetona/eter tert-butil medico (en una proporcion en volumen de 1:1), etanol/eter tert-butil medico (en una proporcion en volumen de 1:12), isopropanol/eter tert-butil medico (en una proporcion en volumen comprendida entre 1.5:8 y 1.5:13.5) o similar como disolvente, la relacion entre el volumen del disolvente y el peso del compuesto (1) es mas preferentemente, por ejemplo, de 5 a 20 veces mas (v/p).
La temperatura, a la que el compuesto (1) y el acido L-mandelico se disuelven en un disolvente, se puede determinar, segun proceda, dependiendo del disolvente empleado. La temperatura esta comprendida preferentemente, por ejemplo, entre la temperatura de reflujo del disolvente empleado hasta y 15 °C, y mas preferentemente, por ejemplo, entre 15 °C y 100 °C.
Si se modifica la velocidad de enfriamiento aplicada durante la cristalizacion, se pueden generar cristales con formas diferentes (polimorfismos). Por tanto, teniendo en cuenta su influencia en la calidad, el tamano de grano y propiedades similares de un cristal, el enfriamiento se lleva a cabo convenientemente, ajustando la velocidad de enfriamiento, segun proceda; y el enfriamiento se puede llevar a cabo preferentemente a una velocidad de enfriamiento comprendida, por ejemplo, entre 5 °C y 40 °C/hora, y mas preferentemente a una velocidad de enfriamiento comprendida, por ejemplo, entre 15 °C y 25 °C/hora. Ademas, la temperatura de cristalizacion final se puede determinar, segun proceda, dependiendo del rendimiento, la calidad y propiedades similares de un cristal, y preferentemente esta comprendida, por ejemplo, entre -25 °C y 30 °C.
Durante la cristalizacion de los cristales, se puede anadir o no un germen cristalino (un cristal de una sal del acido L- mandelico del compuesto (1)). La temperatura, a la cual se anade dicho germen cristalino, no esta particularmente limitada y esta comprendida preferentemente, por ejemplo, entre 0 °C y 60 °C.
El cristal cristalizado se separa mediante una operacion de filtracion habitual y el cristal filtrado se lava posteriormente con un disolvente, segun proceda, y el cristal resultante ademas se seca, para obtener asf un cristal de interes. Los ejemplos preferidos del disolvente empelado en el lavado de un cristal incluyen acetona, cetona etil medica, acetato de etilo, eter tert-butil medico, acetona/eter tert-butil medico (en una proporcion en volumen de 1:1), acetona/acetato de isopropilo (en una proporcion en volumen de 1:9) e isopropanol/eter tert-butil medico (en
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
una proporcion en volumen de 1:10); y los ejemplos mas preferidos del disolvente incluyen acetato de etilo, eter tert- butil metilico, isopropanol/eter tert-butil metilico (en una proporcion en volumen de 1:10), acetona/eter tert-butil metilico (en una proporcion en volumen de 1:1) y acetona/acetato de isopropilo (en una proporcion en volumen de 1:9).
A continuacion, se describiran mas detalladamente un metodo para producir un cristal de una sal del acido L- mandelico del compuesto (1) y un metodo para secar el cristal. Cabe destacar que tambien se pueden producir y secar cristales de otras sales de acidos carboxflicos organicos del compuesto (1) o cristales de sus solvatos de acuerdo con los metodos que se describen detalladamente a continuacion o metodos equivalentes a estos.
[Metodo para cristalizar un cristal de una sal del acido L-mandelico del compuesto (1)]
Un cristal de una sal del acido L-mandelico del compuesto (1) se puede cristalizar como se indica a continuacion: tras producir el compuesto (1) de acuerdo con el Ejemplo de produccion 1, se anade directamente el acido L- mandelico que ha sido disuelto previamente en un disolvente al compuesto (1); o el compuesto (1) se disuelve en un disolvente, segun proceda, con calentamiento, y a continuacion se anade el acido L-mandelico que ha sido disuelto previamente en un disolvente a la solucion obtenida, despues se agita la mezcla a temperatura ambiente o mientras se enfna en un bano de enfriamiento durante un periodo de aproximadamente varios minutos a 50-60 horas, o despues la mezcla se deja reposar a temperatura ambiente o mientras se enfna en un bano de enfriamiento durante un periodo de aproximadamente varios minutos a 50-60 horas, de acuerdo con el [metodo para producir una sal del acido L-mandelico del compuesto (1)] descrito anteriormente. Como alternativa, tambien se puede producir un cristal de una sal del acido L-mandelico del compuesto (1) de este tipo anadiendo directamente un disolvente al compuesto (1) y al acido L-mandelico, y disolviendolos en el disolvente. Como alternativa, una vez que se obtiene la sal del acido L-mandelico del compuesto (1), esta se disuelve a continuacion en un disolvente, para que de este modo se pueda cristalizar un cristal.
A continuacion se describira detalladamente un metodo para recristalizar una sal del acido L-mandelico del compuesto (1).
La sal del acido L-mandelico del compuesto (1) empleada en la cristalizacion puede ser una forma amorfa o un cristal (incluido un cristal que comprende varios polimorfismos cristalinos) y tambien puede ser una mezcla de estas.
Los ejemplos preferidos del disolvente empleado en la cristalizacion incluyen un disolvente y un disolvente mixto constituido por dos o mas disolvente, que se seleccionan del grupo constituido por acetona, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de isobutilo, hexano, heptano, acetonitrilo, eter tert-butil metilico, tetrahidrofurano, etanol, 1- propanol, isopropanol, sulfoxido de dimetilo y agua; y los ejemplos mas preferidos de estos incluyen acetato de etilo, sulfoxido de dimetilo/acetato de isopropilo/heptano (en una proporcion en volumen de 3:2:10), sulfoxido de dimetilo/acetato de isopropilo (en una proporcion en volumen comprendida entre 1:8 y 1:16), sulfoxido de dimetilo/isopropanol/eter tert-butil metflico (en una proporcion en volumen comprendida entre 3:3:20 y 3:2:25), sulfoxido de dimetilo/acetona/acetato de isopropilo (en una proporcion en volumen de 1.70:3:25), sulfoxido de dimetilo/acetona/heptano (en una proporcion en volumen de 1.65:3:25) y sulfoxido de dimetilo/acetato de etilo/heptano (en una proporcion en volumen de 2.0:10:10).
Es mas, se puede seleccionar la cantidad de un disolvente empleado segun proceda, siempre que la cantidad de un disolvente en el que se disuelva la sal del acido L-mandelico del compuesto (1) por calentamiento se determine como un lfmite inferior, y que la cantidad de un disolvente en el que el rendimiento de los cristales no se reduzca significativamente se determine como un lfmite superior.
La relacion entre el volumen del disolvente y el peso del compuesto (1) es preferentemente, por ejemplo, de 5 a 100 veces mas (v/p); y cuando se utiliza acetato de etilo, sulfoxido de dimetilo/acetato de isopropilo/heptano (en una proporcion en volumen de 3:2:10), sulfoxido de dimetilo/acetato de isopropilo (en una proporcion en volumen comprendida entre 1:8 y 1:16), sulfoxido de dimetilo/isopropanol/eter tert-butil metflico (en una proporcion en volumen comprendida entre 3:3:20 y 3:2:25), sulfoxido de dimetilo/acetona/acetato de isopropilo (en una proporcion en volumen de 1.70:3:25), sulfoxido de dimetilo/acetona/heptano (en una proporcion en volumen de 1.65:3:25), sulfoxido de dimetilo/acetato de etilo/heptano (en una proporcion en volumen de 2.0:10:10) o similar como disolvente, la relacion entre el volumen del disolvente y el peso del compuesto (1) es mas preferentemente, por ejemplo, de 15 a 40 veces mas (v/p).
La temperatura a la que se calienta y se disuelve una sal del acido L-mandelico del compuesto (1) en un disolvente se puede determinar, segun proceda, dependiendo del disolvente empleado. La temperatura esta comprendida preferentemente, por ejemplo, entre 15 °C y la temperatura de reflujo de un disolvente empleado para la recristalizacion, y mas preferentemente, por ejemplo, entre 40 °C y 100 °C. Si se modifica la velocidad de enfriamiento aplicada durante la cristalizacion, se pueden generar cristales con formas diferentes (polimorfismos). Por tanto, teniendo en cuenta su influencia en la calidad, el tamano de grano y propiedades similares de un cristal, el enfriamiento se lleva a cabo convenientemente, ajustando la velocidad de enfriamiento, segun proceda; y el enfriamiento se puede llevar a cabo preferentemente a una velocidad de enfriamiento comprendida, por ejemplo, entre 5 °C y 40 °C/hora, y mas preferentemente a una velocidad de enfriamiento comprendida, por ejemplo, entre 15
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
°C y 25 °C/hora. Ademas, la temperatura de cristalizacion final se puede determinar, segun proceda, dependiendo del rendimiento, la calidad y propiedades similares de un cristal, y preferentemente esta comprendida, por ejemplo, entre -25 °C y 30 °C.
Durante la cristalizacion de los cristales, se puede anadir o no un germen cristalino (un cristal de una sal del acido L- mandelico del compuesto (1)). La temperatura, a la que se anade un germen cristalino de este tipo, no esta limitada particularmente y es preferentemente, por ejemplo, menor o igual a 60 °C, mas preferentemente, por ejemplo, esta comprendida entre 0 °C y 60 °C, y mas preferentemente, por ejemplo, entre 15 °C y 60 °C.
El cristal cristalizado se separa mediante una operacion de filtracion habitual y el cristal filtrado se lava posteriormente con un disolvente, segun proceda, y el cristal resultante ademas se seca, para obtener asf un cristal de interes. Los ejemplos preferidos del disolvente empelado en el lavado de un cristal incluyen acetona, cetona etil metilica, acetato de etilo, eter tert-butil metilico, acetona/eter tert-butil metflico (en una proporcion en volumen de 1:1), isopropanol/eter tert-butil metflico (en una proporcion en volumen de 1:10) y acetona/acetato de isopropilo (en una proporcion en volumen comprendida entre 1:4 y 1:9); y los ejemplos mas preferidos de este incluyen acetato de etilo, eter tert-butil metflico, acetona/eter tert-butil metflico (en una proporcion en volumen de 1:1), isopropanol/eter tert-butil metflico (en una proporcion en volumen de 1:10) y acetona/acetato de isopropilo (en una proporcion en volumen de 1:9).
[Metodo para secar un cristal de una sal del acido L-mandelico del compuesto (1)]
Tal como se ha descrito anteriormente, el cristal separado mediante una operacion de filtracion se puede secar, segun proceda, dejandolo reposar al aire o calentandolo. El tiempo requerido para la operacion de secado es el tiempo requerido hasta que la cantidad del disolvente residual sea inferior a una cantidad predeterminada y se puede determinar, segun proceda, dependiendo de la cantidad de un producto, el dispositivo de secado, la temperatura de secado y parametros similares. Es mas, este secado tambien se puede llevar a cabo con ventilacion o a presion reducida. El grado de presion reducida se puede determinar, segun proceda, dependiendo de la cantidad de un producto, el dispositivo de secado, la temperatura de secado y parametros similares. Una vez finalizada la operacion de secado, el cristal obtenido se puede dejar reposar al aire, segun proceda.
A continuacion, se describiran mas detalladamente un metodo para producir una forma amorfa de la sal del acido L- mandelico del compuesto (1) y un metodo para secar la forma amorfa. Cabe destacar que tambien se pueden producir y secar formas amorfas de otras sales de acidos carboxflicos organicos del compuesto (1) o formas amorfas de sus solvatos de acuerdo con los metodos que se describen detalladamente a continuacion o metodos equivalentes a estos.
Metodo para producir una forma amorfa de una sal del acido L-mandelico del compuesto (1)]
Se puede obtener una forma amorfa de la sal del compuesto (1) y el acido L-mandelico mediante un metodo convencional para la produccion de una forma amorfa. Espedficamente, la forma amorfa se puede producir como se indica a continuacion: el compuesto (1) producido en el Ejemplo de produccion 1 se disuelve en un disolvente, segun proceda, con calentamiento y a continuacion se anade el acido L-mandelico, despues la mezcla obtenida se agita o deja reposar durante un periodo de aproximadamente varios minutos a 50-60 horas y posteriormente se elimina el disolvente por destilacion a presion reducida. Como alternativa, la forma amorfa tambien se puede producir directamente anadiendo un disolvente al compuesto (1) y el acido L-mandelico, a continuacion disolviendolos en el disolvente y despues eliminando el disolvente por destilacion a presion reducida. Como alternativa, la forma amorfa tambien se puede producir liofilizando la sal del acido L-mandelico del compuesto (1) obtenida de este modo.
Los ejemplos del disolvente utilizado en la presente incluyen un disolvente y un disolvente mixto constituido por dos o mas disolventes, que se seleccionan del grupo constituido por: disolventes de tipo cetona alqrnlica tales como acetona o cetona etil metflica; acetato de etilo; hexano; acetonitrilo; disolventes de tipo eter tales como eter, eter tert- butil metflico o 1,2-dimetoxietano; disolventes de tipo alcohol tales como etanol, 1-propanol, isopropanol o alcohol t- butflico; y agua. Los ejemplos mas preferidos del disolvente incluyen acetona, cetona etil metflica, acetato de etilo, acetona/eter tert-butil metflico (en una proporcion en volumen de 1:1), etanol/eter tert-butil metflico (en una proporcion en volumen de 1:12) e isopropanol/eter tert-butil metflico (en una proporcion en volumen comprendida entre 1.5:8 y 1.5:13.5).
Es mas, se puede seleccionar la cantidad de un disolvente empleado segun proceda, siempre que la cantidad de un disolvente en el que se disuelvan el compuesto (1) y el acido L-mandelico por calentamiento se determine como un lfmite inferior, y que la cantidad de un disolvente en el que el rendimiento de las sales no se reduzca significativamente se determine como un lfmite superior. La relacion entre el volumen del disolvente y el peso del compuesto (1) es preferentemente, por ejemplo, de 5 a 100 veces mas (v/p); y cuando se utiliza acetona, cetona etil metflica, acetato de etilo, acetona/eter tert-butil metflico (en una proporcion en volumen de 1:1), etanol/eter tert-butil metflico (en una proporcion en volumen de 1:12), isopropanol/eter tert-butil metflico (en una proporcion en volumen comprendida entre 1.5:8 y 1.5:13.5) o similar como disolvente, la relacion entre el volumen del disolvente y el peso del compuesto (1) es mas preferentemente, por ejemplo, de 5 a 20 veces mas (v/p).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
La temperature a la que se disuelven el compuesto (1) y el acido L-mandelico en un disolvente se puede seleccionar, segun proceda, entre temperatures a las que se disuelven el compuesto (1) y el acido carboxflico organico en un disolvente, dependiendo del disolvente empleado. La temperature esta comprendida preferentemente, por ejemplo, entre 15 °C y la temperatura de reflujo del disolvente empleado, y mas preferentemente, por ejemplo, entre 15 °C y 100 °C.
Una forma amorfa de la sal del acido L-mandelico del compuesto (1) se puede obtener eliminando el disolvente por destilacion a presion reducida a partir de la solucion obtenida de este modo. Es mas, se puede obtener una forma amorfa de la sal del acido L-mandelico del compuesto (1) cuya solubilidad es excelente liofilizando la sal del acido L- mandelico del compuesto (1) obtenida, utilizando un disolvente o un disolvente mixto constituido por dos o mas disolventes seleccionados del grupo constituido por disolventes de tipo alcohol tales como etanol, 1-propanol, isopropanol o alcohol t-butilico, disolventes de tipo eter tales como dioxano, disolventes polares tales como sulfoxido de dimetilo y agua, o preferentemente utilizando, por ejemplo, agua, alcohol t-butilico, dioxano o sulfoxido de dimetilo.
[Metodo para secar una forma amorfa de una sal del acido L-mandelico del compuesto (1)]
La forma amorfa obtenida de este modo se puede secar, segun proceda, dejandola reposar al aire o calentandola. El tiempo requerido para la operacion de secado es el tiempo requerido hasta que la cantidad del disolvente residual sea inferior a una cantidad predeterminada y se puede determinar, segun proceda, dependiendo de la cantidad de un producto, el dispositivo de secado, la temperatura de secado y parametros similares. Es mas, este secado tambien se puede llevar a cabo con ventilacion o a presion reducida. El grado de presion reducida se puede determinar, segun proceda, dependiendo de la cantidad de un producto, el dispositivo de secado, la temperatura de secado y parametros similares. Una vez finalizada la operacion de secado, la forma amorfa obtenida se puede dejar reposar al aire, segun proceda.
La sal de un acido carboxflico organico del compuesto (1) tiene una accion inhibitoria en una via de fractalcina- CX3CR1 y es util como principio activo de agentes terapeuticos para enfermedades intestinales inflamatorias tales como la colitis ulcerosa o la enfermedad de Crohn.
Cuando la sal de un acido carboxflico organico del compuesto (1) se utiliza como agente farmaceutico, se puede administrar por via oral o parenteral, por ejemplo, como agente terapeutico para enfermedades intestinales inflamatorias tales como la colitis ulcerosa o la enfermedad de Crohn, que son provocadas por la fractalcina- CX3CR1. La dosis del agente farmaceutico de la presente invencion es generalmente diferente dependiendo de los smtomas, la edad, el sexo, el peso corporal, etc., y puede ser una cantidad suficiente para exhibir un efecto deseado. Por ejemplo, cuando el sujeto es un adulto, el agente farmaceutico se administra en una dosis de aproximadamente 0.1 a 5000 mg (preferentemente de 0.5 a 1000 mg y mas preferentemente de 1 a 600 mg) al dfa, durante uno o varios dfas, una vez o dividida en 2-6 administraciones al dfa.
La sal de un acido carboxflico organico del compuesto (1) se puede formular mediante metodos convencionales, y los ejemplos de formas farmaceuticas incluyen formulaciones orales (tales como comprimidos, granulos, polvos, capsulas y jarabes), inyecciones (para la administracion intravenosa, administracion intramuscular, administracion subcutanea y administracion intraperitoneal) y formulaciones externas (tales como formulaciones de absorcion transdermica (tales como pomadas y parches), preparados oftalmicos, preparados nasales y supositorios).
Cuando se produce un preparado solido para la administracion oral, se anaden un excipiente, un aglutinante, un desintegrante, un lubricante, un agente colorante y agentes similares, segun proceda, a la sal de un acido carboxflico organico del compuesto (1) y se puede producir un comprimido, un granulo, un agente en forma de polvo o una capsula de acuerdo con un metodo convencional. Es mas, un comprimido, un granulo, un agente en forma de polvo, una capsula o un agente similar de este tipo se puede someter a un recubrimiento pelicular, si procede.
Los ejemplos del excipiente incluyen lactosa, almidon de mafz y celulosa cristalina; los ejemplos del aglutinante incluyen hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa; los ejemplos del desintegrante incluyen carboximetilcelulosa calcica y croscarmelosa sodica; los ejemplos del lubricante incluyen estearato de magnesio y estearato de calcio; los ejemplos del agente colorante incluyen oxido de titanio; y los ejemplos del agente de recubrimiento peliculfgeno incluyen hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y metilcelulosa, pero obviamente los ejemplos de los aditivos no se limitan a estos.
Un preparado solido, tal como un comprimido, una capsula, un granulo o un agente en forma de polvo, puede comprender una cantidad de la sal de un acido carboxflico organico del compuesto (1) comprendida generalmente, por ejemplo, entre un 0.001% y un 99.5% en peso, y preferentemente entre un 0.001% y un 90% en peso.
Cuando se fabrican inyecciones (para la administracion intravenosa, administracion intramuscular, administracion subcutanea y administracion intraperitoneal), estas se pueden fabricar mediante la adicion de reguladores del pH, tampones, agentes de suspension, agentes solubilizantes, antioxidantes, conservantes (antisepticos), agentes reguladores de la tonicidad o agentes similares a la sal de un acido carboxflico organico del compuesto (1), segun proceda, y el tratamiento por metodos convencionales. Las formulaciones liofilizadas que se han de disolver antes
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
de usarlas tambien se pueden preparar mediante liofilizacion. Estas inyecciones se pueden administrar por via intravenosa, subcutanea e intramuscular, por ejemplo.
Los ejemplos de reguladores del pH y tampones incluyen acidos organicos o inorganicos y/o sales de estos; los ejemplos de agentes de suspension incluyen metilcelulosa, polisorbato 80 y carboximetilcelulosa sodica; los ejemplos de agentes solubilizantes incluyen polisorbato 80 y monolaurato de sorbitan polioxietilenado; los ejemplos de antioxidantes incluyen a-tocoferol; los ejemplos de conservantes incluyen para-hidroxibenzoato de metilo y para- hidroxibenzoato de etilo; y los ejemplos de agentes reguladores de la tonicidad incluyen glucosa, cloruro de sodio y manitol; sin embargo, los excipientes no se limitan a estos ejemplos, obviamente.
Estas inyecciones pueden contener normalmente entre un 0.000001 y un 99.5% p, preferentemente entre un 0.00001 y un 90% p o un porcentaje similar de la sal de un acido carboxflico organico del compuesto (1).
Cuando se produce un agente externo, se anade un material base a la sal de un acido carboxflico organico del compuesto (1), segun proceda, por ejemplo, se anaden el conservante, estabilizante, regulador del pH, antioxidante y agente colorante descritos anteriormente, y posteriormente, de acuerdo con un metodo convencional, por ejemplo, se pueden producir un preparado de absorcion percutanea (una pomada, un parche, etc.), un colirio, unas gotas nasales, un supositorio y formas similares.
Como materiales base empleados, se pueden utilizar varios tipos de materias primas que se utilizan habitualmente en productos farmaceuticos, productos parafarmaceuticos, productos cosmeticos, etc. Espedficamente, los ejemplos del material base incluyen materias primas tales como aceites animales y vegetales, aceite mineral, aceite de tipo ester, ceras, emulsionante, alcoholes superiores, acidos grasos, aceites siliconicos, surfactante, fosfoftpidos, alcoholes, alcoholes poliddricos, poftmeros hidrosolubles, minerales arcillosos y agua purificada.
Estas formulaciones externas pueden contener normalmente entre un 0.000001 y un 99.5% p, preferentemente entre un 0.00001 y un 90% p o un porcentaje similar de la sal de un acido carboxflico organico del compuesto (1).
Ejemplo
A continuacion, la presente invencion se describira detalladamente con los ejemplos de produccion y los ejemplos. Sin embargo, no se pretende que la presente invencion se limite a estos ejemplos.
Ejemplo de produccion 1
Preparacion del acido 2-r(3S,4E)-1-ft2-cloro-6-(trifluorometil)fenillmetil}-3-ft1-(ciclohex-1-en-1-ilmetil)piperidin-4- illcarbamoilM-metilpirrolidin-3-illacetico
Ejemplo de produccion 1a
(2E)-But-2-enoato de bencilo
Se disolvio acido crotonico (70 g, 812 mmol) en W,A/-dimetilformamida (467 mL), que se enfrio en un bano de hielo en atmosfera de nitrogeno, y se anadio carbonato de potasio (61.6 g, 447 mmol). Se anadio bromuro de bencilo (91.7 mL, 772 mmol) gota a gota a la mezcla de reaccion en 20 minutos. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 18 horas. Se anadio acetato de etilo a la mezcla de reaccion, la cual se filtro a traves de Celite. La solucion de acetato de etilo filtrada se lavo con agua, una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una solucion acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa organica se seco con sulfato de magnesio, se filtro y se concentro a presion reducida para obtener el compuesto del tftulo (142 g, rendimiento: 99.4%).
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 (ppm): 1.87-1.90 (3H, m), 5.17 (2H, s), 5.87-5.92 (1H, m), 6.98-7.07 (1H, m), 7.26-7.39 (5H, m).
Ejemplo de produccion 1b
(3ES,4SE)-1-Bencil-4-metilpirrolidin-3-carboxilato de bencilo
El (2E)-but-2-enoato de bencilo obtenido en el Ejemplo de produccion 1a (20.5 g, 116 mmol) se disolvio en diclorometano (5 mL) y la mezcla se enfrio en un bano de hielo con agitacion. Se anadio acido trifluoroacetico (257 |jL, 3.47 mmol) y se anadio W-(metoximetil)-A/-(trimetilsililmetil)bencilamina (33.1 g, 139 mmol) gota a gota al ftquido de reaccion en 15 minutos de tal modo que la temperatura interna no excediera 62 °C, mientras se lavaba con diclorometano (25 mL). El ftquido de reaccion se dejo reposar hasta que alcanzo la temperatura ambiente y se agito durante 15 horas. El ftquido de reaccion se concentro y se purifico mediante cromatografta en columna de gel de sflice (disolvente de elucion: acetato de etilo/heptano) para obtener el compuesto del tftulo (38 g).
1H-RMN (400MHz, CDCla) 8 (ppm): 1.14 (3H, d, J=6Hz), 2.18-2.22 (1H, m), 2.48-2.65 (2H, m), 2.75-2.85 (2H, m), 2.90-2.94 (1H, m), 3.54-3.66 (2H, m), 5.13 (2H, s), 7.20-7.40 (10H, m).
Ejemplo de produccion 1c
5
10
15
20
25
30
35
40
45
(3RS.4SR)-1-Bencil-3-[2-(terf-butoxi)-2-oxoetil1-4-metil
El (3RS.4SR)-1-bencil-4-metilpirrolidin-3-carboxilato de bencilo obtenido en el Ejemplo de produccion 1b (30 g. 97.4 mmol) se disolvio en tetrahidrofurano (300 mL) y se enfrio hasta -70 °C con agitacion en atmosfera de nitrogeno. Se anadio una solucion 1.11 M de diisopropilamida de litio/n-hexano-tetrahidrofurano (105 mL. 116 mmol) gota a gota en 20 minutos de tal modo que la temperatura interna no excediera -64.3 °C. La mezcla se agito a -70 °C durante 1 hora, y a continuacion se anadieron tetrahidrofurano (30 mL) y bromoacetato de tert-butilo (26.6 g. 136 mmol) gota a gota en 10 minutos de tal modo que la temperatura interna no excediera -60 °C. La mezcla de reaccion se agito a - 70 °C durante una hora mas y a continuacion se anadio una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio a la mezcla de reaccion. Justo despues. la mezcla de reaccion se diluyo con agua y se anadio acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera y una solucion acuosa de acido clorlffdrico 5 N. y despues se seco con sulfato de magnesio. se filtro y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (disolvente de elucion: acetato de etilo/heptano). El residuo se purifico de nuevo mediante cromatograffa en columna de gel de sflice de tipo NH (disolvente de elucion: heptano/acetato de etilo = 98/2) para obtener el compuesto del fftulo (6 g. rendimiento: 14.5%).
1H-RMN (400 MHz. CDCh) 8 (ppm): 0.86 (3H. d. J=6Hz). 1.34 (9H. s). 2.05-2.15 (2H. m). 2.53 (1H. d. J=17Hz). 2.913.00 (3H. m). 3.28 (1H. d. J=10Hz). 3.59-3.72 (2H. m). 5.08-5.16 (2H. m). 7.19-7.39 (10H. m).
Se obtuvieron 18.1 g del compuesto del fftulo mediante el mismo metodo que se ha descrito anteriormente.
Ejemplo de produccion 1d
(3RS.4SR)-3-[2-(terf-butoxi)-2-oxoetil1-4-metilpirrolidin-1.3-dicarboxilato de 1.3-dibencilo
El (3RS.4SR)-1-bencil-3-[2-(tert-butoxi)-2-oxoetil]-4-metilpirrolidin-3-carboxilato de bencilo obtenido de una forma similar al Ejemplo de produccion 1c (11.7 g. 27.6 mmol) se disolvio en diclorometano (117 mL) y se anadio cloroformiato de bencilo (23.7 mL. 166 mmol) gota a gota al ffquido de reaccion en 20 minutos de tal modo que la temperatura interna no excediera 22 °C. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 12 horas y despues el disolvente se elimino por destilacion. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice de tipo NH (disolvente de elucion: acetato de etilo/heptano) para obtener el compuesto del fftulo (9.1 g. rendimiento: 70.5%).
1H-RMN (400 MHz. CDCla) 8 ppm; 0.84-0.90 (3H. m). 1.32-1.46 (9H. m). 2.09-2.16 (1H. m). 2.21-2.27 (1H. m). 3.043.14 (2H. m). 3.33-3.38 (1H. m). 3.60-3.68 (1H. m). 4.32 (1H. t. J=12 Hz). 5.07-5.20 (4H. m). 7.26-7.36 (10H. m).
Analisis por HPLC:
(Condiciones del analisis 1) Columna: CHIRALPAK AD-H (fabricada por Daicel Chemical Industries. Ltd.) (0.46 cm de diametro x 15 cm). eluyente: hexano/etanol = 95/5 (v/v). flujo: 1 mL/min. deteccion: UV (210 nm)
(Resultado del analisis) El compuesto del fftulo resultante se analizo en las condiciones de analisis 1 anteriores. y se observaron un pico con un tiempo de retencion de 8.56 y un pico con un tiempo de retencion de 10.85 minutos.
El compuesto del fftulo obtenido por separado se analizo en una columna quiral diferente a la columna anterior.
(Condiciones del analisis 2) Columna: CHIRALPAK IA (fabricada por Daicel Chemical Industries. Ltd.) (0.46 cm de diametro x 15 cm). eluyente: hexano/etanol = 95/5 (v/v). flujo: 1 mL/min. deteccion: UV (210 nm)
(Resultado del analisis) El compuesto del fftulo resultante se analizo en las condiciones de analisis 2 anteriores. y se observaron un pico con un tiempo de retencion de 6.78 y un pico con un tiempo de retencion de 8.20 minutos.
Ejemplo de produccion 1e
Acido (3S.4R)-3-[2-(tert-butoxi)-2-oxoetil1-4-metilpirrolidin-3-carboxilico
El (3RS.4SR)-3-[2-(tert-butoxi)-2-oxoetil1-4-metilpirrolidin-1.3-dicarboxilato de 1.3-dibencilo obtenido en el Ejemplo de produccion 1d (9.1 g) se resolvio opticamente de forma reiterada en los dos tipos de condiciones A o B siguientes.
Resolucion optica por HPLC;
(Condiciones de fraccionamiento A) Columna: CHIRALPAK AD-H (fabricada por Daicel Chemical Industries. Ltd.) (2 cm de diametro x 25 cm). eluyente: hexano/etanol = 85/15 (v/v). flujo: 8-10 mL/min.
(Condiciones de fraccionamiento B) Columna: CHIRALPAK IA (fabricada por Daicel Chemical Industries. Ltd.) (3 cm de diametro x 25 cm). eluyente: hexano/etanol = 95/5 (v/v). flujo: 22 mL/min.
El pico con un tiempo de retencion menor se fracciono y los tres lotes resultantes se analizaron posteriormente en las siguientes condiciones de analisis.
Analisis por HPLC:
(Condiciones del analisis) Columna: CHIRALPAK AD-H (fabricada por Daicel Chemical Industries, Ltd.) (0.46 cm de diametro x 15 cm), eluyente: hexano/etanol = 95/5 (v/v), flujo: 1 mL/min, deteccion: UV (210 nm)
(Resultado del analisis) El tiempo de retencion fue de 9.0 minutos a 9.3 minutos, y el exceso enantiomerico fue 5 >99% de ee para todos los lotes.
Se combinaron los tres lotes, la forma quiral resultante (4.04 g) se disolvio en metanol (121 mL), se anadio Pd/C al 10% (0.77 g) y la atmosfera de reemplazo con hidrogeno gaseoso. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 13 horas y a continuacion se agito con la adicion de agua caliente (de 30 a 40 °C, 122 mL), y el precipitado solido se disolvio. Despues se elimino el Pd/C por filtracion, el disolvente se concentro y se seco para obtener el 10 compuesto del tttulo (2.1 g).
1H-RMN (400 MHz, D2O) 8 ppm; 0.97 (3H, d, J=7 Hz), 1.42 (9H, s), 2.15-2.22 (1H, m), 2.30 (1H, d, J=17 Hz), 2.93 (1H, d, J=17 Hz), 3.04 (1H, t, J=12 Hz), 3.18 (1H, d, J=12 Hz), 3.49 (1H, dd, J=8, 12 Hz), 4.03 (1H, d, J=12 Hz).
Cada desplazamiento qrnmico indica un valor que se ha corregido ajustando el desplazamiento qrnmico de un pico residual del disolvente en agua pesada a 4.79.
15 Ejemplo de produccion 1f
Acido (3S.4ffl-1-bencil-3-r2-(terf-butoxi)-2-oxoetill-4-metilpirrolidin-3-carboxilico
Una mezcla del acido (3R*,4S*)-3-[2-(ferf-butoxi)-2-oxoetil]-4-metilpirrolidin-3-carboxflico obtenido en el Ejemplo de produccion 1e (1.8 g, 7.4 mmol), benzaldehfdo (1.51 mL, 14.8 mmol), acido acetico (0.635 mL, 11.1 mmol), triacetoxiborohidruro sodico (3.14 g, 14.8 mmol) y metanol (35 mL) se calento a 40 °C durante 38 horas y 30 20 minutos. La mezcla de reaccion se concentro y el residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (gel de sflice ODS, disolvente de elucion: agua/metanol) para obtener el compuesto del tttulo como un Lote A (584 mg) y un Lote B (708 mg).
1H-RMN (400 MHz, CDCla) del Lote A 8 ppm; 1.02 (3H, d, J=7 Hz), 1.38 (9H, s), 2.14 (1H, d, J=17 Hz), 2.15-2.28 (1H, a), 2.97 (1H, d, J=17 Hz), 3.10-3.42 (3H, m), 4.00-4.10 (1H, m), 4.30-4.40 (1H, a), 4.46 (1H, d, J=12 Hz), 7.4525 7.53 (5H, m).
1H-RMN del Lote B: identico al RMN del Lote A.
Ejemplo de produccion 1g
4-[(3S,4ffl-1-Bencil-3-[2-(ferf-butoxi)-2-oxoetill-4-metilpirrolidin-3-amidolpiperidin-1-carboxilato de ferf-butilo
Se anadieron 4-aminopiperidin-1-carboxilato de ferf-butilo (849 mg, 4.24 mmol), trietilamina (1.18 mL, 8.48 mmol) y 30 PyBOP (2.21 g, 4.24 mmol) a una solucion de acido (3R*,4s*)-1-bencil-3-[2-(ferf-butoxi)-2-oxoetil]-4-metilpirrolidin-3- carboxflico obtenido mediante un metodo similar al del Ejemplo de produccion 1f (942 mg, 2.83 mmol) en N,N- dimetilformamida (20 mL), y a continuacion se agito a temperatura ambiente durante toda la noche. Se anadio acetato de etilo al lfquido de reaccion, que se lavo con una solucion acuosa 1 N de hidroxido de sodio y salmuera. Este lfquido se seco con sulfato de magnesio anhidro y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa 35 en columna de gel de sflice (disolvente de elucion: heptano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del tttulo (1.33 g, rendimiento: 91.1%).
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 (ppm): 0.92 (3H, d, J=7Hz), 1.20-1.40 (2H, m), 1.40 (9H, s), 1.48 (9H, s), 1.78-1.88 (1H, m), 1.92-1.98 (1H, m), 1.96 (1H, d, J=16Hz), 2.03-2.09 (1H, m), 2.36 (1H, d, J=10Hz), 2.58-2.68 (2H, m), 2.89-2.95 (2H, m), 3.10 (1H, d, J=16Hz), 3.59 (1H, d, J=10Hz), 3.66 (2H, s), 3.83-4.00 (3H, m), 7.23-7.35 (5H, m), 8.65 (1H, d, 40 J=7 Hz).
MS(ESI) m/z: 538.2 (M+Na)+.
Ejemplo de produccion 1h
4-[(3S,4ffl-3-[2-(ferf-butoxi)-2-oxoetill-4-metilpirrolidin-3-amidolpiperidin-1-carboxilato de ferf-butilo
Se anadio hidroxido de paladio al 20% (724 mg) a una solucion de 4-[(3R*,4S*)-1-bencil-3-[2-(ferf-butoxi)-2-oxoetill-4- 45 metilpirrolidin-3-amidolpiperidin-1-carboxilato de ferf-butilo obtenido en el Ejemplo de produccion 1g (1.33 g, 2.58 mmol) en metanol (30 mL), la cual se agito en atmosfera de hidrogeno durante toda la noche. El lfquido de reaccion se filtro y se concentro a presion reducida para obtener el compuesto del tttulo (1.04 g, rendimiento: 94.7%).
1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 0.92 (3H, d, J=7Hz), 1.20-1.52 (2H, m), 1.41 (9H, s), 1.43 (9H, s), 1.80-2.10 (5H, m), 2.00 (1H, d, J=16Hz), 2.55-2.61 (1H, m), 2.80-3.06 (2H, m), 2.92 (1H, d, J=10Hz), 3.12 (1H, d, J=16Hz), 3.35 50 (1H, d, J=9Hz), 3.70 (1H, d, J=10Hz), 3.80-4.00 (3H, m), 8.30 (1H, d, J=7Hz).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
MS(ESI) m/z: 426.1 (M+H)+
Ejemplo de produccion 1i
4-[(3S.4R)-3-[2-(tert-Butoxi)-2-oxoetil1-1-{[2-cloro-6-(trifluorometil)fenil1metil}-4-metilpirrolidin-3-amida1piperidin-1- carboxilato de tert-butilo
Se anadieron 2-(bromometil)-1-cloro-3-(trifluorometil)benceno (443 mg. 1.62 mmol) y carbonato de potasio (244 mg) a una solucion de 4-[(3R ,4S*)-3-[2-(terf-butoxi)-2-oxoetil]-4-metilpirrolidin-3-amido]piperidin-1-carboxilato de tert- butilo obtenido en el Ejemplo de produccion 1h (345 mg. 0.811 mmol) en W,W-dimetilformamida (deshidratada) (10 mL), la cual se agito a 45 °C durante seis horas a 40 °C durante dos dfas. Se anadio acetato de etilo al lfquido de reaccion, que se lavo con una solucion acuosa 1 N de hidroxido de sodio y salmuera. Este lfquido se seco con sulfato de magnesio anhidro y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (disolvente de elucion: heptano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del tttulo (320 mg. rendimiento: 63.8%).
1H-RMN (400 MHz. CDCla) 8 (ppm): 0.92 (3H. d. J=7Hz), 1.13-1.18 (2H. m). 1.39 (9H. s). 1.49 (9H. s). 1.53-1.65 (1H. m). 1.76-1.86 (1H. m). 1.98 (1H. d. J=16Hz), 2.02-2.10 (1H. m). 2.51 (1H. d. J=10Hz), 2.60-2.80 (3H. m). 2.88 (1H. t. J=10Hz), 3.12 (1H. d. J=16Hz), 3.53 (1H. d. J=10Hz), 4.09-4.25 (5H. m). 7.38 (1H. t. J=8Hz), 7.63 (2H. d. J=8Hz), 7.96 (1H. d. J=8Hz).
MS(ESI) m/z: 640.2 (M+Na)+.
Ejemplo de produccion 1j
Acido 2-[(3S.4R)-1-{[2-Cloro-6-(trifluorometil)fenil1metil}-4-metil-3-[(piperidin-4-il)carbamoil1pirrolidin-3-il1acetico
Se anadio acido trifluoroacetico (8 mL) a una solucion de 4-[(3R*,4S*)-3-[2-(tert-butoxi)-2-oxoetil1-1-{[2-cloro-6- (trifluorometil)fenil1metil}-4-metilpirrolidin-3-amido1piperidin-1 -carboxilato de terf-butilo obtenido en el Ejemplo de produccion 1i (320 mg. 0.518 mmol) en diclorometano (deshidratado) (8 mL) enfriada con hielo, y a continuacion se agito a temperatura ambiente durante 2.5 horas. El lfquido de reaccion se concentro a presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna ODS (disolvente de elucion: agua/metanol) para obtener una mezcla que contema el compuesto del fftulo (344 mg).
1H-RMN (400 MHz. CD3OD) 8 (ppm): 0.83 (3H. d. J=5Hz), 1.43-1.63 (2H. m). 1.76-1.89 (1H. m). 1.92-2.00 (1H. m). 2.03-2.19 (2H. m). 2.55-2.68 (2H. m). 2.91-3.10 (4H. m). 3.25-3.36 (2H. m). 3.45-3.59 (1H. m). 3.75-4.18 (3H. m). 7.41-7.76 (3H. m).
MS(ESI) m/z: 462.3 (M+H)+
Ejemplo de produccion 1k
Acido_____2-[(3S.4R)-1-{[2-cloro-6-(trifluorometil)fenil1metil}-3-{[1-(ciclohex-1-en-1-ilmetil)piperidin-4-il1carbamoil}-4-
metilpirrolidin-3-il1acetico
Se anadieron ciclohex-1-en-1-carbaldelffdo (423 jL. 3.73 mmol). acido acetico (300 jL) y triacetoxiborohidruro de sodio (789 mg. 3.73 mmol) a una solucion de la mezcla de acido 2-[(3R.4S)-1-{[2-cloro-6-(trifluorometil)fenil1metil}- 4-metil-3-[(piperidin-4-il)carbamoil1pirrolidin-3-il1acetico obtenida mediante el metodo del Ejemplo de produccion 1j (344 mg. 0.745 mmol) en tetrahidrofurano (deshidratado) (10 mL). y a continuacion se agito durante toda la noche. Se anadieron agua y metanol al lfquido de reaccion, que se concentro a presion reducida. y el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna ODS (disolvente de elucion: aguar/metanol). El producto purificado se disolvio en diclorometano. se suspendio anadiendo hexano y se concentro para obtener el compuesto del fftulo (180 mg. rendimiento: 43.4%).
1H-RMN (400 MHz. CD3OD) 8 (ppm): 0.89 (3H. d. J=7Hz), 1.23-1.38 (2H. m). 1.44-1.82 (6H. m). 1.82-1.96 (1H. m).
1.96-2.25 (5H. m). 2.30-2.45 (2H. m). 2.55-2.68 (2H. m). 2.92-3.20 (5H. m). 3.54 (1H. d. J=10Hz), 3.64-3.78 (1H. m). 3.95 (1H. d. J=10Hz), 4.05 (1H. d. J=10Hz), 5.76 (1H. s). 7.47-7.52 (1H. m). 7.72 (1H. d. J=7Hz), 7.77 (1H. d. J=8Hz).
MS(ESI) m/z: 578.3 (M+Na)+
Ejemplo 1
Preparacion de un cristal de una sal del acido L-mandelico del acido 2-[(3S,4R)-1-{[2-cloro-6- (trifluorometil)fenil1metil}-3-{[1-(ciclohex-1-en-1-ilmetil)piperidin-4-il1carbamoil}-4-metilpirrolidin-3-il1acetico
Se anadio una solucion en acetato de etilo del acido L-mandelico (20 mg/mL) en una cantidad de 1407 |iL (1 equivalente) al acido 2-[(3S,4R)-1-{[2-cloro-6-(trifluorometil)fenil1metil}-3-{[1 -(ciclohex-1-en-1 -ilmetil)piperidin-4- il1carbamoil}-4-metilpirrolidin-3-il1acetico (102.8 mg) y a continuacion la solucion mezclada obtenida se sometio
5
10
15
20
25
30
35
posteriormente a un tratamiento con ultrasonidos, despues del cual la solucion mezclada se agito con un agitador magnetico a temperatura ambiente. Tras agitar la solucion mezclada durante toda la noche, debido a la presencia de un solido en la solucion, el solido se recogio por filtracion y se lavo con acetato de etilo y despues se seco para obtener el cristal del tftulo (49.3 mg).
1H-RMN (600 MHz, CD3OD) 8 (ppm): 0.90 (3H, d, J=7Hz), 1.58-1.64 (2H, m), 1.64-1.76 (4H, m), 1.82-1.89 (1H, m),
1.97-2.07 (3H, m), 2.08-2.14 (2H, m), 2.19 (1H, d, J=17Hz), 2.15-2.23 (1H, m), 2.62 (1H, d, J=10Hz), 2.67 (1H, dd, J=10, 7Hz), 2.72-2.84 (2H, m), 3.00 (1H, dd, J=10, 10Hz), 3.10 (1H, d, J=17Hz), 3.25-3.32 (2H, m), 3.43 (2H, s), 3.53 (1H, d, J=10Hz), 3.77-3.85 (1H, m), 3.98 (1H, d, J=13Hz), 4.07 (1H, d, J=13Hz), 4.91 (1H, s), 5.91 (1H, ds a), 7.23 (1H, t, J=7Hz), 7.29 (2H, dd, J=7, 7Hz), 7.46 (2H, d, J=7Hz), 7.51 (1H, dd, J=8, 8Hz), 7.73 (1H, d, J=8Hz), 7.79 (1H, d, J=8Hz).
El espectro de RMN en estado solido de 13C del cristal de la sal del acido L-mandelico del acido 2-[(3S,4R)-1-{[2- cloro-6-(trifluorometil)fenil]metil}-3-{[1-(ciclohex-1-en-1-ilmetil)piperidin-4-il]carbamoil}-4-metilpirrolidin-3-il]acetico obtenido mediante el metodo descrito anteriormente se midio en las condiciones que se indican a continuacion.
[Condiciones de medicion]
Dispositivo empleado: AVANCE 400 (fabricado por BRUKER)
Temperatura de medicion: temperatura ambiente (22 °C)
Sustancia patron: glicina (patron externo: 176.03 ppm)
Nucleo de medicion: 13C (100.6248425 MHz)
Tiempo de repeticion del pulso: 6 segundos Modo del pulso: medicion TOSS
El espectro de RMN en estado solido de 13C se muestra en la Figura 1 y el desplazamiento qmmico se muestra a continuacion.
13C-RMN (100 MHz, estado solido) 8 (ppm): 13.8, 14.1, 21.0, 22.8, 24.3, 26.8, 27.8, 30.5, 40.5, 41.6, 42.4, 46.0, 50.9, 51.4, 52.9, 53.3, 54.7, 55.7, 59.5, 60.3, 63.6, 64.4, 75.2, 124.0, 124.4, 126.2, 127.2, 128.1, 133.3, 133.9, 135.5, 137.8, 144.7, 171.5, 174.0, 175.5, 175.8.
El cristal de la sal del acido L-mandelico del acido 2-[(3S,4R)-1-{[2-cloro-6-(trifluorometil)fenil]metil}-3-{[1-(ciclohex-1- en-1 -ilmetil)piperidin-4-il]carbamoil}-4-metilpirrolidin-3-il]acetico obtenido mediante el metodo descrito anteriormente se introdujo en una plataforma para muestras de un difractometro de rayos X en polvo y a continuacion se analizo en las condiciones de medicion que se indican a continuacion. El patron de difraccion de rayos X en polvo obtenido se muestra en la Figura 2.
[Tabla 1]
Condiciones de medicion
- Diana
- Cobre
- Detector
- Contador de centelleo
- Voltaje del tubo
- 50 kV
- Corriente del tubo
- 300 mA
- Rendija
- Rendija de divergencia de 0.5 mm, rendija de dispersion abierta, rendija receptora abierta
- Velocidad de barrido
- 5°/min
- Intervalo de muestreo
- 0.02
- Rango de barrido
- cn 0 do cn 0
- Portamuestras
- Portamuestras hecho de aluminio
Ejemplo 2
Preparacion de una forma amorfa de una sal del acido L-mandelico del acido 2-[(3S,4ffl-1-{[2-cloro-6- (trifluorometil)fenil1metil}-3-{[1-(ciclohex-1-en-1-ilmetil)piperidin-4-il1carbamoil}-4-metilpirrolidin-3-il1acetico
Se peso la sal del acido L-mandelico del acido 2-[(3S,4R)-1-{[2-cloro-6-(trifluorometil)fenil]metil}-3-{[1-(ciclohex-1-en- 1-ilmetil)piperidin-4-il]carbamoil}-4-metilpirrolidin-3-il]acetico (53.61 mg), despues se introdujo en un vaso de precipitados de 200 mL, y a continuacion se anadieron alcohol ferf-butilico (tBA) (20 mL) y agua (4 mL) al vaso de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
precipitados. Un matraz con forma de pera de 100 mL (matraz de recuperacion) se hizo rotar mientras se sumergfa en etanol enfriado con hielo seco. La solucion de muestra se introdujo por goteo en el matraz y despues se congelo. Tras congelar la cantidad total de la solucion de muestra, se cubrio el orificio del matraz con un pano de limpieza y despues se liofilizo. De este modo se obtuvieron 48.60 mg de la forma amorfa del tttulo.
1H-RMN (600 MHz, CD3OD) 8 (ppm): 0.90 (3H, d, J=7Hz), 1.58-1.64 (2H, m), 1.64-1.76 (4H, m), 1.82-1.90 (1H, m),
1.98-2.07 (3H, m), 2.08-2.15 (2H, m), 2.15-2.23 (1H, m), 2.19 (1H, d, J=17Hz), 2.62 (1H, d, J=10Hz), 2.67 (1H, dd, J=10, 7Hz), 2.74-2.85 (2H, m), 3.00 (1H, dd, J=10, 10Hz), 3.10 (1H, d, J=17Hz), 3.25-3.33 (2H, m), 3.44 (2H, s), 3.53 (1H, d, J=10Hz), 3.78-3.85 (1H, m), 3.98 (1H, d, J=13Hz), 4.07 (1H, d, J=13Hz), 4.91 (1H, s), 5.91 (1H, ds a), 7.23 (1H, t, J=7Hz), 7.29 (2H, dd, J=7, 7Hz), 7.46 (2H, d, J=7Hz), 7.51 (1H, dd, J=8, 8Hz), 7.73 (1H, d, J=8Hz), 7.79 (1H, d, J=8Hz).
La forma amorfa obtenida mediante el metodo descrito anteriormente se coloco sobre una plataforma para muestras de un difractometro de rayos X en polvo, y despues se analizo en las condiciones de medicion descritas en el Ejemplo 1. El patron de difraccion de rayos X en polvo obtenido se muestra en la Figura 3.
Ejemplo 3
Preparacion de un cristal de un solvato (A) una sal del acido L-lactico del acido 2-[(3S,4ffl-1-{[2-cloro-6- (trifluorometil)fenil1metil}-3-(r1-(ciclohex-1-en-1-ilmetil)piperidin-4-il1carbamoil}-4-metilpirrolidin-3-il1acetico
Se anadio una solucion en acetato de etilo del acido L-lactico (10 mg/mL) en una cantidad de 1296 |iL (1 equivalente) al acido 2-[(3S,4R)-1-{[2-cloro-6-(trifluorometil)fenil]metil}-3-{[1 -(ciclohex-1-en-1 -ilmetil)piperidin-4- il]carbamoil}-4-metilpirrolidin-3-il]acetico (81.38 mg) y la solucion obtenida se sometio posteriormente a un tratamiento con ultrasonidos, despues del cual la solucion de reaccion se agito con un agitador magnetico a temperatura ambiente. Debido a la presencia de un solido en la solucion, el solido se recogio por filtracion y se lavo con acetato de etilo y despues se seco para obtener el cristal del tttulo (78.93 mg).
El cristal del solvato de la sal del acido L-lactico del acido 2-[(3S,4R)-1-{[2-cloro-6-(trifluorometil)fenil]metil}-3-{[1- (ciclohex-1 -en-1 -ilmetil)piperidin-4-il]carbamoil}-4-metilpirrolidin-3-il]acetico obtenido mediante el metodo descrito anteriormente se introdujo en una plataforma para muestras de un difractometro de rayos X en polvo y a continuacion se analizo en las condiciones de medicion descritas en el Ejemplo 1. El patron de difraccion de rayos X en polvo obtenido se muestra en la Figura 4.
Ejemplo 4
Preparacion de un cristal de un solvato (B) de una sal del acido L-lactico del acido 2-[(3S,4ffl-1-{[2-cloro-6- (trifluorometil)fenil1metil}-3-{[1-(ciclohex-1-en-1-ilmetil)piperidin-4-il1carbamoil}-4-metilpirrolidin-3-il1acetico
Se anadio una solucion en cetona etil metflica del acido L-lactico (10 mg/mL) en una cantidad de 1318 |iL (1 equivalente) al acido 2-[(3S,4R)-1-{[2-cloro-6-(trifluorometil)fenil]metil}-3-{[1-(ciclohex-1-en-1-ilmetil)piperidin-4- il]carbamoil}-4-metilpirrolidin-3-il]acetico (79.99 mg) y la solucion obtenida se sometio posteriormente a un tratamiento con ultrasonidos, despues del cual la solucion de reaccion se agito con un agitador magnetico a temperatura ambiente. Debido a la presencia de un solido en la solucion, el solido se recogio por filtracion y se lavo con cetona etil metflica y despues se seco para obtener el cristal del tttulo (67.56 mg).
El cristal del solvato de la sal del acido L-lactico del acido 2-[(3S,4R)-1-{[2-cloro-6-(trifluorometil)fenil]metil}-3-{[1- (ciclohex-1 -en-1 -ilmetil)piperidin-4-il]carbamoil}-4-metilpirrolidin-3-il]acetico obtenido mediante el metodo descrito anteriormente se introdujo en una plataforma para muestras de un difractometro de rayos X en polvo y a continuacion se analizo en las condiciones de medicion descritas en el Ejemplo 1. El patron de difraccion de rayos X en polvo obtenido se muestra en la Figura 5.
Ejemplo 5
Preparacion de un cristal de una sal del acido L-mandelico del acido 2-[(3S,4ffl-1-{[2-cloro-6- (trifluorometil)fenil1metil}-3-{[1-(ciclohex-1-en-1-ilmetil)piperidin-4-il1carbamoil}-4-metilpirrolidin-3-il1acetico
Se anadio acido L-mandelico (60.2 mg) disuelto en un disolvente mixto constituido por acetona (0.5 mL) y eter tert- butil metflico (0.5 mL) gota a gota al acido 2-[(3S,4R)-1-{[2-cloro-6-(trifluorometil)fenil]metil}-3-{[1-(ciclohex-1-en-1- ilmetil)piperidin-4-il]carbamoil}-4-metilpirrolidin-3-il]acetico (230 mg, contenido: 200 mg) disuelto en un disolvente mixto constituido por acetona (0.75 mL) y eter tert-butil metflico (0.75 mL), y ademas la mezcla obtenida se lavo posteriormente con un disolvente mixto constituido por acetona (0.25 mL) y eter tert-butil metflico (0.25 mL). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante dos noches. A continuacion, el cristal obtenido se filtro y despues se lavo con acetona/eter tert-butil metflico (en una proporcion en volumen de 1:1) (0.4 mL x 3) y eter tert- butil metflico (0.4 mL x 3), para obtener asf 223.0 mg del cristal del tttulo (rendimiento: 88%) en forma de un cristal blanco.
5
10
15
20
25
Recristalizacion de una sal del acido L-mandelico del acido 2-rf3S.4^)-1-(r2-cloro-6-ftrifluorometil)fenil1metil}-3-(n- (ciclohex-1-en-1-ilmetil)piperidin-4-il1carbamoil}-4-metilpirrolidin-3-il1acetico
Se anadieron sulfoxido de dimetilo (1.65 mL) y acetona (2.0 mL) a un cristal de una sal del acido L-mandelico del acido 2-[(3S,4R)-1-{[2-cloro-6-(trifluorometil)fenil]metil}-3-{[1-(ciclohex-1-en-1-ilmetil)piperidin-4-il]carbamoil}-4-
metilpirrolidin-3-il]acetico (1.00 g). y el cristal se disolvio en ellos calentando la mezcla a 60 °C. Posteriormente, se anadieron mas sulfoxido de dimetilo (0.05 mL) y acetona (1.0 mL) a la solucion obtenida. A la solucion obtenida se anadio acetato de isopropilo (10 mL) y. una vez finalizada la adicion, la solucion resultante se calento a 45 °C. A continuacion, se anadio mas acetato de isopropilo (15 mL) a la solucion de reaccion a 45 °C. La solucion obtenida se enfrio hasta
-20 °C, y despues el cristal generado se filtro y seguidamente se lavo con un disolvente mixto constituido por acetona/acetato de isopropilo (en una proporcion en volumen de 1:9, 5 mL), y el resultante se seco a continuacion a temperatura ambiente para obtener asf 907.1 mg del cristal del tftulo (rendimiento: 90.7%) en forma de un cristal blanco.
Ejemplo 7
Cristalografia de rayos X de una sal del acido L-mandelico del acido 2-[(3S,4ffl-1-{[2-cloro-6- (trifluorometil)fenil1metil}-3-{[1-(ciclohex-1-en-1-ilmetil)piperidin-4-il1carbamoil}-4-metilpirrolidin-3-il1acetico
Se peso una sal del acido L-mandelico del acido 2-[(3S,4R)-1-{[2-cloro-6-(trifluorometil)fenil1metil}-3-{[1-(ciclohex-1- en-1 -ilmetil)piperidin-4-il1carbamoil}-4-metilpirrolidin-3-il1acetico (5.28 mg) en un vial de vidrio, y se anadio metanol (1.0 mL) al vial para disolver la sustancia mencionada anteriormente en metanol. Este vial de vidrio se introdujo dentro de un vial de vidrio mas grande lleno de una cantidad adecuada de acetato de etilo, y el vial de vidrio externo se cerro hermeticamente con un tapon (metodo de difusion de vapor). Tres semanas despues, se descubrio que un cristal habfa precipitado dentro del cristal de vidrio. Utilizando el unico cristal obtenido (0.50 x 0.20 x 0.10 mm), se realizo un experimento de difraccion de rayos X empleando R-AXIS RAPID II (Rigaku Corporation). Los datos cristalograficos y los resultados del analisis estructural se muestran en la Tabla 2, y los datos de las coordenadas atomicas se muestran en la Tabla 3. A partir de estos resultados, se especifico la configuracion absoluta del compuesto del tftulo.
[Tabla 21
- Temperatura
- 100 K
- Longitud de onda
- 1.5418 A
- Sistema cristalino, grupo espacial
- Sistema monoclmico, P1
- Parametro de red
- a = 10.5120 (7) A
- b = 12.516 (1) A
- c = 13.749 (1) A
- a = 97.466(5) °
- P = 91.637(4) °
- y = 100.997(5) °
- Volumen
- 1758.0 (3) A3
- valor de Z, densidad calculada
- 2, 1.338 g/cm3
- Coeficiente de absorcion
- 15.193 cm'1
- Tamano del cristal
- 0.50 x 0.20 x 0.10 mm
- Medida maxima 20
- 136.4°
- Numero de reflexiones totales/ Numero de reflexiones unicas
- 16527/9183 [R (Intensidad) = 0.07341
- Integridad
- 95.80%
- Determinacion de la fase
- Metodo directo (SHELX97)
- Metodo de precision
- metodo de los mmimos cuadrados referente a F2
- Dato/parametro
- 9183/915
- Bondad del ajuste
- 1.12
- Valor de R (datos totales)
- 0.1193
- Valor de R (I>2o (I))
- 0.0766
- Parametro de Flack
- -0.01 (4)
Diferencia entre el pico maximo y el mmimo
0.57 y -0.55 e/A3
[Tabla 3-1]
- Atomo
- x y z B (eg)
- Cl1
- 0.4119(2) 0.7216(2) 0.2017(2) 3.77(5)
- Cl2
- 1.0126(2) 0.1242(2) 0.8268(2) 3.88(5)
- F1
- 0.6822(5) 0.5796(5) 0.5686(5) 3.9(2)
- F2
- 0.4752(5) 0.5604(5) 0.5619(5) 4.1(2)
- F3
- 0.5696(6) 0.4670(5) 0.4542(5) 4.9(2)
- F4
- 1.2722(6) 0.3815(5) 0.5804(5) 4.4(2)
- F5
- 1.3124(6) 0.2702(5) 0.4582(5) 4.4(2)
- F6
- 1.1195(5) 0.3018(5) 0.4727(5) 4.6(2)
- 01
- 0.1661(6) 0.7584(5) 0.6521(5) 2.8(2)
- 02
- -0.0333(6) 0.6958(7) 0.7021(6) 3.7(2)
- 03
- -0.0086(6) 0.8003(5) 0.4720(5) 3.0(2)
- 04
- 0.7323(6) 0.0841(5) 0.3764(5) 3.1(2)
- 05
- 0.5656(6) 0.1418(6) 0.3084(6) 3.2(2)
- 06
- 0.5324(6) 0.0500(5) 0.5451(5) 3.0(2)
- 07
- 0.2472(7) 0.8855(6) 0.0505(6) 3.1(2)
- 08
- 0.0090(6) 0.9111(6) 0.0180(5) 3.2(2)
- 09
- -0.0080(6) 0.8224(6) -0.1360(5) 3.6(2)
- 010
- 0.7535(6) -0.0752(6) 0.9744(5) 2.8(2)
- 011
- 0.5020(6) -0.0893(5) 0.9973(5) 3.0(2)
- 012
- 0.5310(6) 0.0028(6) 1.1492(5) 3.4(2)
- N1
- 0.2565(6) 0.5984(6) 0.3596(6) 2.8(2)
- N2
- 0.1600(7) 0.7980(6) 0.3731(6) 2.8(2)
- N3
- 0.1570(7) 1.0437(7) 0.1848(7) 2.2(2)
- N4
- 0.8943(6) 0.2493(6) 0.6668(6) 2.7(2)
- N5
- 0.7005(7) 0.0555(7) 0.6545(6) 2.9(2)
- N6
- 0.5917(6) -0.2088(6) 0.8249(6) 2.4(2)
- C1
- 0.4952(8) 0.6468(8) 0.3650(7) 2.6(2)
- C2
- 0.5120(8) 0.7310(8) 0.3065(7) 2.8(2)
- C3
- 0.6126(8) 0.8222(8) 0.3237(8) 3.4(2)
- C4
- 0.6979(8) 0.8277(8) 0.4026(8) 3.1(2)
- C5
- 0.6874(9) 0.7435(9) 0.4592(8) 3.4(2)
- C6
- 0.5857(8) 0.6555(8) 0.4412(8) 2.8(2)
- C7
- 0.5777(9) 0.5675(8) 0.8043(8) 3.0(2)
- C8
- 0.3753(8) 0.5567(8) 0.3399(8) 3.1(2)
- C9
- 0.1384(9) 0.5269(8) 0.3104(8) 3.1(2)
- C10
- 0.0233(8) 0.5488(7) 0.3708(7) 2.6(2)
- C11
- 0.0865(8) 0.6378(7) 0.4574(7) 2.5(2)
- C12
- 0.2265(8) 0.6211(8) 0.4627(7) 2.4(2)
- C13
- -0.0890(9) 0.5750(9) 0.3129(8) 3.4(2)
- C14
- 0.0145(8) 0.6162(8) 0.5494(7) 2.7(2)
- C15
- 0.0583(8) 0.6970(8) 0.6371(8) 3.0(2)
- C16
- 0.0769(7) 0.7553(7) 0.4356(7) 2.2(2)
- C17
- 0.1495(7) 0.9031(7) 0.3397(7) 2.4(2)
- C18
- 0.0375(8) 0.8917(8) 0.2626(7) 2.8(2)
- C19
- 0.0328(8) 0.9990(7) 0.2266(7) 2.7(2)
- C20
- 0.2679(8) 1.0581(8) 0.2568(7) 2.7(2)
- C21
- 0.2767(8) 0.9531(8) 0.2974(8) 2.9(2)
- C22
- 0.1485(8) 1.1456(8) 0.1405(8) 2.9(2)
- C23
- 0.2704(8) 1.1993(8) 0.0993(8) 3.0(2)
- C24
- 0.338(2) 1.297(1) 0.141(2) 7.0(5)
- C25
- 0.457(2) 1.354(2) 0.102(2) 9.9(6)
- C26
- 0.500(2) 1.296(2) 0.016(2) 7.3(5)
- C27
- 0.412(2) 1.208(2) -0.047(1) 5.7(3)
- C28
- 0.306(1) 1.1450(9) 0.0063(8) 4.0(3)
- C29
- 1.1103(8) 0.2009(7) 0.6631(7) 2.5(2)
- C30
- 1.0966(8) 0.1154(8) 0.7214(8) 2.9(2)
- C31
- 1.1552(9) 0.0232(8) 0.6983(8) 3.1(2)
- C32
- 1.2291(9) 0.0162(8) 0.6186(8) 3.4(2)
- C33
- 1.2512(8) 0.1033(8) 0.5625(8) 3.0(2)
- C34
- 1.1924(8) 0.1936(8) 0.5838(7) 2.7(2)
- C35
- 1.2235(8) 0.2844(9) 0.5233(8) 3.3(2)
- C36
- 1.0351(8) 0.2910(8) 0.6858(8) 2.9(2)
- C37
- 0.8142(8) 0.3275(9) 0.7115(8) 3.3(2)
- C38
- 0.6879(9) 0.3027(9) 0.6470(7) 3.2(2)
- C39
- 0.7039(8) 0.2127(8) 0.5636(7) 2.6(2)
- C40
- 0.8521(8) 0.2246(8) 0.5627(7) 2.6(2)
- C41
- 0.568(1) 0.2831(9) 0.7055(9) 4.2(3)
- C42
- 0.6434(8) 0.2283(8) 0.4665(7) 2.7(2)
- C43
- 0.6513(8) 0.1407(8) 0.3822(7) 2.7(2)
- C44
- 0.6374(8) 0.0972(8) 0.5857(7) 2.9(2)
- C45
- 0.6489(9) -0.0532(8) 0.6813(8) 3.1(2)
- C46
- 0.5365(8) -0.0506(8) 0.7504(8) 2.9(2)
- C47
- 0.4846(8) -0.1669(8) 0.7744(7) 2.7(2)
- C48
- 0.7044(8) -0.2121(8) 0.7584(7) 2.6(2)
- C49
- 0.7547(8) -0.0983(8) 0.7300(8) 3.1(2)
- C50
- 0.5404(9) -0.3241(8) 0.8498(8) 3.4(2)
- C51
- 0.6373(8) -0.3622(8) 0.9137(8) 2.9(2)
- C52
- 0.7227(9) -0.4184(8) 0.8752(8) 3.4(2)
- C53
- 0.828(1) -0.4492(9) 0.9352(8) 3.6(2)
- C54
- 0.821(2) -0.410(2) 1.043(1) 6.6(4)
- C55
- 0.741(2) 1-0.351(2) 1.080(1) 12.3(9)
- C56
- 0.626(1) -0.3309(9) 1.0217(7) 3.4(2)
- C57
- 0.1875(8) 0.7110(8) -0.0513(7) 2.7(2)
- C58
- 0.1750(9) 0.6515(8) 0.0274(8) 3.3(2)
- C59
- 0.175(1) 0.5404(9) 0.0160(8) 3.6(2)
- C60
- 0.188(1) 0.484(1) -0.0740(9) 4.2(3)
- C61
- 0.1991(9) 0.5406(9) -0.1553(8) 3.4(2)
- C62
- 0.1993(8) 0.6546(8) -0.1443(7) 2.8(2)
- C63
- 0.1880(8) 0.8313(8) -0.0423(7) 2.8(2)
- C64
- 0.0513(9) 0.8567(8) -0.0548(8) 3.0(2)
- C65
- 0.7830(8) 0.1032(8) 1.0765(7) 2.6(2)
- C66
- 0.8163(8) 0.1620(8) 1.1705(8) 2.9(2)
- C67
- 0.8731(9) 0.2726(8) 1.1802(9) 3.6(2)
- C68
- 0.898(1) 0.3241(9) 1.0990(9) 4.1(3)
- C69
- 0.866(1) 0.2675(8) 1.0071(9) 3.9(3)
- C70
- 0.8061(9) 0.1562(8) 0.9943(8) 3.3(2)
- C71
- 0.7217(7) -0.0192(7) 1.0641(7) 2.3(2)
- C72
- 0.5727(8) -0.0338(8) 1.0709(7) 2.6(2)
- H2
- -0.0067 0.7391 0.7396 0.06
- H2A
- 0.2223 0.7565 0.3396 3.76
- H3
- 0.1623 1.0065 0.1437 0.00
- H3A
- 0.6220 0.8783 0.2825 4.05
- H4
- 0.7652 0.8907 0.4185 3.78
- H5
- 0.5766 0.0892 0.2461 5.51
- H5A
- 0.7659 0.0835 0.6906 12.08
- H58
- 0.7508 0.7463 0.5106 4.03
- H6
- 0.6367 -0.1489 0.8990 2.67
- H7
- 0.3077 0.8856 0.0380 3.75
- H8A
- 0.3734 0.5262 0.2697 3.69
- H8B
- 0.3797 0.4966 0.3794 3.69
- H9A
- 0.1455 0.4488 0.3069 3.71
- H9B
- 0.1262 0.5436 0.2427 3.71
- H10
- 0.8221 -0.0844 0.9746 4.22
- H10A
- -0.0108 0.4803 0.3996 3.10
- H12A
- 0.2853 0.6880 0.4961 2.88
- H12B
- 0.2342 0.5585 0.4982 2.88
- H13A
- -0.1584 0.5862 0.3569 4.09
- H13B
- -0.122 0.5137 0.2609 4.09
- H13C
- -0.0593 0.6419 0.2833 4.09
- H14A
- -0.0789 0.6140 0.5351 3.20
- H14B
- 0.0233 0.5427 0.5647 3.20
- H17
- 0.1337 0.9548 0.3979 2.85
- H18A
- 0.0482 0.8368 0.2063 3.33
- H18B
- -0.0457 0.8647 0.2917 3.33
- H19A
- -0.0388 0.9882 0.1757 3.20
- H19B
- 0.0151 1.0524 0.2818 3.20
- H20A
- 0.2592 1.1154 0.3116 3.21
- H20B
- 0.3493 1.0837 0.2248 3.21
- H21A
- 0.3472 0.9685 0.3495 3.52
- H21B
- 0.2988 0.8993 0.2444 3.52
- H22A
- 0.0790 1.1267 0.0875 3.49
- H22B
- 0.1224 1.1994 0.1915 3.49
- H24
- 0.3077 1.3317 0.1995 8.43
- H25A
- 0.4432 1.4261 0.0872 11.90
- H25B
- 0.5279 1.3681 0.1545 11.90
- H26A
- 0.5735 1.2645 0.0373 8.80
- H26B
- 0.5347 1.3518 -0.0262 8.80
- H27A
- 0.4637 1.1565 -0.0789 6.89
- H27B
- 0.3722 1.2405 -0.0992 6.89
- H28A
- 0.2272 1.1243 -0.0386 4.75
- H28B
- 0.3323 1.0760 0.0189 4.75
- H31
- 1.1431 -0.034 0.7384 3.77
- H32
- 1.2652 -0.0472 0.6012 4.05
- H33
- 1.3070 0.1005 0.5094 3.60
- H36A
- 1.0528 0.3233 0.7557 3.51
- H36B
- 1.0641 0.3497 0.6450 3.51
- H37A
- 0.8595 0.4045 0.7114 3.99
- H37B
- 0.7963 0.3157 0.7800 3.99
- H38
- 0.6850 0.3701 0.6158 3.84
- H40A
- 0.8762 0.1555 0.5325 3.13
- H40B
- 0.8907 0.2850 0.5264 3.13
- H41A
- 4.5676 0.3482 0.7535 5.00
- H41B
- 0.5686 0.2194 0.7399 5.00
- H41C
- 0.4905 0.2692 0.6609 5.00
- H42A
- 0.5509 0.2312 0.4752 3.22
- H42B
- 0.6866 0.3002 0.4490 3.22
- H45
- 0.6152 -0.104 0.6199 3.76
- H46A
- 0.5675 -0.0005 0.8118 3.42
- H46B
- 0.4661 -0.0228 0.7185 3.42
- H47A
- 0.4112 -0.1657 0.8178 3.21
- H47B
- 0.4525 -0.2167 0.7130 3.21
- H48A
- 0.6755 -0.2652 0.6985 3.10
- H48B
- 0.7751 -0.2369 0.7930 3.10
- H49A
- 0.7912 -0.0473 0.7896 3.69
- H49B
- 0.8254 -0.1025 0.6845 3.69
- H50A
- 0.4590 -0.3244 0.8843 4.12
- H50B
- 0.5201 -0.3762 0.7882 4.12
- H52
- 0.7168 -0.4404 0.8061 4.05
- H53A
- 0.9139 -0.4161 0.9129 4.34
- H53B
- 0.8202 -0.53 0.9249 4.34
- H54A
- 0.8072 -0.4773 1.0754 7.89
- H54B
- 0.9094 -0.369 1.0655 7.89
- H55A
- 0.7935 -0.2778 1.1053 14.82
- H55B
- 0.7061 -0.3841 1.1375 14.82
- H56A
- 0.5454 -0.3744 1.0427 4.09
- H56B
- 0.6211 -0.2522 1.0351 4.09
- H58
- 0.1659 0.6884 0.0910 4.00
- H59
- 0.1666 0.5025 0.0717 4.35
- H60
- 0.1888 0.4079 -0.0811 5.05
- H61
- 0.2067 0.5022 -0.2185 4.06
- H62
- 0.2074 0.6927 -0.2 3.35
- H63
- 0.2413 0.8619 -0.095 3.35
- H66
- 0.8000 0.1264 1.2272 3.43
- H67
- 0.8947 0.3130 1.2438 4.38
- H68
- 0.9388 0.3996 1.1065 4.95
- H69
- 0.8844 0.3040 0.9512 4.65
- H70
- 0,7817 0.1176 0.9303 3.92
- H71
- 0.7565 -0.0519 1.1192 2.75
Los ejemplos de prueba siguientes se realizaron para examinar los efectos farmacologicos del compuesto (1). Ejemplo de prueba 1) Inhibicion de la migracion celular en un ensayo de quimiotaxis inducida por fractalcina (1) Metodo
5
10
15
20
25
30
35
Se examinaron los efectos inhibitorios de los compuestos ilustrativos sobre la migracion inducida por fractalcina utilizando celulas B300 en las que se transfecto CX3CR1.
Tras equilibrar la placa Transwell (agrupaciones de 24 pocillos, tamano de poro: 5 pm, fabricada por Corning Incorporated), se anadio una solucion de fractalcina (0.3 nM, fabricada por R&D Systems, Inc.) a los pocillos inferiores. Se colocaron celulas B300 que expresaban CX3CR1, las cuales se preincubaron con el compuesto de prueba (0.001, 0.003, 0.01 o 0.03 pM) durante 30 minutos, en los pocillos de la capa superior y a continuacion se incubaron en unas condiciones de un 5% de CO2 durante 3.5 horas a 37 °C. Se evaluo el numero de celulas que migraron hasta los pocillos inferiores utilizando CellTiter (fabricado por Promega Corporation).
La tasa de inhibicion del compuesto de prueba sobre la migracion de celulas inducida por fractalcina se calculo mediante la siguiente formula, donde [A] es el numero de celulas que migraron en presencia de tanto fractalcina como el compuesto de prueba, [B] es el numero de celulas que migraron en presencia de fractalcina y en ausencia del compuesto de prueba, y [C] es el numero de celulas que migraron en ausencia de tanto fractalcina como el compuesto de prueba; la concentracion de inhibicion del 50% (CI50) se calculo en funcion de la tasa de inhibicion.
Tasa de inhibicion (%) = [1-{(A-C)/(B-C)}] x 100
(2) Resultados
Como resultado del presente ejemplo de prueba, se descubrio que la CI50 del compuesto (1) era de 4 nM.
(Ejemplo de prueba 2) Mejora de la perdida de peso corporal en el modelo de colitis inducida por transferencia de linfocitos T
(1) Metodo
Utilizando ratones SCID con colitis inducida en los que se inyectaron celulas CD4(+), CD45RB(alto) aisladas de esplenocitos de ratones BALB/c, se evaluo la eficacia de los compuestos ilustrativos por cambios en el peso corporal. El experimento se realizo durante el transcurso de 31 dfas. El Dfa 1, se administraron por via intravenosa celulas CD4(+), CD45RB(alto) aisladas del bazo de ratones BALB/c (5 x 105 celulas/raton) a ratones SCID. Desde el Dfa 16 al 31, se administro el compuesto ilustrativo por via oral a los ratones SCID una vez al dfa, posteriormente se midieron los pesos corporales de todos los animales los Dfas 19, 22, 24, 26, 29 y 31.
La eficacia se evaluo por cambios en el peso corporal el Dfa 19, 22, 24, 26, 29 o 31. El cambio en el peso corporal (%) se determino mediante la formula que se muestra a continuacion, donde [A] es el peso corporal el Dfa 16 y [B] es el peso corporal cada dfa en el que se midio el peso corporal (Dfa 19, 22, 24, 26, 29 o 31).
Cambio en el peso corporal (%) = B/A x 100
(2) Resultados
Los resultados se muestran en la Figura 6. La abscisa en las figuras indica el numero de dfas transcurridos, donde el dfa en el que se administraron las celulas CD4(+), CD45RB(alto) aisladas del bazo de ratones BALB/c (5 x 105 celulas/raton) por via intravenosa a ratones SCID es el Dfa 0.
Claims (15)
- 510152025303540REIVINDICACIONES1. Una sal del acido 2-[(3S,4R)-1-{[2-cloro-6-(trifluorometil)fenil]metil}-3-{[1-(ciclohex-1-en-1-ilmetil)piperidin-4- il]carbamoil}-4-metilpirrolidin-3-il]acetico y un acido carboxflico organico.
- 2. La sal de acuerdo con la reivindicacion 1, que se caracteriza por que el acido carboxflico organico es el acido L- mandelico.
- 3. La sal de acuerdo con la reivindicacion 1, que se caracteriza por que el acido carboxflico organico es el acido L- lactico.
- 4. Un cristal de la sal del acido 2-[(3S,4R)-1-{[2-cloro-6-(trifluorometil)fenil]metil}-3-{[1-(ciclohex-1-en-1- ilmetil)piperidin-4-il]carbamoil}-4-metilpirrolidin-3-il]acetico y un acido carboxflico organico.
- 5. El cristal de acuerdo con la reivindicacion 4, que se caracteriza por que el acido carboxflico organico es el acido L- mandelico.
- 6. El cristal de acuerdo con la reivindicacion 4, que se caracteriza por que el acido carboxflico organico es el acido L- lactico.
- 7. El cristal de acuerdo con la reivindicacion 5, que se caracteriza por tener un pico de difraccion a un angulo de difraccion (20 + 0.2°) de 7.2° en difractometna de rayos X en polvo medido con irradiacion de cobre; detector: contador de centelleo; voltaje del tubo: 50kV; corriente del tubo: 300mA; rendija: rendija de divergencia de 0.5mm, rendija de dispersion abierta, rendija receptora abierta; velocidad de barrido: 5°/min; intervalo de muestreo: 0.02; rango de barrido: 5°-35°; portamuestras hecho de aluminio.
- 8. El cristal de acuerdo con la reivindicacion 7, que se caracteriza por tener otros picos de difraccion a unos angulos de difraccion (20 + 0.2°) de 14.4° y 15.7° en difractometna de rayos X en polvo.
- 9. El cristal de acuerdo con la reivindicacion 8, que se caracteriza por tener otros picos de difraccion a unos angulos de difraccion (20 + 0.2°) de 10.3° y 23.5° en difractometna de rayos X en polvo.
- 10. El cristal de acuerdo con la reivindicacion 9, que se caracteriza por tener otros picos de difraccion a unos angulos de difraccion (20 + 0.2°) de 12.9°, 14.9°, 17.2°, 20.1° y 24.7° en difractometna de rayos X en polvo.
- 11. El cristal de acuerdo con la reivindicacion 5, que se caracteriza por tener picos en desplazamientos qmmicos (ppm) de 14.1, 52.9, 75.2, 144.7 y 174.0 en el espectro de RMN en estado solido de 13C.
- 12. Un cristal (A) de acuerdo con la reivindicacion 6, que se caracteriza por tener un pico de difraccion a un angulo de difraccion (20 + 0.2°) de 6.9° en difractometna de rayos X en polvo medido con irradiacion de cobre; detector: contador de centelleo; voltaje del tubo: 50kV; corriente del tubo: 300mA; rendija: rendija de divergencia de 0.5mm, rendija de dispersion abierta, rendija receptora abierta; velocidad de barrido: 5°/min; intervalo de muestreo: 0.02; rango de barrido: 5°-35°; portamuestras hecho de aluminio.
- 13. El cristal (A) de acuerdo con la reivindicacion 12, que se caracteriza por tener otros picos de difraccion a unos angulos de difraccion (20 + 0.2°) de 15.7° y 17.1° en difractometna de rayos X en polvo.
- 14. Un cristal (B) de acuerdo con la reivindicacion 6, que se caracteriza por tener un pico de difraccion a un angulo de difraccion (20 + 0.2°) de 6.8° en difractometna de rayos X en polvo medido con irradiacion de cobre; detector: contador de centelleo; voltaje del tubo: 50kV; corriente del tubo: 300mA; rendija: rendija de divergencia de 0.5mm, rendija de dispersion abierta, rendija receptora abierta; velocidad de barrido: 5°/min; intervalo de muestreo: 0.02; rango de barrido: 5°-35°; portamuestras hecho de aluminio.
- 15. El cristal (B) de acuerdo con la reivindicacion 14, que se caracteriza por tener otros picos de difraccion a unos angulos de difraccion (20 + 0.2°) de 13.7° y 16.8° en difractometna de rayos X en polvo.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2013049619 | 2013-03-12 | ||
JP2013049619 | 2013-03-12 | ||
PCT/JP2014/056123 WO2014142056A1 (ja) | 2013-03-12 | 2014-03-10 | ピロリジン-3-イル酢酸誘導体の塩およびその結晶 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2642805T3 true ES2642805T3 (es) | 2017-11-20 |
Family
ID=51536713
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES14762496.9T Active ES2642805T3 (es) | 2013-03-12 | 2014-03-10 | Sal de un derivado del ácido pirrolidín-3-ilacético y cristales de esta |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9550732B2 (es) |
EP (1) | EP2975035B1 (es) |
JP (1) | JP5872105B2 (es) |
KR (1) | KR20150129698A (es) |
CN (1) | CN105073727B (es) |
AU (1) | AU2014231863B2 (es) |
BR (1) | BR112015021848A2 (es) |
CA (1) | CA2900926A1 (es) |
ES (1) | ES2642805T3 (es) |
IL (1) | IL240795A0 (es) |
MX (1) | MX348580B (es) |
RU (1) | RU2640047C2 (es) |
WO (1) | WO2014142056A1 (es) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110198210B (zh) * | 2012-07-27 | 2021-10-26 | 华为技术有限公司 | 用于多点通信的系统和方法 |
CN107439044B (zh) * | 2015-04-06 | 2021-02-02 | Lg 电子株式会社 | 高速用户设备的移动性管理 |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP4263391B2 (ja) | 2001-03-19 | 2009-05-13 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 抗cx3cr1抗体、抗フラクタルカイン抗体及びフラクタルカインの利用 |
WO2003037271A2 (en) * | 2001-10-30 | 2003-05-08 | Millennium Pharmaceuticals,Inc. | Compounds, pharmaceutical compositions and methods of use therefor |
BRPI0415050A (pt) | 2003-10-07 | 2006-11-28 | Astrazeneca Ab | composto, formulação farmacêutica, método para tratar ou reduzir risco de uma doença ou condição humanas, uso de um composto ou de um sal deste farmaceuticamente aceitável, e, processo para a preparação de um composto ou de um sal deste farmaceuticamente aceitável |
SE0302666D0 (sv) * | 2003-10-07 | 2003-10-07 | Astrazeneca Ab | Novel Compounds |
AR053347A1 (es) * | 2005-04-06 | 2007-05-02 | Astrazeneca Ab | Derivados de [1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3h)-ona 5,7-sustituidos |
UA90707C2 (en) | 2005-04-06 | 2010-05-25 | Астразенека Аб | Novel 5-substituted 7-amino-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives |
TW200820973A (en) | 2006-09-29 | 2008-05-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds 480 |
WO2008039139A1 (en) | 2006-09-29 | 2008-04-03 | Astrazeneca Ab | Novel 5,7-disubstituted [1, 3] thiazolo [4, 5] pyrimidin-2 (3h)-amine derivatives and their use in therapy |
TW200831497A (en) | 2006-10-12 | 2008-08-01 | Epix Delaware Inc | Carboxamide compounds and their use |
MX2010009624A (es) * | 2008-03-07 | 2010-09-28 | Acraf | Derivados de 1-bencil-3-hidroximetilindazol y uso de los mismos en el tratamiento de enfermedades basadas en la expresion de mcp-1 y cx3cr1. |
AR071036A1 (es) | 2008-03-26 | 2010-05-19 | Astrazeneca Ab | Derivados 5, 7-disustituidos de [1, 3]tiazolo[4, 5-d]pirimidin-2 (3h)-ona, una composicion farmaceutica que los comprende y su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por el receptor cx3cr1. |
JO3082B1 (ar) * | 2011-09-13 | 2017-03-15 | Eisai R&D Man Co Ltd | مشتق بيروليدين-3- يل حمض خليك |
US8476301B2 (en) * | 2011-09-13 | 2013-07-02 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Pyrrolidin-3-ylacetic acid derivative |
-
2014
- 2014-03-10 JP JP2015505455A patent/JP5872105B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2014-03-10 EP EP14762496.9A patent/EP2975035B1/en not_active Not-in-force
- 2014-03-10 BR BR112015021848A patent/BR112015021848A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2014-03-10 CN CN201480012170.XA patent/CN105073727B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2014-03-10 MX MX2015010984A patent/MX348580B/es active IP Right Grant
- 2014-03-10 ES ES14762496.9T patent/ES2642805T3/es active Active
- 2014-03-10 US US14/768,520 patent/US9550732B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2014-03-10 KR KR1020157023870A patent/KR20150129698A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-03-10 CA CA2900926A patent/CA2900926A1/en not_active Abandoned
- 2014-03-10 WO PCT/JP2014/056123 patent/WO2014142056A1/ja active Application Filing
- 2014-03-10 RU RU2015138393A patent/RU2640047C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-03-10 AU AU2014231863A patent/AU2014231863B2/en not_active Ceased
-
2015
- 2015-08-24 IL IL240795A patent/IL240795A0/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2014231863B2 (en) | 2017-07-27 |
JP5872105B2 (ja) | 2016-03-01 |
EP2975035A1 (en) | 2016-01-20 |
CA2900926A1 (en) | 2014-09-18 |
WO2014142056A1 (ja) | 2014-09-18 |
IL240795A0 (en) | 2015-10-29 |
US9550732B2 (en) | 2017-01-24 |
BR112015021848A2 (pt) | 2020-02-11 |
RU2015138393A (ru) | 2017-04-18 |
CN105073727A (zh) | 2015-11-18 |
KR20150129698A (ko) | 2015-11-20 |
US20160002165A1 (en) | 2016-01-07 |
EP2975035B1 (en) | 2017-08-02 |
JPWO2014142056A1 (ja) | 2017-02-16 |
MX348580B (es) | 2017-06-20 |
AU2014231863A1 (en) | 2015-08-27 |
RU2640047C2 (ru) | 2017-12-26 |
CN105073727B (zh) | 2017-02-22 |
EP2975035A4 (en) | 2016-09-07 |
MX2015010984A (es) | 2015-10-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2777123T3 (es) | Pirazol para el tratamiento de trastornos autoinmunes | |
CN103497188B (zh) | 调节c‑fms和/或c‑kit活性的化合物及其应用 | |
KR101019451B1 (ko) | 이마티닙 메실레이트의 다형 및 신규한 결정형과 비결정형및 α형의 제조 방법 | |
KR20180002741A (ko) | 키나제를 조절하는 화합물의 고형 형태 | |
JP5191574B2 (ja) | 6,7−不飽和−7−カルバモイルモルヒナン誘導体の結晶およびその製造方法 | |
TW201609751A (zh) | 雜環化合物 | |
WO2015002231A1 (ja) | 複素環化合物 | |
WO2005123697A1 (ja) | キナゾリン誘導体 | |
CN107793408B (zh) | 哌啶氨基衍生物及其治疗精神分裂症的应用 | |
CA2941019A1 (en) | Crystalline forms of grapiprant | |
WO2015146929A1 (ja) | 複素環化合物 | |
WO2014181813A1 (ja) | 複素環化合物 | |
CA3044771A1 (en) | Crystalline forms of a janus kinase inhibitor | |
CN107835800B (zh) | 环状化合物 | |
ES2642805T3 (es) | Sal de un derivado del ácido pirrolidín-3-ilacético y cristales de esta | |
EP2703400A1 (en) | Phenyl pyrrole derivative crystal | |
TWI732748B (zh) | 噻唑衍生物的製造方法 | |
WO2024056079A1 (zh) | 内匹司他酸加成盐的多晶型及其制备方法和用途 | |
WO2015146928A1 (ja) | 複素環化合物 | |
WO2016018773A1 (en) | Ccr9 antagonist compounds |