KR20150129698A - 피롤리딘-3-일 아세트산 유도체의 염 및 그의 결정 - Google Patents

피롤리딘-3-일 아세트산 유도체의 염 및 그의 결정 Download PDF

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에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤
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Abstract

2-[(3S,4R)-1-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-3-{[1-(사이클로헥스-1-엔-1-일메틸)피페리딘-4-일]카르바모일}-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산의 유기 카르복실레이트, 및 그의 결정.

Description

피롤리딘-3-일 아세트산 유도체의 염 및 그의 결정{SALT OF PYRROLIDIN-3-YL ACETIC ACID DERIVATIVE AND CRYSTALS THEREOF}
본 발명은 프렉탈카인(fractalkine)-CX3CR1 경로에서 억제 작용을 갖는 피롤리딘-3-일 아세트산 유도체의 염, 및 그의 결정에 관한 것이다.
케모카인(chemokine)은 주요한 세포 이동 인자이고, 세포 운동의 향상 및 부착 분자의 활성화를 통해 조직 내로의 림프구의 침투를 조절한다. 케모카인은 처음 2개의 시스테인 잔기의 시퀀스를 기준으로 CC, CXC, C 및 CX3C의 4개의 하위부류로 분류된다.
프렉탈카인은 유일한 CX3C 케모카인 구성원이고, 그의 구조 및 기능에 있어서 다른 케모카인에서는 발견되지 않는 뚜렷한 특징을 갖는다. 프렉탈카인은 CX3CR1 수용체에 결합하며, 이는 심지어 생리학적 혈액 유동의 존재 하에서도 셀렉틴(selectin) 또는 인테그린(integrin)의 중재 없이 강한 부착을 중개할 수 있다. 이는, 프렉탈카인-CX3CR1 시스템이 셀렉틴 또는 인테그린을 통해 오로지 하나의 단일-단계 반응에 의해 다중-단계 침투 메카니즘을 중개한다는 것을 의미한다.
혈관 내피 세포에서 프렉탈카인의 발현은 염증성 사이토카인 TNF 및 IL-1에 의해 유도된다. 다른 한편으로는, CX3CR1은 단핵구, 거의 모든 NK 세포 및 일부 T 세포에서 발현되나, 호중구에서는 발현되지 않는다. 따라서, 프렉탈카인-CX3CR1 시스템은 손상된 조직의 내피 세포 상으로 또는 조직 내로 면역 세포를 집결시키기 위한 매우 효과적인 메커니즘으로 간주된다.
프렉탈카인-CX3CR1 시스템 및 병리학 사이의 관계와 관련하여, 프렉탈카인-CX3CR1 시스템이 류마티스 관절염, 염증성 장 질병, 루프스신염 및 다발성 경화증과 같은 자가면역 질병의 전개 및 병리학에 관여된다는 것이 제안되었다(비특허문헌 1). 특히, 염증성 장 질병과 관련하여, 프렉탈카인의 발현이 환자의 장 조직의 염증 부위에서 향상되고 장 조직 내로의 면역 세포의 침투에 CX3CR1이 중요한 역할을 한다는 것이 보고된 바 있다(비특허문헌 2).
특허문헌 1에 기재된 항체 및 특허문헌 2 내지 6에 기재된 저분자량 화합물이 프렉탈카인 억제제로서 이전부터 알려져 왔다.
또한, 특허문헌 7에 기재된 화합물은 케모카인 CCR2 수용체 길항제로서 유용한 것으로 기재되어 있으나, 상기와 같은 억제제와는 표적 케모카인 부류가 상이하다.
인용문헌
특허문헌
특허문헌 1: 일본특허출원공개 제2002-345454호
특허문헌 2: WO 2006/107257
특허문헌 3: WO 2006/107258
특허문헌 4: WO 2008/039138
특허문헌 5: WO 2008/039139
특허문헌 6: WO 2009/120140
특허문헌 7: 미국특허출원공개 제2010/0210633호
비특허문헌
비특허문헌 1: Umehara et al., "Fractalkine in Vascular Biology", Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., Vol. 24, pp. 34-40, 2004
비특허문헌 2: Kobayashi et al., "Exclusive Increase of CX3CR1_CD28_CD4_ T Cells in Inflammatory Bowel Disease and Their Recruitment as Intraepithelial Lymphocytes", Inflamm. Bowel. Dis., Vol. 13, pp. 837-846, 2007
프렉탈카인-CX3CR1 경로에서 억제 활성을 갖는 화합물을 발견하는 것이 본 발명의 목적이다.
또한, 의약품으로서 사용되는 화합물, 그의 염, 및 그의 결정 및 그의 무정형 형태의 물리적 특성은 약의 생물학적 이용가능성, 활성 의약 성분의 순도, 제제의 처방 등에 크게 영향을 끼칠 수 있기 때문에, 의약품의 개발시 앞서 언급된 화합물, 염, 결정 또는 무정형 형태 중 어떤 형태가 의약품으로서 가장 우수한지 연구되어야 한다. 다시 말해서, 활성 의약 성분으로서 유용성을 갖는 화합물의 염, 그의 결정, 및 그의 무정형 형태를 발견하는 것이 본 발명의 또 다른 목적이다.
본 발명자들은 하기 화학식으로 나타나는 화합물(1), 즉 2-[(3S,4R)-1-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-3-{[1-(사이클로헥스-1-엔-1-일메틸)피페리딘-4-일]카르바모일}-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산이 프렉탈카인-CX3CR1 경로에서 억제 활성을 갖는다는 것을 발견하였다. 게다가, 본 발명자들은 화합물(1)의 다양한 종류의 유기 카르복실산 염, 그의 결정, 및 그의 무정형 형태를 분리하였고, 그의 물리적 특성 또는 형태를 파악하고 그에 대한 다양한 연구를 수행함으로써, 본 발명자들은 활성 의약 성분으로서 유용성을 갖는 유기 카르복실산 염, 그의 결정, 및 그의 무정형 형태를 발견하였고, 그에 따라 본 발명을 완성하였다.
Figure pct00001
구체적으로, 본 발명은 하기에 관한 것이다:
1) 2-[(3S,4R)-1-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-3-{[1-(사이클로헥스-1-엔-1-일메틸)피페리딘-4-일]카르바모일}-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산의 유기 카르복실산 염;
2) 유기 카르복실산이 L-만델산인 것을 특징으로 하는, 상기 1)에 따른 염;
3) 유기 카르복실산이 L-락트산인 것을 특징으로 하는, 상기 1)에 따른 염;
4) 2-[(3S,4R)-1-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-3-{[1-(사이클로헥스-1-엔-1-일메틸)피페리딘-4-일]카르바모일}-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산의 유기 카르복실산 염의 결정;
5) 유기 카르복실산이 L-만델산인 것을 특징으로 하는, 상기 4)에 따른 결정;
6) 유기 카르복실산이 L-락트산인 것을 특징으로 하는, 상기 4)에 따른 결정;
7) 분말 X-선 회절분석에서의 7.2°의 회절 각도(2θ±0.2°)에서 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하는, 상기 5)에 따른 결정;
8) 분말 X-선 회절분석에서의 14.4°및 15.7°의 회절 각도(2θ±0.2°)에서 추가적인 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하는, 상기 7)에 따른 결정;
9) 분말 X-선 회절분석에서의 10.3°및 23.5°의 회절 각도(2θ±0.2°)에서 추가적인 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하는, 상기 8)에 따른 결정;
10) 분말 X-선 회절분석에서의 12.9°, 14.9°, 17.2°, 20.1°및 24.7°의 회절 각도(2θ±0.2°)에서 추가적인 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하는, 상기 9)에 따른 결정;
11) 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼의 14.1, 52.9, 75.2, 144.7 및 174.0의 화학적 이동(chemical shift)(ppm)에서 피크를 갖는 것을 특징으로 하는, 상기 5)에 따른 결정;
12) 분말 X-선 회절분석에서의 6.9°의 회절 각도(2θ±0.2°)에서 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하는, 상기 6)에 따른 결정(A);
13) 분말 X-선 회절분석에서의 15.7°및 17.1°의 회절 각도(2θ±0.2°)에서 추가적인 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하는, 상기 12)에 따른 결정(A);
14) 분말 X-선 회절분석에서의 6.8°의 회절 각도(2θ±0.2°)에서 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하는, 상기 6)에 따른 결정(B);
15) 분말 X-선 회절분석에서의 13.7°및 16.8°의 회절 각도(2θ±0.2°)에서 추가적인 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하는, 상기 14)에 따른 결정(B).
본 발명에 따르면, 활성 의약 성분으로서 유용성을 갖는 2-[(3S,4R)-1-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-3-{[1-(사이클로헥스-1-엔-1-일메틸)피페리딘-4-일]카르바모일}-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산의 유기 카르복실산 염, 및 그의 결정이 제공될 수 있다.
도 1은 2-[(3S,4R)-1-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-3-{[1-(사이클로헥스-1-엔-1-일메틸)피페리딘-4-일]카르바모일}-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산의 L-만델산 염의 결정의 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 2는 2-[(3S,4R)-1-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-3-{[1-(사이클로헥스-1-엔-1-일메틸)피페리딘-4-일]카르바모일}-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산의 L-만델산 염의 결정의 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다. 가로축은 회절 각도 2θ를 나타내고, 세로축은 피크 세기를 나타낸다.
도 3은 2-[(3S,4R)-1-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-3-{[1-(사이클로헥스-1-엔-1-일메틸)피페리딘-4-일]카르바모일}-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산의 L-만델산 염의 무정형 형태의 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다. 가로축은 회절 각도 2θ를 나타내고, 세로축은 피크 세기를 나타낸다.
도 4는 2-[(3S,4R)-1-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-3-{[1-(사이클로헥스-1-엔-1-일메틸)피페리딘-4-일]카르바모일}-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산의 L-락트산 염의 용매화물(solvate)의 결정(A)의 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다. 가로축은 회절 각도 2θ를 나타내고, 세로축은 피크 세기를 나타낸다.
도 5는 2-[(3S,4R)-1-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-3-{[1-(사이클로헥스-1-엔-1-일메틸)피페리딘-4-일]카르바모일}-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산의 L-락트산 염의 용매화물의 결정(B)의 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다. 가로축은 회절 각도 2θ를 나타내고, 세로축은 피크 세기를 나타낸다.
도 6은 2-[(3S,4R)-1-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-3-{[1-(사이클로헥스-1-엔-1-일메틸)피페리딘-4-일]카르바모일}-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산의 T 세포 전달 대장염 모델에 대한 중량 감소-억제 효과를 나타내는 그래프이다. 가로축은 경과된 날로서, 단 BALB/c 마우스의 비장으로부터 수집된 CD4-양성 CD45RB 고 양성(highly positive) 세포(5 × 105 세포/마우스)가 정맥주사로 SCID 마우스에 투여된 날이 0 일(day 0)로서 규정된다.
본 발명의 화합물(1)의 유기 카르복실산 염, 그의 결정, 그의 무정형 형태, 및 그의 제조 방법이 상세히 기술될 것이다.
화합물(1), 즉 2-[(3S,4R)-1-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-3-{[1-(사이클로헥스-1-엔-1-일메틸)피페리딘-4-일]카르바모일}-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산이 추후 언급되는 제조 실시예 1의 기재를 기초로 생산될 수 있다.
본원에서, 화합물(1)의 유기 카르복실산 염은 약학적으로 허용가능한 염을 의미하고, 이는 아세트산, 숙신산, 글루타르산, 벤조산, 신남산, 말산, 옥살산, 글리콜산, 말레산, 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 푸마르산, 시트르산, 말론산, L-락트산, L-만델산 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 유기 카르복실산과, 화합물(1)을 포함하는 염이다. 용어 "염"은 본원에서, 화합물(1)과 화학적으로 가능한 당량 수를 갖는 유기 카르복실산의 반응의 결과로서 생성되는 화합물을 의미하며, 여기서 상기 화합물은 화합물(1)의 분자 내의 염기의 양성 부분 및 유기 카르복실산의 음성 부분으로 구성된다.
유기 카르복실산 염의 예에는, 아세트산 염, 숙신산 염, 글루타르산 염, 벤조산 염, 신남산 염, 말산 염, 옥살산 염, 글리콜산 염, 말레산 염, 타르타르산 염, 디아세틸타르타르산 염, 푸마르산 염, 시트르산 염, 말론산 염, L-락트산 염, 및 L-만델산 염이 포함된다. 유기 카르복실산 염의 바람직한 예에는 옥살산 염, 글리콜산 염, L-락트산 염 및 L-만델산 염이 포함되며, 더욱 바람직한 예에는 L-락트산 염 및 L-만델산 염이 포함된다.
화합물(1)의 유기 카르복실산 염은 또한 용매화물일 수 있다. 본원에서, 화합물(1)의 유기 카르복실산 염의 용매화물은 용매 분자와 함께 화합물(1)의 유기 카르복실산 염으로부터 형성된 고체를 의미한다. 용매화물의 예에는 하기가 포함된다: 아세톤, 메틸 에틸 케톤 또는 사이클로헥사논과 같은 케톤 용매와 함께 화합물(1)의 유기 카르복실산 염으로부터 형성된 용매화물; 에틸 아세테이트 또는 메틸 아세테이트와 같은 에스테르 용매와 함께 화합물(1)의 유기 카르복실산 염으로부터 형성된 용매화물; 1,2-디메톡시에탄 또는 메틸-tert-부틸 에테르와 같은 에테르 용매와 함께 화합물(1)의 유기 카르복실산 염으로부터 형성된 용매화물; 메탄올, 에탄올, 1-프로판올 또는 이소프로판올과 같은 알코올 용매와 함께 화합물(1)의 유기 카르복실산 염으로부터 형성된 용매화물; 1-메틸-2-피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸 설폭사이드와 같은 극성 용매와 함께 화합물(1)의 유기 카르복실산 염으로부터 형성된 용매화물; 및 물과 함께 화합물(1)의 유기 카르복실산 염으로부터 형성된 수화물.
화합물(1)의 유기 카르복실산 염 또는 그의 용매화물은 결정 또는 무정형 형태일 수 있다. 화합물(1)의 유기 카르복실산 염 또는 그의 용매화물의 바람직한 구체적인 예에는, 화합물(1)의 L-만델산 염 및 화합물(1)의 L-락트산 염의 용매화물이 포함된다.
화합물(1)의 유기 카르복실산 염 또는 그의 용매화물의 바람직한 형태가 보다 구체적으로 기재된다면, 바람직한 구체적인 예는 하기 결정을 포함한다.
그의 바람직한 구체적인 예는 하기를 포함한다:
(a) 화합물(1)의 L-만델산 염의 결정으로서, 분말 X-선 회절분석에서[회절 각도(2θ±0.2°)], 예를 들어 하기의 각도에서 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하고,
(1) 7.2°,
(2) 10.3°,
(3) 12.9°,
(4) 14.4°,
(5) 14.9°,
(6) 15.7°,
(7) 17.2°,
(8) 20.1°,
(9) 23.5°, 및
(10) 24.7°,
여기서 7.2°, 10.3°, 14.4°, 15.7°및 23.5°의 각도에서의 회절 피크, 그 중에서도 7.2°, 14.4°및 15.7°의 각도에서의 회절 피크, 특히 7.2°의 각도에서의 회절 피크가 본 발명의 결정에 대한 피크 특성인 결정, 또는
화합물(1)의 L-만델산 염의 결정으로서, 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼에서 14.1, 52.9, 75.2, 144.7 및 174.0의 화학적 이동(ppm)의 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 결정;
(b) 화합물(1)의 L-락트산 염의 용매화물의 결정(A)으로서, 분말 X-선 회절분석에서[회절 각도(2θ±0.2°)], 예를 들어 하기의 각도에서 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하고,
(1) 6.9°,
(2) 9.2°,
(3) 10.0°,
(4) 10.8°,
(5) 13.8°,
(6) 14.8°,
(7) 15.7°,
(8) 17.1°,
(9) 20.5°, 및
(10) 23.8°,
여기서 6.9°, 14.8°, 15.7°, 17.1°및 23.8°의 각도에서의 회절 피크, 그 중에서도 6.9°, 15.7°및 17.1°의 각도에서의 회절 피크, 특히 6.9°의 각도에서의 회절 피크가 본 발명의 결정에 대한 피크 특성인 결정(A); 및
(c) 화합물(1)의 L-락트산 염의 용매화물의 결정(B)으로서, 분말 X-선 회절분석에서[회절 각도(2θ±0.2°)], 예를 들어 하기의 각도에서 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하고,
(1) 6.8°,
(2) 10.8°,
(3) 13.7°,
(4) 15.1°,
(5) 16.8°,
(6) 18.1°,
(7) 18.9°,
(8) 23.5°,
(9) 24.7°, 및
(10) 25.6°,
여기서 6.8°, 13.7°, 16.8°, 18.1°및 18.9°의 각도에서의 회절 피크, 그 중에서도 6.8°, 13.7°및 16.8°의 각도에서의 회절 피크, 특히 6.8°의 각도에서의 회절 피크가 본 발명의 결정에 대한 피크 특성인 결정(B).
상기 기재된 분말 X-선 회절분석의 특성 피크는, 화합물(1)의 L-만델산 염의 결정, 화합물(1)의 L-락트산 염의 용매화물의 결정(A), 및 화합물(1)의 L-락트산 염의 용매화물의 결정(B)의 각각에 대해 고유하다.
일반적으로, 분말 X-선 회절분석에서의 회절 각도(2θ)와 관련하여, 오차가 ±0.2°의 범위에서 발생될 수 있기 때문에, 상기 기재된 회절 각도 값은 대략 ±0.2°의 범위의 수치 값을 포함한다는 것을 이해해야 한다. 따라서, 분말 X-선 회절분석의 피크의 회절 각도가 본 발명의 결정에서의 것과 완전히 동일한 결정뿐만 아니라, 피크의 회절 각도가 대략 ±0.2°의 오차를 갖는 본 발명의 결정에서의 것과 동일한 결정도 본 발명에 포함된다. 따라서, 예를 들어 어구 "7.2°의 회절 각도(2θ±0.2°)에서의 회절 피크를 갖는" 은 본원에서 "7.0° 내지 7.4°의 회절 각도(2θ)에서의 회절 피크를 갖는" 을 의미하는 것으로 사용된다. 분말 X-선 회절에서의 회절 각도(2θ)와 관련한 다른 경우에 대해서도 동일하게 적용된다.
상기 기재된 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼의 특성 피크는 화합물(1)의 L-만델산 염의 결정의 13C 고체 상태 NMR 에 대해 고유하다.
기재 "14.1, 52.9, 75.2, 144.7 및 174.0의 화학적 이동(ppm)에서의 피크를 갖는" 은 본원에서 "13C 고체 상태 NMR 스펙트럼" 이 통상적인 측정 조건 하에서 또는 본원에 기재된 것과 실질적으로 동일한 조건 하에서 측정되고, 그 결과, 스펙트럼은 14.1, 52.9, 75.2, 144.7 및 174.0의 화학적 이동(ppm)에서의 것과 실질적으로 동일한 피크를 나타낸다" 라는 것을 의미하는 것으로 사용된다.
스펙트럼이 "실질적으로 동일한 피크" 를 나타내는지의 여부와 관련한 판단에 대해, 일반적으로 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼의 화학적 이동(ppm)과 관련하여 오차가 ±0.5 ppm의 범위에서 발생될 수 있기 때문에, 상기 기재된 화학적 이동 값은 대략 ±0.5 ppm의 범위의 수치 값을 포함한다는 것을 이해해야 한다. 따라서, 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼의 화학적 이동이 본 발명의 결정에서의 것과 완전히 동일한 결정뿐만 아니라, 화학적 이동이 대략 ±0.5 ppm의 오차를 갖는 본 발명의 결정에서의 것과 동일한 결정도 본 발명에 포함된다. 따라서, 예를 들어 어구 "14.1의 화학적 이동(ppm)에서의 피크를 갖는" 은 본원에서 "13.6 내지 14.6의 화학적 이동(ppm)에서의 피크를 갖는" 을 의미하는 것으로 사용된다. 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼의 화학적 이동과 관련한 다른 경우에 대해서도 동일하게 적용된다.
다음으로, 화합물(1)의 L-만델산 염, 그의 결정, 그의 무정형 형태 및 그의 용매화물을 제조하는 방법이 상세히 기술될 것이다. 화합물(1)의 기타 유기 카르복실산 염, 그의 결정 및 그의 무정형 형태, 또는 그의 용매화물이 또한 하기에서 상세히 기술되는 바와 같은 방법, 또는 그와 동등한 방법에 따라 제조될 수 있음이 주지되어야 한다. 특히, 화합물(1)의 유기 카르복실산 염의 용매화물의 제조시, 목적 용매화물을 위한 용매가 첨가되어야 한다.
[화합물(1)의 L-만델산 염을 제조하는 방법]
화합물(1)의 L-만델산 염은 유기 카르복실산 염을 제조하는 종래의 방법에 의해 수득될 수 있다. 구체적으로, 화합물(1)의 L-만델산 염은 예를 들어 하기와 같이 제조될 수 있다: 사전에 용매 내에 용해되었던 L-만델산이 화합물(1)에 직접적으로 첨가되거나; 또는 화합물(1)이 용매 내에, 필요한 경우 가열 하에서 용해된 후, 사전에 용매 내에 용해되었던 L-만델산이 상기 수득된 용액에 첨가되고, 이후 대략 수 분에서 50 내지 60 시간 동안 상기 수득된 혼합물을 실온에서 또는 냉각 배쓰(bath) 내에서 냉각하면서 교반하거나, 또는 이후 대략 수 분에서 50 내지 60 시간 동안 상기 혼합물을 실온에서 또는 냉각 배쓰 내에서 냉각하면서 놓아둔다. 그렇지 않으면, 화합물(1)의 L-만델산 염은 용매를 화합물(1) 및 L-만델산에 직접적으로 첨가한 후 이들을 용매 내에 용해시킴으로써 또한 제조될 수 있다. 이러한 제조 방법들에 의해, 화합물(1)의 L-만델산 염이 결정의 형태 또는 무정형 형태로 수득될 수 있다.
본원에서 사용되는 용매의 예에는 하나의 용매, 및 두 개 이상의 용매의 혼합된 용매가 포함되며, 이는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤과 같은 알킬케톤 용매; 에틸 아세테이트; 헥산; 아세토니트릴; 에테르, 메틸-tert-부틸 에테르 또는 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르 용매; 에탄올, 1-프로판올, 이소프로판올 또는 t-부틸 알코올과 같은 알코올 용매; 및 물. 상기 용매의 더욱 바람직한 예에는 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 에틸 아세테이트, 아세톤/메틸-tert-부틸 에테르(1 : 1의 부피비), 에탄올/메틸-tert-부틸 에테르(1 : 12의 부피비), 및 이소프로판올/메틸-tert-부틸 에테르(1.5 : 8 내지 1.5 : 13.5의 부피비)가 포함된다.
또한, 사용되는 용매의 양은 적절히 선택될 수 있으며, 단 화합물(1) 및 L-만델산이 가열에 의해 용해되는 용매의 양이 하한으로서 결정되고, 염의 수율이 현저하게 감소되지 않는 용매의 양이 상한으로서 결정된다. 화합물(1)의 중량에 대한 용매의 부피의 비율은 바람직하게는 예를 들어 5 내지 100 배(v/w)이고; 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 에틸 아세테이트, 아세톤/메틸-tert-부틸 에테르(1 : 1의 부피비), 에탄올/메틸-tert-부틸 에테르(1 : 12의 부피비), 이소프로판올/메틸-tert-부틸 에테르(1.5 : 8 내지 1.5 : 13.5의 부피비) 등이 용매로서 사용되는 경우, 화합물(1)의 중량에 대한 용매의 부피의 비율은 더욱 바람직하게는 예를 들어 5 내지 20 배(v/w)이다.
화합물(1) 및 L-만델산이 용매에 용해되는 온도는 사용된 용매에 따라 적절히 결정될 수 있다. 온도는 바람직하게는 예를 들어 사용된 용매의 환류 온도 내지 15℃이고, 더욱 바람직하게는 예를 들어 15℃ 내지 100℃이다.
결정화 동안 적용된 냉각 속도가 변화하는 경우, 상이한 형태(다형성(polymorphism))를 갖는 결정이 생성될 수 있다. 따라서, 결정의 질, 입자 크기 등에 대한 영향을 고려하여, 바람직하게는 적절히 냉각 속도를 조절하면서 냉각이 수행되고; 냉각은 바람직하게는 예를 들어 5℃ 내지 40℃/시간의 냉각 속도로, 및 더욱 바람직하게는 예를 들어 15℃ 내지 25℃/시간의 냉각 속도로 수행될 수 있다. 또한, 최종 결정화 온도는 결정의 수율, 질 등에 따라 적절히 결정될 수 있고, 바람직하게는 예를 들어 -25℃ 내지 30℃이다.
결정의 결정화 시, 시드 결정(seed crystal)(화합물(1)의 L-만델산 염의 결정)이 첨가되거나 첨가되지 않을 수 있다. 이러한 시드 결정이 첨가되는 온도는 특별히 제한되지 않고, 바람직하게는 예를 들어 0℃ 내지 60℃이다.
결정화된 결정은 통상적인 여과 작업에 의해 분리되고, 여과된 결정은 이후 필요한 경우 용매로 세척되고, 수득된 결정은 추가로 건조되어 목적하는 결정을 수득한다. 결정의 세척에 사용되는 용매의 바람직한 예에는 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 에틸 아세테이트, 메틸-tert-부틸 에테르, 아세톤/메틸-tert-부틸 에테르(1 : 1의 부피비), 아세톤/이소프로필 아세테이트(1 : 9의 부피비), 및 이소프로판올/메틸-tert-부틸 에테르(1 : 10의 부피비)가 포함되고; 용매의 더욱 바람직한 예에는 에틸 아세테이트, 메틸-tert-부틸 에테르, 이소프로판올/메틸-tert-부틸 에테르(1 : 10의 부피비), 아세톤/메틸-tert-부틸 에테르(1 : 1의 부피비), 및 아세톤/이소프로필 아세테이트(1 : 9의 부피비)가 포함된다.
다음으로, 화합물(1)의 L-만델산 염의 결정을 제조하는 방법 및 그 결정을 건조하는 방법이 상세히 더 기술될 것이다. 화합물(1)의 다른 유기 카르복실산 염의 결정, 또는 그의 용매화물의 결정이 또한 하기에 상세히 기술되는 바와 같은 방법에 따라 또는 그와 동등한 방법에 따라 제조되고 건조될 수 있다는 것이 주지되어야 한다.
[화합물(1)의 L-만델산 염의 결정을 결정화하는 방법]
화합물(1)의 L-만델산 염의 결정은 하기와 같이 결정화될 수 있다: 화합물(1)이 제조 실시예 1에 따라 제조된 후, 상기 기재된 [화합물(1)의 L-만델산 염을 제조하는 방법]에 따라, 사전에 용매 내에 용해되었던 L-만델산이 화합물(1)에 직접적으로 첨가되거나; 또는 화합물(1)이 용매 내에, 필요한 경우 가열 하에서 용해된 후, 사전에 용매 내에 용해되었던 L-만델산이 상기 수득된 용액에 첨가되고, 이후 대략 수 분에서 50 내지 60 시간 동안 상기 수득된 혼합물을 실온에서 또는 냉각 배쓰 내에서 냉각하면서 교반하거나, 또는 이후 대략 수 분에서 50 내지 60 시간 동안 상기 혼합물을 실온에서 또는 냉각 배쓰 내에서 냉각하면서 놓아둔다. 그렇지 않으면, 이러한 화합물(1)의 L-만델산 염의 결정은 용매를 화합물(1) 및 L-만델산에 직접적으로 첨가하고 이들을 용매 내에 용해시킴으로써 또한 제조될 수 있다. 대안적으로, 화합물(1)의 L-만델산 염이 일단 수득되고, 이후 용매 내에 용해되어, 결정이 결정화될 수 있다.
화합물(1)의 L-만델산 염의 재결정화 방법이 이하에서 상세하게 기술될 것이다.
결정화에서 사용되는 화합물(1)의 L-만델산 염은 무정형 형태 또는 결정(복수 개의 결정성 다형성을 포함하는 결정을 포함함)일 수 있고, 이는 또한 이들의 혼합물일 수 있다.
결정화에 사용되는 용매의 바람직한 예에는 하나의 용매, 및 두 개 이상의 용매의 혼합된 용매가 포함되며, 이는 아세톤, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 헥산, 헵탄, 아세토니트릴, 메틸-tert-부틸 에테르, 테트라하이드로퓨란, 에탄올, 1-프로판올, 이소프로판올, 디메틸 설폭사이드, 및 물로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이의 더욱 바람직한 예에는 에틸 아세테이트, 디메틸설폭사이드/이소프로필 아세테이트/헵탄(3 : 2 : 10의 부피비), 디메틸설폭사이드/이소프로필 아세테이트(1 : 8 내지 1 : 16의 부피비), 디메틸설폭사이드/이소프로판올/메틸-tert-부틸 에테르(3 : 3 : 20 내지 3 : 2 : 25의 부피비), 디메틸설폭사이드/아세톤/이소프로필 아세테이트(1.70 : 3 : 25의 부피비), 디메틸설폭사이드/아세톤/헵탄(1.65 : 3 : 25의 부피비), 및 디메틸설폭사이드/에틸 아세테이트/헵탄(2.0 : 10 : 10의 부피비)가 포함된다.
또한, 사용되는 용매의 양은 적절히 선택될 수 있으며, 단 화합물(1)의 L-만델산 염이 가열에 의해 용해되는 용매의 양이 하한으로서 결정되고, 염의 수율이 현저하게 감소되지 않는 용매의 양이 상한으로서 결정된다.
화합물(1)의 중량에 대한 용매의 부피의 비율은 바람직하게는 예를 들어 5 내지 100 배(v/w)이고; 에틸 아세테이트, 디메틸설폭사이드/이소프로필 아세테이트/헵탄(3 : 2 : 10의 부피비), 디메틸설폭사이드/이소프로필 아세테이트(1 : 8 내지 1 : 16의 부피비), 디메틸설폭사이드/이소프로판올/메틸-tert-부틸 에테르(3 : 3 : 20 내지 3 : 2 : 25의 부피비), 디메틸설폭사이드/아세톤/이소프로필 아세테이트(1.70 : 3 : 25의 부피비), 디메틸설폭사이드/아세톤/헵탄(1.65 : 3 : 25의 부피비), 디메틸설폭사이드/에틸 아세테이트/헵탄(2.0 : 10 : 10의 부피비) 등이 용매로서 사용되는 경우, 화합물(1)의 중량에 대한 용매의 부피의 비율은 더욱 바람직하게는 예를 들어 15 내지 40 배(v/w)이다.
화합물(1)의 L-만델산 염이 가열되고 용매 내에 용해되는 온도는 사용된 용매에 따라 적절히 결정될 수 있다. 온도는 바람직하게는 예를 들어 15℃ 내지 결정화를 위해 사용된 용매의 환류 온도이고, 더욱 바람직하게는 예를 들어 40℃ 내지 100℃이다. 결정화 동안 적용된 냉각 속도가 변화하는 경우, 상이한 형태(다형성)를 갖는 결정이 생성될 수 있다. 따라서, 결정의 질, 입자 크기 등에 대한 영향을 고려하여, 바람직하게는 적절히 냉각 속도를 조절하면서 냉각이 수행되고; 냉각은 바람직하게는 예를 들어 5℃ 내지 40℃/시간의 냉각 속도로, 및 더욱 바람직하게는 예를 들어 15℃ 내지 25℃/시간의 냉각 속도로 수행될 수 있다. 또한, 최종 결정화 온도는 결정의 수율, 질 등에 따라 적절히 결정될 수 있고, 바람직하게는 예를 들어 -25℃ 내지 30℃이다.
결정의 결정화 시, 시드 결정(화합물(1)의 L-만델산 염의 결정)이 첨가되거나 첨가되지 않을 수 있다. 이러한 시드 결정이 첨가되는 온도는 특별히 제한되지 않고, 바람직하게는 예를 들어 60℃ 이하이고, 더욱 바람직하게는 예를 들어 0℃ 내지 60℃이고, 더 더욱 바람직하게는 예를 들어 15℃ 내지 60℃이다.
결정화된 결정은 통상적인 여과 작업에 의해 분리되고, 여과된 결정은 이후 필요한 경우 용매로 세척되고, 수득된 결정은 추가로 건조되어 목적하는 결정을 수득한다. 결정의 세척에 사용되는 용매의 바람직한 예에는 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 에틸 아세테이트, 메틸-tert-부틸 에테르, 아세톤/메틸-tert-부틸 에테르(1 : 1의 부피비), 이소프로판올/메틸-tert-부틸 에테르(1 : 10의 부피비), 및 아세톤/이소프로필 아세테이트(1 : 4 내지 1 : 9의 부피비)가 포함되고; 이의 더욱 바람직한 예에는 에틸 아세테이트, 메틸-tert-부틸 에테르, 아세톤/메틸-tert-부틸 에테르(1 : 1의 부피비), 이소프로판올/메틸-tert-부틸 에테르(1 : 10의 부피비), 및 아세톤/이소프로필 아세테이트(1 : 9의 부피비)가 포함된다.
[화합물(1)의 L-만델산 염의 결정을 건조시키는 방법]
상기 기술된 바와 같이, 여과 작업에 의해 분리된 결정은 공기 중에 놓아두거나 또는 가열함으로써 적절히 건조될 수 있다. 건조 작업에 요구되는 시간은 잔여 용매의 양이 지정된 양보다 작아질 때까지 요구되는 시간이고, 이는 생성물의 양, 건조 장치, 건조 온도 등에 따라 적절히 결정될 수 있다. 더욱이, 이러한 건조는 또한 환기 하에서 또는 감압 하에서 수행될 수 있다. 감압의 정도는 생성물의 양, 건조 장치, 건조 온도 등에 따라 적절히 결정될 수 있다. 건조 작업의 완료 후, 수득된 결정은 또한, 필요한 경우, 공기 중에 놓아둘 수 있다.
다음으로, 화합물(1)의 L-만델산 염의 무정형 형태를 제조하는 방법 및 상기 무정형 형태를 건조시키는 방법이 상세히 기술될 것이다. 화합물(1)의 다른 유기 카르복실산 염의 무정형 형태 또는 그의 용매화물의 무정형 형태가 또한 하기에서 상세히 기술되는 바와 같은 방법 또는 그와 동등한 방법에 따라 제조될 수 있음이 주지되어야 한다.
[화합물(1)의 L-만델산 염의 무정형 형태를 제조하는 방법]
화합물(1) 및 L-만델산의 염의 무정형 형태가 무정형 형태를 제조하는 종래의 방법에 의해 수득될 수 있다. 구체적으로, 무정형 형태는 하기와 같이 제조될 수 있다: 제조 실시예 1에서 제조된 화합물(1)이, 필요한 경우, 가열 하에서 용매 내에 용해되고, 이후 L-만델산이 거기에 첨가된 후, 수득된 혼합물을 대략 수 분 에서 50 내지 60 시간 동안 교반하거나 놓아두고, 그 후 감압 하에서 용매를 증류시킨다. 그렇지 않으면, 무정형 형태는 또한 용매를 화합물(1) 및 L-만델산에 직접적으로 첨가한 후 이들을 용매 내에 용해시키고, 이후 감압 하에서 용매를 증류시킴으로써 제조될 수 있다. 대안적으로, 무정형 형태는 또한 이에 따라 수득된 화합물(1)의 L-만델산 염을 냉동-건조시킴으로써 제조될 수 있다.
본원에서 사용되는 용매의 예에는 하나의 용매, 및 두 개 이상의 용매의 혼합된 용매가 포함되며, 이는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤과 같은 알킬케톤 용매; 에틸 아세테이트; 헥산; 아세토니트릴; 에테르, 메틸-tert-부틸 에테르 또는 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르 용매; 에탄올, 1-프로판올, 이소프로판올 또는 t-부틸 알코올과 같은 알코올 용매; 및 물. 상기 용매의 더욱 바람직한 예에는 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 에틸 아세테이트, 아세톤/메틸-tert-부틸 에테르(1 : 1의 부피비), 에탄올/메틸-tert-부틸 에테르(1 : 12의 부피비), 및 이소프로판올/메틸-tert-부틸 에테르(1.5 : 8 내지 1.5 : 13.5의 부피비)가 포함된다.
또한, 사용되는 용매의 양은 적절히 선택될 수 있으며, 단 화합물(1) 및 L-만델산이 가열에 의해 용해되는 용매의 양이 하한으로서 결정되고, 염의 수율이 현저하게 감소되지 않는 용매의 양이 상한으로서 결정된다. 화합물(1)의 중량에 대한 용매의 부피의 비율은 바람직하게는 예를 들어 5 내지 100 배(v/w)이고; 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 에틸 아세테이트, 아세톤/메틸-tert-부틸 에테르(1 : 1의 부피비), 에탄올/메틸-tert-부틸 에테르(1 : 12의 부피비), 이소프로판올/메틸-tert-부틸 에테르(1.5 : 8 내지 1.5 : 13.5의 부피비) 등이 용매로서 사용되는 경우, 화합물(1)의 중량에 대한 용매의 부피의 비율은 더욱 바람직하게는 예를 들어 5 내지 20 배(v/w)이다.
화합물(1) 및 L-만델산이 용매에 용해되는 온도는, 사용된 용매에 따라, 화합물(1) 및 유기 카르복실산이 용매 내에 용해되는 온도로부터 적절히 선택될 수 있다. 온도는 바람직하게는 예를 들어 15℃ 내지 사용된 용매의 환류 온도이고, 더욱 바람직하게는 예를 들어 15℃ 내지 100℃이다.
화합물(1)의 L-만델산 염의 무정형 형태는 이에 따라 수득된 용액으로부터 감압 하에서 용매를 증류시킴으로써 수득될 수 있다. 또한, 용해도가 우수한 화합물(1)의 L-만델산 염의 무정형 형태가, 에탄올, 1-프로판올, 이소프로판올 또는 t-부틸 아코올과 같은 알코올 용매, 디옥산과 같은 에테르 용매, 디메틸 설폭사이드와 같은 극성 용매, 및 물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 용매 또는 두 개 이상의 용매의 혼합된 용매를 이용하여, 또는 바람직하게는 예를 들어 물, t-부틸 알코올, 디옥산 또는 디메틸 설폭사이드를 이용하여, 수득된 화합물(1)의 L-만델산 염을 냉동-건조시킴으로써 수득될 수 있다.
[화합물(1)의 L-만델산 염의 무정형 형태를 건조시키는 방법]
이에 따라 수득된 무정형 형태가 공기 중에 놓아두거나 또는 가열함으로써 적절히 건조될 수 있다. 건조 작업에 요구되는 시간은 잔여 용매의 양이 지정된 양보다 작아질 때까지 요구되는 시간이고, 이는 생성물의 양, 건조 장치, 건조 온도 등에 따라 적절히 결정될 수 있다. 더욱이, 이러한 건조는 또한 환기 하에서 또는 감압 하에서 수행될 수 있다. 감압의 정도는 생성물의 양, 건조 장치, 건조 온도 등에 따라 적절히 결정될 수 있다. 건조 작업의 완료 후, 수득된 무정형 형태는 또한, 필요한 경우, 공기 중에 놓아둘 수 있다.
화합물(1)의 유기 카르복실산 염은 프렉탈카인-CX3CR1 경로에서 억제 작용을 갖고, 궤양성 대장염 또는 크론병과 같은 염증성 장 질병을 위한 치료제의 활성 성분으로서 유용성을 갖는다.
화합물(1)의 유기 카르복실산 염이 약제로서 사용되는 경우, 이는 프렉탈카인-CX3CR1에 의해 야기되는 궤양성 대장염 또는 크론병과 같은 염증성 장 질병을 위한 치료제로서 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 본 발명의 약제의 용량은 일반적으로 증상, 연령, 성별, 체중 등에 따라 상이하고, 이는 바람직한 효과를 나타내기에 충분한 양일 것이다. 예를 들어, 대상이 성인인 경우, 약제는 하루 또는 수 일 간, 하루에 대략 0.1 내지 5000 mg(바람직하게는 0.5 내지 1000 mg, 및 더욱 바람직하게는 1 내지 600 mg)의 용량으로, 하루에 2 내지 6 회 나누어서 또는 한 번에 투여된다.
화합물(1)의 유기 카르복실산 염은 종래의 방법에 의해 제형화될 수 있고, 투약 형태의 예에는 경구제(예컨대, 태블릿, 과립, 분말, 캡슐 및 시럽), 주사제(정맥 투여, 근육 내 투여, 피하 투여 및 복강 내 투여) 및 외용제(예컨대, 경피 흡수제(예컨대, 연고 및 패치), 안과용 제제, 코 제제 및 좌약)가 포함된다.
경구 투여용 고체 제제가 제조되는 경우, 필요한 경우, 첨가제, 바인더, 분해제(disintegrator), 윤활제, 착색제 등이 화합물(1)의 유기 카르복실산 염에 첨가되고, 태블릿, 과립, 분말제 또는 캡슐이 종래의 방법에 따라 제조될 수 있다. 또한, 이러한 태블릿, 과립, 분말제, 캡슐 등은, 필요한 경우, 필름 코팅처리될 수 있다.
첨가제의 예에는 락토오스, 옥수수 전분, 결정성 셀룰로오스가 포함되고; 바인더의 예에는 하이드록시프로필 셀룰로오스 및 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스가 포함되고; 분해제의 예에는 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘 및 크로스카르멜로오스 나트륨이 포함되고; 윤활제의 예에는 마그네슘 스테아레이트 및 칼슘 스테아레이트가 포함되고; 착색제의 예에는 티타늄 옥사이드가 포함되고; 필름 코팅제의 예에는 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 및 메틸 셀룰로오스가 포함되나, 당연히 첨가제의 예는 여기에 제한되지 않는다.
태블릿, 캡슐, 과립 또는 분말제와 같은 고체 제제는, 화합물(1)의 유기 카르복실산 염을 일반적으로, 예를 들어 0.001 중량% 내지 99.5 중량%, 및 바람직하게는 0.001 중량% 내지 90 중량%의 양으로 포함한다.
주사제(정맥 투여, 근육 내 투여, 피하 투여 및 복강 내 투여용)가 제조되는 경우, 이는 필요한 경우 pH 조절제, 완충제, 현탁제, 가용화제, 항산화제, 방부제(소독제), 장력 조절제(tonicity adjusting agent) 등을 화합물(1)의 유기 카르복실산 염에 첨가하고 종래의 방법으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 사용 전에 용해될 동결 건조된 제형은 또한 동결 건조에 의해 제조될 수 있다. 상기 주사제는 예를 들어, 정맥, 피하 및 근육 내로 투여될 수 있다.
pH 조절제 및 완충제의 예에는 유기 산 또는 무기 산 및/또는 그의 염이 포함되고, 현탁제의 예에는 메틸셀룰로오스, 폴리소르베이트 80 및 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨이 포함되고, 가용화제의 예에는 폴리소르베이트 80 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트가 포함되고, 항산화제의 예에는 α-토코페롤이 포함되고, 방부제의 예에는 메틸 파라하이드록시벤조에이트 및 에틸 파라하이드록시벤조에이트가 포함되고, 장력 조절제의 예에는 글루코오스, 나트륨 클로라이드 및 만니톨이 포함되나; 당연히 첨가제는 상기 예들에 제한되지 않는다.
상기 주사제는 일반적으로 0.000001 내지 99.5 중량%, 바람직하게는 0.00001 내지 90 중량% 등의 화합물(1)의 유기 카르복실산 염을 함유할 수 있다.
외용제가 제조되는 경우, 기재 물질(base material)이 화합물(1)의 유기 카르복실산 염에 첨가되고, 필요한 경우, 예를 들어 상기 기술된 방부제, 안정화제, pH 조절제, 항산화제, 및 착색제가 여기에 첨가되고, 그 후에 종래의 방법에 따라, 예를 들어 경피 흡수 제제(연고, 패치 등), 안약, 점비액, 좌약 등이 제조될 수 있다.
기재 물질이 사용되는 바와 같이, 의약품, 준의약품, 화장품 등에서 일반적으로 사용되는 다양한 종류의 원료 물질이 사용될 수 있다. 구체적으로, 기재 물질의 예에는 동물성 및 식물성 오일, 미네랄 오일, 에스테르 오일, 왁스, 유화제, 고급 알코올, 지방산, 실리콘 오일, 계면활성제, 인지질, 알코올, 다가 알코올, 수용성 고분자, 점토 광물, 및 정제수와 같은 원료 물질이 포함된다.
상기 외용제는 일반적으로 0.000001 내지 99.5 중량%, 바람직하게는 0.00001 내지 90 중량% 등의 화합물(1)의 유기 카르복실산 염을 함유할 수 있다.
실시예
하기에서는, 본 발명이 제조 실시예 및 실시예와 함께 상세히 기술될 것이다. 그러나, 본 발명이 이들 실시예들로 제한되는 것으로 의도되는 것은 아니다.
제조 실시예 1
2-[(3S,4R)-1-{[2- 클로로 -6-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 메틸 }-3-{[1-( 사이클로 헥스-1-엔-1- 일메틸 )피페리딘-4-일] 카르바모일 }-4- 메틸피롤리딘 -3-일]아세트산의 제조
제조 실시예 1a
벤질(2E)- 부트 -2- 에노에이트
크로톤산(70 g, 812 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(467 ml) 내에 용해시키고, 이를 아이스 배쓰 내에서 질소 하에서 냉각하였고, 칼륨 카보네이트(61.6 g, 447 mmol)를 첨가하였다. 벤질 브로마이드(91.7 ml, 772 mmol)를 20 분에 걸쳐 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반시켰다. 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하였고, 이를 셀라이트(Celite)를 통해 여과하였다. 여과된 에틸 아세테이트 용액을 물, 포화 나트륨 비카보네이트 수용액 및 포화 나트륨 클로라이드 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트에 걸쳐 건조시키고, 감압 하에서 여과하고 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(142 g, 수율: 99.4%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.87-1.90 (3H, m), 5.17 (2H, s), 5.87-5.92 (1H, m), 6.98-7.07 (1H, m), 7.26-7.39 (5H, m).
제조 실시예 1b
벤질(3 RS ,4SR)-1-벤질-4- 메틸피롤리딘 -3- 카르복실레이트
제조 실시예 1a에서 수득된 벤질(2E)-부트-2-에노에이트(20.5 g, 116 mmol)를 디클로로메탄(5 ml) 내에 용해시키고, 혼합물을 교반시키면서 아이스 배쓰 내에서 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산(257 μl, 3.47 mmol)을 첨가하고, N-(메톡시메틸)-N-(트리메틸실릴메틸)벤질아민(33.1 g, 139 mmol)을 15 분에 걸쳐 반응 액체에 적가함으로써 내부 온도가 62℃를 초과하지 않도록 하면서, 디클로로메탄(25 ml)으로 세척하였다. 반응 액체를 실온에 도달할 때까지 놓아두었고, 15 시간 동안 교반하였다. 반응 액체를 농축하였고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리 용매: 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다(38 g).
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.14 (3H, d, J=6Hz), 2.18-2.22 (1H, m), 2.48-2.65 (2H, m), 2.75-2.85 (2H, m), 2.90-2.94 (1H, m), 3.54-3.66 (2H, m), 5.13 (2H, s), 7.20-7.40 (10H, m).
제조 실시예 1c
벤질(3 RS ,4SR)-1-벤질-3-[2-( tert - 부톡시 )-2- 옥소에틸 ]-4- 메틸피롤리딘 -3- 카르복실레이트
제조 실시예 1b에서 수득된 벤질(3RS,4SR)-1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-카르복실레이트(30 g, 97.4 mmol)를 테트라하이드로퓨란(300 ml) 내에 용해시키고, 이를 질소 하에서 교반과 함께 -70℃로 냉각하였다. 1.11 M 리튬 디이소프로필아미드/n-헥산-테트라하이드로퓨란 용액(105 ml, 116 mmol)을 20 분에 걸쳐 적가함으로써, 내부 온도가 -64.3℃를 초과하지 않도록 하였다. 혼합물을 1 시간 동안 -70℃에서 교반하였고, 이후 테트라하이드로퓨란(30 ml) 및 tert-부틸 브로모아세테이트(26.6 g, 136 mmol)를 10 분에 걸쳐 적가함으로써 내부 온도가 -60℃를 초과하지 않도록 하였다. 반응 혼합물을 추가 1 시간 동안 -70℃에서 교반하였고, 이후 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 바로 직후에, 반응 혼합물을 물로 희석하였고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 층을 식염수 및 5 N 염산 수용액으로 세척하였고, 이후 마그네슘 설페이트에 걸쳐 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리 용매: 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하였다. 잔여물을 NH 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리 용매:헵탄/에틸 아세테이트 = 98/2)에 의해 추가로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다(6 g, 수율: 14.5%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0.86 (3H, d, J=6Hz), 1.34 (9H, s), 2.05-2.15 (2H, m), 2.53 (1H, d, J=17Hz), 2.91-3.00 (3H, m), 3.28 (1H, d, J=10Hz), 3.59-3.72 (2H, m), 5.08-5.16 (2H, m), 7.19-7.39 (10H, m).
18.1 g의 표제 화합물을 상기 기술된 바와 동일한 방법에 의해 수득하였다.
제조 실시예 1d
1,3- 디벤질 (3 RS ,4SR)-3-[2-( tert - 부톡시 )-2- 옥소에틸 ]-4- 메틸피롤리딘 -1,3-디카르복실레이트
제조 실시예 1c에서와 유사한 방법으로 수득된 벤질(3RS,4SR)-1-벤질-3-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-메틸피롤리딘-3-카르복실레이트(11.7 g, 27.6 mmol)를 디클로로메탄(117 ml) 내에 용해시키고, 벤질 클로로포르메이트(23.7 ml, 166 mmol)를 20 분에 걸쳐 반응 액체에 적가함으로써 내부 온도가 22℃를 초과하지 않도록 하였다. 혼합물을 12 시간 동안 실온에서 교반하였고, 이후 용매를 증류시켰다. 잔여물을 NH 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리 용매:에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다(9.1 g, 수율: 70.5%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 0.84-0.90 (3H, m), 1.32-1.46 (9H, m), 2.09-2.16 (1H, m), 2.21-2.27 (1H, m), 3.04-3.14 (2H, m), 3.33-3.38 (1H, m), 3.60-3.68 (1H, m), 4.32 (1H, t, J=12 Hz), 5.07-5.20 (4H, m), 7.26-7.36 (10H, m).
HPLC 분석;
(분석 조건 1) 컬럼: CHIRALPAK AD-H (Daicel Chemical Industries, Ltd. 에 의해 제작됨) (0.46 cm 직경 × 15 cm), 용리액: 헥산/에탄올 = 95/5 (v/v), 유동 속도: 1 ml/분, 검출: UV (210 nm)
(분석 결과) 수득된 표제 화합물을 상기 분석 조건 1 하에서 분석하였고, 8.56 분의 보유 시간(retention time)을 갖는 피크와 10.85 분의 보유 시간을 갖는 피크가 관찰되었다.
별도로 수득된 표제 화합물을 상기 컬럼과 상이한 키랄 컬럼에서 분석하였다.
(분석 조건 2) 컬럼: CHIRALPAK IA (Daicel Chemical Industries, Ltd. 에 의해 제작됨) (0.46 cm 직경 × 15 cm), 용리액: 헥산/에탄올 = 95/5 (v/v), 유동 속도: 1 ml/분, 검출: UV (210 nm)
(분석 결과) 수득된 표제 화합물을 상기 분석 조건 2 하에서 분석하였고, 6.78 분의 보유 시간을 갖는 피크와 8.20 분의 보유 시간을 갖는 피크가 관찰되었다.
제조 실시예 1e
(3S,4R)-3-[2-( tert - 부톡시 )-2- 옥소에틸 ]-4- 메틸피롤리딘 -3- 카르복실산
제조 실시예 1d에서 수득된 1,3-디벤질(3RS,4SR)-3-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-메틸피롤리딘-1,3-디카르복실레이트를 하기 2 종류의 조건 A 또는 B 하에서 반복적으로 광학적으로 분석하였다.
HPLC에 의한 광학 분할;
(분별 조건 A) 컬럼: CHIRALPAK AD-H (Daicel Chemical Industries, Ltd. 에 의해 제작됨) (2 cm 직경 × 25 cm), 용리액: 헥산/에탄올 = 85/15 (v/v), 유동 속도: 8 내지 10 ml/분.
(분별 조건 B) 컬럼: CHIRALPAK IA (Daicel Chemical Industries, Ltd. 에 의해 제작됨) (3 cm 직경 × 25 cm), 용리액: 헥산/에탄올 = 95/5 (v/v), 유동 속도: 22 ml/분.
보다 짧은 보유 시간을 갖는 피크가 분별되었고, 이후 수득된 3 개의 로트(lot)를 하기 분석 조건 하에서 분석하였다.
HPLC 분석;
(분석 조건) 컬럼: CHIRALPAK AD-H (Daicel Chemical Industries, Ltd. 에 의해 제작됨) (0.46 cm 직경 × 15 cm), 용리액: 헥산/에탄올 = 95/5 (v/v), 유동 속도: 1 ml/분, 검출: UV (210 nm)
(분석 결과) 보유 시간은 9.0 분에서 9.3 분이었고, 거울상이성질체 과잉률은 모든 로트에 대해서 >99% ee 였다.
3 개의 로트를 병합하였고, 수득된 키랄 형태(4.04 g)를 메탄올(121 ml) 내에 용해시키고, 10% Pd/C(0.77 g)를 첨가하였고, 대기를 수소 기체로 대체하였다. 혼합물을 13 시간 동안 실온에서 교반하였고, 이후 온수를 첨가하여 교반하였고(30 내지 40℃, 122 ml), 침전된 고체를 용해시켰다. Pd/C가 여과된 후, 용매를 농축하고 건조시켜, 표제 화합물을 수득하였다(2.1 g).
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ ppm; 0.97 (3H, d, J=7 Hz), 1.42 (9H, s), 2.15-2.22 (1H, m), 2.30 (1H, d, J=17 Hz), 2.93 (1H, d, J=17 Hz), 3.04 (1H, t, J=12 Hz), 3.18 (1H, d, J=12 Hz), 3.49 (1H, dd, J=8, 12 Hz), 4.03 (1H, d, J=12 Hz).
각각의 화학적 이동은, 중수(heavy water) 내의 용매 잔여 피크의 화학적 이동을 4.79로 설정함으로써 보정된 값을 나타낸다.
제조 실시예 1f
(3S,4R)-1-벤질-3-[2-( tert - 부톡시 )-2- 옥소에틸 ]-4- 메틸피롤리딘 -3- 카르복실 산
제조 실시예 1e에서 수득된 (3R*,4S*)-3-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-메틸피롤리딘-3-카르복실산(1.8 g, 7.4 mmol), 벤즈알데하이드(1.51 ml, 14.8 mmol), 아세트산(0.635 ml, 11.1 mmol), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(3.14 g, 14.8 mmol) 및 메탄올(35 ml)의 혼합물을 38 시간 30 분 동안 40℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하였고, 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(ODS 실리카겔, 용리 용매: 물/메탄올)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 로트 A(584 mg) 및 로트 B(708 mg)로서 수득하였다.
로트 A의 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 1.02 (3H, d, J=7 Hz), 1.38 (9H, s), 2.14 (1H, d, J=17 Hz), 2.15-2.28 (1H, br), 2.97 (1H, d, J=17 Hz), 3.10-3.42 (3H, m), 4.00-4.10 (1H, m), 4.30-4.40 (1H, br), 4.46 (1H, d, J=12 Hz), 7.45-7.53 (5H, m).
로트 B의 1H-NMR: 로트 A의 NMR과 동일.
제조 실시예 1g
tert -부틸 4-[(3S,4R)-1-벤질-3-[2-( tert - 부톡시 )-2- 옥소에틸 ]-4- 메틸피롤리딘 -3-아미드]피페리딘-1- 카르복실레이트
tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트(849 mg, 4.24 mmol), 트리에틸아민(1.18 ml, 8.48 mmol) 및 PyBOP(2.21 g, 4.24 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(20 ml) 중의 제조 실시예 1f와 유사한 방법에 의해 수득된 (3R*,4S*)-1-벤질-3-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-메틸피롤리딘-3-카르복실산(942 mg, 2.83 mmol)의 용액에 첨가한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트를 반응 액체에 첨가하였고, 이를 1 N 나트륨 하이드록사이드 수용액 및 식염수로 세척하였다. 이를 무수 마그네슘 설페이트에 걸쳐 건조하고 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리 용매: 헵탄/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다(1.33 g, 수율: 91.1%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0.92 (3H, d, J=7Hz), 1.20-1.40 (2H, m), 1.40 (9H, s), 1.48 (9H, s), 1.78-1.88 (1H, m), 1.92-1.98 (1H, m), 1.96 (1H, d, J=16Hz), 2.03-2.09 (1H, m), 2.36 (1H, d, J=10Hz), 2.58-2.68 (2H, m), 2.89-2.95 (2H, m), 3.10 (1H, d, J=16Hz), 3.59 (1H, d, J=10Hz), 3.66 (2H, s), 3.83-4.00 (3H, m), 7.23-7.35 (5H, m), 8.65 (1H, d, J=7Hz).
MS(ESI) m/z: 538.2 (M+Na)+.
제조 실시예 1h
tert -부틸 4-[(3S,4R)-3-[2-( tert - 부톡시 )-2- 옥소에틸 ]-4- 메틸피롤리딘 -3-아미드]피페리딘-1- 카르복실레이트
20% 팔라듐 하이드록사이드(724 mg)를 메탄올(30 ml) 중의 제조 실시예 1g에서 수득된 tert-부틸 4-[(3R*,4S*)-1-벤질-3-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-메틸피롤리딘-3-아미도]피페리딘-1-카르복실레이트(1.33 g, 2.58 mmol)의 용액에 첨가하였고, 이를 수소 분위기 하에서 밤새 교반하였다. 반응 액체를 여과하였고 감압 하에서 농축하여, 표제 화합물을 수득하였다(1.04 g, 수율: 94.7%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0.92 (3H, d, J=7Hz), 1.20-1.52 (2H, m), 1.41 (9H, s), 1.43 (9H, s), 1.80-2.10 (5H, m), 2.00 (1H, d, J=16Hz), 2.55-2.61 (1H, m), 2.80-3.06 (2H, m), 2.92 (1H, d, J=10Hz), 3.12 (1H, d, J=16Hz), 3.35 (1H, d, J=9Hz), 3.70 (1H, d, J=10Hz), 3.80-4.00 (3H, m), 8.30 (1H, d, J=7Hz).
MS(ESI) m/z: 426.1 (M+H)+
제조 실시예 1i
tert -부틸 4-[(3S,4R)-3-[2-( tert - 부톡시 )-2- 옥소에틸 ]-1-{[2- 클로로 -6-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 메틸 }-4- 메틸피롤리딘 -3-아미드]피페리딘-1- 카르복실레이트
2-(브로모메틸)-1-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤젠(443 mg, 1.62 mmol) 및 칼륨 카보네이트(244 mg)를 N,N-디메틸포름아미드(탈수됨)(10 ml) 중의 제조 실시예 1h에서 수득된 tert-부틸 4-[(3R*,4S*)-3-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-메틸피롤리딘-3-아미도]피페리딘-1-카르복실레이트(345 mg, 0.811 mmol)의 용액에 첨가하였고, 이를 6 시간 동안 45℃에서 교반하였고, 2 일간 40℃에서 교반하였다. 에틸 아세테이트를 반응 액체에 첨가하였고, 이를 1 N 나트륨 하이드록사이드 수용액 및 식염수로 세척하였다. 이를 무수 마그네슘 설페이트에 걸쳐 건조하고 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리 용매: 헵탄/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다(320 mg, 수율: 63.8%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0.92 (3H, d, J=7Hz), 1.13-1.18 (2H, m), 1.39 (9H, s), 1.49 (9H, s), 1.53-1.65 (1H, m), 1.76-1.86 (1H, m), 1.98 (1H, d, J=16Hz), 2.02-2.10 (1H, m), 2.51 (1H, d, J=10Hz), 2.60-2.80 (3H, m), 2.88 (1H, t, J=10Hz), 3.12 (1H, d, J=16Hz), 3.53 (1H, d, J=10Hz), 4.09-4.25 (5H, m), 7.38 (1H, t, J=8Hz), 7.63 (2H, d, J=8Hz), 7.96 (1H, d, J=8Hz).
MS(ESI) m/z: 640.2 (M+Na)+.
제조 실시예 1j
2-[(3S,4R)-1-{[2- 클로로 -6-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 메틸 }-4- 메틸 -3-[(피페리딘-4-일) 카르바모일 ] 피롤리딘 -3-일]아세트산
트리플루오로아세트산(8 mL)을 디클로로메탄(탈수됨)(8 mL) 중의 제조 실시예 1i에서 수득된 tert-부틸 4-[(3R*,4S*)-3-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-1-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-4-메틸피롤리딘-3-아미도]피페리딘-1-카르복실레이트(320 mg, 0.518 mmol)의 용액에 얼음-냉각 하에 첨가한 후, 2.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 액체를 감압 하에 농축하였고, 잔여물을 ODS 컬럼 크로마토그래피(용리 용매: 물/메탄올)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 함유하는 혼합물을 수득하였다(344 mg).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 0.83 (3H, d, J=5Hz), 1.43-1.63 (2H, m), 1.76-1.89 (1H, m), 1.92-2.00 (1H, m), 2.03-2.19 (2H, m), 2.55-2.68 (2H, m), 2.91-3.10 (4H, m), 3.25-3.36 (2H, m), 3.45-3.59 (1H, m), 3.75-4.18 (3H, m), 7.41-7.76 (3H, m).
MS(ESI) m/z: 462.3 (M+H)+
제조 실시예 1k
2-[(3S,4R)-1-{[2- 클로로 -6-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 메틸 }-3-{[1-( 사이클로헥스 -1-엔-1- 일메틸 )피페리딘-4-일] 카르바모일 }-4- 메틸피롤리딘 -3-일]아세트산
사이클로헥스-1-엔-1-카브알데하이드(423 μl, 3.73 mmol), 아세트산(300 μl) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(789 mg, 3.73 mmol)를 테트라하이드로퓨란(탈수됨)(10 mL) 중의 제조 실시예 1j의 방법에 의해 수득된 2-[(3R*,4S*)-1-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-4-메틸-3-[(피페리딘-4-일)카르바모일]피롤리딘-3-일]아세트산(344 mg, 0.745 mmol)의 혼합물의 용액에 첨가한 후, 밤새 교반하였다. 물과 메탄올을 반응 액체에 첨가하였고, 이를 감압 하에서 농축하였고, 잔여물을 ODS 컬럼 크로마토그래피(용리 용매: 물/메탄올)에 의해 정제하였다. 정제된 생성물을 디클로로메탄 내에 용해시켰고, 헥산을 첨가함으로써 현탁하였고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다(180 mg, 수율: 43.4%).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 0.89 (3H, d, J=7Hz), 1.23-1.38 (2H, m), 1.44-1.82 (6H, m), 1.82-1.96 (1H, m), 1.96-2.25 (5H, m), 2.30-2.45 (2H, m), 2.55-2.68 (2H, m), 2.92-3.20 (5H, m), 3.54 (1H, d, J=10Hz), 3.64-3.78 (1H, m), 3.95 (1H, d, J=10Hz), 4.05 (1H, d, J=10Hz), 5.76 (1H, s), 7.47-7.52 (1H, m), 7.72 (1H, d, J=7Hz), 7.77 (1H, d, J=8Hz).
MS(ESI) m/z: 578.3 (M+Na)+
실시예 1
2-[(3S,4R)-1-{[2- 클로로 -6-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 메틸 }-3-{[1-( 사이클로헥스 -1-엔-1- 일메틸 )피페리딘-4-일] 카르바모일 }-4- 메틸피롤리딘 -3-일]아세트산의 L-만 델 산 염의 결정의 제조
L-만델산(20 mg/mL)의 에틸 아세테이트 용액을 1407 μL(1 당량)의 양으로 2-[(3S,4R)-1-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-3-{[1-(사이클로헥스-1-엔-1-일메틸)피페리딘-4-일]카르바모일}-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산(102.8 mg)에 첨가하였고, 수득된 혼합 용액을 이후 초음파 처리하였고, 그 후에 혼합 용액을 실온에서 자석 교반기로 교반하였다. 혼합 용액을 밤새 교반한 후, 고체가 용액 내에서 발견된 후에, 고체를 여과에 의해 수집하였고, 이를 에틸 아세테이트로 세척한 후 건조하여, 표제 결정을 수득하였다(49.3 mg).
1H-NMR (600 MHz, CD3OD) δ (ppm): 0.90 (3H, d, J=7Hz), 1.58-1.64 (2H, m), 1.64-1.76 (4H, m), 1.82-1.89 (1H, m), 1.97-2.07 (3H, m), 2.08-2.14 (2H, m), 2.19 (1H, d, J=17Hz), 2.15-2.23 (1H, m), 2.62 (1H, d, J=10Hz), 2.67 (1H, dd, J=10, 7Hz), 2.72-2.84 (2H, m), 3.00 (1H, dd, J=10, 10Hz), 3.10 (1H, d, J=17Hz), 3.25-3.32 (2H, m), 3.43 (2H, s), 3.53 (1H, d, J=10Hz), 3.77-3.85 (1H, m), 3.98 (1H, d, J=13Hz), 4.07 (1H, d, J=13Hz), 4.91 (1H, s), 5.91 (1H, brds), 7.23 (1H, t, J=7Hz), 7.29 (2H, dd, J=7, 7Hz), 7.46 (2H, d, J=7Hz), 7.51 (1H, dd, J=8, 8Hz), 7.73 (1H, d, J=8Hz), 7.79 (1H, d, J=8Hz).
상기 기술된 방법에 의해 수득된 2-[(3S,4R)-1-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-3-{[1-(사이클로헥스-1-엔-1-일메틸)피페리딘-4-일]카르바모일}-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산의 L-만델산 염의 결정의 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼을 하기 조건 하에서 측정하였다.
[측정 조건]
사용된 장치: AVANCE 400(BRUKER에 의해 제작됨)
측정 온도: 실온(22℃)
표준 물질: 글리신(외부 표준: 176.03 ppm)
측정 핵: 13C (100.6248425 MHz)
펄스 반복 시간: 6초
펄스 모드: TOSS 측정
측정된 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼은 도 1에 도시되어 있고, 화학적 이동은 하기에 개시되어 있다.
13C-NMR (100 MHz, 고체 상태) δ (ppm): 13.8, 14.1, 21.0, 22.8, 24.3, 26.8, 27.8, 30.5, 40.5, 41.6, 42.4, 46.0, 50.9, 51.4, 52.9, 53.3, 54.7, 55.7, 59.5, 60.3, 63.6, 64.4, 75.2, 124.0, 124.4, 126.2, 127.2, 128.1, 133.3, 133.9, 135.5, 137.8, 144.7, 171.5, 174.0, 175.5, 175.8.
상기 기술된 방법에 의해 수득된 2-[(3S,4R)-1-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-3-{[1-(사이클로헥스-1-엔-1-일메틸)피페리딘-4-일]카르바모일}-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산의 L-만델산 염의 결정을 분말 X-선 회절분석기의 샘플 판 위에 위치시키고, 이후 하기 측정 조건 하에서 분석하였다. 수득된 분말 X-선 회절 패턴은 도 2에 도시되어 있다.
[표 1]
측정 조건
Figure pct00002
실시예 2
2-[(3S,4R)-1-{[2- 클로로 -6-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 메틸 }-3-{[1-( 사이클로헥스 -1-엔-1- 일메틸 )피페리딘-4-일] 카르바모일 }-4- 메틸피롤리딘 -3-일]아세트산의 L-만 델 산 염의 무정형 형태의 제조
2-[(3S,4R)-1-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-3-{[1-(사이클로헥스-1-엔-1-일메틸)피페리딘-4-일]카르바모일}-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산의 L-만델산 염(53.61 mg)을 칭량하였고, 이후 200-mL 비커에 위치시키고, 이후, tert-부틸 알코올(tBA)(20 mL) 및 물(4 mL)을 비커에 첨가하였다. 100-mL 가지형 플라스크(egg-plant flask)(리커버리 플라스크)를, 드라이아이스로 냉각된 에탄올 내에 침지시키면서 회전시켰다. 샘플 용액을 플라스크 내에 적가하였고, 이후 동결시켰다. 샘플 용액의 총량이 동결된 후, 플라스크의 개구부를 닦음 천(wiping cloth)으로 덮은 후, 동결-건조시켰다. 이에 따라, 48.60 mg의 표제 무정형 형태를 수득되었다.
1H-NMR (600 MHz, CD3OD) δ (ppm): 0.90 (3H, d, J=7Hz), 1.58-1.64 (2H, m), 1.64-1.76 (4H, m), 1.82-1.90 (1H, m), 1.98-2.07 (3H, m), 2.08-2.15 (2H, m), 2.15-2.23 (1H, m), 2.19 (1H, d, J=17Hz), 2.62 (1H, d, J=10Hz), 2.67 (1H, dd, J=10, 7Hz), 2.74-2.85 (2H, m), 3.00 (1H, dd, J=10, 10Hz), 3.10 (1H, d, J=17Hz), 3.25-3.33 (2H, m), 3.44 (2H, s), 3.53 (1H, d, J=10Hz), 3.78-3.85 (1H, m), 3.98 (1H, d, J=13Hz), 4.07 (1H, d, J=13Hz), 4.91 (1H, s), 5.91 (1H, brds), 7.23 (1H, t, J=7Hz), 7.29 (2H, dd, J=7, 7Hz), 7.46 (2H, d, J=7Hz), 7.51 (1H, dd, J=8, 8Hz), 7.73 (1H, d, J=8Hz), 7.79 (1H, d, J=8Hz).
상기 기술된 방법에 의해 수득된 무정형 형태를 분말 X-선 회절분석기의 샘플 판 위에 위치시키고, 이후 실시예 1에 기재된 측정 조건 하에서 분석하였다. 수득된 분말 X-선 회절 패턴은 도 3에 도시되어 있다.
실시예 3
2-[(3S,4R)-1-{[2- 클로로 -6-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 메틸 }-3-{[1-( 사이클로 헥스-1-엔-1- 일메틸 )피페리딘-4-일] 카르바모일 }-4- 메틸피롤리딘 -3-일]아세트산의 L-락트산 염의 용매화물의 결정(A)의 제조
L-락트산(10 mg/mL)의 에틸 아세테이트 용액을 1296 μL(1 당량)의 양으로 2-[(3S,4R)-1-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-3-{[1-(사이클로헥스-1-엔-1-일메틸)피페리딘-4-일]카르바모일}-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산(81.38 mg)에 첨가하였고, 수득된 용액을 이후 초음파 처리하였고, 그 후에 반응 용액을 실온에서 자석 교반기로 교반하였다. 고체가 용액 내에서 발견된 후, 고체를 여과에 의해 수집하였고, 이를 에틸 아세테이트로 세척한 후 건조하여, 표제 결정을 수득하였다(78.93 mg).
상기 기술된 방법에 의해 수득된 2-[(3S,4R)-1-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-3-{[1-(사이클로헥스-1-엔-1-일메틸)피페리딘-4-일]카르바모일}-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산의 L-락트산 염의 용매화물의 결정을 분말 X-선 회절분석기의 샘플 판 위에 위치시키고, 이후 실시예 1에 기재된 측정 조건 하에서 분석하였다. 수득된 분말 X-선 회절 패턴은 도 4에 도시되어 있다.
실시예 4
2-[(3S,4R)-1-{[2- 클로로 -6-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 메틸 }-3-{[1-( 사이클로헥스 -1-엔-1- 일메틸 )피페리딘-4-일] 카르바모일 }-4- 메틸피롤리딘 -3-일]아세트산의 L-락트산 염의 용매화물의 결정(B)의 제조
L-락트산(10 mg/mL)의 메틸 에틸 케톤 용액을 1318 μL(1 당량)의 양으로 2-[(3S,4R)-1-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-3-{[1-(사이클로헥스-1-엔-1-일메틸)피페리딘-4-일]카르바모일}-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산(79.99 mg)에 첨가하였고, 수득된 용액을 이후 초음파 처리하였고, 그 후에 반응 용액을 실온에서 자석 교반기로 교반하였다. 고체가 용액 내에서 발견된 후, 고체를 여과에 의해 수집하였고, 이를 메틸 에틸 케톤으로 세척한 후 건조하여, 표제 결정을 수득하였다(67.56 mg).
상기 기술된 방법에 의해 수득된 2-[(3S,4R)-1-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-3-{[1-(사이클로헥스-1-엔-1-일메틸)피페리딘-4-일]카르바모일}-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산의 L-락트산 염의 용매화물의 결정을 분말 X-선 회절분석기의 샘플 판 위에 위치시키고, 이후 실시예 1에 기재된 측정 조건 하에서 분석하였다. 수득된 분말 X-선 회절 패턴은 도 5에 도시되어 있다.
실시예 5
2-[(3S,4R)-1-{[2- 클로로 -6-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 메틸 }-3-{[1-( 사이클로 헥스-1-엔-1- 일메틸 )피페리딘-4-일] 카르바모일 }-4- 메틸피롤리딘 -3-일]아세트산의 L-만 델 산 염의 결정의 제조
아세톤(0.5 mL) 및 메틸-tert-부틸 에테르(0.5 mL)의 혼합 용매 내에 용해된 L-만델산(60.2 mg)을 아세톤(0.75 mL) 및 메틸-tert-부틸 에테르(0.75 mL)의 혼합 용매 내에 용해된 2-[(3S,4R)-1-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-3-{[1-(사이클로헥스-1-엔-1-일메틸)피페리딘-4-일]카르바모일}-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산(230 mg, 함량: 200 mg)에 적가하였고, 또한, 수득된 혼합물을 이후 아세톤(0.25 mL) 및 메틸-tert-부틸 에테르(0.25 mL)의 혼합 용매로 세척하였다. 반응 혼합물을 이틀 밤 동안 실온에서 교반하였다. 그 후에, 수득된 결정을 여과하였고, 이후 아세톤/메틸-tert-부틸 에테르(1 : 1의 부피비)(0.4 mL × 3) 및 메틸-tert-부틸 에테르(0.4 mL × 3)로 세척함으로써, 223.0 mg의 표제 결정(수율: 88%)을 백색 결정의 형태로 수득하였다.
실시예 6
2-[(3S,4R)-1-{[2- 클로로 -6-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 메틸 }-3-{[1-( 사이클로헥스 -1-엔-1- 일메틸 )피페리딘-4-일] 카르바모일 }-4- 메틸피롤리딘 -3-일]아세트산의 L-만 델 산 염의 재결정화
디메틸 설폭사이드(1.65 mL) 및 아세톤(2.0 mL)을 2-[(3S,4R)-1-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-3-{[1-(사이클로헥스-1-엔-1-일메틸)피페리딘-4-일]카르바모일}-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산의 L-만델산 염의 결정(1.00 g)에 첨가하였고, 혼합물을 60℃에서 가열함으로써 결정을 그 안에서 용해시켰다. 또한, 디메틸 설폭사이드(0.05 mL) 및 아세톤(1.0 mL)을 수득된 용액에 추가로 첨가하였다. 수득된 용액에, 이소프로필 아세테이트(10 mL)를 첨가하였고, 첨가 완료 후, 수득된 용액을 45℃에서 가열하였다. 이후, 이소프로필 아세테이트(15 mL)를 45℃에서 반응 용액에 추가로 첨가하였다. 수득된 용액을 -20℃로 냉각시키고, 그 후, 생성된 결정을 여과한 후, 아세톤/이소프로필 아세테이트(1: 9의 부피비, 5 mL)의 혼합 용매로 세척하였고, 이후 결과물을 상온에서 건조하여, 907.1 mg의 표제 결정(수율: 90.7%)을 백색 결정의 형태로 수득하였다.
실시예 7
2-[(3S,4R)-1-{[2- 클로로 -6-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 메틸 }-3-{[1-( 사이클로 헥스-1-엔-1- 일메틸 )피페리딘-4-일] 카르바모일 }-4- 메틸피롤리딘 -3-일]아세트산의 L-만 델 산 염의 X-선 결정학
2-[(3S,4R)-1-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-3-{[1-(사이클로헥스-1-엔-1-일메틸)피페리딘-4-일]카르바모일}-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산의 L-만델산 염(5.28 mg)을 유리 바이알 내에서 칭량하였고, 이후 메탄올(1.0 mL)을 바이알에 첨가함으로써, 상기 언급된 물질을 메탄올 내에 용해시켰다. 상기 유리 바이알을 적절한 양의 에틸 아세테이트로 채워진 보다 큰 유리 바이알 내에 위치시키고, 이후 외부 유리 바이알을 캡(cap)으로 밀봉 폐쇄하였다(증기 확산 방법). 3 주 후, 결정이 내부 유리 바이알 내에 침전되어 있는 것이 발견되었다. 수득된 단일 결정(0.50 × 0.20 × 0.10 mm)을 이용하여, R-AXIS RAPID II (Rigaku Corporation)을 사용하여 X-선 회절 실험을 수행하였다. 결정학 데이터 및 구조 분석 결과가 표 2에 개시되어 있고, 원자 좌표 데이터는 표 3에 개시되어 있다. 상기 결과들로부터, 표제 화합물의 절대 배열이 구체화되었다.
[표 2]
Figure pct00003
[표 3-1]
Figure pct00004
[표 3-2]
Figure pct00005
[표 3-3]
Figure pct00006
[표 3-4]
Figure pct00007
[표 3-5]
Figure pct00008
하기 시험 실시예를 화합물(1)의 약학적 효과를 평가하기 위해 수행하였다.
(시험 실시예 1) 프렉탈카인-유도된 주화성 검사에서의 세포 이동의 억제
(1) 방법
프렉탈카인-유도된 세포 이동에 대한 실시예 화합물의 억제 효과가 CX3CR1-감염된 B300 세포를 이용하여 평가되었다.
트렌스웰 플레이트(transwell plate)(24-웰 클러스터, 공극 크기: 5 μm, Corning Incorporated 에서 제작됨)를 평형시킨 후, 프렉탈카인 용액(0.3 nM, R&D Systems, Inc. 에서 제조됨)을 하부 웰에 첨가하였다. 30 분 동안 시험 화합물(0.001, 0.003, 0.01 또는 0.03 μM)로 사전배양된 CX3CR1-발현 B300 세포를 상부층 웰 내에 위치시킨 후, 5% CO2의 조건 하에서 37℃에서 3.5 시간 동안 배양하였다. 하부 웰로 이동된 세포의 개수를 CellTiter(Promega Corporation 에서 제작됨)를 이용하여 측정하였다.
프렉탈카인-유도된 세포 이동에 대한 시험 화합물의 억제율을 하기 식에 의해 계산하였으며, 여기서 [A]는 프렉탈카인 및 시험 화합물 둘 모두의 존재 하에서 이동된 세포의 개수이고, [B]는 프렉탈카인의 존재 및 시험 화합물의 부재 하에서 이동된 세포의 개수이고, [C]는 프렉탈카인 및 시험 화합물 둘 모두의 부재 하에서 이동된 세포의 개수이다; 50% 억제 농도(IC50)는 억제율을 기초로 계산되었다.
억제율(%) = [1-{(A-C)/(B-C)}] × 100
(2) 결과
본 시험 실시예의 결과, 화합물(1)의 IC50가 4 nM인 것으로 확인되었다.
(시험 실시예 2) T 세포 전달-유도된 대장염 모델의 체중 손실의 개선
(1) 방법
BALB/c 마우스 비장세포로부터 분리된 CD4-양성, CD45RB-고(high) 세포가 주사된 대장염-유도된 SCID 마우스를 이용하여, 실시예 화합물의 효능을 체중 변화에 의해 평가하였다. 실험은 31 일에 걸쳐 수행되었다. 1 일에, BALB/c 마우스의 비장으로부터 분리된 CD4-양성, CD45RB-고 세포(5 × 105 세포/마우스)를 SCID 마우스에 정맥주사로 투여하였다. 16 일부터 31 일까지, 실시예 화합물을 SCID 마우스에 하루에 한 번 경구 투여한 후, 모든 동물의 체중을 19, 22, 24, 26, 29 및 31 일에 측정하였다.
19, 22, 24, 26, 29 또는 31 일의 체중 변화에 의해 효능을 평가하였다. 체중 변화(%)를 하기 개시된 식에 의해 결정하였으며, 여기서 [A]는 16 일에서의 체중이고, [B]는 각각의 체중 측정일(19, 22, 24, 26, 29 또는 31 일)에서의 체중이다.
체중 변화(%) = B/A × 100
(2) 결과
결과는 도 6에 도시되어 있다. 도면의 가로축은 경과된 일수를 나타내며, 여기서 BALB/c 마우스의 비장으로부터 분리된 CD4-양성, CD45RB-고 세포(5 × 105 세포/마우스)를 정맥주사로 SCID 마우스에 투여한 날이 0 일이다.

Claims (15)

  1. 2-[(3S,4R)-1-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-3-{[1-(사이클로헥스-1-엔-1-일메틸)피페리딘-4-일]카르바모일}-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산의 유기 카르복실산 염.
  2. 제1항에 있어서,
    유기 카르복실산이 L-만델산인 것을 특징으로 하는 염.
  3. 제1항에 있어서,
    유기 카르복실산이 L-락트산인 것을 특징으로 하는 염.
  4. 2-[(3S,4R)-1-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-3-{[1-(사이클로헥스-1-엔-1-일메틸)피페리딘-4-일]카르바모일}-4-메틸피롤리딘-3-일]아세트산의 유기 카르복실산 염의 결정.
  5. 제4항에 있어서,
    유기 카르복실산이 L-만델산인 것을 특징으로 하는 결정.
  6. 제4항에 있어서,
    유기 카르복실산이 L-락트산인 것을 특징으로 하는 결정.
  7. 제5항에 있어서,
    분말 X-선 회절분석에서의 7.2°의 회절 각도(2θ±0.2°)에서 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 결정.
  8. 제7항에 있어서,
    분말 X-선 회절분석에서의 14.4°및 15.7°의 회절 각도(2θ±0.2°)에서 추가적인 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 결정.
  9. 제8항에 있어서,
    분말 X-선 회절분석에서의 10.3°및 23.5°의 회절 각도(2θ±0.2°)에서 추가적인 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 결정.
  10. 제9항에 있어서,
    분말 X-선 회절분석에서의 12.9°, 14.9°, 17.2°, 20.1°및 24.7°의 회절 각도(2θ±0.2°)에서 추가적인 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 결정.
  11. 제5항에 있어서,
    13C 고체 상태 NMR 스펙트럼의 14.1, 52.9, 75.2, 144.7 및 174.0의 화학적 이동(chemical shift)(ppm)에서 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 결정.
  12. 제6항에 있어서,
    분말 X-선 회절분석에서의 6.9°의 회절 각도(2θ±0.2°)에서 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 결정(A).
  13. 제12항에 있어서,
    분말 X-선 회절분석에서의 15.7°및 17.1°의 회절 각도(2θ±0.2°)에서 추가적인 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 결정(A).
  14. 제6항에 있어서,
    분말 X-선 회절분석에서의 6.8°의 회절 각도(2θ±0.2°)에서 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 결정(B).
  15. 제14항에 있어서,
    분말 X-선 회절분석에서의 13.7°및 16.8°의 회절 각도(2θ±0.2°)에서 추가적인 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 결정(B).
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