CN105073727B - 吡咯烷‑3‑基乙酸衍生物的盐及其晶体 - Google Patents

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Abstract

2‑[(3S，4R)‑1‑{[2‑氯‑6‑(三氟甲基)苯基]甲基}‑3‑{[1‑(环己‑1‑烯‑1‑基甲基)哌啶‑4‑基]氨基甲酰基}‑4‑甲基吡咯烷‑3‑基]乙酸的一种有机羧酸盐及其晶体。

Description

吡咯烷-3-基乙酸衍生物的盐及其晶体
技术领域
本发明涉及一种在不规则趋化因子(fractalkine)-CX3CR1路径中具有抑制作用的吡咯烷-3-基乙酸衍生物的盐及其晶体。
背景技术
趋化因子是主要的细胞迁移因子，并且通过增强细胞运动和活化粘附分子对淋巴细胞向组织中的渗入进行调节。趋化因子基于其前两个半胱氨酸残基的序列而分类为CC、CXC、C以及CX3C四个亚族。
不规则趋化因子是唯一的CX3C趋化因子成员，而且在其结构和功能方面具有并未在其他趋化因子中发现的独特的特征。不规则趋化因子结合到一个受体CX3CR1上，由此即使在存在生理性血流的情况下，也可以在无选择素或整合素的介导的情况下介导强粘附作用。这意味着不规则趋化因子-CX3CR1系统仅通过一阶段反应来介导通过选择素或整合素进行的多阶段渗入机制。
不规则趋化因子在血管内皮细胞上的表达由炎性细胞因子TNF和IL-1诱导。另一方面，CX3CR1表达于单核细胞、几乎所有NK细胞以及一些T细胞上，但不表达于嗜中性白细胞上。因此，不规则趋化因子-CX3CR1系统 被认为是可将免疫细胞动员到受损组织的内皮细胞上或动员到这些组织中的一种极其有效的机制。
关于不规则趋化因子-CX3CR1系统与病理学之间的关系，有人提出不规则趋化因子-CX3CR1系统涉及自体免疫疾病(如类风湿性关节炎、发炎性肠病、狼疮肾炎以及多发性硬化)的发展和病理学(非专利文献1)。具体来说，关于发炎性肠病，据报导，不规则趋化因子的表达在患者结肠组织的发炎部位处增强，而且CX3CR1在免疫细胞向结肠组织中渗入方面扮演重要角色(非专利文献2)。
专利文献1中所述的抗体和专利文献2到6中所述的低分子量化合物先前曾称为不规则趋化因子抑制剂。
另外，专利文献7中所述的化合物被描述为可用作趋化因子CCR2受体拮抗剂，但目标趋化因子家族与此种抑制剂不同。
引用清单
专利文献
专利文献1：日本专利申请特许公开号2002-345454
专利文献2：WO 2006/107257
专利文献3：WO 2006/107258
专利文献4：WO 2008/039138
专利文献5：WO 2008/039139
专利文献6：WO 2009/120140
专利文献7；美国专利申请特许公开号2010/0210633
非专利文献
非专利文献1：梅原(Umehara)等人，“血管生物学中的不规则趋化因子(Fractalkine in Vascular Biology)”，动脉粥样硬化、血栓以及血管生物学(Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.)，第24卷，第34-40页，2004
非专利文献2：小林(Kobayashi)等人，”CX3CR1_CD28_CD4_T细胞在炎性肠病中的排他性增加和其作为上皮内淋巴细胞的募集(Exclusive Increase of CX3CR1_CD28_CD4_T Cells in Inflammatory Bowel Disease and Their Recruitment asIntraepithelial Lymphocytes)”，炎性肠病(Inflamm.Bowel.Dis.)，第13卷，第837-846页，2007
发明概述
技术问题
本发明的一个目的在于发现一种化合物，该化合物在不规则趋化因子-CX3CR1路径中具有抑制活性。
另外，由于用作药物产品的化合物、其盐及其晶体及其非晶形式的物理特性在很大程度上影响药物的生物利用度、活性药物成分的纯度、制剂的处方等，需要研究药物产品的研发，即上述化合物、盐、晶体或非晶形式中的哪种形式作为药物产品是最优异的。也就是说，本发明的另一个目的在于发现一种化合 物的盐、其晶体及其非晶形式，其作为活性药物成分具有可用性。
问题的解决方案
诸位发明人已经发现由以下化学式表示的化合物(1)，即2-[(3S，4R)-1-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{[1-(环己-1-烯-1-基甲基)哌啶-4-基]氨基甲酰基}-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸在不规则趋化因子-CX3CR1路径中具有抑制活性。此外，诸位发明人已经分离了化合物(1)的不同类型的有机羧酸盐、其晶体及其非晶形式，并且他们已经掌握了其物理特性或形式并且已经对其进行了各种研究，这样使得诸位发明人已经发现了作为活性药物成分具有可用性的有机羧酸盐、其晶体及其非晶形式，从而完成了本发明。
确切地，本发明涉及：
1)2-[(3S，4R)-1-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{[1-(环己-1-烯-1-基甲基)哌啶-4-基]氨基甲酰基}-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸的一种有机羧酸盐；
2)根据以上1)所述的盐，其特征在于该有机羧酸是L-扁桃酸；
3)根据以上1)所述的盐，其特征在于该有机羧酸是L-乳酸；
4)2-[(3S，4R)-1-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{[1-(环己-1-烯-1-基甲基)哌啶 -4-基]氨基甲酰基}-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸的有机羧酸盐的一种晶体；
5)根据以上4)所述的晶体，其特征在于该有机羧酸是L-扁桃酸；
6)根据以上4)所述的晶体，其特征在于该有机羧酸是L-乳酸；
7)根据以上5)所述的晶体，其特征在于在粉末X射线衍射中在衍射角(2θ±0.2°)7.2°处具有一个衍射峰；
8)根据以上7)所述的晶体，其特征在于在粉末X射线衍射中在衍射角(2θ±0.2°)14.4°和15.7°处具有另外的衍射峰；
9)根据以上8)所述的晶体，其特征在于在粉末X射线衍射中在衍射角(2θ±0.2°)10.3°和23.5°处具有另外的衍射峰；
10)根据以上9)所述的晶体，其特征在于在粉末X射线衍射中在衍射角(2θ±0.2°)12.9°、14.9°、17.2°、20.1°以及24.7°处具有另外的衍射峰；
11)根据以上5)所述的晶体，其特征在于在13C固态NMR谱中在化学位移(ppm)14.1、52.9、75.2、144.7以及174.0处具有峰；
12)根据以上6)所述的晶体(A)，其特征在于在粉末X射线衍射中在衍射角(2θ±0.2°)6.9°处具有一个衍射峰；
13)根据以上12)所述的晶体(A)，其特征在于在粉末X射线衍射中在衍射角(2θ±0.2°)15.7°和17.1°处具有另外的衍射峰；
14)根据以上6)所述的晶体(B)，其特征在于在粉末X射线衍射中在衍射角(2θ±0.2°)6.8°处具有一个衍射峰；以及
15)根据以上14)所述的晶体(B)，其特征在于在粉末X射线衍射中在衍射角 (2θ±0.2°)13.7°和16.8°处具有另外的衍射峰。
本发明的有益效果
根据本发明，可以提供作为活性药物成分具有可用性的2-[(3S，4R)-1-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{[1-(环己-1-烯-1-基甲基)哌啶-4-基]氨基甲酰基}-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸的有机羧酸盐及其晶体。
附图简要说明
图1示出了2-[(3S，4R)-1-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{[1-(环己-1-烯-1-基甲基)哌啶-4-基]氨基甲酰基}-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸的L-扁桃酸盐的晶体的13C固态NMR谱。
图2示出了2-[(3S，4R)-1-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{[1-(环己-1-烯-1-基甲基)哌啶-4-基]氨基甲酰基}-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸的L-扁桃酸盐的晶体的粉末X射线衍射图。横坐标表示衍射角2θ，并且纵坐标表示峰强度。
图3示出了2-[(3S，4R)-1-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{[1-(环己-1-烯-1-基甲基)哌啶-4-基]氨基甲酰基}-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸的L-扁桃酸盐的非晶形式的粉末X射线衍射图。横坐标表示衍射角2θ，并且纵坐标表示峰强度。
图4示出了2-[(3S，4R)-1-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{[1-(环己-1-烯-1-基甲基)哌啶-4-基]氨基甲酰基}-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸的L-乳酸盐的溶 剂化物的晶体(A)的粉末X射线衍射图。横坐标表示衍射角2θ，并且纵坐标表示峰强度。
图5示出了2-[(3S，4R)-1-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{[1-(环己-1-烯-1-基甲基)哌啶-4-基]氨基甲酰基}-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸的L-乳酸盐的溶剂化物的晶体(B)的粉末X射线衍射图。横坐标表示衍射角2θ，并且纵坐标表示峰强度。
图6是一个曲线图，示出了2-[(3S，4R)-1-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{[1-(环己-1-烯-1-基甲基)哌啶-4-基]氨基甲酰基}-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸在T细胞转移结肠炎模型上的体重减轻抑制效果。横坐标表示经过的天数，其条件是将向SCID小鼠静脉内给予收集自BALB/c小鼠的脾脏的CD4阳性、CD45RB高度阳性的细胞(5×105个细胞/小鼠)的当天定义为第0天。
实施例的说明
将详细描述本发明的化合物(1)的有机羧酸盐、其晶体、其非晶形式及其生产方法。
可以基于后面提及的生产实例1的描述生产化合物(1)，即2-[(3S，4R)-1-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{[1-(环己-1-烯-1-基甲基)哌啶-4-基]氨基甲酰基}-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸。
在本说明书中，化合物(1)的有机羧酸盐意指一种药学上可接受的盐，并且这是一种包括选自下组的一种有机羧酸以及化合物(1)的盐，该组由以下各项组成；乙酸、琥珀酸、戊二酸、苯甲酸、肉桂酸、苹果酸、草酸、乙 醇酸、马来酸、酒石酸、二乙酰基酒石酸、富马酸、柠檬酸、丙二酸、L-乳酸、L-扁桃酸等。在此使用术语“盐”意指作为化合物(1)与具有化学上可能数目的当量的有机羧酸的反应的结果而生成的化合物，其中该化合物由化合物(1)的分子中的碱的阳性部分和有机羧酸的阴性部分组成。
有机羧酸盐的实例包括乙酸盐、琥珀酸盐、戊二酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、苹果酸盐、草酸盐、乙醇酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、二乙酰基酒石酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、L-乳酸盐以及L-扁桃酸盐。有机羧酸盐的优选实例包括草酸盐、乙醇酸盐、L-乳酸盐以及L-扁桃酸盐，并且更优选的实例包括L-乳酸盐和L-扁桃酸盐。
化合物(1)的有机羧酸盐还可以是一种溶剂化物。在本说明书中，化合物(1)的有机羧酸盐的溶剂化物意指由化合物(1)的有机羧酸盐与溶剂分子一起形成的固体。溶剂化物的实例包括：由化合物(1)的有机羧酸盐与酮溶剂(如丙酮、甲乙酮或环己酮)一起形成的溶剂化物；由化合物(1)的有机羧酸盐与酯溶剂(-如乙酸乙酯或乙酸甲酯)一起形成的溶剂化物；由化合物(1)的有机羧酸盐与醚溶剂(如1，2-二甲氧基乙烷或甲基叔丁基醚)一起形成的溶剂化物；由化合物(1)的有机羧酸盐与醇溶剂(如甲醇、乙醇、1-丙醇或异丙醇)一起形成的溶剂化物；由化合物(1)的有机羧酸盐与极性溶剂(如1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜)一起形成的溶剂化物；以及由化合物(1)的有机羧酸盐与水一起形成的水合物。
化合物(1)的有机羧酸盐或其溶剂化物可以是晶体或非晶形式。化合 物(1)的有机羧酸盐或其溶剂化物的优选的具体实例包括化合物(1)的L-扁桃酸盐、和化合物(1)的L-乳酸盐的溶剂化物。
如果对化合物(1)的有机羧酸盐或其溶剂化物的优选形式进行进一步具体描述，则优选的具体实例包括以下晶体。
其优选的具体实例包括：
(a)化合物(1)的L-扁桃酸盐的一种晶体，其特征在于它在粉末X射线衍射[衍射角(2θ±0.2°)]中在例如以下角度处具有衍射峰
(1)7.2°，
(2)10.3°，
(3)12.9°，
(4)14.4°，
(5)14.9°，
(6)15.7°，
(7)17.2°，
(8)20.1°，
(9)23.5°，以及
(10)24.7°
其中在角度7.2°、10.3°、14.4°、15.7°以及23.5°等处的衍射峰，以及除其他之外，在角度7.2°、14.4°以及15.7°处的衍射峰，并且特别是在角度7.2°处的衍射峰是本晶体的特征峰，或
化合物(1)的L-扁桃酸盐的一种晶体，其特征在于它在13C固态NMR谱中在化学位移(ppm)14.1、52.9、75.2、144.7以及174.0处具有峰；
(b)化合物(1)的L-乳酸盐的溶剂化物的一种晶体(A)，其特征在于它在粉末X射线衍射[衍射角(2θ±0.2°)]中在例如以下角度处具有衍射峰
(1)6.9°，
(2)9.2°，
(3)10.0°，
(4)10.8°，
(5)13.8°，
(6)14.8°，
(7)15.7°，
(8)17.1°，
(9)20.5°，以及
(10)23.8°
其中在角度6.9°、14.8°、15.7°、17.1°以及23.8°等处的衍射峰，以及除其他之外，在角度6.9°、15.7°以及17.1°处的衍射峰，并且特别是在角度6.9°处的衍射峰是本晶体的特征峰；以及
(c)化合物(1)的L-乳酸盐的溶剂化物的一种晶体(B)，其特征在于它在粉末X射线衍射[衍射角(2θ±0.2°)]中在例如以下角度处具有衍射峰
(1)6.8°，
(2)10.8°，
(3)13.7°，
(4)15.1°，
(5)16.8°，
(6)18.1°，
(7)18.9°，
(8)23.5°，
(9)24.7°，以及
(10)25.6°
其中在角度6.8°、13.7°、16.8°、18.1°以及18.9°等处的衍射峰，以及除其他之外，在角度6.8°、13.7°以及16.8°处的衍射峰，并且特别是在角度6.8°处的衍射峰是本晶体的特征峰。
粉末X射线衍射中的上述特征峰对于化合物(1)的L-扁桃酸盐的晶体、化合物(1)的L-乳酸盐的溶剂化物(A)的晶体以及化合物(1)的L-乳酸盐的溶剂化物(B)的晶体中的每种而言都是独特的。
通常，关于粉末X射线衍射中的衍射角(2θ)，由于可能在±0.2°的范围内产生误差，所以必须理解上述衍射角值包括在大约±0.2°的范围内的数值。因此，不仅在粉末X射线衍射中与本发明的晶体的峰的衍射角完全相同的晶体，而且与本发明的晶体的峰的衍射角以大约±0.2°的误差相同的晶体都被包括在本发明中。因此，例如，在本说明书中使用短语“在衍射角(2θ±0.2°) 7.2°处具有衍射峰”意指在“在衍射角(2θ)从7.0°至7.4°处具有衍射峰”。这同样适用于在粉末X射线衍射中关于衍射角(2θ)的其他情况。
13C固态NMR谱中的上述特征峰对于化合物(1)的L-扁桃酸盐的晶体的13C固态NMR谱而言是独特的。
在本说明书中使用描述“在化学位移(ppm)14.1、52.9、75.2、144.7以及174.0处具有峰”意指“在一般测量条件下或在与描述于本说明书中的那些基本相同的条件下测量13C固态NMR谱，并且结果是，该谱展示出与化学位移(ppm)14.1、52.9、75.2、144.7以及174.0处的那些基本等同的峰”。
对于确定关于该谱是否展示出“基本等同的峰”，由于通常来说对于13C固态NMR谱中的化学位移(ppm)，可能在±0.5ppm的范围内产生误差，所以必须理解上述化学位移值包括在大约±0.5ppm的范围内的数值。因此，不仅在13C固态NMR谱中与本发明的晶体的化学位移完全相同的晶体，而且与本发明的晶体的化学位移以大约±0.5ppm的误差相同的晶体都被包括在本发明中。因此，例如，在本说明书中使用短语“在化学位移(ppm)14.1处具有峰”意指“在化学位移(ppm)从13.6至14.6处具有峰”。这同样适用于在13C固态NMR谱中关于化学位移的其他情况。
接下来，将详细描述用于生产化合物(1)的L-扁桃酸盐、其晶体、其非晶形式及其溶剂化物的方法。应该指出的是也可以根据如下文详细描述的方法或与其等效的方法生产化合物(1)的其他有机羧酸盐、其晶体及其非晶形式或其溶剂化物。具体而言，在生产化合物(1)的有机羧酸盐的溶剂化物时， 需要添加用于希望的溶剂化物的溶剂。
[用于生产化合物(1)的L-扁桃酸盐的方法]
可以通过用于生产有机羧酸盐的常规方法获得化合物(1)的L-扁桃酸盐。确切地，可以例如如下生产化合物(1)的L-扁桃酸盐：将先前已经溶解于溶剂中的L-扁桃酸直接添加至化合物(1)中；或根据需要，在加热下，将化合物(1)溶解于溶剂中，并且之后，将先前已经溶解于溶剂中的L-扁桃酸添加至获得的溶液中，随后在室温下搅拌获得的混合物或同时在冷却浴中冷却大约若干分钟至50-60小时，或随后将混合物留在室温下或同时在冷却浴中冷却大约若干分钟至50-60小时。另外，还可以通过以下方式生产化合物(1)的L-扁桃酸盐：直接将一种溶剂添加至化合物(1)和L-扁桃酸中，并且然后将它们溶解于该溶剂中。通过这些生产方法，可以获得处于晶体形式或非晶形式的化合物(1)的L-扁桃酸盐。
在此使用的溶剂的实例包括一种溶剂以及两种或更多种溶剂的混合溶剂，这些溶剂选自下组，该组由以下各项组成：烷基酮溶剂，如丙酮或甲乙酮；乙酸乙酯；己烷；乙腈；醚溶剂，如乙醚、甲基叔丁醚或1，2-二甲氧基乙烷；醇溶剂，如乙醇、1-丙醇、异丙醇或叔丁醇；以及水。溶剂的更优选的实例包括丙酮、甲乙酮、乙酸乙酯、丙酮/甲基叔丁醚(处于1∶1的体积比)、乙醇/甲基叔丁醚(处于1∶12的体积比)以及异丙醇/甲基叔丁醚(处于1.5∶8至1.5∶13.5的体积比)。
此外，可以酌情选择使用的溶剂的量，其条件是将通过加热而将化合 物(1)和L-扁桃酸溶解于其中的溶剂的量确定为下限，并且将盐的收率在其中未显著减少的溶剂的量确定为上限。溶剂的体积与化合物(1)的重量的比率优选是例如5至100倍(v/w)；并且当将丙酮、甲乙酮、乙酸乙酯、丙酮/甲基叔丁醚(处于1∶1的体积比)、乙醇/甲基叔丁醚(处于1∶12的体积比)、异丙醇/甲基叔丁醚(处于1.5∶8至1.5∶13.5的体积比)或类似物用作溶剂时，溶剂的体积与化合物(1)的重量的比率更优选是例如5至20倍(v/w)。
取决于使用的溶剂，可以酌情确定将化合物(1)和L-扁桃酸溶解于溶剂中的温度。温度优选是例如从使用的溶剂的回流温度至15℃，并且更优选是例如从15℃至100℃。
如果在结晶过程中应用的冷却率发生改变，则可以生成具有不同形式的晶体(多晶型现象)。因此，考虑到对晶体的品质、粒度等的影响，希望的是进行冷却，同时酌情调节冷却率；并且可以优选地按例如5℃至40℃/小时的冷却率，并且更优选地按例如15℃至25℃/小时的冷却率进行冷却。此外，取决于晶体的收率、品质等，可以酌情确定最终的结晶温度，并且它优选是例如-25℃至30℃。
在晶体结晶时，可以添加或可以不添加晶种(化合物(1)的L-扁桃酸盐的晶体)。添加这样的一种晶种的温度不受具体限制，并且它优选是例如0℃至60℃。
通过一般过滤操作分离结晶的晶体，并且根据需要，然后将过滤的晶体用溶剂洗涤，并且将所得晶体进一步干燥，以便获得感兴趣的晶体。在晶体 的洗涤中使用的溶剂的优选实例包括丙酮、甲乙酮、乙酸乙酯、甲基叔丁醚、丙酮/甲基叔丁醚(处于1∶1的体积比)、丙酮/乙酸异丙酯(处于1∶9的体积比)以及异丙醇/甲基叔丁醚(处于1∶10的体积比)；并且溶剂的更优选的实例包括乙酸乙酯、甲基叔丁醚、异丙醇/甲基叔丁醚(处于1∶10的体积比)、丙酮/甲基叔丁醚(处于1∶1的体积比)以及丙酮/乙酸异丙酯(处于1∶9的体积比)。
接下来，将更加详细地描述一种用于生产化合物(1)的L-扁桃酸盐的晶体的方法以及一种用于干燥该晶体的方法。应该指出的是也可以根据如下文详细描述的方法或其等效的方法生产并干燥化合物(1)的其他有机羧酸盐的晶体或其溶剂化物的晶体。
[用于结晶化合物(1)的L-扁桃酸盐的晶体的方法]
可以如下结晶化合物(1)的L-扁桃酸盐的晶体：在根据生产实例1产生化合物(1)后，将先前已经溶解于溶剂中的L-扁桃酸直接添加至化合物(1)中；或根据上述[用于产生化合物(1)的L-扁桃酸盐的方法]，根据需要，在加热下，将化合物(1)溶解于溶剂中，并且之后，将先前已经溶解于溶剂中的L-扁桃酸添加至获得的溶液中，随后在室温下搅拌混合物或同时在冷却浴中冷却大约若干分钟至50-60小时，或随后将混合物留在室温下或同时在冷却浴中冷却大约若干分钟至50-60小时。另外，还可以通过以下方式生产化合物(1)的L-扁桃酸盐的这样的一种晶体：直接将一种溶剂添加至化合物(1)和L-扁桃酸中并且将它们溶解于该溶剂中。可替代地，一次性获得化合物(1)的L-扁 桃酸盐，并且然后将其溶解于溶剂中，这样使得可以结晶晶体。
下文将详细描述一种用于重结晶化合物(1)的L-扁桃酸盐的方法。
在结晶中使用的化合物(1)的L-扁桃酸盐可以是非晶形式或晶体(包括一种包含多种结晶多晶型物的晶体)，并且它还可以是其混合物。
在结晶中使用的溶剂的优选实例包括一种溶剂以及两种或更多种溶剂的混合溶剂，这些溶剂选自下组，该组由以下各项组成：丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、己烷、庚烷、乙腈、甲基叔丁醚、四氢呋喃、乙醇、1-丙醇、异丙醇、二甲亚砜以及水；并且其优选的实例包括乙酸乙酯、二甲亚砜/乙酸异丙酯/庚烷(处于3∶2∶10的体积比)、二甲亚砜/乙酸异丙酯(处于1∶8至1∶16的体积比)、二甲亚砜/异丙醇/甲基叔丁醚(处于3∶3∶20至3∶2∶25的体积比)、二甲亚砜/丙酮/乙酸异丙酯(处于1.70∶3∶25的体积比)、二甲亚砜/丙酮/庚烷(处于1.65∶3∶25的体积比)以及二甲亚砜/乙酸乙酯/庚烷(处于2.0∶10∶10的体积比)。
此外，可以酌情选择使用的溶剂的量，其条件是将通过加热而将化合物(1)的L-扁桃酸盐溶解于其中的溶剂的量确定为下限，并且将晶体的收率在其中未显著减少的溶剂的量确定为上限。
溶剂的体积与化合物(1)的重量的比率优选是例如5至100倍(v/w)；并且当将乙酸乙酯、二甲亚砜/乙酸异丙酯/庚烷(处于3∶2∶10的体积比)、二甲亚砜/乙酸异丙酯(处于1∶8至1∶16的体积比)、二甲亚砜/异丙醇/甲基叔丁醚(处于3∶3∶20至3∶2∶25的体积比)、二甲亚砜/丙酮/乙酸异丙酯(处于 1.70∶3∶25的体积比)、二甲亚砜/丙酮/庚烷(处于1.65∶3∶25的体积比)、二甲亚砜/乙酸乙酯/庚烷(处于2.0∶10∶10的体积比)等用作溶剂时，溶剂的体积与化合物(1)的重量的比率更优选的是例如15至40倍(v/w)。
取决于使用的溶剂，可以酌情确定将化合物(1)的L-扁桃酸盐加热并溶解于溶剂中的温度。温度优选是例如从15℃至用于重结晶溶剂的回流温度，并且更优选是例如从40℃至100℃。如果在结晶过程中应用的冷却率发生改变，则可以生成具有不同形式的晶体(多晶型现象)。因此，考虑到对晶体的品质、粒度等的影响，希望的是进行冷却，同时酌情调节冷却率；并且可以优选地按例如5℃至40℃/小时的冷却率，并且更优选地按例如15℃至25℃/小时的冷却率进行冷却。此外，取决于晶体的收率、品质等，可以酌情确定最终的结晶温度，并且它优选是例如-25℃至30℃。
在晶体结晶时，可以添加或可以不添加晶种(化合物(1)的L-扁桃酸盐的晶体)。添加这样的一种晶种的温度不受具体限制，并且它优选是例如60℃或以下，更优选是例如0℃至60℃并且进一步优选是例如15℃至60℃。
通过一般过滤操作分离结晶的晶体，并且根据需要，然后将过滤的晶体用溶剂洗涤，并且将所得晶体进一步干燥，以便获得感兴趣的晶体。在晶体的洗涤中使用的溶剂的优选实例包括丙酮、甲乙酮、乙酸乙酯、甲基叔丁醚、丙酮/甲基叔丁醚(处于1∶1的体积比)、异丙醇/甲基叔丁醚(处于的体积比1∶10)以及丙酮/乙酸异丙酯(处于1∶4至1∶9的体积比)；并且其更优选的实例包括乙酸乙酯、甲基叔丁醚、丙酮/甲基叔丁醚(处于1∶1的体积比)、异丙醇/甲基叔丁醚(处于1∶10的体积比)以及丙酮/乙酸异丙酯(处于1∶9的体积比)。
[用于干燥化合物(1)的L-扁桃酸盐的晶体的方法]
如上所述，可以酌情通过将其留在空气中或通过将其加热而干燥通过过滤操作而分离的晶体。干燥操作所需的时间是直到残余溶剂的量已经小于预定量所需的时间并且取决于产物的量、干燥装置、干燥温度等，可以酌情对其进行确定。此外，还可以在通风下或在减压下进行这样的干燥。取决于产物的量、干燥装置、干燥温度等，可以酌情确定减压的程度。在完成干燥操作之后，根据需要，也可以将获得的晶体留在空气中。
接下来，将详细描述一种用于生产化合物(1)的L-扁桃酸盐的非晶形式的方法以及一种用于干燥该非晶形式的方法。应该指出的是也可以根据如下文详细描述的方法或其等效的方法生产并干燥化合物(1)的其他有机羧酸盐的非晶形式或其溶剂化物的非晶形式。
[用于生产化合物(1)的L-扁桃酸盐的非晶形式的方法]
可以通过用于生产非晶形式的常规方法获得化合物(1)和L-扁桃酸的盐的非晶形式。确切地，可以如下生产非晶形式：根据需要，在加热下将生产实例1中产生的化合物(1)溶解于溶剂中，并且然后向其中添加L-扁桃酸，随后搅拌或将获得的混合物留置大约若干分钟至50-60小时，并且之后在减压下馏出溶剂。另外，还可以通过以下方式生产非晶形式：将一种溶剂直接添加至化合物(1)和L-扁桃酸中并且然后将它们溶解于该溶剂中，并且然后在减压 下馏出溶剂。可替代地，还可以通过冷冻干燥由此获得的化合物(1)的L-扁桃酸盐而生产非晶形式。
在此使用的溶剂的实例包括一种溶剂以及两种或更多种溶剂的混合溶剂，这些溶剂选自下组，该组由以下各项组成：烷基酮溶剂，如丙酮或甲乙酮；乙酸乙酯；己烷；乙腈；醚溶剂，如乙醚、甲基叔丁醚或1，2-二甲氧基乙烷；醇溶剂，如乙醇、1-丙醇、异丙醇或叔丁醇；以及水。溶剂的更优选的实例包括丙酮、甲乙酮、乙酸乙酯、丙酮/甲基叔丁醚(处于1∶1的体积比)、乙醇/甲基叔丁醚(处于1∶12的体积比)以及异丙醇/甲基叔丁醚(处于1.5∶8至1.5∶13.5的体积比)。
此外，可以酌情选择使用的溶剂的量，其条件是将通过加热而将化合物(1)和L-扁桃酸溶解于其中的溶剂的量确定为下限，并且将盐的收率在其中未显著减少的溶剂的量确定为上限。溶剂的体积与化合物(1)的重量的比率优选是例如5至100倍(v/w)；并且当将丙酮、甲乙酮、乙酸乙酯、丙酮/甲基叔丁醚(处于1∶1的体积比)、乙醇/甲基叔丁醚(处于1∶12的体积比)、异丙醇/甲基叔丁醚(处于1.5∶8至1.5∶13.5的体积比)或类似物用作溶剂时，溶剂的体积与化合物(1)的重量的比率更优选是例如5至20倍(v/w)。
取决于使用的溶剂，将化合物(1)和L-扁桃酸溶解于溶剂中的温度可以酌情选自将化合物(1)和有机羧酸溶解于溶剂中的温度。温度优选是例如从15℃至使用的溶剂的回流温度，并且更优选是例如从15℃至100℃。
可以通过在减压下将溶剂从由此获得的溶液中馏出而获得化合物(1) 的L-扁桃酸盐的非晶形式。此外，可以使用一种溶剂或两种或更多种溶剂的混合溶剂，这些溶剂选自下组，该组由以下各项组成：醇溶剂(如乙醇、1-丙醇、异丙醇或叔丁醇)、醚溶剂(如二噁烷)、极性溶剂(如二甲亚砜)以及水，或优选使用例如水、叔丁醇、二噁烷或二甲亚砜，通过冷冻干燥获得的化合物(1)的L-扁桃酸盐而获得在溶解度方面优异的化合物(1)的L-扁桃酸盐的非晶形式。
[用于干燥化合物(1)的L-扁桃酸盐的非晶形式的方法]
可以酌情通过将其留在空气中或通过将其加热而干燥由此获得的非晶形式。干燥操作所需的时间是直到残余溶剂的量已经小于预定量所需的时间并且取决于产物的量、干燥装置、干燥温度等，可以酌情对其进行确定。此外，还可以在通风下或在减压下进行这样的干燥。取决于产物的量、干燥装置、干燥温度等，可以酌情确定减压的程度。在完成干燥操作之后，根据需要，也可以将获得的非晶形式留在空气中。
化合物(1)的有机羧酸盐在不规则趋化因子-CX3CR1路径中具有抑制作用，并且作为用于炎性肠病(如溃疡性结肠炎或克罗恩病)的治疗剂的活性成分具有可用性。
当将化合物(1)的有机羧酸盐用作药剂时，可以将其口服地或胃肠外地给予，例如作为用于炎性肠病(如溃疡性结肠炎或克罗恩病)的药剂，这些炎性肠病由不规则趋化因子-CX3CR1引起。本发明的药剂的剂量通常取决于症状、年龄、性别、体重等而不同，并且它可以是一个足以展示出希望的效果 的量。例如，当受试者是成人时，以每天大约0.1至5000mg(优选0.5至1000mg，并且更优选1至600mg)的剂量将药剂给予一天或若干天，每天一次或分为2至6次给予。
可以通过常规方法配制化合物(1)的有机羧酸盐，并且剂型的实例包括口服配制品(如片剂、颗粒剂、粉剂、胶囊剂以及糖浆)、注射液(用于静脉内给予、肌肉内给予、皮下给予以及腹膜内给予)以及外用配制品(如经皮吸收配制品(如软膏和贴剂)、眼用制剂、鼻用制剂以及栓剂)。
当产生用于口服给予的固体制剂时，根据需要，向化合物(1)的有机羧酸盐中添加赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂等，并且可以根据常规方法产生片剂、颗粒剂、粉剂或胶囊剂。此外，根据需要，这样的一种片剂、颗粒剂、粉剂、胶囊剂或类似物可以经受薄膜包衣。
赋形剂的实例包括乳糖、玉米淀粉以及结晶纤维素；粘合剂的实例包括羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素；崩解剂的实例包括羧甲基纤维素钙和交联羧甲基纤维素钠；润滑剂的实例包括硬脂酸镁和硬脂酸钙；着色剂的实例包括氧化钛；并且薄膜包衣剂的实例包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素以及甲基纤维素，但是自然地，添加剂的实例并不局限于此。
固体制剂(如片剂、胶囊剂、颗粒剂或粉剂)可以包括通常例如按重量计0.001％至99.5％，并且优选按重量计0.001％至90％的量的化合物(1)的有机羧酸盐。
当生产注射液(用于静脉内给予、肌肉内给予、皮下给予以及腹膜内 给予)时，可以通过以下方式生产它们：根据需要向化合物(1)的有机羧酸盐中添加pH值调节剂、缓冲剂、悬浮剂、增溶剂、抗氧化剂、防腐剂(抗菌剂)、张力调节剂等并且通过常规方法进行处理。还可以通过冻干法制备有待在使用前溶解的冻干配制品。例如，这些注射液可以通过静脉内、皮下以及肌肉内给予。
pH值调节剂和缓冲剂的实例包括有机酸或无机酸和/或其盐，悬浮剂的实例包括甲基纤维素、聚山梨醇酯80以及羧甲基纤维素钠，增溶剂的实例包括聚山梨醇酯80和聚氧化乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯，抗氧化剂的实例包括α生育酚，防腐剂的实例包括对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸乙酯，而张力调节剂的实例包括葡萄糖、氯化钠以及甘露醇；然而，明显的是，赋形剂不限于这些实例。
这些注射液可以通常包含0.000001至99.5wt％，优选0.00001至90wt％或等等的化合物(1)的有机羧酸盐。
当产生外用剂时，将基础材料添加至化合物(1)的有机羧酸盐中，并且根据需要，例如向其中添加上述防腐剂、稳定剂、pH值调节剂、抗氧化剂以及着色剂，并且之后，根据常规方法，例如可以生产经皮吸收制剂(软膏、贴剂等)、滴眼剂、滴鼻剂、栓剂等。
作为使用的基础材料，可以使用在药物产品、类药品、化妆品产品等中常用的不同类型的原料。确切地，基础材料的实例包括以下原料，如动物油和植物油、矿物油、酯油、蜡、乳化剂、高级醇、脂肪酸、硅油、表面活性剂、 磷脂、醇、多元醇、水溶性聚合物、黏土矿物以及净化水。
这些外用配制品可以通常包含0.000001至99.5wt％，优选0.00001至90wt％或等等的化合物(1)的有机羧酸盐。
实例
在下文，将用以下生产实例和实例详细描述本发明。然而，本发明并不被这些实例所限制。
生产实例1
2-[(3S，4R)-1-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{[1-(环己-1-烯-1-基甲基) 哌啶-4-基]氨基甲酰基}-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸的制备
生产实例1a
苄基(2E)-丁-2-烯酸酯
将巴豆酸(70g，812mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(467ml)中，在氮气下在冰浴中将其冷却，并且加入碳酸钾(61.6g，447mmol)。经20分钟向该反应混合物中逐滴加入溴苄(91.7ml，772mmol)。在室温下将该反应混合物搅拌18小时。向该反应混合物中加入乙酸乙酯，使其通过Celite过滤。用水、饱和碳酸氢钠水溶液以及饱和氯化钠水溶液洗涤滤过的乙酸乙酯溶液。使有机层经硫酸镁干燥，过滤并且在减压下浓缩，从而得到标题化合物(142g，产率：99.4％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.87-1.90(3H，m)，5.17(2H，s)，5.87-5.92(1H，m)，6.98-7.07(1H，m)，7.26-7.39(5H，m)。
生产实例1b
苄基(3RS，4SR)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-甲酸酯
将生产实例1a中获得的苄基(2E)-丁-2-烯酸酯(20.5g，116mmol)溶解于二氯甲烷(5ml)中，并伴随搅拌将混合物在冰浴中冷却。添加三氟乙酸(257μl，3.47mmol)，并且经15分钟，将N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲硅烷基甲基)苄胺(33.1g，139mmol)滴加至反应液中，这样使得内部温度不超过62℃，同时用二氯甲烷(25ml)洗涤。将反应液体静置直到它达到室温为止，并且搅拌15小时。将反应液体浓缩并且通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/庚烷)进行纯化，从而得到标题化合物(38g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.14(3H，d，J＝6Hz)，2.18-2.22(1H，m)，2.48-2.65(2H，m)，2.75-2.85(2H，m)，2.90-2.94(1H，m)，3.54-3.66(2H，m)，5.13(2H，s)，7.20-7.40(10H，m)。
生产实例1c
苄基(3RS，4SR)-1-苄基-3-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-4-甲基吡咯烷-3-甲酸 酯
将生产实例1b中获得的苄基(3RS，4SR)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-甲酸酯(30g，97.4mmol)溶解于四氢呋喃(300ml)中，将其在氮下伴随搅拌冷却至-70℃。经20分钟，滴加1.11M二异丙基酰胺锂/正己烷-四氢呋喃溶液(105ml，116mmol)，这样使得内部温度不超过-64.3℃。将混合物在-70℃下搅拌1小时，并且然后经10分钟，滴加四氢呋喃(30ml)和溴乙酸叔丁酯(26.6g，136mmol)，这样使得内部温度不超过-60℃。将反应混合物在-70℃下再搅拌一小时，并且然后将饱和氯化铵水溶液添加至反应混合物中。此后立即用水稀释该反应混合 物并且加入乙酸乙酯。用盐水和5N盐酸水溶液洗涤有机层，并且然后经硫酸镁进行干燥，过滤并且浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/庚烷)纯化残余物。通过NH硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：庚烷/乙酸乙酯＝98/2)进一步纯化残余物，从而得到标题化合物(6g，产率：14.5％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.86(3H，d，J＝6Hz)，1.34(9H，s)，2.05-2.15(2H，m)，2.53(1H，d，J＝17Hz)，2.91-3.00(3H，m)，3.28(1H，d，J＝10Hz)，3.59-3.72(2H，m)，5.08-5.16(2H，m)，7.19-7.39(10H，m)。
通过与以上描述的相同的方法获得18.1g的标题化合物。
生产实例1d
1，3-二苄基(3RS，4SR)-3-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-4-甲基吡咯烷-1，3-二甲 酸酯
将用以类似于生产实例1c的方式获得的苄基(3RS，4SR)-1-苄基-3-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-4-甲基吡咯烷-3-甲酸酯(11.7g，27.6mmol)溶解于二氯甲烷(117ml)中，并且经20分钟，将氯甲酸苄酯(23.7ml，166mmol)滴加至反应液中，这样使得内部温度不超过22℃。在室温下将该混合物搅拌12小时，并且然后蒸馏出溶剂。通过NH硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯/庚烷)纯化残余物，从而得到标题化合物(9.1g，产率：70.5％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm；0.84-0.90(3H，m)，1.32-1.46(9H，m)，2.09-2.16(1H，m)，2.21-2.27(1H，m)，3.04-3.14(2H，m)，3.33-3.38(1H，m)，3.60-3.68(1H，m)，4.32(1H，t，J＝12Hz)，5.07-5.20(4H，m)，7.26-7.36(10H，m)。
通过HPLC进行分析；
(分析条件1)柱：CHIRALPAK AD-H(由大赛璐化学工业有限公司(Daicel ChemicalIndustries，Ltd.)生产)(0.46cm直径×15cm)，洗脱液：己烷/乙醇＝ 95/5(v/v)，流速：1ml/min.，检测：UV(210nm)
(分析结果)在以上分析条件1下对所得标题化合物进行分析，并且观察到滞留时间为8.56分钟的峰和滞留时间为10.85分钟的峰。
在与以上柱不同的手性柱中对分开地获得的标题化合物进行分析。
(分析条件2)柱：CHIRALPAK IA(由大赛璐化学工业有限公司生产)(0.46cm直径×15cm)，洗脱液：己烷/乙醇＝95/5(v/v)，流速：1ml/min.，检测：UV(210nm)
(分析结果)在以上分析条件2下对所得标题化合物进行分析，并且观察到滞留时间为6.78分钟的峰和滞留时间为8.20分钟的峰。
生产实例1e
(3S，4R)-3-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-4-甲基吡咯烷-3-甲酸
在以下两种类型的条件A或B下，对生产实例1h中所获得的1，3-二苄基(3RS，4SR)-3-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-4-甲基吡咯烷-1，3-二甲酸酯(9.1g)重复进行光学拆分。
通过HPLC进行光学拆分；
(分馏条件A)柱：CHIRALPAK AD-H(由大赛璐化学工业有限公司生产)(2cm直径×25cm)，洗脱液：己烷/乙醇＝85/15(v/v)，流速：8-10ml/min。(分馏条件B)柱：CHIRALPAK IA(由大赛璐化学工业有限公司生产)(3cm直径×25cm)，洗脱液：己烷/乙醇＝95/5(v/v)，流速：22ml/min。
对具有较短滞留时间的峰进行分馏，并且然后在以下分析条件下对所得的 三个批次进行分析。
通过HPLC进行分析；
(分析条件)柱：CHIRALPAKAD-H(由大赛璐化学工业有限公司生产)(0.46cm直径×15cm)，洗脱液：己烷/乙醇＝95/5(v/v)，流速：1ml/min.，检测：UV(210nm)
(分析结果)对于所有批次而言，滞留时间是9.0分钟到9.3分钟，并且对映异构体过量是＞99％ee。
合并三个批次，将所得手性形式(4.04g)溶解于甲醇(121ml)中，加入10％Pd/C(0.77g)，并且将氛围替换为氢气。将混合物在室温下搅拌13小时并且然后伴随添加温水(30℃至40℃，122ml)进行搅拌，并且将沉淀的固体溶解。将Pd/C滤出后，浓缩溶剂并且干燥，从而得到标题化合物(2.1g)。
1H-NMR(400MHz，D2O)δppm；0.97(3H，d，J＝7Hz)，1.42(9H，s)，2.15-2.22(1H，m)，2.30(1H，d，J＝17Hz)，2.93(1H，d，J＝17Hz)，3.04(1H，t，J＝12Hz)，3.18(1H，d，J＝12Hz)，3.49(1H，dd，J＝8，12Hz)，4.03(1H，d，J＝12Hz)。
每个化学位移都表示通过将溶剂残余峰在重水中的化学位移设为4.79而修正的值。
生产实例1f
(3S，4R)-1-苄基-3-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-4-甲基吡咯烷-3-甲酸
将生产实例1e中获得的(3R*，4S*)-3-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-4-甲基吡咯烷-3-甲酸(1.8g，7.4mmol)、苯甲醛(1.51ml，14.8mmol)、乙酸(0.635ml，11.1mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(3.14g，14.8mmol)以及甲醇(35ml) 的混合物在40℃下加热38小时30分钟。浓缩该反应混合物，并且通过硅胶柱色谱法(ODS硅胶，洗脱溶剂：水/甲醇)纯化所得残余物，从而得到标题化合物，如批次A(584mg)和批次B(708mg)。
A批的1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.02(3H，d，J＝7Hz)，1.38(9H，s)，2.14(1H，d，J＝17Hz)，2.15-2.28(1H，br)，2.97(1H，d，J＝17Hz)，3.10-3.42(3H，m)，4.00-4.10(1H，m)，4.30-4.40(1H，br)，4.46(1H，d，J＝12Hz)，7.45-7.53(5H，m)。
B批的1H-NMR：与A批的NMR相同。
生产实例1g
叔丁基4-[(3S，4R)-1-苄基-3-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-4-甲基吡咯烷-3-酰 胺]哌啶-1-甲酸酯
将叔丁基4-氨基哌啶-1-甲酸酯(849mg，4.24mmol)、三乙胺(1.18ml，8.48mmol)和PyBOP(2.21g，4.24mmol)添加至N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中的通过类似于生产实例1f的方法获得的(3R*，4S*)-1-苄基-3-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-4-甲基吡咯烷-3-甲酸(942mg，2.83mmol)的溶液中，随后在室温下搅拌过夜。将乙酸乙酯加入到该反应液体中，用1N氢氧化钠水溶液和盐水对其进行洗涤。使其经无水硫酸镁干燥并且浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：庚烷/乙酸乙酯)纯化残余物，从而得到标题化合物(1.33g，产率：91.1％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.92(3H，d，J＝7Hz)，1.20-1.40(2H，m)，1.40(9H，s)，1.48(9H，s)，1.78-1.88(1H，m)，1.92-1.98(1H，m)，1.96(1H，d，J＝16Hz)，2.03-2.09(1H，m)，2.36(1H，d，J＝10Hz)，2.58-2.68(2H，m)，2.89-2.95(2H，m)，3.10(1H，d，J＝16Hz)，3.59(1H，d，J＝10Hz)，3.66(2H，s)，3.83-4.00(3H，m)，7.23-7.35(5H，m)，8.65(1H，d，J＝7Hz)。
MS(ESI)m/z：538.2(M+Na)+。
生产实例1h
叔丁基4-[(3S，4R)-3-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-4-甲基吡咯烷-3-酰胺]哌 啶-1-甲酸酯
将20％氢氧化钯(724mg)添加至甲醇(30ml)中的生产实例1g中获得的叔丁基4-[(3R*，4S*)-1-苄基-3-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-4-甲基吡咯烷-3-酰胺基]哌啶-1-甲酸酯(1.33g，2.58mmol)的溶液中，将其在氢气氛下搅拌过夜。对该反应液体进行过滤并且在减压下浓缩，从而得到标题化合物(1.04g，产率：94.7％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.92(3H，d，J＝7Hz)，1.20-1.52(2H，m)，1.41(9H，s)，1.43(9H，s)，1.80-2.10(5H，m)，2.00(1H，d，J＝16Hz)，2.55-2.61(1H，m)，2.80-3.06(2H，m)，2.92(1H，d，J＝10Hz)，3.12(1H，d，J＝16Hz)，3.35(1H，d，J＝9Hz)，3.70(1H，d，J＝10Hz)，3.80-4.00(3H，m)，8.30(1H，d，J＝7Hz)。
MS(ESI)m/z：426.1(M+H)+
生产实例1i
叔丁基4-[(3S，4R)-3-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-1-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯 基]甲基}-4-甲基吡咯烷-3-酰胺]哌啶-1-甲酸酯
将2-(溴甲基)-1-氯-3-(三氟甲基)苯(443mg，1.62mmol)和碳酸钾(244mg)添加至N，N-二甲基甲酰胺(脱水的)(10mL)中的生产实例1h中获得的叔丁基4-[(3R*，4S*)-3-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-4-甲基吡咯烷-3-酰胺基]哌啶-1-甲酸酯(345mg，0.811mmol)的溶液中，将其在45℃下搅拌六小时并在40℃下搅拌两天。将乙酸乙酯加入到该反应液体中，用1N氢氧化钠水溶液和盐水 对其进行洗涤。使其经无水硫酸镁干燥并且浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：庚烷/乙酸乙酯)纯化残余物，从而得到标题化合物(320mg，产率：63.8％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.92(3H，d，J＝7Hz)，1.13-1.18(2H，m)，1.39(9H，s)，1.49(9H，s)，1.53-1.65(1H，m)，1.76-1.86(1H，m)，1.98(1H，d，J＝16Hz)，2.02-2.10(1H，m)，2.51(1H，d，J＝10Hz)，2.60-2.80(3H，m)，2.88(1H，t，J＝10Hz)，3.12(1H，d，J＝16Hz)，3.53(1H，d，J＝10Hz)，4.09-4.25(5H，m)，7.38(1H，t，J＝8Hz)，7.63(2H，d，J＝8Hz)，7.96(1H，d，J＝8Hz)。
MS(ESI)m/z：640.2(M+Na)+。
生产实例1j
2-[(3S，4R)-1-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-甲基-3-[(哌啶-4-基)氨基 甲酰基]吡咯烷-3-基]乙酸
在冰冷却下，将三氟乙酸(8mL)添加至二氯甲烷(脱水的)(8mL)中的生产实例1i中获得的叔丁基4-[(3R*，4S*)-3-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-1-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-甲基吡咯烷-3-酰胺基]哌啶-1-甲酸酯(320mg，0.518mmol)的溶液中，随后在室温下搅拌2.5小时。在减压下浓缩该反应液体，并且通过ODS柱色谱法(洗脱溶剂∶水/甲醇)纯化残余物，从而得到包含标题化合物的混合物(344mg)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：0.83(3H，d，J＝5Hz)，1.43-1.63(2H，m)，1.76-1.89(1H，m)，1.92-2.00(1H，m)，2.03-2.19(2H，m)，2.55-2.68(2H，m)，2.91-3.10(4H，m)，3.25-3.36(2H，m)，3.45-3.59(1H，m)，3.75-4.18(3H，m)，7.41-7.76(3H，m)。
MS(ESI)m/z：462.3(M+H)+
生产实例1k
2-[(3S，4R)-1-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{[1-(环己-1-烯-1-基甲基) 哌啶-4-基]氨基甲酰基}-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸
将环己-1-烯-1-甲醛(423μl，3.73mmol)、乙酸(300μl)和三乙酰氧基硼氢化钠(789mg，3.73mmol)添加至四氢呋喃(脱水的)(10mL)中的通过生产实例1j的方法获得的2-[(3R*，4S*)-1-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-甲基-3-[(哌啶-4-基)氨基甲酰基]吡咯烷-3-基]乙酸的混合物(344mg，0.745mmol)的溶液中，随后搅拌过夜。向该反应液体中加入水和甲醇，在减压下将其浓缩，并且通过ODS柱色谱法(洗脱溶剂∶水/甲醇)纯化残余物。将经过纯化的产物溶解于二氯甲烷中，通过加入己烷使其悬浮并且进行浓缩，从而得到标题化合物(180mg，产率：43.4％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：0.89(3H，d，J＝7Hz)，1.23-1.38(2H，m)，1.44-1.82(6H，m)，1.82-1.96(1H，m)，1.96-2.25(5H，m)，2.30-2.45(2H，m)，2.55-2.68(2H，m)，2.92-3.20(5H，m)，3.54(1H，d，J＝10Hz)，3.64-3.78(1H，m)，3.95(1H，d，J＝10Hz)，4.05(1H，d，J＝10Hz)，5.76(1H，s)，7.47-7.52(1H，m)，7.72(1H，d，J＝7Hz)，7.77(1H，d，J＝8Hz)。
MS(ESI)m/z：578.3(M+Na)+
实例1
2-[(3S，4R)-1-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{[1-(环己-1-烯-1-基甲基) 哌啶-4-基]氨基甲酰基}-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸的L-扁桃酸盐的晶体的制备
将L-扁桃酸的乙酸乙酯溶液(20mg/mL)以1407μL(1当量)的量添加至2-[(3S，4R)-1-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{[1-(环己-1-烯-1-基甲基)哌啶-4-基]氨基甲酰基}-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸(102.8mg)中，并且然后使获得 的混合溶液经受超声波处理，并且之后，将混合溶液在室温下用磁力搅拌器进行搅拌。在已将混合溶液搅拌过夜后，由于在溶液中发现了固体，因此通过过滤收集固体，并且将它用乙酸乙酯洗涤并且然后干燥，以获得标题晶体(49.3mg)。
1H-NMR(600MHz，CD3OD)δ(ppm)：0.90(3H，d，J＝7Hz)，1.58-1.64(2H，m)，1.64-1.76(4H，m)，1.82-1.89(1H，m)，1.97-2.07(3H，m)，2.08-2.14(2H，m)，2.19(1H，d，J＝17Hz)，2.15-2.23(1H，m)，2.62(1H，d，J＝10Hz)，2.67(1H，dd，J＝10，7Hz)，2.72-2.84(2H，m)，3.00(1H，dd，J＝10，10Hz)，3.10(1H，d，J＝17Hz)，3.25-3.32(2H，m)，3.43(2H，s)，3.53(1H，d，J＝10Hz)，3.77-3.85(1H，m)，3.98(1H，d，J＝13Hz)，4.07(1H，d，J＝13Hz)，4.91(1H，s)，5.91(1H，brds)，7.23(1H，t，J＝7Hz)，7.29(2H，dd，J＝7，7Hz)，7.46(2H，d，J＝7Hz)，7.51(1H，dd，J＝8，8Hz)，7.73(1H，d，J＝8Hz)，7.79(1H，d，J＝8Hz)。
在以下条件下测量通过上述方法获得的2-[(3S，4R)-1-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{[1-(环己-1-烯-1-基甲基)哌啶-4-基]氨基甲酰基}-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸的L-扁桃酸盐的晶体的13C固态NMR谱。
[测量条件]
使用的装置：AVANCE 400(由布鲁克公司(BRUKER)生产)
测量温度：室温(22℃)
标准品：甘氨酸(外标：176.03ppm)
测量核：13C(100.6248425MHz)
脉冲重复时间：6秒
脉冲模式：TOSS测量
测量的13C固态NMR谱示于图1中，并且下面示出了化学位移。
13C-NMR(100MHz，固态)δ(ppm)：13.8，14.1，21.0，22.8，24.3，26.8，27.8，30.5，40.5，41.6，42.4，46.0，50.9，51.4，52.9，53.3，54.7，55.7，59.5，60.3，63.6，64.4，75.2，124.0，124.4，126.2，127.2，128.1，133.3，133.9，135.5，137.8，144.7，171.5，174.0，175.5，175.8。
将通过上述方法获得的2-[(3S，4R)-1-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{[1-(环己-1-烯-1-基甲基)哌啶-4-基]氨基甲酰基}-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸的L-扁桃酸盐的晶体放在粉末X射线衍射仪的样品台上，并且然后在以下测量条件下对它进行分析。获得的粉末X射线衍射图示于图2中。
[表1]
测量条件测量条件
靶标 铜
检测器 闪烁计数器
管电压 50kV
管电流 300mA
狭缝 发散狭缝0.5mm，散射狭缝开放，接收狭缝开放
扫描速率 5°/min
加样间隔 0.02
扫描范围 5°-35°
样品架 铝制架
实例2
2-[(3S，4R)-1-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{[1-(环己-1-烯-1-基甲基) 哌啶-4-基]氨基甲酰基}-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸的L-扁桃酸盐的非晶形式的制备
将2-[(3S，4R)-1-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{[1-(环己-1-烯-1-基甲基)哌啶-4-基]氨基甲酰基}-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸的L-扁桃酸盐(53.61mg)称重，并且然后将其放进200-mL烧杯中，并且然后，将叔丁醇(tBA)(20mL)和水(4mL)添加至该烧杯中。使100-mL茄形烧瓶(回收烧瓶)旋转，同时将它浸入用干冰冷却的乙醇中。将样品溶液滴加进烧瓶中，并且然后将其冷冻。在已将总量的样品溶液冷冻后，将烧瓶的开口用擦拭布盖住并且然后将其冷冻干燥。因此，获得48.60mg的标题非晶形式。
1H-NMR(600MHz，CD3OD)δ(ppm)：0.90(3H，d，J＝7Hz)，1.58-1.64(2H，m)，1.64-1.76(4H，m)，1.82-1.90(1H，m)，1.98-2.07(3H，m)，2.08-2.15(2H，m)，2.15-2.23(1H，m)，2.19(1H，d，J＝17Hz)，2.62(1H，d，J＝10Hz)，2.67(1H，dd，J＝10，7Hz)，2.74-2.85(2H，m)，3.00(1H，dd，J＝10，10Hz)，3.10(1H，d，J＝17Hz)，3.25-3.33(2H，m)，3.44(2H，s)，3.53(1H，d，J＝10Hz)，3.78-3.85(1H，m)，3.98(1H，d，J＝13Hz)，4.07(1H，d，J＝13Hz)，4.91(1H，s)，5.91(1H，brds)，7.23(1H，t，J＝7Hz)，7.29(2H，dd，J＝7，7Hz)，7.46(2H，d，J＝7Hz)，7.51(1H，dd，J＝8，8Hz)，7.73(1H，d，J＝8Hz)，7.79(1H，d，J＝8Hz)。
将通过上述方法获得的非晶形式放在粉末X射线衍射仪的样品台上，并且然后在描述于实例1中的测量条件下对其进行分析。获得的粉末X射线衍射图示于图3中。
实例3
2-[(3S，4R)-1-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{[1-(环己-1-烯-1-基甲基) 哌啶-4-基]氨基甲酰基}-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸的L-乳酸盐的溶剂化物(A)的晶体的制 备
将L-乳酸的乙酸乙酯溶液(10mg/mL)以1296μL(1当量)的量添加至 2-[(3S,4R)-1-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{[1-(环己-1-烯-1-基甲基)哌啶-4-基]氨基甲酰基}-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸(81.38mg)中，并且然后使获得的溶液经受超声波处理，并且之后，将反应溶液在室温下用磁力搅拌器进行搅拌。由于在溶液中发现了固体，因此通过过滤收集固体，并且将它用乙酸乙酯洗涤并且然后干燥，以获得标题晶体(78.93mg)。
将通过上述方法获得的2-[(3S,4R)-1-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{[1-(环己-1-烯-1-基甲基)哌啶-4-基]氨基甲酰基}-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸的L-乳酸盐的溶剂化物的晶体放在粉末X射线衍射仪的样品台上，并且然后在描述于实例1中的测量条件下对它进行分析。获得的粉末X射线衍射图示于图4中。
实例4
2-[(3S,4R)-1-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{[1-(环己-1-烯-1-基甲基) 哌啶-4-基]氨基甲酰基}-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸的L-乳酸盐的溶剂化物(B)的晶体的制 备
将L-乳酸的甲乙酮溶液(10mg/mL)以1318μL(1当量)的量添加至2-[(3S,4R)-1-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{[1-(环己-1-烯-1-基甲基)哌啶-4-基]氨基甲酰基}-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸(79.99mg)中，并且然后使获得的溶液经受超声波处理，并且之后，将反应溶液在室温下用磁力搅拌器进行搅拌。由于在溶液中发现了固体，因此通过过滤收集固体，并且将它用甲乙酮洗涤并且然后干燥，以获得标题晶体(67.56mg)。
将通过上述方法获得的2-[(3S,4R)-1-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{[1-(环己-1-烯-1-基甲基)哌啶-4-基]氨基甲酰基}-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸的L-乳酸盐的溶剂化物的晶体放在粉末X射线衍射仪的样品台上，并且然后在描述于实例1中的测量条件下对它进行分析。获得的粉末X射线衍射图示于图5中。
实例5
2-[(3S,4R)-1-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{[1-(环己-1-烯-1-基甲基) 哌啶-4-基]氨基甲酰基}-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸的L-扁桃酸盐的晶体的制备
将溶解于丙酮(0.5mL)和甲基叔丁醚(0.5mL)的混合溶剂中的L-扁桃酸(60.2mg)滴加至溶解于丙酮(0.75mL)和甲基叔丁醚(0.75mL)的混合溶剂中的2-[(3S,4R)-1-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{[1-(环己-1-烯-1-基甲基)哌啶-4-基]氨基甲酰基}-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸(230mg，含量：200mg)中，并且另外，然后将获得的混合物用丙酮(0.25mL)和甲基叔丁醚(0.25mL)的混合溶剂洗涤。将反应混合物在室温下搅拌两个晚上。之后，将获得的晶体过滤，并且然后将其用丙酮/甲基叔丁醚(处于1∶1的体积比)(0.4mL×3)和甲基叔丁醚(0.4mL×3)洗涤，以便获得223.0mg处于白色晶体形式的标题晶体(收率：88％)。
实例6
2-[(3S,4R)-1-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{[1-(环己-1-烯-1-基甲基) 哌啶-4-基]氨基甲酰基}-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸的L-扁桃酸盐的重结晶
将二甲亚砜(1.65mL)和丙酮(2.0mL)添加至2-[(3S，4R)-1-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{[1-(环己-1-烯-1-基甲基)哌啶-4-基]氨基甲酰基}-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸的L-扁桃酸盐的晶体(1.00g)中，并且通过将混合物在60℃下加热而将晶体溶解于其中。另外，将二甲亚砜(0.05mL)和丙酮(1.0mL)进一步添加至获得的溶液中。向获得的溶液中添加乙酸异丙酯(10mL)，并且在添加完成后，将所得溶液在45℃下加热。然后，在45℃下，将乙酸异丙酯(15mL)进一步添加至反应溶液中。将获得的溶液冷却至-20℃，并且之后，将生成的晶体过滤并且然后用丙酮/乙酸异丙酯(处于1∶9的体积比，5mL)的混合溶剂洗涤，并且然后将生成物在常温下干燥，以便获得907.1mg处于白色晶体形式的标题晶体(收率：90.7％)。
实例7
2-[(3S，4R)-1-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{[1-(环己-1-烯-1-基甲基) 哌啶-4-基]氨基甲酰基}-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸的L-扁桃酸盐的X射线结晶学
将2-[(3S，4R)-1-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{[1-(环己-1-烯-1-基甲基)哌啶-4-基]氨基甲酰基}-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸的L-扁桃酸盐(5.28mg)称重进玻璃小瓶中，并且然后将甲醇(1.0mL)添加至该小瓶中，这样使得前述物质被溶解于甲醇中。将此玻璃小瓶放进填充有适量的乙酸乙酯的更大的玻璃小瓶内，并且然后将外部玻璃小瓶用帽密封(蒸汽扩散法)。三周后，发现晶体沉淀在内部玻璃小瓶中。使用获得的单晶(0.50×0.20×0.10mm)，利用R-AXIS RAPID II(理学株式会社(Rigaku Corporation))进行X射线衍射实验。晶体 学数据和结构分析结果示于表2中，并且原子坐标数据示于表3中。由这些结果限定了标题化合物的绝对构型。
[表2]
[表3-1]
原子 x y z B(e.g)
C11 0.4119(2) 0.7216(2) 0.2017(2) 3.77(5)
C12 1.0126(2) 0.1242(2) 0.8268(2) 3.88(5)
F1 0.6822(5) 0.5796(5) 0.5686(5) 3.9(2)
F2 0.4752(5) 0.5604(5) 0.5619(5) 4.1(2)
F3 0.5696(6) 0.4670(5) 0.4542(5) 4.9(2)
F4 1.2722(6) 0.3815(5) 0.5804(5) 4.4(2)
F5 1.3124(6) 0.2702(5) 0.4582(5) 4.4(2)
F6 1.1195(5) 0.3018(5) 0.4727(5) 4.6(2)
01 0.1661(6) 0.7584(5) 0.6521(5) 2.8(2)
02 -0.0333(6) 0.6958(7) 0.7021(6) 3.7(2)
03 -0.0086(6) 0.8003(5) 0.4720(5) 3.0(2)
04 0.7323(6) 0.0841(5) 0.3764(5) 3.1(2)
05 0.5656(6) 0.1418(6) 0.3084(6) 3.2(2)
06 0.5324(6) 0.0500(5) 0.5451(5) 3.0(2)
07 0.2472(7) 0.8855(6) 0.0505(6) 3.1(2)
08 0.0090(6) 0.9111(6) 0.0180(5) 3.2(2)
09 -0.0080(6) 0.8224(6) -0.1360(5) 3.6(2)
010 0.7535(6) -0.0752(6) 0.9744(5) 2.8(2)
011 0.5020(6) -0.0893(5) 0.9973(5) 3.0(2)
012 0.5310(6) 0.0028(6) 1.1492(5) 3.4(2)
N1 0.2565(6) 0.5984(6) 0.3596(6) 2.8(2)
N2 0.1600(7) 0.7980(6) 0.3731(6) 2.8(2)
N3 0.1570(7) 1.0437(7) 0.1848(7) 2.2(2)
N4 0.8943(6) 0.2493(6) 0.6668(6) 2.7(2)
N5 0.7005(7) 0.0555(7) 0.6545(6) 2.9(2)
N6 0.5917(6) -0.2088(6) 0.8249(6) 2.4(2)
C1 0.4952(8) 0.6468(8) 0.3650(7) 2.6(2)
C2 0.5120(8) 0.7310(8) 0.3065(7) 2.8(2)
C3 0.6126(8) 0.8222(8) 0.3237(8) 3.4(2)
C4 0.6979(8) 0.8277(8) 0.4026(8) 3.1(2)
C5 0.6874(9) 0.7435(9) 0.4592(8) 3.4(2)
C6 0.5857(8) 0.6555(8) 0.4412(8) 2.8(2)
C7 0.5777(9) 0.5675(8) 0.5043(8) 3.0(2)
C8 0.3753(8) 0.5567(8) 0.3399(8) 3.1(2)
C9 0.1384(9) 0.5269(8) 0.3104(8) 3.1(2)
C10 0.0233(8) 0.5488(7) 0.3708(7) 2.6(2)
C11 0.0865(8) 0.6378(7) 0.4574(7) 2.5(2)
[表3-2]
C12 0.2265(8) 0.6211(8) 0.4627(7) 2.4(2)
C13 -0.0890(9) 0.5750(9) 0.3129(8) 3.4(2)
C14 0.0145(8) 0.6162(8) 0.5494(7) 2.7(2)
C15 0.0583(8) 0.6970(8) 0.6371(8) 3.0(2)
C16 0.0769(7) 0.7553(7) 0.4356(7) 2.2(2)
C17 0.1495(7) 0.9031(7) 0.3397(7) 2.4(2)
C18 0.0375(8) 0.8917(8) 0.2626(7) 2.8(2)
C19 0.0328(8) 0.9990(7) 0.2266(7) 2.7(2)
C20 0.2679(8) 1.0581(8) 0.2568(7) 2.7(2)
C21 0.2767(8) 0.9531(8) 0.2974(8) 2.9(2)
C22 0.1485(8) 1.1456(8) 0.1405(8) 2.9(2)
C23 0.2704(8) 1.1993(8) 0.0993(8) 3.0(2)
C24 0.338(2) 1.297(1) 0.141(2) 7.0(5)
C25 0.457(2) 1.354(2) 0.102(2) 9.9(6)
C26 0.500(2) 1.296(2) 0.016(2) 7.3(5)
C27 0.412(2) 1.208(2) -0.047(1) 5.7(3)
C28 0.306(1) 1.1450(9) 0.0063(8) 4.0(3)
C29 1.1103(8) 0.2009(7) 0.6631(7) 2.5(2)
C30 1.0966(8) 0.1154(8) 0.7214(8) 2.9(2)
C31 1.1552(9) 0.0232(8) 0.6983(8) 3.1(2)
C32 1.2291(9) 0.0162(8) 0.6186(8) 3.4(2)
C33 1.2512(8) 0.1033(8) 0.5625(8) 3.0(2)
C34 1.1924(8) 0.1936(8) 0.5838(7) 2.7(2)
C35 1.2235(8) 0.2844(9) 0.5233(8) 3.3(2)
C36 1.0351(8) 0.2910(8) 0.6858(8) 2.9(2)
C37 0.8142(8) 0.3275(9) 0.7115(8) 3.3(2)
C38 0.6879(9) 0.3027(9) 0.6470(7) 3.2(2)
C39 0.7039(8) 0.2127(8) 0.5636(7) 2.6(2)
C40 0.8521(8) 0.2246(8) 0.5627(7) 2.6(2)
C41 0.568(1) 0.2831(9) 0.7055(9) 4.2(3)
C42 0.6434(8) 0.2283(8) 0.4665(7) 2.7(2)
C43 0.6513(8) 0.1407(8) 0.3822(7) 2.7(2)
C44 0.6374(8) 0.0972(8) 0.5857(7) 2.9(2)
C45 0.6489(9) -0.0532(8) 0.6813(8) 3.1(2)
C46 0.5365(8) -0.0506(8) 0.7504(8) 2.9(2)
C47 0.4846(8) -0.1669(8) 0.7744(7) 2.7(2)
C48 0.7044(8) -0.2121(8) 0.7584(7) 2.6(2)
C49 0.7547(8) -0.0983(8) 0.7300(8) 3.1(2)
[表3-3]
C50 0.5404(9) -0.3241(8) 0.8498(8) 3.4(2)
C51 0.6373(8) -0.3622(8) 0.9137(8) 2.9(2)
C52 0.7227(9) -0.4184(8) 0.8752(8) 3.4(2)
C53 0.828(1) -0.4492(9) 0.9352(8) 3.6(2)
C54 0.821(2) -0.410(2) 1.043(1) 6.6(4)
C55 0.741(2) -0.351(2) 1.080(1) 12.3(9)
C56 0.626(1) -0.3309(9) 1.0217(7) 3.4(2)
C57 0.1875(8) 0.7110(8) -0.0513(7) 2.7(2)
C58 0.1750(9) 0.6515(8) 0.0274(8) 3.3(2)
C59 0.175(1) 0.5404(9) 0.0160(8) 3.6(2)
C60 0.188(1) 0.484(1) -0.0740(9) 4.2(3)
C61 0.1991(9) 0.5406(9) -0.1553(8) 3.4(2)
C62 0.1993(8) 0.6546(8) -0.1443(7) 2.8(2)
C63 0.1880(8) 0.8313(8) -0.0423(7) 2.8(2)
C64 0.0513(9) 0.8567(8) -0.0548(8) 3.0(2)
C65 0.7830(8) 0.1032(8) 1.0765(7) 2.6(2)
C66 0.8163(8) 0.1620(8) 1.1705(8) 2.9(2)
C67 0.8731(9) 0.2726(8) 1.1802(9) 3.6(2)
C68 0.898(1) 0.3241(9) 1.0990(9) 4.1(3)
C69 0.866(1) 0.2675(8) 1.0071(9) 3.9(3)
C70 0.8061(9) 0.1562(8) 0.9943(8) 3.3(2)
C71 0.7217(7) -0.0192(7) 1.0641(7) 2.3(2)
C72 0.5727(8) -0.0338(8) 1.0709(7) 2.6(2)
H2 -0.0067 0.7391 0.7396 0.06
H2A 0.2223 0.7565 0.3396 3.76
H3 0.1623 1.0065 0.1437 0.00
H3A 0.6220 0.8783 0.2825 4.05
H4 0.7652 0.8907 0.4185 3.78
H5 0.5766 0.0892 0.2461 5.51
H5A 0.7659 0.0835 0.6906 12.08
H5B 0.7508 0.7463 0.5106 4.03
H6 0.6367 -0.1489 0.8990 2.67
H7 0.3077 0.8856 0.0380 3.75
H8A 0.3734 0.5262 0.2697 3.69
H8B 0.3797 0.4966 0.3794 3.69
H9A 0.1455 0.4488 0.3069 3.71
H9B 0.1262 0.5436 0.2427 3.71
H10 0.8221 -0.0844 0.9746 4.22
[表3-4]
H10A -0.0108 0.4803 0.3996 3.10
H12A 0.2853 0.6880 0.4961 2.88
H12B 0.2342 0.5585 0.4982 2.88
H13A -0.1584 0.5862 0.3569 4.09
H13B -0.122 0.5137 0.2609 4.09
H13C -0.0593 0.6419 0.2833 4.09
H14A -0.0789 0.6140 0.5351 3.20
H14B 0.0233 0.5427 0.5647 3.20
H17 0.1337 0.9548 0.3979 2.85
H18A 0.0482 0.8368 0.2063 3.33
H18B -0.0457 0.8647 0.2917 3.33
H19A -0.0388 0.9882 0.1757 3.20
H19B 0.0151 1.0524 0.2818 3.20
H20A 0.2592 1.1154 0.3116 3.21
H20B 0.3493 1.0837 0.2248 3.21
H21A 0.3472 0.9685 0.3495 3.52
H21B 0.2988 0.8993 0.2444 3.52
H22A 0.0790 1.1267 0.0875 3.49
H22B 0.1224 1.1994 0.1915 3.49
H24 0.3077 1.3317 0.1995 8.43
H25A 0.4432 1.4261 0.0872 11.90
H25B 0.5279 1.3681 0.1545 11.90
H26A 0.5735 1.2645 0.0373 8.80
H26B 0.5347 1.3518 -0.0262 8.80
H27A 0.4637 1.1565 -0.0789 6.89
H27B 0.3722 1.2405 -0.0992 6.89
H28A 0.2272 1.1243 -0.0386 4.75
H28B 0.3323 1.0760 0.0189 4.75
H31 1.1431 -0.034 0.7384 3.77
H32 1.2652 -0.0472 0.6012 4.05
H33 1.3070 0.1005 0.5094 3.60
H36A 1.0528 0.3233 0.7557 3.51
H36B 1.0641 0.3497 0.6450 3.51
H37A 0.8595 0.4045 0.7114 3.99
H37B 0.7963 0.3157 0.7800 3.99
H38 0.6850 0.3701 0.6158 3.84
H40A 0.8762 0.1555 0.5325 3.13
H40B 0.8907 0.2850 0.5264 3.13
[表3-5]
H41A 0.5676 0.3482 0.7535 5.00
H41B 0.5686 0.2194 0.7399 5.00
H41C 0.4905 0.2692 0.6609 5.00
H42A 0.5509 0.2312 0.4752 3.22
H42B 0.6866 0.3002 0.4490 3.22
H45 0.6152 -0.104 0.6199 3.76
H46A 0.5675 -0.0005 0.8118 3.42
H46B 0.4661 -0.0228 0.7185 3.42
H47A 0.4112 -0.1657 0.8178 3.21
H47B 0.4525 -0.2167 0.7130 3.21
H48A 0.6755 -0.2652 0.6985 3.10
H48B 0.7751 -0.2369 0.7930 3.10
H49A 0.7912 -0.0473 0.7896 3.69
H49B 0.8254 -0.1025 0.6845 3.69
H50A 0.4590 -0.3244 0.8843 4.12
H50B 0.5201 -0.3762 0.7882 4.12
H52 0.7168 -0.4404 0.8061 4.05
H53A 0.9139 -0.4161 0.9129 4.34
H53B 0.8202 -0.53 0.9249 4.34
H54A 0.8072 -0.4773 1.0754 7.89
H54B 0.9094 -0.369 1.0655 7.89
H55A 0.7935 -0.2778 1.1053 14.82
H55B 0.7061 -0.3841 1.1375 14.82
H56A 0.5454 -0.3744 1.0427 4.09
H56B 0.6211 -0.2522 1.0351 4.09
H58 0.1659 0.6884 0.0910 4.00
H59 0.1666 0.5025 0.0717 4.35
H60 0.1888 0.4079 -0.0811 5.05
H61 0.2067 0.5022 -0.2185 4.06
H62 0.2074 0.6927 -0.2 3.35
H63 0.2413 0.8619 -0.095 3.35
H66 0.8000 0.1264 1.2272 3.43
H67 0.8947 0.3130 1.2438 4.38
H68 0.9388 0.3996 1.1065 4.95
H69 0.8844 0.3040 0.9512 4.65
H70 0.7817 0.1176 0.9303 3.92
H71 0.7565 -0.0519 1.1192 2.75
进行以下测试实例，以检查化合物(1)的药理学效应。
(测试实例1)在不规则趋化因子诱导的趋化性测定中对细胞迁移的 抑制
(1)方法
使用转染CX3CR1的B300细胞研究实例化合物对趋化因子诱导的细胞迁移的抑制作用
在使Transwell板(24孔丛集板(cluster)，孔隙大小：5μm，由康宁公司(CorningIncorporated)制造)平衡之后，向下层孔中加入不规则趋化因子溶液(0.3nM，由安迪生物科技有限公司(R&D Systems，Inc.)制造)。将与测试化合物(0.001、0.003、0.01或0.03μM)-起预孵育30分钟的表达CX3CR1的B300细胞放在上层孔中，随后在37℃下，在5％CO2的条件下孵育3.5小时。使用CellTiter(由普洛麦格公司(Promega Corporation)制造)来评估迁移到下层孔中的细胞数目。
通过以下公式计算测试化合物对不规则趋化因子诱导的细胞迁移的抑制率，其中[A]是存在不规则趋化因子和测试化合物的情况下迁移的细胞的数目，[B]是存在不规则趋化因子并且不存在测试化合物的情况下迁移的细胞的数目，并且[C]是不存在不规则趋化因子和测试化合物的情况下迁移的细胞的数目；基于该抑制率计算50％抑制浓度(IC50)。
抑制率(％)＝[1-{(A-C)/(B-C)}]×100
(2)结果
作为本测试实例的结果，发现化合物(1)的IC50为4nM。
(测试实例2)T细胞转移诱导的结肠炎模型中体重损失的改善
(1)方法
通过使用结肠炎诱导的SCID小鼠，其中注入从BALB/c小鼠脾细胞中分离的CD4阳性、CD45RB高的细胞，通过体重变化评估实例化合物的功效。经31天进行该实验。在第1天，将分离自BALB/c小鼠的脾脏的CD4阳性、CD45RB高的细胞(5×105个细胞/小鼠)静脉内给予给SCID小鼠。从第16到31天，每天一次将实例化合物经口给予SCID小鼠，接着在第19、22、24、26、29和31天测量所有动物的体重。
通过在第19、22、24、26、29或31天的体重变化评估疗效。通过下面示出的公式确定体重变化(％)，其中[A]是第16天的体重，并且[B]是在体重测量的每天(第19、22、24、26、29或31天)的体重。
体重变化(％)＝B/A×100
(2)结果
结果示于图6中。图中的横坐标表示经过的天数，其中将分离自BALB/c小鼠的脾脏的CD4阳性、CD45RB高的细胞(5×105个细胞/小鼠)静脉内给予给SCID小鼠的当天是第0天。

Claims (14)

1. 2-[(3S,4R)-1-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{[1-(环己-1-烯-1-基甲基)哌啶-4-基]氨基甲酰基}-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸的一种有机羧酸盐，其特征在于该有机羧酸是L-扁桃酸。
2. 2-[(3S,4R)-1-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{[1-(环己-1-烯-1-基甲基)哌啶-4-基]氨基甲酰基}-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸的一种有机羧酸盐，其特征在于该有机羧酸是L-乳酸。
3. 2-[(3S,4R)-1-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{[1-(环己-1-烯-1-基甲基)哌啶-4-基]氨基甲酰基}-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸的有机羧酸盐的一种晶体。
4.根据权利要求3所述的晶体，其特征在于该有机羧酸是L-扁桃酸。
5.根据权利要求3所述的晶体，其特征在于该有机羧酸是L-乳酸。
6.根据权利要求4所述的晶体，其特征在于在粉末X射线衍射中在衍射角(2θ±0.2°)7.2°处具有一个衍射峰。
7.根据权利要求6所述的晶体，其特征在于在粉末X射线衍射中在衍射角(2θ±0.2°)14.4°和15.7°处具有另外的衍射峰。
8.根据权利要求7所述的晶体，其特征在于在粉末X射线衍射中在衍射角(2θ±0.2°)10.3°和23.5°处具有另外的衍射峰。
9.根据权利要求8所述的晶体，其特征在于在粉末X射线衍射中在衍射角(2θ±0.2°)12.9°、14.9°、17.2°、20.1°以及24.7°处具有另外的衍射峰。
10.根据权利要求4所述的晶体，其特征在于在13C固态NMR谱中在化学位移(ppm)14.1、52.9、75.2、144.7以及174.0处具有峰。
11. 2-[(3S,4R)-1-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{[1-(环己-1-烯-1-基甲基)哌啶-4-基]氨基甲酰基}-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸的L-乳酸盐的溶剂化物的晶体(A)，其特征在于在粉末X射线衍射中在衍射角(2θ±0.2°)6.9°处具有一个衍射峰。
12.根据权利要求11所述的晶体(A)，其特征在于在粉末X射线衍射中在衍射角(2θ±0.2°)15.7°和17.1°处具有另外的衍射峰。
13. 2-[(3S,4R)-1-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{[1-(环己-1-烯-1-基甲基)哌啶-4-基]氨基甲酰基}-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸的L-乳酸盐的溶剂化物的晶体(B)，其特征在于在粉末X射线衍射中在衍射角(2θ±0.2°)6.8°处具有一个衍射峰。
14.根据权利要求13所述的晶体(B)，其特征在于在粉末X射线衍射中在衍射角(2θ±0.2°)13.7°和16.8°处具有另外的衍射峰。
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