CN103080108A - 吡啶基-胺稠合的氮杂萘烷调节剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一类新的吡啶基-胺稠合的氮杂萘烷化合物和应用该化合物作为糖皮质激素受体调节剂的方法。
Description
相关申请的交叉参考
本申请要求2010年8月27日提交的美国临时申请号61/377,558的优先权，将其整体并入本文作为参考并用于所有目的。
发明背景
在很多物种、包括人类中，生理糖皮质激素是皮质醇(氢化可的松)。糖皮质激素是对ACTH(促皮质素)响应而分泌的，其表现出昼夜节律变化并且对应激和食物响应而升高。皮质醇水平对很多身体和心理应激在数分钟内响应，所述的应激包括创伤、手术、运动、焦虑和抑郁。皮质醇是糖皮质激素并且通过结合细胞内糖皮质激素受体(GR)而发挥作用。在人类中，糖皮质激素受体以两种形式存在：777个氨基酸的配体结合GR-α；和GR-β同种型，其缺乏50个羧基端氨基酸。由于这些包括配体结合区域，因此GR-β不能结合配体，构成性地位于细胞核内并且转录成无活性。糖皮质激素受体GR还称为糖皮质激素受体II或GRII。
皮质醇的生物学作用(包括皮质醇增多症引起的那些)可以应用受体调节剂在GR水平上调节，所述的调节剂例如激动剂、部分激动剂和拮抗剂。数种不同类型的活性剂能阻断GR-激动剂结合的生理学作用。这些拮抗剂包括通过结合GR阻断有效结合和/或激活GR的激动剂能力的组合物。已发现其中一种已知的GR拮抗剂米非司酮是人体中一种有效的抗糖皮质激素活性剂(Bertagna(1984)J.Clin.Endocrinol.Metab.59:25)。米非司酮以高亲和力结合GR，解离常数(Kd)为10-9M(Cadepond(1997)Annu.Rev.Med.48:129)。
已发现患有某些形式精神病学疾病的患者具有升高水平的皮质醇(Krishnan(1992)Prog.Neuro-Psychophannacol.&Biol.Psychiat.16:913-920)。例如，某些抑郁的个体对通过施用GR拮抗剂阻断皮质醇作用的治疗有响应(Van Look(1995)Human Reproduction Update1:19-34)。在一个研究中，患有库欣综合征(肾上腺皮质功能亢进)继发的抑郁的患者对高剂量(每天达1400mg)的GR拮抗剂米非司酮有响应(Nieman(1985)J.Clin Endocrinol.Metab.61:536)。另一个应用米非司酮治疗库欣综合征的研究发现它改善了患者的病症，包括他们的精神病学状态(Chrousos,pp273-284,Baulieu编,The Antiprogestin Steroid RU486and Human FertilityControl.Plenum Press,New York(1989),Sartor(1996)Clin.Obstetrics andGynecol.39:506-510)。
精神病还与库欣综合征有关(Gerson(1985)Can.J.Psychiatry30:223-224;Saad(1984)Am.J.Med.76:759-766)。米非司酮已被用于治疗库欣综合征继发的急性精神病学障碍。一个研究显示相对高剂量的米非司酮(每天400至800mg)可用于快速反转患有由肾上腺癌和肺癌异位分泌ACTH引起的严重库欣综合征患者的急性精神病(Van der Lely(1991)Ann.Intern.Med114:143;Van der Lely(1993)Pharmacy World & Science15:89-90;Sartor(1996)出处同上)。
最近发现精神病或疾病的精神病部分(例如精神病性重症抑郁)的治疗(Schatzberg等人，美国专利第6,150,349号)。该治疗包括施用有效改善精神病量的糖皮质激素受体拮抗剂。精神病还可能与精神病性重症抑郁、阿尔茨海默病和可卡因成瘾有关。
因此，对于与糖皮质激素受体相关的疾病和病症(包括精神病性重症抑郁)急需一种更有效并且更安全的治疗。本发明满足了这些和其它需求。
发明概述
在第一个实施方案中，本发明提供了具有下式的化合物：
在式I中，L1可以是键、-C(O)O-C0-6亚烷基、C1-6亚烷基或C1-6杂亚烷基。式I的R1可以是氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烃基、C3-8杂环烃基、芳基、杂芳基、-OR1a、NR1cR1d和-C(O)NR1cR1d，其中环烃基、杂环烃基、芳基或杂芳基任选被氢、C1-6烷基、羟基和C1-6烷氧基取代。R1a各自独立地可以是氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烃基、C1-6烷基C3-8环烃基、C3-8杂环烃基、C1-6烷基C3-8杂环烃基、芳基、C1-6烷基芳基、杂芳基或C1-6烷基杂芳基。R1c和R1d各自独立地可以是氢、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烃基、C3-8杂环烃基、芳基或杂芳基。或者，R1c和R1d可以组合形成具有1至3个各自独立地是N、O或S的杂原子的C3-8杂环烃基并且任选被1至3个各自独立地是氢、C1-6烷基、羟基或C1-6烷氧基的基团取代。环J是具有5至6个环成员和1至3个各自独立地是N、O或S的杂原子的杂芳基环，其中至少一个杂原子是N。R2和R3各自独立地是氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烃基、C3-8杂环烃基、芳基或杂芳基。在式I中，R4可以是氢、卤素、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6杂烷基、C3-8环烃基、C3-8杂环烃基、芳基或杂芳基。或者，R2可以与R3或R4组合形成具有1至3个各自独立地是N、O或S的杂原子的C3-8杂环烃基并且任选被1至3个R2a基团取代，其中R2a各自独立地可以是氢、C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、硝基、氰基、C3-8环烃基、C3-8杂环烃基、芳基或杂芳基。式I的下标n是0或1。R5a各自独立地可以是氢、卤素、-OR5a1、-NR5a2R5a3、-S(O2)NR5a2R5a3、-CN、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烃基、C3-8杂环烃基、芳基或杂芳基。R5a1、R5a2和R5a3各自独立地可以是氢、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烃基、C3-8杂环烃基、芳基或杂芳基。对于式I化合物，当R4是氢时，下标n是1。本发明还提供了式I化合物的盐和异构体。
在另一个实施方案中，本发明提供了包含本发明化合物和可药用赋形剂的药物组合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了调节糖皮质激素受体的方法，该方法包括给需要的个体施用治疗有效量的本发明化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了通过调节糖皮质激素受体治疗障碍或病症的方法，该方法包括给需要的个体施用治疗有效量的本发明化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了通过拮抗糖皮质激素受体治疗障碍或病症的方法，该方法包括给需要的个体施用治疗有效量的本发明化合物。
附图简述
图1显示了制备本发明化合物的方法。
图2显示了制备本发明化合物的备选方法。
图3显示了制备本发明化合物的备选方法。
图4显示了制备本发明化合物的备选方法。
图5显示了制备本发明化合物的备选方法。
图6显示了制备本发明化合物的备选方法。
发明详述
I.通则
本发明提供了吡啶基-胺稠合的氮杂萘烷化合物和包含可药用赋形剂的药物组合物。本发明化合物可用于调节糖皮质激素受体并且可用于通过调节或拮抗糖皮质激素受体治疗障碍或病症。
II.定义
本文所用的缩略语具有化学和生物学领域内的常规含义。
当取代基用它们的常规化学式从左至右书写描述时，它们同样包括从右至左书写结构产生的化学上相同的取代基，例如-CH2O-等同于-OCH2-。
本文所用的术语“烷基”表示含有所示数目碳原子的直链或支链、饱和的脂肪族基团。例如，C1-C6烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。
本文所用的术语“亚烷基”表示具有1至7个碳原子的直链或支链的亚烷基，即具有1至7个碳原子的二价烃基；例如直链亚烷基是式-(CH2)n-的二价基团，其中n是1、2、3、4、5、6或7。优选亚烷基表示具有1至4个碳原子的直链亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基链，或者被C1-C3-烷基(优选甲基)单取代的或在相同或不同碳原子上被C1-C3-烷基(优选甲基)二取代的亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基链，碳原子的总数至多并且包括7。本领域技术人员认为亚烷基的单个碳可以是二价的，例如在-CH((CH2)nCH3)-中，其中n=0-5。亚烷基可以连接相同或不同的原子。
本文所用的术语“杂烷基”表示含有1至3个杂原子(例如N、O和S)的烷基。其它杂原子也可以是可用的，包括但不限于B、Al、Si和P。杂原子还可以是氧化的，例如但不限于-S(O)-和-S(O)2-。例如，杂烷基包括醚、硫醚、烷基-胺和烷基-硫醇。
本文所用的术语“杂亚烷基”表示连接至少两个其它基团的上述定义的杂烷基。连接至杂亚烷基的两个基团可以连接至杂亚烷基的相同或不同原子。
本文所用的术语“链烯基”表示具有2至6个碳原子并且具有至少一个双键的直链或支链的烃。链烯基的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、丁二烯基、戊烯基或己二烯基。
本文所用的术语“炔基”表示具有2至6个碳原子并且具有至少一个三键的直链或支链的烃。炔基的实例包括但不限于乙炔基、丙炔基或丁炔基。
本文所用的术语“环烃基(cycloalkyl)”表示含有3至12个环原子或所示数目原子的饱和的或部分不饱和的单环、稠合的二环或桥连的多环部分。例如，C3-8环烃基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。环烃基还包括降冰片基和金刚烷基。
本文所用的术语“杂环烃基(heterocycloalkyl)”和“杂环”表示具有3个环成员至约20个环成员和1至约5个杂原子(例如N、O和S)的环系。例如，杂环包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、吗啉代、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌嗪基、哌啶基、二氢吲哚基、奎宁环基和1,4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基。
本文所用的术语“烷氧基”表示含有氧原子的烷基，例如甲氧基、乙氧基等。
除非另外说明，否则本文所用的术语“卤代”或“卤素”自身或作为另外取代基的部分表示氟、氯、溴或碘原子。
本文所用的术语“卤代烷基”表示其中某些或所有氢原子被卤素原子取代的上述定义的烷基。卤素(卤代)优选表示氯或氟，但也可以是溴或碘。例如，卤代烷基包括三氟甲基、氟甲基等。术语“全氟”表示至少两个可用的氢被氟取代的化合物或基团。例如，全氟甲烷表示1,1,1-三氟甲基，并且全氟甲氧基表示1,1,1-三氟甲氧基。
本文所用的术语“芳基”表示含有6至16个环碳原子的单环或稠合的二环、三环或更大的芳族环部分。例如，芳基可以是苯基、苄基、萘基或菲基，优选苯基。“亚芳基”表示由芳基衍生的二价基团。芳基可以被1、2或3个选自烷基、烷氧基、芳基、羟基、卤素、氰基、氨基、氨基-烷基、三氟甲基、亚烷基二氧基和氧基-C2-C3-亚烷基的基团单、二或三取代。
本文所用的术语“杂芳基”表示含有5至16个环原子的单环或稠合的二环或三环芳族环部分，其中1至4个环原子是杂原子，各自为N、O或S。例如，杂芳基包括吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、苯并噻唑基、
唑基、异
唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基，或者被例如烷基、酰基或卤素取代(特别是单或二取代)的任何其它基团。吡啶基表示2-、3-或4-吡啶基。噻吩基表示2-或3-噻吩基。喹啉基优选表示2-、3-或4-喹啉基。异喹啉基优选表示1-、3-或4-异喹啉基。苯并吡喃基、苯并噻喃基分别优选表示3-苯并吡喃基或3-苯并噻喃基。噻唑基优选表示2-或4-噻唑基，并且最优选4-噻唑基。三唑基优选是1-、2-或5-(1，2,4-三唑基)。四唑基优选是5-四唑基。
杂芳基优选是吡啶基、吲哚基、喹啉基、吡咯基、噻唑基、异
唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、异喹啉基、苯并噻吩基、
唑基、吲唑基，或者被取代(特别是单或二取代)的任何基团。
芳基和杂芳基的取代基是多样的并且选自：-卤素、-OR’、-OC(O)R’、-NR’R”、-SR’、-R’、-CN、-NO2、-CO2R’、-CONR’R”、-C(O)R’、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR”C(O)2R’、-NR’-C(O)NR”R”’、-NH-C(NH2)=NH、-NR’C(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NR’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-N3、-CH(Ph)2、全氟(C1-C4)烷氧基和全氟(C1-C4)烷基，数量范围从0至芳族环系上开放化合价的总数；并且其中R’、R”和R”’独立地选自氢、C1-C8烷基和杂烷基、未取代的芳基和杂芳基、(未取代的芳基)-(C1-C4)烷基和(未取代的芳基)氧基-(C1-C4)烷基。
本文所用的术语“芳基烷基”和“烷基芳基”表示直接连接至烷基的芳基。同样，“芳基链烯基”和“芳基氧基烷基”分别表示直接连接至烯基或连接至烷基的氧基的芳基。术语“芳基氧基”表示还含有氧取代基的上述芳基，所述的氧取代基能共价连接另外的基团(例如苯氧基、萘氧基和吡啶基氧基)。
本文所用的术语“烷基杂芳基”表示直接连接至烷基的杂芳基。
本文所用的术语“氧代”表示双键键合碳原子的氧。
上面术语(例如“烷基”、“杂烷基”、“芳基”和“杂芳基”)各自表示包括取代的和未取代的形式的所示的基团。
烷基和杂烷基(包括经常提及的那些基团，如亚烷基、链烯基、杂亚烷基、杂链烯基、炔基、环烃基、杂环烃基、环烯基和杂环烯基)的取代基可以是一个或多个不同的基团，该基团选自但不限于：-OR’、=O、=NR’、=N-OR’、-NR’R”、-SR’、-卤素、-SiR’R”R”’、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR’-C(O)NR”R”’、-NR”C(O)2R’、-NR-C(NR’R”R”’)=NR””、-NR-C(NR’R”)=NR”’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-NR(SO2)R’、-CN和-NO2，数量范围从0至(2m’+1)，其中m’是该基团中碳原子的总数。R’、R”、R”’和R””各自独立地选自氢、C1-C8烷基和杂烷基、未取代的芳基和杂芳基、(未取代的芳基)-(C1-C4)烷基和(未取代的芳基)氧基-(C1-C4)烷基。当本发明化合物包括多于一个R基团时，例如，每个R基团是独立地选择的，正如存在多个这些基团时的每个R’、R”、R”’和R””基团。当R’和R”连接至相同的氮原子时，它们可以与氮原子组合形成4-、5-、6-或7-元环。例如，-NR’R”表示包括但不限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。根据上面讨论的取代基，本领域技术人员将理解术语“烷基”表示包括含有结合非氢基团的碳原子的基团，例如卤代烷基(例如-CF3和-CH2CF3)和酰基(例如-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3等)。
本文所用的术语“盐”表示本发明方法中所用的化合物的酸式或碱式盐。可药用盐的说明性实例是无机酸(盐酸、氢溴酸、磷酸等)盐、有机酸(乙酸、丙酸、谷氨酸、柠檬酸等)盐、季铵(碘甲烷、碘乙烷等)盐。应当理解的是可药用盐是无毒的。适合的可药用盐的其它信息可以在Remington’sPharmaceutical Sciences(雷明顿药物科学)，第17版，Mack PublishingCompany,Easton,Pa.,1985，将其并入本文作为参考。
本文所用的术语“水合物”表示结合至少一个水分子的化合物。本发明化合物可以结合1至10个水分子。
当两个取代基“任选连接在一起形成环”时，这两个取代基与这两个取代基连接的一个或多个原子共价键合在一起形成取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的环烃基或者取代的或未取代的杂环烃基环。
本文所用的术语“皮质醇”表示组合物家族，还称为氢化可的松以及其任何合成的或天然的类似物。
本文所用的术语“糖皮质激素受体”(“GR”)表示细胞内受体家族，还称为皮质醇受体，其特异性结合皮质醇和/或皮质醇类似物(例如地塞米松)。该术语包括GR的同种型、重组的GR和突变的GR。
本文所用的术语“糖皮质激素受体拮抗剂”表示部分或完全抑制(拮抗)糖皮质激素受体(GR)激动剂(例如皮质醇或合成的或天然的皮质醇类似物)与GR结合的任何组合物或化合物。“特异性糖皮质激素受体拮抗剂”表示抑制与GR与激动剂结合有关的任何生物学响应的任何组合物或化合物。对于“特异性”，我们指的是药物优选结合GR，而非其它核受体，例如盐皮质激素受体(MR)或孕酮受体(PR)。
本文所用的术语“可药用赋形剂”和“可药用载体”表示辅助活性剂施用于个体并且被个体吸收以及可以包含在本发明组合物中而不会在患者上引起显著毒副作用的物质。可药用赋形剂的非限制性实例包括水、NaCl、生理盐水、乳酸Ringer、标准蔗糖、标准葡萄糖、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和着色剂等。本领域技术人员将认识到其它药物赋形剂可以用于本发明。
本文所用的术语“调节糖皮质激素受体”表示用于调节糖皮质激素受体对糖皮质激素、糖皮质激素拮抗剂、激动剂和部分激动剂响应的方法。该方法包括将糖皮质激素受体与有效量的拮抗剂、激动剂或部分激动剂接触并且检测GR活性变化。
本文所用的术语“异构体”表示具有相同化学式但结构不同的化合物。
本文所用的术语“互变异构体”表示两种或多种结构异构体之一，其平衡存在并且易于由一种形式转化为另一种。
本文所用的术语“患者”或“需要的个体”表示患有或易患病症的活的生物体，可以通过施用本文提供的药物组合物来治疗。非限制性实例包括人、其它哺乳动物和其它非哺乳动物。
本文所用的术语“治疗有效量”表示可用于治疗或改善确诊的疾病或病症或可用于显示可测的治疗或抑制作用的组合功能性活性剂或药物组合物的量。该作用可以通过本领域已知的任何分析方法来检测。
足以通过调节GR来治疗疾病的GR调节剂的量被定义为“治疗有效量”。该剂量计划表和有效用于该用途的量，即“给药方案”，将取决于多种因素，包括疾病或病症的阶段、疾病或病症的严重程度、患者健康的一般情况、患者身体状况、年龄等。在计算患者的给药方案中，还需考虑施用方式。
本文所用的术语“治疗”表示成功治疗或改善损伤、病理学或病症的任何标记，包括任何客观或主观参数，例如缓解；减轻；减少症状或使得患者更加耐受损伤、病理学或病症；减慢退化或衰退的速率；使得退化的终点较少衰弱；改善患者的身体或心理健康。症状的治疗或改善可以基于客观或主观参数；包括身体检查、神经精神测试和/或精神病评估的结果。
本文所用的术语“障碍”或“病症”表示能用本发明的糖皮质激素受体调节剂治疗的患者或个体的状态或健康状况。
本文所用的术语“共同施用”表示施用多于一种活性剂，以便一种活性剂的生理作用的持续时间与第二种活性剂的生理作用叠加。
当提及本文取代基时所用的术语“一个”表示至少一个。例如，当化合物被“一个”烷基或芳基取代时，化合物任选被至少一个烷基和/或至少一个芳基取代，其中每个烷基和/或芳基任选是不同的。在另一个实例中，当化合物被“一个”取代基取代时，化合物是被至少一个取代基取代的，其中每个取代基是任选不同的。
本发明化合物的描述是通过本领域技术人员已知的化学键合的原理限定的。因此，当基团可以被一个或多个数量的取代基取代时，选择这些取代基以便符合化学键合原理并且给出并非本质是不稳定的化合物和/或本领域普通技术人员已知的在环境条件(例如水性、中性或生理条件)下可能是不稳定的化合物。
III.化合物
在第一个实施方案中，本发明提供了具有下面结构式的化合物：
虚线b任选是键。环A可以是C3-8杂环烃基或杂芳基，各自具有5至6个环成员，并且各自独立地被1至4个R5基团取代，所述的R5可以是氢、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烃基、C3-8杂环烃基、杂芳基或芳基，各自被1至4个R5a基团取代。R5a和其它基团如下面式I所定义的。
在另一个实施方案中，本发明提供了式I化合物：
在式I中，L1可以是键、-C(O)O-C0-6亚烷基、C1-6亚烷基或C1-6杂亚烷基。式I的R1可以是氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烃基、C3-8杂环烃基、芳基、杂芳基、-OR1a、NR1cR1d和-C(O)NR1cR1d，其中环烃基、杂环烃基、芳基或杂芳基任选被氢、C1-6烷基、羟基和C1-6烷氧基取代。R1a各自独立地可以是氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烃基、C1-6烷基C3-8环烃基、C3-8杂环烃基、C1-6烷基C3-8杂环烃基、芳基、C1-6烷基芳基、杂芳基或C1-6烷基杂芳基。R1c和R1d各自独立地可以是氢、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烃基、C3-8杂环烃基、芳基或杂芳基。或者，R1c和R1d可以组合形成具有1至3个各自独立地是N、O或S的杂原子的C3-8杂环烃基，并且任选被1至3个各自独立为氢、C1-6烷基、羟基或C1-6烷氧基取代。环J是具有5至6个环成员和1至3个各自独立地是N、O或S的杂原子的杂芳基，其中至少一个杂原子是N。R2和R3各自独立地是氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烃基、C3-8杂环烃基、芳基或杂芳基。在式I中，R4可以是氢、卤素、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6杂烷基、C3-8环烃基、C3-8杂环烃基、芳基或杂芳基。或者，R2可以与R3或R4组合形成具有1至3个各自独立地是N、O或S的杂原子的C3-8杂环烃基，并且任选被1至3个R2a基团取代，其中R2a各自独立地可以是氢、C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、硝基、氰基、C3-8环烃基、C3-8杂环烃基、芳基或杂芳基。式I的下标n是0或1。R5a各自独立地可以是氢、卤素、-OR5a1、-NR5a2R5a3、-S(O2)NR5a2R5a3、-CN、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烃基、C3-8杂环烃基、芳基或杂芳基。R5a1、R5a2和R5a3各自独立地可以是氢、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烃基、C3-8杂环烃基、芳基或杂芳基。对于式I化合物，当R4是氢时，下标n是1。本发明还提供了式I化合物的盐和异构体。
在某些实施方案中，式I化合物具有下式：
在某些实施方案中，式I化合物具有下式：
其中R2和R3各自独立地是H或C1-6烷基。或者，R2可以与R3组合形成具有1至3个各自独立地是N、O或S的杂原子的C3-8杂环烃基，并且任选被1至3个R2a基团取代，其中R2a各自独立地可以是氢、C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、硝基、氰基、C3-8环烃基、C3-8杂环烃基、芳基或杂芳基。此外，R5a可以是卤素。
在某些实施方案中，L1可以是-C(O)O-、-C(O)O-C1-6亚烷基或C1-6亚烷基。式I的R1可以是C1-6烷基、C3-8环烃基、C3-8杂环烃基、杂芳基或-OR1a，其中环烃基、杂环烃基和杂芳基任选被氢、C1-6烷基、羟基或C1-6烷氧基取代。并且式I的R1a各自独立地可以是氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烃基、C1-6烷基C3-8环烃基、C3-8杂环烃基、C1-6烷基C3-8杂环烃基、芳基、C1-6烷基芳基、杂芳基或C1-6烷基杂芳基。
在某些实施方案中，L1和R1连接形成基团L1-R1，其可以是-CH2R1、-CH2OR1a、-C(O)OR1或-C(O)O-CH2-R1。在其它实施方案中，基团L1-R1可以是甲氧基甲基、乙氧基甲基、异丙氧基甲基、(氟甲氧基)甲基、(二氟甲氧基)甲基、(三氟甲氧基)甲基、(环丙基甲氧基)甲基、(环丁基甲氧基)甲基、(2-甲氧基乙氧基)甲基、(2-羟基乙氧基)甲基、(
唑-2-基甲氧基)甲基、(异
唑-3-基甲氧基)甲基、((5-甲基异
唑-3-基)甲氧基)甲基、((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)甲基、(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)甲基、N,N-二甲基氨基甲基、N-(2-羟基乙基)-N-甲基-氨基甲基、氮杂环丁烷-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基、(3-羟基-吡咯烷-1-基)甲基、甲基氧基羰基、乙基氧基羰基、异丙基氧基羰基、环丙基氧基羰基、环丁基氧基羰基、环丙基甲基氧基羰基、环丁基甲基氧基羰基、(3-羟基环丁基)甲基氧基羰基、(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基氧基羰基、2-羟基乙基氧基羰基、2-(二甲基氨基)乙基氧基羰基或(5-甲基异
唑-3-基)甲基氧基羰基。在某些其它实施方案中，基团L1-R1可以是甲氧基甲基、乙氧基甲基、(二氟甲氧基)甲基、(环丙基甲氧基)甲基、(2-甲氧基乙氧基)甲基、(2-羟基乙氧基)甲基、(
唑-2-基甲氧基)甲基、((5-甲基异
唑-3-基)甲氧基)甲基、N-(2-羟基乙基)-N-甲基-氨基甲基、(3-羟基-吡咯烷-1-基)甲基、甲基氧基羰基、乙基氧基羰基、异丙基氧基羰基、环丁基氧基羰基、环丙基甲基氧基羰基、环丁基甲基氧基羰基、(3-羟基环丁基)甲基氧基羰基、(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基氧基羰基、2-羟基乙基氧基羰基、2-(二甲基氨基)乙基氧基羰基或(5-甲基异
唑-3-基)甲基氧基羰基。
环J可以是具有5至6个环成员和1至3个各自独立地是N、O或S的杂原子的任何适合的杂芳基，其中至少一个杂原子是N。在某些实施方案中，环J可以是吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、异噻唑、
唑、异
唑、吡啶、吡嗪、嘧啶或哒嗪。在其它实施方案中，环J可以是吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶或哒嗪。在某些其它实施方案中，环J可以是吡啶、吡嗪、嘧啶和哒嗪。在其它实施方案中，环J可以是吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基。
在某些实施方案中，式I化合物具有下式：
在某些实施方案中，R2可以与R3组合形成具有1至2个各自独立地是N或O的杂原子的C3-8杂环烃基，并且任选被1至3个R2a基团取代，其中每个R2a可以是C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基。
基团R2和R3可以是任何适合的基团，例如氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烃基、C3-8杂环烃基、芳基或杂芳基。或者，R2可以与R3组合形成具有1至3个各自独立地是N、O或S的杂原子的C3-8杂环烃基，并且任选被1至3个R2a基团取代，其中R2a各自独立地可以是氢、C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、硝基、氰基、C3-8环烃基、C3-8杂环烃基、芳基或杂芳基。在某些实施方案中，R2和R3不是组合的。在其它实施方案中，R2可以与R3组合形成C3-8杂环烃基，例如氮杂环丁烷、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、
唑烷、异
唑烷、哌啶、哌嗪、吗啉、氮杂环庚烷、高哌嗪、氮杂环辛烷、奎宁环、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷或2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷，各自任选被1个R2a基团(例如卤素或羟基)取代。在其它实施方案中，R2可以与R3组合形成C3-8杂环烃基，例如氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-1-基或2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷-5-基，其中氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基和哌啶-1-基各自任选被1个R2a基团(例如F和羟基)取代。在某些其它实施方案中，R2可以与R3组合形成C3-8杂环烃基，例如氮杂环丁烷-1-基、3-氟-氮杂环丁烷-1-基、3-羟基-氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、3-羟基-吡咯烷-1-基、3-氟-吡咯烷-1-基、吗啉-1-基或2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷-5-基。
在式I中，R4可以是任何适合的基团，例如氢、卤素、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6杂烷基、C3-8环烃基、C3-8杂环烃基、芳基或杂芳基。在某些实施方案中，R4可以是氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基。在其它实施方案中，R4可以是氢、C1-6卤代烷基或C1-6烷氧基。在某些其它实施方案中，R4可以是氢、CF3或OCH3。
在式I中，基团R5可以是任何适合的基团，例如氢、卤素、-OR5a1、-NR5a2R5a3、-S(O2)NR5a2R5a3、-CN、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烃基、C3-8杂环烃基、芳基或杂芳基。R5a1、R5a2和R5a3各自独立地是氢、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烃基、C3-8杂环烃基、芳基或杂芳基。在某些实施方案中，R5a可以是卤素，例如F、Cl、Br或I。在其它实施方案中，R5a可以是F。
在某些实施方案中，式I化合物可以具有任何下式：
在某些实施方案中，式I化合物具有下式：
在某些实施方案中，式I化合物可以具有任何下式：
在某些实施方案中，式I化合物可以具有下式：
在某些实施方案中，L1可以是键、C1-6亚烷基或C1-6杂亚烷基。式I的R1可以是氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烃基、C3-8杂环烃基、芳基、杂芳基、-OR1a、NR1cR1d、-C(O)NR1cR1d或-C(O)OR1a。式I的R1a可以是氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烃基、C1-6烷基C3-8环烃基、C3-8杂环烃基、C1-6烷基C3-8杂环烃基、芳基、C1-6烷基芳基、杂芳基或C1-6烷基杂芳基。式I的R1c和R1d各自独立地是氢、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烃基、C3-8杂环烃基、芳基或杂芳基。环J是具有5至6个环成员和1至3个各自独立地是N、O或S的杂原子的杂芳基环，其中至少一个杂原子是N。式I的R2和R3各自独立地是H、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烃基、C3-8杂环烃基、芳基或杂芳基。式I的R4可以是H、卤素、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6杂烷基、C3-8环烃基、C3-8杂环烃基、芳基或杂芳基。或者，式I的R2与R3或R4组合形成具有1至3个各自独立地是N、O或S的杂原子的C3-8杂环烃基，并且任选被1至3个基团取代，所述的基团各自独立地是氢或C1-6烷基。在式I中下标n是0或1。式I的R5a各自独立地是氢、卤素、-OR5a1、-NR5a2R5a3、-S(O2)NR5a2R5a3、-CN、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烃基、C3-8杂环烃基、芳基或杂芳基。式I的R5a1、R5a2和R5a3各自独立是氢、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烃基、C3-8杂环烃基、芳基或杂芳基。式I化合物还包括其盐和异构体。
在某些其它实施方案中，R1是-OR1a或-C(O)OR1a。
在某些其它实施方案中，环J的杂原子是N。可用作环J的含氮环包括但不限于吡咯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、吡唑基、3-吡唑基、咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、四唑基、吡啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、哒嗪基(也称为1,2-二嗪基(diazyl))、嘧啶基(也称为1,3-二嗪基)、1,4-二氮杂苄基、1,2,3-三嗪基(triazyl)、1,2,4-三嗪基和1,3,5-三嗪基。
在某些其它实施方案中，式I化合物具有下式：
在其它实施方案中，式I化合物具有下式：
吡啶基环可以通过2、3或4位键合至磺酰基。在其它实施方案中，R1a可以是C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6烷基杂芳基。在某些实施方案中，R1a可以是甲基、乙基、-CHF2或
在某些其它实施方案中，式I化合物具有任何下式：
在某些实施方案中，式I化合物具有下式：
在其它实施方案中，R2和R4组合形成具有5至6个环成员的杂环。
在某些实施方案中，式I化合物具有下式：
在某些实施方案中，R2和R3独立地是H或C1-6烷基。在其它实施方案中，R2和R3组合形成具有4至6个环成员的杂环。示例性的环包括但不限于氮杂环丁烷、吗啉代、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌嗪基、哌啶基、二氢吲哚基。在某些其它实施方案中，R2和R3组合形成氮杂环丁烷、吡咯烷或吗啉。
在某些其它实施方案中，式I化合物具有下式：
在某些其它实施方案中，下标n是0。
在某些实施方案中，式I化合物可以是表1中任何一种化合物。在其它实施方案中，式化合物可以是：
(R)-4a-乙氧基甲基-1-(4-氟苯基)-6-[[6-(4-吗啉基)-3-吡啶基]磺酰基]-1,4,7,8-四氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘，
(R)-1-(4-氟苯基)-6-(6-吗啉-4-基吡啶-3-磺酰基)-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-甲酸甲酯，
[(R)-1-(4-氟苯基)-6-[[6-(4-吗啉基)-3-吡啶基]磺酰基]-1,4,7,8-四氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-基]甲醇，
(R)-4a-乙氧基甲基-1-(4-氟苯基)-6-[[3-吡啶基]磺酰基]-1,4,7,8-四氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘，
(R)-4a-乙氧基甲基-1-(4-氟苯基)-6-[[2H-吡啶并[3.2-b]-1,4-
嗪-7-基]磺酰基]-1,4,7,8-四氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘，
(R)-4a-乙氧基甲基-1-(4-氟苯基)-6-[[6-(1-吡咯烷基)-3-吡啶基]磺酰基]-1,4,7,8-四氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘，
(R)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-6-[[6-(1-吡咯烷基)-3-吡啶基]磺酰基]-1,4,7,8-四氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘，
(R)-6-[[6-(1-氮杂环丁烷基)-3-吡啶基]磺酰基]-4a-乙氧基甲基-1-(4-氟苯基)-1,4,7,8-四氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘，
(R)-4a-乙氧基甲基-1-(4-氟苯基)-6-[[6-甲基氨基-3-吡啶基]磺酰基]-1,4,7,8-四氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘，
(R)-6-[[6-二甲基氨基-3-吡啶基]磺酰基]-4a-乙氧基甲基-1-(4-氟苯基)-1,4,7,8-四氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘，
(R)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-6-[[6-甲基氨基-3-吡啶基]磺酰基]-1,4,7,8-四氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘，
(R)-6-[[6-二甲基氨基-3-吡啶基]磺酰基]-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-1,4,7,8-四氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘，
(R)-6-[[6-(1-氮杂环丁烷基)-3-吡啶基]磺酰基]-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-1,4,7,8-四氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘，
(R)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-6-(5-吗啉-4-基吡啶-3-磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘，
(R)-6-(5-氮杂环丁烷-1-基吡啶-3-磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘，
(R)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-6-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘，
(R)-4a-二氟甲氧基甲基-1-(4-氟苯基)-6-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘，
(R)-6-(6-氮杂环丁烷-1-基-吡啶-3-磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4a-(
唑-2-基甲氧基甲基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘，
(R)-6-(6-氮杂环丁烷-1-基吡啶-3-磺酰基)-4a-二氟甲氧基甲基-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘，
(R)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-6-[[6-(1-哌嗪基)-3-吡啶基]磺酰基]-1,4,7,8-四氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘，
(R)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-6-[[6-(1-(4-甲基哌嗪基))-3-吡啶基]磺酰基]-1,4,7,8-四氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘，
(R)-1-(4-氟苯基)-6-[6-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)-吡啶-3-磺酰基]-4a-甲氧基甲基-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘，
(R)-1-{5-[(R)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-1,4,4a,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-6-磺酰基]-吡啶-2-基}-吡咯烷-3-醇，
(S)-1-{5-[(R)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-1,4,4a,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-6-磺酰基]-吡啶-2-基}-吡咯烷-3-醇，
(R)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-6-[(1S,4S)-6-(2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚烷-5-基)吡啶-3-磺酰基]-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘，
(R)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-6-(6-三氟甲基吡啶-3-磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘，
(R)-4a-环丙基甲氧基甲基-1-(4-氟苯基)-6-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘，
(R)-4a-环丙基甲氧基甲基-1-(4-氟苯基)-6-(6-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘，
(R)-4a-环丙基甲氧基甲基-1-(4-氟苯基)-6-(6-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)-吡啶-3-磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘，
(R)-1-{5-[(R)-4a-环丙基甲氧基甲基-1-(4-氟苯基)-1,4,4a,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-6-磺酰基]吡啶-2-基}-吡咯烷-3-醇，
(S)-1-{5-[(R)-4a-环丙基甲氧基甲基-1-(4-氟苯基)-1,4,4a,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-6-磺酰基]吡啶-2-基}-吡咯烷-3-醇，
(R)-4a-环丙基甲氧基甲基-6-[6-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-3-磺酰基]-1-(4-氟苯基)-1,4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘，
1-{5-[(R)-4a-环丙基甲氧基甲基-1-(4-氟苯基)-1,4,4a,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-6-磺酰基]-吡啶-2-基}-氮杂环丁烷-3-醇，
(R)-4a-环丙基甲氧基甲基-1-(4-氟苯基)-6-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘，
(R)-1-(4-氟苯基)-6-[6-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)-吡啶-3-磺酰基]-4a-(2-甲氧基乙氧基甲基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘，
2-{(R)-1-(4-氟苯基)-6-[6-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-基甲氧基}乙醇，
(R)-1-(4-氟苯基)-6-[6-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)-吡啶-3-磺酰基]-4a-(5-甲基-异唑-3-基甲氧基甲基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘，
1-{5-[(R)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-1,4,4a,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-6-磺酰基]-吡啶-3-基}-氮杂环丁烷-3-醇，
(R)-6-[5-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-3-磺酰基]-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘，
(R)-1-{5-[(R)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-1,4,4a,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-6-磺酰基]吡啶-3-基}-吡咯烷-3-醇，
(S)-1-{5-[(R)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-1,4,4a,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-6-磺酰基]吡啶-3-基}-吡咯烷-3-醇，
(R)-1-(4-氟苯基)-6-[5-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)-吡啶-3-磺酰基]-4a-甲氧基甲基-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘，
(R)-1-(4-氟苯基)-6-[5-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)-吡啶-3-磺酰基]-4a-甲氧基甲基-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘，
(R)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-6-(2-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘，
(R)-1-{4-[(R)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-1,4,4a,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-6-磺酰基]-吡啶-2-基}-吡咯烷-3-醇，
(S)-1-{4-[(R)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-1,4,4a,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-6-磺酰基]-吡啶-2-基}-吡咯烷-3-醇，
2-{[(S)-1-(4-氟苯基)-6-[6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基)-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-基甲基]-甲基-氨基}-乙醇，
(S)-1-{(S)-1-(4-氟苯基)-6-[6-((R)-3-羟基-吡咯烷-3-醇)-吡啶-3-磺酰基]-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-基甲基}-吡咯烷-3-醇，
(S)-1-{(S)-1-(4-氟苯基)-6-[6-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-磺酰基]-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-基甲基}-吡咯烷-3-醇，
(R)-1-(4-氟苯基)-6-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基]-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-甲酸乙酯，
(R)-1-(4-氟苯基)-6-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基]-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-甲酸异丙酯，
(R)-1-(4-氟苯基)-6-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基]-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-甲酸环丁酯，
(R)-1-(4-氟苯基)-6-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基]-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-甲酸环丙基甲酯，
(R)-1-(4-氟苯基)-6-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基]-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-甲酸环丁基甲酯，
(R)-1-(4-氟苯基)-6-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基]-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-甲酸3-羟基环丁基甲酯，
(R)-1-(4-氟苯基)-6-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基]-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-甲酸3-甲基氧杂环丁烷-3-基甲酯，
(R)-1-(4-氟苯基)-6-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基]-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-甲酸2-羟基乙酯，
(R)-1-(4-氟苯基)-6-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基]-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-甲酸2-二甲基氨基乙酯，
(R)-1-(4-氟苯基)-6-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基]-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-甲酸5-甲基异
唑-3-基甲酯，
(R)-1-(4-氟苯基)-6-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基]-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-甲酸环丙基甲酯，
(R)-1-(4-氟苯基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-磺酰基)-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a--甲酸环丁基甲酯，
(R)-1-(4-氟苯基)-6-[6-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)-吡啶-3-磺酰基]-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-甲酸5-甲基异
唑-3-基甲酯，
(R)-1-(4-氟苯基)-6-[6-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)-吡啶-3-磺酰基]-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-甲酸3-羟基环丁基甲酯，
(S)-1-[(S)-1-(4-氟苯基)-6-[6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基)-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-基甲基]-吡咯烷-3-醇，
(R)-1-[(S)-1-(4-氟苯基)-6-[6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基)-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-基甲基]-吡咯烷-3-醇，或
(R)-1-(4-氟-苯基)-4a-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-6-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘。
对于本领域技术人员，显而易见的是本发明某些化合物可以以互变异构形式存在，所有此类化合物的互变异构形式在本发明的范围内。
除非另外说明，否则本文描述的结构还表示包括所有结构的立体化学形式；即对于每个不对称中心，存在R和S构型。因此，本发明化合物的单个立体化学异构体以及对映异构体和非对映异构体在本发明的范围内。
除非另外说明，否则本文描述的结构还表示包括仅存在一个或多个同位素富集的原子上不同的化合物。例如，除了氢被氘或氚代替，碳被13C-或14C-富集的碳代替或者碘被125I代替之外，所述的化合物具有本发明的结构，这些化合物在本发明的范围内。本发明化合物的所有同位素变体，无论是放射性的或非放射性的，都包括在本发明的范围内。
本发明化合物还包括盐、水合物、溶剂化物和前药形式。本发明化合物还包括式I描述的那些的异构体和代谢物。
盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、膦酸、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐(glucaronate)、糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对-甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即1,1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。其它盐包括但不限于与无机碱形成的盐，包括碱金属盐例如钠盐和钾盐；碱土金属盐例如钙盐和镁盐；铝盐；和铵盐。与有机碱形成的其它盐包括与二乙胺、二乙醇胺、葡甲胺和N,N’-二苄基乙二胺形成的盐。
本发明酸性化合物的可药用盐是与碱形成的盐，即阳离子盐，例如碱金属和碱土金属盐，例如钠、锂、钾、钙、镁，以及铵盐，例如铵、三甲基-铵、二乙基铵和三-(羟基甲基)-甲基-铵盐。
类似地，酸加成盐(例如无机酸、有机羧酸和有机磺酸，例如盐酸、甲磺酸、马来酸)还可能提供碱性基团(例如吡啶基)构成结构的部分。
化合物的中性形式是通过将盐与碱或酸接触并且以常规方式分离母体化合物而产生的。化合物的母体形式在某些物理性质上不同于多种盐形式，例如在极性溶剂中的溶解度，但在其它方面，对于本发明的目的，盐等同于化合物的母体形式。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式、包括水合形式存在。通常，溶剂化形式等同于非溶剂化形式，并且包括在本发明的范围内。本发明的某些化合物可以以多结晶或无定形形式存在。通常，所有物理形式在本发明考虑的用途中是相同的，并且在本发明的范围内。
本发明的某些化合物具有不对称碳原子(旋光中心)或双键；根据绝对立体化学，对映异构体、外消旋体、非对映异构体、互变异构体、几何异构体、立体异构体形成可以定义为(R)-或(S)-，或者对于氨基酸定义为(D)-或(L)-，并且单个异构体包括在本发明的范围内。本发明化合物不包括本领域已知的不稳定以致于不能合成和/或分离的那些化合物。本发明包括外消旋的和旋光纯形式的化合物。旋光活性的(R)-和(S)-或者(D)-和(L)-异构体可以应用手性合成单体或手性试剂制备，或者应用常规技术拆分。
本发明还提供了前药形式的化合物。本文描述的化合物的前药是在生理条件下易于发生化学变化以提供本发明化合物的那些化合物。此外，前药可以通过化学或生物化学方法在离体环境中转化为本发明化合物。例如，当放置在具有适合酶或化学试剂的透皮贴剂容器中，前药缓慢转化为本发明化合物。
本发明化合物可以通过本领域技术人员已知的多种方法合成(参见Comprehensive Organic Transformations(综合有机转化)Richard C.Larock,1989)或者通过普遍熟知的合成方法的适当组合来合成。可用于合成本发明化合物的技术是显而易见的并且是相关领域中技术人员易得的。提供下面的讨论以举例说明可用于合成本发明化合物的不同方法。然而，讨论并不旨在定义可用于制备本发明化合物的反应范围或反应顺序。本领域技术人员将理解制备化合物的其它方法可用于本发明。尽管图1、图2和表1中的某些化合物可能标明了相对立体化合物，但是这些化合物可以作为外消旋混合物或者作为任一对映异构体存在。
本发明化合物通过普遍熟知的合成方法的适当组合而合成。可用于合成本发明化合物的技术是显而易见的并且是相关领域中技术人员易得的。提供下面的讨论以举例说明可用于合成本发明化合物的某些不同方法。然而，讨论并不旨在定义可用于制备本发明化合物的反应范围或反应顺序。
本发明化合物可以如图1所示的那样制备。原料是可以通过商业来源、已知的合成方法和美国专利第7,928,237号中描述的方法(将其并入本文作为参考)获得的。酯I通过用还原剂(例如DIBAL-H、LiAlH4或RED-AL，优选DIBAL-H)在惰性溶剂(例如二氯甲烷、四氢呋喃、苯或甲苯，优选二氯甲烷)中处理转化为醇II。醇II通过用碱(例如氢化钠)在非质子溶剂(例如四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺，优选四氢呋喃)中处理，随后加入取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基烷基卤化物或甲磺酸酯而转化为醚衍生物III。叔丁氧基羰基保护基通过用酸(例如HCl、HBr、对甲苯磺酸或甲磺酸，优选HCl)在溶剂(例如二
烷、乙醇或四氢呋喃，优选二
烷)中在无水或含水条件下处理而从III中除去。胺IV通过用胺-取代的吡啶基磺酰基卤化物(例如2-取代的氨基-5-氯磺酰基吡啶V)在惰性溶剂(例如二氯甲烷、甲苯或四氢呋喃，优选二氯甲烷)中，在碱(例如N,N-二异丙基乙基胺或三乙胺)的存在下处理而转化为目标化合物VI。目标化合物VI还可以以两步顺序制备，首先用胺IV与氯(或溴)-取代的吡啶磺酰氯(例如2-氯-5-氯磺酰基吡啶VII)反应，得到VIII举例说明的卤素-取代的吡啶磺酰胺衍生物。在惰性溶剂(例如四氢呋喃、甲苯或N,N-二甲基甲酰胺)中，任选在钯催化剂(例如BINAP/Pd2(dba)3)和碱(例如叔丁醇钠或钾)的存在下，任选在微波条件下用胺处理VIII，得到目标化合物VI。
本发明化合物还可以如图2所示的那样制备。叔丁氧基羰基保护基通过用酸(例如HCl、HBr、对甲苯磺酸或甲磺酸，优选HCl)在溶剂(例如二
烷、乙醇或四氢呋喃，优选二烷)中在无水或含水条件下处理而从I中除去，得到胺IX。胺IX通过胺-取代的吡啶基磺酰基卤化物(例如2-取代的氨基-5-氯磺酰基吡啶V)在惰性溶剂(例如二氯甲烷、甲苯或四氢呋喃，优选二氯甲烷)中，在碱(例如N,N-二异丙基乙基胺或三乙胺)的存在下处理而转化为吡啶磺酰胺X。用还原剂(例如DIBAL-H、LiAlH4或RED-AL，优选DIBAL-H)在惰性溶剂(例如二氯甲烷、四氢呋喃、苯或甲苯，优选二氯甲烷)中处理而还原X中的酯基，得到醇XI。醇XI通过用碱(例如氢化钠)在非质子溶剂(例如乙腈、二甲亚砜、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺，优选四氢呋喃)处理，随后加入取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基烷基卤化物或甲磺酸酯而转化为目标化合物VI。对于制备化合物VI(其中R=CHF2)，在CuI的存在下烷化剂可以是FSO2CF2CO2H。
本发明化合物还可以如图3所示的那样制备。通过用碱(例如氢氧化锂)在含水的四氢呋喃中处理而水解酯X，得到酸XII，其可以通过例如与草酰氯在二氯甲烷中反应而转化为酰氯，随后用所需的醇在二氯甲烷中在三乙胺的存在下处理而转化为酯。或者，酸XII可以用适合的烷基卤化物在相转移条件下(四丁基碘化铵、含水氢氧化钠、四氢呋喃)或在N,N-二甲基甲酰胺中用碳酸铯作为碱烷基化，以形成酯XIII。
本发明化合物还可以如图4所示的那样制备。通过酯I水解制备的酸XIV如图3中制备酯XIII所描述的那样转化为酯XV。酯XV转化为目标化合物XIII如图1中制备目标化合物VI和VIII所描述的那样完成的，首先除去XV的叔丁氧基羰基保护基。然后将产生的胺XVI通过与氨基-取代的吡啶基磺酰基卤代物V反应而转化为产物XIII。或者，将酯-胺XVI与卤素取代的吡啶磺酰氯VII反应，得到卤素取代的吡啶磺酰胺衍生物XVII，然后将其用胺处理，得到产物XIII。
本发明化合物还可以如图5所示的那样制备。应用Swern反应(草酰氯、二甲亚砜、三乙胺，在二氯甲烷中)可以将醇II氧化成醛XVIII。与所需胺的还原氨基化是用三乙酰氧基硼氢化钠在二氯甲烷中完成的，得到取代的胺XIX。用三氟乙酸在二氯甲烷中除去叔丁氧基羰基，得到二胺XX，如图1中制备目标化合物VI和VIII所描述的那样将二胺XX转化为目标化合物XXII，首先除去XIX的叔丁氧基羰基保护基。然后将产生的胺XX通过与氨基-取代的吡啶基磺酰基卤代物V反应而转化为产物XXI。或者，将胺XX与卤素取代的吡啶磺酰氯VII反应，得到卤素取代的吡啶磺酰胺衍生物XXII，然后将其用胺处理，得到产物XXI。
本发明化合物还可以如图6所示的那样制备。用有机金属试剂(例如有机锂衍生物R5Li或Grignard试剂R5MgCl或R5MgBr)在适合的惰性溶剂(例如乙醚或四氢呋喃)中处理醛XVIII，得到醇XXIII。氧化成酮XXIV是用Dess-Martin高碘烷试剂进行的。然后标准的脱保护(例如用含水盐酸在二
烷中)得到胺XXV，如图1中制备目标化合物VI和VIII所描述的那样将胺XXV转化为目标化合物XXVI，首先除去XXIV的叔丁氧基羰基保护基。然后将产生的胺XXV通过与氨基取代的吡啶基磺酰基卤化物V反应而转化为产物XXVI。或者，将胺XXV与卤素取代的吡啶磺酰氯VII反应，得到卤素取代的吡啶磺酰胺衍生物XXVII，然后将其用胺处理，得到产物XXVI。
可以理解的是用适合的取代的杂芳基磺酰基卤化物替代图1-6中的吡啶磺酰氯V和VII得到本发明概述中描述的其它式I化合物。
IV.调节糖皮质激素受体活性的分析和方法
可以试验本发明化合物的抗糖皮质激素特性。本文给出了分析能调节糖皮质激素受体活性的化合物的方法。通常，本发明化合物通过选择性结合GR或通过防止GR配体结合GR而能够调节糖皮质激素受体活性。在某些实施方案中，这些化合物表现出很少或没有细胞毒性作用。因此，本文公开的实例性分析可以试验化合物(1)结合GR；(2)选择性结合GR；(3)防止GR配体结合GR；(4)调节细胞体系中GR活性；和/或(5)表现出无细胞毒性作用的能力。
结合分析
在某些实施方案中，通过筛选与GR配体竞争的分子(例如地塞米松)来确定GR调节剂。本领域技术人员将认为存在多种方法进行竞争结合分析。在某些实施方案中，将GR与标记的GR配体预温育，然后与试验化合物接触。这种类型的竞争结合分析在本文中也称为结合置换分析。结合GR的配体量的变化(例如降低)表明该分子是潜在的GR调节剂。或者，试验化合物与GR的结合可以直接用标记的试验化合物来测定。后一种类型的分析称为直接结合分析。
直接结合分析和竞争结合分析可以以多种不同的形式应用。这些形式可能类似于免疫分析和受体结合分析中所用的那些。对于结合分析(包括竞争结合分析和直接结合分析)的不同形式的描述参见Basic and ClinicalImmunology(基础与临床免疫学)第7版(D.Stites和A.Terr编辑)1991;Enzyme Immunoassay(酶免疫分析),E.T.Maggio编辑.,CRC出版社,BocaRaton,Florida(1980)；和“Practice and Theory of Enzyme Immunoassays(酶免疫分析的实践与理论),”P.Tijssen,Laboratory Techniques inBiochemistry and Molecular Biology,Elsevier Science Publishers B.V.Amsterdam(1985)，将它们并入本文作为参考。
在固相竞争结合分析中，例如，样品化合物可以与标记的分析物竞争结合在固体表面的结合剂的特异性结合位点。在这些类型的分析中，标记的分析物可以是GR配体，并且结合剂可以是结合到固相上的GR。或者，标记的分析物可以是标记的GR，并且结合剂可以是固相GR配体。结合捕获剂的标记的分析物的浓度与在结合分析中试验化合物的竞争能力成反比。
或者，竞争结合分析可以在液相中进行，并且本领域已知的多种技术的任何一种可用于从未结合的标记的蛋白质中分离结合的标记的蛋白质。例如，已经发展了数种方法，用于区分结合的配体和过量结合的配体或结合的试验化合物和过量未结合的试验化合物。这些包括通过蔗糖梯度沉降、凝胶电泳或凝胶等电聚集来鉴定结合的复合物；用硫酸鱼精蛋白沉淀受体配体复合物或吸附在羟基磷灰石上；以及通过吸附在葡聚糖包被的炭(DCC)上或结合至固定抗体上除去未结合的化合物或配体。分离后，测定结合的配体或试验化合物的量。
或者，进行其中不需要分离步骤的均质结合分析。例如，GR上的标记可以通过GR与其配体或试验化合物的结合而改变。标记的GR中的这种改变导致标记发射的信号降低或升高，从而在结合分析结束后测量标记来检测或定量结合态的GR。可以应用多种标记。组分可以通过数种方法中任何一种来标记的。可用的放射性标记包括掺入3H、125I、35S、14C或32P的那些。可用的非放射性标记包括掺入荧光团、化学发光试剂、磷光发光试剂、电化学发光试剂等的那些。荧光试剂特别可用于检测蛋白质结构变化所用的分析技术，例如荧光各向异性和/或荧光偏振。标记的选择取决于所需的灵敏度，与化合物结合的容易度、稳定性需求和可用的检测手段。对于可以应用的不同标记或产生信号的体系，参见美国专利第4,391,904号，将其全部内容并入本文作为参考并用于所有目的。根据本领域熟知的方法，标记可以是直接偶联的或间接偶联至所需的分析组分上。
对于竞争结合分析，抑制量可以应用本文公开的技术测定。试验化合物抑制配体结合的量取决于分析条件和配体浓度、标记的分析物和所用的试验化合物。在一个示例性实施方案中，如果应用实施例65中给定的分析条件抑制常数(Ki)小于5μM，那么该化合物被认为能够在竞争结合分析中抑制GR配体与GR的结合。在另一个示例性实施方案中，如果应用实施例65中给定的分析条件Ki小于1μM，那么该化合物被认为能够在竞争结合分析中抑制GR配体与GR的结合。在另一个示例性实施方案中，如果应用实施例65中给定的分析条件Ki小于100nM，那么该化合物被认为能够在竞争结合分析中抑制GR配体与GR的结合。在另一个示例性实施方案中，如果应用实施例65中给定的分析条件Ki小于10nM，那么该化合物被认为能够在竞争结合分析中抑制GR配体与GR的结合。在另一个示例性实施方案中，如果应用实施例65中给定的分析条件Ki小于1nM，那么该化合物被认为能够在竞争结合分析中抑制GR配体与GR的结合。在另一个示例性实施方案中，如果应用实施例65中给定的分析条件Ki小于100pM，那么该化合物被认为能够在竞争结合分析中抑制GR配体与GR的结合。在另一个示例性实施方案中，如果应用实施例65中给定的分析条件Ki小于10pM，那么该化合物被认为能够在竞争结合分析中抑制GR配体与GR的结合。
高通量筛选方法可以用于分析大量潜在的调节剂化合物。然后在本文描述的一个或多个分析中筛选这些“化合物库”，从而鉴定表现出所需特征活性的那些库成员(具体的化学种类或亚类)。化学库的制备和筛选是本领域技术人员熟知的。制备化学库的装置是可商购获得的(参见例如357MPS,390MPS,Advanced Chem Tech,Louisville KY,Symphony,Rainin,Woburn,MA,433A Applied Biosystems,Foster City,CA,9050Plus,Millipore,Bedford,MA)。
基于细胞的分析
基于细胞的分析涉及整个细胞或含有GR的细胞碎片，以分析本发明化合物结合或调节GR的活性。根据本发明方法，可以应用的示例性细胞类型包括例如任何哺乳动物细胞，包括白细胞例如嗜中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞和淋巴细胞，例如T细胞和B细胞，白血病、伯基特淋巴瘤、肿瘤细胞(包括小鼠乳房肿瘤病毒细胞)、内皮细胞、成纤维细胞、心细胞、肌细胞、乳房肿瘤细胞、卵巢癌、宫颈癌、胶质母细胞瘤、肝细胞、肾细胞和神经元细胞以及真菌细胞(包括酵母)。细胞可以是原始细胞或肿瘤细胞或其它类型的无限增殖细胞系。当然，GR可以在不表达内源性GR的细胞中表达。
在某些情况下，GR的片段以及蛋白质融合体可以用于筛选。当需要与GR配体竞争结合的分子时，所用的GR片段是能够结合配体(例如地塞米松)的片段。或者，GR的任何片段可以用作靶标，以鉴定结合GR的分子。GR片段可以包括例如含有几乎一个GR氨基酸的至少20、30、40、50个氨基酸甚至蛋白质的任何片段。通常，配体结合片段将包括GR的配体结合域和/或N-端调节域、DNA结合域、铰链域和C-端域。
在某些实施方案中，由GR活化触发的信号传导用于鉴定GR调节剂。GR的信号传导活性可以用很多方法来测定。例如，可以监测下游分子事件，以测定信号传导活性。下游事件包括由于刺激GR受体而出现的那些活性或现象。在未变化的细胞中转录活化和拮抗的功能评价中可用的示例性下游事件包括多种糖皮质激素应答成分(GRE)-依赖基因(PEPCK，酪氨酸氨基移换酶，芳香酶)的上调。此外，可以应用对GR活化易感的特异性细胞类型，例如成骨细胞中的骨钙素表达，其是通过糖皮质激素下调的；原代肝细胞，其表现出糖皮质激素介导的PEPCK和葡萄糖-6-磷酸酶(G-6-Pase)上调。在转染的细胞系中应用熟知的GRE-调节的序列(例如报告基因构成物的小鼠乳房肿瘤病毒启动子(MMTV)转染的上游区)也说明了GRE-介导的基因表达。可用的报告基因构成物的实例包括荧光素酶(luc)、碱性磷酸酶(ALP)和氯霉素乙酰转移酶(CAT)。转录抑制的功能评价可以在例如单核细胞或人皮肤成纤维细胞的细胞系中进行。可用的功能分析包括测量IL-1β刺激的IL-6表达；胶原酶、环加氧酶-2和多种细胞因子(MCP-1、RANTES)的下调，或者在转染的细胞系中由NFkB或AP-1转录因子调节的基因表达的那些。实施例66呈现了测量基因转录的基于细胞的分析实例。
V.糖皮质激素受体调节剂的药物组合物
在另一个实施方案中，本发明提供了含有式I化合物和可药用赋形剂的药物组合物。
本发明化合物可以以多种口服、非肠道和局部剂型制备和施用。口服制剂包括适合于患者摄入的片剂、丸剂、散剂、糖锭剂、胶囊剂、液体剂、锭剂、扁囊剂、凝胶剂、糖浆剂、浆剂(slurries)、混悬剂等。本发明化合物还可以通过注射施用，即静脉内注射、肌内注射、皮内注射、皮下注射、十二指肠内注射或腹膜内注射。同时，本文描述的化合物可以通过吸入施用，例如鼻内施用。此外，本发明化合物可以经皮施用。本发明的GR调节剂还可以通过眼内、阴道内和直肠内途经施用，包括栓剂、喷剂(insufflation)、散剂和气雾剂制剂(例如类固醇吸入剂，参见Rohatagi,J.Clin.Pharmacol.35:1187-1193,1995;Tjwa,Ann.Allergy Asthma Immunol.75:107-111,1995)。因此，本发明还提供了含有可药用载体或赋形剂以及式(I)化合物或式(I)化合物的可药用盐的药物组合物。
对于由本发明化合物制备药物组合物，可药用载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散的颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，其还可以用作稀释剂、矫味剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料。制剂和施用技术的细节在科学和专利文献中有详述，参见例如最新版Remington’s PharmaceuticalSciences,Maack Publishing Co,Easton PA(“Remington’s”)。
在散剂中，载体是细微分开的固体，其是与细微分开的活性组分的混合物。在片剂中，活性组分与具有需要粘合性质的载体以适合的比例混合，并且以所需的形状和大小压制。散剂和片剂优选含有5%或10%至70%的活性化合物。
适合的固体赋形剂包括但不限于碳酸镁；硬脂酸镁；滑石粉；果胶；糊精；淀粉；黄蓍胶；低熔点蜡；可可脂；碳水化合物；糖包括但不限于乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇、来自玉米、小麦、大米、马铃薯或其它植物的淀粉；纤维素例如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素钠；和树胶包括阿拉伯胶和黄蓍胶；以及蛋白质包括但不限于明胶和胶原。如果需要，可以添加崩解剂或增溶剂，例如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、海藻酸或其盐，例如海藻酸钠。
糖锭剂核具有适合的包衣，例如浓缩的糖溶液，其还可以包含阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和适合的有机溶剂或溶剂混合物。可以向片剂或糖锭剂包衣中添加染料或色素，用于产品识别或表征活性化合物的质量(即剂量)。本发明的药物制剂还可以口服应用，例如应用明胶制成的硬胶囊(push-fit capsules)，以及由明胶和包衣剂(例如甘油或山梨醇)制成的、密封的软胶囊。挤-即用胶囊可以含有与填充剂或粘合剂(例如乳糖或淀粉)、润滑剂(例如滑石粉或硬脂酸镁)并且任选稳定剂混合的GR调节剂。在软胶囊中，GR调节剂化合物可以溶于或悬浮于含有或不含有稳定剂的适合的液体中，例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。
对于制备栓剂，先将低熔点的蜡(例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物)熔化，并且通过搅拌将活性组分均匀地分散于其中。然后将熔化的均匀混合物倒入适合大小的模子中，使其冷却，从而固化。
液体形式制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂，例如水或水/乙二醇溶液剂。对于非肠道注射，液体制剂可以在水性聚乙二醇溶液中配制。
适合于口服应用的水溶液剂可以通过将活性组分溶于水中并且添加所需的适合的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂而制备。适合于口服应用的水混悬剂可以通过将细微分开的活性组分分散在具有粘稠物质(例如天然或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶)和分散剂或润湿剂(例如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、亚烷基氧化物和脂肪酸的缩合物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪族醇的缩合物(例如十七亚乙基氧基鲸蜡醇(heptadecaethylene oxycetanol))、环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的缩合物(例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯)或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的部分酯的缩合物(例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯))的水中。水混悬剂还可以包含一种或多种防腐剂例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂，例如蔗糖、阿司帕坦或糖精。可以调节配方的重量克分子渗透浓度。
还包括固体形式的制剂，在应用前立即将其转化为用于口服施用的液体形式的制剂。这些液体形式包括溶液剂、混悬剂和乳剂。这些制剂除了活性组分之外还可以包含着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
油混悬剂可以通过将GR调节剂悬浮于植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)；或这些的混合物中而配制。油混悬剂可以包含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以添加甜味剂，以提供适口的口服制剂，例如甘油、山梨醇或蔗糖。这些制剂可以通过添加抗氧化剂(例如抗坏血酸)来防腐。作为可注射油介质的实例，参见Minto,J.Pharmacol.Exp.Ther.281:93-102,1997。本发明的药物制剂还可以是水包油乳剂。油相可以是上述的植物油或矿物油或这些的混合物。适合的乳化剂包括天然存在的树胶，例如阿拉伯胶和黄蓍胶，天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂，由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或部分酯，例如脱水山梨醇单油脂，和这些部分酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油脂。如在糖浆剂和酏剂的制剂中，乳剂还可以包含甜味剂和矫味剂。这些制剂还可以包含缓和剂(demulcent)、防腐剂或着色剂。
VI.施用
本发明的GR调节剂可以通过经皮，局部途经递送，配制成涂药棒(applicator sticks)、溶液剂、混悬剂、乳剂、凝胶剂、乳膏剂、软膏剂、糊剂、胶冻剂、涂剂、散剂和气雾剂。
本发明的GR调节剂还可以作为微球递送，用于在体内缓慢释放。例如，微球可以通过皮内注射含药物微球来施用，其皮下缓慢释放(参见Rao,J.Biomater Sci.Polym.Ed.7:623-645,1995)；作为可生物降解且可注射的凝胶制剂(参见，例如Gao Pharm.Res.12:857-863,1995)；或作为口服施用的微球(参见，例如Eyles,J.Pharm.Pharmacol.49:669-674,1997)。经皮和皮内途经提供数周或数月的持续递送。
本发明的GR调节剂药物制剂可以作为盐提供的，并且可以用很多酸形成，包括但不限于盐酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸等。盐在含水或其它质子溶剂中更易溶，其是相应的游离碱形式。在其它情况下，制剂可以是在1mM-50mM组氨酸、0.1%-2%蔗糖、2%-7%甘露醇中在pH范围4.5至5.5下的冻干粉末，其是应用前与缓冲液混合。
在另一个实施方案中，本发明的GR调节剂制剂可用于非肠道施用，例如静脉内(IV)施用或施用至体腔或器官的内腔。施用的制剂通常包含溶于可药用载体中的GR调节剂的溶液。可以应用的可接受的介质和溶剂是水和Ringer溶液、等渗氯化钠。此外，无菌不挥发的油通常可以用作溶剂或混悬介质。对于这个目的，可以应用任何刺激性小的不挥发的油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。此外，脂肪酸(例如油酸)同样可用于注射制剂。这些溶液是无菌的并且通常不含不希望的物质。这些制剂可以通过常规的熟知的灭菌技术来灭菌。这些制剂可以包含可药用辅助物质，如接近生理条件所需的，例如pH调节剂和缓冲剂、毒性调节剂，例如乙酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、乳酸钠等。这些制剂中GR调节剂的浓度可以在很大程度上变化，并且主要基于流体体积、粘度、体重等根据所选的具体施用方式和患者需要选择。对于IV施用，制剂可以是无菌注射制剂，例如无菌注射水或油混悬剂。该混悬剂可以根据已知的技术应用那些适合的分散剂或润湿剂和助悬剂而配制。无菌注射制剂还可以是在无毒非肠道可接受的稀释剂或溶剂(例如1,3-丁二醇溶液)中的无菌注射溶液剂或混悬剂。
在另一个实施方案中，本发明的GR调节剂制剂可以通过应用脂质体递送，其与细胞膜融合或即通过应用连接至脂质体或直接连接至核苷酸的配体胞吞进入细胞，其结合细胞的表面膜蛋白受体，导致胞吞作用。通过应用脂质体，特别是当脂质体表面携带靶细胞特异性配体，或优选靶向特定器官时，可以关注GR调节剂递送至体内靶细胞(参见，例如Al-Muhammed,J.Microencapsul.13:293-306,1996;Chonn,Curr.Opin.Biotechnol.6:698-708,1995;Ostro,Am.J.Hosp.Pharm.46:1576-1587,1989)。
药物制剂优选是单位剂型。在这种形式中制剂被再分为含有适合量的活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，含有分开量制剂的包装，例如药瓶或安瓿中的片剂、胶囊剂和散剂。同样，单位剂型可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂自身，或其可以是包装形式的适合量的任何这些。
根据具体的应用和活性组分的功效，单位剂量制剂中的活性组分的量可以是不同的或者从0.1mg调整至10000mg、更通常从1.0mg调整至1000mg、最通常从10mg至500mg调整。如果需要，组合物还可以包含其它可配伍的治疗剂。
本文描述的化合物可以与其它的、与已知可用于调节糖皮质激素受体的其它活性剂或与佐剂组合应用，所述的佐剂可能是单独应用没有效果，但可以促进活性剂的功效。
在某些实施方案中，共同施用包括在第二种活性剂的0.5、1、2、4、6、8、10、12、16、20或24小时内施用一种活性剂。共同施用包括同时、近似同时(例如，彼此在约1、5、10、15、20或30分钟内)或以任何顺序连续施用两种活性剂。在某些实施方案中，共同施用可以通过共同配制完成，即制备包含两种活性剂的单个药物组合物。在其它实施方案中，活性剂可以单独配制。在另一个实施方案中，活性剂和/或佐剂可以彼此连接或结合。
VII.方法
在另一个实施方案中，本发明提供了调节糖皮质激素受体活性的方法。在一个示例性实施方案中，该方法包括将GR与有效量的本发明化合物(例如式(I)化合物)接触并且检测GR活性的变化。
在一个示例性实施方案中，GR调节剂是GR活性的拮抗剂(本文也称为“糖皮质激素受体拮抗剂”)。本文所用的糖皮质激素受体拮抗剂指的是部分或完全抑制(拮抗)糖皮质激素受体(GR)激动剂(例如皮质醇和合成或天然的皮质醇类似物)与GR结合，从而抑制与GR和激动剂结合相关的任何生物学响应的任何组合物或化合物。
在相关的实施方案中，GR调节剂是特异性糖皮质激素受体拮抗剂。本文所用的特异性糖皮质激素受体拮抗剂指的是抑制与GR和激动剂(优选结合GR，而不是另一种核受体(NR))结合相关的任何生物学响应的组合物或化合物。核受体的实例包括孕酮和盐皮质激素受体。在某些实施方案中，特异性糖皮质激素受体拮抗剂优选结合GR，而不是盐皮质激素受体(MR)或孕酮受体(PR)。在示例性实施方案中，特异性糖皮质激素受体拮抗剂优选结合GR，而不是盐皮质激素受体(MR)。在另一个示例性实施方案中，特异性糖皮质激素受体拮抗剂优选结合GR，而不是孕激素受体(PR)。
在相关的实施方案中，特异性糖皮质激素受体拮抗剂结合GR，结合常数(Kd)比NR的Kd小至少10倍。在另一个实施方案中，特异性糖皮质激素受体拮抗剂结合GR，结合常数(Kd)比NR的Kd小至少100倍。在另一个实施方案中，特异性糖皮质激素受体拮抗剂结合GR，结合常数(Kd)比NR的Kd小至少1000倍。
在某些实施方案中，本发明提供了调节糖皮质激素受体的方法，该方法包括给需要的个体施用治疗有效量的本发明化合物。
在某些实施方案中，本发明提供了通过调节糖皮质激素受体治疗障碍或病症的方法，该方法包括给需要的个体施用治疗有效量的本发明化合物。
在某些实施方案中，本发明提供了通过拮抗糖皮质激素受体治疗障碍或病症的方法，该方法包括给需要的个体施用治疗有效量的本发明化合物。
多种疾病状态能用本发明的糖皮质激素受体调节剂治疗。示例性的疾病状态包括重性精神病性抑郁、轻度认知损伤、精神病、痴呆、高血糖症、应激障碍、抗精神病药物诱导的体重增长、谵妄、抑郁患者中的认知损伤、患有唐氏综合征个体中的认知衰退、与干扰素-α治疗相关的精神病、慢性疼痛(例如与胃食管返流疾病相关的疼痛)、产后精神病、产后抑郁、早产婴儿的神经障碍、偏头痛、肥胖、糖尿病、心血管病、高血压、X综合征、抑郁、焦虑、青光眼、人免疫缺陷病毒(HIV)或获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、神经变性(例如阿尔茨海默病和帕金森病)、认知增强、库欣综合征、艾迪生病、骨质疏松症、虚弱、炎性疾病(例如骨关节炎、类风湿性关节炎、哮喘和鼻炎)、肾上腺功能相关的疾病、病毒感染、免疫缺乏、免疫调节、自身免疫疾病、变态反应、伤口愈合、强迫行为、多药抗药性、成瘾、精神病、厌食、恶病质、创伤后紧张综合征、手术后骨折、医学分解代谢和肌肉虚弱。治疗方法包括给需要该治疗的患者施用治疗有效量的本发明化合物或其可药用盐。
因此，在实例性实施方案中，本发明提供了通过调节GR治疗障碍或病症的方法，该方法包括给需要该治疗的个体施用有效量的本发明化合物，例如式(I)化合物。
足以通过调节GR治疗疾病的GR调节剂的量被定义为“治疗有效剂量”。剂量日程表和该用途的有效量，即“给药方案”，取决于多种因素，包括疾病或病症的阶段，疾病或病症的严重程度，患者健康的一般状态，患者的身体状态、年龄等。在计算患者的剂量方案时，还要考虑施用方式。
剂量方案还要考虑本领域熟知的药物动力学参数，即吸收速率、生物利用度、代谢、清除率等(参见，例如Hidalgo-Aragones(1996)J.SteroidBiochem.Mol.Biol.58:611-617;Groning(1996)Pharmazie 51:337-341;Fotherby(1996)Contraception54:59-69;Johnson(1995)J.Pharm.Sci.84:1144-1146;Rohatagi(1995)Pharmazie50:610-613;Brophy(1983)Eur.J.Clin.Pharmacol.24:103-108;最新的Remington's,出处同上)。技术发展水平为临床医生提供了确定每个单独患者的剂量方案、GR调节剂和所治疗的疾病或病症。
取决于患者所需和所耐受的剂量和频率，可以单次或多次施用GR调节剂制剂。制剂应当提供足够量的活性剂以有效治疗疾病状态。因此，在一个实施方案中，用于口服施用GR调节剂的药物制剂的日剂量为每天每千克体重约0.5至约20mg。在一个备选的实施方案中，应用每天每个患者每千克体重约1mg至约4mg的剂量。特别是相比口服施用进入血流、进入体腔或进入器官内腔，当药物施用于在解剖学上隔离的部位，例如脑脊髓液(CSF)空间时，可以应用低剂量。在局部施用中可以应用基本上更高剂量。制备非肠道可施用的GR调节剂制剂的现行方法是已知的或对于本领域技术人员是显而易见的，并且在出版物中有详述，例如Remington’s,出处同上。还参见Nieman,“Receptor Mediated Antisteroid Action,”Agarwal等人编辑,De Gruyter,New York(1987)。
在含有本发明GR调节剂的药物组合物配制在可接受的载体中后，将其放入适合的容器中并且标识治疗所示的病症。对于施用GR调节剂，这种标识包括例如关于施用量、频率和方法的说明书。在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗人谵妄的药盒，其包括GR调节剂和介绍GR调节剂适应症、剂量和施用方案的说明材料。
本文所用的术语和表达用作描述性术语，而非限制，不试图应用排除等效的所示的和所描述的特征或其部分的这些术语和表述，可以理解的是在所要求的本发明的范围内的多种修饰是可能的。而且，在不脱离本发明范围下，本发明任何实施方案的任何一种或多种特征可以与本发明任何其它实施方案的任何一种或多种其它特征组合。例如，GR调节剂化合物的特征同样可用于本文描述的治疗疾病状态的方法和/或药物组合物。将本文所引用的所有出版物、专利和专利申请内容整体并入本文作为参考并用于所有目的。
表1.本发明实施例化合物的活性数据
在表1中，Ki值小于0.5nM的GR结合化合物被标记为+++；Ki值在0.5nM和1.0nM之间的化合物被标记为++；并且Ki值大于1.0nM的化合物被标记为+。Ki值小于10nM的GR功能化合物被标记为+++，Ki值在10nM和50nM之间的化合物被标记为++；并且Ki值大于50nM的化合物被标记为+。
VIII.实施例
1H NMR光谱是应用配有5mm倒转检测三重共振探头(用于检测1H、13C和31P)的Varian Unity Inova光谱仪(400MHz)或配有5mm倒转检测三重共振TXI探头的Bruker Avance DRX光谱仪(400MHz)在环境温度下记录的。
测定保留时间和相关质量离子的质谱法(LCMS)试验是用下列方法进行的：
方法A：试验是应用配有正和负离子电喷雾和ELS/二极管阵列检测的Waters Quattro Micro三重四级杆质谱仪进行的，应用Higgins Clipeus 5微米C18 100×3.0mm柱和1mL/分钟流速。初始溶剂体系是含有0.1%甲酸的85%水(溶剂A)和含有0.1%甲酸的15%甲醇(溶剂B)，用于第一分钟，随后历经接下来12分钟，梯度升至5%溶剂A和95%溶剂B。最后溶剂体系再保持恒定7分钟。
方法B：试验是用配有正和负离子电喷雾和ELS/二极管阵列检测的Waters Platform LC四级杆质谱仪进行的，应用Phenomenex Luna3微米C18(2)30×4.6mm柱和2mL/分钟流速。溶剂体系是含有0.1%甲酸的95%水(溶剂A)和含有0.1%甲酸的5%乙腈(溶剂B)，用于第一个50秒，随后历经接下来4分钟，梯度升至5%溶剂A和95%溶剂B。最后溶剂体系再保持恒定1分钟。
方法C：试验是用配有正和负离子电喷雾和ELS/二极管阵列检测的Waters Micromass ZQ2000四级杆质谱仪进行的，应用Higgins Clipeus5微米C18 100×3.0mm柱和1mL/分钟流速。初始溶剂体系是含有0.1%甲酸的95%水(溶剂A)和含有0.1%甲酸的5%乙腈(溶剂B)，用于第一分钟，随后历经接下来14分钟，梯度升至5%溶剂A和95%溶剂B。最后溶剂体系再保持恒定5分钟。
方法D：试验是用配有正和负离子电喷雾和ELS/二极管阵列检测的Waters ZMD四级杆质谱仪进行的，应用Luna3微米C18(2)30×4.6mm柱和2mL/分钟流速。初始溶剂体系是含有0.1%甲酸的95%水(溶剂A)和含有0.1%甲酸的5%乙腈(溶剂B)，用于第一个50秒，随后历经接下来4分钟，梯度升至5%溶剂A和95%溶剂B。最后溶剂体系再保持恒定1分钟。
方法E：试验是用配有正和负离子电喷雾和ELS/二极管阵列检测的Finnigan AQA单四级杆质谱仪进行的，应用Luna 3微米C18(2)30×4.6mm柱和2mL/分钟流速。初始溶剂体系是含有0.1%甲酸的95%水(溶剂A)和含有0.1%甲酸的5%乙腈(溶剂B)，用于第一个50秒，随后历经接下来4分钟，梯度升至5%溶剂A和95%溶剂B。最后溶剂体系再保持恒定1分钟。
方法F：试验是用配有正和负离子电喷雾和二极管阵列检测的WatersZQ质谱仪进行的，应用Acquity UPLC BEH C18 100×2.1mm柱和0.4mL/分钟流速。初始溶剂体系是含有0.1%甲酸的95%水(溶剂A)和含有0.1%甲酸的5%乙腈(溶剂B)，用于第一个0.4分钟，随后历经接下来5.6分钟，梯度升至5%溶剂A和95%溶剂B。最后溶剂体系再保持恒定0.8分钟。
方法G：试验是用配有正和负离子电喷雾和二极管阵列检测的WatersZMD质谱仪进行的，应用Phenomenex Luna C18(2)3μ，30×4.6mm和2.0mL/分钟流速。初始溶剂体系是含有0.1%甲酸的95%水(溶剂A)和含有0.1%甲酸的5%乙腈(溶剂B)，用于第一个0.5分钟，随后历经接下来4.0分钟，梯度升至5%溶剂A和95%溶剂B。最后溶剂体系再保持恒定1.0分钟。
实施例1.(R)-4a-乙氧基甲基-1-(4-氟苯基)-6-[[6-(4-吗啉基)-3-吡啶基]
磺酰基]-1,4,7,8-四氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘
制备1a.(R)-7-[1-羟基甲-(Z)-亚基]-6-氧代-4,6,7,8-四氢-3H-异喹啉-2,8a-二甲酸2-叔丁酯8a-甲酯。将二异丙胺(4.0mL)的乙醚(70mL)溶液在氮气、-40℃下用1.6M正丁基锂溶液(16mL)处理，并且将产生的溶液冷却至-78℃并且用(R)-6-氧代-2,3,4,6,7,8-六氢-1H-萘-2,8a-二甲酸2-叔丁酯8a-甲酯(5.0g)的乙醚(25mL)溶液处理。将产生的溶液在-78℃下搅拌15分钟并且用甲酸三氟乙酯(6.0mL)处理。在-78℃下再1.5小时后，将溶液用2.0M盐酸水溶液(20mL)稀释。将各相分离，并且将有机相用水洗涤并且用碳酸钾水溶液萃取。碳酸钾水相用1.0M盐酸水溶液酸化，并且用乙醚萃取。将有机相经硫酸钠干燥并且减压浓缩，得到标题化合物，为橙色油状物(3.8g)。1H NMR(CDCl3):δ13.84-13.52(bs,1H),7.58-7.51(s,1H),6.09-6.06(s,1H),4.69-4.59(d,1H,J=13Hz),4.41-4.05(m,1H),3.67(s,3H),2.95-2.66(m,4H),2.49-2.34(m,2H),1.45(s,9H)。
制备1b.(R)-1-(4-氟苯基)-1,4,7,8-四氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a,6-二甲酸6-叔丁酯4a-甲酯。将(R)-7-[1-羟基甲-(Z)-亚基]-6-氧代-4,6,7,8-四氢-3H-异喹啉-2,8a-二甲酸2-叔丁酯8a-甲酯(3.8g)、4-氟苯基肼盐酸盐(2.7g)、乙酸钠(1.4g)和乙酸(30mL)的混合物在室温下搅拌1小时。将混合物在减压下浓缩，并且将残留物在乙醚和2.0M盐酸水溶液之间分配。将有机相用水、碳酸钾水溶液和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并且将残留物用环己烷和乙醚研磨，得到标题化合物，为黄色固体(3.7g)。1H NMR(CDCl3):δ7.48-7.39(m,3H),7.21-7.12(m,2H),6.45-6.41(s,1H),4.69-4.55(d,1H,J=13Hz),4.32-3.98(m,1H),3.64(s,3H),3.51-3.33(m,1H),3.00-2.71(m,3H),2.59-2.51(d,1H,J=16Hz),2.48-2.34(m,1H),1,46(s,9H)。
制备1c.(R)-1-(4-氟苯基)-6-(6-吗啉-4-基吡啶-3-磺酰基)-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-甲酸甲酯。将(R)-1-(4-氟苯基)-1,4,7,8-四氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a,6-二甲酸6-叔丁酯4a-甲酯(16g)的甲醇(50mL)溶液用4.0M盐酸的二烷溶液(50mL)处理，并且将产生的溶液在室温下搅拌1小时。减压浓缩溶液，并且将残留物悬浮于二氯甲烷中，冷却至0℃，并且依次用N,N-二异丙基乙基胺(33mL)和6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰氯(10g)处理。将产生的溶液在室温下搅拌1小时，减压浓缩，并且将残留物在乙醚和2.0M盐酸水溶液之间分配。将有机相用饱和的碳酸钾水溶液、水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并且将残留物研磨，得到标题化合物，为膏状固体(15g)。将研磨液通过硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷和乙醚的混合物(体积比1:20至1:10)洗脱，得到标题化合物(2.6g)。1H NMR(CDCl3):δ8.54-8.51(d,1H,J=2.6Hz),7.79-7.74(dd,1H,J=9.0,2.5Hz),7.45-7.39(m,2H),7.38-7.37(s,1H),7.19-7.13(m,2H),6.64-6.59(d,1H,J=9.2Hz),6.43-6.39(s,1H),4.38-4.32(dd,1H,J=11,1.9Hz),3.89-3.83(m,1H),3.82-3.77(m,4H),3.71(s,3H),3.68-3.63(m,4H),3.33-3.26(d,1H,J=16Hz),2.96-2.84(m,1H),2.62-2.54(d,1H,J=16Hz),2.51-2.37(m,3H)。
制备1d.[(R)-1-(4-氟苯基)-6-[[6-(4-吗啉基)-3-吡啶基]磺酰基]-1,4,7,8-四氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-基]甲醇。将(R)-1-(4-氟苯基)-6-(6-吗啉-4-基吡啶-3-磺酰基)-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-甲酸甲酯(17g)的二氯甲烷(300mL)溶液在氮气、-78℃下用1.0M二异丁基氢化铝的甲苯溶液(123mL)处理。在-78℃下1小时后，将溶液用水稀释，并且分离各相。将有机相经硫酸钠干燥并且减压浓缩。将残留物用乙醚研磨，得到标题化合物，为白色固体(16.7g)。1H NMR(CDCl3):δ8.56-8.53(d,1H,J=2.4Hz),7.81-7.77(dd,1H,J=9.0,2.4Hz),7.44-7.38(m,3H),7.19-7.12(m,3H),6.65-6.60(d,1H,J=9.0Hz),6.31-6.28(d,1H,J=2.5Hz),4.08-4.03(dd,1H,J=12,2.4Hz),3.99-3.92(m,1H),3.84-3.79(m,4H),3.69-3.64(m,4H),3.37-3.30(m,1H),3.14-3.08(d,1H,J=16Hz),2.82-2.70(m,1H),2.58-2.48(m,1H),2.42-3.34(m,1H),2.28-2.16(m,3H)。
制备1e.(R)-4a-乙氧基甲基-1-(4-氟苯基)-6-[[6-(4-吗啉基)-3-吡啶基]-磺酰基]-1,4,7,8-四氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘。将氢化钠(1.5g)的四氢呋喃(20mL)悬浮液在室温下依次用[(R)-1-(4-氟苯基)-6-[[6-(4-吗啉基)-3-吡啶基]磺酰基]-1,4,7,8-四氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-基]甲醇(8.0g)的四氢呋喃(60mL)溶液和碘乙烷(3.7mL)处理，并且将产生的混合物在50℃下搅拌1小时。将混合物冷却至室温，并且在乙酸乙酯和1.0M盐酸水溶液之间分配。将水相用乙酸乙酯萃取，并且将合并的有机相用硫代硫酸钠水溶液、碳酸钾水溶液、水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并且将残留物通过硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷和乙醚的混合物(体积比1:20至1:10)洗脱，得到膏状泡沫物(7.5g)。将膏状泡沫物从工业含甲醇的酒精中结晶，得到标题化合物，为白色固体(6.3g)。LCMS(方法A):552(M+H)+，保留时间5.0分钟。1H NMR(CDCl3):δ8.53-8.49(d,1H,J=2.4Hz),7.79-7.73(dd,1H,J=9.2,2.5Hz),7.41-7.33(m,3H),7.15-7.07(t,2H,J=8.0Hz),6.62-6.55(d,1H,J=9.0Hz),6.25-6.21(d,1H,J=2.3Hz),4.15-4.08(dd,1H,J=12,2.3Hz),3.89-3.80(m,1H),3.80-3.73(m,4H),3.67-3.59(m,4H),3.52-3.35(m,3H),3.14-3.02(m,2H),2.74-2.61(m,1H),2.41-2.29(m,2H),2.20-2.04(dd,2H,J=34,16Hz),1.19-1.11(t,3H,J=7.0Hz)。
实施例2.(R)-4a-乙氧基甲基-1-(4-氟苯基)-6-[[3-吡啶基]磺酰基]-1,4,7,8-四氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘
制备2a.(R)-1-(4-氟苯基)-4a-羟基甲基-1,4,4a,5,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-6-甲酸叔丁酯。标题化合物是通过制备1d的方法制备的，应用(R)-1-(4-氟苯基)-1,4,7,8-四氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a,6-二甲酸6-叔丁酯4a-甲酯。LCMS(方法B)：400(M+H)+，保留时间3.8分钟。
制备2b.(R)-4a-乙氧基甲基-1-(4-氟苯基)-1,4,4a,5,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-6-甲酸叔丁酯。将(R)-1-(4-氟苯基)-4a-羟基甲基-1,4,4a,5,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-6-甲酸叔丁酯(0.25g)的四氢呋喃(2.5mL)溶液在氩气、室温下依次用氢化钠(0.072g，60%在矿物油中的分散液)和碘乙烷(0.15mL)处理，并且将产生的混合物在50℃下搅拌2小时。将溶液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用饱和的氯化铵水溶液、水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并且将残留物经硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物(体积比9:1)洗脱，得到标题化合物，为琥珀色胶状物(0.21g)。LCMS(方法E)：428(M+H)+，保留时间4.7分钟。
制备2c.(R)-4a-乙氧基甲基-1-(4-氟苯基)-6-[[3-吡啶基]磺酰基]-1,4,7,8-四氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘。标题化合物是通过制备1c的方法制备的，应用(R)-4a-乙氧基甲基-1-(4-氟苯基)-1,4,4a,5,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-6-甲酸叔丁酯和吡啶-3-磺酰基氯。LCMS(方法C)：469(M+H)+，保留时间11.1分钟。
实施例3.(R)-4a-乙氧基甲基-1-(4-氟苯基)-6-[[2H-吡啶并
[3.2-b]-1,4-
嗪-7-基]磺酰基]-1,4,7,8-四氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘
标题化合物是通过制备1c的方法制备的，应用(R)-4a-乙氧基甲基-1-(4-氟苯基)-1,4,4a,5,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-6-甲酸叔丁酯和4-甲基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-7-磺酰基氯。LCMS(方法C)：540(M+H)+，保留时间11.9分钟。
实施例4.(R)-4a-乙氧基甲基-1-(4-氟苯基)-6-[[6-(1-吡咯烷基)-3-吡啶
基]磺酰基]-1,4,7,8-四氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘
制备4a.(R)-6-(6-氯吡啶-3-磺酰基)-4a-乙氧基甲基-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘。标题化合物是通过制备1c的方法制备的，应用(R)-4a-乙氧基甲基-1-(4-氟苯基)-1,4,4a,5,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-6-甲酸叔丁酯和6-氯吡啶-3-磺酰氯。LCMS(方法B)：503(M+H)+，保留时间4.1分钟。
制备4b.(R)-4a-乙氧基甲基-1-(4-氟苯基)-6-[[6-(1-吡咯烷基)-3-吡啶基]磺酰基]-1,4,7,8-四氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘。将(R)-6-(6-氯吡啶-3-磺酰基)-4a-乙氧基甲基-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘(0.013g)和吡咯烷(0.025mL)的乙腈溶液在微波反应器中在100℃下加热10分钟。减压浓缩溶液，并且将残留物通过硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物(体积比5:1)洗脱，得到标题化合物，为澄清胶状物(0.0080g)。LCMS(方法B)：538(M+H)+，保留时间4.0分钟。
实施例5.(R)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-6-[[6-(1-吡咯烷基)-3-吡啶
基]磺酰基]-1,4,7,8-四氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘
制备5a.(R)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-1,4,4a,5,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-6-甲酸叔丁酯。标题化合物是通过制备2b的方法制备的，应用(R)-1-(4-氟苯基)-4a-羟基甲基-1,4,4a,5,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-6-甲酸叔丁酯和碘甲烷。LCMS(方法D)：414(M+H)+，保留4.3分钟。
制备5b.(R)-6-(6-氯吡啶-3-磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘。标题化合物是通过制备2b的方法制备的，应用(R)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-1,4,4a,5,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-6-甲酸叔丁酯和6-氯吡啶-3-磺酰氯。LCMS(方法B)：489(M+H)+，保留时间3.9分钟。
制备5c.(R)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-6-[[6-(1-吡咯烷基)-3-吡啶基]磺酰基]-1,4,7,8-四氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘。标题化合物是通过制备4b的方法制备的，应用(R)-6-(6-氯吡啶-3-磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘和吡咯烷。LCMS(方法C)：524(M+H)+，保留时间11.6分钟。
实施例6.(R)-6-[[6-(1-氮杂环丁烷基)-3-吡啶基]磺酰基]-4a-乙氧基甲
基-1-(4-氟苯基)-1,4,7,8-四氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘
标题化合物是通过制备4b的方法制备的，应用(R)-6-(6-氯吡啶-3-磺酰基)-4a-乙氧基甲基-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘和氮杂环丁烷。LCMS(方法C)：524(M+H)+，保留时间11.6分钟。
实施例7.(R)-4a-乙氧基甲基-1-(4-氟苯基)-6-[[6-甲基氨基-3-吡啶基]磺
酰基]-1,4,7,8-四氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘
标题化合物是通过制备4b的方法制备的，应用(R)-6-(6-氯吡啶-3-磺酰基)-4a-乙氧基甲基-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘和甲胺。LCMS(方法B)：498(M+H)+，保留时间3.6分钟。
实施例8.(R)-6-[[6-二甲基氨基-3-吡啶基]磺酰基]-4a-乙氧基甲基-1-(4-
氟苯基)-1,4,7,8-四氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘
标题化合物是通过制备4b的方法制备的，应用(R)-6-(6-氯吡啶-3-磺酰基)-4a-乙氧基甲基-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘和二甲胺。LCMS(方法C)：512(M+H)+，保留时间12.1分钟。
实施例9.(R)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-6-[[6-甲基氨基-3-吡啶基]磺
酰基]-1,4,7,8-四氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘
标题化合物是通过制备4b的方法制备的，应用(R)-6-(6-氯吡啶-3-磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘和甲胺。LCMS(方法C)：484(M+H)+，保留时间9.8分钟。
制备10.(R)-6-[[6-二甲基氨基-3-吡啶基]磺酰基]-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧
基甲基-1,4,7,8-四氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘
标题化合物是通过制备4b的方法制备的，应用(R)-6-(6-氯吡啶-3-磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘和二甲胺。LCMS(方法C)：498(M+H)+，保留时间11.4分钟。
实施例11.(R)-6-[[6-(1-氮杂环丁烷基)-3-吡啶基]磺酰基]-1-(4-氟苯
基)-4a-甲氧基甲基-1,4,7,8-四氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘
标题化合物是制备4b的方法制备的，应用(R)-6-(6-氯吡啶-3-磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘和氮杂环丁烷。LCMS(方法C)：510(M+H)+，保留时间10.9分钟。
实施例12.(R)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-6-(5-吗啉-4-基吡啶-3-磺酰
基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘
制备12a.(R)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-1,4,4a,5,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-6-甲酸叔丁酯。标题化合物是通过制备2b的方法制备的，应用(R)-1-(4-氟-苯基)-4a-羟基甲基-1,4,4a,5,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-6-甲酸叔丁酯和碘甲烷。1H NMR(CDCl3):δ7.47-7.40(m,3H),7.19-7.12(m,2H),6.32-6.29(d,1H,J=2.2Hz),4.45-4.30(d,1H,J=14Hz),4.27-3.92(bs,1H),3.29(s,3H),3.19-3.13(d,1H,J=9.1Hz),3.09-2.97(d,2H,J=16Hz),2.92-2.65(m,2H),2.59-2.46(m,1H),2.40-2.20(m,2H),1.49(s,9H)。
制备12b.(R)-6-(5-溴吡啶-3-磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘。标题化合物是通过制备1c的方法制备的，应用(R)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-1,4,4a,5,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-6-甲酸叔丁酯和5-溴吡啶-3-磺酰氯。LCMS(方法D)：533(M+H)+，保留时间4.1分钟。
制备12c.(R)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-6-(5-吗啉-4-基吡啶-3-磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘。将(R)-6-(5-溴吡啶-3-磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘(0.15g)、(±)-2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘(0.035g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.026g)、叔丁醇钠(0.049g)、吗啉和四氢呋喃在微波反应器中在100℃下加热30分钟。将混合物通过硅藻土过滤，并且用乙酸乙酯洗涤填料。减压浓缩滤液，并且将残留物通过硅胶柱色谱法纯化，用环己烷和乙酸乙酯的混合物(体积比4:1)洗脱，得到黄色油状物。将黄色油状物通过制备型反相HPLC纯化，用甲醇和含0.1%甲酸的水的混合物(体积比9:20至4:3)洗脱，得到标题化合物，为白色固体(0.097g)。LCMS(方法C)：540(M+H)+，保留时间10.6分钟。
实施例13.(R)-6-(5-氮杂环丁烷-1-基吡啶-3-磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4a-
甲氧基甲基-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘
标题化合物是通过制备12c的方法制备的，应用(R)-6-(5-溴吡啶-3-磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘和氮杂环丁烷。LCMS(方法C)：510(M+H)+，保留时间11.3分钟。
实施例14.(R)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-6-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺
酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘
方法A.将氢化钠(1.5g，60%在矿物油中的分散液)的四氢呋喃(20mL)悬浮液在室温下依次用[(R)-1-(4-氟苯基)-6-[[6-(4-吗啉基)-3-吡啶基]磺酰基]-1,4,7,8-四氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-基]甲醇(8.0g)的四氢呋喃(60mL)溶液和碘甲烷(2.9mL)处理，并且将产生的混合物在50℃下搅拌1小时。将混合物冷却至室温，并且在乙酸乙酯和1.0M盐酸水溶液之间分配。将水相用乙酸乙酯萃取，并且将合并的有机相用硫代硫酸钠水溶液、碳酸钾水溶液、水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并且将残留物通过硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷和乙醚的混合物(体积比1:19至1:9)洗脱，然后从工业含甲醇的酒精中结晶，得到标题化合物，为白色固体(6.7g)。1H NMR(CDCl3):δ8.53-8.49(d,1H,J=2.3Hz),7.79-7.74(dd,1H,J=9.2,2.5Hz),7.40-7.34(m,3H),7.15-7.08(m,2H),6.61-6.57(d,1H,J=9.3Hz),6.26-6.23(d,1H,J=2.1Hz),4.11-4.06(dd,1H,J=12,2.1Hz),3.89-3.82(m,1H),3.79-3.73(m,4H),3.65-3.59(m,4H),3.39-3.34(d,1H,J=8.9Hz),3.32(s,3H),3.11-3.02(m,2H),2.73-2.61(m,1H),2.41-2.30(m,2H),2.20-2.21(dd,2H,J=33,16Hz)。
方法B.将(R)-6-(6-氯吡啶-3-磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘(174.0g，356mmol)、碳酸钾(240.0g)和吗啉(156.0g，1735mmol)在乙腈(880mL)中的混合物加热至70℃达3小时。将混合物冷却至20-25℃，用二氯甲烷(1.5L)稀释，并且用水(1.0L)猝灭。将各层分离，并且将有机层用水(2×1.0L)洗涤，经MgSO4干燥并且过滤。浓缩滤液，得到油状物(265g)。加入乙醇(1.5L)，并且将产生的溶液浓缩，得到粘稠的浆状液，将其过滤并且用乙醇洗涤。经乙酸乙酯/庚烷结晶，得到106g的标题化合物：mp174℃。
实施例15.(R)-4a-二氟甲氧基甲基-1-(4-氟苯基)-6-(6-吗啉-4-基-吡啶
-3-磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘
将[(R)-1-(4-氟苯基)-6-[[6-(4-吗啉基)-3-吡啶基]磺酰基]-1,4,7,8-四氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-基]甲醇(0.21g)、碘化亚铜(0.0080g)和乙腈的混合物在氩气下用2-(氟磺酰基)二氟乙酸(0.062mL)处理，并且将产生的混合物在50℃下加热30小时。将混合物冷却至室温，在水和乙酸乙酯之间分配，并且将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥并且减压浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱法纯化，用环己烷和乙酸乙酯的混合物(体积比1:0至1:1)洗脱，然后通过制备型反相HPLC纯化，用乙腈和含0.1%甲酸的水的混合物(体积比1:1至7:3)洗脱，得到标题化合物，为白色固体(0.021g)。LCMS(方法C)：576(M+H)+，保留时间11.6分钟。
实施例16.(R)-6-(6-氮杂环丁烷-1-基-吡啶-3-磺酰基)-1-(4-氟苯
基)-4a-(
唑-2-基甲氧基甲基）-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂环戊二烯
并[b]萘
制备16a.(R)-6-(6-氯吡啶-3-磺酰基)-1-(4-氟苯基)-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-甲酸甲酯。标题化合物是通过制备2b的方法制备的，应用(R)-1-(4-氟-苯基)-1,4,7,8-四氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a,6-二甲酸6-叔丁酯4a-甲酯。LCMS(方法B)：503(M+H)+，保留时间3.8分钟。
制备16b.(R)-6-(6-氮杂环丁烷-1-基-吡啶-3-磺酰基)-1-(4-氟苯基)-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-甲酸甲酯。标题化合物是通过制备4b的方法制备的，应用(R)-6-(6-氯吡啶-3-磺酰基)-1-(4-氟苯基)-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-甲酸甲酯和氮杂环丁烷。LCMS(方法B)：524(M+H)+，保留时间3.5分钟。
制备16c.[(R)-6-(6-氮杂环丁烷-1-基-吡啶-3-磺酰基)-1-(4-氟苯基)-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-基]甲醇。标题化合物是通过制备1d的方法制备的，应用(R)-6-(6-氮杂环丁烷-1-基-吡啶-3-磺酰基)-1-(4-氟苯基)-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-甲酸甲酯。LCMS(方法D)：496(M+H)+，保留时间3.2分钟。
制备16d.(R)-6-(6-氮杂环丁烷-1-基-吡啶-3-磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4a-(
唑-2-基甲氧基甲基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘。标题化合物是通过制备2b的方法制备的，应用[(R)-6-(6-氮杂环丁烷-1-基-吡啶-3-磺酰基)-1-(4-氟苯基)-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘亚甲基-4a-基]甲醇和2-氯甲基唑。LCMS(方法C)：577(M+H)+，保留时间10.2分钟。
实施例17.(R)-6-(6-氮杂环丁烷-1-基吡啶-3-磺酰基)-4a-二氟甲氧基甲
基-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘
标题化合物是通过制备15a的方法制备的，应用[(R)-6-(6-氮杂环丁烷-1-基-吡啶-3-磺酰基)-1-(4-氟苯基)-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-基]甲醇。LCMS(方法D)：546(M+H)+，保留时间3.8分钟。
实施例18.(R)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-6-[[6-(1-哌嗪基)-3-吡啶基]
磺酰基]-1,4,7,8-四氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘
标题化合物是通过制备4b的方法制备的，应用(R)-6-(6-氯吡啶-3-磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘和哌嗪。LCMS(方法C)：539(M+H)+，保留时间7.4分钟。
实施例19.(R)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-6-[[6-(1-(4-甲基哌嗪
基))-3-吡啶基]磺酰基]-1,4,7,8-四氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘
标题化合物是通过制备4b的方法制备的，应用(R)-6-(6-氯吡啶-3-磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘和4-甲基哌嗪。LCMS(方法C)：553(M+H)+，保留时间7.4分钟。
实施例20.(R)-1-(4-氟苯基)-6-[6-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)-吡啶-3-磺酰
基]-4a-甲氧基甲基-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘
将(R)-6-(6-氯吡啶-3-磺酰基)-4a-甲氧基甲基-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘(0.098g)、二异丙基乙胺(0.194g)和(R)-3-氟吡咯烷盐酸盐的乙腈溶液在微波反应器中在130℃下加热45分钟。将溶液用乙酸乙酯稀释，用水然后用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且减压浓缩滤液。将残留物通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯在环己烷中(体积比0至3:2)洗脱，得到标题化合物，为白色固体(0.089g)。LCMS(方法F)：542(M+H)+，保留时间5.0分钟。
实施例21.(R)-1-{5-[(R)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-1,4,4a,5,6,7,8-六
氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-6-磺酰基]-吡啶-2-基}-吡咯烷-3-醇
标题化合物是通过实施例20的方法制备的，应用(R)-6-(6-氯吡啶-3-磺酰基)-4a-甲氧基甲基-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘、二异丙基乙基胺和(R)-3-羟基吡咯烷盐酸盐。LCMS(方法F)：540(M+H)+，保留时间4.3分钟。
实施例22.(S)-1-{5-[(R)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-1,4,4a,5,6,7,8-六
氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-6-磺酰基]-吡啶-2-基}-吡咯烷-3-醇
标题化合物是通过实施例20的方法制备的，应用(R)-6-(6-氯吡啶-3-磺酰基)-4a-甲氧基甲基-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘、二异丙基乙基胺和(R)-3-羟基吡咯烷盐酸盐。LCMS(方法F)：540(M+H)+，保留时间4.3分钟。
实施例23.(R)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-6-[(1S,4S)-6-(2-氧杂-5-氮
杂-二环[2.2.1]庚-5-基)吡啶-3-磺酰基]-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环
戊二烯并[b]萘
标题化合物是通过实施例20的方法制备的，应用(R)-6-(6-氯吡啶-3-磺酰基)-4a-甲氧基甲基-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘、二异丙基乙基胺和(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷盐酸盐。LCMS(方法F)：552(M+H)+，保留时间4.7分钟。
实施例24.(R)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-6-(6-三氟甲基吡啶-3-磺酰
基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘
标题化合物是通过制备1c的方法制备的，应用(R)-4a-甲氧基甲基-1-(4-氟苯基)-1,4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-6-甲酸叔丁酯和6-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰基氯。LCMS(方法F)：523(M+H)+，保留时间5.4分钟。
实施例25.(R)-4a-环丙基甲氧基甲基-1-(4-氟苯基)-6-(6-吡咯烷-1-基-
吡啶-3-磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘
制备25a.(R)-1-(4-氟苯基)-4a-羟基甲基-1,4,4a,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-6-甲酸叔丁酯。将(R)-1-(4-氟苯基)-1,4,7,8-四氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a,6-甲酸-6-叔丁酯-4a-甲酯(5.2g)的二氯甲烷(150mL)溶液在氮气、-78℃下用1.0M二异丁基氢化铝的二氯甲烷溶液(48.8mL)处理。在-78℃下1小时后，将溶液用水稀释，并且温至室温。加入固体碳酸氢钠，并且将悬浮液搅拌10分钟。加入固体硫酸钠，并且将悬浮液搅拌20分钟。通过过滤除去颗粒状固体，用乙酸乙酯洗涤，并且减压浓缩滤液。将残留物在4℃下溶于甲醇(100mL)中并且用硼氢化钠(0.92g)处理1小时，同时使其温度升高。减压蒸发溶剂，并且将残留物溶于乙酸乙酯中。将有机相用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤除去固体，并且减压浓缩滤液。将残留物用环己烷研磨，得到标题化合物，为白色固体(2.95g)。LCMS(方法G)：400.1(M+H)+，保留时间3.68分钟。
制备25b.(R)-4a-环丙基甲氧基氧基甲基-1-(4-氟苯基)-1,4,4a,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-6-甲酸叔丁酯。将(R)-1-(4-氟苯基)-4a-羟基甲基-1,4,4a,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-6-甲酸叔丁酯(0.49g)的四氢呋喃(10mL)溶液用50%(w/v)氢氧化钠水溶液(5mL)、四丁基硫酸氢铵(0.21g)、四丁基碘化铵(0.91g)和环丙基甲基溴(0.33g)在40℃下处理6小时。加入更多的四丁基硫酸氢铵(0.21g)、四丁基碘化铵(0.91g)和环丙基甲基溴(0.33g)，并且将反应混合物在40℃下搅拌16小时。将反应混合物用水稀释并且分离各相。将有机相经硫酸钠干燥，并且减压浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯在环己烷中(体积比0至1:4)洗脱，得到标题化合物，静置时为不透明玻璃物(0.42g)。LCMS(方法G)：454.2(M+H)+，保留时间4.46分钟。
制备25c.(R)-6-(6-氯吡啶-3-磺酰基)-4a-环丙基甲氧基氧基甲基-1-(4-氟苯基)-1,4,4a,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘。标题化合物是通过制备1c的方法制备的，应用(R)-4a-环丙基甲氧基氧基甲基-1-(4-氟苯基)-1,4,4a,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-6-甲酸叔丁酯和2-氯吡啶基-5-磺酰基氯。LCMS(方法G)：529.3/531.2(氯同位素模式)(M+H)+，保留时间4.23分钟。
制备25d.(R)-4a-环丙基甲氧基甲基-1-(4-氟苯基)-6-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘。标题化合物是通过制备4b的方法制备的，应用(R)-6-(6-氯吡啶-3-磺酰基)-4a-环丙基甲氧基氧基甲基-1-(4-氟苯基)-1,4,4a,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘和吡咯烷。1H NMR(400MHz,CHCl3-d):δ8.53(d,1H),7.73(dd,1H),7.45-7.35(m,3H),7.14(t,2H),6.36(d,1H),6.26(s,1H),4.15(d,1H),3.87(t,1H),3.59-3.43(m,4H),3.30(dd,2H),3.22-3.12(m,2H),2.72-2.63(m,1H),2.40-2.29(m,2H),2.18(d,1H),2.09-1.99(m,4H),1.02(d,1H),0.50-0.45(m,2H),0.21-0.19(m,2H)。
实施例26.(R)-4a-环丙基甲氧基甲基-1-(4-氟苯基)-6-(6-((R)-3-氟-吡咯
烷-1-基)-吡啶-3-磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]
萘
标题化合物是通过实施例20的方法制备的，应用(R)-6-(6-氯吡啶-3-磺酰基)-4a-环丙基甲氧基氧基甲基-1-(4-氟苯基)-1,4,4a,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘、二异丙基乙基胺和(R)-3-氟吡咯烷盐酸盐。LCMS(方法F)：582(M+H)+，保留时间5.5分钟。
实施例27.(R)-4a-环丙基甲氧基甲基-1-(4-氟苯基)-6-(6-((S)-3-氟吡咯
烷-1-基)-吡啶-3-磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]
萘
标题化合物是通过实施例20的方法制备的，应用(R)-6-(6-氯吡啶-3-磺酰基)-4a-环丙基甲氧基氧基甲基-1-(4-氟苯基)-1,4,4a,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘、二异丙基乙基胺和(S)-3-氟吡咯烷盐酸盐。LCMS(方法F)：582(M+H)+，保留时间5.5分钟。
实施例28.(R)-1-{5-[(R)-4a-环丙基甲氧基甲基-1-(4-氟苯
基)-1,4,4a,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-6-磺酰基]吡啶-2-基}-
吡咯烷-3-醇
标题化合物是通过实施例20的方法制备的，应用(R)-6-(6-氯吡啶-3-磺酰基)-4a-环丙基甲氧基氧基甲基-1-(4-氟苯基)-1,4,4a,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘、二异丙基乙基胺和(R)-3-羟基吡咯烷盐酸盐。标题化合物是通过制备型反相HPLC纯化的，用乙腈和含0.1%甲酸的水的混合物(体积比9:11至3:1)洗脱。LCMS(方法F)：580(M+H)+，保留时间4.8分钟。
实施例29.(S)-1-{5-[(R)-4a-环丙基甲氧基甲基-1-(4-氟苯
基)-1,4,4a,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-6-磺酰基]吡啶-2-基}-
吡咯烷-3-醇
标题化合物是通过实施例20的方法制备的，应用(R)-6-(6-氯吡啶-3-磺酰基)-4a-环丙基甲氧基氧基甲基-1-(4-氟苯基)-1,4,4a,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘、二异丙基乙基胺和(S)-3-羟基吡咯烷盐酸盐。标题化合物是通过制备型反相HPLC纯化的，用乙腈和含0.1%甲酸的水的混合物(体积比9:11至3:1)洗脱。LCMS(方法F)：580(M+H)+，保留时间4.8分钟。
实施例30.(R)-4a-环丙基甲氧基甲基-6-[6-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-吡啶
-3-磺酰基]-1-(4-氟苯基)-1,4,4a，5,6，7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]
萘
标题化合物是通过实施例20的方法制备的，应用(R)-6-(6-氯吡啶-3-磺酰基)-4a-环丙基甲氧基氧基甲基-1-(4-氟苯基)-1,4,4a,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘、二异丙基乙基胺和3-氟氮杂环丁烷盐酸盐。标题化合物是通过制备型反相HPLC纯化的，用乙腈和含0.1%甲酸的水的混合物(体积比3:5至9:1)洗脱。LCMS(方法F)：568(M+H)+，保留时间5.4分钟。
实施例31.1-{5-[(R)-4a-环丙基甲氧基甲基-1-(4-氟苯基)-1，4，4a，5,6,7,8-
六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-6-磺酰基]-吡啶-2-基}-氮杂环丁烷-3-醇
标题化合物是通过实施例20的方法制备的，应用(R)-6-(6-氯吡啶-3-磺酰基)-4a-环丙基甲氧基氧基甲基-1-(4-氟苯基)-1,4,4a,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘、二异丙基乙基胺和3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐。标题化合物是通过制备型反相HPLC纯化的，用乙腈和含0.1%甲酸的水的混合物(体积比3:2至9:1)洗脱。LCMS(方法F)：566(M+H)+，保留时间4.7分钟。
实施例32.(R)-4a-环丙基甲氧基甲基-1-(4-氟苯基)-6-(6-吗啉-4-基-吡
啶-3-磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘
标题化合物是通过制备25b的方法制备的，应用[(R)-1-(4-氟苯基)-6-[[6-(4-吗啉基)-3-吡啶基]磺酰基]-1,4,7,8-四氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-基]甲醇和环丙基甲基溴。1H NMR(400MHz,CHCl3-d):δ8.54(d,1H),7.80(dd,1H),7.51-7.39(m,3H),7.14(t,2H),6.62(d,1H),4.17(dd,1H),3.80(t,4H),3.65(t,4H),3.45(d,1H),3.30(dd,2H),3.27-3.14(m,2H),2.75-2.65(m,1H),2.43-2.33(m,2H),2.21-2.10(m,1H),2.10(d,1H),1.12-1.01(m,1H),0.49(dd,2H),0.26-0.15(m,2H)。
实施例33.(R)-1-(4-氟苯基)-6-[6-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)-吡啶-3-磺酰
基]-4a-(2-甲氧基乙氧基甲基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯
并[b]萘
制备33a.(R)-1-(4-氟苯基)-4a-(2-甲氧基乙氧基甲基)-1,4,4a,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-6-甲酸叔丁酯。标题化合物是通过制备2b的方法制备的，应用(R)-1-(4-氟苯基)-4a-羟基甲基-1,4,4a,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-6-甲酸叔丁酯和1-碘-2-甲氧基乙烷。LCMS(方法G)：458.2(M+H)+，保留时间4.10分钟。
制备33b.(R)-6-(6-氯吡啶-3-磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4a-(2-甲氧基乙氧基甲基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘。标题化合物是通过制备1c的方法制备的，应用(R)-1-(4-氟苯基)-4a-(2-甲氧基乙氧基甲基)-1,4,4a,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-6-甲酸叔丁酯和2-氯吡啶基-5-磺酰基氯。LCMS(方法G)：533.3(M+H)+，保留时间3.69分钟。
制备33c.(R)-1-(4-氟苯基)-6-[6-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)-吡啶-3-磺酰基]-4a-(2-甲氧基乙氧基甲基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘。标题化合物是通过实施例20的方法制备的，应用(R)-6-(6-氯吡啶-3-磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4a-(2-甲氧基乙氧基甲基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘和(R)-3-氟吡咯烷。1H NMR(400MHz,CHCl3-d):δ8.55-8.44(m,1H),7.50-7.39(m,3H),7.19-7.11(m,2H),6.41(d,1H),6.27(d,1H),5.46(s,1H),5.33(s,1H),4.15(dd,1H),3.87(dd,2H),3.73(d,1H),3.68-3.55(m,7H),3.38(s,3H),3.25(d,1H),3.14(d,1H),2.80-2.69(m,1H),2.39-2.25(m,3H),2.17-2.03(m,3H)。
实施例34.2-{(R)-1-(4-氟苯基)-6-[6-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)-1,4,5,6,7,8-
六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-基甲氧基}乙醇
制备34a.(R)-4a-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙氧基甲基]-1-(4-氟苯基)-1,4,4a,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-6-甲酸叔丁酯。标题化合物是通过制备1e的方法制备的，应用(R)-1-(4-氟苯基)-1,4,4a,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-6-甲酸叔丁酯和(2-溴-乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷。LCMS(方法G)：558.3(M+H)+，保留时间5.38分钟。
制备34b.2-[(R)-6-(6-氯吡啶-3-磺酰基)-1-(4-氟苯基)-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-基甲氧基]-乙醇。标题化合物是通过制备1c的方法制备的，应用(R)-4a-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙氧基甲基]-1-(4-氟苯基)-1,4,4a,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-6-甲酸叔丁酯和2-氯吡啶基-5-磺酰氯。LCMS(方法G)：519.2(M+H)+，保留时间3.47分钟。
制备34c.2-{(R)-1-(4-氟苯基)-6-[6-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)-吡啶-3-磺酰基]-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-基甲氧基}-乙醇。标题化合物是通过实施例20的方法制备的，应用2-[(R)-6-(6-氯吡啶-3-磺酰基)-1-(4-氟苯基)-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-基甲氧基]-乙醇和(R)-3-氟吡咯烷。1H NMR(400MHz,CHCl3-d):δ8.55(d,1H),7.78(dd,1H),7.51-7.40(m,3H),7.15(t,2H),6.41(d,1H),6.28(s,1H),5.40(d,1H),4.26(d,1H),3.91(s,2H),3.74-3.61(m,6H),3.55(d,1H),3.48(d,1H),3.21(d,1H),3.13(d,1H),2.49-2.38(m,2H),2.21(d,1H),2.07(d,1H)。
实施例35.(R)-1-(4-氟苯基)-6-[6-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)-吡啶-3-磺酰
基]-4a-(5-甲基-异
唑-3-基甲氧基甲基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂
环戊二烯并[b]萘
制备35a.(R)-1-(4-氟苯基)-4a-(5-甲基-异
唑-3-基甲氧基甲基)-1,4,4a,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-6-甲酸叔丁酯。标题化合物是通过制备1e的方法制备的，应用(R)-1-(4-氟苯基)-1,4,4a,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-6-甲酸叔丁酯和3-溴甲基-5-甲基异
唑。LCMS(方法G)：495(M+H)+，保留时间4.02分钟。
制备35b.(R)-6-(6-氯吡啶-3-磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4a-(5-甲基-异唑-3-基甲氧基甲基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘。标题化合物是通过制备1c的方法制备的，应用(R)-1-(4-氟苯基)-4a-(5-甲基-异
唑-3-基甲氧基甲基)-1,4,4a,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-6-甲酸叔丁酯和2-氯吡啶基-5-磺酰氯。LCMS(方法G)：570.1(M+H)+，保留时间3.82分钟。
制备35c.(R)-1-(4-氟苯基)-6-[6-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)-吡啶-3-磺酰基]-4a-(5-甲基-异唑-3-基甲氧基甲基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘。标题化合物是通过实施例20的方法制备的，应用(R)-6-(6-氯吡啶-3-磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4a-(5-甲基-异
唑-3-基甲氧基甲基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘和(R)-3-氟吡咯烷。1H NMR(400MHz,CHCl3-d):δ8.55(d,1H),7.77(dd,1H),7.49-7.37(m,3H),7.14(t,2H),6.41(d,1H),6.35-6.20(m,2H),5.40(d,1H),4.62-4.48(m,2H),4.19(dd,1H),3.78-3.70(m,3H),3.51(d,1H),3.18-3.10(m,2H),2.69-2.60(m,1H),2.42(d,3H),2.21(d,1H),2.10(d,1H)。
实施例36.1-{5-[(R)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-1,4，4a,5,6,7,8-六氢
-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-6-磺酰基]-吡啶-3-基}-氮杂环丁烷-3-醇
标题化合物是通过制备12c的方法制备的，应用(R)-6-(5-溴吡啶-3-磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘和3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐。LCMS(方法F)：526(M+H)+，保留时间4.2分钟。
实施例37.(R)-6-[5-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-3-磺酰基]-1-(4-氟苯
基)-4a-甲氧基甲基-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘
标题化合物是通过制备12c的方法制备的，应用(R)-6-(5-溴吡啶-3-磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘和3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐。LCMS(方法F)：528(M+H)+，保留时间4.9分钟。
实施例38.(R)-1-{5-[(R)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-1,4,4a,5,6,7,8-六
氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-6-磺酰基]吡啶-3-基}-吡咯烷-3-醇
标题化合物是通过制备12c的方法制备的，应用(R)-6-(5-溴吡啶-3-磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘和(R)-3-羟基吡咯烷盐酸盐。LCMS(方法F)：540(M+H)+，保留时间4.2分钟。
实施例39.(S)-1-{5-[(R)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-1,4,4a,5,6,7,8-六
氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-6-磺酰基]吡啶-3-基}-吡咯烷-3-醇
标题化合物是通过制备12c的方法制备的，应用(R)-6-(5-溴吡啶-3-磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘和(S)-3-羟基吡咯烷盐酸盐。LCMS(方法F)：540(M+H)+，保留时间4.2分钟。
实施例40.(R)-1-(4-氟苯基)-6-[5-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)-吡啶-3-磺酰
基]-4a-甲氧基甲基-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘
标题化合物是通过制备12c的方法制备的，应用(R)-6-(5-溴吡啶-3-磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘和(R)-3-氟吡咯烷盐酸盐。LCMS(方法F)：542(M+H)+，保留时间4.9分钟。
实施例41.(R)-1-(4-氟苯基)-6-[5-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)-吡啶-3-磺酰
基]-4a-甲氧基甲基-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘
标题化合物是通过制备12c的方法制备的，应用(R)-6-(5-溴吡啶-3-磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘和(S)-3-氟吡咯烷盐酸盐。LCMS(方法F)：542(M+H)+，保留时间4.9分钟。
实施例42.(R)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-6-(2-吡咯烷-1-基-吡啶-4-
磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘
制备42a.2-氯吡啶-4-磺酰基氯。将4-氨基-2-氯吡啶(1.29g)的三氟乙酸(10mL)和浓盐酸(5mL)的溶液在4℃下用亚硝酸钠(2.07g)的水溶液(7.5mL)溶液处理，并且在0℃下搅拌1小时，其中出现某些沉淀。将沉淀通过过滤除去至预冷却的(-15℃)圆底烧瓶中。将冷却的滤液滴加至包含溶解的二氧化硫(60mL)(在室温下向冰醋酸中通入二氧化硫气体30分钟而制备的：约28g二氧化硫溶于100g冰醋酸中)预冷的(0℃)氯化亚铜(I)(0.1g)和氯化铜(II)(0.67g)的乙酸悬浮液中。将反应混合物在0℃下搅拌1.5小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用冰水、饱和的碳酸氢钠溶液和盐水萃取。将有机萃取物经硫酸钠干燥并且过滤除去固体。减压浓缩滤液，得到黄-棕色油状物。获得的物质无需进一步纯化立即应用。
制备42b.(R)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-1,4,4a,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-6-甲酸叔丁酯。标题化合物是通过制备2b的方法制备的，应用(R)-1-(4-氟苯基)-4a-羟基甲基-1,4,4a,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-6-甲酸叔丁酯和碘甲烷。LCMS(方法G)：414.2(M+H)+，保留时间4.12分钟。
制备42c.(R)-6-(2-氯吡啶-4-磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘。标题化合物是通过制备1c的方法制备的，应用(R)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-1,4,4a,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-6-甲酸叔丁酯和2-氯吡啶-4-磺酰氯。LCMS(方法G)：490.1(M+H)+，保留时间3.90分钟。
制备42d.(R)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-6-(2-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘。标题化合物是通过制备4b的方法制备的，应用(R)-6-(2-氯吡啶-4-磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘和吡咯烷。1H NMR(400MHz,CHCl3-d):δ8.30(d,1H),7.44-7.36(m,3H),7.15(t,2H),6.76(dd,1H),6.65(s,1H),6.29(d,1H),4.24-4.13(m,1H),3.91(dd,1H),3.49(t,4H),3.36(s,4H),3.16-3.07(m,2H),2.78-2.68(m,1H),2.59-2.51(m,1H),2.38(d,1H),2.28-2.20(m,2H),2.05(t,4H)。
实施例43.(R)-1-{4-[(R)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-1,4,4a,5,6,7,8-六
氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-6-磺酰基]-吡啶-2-基}-吡咯烷-3-醇
标题化合物是通过制备4b的方法制备的，应用(R)-6-(2-氯吡啶-4-磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-氮杂-环戊二烯并[b]萘和吡咯烷环戊二烯并[b]萘和(R)-3-羟基吡咯烷盐酸盐。LCMS(方法F)：540(M+H)+，保留时间4.0分钟。
实施例44.(S)-1-{4-[(R)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-1,4,4a,5,6,7,8-六
氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-6-磺酰基]-吡啶-2-基}-吡咯烷-3-醇
标题化合物是通过制备4b的方法制备的，应用(R)-6-(2-氯吡啶-4-磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-氮杂-环戊二烯并[b]萘和吡咯烷环戊二烯并[b]萘以及(R)-3-羟基吡咯烷盐酸盐。LCMS(方法F)：540(M+H)+，保留时间4.0分钟。
实施例45.2-{[(S)-1-(4-氟苯基)-6-[6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰
基)-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-基甲基]-甲基-氨基}-
乙醇
标题化合物是通过制备62的方法制备的，应用(R)-1-(4-氟苯基)-6-[6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基)-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-甲醛和2-甲基氨基乙醇。LCMS(方法F)：583(M+H)+，保留时间3.2分钟。
实施例46.(S)-1-{(S)-1-(4-氟苯基)-6-[6-((R)-3-羟基-吡咯烷-3-醇)-吡啶
-3-磺酰基]-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-基甲基}-吡咯
烷-3-醇
制备46a.(R)-1-(4-氟苯基)-4a-甲酰基-1,4,4a,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-6-甲酸叔丁酯。将草酰氯(0.28g)的二氯甲烷溶液在-70℃下用在二氯甲烷(3mL)中的二甲亚砜(0.37g)处理15分钟。将反应混合物温至-18℃，然后用(R)-1-(4-氟苯基)-4a-羟基甲基-1,4,4a,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-6-甲酸叔丁酯(0.51g)的二氯甲烷(5mL)溶液处理。将反应混合物在-18℃下搅拌45分钟。加入三乙胺(0.51g)，并且将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用水洗涤，经硫酸钠干燥并且减压浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯在环己烷中(体积比0至1)洗脱，得到标题化合物(0.42g)。1H NMR(300MHz,CHCl3-d):δ9.47(s,1H),7.54-7.43(m,3H),7.18(t,2H),6.51(s,1H),3.21(d,1H),2.87(s,3H),2.64(d,2H),2.48(s,1H),1.45(d,9H)。
制备46b.(S)-1-(4-氟苯基)-4a-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基甲基)-1,4,4a,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-6-甲酸叔丁酯。标题化合物是通过制备62的方法制备的，应用(R)-1-(4-氟苯基)-4a-甲酰基-1,4,4a,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-6-甲酸叔丁酯和(S)-吡咯烷-3-醇。LCMS(方法G)：468.1(M+H)+，保留时间2.5分钟。
制备46c.(S)-1-[(S)-6-(6-氯吡啶-3-磺酰基)-1-(4-氟苯基)-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-基甲基]-吡咯烷-3-醇。标题化合物是通过制备1c的方法制备的，应用(S)-1-(4-氟苯基)-4a-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基甲基)-1,4,4a,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-6-甲酸叔丁酯和2-氯吡啶基-5-磺酰氯。LCMS(方法G)：544.1(M+H)+，保留时间2.42分钟。
制备46d.(S)-1-{(S)-1-(4-氟苯基)-6-[6-((R)-3-羟基-吡咯烷-3-醇)-吡啶-3-磺酰基]-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-基甲基}-吡咯烷-3-醇。标题化合物是通过实施例20的方法制备的，应用(S)-1-[(S)-6-(6-氯吡啶-3-磺酰基)-1-(4-氟苯基)-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-基甲基]-吡咯烷-3-醇和(R)-3-吡咯烷醇。1H NMR(400MHz,CHCl3-d):δ8.52(d,1H),8.33(s,1H),7.75(dd,1H),7.54-7.42(m,2H),7.16(t,2H),6.40(d,1H),6.30(d,1H),4.64(s,1H),4.50(s,4H),4.42(s,1H),4.27(d,1H),3.90(t,1H),3.65(s,3H),3.40(q,1H),3.32(d,1H),3.17-3.03(m,3H),2.88-2.70(m,1H),2.69-2.59(m,2H),2.45-2.30(m,3H),2.22-2.10(m,3H),1.98-1.90(m,1H)。
实施例47.(S)-1-{(S)-1-(4-氟苯基)-6-[6-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-
磺酰基]-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-基甲基}-吡咯烷
-3-醇
标题化合物是通过实施例20的方法制备的，应用(S)-1-[(S)-6-(6-氯吡啶-3-磺酰基)-1-(4-氟苯基)-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-基甲基]-吡咯烷-3-醇和(R)-3-氟吡咯烷。LCMS(方法G)：597(M+H)+，保留时间3.30分钟。
实施例48.(R)-1-(4-氟苯基)-6-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基]-1,4,5,6,7,8-
六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-甲酸乙酯
制备48a.(R)-1-(4-氟苯基)-6-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基]-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-甲酸。将(R)-1-(4-氟苯基)-6-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基]-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-甲酸甲酯(0.3g)在四氢呋喃(10mL)和水(10mL)中的溶液在60℃下用氢氧化锂一水合物(0.11g)处理16小时。将冷却的混合物用乙酸乙酯和1.0M盐酸水溶液稀释。将水相用乙酸乙酯洗涤，将合并的有机相用盐水洗涤并且经硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到标题化合物，为泡沫状物(0.3g)。LCMS(方法G)：540.4(M+H)+，保留时间3.16分钟。
制备48b.(R)-1-(4-氟苯基)-6-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基]-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-羰基氯。将(R)-1-(4-氟苯基)-6-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基]-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-甲酸(0.29g)的干燥二氯甲烷(9mL)溶液用草酰氯(0.21g)处理30分钟。加入一滴N,N-二甲基甲酰胺，并且将反应混合物再搅拌2小时。减压浓缩反应混合物，并且产物无需进一步纯化而应用。
制备48c.(R)-1-(4-氟苯基)-6-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基]-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-甲酸乙酯。将(R)-1-(4-氟苯基)-6-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基]-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-羰基氯(0.1g)的干燥二氯甲烷(5mL)溶液用无水乙醇(0.2g)和三乙胺(0.1g)处理16小时。减压浓缩反应混合物，并且将残留物通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯在环己烷中(体积比1:4至2:3)洗脱，得到标题化合物，为白色固体(0.057g)。1H NMR(400MHz,CHCl3-d):δ8.53(d,1H),7.77(dd,1H),7.48-7.36(m,3H),7.19-7.11(m,2H),6.61(d,1H),6.40(d,1H),4.37(d,1H),4.17(qd,2H),3.80(t,5H),3.66(t,4H),3.29(d,1H),2.95-2.86(m,1H),2.57(d,1H),2.44-2.34(m,3H),1.25(t,3H)。
实施例49.(R)-1-(4-氟苯基)-6-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基]-1,4,5,6,7,8-
六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-甲酸异丙酯
标题化合物是通过制备48c的方法制备的，应用(R)-1-(4-氟苯基)-6-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基]-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-羰基氯和丙-2-醇。LCMS(方法F)：582(M+H)+，保留时间5.1分钟。
实施例50.(R)-1-(4-氟苯基)-6-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基]-1,4,5,6,7,8-
六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-甲酸环丁酯
制备50a.(R)-1-(4-氟苯基)-6-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基]-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-甲酸环丁酯。将(R)-1-(4-氟苯基)-6-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基]-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-羰基氯(0.12g)、三乙胺(0.11g)和环丁醇(0.24g)在微波装置中在110℃下加热3小时。减压浓缩反应混合物，并且将残留物通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯在二氯甲烷中(体积比1:4至2:3)洗脱，随后通过制备型反相HPLC纯化，用乙腈和含0.1%甲酸的水的混合物(体积比1:1至4:1)洗脱，得到标题化合物，为白色固体(0.023g)。1H NMR(400MHz,CHCl3-d):δ8.53(d,1H),7.78(dd,1H),7.47-7.35(m,3H),7.19-7.11(m,2H),6.62(d,1H),6.40(d,1H),4.95(t,1H),4.38(dd,1H),3.81(t,5H),3.66(t,4H),3.29(d,1H),2.99-2.90(m,1H),2.57(d,1H),2.48-2.28(m,5H),2.16-2.05(m,2H),1.87-1.77(m,1H),1.66-1.52(m,1H)。
实施例51.(R)-1-(4-氟苯基)-6-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基]-1,4,5,6,7,8-
六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-甲酸环丙基甲酯
制备51a.(R)-1-(4-氟苯基)-1,4,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a,6-二甲酸6-叔丁酯。标题化合物是通过制备48a的方法制备的，应用(R)-1-(4-氟苯基)-1,4,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a,6-二甲酸6-叔丁酯4a-甲酯。LCMS(方法G)：414.2(M+H)+，保留时间3.4分钟。
制备51b.(R)-1-(4-氟苯基)-1,4,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a,6-二甲酸6-叔丁酯4a-环丙基甲酯。将(R)-1-(4-氟苯基)-1,4,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a,6-二甲酸6-叔丁酯(0.1g)的N,N-二甲基甲酰胺溶液用碳酸铯(0.16g)和环丙基甲基溴(0.16g)在室温下处理16小时。将反应混合物用水稀释，并且用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且减压浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯在二氯甲烷中(体积比1:19至1:9)洗脱，得到标题化合物(0.1g)。LCMS(方法G)：468.6(M+H)+，保留时间4.5分钟。
制备51c.(R)-6-(6-氯吡啶-3-磺酰基)-1-(4-氟苯基)-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-甲酸环丙基甲酯。标题化合物是通过制备1c的方法制备的，应用(R)-1-(4-氟苯基)-1,4,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a,6-二甲酸6-叔丁酯4a-环丙基甲酯和2-氯吡啶基-5-磺酰氯，得到标题化合物(0.11g)。LCMS(方法G)：543.0(M+H)+，保留时间4.0分钟。
制备51d.(R)-1-(4-氟苯基)-6-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基]-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-甲酸环丙基甲酯。标题化合物是通过实施例20的方法制备的，应用(R)-6-(6-氯吡啶-3-磺酰基)-1-(4-氟苯基)-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-甲酸环丙基甲酯和吗啉，得到标题化合物(0.063g)。1H NMR(400MHz,CHCl3-d):δ8.53(d,1H),7.78(dd,1H),7.49-7.40(m,3H),7.16(t,2H),6.61(d,1H),6.41(d,1H),4.40(dd,1H),3.95-3.85(m,2H),3.81(t,5H),3.66(t,4H),3.31(d,1H),2.95-2.87(m,1H),2.58(d,1H),2.49-2.41(m,3H),1.20-1.10(m,1H),0.57-0.48(m,2H),0.33-0.22(m,2H)。
实施例52.(R)-1-(4-氟苯基)-6-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基]-1,4,5,6,7,8-
六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a--甲酸环丁基甲酯
标题化合物是通过制备48c的方法制备的，应用(R)-1-(4-氟苯基)-6-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基]-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-羰基氯和环丁醇。LCMS(方法F)：608(M+H)+，保留时间5.4分钟。
实施例53.(R)-1-(4-氟苯基)-6-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基]-1,4,5,6,7,8-
六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-甲酸3-羟基环丁基甲酯
制备53a.(3-苄基氧基-环丁基)-甲醇。将在干燥的四氢呋喃中(100mL)中的3-苄基氧基-环丁烷甲酸(1.67g)用硼烷-二甲硫络合物(1.3mL)在50℃下处理16小时。加入水(4mL)和饱和的碳酸氢钠(3mL)，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且减压浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯在环己烷中(0至1:1体积比)洗脱，得到标题化合物(1.46g)。1H NMR(400MHz,CHCl3-d):δ7.29(d,5H),4.36(d,2H),4.08(t,1H),3.91-3.82(m,1H),3.53(t,2H),2.39-2.30(m,1H),2.33-2.22(m,1H),2.10-2.02(m,2H),1.72-1.63(m,1H)。
制备53b.(3-苄基氧基-环丁基甲氧基)-叔丁基-二甲基硅烷。将在N,N-二甲基甲酰胺中的(3-苄基氧基-环丁基)-甲醇(1.46g)在0℃下用咪唑(1.55g)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.37g)处理，并且历经16小时温至室温。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，将有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且减压浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯在环己烷中(体积比0至1:9)洗脱，得到标题化合物(2.24g)。
制备53c.3-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)-环丁醇。将含有10%钯碳的在四氢呋喃(78mL)中的(3-苄基氧基-环丁基甲氧基)-叔丁基-二甲基硅烷(2.13g)在氢气氛下搅拌2小时。过滤除去固体，并且减压浓缩滤液，得到标题化合物(1.56g)。
制备53d.叔丁基二甲基-[3-(四氢吡喃-2-基氧基)-环丁基甲氧基]-硅烷。将在干燥二氯甲烷中的3-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)-环丁醇(1.46g)用二氢吡喃(1.7g)和甲苯磺酸(0.01g)处理3小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，将有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且减压浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯在环己烷中(体积比0至1:9)洗脱，得到标题化合物(1.62g)。
制备53e.[3-(四氢-吡喃-2-基氧基)-环丁基]-甲醇。将叔丁基二甲基-[3-(四氢吡喃-2-基氧基)-环丁基甲氧基]-硅烷(1.62g)溶于四氢呋喃(11mL)中，并且用1.0M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(8.08mL)处理2小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，并且将混合物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且减压浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯在环己烷中(体积比0至2:3)洗脱，得到标题化合物(0.84g)。1H NMR(300MHz,CHCl3-d):δ4.62-4.54(m,1H),4.29-4.20(m,1H),3.88(d,1H),3.68-3.60(m,2H),3.53-3.42(m,1H),2.30-2.20(m,2H),2.19-2.08(m,2H),1.86-1.72(m,3H),1.58-1.47(m,4H),1.34(s,1H)。
制备53f.(R)-1-(4-氟苯基)-6-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基]-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-甲酸3-(四氢吡喃-2-基氧基)-环丁基甲酯。标题化合物是通过制备48c的方法制备的，应用(R)-1-(4-氟苯基)-6-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基]-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-羰基氯和[3-(四氢-吡喃-2-基氧基)-环丁基]-甲醇。LCMS(方法G)：624.1(M+H)+，保留时间4.06分钟。
制备53g.(R)-1-(4-氟苯基)-6-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基]-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-甲酸3-羟基环丁基甲酯。将(R)-1-(4-氟苯基)-6-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基]-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-甲酸3-(四氢吡喃-2-基氧基)-环丁基甲酯的四氢呋喃(0.6mL)溶液用4.0M在二
烷中的氯化氢(1.0mL)处理30分钟。减压蒸发反应混合物，将残留物溶于二氯甲烷，并且将溶液用2.0M碳酸钠溶液和盐水洗涤。将有机萃取物经硫酸钠干燥并且减压浓缩。将残留物通过制备型反相HPLC纯化，用乙腈和含0.1%甲酸的水的混合物(体积比2:3至85:15)洗脱，得到标题化合物，为白色固体(0.007g)。1H NMR(400MHz,CHCl3-d):δ8.52(d,1H),7.77(dd,1H),7.40-7.30(m,3H),7.18-7.10(m,2H),6.62(d,1H),6.42(d,1H),4.38-4.30(m,2H),4.11(dd,2H),3.80(t,5H),3.66(t,4H),3.27(d,1H),2.88-2.80(m,1H),2.58(d,1H),2.48-2.34(m,4H),2.18-2.06(m,4H)。
实施例54.(R)-1-(4-氟苯基)-6-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基]-1,4,5,6,7,8-
六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-甲酸3-甲基氧杂环丁烷-3-基甲酯
制备54a.(R)-1-(4-氟苯基)-6-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基]-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-甲酸。标题化合物是通过制备48a的方法制备的，应用(R)-1-(4-氟苯基)-6-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基]-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-甲酸甲酯。LCMS(方法G)：540.2(M+H)+，保留时间3.10分钟。
制备54b.(R)-1-(4-氟苯基)-6-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基]-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-甲酸3-甲基氧杂环丁烷-3-基甲酯。将(R)-1-(4-氟苯基)-6-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基]-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-甲酸(0.09g)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液用碳酸铯(0.16g)和3-甲基-3-甲基溴-氧杂环丁烷(0.14g)在室温下处理30分钟。将反应混合物用水稀释，并且通过过滤收集沉淀并且真空干燥。将固体通过制备型反相HPLC纯化，用甲醇和含0.1%甲酸的水的混合物(体积比3:2至4:1)洗脱，得到标题化合物，为白色固体(0.02g)。1H NMR(400MHz,CHCl3-d):δ8.53(d,1H),7.78(dd,1H),7.49-7.41(m,3H),7.16(t,2H),6.62(d,1H),6.45(s,1H),4.49-4.38(m,3H),4.34(dd,2H),4.15(s,2H),3.81(t,4H),3.67(t,4H),3.32(d,1H),2.91(d,1H),2.62(d,1H),2.52(d,1H),2.40(d,2H),1.28(s,3H)。
实施例55.(R)-1-(4-氟苯基)-6-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基]-1,4,5,6,7,8-
六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-甲酸2-羟基乙酯
制备55a.(R)-1-(4-氟苯基)-1,4,7,8-四氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a,6-二甲酸-6-叔丁酯-4a-[3-(叔丁基-二甲基硅烷氧基)-乙酯。标题化合物是通过制备51b的方法制备的，应用(R)-1-(4-氟苯基)-1,4,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a,6-二甲酸6-叔丁酯和(2-溴-乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷，得到标题化合物，为黄色胶状物(0.09g)。LCMS(方法G)：572.3(M+H)+，保留时间5.11分钟。
制备55b.(R)-6-(6-氯吡啶-3-磺酰基)-1-(4-氟苯基)-1,4,5,6,7,8-四氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-甲酸-2-羟基乙酯。标题化合物是通过制备1c的方法制备的，应用(R)-1-(4-氟苯基)-1,4,7,8-四氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a,6-二甲酸-6-叔丁酯-4a-[3-(叔丁基-二甲基硅烷氧基)-乙酯和2-氯吡啶基-5-磺酰氯，得到标题化合物。LCMS(方法G)：533(M+H)+，保留时间3.33分钟。
制备55c.(R)-1-(4-氟苯基)-6-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基]-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-甲酸-2-羟基乙酯。标题化合物是通过实施例20的方法制备的，应用(R)-6-(6-氯吡啶-3-磺酰基)-1-(4-氟苯基)-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-甲酸2-羟基乙酯(0.057g)和吗啉(0.1g)，得到标题化合物(0.049g)。1H NMR(400MHz,CHCl3-d):δ8.52(d,1H),7.76(dd,1H),7.48-7.37(m,3H),7.16(t,2H),6.62(d,1H),6.43(d,1H),4.59(dt,1H),4.46(dd,1H),4.05(dt,1H),3.89-3.78(m,6H),3.67(t,4H),3.31(d,1H),3.15(s,1H),2.90-2.82(m,1H),2.65-2.58(m,1H),2.44-2.36(m,3H)。
实施例56.(R)-1-(4-氟苯基)-6-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基]-1,4,5,6,7,8-
六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-甲酸2-二甲基氨基乙酯
标题化合物是通过制备48c的方法制备的，应用(R)-1-(4-氟苯基)-6-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基]-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-羰基氯和2-二甲基氨基乙醇。LCMS(方法F)：610(M+H)+，保留时间3.4分钟。
实施例57.(R)-1-(4-氟苯基)-6-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基]-1,4,5,6,7,8-
六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-甲酸5-甲基异
唑-3-基甲酯
标题化合物是通过制备54b的方法制备的，应用(R)-1-(4-氟苯基)-6-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基]-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-甲酸和3-氯甲基-5-甲基异
唑。LCMS(方法F)：635(M+H)+，保留时间4.90分钟。
实施例58.(R)-1-(4-氟苯基)-6-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基]-1,4,5,6,7,8-
六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-甲酸环丙基甲酯
标题化合物是通过制备1c的方法制备的，应用(R)-1-(4-氟苯基)-1,4,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a,6-二甲酸6-叔丁酯4a-环丙基甲酯和6-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰氯，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CHCl3-d):δ9.10(d,1H),8.29(dd,1H),7.87(d,1H),7.41-7.30(m,3H),7.16(t,2H),6.45(d,1H),4.49(dd,1H),3.99-3.91(m,3H),3.32(d,1H),2.94-2.86(m,1H),2.58-2.51(m,4H),1.09-1.02(m,1H),0.52(dd,2H),0.21(dd,2H)。
实施例59.(R)-1-(4-氟苯基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-磺酰基)-1,4,5,6,7,8-六
氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a--甲酸环丁基甲酯
制备59a.(R)-6-(6-氯吡啶-3-磺酰基)-1-(4-氟苯基)-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-甲酸甲酯。标题化合物是通过制备1c的方法制备的，应用(R)-1-(4-氟苯基)-1,4,7,8-四氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a,6-二甲酸6-叔丁酯4a-甲酯。LCMS(方法G)：503.1(M+H)+，保留时间3.65分钟。
制备59b.(R)-1-(4-氟苯基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-磺酰基)-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-甲酸甲酯。将(R)-6-(6-氯吡啶-3-磺酰基)-1-(4-氟苯基)-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-甲酸甲酯(0.3g)的甲醇(10mL)溶液用碳酸铯(0.98g)和水(0.5mL)处理20小时。将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，并且减压浓缩残留物，得到白色泡沫状物(0.28g)。LCMS(方法G)：499.1(M+H)+，保留时间3.77分钟。
制备59c.(R)-1-(4-氟苯基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-磺酰基)-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-甲酸。标题化合物是通过制备48a的方法制备的，应用(R)-1-(4-氟苯基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-磺酰基]-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-甲酸甲酯。LCMS(方法G)：485.2(M+H)+，保留时间3.26分钟。
制备59d.(R)-1-(4-氟苯基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-磺酰基)-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-甲酸环丁基甲酯。标题化合物是通过制备54b的方法制备的，应用(R)-1-(4-氟苯基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-磺酰基]-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-甲酸和环丁基甲基溴。1H NMR(400MHz,CHCl3-d):δ8.59(d,1H),7.89(dd,1H),7.45-7.37(m,3H),7.16(t,2H),6.84(d,1H),6.42(d,1H),4.40(dd,1H),4.06(dd,2H),4.01(s,3H),3.89-3.81(m,1H),3.28(d,1H),2.88-2.81(m,1H),2.58-2.51(m,4H),2.03-1.92(m,2H),1.79-1.70(m,4H)。
实施例60.(R)-1-(4-氟苯基)-6-[6-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)-吡啶-3-磺酰
基]-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-甲酸5-甲基异
唑-3-
基甲酯
制备60a.(R)-1-(4-氟苯基)-6-[6-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)-吡啶-3-磺酰基]-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-甲酸甲酯。标题化合物是通过实施例20的方法制备的，应用(R)-6-(6-氯吡啶-3-磺酰基)-1-(4-氟苯基)-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-甲酸甲酯和(R)-3-氟吡咯烷盐酸盐。LCMS(方法G)：556.2(M+H)+，保留时间3.4分钟。
制备60b.(R)-1-(4-氟苯基)-6-[6-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)-吡啶-3-磺酰基]-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-甲酸。标题化合物是通过制备48a的方法制备的，应用(R)-1-(4-氟苯基)-6-[6-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)-吡啶-3-磺酰基]-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-甲酸甲酯。LCMS(方法F)：542(M+H)+，保留时间3.4分钟。
制备60c.(R)-1-(4-氟苯基)-6-[6-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)-吡啶-3-磺酰基]-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-甲酸5-甲基异
唑-3-基甲酯。标题化合物是通过制备54b的方法制备的，应用(R)-1-(4-氟苯基)-6-[6-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)-吡啶-3-磺酰基]-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-甲酸和3-氯甲基-5-甲基异唑。1H NMR(400MHz,CHCl3-d):δ8.53(d,1H),7.74(dd,1H),7.38-7.32(m,3H),7.15(t,2H),6.49-6.40(m,2H),5.94(d,1H),5.46(s,1H),5.33(s,1H),5.17(s,2H),4.39(dd,1H),3.91-3.58(m,3H),3.31(d,1H),2.96-2.88(m,1H),2.59(d,1H),2.50-2.35(d,7H),2.30-2.10(m,2H)。
实施例61.(R)-1-(4-氟苯基)-6-[6-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)-吡啶-3-磺酰
基]-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-甲酸3-羟基环丁基甲
酯
制备61a.(R)-1-(4-氟苯基)-6-[6-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)-吡啶-3-磺酰基]-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-羰基氯。标题化合物是通过制备48b的方法制备的，应用(R)-1-(4-氟苯基)-6-[6-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)-吡啶-3-磺酰基]-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-甲酸。
制备61b.(R)-1-(4-氟苯基)-6-[6-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)-吡啶-3-磺酰基]-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-甲酸-3-(四氢-吡喃-2-基氧基)-环丁基甲酯。标题化合物是通过制备48b的方法制备的，应用(R)-1-(4-氟苯基)-6-[6-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)-吡啶-3-磺酰基]-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-羰基氯和[3-(四氢-吡喃-2-基氧基)-环丁基]-甲醇。LCMS(方法G)：626.6(M+H)+，保留时间4.10分钟。
制备61c.(R-1-(4-氟苯基)-6-[6-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)-吡啶-3-磺酰基]-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-甲酸3-羟基环丁基甲酯。标题化合物是通过制备53g的方法制备的，应用(R)-1-(4-氟苯基)-6-[6-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)-吡啶-3-磺酰基]-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-甲酸-3-(四氢-吡喃-2-基氧基)-环丁基甲酯。1H NMR(400MHz,CHCl3-d):δ8.53(d,1H),7.75(dd,1H),7.51-7.40(m,3H),7.16(td,2H),6.41(d,2H),5.40(d,1H),4.39-4.22(m,2H),4.12-3.97(m,2H),3.9-3.80(m,2H),3.73(d,1H),3.65-3.58(m,2H),3.29(dd,1H),2.93-2.82(m,1H),2.60(dd,1H),2.48(d,2H),2.48-2.37(m,3H),2.17-2.04(m,3H),1.84-1.70(m,2H)。
实施例62.(S)-1-[(S)-1-(4-氟苯基)-6-[6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰
基)-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-基甲基]-吡咯烷-3-醇
将(R)-1-(4-氟苯基)-6-[6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基)-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-甲醛(0.074g)的干燥二氯乙烷(2.8mL)溶液用(S)-吡咯烷-3-醇(0.062g)和4A粉末分子筛(0.14g)处理4小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.045g)，并且将反应混合物搅拌20小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机萃取物经硫酸钠干燥并且减压浓缩。将残留物通过制备型反相HPLC纯化，用乙腈和含0.1%甲酸的水的混合物(体积比1:19至7:3)洗脱，得到标题化合物，为白色固体(0.025 g)。1H NMR(400MHz,CHCl3-d):δ8.54(d,1H),8.24(s,1H),7.81(dd,1H),7.43-7.32(m,3H),7.16(t,2H),6.63(d,1H),6.28(d,1H),4.40(s,1H),4.30(d,1H),3.90(d,1H),3.81(t,4H),3.67(t,4H),3.36-3.23(m,2H),3.13-3.01(m,3H),2.78-2.63(m,2H),2.54(d,1H),2.44-2.25(m,3H),2.24-2.13(m,2H),1.90(dt,1H)。
实施例63.(R)-1-[(S)-1-(4-氟苯基)-6-[6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰
基)-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-基甲基]-吡咯烷-3-醇
标题化合物是通过制备62的方法制备的，应用(R)-1-(4-氟苯基)-6-[6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基)-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-甲醛和(R)-吡咯烷-3-醇。LCMS(方法F)：595(M+H)+，保留时间3.2分钟。
实施例64.(R)-1-(4-氟-苯基)-4a-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-6-(6-吗啉-4-基
-吡啶-3-磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂-环戊二烯并[b]萘
标题化合物是通过制备20a的方法制备的，应用(R)-6-(6-氯吡啶-3-磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4a-(2-甲氧基乙氧基甲基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘和吗啉。1H NMR(400MHz,CHCl3-d):δ8.54(d,1H),7.80(dd,1H),7.41-7.39(m,3H),7.15(t,2H),6.62(d,1H),6.27(d,1H),4.17-4.15(m,1H),3.81(t,5H),3.60-3.57(m,8H),3.38(s,3H),3.25(d,1H),3.14(d,1H),2.76-2.63(m,1H),2.43-2.33(m,2H),2.21(s,1H),2.10(d,1H),1.26(t,1H)。
实施例65.糖皮质激素受体结合分析
下面是测定抑制人重组糖皮质激素受体的地塞米松结合的分析的描述：
结合方案：应用人重组糖皮质激素受体和3H-地塞米松作为配体，在结合置换中试验化合物。受体来源是重组杆状病毒感染的昆虫细胞。该GR是可能与热休克和其它内源性蛋白质相关的全长类固醇激素受体。
该分析是在v型底的96-孔聚丙烯板中进行的，200μL终体积包含0.5nM GR溶液，2.5nM3H-地塞米松(Amersham TRK645)，在适合体积的分析缓冲液中存在试验化合物、试验化合物介质(用于总结合)或过量的地塞米松(20μM，以测定非特异性结合)。
对于最初筛选，试验化合物是以1μM一式两份试验的。这些化合物从在100%DMSO中的10mM储备液稀释。稀释至100μM后，将5μL加入至245μL分析缓冲液中，获得2μM化合物和2%DMSO。
对于IC50测定，试验化合物是以6个浓度一式两份试验的(浓度范围取决于最初筛选中获得的%抑制结合)。试验化合物从在100%DMSO中的10mM储备液稀释。试验溶液是以2×最终分析浓度制备在2%DMSO/分析缓冲液中。
所有试剂和分析板在加入试剂过程中放置在冰上。将试剂以下列顺序加入至v型底聚丙烯板的孔中：50μL的10nM3H-地塞米松溶液、100μL的TB/NSB/化合物溶液和50μL的2nM GR溶液。加入后，将温育混合物混合并且在4℃下温育2.5小时。
2.5小时温育后，用葡聚糖包被的炭(DCC)除去未结合计数如下：将25μL的DCC溶液(在分析缓冲液中的10%DCC)加入至所有孔中并且混合(总体积225μL)。将板在4℃下以4000rpm离心10分钟。将75μL的上清液(即1/3总体积)小心移取至optiplate中。加入200μL的闪烁混合液(Microscint-40,Packard Bioscience.B.V.)。将板剧烈振摇约10分钟，并且在Topcount上计数。
对于IC50测定，结果是以%抑制[3H]-地塞米松结合来计算的，并且拟合成S形曲线(拟合至100和0)，获得IC50值(置换50%结合计数的化合物的浓度)。应用Cheng-Prusoff方程式将IC50值转化为Ki(抑制常数)。试验结果显示在表1中。Ki值小于0.5nM的化合物被标记为+++；Ki值在0.5至1.0nM之间的化合物被标记为++；Ki值大于1.0nM的化合物被标记为+。
试剂：分析缓冲液：含有5mM DTT、10mM钼酸钠、100μM EDTA和0.1%BSA的10mM磷酸钾缓冲液pH7.6。
实施例66.应用SW1353/MMTV-5细胞的GR功能分析
SW1353/MMTV-5是固有的人软骨肉瘤细胞系，其含有内源性糖皮质激素受体。将其用编码荧火虫荧光素酶的质粒(pMAMneo-Luc)转染，所述的荧火虫荧光素酶位于衍生自病毒启动子(小鼠乳房肿瘤病毒的长末端重复序列)的糖皮质激素应答元件(GRE)后面。稳定的细胞系SW1353/MMTV-5是用遗传霉素选择的，需要遗传霉素来维持这种质粒。因此该细胞系对糖皮质激素(地塞米松)敏感，导致荧光素酶的表达(EC50 dex10nM)。这种地塞米松诱导的应答随时间逐渐丢失，并且每隔三个月从早期传代(从冷冻储存的部分)开始新的培养。
为了试验GR-拮抗剂，将SW1353/MMTV-5细胞在5×EC50 dex(50nM)的存在下与化合物的数种稀释液温育，并且诱导的荧光素酶表达的抑制是在Topcounter(LucLite kit，来自Perkin Elmer)中用发光测量的。对于每个分析，绘制地塞米松的剂量-响应曲线，以便测定EC50 dex，这是从每个试验化合物的IC50计算Ki需要的。所选的本发明化合物的试验结果显示在表1中。Ki值小于10nM的GR功能化合物被标记为+++；Ki值在10nM至50nM之间的化合物被标记为++；并且Ki值大于50nM的化合物被标记为+。
将SW1353/MMTV-5细胞分布在96-孔板中，并且在培养基(不含遗传霉素)中温育24小时(不存在CO2)。加入在培养基+50nM地塞米松中的化合物的稀释液，并且将板进一步温育24小时，之后测量荧光素酶表达。
尽管通过用于澄清理解的说明和实施例的方式详细描述了上述的发明，但是本领域技术人员将认识到某些改变和修饰可以在所附权利要求的范围内实施。此外，本文提供的每个参考全部内容以相同的程度并入本文作为参考，如同每个参考是单独并入作为参考。当本申请书和本文提供的参考存在不一致时，本申请书应当占优。
Claims (28)
1.具有下式的化合物及其盐和异构体：
其中
L1选自键、-C(O)O-C0-6亚烷基、C1-6亚烷基和C1-6杂亚烷基；
R1选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烃基、C3-8杂环烃基、芳基、杂芳基、-OR1a、NR1cR1d和-C(O)NR1cR1d，其中环烃基、杂环烃基、芳基和杂芳基任选被氢、C1-6烷基、羟基和C1-6烷氧基取代；
R1a各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烃基、C1-6烷基C3-8环烃基、C3-8杂环烃基、C1-6烷基C3-8杂环烃基、芳基、C1-6烷基芳基、杂芳基和C1-6烷基杂芳基；
R1c和R1d各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烃基、C3-8杂环烃基、芳基和杂芳基；
或者，R1c和R1d组合形成具有1至3个各自独立地选自N、O和S的杂原子的C3-8杂环烃基并且任选被1至3个各自独立地选自氢、C1-6烷基、羟基和C1-6烷氧基的基团取代；
环J是具有5至6个环成员和1至3个各自独立地选自N、O和S的杂原子的杂芳基环，其中至少一个杂原子是N；
R2和R3各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烃基、C3-8杂环烃基、芳基和杂芳基；
R4选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6杂烷基、C3-8环烃基、C3-8杂环烃基、芳基和杂芳基；
或者，R2与R3或R4组合形成具有1至3个各自独立地选自N、O和S的杂原子的C3-8杂环烃基，并且任选被1至3个R2a基团取代，其中R2a各自独立地选自氢、C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、硝基、氰基、C3-8环烃基、C3-8杂环烃基、芳基和杂芳基；
下标n是0或1；
R5a各自独立地选自氢、卤素、-OR5a1、-NR5a2R5a3、-S(O2)NR5a2R5a3、-CN、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烃基、C3-8杂环烃基、芳基和杂芳基；
R5a1、R5a2和R5a3各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烃基、C3-8杂环烃基、芳基和杂芳基；
其中当R4是氢时，下标n是1。
2.权利要求1的化合物，其具有下式：
其中
R2和R3各自独立地选自H和C1-6烷基；
或者，R2与R3组合形成具有1至3个各自独立地选自N、O和S的杂原子的C3-8杂环烃基，并且任选被1至3个R2a基团取代，其中R2a各自独立地选自氢、C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、硝基、氰基、C3-8环烃基、C3-8杂环烃基、芳基和杂芳基；并且
R5a是卤素。
3.权利要求1-2中任意一项的化合物，其中
L1选自-C(O)O-、-C(O)O-C1-6亚烷基和C1-6亚烷基；
R1选自C1-6烷基、C3-8环烃基、C3-8杂环烃基、杂芳基和-OR1a，其中环烃基、杂环烃基和杂芳基任选被氢、C1-6烷基、羟基和C1-6烷氧基取代；并且
R1a各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C3-8环烃基、C1-6烷基C3-8环烃基、C3-8杂环烃基、C1-6烷基C3-8杂环烃基、芳基、C1-6烷基芳基、杂芳基和C1-6烷基杂芳基。
4.权利要求1-3中任意一项的化合物，其中基团L1-R1选自-CH2R1、-CH2OR1a、-C(O)OR1和-C(O)O-CH2-R1。
5.权利要求1-4中任意一项的化合物，其中基团L1-R1选自甲氧基甲基、乙氧基甲基、异丙氧基甲基、(氟甲氧基)甲基、(二氟甲氧基)甲基、(三氟甲氧基)甲基、(环丙基甲氧基)甲基、(环丁基甲氧基)甲基、(2-甲氧基乙氧基)甲基、(2-羟基乙氧基)甲基、(
唑-2-基甲氧基)甲基、(异
唑-3-基甲氧基)甲基、((5-甲基异
唑-3-基)甲氧基)甲基、((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)甲基、(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)甲基、N,N-二甲基氨基甲基、N-(2-羟基乙基)-N-甲基-氨基甲基、氮杂环丁烷-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基、(3-羟基-吡咯烷-1-基)甲基、甲基氧基羰基、乙基氧基羰基、异丙基氧基羰基、环丙基氧基羰基、环丁基氧基羰基、环丙基甲基氧基羰基、环丁基甲基氧基羰基、(3-羟基环丁基)甲基氧基羰基、(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基氧基羰基、2-羟基乙基氧基羰基、2-(二甲基氨基)乙基氧基羰基和(5-甲基异
唑-3-基)甲基氧基羰基。
6.权利要求1-5中任意一项的化合物，其中基团L1-R1选自甲氧基甲基、乙氧基甲基、(二氟甲氧基)甲基、(环丙基甲氧基)甲基、(2-甲氧基乙氧基)甲基、(2-羟基乙氧基)甲基、(
唑-2-基甲氧基)甲基、((5-甲基异
唑-3-基)甲氧基)甲基、N-(2-羟基乙基)-N-甲基-氨基甲基、(3-羟基-吡咯烷-1-基)甲基、甲基氧基羰基、乙基氧基羰基、异丙基氧基羰基、环丁基氧基羰基、环丙基甲基氧基羰基、环丁基甲基氧基羰基、(3-羟基环丁基)甲基氧基羰基、(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基氧基羰基、2-羟基乙基氧基羰基、2-(二甲基氨基)乙基氧基羰基和(5-甲基异
唑-3-基)甲基氧基羰基。
7.权利要求1-6中任意一项的化合物，其中环J选自吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、异噻唑、
唑、异唑、吡啶、吡嗪、嘧啶和哒嗪。
8.权利要求1-7中任意一项的化合物，其中环J选自吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶和哒嗪。
9.权利要求1-8中任意一项的化合物，其中环J选自吡啶、吡嗪、嘧啶和哒嗪。
10.权利要求1-9中任意一项的化合物，其中环J选自吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基。
11.权利要求1-10中任意一项的化合物，其具有下式：
12.权利要求1-11中任意一项的化合物，其中R2与R3组合形成具有1至2个各自独立地选自N和O的杂原子的C3-8杂环烃基，并且任选被1至3个R2a基团取代，其中R2a各自独立地选自C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基。
13.权利要求1-12中任意一项的化合物，其中R2与R3组合形成C3-8杂环烃基，其选自氮杂环丁烷、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、
唑烷、异
唑烷、哌啶、哌嗪、吗啉、氮杂环庚烷、高哌嗪、氮杂环辛烷、奎宁环、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷和2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷，各自任选被1个选自卤素和羟基的R2a基团取代。
14.权利要求1-13中任意一项的化合物，其中R2与R3组合形成C3-8杂环烃基，其选自氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-1-基和2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基，其中氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基和哌啶-1-基各自任选被1个选自F和羟基的R2a基团取代。
15.权利要求1-14中任意一项的化合物，其中R2与R3组合形成C3-8杂环烃基，其选自氮杂环丁烷-1-基、3-氟-氮杂环丁烷-1-基、3-羟基-氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、3-羟基-吡咯烷-1-基、3-氟-吡咯烷-1-基、吗啉-1-基和2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基。
16.权利要求1-15中任意一项的化合物，其中R5a是F。
17.权利要求1-16中任意一项的化合物，其具有选自下列结构式：
18.权利要求1-17中任意一项的化合物，其具有下式：
19.权利要求1-18中任意一项的化合物，其具有下式：
20.权利要求1-18中任意一项的化合物，其具有下式：
21.权利要求1、3-10和12-16中任意一项的化合物，其具有下式：
22.权利要求1、3-10、12-16和21中任意一项的化合物，其具有下式：
23.权利要求1、3-10、12-16、21和22中任意一项的化合物，其中下标n是0。
24.权利要求1-23中任意一项的化合物，其选自：
(R)-4a-乙氧基甲基-1-(4-氟苯基)-6-[[6-(4-吗啉基)-3-吡啶基]磺酰基]-1,4,7,8-四氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘，
(R)-1-(4-氟苯基)-6-(6-吗啉-4-基吡啶-3-磺酰基)-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-甲酸甲酯，
[(R)-1-(4-氟苯基)-6-[[6-(4-吗啉基)-3-吡啶基]磺酰基]-1,4,7,8-四氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-基]甲醇，
(R)-4a-乙氧基甲基-1-(4-氟苯基)-6-[[3-吡啶基]磺酰基]-1,4,7,8-四氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘，
(R)-4a-乙氧基甲基-1-(4-氟苯基)-6-[[2H-吡啶并[3.2-b]-1,4-
嗪-7-基]磺酰基]-1,4,7,8-四氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘，
(R)-4a-乙氧基甲基-1-(4-氟苯基)-6-[[6-(1-吡咯烷基)-3-吡啶基]磺酰基]-1,4,7,8-四氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘，
(R)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-6-[[6-(1-吡咯烷基)-3-吡啶基]磺酰基]-1,4,7,8-四氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘，
(R)-6-[[6-(1-氮杂环丁烷基)-3-吡啶基]磺酰基]-4a-乙氧基甲基-1-(4-氟苯基)-1,4,7,8-四氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘，
(R)-4a-乙氧基甲基-1-(4-氟苯基)-6-[[6-甲基氨基-3-吡啶基]磺酰基]-1,4,7,8-四氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘，
(R)-6-[[6-二甲基氨基-3-吡啶基]磺酰基]-4a-乙氧基甲基-1-(4-氟苯基)-1,4,7,8-四氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘，
(R)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-6-[[6-甲基氨基-3-吡啶基]磺酰基]-1,4,7,8-四氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘，
(R)-6-[[6-二甲基氨基-3-吡啶基]磺酰基]-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-1,4,7,8-四氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘，
(R)-6-[[6-(1-氮杂环丁烷基)-3-吡啶基]磺酰基]-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-1,4,7,8-四氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘，
(R)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-6-(5-吗啉-4-基吡啶-3-磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘，
(R)-6-(5-氮杂环丁烷-1-基吡啶-3-磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘，
(R)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-6-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘，
(R)-4a-二氟甲氧基甲基-1-(4-氟苯基)-6-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘，
(R)-6-(6-氮杂环丁烷-1-基-吡啶-3-磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4a-(
唑-2-基甲氧基甲基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘，
(R)-6-(6-氮杂环丁烷-1-基吡啶-3-磺酰基)-4a-二氟甲氧基甲基-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘，
(R)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-6-[[6-(1-哌嗪基)-3-吡啶基]磺酰基]-1,4,7,8-四氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘，
(R)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-6-[[6-(1-(4-甲基哌嗪基))-3-吡啶基]磺酰基]-1,4,7,8-四氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘，
(R)-1-(4-氟苯基)-6-[6-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)-吡啶-3-磺酰基]-4a-甲氧基甲基-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘，
(R)-1-{5-[(R)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-1,4,4a,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-6-磺酰基]-吡啶-2-基}-吡咯烷-3-醇，
(S)-1-{5-[(R)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-1,4,4a,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-6-磺酰基]-吡啶-2-基}-吡咯烷-3-醇，
(R)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-6-[(1S,4S)-6-(2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚-5-基)吡啶-3-磺酰基]-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘，
(R)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-6-(6-三氟甲基吡啶-3-磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘，
(R)-4a-环丙基甲氧基甲基-1-(4-氟苯基)-6-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘，
(R)-4a-环丙基甲氧基甲基-1-(4-氟苯基)-6-(6-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘，
(R)-4a-环丙基甲氧基甲基-1-(4-氟苯基)-6-(6-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)-吡啶-3-磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘，
(R)-1-{5-[(R)-4a-环丙基甲氧基甲基-1-(4-氟苯基)-1,4,4a,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-6-磺酰基]吡啶-2-基}-吡咯烷-3-醇，
(S)-1-{5-[(R)-4a-环丙基甲氧基甲基-1-(4-氟苯基)-1,4,4a,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-6-磺酰基]吡啶-2-基}-吡咯烷-3-醇，
(R)-4a-环丙基甲氧基甲基-6-[6-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-3-磺酰基]-1-(4-氟苯基)-1,4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘，
1-{5-[(R)-4a-环丙基甲氧基甲基-1-(4-氟苯基)-1,4,4a,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-6-磺酰基]-吡啶-2-基}-氮杂环丁烷-3-醇，
(R)-4a-环丙基甲氧基甲基-1-(4-氟苯基)-6-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘，
(R)-1-(4-氟苯基)-6-[6-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)-吡啶-3-磺酰基]-4a-(2-甲氧基乙氧基甲基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘，
2-{(R)-1-(4-氟苯基)-6-[6-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-基甲氧基}乙醇，
(R)-1-(4-氟苯基)-6-[6-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)-吡啶-3-磺酰基]-4a-(5-甲基-异唑-3-基甲氧基甲基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘，
1-{5-[(R)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-1,4,4a,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-6-磺酰基]-吡啶-3-基}-氮杂环丁烷-3-醇，
(R)-6-[5-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-3-磺酰基]-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘，
(R)-1-{5-[(R)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-1,4,4a,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-6-磺酰基]吡啶-3-基}-吡咯烷-3-醇，
(S)-1-{5-[(R)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-1,4,4a,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-6-磺酰基]吡啶-3-基}-吡咯烷-3-醇，
(R)-1-(4-氟苯基)-6-[5-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)-吡啶-3-磺酰基]-4a-甲氧基甲基-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘，
(R)-1-(4-氟苯基)-6-[5-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)-吡啶-3-磺酰基]-4a-甲氧基甲基-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘，
(R)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-6-(2-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘，
(R)-1-{4-[(R)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-1,4,4a,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-6-磺酰基]-吡啶-2-基}-吡咯烷-3-醇，
(S)-1-{4-[(R)-1-(4-氟苯基)-4a-甲氧基甲基-1,4,4a,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-6-磺酰基]-吡啶-2-基}-吡咯烷-3-醇，
2-{[(S)-1-(4-氟苯基)-6-[6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基)-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-基甲基]-甲基-氨基}-乙醇，
(S)-1-{(S)-1-(4-氟苯基)-6-[6-((R)-3-羟基-吡咯烷-3-醇)-吡啶-3-磺酰基]-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-基甲基}-吡咯烷-3-醇，
(S)-1-{(S)-1-(4-氟苯基)-6-[6-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-磺酰基]-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-基甲基}-吡咯烷-3-醇，
(R)-1-(4-氟苯基)-6-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基]-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-甲酸乙酯，
(R)-1-(4-氟苯基)-6-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基]-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-甲酸异丙酯，
(R)-1-(4-氟苯基)-6-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基]-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-甲酸环丁酯，
(R)-1-(4-氟苯基)-6-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基]-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-甲酸环丙基甲酯，
(R)-1-(4-氟苯基)-6-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基]-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-甲酸环丁基甲酯，
(R)-1-(4-氟苯基)-6-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基]-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-甲酸3-羟基环丁基甲酯，
(R)-1-(4-氟苯基)-6-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基]-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-甲酸3-甲基氧杂环丁烷-3-基甲酯，
(R)-1-(4-氟苯基)-6-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基]-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-甲酸2-羟基乙酯，
(R)-1-(4-氟苯基)-6-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基]-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-甲酸2-二甲基氨基乙酯，
(R)-1-(4-氟苯基)-6-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基]-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-甲酸5-甲基异
唑-3-基甲酯，
(R)-1-(4-氟苯基)-6-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基]-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-甲酸环丙基甲酯，
(R)-1-(4-氟苯基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-磺酰基)-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-甲酸环丁基甲酯，
(R)-1-(4-氟苯基)-6-[6-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)-吡啶-3-磺酰基]-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-甲酸5-甲基异
唑-3-基甲酯，
(R)-1-(4-氟苯基)-6-[6-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)-吡啶-3-磺酰基]-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-甲酸3-羟基环丁基甲酯，
(S)-1-[(S)-1-(4-氟苯基)-6-[6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基)-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-基甲基]-吡咯烷-3-醇，
(R)-1-[(S)-1-(4-氟苯基)-6-[6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基)-1,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘-4a-基甲基]-吡咯烷-3-醇，或
(R)-1-(4-氟-苯基)-4a-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-6-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-1,2,6-三氮杂环戊二烯并[b]萘。
25.包含权利要求1的化合物和可药用赋形剂的药物组合物。
26.调节糖皮质激素受体的方法，该方法包括给需要的个体施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
27.通过调节糖皮质激素受体治疗障碍或病症的方法，该方法包括给需要的个体施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
28.通过拮抗糖皮质激素受体治疗障碍或病症的方法，该方法包括给需要的个体施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
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