CN103140486A - Ccr3-抑制剂的共结晶体及盐 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(1)的CCR3抑制剂的共结晶体及盐，包含其的药物组合物，及其用作治疗和/或预防与CCR3-受体相关的疾病的药物的方法。
Description
发明领域
本发明涉及CCR3抑制剂的共结晶体或盐，涉及包含其中的一者的药物组合物，并且涉及将其用作治疗和/或预防包括以下的多种炎性、感染性及免疫调节性病症及疾病的药物的方法：哮喘及过敏性疾病，慢性阻塞性肺病，病原微生物(包括病毒)的感染，自身免疫病理例如类风湿性关节炎，及动脉粥样硬化，以及年龄相关的黄斑变性(AMD)、糖尿病性视网膜病及糖尿病性黄斑水肿。
背景信息
趋化因子为趋化性的细胞因子，分子量6至15kDa，由多种细胞释放以引诱并活化细胞，尤其是巨噬细胞、T及B淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞及嗜中性粒细胞等细胞类型(参见Luster，New Eng.J Med.，338，436-445(1998)；Rollins，Blood，90，909-928(1997)；Lloyd，Curr OpinPharmacol.，3，443-448(2003)；Murray，Current Drug Targets.，7，579-588(2006)；Smit，Eur J Pharmacol.，533，277-88(2006))
趋化因子主要有两类，根据氨基酸序列中头两个半胱氨酸是隔着单个氨基酸还是彼此相邻，分别称为CXC及CC。CXC趋化因子(例如白介素-8(IL-8)、嗜中性粒细胞-活化蛋白-2(NAP2)及黑素瘤生长刺激活性蛋白(MGSA))主要对嗜中性粒细胞及T淋巴细胞具有趋化作用，然而，CC趋化因子(例如RANTES、MIP-la、MIP-1、单核细胞趋化蛋白(MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4及MCP-5)及嗜伊红趋化因子(etotaxins)(-1、-2及-3))特别是对巨噬细胞、T淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞、树突细胞及嗜碱性粒细胞等细胞类型具有趋化作用。亦存在趋化因子淋巴细胞趋化因子-1、淋巴细胞趋化因子-2(均为C趋化因子)及Fractalkine因子(CXXXC趋化因子)，它们不属于任一主要的趋化因子亚家族。
趋化因子结合至属于G-蛋白偶联七跨膜区蛋白家族的特异性细胞表面受体(称为“趋化因子受体”)(参见Horuk，Trends Pharm.Sci.，15，159-165(1994);Murphy，Pharmacol Rev.，54(2):227-229(2002);Allen，Annu.Rev.Immunol.，25，787-820(2007))。结合其同源配体时，趋化因子受体经由相关的三聚G蛋白转导细胞内讯号，从而导致应答，特别是细胞内钙离子浓度快速增加、G蛋白活化、细胞形状改变、细胞黏附分子表达增加、去颗粒化、促进细胞迁移、存活及增殖。存在结合或应答于具有以下特征形态的CC趋化因子的至少11种人类趋化因子受体：CCR-1(或"CKR-1"或"CC-CKR-1")[MIP-la、MCP-3、MCP-4、RANTES](Ben-Barruch等人，Cell，72，415-425(1993)，Luster，New Eng.J.Med.，338，436-445(1998))；CCR-2A及CCR-2B(或"CKR-2A"/"CKR-2B"或"CC-CKR-2A"/"CC-CKR-2B")[MCP-1、MCP2、MCP-3、MCP-4、MCP-5](Charo等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，91，2752-2756(1994)，Luster，New Eng.J.Med.，338，436-445(1998))；CCR3(或"CKR-3"或"CC-CKR-3")[嗜伊红趋化因子-1、嗜伊红趋化因子-2、RANTES、MCP-3、MCP-4](Combadiere等人，J.Biol.Chem.，270，16491-16494(1995)，Luster，New Eng.J.Med.，338，436-445(1998))；CCR-4(或"CKR-4"或"CC-CKR-4")[TARC，MIP-la，RANTES，MCP-1](Power等人，J.Biol.Chem.，270，19495-19500(1995)，Luster，New Eng.J.Med.，338，436-445(1998))；CCR-5(或"CKR-5"或"CCCKR-5")[MIP-Ia、RANTES、MIP-Ip](Sanson等人，Biochemistry，35，3362-3367(1996))；CCR-6(或"CKR-6"或"CC-CKR-6")[LARC](Baba等人，J.Biol.Chem.，272，14893-14898(1997))；CCR-7(或"CKR-7"或"CC-CKR-7")[ELC](Yoshie等人，J.Leukoc.Biol.62，634-644(1997))；CCR-8(或"CKR-8"或"CC-CKR-8")[1-309、TARC、MIP-1p](Napolitano等人，J.Immunol.，157，2759-2763(1996)，Bernardini等人，Eur.J.Immunol.，28，582-588(1998))；CCR-10(或"CKR-10"或"CC-CKR-10")[MCP-1，MCP-3](Bonini等人，DNA and Cell Biol.，16，1249-1256(1997))；及CCR31(或"CKR-11"或"CC-CKR-11")[MCP-1，MCP-2，MCP-4](Schweickart等人，J Biol Chem，2759550-9556(2000))。
除了哺乳动物趋化因子受体之外，诱饵受体CCX-CKR、D6及DARC/Duffy以及由哺乳动物巨细胞病毒、疱疹病毒及痘病毒表达的蛋白显示趋化因子受体的结合性质(参见Wells and Schwartz，Curr.Opin.Biotech.，8，741-748(1997)；Comerford，Bioessays.，29(3):237-47(2007))。人类CC趋化因子(例如RANTES及MCP-3)可经由这些病毒编码型受体导致钙离子快速移动。受体表达因允许破坏正常免疫系统监视及感染应答而可能引起感染。另外，人类趋化因子受体(例如CXCR-4、CCR2、CCR3、CCR5及CCR8)可作为哺乳动物细胞被微生物(例如，人类免疫缺陷病毒(HIV))感染的辅助受体。
趋向细胞素受体示为炎性、感染性及免疫调节性病症及疾病的重要介体，所述病症及疾病包括哮喘及过敏性疾病以及自身免疫病理(例如类风湿性关节炎)、格雷夫斯氏病(Grave's disease)、慢性阻塞性肺病及动脉粥样硬化。例如，趋向细胞素受体CCR3尤其在嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、TH2细胞、肺泡巨噬细胞、肥大细胞、上皮细胞、小神经胶质细胞、星形胶质细胞及纤维母细胞上表达。CCR3关键作用在于引诱嗜酸性粒细胞到达过敏性炎性部位及随后活化所述细胞。CCR3的趋向细胞素配体使细胞内钙离子浓度快速增加、G蛋白的GTP转化率增加、ERK磷酸化增加、受体内在化增强、嗜酸性粒细胞形状变化、细胞黏附分子表达增加、细胞去颗粒化、及促进迁移。因此，抑制趋向细胞素受体的药物用于所述病症及疾病。此外，抑制趋向细胞素受体的药物亦用于感染性疾病(例如通过CCR3表达细胞的HIV阻断感染)或用于防止例如巨细胞病毒的病毒操作的免疫细胞应答。
因此，CCR3为一种重要的标靶物且CCR3的拮抗作用可有效治疗炎性、嗜酸性、免疫调节性及感染性病症及疾病(Wegmann，Am J Respir Cell MolBiol.，36(1):61-67(2007)；Fryer J Clin Invest.，116(1):228-236(2006)；De Lucca，Curr Opin Drug Discov Devel.，9(4):516-524(2006))。
因而，本发明潜在的问题为提供CCR3拮抗剂，优选副作用小的CCR3拮抗剂，其不仅为强效CCR3抑制剂，而且为用于制备预防和/或治疗涉及CCR3受体活性的疾病的药物。
已惊讶地发现，式1的经取代的哌啶极适宜用作CCR3拮抗剂，副作用小，例如，如Watson PS，Bioorg Med Chem Lett.，16(21):5695-5699(2006)所述，抑制去甲肾上腺素(NET)、多巴胺(DAT)或血清素再吸收转运体(5-HTT)，或如De Lucca，J Med Chem.，48(6):2194-2211(2005)所述，抑制5HT2A、5HT2C或多巴胺D2受体，或如De Lucca，Curr Opin Drug Discov Devel.，9(4):516-524(2006)所述，阻塞hERG通道，或抑制α1B肾上腺素能受体。
然而，所述化合物为碱，因此在寻求适宜药物剂型时因其物理行为可能出现问题，因而可造成药物制备的困难。所述困难可为例如稳定性、感光性或潮解等结构问题，以及物理问题，例如，假如化合物不溶或并不适用于例如研磨等常见制备方法。
目前，已惊讶地发现，所申请的式1的化合物的共结晶体或盐充分满足药物开发标准以制备如上所述的药物，所述标准例如足够的稳定性、可控制的潮解、足以用作药物的高溶解度、适用于标准制备方法的固态或明确定义的晶型。
发明内容
本发明的主题为式1的化合物与共结晶体形成剂形成的共结晶体，
其中
R1为C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、O-C1-6-卤代烷基、卤素；
m为1、2或3；优选1或2；
R2a与R2b各独立地选自H、C1-6-烷基、C1-6-烯基、C1-6-炔基、C3-6-环烷基、COO-C1-6-烷基、O-C1-6-烷基、CONR2b.1R2b.2、卤素；
R2b.1为H、C1-6-烷基、C0-4-烷基-C3-6-环烷基、C1-6-卤代烷基；
R2b.2为H、C1-6-烷基；
或R2b.1与R2b.2一起为C3-6-亚烷基，与氮原子形成杂环，其中，一个碳原子或该环任选地经氧原子置换；
R3为H、C1-6-烷基；
X为选自氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、马来酸根、乙酸根、苯甲酸根、柠檬酸根、水杨酸根、富马酸根、酒石酸根、二苯甲酰基酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根及对甲苯磺酸根的阴离子；优选为氯离子或二苯甲酰基酒石酸根；
j为0、0.5、1、1.5或2；优选1或2；
其中所述共结晶体形成剂选自乳清酸(orotic acid)、马尿酸(hippuric acid)、L-焦谷氨酸、D-焦谷氨酸、烟酸、L-(+)-抗坏血酸、糖精、哌嗪、3-羟基-2-萘甲酸、黏酸(mucic acid)(半乳糖二酸(galactaric acid))、双羟萘酸(pamoicacid)(恩贝酸(embonic acid))、硬脂酸、胆酸、脱氧胆酸、烟酰胺、异烟酰胺、琥珀酰胺(succinamide)、尿嘧啶、L-赖氨酸、L-脯氨酸、D-缬氨酸、L-精氨酸、甘氨酸，优选抗坏血酸、黏酸、双羟萘酸、琥珀酰胺、烟酸、烟酰胺、异烟酰胺、L-赖氨酸、L-脯氨酸，
上述共结晶体用于制备适于预防和/或治疗涉及CCR3受体活性的疾病的药物。
本发明的另一方面为式1的化合物的共结晶体，
其中
R2a为H、C1-6-烷基、C1-6-烯基、C1-6-炔基、C3-6-环烷基、O-C1-6-烷基、CONR2a.1R2a.2；
R2a.1为H、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基；
R2a.2为H、C1-6-烷基；
R2b为H、C1-6-烷基、C1-6-烯基、C1-6-炔基、C3-6-环烷基、COO-C1-6-烷基、O-C1-6-烷基、CONR2b.1R2b.2、卤素；
R2b.1为H、C1-6-烷基、C0-4-烷基-C3-6-环烷基、C1-6-卤代烷基；
R2b.2为H、C1-6-烷基；
或R2b.1与R2b.2一起为C3-6-亚烷基，与氮原子形成杂环，其中，一个碳原子或该环任选地经氧原子置换；
且其它残基如以上定义。
本发明的另一方面为式1的化合物的共结晶体，
其中
R2a为H、C1-6-烷基、C1-6-炔基、C3-6-环烷基、O-C1-6-烷基、CONR2a.1R2a.2；
R2a.1为C1-6-烷基；
R2a.2为H；
R2b为H、C1-6-烷基、O-C1-6-烷基、CONR2b.1R2b.2；
R2b.1为C1-6-烷基、C0-4-烷基-C3-6-环烷基、C1-6-卤代烷基；
R2b.2为H、C1-6-烷基；
或R2b.1与R2b.2一起为C3-6-亚烷基，与氮原子形成杂环，其中，一个碳原子或该环任选地经氧原子置换；
且其它残基如以上定义。
本发明的另一方面为式1的化合物的共结晶体，
其中
R2a为H、C1-4-烷基、C1-4-炔基、C3-6-环烷基、O-C1-4-烷基、CONR2a.1R2a.2；
R2a.1为C1-4-烷基；
R2a.2为H；
R2b为H、C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、CONR2b.1R2b.2；
R2b.1为C1-4-烷基、C0-4-烷基-C3-6-环烷基、C1-4-卤代烷基；
R2b.2为H、C1-4-烷基；
或R2b.1与R2b.2一起为C3-6-亚烷基，与氮原子形成杂环，其中一个碳原子或该环任选地经氧原子置换；
且其它残基如以上定义。
本发明的另一方面为式1的化合物的共结晶体，
其中
R2a为H、C1-4-烷基，
R2b为H、CONR2b.1R2b.2；
R2b.1为C1-4-烷基、C0-4-烷基-C3-6-环烷基、C1-4-卤代烷基；
R2b.2为H、C1-4-烷基；
或R2b.1与R2b.2一起为C3-6-亚烷基，与氮原子形成杂环，其中，一个碳原子或该环任选地经氧原子置换；
且其它残基如以上定义。
本发明的另一方面为式1的化合物的共结晶体，其中
R1为C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、O-C1-6-卤代烷基、卤素；
m为1或2；
R2a为H、C1-4-烷基；
R2b为H、CONR2b.1R2b.2；
R2b.1为C1-4-烷基、C0-4-烷基-C3-6-环烷基、C1-4-卤代烷基；
R2b.2为H、C1-4-烷基；
或R2b.1与R2b.2一起为C3-6-亚烷基，与氮原子形成杂环，其中，一个碳原子或该环任选地经氧原子置换；
R3为H、C1-6-烷基；
X为选自氯离子或二苯甲酰基酒石酸根的阴离子
j为1或2。
本发明的另一方面为式1的化合物的共结晶体，其中
R2a为H、C1-4-烷基；优选甲基、乙基、丙基；
R2b为H、CONR2b.1R2b.2；
R2b.1为C1-4-烷基；优选甲基、乙基、丙基；
R2b.2为C1-4-烷基；优选甲基、乙基、丙基；
且其它残基如以上定义。
本发明的另一方面为式1的化合物的共结晶体，其中
R2a为H、C1-4-烷基；优选甲基、乙基、丙基；
R2b为H、CONR2b.1R2b.2；
R2b.1为C0-4-烷基-C3-6-环烷基；
R2b.2为H、C1-4-烷基；优选H、甲基、乙基、丙基；
且其它残基如以上定义。
本发明的另一方面为式1的化合物的共结晶体，其中
R2a为H、C1-4-烷基；优选甲基、乙基、丙基；
R2b为H、CONR2b.1R2b.2；
R2b.1为C1-4-卤代烷基；
R2b.2为H、C1-4-烷基；优选H、甲基、乙基、丙基；
且其它残基如以上定义。
本发明的另一方面为式1的化合物的共结晶体，其中
R2b.1与R2b.2一起为C3-6-亚烷基，与氮原子形成杂环，其中，一个碳原子或该环任选地经氧原子置换；
且其它残基如以上定义。
本发明的另一方面为式1的化合物的共结晶体，其中R1、m、R2a、R2b、R3、X及j如以上定义且该共结晶体形成剂选自抗坏血酸、黏酸、双羟萘酸、琥珀酰胺、烟酸、烟酰胺、异烟酰胺、L-赖氨酸、L-脯氨酸或其水合物或盐酸盐。
本发明的另一方面为式1a化合物的共结晶体，其中R2a、R2b、R3、X及j如以上定义
本发明的另一方面为式1a化合物的共结晶体，其中
R2a为H、C1-4-烷基；优选甲基、乙基、丙基；
R2b为H、CONR2b.1R2b.2；
R2b.1为C1-4-烷基；优选甲基、乙基、丙基；
R2b.2为C1-4-烷基；优选甲基、乙基、丙基；
且其它残基如以上定义。
本发明的另一方面为式1a化合物的共结晶体，其中
R2a为H、C1-4-烷基；优选甲基、乙基、丙基；
R2b为H、CONR2b.1R2b.2；
R2b.1为C0-4-烷基-C3-6-环烷基；
R2b.2为H、C1-4-烷基；优选H、甲基、乙基、丙基；
且其它残基如以上定义。
本发明的另一方面为式1a化合物的共结晶体，其中
R2a为H、C1-4-烷基；优选为甲基、乙基、丙基；
R2b为H、CONR2b.1R2b.2；
R2b.1为C1-4-卤代烷基；
R2b.2为H、C1-4-烷基；优选为H、甲基、乙基、丙基；
且其它残基如以上定义。
本发明的另一方面为式1a化合物的共结晶体，其中
R2b.1与R2b.2一起为C3-6-亚烷基，与氮原子形成杂环，其中，一个碳原子或该环任选地经氧原子置换；
且其它残基如以上定义。
式1的化合物(j=0)的游离碱通常为非晶形且用于共结晶体的制备方法，然而，对于共结晶体的制备方法而言，优选为式1的化合物的盐。因此，本发明的另一方面为式1的化合物的盐，其中R1、m、R2a、R2b、R3如以上共结晶体中所定义，且
X为选自氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、马来酸根、乙酸根、苯甲酸根、柠檬酸根、水杨酸根、富马酸根、酒石酸根、二苯甲酰基酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根及对甲苯磺酸根的阴离子；优选氯离子或二苯甲酰基酒石酸根
j为0、0.5、1、1.5或2；优选1或2。
本发明的另一方面为式1的化合物的盐，其中R1、m、R2a、R2b、R3如以上共结晶体所定义及
X为选自氯离子或二苯甲酰基酒石酸根的阴离子
j为1或2。
本发明的另一方面为式1的化合物的盐，其中R1、m、R2a、R2b、R3如以上盐所定义且X为氯离子且j为2。
本发明的另一方面为式1的化合物的盐，其中R1、m、R2a、R2b、R3如以上盐所定义且X为二苯甲酰基酒石酸根且j为1。
本发明的另一方面为式1a化合物的盐，其中R2a、R2b、R3、X及j如以上定义
本发明的另一方面为式1a化合物的盐，其中
R2a为H、C1-4-烷基；优选甲基、乙基、丙基；
R2b为H、CONR2b.1R2b.2；
R2b.1为C1-4-烷基；优选甲基、乙基、丙基；
R2b.2为C1-4-烷基；优选甲基、乙基、丙基；
且其它残基如以上定义。
本发明的另一方面为式1a化合物的盐，其中
R2a为H、C1-4-烷基；优选甲基、乙基、丙基；
R2b为H、CONR2b.1R2b.2；
R2b.1为C0-4-烷基-C3-6-环烷基；
R2b.2为H、C1-4-烷基；优选H、甲基、乙基、丙基；
且其它残基如以上定义。
本发明的另一方面为式1a化合物的盐，其中
R2a为H、C1-4-烷基；优选甲基、乙基、丙基；
R2b为H、CONR2b.1R2b.2；
R2b.1为C1-4-卤代烷基；
R2b.2为H、C1-4-烷基；优选H、甲基、乙基、丙基；
且其它残基如以上定义。
本发明的另一方面为式1a化合物的盐，其中
R2b.1与R2b.2一起为C3-6-亚烷基，与氮原子形成杂环，其中，一个碳原子或该环任选地经氧原子置换；
且其它残基如以上定义。
本发明的另一方面为式1a化合物的盐，其中R1、m、R2a、R2b、R3如以上盐所定义且X为氯离子且j为2。
本发明的另一方面为式1a化合物的盐，其中R1、m、R2a、R2b、R3如以上盐所定义且X为二苯甲酰基酒石酸根且j为1。本发明的另一方面为式1a化合物的盐，其中R1、m、R2a、R2b、R3如以上盐所定义且X为(S)-(S)-(+)-2,3-二苯甲酰基酒石酸根且j为1。
上述盐亦用于制备于预防和/或治疗涉及CCR3受体活性的疾病的药物。
本发明的另一方面为以下合成实施例部分的实施例1至36的化合物与酸(HX)j的共结晶体或盐，其中X为选自氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、马来酸根、乙酸根、苯甲酸根、柠檬酸根、水杨酸根、富马酸根、酒石酸根、二苯甲酰基酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根及对甲苯磺酸根的阴离子，优选为氯离子或二苯甲酰基酒石酸根且j为0、0.5、1、1.5或2；优选为1或2；且当其为共结晶体时，其为与选自乳清酸、马尿酸、L-焦谷氨酸、D-焦谷氨酸、烟酸、L-(+)-抗坏血酸、糖精、哌嗪、3-羟基-2-萘甲酸、黏酸(半乳糖二酸)、双羟萘酸(恩贝酸)、硬脂酸、胆酸、脱氧胆酸、烟酰胺、异烟酰胺、琥珀酰胺、尿嘧啶、L-赖氨酸、L-脯氨酸、D-缬氨酸、L-精氨酸、甘氨酸的共结晶体形成剂(优选为抗坏血酸、黏酸、双羟萘酸、琥珀酰胺、烟酸、烟酰胺、异烟酰胺、L-赖氨酸、L-脯氨酸)的共结晶体，
本发明的另一方面为自以下合成实施例部分的实施例1至36与酸(HX)j的共结晶体或盐，其中X为选自氯离子或二苯甲酰基酒石酸根的阴离子且j为1或2；且当其为共结晶体时，其为与选自抗坏血酸、黏酸、双羟萘酸、琥珀酰胺、烟酸、烟酰胺、异烟酰胺、L-赖氨酸、L-脯氨酸的共结晶体形成剂的共结晶体，
尤其地，式1、1a化合物或自以下合成实施例部分的实施例1至36的化合物的二盐酸盐及(S)-(S)-(+)-2,3-二苯甲酰基酒石酸盐为本发明的优选实施例，其用于制备/制造上述共结晶体和/或制备于预防和/或治疗涉及CCR3受体活性的疾病的药物。
于本发明内容中，若提及二苯甲酰基酒石酸盐，则二苯甲酰基酒石酸盐的优选对映异构体常为(S)-(S)-(+)-2,3-二苯甲酰基酒石酸盐。
本发明的另一方面为用于制备式1的化合物的新颖中间体。所述中间体可如以下实验部分所述由市售离析物制得。
本发明中，撇号'显示实验部分中给出命名的结构与新颖中间体之间的差异。差异在于R1限于Cl及Me且m为1。
所用术语及定义
本文中未明确定义的术语应赋予本领域技术人员根据公开内容及上下文所给予的含义。然而，如本说明书中所用，除非明确指明，否则，以下术语具有所述含义且遵守以下规定。
在下文定义的基团、残基或部分中，碳原子数通常在基团前指明，例如，C1-6-烷基意指具有1至6个碳原子的烷基。一般，对于含有两个或更多个子基团的基团而言，先命名的子基团为残基连接点，例如，取代基“C1-3-烷基芳基”意指结合C1-3-烷基的芳基，其中所述C1-3-烷基至母核或该取代基所连接的基团。
倘若本发明的化合物以化学名称及化学式的形式描述，出现差异时，以化学式为主。子式中可使用星号来指示与所定义母核分子连接的键。
除非明确指明，否则，于本说明书及附属权利要求中，所给出的化学式或名称应包括互变异构体及所有立体、光学及几何异构体(例如，对映异构体、非对映异构体、E/Z异构体等)及其外消旋异构体以及不同对映异构体、非对映异构体的混合物以不同比例的混合物或前述任意形式的混合物，其中存有所述异构体及对映异构体，以及盐，包括其药学上可接受的盐及其溶剂合物，例如(例如)包括自由化合物的溶剂合物或化合物的盐的溶剂合物的水合物。
术语卤素一般指示氟、氯、溴及碘。
术语“C1-n-烷基”(其中n为2至n的整数)，以单独形式或与另一残基组合的形式，指示具有1至n个C原子的非环状、饱和、支链或直链烃基。例如，术语C1-5-烷基包括残基H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-及H3C-CH2-CH(CH2CH3)-。
术语“C1-n-卤代烷基”(其中n为2至n的整数)，以单独形式或与另一残基组合的形式，指示具有1至n个C原子的非环状、饱和、支链或直链烃基，其中一或多个氢原子经选自氟、氯或溴的卤素原子置换，所述卤素原子优选氟及氯，尤其优选氟。实施例包括：CH2F、CHF2、CF3。
术语“C1-n-亚烷基”(其中n为2至n的整数)，以单独形式或与另一残基组合的形式，指示含有1至n个碳原子的非环状、直链或支链二价烷基。例如，术语C1-4-亚烷基包括-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-C(CH3)2-、-CH(CH2CH3)-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH2-CH2-、-CH2-CH(CH3)-CH2-、-CH2-C(CH3)2-、-C(CH3)2-CH2-、-CH(CH3)-CH(CH3)-、-CH2-CH(CH2CH3)-、-CH(CH2CH3)-CH2-、-CH(CH2CH2CH3)-、-CH(CH(CH3))2-及-C(CH3)(CH2CH3)-。
术语“C2-n-烯基”是如具有至少两个碳原子的“C1-n-烷基”的定义中所定义的基团，假设该基团中至少两个碳原子通过双键彼此结合。
术语“C2-n-炔基”是如具有至少两个碳原子的“C1-n-烷基”的定义中所定义的基团，假设该基团中至少两个碳原子通过叁键彼此结合。
术语“C3-n-环烷基”(其中n为4至n的整数)，以单独形式或与另一残基组合的形式，指示具有3至n个C原子的环状、饱和、直链烃基。例如，术语C3-7-环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基及环庚基。
制备
式1的化合物的制备
由通式1表示的本发明实施例可通过下述方法1至6合成，其中m、R1、R2a及R2b如以上定义且Xs为氯或溴及Y为甲基或乙基。所述方法直接或间接取决于根据反应式I合成的中间体A。倘若未提及，则可于市售获得起始物质。
反应式I
方法1
方法2
方法3A
方法3B
方法4
方法5
方法6
中间体A的合成(以R1为4-氯-3-甲基为例)
步骤1：于50℃，将4-氯-3-甲基苄基溴(20g)[根据文献J.L.Kelley，J.A.Linn，J.W.T.Selway，J.Med.Chem.1989，32(8)，1757-1763合成]、4-哌啶酮(22g)、K2CO3(26g)的乙腈(300ml)溶液加热14小时。过滤悬浮液且真空浓缩滤液。快速色谱(环己烷/EtOAc1:1)纯化残余物得到中间体I1(17.4g)。
步骤2：将中间体I1(10g)及D-H-Glu(OtBu)-OMe(10.8g)溶于DMF(200ml)及HOAc(5ml)中。添加分子筛(1.0g，
粉末状)且搅拌该悬浮液过夜。添加三乙酰氧基硼氢化钠(37.5g)且搅拌该悬浮液直到该中间体完全转化为形成亚胺。通过缓慢添加NaHCO3水溶液实现碱性pH，然后再添加另一份体积的水及二氯甲烷(500ml)。分离出有机相且利用二氯甲烷(500ml)萃取水相。利用盐水洗涤该有机相，干燥继而真空浓缩得到中间体I2(19.5g)。
步骤3：将中间体I2(19.5g，74%纯度)溶于二氯甲烷(40ml)及三氟乙酸(20ml)中。于25℃搅拌该溶液14小时，然后添加另一份TFA(40ml)，继续搅拌该溶液7小时。然后真空浓缩反应混合物，溶于甲苯中然后再次浓缩得到中间体I3(29.5g)。
步骤4：将中间体I3(29g，纯度55%)溶于二氯甲烷(100ml)与DIPEA(22ml)的混合物中。添加TBTU(15g)且搅拌该溶液30分钟。然后添加二氯甲烷(150ml)、水(100ml)及饱和NaHCO3溶液(100ml)，分离出有机相且利用二氯甲烷(100ml)萃取水相一次。干燥该有机相继而浓缩得到油状物，接着，通过反相HPLC分馏。真空浓缩所期馏份，然后通过添加NaHCO3溶液调整得到碱性pH，并利用二氯甲烷萃取产物得到中间体I4(8.1g)。
步骤5：将中间体I4(7g)溶于二
烷(50ml)中。添加LiOH(2.5M水溶液，23ml)及水(20ml)且在室温搅拌过夜。利用4N HCl水溶液酸化溶液然后真空浓缩。将残余物溶于水、乙腈及少量二
烷中继而冻干，得到中间体A(10.4g，71%纯度)。
中间体A的替代路线(以R1为4-氯-3-甲基为例)
步骤1：使4-氯-3-甲基苄基氯(85.7g)、水合4-哌啶酮盐酸盐(80.5g)及K2CO3(141.8g)在1：1二烷/水混合物(600ml)中的溶液在回流下加热3.5小时。使该悬浮液冷却至室温继而添加水(200ml)。随后，利用甲苯(2×400ml)萃取混合物。利用盐水(2×400ml)洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥继而过滤。蒸发至干后，得到中间体I1[110.8g，Rf=0.27(TLC，硅胶，PE/EtOAc=7：3)]。
步骤2+3+4：将D-H-Glu(OMe)-OMe*HCl(11.4g)及中间体I1(11.4g)溶于DMF(35ml)中且在室温搅拌2小时。然后于低于15℃，添加NaBH(OAc)3(36.8g)的DMF(40ml)溶液。使混合物升温至室温且搅拌30分钟。现在，可分离出式I3'-Me的化合物
或添加AcOH(0.3ml)而不分离出中间产物且将该混合物在105℃加热1.5小时。使该混合物冷却至室温继而添加冷水(188ml)。通过添加NaOH(50%水溶液)调整pH达pH=8。最后，利用叔丁基甲基醚(3×75ml)萃取该混合物，利用盐水(1×50ml)洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥继而过滤。蒸发至干后，得到中间体I4[15.9g，ee=98.3%，Rf=0.30(TLC，硅胶，甲苯/EtOH=85：15)]。
步骤5：将中间体I4(150.3g)溶于MeOH(526ml)中，添加4N NaOH(145.7ml)且使混合物加热至回流，加热回流2小时。随后，蒸馏出MeOH继而添加水(500ml)。利用叔丁基甲基醚(2×300ml)萃取该混合物。利用水(402ml)稀释水相且通过添加4N HCl调整pH达pH=6.5。使悬浮液冷却至5℃且再搅拌2小时。最后，过滤该混合物，利用水洗涤残余物且干燥得到中间体A[107.8g，ee≥99.0%，熔点：260±3℃，Rf=0.2(TLC，硅胶，甲苯/EtOH=9:1)]。
合成实施例
通过方法1的合成实施例(以R1为4-氯-3-甲基；R2a为乙基；R2b为N,N-二甲基甲酰氨基；XS为溴；Y为甲基为例)。
步骤1：于惰性气氛下，使中间体A以其N,N-二异丙基乙胺盐(500mg)的形式悬浮于无水DMF(7ml)中，继而添加TBTU(836mg)，接着，添加N,N-二异丙基乙胺(0.53ml)。在室温搅拌1小时之后，添加六甲基二硅氮烷(hexamethyldisilazane)(0.44ml)且搅拌混合物6小时。添加另一部分的TBTU(334mg)及六甲基二硅氮烷(0.22ml)且继续搅拌反应18小时。减压下蒸发溶剂并将残余物分配于NaHCO3的饱和水溶液与EtOAc之间。分层，继而利用EtOAc萃取水相。利用盐水洗涤合并的有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤，然后减压下蒸发溶剂。快速色谱(20g
硅胶筒柱；洗脱剂：二氯甲烷/MeOH/NH4OH95/5/0.5)纯化粗产物得到I5(295mg)。UPLC(Rt)=1.24分钟(方法M)。
步骤2：将氧溴化磷(phosphorous oxybromide)(45g)添加至柠嗪酸(15g)的经搅拌的溶液中且将混合物加热至140℃。14小时后，使该混合物冷却至0℃且于剧烈搅拌下缓慢添加MeOH(100ml)。然后将该混合物倾入冷却(0℃)的碳酸钠水溶液(1M，500ml)中，然后添加氯仿(500ml)。过滤该双相混合物并分离出有机层。炭过滤后，真空浓缩溶液。MPLC(二氯甲烷：MeOH为100：3至100：6)纯化残余物得到2,6-二溴异烟酸甲酯(13.7g)。HPLC(Rt)=1.62(方法D)。于氩气下，将2,6-二溴异烟酸甲酯(2.2g)、乙酸钯(167mg)、4,5-双(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(Xanthphos)(432mg)及Cs2CO3(5.6g)添加至I5(2.6g)的二
烷(30ml)经搅拌的溶液中且使混合物回流1小时。使该混合物冷却至室温然后添加至水中且利用EtOAc萃取。利用盐水洗涤有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤继而减压下蒸发溶剂。通过HPLC(方法E)纯化粗产物得到I6(0.6g)。
步骤3：于氩气下，将1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(65mg)及二乙基锌(1M己烷溶液，1.1ml)加入I5(500mg)的二
烷(10ml)经搅拌的溶液中。使混合物回流2小时，然后冷却至室温。接着以NH4Cl(水溶液)淬灭且利用EtOAc萃取。利用盐水洗涤有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤，继而于减压下蒸发溶剂得到I7。
步骤4：(采用中间体A的合成法步骤5的操作，且反应温度为50℃)。得到I8(137mg)。HPLC(Rt)=1.32分钟(方法D)。
步骤5：将TBTU(772mg)、DIPEA(0.7ml)及二甲胺(0.36g)添加至I8(800mg)的DMF(10ml)经搅拌的溶液中。2小时后，以水淬灭反应且利用EtOAc萃取。利用盐水洗涤有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤，继而于减压下蒸发溶剂得到实施例25(410mg)。HPLC(Rt)=1.32分钟(方法D)。
通过方法2合成实施例(以R1为4-氯-3-甲基；R2a为氢；R2b为N-甲基甲酰氨基；Y为乙基为例)。
步骤1：将草酰氯(2M于二氯甲烷中，2.5ml)加入中间体A(0.48g)的二氯甲烷(5ml)经搅拌的溶液中。2小时后，于减压下浓缩反应混合物。将2-氨基-异烟酸乙酯(0.51g)于吡啶(1ml)及二
烷(2ml)中的悬浮液加入该反应混合物中且搅拌10分钟。于减压下浓缩该混合物得到I7(0.3g)。HPLC(Rt)=1.37分钟(方法D)。
步骤2：(采用中间体A的合成法步骤5的操作)。
得到I8(55mg)。HPLC(Rt)=1.23分钟(方法D)。
步骤3：在室温，将HATU(60mg)、DMF(1ml)及DIPEA(0.07ml)加入I8(55mg)的经搅拌的溶液中。5分钟后，添加甲胺(2M于THF中，0.2ml)。又5分钟之后，添加水且利用TFA酸化混合物。HPLC纯化粗产物得到实施例8(50mg)。HPLC(Rt)=1.22分钟(方法D)。
亦相关于步骤1的2-氨基-6-甲基异烟酸甲酯如下制得：
步骤a：将2-氯-6-甲基异烟酸(9g)、氨水(44ml)、Cu(II)SO4(0.9g)及硫化钠(0.32g)加入高压釜中且加热至155℃过夜。使粗产物悬浮于水中得到2-氨基-6-甲基异烟酸(3.6g)。HPLC：Rt=0.37分钟(方法D)
步骤b：在室温，将乙酰氯(3ml)逐滴加入50ml MeOH中。15分钟后，添加2-氨基-6-甲基异烟酸(2.3g)且于50℃使混合物搅拌过夜。溶液浓缩后，将所得残余物悬浮于丙酮中，然后过滤并于50℃真空干燥，得到2-氨基-6-甲基异烟酸甲酯(4.1g)。HPLC：Rt=0.91分钟(方法D)
通过方法3A合成实施例(以R1为4-氯-3-甲基；R2a为甲基；R2b为N,N-二甲基甲酰氨基为例)。
步骤1：将中间体A(8.30g)、2-氨基-6,N,N-三甲基异烟酰胺(4.24g)及NEt3(43ml)混合于THF无水(66ml)中且加热至55℃。添加T3P(50%EtOAc溶液，56ml)且使反应混合物搅拌1小时。冷却至室温后，添加EtOAc(66ml)及水(50ml)。分离相且以EtOAc(1×50ml)萃取水相。以盐水洗涤已合并的有机相继而经Na2SO4干燥。过滤后，真空移除溶剂得到实施例11[9.78g，Rf=0.55(TLC，硅胶，甲苯/EtOH=3:2)]。
二苯甲酰基酒石酸盐的合成
将实施例11(200mg)、EtOH(0.8ml)及水(0.4ml)混合且加热至70℃。添加含(S)-(S)-(+)-2,3-二苯甲酰基酒石酸(175mg)的EtOH(0.6ml)及水(0.6ml)溶液。冷却至室温后，过滤出沉淀物，以EtOH/H2O(7：3)洗涤继而干燥得到实施例11的(S)-(S)-(+)-2,3-二苯甲酰基酒石酸盐(200mg)。
通过方法3B合成实施例(以R1为4-氯-3-甲基；R2a为甲基；R2b为N,N-二甲基甲酰氨基为例)。
步骤1：将中间体A(73.3g)及NEt3(117ml)混合于无水THF(440ml)中并添加T3P(50%EtOAc溶液，246ml)。使混合物升温至50℃并保持30分钟，然后添加2-氨基-6-甲基异烟酸甲酯(34.7g)。搅拌过夜后，使反应混合物冷却至室温，然后添加水(440ml)及4N NaOH(52ml)。分离相且以iPrOAc(2×220ml)萃取水相。以水(2×220ml)洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥，过滤继而蒸发至干得到中间体I11。[99.1g，熔点：155±3℃，Rf=0.29(TLC，硅胶，甲苯/EtOH=85:15)]。
步骤2：将中间体I11(138.6g)悬浮于iPrOH(415ml)中并添加NaOH(50%水溶液，14.5ml)。将混合物加热至55℃并保持1小时。随后，真空移除溶剂且使残余物与iPrOH(2×200ml)及MeTHF(1×500ml)共蒸馏。然后添加无水MeTHF(701ml)、Me2NH(2M THF溶液，208ml)及NEt3(117ml)且使混合物升温至50℃。添加T3P(50%EtOAc溶液，327.4ml)且于50℃使反应混合物另搅拌1.5小时。冷却至室温后，添加水(818ml)。分离相且以iPrOAc(2×281ml)萃取水相。以水(2×281ml)洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥，过滤继而蒸发至干。将残余物(粗制实施例11)溶于丙酮(1.46L)中且投放HCl(2.98MEtOAc溶液，240ml)。使悬浮液在室温搅拌1小时。过滤出沉淀物，以丙酮(100ml)洗涤且于50℃悬浮于丙酮(1.53L)与EtOH无水(180ml)的混合物中并保持30分钟。然后使该悬浮液冷却至10℃并搅拌30分钟。过滤出沉淀物，以冷丙酮(200ml)洗涤并干燥得到实施例11的二盐酸盐(117g，ee≥99.9%，熔点：194±3℃)，所述产物任选以实施例11的二盐酸盐的水合物(熔点不确定)的形式存在。
2-氨基-6,N,N-三甲基异烟酰胺的合成
步骤1：使2-氯-6-甲基异烟酸[文献：Sperber等人，JACS1959，81，704-707](96.1g)悬浮于甲苯(480ml)中并添加DMF(0.5ml)。升温至85℃后，投放SOCl2(61.5ml)。将反应混合物加热至回流并保持1.5小时，然后冷却至室温。真空移除溶剂及过量试剂后，使残余物与甲苯(2×200ml)共蒸馏且最终溶于甲苯(300ml)中。随后，在低于10℃，将以上制得的溶液加入Me2NH(2MTHF溶液，336ml)与NEt3(94ml)的混合物中。使该混合物升温至室温且再搅拌30分钟。添加水(300ml)且以甲苯(3×200ml)萃取该混合物。以盐水(1×200ml)洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥，过滤，然后蒸发。以正庚烷(288ml)处理油状残余物，然后添加晶种。在室温搅拌30分钟之后，过滤出沉淀物，洗涤继而真空干燥得到中间体I12[93.7g，熔点：85±3℃，Rf=0.22(TLC，硅胶，PE/EtOAc=1:1)]。
步骤2：将中间体I12(26.7g)、Cs2CO3(70g)、Pd(OAc)2(302mg)及(2-联苯基)-二-叔丁基膦(0.92g)混合于二
烷无水(270ml)中并添加苄胺(22.3ml)。将反应混合物加热至100℃过夜，冷却至室温，然后过滤。添加水性HCl(2M，100ml)且以叔丁基甲醚(70ml)萃取混合物。将NaOH(4N，55ml)加入水相中。以叔丁基甲醚(3×70ml)萃取后，以盐水洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥，过滤继而蒸发至干得到中间体I13[23.0g，熔点：124±3℃，Rf=0.20(TLC，硅胶，PE/EtOAc=2:3)]。
步骤3：将中间体I13(37.0g)及Pd(OH)2/C悬浮于EtOH无水(185ml)及AcOH(16ml)中。于70℃及60psi下使混合物氢化直至完全消耗。过滤该混合物且将滤液蒸发至干。将残留的残余物溶于二氯甲烷(250ml)中，以Na2CO3溶液(10%水溶液，150ml)洗涤，然后经Na2SO4干燥。过滤及蒸发后，分离出2-氨基-6,N,N-三甲基异烟酰胺I14[22.2g，熔点：168±3℃，Rf=0.15(TLC，硅胶，以NEt3/PE、EtOAc去活化)]。
替代方案：将中间体I12(26.6g)、Cs2CO3(48.9g)、二苯甲酮亚胺(25.0g)、Pd(OAc)2(0.60g)及外消旋BINAP(4.52g)悬浮于甲苯(266ml)中且加热至100℃并保持2日。使混合物冷却至室温，然后过滤。将4N HCl(67ml)加入滤液中且在室温使该混合物搅拌30分钟。添加水(67ml)继而分离相。以水(50ml)萃取有机相。以甲苯(100ml)洗涤合并的水相。添加4N NaOH(70ml)后，以CH2Cl2(4×100ml)萃取该碱性水相。以盐水(100ml)洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥，然后过滤。蒸发至干后，分离出2-氨基-6,N,N-三甲基异烟酰胺I14[22.1g，Rf=0.15(TLC，硅胶，以NEt3/PE、EtOAc去活化)]。
其它N源(例如CH3CONH2或CF3CONH2)可替代上述苄胺(如步骤1中)或二苯甲酮亚胺(如替代方案中)用于2-氨基-6,N,N-三甲基异烟酰胺的合成。
通过方法4合成实施例(以R1为3-甲基-4-氯；R2a为环丙基；R2b为N,N-二甲基甲酰氨基；X为溴及Y为甲基为例)。
步骤1：在室温，将LiOH(10%水溶液；0.05ml)加入I6(90mg)的THF(3ml)经搅拌的溶液中。1小时后，将反应加热至30℃且又30分钟后，减压浓缩得到I9(110mg)。HPLC(Rt)=1.34分钟(方法D)。
步骤2：在室温，将HATU(110mg)加入含几滴DMF的I9(80mg)的二氯甲烷(5ml)经搅拌的溶液中。45分钟后，添加二甲胺(0.014ml)且使混合物搅拌2小时。添加另一份的HATU(110mg)及二甲胺(1ml)且于2小时后将该反应液添加至水/二氯甲烷中，继而经由Isolute HMN筒柱分离相。经Na2SO4干燥有机相，过滤，然后减压下蒸发溶剂。HPLC纯化残余物得到I10(20mg)。HPLC(Rt)=1.32分钟(方法D)。
步骤3：在-78℃，于氩气中，将叔丁基锂(0.056ml)逐滴加入溴代环丙烷(0.039ml)的经搅拌的THF溶液中。25分钟后，添加环丙基溴化锌(0.5M于THF中，0.096ml)且使混合物升至室温。1小时后，添加I10(23mg)及1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(3mg)。又35分钟后，添加另一份环丙基溴化锌(0.5M于THF中，0.096ml)且1小时之后，添加另一份环丙基溴化锌(0.5M于THF中，0.096ml)且使混合物搅拌过夜。添加另一份环丙基溴化锌(0.5M于THF中，0.24ml)且于4小时之后，以THF稀释该混合物继而过滤。HPLC纯化得到实施例32(7mg)。HPLC(Rt)=1.34分钟(方法D)。
通过方法5合成实施例(以R1为4-氯-3-甲基；R2a为甲氧基；R2b为N,N-二甲基甲酰氨基；Y为甲基为例)。
步骤1：于130℃，使含甲醇钠(375mg)及2,6-二溴-异烟酸甲酯(1.0g)的MeOH(20ml)溶液在微波炉中加热30分钟。然后添加另一份甲醇钠(281mg)且于130℃再继续加热15分钟。然后将浓硫酸(1.86ml)加入反应混合物中且使所得悬浮液于80-85℃加热4小时。冷却至室温后，将该混合物注入冰冷碳酸钠水溶液(100mL)中且以二氯甲烷(100ml)萃取。分离出有机层，经Na2SO4干燥继而真空浓缩。通过MPLC(二氯甲烷：MeOH=100：3至100：5)纯化残余物得到710mg2-溴-6-甲氧基异烟酸酯(497mg)与对应的三甲基柠嗪酸(213mg)的7：3混合物。HPLC(Rt)=1.66分钟(方法D)。然后将该混合物用于与方法1的步骤2类似的操作中。
步骤2+3：(分别类似于方法2的步骤2、3进行)
得到实施例26(7mg)。HPLC(Rt)=1.29分钟(方法D)。
通过方法6合成实施例(以R1为4-氯-3-甲基；R2a为乙炔基；R2b为N,N-二甲基甲酰氨基；X为溴；Y为甲基为例)。
步骤1：在室温，于氩气中，将TEA(2ml)、双三苯基膦氯化钯(219mg)及碘化铜(I)(59mg)加入I6(3.5g)的THF(20ml)溶液中，接着添加三甲基甲硅烷基乙炔(1ml)。过夜搅拌后，将混合物加入冰水中且以EtOAc萃取。分离出有机层，经Na2SO4干燥，然后真空浓缩。快速色谱(95：5二氯甲烷：MeOH)得到I15(3g)。Rf(95：5二氯甲烷：MeOH)0.22。
步骤2：在室温，将LiOH(1M水溶液，10.4ml)加入I15(3g)的二
烷(30ml)经搅拌的溶液中。2小时后，添加HCl(1M水溶液)达到中性pH，然后过滤所得悬浮液并干燥。HPLC纯化得到I8(2.3g)。HPLC(Rt)=1.31分钟(方法D)
步骤3：(类似于方法2的步骤3进行)。
得到实施例34(210mg)。HPLC(Rt)=1.23分钟(方法E)
可根据以上方法合成以下实施例：
共结晶体的实施例
可自以实施例方式例示本发明原理的以下更具体的实施例明了本发明的其它特征及优点。
自式1的化合物的二盐酸盐开始合成共结晶体：于80-50℃，将等摩尔量的式1的一种化合物(优选以上实施例1至36中的一者)的二盐酸盐及适宜的共结晶体形成剂(选自乳清酸、马尿酸、L-焦谷氨酸、D-焦谷氨酸、烟酸、L-(+)-抗坏血酸、糖精、哌嗪、3-羟基-2-萘甲酸、黏酸(半乳糖二酸)、双羟萘酸(恩贝酸)、硬脂酸、胆酸、脱氧胆酸、烟酰胺、异烟酰胺、琥珀酰胺、尿嘧啶、L-赖氨酸、L-脯氨酸、D-缬氨酸、L-精氨酸、甘氨酸)混合于适宜溶剂(选自例如2-丁酮、丙酮、乙腈、乙酸异丙酯)中。搅拌10-60分钟之后，使反应混合物冷却至室温，若需要，则添加另一份溶剂以利于混合物的搅拌。最终，过滤回收固体，以适宜的有机溶剂洗涤，然后真空干燥得到对应的共结晶体。
自式1的化合物的游离碱开始合成共结晶体：将等摩尔量的式1的一种化合物(优选以上实施例1至36中的一者)的游离碱、适宜的共结晶体形成剂(选自乳清酸、马尿酸、L-焦谷氨酸、D-焦谷氨酸、烟酸、L-(+)-抗坏血酸、糖精、哌嗪、3-羟基-2-萘甲酸、黏酸(半乳糖二酸)、双羟萘酸(恩贝酸)、硬脂酸、胆酸、脱氧胆酸、烟酰胺、异烟酰胺、琥珀酰胺、尿嘧啶、L-赖氨酸、L-脯氨酸、D-缬氨酸、L-精氨酸、甘氨酸)及盐酸(1.5-2当量)混合于适宜溶剂(选自例如2-丁酮、丙酮、乙腈、乙酸异丙酯)中且将混合物调至80-50℃。搅拌10-60分钟后，使混合物冷却至室温，若需要，则添加另一份溶剂以利于混合物的可搅拌性。最终，过滤回收固体，以适宜的有机溶剂洗涤，然后真空干燥得到对应的共结晶体。
例示性共结晶体及盐的分析
结晶共结晶体形式及盐通过X-射线粉末衍射图表征，采用CuKα1辐射制得，包括于特定2θ角处的峰值(±0.05°2θ)。
于本发明的范围内，使用配备位置敏感监测器(OED)及作为X射线源(CuKα1辐射，
40kV，40mA)的Cu阳极的STOE-STADI P-衍射仪以传输模式来记录X-射线粉末衍射图。
表：获自实施例11的共结晶体及各共结晶体形成剂(ccf)的4个最高特征性X-射线粉末衍射峰
*在L-赖氨酸共结晶体的动态蒸气吸附实验之后获得的水合L-赖氨酸共结晶体(于10至90%范围内的相对湿度的暴露)。
表：实施例11的盐(#甲基-异丁基-酮)的4个最高特征性X-射线粉末衍射峰
药理学部分
在另一方面，本发明可用于评估G蛋白偶联受体的待定专一性激动剂或拮抗剂。本发明涉及利用这些化合物制备与实施可调节趋化因子受体的活性的化合物的筛选测试。另外，本发明化合物可用于建立或测定其它化合物对趋化因子受体的结合位点，例如在一个测试中通过竞争性抑制或作为参考物，将其已知活性与未知活性的化合物进行比较。当开发新测试或方案时，根据本发明的化合物可用于测试其有效性。
具体地，该化合物可被提供于市售试剂盒中，例如用于涉及前述疾病的药物研究上。本发明化合物还可用于评估趋化因子受体的待定专一性调节剂。此外，可利用本发明的化合物检验不被认为是趋化因子受体的G蛋白偶联受体的专一性，或通过提供不会结合化合物的实例，或提供作为在可帮助界定相互作用特定位点的受体上具有活性的化合物的结构变型。
CCR3受体结合试验使用人趋化因子受体CCR3(hCCR3-C1细胞)转染的K562细胞系(白血病骨髓性母细胞)。细胞膜通过氮分解破碎hCCR3-C1细胞制成。将该制剂在400g在4℃离心30分钟。将上清液转移至新管中，接着在48000g在4℃第二次离心1小时。将该细胞膜再悬浮于不含有牛血清白蛋白的SPA培养缓冲液(25mM HEPES,25mM MgCl26xH2O,1mM CaCl22xH2O)中，并通过经过一次性针头(Terumo，23Gx1")进行均化。将细胞膜等份储存在-80℃。
CCR3受体结合测试在设计使用放射配体重组人125碘-嗜酸细胞活化趋化因子-1的闪烁迫近分析法(SPA)中进行。将hCCR3C1细胞的细胞膜通过经过一次性针头(Terumo，23Gx1")再一次均化，并在96孔微滴定板(1450-514，Perkin Elmer)中，以合适的浓度(0.5-10μg蛋白/孔)，在SPA培养缓冲液中稀释。SPA测试建立在SPA培养缓冲液中，具有最后体积为200μL，及最后浓度为25mM HEPES,25mM MgCl26xH2O,1mM CaCl22xH2O及0.1%牛血清白蛋白。SPA测试混合物含有60μL细胞膜悬浮液，80μL麦胚凝集素(WheatGerm Agglutinin)包被的PVT珠(有机闪烁体，GE Healthcare，RPNQ-0001)0.2mg/孔)，40μL重组人125碘-嗜酸细胞活化趋化因子-1(Biotrend)，稀释于SPA缓冲液中达最后浓度为每孔30,000dpm，以及20μL测试化合物(已溶于DMSO稀释液中)。将SPA测试混合物在室温培养2小时。结合放射活性用闪烁计数器(Micro Beta"Trilux",Wallac)测定。包括总体结合(未添加置换剂，Bo)与非专一性结合(NSB)的对照，通过添加未标记的重组人嗜酸细胞活化趋化因子-1(Biotrend，目录#300-21)或参考化合物。
测试化合物的亲和力的测定通过自总体结合(Bo)或在特定化合物浓度的测试化合物存在下的结合(B)减去非专一性结合(NSB)计算得到。NSB值被设定为100%抑制。Bo-NSB值被设定为0%抑制。
解离常数Ki通过在数种化合物浓度下所获得的实验数据的迭代拟合计算得到，包括0.1至10000nM的剂量范围，使用质量作用律定为基础的程序"easy sys"(Schittkowski,Num Math68,129-142(1994))。
本发明的化合物作为趋化因子受体活性的抑制剂的利用性，可通过本领域中已知方法证实，例如CCR3配体结合测试，如由Ponath等人,J.Exp.Med.,183,2437-2448(1996)与Uguccioni等人,J.Clin.Invest.,100,11371143(1997)所公开。表达感兴趣的受体的细胞系包括自然地表达趋化因子受体的那些，例如EOL-3或THP-1，通过添加化学品或蛋白剂诱导表达趋化因子受体，例如HL-60或AML14.3D10细胞，其例如以在白介素-5存在下的丁酸处理，或设计以表达重组趋化因子受体的细胞，例如L1.2、K562、CHO或HEK-293细胞。最后，血液或组织细胞，例如人末梢血液嗜酸性粒细胞(使用如由Hansel等人,J.Immunol.Methods,145,105-110(1991)所述的方法分离)可被使用于该测试中。具体地，本发明化合物在前文所提及的测试中具有结合至CCR3受体上的活性，且通过CCR3配体抑制CCR3的活化，该配体包括嗜酸细胞活化趋化因子-1、嗜酸细胞活化趋化因子-2、嗜酸细胞活化趋化因子-3、MCP-2、MCP-3、MCP-4或RANTES。
在本文中使用的"活性"是指化合物在前述测试中度量时，在抑制中在1μM或更高显示50%的抑制。该结果为化合物作为CCR3受体活性的抑制剂的内在活性的指标。
Ki值(在人CCR3-受体的人嗜酸细胞活化趋化因子-1)：
适应征
上述式1的化合物的共结晶体及盐可用于制备预防和/或治疗其中涉及CCR3-受体活性的疾病的药物。
优选制备下述药物，其用于预防和/或治疗呼吸道或胃肠症状的许多种炎性、感染性及免疫调节性病症及疾病，关节的炎性疾病，以及鼻咽、眼睛及皮肤的过敏性疾病，包括哮喘与过敏性疾病，嗜酸性粒细胞性疾病，病原微生物(其定义包括病毒)的感染，以及自身免疫性病理，例如类风湿性关节炎与动脉粥样硬化，以及与异常增强的新血管生成作用有关的疾病，例如年龄相关的黄斑变性(AMD)、糖尿病性视网膜病及糖尿病性黄斑水肿。年龄相关的黄斑变性为全世界失明的主要原因。大部份在AMD中的失明由于视网膜被脉络膜新血管生成作用的侵袭所致。CCR3专一性地表达于AMD患者的脉络膜新血管内皮细胞中。在关于AMD的常用的小鼠动物模式中，激光损伤所致的脉络膜新血管生成作用通过CCR3或CCR3配体的基因消耗，以及通过抗-CCR3抗体或CCR3拮抗剂治疗小鼠而减少(Takeda等人,Nature2009,460(7252)：225-30)。
最优选为制备一种药物，用于预防和/或治疗例如炎性或过敏性疾病与症状，包括呼吸过敏性疾病，例如哮喘、常年性与季节性过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、过敏性肺病、过敏性肺炎、嗜酸性蜂窝织炎(例如韦尔综合征)、嗜酸细胞性肺炎(例如吕弗勒综合征、慢性嗜酸细胞性肺炎)、嗜酸细胞性筋膜炎(例如输血后紫癜综合征)、延迟型过敏、间质性肺病(ILD)(例如自发性肺纤维变性，或与类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎、系统性硬化病、斯耶格伦综合征、多肌炎或皮肌炎有关的ILD)；非过敏性哮喘；运动所致的支气管收缩；全身性过敏或超敏反应、药物过敏反应(例如对青霉素、头孢菌素)、由于摄入受污染的色氨酸所致的嗜酸细胞增多性肌痛综合征、昆虫螫伤过敏反应；自身免疫性疾病，例如类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮、重症肌无力、免疫性血小板减少症(成人ITP、新生儿血小板减少症、儿科ITP)、免疫溶血性贫血(自身免疫与药物所致)、伊文思综合征(血小板与红细胞免疫性血细胞减少症)、新生儿的Rh疾病、古德帕斯丘综合征(抗-GBM疾病)、腹腔疾病、自身免疫性心肌病、青少年型糖尿病；肾小球肾炎、自身免疫性甲状腺炎、贝切特病；移植排斥(例如在移植时)，包括同种移植排斥或移植物-抗-宿主疾病；炎性肠病，例如节段性回肠炎；脊椎关节病；硬皮病；牛皮癣(包括T-细胞所介导的牛皮癣)，与炎性皮肤病，例如皮炎、湿疹、异位性皮炎、过敏性接触性皮炎、荨麻疹；脉管炎(例如坏死性、皮肤及过敏性脉管炎)；结节性红斑；嗜酸性肌炎、嗜酸细胞性筋膜炎；伴随皮肤或器官的白细胞浸入的癌症；慢性阻塞性肺病、年龄相关的黄斑变性(AMD)、糖尿病性视网膜病及糖尿病性黄斑水肿。
治疗方法
因此，本发明涉及可用于预防和/或治疗许多种炎性、感染性及免疫调节性病症及疾病的上述式1的化合物的共结晶体及盐，该病症及疾病包括哮喘与过敏性疾病、慢性阻塞性肺病、病原微生物感染(定义包括病毒)，自身免疫性病理，例如类风湿性关节炎与动脉粥样硬化，以及年龄相关的黄斑变性(AMD)、糖尿病性视网膜病及糖尿病性黄斑水肿。
例如，可给予抑制哺乳动物趋化因子受体(例如人趋化因子受体)的一种或多种功能的本发明化合物的共结晶体或盐，以抑制(即降低或防止)炎性、感染性疾病或异常增强的新血管生成作用。因此，CCR3表达细胞的一种或多种炎性过程，例如白细胞迁移、粘连、趋化性、胞吐(例如酶、生长因子、组胺的胞吐)或炎性介体释出、存活或增生，均被抑制。例如，嗜酸性浸入至炎性位置(例如在哮喘或过敏性鼻炎中)可根据本发明方法被抑制。具体地，下述实施例的化合物的共结晶体或盐在前文所提及的测试中，在使用合适的趋化因子阻断表达CCR3受体细胞的活化与迁移上具有活性。在另一种情况中，内皮增生与新血管生成作用可被抑制(即降低或防止)。因此，异常增强的新血管生成作用(即视网膜的异常增强新血管生成作用)被抑制。
除了灵长类动物例如人之外，多种其它哺乳动物可根据本发明的方法进行治疗。例如，哺乳动物，包括但不限于奶牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、豚鼠、大鼠，或其它牛、羊、马、犬、猫科动物、啮齿动物或鼠类，均可被治疗。但是，此方法还可被实施在其它物种上，例如鸟类物种。在上述方法中治疗的患者为需要在其中抑制趋化因子受体活性的雄性或雌性哺乳动物。
可以以趋化因子受体功能抑制剂治疗的人或其它物种的疾病或症状，包括但不限于：炎性或过敏性疾病与症状，包括呼吸过敏性疾病，例如哮喘、过敏性鼻炎、过敏性肺病、过敏性肺炎、嗜酸性蜂窝织炎(例如韦尔综合征)、嗜酸细胞性肺炎(例如吕弗勒综合征、慢性嗜酸细胞性肺炎)、嗜酸细胞性筋膜炎(例如输血后紫癜综合征)、延迟型过敏性、间质性肺病(ILD)(例如自发性肺纤维变性，或与类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎、系统性硬化病、斯耶格伦综合征、多肌炎或皮肌炎有关联的ILD)；慢性阻塞性肺病(包括鼻病毒所致的恶化)；全身过敏或过敏性响应、药物过敏反应(例如对青霉素、头孢菌素)、由于摄入受污染的色氨酸所致的嗜酸细胞增多性肌痛综合征、昆虫螫伤过敏反应；自身免疫疾病，例如类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮、重症肌无力、青少年型糖尿病；肾小球肾炎、自身免疫性甲状腺炎、贝切特病；移植排斥(例如在移植时)，包括同种移植排斥或移植物-抗-宿主疾病；炎性肠疾病，例如节段性回肠炎；脊椎关节病；硬皮病；牛皮癣(包括T-细胞所介导的牛皮癣)，与炎性皮肤病，例如皮炎、湿疹、异位性皮炎、过敏性接触性皮肤炎、荨麻疹；脉管炎(例如坏死性、皮肤及过敏性脉管炎)；嗜酸性肌炎、嗜酸细胞性筋膜炎；伴随着皮肤或器官的白细胞浸入的癌症。其中不需要的炎性响应欲被抑制的其它疾病或症状，可经治疗，其包括但不限再灌注损伤、动脉粥样硬化、一些血液学恶性病症、细胞因子所致的毒性(例如感染性休克、内毒素休克)、多肌炎、皮肌炎。人或其它物种中可以以趋化因子受体功能抑制剂治疗的感染性疾病或症状，包括但不限于HIV。
与异常增强的新血管生成作用有关的疾病，例如年龄相关的黄斑变性(AMD)、糖尿病性视网膜病及糖尿病性黄斑水肿，还可被治疗。
在另一方面，本发明可用于评估G蛋白偶联受体的待定专一性激动剂或拮抗剂。本发明涉及利用这些化合物制备与实施调节趋化因子受体活性的化合物的筛选测试。另外，本发明化合物可用于建立或测定其它化合物对趋化因子受体的结合位点，例如在一个测试中通过竞争性抑制或作为参考物，将其已知活性与未知活性的化合物进行比较。当开发新测试或方案时，本发明的化合物可用于测试其有效性。
具体地，该化合物可被提供于市售试剂盒中，例如用于涉及前述疾病的药物研究上。本发明化合物还可用于评估趋化因子受体的待定专一性调节剂。此外，可利用本发明的化合物检验不被认为是趋化因子受体的G蛋白偶联受体的专一性，通过提供作为不会结合的化合物的实例，或通过作为在可帮助界定相互作用特定位点的受体上具有活性的化合物的结构变型。
组合
上述式1的化合物的共结晶体及盐可单独使用或组合本发明式1的其它活性物质。通式1的化合物还可任选地与其它具药理学活性的物质组合。其包括β2-肾上腺素受体-激动剂(短效与长效)、抗胆碱能药物(短效与长效)、消炎类固醇(口服与局部皮质类固醇)、色甘酸酯、甲基黄嘌呤、经解离的类皮质糖模拟物、PDE3抑制剂、PDE4-抑制剂、PDE7-抑制剂、LTD4拮抗剂、EGFR-抑制剂、多巴胺激动剂、PAF拮抗剂、脂氧素A4衍生物、FPRL1调节剂、LTB4-受体(BLT1、BLT2)拮抗剂、组胺H1受体拮抗剂、组胺H4受体拮抗剂、双重组胺H1/H3-受体拮抗剂、PI3-激酶抑制剂，非受体酪氨酸激酶的抑制剂，例如LYN、LCK、SYK、ZAP-70、FYN、BTK或ITK，MAP激酶的抑制剂，例如p38、ERK1、ERK2、JNK1、JNK2、JNK3或SAP，NF-κB信号通路的抑制剂，例如IKK2激酶抑制剂，iNOS抑制剂、MRP4抑制剂，白三烯素生物合成抑制剂，例如5-脂肪氧化酶(5-LO)抑制剂，cPLA2抑制剂、白三烯A4水解酶抑制剂或FLAP抑制剂、非甾体抗炎药(NSAID)、CRTH2拮抗剂、DP1-受体调节剂、血栓素受体拮抗剂、CCR3拮抗剂、CCR4拮抗剂、CCR1拮抗剂、CCR5拮抗剂、CCR6拮抗剂、CCR7拮抗剂、CCR8拮抗剂、CCR9拮抗剂、CCR30拮抗剂、CXCR3拮抗剂、CXCR4拮抗剂、CXCR2拮抗剂、CXCR1拮抗剂、CXCR5拮抗剂、CXCR6拮抗剂、CX3CR3拮抗剂、神经激肽(NK1、NK2)拮抗剂、神经鞘氨醇1-磷酸盐受体调节剂、神经鞘胺醇1磷酸盐裂解酶抑制剂，腺甙受体调节剂，例如A2a-激动剂，嘌呤受体的调节剂，例如P2X7抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)活化剂、缓激肽(BK1、BK2)拮抗剂、TACE抑制剂、PPARγ调节剂、Rho-激酶抑制剂、白介素1-β转化酶(ICE)抑制剂、Toll样受体(Toll-like receptor)(TLR)调节剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、VLA-4拮抗剂、ICAM-1抑制剂、SHIP激动剂、GABAa受体拮抗剂、ENaC-抑制剂、黑皮质素受体(MC1R、MC2R、MC3R、MC4R、MC5R)调节剂、CGRP拮抗剂、内皮缩血管肽拮抗剂、TNFα拮抗剂、抗-TNF抗体、抗-GM-CSF抗体、抗-CD46抗体、抗-IL-1抗体、抗-IL-2抗体、抗-IL-4抗体、抗-IL-5抗体、抗-IL-13抗体、抗-IL-4/IL-13抗体、抗-TSLP抗体、抗-OX40抗体、粘液调节剂(mucoregulator)、免疫治疗剂、针对气道肿胀的化合物、针对咳嗽的化合物、VEGF抑制剂，以及两种或三种活性物质的组合。
优选β模拟剂、抗胆碱能药、皮质类固醇、PDE4-抑制剂、LTD4-拮抗剂、EGFR-抑制剂、CRTH2抑制剂、5-LO-抑制剂、组胺受体拮抗剂及SYK-抑制剂，以及两种或三种活性物质的组合，即：
·β模拟剂与皮质类固醇、PDE4-抑制剂、CRTH2-抑制剂或LTD4-拮抗剂，
·抗胆碱能药与β模拟剂、皮质类固醇、PDE4-抑制剂、CRTH2-抑制剂或LTD4-拮抗剂，
·皮质类固醇与PDE4-抑制剂、CRTH2-抑制剂或LTD4-拮抗剂，
·PDE4-抑制剂与CRTH2-抑制剂或LTD4-拮抗剂，
·CRTH2-抑制剂与LTD4-拮抗剂。
药物制剂
关于给予式1的化合物的共结晶体或盐的合适的制剂包括例如片剂、胶囊、栓剂、溶液及粉剂等。药物活性化合物的含量应在组合物整体的0.05至90重量-%，优选为0.1至50重量-%的范围内。合适的片剂可例如通过将活性物质与已知赋形剂混合而获得，该赋形剂例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、磷酸钙或乳糖，崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸，粘合剂，例如淀粉或明胶，润滑剂，例如硬脂酸镁或滑石，和/或用于延迟释放剂，例如羧甲基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素或聚乙酸乙烯酯。片剂还可包含数层。
因此，包衣片剂可通过将类似片剂制成的片芯用常用于片剂包衣的物质包衣制成，该物质例如可力酮或虫胶、阿拉伯胶、滑石、二氧化钛或糖。为达成延迟释放或防止不相容性，片芯还可包含许多层。同样地，片剂包衣可包含数层，以达成延迟释放，可使用上文片剂所提及的赋形剂。
含有根据本发明的活性物质或其组合的糖浆或酏剂可另外含有增甜剂，例如糖精、环己氨基磺酸盐、甘油或糖，及矫味增强剂，例如矫味剂，例如香草醛或橘子萃取液。其还可含有悬浮佐剂或增稠剂，例如羧甲基纤维素钠，润湿剂，例如脂肪醇类与环氧乙烷的缩合产物，或防腐剂，例如对-羟基苯甲酸酯类。
溶液以常用方式制备，例如通过添加等渗剂，防腐剂，例如对-羟基苯甲酸酯，或稳定剂，例如乙二胺四乙酸的碱金属盐，任选使用乳化剂和/或分散剂，然而若水系例如作为稀释剂使用，则有机溶剂可任选地作为增溶剂或溶解助剂使用，且溶液可被转移至注射小瓶或安瓿瓶或输注瓶中。
含有一种或多种活性物质或活性物质组合的胶囊可例如通过将活性物质，与惰性载体例如乳糖或山梨醇一起混合，并将其填充至明胶胶囊中而制成。
合适的栓剂可通过例如与为此目的提供的载体混合而制成，例如中性脂肪类或聚乙二醇或其衍生物。
可使用的赋形剂包括例如水，药学上可接受的有机溶剂，例如石蜡(例如石油馏份)，植物油(例如花生油或芝麻油)、一元-或多元醇(例如乙醇或甘油)，载体，例如天然矿物粉(例如高岭土、粘土、滑石、白垩)、合成矿物粉(例如高度分散的硅酸与硅酸盐)、糖类(例如蔗糖、乳糖及葡萄糖)，乳化剂(例如木质素、亚硫酸盐废液、甲基纤维素、淀粉及聚乙烯基吡咯烷酮)，及润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石、硬脂酸及月桂硫酸钠)。
对口服用途而言，片剂除了所指定的载体以外显然可含有添加剂，例如柠檬酸钠、碳酸钙及磷酸二钙，伴随着各种其它物质，例如淀粉，优选马铃薯淀粉、明胶等。润滑剂，例如硬脂酸镁、月桂硫酸钠及滑石，还可用以制备片剂。在含水悬浮液的情况中，除了上文所提及的赋形剂以外，活性物质可并用各种矫味增强剂或着色剂。
关于给予式1的化合物的共结晶体或盐，根据本发明特别优选使用适合吸入的制剂或药物制剂。可吸入制剂包括可吸入粉剂、含推进剂的计量剂量气溶胶或不含推进剂的可吸入溶液。在本发明的范围内，术语不含推进剂的可吸入溶液还包括即用的浓缩液或无菌可吸入溶液。可在本发明范围内使用的制剂更详细地描述于本专利说明书的下一部份中。
可根据本发明使用的可吸入粉剂可含有单独的式1的化合物的共结晶体或盐，或与合适的生理学上可接受的赋形剂混合。
若活性物质1与生理学上可接受的赋形剂混合存在，则下列生理学上可接受的赋形剂可用于制备这些根据本发明的可吸入粉剂：单糖(例如葡萄糖或阿拉伯糖)、双糖(例如乳糖、蔗糖、麦芽糖)、寡糖与多糖(例如右旋糖酐)、多元醇(例如山梨醇、甘露醇、木糖醇)、盐(例如氯化钠、碳酸钙)，或这些赋形剂的混合物。优选情况是，使用单-或双糖，且优选使用乳糖或葡萄糖，特别地，但并非排外地，呈其水合物形式。对本发明的目的而言，乳糖为特别优选的赋形剂，且乳糖单水合物为最特别优选的赋形剂。
在根据本发明可吸入粉剂的范围内，赋形剂具有的最高平均粒度为高达250μm，优选在10与150μm之间，最优选在15与80μm之间。有时似乎可适当地添加具有平均粒度为1至9μm的较细赋形剂部份至上文所述的赋形剂中。这些较细赋形剂还选自前文所列的可能赋形剂。最后，为制备根据本发明的可吸入粉剂，将微粉化的活性物质1(优选具有平均粒度为0.5至10μm，更优选为1至5μm)添加至赋形剂混合物中。对于通过研磨与微粉化、以及最后将各成份一起混合以制备根据本发明可吸入粉剂的方法，为现有技术。
根据本发明的可吸入粉剂可使用现有技术已知的吸入器给予。
根据本发明含有推进剂气体的吸入气溶胶可含有已溶于推进剂气体中或呈分散形式的化合物1的共结晶体或盐。化合物1的共结晶体或盐可被包含在个别制剂中或在共同制剂中，其中化合物1的共结晶体或盐或均被溶解，或均被分散，或在各情况中，只有一种成份被溶解，而另一种被分散。可用于制备吸入气溶胶的推进剂气体为现有技术。合适的推进剂气体选自烃类，例如正丙烷、正丁烷或异丁烷，与卤代烃类，例如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、环丙烷或环丁烷的氟化衍生物。上述推进剂气体可单独使用或混合使用。特别优选的推进剂气体为卤化烷衍生物，选自TG134a与TG227及其混合物。
推进剂驱动的吸入气溶胶还可含有其它成份，例如共溶剂、稳定剂、表面活性剂、抗氧化剂、润滑剂及pH调节剂。所有这些成份均为本领域中已知。
上文所指出根据本发明的推进剂驱动吸入气溶胶，可使用本领域中已知的吸入器(MDI=计量剂量吸入器)给予。
另外，根据本发明的活性物质1可以以不含推进剂的可吸入溶液与悬浮液形式给予。所用的溶剂可为水性或醇性，优选含乙醇的溶液。溶剂可为单独的水或水与乙醇的混合物。与水相比，乙醇的相对比例不受限制，但最高值优选为高达70体积百分比，更具体地高达60体积百分比，而最优选高达30体积百分比。体积的其余部份由水构成。含有1的共结晶体或盐的溶液或悬浮液使用合适的酸调节至pH值为2至7，优选2至5。pH可使用选自无机或有机酸的酸进行调节。特别适合无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸和/或磷酸。特别适合有机酸的实例包括抗坏血酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、乙酸、甲酸和/或丙酸等。优选的无机酸盐酸与硫酸。还可使用已与一种活性物质形成酸加成盐的酸。在有机酸中，优选抗坏血酸、富马酸及柠檬酸。需要时，可使用上述酸的混合物，特别是在酸具有其酸化性质以外的其它性质的情况中，例如作为矫味剂、抗氧化剂或络合剂，例如柠檬酸或抗坏血酸。根据本发明，特别优选使用盐酸调整pH。
需要时，在这些制剂中添加依地酸(EDTA)或其已知盐之一，依地酸钠，因为稳定剂或络合剂可被省略。其它实施方式可含有此化合物或这些化合物。在一个优选实施方式中，以依地酸钠为基础的含量低于100mg/100mL，优选低于50mg/100mL，更优选低于20mg/100mL。一般而言，优选其中依地酸钠的含量为0至10mg/100mL的可吸入溶液。可将共溶剂和/或其它赋形剂添加至不含推进剂的可吸入溶液中。优选共溶剂为含有羟基或其它极性基团的共溶剂，例如醇类-特别是异丙醇，二醇类-特别是丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、二醇醚，甘油、聚氧乙烯醇类及聚氧乙烯脂肪酸酯类。术语赋形剂与添加剂表示任何药理学上可接受的物质，其并非活性物质，但其可与一种或多种活性物质一起配方在生理学上合适的溶剂中，以改良活性物质制剂的定性性质。这些物质优选不具有药理学作用，或与所需疗法相关，没有可观察的或至少没有不需要的药理学作用。赋形剂与添加剂包括例如表面活性剂，例如大豆卵磷脂、油酸，山梨坦酯，例如聚山梨酯80，聚乙烯吡咯烷酮，其它稳定剂、络合剂、抗氧化剂和/或防腐剂，其保证或延长最终药物制剂的贮存期，矫味剂、维生素和/或其它本领域中已知的添加剂。添加剂还包括药理学上可接受的盐，例如作为等渗剂的氯化钠。
优选赋形剂包括抗氧化剂，例如抗坏血酸，前提是其尚未用于调整pH，维生素A、维生素E、生育酚，及存在于人身体中的类似维生素与维生素原。
防腐剂可用于保护制剂免于病原污染。合适的防腐剂为本领域中已知，特别是氯化十六烷基吡啶
苯扎氯铵或苯甲酸或苯甲酸盐，例如苯甲酸钠，以现有技术中的浓度。上文所述的防腐剂优选以高达50mg/100mL的浓度存在，更优选在5与20mg/100mL之间。
优选制剂，除了溶剂水与1的共结晶体或盐以外，仅含有苯扎氯铵与依地酸钠。在另一个优选实施方式中，不存在依地酸钠。
本发明化合物的剂量自然地根据给药方法与被治疗的症状而定。当通过吸入给药时，式1的化合物的特征为高功效，即使是在μg范围内的剂量下也是如此。式1的化合物的共结晶体或盐还可有效地以高于μg范围使用。剂量可例如在克的范围内。
在另一方面，本发明涉及上文所提及的药物制剂本身，其特征在于其含有式1的化合物的共结晶体或盐，特别是上文所提及可通过吸入给药的药物制剂。
下述制剂实施例用于例示本发明，而非限制其范围：
药物制剂的实施例
将精细研磨过的活性物质、乳糖及一些玉米淀粉混合在一起。将混合物筛分，然后用聚乙烯基吡咯烷酮在水中的溶液润湿，捏合，湿法制粒，及干燥。将此颗粒、其余玉米淀粉及硬脂酸镁筛分，并混合在一起。混合物被压制成合适的形状与大小的片剂。
将精细研磨过的活性物质、一些玉米淀粉、乳糖、微晶性纤维素及聚乙烯基吡咯烷酮混合在一起，将混合物筛分，并与其余玉米淀粉和水一起操作以形成颗粒，将其干燥与筛分。添加羧甲基淀粉钠与硬脂酸镁，并混合，及将混合物压制以形成合适的大小的片剂。
使活性物质溶于水中(在其自有的pH下，或任选在pH5.5至6.5下)，并添加氯化钠，以使溶液等渗。将所形成的溶液过滤，以移除热原，并将滤液在无菌条件下转移至安瓿瓶中，然后将其灭菌及加热密封。这些安瓿瓶含有5mg、25mg及50mg活性物质。
将此悬浮液转移至具有计量阀的常规的气溶胶容器中。优选在每次启动时释放50μL悬浮液。需要时，则活性物质还可以较高剂量被释放(例如0.02重量-%)。
此溶液可以以常规方式制备。
可吸入粉剂通过混合各个成份，以常规方式制备。
Claims (20)
1.式1的化合物与共结晶体形成剂形成的共结晶体，
其中
R1为C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、O-C1-6-卤代烷基、卤素；
m为1、2或3；
R2a与R2b各独立地选自H、C1-6-烷基、C1-6-烯基、C1-6-炔基、C3-6-环烷基、COO-C1-6-烷基、O-C1-6-烷基、CONR2b.1R2b.2、卤素；
R2b.1为H、C1-6-烷基、C0-4-烷基-C3-6-环烷基、C1-6-卤代烷基；
R2b.2为H、C1-6-烷基；
或R2b.1与R2b.2一起为C3-6-亚烷基，与氮原子形成杂环，其中一个碳原子或该环任选地经氧原子置换；
R3为H、C1-6-烷基；
X为选自氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、马来酸根、乙酸根、苯甲酸根、柠檬酸根、水杨酸根、富马酸根、酒石酸根、二苯甲酰基酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根及对甲苯磺酸根的阴离子；
j为0、0.5、1、1.5或2；
该共结晶体形成剂选自乳清酸、马尿酸、L-焦谷氨酸、D-焦谷氨酸、烟酸、L-(+)-抗坏血酸、糖精、哌嗪、3-羟基-2-萘甲酸、黏酸(半乳糖二酸)、双羟萘酸(恩贝酸)、硬脂酸、胆酸、脱氧胆酸、烟酰胺、异烟酰胺、琥珀酰胺、尿嘧啶、L-赖氨酸、L-脯氨酸、D-缬氨酸、L-精氨酸、甘氨酸。
2.如权利要求1的式1的化合物的共结晶体，其中
R2a为H、C1-6-烷基、C1-6-烯基、C1-6-炔基、C3-6-环烷基、O-C1-6-烷基、CONR2a.1R2a.2；
R2a.1为H、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基；
R2a.2为H、C1-6-烷基；
R2b为H、C1-6-烷基、C1-6-烯基、C1-6-炔基、C3-6-环烷基、COO-C1-6-烷基、O-C1-6-烷基、CONR2b.1R2b.2、卤素；
R2b.1为H、C1-6-烷基、C0-4-烷基-C3-6-环烷基、C1-6-卤代烷基；
R2b.2为H、C1-6-烷基；
或R2b.1与R2b.2一起为C3-6-亚烷基，与氮原子形成杂环，其中一个碳原子或该环任选地经氧原子置换。
3.如权利要求1或2的式1的化合物的共结晶体，其中
R1为C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、O-C1-6-卤代烷基、卤素；
m为1或2；
R2a为H、C1-4-烷基；
R2b为H、CONR2b.1R2b.2；
R2b.1为C1-4-烷基、C0-4-烷基-C3-6-环烷基、C1-4-卤代烷基；
R2b.2为H、C1-4-烷基；
或R2b.1与R2b.2一起为C3-6-亚烷基，与氮原子形成杂环，其中一个碳原子或该环任选地经氧原子置换；
R3为H、C1-6-烷基；
X为选自氯离子或二苯甲酰基酒石酸根的阴离子；
j为1或2。
4.如权利要求1至3中任一项的式1的化合物的共结晶体，其中
R2a为H、C1-4-烷基；
R2b为H、CONR2b.1R2b.2；
R2b.1为C1-4-烷基；
R2b.2为C1-4-烷基。
5.如权利要求1至4中任一项的式1的化合物的共结晶体，其中
R2a为H、C1-4-烷基；
R2b为H、CONR2b.1R2b.2；
R2b.1为C0-4-烷基-C3-6-环烷基；
R2b.2为H、C1-4-烷基。
6.如权利要求1至5中任一项的式1的化合物的共结晶体，其中
R2a为H、C1-4-烷基；
R2b为H、CONR2b.1R2b.2；
R2b.1为C1-4-卤代烷基；
R2b.2为H、C1-4-烷基。
7.如权利要求1至6中任一项的式1的化合物的共结晶体，其中R2b.1与R2b.2一起为C3-6-亚烷基，与氮原子形成杂环，其中一个碳原子或该环任选地经氧原子置换。
8.如权利要求1至7中任一项的式1的化合物的共结晶体，其中该共结晶体形成剂选自抗坏血酸、黏酸、双羟萘酸、琥珀酰胺、烟酸、烟酰胺、异烟酰胺、L-赖氨酸、L-脯氨酸、或其水合物或盐酸盐。
9.式1的化合物的盐，
其中R1、m、R2a、R2b、R3如权利要求1至8中任一项中所定义及
X为选自氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、马来酸根、乙酸根、苯甲酸根、柠檬酸根、水杨酸根、富马酸根、酒石酸根、二苯甲酰基酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根及对甲苯磺酸根的阴离子；
j为0、0.5、1、1.5或2。
10.式1的化合物的盐，其中R1、m、R2a、R2b、R3如权利要求1至8中任一项中所定义及
X为选自氯离子或二苯甲酰基酒石酸根的阴离子，
j为1或2。
11.如权利要求9或10的盐，其用于制备如权利要求1至8中任一项的共结晶体。
12.式I12的化合物，其用于制备如权利要求1至11中任一项的式1的共结晶体或盐
13.式I13的化合物，其用于制备如权利要求1至11中任一项的式1的共结晶体或盐
14.式I14的化合物，其用于制备如权利要求1至11中任一项的式1的共结晶体或盐
15.式I3'-Me的化合物，其用于制备如权利要求1至11中任一项的式1的共结晶体或盐
16.式I4'的化合物，其用于制备如权利要求1至11中任一项的式1的共结晶体或盐
17.式A'的化合物，其用于制备如权利要求1至11中任一项的式1的共结晶体或盐
18.药物组合物，其包含至少一种如权利要求1至14中任一项的式1的化合物的共结晶体或盐及药学上可接受的载剂。
19.如权利要求1至10中任一项的式1的化合物的共结晶体或盐，其作为药物。
20.如权利要求1至10中任一项的式1的化合物的共结晶体或盐在制备用于预防或治疗多种炎性、感染性及免疫调节性病症及疾病的药物中的用途，所述病症及疾病包括哮喘及过敏性疾病、慢性阻塞性肺病，病原微生物(包括病毒)的感染，自身免疫病理例如类风湿性关节炎，及动脉粥样硬化，以及年龄相关的黄斑变性(AMD)、糖尿病性视网膜病及糖尿病性黄斑水肿。
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