CN102388032B

CN102388032B - 作为ccr3拮抗剂的取代的哌啶

Info

Publication number: CN102388032B
Application number: CN201080015048.XA
Authority: CN
Inventors: M.格伦德尔; H.多林格; R.乔万尼尼; C.霍恩克; M.霍夫曼; J.克里格尔; D.马蒂雷斯; G.拉斯特; P.塞瑟
Original assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Current assignee: Evergreen Springs
Priority date: 2009-04-08
Filing date: 2010-04-01
Publication date: 2015-01-14
Anticipated expiration: 2030-04-01
Also published as: KR20120034590A; USRE45323E1; US20130023517A1; CL2011002197A1; AP2011005817A0; AU2010233849A1; CA2753151A1; PE20120135A1; BRPI1013821A8; WO2010115836A4; PL2417120T3; BRPI1013821A2; ES2613696T3; US20100261687A1; WO2010115836A1; SG10201401347QA; CA2753151C; NZ594597A; AR076228A1; TWI466880B

Abstract

本发明的目的涉及新的取代的式1化合物，其中A、R¹、R²、R³及R⁴均如说明书中所定义。本发明的另一个目的在于提供CCR3的拮抗剂，更具体地提供药物组合物，其包含药学上可接受的载体，及治疗有效量的至少一种本发明化合物或其药学上可接受的盐。

Description

作为CCR3拮抗剂的取代的哌啶

本发明的目的涉及新的取代的式1化合物，

其中R¹、R²、R³及R⁴均如说明书中所定义。本发明的另一个目的在于提供CCR3的拮抗剂，更具体地提供药物组合物，其包含药学上可接受的载体及治疗有效量的至少一种本发明化合物或其药学上可接受的盐。

现有技术

趋化因子(chemokine)为分子量6-15kDa的趋化性细胞因子(cytokine)，其通过许多种细胞释放，以在其它细胞类型中吸引及活化巨噬细胞、T与B淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞及嗜中性粒细胞(综述于Luster，NewEng.J Med.，338，436-445(1998)；Rollins，Blood，90，909-928(1997)；Lloyd，Curr Opin Pharmacol.，3，443-448(2003)；Murray，Current Drug Targets.，7，579-588(2006)；Smit，Eur J Pharmacol.，533，277-88(2006)中)。

有两种主要趋化因子种类，CXC与CC，取决于在氨基酸序列中的最初两个半胱氨酸是被单一氨基酸分隔(CXC)还是相邻(CC)。CXC趋化因子(例如白介素-8(IL-8)、嗜中性粒细胞活化蛋白-2(NAP-2)及黑素瘤生长刺激活性蛋白(MGSA))主要对嗜中性粒细胞与T淋巴细胞具有趋化性，而CC趋化因子(例如RANTES、MIP-la、MIP-1、单细胞趋化蛋白(MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4及MCP-5)及嗜酸细胞活化趋化因子(eotaxin)(-1，-2及-3))在其它细胞类型中对巨噬细胞、T淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞、树突细胞及嗜碱性粒细胞具有趋化性。还存在趋化因子，淋巴细胞趋化因子(lymphotactin)-1、淋巴细胞趋化因子-2(两者均为C趋化因子)及CXXXC趋化分子(fractalkine)(CXXXC趋化因子)，其并未落在任一种主要趋化因子亚型中。

这些趋化因子结合至属于G-蛋白偶联的七次跨膜区域蛋白家族的特异性细胞表面受体(综述于：Horuk，Trends Pharm.Sci.，15，159-165(1994)；Murphy，Pharmacol Rev.，54(2)：227-229(2002)；Allen，Annu.Rev.Immunol.，25，787-820(2007)中)，其被称为″趋化因子受体″。在结合其同源配体时，趋化因子受体会转导胞内信号，经过所缔合的三聚G蛋白，而在其它响应中造成胞内钙浓度的快速增加、G-蛋白的活化、细胞形状的改变、细胞黏附分子表达的增加、去颗制粒(degranulation)、细胞迁移、存活及增殖的促进。有至少十一种对CC趋化因子结合或响应的人趋化因子受体，其具有下列特征：CCR-1(或″CKR-1″或″CC-CKR-1″)[MIP-la、MCP-3、MCP-4、RANTES](Ben-Barruch等人，Cell，72，415-425(1993)，Luster，New Eng.J.Med.，338，436-445(1998))；CCR-2A与CCR-2B(或″CKR-2A″/″CKR-2B″或″CC-CKR-2A″/″CC-CKR-2B″)[MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4、MCP-5](Charo等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，91，2752-2756(1994)，Luster，NewEng.J.Med.，338，436-445(1998))；CCR3(或″CKR-3″或″CC-CKR-3″)[嗜酸细胞活化趋化因子-1、嗜酸细胞活化趋化因子-2、RANTES、MCP-3、MCP-4](Combadiere等人，J.Biol.Chem.，270，16491-16494(1995)，Luster，New Eng.J.Med.，338，436-445(1998))；CCR-4(或″CKR-4″或″CC-CKR-4″)[TARC、MIP-la、RANTES、MCP-1](Power等人，J.Biol.Chem.，270，19495-19500(1995)，Luster，New Eng.J.Med.，338，436-445(1998))；CCR-5(或″CKR-5″或″CC-CKR-5″)[MIP-la、RANTES、MIP-lp](Sanson等人，Biochemistry，35，3362-3367(1996))；CCR-6(或″CKR-6″或″CC-CKR-6″)[LARC](Baba等人，J.Biol.Chem.，272，14893-14898(1997))；CCR-7(或″CKR-7″或″CC-CKR-7″)[ELC](Yoshie等人，J.Leukoc.Biol.62，634-644(1997))；CCR-8(或″CKR-8″或″CC-CKR-8″)[1-309、TARC、MIP-lp](Napolitano等人，J.Immunol.，157，2759-2763(1996)，Bernardini等人，Eur.J.Immunol.，28，582-588(1998))；CCR-10(或″CKR-10″或″CC-CKR-10″)[MCP-1、MCP-3](Bonini等人，DNAand Cell Biol.，16，1249-1256(1997))；及CCR31(或″CKR-11″或″CC-CKR-11″)[MCP-1、MCP-2、MCP-4](Schweickart等人，J Biol Chem，2759550-9556(2000))。

除了哺乳动物趋化因子受体以外，通过哺乳动物巨细胞病毒、疱疹病毒及痘病毒表达的Decoy受体CCX-CKR、D6以及DARC/Duffy蛋白，显示趋化因子受体的结合性质(由Wells与Schwartz，Curr.Opin.Biotech.，8，741-748(1997)；Comerford，Bioessays.，29(3)：237-47(2007)综述)。人CC趋化因子(例如RANTES与MCP-3)可造成钙经过这些以病毒方式编码的受体的快速移动。受体表达可通过使正常免疫系统监视(surveillance)及对感染的响应遭到破坏，而产生感染。此外，人趋化因子受体(例如CXCR-4、CCR2、CCR3、CCR5及CCR8)可充当哺乳动物细胞被微生物(例如人免疫缺陷病毒(HIV))感染的复合受体(coreceptor)。

趋化因子受体涉及作为炎性、感染性及免疫调节病症与疾病的重要介体，上述病症与疾病包括哮喘与变应性疾病(allergic diseases)，以及自身免疫病理学疾病，例如类风湿性关节炎、格雷夫斯病(Grave’s disease)、慢性阻塞性肺病及动脉粥样硬化。例如，趋化因子受体CCR3表达在嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、TH2细胞、肺胞巨噬细胞、肥大细胞、上皮细胞、小神经胶质细胞(microglia cell)、星形细胞及成纤维细胞上。CCR3在吸引嗜酸性粒细胞至过敏性炎症部位及在后续活化这些细胞中扮演重要角色。CCR3的趋化因子配体诱导胞内钙浓度的快速增加、G-蛋白的GTP交换的增加、ERK磷酰化的增加、受体细胞内摄的增强、嗜酸性粒细胞形状的改变、细胞黏附分子表达的增加、细胞去颗制粒以及迁移的促进。因此，抑制趋化因子受体的药物可用于该病症与疾病。此外，抑制趋化因子受体的药物还可用于感染性疾病，例如通过阻断CCR3表达细胞被HIV感染，或用于防止免疫细胞响应被病毒(例如巨细胞病毒)操控。

因此，CCR3为重要靶标，且CCR3的拮抗作用在炎性、嗜酸性粒细胞性、免疫调节性及感染性病症与疾病的治疗上可能有效(Wegmann，Am JRespir Cell Mol Biol.，36(1)：61-67(2007)；Fryer J Clin Invest.，116(1)：228-236(2006)；De Lucca，Curr Opin Drug Discov Devel.，9(4)：516-524(2006)。

本申请的化合物可用于制备预防和/或治疗其中涉及CCR3-受体活性的疾病的药物。优选制备用于预防和/或治疗以下疾病的药物：呼吸道或胃肠症状的许多种炎性、感染性及免疫调节性病症与疾病，以及关节的炎性疾病，鼻咽、眼睛及皮肤的变应性疾病，包括哮喘与变应性疾病，嗜酸性粒细胞性疾病，致病微生物感染(定义包括病毒)，以及自身免疫病理学疾病，例如类风湿性关节炎与动脉粥样硬化。

本发明解决的问题为提供新的CCR3拮抗剂(优选具有减少的副作用)。已令人惊讶地发现取代的式1哌啶尤其适合作为CCR3拮抗剂，其具有较少副作用，例如由Watson PS，Bioorg Med Chem Lett.，16(21)：5695-5699(2006)所述的去甲肾上腺素(NET)、多巴胺(DAT)或5-羟色胺再摄取运载体(5-HTT)的抑制，或如由De Lucca，J Med Chem.，48(6)：2194-2211(2005)所述的5HT2A、5HT2C或多巴胺D2受体的抑制，或如由De Lucca，Curr OpinDrug Discov Devel.，9(4)：516-524(2006)所述的hERG通道的抑制，或α1B肾上腺素能受体的抑制。

发明详述

本发明的实施方式为式1化合物，其中

A为CH₂、O或N-C_1-6-烷基；

R¹选自

·NHR^1.1、NMeR^1.1；

·NHR^1.2、NMeR^1.2；

·NHCH₂-R^1.3；

·NH-C_3-6-环烷基，其中一个碳原子任选被氮原子置换，该环任选被一个或两个残基取代，该残基选自C_1-6-烷基、O-C_1-6-烷基、NHSO₂-苯基、NHCONH-苯基、卤素、CN、SO₂-C_1-6-烷基、COO-C_1-6-烷基；

·C₉-或C₁₀-双环状-环，其中一个或两个碳原子被氮原子置换，且该环体系经过氮原子结合至式1的基本结构，而该环体系任选被一个或两个残基取代，该残基选自C_1-6-烷基、COO-C_1-6-烷基、C_1-6-卤代烷基、O-C_1-6-烷基、NO₂、卤素、CN、NHSO₂-C_1-6-烷基、甲氧基-苯基；

·选自NHCH(吡啶基)CH₂COO-C_1-6-烷基、NHCH(CH₂O-C_1-6-烷基)-苯并咪唑基的基团，任选被卤素或CN取代；

·或1-氨基环戊基，任选被甲基-二唑取代；

R^1.1为苯基，任选被一个或两个残基取代，该残基选自C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基、C_1-6-卤代烷基、C_1-6-亚烷基-OH、C_2-6-亚烯基-OH、C_2-6-亚炔基-OH、CH₂CON(C_1-6-烷基)₂、CH₂NHCONH-C_3-6-环烷基、CN、CO-吡啶基、CONR^1.1.1R^1.1.2、COO-C_1-6-烷基、N(SO₂-C_1-6-烷基)(CH₂CON(C_1-4-烷基)₂)、O-C_1-6-烷基、O-吡啶基、SO₂-C_1-6-烷基、SO₂-C_1-6-亚烷基-OH、SO₂-C_3-6-环烷基、SO₂-哌啶基、SO₂NH-C_1-6-烷基、SO₂N(C_1-6-烷基)₂、卤素、CN、CO-吗啉基、CH₂-吡啶基或杂环，其任选被一个或两个残基取代，该残基选自C_1-6-烷基、NHC_1-6-烷基及＝O；

R^1.1.1为H、C_1-6-烷基、C_3-6-环烷基、C_1-6-卤代烷基、CH₂CON(C_1-6-烷基)₂、CH₂CO-氮杂环丁烷基、C_1-6-亚烷基-C_3-6-环烷基、CH₂-吡喃基、CH₂-四氢呋喃基、CH₂-呋喃基、C_1-6-亚烷基-OH或噻二唑基，任选被C_1-6-烷基取代；

R^1.1.2为H、C_1-6-烷基、SO₂C_1-6-烷基；

或R^1.1.1与R^1.1.2一起形成四-、五-或六-元碳环，任选含有一个N或O以置换该环的碳原子，任选被一个或两个残基取代，该残基选自C_1-6-烷基、C_1-4-亚烷基-OH、OH、＝O；

或

R^1.1为苯基，其中两个相邻残基一起形成五-或六-元芳香或非芳香碳环，任选互相独立地含有一个或两个N、S或SO₂以置换该环的碳原子，其中该环任选被C_1-4-烷基或＝O取代；

R^1.2选自

·杂芳基，任选被一个或两个残基取代，该残基选自C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基、C_3-6-环烷基、CH₂COO-C_1-6-烷基、CONR^1.2.1R^1.2.2、COR^1.2.3、COO-C_1-6-烷基、CONH₂、O-C_1-6-烷基、卤素、CN、SO₂N(C_1-6-烷基)₂或杂芳基，其任选被一个或两个选自C_1-6-烷基的残基取代；

·杂芳基，任选被五-或六-元非芳香碳环取代，互相独立地含有两个N、O、S或SO₂以置换该环的碳原子；

·芳香或非芳香C₉-或C₁₀-双环状-环，其中一个或两个碳原子被N、O或S置换，各自任选被一个或两个残基取代，该残基选自N(C_1-6-烷基)₂、CONH-C_1-6-烷基、＝O；

·非芳香杂环，任选被吡啶基取代；

·4，5-二氢-萘并[2，1-d]噻唑，任选被NHCO-C_1-6-烷基取代，

R^1.2.1为H、C_1-6-烷基、C_1-6-亚烷基-C_3-6-环烷基、C_1-4-亚烷基-苯基、C_1-4-亚烷基-呋喃基、C_3-6-环烷基、C_1-4-亚烷基-O-C_1-4-烷基、C_1-6-卤代烷基，或五-或六-元非芳香碳环，任选互相独立地含有一个或两个N、O、S或SO₂以置换该环的碳原子，任选被4-环丙基甲基-哌嗪基取代；

R^1.2.2为H、C_1-6-烷基；

R^1.2.3为五-或六-元非芳香碳环，任选互相独立地含有一个或两个N、O、S或SO₂以置换该环的碳原子；

R^1.3选自苯基、杂芳基或吲哚基，各自任选被一个或两个残基取代，该残基选自C_1-6-烷基、C_3-6-环烷基、O-C_1-6-烷基、O-C_1-6-卤代烷基、苯基、杂芳基；

R²选自C_1-6-亚烷基-苯基、C_1-6-亚烷基-萘基及C_1-6-亚烷基-杂芳基；各自任选被一、二或三个残基取代，该残基选自C_1-6-烷基、C_1-6-卤代烷基、O-C_1-6-烷基、O-C_1-6-卤代烷基、卤素；

R³为H、C_1-6-烷基；

R⁴为H、C_1-6-烷基；

或R³与R⁴一起形成CH₂-CH₂基团。

本发明的另一个实施方式为式1化合物，其中

A为CH₂、O或N-C_1-4-烷基；

R¹选自

·NHR^1.1、NMeR^1.1；

·NHR^1.2、NMeR^1.2；

·NHCH₂-R^1.3；

R^1.1为苯基，任选被一个或两个残基取代，该残基选自C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基、C_1-6-卤代烷基、C_1-6-亚烷基-OH、C_2-6-亚烯基-OH、C_2-6-亚炔基-OH、CH₂CON(C_1-6-烷基)₂、CH₂NHCONH-C_3-6-环烷基、CN、CO-吡啶基、CONR^1.1.1R^1.1.2COO-C_1-6-烷基、N(SO₂-C_1-6-烷基)(CH₂CON(C_1-4-烷基)₂)、O-C_1-6-烷基、O-吡啶基、SO₂-C_1-6-烷基、SO₂-C_1-6-亚烷基-OH、SO₂-C_3-6-环烷基、SO₂-哌啶基、SO₂NH-C_1-6-烷基、SO₂N(C_1-6-烷基)₂、卤素、CN、CO-吗啉基、CH₂-吡啶基或杂环，其任选被一个或两个残基取代，该残基选自C_1-6-烷基、NHC_1-6-烷基、＝O；

R^1.1.2为H、C_1-6-烷基、SO₂C_1-6-烷基；

或

R^1.2选自

·杂芳基，任选被一个或两个残基取代，该残基选自C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基、C_3-6-环烷基、CH₂COO-C_1-6-烷基、CONR^1.2.1R^1.2.2、COR^1.2.3、COO-C_1-6-烷基、CONH₂、O-C_1-6-烷基、卤素、CN、SO₂N(C_1-4-烷基)₂或杂芳基，其任选被一个或两个选自C_1-6-烷基的残基取代；

R^1.2.2为H、C_1-6-烷基；

R^1.3选自苯基、杂芳基或吲哚基，各自任选被一个或两个残基取代，该残基选自C_1-6-烷基、C_3-6-环烷基、O-C_1-6-烷基、O-C_1-6-卤代烷基、苯基、杂芳基；R^1.3优选选自苯基、吡唑基、异唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基或二唑基，各自任选被一个或两个残基取代，该残基选自C_1-6-烷基、C_3-6-环烷基、O-C_1-6-烷基、O-C_1-6-卤代烷基、苯基、吡咯烷基；

R²选自C_1-6-亚烷基-苯基、C_1-6-亚烷基-萘基及C_1-6-亚烷基-噻吩基；各自任选被一、二或三个残基取代，该残基选自C_1-6-烷基、C_1-6-卤代烷基、O-C_1-6-烷基、O-C_1-6-卤代烷基、卤素；

R³为H、C_1-4-烷基；

R⁴为H、C_1-4-烷基；

或R³与R⁴一起形成CH₂-CH₂基团。

本发明的另一个实施方式为式1化合物，其中

A为CH₂、O或N-C_1-4-烷基；

R¹选自

·NHR^1.1、NMeR^1.1；

R^1.1为苯基，任选被一个或两个残基取代，该残基选自C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基、C_1-6-卤代烷基、C_1-6-亚烷基-OH、C_2-6-亚烯基-OH、C_2-6-亚炔基-OH、CH₂CON(C_1-6-烷基)₂、CH₂NHCONH-C_3-6-环烷基、CN、CO-吡啶基、CONR^1.1.1R^1.1.2、COO-C_1-6-烷基、N(SO₂-C_1-6-烷基)(CH₂CON(C_1-4-烷基)₂)、O-C_1-6-烷基、O-吡啶基、SO₂-C_1-6-烷基、SO₂-C_1-6-亚烷基-OH、SO₂-C_3-6-环烷基、SO₂-哌啶基、SO₂NH-C_1-6-烷基、SO₂N(C_1-6-烷基)₂、卤素、CN、CO-吗啉基、CH₂-吡啶基，或杂环，任选被一个或两个残基取代，该残基选自C_1-6-烷基、NHC_1-6-烷基、＝O；

R^1.1.2为H、C_1-6-烷基、SO₂C_1-6-烷基；

或

R³为H、C_1-4-烷基；

R⁴为H、C_1-4-烷基；

或R³与R⁴一起形成CH₂-CH₂基团。

本发明的另一个实施方式为式1化合物，其中

A为CH₂、O或N-C_1-4-烷基；

R¹选自

·NHR^1.2、NMeR^1.2；

R^1.2选自

·苯并噻唑基、吲唑基、二氢-吲哚基、茚满基、四氢-喹啉基，各自任选被一个或两个残基取代，该残基选自N(C_1-6-烷基)₂、CONH-C_1-6-烷基、＝O；

·哌啶基，任选被吡啶基取代；

·4，5-二氢-萘并[2，1-d]噻唑，任选被NHCO-C_1-6-烷基取代，

R^1.2.2为H、C_1-6-烷基；

R³为H、C_1-4-烷基；

R⁴为H、C_1-4-烷基；

或R³与R⁴一起形成CH₂-CH₂基团。

本发明的另一个实施方式为式1化合物，其中

A为CH₂、O或N-C_1-4-烷基；

R¹选自

·NHR^1.2、NMeR^1.2；

R^1.2选自

R^1.2.2为H、C_1-6-烷基；

R³为H、C_1-4-烷基；

R⁴为H、C_1-4-烷基；

或R³与R⁴一起形成CH₂-CH₂基团。

本发明的另一个实施方式为式1化合物，其中

A为CH₂、O或N-C_1-4-烷基；

R¹选自

·NHCH₂-R^1.3；

R^1.3选自苯基、吡唑基、异唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基或二唑基，各自任选被一个或两个残基取代，该残基选自C_1-6-烷基、C_3-6-环烷基、O-C_1-6-烷基、O-C_1-6-卤代烷基、苯基、吡咯烷基；

R³为H、C_1-4-烷基；

R⁴为H、C_1-4-烷基；

或R³与R⁴一起形成CH₂-CH₂基团。

本发明的另一个实施方式为式1化合物，其中

A为CH₂、O或N-C_1-4-烷基；

R¹选自

·NHR^1.1、NMeR^1.1；

·NHR^1.2、NMeR^1.2；

·NHCH₂-R^1.3；

·C₉-或C₁₀-双环状-环，其中一个或两个碳原子被氮原子置换，且该环体系经过氮原子结合至式1的基本结构，而该环体系任选被一个或两个残基取代，该残基选自C_1-6-烷基、COO-C_1-6-烷基、C_1-6-卤代烷基、O-C_1-6-烷基、NO₂、卤素、CN、NHSO₂-C_1-6-烷基、间-甲氧基苯基；

·选自NHCH(吡啶基)CH₂COO-C_1-6-烷基、NHCH(CH₂O-C_1-6-烷基)-苯并咪唑基的基团，任选被Cl取代；

·或1-氨基环戊基，任选被甲基-二唑基取代；

R^1.1为苯基，任选被一个或两个残基取代，该残基选自C_1-6-烷基、C_1-6-卤代烷基、CH₂CON(C_1-6-烷基)₂、CH₂NHCONH-C_3-6-环烷基、CN、CONR^1.1.1R^1.1.2COO-C_1-6-烷基、O-C_1-6-烷基、SO₂-C_1-6-烷基、SO₂-C_1-6-亚烷基-OH、SO₂-C_3-6-环烷基、SO₂-哌啶基、SO₂NH-C_1-6-烷基、SO₂N(C_1-6-烷基)₂、卤素、CN、CO-吗啉基、CH₂-吡啶基，或杂环，任选被一个或两个残基取代，该残基选自C_1-6-烷基、NHC_1-6-烷基、＝O；

R^1.1.2为H、C_1-6-烷基、SO₂C_1-6-烷基；

或R^1.1.1与R^1.1.2一起形成四-、五-或六-元碳环，任选含有一个O以置换该环的碳原子，任选被一个或两个选自CH₂OH的残基取代；

R^1.2选自

·杂芳基，任选被一个或两个残基取代，该残基选自C_1-6-烷基、C_3-6-环烷基、CH₂COO-C_1-6-烷基、CONR^1.2.1R^1.2.2、COO-C_1-6-烷基、CONH₂、O-C_1-6-烷基、卤素、CN、CO-吡咯烷基、CO-吗啉基或杂芳基，其任选被一个或两个选自C_1-6-烷基的残基取代；

·哌啶基，任选被吡啶基取代；

·4，5-二氢-萘并[2，1-d]噻唑，任选被NHCO-C_1-6-烷基取代，

R^1.2.1为H、C_1-6-烷基；

R^1.2.2为H、C_1-6-烷基；

R^1.3选自苯基、吡唑基、异唑基、嘧啶基、吲哚基或二唑基，各自任选被一个或两个残基取代，该残基选自C_1-6-烷基、C_3-6-环烷基、O-C_1-6-烷基、O-C_1-6-卤代烷基；

R²选自C_1-6-亚烷基-苯基或C_1-6-亚烷基-萘基，两者均任选被一个或两个残基取代，该残基选自C_1-6-烷基、C_1-6-卤代烷基、O-C_1-6-烷基、O-C_1-6-卤代烷基、卤素；或CH₂-噻吩基，任选被一个或两个选自卤素的残基取代；

R³为H、C_1-4-烷基；

R⁴为H、C_1-4-烷基；

或R³与R⁴一起形成CH₂-CH₂基团。

本发明的另一个实施方式为式1化合物，其中

A为CH₂、O或NMe；

R¹选自

·NHR^1.1、NMeR^1.1；

·NHR^1.2、NMeR^1.2；

·NHCH₂-R^1.3；

·NH-环己基，任选被一个或两个残基取代，该残基选自C_1-4-烷基、NHSO₂-苯基、NHCONH-苯基、卤素；

·NH-吡咯烷基，任选被一个或两个选自SO₂-C_1-4-烷基、COO-C_1-4-烷基的残基取代；

·哌啶基，任选被一个或两个选自NHSO₂-C_1-4-烷基、间-甲氧基苯基的残基取代；

·二氢-吲哚基、二氢-异吲哚基、四氢-喹啉基或四氢-异喹啉基，任选被一个或两个残基取代，该残基选自C_1-4-烷基、COO-C_1-4-烷基、C_1-4-卤代烷基、O-C_1-4-烷基、NO₂、卤素；

·选自NHCH(吡啶基)CH₂COO-C_1-4-烷基、NHCH(CH₂O-C_1-4-烷基)-苯并咪唑基的基团，任选被Cl取代；

·或1-氨基环戊基，任选被甲基-二唑基取代；

R^1.1为苯基，任选被一个或两个残基取代，该残基选自C_1-4-烷基、C_1-4-卤代烷基、CH₂CON(C_1-4-烷基)₂、CH₂NHCONH-C_3-6-环烷基、CN、CONR^1.1.1R^1.1.2、COO-C_1-4-烷基、O-C_1-4-烷基、SO₂-C_1-4-烷基、SO₂-C_1-4-亚烷基-OH、SO₂-C_3-6-环烷基、SO₂-哌啶基、SO₂NH-C_1-4-烷基、SO₂N(C_1-4-烷基)₂、卤素、CO-吗啉基、CH₂-吡啶基，或咪唑烷基、哌啶基、嗪烷基(oxazinanyl)、吡唑基、三唑基、四唑基、唑基、二唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基，各自任选被一个或两个残基取代，该残基选自C_1-4-烷基、NHC_1-4-烷基、＝O；

R^1.1.1为H、C_1-6-烷基、C_3-6-环烷基、C_1-4-卤代烷基、CH₂CON(C_1-4-烷基)₂、CH₂CO-氮杂环丁烷基、C_1-4-亚烷基-C_3-6-环烷基、CH₂-吡喃基、CH₂-四氢呋喃基、CH₂-呋喃基、C_1-4-亚烷基-OH或噻二唑基，任选被C_1-4-烷基取代；

R^1.1.2为H、C_1-4-烷基、SO₂C_1-4-烷基；

R^1.2选自

·吡啶基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、异唑基、噻唑基、噻二唑基，任选被一个或两个残基取代，该残基选自C_1-4-烷基、C_3-6-环烷基、CH₂COO-C_1-4-烷基、CONR^1.2.1R^1.2.2、COO-C_1-4-烷基、CONH₂、O-C_1-4-烷基、卤素、CO-吡咯烷基、CO-吗啉基，或吡唑基、三唑基、四唑基、异唑基、二唑基，各自任选被一个或两个选自C_1-4-烷基的残基取代；

·苯并噻唑基、吲唑基、二氢-吲哚基、茚满基、四氢-喹啉基，各自任选被一个或两个残基取代，该残基选自N(C_1-4-烷基)₂、CONH-C_1-4-烷基、＝O；

·哌啶基，任选被吡啶基取代；

·4，5-二氢-萘并[2，1-d]噻唑，任选被NHCO-C_1-4-烷基取代，

R^1.2.1为H、C_1-4-烷基；

R^1.2.2为H、C_1-4-烷基；

R^1.3选自苯基、吡唑基、异唑基、嘧啶基、吲哚基或二唑基，各自任选被一个或两个残基取代，该残基选自C_1-4-烷基、C_3-6-环烷基、O-C_1-4-烷基、O-C_1-4-卤代烷基；

R²选自C_1-6-亚烷基-苯基或C_1-6-亚烷基-萘基，两者均任选被一个或两个残基取代，该残基选自C_1-4-烷基、C_1-4-卤代烷基、O-C_1-4-卤代烷基、卤素；或CH₂-噻吩基，任选被一个或两个选自卤素的残基取代；

R³为H；

R⁴为H；

或R³与R⁴一起形成CH₂-CH₂基团。

本发明的另一个实施方式为式1化合物，其中

A为CH₂、O或NMe；

R¹选自

·NHR^1.1、NMeR^1.1；

·NHR^1.2、NMeR^1.2；

·NHCH₂-R^1.3；

·NH-哌啶基，任选被吡啶基取代；

·NH-环己基，任选被一个或两个残基取代，该残基选自t-Bu、NHSO₂-苯基、NHCONH-苯基、F；

·NH-吡咯烷基，任选被一个或两个选自SO₂Me、COO-t-Bu的残基取代；

·哌啶基，任选被一个或两个选自NHSO₂-n-Bu、间-甲氧基苯基的残基取代；

·二氢-吲哚基、二氢-异吲哚基、四氢-喹啉基或四氢-异喹啉基，任选被一个或两个残基取代，该残基选自Me、COOMe、CF₃、OMe、NO₂、F、Br；

·选自NHCH(吡啶基)CH₂COOMe、NHCH(CH₂OMe)-苯并咪唑基的基团，任选被Cl取代；

·或1-氨基环戊基，任选被甲基-二唑基取代；

R^1.1为苯基，任选被一个或两个残基取代，该残基选自Me、Et、t-Bu、CF₃、CH₂CONMe₂、CH₂NHCONH-环己基、CN、CONR^1.1.1R^1.1.2、COOMe、COOEt、OMe、SO₂Me、SO₂CH₂CH₂OH、SO₂Et、SO₂-环丙基、SO₂-哌啶基、SO₂NHEt、SO₂NMeEt、F、Cl、CO-吗啉基、CH₂-吡啶基，或咪唑烷基、哌啶基、嗪烷基、吡唑基、三唑基、四唑基、唑基、二唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基，各自任选被一个或两个残基取代，该残基选自Me、NHMe、＝O；

R^1.1.1为H、Me、Et、t-Bu、i-Pr、环丙基、CH₂-i-Pr、CH₂-t-Bu、CH(CH₃)CH₂CH₃、CH₂CHF₂、CH₂CONMe₂、CH₂CO-氮杂环丁烷基、CH₂-环丙基、CH₂-环丁基、CH₂-吡喃基、CH₂-四氢呋喃基、CH₂-呋喃基、CH₂CH₂OH或噻二唑基，任选被Me取代；

R^1.1.2为H、Me、Et、SO₂Me、SO₂Et；

R^1.2选自

·吡啶基、吡咯基、吡唑基、异唑基、噻唑基、噻二唑基，任选被一个或两个残基取代，该残基选自Me、Et、Pr、Bu、环丙基、CH₂COOEt、CONR^1.2.1R^1.2.2、COOMe、COOEt、CONH₂、OMe、Cl、Br、CO-吡咯烷基、CO-吗啉基，或吡唑基、三唑基、四唑基、异唑基、二唑基，各自任选被Me取代；

·苯并噻唑基、吲唑基、二氢-吲哚基、茚满基、四氢-喹啉基，各自任选被一个或两个残基取代，该残基选自NMe₂、CONHMe、＝O；

·4，5-二氢-萘并[2，1-d]噻唑，任选被NHCOMe取代，

R^1.2.1为H、Me；

R^1.2.2为H、Me；

R^1.3选自苯基、吡唑基、异唑基、嘧啶基、吲哚基或二唑基，各自任选被一个或两个残基取代，该残基选自Me、Et、Pr、环戊基、OMe、OCHF₂；

R²选自CH₂-苯基或CH₂-萘基，两者均任选被一个或两个残基取代，该残基选自CH₃、CF₃、OCF₃、F、Cl、Br、Et；或CH₂-噻吩基，任选被一个或两个选自Cl、Br的残基取代；

R³为H；

R⁴为H；

或R³与R⁴一起形成CH₂-CH₂基团。

本发明的另一个实施方式为式1化合物，其中

A为CH₂、O或NMe；

R¹选自

·NHR^1.1，

·NHR^1.2，

R^1.1为苯基，任选被一个或两个残基取代，该残基选自Me、Et、Pr、Bu、CF₃、CH₂CONMe₂、CH₂NHCONH-环己基、CN、CONR^1.1.1R^1.1.2、COOMe、COOEt、OMe、SO₂Me、SO₂CH₂CH₂OH、SO₂Et、SO₂-环丙基、SO₂-哌啶基、SO₂NHEt、SO₂NMeEt、F、Cl、CO-吗啉基、CH₂-吡啶基，或咪唑烷基、哌啶基、嗪烷基、吡唑基、三唑基、四唑基、唑基、二唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基，各自任选被一个或两个残基取代，该残基选自Me、NHMe、＝O；

R^1.1.2为H、Me、Et、SO₂Me、SO₂Et；

R^1.2选自

·4，5-二氢-萘并[2，1-d]噻唑，任选被NHCOMe取代，

R^1.2.1为H、Me；

R^1.2.2为H、Me；

R²选自CH₂-苯基或CH₂-萘基，两者均任选被一个或两个残基取代，该残基选自CH₃、CF₃、OCF₃、F、Cl、Br、Et；

R³为H；

R⁴为H。

本发明的另一个实施方式为式1化合物，其中

A为CH₂、O或NMe；

R¹选自

·NHR^1.1、NMeR^1.1；

·NHR^1.2、NMeR^1.2；

·NHCH₂-R^1.3；

R^1.1为苯基，任选被一个或两个残基取代，该残基选自Me、Et、Pr、Bu、CF₃、CH₂CONMe₂、CH₂NHCONH-环己基、CN、CONR^1.1.1R^1.1.2、COOMe、COOEt、OMe、SO₂Me、SO₂CH₂CH₂OH、SO₂Et、SO₂-环丙基、SO₂-哌啶基、SO₂NHEt、SO₂NMeEt、F、Cl、CO-吗啉基、CH₂-吡啶基，或咪唑烷基、哌啶基、嗪烷基、吡唑基、三唑基、四唑基、唑基、二唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基，各自任选被-个或两个残基取代，该残基选自Me、NHMe、＝O；

R^1.1.1为H、Me、Et、Pr、Bu、环丙基、CH₂-Pr、CH₂-Bu、CH(CH₃)CH₂CH₃、CH₂CHF₂、CH₂CO-NMe₂、CH₂CO-氮杂环丁烷基、CH₂-环丙基、CH₂-环丁基、CH₂-吡喃基、CH₂-四氢呋喃基、CH₂-呋喃基、CH₂CH₂OH或噻二唑基，任选被Me取代；

R^1.1.2为H、Me、Et、SO₂Me、SO₂Et；

R^1.2选自

·4，5-二氢-萘并[2，1-d]噻唑，任选被NHCOMe取代，

R^1.2.1为H、Me；

R^1.2.2为H、Me；

R³为H；

R⁴为H；

或R³与R⁴一起形成CH₂-CH₂基团。

本发明的另一个实施方式为式1化合物，其中

A为CH₂、O或NMe；

R¹选自

·NHR^1.1、NMeR^1.1；

R^1.1.1为H、Me、Et、Bu、Pr、环丙基、CH₂-Pr、CH₂-Bu、CH(CH₃)CH₂CH₃、CH₂CHF₂、CH₂CO-NMe₂、CH₂CO-氮杂环丁烷基、CH₂-环丙基、CH₂-环丁基、CH₂-吡喃基、CH₂-四氢呋喃基、CH₂-呋喃基、CH₂CH₂OH或噻二唑基，任选被Me取代；

R^1.1.2为H、Me、Et、SO₂Me、SO₂Et；

R²选自CH₂-苯基或CH₂-萘基，两者均任选被一个或两个残基取代，该残基选自CH₃、CF₃、OCF₃、F、Cl、Br、Et；或CH₂-噻吩基，任选被一个或两个选自Cl、Br所组成的残基取代；

R³为H；

R⁴为H；

或R³与R⁴一起形成CH₂-CH₂基团。

本发明的另一个实施方式为式1化合物，其中

A为CH₂、O或NMe；

R¹选自

·NHR^1.1、NMeR^1.1；

R^1.1.1为H、Me、Et、Bu、Pr、环丙基、CH₂-Pr、CH₂-Bu、CH(CH₃)CH₂CH₃、CH₂CHF₂、CH₂CONMe₂、CH₂CO-氮杂环丁烷基、CH₂-环丙基、CH₂-环丁基、CH₂-吡喃基、CH₂-四氢呋喃基、CH₂-呋喃基、CH₂CH₂OH或噻二唑基，任选被Me取代；

R^1.1.2为H、Me、Et、SO₂Me、SO₂Et；

R²如下文所示的表1中所定义；

R³为H；

R⁴为H；

本发明的另一个实施方式为式1化合物，其中

A为CH₂、O或NMe；

R¹选自

·NHR^1.1、NMeR^1.1；

R^1.1为苯基，任选被一个或两个残基取代，该残基选自Me、Et、t-Bu、CF₃、CH₂CONMe₂、CH₂NHCONH-环己基、CN、CONR^1.1.1R^1.1.2、COOMe、COOEt、OMe、SO₂Me、SO₂CH₂CH₂OH、SO₂Et、SO₂-环丙基、SO₂-哌啶基、SO₂NHEt、SO₂NMeEt、F、Cl、CO-吗啉基、CH₂-吡啶基，或咪唑烷基、哌啶基、嗪烷基、吡唑基、三唑基、四唑基、唑基、二唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基，各自任选被一个或两个残基取代，该残基选自Me、NHMe、＝O；且R^1.1.1与R^1.1.2一起形成四-、五-或六-元碳环，任选含有一个O以置换该环的碳原子，任选被一个或两个选自CH₂OH的残基取代；

R²如下文所示的表1中所定义；

R³为H；

R⁴为H；

本发明的另一个实施方式为式1化合物，其中

A为CH₂、O或NMe；

R¹选自

·NHR^1.1、NMeR^1.1；

R^1.1为苯基，任选被一个或两个残基取代，该残基选自Me、Et、t-Bu、CF₃、CH₂CONMe₂、CH₂NHCONH-环己基、CN、CONR^1.1.1R^1.1.2、COOMe、COOEt、OMe、F、Cl；

R^1.1.2为H、Me、Et、SO₂Me、SO₂Et

R²如下文所示的表1中所定义；

R³为H；

R⁴为H；

本发明的另一个实施方式为式1化合物，其中

A为CH₂、O或NMe；

R¹选自

·NHR^1.1、NMeR^1.1；

R^1.1为苯基，任选被一个或两个残基取代，该残基选自SO₂Me、SO₂CH₂CH₂OH、SO₂Et、SO₂-环丙基、SO₂-哌啶基、SO₂NHEt、SO₂NMeEt；

R^1.1.2为H、Me、Et、SO₂Me、SO₂Et

R²如下文所示的表1中所定义；

R³为H；

R⁴为H；

本发明的另一个实施方式为式1化合物，其中

A为CH₂、O或NMe；

R¹选自

·NHR^1.1、NMeR^1.1；

R^1.1为苯基，任选被一个残基取代，该残基选自Me、Et、t-Bu、CF₃、CH₂CONMe₂、CH₂NHCONH-环己基、CN、CONR^1.1.1R^1.1.2、COOMe、COOEt、OMe、SO₂Me、SO₂CH₂CH₂OH、SO₂Et、SO₂-环丙基、SO₂-哌啶基、SO₂NHEt、SO₂NMeEt、F、Cl，且另外被一个残基取代，该残基选自CO-吗啉基、CH₂-吡啶基，或咪唑烷基、哌啶基、嗪烷基、吡唑基、三唑基、四唑基、唑基、二唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基，各自任选被一个或两个残基取代，该残基选自Me、NHMe、＝O；

R^1.1.2为H、Me、Et、SO₂Me、SO₂Et；

R²如下文所示的表1中所定义；

R³为H；

R⁴为H；

本发明的另一个实施方式为式1化合物，其中

A为CH₂、O或NMe；

R¹选自

·NHR^1.2、NMeR^1.2；

R^1.2选自

·吡啶基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、异唑基、噻唑基、噻二唑基，任选被一个或两个残基取代，该残基选自Me、Et、Pr、Bu、环丙基、CH₂COOEt、CONR^1.2.1R^1.2.2、COOMe、COOEt、CONH₂、OMe、Cl、Br、CO-吡咯烷基、CO-吗啉基，或吡唑基、三唑基、四唑基、异唑基、二唑基，各自任选被Me取代；

·4，5-二氢-萘并[2，1-d]噻唑，任选被NHCOMe取代，

R^1.2.1为H、Me；

R^1.2.2为H、Me；

R³为H；

R⁴为H；

或R³与R⁴一起形成CH₂-CH₂基团。

本发明的另一个实施方式为式1化合物，其中

A为CH₂、O或NMe；

R¹选自

·NHR^1.2、NMeR^1.2；

R^1.2选自吡啶基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、异唑基、噻唑基、噻二唑基，任选被一个或两个残基取代，该残基选自Me、Et、n-Pr、i-Pr、Bu、环丙基、CH₂COOEt、CONR^1.2.1R^1.2.2、COOMe、COOEt、CONH₂、OMe、Cl、Br、CO-吡咯烷基、CO-吗啉基，或吡唑基、三唑基、四唑基、异唑基、二唑基，各自任选被Me取代；

R^1.2.1为H、Me；

R^1.2.2为H、Me；

R³为H；

R⁴为H；

或R³与R⁴一起形成CH₂-CH₂基团。

本发明的另一个实施方式为式1化合物，其中

A为CH₂、O或NMe；

R¹选自

·NHCH₂-R^1.3；

R³为H；

R⁴为H；

或R³与R⁴一起形成CH₂-CH₂基团。

本发明的另一个实施方式为式1化合物，其中

A为CH₂、O或NMe；

R¹选自

·NH-哌啶基，任选被吡啶基取代；

·或1-氨基环戊基，任选被甲基-二唑基取代；

R³为H；

R⁴为H；

或R³与R⁴一起形成CH₂-CH₂基团。

本发明的另一个实施方式为式1化合物，其中A为CH₂、O或NMe，R¹选自NHR^1.2、NMeR^1.2；R²如下文所示的表1中所定义；R³为H；R⁴为H、C_1-6-烷基，且R¹²选自

·吡啶基，任选被一个或两个残基取代，该残基选自Me、Et、i-Pr、n-Bu、环丙基、CONR^1.2.1R^1.2.2、COOMe、COOEt、CONH₂、OMe、Cl、Br、CO-吡咯烷基、CO-吗啉基，或吡唑基、三唑基、四唑基、异唑基、二唑基，各自任选被Me取代；

·吡咯基，任选被一个或两个残基取代，该残基选自Me、Et、COOMe、COOEt；

·吡唑基，任选被一个或两个残基取代，该残基选自Me、Et、环丙基、COOEt、CO-吡咯烷基；

·异唑基，任选被一个或两个选自t-Bu、COOEt的残基取代；

·噻唑基，任选被一个或两个残基取代，该残基选自Me、n-Pr、i-Pr、Bu、COOMe、COOEt、CH₂COOEt、CONR^1.2.1R^1.2.2；

·噻二唑基，任选被一个或两个选自COOEt的残基取代；

·4，5-二氢-萘并[2，1-d]噻唑，任选被NHCOMe取代，

且

R^1.2.1为H或Me；

R^1.2.2为H或Me。

本发明的另一个实施方式为式1化合物，其中A为CH₂、O或NMe，R¹选自NHR^1.2、NMeR^1.2；R²如下文所示的表1中所定义；R³为H；R⁴为H、C_1-6-烷基，且R^1.2选自

·吡啶基，任选被一个或两个残基取代，该残基选自Me、Et、i-Pr、n-Bu、CONR^1.2.1R^1.2.2、COOMe、COOEt、CONH₂、OMe、Cl、Br；

·异唑基，任选被一个或两个选自t-Bu、COOEt的残基取代；

·噻唑基，任选被一个或两个残基取代，该残基选自Me、n-Pr、i-Pr、Bu、COOMe、COOEt、CONR^1.2.1R^1.2.2；

·噻二唑基，任选被一个或两个选自COOEt的残基取代；

·苯并噻唑基、吲唑基、二氢-吲哚基、茚满基、四氢-喹啉基，各自任选被一个或两个残基取代，该残基选自NMe₂、CONHMe、＝O；且

R^1.2.1为H或Me；

R^1.2.2为H或Me。

本发明的另一个实施方式为式1化合物，其中

·A为CH₂、O或NMe，R¹选自NHR^1.2、NMeR^1.2；R²如下文所示的表1中所定义；R³为H；R⁴为H；R^1.2为吡啶基，任选被一个或两个残基取代，该残基选自Me、Et、i-Pr、n-Bu、CONR^1.2.1R^1.2.2、COOMe、COOEt、CONH₂、OMe、Cl、Br；R^1.2.1为H或Me，且R^1.2.2为H或Me。

·A为CH₂、O或NMe，R¹选自NHR^1.2、NMeR^1.2；R²如下文所示的表1中所定义；R³为H；R⁴为H；R^1.2为吡咯基，任选被一个或两个残基取代，该残基选自Me、Et、COOMe、COOEt；R^1.2.1为H或Me，且R^1.2.2为H或Me。

·A为CH₂、O或NMe，R¹选自NHR^1.2、NMeR^1.2；R²如下文所示的表1中所定义；R³为H；R⁴为H；R^1.2为吡唑基，任选被一个或两个残基取代，该残基选自Me、Et、环丙基、COOEt、CO-吡咯烷基；

R^1.2.1为H或Me，且R^1.2.2为H或Me。

·A为CH₂、O或NMe，R¹选自NHR^1.2、NMeR^1.2；R²如下文所示的表1中所定义；R³为H；R⁴为H；R^1.2为异唑基，任选被一个或两个选自t-Bu、COOE的残基取代；R^1.2.1为H或Me，且R^1.2.2为H或Me。

·A为CH₂、O或NMe，R¹选自NHR^1.2、NMeR^1.2；R²如下文所示的表1中所定义；R³为H；R⁴为H；R^1.2为噻唑基，任选被一个或两个残基取代，该残基选自Me、n-Pr、i-Pr、Bu、COOMe、COOEt、CONR^1.2.1R^1.2.2；R^1.2.1为H或Me，且R^1.2.2为H或Me。

·A为CH₂、O或NMe，R¹选自NHR^1.2、NMeR^1.2；R²如下文所示的表1中所定义；R³为H；R⁴为H；R^1.2为噻二唑基，任选被一个或两个选自COOEt的残基取代；R^1.2.1为H或Me，且R^1.2.2为H或Me。

·A为CH₂、O或NMe，R¹选自NHR^1.2、NMeR^1.2；R²如下文所示的表1中所定义；R³为H；R⁴为H；R^1.2为苯并噻唑基、吲唑基、二氢-吲哚基、茚满基、四氢-喹啉基，各自任选被一个或两个残基取代，该残基选自NMe₂、CONHMe、＝O；R^1.2.1为H或Me，且R^1.2.2为H或Me。

本发明的另一个实施方式为式1化合物，其中所有基团均如上文所定义，除了R^1.3选自

·苯基，任选被OCHF₂取代；

·吡唑基，任选被Me或Et取代；

·异唑基，任选被Pr取代；

·嘧啶基，任选被两个OMe取代；

·吲哚基；

·二唑基，任选被环戊基取代。

本发明的另一个实施方式为式1化合物，其中所有基团均如上文所定义，除了A为CH₂。

本发明的另一个实施方式为式1化合物，其中所有基团均如上文所定义，除了A为O。

本发明的另一个实施方式为式1化合物，其中所有基团均如上文所定义，除了A为NMe。

本发明的另一个实施方式为式1化合物，其中

A为CH₂、O或NMe；

R¹选自

R²选自

R³为H；

R⁴为H；

或R³与R⁴一起形成CH₂-CH₂基团。

本发明的另一个实施方式为式1化合物，其中A系如上文定义；R³为H；R⁴为H；且R²如下文所示的表1中所定义；及R¹选自

本发明的另一个实施方式为式1化合物，其中A系如上文定义；R³为H；R⁴为H；且R²如下文所示的表1中所定义；R¹选自

表1：R²如下文定义1至10中所示基团之一所定义：

本发明的另一实施方式为式1化合物，其中式1化合物以单个光学异构体、单个对映异构体的混合物或外消旋体的形式，优选以对映异构上纯化合物的形式存在。特别优选为式1化合物的R-对映异构体，其为下式R-1

本发明的另一实施方式为式1化合物，其中式1化合物以其与药理学上可接受酸的酸加成盐形式，以及任选以溶剂合物和/或水合物的形式存在。

所用术语与定义

此处未明确定义的术语，应被给予本领域技术人员在明白公开内容与上下文之后所给的那些意义。但是，除非有相反指明，否则当使用于本专利说明书中时，下列术语具有所指示的意义，且遵守约定用语。

在下文所定义的基团(groups)、原子团(radicals)或部份(moieties)中，碳原子数经常被指定在紧邻基团之前，例如-C_1-6烷基是指具有1至6个碳原子的烷基或原子团。一般而言，对于包含两个或多个亚基团的基团而言，最后命名的基团为基团连接点，例如，″硫基烷基″是指式HS-Alk-单价基团。除非下文另有指明，否则假定术语控制的常规定义和常规的稳定原子价，并在所有化学式与基团中达成。

一般而言，化学结构或化合物的所有互变异构形式与异构形式及混合物(无论是各自几何异构体或光学异构体，或异构体的外消旋或非外消旋混合物)均包括在内，除非在化合物名称或结构中明确指出具体立体化学或异构形式。

于本文中使用的术语″取代的″，是指在所指定原子上的任一个或多个氢被选自所指示的基团取代，前提是并未超过所指定原子的正常价键，且此取代得到稳定的化合物。

术语″任选被取代″，在本发明的范围内是指上文所提及的基团任选被较小分子的基团取代。被认为是化学上有意义的较小分子的基团的实例包括1-200个原子的基团。该基团优选对化合物的药理学功效不具有负面作用。例如该基团可包括：

·直链或支链碳链，任选被杂原子插入，任选被环、杂原子或其它普通官能团取代。

·包含碳原子及任选的杂原子的芳香或非芳香环体系，其可又被官能团取代。

·包含碳原子及任选的杂原子的许多芳香或非芳香环体系，其可被一个或多个碳链连结，任选被杂原子插入，任选被杂原子或其它普通官能团取代。

于本文中所公开的化合物可以以治疗上可接受的盐存在。本发明包括上文所列呈盐形式的化合物，包括酸加成盐。合适的盐包括与有机及无机酸两者所形成的盐。该酸加成盐通常在药学上可接受。但是，非药学上可接受盐的盐可用于制备与纯化讨论中的化合物。还可形成碱加成盐，且在药学上可接受。关于盐的制备与选择的更完整讨论，参考PharmaceuticalSalts：Properties，Selection，and Use(Stahl，P.Heinrich.Wiley-VCHA，Zurich，Switzerland，2002)。

于本文中使用的术语″药学上可接受的盐″，表示本文中所公开化合物的盐或两性离子形式，其为水或油溶性或可分散性且在治疗上可接受，如本文中所定义。这些盐可于化合物的最后分离与纯化期间，或分别地通过使呈游离碱形式的合适的化合物与合适的酸反应而制成。代表性酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、L-抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(benzenesulfonate)(苯磺酸盐(besylate))、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、二葡萄糖酸盐、甲酸盐、富马酸盐、龙胆酸盐、戊二酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(羟乙磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、DL-苯乙醇酸盐、均三甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、膦酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、焦谷氨酸盐、琥珀酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、L-酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对-甲苯磺酸盐(para-toluenesulfonate)(对-甲苯磺酸盐(p-tosylate))及十一烷酸盐。而且，在本文中所公开化合物中的碱性基团可以被甲基、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物；二甲基、二乙基、二丁基及二戊基硫酸盐；癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基氯化物、溴化物及碘化物；以及苄基与苯乙基溴化物季铵化。可被采用以形成治疗上可接受加成盐的酸的实例包括无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸及磷酸，与有机酸，例如草酸、马来酸、琥珀酸及柠檬酸。盐还可通过化合物与碱金属或碱土离子的配位形成。因此，本发明将包括本文中所公开化合物的钠、钾、镁、及钙盐等。

碱加成盐可在化合物的最后分离与纯化期间制成，其方式是使羧基与合适的碱，例如金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或与氨或有机伯、仲或叔胺反应。药学上可接受盐的阳离子包括锂、钠、钾、钙、镁及铝，以及无毒的季胺阳离子，例如铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己基胺、普鲁卡因、二苄胺、N，N-二苄基苯乙胺、1-麻黄胺及N，P-二苄基乙二胺。其它可用于形成碱加成盐的代表性有机胺，包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶及哌嗪。

虽然本发明的化合物可以以原始化学品给予，但其还可以以药物制剂呈现。因此，本文中提供药物制剂，其包含一种或多种本文中所公开的具体化合物，或一种或多种其药学上可接受的盐、酯、前药、酰胺或溶剂合物，以及一种或多种其药学上可接受的载体，及任选的一种或多种其它治疗成份。载体必须是″可接受的″，其意义是可与此制剂的其它成份相容，且不会对其接受者有害。合适的制剂按所选择的给药途径而定。任何熟知技术、载体及赋形剂可按合适的且如本领域中所明了的方式使用；例如在Remington’s Pharmaceutical Sciences中。于本文中所公开的药物组合物可以以本领域中已知的任何方式制备，例如通过常规的混合、溶解、制粒、糖衣片掩盖(dragee-masking)、水飞(levigating)、乳化、胶囊化、捕获(entrapping)或压制方法。

术语杂环状环(″het″)，是指五-，六-或七-元饱和或不饱和杂环状环或5-10元双环状杂环，其可含有一、二或三个选自氧、硫及氮中的杂原子；该环可通过碳原子或氮原子若存在时连结至分子。下列为五-，六-或七-元饱和或不饱和杂环状环的实例：

除非另有陈述，否则杂环可具有酮基。实例包括：

5-10-元双环状杂环的实例为吡咯嗪(pyrrolizine)、吲哚、吲嗪、异吲哚、吲唑、嘌呤、喹啉、异喹啉、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并吡喃、苯并噻唑、苯并异噻唑、吡啶并嘧啶、喋啶、嘧啶并嘧啶，

虽然术语杂环状环包括杂环芳香基团，但术语杂环芳香基团(″杂芳基″)表示五-或六-元杂环芳香基团或5-10元双环状杂芳基环，其可含有一、二或三个选自氧、硫及氮中的杂原子，其含有足够的共轭双键，以致形成芳香体系。该环可经过碳原子或氮原子若存在时连结至分子。下列为五-或六-元杂环芳香基团的实例：

5-10-元双环状杂芳基环的实例包括吡咯嗪、吲哚、吲嗪、异吲哚、吲唑、嘌呤、喹啉、异喹啉、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并吡喃、苯并噻唑、苯并异噻唑、吡啶并嘧啶、喋啶、嘧啶并嘧啶。

于本文中使用的术语″卤素″，是指选自氟、氯、溴或碘的卤素取代基。

术语″C_1-6-烷基″(包括作为其它基团部份的那些)，是指具有1至6个碳原子的支链与直链烷基，且术语″C_1-4-烷基″，是指具有1至4个碳原子的支链与直链烷基。优选具有1至4个碳原子的烷基。其实例包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基或己基。缩写Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu等还可任选用于上文所提及的基团。除非另有陈述，否则定义丙基、丁基、戊基及己基包括讨论中基团的所有可能异构形式。因此，例如丙基包括正丙基与异丙基，丁基包括异丁基、仲丁基及叔丁基等。

术语″C_1-6-亚烷基″(包括作为其它基团部份的那些)，是指具有1至6个碳原子的支链与直链亚烷基，且术语″C_1-6-亚烷基″，是指具有1至4个碳原子的支链与直链亚烷基。优选具有1至4个碳原子的亚烷基。实例包括：亚甲基、亚乙基、亚丙基、1-甲基亚乙基、亚丁基、1-甲基亚丙基、1，1-二甲基亚乙基、1，2-二甲基亚乙基、亚戊基、1，1-二甲基亚丙基、2，2-二甲基亚丙基、1，2-二甲基亚丙基、1，3-二甲基亚丙基或亚己基。除非另有陈述，否则定义亚丙基、亚丁基、亚戊基及亚己基还包括具有相同碳数的相关基团的所有可能异构形式。因此，例如亚丙基还包括1-甲基亚乙基，而亚丁基包括1-甲基亚丙基、1，1-二甲基亚乙基、1，2-二甲基亚乙基。

术语″C_2-6-烯基″(包括作为其它基团部份的那些)，表示具有2至6个碳原子的支链与直链烯基，且术语″C_2-4-烯基″，表示具有2至4个碳原子的支链与直链烯基，其条件是该基团具有至少一个双键。优选具有2至4个碳原子的烯基，实例包括：乙烯基(ethenyl)或乙烯基(vinyl)、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基。除非另有陈述，否则定义丙烯基、丁烯基、戊烯基及己烯基包括讨论中基团的所有可能异构形式。因此，例如丙烯基包括1-丙烯基与2-丙烯基，丁烯基包括1-、2-及3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基等。

术语″C_2-6-亚烯基″(包括作为其它基团部份的那些)，是指具有2至6个碳原子的支链与直链亚烯基，且术语″C_2-4-亚烯基″，是指具有2至4个碳原子的支链与直链亚烷基。优选具有2至4个碳原子的亚烯基。实例包括：亚乙烯基、亚丙烯基、1-甲基亚乙烯基、亚丁烯基、1-甲基亚丙烯基、1，1-二甲基亚乙烯基、1，2-二甲基亚乙烯基、亚戊烯基、1，1-二甲基亚丙烯基、2，2-二甲基亚丙烯基、1，2-二甲基亚丙烯基、1，3-二甲基亚丙烯基或亚己烯基。除非另有陈述，否则定义亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基及亚己烯基包括具有相同碳数的个别基团的所有可能异构形式。因此，例如丙烯基还包括1-甲基亚乙烯基，而亚丁烯基包括1-甲基亚丙烯基、1，1-二甲基亚乙烯基、1，2-二甲基亚乙烯基。

术语″C_2-6-炔基″(包括作为其它基团部份的那些)，是指具有2至6个碳原子的支链与直链炔基，且术语″C_2-4-炔基″，是指具有2至4个碳原子的支链与直链炔基，其条件是该基团具有至少一个叁键。优选具有2至4个碳原子的炔基。实例包括：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基。除非另有陈述，否则定义丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基包括个别基团的所有可能异构形式。因此，例如丙炔基包括1-丙炔基与2-丙炔基，丁炔基包括1-，2-及3-丁炔基、1-甲基-1-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基等。

术语″C_2-6-亚炔基″(包括作为其它基团部份的那些)，是指具有2至6个碳原子的支链与直链亚炔基，且所谓″C_2-4-亚炔基″一词，是指具有2至4个碳原子的支链与直链亚烷基。优选具有2至4个碳原子的亚炔基。实例包括：亚乙炔基、亚丙炔基、1-甲基亚乙炔基、亚丁炔基、1-甲基亚丙炔基、1，1-二甲基亚乙炔基、1，2-二甲基亚乙炔基、亚戊炔基、1，1-二甲基亚丙炔基、2，2-二甲基亚丙炔基、1，2-二甲基亚丙炔基、1，3-二甲基亚丙炔基或亚己炔基。除非另有陈述，否则定义亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基及亚己炔基包括具有相同碳数的个别基团的所有可能异构形式。因此，例如亚丙炔基还包括1-甲基亚乙炔基，而亚丁炔基包括1-甲基亚丙炔基、1，1-二甲基亚乙炔基、1，2-二甲基亚乙炔基。

于本文中使用的术语″C_3-6-环烷基″(包括作为其它基团部份的那些)，是指具有3至8个碳原子的环烷基，优选具有5至6个碳原子的环烷基。实例包括：环丙基、环丁基、环戊基或环己基。

术语″C_1-6-卤代烷基″(包括作为其它基团部份的那些)，是指具有1至6个碳原子的支链与直链烷基，其中一个或多个氢原子被选自氟、氯或溴中的卤原子置换，优选氟与氯，特别优选氟。术语″C_1-4-卤代烷基″，相应地是指具有1至4个碳原子的支链与直链烷基，其中一个或多个氢原子以类似上述的方式被置换。优选C_1-4-卤代烷基。实例包括：CH₂F、CHF₂、CF₃。

实施例

S.实施例的一般合成步骤

本发明的实施例根据下述一般方案合成：

一般合成方案：

其中″构建块″与″反应配偶体″针对下文步骤A-G定义，其中A、R¹、R²、R³及R⁴均如上文定义。若构建块或反应配偶体不能市购取得时，则其合成描述于下文中，自可市售获得的起始物质开始，且在必要时包括中间体″I″。

术语″连接基″用于指化学部份基团，其定义被限定在R¹的定义中，且能够带有如所述的具体官能团，以进行步骤的反应。在步骤E中，合成自中间体I12.2开始，其定义″构建块″。在步骤G中，合成自实施例181或194开始，其定义″构建块″。

S.1.步骤A-G：

步骤A：

步骤B：

步骤C：

步骤D：

步骤E：

步骤F：

步骤G：

S.2.构建块的合成

S.2.1式A构建块的合成

构建块A1-A4的合成

构建块A1的合成

步骤1：

将乙腈(300mL)中的4-氯-3-甲基溴苄(20g)[根据文献合成：J.L.Kelley，J.A.Linn，J.W.T.Selway，J.Med.Chem.1989，32(8)，1757-1763]、4-哌啶酮(22g)、K₂CO₃(26g)于50℃加热14小时。将此悬浮液过滤，并将滤液在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(环己烷/EtOAc 1∶1)，得到17.4g中间体I1。

步骤2：

将中间体I1(10g)与D-H-Glu(O^tBu)-OMe(10.8g)溶于DMF(200mL)与HOAc(5mL)中。然后，添加分子筛(1.0g，粉末)，并将此悬浮液搅拌过夜。添加三乙酰氧基硼氢化钠(37.5g)，且将此悬浮液搅拌，直到发现所形成的亚胺中间体完全转化为止。通过缓慢添加NaHCO₃水溶液(形成泡沫！)达到碱性pH，然后添加另外的水与DCM(500mL)。分离有机相，并用DCM(500mL)萃取水相。将有机相用盐水洗涤，干燥，及在真空中浓缩，得到19.5g(74％纯度)中间体I2。

步骤3：

将中间体I2(19.5g，74％纯度)溶于DCM(40mL)与三氟乙酸(20mL，TFA)中。将溶液于25℃搅拌14小时，然后添加另外40mL TFA，并将溶液再持续搅拌7小时。接着，将反应混合物在真空中浓缩，溶于甲苯中，且再一次浓缩，得到29.5g(纯度55％)中间体I3。

步骤4：

将中间体I3(29g，纯度55％)溶于DCM(100mL)与DIPEA(22mL)中。添加TBTU(15g)，并将溶液搅拌30分钟。然后，添加DCM(150mL)、水(100mL)及饱和NaHCO₃溶液(100mL)，分离有机相，且将水相用DCM(100mL)萃取一次。将有机相干燥及浓缩，得到油状物，接着，将其经反相HPLC分级分离。使含有构建块D1的级分在真空中浓缩，然后，添加NaHCO₃溶液调整至碱性pH，并用DCM萃取产物，得到8.1g中间体I4。

步骤5：

将中间体I4(7g)溶于二烷(50mL)中。添加2.5M LiOH溶液(23mL)与水(20mL)，并于25℃搅拌过夜。以4N HCl水溶液将溶液酸化，然后在真空中浓缩。将残余物溶于水、乙腈及少量二烷中，且冻干，得到10.4g固体(71％纯度)构建块A1。

下列构建块类似酸A1进行合成：

构建块A5的合成

步骤1：

将乙酸(5.7mL)添加至(R)-2-氨基-3-羟基-丙酸甲酯盐酸盐(5.98g)与4-氧代-哌啶-1-甲酸苄基酯(9.86g)在DCM(382mL)中的搅拌的悬浮液中，并将该状态保持70分钟。然后，于所形成的溶液中，一次性添加三乙酰氧基硼氢化钠(28.51g)，且将所形成的悬浮液搅拌过夜。接着，用饱和NaHCO₃水溶液将反应混合物中和，将有机相在减压下浓缩至60mL，用饱和NaHCO₃水溶液与固体Na₂CO₃碱化(pH 8.5)，添加MeOH(20mL)，并分离液相，将水相用DCM∶MeOH 3∶1混合物萃取两次，将合并的有机层用Na₂SO₄干燥，及蒸发至干，得到产物。将粗品I5(17.58g)不经进一步纯化直接用于下一步。

HPLC(R_t)＝2.48分钟(方法L)

步骤2：

将中间体I5(8g，35％含量)溶于THF(250mL)中，然后，依次添加三乙胺(3.48mL)、4-二甲基氨基吡啶(100mg)及1，1’羰基二咪唑(5.40g)，并将整个混合物搅拌，且在氮气气氛下回流48小时。在减压下移除溶剂及挥发物，并将所形成的残余物溶于EtOAc(150mL)中，用水(3x100mL)、10％柠檬酸(100mL)及盐水(100mL)洗涤。将有机相用Na₂SO₄干燥，过滤，且蒸发至干，得到产物(6.6g)。将其纯化两次(50g的硅胶柱，在第一次纯化中用EtOAc/正己烷80/20，并在第二次纯化中用100％EtOAc洗脱)；标题化合物(1.27g)。

HPLC(R_t)＝3.16分钟(方法G)

步骤3：

将10％Pd/C(380mg)在50％MeOH水溶液(4mL)中的悬浮液添加至中间体I6(3.79g)在MeOH(28mL)中的搅拌的溶液中。然后，将混合物于正压力的氢气下搅拌14小时。接着，将反应混合物在上过滤，将滤饼用MeOH(4x10mL)洗涤，并将滤液于减压下蒸发至干，得到所需的游离胺(2.2g)。

HPLC(R_t)＝0.51分钟(方法L)

步骤4+5：

在氮气气氛中，将中间体I7(1.01g)悬浮于无水乙腈(17.8mL)中；依次添加4-溴甲基-1-氯-2-甲基-苯(1.46g)与K₂CO₃(1.22g)，并将整体搅拌过夜。在减压下移除溶剂，将残余物溶于EtOAc(50mL)中，用水(1x 30mL)洗涤，分离液层，用EtOAc(1x50mL)与3∶1DCM∶MeOH混合物(50mL)萃取水溶液。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，及蒸发至干。将残余物溶于DCM中，且装填在10g-SCX柱上，用DCM(50mL)、MeOH(50mL)，然后用氨(50mL的0.5M MeOH溶液)洗脱。于减压下蒸发MeOH与氨的甲醇溶液级分，在真空下获得产物(895mg)，其为甲酯与苄酯的混合物(4.5∶1，通过LC-MS)。

将酯的混合物(895mg)悬浮于THF(10mL)中，然后添加MeOH(2mL)；将溶液经冰冷却，依次添加LiOH*H₂O(155mg)与水(10mL)。将反应物温热至室温，并将所形成的溶液搅拌70分钟。将反应混合物用乙醚(10mL)稀释，分离液相；接着，通过逐滴添加6N HCl使水溶液酸化至pH 4，且冻干过夜，获得羧酸-盐酸盐。将残余物悬浮于4∶1DCM∶iPrOH混合物中，在室温搅拌10分钟，然后于棉花上过滤，使溶剂在减压下蒸发至干，得到产物(844mg)。

HPLC(R_t)＝2.12分钟(方法H)

下述构建块类似酸A5进行合成：

构建块A7的合成

步骤1：

于(R)-2-氨基-3-叔丁氧羰基氨基-丙酸甲酯盐酸盐(5.0g)与1-(4-氯-3-甲基-苄基)-哌啶-4-酮(5.13g)在DCM(200mL)中的搅拌的悬浮液中，添加乙酸(2.81mL)。70分钟后，一次性添加三乙酰氧基硼氢化钠(14.56g)，并将所形成的悬浮液搅拌48小时。然后，将反应混合物用饱和NaHCO₃水溶液(1x150mL)稀释，分离两层，用DCM(1x200mL)萃取，将合并的有机层用Na₂SO₄干燥，且蒸发至干，得到产物。将粗品通过快速色谱纯化(SPl；65M硅胶柱；梯度洗脱：DCM/MeOH/NH3，从98/2/0.2至80/20/2，用12倍柱体积)，获得I9(7.0g)。

HPLC(R_t)＝10.03分钟(方法O)

步骤2：

于中间体I9(7.00g)在二烷(50mL)中的搅拌的溶液中，在室温，逐滴添加HCl(39.78mL在1，4-二烷中的4N溶液)。然后添加MeOH(20mL)，并将反应混合物搅拌过夜。于减压下移除溶剂及挥发物，且将残余物用乙醚研磨，获得产物I10(6.1g)。HPLC(R_t)＝1.89分钟(方法H)

步骤3：

将中间体I10(6.1g)悬浮于THF(300mL)中，然后依次添加三乙胺(12.41mL)与1，1′羰基二咪唑(5.99g)，并将反应物在氮气气氛下回流100分钟。将反应混合物冷却，过滤，且于减压下蒸发滤液，并将残余物通过快速柱色谱纯化(SP1；65M硅胶柱；梯度洗脱：DCM/MeOH/NH₃，从98/2/0.2至80/20/2，用12倍柱体积)，获得固体，将其用乙醚研磨，得到I11(1.85g)。

HPLC(R_t)＝8.37分钟(方法O)

步骤4：

将叔丁醇钾在THF中的搅拌的溶液(7.38mL，1M)，于-50℃及氮气气氛下，逐滴添加至中间体I11(1.80g)在无水THF(45mL)中的溶液中。1小时后，将碘甲烷(0.46mL)在无水THF(5mL)中的溶液逐滴添加至所形成的悬浮液中，并将温度温热至0℃，历时1小时。在此段时间后，于减压及室温移除过量碘甲烷，用饱和NH₄C1(水溶液)(10mL)将反应终止，滤出盐，且将滤液用EtOAc(30mL)与盐水(15mL)稀释，分离液层，将有机物质再用盐水(15mL)洗涤一次，用Na₂SO₄干燥，及蒸发至干，获得无色油，将其通过快速柱色谱纯化(SP1；65M硅胶柱；梯度洗脱：DCM/MeOH，从98/2至80/20，用15倍柱体积)，得到产物I12(600mg)。

HPLC(R_t)＝8.92分钟(方法O)

步骤5：

将中间体I12(0.9g)溶于4N HCl(30mL)中，并回流1小时。蒸发溶剂，获得油状残余物，将其溶于丙酮中，并蒸发至干，得到白色固体，将其用二异丙基醚研磨，获得构建块A7(0.79g)。

HPLC(R_t)＝5.48分钟(方法O)

构建块A8类似A7进行合成：

S.2.2.具有式B的构建块的合成

构建块B1的合成

实施例87 B1

于实施例87(350mg)在二烷(10mL)中的搅拌的溶液中，在25℃，添加LiOH(水溶液)(0.7mL，2.5M)与水(2mL)。3小时后，添加4N HCl(水溶液)溶液，以调整pH至1-2。将溶液在真空中浓缩，并添加水与乙腈，且将混合物冻干，获得构建块B1。HPLC：1.25分钟(方法D)。

将其不进一步纯化直接用于下一步。

构建块B2-B15的合成

构建块B2-B15类似构建块B1，自实施例88-92(B2-B6)、110(B7)、113(B8)、111(B9)、112(B10)、109(B11)、216(B12)、215(B13)、195(B14)、194(B15)进行合成。

构建块B16的合成

步骤1：

3-溴-N-甲基-5-硝基-苯甲酰胺

于3-溴-5-硝基-苯甲酸(2.1g)在DCM(50mL)中的溶液中，添加草酰氯(1.5mL)。添加1滴DMF，并将反应物在室温搅拌2小时。将反应物在真空中浓缩。将其溶于THF中，且在0℃逐滴添加至甲胺在THF中的预冷却的2M溶液(22mL)中。将其温热至室温，且进一步搅拌过夜。将反应混合物过滤，并在真空中浓缩滤液。将残余物溶于EtOAc中，且用水洗涤。分离有机层，干燥，及在真空中浓缩，留下产物(2.1g)。Rt 1.37分钟(方法D)。

步骤2：

5-(3-溴-5-硝基-苯基)-1-甲基-1H-四唑

于3-溴-N-甲基-5-硝基-苯甲酰胺(0.6g)在DCM(15mL)中的溶液中，在-15℃，添加三氟甲磺酸酐(0.6mL)，并将反应物搅拌30分钟。添加叠氮化钠(226mg)，且将反应物温热至室温，并进一步搅拌过夜。添加NaHCO₃(水溶液)以中和反应物，且于EtOAc中萃取混合物。分离有机层，干燥，及在真空中浓缩，并将残余物通过快速色谱纯化(9∶1至2∶8环己烷∶EtOAc)，获得标题化合物(290mg)。R_f＝0.51(3∶2环己烷∶EtOAc)。

步骤3：

3-溴-5-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-苯胺

将5-(3-溴-5-硝基-苯基)-1-甲基-1H-四唑(2.1g)在EtOAc(100mL)中的溶液，于装置上，在20℃，室压下，用1mL/分钟的流速，使用阮内镍柱氢化。在反应完成后，将混合物在真空中浓缩，并用MeOH研磨。将固体过滤，且进一步研磨，及风干，获得标题化合物(290mg)。Rt 1.25分钟(方法D)。

步骤4：

1-[1-(4-氯-3-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-5-氧代-吡咯烷-2-甲酸[3-溴-5-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-苯基]-酰胺

于以DIPEA盐的1-[1-(4-氯-3-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-5-氧代-吡咯烷-2-甲酸(2.6g)在DMF(100mL)中的溶液中，添加DIPEA(2.1g)与HATU(4g)。添加3-溴-5-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-苯胺(1.4g)，并将反应物在室温搅拌过夜。将反应混合物过滤，且将滤液于水与EtOAc之间作分液处理。分离有机层，干燥，及在真空中浓缩，并将残余物通过快速色谱纯化(DCM∶MeOH100∶0至95∶5梯度液)，获得标题化合物(400mg)。R_f＝0.19(95∶5DCM∶MeOH)。

步骤5：

3-({1-[1-(4-氯-3-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-5-氧代-吡咯烷-2-羰基}-氨基)-5-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-苯甲酸甲酯

于1-[1-(4-氯-3-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-5-氧代-吡咯烷-2-甲酸[3-溴-5-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-苯基]-酰胺(400mg)在MeOH(20mL)中的溶液中，添加三乙胺(140μL)、DMF(5mL)及[1，1′-双(二苯基膦)-二茂铁]氯化钯(II)(50mg)，并将反应物在80℃于3巴CO气氛下搅拌2天。将反应混合物过滤，且在真空中浓缩滤液。将残余物于水与EtOAc之间作分液处理，然后，将有机层分离，干燥，及在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(DCM∶MeOH 100∶0至95∶5梯度液)，获得标题化合物(400mg)。R_f＝0.37(95∶5DCM∶MeOH)。

步骤6：

3-({1-[1-(4-氯-3-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-5-氧代-吡咯烷-2-羰基}-氨基)-5-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-苯甲酸

于3-({1-[1-(4-氯-3-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-5-氧代-吡咯烷-2-羰基}-氨基)-5-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-苯甲酸甲酯(270mg)在MeOH(10mL)中的溶液中，在室温，添加4M NaOH(水溶液)(10mL)，并将反应物搅拌过夜。将有机物质与水层分离，且将有机层在真空中浓缩。将残余物在甲苯与乙醚中连续研磨，留下标题化合物(220mg)。R_t＝0.96分钟(方法E)。

构建块B17的合成

步骤1：

于1-[1-(4-氯-3-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-5-氧代-吡咯烷-2-甲酸(500mg)在DMF(5mL)中的搅拌的溶液中，在室温，添加DIPEA(1.1mL)，接着添加HATU(1.1g)。45分钟后，添加中间体I13(0.34g)，并将反应物在室温搅拌过夜。添加饱和盐水溶液，接着添加EtOAc。分离有机层，干燥，及在真空中浓缩，且将残余物通过HPLC纯化，获得产物(557mg)(R_t 1.50分钟，方法D)。

步骤2：

于步骤1的产物(557mg)在二烷(5mL)中的搅拌的溶液中，添加已溶于足量水中的氢氧化锂(195mg)。在过夜搅拌后，以HCl(水溶液)(4M)将反应物酸化，然后在真空中浓缩。将残余物通过HPLC纯化，获得构建块B17(155mg)(R_t 1.34分钟，方法D)。

关于构建块B17的I13的合成：

步骤1：

2-溴-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯

于乙酸钠(1.9g)在冰乙酸(15mL)中的悬浮液中，添加4-甲基-3-氧代-戊酸乙酯(2g)，并将反应混合物冷却至10℃。然后逐滴添加溴(0.7mL)。使所形成的溶液温热至室温，且搅拌1小时。反应已完成(通过TLC)，并在真空中浓缩，获得3.8g粗品乙酯产物，将其直接使用于下一合成步骤。

步骤2：

2-氨基-4-异丙基噻唑-5-甲酸乙酯(I13)

使硫脲(1.1g)在乙醇(10mL)中的溶液达到回流。然后添加2-溴-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯(3.0g)，并将反应混合物进一步回流1小时。反应已完成(通过TLC)，且在真空中浓缩。快速色谱(100％DCM→90∶10DCM∶MeOH)，获得产物(1.1g)。

构建块B18的合成

中间体I14根据步骤D与后续皂化进行合成。

中间体I16的合成：

步骤1：

将氨水溶液(44mL)、Cu(II)SO₄(0.9g)及硫化钠(0.32g)的2-氯-6-甲基烟酸(9g)添加高达压釜中，并加热至155℃过夜。使粗产物悬浮于水中，产生产物I15(3.6g)。将滤液浓缩，且再一次悬浮于水中，得到另外1.9g产物I15。HPLC：R_t＝0.37分钟(方法D)

步骤2：

在室温，于50mL MeOH中逐滴添加乙酰氯(3mL)。15分钟后，添加中间体I15(2.3g)，并将混合物在50℃搅拌过夜。在浓缩溶液后，使所形成的残余物悬浮于丙酮中，然后过滤，且在50℃在真空中干燥，得到产物I16(4.1g)。

HPLC：R_t＝0.91分钟(方法D)

构建块B19的合成

B19类似B17进行合成。构建块B19的I13a的合成类似于I13。

构建块B20的合成

B20类似B17进行合成。构建块B20的I13b的合成类似于I13。

S.2.3.具有式C的构建块的合成

构建块C1的合成

在惰性气氛下，将构建块A1，以其N，N-二异丙基乙胺盐(500mg)，悬浮于无水DMF(7mL)中，并添加TBTU(836mg)，接着添加N，N-二异丙基乙胺(0.53mL)。在室温搅拌1小时后，添加六甲基二硅基胺(0.44mL)，并将混合物搅拌6小时。添加另外数份的TBTU(334mg)与六甲基二硅基胺(0.22mL)，且将反应物搅拌另外18小时。在减压下蒸发溶剂，并将残余物于饱和NaHCO₃水溶液与EtOAc之间作分液处理。分离液层，且用EtOAc萃取水相。将合并的有机萃液用盐水洗涤，在Na₂SO₄下干燥，过滤，并于减压下蒸发溶剂。将粗品通过快速色谱纯化(20g的硅胶柱；洗脱剂：DCM/MeOH/NH₄OH 95/5/0.5)，获得标题化合物(295mg)。

UPLC(R_t)＝1.24分钟(方法M)

S.2.4.具有式D的构建块的合成

构建块D1的合成

步骤1：

中间体I17按照I9的合成所述的步骤，自(R)-2-氨基-3-叔丁氧羰基氨基-丙酸甲酯盐酸盐(10.00g)与4-氧代-哌啶-1-甲酸苯酯(12.07g)开始而制成。获得产物19.50g(含量70％)。HPLC(R_t)＝3.20分钟(方法Q)

步骤2：

中间体I18自I17(19.5g，含量70％)开始，且按照I10的合成所述的步骤制成。获得产物12.50g(含量75％)。

HPLC(R_t)＝1.96分钟(方法H)

步骤3：

中间体I19自I18 12.50g(含量75％)开始，且按照I11的合成所述的步骤制成。获得产物＝2.90g。HPLC(R_t)＝2.79分钟(方法H)

步骤4：

中间体I20自I19(2.70g)开始，且按照I12的合成所述的步骤制成。获得产物＝2.45g(含量85％)，不经进一步纯化直接用于下一步。HPLC(R_t)＝3.00分钟(方法H)

步骤5：

于中间体I20(2.40g，含量85％)在THF(60mL)与水(10mL)中的经冰冷却的溶液中，添加氢氧化锂单水合物(0.68g，16.30mmol)。将温度温热至25℃，并将所形成的溶液搅拌，直到起始物质完全消失为止(3小时)。在减压下蒸发有机溶剂，将含水残余物用水(10mL)稀释，以4N HCl酸化至pH 2.5。添加EtOAc(50mL)，分离液相，将有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，且蒸发至干。将残余物用1/1正己烷/Et₂O混合物研磨，使固体于40℃及真空下干燥，获得I21(1.90g)。HPLC(R_t)＝2.65分钟(方法H)

步骤6：

将中间体I21(1.80g)溶于无水DMF(15mL)中，并将所形成的溶液在氮气气氛中搅拌。依次地添加HATU(2.46g)与DIPEA(3.22mL)，且将整体于室温搅拌30分钟。然后一次性添加3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-胺(1.02g)，并将反应混合物在40℃加热过夜。接着添加额外的HATU(2.27g)与3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-胺(0.68g)，且使加热保持8小时。将反应混合物于减压下浓缩，将所形成的残余物用水(40mL)与EtOAc(50mL)稀释。分离液层，并将有机相用1M HCl(3x20mL)、10％Na₂CO₃水溶液(2x20mL)、水(1x20mL)及盐水(1x25mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，及蒸发至干，获得固体。将残余物用二异丙基醚研磨，获得产物I22(1.70g)。HPLC(R_t)＝2.85分钟(方法H)

步骤7：

将10％Pd/C(211mg)在80％乙醇水溶液(5mL)中的悬浮液添加至中间体I22(1.7g，含量90％)在EtOH(30mL)中的搅拌的溶液中。然后，将整体于正压力的氢气下搅拌。4小时后，添加额外的催化剂(100mg)，并保持该状态过夜。接着，将反应混合物在上过滤，将滤饼用EtOH(3x10mL)小心地洗涤，且将滤液于减压下蒸发至干。将残余物溶于8/2EtOAc/MeOH混合物(30mL)中，并用HCl(6mL在1，4二烷中的4N溶液)处理，以形成其相应的盐酸盐。使溶剂蒸发至干，且将残余物用MTBE研磨，将固体过滤，并在40℃及真空下干燥，获得构建块D1(1.20g)。HPLC(R_t)＝1.60分钟(方法H)

构建块D2的合成

实施例35 D2

将实施例35(1.0g)溶于MeOH(20mL)中，并添加Pd/C，且将混合物在50℃及50psi下氢化12小时。在此期间后，添加另外的Pd/C，且将混合物于50℃及50psi下再一次氢化7小时。然后，将溶液过滤，并在真空中浓缩，获得0.62g构建块D2，不经进一步纯化直接使用。HPLC：0.98分钟(方法D)

构建块D3的合成

实施例135 D3

构建块D3类似构建块D2，自实施例135开始而制成。

S.2.5中间体I12.2的合成(步骤E的构建块)

参见构建块A6步骤4的合成。

S.2.6.具有式F的构建块的合成

构建块F1的合成

步骤1：

在惰性气氛下，使2-氯-6-甲基-异烟酰胺(1.23g)与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(1.05mL)溶于无水DMF(4mL)中，并将所形成的溶液加热至90℃，且搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，并逐滴添加乙酸肼(3.32g)在乙酸(8mL)中的溶液。将混合物加热至90℃，且搅拌1小时。在减压下移除溶剂，并将残余物于饱和NaHCO₃水溶液与EtOAc之间作分液处理。将有机相分离，用盐水洗涤，在Na₂SO₄下干燥，过滤，且于减压下蒸发溶剂。将粗品通过快速柱色谱纯化(10g的硅胶柱；梯度洗脱：己烷/EtOAc，从1/1至3/7)，获得2-氯-6-甲基-4-(1H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶(0.92g)。GC(R_t)＝13.21分钟(方法＝3A)

步骤2：

在惰性气氛下，使2-氯-6-甲基-4-(1H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶(120mg)与3，4-二氢-2H-吡喃(84μL)悬浮于无水DCM(3.5mL)中，并添加对-甲苯磺酸吡啶(15.5mg)。将反应混合物在室温搅拌18小时。将溶液用DCM稀释，用水与盐水洗涤，在Na₂SO₄下干燥，过滤，且于减压下蒸发溶剂。将粗品通过快速柱色谱纯化(10g的硅胶柱；洗脱剂：己烷/EtOAc 3/7)，获得产物(155mg)。UPLC(R_t)＝1.51分钟(方法M)

步骤3：

在惰性气氛下，使2-氯-6-甲基-4-[1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-吡啶(33.0mg，0.12mmol)与构建块C1溶于无水二烷(1.2mL)中，并接着添加乙酸钯(II)(2.12mg)、4，5-双(二苯基膦)-9，9-呫吨(10.9mg)及碳酸铯(81.0mg)。将混合物加热至100℃，且搅拌18小时。在冷却至室温后，将反应混合物用DCM稀释，用水与盐水洗涤，于Na₂SO₄下干燥，过滤，及在减压下蒸发溶剂。将粗品通过快速柱色谱纯化(10g的硅胶柱；梯度洗脱：DCM/MeOH，从97/3至95/5)，获得构建块F1(70mg)。UPLC(R_t)＝1.75分钟(方法M)

构建块F2与F3的合成

构建块F2与F3类似构建块F1制成

氯吡啶类按下述制成：

2-氯-4-[4-(四氢-吡喃-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-吡啶

2-氯-4-[4-(四氢-吡喃-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-吡啶类似2-氯-6-甲基-4-[1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-吡啶制成。UPLC(R_t)＝1.68分钟(方法M)

2-氯-4-[1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶

在惰性气氛下，使4-溴-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吡唑(0.73g)与2-氯吡啶-4-硼酸(0.20g)溶于无水DMF(2mL)中，并添加1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯钯(II)(102mg)，接着添加碳酸铯(0.84g)。将混合物加热至80℃，且搅拌2小时。在冷却至室温后，将反应混合物用DCM稀释，并滤出无机盐。将滤液用水与盐水洗涤，于Na₂SO₄下干燥，过滤，及在减压下蒸发溶剂。将粗品通过快速色谱纯化(20g的硅胶柱；梯度洗脱：己烷/EtOAc，从10/0至8.5/1.5)，获得标题化合物(144mg)。UPLC(R_t)＝1.39分钟(方法M)

S.3步骤A-F的反应配偶体的合成

S.3.1.步骤A与B的伯胺或仲胺类的合成

实施例7的(I25)的合成

步骤1：

于5-硝基间苯二甲酸(20.0g)在DCM中的搅拌的混合物中添加草酰氯(36mL，2M的DCM溶液)，接着添加DMF(0.5mL)。将混合物在室温搅拌2小时，然后在真空中移除挥发物。将残余物悬浮于无水甲苯中，并再一次浓缩，得到粗品I23(10g)，将其不经进一步纯化直接用于下一步。

步骤2：

于-20℃，使I23(10g)在搅拌下溶于THF(20mL)中，并逐滴添加至甲胺(40mL，2M的THF溶液)在THF(80mL)中的溶液中。20分钟后，将混合物过滤，并在真空中浓缩滤液。将残余物用乙醚研磨，以形成固体，将其滤出，及干燥，得到中间体I24(3.53g)。

步骤3：

将中间体I24(0.52g)在MeOH(30mL)中的溶液在阮内镍(90mg)的存在下，在室温用氢气(50psi)处理14小时。然后，将混合物过滤，并在真空中浓缩，得到I25。将化合物不经进一步纯化直接用于下一步。

HPLC(R_t)＝0.33分钟(方法D)

实施例10的N-(8-氨基-4，5-二氢萘并[2，1-d]噻唑-2-基)乙酰胺的合成

此中间体系根据WO2006040279合成。

实施例29的N-(4-氨基-环己基)-苯磺酰胺的合成

此中间体类似WO2001096295合成。

实施例30的3-(4-氨基-2-甲基-苯基)-[1，3]嗪烷-2-酮的合成

此中间体类似WO2005111029合成。

实施例37的5-氨基-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸甲基酰胺的合成

此中间体类似WO2008113760合成。

实施例39的1-(3-氨基-苄基)-3-环己基-脲的合成

步骤1：1-环己基-3-(3-硝基-苄基)-脲

使3-硝基-苄基-胺(5g)悬浮于THF(130mL)中，并在25℃逐滴添加环己基异氰酸酯(7mL)。在搅拌2小时后，将所形成的沉淀物滤出，用乙醚洗涤，且以5％NH₄OH水溶液处理。于过滤及干燥后，将标题化合物分离(4.5g，FP 168-169℃)

步骤2：1-(3-氨基-苄基)-3-环己基-脲

使1-环己基-3-(3-硝基-苄基)-脲(4g)悬浮于乙醇(70mL)中，并添加阮内镍(2g)。在搅拌下添加含水肼溶液(2.5mL，80％)。添加DMF(50mL)，且将反应混合物再搅拌2小时，及过滤。在真空中蒸发溶液，获得标题化合物(3g，R_f＝0.43DCM/乙醇19∶1)。

实施例44的反式-1-(4-氨基-环己基)-3-苯基-脲的合成

此中间体类似WO2005095339合成。

实施例53的1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基胺的合成

此中间体类似WO2006118256合成。

实施例66的3-吡啶-4-基甲基-苯胺的合成

此中间体类似WO2004009546合成。

实施例67的1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲氧基-乙胺的合成

此中间体类似WO2004056784合成。

实施例70的C-(6-氯-2-甲基-吡啶-3-基)-甲胺的合成

步骤1：

2-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-甲腈

将(E)-3-氨基-丁-2-烯腈(100g)与丙炔酸甲酯在DMF(200mL)中的溶液于25℃搅拌2小时，并回流另外1小时。添加Dowtherm(100mL)，且将温度上升至230℃。蒸馏出DMF与MeOH。将反应混合物冷却，添加EtOAc(200mL)，并滤出所形成的结晶，及用EtOAc与醚洗涤，获得标题化合物(44.8g，FP＞250℃)。

步骤2：

6-氯-2-甲基-烟腈(nicotinonitrile)

使2-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-甲腈(44g)与POCl₃(250mL)的混合物回流3小时。将反应混合物在真空中干燥下降，并添加冰，接着为浓氨水(300mL)。用EtOAc萃取水层。分离有机层，干燥，及在真空中浓缩。获得标题化合物(23.5g，BP(18毫巴)119-120℃)。

步骤3：

C-(6-氯-2-甲基-吡啶-3-基)-甲胺

于6-氯-2-甲基-烟腈(6g)在THF(120mL)中的溶液中，在25℃，添加NaBH₄(3g)，接着逐滴添加BF₃醚化物(6mL)。将反应混合物搅拌3小时。添加MeOH(100mL)与2N HCl(100mL)，且回流1小时。在真空中移除有机溶剂，并添加浓NaOH(40mL)，接着用乙醚萃取。分离有机层，干燥，且在真空中浓缩，接着在硅胶上过滤(EtOAc/MeOH 80∶20)。将标题化合物自MeOH/HCl结晶(5.5g)。

实施例75的N-(3-氨基苯基)-N-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)甲磺酰胺的合成

此中间体类似WO2006114371合成。

实施例76的N-(3-氨基苯基)-甲基磺酰氨基)-N，N-二甲基乙酰胺的合成

此中间体类似WO2006114371合成。

实施例78的N-(3-氨基苯基)-环丙烷磺酰氨基)-N，N-二甲基乙酰胺的合成

此中间体类似根据WO2006114371合成。

实施例79的2-[(3-氨基-苯基)-乙磺酰基-氨基]-N，N-二甲基-乙酰胺的合成

此中间体类似WO2006114371合成。

实施例88的5-氨基-3-甲基苯甲酸乙酯的合成

使2g酸溶于22mL的HCl的乙醇溶液中，并于60℃搅拌2天。然后，将混合物浓缩，且不经进一步纯化直接使用。

实施例92的3-甲基氨基苯甲酸乙酯的合成

实施例102的4-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-吡啶-2-基胺的合成

于10mL微波反应容器中添加4-氯-吡啶胺(0.5g)与3，5-二甲基吡唑(1.12g)；然后添加盐酸(37％，0.5mL)与二烷。将反应混合物在微波炉中按照下列参数照射：功效：150W；温度：120℃；时间：180分钟。

将反应混合物于室温冷却，并用乙醚(2mL)与乙醇(1mL)处理，且在30分钟期间超声。在处理结束时，将混合物在14小时期间于4℃冷却。将固体滤出，且用乙醚与正己烷洗涤，获得产物，为其盐酸盐(450mg)。

实施例105的5-氨基-四甲基间苯二甲酰胺(I29)的合成

步骤1：

于5-硝基间苯二甲酸单甲酯(1.0g)与DIPEA(1.43mL)在DCM(30mL)与DMF(3mL)中的搅拌的溶液中，在室温添加HATU(1.69g)。10分钟后，添加二甲胺(4.4mL，THF中的2M溶液)，并持续搅拌12小时。将水与碳酸氢钠添加至反应混合物中，且用DCM萃取。分离有机层，及在真空中浓缩。将残余物通过正相MPLC进一步纯化(环己烷∶EtOAc＝80∶20至30∶70)，得到中间体I26(0.91g)HPLC(R_t)＝1.29分钟(方法D)

步骤2：

将I26(2.5g)、MeOH(20mL)及LiOH(水溶液)(8重量％，5.9mL)的混合物于50℃搅拌1小时。然后在真空中移除挥发物，并通过用2M HCl(水溶液)处理将残余物酸化。将混合物冻干，使残留固体悬浮于水中，且温热至50℃。将所形成的悬浮液过滤，将固体用水与石油醚洗涤，并在真空中于50℃干燥，得到I27(1.56g)，不经进一步纯化直接使用。

HPLC(R_t)＝0.27分钟(方法E)

步骤3：

于搅拌下于室温，将HATU(707mg)以两份添加至I27(400mg)、DCM(5mL)、DMF(2mL)、二异丙基胺(0.68mL)及HOBt(227mg)的混合物中。添加二甲胺(2.1mL，2M的THF溶液)，并持续搅拌48小时。然后添加水与碳酸氢钠，且将所形成的混合物用DCM萃取。分离有机层，干燥(Na₂SO₄)，及在真空中浓缩。将残余物通过反相HPLC进一步纯化，将含有产物的级分合并在真空中移除挥发物，并将残留的含水混合物用DCM萃取。将有机层浓缩，得到I28(71mg)。

步骤4：

将中间体I28(71mg)在MeOH(10mL)中的溶液在阮内镍(10mg)存在下，在室温用氢气处理。然后，将混合物过滤及在真空中浓缩，得到标题化合物I29(40mg)。将化合物不经进一步纯化直接用于下一步。

HPLC(R_t)＝0.70分钟(方法D)

关于实施例107与106的反应配偶体按照实施例105的类似方式合成。

实施例108的3-氨基-5-(二甲基氨基甲酰基)苯甲酸甲酯的合成

将中间体I26(0.91g)在MeOH(40mL)中的溶液在阮内镍(90mg)存在下，在室温用氢气处理。然后，将混合物过滤，并在真空中浓缩，得到标题化合物(810mg)。将化合物不经进一步纯化直接用于下一步。

HPLC(R_t)＝0.98分钟(方法D)

合成实施例111的3-氨基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的合成

于3-氨基-5-甲氧基苯甲酸(500mg)在DCM(4.0mL)与MeOH(2.0mL)的混合物中的搅拌的悬浮液中，在0℃，逐滴添加三甲基硅烷基重氮甲烷在己烷中的溶液(3.39mL，2M)。15分钟后，将反应物在真空中浓缩。使残留粗产物通过反相HPLC纯化，得到标题化合物的三氟乙酸盐(280mg)。

HPLC(R_t)＝1.02分钟(方法D)

合成实施例112的3-氨基-5-氯苯甲酸乙酯的合成

步骤1：

使5-叔丁基间苯二甲酸(1.3g)溶于MeOH(20mL)中。使所形成的溶液冷却至0℃，并在搅拌下逐滴添加氯化亚砜(0.45mL)。于添加完成后，将混合物温热至室温，且再搅拌7小时。然后，将混合物倾倒在冰冷的碳酸氢钠溶液上，并用EtOAc重复萃取。用HCl使水相酸化，且再一次用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并在真空中浓缩。将残余物通过快速硅胶柱色谱处理(DCM∶MeOH＝20∶1)，得到5-叔丁基间苯二甲酸甲酯(1.3g)。

步骤2：

在氩气气氛下，使间苯二甲酸5-叔丁酯(0.5g)溶于叔丁醇(20mL)中。于所形成的溶液中，接着添加三乙胺(0.35mL)与叠氮磷酸二苯酯(diphenylphosphoreazidate)(0.56mL)。然后，将混合物加热至回流，历时12小时，冷却至室温，且在真空中浓缩。将残余物溶于EtOAc中，并用稀柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠溶液及盐水接着洗涤。将有机层在真空中浓缩，且将残余物通过快速色谱处理(石油醚∶EtOAc＝3∶1)，得到3-(叔丁氧羰基氨基)-5-叔丁基苯甲酸甲酯(0.61g)。

步骤3：

使3-(叔丁氧羰基氨基)-5-叔丁基苯甲酸甲酯(0.42g)溶于DCM(5mL)中。于所形成的溶液中，添加TFA(1mL)，将混合物在室温搅拌30分钟，然后在真空中浓缩。将残余物溶于DCM中，且用碳酸氢钠水溶液萃取。将有机层分离，用硫酸钠干燥，及在真空中浓缩，得到3-氨基-5-叔丁基苯甲酸乙酯(0.28g)，将其不经进一步纯化用于实施例112的合成。

合成实施例113的3-氨基-5-氯苯甲酸甲酯的合成

将3-氯-5-硝基苯甲酸甲酯(300mg)在THF(50mL)中的溶液在阮内镍(10mg)存在下，在室温用氢气(3巴)处理。然后，将混合物过滤，并在真空中浓缩，得到标题化合物(204mg)。将化合物不经进一步纯化直接用于下一步。HPLC(R_t)＝1.36分钟(方法D)

实施例114的3-甲基-5-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-苯胺的合成

步骤1：

3-氯羰基-5-硝基-苯甲酸乙酯

于5-硝基间苯二甲酸单乙酯(80g)在DCM(700mL)中的溶液中，在25℃，添加DCM中的2M草酰氯溶液(63mL)与DMF(5mL)。将反应物搅拌2小时，然后在真空中浓缩。将残余物用甲苯研磨，并在真空中再一次浓缩，留下标题化合物(60g)。R_t＝1.40分钟对于所衍生的甲酯(方法D)。

步骤2：

N-甲基-5-硝基-间苯二甲氨酸乙酯

于甲胺在THF中的2M溶液(256mL)中，在-20℃，逐滴添加3-氯羰基-5-硝基-苯甲酸乙酯(60g)在THF(500mL)中的预冷却的溶液。将其搅拌20分钟，然后过滤。将滤液在真空中浓缩，并将固体自乙醚重结晶，获得标题化合物(22.5g)，其为固体。添加DCM中的草酰氯溶液(63mL，2M)，伴随着DMF(5mL)。将反应物搅拌2小时，然后在真空中浓缩。将残余物用甲苯研磨，且在真空中再一次浓缩，留下标题化合物(60g)。R_t＝1.53分钟(方法D)。

步骤3：

3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-5-硝基-苯甲酸乙酯

于N-甲基-5-硝基-间苯二甲氨酸乙酯(10g)在二氯乙烷(200mL)中的2M溶液中，在-20℃，逐滴添加已预冷却的三氟甲磺酸酐(10mL)。将其搅拌30分钟，然后添加叠氮化钠(4.6g)。将其温热至室温，并搅拌过夜。以5％NaHCO₃(含水)溶液将反应物中和，且将有机层与水层分离，并将有机层干燥，及在真空中浓缩。快速色谱纯化(100∶0至50∶50梯度液，环己烷∶EtOAc)，获得标题化合物(6.5g)。R_t＝1.52分钟(方法D)。

步骤4：

3-氨基-5-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-苯甲酸乙酯

使3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-5-硝基-苯甲酸乙酯(6.5g)在EtOAc∶乙醇(1∶1，320mL)中的溶液于20℃及50psi下用10％Pd/C(750mg)氢化。在反应完成后，将混合物过滤，并将滤液在真空中浓缩，得到标题化合物(4.2g)。R_t＝1.21分钟(方法D)。

步骤5：

[3-氨基-5-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-苯基]-甲醇

于3-氨基-5-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-苯甲酸乙酯(250mg)在THF(5mL)中的溶液中，在0℃，逐滴添加已预冷却的THF中的1M LiAlH₄溶液(2mL)。将其搅拌3小时。将反应混合物倾倒在冰水上，并于EtOAc中萃取。分离有机层，干燥，及在真空中浓缩。快速色谱纯化(100∶0至95∶5梯度液，DCM∶MeOH)，获得标题化合物(70mg)。

R_f＝0.19(DCM∶MeOH 95∶5)。

步骤6：

3-甲基-5-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-苯胺

使含有数滴浓HCl(水溶液)的[3-氨基-5-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-苯基]-甲醇(450mg)在MeOH(20mL)中的溶液于H-cube装置上，在30℃与10巴下，用1mL/分钟的流速，使用Pd/C柱氢化。在反应完成后，将混合物在真空中浓缩，并用稀K₂CO₃(水溶液)将残余物碱化。将其用EtOAc萃取，且分离有机层，干燥，及在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(98∶2DCM∶MeOH)，获得标题化合物(320mg)。

R_f＝0.46(95∶5DCM∶MeOH)

S3.2步骤C的芳香-氯化物或芳香-溴化物的合成

实施例187的2-氯-4-(3，5-二甲基-异唑-4-基)-吡啶的合成

标题化合物一般根据2-氯-4-[1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶所述的合成步骤，自4-溴-3，5-二甲基异唑制得。UPLC(R_t)＝0.81分钟(方法N)

实施例188的2-氯-6-甲基-4-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-吡啶的合成

在惰性气氛下，于2-氯-6-甲基-异烟酰胺(0.50g，2.93mmol)在无水DCM(10mL)中的悬浮液中，添加无水吡啶(0.26mL)，并将混合物冷却至0℃。在搅拌下逐滴添加三氟乙酸酐(0.45mL)，移除冷却浴，且将反应混合物搅拌4小时。在此段时间后，添加另外数份吡啶(0.074mL)与三氟乙酸酐(0.12mL)，并将混合物于室温再搅拌3小时。

用NaHCO₃水溶液将反应终止，分离液相，且用DCM萃取水层。将合并的有机萃液用盐水洗涤，于Na₂SO₄下干燥，过滤，及在减压下蒸发溶剂。获得粗产物(0.378g)，且不经进一步纯化用于下一步骤。UPLC(R_t)＝1.65分钟(方法M)

使2-氯-6-甲基-异烟腈(378mg)溶于乙醇(4mL)中，并添加羟胺盐酸盐(379mg)，接着添加碳酸钠(577mg)在水(8mL)中的溶液。将反应混合物加热至75℃，且搅拌18小时。在减压下蒸发乙醇，并将含水残余物用EtOAc萃取。将合并的萃液用水与盐水洗涤，于Na₂SO₄下干燥，过滤，及在减压下蒸发溶剂。获得粗产物(401mg)，且不经进一步纯化用于下一步骤。UPLC(R_t)＝0.67分钟(方法M)

在惰性气氛下，使2-氯-N-羟基-6-甲基-异烟脒(120mg)悬浮于原乙酸三甲酯(trimethyl orthoacetate)(3mL)中，并添加乙酸(0.3mL)。将混合物加热至100℃，且搅拌2小时。于冷却至室温后，在减压下蒸发溶剂，并将残余物于EtOAc与NaHCO₃水溶液之间作分液处理。分离有机层，用水与盐水洗涤，于Na₂SO₄下干燥，过滤，及在减压下蒸发溶剂。将粗品通过快速柱色谱纯化(10g的硅胶柱；梯度洗脱：己烷/EtOAc，从10/0至9/1)，获得标题化合物(107mg)。

HPLC(R_t)＝3.17分钟(方法L)。

合成实施例194的2，6-二溴-异烟酸甲酯的合成

于装有机械搅拌器与气体出口管的三颈圆底烧瓶中，将固体柠嗪酸(cirtrazinic acid)(15g)与三溴氧磷(phosphorous oxybromide)(45g)充分混合，并加热至140℃，历时12至14小时。使所形成的混合物冷却至0℃，然后在剧烈搅拌下小心地添加MeOH(100mL)。接着，将所形成的混合物倒入经冷却(0℃)的碳酸钠水溶液(1M，500mL)中，然后添加氯仿(500mL)。使两相混合物经纸过滤器过滤，接着分离有机层。在经炭过滤后，将溶液在真空中浓缩。将残余物通过MPLC纯化(DCM∶MeOH＝100∶3至100∶6)，得到2，6-二溴-异烟酸甲酯(13.7g)。

HPLC(R_t)＝1.62(方法D)

实施例195的2-溴-6-甲氧基异烟酸甲酯的合成

将甲醇钠(375mg)与2，6-二溴-异烟酸甲酯(1.0g)在MeOH(20mL)中的溶液，于微波炉中在130℃加热30分钟。然后，添加另外的甲醇钠(281mg)，并于130℃持续加热另外15分钟。接着，将浓硫酸(1.86mL)添加至反应混合物中，且将所形成的悬浮液在80-85℃加热4小时。

于冷却至室温后，将混合物倾倒在冰冷的碳酸钠水溶液(100mL)上，并用DCM(100mL)萃取。分离有机层，用Na₂SO₄干燥，及在真空中浓缩。将残余物通过MPLC纯化(DCM∶MeOH＝100∶3至100∶5)，得到710mg所需的产物(497mg)与其相应的三甲基柠嗪酸(213mg)的70∶30混合物。混合物不经进一步纯化用于后续转化。

HPLC(R_t)＝1.66分钟(方法D)

实施例191的2-氯-6-甲基-4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-吡啶的合成

步骤1：

2-氯-6，N，N-三甲基-异烟酰胺

于2-氯-6-甲基-异烟酸(1g)在DMF(200mL)中的溶液中，在25℃，添加DIPEA(2.9mL)与TBTU(1.8mL)。5分钟后，逐滴添加二甲胺(0.75g)。将其搅拌过夜。将反应物添加至水中，并用EtOAc萃取。分离有机层，干燥，及在真空中浓缩。快速色谱(9∶1至2∶8梯度液，环己烷∶EtOAc)，获得标题化合物(320mg)。R_f＝0.56(1∶1环己烷∶EtOAc)

步骤2：

2-氯-6-甲基-4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-吡啶

于2-氯-6，N，N-三甲基-异烟酰胺(2.3g)在乙腈(30mL)中的溶液中，在-15℃，逐滴添加DCM(20mL)与已预冷却的三氟甲磺酸酐(3mL)。将其在-10℃搅拌10分钟，然后添加叠氮化钠(4.6g)。将其温热至室温，且2小时后，用冷5％NaHCO₃(含水)溶液将反应物中和，并用EtOAc萃取。分离有机层，干燥，及在真空中浓缩。快速色谱(100∶0至40∶60梯度液，环己烷∶EtOAc)，获得标题化合物(260mg)。R_t＝1.21分钟(方法D)。

S.4.根据步骤A至G的实施例的合成

S.4.1.根据步骤A的实施例的合成(实施例1-131)

酰胺形成方法A：

于构建块A(1当量)在DMF、NMP、DCM或氯仿中的搅拌的溶液中，在室温，添加DIPEA或TEA(2-8当量)、HATU或TBTU(1-4当量)及HOBt(0-2当量)。20-45分钟后，添加胺反应配偶体(1.2-2当量)，并将混合物再搅拌40-120分钟。然后添加水与TFA，且将混合物经反相HPLC分离，得到所需的酰胺类。于添加NaHCO₃水溶液、接着在真空中浓缩有机级分后，反应混合物可在碱性ALOX上过滤，或用DCM萃取，然后经HPLC纯化。

实施例1的合成：

使构建块A1(60mg)溶于NMP(0.5mL)与DIPEA(0.15mL)中。添加HATU(120mg)，并将溶液在室温搅拌45分钟。添加3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯胺(34mg)，且将混合物再搅拌1小时。添加数滴水与TFA，并将混合物经反相HPLC分离。收集所需的级分，合并，及冻干，得到实施例1(18mg)，其为TFA盐。HPLC：1.3分钟(方法D)

酰胺形成方法B：

于构建块A(1当量)在DCM中的搅拌的溶液中，在室温，添加草酰氯(2-5当量，不含溶剂或DCM中的2M溶液)，并将混合物搅拌0.5-2小时，然后在真空中浓缩。添加吡啶、DMAP(0-0.1当量)及胺反应配偶体(2-3当量)，且将混合物搅拌1-2小时，接着浓缩，溶于ACN、水及TFA中，并经反相HPLC分离，得到所需的酰胺类。

实施例2的合成：

使构建块A1(80mg)溶于DCM(2mL)中，并添加草酰氯在DCM中的溶液(0.2mL，2M)，且将混合物在25℃搅拌2小时，然后在真空中浓缩。添加吡啶(1mL)与3-氨基-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐(88mg)，并将混合物进一步搅拌2小时，接着浓缩，溶于乙腈、水及TFA中，且经反相HPLC分离，获得实施例2(45mg)，为TFA盐。HPLC：1.37分钟(方法D)

实施例3的合成：

使构建块A1(80mg)溶于DCM(2mL)中，添加草酰氯(0.07mL)，并将混合物在室温搅拌0.75小时，然后在真空中浓缩。添加吡啶(1mL)、4-二甲基氨基吡啶(2mg)及5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-甲酸乙酯(60mg)，且将混合物进一步搅拌1小时，接着浓缩，溶于乙腈中，并经反相HPLC分离，获得实施例3(17mg)。HPLC：1.34分钟(方法D)

下述实施例4-115类似实施例1-3，合成自构建块A1至A4。

自构建块A5-A8的实施例的合成

实施例116

于构建块A5(0.11g)、3-氨基-苯甲腈(0.08g)、DIPEA(0.26mL)及DMAP(0.01g)在无水DMF(1mL)中的经冰冷却的搅拌的溶液中，添加六氟磷酸四甲基氟甲脒(tetramethyl fluoroformamidinium hexafluorophosphate)(0.1mg)。5分钟后，移除冷却浴，并将反应混合物在室温搅拌，直到起始酸完全消失为止。

于减压下移除溶剂及挥发物，使浓稠油状残余物通过制备型LC-MS纯化，获得实施例116(为TFA盐)(0.02mg)。HPLC(R_t)＝8.38分钟(方法O)

下述实施例类似实施例116的制备而合成：

实施例120

使构建块A7(0.07g)溶于无水DMF(2mL)中；依次添加HATU(0.09g)与DIPEA(0.15mL)，并将整体在室温搅拌15分钟。然后添加3-吡啶-4-基-苯胺(0.04g)，且将所形成的黄色溶液于40℃搅拌，直到起始酸完全消失为止。在减压下移除溶剂及挥发物；使油状残余物通过制备型LC-MS纯化，获得标题化合物(为TFA盐)(62mg)。HPLC(R_t)＝10.02分钟，方法＝F

下述实施例类似实施例120的制备而合成

S.4.2.根据步骤B的实施例的合成(实施例132-191)

实施例132的合成

于构建块B1(120mg)在DMF(2mL)中的搅拌的溶液中，在室温，添加DIPEA(0.2mL)、HATU(175mg)。20分钟后，添加吡咯烷(49mg)，并将混合物再搅拌1.5小时。添加数滴水与TFA，且将混合物经反相HPLC分离。收集所需的级分，合并，及冻干，得到实施例132(30mg)，其为TFA盐。HPLC：R_t＝1.29分钟(方法D)

下述实施例类似实施例132，已自构建块B1至B18合成。

S.4.3.根据步骤C的实施例的合成(实施例192-196)

实施例192

在惰性气氛下，使2-氯-4-(3，5-二甲基-异唑-4-基)-吡啶(25mg)与构建块C1(25mg)溶于无水二烷(1.2mL)中，并接着添加乙酸钯(II)(2mg)、4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(11mg)及碳酸铯(81mg)。将混合物加热至100℃，且搅拌18小时。于冷却至室温后，将反应混合物用DCM稀释，用水与盐水洗涤，在Na₂SO₄下干燥，过滤，并于减压下蒸发溶剂。将粗品通过快速柱色谱纯化(10g的硅胶柱；梯度洗脱：DCM/MeOH，从97/3至95/5)，获得标题化合物(49mg)。HPLC(R_t)＝9.47分钟(方法O)

下述实施例类似实施例192的制备而合成

S.4.4.根据步骤D的实施例的合成(实施例197-208)

实施例197

使构建块D1(0.08g)与3-氟-4-三氟甲氧基苯甲醛(0.05g)溶于25％MeOH的DCM溶液(4mL)中，并将所形成的溶液在室温搅拌30分钟。然后一次性添加氰基硼氢化钠(0.02g)，且将整体反应过夜。在减压下蒸发溶剂，添加10％K₂CO₃水溶液(3mL)与DCM(5mL)，分离液层，将有机相用Na₂SO₄干燥，及蒸发至干。接着，使所形成的粗品通过制备型LC-MS纯化，得到标的化合物，其为TFA盐(0.03g)。HPLC(R_t)＝7.01分钟(方法P)

下述实施例类似实施例197的制备而合成

实施例200的合成

使D2(0.05g)溶于EtOH(1mL)中，并添加4-溴苯甲醛(0.081g)、HOAc(0.026g)及少量分子筛且将此悬浮液在25℃搅拌过夜。添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.154g)，并再一次将混合物搅拌1小时，浓缩，且悬浮于MeOH、水及TFA中。在过滤后，将混合物经反相HPLC分离，且收集含有产物的级分，及冻干，得到实施例200(0.049g)。HPLC：1.21分钟(方法D)

下述实施例201-208类似实施例200，自构建块D2或D3合成。

S.4.5.根据步骤E的实施例的合成

实施例209

将中间体I12.2(0.20g)、3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-胺(0.14g)、叔丁醇钾(0.10mL，1M的THF溶液)及二烷(2mL)转移至微波小瓶，并于微波照射下在下列条件下加热：最高功率150W，T 150℃，15分钟；第一次循环后，添加0.05mL碱，且于相同条件下进行再两个循环的微波照射。将反应混合物蒸发至干，并将油状残余物通过制备型LC-MS纯化，获得实施例208(为TFA盐)(0.09g)。HPLC(R_t)＝7.12分钟(方法P)

S.4.6.根据步骤F的实施例的合成(实施例210-212)

实施例210

使构建块F1(70mg)溶于乙醇(5mL)中，并添加浓盐酸(1.5mL)。将溶液在室温搅拌4小时。于减压下移除乙醇，且将残余物在饱和NaHCO₃水溶液与EtOAc之间作分液处理。分离液层，并用EtOAc萃取水相。将合并的有机萃液用盐水洗涤，于Na₂SO₄下干燥，过滤，及在减压下蒸发溶剂。将粗品通过快速柱色谱纯化(5g的硅胶柱；梯度洗脱：DCM/MeOH，从97/3至95/5)，获得标题化合物(55mg)。HPLC(R_t)＝8.08分钟(方法O)

实施例211-212类似实施例210合成。

S.4.7.根据步骤G的实施例的合成(实施例213-216)

实施例213

在氩气气氛下，于实施例181(36mg)在二烷(3mL)中的溶液中，添加dppfPdCl₂(2.3mg)与丁基溴化锌(0.137mL在THF中的0.5M溶液)。将溶液在室温搅拌45分钟，然后添加另外的dppfPdCl₂(2mg)与丁基溴化锌(0.07mL在THF中的0.5M溶液)，并将溶液于室温再搅拌20分钟。以数滴水将反应终止，将所形成的混合物用二烷稀释，及过滤。将滤液浓缩，且使粗产物通过反相HPLC纯化，获得标题化合物(19mg)。HPLC：1.41分钟(方法D)。

下述实施例类似实施例213合成

S.5.1色谱方法(HPLC与UPLC方法)

方法A

Waters ZQ2000 MS，Alliance 2790 HPLC，Waters 2996 DAD(210-500nm)，Waters 2700

自动取样器

流动相：

A：水，含有0.10％TFA

B：乙腈，含有0.10％TFA

固定相：Waters，Sunfire C18，3.5μm，4.6X50mm。

柱温：恒定在40℃。

方法B

Waters ZQ2000 MS，HP1100 HPLC+DAD(210-500nm)，Gilson 215自动取样器。

流动相：

A：水，含有0.10％TFA

B：乙腈，含有0.10％TFA

固定相：Waters，Sunfire C18，3.5μm，4.6X50mm。

柱温：恒定在40℃。

方法C

Alliance 2690/2695HPLC，Waters 996/2996DAD(210-400nm)

流动相：

A：水，含有0.10％TFA

B：乙腈，含有0.10％TFA

固定相Merck Chromolith^TM快速RP-18e，4.6mmx25mm(于25℃)。

方法D

Alliance 2690/2695HPLC，waters 996/2996DAD(210-400nm)

流动相：

A：水，含有0.10％TFA

B：乙腈，含有0.10％TFA

固定相Merck Chromolith^TM快速RP-18e，3mmx100mm(于25℃)。

方法E

Waters ZQ MS，Alliance 2690/2695HPLC，Waters 996/2996二极管阵列检测器

流动相：

A：水，含有0.10％NH₃

B：乙腈，含有0.10％NH₃

固定相：Waters，X-Bridge，C18，3.5μm，4.6X20mm。

柱温：恒定在25℃。

Die Diode二极管阵列检测在波长范围为210-500nm。

方法F

仪器：LC/MS ThermoFinnigan。HPLC Surveyor DAD，MSQ四极；柱：Symmetry C8，5μm，3x150mm；洗脱剂A：90％水+10％乙腈+甲酸铵10mM；洗脱剂B＝ACN 90％+10％H₂O+NH₄COOH 10mM；梯度液：A(100)，历时1.5分钟，接着至B(100)，在10分钟内，历时1.5分钟；流速：1.2mL/分钟；UV检测：254nm；离子源：APCI

方法G

仪器：LC/MS Waters。HPLC Alliance 2695DAD，ZQ四极；柱：SunfireMS-C18，3.5μm，4.6x50mm；洗脱剂A：水+0.1％TFA+10％乙腈；洗脱剂B：乙腈；梯度液：A/B(80∶20)，接着至A/B(10∶90)，在3.25分钟内，历时0.75分钟；流速：1.3mL/分钟；UV检测：254nm；离子源：ESI。

方法H

仪器：LC/MS Waters。HPLC Alliance 2695DAD，ZQ四极；柱：XterraMS-C18，3.5μm，4.6x50mm；洗脱剂A：水+0.1％TFA+10％乙腈；洗脱剂B：乙腈；梯度液：A(100)，接着至A/B(10∶90)，在3.25分钟内，历时0.75分钟；流速：1.3mL/分钟；UV检测：254nm；离子源：ESI。

方法L

仪器：LC/MS Waters。HPLC Alliance 2695DAD，ZQ四极。柱：XterraMS-C8，3.5μm，4.6x50mm；洗脱剂A：水+甲酸铵5mM+10％乙腈；洗脱剂B：乙腈；梯度液：A 100，接着至A/B(10∶90)，在3.25分钟内，历时0.75分钟；流速：1.3mL/分钟；UV检测：254nm；离子源：ESI。

方法M

仪器：UPLC/MS Waters。Acquity系统，ZQ四极。柱：HSS C18，1.8μm，2.1x50mm；洗脱剂A：水+甲酸铵5mM+10％乙腈；洗脱剂B：乙腈；梯度液：A/B(90∶10)，接着至A/B(10∶90)，在1.70分钟内，历时0.64分钟；流速：0.56mL/分钟；UV检测：254nm；离子源：ESI。

方法N

仪器：UPLC/MS Waters。Acquity系统，ZQ四极。柱：BEH C18，1.7μm，2.1x50mm；洗脱剂A：水+0.1％TFA+10％乙腈；洗脱剂B：乙腈；梯度液：A/B(50∶50)，接着至A/B(10∶90)，在1.99分钟内，历时0.77分钟；流速：0.48mL/分钟；UV检测：254nm；离子源：ESI。

方法O

仪器：LC/MS ThermoFinnigan。HPLC Surveyor DAD，MSQ四极；柱：SynergyHydro-RP80A，4μm，4.60x100mm；洗脱剂A：90％水+10％乙腈+甲酸铵10mM；洗脱剂B＝ACN 90％+10％H₂O+NH₄COOH 10mM；梯度液：A(100)，历时1.5分钟，接着至B(100)，在10分钟内，历时1.5分钟；流速：1.2mL/分钟；UV检测：254nm；离子源：APCI

方法P

仪器：LC/MS ThermoFinnigan。HPLC Surveyor DAD，Finnigan LCQduo离子阱；柱：Symmetry-C18，5μm，3x150mm；洗脱剂A：95％水+5％乙腈+甲酸0.1％；洗脱剂B＝乙腈95％+5％水+甲酸0.1％；梯度液：A/B(95/5)，历时1.5分钟，接着至A/B(5/95)，在10分钟内，历时1.5分钟；流速：1mL/分钟；UV检测：254nm；离子源：ESI

方法Q

仪器：LC/MS Waters。HPLC Alliance 2695DAD，ZQ四极。柱：ZorbaxEclipse Plus C18，3.5μm，4.6x50mm；洗脱剂A：水+甲酸铵5mM+10％乙腈；洗脱剂B：乙腈；梯度液：A 100，接着至A/B(10∶90)，在3.5分钟内，历时1分钟；流速：1.3mL/分钟；UV检测：254nm；离子源：ESI。

S.5.2色谱方法：GC方法

方法3A

仪器：GC/MS Finnigan TRACE GC，TRACE MS四极；柱：AgilentDB-5MS，25mx0.25mmx 0.25μm；载气：氦气；流速：1mL/分钟恒定流量；烘箱程序：50℃(保持1分钟)，至100℃以10℃/分钟，至200℃以20℃/分钟中，至300℃以30℃/分钟中；检测：TRACE MS四极；离子源：EI。

微波加热

微波装置类型：装有10与35mL容器的CEM仪器。

药理学部份

在另一方面，本发明可用于评估G蛋白偶联受体的待定专一性激动剂或拮抗剂。本发明涉及利用这些化合物制备与实施可调节趋化因子受体的活性的化合物的筛选测试。另外，本发明化合物可用于建立或测定其它化合物对趋化因子受体的结合位点，例如在一个测试中通过竞争性抑制或作为参考物，将其已知活性与未知活性的化合物进行比较。当开发新测试或方案时，根据本发明的化合物可用于测试其有效性。

具体地，该化合物可被提供于市售试剂盒中，例如用于涉及前述疾病的药物研究上。本发明化合物还可用于评估趋化因子受体的待定专一性调节剂。此外，可利用本发明的化合物检验不被认为是趋化因子受体的G蛋白偶联受体的专一性，或通过提供不会结合化合物的实例，或提供作为在可帮助界定相互作用特定位点的受体上具有活性的化合物的结构变型。

CCR3受体结合试验使用人趋化因子受体CCR3(hCCR3-C1细胞)转染的K562细胞系(白血病骨髓性母细胞)。细胞膜通过氮分解破碎hCCR3-C1细胞制成。将该制剂在400g在4℃离心30分钟。将上清液转移至新管中，接着在48000g在4℃第二次离心1小时。将该细胞膜再悬浮于不含有牛血清白蛋白的SPA培养缓冲液(25mM HEPES，25mM MgCl₂ 6xH₂O，1mMCaCl₂ 2xH₂O)中，并通过经过一次性针头(Terumo，23Gx1″)进行均化。将细胞膜等份储存在-80℃。

CCR3受体结合测试在设计使用放射配体重组人¹²⁵碘-嗜酸细胞活化趋化因子-1的闪烁迫近分析法(SPA)中进行。将hCCR3C1细胞的细胞膜通过经过一次性针头(Terumo，23Gx1″)再一次均化，并在96孔微滴定板(1450-514，Perkin Elmer)中，以合适的浓度(0.5-10μg蛋白/孔)，在SPA培养缓冲液中稀释。SPA测试建立在SPA培养缓冲液中，具有最后体积为200μL，及最后浓度为25mM HEPES，25mM MgCl₂ 6xH₂O，1mM CaCl₂ 2xH₂O及0.1％牛血清白蛋白。SPA测试混合物含有60μL细胞膜悬浮液，80μL麦胚凝集素(Wheat Germ Agglutinin)包被的PVT珠(有机闪烁体，GEHealthcare，RPNQ-0001)0.2mg/孔)，40μL重组人¹²⁵碘-嗜酸细胞活化趋化因子-1(Biotrend)，稀释于SPA缓冲液中达最后浓度为每孔30,000dpm，以及20μL测试化合物(已溶于DMSO稀释液中)。将SPA测试混合物在室温培养2小时。结合放射活性用闪烁计数器(Micro Beta″Trilux″，Wallac)测定。包括总体结合(未添加置换剂，Bo)与非专一性结合(NSB)的对照，通过添加未标记的重组人嗜酸细胞活化趋化因子-1(Biotrend，目录#300-21)或参考化合物。

测试化合物的亲和力的测定通过自总体结合(Bo)或在特定化合物浓度的测试化合物存在下的结合(B)减去非专一性结合(NSB)计算得到。NSB值被设定为100％抑制。Bo-NSB值被设定为0％抑制。

％抑制值在所定义的化合物浓度下获得，例如在1μM下，测试化合物的％抑制通过公式100-((B-NSB)*100/(Bo-NSB))计算得到。通过测试变异发现高于100％的％抑制值。

解离常数Ki通过在数种化合物浓度下所获得的实验数据的迭代拟合计算得到，包括0.1至10000nM的剂量范围，使用质量作用律定为基础的程序″easy sys″(Schittkowski，Num Math 68，129-142(1994))。

本发明的化合物作为趋化因子受体活性的抑制剂的利用性，可通过本领域中已知方法证实，例如CCR3配体结合测试，如由Ponath等人，J.Exp.Med.，183，2437-2448(1996)与Uguccioni等人，J.Clin.Invest.，100，11371143(1997)所公开。表达感兴趣的受体的细胞系包括自然地表达趋化因子受体的那些，例如EOL-3或THP-1，通过添加化学品或蛋白剂诱导表达趋化因子受体，例如HL-60或AML14.3D10细胞，其例如以在白介素-5存在下的丁酸处理，或设计以表达重组趋化因子受体的细胞，例如L1.2、K562、CHO或HEK-293细胞。最后，血液或组织细胞，例如人末梢血液嗜酸性粒细胞(使用如由Hansel等人，J.Immunol.Methods，145，105-110(1991)所述的方法分离)可被使用于该测试中。具体地，本发明化合物在前文所提及的测试中具有结合至CCR3受体上的活性，且通过CCR3配体抑制CCR3的活化，该配体包括嗜酸细胞活化趋化因子-1、嗜酸细胞活化趋化因子-2、嗜酸细胞活化趋化因子-3、MCP-2、MCP-3、MCP-4或RANTES。

在本文中使用的″活性″是指化合物在前述测试中度量时，在抑制中在1μM或更高显示50％的抑制。该结果为化合物作为CCR3受体活性的抑制剂的内在活性的指标。

％抑制与Ki值(在人CCR3-受体的人嗜酸细胞活化趋化因子-1)：

适应征

本申请的化合物可用于制备预防和/或治疗其中涉及CCR3-受体活性的疾病的药物。

优选制备下述药物，其用于预防和/或治疗呼吸道或胃肠症状的许多种炎性、感染性及免疫调节性病症与疾病，关节的炎性疾病，以及鼻咽、眼睛及皮肤的变应性疾病，包括哮喘与变应性疾病，嗜酸性粒细胞性疾病，致病微生物感染(定义包括病毒)，以及自身免疫病理学疾病，例如类风湿性关节炎与动脉粥样硬化，以及与异常增强的新血管生成作用有关的疾病，例如与年纪相关的黄斑变性(AMD)、糖尿病患者的视网膜病及糖尿病黄斑水肿。与年纪相关的黄斑变性为全世界失明的主要原因。大部份在AMD中的失明由于视网膜被脉络膜新血管生成作用的侵袭所致。CCR3专一性地表达于AMD患者的脉络膜新血管内皮细胞中。在关于AMD的常用的小鼠动物模式中，激光损伤所致的脉络膜新血管生成作用通过CCR3或CCR3配体的基因消耗，以及通过抗-CCR3抗体或CCR3拮抗剂治疗小鼠而减少(Takeda等人，Nature 2009，460(7252)：225-30)。

最优选为制备一种药物，用于预防和/或治疗例如炎性或变应性疾病与症状，包括呼吸变应性疾病，例如哮喘、常年性与季节性过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、过敏性肺病、过敏性肺炎、嗜酸性蜂窝织炎(例如韦尔综合征)、嗜酸细胞性肺炎(例如吕弗勒综合征、慢性嗜酸细胞性肺炎)、嗜酸细胞性筋膜炎(例如输血后紫癜综合征)、延迟型过敏、间质性肺病(ILD)(例如自发性肺纤维变性，或与类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎、系统性硬化病、斯耶格伦综合征、多肌炎或皮肌炎有关的ILD)；非过敏性哮喘；运动所致的支气管收缩；全身性过敏或超敏反应、药物过敏反应(例如对青霉素、头孢菌素)、由于摄入受污染的色氨酸所致的嗜酸细胞增多性肌痛综合征、昆虫螫伤过敏反应；自身免疫性疾病，例如类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮、重症肌无力、免疫性血小板减少症(成人ITP、新生儿血小板减少症、儿科ITP)、免疫溶血性贫血(自身免疫与药物所致)、伊文思综合征(血小板与红细胞免疫性血细胞减少症)、新生儿的Rh疾病、古德帕斯丘综合征(抗-GBM疾病)、腹腔疾病、自身免疫性心肌病、青少年型糖尿病；肾小球肾炎、自身免疫性甲状腺炎、贝切特病；移植排斥(例如在移植时)，包括同种移植排斥或移植物-抗-宿主疾病；炎性肠病，例如节段性回肠炎；脊椎关节病；硬皮病；牛皮癣(包括T-细胞所介导的牛皮癣)，与炎性皮肤病，例如皮炎、湿疹、异位性皮炎、过敏性接触性皮炎、荨麻疹；脉管炎(例如坏死性、皮肤及过敏性脉管炎)；结节性红斑；嗜酸性肌炎、嗜酸细胞性筋膜炎；伴随皮肤或器官的白细胞浸入的癌症；慢性阻塞性肺病、与年纪相关的黄斑变性(AMD)、糖尿病患者的视网膜病及糖尿病黄斑水肿。

治疗方法

因此，本发明涉及可用于预防和/或治疗许多种炎性、感染性及免疫调节性病症与疾病的化合物，该病症与疾病包括哮喘与变应性疾病、慢性阻塞性肺病、致病微生物感染(定义包括病毒)，自身免疫病理学疾病，例如类风湿性关节炎与动脉粥样硬化，以及与年纪相关的黄斑变性(AMD)、糖尿病患者的视网膜病及糖尿病黄斑水肿。

例如，可给予抑制哺乳动物趋化因子受体(例如人趋化因子受体)的一种或多种功能的本发明化合物，以抑制(即降低或防止)发炎、感染性疾病或异常增强的新血管生成作用。因此，CCR3表达细胞的一种或多种炎性过程，例如白细胞迁移、粘连、趋化性、胞吐(例如酶、生长因子、组胺的胞吐)或炎性介体释出、存活或增生，均被抑制。例如，嗜酸性浸入至发炎位置(例如在哮喘或过敏性鼻炎中)可根据本发明方法被抑制。具体地，下述实施例的化合物在前文所提及的测试中，在使用合适的趋化因子阻断表达CCR3受体细胞的活化与迁移上具有活性。在另一种情况中，内皮增生与新血管生成作用可被抑制(即降低或防止)。因此，异常增强的新血管生成作用(即视网膜的异常增强新血管生成作用)被抑制。

除了灵长类动物例如人之外，多种其它哺乳动物可根据本发明的方法进行治疗。例如，哺乳动物，包括但不限于奶牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、豚鼠、大鼠，或其它牛、羊、马、犬、猫科动物、啮齿动物或鼠类，均可被治疗。但是，此方法还可被实施在其它物种上，例如鸟类物种。在上述方法中治疗的患者为需要在其中抑制趋化因子受体活性的雄性或雌性哺乳动物。

可以以趋化因子受体功能抑制剂治疗的人或其它物种的疾病或症状，包括但不限于：炎性或变应性疾病与症状，包括呼吸变应性疾病，例如哮喘、过敏性鼻炎、过敏性肺病、过敏性肺炎、嗜酸性蜂窝织炎(例如韦尔综合征)、嗜酸细胞性肺炎(例如吕弗勒综合征、慢性嗜酸细胞性肺炎)、嗜酸细胞性筋膜炎(例如输血后紫癜综合征)、延迟型过敏性、间质性肺病(ILD)(例如自发性肺纤维变性，或与类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎、系统性硬化病、斯耶格伦综合征、多肌炎或皮肌炎有关联的ILD)；慢性阻塞性肺病(包括鼻病毒所致的恶化)；全身过敏或过敏性响应、药物过敏反应(例如对青霉素、头孢菌素)、由于摄入受污染的色氨酸所致的嗜酸细胞增多性肌痛综合征、昆虫螫伤过敏反应；自身免疫疾病，例如类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮、重症肌无力、青少年型糖尿病；肾小球肾炎、自身免疫性甲状腺炎、贝切特病；移植排斥(例如在移植时)，包括同种移植排斥或移植物-抗-宿主疾病；炎性肠疾病，例如节段性回肠炎；脊椎关节病；硬皮病；牛皮癣(包括T-细胞所介导的牛皮癣)，与炎性皮肤病，例如皮炎、湿疹、异位性皮炎、过敏性接触性皮肤炎、荨麻疹；脉管炎(例如坏死性、皮肤及过敏性脉管炎)；嗜酸性肌炎、嗜酸细胞性筋膜炎；伴随着皮肤或器官的白细胞浸入的癌症。其中不需要的炎性响应欲被抑制的其它疾病或症状，可经治疗，其包括但不限再灌注损伤、动脉粥样硬化、一些血液学恶性病症、细胞因子所致的毒性(例如感染性休克、内毒素休克)、多肌炎、皮肌炎。人或其它物种中可以以趋化因子受体功能抑制剂治疗的感染性疾病或症状，包括但不限于HIV。

与异常增强的新血管生成作用有关的疾病，例如与年纪相关的黄斑变性(AMD)、糖尿病患者的视网膜病及糖尿病黄斑水肿，还可被治疗。

在另一方面，本发明可用于评估G蛋白偶联受体的待定专一性激动剂或拮抗剂。本发明涉及利用这些化合物制备与实施调节趋化因子受体活性的化合物的筛选测试。另外，本发明化合物可用于建立或测定其它化合物对趋化因子受体的结合位点，例如在一个测试中通过竞争性抑制或作为参考物，将其已知活性与未知活性的化合物进行比较。当开发新测试或方案时，本发明的化合物可用于测试其有效性。

具体地，该化合物可被提供于市售试剂盒中，例如用于涉及前述疾病的药物研究上。本发明化合物还可用于评估趋化因子受体的待定专一性调节剂。此外，可利用本发明的化合物检验不被认为是趋化因子受体的G蛋白偶联受体的专一性，通过提供作为不会结合的化合物的实例，或通过作为在可帮助界定相互作用特定位点的受体上具有活性的化合物的结构变型。

组合

通式1化合物可单独使用或组合本发明式1的其它活性物质。通式1化合物还可任选地与其它具药理学活性的物质组合。其包括β2-肾上腺素受体-激动剂(短效与长效)、抗胆碱能药物(短效与长效)、消炎类固醇(口服与局部皮质类固醇)、色甘酸酯、甲基黄嘌呤、经解离的类皮质糖模拟物、PDE3抑制剂、PDE4-抑制剂、PDE7-抑制剂、LTD4拮抗剂、EGFR-抑制剂、多巴胺激动剂、PAF拮抗剂、脂氧素A4衍生物、FPRL1调节剂、LTB4-受体(BLT1、BLT2)拮抗剂、组胺H1受体拮抗剂、组胺H4受体拮抗剂、双重组胺H1/H3-受体拮抗剂、PI3-激酶抑制剂，非受体酪氨酸激酶的抑制剂，例如LYN、LCK、SYK、ZAP-70、FYN、BTK或ITK，MAP激酶的抑制剂，例如p38、ERK1、ERK2、JNK1、JNK2、JNK3或SAP，NF-κB信号通路的抑制剂，例如IKK2激酶抑制剂，iNOS抑制剂、MRP4抑制剂，白三烯素生物合成抑制剂，例如5-脂肪氧化酶(5-LO)抑制剂，cPLA2抑制剂、白三烯A4水解酶抑制剂或FLAP抑制剂、非甾体抗炎药(NSAID)、CRTH2拮抗剂、DP1-受体调节剂、血栓素受体拮抗剂、CCR3拮抗剂、CCR4拮抗剂、CCR1拮抗剂、CCR5拮抗剂、CCR6拮抗剂、CCR7拮抗剂、CCR8拮抗剂、CCR9拮抗剂、CCR30拮抗剂、CXCR3拮抗剂、CXCR4拮抗剂、CXCR2拮抗剂、CXCR1拮抗剂、CXCR5拮抗剂、CXCR6拮抗剂、CX3CR3拮抗剂、神经激肽(NK1、NK2)拮抗剂、神经鞘氨醇1-磷酸盐受体调节剂、神经鞘胺醇1磷酸盐裂解酶抑制剂，腺甙受体调节剂，例如A2a-激动剂，嘌呤受体的调节剂，例如P2X7抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)活化剂、缓激肽(BK1、BK2)拮抗剂、TACE抑制剂、PPARγ调节剂、Rho-激酶抑制剂、白介素1-β转化酶(ICE)抑制剂、Toll样受体(Toll-like receptor)(TLR)调节剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、VLA-4拮抗剂、ICAM-1抑制剂、SHIP激动剂、GABAa受体拮抗剂、ENaC-抑制剂、黑皮质素受体(MC1R、MC2R、MC3R、MC4R、MC5R)调节剂、CGRP拮抗剂、内皮缩血管肽拮抗剂、TNFα拮抗剂、抗-TNF抗体、抗-GM-CSF抗体、抗-CD46抗体、抗-IL-1抗体、抗-IL-2抗体、抗-IL-4抗体、抗-IL-5抗体、抗-IL-13抗体、抗-IL-4/IL-13抗体、抗-TSLP抗体、抗-OX40抗体、粘液调节剂(mucoregulator)、免疫治疗剂、针对气道肿胀的化合物、针对咳嗽的化合物、VEGF抑制剂，以及两种或三种活性物质的组合。

优选β模拟剂、抗胆碱能药、皮质类固醇、PDE4-抑制剂、LTD4-拮抗剂、EGFR-抑制剂、CRTH2抑制剂、5-LO-抑制剂、组胺受体拮抗剂及SYK-抑制剂，以及两种或三种活性物质的组合，即：

·β模拟剂与皮质类固醇、PDE4-抑制剂、CRTH2-抑制剂或LTD4-拮抗剂，

·抗胆碱能药与β模拟剂、皮质类固醇、PDE4-抑制剂、CRTH2-抑制剂或LTD4-拮抗剂，

·皮质类固醇与PDE4-抑制剂、CRTH2-抑制剂或LTD4-拮抗剂，

·PDE4-抑制剂与CRTH2-抑制剂或LTD4-拮抗剂，

·CRTH2-抑制剂与LTD4-拮抗剂。

药物制剂

关于给予式1化合物的合适的制剂包括例如片剂、胶囊、栓剂、溶液及粉剂等。药物活性化合物的含量应在组合物整体的0.05至90重量-％，优选为0.1至50重量-％的范围内。合适的片剂可例如通过将活性物质与已知赋形剂混合而获得，该赋形剂例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、磷酸钙或乳糖，崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸，粘合剂，例如淀粉或明胶，润滑剂，例如硬脂酸镁或滑石，和/或用于延迟释放剂，例如羧甲基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素或聚乙酸乙烯酯。片剂还可包含数层。

因此，包衣片剂可通过将类似片剂制成的片芯用常用于片剂包衣的物质包衣制成，该物质例如可力酮或虫胶、阿拉伯胶、滑石、二氧化钛或糖。为达成延迟释放或防止不相容性，片芯还可包含许多层。同样地，片剂包衣可包含数层，以达成延迟释放，可使用上文片剂所提及的赋形剂。

含有根据本发明的活性物质或其组合的糖浆或酏剂可另外含有增甜剂，例如糖精、环己氨基磺酸盐、甘油或糖，及矫味增强剂，例如矫味剂，例如香草醛或橘子萃取液。其还可含有悬浮佐剂或增稠剂，例如羧甲基纤维素钠，润湿剂，例如脂肪醇类与环氧乙烷的缩合产物，或防腐剂，例如对-羟基苯甲酸酯类。

溶液以常用方式制备，例如通过添加等渗剂，防腐剂，例如对-羟基苯甲酸酯，或稳定剂，例如乙二胺四乙酸的碱金属盐，任选使用乳化剂和/或分散剂，然而若水系例如作为稀释剂使用，则有机溶剂可任选地作为增溶剂或溶解助剂使用，且溶液可被转移至注射小瓶或安瓿瓶或输注瓶中。

含有一种或多种活性物质或活性物质组合的胶囊可例如通过将活性物质，与惰性载体例如乳糖或山梨醇一起混合，并将其填充至明胶胶囊中而制成。

合适的栓剂可通过例如与为此目的提供的载体混合而制成，例如中性脂肪类或聚乙二醇或其衍生物。

可使用的赋形剂包括例如水，药学上可接受的有机溶剂，例如石蜡(例如石油馏份)，植物油(例如花生油或芝麻油)、一元-或多元醇(例如乙醇或甘油)，载体，例如天然矿物粉(例如高岭土、粘土、滑石、白垩)、合成矿物粉(例如高度分散的硅酸与硅酸盐)、糖类(例如蔗糖、乳糖及葡萄糖)，乳化剂(例如木质素、亚硫酸盐废液、甲基纤维素、淀粉及聚乙烯基吡咯烷酮)，及润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石、硬脂酸及月桂硫酸钠)。

对口服用途而言，片剂除了所指定的载体以外显然可含有添加剂，例如柠檬酸钠、碳酸钙及磷酸二钙，伴随着各种其它物质，例如淀粉，优选马铃薯淀粉、明胶等。润滑剂，例如硬脂酸镁、月桂硫酸钠及滑石，还可用以制备片剂。在含水悬浮液的情况中，除了上文所提及的赋形剂以外，活性物质可并用各种矫味增强剂或着色剂。

关于给予式1化合物，根据本发明特别优选使用适合吸入的制剂或药物制剂。可吸入制剂包括可吸入粉剂、含推进剂的计量剂量气溶胶或不含推进剂的可吸入溶液。在本发明的范围内，术语不含推进剂的可吸入溶液还包括即用的浓缩液或无菌可吸入溶液。可在本发明范围内使用的制剂更详细地描述于本专利说明书的下一部份中。

可根据本发明使用的可吸入粉剂可含有单独的1，或与合适的生理学上可接受的赋形剂混合。

若活性物质1与生理学上可接受的赋形剂混合存在，则下列生理学上可接受的赋形剂可用于制备这些根据本发明的可吸入粉剂：单糖(例如葡萄糖或阿拉伯糖)、双糖(例如乳糖、蔗糖、麦芽糖)、寡糖与多糖(例如右旋糖酐)、多元醇(例如山梨醇、甘露醇、木糖醇)、盐(例如氯化钠、碳酸钙)，或这些赋形剂的混合物。优选情况是，使用单-或双糖，且优选使用乳糖或葡萄糖，特别地，但并非排外地，呈其水合物形式。对本发明的目的而言，乳糖为特别优选的赋形剂，且乳糖单水合物为最特别优选的赋形剂。

在根据本发明可吸入粉剂的范围内，赋形剂具有的最高平均粒度为高达250μm，优选在10与150μm之间，最优选在15与80μm之间。有时似乎可适当地添加具有平均粒度为1至9μm的较细赋形剂部份至上文所述的赋形剂中。这些较细赋形剂还选自前文所列的可能赋形剂。最后，为制备根据本发明的可吸入粉剂，将微粉化的活性物质1(优选具有平均粒度为0.5至10μm，更优选为1至5μm)添加至赋形剂混合物中。对于通过研磨与微粉化、以及最后将各成份一起混合以制备根据本发明可吸入粉剂的方法，为现有技术。

根据本发明的可吸入粉剂可使用现有技术已知的吸入器给予。

根据本发明含有推进剂气体的吸入气溶胶可含有已溶于推进剂气体中或呈分散形式的化合物1。化合物1可被包含在个别制剂中或在共同制剂中，其中化合物1或均被溶解，或均被分散，或在各情况中，只有一种成份被溶解，而另一种被分散。可用于制备吸入气溶胶的推进剂气体为现有技术。合适的推进剂气体选自烃类，例如正丙烷、正丁烷或异丁烷，与卤代烃类，例如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、环丙烷或环丁烷的氟化衍生物。上述推进剂气体可单独使用或混合使用。特别优选的推进剂气体为卤化烷衍生物，选自TG134a与TG227及其混合物。

推进剂驱动的吸入气溶胶还可含有其它成份，例如共溶剂、稳定剂、表面活性剂、抗氧化剂、润滑剂及pH调节剂。所有这些成份均为本领域中已知。

上文所指出根据本发明的推进剂驱动吸入气溶胶，可使用本领域中已知的吸入器(MDI＝计量剂量吸入器)给予。

另外，根据本发明的活性物质1可以以不含推进剂的可吸入溶液与悬浮液形式给予。所用的溶剂可为水性或醇性，优选含乙醇的溶液。溶剂可为单独的水或水与乙醇的混合物。与水相比，乙醇的相对比例不受限制，但最高值优选为高达70体积百分比，更具体地高达60体积百分比，而最优选高达30体积百分比。体积的其余部份由水构成。含有1的溶液或悬浮液使用合适的酸调节至pH值为2至7，优选2至5。pH可使用选自无机或有机酸的酸进行调节。特别适合无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸和/或磷酸。特别适合有机酸的实例包括抗坏血酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、乙酸、甲酸和/或丙酸等。优选的无机酸盐酸与硫酸。还可使用已与一种活性物质形成酸加成盐的酸。在有机酸中，优选抗坏血酸、富马酸及柠檬酸。需要时，可使用上述酸的混合物，特别是在酸具有其酸化性质以外的其它性质的情况中，例如作为矫味剂、抗氧化剂或络合剂，例如柠檬酸或抗坏血酸。根据本发明，特别优选使用盐酸调整pH。

需要时，在这些制剂中添加依地酸(EDTA)或其已知盐之一，依地酸钠，因为稳定剂或络合剂可被省略。其它实施方式可含有此化合物或这些化合物。在一个优选实施方式中，以依地酸钠为基础的含量低于100mg/100mL，优选低于50mg/100mL，更优选低于20mg/100mL。一般而言，优选其中依地酸钠的含量为0至10mg/100mL的可吸入溶液。可将共溶剂和/或其它赋形剂添加至不含推进剂的可吸入溶液中。优选共溶剂为含有羟基或其它极性基团的共溶剂，例如醇类-特别是异丙醇，二醇类-特别是丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、二醇醚，甘油、聚氧乙烯醇类及聚氧乙烯脂肪酸酯类。术语赋形剂与添加剂表示任何药理学上可接受的物质，其并非活性物质，但其可与一种或多种活性物质一起配方在生理学上合适的溶剂中，以改良活性物质制剂的定性性质。这些物质优选不具有药理学作用，或与所需疗法相关，没有可观察的或至少没有不需要的药理学作用。赋形剂与添加剂包括例如表面活性剂，例如大豆卵磷脂、油酸，山梨坦酯，例如聚山梨酯80，聚乙烯吡咯烷酮，其它稳定剂、络合剂、抗氧化剂和/或防腐剂，其保证或延长最终药物制剂的贮存期，矫味剂、维生素和/或其它本领域中已知的添加剂。添加剂还包括药理学上可接受的盐，例如作为等渗剂的氯化钠。

优选赋形剂包括抗氧化剂，例如抗坏血酸，前提是其尚未用于调整pH，维生素A、维生素E、生育酚，及存在于人身体中的类似维生素与维生素原。

防腐剂可用于保护制剂免于病原污染。合适的防腐剂为本领域中已知，特别是氯化十六烷基吡啶苯扎氯铵或苯甲酸或苯甲酸盐，例如苯甲酸钠，以现有技术中的浓度。上文所述的防腐剂优选以高达50mg/100mL的浓度存在，更优选在5与20mg/100mL之间。

优选制剂，除了溶剂水与活性物质1以外，仅含有苯扎氯铵与依地酸钠。在另一个优选实施方式中，不存在依地酸钠。

本发明化合物的剂量自然地根据给药方法与被治疗的症状而定。当通过吸入给药时，式1化合物的特征为高功效，即使是在μg范围内的剂量下也是如此。式1化合物还可有效地以高于μg范围使用。剂量可例如在克的范围内。

在另一方面，本发明涉及上文所提及的药物制剂本身，其特征在于其含有式1化合物，特别是上文所提及可通过吸入给药的药物制剂。

下述制剂实施例用于例示本发明，而非限制其范围：

药物制剂的实施例

A)

将精细研磨过的活性物质、乳糖及一些玉米淀粉混合在一起。将混合物筛分，然后用聚乙烯基吡咯烷酮在水中的溶液润湿，捏合，湿法制粒，及干燥。将此颗粒、其余玉米淀粉及硬脂酸镁筛分，并混合在一起。混合物被压制成合适的形状与大小的片剂。

B)

将精细研磨过的活性物质、一些玉米淀粉、乳糖、微晶性纤维素及聚乙烯基吡咯烷酮混合在一起，将混合物筛分，并与其余玉米淀粉和水一起操作以形成颗粒，将其干燥与筛分。添加羧甲基淀粉钠与硬脂酸镁，并混合，及将混合物压制以形成合适的大小的片剂。

C)

使活性物质溶于水中(在其自有的pH下，或任选在pH 5.5至6.5下)，并添加氯化钠，以使溶液等渗。将所形成的溶液过滤，以移除热原，并将滤液在无菌条件下转移至安瓿瓶中，然后将其灭菌及加热密封。这些安瓿瓶含有5mg、25mg及50mg活性物质。

D)

将此悬浮液转移至具有计量阀的常规的气溶胶容器中。优选在每次启动时释放50μL悬浮液。需要时，则活性物质还可以较高剂量被释放(例如0.02重量-％)。

E)

此溶液可以以常规方式制备。

F)

可吸入粉剂通过混合各个成份，以常规方式制备。

Claims

1.式1化合物，

其中

A为CH₂、O或N-C_1-6-烷基；

R¹选自

·NHR^1.1、NMeR^1.1；

·NHR^1.2、NMeR^1.2；

·NHCH₂-R^1.3；

·NH-C_3-6-环烷基，其中一个碳原子任选被氮原子置换，该环任选被一个或两个残基取代，该残基选自C_1-6-烷基、NHSO₂-苯基、NHCONH-苯基、卤素、SO₂-C_1-6-烷基、COO-C_1-6-烷基；

·C₉-或C₁₀-双环状-环，其中一个碳原子被氮原子置换，且该环体系经过氮原子结合至式1的基本结构，而该环体系任选被一个或两个残基取代，该残基选自C_1-6-烷基、COO-C_1-6-烷基、C_1-6-卤代烷基、O-C_1-6-烷基、NO₂、卤素；

·选自NHCH(吡啶基)CH₂COO-C_1-6-烷基、NHCH(CH₂O-C_1-6-烷基)-苯并咪唑基的基团，任选被卤素取代；

·或1-氨基环戊基，任选被甲基-二唑取代；

R^1.1为苯基，任选被一个或两个残基取代，该残基选自C_1-6-烷基、C_1-6-卤代烷基、CH₂CON(C_1-6-烷基)₂、CH₂NHCONH-C_3-6-环烷基、CN、CONR^1.1.1R^1.1.2、COO-C_1-6-烷基、N(SO₂-C_1-6-烷基)(CH₂CON(C_1-4-烷基)₂)、O-C_1-6-烷基、SO₂-C_1-6-烷基、SO₂-C_1-6-亚烷基-OH、SO₂-C_3-6-环烷基、SO₂-哌啶基、SO₂NH-C_1-6-烷基、SO₂N(C_1-6-烷基)₂、卤素、CO-吗啉基、CH₂-吡啶基或杂环，该杂环选自咪唑烷基、哌啶基、嗪烷基、吡唑基、三唑基、四唑基、唑基、二唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基，且这些杂环任选被一个或两个选自下列的残基取代：C_1-6-烷基、NHC_1-6-烷基及＝O；

R^1.1.2为H、C_1-6-烷基、SO₂C_1-6-烷基；

或R^1.1.1与R^1.1.2一起形成四-、五-或六-元碳环，任选含有一个N或O以置换该环的碳原子，任选被一个或两个残基取代，该残基选自C_1-4-亚烷基-OH；

或

R^1.1为苯基，其中两个相邻残基一起形成五-或六-元芳香或非芳香碳环，任选互相独立地含有一个或两个N或S以置换该环的碳原子，其中该环任选被＝O取代；

R^1.2选自

·选自吡啶基、吡咯基、吡唑基、异唑基、噻唑基、噻二唑基的杂芳基，任选被一个或两个残基取代，该残基选自C_1-6-烷基、C_3-6-环烷基、CH₂COO-C_1-6-烷基、CONR^1.2.1R^1.2.2、COR^1.2.3、COO-C_1-6-烷基、CONH₂、O-C_1-6-烷基、卤素、或选自吡唑基、三唑基、四唑基、异唑基、二唑基的杂芳基，上述残基任选被一个或两个选自C_1-6-烷基的残基取代；

·芳香或非芳香C₉-或C₁₀-双环状-环，其中一个或两个碳原子被N、O或S置换，其选自苯并噻唑基、吲唑基、二氢-吲哚基、茚满基、四氢-喹啉基，各自任选被一个或两个残基取代，该残基选自N(C_1-6-烷基)₂、CONH-C_1-6-烷基、＝O；

·选自哌啶基的非芳香杂环，任选被吡啶基取代；

·4,5-二氢-萘并[2,1-d]噻唑，任选被NHCO-C_1-6-烷基取代，

R^1.2.1为H、C_1-6-烷基；

R^1.2.2为H、C_1-6-烷基；

R^1.2.3为五-或六-元非芳香碳环，任选互相独立地含有一个或两个N或O以置换该环的碳原子，其选自吡咯烷基或吗啉基；

R^1.3选自苯基、选自吡唑基、嘧啶基、吡啶基、二唑基、异唑基的杂芳基或吲哚基，各自任选被一个或两个残基取代，该残基选自C_1-6-烷基、C_3-6-环烷基、O-C_1-6-烷基、O-C_1-6-卤代烷基；

R²选自C_1-6-亚烷基-苯基、C_1-6-亚烷基-萘基及C_1-6-亚烷基-杂芳基，该杂芳基选自噻吩基；各自任选被一或二个残基取代，该残基选自C_1-6-烷基、C_1-6-卤代烷基、O-C_1-6-烷基、O-C_1-6-卤代烷基、卤素；

R³为H；

R⁴为H；

或R³与R⁴一起形成CH₂-CH₂基团。

2.如权利要求1的式1化合物，其中

A为CH₂、O或N-C_1-4-烷基；

R¹选自

·NHR^1.1、NMeR^1.1；

·NHR^1.2、NMeR^1.2；

·NHCH₂-R^1.3；

·或1-氨基环戊基，任选被甲基-二唑基取代；

R^1.1为苯基，任选被一个或两个残基取代，该残基选自C_1-6-烷基、C_1-6-卤代烷基、CH₂CON(C_1-6-烷基)₂、CH₂NHCONH-C_3-6-环烷基、CN、CONR^1.1.1R^1.1.2、COO-C_1-6-烷基、O-C_1-6-烷基、SO₂-C_1-6-烷基、SO₂-C_1-6-亚烷基-OH、SO₂-C_3-6-环烷基、SO₂-哌啶基、SO₂NH-C_1-6-烷基、SO₂N(C_1-6-烷基)₂、卤素、CO-吗啉基、CH₂-吡啶基或杂环，该杂环选自咪唑烷基、哌啶基、嗪烷基、吡唑基、三唑基、四唑基、唑基、二唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基，且这些杂环任选被一个或两个选自下列的残基取代：C_1-6-烷基、NHC_1-6-烷基、＝O；

R^1.1.2为H、C_1-6-烷基、SO₂C_1-6-烷基；

R^1.2选自

·选自吡啶基、吡咯基、吡唑基、异唑基、噻唑基、噻二唑基的杂芳基，任选被一个或两个残基取代，该残基选自C_1-6-烷基、C_3-6-环烷基、CH₂COO-C_1-6-烷基、CONR^1.2.1R^1.2.2、COO-C_1-6-烷基、CONH₂、O-C_1-6-烷基、卤素或选自吡唑基、三唑基、四唑基、异唑基、二唑基的杂芳基，上述残基任选被一个或两个选自C_1-6-烷基的残基取代；

·哌啶基，任选被吡啶基取代；

·4,5-二氢-萘并[2,1-d]噻唑，任选被NHCO-C_1-6-烷基取代，

R^1.2.1为H、C_1-6-烷基；

R^1.2.2为H、C_1-6-烷基；

R²选自CH₂-苯基或CH₂-萘基，两者均任选被一个或两个残基取代，该残基选自C_1-6-烷基、C_1-6-卤代烷基、O-C_1-6-烷基、O-C_1-6-卤代烷基、卤素；或CH₂-噻吩基，任选被一个或两个选自卤素的残基取代；

R³为H；

R⁴为H；

或R³与R⁴一起形成CH₂-CH₂基团。

3.如权利要求1的式1化合物，其中

A为CH₂、O或NMe；

R¹选自

·NHR^1.1、NMeR^1.1；

·NHR^1.2、NMeR^1.2；

·NHCH₂-R^1.3；

·二氢-吲哚基、二氢-异吲哚基、四氢-喹啉基或四氢-异喹啉基，且该环体系经过氮原子结合至式1的基本结构，该环体系任选被一个或两个残基取代，该残基选自C_1-4-烷基、COO-C_1-4-烷基、C_1-4-卤代烷基、O-C_1-4-烷基、NO₂、卤素；

·或1-氨基环戊基，任选被甲基-二唑基取代；

R^1.1为苯基，任选被一个或两个残基取代，该残基选自C_1-4-烷基、C_1-4-卤代烷基、CH₂CON(C_1-4-烷基)₂、CH₂NHCONH-C_3-6-环烷基、CN、CONR^1.1.1R^1.1.2、COO-C_1-4-烷基、O-C_1-4-烷基、SO₂-C_1-4-烷基、SO₂-C_1-4-亚烷基-OH、SO₂-C_3-6-环烷基、SO₂-哌啶基、SO₂NH-C_1-4-烷基、SO₂N(C_1-4-烷基)₂、卤素、CO-吗啉基、CH₂-吡啶基，或杂环，该杂环选自咪唑烷基、哌啶基、嗪烷基、吡唑基、三唑基、四唑基、唑基、二唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基，且这些杂环任选被一个或两个残基取代，该残基选自C_1-4-烷基、NHC_1-4-烷基、＝O；

R^1.1.2为H、C_1-4-烷基、SO₂C_1-4-烷基；

R^1.2选自

·哌啶基，任选被吡啶基取代；

·4,5-二氢-萘并[2,1-d]噻唑，任选被NHCO-C_1-4-烷基取代，

R^1.2.1为H、C_1-4-烷基；

R^1.2.2为H、C_1-4-烷基；

R²选自CH₂-苯基或CH₂-萘基，两者均任选被一个或两个残基取代，该残基选自C_1-4-烷基、C_1-4-卤代烷基、O-C_1-4-卤代烷基、卤素；或CH₂-噻吩基，任选被一个或两个选自卤素的残基取代；

R³为H；

R⁴为H；

或R³与R⁴一起形成CH₂-CH₂基团。

4.如权利要求1的式1化合物，其中

A为CH₂、O或NMe；

R¹选自

·NHR^1.1、NMeR^1.1；

·NHR^1.2、NMeR^1.2；

·NHCH₂-R^1.3；

·NH-哌啶基，任选被吡啶基取代；

·或1-氨基环戊基，任选被甲基-二唑基取代；

R^1.1为苯基，任选被一个或两个残基取代，该残基选自Me、Et、t-Bu、CF₃、CH₂CONMe₂、CH₂NHCONH-环己基、CN、CONR^1.1.1R^1.1.2、COOMe、COOEt、OMe、SO₂Me、SO₂CH₂CH₂OH、SO₂Et、SO₂-环丙基、SO₂-哌啶基、SO₂NHEt、SO₂NMeEt、F、Cl、CO-吗啉基、CH₂-吡啶基，或杂环，该杂环选自咪唑烷基、哌啶基、嗪烷基、吡唑基、三唑基、四唑基、唑基、二唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基，且这些杂环任选被一个或两个残基取代，该残基选自Me、NHMe、＝O；

R^1.1.2为H、Me、Et、SO₂Me、SO₂Et；

R^1.2选自

·4,5-二氢-萘并[2,1-d]噻唑，任选被NHCOMe取代，

R^1.2.1为H、Me；

R^1.2.2为H、Me；

R³为H；

R⁴为H；

或R³与R⁴一起形成CH₂-CH₂基团。

5.如权利要求1的式1化合物，其中

A为CH₂、O或NMe；

R¹选自

·NHR^1.1，

·NHR^1.2，

R^1.1为苯基，任选被一个或两个残基取代，该残基选自Me、Et、Bu、CF₃、CH₂CONMe₂、CH₂NHCONH-环己基、CN、CONR^1.1.1R^1.1.2、COOMe、COOEt、OMe、SO₂Me、SO₂CH₂CH₂OH、SO₂Et、SO₂-环丙基、SO₂-哌啶基、SO₂NHEt、SO₂NMeEt、F、Cl、CO-吗啉基、CH₂-吡啶基，或杂环，该杂环选自咪唑烷基、哌啶基、嗪烷基、吡唑基、三唑基、四唑基、唑基、二唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基，且这些杂环任选被一个或两个残基取代，该残基选自Me、NHMe、＝O；

R^1.1.2为H、Me、Et、SO₂Me、SO₂Et；

R^1.2选自

·4,5-二氢-萘并[2,1-d]噻唑，任选被NHCOMe取代，

R^1.2.1为H、Me；

R^1.2.2为H、Me；

R³为H；

R⁴为H。

6.如权利要求1的式1化合物，其中

A为CH₂、O或NMe；

R¹选自

R²选自

R³为H；

R⁴为H；

或R³与R⁴一起形成CH₂-CH₂基团。

7.如权利要求1-6中任一项的式1化合物，其中式1化合物以单个光学异构体的形式或单个对映异构体的混合物的形式存在。

8.如权利要求1-6中任一项的式1化合物，其中式1化合物以外消旋体的形式存在。

9.如权利要求1-6中任一项的式1化合物，其中式1化合物以对映异构纯化合物的形式存在。

10.如权利要求1-6中任一项的式1化合物，其中式1化合物以R-对映异构体R-1的形式存在

11.如权利要求1的式1化合物，其中所述的化合物为

12.如权利要求1的式1化合物，其中所述的化合物为

13.如权利要求1的式1化合物，其中所述的化合物为

14.如权利要求1的式1化合物，其中所述的化合物为

15.如权利要求1的式1化合物，其中所述的化合物为

16.如权利要求1的式1化合物，其中所述的化合物为

17.如权利要求1的式1化合物，其中所述的化合物为

18.如权利要求1的式1化合物，其中所述的化合物为

19.如权利要求1的式1化合物，其中所述的化合物为

20.如权利要求1的式1化合物，其中所述的化合物为

21.如权利要求1的式1化合物，其中所述的化合物为

22.如权利要求1的式1化合物，其中所述的化合物为

23.如权利要求1的式1化合物，其中所述的化合物为

24.如权利要求1的式1化合物，其中所述的化合物为

25.如权利要求1的式1化合物，其中所述的化合物为

26.如权利要求1的式1化合物，其中所述的化合物为

27.药物组合物，其特征在于其含有一种或多种如权利要求1-26中任一项的式1化合物。

28.如权利要求1-26中任一项的式1化合物在制备用于预防和/或治疗其中CCR3活性抑制剂具有治疗益处的疾病的药物中的用途。

29.如权利要求1-26中任一项的式1化合物在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途：哮喘与变应性疾病、胃肠炎性疾病、嗜酸性粒细胞性疾病、慢性阻塞性肺病、致病微生物感染、类风湿性关节炎及动脉粥样硬化。

30.如权利要求1-26中任一项的式1化合物在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途：具有异常增强的新血管生成作用的疾病。

31.如权利要求1-26中任一项的式1化合物在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途：与年纪相关的黄斑变性。

32.药物组合物，其除了包含如权利要求1-26中任一项的式1化合物外，还包含药物活性的化合物，其选自β模拟剂、抗胆碱能药、皮质类固醇、PDE4-抑制剂、LTD4-拮抗剂、EGFR-抑制剂、CRTH2抑制剂、5-LO-抑制剂、组胺受体拮抗剂、CCR9拮抗剂及SYK-抑制剂，以及两种或三种活性物质的组合。