JP2012514024A - Ccr3アンタゴニストとしての置換ピペリジン - Google Patents
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Abstract
Description
アミノ酸配列中の最初の二つのシステインが単一アミノ酸 (CXC) により分離されているか、又は隣接している (CC) かに応じて、ケモカインの二つの主要なクラス、CXC及びCCがある。CXC ケモカイン、例えば、インターロイキン-8 (IL-8),、好中球活性化タンパク質-2 (NAP2) 及びメラノーマ増殖刺激活性タンパク質(MGSA) が主として好中球及びTリンパ球について走化性であり、一方、CCケモカイン、例えば、RANTES、MIP-la、MIP-1、単球走化性タンパク質 (MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4、及びMCP-5) 及びエオタキシン (-1、-2、及び-3) が、その他の細胞型の中でも、マクロファージ、Tリンパ球、好酸球、マスト細胞、樹状細胞、及び好塩基性細胞について走化性である。また、主要なケモカインサブファミリーのいずれにも入らないケモカインリンホタクチン-1、リンホタクチン-2(両方ともCケモカイン)、及びフラクタルキン (CXXXC ケモカインが存在する。
ケモカイン受容体は炎症性、感染性、及び免疫調節の障害及び疾患(喘息及びアレルギー性疾患だけでなく、自己免疫疾患、例えば、慢性関節リウマチ、グレーブ病、慢性閉塞性肺疾患、及びアテローム硬化症を含む)の重要な媒介物質であると示されていた。例えば、ケモカイン受容体CCR3はとりわけ好酸球、好塩基性細胞、TH2 細胞、肺胞マクロファージ、マスト細胞、上皮細胞、小グリア細胞、星状細胞及び繊維芽細胞で発現される。CCR3は好酸球をアレルギー性炎症の部位に吸引し、続いてこれらの細胞を活性化するのに重要な役割を果たす。CCR3のケモカインリガンドが細胞内カルシウム濃度の迅速な増大、Gタンパク質の増大されたGTP 交換、増大されたERK リン酸化、増進された受容体内在化、好酸球形状変化、細胞付着分子の増大された発現、細胞脱顆粒、及び移動の促進を誘発する。従って、ケモカイン受容体を抑制する薬剤はこのような障害及び疾患に有益であろう。加えて、ケモカイン受容体を抑制する薬剤はまた、例えば、HIV によるCCR3発現細胞の感染をブロックすることにより感染性疾患に有益であり、又はサイトメガロウイルスの如きウイルスによる免疫細胞応答の操作を防止するのに有益であろう。
本件出願の化合物はCCR3-受容体の活性が関係する疾患の予防及び/又は治療のための薬物を製造するのに有益である。呼吸系の病気又は胃腸の病気の多種の炎症性、感染性、及び免疫調節の障害及び疾患だけでなく、関節の炎症性疾患並びに鼻咽頭、眼、及び皮膚のアレルギー性疾患(喘息及びアレルギー性疾患を含む)、好酸球性疾患、病原性微生物(定義により、ウイルスを含む)による感染症だけでなく、自己免疫疾患、例えば、慢性関節リウマチ及びアテローム硬化症の予防及び/又は治療のための薬物の製造が好ましい。
AはCH2、O又はN-C1-6-アルキルであり、
R1 は
・NHR1.1、NMeR1.1、
・NHR1.2、NMeR1.2、
・NHCH2-R1.3、
・NH-C3-6-シクロアルキル(必要により1個の炭素原子が窒素原子により置換されていてもよく、その環が必要によりC1-6-アルキル、O-C1-6-アルキル、NHSO2-フェニル、NHCONH-フェニル、ハロゲン、CN、SO2-C1-6-アルキル、COO-C1-6-アルキルからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)、
・C9 又は10-二環式環(1個又は2個の炭素原子が窒素原子により置換されており、かつその環系が窒素原子を介して式1の基本構造に結合されており、またその環系が必要によりC1-6-アルキル、COO-C1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、O-C1-6-アルキル、NO2、ハロゲン、CN、NHSO2-C1-6-アルキル、メトキシ-フェニルからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)、
・NHCH(ピリジニル)CH2COO-C1-6-アルキル、NHCH(CH2O-C1-6-アルキル)-ベンゾイミダゾリルから選ばれた基(必要によりハロゲン又はCNで置換されていてもよい)、又は
・1-アミノシクロペンチル(必要によりメチル-オキサジアゾールで置換されていてもよい)
から選ばれ、
R1.1はフェニルであり、必要によりC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-ハロアルキル、C1-6-アルキレン-OH、C2-6-アルケニレン-OH、C2-6-アルキニレン-OH、CH2CON(C1-6-アルキル)2、CH2NHCONH-C3-6-シクロアルキル、CN、CO-ピリジニル、CONR1.1.1R1.1.2、COO-C1-6-アルキル、N(SO2-C1-6-アルキル)(CH2CON(C1-4-アルキル)2)、O-C1-6-アルキル、O-ピリジニル、SO2-C1-6-アルキル、SO2-C1-6-アルキレン-OH、SO2-C3-6-シクロアルキル、SO2-ピペリジニル、SO2NH-C1-6-アルキル、SO2N(C1-6-アルキル)2、ハロゲン、CN、CO-モルホリニル、CH2-ピリジニル又は複素環(必要によりC1-6-アルキル、NHC1-6-アルキル及び=Oからなる群から選ばれた1個もしくは2個の残基で置換されていてもよい)からなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよく、
R1.1.2はH、C1-6-アルキル、SO2C1-6-アルキルであり、又は
R1.1.1 及びR1.1.2 は一緒に4員、5員又は6員炭素環式環(必要によりその環の炭素原子を置換する、1個のN又はOを含んでもよく、必要によりC1-6-アルキル、C1-4-アルキレン-OH、OH、=Oからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)を形成しており、又は
R1.1はフェニルであり、2個の隣接残基が一緒に5員又は6員炭素環式芳香族環又は非芳香族環を形成しており、必要により互いに独立にその環の炭素原子を置換する、1個又は2個のN、S、又はSO2 を含んでもよく、その環が必要によりC1-4-アルキル又は=Oで置換されていてもよく、
R1.2は
・ヘテロアリール(必要によりC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、CH2COO-C1-6-アルキル、CONR1.2.1R1.2.2、COR1.2.3、COO-C1-6-アルキル、CONH2、O-C1-6-アルキル、ハロゲン、CN、SO2N(C1-6-アルキル)2 又はヘテロアリール(必要によりC1-6-アルキルからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)からなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)、
・ヘテロアリール(必要により互いに独立にその環の炭素原子を置換する、2個のN、O、S又はSO2 を含む5員又は6員炭素環式非芳香族環で置換されていてもよい)、
・芳香族又は非芳香族C9 又は10-二環式環(1個又は2個の炭素原子がN、O又はSにより置換されており、夫々が必要によりN(C1-6-アルキル)2、CONH-C1-6-アルキル、=Oからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)、
・必要によりピリジニルで置換されていてもよい、複素環式非芳香族環、
・必要によりNHCO-C1-6-アルキルで置換されていてもよい、4,5-ジヒドロ-ナフト[2,1-d]チアゾール
から選ばれ、
R1.2.2はH、C1-6-アルキルであり、
R1.2.3 は5員又は6員炭素環式非芳香族環(必要により互いに独立にその環の炭素原子を置換する、1個又は2個のN、0、S、又はSO2 を含んでもよい)であり、
R1.3はフェニル、ヘテロアリール又はインドリルから選ばれ、夫々必要によりC1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリールからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよく、
R2 はC1-6-アルキレン-フェニル、C1-6-アルキレン-ナフチル、及びC1-6-アルキレン-ヘテロアリールからなる群から選ばれ、夫々必要によりC1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキル、ハロゲンからなる群から選ばれた1個、2個又は3個の残基で置換されていてもよく、
R3 はH、C1-6-アルキルであり、
R4 はH、C1-6-アルキルであり、又は
R3 及びR4 は一緒にCH2-CH2 基を形成している。
AがCH2、O又はN-C1-4-アルキルであり、
R1 が
・NHR1.1、NMeR1.1、
・NHR1.2、NMeR1.2、
・NHCH2-R1.3
から選ばれ、
R1.1がフェニルであり、必要によりC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-ハロアルキル、C1-6-アルキレン-OH、C2-6-アルケニレン-OH、C2-6-アルキニレン-OH、CH2CON(C1-6-アルキル)2、CH2NHCONH-C3-6-シクロアルキル、CN、CO-ピリジニル、CONR1.1.1R1.1.2、COO-C1-6-アルキル、N(SO2-C1-6-アルキル)(CH2CON(C1-4-アルキル)2)、O-C1-6-アルキル、O-ピリジニル、SO2-C1-6-アルキル、SO2-C1-6-アルキレン-OH、SO2-C3-6-シクロアルキル、SO2-ピペリジニル、SO2NH-C1-6-アルキル、SO2N(C1-6-アルキル)2、ハロゲン、CN、CO-モルホリニル、CH2-ピリジニル又は複素環(必要によりC1-6-アルキル、NHC1-6-アルキル、=Oからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)からなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよく、
R1.1.1がH、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C1-6-ハロアルキル、CH2CON(C1-6-アルキル)2、CH2CO-アゼチンジニル、C1-6-アルキレン-C3-6-シクロアルキル、CH2-ピラニル、CH2-テトラヒドロフラニル、CH2-フラニル、C1-6-アルキレン-OH又はチアジアゾリル(必要によりC1-6-アルキルで置換されていてもよい)であり、
R1.1.2がH、C1-6-アルキル、SO2C1-6-アルキルであり、又は
R1.1.1 及びR1.1.2 が一緒に4員、5員又は6員炭素環式環(必要によりその環の炭素原子を置換する、1個のN又はOを含んでもよく、必要によりC1-6-アルキル、C1-4-アルキレン-OH、OH、=Oからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)を形成しており、又は
R1.1がフェニルであり、2個の隣接残基が一緒に5員又は6員炭素環式芳香族又は非芳香族環(必要により互いに独立にその環の炭素原子を置換する、1個又は2個のN、S、又はSO2 を含んでもよく、その環が必要によりC1-4-アルキル又は=Oで置換されていてもよい)を形成しており、
・ヘテロアリール(必要によりC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、CH2COO-C1-6-アルキル、CONR1.2.1R1.2.2、COR1.2.3、COO-C1-6-アルキル、CONH2、O-C1-6-アルキル、ハロゲン、CN、SO2N(C1-6-アルキル)2 又はヘテロアリール(必要によりC1-6-アルキルからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)からなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)、
・ヘテロアリール(必要により互いに独立にその環の炭素原子を置換する、2個のN、O、S又はSO2 を含む5員又は6員炭素環式非芳香族環で置換されていてもよい)
から選ばれ、
R1.2.1がH、C1-6-アルキル、C1-6-アルキレン-C3-6-シクロアルキル、C1-4-アルキレン-フェニル、C1-4-アルキレン-フラニル、C3-6-シクロアルキル、C1-4-アルキレン-O-C1-4-アルキル、C1-6-ハロアルキル又は5員もしくは6員炭素環式非芳香族環(必要により互いに独立にその環の炭素原子を置換する、1個又は2個のN、0、S、又はSO2 を含んでもよく、必要により4-シクロプロピルメチル-ピペラジニルで置換されていてもよい)であり、
R1.2.2がH、C1-6-アルキルであり、
R1.2.3が5員又は6員炭素環式非芳香族環(必要により互いに独立にその環の炭素原子を置換する、1個又は2個のN、0、S、又はSO2 を含んでもよい)であり、
R1.3がフェニル、ヘテロアリール又はインドリルから選ばれ、夫々必要によりC1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリールからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよく、好ましくはR1.3がフェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル又はオキサジアゾリルから選ばれ、夫々必要によりC1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキル、フェニル、ピロリジニルからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよく、
R2がC1-6-アルキレン-フェニル、C1-6-アルキレン-ナフチル、及びC1-6-アルキレン-チオフェニルからなる群から選ばれ、夫々必要によりC1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキル、ハロゲンからなる群から選ばれた1個、2個又は3個の残基で置換されていてもよく、
R3がH、C1-4-アルキルであり、
R4がH、C1-4-アルキルであり、又は
R3 及びR4が一緒にCH2-CH2 基を形成している、式1の化合物である。
AがCH2、O又はN-C1-4-アルキルであり、
R1 が
・NHR1.1、NMeR1.1、
から選ばれ、
R1.1がフェニルであり、必要によりC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-ハロアルキル、C1-6-アルキレン-OH、C2-6-アルケニレン-OH、C2-6-アルキニレン-OH、CH2CON(C1-6-アルキル)2、CH2NHCONH-C3-6-シクロアルキル、CN、CO-ピリジニル、CONR1.1.1R1.1.2、COO-C1-6-アルキル、N(SO2-C1-6-アルキル)(CH2CON(C1-4-アルキル)2)、O-C1-6-アルキル、O-ピリジニル、SO2-C1-6-アルキル、SO2-C1-6-アルキレン-OH、SO2-C3-6-シクロアルキル、SO2-ピペリジニル、SO2NH-C1-6-アルキル、SO2N(C1-6-アルキル)2、ハロゲン、CN、CO-モルホリニル、CH2-ピリジニル又は複素環(必要によりC1-6-アルキル、NHC1-6-アルキル、=Oからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)からなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよく、
R1.1.1がH、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C1-6-ハロアルキル、CH2CON(C1-6-アルキル)2、CH2CO-アゼチンジニル、C1-6-アルキレン-C3-6-シクロアルキル、CH2-ピラニル、CH2-テトラヒドロフラニル、CH2-フラニル、C1-6-アルキレン-OH又はチアジアゾリル(必要によりC1-6-アルキルで置換されていてもよい)であり、
R1.1.1 及びR1.1.2 が一緒に4員、5員又は6員炭素環式環(必要によりその環の炭素原子を置換する、1個のN又はOを含んでもよく、必要によりC1-6-アルキル、C1-4-アルキレン-OH、OH、=Oからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)を形成しており、又は
R1.1がフェニルであり、2個の隣接残基が一緒に5員又は6員炭素環式芳香族又は非芳香族環(必要により互いに独立にその環の炭素原子を置換する、1個又は2個のN、S、又はSO2 を含んでもよく、その環が必要によりC1-4-アルキル又は=Oで置換されていてもよい)を形成しており、
R2がC1-6-アルキレン-フェニル、C1-6-アルキレン-ナフチル、及びC1-6-アルキレン-チオフェニルからなる群から選ばれ、夫々必要によりC1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキル、ハロゲンからなる群から選ばれた1個、2個又は3個の残基で置換されていてもよく、
R3がH、C1-4-アルキルであり、
R4がH、C1-4-アルキルであり、又は
R3 及びR4が一緒にCH2-CH2 基を形成している、式1の化合物である。
AがCH2、O又はN-C1-4-アルキルであり、
R1 が
・NHR1.2、NMeR1.2、
から選ばれ、
R1.2が
・ヘテロアリール(必要によりC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、CH2COO-C1-6-アルキル、CONR1.2.1R1.2.2、COR1.2.3、COO-C1-6-アルキル、CONH2、O-C1-6-アルキル、ハロゲン、CN、SO2N(C1-6-アルキル)2 又はヘテロアリール(必要によりC1-6-アルキルからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)からなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)、
・ヘテロアリール(必要により互いに独立にその環の炭素原子を置換する、2個のN、O、S又はSO2 を含む5員又は6員炭素環式非芳香族環で置換されていてもよい)
・ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ジヒドロ-インドリル、インダニル、テトラヒドロ-キノリニル(夫々必要によりN(C1-6-アルキル)2、CONH-C1-6-アルキル、=Oからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)、
・必要によりピリジニルで置換されていてもよい、ピペリジニル、
・必要によりNHCO-C1-6-アルキルで置換されていてもよい、4,5-ジヒドロ-ナフト[2,1-d]チアゾール
から選ばれ、
R1.2.1がH、C1-6-アルキル、C1-6-アルキレン-C3-6-シクロアルキル、C1-4-アルキレン-フェニル、C1-4-アルキレン-フラニル、C3-6-シクロアルキル、C1-4-アルキレン-O-C1-4-アルキル、C1-6-ハロアルキル又は5員もしくは6員炭素環式非芳香族環(必要により互いに独立にその環の炭素原子を置換する、1個又は2個のN、0、S、又はSO2 を含んでもよく、必要により4-シクロプロピルメチル-ピペラジニルで置換されていてもよい)であり、
R1.2.2がH、C1-6-アルキルであり、
R1.2.3が5員又は6員炭素環式非芳香族環(必要により互いに独立にその環の炭素原子を置換する、1個又は2個のN、0、S、又はSO2 を含んでもよい)であり、
R2がC1-6-アルキレン-フェニル、C1-6-アルキレン-ナフチル、及びC1-6-アルキレン-チオフェニルからなる群から選ばれ、夫々必要によりC1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキル、ハロゲンからなる群から選ばれた1個、2個又は3個の残基で置換されていてもよく、
R3がH、C1-4-アルキルであり、
R4がH、C1-4-アルキルであり、又は
R3 及びR4が一緒にCH2-CH2 基を形成している、式1の化合物である。
AがCH2、O又はN-C1-4-アルキルであり、
R1 が
・NHR1.2、NMeR1.2、
から選ばれ、
R1.2が
・ヘテロアリール(必要によりC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、CH2COO-C1-6-アルキル、CONR1.2.1R1.2.2、COR1.2.3、COO-C1-6-アルキル、CONH2、O-C1-6-アルキル、ハロゲン、CN、SO2N(C1-6-アルキル)2 又はヘテロアリール(必要によりC1-6-アルキルからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)からなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)、
・ヘテロアリール(必要により互いに独立にその環の炭素原子を置換する、2個のN、O、S又はSO2 を含む5員又は6員炭素環式非芳香族環で置換されていてもよい)
から選ばれ、
R1.2.1がH、C1-6-アルキル、C1-6-アルキレン-C3-6-シクロアルキル、C1-4-アルキレン-フェニル、C1-4-アルキレン-フラニル、C3-6-シクロアルキル、C1-4-アルキレン-O-C1-4-アルキル、C1-6-ハロアルキル又は5員もしくは6員炭素環式非芳香族環(必要により互いに独立にその環の炭素原子を置換する、1個又は2個のN、0、S、又はSO2 を含んでもよく、必要により4-シクロプロピルメチル-ピペラジニルで置換されていてもよい)であり、
R1.2.2がH、C1-6-アルキルであり、
R1.2.3が5員又は6員炭素環式非芳香族環(必要により互いに独立にその環の炭素原子を置換する、1個又は2個のN、0、S、又はSO2 を含んでもよい)であり、
R2がC1-6-アルキレン-フェニル、C1-6-アルキレン-ナフチル、及びC1-6-アルキレン-チオフェニルからなる群から選ばれ、夫々必要によりC1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキル、ハロゲンからなる群から選ばれた1個、2個又は3個
の残基で置換されていてもよく、
R3がH、C1-4-アルキルであり、
R4がH、C1-4-アルキルであり、又は
R3 及びR4が一緒にCH2-CH2 基を形成している、式1の化合物である。
AがCH2、O又はN-C1-4-アルキルであり、
R1 が
・NHCH2-R1.3
から選ばれ、
R1.3がフェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル又はオキサジアゾリルから選ばれ、夫々必要によりC1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキル、フェニル、ピロリジニルからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよく、
R2がC1-6-アルキレン-フェニル、C1-6-アルキレン-ナフチル、及びC1-6-アルキレン-チオフェニルからなる群から選ばれ、夫々必要によりC1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキル、ハロゲンからなる群から選ばれた1個、2個又は3個
の残基で置換されていてもよく、
R3がH、C1-4-アルキルであり、
R4がH、C1-4-アルキルであり、又は
R3 及びR4が一緒にCH2-CH2 基を形成している、式1の化合物である。
AがCH2、O又はN-C1-4-アルキルであり、
R1が
・NHR1.1、NMeR1.1、
・NHR1.2、NMeR1.2、
・NHCH2-R1.3、
・NH-C3-6-シクロアルキル(必要により1個の炭素原子が窒素原子により置換されていてもよく、その環が必要によりC1-6-アルキル、O-C1-6-アルキル、NHSO2-フェニル、NHCONH-フェニル、ハロゲン、CN、SO2-C1-6-アルキル、COO-C1-6-アルキルからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)、
・C9 又は10-二環式環(1個又は2個の炭素原子が窒素原子により置換されており、かつその環系が窒素原子を介して式1の基本構造に結合されており、またその環系が必要によりC1-6-アルキル、COO-C1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、O-C1-6-アルキル、NO2、ハロゲン、CN、NHSO2-C1-6-アルキル、メトキシ-フェニルからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)、
・NHCH(ピリジニル)CH2COO-C1-6-アルキル、NHCH(CH2O-C1-6-アルキル)-ベンゾイミダゾリルから選ばれた基(必要によりClで置換されていてもよい)、又は
・1-アミノシクロペンチル(必要によりメチル-オキサジアゾリルで置換されていてもよい)
から選ばれ、
R1.1.1がH、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C1-6-ハロアルキル、CH2CON(C1-6-アルキル)2、CH2CO-アゼチンジニル、C1-6-アルキレン-C3-6-シクロアルキル、CH2-ピラニル、CH2-テトラヒドロフラニル、CH2-フラニル、C1-6-アルキレン-OH 又はチアジアゾリル(必要によりC1-6-アルキルで置換されていてもよい)であり、
R1.1.2がH、C1-6-アルキル、SO2C1-6-アルキルであり、又は
R1.1.1 及びR1.1.2が一緒に4員、5員又は6員炭素環式環(必要によりその環の炭素原子を置換する、1個のOを含んでもよく、必要によりCH2OHからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)を形成しており、
R1.2が
・ヘテロアリール(必要によりC1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、CH2COO-C1-6-アルキル、CONR1.2.1R1.2.2、COO-C1-6-アルキル、CONH2、O-C1-6-アルキル、ハロゲン、CN、CO-ピロリジニル、CO-モルホリニル又はヘテロアリール(必要によりC1-6-アルキルからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)からなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)、
・ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ジヒドロ-インドリル、インダニル、テトラヒドロ-キノリニル(夫々必要によりN(C1-6-アルキル)2、CONH-C1-6-アルキル、=Oからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)、
・必要によりピリジニルで置換されていてもよい、ピペリジニル、
・必要によりNHCO-C1-6-アルキルで置換されていてもよい、4,5-ジヒドロ-ナフト[2,1-d]チアゾール
から選ばれ、
R1.2.2がH、C1-6-アルキルであり、
R1.3がフェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、インドリル又はオキサジアゾリルから選ばれ、夫々必要によりC1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキルからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよく、
R2がC1-6-アルキレン-フェニル又はC1-6-アルキレン-ナフチル(両方とも必要によりC1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキル、ハロゲンからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)、又はCH2-チオフェニル(必要によりハロゲンからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)から選ばれ、
R3がH、C1-4-アルキルであり、
R4がH、C1-4-アルキルであり、又は
R3 及びR4が一緒にCH2-CH2 基を形成している、式1の化合物である。
AがCH2、O又はNMeであり、
R1 が
・NHR1.1、NMeR1.1、
・NHR1.2、NMeR1.2、
・NHCH2-R1.3;、
・NH-シクロヘキシル(必要によりC1-4-アルキル、NHSO2-フェニル、NHCONH-フェニル、ハロゲンからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)、
・NH-ピロリジニル(必要によりSO2-C1-4-アルキル、COO-C1-4-アルキルからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)、
・ピペリジニル(必要によりNHSO2-C1-4-アルキル、m-メトキシフェニルからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)、
・ジヒドロ-インドリル、ジヒドロ-イソインドリル、テトラヒドロ-キノリニル又はテトラヒドロ-イソキノリニル(必要によりC1-4-アルキル、COO-C1-4-アルキル、C1-4-ハロアルキル、O-C1-4-アルキル、NO2、ハロゲンからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)、
・NHCH(ピリジニル)CH2COO-C1-4-アルキル、NHCH(CH2O-C1-4-アルキル)-ベンゾイミダゾリルから選ばれた基(必要によりClで置換されていてもよい)、又は
・必要によりメチル-オキサジアゾリルで置換されていてもよい、1-アミノシクロペンチル
から選ばれ、
R1.1.1がH、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C1-4-ハロアルキル、CH2CON(C1-4-アルキル)2、CH2CO-アゼチンジニル、C1-4-アルキレン-C3-6-シクロアルキル、CH2-ピラニル、CH2-テトラヒドロフラニル、CH2-フラニル、C1-4-アルキレン-OH又はチアジアゾリル(必要によりC1-4-アルキルで置換されていてもよい)であり、
R1.1.2がH、C1-4-アルキル、SO2C1-4-アルキルであり、又は
R1.1.1及びR1.1.2 が一緒に4員、5員又は6員炭素環式環(必要によりその環の炭素原子を置換する、1個のOを含んでもよく、必要によりCH2OHからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)を形成しており、
R1.2が
・ピリジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル(必要によりC1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、CH2COO-C1-4-アルキル、CONR1.2.1R1.2.2、COO-C1-4-アルキル、CONH2、O-C1-4-アルキル、ハロゲン、CO-ピロリジニル、CO-モルホリニル又はピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル(夫々必要によりC1-4-アルキルからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)からなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)、
・ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ジヒドロ-インドリル、インダニル、テトラヒドロ-キノリニル(夫々必要によりN(C1-4-アルキル)2、CONH-C1-4-アルキル、=Oからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)、
・必要によりピリジニルで置換されていてもよい、ピペリジニル、
・必要によりNHCO-C1-4-アルキルで置換されていてもよい、4,5-ジヒドロ-ナフト[2,1-d]チアゾール
から選ばれ、
R1.2.2がH、C1-4-アルキルであり、
R1.3がフェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、インドリル又はオキサジアゾリルから選ばれ、夫々必要によりC1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、O-C1-4-アルキル、O-C1-4-ハロアルキルからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよく、
R2がC1-6-アルキレン-フェニル又はC1-6-アルキレン-ナフチル(両方とも必要によりC1-4-アルキル、C1-4-ハロアルキル、O-C1-4-ハロアルキル、ハロゲンからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)、又はCH2-チオフェニル(必要によりハロゲンからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)から選ばれ、
R3がHであり、
R4がHであり、又は
R3 及びR4が一緒にCH2-CH2 基を形成している、式1の化合物である。
AがCH2、O又はNMeであり、
R1 が
・NHR1.1、NMeR1.1、
・NHR1.2、NMeR1.2、
・NHCH2-R1.3、
・必要によりピリジニルで置換されていてもよい、NH-ピペリジニル、
・NH-シクロヘキシル(必要によりt-Bu、NHSO2-フェニル、NHCONH-フェニル、Fからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)、
・NH-ピロリジニル(必要によりSO2Me、COO-t-Buからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)、
・ピペリジニル(必要によりNHSO2-n-Bu、m-メトキシフェニルからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)、
・ジヒドロ-インドリル、ジヒドロ-イソインドリル、テトラヒドロ-キノリニル又はテトラヒドロ-イソキノリニル(必要によりMe、COOMe、CF3、OMe、NO2、F、Brからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)、
・NHCH(ピリジニル)CH2COOMe、NHCH(CH2OMe)-ベンゾイミダゾリルから選ばれた基(必要によりClで置換されていてもよい)、又は
・必要によりメチル-オキサジアゾリルで置換されていてもよい、1-アミノシクロペンチル
から選ばれ、
R1.1がフェニルであり、必要によりMe、Et、t-Bu、CF3、CH2CONMe2、CH2NHCONH-シクロヘキシル、CN、CONR1.1.1R1.1.2、COOMe、COOEt、OMe、SO2Me、SO2CH2CH2OH、SO2Et、SO2-シクロプロピル、SO2-ピペリジニル、SO2NHEt、SO2NMeEt、F、Cl、CO-モルホリニル、CH2-ピリジニル、又はイミダゾリジニル、ピペリジニル、オキサジナニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル(夫々必要によりMe、NHMe、=Oからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)からなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよく、
R1.1.2がH、Me、Et、SO2Me、SO2Et であり、又は
R1.1.1 及びR1.1.2 が一緒に4員、5員又は6員炭素環式環(必要によりその環の炭素原子を置換する、1個のOを含んでもよく、必要によりCH2OHからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)を形成しており、
R1.2が
・ピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル(必要によりMe、Et、Pr、Bu、シクロプロピル、CH2COOEt、CONR1.2.1R1.2.2、COOMe、COOEt、CONH2、OMe、Cl、Br、CO-ピロリジニル、CO-モルホリニル又はピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル(夫々必要によりMeで置換されていてもよい)からなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)、
・ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ジヒドロ-インドリル、インダニル、テトラヒドロ-キノリニル(夫々必要によりNMe2、CONHMe、=Oからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)
・必要によりNHCOMeで置換されていてもよい、4,5-ジヒドロ-ナフト[2,1-d]チアゾール
から選ばれ、
R1.2.1がH、Meであり、
R1.2.2がH、Meであり、
R1.3がフェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、インドリル又はオキサジアゾリルから選ばれ、夫々必要によりMe、Et、Pr、シクロペンチル、OMe、OCHF2 からなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよく、
R2 がCH2-フェニル又はCH2-ナフチル(両方とも必要によりCH3、CF3、OCF3、F、Cl、Br、Etからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)、又はCH2-チオフェニル(必要によりCl、Brからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)から選ばれ、
R3がHであり、
R4がHであり、又は
R3 及びR4が一緒にCH2-CH2 基を形成している、式1の化合物である。
AがCH2、O又はNMeであり、
R1 が
・NHR1.1
・NHR1.2
から選ばれ、
R1.1がフェニルであり、必要によりMe、Et、Pr、Bu、CF3、CH2CONMe2、CH2NHCONH-シクロヘキシル、CN、CONR1.1.1R1.1.2、COOMe、COOEt、OMe、SO2Me、SO2CH2CH2OH、SO2Et、SO2-シクロプロピル、SO2-ピペリジニル、SO2NHEt、SO2NMeEt、F、Cl、CO-モルホリニル、CH2-ピリジニル、又はイミダゾリジニル、ピペリジニル、オキサジナニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル, チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル(夫々必要によりMe、NHMe、=Oからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)からなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよく、
R1.1.2がH、Me、Et、SO2Me、SO2Etであり、又は
R1.1.1 及びR1.1.2 が一緒に4員、5員又は6員炭素環式環(必要によりその環の炭素原子を置換する、1個のOを含んでもよく、必要によりCH2OHからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)を形成しており、
R1.2が
・ピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル(必要によりMe、Et、Pr、Bu、シクロプロピル、CH2COOEt、CONR1.2.1R1.2.2、COOMe、COOEt、CONH2、OMe、Cl、Br、CO-ピロリジニル、CO-モルホリニル又はピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル(夫々必要によりMeで置換されていてもよい)からなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)、
・ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ジヒドロ-インドリル、インダニル、テトラヒドロ-キノリニル(夫々必要によりNMe2、CONHMe、=Oからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)
・必要によりNHCOMeで置換されていてもよい、4,5-ジヒドロ-ナフト[2,1-d]チアゾール
から選ばれ、
R1.2.1がH、Meであり、
R1.2.2がH、Meであり、
R2 がCH2-フェニル又はCH2-ナフチルから選ばれ、両方とも必要によりCH3、CF3、OCF3、F、Cl、Br、Etからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよく、
R3 がHであり、
R4 がHである、式1の化合物である。
AがCH2、O又はNMeであり、
R1 が
・NHR1.1、NMeR1.1、
・NHR1.2、NMeR1.2、
・NHCH2-R1.3
から選ばれ、
R1.1がフェニルであり、必要によりMe、Et、Pr、Bu、CF3、CH2CONMe2、CH2NHCONH-シクロヘキシル、CN、CONR1.1.1R1.1.2、COOMe、COOEt、OMe、SO2Me、SO2CH2CH2OH、SO2Et、SO2-シクロプロピル、SO2-ピペリジニル、SO2NHEt、SO2NMeEt、F、Cl、CO-モルホリニル、CH2-ピリジニル、又はイミダゾリジニル、ピペリジニル、オキサジナニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル, チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル(夫々必要によりMe、NHMe、=Oからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)からなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよく、
R1.1.1がH、Me、Et、Pr、Bu、シクロプロピル、CH2- Pr、CH2- Bu、CH(CH3)CH2CH3、CH2CHF2、CH2CONMe2、CH2CO-アゼチンジニル、CH2-シクロプロピル、CH2-シクロブチル、CH2-ピラニル、CH2-テトラヒドロフラニル、CH2-フラニル、CH2CH2OH 又はチアジアゾリル(必要によりMeで置換されていてもよい)であり、
R1.1.2がH、Me、Et、SO2Me、SO2Etであり、又は
R1.1.1 及びR1.1.2 が一緒に4員、5員又は6員炭素環式環(必要によりその環の炭素原子を置換する、1個のOを含んでもよく、必要によりCH2OHからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)を形成しており、
・ピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル(必要によりMe、Et、Pr、Bu、シクロプロピル、CH2COOEt、CONR1.2.1R1.2.2、COOMe、COOEt、CONH2、OMe、Cl、Br、CO-ピロリジニル、CO-モルホリニル又はピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル(夫々必要によりMeで置換されていてもよい)からなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)、
・ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ジヒドロ-インドリル、インダニル、テトラヒドロ-キノリニル(夫々必要によりNMe2、CONHMe、=Oからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)
・必要によりNHCOMeで置換されていてもよい、4,5-ジヒドロ-ナフト[2,1-d]チアゾール
から選ばれ、
R1.2.1がH、Meであり、
R1.2.2がH、Meであり、
R1.3がフェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、インドリル又はオキサジアゾリルから選ばれ、夫々必要によりMe、Et、Pr、シクロペンチル、OMe、OCHF2からなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよく、
R2 がCH2-フェニル又はCH2-ナフチル(両方とも必要によりCH3、CF3、OCF3、F、Cl、Br、Etからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)、又はCH2-チオフェニル(必要によりCl、Brからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)から選ばれ、
R3 がHであり、
R4 がHであり、又は
R3 及びR4が一緒にCH2-CH2 基を形成している、式1の化合物である。
AがCH2、O又はNMeであり、
R1 が
・NHR1.1、NMeR1.1、
から選ばれ、
R1.1がフェニルであり、必要によりMe、Et、t-Bu、CF3、CH2CONMe2、CH2NHCONH-シクロヘキシル、CN、CONR1.1.1R1.1.2、COOMe、COOEt、OMe、SO2Me、SO2CH2CH2OH、SO2Et、SO2-シクロプロピル、SO2-ピペリジニル、SO2NHEt、SO2NMeEt、F、Cl、CO-モルホリニル、CH2-ピリジニル、又はイミダゾリジニル、ピペリジニル、オキサジナニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル(夫々必要によりMe、NHMe、=Oからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)からなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよく、
R1.1.1がH、Me、Et、Bu、Pr、シクロプロピル、CH2-Pr、CH2-Bu、CH(CH3)CH2CH3、CH2CHF2、CH2CONMe2、CH2CO-アゼチンジニル、CH2-シクロプロピル、CH2-シクロブチル、CH2-ピラニル、CH2-テトラヒドロフラニル、CH2-フラニル、CH2CH2OH 又はチアジアゾリル(必要によりMeで置換されていてもよい)であり、
R1.1.2がH、Me、Et、SO2Me、SO2Etであり、又は
R1.1.1 及びR1.1.2 が一緒に4員、5員又は6員炭素環式環(必要によりその環の炭素原子を置換する、1個のOを含んでもよく、必要によりCH2OHからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)を形成しており、
R2 がCH2-フェニル又はCH2-ナフチル(両方とも必要によりCH3、CF3、OCF3、F、Cl、Br、Etからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)、又はCH2-チオフェニル(必要によりCl、Brからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)から選ばれ、
R3 がHであり、
R4 がHであり、又は
R3 及びR4が一緒にCH2-CH2 基を形成している、式1の化合物である。
AがCH2、O又はNMeであり、
R1 が
・NHR1.1、NMeR1.1、
から選ばれ、
R1.1がフェニルであり、必要によりMe、Et、t-Bu、CF3、CH2CONMe2、CH2NHCONH-シクロヘキシル、CN、CONR1.1.1R1.1.2、COOMe、COOEt、OMe、SO2Me、SO2CH2CH2OH、SO2Et、SO2-シクロプロピル、SO2-ピペリジニル、SO2NHEt、SO2NMeEt、F、Cl、CO-モルホリニル、CH2-ピリジニル、又はイミダゾリジニル、ピペリジニル、オキサジナニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル(夫々必要によりMe、NHMe、=Oからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)からなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよく、
R1.1.1がH、Me、Et、Bu、Pr、シクロプロピル、CH2-Pr、CH2-Bu、CH(CH3)CH2CH3、CH2CHF2、CH2CONMe2、CH2CO-アゼチンジニル、CH2-シクロプロピル、CH2-シクロブチル、CH2-ピラニル、CH2-テトラヒドロフラニル、CH2-フラニル、CH2CH2OH 又はチアジアゾリル(必要によりMeで置換されていてもよい)であり、
R1.1.2がH、Me、Et、SO2Me、SO2Etであり、又は
R1.1.1 及びR1.1.2 が一緒に4員、5員又は6員炭素環式環(必要によりその環の炭素原子を置換する、1個のOを含んでもよく、必要によりCH2OHからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)を形成しており、
R2が以下に示される表1中のとおりに定義され、
R3 がHであり、
R4 がHである、式1の化合物である。
AがCH2、O又はNMeであり、
R1 が
・NHR1.1、NMeR1.1、
から選ばれ、
R1.1がフェニルであり、必要によりMe、Et、t-Bu、CF3、CH2CONMe2、CH2NHCONH-シクロヘキシル、CN、CONR1.1.1R1.1.2、COOMe、COOEt、OMe、SO2Me、SO2CH2CH2OH、SO2Et、SO2-シクロプロピル、SO2-ピペリジニル、SO2NHEt、SO2NMeEt、F、Cl、CO-モルホリニル、CH2-ピリジニル、又はイミダゾリジニル、ピペリジニル、オキサジナニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル(夫々必要によりMe、NHMe、=Oからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)からなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよく、かつ
R1.1.1 及びR1.1.2 が一緒に4員、5員又は6員炭素環式環(必要によりその環の炭素原子を置換する、1個のOを含んでもよく、必要によりCH2OHからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)を形成しており、
R2が以下に示される表1中のとおりに定義され、
R3 がHであり、
R4 がHである、式1の化合物である。
AがCH2、O又はNMeであり、
R1 が
・NHR1.1、NMeR1.1、
から選ばれ、
R1.1がフェニルであり、必要によりMe、Et、t-Bu、CF3、CH2CONMe2、CH2NHCONH-シクロヘキシル、CN、CONR1.1.1R1.1.2、COOMe、COOEt、OMe、F、Clからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよく、
R1.1.1がH、Me、Et、Bu、Pr、シクロプロピル、CH2-Pr、CH2-Bu、CH(CH3)CH2CH3、CH2CHF2、CH2CONMe2、CH2CO-アゼチンジニル、CH2-シクロプロピル、CH2-シクロブチル、CH2-ピラニル、CH2-テトラヒドロフラニル、CH2-フラニル、CH2CH2OH 又はチアジアゾリル(必要によりMeで置換されていてもよい)であり、
R1.1.2がH、Me、Et、SO2Me、SO2Et であり、
R2が以下に示される表1中のとおりに定義され、
R3 がHであり、
R4 がHである、式1の化合物である。
AがCH2、O又はNMeであり、
R1 が
・NHR1.1、NMeR1.1、
から選ばれ、
R1.1がフェニルであり、必要によりSO2Me、SO2CH2CH2OH、SO2Et、SO2-シクロプロピル、SO2-ピペリジニル、SO2NHEt、SO2NMeEtからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよく、
R1.1.1がH、Me、Et、Bu、Pr、シクロプロピル、CH2-Pr、CH2-Bu、CH(CH3)CH2CH3、CH2CHF2、CH2CONMe2、CH2CO-アゼチンジニル、CH2-シクロプロピル、CH2-シクロブチル、CH2-ピラニル、CH2-テトラヒドロフラニル、CH2-フラニル、CH2CH2OH 又はチアジアゾリル(必要によりMeで置換されていてもよい)であり、
R1.1.2がH、Me、Et、SO2Me、SO2Et であり、
R2が以下に示される表1中のとおりに定義され、
R3 がHであり、
R4 がHである、式1の化合物である。
AがCH2、O又はNMeであり、
R1 が
・NHR1.1、NMeR1.1、
から選ばれ、
R1.1がフェニルであり、必要によりMe、Et、t-Bu、CF3、CH2CONMe2、CH2NHCONH-シクロヘキシル、CN、CONR1.1.1R1.1.2、COOMe、COOEt、OMe、SO2Me、SO2CH2CH2OH、SO2Et、SO2-シクロプロピル、SO2-ピペリジニル、SO2NHEt、SO2NMeEt、F、Clからなる群から選ばれた1個の残基、更にCO-モルホリニル、CH2-ピリジニル、又はイミダゾリジニル、ピペリジニル、オキサジナニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル(夫々必要によりMe、NHMe、=Oからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)からなる群から選ばれた1個の残基で置換されていてもよく、
R1.1.1がH、Me、Et、Bu、Pr、シクロプロピル、CH2-Pr、CH2-Bu、CH(CH3)CH2CH3、CH2CHF2、CH2CONMe2、CH2CO-アゼチンジニル、CH2-シクロプロピル、CH2-シクロブチル、CH2-ピラニル、CH2-テトラヒドロフラニル、CH2-フラニル、CH2CH2OH 又はチアジアゾリル(必要によりMeで置換されていてもよい)であり、
R1.1.2がH、Me、Et、SO2Me、SO2Et であり、
R2が以下に示される表1中のとおりに定義され、
R3 がHであり、
R4 がHである、式1の化合物である。
AがCH2、O又はNMeであり、
R1 が
・NHR1.2、NMeR1.2
から選ばれ、
R1.2が
・ピリジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル(必要によりMe、Et、Pr、Bu、シクロプロピル、CH2COOEt、CONR1.2.1R1.2.2、COOMe、COOEt、CONH2、OMe、Cl、Br、CO-ピロリジニル、CO-モルホリニル又はピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル(夫々必要によりMeで置換されていてもよい)からなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)、
・ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ジヒドロ-インドリル、インダニル、テトラヒドロ-キノリニル(夫々必要によりNMe2、CONHMe、=Oからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)、
・必要によりNHCOMeで置換されていてもよい、4,5-ジヒドロ-ナフト[2,1-d]チアゾール
から選ばれ、
R1.2.1がH、Meであり、
R1.2.2がH、Meであり、
R2 がCH2-フェニル又はCH2-ナフチル(両方とも必要によりCH3、CF3、OCF3、F、Cl、Br、Etからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)、又はCH2-チオフェニル(必要によりCl、Brからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)から選ばれ、
R3 がHであり、
R4 がHであり、又は
R3 及びR4が一緒にCH2-CH2 基を形成している、式1の化合物である。
AがCH2、O又はNMeであり、
R1 が
・NHR1.2、NMeR1.2
から選ばれ、
R1.2がピリジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリルから選ばれ、必要によりMe、Et、n-Pr、i-Pr、Bu、シクロプロピル、CH2COOEt、CONR1.2.1R1.2.2、COOMe、COOEt、CONH2、OMe、Cl、Br、CO-ピロリジニル、CO-モルホリニル又はピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル(夫々必要によりMeで置換されていてもよい)からなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよく、
R1.2.1がH、Meであり、
R1.2.2がH、Meであり、
R2 がCH2-フェニル又はCH2-ナフチル(両方とも必要によりCH3、CF3、OCF3、F、Cl、Br、Etからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)、又はCH2-チオフェニル(必要によりCl、Brからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)から選ばれ、
R3 がHであり、
R4 がHであり、又は
R3 及びR4が一緒にCH2-CH2 基を形成している、式1の化合物である。
AがCH2、O又はNMeであり、
R1 が
・NHCH2-R1.3
から選ばれ、
R1.3がフェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、インドリル又はオキサジアゾリルから選ばれ、夫々必要によりMe、Et、Pr、シクロペンチル、OMe、OCHF2 からなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよく、
R2 がCH2-フェニル又はCH2-ナフチル(両方とも必要によりCH3、CF3、OCF3、F、Cl、Br、Etからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)、又はCH2-チオフェニル(必要によりCl、Brからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)から選ばれ、
R3 がHであり、
R4 がHであり、又は
R3 及びR4が一緒にCH2-CH2 基を形成している、式1の化合物である。
AがCH2、O又はNMeであり、
R1 が
・必要によりピリジニルで置換されていてもよい、NH-ピペリジニル、
・NH-シクロヘキシル(必要によりt-Bu、NHSO2-フェニル、NHCONH-フェニル、Fからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)、
・NH-ピロリジニル(必要によりSO2Me、COO-t-Buからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)、
・ピペリジニル(必要によりNHSO2-n-Bu、m-メトキシフェニルからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)、
・ジヒドロ-インドリル、ジヒドロ-イソインドリル、テトラヒドロ-キノリニル又はテトラヒドロ-イソキノリニル(必要によりMe、COOMe、CF3、OMe、NO2、F、Brからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)、
・NHCH(ピリジニル)CH2COOMe、NHCH(CH2OMe)-ベンゾイミダゾリルから選ばれた基(必要によりClで置換されていてもよい)、又は
・必要によりメチル-オキサジアゾリルで置換されていてもよい、1-アミノシクロペンチル
から選ばれ、
R2 がCH2-フェニル又はCH2-ナフチル(両方とも必要によりCH3、CF3、OCF3、F、Cl、Br、Etからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)、又はCH2-チオフェニル(必要によりCl、Brからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)から選ばれ、
R3 がHであり、
R4 がHであり、又は
R3 及びR4が一緒にCH2-CH2 基を形成している、式1の化合物である。
・ピリジニル(必要によりMe、Et、i-Pr、n-Bu、シクロプロピル、CONR1.2.1R1.2.2、COOMe、COOEt、CONH2、OMe、Cl、Br、CO-ピロリジニル、CO-モルホリニル又はピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル(夫々必要によりMeで置換されていてもよい)からなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)、
・ピロリル(必要によりMe、Et、COOMe、COOEtからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)、
・ピラゾリル(必要によりMe、Et、シクロプロピル、COOEt、CO-ピロリジニルからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)、
・イソオキサゾリル(必要によりt-Bu、COOEtからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)、
チアゾリル(必要によりMe、n-Pr、i-Pr、Bu、COOMe、COOEt、CH2COOEt、CONR1.2.1R1.2.2 からなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)、
・チアジアゾリル(必要によりCOOEtからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)、
・ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ジヒドロ-インドリル、インダニル、テトラヒドロ-キノリニル(夫々必要によりNMe2、CONHMe、=O からなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)、
・必要によりNHCOMeで置換されていてもよい、4,5-ジヒドロ-ナフト[2,1-d]チアゾール
から選ばれ、かつ
R1.2.1がH又はMeであり、
R1.2.2がH又はMeである、式1の化合物である。
・ピリジニル(必要によりMe、Et、i-Pr、n-Bu、CONR1.2.1R1.2.2、COOMe、COOEt、CONH2、OMe、Cl、Brからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)、
・ピロリル(必要によりMe、Et、COOMe、COOEtからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)、
・ピラゾリル(必要によりMe、Et、シクロプロピル、COOEt、CO-ピロリジニルからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)、
・イソオキサゾリル(必要によりt-Bu、COOEtからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)、
・チアゾリル(必要によりMe、n-Pr、i-Pr、Bu、COOMe、COOEt、CONR1.2.1R1.2.2 からなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)、
・チアジアゾリル(必要によりCOOEtからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)、
・ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ジヒドロ-インドリル、インダニル、テトラヒドロ-キノリニル(夫々必要によりNMe2、CONHMe、=O からなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)
から選ばれ、かつ
R1.2.1がH又はMeであり、
R1.2.2がH又はMeである、式1の化合物である。
・AがCH2、O又はNMeであり、R1がNHR1.2、NMeR1.2 から選ばれ、R2 が以下に示される表1中のとおりに定義され、R3 がHであり、R4 がHであり、R1.2がピリジニル(必要によりMe、Et、i-Pr、n-Bu、CONR1.2.1R1.2.2、COOMe、COOEt、CONH2、OMe、Cl、Brからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)であり、R1.2.1 がH又はMeであり、かつR1.2.2がH又はMeであり、
・AがCH2、O又はNMeであり、R1 がNHR1.2、NMeR1.2 から選ばれ、R2が以下に示される表1中のとおりに定義され、R3 がHであり、R4 がHであり、R1.2がピロリル(必要によりMe、Et、COOMe、COOEtからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)であり、R1.2.1 がH又はMeであり、かつR1.2.2がH又はMeであり、
・AがCH2、O又はNMeであり、R1がNHR1.2、NMeR1.2 から選ばれ、R2が以下に示される表1中のとおりに定義され、R3 がHであり、R4 がHであり、R1.2がピラゾリル(必要によりMe、Et、シクロプロピル、COOEt、CO-ピロリジニルからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)であり、R1.2.1 がH又はMeであり、かつR1.2.2がH又はMeであり、
・AがCH2、O又はNMeであり、R1がNHR1.2、NMeR1.2 から選ばれ、R2が以下に示される表1中のとおりに定義され、R3 がHであり、R4 がHであり、R1.2がイソオキサゾリル(必要によりt-Bu、COOEからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)であり、R1.2.1 がH又はMeであり、かつR1.2.2がH又はMeであり、
・AがCH2、O又はNMeであり、R1がNHR1.2、NMeR1.2 から選ばれ、R2が以下に示される表1中のとおりに定義され、R3 がHであり、R4 がHであり、R1.2がチアゾリル(必要によりMe、n-Pr、i-Pr、Bu、COOMe、COOEt、CONR1.2.1R1.2.2 からなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)であり、R1.2.1 がH又はMeであり、かつR1.2.2がH又はMeであり、
・AがCH2、O又はNMeであり、R1がNHR1.2、NMeR1.2 から選ばれ、R2が以下に示される表1中のとおりに定義され、R3 がHであり、R4 がHであり、R1.2がチアジアゾリル(必要によりCOOEtからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)であり、R1.2.1 がH又はMeであり、かつR1.2.2がH又はMeであり、
・AがCH2、O又はNMeであり、R1がNHR1.2、NMeR1.2 から選ばれ、R2が以下に示される表1中のとおりに定義され、R3 がHであり、R4 がHであり、R1.2がベンゾチアゾリル、インダゾリル、ジヒドロ-インドリル、インダニル、テトラヒドロ-キノリニル(夫々必要によりNMe2、CONHMe、=Oからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)であり、R1.2.1 がH又はMeであり、かつR1.2.がH又はMeである、式1の化合物である。
・必要によりOCHF2で置換されていてもよい、フェニル、
・必要によりMe又はEtで置換されていてもよい、ピラゾリル、
・必要によりPrで置換されていてもよい、イソオキサゾリル、
・必要により2個のOMeで置換されていてもよい、ピリミジニル、
・インドリル、
・必要によりシクロペンチルで置換されていてもよい、オキサジアゾリル
から選ばれる以外は、全ての基が先に定義されたとおりである、式1の化合物である。
本発明の別の実施態様はAがCH2 である以外は、全ての基が先に定義されたとおりである、式1の化合物である。
本発明の別の実施態様はAがOである以外は、全ての基が先に定義されたとおりである、式1の化合物である。
本発明の別の実施態様はAがNMeである以外は、全ての基が先に定義されたとおりである、式1の化合物である。
本発明の別の実施態様は
AがCH2、O又はNMeであり、
R1 が下記の式の基から選ばれ、
R4 がHであり、又は
R3 及びR4 が一緒にCH2-CH2 基を形成している、式1の化合物である。
本発明の別の実施態様はAが先に定義されたとおりであり、R3 がHであり、R4 がHであり、かつR2 が以下に示される表1中のとおりに定義され、かつR1 が下記の式の基から選ばれる、式1の化合物である。
使用された用語及び定義
本発明に特別に定義されていない用語はその開示及び状況に鑑みて当業者によりそれらに与えられるべきである意味を与えられるべきである。しかしながら、本明細書に使用されるように、以下の用語はその逆に明記されない限り、示された意味を有し、下記の慣例が従われる。以下に定義される基、又は部分において、炭素原子の数がしばしば基に先行して明記され、例えば、-C1-6アルキルは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。一般に、二つ以上のサブグループを含む基について、最後に呼ばれる基は基の結合位置であり、例えば、“チオアルキル”は式HS-Alk-の1価の基を意味する。以下に特に明記されない限り、用語コントロールの通常の定義及び通常の安定な原子価が全ての式及び基において推定され、得られる。
一般に、特別な立体化学又は異性体形態が化合物名又は構造に明示されない限り、化学構造又は化合物の、全ての互変異性体形態及び異性体形態並びに混合物(個々の幾何異性体もしくは光学異性体又は異性体のラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物を問わない)が意図されている。
本明細書に使用される“置換された”という用語は表示された原子のあらゆる1個以上の水素が示された群からの選択で置換されていることを意味し、但し、表示された原子の通常の原子価が超えられないこと、及びその置換が安定な化合物をもたらすことを条件とする。
“必要により置換されていてもよい”という用語は本発明の範囲内で、必要により低分子の基により置換されていてもよい、上記基を意味する。化学的に意味があるとみなされる低分子の基の例は1-200個の原子からなる基である。このような基は化合物の薬理学的効力に負の効果を有しないことが好ましい。例えば、これらの基は、
・必要によりヘテロ原子により中断されていてもよく、必要により環、ヘテロ原子又はその他の普通の官能基により置換されていてもよい、直鎖又は分岐炭素鎖、
・炭素原子そして必要によりヘテロ原子からなる芳香族又は非芳香族環系(これらは順に官能基により置換されていてもよい)、
・炭素原子そして必要によりヘテロ原子からなる幾つかの芳香族環系又は非芳香族環系(これらは一つ以上の炭素鎖により結合されていてもよく、必要によりヘテロ原子により中断されていてもよく、必要によりヘテロ原子又はその他の普通の官能基により置換されていてもよい)
を含んでもよい。
本明細書に使用される“医薬上許される塩”という用語は、水溶性もしくは油溶性又は水分散性もしくは油分散性であり、かつ本明細書に定義されたように治療上許される本明細書に開示された化合物の塩又は双性イオン形態を表す。塩は化合物の最後の単離及び精製中に、又は遊離塩基の形態の適当な化合物を好適な酸と反応させることにより別々に調製し得る。代表的な酸付加塩として、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、L-アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩(ベシレート)、硫酸水素塩、酪酸塩、ショウノウ塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、ジグルコン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ゲンチジン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩(イセチオネート)、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、DL-マンデル酸塩、メチシレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、ホスホン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピログルタミン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、L-酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラ-トルエンスルホン酸塩(p-トシレート)、及びウンデカン酸塩が挙げられる。また、本明細書に開示された化合物中の塩基性基がメチル、エチル、プロピル、及びブチルクロリド、ブロミド及びヨージド;硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、及び硫酸ジアミル;デシル、ラウリル、ミリスチル、及びステリルクロリド、ブロミド、及びヨージド;並びに臭化ベンジル及び臭化フェネチルで四級化し得る。治療上許される付加塩を生成するのに使用し得る酸の例として、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、及びリン酸、並びに有機酸、例えば、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、及びクエン酸が挙げられる。塩はまたアルカリ金属イオン又はアルカリ土類金属イオンによる化合物の配位により生成し得る。それ故、本発明は本明細書に開示された化合物のナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、及びカルシウム塩などを意図している。
複素環("het") という用語は酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた、1個、2個又は3個のヘテロ原子を含んでもよい5員、6員もしくは7員、飽和もしくは不飽和複素環又は5-10員、二環式複素環を意味する。その環は炭素原子により又は、存在する場合には、窒素原子によりその分子に結合されてもよい。以下が5員、6員又は7員、飽和又は不飽和複素環の例である。
本明細書に使用される“ハロゲン”という用語はフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードから選ばれるハロゲン置換基を意味する。
"C1-6-アルキル" という用語(その他の基の一部であるものを含む)は1〜6個の炭素原子を有する分岐アルキル及び非分岐アルキルを意味し、"C1-4 -アルキル" という用語は1〜4個の炭素原子を有する分岐アルキル基及び非分岐アルキル基を意味する。1〜4個の炭素原子を有するアルキル基が好ましい。これらの例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソ-ペンチル、ネオ-ペンチル又はヘキシルが挙げられる。略号Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu等がまた必要により上記基について使用されてもよい。特にことわらない限り、定義プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルは当該基の全ての可能な異性体形態を含む。こうして、例えばプロピルはn-プロピル及びイソ-プロピルを含み、ブチルはイソ-ブチル、sec-ブチル及びtert-ブチル等を含む。
"C1-6-アルキレン" という用語(その他の基の一部であるものを含む)は1〜6個の炭素原子を有する分岐アルキレン基及び非分岐アルキレン基を意味し、"C1-4 -アルキレン" という用語は1〜4個の炭素原子を有する分岐アルキレン基及び非分岐アルキレン基を意味する。1〜4個の炭素原子を有するアルキレン基が好ましい。これらの例として、メチレン、エチレン、プロピレン、1-メチルエチレン、ブチレン、1-メチルプロピレン、1,1-ジメチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン、ペンチレン、1,1-ジメチルプロピレン、2,2-ジメチルプロピレン、1,2-ジメチルプロピレン、1,3-ジメチルプロピレン又はヘキシレンが挙げられる。特にことわらない限り、定義プロピレン、ブチレン、ペンチレン及びヘキシレンはまた同じ数の炭素原子を有する関連基の全ての可能な異性体形態を含む。こうして、例えば、プロピレンはまた1-メチルエチレンを含み、ブチレンは1-メチルプロピレン、1,1-ジメチルエチレン、1,2-ジメチルエチレンを含む。
"C2-6-アルケニル" という用語(その他の基の一部であるものを含む)は2〜6個の炭素原子を有する分岐アルケニル基及び非分岐アルケニル基を意味し、"C2-4 -アルケニル" という用語は2〜4個の炭素原子を有する分岐アルケニル基及び非分岐アルケニル基を表し、但し、それらが少なくとも一つの二重結合を有することを条件とする。2〜4個の炭素原子を有するアルケニル基が好ましい。これらの例として、エテニル又はビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、又はヘキセニルが挙げられる。特にことわらない限り、定義プロペニル、ブテニル、ペンテニル及びヘキセニルは当該基の全ての可能な異性体形態を含む。こうして、例えば、プロペニルは1-プロペニル及び2-プロペニルを含み、ブテニルは1-、2-及び3-ブテニル、1-メチル-1-プロペニル、1-メチル-2-プロペニル等を含む。
"C2-6-アルキニル" という用語(その他の基の一部であるものを含む)は2〜6個の炭素原子を有する分岐アルキニル基及び非分岐アルキニル基を意味し、"C2-4 -アルキニル" という用語は2〜4個の炭素原子を有する分岐アルキニル基及び非分岐アルキニル基を意味し、但し、それらが少なくとも一つの三重結合を有することを条件とする。2〜4個の炭素原子を有するアルキニル基が好ましい。これらの例として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、又はヘキシニルが挙げられる。特にことわらない限り、定義プロピニル、ブチニル、ペンチニル及びヘキシニルは夫々の基の全ての可能な異性体形態を含む。こうして、例えば、プロピニルは1-プロピニル及び2-プロピニルを含み、ブチニルは1-、2-及び3-ブチニル、1-メチル-1-プロピニル、1-メチル-2-プロピニル等を含む。
本明細書に使用される"C3-6-シクロアルキル" という用語(その他の基の一部であるものを含む)は3〜8個の炭素原子を有する環状アルキル基を意味し、5〜6個の炭素原子を有する環状アルキル基が好ましい。例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルが挙げられる。
"C1-6-ハロアルキル" (その他の基の一部であるものを含む)は1個以上の水素原子がフッ素、塩素又は臭素、好ましくはフッ素及び塩素、特に好ましくはフッ素から選ばれたハロゲン原子により置換されている、1〜6個の炭素原子を有する分岐アルキル基及び非分岐アルキル基を意味する。"C1-4-ハロアルキル" は1個以上の水素原子が先に述べられたことと同様に置換されている、1〜4個の炭素原子を有する相当する分岐アルキル基及び非分岐アルキル基を意味する。C1-4-ハロアルキルが好ましい。例として、CH2F、CHF2、CF3 が挙げられる。
“リンカー”という用語はその定義がR1の定義に限定される化学部分を意味するのに使用され、その操作の反応を受けるために述べられた特別な官能基を有することができる。操作Eにおいて、その合成が“ビルディングブロック”を形成する中間体I12.2から開始する。操作Gにおいて、その合成が“ビルディングブロック”を形成する実施例181又は194から開始する。
ビルディングブロックを酸A1と同様にして合成した。
HPLC (Rt) = 2.48 分 (方法 L)
HPLC (Rt) = 3.16 分 (方法 G)
HPLC (Rt) = 0.51 分 (方法 L)
そのエステルの混合物 (895 mg) をTHF (10 ml) 中で懸濁させ、次いでMeOH (2 ml) を添加し、その溶液を氷で冷却し、LiOH*H2O (155 mg) 及び水 (10 ml) を連続して添加した。その反応液を室温に温め、得られる溶液を70分間撹拌した。その反応混合物をジエチルエーテル (10 ml) で希釈し、相を分離し、次いで水相を6N HCl の滴下添加によりpH 4に酸性にし、一夜にわたって凍結乾燥してカルボン酸-塩酸塩を得た。残渣を4:1 DCM : iPrOH 混合物中で懸濁させ、室温で10分間撹拌し、次いで綿で濾過し、溶媒を減圧で蒸発、乾燥させて生成物 (844 mg)を得た。
HPLC (Rt) = 2.12 分 (方法 H)
下記のビルディングブロックを酸A5と同様にして合成した。
HPLC (Rt) = 10.03 分 (方法 O)
HPLC (Rt) = 8.37 分 (方法 O)
HPLC (Rt) = 8.92 分 (方法 O)
HPLC (Rt) = 5.48 分 (方法 O)
ビルディングブロック A8 をA7と同様にして合成した。
ビルディングブロックB1の合成
25℃のジオキサン (10 ml) 中の実施例87 (350 mg) の撹拌溶液にLiOH(aq) (0.7 ml, 2.5 M) 及び水 (2 ml)を添加した。3時間後に、4N HCl 水溶液を添加してそのpHを1-2 に調節した。その溶液を真空で濃縮し、水及びアセトニトリルを添加し、その混合物を凍結乾燥してビルディングブロック B1 を得た。HPLC: 1.25 分 (方法 D).
これを更に精製しないで次の工程で使用した。
ビルディングブロックB2-B15 をビルディングブロック B1 と同様にして実施例88 - 92 (B2-B6), 110 (B7), 113 (B8), 111 (B9), 112 (B10), 109 (B11), 216 (B12), 215 (B13), 195 (B14), 194 (B15)から合成した。
3-ブロモ-N-メチル-5-ニトロ-ベンズアミド
DCM (50 ml)中の3-ブロモ-5-ニトロ-安息香酸 (2.1 g) の溶液に塩化オキサリル (1.5 ml)を添加した。1滴のDMF を添加し、その反応液を室温で2時間撹拌した。その反応液を真空で濃縮した。これをTHF に溶解し、0℃のTHF (22 ml)中のメチルアミンの前もって冷却された2M溶液に滴下して添加した。これを室温に温め、更に一夜撹拌した。その反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残渣をEtOAc に溶解し、水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、真空で濃縮して生成物 (2.1 g)を残した。Rt 1.37分 (方法 D).
5-(3-ブロモ-5-ニトロ-フェニル)-1-メチル-1H-テトラゾール
-15℃のDCM (15 ml)中の3-ブロモ-N-メチル-5-ニトロ-ベンズアミド (0.6 g) の溶液に無水トリフリン酸 (0.6 ml) を添加し、その反応液を30分間撹拌した。ナトリウムアジド (226 mg) を添加し、その反応液を室温に温め、更に一夜撹拌した。NaHCO3(aq) を添加してその反応液を中和し、その混合物をEtOAc で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、真空で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー (9:1 〜2:8 シクロヘキサン:EtOAc)により精製して標題化合物 (290 mg) を得た。Rf = 0.51 (3:2 シクロヘキサン:EtOAc).
3-ブロモ-5-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-フェニルアミン
EtOAc (100 ml)中の5-(3-ブロモ-5-ニトロ-フェニル)-1-メチル-1H-テトラゾール (2.1 g) の溶液を20℃、部屋の圧力、1 ml/分の流量でラネーニッケルカートリッジを使用してH-cube(登録商標)装置で水素化した。反応完結後に、その混合物を真空で濃縮し、MeOHですり砕いた。その固体を濾過し、更にすり砕き、空気乾燥して標題化合物 (290 mg)を得た。Rt 1.25 分 (方法 D).
1-[1-(4-クロロ-3-メチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-5-オキソ-ピロリジン-2-カルボン酸 [3-ブロモ-5-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-アミド
DMF (100 ml)中のDIPEA 塩としての1-[1-(4-クロロ-3-メチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-5-オキソ-ピロリジン-2-カルボン酸 (2.6 g) の溶液にDIPEA (2.1 g)、及びHATU (4 g)を添加した。3-ブロモ-5-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-フェニルアミン (1.4 g) を添加し、その反応液を室温で一夜撹拌した。その反応混合物を濾過し、濾液を水とEtOAcの間に分配した。有機層を分離し、乾燥させ、真空で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー (DCM:MeOH 100:0 〜95:5 の勾配) により精製して標題化合物 (400 mg)を得た。Rf = 0.19 (95:5 DCM:MeOH).
3-({1-[1-(4-クロロ-3-メチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-5-オキソ-ピロリジン-2-カルボニル}-アミノ)-5-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-安息香酸メチルエステル
MeOH (20 ml)中の1-[1-(4-クロロ-3-メチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-5-オキソ-ピロリジン-2-カルボン酸 [3-ブロモ-5-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-アミド (400 mg) の溶液にトリエチルアミン (140 μl)、DMF (5 ml)、及び [1,1’-ビス (ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]パラジウム(II) クロリド(50 mg) を添加し、その反応液を3バールのCO雰囲気下で80℃で2日撹拌した。その反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残渣を水とEtOAc の間に分配し、次いで有機層を分離し、乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー (DCM:MeOH 100:0 〜95:5 の勾配) により精製して標題化合物 (400 mg)を得た。Rf = 0.37 (95:5 DCM:MeOH).
3-({1-[1-(4-クロロ-3-メチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-5-オキソ-ピロリジン-2-カルボニル}-アミノ)-5-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-安息香酸
室温のMeOH (10 ml) 中の3-({1-[1-(4-クロロ-3-メチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-5-オキソ-ピロリジン-2-カルボニル}-アミノ)-5-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-安息香酸メチルエステル (270 mg) の溶液に4M NaOH(aq) (10 ml) を添加し、その反応液を一夜撹拌した。有機層及び水層を分離し、有機層を真空で濃縮した。残渣をトルエン及びジエチルエーテル中で連続してすり砕いて標題化合物 (220 mg)を残した。Rt = 0.96分 (方法 E).
室温のDMF (5 ml) 中の1-[1-(4-クロロ-3-メチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-5-オキソ-ピロリジン-2-カルボン酸 (500 mg) の撹拌溶液にDIPEA (1.1 ml)、続いてHATU (1.1 g)を添加した。45分後、中間体 I13 (0.34 g) を添加し、その反応液を室温で一夜撹拌した。飽和食塩水溶液、続いてEtOAc を添加した。有機層を分離し、乾燥させ、真空で濃縮し、残渣をHPLCにより精製して生成物 (557 mg)を得た。 (Rt 1,50 分, 方法 D)
ジオキサン (5 ml) 中の工程1の生成物 (557 mg) の撹拌溶液に充分な量の水に溶解された水酸化リチウム (195 mg) を添加した。一夜撹拌した後、その反応液をHCl(aq) (4M)で酸性にし、次いで真空で濃縮した。残渣をHPLCにより精製してビルディングブロックB17 (155mg)を得た。
(Rt 1.34分, 方法 D).
エチル 2-ブロモ-4-メチル-3-オキソペンタノエート
氷酢酸(15 ml) 中の酢酸ナトリウム (1.9 g) の懸濁液に4-メチル-3-オキソ-ペンタン酸エチルエステル (2 g)を添加し、その反応混合物を10℃に冷却した。次いで臭素 (0.7 ml) を滴下して添加した。得られる溶液を室温に温め、1時間撹拌した。その反応が完結し (TLCにより)、真空で濃縮して粗エチル生成物3.8 gを得、これを次の合成工程で直接使用した。
エチル 2-アミノ-4-イソプロピルチアゾール-5-カルボキシレート (I13)
エタノール (10 mL) 中のチオ尿素 (1.1 g)の溶液を還流させた。次いでエチル 2-ブロモ-4-メチル-3-オキソペンタノエート (3.0 g) を添加し、その反応混合物を更に1時間還流した。その反応が完結し (TLCにより)、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー (100% DCM → 90:10 DCM:MeOH) にかけて生成物 (1.1 g)を得た。
2-クロロ-6-メチルニコチン酸 (9 g)、アンモニア水溶液 (44 ml)、Cu(II)SO4 (0.9 g)及び硫化ナトリウム (0.32 g) をオートクレーブに添加し、155℃に一夜加熱した。粗生成物を水中で懸濁させて生成物I15 (3.6 g) を得た。濾液を濃縮し、再度水中で懸濁させて生成物I15更に1.9 gを得た。HPLC: Rt = 0.37 分 (方法 D)
工程 2:
MeOH 50 ml に室温で塩化アセチル (3 ml) を滴下して添加した。15分後、中間体 I15 (2.3 g)を添加し、その混合物を50℃で一夜撹拌した。その溶液を濃縮した後、得られる残渣をアセトン中で懸濁させ、次いで濾過し、真空で50℃で乾燥させて、生成物 I16 (4.1g) を得た。
HPLC: Rt = 0.91 分 (方法 D)
ビルディングブロック C1の合成
UPLC (Rt) = 1.24 分 (方法 M)
S.2.5中間体 I12.2 (操作 Eのためのビルディングブロック)の合成
ビルディングブロック A6の合成、工程 4を参照のこと。
ビルディングブロック F1の合成
2-クロロ-6-メチル-イソニコチンアミド (1.23 g) 及びN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール (1.05 ml)を不活性雰囲気下で乾燥DMF (4 ml)に溶解し、得られる溶液を90℃に加熱し、1時間撹拌した。その反応混合物を室温に冷却し、酢酸 (8 ml) 中のヒドラジンアセテート (3.32 g) の溶液を滴下して添加した。その混合物を90℃に加熱し、1時間撹拌した。溶媒を減圧で除去し、残渣をNaHCO3の飽和水溶液とEtOAc の間に分配した。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、Na2SO4 で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー (10 g Isolute(登録商標)シリカゲルカートリッジ; 勾配溶離: ヘキサン/EtOAc 1/1 から3/7まで) により精製して2-クロロ-6-メチル-4-(1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-ピリジン (0.92 g) を得た。GC (Rt) = 13.21 分 (方法 = 3A)
2-クロロ-6-メチル-4-(1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-ピリジン (120 mg) 及び3,4-ジヒドロ-2H-ピラン (84 μL) を不活性雰囲気下で乾燥DCM (3.5 mL) 中で懸濁させ、ピリジニウムp-トルエンスルホネート (15.5 mg)を添加した。その反応混合物を室温で18時間撹拌した。その溶液をDCM で希釈し、水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー (10 g Isolute(登録商標)シリカゲルカートリッジ; 溶離剤: ヘキサン/EtOAc 3/7) により精製して生成物 (155 mg)を得た。UPLC (Rt) = 1.51 分 (方法 M)
2-クロロ-6-メチル-4-[1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-ピリジン (33.0 mg, 0.12 ミリモル) 及びビルディングブロック C1 を不活性雰囲気下で乾燥ジオキサン (1.2 mL)に溶解し、酢酸パラジウム(II) (2.12 mg)、4,5-ビス (ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン (10.9 mg) 及び炭酸セシウム (81.0 mg) を続いて添加した。その混合物を100℃に加熱し、18時間撹拌した。室温に冷却した後、その反応混合物をDCM で希釈し、水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー (10 g Isolute(登録商標)シリカゲルカートリッジ; 勾配溶離: DCM/MeOH 97/3から 95/5まで) により精製してビルディングブロック F1 (70 mg) を得た。UPLC (Rt) = 1.75 分 (方法 M)
ビルディングブロックF2及びF3をビルディングブロックF1と同様にして調製した。
方法 M 方法 M
2-クロロ-4-[4-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-ピリジン
UPLC (Rt) = 1.68 分 (方法 M)
DCM 中の5-ニトロイソフタル酸 (20.0 g) の撹拌混合物に塩化オキサリル (36 ml, DCM 中2M)、続いてDMF (0.5 ml)を添加した。その混合物を室温で2時間撹拌し、その後に揮発物を真空で除去した。残渣を乾燥トルエン中で懸濁させ、再度濃縮して粗生成物I23 (10 g) を得、これを更に精製しないで次の工程で使用した。
I23 (10 g) をTHF (20 ml) に溶解し、-20℃で撹拌下でTHF (80 ml) 中のメチルアミン(40 ml, THF 中2M) の溶液に滴下して添加した。20分後、その混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残渣をジエチルエーテルですり砕いて固体を生成し、これを濾過し、乾燥させて中間体 I24 (3.53 g)を得た。
MeOH (30 ml) 中の中間体 I24 (0.52 g) の溶液を室温でラネーニッケル(90 mg) の存在下で14時間にわたって水素(3.5kg/cm2((50 psi))で処理した。次いでその混合物を濾過し、真空で濃縮してI25 を得た。その化合物を更に精製しないで次の工程で使用した。
HPLC (Rt) = 0.33 分 (方法 D)
3-ニトロ-ベンジル-アミン (5 g) をTHF (130 ml) 中で懸濁させ、シクロヘキシルイソシアネート (7 ml) を25℃で滴下して添加した。2時間撹拌した後、得られる沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、5%NH4OH水溶液で処理した。濾過し、乾燥させた後、標題化合物を単離した (4.5 g, FP 168-169℃)。
1-シクロヘキシル-3-(3-ニトロ-ベンジル)-尿素 (4 g) をエタノール (70 ml) 中で懸濁させ、ラネーニッケル (2 g) を添加した。撹拌下でヒドラジン水溶液 (2.5 ml, 80%)を添加した。DMF を添加し (50ml)、その反応混合物を更に2時間撹拌し、濾過した。その溶液を真空で蒸発させて標題化合物 (3 g, Rf = 0.43 DCM/エタノール 19:1)を得た。
2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボニトリル
DMF (200 ml) 中の(E)-3-アミノ-ブト(but)-2-エンニトリル (100 g) 及びプロピン酸メチルエステルの溶液を25℃で2時間撹拌し、更に1時間還流した。ダウサーム(100 ml) を添加し、温度を230℃に上昇させた。DMF 及びMeOHを蒸留して除いた。その反応混合物を冷却し、EtOAc (200 ml)を添加し、得られる結晶を濾過し、EtOAc 及びエーテルで洗浄して標題化合物 (44.8 g, FP>250℃)を得た。
6-クロロ-2-メチル-ニコチノニトリル
2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボニトリル (44 g) 及びPOCl3 (250 ml) の混合物を3時間還流した。その反応混合物を真空で乾燥させ、氷続いて濃アンモニア水溶液(300 ml) を添加した。水層をEtOAc で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、真空で濃縮して標題化合物 (23.5 g, BP(18ミリバール) 119-120℃)を得た。
C-(6-クロロ-2-メチル-ピリジン-3-イル)-メチルアミン
25℃のTHF (120 ml) 中の6-クロロ-2-メチル-ニコチノニトリル (6 g) の溶液にNaBH4 (3 g)を添加し、続いてBF3 エーテラート(6 ml) を滴下して添加した。その反応混合物を3時間撹拌した。MeOH (100 ml)及び2N HCl (100 ml) を添加し、1時間還流した。有機溶媒を真空で除去し、濃NaOH (40 ml) を添加し、続いてジエチルエーテルで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、真空で濃縮し、続いてシリカゲル (EtOAc / MeOH 80:20)で濾過した。標題化合物をMeOH/HCl から結晶化した(5.5 g) 。
その反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル (2 ml) 及びエタノール (1 ml) で処理し、30分間で音波処理した。処理の終了時にその混合物を4℃で14時間冷却した。固体を濾過し、ジエチルエーテル及びn-ヘキサンで洗浄して生成物を塩酸塩として完成した (450 mg)。
DCM (30 ml) 及びDMF (3 ml) 中のモノメチル 5-ニトロイソフタレート (1.0 g) 及びDIPEA (1.43 ml) の撹拌溶液に室温でHATU (1.69 g)を添加した。10分後、ジメチルアミン (4.4 ml, THF中2M 溶液) を添加し、撹拌を12時間続けた。水及び重炭酸ナトリウムをその反応混合物に添加し、DCM で抽出した。有機層を分離し、真空で濃縮した。残渣を更に順相MPLC (シクロヘキサン: EtOAc = 80:20 〜30:70) により精製して中間体 I26 (0.91 g)を得た。
HPLC (Rt) = 1.29 分 (方法 D)
I26 (2.5 g)、MeOH (20 ml) 及びLiOH(水溶液) (8 質量%, 5.9 ml) の混合物を50℃で1時間撹拌した。次いで揮発物を真空で除去し、残渣を2 M HCl (水溶液)による処理により酸性にした。その混合物を凍結乾燥し、残っている固体を水中で懸濁させ、50℃に温めた。得られる懸濁液を濾過し、固体を水及び石油エーテルで洗浄し、真空で50℃で乾燥させてI27 (1.56 g) を得、これを更に精製しないで使用した。
HPLC (Rt) = 0.27 分 (方法 E)
HATU (707 mg) を室温で撹拌下でI27 (400 mg)、DCM (5 ml)、DMF (2 ml)、ジイソプロピルアミン (0.68 ml)、及びHOBt (227 mg) の混合物に2回に分けて添加した。ジメチルアミン (2.1 ml, THF 中2M) を添加し、撹拌を48時間続けた。次いで水及び重炭酸ナトリウムを添加し、得られる混合物をDCM で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ (Na2SO4)、真空で濃縮した。残渣を更に逆相HPLCにより精製し、生成物を含む画分を合わせ、揮発物を真空で除去し、残っている水性混合物をDCM で抽出した。有機層を濃縮してI28 (71 mg)を得た。
MeOH (10 ml) 中の中間体 I28 (71 mg) の溶液を室温でラネーニッケル(10 mg)の存在下で水素で処理した。次いでその混合物を濾過し、真空で濃縮して標題化合物I29 (40 mg)を得た。その化合物を更に精製しないで次の工程で使用した。
HPLC (Rt) = 0.70 分 (方法 D)
実施例107及び106のための反応パートナーを実施例105のためのそれと同様にして合成した。
MeOH (40 ml) 中の中間体 I26 (0.91g) の溶液を室温でラネーニッケル(90 mg)の存在下で水素で処理した。次いでその混合物を濾過し、真空で濃縮して標題化合物 (810 mg)を得た。その化合物を更に精製しないで次の工程で使用した。
HPLC (Rt) = 0.98 分 (方法 D)
HPLC (Rt) = 1.02 分 (方法 D)
5-tert-ブチルイソフタル酸 (1.3 g) をMeOH (20 ml)に溶解した。得られる溶液を0℃に冷却し、塩化チオニル (0.45 ml) を撹拌下で滴下して添加した。完全添加後、その混合物を室温に温め、更に7時間撹拌した。次いでその混合物を氷冷重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、EtOAc で繰り返し抽出した。水相をHCl で酸性にし、再度EtOAc で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー (DCM:MeOH = 20:1) により処理してメチル 5-tert-ブチルイソフタレート (1.3 g)を得た。
アルゴンの雰囲気下で、5-tert-ブチルイソフタレート (0.5 g) をtert.-ブタノール (20 ml) に溶解した。得られる溶液に、トリエチルアミン (0.35 ml) 及びジフェニルホスホルアジデート (0.56 ml) を続けて添加した。次いでその混合物を12時間にわたって加熱、還流し、室温に冷却し、真空で濃縮した。残渣をEtOAc に吸収させ、続いて希薄なクエン酸水溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー (石油エーテル:EtOAc = 3:1)により処理してメチル 3-(tert.-ブトキシカルボニルアミノ)-5-tert-ブチルベンゾエート (0.61 g)を得た。
メチル 3-(tert.-ブトキシカルボニルアミノ)-5-tert-ブチルベンゾエート (0.42 g)をDCM (5 ml)に溶解した。得られる溶液に、TFA (1 ml)を添加し、その混合物を室温で30分間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣をDCM に溶解し、重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮してエチル 3-アミノ-5-tert-ブチルベンゾエート (0.28 g) を得、これを更に精製しないで実施例112 の合成に使用した。
HPLC (Rt) = 1.36 分 (方法 D)
3-クロロカルボニル-5-ニトロ-安息香酸エチルエステル
25℃のDCM (700 ml)中の5-ニトロイソフタル酸モノエチルエステル (80 g) の溶液にDCM 中の2M 塩化オキサリル溶液 (63 ml)、及びDMF (5 ml) を添加した。その反応液を2時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣をトルエンですり砕き、真空で再度濃縮して標題化合物 (60 g)を残した。Rt = 誘導体化されたメチルエステルについて1.40 分 (方法 D).
N-メチル-5-ニトロ-イソフタルアミド酸エチルエステル
-20℃のTHF 中のメチルアミンの2M溶液 (256 ml) にTHF (500 ml) 中の3-クロロカルボニル-5-ニトロ-安息香酸エチルエステル (60 g)の前もって冷却された溶液を滴下して添加した。これを20分間撹拌し、次いで濾過した。濾液を真空で濃縮し、固体をジエチルエーテルから再結晶して標題化合物 (22.5 g)を固体として得た。DCM 中の塩化オキサリル溶液 (63 ml, 2M) をDMF (5 ml)とともに添加した。その反応液を2時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣をトルエンですり砕き、真空で再度濃縮して標題化合物 (60g)を残した。Rt = 1.53分 (方法 D).
3-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-5-ニトロ-安息香酸エチルエステル
-20℃のジクロロエタン (200 ml) 中のN-メチル-5-ニトロ-イソフタルアミド酸エチルエステル (10 g) の2M溶液に前もって冷却された無水トリフリン酸 (10 ml)を滴下して添加した。これを30分間撹拌し、次いでナトリウムアジド (4.6 g) を添加した。これを室温に温め、一夜撹拌した。その反応液を5% NaHCO3水溶液で中和し、有機層及び水層を分離し、有機層を乾燥させ、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー (100:0 〜50:50 勾配シクロヘキサン:EtOAc) にかけて標題化合物 (6.5 g) を得た。Rt = 1.52 分 (方法 D).
3-アミノ-5-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-安息香酸エチルエステル
EtOAc:エタノール (1:1, 320 ml) 中の3-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-5-ニトロ-安息香酸エチルエステル (6.5 g) の溶液を20℃で3.5kg/cm2 (50 psi)で10% Pd/C (750 mg) を用いて水素化した。反応完結後に、その混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して標題化合物 (4.2 g) を得た。Rt = 1.21 分 (方法 D).
[3-アミノ-5-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-メタノール
0℃のTHF (5 ml) 中の3-アミノ-5-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-安息香酸エチルエステル (250 mg) の溶液にTHF(2 ml) 中の前もって冷却された1M LiAlH4 溶液を滴下して添加した。これを3時間撹拌した。その反応混合物を氷水に注ぎ、EtOAc に抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー (100:0 to 95:5 勾配 DCM:MeOH)にかけて標題化合物 (70 mg)を得た。
Rf = 0.19 (DCM:MeOH 95:5).
3-メチル-5-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-フェニルアミン
数滴の濃HCl 水溶液を含むMeOH (20 ml) 中の[3-アミノ-5-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-メタノール (450 mg)の溶液をH-cube 装置で30℃で、10バールで1mL/分の流量でPd/C カートリッジを使用して水素化した。反応完結後に、その混合物を真空で濃縮し、残渣を希薄なK2CO3水溶液で塩基性にした。これをEtOAc で抽出し、有機層を分離し、乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー (98:2 DCM:MeOH)により精製して標題化合物 (320 mg)を得た。
Rf = 0.46 (95:5 DCM:MeOH)
実施例187のための2-クロロ-4-(3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル)-ピリジンの合成
その反応をNaHCO3 の水溶液で停止し、相を分離し、水層をDCM で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧で蒸発させた。粗生成物を得 (0.378 g)、更に精製しないで次の工程で使用した。UPLC (Rt) = 1.65 分 (方法 M)
2-クロロ-6-メチル-イソニコチノニトリル (378 mg) をエタノール (4 ml) に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩 (379 mg)、続いて水 (8 ml) 中の炭酸ナトリウム (577 mg) の溶液を添加した。その反応混合物を75℃に加熱し、18時間撹拌した。エタノールを減圧で蒸発させ、水性残渣をEtOAc で抽出した。合わせた抽出物を水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧で蒸発させた。粗生成物を得 (401 mg)、更に精製しないで次の工程で使用した。UPLC (Rt) = 0.67 分 (方法 M)
2-クロロ-N-ヒドロキシ-6-メチル-イソニコチンアミジン (120 mg) を不活性雰囲気下でトリメチルオルトアセテート (3 ml)中で懸濁させ、酢酸 (0.3 ml) を添加した。その混合物を100℃に加熱し、2時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を減圧で蒸発させ、残渣をEtOAc とNaHCO3 の水溶液の間に分配した。有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4 で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー (10 g Isolute(登録商標)シリカゲルカートリッジ; 勾配溶離: ヘキサン/EtOAc 10/0 から9/1まで) により精製して標題化合物 (107 mg)を得た。HPLC (Rt) = 3.17 分 (方法 L).
HPLC (Rt) = 1.62 (方法 D)
室温に冷却した後、その混合物を氷冷炭酸ナトリウム水溶液 (100 mL) に注ぎ、DCM (100 ml) で抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をMPLC (DCM:MeOH = 100:3 〜100:5) により精製して所望の生成物(497 mg) 及び相当するトリメチルシトラジン酸(213 mg)の70:30混合物710 mg を得た。その混合物を更に精製しないでその後の変換に使用した。
HPLC (Rt) = 1.66 分 (方法 D)
2-クロロ-6,N,N-トリメチル-イソニコチンアミド
25℃のDMF (200 ml)中の2-クロロ-6-メチル-イソニコチン酸 (1 g) の溶液にDIPEA (2.9 mL) 及びTBTU (1.8 ml)を添加した。5分後、ジメチルアミン (0.75 g) を滴下して添加した。これを一夜撹拌した。その反応液を水に添加し、EtOAc で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー (9:1 〜2:8 勾配シクロヘキサン:EtOAc) にかけて標題化合物 (320mg)を得た。Rf = 0.56 (1:1 シクロヘキサン:EtOAc)
2-クロロ-6-メチル-4-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-ピリジン
-15℃のアセトニトリル (30 ml) 中の2-クロロ-6,N,N-トリメチル-イソニコチンアミド (2.3 g) の溶液にDCM (20 ml)、前もって冷却された無水トリフリン酸 (3 mL) を滴下して添加した。これを-10℃で10分間撹拌し、次いでナトリウムアジド (4.6 g) を添加した。これを室温に温め、2時間後に、その反応液を5% NaHCO3冷却水溶液で中和し、EtOAc で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー (100:0 〜40:60勾配シクロヘキサン:EtOAc) にかけて標題化合物 (260 mg)を得た。Rt = 1.21 分 (方法 D).
室温のDCM 中のビルディングブロック A (1 当量) の撹拌溶液に塩化オキサリル (2-5 当量, ニート又はDCM 中の2M溶液) を添加し、その混合物を0.5-2時間撹拌し、次いで真空で濃縮する。ピリジン、DMAP (0-0.1 当量) 及びアミン反応パートナー (2-3 当量) を添加し、その混合物を1-2時間撹拌し、次いで濃縮し、ACN、水及びTFAに溶解し、逆相HPLCにより分離して所望のアミドを得る。
溶媒及び揮発物を減圧で除去し、濃厚な油状残渣を分取LC-MS により精製し、実施例116 (TFA 塩として) (0.02 mg)を得た。HPLC (Rt) = 8.38 分 (方法 O)
下記の実施例を実施例197の調製と同様にして合成する。
実施例 211-212 を実施例 210と同様にして合成した。
方法 A
ウォーターズ ZQ2000 MS, アライアンス 2790 HPLC, ウォーターズ 2996 DAD (210-500 nm), ウォーターズ 2700 オートサンプラー
移動相:
A: 0.10% TFAを含む水
B: 0.10% TFAを含むアセトニトリル
時間(分) %A %B 流量(ml/分)
0.00 95 5 1.00
0.10 95 5 1.00
3.60 2 98 1.00
6.50 2 98 1.00
7.00 95 5 1.00
静止相: ウォーターズ, サンファイアー C18, 3,5 μm, 4,6 X 50 mm.
カラム温度: 40℃で一定
ウォーターズ ZQ2000 MS, HP1100 HPLC + DAD (210-500nm), ギルソン 215 オートサンプラー.
移動相:
A: 0.10% TFAを含む水
B: 0.10% TFAを含むアセトニトリル
時間(分) %A %B 流量(ml/分)
0.00 95 5 1.50
2.00 0 100 1.50
2.50 0 100 1.5
2.60 95 5 1.50
静止相: ウォーターズ, サンファイアー C18, 3,5 μm, 4,6 X 50 mm.
カラム温度: 40℃で一定
アライアンス 2690/2695 HPLC, ウォーターズ 996/2996 DAD (210-400 nm)
移動相:
A: 0.10% TFAを含む水
B: 0.10% TFAを含むアセトニトリル
時間(分) %A %B 流量(ml/分)
0.00 95 5 2.50
0.20 95 5 2.50
1.50 2 98 2.50
1.70 2 98 2.50
1.90 95 5 2.50
2.20 95 5 2.50
静止相 メルク・クロモリス(登録商標) フラッシュRP-18e, 4.6 mm x 25 mm (25℃).
アライアンス 2690/2695 HPLC, ウォーターズ 996/2996 DAD (210-400 nm)
移動相:
A: 0.10% TFAを含む水
B: 0.10% TFAを含むアセトニトリル
時間(分) %A %B 流量(ml/分)
0.00 95 5 2.80
0.30 95 5 2.80
1.60 2 98 2.80
1.90 2 98 2.80
2.00 95 5 2.50
静止相 メルク・クロモリス(登録商標) フラッシュRP-18e, 3 mm x 100 mm (25℃).
ウォーターズ ZQ MS, アライアンス 2690/2695 HPLC, ウォーターズ 996/2996 ダイオード・アレイ検出器
移動相:
A: 0.10% NH3を含む水
B: 0.10% NH3を含むアセトニトリル
時間(分) %A %B 流量(ml/分)
0.00 95 5 3.00
0.20 95 5 3.00
1.50 2 98 3.00
1.90 2 98 3.00
2.00 2 98 3.00
静止相: ウォーターズ, X-ブリッジ, C18, 3,5 μm, 4,6 X 20 mm.
カラム温度: 25℃で一定
そのダイオード・アレイ検出を210-500 nmの波長範囲で行なう。
装置: LC/MS サーモフィニガン. HPLC サーベイヤー DAD, MSQ 四極子; カラム: シンメトリー C8, 5 um, 3 x 150 mm; 溶離剤 A: 90% 水 +10% アセトニトリル+ギ酸アンモニウム 10mM; 溶離剤 B= ACN 90%+10% H2O+NH4COOH 10mM; 勾配: 1.5分にわたってA(100), 次いで10分で1.5分にわたってB (100) に; 流量: 1.2 mL/分; UV 検出: 254nm; イオン源: APCI
方法 G
装置: LC/MS ウォーターズ. HPLC アライアンス 2695 DAD, ZQ 四極子; カラム: サンファイアー MS-C18, 3.5um, 4.6x50 mm; 溶離剤 A: 水 +0.1% TFA + 10% アセトニトリル; 溶離剤 B: アセトニトリル; 勾配: A/B(80:20) , 次いで3.25分で0.75分にわたってA/B (10:90) に; 流量:1.3 ml/分; UV 検出: 254nm; イオン源: ESI.
方法 H
装置: LC/MS ウォーターズ. HPLC アライアンス 2695 DAD, ZQ 四極子; カラム: Xterra MS-C18, 3.5um, 4.6x50 mm; 溶離剤 A: 水 +0.1% TFA + 10% アセトニトリル; 溶離剤 B: アセトニトリル; 勾配: A (100) , 次いで3.25分で0.75分にわたってA/B (10:90) に; 流量:1.3 ml/分; UV 検出: 254nm; イオン源: ESI.
装置: LC/MS ウォーターズ. HPLC アライアンス 2695 DAD, ZQ 四極子. カラム: Xterra MS-C8, 3.5 um, 4.6x50 mm; 溶離剤 A : 水 + ギ酸アンモニウム 5mM + 10% アセトニトリル; 溶離剤 B : アセトニトリル; 勾配: A 100, 次いで3.25分で0.75分にわたってA/B (10:90) に; 流量: 1.3 ml/分 ; UV 検出: 254nm; イオン源: ESI.
方法 M
装置: UPLC/MS ウォーターズ. アクイティ UPLC(登録商標)システム, ZQ 四極子. カラム: HSS C18, 1.8 um, 2.1x50 mm; 溶離剤 A: 水 + ギ酸アンモニウム 5mM + 10% アセトニトリル; 溶離剤 B : アセトニトリル; 勾配: A/B (90:10), 次いで1.70分で0.64分にわたってA/B (10:90) に; 流量: 0.56 ml/分 ; UV 検出: 254nm; イオン源: ESI.
方法 N
装置: UPLC/MS ウォーターズ. アクイティ UPLC(登録商標)システム, ZQ 四極子. カラム: BEH C18, 1.7um, 2.1x50 mm; 溶離剤 A: 水 +0.1% TFA + 10% アセトニトリル; 溶離剤 B: アセトニトリル; 勾配: A/B(50:50) , 次いで1.99分で0.77分にわたってA/B (10:90)に; 流量: 0.48 ml/分; UV 検出: 254nm; イオン源: ESI.
装置: LC/MS サーモフィニガン. HPLC サーベイヤー DAD, MSQ 四極子; カラム:シナジーヒドロ-RP80A, 4 um, 4.60 x 100 mm; 溶離剤 A: 90% 水 +10% アセトニトリル+ギ酸アンモニウム 10mM; 溶離剤 B= ACN 90%+10% H2O+NH4COOH 10mM; 勾配: 1.5分にわたってA(100), 次いで10分で1.5分にわたってB (100) に; 流量: 1.2 mL/分; UV 検出: 254nm; イオン源: APCI
方法 P
装置: LC/MS サーモフィニガン. HPLC サーベイヤー DAD, フィニガンLCQduo イオントラップ; カラム: シンメトリー C18, 5 um, 3x150 mm; 溶離剤 A: 95% 水 +5% アセトニトリル+ギ酸 0.1%; 溶離剤 B= アセトニトリル 95%+5% 水+ギ酸 0.1%; 勾配: 1.5分にわたってA/B(95/5), 次いで10分で1.5分にわたってA/B (5/95) に; 流量: 1 mL/分; UV 検出: 254nm; イオン源: ESI
方法 Q
装置: LC/MS ウォーターズ. HPLC アライアンス 2695 DAD, ZQ 四極子. カラム: ゾルバックス・エクリプス・プラスC18, 3.5 um, 4.6x50 mm; 溶離剤 A : 水 + ギ酸アンモニウム 5mM + 10% アセトニトリル; 溶離剤 B : アセトニトリル; 勾配: A 100, 次いで3.5分で1分にわたってA/B (10:90) に; 流量: 1.3 ml/分 ; UV 検出: 254nm; イオン源: ESI.
方法 3A
装置: GC/MS フィニガンTRACE GC, TRACE MS 四極子; カラム: アギレントDB-5MS, 25m x 0.25mm x 0.25 um; キャリヤーガス: ヘリウム; 流量: 1 ml/分 一定流量; オーブンプログラム: 50℃ (1分保持), 10℃/ 分で100℃に, 20℃/ 分で200℃に, 30℃/ 分で300℃に; 検出: TRACE MS 四極子; イオン源: EI.
マイクロウェーブ加熱
マイクロウェーブ装置型式: 10mL及び35mLの容器を備えた、ディスカバー(登録商標)CEM 装置
別の局面において、本発明はGタンパク質共役受容体の推定の特別なアゴニスト又はアンタゴニストを評価するのに使用し得る。本発明はケモカイン受容体の活性を変調する化合物についてのスクリーニングアッセイの準備及び実行におけるこれらの化合物の使用に関する。更に、本発明の化合物は、例えば、競合抑制により、又はその既知の活性を未知の活性を有する化合物と比較するためのアッセイにおける基準として、ケモカイン受容体へのその他の化合物の結合部位を証明又は測定するのに有益である。新しいアッセイ又はプロトコルを開発する場合、本発明の化合物はそれらの有効性を試験するのに使用し得る。
詳しくは、このような化合物は、例えば、上記疾患に関する医薬研究における使用のための、市販キット中に用意されてもよい。本発明の化合物はまたケモカイン受容体の推定の特別なモジュレーターの評価に有益である。加えて、本発明の化合物を利用して、ケモカイン受容体を結合しない化合物の例として、又はこれらの受容体に活性な化合物の構造の別型として利用し得ることにより、これらの受容体であると考えられないGタンパク質共役受容体の特異性を調べることができ、これは相互作用の特別な部位を特定することを助けるかもしれない。
CCR3 受容体結合試験はヒトケモカイン受容体CCR3 (hCCR3-C1細胞) でトランスフェクトされたK562細胞系 (骨髄性白血病芽細胞) に基づく。hCCR3-C1 細胞を窒素分解により分断することにより細胞膜を調製した。その製剤を400gで4℃で30分間にわたって遠心分離した。上澄みを新しいチューブに移し、続いて48000gで4℃で1時間にわたって第二の遠心分離を行なった。膜をウシ血清アルブミンを含まないSPA インキュベーション緩衝液 (25mM HEPES, 25mM MgCl2 6xH2O, 1mM CaCl2 2xH2O) 中で再度懸濁させ、単一使用ニードル (Terumo, 23Gx1”) に通すことにより均一にした。膜を-80℃でアリコート中に貯蔵した。
試験化合物のアフィニティーの測定を所定の化合物濃度における完全結合(Bo)又は試験化合物の存在下の結合(B)からの非特異的結合 (NSB) の引き算により計算した。NSB 値を100抑制%に設定した。Bo-NSB 値を0抑制%に設定した。
抑制%値を特定の化合物濃度、例えば、1μMで得、試験化合物の抑制%を式100-((B-NSB)*100/(Bo-NSB)) により計算した。100%より上の抑制%がアッセイ変動により見られる。
ケモカイン受容体活性のインヒビターとしての本発明の化合物の実用性は当業界で知られている方法、例えば、Ponath ら, J. Exp. Med., 183,2437-2448 (1996) 及びUguccioni ら, J. Clin. Invest., 100,11371143 (1997) により開示された、CCR3リガンド結合のためのアッセイにより実証し得る。関係する受容体を発現するための細胞系として、ケモカイン受容体を自然に発現するもの、例えば、EOL-3 又はTHP-1、化学薬剤又はタンパク質薬剤の添加によりケモカイン受容体を発現するように誘導されるもの、例えば、存在するインターロイキン-5と一緒の酪酸で処理されたHL-60 又はAML14.3D10 細胞、又は組換えケモカイン受容体を発現するように操作された細胞、例えば、L1.2、K562、CHO 又はHEK-293細胞が挙げられる。最後に、Hansel ら, J. Immunol. Methods, 145,105-110 (1991) により記載された方法を使用して分離された、血液又は組織細胞、例えば、ヒト末梢血好酸球が、このようなアッセイに利用し得る。特に、本発明の化合物は上記アッセイでCCR3受容体に結合する活性を有し、エオタキシン-1、エオタキシン-2、エオタキシン-3、MCP-2、MCP-3、MCP-4 又はRANTESを含む、CCR3リガンドによるCCR3の活性化を抑制する。
本明細書に使用される“活性”は上記アッセイで測定される場合の抑制で1μMで50%以上の抑制を示す化合物を意味することが意図されている。このような結果がCCR3受容体活性のインヒビターとしての化合物の固有の活性を示す。
抑制%及びKi 値は以下のとおりである (ヒトCCR3-受容体におけるヒトエオタキシン-):
本件出願の化合物はCCR3-受容体の活性が関係する疾患の予防及び/又は治療のための薬物を製造するのに有益である。
呼吸器又は胃腸の病気の多種の炎症性、感染性及び免疫調節の障害及び疾患、関節の炎症性疾患及び鼻咽頭、眼、及び皮膚のアレルギー性疾患(喘息及びアレルギー性疾患を含む)、好酸球性疾患、病原性微生物(定義によれば、ウイルスを含む)による感染症だけでなく、自己免疫疾患、例えば、慢性関節リウマチ及びアテローム硬化症だけでなく、異常に高められた新生血管形成、例えば、年齢関連黄班変性(AMD)、糖尿病性網膜症及び糖尿病性黄班浮腫の予防及び/又は治療のための薬物の製造が好ましい。年齢関連黄班変性は世界中の盲目の主たる原因である。AMDの殆どの盲目は脈絡膜の新生血管形成による網膜の侵食から生じる。CCR3はAMD患者の脈絡膜の新生血管内皮細胞中で特に発現される。AMD レーザー損傷により誘発される脈絡膜の新生血管形成についてしばしば使用されるマウス動物モデルでは、それがCCR3 又はCCR3 リガンドの遺伝的減少によるだけでなく、坑CCR3 抗体又はCCR3 アンタゴニストによるマウスの治療により減少された (Takeda ら, Nature 2009, 460(7252):225-30)。
それ故、本発明は喘息及びアレルギー性疾患、慢性閉塞性肺疾患、病原性微生物(これは、定義により、ウイルスを含む)による感染症、自己免疫疾患、例えば、慢性関節リウマチ及びアテローム硬化症だけでなく、年齢関連黄班変性 (AMD)、糖尿病性網膜症及び糖尿病性黄班浮腫を含む、多種の炎症性、感染性、及び免疫調節の障害及び疾患の予防及び/又は治療に有益である化合物に関する。
例えば、哺乳類のケモカイン受容体(例えば、ヒトケモカイン受容体)の一つ以上の機能を抑制する本化合物は炎症、感染性疾患又は異常に高められた新生血管形成を抑制(即ち、軽減又は予防)するのに投与し得る。結果として、一つ以上の炎症プロセス、例えば、白血球遊出、付着、走化性、エキソサイトーシス(例えば、酵素、成長因子、ヒスタミンの)又は炎症の媒介物質放出、CCR3発現細胞の生存又は増殖が抑制される。例えば、炎症部位(例えば、喘息又はアレルギー性鼻炎における)への好酸球浸潤が本方法に従って抑制し得る。特に、以下の実施例の化合物は上記アッセイで適当なケモカインを使用してCCR3受容体を発現する細胞の活性化及び移動をブロックする際に活性を有する。別の場合には、内皮増殖及び新生血管形成が抑制(即ち、軽減又は予防)し得る。結果として、即ち、網膜の異常に高められた新生血管形成が、抑制される。
霊長類、例えば、ヒトに加えて、種々のその他の哺乳類が本発明の方法に従って治療し得る。例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラット又はその他のウシ種、ヒツジ種、ウマ種、イヌ種、ネコ種、げっ歯類種もしくはマウス種を含むが、これらに限定されない哺乳類が治療し得る。しかしながら、その方法はトリ種の如きその他の種で実施し得る。上記方法で治療される対象は、ケモカイン受容体活性の抑制が所望される、哺乳類、雄又は雌である。
また、異常に高められた新生血管形成と関連する疾患、例えば、年齢関連黄班変性(AMD)、糖尿病性網膜症及び糖尿病性黄班浮腫が治療し得る。
詳しくは、このような化合物は、例えば、上記疾患に関する医薬研究における使用のための、市販キット中に用意されてもよい。本発明の化合物はまたケモカイン受容体の推定の特別なモジュレーターの評価に有益である。加えて、本発明の化合物を利用して、結合しない化合物の例として、又はこれらの受容体に活性な化合物の構造上の別型として利用し得ることにより、ケモカイン受容体であると考えられないGタンパク質共役受容体の特異性を調べることができ、これが相互作用の特別な部位を特定することを助けるかもしれない。
一般式1の化合物はそれら自体で使用されてもよく、又は本発明の式1のその他の活性物質と組み合わされてもよい。一般式1の化合物は必要によりまたその他の薬理学上活性な物質と組み合わされてもよい。これらとして、β2-アドレノレセプター-アゴニスト(短期作用及び長期作用)、坑コリン作用薬(短期作用及び長期作用)、坑炎症ステロイド(経口及び局所コルチコステロイド)、クロモグリケート、メチルキサンチン、解離グルココルチコイドミメチックス、PDE3インヒビター、PDE4インヒビター、PDE7インヒビター、LTD4アンタゴニスト、EGFRインヒビター、ドーパミンアゴニスト、PAF アンタゴニスト、リポキシンA4誘導体、FPRL1 モジュレーター、LTB4受容体 (BLT1, BLT2) アンタゴニスト、ヒスタミンH1受容体アンタゴニスト、ヒスタミンH4受容体アンタゴニスト、二重ヒスタミンH1/H3-受容体アンタゴニスト、PI3-キナーゼインヒビター、非受容体チロシンキナーゼのインヒビター、例えば、LYN、LCK、SYK、ZAP-70、FYN、BTK 又はITK、MAP キナーゼのインヒビター、例えば、p38、ERK1、ERK2、JNK1、JNK2、JNK3又はSAP、NF-κB シグナリング経路のインヒビター、例えば、IKK2キナーゼインヒビター、iNOSインヒビター、MRP4インヒビター、ロイコトリエン生合成インヒビター、例えば、5-リポキシゲナーゼ (5-LO) インヒビター、cPLA2 インヒビター、ロイコトリエンA4ヒドロラーゼインヒビター又はFLAPインヒビター、非ステロイド坑炎症剤 (NSAID)、CRTH2アンタゴニスト、DP1-受容体モジュレーター、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、CCR3アンタゴニスト、CCR4 アンタゴニスト、CCR1 アンタゴニスト、CCR5アンタゴニスト、CCR6アンタゴニスト、CCR7アンタゴニスト、CCR8アンタゴニスト、CCR9アンタゴニスト、CCR30 アンタゴニスト、CXCR3 アンタゴニスト、CXCR4 アンタゴニスト、CXCR2 アンタゴニスト、CXCR1 アンタゴニスト、CXCR5 アンタゴニスト、CXCR6 アンタゴニスト、CX3CR3 アンタゴニスト、ニューロキニン (NK1, NK2)アンタゴニスト、スフィンゴシン1-ホスフェート受容体モジュレーター、スフィンゴシン1 ホスフェートリアーゼインヒビター、アデノシン受容体モジュレーター、例えば、A2a-アゴニスト、プリン作用受容体のモジュレーター、例えば、P2X7インヒビター、ヒストンデアセチラーゼ (HDAC) アクチベーター、ブラジキニン (BK1, BK2) アンタゴニスト、TACEインヒビター、PPARガンマモジュレーター、Rho-キナーゼインヒビター、インターロイキン1-ベータ変換酵素 (ICE)インヒビター、Toll様受容体(TLR) モジュレーター、HMG-CoA 還元酵素インヒビター、VLA-4 アンタゴニスト、ICAM-1インヒビター、SHIPアゴニスト、GABAa 受容体アンタゴニスト、ENaC-インヒビター、メラノコルチン受容体 (MC1R, MC2R, MC3R, MC4R, MC5R) モジュレーター、CGRP アンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、TNFαアンタゴニスト、坑TNF 抗体、坑GM-CSF 抗体、坑CD46抗体、坑IL-1 抗体、坑IL-2抗体、坑IL-4抗体、坑IL-5抗体、坑IL-13抗体、坑IL-4/IL-13抗体、坑TSLP抗体、坑OX40抗体、ムコレギュレーター、免疫治療薬、気道の膨潤に対する化合物、咳に対する化合物、VEGFインヒビターだけでなく、2種又は3種の活性物質の組み合わせが挙げられる。
・ベータミメチックスとコルチコステロイド、PDE4-インヒビター、CRTH2-インヒビター又はLTD4-アンタゴニスト、
・坑コリン作用薬とベータミメチックス、コルチコステロイド、PDE4-インヒビター、CRTH2-インヒビター又はLTD4-アンタゴニスト、
・コルチコステロイドとPDE4-インヒビター、CRTH2-インヒビター又はLTD4-アンタゴニスト、
・PDE4-インヒビターとCRTH2-インヒビター又はLTD4-アンタゴニスト、
・CRTH2-インヒビターとLTD4-アンタゴニスト
が好ましい。
式1の化合物を投与するのに適した製剤として、例えば、錠剤、カプセル、座薬、溶液及び粉末等が挙げられる。一種以上の医薬活性化合物の含量は全体としての組成物の0.05質量%から90質量%まで、好ましくは0.1質量%から50質量%までの範囲であるべきである。好適な錠剤は、例えば、一種以上の活性物質を既知の賦形剤、例えば、不活性担体、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース、崩壊剤、例えば、トウモロコシ澱粉又はアルギン酸、バインダー、例えば、澱粉又はゼラチン、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム又はタルク及び/又は放出を遅延するための薬剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、又はポリ酢酸ビニルと混合することにより得られてもよい。錠剤はまた幾つかの層を含んでもよい。
それ故、被覆錠剤は錠剤と同様にして製造されたコアーを錠剤被覆に通常使用される物質、例えば、コリドン又はセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖で被覆することにより調製されてもよい。遅延放出を得、又は不適合性を防止するために、コアーはまた幾つかの層からなってもよい。同様に錠剤被覆物は遅延放出を得るために、おそらく錠剤について上記された賦形剤を使用して幾つかの層からなってもよい。
溶液は通常の方法で、例えば、等張剤、防腐剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾエート又は安定剤、例えば、エチレンジアミンテトラ酢酸のアルカリ金属塩を添加して、必要により乳化剤及び/又は分散剤を使用して調製され、例えば、水が希釈剤として使用される場合には、有機溶媒が必要により可溶化剤又は溶解助剤として使用されてもよく、溶液が注射バイアルもしくはアンプル又は注入びんに移されてもよい。
一種以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含むカプセルは、例えば、活性物質を不活性担体、例えば、ラクトース又はソルビトールと混合し、それらをゼラチンカプセルに詰めることにより調製されてもよい。
好適な座薬は、例えば、この目的のために用意された担体、例えば、中性脂肪もしくはポリエチレングリコール又はこれらの誘導体と混合することによりつくられてもよい。
使用し得る賦形剤として、例えば、水、医薬上許される有機溶媒、例えば、パラフィン(例えば、石油留分)、植物油(例えば、落花生油又はゴマ油)、一官能性又は多官能性アルコール(例えば、エタノール又はグリセロール)、担体、例えば、天然鉱物粉末(例えば、カオリン、クレー、タルク、チョーク)、合成鉱物粉末(例えば、高度に分散されたケイ酸及びケイ酸塩)、糖(例えば、蔗糖、ラクトース及びグルコース)、乳化剤(例えば、リグニン、使用済み亜硫酸液、メチルセルロース、澱粉及びポリビニルピロリドン)及び滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム)が挙げられる。
式1の化合物を投与するために、本発明によれば吸入に適している製剤又は医薬製剤を使用することが特に好ましい。吸入可能な製剤として、吸入可能な粉末、噴射剤を含む計量投薬エーロゾル又は噴射剤を含まない吸入可能な溶液が挙げられる。本発明の範囲内で、噴射剤を含まない吸入可能な溶液という用語は濃厚物又はすぐに使用できる無菌の吸入可能な溶液を含む。本発明の範囲内で使用し得る製剤が明細書の次のパートに更に詳しく記載されている。
本発明に従って使用し得る吸入可能な粉末は1をそれ自体又は好適な生理学上許される賦形剤と混合して含んでもよい。
活性物質1が生理学上許される賦形剤と混合して存在する場合、下記の生理学上許される賦形剤が本発明のこれらの吸入可能な粉末を調製するのに使用されてもよい:単糖類(例えば、グルコース又はアラビノース)、二糖類(例えば、ラクトース、サッカロース、マルトース)、オリゴ糖及び多糖類(例えば、デキストラン)、ポリアルコール(例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール)、塩(例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム)又はこれらの賦形剤の混合物。単糖類又は二糖類が使用されることが好ましく、ラクトース又はグルコースの使用がそれらの水和物の形態で特に(専らではなく)好ましい。本発明の目的のために、ラクトースが特に好ましい賦形剤であり、ラクトース一水和物が最も特に好ましい。
本発明の吸入可能な粉末は従来技術から知られている吸入器を使用して投与されてもよい。
本発明の噴射剤ガスを含む吸入エーロゾルは噴射剤ガスに溶解され、又は分散形態の化合物1を含んでもよい。化合物1は別々の製剤又は共通の製剤中に含まれてもよく、その中で化合物1が両方とも溶解され、両方とも分散され、又は夫々の場合に唯一の成分が溶解され、その他が分散されている。吸入エーロゾルを調製するのに使用し得る噴射剤ガスは従来技術から知られている。好適な噴射剤ガスは炭化水素、例えば、n-プロパン、n-ブタン又はイソブタン及びハロ炭化水素、例えば、メタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンのフッ素化誘導体の中から選ばれる。上記噴射剤ガスはそれら自体で、又は一緒に混合して使用されてもよい。特に好ましい噴射剤ガスはTG134a及びTG227並びにこれらの混合物から選ばれたハロゲン化アルカン誘導体である。
噴射剤誘導吸入エーロゾルはまたその他の成分、例えば、補助溶媒、安定剤、表面活性剤、酸化防止剤、滑剤及びpH調節剤を含んでもよい。全てのこれらの成分が当業界で知られている。
上記本発明の噴射剤誘導吸入エーロゾルは当業界で知られている吸入器 (MDI = 計量投薬吸入器)を使用して投与されてもよい。
所望により、安定剤又は錯生成剤としての、エデト酸 (EDTA) 又はその既知の塩の一種、エデト酸ナトリウムの添加がこれらの製剤で省かれてもよい。その他の実施態様はこの化合物又はこれらの化合物を含んでもよい。好ましい実施態様において、エデト酸ナトリウムを基準とする含量は100 mg/100ml未満、好ましくは50mg/100ml 未満、更に好ましくは20mg/100ml 未満である。一般に、エデト酸ナトリウムの含量が0 〜10mg/100ml である吸入可能な溶液が好ましい。補助溶媒及び/又はその他の賦形剤が噴射剤を含まない吸入可能な溶液に添加されてもよい。好ましい補助溶媒はヒドロキシル基又はその他の極性基を含むもの、例えば、アルコール、特にイソプロピルアルコール、グリコール、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール及びポリオキシエチレン脂肪酸エステルである。この状況における賦形剤及び添加剤という用語は活性物質ではないが、活性物質製剤の定性特性を改良するために生理学上好適な溶媒中で一種以上の活性物質とともに製剤化し得る薬理学上許される物質を表す。好ましくは、これらの物質は薬理学的作用を有さず、又は所望の治療に関して、認められる薬理学的作用を有さず、もしくは少なくとも望ましくない薬理学的作用を有しない。賦形剤及び添加剤として、例えば、表面活性剤、例えば、大豆レシチン、オレイン酸、ソルビタンエステル、例えば、ポリソルベート、ポリビニルピロリドン、その他の安定剤、錯生成剤、酸化防止剤及び/又は完成医薬製剤の貯蔵寿命を保証又は延長する防腐剤、風味料、ビタミン、及び/又は当業界で知られているその他の添加剤が挙げられる。添加剤として、医薬上許される塩、例えば、等張剤としての塩化ナトリウムがまた挙げられる。
防腐剤が病原体による汚染から製剤を保護するのに使用されてもよい。好適な防腐剤は当業界で知られているもの、特にセチルピリジニウムクロリド、塩化ベンザルコニウムもしくは安息香酸又は安息香酸塩、例えば、従来技術から知られている濃度の安息香酸ナトリウムである。上記防腐剤は好ましくは50 mg/100 mlまで、更に好ましくは5〜20 mg/100 mlの濃度で存在する。
好ましい製剤は、溶媒水及び活性物質1に加えて、塩化ベンザルコニウム及びエデト酸ナトリウムのみを含む。別の好ましい実施態様において、エデト酸ナトリウムが存在しない。
本発明の化合物の用量は当然に投与の方法及び治療されている病気に高度に依存する。吸入により投与される場合、式1の化合物はμgの範囲の用量でさえも高い効力を特徴とする。式1の化合物はまたμg範囲より上で有効に使用し得る。その場合、用量は、例えば、グラム範囲であってもよい。
別の局面において、本発明は上記医薬製剤そのもの(それらが式1の化合物を含むことを特徴とする)、特に吸入により投与し得る上記医薬製剤に関する。
以下の製剤の実施例は本発明を説明するが、その範囲を限定しない。
医薬製剤の実施例
活性物質1 100 mg
ラクトース 140 mg
トウモロコシ澱粉 240 mg
ポリビニルピロリドン 15 mg
ステアリン酸マグネシウム 5 mg
500 mg
微細に粉砕された活性物質、ラクトース及びトウモロコシ澱粉の一部を一緒に混合する。その混合物を篩分け、次いで水中のポリビニルピロリドンの溶液で湿らせ、混錬し、湿式造粒し、乾燥させる。その顆粒、残りのトウモロコシ澱粉及びステアリン酸マグネシウムを篩分け、一緒に混合する。その混合物を好適な形状及びサイズの錠剤にプレスする。
B) 錠剤 錠剤当り
活性物質1 80 mg
ラクトース 55 mg
トウモロコシ澱粉 190 mg
微結晶性セルロース 35 mg
ポリビニルピロリドン 15 mg
ナトリウムカルボキシメチル澱粉 23 mg
ステアリン酸マグネシウム 2 mg
400 mg
微細に粉砕された活性物質、トウモロコシ澱粉の一部、ラクトース、美結晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、その混合物を篩分け、残りのトウモロコシ澱粉及び水で処理して顆粒を形成し、これを乾燥させ、篩分ける。ナトリウムカルボキシメチル澱粉及びステアリン酸マグネシウムを添加し、混合し、その混合物を圧縮して好適なサイズの錠剤を形成する。
活性物質1 50 mg
塩化ナトリウム 50 mg
注射用の水 5 ml
活性物質を水にそれ自体のpHで、又は必要によりpH 5.5 〜6.5 で溶解し、塩化ナトリウムを添加してその溶液を等張にする。得られる溶液を濾過して発熱物質を除去し、濾液を無菌条件下でアンプルに移し、次いでこれらを滅菌し、熱シールする。アンプルは活性物質5 mg、25mg及び50mgを含む。
D) 計量エーロゾル
活性物質1 0.005
ソルビタントリオレエート 0.1
モノフルオロトリクロロメタン及び
TG134a : TG227 2:1 100まで添加
その懸濁液を計量弁を備えた通常のエーロゾル容器に移す。懸濁液50μlが夫々の始動で放出されることが好ましい。活性物質はまた所望により一層高い用量(例えば、0.02質量%)で放出されてもよい。
E) 溶液(mg/100ml)
活性物質1 333.3 mg
塩化ベンザルコニウム 10.0 mg
EDTA 50.0 mg
HCl (1N) pH 2.4まで添加
この溶液は通常の方法で調製し得る。
活性物質1 12 μg
ラクトース一水和物 25 mgまで添加
その吸入可能な粉末を通常の方法で個々の成分を混合することにより調製する。
Claims (15)
- 式1
の化合物。
[式中、
AはCH2、O又はN-C1-6-アルキルであり、
R1 は
・NHR1.1、NMeR1.1、
・NHR1.2、NMeR1.2、
・NHCH2-R1.3、
・NH-C3-6-シクロアルキル(必要により1個の炭素原子が窒素原子により置換されていてもよく、その環が必要によりC1-6-アルキル、O-C1-6-アルキル、NHSO2-フェニル、NHCONH-フェニル、ハロゲン、CN、SO2-C1-6-アルキル、COO-C1-6-アルキルからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)、
・C9 又は10-二環式環(1個又は2個の炭素原子が窒素原子により置換されており、かつその環系が窒素原子を介して式1の基本構造に結合されており、またその環系が必要によりC1-6-アルキル、COO-C1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、O-C1-6-アルキル、NO2、ハロゲン、CN、NHSO2-C1-6-アルキル、メトキシ-フェニルからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)、
・NHCH(ピリジニル)CH2COO-C1-6-アルキル、NHCH(CH2O-C1-6-アルキル)-ベンゾイミダゾリルから選ばれた基(必要によりハロゲン又はCNで置換されていてもよい)、又は
・1-アミノシクロペンチル(必要によりメチル-オキサジアゾールで置換されていてもよい)
から選ばれ、
R1.1はフェニルであり、必要によりC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-ハロアルキル、C1-6-アルキレン-OH、C2-6-アルケニレン-OH、C2-6-アルキニレン-OH、CH2CON(C1-6-アルキル)2、CH2NHCONH-C3-6-シクロアルキル、CN、CO-ピリジニル、CONR1.1.1R1.1.2、COO-C1-6-アルキル、N(SO2-C1-6-アルキル)(CH2CON(C1-4-アルキル)2)、O-C1-6-アルキル、O-ピリジニル、SO2-C1-6-アルキル、SO2-C1-6-アルキレン-OH、SO2-C3-6-シクロアルキル、SO2-ピペリジニル、SO2NH-C1-6-アルキル、SO2N(C1-6-アルキル)2、ハロゲン、CN、CO-モルホリニル、CH2-ピリジニル又は複素環(必要によりC1-6-アルキル、NHC1-6-アルキル及び=Oからなる群から選ばれた1個もしくは2個の残基で置換されていてもよい)からなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよく、
R1.1.1はH、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C1-6-ハロアルキル、CH2CON(C1-6-アルキル)2、CH2CO-アゼチンジニル、C1-6-アルキレン-C3-6-シクロアルキル、CH2-ピラニル、CH2-テトラヒドロフラニル、CH2-フラニル、C1-6-アルキレン-OH 又はチアジアゾリル(必要によりC1-6-アルキルで置換されていてもよい)であり、
R1.1.2はH、C1-6-アルキル、SO2C1-6-アルキルであり、又は
R1.1.1 及びR1.1.2 は一緒に4員、5員又は6員炭素環式環(必要によりその環の炭素原子を置換する、1個のN又はOを含んでもよく、必要によりC1-6-アルキル、C1-4-アルキレン-OH、OH、=Oからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)を形成しており、又は
R1.1はフェニルであり、2個の隣接残基が一緒に5員又は6員炭素環式芳香族環又は非芳香族環を形成しており、必要により互いに独立にその環の炭素原子を置換する、1個又は2個のN、S、又はSO2 を含んでもよく、その環が必要によりC1-4-アルキル又は=Oで置換されていてもよく、
R1.2は
・ヘテロアリール(必要によりC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、CH2COO-C1-6-アルキル、CONR1.2.1R1.2.2、COR1.2.3、COO-C1-6-アルキル、CONH2、O-C1-6-アルキル、ハロゲン、CN、SO2N(C1-6-アルキル)2 又はヘテロアリール(必要によりC1-6-アルキルからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)からなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)、
・ヘテロアリール(必要により互いに独立にその環の炭素原子を置換する、2個のN、O、S又はSO2 を含む5員又は6員炭素環式非芳香族環で置換されていてもよい)、
・芳香族又は非芳香族C9 又は10-二環式環(1個又は2個の炭素原子がN、O又はSにより置換されており、夫々が必要によりN(C1-6-アルキル)2、CONH-C1-6-アルキル、=Oからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)、
・必要によりピリジニルで置換されていてもよい、複素環式非芳香族環、
・必要によりNHCO-C1-6-アルキルで置換されていてもよい、4,5-ジヒドロ-ナフト[2,1-d]チアゾール
から選ばれ、
R1.2.1はH、C1-6-アルキル、C1-6-アルキレン-C3-6-シクロアルキル、C1-4-アルキレン-フェニル、C1-4-アルキレン-フラニル、C3-6-シクロアルキル、C1-4-アルキレン-O-C1-4-アルキル、C1-6-ハロアルキル又は5員もしくは6員炭素環式非芳香族環(必要により互いに独立にその環の炭素原子を置換する、1個又は2個のN、0、S、又はSO2 を含んでもよく、必要により4-シクロプロピルメチル-ピペラジニルで置換されていてもよい)であり、
R1.2.2はH、C1-6-アルキルであり、
R1.2.3 は5員又は6員炭素環式非芳香族環(必要により互いに独立にその環の炭素原子を置換する、1個又は2個のN、0、S、又はSO2 を含んでもよい)であり、
R1.3はフェニル、ヘテロアリール又はインドリルから選ばれ、夫々必要によりC1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリールからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよく、
R2 はC1-6-アルキレン-フェニル、C1-6-アルキレン-ナフチル、及びC1-6-アルキレン-ヘテロアリールからなる群から選ばれ、夫々必要によりC1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキル、ハロゲンからなる群から選ばれた1個、2個又は3個の残基で置換されていてもよく、
R3 はH、C1-6-アルキルであり、
R4 はH、C1-6-アルキルであり、又は
R3 及びR4 は一緒にCH2-CH2 基を形成している] - AがCH2、O又はN-C1-4-アルキルであり、
R1が
・NHR1.1、NMeR1.1、
・NHR1.2、NMeR1.2、
・NHCH2-R1.3、
・NH-C3-6-シクロアルキル(必要により1個の炭素原子が窒素原子により置換されていてもよく、その環が必要によりC1-6-アルキル、O-C1-6-アルキル、NHSO2-フェニル、NHCONH-フェニル、ハロゲン、CN、SO2-C1-6-アルキル、COO-C1-6-アルキルからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)、
・C9 又は10-二環式環(1個又は2個の炭素原子が窒素原子により置換されており、かつその環系が窒素原子を介して式1の基本構造に結合されており、またその環系が必要によりC1-6-アルキル、COO-C1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、O-C1-6-アルキル、NO2、ハロゲン、CN、NHSO2-C1-6-アルキル、m-メトキシフェニルからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)、
・NHCH(ピリジニル)CH2COO-C1-6-アルキル、NHCH(CH2O-C1-6-アルキル)-ベンゾイミダゾリルから選ばれた基(必要によりClで置換されていてもよい)、又は
・1-アミノシクロペンチル(必要によりメチル-オキサジアゾリルで置換されていてもよい)
から選ばれ、
R1.1がフェニルであり、必要によりC1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、CH2CON(C1-6-アルキル)2、CH2NHCONH-C3-6-シクロアルキル、CN、CONR1.1.1R1.1.2、COO-C1-6-アルキル、O-C1-6-アルキル、SO2-C1-6-アルキル、SO2-C1-6-アルキレン-OH、SO2-C3-6-シクロアルキル、SO2-ピペリジニル、SO2NH-C1-6-アルキル、SO2N(C1-6-アルキル)2、ハロゲン、CN、CO-モルホリニル、CH2-ピリジニル又は複素環(必要によりC1-6-アルキル、NHC1-6-アルキル、=Oからなる群から選ばれた1個もしくは2個の残基で置換されていてもよい)からなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよく、
R1.1.1がH、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C1-6-ハロアルキル、CH2CON(C1-6-アルキル)2、CH2CO-アゼチンジニル、C1-6-アルキレン-C3-6-シクロアルキル、CH2-ピラニル、CH2-テトラヒドロフラニル、CH2-フラニル、C1-6-アルキレン-OH 又はチアジアゾリル(必要によりC1-6-アルキルで置換されていてもよい)であり、
R1.1.2がH、C1-6-アルキル、SO2C1-6-アルキルであり、又は
R1.1.1 及びR1.1.2が一緒に4員、5員又は6員炭素環式環(必要によりその環の炭素原子を置換する、1個のOを含んでもよく、必要によりCH2OHからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)を形成しており、
R1.2が
・ヘテロアリール(必要によりC1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、CH2COO-C1-6-アルキル、CONR1.2.1R1.2.2、COO-C1-6-アルキル、CONH2、O-C1-6-アルキル、ハロゲン、CN、CO-ピロリジニル、CO-モルホリニル又はヘテロアリール(必要によりC1-6-アルキルからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)からなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)、
・ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ジヒドロ-インドリル、インダニル、テトラヒドロ-キノリニル(夫々必要によりN(C1-6-アルキル)2、CONH-C1-6-アルキル、=Oからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)、
・必要によりピリジニルで置換されていてもよい、ピペリジニル、
・必要によりNHCO-C1-6-アルキルで置換されていてもよい、4,5-ジヒドロ-ナフト[2,1-d]チアゾール
から選ばれ、
R1.2.1がH、C1-6-アルキルであり、
R1.2.2がH、C1-6-アルキルであり、
R1.3がフェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、インドリル又はオキサジアゾリルから選ばれ、夫々必要によりC1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキルからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよく、
R2がCH2-フェニル又はCH2-ナフチル(両方とも必要によりC1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、O-C1-6-アルキル、O-C1-6-ハロアルキル、ハロゲンからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)、又はCH2-チオフェニル(必要によりハロゲンからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)から選ばれ、
R3がH、C1-4-アルキルであり、
R4がH、C1-4-アルキルであり、又は
R3 及びR4が一緒にCH2-CH2 基を形成している、請求項1記載の式1の化合物。 - AがCH2、O又はNMeであり、
R1 が
・NHR1.1、NMeR1.1、
・NHR1.2、NMeR1.2、
・NHCH2-R1.3、
・NH-シクロヘキシル(必要によりC1-4-アルキル、NHSO2-フェニル、NHCONH-フェニル、ハロゲンからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)、
・NH-ピロリジニル(必要によりSO2-C1-4-アルキル、COO-C1-4-アルキルからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)、
・ピペリジニル(必要によりNHSO2-C1-4-アルキル、m-メトキシフェニルからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)、
・ジヒドロ-インドリル、ジヒドロ-イソインドリル、テトラヒドロ-キノリニル又はテトラヒドロ-イソキノリニル(必要によりC1-4-アルキル、COO-C1-4-アルキル、C1-4-ハロアルキル、O-C1-4-アルキル、NO2、ハロゲンからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)、
・NHCH(ピリジニル)CH2COO-C1-4-アルキル、NHCH(CH2O-C1-4-アルキル)-ベンゾイミダゾリルから選ばれた基(必要によりClで置換されていてもよい)、又は
・必要によりメチル-オキサジアゾリルで置換されていてもよい、1-アミノシクロペンチル
から選ばれ、
R1.1がフェニルであり、必要によりC1-4-アルキル、C1-4-ハロアルキル、CH2CON(C1-4-アルキル)2、CH2NHCONH-C3-6-シクロアルキル、CN、CONR1.1.1R1.1.2、COO-C1-4-アルキル、O-C1-4-アルキル、SO2-C1-4-アルキル、SO2-C1-4-アルキレン-OH、SO2-C3-6-シクロアルキル、SO2-ピペリジニル、SO2NH-C1-4-アルキル、SO2N(C1-4-アルキル)2、ハロゲン、CO-モルホリニル、CH2-ピリジニル、又はイミダゾリジニル、ピペリジニル、オキサジナニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル(夫々必要によりC1-4-アルキル、NHC1-4-アルキル、=Oからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)からなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよく、
R1.1.1がH、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C1-4-ハロアルキル、CH2CON(C1-4-アルキル)2、CH2CO-アゼチンジニル、C1-4-アルキレン-C3-6-シクロアルキル、CH2-ピラニル、CH2-テトラヒドロフラニル、CH2-フラニル、C1-4-アルキレン-OH又はチアジアゾリル(必要によりC1-4-アルキルで置換されていてもよい)であり、
R1.1.2がH、C1-4-アルキル、SO2C1-4-アルキルであり、又は
R1.1.1及びR1.1.2 が一緒に4員、5員又は6員炭素環式環(必要によりその環の炭素原子を置換する、1個のOを含んでもよく、必要によりCH2OHからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)を形成しており、
R1.2が
・ピリジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル(必要によりC1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、CH2COO-C1-4-アルキル、CONR1.2.1R1.2.2、COO-C1-4-アルキル、CONH2、O-C1-4-アルキル、ハロゲン、CO-ピロリジニル、CO-モルホリニル又はピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル(夫々必要によりC1-4-アルキルからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)からなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)、
・ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ジヒドロ-インドリル、インダニル、テトラヒドロ-キノリニル(夫々必要によりN(C1-4-アルキル)2、CONH-C1-4-アルキル、=Oからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)、
・必要によりピリジニルで置換されていてもよい、ピペリジニル、
・必要によりNHCO-C1-4-アルキルで置換されていてもよい、4,5-ジヒドロ-ナフト[2,1-d]チアゾール
から選ばれ、
R1.2.1がH、C1-4-アルキルであり、
R1.2.2がH、C1-4-アルキルであり、
R1.3がフェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、インドリル又はオキサジアゾリルから選ばれ、夫々必要によりC1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、O-C1-4-アルキル、O-C1-4-ハロアルキルからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよく、
R2がCH2-フェニル又はCH2-ナフチル(両方とも必要によりC1-4-アルキル、C1-4-ハロアルキル、O-C1-4-ハロアルキル、ハロゲンからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)、又はCH2-チオフェニル(必要によりハロゲンからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)から選ばれ、
R3がHであり、
R4がHであり、又は
R3 及びR4が一緒にCH2-CH2 基を形成している、請求項1又は2記載の式1の化合物。 - AがCH2、O又はNMeであり、
R1 が
・NHR1.1、NMeR1.1、
・NHR1.2、NMeR1.2、
・NHCH2-R1.3、
・必要によりピリジニルで置換されていてもよい、NH-ピペリジニル、
・NH-シクロヘキシル(必要によりt-Bu、NHSO2-フェニル、NHCONH-フェニル、Fからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)、
・NH-ピロリジニル(必要によりSO2Me、COO-t-Buからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)、
・ピペリジニル(必要によりNHSO2-n-Bu、m-メトキシフェニルからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)、
・ジヒドロ-インドリル、ジヒドロ-イソインドリル、テトラヒドロ-キノリニル又はテトラヒドロ-イソキノリニル(必要によりMe、COOMe、CF3、OMe、NO2、F、Brからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)、
・NHCH(ピリジニル)CH2COOMe、NHCH(CH2OMe)-ベンゾイミダゾリルから選ばれた基(必要によりClで置換されていてもよい)、又は
・必要によりメチル-オキサジアゾリルで置換されていてもよい、1-アミノシクロペンチル
から選ばれ、
R1.1がフェニルであり、必要によりMe、Et、t-Bu、CF3、CH2CONMe2、CH2NHCONH-シクロヘキシル、CN、CONR1.1.1R1.1.2、COOMe、COOEt、OMe、SO2Me、SO2CH2CH2OH、SO2Et、SO2-シクロプロピル、SO2-ピペリジニル、SO2NHEt、SO2NMeEt、F、Cl、CO-モルホリニル、CH2-ピリジニル、又はイミダゾリジニル、ピペリジニル、オキサジナニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル(夫々必要によりMe、NHMe、=Oからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)からなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよく、
R1.1.1がH、Me、Et、t-Bu、i-Pr、シクロプロピル、CH2-i-Pr、CH2-t-Bu、CH(CH3)CH2CH3、CH2CHF2、CH2CONMe2、CH2CO-アゼチンジニル、CH2-シクロプロピル、CH2-シクロブチル、CH2-ピラニル、CH2-テトラヒドロフラニル、CH2-フラニル、CH2CH2OH又はチアジアゾリル(必要によりMeで置換されていてもよい)であり、
R1.1.2がH、Me、Et、SO2Me、SO2Et であり、又は
R1.1.1 及びR1.1.2 が一緒に4員、5員又は6員炭素環式環(必要によりその環の炭素原子を置換する、1個のOを含んでもよく、必要によりCH2OHからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)を形成しており、
R1.2が
・ピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル(必要によりMe、Et、Pr、Bu、シクロプロピル、CH2COOEt、CONR1.2.1R1.2.2、COOMe、COOEt、CONH2、OMe、Cl、Br、CO-ピロリジニル、CO-モルホリニル又はピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル(夫々必要によりMeで置換されていてもよい)からなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)、
・ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ジヒドロ-インドリル、インダニル、テトラヒドロ-キノリニル(夫々必要によりNMe2、CONHMe、=Oからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)
・必要によりNHCOMeで置換されていてもよい、4,5-ジヒドロ-ナフト[2,1-d]チアゾール
から選ばれ、
R1.2.1がH、Meであり、
R1.2.2がH、Meであり、
R1.3がフェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、インドリル又はオキサジアゾリルから選ばれ、夫々必要によりMe、Et、Pr、シクロペンチル、OMe、OCHF2 からなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよく、
R2 がCH2-フェニル又はCH2-ナフチル(両方とも必要によりCH3、CF3、OCF3、F、Cl、Br、Etからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)、又はCH2-チオフェニル(必要によりCl、Brからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)から選ばれ、
R3がHであり、
R4がHであり、又は
R3 及びR4が一緒にCH2-CH2 基を形成している、請求項1から3の1項記載の式1の化合物。 - AがCH2、O又はNMeであり、
R1 が
・NHR1.1
・NHR1.2
から選ばれ、
R1.1がフェニルであり、必要によりMe、Et、Bu、CF3、CH2CONMe2、CH2NHCONH-シクロヘキシル、CN、CONR1.1.1R1.1.2、COOMe、COOEt、OMe、SO2Me、SO2CH2CH2OH、SO2Et、SO2-シクロプロピル、SO2-ピペリジニル、SO2NHEt、SO2NMeEt、F、Cl、CO-モルホリニル、CH2-ピリジニル、又はイミダゾリジニル、ピペリジニル、オキサジナニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル(夫々必要によりMe、NHMe、=Oからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)からなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよく、
R1.1.1がH、Me、Et、t-Bu、i-Pr、シクロプロピル、CH2-i-Pr、CH2-t-Bu、CH(CH3)CH2CH3、CH2CHF2、CH2CONMe2、CH2CO-アゼチンジニル、CH2-シクロプロピル、CH2-シクロブチル、CH2-ピラニル、CH2-テトラヒドロフラニル、CH2-フラニル、CH2CH2OH 又はチアジアゾリル(必要によりMeで置換されていてもよい)であり、
R1.1.2がH、Me、Et、SO2Me、SO2Etであり、又は
R1.1.1 及びR1.1.2 が一緒に4員、5員又は6員炭素環式環(必要によりその環の炭素原子を置換する、1個のOを含んでもよく、必要によりCH2OHからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)を形成しており、
R1.2が
・ピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル(必要によりMe、Et、Pr、Bu、シクロプロピル、CH2COOEt、CONR1.2.1R1.2.2、COOMe、COOEt、CONH2、OMe、Cl、Br、CO-ピロリジニル、CO-モルホリニル又はピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル(夫々必要によりMeで置換されていてもよい)からなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)、
・ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ジヒドロ-インドリル、インダニル、テトラヒドロ-キノリニル(夫々必要によりNMe2、CONHMe、=Oからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよい)
・必要によりNHCOMeで置換されていてもよい、4,5-ジヒドロ-ナフト[2,1-d]チアゾール
から選ばれ、
R1.2.1がH、Meであり、
R1.2.2がH、Meであり、
R2 がCH2-フェニル又はCH2-ナフチルから選ばれ、両方とも必要によりCH3、CF3、OCF3、F、Cl、Br、Etからなる群から選ばれた1個又は2個の残基で置換されていてもよく、
R3 がHであり、
R4 がHである、請求項1から4の1項記載の式1の化合物。 - 式1の化合物が個々の光学異性体、個々の鏡像体の混合物又はラセミ体の形態、好ましくは鏡像体上純粋な化合物の形態で存在する、請求項1から6の1項記載の一般式1の化合物。
- 請求項1から8の1項記載の式1の一種以上の化合物を含むことを特徴とする、医薬組成物。
- 薬物としての請求項1から8のいずれか1項記載の式1の化合物。
- CCR3活性インヒビターが治療上の利益を有する疾患の予防及び/又は治療のための薬物の調製のための請求項1から8の1項記載の式1の化合物の使用。
- 喘息及びアレルギー性疾患、胃腸の炎症性疾患、好酸球疾患、慢性閉塞性肺疾患、病原性微生物による感染症、慢性関節リウマチ並びにアテローム硬化症の治療のための薬物の調製のための請求項1から8の1項記載の式1の化合物の使用。
- 異常に高められた新生血管形成による疾患、例えば、年齢関連黄班変性の治療のための薬物の調製のための請求項1から8の1項記載の式1の化合物の使用。
- CCR3活性インヒビターが治療上の利益を有する疾患の治療又は予防方法であって、その方法がそれを要する患者への治療又は予防有効量の請求項1から7の1項記載の式1の化合物の投与を含むことを特徴とする前記方法。
- 請求項1から8の1項記載の式1の化合物に加えて、ベータミメチックス、坑コリン作用薬、コルチコステロイド、PDE4-インヒビター、LTD4-アンタゴニスト、EGFR-インヒビター、CRTH2 インヒビター、5-LO-インヒビター、ヒスタミン受容体アンタゴニスト、CCR9アンタゴニスト及びSYK-インヒビターだけでなく、2種又は3種の活性物質の組み合わせからなる群から選ばれた医薬活性化合物を含むことを特徴とする医薬組成物。
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