JP2020513004A - Ccr3阻害剤を使用した網膜関連疾患を治療するための方法および組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年4月5日に出願された米国特許出願第62/482,134号の優先権を主張し、これは、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の方法は、以下の化合物の対象への投与をさらに含む。この「化合物」の節で定義された基、ラジカル、または部分において、炭素原子数は、多くの場合、その基に先行して指定され、例えば、C1〜6アルキルは、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基またはラジカルを意味する。一般に、この「化合物」の節で開示される2つ以上のサブグループを含む基に関して、最後に名前が付けられた基は、ラジカル結合点であり、例えば、「チオアルキル」は、式HS−Alk−の一価ラジカルを意味する。以下で特に明記しない限り、用語の従来の定義が優先し、従来の安定な原子価は、全ての式および基で推定および達成される。
R2は、両方がCH3、CF3、OCF3、F、Cl、Br、Etからなる群から選択される1つもしくは2つの残基で任意に置換されたCH2−フェニルもしくはCH2−ナフチル;またはCl、Brからなる群から選択される1つもしくは2つの残基で任意に置換されたCH2−チオフェニルから選択され、R3は、Hであり、R4は、Hであり、あるいはR3およびR4は一緒に、CH2−CH2基を形成している。
から選択され、R2は、
表1:R2は、以下の定義1〜4に示される基のうちの1つとして定義される。
本発明の追加の実施形態は、式2(以下)の化合物の共結晶の対象への投与をさらに含む。一般に、この「共結晶および塩」の節に2つ以上のサブグループを含む基について、最初に名前が付けられたサブグループは、ラジカル結合点であり、例えば、置換基「C1−3−アルキル−アリール」は、C1−3−アルキル基に結合したアリール基を意味し、その後者は、コア、または置換基が結合している基に結合している。
本発明の追加の実施形態は、式3の化合物を含有する医薬組成物の対象への投与をさらに含み、
式3の化合物から作製された使用/摂取の準備ができた固体医薬組成物は、例えば、粉末、顆粒、ペレット、錠剤、カプセル、チュアブル錠、分散性錠剤、トローチ、およびのど飴を含む。
式3の化合物の投与量範囲は、通常100〜1000mg、特に200〜900mg、300〜900mg、または350〜850mg、または390〜810mgである。1つまたは2つの錠剤を提供することが可能であり、場合によっては2つの錠剤が100、200、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、または900mg、例えば、350、400、450、750、800、または850mgの1日の経口投与量のために用いられる。
本明細書で特に定義されていない用語には、本開示および本文脈を考慮して、当業者によってそれらに与えられる意味が与えられるべきである。しかしながら、本明細書で使用される場合、反対の定めがない限り、以下の用語は、示された意味を有し、以下の規則が遵守される。
一般式1の化合物は、単独で使用され得るか、または本発明による式1の他の活性物質と組み合わされ得る。一般式1の化合物は、他の薬理学的に活性な物質と任意に組み合わされ得る。これらには、β2−アドレナリン受容体アゴニスト(短時間および長時間作用型)、抗コリン作用薬(短時間および長時間作用型)、抗炎症ステロイド(経口および局所コルチコステロイド)、クロモグリケート、メチルキサンチン、解離グルココルチコイド模倣薬、PDE3阻害剤、PDE4阻害剤、PDE7阻害剤、LTD4アンタゴニスト、EGFR阻害剤、ドーパミンアゴニスト、PAFアンタゴニスト、リポキシンA4誘導体、FPRL1モジュレータ、LTB4受容体(BLT1、BLT2)アンタゴニスト、ヒスタミンH1受容体アンタゴニスト、ヒスタミンH4受容体アンタゴニスト、デュアルヒスタミンH1/H3受容体アンタゴニスト、PI3−キナーゼ阻害剤、非受容体チロシンキナーゼの阻害剤、例えば、LYN、LCK、SYK、ZAP−70、FYN、BTK、またはITK、MAPキナーゼの阻害剤、例えば、p38、ERK1、ERK2、JNK1、JNK2、JNK3、またはSAP、NF−κBシグナル伝達経路の阻害剤、例えば、IKK2キナーゼ阻害剤、iNOS阻害剤、MRP4阻害剤、ロイコトリエン生合成阻害剤、例えば、5−リポキシゲナーゼ(5−LO)阻害剤、cPLA2阻害剤、ロイコトリエンA4加水分解酵素阻害剤、またはFLAP阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、CRTH2アンタゴニスト、DP1受容体モジュレータ、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、CCR3アンタゴニスト、CCR4アンタゴニスト、CCR1アンタゴニスト、CCR5アンタゴニスト、CCR6アンタゴニスト、CCR7アンタゴニスト、CCR8アンタゴニスト、CCR9アンタゴニスト、CCR30アンタゴニスト、CXCR3アンタゴニスト、CXCR4アンタゴニスト、CXCR2アンタゴニスト、CXCR1アンタゴニスト、CXCR5アンタゴニスト、CXCR6アンタゴニスト、CX3CR3アンタゴニスト、ニューロキニン(NK1、NK2)アンタゴニスト、スフィンゴシン1−リン酸受容体モジュレータ、スフィンゴシン1リン酸リアーゼ阻害剤、アデノシン受容体モジュレータ、例えば、A2aアゴニスト、プリン受容体のモジュレータ、例えば、P2X7阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)活性剤、ブラジキニン(BK1、BK2)アンタゴニスト、TACE阻害剤、PPARガンマモジュレータ、Rho−キナーゼ阻害剤、インターロイキン1−ベータ変換酵素(ICE)阻害剤、Toll様受容体(TLR)モジュレータ、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、VLA−4アンタゴニスト、ICAM−1阻害剤、SHIPアゴニスト、GABAa受容体アンタゴニスト、ENaC阻害剤、メラノコルチン受容体(MC1R、MC2R、MC3R、MC4R、MC5R)モジュレータ、CGRPアンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、TNFαアンタゴニスト、抗TNF抗体、抗GM−CSF抗体、抗CD46抗体、抗IL−1抗体、抗IL−2抗体、抗IL−4抗体、抗IL−5抗体、抗IL−13抗体、抗IL−4/IL−13抗体、抗TSLP抗体、抗OX40抗体、ムコレギュレータ、免疫療法薬、気道の腫れに対する化合物、咳に対する化合物、VEGF阻害剤が含まれるが、2つまたは3つの活性物質の組み合わせも含まれる。
式1の化合物ならびに式2および2aの共結晶または塩形態を投与するための好適な調製物としては、例えば、錠剤、カプセル、坐剤、溶液、および粉末などが挙げられる。医薬活性化合物(複数可)の含有量は、全体として組成物の0.1〜50重量%など、0.05〜90重量%の範囲であるべきである。好適な錠剤は、例えば、活性物質(複数可)を既知の賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはラクトースなどの不活性希釈剤、コーンスターチもしくはアルギン酸などの崩壊剤、デンプンもしくはゼラチンなどの結合剤、ステアリン酸マグネシウムもしくはタルクなどの潤滑剤、および/またはカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、またはポリ酢酸ビニルなどの放出遅延剤と混合することによって得られ得る。錠剤はまた、いくつかの層を含んでもよい。
網膜関連疾患の対象/患者を治療することを通して視力を改善する方法を含む、視力を改善する方法が提供される。いくつかの態様では、対象は、視力の低下をもたらす網膜関連疾患に罹患している(または罹患していると診断されている)。網膜関連疾患は、新血管新生と関連している場合があるか、または網膜関連疾患は、血管成分を含まない場合がある(すなわち、新血管新生が原因ではないか、もしくはそれに関連していない場合がある)。例えば、様々な実施形態では、患者は、眼の新血管新生によって引き起こされない視力の低下に苦しむ場合がある。方法の態様は、例えば、視力を改善するのに、かつ様々な態様では、網膜関連疾患の患者を治療するのに十分な方法で、CCR3調節剤を用いてCCR3を調節することを含む。方法は、上記の式1の化合物、式2もしくは2aの共結晶もしくは塩の組成物、または式3の製剤の組成物を含む、経口投与可能かつ生物学的に利用可能な組成物を用いて、視力を改善すること(例えば、網膜関連疾患を治療することによって)を含む。CCR3を調節する組成物は、以下にさらに記載される加齢黄斑変性(乾性もしくは湿性)、網膜中心静脈閉塞症、網膜中心動脈閉塞症、黄斑浮腫(糖尿病性黄斑浮腫など)、緑内障、シュタルガルト病、未熟児網膜症、および糖尿病性網膜症などの網膜関連疾患と診断された対象を含む、視力の改善を必要としている患者/対象に投与され得る。本発明の方法は、視力検査または他の試験を通して、網膜関連疾患の進行の改善を監視することをさらに含むことができる。様々な例示的な網膜関連疾患の兆候が、以下にさらに詳細に記載される。
i.黄斑変性
黄斑変性。黄斑変性は、ブルッフ膜、脈絡膜、神経網膜、および/または網膜色素上皮の異常に関連する進行性の中心視力の低下によって全て特徴付けられる疾患群を説明するために使用される臨床的用語である。これらの障害としては、加齢黄斑変性(AMD)などの高齢の対象に影響を及ぼす非常に一般的な状態、ならびに場合によっては生後10年以内に検出され得る、より稀な早期発症型ジストロフィーが挙げられる。他の黄斑変性としては、ノースカロライナ黄斑ジストロフィー、ベスト病、および家族性ドルーゼンが挙げられる。
CRVOとしても既知の網膜中心静脈閉塞症は、静脈閉塞が、酸素を使い果たした血液が眼の血管構造から流出することを防ぐときに生じる。眼の酸素を使い果たした血液の流れが減少する結果として、酸素が豊富な血液が網膜の表面層に到達することが阻止され、低酸素状態をもたらす。それに応じて、網膜の表面層は、異常な黄斑浮腫および血管新生の発症に寄与する新血管新生促進因子を生じさせる。式1の化合物の有用性のうちの1つは、CRVOに起因する黄斑浮腫および新血管新生の治療である。
未熟児に影響を及ぼす未熟児網膜症(ROP)は、酸素毒性および局所的低酸素症の両方に関連する眼疾患である。これらの条件は、ROPの発症に寄与すると考えられてる。この疾患の根本的な病態生理は、低酸素状態が血管新生促進因子の刺激をもたらし、それが血管の無秩序な成長を引き起こし、瘢痕化および網膜剥離をもたらすことである。それを軽症型で有し、治療的介入なしで完全に回復できることができるROPの患者もいるが、永久失明に至る可能性がある患者もいる。疾患の正確な原因は不明であるが、主要な仮説は、酸素補給が血管収縮を通して局所網膜低酸素症を引き起こし、新血管新生を引き起こすか、または正常な血管プロセスが酸素補給によって鈍化するが、突然除去されると血管および線維血管疾患の急速な増殖をもたらすかのいずれかである。手術および治療的介入は、重症型の疾患を治療するための現在の療法である。外科療法には、網膜剥離のための強膜内陥術および/または硝子体切除術が含まれ得る。しかしながら、レーザー誘起光凝固は現在、ROP治療の中心である。式1の化合物は、ROPに関連する新血管新生の予防に有用である。本明細書に記載の化合物は、ROPに関連する視力を改善するのに有用である。
糖尿病性網膜症は、失明を引き起こす可能性がある糖尿病による合併症である。それが引き起こされるメカニズムは、網膜組織の血管の損傷である。糖尿病性網膜症は、血糖量の制御の喪失に関連する1型または2型糖尿病のいずれかを有する対象において発症する可能性がある。症状としては、対象の視界の斑点および濁り、ぼやけた視界、視界の揺らぎ、色覚障害、視界の暗い/空の範囲、および視力低下が挙げられ、通常両眼に影響を及ぼす。この疾患の原因は、対象の血液中の糖が多すぎ、網膜に栄養を与える血管の閉塞を引き起こし、網膜の血液供給の閉塞をもたらすことである。それに応じて、網膜は、新しい血管を成長させ、血管新生促進因子を生じさせようとする。これらの血管の成長の不適切な調節が後に続いて起こり、血管が容易に漏れることになる。
i.導入
本発明の方法は、網膜関連疾患を診断する方法をさらに含む。そのような方法としては、限定ではなく一例として、視力(VA)検査、黄斑変性またはアムスラーグリッド、瞳孔散大による網膜検査、眼底撮影、フルオレセイン血管造影、または光干渉断層撮影(OCT)が挙げられ得、これらは、中心網膜厚(CRT)などのエンドポイントを決定することができる。
疾患の進行/改善を診断または判断することができる一方法は、視力の検査である。視力を検査するための方法は、当業者に周知である。視力は、多くの場合「視力検査表」を使用して対象の視界の鮮明さを試験し、その最も一般的なものがスネレン視力表である。視力を試験する他の方法としては、早期治療糖尿病性網膜症研究(ETDRS)チャートの使用が挙げられ、これは、他のVA検査と同様に、限定ではなく一例として、黄斑変性、網膜中心静脈閉塞症、未熟児網膜症、および糖尿病性網膜症などの網膜関連疾患を有する対象の視力の進行/改善を診断および測定するために使用され得る。(Bokinni,Y,et al.,Eye 29:1085−91(2015)を参照されたい)。
黄斑変性の診断および疾患の進行の判断に一般的に使用される一方法は、アムスラー(黄斑変性)グリッドの使用であり、その方法は、当業者に周知である。グリッドは、外観がグラフ用紙に似た正方形で構成され、正方形のグリッドを形成する暗い線および正方形の中央に暗い点がある。各眼を連続して覆い、対象は、各個々の眼の焦点を暗い点に合わせ、グリッドの線のうちのいずれかが壊れている、歪んでいる、波打っている、またはぼやけているかに注目する。
瞳孔拡張を用いた包括的な網膜検査は、検眼医または眼科医などの開業医によって網膜を直接観察され得る方法であり、当業者に周知である。開業医は、患者に拡張点眼薬を投与する。点滴薬は、一緒または別々のいずれかで投与される2種類の散瞳薬であり得る。一方は、瞳孔を拡張する筋肉の収縮を刺激し(例えば、フェニレフリン)、もう一方の種類は、瞳孔を収縮させる筋肉を弛緩させる(例えば、シクロペントラート塩酸塩)。瞳孔拡張により、開業医は眼の検査中に網膜のより広い領域をよりよく観察することができる。
瞳孔拡張を用いた網膜検査と同様に、眼底撮影は、網膜が直接撮影され得る方法であり、当業者に周知である。(Saine,PJ,et al.,Fundus Photography Overview,OPHTHALMIC PHOTOGRAPHY:RETINAL PHOTOGRAPHY,ANGIOGRAPHY,AND ELECTRONIC IMAGING,Butterworth−Heinemann Medical(2nd ed.))。手順には、瞳孔拡張が含まれ、患者は、眼底カメラの前に座っている。フラッシュは患者の眼に光を送り、網膜の眼底写真または画像を作成する。撮影は、様々な色のフィルタを使用して実施され得るか、または患者は、撮像を補助するためのフルオレセインなどの色素が投与され得る。
フルオレセイン血管造影は、網膜の血管が評価され得る方法であり、当業者に周知である。これは、湿性黄斑変性/脈絡膜新血管新生の進行を診断または測定するために最も一般的に使用される。
OCTは、網膜の高解像度の断面画像を提供し、光波を用いて画像を作成する非侵襲的試験である。(Fujimoto,JG,et al.,Neoplasia,2(1−2):9−25(Jan.2000))。OCTは、網膜の特徴的な各層が撮像されることを可能にする。したがって、眼科医には、網膜をマッピングし、その厚さを決定することができる手段が与えられる。限定ではなく一例として、対象の網膜の中心網膜厚(CRT)が正確に測定され得る。OCT試験を実施する方法ならびにCRTを決定する方法は、当業者に周知である。
上記の方法のうちの1つ以上を実施するための試薬、デバイス、およびそのキットも提供される。主題の試薬、デバイス、およびそのキットは、大きく異なり得る。対象となる試薬およびデバイスには、本明細書に記載の化合物(例えば、式1の化合物)を対象に投与する方法に関して上述したものが含まれる。
上記の化合物、共結晶、および塩からなる網膜関連疾患を有する対象に投与される医薬組成物は、米国特許出願公開第2013/0266646号、同第2016/0081998号、米国特許第8,278,302号、同第8,653,075号、同第RE 45323号、同第8,742,115号、同第9,233,950号、および同第8,680,280号(参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる)。に開示される実施例を使用して合成、作製、および製剤化され得る。さらに、医薬組成物は、以下の実施例に記載されるように調製され得る。
コポビドンを周囲温度でエタノールに溶解して、造粒液を生成する。活性CCR3アンタゴニスト成分、ラクトース、およびクロスポビドンの一部を好適なミキサでブレンドして、プレミックスを生成する。プレミックスを造粒液で湿らせ、続いて造粒する。湿った顆粒は、任意に1.6〜3.0mmのメッシュサイズのふるいを通してふるいにかけられる。顆粒を好適な乾燥機で45°Cにおいて乾燥させて、乾燥時の損失1〜3%に相当する残留含水量にする。乾燥した顆粒を1.0mmのメッシュサイズのふるいを通してふるいにかける。顆粒を好適なミキサでクロスポビドンの一部および微結晶セルロースとブレンドする。砕塊のために、1.0mmのふるいを通過した後、ステアリン酸マグネシウムをこのブレンドに添加する。続いて、好適なミキサで最終的にブレンドすることによって最終ブレンドを生成し、錠剤に圧縮する。以下の錠剤組成物が得られ得る。
活性CCR3アンタゴニスト成分、ラクトース、mccの一部、ポリエチレングリコール、ラクトース、およびクロスポビドンの一部を適切なミキサでブレンドして、プレミックスを生成する。プレミックスを高剪断ミキサで加熱し、続いて造粒する。高温の顆粒を室温まで冷却し、1.0mmのメッシュサイズのふるいを通してふるいにかける。顆粒を好適なミキサでクロスポビドンの一部および微結晶セルロースとブレンドする。砕塊のために、1.0mmのふるいを通過した後、ステアリン酸マグネシウムをこのブレンドに添加する。続いて、好適なミキサで最終的にブレンドすることによって最終ブレンドを生成し、錠剤に圧縮する。以下の錠剤組成物が得られ得る。
活性CCR3アンタゴニスト成分、マンニット、ポリエチレングリコール、およびクロスポビドンの一部を好適なミキサでブレンドして、プレミックスを生成する。プレミックスを高剪断ミキサで加熱し、続いて造粒する。高温の顆粒を室温まで冷却し、1.0mmのメッシュサイズのふるいを通してふるいにかける。顆粒を好適なミキサでクロスポビドンの一部およびマンニットとブレンドする。砕塊のために、1.0mmのふるいを通過した後、ステアリン酸マグネシウムをこのブレンドに添加する。続いて、好適なミキサで最終的にブレンドすることによって最終ブレンドを生成し、錠剤に圧縮する。以下の錠剤組成物が得られ得る。
活性CCR3アンタゴニスト成分およびステアリン−パルミチン酸を好適なミキサでブレンドして、プレミックスを生成する。プレミックスを二軸スクリュー押出機で押し出し、続いて造粒する。顆粒を1.0mmのメッシュサイズのふるいを通してふるいにかける。顆粒を好適なミキサでマンニットおよびクロスポビドンとブレンドする。砕塊のために、1.0mmのふるいを通過した後、ステアリン酸マグネシウムをこのブレンドに添加する。続いて、好適なミキサで最終的にブレンドすることによって最終ブレンドを生成し、錠剤に圧縮する。以下の錠剤組成物が得られ得る。
活性CCR3アンタゴニスト成分およびステアリン−パルミチン酸を好適なミキサでブレンドして、プレミックスを生成する。プレミックスを二軸スクリュー押出機で押し出し、続いて造粒する。顆粒を1.0mmのメッシュサイズのふるいを通してふるいにかける。顆粒を直接硬質カプセルに充填する。以下のカプセル組成物が得られ得る。
活性CCR3アンタゴニスト成分、マンニットおよびクロスポビドンの一部、ならびにステアリン酸マグネシウムを好適なミキサでブレンドして、プレミックスを生成する。プレミックスをローラ圧縮機で圧縮し、続いて造粒する。任意に、顆粒を0.8mmのメッシュサイズのふるいを通してふるいにかける。顆粒を好適なミキサでマンニットおよびクロスポビドンの一部とブレンドする。砕塊のために、1.0mmのふるいを通過した後、ステアリン酸マグネシウムをこのブレンドに添加する。続いて、好適なミキサで最終的にブレンドすることによって最終ブレンドを生成し、錠剤に圧縮する。以下の錠剤組成物が得られ得る。
活性CCR3アンタゴニスト成分およびステアリン酸マグネシウムを好適なミキサでブレンドして、プレミックスを生成する。プレミックスをローラ圧縮機で圧縮し、続いて造粒する。任意に、顆粒を0.8mmのメッシュサイズのふるいを通してふるいにかける。顆粒を好適なミキサでマンニットおよびクロスカルメロースナトリウムとブレンドする。砕塊のために、1.0mmのふるいを通過した後、ステアリン酸マグネシウムをこのブレンドに添加する。続いて、好適なミキサで最終的にブレンドすることによって最終ブレンドを生成し、錠剤に圧縮する。以下の錠剤組成物が得られ得る。
活性CCR3アンタゴニスト成分およびステアリン酸マグネシウムを好適なミキサでブレンドして、プレミックスを生成する。プレミックスをローラ圧縮機で圧縮し、続いて造粒する。任意に、顆粒を0.8mmのメッシュサイズのふるいを通してふるいにかける。顆粒を好適なミキサで微結晶セルロースおよびクロスポビドンとブレンドする。砕塊のために、1.0mmのふるいを通過した後、ステアリン酸マグネシウムをこのブレンドに添加する。続いて、好適なミキサで最終的にブレンドすることによって最終ブレンドを生成し、錠剤に圧縮する。以下の錠剤組成物が得られ得る。
フィルムコーティング錠を生成するために、上記の製剤による錠剤コアが使用され得る。ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、タルク、二酸化チタン、および酸化鉄を、周囲温度で好適なミキサ内の精製水に懸濁させて、コーティング懸濁液を生成する。錠剤コアをコーティング懸濁液で約3%の重量増加までコーティングして、フィルムコーティング錠を生成する。以下のフィルムコーティング組成物が得られ得る。
本発明の治験薬は、以下の化学構造に適合した。
本発明の治験薬の拮抗効力を、いくつかのヒトCCR3依存アッセイで決定した(図1)。本発明の試験薬の効力を、受容体結合アッセイによって決定し、IC50を4.0±1.8nMで、Kiを3.2±0.6nMで測定した。ヒトCCR3トランスフェクトCHEM1−Gα15細胞を使用したカルシウム流入アッセイのIC50を、0.9±0.2nMと決定した。ヒトエオタキシン−1によって誘発されたヒト全血中の好酸球の形状変化の本発明の治験薬による拮抗作用は、42.5±43.5nMのIC50で達成された。
wAMDに続発する新たに診断された(例えば、治療未経験の)中心窩下CNVの患者は、単群の非盲検研究に参加した。患者は、4週間b.i.d.(1日2回)本発明の治験薬400mgを経口摂取し、週1回の定期的に医師を訪問した。レジメンは、朝に2つの200mgの錠剤および夕方に2つの200mgの錠剤を要求した。治療終了後(EoT)、または研究薬の中止時に、適格な患者は、標準治療療法(抗VEGF療法)を受けることができた。患者は、EoT後4週間以内に2回フォローアップを受けた。図2は、臨床試験デザインの描写である。ボックスV1、V2、V3、V4、およびV5は、それぞれ患者訪問1〜5を示す。ボックス間の間隔は、訪問間の日数を示す。EoTというラベルの付いたボックスは、訪問6または治療の終了を示す。訪問7および8は、フォローアップ(FU)訪問中に行われた。
一次エンドポイントは、29日目(訪問数6)のスペクトル領域光干渉断層撮影(SD−OCT)によって決定された中心網膜厚(CRT)のベースラインからの変化であった。全ての一次および二次エンドポイントについて、研究薬を最初に摂取する前の最後の評価の値を1日目(訪問数2)のベースラインとして使用した。
(a)フルオレセイン血管造影および眼底撮影によって評価される新生血管漏出
研究する眼の網膜脈管構造を、フルオレセイン血管造影(FA)によって評価した。FAによる新生血管漏出の変化を、ベースラインと比較して29日目(訪問6)に決定した。図4は、絶対値ならびに平均値および中央値の両方としてのベースラインの経時的な変化を報告する。Nは、評価された患者の数である。全体として、治療段階を通して経時的に、中央値または平均値のベースラインからの有意な変化はなかった。
視力を、治療期間にわたってETDRSチャートを使用して決定した。患者が読み取る文字数の彼らのベースラインレベルからの絶対的な変化を、訪問中に評価した。図5は、本発明の治験薬(Inv.Cmpd.)による治療中の経時的(y軸)なこの変化(y軸)を示す。合計14名の患者のうち、8名の患者のサブセットが、偽対照および全体のより大きい患者群と比較して、最高矯正視力(BCVA)の大幅な改善を示した。少なくとも部分的に、療法が中心網膜厚に有意な影響を及ぼさなかったことを考えると、視力の改善は驚くべきことであった。8名の患者のサブセットについて、最高矯正視力は、MARINAおよびVIEW研究で以前に報告されたような抗VEGF療法(ラニビズマブ硝子体内注射)に引けを取らなかった。(Rosenfeld PJ,et al.,N.Engl.J.Med.355(14):1419−31(2006)、およびHeier JS,et al.,Ophthalmology 119(12):2537−48(2012))。したがって、意外なことに、本明細書に記載の方法は、抗VEGF療法に関連して観察されるレベルまで視力の改善を達成したが、現在の標準治療とは異なる作用メカニズムを用いている。
wAMDに続発する新たに診断された(例えば、治療未経験の)中心窩下CNVの患者は、単群の非盲検研究に参加する。各訪問中に、患者を安全性および忍容性について評価する。指定された来院時に、ETDRSによってBCVAを決定し、SD−OCTおよび眼底撮影/FAを利用して形態評価を実行する。患者は、経口投与で1日当たり800mg(400mg、1日2回)の本発明の治験薬を自己投与する。試験は、6週間の治療および4週間のフォローアップを含む10週間続く。
一次エンドポイントは、ETDRS(早期治療糖尿病性網膜症研究)試験法によって決定されるBCVA文字スコアの平均変化である。BCVAを、訪問1(スクリーニング訪問)、2〜7(治療訪問)、9〜10(フォローアップ訪問)の間に測定する。
2.探索的エンドポイント(形態変化)
探索的エンドポイントは、本発明の治験薬の1日2回の投与に関連する眼の形態学的効果を調査する。中心網膜厚(CRT)、網膜内液(IRF)、網膜下液(SRF)、および色素上皮剥離(PED)の測定を全て、SD−OCTおよび眼底撮影/FA(フルオレセイン血管造影)を使用して実施する。
硝子体内(IVT)抗血管内皮増殖因子(抗VEGR)治療薬による毎月の治療(少なくとも3か月)後のwAMDに続発する難治性CNV患者は、単群の非盲検研究に参加する。各訪問中に、患者を安全性および忍容性について評価する。指定された来院時に、ETDRSによってBCVAを決定し、SD−OCTおよび眼底撮影/FAを利用して形態評価を実行する。患者は、経口投与で1日当たり800mg(400mg、1日2回)の本発明の治験薬を自己投与する。試験は、6週間の治療および4週間のフォローアップを含む10週間続く。
一次エンドポイントは、ETDRS(早期治療糖尿病性網膜症研究)試験法によって決定されるBCVA文字スコアの平均変化である。BCVAを、訪問1(スクリーニング訪問)、2〜7(治療訪問)、9〜10(フォローアップ訪問)中に測定する。
探索的エンドポイントは、本発明の治験薬の1日2回の投与に関連する眼の形態学的効果を調査する。中心網膜厚(CRT)、網膜内液(IRF)、網膜下液(SRF)、および色素上皮剥離(PED)の測定を全て、SD−OCTおよび眼底撮影/FA(フルオレセイン血管造影)を使用して実施する。
wAMDに続発する新たに診断された(例えば、治療未経験の)中心窩下CNVの患者は、2群の無作為研究に参加する。第1の群は、硝子体内注射として送達される抗VEGF剤注射(例えば、ラニビズマブなどの現在の標準治療)、および経口投与される本発明の治験薬からなる。第2の群は、抗VEGF剤注射および経口プラセボ(すなわち、アクティブな標準治療)からなる。
一次エンドポイントは、ETDRS(早期治療糖尿病性網膜症研究)試験法によって決定されるBCVA文字スコアの平均変化である。BCVAを、スクリーニング訪問、抗VEGF剤の治療訪問、およびフォローアップ訪問中に測定する。2つの治療群間のBCVAの平均変化を18か月目および24か月目に決定する。
第1の治療群の患者に投与される1年当たりの硝子体内注射の回数を決定する。2つの治療群をそれらの結果と比較して、1年当たり何回の注射が同等のBCVA結果をもたらすかを決定する。
本明細書で言及される全ての出版物、特許、および特許出願は、各個々の出版物または特許出願が参照により組み込まれることが具体的かつ個々に示された場合と同じ程度で、参照により本明細書に組み込まれる。
Claims (56)
- 網膜関連疾患と診断された対象における視力を改善する方法であって、前記方法が、治療有効量の式1の化合物であって、
式中、
Aが、CH2、O、またはN−C1〜6アルキルであり、
R1が、
・NHR1.1、NMeR1.1、
・NHR1.2、NMeR1.2、
・NHCH2−R1.3、
・NH−C3〜6−シクロアルキルであって、任意選択に、1個の炭素原子が、窒素原子によって置き換えられ、環が、C1〜6−アルキル、O−C1〜6−アルキル、NHSO2−フェニル、NHCONH−フェニル、ハロゲン、CN、SO2−C1〜6−アルキル、COO−C1〜6−アルキルからなる群から選択される1つまたは2つの残基で任意選択に置換される、NH−C3〜6−シクロアルキル、
・C9または10−二環式環であって、1または2個の炭素原子が、窒素原子によって置き換えられ、環系が、窒素原子を介して式1の基本構造に結合し、前記環系が、C1〜6−アルキル、COO−C1〜6−アルキル、C1〜6−ハロアルキル、O−C1〜6−アルキル、NO2、ハロゲン、CN、NHSO2−C1〜6−アルキル、メトキシ−フェニルからなる群から選択される1つまたは2つの残基で任意選択に置換される、C9または10−二環式環、
・ハロゲンまたはCNで任意選択に置換された、NHCH(ピリジニル)CH2COO−C1〜6−アルキル、NHCH(CH2O−C1〜6−アルキル)−ベンゾイミダゾリルから選択される基、
・あるいはメチル−オキサジアゾールで任意選択に置換された1−アミノシクロペンチルから選択され、
R1.1が、C1〜6−アルキル、C2〜6−アルケニル、C2〜6−アルキニル、C1〜6−ハロアルキル、C1〜6−アルキレン−OH、C2〜6−アルケニレン−OH、C2〜6−アルキニレン−OH、CH2CON(C1〜6−アルキル)2、CH2NHCONH−C3〜6−シクロアルキル、CN、CO−ピリジニル、CONR1.1.1R1.1.2、COO−C1〜6−アルキル、N(SO2−C1〜6−アルキル)(CH2CON(C1〜4−アルキル)2)O−C1〜6−アルキル、O−ピリジニル、SO2−C1〜6−アルキル、SO2−C1〜6−アルキレン−OH、SO2−C3〜6−シクロアルキル、SO2−ピペリジニル、SO2NH−C1〜6−アルキル、SO2N(C1〜6−アルキル)2、ハロゲン、CN、CO−モルホリニル、CH2−ピリジニルからなる群から選択される1つもしくは2つの残基で任意選択に置換されたフェニル、またはC1〜6−アルキル、NHC1〜6−アルキル、および=Oからなる群から選択される1つもしくは2つの残基で任意選択に置換された複素環であり、
R1.1.1が、C1〜6−アルキルで任意選択に置換された、H、C1〜6−アルキル、C3〜6−シクロアルキル、C1〜6−ハロアルキル、CH2CON(C1〜6−アルキル)2、CH2CO−アゼチンジニル、C1〜6−アルキレン−C3〜6−シクロアルキル、CH2−ピラニル、CH2−テトラヒドロフラニル、CH2−フラニル、C1〜6−アルキレン−OH、またはチアジアゾリルから選択され、
R1.1.2が、H、C1〜6−アルキル、SO2C1〜6−アルキル、
あるいはR1.1.1およびR1.1.2が一緒に、C1〜6−アルキル、C1〜4−アルキレン−OH、OH、=Oからなる群から選択される1つまたは2つの残基で任意選択に置換された、環の炭素原子を置き換える、1つのNまたはOを任意選択に含有する、4、5、または6員の炭素環を形成しているか、
あるいは
R1.1が、フェニルであり、2つの隣接する残基が一緒に、環の炭素原子を置き換える、1つもしくは2つのN、S、またはSO2を任意選択に互いに独立して含有する、5または6員の炭素環式芳香族または非芳香族環を形成し、前記環が、C1〜4−アルキルまたは=Oで任意選択に置換され、
R1.2が、
・C1〜6−アルキル、C2〜6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C3〜6−シクロアルキル、CH2COO−C1〜6−アルキル、CONR1.2.1R1.2.2、COR1.2.3、COO−C1〜6−アルキル、CONH2、O−C1〜6−アルキル、ハロゲン、CN、SO2N(C1〜6−アルキル)2からなる群から選択される1つもしくは2つの残基で任意選択に置換されたヘテロアリール、またはC1〜6−アルキルからなる群から選択される1つもしくは2つの残基で任意選択に置換されたヘテロアリール、
・環の炭素原子を置き換える、2つのN、O、S、またはSO2を互いに独立して含有する、5または6員の炭素環式非芳香族環で任意選択に置換されたヘテロアリール、
・芳香族または非芳香族C9または10−二環式環であって、1または2個の炭素原子が、各々がN(C1〜6−アルキル)2、CONH−C1〜6−アルキル、=Oからなる群から選択される1つまたは2つの残基で任意選択に置換されたN、O、またはSによって置き換えられる、芳香族または非芳香族C9または10−二環式環、
・ピリジニルで任意選択に置換された複素環式非芳香族環、あるいは
・NHCO−C1〜6−アルキルで任意選択に置換された4,5−ジヒドロ−ナフト[2,1−d]チアゾール、から選択され、
R1.2.1が、H、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキレン−C3〜6−シクロアルキル、C1〜4−アルキレン−フェニル、C1−4−アルキレン−フラニル、C3〜6−シクロアルキル、C1〜4−アルキレン−O−C1〜4−アルキル、C1〜6−ハロアルキル、または4−シクロプロピルメチル−ピペラジニルで任意選択に置換された、環の炭素原子を置き換える、1つもしくは2つのN、O、S、またはSO2を互いに独立して含有する、5または6員の炭素環式非芳香族環から選択され、
R1.2.2が、H、C1〜6−アルキルから選択され、
R1.2.3が、環の炭素原子を置き換える、1つもしくは2つのN、O、S、またはSO2を互いに独立して任意選択に含有する、5または6員の炭素環式非芳香族環から選択され、
R1.3が、フェニル、ヘテロアリール、またはインドリルから選択され、各々がC1〜6−アルキル、C3〜6−シクロアルキル、O−C1〜6−アルキル、O−C1〜6−ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリールからなる群から選択される1つまたは2つの残基で任意選択に置換され、
R2が、C1〜6−アルキレン−フェニル、C1〜6−アルキレン−ナフチル、およびC1〜6−アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、各々がC1〜6−アルキル、C1〜6−ハロアルキル、O−C1〜6−アルキル、O−C1〜6−ハロアルキル、ハロゲンからなる群から選択される1、2、または3つの残基で任意選択に置換され、
R3が、H、またはC1〜6−アルキルから選択され、
R4が、H、またはC1〜6−アルキルから選択されるか、
あるいはR3およびR4が一緒に、CH2−CH2基を形成している、化合物を投与して、
前記対象における視力を改善することを含む、方法。 - 前記網膜関連疾患が、乾性加齢黄斑変性、湿性加齢黄斑変性、網膜中心静脈閉塞症、未熟児網膜症、および糖尿病性網膜症からなる群からのものである、請求項1に記載の方法。
- 前記式1の化合物が、
Aが、CH2、O、またはN−C1〜4−アルキルであり、
R1が、
・NHR1.1、NMeR1.1、
・NHR1.2、NMeR1.2、
・NHCH2−R1.3、
・NH−C3〜6−シクロアルキルであって、任意選択に、1個の炭素原子が、窒素原子によって置き換えられ、環が、C1〜6−アルキル、O−C1〜6−アルキル、NHSO2−フェニル、NHCONH−フェニル、ハロゲン、CN、SO2−C1〜6−アルキル、COO−C1〜6−アルキルからなる群から選択される1つまたは2つの残基で任意選択に置換される、NH−C3〜6−シクロアルキル、
・C9または10−二環式環であって、1または2個の炭素原子が、窒素原子によって置き換えられ、環系が、窒素原子を介して式1の基本構造に結合し、前記環系が、C1〜6−アルキル、COO−C1〜6−アルキル、C1〜6−ハロアルキル、O−C1〜6−アルキル、NO2、ハロゲン、CN、NHSO2−C1〜6−アルキル、m−メトキシフェニルからなる群から選択される1つまたは2つの残基で任意選択に置換される、C9または10−二環式環、
・Clで任意選択に置換された、NHCH(ピリジニル)CH2COO−C1〜6−アルキル、NHCH(CH2O−C1〜6−アルキル)−ベンゾイミダゾリルから選択される基、
・あるいはメチル−オキサジアゾリルで任意選択に置換された1−アミノシクロペンチル、から選択され、
R1.1が、C1〜6−アルキル、C1〜6−ハロアルキル、CH2CON(C1〜6−アルキル)2、CH2NHCONH−C3−6−シクロアルキル、CN、CONR1.1.1R1.1.2、COO−C1〜6−アルキル、O−C1〜6−アルキル、SO2−C1〜6−アルキル、SO2−C1〜6−アルキレン−OH、SO2−C3〜6−シクロアルキル、SO2−ピペリジニル、SO2NH−C1〜6−アルキル、SO2N(C1〜6−アルキル)2、ハロゲン、CN、CO−モルホリニル、CH2−ピリジニルからなる群から選択される1つもしくは2つの残基で任意選択に置換されたフェニル、またはC1〜6−アルキル、NHC1〜6−アルキル、=Oからなる群から選択される1つもしくは2つの残基で任意選択に置換された複素環であり、
R1.1.1が、C1〜6−アルキルで任意選択に置換された、H、C1〜6−アルキル、C3〜6−シクロアルキル、C1〜6−ハロアルキル、CH2CON(C1〜6−アルキル)2、CH2CO−アゼチンジニル、C1〜6−アルキレン−C3〜6−シクロアルキル、CH2−ピラニル、CH2−テトラヒドロフラニル、CH2−フラニル、C1〜6−アルキレン−OH、またはチアジアゾリルから選択され、
R1.1.2が、H、C1〜6−アルキル、またはSO2C1〜6−アルキルから選択されるか、
あるいはR1.1.1およびR1.1.2が一緒に、CH2OHからなる群から選択される1つまたは2つの残基で任意選択に置換された、環の炭素原子を置き換える、1つのOを任意選択に含有する、4、5、または6員の炭素環を形成しており、
R1.2が、
・C1〜6−アルキル、C3−6−シクロアルキル、CH2COO−C1〜6−アルキル、CONR1.2.1R1.2.2、COO−C1〜6−アルキル、CONH2、O−C1〜6−アルキル、ハロゲン、CN、CO−ピロリジニル、CO−モルホリニルからなる群から選択される1つもしくは2つの残基で任意選択に置換されたヘテロアリール、またはC1〜6−アルキルからなる群から選択される1つもしくは2つの残基で任意選択に置換されたヘテロアリール、
・各々がN(C1〜6−アルキル)2、CONH−C1〜6−アルキル、=Oからなる群から選択される1つまたは2つの残基で任意選択に置換された、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ジヒドロ−インドリル、インダニル、テトラヒドロ−キノリニル、
・ピリジニルで任意選択に置換されたピペリジニル、あるいは
・NHCO−C1〜6−アルキルで任意選択に置換された4,5−ジヒドロ−ナフト[2,1−d]チアゾール、から選択され、
R1.2.1が、H、またはC1〜6−アルキルであり、
R1.2.2が、H、またはC1〜6−アルキルであり、
R1.3が、各々がC1〜6−アルキル、C3〜6−シクロアルキル、O−C1〜6−アルキル、O−C1〜6−ハロアルキルからなる群から選択される1つまたは2つの残基で任意選択に置換された、フェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、インドリル、またはオキサジアゾリルから選択され、、
R2が、両方がC1〜6−アルキル、C1〜6−ハロアルキル、O−C1〜6−アルキル、O−C1〜6−ハロアルキル、ハロゲンからなる群から選択される1つもしくは2つの残基で任意選択に置換されたCH2−フェニルもしくはCH2−ナフチル、またはハロゲンからなる群から選択される1つもしくは2つの残基で任意選択に置換されたCH2−チオフェニルから選択され、
R3が、H、またはC1〜4−アルキルであり、
R4が、H、またはC1〜4−アルキルであるか、
あるいはR3およびR4が一緒に、CH2−CH2基を形成している、請求項1または2に記載の方法。 - 前記式1の化合物が、
Aが、CH2、O、またはNMeであり、
R1が、
・NHR1.1、NMeR1.1、
・NHR1.2、NMeR1.2、
・NHCH2−R1.3、
・C1〜4−アルキル、NHSO2−フェニル、NHCONH−フェニル、ハロゲンからなる群から選択される1つまたは2つの残基で任意選択に置換されたNH−シクロヘキシル、
・SO2−C1〜4−アルキル、COO−C1〜4−アルキルからなる群から選択される1つまたは2つの残基で任意選択に置換されたNH−ピロリジニル、
・NHSO2−C1〜4−アルキル、m−メトキシフェニルからなる群から選択される1つまたは2つの残基で任意選択に置換されたピペリジニル、
・C1〜4−アルキル、COO−C1〜4−アルキル、C1〜4−ハロアルキル、O−C1〜4−アルキル、NO2、ハロゲンからなる群から選択される1つまたは2つの残基で任意選択に置換された、ジヒドロ−インドリル、ジヒドロ−イソインドリル、テトラヒドロ−キノリニル、またはテトラヒドロ−イソキノリニル、
・Clで任意選択に置換されたNHCH(ピリジニル)CH2COO−C1〜4−アルキル、NHCH(CH2O−C1〜4−アルキル)−ベンゾイミダゾリルから選択される基、
・あるいはメチル−オキサジアゾリルで任意選択に置換された1−アミノシクロペンチル、から選択され、
R1.1が、C1〜4−アルキル、C1〜4−ハロアルキル、CH2CON(C1〜4−アルキル)2、CH2NHCONH−C3−6−シクロアルキル、CN、CONR1.1.1R1.1.2、COO−C1〜4−アルキル、O−C1〜4−アルキル、SO2−C1〜4−アルキル、SO2−C1〜4−アルキレン−OH、SO2−C3〜6−シクロアルキル、SO2−ピペリジニル、SO2NH−C1〜4−アルキル、SO2N(C1〜4−アルキル)2、ハロゲン、CO−モルホリニル、CH2−ピリジニルからなる群から選択される1つもしくは2つの残基で任意選択に置換されたフェニル、または各々がC1〜4−アルキル、NHC1〜4−アルキル、=Oからなる群から選択される1つもしくは2つの残基で任意選択に置換された、イミダゾリジニル、ピペリジニル、オキサジナニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルであり、
R1.1.1が、C1〜4−アルキルで任意選択に置換された、H、C1〜6−アルキル、C3〜6−シクロアルキル、C1〜4−ハロアルキル、CH2CON(C1〜4−アルキル)2、CH2CO−アゼチンジニル、C1〜4−アルキレン−C3〜6−シクロアルキル、CH2−ピラニル、CH2−テトラヒドロフラニル、CH2−フラニル、C1〜4−アルキレン−OH、またはチアジアゾリルから選択され、
R1.1.2が、H、C1〜4−アルキル、SO2C1〜4−アルキルから選択されるか、
あるいはR1.1.1およびR1.1.2が一緒に、CH2OHからなる群から選択される1つまたは2つの残基で任意選択に置換された、環の炭素原子を置き換える、1つのOを任意選択に含有する、4、5、または6員の炭素環を形成しており、
R1.2が、
・C1〜4−アルキル、C3〜6−シクロアルキル、CH2COO−C1〜4−アルキル、CONR1.2.1R1.2.2、COO−C1〜4−アルキル、CONH2、O−C1〜4−アルキル、ハロゲン、CO−ピロリジニル、CO−モルホリニルからなる群から選択される1つもしくは2つの残基で任意選択に置換された、ピリジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、または各々がC1〜4−アルキルからなる群から選択される1つまたは2つの残基で任意選択に置換された、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、
・各々がN(C1〜4−アルキル)2、CONH−C1〜4−アルキル、=Oからなる群から選択される1つまたは2つの残基で任意選択に置換された、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ジヒドロ−インドリル、インダニル、テトラヒドロ−キノリニル、
・ピリジニルで任意選択に置換されたピペリジニル、または
・NHCO−C1〜4−アルキルで任意選択に置換された4,5−ジヒドロ−ナフト[2,1−d]チアゾール、から選択され、
R1.2.1が、H、またはC1〜4−アルキルであり、
R1.2.2が、H、またはC1〜4−アルキルであり、
R1.3が、各々がC1〜4−アルキル、C3〜6−シクロアルキル、O−C1〜4−アルキル、O−C1〜4−ハロアルキルからなる群から選択される1つまたは2つの残基で任意選択に置換された、フェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、インドリル、またはオキサジアゾリルから選択され、、
R2が、両方がC1〜4−アルキル、C1〜4−ハロアルキル、O−C1〜4−ハロアルキル、ハロゲンからなる群から選択される1つもしくは2つの残基で任意選択に置換されたCH2−フェニルもしくはCH2−ナフチル、またはハロゲンからなる群から選択される1つもしくは2つの残基で任意選択に置換されたCH2−チオフェニルから選択され、
R3が、Hであり、
R4が、Hであるか、
あるいはR3およびR4が一緒に、CH2−CH2基を形成している、請求項1または2に記載の方法。 - 式1が、
Aが、CH2、O、またはNMeであり、
R1が、
・NHR1.1、NMeR1.1、
・NHR1.2、NMeR1.2、
・NHCH2−R1.3、
・ピリジニルで任意選択に置換されたNH−ピペリジニル、
・t−Bu、NHSO2−フェニル、NHCONH−フェニル、Fからなる群から選択される1つまたは2つの残基で任意選択に置換されたNH−シクロヘキシル、
・SO2Me、COO−t−Buからなる群から選択される1つまたは2つの残基で任意選択に置換されたNH−ピロリジニル、
・NHSO2−n−Bu、m−メトキシフェニルからなる群から選択される1つまたは2つの残基で任意選択に置換されたピペリジニル、
・Me、COOMe、CF3、OMe、NO2、F、Brからなる群から選択される1つまたは2つの残基で任意選択に置換された、ジヒドロ−インドリル、ジヒドロ−イソインドリル、テトラヒドロ−キノリニル、またはテトラヒドロ−イソキノリニル、
・Clで任意選択に置換されたNHCH(ピリジニル)CH2COOMe、NHCH(CH2OMe)−ベンゾイミダゾリルから選択される基、
・あるいはメチル−オキサジアゾリルで任意選択に置換された1−アミノシクロペンチル、から選択され、
R1.1が、Me、Et、t−Bu、CF3、CH2CONMe2、CH2NHCONH−シクロへキシル、CN、CONR1.1.1R1.1.2、COOMe、COOEt、OMe、SO2Me、SO2CH2CH2OH、SO2Et、SO2−シクロプロピル、SO2−ピペリジニル、SO2NHEt、SO2NMeEt、F、Cl、CO−モルホリニル、CH2−ピリジニルからなる群から選択される1つもしくは2つの残基で任意選択に置換されたフェニル、または各々がMe、NHMe、=Oからなる群から選択される1つもしくは2つの残基で任意選択に置換された、イミダゾリジニル、ピペリジニル、オキサジナニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルであり、
R1.1.1が、Meで任意選択に置換された、H、Me、Et、t−Bu、i−Pr、シクロプロピル、CH2−i−Pr、CH2−t−Bu、CH(CH3)CH2CH3、CH2CHF2、CH2CONMe2、CH2CO−アゼチンジニル、CH2−シクロプロピル、CH2−シクロブチル、CH2−ピラニル、CH2−テトラヒドロフラニル、CH2−フラニル、CH2CH2OH、またはチアジアゾリルから選択され、
R1.1.2が、H、Me、Et、SO2Me、またはSO2Etから選択されるか、
あるいはR1.1.1およびR1.1.2が一緒に、CH2OHからなる群から選択される1つまたは2つの残基で任意選択に置換された、環の炭素原子を置き換える、1つのOを任意選択に含有する、4、5、または6員の炭素環を形成しており、
R1.2が、
・Me、Et、Pr、Bu、シクロプロピル、CH2COOEt、CONR1.2.1R1.2.2、COOMe、COOEt、CONH2、OMe、Cl、Br CO−ピロリジニル、CO−モルホリニルからなる群から選択される1つもしくは2つの残基で任意選択に置換されたピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、または各々がMeで任意選択に置換されたピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、
・各々がNMe2、CONHMe、=Oからなる群から選択される1つまたは2つの残基で任意選択に置換されたベンゾチアゾリル、インダゾリル、ジヒドロ−インドリル、インダニル、テトラヒドロ−キノリニル、
・NHCOMeで任意選択に置換された4,5−ジヒドロ−ナフト[2,1−d]チアゾール、から選択され、
R1.2.1が、H、またはMeであり、
R1.2.2が、H、またはMeであり、
R1.3が、各々がMe、Et、Pr、シクロペンチル、OMe、OCHF2からなる群から選択される1つまたは2つの残基で任意選択に置換された、フェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、インドリル、またはオキサジアゾリルから選択され、
R2が、両方がCH3、CF3、OCF3、F、Cl、Br、Etからなる群から選択される1つもしくは2つの残基で任意選択に置換されたCH2−フェニルもしくはCH2−ナフチル、またはCl、Brからなる群から選択される1つもしくは2つの残基で任意選択に置換されたCH2−チオフェニルから選択され、
R3が、Hであり、
R4が、Hである、
あるいはR3およびR4が一緒に、CH2−CH2基を形成している、請求項1または2に記載の方法。 - 式1が、
Aが、CH2、O、またはNMeであり、
R1が、
・NHR1.1
・NHR1.2から選択され、
R1.1が、Me、Et、Bu、CF3、CH2CONMe2、CH2NHCONH−シクロへキシル、CN、CONR1.1.1R1.1.2、COOMe、COOEt、OMe、SO2Me、SO2CH2CH2OH、SO2Et、SO2−シクロプロピル、SO2−ピペリジニル、SO2NHEt、SO2NMeEt、F、Cl、CO−モルホリニル、CH2−ピリジニルからなる群から選択される1つもしくは2つの残基で任意選択に置換されたフェニル、または各々がMe、NHMe、=Oからなる群から選択される1つもしくは2つの残基で任意選択に置換された、イミダゾリジニル、ピペリジニル、オキサジナニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルであり、
R1.1.1が、Meで任意選択に置換された、H、Me、Et、t−Bu、i−Pr、シクロプロピル、CH2−i−Pr、CH2−t−Bu、CH(CH3)CH2CH3、CH2CHF2、CH2CONMe2、CH2CO−アゼチンジニル、CH2−シクロプロピル、CH2−シクロブチル、CH2−ピラニル、CH2−テトラヒドロフラニル、CH2−フラニル、CH2CH2OH、またはチアジアゾリルから選択される、
R1.1.2が、H、Me、Et、SO2Me、SO2Etから選択される、
あるいはR1.1.1およびR1.1.2が一緒に、CH2OHからなる群から選択される1つまたは2つの残基で任意選択に置換された、環の炭素原子を置き換える、1つのOを任意選択に含有する、4、5、または6員の炭素環を形成しており、
R1.2が、
・Me、Et、Pr、Bu、シクロプロピル、CH2COOEt、CONR1.2.1R1.2.2、COOMe、COOEt、CONH2、OMe、Cl、Br CO−ピロリジニル、CO−モルホリニルからなる群から選択される1つもしくは2つの残基で任意選択に置換された、ピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、または各々がMeで任意選択に置換された、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、
・各々がNMe2、CONHMe、=Oからなる群から選択される1つまたは2つの残基で任意選択に置換された、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ジヒドロ−インドリル、インダニル、テトラヒドロ−キノリニル、
・NHCOMeで任意選択に置換された、4,5−ジヒドロ−ナフト[2,1−d]チアゾール、から選択され、
R1.2.1が、H、またはMeであり、
R1.2.2が、H、またはMeであり、
R2が、両方がCH3、CF3、OCF3、F、Cl、Br、Etからなる群から選択される1つまたは2つの残基で任意選択に置換された、CH2−フェニルまたはCH2−ナフチルから選択され、
R3が、Hであり、
R4が、Hである、請求項1または2に記載の方法。 - 式1が、
Aが、CH2、O、またはNMeであり、
R1が、
から選択され、
R2が、
から選択され、
R3が、Hであり、
R4が、Hである、
あるいはR3およびR4が一緒に、CH2−CH2基を形成している、請求項1または2に記載の方法。 - 投与される前記式1の化合物が、
である、請求項1または2に記載の方法。 - 投与される前記式1の化合物が、
である、請求項1または2に記載の方法。 - 投与される前記式1の化合物が、
である、請求項1または2に記載の方法。 - 投与される前記式1の化合物が、
である、請求項1または2に記載の方法。 - 投与される前記式1の化合物が、
である、請求項1または2に記載の方法。 - 投与される前記式1の化合物が、
である、請求項1または2に記載の方法。 - 投与される前記式1の化合物が、
である、請求項1または2に記載の方法。 - 投与される前記式1の化合物が、
である、請求項1または2に記載の方法。 - 投与される前記式1の化合物が、
である、請求項1または2に記載の方法。 - 投与される前記式1の化合物が、
である、請求項1または2に記載の方法。 - 投与される前記式1の化合物が、
である、請求項1または2に記載の方法。 - 投与される前記式1の化合物が、
である、請求項1または2に記載の方法。 - 投与される前記式1の化合物が、
である、請求項1または2に記載の方法。 - 投与される前記式1の化合物が、
である、請求項1または2に記載の方法。 - 投与される前記式1の化合物が、
である、請求項1または2に記載の方法。 - 投与される前記式1の化合物が、
である、請求項1または2に記載の方法。 - 投与される前記式1の化合物が、
である、請求項1または2に記載の方法。 - 前記化合物が、式
の共結晶であり、式中、
R1が、C1〜6−アルキル、C1〜6−ハロアルキル、O−C1〜6−ハロアルキル、ハロゲンであり、
mが、1、2、または3であり、
R2aおよびR2bがそれぞれ独立して、H、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルケニル、C1〜6−アルキニル、C3〜6−シクロアルキル、COO−C1〜6−アルキル、O−C1〜6−アルキル、CONR2b.1R2b.2、またはハロゲンから選択され、
R2b.1が、H、C1〜6−アルキル、C0〜4−アルキル−C3〜6−シクロアルキル、またはC1〜6−ハロアルキルであり、
R2b.2が、H、またはC1〜6−アルキルであるか、
あるいはR2b.1およびR2b.2が一緒に、窒素原子と複素環を形成するC3〜6−アルキレン基であり、任意選択で1個の炭素原子または環が、酸素原子によって置き換えられ、
R3が、H、またはC1〜6−アルキルであり、
Xが、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、ジベンゾイル酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、およびp−トルエンスルホン酸塩からなる群から選択されるアニオンであり、
jが、0、0.5、1、1.5、または2であり、
共結晶形成剤が、オロト酸、馬尿酸、L−ピログルタミン酸、D−ピログルタミン酸、ニコチン酸、L−(+)−アスコルビン酸、サッカリン、ピペラジン、3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、ムチン(ガラクタル)酸、パモ(エンボン)酸、ステアリン酸、コール酸、デオキシコール酸、ニコチンアミド、イソニコチンアミド、スクシンアミド、ウラシル、L−リジン、L−プロリン、D−バリン、L−アルギニン、グリシンからなる群から選択される、請求項1または2に記載の方法。 - 前記化合物が、式
の共結晶であり、R2aが、H、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルケニル、C1〜6−アルキニル、C3〜6−シクロアルキル、O−C1〜6−アルキル、またはCONR2a.1R2a.2であり、
R2a.1が、H、C1〜6−アルキル、またはC1〜6−ハロアルキルであり、
R2a.2が、H、またはC1〜6−アルキルであり、
R2bが、H、C1〜6−アルキル、C1〜6−アルケニル、C1〜6−アルキニル、C3〜6−シクロアルキル、COO−C1〜6−アルキル、O−C1〜6−アルキル、CONR2b.1R2b.2、またはハロゲンであり、
R2b.1が、H、C1〜6−アルキル、C0〜4−アルキル−C3〜6−シクロアルキル、またはC1〜6−ハロアルキルであり、
R2b.2が、H、またはC1〜6−アルキルであるか、
あるいはR2b.1およびR2b.2が一緒に、窒素原子と複素環を形成するC3〜6−アルキレン基であり、任意選択で1個の炭素原子または環が、酸素原子によって置き換えられる、請求項1または2に記載の方法。 - 前記化合物が、式
の共結晶であり、
R1が、C1〜6−アルキル、C1〜6−ハロアルキル、O−C1〜6−ハロアルキル、またはハロゲンであり、
mが、1または2であり、
R2aが、H、またはC1〜4−アルキルであり、
R2bが、H、またはCONR2b.1R2b.2であり、
R2b.1が、C1〜4−アルキル、C0〜4−アルキル−C3〜6−シクロアルキル、またはC1〜4−ハロアルキルであり、
R2b.2が、H、またはC1〜4−アルキルであるか、
あるいはR2b.1およびR2b.2が一緒に、窒素原子と複素環を形成するC3〜6−アルキレン基であり、任意選択で1個の炭素原子または環が、酸素原子によって置き換えられ、
R3が、H、またはC1〜6−アルキルであり、
Xが、塩化物またはジベンゾイル酒石酸塩からなる群から選択されるアニオンであり、
jが、1または2である、請求項1または2に記載の方法。 - 前記化合物が、式
の共結晶であり、
R2aが、H、またはC1〜4−アルキルであり、
R2bが、H、またはCONR2b.1R2b.2であり、
R2b.1が、C1〜4−アルキルであり、
R2b.2が、C1〜4−アルキルである、請求項1または2に記載の方法。 - 前記化合物が、式
の共結晶であり、
R2aが、H、またはC1〜4−アルキルであり、
R2bが、H、またはCONR2b.1R2b.2であり、
R2b.1が、C0〜4−アルキル−C3〜6−シクロアルキルであり、
R2b.2が、H、またはC1〜4−アルキルである、請求項1または2に記載の方法。 - 前記化合物が、式
の共結晶であり、
R2aが、H、またはC1〜4−アルキルであり、
R2bが、H、またはCONR2b.1R2b.2であり、
R2b.1が、C1〜4−ハロアルキルであり、
R2b.2が、H、C1〜4−アルキルである、請求項1または2に記載の方法。 - 前記化合物が、請求項25に記載の式の共結晶であり、式中、R2b.1およびR2b.2が一緒に、窒素原子と複素環を形成するC3〜6−アルキレン基であり、任意選択で1個の炭素原子または環が、酸素原子によって置き換えられる、請求項1または2に記載の方法。
- 前記化合物が、以下に示される式を有する共結晶であり、
式中、jが、0であり、
前記共結晶形成剤が、L−(+)−アスコルビン酸、ムチン酸、パモ酸、ニコチン酸、スクシンアミド、ニコチンアミド、イソニコチンアミド、L−リジン、およびL−プロリンからなる群から選択される、請求項1または2に記載の方法。 - 前記化合物が、以下の式の結晶塩である、請求項1または2に記載の方法。
- 前記化合物が、以下の式の結晶塩である、請求項1または2に記載の方法。
- 前記結晶塩が、CuKα放射線を使用して測定したときに、4つの最高X線粉末回折ピークが、3.72、13.60、16.89、および19.34°2θ(±0.05°2θ)で生じることを特徴とする、請求項33に記載の方法。
- 前記結晶塩が、CuKα放射線を使用して測定したときに、4つの最高X線粉末回折ピークが、16.02、16.86、19,45、および19.71°2θ(±0.05°2θ)で生じることを特徴とする、請求項34に記載の方法。
- 前記化合物が、請求項25に記載の式の化合物の少なくとも1つの共結晶と、薬学的に許容される担体とを含む、請求項1または2に記載の方法。
- 前記式1の化合物が、個々の光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物、ラセミ体の形態で、または鏡像異性的に純粋な化合物の形態で投与される、請求項1または2に記載の方法。
- 前記化合物が、活性成分として、以下の式の1つ以上の化合物であって、
式中、
R1が、H、C1〜6−アルキル、C0〜4−アルキル−C3〜6−シクロアルキル、またはC1〜6−ハロアルキルであり、
R2が、H、またはC1〜6−アルキルであり、
Xが、塩化物または1/2ジベンゾイル酒石酸塩からなる群から選択されるアニオンであり、
jが、1または2である、化合物と、
第1の希釈剤、第2の希釈剤、結合剤、崩壊剤、および潤滑剤とを含む、医薬組成物である、請求項1または2に記載の方法。 - 前記医薬組成物が、
R1が、H、またはメチルであり、
R2が、H、またはメチルであり、
Xが、塩化物または1/2ジベンゾイル酒石酸塩からなる群から選択されるアニオンであり、
jが、1または2、であることを特徴とする、請求項39に記載の方法。 - 前記医薬組成物が、Xが塩化物であり、jが2であることを特徴とする、請求項39に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、追加の崩壊剤をさらに含む、請求項39、40、または41に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、追加の流動化剤をさらに含む、請求項39、40、または41に記載の方法。
- 前記医薬組成物の前記希釈剤が、セルロース粉末、無水リン酸水素カルシウム(dibasic calcium phosphatae anhydrous)、脱水リン酸水素カルシウム、エリスリトール、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、アルファ化デンプン(pregelantinized starch)、またはキシリトールをさらに含む、請求項39、40、または41に記載の方法。
- 前記医薬組成物の前記潤滑剤が、タルク、ポリエチレングリコール、ベヘン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、硬化ヒマシ油、またはステアリン酸マグネシウムである、請求項39、40、または41に記載の方法。
- 前記医薬組成物の前記結合剤が、コポビドン(ビニルピロリドンと他のビニル誘導体との共重合体)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、またはポリビニルピロリドン(ポビドン)である、請求項39、40、または41に記載の方法。
- 請求項に記載の医薬組成物の前記崩壊剤が、コーンスターチである、請求項39、40、41、42、43、44、45、または46に記載の方法。
- 前記医薬組成物の前記任意選択の流動化剤が、コロイド状二酸化ケイ素である、請求項39、40、41、42、43、44、45、46、または47に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、
10〜90%の活性成分と、
5〜70%の希釈液1と、
5〜30%の希釈液2と、
0〜30%の結合剤と、
1〜12%の崩壊剤と、
0.1〜3%の潤滑剤と、をさらに含む、請求項39に記載の方法。 - 前記医薬組成物が、
30〜70%の活性成分と、
20〜75%の希釈液1と、
5〜30%の希釈液2と、
2〜30%の結合剤と、
0,5〜20%の緩衝剤と、
1〜12%の崩壊剤と、
0.1〜3%の潤滑剤と、をさらに含む、請求項39に記載の方法。 - 前記医薬組成物の前記追加の崩壊剤が、クロスポビドンである、請求項42に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、カプセル、錠剤、またはフィルムコーティング錠剤の剤形である、請求項39に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、2〜4%のフィルムコートをさらに含む、請求項52に記載の方法。
- 前記フィルムコートが、フィルム形成剤、可塑剤、流動化剤、および任意選択に1つ以上の顔料を含む、請求項53に記載の方法。
- 前記フィルムコートが、ポリビニルアルコール(PVA)またはヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ポリエチレングリコール(PEG)、タルク、二酸化チタン、および酸化鉄を含む、請求項54に記載の方法。
- 治療有効量の抗VEGF療法を投与することをさらに含む、請求項1〜55のいずれか一項に記載の方法。
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