TW201841636A - 使用ccr3抑制劑治療視網膜相關疾病之方法及組合物 - Google Patents

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Abstract

提供使用CCR3調節劑來改善與視網膜相關疾病相關之目視終點的方法。此類終點之一實例係視力。視力及其他目視終點可加以改善之視網膜相關疾病包含早產兒視網膜病變、年齡相關黃斑變性、視網膜中央靜脈阻塞及糖尿病性視網膜病變。

Description

使用CCR3抑制劑治療視網膜相關疾病之方法及組合物
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2017年4月5日申請之美國專利申請案第62/482,134號之優先權，其在此以引用之方式併入。
本發明係關於用於改善有需要個體之視力之材料及方法。
在各種視網膜相關疾病中，有些在生命早期顯現，亦有些隨著年齡增長而顯現。前一類疾病之實例為早產兒視網膜病變（retinopathy of prematurity，ROP）。年齡相關之視網膜相關疾病之實例包含：年齡相關黃斑變性（age-related macular degeneration，AMD），其為最常見之黃斑退化疾病；視網膜中央靜脈阻塞（central retinal vein occlusion，CRVO）及糖尿病性視網膜病變。未經治療的視網膜相關疾病可導致法定失明。
在已開發國家，AMD係50歲或更大年齡之人群中之不可逆失明之主要原因。（Jager, R.等人, 《新英格蘭醫學雜誌（The New England Journal of Medicine）》, 358(2606-17), 2008）。AMD係用於描述其特徵為與Bruch氏膜、脈絡膜、神經視網膜及/或視網膜色素上皮之異常相關之進展性中心視覺損失的一類疾病的術語。在AMD之早期階段，其常常被稱為年齡相關黃斑病變（age-related maculopathy），常常觀測到隱結積累(accumulation of drusen)（在Bruch氏膜中積聚之感光體細胞之生化副產物，其藉由其外觀歸類）及視網膜色素上皮（retinal pigment epithelium，RPE）紊亂。
成為臨床上晚期的AMD分為兩種形式：「乾性」非滲出性或萎縮性AMD及滲出性「濕性」或新生血管性AMD。乾式AMD出現在約15%之AMD患者中，且濕式AMD出現在約10%之AMD患者中。濕式AMD被視為AMD之更衰弱形式且被認為由異常脈絡膜新生血管性膜（choroidal neovascular membranes，CNVM）之生長引起。此等新血管自脈絡膜血管層生長，生長在RPE或視網膜下，且滲漏血清及血液。此體液沿著神經感覺視網膜在RPE下及視網膜下空間中積累，且繼而引起可量測之黃斑增厚。若中央凹涉及CNVM，則所得水腫及出血會顯著損害視力（visual acuity，VA），導致顯著視覺損失。
評估表明約10%之此等年齡在65至74歲的人及30%之此等年齡在75至85歲的人顯示出AMD之跡象。濕性AMD之現行標準護理係抗血管生成療法，諸如蘭尼單抗（ranibizumab）（Lucentis®）及阿柏西普（aflibercept）（Eylea®）藉由玻璃體內（IVT）投與（亦即直接注入眼睛）。此療法標靶血管內皮生長因子（VEGF、VEGF-A）及其血管生成促進特性。然而，地圖樣萎縮的副作用被認為與每月一次IVT注射有關。（Desai, SJ等人, 《近期眼科報告（Curr Opthalmol. Rep.）》 (2月 01, 2017)）。目前，不存在有效的較少侵害性的療法，強調對治療AMD之經口投與、非基於抗VEGF類療法之需求未滿足。除緩解及逆轉症狀及對患者視覺之顯著不利影響以外，此療法將具有順應性(compliance)增加之額外效益。IVT注射給患者帶來增加的風險且對患者及護理人員而言皆係繁重的。
抗VEGF療法之機理基礎亦帶有風險。VEGF，尤其VEGF-A在視網膜中具有生理細胞保護作用。調節VEGF表現及活性會對多個細胞類型產生毒性。（Ambati, J.等人，《神經元（Neuron）》 75(1):26-39, 7月2012）。證據顯示抗VEGF-A療法亦可造成短期視網膜脈管之生理變化以及長期RPE毒性。（Papadopoulou DN 等人，《眼科學（Ophthalmology）》 116(9):1755-61 (2009)；Sacu S, 等人, 《眼科研究與視力學（Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.）》 52(6):3046-50 (2011)；及Rofagha S 等人， 《美國眼科學雜誌（Am. J. Ophthalmol.）》159(5):915-24 (2015)）。
相比之下，以C-C基序趨化因子受體3（C-C motif chemokine receptor 3，CCR3）拮抗劑之治療，不會改變VEGF-A水準或廣泛影響免疫系統。此外，CCR3拮抗劑可以呈現小的、有機分子之形式，且可製備成口服調配物。本發明之化合物、共晶體、鹽及調配物對人類第3型C-C趨化因子受體提供高特異性及強力小分子調節劑，人類第3型C-C趨化因子受體係伊紅趨素-1(eotaxin-1)之主要受體。CCR3/伊紅趨素軸係嗜伊紅白血球、肥大細胞及視網膜脈管之（在視網膜背景中）內皮細胞之關鍵趨化因子，且對嚙齒動物之研究已顯示在緩解視網膜疾病相關之新血管生成方面之前景。
儘管存在此前景，在產業內發展CCR3拮抗劑用於治療人類視網膜相關疾病卻未能成功。然而，本文所揭示之特異性調節/拮抗CCR3之化合物、共晶體、鹽及調配物對改善相當大數目之個體之視力有效，即使對新血管生成影響不顯著。
提供治療患者視網膜相關疾病之方法，包含乾性及濕性年齡相關黃斑變性、早產兒視網膜病變及糖尿病性視網膜病變。提供一種改善個體（諸如經診斷為患有視網膜相關疾病之個體）之視力之方法。方法之態樣包含經由投與有效量之本發明之CCR3拮抗劑來調節CCL11/伊紅趨素-1（CCL11/eotaxin-1）之主要受體CCR3。方法包含向個體或患者投與有效治療劑量之CCR3拮抗劑（例如本文中所描述之式1化合物）且監測特定的臨床終點(specific clinical endpoints)。
提供治療視網膜相關疾病之症狀之方法，所述方法包括投與下文所論述之式之化合物。本發明之一實施例包括一種改善患有視網膜相關疾病之個體之視力方法，所述方法包括投與治療有效量之下文所論述之化學式之化合物。額外實施例包含投與治療有效量之化合物，其中所述化合物呈下文所論述之式之共晶體或鹽之形式。本發明之其他實施例包含投與治療有效量之化合物，其中所述化合物呈個別光學異構體、個別對映異構體之混合物、外消旋體或對映異構純化合物之形式。本發明之額外實施例亦包含投與治療有效量之化合物，其中所述化合物呈下文進一步論述之醫藥組合物及調配物之形式。
本發明之另一實施例包括一種改善患有視網膜相關疾病之個體之視力之方法，所述方法包括投與治療有效量之下文所論述之化學式之化合物結合美國視網膜相關疾病之現行標準護理之組合。本發明之其他實施例包含投與治療有效量之下文所論述之化學式之化合物結合抗VEGF-A療法，諸如VEGF-A之抗體（例如蘭尼單抗（Lucentis®）、貝伐單抗（bevacizumab）（Avastin®））、結合一或多種VEGF受體類型之重組融合蛋白（例如阿柏西普，Eylea®）或結合VEGF-A或其受體類型中之一或多者之小有機分子（例如VEGF受體1或2），之組合。
「治療」意指至少改善使患者痛苦之與視網膜相關疾病相關之一或多個症狀，其中改善以其廣泛含義係指至少減小參數之幅度，例如與經治療之疾病相關之症狀。由此，治療亦包含病理性病況或至少與其相關之症狀得到完全抑制，例如預防發生，或停止，例如終止，使得患者不再遭受損害或至少表徵所述損害之症狀之影響的情況。在一些實例中，「治療（treatment/treating）」及類似者係指獲得所期望的藥理學及/或生理作用。作用可能就完全或部分預防疾病或其症狀而言具預防性，及/或就部分或完全治癒疾病及/或可由疾病引起之不良影響而言具治療性。「治療」可為對個體之疾病之任何治療，且包含：（a）預防易患疾病但尚未診斷為患有所述疾病之個體內出現疾病；（b）抑制疾病，亦即遏制其發展；或（c）緩解疾病，亦即引起疾病消退。治療可引起各種不同身體表現，例如調節基因表現、增加神經生成、復原組織或器官等。在一些實施例中出現對進行中之疾病之治療，其中所述治療穩定或減少患者之不期望的臨床症狀。此治療可在受影響組織之功能完全喪失之前進行。個體療法可在疾病之症狀性階段期間且在一些情況下在疾病之症狀性階段之後投與。
在一些實例中，個體係哺乳動物。可用本發明方法治療之哺乳動物物種包含犬科動物及貓科動物；馬科動物；牛科動物；綿羊等，及靈長類，包括人類。本發明方法、組合物及試劑亦可應用於例如實驗研究中之動物模型，包含小型哺乳動物，例如鼠類、兔類等。a. 化合物
本發明之方法另外包括向個體投與以下化合物。在此「化合物」部分中所定義之基團（group/radical）或部分中，碳原子數目常常在基團前指定，例如C1-6 烷基意指具有1至6個碳原子之烷基或烷基基團。一般而言，對於此「化合物」部分中所揭示之包括兩個或更多個子基團之基團，最後命名基團係基團連接點，例如「硫基烷基」意指式HS-Alk-之單價基團。除非下文另外規定，否則遵照術語之習知定義且假定習知穩定原子價且在所有式及基團中實現。
本發明之一實施例另外包含向個體投與式1化合物，其中式1 A 係CH2 、O或N-C1-6 烷基； R1 選自NHR1.1 、NMeR1.1 ；NHR1.2 、NMeR1.2 ；NHCH2 -R1.3 ；NH-C3-6 環烷基，其中視情況一個碳原子經氮原子置換，其中環視情況經一個或兩個選自由以下組成之群之殘基取代：C1-6 烷基、O-C1-6 烷基、NHSO2 -苯基、NHCONH-苯基、鹵素、CN、SO2 -C1-6 烷基、COO-C1-6 烷基；C9 或C10 雙環，其中一個或兩個碳原子經氮原子置換且環系統經由氮原子結合於式1之基礎結構，且其中環系統視情況經一個或兩個選自由以下組成之群之殘基取代：C1-6 烷基、COO-C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、O-C1-6 烷基、NO2 、鹵素、CN、NHSO2 -C1-6 烷基、甲氧基-苯基；選自視情況經鹵素或CN取代之NHCH(吡啶基)CH2 COO-C1-6 烷基、NHCH(CH2 O-C1-6 烷基)-苯并咪唑基之基團；或視情況經甲基-噁二唑取代之1-胺基環戊基； R1.1 係視情況經一個或兩個選自由以下組成之群之殘基取代之苯基：C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 伸烷基-OH、C2-6 -伸烯基-OH、C2-6 伸炔基-OH、CH2 CON(C1-6 烷基)2 、CH2 NHCONH-C3-6 環烷基、CN、CO-吡啶基、CONR1.1.1 R1.1.2 、COO-C1-6 烷基、N(SO2 -C1-6 烷基)(CH2 CON(C1-4 烷基)2 ) O-C1-6 烷基、O-吡啶基、SO2 -C1-6 烷基、SO2 -C1-6 伸烷基-OH、SO2 -C3-6 環烷基、SO2 -哌啶基、SO2 NH-C1-6 烷基、SO2 N(C1-6 烷基)2 、鹵素、CN、CO-嗎啉基、CH2 -吡啶基，或視情況經一個或兩個選自由C1-6 烷基、NHC1-6 烷基及=O組成之群之殘基取代之雜環； R1.1.1 選自H、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C1-6 鹵烷基、CH2 CON(C1-6 烷基)2 、CH2 CO-氮雜環丁基、C1-6 伸烷基-C3-6 環烷基、CH2 -哌喃基、CH2 -四氫呋喃基、CH2 -呋喃基、C1-6 伸烷基-OH或噻二唑基，其視情況經C1-6 烷基取代； R1.1.2 H、C1-6 烷基、SO2 C1-6 烷基；或 R1.1.1 及R1.1.2 一起形成四、五或六員碳環，其視情況含有置換環之碳原子之一個N或O，所述碳環視情況經一個或兩個選自由以下組成之群之殘基取代：C1-6 烷基、C1-4 伸烷基-OH、OH、=O；或 R1.1 係苯基，其中兩個相鄰殘基一起形成五或六員碳環芳族或非芳族環，其視情況彼此獨立地含有置換環之碳原子之一個或兩個N、S或SO2 ，其中環視情況經C1-4 烷基或=O取代； R1.2 選自雜芳基，其視情況經一個或兩個選自由以下組成之群之殘基取代：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6-環烷基、CH2COO-C1-6烷基、CONR1.2.1R1.2.2、COR1.2.3、COO-C1-6烷基、CONH2、O-C1-6烷基、鹵素、CN、SO2N(C1-6烷基)2，或視情況經一個或兩個選自由C1-6烷基組成之群之殘基取代之雜芳基；雜芳基，視情況經彼此獨立地含有兩個置換環之碳原子之N、O、S或SO2之五或六員非芳族碳環取代；芳族或非芳族C9或C10雙環，其中一個或兩個碳原子經N、O或S置換，所述環各視情況經一個或兩個選自由N(C1-6烷基)2、CONH-C1-6烷基、=O組成之群之殘基取代；雜環非芳環，其視情況經吡啶基取代；4,5-二氫-萘并[2,1-d]噻唑，其視情況經NHCO-C1-6烷基取代， R1.2.1 選自H、C1-6 烷基、C1-6 伸烷基-C3-6 環烷基、C1-4 伸烷基-苯基、C1-4 伸烷基-呋喃基、C3-6 環烷基、C1-4 伸烷基-O-C1-4 烷基、C1-6 鹵烷基或視情況彼此獨立地含有一個或兩個置換環之碳原子之N、O、S或SO2 之五或六員非芳族碳環，其視情況經4-環丙基甲基-哌嗪基取代； R1.2.2 選自H、C1-6 烷基； R1.2.3 選自五或六員非芳族碳環，其視情況彼此獨立地含有一個或兩個置換環之碳原子之N、O、S或SO2 ； R1.3 選自苯基、雜芳基或吲哚基，各視情況經一個或兩個選自由以下組成之群之殘基取代：C1-6 烷基、C3-6 環烷基、O-C1-6 烷基、O-C1-6 鹵烷基、苯基、雜芳基； R2 選自由C1-6 伸烷基-苯基、C1-6 伸烷基-萘基及C1-6 伸烷基-雜芳基組成之群；各視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群之殘基取代：C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、O-C1-6 烷基、O-C1-6 鹵烷基、鹵素； R3 選自H、C1-6 烷基； R4 選自H、C1-6 烷基；或 R3 及R4 一起形成CH2 -CH2 基團。
本發明之另一實施例另外包括向個體投與式1化合物（上文），其中 A 係CH2 、 O或N-C1-4 烷基； R1 選自NHR1.1 、NMeR1.1 ；NHR1.2 、NMeR1.2 ；NHCH2 -R1.3 ；其中 R1.1 係視情況經一個或兩個選自由以下組成之群之殘基取代的苯基：C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 伸烷基-OH、C2-6 -伸烯基-OH、C2-6 伸炔基-OH、CH2 CON(C1-6 烷基)2 、CH2 NHCONH-C3-6 環烷基、CN、CO-吡啶基、CONR1.1.1 R1.1.2 、COO-C1-6 烷基、N(SO2 -C1-6 烷基)(CH2 CON(C1-4 烷基)2 ) O-C1-6 烷基、O-吡啶基、SO2 -C1-6 烷基、SO2 -C1-6 伸烷基-OH、SO2 -C3-6 環烷基、SO2 -哌啶基、SO2 NH-C1-6 烷基、SO2 N(C1-6 烷基)2 、鹵素、CN、CO-嗎啉基、CH2 -吡啶基，或視情況經一個或兩個選自由C1-6 烷基、NHC1-6 烷基及=O組成之群之殘基取代之雜環； R1.1.1 選自H、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C1-6 鹵烷基、CH2 CON(C1-6 烷基)2 、CH2 CO-氮雜環丁基、C1-6 伸烷基-C3-6 環烷基、CH2 -哌喃基、CH2 -四氫呋喃基、CH2 -呋喃基、C1-6 伸烷基-OH或噻二唑基，其視情況經C1-6 烷基取代； R1.1.2 選自H、C1-6 烷基、SO2 C1-6 烷基；或 R1.1.1 與R1.1.2 一起形成四、五或六員碳環，其視情況含有置換環之碳原子之一個N或O，所述碳環視情況經一個或兩個選自由以下組成之群之殘基取代：C1-6 烷基、C1-4 -伸烷基-OH、OH、=O；或 R1.1 係選自苯基，其中兩個相鄰殘基一起形成五或六員碳環芳族或非芳族環，其視情況彼此獨立地含有置換環之碳原子之一個或兩個N、S或SO2 ，其中環視情況經C1-4 烷基或=O取代； R1.2 選自雜芳基，其視情況經一個或兩個選自由以下組成之群之殘基取代：C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 -環烷基、CH2 COO-C1-6 烷基、CONR1.2.1 R1.2.2 、COR1.2.3 、COO-C1-6 烷基CONH2 、O-C1-6 烷基、鹵素、CN、SO2 N(C1-4 烷基)2 ，或視情況經一個或兩個選自由C1-6 烷基組成之群之殘基取代之雜芳基；雜芳基，視情況經彼此獨立地含有兩個置換環之碳原子之N、O、S或SO2 之五或六員非芳族碳環取代；其中 R1.2.1 係選自H、C1-6 烷基、C1-6 伸烷基-C3-6 環烷基、C1-4 伸烷基-苯基、C1-4 伸烷基-呋喃基、C3-6 環烷基、C1-4 伸烷基-O-C1-4 烷基、C1-6 鹵烷基或視情況彼此獨立地含有一個或兩個置換環之碳原子之N、O、S或SO2 之五或六員非芳族碳環，其視情況經4-環丙基甲基-哌嗪基取代 R1.2.2 選自H、C1-6 烷基； R1.2.3 選自五或六員非芳族碳環，其視情況彼此獨立地含有一個或兩個置換環之碳原子之N、O、S或SO2 ； R1.3 選自苯基、雜芳基或吲哚基，各視情況經一個或兩個選自由以下組成之群之殘基取代：C1-6 烷基、C3-6 環烷基、O-C1-6 烷基、O-C1-6 鹵烷基、苯基、雜芳基；在一些實例中，R1.3 選自苯基、吡唑基、異噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基或噁二唑基，各視情況經一個或兩個選自由以下組成之群之殘基取代：C1-6 烷基、C3-6 環烷基、O-C1-6 烷基、O-C1-6 鹵烷基、苯基、吡咯啶基； R2 選自由C1-6 伸烷基-苯基、C1-6 伸烷基-萘基及C1-6 伸烷基-苯硫基組成之群；各視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群之殘基取代：C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、O-C1-6 烷基、O-C1-6 鹵烷基、鹵素； R3 選自H、C1-4 烷基； R4 選自H、C1-4 烷基；或 R3 及R4 一起形成CH2 -CH2 基團。
本發明之另一實施例另外包括向個體投與式1化合物（上文），其中 A 係CH2 、O或N-C1-4 烷基； R1 選自NHR1.1 、NMeR1.1 ； R1.1 係視情況經一個或兩個選自由以下組成之群之殘基取代的苯基：C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 伸烷基-OH、C2-6 -伸烯基-OH、C2-6 伸炔基-OH、CH2 CON(C1-6 烷基)2 、CH2 NHCONH-C3-6 環烷基、CN、CO-吡啶基、CONR1.1.1 R1.1.2 、COO-C1-6 烷基、N(SO2 -C1-6 烷基)(CH2 CON(C1-4 烷基)2 ) O-C1-6 烷基、O-吡啶基、SO2 -C1-6 烷基、SO2 -C1-6 伸烷基-OH、SO2 -C3-6 環烷基、SO2 -哌啶基、SO2 NH-C1-6 烷基、SO2 N(C1-6 烷基)2 、鹵素、CN、CO-嗎啉基、CH2 -吡啶基，或視情況經一個或兩個選自由C1-6 烷基、NHC1-6 烷基及=O組成之群之殘基取代之雜環； R1.1.1 選自H、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C1-6 鹵烷基、CH2 CON(C1-6 烷基)2 、CH2 CO-氮雜環丁基、C1-6 伸烷基-C3-6 環烷基、CH2 -哌喃基、CH2 -四氫呋喃基、CH2 -呋喃基、C1-6 伸烷基-OH或噻二唑基，其視情況經C1-6 烷基取代 R1.1.2 選自H、C1-6 烷基、SO2 C1-6 烷基；或 R1.1.1 及R1.1.2 一起形成四、五或六員碳環，其視情況含有置換環之碳原子之一個N或O，所述碳環視情況經一個或兩個選自由以下組成之群之殘基取代：C1-6 烷基、C1-4 -伸烷基-OH、OH、=O；或 R1.1 係苯基，其中兩個相鄰殘基一起形成五或六員碳環芳族或非芳族環，其視情況彼此獨立地含有置換環之碳原子之一個或兩個N、S或SO2 ，其中環視情況經C1-4 烷基或=O取代； R2 選自由C1-6 伸烷基-苯基、C1-6 伸烷基-萘基及C1-6 伸烷基-苯硫基組成之群；各視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群之殘基取代：C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、O-C1-6 烷基、O-C1-6 鹵烷基、鹵素； R3 選自H、C1-4 烷基； R4 選自H、C1-4 烷基；或 R3 及R4 一起形成CH2 -CH2 基團。
本發明之另一實施例另外包括向個體投與式1化合物，其中 A 係CH2 、O或N-C1-4 烷基； R1 選自NHR1.2 、NMeR1.2 ；其中 R1.2 選自雜芳基，其視情況經一個或兩個選自由以下組成之群之殘基取代：C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 -環烷基、CH2 COO-C1-6 烷基、CONR1.2.1 R1.2.2 、COR1.2.3 、COO-C1-6 烷基CONH2 、O-C1-6 烷基、鹵素、CN、SO2 N(C1-4 烷基)2 ，或視情況經一個或兩個選自由C1-6 烷基組成之群之殘基取代之雜芳基；雜芳基，其視情況經彼此獨立地含有兩個置換環之碳原子之N、O、S或SO2 之五或六員非芳族碳環取代；苯并噻唑基、吲唑基、二氫-吲哚基、茚滿基、四氫-喹啉基，各視情況經一個或兩個選自由N(C1-6 烷基)2 、CONH-C1-6 烷基、=O組成之群之殘基取代；哌啶基，其視情況經吡啶基取代；或4,5-二氫-萘并[2,1-d]噻唑，其視情況經NHCO-C1-6 烷基取代， R1.2.1 係選自H、C1-6 烷基、C1-6 伸烷基-C3-6 環烷基、C1-4 伸烷基-苯基、C1-4 伸烷基-呋喃基、C3-6 環烷基、C1-4 伸烷基-O-C1-4 烷基、C1-6 鹵烷基或視情況彼此獨立地含有一個或兩個置換環之碳原子之N、O、S或SO2 之五或六員非芳族碳環，其視情況經4-環丙基甲基-哌嗪基取代； R1.2.2 選自H、C1-6 烷基； R1.2.3 選自五或六員非芳族碳環，其視情況彼此獨立地含有一個或兩個置換環之碳原子之N、O、S或SO2 ； R2 選自由C1-6 伸烷基-苯基、C1-6 伸烷基-萘基及C1-6 伸烷基-苯硫基組成之群；各視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群之殘基取代：C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、O-C1-6 烷基、O-C1-6 鹵烷基、鹵素； R3 選自H、C1-4 烷基； R4 選自H、C1-4 烷基；或 R3 及R4 一起形成CH2 -CH2 基團。
本發明之另一實施例另外包括向個體投與式1化合物（上文），其中 A 係CH2 、O或N-C1-4 烷基； R1 選自NHR1.2 、NMeR1.2 ；其中 R1.2 選自雜芳基，其視情況經一個或兩個選自由以下組成之群之殘基取代：C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 -環烷基、CH2 COO-C1-6 烷基、CONR1.2.1 R1.2.2 、COR1.2.3 、COO-C1-6 烷基CONH2 、O-C1-6 烷基、鹵素、CN、SO2 N(C1-4 烷基)2 ，或視情況經一個或兩個選自由C1-6 烷基組成之群之殘基取代之雜芳基；雜芳基，其視情況經彼此獨立地含有兩個置換環之碳原子之N、O、S或SO2 之五或六員非芳族碳環取代； R1.2.1 選自H、C1-6 烷基、C1-6 伸烷基-C3-6 環烷基、C1-4 伸烷基-苯基、C1-4 伸烷基-呋喃基、C3-6 環烷基、C1-4 伸烷基-O-C1-4 烷基、C1-6 鹵烷基或視情況彼此獨立地含有一個或兩個置換環之碳原子之N、O、S或SO2 之五或六員非芳族碳環，其視情況經4-環丙基甲基-哌嗪基取代 R1.2.2 選自H、C1-6 烷基； R1.2.3 選自五或六員非芳族碳環，其視情況彼此獨立地含有一個或兩個置換環之碳原子之N、O、S或SO2 ； R2 選自由C1-6 伸烷基-苯基、C1-6 伸烷基-萘基及C1-6 伸烷基-苯硫基組成之群；各視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群之殘基取代：C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、O-C1-6 烷基、O-C1-6 鹵烷基、鹵素； R3 選自H、C1-4 烷基； R4 選自H、C1-4 烷基；或 R3 及R4 一起形成CH2 -CH2 基團。
本發明之另一實施例另外包括向個體投與式1化合物，其中 A 係CH2 、O或N-C1-4 烷基； R1 係NHCH2 -R1.3 ；其中 R1.3 選自苯基、吡唑基、異噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基或噁二唑基，各視情況經一個或兩個選自由以下組成之群之殘基取代：C1-6 烷基、C3-6 環烷基、O-C1-6 烷基、O-C1-6 鹵烷基、苯基、吡咯啶基； R2 選自由C1-6 伸烷基-苯基、C1-6 伸烷基-萘基及C1-6 伸烷基-苯硫基組成之群；各視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群之殘基取代：C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、O-C1-6 烷基、O-C1-6 鹵烷基、鹵素； R3 選自H、C1-4 烷基； R4 選自H、C1-4 烷基；或 R3 及R4 一起形成CH2 -CH2 基團。
本發明之另一實施例另外包括向個體投與式1化合物，其中 A 選自CH2 、O或N-C1-4 烷基； R1 選自NHR1.1 、NMeR1.1 ；NHR1.2 、NMeR1.2 ；NHCH2 -R1.3 ；NH-C3-6 環烷基，其中視情況一個碳原子經氮原子置換，其中環視情況經一個或兩個選自由以下組成之群之殘基取代：C1-6 烷基、O-C1-6 烷基、NHSO2 -苯基、NHCONH-苯基、鹵素、CN、SO2 -C1-6 烷基、COO-C1-6 烷基；C9 或C10 雙環，其中一個或兩個碳原子經氮原子置換且環系統經由氮原子結合於式1之基礎結構，且其中環系統視情況經一個或兩個選自由以下組成之群之殘基取代：C1-6 烷基、COO-C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、O-C1-6 烷基、NO2 、鹵素、CN、NHSO2 -C1-6 烷基、間甲氧基-苯基；選自視情況經Cl取代之NHCH(吡啶基)CH2 COO-C1-6 烷基、NHCH(CH2 O-C1-6 烷基)-苯并咪唑基之基團；或1-胺基環戊基，其視情況經甲基-噁二唑基取代；其中 R1.1 係視情況經一個或兩個選自由以下組成之群之殘基取代之苯基：C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、CH2 CON(C1-6 烷基)2 、CH2 NHCONH-C3-6 環烷基、CN、CONR1.1.1 R1.1.2 、COO-C1-6 烷基、O-C1-6 烷基、SO2 -C1-6 烷基、SO2 -C1-6 伸烷基-OH、SO2 -C3-6 環烷基、SO2 -哌啶基、SO2 NH-C1-6 烷基、SO2 N(C1-6 烷基)2 、鹵素、CN、CO-嗎啉基、CH2 -吡啶基，或視情況經一個或兩個選自由C1-6 烷基、NHC1-6 烷基及=O組成之群之殘基取代之雜環； R1.1.1 選自H、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C1-6 鹵烷基、CH2 CON(C1-6 烷基)2 、CH2 CO-氮雜環丁基、C1-6 伸烷基-C3-6 環烷基、CH2 -哌喃基、CH2 -四氫呋喃基、CH2 -呋喃基、C1-6 伸烷基-OH或噻二唑基，其視情況經C1-6 烷基取代； R1.1.2 選自H、C1-6 烷基或SO2 C1-6 烷基；或 R1.1.1 及R1.1.2 一起形成四、五或六員碳環，其視情況含有置換環之碳原子之一個O，所述碳環視情況經一個或兩個選自由CH2 OH組成之群之殘基取代； R1.2 選自雜芳基，其視情況經一個或兩個選自由以下組成之群之殘基取代：C1-6 烷基、C3-6 環烷基、CH2 COO-C1-6 烷基、CONR1.2.1 R1.2.2 、COO-C1-6 烷基CONH2 、O-C1-6 烷基、鹵素、CN、CO-吡咯啶基、CO-嗎啉基，或視情況經一個或兩個選自由C1-6 烷基組成之群之殘基取代之雜芳基；苯并噻唑基、吲唑基、二氫-吲哚基、茚滿基、四氫-喹啉基，各視情況經一個或兩個選自由N(C1-6 烷基)2 、CONH-C1-6 烷基、=O組成之群之殘基取代；哌啶基，其視情況經吡啶基取代；及4,5-二氫-萘并[2,1-d]噻唑，其視情況經NHCO-C1-6 烷基取代， R1.2.1 選自H、C1-6 烷基； R1.2.2 選自H、C1-6 烷基； R1.3 選自苯基、吡唑基、異噁唑基、嘧啶基、吲哚基或噁二唑基，各視情況經一個或兩個選自由以下組成之群之殘基取代：C1-6 烷基、C3-6 環烷基、O-C1-6 烷基、O-C1-6 鹵烷基； R2 選自C1-6 伸烷基-苯基或C1-6 伸烷基-萘基，皆視情況經一個或兩個選自由以下組成之群之殘基取代：C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、O-C1-6 烷基、O-C1-6 鹵烷基、鹵素；或CH2 -苯硫基，其視情況經一個或兩個選自由鹵素組成之群之殘基取代； R3 選自H、C1-4 烷基； R4 選自H、C1-4 烷基；或 R3 及R4 一起形成CH2 -CH2 基團。
本發明之另一實施例另外包括向個體投與式1化合物，其中 A 係CH2 、O或NMe； R1 選自NHR1.1 、NMeR1.1 ；NHR1.2 、NMeR1.2 ；NHCH2 -R1.3 ；NH-環己基，其視情況經一個或兩個選自由以下組成之群之殘基取代：C1-4 烷基、NHSO2 -苯基、NHCONH-苯基、鹵素；NH-吡咯啶基，其視情況經一個或兩個選自由SO2 -C1-4 烷基、COO-C1-4 烷基組成之群之殘基取代；哌啶基，其視情況經一個或兩個選自由NHSO2 -C1-4 烷基、間甲氧基苯基組成之群之殘基取代；二氫-吲哚基、二氫-異吲哚基、四氫-喹啉基或四氫-異喹啉基，其視情況經一個或兩個選自由以下組成之群之殘基取代：C1-4 烷基、COO-C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、O-C1-4 烷基、NO2 、鹵素；選自NHCH(吡啶基)CH2 COO-C1-4 烷基、NHCH(CH2 O-C1-4 烷基)-苯并咪唑基之基團，其視情況經Cl取代；或1-胺基環戊基，其視情況經甲基-噁二唑基取代；其中 R1.1 係視情況經一個或兩個選自由以下組成之群之殘基取代之苯基：C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、CH2 CON(C1-4 烷基)2 、CH2 NHCONH-C3-6 環烷基、CN、CONR1.1.1 R1.1.2 、COO-C1-4 烷基、O-C1-4 烷基、SO2 -C1-4 烷基、SO2 -C1-4 伸烷基-OH、SO2 -C3-6 環烷基、SO2 -哌啶基、SO2 NH-C1-4 烷基、SO2 N(C1-4 烷基)2 、鹵素、CO-嗎啉基、CH2 -吡啶基，或咪唑啶基、哌啶基、氧氮雜環己烷基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基，其各視情況經一個或兩個選自由C1-4 烷基、NHC1-4 烷基、=O組成之群之殘基取代； R1.1.1 選自H、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C1-4 鹵烷基、CH2 CON(C1-4 烷基)2 、CH2 CO-氮雜環丁基、C1-4 伸烷基-C3-6 -環烷基、CH2 -哌喃基、CH2 -四氫呋喃基、CH2 -呋喃基、C1-4 伸烷基-OH或噻二唑基，其視情況經C1-4 烷基取代； R1.1.2 選自H、C1-4 烷基或SO2 C1-4 烷基；或 R1.1.1 及R1.1.2 一起形成四、五或六員碳環，其視情況含有置換環之碳原子之一個O，所述碳環視情況經一個或兩個選自由CH2 OH組成之群之殘基取代 R1.2 選自吡啶基、噠嗪基、吡咯基、吡唑基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基，其視情況經一個或兩個選自由以下組成之群之殘基取代：C1-4 烷基、C3-6 環烷基、CH2 COO-C1-4 烷基、CONR1.2.1 R1.2.2 、COO-C1-4 烷基、CONH2 、O-C1-4 烷基、鹵素、CO-吡咯啶基、CO-嗎啉基，或吡唑基、三唑基、四唑基、異噁唑基、噁二唑基，其各視情況經一個或兩個選自由C1-4 烷基組成之群之殘基取代；苯并噻唑基、吲唑基、二氫-吲哚基、茚滿基、四氫-喹啉基，各視情況經一個或兩個選自由N(C1-4 烷基)2 、CONH-C1-4 烷基、=O組成之群之殘基取代；哌啶基，其視情況經吡啶基取代；4,5-二氫-萘并[2,1-d]噻唑，其視情況經NHCO-C1-4 烷基取代； R1.2.1 選自H、C1-4 烷基； R1.2.2 選自H、C1-4 烷基； R1.3 選自苯基、吡唑基、異噁唑基、嘧啶基、吲哚基或噁二唑基，各視情況經一個或兩個選自由以下組成之群之殘基取代：C1-4 烷基、C3-6 環烷基、O-C1-4 烷基、O-C1-4 鹵烷基； R2 選自C1-6 伸烷基-苯基或C1-6 伸烷基-萘基，皆視情況經一個或兩個選自由以下組成之群之殘基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、O-C1-4 鹵烷基、鹵素；或CH2 -苯硫基，其視情況經一個或兩個選自由鹵素組成之群之殘基取代； R3 係H； R4 係H；或 R3 及R4 一起形成CH2 -CH2 基團。
本發明之另一實施例另外包括向個體投與式1化合物，其中 A係CH2 、O或NMe； R1 選自NHR1.1 、NMeR1.1 ；NHR1.2 、NMeR1.2 ；NHCH2 -R1.3 ；NH-哌啶基，其視情況經吡啶基取代；NH-環己基，其視情況經一個或兩個選自由以下組成之群殘基取代：t-Bu、NHSO2 -苯基、NHCONH-苯基、F；NH-吡咯啶基，其視情況經一個或兩個選自由SO2 Me、COO-t-Bu組成之群之殘基取代；哌啶基，其視情況經一個或兩個選自由NHSO2 -n-Bu、間甲氧基苯基組成之群之殘基取代；二氫-吲哚基、二氫-異吲哚基、四氫-喹啉基或四氫-異喹啉基，其視情況經一個或兩個選自由以下組成之群之殘基取代：Me、COOMe、CF3 、OMe、NO2 、F、Br；選自NHCH(吡啶基)CH2 COOMe、NHCH(CH2 OMe)-苯并咪唑基之基團，其視情況經Cl取代；或1-胺基環戊基，其視情況經甲基-噁二唑基取代； R1.1 係視情況經一個或兩個選自由以下組成之群之殘基取代之苯基：Me、Et、t-Bu、CF3 、CH2 CONMe2 、CH2 NHCONH-環己基、CN、CONR1.1.1 R1.1.2 、COOMe、COOEt、OMe、SO2 Me、SO2 CH2 CH2 OH、SO2 Et、SO2 環丙基、SO2 -哌啶基、SO2 NHEt、SO2 NMeEt、F、Cl、CO-嗎啉基、CH2 -吡啶基，或咪唑啶基、哌啶基、氧氮雜環己烷基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基，其各視情況經一個或兩個選自由Me、NHMe、=O組成之群之殘基取代； R1.1.1 選自H、Me、Et、t-Bu、i-Pr、環丙基、CH2 -i-Pr、CH2 -t-Bu、CH(CH3 )CH2 CH3 、CH2 CHF2 、CH2 CONMe2 、CH2 CO-氮雜環丁基、CH2 -環丙基、CH2 -環丁基、CH2 -哌喃基、CH2 -四氫呋喃基、CH2 -呋喃基、CH2 CH2 OH或噻二唑基，其視情況經Me取代； R1.1.2 選自H、Me、Et、SO2 Me或SO2 Et，或 R1.1.1 及R1.1.2 一起形成四、五或六員碳環，其視情況含有置換環之碳原子之一個O，所述碳環視情況經一個或兩個選自由CH2 OH組成之群之殘基取代； R1.2 選自吡啶基、吡咯基、吡唑基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基，其視情況經一個或兩個選自由以下組成之群之殘基取代：Me、Et、Pr、Bu、環丙基、CH2 COOEt、CONR1.2.1 R1.2.2 、COOMe、COOEt、CONH2 、OMe、Cl、Br、CO-吡咯啶基、CO-嗎啉基，或各視情況經Me取代之吡唑基、三唑基、四唑基、異噁唑基、噁二唑基；苯并噻唑基、吲唑基、二氫-吲哚基、茚滿基、四氫-喹啉基，各視情況經一個或兩個選自由NMe2 、CONHMe、=O組成之群之殘基取代；4,5-二氫-萘并[2,1-d]噻唑，其視情況經NHCOMe取代，其中 R1.2.1 選自H、Me； R1.2.2 選自H、Me； R1.3 選自苯基、吡唑基、異噁唑基、嘧啶基、吲哚基或噁二唑基，各視情況經一個或兩個選自由以下組成之群之殘基取代：Me、Et、Pr、環戊基、OMe、OCHF2 ； R2 選自CH2 -苯基或CH2 -萘基，皆視情況經一個或兩個選自由以下組成之群之殘基取代：CH3 、CF3 、OCF3 、F、Cl、Br、Et；或CH2 -苯硫基，其視情況經一個或兩個選自由Cl、Br組成之群之殘基取代； R3 係H； R4 係H；或 R3 及R4 一起形成CH2 -CH2 基團。
本發明之另一實施例另外包括向個體投與式1化合物，其中 A 係CH2 、O或NMe； R1 選自NHR1.1 或NHR1.2 ，其中 R1.1 係視情況經一個或兩個選自由以下組成之群之殘基取代之苯基：Me、Et、Pr、Bu、CF3 、CH2 CONMe2 、CH2 NHCONH-環己基、CN、CONR1.1.1 R1.1.2 、COOMe、COOEt、OMe、SO2 Me、SO2 CH2 CH2 OH、SO2 Et、SO2 環丙基、SO2 -哌啶基、SO2 NHEt、SO2 NMeEt、F、Cl、CO-嗎啉基、CH2 -吡啶基，或咪唑啶基、哌啶基、氧氮雜環己烷基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基，其各視情況經一個或兩個選自由Me、NHMe、=O組成之群之殘基取代； R1.1.1 選自H、Me、Et、t-Bu、i-Pr、環丙基、CH2 -i-Pr、CH2 -t-Bu、CH(CH3 )CH2 CH3 、CH2 CHF2 、CH2 CONMe2 、CH2 CO-氮雜環丁基、CH2 -環丙基、CH2 -環丁基、CH2 -哌喃基、CH2 -四氫呋喃基、CH2 -呋喃基、CH2 CH2 OH或噻二唑基，其視情況經Me取代； R1.1.2 選自H、Me、Et、SO2 Me、SO2 Et 或R1.1.1 及R1.1.2 一起形成四、五或六員碳環，其視情況含有置換環之碳原子之一個O，所述碳環視情況經一個或兩個選自由CH2 OH組成之群之殘基取代； R1.2 選自吡啶基、吡咯基、吡唑基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基，其視情況經一個或兩個選自由以下組成之群之殘基取代：Me、Et、Pr、Bu、環丙基、CH2 COOEt、CONR1.2.1 R1.2.2 、COOMe、COOEt、CONH2 、OMe、Cl、Br、CO-吡咯啶基、CO-嗎啉基，或各視情況經Me取代之吡唑基、三唑基、四唑基、異噁唑基、噁二唑基；苯并噻唑基、吲唑基、二氫-吲哚基、茚滿基、四氫-喹啉基，各視情況經一個或兩個選自由NMe2 、CONHMe、=O組成之群之殘基取代；4,5-二氫-萘并[2,1-d]噻唑，其視情況經NHCOMe取代，其中 R1.2.1 選自H、Me； R1.2.2 選自H、Me； R2 選自CH2 -苯基或CH2 -萘基，皆視情況經一個或兩個選自由以下組成之群之殘基取代：CH3 、CF3 、OCF3 、F、Cl、Br、Et R3 係H； R4 係H。
本發明之另一實施例另外包括向個體投與式1化合物，其中 A 係CH2 、O或NMe； R1 選自NHR1.1 、NMeR1.1 ；NHR1.2 、NMeR1.2 ；或NHCH2 -R1.3 ； R1.1 係視情況經一個或兩個選自由以下組成之群之殘基取代之苯基：Me、Et、Pr、Bu、CF3 、CH2 CONMe2 、CH2 NHCONH-環己基、CN、CONR1.1.1 R1.1.2 、COOMe、COOEt、OMe、SO2 Me、SO2 CH2 CH2 OH、SO2 Et、SO2 環丙基、SO2 -哌啶基、SO2 NHEt、SO2 NMeEt、F、Cl、CO-嗎啉基、CH2 -吡啶基，或咪唑啶基、哌啶基、氧氮雜環己烷基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基，其各視情況經一個或兩個選自由Me、NHMe、=O組成之群之殘基取代； R1.1.1 選自H、Me、Et、Pr、Bu、環丙基、CH2 -Pr、CH2 -Bu、CH(CH3 )CH2 CH3 、CH2 CHF2 、CH2 CONMe2 、CH2 CO-氮雜環丁基、CH2 -環丙基、CH2 -環丁基、CH2 -哌喃基、CH2 -四氫呋喃基、CH2 -呋喃基、CH2 CH2 OH或噻二唑基，其視情況經Me取代； R1.1.2 選自H、Me、Et、SO2 Me、SO2 Et， 或R1.1.1 及R1.1.2 一起形成四、五或六員碳環，其視情況含有置換環之碳原子之一個O，所述碳環視情況經一個或兩個選自由CH2 OH組成之群之殘基取代； R1.2 選自吡啶基、吡咯基、吡唑基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基，其視情況經一個或兩個選自由以下組成之群之殘基取代：Me、Et、Pr、Bu、環丙基、CH2 COOEt、CONR1.2.1 R1.2.2 、COOMe、COOEt、CONH2 、OMe、Cl、Br、CO-吡咯啶基、CO-嗎啉基，或各視情況經Me取代之吡唑基、三唑基、四唑基、異噁唑基、噁二唑基；苯并噻唑基、吲唑基、二氫-吲哚基、茚滿基、四氫-喹啉基，各視情況經一個或兩個選自由NMe2 、CONHMe、=O組成之群之殘基取代；4,5-二氫-萘并[2,1-d]噻唑，其視情況經NHCOMe取代，其中 R1.2.1 選自H、Me； R1.2.2 選自H、Me； R1.3 選自苯基、吡唑基、異噁唑基、嘧啶基、吲哚基或噁二唑基，各視情況經一個或兩個選自由以下組成之群之殘基取代：Me、Et、Pr、環戊基、OMe、OCHF2 ； R2 選自CH2 -苯基或CH2 -萘基，皆視情況經一個或兩個選自由以下組成之群之殘基取代：CH3 、CF3 、OCF3 、F、Cl、Br、Et；或CH2 -苯硫基，其視情況經一個或兩個選自由Cl、Br組成之群之殘基取代； R3 係H； R4 係H；或 R3 及R4 一起形成CH2 -CH2 基團。
本發明之另一實施例另外包括向個體投與式1化合物，其中 A係CH2 、O或NMe； R1 選自NHR1.1 、NMeR1.1 ； R1.1 係視情況經一個或兩個選自由以下組成之群之殘基取代之苯基：Me、Et、t-Bu、CF3 、CH2 CONMe2 、CH2 NHCONH-環己基、CN、CONR1.1.1 R1.1.2 、COOMe、COOEt、OMe、SO2 Me、SO2 CH2 CH2 OH、SO2 Et、SO2 環丙基、SO2 -哌啶基、SO2 NHEt、SO2 NMeEt、F、Cl、CO-嗎啉基、CH2 -吡啶基，或咪唑啶基、哌啶基、氧氮雜環己烷基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基，其各視情況經一個或兩個選自由Me、NHMe、=O組成之群之殘基取代；其中 R1.1.1 選自H、Me、Et、Bu、Pr、環丙基、CH2 -Pr、CH2 -Bu、CH(CH3 )CH2 CH3 、CH2 CHF2 、CH2 CONMe2 、CH2 CO-氮雜環丁基、CH2 -環丙基、CH2 -環丁基、CH2 -哌喃基、CH2 -四氫呋喃基、CH2 -呋喃基、CH2 CH2 OH或噻二唑基，其視情況經Me取代； R1.1.2 選自H、Me、Et、SO2 Me、SO2 Et 或R1.1.1 及R1.1.2 一起形成四、五或六員碳環，其視情況含有置換環之碳原子之一個O，所述碳環視情況經一個或兩個選自由CH2 OH組成之群之殘基取代； R2 選自CH2 -苯基或CH2 -萘基，皆視情況經一個或兩個選自由以下組成之群之殘基取代：CH3 、CF3 、OCF3 、F、Cl、Br、Et；或CH2 -苯硫基，其視情況經一個或兩個選自由Cl、Br組成之群之殘基取代； R3 係H； R4 係H；或 R3 及R4 一起形成CH2 -CH2 基團。
本發明之另一實施例另外包括向個體投與式1化合物，其中 A係CH2 、O或NMe R1 選自NHR1.1 、NMeR1.1 ；其中 R1.1 係視情況經一個或兩個選自由以下組成之群之殘基取代之苯基：Me、Et、t-Bu、CF3 、CH2 CONMe2 、CH2 NHCONH-環己基、CN、CONR1.1.1 R1.1.2 、COOMe、COOEt、OMe、SO2 Me、SO2 CH2 CH2 OH、SO2 Et、SO2 環丙基、SO2 -哌啶基、SO2 NHEt、SO2 NMeEt、F、Cl、CO-嗎啉基、CH2 -吡啶基，或咪唑啶基、哌啶基、氧氮雜環己烷基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基，其各視情況經一個或兩個選自由Me、NHMe、=O組成之群之殘基取代；其中 R1.1.1 選自H、Me、Et、Bu、Pr、環丙基、CH2 -Pr、CH2 -Bu、CH(CH3 )CH2 CH3 、CH2 CHF2 、CH2 CONMe2 、CH2 CO-氮雜環丁基、CH2 -環丙基、CH2 -環丁基、CH2 -哌喃基、CH2 -四氫呋喃基、CH2 -呋喃基、CH2 CH2 OH或噻二唑基，其視情況經Me取代； R1.1.2 選自H、Me、Et、SO2 Me、SO2 Et 或R1.1.1 及R1.1.2 一起形成四、五或六員碳環，其視情況含有置換環之碳原子之一個O，所述碳環視情況經一個或兩個選自由CH2 OH組成之群之殘基取代； R2 如下文所示之表1中所定義； R3 係H； R4 係H。
本發明之另一實施例另外包括向個體投與式1化合物，其中 A係CH2 、O或NMe； R1 選自NHR1.1 、NMeR1.1 ；其中 R1.1 係視情況經一個或兩個選自由以下組成之群之殘基取代之苯基：Me、Et、t-Bu、CF3 、CH2 CONMe2 、CH2 NHCONH-環己基、CN、CONR1.1.1 R1.1.2 、COOMe、COOEt、OMe、SO2 Me、SO2 CH2 CH2 OH、SO2 Et、SO2 環丙基、SO2 -哌啶基、SO2 NHEt、SO2 NMeEt、F、Cl、CO-嗎啉基、CH2 -吡啶基，或咪唑啶基、哌啶基、氧氮雜環己烷基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基，其各視情況經一個或兩個選自由Me、NHMe、=O組成之群之殘基取代； 且R1.1.1 及R1.1.2 一起形成四、五或六員碳環，其視情況含有置換環之碳原子之一個O，所述碳環視情況經一個或兩個選自由CH2 OH組成之群之殘基取代； R2 如下文所示之表1中所定義； R3 係H； R4 係H。
本發明之另一實施例另外包括向個體投與式1化合物，其中 A係CH2 、O或NMe； R1 選自NHR1.1 、NMeR1.1 ；其中 R1.1 係視情況經一個或兩個選自由以下組成之群之殘基取代之苯基：Me、Et、t-Bu、CF3 、CH2 CONMe2 、CH2 NHCONH-環己基、CN、CONR1.1.1 R1.1.2 、COOMe、COOEt、OMe、F、Cl；其中 R1.1.1 選自H、Me、Et、Bu、Pr、環丙基、CH2 -Pr、CH2 -Bu、CH(CH3 )CH2 CH3 、CH2 CHF2 、CH2 CONMe2 、CH2 CO-氮雜環丁基、CH2 -環丙基、CH2 -環丁基、CH2 -哌喃基、CH2 -四氫呋喃基、CH2 -呋喃基、CH2 CH2 OH或噻二唑基，其視情況經Me取代； R1.1.2 選自H、Me、Et、SO2 Me、SO2 Et； R2 如下文所示之表1中所定義； R3 係H； R4 係H。
本發明之另一實施例另外包括向個體投與式1化合物，其中 A係CH2 、O或NMe； R1 選自NHR1.1 、NMeR1.1 ；其中 R1.1 係視情況經一個或兩個選自由以下組成之群之殘基取代之苯基：SO2 Me、SO2 CH2 CH2 OH、SO2 Et、SO2 -環丙基、SO2 -哌啶基、SO2 NHEt、SO2 NMeEt；其中 R1.1.1 選自H、Me、Et、Bu、Pr、環丙基、CH2 -Pr、CH2 -Bu、CH(CH3 )CH2 CH3 、CH2 CHF2 、CH2 CONMe2 、CH2 CO-氮雜環丁基、CH2 -環丙基、CH2 -環丁基、CH2 -哌喃基、CH2 -四氫呋喃基、CH2 -呋喃基、CH2 CH2 OH或噻二唑基，其視情況經Me取代； R1.1.2 選自H、Me、Et、SO2 Me、SO2 Et； R2 如下文所示之表1中所定義； R3 係H； R4 係H。
本發明之另一實施例另外包括向個體投與式1化合物，其中 A係CH2 、O或NMe； R1 選自NHR1.1 、NMeR1.1 ；其中 R1.1 係苯基，其視情況經一個選自由以下組成之群之殘基取代：Me、Et、t-Bu、CF3 、CH2 CONMe2 、CH2 NHCONH-環己基、CN、CONR1.1.1 R1.1.2 、COOMe、COOEt、OMe、SO2 Me、SO2 CH2 CH2 OH、SO2 Et、SO2 -環丙基、SO2 -哌啶基、SO2 NHEt、SO2 NMeEt、F、Cl，且另外經一個選自由CO-嗎啉基、CH2 -吡啶基組成之群之殘基取代，或咪唑啶基、哌啶基、氧氮雜環己烷基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基，各視情況經一個或兩個選自由Me、NHMe、=O組成之群之殘基取代；其中 R1.1.1 選自H、Me、Et、Bu、Pr、環丙基、CH2 -Pr、CH2 -Bu、CH(CH3 )CH2 CH3 、CH2 CHF2 、CH2 CONMe2 、CH2 CO-氮雜環丁基、CH2 -環丙基、CH2 -環丁基、CH2 -哌喃基、CH2 -四氫呋喃基、CH2 -呋喃基、CH2 CH2 OH或噻二唑基，其視情況經Me取代； R1.1.2 選自H、Me、Et、SO2 Me、SO2 Et； R2 如下文所示之表1中所定義； R3 係H； R4 係H。
本發明之另一實施例另外包括向個體投與式1化合物，其中 A係CH2 、O或NMe； R1 選自NHR1.2 、NMeR1.2 ；其中 R1.2 選自吡啶基、噠嗪基、吡咯基、吡唑基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基，其視情況經一個或兩個選自由以下組成之群之殘基取代：Me、Et、Pr、Bu、環丙基、CH2 COOEt、CONR1.2.1 R1.2.2 、COOMe、COOEt、CONH2 、OMe、Cl、Br、CO-吡咯啶基、CO-嗎啉基，或各視情況經Me取代之吡唑基、三唑基、四唑基、異噁唑基、噁二唑基；苯并噻唑基、吲唑基、二氫-吲哚基、茚滿基、四氫-喹啉基，各視情況經一個或兩個選自由NMe2 、CONHMe、=O組成之群之殘基取代；4,5-二氫-萘并[2,1-d]噻唑，其視情況經NHCOMe取代，其中 R1.2.1 選自H、Me； R1.2.2 選自H、Me； R2 選自CH2 -苯基或CH2 -萘基，皆視情況經一個或兩個選自由以下組成之群之殘基取代：CH3 、CF3 、OCF3 、F、Cl、Br、Et；或CH2 -苯硫基，其視情況經一個或兩個選自由Cl、Br組成之群之殘基取代； R3 係H； R4 係H；或 R3 及R4 一起形成CH2 -CH2 基團。
本發明之另一實施例另外包括向個體投與式1化合物，其中 A係CH2 、O或NMe； R1 選自NHR1.2 、NMeR1.2 ；其中 R1.2 選自吡啶基、噠嗪基、吡咯基、吡唑基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基，其視情況經一個或兩個選自由以下組成之群之殘基取代：Me、Et、n-Pr、i-Pr、Bu、環丙基、CH2 COOEt、CONR1.2.1 R1.2.2 、COOMe、COOEt、CONH2 、OMe、Cl、Br、CO-吡咯啶基、CO-嗎啉基，或各視情況經Me取代之吡唑基、三唑基、四唑基、異噁唑基、噁二唑基； R1.2.1 選自H、Me； R1.2.2 選自H、Me； R2 選自CH2 -苯基或CH2 -萘基，皆視情況經一個或兩個選自由以下組成之群之殘基取代：CH3 、CF3 、OCF3 、F、Cl、Br、Et；或CH2 -苯硫基，其視情況經一個或兩個選自由Cl、Br組成之群之殘基取代； R3 係H； R4 係H；或 R3 及R4 一起形成CH2 -CH2 基團。
本發明之另一實施例另外包括向個體投與式1化合物，其中 A係CH2 、O或NMe； R1 選自NHCH2 -R1.3 ；其中 R1.3 選自苯基、吡唑基、異噁唑基、嘧啶基、吲哚基或噁二唑基，各視情況經一個或兩個選自由以下組成之群之殘基取代：Me、Et、Pr、環戊基、OMe、OCHF2 ； R2 選自CH2 -苯基或CH2 -萘基，皆視情況經一個或兩個選自由以下組成之群之殘基取代：CH3 、CF3 、OCF3 、F、Cl、Br、Et；或CH2 -苯硫基，其視情況經一個或兩個選自由Cl、Br組成之群之殘基取代； R3 係H； R4 係H；或 R3 及R4 一起形成CH2 -CH2 基團。
本發明之另一實施例另外包括向個體投與式1化合物，其中 A係CH2 、O或NMe； R1 選自NH-哌啶基，其視情況經吡啶基取代；NH-環己基，其視情況經一個或兩個選自由以下組成之群殘基取代：t-Bu、NHSO2 -苯基、NHCONH-苯基、F；NH-吡咯啶基，其視情況經一個或兩個選自由SO2 Me、COO-t-Bu組成之群之殘基取代；哌啶基，其視情況經一個或兩個選自由NHSO2 -n-Bu、間甲氧基苯基組成之群之殘基取代；二氫-吲哚基、二氫-異吲哚基、四氫-喹啉基或四氫-異喹啉基，其視情況經一個或兩個選自由以下組成之群之殘基取代：Me、COOMe、CF3 、OMe、NO2 、F、Br；選自NHCH(吡啶基)CH2 COOMe、NHCH(CH2 OMe)-苯并咪唑基之基團，其視情況經Cl取代；或1-胺基環戊基，其視情況經甲基-噁二唑基取代； R2 選自CH2 -苯基或CH2 -萘基，皆視情況經一個或兩個選自由以下組成之群之殘基取代：CH3 、CF3 、OCF3 、F、Cl、Br、Et；或CH2 -苯硫基，其視情況經一個或兩個選自由Cl、Br組成之群之殘基取代； R3 係H； R4 係H；或 R3 及R4 一起形成CH2 -CH2 基團。
本發明之另一實施例另外包括向個體投與式1化合物，其中A係CH2 、O或NMe，R1 選自NHR1.2 、NMeR1.2 ；R2 如下文所示之表1中所定義；R3 係H；R4 係且R1.2 選自吡啶基，其視情況經一個或兩個選自由以下組成之群之殘基取代：Me、Et、i-Pr、n-Bu、環丙基、CONR1.2.1 R1.2.2 、COOMe、COOEt、CONH2 、OMe、Cl、Br、CO-吡咯啶基、CO-嗎啉基，或吡唑基、三唑基、四唑基、異噁唑基、噁二唑基，各視情況經Me取代；吡咯基，其視情況經一個或兩個選自由以下組成之群之殘基取代：Me、Et、COOMe、COOEt；吡唑基，其視情況經一個或兩個選自由以下組成之群之殘基取代：Me、Et、環丙基、COOEt、CO-吡咯啶基；異噁唑基，其視情況經一個或兩個選自由t-Bu、COOEt組成之群之殘基取代；噻唑基，其視情況經一個或兩個選自由以下組成之群之殘基取代：Me、n-Pr、i-Pr、Bu、COOMe、COOEt、CH2 COOEt、CONR1.2.1 R1.2.2 ；噻二唑基，其視情況經一個或兩個選自由COOEt組成之群之殘基取代；苯并噻唑基、吲唑基、二氫-吲哚基、茚滿基、四氫-喹啉基，各視情況經一個或兩個選自由NMe2 、CONHMe、=O組成之群之殘基取代；或4,5-二氫-萘并[2,1-d]噻唑，其視情況經NHCOMe取代，且 R1.2.1 選自H或Me； R1.2.2 選自H或Me。
本發明之另一實施例另外包括向個體投與式1化合物，其中A係CH2 、O或NMe，R1 選自NHR1.2 、NMeR1.2 ；R2 如下文所示之表1中所定義；R3 係H；R4 係且R1.2 選自吡啶基，其視情況經一個或兩個選自由以下組成之群之殘基取代：Me、Et、i-Pr、n-Bu、CONR1.2.1 R1.2.2 、COOMe、COOEt、CONH2 、OMe、Cl、Br；吡咯基，其視情況經一個或兩個選自由以下組成之群之殘基取代：Me、Et、COOMe、COOEt；吡唑基，其視情況經一個或兩個選自由以下組成之群之殘基取代：Me、Et、環丙基、COOEt、CO-吡咯啶基；異噁唑基，其視情況經一個或兩個選自由t-Bu、COOEt組成之群之殘基取代；噻唑基，其視情況經一個或兩個選自由以下組成之群之殘基取代：Me、n-Pr、i-Pr、Bu、COOMe、COOEt、CONR1.2.1 R1.2.2 ；噻二唑基，其視情況經一個或兩個選自由COOEt組成之群之殘基取代；苯并噻唑基、吲唑基、二氫-吲哚基、茚滿基、四氫-喹啉基，各視情況經一個或兩個選自由NMe2 、CONHMe、=O組成之群之殘基取代；且 R1.2.1 係H或Me； R1.2.2 係H或Me。
本發明之另一實施例另外包括向個體投與式1化合物，其中A係CH2 、O或NMe，R1 選自NHR1.2 、NMeR1.2 ；R2 如下文所示之表1中所定義；R3 係H；R4 係且H；R1.2 係吡啶基，其視情況經一個或兩個選自由以下組成之群之殘基取代：Me、Et、i-Pr、n-Bu、CONR1.2.1 R1.2.2 、COOMe、COOEt、CONH2 、OMe、Cl、Br；R1.2.1 係H或Me且R1.2.2 係H或Me； A係CH2 、O或NMe，R1 選自NHR1.2 、NMeR1.2 ；R2 如下文所示之表1中所定義；R3 係H；R4 係H；R1.2 係吡咯基，其視情況經一個或兩個選自由以下組成之群之殘基取代：Me、Et、COOMe、COOEt；R1.2.1 係H或Me且R1.2.2 係H或Me； A係CH2 、O或NMe，R1 選自NHR1.2 、NMeR1.2 ；R2 如下文所示之表1中所定義；R3 係H；R4 係H；R1.2 係吡唑基，其視情況經一個或兩個選自由以下組成之群之殘基取代：Me、Et、環丙基、COOEt、CO-吡咯啶基；R1.2.1 係H或Me且R1.2.2 係H或Me； A係CH2 、O或NMe，R1 選自NHR1.2 、NMeR1.2 ；R2 如下文所示之表1中所定義；R3 係H；R4 係H；R1.2 係異噁唑基，其視情況經一個或兩個選自由t-Bu、COOEt組成之群之殘基取代；R1.2.1 係H或Me且R1.2.2 係H或Me； A係CH2 、O或NMe，R1 選自NHR1.2 、NMeR1.2 ；R2 如下文所示之表1中所定義；R3 係H；R4 係H；R1.2 係噻唑基，其視情況經一個或兩個選自由以下組成之群之殘基取代：Me、n-Pr、i-Pr、Bu、COOMe、COOEt、CONR1.2.1 R1.2.2 ；R1.2.1 係H或Me且R1.2.2 係H或Me； A係CH2 、O或NMe，R1 選自NHR1.2 、NMeR1.2 ；R2 如下文所示之表1中所定義；R3 係H；R4 係H；R1.2 係噻二唑基，其視情況經一個或兩個選自由COOEt組成之群之殘基取代；R1.2.1 係H或Me且R1.2.2 係H或Me； A係CH2 、O或NMe，R1 選自NHR1.2 、NMeR1.2 ；R2 如下文所示之表1中所定義；R3 係H；R4 係H；R1.2 係苯并噻唑基、吲唑基、二氫-吲哚基、茚滿基、四氫-喹啉基，各視情況經一個或兩個選自由NMe2 、CONHMe、=O組成之群之殘基取代；R1.2.1 係H或Me且R1.2.2 係H或Me。
本發明之另一實施例另外包括向個體投與式1化合物，其中所有基團如上文所定義，其中例外為R1.3 選自苯基，其視情況經OCHF2 取代；吡唑基，其視情況經Me或Et取代；異噁唑基，其視情況經Pr取代；嘧啶基，其視情況經兩個OMe取代；吲哚基；或噁二唑基，其視情況經環戊基取代。
本發明之另一實施例另外包括向個體投與式1化合物，其中所有基團如上文所定義，其中例外為A係CH2 。
本發明之另一實施例另外包括向個體投與式1化合物，其中所有基團如上文所定義，其中例外為A係O。
本發明之另一實施例另外包括向個體投與式1化合物，其中所有基團如上文所定義，其中例外為A係NMe。
本發明之另一實施例係式1化合物，其中 A係CH2 、O或NMe； R1 選自： ； R2 選自： ； R3 係H； R4 係H； 或R3 及R4 一起形成CH2 -CH2 基團。
本發明之另一實施例係式1化合物，其中A如上文所定義；R3 係H；R4 係H；且R2 如下文所示之表1中所定義；且R1 選自： 。
本發明之另一實施例另外包括向個體投與式1化合物，其中A如上文所定義；R3 係H；R4 係H；且R2 如下文所示之表1中所定義；且R1 選自： 。
本發明之另一實施例另外包括向個體投與式1化合物，其中A如上文所定義；R3 係H；R4 係H；且R2 如下文所示之表1中所定義；R1 選自： 。 。
本發明之另一實施例另外包括向個體投與式1化合物，其中A如上文所定義；R3 係H；R4 係H；且R2 如下文所示之表1中所定義；且R1 選自： 。
本發明之另一實施例另外包括向個體投與式1化合物，其中A如上文所定義；R3 係H；R4 係H；且R2 如下文所示之表1中所定義；R1 選自： 。
表1：R2 如以下定義1至4中所示之基團中之一者所定義：
本發明之另一實施例另外包括向個體投與式1化合物，其中式1化合物以個別光學異構體、個別對映異構體或外消旋體之混合物之形式，諸如以對映異構純化合物之形式存在。
本發明之另一實施例另外包括向個體投與式1化合物，其中式1化合物以與藥理學上可接受之酸組成之其酸加成鹽之形式以及視情況以溶劑合物及/或水合物之形式存在。b. 共晶體及鹽
本發明之額外實施例另外包括向個體投與式2化合物（下文）之共晶體。一般而言，對於此「共晶體及鹽」部分中之包括兩個或更多個之子基團之基團，首先命名之子基團係基團連接點，例如取代基「C1-3 烷基-芳基」意指結合於C1-3 烷基之芳基，其後者結合於核或取代基所連接之基團。式2 其中 R1 選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、O-C1-6 鹵烷基、鹵素； m係1、2或3，在一些實例中係1或2； R2a 及R2b 各自獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 烯基、C1-6 炔基、C3-6 -環烷基、COO-C1-6 烷基、O-C1-6 烷基、CONR2b.1 R2b.2 、鹵素； R2b.1 選自H、C1-6 烷基、C0-4 烷基-C3-6 環烷基、C1-6 鹵烷基； R2b.2 選自H、C1-6 烷基； 或R2b.1 及R2b.2 一起係與氮原子形成雜環之C3-6 伸烷基，其中視情況一個碳原子或所述環經氧原子置換； R3 選自H、C1-6 烷基； X係選自由以下組成之群之陰離子：氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、磷酸根、甲烷磺酸根、硝酸根、順丁烯二酸根（maleate）、乙酸根（acetate）、苯甲酸根（benzoate）、檸檬酸根（citrate）、水楊酸根（salicylate）、反丁烯二酸根（fumarate）、酒石酸根（tartrate）、二苯甲醯基酒石酸根（dibenzoyltartrate）、草酸根（oxalate）、丁二酸根（succinate）、苯甲酸根（benzoate）及對甲苯磺酸根（p-toluenesulphonate）；在一些實例中係氯離子或二苯甲醯基酒石酸根； J係0、0.5、1、1.5或2；在一些實例中係1或2； 具有選自由以下組成之群之共晶形成體：乳清酸（orotic acid）、馬尿酸（hippuric acid）、L-焦麩胺酸（L-pyroglutamic acid）、D-焦麩胺酸（D-pyroglutamic acid）、菸鹼酸（nicotinic acid）、L-(+)-抗壞血酸（L-(+)-ascorbic acid）、糖精（saccharin）、哌嗪（piperazine）、3-羥基-2-萘甲酸（3-hydroxy-2-naphtoic acid）、黏液酸（半乳糖二酸）（mucic (galactaric) acid）、雙羥萘酸（撲酸）（pamoic (embonic) acid）、硬脂酸（stearic acid）、膽酸（cholic acid）、去氧膽酸（deoxycholic acid）、菸鹼醯胺（nicotinamide）、異菸鹼醯胺（isonicotin amide）、丁二醯胺（succinamide）、尿嘧啶（uracil）、L-離胺酸（L-lysine）、L-脯胺酸（L-proline）、D-纈胺酸（D-valine）、L-精胺酸（L-arginine）、甘胺酸（glycine），在一些實例中係抗壞血酸、黏液酸、雙羥萘酸、丁二醯胺、菸鹼酸、菸鹼醯胺、異菸鹼醯胺、L-離胺酸或L-脯胺酸。
本發明之另一態樣另外包括向個體投與式2化合物之共晶體，其中 R2a 選自H、C1-6 烷基、C1-6 烯基、C1-6 -炔基、C3-6 環烷基、O-C1-6 烷基、CONR2a.1 R2a.2 ； R2a.1 選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基； R2a.2 選自H、C1-6 烷基； R2b 選自H、C1-6 烷基、C1-6 烯基、C1-6 炔基、C3-6 -環烷基、COO-C1-6 烷基、O-C1-6 烷基、CONR2b.1 R2b.2 、鹵素； R2b.1 選自H、C1-6 烷基、C0-4 烷基-C3-6 環烷基、C1-6 鹵烷基； R2b.2 選自H、C1-6 烷基； 或R2b.1 及R2b.2 一起係與氮原子形成雜環之C3-6 伸烷基，其中視情況一個碳原子或環經氧原子置換且其餘殘基如上文所定義。
本發明之另一態樣另外包括向個體投與式2化合物之共晶體，其中 R2a 選自H、C1-6 烷基、C1-6 炔基、C3-6 環烷基、O-C1-6 烷基、CONR2a.1 R2a.2 ； R2a.1 係C1-6 烷基； R2a.2 係H； R2b 選自H、C1-6 烷基、O-C1-6 烷基、CONR2b.1 R2b.2 ； R2b.1 選自C1-6 烷基、C0-4 烷基-C3-6 環烷基、C1-6 鹵烷基； R2b.2 選自H、C1-6 烷基； 或R2b.1 及R2b.2 一起係與氮原子形成雜環之C3-6 伸烷基，其中視情況一個碳原子或環經氧原子置換且其餘殘基如上文所定義。
本發明之另一態樣另外包括向個體投與式2化合物之共晶體，其中 R2a 選自H、C1-4 烷基、C1-4 炔基、C3-6 環烷基、O-C1-4 烷基、CONR2a.1 R2a.2 ； R2a.1 係C1-4 烷基； R2a.2 係H； R2b 選自H、C1-4 烷基、O-C1-4 烷基、CONR2b.1 R2b.2 ； R2b.1 選自C1-4 烷基、C0-4 烷基-C3-6 環烷基、C1-4 鹵烷基； R2b.2 選自H、C1-4 烷基； 或R2b.1 及R2b.2 一起係與氮原子形成雜環之C3-6 伸烷基，其中視情況一個碳原子或環經氧原子置換且其餘殘基如上文所定義。
本發明之另一態樣另外包括向個體投與式2化合物之共晶體，其中 R2a 選自H、C1-4 烷基， R2b 選自H、CONR2b.1 R2b.2 ； R2b.1 選自C1-4 烷基、C0-4 烷基-C3-6 環烷基、C1-4 鹵烷基； R2b.2 選自H、C1-4 烷基； 或R2b.1 及R2b.2 一起係與氮原子形成雜環之C3-6 伸烷基，其中視情況一個碳原子或環經氧原子置換且其餘殘基如上文所定義。
本發明之另一態樣另外包括向個體投與式2化合物之共晶體，其中 R1 選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、O-C1-6 鹵烷基、鹵素； m係1或2； R2a 選自H、C1-4 烷基； R2b 選自H、CONR2b.1 R2b.2 ； R2b.1 選自C1-4 烷基、C0-4 烷基-C3-6 環烷基、C1-4 鹵烷基； R2b.2 選自H、C1-4 烷基； 或R2b.1 及R2b.2 一起係與氮原子形成雜環之C3-6 伸烷基，其中視情況一個碳原子或環經氧原子置換 R3 選自H、C1-6 烷基； X係選自由氯離子或二苯甲醯基酒石酸根組成之群之陰離子 J係1或2。
本發明之另一態樣另外包括向個體投與式2化合物之共晶體，其中 R2a 選自H、C1-4 烷基；在一些實例中，選自甲基、乙基、丙基； R2b 選自H、CONR2b.1 R2b.2 ； R2b.1 係C1-4 烷基；在一些實例中，係甲基、乙基、丙基； R2b.2 係C1-4 烷基；在一些實例中，係甲基、乙基、丙基； 且其餘殘基如上文所定義。
本發明之另一態樣另外包括向個體投與式2化合物之共晶體，其中 R2a 選自H、C1-4 烷基；在一些實例中，選自甲基、乙基、丙基； R2b 選自H、CONR2b.1 R2b.2 ； R2b.1 係C0-4 烷基-C3-6 環烷基； R2b.2 係H、C1-4 烷基；在一些實例中，係H、甲基、乙基、丙基； 且其餘殘基如上文所定義。
本發明之另一態樣另外包括向個體投與式2化合物之共晶體，其中 R2a 選自H、C1-4 烷基；在一些實例中，選自甲基、乙基、丙基； R2b 選自H、CONR2b.1 R2b.2 ； R2b.1 係C1-4 鹵烷基； R2b.2 選自H、C1-4 烷基；在一些實例中，選自H、甲基、乙基、丙基； 且其餘殘基如上文所定義。
本發明之另一態樣另外包括向個體投與式2化合物之共晶體，其中 R2b.1 及R2b.2 一起係與氮原子形成雜環之C3-6 伸烷基，其中視情況一個碳原子或環經氧原子置換且其餘殘基如上文所定義。
本發明之另一態樣另外包括向個體投與式2化合物之共晶體，其中R1 、m、R2a 、R2b 、R3 、X及j如上文所定義，且共晶形成體選自由以下組成之群：抗壞血酸、黏液酸、雙羥萘酸、丁二醯胺、菸鹼酸、菸鹼醯胺、異菸鹼醯胺、l-離胺酸、l-脯胺酸或其水合物或氫氯化物。
本發明之另一態樣另外包括向個體投與式2a化合物之共晶體，其中R2a 、R2b 、R3 、X及j如上文所定義。
本發明之另一態樣另外包括向個體投與式2a化合物之共晶體，其中 R2a 選自H、C1-4 烷基；在一些實例中，選自甲基、乙基、丙基； R2b 選自H、CONR2b.1 R2b.2 ； R2b.1 係C1-4 烷基；在一些實例中，係甲基、乙基、丙基； R2b.2 係C1-4 烷基；在一些實例中，係甲基、乙基、丙基； 且其餘殘基如上文所定義。
本發明之另一態樣另外包括向個體投與式2a化合物之共晶體，其中 R2a 選自H、C1-4 烷基；在一些實例中，選自甲基、乙基、丙基； R2b 選自H、CONR2b.1 R2b.2 ； R2b.1 係C0-4 烷基-C3-6 環烷基； R2b.2 係H、C1-4 烷基；在一些實例中，係H、甲基、乙基、丙基； 且其餘殘基如上文所定義。
本發明之另一態樣另外包括向個體投與式2a化合物之共晶體，其中 R2a 選自H、C1-4 烷基；在一些實例中，選自甲基、乙基、丙基； R2b 選自H、CONR2b.1 R2b.2 ； R2b.1 係C1-4 鹵烷基； R2b.2 選自H、C1-4 烷基；在一些實例中，選自H、甲基、乙基、丙基； 且其餘殘基如上文所定義。
本發明之另一態樣另外包括向個體投與式2a化合物之共晶體，其中 R2b.1 及R2b.2 一起係與氮原子形成雜環之C3-6 伸烷基，其中視情況一個碳原子或環經氧原子置換且其餘殘基如上文所定義。
式2化合物之游離鹼（j=0）常常為非晶型且用於共晶體之方法，且對於製造共晶體之方法而言使用式2化合物之鹽可能係所期望的。因此，本發明之另一態樣係式2化合物之鹽，其中R1 、m、R2a 、R2b 、R3 如上文針對共晶體所定義，且 X係選自由以下組成之群之陰離子：氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、磷酸根、甲烷磺酸根、硝酸根、順丁烯二酸根、乙酸根、苯甲酸根、檸檬酸根、水楊酸根、反丁烯二酸根、酒石酸根、二苯甲醯基酒石酸根、草酸根、丁二酸根、苯甲酸根及對甲苯磺酸根；諸如氯離子或二苯甲醯基酒石酸根；且 j係0、0.5、1、1.5或2；諸如1或2。
本發明之另一態樣另外包括向個體投與式2化合物之共晶體，其中R1 、m、R2a 、R2b 、R3 如上文針對共晶體所定義，且 X係選自由氯離子或二苯甲醯基酒石酸根組成之群之陰離子； j係1或2。
本發明之另一態樣另外包括向個體投與式2化合物之鹽，其中R1 、m、R2a 、R2b 、R3 如上文著針對鹽所定義且X係氯離子且j係2。
本發明之另一態樣另外包括向個體投與式2化合物之鹽，其中R1 、m、R2a 、R2b 、R3 如上文針對鹽所定義且X係二苯甲醯基酒石酸根且j係1。
本發明之另一態樣另外包括向個體投與式2a化合物之鹽，其中R2a 、R2b 、R3 、X及j如上文所定義。
本發明之另一態樣另外包括向個體投與式2a化合物之鹽，其中 R2a 選自H、C1-4 烷基；在一些實例中，選自甲基、乙基、丙基； R2b 選自H、CONR2b.1 R2b.2 ； R2b.1 係C1-4 烷基；在一些實例中，係甲基、乙基、丙基； R2b.2 係C1-4 烷基；在一些實例中，係甲基、乙基、丙基； 且其餘殘基如上文所定義。
本發明之另一態樣另外包括向個體投與式2a化合物之鹽，其中 R2a 選自H、C1-4 烷基；在一些實例中，選自甲基、乙基、丙基； R2b 選自H、CONR2b.1 R2b.2 ； R2b.1 係C0-4 烷基-C3-6 環烷基； R2b.2 係H、C1-4 烷基；在一些實例中，係H、甲基、乙基、丙基； 且其餘殘基如上文所定義。
本發明之另一態樣另外包括向個體投與式2a化合物之鹽，其中 R2a 選自H、C1-4 烷基；在一些實例中，選自甲基、乙基、丙基； R2b 選自H、CONR2b.1 R2b.2 ； R2b.1 係C1-4 鹵烷基； R2b.2 係H、C1-4 烷基；在一些實例中，係H、甲基、乙基、丙基； 且其餘殘基如上文所定義。
本發明之另一態樣另外包括向個體投與式2a化合物之鹽，其中 R2b.1 及R2b.2 一起係與氮原子形成雜環之C3-6 伸烷基，其中視情況一個碳原子或環經氧原子置換且其餘殘基如上文所定義。
本發明之另一態樣另外包括向個體投與式2a化合物之鹽，其中R1 、m、R2a 、R2b 、R3 如上文著針對鹽所定義且X係氯離子且j係2。
本發明之另一態樣另外包括向個體投與式2a化合物之鹽，其中R1 、m、R2a 、R2b 、R3 如上文針對鹽所定義且X係二苯甲醯基酒石酸根且j係1。本發明之另一態樣另外包括向個體投與式2a化合物之鹽，其中R1 、m、R2a 、R2b 、R3 如上文針對鹽所定義且X係(S)-(S)-(+)-2,3-二苯甲醯基-酒石酸根且j係1。c. 調配物
本發明之額外實施例另外包括向個體投與含有式3化合物之醫藥組合物式3 其中 R1 選自H、C1-6 烷基、C0-4 烷基-C3-6 環烷基、C1-6 鹵烷基； R2 選自H、C1-6 烷基； X係選自由氯離子或½二苯甲醯基酒石酸根組成之群之陰離子 j係1或2。
本發明之一實施例另外包括向個體投與含有式3化合物之醫藥組合物，其中 R1 選自H、C1-6 烷基； R2 選自H、C1-6 烷基； X係選自由氯離子或½二苯甲醯基酒石酸根組成之群之陰離子 j係1或2。
本發明之一實施例另外包括向個體投與含有式3化合物之醫藥組合物，其中 R1 選自H、甲基、乙基、丙基、丁基； R2 選自H、甲基、乙基、丙基、丁基； X係選自由氯離子或½二苯甲醯基酒石酸根組成之群之陰離子，諸如氯離子； j係1或2，在一些實例中係2。
本發明之一實施例另外包括向個體投與含有式3化合物之醫藥組合物，其中 R1 選自H、甲基、乙基、丙基、丁基； R2 選自H、甲基； X係選自由氯離子或½二苯甲醯基酒石酸根組成之群之陰離子，諸如氯離子； j係1或2，在一些實例中係2。
本發明之一實施例另外包括向個體投與含有式3化合物之醫藥組合物，其中 R1 選自H、甲基； R2 選自H、甲基； X係選自由氯離子或½二苯甲醯基酒石酸根組成之群之陰離子，諸如氯離子； j係1或2，在一些實例中係2。
本發明之一實施例另外包括向個體投與呈氫氯化物形式之含有表2中所描述之化合物之醫藥組合物。本發明之一實施例另外包括向個體投與呈二氫氯化物形式之含有表2中所描述之化合物之醫藥組合物。 表2
本發明之另一態樣係向個體投與上文所描述之化合物之醫藥劑型，其中所述劑量係可經口給藥的劑型。
本發明之另一態樣係向個體投與上文所描述之化合物之醫藥劑型，其呈錠劑、膠囊、丸劑、散劑或粒劑形式。
本發明之另一態樣係向個體投與上文所描述之藥物劑型用作藥物。
本發明之另一態樣係上文藥物劑型用於製備治療選自以下之視網膜相關疾病或病況之藥劑之用途：乾性年齡相關黃斑變性、濕性年齡相關黃斑變性、視網膜中央靜脈阻塞、早產兒視網膜病變及糖尿病性視網膜病變。
本發明之另一態樣係一種用於治療及/或預防選自諸如以下之視網膜相關疾病之疾病或病況之方法：乾性年齡相關黃斑變性、濕性年齡相關黃斑變性、視網膜中央靜脈阻塞、早產兒視網膜病變及糖尿病性視網膜病變，其特性在於向個體或患者每天一次、兩次、三次或若干次經口投與有效量之上文所定義之醫藥劑型。
本發明另外提供一種改善有需要個體之視力之方法，所述方法包括向個體投與有效量之本文所描述之化合物。視情況，個體遭受視網膜相關疾病之苦，諸如本文中所描述之視網膜相關疾病。亦設想本文所描述之化合物在藥物製備中之用途，所述化合物用於改善視力。d. 劑型 / 成分
由式3化合物製備之即用/攝取型固體醫藥組合物包括，例如，散劑、粒劑、丸劑、錠劑、膠囊、咀嚼錠劑、可分散性錠劑、糖衣錠及口含錠。
根據本發明之膠囊調配物包括式3化合物之粉末中間體、包括粉末中間體之中間體摻合物、藉由對適合中間體摻合物之習知濕式、乾式或熱熔粒化或熱熔擠出或噴霧乾燥得到之丸劑或粒劑，其填充在習知膠囊，例如硬質明膠或HPMC膠囊中。
上文之膠囊調配物亦可包括呈壓實形式之式3化合物之粉末中間體。
根據本發明之膠囊調配物亦可包括懸浮或稀釋於液體或液體混合物中之式3化合物。
根據本發明之錠劑調配物包括，藉由例如直接壓製適合的最終摻合物，或藉由製錠藉由對適合的中間體摻合物之習知濕式、乾式或熱熔粒化或熱熔擠出或噴霧乾燥得到之丸劑或粒劑而得到之此類錠劑。
本發明之另一態樣係其中添加有pH調節劑或緩衝劑用以穩定提高活性成分之劑型。pH調節劑/緩衝劑可以係鹼性胺基酸，其具有胺基及鹼性特徵（等電點，pI：7.59-10.76），諸如L-精胺酸、L-離胺酸或L-組胺酸。在本發明之含義內之緩衝劑係L-精胺酸。L-精胺酸對本發明之組合物具有特別適合的穩定作用，例如藉由抑制式3化合物之化學降解。
因此，在一實施例中，本發明係針對包括式3化合物及用於穩定所述組合物，尤其係防止其化學降解之L-精胺酸；以及一或多種醫藥賦形劑之醫藥組合物（例如口服固體劑型，尤其錠劑）。
適合地，在本發明內使用之醫藥賦形劑係習知材料，諸如纖維素及其衍生物、D-甘露糖醇、玉米澱粉、作為填充劑之預膠凝化澱粉、作為黏合劑之共聚維酮、作為崩解劑之交聯聚維酮、作為潤滑劑之硬脂酸鎂、作為助滑劑之無水膠狀二氧化矽、作為膜包覆劑之羥丙甲纖維素、作為增塑劑之聚乙二醇、二氧化鈦、作為顏料之氧化鐵紅/黃及滑石等。
醫藥賦形劑可以係第一及第二稀釋劑、黏合劑、崩解劑及潤滑劑；另外選項為額外崩解劑及額外助滑劑。
適用於根據本發明之醫藥組合物之稀釋劑係，例如，纖維素粉末、微晶纖維素、各種結晶改性中之乳糖、無水磷酸二氫鈣、二水合磷酸二氫鈣、赤藻糖醇、低取代羥丙基纖維素、甘露糖醇、澱粉或改性澱粉（例如預膠凝的或部分水解的）或木糖醇。在此等稀釋劑中，甘露糖醇及微晶纖維素使用在一些實例中。
可在一些實例中作為第二稀釋劑使用之稀釋劑係上文所提及之稀釋劑甘露糖醇及微晶纖維素。
適用於根據本發明之醫藥組合物之潤滑劑係，例如，滑石、聚乙二醇、二十二烷酸鈣、硬脂酸鈣、硬脂醯反丁烯二酸鈉、氫化蓖麻油或硬脂酸鎂，其中在一些實例中，使用硬脂酸鎂。
適用於根據本發明之醫藥組合物之黏合劑包含但不限於，共聚維酮（乙烯基吡咯啶酮與其他乙烯基衍生物之共聚物）、羥丙基甲基纖維素（HPMC）、羥丙基纖維素（HPC）、聚乙烯吡咯啶酮（聚維酮）、預膠凝化澱粉、硬脂酸-棕櫚酸、低取代羥丙基纖維素（L-HPC），在一些實例中使用共聚維酮及預膠凝化澱粉。上文所提及之黏合劑預膠凝化澱粉及L-HPC展示額外稀釋劑及崩解劑特性且亦可用作第二稀釋劑或崩解劑。
適用於根據本發明之醫藥組合物之崩解劑係，例如，玉米澱粉、交聯聚維酮、波拉克林鉀（polacrilin potassium）、交聯羧甲纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素（L-HPC）或預膠凝化澱粉，諸如交聯羧甲纖維素鈉。
可使用膠狀二氧化矽作為任選的助滑劑。
根據本發明之例示性組合物包括稀釋劑甘露糖醇、作為具有額外崩解特性之稀釋劑之微晶纖維素、黏合劑共聚維酮、崩解劑交聯羧甲纖維素鈉及作為潤滑劑之硬脂酸鎂。
典型醫藥組合物包括（重量%）： 10-50% 活性成分 20-88% 稀釋劑1， 5-50% 稀釋劑2， 1-5% 黏合劑， 1-15% 崩解劑，及 0.1-5% 潤滑劑。
根據一些實施例之醫藥組合物包括（重量%）： 10-50% 活性成分 20-75% 稀釋劑1， 5-30% 稀釋劑2， 2-30% 黏合劑， 1-12% 崩解劑，及 0.1-3% 潤滑劑。
根據一些實施例之醫藥組合物包括（重量%）： 10-90% 活性成分 5-70% 稀釋劑1， 5-30% 稀釋劑2， 0-30% 黏合劑， 1-12% 崩解劑，及 0.1-3% 潤滑劑。
根據一些實施例之醫藥組合物包括（重量%）： 10-50% 活性成分 20-75% 稀釋劑1， 5-30% 稀釋劑2， 2-30% 黏合劑， 0.5-20% 緩衝劑， 1-12% 崩解劑，及 0.1-3% 潤滑劑。
根據一些實施例之醫藥組合物包括（重量%）： 30-70% 活性成分 20-75% 稀釋劑1， 5-30% 稀釋劑2， 2-30% 黏合劑， 0.5-20% 緩衝劑， 1-12% 崩解劑，及 0.1-3% 潤滑劑。
在一些實例中使用含有10-90%之活性成分，較佳30-70%活性成分（重量%）之醫藥組合物。
根據本發明之錠劑調配物可為未經包覆的或經使用已知不會對最終調配物之溶解特性有不良影響之適合的包衣包覆，例如包覆膜衣。在一些實例中，錠劑可提供有密封包衣用於保護患者環境及臨床工作人員以及用於保濕目的，其藉由在水或如丙酮之有機溶劑中溶解如聚乙烯吡咯啶酮或羥丙基-甲基纖維素之高分子量聚合物以及增塑劑、潤滑劑及視情況顏料及表面活性劑且將此混合物噴塗在位於包衣設備（如具有底部噴霧插件之鍋包衣機或流化床包衣機）內之錠劑核上。
另外，可將諸如蜂蠟、蟲膠、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯、玉米蛋白之試劑；諸如羥丙基纖維素、乙基纖維素及聚合甲基丙烯酸酯之成膜聚合物塗覆於錠劑，限制條件為包衣對劑型之崩解/溶解無顯著影響且經包衣的劑型之穩定性不受影響。
在劑型經包覆膜衣之後，可在經密封醫藥劑型上塗覆糖包衣。糖包衣可包括蔗糖、右旋糖、山梨糖醇及類似者或其混合物。必要時，可向糖溶液中添加著色劑或遮光劑。
本發明之固體調配物往往係吸濕性的。其可使用視情況含有防止兒童開啟特性之PVC泡殼、PVDC泡殼或防潮封裝材料，諸如鋁箔泡殼封裝、alu/alu泡殼、具有袋之透明或不透明聚合物泡殼、聚丙烯管、玻璃瓶及HDPE瓶封裝，或可為篡改易顯的(tamper evident)。主要封裝材料可包括諸如分子篩或矽膠之乾燥劑以提高API之化學穩定性。可使用不透明封裝，諸如有色泡殼材料、管、棕色玻璃瓶或類似物以藉由減小光降解來延長API之存放期。e. 劑量
式3化合物之劑量範圍通常在100 mg與1000 mg之間，尤其200 mg與900 mg之間、300 mg與900 mg、或350 mg與850 mg、或390 mg與810 mg之間。有可能給予一個或兩個錠劑，且在一些實例中使用兩個錠劑用於每天口服劑量100、200、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850或900 mg，諸如350、400、450、750、800或850 mg。
劑量範圍可由來一個錠劑或由兩個錠劑達成；例如投與各含有一半劑量之兩個錠劑。
活性成分之施加可為至多一天三次，諸如一天一次或兩次。特別劑量強度為400 mg或800 mg。f. 所使用之術語及定義
未本文中特定地定義之術語應被賦予熟習此項技術者依據本揭示及上下文將對其賦予之含義。然而，除非相反地規定，否則如本說明書中所使用，以下術語具有指定之含義且將遵守以下約定。
術語「約」意指比指定值多或少5%。因此，約100分鐘亦可讀作95至105分鐘。
在本發明化合物以化學名稱及化學式形式描述之情況下，在有任何分歧之情況下，將以化學式為準。星號在子式中可用於指示連接至如所定義之核分子之鍵。
除非特定說明，否則在整篇本說明書及隨附申請專利範圍中，指定化學式或名稱應涵蓋互變異構體及所有立體、光學及幾何異構體（例如對映異構體、非對映異構體、E/Z異構體等）及其外消旋體，以及不同比例之各別對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物、或存在此類異構體及對映異構體之任何上述形式之混合物、以及其鹽（包含其醫藥學上可接受之鹽）及其溶劑合物（諸如水合物），包含游離化合物之溶劑合物或化合物之鹽之溶劑合物。
如本文所用之術語「取代」意指在指定原子上之任何一或多個氫經來自指示基團之選項置換，限制條件為不超過指定原子正常價且所述取代產生穩定化合物。
術語「視情況經取代」意指在本發明之範圍內上文所提及之基團視情況經低級分子基團取代。被視為有化學意義之低級分子基團之實例係由1至200個原子組成之基團。所關注的係對化合物之藥理學功效無不良影響之基團。舉例而言，基團可包括： 直鏈或分支鏈碳鏈，其視情況間雜有雜原子，視情況經環、雜原子或其他常見官能基取代； 由碳原子及視情況雜原子組成之芳族或非芳族環系統，其可繼而經官能基取代；或 多個可藉由一或多個碳鏈連接之由碳原子及視情況雜原子組成之芳族或非芳族環系統，其視情況間雜有雜原子，視情況經雜原子或其他常見官能基取代。
本文所揭示之化合物可以治療上可接受之鹽之形式存在。本發明包含以上列出之鹽之形式之化合物，包含酸加成鹽。適合鹽包含由有機酸及無機酸形成之鹽。此類酸加成鹽將通常為醫藥學上可接受的。然而，在所討論之化合物之製備及純化中可能利用非藥學上可接受的鹽之鹽。亦可形成鹼性加成鹽且其係醫藥學上可接受的。鹽之製備及選擇之更全面論述可參考《醫藥鹽：特性、選擇及用途（Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use）》（Stahl, P. Heinrich. Wiley- VCHA, 蘇黎士（Zurich）, 瑞士（Switzerland）, 2002）。
如本文所用之術語「治療上可接受之鹽」表示本文所揭示之化合物之鹽或兩性離子形式，其為水或油溶性或可分散性的且如本文中所定義之治療上可接受的。鹽可在化合物之最終分離及純化期間製備，或藉由使呈游離鹼形式之適當化合物與適合的酸反應來分開製備。代表性酸加成鹽包含乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、L-抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽（benzenesulfonate/besylate）、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、二葡糖酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、龍膽酸鹽、戊二酸鹽、甘油磷酸鹽、羥乙酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥乙烷磺酸鹽（羥乙磺酸鹽）、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、DL-杏仁酸鹽、均三甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、菸酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、膦酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、焦麩胺酸鹽、丁二酸鹽、磺酸鹽、酒石酸鹽、L-酒石酸鹽、三氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、磷酸鹽、麩胺酸鹽、碳酸氫鹽、對甲苯磺酸鹽（para-toluenesulfonate/p-tosylate）及十一烷酸鹽。另外，本文所揭示之化合物中之鹼性基團可用以下來四級銨化：甲基、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物；二甲基、二乙基、二丁基及二戊基硫酸酯；癸基、十二基、十四基及固醇氯化物、溴化物及碘化物；及苯甲基及苯乙基溴化物。可用於形成治療上可接受之加成鹽之酸之實例包含無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸及磷酸，及有機酸，諸如草酸、順丁烯二酸、丁二酸及檸檬酸。鹽亦可藉由化合物與鹼金屬或鹼土金屬離子之配位形成。因此，本發明涵蓋本文所揭示之化合物之鈉、鉀、鎂及鈣鹽及類似者。
鹼性加成鹽可在化合物之最終分離及純化期間藉由使羧基與適合鹼，諸如氫氧化物、金屬陽離子之碳酸鹽或碳酸氫鹽，或與氨或有機一級、二級或三級胺反應來製備。治療上可接受之鹽之陽離子包含鋰、鈉、鉀、鈣、鎂及鋁，以及無毒性四級胺陽離子，諸如銨、四甲銨、四乙銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N, N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、二環己胺、普魯卡因（procaine）、二苯甲基胺、N,N-二苯甲基苯乙胺、1-二苯羥甲胺及N,P-二苯甲基乙二胺。適用於形成鹼加成鹽之其他代表性有機胺包含乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶及哌嗪。
儘管本發明之化合物可能以化學原料形式投與，其亦有可能以醫藥調配物形式提供。相應地，本文提供包括一或多種本文所揭示之特定化合物，或一或多種其醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥、醯胺或溶劑合物，以及一或多種其醫藥學上可接受之載劑及視情況一或多種其他治療成分的醫藥調配物。在與調配物之其他成分相容且不對其受體有害之意義上，載劑必須為「可接受之」。適當調配物視所選擇之投與途徑而定。可使用熟知技術、載劑及賦形劑中之任一者，如在此項技術中適合且被理解的；例如在《雷明頓藥物科學（Remington's Pharmaceutical Sciences）》中。本文所揭示之醫藥組合物可以此項技術中已知之任何方式，例如藉助於習知混合、溶解、粒化、製糖衣藥丸、水磨、乳化、囊封、覆埋或壓迫方法製造。
術語雜環（「het」）意指五、六或七員飽和或不飽和雜環或5至10員雙環雜環，其可含有一個、兩個或三個選自氧、硫及氮之雜原子；所述環可藉由碳原子或，若存在，藉由氮原子連接於分子。以下係五、六或七員飽和或不飽和雜環之實例： 。
除非另外說明，否則雜環可提供有酮基。實例包含：。
5至10員雙環雜環之實例為吡口巾、吲哚、吲哚嗪、異吲哚、吲唑、嘌呤、喹啉、異喹啉、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并吡喃、苯并噻唑、苯并異噻唑、吡啶并嘧啶、喋啶、嘧啶并嘧啶、。
儘管術語雜環包含雜環芳基，但術語雜環芳基（「雜芳基」）表示五或六員雜環芳基或5至10員雙環雜芳環，其可含有一個、兩個或三個選自氧、硫及氮之雜原子，其含有充分共軛的雙鍵致使形成芳族系統。環可經由碳原子或，若存在，經由氮原子連接於分子。以下係五或六員雜環芳基之實例： 。
5至10員雙環雜芳環之實例為吡口巾、吲哚、吲哚嗪、異吲哚、吲唑、嘌呤、喹啉、異喹啉、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并吡喃、苯并噻唑、苯并異噻唑、吡啶并嘧啶、喋啶、嘧啶并嘧啶。
如本文所用之術語「鹵素」意指選自氟、氯、溴或碘之鹵素取代基。
術語「C1-6 烷基」（包含作為其他基團之一部分的此等烷基）意指具有1至6個碳原子的分支鏈及非分支鏈烷基，且術語「C1-4 烷基」意指具有1至4個碳原子的分支鏈及非分支鏈烷基。在一些實例中，存在具有1至4個碳原子之烷基。此等烷基之實例包含：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基或己基。上文所提及之基團視情況亦可使用縮寫Me、Et、n -Pr、i -Pr、n -Bu、i -Bu、t -Bu等。除非另外說明，否則定義丙基、丁基、戊基及己基包含所討論之基團之所有可能異構形式。因此，舉例而言，丙基包含正丙基及異丙基，丁基包括異丁基、第二丁基及第三丁基等。
術語「C1-6 伸烷基」（包含作為其他基團之一部分的此等伸烷基）意指具有1至6個碳原子的分支鏈及非分支鏈伸烷基，且術語「C1-4 伸烷基」意指具有1至4個碳原子的分支鏈及非分支鏈伸烷基。在一些實例中，存在具有1至4個碳原子之伸烷基。實例包含：亞甲基、伸乙基、伸丙基、1-甲基伸乙基、伸丁基、1-甲基伸丙基、1,1-二甲基伸乙基、1,2-二甲基伸乙基、伸戊基、1,1-二甲基伸丙基、2,2-二甲基伸丙基、1,2-二甲基伸丙基、1,3-二甲基伸丙基或伸己基。除非另外說明，否則定義伸丙基、伸丁基、伸戊基及伸己基亦包含具有相同碳數目之相關基團之所有可能異構形式。因此，例如，丙基亦包含1-甲基伸乙基且伸丁基包含1-甲基伸丙基、1,1-二甲基伸乙基、1,2-二甲基伸乙基。
術語「C2-6 烯基」（包含作為其他基團之一部分的此等烯基）表示具有2至6個碳原子之分支鏈及非分支鏈烯基，且術語「C2-4 烯基」表示具有2至4個碳原子之分支鏈及非分支鏈烯基，限制條件為其具有至少一個雙鍵。在一些實施例中所關注的係具有2至4個碳原子之烯基。實例包含：乙烯基(ethenyl/vinyl)、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基。除非另外說明，否則定義丙烯基、丁烯基、戊烯基及己烯基包含所討論之基團之所有可能異構形式。因此，例如，丙烯基包含1-丙烯基及2-丙烯基，丁烯基包含1-丁烯基、2-丁烯基及3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基等。
術語「C2-6 伸烯基」（包含作為其他基團之一部分的此等伸烯基）意指具有2至6個碳原子的分支鏈及非分支鏈伸烯基，且術語「C2-4 伸烯基」意指具有2至4個碳原子的分支鏈及非分支鏈伸烯基。在一些實例中，存在具有2至4個碳原子之伸烯基。實例包含：伸乙烯基、伸丙烯基、1-甲基伸乙烯基、伸丁烯基、1-甲基伸丙烯基、1,1-二甲基伸乙烯基、1,2-二甲基伸乙烯基、伸戊烯基、1,1-二甲基伸丙烯基、2,2-二甲基伸丙烯基、1,2-二甲基伸丙烯基、1,3-二甲基伸丙烯基或伸己烯基。除非另外說明，否則定義伸丙烯基、伸丁烯基、伸戊烯基及伸己烯基包含具有相同碳數目之對應基團之所有可能異構形式。因此，例如，丙烯基亦包含1-甲基伸乙烯基且伸丁烯基包含1-甲基伸丙烯基、1,1-二甲基伸乙烯基、1,2-二甲基伸乙烯基。
術語「C2-6 炔基」（包含作為其他基團之一部分的此等炔基）意指具有2至6個碳原子之分支鏈及非分支鏈炔基，且術語「C2-4 炔基」意指具有2至4個碳原子之分支鏈及非分支鏈炔基，限制條件為其具有至少一個參鍵。在一些實例中，存在具有2至4個碳原子之炔基。實例包含：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基。除非另外說明，否則定義丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基包含對應基團之所有可能異構形式。因此，例如，丙炔基包含1-丙炔基及2-丙炔基，丁炔基包含1-、2-及3-丁炔基、1-甲基-1-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基等。
術語「C2-6 伸炔基」（包含作為其他基團之一部分的此等伸炔基）意指具有2至6個碳原子之分支鏈及非分支鏈伸炔基，且術語「C2-4 伸炔基」意指具有2至4個碳原子之分支鏈及非分支鏈伸炔基。在一些實例中，存在具有2至4個碳原子之伸炔基。實例包含：伸乙炔基、伸丙炔基、1-甲基伸乙炔基、伸丁炔基、1-甲基伸丙炔基、1,1-二甲基伸乙炔基、1,2-二甲基伸乙炔基、伸戊炔基、1,1-二甲基伸丙炔基、2,2-二甲基伸丙炔基、1,2-二甲基伸丙炔基、1,3-二甲基伸丙炔基或伸己炔基。除非另外說明，否則定義伸丙炔基、伸丁炔基、伸戊炔基及伸己炔基包含具有相同碳數目之對應基團之所有可能異構形式。由此，例如，丙炔基亦包含1-甲基伸乙炔基且伸丁炔基包含1-甲基伸丙炔基、1,1-二甲基伸乙炔基、1,2-二甲基伸乙炔基。
如本文所用之術語「C3-6 環烷基」（包含作為其他基團之一部分的此等環烷基）意指具有3至8個碳原子之環烷基，在某些實施例中所關注的係具有5至6個碳原子之環烷基 實例包含：環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
術語「C1-6 鹵烷基」（包含作為其他基團之一部分的此等鹵烷基）意指具有1至6個碳原子之分支鏈及非分支鏈烷基，其中一或多個氫原子經選自氟、氯或溴（諸如氟及氯）之鹵素原子置換，其中在一些實例中，鹵素原子係氟。術語「C1-4 鹵烷基」相應地意指具有1至4個碳原子之分支鏈及非分支鏈烷基，其中一或多個氫原子經類似於上文所述地置換。在一些實例中存在C1-4 鹵烷基。實例包含：CH2 F、CHF2 、CF3 。
術語「C1-n 烷基」，其中n為2至n之整數，單獨或與另一基團組合表示具有1至n個C原子之非環狀、飽和、分支鏈或線性的烴基。舉例而言，術語C1-5 烷基涵蓋基團：H3 C-、H3 C-CH2 -、H3 C-CH2 -CH2 -、H3 C-CH(CH3 )-、H3 C-CH2 -CH2 -CH2 -、H3 C-CH2 -CH(CH3 )-、H3 C-CH(CH3 )-CH2 -、H3 C-C(CH3 )2 -、H3 C-CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -、H3 C-CH2 -CH2 -CH(CH3 )-、H3 C-CH2 -CH(CH3 )-CH2 -、H3 C-CH(CH3 )-CH2 -CH2 -、H3 C-CH2 -C(CH3 )2 -、H3 C-C(CH3 )2 -CH2 -、H3 C-CH(CH3 )-CH(CH3 )-及H3 C-CH2 -CH(CH2 CH3 )-。
術語「C1-n 鹵烷基」，其中n為2至n之整數，單獨或與另一基團組合表示具有1至n個C原子之非環狀、飽和、分支鏈或線性的烴基，其中一或多個氫原子經選自氟、氯或溴（諸如氟及氯）之鹵素原子置換，其中在一些實例中，鹵素係氟。實例包含：CH2 F、CHF2 、CF3 。
術語「C1-n 伸烷基」，其中n為2至n之整數之，單獨地或與另一基團組合表示含有1至n個碳原子之非環狀、直鏈或分支鏈二價烷基。舉例而言，術語C1-4 伸烷基包含：-CH2 -、-CH2 -CH2 -、-CH(CH3 )-、-CH2 -CH2 -CH2 -、-C(CH3 )2 -、-CH(CH2 CH3 )-、-CH(CH3 )-CH2 -、-CH2 -CH(CH3 )-、-CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -、-CH2 -CH2 -CH(CH3 )-、-CH(CH3 )-CH2 -CH2 -、-CH2 -CH(CH3 )-CH2 -、-CH2 -C(CH3 )2 -、-C(CH3 )2 -CH2 -、-CH(CH3 )-CH(CH3 )-、-CH2 -CH(CH2 CH3 )-、-CH(CH2 CH3 )-CH2 -、-CH(CH2 CH2 CH3 )-、-CH(CH(CH3 ))2 -及-C(CH3 )(CH2 CH3 )-。
若所述基團之此等碳原子中之至少兩者藉由雙鍵彼此鍵結，則術語「C2-n 烯基」用於具有至少兩個碳原子的如在針對「C1-n 烷基」之定義中所定義的基團。
若所述基團之此等碳原子中之至少兩者藉由參鍵彼此鍵結，則術語「C2-n 炔基」用於具有至少兩個碳原子的如在針對「C1-n 烷基」之定義中所定義的基團。
其中n為4至n之整數之術語「C3-n 環烷基」單獨或與另一基團組合表示具有3至n個C原子之環狀飽和非分支鏈烴基。舉例而言，術語C3-7 環烷基包含環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。g. 組合
通式1之化合物可獨立地使用或與根據本發明之式1之其他活性物質組合使用。通式1之化合物視情況亦可與其他藥理學上活性之物質組合。此等包含：ß2-腎上腺素受體促效劑（短及長效）、抗膽鹼激導性劑（短及長效）、抗炎性類固醇（口服及局部皮質類固醇）、色甘酸鹽、甲基黃嘌呤、分離的糖皮質激素類似物、PDE3抑制劑、PDE4抑制劑、PDE7抑制劑、 LTD4拮抗劑、EGFR抑制劑、多巴胺促效劑、PAF拮抗劑、脂氧素A4衍生物、FPRL1調節劑、LTB4受體（BLT1、BLT2）拮抗劑、組胺H1受體拮抗劑、組胺H4受體拮抗劑、雙組胺H1/H3受體拮抗劑、PI3激酶抑制劑、非受體酪胺酸激酶，例如LYN、LCK、SYK、ZAP-70、FYN、BTK或ITK之抑制劑、MAP激酶，例如p38、ERK1、ERK2、JNK1、JNK2、JNK3或SAP之抑制劑、NF-κB傳訊路徑之抑制劑，例如IKK2激酶抑制劑、iNOS抑制劑、MRP4抑制劑、白三烯生物合成抑制劑，例如5-脂肪加氧酶（5-LO）抑制劑、cPLA2抑制劑、白三烯A4水解酶抑制劑或FLAP抑制劑、非類固醇抗炎劑（NSAIDs）、CRTH2拮抗劑、DP1受體調節劑、凝血脂素受體拮抗劑、CCR3拮抗劑、CCR4 拮抗劑、CCR1 拮抗劑、CCR5拮抗劑、CCR6拮抗劑、CCR7拮抗劑、CCR8拮抗劑、CCR9拮抗劑、CCR30拮抗劑、CXCR3 拮抗劑、CXCR4 拮抗劑、CXCR2 拮抗劑、CXCR1 拮抗劑、CXCR5拮抗劑、CXCR6拮抗劑、CX3CR3 拮抗劑、神經激肽（NK1、NK2）拮抗劑、神經鞘胺醇1-磷酸鹽受體調節劑、神經鞘胺醇1磷酸鹽解離酶抑制劑、腺苷受體調節劑，例如A2a促效劑、嘌呤型受體之調節劑，例如P2X7抑制劑、組蛋白去乙醯酶（HDAC）活化劑、緩激肽（BK1、BK2）拮抗劑、TACE抑制劑、PPARγ調節劑、Rho-激酶抑制劑、介白素1-β轉化酶（ICE）抑制劑、鐸樣受體（TLR）調節劑、HMG -CoA還原酶抑制劑、VLA-4拮抗劑、ICAM-1抑制劑、SHIP促效劑、GABAa受體拮抗劑、ENaC抑制劑、黑皮質素受體（MC1R、MC2R、MC3R、MC4R、MC5R）調節劑、CGRP拮抗劑、內皮素拮抗劑、TNFα拮抗劑、抗TNF抗體、抗GM-CSF抗體、抗CD46抗體、抗IL-1抗體、抗IL-2抗體、抗IL-4抗體、抗IL-5抗體、抗IL-13抗體、抗IL-4/IL-13抗體、抗TSLP抗體、抗OX40抗體、mucoregulators、免疫治療劑、抗呼吸道腫脹之化合物、止咳化合物、VEGF抑制劑，亦及兩種或三種活性物質之組合。
亦設想β模擬劑、抗膽鹼激導性劑、皮質類固醇、PDE4抑制劑、LTD4拮抗劑、EGFR抑制劑、CRTH2抑制劑、5-LO抑制劑、組胺受體拮抗劑及SYK抑制劑，亦及兩種或三種活性物質之組合，例如，β模擬劑與皮質類固醇、PDE4抑制劑、CRTH2抑制劑或LTD4拮抗劑；抗膽鹼激導性劑與β模擬劑、皮質類固醇、PDE4抑制劑、CRTH2抑制劑或LTD4拮抗劑；皮質類固醇與PDE4抑制劑、CRTH2抑制劑或LTD4拮抗劑；PDE4抑制劑與CRTH2抑制劑或LTD4拮抗劑；及CRTH2抑制劑與LTD4拮抗劑。
本發明亦設想本文所揭示之適應症之組合治療，其使用通式1之化合物加抗VEGF療法(例如一或多種VEGF調節劑及抑制劑）。在各個態樣中，方法包括藉由投與式1化合物及另外投與減少VEGF在目標位點之生物影響之抗VEGF療法來改善視力。VEGF調節劑/抑制劑包含但不限於抗體及小分子VEGF-A抑制劑，諸如蘭尼單抗、貝伐單抗及阿柏西普，其作為實例列出而非限制。亦設想抗VEGF抗體樣結構，諸如單鏈抗體片段VEGF抑制劑布羅單抗（brolucizumab）（亦稱為RTH258）。另外，通式1之化合物可組合VEGF受體調節劑或抑制劑，諸如VEGF受體或下游傳訊機制之抗體及小分子抑制劑使用。實例，作為實例而非限制，包含遜尼替尼（sunitnib）、索拉非尼（sorafenib）、卡博替尼（cabozantinib）、普納替尼（ponantinib）及阿西替尼（axitinib）。本揭示涵蓋包括投與式1化合物及投與以下中之任何一或多者的治療方案：抑制VEGF表現或功能之適體，諸如派加替尼鈉（pegaptanib）（位於新澤西州錫達諾爾斯之Eyetech Pharmaceuticals之Macugen（Macugen, Eyetech Pharmaceuticals, Cedar Knolls, NJ）；一種選擇性地結合VEGFA 165同功型之適體）；酪胺酸激酶抑制劑（例如，PAN-90806，一種局部抗VEGF滴眼液，位於新澤西州伯納茲維爾之PanOptica（PanOptica, Bernardsville, NJ））；siRNA（例如貝瓦拉尼（Bevasiranib））；可溶性VEGF或編碼可溶性VEGF之基因療法載體，諸如RGX-314（Regenxbio Inc）；或可溶性VEGF受體蛋白，諸如康柏西普（conbercept）（VEGFR-1之域2、VEGFR-2之域3及域4及IgG1 Fc區之融合物）。
在此等實施例中，向個體共同投與構成所述組合之化合物。術語「共同投與」及「組合」包含同時、並行或在非特定時間限制內依序投與兩種或更多種治療劑。在一個實施例中，藥劑同時存在於細胞中或個體之體內或同時發揮其生物或治療效果。在一個實施例中，治療劑在同一組合物或單位劑型中。在其他實施例中，治療劑在單獨組合物或單位劑型中。在某些實施例中，第一藥劑可在第二治療劑之投與之前（例如，分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或12週之前），伴隨著第二治療劑之投與，或在其之後（例如，5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或12週之後）進行投與。具有本揭示之醫藥組合物之已知治療藥物之「伴隨投與」意指在已知藥物及本發明之組合物皆將具有治療效果之時間投與化合物與第二藥劑。此類伴隨投與可涉及相對於本發明化合物之投與而言並行（亦即，同時）、在其之前或隨後投與藥物。兩種藥劑之投與途徑可不同，其中代表性投與途徑在下文更詳細地描述。一般熟習此項技術者應不難確定投與特定藥物及本揭示之化合物之適當時機、次序及劑量。在一些實施例中，所述化合物（例如，本發明化合物及至少一種額外化合物）在彼此二十四小時內，諸如在彼此12小時內，在彼此6小時內，在彼此3小時內，或在彼此1小時內投與個體。在某些實施例中，所述化合物在彼此1小時內投與。在某些實施例中，所述化合物基本上同時投與。基本上同時投與意指所述化合物在彼此約10分鐘或更少內，諸如彼此5分鐘或更少、或1分鐘或更少內投與個體。h. 醫藥形式
用於投與式1化合物及式2及式2a之共晶體或鹽形式之適合製劑包含，例如，錠劑、膠囊、栓劑、溶液及散劑等醫藥學上活性的化合物之含量應在整體組合物之0.05至90 wt%，諸如0.1至50 wt%範圍內。適合錠劑可如下獲得：例如藉由將活性物質與已知賦形劑，例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、磷酸鈣或乳糖；崩解劑，諸如玉米澱粉或海藻酸；黏合劑，諸如澱粉或明膠；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂或滑石；及/或用於延遲釋放之藥劑，諸如羧甲基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素或聚乙酸乙烯酯混合。錠劑亦可包括若干層。
因此，包衣錠劑可藉由用通常用於錠劑包衣之物質，例如可力酮（collidone）或蟲膠、阿拉伯膠、滑石、二氧化鈦或糖，包覆類似於錠劑地產生之核來製備。為達成延遲釋放或防止不相容性，核亦可由多個層組成。類似地，可能使用上文針對錠劑所提及之賦形劑，錠劑包衣可由多個層組成以達成延遲釋放。
根據本發明，含有活性物質或其組合之糖漿或酏劑可另外含有諸如糖精、賽克拉美(cyclamate)、丙三醇或糖之甜味劑，及風味增強劑，例如，諸如香草精或橙子萃取物之調味劑。其亦可含有懸浮液佐劑或增稠劑，諸如羧甲基纖維素鈉；濕潤劑，諸如脂肪醇與環氧乙烷之縮合產物；或防腐劑，諸如對羥基苯甲酸酯。
溶液以常用方式製備，例如添加等張劑、諸如對羥基苯甲酸酯之防腐劑或諸如乙二胺四乙酸之鹼金屬鹽之安定劑，視情況使用乳化劑及/或分散劑，同時若用水作為稀釋劑，則用例如有機溶劑可視情況作為增溶劑或助溶劑，且溶液可轉移至注射瓶或安瓿或輸注瓶中。
含有一或多種活性物質或活性物質組合之膠囊可例如藉由混合活性物質與諸如乳糖或山梨糖醇之惰性載劑且將其填充入明膠膠囊製備。
適合栓劑可例如藉由混合出於此目的提供之載劑，諸如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物來製造。
可使用之賦形劑包含例如水；醫藥學上可接受之有機溶劑，諸如石蠟（例如，石油餾分）、植物油（例如，花生油或芝麻油）、單官能性或多官能性醇（例如，乙醇或甘油）；載劑，諸如天然礦物粉末（例如，高嶺土、黏土、滑石、白堊）、合成礦物粉末（例如，高度分散性矽酸及矽酸鹽）、糖（例如，蔗糖、乳糖及葡萄糖）、乳化劑（例如，木質素、廢亞硫酸液體、甲基纖維素、澱粉及聚乙烯吡咯啶酮）及潤滑劑（例如，硬脂酸鎂、滑石、硬脂酸及十二基硫酸鈉）。
用於口服使用時錠劑除指定載劑以外可明顯地含有諸如檸檬酸鈉、碳酸鈣及磷酸二鈣之添加劑以及諸如澱粉（諸如馬鈴薯澱粉）、明膠及類似者之各種額外物質。潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、十二基硫酸鈉及滑石亦可用於製備錠劑。在含水性懸浮液之情況下，活性物質可與除上文所提及之賦形劑以外之各種風味增強劑或著色劑組合。
用於投與式1化合物或式2及式2a之共晶體或鹽形式，在一些實例中，使用適用於吸入之製劑或醫藥調配物。可吸入製劑包含可吸入散劑、含推進劑之計量氣霧劑或不含推進劑之可吸入溶液。在本發明之範圍內，術語不含推進劑之可吸入溶液亦包含濃縮物或即用型無菌可吸入溶液。在本發明之範圍內可使用之調配物更詳細地描述在說明書之下一部分中。
根據本發明可使用之可吸入散劑可獨立地含有式1化合物或式2及式2a之共晶體或鹽形式或摻合有適合的生理上可接受之賦形劑。
若式1化合物或式2及式2a之共晶體或鹽形式之活性物質摻合生理上可接受之賦形劑存在，則可使用以下生理上可接受之賦形劑來製備根據本發明之此等可吸入散劑：單醣（例如葡萄糖或阿拉伯糖）、雙醣（例如乳糖、蔗糖、麥芽糖）、寡醣及多醣（例如，右旋糖聚糖）、多元醇（例如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇）、鹽（例如氯化鈉、碳酸鈣）或此等賦形劑之混合物。在一些實例中，使用例如呈其水合物形式之單或雙醣，諸如乳糖或葡萄糖。在一些實例中，採用例如呈單水合乳糖形式之乳糖作為賦形劑。
在根據本發明之可吸入散劑之範圍內賦形劑之最大平均粒度為至多250 µm，諸如在10 µm與150 µm之間，且包含15 µm與80 µm之間。有時適於向以上所提及之賦形劑添加平均粒度為1至9 µm之更細賦形劑部分。此等更細賦形劑亦選自上文列出之可能賦形劑之群。最後，為製備根據本發明之可吸入散劑，向賦形劑混合物中添加式1化合物或式2及式2a之共晶體或鹽形式之微粉化活性物質，諸如平均粒度為0.5至10 µm，包含1至5 µm的所述活性物質。藉由研磨及微粉化以及最後將各成分混合在一起來製備本發明之可吸入散劑的方法自先前技術已知。
根據本發明之可吸入散劑可使用自先前技術已知之吸入器投與。
根據本發明之含有推進劑氣體之吸入氣霧劑可含有溶解在推進劑氣體中或呈分散形式之式1化合物或式2及式2a之共晶體或鹽形式。式1化合物或式2及式2a之共晶體或鹽形式可包含在單獨調配物中或在共同調配物中，其中其皆溶解、皆分散或在各情況下僅一個組分溶解且另一個分散。可用於製備吸入氣霧劑之推進劑氣體自先前技術已知。適合的推進劑氣體選自烴，諸如正丙烷、正丁烷或異丁烷；及鹵烴，諸如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、環丙烷或環丁烷之氟化衍生物。以上提及之推進劑氣體可獨立地使用或混合一起使用。可使用之特定推進劑氣體係選自TG134a及TG227及其混合物之鹵烷烴衍生物。
推進劑驅動的吸入氣霧劑亦可含有其他成分，諸如共溶劑、安定劑、界面活性劑、抗氧化劑、潤滑劑及pH調節劑。所有此等成分均為此項技術中已知的。
以上所提及之根據本發明之推進劑驅動的吸入氣霧劑可使用此項技術中已知之吸入器投與（MDI=計量吸入器）。
而且，根據本發明之式1化合物或式2及式2a之共晶體或鹽形式之活性物質可以不含推進劑之可吸入溶液及懸浮液之形式投與。所用溶劑可為水性或醇的，諸如乙醇溶液。溶劑可為水本身或水與乙醇之混合物。乙醇相比於水之相對比例不受限制但在一些實例中最大可為，至多70體積%，諸如至多60體積%且包含至多30體積%。體積之其餘部分可由水構成。使用適合的酸將含有式1化合物或式2及式2a之共晶體或鹽形式之溶液或懸浮液調節為pH 2至7，諸如2至5。可使用選自無機酸或有機酸之酸調節pH。特別適合的無機酸之實例包含氫氯酸、氫溴酸、硝酸、硫酸及/或磷酸。特別適合的有機酸之實例包含抗壞血酸、檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、順丁烯二酸、丁二酸、反丁烯二酸、乙酸、甲酸及/或丙酸等。在一些實例中，所用無機酸係氫氯酸及硫酸。亦可使用已與活性物質中之一者形成酸加成鹽的酸。在一些實例中，有機酸中使用抗壞血酸、反丁烯二酸及檸檬酸。必要時，尤其在酸具有除其酸化品質外之其他特性，例如作為調味劑、抗氧化劑或錯合劑之情況下，可使用上述酸之混合物，諸如檸檬酸或抗壞血酸。根據本發明，在一些實例中，氫氯酸調節pH。
必要時，在此等調配物中可省略作為安定劑或錯合劑之乙二胺四乙酸（EDTA）或其已知鹽中之一者乙二胺四乙酸鈉之添加。其他實施例可能含有此化合物或此等化合物。在一實施例中，以乙二胺四乙酸鈉計之含量小於100 mg/100 ml，諸如小於50 mg/100 ml，包含小於20 mg/100 ml。在一些實例中，使用乙二胺四乙酸鈉之含量為0至10 mg/100 ml的可吸入溶液。可向不含推進劑之可吸入溶液中添加共溶劑及/或其他賦形劑。可使用之共溶劑係含有羥基或其他極性基團之共溶劑，例如醇，尤其異丙醇；二醇，尤其丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇醚、甘油；聚氧乙烯醇及聚氧乙烯脂肪酸酯。在此背景下，術語賦形劑及添加劑表示任何藥理學上可接受之物質，其不為活性物質但其可與活性物質一起在生理上適合的溶劑中調配以便改良活性物質調配物之定性特性。在一些實例中，此等物質不具有藥理學作用，或對於所期望的療法而言，無明顯的或至少無不期望的藥理學作用。賦形劑及添加劑包含例如界面活性劑，諸如大豆卵磷脂、油酸；脫水山梨糖醇酯，諸如聚山梨醇酯；聚乙烯吡咯啶酮；其他安定劑；錯合劑；抗氧化劑及/或防腐劑，從而保證或延長成品醫藥調配物、調味劑、維生素及/或此項技術中已知之其他添加劑之存放期。添加劑亦包含藥理學上可接受之鹽（諸如氯化鈉）作為等張劑。
在一些實施例中，所用賦形劑包含抗氧化劑，諸如抗壞血酸（例如限制條件為尚未使用其調節pH）、維生素A、維生素E、生育酚及存在於人體中之類似維生素或維生素原。
防腐劑可用於保護調配物以防病原體污染。適合防腐劑為此項技術中已知的防腐劑，尤其氯化鯨蠟基吡錠、苯紮氯銨（benzalkonium chloride）或苯甲酸或苯甲酸鹽，諸如苯甲酸鈉，其濃度自先前技術已知。在一些實例中，以上所提及之防腐劑以至多50 mg/100 ml、更佳5 mg/100 ml與20 mg/100 ml之間之濃度存在。一些實施例之調配物除溶劑水及式1化合物或式2及式2a之共晶體或鹽形式以外僅含有苯紮氯銨及乙二胺四乙酸鈉。在一實施例中，不存在乙二胺四乙酸鈉。
根據本發明之化合物之劑量自然地高度依賴於投藥方法及受治療之疾病。當藉由吸入投與時，式1化合物或式2及式2a之共晶體或鹽形式之特徵為即使以µg範圍下之劑量亦有高效力。式1化合物或式2及式2a之共晶體或鹽形式亦可高於µg範圍有效地使用。劑量則會在例如克範圍下。
在另一態樣中，本發明係關於上文所提及之醫藥調配物，尤其可藉由吸入投與之上文所提及之醫藥調配物，其特性為其含有式1化合物或式2及式2a之共晶體或鹽形式。
調配物之以下實例說明本發明而不限定其範圍。醫藥調配物之實例 A）錠劑 每錠 活性物質1、2或2a 100 mg 乳糖 140 mg 玉米澱粉 240 mg 聚乙烯吡咯啶酮 15 mg 硬脂酸鎂 5 mg 500 mg
將細粉狀活性物質、乳糖及一些玉米澱粉混合在一起。篩檢混合物，隨後使用於水中之聚乙烯吡咯啶酮溶液濕潤，揉合，濕式粒化且乾燥。將顆粒、其餘玉米澱粉及硬脂酸鎂篩檢且混合在一起。將混合物壓製成適合形狀及尺寸之錠劑。 B）錠劑 每錠 活性物質1、2或2a 80 mg 乳糖 55 mg 玉米澱粉 190 mg 微晶纖維素 35 mg 聚乙烯吡咯啶酮 15 mg 羧甲基澱粉鈉 23 mg 硬脂酸鎂 2 mg 400 mg
將細粉狀活性物質、一些玉米澱粉、乳糖、微晶纖維素及聚乙烯吡咯啶酮混合在一起，篩檢混合物且用剩餘玉米澱粉及水加工以形成經乾燥且經篩檢之顆粒。添加且混合羧甲基澱粉鈉及硬脂酸鎂，且壓縮混合物以形成適合尺寸之錠劑。 C）安瓿溶液 活性物質1、2或2a 50 mg 氯化鈉 50 mg 用於注射之水 5 ml
以其自身pH或視情況在pH 5.5至6.5下將活性物質溶解於水中，且添加氯化鈉使溶液等張。過濾所得溶液以移除熱原質且將濾液在無菌條件下轉移至安瓿中，所述安瓿隨後經滅菌及熱密封。安瓿含有5 mg、25 mg及50 mg活性物質。 D）計量氣霧劑 活性物質1、2或2a 0.005 脫水山梨糖醇三油酸酯 0.1 單氟三氯甲烷及 TG134a : TG227 2:1 ad 100
將懸浮液轉移至具有計量閥之習知氣霧劑容器中。較佳在每次驅動下釋放50 µl懸浮液。必要時，活性物質亦可以更高劑量釋放（例如0.02 wt%）。 E）溶液（以 mg/100ml 為單位） 活性物質1、2或2a 333.3 mg 苯紮氯銨 10.0 mg EDTA 50.0 mg HCl（1N） ad pH 2.4
此溶液可以常用方式製備。 F）可吸入散劑 活性物質1、2或2a 12 µg 單水合乳糖 ad 25 mg
可吸入散劑以常用方式藉由混合個別成分製備。i. 適應症
提供改善視力之方法，其包含經由治療個體/患者之視網膜相關疾病來改善視力之方法。在一些態樣中，個體患有（或經診斷為患有）引起視力損失之視網膜相關疾病。視網膜相關疾病可以與新血管生成相關，或視網膜相關疾病可以不包含血管分量（亦即可以不由新血管生成引起或與其相關）。舉例而言，在各種實施例中，患者可能遭受不由眼部新血管生成引起之視力損失。所述方法之態樣包含，例如使用CCR3調節劑以足以提高視力且（在各個態樣中）治療患者之視網膜相關疾病之方式調節CCR3。方法包含使用可經口投與且生物可用的組合物，其包含上文所描述之式1化合物、式2或式2a之共晶體或鹽之組合物或式3之調配物來改善視力（例如，藉由治療視網膜相關疾病）。可向需要改善視力之患者/個體投與調節CCR3之組合物，包含經診斷患有視網膜相關疾病，諸如年齡相關黃斑變性（乾性或濕性形式）、視網膜中央靜脈阻塞、視網膜中央動脈堵塞、黃斑水腫（諸如糖尿病性黃斑水腫）、青光眼、Stargardt疾病、早產兒視網膜病變或糖尿病性視網膜病變之個體，其在下文中進一步描述。本發明之方法可以另外包括經由視力測試或其他測試監測視網膜相關疾病之進展之改善。下文中進一步詳細描述各種例示性視網膜相關疾病適應症。j. 視網膜相關疾病適應症 i. 黃斑變性
黃斑變性 黃斑變性係用於描述一類其特徵均為與Bruch氏膜、脈絡膜神經視網膜及/或視網膜色素上皮之異常相關之進展性中心視覺損失的疾病的臨床術語。此等病症包含影響年長個體的極常見病況，諸如年齡相關黃斑變性（AMD），以及較罕見的早發性營養不良，其在一些情況下可在生命前十年內偵測出。其他黃斑病變包含北卡羅萊納黃斑萎縮（North Carolina macular dystrophy）、卵黃狀黃斑變性疾病（Best disease）及馬拉提亞來文體氏病（Malattia leventinese）。
AMD係大於65歲之個體之永久性視覺損失之主要原因，目前影響約1千5百萬美國人。AMD影響作為眼睛之視網膜之中心的黃斑中之感光性感光體細胞及有色上皮細胞。儘管其可能不會引起完全失明，但是所述疾病破壞中心視覺，使閱讀、觀看電子監視器螢幕及駕駛成為不可能。其無被記載的治癒，從未顯示過自發緩解，且有效治療受限於對患者及照護者產生相當大的負擔以及副作用。
眼睛之視網膜或神經部分係複雜的神經細胞之網狀結構，其將光變為神經脈衝移動至大腦，在大腦中將其解譯為視覺圖像。在視網膜中存在五類神經元。此等包含感光體、雙極細胞、神經節細胞、水平細胞及無軸突神經細胞。視網膜之中心部分稱作黃斑，其負責閱讀及其他細節工作所需要之視覺。黃斑之損壞導致視覺變差。影響黃斑之最常見疾病過程係AMD。在患有AMD之患者中，黃斑中之視網膜感光體及色素上皮細胞歷經數年之時程而死亡。細胞死亡及逐漸視覺損失通常在60歲或更大年齡之前不會開始，由此稱為年齡相關黃斑變性。
存在兩類AMD：乾性黃斑變性及濕性黃斑變性。儘管乾性黃斑變性更常見，但通常導致嚴重度較小的更逐漸的視覺損失。受乾性AMD影響之患者具有由於感光體細胞及其密切相關物視網膜有色上皮（RPE）細胞死亡與稱為『隱結』之複合糯性類澱粉混合物之沈積導致的逐漸中心視覺損失。感光體，在視網膜中真正『看見』光之細胞，係視覺必不可少的。巨噬菌RPE細胞為感光體存活、起作用及更新所必需。患有濕性黃斑變性之患者在視網膜下發展新血管。隨著感光體及RPE細胞緩慢退化，所述血管傾向於自其在脈絡膜中之正常位置向視網膜下方之異常位置生長。此異常新血管生長稱作脈絡膜新血管生成（choroidal neovascularization，CNV）。異常血管滲漏及滲血，引起組織出血、腫脹、結疤及重度中心視覺損失。僅10%之患有AMD之患者係濕性的，但其卻造成90%之由AMD引起之失明。 ii. 視網膜中央靜脈阻塞（CRVO）
當靜脈堵塞防止缺氧血液流出眼睛脈管之外時產生視網膜中央靜脈阻塞，亦稱為CRVO。作為眼睛中之缺氧血液之流動降低之結果，抑制富氧血液到達視網膜之表面層，造成低氧狀態。作為反應，視網膜之表面層產生促血管生成因子，其促成異常黃斑水腫及新血管生成之發展。式1化合物之效用之一係治療由CRVO引起之黃斑水腫及新血管生成。 iii. 早產兒視網膜病變
影響過早出生之嬰兒的早產兒視網膜病（ROP）係與氧毒性及局部低氧相關之眼睛疾病。認為此等條件促成ROP之發展。所述疾病之基本病理生理學為，低氧條件導致激發促血管生成因子，其引起血管之錯亂生長從而引起結疤及視網膜脫落。一些患有ROP之患者可能患有輕度形式且可完全恢復而無需治療性干預，但在其他患者中其可能導致永久性失明。所述疾病之確切原因未知，但主要假說為，補充氧經由血管收縮引起局部視網膜低氧而觸發新血管生成，或正常血管過程受到補充氧鈍化，但當其突然移除時引起血管快速增殖及纖維血管疾病。手術及治療性干預係治療呈其重度形式之疾病之現行療法。手術療法可包含針對視網膜脫落之鞏膜屈曲及/或玻璃體切除術。然而雷射誘導光凝係目前ROP治療之主要方式。式1化合物具有預防與ROP相關之新血管形成方面之效用。本文中所描述之化合物有效用於改善與ROP相關之視力。 iv. 糖尿病性視網膜病變
糖尿病性視網膜病變係糖尿病之併發症，其可引起失明。引起其之機制對視網膜組織之血管具有破壞性。糖尿病性視網膜病變可以在患有1型或2型糖尿病之個體內發展，其與損失對血糖含量之控制相關。症狀包含個體視覺中之點或漂浮物、視覺模糊、視覺波動、顏色視覺受損、暗/空區域視覺及視覺損失，通常影響兩隻眼睛。此疾病之原因係在個體血液中存在過多的糖，導致滋養視網膜之血管之阻斷且引起視網膜血液供應之阻斷。作為反應，視網膜嘗試生長新血管，產生促血管生成因子。隨之發生此等血管之生長之不當調節，導致血管容易地滲漏。
存在兩類糖尿病性視網膜病變：早期糖尿病性視網膜病變或非增生性糖尿病神經病變（Non-proliferative Diabetic Neuropathy，NPDR）及晚期糖尿病性視網膜病變。當新血管不生長時產生NPDR，引起視網膜血管之壁變弱且出現微動脈瘤。此等微動脈瘤會凸起且使體液及血液滲漏至視網膜中。隨著更多血管受阻塞，NPDR變得更嚴重。視網膜神經纖維以及黃斑（視網膜之中心部分）會腫脹，即一種被稱為黃斑水腫之病況。在晚期糖尿病性視網膜病變（或增生性糖尿病視網膜病變）中，已受損之血管閉合，引起新的異常血管生長且導致滲漏至眼睛之玻璃體中。由新血管生長導致之疤組織會引起視網膜脫落以及眼睛壓增加，最終導致視神經損壞及青光眼。k. 診斷及監測視網膜相關疾病及視力之改善之方法 i. 引言
本發明之方法另外包括診斷視網膜相關疾病之方法。此類方法可包含，作為實例而非限制，視力（VA）測試、黃斑變性或阿姆斯勒方格(Amsler grids )、視網膜散瞳檢查、眼底照相術、螢光素血管造影或可以測定如中心視網膜厚度（central retinal thickness，CRT）之終點的光同調斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）。 ii. 視力（VA）
可以診斷或測定疾病進展/改善之一個方法係測試視力。用於測試視力之方法為一般熟習此項技術者所熟知。視力測試個體視覺之清晰度，常常使用「視力表」，最常見的係Snellen視力表。測試視力之其他方法包含使用早期治療糖尿病性視網膜病變研究（Early Treatment Diabetic Retinopathy Study，ETDRS）視力表，其如同其他VA測試一樣可用於診斷且量測患有視網膜相關疾病，諸如，作為實例而非限制，黃斑變性、視網膜中央靜脈阻塞、早產兒視網膜病變及糖尿病性視網膜病變之個體之視力之進展/改善。（參見 Bokinni, Y等人，《眼睛（Eye）》 29:1085-91 (2015)）。
確定患者之視力改善之一個方法係確定在治療後個體是否能夠在Snellen、ETDRS或其他相似表上識別出比其在治療之前能夠識別的更多的字母。因為此類視力測試需要個體與醫療專業人士之間之交流（例如，響亮地讀出字母），當在臨床前研究中在動物模型上測試時難以得到類似視力讀數。
視力具有可獨立於依賴對視網膜血管形成或新血管生成之觀測的其他視覺測試（諸如眼底照相術/觀測、螢光素血管造影或甚至光學同調斷層掃描）而作為臨床終點之優勢。亦即，若改善的對視力之影響並非由於對視網膜脈管起作用之機制，則此測試仍可展現治療功效。儘管改善之幅度可因給定患者而不同，在一些實例中，如使用例如如上文所描述之視力測試測定之改善之幅度為5%或更大，諸如10%或更大，包含20%或更大。 iii. 黃斑變性/阿姆斯勒方格
常用於診斷黃斑變性及測定疾病進展一個方法係使用阿姆斯勒（黃斑變性）方格，其方法已為一般熟習此項技術者所熟知。方格包括外觀類似於圖紙之方形，具有形成方形網格之深色線及處於方形中間之深色點。依次遮蓋每隻眼睛，個體使每隻單獨的眼睛聚焦在深色點上且注意是否有任何網格線斷裂、變形、波動或模糊。 iv. 全面視網膜散瞳檢查
全面視網膜散瞳檢查係諸如驗光師或眼科醫師之從業者可以經由其直接觀察視網膜之方法，且所述方法為一般熟習此項技術者所熟知。從業者向個體投與擴張滴眼液。滴液可具有兩類散瞳藥物，一起投與或分開投與。一個刺激擴張瞳孔之肌肉收縮（例如，苯腎上腺素），且另一類鬆弛使瞳孔收縮之肌肉（例如，環戊通）。散瞳使從業者在眼睛檢查期間能更好地觀察更大視網膜區域。
全面視網膜散瞳檢查使眼科醫師能診斷及確定各種眼睛及視網膜相關疾病，諸如，作為實例而非限制，青光眼、糖尿病性視網膜病變、早產兒視網膜病變、視網膜中央靜脈阻塞及年齡相關黃斑變性之疾病進展。可藉由眼底照相術測定之此等疾病之標誌跡象包含視網膜中之血管之腫脹或滲漏、視網膜中或下方之血管之異常生長及之視網膜之黃斑之惡化。 v. 眼底照相術
與視網膜散瞳檢查相似，眼底照相術係經由其可直接對視網膜拍照之方法，且所述方法為一般熟習此項技術者所熟知。（Saine, PJ等人, 《眼底照相術概述，眼科照相術：視網膜照相術、血管造影及電子成像（Fundus Photography Overview , OPHTHALMIC PHOTOGRAPHY: RETINAL PHOTOGRAPHY, ANGIOGRAPHY, AND ELECTRONIC IMAGING）》, Butterworth-Heinemann Medical (第2版)）。步驟包含散瞳，讓患者坐在眼底照相機前。閃光燈將光傳入患者之眼睛中，建立眼底相片或視網膜圖像。照相術可使用各種有色濾光器進行，或可向患者投與諸如螢光素之染料以輔助成像。
眼底照相機係連接於照相機之專用低倍顯微鏡。鏡頭之接收角可以產生不同輸出。一般熟習此項技術者認為30度角係視網膜之正常視圖。廣角眼底照相機能夠採集45度與140度之間之圖像，且窄角眼底照相機具有20度或更小之角視圖。
如同全面視網膜散瞳檢查一樣，眼底照相術使眼科醫師能診斷及確定各種眼睛及視網膜相關疾病，諸如，作為實例而非限制，青光眼、早產兒視網膜病變、糖尿病性視網膜病變、視網膜中央靜脈阻塞及年齡相關黃斑變性之疾病進展。可藉由眼底照相術測定之此等疾病之標誌跡象包含視網膜中之血管之腫脹或滲漏、視網膜中或下方之血管之異常生長及之視網膜之黃斑之惡化。 vi. 螢光素血管造影
螢光素血管造影係經由其可對視網膜之血管進行評估之方法，且所述方法為一般熟習此項技術者所熟知。其最常用於診斷或量測濕性黃斑變性/脈絡膜新血管生成之進展。
將螢光素染料注射入個體（其眼睛先前已經擴張）之靜脈中以使染料移動至眼睛及視網膜之脈管中。在注入染料之前，採集視網膜之基線相片。當確定染料已進入視網膜脈管時，在一至數分鐘之跨度上另外採集視網膜之相片。藉由查看相片眼科醫師可以確定是否有任何染料自血管滲漏，幫助眼科醫師理解何處發展出新及脆弱血管。 vii. 光學同調斷層掃描（OCT）
OCT係提供高解析度之視網膜橫截面圖像且採用光波產生圖像之非侵入性測試。（Fujimoto, JG等人, 《瘤形成（Neoplasia）》, 2(1-2):9-25 (1月 2000)）。OCT使視網膜之每一個獨特層得以成像。相應地，給予眼科醫師可以繪製視網膜且測定其厚度之方法。以實例說明而非限制，個體之視網膜之中心視網膜厚度（CRT）可精確量測。進行OCT測試以及測定CRT之方法為熟習此項技術者所熟知。
可使用擴張瞳孔且使得能更好地檢查個體之視網膜之滴眼液進行OCT。一旦瞳孔完全擴張，個體OCT掃描儀則可以非侵入性形式掃描個體之眼睛。OCT可幫助診斷許多視網膜相關病況/疾病，包含黃斑水腫、年齡相關黃斑變性、青光眼、糖尿病性視網膜病變及早產兒視網膜病變。l. 試劑、裝置及套組
亦提供用於實踐一或多個上述方法之試劑、裝置及其套組。本發明試劑、裝置及其套組可能非常不同。所關注之試劑及裝置包含以上關於向個體投與本文中所描述之化合物（例如，式1之化合物）之方法所提及之試劑及裝置。
除以上組成部分以外，本發明套組將另外包含用於實踐本發明方法之說明書。此等說明書可以各種形式存在於本發明套組中，套組中可存在一或多個說明書。此等說明書可存在之一個形式係作為位於適合媒介或基板上，例如印刷有所述資訊之紙張，套組之封裝中、封裝插頁中等的印刷資訊。另一工具將為已記錄有資訊之電腦可讀取媒體，例如磁片、CD、攜帶型快閃驅動器等。可能存在之另一工具係可用於經由網際網路遠程地獲得資訊之網址。任何方便工具均可存在於套組中。
提供以下實例作為說明而非限制。 實例 a. 醫藥製劑
向患有視網膜相關疾病之個體投與之由上文所描述之化合物共晶體及鹽組成的醫藥組合物可使用揭示於美國專利申請公開案第2013/0266646號；第2016/0081998號；美國專利第8,278,302號；第8,653,075號；第RE 45323號；第8,742,115號；第9,233,950號及第8,680,280號中之實例合成、製備及調配，所述專利以全文引用之方式併入本文中。另外，醫藥組合物可如以下實例中所描述地製備： 1. 錠劑調配物-濕式粒化
在環境溫度下將共聚維酮溶解在乙醇中來產生粒化液體。將活性CCR3拮抗劑成分、乳糖及部分交聯聚維酮在適合混合機中混合，產生預混物。用粒化液體將預混物濕潤且隨後粒化。經由篩孔尺寸為1.6至3.0 mm之篩視情況篩分潮濕顆粒。將顆粒在適合乾燥器中在45℃下乾燥至殘餘水分含量對應於1%至3%乾燥損失。經由篩孔尺寸為1.0 mm之篩來篩分乾燥顆粒。將顆粒與部分交聯聚維酮及微晶纖維素在適合混合機中混合。在穿過1.0 mm篩用以去塊(delumping)之後向此摻合物中添加硬脂酸鎂。隨後藉由在適合混合機中最終混合來產生最終摻合物且壓縮成錠劑。可得到以下錠劑組合物： 2. 錠劑調配物-熔融粒化
將活性CCR3拮抗劑成分、乳糖、部分mcc、聚乙二醇、乳糖及部分交聯聚維酮在適合混合機中混合，產生預混物。將預混物在高剪切混合機中加熱且隨後粒化。將熱顆粒冷卻至室溫且經由篩孔尺寸為1.0 mm之篩來篩分。將顆粒與部分交聯聚維酮及微晶纖維素在適合混合機中混合。在穿過1.0 mm篩用以去塊之後向此摻合物中添加硬脂酸鎂。隨後藉由在適合混合機中最終混合來產生最終摻合物且壓縮成錠劑。可得到以下錠劑組合物： 3. 錠劑調配物-熱熔粒化
將活性CCR3拮抗劑成分、甘露糖醇、聚乙二醇及部分交聯聚維酮在適合混合機中混合，產生預混物。將預混物在高剪切混合機中加熱且隨後粒化。將熱顆粒冷卻至室溫且經由篩孔尺寸為1.0 mm之篩來篩分。將顆粒與部分交聯聚維酮及甘露糖醇在適合混合機中混合。在穿過1.0 mm篩用以去塊之後向此摻合物中添加硬脂酸鎂。隨後藉由在適合混合機中最終混合來產生最終摻合物且壓縮成錠劑。可得到以下錠劑組合物： 4. 錠劑調配物-熱熔擠出
將活性CCR3拮抗劑成分及硬脂酸-棕櫚酸在適合混合機中混合，產生預混物。將預混物在雙螺桿擠出機中擠出且隨後粒化。經由篩孔尺寸為1.0 mm之篩來篩分顆粒。將顆粒與甘露糖醇及交聯聚維酮在適合混合機中混合。在穿過1.0 mm篩用以去塊之後向此摻合物中添加硬脂酸鎂。隨後藉由在適合混合機中最終混合來產生最終摻合物且壓縮成錠劑。可得到以下錠劑組合物： 5. 錠劑調配物-熱熔擠出
將活性CCR3拮抗劑成分及硬脂酸-棕櫚酸在適合混合機中混合，產生預混物。將預混物在雙螺桿擠出機中擠出且隨後粒化。經由篩孔尺寸為1.0 mm之篩來篩分顆粒。將顆粒直接填充至硬質膠囊中。可得到以下膠囊組合物： 6. 錠劑調配物-輥壓
將活性CCR3拮抗劑成分、部分甘露糖醇交聯聚維酮及硬脂酸鎂在適合混合機中混合，產生預混物。使用輥壓機將預混物壓實且隨後粒化。視情況，經由篩孔尺寸為0.8 mm之篩來篩分顆粒。將顆粒與部分甘露糖醇及交聯聚維酮在適合混合機中混合。在穿過1.0 mm篩用以去塊之後向此摻合物中添加硬脂酸鎂。隨後藉由在適合混合機中最終混合來產生最終摻合物且壓縮成錠劑。可得到以下錠劑組合物： 7. 錠劑調配物-輥壓
將活性CCR3拮抗劑成分及硬脂酸鎂在適合混合機中混合，產生預混物。使用輥壓機將預混物壓實且隨後粒化。視情況，經由篩孔尺寸為0.8 mm之篩來篩分顆粒。將顆粒與甘露糖醇及交聯羧甲纖維素鈉在適合混合機中混合。在穿過1.0 mm篩用以去塊之後向此摻合物中添加硬脂酸鎂。隨後藉由在適合混合機中最終混合來產生最終摻合物且壓縮成錠劑。可得到以下錠劑組合物： 8. 錠劑調配物-輥壓
將活性CCR3拮抗劑成分及硬脂酸鎂在適合混合機中混合，產生預混物。使用輥壓機將預混物壓實且隨後粒化。視情況，經由篩孔尺寸為0.8 mm之篩來篩分顆粒。將顆粒與微晶纖維素及交聯聚維酮在適合混合機中混合。在穿過1.0 mm篩用以去塊之後向此摻合物中添加硬脂酸鎂。隨後藉由在適合混合機中最終混合來產生最終摻合物且壓縮成錠劑。可得到以下錠劑組合物： 9. 包衣錠劑調配物
根據上文所提及之調配物之錠劑核可用於產生包覆膜衣的錠劑。在環境溫度下將羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、滑石、二氧化鈦及氧化鐵在適合混合機中懸浮於純化水中，產生包衣懸浮液。使用包衣懸浮液包覆錠劑核至重量增加約3%以產生包覆膜衣的錠劑。可得到以下包覆膜衣組合物： b. 藥物調配及投與
本發明之研究性產物符合以下化學結構：
相關領域中之一般熟習此項技術者應認識到先前在以上部分中所描述之化合物、共晶體、鹽及調配物亦可用於此等實例中。
將本發明之研究性產物提供為具有雙凸面、圓形或橢圓形形狀且暗紅色的100 mg、200 mg及400 mg的包覆膜衣的錠劑。錠劑藉由乾式粒化方法製備且含有微晶纖維素、磷酸氫鹽、交聯羧甲纖維素鈉、硬脂酸鎂、聚乙烯醇、二氧化鈦、聚乙二醇、滑石、氧化鐵紅及氧化鐵黃作為非活性成分。匹配研究性產物之安慰劑錠劑藉由直接壓縮方法產生且含有相同非活性成分。 c. 臨床前實例
在若干人類CCR3依賴型分析中測定本發明之研究性產物之拮抗性效力（第1圖）。經由受體結合分析，在所量測的IC50 為4.0±1.8 nM且Ki為3.2±0.6 nM下，測定本發明之研究性產物之效力。使用人類CCR3轉染CHEM1-Gα15細胞之鈣流入分析之IC50 測定為0.9±0.2 nM。藉由本發明之研究性產物，人類全血中之人類伊紅趨素-1誘導之嗜伊紅血球形狀變化之拮抗以42.5±43.5 nM之IC50 達成。
亦在不同分析中測定對若干其他哺乳動物物種之效力。物種包含獼猴（cynomolgus/macaque monkeys）、小鼠、大鼠及犬類。關於受體結合分析，本發明之研究性藥物對小鼠CCR3之Ki 為124.3±0.9 nM，且IC50 為87.3±5.6 nM。本發明之研究性藥物對於大鼠CCR3之Ki 為1488.6±127.6 nM且IC50 為1719.0±129.9 nM。 d. 臨床試驗設計（治療-未經治療，4週方案）
將患有新診斷（例如治療-未經治療）之繼發於wAMD之視網膜中央凹下CNV之患者編入一項單組的開放標記的研究中。患者口服400 mg本發明之研究性藥物b.o.d.（每天兩次）持續4週且每週安排與醫師之訪診。所述方案要求上午兩個200 mg錠劑且晚上兩個200 mg錠劑。在治療終止之後（EoT）或退出本研究藥物治療時，符合條件的患者可以接受護理標準療法（抗VEGF療法）。在EoT之後4週內對患者追蹤兩次。第2圖係臨床試驗設計之描述。方框V1、V2、V3、V4及V5分別表示患者訪診1至5。方框之間之空隙表示訪診之間之時間天數。標記EoT之方框表示訪診6，或治療終止。訪診7及8出現在追蹤（follow-up，FU）訪診期間。 1. 第一終點-中心視網膜厚度（CRT）
第一終點係在第29天（第6訪診）如藉由頻域光學同調斷層掃描（spectral domain optical coherence tomography，SD-OCT）所測定之中心視網膜厚度（CRT）自基線之改變。對於所有第一及第二終點，在首次攝入本研究藥物治療前之最後一次評估之值用作在第1天（第2訪診）之基線。
第3圖顯示隨時間推移之CRT情況。CRT報告為µm為單位之平均值（SEM）且時間為訪診編號。將視網膜層及厚度可視化且藉由SD-OCT量測，且對一般熟習此項技術且經OCT設備培訓之人員而言，視網膜層之可視化及量測涉及熟知技術。（參見 ，例如Fujimoto, JG等人, 《瘤形成》2(1-2)9-25 (2000)；及Keane, PA等人, 《研究性眼科學及視覺科學（Investigative Ophthalmology & Visual Science）》, 50(7):3378-85 (2009)）。總體而言，貫穿治療期隨時間推移中值或平均值CRT相對於基線無顯著改變。 2. 第二終點 （a）藉由螢光素血管造影及眼底照相術評估之新生血管性滲漏
經由螢光素血管造影（FA）評估本研究眼睛之視網膜脈管。在第29天（第6訪診）藉由FA測定相比於基線之新生血管性滲漏之改變。第4圖報告作為平均值及中值之絕對值以及隨時間推移自基線之改變。N為受評估之患者之數目。總體而言，貫穿治療期隨時間推移中值或平均值相對於基線無顯著改變。 （b）視力
使用ETDRS視力表測定隨治療時間推移之視力情況。在訪診期間對患者所讀出之字母之數目自其基線水準之絕對改變進行評估。第5圖描繪在用本發明之研究性藥物（Inv. Cmpd.）治療之期間此改變（x軸）隨時間（y軸）推移之情況。在總共14名患者之中，相比於偽對照組及更大患者組總體，8名患者之子集顯示最佳矯正視力（BCVA）之顯著改善。視力之改善係出人意料的，至少在一定程度上而言係這樣，鑒於所述療法並不顯著影響中心視網膜厚度。對於8名患者之子組，所述最佳矯正視力有利地與抗VEGF療法（蘭尼單抗玻璃體內注射）相當，如先前在MARINA及VIEW研究中所報告。（Rosenfeld PJ等人, 《新英格蘭醫學雜誌（N. Engl. J. Med.）》 355(14):1419-31 (2006)；及Heier JS等人, 《眼科學》 119(12):2537-48 (2012)）。因此，顯著地，本文中所描述之方法之視力改善達至關於抗VEGF療法中所觀測到之水準，而採用不同於現行護理標準之作用機制。
根據觀測，本發明之研究性化合物未能顯著改變中心視網膜厚度或新生血管性滲漏，此在超過一半之患者中之顯著視力改善係出人意料且意外的。其表明研究性化合物對與視網膜及視網膜疾病相關之神經元具有神經保護作用。 d. 臨床試驗設計（治療-未經治療，6週方案）
將患有新診斷（例如治療-未經治療）之繼發於wAMD之視網膜中央凹下CNV之患者編入一項單組的開放標記的研究中。在每次訪診期間，針對安全性及耐受性對患者進行評估。在指定訪診下，BCVA藉由ETDRS測定且利用SD-OCT及眼底照相術/FA進行形態評估。患者自投與800毫克/天p.o.（400 mg b.i.d.）本發明之研究性藥物。試驗持續10週，包含6週治療加4週追蹤。 1. 第一終點（BCVA）
第一終點係如藉由ETDRS（早期治療糖尿病性視網膜病變研究）測試方法所測定之BCVA字母得分之平均改變。在訪診1（篩檢訪診）、2-7（治療訪診）、9-10（追蹤訪診）期間量測BCVA。 2. 探索性終點（形態改變）
探索性終點研究與b.i.d.投與本發明之研究性藥物相關之眼部形態影響。中心視網膜厚度（CRT）、視網膜內流體（intraretinal fluid，IRF）、視網膜下流體（subretinal fluid，SRF）及色素上皮脫落（pigment epithelial detachment，PED）之量測均使用SD-OCT及眼底照相術/FA（螢光素血管造影）進行。 e. 臨床試驗設計（難治性wAMD，6週方案）
將遵循每月一次（持續至少3個月）用玻璃體內（IVT）抗血管內皮生長因子（抗VEGR）治療劑治療之患有繼發於wAMD之難治性CNV的患者編入一項單組的開放標記的研究中。在每次訪診期間，針對安全性及耐受性對患者進行評估。在指定訪診下，BCVA藉由ETDRS測定且利用SD-OCT及眼底照相術/FA進行形態評估。患者自投與800毫克/天p.o.（400 mg b.i.d.）本發明之研究性藥物。試驗持續10週，包含6週治療加4週追蹤。 1. 第一終點（BCVA）
第一終點係如藉由ETDRS（早期治療糖尿病性視網膜病變研究）測試方法所測定之BCVA字母得分之平均改變。在訪診1（篩檢訪診）、2-7（治療訪診）、9-10（追蹤訪診）期間量測BCVA。 2. 探索性終點（形態改變）
探索性終點研究與b.i.d.投與本發明之研究性藥物相關之眼部形態影響。中心視網膜厚度（CRT）、視網膜內流體（IRF）、視網膜下流體（SRF）及色素上皮脫落（PED）之量測均使用SD-OCT及眼底照相術/FA（螢光素血管造影）進行。 f. 組合療法試驗（難治性wAMD，1.5年方案）
將患有新診斷（例如治療-未經治療）之繼發於wAMD之視網膜中央凹下CNV之患者編入一項雙組的隨機化的研究中。第一組由以玻璃體內注射形式給藥之抗VEGF藥劑注射（例如，一種現行護理標準，諸如蘭尼單抗）加經口投與本發明之研究性藥物組成。第二組由抗VEGF藥劑注射加口服安慰劑（亦即，一種現用護理標準）組成。
在每次訪診期間，針對安全性及耐受性對患者進行評估。在指定訪診下，BCVA藉由ETDRS測定且利用SD-OCT及眼底照相術/FA進行形態評估。第一組中之患者自投與800毫克/天p.o.（400 mg b.i.d.）本發明之研究性藥物且每次訪診一次以10 mg/ml作為預填充注射器中之0.5 mg之劑量注射接受諸如蘭尼單抗之抗VEGF藥劑。第二組中之患者每天兩次自投與安慰劑膠囊且每月一次以10 mg/ml作為預填充注射器中之0.5 mg之劑量注射接受諸如蘭尼單抗之抗VEGF藥劑。 1. 第一終點（BCVA）
第一終點係如藉由ETDRS（早期治療糖尿病性視網膜病變研究）測試方法所測定之BCVA字母得分之平均改變。在篩檢訪診、抗VEGF藥劑之治療訪診期間及在追蹤訪診期間量測BCVA。在18個月及24個月時測定兩個處理組之間之BCVA之平均改變。 2. 第二終點（注射數目）
測定第一處理組中之患者之每年投與的玻璃體內注射之數目。比較兩個處理組之此等結果以確定每年多少注射會引起等效BCVA結果。
額外終點研究各處理組中之眼部形態影響。中心視網膜厚度（CRT）、視網膜內流體（IRF）、視網膜下流體（SRF）及色素上皮脫落（PED）之量測均使用SD-OCT及眼底照相術/FA（螢光素血管造影）進行。此等結果隨後幫助確定抗VEGF護理標準與本發明之研究性藥物之投與之間之協同程度，另外闡明兩個療法之間之作用機制的比較。
無。
第1圖係本發明之研究用產物之效力及物種選擇性之表。
第2圖描繪使用本發明之研究用產物之總體臨床試驗設計及規劃，包括篩檢、治療及追蹤期。
第3圖描繪患者遍及第2圖中所描述之臨床試驗時間線之平均中心1-mm視網膜厚度。
第4圖為關於在第2圖中所述之臨床試驗時間線發生之新生血管性滲漏的統計表。
第5圖描繪藉由歷經第2圖中所描述之試驗之時間之患者讀出之字母數目表示之最佳矯正視力（best-corrected visual acuity，BCVA）。使用ETDRS視力表測試BCVA。

Claims (56)

  1. 一種改善經診斷患有視網膜相關疾病之個體之視力的方法，所述方法包括投與治療有效量之式1化合物，式1 其中 A 係CH2 、O或N-C1-6 烷基； R1 選自： NHR1.1 、NMeR1.1 ； NHR1.2 、NMeR1.2 ； NHCH2 -R1.3 ； NH-C3-6 環烷基，其中一個碳原子視情況經氮原子置換，其中所述環視情況經一個或兩個選自由以下組成之群之殘基取代：C1-6 烷基、O-C1-6 烷基、NHSO2 -苯基、NHCONH-苯基、鹵素、CN、SO2 -C1-6 烷基、COO-C1-6 烷基； C9 或C10 雙環，其中一個或兩個碳原子經氮原子置換且環系統經由氮原子結合於式1之基礎結構，且其中所述環系統視情況經一個或兩個選自由以下組成之群之殘基取代：C1-6 烷基、COO-C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、O-C1-6 烷基、NO2 、鹵素、CN、NHSO2 -C1-6 烷基、甲氧基-苯基； 選自NHCH(吡啶基)CH2 COO-C1-6 烷基、NHCH(CH2 O-C1-6 烷基)-苯并咪唑基之基團，視情況經鹵素或CN取代；或 1-胺基環戊基，視情況經甲基-噁二唑取代； R1.1 係苯基，視情況經一個或兩個選自由以下組成之群之殘基取代：C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 伸烷基-OH、C2-6 伸烯基-OH、C2-6 伸炔基-OH、CH2 CON(C1-6 烷基)2 、CH2 NHCONH-C3-6 環烷基、CN、CO-吡啶基、CONR1.1.1 R1.1.2 、COO-C1-6 烷基、N(SO2 -C1-6 烷基)(CH2 CON(C1-4 烷基)2 )O-C1-6 烷基、O-吡啶基、SO2 -C1-6 烷基、SO2 -C1-6 伸烷基-OH、SO2 -C3-6 環烷基、SO2 -哌啶基、SO2 NH-C1-6 烷基、SO2 N(C1-6 烷基)2 、鹵素、CN、CO-嗎啉基、CH2 -吡啶基或視情況經一個或兩個選自由C1-6 烷基、NHC1-6 烷基及=O組成之群之殘基取代的雜環； R1.1.1 選自H、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C1-6 鹵烷基、CH2 CON(C1-6 烷基)2 、CH2 CO-氮雜環丁基、C1-6 伸烷基-C3-6 環烷基、CH2 -哌喃基、CH2 -四氫呋喃基、CH2 -呋喃基、C1-6 伸烷基-OH或視情況經C1-6 烷基取代的噻二唑基； R1.1.2 選自H、C1-6 烷基、SO2 C1-6 烷基；或 R1.1.1 及R1.1.2 一起形成四、五或六員碳環，其視情況含有一個置換所述環之碳原子的N或O，所述碳環視情況經一個或兩個選自由以下組成之群之殘基取代：C1-6 烷基、C1-4 伸烷基-OH、OH、=O；或 R1.1 係苯基，其中兩個相鄰殘基一起形成五或六員芳族或非芳族碳環，其視情況彼此獨立地含有一個或兩個置換所述環之碳原子的N、S或SO2 ，其中所述環視情況經C1-4 烷基或=O取代； R1.2 選自： 雜芳基，視情況經一個或兩個選自由以下組成之群之殘基取代：C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基、CH2 COO-C1-6 烷基、CONR1.2.1 R1.2.2 、COR1.2.3 、COO-C1-6 烷基、CONH2 、O-C1-6 烷基、鹵素、CN、SO2 N(C1-6 烷基)2 或視情況經一個或兩個選自由C1-6 烷基組成之群之殘基取代之雜芳基； 雜芳基，視情況經五或六員非芳族碳環取代，所述非芳族碳環彼此獨立地含有兩個置換所述環之碳原子的N、O、S或SO2 ； 芳族或非芳族C9 或C10 雙環，其中一個或兩個碳原子經N、O或S置換，所述環各視情況經一個或兩個選自由N(C1-6 烷基)2 、CONH-C1-6 烷基、=O組成之群之殘基取代； 非芳族雜環，視情況經吡啶基取代；或 4,5-二氫-萘并[2,1-d]噻唑，視情況經NHCO-C1-6 烷基取代； R1.2.1 選自H、C1-6 烷基、C1-6 伸烷基-C3-6 環烷基、C1-4 伸烷基-苯基、C1-4 伸烷基-呋喃基、C3-6 環烷基、C1-4 伸烷基-O-C1-4 烷基、C1-6 鹵烷基或五或六員非芳族碳環，所述非芳族碳環視情況彼此獨立地含有一個或兩個置換所述環之碳原子的N、O、S或SO2 ，視情況經4-環丙基甲基-哌嗪基取代 R1.2.2 選自H、C1-6 烷基； R1.2.3 選自五或六員非芳族碳環，視情況彼此獨立地含有一個或兩個置換所述環之碳原子的N、O、S或SO2 ； R1.3 選自苯基、雜芳基或吲哚基，各視情況經一個或兩個選自由以下組成之群之殘基取代：C1-6 烷基、C3-6 環烷基、O-C1-6 烷基、O-C1-6 鹵烷基、苯基、雜芳基； R2 選自由C1-6 伸烷基-苯基、C1-6 伸烷基-萘基及C1-6 伸烷基-雜芳基組成之群；各視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群之殘基取代：C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、O-C1-6 烷基、O-C1-6 鹵烷基、鹵素； R3 選自H或C1-6 烷基； R4 選自H或C1-6 烷基； 或 R3 及R4 一起形成CH2 -CH2 基團； 以改善所述個體之視力。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的方法，其中所述視網膜相關疾病選自由以下組成之群：乾性年齡相關黃斑變性、濕性年齡相關黃斑變性、視網膜中央靜脈阻塞、早產兒視網膜病變及糖尿病性視網膜病變。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的方法，其中所述式1化合物，其中 A 係CH2 、O或N-C1-4 烷基； R1 選自： NHR1.1 、NMeR1.1 ； NHR1.2 、NMeR1.2 ； NHCH2 -R1.3 ； NH-C3-6 環烷基，其中一個碳原子視情況經氮原子置換，其中所述環視情況經一個或兩個選自由以下組成之群之殘基取代：C1-6 烷基、O-C1-6 烷基、NHSO2 -苯基、NHCONH-苯基、鹵素、CN、SO2 -C1-6 烷基、COO-C1-6 烷基； C9 或C10 雙環，其中一個或兩個碳原子經氮原子置換且環系統經由氮原子結合於式1之基礎結構，且其中所述環系統視情況經一個或兩個選自由以下組成之群之殘基取代：C1-6 烷基、COO-C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、O-C1-6 烷基、NO2 、鹵素、CN、NHSO2 -C1-6 烷基、間甲氧基-苯基； 選自NHCH(吡啶基)CH2 COO-C1-6 烷基、NHCH(CH2 O-C1-6 烷基)-苯并咪唑基之基團，視情況經Cl取代；或 1-胺基環戊基，視情況經甲基-噁二唑基取代； R1.1 係苯基，視情況經一個或兩個選自由以下組成之群之殘基取代：C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、CH2 CON(C1-6 烷基)2 、CH2 NHCONH-C3-6 環烷基、CN、CONR1.1.1 R1.1.2 、COO-C1-6 烷基、O-C1-6 烷基、SO2 -C1-6 烷基、SO2 -C1-6 伸烷基-OH、SO2 -C3-6 環烷基、SO2 -哌啶基、SO2 NH-C1-6 烷基、SO2 N(C1-6 烷基)2 、鹵素、CN、CO-嗎啉基、CH2 -吡啶基，或視情況經一個或兩個選自由C1-6 烷基、NHC1-6 烷基及=O組成之群之殘基取代的雜環； R1.1.1 選自H、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C1-6 鹵烷基、CH2 CON(C1-6 烷基)2 、CH2 CO-氮雜環丁基、C1-6 伸烷基-C3-6 環烷基、CH2 -哌喃基、CH2 -四氫呋喃基、CH2 -呋喃基、C1-6 伸烷基-OH或視情況經C1-6 烷基取代之噻二唑基； R1.1.2 選自H、C1-6 烷基或SO2 C1-6 烷基；或 R1.1.1 及R1.1.2 一起形成四、五或六員碳環，所述碳環視情況含有一個置換所述環之碳原子的O，視情況經一個或兩個選自由CH2 OH組成之群之殘基取代； R1.2 選自： 雜芳基，視情況經一個或兩個選自由以下組成之群之殘基取代：C1-6 烷基、C3-6 環烷基、CH2 COO-C1-6 烷基、CONR1.2.1 R1.2.2 、COO-C1-6 烷基、CONH2 、O-C1-6 烷基、鹵素、CN、CO-吡咯啶基、CO-嗎啉基，或視情況經一個或兩個選自由C1-6 烷基組成之群之殘基取代的雜芳基； 苯并噻唑基、吲唑基、二氫-吲哚基、茚滿基、四氫-喹啉基，各視情況經一個或兩個選自由N(C1-6 烷基)2 、CONH-C1-6 烷基、=O組成之群之殘基取代； 哌啶基，視情況經吡啶基取代；或 4,5-二氫-萘并[2,1-d]噻唑，視情況經NHCO-C1-6 烷基取代，其中 R1.2.1 係H或C1-6 烷基； R1.2.2 係H或C1-6 烷基； R1.3 選自苯基、吡唑基、異噁唑基、嘧啶基、吲哚基或噁二唑基，各視情況經一個或兩個選自由以下組成之群之殘基取代：C1-6 烷基、C3-6 環烷基、O-C1-6 烷基、O-C1-6 鹵烷基； R2 選自CH2-苯基或CH2-萘基，皆視情況經一個或兩個選自由以下組成之群之殘基取代：C1-6烷基、C1-6鹵烷基、O-C1-6烷基、O-C1-6鹵烷基、鹵素；或視情況經一個或兩個選自由鹵素組成之群之殘基取代的CH2-苯硫基； R3 係H或C1-4 烷基； R4 係H或C1-4 烷基；或 R3 及R4 一起形成CH2 -CH2 基團。
  4. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的方法，其中所述式1化合物係： A 係CH2 、O或NMe； R1 選自： NHR1.1 、NMeR1.1 ； NHR1.2 、NMeR1.2 ； NHCH2 -R1.3 ； NH-環己基，其視情況經一個或兩個選自由以下組成之群之殘基取代：C1-4 烷基、NHSO2 -苯基、NHCONH-苯基、鹵素； NH-吡咯啶基，其視情況經一個或兩個選自由SO2 -C1-4 烷基、COO-C1-4 烷基組成之群之殘基取代； 哌啶基，其視情況經一個或兩個選自由NHSO2 -C1-4 烷基、間甲氧基苯基組成之群之殘基取代； 二氫-吲哚基、二氫-異吲哚基、四氫-喹啉基或四氫-異喹啉基，其視情況經一個或兩個選自由以下組成之群之殘基取代：C1-4 烷基、COO-C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、O-C1-4 烷基、NO2 、鹵素； 選自NHCH(吡啶基)CH2 COO-C1-4 烷基、NHCH(CH2 O-C1-4 烷基)-苯并咪唑基之基團，其視情況經Cl取代；或 1-胺基環戊基，其視情況經甲基-噁二唑基取代；其中 R1.1 係苯基，視情況經一個或兩個選自由以下組成之群之殘基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、CH2 CON(C1-4 烷基)2 、CH2 NHCONH-C3-6 環烷基、CN、CONR1.1.1 R1.1.2 、COO-C1-4 烷基、O-C1-4 烷基、SO2 -C1-4 烷基、SO2 -C1-4 伸烷基-OH、SO2 -C3-6 環烷基、SO2 -哌啶基、SO2 NH-C1-4 烷基、SO2 N(C1-4 烷基)2 、鹵素、CO-嗎啉基、CH2 -吡啶基，或咪唑啶基、哌啶基、氧氮雜環己烷基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基，其各視情況經一個或兩個選自由C1-4 烷基、NHC1-4 烷基、=O組成之群之殘基取代； R1.1.1 選自H、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C1-4 鹵烷基、CH2 CON(C1-4 烷基)2 、CH2 CO-氮雜環丁基、C1-4 伸烷基-C3-6 環烷基、CH2 -哌喃基、CH2 -四氫呋喃基、CH2 -呋喃基、C1-4 伸烷基-OH或視情況經C1-4 烷基取代的噻二唑基； R1.1.2 選自H、C1-4 烷基、SO2 C1-4 烷基；或 R1.1.1 及R1.1.2 一起形成四、五或六員碳環，所述碳環視情況含有一個置換環之碳原子的O，視情況經一個或兩個選自由CH2 OH組成之群之殘基取代； R1.2 選自： 吡啶基、噠口井嗪基、吡咯基、吡唑基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基，其視情況經一個或兩個選自由以下組成之群之殘基取代：C1-4 烷基、C3-6 環烷基、CH2 COO-C1-4 烷基、CONR1.2.1 R1.2.2 、COO-C1-4 烷基、CONH2 、O-C1-4 烷基、鹵素、CO-吡咯啶基、CO-嗎啉基，或吡唑基、三唑基、四唑基、異噁唑基、噁二唑基，其各視情況經一個或兩個選自由C1-4 烷基組成之群之殘基取代； 苯并噻唑基、吲唑基、二氫-吲哚基、茚滿基、四氫-喹啉基，各視情況經一個或兩個選自由N(C1-4 烷基)2 、CONH-C1-4 烷基、=O組成之群之殘基取代； 哌啶基，其視情況經吡啶基取代；或 4,5-二氫-萘并[2,1-d]噻唑，其視情況經NHCOC1-4 烷基取代，其中 R1.2.1 係H或C1-4 烷基； R1.2.2 係H或C1-4 烷基； R1.3 選自苯基、吡唑基、異噁唑基、嘧啶基、吲哚基或噁二唑基，各視情況經一個或兩個選自由以下組成之群之殘基取代：C1-4 烷基、C3-6 環烷基、O-C1-4 烷基、O-C1-4 鹵烷基； R2 選自CH2 -苯基或CH2 -萘基，皆視情況經一個或兩個選自由以下組成之群之殘基取代：C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、O-C1-4 鹵烷基、鹵素；或視情況經一個或兩個選自由鹵素組成之群之殘基取代的CH2 -苯硫基； R3 係H； R4 係H；或 R3 及R4 一起形成CH2 -CH2 基團。
  5. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的方法，其中式1係： A 係CH2 、O或NMe； R1 選自： NHR1.1 、NMeR1.1 ； NHR1.2 、NMeR1.2 ； NHCH2 -R1.3 ； NH-哌啶基，其視情況經吡啶基取代； NH-環己基，其視情況經一個或兩個選自由以下組成之群的殘基取代：t-Bu、NHSO2 -苯基、NHCONH-苯基、F； NH-吡咯啶基，其視情況經一個或兩個選自由SO2 Me、COO-t-Bu組成之群之殘基取代； 哌啶基，其視情況經一個或兩個選自由NHSO2 -n-Bu、間甲氧基苯基組成之群之殘基取代； 二氫-吲哚基、二氫-異吲哚基、四氫-喹啉基或四氫-異喹啉基，其視情況經一個或兩個選自由以下組成之群之殘基取代：Me、COOMe、CF3 、OMe、NO2 、F、Br； 選自NHCH(吡啶基)CH2 COOMe、NHCH(CH2 OMe)-苯并咪唑基之基團，其視情況經Cl取代；或 1-胺基環戊基，其視情況經甲基-噁二唑基取代；其中 R1.1 係苯基，視情況經一個或兩個選自由以下組成之群之殘基取代：Me、Et、t-Bu、CF3 、CH2 CONMe2 、CH2 NHCONH-環己基、CN、CONR1.1.1 R1.1.2 、COOMe、COOEt、OMe、SO2 Me、SO2 CH2 CH2 OH、SO2 Et、SO2 -環丙基、SO2 -哌啶基、SO2 NHEt、SO2 NMeEt、F、Cl、CO-嗎啉基、CH2 -吡啶基，或咪唑啶基、哌啶基、氧氮雜環己烷基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基，其各視情況經一個或兩個選自由Me、NHMe、=O組成之群之殘基取代； R1.1.1 選自H、Me、Et、t-Bu、i-Pr、環丙基、CH2 -i-Pr、CH2 -t-Bu、CH(CH3 )CH2 CH3 、CH2 CHF2 、CH2 CONMe2 、CH2 CO-氮雜環丁基、CH2 -環丙基、CH2 -環丁基、CH2 -哌喃基、CH2 -四氫呋喃基、CH2 -呋喃基、CH2 CH2 OH或噻二唑基，其視情況經Me取代； R1.1.2 選自H、Me、Et、SO2 Me或SO2 Et，或 R1.1.1 及R1.1.2 一起形成四、五或六員碳環，所述碳環視情況含有一個置換環之碳原子之O，視情況經一個或兩個選自由CH2 OH組成之群之殘基取代； R1.2 選自： 吡啶基、吡咯基、吡唑基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基，其視情況經一個或兩個選自由以下組成之群之殘基取代：Me、Et、Pr、Bu、環丙基、CH2 COOEt、CONR1.2.1 R1.2.2 、COOMe、COOEt、CONH2 、OMe、Cl、Br、CO-吡咯啶基、CO-嗎啉基，或各視情況經Me取代之吡唑基、三唑基、四唑基、異噁唑基、噁二唑基； 苯并噻唑基、吲唑基、二氫-吲哚基、茚滿基、四氫-喹啉基，各視情況經一個或兩個選自由NMe2 、CONHMe、=O組成之群之殘基取代； 4,5-二氫-萘并[2,1-d]噻唑，其視情況經NHCOMe取代，其中； R1.2.1 係H或Me； R1.2.2 係H或Me； R1.3 選自苯基、吡唑基、異噁唑基、嘧啶基、吲哚基或噁二唑基，各視情況經一個或兩個選自由以下組成之群之殘基取代：Me、Et、Pr、環戊基、OMe、OCHF2 ； R2 選自CH2 -苯基或CH2 -萘基，皆視情況經一個或兩個選自由以下組成之群之殘基取代：CH3 、CF3 、OCF3 、F、Cl、Br、Et；或視情況經一個或兩個選自由Cl、Br組成之群之殘基取代的CH2 -苯硫基； R3 係H； R4 係H；或 R3 及R4 一起形成CH2 -CH2 基團。
  6. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的方法，其中式1係： A 係CH2 、O或NMe； R1 選自： NHR1.1 NHR1.2 ， R1.1 係苯基，視情況經一個或兩個選自由以下組成之群之殘基取代：Me、Et、Bu、CF3 、CH2 CONMe2 、CH2 NHCONH-環己基、CN、CONR1.1.1 R1.1.2 、COOMe、COOEt、OMe、SO2 Me、SO2 CH2 CH2 OH、SO2 Et、SO2 -環丙基、SO2 -哌啶基、SO2 NHEt、SO2 NMeEt、F、Cl、CO-嗎啉基、CH2 -吡啶基，或咪唑啶基、哌啶基、氧氮雜環己烷基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基，其各視情況經一個或兩個選自由Me、NHMe、=O組成之群之殘基取代；其中 R1.1.1 選自H、Me、Et、t-Bu、i-Pr、環丙基、CH2 -i-Pr、CH2 -t-Bu、CH(CH3 )CH2 CH3 、CH2 CHF2 、CH2 CONMe2 、CH2 CO-氮雜環丁基、CH2 -環丙基、CH2 -環丁基、CH2 -哌喃基、CH2 -四氫呋喃基、CH2 -呋喃基、CH2 CH2 OH或視情況經Me取代的噻二唑基； R1.1.2 選自H、Me、Et、SO2 Me、SO2 Et；或 R1.1.1 及R1.1.2 一起形成四、五或六員碳環，所述碳環視情況含有一個置換環之碳原子的O，視情況經一個或兩個選自由CH2 OH組成之群之殘基取代； R1.2 選自： 選自吡啶基、吡咯基、吡唑基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基，其視情況經一個或兩個選自由以下組成之群之殘基取代：Me、Et、Pr、Bu、環丙基、CH2 COOEt、CONR1.2.1 R1.2.2 、COOMe、COOEt、CONH2 、OMe、Cl、Br、CO-吡咯啶基、CO-嗎啉基，或各視情況經Me取代之吡唑基、三唑基、四唑基、異噁唑基、噁二唑基； 苯并噻唑基、吲唑基、二氫-吲哚基、茚滿基、四氫-喹啉基，各視情況經一個或兩個選自由NMe2 、CONHMe、=O組成之群之殘基取代； 4,5-二氫-萘并[2,1-d]噻唑，其視情況經NHCOMe取代，其中 R1.2.1 係H或Me； R1.2.2 係H或Me； R2 選自CH2 -苯基或CH2 -萘基，皆視情況經一個或兩個選自由以下組成之群之殘基取代：CH3 、CF3 、OCF3 、F、Cl、Br、Et； R3 係H；且 R4 係H。
  7. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的方法，其中式1係： A 係CH2 、O或NMe； R1 選自： ； R2 選自： ； R3 係H； R4 係H；或 R3 及R4 一起形成CH2 -CH2 基團。
  8. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的方法，其中所投與之所述式1化合物係。
  9. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的方法，其中所投與之所述式1化合物係。
  10. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的方法，其中所投與之所述式1化合物係。
  11. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的方法，其中所投與之所述式1化合物係。
  12. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的方法，其中所投與之所述式1化合物係。
  13. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的方法，其中所投與之所述式1化合物係。
  14. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的方法，其中所投與之所述式1化合物係。
  15. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的方法，其中所投與之所述式1化合物係。
  16. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的方法，其中所投與之所述式1化合物係。
  17. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的方法，其中所投與之所述式1化合物係。
  18. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的方法，其中所投與之所述式1化合物係。
  19. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的方法，其中所投與之所述式1化合物係。
  20. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的方法，其中所投與之所述式1化合物係。
  21. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的方法，其中所投與之所述式1化合物係。
  22. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的方法，其中所投與之所述式1化合物係。
  23. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的方法，其中所投與之所述式1化合物係。
  24. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的方法，其中所投與之所述式1化合物係。
  25. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的方法，其中所述化合物係下式之共晶體其中 R1 係C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、O-C1-6 鹵烷基、鹵素； m 係1、2或3； R2a 及R2b 各自獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 烯基、C1-6 炔基、C3-6 環烷基、COO-C1-6 烷基、O-C1-6 烷基、CONR2b.1 R2b.2 或鹵素； R2b.1 係H、C1-6 烷基、C0-4 烷基-C3-6 環烷基或C1-6 鹵烷基； R2b.2 係H或C1-6 烷基；或 R2b.1 及R2b.2 一起為C3-6 伸烷基，從而與氮原子一起形成雜環，其中一個碳原子或所述環視情況經氧原子置換； R3 係H或C1-6 烷基； X 係選自由以下組成之群之陰離子：氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、磷酸根、甲烷磺酸根、硝酸根、順丁烯二酸根、乙酸根、苯甲酸根、檸檬酸根、水楊酸根、反丁烯二酸根、酒石酸根、二苯甲醯基酒石酸根、草酸根、丁二酸根、苯甲酸根及對甲苯磺酸根； j 係0、0.5、1、1.5或2； 其中共晶形成物選自由以下組成之群：乳清酸、馬尿酸、L-焦麩胺酸、D-焦麩胺酸、菸鹼酸、L-(+)-抗壞血酸、糖精、哌嗪、3-羥基-2-萘甲酸、黏液酸（半乳糖二酸）、雙羥萘酸（撲酸（embonic acid））、硬脂酸、膽酸、去氧膽酸、菸鹼醯胺、異菸鹼醯胺、丁二醯胺、尿嘧啶、L-離胺酸、L-脯胺酸、D-纈胺酸、L-精胺酸、甘胺酸。
  26. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的方法，其中所述化合物係下式之共晶體R2a 係H、C1-6 烷基、C1-6 烯基、C1-6 炔基、C3-6 環烷基、O-C1-6 烷基或CONR2a.1 R2a.2 ； R2a.1 係H、C1-6 烷基或C1-6 鹵烷基； R2a.2 係H或C1-6 烷基； R2b 係H、C1-6 烷基、C1-6 烯基、C1-6 炔基、C3-6 環烷基、COO-C1-6 烷基、O-C1-6 烷基、CONR2b.1 R2b.2 或鹵素； R2b.1 係H、C1-6 烷基、C0-4 烷基-C3-6 環烷基或C1-6 鹵烷基； R2b.2 係H或C1-6 烷基；或 R2b.1 及R2b.2 一起為C3-6 伸烷基，從而與氮原子形成雜環，其中一個碳原子或所述環視情況經氧原子置換。
  27. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的方法，其中所述化合物係下式之共晶體R1 係C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、O-C1-6 鹵烷基或鹵素； m 係1或2； R2a 係H或C1-4 烷基； R2b 係H或CONR2b.1 R2b.2 ； R2b.1 係C1-4 烷基、C0-4 烷基-C3-6 環烷基或C1-4 鹵烷基； R2b.2 係H或C1-4 烷基； 或R2b.1 及R2b.2 一起為C3-6 伸烷基，從而與氮原子形成雜環，其中一個碳原子或所述環視情況經氧原子置換； R3 係H或C1-6 烷基； X 係選自由氯離子或二苯甲醯基酒石酸根組成之群之陰離子，且 j 係1或2。
  28. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的方法，其中所述化合物係下式之共晶體R2a 係H或C1-4 烷基； R2b 係H或CONR2b.1 R2b.2 ； R2b.1 係C1-4 烷基； R2b.2 係C1-4 烷基。
  29. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的方法，其中所述化合物係下式之共晶體R2a 係H或C1-4 烷基； R2b 係H或CONR2b.1 R2b.2 ； R2b.1 係C0-4 烷基-C3-6 環烷基； R2b.2 係H或C1-4 烷基。
  30. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的方法，其中所述化合物係下式之共晶體R2a 係H或C1-4 烷基； R2b 係H或CONR2b.1 R2b.2 ； R2b.1 係C1-4 鹵烷基； R2b.2 係H、C1-4 烷基。
  31. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的方法，其中所述化合物係根據申請專利範圍第25項的所述式之共晶體，其中R2b.1 及R2b.2 一起為C3-6 伸烷基，從而與氮原子形成雜環，其中一個碳原子或所述環視情況經氧原子置換。
  32. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的方法，其中所述化合物係具有以下所示之式之共晶體，其中j係0， 且共晶形成體選自由以下組成之群：L-(+)-抗壞血酸、黏液酸、雙羥萘酸、菸鹼酸、丁二醯胺、菸鹼醯胺、異菸鹼醯胺、L-離胺酸及L-脯胺酸。
  33. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的方法，其中所述化合物係下式之結晶鹽，*二苯甲醯基酒石酸鹽。
  34. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的方法，其中所述化合物係下式之結晶鹽，。
  35. 如申請專利範圍第33項所述的方法，其中該結晶鹽使用CuKα輻射量測時，在3.72、13.60、16.89及19.34度2ϴ（±0.05度2ϴ）出現四個最高X射線粉末繞射峰。
  36. 如申請專利範圍第34項所述的方法，其中該結晶鹽使用CuKα輻射量測時，在16.02、16.86、19.45及19.71度2ϴ（±0.05度2ϴ）出現四個最高X射線粉末繞射峰。
  37. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的方法，其中該化合物包括根據申請專利範圍第25項的所述式化合物之至少一種共晶體及醫藥學上可接受之載劑。
  38. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的方法，其中該式1化合物以個別光學異構體、個別對映異構體之混合物、外消旋體之形式或以對映異構純化合物之形式投與。
  39. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的方法，其中所述化合物係醫藥組合物，其包括一種或多種下式之化合物作為活性成分，其中 R1 係H、C1-6 烷基、C0-4 烷基-C3-6 環烷基或C1-6 鹵烷基； R2 係H或C1-6 烷基； X 係選自由氯離子或½二苯甲醯基酒石酸根組成之群之陰離子；且 j 係1或2，及 第一稀釋劑、第二稀釋劑、黏合劑、崩解劑及潤滑劑。
  40. 如申請專利範圍第39項所述的方法，其中該醫藥組合物之 R1 係H或甲基； R2 係H或甲基； X 係選自由氯離子或½二苯甲醯基酒石酸根組成之群之陰離子；且 j 係1或2。
  41. 如申請專利範圍第39項所述的方法，其中該醫藥組合物之X係氯離子且j係2。
  42. 如申請專利範圍第39項、第40項或第41項所述的方法，其中該醫藥組合物另外包括額外崩解劑。
  43. 如申請專利範圍第39項、第40項或第41項所述的方法，其中該醫藥組合物另外包括額外助滑劑。
  44. 如申請專利範圍第39項、第40項或第41項所述的方法，其中該醫藥組合物中之該稀釋劑另外包括纖維素粉末、無水磷酸二氫鈣、二水合磷酸二氫鈣、赤藻糖醇、低取代羥丙基纖維素、甘露糖醇、預膠凝化澱粉或木糖醇。
  45. 如申請專利範圍第39項、第40項或第41項所述的方法，其中該醫藥組合物中之該潤滑劑係滑石、聚乙二醇、二十二烷酸鈣、硬脂酸鈣、氫化蓖麻油或硬脂酸鎂。
  46. 如申請專利範圍第39項、第40項或第41項所述的方法，其中該醫藥組合物中之該黏合劑係共聚維酮（乙烯基吡咯啶酮與其他乙烯基衍生物之共聚物）、羥丙基甲基纖維素（HPMC）、羥丙基纖維素（HPC）或聚乙烯吡咯啶酮（聚維酮）。
  47. 如申請專利範圍第39項、第40項、第41項、第42項、第43項、第44項、第45項或第46項所述的方法，其中如申請專利範圍中所述的醫藥組合物中之該崩解劑係玉米澱粉。
  48. 如申請專利範圍第39項、第40項、第41項、第42項、第43項、第44項、第45項、第46項或第47項所述的方法，其中該醫藥組合物中視情況存在的該助滑劑係膠狀二氧化矽。
  49. 如申請專利範圍第39項所述的方法，其中該醫藥組合物另外包括： 10-90% 活性成分 5-70% 稀釋劑1， 5-30% 稀釋劑2， 0-30% 黏合劑， 1-12% 崩解劑，及 0.1-3% 潤滑劑。
  50. 如申請專利範圍第39項所述的方法，其中所述醫藥組合物另外包括： 30-70% 活性成分 20-75% 稀釋劑1， 5-30% 稀釋劑2， 2-30% 黏合劑， 0.5-20% 緩衝劑， 1-12% 崩解劑，及 0.1-3% 潤滑劑。
  51. 如申請專利範圍第42項所述的方法，其中該醫藥組合物中之該額外崩解劑係交聯聚維酮。
  52. 如申請專利範圍第39項所述的方法，其中該醫藥組合物之劑型為膠囊、錠劑或包覆膜衣的錠劑。
  53. 如申請專利範圍第52項所述的方法，其中該醫藥組合物另外包括2%至4%膜衣。
  54. 如申請專利範圍第53項所述的方法，其中該膜衣包括成膜劑、增塑劑、助滑劑及視情況存在的一或多種顏料。
  55. 如申請專利範圍第54項所述的方法，其中該膜衣包括聚乙烯醇（PVA）或羥丙基甲基纖維素（HPMC）、聚乙二醇（PEG）、滑石、二氧化鈦及氧化鐵。
  56. 如前述申請專利範圍中任一項所述的方法，其另外包括投與治療有效量之抗VEGF療法。
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