JP7179755B2 - Ｃｃｒ３阻害剤を使用した網膜関連疾患を治療するための方法および組成物 - Google Patents

Ｃｃｒ３阻害剤を使用した網膜関連疾患を治療するための方法および組成物 Download PDF

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年４月５日に出願された米国特許出願第６２／４８２，１３４号の優先権を主張し、これは、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、視力の改善を必要とする対象においてそれを行うための材料および方法に関する。
様々な網膜関連疾患の中には、幼児期に現れるもの、ならびに加齢に関連して現れるものがある。前者のタイプの疾患の一例は、未熟児網膜症（ＲＯＰ）である。加齢性網膜関連疾患の例としては、黄斑の最も一般的な変性疾患である加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、および糖尿病性網膜症が挙げられる。未治療の網膜関連疾患は、法的盲につながる可能性がある。
ＡＭＤは、先進国の５０歳以上の人々における不可逆的失明の主な原因である。（Ｊａｇｅｒ，Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３５８（２６０６－１７），２００８）。ＡＭＤは、ブルッフ膜、脈絡膜、神経網膜、および／または網膜色素上皮の異常に関連する進行性の中心視力の低下によって全て特徴付けられる疾患群を説明するために使用される用語である。加齢性黄斑症（ＡＲＭ）と呼ばれることが多いＡＭＤの初期段階では、ドルーゼン（ブルッフ膜に蓄積する光受容細胞の生化学的副産物であり、それらの外観によって分類される）の蓄積、および網膜色素上皮（ＲＰＥ）の障害がよく見られる。
臨床的に進行したＡＭＤは、「乾性」非滲出性または萎縮性ＡＭＤおよび滲出性「湿性」または新血管新生ＡＭＤの２つの形態に分類される。乾性ＡＭＤは、ＡＭＤ患者の約１５％において生じ、湿性ＡＭＤは、約１０％において生じる。湿性ＡＭＤは、より消耗性のＡＭＤと見なされ、異常な脈絡膜新生血管膜（ＣＮＶＭ）の成長によって引き起こされると考えられている。これらの新しい血管は、脈絡毛細管板から成長し、ＲＰＥまたは網膜の下で成長し、血清および血液を漏出させる。この流体は、神経感覚網膜と共にＲＰＥ下腔および網膜下腔に蓄積し、黄斑の測定可能な肥厚を引き起こす。窩がＣＮＶＭに関与する場合、結果として生じる浮腫および出血により、視力（ＶＡ）が著しく損なわれ、劇的な視力低下につながる可能性がある。
推定では、６５～７４歳の約１０％および７５～８５歳の３０％がＡＭＤの兆候を示すことが示唆されている。湿性ＡＭＤの現在の標準治療は、硝子体内（ＩＶＴ）投与（すなわち、眼への直接注射）によるラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標））およびアフリベルセプト（Ｅｙｌｅａ（登録商標））などの抗血管新生療法である。そのような療法は、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦ－Ａ）およびそれらの血管新生促進特性を標的とする。しかしながら、毎月のＩＶＴ注射は、地図状萎縮の有害効果と関連付けられている。（Ｄｅｓａｉ，ＳＪ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．Ｒｅｐ．（Ｆｅｂ．０１，２０１７））。現在、効果的で低侵襲性の療法が存在せず、ＡＭＤを治療するための経口投与される非抗ＶＥＧＦベースの治療の満たされていない必要性を明確に示している。症状および患者の視力に対する劇的な有害作用を緩和および改善することに加えて、そのような療法は、コンプライアンスの向上というさらなる利点を有する。ＩＶＴ注射は、患者に対して増大するリスクを負い、患者および介護者の両方にとって負担である。
抗ＶＥＧＦ療法の基本メカニズムもまたリスクを負う。ＶＥＧＦ、特にＶＥＧＦ－Ａは、網膜において生理学的な細胞保護の役割を果たす。ＶＥＧＦの発現と活性の調節は、複数の細胞型に対して毒性がある可能性がある。（Ａｍｂａｔｉ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ ７５（１）：２６－３９，Ｊｕｌ ２０１２）。抗ＶＥＧＦ－Ａ療法が、短期的には網膜血管構造の生理学的変化、ならびに長期的にはＲＰＥ毒性にも寄与することが証拠によって示されている。（Ｐａｐａｄｏｐｏｕｌｏｕ ＤＮ，ｅｔ ａｌ．，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ １１６（９）：１７５５－６１（２００９）、Ｓａｃｕ Ｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．５２（６）：３０４６－５０（２０１１）、およびＲｏｆａｇｈａ Ｓ，ｅｔ ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１５９（５）：９１５－２４（２０１５））。
対照的に、Ｃ－Ｃモチーフケモカイン受容体３（ＣＣＲ３）アンタゴニストによる治療は、ＶＥＧＦ－Ａのレベルを変化させること、または免疫系に広く影響を与えることなく行われる。加えて、ＣＣＲ３アンタゴニストは、小さい有機分子の形であってもよく、経口製剤で調製され得る。本発明の化合物、共結晶、塩、および製剤は、エオタキシン－１の主要受容体であるヒトＣ－Ｃケモカイン受容体３型の非常に特異的かつ強力な小分子モジュレータを提供する。ＣＣＲ３／エオタキシン軸は、網膜血管構造の（網膜の文脈で）好酸球、マスト細胞、および内皮細胞の重要な走化性因子であり、げっ歯類に対する研究は、網膜疾患関連新血管新生の緩和における見込みを示している。
この見込みにもかかわらず、網膜関連疾患のヒト治療のためのＣＣＲ３アンタゴニストを開発することは、業界において失敗している。しかしながら、ＣＣＲ３を特異的に調節／拮抗する本明細書に開示される化合物、共結晶、塩、および製剤は、新血管新生に対する効果がわずかであるにもかかわらず、かなりの数の対象の視力の改善に有効である。
乾性および湿性加齢黄斑変性、網膜中心静脈閉塞症、未熟児網膜症、および糖尿病性網膜症を含む、網膜関連疾患の患者を治療する方法が提供される。対象（網膜関連疾患と診断された対象など）における視力を改善する方法が提供される。方法の態様は、本発明の有効量のＣＣＲ３アンタゴニストの投与による、ＣＣＬ１１／エオタキシン－１の主要受容体であるＣＣＲ３の調節を含む。方法は、有効治療用量のＣＣＲ３アンタゴニスト（例えば、本明細書に記載の式１の化合物）を対象または患者に投与すること、ならびに特定の臨床的エンドポイントを監視することを含む。
本発明の治験薬の効力および種選択性の表である。 スクリーニング、治療、フォローアップ期間を含む、本発明の治験薬を使用した臨床試験の設計および計画の全体を示す。 図２に記載の臨床試験のスケジュール表にわたる、患者における１ｍｍの平均中心網膜厚を示す。 図２に記載の臨床試験のスケジュール表にわたる、新血管新生漏出に関する記述統計の表である。 図２に記載の試験期間にわたる、患者によって読まれた文字数による最高矯正視力（ＢＣＶＡ）を示す。ＢＣＶＡを、視力のＥＴＤＲＳチャートを使用して試験した。
網膜関連疾患の症状を治療する方法が提供され、方法は、以下で考察される式からの化合物を投与することを含む。本発明の一実施形態は、網膜関連疾患を有する対象における視力を改善する方法を含み、方法は、以下で考察される化学式からの治療有効量の化合物を投与することを含む。さらなる実施形態は、治療有効量の化合物を投与することを含み、化合物は、以下で考察される式の共結晶または塩の形態である。本発明のさらなる実施形態は、治療有効量の化合物を投与することを含み、化合物は、個々の光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物、ラセミ体、または鏡像異性的に純粋な化合物の形態である。本発明のさらなる実施形態はまた、治療有効量の化合物を投与することを含み、化合物は、以下でさらに考察される医薬組成物および製剤の形態である。
本発明の別の実施形態は、網膜関連疾患を有する対象における視力を改善する方法を含み、方法は、網膜関連疾患のための米国の現在の標準治療と併せて、以下で考察される化学式からの治療有効量の化合物の組み合わせを投与することを含む。本発明のさらなる実施形態は、ＶＥＧＦ－Ａに対する抗体（例えば、ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標））、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、１つ以上のＶＥＧＦ受容体型に結合する組換え融合タンパク質（例えば、アフリベルセプト、Ｅｙｌｅａ（登録商標））、またはＶＥＧＦ－Ａもしくはその受容体型のうちの１つ以上に結合する小有機分子（例えば、ＶＥＧＦ受容体１もしくは２）などの抗ＶＥＧＦ－Ａ療法と併せて、以下で考察される化学式からの治療有効量の化合物の組み合わせを投与することを含む。
「治療」とは、患者を苦しめる網膜関連疾患に関連する１つ以上の症状、例えば、治療中の疾患に関連する症状の少なくとも改善を意味し、改善は、例えば、パラメータの大きさの少なくとも低減を指すために広義で使用される。したがって、治療はまた、患者がもはや障害または障害を特徴付ける少なくとも症状を患わないように、病的状態もしくはそれに関連する少なくとも症状が完全に阻害される、例えば、発生が予防される、もしくは停止される、例えば、終了する状況を含む。場合によっては、「治療」、「治療すること」などは、所望の薬理学的および／または生理学的効果を得ることを指す。効果は、疾患もしくはその症状を完全もしくは部分的に予防するという観点から予防的であり得、かつ／または疾患および／もしくは疾患に起因する副作用の部分的もしくは完全な治癒の観点から治療的であり得る。「治療」は、対象における疾患の任意の治療であり得、（ａ）疾患にかかりやすい可能性があるが、それを有するとまだ診断されていない対象において、疾患が生じることを予防すること、（ｂ）疾患を阻害すること、すなわち、その発症を阻止すること、または（ｃ）疾患を緩和すること、すなわち、疾患の退縮を引き起こすことを含む。治療は、様々な異なる物理的発現、例えば、遺伝子発現の調節、神経新生の増加、組織または器官の再生などをもたらし得る。治療が患者の望ましくない臨床症状を安定化または低減する進行中の治療が、いくつかの実施形態では行われる。そのような治療は、罹患した組織の機能が完全に失われる前に実施され得る。主題の療法は、疾患の症状を示す段階中に、かつ場合によっては疾患の症状を示す段階の後に投与されてもよい。
場合によっては、対象は、哺乳動物である。本方法で治療され得る哺乳動物種としては、イヌおよびネコ、ウマ、ウシ、ヒツジなど、およびヒトを含む霊長類が挙げられる。主題の方法、組成物、および試薬はまた、例えば、実験的調査において、小動物、例えば、マウス、ウサギなどを含む動物モデルにも適用され得る。
ａ．化合物
本発明の方法は、以下の化合物の対象への投与をさらに含む。この「化合物」の節で定義された基、ラジカル、または部分において、炭素原子数は、多くの場合、その基に先行して指定され、例えば、Ｃ１～６アルキルは、１～６個の炭素原子を有するアルキル基またはラジカルを意味する。一般に、この「化合物」の節で開示される２つ以上のサブグループを含む基に関して、最後に名前が付けられた基は、ラジカル結合点であり、例えば、「チオアルキル」は、式ＨＳ－Ａｌｋ－の一価ラジカルを意味する。以下で特に明記しない限り、用語の従来の定義が優先し、従来の安定な原子価は、全ての式および基で推定および達成される。
本発明の一実施形態は、式１の化合物の対象への投与をさらに含み、
Figure 0007179755000001
式中、Ａは、ＣＨ２、Ｏ、またはＮ－Ｃ１～６アルキルであり、Ｒ１は、ＮＨＲ１．１、ＮＭｅＲ１．１；ＮＨＲ１．２、ＮＭｅＲ１．２；ＮＨＣＨ２－Ｒ１．３；ＮＨ－Ｃ３～６－シクロアルキルであるが、任意に、１個の炭素原子が、窒素原子によって置き換えられ、環が、Ｃ１～６－アルキル、Ｏ－Ｃ１～６－アルキル、ＮＨＳＯ２－フェニル、ＮＨＣＯＮＨ－フェニル、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２－Ｃ１～６－アルキル、ＣＯＯ－Ｃ１～６－アルキルからなる群から選択される１つまたは２つの残基で任意に置換される、ＮＨ－Ｃ３～６－シクロアルキル；Ｃ９または１０－二環式環であるが、１または２個の炭素原子が、窒素原子によって置き換えられ、環系が、窒素原子を介して式１の基本構造に結合し、環系が、Ｃ１～６－アルキル、ＣＯＯ－Ｃ１～６－アルキル、Ｃ１～６－ハロアルキル、Ｏ－Ｃ１～６－アルキル、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨＳＯ２－Ｃ１～６－アルキル、メトキシ－フェニルからなる群から選択される１つまたは２つの残基で任意に置換される、Ｃ９または１０－二環式環；ハロゲンまたはＣＮで任意に置換されたＮＨＣＨ（ピリジニル）ＣＨ２ＣＯＯ－Ｃ１～６－アルキル、ＮＨＣＨ（ＣＨ２Ｏ－Ｃ１～６－アルキル）－ベンゾイミダゾリルから選択される基、あるいはメチル－オキサジアゾールで任意に置換された１－アミノシクロペンチルから選択され、Ｒ１．１は、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ２～６－アルケニル、Ｃ２～６－アルキニル、Ｃ１～６－ハロアルキル、Ｃ１～６－アルキレン－ＯＨ、Ｃ２～６－アルケニレン－ＯＨ、Ｃ２～６－アルキニレン－ＯＨ、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｃ１～６－アルキル）２、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ－Ｃ３～６－シクロアルキル、ＣＮ、ＣＯ－ピリジニル、ＣＯＮＲ１．１．１Ｒ１．１．２、ＣＯＯ－Ｃ１～６－アルキル、Ｎ（ＳＯ２－Ｃ１～６－アルキル）（ＣＨ２ＣＯＮ（Ｃ１～４－アルキル）２）Ｏ－Ｃ１～６－アルキル、Ｏ－ピリジニル、ＳＯ２－Ｃ１～６－アルキル、ＳＯ２－Ｃ１～６－アルキレン－ＯＨ、ＳＯ２－Ｃ３～６－シクロアルキル、ＳＯ２－ピペリジニル、ＳＯ２ＮＨ－Ｃ１～６－アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１～６－アルキル）２、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ－モルホリニル、ＣＨ２－ピリジニルから選択される１つもしくは２つの残基で任意に置換されたフェニル、またはＣ１～６－アルキル、ＮＨＣ１～６－アルキル、および＝Ｏからなる群から選択される１つもしくは２つの残基で任意に置換された複素環であり、Ｒ１．１．１は、Ｃ１～６－アルキルで任意に置換されたＨ、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ３～６－シクロアルキル、Ｃ１～６－ハロアルキル、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｃ１～６－アルキル）２、ＣＨ２ＣＯ－アゼチンジニル、Ｃ１～６－アルキレン－Ｃ３～６－シクロアルキル、ＣＨ２－ピラニル、ＣＨ２－テトラヒドロフラニル、ＣＨ２－フラニル、Ｃ１～６－アルキレン－ＯＨ、またはチアジアゾリルから選択され、Ｒ１．１．２は、Ｈ、Ｃ１～６－アルキル、ＳＯ２Ｃ１～６－アルキルであるか、あるいはＲ１．１．１およびＲ１．１．２は一緒に、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ１～４－アルキレン－ＯＨ、ＯＨ、＝Ｏからなる群から選択される１つまたは２つの残基で任意に置換された、環の炭素原子を置き換える、１つのＮまたはＯを任意に含有する、４、５、または６員の炭素環を形成しているか、あるいはＲ１．１は、フェニルであり、２つの隣接する残基が一緒に、環の炭素原子を置き換える、１つもしくは２つのＮ、Ｓ、またはＳＯ２を任意に互いに独立して含有する、５または６員の炭素環式芳香族または非芳香族環を形成し、環が、Ｃ１～４－アルキルまたは＝Ｏで任意に置換され、Ｒ１．２は、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ２～６－アルケニル、Ｃ２－６－アルキニル、Ｃ３～６－シクロアルキル、ＣＨ２ＣＯＯ－Ｃ１～６－アルキル、ＣＯＮＲ１．２．１Ｒ１．２．２、ＣＯＲ１．２．３、ＣＯＯ－Ｃ１～６－アルキル、ＣＯＮＨ２、Ｏ－Ｃ１～６－アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１～６－アルキル）２からなる群から選択される１つもしくは２つの残基で任意に置換されたヘテロアリール、またはＣ１～６－アルキルからなる群から選択される１つもしくは２つの残基で任意に置換されたヘテロアリール；環の炭素原子を置き換える、２つのＮ、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２を互いに独立して含有する、５または６員の炭素環式非芳香族環で任意に置換されたヘテロアリール；芳香族または非芳香族Ｃ９または１０－二環式環であるが、１または２個の炭素原子が、各々がＮ（Ｃ１～６－アルキル）２、ＣＯＮＨ－Ｃ１～６－アルキル、＝Ｏからなる群から選択される１つまたは２つの残基で任意に置換されたＮ、Ｏ、またはＳによって置き換えられる、芳香族または非芳香族Ｃ９または１０－二環式環；ピリジニルで任意に置換された複素環式非芳香族環、あるいはＮＨＣＯ－Ｃ１～６－アルキルで任意に置換された４，５－ジヒドロ－ナフト［２，１－ｄ］チアゾールから選択され、Ｒ１．２．１は、Ｈ、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ１～６－アルキレン－Ｃ３～６－シクロアルキル、Ｃ１～４－アルキレン－フェニル、Ｃ１－４－アルキレン－フラニル、Ｃ３～６－シクロアルキル、Ｃ１～４－アルキレン－Ｏ－Ｃ１～４－アルキル、Ｃ１～６－ハロアルキル、または４－シクロプロピルメチル－ピペラジニルで任意に置換された、環の炭素原子を置き換える、１つもしくは２つのＮ、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２を互いに独立して含有する、５または６員の炭素環式非芳香族環から選択され、Ｒ１．２．２は、Ｈ、Ｃ１～６－アルキルから選択され、Ｒ１．２．３は、環の炭素原子を置き換える、１つもしくは２つのＮ、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２を互いに独立して任意に含有する、５または６員の炭素環式非芳香族環から選択され、Ｒ１．３は、フェニル、ヘテロアリール、またはインドリルから選択され、各々がＣ１～６－アルキル、Ｃ３～６－シクロアルキル、Ｏ－Ｃ１～６－アルキル、Ｏ－Ｃ１～６－ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリールからなる群から選択される１つまたは２つの残基で任意に置換され、Ｒ２は、Ｃ１～６－アルキレン－フェニル、Ｃ１～６－アルキレン－ナフチル、およびＣ１～６－アルキレン－ヘテロアリールからなる群から選択され、各々がＣ１～６－アルキル、Ｃ１～６－ハロアルキル、Ｏ－Ｃ１～６－アルキル、Ｏ－Ｃ１～６－ハロアルキル、ハロゲンからなる群から選択される１、２、または３つの残基で任意に置換され、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～６－アルキルから選択され、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～６－アルキルから選択されるか、あるいはＲ３およびＲ４は一緒に、ＣＨ２－ＣＨ２基を形成している。
本発明の別の実施形態は、式１の化合物（上記）の対象への投与をさらに含み、式中、Ａは、ＣＨ２、Ｏ、またはＮ－Ｃ１～４－アルキルであり、Ｒ１は、ＮＨＲ１．１、ＮＭｅＲ１．１、ＮＨＲ１．２、ＮＭｅＲ１．２；ＮＨＣＨ２－Ｒ１．３から選択され、Ｒ１．１は、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ２～６－アルケニル、Ｃ２～６－アルキニル、Ｃ１～６－ハロアルキル、Ｃ１～６－アルキレン－ＯＨ、Ｃ２～６－アルケニレン－ＯＨ、Ｃ２～６－アルキニレン－ＯＨ、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｃ１～６－アルキル）２、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ－Ｃ３～６－シクロアルキル、ＣＮ、ＣＯ－ピリジニル、ＣＯＮＲ１．１．１Ｒ１．１．２、ＣＯＯ－Ｃ１～６－アルキル、Ｎ（ＳＯ２－Ｃ１～６－アルキル）（ＣＨ２ＣＯＮ（Ｃ１～４－アルキル）２）Ｏ－Ｃ１～６－アルキル、Ｏ－ピリジニル、ＳＯ２－Ｃ１～６－アルキル、ＳＯ２－Ｃ１～６－アルキレン－ＯＨ、ＳＯ２－Ｃ３～６－シクロアルキル、ＳＯ２－ピペリジニル、ＳＯ２ＮＨ－Ｃ１～６－アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１～６－アルキル）２、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ－モルホリニル、ＣＨ２－ピリジニルから選択される１つもしくは２つの残基で任意に置換されたフェニル、またはＣ１～６－アルキル、ＮＨＣ１～６－アルキル、＝Ｏからなる群から選択される１つもしくは２つの残基で任意に置換された複素環であり、Ｒ１．１．１は、Ｃ１～６－アルキルで任意に置換されたＨ、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ３～６－シクロアルキル、Ｃ１～６－ハロアルキル、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｃ１～６－アルキル）２、ＣＨ２ＣＯ－アゼチンジニル、Ｃ１～６－アルキレン－Ｃ３～６－シクロアルキル、ＣＨ２－ピラニル、ＣＨ２－テトラヒドロフラニル、ＣＨ２－フラニル、Ｃ１～６－アルキレン－ＯＨ、またはチアジアゾリルから選択され、Ｒ１．１．２は、Ｈ、Ｃ１～６－アルキル、ＳＯ２Ｃ１～６－アルキルから選択されるか、あるいはＲ１．１．１およびＲ１．１．２は一緒に、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ１～４－アルキレン－ＯＨ、ＯＨ、＝Ｏからなる群から選択される１つまたは２つの残基で任意に置換された、環の炭素原子を置き換える、１つのＮまたはＯを任意に含有する、４、５、または６員の炭素環を形成しているか、あるいはＲ１．１は、フェニルから選択され、２つの隣接する残基が一緒に、環の炭素原子を置き換える、１つもしくは２つのＮ、Ｓ、またはＳＯ２を任意に互いに独立して含有する、５または６員の炭素環式芳香族または非芳香族環を形成し、環が、Ｃ１～４－アルキルまたは＝Ｏで任意に置換され、Ｒ１．２は、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ２～６－アルケニル、Ｃ２－６－アルキニル、Ｃ３～６－シクロアルキル、ＣＨ２ＣＯＯ－Ｃ１～６－アルキル、ＣＯＮＲ１．２．１Ｒ１．２．２、ＣＯＲ１．２．３、ＣＯＯ－Ｃ１～６－アルキル、ＣＯＮＨ２、Ｏ－Ｃ１～６－アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１～４－アルキル）２からなる群から選択される１つもしくは２つの残基で任意に置換されたヘテロアリール、またはＣ１～６－アルキルからなる群から選択される１つもしくは２つの残基で任意に置換されたヘテロアリール；環の炭素原子を置き換える、２つのＮ、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２を互いに独立して含有する、５または６員の炭素環式非芳香族環で任意に置換されたヘテロアリールから選択され、Ｒ１．２．１は、Ｈ、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ１～６－アルキレン－Ｃ３～６－シクロアルキル、Ｃ１～４－アルキレン－フェニル、Ｃ１－４－アルキレン－フラニル、Ｃ３～６－シクロアルキル、Ｃ１～４－アルキレン－Ｏ－Ｃ１～４－アルキル、Ｃ１～６－ハロアルキル、または４－シクロプロピルメチル－ピペラジニルで任意に置換された、環の炭素原子を置き換える、１つまたは２つのＮ、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２を互いに独立して含有する、５または６員の炭素環式非芳香族環から選択され、Ｒ１．２．２は、Ｈ、Ｃ１～６－アルキルから選択され、Ｒ１．２．３は、環の炭素原子を置き換える、１つもしくは２つのＮ、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２を互いに独立して任意に含有する、５または６員の炭素環式非芳香族環から選択され、Ｒ１．３は、フェニル、ヘテロアリール、またはインドリルから選択され、各々がＣ１～６－アルキル、Ｃ３～６－シクロアルキル、Ｏ－Ｃ１～６－アルキル、Ｏ－Ｃ１～６－ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリールからなる群から選択される１つまたは２つの残基で任意に置換され、場合によっては、Ｒ１．３は、フェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、またはオキサジアゾリルから選択され、各々がＣ１～６－アルキル、Ｃ３～６－シクロアルキル、Ｏ－Ｃ１～６－アルキル、Ｏ－Ｃ１～６－ハロアルキル、フェニル、ピロリジニルからなる群から選択される１つまたは２つの残基で任意に置換され、Ｒ２は、Ｃ１～６－アルキレン－フェニル、Ｃ１～６－アルキレン－ナフチル、およびＣ１～６－アルキレン－チオフェニルからなる群から選択され、各々がＣ１～６－アルキル、Ｃ１～６－ハロアルキル、Ｏ－Ｃ１～６－アルキル、Ｏ－Ｃ１～６－ハロアルキル、ハロゲンからなる群から選択される１、２、または３つの残基で任意に置換され、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～４－アルキルから選択され、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～４－アルキルから選択されるか、あるいはＲ３およびＲ４は一緒に、ＣＨ２－ＣＨ２基を形成している。
本発明の別の実施形態は、式１の化合物（上記）の対象への投与をさらに含み、式中、Ａは、ＣＨ２、Ｏ、またはＮ－Ｃ１～４－アルキルであり、Ｒ１は、ＮＨＲ１．１、ＮＭｅＲ１．１から選択され、Ｒ１．１は、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ２～６－アルケニル、Ｃ２～６－アルキニル、Ｃ１～６－ハロアルキル、Ｃ１～６－アルキレン－ＯＨ、Ｃ２～６－アルケニレン－ＯＨ、Ｃ２～６－アルキニレン－ＯＨ、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｃ１～６－アルキル）２、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ－Ｃ３～６－シクロアルキル、ＣＮ、ＣＯ－ピリジニル、ＣＯＮＲ１．１．１Ｒ１．１．２、ＣＯＯ－Ｃ１～６－アルキル、Ｎ（ＳＯ２－Ｃ１～６－アルキル）（ＣＨ２ＣＯＮ（Ｃ１～４－アルキル）２）Ｏ－Ｃ１～６－アルキル、Ｏ－ピリジニル、ＳＯ２－Ｃ１～６－アルキル、ＳＯ２－Ｃ１～６－アルキレン－ＯＨ、ＳＯ２－Ｃ３～６－シクロアルキル、ＳＯ２－ピペリジニル、ＳＯ２ＮＨ－Ｃ１～６－アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１～６－アルキル）２、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ－モルホリニル、ＣＨ２－ピリジニルから選択される１つもしくは２つの残基で任意に置換されたフェニル、またはＣ１～６－アルキル、ＮＨＣ１～６－アルキル、＝Ｏからなる群から選択される１つもしくは２つの残基で任意に置換された複素環であり、Ｒ１．１．１は、Ｃ１～６－アルキルで任意に置換されたＨ、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ３～６－シクロアルキル、Ｃ１～６－ハロアルキル、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｃ１～６－アルキル）２、ＣＨ２ＣＯ－アゼチンジニル、Ｃ１～６－アルキレン－Ｃ３～６－シクロアルキル、ＣＨ２－ピラニル、ＣＨ２－テトラヒドロフラニル、ＣＨ２－フラニル、Ｃ１～６－アルキレン－ＯＨ、またはチアジアゾリルから選択され、Ｒ１．１．２は、Ｈ、Ｃ１～６－アルキル、ＳＯ２Ｃ１～６－アルキルから選択されるか、あるいはＲ１．１．１およびＲ１．１．２は一緒に、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ１～４－アルキレン－ＯＨ、ＯＨ、＝Ｏからなる群から選択される１つまたは２つの残基で任意に置換された、環の炭素原子を置き換える、１つのＮまたはＯを任意に含有する、４、５、または６員の炭素環を形成しているか、あるいはＲ１．１は、フェニルであり、２つの隣接する残基が一緒に、環の炭素原子を置き換える、１つもしくは２つのＮ、Ｓ、またはＳＯ２を任意に互いに独立して含有する、５または６員の炭素環式芳香族または非芳香族環を形成し、環が、Ｃ１～４－アルキルまたは＝Ｏで任意に置換され、Ｒ２は、Ｃ１～６－アルキレン－フェニル、Ｃ１～６－アルキレン－ナフチル、およびＣ１～６－アルキレン－チオフェニルからなる群から選択され、各々がＣ１～６－アルキル、Ｃ１～６－ハロアルキル、Ｏ－Ｃ１～６－アルキル、Ｏ－Ｃ１～６－ハロアルキル、ハロゲンからなる群から選択される１、２、または３つの残基で任意に置換され、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～４－アルキルから選択され、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～４－アルキルから選択されるか、あるいはＲ３およびＲ４は一緒に、ＣＨ２－ＣＨ２基を形成している。
本発明の別の実施形態は、式１の化合物の対象への投与をさらに含み、式中、Ａは、ＣＨ２、Ｏ、またはＮ－Ｃ１～４－アルキルであり、Ｒ１は、ＮＨＲ１．２、ＮＭｅＲ１．２から選択され、Ｒ１．２は、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ２～６－アルケニル、Ｃ２～６－アルキニル、Ｃ３～６－シクロアルキル、ＣＨ２ＣＯＯ－Ｃ１～６－アルキル、ＣＯＮＲ１．２．１Ｒ１．２．２、ＣＯＲ１．２．３、ＣＯＯ－Ｃ１～６－アルキル、ＣＯＮＨ２、Ｏ－Ｃ１～６－アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１～４－アルキル）２からなる群から選択される１つもしくは２つの残基で任意に置換されたヘテロアリール、またはＣ１～６－アルキルからなる群から選択される１つもしくは２つの残基で任意に置換されたヘテロアリール；環の炭素原子を置き換える、２つのＮ、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２を互いに独立して含有する、５または６員の炭素環式非芳香族環で任意に置換されたヘテロアリール；各々がＮ（Ｃ１～６－アルキル）２、ＣＯＮＨ－Ｃ１～６－アルキル、＝Ｏからなる群から選択される１つまたは２つの残基で任意に置換されたベンゾチアゾリル、インダゾリル、ジヒドロ－インドリル、インダニル、テトラヒドロ－キノリニル；ピリジニルで任意に置換されたピペリジニル、あるいはＮＨＣＯ－Ｃ１～６－アルキルで任意に置換された４，５－ジヒドロ－ナフト［２，１－ｄ］チアゾールから選択され、Ｒ１．２．１は、Ｈ、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ１～６－アルキレン－Ｃ３～６－シクロアルキル、Ｃ１～４－アルキレン－フェニル、Ｃ１－４－アルキレン－フラニル、Ｃ３～６－シクロアルキル、Ｃ１～４－アルキレン－Ｏ－Ｃ１～４－アルキル、Ｃ１～６－ハロアルキル、または４－シクロプロピルメチル－ピペラジニルで任意に置換された、環の炭素原子を置き換える、１つもしくは２つのＮ、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２を互いに独立して含有する、５または６員の炭素環式非芳香族環から選択され、Ｒ１．２．２は、Ｈ、Ｃ１～６－アルキルから選択され、Ｒ１．２．３は、環の炭素原子を置き換える、１つもしくは２つのＮ、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２を互いに独立して任意に含有する、５または６員の炭素環式非芳香族環から選択され、Ｒ２は、Ｃ１～６－アルキレン－フェニル、Ｃ１～６－アルキレン－ナフチル、およびＣ１～６－アルキレン－チオフェニルからなる群から選択され、各々がＣ１～６－アルキル、Ｃ１～６－ハロアルキル、Ｏ－Ｃ１～６－アルキル、Ｏ－Ｃ１～６－ハロアルキル、ハロゲンからなる群から選択される１、２、または３つの残基で任意に置換され、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～４－アルキルから選択され、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～４－アルキルから選択されるか、あるいはＲ３およびＲ４は一緒に、ＣＨ２－ＣＨ２基を形成している。
本発明の別の実施形態は、式１の化合物（上記）の対象への投与をさらに含み、式中、Ａは、ＣＨ２、Ｏ、またはＮ－Ｃ１～４－アルキルであり、Ｒ１は、ＮＨＲ１．２、ＮＭｅＲ１．２から選択され、Ｒ１．２は、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ２～６－アルケニル、Ｃ２－６－アルキニル、Ｃ３～６－シクロアルキル、ＣＨ２ＣＯＯ－Ｃ１～６－アルキル、ＣＯＮＲ１．２．１Ｒ１．２．２、ＣＯＲ１．２．３、ＣＯＯ－Ｃ１～６－アルキル、ＣＯＮＨ２、Ｏ－Ｃ１～６－アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１～４－アルキル）２からなる群から選択される１つもしくは２つの残基で任意に置換されたヘテロアリール、またはＣ１～６－アルキルからなる群から選択される１つもしくは２つの残基で任意に置換されたヘテロアリール；環の炭素原子を置き換える、２つのＮ、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２を互いに独立して含有する、５または６員の炭素環式非芳香族環で任意に置換されたヘテロアリールから選択され、Ｒ１．２．１は、Ｈ、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ１～６－アルキレン－Ｃ３～６－シクロアルキル、Ｃ１～４－アルキレン－フェニル、Ｃ１－４－アルキレン－フラニル、Ｃ３～６－シクロアルキル、Ｃ１～４－アルキレン－Ｏ－Ｃ１～４－アルキル、Ｃ１～６－ハロアルキル、または４－シクロプロピルメチル－ピペラジニルで任意に置換された、環の炭素原子を置き換える、１つもしくは２つのＮ、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２を互いに独立して含有する、５または６員の炭素環式非芳香族環から選択され、Ｒ１．２．２は、Ｈ、Ｃ１～６－アルキルから選択され、Ｒ１．２．３は、環の炭素原子を置き換える、１つもしくは２つのＮ、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２を互いに独立して任意に含有する、５または６員の炭素環式非芳香族環から選択され、Ｒ２は、Ｃ１～６－アルキレン－フェニル、Ｃ１～６－アルキレン－ナフチル、およびＣ１～６－アルキレン－チオフェニルからなる群から選択され、各々がＣ１～６－アルキル、Ｃ１～６－ハロアルキル、Ｏ－Ｃ１～６－アルキル、Ｏ－Ｃ１～６－ハロアルキル、ハロゲンからなる群から選択される１、２、または３つの残基で任意に置換され、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～４－アルキルから選択され、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～４－アルキルから選択されるか、あるいはＲ３およびＲ４は一緒に、ＣＨ２－ＣＨ２基を形成している。
本発明の別の実施形態は、式１の化合物の対象への投与をさらに含み、式中、Ａは、ＣＨ２、Ｏ、またはＮ－Ｃ１～４－アルキルであり、Ｒ１は、ＮＨＣＨ２－Ｒ１．３であり、Ｒ１．３は、フェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、またはオキサジアゾリルから選択され、各々がＣ１～６－アルキル、Ｃ３～６－シクロアルキル、Ｏ－Ｃ１～６－アルキル、Ｏ－Ｃ１～６－ハロアルキル、フェニル、ピロリジニルからなる群から選択される１つまたは２つの残基で任意に置換され、Ｒ２は、Ｃ１～６－アルキレン－フェニル、Ｃ１～６－アルキレン－ナフチル、およびＣ１～６－アルキレン－チオフェニルからなる群から選択され、各々がＣ１～６－アルキル、Ｃ１～６－ハロアルキル、Ｏ－Ｃ１～６－アルキル、Ｏ－Ｃ１～６－ハロアルキル、ハロゲンからなる群から選択される１、２、または３つの残基で任意に置換され、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～４－アルキルから選択され、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～４－アルキルから選択されるか、あるいはＲ３およびＲ４は一緒に、ＣＨ２－ＣＨ２基を形成している。
本発明の別の実施形態は、式１の化合物の対象への投与をさらに含み、式中、Ａは、ＣＨ２、Ｏ、またはＮ－Ｃ１～４－アルキルから選択され、Ｒ１は、ＮＨＲ１．１、ＮＭｅＲ１．１；ＮＨＲ１．２、ＮＭｅＲ１．２；ＮＨＣＨ２－Ｒ１．３；ＮＨ－Ｃ３～６－シクロアルキルであるが、任意に、１個の炭素原子が、窒素原子によって置き換えられ、環が、Ｃ１～６－アルキル、Ｏ－Ｃ１～６－アルキル、ＮＨＳＯ２－フェニル、ＮＨＣＯＮＨ－フェニル、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２－Ｃ１～６－アルキル、ＣＯＯ－Ｃ１～６－アルキルからなる群から選択される１つまたは２つの残基で任意に置換される、ＮＨ－Ｃ３～６－シクロアルキル；Ｃ９または１０－二環式環であるが、１または２個の炭素原子が、窒素原子によって置き換えられ、環系が、窒素原子を介して式１の基本構造に結合し、環系が、Ｃ１～６－アルキル、ＣＯＯ－Ｃ１～６－アルキル、Ｃ１～６－ハロアルキル、Ｏ－Ｃ１～６－アルキル、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨＳＯ２－Ｃ１～６－アルキル、メトキシ－フェニルからなる群から選択される１つまたは２つの残基で任意に置換される、Ｃ９または１０－二環式環；Ｃｌで任意に置換されたＮＨＣＨ（ピリジニル）ＣＨ２ＣＯＯ－Ｃ１～６－アルキル、ＮＨＣＨ（ＣＨ２Ｏ－Ｃ１～６－アルキル）－ベンゾイミダゾリルから選択される基、あるいはメチル－オキサジアゾリルで任意に置換された１－アミノシクロペンチルから選択され、Ｒ１．１は、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ１～６－ハロアルキル、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｃ１～６－アルキル）２、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ－Ｃ３－６－シクロアルキル、ＣＮ、ＣＯＮＲ１．１．１Ｒ１．１．２、ＣＯＯ－Ｃ１～６－アルキル、Ｏ－Ｃ１～６－アルキル、ＳＯ２－Ｃ１～６－アルキル、ＳＯ２－Ｃ１～６－アルキレン－ＯＨ、ＳＯ２－Ｃ３～６－シクロアルキル、ＳＯ２－ピペリジニル、ＳＯ２ＮＨ－Ｃ１～６－アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１～６－アルキル）２、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ－モルホリニル、ＣＨ２－ピリジニルからなる群から選択される１つもしくは２つの残基で任意に置換されたフェニル、またはＣ１～６－アルキル、ＮＨＣ１～６－アルキル、および＝Ｏからなる群から選択される１つもしくは２つの残基で任意に置換された複素環であり、Ｒ１．１．１は、Ｃ１～６－アルキルで任意に置換されたＨ、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ３～６－シクロアルキル、Ｃ１～６－ハロアルキル、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｃ１～６－アルキル）２、ＣＨ２ＣＯ－アゼチンジニル、Ｃ１～６－アルキレン－Ｃ３～６－シクロアルキル、ＣＨ２－ピラニル、ＣＨ２－テトラヒドロフラニル、ＣＨ２－フラニル、Ｃ１～６－アルキレン－ＯＨ、またはチアジアゾリルから選択され、Ｒ１．１．２は、Ｈ、Ｃ１～６－アルキル、またはＳＯ２Ｃ１～６－アルキルから選択されるか、あるいはＲ１．１．１およびＲ１．１．２は一緒に、ＣＨ２ＯＨからなる群から選択される１つまたは２つの残基で任意に置換された、環の炭素原子を置き換える、１つのＯを任意に含有する、４、５、または６員の炭素環を形成しており、Ｒ１．２は、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ３～６－シクロアルキル、ＣＨ２ＣＯＯ－Ｃ１～６－アルキル、ＣＯＮＲ１．２．１Ｒ１．２．２、ＣＯＯ－Ｃ１～６－アルキル、ＣＯＮＨ２、Ｏ－Ｃ１～６－アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ－ピロリジニル、ＣＯ－モルホリニルから選択されるヘテロアリール、またはＣ１～６－アルキルからなる群から選択される１つもしくは２つの残基で任意に置換されたヘテロアリール；各々がＮ（Ｃ１～６－アルキル）２、ＣＯＮＨ－Ｃ１～６－アルキル、＝Ｏからなる群から選択される１つまたは２つの残基で任意に置換されたベンゾチアゾリル、インダゾリル、ジヒドロ－インドリル、インダニル、テトラヒドロ－キノリニル；ピリジニルで任意に置換されたピペリジニル；およびＮＨＣＯ－Ｃ１～６－アルキルで任意に置換された４，５－ジヒドロ－ナフト［２，１－ｄ］チアゾールから選択され、Ｒ１．２．１は、Ｈ、Ｃ１～６－アルキルから選択され、Ｒ１．２．２は、Ｈ、Ｃ１～６－アルキルから選択され、Ｒ１．３は、フェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、インドリル、またはオキサジアゾリルから選択され、各々がＣ１～６－アルキル、Ｃ３～６－シクロアルキル、Ｏ－Ｃ１～６－アルキル、Ｏ－Ｃ１～６－ハロアルキルからなる群から選択される１つまたは２つの残基で任意に置換され、Ｒ２は、両方がＣ１～６－アルキル、Ｃ１～６－ハロアルキル、Ｏ－Ｃ１～６－アルキル、Ｏ－Ｃ１～６－ハロアルキル、ハロゲンからなる群から選択される１つもしくは２つの残基で任意に置換されたＣ１～６－アルキレン－フェニルもしくはＣ１～６－アルキレン－ナフチル；またはハロゲンからなる群から選択される１つもしくは２つの残基で任意に置換されたＣＨ２－チオフェニルから選択され、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～４－アルキルから選択され、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～４－アルキルから選択されるか、あるいはＲ３およびＲ４は一緒に、ＣＨ２－ＣＨ２基を形成している。
本発明の別の実施形態は、式１の化合物の対象への投与をさらに含み、式中、Ａは、ＣＨ２、Ｏ、またはＮＭｅであり、Ｒ１は、ＮＨＲ１．１、ＮＭｅＲ１．１、ＮＨＲ１．２、ＮＭｅＲ１．２；ＮＨＣＨ２－Ｒ１．３；Ｃ１～４－アルキル、ＮＨＳＯ２－フェニル、ＮＨＣＯＮＨ－フェニル、ハロゲンからなる群から選択される１つまたは２つの残基で任意に置換されたＮＨ－シクロヘキシル；ＳＯ２－Ｃ１～４－アルキル、ＣＯＯ－Ｃ１～４－アルキルからなる群から選択される１つまたは２つの残基で任意に置換されたＮＨ－ピロリジニル；ＮＨＳＯ２－Ｃ１～４－アルキル、ｍ－メトキシフェニルからなる群から選択される１つまたは２つの残基で任意に置換されたピペリジニル；Ｃ１～４－アルキル、ＣＯＯ－Ｃ１～４－アルキル、Ｃ１～４－ハロアルキル、Ｏ－Ｃ１～４－アルキル、ＮＯ２、ハロゲンからなる群から選択される１つまたは２つの残基で任意に置換されたジヒドロ－インドリル、ジヒドロ－イソインドリル、テトラヒドロ－キノリニル、またはテトラヒドロ－イソキノリニル；Ｃｌで任意に置換されたＮＨＣＨ（ピリジニル）ＣＨ２ＣＯＯ－Ｃ１～４－アルキル、ＮＨＣＨ（ＣＨ２Ｏ－Ｃ１～４－アルキル）－ベンゾイミダゾリルから選択される基、あるいはメチル－オキサジアゾリルで任意に置換された１－アミノシクロペンチルから選択され、Ｒ１．１は、Ｃ１～４－アルキル、Ｃ１～４－ハロアルキル、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｃ１～４－アルキル）２、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ－Ｃ３－６－シクロアルキル、ＣＮ、ＣＯＮＲ１．１．１Ｒ１．１．２、ＣＯＯ－Ｃ１～４－アルキル、Ｏ－Ｃ１～４－アルキル、ＳＯ２－Ｃ１～４－アルキル、ＳＯ２－Ｃ１～４－アルキレン－ＯＨ、ＳＯ２－Ｃ３～６－シクロアルキル、ＳＯ２－ピペリジニル、ＳＯ２ＮＨ－Ｃ１～４－アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１～４－アルキル）２、ハロゲン、ＣＯ－モルホリニル、ＣＨ２－ピリジニルからなる群から選択される１つもしくは２つの残基で任意に置換されたフェニル、または各々がＣ１～４－アルキル、ＮＨＣ１～４－アルキル、＝Ｏからなる群から選択される１つもしくは２つの残基で任意に置換されたイミダゾリジニル、ピペリジニル、オキサジナニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルであり、Ｒ１．１．１は、Ｃ１～４－アルキルで任意に置換されたＨ、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ３～６－シクロアルキル、Ｃ１～４－ハロアルキル、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｃ１～４－アルキル）２、ＣＨ２ＣＯ－アゼチンジニル、Ｃ１～４－アルキレン－Ｃ３～６－シクロアルキル、ＣＨ２－ピラニル、ＣＨ２－テトラヒドロフラニル、ＣＨ２－フラニル、Ｃ１～４－アルキレン－ＯＨ、またはチアジアゾリルから選択され、Ｒ１．１．２は、Ｈ、Ｃ１～４－アルキル、またはＳＯ２Ｃ１～４－アルキルから選択されるか、あるいはＲ１．１．１およびＲ１．１．２は一緒に、ＣＨ２ＯＨからなる群から選択される１つまたは２つの残基で任意に置換された、環の炭素原子を置き換える、１つのＯを任意に含有する、４、５、または６員の炭素環を形成しており、Ｒ１．２は、Ｃ１～４－アルキル、Ｃ３～６－シクロアルキル、ＣＨ２ＣＯＯ－Ｃ１～４－アルキル、ＣＯＮＲ１．２．１Ｒ１．２．２、ＣＯＯ－Ｃ１～４－アルキル、ＣＯＮＨ２、Ｏ－Ｃ１～４－アルキル、ハロゲン、ＣＯ－ピロリジニル、ＣＯ－モルホリニルからなる群から選択される１つもしくは２つの残基で任意に置換されたピリジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、またはＣ１～４－アルキルからなる群から選択される１つもしくは２つの残基で任意に置換されたピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル；各々がＮ（Ｃ１～４－アルキル）２、ＣＯＮＨ－Ｃ１～４－アルキル、＝Ｏからなる群から選択される１つまたは２つの残基で任意に置換されたベンゾチアゾリル、インダゾリル、ジヒドロ－インドリル、インダニル、テトラヒドロ－キノリニル；ピリジニルで任意に置換されたピペリジニル；およびＮＨＣＯ－Ｃ１～４－アルキルで任意に置換された４，５－ジヒドロ－ナフト［２，１－ｄ］チアゾールから選択され、Ｒ１．２．１は、Ｈ、Ｃ１～４－アルキルから選択され、Ｒ１．２．２は、Ｈ、Ｃ１～４－アルキルから選択され、Ｒ１．３は、フェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、インドリル、またはオキサジアゾリルから選択され、各々がＣ１～４－アルキル、Ｃ３～６－シクロアルキル、Ｏ－Ｃ１～４－アルキル、Ｏ－Ｃ１～４－ハロアルキルからなる群から選択される１つまたは２つの残基で任意に置換され、Ｒ２は、両方がＣ１～４－アルキル、Ｃ１～４－ハロアルキル、Ｏ－Ｃ１～４－ハロアルキル、ハロゲンからなる群から選択される１つもしくは２つの残基で任意に置換されたＣ１～６－アルキレン－フェニルもしくはＣ１～６－アルキレン－ナフチル；またはハロゲンからなる群から選択される１つもしくは２つの残基で任意に置換されたＣＨ２－チオフェニルから選択され、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈであるか、あるいはＲ３およびＲ４は一緒に、ＣＨ２－ＣＨ２基を形成している。
本発明の別の実施形態は、式１の化合物の対象への投与をさらに含み、式中、Ａは、ＣＨ２、Ｏ、またはＮＭｅであり、Ｒ１は、ＮＨＲ１．１、ＮＭｅＲ１．１、ＮＨＲ１．２、ＮＭｅＲ１．２；ＮＨＣＨ２－Ｒ１．３；ピリジニルで任意に置換されたＮＨ－ピペリジニル；ｔ－Ｂｕ、ＮＨＳＯ２－フェニル、ＮＨＣＯＮＨ－フェニル、Ｆからなる群から選択される１つまたは２つの残基で任意に置換されたＮＨ－シクロヘキシル；ＳＯ２Ｍｅ、ＣＯＯ－ｔ－Ｂｕからなる群から選択される１つまたは２つの残基で任意に置換されたＮＨ－ピロリジニル；ＮＨＳＯ２－ｎ－Ｂｕ、ｍ－メトキシフェニルからなる群から選択される１つまたは２つの残基で任意に置換されたピペリジニル；Ｍｅ、ＣＯＯＭｅ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＮＯ２、Ｆ、Ｂｒからなる群から選択される１つまたは２つの残基で任意に置換されたジヒドロ－インドリル、ジヒドロ－イソインドリル、テトラヒドロ－キノリニル、またはテトラヒドロ－イソキノリニル；Ｃｌで任意に置換されたＮＨＣＨ（ピリジニル）２ＣＯＯＭｅ、ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＭｅ）－ベンゾイミダゾリルから選択される基、あるいはメチル－オキサジアゾリルで任意に置換された１－アミノシクロペンチルから選択され、Ｒ１．１は、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔ－Ｂｕ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ－シクロへキシル、ＣＮ、ＣＯＮＲ１．１．１Ｒ１．１．２、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＳＯ２Ｅｔ、ＳＯ２－シクロプロピル、ＳＯ２－ピペリジニル、ＳＯ２ＮＨＥｔ、ＳＯ２ＮＭｅＥｔ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＯ－モルホリニル、ＣＨ２－ピリジニルからなる群から選択される１つもしくは２つの残基で任意に置換されたフェニル、または各々がＭｅ、ＮＨＭｅ、＝Ｏからなる群から選択される１つもしくは２つの残基で任意に置換されたイミダゾリジニル、ピペリジニル、オキサジナニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルであり、Ｒ１．１．１は、Ｍｅで任意に置換されたＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔ－Ｂｕ、ｉ－Ｐｒ、シクロプロピル、ＣＨ２－ｉ－Ｐｒ、ＣＨ２－ｔ－Ｂｕ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＣＨ２ＣＯ－アゼチンジニル、ＣＨ２－シクロプロピル、ＣＨ２－シクロブチル、ＣＨ２－ピラニル、ＣＨ２－テトラヒドロフラニル、ＣＨ２－フラニル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、またはチアジアゾリルから選択され、Ｒ１．１．２は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＳＯ２Ｍｅ、またはＳＯ２Ｅｔから選択されるか、あるいはＲ１．１．１およびＲ１．１．２は一緒に、ＣＨ２ＯＨからなる群から選択される１つまたは２つの残基で任意に置換された、環の炭素原子を置き換える、１つのＯを任意に含有する、４、５、または６員の炭素環を形成しており、Ｒ１．２は、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、Ｂｕ、シクロプロピル、ＣＨ２ＣＯＯＥｔ、ＣＯＮＲ１．２．１Ｒ１．２．２、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＣＯＮＨ２、ＯＭｅ、Ｃｌ、Ｂｒ ＣＯ－ピロリジニル、ＣＯ－モルホリニルからなる群から選択される１つもしくは２つの残基で任意に置換されたピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、または各々がＮＭｅ２、ＣＯＮＨＭｅ、＝Ｏからなる群から選択される１つまたは２つの残基で任意に置換されたベンゾチアゾリル、インダゾリル、ジヒドロ－インドリル、インダニル、テトラヒドロ－キノリニル；ＮＨＣＯＭｅで任意に置換された４，５－ジヒドロ－ナフト［２，１－ｄ］チアゾールから選択され、Ｒ１．２．１は、Ｈ、Ｍｅから選択され、Ｒ１．２．２は、Ｈ、Ｍｅから選択され、Ｒ１．３は、フェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、インドリル、またはオキサジアゾリルから選択され、各々がＭｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、シクロペンチル、ＯＭｅ、ＯＣＨＦ２からなる群から選択される１つまたは２つの残基で任意に置換され、Ｒ２は、両方がＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｅｔからなる群から選択される１つもしくは２つの残基で任意に置換されたＣＨ２－フェニルもしくはＣＨ２－ナフチル；またはＣｌ、Ｂｒからなる群から選択される１つもしくは２つの残基で任意に置換されたＣＨ２－チオフェニルから選択され、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈであるか、あるいはＲ３およびＲ４は一緒に、ＣＨ２－ＣＨ２基を形成している。
本発明の別の実施形態は、式１の化合物の対象への投与をさらに含み、式中、Ａは、ＣＨ２、Ｏ、またはＮＭｅであり、Ｒ１は、ＮＨＲ１．１またはＮＨＲ１．２から選択され、Ｒ１．１は、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、Ｂｕ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ－シクロへキシル、ＣＮ、ＣＯＮＲ１．１．１Ｒ１．１．２、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＳＯ２Ｅｔ、ＳＯ２－シクロプロピル、ＳＯ２－ピペリジニル、ＳＯ２ＮＨＥｔ、ＳＯ２ＮＭｅＥｔ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＯ－モルホリニル、ＣＨ２－ピリジニルからなる群から選択される１つもしくは２つの残基で任意に置換されたフェニル、または各々がＭｅ、ＮＨＭｅ、＝Ｏからなる群から選択される１つもしくは２つの残基で任意に置換されたイミダゾリジニル、ピペリジニル、オキサジナニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルであり、Ｒ１．１．１は、Ｍｅで任意に置換されたＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔ－Ｂｕ、ｉ－Ｐｒ、シクロプロピル、ＣＨ２－ｉ－Ｐｒ、ＣＨ２－ｔ－Ｂｕ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＣＨ２ＣＯ－アゼチンジニル、ＣＨ２－シクロプロピル、ＣＨ２－シクロブチル、ＣＨ２－ピラニル、ＣＨ２－テトラヒドロフラニル、ＣＨ２－フラニル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、またはチアジアゾリルから選択され、Ｒ１．１．２は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ｅｔから選択されるか、あるいはＲ１．１．１およびＲ１．１．２は一緒に、ＣＨ２ＯＨからなる群から選択される１つまたは２つの残基で任意に置換された、環の炭素原子を置き換える、１つのＯを任意に含有する、４、５、または６員の炭素環を形成しており、Ｒ１．２は、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、Ｂｕ、シクロプロピル、ＣＨ２ＣＯＯＥｔ、ＣＯＮＲ１．２．１Ｒ１．２．２、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＣＯＮＨ２、ＯＭｅ、Ｃｌ、Ｂｒ ＣＯ－ピロリジニル、ＣＯ－モルホリニルからなる群から選択される１つもしくは２つの残基で任意に置換されたピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、または各々がＮＭｅ２、ＣＯＮＨＭｅ、＝Ｏからなる群から選択される１つまたは２つの残基で任意に置換されたベンゾチアゾリル、インダゾリル、ジヒドロ－インドリル、インダニル、テトラヒドロ－キノリニル；ＮＨＣＯＭｅで任意に置換された４，５－ジヒドロ－ナフト［２，１－ｄ］チアゾールから選択され、Ｒ１．２．１は、Ｈ、Ｍｅから選択され、Ｒ１．２．２は、Ｈ、Ｍｅから選択され、Ｒ２は、両方がＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｅｔからなる群から選択される１つまたは２つの残基で任意に置換されたＣＨ２－フェニルまたはＣＨ２－ナフチルから選択され、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈである。
本発明の別の実施形態は、式１の化合物の対象への投与をさらに含み、式中、Ａは、ＣＨ２、Ｏ、またはＮＭｅであり、Ｒ１は、ＮＨＲ１．１、ＮＭｅＲ１．１、ＮＨＲ１．２、ＮＭｅＲ１．２；またはＮＨＣＨ２－Ｒ１．３から選択され、Ｒ１．１は、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、Ｂｕ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ－シクロへキシル、ＣＮ、ＣＯＮＲ１．１．１Ｒ１．１．２、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＳＯ２Ｅｔ、ＳＯ２－シクロプロピル、ＳＯ２－ピペリジニル、ＳＯ２ＮＨＥｔ、ＳＯ２ＮＭｅＥｔ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＯ－モルホリニル、ＣＨ２－ピリジニルからなる群から選択される１つもしくは２つの残基で任意に置換されたフェニル、または各々がＭｅ、ＮＨＭｅ、＝Ｏからなる群から選択される１つもしくは２つの残基で任意に置換されたイミダゾリジニル、ピペリジニル、オキサジナニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルであり、Ｒ１．１．１は、Ｍｅで任意に置換されたＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、Ｂｕ、シクロプロピル、ＣＨ２－Ｐｒ、ＣＨ２－Ｂｕ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＣＨ２ＣＯ－アゼチンジニル、ＣＨ２－シクロプロピル、ＣＨ２－シクロブチル、ＣＨ２－ピラニル、ＣＨ２－テトラヒドロフラニル、ＣＨ２－フラニル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、またはチアジアゾリルから選択され、Ｒ１．１．２は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ｅｔから選択されるか、あるいはＲ１．１．１およびＲ１．１．２は一緒に、ＣＨ２ＯＨからなる群から選択される１つまたは２つの残基で任意に置換された、環の炭素原子を置き換える、１つのＯを任意に含有する、４、５、または６員の炭素環を形成しており、Ｒ１．２は、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、Ｂｕ、シクロプロピル、ＣＨ２ＣＯＯＥｔ、ＣＯＮＲ１．２．１Ｒ１．２．２、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＣＯＮＨ２、ＯＭｅ、Ｃｌ、Ｂｒ ＣＯ－ピロリジニル、ＣＯ－モルホリニルからなる群から選択される１つもしくは２つの残基で任意に置換されたピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、または各々がＮＭｅ２、ＣＯＮＨＭｅ、＝Ｏからなる群から選択される１つまたは２つの残基で任意に置換されたベンゾチアゾリル、インダゾリル、ジヒドロ－インドリル、インダニル、テトラヒドロ－キノリニル；ＮＨＣＯＭｅで任意に置換された４，５－ジヒドロ－ナフト［２，１－ｄ］チアゾールから選択され、Ｒ１．２．１は、Ｈ、Ｍｅから選択され、Ｒ１．２．２は、Ｈ、Ｍｅから選択され、Ｒ１．３は、フェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、インドリル、またはオキサジアゾリルから選択され、各々がＭｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、シクロペンチル、ＯＭｅ、ＯＣＨＦ２からなる群から選択される１つまたは２つの残基で任意に置換され、
Ｒ２は、両方がＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｅｔからなる群から選択される１つもしくは２つの残基で任意に置換されたＣＨ２－フェニルもしくはＣＨ２－ナフチル；またはＣｌ、Ｂｒからなる群から選択される１つもしくは２つの残基で任意に置換されたＣＨ２－チオフェニルから選択され、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈであり、あるいはＲ３およびＲ４は一緒に、ＣＨ２－ＣＨ２基を形成している。
本発明の別の実施形態は、式１の化合物の対象への投与をさらに含み、式中、Ａは、ＣＨ２、Ｏ、またはＮＭｅであり、Ｒ１は、ＮＨＲ１．１、ＮＭｅＲ１．１から選択され、Ｒ１．１は、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔ－Ｂｕ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ－シクロへキシル、ＣＮ、ＣＯＮＲ１．１．１Ｒ１．１．２、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＳＯ２Ｅｔ、ＳＯ２－シクロプロピル、ＳＯ２－ピペリジニル、ＳＯ２ＮＨＥｔ、ＳＯ２ＮＭｅＥｔ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＯ－モルホリニル、ＣＨ２－ピリジニルからなる群から選択される１つもしくは２つの残基で任意に置換されたフェニル、または各々がＭｅ、ＮＨＭｅ、＝Ｏからなる群から選択される１つもしくは２つの残基で任意に置換されたイミダゾリジニル、ピペリジニル、オキサジナニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルであり、Ｒ１．１．１は、Ｍｅで任意に置換されたＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｂｕ、Ｐｒ、シクロプロピル、ＣＨ２－Ｐｒ、ＣＨ２－Ｂｕ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＣＨ２ＣＯ－アゼチンジニル、ＣＨ２－シクロプロピル、ＣＨ２－シクロブチル、ＣＨ２－ピラニル、ＣＨ２－テトラヒドロフラニル、ＣＨ２－フラニル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、またはチアジアゾリルから選択され、Ｒ１．１．２は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ｅｔから選択されるか、あるいはＲ１．１．１およびＲ１．１．２は一緒に、ＣＨ２ＯＨからなる群から選択される１つまたは２つの残基で任意に置換された、環の炭素原子を置き換える、１つのＯを任意に含有する、４、５、または６員の炭素環を形成しており、Ｒ２は、両方がＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｅｔからなる群から選択される１つもしくは２つの残基で任意に置換されたＣＨ２－フェニルもしくはＣＨ２－ナフチル；またはＣｌ、Ｂｒからなる群から選択される１つもしくは２つの残基で任意に置換されたＣＨ２－チオフェニルから選択され、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈであり、あるいはＲ３およびＲ４は一緒に、ＣＨ２－ＣＨ２基を形成している。
本発明の別の実施形態は、式１の化合物の対象への投与をさらに含み、式中、Ａは、ＣＨ２、Ｏ、またはＮＭｅであり、Ｒ１は、ＮＨＲ１．１、ＮＭｅＲ１．１から選択され、Ｒ１．１は、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔ－Ｂｕ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ－シクロへキシル、ＣＮ、ＣＯＮＲ１．１．１Ｒ１．１．２、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＳＯ２Ｅｔ、ＳＯ２－シクロプロピル、ＳＯ２－ピペリジニル、ＳＯ２ＮＨＥｔ、ＳＯ２ＮＭｅＥｔ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＯ－モルホリニル、ＣＨ２－ピリジニルからなる群から選択される１つもしくは２つの残基で任意に置換されたフェニル、または各々がＭｅ、ＮＨＭｅ、＝Ｏからなる群から選択される１つもしくは２つの残基で任意に置換されたイミダゾリジニル、ピペリジニル、オキサジナニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルであり、Ｒ１．１．１は、Ｍｅで任意に置換されたＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｂｕ、Ｐｒ、シクロプロピル、ＣＨ２－Ｐｒ、ＣＨ２－Ｂｕ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＣＨ２ＣＯ－アゼチンジニル、ＣＨ２－シクロプロピル、ＣＨ２－シクロブチル、ＣＨ２－ピラニル、ＣＨ２－テトラヒドロフラニル、ＣＨ２－フラニル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、またはチアジアゾリルから選択され、Ｒ１．１．２は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ｅｔから選択されるか、あるいはＲ１．１．１およびＲ１．１．２は一緒に、ＣＨ２ＯＨからなる群から選択される１つまたは２つの残基で任意に置換された、環の炭素原子を置き換える、１つのＯを任意に含有する、４、５、または６員の炭素環を形成しており、Ｒ２は、以下に示される表１にあるように定義され、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈである。
本発明の別の実施形態は、式１の化合物の対象への投与をさらに含み、式中、Ａは、ＣＨ２、Ｏ、またはＮＭｅであり、Ｒ１は、ＮＨＲ１．１、ＮＭｅＲ１．１から選択され、Ｒ１．１は、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔ－Ｂｕ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ－シクロへキシル、ＣＮ、ＣＯＮＲ１．１．１Ｒ１．１．２、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＳＯ２Ｅｔ、ＳＯ２－シクロプロピル、ＳＯ２－ピペリジニル、ＳＯ２ＮＨＥｔ、ＳＯ２ＮＭｅＥｔ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＯ－モルホリニル、ＣＨ２－ピリジニルからなる群から選択される１つもしくは２つの残基で任意に置換されたフェニル、または各々がＭｅ、ＮＨＭｅ、＝Ｏからなる群から選択される１つもしくは２つの残基で任意に置換されたイミダゾリジニル、ピペリジニル、オキサジナニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルであり、Ｒ１．１．１およびＲ１．１．２は一緒に、ＣＨ２ＯＨからなる群から選択される１つまたは２つの残基で任意に置換された、環の炭素原子を置き換える、１つのＯを任意に含有する、４、５、または６員の炭素環を形成しており、Ｒ２は、以下に示される表１にあるように定義され、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈである。
本発明の別の実施形態は、式１の化合物の対象への投与をさらに含み、式中、Ａは、ＣＨ２、Ｏ、またはＮＭｅであり、Ｒ１は、ＮＨＲ１．１、ＮＭｅＲ１．１から選択され、Ｒ１．１は、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔ－Ｂｕ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ－シクロヘキシル、ＣＮ、ＣＯＮＲ１．１．１Ｒ１．１．２、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＯＭｅ、Ｆ、Ｃｌからなる群から選択される１つまたは２つの残基で任意に置換されたフェニルであり、Ｒ１．１．１は、Ｍｅで任意に置換されたＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｂｕ、Ｐｒ、シクロプロピル、ＣＨ２－Ｐｒ、ＣＨ２－Ｂｕ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＣＨ２ＣＯ－アゼチンジニル、ＣＨ２－シクロプロピル、ＣＨ２－シクロブチル、ＣＨ２－ピラニル、ＣＨ２－テトラヒドロフラニル、ＣＨ２－フラニル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、またはチアジアゾリルから選択され、Ｒ１．１．２は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ｅｔから選択され、Ｒ２は、以下に示される表１にあるように定義され、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈである。
本発明の別の実施形態は、式１の化合物の対象への投与をさらに含み、式中、Ａは、ＣＨ２、Ｏ、またはＮＭｅであり、Ｒ１は、ＮＨＲ１．１、ＮＭｅＲ１．１から選択され、Ｒ１．１は、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＳＯ２Ｅｔ、ＳＯ２－シクロプロピル、ＳＯ２－ピペリジニル、ＳＯ２ＮＨＥｔ、ＳＯ２ＮＭｅＥｔからなる群から選択される１つまたは２つの残基で任意に置換されたフェニルであり、Ｒ１．１．１は、Ｍｅで任意に置換されたＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｂｕ、Ｐｒ、シクロプロピル、ＣＨ２－Ｐｒ、ＣＨ２－Ｂｕ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＣＨ２ＣＯ－アゼチンジニル、ＣＨ２－シクロプロピル、ＣＨ２－シクロブチル、ＣＨ２－ピラニル、ＣＨ２－テトラヒドロフラニル、ＣＨ２－フラニル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、またはチアジアゾリルから選択され、Ｒ１．１．２は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ｅｔから選択され、Ｒ２は、以下に示される表１にあるように定義され、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈである。
本発明の別の実施形態は、式１の化合物の対象への投与をさらに含み、式中、Ａは、ＣＨ２、Ｏ、またはＮＭｅであり、Ｒ１は、ＮＨＲ１．１、ＮＭｅＲ１．１から選択され、Ｒ１．１は、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔ－Ｂｕ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ－シクロへキシル、ＣＮ、ＣＯＮＲ１．１．１Ｒ１．１．２、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＳＯ２Ｅｔ、ＳＯ２－シクロプロピル、ＳＯ２－ピペリジニル、ＳＯ２ＮＨＥｔ、ＳＯ２ＮＭｅＥｔ、Ｆ、Ｃｌからなる群から選択される１つもしくは２つの残基で任意に置換され、加えてＣＯ－モルホリニル、ＣＨ２－ピリジニルからなる群から選択される１つの残基で任意に置換されたフェニル、または各々がＭｅ、ＮＨＭｅ、＝Ｏからなる群から選択される１つもしくは２つの残基で任意に置換されたイミダゾリジニル、ピペリジニル、オキサジナニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルであり、Ｒ１．１．１は、Ｍｅで任意に置換されたＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｂｕ、Ｐｒ、シクロプロピル、ＣＨ２－Ｐｒ、ＣＨ２－Ｂｕ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＣＨ２ＣＯ－アゼチンジニル、ＣＨ２－シクロプロピル、ＣＨ２－シクロブチル、ＣＨ２－ピラニル、ＣＨ２－テトラヒドロフラニル、ＣＨ２－フラニル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、またはチアジアゾリルから選択され、Ｒ１．１．２は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ｅｔから選択され、Ｒ２は、以下に示される表１にあるように定義され、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈである。
本発明の別の実施形態は、式１の化合物の対象への投与をさらに含み、式中、Ａは、ＣＨ２、Ｏ、またはＮＭｅであり、Ｒ１は、ＮＨＲ１．２、ＮＭｅＲ１．２から選択され、Ｒ１．２は、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、Ｂｕ、シクロプロピル、ＣＨ２ＣＯＯＥｔ、ＣＯＮＲ１．２．１Ｒ１．２．２、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＣＯＮＨ２、ＯＭｅ、Ｃｌ、Ｂｒ ＣＯ－ピロリジニル、ＣＯ－モルホリニルからなる群から選択される１つもしくは２つの残基で任意に置換されたピリジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、または各々がＮＭｅ２、ＣＯＮＨＭｅ、＝Ｏからなる群から選択される１つまたは２つの残基で任意に置換されたベンゾチアゾリル、インダゾリル、ジヒドロ－インドリル、インダニル、テトラヒドロ－キノリニル；ＮＨＣＯＭｅで任意に置換された４，５－ジヒドロ－ナフト［２，１－ｄ］チアゾールから選択され、Ｒ１．２．１は、Ｈ、Ｍｅから選択され、Ｒ１．２．２は、Ｈ、Ｍｅから選択され、Ｒ２は、両方がＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｅｔからなる群から選択される１つもしくは２つの残基で任意に置換されたＣＨ２－フェニルもしくはＣＨ２－ナフチル；またはＣｌ、Ｂｒからなる群から選択される１つもしくは２つの残基で任意に置換されたＣＨ２－チオフェニルから選択され、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈであるか、あるいはＲ３およびＲ４は一緒に、ＣＨ２－ＣＨ２基を形成している。
本発明の別の実施形態は、式１の化合物の対象への投与をさらに含み、式中、Ａは、ＣＨ２、Ｏ、またはＮＭｅであり、Ｒ１は、ＮＨＲ１．２、ＮＭｅＲ１．２から選択され、Ｒ１．２は、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ－Ｐｒ、ｉ－Ｐｒ、Ｂｕ、シクロプロピル、ＣＨ２ＣＯＯＥｔ、ＣＯＮＲ１．２．１Ｒ１．２．２、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＣＯＮＨ２、ＯＭｅ、Ｃｌ、Ｂｒ ＣＯ－ピロリジニル、ＣＯ－モルホリニルからなる群から選択される１つもしくは２つの残基で任意に置換されたピリジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、または各々がＭｅで任意に置換されたピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルから選択され、Ｒ１．２．１は、Ｈ、Ｍｅから選択され、Ｒ１．２．２は、Ｈ、Ｍｅから選択され、Ｒ２は、両方がＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｅｔからなる群から選択される１つもしくは２つの残基で任意に置換されたＣＨ２－フェニルもしくはＣＨ２－ナフチル；またはＣｌ、Ｂｒからなる群から選択される１つもしくは２つの残基で任意に置換されたＣＨ２－チオフェニルから選択され、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈであり、あるいはＲ３およびＲ４は一緒に、ＣＨ２－ＣＨ２基を形成している。
本発明の別の実施形態は、式１の化合物の対象への投与をさらに含み、式中、Ａは、ＣＨ２、Ｏ、またはＮＭｅであり、Ｒ１は、ＮＨＣＨ２－Ｒ１．３から選択され、Ｒ１．３は、フェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、インドリル、またはオキサジアゾリルから選択され、各々がＭｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、シクロペンチル、ＯＭｅ、ＯＣＨＦ２からなる群から選択される１つまたは２つの残基で任意に置換され、Ｒ２は、両方がＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｅｔからなる群から選択される１つもしくは２つの残基で任意に置換されたＣＨ２－フェニルもしくはＣＨ２－ナフチル；またはＣｌ、Ｂｒからなる群から選択される１つもしくは２つの残基で任意に置換されたＣＨ２－チオフェニルから選択され、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈであるか、あるいはＲ３およびＲ４は一緒に、ＣＨ２－ＣＨ２基を形成している。
本発明の別の実施形態は、式１の化合物の対象への投与をさらに含み、式中、Ａは、ＣＨ２、Ｏ、またはＮＭｅであり、Ｒ１は、ピリジニルで任意に置換されたＮＨ－ピペリジニル；ｔ－Ｂｕ、ＮＨＳＯ２－フェニル、ＮＨＣＯＮＨ－フェニル、Ｆからなる群から選択される１つまたは２つの残基で任意に置換されたＮＨ－シクロヘキシル；ＳＯ２Ｍｅ、ＣＯＯ－ｔ－Ｂｕからなる群から選択される１つまたは２つの残基で任意に置換されたＮＨ－ピロリジニル；ＮＨＳＯ２－ｎ－Ｂｕ、ｍ－メトキシフェニルからなる群から選択される１つまたは２つの残基で任意に置換されたピペリジニル；Ｍｅ、ＣＯＯＭｅ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＮＯ２、Ｆ、Ｂｒからなる群から選択される１つまたは２つの残基で任意に置換されたジヒドロ－インドリル、ジヒドロ－イソインドリル、テトラヒドロ－キノリニル、またはテトラヒドロ－イソキノリニル；Ｃｌで任意に置換されたＮＨＣＨ（ピリジニル）２ＣＯＯＭｅ、ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＭｅ）－ベンゾイミダゾリルから選択される基、あるいはメチル－オキサジアゾリルで任意に置換された１－アミノシクロペンチルから選択され、Ｒ２は、両方がＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｅｔからなる群から選択される１つもしくは２つの残基で任意に置換されたＣＨ２－フェニルもしくはＣＨ２－ナフチル；またはＣｌ、Ｂｒからなる群から選択される１つもしくは２つの残基で任意に置換されたＣＨ２－チオフェニルから選択され、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈであるか、あるいはＲ３およびＲ４は一緒に、ＣＨ２－ＣＨ２基を形成している。
本発明の別の実施形態は、式１の化合物の対象への投与をさらに含み、式中、ＡはＣＨ２、Ｏ、またはＮＭｅであり、Ｒ１は、ＮＨＲ１．２、ＮＭｅＲ１．２から選択され、Ｒ２は、以下に示される表１にあるように定義され、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、であり、Ｒ１．２は、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ－Ｐｒ、ｎ－Ｂｕ、シクロプロピル、ＣＯＮＲ１．２．１Ｒ１．２．２、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＣＯＮＨ２、ＯＭｅ、Ｃｌ、Ｂｒ ＣＯ－ピロリジニル、ＣＯ－モルホリニルからなる群から選択される１つもしくは２つの残基で任意に置換されたピリジニル、または各々がＭｅで任意に置換されたピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル；Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔからなる群から選択される１つまたは２つの残基で任意に置換されたピロリル；Ｍｅ、Ｅｔ、シクロプロピル、ＣＯＯＥｔ、ＣＯ－ピロリジニルらなる群から選択される１つまたは２つの残基で任意に置換されたイソオキサゾリル；Ｍｅ、ｎ－Ｐｒ、ｉ－Ｐｒ、Ｂｕ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＣＨ２ＣＯＯＥｔ、ＣＯＮＲ１．２．１Ｒ１．２．２からなる群から選択される１つまたは２つの残基で任意に置換されたチアゾリル；ＣＯＯＥｔからなる群から選択される１つまたは２つの残基で任意に置換されたチアジアゾリル；各々がＮＭｅ２、ＣＯＮＨＭｅ、＝Ｏからなる群から選択される１つまたは２つの残基で任意に置換されたベンゾチアゾリル、インダゾリル、ジヒドロ－インドリル、インダニル、テトラヒドロ－キノリニル、あるいはＮＨＣＯＭｅで任意に置換された４，５－ジヒドロ－ナフト［２，１－ｄ］チアゾールから選択され、Ｒ１．２．１は、ＨまたはＭｅから選択され、Ｒ１．２．２は、ＨまたはＭｅから選択される。
本発明の別の実施形態は、式１の化合物の対象への投与をさらに含み、式中、ＡはＣＨ２、Ｏ、またはＮＭｅであり、Ｒ１は、ＮＨＲ１．２、ＮＭｅＲ１．２から選択され、Ｒ２は、以下に示される表１にあるように定義され、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、であり、Ｒ１．２は、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ－Ｐｒ、ｎ－Ｂｕ、ＣＯＮＲ１．２．１Ｒ１．２．２、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＣＯＮＨ２、ＯＭｅ、Ｃｌ、Ｂｒからなる群から選択される１つまたは２つの残基で任意に置換されたピリジニル；Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔからなる群から選択される１つまたは２つの残基で任意に置換されたピロリル；Ｍｅ、Ｅｔ、シクロプロピル、ＣＯＯＥｔ、ＣＯ－ピロリジニルらなる群から選択される１つまたは２つの残基で任意に置換されたイソオキサゾリル；Ｍｅ、ｎ－Ｐｒ、ｉ－Ｐｒ、Ｂｕ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＣＯＮＲ１．２．１Ｒ１．２．２からなる群から選択される１つまたは２つの残基で任意に置換されたチアゾリル；ＣＯＯＥｔからなる群から選択される１つまたは２つの残基で任意に置換されたチアジアゾリル；各々がＮＭｅ２、ＣＯＮＨＭｅ、＝Ｏからなる群から選択される１つまたは２つの残基で任意に置換されたベンゾチアゾリル、インダゾリル、ジヒドロ－インドリル、インダニル、テトラヒドロ－キノリニルから選択され、Ｒ１．２．１は、ＨまたはＭｅであり、Ｒ１．２．２は、ＨまたはＭｅである。
本発明の別の実施形態は、式１の化合物の対象への投与をさらに含み、式中、Ａは、ＣＨ２、Ｏ、またはＮＭｅであり、Ｒ１は、ＮＨＲ１．２、ＮＭｅＲ１．２から選択され、Ｒ２は、以下に示される表１にあるように定義され、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ１．２は、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ－Ｐｒ、ｎ－Ｂｕ、ＣＯＮＲ１．２．１Ｒ１．２．２、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＣＯＮＨ２、ＯＭｅ、Ｃｌ、Ｂｒからなる群から選択される１つまたは２つの残基で任意に置換されたピリジニルであり、Ｒ１．２．１は、ＨまたはＭｅであり、Ｒ１．２．２は、ＨまたはＭｅであるか、Ａは、ＣＨ２、Ｏ、またはＮＭｅであり、Ｒ１は、ＮＨＲ１．２、ＮＭｅＲ１．２から選択され、Ｒ２は、以下に示される表１にあるように定義され、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ１．２は、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔからなる群から選択される１つまたは２つの残基で任意に置換されたピロリルであり、Ｒ１．２．１は、ＨまたはＭｅであり、Ｒ１．２．２は、ＨまたはＭｅであるか、Ａは、ＣＨ２、Ｏ、またはＮＭｅであり、Ｒ１は、ＮＨＲ１．２、ＮＭｅＲ１．２から選択され、Ｒ２は、以下に示される表１にあるように定義され、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ１．２は、Ｍｅ、Ｅｔ、シクロプロピル、ＣＯＯＥｔ、ＣＯ－ピロリジニルからなる群から選択される１つまたは２つの残基で任意に置換されたピラゾリルであり、Ｒ１．２．１は、ＨまたはＭｅであり、Ｒ１．２．２は、ＨまたはＭｅであるか、Ａは、ＣＨ２、Ｏ、またはＮＭｅであり、Ｒ１は、ＮＨＲ１．２、ＮＭｅＲ１．２から選択され、Ｒ２は、以下に示される表１にあるように定義され、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ１．２は、ｔ－Ｂｕ、ＣＯＯＥからなる群から選択される１つまたは２つの残基で任意に置換されたイソオキサゾリルであり、Ｒ１．２．１は、ＨまたはＭｅであり、Ｒ１．２．２は、ＨまたはＭｅであるか、Ａは、ＣＨ２、Ｏ、またはＮＭｅであり、Ｒ１は、ＮＨＲ１．２、ＮＭｅＲ１．２から選択され、Ｒ２は、以下に示される表１にあるように定義され、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ１．２は、Ｍｅ、ｎ－Ｐｒ、ｉ－Ｐｒ、Ｂｕ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＣＯＮＲ１．２．１Ｒ１．２．２からなる群から選択される１つまたは２つの残基で任意に置換されたチアゾリルであり、Ｒ１．２．１は、ＨまたはＭｅであり、Ｒ１．２．２は、ＨまたはＭｅであるか、Ａは、ＣＨ２、Ｏ、またはＮＭｅであり、Ｒ１は、ＮＨＲ１．２、ＮＭｅＲ１．２から選択され、Ｒ２は、以下に示される表１にあるように定義され、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ１．２は、ＣＯＯＥｔからなる群から選択される１つまたは２つの残基で任意に置換されたチアジアゾリルであり、Ｒ１．２．１は、ＨまたはＭｅであり、Ｒ１．２．２は、ＨまたはＭｅであるか、あるいはＡは、ＣＨ２、Ｏ、またはＮＭｅであり、Ｒ１は、ＮＨＲ１．２、ＮＭｅＲ１．２から選択され、Ｒ２は、以下に示される表１にあるように定義され、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ１．２は、各々がＮＭｅ２、ＣＯＮＨＭｅ、＝Ｏからなる群から選択される１つまたは２つの残基で任意に置換されたベンゾチアゾリル、インダゾリル、ジヒドロ－インドリル、インダニル、テトラヒドロ－キノリニルであり、Ｒ１．２．１は、ＨまたはＭｅであり、Ｒ１．２．２は、ＨまたはＭｅである。
本発明の別の実施形態は、式１の化合物の対象への投与をさらに含み、式中、Ｒ１．３が、ＯＣＨＦ２で任意に置換されたフェニル；ＭｅもしくはＥｔで任意に置換されたピラゾリル；Ｐｒで任意に置換されたイソオキサゾリル；２つのＯＭｅで任意に置換されたピリミジニル；またはシクロペンチルで任意に置換されたオキサジアゾリルから選択されることを除いて、全ての基は、上記のように定義される。
本発明の別の実施形態は、式１の化合物の対象への投与をさらに含み、式中、ＡがＣＨ２であることを除いて、全ての基は、上記のように定義される。
本発明の別の実施形態は、式１の化合物の対象への投与をさらに含み、式中、ＡがＯであることを除いて、全ての基は、上記のように定義される。
本発明の別の実施形態は、式１の化合物の対象への投与をさらに含み、式中、ＡがＮＭｅであることを除いて、全ての基は、上記のように定義される。
本発明の別の実施形態は、式１の化合物であり、式中、Ａは、ＣＨ２、Ｏ、またはＮＭｅであり、Ｒ１は、
Figure 0007179755000002
Figure 0007179755000003
Figure 0007179755000004
Figure 0007179755000005
Figure 0007179755000006
Figure 0007179755000007
Figure 0007179755000008
Figure 0007179755000009
Figure 0007179755000010
Figure 0007179755000011
から選択され、Ｒ２は、
Figure 0007179755000012
から選択され、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈであるか、あるいはＲ３およびＲ４は一緒に、ＣＨ２－ＣＨ２基を形成している。
本発明の別の実施形態は、式１の化合物であり、式中、Ａは、上記のように定義され、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ２は、以下に示される表１にあるように定義され、Ｒ１は、
Figure 0007179755000013
Figure 0007179755000014
Figure 0007179755000015
Figure 0007179755000016
Figure 0007179755000017
Figure 0007179755000018
から選択される。
本発明の別の実施形態は、式１の化合物の対象への投与をさらに含み、式中、Ａは、上記のように定義され、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ２は、以下に示される表１にあるように定義され、Ｒ１は、
Figure 0007179755000019
Figure 0007179755000020
Figure 0007179755000021
Figure 0007179755000022
から選択される。
本発明の別の実施形態は、式１の化合物の対象への投与をさらに含み、式中、Ａは、上記のように定義され、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ２は、以下に示される表１にあるように定義され、Ｒ１は、
Figure 0007179755000023
Figure 0007179755000024
Figure 0007179755000025
Figure 0007179755000026
Figure 0007179755000027
Figure 0007179755000028
Figure 0007179755000029
Figure 0007179755000030
から選択される。
本発明の別の実施形態は、式１の化合物の対象への投与をさらに含み、式中、Ａは、上記のように定義され、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ２は、以下に示される表１にあるように定義され、Ｒ１は、
Figure 0007179755000031
Figure 0007179755000032
Figure 0007179755000033
Figure 0007179755000034
から選択される。
本発明の別の実施形態は、式１の化合物の対象への投与をさらに含み、式中、Ａは、上記のように定義され、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ２は、以下に示される表１にあるように定義され、Ｒ１は、
Figure 0007179755000035
Figure 0007179755000036
Figure 0007179755000037
から選択される。
表１：Ｒ２は、以下の定義１～４に示される基のうちの１つとして定義される。
Figure 0007179755000038
本発明の別の実施形態は、式１の化合物の対象への投与をさらに含み、式１の化合物は、鏡像異性的に純粋な化合物の形態など、個々の光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物、またはラセミ体の形態で存在する。
本発明の別の実施形態は、式１の化合物の対象への投与をさらに含み、式１の化合物は、薬理学的に許容される酸とのその酸付加塩の形態で、ならびに任意に溶媒和物および／または水和物の形態で存在する。
ｂ．共結晶および塩
本発明の追加の実施形態は、式２（以下）の化合物の共結晶の対象への投与をさらに含む。一般に、この「共結晶および塩」の節に２つ以上のサブグループを含む基について、最初に名前が付けられたサブグループは、ラジカル結合点であり、例えば、置換基「Ｃ１－３－アルキル－アリール」は、Ｃ１－３－アルキル基に結合したアリール基を意味し、その後者は、コア、または置換基が結合している基に結合している。
Figure 0007179755000039
式中、Ｒ１は、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ１～６－ハロアルキル、Ｏ－Ｃ１～６－ハロアルキル、ハロゲンから選択され、ｍは、１、２、または３、場合によっては１または２であり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ１～６－アルケニル、Ｃ１～６－アルキニル、Ｃ３～６－シクロアルキル、ＣＯＯ－Ｃ１～６－アルキル、Ｏ－Ｃ１～６－アルキル、ＣＯＮＲ２ｂ．１Ｒ２ｂ．２、ハロゲンから選択され、Ｒ２ｂ．１は、Ｈ、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ０～４－アルキル－Ｃ３～６－シクロアルキル、Ｃ１～６－ハロアルキルから選択され、Ｒ２ｂ．２は、Ｈ、Ｃ１～６－アルキルから選択されるか、あるいはＲ２ｂ．１およびＲ２ｂ．２は一緒に、窒素原子と複素環を形成するＣ３～６－アルキレン基であり、任意の１個の炭素原子または環が、酸素原子によって置き換えられ、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～６－アルキルから選択され、Ｘは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、ジベンゾイル酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、およびｐ－トルエンスルホン酸塩；場合によっては塩化物またはジベンゾイル酒石酸塩からなる群から選択されるアニオンであり、Ｊは、０、０．５、１、１．５、または２、場合によっては１または２であり、共結晶形成剤は、オロト酸、馬尿酸、Ｌ－ピログルタミン酸、Ｄ－ピログルタミン酸、ニコチン酸、Ｌ－（＋）－アスコルビン酸、サッカリン、ピペラジン、３－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、ムチン（ガラクタル）酸、パモ（エンボン）酸、ステアリン酸、コール酸、デオキシコール酸、ニコチンアミド、イソニコチンアミド、スクシンアミド、ウラシル、Ｌ－リジン、Ｌ－プロリン、Ｄ－バリン、Ｌ－アルギニン、グリシン、場合によってはアスコルビン酸、ムチン酸、パモ酸、スクシンアミド、ニコチン酸、ニコチンアミド、ｌ－リジン、またはｌ－プロリンからなる群から選択される。
本発明の別の態様は、式２の化合物の共結晶の対象への投与をさらに含み、式中、Ｒ２ａは、Ｈ、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ１～６－アルケニル、Ｃ１～６－アルキニル、Ｃ３～６－シクロアルキル、Ｏ－Ｃ１～６－アルキル、ＣＯＮＲ２ａ．１Ｒ２ａ．２から選択され、Ｒ２ａ．１は、Ｈ、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ１～６－ハロアルキルから選択され、Ｒ２ａ．２は、Ｈ、Ｃ１～６－アルキルから選択され、Ｒ２ａは、Ｈ、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ１～６－アルケニル、Ｃ１～６－アルキニル、Ｃ３～６－シクロアルキル、ＣＯＯ－Ｃ１～６－アルキル、Ｏ－Ｃ１～６－アルキル、ＣＯＮＲ２ｂ．１Ｒ２ｂ．２、ハロゲンから選択され、Ｒ２ｂ．１は、Ｈ、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ０～４－アルキル－Ｃ３～６－シクロアルキル、Ｃ１～６－ハロアルキルから選択され、Ｒ２ｂ．２は、Ｈ、Ｃ１～６－アルキルから選択されるか、あるいはＲ２ｂ．１およびＲ２ｂ．２は一緒に、窒素原子と複素環を形成するＣ３～６－アルキレン基であり、任意の１個の炭素原子または環が、酸素原子によって置き換えられ、残りの残基は、上記のように定義される。
本発明の別の態様は、式２の化合物の共結晶の対象への投与をさらに含み、式中、Ｒ２ａは、Ｈ、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ１～６－アルキニル、Ｃ３～６－シクロアルキル、Ｏ－Ｃ１～６－アルキル、ＣＯＮＲ２ａ．１Ｒ２ａ．２から選択され、Ｒ２ａ．１は、Ｃ１～６－アルキルであり、Ｒ２ａ．２は、Ｈであり、Ｒ２ｂは、Ｈ、Ｃ１～６－アルキル、Ｏ－Ｃ１～６－アルキル、ＣＯＮＲ２ｂ．１Ｒ２ｂ．２から選択され、Ｒ２ｂ．１は、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ０～４－アルキル－Ｃ３～６－シクロアルキル、Ｃ１～６－ハロアルキルから選択され、Ｒ２ｂ．２は、Ｈ、Ｃ１～６－アルキルから選択されるか、あるいはＲ２ｂ．１およびＲ２ｂ．２は一緒に、窒素原子と複素環を形成するＣ３～６－アルキレン基であり、任意の１個の炭素原子または環が、酸素原子によって置き換えられ、残りの残基は、上記のように定義される。
本発明の別の態様は、式２の化合物の共結晶の対象への投与をさらに含み、式中、Ｒ２ａは、Ｈ、Ｃ１～４－アルキル、Ｃ１～４－アルキニル、Ｃ３～６－シクロアルキル、Ｏ－Ｃ１～４－アルキル、ＣＯＮＲ２ａ．１Ｒ２ａ．２から選択され、Ｒ２ａ．１は、Ｃ１～４－アルキルであり、Ｒ２ａ．２は、Ｈであり、Ｒ２ｂは、Ｈ、Ｃ１～４－アルキル、Ｏ－Ｃ１～４－アルキル、ＣＯＮＲ２ｂ．１Ｒ２ｂ．２から選択され、Ｒ２ｂ．１は、Ｃ１～４－アルキル、Ｃ０～４－アルキル－Ｃ３～６－シクロアルキル、Ｃ１～４－ハロアルキルから選択され、Ｒ２ｂ．２は、Ｈ、Ｃ１～４－アルキルから選択されるか、あるいはＲ２ｂ．１およびＲ２ｂ．２は一緒に、窒素原子と複素環を形成するＣ３～６－アルキレン基であり、任意の１個の炭素原子または環が、酸素原子によって置き換えられ、残りの残基は、上記のように定義される。
本発明の別の態様は、式２の化合物の共結晶の対象への投与をさらに含み、式中、Ｒ２ａは、Ｈ、Ｃ１～４－アルキルから選択され、Ｒ２ｂは、Ｈ、ＣＯＮＲ２ｂ．１Ｒ２ｂ．２から選択され、Ｒ２ｂ．１は、Ｃ１～４－アルキル、Ｃ０～４－アルキル－Ｃ３～６－シクロアルキル、Ｃ１～４－ハロアルキルから選択され、Ｒ２ｂ．２は、Ｈ、Ｃ１～４－アルキルから選択されるか、あるいはＲ２ｂ．１およびＲ２ｂ．２は一緒に、窒素原子と複素環を形成するＣ３～６－アルキレン基であり、任意の１個の炭素原子または環が、酸素原子によって置き換えられ、残りの残基は、上記のように定義される。
本発明の別の態様は、式２の化合物の共結晶の対象への投与をさらに含み、式中、Ｒ１は、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ１～６－ハロアルキル、Ｏ－Ｃ１～６－ハロアルキル、ハロゲンから選択され、ｍは、１または２であり、Ｒ２ａは、Ｈ、Ｃ１～４－アルキルから選択され、Ｒ２ｂは、Ｈ、ＣＯＮＲ２ｂ．１Ｒ２ｂ．２から選択され、Ｒ２ｂ．１は、Ｃ１～４－アルキル、Ｃ０～４－アルキル－Ｃ３～６－シクロアルキル、Ｃ１～４－ハロアルキルから選択され、Ｒ２ｂ．２は、Ｈ、Ｃ１～４－アルキルから選択されるか、あるいはＲ２ｂ．１およびＲ２ｂ．２は一緒に、窒素原子と複素環を形成するＣ３～６－アルキレン基であり、任意の１個の炭素原子または環が、酸素原子によって置き換えられ、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～６－アルキルから選択され、Ｘが、塩化物またはジベンゾイル酒石酸塩からなる群から選択されるアニオンであり、Ｊは、１または２である。
本発明の別の態様は、式２の化合物の共結晶の対象への投与をさらに含み、式中、Ｒ２ａは、Ｈ、Ｃ１～４－アルキル、場合によってはメチル、エチル、プロピルから選択され、Ｒ２ｂは、Ｈ、ＣＯＮＲ２ｂ．１Ｒ２ｂ．２から選択され、Ｒ２ｂ．１は、Ｃ１～４－アルキル、場合によってはメチル、エチル、プロピルであり、Ｒ２ｂ．２は、Ｃ１～４－アルキル、場合によってはメチル、エチル、プロピルであり、残りの残基は、上記のように定義される。
本発明の別の態様は、式２の化合物の共結晶の対象への投与をさらに含み、式中、Ｒ２ａは、Ｈ、Ｃ１～４－アルキル、場合によってはメチル、エチル、プロピルから選択され、Ｒ２ｂは、Ｈ、ＣＯＮＲ２ｂ．１Ｒ２ｂ．２から選択され、Ｒ２ｂ．１は、Ｃ０～４－アルキル－Ｃ３～６－シクロアルキルであり、Ｒ２ｂ．２は、Ｈ、Ｃ１～４－アルキル、場合によってはＨ、メチル、エチル、プロピルであり、残りの残基は、上記のように定義される。
本発明の別の態様は、式２の化合物の共結晶の対象への投与をさらに含み、式中、Ｒ２ａは、Ｈ、Ｃ１～４－アルキル、場合によってはメチル、エチル、プロピルから選択され、Ｒ２ｂは、Ｈ、ＣＯＮＲ２ｂ．１Ｒ２ｂ．２から選択され、Ｒ２ｂ．１は、Ｃ１～４－ハロアルキルであり、Ｒ２ｂ．２は、Ｈ、Ｃ１～４－アルキル、場合によってはＨ、メチル、エチル、プロピルから選択され、残りの残基は、上記のように定義される。
本発明の別の態様は、式２の化合物の共結晶の対象への投与をさらに含み、式中、Ｒ２ｂ．１およびＲ２ｂ．２は一緒に、窒素原子と複素環を形成するＣ３～６－アルキレン基であり、任意の１個の炭素原子または環が、酸素原子によって置き換えられ、残りの残基は、上記のように定義される。
本発明の別の態様は、式２の化合物の共結晶の対象への投与をさらに含み、式中、Ｒ１、ｍ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｘ、およびｊは、上記のように定義され、共結晶形成剤は、アスコルビン酸、ムチン酸、パモ酸、スクシンアミド、ニコチン酸、ニコチンアミド、イソニコチンアミド、ｌ－リジン、ｌ－プロリン、またはそれらの水和物もしくは塩酸塩からなる群から選択される。
本発明の別の態様は、式２ａの化合物の共結晶の対象への投与をさらに含み、式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｘ、およびｊは、上記のように定義される。
Figure 0007179755000040
本発明の別の態様は、式２ａの化合物の共結晶の対象への投与をさらに含み、式中、Ｒ２ａは、Ｈ、Ｃ１～４－アルキル、場合によってはメチル、エチル、プロピルから選択され、Ｒ２ｂは、Ｈ、ＣＯＮＲ２ｂ．１Ｒ２ｂ．２から選択され、Ｒ２ｂ．１は、Ｃ１～４－アルキル、場合によってはメチル、エチル、プロピルであり、Ｒ２ｂ．２は、Ｃ１～４－アルキル、場合によってはメチル、エチル、プロピルであり、残りの残基は、上記のように定義される。
本発明の別の態様は、式２ａの化合物の共結晶の対象への投与をさらに含み、式中、Ｒ２ａは、Ｈ、Ｃ１～４－アルキル、場合によってはメチル、エチル、プロピルから選択され、Ｒ２ｂは、Ｈ、ＣＯＮＲ２ｂ．１Ｒ２ｂ．２から選択され、Ｒ２ｂ．１は、Ｃ０～４－アルキル－Ｃ３～６－シクロアルキルであり、Ｒ２ｂ．２は、Ｈ、Ｃ１～４－アルキル、場合によってはＨ、メチル、エチル、プロピルであり、残りの残基は、上記のように定義される。
本発明の別の態様は、式２ａの化合物の共結晶の対象への投与をさらに含み、式中、Ｒ２ａは、Ｈ、Ｃ１～４－アルキル、場合によってはメチル、エチル、プロピルから選択され、Ｒ２ｂは、Ｈ、ＣＯＮＲ２ｂ．１Ｒ２ｂ．２から選択され、Ｒ２ｂ．１は、Ｃ１～４－ハロアルキルであり、Ｒ２ｂ．２は、Ｈ、Ｃ１～４－アルキル、場合によってはＨ、メチル、エチル、プロピルから選択され、残りの残基は、上記のように定義される。
本発明の別の態様は、式２ａの化合物の共結晶の対象への投与をさらに含み、式中、Ｒ２ｂ．１およびＲ２ｂ．２は一緒に、窒素原子と複素環を形成するＣ３～６－アルキレン基であり、任意の１個の炭素原子または環が、酸素原子によって置き換えられ、残りの残基は、上記のように定義される。
式２（ｊ＝０）の化合物の遊離塩基は、多くの場合非晶質であり、共結晶の製造プロセスに使用され、式２の化合物の塩が、共結晶の製造プロセスに必要に応じて用いられ得る。したがって、本発明の別の態様は、Ｒ１、ｍ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３が上記の共結晶に関して定義される式２の化合物の塩であり、Ｘは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、ジベンゾイル酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、およびｐ－トルエンスルホン酸塩；例えば、塩化物またはジベンゾイル酒石酸塩からなる群から選択されるアニオンであり、ｊは、０、０．５、１、１．５、または２、例えば、１または２である。
本発明の別の態様は、式２の化合物の共結晶の対象への投与をさらに含み、式中、Ｒ１、ｍ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３は、上記の共結晶に関して定義され、Ｘは、塩化物またはジベンゾイル酒石酸塩からなる群から選択されるアニオンであり、Ｊは、１または２である。
本発明の別の態様は、式２の化合物の塩の対象への投与をさらに含み、式中、Ｒ１、ｍ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３は、上記の塩に関して定義され、Ｘは、塩化物であり、ｊは、２である。
本発明の別の態様は、式２の化合物の塩の対象への投与をさらに含み、式中、Ｒ１、ｍ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３は、上記の共結晶に関して定義され、Ｘは、ジベンゾイル酒石酸塩であり、ｊは、１である。
本発明の別の態様は、式２ａの化合物の塩の対象への投与をさらに含み、式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｘ、およびｊは、上記のように定義される。
Figure 0007179755000041
本発明の別の態様は、式２ａの化合物の塩の対象への投与をさらに含み、式中、Ｒ２ａは、Ｈ、Ｃ１～４－アルキル、場合によってはメチル、エチル、プロピルから選択され、Ｒ２ｂは、Ｈ、ＣＯＮＲ２ｂ．１Ｒ２ｂ．２から選択され、Ｒ２ｂ．１は、Ｃ１～４－アルキル、場合によってはメチル、エチル、プロピルであり、Ｒ２ｂ．２は、Ｃ１～４－アルキル、場合によってはメチル、エチル、プロピルであり、残りの残基は、上記のように定義される。
本発明の別の態様は、式２ａの化合物の塩の対象への投与をさらに含み、式中、Ｒ２ａは、Ｈ、Ｃ１～４－アルキル、場合によってはメチル、エチル、プロピルから選択され、Ｒ２ｂは、Ｈ、ＣＯＮＲ２ｂ．１Ｒ２ｂ．２から選択され、Ｒ２ｂ．１は、Ｃ０～４－アルキル－Ｃ３～６－シクロアルキルであり、Ｒ２ｂ．２は、Ｈ、Ｃ１～４－アルキル、場合によってはＨ、メチル、エチル、プロピルであり、残りの残基は、上記のように定義される。
本発明の別の態様は、式２ａの化合物の塩の対象への投与をさらに含み、式中、Ｒ２ａは、Ｈ、Ｃ１～４－アルキル、場合によってはメチル、エチル、プロピルから選択され、Ｒ２ｂは、Ｈ、ＣＯＮＲ２ｂ．１Ｒ２ｂ．２から選択され、Ｒ２ｂ．１は、Ｃ１～４－ハロアルキルであり、Ｒ２ｂ．２は、Ｈ、Ｃ１～４－アルキル、場合によってはＨ、メチル、エチル、プロピルであり、残りの残基は、上記のように定義される。
本発明の別の態様は、式２ａの化合物の塩の対象への投与をさらに含み、式中、Ｒ２ｂ．１およびＲ２ｂ．２は一緒に、窒素原子と複素環を形成するＣ３～６－アルキレン基であり、任意の１個の炭素原子または環が、酸素原子によって置き換えられ、残りの残基は、上記のように定義される。
本発明の別の態様は、式２ａの化合物の塩の対象への投与をさらに含み、式中、Ｒ１、ｍ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３は、上記の塩に関して定義され、Ｘは、塩化物であり、ｊは、２である。
本発明の別の態様は、式２ａの化合物の塩の対象への投与をさらに含み、式中、Ｒ１、ｍ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３は、上記の塩に関して定義され、Ｘは、ジベンゾイル酒石酸塩であり、ｊは、１である。本発明の別の態様は、式２ａの化合物の塩であり、式中、Ｒ１、ｍ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３は、上記の塩に関して定義され、Ｘは、（Ｓ）－（Ｓ）－（＋）－２，３－ジベンゾイル－酒石酸塩であり、ｊは、１である。
ｃ．製剤
本発明の追加の実施形態は、式３の化合物を含有する医薬組成物の対象への投与をさらに含み、
Figure 0007179755000042
式中、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ０～４－アルキル－Ｃ３～６－シクロアルキル、Ｃ１～６－ハロアルキルから選択され、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～６－アルキルから選択され、Ｘは、塩化物または１／２ジベンゾイル酒石酸塩からなる群から選択されるアニオンであり、Ｊは、１または２である。
本発明の一実施形態は、式３の化合物を含有する医薬組成物の対象への投与をさらに含み、式中、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～６－アルキルから選択され、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～６－アルキルから選択され、Ｘは、塩化物または１／２ジベンゾイル酒石酸塩からなる群から選択されるアニオンであり、Ｊは、１または２である。
本発明の一実施形態は、式３の化合物を含有する医薬組成物の対象への投与をさらに含み、式中、Ｒ１は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチルから選択され、Ｒ２は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチルから選択され、Ｘは、塩化物または１／２ジベンゾイル酒石酸塩、例えば、塩化物からなる群から選択されるアニオンであり、ｊは、１または２、場合によっては２である。
本発明の一実施形態は、式３の化合物を含有する医薬組成物の対象への投与をさらに含み、式中、Ｒ１は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチルから選択され、Ｒ２は、Ｈ、メチルから選択され、Ｘは、塩化物または１／２ジベンゾイル酒石酸塩、例えば、塩化物からなる群から選択されるアニオンであり、ｊは、１または２、場合によっては２である。
本発明の一実施形態は、式３の化合物を含有する医薬組成物の対象への投与をさらに含み、式中、Ｒ１は、Ｈ、メチルから選択され、Ｒ２は、Ｈ、メチルから選択され、Ｘは、塩化物または１／２ジベンゾイル酒石酸塩、例えば、塩化物からなる群から選択されるアニオンであり、ｊは、１または２、場合によっては２である。
本発明の一実施形態は、塩酸塩として表２に記載される化合物を含有する医薬組成物の対象への投与をさらに含む。本発明の一実施形態は、二塩酸塩として表２に記載される化合物を含有する医薬組成物の対象への投与をさらに含む。
Figure 0007179755000043
Figure 0007179755000044
Figure 0007179755000045
本発明の別の態様は、上記の化合物の医薬剤形の対象への投与であり、投薬は、経口送達可能な剤形である。
本発明の別の態様は、上記の化合物の医薬剤形の対象への投与であり、これは、錠剤、カプセル、ペレット、粉末、または顆粒の形態である。
本発明の別の態様は、薬剤として使用するための上記の医薬剤形の対象への投与である。
本発明の別の態様は、乾性加齢黄斑変性、湿性加齢黄斑変性、網膜中心静脈閉塞症、未熟児網膜症、および糖尿病性網膜症から選択される網膜関連疾患または状態の治療のための薬剤の調製のための上記医薬剤形の使用である。
本発明の別の態様は、乾性加齢黄斑変性、湿性加齢黄斑変性、網膜中心静脈閉塞症、未熟児網膜症、および糖尿病性網膜症などの網膜関連疾患から選択される疾患または状態の治療および／または予防のための方法であり、上に定義した有効量の医薬剤形が、１日１回、２回、３回、または数回対象または患者に経口投与されることを特徴とする。
本発明は、視力の改善を必要とする対象においてそれを行う方法をさらに提供し、方法は、本明細書に記載の有効量の化合物を対象に投与することを含む。任意に、対象は、本明細書に記載の網膜関連疾患などの網膜関連疾患に罹患している。視力を改善するための化合物の使用のように、薬剤の調製における本明細書に記載の化合物の使用もまた企図される。
ｄ．剤形／成分
式３の化合物から作製された使用／摂取の準備ができた固体医薬組成物は、例えば、粉末、顆粒、ペレット、錠剤、カプセル、チュアブル錠、分散性錠剤、トローチ、およびのど飴を含む。
本発明によるカプセル製剤は、式３の化合物の粉末状中間体、粉末状中間体を含む中間体ブレンド、従来のカプセル、例えば、硬質ゼラチンまたはＨＰＭＣカプセルに充填された、好適な中間体ブレンドの従来の湿式、乾式、もしくはホットメルト造粒、またはホットメルト押出、または噴霧乾燥によって得られるペレットまたは顆粒を含む。
上記からのカプセル製剤は、圧縮形態の式３の化合物の粉末状中間体も含み得る。
本発明によるカプセル製剤は、液体または液体の混合物に懸濁または希釈された式３の化合物も含み得る。
本発明による錠剤製剤は、例えば、好適な最終ブレンドの直接圧縮によって、あるいは好適な中間体ブレンドの従来の湿式、乾式、もしくはホットメルト造粒、またはホットメルト押出、または噴霧乾燥によって得られるペレットまたは顆粒の打錠によって得られるような錠剤を含む。
本発明の別の態様は、活性成分の安定性の改善のためにｐＨ調整剤または緩衝剤が添加される剤形である。ｐＨ調整剤／緩衝剤は、例えば、Ｌ－アルギニン、Ｌ－リジン、またはＬ－ヒスチジンなどの、アミノ基およびアルカリ特性（等電点、ｐＩ：７．５９～１０．７６）を有する、塩基性アミノ酸であってもよい。本発明の意味の範囲内の緩衝剤は、Ｌ－アルギニンである。Ｌ－アルギニンは、例えば、式３の化合物の化学分解を抑制することによって、本発明の組成物に対して特定の好適な安定化効果を有する。
したがって、一実施形態では、本発明は、式３の化合物、および特に化学分解に対して組成物を安定化するためのＬ－アルギニン、ならびに１つ以上の医薬賦形剤を含む、医薬組成物（例えば、経口固形剤形、特に錠剤）に関する。
好適には、本発明の範囲内で使用される医薬賦形剤は、セルロースおよびその誘導体、Ｄ－マンニトール、コーンスターチ、充填剤としてのアルファ化デンプン、結合剤としてのコポビドン、崩壊剤としてのクロスポビドン、潤滑剤としてのステアリン酸マグネシウム、流動化剤としてのコロイド状無水シリカ、フィルムコーティング剤としてのヒプロメロース、可塑剤としてのポリエチレングリコール、二酸化チタン、顔料としての赤色／黄色酸化鉄、タルクなどの従来の材料である。
医薬賦形剤は、第１および第２の希釈剤、結合剤、崩壊剤、および潤滑剤であってもよく、追加の崩壊剤および追加の流動化剤は、さらなる選択肢である。
本発明による医薬組成物に適した希釈剤は、例えば、セルロース粉末、微結晶セルロース、様々な結晶変態のラクトース、無水リン酸水素カルシウム、脱水リン酸水素カルシウム、エリスリトール、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、デンプン、加工デンプン（例えば、アルファ化もしくは部分加水分解された）、またはキシリトールである。これらの希釈剤の中で、マンニトールおよび微結晶セルロースが、場合によっては用いられる。
第２の希釈剤として場合によっては用いられ得る希釈剤は、上記の希釈剤、マンニトールおよび微結晶セルロースである。
本発明による医薬組成物に適した潤滑剤は、例えば、タルク、ポリエチレングリコール、ベヘン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、硬化ヒマシ油、またはステアリン酸マグネシウムであり、場合によってはステアリン酸マグネシウムが用いられる。
本発明による医薬組成物に適した結合剤としては、コポビドン（ビニルピロリドンと他のビニル誘導体との共重合体）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、アルファ化デンプン、ステアリン－パルミチン酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ）、コポビドンが挙げられるが、これらに限定されず、アルファ化デンプンが場合によっては用いられる。上記の結合剤、アルファ化デンプンおよびＬ－ＨＰＣは、追加の希釈剤および崩壊剤特性を示し、第２の希釈剤または崩壊剤としても使用され得る。
本発明による医薬組成物に適した崩壊剤は、例えば、コーンスターチ、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ）、またはクロスカルメロースナトリウムなどのアルファ化デンプンである。
任意の流動化剤として、コロイド状二酸化ケイ素が使用され得る。
本発明による例示的な組成物は、希釈剤マンニトール、追加の崩壊特性を有する希釈剤としての微結晶セルロース、結合剤コポビドン、崩壊剤クロスカルメロースナトリウム、および潤滑剤としてのステアリン酸マグネシウムを含む。
典型的な医薬組成物は、以下を含む（重量％）。１０～５０％の活性成分、２０～８８％の希釈液１、５～５０％の希釈液２、１～５％の結合剤、１～１５％の崩壊剤、および０．１～５％の潤滑剤。
いくつかの実施形態による医薬組成物は、以下を含む（重量％）。１０～５０％の活性成分、２０～７５％の希釈液１、５～３０％の希釈液２、２～３０％の結合剤、１～１２％の崩壊剤、および０．１～３％の潤滑剤。
いくつかの実施形態による医薬組成物は、以下を含む（重量％）。１０～９０％の活性成分、５～７０％の希釈液１、５～３０％の希釈液２、０～３０％の結合剤、１～１２％の崩壊剤、および０．１～３％の潤滑剤。
いくつかの実施形態による医薬組成物は、以下を含む（重量％）。１０～５０％の活性成分、２０～７５％の希釈液１、５～３０％の希釈液２、２～３０％の結合剤、０，５～２０％の緩衝剤、１～１２％の崩壊剤、および０．１～３％の潤滑剤。
いくつかの実施形態による医薬組成物は、以下を含む（重量％）。３０～７０％の活性成分、２０～７５％の希釈液１、５～３０％の希釈液２、２～３０％の結合剤、０，５～２０％の緩衝剤、１～１２％の崩壊剤、および０．１～３％の潤滑剤。
場合によっては、１０～９０％の活性成分、好ましくは３０～７０％の活性成分（重量％）を含有する医薬組成物が用いられる。
本発明による錠剤製剤は、コーティングされていなくてもよいか、または最終製剤の溶解特性に悪影響を及ぼさないことが知られている好適なコーティングを使用してコーティング、例えばフィルムコーティングされていてもよい。例えば、錠剤は、可塑剤、潤滑剤、および任意に顔料および水中の界面活性剤またはアセトンとしての有機溶媒と一緒に、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピル－メチルセルロースとしての高分子量ポリマーを溶解し、ウルスターインサートを有するパンコータまたは流動床コータとしてのコーティング装置内で、この混合物を錠剤コア上に噴霧することによって、患者の環境および臨床スタッフを保護するために、かつ水分保護目的でシールコートが提供され得る。
加えて、蜜蝋、シェラック、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、ゼインなどの薬剤、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、およびメタクリル酸ポリマーなどのフィルム形成ポリマーが、錠剤に適用され得るが、ただし、コーティングが剤形の崩壊／溶解に実質的な影響を与えないこと、およびコーティングされた剤形がその安定性において影響を受けていないことを条件とする。
剤形がフィルムコーティングされた後、密封された医薬剤形に糖衣が適用されてもよい。糖衣は、スクロース、デキストロース、ソルビトールなど、またはそれらの混合物を含んでもよい。必要に応じて、着色剤または乳白剤が糖溶液に添加されてもよい。
本発明の固体製剤は、吸湿性である傾向がある。それらは、ＰＶＣブリスター、ＰＶＤＣブリスター、またはアルミホイルブリスターパック、ａｌｕ／ａｌｕブリスター、パウチ付き透明または不透明ポリマーブリスター、ポリプロピレンチューブ、ガラスボトル、任意に乳幼児難開封特徴を有するＨＤＰＥボトルなどの防湿包装材料を使用してパッケージ化され得るか、または不正開封防止であってもよい。主要な包装材料は、ＡＰＩの化学的安定性を改善するために、分子ふるいまたはシリカゲルなどの乾燥剤を含んでもよい。光分解の低減によってＡＰＩの貯蔵寿命を延長するために、着色されたブリスター材料、チューブ、茶色のガラスボトルなどの不透明なパッケージングが使用され得る。
ｅ．投与量
式３の化合物の投与量範囲は、通常１００～１０００ｍｇ、特に２００～９００ｍｇ、３００～９００ｍｇ、または３５０～８５０ｍｇ、または３９０～８１０ｍｇである。１つまたは２つの錠剤を提供することが可能であり、場合によっては２つの錠剤が１００、２００、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、または９００ｍｇ、例えば、３５０、４００、４５０、７５０、８００、または８５０ｍｇの１日の経口投与量のために用いられる。
投与量範囲は、１つの錠剤または２つの錠剤によって達成され得、例えば、２つの錠剤が投与され、各々がその投与量の半分を含有する。
活性成分の適用は、１日１回または２回など、１日最大３回まで行われてもよい。特定の投与量強度は、４００ｍｇまたは８００ｍｇである。
ｆ．使用される用語および定義

本明細書で特に定義されていない用語には、本開示および本文脈を考慮して、当業者によってそれらに与えられる意味が与えられるべきである。しかしながら、本明細書で使用される場合、反対の定めがない限り、以下の用語は、示された意味を有し、以下の規則が遵守される。
「約」という用語は、指定された値の５％前後を意味する。したがって、約１００分は、９５～１０５分とも読み取られ得る。
本発明の化合物が化学名の形態で、かつ式として示されるとき、いかなる矛盾がある場合も、式が優先するものとする。定義されるようなコア分子に接続されている結合を示すために、部分式においてアスタリスクが使用され得る。
特に明記しない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲全体を通して、所与の化学式または化学名は、互変異性体および全ての立体異性体、光学異性体、および幾何異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体など）およびそのラセミ体、ならびに異なる割合の別々のエナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、またはそのような異性体およびエナンチオマーが存在する上記の形態のうちのいずれかの混合物、ならびに例えば、遊離化合物の溶媒和物または化合物の塩の溶媒和物を含む水和物などの、その薬学的に許容される塩およびその溶媒和物を含む塩を包含するものとする。
本明細書で使用される場合、「置換された」という用語は、指定された原子上の任意の１つ以上の水素が指定された基からの選択で置き換えられることを意味するが、ただし、指定された原子の通常の原子価が超えられないこと、および置換により安定な化合物が得られることを条件とする。
「任意に置換された」という用語は、本発明の範囲内で、低分子基によって任意に置換された上記の基を意味する。化学的に意味があると見なされる低分子基の例は、１～２００個の原子で構成される基である。興味深いのは、化合物の薬理学的有効性に悪影響を及ぼさない基である。例えば、基は、以下を含んでもよい。ヘテロ原子によって任意に中断され、環、ヘテロ原子、もしくは他の一般的な官能基によって任意に置換された直鎖もしくは分岐炭素鎖、官能基で置換されてもよい、炭素原子および任意にヘテロ原子からなる芳香族または非芳香族環系、または１つ以上の炭素鎖によって連結され、ヘテロ原子によって任意に中断され、ヘテロ原子もしくは他の一般的な官能基によって任意に置換されてもよい、炭素原子および任意にヘテロ原子からなる多くの芳香族または非芳香族環系。
本明細書に開示される化合物は、治療的に許容される塩として存在し得る。本発明は、酸付加塩を含む塩の形態の上に列挙された化合物を含む。好適な塩としては、有機酸および無機酸の両方で形成されるものが挙げられる。そのような酸付加塩は、通常、薬学的に許容される。しかしながら、薬学的に許容されない塩の塩は、問題の化合物の調製および精製において有用であり得る。塩基性付加塩も形成され、薬学的に許容され得る。塩の調製および選択のさらに詳しい考察については、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ（Ｓｔａｈｌ，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ．Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ，２００２）を参照されたい。
本明細書で使用される場合、「治療的に許容される塩」という用語は、本明細書で定義されるように、水溶性もしくは油溶性または分散性であり、かつ治療的に許容される本明細書に開示される化合物の塩または双極性イオン形態を表す。塩は、化合物の最終単離および精製中に、または遊離塩基の形態の適切な化合物を好適な酸と反応させることによって別々に、調製され得る。代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、Ｌ－アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、ジグルコン酸、ギ酸塩、フマル酸塩、ゲンチジン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヒプル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、ＤＬ－マンデル酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロプリオン酸塩、ホスホン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピログルタミン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、Ｌ－酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラ－トルエンスルホン酸塩（ｐ－トシル酸塩）、およびウンデカン酸塩が挙げられる。また、本明細書に開示される化合物中に存在する塩基性基は、塩化、臭化、およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル；塩化、臭化、およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステリル；ならびに臭化ベンジルおよびフェネチルで四級化され得る。治療的に許容される付加塩を形成するために用いられ得る酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸などの無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸などの有機酸が挙げられる。塩はまた、化合物のアルカリ金属またはアルカリ土類イオンとの配位によっても形成され得る。したがって、本発明は、本明細書に開示される化合物のナトリウム、カリウム、マグネシウム、およびカルシウム塩などを企図する。
塩基の付加塩は、カルボキシ基を金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、もしくは重炭酸塩などの好適な塩基と、あるいはアンモニアまたは有機一級、二級、もしくは三級アミンと反応させることによって、化合物の最終単離および精製中に調製され得る。治療的に許容される塩のカチオンとしては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルフェネチルアミン、１－エフェナミン、およびＮ，Ｐ－ジベンジルエチレンジアミンなどの非毒性の四級アミンカチオンが挙げられる。塩基性付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンとしては、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、およびピペラジンが挙げられる。
本発明の化合物が未加工化学物質として投与されることが可能であり得る一方で、それらを医薬製剤として提示することも可能である。したがって、本明細書に開示されるある特定の化合物のうちの１つ以上、またはその１つ以上の薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、アミド、もしくは溶媒和物を、その１つ以上の薬学的に許容される担体および任意に１つ以上の他の治療成分と共に含む医薬製剤が、本明細書に提供される。担体（複数可）は、製剤の他の成分と適合し、その受容者に有害ではないという意味で「許容される」ものでなければならない。適切な製剤は、選択された投与経路に依存する。周知の技術、担体、および賦形剤のうちのいずれかが、好適なものとして、かつ当該技術分野で、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓにおいて理解されるように使用され得る。本明細書に開示される医薬組成物は、当該技術分野において既知の任意の方法で、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、すりつぶし、乳化、カプセル化、封入、または圧縮プロセスによって製造され得る。
複素環（「ｈｅｔ」）という用語は、酸素、硫黄、および窒素の中から選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有し得る、５、６、もしくは７員の飽和もしくは不飽和複素環、または５～１０員の二環式複素環を意味し、環は、炭素原子または存在する場合は窒素原子によって分子に結合していてもよい。以下は、５、６、または７員の飽和または不飽和複素環の例である。
Figure 0007179755000046
 。
特に明記しない限り、複素環は、ケト基が提供されてもよい。例としては、以下が挙げられる。
Figure 0007179755000047
 。
５～１０員の二環式複素環の例は、ピロリジン、インドール、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾピラン、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ピリドピリミジン、プテリジン、ピリミドピリミジンである。
Figure 0007179755000048
 。
複素環という用語には複素環式芳香族基が含まれるが、複素環式芳香族基（「ヘタリール」）という用語は、芳香族系が形成されるのに十分な共役二重結合を含む、酸素、硫黄、および窒素の中から選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有し得る、５もしくは６員の複素環式芳香族基または５～１０員の二環式ヘタリール環を意味する。環は、炭素原子を通して、または存在する場合は窒素原子を通して分子に結合していてもよい。以下は、５または６員の複素環式芳香族基の例である。
Figure 0007179755000049
５～１０員の二環式ヘタリール環の例としては、ピロリジン、インドール、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾピラン、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ピリドピリミジン、プテリジン、ピリミドピリミジンが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードから選択されるハロゲン置換基を意味する。
「Ｃ１～６－アルキル」という用語（他の基の一部であるものを含む）は、１～６個の炭素原子を有する分岐および非分岐アルキル基を意味し、「Ｃ１～４－アルキル」という用語は、１～４個の炭素原子を有する分岐および非分岐アルキル基を意味する。場合によっては、１～４個の炭素原子を有するアルキル基が存在する。これらの例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソ－ペンチル、ネオ－ペンチル、またはヘキシルが挙げられる。省略形Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ－Ｐｒ、ｉ－Ｐｒ、ｎ－Ｂｕ、ｉ－Ｂｕ、ｔ－Ｂｕなどもまた、上記の基に任意に使用され得る。特に明記しない限り、プロピル、ブチル、ペンチル、およびヘキシルの定義には、問題の基の全ての可能な異性体が含まれる。したがって、例えば、プロピルにはｎ－プロピルおよびイソ－プロピルが含まれ、ブチルにはイソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、およびｔｅｒｔ－ブチルなどが含まれる。
「Ｃ１～６－アルキレン」という用語（他の基の一部であるものを含む）は、１～６個の炭素原子を有する分岐および非分岐アルキレン基を意味し、「Ｃ１～４－アルキレン」という用語は、１～４個の炭素原子を有する分岐および非分岐アルキレン基を意味する。場合によっては、１～４個の炭素原子を有するアルキレン基が存在する。例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、１－メチルエチレン、ブチレン、１－メチルプロピレン、１，１－ジメチルエチレン、１，２－ジメチルエチレン、ペンチレン、１，１－ジメチルプロピレン、２，２－ジメチルプロピレン、１，２－ジメチルプロピレン、１，３－ジメチルプロピレン、またはヘキシレンが挙げられる。特に明記しない限り、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、およびヘキシレンの定義には、同じ数の炭素を有する関連基の全ての可能な異性体も含まれる。したがって、例えば、プロピルには１－メチルエチレンも含まれ、ブチレンには１－メチルプロピレン、１，１－ジメチルエチレン、１，２－ジメチルエチレンが含まれる。
「Ｃ２～６－アルケニル」という用語（他の基の一部であるものを含む）は、２～６個の炭素原子を有する分岐および非分岐アルケニル基を意味し、「Ｃ２～４－アルケニル」という用語は、２～４個の炭素原子を有する分岐および非分岐アルケニル基を意味するが、ただし、それらが少なくとも１つの二重結合を有することを条件とする。いくつかの実施形態において興味深いのは、２～４個の炭素原子を有するアルケニル基である。例としては、エテニルもしくはビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、またはヘキセニルが挙げられる。特に明記しない限り、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、およびヘキセニルの定義には、問題の基の全ての可能な異性体が含まれる。したがって、例えば、プロペニルには１－プロペニルおよび２－プロペニルが含まれ、ブテニルには１－、２－、および３－ブテニル、１－メチル－１－プロペニル、１－メチル－２－プロペニルなどが含まれる。
「Ｃ２～６－アルケニレン」という用語（他の基の一部であるものを含む）は、２～６個の炭素原子を有する分岐および非分岐アルケニレン基を意味し、「Ｃ２～４－アルケニレン」という用語は、２～４個の炭素原子を有する分岐および非分岐アルケニレン基を意味する。場合によっては、２～４個の炭素原子を有するアルケニレン基が存在する。例としては、エテニレン、プロペニレン、１－メチルエテニレン、ブテニレン、１－メチルプロペニレン、１，１－ジメチルエテニレン、１，２－ジメチルエテニレン、ペンテニレン、１，１－ジメチルプロペニレン、２，２－ジメチルプロペニレン、１，２－ジメチルプロペニレン、１，３－ジメチルプロペニレン、またはヘキセニレンが挙げられる。特に明記しない限り、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、およびヘキセニレンの定義には、同じ数の炭素を有するそれぞれの基の全ての可能な異性体が含まれる。したがって、例えば、プロペニルには１－メチルエテニレンも含まれ、ブテニレンには１－メチルプロペニレン、１，１－ジメチルエテニレン、１，２－ジメチルエテニレンが含まれる。
「Ｃ２～６－アルキニル」という用語（他の基の一部であるものを含む）は、２～６個の炭素原子を有する分岐および非分岐アルキニル基を意味し、「Ｃ２～４－アルキニル」という用語は、２～４個の炭素原子を有する分岐および非分岐アルキニル基を意味するが、ただし、それらが少なくとも１つの三重結合を有することを条件とする。場合によっては、２～４個の炭素原子を有するアルキニル基が存在する。例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、またはヘキシニルが挙げられる。特に明記しない限り、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルの定義には、それぞれの基の全ての可能な異性体が含まれる。したがって、例えば、プロピニルには１－プロピニルおよび２－プロピニルが含まれ、ブチニルには１－、２－、および３－ブチニル、１－メチル－１－プロピニル、１－メチル－２－プロピニルなどが含まれる。
「Ｃ２～６－アルキニレン」という用語（他の基の一部であるものを含む）は、２～６個の炭素原子を有する分岐および非分岐アルキニレン基を意味し、「Ｃ２～４－アルキニレン」という用語は、２～４個の炭素原子を有する分岐および非分岐アルキレン基を意味する。場合によっては、２～４個の炭素原子を有するアルキニレン基が存在する。例としては、エチニレン、プロピニレン、１－メチルエチニレン、ブチニレン、１－メチルプロピニレン、１，１－ジメチルエチニレン、１，２－ジメチルエチニレン、ペンチニレン、１，１－ジメチルプロピニレン、２，２－ジメチルプロピニレン、１，２－ジメチルプロピニレン、１，３－ジメチルプロピニレン、またはヘキシニレンが挙げられる。特に明記しない限り、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、およびヘキシニレンの定義には、同じ数の炭素を有するそれぞれの基の全ての可能な異性体が含まれる。したがって、例えば、プロピニルには１－メチルエチニレンも含まれ、ブチニレンには１－メチルプロピニレン、１，１－ジメチルエチニレン、１，２－ジメチルエチニレンが含まれる。
本明細書で使用される場合、「Ｃ３～６－シクロアルキル」という用語（他の基の一部であるものを含む）は、３～８個の炭素原子を有する環状アルキル基を意味し、ある特定の実施形態において興味深いのは、５～６個の炭素原子を有する環状アルキル基である。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルが挙げられる。
「Ｃ１～６－ハロアルキル」という用語（他の基の一部であるものを含む）は、１～６個の炭素原子を有する分岐および非分岐アルキル基を意味し、１個以上の水素原子が、フッ素および塩素など、フッ素、塩素、または臭素の中から選択されるハロゲン原子によって置き換えられ、場合によってはハロゲン原子は、フッ素である。「Ｃ１～４－ハロアルキル」という用語は、それに応じて、１～４個の炭素原子を有する分岐および非分岐アルキル基を意味し、１個以上の水素原子が、上述されたものに類似的に置き換えられる。場合によっては、Ｃ１～４－ハロアルキルが存在する。例としては、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３が挙げられる。
「Ｃ１～ｎ－アルキル」という用語（ｎは２～ｎの整数である）は、単独でまたは別のラジカルと組み合わせて、１～ｎ個のＣ原子を有する非環式、飽和、分岐、または直鎖炭化水素ラジカルを示す。例えば、Ｃ１～５－アルキルという用語は、ラジカルＨ３Ｃ－、Ｈ３Ｃ－ＣＨ２－、Ｈ３Ｃ－ＣＨ２－ＣＨ２－、Ｈ３Ｃ－ＣＨ（ＣＨ３）－、Ｈ３Ｃ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、Ｈ３Ｃ－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－、Ｈ３Ｃ－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－、Ｈ３Ｃ－Ｃ（ＣＨ３）２－、Ｈ３Ｃ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、Ｈ３Ｃ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－、Ｈ３Ｃ－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－、Ｈ３Ｃ－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－ＣＨ２－、Ｈ３Ｃ－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－、Ｈ３Ｃ－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＨ２－、Ｈ３Ｃ－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ（ＣＨ３）－、およびＨ３Ｃ－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）－を包含する。
「Ｃ１～ｎ－ハロアルキル」という用語（ｎは２～ｎの整数である）は、単独でまたは別のラジカルと組み合わせて、１～ｎ個のＣ原子を有する非環式、飽和、分岐、または直鎖炭化水素ラジカルを示し、１個以上の水素原子が、フッ素および塩素など、フッ素、塩素、または臭素の中から選択されるハロゲン原子によって置き換えられ、場合によってはハロゲンは、フッ素である。例としては、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３が挙げられる。
「Ｃ１～ｎ－アルキレン」という用語（ｎは２～ｎの整数である）は、単独でまたは別のラジカルと組み合わせて、１～ｎ個の炭素原子を含有する非環式、直鎖、または分岐鎖二価アルキルラジカルを意味する。例えば、Ｃ１～４－アルキレンという用語は、－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、－Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）－、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－、－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）－、－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）－、－ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３））２－、および－Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）－を含む。
「Ｃ２～ｎ－アルケニル」という用語は、前述の基のそれらの炭素原子のうちの少なくとも２つが二重結合によって互いに結合している場合、少なくとも２個の炭素原子を有する「Ｃ１～ｎ－アルキル」の定義で定義される基に使用される。
「Ｃ２～ｎ－アルキニル」という用語は、前述の基のそれらの炭素原子のうちの少なくとも２つが三重結合によって互いに結合している場合、少なくとも２個の炭素原子を有する「Ｃ１～ｎ－アルキル」の定義で定義される基に使用される。
「Ｃ３～ｎ－シクロアルキル」という用語（ｎは４～ｎの整数である）は、単独でまたは別のラジカルと組み合わせて、３～ｎ個のＣ原子を有する環式、飽和、非分岐炭化水素ラジカルを意味する。例えば、Ｃ３～７－シクロアルキルという用語には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが含まれる。
ｇ．組み合わせ
一般式１の化合物は、単独で使用され得るか、または本発明による式１の他の活性物質と組み合わされ得る。一般式１の化合物は、他の薬理学的に活性な物質と任意に組み合わされ得る。これらには、β２－アドレナリン受容体アゴニスト（短時間および長時間作用型）、抗コリン作用薬（短時間および長時間作用型）、抗炎症ステロイド（経口および局所コルチコステロイド）、クロモグリケート、メチルキサンチン、解離グルココルチコイド模倣薬、ＰＤＥ３阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ７阻害剤、ＬＴＤ４アンタゴニスト、ＥＧＦＲ阻害剤、ドーパミンアゴニスト、ＰＡＦアンタゴニスト、リポキシンＡ４誘導体、ＦＰＲＬ１モジュレータ、ＬＴＢ４受容体（ＢＬＴ１、ＢＬＴ２）アンタゴニスト、ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト、ヒスタミンＨ４受容体アンタゴニスト、デュアルヒスタミンＨ１／Ｈ３受容体アンタゴニスト、ＰＩ３－キナーゼ阻害剤、非受容体チロシンキナーゼの阻害剤、例えば、ＬＹＮ、ＬＣＫ、ＳＹＫ、ＺＡＰ－７０、ＦＹＮ、ＢＴＫ、またはＩＴＫ、ＭＡＰキナーゼの阻害剤、例えば、ｐ３８、ＥＲＫ１、ＥＲＫ２、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３、またはＳＡＰ、ＮＦ－κＢシグナル伝達経路の阻害剤、例えば、ＩＫＫ２キナーゼ阻害剤、ｉＮＯＳ阻害剤、ＭＲＰ４阻害剤、ロイコトリエン生合成阻害剤、例えば、５－リポキシゲナーゼ（５－ＬＯ）阻害剤、ｃＰＬＡ２阻害剤、ロイコトリエンＡ４加水分解酵素阻害剤、またはＦＬＡＰ阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ＣＲＴＨ２アンタゴニスト、ＤＰ１受容体モジュレータ、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、ＣＣＲ３アンタゴニスト、ＣＣＲ４アンタゴニスト、ＣＣＲ１アンタゴニスト、ＣＣＲ５アンタゴニスト、ＣＣＲ６アンタゴニスト、ＣＣＲ７アンタゴニスト、ＣＣＲ８アンタゴニスト、ＣＣＲ９アンタゴニスト、ＣＣＲ３０アンタゴニスト、ＣＸＣＲ３アンタゴニスト、ＣＸＣＲ４アンタゴニスト、ＣＸＣＲ２アンタゴニスト、ＣＸＣＲ１アンタゴニスト、ＣＸＣＲ５アンタゴニスト、ＣＸＣＲ６アンタゴニスト、ＣＸ３ＣＲ３アンタゴニスト、ニューロキニン（ＮＫ１、ＮＫ２）アンタゴニスト、スフィンゴシン１－リン酸受容体モジュレータ、スフィンゴシン１リン酸リアーゼ阻害剤、アデノシン受容体モジュレータ、例えば、Ａ２ａアゴニスト、プリン受容体のモジュレータ、例えば、Ｐ２Ｘ７阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）活性剤、ブラジキニン（ＢＫ１、ＢＫ２）アンタゴニスト、ＴＡＣＥ阻害剤、ＰＰＡＲガンマモジュレータ、Ｒｈｏ－キナーゼ阻害剤、インターロイキン１－ベータ変換酵素（ＩＣＥ）阻害剤、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）モジュレータ、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＶＬＡ－４アンタゴニスト、ＩＣＡＭ－１阻害剤、ＳＨＩＰアゴニスト、ＧＡＢＡａ受容体アンタゴニスト、ＥＮａＣ阻害剤、メラノコルチン受容体（ＭＣ１Ｒ、ＭＣ２Ｒ、ＭＣ３Ｒ、ＭＣ４Ｒ、ＭＣ５Ｒ）モジュレータ、ＣＧＲＰアンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、ＴＮＦαアンタゴニスト、抗ＴＮＦ抗体、抗ＧＭ－ＣＳＦ抗体、抗ＣＤ４６抗体、抗ＩＬ－１抗体、抗ＩＬ－２抗体、抗ＩＬ－４抗体、抗ＩＬ－５抗体、抗ＩＬ－１３抗体、抗ＩＬ－４／ＩＬ－１３抗体、抗ＴＳＬＰ抗体、抗ＯＸ４０抗体、ムコレギュレータ、免疫療法薬、気道の腫れに対する化合物、咳に対する化合物、ＶＥＧＦ阻害剤が含まれるが、２つまたは３つの活性物質の組み合わせも含まれる。
ベータ模倣薬、抗コリン薬、コルチコステロイド、ＰＤＥ４阻害剤、ＬＴＤ４アンタゴニスト、ＥＧＦＲ阻害剤、ＣＲＴＨ２阻害剤、５－ＬＯ阻害剤、ヒスタミン受容体アンタゴニスト、およびＳＹＫ阻害剤だけでなく、２つまたは３つの活性物質の組み合わせ、例えば、コルチコステロイド、ＰＤＥ４阻害剤、ＣＲＴＨ２阻害剤、またはＬＴＤ４アンタゴニストとベータ模倣薬；ベータ模倣薬、コルチコステロイド、ＰＤＥ４阻害剤、ＣＲＴＨ２阻害剤、またはＬＴＤ４アンタゴニストと抗コリン薬、ＰＤＥ４阻害剤、ＣＲＴＨ２阻害剤、またはＬＴＤ４アンタゴニストとコルチコステロイド；ＣＲＴＨ２阻害剤またはＬＴＤ４アンタゴニストとＰＤＥ４阻害剤；およびＬＴＤ４アンタゴニストとＣＲＴＨ２阻害剤も企図される。
一般式１の化合物に加えて抗ＶＥＧＦ療法（例えば、１つ以上のＶＥＧＦモジュレータおよび阻害剤）を使用する、本明細書に開示される兆候の併用治療もまた企図される。様々な態様において、方法は、式１の化合物を投与し、さらに標的部位においてＶＥＧＦの生物学的効果を低減する抗ＶＥＧＦ療法を投与することによって、視力を改善することを含む。ＶＥＧＦモジュレータ／阻害剤としては、ラニビズマブ、ベバシズマブ、およびアフリベルセプトなどの抗体および小分子ＶＥＧＦ－Ａ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されず、これらは、限定ではなく一例として列挙される。単鎖抗体フラグメントＶＥＧＦ阻害剤ブロルシズマブ（ＲＴＨ２５８としても知られている）などの抗ＶＥＧＦ抗体様構築物もまた企図される。さらに、一般式１の化合物は、ＶＥＧＦ受容体または下流のシグナル伝達機構の抗体および小分子阻害剤などのＶＥＧＦ受容体モジュレータまたは阻害剤と組み合わせて使用され得る。限定ではなく一例として、例には、スニトニブ、ソラフェニブ、カボザンチニブ、ポナンチニブ、およびアキシチニブが含まれる。本開示は、式１の化合物の投与および以下のうちのいずれか１つ以上の投与を含む治療計画を企図する。ペガプタニブナトリウムなどのＶＥＧＦ発現または機能を阻害するアプタマー（Ｍａｃｕｇｅｎ，Ｅｙｅｔｅｃｈ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃｅｄａｒ Ｋｎｏｌｌｓ，ＮＪ。ＶＥＧＦＡ １６５アイソフォームに選択的に結合するアプタマー）；チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＰＡＮ－９０８０６、局所抗ＶＥＧＦ点眼薬（ＰａｎＯｐｔｉｃａ，Ｂｅｒｎａｒｄｓｖｉｌｌｅ，ＮＪ）；ｓｉＲＮＡ（例えば、ベバシラニブ）；可溶性ＶＥＧＦ、またはＲＧＸ－３１４（Ｒｅｇｅｎｘｂｉｏ Ｉｎｃ）などの可溶性ＶＥＧＦをコードする遺伝子療法ベクター；またはコンバーセプト（ＶＥＧＦＲ－１のドメイン２、ＶＥＧＦＲ－２のドメイン３および４、ならびにＩｇＧ１ Ｆｃ領域の融合）などの可溶性ＶＥＧＦ受容体タンパク質。
これらの実施形態では、組み合わせを構成する化合物は、対象に同時投与される。「同時投与」および「と組み合わせて」という用語は、２つ以上の治療薬を特定の時間制限なしに同時に、並行して、または順次にのいずれかで投与することを含む。一実施形態では、薬剤は、細胞または対象の体内に同時に存在するか、またはそれらの生物学的効果または治療効果を同時に発揮する。一実施形態では、治療薬は、同じ組成物または単位剤形中にある。他の実施形態では、治療薬は、別々の組成物または単位剤形中にある。ある特定の実施形態では、第１の薬剤は、第２の治療薬の投与前（例えば、数分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、もしくは１２週間前）、それと同時に、またはそれに続いて（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、もしくは１２週間後）に投与され得る。本開示の医薬組成物と既知の治療薬の「同時投与」は、既知の薬物および本発明の組成物の両方が治療効果を有するような時間における、化合物および第２の薬剤の投与を意味する。そのような同時投与は、主題の化合物の投与に関して、薬物の併用（すなわち、同時）、前、または後続の投与を伴い得る。２つの薬剤の投与経路は異なり得、代表的な投与経路は、以下により詳細に記載される。当業者は、特定の薬物および本開示の化合物の投与の適切なタイミング、順序、および投与量を決定するのに困難はないであろう。いくつかの実施形態では、化合物（例えば、主題の化合物および少なくとも１つの追加の化合物）は、互いに１２時間以内、互いに６時間以内、互いに３時間以内、または互いに１時間以内など、互いに２４時間以内に対象に投与される。ある特定の実施形態では、化合物は、互いに１時間以内に投与される。ある特定の実施形態では、化合物は、実質的に同時に投与される。実質的に同時に投与されるとは、化合物が互いに５分以内、または１分以内など、互いに約１０分以内に対象に投与されることを意味する。
ｈ．医薬品形態
式１の化合物ならびに式２および２ａの共結晶または塩形態を投与するための好適な調製物としては、例えば、錠剤、カプセル、坐剤、溶液、および粉末などが挙げられる。医薬活性化合物（複数可）の含有量は、全体として組成物の０．１～５０重量％など、０．０５～９０重量％の範囲であるべきである。好適な錠剤は、例えば、活性物質（複数可）を既知の賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはラクトースなどの不活性希釈剤、コーンスターチもしくはアルギン酸などの崩壊剤、デンプンもしくはゼラチンなどの結合剤、ステアリン酸マグネシウムもしくはタルクなどの潤滑剤、および／またはカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、またはポリ酢酸ビニルなどの放出遅延剤と混合することによって得られ得る。錠剤はまた、いくつかの層を含んでもよい。
したがって、錠剤と類似的に製造されたコアを、錠剤コーティングに通常使用される物質、例えば、コリドンまたはシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン、または糖でコーティングすることによって、コーティング錠が調製され得る。遅延放出を達成するために、または不適合性を防止するために、コアはまた、複数の層で構成され得る。同様に、錠剤コーティングは、場合によっては錠剤について上記の賦形剤を使用して、遅延放出を達成するための複数の層で構成され得る。
本発明による活性物質またはそれらの組み合わせを含有するシロップまたはエリキシル剤は、サッカリン、シクラミン酸塩、グリセロール、または糖などの甘味料、および風味増強剤、例えば、バニリンまたはオレンジ抽出物などの風味剤をさらに含有し得る。それらはまた、ナトリウムカルボキシメチルセルロースなどの懸濁アジュバントまたは増粘剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキシドとの縮合生成物などの湿潤剤、またはｐ－ヒドロキシベンゾエートなどの保存剤も含有し得る。
溶液は、通常の方法で、例えば、任意に乳化剤および／または分散剤を使用して、等張剤、ｐ－ヒドロキシベンゾエートなどの保存剤、またはエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩などの安定剤を添加することによって調製されるが、一方で、希釈剤として水が使用される場合、例えば、有機溶媒が可溶化剤または溶解助剤として使用され得、溶液は、注射バイアルもしくはアンプルまたは輸液ボトルに移され得る。
１つ以上の活性物質または活性物質の組み合わせを含有するカプセルは、例えば、活性物質をラクトースまたはソルビトールなどの不活性担体と混合し、それらをゼラチンカプセルに詰めることによって調製され得る。
好適な坐剤は、例えば、中性脂肪もしくはポリエチレングリコールまたはその誘導体など、この目的で提供される担体と混合することによって作製され得る。
使用され得る賦形剤としては、例えば、水、パラフィン（例えば、石油留分）などの薬学的に許容される有機溶媒、植物油（例えば、落花生油またはゴマ油）、単官能性または多官能性アルコール（例えば、エタノールまたはグリセロール）、担体、例えば、天然鉱物粉末（例えば、カオリン、粘土、タルク、チョーク）、合成鉱物粉末（例えば、高度に分散したケイ酸およびケイ酸塩）、糖（例えば、サトウキビ、ラクトース、およびグルコース）、乳化剤（例えば、リグニン、使用済み亜硫酸廃液、メチルセルロース、デンプン、およびポリビニルピロリドン）、ならびに潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸、およびラウリル硫酸ナトリウム）が挙げられる。
経口使用について、錠剤は明らかに、特定の担体に加えて、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、およびリン酸二カルシウムなどの添加剤と共に、ジャガイモデンプン、ゼラチンなどのデンプンなどの様々な追加の物質を含有し得る。ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびタルクなどの潤滑剤もまた、錠剤の製造に使用され得る。水性懸濁液の場合、上記の賦形剤に加えて、活性物質は、様々な風味増強剤または着色剤と組み合わされ得る。
式１の化合物または式２および２ａの共結晶もしくは塩形態を投与するために、場合によっては、吸入に適した調製物または医薬製剤が用いられる。吸入可能な調製物としては、吸入可能粉末、噴射剤を含有する定量エアロゾル、または噴射剤を含まない吸入可能溶液が挙げられる。本発明の範囲内で、噴射剤を含まない吸入可能溶液という用語は、すぐに使用できる濃縮物または滅菌吸入可能溶液も含む。本発明の範囲内で使用され得る製剤は、本明細書の次の部分により詳細に記載される。
本発明に従って使用され得る吸入可能粉末は、式１の化合物または式２および２ａの共結晶もしくは塩形態を、単独または好適な生理学的に許容される賦形剤との混合物中のいずれかで含有し得る。
式１の化合物または式２および２ａの共結晶もしくは塩形態の活性物質が、生理学的に許容される賦形剤との混合物中に存在する場合、本発明によるこれらの吸入可能粉末を調製するために、以下の生理学的に許容される賦形剤が使用され得る。モノサッカライド（例えば、グルコースもしくはアラビノース）、ジサッカライド（例えば、ラクトース、サッカロース、マルトース）、オリゴ糖およびポリサッカライド（例えば、デキストラン）、多価アルコール（例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール）、塩（例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）、またはこれらの賦形剤の混合物。場合によっては、ラクトースまたはグルコースなどのモノサッカライドまたはジサッカライドが、例えば、それらの水和物の形態で使用される。場合によっては、例えば、ラクトース一水和物の形態のラクトースが賦形剤として用いられる。
本発明の吸入可能粉末の範囲内で、賦形剤は、１０～１５０μｍなど、および１５～８０μｍを含む、最大２５０μｍの最大平均粒径を有する。平均粒径が１～９μｍのより微細な賦形剤画分を上記の賦形剤に添加することが、適切に思われる場合があり得る。これらのより微細な賦形剤もまた、上記に列挙された可能な賦形剤の群から選択される。最後に、本発明による吸入可能粉末を調製するために、１～５μｍを含む平均粒径が０．５～１０μｍなどの、式１の化合物または式２および２ａの共結晶もしくは塩形態の微粉化された活性物質が賦形剤混合物に添加される。成分を粉砕および微粉化し、最終的に一緒に混合することによって本発明の吸入可能粉末を製造するプロセスは、従来技術から知られている。
本発明による吸入可能粉末は、従来技術から既知の吸入器を使用して投与され得る。
本発明による噴射剤ガスを含有する吸入エアロゾルは、噴射剤ガスに溶解したか、または分散形態で式１の化合物または式２および２ａの共結晶もしくは塩形態を含有し得る。式１の化合物または式２および２ａの共結晶もしくは塩形態は、別々の製剤または共通の製剤中に含有されてもよく、それらは両方とも溶解されているか、両方とも分散しているか、またはいずれの場合も一方の成分のみが溶解し、もう一方が分散しているかのいずれかである。吸入エアロゾルを調製するために使用され得る噴射剤ガスは、従来技術から知られている。好適な噴射剤ガスは、ｎ－プロパン、ｎ－ブタン、またはイソブタンなどの炭化水素、およびメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン、またはシクロブタンのフッ素化誘導体などのハロ炭化水素の中から選択される。上記の噴射剤ガスは、単独で使用され得るか、または一緒に混合され得る。用いられ得る特定の噴射剤ガスは、ＴＧ１３４ａおよびＴＧ２２７ならびにそれらの混合物から選択されるハロゲン化アルカン誘導体である。
噴射剤駆動吸入エアロゾルは、共溶媒、安定剤、界面活性剤、酸化防止剤、潤滑剤、およびｐＨ調整剤などの他の成分も含有し得る。これらの成分は全て、当該技術分野において既知である。
上記の本発明による噴射剤駆動吸入エアロゾルは、当該技術分野において既知の吸入器を使用して投与され得る（ＭＤＩ＝定量吸入器）。
さらに、本発明による式１の化合物または式２および２ａの共結晶もしくは塩形態の活性物質は、噴射剤を含まない吸入可能溶液および懸濁液の形態で投与され得る。使用される溶媒は、エタノール溶液など、水性またはアルコール性であってもよい。溶媒は、それ自体が水、または水およびエタノールの混合物であってもよい。水と比較したエタノールの相対的割合は制限されないが、最大は、場合によっては、最大６０体積パーセントなど、および最大３０体積パーセントを含む、最大７０体積パーセントであってもよい。体積の残りは、水で構成され得る。式１の化合物または式２および２ａの共結晶もしくは塩形態を含有する溶液または懸濁液は、好適な酸を使用して、２～５などの２～７のｐＨに調整される。ｐＨは、無機酸または有機酸から選択された酸を使用して調整され得る。特に好適な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、および／またはリン酸が挙げられる。特に好適な有機酸の例としては、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸、および／またはプロピオン酸などが挙げられる。場合によって用いられる無機酸は、塩酸および硫酸である。活性物質のうちの１つと酸付加塩をすでに形成している酸を使用することも可能である。有機酸のうち、アスコルビン酸、フマル酸、およびクエン酸が場合によっては用いられる。必要に応じて、特に、例えば、クエン酸またはアスコルビン酸など、例えば、香味料、酸化防止剤、または錯化剤などとして、それらの酸性化性質に加えて他の特性を有する酸の場合、上記の酸の混合物が使用され得る。本発明によると、場合によってはｐＨを調整するための塩酸。
必要に応じて、安定剤または錯化剤としてのエデト酸（ＥＤＴＡ）またはその既知の塩のうちの１つであるエデト酸ナトリウムの添加は、これらの製剤では省略され得る。他の実施形態は、この化合物またはこれらの化合物を含み得る。一実施形態では、エデト酸ナトリウムに基づく含有量は、２０ｍｇ／１００ｍＬ未満を含む５０ｍｇ／１００ｍＬ未満など、１００ｍｇ／１００ｍＬ未満である。エデト酸ナトリウムの含有量が０～１０ｍｇ／１００ｍＬである吸入可能溶液が、場合によっては用いられる。共溶媒および／または他の賦形剤が、噴射剤を含まない吸入可能溶液に添加され得る。用いられ得る共溶媒は、ヒドロキシル基または他の極性基を含むもの、例えばアルコール、特にイソプロピルアルコール、グリコール、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール、およびポリオキシエチレン脂肪酸エステルである。この文脈における賦形剤および添加剤という用語は、活性物質ではないが、活性物質製剤の定性的特性を改善するために生理学的に好適な溶媒中の活性物質（複数可）と共に製剤化され得る、任意の薬理学的に許容される物質を意味する。場合によっては、これらの物質は、薬理効果を有しないか、または望ましい療法に関連して、感知できるか、もしくは少なくとも望ましくない薬理効果を有しない。賦形剤および添加剤としては、例えば、大豆レシチンなどの界面活性剤、オレイン酸、ポリソルベートなどのソルビタンエステル、ポリビニルピロリドン、完成した医薬製剤の貯蔵寿命を保証または延長する他の安定剤、錯化剤、酸化防止剤、および／もしくは防腐剤、風味剤、ビタミン、ならびに／または当該技術分野において既知の他の添加物が挙げられる。添加剤としてはまた、等張剤としての塩化ナトリウムなどの薬理学的に許容される塩も挙げられる。
いくつかの実施形態で用いられる賦形剤としては、例えば、アスコルビン酸などの酸化防止剤が挙げられるが、ただし、これが人体で発生するｐＨ、ビタミンＡ、ビタミンＥ、トコフェロール、ならびに同様のビタミンおよびプロビタミンを調整するためにまだ使用されていないことを条件とする。
防腐剤は、病原体による汚染から製剤を保護するために使用され得る。好適な防腐剤は、当該技術分野において知られているもの、特に、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、または従来技術から既知の濃度の安息香酸ナトリウムなどの安息香酸もしくは安息香酸塩である。上記の防腐剤は、場合によっては、最大５０ｍｇ／１００ｍＬ、より好ましくは５～２０ｍｇ／１００ｍＬの濃度で存在する。いくつかの実施形態の製剤は、溶媒水および式１の化合物または式２および２ａの共結晶もしくは塩形態に加えて、塩化ベンザルコニウムおよびエデト酸ナトリウムのみを含有する。一実施形態では、エデト酸ナトリウムは存在しない。
本発明による化合物の投与量は、当然、投与方法および治療されている病状に大きく依存する。吸入によって投与される場合、式１の化合物または式２および２ａの共結晶もしくは塩形態は、μｇ範囲の用量でさえ高い効力を特徴とする。式１の化合物または式２および２ａの共結晶もしくは塩形態はまた、μｇ範囲を超えて効果的に使用され得る。その場合、投与量は、例えば、グラム範囲であってもよい。
別の態様では、本発明は、式１の化合物または式２および２ａの共結晶もしくは塩形態を含有することを特徴とするような上記の医薬製剤、特に吸入によって投与され得る上記の医薬製剤に関する。
製剤の以下の例は、本発明の範囲を制限することなく本発明を例示する。
Figure 0007179755000050
細かく粉砕した活性物質、ラクトース、およびトウモロコシデンプンの一部を一緒に混合する。混合物を選別し、次いで水中のポリビニルピロリドンの溶液で湿らせ、混練し、湿式造粒し、乾燥させる。顆粒、残りのトウモロコシデンプン、およびステアリン酸マグネシウムを選別し、一緒に混合する。混合物を好適な形状およびサイズの錠剤にプレス加工する。
Figure 0007179755000051
細かく粉砕した活性物質、コーンスターチの一部、ラクトース、微結晶セルロース、およびポリビニルピロリドンを一緒に混合し、混合物を選別し、残りのコーンスターチおよび水で処理して顆粒を形成し、これを乾燥させ、選別する。カルボキシメチルデンプンナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを添加および混合し、混合物を圧縮して好適なサイズの錠剤を形成する。
Figure 0007179755000052
活性物質をそれ自体のｐＨまたは任意にｐＨ５．５～６．５で水に溶解し、塩化ナトリウムを添加して溶液を等張にする。得られた溶液をろ過して発熱物質を除去し、ろ液を無菌条件下でアンプルに移し、次いでアンプルを滅菌およびヒートシールする。アンプルは、５ｍｇ、２５ｍｇ、および５０ｍｇの活性物質を含む。
Figure 0007179755000053
懸濁液を、計量バルブを備えた従来のエアロゾル容器に移す。好ましくは、各作動で５０μＬの懸濁液を放出する。必要に応じて、活性物質は、より高い用量でも放出され得る（例えば、０．０２重量％）。
Figure 0007179755000054
この溶液は、通常の方法で調製され得る。
Figure 0007179755000055
吸入可能粉末は、個々の成分を混合することによって、通常の方法で調製される。
ｉ．兆候
網膜関連疾患の対象／患者を治療することを通して視力を改善する方法を含む、視力を改善する方法が提供される。いくつかの態様では、対象は、視力の低下をもたらす網膜関連疾患に罹患している（または罹患していると診断されている）。網膜関連疾患は、新血管新生と関連している場合があるか、または網膜関連疾患は、血管成分を含まない場合がある（すなわち、新血管新生が原因ではないか、もしくはそれに関連していない場合がある）。例えば、様々な実施形態では、患者は、眼の新血管新生によって引き起こされない視力の低下に苦しむ場合がある。方法の態様は、例えば、視力を改善するのに、かつ様々な態様では、網膜関連疾患の患者を治療するのに十分な方法で、ＣＣＲ３調節剤を用いてＣＣＲ３を調節することを含む。方法は、上記の式１の化合物、式２もしくは２ａの共結晶もしくは塩の組成物、または式３の製剤の組成物を含む、経口投与可能かつ生物学的に利用可能な組成物を用いて、視力を改善すること（例えば、網膜関連疾患を治療することによって）を含む。ＣＣＲ３を調節する組成物は、以下にさらに記載される加齢黄斑変性（乾性もしくは湿性）、網膜中心静脈閉塞症、網膜中心動脈閉塞症、黄斑浮腫（糖尿病性黄斑浮腫など）、緑内障、シュタルガルト病、未熟児網膜症、および糖尿病性網膜症などの網膜関連疾患と診断された対象を含む、視力の改善を必要としている患者／対象に投与され得る。本発明の方法は、視力検査または他の試験を通して、網膜関連疾患の進行の改善を監視することをさらに含むことができる。様々な例示的な網膜関連疾患の兆候が、以下にさらに詳細に記載される。
ｊ．網膜関連疾患の兆候
ｉ．黄斑変性
黄斑変性。黄斑変性は、ブルッフ膜、脈絡膜、神経網膜、および／または網膜色素上皮の異常に関連する進行性の中心視力の低下によって全て特徴付けられる疾患群を説明するために使用される臨床的用語である。これらの障害としては、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）などの高齢の対象に影響を及ぼす非常に一般的な状態、ならびに場合によっては生後１０年以内に検出され得る、より稀な早期発症型ジストロフィーが挙げられる。他の黄斑変性としては、ノースカロライナ黄斑ジストロフィー、ベスト病、および家族性ドルーゼンが挙げられる。
ＡＭＤは、６５歳以上の個人の永久的な失明の主な原因であり、現在、約１５００万人のアメリカ人に影響を及ぼしている。ＡＭＤは、眼の網膜の中心である黄斑の光感受性光受容細胞および色素上皮細胞に影響を及ぼす。完全な失明を引き起こさない場合がある一方で、この疾患は、中心視力を破壊し、読書、電子モニター画面を観ること、および運転を不可能にする。これは、文書化された治療法がなく、自然寛解は一度も実証されておらず、効果的な治療は制限され、患者および介護者に対するかなりの負担ならびに副作用を伴う。
眼の網膜または神経部分は、光を神経インパルスに変化させ、それらが視覚的なイメージとして解釈される脳に移動する、神経細胞の複雑なネットワークである。網膜には５種類のニューロンが存在する。これらには、光受容体、双極細胞、神経節細胞、水平細胞、およびアマクリン細胞が含まれる。黄斑と呼ばれる網膜の中心部は、読書および他の詳細な作業に必要とされる視覚に関与する。黄斑が損傷すると、視力が低下する。黄斑に影響を与える最も一般的な疾患プロセスは、ＡＭＤである。ＡＭＤ患者において、黄斑の網膜光受容体および色素上皮細胞が数年にわたって死ぬ。細胞死および漸進的な視力低下は通常、６０歳以上まで開始せず、したがって名前は、加齢黄斑変性である。
ＡＭＤには、乾性黄斑変性および湿性黄斑変性の２種類がある。乾性黄斑変性は、より一般的ではあるが、通常、重篤度がより低く、徐々に視力が低下する。乾性ＡＭＤに罹患している患者は、光受容体およびそれらの密接に関連したものである網膜色素上皮（ＲＰＥ）細胞の死により中心視力が徐々に低下し、「ドルーゼン」と呼ばれる複雑な蝋様アミロイド混合物の沈着を伴う。光を実際に「見る」網膜の細胞である光受容体は、視覚に不可欠である。マクロファージのＲＰＥ細胞は、光受容体の生存、機能、および再生に必要である。湿性黄斑変性の患者は、網膜の下に新しい血管を発達させる。光受容体およびＲＰＥ細胞がゆっくりと変性するにつれて、血管が脈絡膜のそれらの正常な位置から網膜の下の異常な位置に成長する傾向がある。この異常な新しい血管の成長は、脈絡膜新血管新生（ＣＮＶ）と呼ばれる。異常な血管が漏れ、出血し、出血、腫れ、瘢痕組織、中心視力の重度の低下を引き起こす。ＡＭＤ患者の１０％のみが湿性を有するが、ＡＭＤに起因する全ての失明の９０％の原因である。
ｉｉ．網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）
ＣＲＶＯとしても既知の網膜中心静脈閉塞症は、静脈閉塞が、酸素を使い果たした血液が眼の血管構造から流出することを防ぐときに生じる。眼の酸素を使い果たした血液の流れが減少する結果として、酸素が豊富な血液が網膜の表面層に到達することが阻止され、低酸素状態をもたらす。それに応じて、網膜の表面層は、異常な黄斑浮腫および血管新生の発症に寄与する新血管新生促進因子を生じさせる。式１の化合物の有用性のうちの１つは、ＣＲＶＯに起因する黄斑浮腫および新血管新生の治療である。
ｉｉｉ．未熟児網膜症
未熟児に影響を及ぼす未熟児網膜症（ＲＯＰ）は、酸素毒性および局所的低酸素症の両方に関連する眼疾患である。これらの条件は、ＲＯＰの発症に寄与すると考えられてる。この疾患の根本的な病態生理は、低酸素状態が血管新生促進因子の刺激をもたらし、それが血管の無秩序な成長を引き起こし、瘢痕化および網膜剥離をもたらすことである。それを軽症型で有し、治療的介入なしで完全に回復できることができるＲＯＰの患者もいるが、永久失明に至る可能性がある患者もいる。疾患の正確な原因は不明であるが、主要な仮説は、酸素補給が血管収縮を通して局所網膜低酸素症を引き起こし、新血管新生を引き起こすか、または正常な血管プロセスが酸素補給によって鈍化するが、突然除去されると血管および線維血管疾患の急速な増殖をもたらすかのいずれかである。手術および治療的介入は、重症型の疾患を治療するための現在の療法である。外科療法には、網膜剥離のための強膜内陥術および／または硝子体切除術が含まれ得る。しかしながら、レーザー誘起光凝固は現在、ＲＯＰ治療の中心である。式１の化合物は、ＲＯＰに関連する新血管新生の予防に有用である。本明細書に記載の化合物は、ＲＯＰに関連する視力を改善するのに有用である。
ｉｖ．糖尿病性網膜症
糖尿病性網膜症は、失明を引き起こす可能性がある糖尿病による合併症である。それが引き起こされるメカニズムは、網膜組織の血管の損傷である。糖尿病性網膜症は、血糖量の制御の喪失に関連する１型または２型糖尿病のいずれかを有する対象において発症する可能性がある。症状としては、対象の視界の斑点および濁り、ぼやけた視界、視界の揺らぎ、色覚障害、視界の暗い／空の範囲、および視力低下が挙げられ、通常両眼に影響を及ぼす。この疾患の原因は、対象の血液中の糖が多すぎ、網膜に栄養を与える血管の閉塞を引き起こし、網膜の血液供給の閉塞をもたらすことである。それに応じて、網膜は、新しい血管を成長させ、血管新生促進因子を生じさせようとする。これらの血管の成長の不適切な調節が後に続いて起こり、血管が容易に漏れることになる。
糖尿病性網膜症には、初期糖尿病性網膜症または非増殖性糖尿病性神経障害（ＮＰＤＲ）および進行した糖尿病性網膜症の２種類が存在する。ＮＰＤＲは、新しい血管が成長しない場合に生じ、網膜血管の壁が弱くなり、微細動脈瘤が生じる。これらの微細動脈瘤は突出し、液体および血液を網膜に漏出させる可能性がある。より多くの血管が閉塞されると、ＮＰＤＲは、より重度になる。黄網膜神経線維ならびに黄斑（網膜の中心部）が腫脹する可能性があり、黄斑浮腫として既知の状態である。進行した糖尿病性網膜症（または増殖性糖尿病性網膜症）では、損傷した血管が塞がれ、新しい異常な血管を成長させ、眼の硝子体への漏出をもたらす。新しい血管の成長に起因する瘢痕組織は、網膜剥離を引き起こし、かつ眼圧の上昇を引き起こし、最終的には視神経の損傷および緑内障を引き起こす可能性がある。
ｋ．網膜関連疾患および視力の改善のための診断および監視方法
ｉ．導入
本発明の方法は、網膜関連疾患を診断する方法をさらに含む。そのような方法としては、限定ではなく一例として、視力（ＶＡ）検査、黄斑変性またはアムスラーグリッド、瞳孔散大による網膜検査、眼底撮影、フルオレセイン血管造影、または光干渉断層撮影（ＯＣＴ）が挙げられ得、これらは、中心網膜厚（ＣＲＴ）などのエンドポイントを決定することができる。
ｉｉ．視力（ＶＡ）
疾患の進行／改善を診断または判断することができる一方法は、視力の検査である。視力を検査するための方法は、当業者に周知である。視力は、多くの場合「視力検査表」を使用して対象の視界の鮮明さを試験し、その最も一般的なものがスネレン視力表である。視力を試験する他の方法としては、早期治療糖尿病性網膜症研究（ＥＴＤＲＳ）チャートの使用が挙げられ、これは、他のＶＡ検査と同様に、限定ではなく一例として、黄斑変性、網膜中心静脈閉塞症、未熟児網膜症、および糖尿病性網膜症などの網膜関連疾患を有する対象の視力の進行／改善を診断および測定するために使用され得る。（Ｂｏｋｉｎｎｉ，Ｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｙｅ ２９：１０８５－９１（２０１５）を参照されたい）。
患者の視力の改善を判断する一方法は、治療後の対象が、スネレン、ＥＴＤＲＳ、または他の同様のチャート上の文字を治療前に可能であったよりも多く識別できるかどうかを判断することである。そのような視力検査は、対象と医療専門家との間のコミュニケーション（例えば、声に出して文字を読むこと）が必要であるため、前臨床試験で動物モデルを検査する際に、視力の類似した読み取り値を得ることは困難である。
視力は、眼底撮影／観察、フルオレセイン血管造影、またはさらに光干渉断層撮影などの網膜血管新生または新血管新生の観察に依存する他の視覚検査から独立することができる臨床エンドポイントであるという利点を有する。つまり、視力に対する改善された効果が網膜血管構造に影響するメカニズムによるものではない場合、この検査はなおも、治療の有効性を明らかにすることができる。改善の大きさは、所与の患者によって異なる場合があるが、場合によっては、例えば上記のように視力検査を使用して決定される改善の大きさは、２０％以上を含む１０％以上など、５％以上である。
ｉｉｉ．黄斑変性／アムスラーグリッド
黄斑変性の診断および疾患の進行の判断に一般的に使用される一方法は、アムスラー（黄斑変性）グリッドの使用であり、その方法は、当業者に周知である。グリッドは、外観がグラフ用紙に似た正方形で構成され、正方形のグリッドを形成する暗い線および正方形の中央に暗い点がある。各眼を連続して覆い、対象は、各個々の眼の焦点を暗い点に合わせ、グリッドの線のうちのいずれかが壊れている、歪んでいる、波打っている、またはぼやけているかに注目する。
ｉｖ．瞳孔拡張を用いた包括的な網膜検査
瞳孔拡張を用いた包括的な網膜検査は、検眼医または眼科医などの開業医によって網膜を直接観察され得る方法であり、当業者に周知である。開業医は、患者に拡張点眼薬を投与する。点滴薬は、一緒または別々のいずれかで投与される２種類の散瞳薬であり得る。一方は、瞳孔を拡張する筋肉の収縮を刺激し（例えば、フェニレフリン）、もう一方の種類は、瞳孔を収縮させる筋肉を弛緩させる（例えば、シクロペントラート塩酸塩）。瞳孔拡張により、開業医は眼の検査中に網膜のより広い領域をよりよく観察することができる。
瞳孔拡張を用いた包括的な網膜検査により、眼科医は、限定ではなく一例として、緑内障、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、網膜中心静脈閉塞症、および加齢黄斑変性などの様々な眼疾患および網膜関連疾患の疾患進行を診断および判断することができる。眼底撮影によって判断され得るこれらの疾患の決定的な兆候としては、網膜の血管の腫れまたは漏れ、網膜の内側または下の血管の異常な成長、および網膜の黄斑の劣化が挙げられる。
ｖ．眼底撮影
瞳孔拡張を用いた網膜検査と同様に、眼底撮影は、網膜が直接撮影され得る方法であり、当業者に周知である。（Ｓａｉｎｅ，ＰＪ，ｅｔ ａｌ．，Ｆｕｎｄｕｓ Ｐｈｏｔｏｇｒａｐｈｙ Ｏｖｅｒｖｉｅｗ，ＯＰＨＴＨＡＬＭＩＣ ＰＨＯＴＯＧＲＡＰＨＹ：ＲＥＴＩＮＡＬ ＰＨＯＴＯＧＲＡＰＨＹ，ＡＮＧＩＯＧＲＡＰＨＹ，ＡＮＤ ＥＬＥＣＴＲＯＮＩＣ ＩＭＡＧＩＮＧ，Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈ－Ｈｅｉｎｅｍａｎｎ Ｍｅｄｉｃａｌ（２ｎｄ ｅｄ．））。手順には、瞳孔拡張が含まれ、患者は、眼底カメラの前に座っている。フラッシュは患者の眼に光を送り、網膜の眼底写真または画像を作成する。撮影は、様々な色のフィルタを使用して実施され得るか、または患者は、撮像を補助するためのフルオレセインなどの色素が投与され得る。
眼底カメラは、カメラに取り付けられた特殊な低倍率の顕微鏡である。レンズの受光角により、異なる出力が作成され得る。３０度の角度は、網膜の正常な視野であると当業者によって考えられている。広角眼底カメラは、４５～１４０度の画像を撮ることが可能であり、狭角眼底カメラは、２０度以下の視野角を有する。
瞳孔拡張を用いた包括的な網膜検査と同様に、眼底撮影により、眼科医は、限定ではなく一例として、緑内障、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、網膜中心静脈閉塞症、および加齢黄斑変性などの様々な眼疾患および網膜関連疾患の疾患進行を診断および判断することができる。眼底撮影によって判断され得るこれらの疾患の決定的な兆候としては、網膜の血管の腫れまたは漏れ、網膜の内側または下の血管の異常な成長、および網膜の黄斑の劣化が挙げられる。
ｖｉ．フルオレセイン血管造影
フルオレセイン血管造影は、網膜の血管が評価され得る方法であり、当業者に周知である。これは、湿性黄斑変性／脈絡膜新血管新生の進行を診断または測定するために最も一般的に使用される。
フルオレセイン色素は、色素が眼および網膜血管構造に移動するために、対象の静脈に注入される（対象の眼は事前に拡張されている）。色素が注入される前に、網膜のベースライン写真が撮影される。色素が網膜血管構造に入ったと判断された場合、網膜の追加の写真が１分～数分にわたって撮影される。写真を見て、眼科医は、血管から色素が漏れているかを判断することができ、これは、眼科医が新しく脆弱な血管が発達した場所を理解するのに役立つ。
ｖｉｉ．光干渉断層撮影（ＯＣＴ）
ＯＣＴは、網膜の高解像度の断面画像を提供し、光波を用いて画像を作成する非侵襲的試験である。（Ｆｕｊｉｍｏｔｏ，ＪＧ，ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｏｐｌａｓｉａ，２（１－２）：９－２５（Ｊａｎ．２０００））。ＯＣＴは、網膜の特徴的な各層が撮像されることを可能にする。したがって、眼科医には、網膜をマッピングし、その厚さを決定することができる手段が与えられる。限定ではなく一例として、対象の網膜の中心網膜厚（ＣＲＴ）が正確に測定され得る。ＯＣＴ試験を実施する方法ならびにＣＲＴを決定する方法は、当業者に周知である。
ＯＣＴは、瞳孔を拡張し、対象の網膜のよりよい検査を可能にする点眼薬を使用して実施され得る。いったん瞳孔が完全に拡張すると、ＯＣＴスキャナが、対象の眼を非侵襲的にスキャンし得る。ＯＣＴは、黄斑浮腫、加齢黄斑変性、緑内障、糖尿病性網膜症、および未熟児網膜症を含む、多くの網膜関連状態／疾患の診断に役立つことができる。
ｌ．試薬、デバイス、およびキット
上記の方法のうちの１つ以上を実施するための試薬、デバイス、およびそのキットも提供される。主題の試薬、デバイス、およびそのキットは、大きく異なり得る。対象となる試薬およびデバイスには、本明細書に記載の化合物（例えば、式１の化合物）を対象に投与する方法に関して上述したものが含まれる。
上記の構成要素に加えて、主題のキットは、主題の方法を実施するための使用説明書をさらに含む。これらの使用説明書は、主題のキットに様々な形態で存在し得、そのうちの１つ以上が、キット内に存在し得る。これらの使用説明書が存在し得る１つの形態は、好適な媒体または基板、例えば、情報が印刷された１枚または複数枚の紙上、キットのパッケージ内、添付文書中などの印刷された情報としての形態である。さらに別の手段は、情報が記録されているコンピュータ可読媒体、例えば、ディスケット、ＣＤ、ポータブルフラッシュドライブなどである。存在し得るさらに別の手段は、リモートサイトの情報にアクセスするためにインターネット経由で使用され得るウェブサイトアドレスである。キットには任意の便利な手段が存在し得る。
以下の実施例は、限定ではなく例示として提供される。
ａ．製剤
上記の化合物、共結晶、および塩からなる網膜関連疾患を有する対象に投与される医薬組成物は、米国特許出願公開第２０１３／０２６６６４６号、同第２０１６／００８１９９８号、米国特許第８，２７８，３０２号、同第８，６５３，０７５号、同第ＲＥ ４５３２３号、同第８，７４２，１１５号、同第９，２３３，９５０号、および同第８，６８０，２８０号（参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる）。に開示される実施例を使用して合成、作製、および製剤化され得る。さらに、医薬組成物は、以下の実施例に記載されるように調製され得る。
１．錠剤製剤－湿式造粒
コポビドンを周囲温度でエタノールに溶解して、造粒液を生成する。活性ＣＣＲ３アンタゴニスト成分、ラクトース、およびクロスポビドンの一部を好適なミキサでブレンドして、プレミックスを生成する。プレミックスを造粒液で湿らせ、続いて造粒する。湿った顆粒は、任意に１．６～３．０ｍｍのメッシュサイズのふるいを通してふるいにかけられる。顆粒を好適な乾燥機で４５°Ｃにおいて乾燥させて、乾燥時の損失１～３％に相当する残留含水量にする。乾燥した顆粒を１．０ｍｍのメッシュサイズのふるいを通してふるいにかける。顆粒を好適なミキサでクロスポビドンの一部および微結晶セルロースとブレンドする。砕塊のために、１．０ｍｍのふるいを通過した後、ステアリン酸マグネシウムをこのブレンドに添加する。続いて、好適なミキサで最終的にブレンドすることによって最終ブレンドを生成し、錠剤に圧縮する。以下の錠剤組成物が得られ得る。
Figure 0007179755000056
２．錠剤製剤－溶融造粒
活性ＣＣＲ３アンタゴニスト成分、ラクトース、ｍｃｃの一部、ポリエチレングリコール、ラクトース、およびクロスポビドンの一部を適切なミキサでブレンドして、プレミックスを生成する。プレミックスを高剪断ミキサで加熱し、続いて造粒する。高温の顆粒を室温まで冷却し、１．０ｍｍのメッシュサイズのふるいを通してふるいにかける。顆粒を好適なミキサでクロスポビドンの一部および微結晶セルロースとブレンドする。砕塊のために、１．０ｍｍのふるいを通過した後、ステアリン酸マグネシウムをこのブレンドに添加する。続いて、好適なミキサで最終的にブレンドすることによって最終ブレンドを生成し、錠剤に圧縮する。以下の錠剤組成物が得られ得る。
Figure 0007179755000057
３．錠剤製剤－ホットメルト造粒
活性ＣＣＲ３アンタゴニスト成分、マンニット、ポリエチレングリコール、およびクロスポビドンの一部を好適なミキサでブレンドして、プレミックスを生成する。プレミックスを高剪断ミキサで加熱し、続いて造粒する。高温の顆粒を室温まで冷却し、１．０ｍｍのメッシュサイズのふるいを通してふるいにかける。顆粒を好適なミキサでクロスポビドンの一部およびマンニットとブレンドする。砕塊のために、１．０ｍｍのふるいを通過した後、ステアリン酸マグネシウムをこのブレンドに添加する。続いて、好適なミキサで最終的にブレンドすることによって最終ブレンドを生成し、錠剤に圧縮する。以下の錠剤組成物が得られ得る。
Figure 0007179755000058
４．錠剤製剤－ホットメルト押出
活性ＣＣＲ３アンタゴニスト成分およびステアリン－パルミチン酸を好適なミキサでブレンドして、プレミックスを生成する。プレミックスを二軸スクリュー押出機で押し出し、続いて造粒する。顆粒を１．０ｍｍのメッシュサイズのふるいを通してふるいにかける。顆粒を好適なミキサでマンニットおよびクロスポビドンとブレンドする。砕塊のために、１．０ｍｍのふるいを通過した後、ステアリン酸マグネシウムをこのブレンドに添加する。続いて、好適なミキサで最終的にブレンドすることによって最終ブレンドを生成し、錠剤に圧縮する。以下の錠剤組成物が得られ得る。
Figure 0007179755000059
５．錠剤製剤－ホットメルト押出
活性ＣＣＲ３アンタゴニスト成分およびステアリン－パルミチン酸を好適なミキサでブレンドして、プレミックスを生成する。プレミックスを二軸スクリュー押出機で押し出し、続いて造粒する。顆粒を１．０ｍｍのメッシュサイズのふるいを通してふるいにかける。顆粒を直接硬質カプセルに充填する。以下のカプセル組成物が得られ得る。
Figure 0007179755000060
６．錠剤製剤－ローラ圧縮
活性ＣＣＲ３アンタゴニスト成分、マンニットおよびクロスポビドンの一部、ならびにステアリン酸マグネシウムを好適なミキサでブレンドして、プレミックスを生成する。プレミックスをローラ圧縮機で圧縮し、続いて造粒する。任意に、顆粒を０．８ｍｍのメッシュサイズのふるいを通してふるいにかける。顆粒を好適なミキサでマンニットおよびクロスポビドンの一部とブレンドする。砕塊のために、１．０ｍｍのふるいを通過した後、ステアリン酸マグネシウムをこのブレンドに添加する。続いて、好適なミキサで最終的にブレンドすることによって最終ブレンドを生成し、錠剤に圧縮する。以下の錠剤組成物が得られ得る。
Figure 0007179755000061
７．錠剤製剤－ローラ圧縮
活性ＣＣＲ３アンタゴニスト成分およびステアリン酸マグネシウムを好適なミキサでブレンドして、プレミックスを生成する。プレミックスをローラ圧縮機で圧縮し、続いて造粒する。任意に、顆粒を０．８ｍｍのメッシュサイズのふるいを通してふるいにかける。顆粒を好適なミキサでマンニットおよびクロスカルメロースナトリウムとブレンドする。砕塊のために、１．０ｍｍのふるいを通過した後、ステアリン酸マグネシウムをこのブレンドに添加する。続いて、好適なミキサで最終的にブレンドすることによって最終ブレンドを生成し、錠剤に圧縮する。以下の錠剤組成物が得られ得る。
Figure 0007179755000062
８．錠剤製剤－ローラ圧縮
活性ＣＣＲ３アンタゴニスト成分およびステアリン酸マグネシウムを好適なミキサでブレンドして、プレミックスを生成する。プレミックスをローラ圧縮機で圧縮し、続いて造粒する。任意に、顆粒を０．８ｍｍのメッシュサイズのふるいを通してふるいにかける。顆粒を好適なミキサで微結晶セルロースおよびクロスポビドンとブレンドする。砕塊のために、１．０ｍｍのふるいを通過した後、ステアリン酸マグネシウムをこのブレンドに添加する。続いて、好適なミキサで最終的にブレンドすることによって最終ブレンドを生成し、錠剤に圧縮する。以下の錠剤組成物が得られ得る。
Figure 0007179755000063
９．コーティング錠製剤
フィルムコーティング錠を生成するために、上記の製剤による錠剤コアが使用され得る。ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、タルク、二酸化チタン、および酸化鉄を、周囲温度で好適なミキサ内の精製水に懸濁させて、コーティング懸濁液を生成する。錠剤コアをコーティング懸濁液で約３％の重量増加までコーティングして、フィルムコーティング錠を生成する。以下のフィルムコーティング組成物が得られ得る。
Figure 0007179755000064
ｂ．製剤および投与
本発明の治験薬は、以下の化学構造に適合した。
Figure 0007179755000065
当業者は、上の節で前述した化合物、共結晶、塩、および製剤がこれらの実施例でも使用され得ることを認識するであろう。
本発明の治験薬を、両凸、円形、または楕円形、および暗赤色の１００ｍｇ、２００ｍｇ、および４００ｍｇのフィルムコーティング錠として入手可能にした。錠剤を、乾式造粒プロセスによって生成され、不活性成分として微結晶セルロース、リン酸水素、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルアルコール、二酸化チタン、ポリエチレングリコール、タルク、酸化鉄赤、および酸化鉄黄色を含んだ。治験薬と一致するプラセボ錠剤を、直接圧縮プロセスによって生成し、同じ不活性成分が含んだ。
ｃ．前臨床実施例
本発明の治験薬の拮抗効力を、いくつかのヒトＣＣＲ３依存アッセイで決定した（図１）。本発明の試験薬の効力を、受容体結合アッセイによって決定し、ＩＣ５０を４．０±１．８ｎＭで、Ｋｉを３．２±０．６ｎＭで測定した。ヒトＣＣＲ３トランスフェクトＣＨＥＭ１－Ｇα１５細胞を使用したカルシウム流入アッセイのＩＣ５０を、０．９±０．２ｎＭと決定した。ヒトエオタキシン－１によって誘発されたヒト全血中の好酸球の形状変化の本発明の治験薬による拮抗作用は、４２．５±４３．５ｎＭのＩＣ５０で達成された。
いくつかの他の哺乳類種の効力も、異なるアッセイで決定した。種には、カニクイザル（マカク）サル、マウス、ラット、およびイヌが含まれた。受容体結合アッセイに関して、マウスＣＣＲ３に対する本発明の治験薬のＫｉは、１２４．３±０．９ｎＭであり、ＩＣ５０は、８７．３±５．６ｎＭであった。ラットＣＣＲ３の場合、本発明の治験薬のＫｉは、１４８８．６±１２７．６ｎＭであり、ＩＣ５０は、１７１９．０±１２９．９ｎＭであった。
ｄ．臨床試験デザイン（治療未経験、４週間レジメン）
ｗＡＭＤに続発する新たに診断された（例えば、治療未経験の）中心窩下ＣＮＶの患者は、単群の非盲検研究に参加した。患者は、４週間ｂ．ｉ．ｄ．（１日２回）本発明の治験薬４００ｍｇを経口摂取し、週１回の定期的に医師を訪問した。レジメンは、朝に２つの２００ｍｇの錠剤および夕方に２つの２００ｍｇの錠剤を要求した。治療終了後（ＥｏＴ）、または研究薬の中止時に、適格な患者は、標準治療療法（抗ＶＥＧＦ療法）を受けることができた。患者は、ＥｏＴ後４週間以内に２回フォローアップを受けた。図２は、臨床試験デザインの描写である。ボックスＶ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、およびＶ５は、それぞれ患者訪問１～５を示す。ボックス間の間隔は、訪問間の日数を示す。ＥｏＴというラベルの付いたボックスは、訪問６または治療の終了を示す。訪問７および８は、フォローアップ（ＦＵ）訪問中に行われた。
１．一次エンドポイント－中心網膜厚（ＣＲＴ）
一次エンドポイントは、２９日目（訪問数６）のスペクトル領域光干渉断層撮影（ＳＤ－ＯＣＴ）によって決定された中心網膜厚（ＣＲＴ）のベースラインからの変化であった。全ての一次および二次エンドポイントについて、研究薬を最初に摂取する前の最後の評価の値を１日目（訪問数２）のベースラインとして使用した。
図３は、経時的なＣＲＴを示す。ＣＲＴをμｍ単位の平均（ＳＥＭ）として、時間を訪問数として報告した。網膜層および厚さをＳＤ－ＯＣＴによって視覚化および測定し、当業者およびＯＣＴ装置を使用して訓練された者にとって、網膜層の視覚化および測定は、周知の技術を伴う。（例えば、Ｆｕｊｉｍｏｔｏ，ＪＧ，ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｏｐｌａｓｉａ ２（１－２）９－２５（２０００）、およびＫｅａｎｅ，ＰＡ，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ＆Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，５０（７）：３３７８－８５（２００９））を参照されたい。全体として、治療段階を通して経時的に、ＣＲＴの中央値または平均値のベースラインからの有意な変化はなかった。
２．二次エンドポイント
（ａ）フルオレセイン血管造影および眼底撮影によって評価される新生血管漏出
研究する眼の網膜脈管構造を、フルオレセイン血管造影（ＦＡ）によって評価した。ＦＡによる新生血管漏出の変化を、ベースラインと比較して２９日目（訪問６）に決定した。図４は、絶対値ならびに平均値および中央値の両方としてのベースラインの経時的な変化を報告する。Ｎは、評価された患者の数である。全体として、治療段階を通して経時的に、中央値または平均値のベースラインからの有意な変化はなかった。
（ｂ）視力
視力を、治療期間にわたってＥＴＤＲＳチャートを使用して決定した。患者が読み取る文字数の彼らのベースラインレベルからの絶対的な変化を、訪問中に評価した。図５は、本発明の治験薬（Ｉｎｖ．Ｃｍｐｄ．）による治療中の経時的（ｙ軸）なこの変化（ｙ軸）を示す。合計１４名の患者のうち、８名の患者のサブセットが、偽対照および全体のより大きい患者群と比較して、最高矯正視力（ＢＣＶＡ）の大幅な改善を示した。少なくとも部分的に、療法が中心網膜厚に有意な影響を及ぼさなかったことを考えると、視力の改善は驚くべきことであった。８名の患者のサブセットについて、最高矯正視力は、ＭＡＲＩＮＡおよびＶＩＥＷ研究で以前に報告されたような抗ＶＥＧＦ療法（ラニビズマブ硝子体内注射）に引けを取らなかった。（Ｒｏｓｅｎｆｅｌｄ ＰＪ，ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５５（１４）：１４１９－３１（２００６）、およびＨｅｉｅｒ ＪＳ，ｅｔ ａｌ．，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ １１９（１２）：２５３７－４８（２０１２））。したがって、意外なことに、本明細書に記載の方法は、抗ＶＥＧＦ療法に関連して観察されるレベルまで視力の改善を達成したが、現在の標準治療とは異なる作用メカニズムを用いている。
本発明の治験化合物が中心網膜厚さまたは新生血管漏出を有意に変化させることができないという観察を踏まえて、患者の過半数における視力のこの有意な改善は、驚くべきことであり、かつ予想外であった。それは、治験化合物が網膜および網膜疾患に関連するニューロンに対して神経保護効果を有することを示唆する。
ｄ．臨床試験デザイン（治療未経験、６週間レジメン）
ｗＡＭＤに続発する新たに診断された（例えば、治療未経験の）中心窩下ＣＮＶの患者は、単群の非盲検研究に参加する。各訪問中に、患者を安全性および忍容性について評価する。指定された来院時に、ＥＴＤＲＳによってＢＣＶＡを決定し、ＳＤ－ＯＣＴおよび眼底撮影／ＦＡを利用して形態評価を実行する。患者は、経口投与で１日当たり８００ｍｇ（４００ｍｇ、１日２回）の本発明の治験薬を自己投与する。試験は、６週間の治療および４週間のフォローアップを含む１０週間続く。
１．一次エンドポイント（ＢＣＶＡ）
一次エンドポイントは、ＥＴＤＲＳ（早期治療糖尿病性網膜症研究）試験法によって決定されるＢＣＶＡ文字スコアの平均変化である。ＢＣＶＡを、訪問１（スクリーニング訪問）、２～７（治療訪問）、９～１０（フォローアップ訪問）の間に測定する。

２．探索的エンドポイント（形態変化）
探索的エンドポイントは、本発明の治験薬の１日２回の投与に関連する眼の形態学的効果を調査する。中心網膜厚（ＣＲＴ）、網膜内液（ＩＲＦ）、網膜下液（ＳＲＦ）、および色素上皮剥離（ＰＥＤ）の測定を全て、ＳＤ－ＯＣＴおよび眼底撮影／ＦＡ（フルオレセイン血管造影）を使用して実施する。
ｅ．臨床試験デザイン（難治性ｗＡＭＤ、６週間レジメン）
硝子体内（ＩＶＴ）抗血管内皮増殖因子（抗ＶＥＧＲ）治療薬による毎月の治療（少なくとも３か月）後のｗＡＭＤに続発する難治性ＣＮＶ患者は、単群の非盲検研究に参加する。各訪問中に、患者を安全性および忍容性について評価する。指定された来院時に、ＥＴＤＲＳによってＢＣＶＡを決定し、ＳＤ－ＯＣＴおよび眼底撮影／ＦＡを利用して形態評価を実行する。患者は、経口投与で１日当たり８００ｍｇ（４００ｍｇ、１日２回）の本発明の治験薬を自己投与する。試験は、６週間の治療および４週間のフォローアップを含む１０週間続く。
１．一次エンドポイント（ＢＣＶＡ）
一次エンドポイントは、ＥＴＤＲＳ（早期治療糖尿病性網膜症研究）試験法によって決定されるＢＣＶＡ文字スコアの平均変化である。ＢＣＶＡを、訪問１（スクリーニング訪問）、２～７（治療訪問）、９～１０（フォローアップ訪問）中に測定する。
２．探索的エンドポイント（形態変化）
探索的エンドポイントは、本発明の治験薬の１日２回の投与に関連する眼の形態学的効果を調査する。中心網膜厚（ＣＲＴ）、網膜内液（ＩＲＦ）、網膜下液（ＳＲＦ）、および色素上皮剥離（ＰＥＤ）の測定を全て、ＳＤ－ＯＣＴおよび眼底撮影／ＦＡ（フルオレセイン血管造影）を使用して実施する。
ｆ．併用療法試験（難治性ｗＡＭＤ、１．５年レジメン）
ｗＡＭＤに続発する新たに診断された（例えば、治療未経験の）中心窩下ＣＮＶの患者は、２群の無作為研究に参加する。第１の群は、硝子体内注射として送達される抗ＶＥＧＦ剤注射（例えば、ラニビズマブなどの現在の標準治療）、および経口投与される本発明の治験薬からなる。第２の群は、抗ＶＥＧＦ剤注射および経口プラセボ（すなわち、アクティブな標準治療）からなる。
各訪問中に、患者を安全性および忍容性について評価する。指定された来院時に、ＥＴＤＲＳによってＢＣＶＡを決定し、ＳＤ－ＯＣＴおよび眼底撮影／ＦＡを利用して形態評価を実行する。第１の群の患者は、経口投与で１日当たり８００ｍｇ（４００ｍｇ、１日２回）の本発明の治験薬を自己投与し、かつ事前に充填されたシリンジ中０．５ｍｇとして、１訪問注射当たり１０ｍｇ／ｍＬの用量のラニビズマブなどの抗ＶＥＧＦ剤を受ける。第２の群の患者は、プラセボカプセルを１日２回自己投与し、かつ事前に充填されたシリンジ中０．５ｍｇとして、１０ｍｇ／ｍＬの用量の毎月の注射としてのラニビズマブなどの抗ＶＥＧＦ剤を受ける。
１．一次エンドポイント（ＢＣＶＡ）
一次エンドポイントは、ＥＴＤＲＳ（早期治療糖尿病性網膜症研究）試験法によって決定されるＢＣＶＡ文字スコアの平均変化である。ＢＣＶＡを、スクリーニング訪問、抗ＶＥＧＦ剤の治療訪問、およびフォローアップ訪問中に測定する。２つの治療群間のＢＣＶＡの平均変化を１８か月目および２４か月目に決定する。
２．二次エンドポイント（注射回数）
第１の治療群の患者に投与される１年当たりの硝子体内注射の回数を決定する。２つの治療群をそれらの結果と比較して、１年当たり何回の注射が同等のＢＣＶＡ結果をもたらすかを決定する。
追加のエンドポイントは、各治療群における眼の形態学的効果を調査する。中心網膜厚（ＣＲＴ）、網膜内液（ＩＲＦ）、網膜下液（ＳＲＦ）、および色素上皮剥離（ＰＥＤ）の測定を全て、ＳＤ－ＯＣＴおよび眼底撮影／ＦＡ（フルオレセイン血管造影）を使用して実施する。次いで、これらの結果は、抗ＶＥＧＦ標準治療と本発明の治験薬の投与との間の相乗効果の程度を決定するのに役立ち、２つの治療間の作用メカニズムの比較をさらに明らかにする。
参照による組み込み
本明細書で言及される全ての出版物、特許、および特許出願は、各個々の出版物または特許出願が参照により組み込まれることが具体的かつ個々に示された場合と同じ程度で、参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (13)

  1. 式２の化合物の共結晶
    Figure 0007179755000066

    式中、Ｒ１が、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ１～６－ハロアルキル、Ｏ－Ｃ１～６－ハロアルキル、ハロゲンであり、
    mが、１、２、または３であり、
    Ｒ２ａおよびＲ２ｂがそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ2～６－アルケニル、Ｃ2～６－アルキニル、Ｃ３～６－シクロアルキル、ＣＯＯ－Ｃ１～６－アルキル、Ｏ－Ｃ１～６－アルキル、ＣＯＮＲ２ｂ．１Ｒ２ｂ．２、またはハロゲンから選択され、
    Ｒ２ｂ．１が、Ｈ、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ０～４－アルキル－Ｃ３～６－シクロアルキル、またはＣ１～６－ハロアルキルであり、
    Ｒ２ｂ．２が、Ｈ、またはＣ１～６－アルキルであるか、
    あるいはＲ２ｂ．１およびＲ２ｂ．２が一緒に、窒素原子と複素環を形成するＣ３～６－アルキレン基であり、任意選択で環の１個の炭素原子が、酸素原子によって置き換えられ、
    Ｒ３が、Ｈ、またはＣ１～６－アルキルであり、
    Ｘが、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、ジベンゾイル酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、およびｐ－トルエンスルホン酸塩からなる群から選択されるアニオンであり、および
    ｊが、０、０．５、１、１．５、または２であり、
    共結晶形成剤が、ニコチン酸、Ｌ－（＋）－アスコルビン酸、ムチン（ガラクタル）酸、パモ（エンボン）酸、ニコチンアミド、イソニコチンアミド、スクシンアミド、Ｌ－リジン、およびＬ－プロリンからなる群から選択される、
    を活性成分として含む、網膜関連疾患と診断された対象における視力を改善するための医薬組成物。
  2. 網膜関連疾患が、乾性加齢黄斑変性、湿性加齢黄斑変性、網膜中心静脈閉塞症、未熟児網膜症、および糖尿病性網膜症からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. Ｒ２ａが、Ｈ、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ２～６－アルケニル、Ｃ２～６－アルキニル、Ｃ３～６－シクロアルキル、またはＯ－Ｃ１～６－アルキル、
    Ｒ ２ｂが、Ｈ、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ２～６－アルケニル、Ｃ２～６－アルキニル、Ｃ３～６－シクロアルキル、ＣＯＯ－Ｃ１～６－アルキル、Ｏ－Ｃ１～６－アルキル、ＣＯＮＲ２ｂ．１Ｒ２ｂ．２、またはハロゲンであり、
    Ｒ２ｂ．１が、Ｈ、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ０～４－アルキル－Ｃ３～６－シクロアルキル、またはＣ１～６－ハロアルキルであり、
    Ｒ２ｂ．２が、Ｈ、またはＣ１～６－アルキルであるか、
    あるいはＲ２ｂ．１およびＲ２ｂ．２が一緒に、窒素原子と複素環を形成するＣ３～６－アルキレン基であり、任意選択で環の１個の炭素原子が、酸素原子によって置き換えられる、請求項１または２に記載の医薬組成物。
  4. Ｒ１が、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ１～６－ハロアルキル、Ｏ－Ｃ１～６－ハロアルキル、またはハロゲンであり、
    ｍが、１または２であり、
    Ｒ２ａが、Ｈ、またはＣ１～４－アルキルであり、
    Ｒ２ｂが、Ｈ、またはＣＯＮＲ２ｂ．１Ｒ２ｂ．２であり、
    Ｒ２ｂ．１が、Ｃ１～４－アルキル、Ｃ０～４－アルキル－Ｃ３～６－シクロアルキル、またはＣ１～４－ハロアルキルであり、
    Ｒ２ｂ．２が、Ｈ、またはＣ１～４－アルキルであるか、
    あるいはＲ２ｂ．１およびＲ２ｂ．２が一緒に、窒素原子と複素環を形成するＣ３～６－アルキレン基であり、任意選択で環の１個の炭素原子が、酸素原子によって置き換えられ、
    Ｒ３が、Ｈ、またはＣ１～６－アルキルであり、
    Ｘが、塩化物またはジベンゾイル酒石酸塩からなる群から選択されるアニオンであり、および
    ｊが、１または２である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
  5. Ｒ２ａが、Ｈ、またはＣ１～４－アルキルであり、
    Ｒ２ｂが、Ｈ、またはＣＯＮＲ２ｂ．１Ｒ２ｂ．２であり、
    Ｒ２ｂ．１が、Ｃ１～４－アルキルであり、
    Ｒ２ｂ．２が、Ｃ１～４－アルキルである、請求項１または２に記載の医薬組成物。
  6. Ｒ２ａが、Ｈ、またはＣ１～４－アルキルであり、
    Ｒ２ｂが、Ｈ、またはＣＯＮＲ２ｂ．１Ｒ２ｂ．２であり、
    Ｒ２ｂ．１が、Ｃ０～４－アルキル－Ｃ３～６－シクロアルキルであり、
    Ｒ２ｂ．２が、Ｈ、またはＣ１～４－アルキルである、請求項１または２に記載の医薬組成物。
  7. Ｒ２ａが、Ｈ、またはＣ１～４－アルキルであり、
    Ｒ２ｂが、Ｈ、またはＣＯＮＲ２ｂ．１Ｒ２ｂ．２であり、
    Ｒ２ｂ．１が、Ｃ１～４－ハロアルキルであり、
    Ｒ２ｂ．２が、Ｈ、Ｃ１～４－アルキルである、請求項１または２に記載の医薬組成物。
  8. Ｒ２ｂ．１およびＲ２ｂ．２が一緒に、窒素原子と複素環を形成するＣ３～６－アルキレン基であり、任意選択で環の１個の炭素原子が、酸素原子によって置き換えられる、請求項１または２に記載の医薬組成物。
  9. 式２の化合物が、
    Figure 0007179755000067
    である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
  10. 式２の化合物が、以下の式の塩である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
    Figure 0007179755000068
  11. 式２の化合物が、以下の式の塩である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
    Figure 0007179755000069
  12. 前記式２の化合物が、個々の光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物、ラセミ体の形態で、または鏡像異性的に純粋な化合物の形態である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
  13. 抗ＶＥＧＦ療法と組み合わせて使用される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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