UA125658C2 - Спосіб та композиція для лікування захворювання, пов'язаного з сітківкою ока, з використанням інгібітора ccr3 - Google Patents

Спосіб та композиція для лікування захворювання, пов'язаного з сітківкою ока, з використанням інгібітора ccr3 Download PDF

Info

Publication number
UA125658C2
UA125658C2 UAA201910857A UAA201910857A UA125658C2 UA 125658 C2 UA125658 C2 UA 125658C2 UA A201910857 A UAA201910857 A UA A201910857A UA A201910857 A UAA201910857 A UA A201910857A UA 125658 C2 UA125658 C2 UA 125658C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
group
optionally substituted
formula
fact
Prior art date
Application number
UAA201910857A
Other languages
English (en)
Inventor
Лаура Корадіні
Лаура Корадини
Сем Джексон
Сэм Джексон
Каролі Ніколіч
Кароли Николич
Original Assignee
Алкахест Інк.
Алкахест Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Алкахест Інк., Алкахест Инк. filed Critical Алкахест Інк.
Publication of UA125658C2 publication Critical patent/UA125658C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2813—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2853—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

Запропоновано спосіб поліпшення гостроти зору у суб'єкта, у якого діагностовано захворювання, пов'язане з сітківкою, який включає в себе введення терапевтично ефективної кількості співкристала сполуки-модулятора CCR3.

Description

Ця заявка претендує на пріоритет перед Патентною заявкою США Мо 62/482134, поданою квітня 2017 р., яку включено в даний документ шляхом посилання.
ОБЛАСТЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ НАЛЕЖИТЬ ВИНАХІД
Даний винахід стосується матеріалів та способів поліпшення гостроти зору у суб'єкта, що 5 цього потребує.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Серед різноманіття захворювань, пов'язаних із сітківкою ока, є такі, що проявляються на початку життя, а також ті, що проявляються у зв'язку зі старінням. Прикладом першого типу захворювання є ретинопатія недоношених (КОР-геїіпораїйпу ої ргетаїйшгйу). Приклади вікових захворювань, пов'язаних із сітківкою, включають в себе: вікову дегенерацію жовтої плями (АМО- аде-геіаїеєд тасшіаг дедепегайоп), яка є найбільш поширеним дегенеративним захворюванням жовтої плями; оклюзію центральної вени сітківки (СКМО-сепіга! гейпа! меїп оссіибіоп) і діабетичну ретинопатію. Без лікування захворювання, пов'язане із сітківкою, може призвести до практичної сліпоти.
АМО є головною причиною незворотної сліпоти у людей віком 50 років і старших в розвиненому світі. (Чадег, К. еї аіІ., Те Мем Епдіапа удошгтпаї ої Медісіпе, 358(2606-17), 2008).
АМО - це термін, який використовується для опису сімейства захворювань, всі з яких характеризуються прогресуючою втратою центрального зору, пов'язаною з аномаліями мембрани Бруха, судинної оболонки ока, нейронної системи сітківки та/або пігментного епітелію сітківки. На ранніх стадіях АМО, яка часто згадується як вікова макулопатія (АКМ-аде-геїаїва тасиціораїШу), часто спостерігаються накопичення друз (біохімічних побічних продуктів фоторецепторних клітин, які накопичуються в мембрані Бруха, які класифікуються за їх зовнішнім виглядом) і порушення пігментного епітелію сітківки (КРЕ-геїпаї рідтепі еріпеїїйт).
АМО, яка стає клінічно розвиненою, підрозділяють на дві форми: "суху", неексудативну або атрофічну АМО і ексудативну "вологу" або неоваскулярну АМО. Суха АМО виникає приблизно у 1595, а волога АМО - приблизно у 1095, хворих на АМО. Волога АМО вважається такою формою АМО, що важче протікає і, як припускають, спричинена зростанням аномальних хороїдальних неоваскулярних мембран (СМММ-спогоїда! пеомабзсціаг тетрбгапев5). Ці нові кровоносні судини виростають з хоріокапілярів, ростуть під КРЕ або сітківкою і пропускають
Зо сироватку та кров. Ця рідина накопичується в суб-ЕРЕ і субретинальному просторах разом з нейросенсорною частиною сітківки і, в свою чергу, спричиняє вимірне потовщення жовтої плями. Якщо СМУМ зачіпає центральну ямку сітківки ока, то набряк і крововилив, які виникають в результаті цього, можуть значно знизити гостроту зору (МА-мізца! асийу), що призводить до різкої втрати зору.
За підрахунками, приблизно 10 95 людей віком 65-74 роки і 30 95 людей віком 75-85 років мають ознаки АМО. На даний час стандартом лікування вологої АМО є антиангіогенна терапія, наприклад, ранібізумаб (І исепіїєФ) і афліберцепт (ЕуіїеаФ), шляхом інтравітреального (ІМТ- іпігамігеаїЇ) введення (тобто шляхом ін'єкці безпосередньо в око). Такі методи лікування націлені на фактори росту ендотелію судин (МЕСЕ-мазсціаг епаоїпеїйа! доли Тасіої5, МЕСЕ-А) та стимуляцію їхніх ангіогенних властивостей. Проте щомісячні ІМТ ін'єкції були пов'язані з ускладненнями географічної атрофії. (Оеєзаї, 5), єї аі!., Сигг Оріпа!тої. Кер. (Бер. 01, 2017)). На даний час не існує ефективних, менш інвазивних методів лікування, що акцентує незадоволену потребу в препараті для лікування АМО, який вводиться перорально і не базується на анти-
МЕСЕ. На додаток до полегшення та реверсії симптомів і сильних згубних впливів на зір пацієнтів, такий препарат матиме додаткову перевагу в підвищенні комплаєнтності. ІМТ ін'єкції несуть підвищений ризик для пацієнтів і є обтяжливими як для пацієнтів, так і для осіб, які здійснюють догляд або лікування.
Механістична основа методів лікування проти МЕСЕ також несе ризик. МЕСЕ, особливо
МЕЯБ-А, відіграє фізіологічну цитопротекторну роль у сітківці Модулювання експресії та активності МЕСЕ може бути токсичним для багатьох типів клітин. (Атрагїї, 9., єї аЇ., Мешгоп 75(1):26-39, Уч! 2012). Факти свідчать про те, що анти-МЕСЕ-А препарат може також сприяти фізіологічним змінам в судинній системі сітківки в короткостроковій перспективі, а також токсичності КРЕ в довгостроковій перспективі. (Рарадорошоми ОМ, єї аї., ОрпіНаІтоЇоду 116(9):1755-61 (2009); Заси 5, єї аї., Іпмезі. Орпійаї!тої. Мів. Зсі. 52(6):3046-50 (2011); апа
Вогаодна 5, єї а). Ат. У. ОрпіНа!тої. 159(5):915-24 (2015)).
Навпаки, лікування антагоністами С-С-рецептора хемокіну 3 (ССКЗ3-0-С тоїйї спетокКіпе гесеріог 3) відбувається без зміни рівнів МЕСЕ-А або без впливу на імунну систему загалом.
Крім того, антагоністи ССКЗ можуть бути у вигляді невеликих органічних молекул і можуть бути одержані в пероральних композиціях. Сполуки, співкристали, солі та композиції за даним бо винаходом забезпечують високоспецифічні та високоактивні низькомолекулярні модулятори людського С-С-рецептора хемокіна типу 3, який є основним рецептором до еотаксину-1. Вісь
СсСтЗ/еотаксин є ключовим хемотаксичним фактором для еозинофілів, мастоцитів і (в контексті сітківки) ендотеліальних клітин судинної системи сітківки, і дослідження на гризунах показали перспективу в полегшенні неоваскуляризації, пов'язаної із захворюванням сітківки.
Незважаючи на цю перспективу, в даній галузі не вдалося розробити антагоніст ССКЗ для лікування захворювання людини, пов'язаного з сітківкою. Проте розкриті в даному документі сполуки, співкристали, солі та композиції, які специфічно модулюють/протидіють ССКЗ, ефективні для поліпшення гостроти зору у значної кількості суб'єктів, навіть при тому, що вплив на неоваскуляризацію незначний.
СУТЬ ВИНАХОДУ
Запропоновано способи лікування пацієнтів із захворюваннями сітківки, включаючи суху і вологу вікову дегенерацію жовтої плями, оклюзію центральної вени сітківки, ретинопатію недоношених і діабетичну ретинопатію. Запропоновано спосіб поліпшення гостроти зору у суб'єкта (наприклад, суб'єкта, у якого діагностовано захворювання, пов'язане з сітківкою).
Аспекти зазначених способів включають в себе модуляцію ССКЗ, основного рецептора для
ССІ 11/еотаксину-ї, шляхом введення ефективної кількості антагоністів ССКЗ за даним винаходом. Зазначені способи включають в себе введення ефективних терапевтичних доз антагоністів ССКЗ (наприклад, сполуки формули 1, описаної в даному документі) суб'єктам або пацієнтам, а також спостереження на предмет конкретних клінічних результатів.
КОРОТКИЙ ОПИС ГРАФІЧНИХ МАТЕРІАЛІВ
На Фіг. 1 проілюстровано таблицю активності і видової селективності для досліджуваного продукту за винаходом.
На Фіг. 2 проілюстровано загальний дизайн і план клінічного випробування з використанням досліджуваного продукту за винаходом, що включають в себе періоди скринінгу, лікування і подальшого спостереження.
На Фіг. З проілюстровано середню товщину центральної області сітківки в 1 мм у пацієнтів в хронологічній послідовності клінічних випробувань, проілюстрованій на Фіг. 2.
На Фіг. 4 проілюстровано таблицю описової статистики щодо неоваскулярного просочування протягом хронологічної послідовності клінічних випробувань, проілюстрованих на фіг. 2.
Зо На Фіг. 5 проілюстровано максимальну гостроту зору з корекцією (ВСМА) за кількістю букв, прочитаних пацієнтами за час випробування, проілюстрованого на Фіг. 2. ВСМА було протестовано з використанням символів таблиці для визначення гостроти зору ЕТОК5Б.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Запропоновано способи лікування симптомів захворювання, пов'язаного з сітківкою, причому зазначений спосіб включає в себе введення сполук формул, розглянутих нижче.
Варіант здійснення винаходу включає в себе спосіб поліпшення гостроти зору у суб'єктів із захворюванням, пов'язаним з сітківкою, причому зазначений спосіб включає в себе введення терапевтично ефективної кількості сполуки хімічних формул, розглянутих нижче. Додаткові варіанти здійснення винаходу включають в себе введення терапевтично ефективної кількості сполуки, при цьому вказана сполука знаходиться в формі співкристалів або солей сполук формул, розглянутих нижче. Наступні варіанти здійснення винаходу включають в себе введення терапевтично ефективної кількості сполуки, причому вказана сполука знаходиться в формі окремих оптичних ізомерів, суміші окремих енантіомерів, рацемату або енантіомерно чистих сполук. Додаткові варіанти здійснення винаходу також включають в себе введення терапевтично ефективної кількості сполуки, при цьому вказана сполука знаходиться в формі фармацевтичних композицій і лікарських форм, додатково розглянутих нижче.
Інший варіант здійснення винаходу включає в себе спосіб поліпшення гостроти зору у суб'єктів із захворюванням, пов'язаним із сітківкою, причому зазначений спосіб включає в себе введення терапевтично ефективної кількості комбінації сполук хімічних формул, розглянутих нижче, в поєднанні з сучасним стандартом клінічної практики в Сполучених Штатах Америки для захворювань, пов'язаних із сітківкою. Наступні варіанти здійснення винаходу включають в себе введення терапевтично ефективної кількості комбінації сполук хімічних формул, розглянутих нижче, в поєднанні з анти-МЕСЕ-А препаратом, наприклад, антитілами до МЕСЕ-А (наприклад, ранібізумабом (І исепіїєФ), бевацизумабом (Амабвіїп?), рекомбінантними злитими білками, які зв'язують один або більшу кількість типів рецепторів МЕСЕ (наприклад, афліберцепт, ЕуЇеаф), або з невеликими органічними молекулами, які зв'язують МЕСЕ-А або один з більшої кількості його типів рецепторів (наприклад, рецептор 1 або 2 МЕСБЕ).
Під "лікуванням" мається на увазі щонайменше ослаблення одного або більшої кількості симптомів, пов'язаних із захворюванням, пов'язаним із сітківкою, яке вражає пацієнта, при бо цьому термін "ослаблення" використовується в широкому сенсі для позначення щонайменше зменшення величини параметра, наприклад, симптому, пов'язаного із захворюванням, яке підлягає лікуванню. Таким чином, лікування також включає в себе ситуації, коли патологічний стан або щонайменше пов'язані з ним симптоми повністю інгібуються, наприклад, запобігаються або призупиняються, наприклад, припиняються, так що пацієнт більше не страждає від погіршення або щонайменше симптомів, які характеризують погіршення. У деяких випадках терміни "спосіб лікування", "лікування" і тому подібні стосуються отримання бажаного фармакологічного та/або фізіологічного ефекту. Ефект може бути профілактичним з точки зору повного або часткового запобігання захворюванню або його симптому та/або може бути терапевтичним з точки зору часткового або повного лікування від захворювання та/або ускладнення, пов'язаного із захворюванням. "Спосіб лікування" може бути будь-яким способом лікування захворювання у суб'єкта і включає в себе: (а) запобігання виникненню захворювання у суб'єкта який може бути схильним до захворювання, але йому ще не було поставлено діагноз; (б) призупинення захворювання, тобто припинення його розвитку; або (с) полегшення захворювання, тобто викликання регресії захворювання. Спосіб лікування може призводити до різних фізичних проявів, наприклад, до модуляції експресії генів, посилення нейрогенезу, омолодження тканин або органів і т.д. Спосіб лікування тривалого захворювання, під час якого зазначений спосіб лікування стабілізує або зменшує небажані клінічні симптоми пацієнта, зустрічається в деяких варіантах здійснення винаходу. Такий спосіб лікування може проводитися перед повною втратою функціонування в уражених тканинах. Суб'єктна терапія може застосовуватися в процесі симптоматичної стадії захворювання і в деяких випадках після симптоматичної стадії захворювання.
У деяких випадках суб'єктом є ссавець. Види ссавців, які можуть бути піддані лікуванню даними способами, включають в себе: представників родини псових і котячих; представників родини конячих; велику рогату худобу; представників родини овечих; і т.д., а також приматів, включаючи людей. Заявлені способи, композиції і реагенти також можуть бути застосовані до тваринних моделей, включаючи дрібних ссавців, наприклад, тих що відносяться до мишей або щурів, зайцеподібних і т.д., наприклад, в експериментальних дослідженнях.
Сполуки
Способи винаходу додатково включають в себе введення суб'єкту сполук, перелічених
Зо нижче. У групах, радикалах або фрагментах, визначених у цьому розділі "Сполуки", число атомів карбону часто вказується перед групою, наприклад, С.-є алкіл означає алкільну групу або радикал, що має від 1 до 6 атомів карбону. В цілому, для груп, що включають в себе дві або більшу кількість підгруп, які розкриті в цьому розділі "Сполуки", остання названа група є точкою приєднання радикалу, наприклад, "тісалкіл" означає одновалентних радикал формули НЗ-АЇК-.
Якщо нижче не вказано інше, то передбачаються і досягаються у всіх формулах і групах загальноприйняті визначення умов контролю і відомі валентності стабільних атомів.
Варіант здійснення винаходу додатково включає в себе введення суб'єкту сполук формули 1, де
А о;
Ом у в тм7тв і» ; Формула 1
А являє собою Сі», О або М-С.-в-алкіл;
В вибраний із МНЕ", ММен'; МНА"2, ММен':; МНОН»-В' З; МН-Сз-в-циклоалкілу, в якому один атом карбону необов'язково заміщений атомом нітрогену, при цьому кільце необов'язково заміщене одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з Сі-в-алкілу,
О-С:-в-алкілу, МНЗО2-фенілу, МНСОМН-фенілу, галогену, СМ, 502-С:-в-алкілу, СОО-С: в-алкілу;
Се або 10-біциклічного кільця, в якому один або два атоми карбону заміщені атомами нітрогену, і кільцева система зв'язана через атом нітрогену з основною структурою формули 1, і при цьому кільцева система необов'язково заміщена одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з Сі-в-алкілу, СОО-Сі-в-алкілу, Сі-є-галоалкілу, О-С1-в-алкілу, МО», галогену, СМ,
МН5ОО»-С:-в-алкілу, метоксифенілу; групи, вибраної з МНеСНі(піридиніл/"СНгСОО-С. в-алкілу,
БО МНеН(СНгО-С. -в-алкіл)-бензоіїмідазолілу, необов'язково заміщеного галогеном або СМ; або 1-аміноциклопентилу, необов'язково заміщеного метилоксадіазолом;
В" являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з С:-в-алкілу, Сг-є-алкенілу, Сг-в-алкінілу, Сі-є-галоалкілу, Сі-в-алкілен-ОнН,
Сг-в-алкенілен-ОН, Сг-в-алкінілен-ОН, СНгСОМ(С:і-в-алкіл)ь, СН2МНСОМН-Сз-в-циклоалкілу, СМ,
СО-піридинілу, СОМИ, СОО-С: в-алкілу, М(5О»2-С1-в-алкіла«СНаСОМ(Сі-а-алкіл)2)
О-С:-в-алкілу, О-піридинілу, 5О2-Сів-алкілу, 5О2-Сів-алкілен-ОН, 502-Сз-є-циклоалкілу,
ЗОг-піперидинілу, ЗО2МН-Суі-в-алкілу, ЗО2М(Сі-в-алкіл)», галогену, СМ, СО-морфолінілу,
СНе-піридинілу або гетероциклічного кільця, необов'язково заміщеного одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з С.:-в-алкілу, МНС: -в-алкілу та 50;
В" вибраний із Н, С:і-в-алкілу, Сз--циклоалкілу, Сі--галоалкілу, СНаСОМ(Сз-в-алкіл)»,
СНегСО-азетиндинілу, Сі1-в-алкілен-Сзє-циклоалкілу, СНе-піранілу, СНе-тетрагідрофуранілу,
СНег-фуранілу, Сі-в-алкілен-ОН або тіадіазолілу, необов'язково заміщеного С: -в-алкілом;
В 2 являє собою Н, Сі-в-алкіл, 5О2С.-в-алкіл; або
ВИ та "712 разом утворюють чотири-, п'яти- або шестичленне карбоциклічне кільце, яке необов'язково містить один М або О, який заміщує атом карбону кільця, необов'язково заміщеного одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з Сі-в-алкілу,
Сі-а-алкілен-ОН, ОН, 50; або
ВА" являє собою феніл, в якому два прилеглих залишки разом утворюють п'яти- або шестичленне карбоциклічне ароматичне або неароматичне кільце, яке необов'язково містить незалежно один від одного один або два М, 5 або 50», які заміщують атом карбону кільця, при цьому кільце необов'язково заміщене Сі-4-алкілом або 50;
В? вибраний із гетероарилу, необов'язково заміщеного одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з Сі-в-алкілу, Сгв-алкенілу, Сг--алкінілу, Сз-є-циклоалкілу,
СНгСОО-С.-в-алкілу, СОМАК!2ЛВТ22, СОВТ2з3, С2О0-С: в-алкілу, СОМН», О-С:-в-алкілу, галогену,
СМ, 5О2М(Сі-в-алкіл)2 або гетероарилу, необов'язково заміщеного одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з Сі-в-алкілу; гетероарилу, необов'язково заміщеного п'яти- або шестичленним карбоциклічним неароматичним кільцем, яке містить незалежно один від одного два М, О, 5 або 50», які заміщують атом карбону кільця; ароматичного або неароматичного Со або іо біциклічного кільця, в якому один або два атоми карбону заміщені М, О або 5, кожний з яких необов'язково заміщений одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з М(Сі-в-алкіл)», СОМН-С:-в-алкілу, «0; гетероциклічного неароматичного кільця, необов'язково заміщеного піридинілом; 4,5-дигідронафтої2,1-4|тіазолу, необов'язково
Ко) заміщеного МНСО-С. в-алкілом,
В"! вибраний із ОН, Сі-в-алкілу, Сі-вє-алкілен-Сз-є-циклоалкілу, С:---алкіленфенілу,
Сі-л-алкіленфуранілу, Сз-є-циклоалкілу, С1-4-алкілен-О-С:1-4-алкілу, Сі-є-галоалкілу або п'яти- або шестичленного карбоциклічного неароматичного кільця, яке необов'язково містить незалежно один від одного один або два М, О, 5 або 50», які заміщують атом карбону кільця, необов'язково заміщеного 4-циклопропілметилпіперазинілом
В 22 вибраний із Н, С. -в-алкілу;
В'-з3 вибраний із п'яти- або шестичленного карбоциклічного неароматичного кільця, яке необов'язково містить незалежно один від одного один або два М, 0, 5 або 50», які заміщують атом карбону кільця;
В'З вибраний із фенілу, гетероарилу або індолілу, кожний з яких необов'язково заміщений одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з Сі-в-алкілу, Сз---циклоалкілу,
О-С.і.-в-алкілу, О-С.:-6-галоалкілу, фенілу, гетероарилу;
Аг вибраний із групи, що складається з Сі-в-алкіленфенілу, С:-в-алкіленнафтилу та
Сі-в-алкіленгетероарилу; кожний з яких необов'язково заміщений одним, двома або трьома залишками, вибраними з групи, що складається з Сі-в-алкілу, Сі-є-галоалкілу, О-С:-в-алкілу,
О-С..в-галоалкілу, галогену;
ВЗ вибраний із Н, С: -в-алкілу;
В" вибраний із Н, С: -в-алкілу; або
ВЗ та В" разом утворюють групу СН»-СНае».
Інший варіант здійснення даного винаходу додатково включає в себе введення суб'єкту сполук формули 1 (представленої вище), де
А являє собою СнНе, О або М-С-.-4-алкіл;
В вибраний із МНЕ", ММев'; МНА"2, ММен':; МНОН»-В' З; причому
В" являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з С:-в-алкілу, Сг-є-алкенілу, Сг-в-алкінілу, Сі-є-галоалкілу, Сі-в-алкілен-ОнН,
Сг-в-алкенілен-ОН, Сг-в-алкінілен-ОН, СНгСОМ(С:і-в-алкіл)ь, СН2МНСОМН-Сз-в-циклоалкілу, СМ,
СО-піридинілу, СОМИ, СОО-С: в-алкілу, М(5О»2-С1-в-алкіла«СНаСОМ(Сі-а-алкіл)2)
О-С:-в-алкілу, О-піридинілу, 5О2-Сів-алкілу, 5О2-Сів-алкілен-ОН, 502-Сз-є-циклоалкілу,
ЗО2-піперидинілу, ЗО2МН-Сі-в-алкілу, ЗО2М(Счі -в-алкіл)», галогену, СМ, СО-морфолінілу, СНе- бо піридинілу або гетероциклічного кільця, необов'язково заміщеного одним або двома залишками,
вибраними з групи, що складається з Сі-в-алкілу, МНС. -в-алкілу, 20;
ВЛ вибраний із Н, Сі-в-алкілу, Сз-є-циклоалкілу, С:--галоалкілу, СН»СОМ(Сіз-в-алкіл)»,
СНегСО-азетиндинілу, Сі1-в-алкілен-Сзє-циклоалкілу, СНе-піранілу, СНе-тетрагідрофуранілу,
СНег-фуранілу, Сі-в-алкілен-ОН або тіадіазолілу, необов'язково заміщеного С: -в-алкілом;
В"? вибраний із Н, С:-в-алкілу, ЗО2С.-в-алкілу; або КИ та В"Л12 разом утворюють чотири-, п'яти- або шестичленне карбоциклічне кільце, яке необов'язково містить один М або О, який заміщує атом карбону кільця, необов'язково заміщеного одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з Сі-в-алкілу,
Сі-а-алкілен-ОН, ОН, 50; або
В" вибраний із фенілу, в якому два прилеглих залишки разом утворюють п'яти- або шестичленне карбоциклічне ароматичне або неароматичне кільце, яке необов'язково містить незалежно один від одного один або два М, 5 або 50», які заміщують атом карбону кільця, при цьому кільце необов'язково заміщене Сі-4-алкілом або 50;
В'2 вибраний із гетероарилу, необов'язково заміщеного одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з Сі-в-алкілу, Сгв-алкенілу, Сг--алкінілу, Сз-є-циклоалкілу,
СНгСОО-С.-в-алкілу, СОМ! 2ВТ22, СОВ2З, С0О0-С: в-алкілу, СОМН», О-С:-в-алкілу, галогену,
СМ, 5О2М(Сі-4-алкіл)2 або гетероарилу, необов'язково заміщеного одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з Сі-в-алкілу; гетероарилу, необов'язково заміщеного п'яти- або шестичленним карбоциклічним неароматичним кільцем, яке містить незалежно один від одного два М, О, 5 або 50», які заміщують атом карбону кільця; при цьому
В'27 вибраний із ОН, Сі-в-алкілу, Сі-в-алкілен-Сзє-циклоалкілу, С:-4--алкіленфенілу,
Сі-л-алкіленфуранілу, Сз-є-циклоалкілу, С1-4-алкілен-О-С:1-4-алкілу, Сі-є-галоалкілу або п'яти- або шестичленного карбоциклічного неароматичного кільця, яке необов'язково містить незалежно один від одного один або два М, О, 5 або 50», які заміщують атом карбону кільця, необов'язково заміщеного 4-циклопропілметилпіперазинілом
В'2: вибраний із Н, С: -в-алкілу;
В'2З вибраний із п'яти- або шестичленного карбоциклічного неароматичного кільця, яке необов'язково містить незалежно один від одного один або два М, 0, 5 або 50», які заміщують атом карбону кільця;
Зо В'З вибраний із фенілу, гетероарилу або індолілу, кожний з яких необов'язково заміщений одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з Сі-в-алкілу, Сз---циклоалкілу,
О-Сі-в-алкілу, О-Сі-є-галоалкілу, фенілу, гетероарилу; при цьому в деяких випадках ВЗ вибраний із фенілу, піразолілу, ізоксазолілу, піридинілу, піримідинілу, індолілу або оксадіазолілу, кожний з яких необов'язково заміщений одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з Сі-в-алкілу, Сз---циклоалкілу, О-С1-в-алкілу, О-С.1.-в-галоалкілу, фенілу, піролідинілу;
Аг вибраний із групи, що складається з Сі-в-алкіленфенілу, С:-в-алкіленнафтилу та
С:-в-алкілентіофенілу; кожний з яких необов'язково заміщений одним, двома або трьома залишками, вибраними з групи, що складається з Сі-в-алкілу, Сі-є-галоалкілу, О-С:-в-алкілу,
О-С..в-галоалкілу, галогену;
ВЗ вибраний із Н, С.-«-алкілу;
В" вибраний із Н, С. -«-алкілу; або
ВЗ та В" разом утворюють групу СН»-СНае».
Інший варіант здійснення даного винаходу додатково включає в себе введення суб'єкту сполук формули 1 (представленої вище), де
А являє собою СнНе, О або М-С-.-4-алкіл;
В'вибраний із МНА"-, ММев"-;
В'" являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з С:-в-алкілу, Сг-є-алкенілу, Сг-в-алкінілу, Сі-є-галоалкілу, Сі-в-алкілен-ОнН,
БО Сг-в-алкенілен-ОН, Сг-в-алкінілен-ОН, СНгСОМ(С:і-в-алкіл)ь, СН2МНСОМН-Сз-в-циклоалкілу, СМ,
СО-піридинілу, СОМИ, СОО-С: в-алкілу, М(5О»2-С1-в-алкіла«СНаСОМ(Сі-а-алкіл)2)
О-С:-в-алкілу, О-піридинілу, 5О2-Сів-алкілу, 5О2-Сів-алкілен-ОН, 502-Сз-є-циклоалкілу,
ЗО2-піперидинілу, ЗО2МН-Сі-в-алкілу, ЗО2М(Счі -в-алкіл)», галогену, СМ, СО-морфолінілу, СНе- піридинілу або гетероциклічного кільця, необов'язково заміщеного одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з Сі-в-алкілу, МНС. -в-алкілу, 20;
ВЛ вибраний із Н, Сі-в-алкілу, Сз-є-циклоалкілу, С:--галоалкілу, СН»СОМ(Сіз-в-алкіл)»,
СНегСО-азетиндинілу, Сі1-в-алкілен-Сзє-циклоалкілу, СНе-піранілу, СНе-тетрагідрофуранілу,
СНег-фуранілу, Сі-в-алкілен-ОН або тіадіазолілу, необов'язково заміщеного С: -в-алкілом;
В? вибраний із Н, С:-в-алкілу, ЗО2б.1-в-алкілу; 60 або КИ та "712 разом утворюють чотири-, п'яти- або шестичленне карбоциклічне кільце,
яке необов'язково містить один М або О, який заміщує атом карбону кільця, необов'язково заміщеного одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з Сі-в-алкілу,
Сі-а-алкілен-ОН, ОН, 50; або
В" являє собою феніл, в якому два прилеглих залишки разом утворюють п'яти- або шестичленне карбоциклічне ароматичне або неароматичне кільце, яке необов'язково містить незалежно один від одного один або два М, 5 або 50», які заміщують атом карбону кільця, при цьому кільце необов'язково заміщене Сі-4-алкілом або 50;
В? вибраний із групи, що складається з Сі-в-алкіленфенілу, Сі-є-алкіленнафтилу та
С:-в-алкілентіофенілу; кожний з яких необов'язково заміщений одним, двома або трьома залишками, вибраними з групи, що складається з Сі-в-алкілу, Сі-є-галоалкілу, О-С:-в-алкілу,
О-С..в-галоалкілу, галогену;
ВЗ вибраний із Н, С:-«-алкілу;
В" вибраний із Н, С:-4-алкілу; або
ВЗ та В" разом утворюють групу СН»-СНае».
Інший варіант здійснення даного винаходу додатково включає в себе введення суб'єкту сполук формули 1, де
А являє собою СнНе, О або М-С-.-4-алкіл;
А" вибраний із МНЕ "2, ММеВ'-г; причому
В? вибраний із гетероарилу, необов'язково заміщеного одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з Сі-в-алкілу, Сгв-алкенілу, Сг--алкінілу, Сз-є-циклоалкілу,
СНгСОО-С.-в-алкілу, СОМАК!2ЛВТ22, СОВТ2з3, С2О0-С: в-алкілу, СОМН», О-С:-в-алкілу, галогену,
СМ, 5О2М(Сі-4-алкіл)2 або гетероарилу, необов'язково заміщеного одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з Сі-в-алкілу; гетероарилу, необов'язково заміщеного п'яти- або шестичленним карбоциклічним неароматичним кільцем, яке містить незалежно один від одного два М, О, 5 або 505, які заміщують атом карбону кільця; бензотіазолілу, індазолілу, дигідроіндолілу, інданілу, тетрагідрохінолінілу, кожний з яких необов'язково заміщений одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з М(С:-в-алкіл)», СОМН-С: в-алкілу, тО; піперидинілу, необов'язково заміщеного піридинілом; або 4,5-дигідронафтої2,1-4|гіазолу, необов'язково заміщеного МНСО-С: -в-алкілом,
В"! вибраний із ОН, Сі-в-алкілу, Сі-вє-алкілен-Сз-є-циклоалкілу, С:---алкіленфенілу,
Сі-л-алкіленфуранілу, Сз-є-циклоалкілу, С1-4-алкілен-О-С:1-4-алкілу, Сі-є-галоалкілу або п'яти- або шестичленного карбоциклічного неароматичного кільця, яке необов'язково містить незалежно один від одного один або два М, О, 5 або 50», які заміщують атом карбону кільця, необов'язково заміщеного 4-циклопропілметилпіперазинілом
В 22 вибраний із Н, С. -в-алкілу;
В'-з3 вибраний із п'яти- або шестичленного карбоциклічного неароматичного кільця, яке необов'язково містить незалежно один від одного один або два М, 0, 5 або 50», які заміщують атом карбону кільця;
В? вибраний із групи, що складається з Сі-в-алкіленфенілу, Сі-є-алкіленнафтилу та
С:-в-алкілентіофенілу; кожний з яких необов'язково заміщений одним, двома або трьома залишками, вибраними з групи, що складається з Сі-в-алкілу, Сі-є-галоалкілу, О-С:-в-алкілу,
О-С..в-галоалкілу, галогену;
ВЗ вибраний із Н, С:-«-алкілу;
В" вибраний із Н, С:-4-алкілу; або
ВЗ та В" разом утворюють групу СН»-СНае».
Інший варіант здійснення даного винаходу додатково включає в себе введення суб'єкту сполук формули 1 (представленої вище), де
А являє собою СнНе, О або М-С-.-4-алкіл;
АВ" вибраний із МНЕ", ММеВ"2г; причому
В"? вибраний із гетероарилу, необов'язково заміщеного одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з Сі-в-алкілу, Сгв-алкенілу, Сг--алкінілу, Сз-є-циклоалкілу,
СНгСОО-С.-в-алкілу, СОМ! 2ВТ22, СОВ2З, С0О0-С: в-алкілу, СОМН», О-С:-в-алкілу, галогену,
СМ, 502М(Сі-4-алкіл)2 або гетероарилу, необов'язково заміщеного одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з Сі-в-алкілу; гетероарилу, необов'язково заміщеного п'яти- або шестичленним карбоциклічним неароматичним кільцем, яке містить незалежно один від одного два М, О, 5 або 50», які заміщують атом карбону кільця;
В'27 вибраний із ОН, Сі-в-алкілу, Сі-в-алкілен-Сзє-циклоалкілу, С:-4--алкіленфенілу,
Сі-л-алкіленфуранілу, Сз-є-циклоалкілу, С1-4-алкілен-О-С:1-4-алкілу, Сі-є-галоалкілу або п'яти- або шестичленного карбоциклічного неароматичного кільця, яке необов'язково містить незалежно 60 один від одного один або два М, О, 5 або 50», які заміщують атом карбону кільця,
необов'язково заміщеного 4-циклопропілметилпіперазинілом
В 22 вибраний із Н, С: -в-алкілу;
В'2З вибраний із п'яти- або шестичленного карбоциклічного неароматичного кільця, яке необов'язково містить незалежно один від одного один або два М, 0, 5 або 50», які заміщують атом карбону кільця;
В? вибраний із групи, що складається з Сі-в-алкіленфенілу, Сі-є-алкіленнафтилу та
С:-в-алкілентіофенілу; кожний з яких необов'язково заміщений одним, двома або трьома залишками, вибраними з групи, що складається з Сі-в-алкілу, Сі-є-галоалкілу, О-С:-в-алкілу,
О-С..в-галоалкілу, галогену;
ВЗ вибраний із Н, С:-«-алкілу;
В" вибраний із Н, С:-4-алкілу; або
ВЗ та В" разом утворюють групу СН»-СНае».
Інший варіант здійснення даного винаходу додатково включає в себе введення суб'єкту сполук формули 1, де
А являє собою Сі», О або М-С.-4-алкіл;
В'являє собою МНОНе-В' З; причому
В'З вибраний із фенілу, піразолілу, ізоксазолілу, піридинілу, піримідинілу, індолілу або оксадіазолілу, кожний з яких необов'язково заміщений одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з Сі-в-алкілу, Сз-є- циклоалкілу, О-С.1.-в-алкілу, О-С.1.-в-галоалкілу, фенілу, піролідинілу;
Аг вибраний із групи, що складається з Сі-в-алкіленфенілу, С:-в-алкіленнафтилу та
С:-в-алкілентіофенілу; кожний з яких необов'язково заміщений одним, двома або трьома залишками, вибраними з групи, що складається з Сі-в-алкілу, Сі-є-галоалкілу, О-С:-в-алкілу,
О-С..в-галоалкілу, галогену;
ВЗ вибраний із Н, С:-«-алкілу;
В" вибраний із Н, С. -«-алкілу; або
ВЗ та В" разом утворюють групу СН»-СНае».
Інший варіант здійснення даного винаходу додатково включає в себе введення суб'єкту сполук формули 1, де
Ко) А вибраний із СН», О або М-С.-4-алкілу;
А вибраний із МНЕ", ММев'; МНА"-, ММен'-; МНОН»-В" З; МН-Сз-в-циклоалкілу, при цьому один атом карбону необов'язково заміщений атомом нітрогену, при цьому кільце необов'язково заміщене одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з Сі-в-алкілу,
О-С:-в-алкілу, МНЗО2-фенілу, МНСОМН-фенілу, галогену, СМ, 502-С:-в-алкілу, СОО-С: в-алкілу;
Се або о-біциклічного кільця, в якому один або два атоми карбону заміщені атомами нітрогену, та кільцева система зв'язана через атом нітрогену з головною структурою формули 1, при цьому кільцева система необов'язково заміщена одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з Сі-в-алкілу, СОО-Сі-в-алкілу, Сі-є-галоалкілу, О-С1-в-алкілу, МО», галогену, СМ,
МН5ОО»-С:і-в-алкілу, м-метоксифенілу; групи, вибраної з МНОН(піридиніл/СНгСОО-С. в-алкілу,
МНеН(СНгО-С. -в-алкіл)-бензоїмідазолілу, необов'язково заміщеного СІ; або 1-аміноциклопентилу, необов'язково заміщеного метилоксадіазолом; при цьому
В" являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається Кк Сі-в-алкілу, Сі-в-галоалкілу, СНСОМ(С. -в-алкіл)»,
СНаМНСОМН-Сз-в-циклоалкілу, СМ, СОМИ, СОО-С. в-алкілу, О-С.-в-алкілу,
ЗО2-С1-в-алкілу, 502-Сі1-в-алкілен-ОН, 5О2-Сз-є-циклоалкілу, 5О:-піперидинілу,
ЗО2МН-Сі-в-алкілу, ЗО2М(Сі-в-алкіл)г2, галогену, СМ, СО-морфолінілу, СНео-піридинілу або гетероциклічного кільця, необов'язково заміщеного одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з С: .-в-алкілу, МНС: -в-алкілу та 20;
В" вибраний із Н, Сі-в-алкілу, Сз-є-циклоалкілу, Сі-є-галоалкілу, СН2СОМ(Сі-в-алкілу, )2, СНоСО-азетиндинілу, Сі-в-алкілен-Сзє-циклоалкілу, СНге-піранілу, СНе-тетрагідрофуранілу,
СНег-фуранілу, Сі-в-алкілен-ОН або тіадіазолілу, необов'язково заміщеного С: -в-алкілом;
В"? вибраний із Н, С:-в-алкілу або 5О2С.-в-алкілу; або
ВИ та К!72 разом утворюють чотири-, п'яти- або шестичленне карбоциклічне кільце, яке необов'язково містить один О, який заміщує атом карбону кільця, необов'язково заміщеного одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з СНгОН;
В'є вибраний із гетероарилу, необов'язково заміщеного одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з С/-в-алкілу, Сзє-циклоалкілу, СН2СОО-Сі в-алкілу,
СОМА 22, СбОО-Сів-алкілу, СОМН», О-Сі-в-алкілу, галогену, СМ, СО-піролідинілу,
СО-морфолінілу або гетероарилу, необов'язково заміщеного одним або двома залишками, 60 вибраними з групи, що складається з С:-в-алкілу; бензотіазолілу, індазолілу, дигідроіндолілу,
інданілу, тетрагідрохінолінілу, кожний з яких необов'язково заміщений одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з М(С:-в-алкіл)», СОМН-С:-в-алкілу, 50; піперидинілу, необов'язково заміщеного піридинілом; та 4,5-дигідронафтої|2,1-4|гіазолу, необов'язково заміщеного МНСО-С: в-алкілом,
В вибраний із Н, С: -в-алкілу;
В'2: вибраний із Н, С: -в-алкілу;
В'З вибраний із фенілу, піразолілу, ізоксазолілу, піримідинілу, індолілу або оксадіазолілу, кожний з яких необов'язково заміщений одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з Сі-в-алкілу, Сз-є-циклоалкілу, О-С.-в-алкілу, О-С.-вє-галоалкілу;
В? вибраний із Сі-в-алкіленфенілу або С:-в-алкіленнафтилу, обидва з яких необов'язково заміщені одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з Сі-в-алкілу,
Сі-в-галоалкілу, О-С1-в-алкілу, О-С1-6є-галоалкілу, галогену; або СНео-тіофенілу, необов'язково заміщеного одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з галогену;
ВЗ вибраний із Н, С:-«-алкілу;
В" вибраний із Н, С. -«-алкілу; або
ВЗ та В" разом утворюють групу СН»-СНае».
Інший варіант здійснення даного винаходу додатково включає в себе введення суб'єкту сполук формули 1, де
А являє собою СН», О або ММе;
А' вибраний із МНЕ", ММен'; МнНА, ММен'г; МНеН»-Н'З; МН-циклогексилу, необов'язково заміщеного одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з
Сі--алкілу, МНЗО»:-фенілу, МН!СОМН-фенілу, галогену; МН-піролідинілу, необов'язково заміщеного одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з 502-С:-4-алкілу,
СОО-С:-4-алкілу; піперидинілу, необов'язково заміщеного одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з МНЗО»-С:1-4-алкілу, м-метоксифенілу; дигідроіндолілу, дигідроізоіндолілу, тетрагідрохінолінілу або тетрагідроізохінолінілу, необов'язково заміщеного одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з С:-4--алкілу, СОО-С:-4-алкілу,
Сі-4-галоалкілу, О-С1.4-алкілу, МО», галогену; групи, вибраної Кк
МНеСНіпіридиніл/уСНгСО0О-С.-4-алкілу,8ї МНеСН(СН2гО-С..-4-алкіл)-бензоіїмідазолілу, необов'язково
Зо заміщеного СІ; або 1-аміноциклопентилу, необов'язково заміщеного метилоксадіазолілом; при цьому
В'" являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається З Сі .«-алкілу, С. .«-галоалкілу, СНОМ. -4-алкіл)»,
СНаМНСОМН-Сз-в-циклоалкілу, СМ, СОМИ, СОО-С. .4-алкілу, О-С..4-алкілу, 5О»-С1.4-алкілу, 5О2-С1-4-алкілен-ОН, 5О2-Сз-є-циклоалкілу, ЗО»2-піперидинілу,
ЗО2МН-Сі-4-алкілу, ЗО2М(С1-4-алкіл)», галогену, СО-морфолінілу, СНео-піридинілу або імідазолідінілу, піперидинілу, оксазинанілу, піразолілу, триазолілу, тетразолілу, оксазолілу, оксадіазолілу, тіазолілу, піридинілу, піримідинілу, кожний з яких необов'язково заміщений одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з С.і-4-алкілу, МНС: -4-алкілу, 20;
В" вибраний із Н, С:і-в-алкілу, Сз--циклоалкілу, Сі1---галоалкілу, СНаСОМ(С:-4-алкіл)»,
СНегСО-азетиндинілу, /Сі1---алкілен-Сзє-циклоалкілу, СНе-піранілу, СНе-тетрагідрофуранілу,
СНег-фуранілу, Сі-«-алкілен-ОН або тіадіазолілу, необов'язково заміщеного С:-4-алкілом;
В? вибраний із Н, С:-4-алкілу або 5О2С..-4-алкілу;
ВИ та "712 разом утворюють чотири-, п'яти- або шестичленне карбоциклічне кільце, яке необов'язково містить один О, який заміщує атом карбону кільця, необов'язково заміщеного одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з СНгОН
В'2 вибраний із піридинілу, піридазинілу, піролілу, піразолілу, ізоксазолілу, тіазолілу, тіадіазолілу, необов'язково заміщеного одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з С:-4-алкілу, Сзє-циклоалкілу, СНЄСОО-Сі-4-алкілу, СОМА! 218122, 2ОО-С: 4-алкілу,
СОМН», О-С:.4-алкілу, галогену, СО-піролідинілу, СО-морфолінілу або піразолілу, триазолілу, тетразолілу, ізоксазолілу, оксадіазолілу, кожний з яких необов'язково заміщений одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з Сі-«-алкілу; бензотіазолілу, індазолілу, дигідроіндолілу, інданілу, тетрагідрохінолінілу, кожний з яких необов'язково заміщений одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з М(С:-4-алкіл)», СОМН-С: 4-алкілу, тО; піперидинілу, необов'язково заміщеного піридинілом; 4,5-дигідронафтої2,1-4|гіазолу, необов'язково заміщеного МНСО-С.-4-алкілом;
В'27 вибраний із Н, С. -«-алкілу;
В 22 вибраний із Н, С: -4-алкілу;
В'З вибраний із фенілу, піразолілу, ізоксазолілу, піримідинілу, індолілу або оксадіазолілу, бо кожний з яких необов'язково заміщений одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з Сі-«-алкілу, Сз-є-циклоалкілу, О-С1-4-алкілу, О-С..-4-галоалкілу;
В? вибраний із Сі-в-алкіленфенілу або С:-в-алкіленнафтилу, обидва з яких необов'язково заміщені одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з Сі-4-алкілу,
Сі.а4-галоалкілу, О-С:-4-галоалкілу, галогену; або СНге-тіофенілу, необов'язково заміщеного одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з галогену;
ВЗ являє собою Н;
В" являє собою Н; або
ВЗ та В" разом утворюють групу СН»-СНае».
Інший варіант здійснення даного винаходу додатково включає в себе введення суб'єкту сполук формули 1, де
А являє собою СН», О або ММе;
В' вибраний із МНК", ММен'; МНАЗ2, ММен'г; МНОоСНо-В'З; МН-піперидинілу, необов'язково заміщеного піридинілом; МН-циклогексилу, необов'язково заміщеного одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з трет-Ви, МНОО»-фенілу, МНСОМН- фенілу, Е; МН-піролідинілу, необов'язково заміщеного одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з 5О2Ме, СОО-трет-Ви; піперидинілу, необов'язково заміщеного одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з МНЗО»-н-Ви, м-метоксифенілу; дигідроіндолілу, дигідроізоіндолілу, тетрагідрохінолінілу або тетрагідроізохінолінілу, необов'язково заміщеного одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з
Ме, СООМе, СЕз, ОМе, МО», БЕ, Вг; групи, вибраної з МНеН(піридиніл)/уСНаСООМе,
МНеН(СНгОМе)-бензоїмідазолілу, необов'язково заміщеного Сі; або 1-аміноциклопентилу, необов'язково заміщеного метилоксадіазолілом;
В'" являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з Ме, Еї, трет-Ви, СЕз, СНСОММег, СНаМНнСОМН-циклогексилу, СМ,
СОМАлАТ2, СООМе, СООБЇ ОМе, 502Ме, 502СНаСНгОН, 502БЕЇ, 50»2-циклопропілу,
ЗО2-піперидинілу, 5О2МНЕЇ, 5О2ММеєвї, б, Сі, СО-морфолінілу, СНге-піридинілу або імідазолідінілу, піперидинілу, оксазинанілу, піразолілу, триазолілу, тетразолілу, оксазолілу, оксадіазолілу, тіазолілу, піридинілу, піримідинілу, кожний з яких необов'язково заміщений одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з Ме, МНМе, 50;
Ко) ВЛ вибраний із Н, Ме, Еї трет-Ви, ізо-Рг, циклопропілу, СНе-ізо-Р/, СНге-трет-Ви,
СснН(СНз)СнНесн 5, СснНсНЕ», СНгСОММег, СНнгСо-азетиндинілу, СНе-циклопропілу,
СНе-циклобутилу, СНе-піранілу, СНе-тетрагідрофуранілу, СНо-фуранілу, СНоСН»ОН або тіадіазолілу, необов'язково заміщеного Ме;
В'" 2 вибраний із Н, Ме, Еї, 5О2Ме або 5ОЕЇ, або
ВИ та К!72 разом утворюють чотири-, п'яти- або шестичленне карбоциклічне кільце, яке необов'язково містить один О, який заміщує атом карбону кільця, необов'язково заміщеного одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з СНгОН
В? вибраний із піридинілу, піролілу, піразолілу, ізоксазолілу, тіазолілу, тіадіазолілу, необов'язково заміщеного одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з
Ме, Еї, Рг, Ви, циклопропілу, СНЄСООБЕЇ, СОМА" 2822, СООМе, СООБЕЇ, СОМН», ОМе, СІ, Ві
СО-піролідинілу, СО-морфолінілу або піразолілу, триазолілу, тетразолілу, ізоксазолілу, оксадіазолілу, кожний з яких необов'язково заміщений Ме; бензотіазолілу, індазолілу, дигідроіндолілу, інданілу, тетрагідрохінолінілу, кожний з яких необов'язково заміщений одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з ММег, СОМНМе, -0; 4 5-дигідронафтої|2,1-4д|гіазолу, необов'язково заміщених МНСОМЕе, при цьому
В'- вибраний із Н, Ме;
В'-2 вибраний із Н, Ме;
В'З вибраний із фенілу, піразолілу, ізоксазолілу, піримідинілу, індолілу або оксадіазолілу, кожний з яких необов'язково заміщений одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з Ме, Еї, Рг, циклопентилу, ОМе, ОСНЕ»;
В? вибраний із СНг-фенілу або СНг-нафтилу, обидва з яких необов'язково заміщені одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з СНз, СЕз, ОСЕ», Е, СІ, Вг, ЕС або
СНе-тіофенілу, необов'язково заміщеного одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з СІ, Вг;
ВЗ являє собою Н;
В" являє собою Н; або
ВЗ та В" разом утворюють групу СН»-СНае».
Інший варіант здійснення даного винаходу додатково включає в себе введення суб'єкту сполук формули 1, де 60 А являє собою СН», О або ММе;
В' вибраний із МНК" або МНК"2, причому
В'" являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з Ме, Еї, Рг, Ви, СЕз, СНЕСОММег, СНа2МНСОМН-циклогексилу, СМ,
СОМА!ИН!Л2, СООМе, СООБЇ, ОМе, 502Ме, 502СН.СНгОН, 502БЕЇ, 50»-циклопропілу,
ЗО2-піперидинілу, 5О2МНЕЇ, 5О2ММеєвї, б, Сі, СО-морфолінілу, СНге-піридинілу або імідазолідінілу, піперидинілу, оксазинанілу, піразолілу, триазолілу, тетразолілу, оксазолілу, оксадіазолілу, тіазолілу, піридинілу, піримідинілу, кожний з яких необов'язково заміщений одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з Ме, МНМе, 50;
В'7 вибраний із Н, Ме, Еї, трет-Ви, ізо-Рг, циклопропілу, СНе-ізо-Рг, СНе-трет-Ви, сСнН(СНз3)СнНоснН 5, СснНсНЕ», СНгСОММег, СНнгСо-азетиндинілу, СНе-циклопропілу,
СНе-циклобутилу, СНе-піранілу, СНе-тетрагідрофуранілу, СНо-фуранілу, СНоСН»ОН або тіадіазолілу, необов'язково заміщеного Ме;
В: вибраний із Н, Ме, ЕЇ, 5О2Ме, 502ЕЇ або КИ та 7712 разом утворюють чотири-, п'яти- або шестичленне карбоциклічне кільце, яке необов'язково містить один СО, який заміщує атом карбону кільця, необов'язково заміщеного одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з СНгОН;
В? вибраний із піридинілу, піролілу, піразолілу, ізоксазолілу, тіазолілу, тіадіазолілу, необов'язково заміщеного одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з
Ме, Еї, Рг, Ви, циклопропілу, СНЄСООБЕЇ, СОМА" 2822, СООМе, СООБЕЇ, СОМН», ОМе, СІ, Ві
СО-піролідинілу, СО-морфолінілу або піразолілу, триазолілу, тетразолілу, ізоксазолілу, оксадіазолілу, кожний з яких необов'язково заміщений Ме; бензотіазолілу, індазолілу, дигідроіндолілу, інданілу, тетрагідрохінолінілу, кожний з яких необов'язково заміщений одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з ММе», СОМНМе, -0; 4 5-дигідронафтої|2,1 - Згіазолу, необов'язково заміщеного МНСОМЕе, при цьому
В'- вибраний із Н, Ме;
В'22 вибраний із Н, Ме;
В? вибраний із СНг-фенілу або СНг-нафтилу, обидва з яких необов'язково заміщені одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з СНз, СЕз, ОСЕ», Е, СІ, ВІ, Еї
ВЗ являє собою Н;
В" являє собою Н.
Інший варіант здійснення даного винаходу додатково включає в себе введення суб'єкту сполук формули 1, де
А являє собою СН», О або ММе;
В'вибраний із МНА"-, ММев'- 7; МНА"2, ММеВ" г; або МНОН»-В 3;
В'" являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з Ме, Еї, Рг, Ви, СЕз, СНЕСОММег, СНа2МНСОМН-циклогексилу, СМ,
СОМАлАТ2, СООМе, СООБЇ ОМе, 502Ме, 502СНаСНгОН, 502БЕЇ, 50»2-циклопропілу,
ЗО2-піперидинілу, 5О2МНЕЇ, 5О2ММеєвї, б, Сі, СО-морфолінілу, СНге-піридинілу або імідазолідінілу, піперидинілу, оксазинанілу, піразолілу, триазолілу, тетразолілу, оксазолілу, оксадіазолілу, тіазолілу, піридинілу, піримідинілу, кожний з яких необов'язково заміщений одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з Ме, МНМе, 50;
В" вибраний із Н, Ме, Еї, Рг, Ви, циклопропілу, СНо-Рг, СН»-Ви, СН(СНз)СНеСН», СНеСНЕ»,
СНаСОММег, СНегбО-азетиндинілу, СНо-циклопропілу, СНо-циклобутилу, СНе-піранілу,
СНео-тетрагідрофуранілу, СН»-фуранілу, СН2СНоОН або тіадіазолілу, необов'язково заміщеного
Ме;
В: вибраний із Н, Ме, ЕЇ, 5О2Ме, 502БЕЇ, або КИ та 7712 разом утворюють чотири-, п'яти- або шестичленне карбоциклічне кільце, яке необов'язково містить один О, який заміщує атом карбону кільця, необов'язково заміщеного одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з СНгОН
В"? вибраний із піридинілу, піролілу, піразолілу, ізоксазолілу, тіазолілу, тіадіазолілу, необов'язково заміщеного одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з
Ме, Еї, Рг, Ви, циклопропілу, СНЄСООБЕЇ, СОМА" 2822, СООМе, СООБЕЇ, СОМН», ОМе, СІ, Ві
СО-піролідинілу, СО-морфолінілу або піразолілу, триазолілу, тетразолілу, ізоксазолілу, оксадіазолілу, кожний з яких необов'язково заміщений Ме; бензотіазолілу, індазолілу, дигідроіндолілу, інданілу, тетрагідрохінолінілу, кожний з яких необов'язково заміщений одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з ММе», СОМНМе, -0; 4 5-дигідронафтої|2,1-4д|гіазолу, необов'язково заміщених МНСОМЕе, при цьому
В'- вибраний із Н, Ме;
В'-2 вибраний із Н, Ме; 60 В'З вибраний із фенілу, піразолілу, ізоксазолілу, піримідинілу, індолілу або оксадіазолілу,
кожний з яких необов'язково заміщений одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з Ме, Еї, Рг, циклопентилу, ОМе, ОСНЕ»;
В? вибраний із СНг-фенілу або СНг-нафтилу, обидва з яких необов'язково заміщені одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з СНз, СЕз, ОСЕ», Е, СІ, Вг, ЕС або
СНе-тіофенілу, необов'язково заміщеного одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з СІ, Вг;
ВЗ являє собою Н;
В" являє собою Н; або ВЗ та В" разом утворюють групу СН»-СНае».
Інший варіант здійснення даного винаходу додатково включає в себе введення суб'єкту сполук формули 1, де
А являє собою СН», О або ММе;
В' вибраний із МНЕ", ММеВ'-;
В'" являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з Ме, ЕЇї, трет-Ви, СЕз, СНЄСОММег, СНгМНнНСОМН-циклогексилу, СМ,
СОМА!ИН!Л2, СООМе, СООБЇ, ОМе, 502Ме, 502СН.СНгОН, 502БЕЇ, 50»-циклопропілу,
ЗО2-піперидинілу, 5О2МНЕЇ, 5О2ММеєвї, б, Сі, СО-морфолінілу, СНге-піридинілу або імідазолідінілу, піперидинілу, оксазинанілу, піразолілу, триазолілу, тетразолілу, оксазолілу, оксадіазолілу, тіазолілу, піридинілу, піримідинілу, кожний з яких необов'язково заміщений одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з Ме, МНМе, 50; при цьому
Вл вибраний із Н, Ме, Еї, Ви, Рг, циклопропілу, СН»-РГ, СН»-Ви, СН(ІСНзі)СНоСН», СН.СНЕ:»,
СНаСОММег, СНегбО-азетиндинілу, СНо-циклопропілу, СНо-циклобутилу, СНе-піранілу,
СНео-тетрагідрофуранілу, СН»-фуранілу, СН2СНоОН або тіадіазолілу, необов'язково заміщеного
Ме;
В вибраний із Н, Ме, ЕЇї, 5О2Ме, 50»ЕЇ або КИ та В"Л12 разом утворюють чотири-, п'яти- або шестичленне карбоциклічне кільце, яке необов'язково містить один О, який заміщує атом карбону кільця, необов'язково заміщеного одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з СНг2ОН;
В? вибраний із СНг-фенілу або СНг-нафтилу, обидва з яких необов'язково заміщені одним
Ко) або двома залишками, вибраними з групи, що складається з СНз, СЕз, ОСЕ», Е, СІ, Вг, ЕС або
СНе-тіофенілу, необов'язково заміщеного одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з СІ, Вг;
ВЗ являє собою Н;
В" являє собою Н; або ВЗ та В" разом утворюють групу СН»-СНае».
Інший варіант здійснення даного винаходу додатково включає в себе введення суб'єкту сполук формули 1, де
А являє собою СНе, О або ММе
АВ" вибраний із МНЕ", ММейВ"-; причому
В"! являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з Ме, Еї, трет-Ви, СЕз, СНЄСОММег, СНгМНнНСОМН-циклогексилу, СМ,
СОМА!ИН!Л2, СООМе, СООБЇ, ОМе, 502Ме, 502СН.СНгОН, 502БЕЇ, 50»-циклопропілу,
ЗО2-піперидинілу, 5О2МНЕЇ, 5О2ММеєвї, б, Сі, СО-морфолінілу, СНге-піридинілу або імідазолідінілу, піперидинілу, оксазинанілу, піразолілу, триазолілу, тетразолілу, оксазолілу, оксадіазолілу, тіазолілу, піридинілу, піримідинілу, кожний з яких необов'язково заміщений одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з Ме, МНМе, 50; причому
В" вибраний із Н, Ме, Еї, Ви, Рг, циклопропілу, СНо-Рг, СН»-Ви, СН(ІСНіЗ)СНоСН», СН.СНЕ:»,
СНаСОММег, СНегбО-азетиндинілу, СНо-циклопропілу, СНо-циклобутилу, СНе-піранілу,
СНео-тетрагідрофуранілу, СН»-фуранілу, СН2СНоОН або тіадіазолілу, необов'язково заміщеного
Ме;
В"? вибраний із Н, Ме, ЕЇ, 5О2Ме, 502ЕЇ або КИ та В"Л12 разом утворюють чотири-, п'яти- або шестичленне карбоциклічне кільце, яке необов'язково містить один О, який заміщує атом карбону кільця, необов'язково заміщеного одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з СНгОН;
В2 визначається так, як показано в таблиці 1, наведеній нижче;
ВЗ являє собою Н;
В" являє собою Н.
Інший варіант здійснення даного винаходу додатково включає в себе введення суб'єкту сполук формули 1, де 60 А являє собою СН», О або ММе;
В" вибраний із МНЕ", ММеВ!'-; причому
В!" являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з Ме, Еї, трет-Ви, СЕз, СНЄСОММег, СНгМНнНСОМН-циклогексилу, СМ,
СОМА!ИН!Л2, СООМе, СООБЇ, ОМе, 502Ме, 502СН.СНгОН, 502БЕЇ, 50»-циклопропілу,
ЗО2-піперидинілу, 5О2МНЕЇ, 5О2ММеєвї, б, Сі, СО-морфолінілу, СНге-піридинілу або імідазолідінілу, піперидинілу, оксазинанілу, піразолілу, триазолілу, тетразолілу, оксазолілу, оксадіазолілу, тіазолілу, піридинілу, піримідинілу, кожний з яких необов'язково заміщений одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з Ме, МНМе, 50;
МАТИ та 7712 разом утворюють чотири-, п'яти- або шестичленне карбоциклічне кільце, яке необов'язково містить один О, який заміщує атом карбону кільця, необов'язково заміщеного одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з СНгОН;
В: визначається так, як показано в таблиці 1, наведеній нижче;
ВЗ являє собою Н;
В" являє собою Н.
Інший варіант здійснення даного винаходу додатково включає в себе введення суб'єкту сполук формули 1, де
А являє собою СН», О або ММе;
АВ" вибраний із МНЕ", ММейВ"-; причому
В" являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з Ме, Еї, трет-Ви, СЕз, СНСОММег, СНаМНнСОМН-циклогексилу, СМ,
СОМВА!Иив81г, СООМе, СООБКЇ, ОМе, Е, СІ; причому
В" вибраний із Н, Ме, Еї, Ви, Рг, циклопропілу, СНо-Рг, СН»-Ви, СН(ІСНіЗ)СНоСН», СН.СНЕ:»,
СНаСОММег, СНегбО-азетиндинілу, СНо-циклопропілу, СНо-циклобутилу, СНе-піранілу,
СНео-тетрагідрофуранілу, СНг-фуранілу, СНЕСНоОН або тіадіазолілу, необов'язково заміщеного
Ме;
В"? вибраний із Н, Ме, ЕЇ, 5О2Ме, 5О02ЕЇ;
В? визначається так, як показано в таблиці 1, наведеній нижче;
ВЗ являє собою Н;
В" являє собою Н.
Інший варіант здійснення даного винаходу додатково включає в себе введення суб'єкту сполук формули 1, де
А являє собою СН», О або ММе;
В" вибраний із МНЕ", ММеВ!'-; причому
В'" являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з 5О2Ме, 5О2СНаСН2ОН, 50», 5О2-циклопропілу, ЗОг-піперидинілу,
ЗО2МНЕЇ, 50О2ММеЕс причому
В вибраний із Н, Ме, Еї, Ви, Рг, циклопропілу, СН»-РГ, СН»-Ви, СН(ІСНзі)СНоСН», СН.СНЕ:»,
СНаСОММег, СНегбО-азетиндинілу, СНо-циклопропілу, СНо-циклобутилу, СНе-піранілу,
СНео-тетрагідрофуранілу, СН»-фуранілу, СН2СНоОН або тіадіазолілу, необов'язково заміщеного
Ме;
В"? вибраний із Н, Ме, ЕЇ, 5О2Ме, 5О02ЕЇ;
В? визначається так, як показано в таблиці 1, наведеній нижче;
ВЗ являє собою Н;
В" являє собою Н.
Інший варіант здійснення даного винаходу додатково включає в себе введення суб'єкту сполук формули 1, де
А являє собою СН», О або ММе;
В" вибраний із МНЕ", ММеВ!'-; причому
В"! являє собою феніл, необов'язково заміщений одним залишком, вибраним із групи, що
БО складається з Ме, Еї, трет-Ви, СЕз, СНЄСОММег, СН2МНСОМН-циклогексилу, СМ, СОМЕА!7 1812,
СООМе, СООБІ, ОМе, 5О2Ме, 502СН»СНгОН, 502БЕЇ, 502-циклопропілу, 5Ог-піперидинілу,
ЗО2МНЕЇ, 5О2ММебї, Е, Сі, а також додатково одним залишком, вибраним із групи, що складається з СО-морфолінілу, СНе-піридинілу або імідазолідінілу, піперидинілу, оксазинанілу, піразолілу, триазолілу, тетразолілу, оксазолілу, оксадіазолілу, тіазолілу, піридинілу, піримідинілу, кожний з яких необов'язково заміщений одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з Ме, МНМе, -0; причому
В вибраний із Н, Ме, Еї, Ви, Рг, циклопропілу, СН»-РГ, СН»-Ви, СН(ІСНзі)СНоСН», СН.СНЕ:»,
СНаСОММег, СНегбО-азетиндинілу, СНо-циклопропілу, СНо-циклобутилу, СНе-піранілу,
СНео-тетрагідрофуранілу, СНг-фуранілу, СНЕСНоОН або тіадіазолілу, необов'язково заміщеного бо Ме;
В вибраний із Н, Ме, ЕЇ, 5О2Ме, 502Е;
В: визначається так, як показано в таблиці 1, наведеній нижче;
ВЗ являє собою Н;
В" являє собою Н.
Інший варіант здійснення даного винаходу додатково включає в себе введення суб'єкту сполук формули 1, де
А являє собою СН», О або ММе;
АВ" вибраний із МНЕ", ММеВ"2г; причому
В'2 вибраний із піридинілу, піридазинілу, піролілу, піразолілу, ізоксазолілу, тіазолілу, тіадіазолілу, необов'язково заміщеного одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з Ме, Еї, Рг, Ви, циклопропілу, СНЄСООБЇ, СОМА! 218122, СООМе, СООБЕЇ, СОМН»,
ОМе, СІ, Ві СО-піролідинілу, СО-морфолінілу або піразолілу, триазолілу, тетразолілу, ізоксазолілу, оксадіазолілу, кожний з яких необов'язково заміщений Ме; бензотіазолілу, індазолілу, дигідроіндолілу, інданілу, тетрагідрохінолінілу, кожний 3 яких необов'язково заміщений одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з ММег, СОМНМе, -0;4,5-дигідронафтої|2,1-4|гіазолу, необов'язково заміщеного МНСОМЕе, причому
В: вибраний із Н, Ме;
В 22 вибраний із Н, Ме;
В? вибраний із СНг-фенілу або СНг-нафтилу, обидва з яких необов'язково заміщені одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з СНз, СЕз, ОСЕ», Е, СІ, Вг, ЕС або
СНе-тіофенілу, необов'язково заміщеного одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з СІ, Вг;
ВЗ являє собою Н;
В" являє собою Н; або ВЗ та В" разом утворюють групу СН»-СНае».
Інший варіант здійснення даного винаходу додатково включає в себе введення суб'єкту сполук формули 1, де
А являє собою СН», О або ММе;
АВ" вибраний із МНЕ", ММеВ"2г; причому
Зо В"? вибраний із піридинілу, піридазинілу, піролілу, піразолілу, ізоксазолілу, тіазолілу, тіадіазолілу, необов'язково заміщеного одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з Ме, Еї, н-Рг, ізо-Рг, Ви, циклопропілу, СНЄСООБЇ, СОМА! 218122, СООМе, СООКЇ,
СОМН», ОМе, СІ, Вг СО-піролідинілу, СО-морфолінілу або піразолілу, триазолілу, тетразолілу, ізоксазолілу, оксадіазолілу, кожний з яких необов'язково заміщений Ме; при цьому
В'- вибраний із Н, Ме;
В'-2 вибраний із Н, Ме;
В? вибраний із СН»-фенілу або СНо-нафтилу, обидва з яких необов'язково заміщені одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з СНз, СЕз, ОСЕ:», Е, СІ, Вг, ЕС або
СНе-тіофенілу, необов'язково заміщеного одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з СІ, Вг;
ВЗ являє собою Н;
В" являє собою Н; або ВЗ та В" разом утворюють групу СН»-СНае».
Інший варіант здійснення даного винаходу додатково включає в себе введення суб'єкту сполук формули 1, де
А являє собою СН», О або ММе;
В" вибраний із МНСНе-В' 3; причому
В'З вибраний із фенілу, піразолілу, ізоксазолілу, піримідинілу, індолілу або оксадіазолілу, кожний з яких необов'язково заміщений одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з Ме, Еї, Рг, циклопентилу, ОМе, ОСНЕ»;
В? вибраний із СНг-фенілу або СНг-нафтилу, обидва з яких необов'язково заміщені одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з СНз, СЕз, ОСЕ:», Е, СІ, Вг, ЕС або
СНе-тіофенілу, необов'язково заміщеного одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з СІ, Вг;
ВЗ являє собою Н;
В" являє собою Н; або ВЗ та В" разом утворюють групу СН»-СНае».
Інший варіант здійснення даного винаходу додатково включає в себе введення суб'єкту сполук формули 1, де 60 А являє собою СН», О або ММе;
В' вибраний із МН-піперидинілу, необов'язково заміщеного піридинілом; МН-циклогексилу, необов'язково заміщеного одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з трет-Ви, МНЗО»-фенілу, МНСОМН-фенілу, Е; МН-піролідинілу, необов'язково заміщеного одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з 5О2Ме, СОО-трет-Ви; піперидинілу, необов'язково заміщеного одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається Кк! МНЗОо»-н-Ви, м-метоксифенілу; дигідроіндолілу, дигідроізоіндолілу, тетрагідрохінолінілу або тетрагідроіїзохінолінілу, необов'язково заміщеного одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з Ме, СООМе, СЕз, ОМе, МО», Е, Вг; групи, вибраної з МНеН(піридиніл;лСНнНаСООМе, | МНОН(СНгОМе)-бензоімідазолілу, необов'язково заміщеного СІ; або 1-аміноциклопентилу, необов'язково заміщеного метилоксадіазолілом;
В? вибраний із СН»-фенілу або СНо-нафтилу, обидва з яких необов'язково заміщені одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з СНз, СЕз, ОСЕ», Е, СІ, Вг, ЕС або
СНе-тіофенілу, необов'язково заміщеного одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з СІ, Вг;
ВЗ являє собою Н;
В" являє собою Н; або ВЗ та В" разом утворюють групу СН»-СНае».
Інший варіант здійснення даного винаходу додатково включає в себе введення суб'єкту сполук формули 1, де А являє собою СН, О або ММе, В' вибраний із МНЕ"2, ММев' г; ІВ? визначається так, як показано в таблиці 1, наведеній нижче; ВЗ являє собою Н; В" та В вибраний із піридинілу, необов'язково заміщеного одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з Ме, Еї, ізо-Рг, н-Ви, циклопропілу, СОМ! 21НТІ22, СООМе, СООБКЇ,
СОМН», ОМе, СІ, Вг СО-піролідинілу, СО-морфолінілу або піразолілу, триазолілу, тетразолілу, ізоксазолілу, оксадіазолілу, кожний з яких необов'язково заміщений Ме; піролілу, необов'язково заміщеного одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з Ме, Еї, СООМе,
СООБЕ; піразолілу, необов'язково заміщеного одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з Ме, Еї, циклопропілу, СООЕЇ, СО-піролідинілу; ізоксазолілу, необов'язково заміщеного одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з трет-Ви, СООБЇ; тіазолілу, необов'язково заміщеного одним або двома залишками, вибраними з групи, що
Ко) складається з Ме, н-Рг, ізо-Рі, Ви, СООМе, СООБЕЇ, СНгСООБІ, СОМНА 212; тіадіазолілу, необов'язково заміщеного одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з
СООБЕ бензотіазолілу, індазолілу, дигідроіндолілу, інданілу, тетрагідрохінолінілу, кожний з яких необов'язково заміщений одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з
ММег, СОМНМЕе, -0; або 4,5-дигідронафтої|2,1-4|гіазолу, необов'язково заміщеного МНнСОМЕе, а також
В'- вибраний із Н або Ме;
В'-2 вибраний із Н або Ме.
Інший варіант здійснення даного винаходу додатково включає в себе введення суб'єкту сполук формули 1, де А являє собою СН, О або ММе, В' вибраний із МНЕ"2, ММев"-; ІВ? визначається так, як показано в таблиці 1, наведеній нижче; ВЗ являє собою Н; В" і В вибраний із піридинілу, необов'язково заміщеного одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з Ме, Еї, ізо-Рг, н-«Ви, СОМА! 2822, СООМе, СООБЕЇ, СОМН», ОМе, СІ, Ве; піролілу, необов'язково заміщеного одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з Ме, ЕЇ, СООМе, СООБКІ; піразолілу, необов'язково заміщеного одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з Ме, Еї, циклопропілу, СООБЕЇ, СО-піролідинілу; ізоксазолілу, необов'язково заміщеного одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з трет-Ви, СООБЕЇ; тіазолілу, необов'язково заміщеного одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з Ме, н-Рг, ізо-Рі, Ви, СООМе, СООБКЇ,
СОМА" 21822; тіадіазолілу, необов'язково заміщеного одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з СООБС бензотіазолілу, індазолілу, дигідроіндолілу, інданілу, тетрагідрохінолінілу, кожний з яких необов'язково заміщений одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з ММег», СОМНМЕе, 0; а також
В'27 являє собою Н або Ме;
В'-2 являє собою Н або Ме.
Інший варіант здійснення даного винаходу додатково включає в себе введення суб'єкту сполук формули 1, де А являє собою СН, О або ММе, АВ" вибраний із МНК"2, ММеВ"2; ІВ2 визначається так, як показано в таблиці 1, наведеній нижче; ВЗ являє собою Н; В" являє собою
Н; В являє собою піридиніл, необов'язково заміщений одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з Ме, Еї, ізо-Рг, н-Ви, СОМ" 21В8!22, СООМе, СООБКЇ, бо СОМН», ОМе, СІ, Вг; В'-! являє собою Н або Ме і 21-22 являє собою Н або Ме;
А являє собою СН», О або ММе, В' вибраний із МНК"-2, ММеВ"-; В2 визначається так, як показано в таблиці 1, наведеній нижче; ВЗ являє собою Н; В" являє собою Н; Н"2 являє собою піроліл, необов'язково заміщений одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з Ме, Еї СООМе, СООБЕС 2/2! являє собою Н або Ме і 222 являє собою Н або
Ме;
А являє собою СНео, О або ММе, В' вибраний із МНЕ" 2, ММеВ"г; В? визначається так, як показано в таблиці 1, наведеній нижче; ВЗ являє собою Н; В" являє собою Н; В"? являє собою піразоліл, необов'язково заміщений одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з Ме, Еї, циклопропілу, СООБЕЇ, СО-піролідинілу; К'27 являє собою Н або Ме і К122 являє собою Н або Ме;
А являє собою СН», О або ММе, В' вибраний із МНК"2, ММейВ"-; В: визначається так, як показано в таблиці 1, наведеній нижче; ВЗ являє собою Н; В" являє собою Н; Н"2 являє собою ізоксазоліл, необов'язково заміщений одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з трет-Ви, СООБЕ; В! являє собою Н або Ме і К"22 являє собою Н або Ме;
А являє собою СНео, О або ММе, В' вибраний із МНЕ"-, ММеВ"г; В? визначається так, як показано в таблиці 1, наведеній нижче; ВЗ являє собою Н; В" являє собою Н; В"? являє собою тіазоліл, необов'язково заміщений одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з Ме, н-Рг, ізо-Рі, Ви, СООМе, СООБЇ, СОМА! 222: ДТ 21 являє собою Н або Ме і
В 22 являє собою Н або Ме;
А являє собою СНео, О або ММе, ЕВ" вибраний із МНЕ", ММеВ":; В2 визначається так, як показано в таблиці 1, наведеній нижче; ВЗ являє собою Н; В" являє собою Н; Н"2 являє собою тіадіазоліл, необов'язково заміщений одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з СООБС 127 являє собою Н або Ме і К122 являє собою Н або Ме; або
А являє собою СН», О або ММе, В' вибраний із МНК"2, ММейВ"-; В: визначається так, як показано в таблиці 1, наведеній нижче; ВЗ являє собою Н; В" являє собою Н; Н"2 являє собою бензотіазоліл, індазоліл, дигідроіндоліл, інданіл, тетрагідрохінолініл, кожний 3 яких необов'язково заміщений одним або двома залишками, вибраними з групи, що складається з
ММег, СОМНМЕе, 20; 2127 являє собою Н або Ме і 2-22 являє собою Н або Ме.
Інший варіант здійснення даного винаходу додатково включає в себе введення суб'єкту
Зо сполук формули 1, де всі групи визначаються так, як зазначено вище, за винятком того, що К!З вибраний із фенілу, необов'язково заміщеного ОСНЕ»; піразолілу, необов'язково заміщеного Ме або ЕС ізоксазолілу, необов'язково заміщеного Рг; піримідинілу, необов'язково заміщеного двома ОМе; індолілу; або оксадіазолілу, необов'язково заміщеного циклопентилом.
Інший варіант здійснення даного винаходу додатково включає в себе введення суб'єкту сполук формули 1, де всі групи визначаються так, як зазначено вище, за винятком того, що А являє собою СН».
Інший варіант здійснення даного винаходу додатково включає в себе введення суб'єкту сполук формули 1, де всі групи визначаються так, як зазначено вище, за винятком того, що А являє собою 0.
Інший варіант здійснення даного винаходу додатково включає в себе введення суб'єкту сполук формули 1, де всі групи визначаються так, як зазначено вище, за винятком того, що А являє собою ММе.
Іншим варіантом здійснення даного винаходу є сполуки формули 1, де
А являє собою СН», О або ММе;
В" вибраний із ;Сн,
М х, ІФ) х, й М мі ик (в)
М не -о 7 х, ї у З М іх ті о о С
ХА й Е Шо -сн, сна х, /
Х, М сн оре) щ4 В У х, зв о м. УН» М 9) М М сн,
М М її
С / ма сн» не СН» х / не (в) х
М
ЩА 5 т й й ГФ) сн Хо / у УТ і ОХ Гри Гу, д- теж сна
Х, 1
М х, Д Х, їх «4 к-т о і М зош шосе: ше
ТС сен, ом У но сн» сна осн бе 05 03 А В о М о- о С о МИ тон Б М ие М М Ох З о: М Ог87
М М М М М М
! | | |! | |!
Х, Х, Х, Х, Х, Х, сн ОН
М З
7 КІ щі ЩІ
М М
7 М м Ге) С, ох
І | | М х
М (6) Х, СН. х, мам ї
М що о ой ц нм о:-- Н
ЗхО х Сн,»
М хх ІФ) М М д | у НМ їй
Х, М а ше о 4 сн (в) о аз ше не їх но х
СА й че ї.
З М
Ї і Ї но х, х, х, -
Ше 4 сн М н.с х
Го) З Е З
М М
7 Хо А сн
М Е М і З ув; те ще х х ко-к
З Ку М-- іх т Х ак Н о щі
М СН; з й нащо зних -- х, х
А м ми
Ай Е й во 5 де ХХ небо І щ
Е о у І І
Х, Хх, Х, оон, х, о Та
СН,
Де ій Мх | о о ем о, оч у ще т ноті лож не Но сн, о х, В ; що ; ; щ ; -7со со, ос бо. х,
М. М
ЕСЕ х
Б Е в Е Е х, г
СН, сн, ІФФ ох: й в х, х, Е из і сі а / що . сг кое о М о 1 А у
Хх, сн, Х, Х, Х,
н.е. (в й 5.
М Ф х - 1 х, СН» х,
М х,
М
Щй (9) (9) М Ка
Мо де -6
М 5 х, Нас, У
М | (в од те дя як /х не ке сна СН,
Х
М х о М
Мей х, Х, ден, М М о не о й й сне а Мн, не х х | х--й х, (в) х, й ! и -о
М М -
М М 6) г но не Що з з з з нс, (в;
Н у о х-А-М ХМ --
М / їх |в) 16) пт У М - о- М / / не - (в) (о) з х, з е- ї М. |в) о - / х, (в; (в; х-А-М М - й о о Ус -М 2 /79 М не о й х не о-/ СН, Х, --ш-х «Х,
НМ | р зем 5 о М й х . НС. у ак о о 4 днк о ом ! 5 АЖ ра
СН, (6) З
Хх й нм РН»
Ге) дм М М - (в) - - Х, М х, М
Х / оон, --3 --3 сн, о. сн, сн, от М-- М- о сн, о сн, / /
М М (в) ВН хо сь хо М
М М х, сн, х, ре М
М Ма Н с- о 6)
Н с у З нО-М но-М (6)
З р ХХ хх сн. Сн. нм 6) сн х, о З НН
М хм Н Н
ГФ) х-М ХМ (в) (в) те 5 / в) М о ІФ) 0о-
СН. / Е меО
Н Мих х
ХОМ Н х, | у м Хі (ФІ хи Й М М о М Ух сн, ши о- М - л- о-- | | не що
С СН,» М но--м ук ун ще ще й Ії ФІ о ї я-і- к Ще що
М
7 Ф не й а 5 З М М М 5 Х-м в) ко 7 щ7 сн я з / М мм М" СН»
М Но СН» 5 М х - шіт- М
М 9 й 6)
Ма,
М М М М М
7 7 й 7 хг но--м
Ма
ГФ) СНУ хи ук
М / з; хи х М М бо а
М - (в)
М М ДИ к-т т сн, не не СН, ри н / нс
З ч- М З сн М ху
Й СН» во , х " ой
М
М о М о М є) - о той не
СНУ не х, о
СН, М ЧІ
Не-м ОН /й кої х нщкВ, ЧИ
М в) М 9) М М
М - о -Щж ІФ) НІ з з сн, з з / у о х, М я з НС, жд чі не, м-н, х, х М й М--СНе у бу о
ІФ) нс
Е з а ук ук М х М І, М не, х
М о М м-н, М о о - о (о н.с й й М о Ф,; і вк, рад Й т А сн, х, М І
СН, сн, м--М п)
Оуен - сн (С я род З х, о щ З
Х, М Кк М хх ху
М о М о М мл М о хо, сн, Інф) я но-Ї-сн, -к ; й /й З М м-н. /
М ( суб» х Кк М Щ,
М М о М (о) М о - о
І не сн, о хА-М я
М х х, З х
М о М о М в) (в) Мт (0
М х, о о А х, М не
М сх / --сн
Х М не но-М з
М м-н, / Ї :
Не х, о не о; о он
Ге) Ге) Х, У Х, Єна сн х М М А М
Х, , З 4 М | М М
М, у М М СН» СН, сн, сн, ніс не сн З сн (Фу СІ Не й Не й о о о х х зх є ре
М д М І М Х М НС,
СН, СН, СНУ М
ХМ он не (в) в) о
Небо що що но о о о о он х, ме х, х, ай х, СН
Ї ї Ї їй А Її А
СН» СН» сна СН, в) в)
Сн Сн й з й з й з й з он одн (в) М М х сн Н х, - СН, х, - ж СНУ х 778 хА-М (в) ! ,
М М ї М Х и М Х
ЛЬ: М /
М Мт й і) - / СНУ в! ї ;
СН, В не нас мих х и М ме з М Мом
М М Х х, Її и о рн, х, ц, СН , М
М М он М сн, ху СН, з
М-Х / НЄб-мД то " Нс-д То я Як о не СН. ОН що сна
А
Н Н не що Х, сем х- М х- М
М 5 х, |, и Ух Ук
М Се Сн М.А М М М
І З -Щ 0о- -Щ 0о-
М Сн Ве МеО т мо и бнь й х-ї х-М х--М х, о
М во-м Щі За За За той Сн
Мам нетотм ню Оотм нію тм о з о з о з о з х, х, х, х,
М А М х М у М М
СН, СН, сн, сн,
М
Х, -/ (о) (о) (о) Де х - М
М. С у М. С у шо! ї Її М н н н
М
З З З 7 й
Одне
М х х, щ сь (9) з ке КУ М Х, -- СН, х, - х, і М ї | М М
М Ше» М 5
Мі М не з з з з
Н
ХМ Н
Й Х (6) хи
М З (6) - 0о- М - 0о-- або ;
В? вибраний із х х ве й х, нс сі ще Е ве і х Е
СІ СІ Е СІ Вг хо х ї х х, х. т-Е сі Е с Е СНУ сі
Х,
Х, х, х. -у офі
З Е ВГ .
ВЗ являє собою Н;
В" являє собою Н; або ВЗ та В" разом утворюють групу СН»-СНае».
Іншим варіантом здійснення даного винаходу є сполуки формули 1, де А визначається так, як зазначено вище; ВЗ являє собою Н; В" являє собою Н; і В? визначається так, як показано в таблиці 1, наведеній нижче; причому ВЕ" вибраний із
СН
, З
М
Х, о ре М о ра
М не х, ІЧ М
М сн
ММ м зд Й з
Х і Р Е СН, 2-й
МУ Е М
Х, / х, М сн оре) (в) х, хв о м
О-5::9 1 | че М
М о М М му» м... 2 ОН
С М | /МШ / сн сн, не З - сн. сн. х й й І ! Св С до од он, 5 /й М М М
М х --М М М М М
МА М. І
СН» Ж.м х, х, х, х, не
М о "СН, СН ГФін! нс М з «ВІ щі! я о
Ов Ге! р пш- М М о-- о М 25 хо (в)
Сх, Сх, М М о с, х, х, х, СН, х, що о б. є НА о - не
В);
Її м но
М Х, т НМ х М
Х ма" х о ' х
М- 20 х, що м ї К о сн, М
ІФ) щш-- Ге) с Уо
М
М м М о-5 ! |! |! М х, Х, х, нс о
Х Х,
І" І
М х, М до,
М... 20 М в М... 70 -ей х т-- -ей
І н.с тк ! 85 у Йсн, у З -к ук У у й» о мк ГФ) гГух Л Нос--м мк Ге! сн, М СН, сн, х, х, х, М М що М (Ф) х, (в)
М
/Р я /. м-н М бу М. дин» / І ГУ / о МН, не не їв Н
М ХМ Н /
Сн, (в ХМ ХІМ о о (в хо. о- ї х-4 і У-4 7 о-/ о-/ (о) СН, (о) СН, / /
М М (о) РН» х сь хо М
М М х, сн,
Ж й лі (о) (о) не но но-М но-М о сн, сн, нл 5 з з з з (о) сн х, о» Н
М хм Н Н
ГФ) х-М ХМ (Ф) (в) р о / в) М о ІФ) 0о-
СН. / Е меО
Н м Х, Х, хм Н х. І м м (в) хм у М о Сн, о- М о0о- | не
СІ СН» М о н--М й оовм Хм спе в/м
Ж | Ще са ше Ще
М М М М м й 7 щ7 ей 7 но--м сн г Ї я Ле т сн "М о я хи не з х, сн,
М (в) м м М о х Ж й сн,
СН, не ув сн, 3
НеС-- х М х Ку х М х з М З чу чу у чу
СН» / шк
Х М к З но.
М но, М--СН» х х м-н, м (9) М о в) о з во з з з
Е
7» Да о
М / - х | и щу на
М ГФ) М у у (в) 9, 5: Хр о мі М х м" 75 х, Й х їй
М М М (в) М (в) М (в)
СН,
но СНУ Інф) -- СН, но-Ї-св, ме х М-- ук СН М М--СНуУ
Й | ( /з її ї
М ІФ) М у" М (Ф) (в!
СН, (в) в) о а
М М ї х М, їв не
М 6) М Ге) М в)
М
Х, ра Ге) ІФ)
М не сн ук й ще х, г з х, М на-м з М | М м-н, СН,» СН, (в) в) Не ої ої (о) он (о) (в) (в) х ай х Ибнвх х Ина ! М | М | М | М
М І! М І! М х М х сна СН» СН, СН. не не не (в)
Ве» НН Вес» не (о) х, М /ч (о) (в)
М Х М НЄ, х, СН, х, сн М ' М ' М з до М М М І он СН, сна о нс не й з й з й з й з
М
- х З х, /
Я М
М і (о) ОН (о) (в) сна
Х, ра Х, СНь Х, СН»
М | М | М і і і о
З о 07 о Нс-м о
І | І Х
СН, СН, СН, СН,
М
-
Ії у; М
Х М М см і й СН х, | М
М х сн, нНое- (в) 9) (о)
ЩЕ (в) М, М х, М
М М М М у
ЩІ СН. СН. он о
0) 0) 6) 0) х, Хх, х Х,
Я І ; Ї Ї Ї Її Ї
СН, СН, СН, сн, 6) 6) х, х, х ПИ Ї
СН, СН, або .
Інший варіант здійснення даного винаходу додатково включає в себе введення суб'єкту сполук формули 1, де А визначається так, як зазначено вище; ВЗ являє собою Н; В? являє собою Н; і В2 визначається так, як показано в таблиці 1, наведеній нижче; причому В' вибраний із ба Х,
М М х, о ре М 9 й п х, 5е-м о-55::0
М. М х М
М (в) уч х Ен СНь щ
М Е СН,
СН
Х М й й х я Со 0 Со й ри у
М од м... и СН Хв-о
М, УМ зем м М - тк МА І сн, М Х, Х, не
М
СНУ їв) сн, СН
М З
( пу лк х, 9 Ме сн Ох М М М м ов 7 о ев й о (в)
Сх, Сх, Сх. Сх. М м/о
Х | Х
Хх, Х, Х, Х, Х, СН, он -М
ЩІ й нм 29 о-ї о р 2 Ге) 5 о не о з
В);
В М
М ре: ій М нм | М
М М 1 | 2 х, й
М оо щ і х, НС, х
М М чу. / т ВО» х, х, о х, х, х х і 1 1 х, М х, М М
М Я М Я сн в) о й
М-снН М / й ГУ / М.М
Мн, не Но 7
Н хАМ Н / о хАМ хАМ ре ) з) ши
ІФ) ше
З о / З о / (в) у» (9; ц- о сн о х /73 х, ;сн, х, сн, Х, М М в)
М М Х, СН. х
М о о сн, но-М но-М (в) о сн, СН, нм сн.
Н Н х-М Н Н хм о ХМ хиА-М о / 19) |в) і) о- в) о-/ 0о- / Е мМмеО -М Х й М
Н х М у; ще м о Сн,
М о- ( ве р
СІ сн, М Ге! х; но--м ми Хм
Шщ- сн ше. хи" нес, щі з (6) х М "и СН,
М (в)
М
М М од
Ж 7 сн, сн
Й не сн У /в з М
М Нім Сн» й х, х М но, М--СН,»
М (в) М (о) М--СН, є) (в) НІС
СН, Е -осн. нс ДА ак
М З М М ук
М о бух М о М о о жд он!
Ноб- Ге) с, х х, Х / х, х ї
М !
М о М о М й М о сн, но СНУ Інф) - СН, не СН, -
М-ї /в Сн, М М-сн,
Х, М сн х х,
І уз М І
М (в) й М М (в) М (в) о о М не сн
М /й Й -А-сн х, М Й х нео-м з М М
М ГФ) гу сн. о о) не СІ (о; ОН (о; сн о
ГФ) Х, М Х, М Кі Х, М
Хх, М | М Х М Х
М д СН» СН» СН» сн, н.е н.е не й . с сн, йс сн, вс сн, (о) (о)
Х, м Х, М /й Ге)
М ій М Ь М НЄ, Х, з
Ні На М '
М лу» ». (в! (в! о "7 '/ не нс нс Е о о он о о
Х, Х, рай Х, ;СНь Х, бНз ' М ї М | М | М
М і М х М Й М
СН» сн. сн. (о) (о) (о)
Е СН. сн. сн. о о о (в)
Х, Хх, Х, Хх, 1 т Ї ! ; ! Ї ! Ї сн. сн, сн. сн,
6) (6) 6) 6) х, х, х, х,
М хв хв ; М М
СН, сн, сн, сн, ; ; або .
Інший варіант здійснення даного винаходу додатково включає в себе введення суб'єкту сполук формули 1, де А визначається так, як зазначено вище; ВЗ являє собою Н; В" являє собою Н; і В? визначається так, як показано в таблиці 1, наведеній нижче; В" вибраний із х, о ) М Х, х Х
М / р / те /Ї М МИТ о М
У: Є ее
ММ М и йо-с нет ОотМ о сен, нет от сн В, 7 х,
М о М Х о 7 щи сі ,7
М -д х, не не
Нас, х, (в) ' М
Н -со
ХМ х Ч о На
ІФ) ИВ3З- -
М х ! у- о чо о
М
-- о / М ц г Й /К-0 о є) / З Х, не
Сн
С щ о НМ ун-т (в) (в) й У рами й
М хх - -СнН
М М оз не м - сем (9) ї ше ШІ АЖ я
СН, х, | - о ОН, з з х з з т нм п - х, Ге) дм М М лек чо В 5 х й Й 5 ро ІФ) Ж - у М Х, М
Х Й ов, --3 --3 сн, о. сн, сн, от М М-
СН,
Нас сн
Хі І ! М Аз Є й 075 // 9 що М М
Х шк шк це ри Щ СЕ ! ї 7 7 не з з з з з з с не щй ЧІ У
М-сн / М / й Х З М І, Кк їх М НК
М М--СН, не - 5 не - 5 о хА-й о ' х, й М /й З ле М Бе
М ШЕ: ій ц М у; 5 Х М
ЩА Її М " Фі;
М / Х у;
М Ге) Гн сн, - о | не ос осн ОО /бнь
М М М х--К о Хо /- сн; хо сна ХО / сн, її М М М х Х хи
М З М- М ( М / М дш- І сн, о ві не не не сн, ві о Н Н не о, Х, ем х- М х- М іч | Й М Ше: у о у, о
М и ен М
А З - 0о- - 0о-
М сн, Ве МеО х сн вини
Її я х- хи хи Мет ноя
НаІС--м о; й Й 2 М
М вом вом вом 7
Об
М
КО сн, х НО М х у,
І шаг М, М М
М ї Шез х, щ М х, | Й
М. М ке М де сн. М М не (9) сн, / Н
М ХМ Н
ХО / СН» ж (в) х-М / " ЧИ
М - о- м - о--
сн, сн, х Ї Ї Й х С о С дно о-и сн, о М М М
Мт І Ї і Й
Ж. м х х, х х, ко;
М. о сн, М СН, он ноу у с) ак х, й у
Ох о М - М М о-ї о с 5
Сх. Сх, М м" 79 Сх, ! |! х, х, х, сн, х, г о о. й НМ 0-4? щ
З о.
М т-те ій М НМ у М
М 1 | ? Х мам х о ' х о
М х о м ї і «Сн. М . о. с до;
М М М о-я х у их х, х, х, ного х х
М х, М -ї / іє у. 9) М Ка ле;
Май х, нс - -а2
Мен | ЩЕ СУ Ат мк (в) Гух Х вом Бк (в)
М
Сн, Сн. Сн, з з х х,
М М х що (в) х, (в)
М М м 4 о -сн М 8-М СН ум: / ваш Мн, не Но їв Н
М хАМ Н /
Сн, о ХМ ХІМ ка о о
Хо, о- 7 о-/ о--/ (в) сн. (в) сн, / /
М М 9; АН» х, Сн. х, і
М М х, сн, ук " і (в) (в) не оф но-кМм но-км о х хх сн, СН, на (в) сн
Х, о" З Н
М ХОМ Н Н о ХхА-М ХА (в) 6) р о / Щ
Ге) І о ІФ) 0о-
СН. / Е меО
Н -М хм Н х М ше Ше
ІФ) ХІМ х М о Сн, о- М о0о- | | не
С СН» М в) но--м
ОМ в/м Хм -к вм и Ще ще ія ще
М М М М м в 7 щ7 й 7 но--м ж Ї ж ле т сн
М що хи нос, з х, сн,
М (в)
М
М М М од 7 Ж й сн, сн, не ура с. У,
М нНе-- На х Ж Му х М х З М
М (о; М о су чу
СН, / шк
Х М к З ау ДА
М но, М--СН» х х м-н. М о М о о (в) но
Е я о
М / - х | ши щу У
М Го) М у у (в
Ф, (З ХХ 75 (о, м М х м" 75 х, І її "
М й М (в) М о М (в) сн, но СНУ но
У сн, но-Ї-св, ку х МА /х СН М м-н, ї М сн х х,
І уз М І
М (в) й М М (в) М (в) о
СН,
Но осн, ї о- ИЙ в) о а
М М
М т х ФО, і нос
М 6) М Ге) М в) М ! й р (0) 6) ук й й х, та х М но-М м-н, М М М М м-н, СН,» СН, о о Нас СІ СІ (о; он (о; (о; (о; х ай х Ибнвх х Ина
М 1 М 1 М І М
М І М | М Х М Х сн, сна Сн, сн, не нс не (в
Ве» НН Вес» не
(в) х, М /ч о (о)
М Х М НЄ, Х, м Х, м
М ї
СН» м ЧИ М А М і
Он сн, сн, ;/8 о
Не не Е Е мих ! М х, /
А М
М Х
(в) ОН (в) (в) сн.
Х, ра Х, СНь Х, СН»
М І М | М і їн і о о о о Немо сн. сн, сн, сн. м
А М
Х М ІЙ см
М / сн. Х, М
М х
Сн. нем ТО Я Я
ЩЕ (в) М, М х, М
С М І М у щ сн. сн. он о 0) 0) 6) 0)
Х, Х, х х, ї
Я І ; Ї Ї Ї Її Ї
СН, СН, СН, сн, 6) 6) х, х, х ПИ Ї
СН, СН, або .
Інший варіант здійснення даного винаходу додатково включає в себе введення суб'єкту сполук формули 1, де А визначається так, як зазначено вище; ВЗ являє собою Н; В? являє собою Н; і В2 визначається так, як показано в таблиці 1, наведеній нижче; причому В' вибраний із ;сн, Х,
М М
Х, о їх Ї 9
Нн ШТї-І-
М. М ХХ М
М (в) іч
ХМ пуд сн, щи
М, й в,
ень х й й і Сбю Сб х, М м М
Х, /
М М о меми гук о М М
М
/ М- Мі |! д- СН, ММ Х, Хх, що сн ще ( З не ІФ) З де х с 9 Ме сн о, М у й ; ка
М Ох " о ов й о (в)
Сх, Сх, Сх. Сх, М мо ! | |! |! 3
Х, Х, Х, Х, Хх, СНУ он
М
ЩІ що о
ОВ ГФ) Я ном ГФ) - нс
СА г З М но
І М Ві х Й пом | І х х, ха х, о) ' х, 7
М сн бо шо
Х, НС, х
М М М--М М о й пи 6
М жу з х, х, о х, х, х х У І х, М х, М М
М (Ф) 1 (6) о М сн, мон щ-о - М / й / М.М
Е Мн, не нс 7
Н хАМ Н / о ХА ХМ у що |в); 19) І
З о З о он он о
М М о сн, сн х / Х, ,' З х Сн, х, і М о
М М Х, СН, їх
М о о сн, но-М но-М (в) о д сн, сн, нм сн,
Зб
Н Н
ГФ) ХМ хи ГФ) (Ф) (в) о- 0о-- о о-/ о0- / Е МмеО
М
Н Кох ще ще 4 Л
Х х-А-М ЦІ ї хх о Сн,
М
0о- | | не рі
СІ СН, М в) Хі но--м м" УЧ с-м (6) хи СНУ х- не
ГФ) М З -е х сн.
М (в)
М
М М о І 7 х сне сн й не
Х, сн, У щі у Не-ми Тон,» й х х М не, МА СН»
М (в) М Ге) М--СН, (в)
ІФ) не
СН, Е о нс. и я
М З М М ук
М (Ф) чу М (9) М з з з о з (в) жд он! не. Го) с, х х М/ хх х ' М
М (в) М (в) М у М (9) сн, но СНУ Інф) -к сн, но-Ї-сн, ко
Х М-й /в Сн» М МА СН»
ІЙ ) ( ув їв ї
М Ге) М су М ІФ) (в)
о М не сн
М й Й -А-сн х, М Й х на-м З М І
М Ге) м-н, СН (в) в) НІС сі (в) ОН (в) (в) о) Х, ут Х, СН» Х, 1 М | М 1 М х, М й і й | "
М М СН, сн. сн. сн, не не не
В Во м: Весь (в) (в)
Х, щи Х, М /й Ге) й бн й бн " А й са
З З М М М лу» ь, (в! (в! о тКей о но Е о о он о о
Х, Х, ра х СНь р /ЄНз , М | М т М т М
М і М х М х М
СН» сн. сн. (в) (в) (в)
Е сн. сн, сн. 6) (6) 0) 6) х, х, Х, Х, х Ї ! Ї ! Ї ї Ї сн. сн, СНУ СН, з з з з 6) (6) 6) 0) х, Хх, Хх, Хх, і ГИ; хм Ї х Ї
СН, СНУ СНУ СНУ ; ; або .
Інший варіант здійснення даного винаходу додатково включає в себе введення суб'єкту сполук формули 1, де А визначається так, як зазначено вище; ВЗ являє собою Н; В? являє собою Н; і В2? визначається так, як показано в таблиці 1, наведеній нижче; В' вибраний із
Х, о
Х М Х, х Х
М- / р / де /Й М МИТ о М туя Гр шо «й Гр
М М в) х-сн, нет ТС стен, нт ом не х, сн В; 7 Х,
М о М Х о Я они ана -й -М '/
Ма д х, не не
НС, х (в) ї М
Н -й то
ХМ Н ів) -- хАМ -
С я ' о М о - / м ше ак /г9 о / не шо є) З Х, не сн
С й о НМ ле х, 6) ту З т
М хх - -оНн
У з не й М - днк о
М з М й ом с АК ри сн, х, | - оон, з з Х з з й нм п я НН ін У 2 як ло - З х, М х, М
Хот, - --3 сн, о. сн, сн, от М- М-
СН,»
НІС сн Х, ше й х-А-М /щ М с 075 / 9 | Ї М М х, М ли Ма М и М Х - ц 7 А но і - о
З ї 7 к-т не с не Є ЧІ У
М-сн / М щй не
М | " М т М-сн вс - зл не - о о хА-К о ' х, й М /й З ле М сх
М -Е | М 5 Х М і сн, є ) М Щі
М / їх
М (в) Мт сн, - о | не о он, 900
М М М ц х, - СН, х, - СН. х, - СН» ше ЧІ "ки іже ЧО, "ки
КІ З м- М М М -6-- І сн, /о ві но нс но сн. ві о Н Н не о, Х, сем х- М х- М іч | Й М Ш-: о о , | / х /х
М Же Сн М.А М М М
З -ш 0о- -ш 0о-
М сн, Ві МеО х сн и й х--М х-М х-М М ноя
Но--к о; р, р, р М
М шолм шок шщолм 7 ор
М х, - сн, х
М М Х /Й
Х, -/ М М М
М ох М
М Ше М | У
А х, ше: х, М
М. М М де М де сн. М М не ее ц
М ХІМ Н хо /- СН» ух х-М пк " ЧИ
М -Щ о- М я о-- ; або .
Таблиця 1
В? визначається як одна з груп, наведених нижче у визначеннях 1-4 х х в й нс сі ще Е ве ї х Е
СІ СІ Е сі х х х х
Визначення 1 су су гу Е
Вг СІ Е СІ х хо у
СІ ) Не
Е СНУ Вг
Таблиця 1 (продовження) х, х. х, х, нс СІ
Е СІ
СІ СІ СІ Е
Визначення 2 ! ! ! !
Ху не і й
СН» Вг х ч- х
Визначення З Х
З в Ше
А
СІ 5 х, х,
Е .
Інший варіант здійснення даного винаходу додатково включає в себе введення суб'єкту сполук формули 1, при цьому сполуки формули 1 присутні у вигляді окремих оптичних ізомерів, сумішей окремих енантіомерів або рацематів, наприклад, у формі енантіомерно чистих сполук.
Інший варіант здійснення даного винаходу додатково включає в себе введення суб'єкту сполук формули 1, при цьому сполуки формули 1 присутні в формі їхніх кислотно-адитивних солей з фармакологічно прийнятними кислотами, а також необов'язково в формі сольватів та/або гідратів.
Співкристали та солі
Додаткові варіанти здійснення даного винаходу додатково включають в себе введення суб'єкту співкристалів сполук формули 2 (поданої нижче). В цілому, для груп, що включають в себе дві або більшу кількість підгруп в цьому розділі "Співкристали та солі", перша названа підгрупа являє собою точку приєднання радикала, наприклад, замісник "С.:-з-алкілурил" означає арильну групу, яка зв'язана з Сі-з-алкільною групою, остання з яких зв'язана з ядром або групою, до якої приєднаний замісник. й,
З в
М- о / --М (8) Й У -м т (Ф) - да ж 20 (НХ), В Формула 2, де
В" вибраний із С.-в-алкілу, Сі-є-галоалкілу, О-С:-6-галоалкілу, галогену; т дорівнює 1, 2 або 3, в деяких випадках 1 або 2;
На ії ВК? кожний незалежно вибраний із Н, С:-в-алкілу, С:-в-алкенілу, С:-в-алкінілу,
Сз-в-циклоалкілу, СОО-С: -в-алкілу, О-С1-в-алкілу, СОМА2ЬрВгЬ2, галогену;
Вл вибраний із Н, Сз-в-алкілу, Со--алкіл-Сз--циклоалкілу, С:-є-галоалкілу;
Вгь2 вибраний із Н, С: -в-алкілу; або Кл ї 22 разом являють собою Сз.в-алкіленову групу, яка утворює з атомом нітрогену гетероциклічне кільце, при цьому один атом карбону або вказане кільце необов'язково заміщені атомом оксигену;
ВЗ вибраний із Н, С. -в-алкілу;
Х являє собою аніон, вибраний із групи, що складається з хлориду, броміду, йодиду, сульфату, фосфату, метансульфонату, нітрату, малеату, ацетату, бензоату, цитрату, саліцилату, фумарату, тартрату, дибензоїлтартрату, оксалату, сукцинату, бензоату та п- толуолсульфонату; в деяких випадках хлорид або дибензоїлтартрат;
У дорівнює 0, 0,5, 1, 1,5 або 2; в деяких випадках 1 або 2; із засобом для утворення співкрісталів, вибраним із групи, що складається з оротової кислоти, гіпурової кислоти, І -піроглутамінової кислоти, ЮО-піроглутамінової кислоти, нікотинової кислоти, І1-(-)-аскорбінової кислоти, сахарину, піперазину, З-гідрокси-2-нафтойної кислоти, муцинової (галактарової) кислоти, памової (ембонової) кислоти, стеаринової кислоти, холевої кислоти, дезоксихолевої кислоти, нікотинаміду, ізонікотинаміду, сукцинаміду, урацилу, І -лізину,
І -проліну, ЮО-валіну, І -аргініну, гліцину, в деяких випадках вибраним із аскорбінової кислоти, муцинової кислоти, памової кислоти, сукцинаміду, нікотинової кислоти, нікотинаміду, ізонікотинаміду, І -лізину або І -проліну.
Інший аспект даного винаходу додатково включає в себе введення суб'єкту співкристалів сполук формули 2, де
В вибраний із Н, С:-в-алкілу, С:-в-алкенілу, С:-в-алкінілу, Сз-є-циклоалкілу, О-С.-в-алкілу,
СОМ зІдга! Дгаг;
Вал вибраний із Н, Сі .-в-алкілу, Сі-є-галоалкілу;
Ваг вибраний із Н, С: -в-алкілу;
А?5 вибраний із Н, Сі-в-алкілу, Сі--алкенілу, Сі-в-алкінілу, Сз---циклоалкілу, СОО-Сі в-алкілу,
О-С:-в-алкілу, СОМА2ЬЛргЬаг, галогену;
Вл вибраний із Н, Сз-в-алкілу, Со--алкіл-Сз--циклоалкілу, С:-є-галоалкілу;
Вгь2 вибраний із Н, С: -в-алкілу; або в2гвл ії д2б2 разом являють собою Сз-в-алкіленову групу, яка утворює з атомом нітрогену гетероциклічне кільце, при цьому необов'язково один атом карбону або вказане кільце заміщені атомом оксигену, а решта залишків визначаються так, як зазначено вище.
Інший аспект даного винаходу додатково включає в себе введення суб'єкту співкристалів
Зо сполук формули 2, де
Аг вибраний із Н, С. -в-алкілу, Сі-в-алкінілу, Сз-є- циклоалкілу, О-С1-в-алкілу, СОМ Дгаг;
Вгал являє собою Сі-в-алкіл;
Вгаг2 являє собою Н;
В2Ь вибраний із Н, С. -в-алкілу, О-С:-в-алкілу, СОМ;
Вл вибраний із С.і-в-алкілу, Со--алкіл-Сз-є-циклоалкілу, С:і-є-галоалкілу;
Вгь2 вибраний із Н, Сі-в-алкілу; або Кл ї 22 разом являють собою Сз.-в-алкіленову групу, яка утворює з атомом нітрогену гетероциклічне кільце, при цьому необов'язково один атом карбону або вказане кільце заміщені атомом оксигену, а решта залишків визначаються так, як зазначено вище.
Інший аспект даного винаходу додатково включає в себе введення суб'єкту співкристалів сполук формули 2, де
Аг вибраний із Н, С. -«-алкілу, Сі-4-алкінілу, Сз-є- циклоалкілу, О-С1-4-алкілу, СОМ Дгаг;
Вга! являє собою Сз.4-алкіл;
Вгаг2 являє собою Н;
В2Ь вибраний із Н, С.-«-алкілу, О-С:-4«-алкілу, СОМ; дл вибраний із С.1-4-алкілу, Со--алкіл-Сз-є-циклоалкілу, С:-4-галоалкілу;
Вгь2 вибраний із Н, Сі-«-алкілу; або Кл ї 22 разом являють собою Сз.-в-алкіленову групу, яка утворює з атомом нітрогену гетероциклічне кільце, при цьому необов'язково один атом карбону або вказане кільце заміщені атомом оксигену, а решта залишків визначаються так, як зазначено вище.
Інший аспект даного винаходу додатково включає в себе введення суб'єкту співкристалів сполук формули 2, де
Аг вибраний із Н, С.:-«-алкілу,
Аг» вибраний із Н, СОМЕ2Ь-1Д2Ьа; дл вибраний із С.1-4-алкілу, Со--алкіл-Сз-є-циклоалкілу, С:-4-галоалкілу;
Вгь2 вибраний із Н, С: -4-алкілу; або Кл ї 22 разом являють собою Сз.-в-алкіленову групу, яка утворює з атомом нітрогену гетероциклічне кільце, при цьому необов'язково один атом карбону або вказане кільце заміщені атомом оксигену, а решта залишків визначаються так, як зазначено вище. 60 Інший аспект даного винаходу додатково включає в себе введення суб'єкту співкристалів сполук формули 2, де
В" вибраний із С..в-алкілу, Сі-є-галоалкілу, О-С.1-в-галоалкілу, галогену; т дорівнює 1 або 2;
Аг вибраний із Н, С. -«-алкілу;
Аг» вибраний із Н, СОМЕ2Ь-1Д2Ьа;
Во вибраний із С. -4-алкілу, Со-4-алкіл-Сз-є-циклоалкілу, С:-«-галоалкілу; 8252 вибраний із Н, С: -4-алкілу; або гл і 22 разом являють собою Сз-в-алкіленову групу, яка утворює з атомом нітрогену гетероциклічне кільце, при цьому один атом карбону або вказане кільце необов'язково заміщені атомом оксигену
ВЗ вибраний із Н, С. -в-алкілу;
Х являє собою аніон, вибраний із групи, що складається з хлориду або дибензоїлтартрату
У дорівнює 1 або 2.
Інший аспект даного винаходу додатково включає в себе введення суб'єкту співкристалів сполук формули 2, де
Аг вибраний із Н, С. -4«-алкілу; в деяких випадках вибраний із метилу, етилу, пропілу;
Аг» вибраний із Н, СОМЕ2Ь-1Д2Ьа; дл являє собою Сі-4-алкіл; в деяких випадках метил, етил, пропіл; д2гь2 являє собою Сі-4-алкіл; в деяких випадках метил, етил, пропіл; і решта залишків визначаються так, як зазначено вище.
Інший аспект даного винаходу додатково включає в себе введення суб'єкту співкристалів сполук формули 2, де
В2е вибраний із Н, С:-4-алкілу; в деяких випадках вибраний із метилу, етилу, пропілу;
В2Ь вибраний із Н, СОМ дгЬа:
Вел являє собою Со-«-алкіл-Сз-є-циклоалкіл
В2о2 являє собою Н, С:-4-алкіл; в деяких випадках Н, метил, етил, пропіл; і решта залишків визначаються так, як зазначено вище.
Інший аспект даного винаходу додатково включає в себе введення суб'єкту співкристалів сполук формули 2, де
Аг вибраний із Н, С. -4«-алкілу; в деяких випадках вибраний із метилу, етилу, пропілу;
Аг» вибраний із Н, СОМЕ2Ь-1Д2Ьа;
Вгои являє собою С-4-галоалкіл;
Вгь2 вибраний із Н, С:-4-алкілу; в деяких випадках вибраний із Н, метилу, етилу, пропілу; і решта залишків визначаються так, як зазначено вище.
Інший аспект даного винаходу додатково включає в себе введення суб'єкту співкристалів сполук формули 2, де
Верлої вгв2г разом являють собою Сз-в-алкіленову групу, яка утворює з атомом нітрогену гетероциклічне кільце, при цьому необов'язково один атом карбону або вказане кільце заміщені атомом оксигену, а решта залишків визначаються так, як зазначено вище.
Інший аспект даного винаходу додатково включає в себе введення суб'єкту співкристалів сполук формули 2, де В', т, Нга, Аг», ВУ, Х і | визначаються так, як зазначено вище, і засіб для утворення співкристалів вибраний із групи, що складається з аскорбінової кислоти, слізової кислоти, памової кислоти, сукцинаміду, нікотинової кислоти, нікотинаміду, ізонікотинаміду, І1- лізину, І -проліну або гідратів або гідрохлоридів вищевказаних.
Інший аспект даного винаходу додатково включає в себе введення суб'єкту співкристалів сполук формули га, де га, В2Б, ВЗ, Х і | визначаються так, як зазначено вище ще,
МН я
Оу. с! М хх / ж 265 (НХ); й га.
Інший аспект даного винаходу додатково включає в себе введення суб'єкту співкристалів сполук формули га, де
В2е вибраний із Н, С:-4-алкілу; в деяких випадках вибраний із метилу, етилу, пропілу;
В2Ь вибраний із Н, СОМ дгЬа: дв являє собою С.-«-алкіл; в деяких випадках метил, етил, пропіл;
дгь2г являє собою С.-«-алкіл; в деяких випадках метил, етил, пропіл; і решта залишків визначаються так, як зазначено вище.
Інший аспект даного винаходу додатково включає в себе введення суб'єкту співкристалів сполук формули га, де
Аг вибраний із Н, С. -4«-алкілу; в деяких випадках вибраний із метилу, етилу, пропілу;
Аг» вибраний із Н, СОМЕ2Ь-1Д2Ьа; дл являє собою Со-«-алкіл-Сз-є-циклоалкіл;
В2о2 являє собою Н, С:-4-алкіл; в деяких випадках Н, метил, етил, пропіл; і решта залишків визначаються так, як зазначено вище.
Інший аспект даного винаходу додатково включає в себе введення суб'єкту співкристалів сполук формули га, де
В2е вибраний із Н, С:-4-алкілу; в деяких випадках вибраний із метилу, етилу, пропілу;
В2Ь вибраний із Н, СОМ дгЬа:
Вгои являє собою С-4-галоалкіл; 8252 вибраний із Н, С:-4-алкілу; в деяких випадках вибраний із Н, метилу, етилу, пропілу; і решта залишків визначаються так, як зазначено вище.
Інший аспект даного винаходу додатково включає в себе введення суб'єкту співкристалів сполук формули га, де дев ої вго2 разом являють собою Сз-в-алкіленову групу, яка утворює з атомом нітрогену гетероциклічне кільце, при цьому необов'язково один атом карбону або вказане кільце заміщені атомом оксигену, а решта залишків визначаються так, як зазначено вище.
Вільні основи сполук формули 2 (150) часто є аморфними і використовуються для процесу виготовлення співкристалу, а солі сполук формули 2, коли є бажання, можуть бути використані в процесі виготовлення співкристалу. Таким чином, ще один аспект даного винаходу являє собою солі сполук формули 2, де В", т, На, ЩД2, ДЗ визначаються так, як описано вище для співкристалів, і
Х являє собою аніон, вибраний із групи, що складається з хлориду, броміду, йодиду, сульфату, фосфату, метансульфонату, нітрату, малеату, ацетату, бензоату, цитрату, саліцилату, фумарату, тартрату, дибензоїлтартрату, оксалату, сукцинату, бензоату і п-
Ко) толуолсульфонату; наприклад, вибраний із хлориду або дибензоїлтартрату; а також дорівнює 0, 0,5, 1, 1,5 або 2; наприклад, 1 або 2.
Інший аспект даного винаходу додатково включає в себе введення суб'єкту співкристалів сполук формули 2, де В", т, га, Д2Ь, ДЗ визначаються так, як зазначено вище для співкристалів, і
Х являє собою аніон, вибраний із групи, що складається з хлориду або дибензоїлтартрату; дорівнює 1 або 2.
Інший аспект даного винаходу додатково включає в себе введення суб'єкту солей сполук формули 2, де В", т, Нга, До, ВЗ визначаються так, як вказано для солей вище, причому Х являє собою хлорид, а | дорівнює 2.
Інший аспект даного винаходу додатково включає в себе введення суб'єкту солей сполук формули 2, де В", т, Нга, До, ВЗ визначаються так, як вказано для солей вище, причому Х являє собою дибензоїлтартрат, а | дорівнює 1.
Інший аспект даного винаходу додатково включає в себе введення суб'єкту солей сполук формули га, де Нг2е, В2Б, ВЗ, Х і | визначаються так, як зазначено вище що,
МН я
Оу. с! М х/ ж 265 (НХ); й га.
Інший аспект даного винаходу додатково включає в себе введення суб'єкту солей сполук формули га, де
В2е вибраний із Н, С:-4-алкілу; в деяких випадках вибраний із метилу, етилу, пропілу;
В2Ь вибраний із Н, СОМ дгЬа:
БО дв являє собою С.-«-алкіл; в деяких випадках метил, етил, пропіл; дгь2г являє собою С.-«-алкіл; в деяких випадках метил, етил, пропіл; і решта залишків визначаються так, як зазначено вище.
Інший аспект даного винаходу додатково включає в себе введення суб'єкту солей сполук формули га, де
Аг вибраний із Н, С. -4«-алкілу; в деяких випадках вибраний із метилу, етилу, пропілу;
Аг» вибраний із Н, СОМЕ2Ь-1Д2Ьа; дл являє собою Со-«-алкіл-Сз-є-циклоалкіл;
В2о2 являє собою Н, С:-4-алкіл; в деяких випадках Н, метил, етил, пропіл; і решта залишків визначаються так, як зазначено вище.
Інший аспект даного винаходу додатково включає в себе введення суб'єкту солей сполук формули га, де
Вге вибраний із Н, С:-4-алкілу; в деяких випадках вибраний із метилу, етилу, пропілу;
В2Ь вибраний із Н, СОМ дгЬа:
Вгои являє собою С-4-галоалкіл; дгь2г являє собою Н, С: -4-алкіл; в деяких випадках Н, метил, етил, пропіл; і решта залишків визначаються так, як зазначено вище.
Інший аспект даного винаходу додатково включає в себе введення суб'єкту солей сполук формули га, де дев ої вго2 разом являють собою Сз-в-алкіленову групу, яка утворює з атомом нітрогену гетероциклічне кільце, при цьому необов'язково один атом карбону або вказане кільце заміщені атомом оксигену, а решта залишків визначаються так, як зазначено вище.
Інший аспект даного винаходу додатково включає в себе введення суб'єкту солей сполук формули 2а, де В", т, На, Д2Ь, ДЗ визначаються так, як зазначено вище для солей, причому Х являє собою хлорид, а | дорівнює 2.
Інший аспект даного винаходу додатково включає в себе введення суб'єкту солей сполук формули 2а, де В", т, На, Д2Ь, ДЗ визначаються так, як зазначено вище для солей, причому Х являє собою дибензоїлтартрат, а | дорівнює 1. Іншим аспектом даного винаходу є солі сполук формули 2а, де В", т, га, Д2Ь, ДЗ визначаються так, як вказано вище для солей, причому Х являє собою (5)-(5)-(-)-2,3-дибензоїлтартрат, а | дорівнює 1.
Композиції
Додаткові варіанти здійснення даного винаходу додатково включають в себе введення
Зо суб'єкту фармацевтичної композиції, яка містить сполуки формули З не, й - М А, 2
ОГО
Го) ана
Ж
(НХ) Формула З де
В" вибраний із Н, Сі-в-алкілу, Со--алкіл-Сз-є-циклоалкілу, С:-є-галоалкілу;
В? вибраний із Н, С. -в-алкілу;
Х являє собою аніон, вибраний із групи, що складається з хлориду або Ж» дибензоїлтартрату дорівнює 1 або 2.
Варіант здійснення даного винаходу додатково включає в себе введення суб'єкту фармацевтичної композиції, яка містить сполуки формули 3, де
В' вибраний із Н, С. -в-алкілу;
В: вибраний із Н, С: -в-алкілу;
Х являє собою аніон, вибраний із групи, що складається з хлориду або 75 дибензоїлтартрату дорівнює 1 або 2.
Варіант здійснення даного винаходу додатково включає в себе введення суб'єкту фармацевтичної композиції, яка містить сполуки формули 3, де
ВЕ" вибраний із Н, метилу, етилу, пропілу, бутилу;
В? вибраний із Н, метилу, етилу, пропілу, бутилу;
Х являє собою аніон, вибраний із групи, що складається з хлориду або 75 дибензоїлтартрату, наприклад, хлорид; дорівнює 1 або 2, в деяких випадках дорівнює 2.
Варіант здійснення даного винаходу додатково включає в себе введення суб'єкту фармацевтичної композиції, яка містить сполуки формули 3, де
В' вибраний із Н, метилу, етилу, пропілу, бутилу;
В: вибраний із Н, метилу;
Х являє собою аніон, вибраний із групи, що складається з хлориду або 75 дибензоїлтартрату, наприклад, хлорид; дорівнює 1 або 2, в деяких випадках дорівнює 2.
Варіант здійснення даного винаходу додатково включає в себе введення суб'єкту фармацевтичної композиції, яка містить сполуки формули 3, де
В" вибраний із Н, метилу;
В? вибраний із Н, метилу;
Х являє собою аніон, вибраний із групи, що складається з хлориду або 75 дибензоїлтартрату, наприклад, хлорид; дорівнює 1 або 2, в деяких випадках дорівнює 2.
Варіант здійснення даного винаходу додатково включає в себе введення суб'єкту фармацевтичної композиції, яка містить сполуки, описані в таблиці 2, у вигляді гідрохлориду.
Варіант здійснення даного винаходу додатково включає в себе введення суб'єкту фармацевтичної композиції, яка містить сполуки, описані в таблиці 2, у вигляді дигідрохлориду.
Таблиця 2 ме | Структура в) 6) --е
МН
НМ Ше І й 4 М
М
. ;
ВО,
М-ї с де 2 сі М Мч
М
-шж (в)
Ве,
М-Є с яд
З СІ М М
К У
- (в)
Ге) 6) о ще М
НМ ИЙ ї Шк
МІ
4 М
Си :
Таблиця 2 (продовження) (в) (в) и !
Ф нм.
В
Маша
М Е
У
(в) (в)
НМ ї й
М
У
(в) (в) о ШИЮ
НМ ї й 7 М
У
Ве,
М-7 ера сі М нм - ж; - (в)
Ве,
М-/ ва
Го) М Н
Ну о - (в)
Таблиця 2 (продовження)
Я слав М
НМ ' Ше: р 10 Ф к-й
М
Інший аспект даного винаходу являє собою введення суб'єкту фармацевтичної дозованої форми сполук, описаних вище, при цьому вказане дозування являє собою дозовану форму, що доставляється перорально.
Інший аспект даного винаходу являє собою введення суб'єкту фармацевтичної дозованої форми сполук, описаних вище, яка має форм таблетки, капсули, пелет, порошку або гранул.
Інший аспект даного винаходу являє собою введення суб'єкту фармацевтичних дозованих форм, описаних вище, для застосування в якості лікарського засобу.
Інший аспект даного винаходу являє собою застосування вищевказаних фармацевтичних дозованих форм для приготування лікарського засобу для лікування захворювання або стану, пов'язаного з сітківкою, вибраного з сухої вікової дегенерації жовтої плями, вологої вікової дегенерації жовтої плями, оклюзії центральної вени сітківки, ретинопатії недоношених та діабетичної ретинопатії.
Інший аспект даного винаходу являє собою спосіб лікування та/або профилактики захворювання або стану, вибраного із захворювання, пов'язаного з сітківкою, наприклад, сухої вікової дегенерації жовтої плями, вологої вікової дегенерації жовтої плями, оклюзії центральної вени сітківки, ретинопатії недоношених та діабетичної ретинопатії, які характеризуються тим, що ефективну кількість визначеної вище фарацевтичної дозованої форми вводять перорально суб'єкту або пацієнту один, два, три або декілька разів на добу.
В даному винаході додатково запропонований спосіб поліпшення гостроти зору у суб'єкта, що потребує цього, причому зазначений спосіб включає в себе введення суб'єкту ефективної кількості сполуки, описаної в даному документі. Необов'язково, суб'єкт страждає захворюванням, пов'язаним із сітківкою, наприклад, захворюваннями, пов'язаними з сітківкою, описаними в даному документі. Передбачається також використання сполуки, описаної в даному документі, для приготування лікарського засобу, а також застосування вказаної сполуки для поліпшення гостроти зору.
Дозовані форми/ інгредієнти
Тверді фармацевтичні композиції, готові до застосування/прийому внутрішньо, виготовлені
Зо зі сполуки формули 3, включають в себе, наприклад, порошки, гранули, пелети, таблетки, капсули, жувальні таблетки, таблетки що диспергуються, троше і пастилки для розсмоктування.
Капсульні композиції за винаходом включають в себе порошкоподібний проміжний продукт сполуки формули 3, суміш проміжних продуктів, що включає в себе порошкоподібний проміжний продукт, пелети або гранули, отримані звичайним вологим, сухим гранулюванням, або гранулюванням з розплаву, або екструзією гарячого розплаву, або розпилювальним сушінням потрібної суміші проміжних продуктів, якими наповнюють звичайні капсули, наприклад, тверді желатинові капсули або НРМС капсули.
Капсульні композиції, описані вище, можуть також включати в себе порошкоподібний проміжний продукт сполуки формули З в ущільненій формі.
Капсульні композиції за даним винаходом також можуть включати в себе сполуку формули 3, суспендовану або розбавлену в рідині або суміші рідин.
Таблетовані композиції за даним винаходом включають в себе такі таблетки, які отримані, наприклад, шляхом прямого пресування відповідної кінцевої суміші або шляхом таблетування пелет або гранул, отриманих шляхом звичайного гранулювання з вологого, сухого або гарячого розплаву, або шляхом екструзії гарячого розплаву, або шляхом розпилювального сушіння відповідної проміжної суміші.
Інший аспект даного винаходу являє собою дозовану форму, в яку для поліпшення стабільності активного інгредієнта додається регулюючий рН або буферний агент. Регулюючий рнН/ буферний агент може являти собою основну амінокислоту, яка має аміногрупу і лужні характеристики (ізоелектрична точка, рі: 7,59-10,76), наприклад, І -аргінін, І-лізин або І1- гістидин. Буферним агентом у визначенні даного винаходу є І -аргінін. І-аргінін виявляє особливу придатну стабілізуючу дію на композиції за даним винаходом, наприклад, пригнічуючи хімічний розпад сполук формули 3.
Таким чином, в одному з варіантів здійснення даний винахід направлений на фармацевтичну композицію (наприклад, пероральну тверду дозовану форму, зокрема таблетку), що містить сполуку формули З і І -аргінін для стабілізації композиції, зокрема, проти хімічного розпаду; а також один або більшу кількість фармацевтичних наповнювачів.
Відповідними фармацевтичними наповнювачами, використовуваними в даному винаході, є звичайні матеріали, наприклад, целюлоза та її похідні, ЮО-маніт, кукурудзяний крохмаль, прежелатинізований крохмаль в якості наповнювача, коповідон в якості зв'язуючої речовини, кросповідон в якості розпушувача, стеарат магнію в якості змащуючої речовини, колоїдний безводний діоксид кремнію в якості гліданта, гіпромелоза в якості плівкоутворювача, поліетиленгліколь в якості пластифікатора, діоксид титану, оксид заліза червоний/жовтий в якості пігменту, а також тальк і т.д.
Фармацевтичні наповнювачі можуть являти собою перший і другий розріджувач, зв'язуючу речовину, розпушувач і змащуючу речовину; в додатковому можливому варіанті - додатковий розпушувач і додатковий глідант.
Розріджувачами, придатними для фармацевтичної композиції за даним винаходом, є, наприклад, порошок целюлози, мікрокристалічна целюлоза, лактоза в різних кристалічних модифікаціях, двоосновний безводний фосфат кальцію, двоосновний дигідрат фосфату кальцію, ерітрит, низькозаміщена гідроксипропілцелюлоза, маніт, крохмаль або модифікований крохмаль (наприклад, попередньо желатинізований або частково гідролізований) або ксиліт.
Серед цих розріджувачів в деяких випадках використовуються маніт і мікрокристалічна целюлоза.
Розріджувачами, які можуть бути використані в деяких випадках в якості другого розріджувача, є вищезгадані розріджувачі маніт і мікрокристалічна целюлоза.
Змащуючими речовинами, придатними для фармацевтичної композиції за даним винаходом, є, наприклад, тальк, поліетиленгліколь, бегенат кальцію, стеарат кальцію, стеарилфумарат натрію, гідрогенізована касторова олія або стеарат магнію, причому в деяких випадках використовується стеарат магнію.
Зв'язуючі речовини, придатні для фармацевтичної композиції за даним винаходом, включають в себе, але не обмежуються ними: коповідон (сополімерізати вінілпіролідону з іншими похідними вінілу), гідроксипропілметилцелюлозу (НРМС), гідроксипропілцделюлозу (НРС), полівінілпіролідон (повідон), прежелатинізований крохмаль, стеариново-пальмітинову кислоту, низькозаміщену гідроксипропілцелюлозу (І -НРС), в деяких випадках використовуються коповідон і прежелатинізований крохмаль. Вищезгадані зв'язуючі речовини: попередньо желатинізований крохмаль і І-НРС виявляють додаткові властивості розріджувача і розпушувача і можуть також використовуватися в якості другого розріджувача або розпушувача.
Розпушувачі, придатні для фармацевтичної композиції за даним винаходом, являють собою, наприклад, кукурудзяний крохмаль, кросповідон, полакрилін калію, кроскармелозу натрію, низькозаміщену гідроксипропілдоелюлозу (І-НРС) або прежелатинізований крохмаль, наприклад, кроскармелозу натрію.
В якості необов'язкового гліданта може бути використаний колоїдний діоксид кремнію.
Типова композиція за даним винаходом містить розріджувач маніт, мікрокристалічну целюлозу в якості розріджувача з додатковими розпушуючими властивостями, зв'язуючу речовину коповідон, розпушувач кроскармелозу натрію і стеарат магнію в якості змащуючої речовини.
Типові фармацевтичні композиції містять (о маб.): 10-50 95 активного інгредієнта 20-88 9о розріджувача 1, 5-50 Фо розріджувача 2, 1-5 95 зв'язуючої речовини, 1-15 9у5 розпушувача, а також 0,1-5 96 змащуючої речовини.
Фармацевтичні композиції згідно з деякими варіантами здійснення винаходу містять (95 по масі): 10-50 Фо активного інгредієнта 60 20-75 95 розріджувача 1,
5-30 Фо розріджувача 2, 2-30 95 зв'язуючої речовини, 1-12 у5 розпушувача, а також 0,1-3 9о змащуючої речовини
Фармацевтичні композиції згідно з деякими варіантами здійснення винаходу містять (96 по масі): 10-90 Фь активного інгредієнта 5-70 Фо розріджувача 1, 5-30 Фо розріджувача 2, 0-30 Фо зв'язуючої речовини, 1-12 у5 розпушувача, а також 0,1-3 9о змащуючої речовини.
Фармацевтичні композиції згідно з деякими варіантами здійснення винаходу містять (95 по масі): 10-50 Фо активного інгредієнта 20-75 95 розріджувача 1, 5-30 Фо розріджувача 2, 2-30 95 зв'язуючої речовини, 0,5-20 95 буферного агента, 1-12 у5 розпушувача, а також 0,1-3 9о змащуючої речовини
Фармацевтичні композиції згідно з деякими варіантами здійснення винаходу містять (95 по масі): 30-70 Фо активного інгредієнта 20-75 ую розріджувача 1, 5-30 Фо розріджувача 2, 2-30 95 зв'язуючої речовини, 0,5-20 95 буферного агента, 1-12 у5 розпушувача, а також
Зо 0,1-3 9о змащуючої речовини.
У деяких випадках використовуються фармацевтичні композиції, що містять 10-90 95 активного інгредієнта, переважно містять 30-70 9о активного інгредієнта (95 по масі).
Таблетована композиція за даним винаходом може бути непокритою або покритою, наприклад, може бути покритою плівкою, з використанням відповідних покриттів, про які відомо, що вони не мають негативного впливу на властивості розчинення готової композиції.
Наприклад, таблетки можуть бути забезпечені захисною оболонкою для захисту від середовища, що оточує пацієнтів і медичний персонал, а також з метою захисту від вологи шляхом розчинення високомолекулярного полімеру у вигляді полівінілпіролідону або гідроксипропілметилцелюлози разом з пластифікаторами, змащуючити речовинами (і необов'язково пігментами і поверхнево-активними речовинами в воді або органічному розчиннику, наприклад, ацетоні, і шляхом розпилювання цієї суміші на ядра таблеток в обладнанні для нанесення покриття у вигляді піддону для нанесення покриття або пристрою для нанесення покриття в псевдозрідженому шарі з перегородкою Вурстера.
Крім того, такі агенти, як бджолиний віск, шелак, ацетатфталат целюлози, полівінілацетатфталат, зеїн, плівкоутворювальні полімери, наприклад, гідроксипропілцелюлоза, етилцелюлоза і полімерні метакрилати можуть бути нанесені на таблетки за умови, що покриття не спричиняє істотного впливу на розпад/розчинення дозованої форми і що не зачіпається стабільність покритої дозованої форми.
Після покриття дозованої форми плівковою оболонкою, на фармацевтичну дозовану форму із захисною оболонкою може бути нанесена цукрова оболонка. Цукрова оболонка може включати в себе сахарозу, декстрозу, сорбіт тощо або суміші вищевказаних. Коли є бажання, в цукровий розчин можуть бути додані барвники або замутнювачі.
Тверді композиції за даним винаходом мають тенденцію бути гігроскопічними. Вони можуть бути запаковані з використанням ПВХ-блістерів, ПВДХ-блістерів або вологонепроникного пакувального матеріалу, наприклад, блістерних упаковок з алюмінієвої фольги, алюмінієво- алюмінієвого блістеру, прозорого або непрозорого полімерного блістеру з упаковкою, поліпропіленових туб, скляних пляшок і пляшок з ПЕНД, які необов'язково мають безпечні для дітей властивості або здатні забезпечувати контроль першого відкриття. Первинний пакувальний матеріал може містити осушувач, наприклад, молекулярне сито або силікагель, бо для поліпшення хімічної стійкості АФІ. Непрозоре пакування, наприклад, кольорові блистерні матеріали, туби, коричневі скляні пляшки або таке інше, може бути використане для продовження терміну придатності АФІ шляхом зниження фоторозпаду.
Дозування
Діапазон дозування сполуки формули 3, як правило, знаходиться в інтервалі від 100 до 1000 мг, зокрема, в інтервалі від 200 до 900 мг, від 300 до 900 мг, або від 350 до 850 мг, або від 390 до 810 мг. Можна давати одну або дві таблетки, і в деяких випадках дві таблетки використовуються для щоденної пероральної дози, що становить 100, 200, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850 або 900 мг, наприклад, 350, 400, 450, 750, 800 або 850 мг.
Діапазон дозування може бути досягнутий однією таблеткою або двома таблетками; наприклад, при введенні двох таблеток, кожна з яких містить половину дози.
Застосування активного інгредієнта може відбуватися до трьох разів на добу, наприклад, один або два рази на добу. Конкретні дози складають 400 мг або 800 мг.
Використовувані терміни та визначення
Терміни, конкретно не визначені в даному документі, повинні мати значення, які будуть надані їм фахівцем в даній області техніки відповідно до розкриття і контексту. Однак, якщо не вказано інше, використовувані в описі наведені нижче терміни мають вказане значення, яке дотримане наведених нижче загальноприйнятих норм.
Термін "близько" означає на 5 95 більше або менше вказаного значення. Таким чином, близько 100 хвилин також можна тлумачити як від 95 до 105 хвилин.
Якщо сполуку за даним винаходом відображено у вигляді хімічної назви і у вигляді формули, то в разі будь-якої розбіжності формула буде мати переважну силу. Зірочка може використовуватися в підформулах для позначення зв'язку, який приєднаний до головної молекулі за визначенням.
Якщо спеціально не вказано, то в усьому описі і формулі винаходу, що додається, дана хімічна формула або назва буде охоплювати таутомери та всі стерео-, оптичні та геометричні ізомери (наприклад, енантіомери, діастереомери, цис-транс-ізомери і т.д.) і їх рацемати, а також суміші в різних пропорціях окремих енантіомерів, суміші діастереомерів або суміші будь-яких з перерахованих вище форм, де існують такі ізомери й енантіомери, а також солі, включаючи фармацевтично прийнятні солі і сольвати вищевказаних, наприклад, гідрати, включаючи
Зо сольвати вільних сполук або сольвати солі сполуки.
Термін "заміщений", що використовується в даному документі, означає, що будь-який один або більша кількість атомів гідрогену в зазначеному атомі заміщені вибором із вказаної групи за умови, що нормальна валентність зазначеного атома не перевищена, і що заміщення призводить до стійкої сполуки.
Під терміном "необов'язково заміщений" в межах обсягу даного винаходу мається на увазі вищезгадана група, необов'язково заміщена низькомолекулярною групою. Прикладами низькомолекулярних груп, які вважаються хімічно значущими, є групи, що складаються з 1- 200 атомів. Становлять інтерес групи, які не мають негативного впливу на фармакологічну ефективність сполук. Наприклад, вказані групи можуть включати в себе: прямі або розгалужені карбонові ланцюги, необов'язково перервані гетероатомами, необов'язково заміщеними кільцями, гетероатомами або іншими загальними функціональними групами; ароматичні або неароматичні кільцеві системи, що складаються з атомів карбону і необов'язково гетероатомів, які, в свою чергу, можуть бути заміщені функціональними групами; або ряд ароматичних або неароматичних кільцевих систем, що складаються з атомів карбону і необов'язково гетероатомов, які можуть бути зв'язані одним або більшою кількістю карбонових ланцюгів, які необов'язково перериваються гетероатомами, необов'язково заміщеними гетероатомами або іншими загальними функціональними групами.
Розкриті в даному документі сполуки можуть існувати у вигляді терапевтично прийнятних солей. Даний винахід включає в себе сполуки, перераховані вище, у формі солей, в тому числі кислотно-адитивних солей. Придатні солі включають в себе солі, утворені як органічними, так і неорганічними кислотами. Такі кислотно-адитивні солі, як правило, є фармацевтично прийнятними. Проте солі з фармацевтично неприйнятних солей можуть бути корисними для отримання і очищення зазначеної сполуки. Солі приєднання основи також можуть бути утворені і можуть бути фармацевтично прийнятними. Для більш повного розгляду отримання і вибору солей, зверніться до Ріпагтасеціїса! Зав: Ргорепієв, ЗеІесбоп, апа Озе (Бапі, Р. Неїпгісп. УМіеу-
МОНА, 2 гісн, Зм/йгепапа, 2002).
Термін "терапевтично прийнятна сіль" який використовується в даному документі, бо представляє солі або цвіттеріонні форми сполук, розкритих в даному документі, які є розчинними або диспергованими в воді або олії і є терапевтично прийнятними, як визначено в даному документі. Солі можуть бути одержані в процесі остаточного виділення і очищення сполук або окремо шляхом взаємодії відповідної сполуки в формі вільної основи з відповідною кислотою. Типові кислотно-адитивні солі включають в себе: ацетат, адипат, альгінат, І- аскорбат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат (бесилат), бісульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, диглюконат, форміат, фумарат, гентізат, глутарат, гліцерофосфат, гліколят, гемісульфат, гептаноат, гексаноат, гіпурат, гідрохлорид, гідробромід, гідройодід, 2- гідроксіетансульфонат (ізетіонат), лактат, малеат, малонат, 0 -манделат, мезітіленсульфонат, метансульфонат, нафтіленсульфонат, нікотинат, 2-нафталенсульфонат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, З-фенілпропіонат, фосфонат, пікрат, півалат, пропіонат, піроглутамат, сукцинат, сульфонат, тартрат, І-тартрат, трихлорацетат, трифторацетат, фосфат, глутамат, бікарбонат, пара-толуолсульфонат (п-тозилат) і ундеканоат. Крім того, основні групи в розкритих в даному документі сполуках можуть бути кватернізовані метилом, етилом, пропілом і бутилхлоридами, бромідами і йодидами; диметилом, дієтилом, дибутилом і діамілсульфатами; децилом, лаурілом, міристилом і стерилхлоридами, бромідами і йодидами; а також бензилом і фенетилбромідами. Приклади кислот, які можуть бути використані для утворення терапевтично прийнятних солей приєднання, включають в себе неорганічні кислоти, наприклад, соляну, бромистоводневу, сірчану і фосфорну, та органічні кислоти, наприклад, щавлеву, малеїнову, бурштинову й лимонну. Солі також можуть бути утворені шляхом координації сполук іоном лужного металу або лужноземельного металу. Отже, в даному винаході розглядаються натрієві, калієві, магнієві і кальцієві солі сполук, розкритих в даному документі тощо.
Солі приєднання основи можуть бути одержані в процесі остаточного виділення і очищення сполук шляхом взаємодії карбоксигрупи з відповідною основою, наприклад, гідроксидом, карбонатом або бікарбонатом катіону металу, або з аміаком, або з органічним первинним, вторинним або третинним аміном. Катіони терапевтично прийнятних солей включають в себе катіони літію, натрію, калію, кальцію, магнію та алюмінію, а також нетоксичні катіони четвертинного аміну, наприклад, амонію, тетраметиламонію, тетраєтиламонію, метиламіну, диметиламіну, триметиламіну, триетиламіну, діетиламіну, етиламіну, трибутиламіну, піридину,
М, М-диметиланіліну, М-метилпіперидину, М-метилморфоліну, дициклогексиламіну, прокаїну, дибензиламіну, М, М-дибензилфенетиламіну, 1-ефенаміну й М, Р-дибензилетилендіаміну. Інші типові органічні аміни, які можна застосовувати для утворення солей приєднання оснои, включають в себе: етилендіамін, етаноламін, діетаноламін, піперидин та піперазин.
Хоча сполуки за даним винаходом можуть бути введені у вигляд сировинної хімічної речовини, їх також можна представити у вигляді фармацевтичної композиції. Відповідно, в даному документі запропоновані фармацевтичні композиції, які включають в себе одну або більшу кількість визначених сполук, розкритих у даному документі, або одну або більшу кількість їхніх фармацевтично прийнятих солей, складних етерів, проліків, амідів або сольватів, разом із одним або більшою кількістю їхніх фармацевтично прийнятних носіїв та необов'язково з одним або більшою кількістю інших терапевтичних інгредієнтів. Носій(ї) має(ють) бути "прийнятним(и)» в сенсі сумісності з іншими інгредієнтами композиції та не завдавати шкоди його одержувачу. Композиція, що відповідає вимогам, залежить від обраного шляху введення.
Будь-які з добре відомих методик, носіїв і наповнювачів можуть бути використані в якості придатних і зрозумілих в даній області техніки; наприклад, наведені в Кетіпдіоп'є
РПпагтасецшіїса! 5сіепсе5. Фармацевтичні композиції, розкриті в даному документі, можуть бути виготовлені будь-яким способом, відомим в даній області техніки, наприклад, за допомогою звичайних процесів змішування, розчинення, гранулювання, виготовлення драже, розтирання в порошок, емульгування, капсулювання, захоплення або пресування.
Під терміном гетероциклічні кільця ("гет") маються на увазі п'яти-, шести- або семічленні насичені або ненасичені гетероциклічні кільця або 5-10-членні біциклічні гетерокільцяа, які можуть включати в себе один, два або три гетероатоми, вибрані з оксигену, сірки та нітрогену; вказане кільце може бути зв'язане з молекулою атомом карбону або, якщо присутній, атомом нітрогену. Нижче наведено приклади п'яти-, шести- або семічленних насичених або ненасичених гетероциклічних кілець: влододонодонононоо
Св 5 ; Со так З
СК
ББ , о.
Якщо не зазначено інше, гетероциклічне кільце може бути забезпечене кетогрупою.
Приклади включають в себе: (в) (в) о о (в) бо ої 57 рі -8 МТ Ми вдолодах
ГГ, і / М зво, С м о
Прикладами 5-10-членних біциклічних гетерокілець є піролізин, індол, індолін, ізоіндол, індазол, пурин, хінолін, ізохінолін, бензімідазол, бензофуран, бензопіран, бензотіазол, бензоізотіазол, піридопіримідин, птеридин, піримідопіримідин,
М М 5
ОО СО С Со
Й
М М
Хоча термін "гетероциклічні кільця" включає в себе гетероциклічні ароматичні групи, термін "гетероциклічні ароматичні групи" ("гетарил") означає п'яти- або шестичленні гетероциклічні ароматичні групи або 5-10-членні біциклічні гетарільні кільця, які можуть включати в себе один, два або три гетероатоми, вибрані з оксигену, сірки та нітрогену, які містять досить сполучених подвійних зв'язків, щоб утворилася ароматична система. Кільце може бути зв'язане з молекулою через атом карбону або, якщо присутній, через атом нітрогену. Нижче наведено приклади п'яти- або шестичленних гетероциклічних ароматичних груп: і5 А не ле ие моом-мом-і М о
М пад с кл ча: 5 2 М. - Маю ,М 2 6) М М М - М
Приклади 5-10-членних біциклічних гетарильних кілець включають в себе піролізин, індол, індолізин, ізоіндол, індазол, пурин, хінолін, ізохінолін, бензімідазол, бензофуран, бензопіран, бензотіазол, бензоїізотіазол, пірідопіримідин, птеридин, піримідопіримідин.
Термін "галоген", що використовується в даному документі, означає галогеновий замісник, вибраний з фтору, хлору, брому або йоду.
Під терміном "С.і-вє-алкіл" (включаючи ті, які є частиною інших груп) маються на увазі розгалужені й нерозгалужені алкільні групи з 1-6 атомами карбону, а під терміном "С.-4 -алкіл" маються на увазі розгалужені й нерозгалужені алкільні групи з 1-4 атомами карбону. В деяких випадках присутні алкільні групи з 1-4 атомами карбону. Приклади цих алкілів включають в себе: метил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, н-бутил, ізо-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, ізо- пентил, нео-пентил або гексил. Також для вищезгаданих груп необов'язково можуть використовуватися Скорочення Ме, Еї, н-Рг, ізо-Рг, н-Ви, ізо-Ви, трет-Ви і т.д. Якщо не вказано інше, визначення пропіл, бутил, пентил та гексил включають в себе всі можливі ізомерні форми
Зо зазначених груп. Так, наприклад, пропіл включає в себе н-пропіл та ізо-пропіл, бутил включає в себе ізо-бутил, втор-бутил і трет-бутил і т.д.
Під терміном "Сі-в-алкілен" (включаючи ті, які є частиною інших груп) маються на увазі розгалужені й нерозгалужені алкіленові групи з 1-6 атомами карбону, а під терміном "Сі-я-алкілен" маються на увазі розгалужені й нерозгалужені алкіленові групи з 1-4 атомами карбону. В деяких випадках присутні алкіленові групи з 1-4 атомами карбону. Приклади включають в себе: метилен, етилен, пропілен, 1-метилетилен, бутилен, 1-метилпропілен, 1,1- диметилетилен, 1,2-диметилетилен, пентилен, 1,1-диметилпропілен, 2,2-диметилпропілен, 1,2- диметилпропілен 1,3-диметилпропілен або гексилен. Якщо не зазначено інше, визначення пропілен, бутилен, пентилен та гексилен також включають в себе усі можливі ізомерні форми відповідних груп з однаковою кількістю карбону. Так, наприклад, пропіл включає в себе також 1- метилетилен, а о бутилен включає в себе 1-метилпропілен, 1,1-диметилетилен, 1,2- диметилетилен.
Термін « Сг-в-алкеніл" (включаючи ті, що є частиною інших груп) означає розгалужені та нерозгалужені алкенільні групи з 2-6 атомами карбону, а термін "Сго--алкеніл" позначає розгалужені та нерозгалужені алкенільні групи з 2-4 атомами карбону, за умови, що вони мають щонайменше один подвійний зв'язок. В деяких варіантах здійснення винаходу становлять інтерес алкенільні групи з 2-4 атомами карбону. Приклади включають в себе: етеніл або вініл, пропеніл, бутеніл, пентеніл або гексеніл. Якщо не зазначено інше, визначення пропенілу,
бутенілу, пентенілу та гексенілу включають в себе усі можливі ізомерні форми зазначених груп.
Так, наприклад, пропеніл включає в себе 1-пропеніл та 2-пропеніл, бутеніл включає в себе 1-, 2- і З-бутенил, 1-метил-1-пропеніл, 1-метил-2-пропеніл і т.д.
Під терміном "Сг-в-алкенілен" (включаючи ті, які є частиною інших груп) маються на увазі розгалужені та нерозгалужені алкеніленові групи з 2-6 атомами карбону, а під терміном "Сг---алкенілен" маються на увазі розгалужені та нерозгалужені алкіленові групи з 2-4 атомами карбону. В деяких випадках присутні алкеніленові групи з 2-4 атомами карбону. Приклади включають в себе: етиленілен, пропенілен, 1-метилетенілен, бутенілен, 1-метилпропенілен, 1,1- диметилетиленілен, 1,2-диметилетиленілен, пентенілен, 1,1-диметилпропенілен, 2,2- диметилпропенілен, 1,2-диметилпропенілен, 1,3-диметилпропенілен або гексенілен. Якщо не зазначено інше, визначення пропенілен, бутенілен, пентенілен та гексенілен включають в себе всі можливі ізомерні форми відповідних груп з однаковою кількістю карбону. Так, наприклад, пропеніл також включає в себе 1-метилетенілен, а бутенілен включає в себе 1- метилпропенілен, 1,1-диметилетенілен, 1,2-диметилетенілен.
Під терміном "Сг-в-алкініл" (включаючи ті, які є частиною інших груп) маються на увазі розгалужені та нерозгалужені алкінільні групи з 2-6 атомами карбону, а під терміном "Сг---алкініл" маються на увазі розгалужені та нерозгалужені алкінільні групи з 2-4 атомами карбону, за умови, що вони мають щонайменше один потрійний зв'язок. В деяких випадках присутні алкінільні групи з 2-4 атомами карбону. Приклади включають в себе: етиніл, пропініл, бутиніл, пентиніл або гексиніл. Якщо не зазначено інше, визначення пропінілу, бутинілу, пентинілу та гексинілу включають в себе усі можливі ізомерні форми відповідних груп. Так, наприклад, пропініл включає в себе 1-пропініл і 2-пропініл, бутиніл включає в себе 1-, 2- і 3- бутиніл, 1-метил-1-пропініл, 1-метил-2-пропініл і т.д.
Під терміном "Сг-в-алкінілен" (включаючи ті, які є частиною інших груп) маються на увазі розгалужені та нерозгалужені алкініленові групи з 2-6 атомами карбону, а під терміном "Сг---алкінілен" маються на увазі розгалужені та нерозгалужені алкіленові групи з 2-4 атомами карбону. В деяких випадках присутні алкініленові групи з 2-4 атомами карбону. Приклади включають в себе: етинілен, пропінілен, 1-метилетинілен, бутинілен, 1-метилпропінілен, 1,1- диметилетинілен, 1,2-диметилетинілен, пентинілен, 1,1-диметилпропінілен, 2,2- диметилпропінілен, 1,2-диметилпропінілен, 1,3-диметилпропінілен або гексинілен. Якщо не зазначено інше, визначення пропінілен, бутинілен, пентинілен та гексинілен включають в себе усі можливі ізомерні форми відповідних груп з однаковою кількістю карбону. Так, наприклад, пропініл включає в себе також 1-метилетилетинілен, а бутинілен включає в себе 1- метилпропінілен, 1,1-диметилетинілен, 1,2-диметилетинілен.
Під терміном "Сз--ціклоалкіл" (включаючи ті, які є частиною інших груп), що використовується в даному документі, маються на увазі циклічні алкільні групи з 3-8 атомами карбону, в конкретних варіантах здійснення винаходу становлять інтерес циклічні алкільні групи з 5-6 атомами карбону. Приклади включають в себе: циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил.
Під терміном "Сі-вє-галоалкіл" (включаючи ті, які є частиною інших груп) маються на увазі розгалужені й нерозгалужені алкільні групи з 1-6 атомами карбону, в яких один або більша кількість атомів гідрогену заміщені атомом галогену, обраним з фтору, хлору або брому, наприклад, фтором і хлором, причому в деяких випадках атомом галогену є фтор. Під терміном "Сі-4-галоалкіл" маються на увазі, відповідно, розгалужені та нерозгалужені алкільні групи з 1-4 атомами карбону, в яких один або більша кількість атомів гідрогену заміщені аналогічно тому, як було зазначено вище. В деяких випадках присутній С.1---галоалкіл. Приклади включають в себе:
СНеЕ, СНЕ», СЕз.
Термін "Сі-п-алкіл", де п дорівнює цілому числу від 2 до п, окремо або в комбінації з інших радикалом, позначає ациклічний насичений розгалужений або лінійний вуглеводневий радикал
БО з кількістю атомів С від 1 до п. Наприклад, термін Сі-5-алкіл охоплює радикали НзС-, НзС-СНе-,
Нзб-Сно-Сне-, | Нзаб-СН(СНз)-, | Нзб-СНо-СНе-СНе-, | Наб-СнНо-СН(СНз)-, | Нзб-СН(СНз)-СнНе-,
Назб-С(СнНз)»-, Нзб-Сно-СнНо-Сно-СнНе-, Наб-Сно-СнНо-СН(СНЗ)-, Наб-Сно-СН(СНз)-СНе-,
Наб-СН(СНз)-СНо-СНе-, | Нзб-СНе-С(СНз)2-, / Наб-С(СНз)»-СНо-, / Наб-СН(СНз)-СН(СНз)- та
Наб-СнНо-СН(СНоСНЗ)-.
Термін "С:і---галоалкіл", де п дорівнює цілому числу від 2 до п, окремо або в комбінації з іншим радикалом, позначає ациклічний насичений розгалужений або лінійний вуглеводневий радикал з кількістю атомів С від 1 до п, в якому один або більша кількість атомів гідрогену заміщені атомом галогену, обраним з фтору, хлору або брому, наприклад, фтором і хлором, причому в деяких випадках галоген являє собою фтор. Приклади включають в себе: СНеЕ, 60 СНЕ,», СЕз.
Термін "Сі-п-алкілен", в якому п дорівнює цілому числу від 2 до п, окремо або в комбінації з іншим радикалом, позначає ациклічний, з прямим або розгалуженим ланцюгом двовалентний алкільний радикал, що містить від їЇ до п атомів карбону. Наприклад, термін С:-«-алкілен включає в себе: -СНе-, -СНе-СНе-, -СН(СНз)-, -СНа-СНо-СНе-, -б(СНз)2-, -СН(СНоСНЗ)-, -СН(Снз)-СНо-, -СН-СН(СНз)-, -СН».-СН».-СНо-СНо-, -СН»-СНо-СН(СНз)-, -СН(СНз)-СН-СНе-, -СнН--СН(СНз)-СНе-, -СНе-Фб(СНз)»-, -Фб(СНз)»-СНе-, -СН(СНз)-СН(СНз)-, -СН-СН(СНСНЗ)-, -СН(СнНесСнН»)-СнНе-, -СН(ІСНСНесСнН»з)-, -СН(СН(СНЗ))2- та -Ф(СНз)(СНеСНЗ)-.
Термін "Сг-и-алкеніл" використовується для групи, визначеної у визначенні терміну "Сі-я-алкіл", яка містить щонайменше два атоми карбону, якщо щонайменше два з цих атомів карбону зазначеної групи зв'язані один з одним подвійний зв'язком.
Термін "С2-п--алкініл" використовується для групи, визначеної у визначенні терміну "Сі-я-алкіл", яка містить щонайменше два атоми карбону, якщо щонайменше два з цих атомів карбону зазначеної групи зв'язані один з одним потрійний зв'язком.
Термін "Сз-я-циклоалкіл", в якому п дорівнює цілому числу від 4 до п, окремо або в комбінації з іншим радикалом, позначає циклічний насичений нерозгалужений вуглеводневий радикал, який містить від З до п атомів С. Наприклад, термін Сз-7-циклоалкіл включає в себе циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил та циклогептил.
Комбінації
Сполуки загальної формули 1 можуть бути використані в чистому вигляді або об'єднані з іншими активними речовинами формули 1 за даним винаходом. Сполуки загальної формули 1 необов'язково також можуть бути об'єднані з іншими фармакологічно активними речовинами. Ці фармакологічно активні речовини включають в себе: агоністи В2-адренорецепторів (короткої та тривалої дії), антихолінергічні засоби (короткої та тривалої дії), протизапальні стероїди (оральні і для місцевого застосування кортикостероїди), кромоглікат, метилксантин, дисоційовані глюкокортікоідміметікі, інгібітори РОЕЗ, інгібітори РОЕЯ4, інгібітори РОЕ7, антагоністи ІГТ04, інгібітори ЕСЕЕК, агоністи допаміну, антагоністи РАЕ, похідні ліпоксину А4, модулятори ЕРКІ1, антагоністи рецептора ГТ84 (ВІ/Т1, ВІ Т2), антагоністи рецептора гістаміну НІ, антагоністи рецептора гістаміну Н4, подвійні антагоністи рецептора гістаміну НІ1/НЗ, інгібітори РіЗ-кінази, інгібітори нерецепторних тирозинкіназ, наприклад, УМ, СК, ЗУК, 2АР-70, ЕУМ, ВТК або ІТК,
Ко) інгібітори МАР-кіназ як, наприклад, р38, ЕЕКІ!, ЕКК2, УМКІ1, ОУМК2, УМКЗ або 5АР, інгібітори сигнального шляху МЕ-кВ, як, наприклад, інгібітори кінази ІКК2, інгібітори ІМО5, інгібітори МЕРА, інгібітори біосинтезу лейкотрієнів, наприклад, інгібітори 5-ліпоксигенази (5-1 0), інгібітори сРГ А2, інгібітори лейкотрієн-А4-гідролази або інгібітори БАР, нестероїдні протизапальні засоби (М5АЇІЮ), антагоністи СКТН2, модулятори рецептора ОРІ, антагоніст рецепторів тромбоксану, антагоністи ССЗ, антагоністи ССР», антагоністи ССЕ", антагоністи ССЕ5, антагоністи ССЕб, антагоністи ССК7, антагоністи ССК8, антагоністи ССР, антагоністи ССЕКЗ0, антагоністи СХОВУ, антагоністи СХОВУ, антагоністи СХСОК-, антагоністи СХСЕ", антагоністи СХСРЕ5, антагоністи
СХСРб, антагоністи СХЗСЕЗ, антагоністи нейрокінинів (МК1, МК2), модулятори сфінгозин-1- фосфатних рецепторів, інгібітори сфінгозин-1-фосфат-ліази, модулятори аденозинових рецепторів, наприклад, Ага-агоністи, модулятори пуринергічних рецепторів, наприклад, інгібітори Р2 х 7, активатори гістондеацетилази (НОАС), антагоністи брадикініну (ВК7!, ВК), інгібітори ТАСЕ, гама-модулятори РРАК, інгібітори РПо-кінази, інгібітори інтерлейкіну-1-бета- перетворюючого ферменту (ІСЕ), модулятори ТоїІ-подібного рецептора (ТІК), інгібітори НМО-
СоА-редуктази, антагоністи МІ А-4, інгібітори ІСАМ-1, агоністи ЗНІР, антагоніст рецептора
САВДАа, інгібітори ЕМасС, модулятори рецептора меланокортина (МСІК, МС2К, МОЗ, МС4Е,
МО5Е), антагоністи СОКР, антагоністи ендотеліну, антагоністи ТМЕа, антитіла до ТМЕ, антитіла до ОМ-С5БЕ, антитіла до СО46, антитіла до 1І-1, антитіла до ІІ-2, антитіла до ІІ--4, антитіла до
І/-5, антитіла до 1-13, антитіла до 1І/-4/ЛІ/-13, антитіла до Т5ІР, антитіла до ОХ40, мукорегулятори, імунотерапевтичні агенти, сполуки проти набряку дихальних шляхів, сполуки проти кашлю, інгібітори МЕСЕ, а також комбінації двох або трьох активних речовин.
Також розглядаються бетаміметики, антихолінергічні засоби, кортикостероїди, інгібітори
РОЕ4, антагоністи ІТО04, інгібітори ЕСЕ, інгібітори СЕТН2, інгібітори 5-ГО, антагоністи гістамінових рецепторів і інгібітори ЗУК, а також комбінації двох або трьох активних речовин, наприклад, бетаміметики з кортикостероїдами, інгібіторами РОЕ4, інгібіторами СЕТН2 або антагоністами Т04; антихолінергічні засоби з бета-міметиками, кортикостероїдами, інгібіторами РОЕЯ, інгібіторами СКТНаІ2 або антагоністами ГТ04, кортикостероїди з інгібіторами
РОЕЯ, інгібіторами СКТНаІ2 або антагоністами І Т04; інгібітори РОЕЯ з інгібіторами СКТН2 або антагоністами І Т04; і інгібітори СЕТНАІ з антагоністами І Т04.
У винаході також розглядається комбіноване лікування симптомів, розкритих в даному бо документі, з використанням сполук загальної формули 1 в комбінації з анти-МЕСЕ препаратом
(наприклад, один або більша кількість модуляторів й інгібіторів МЕСРЕ). У різних аспектах зазначений спосіб включає в себе підвищення гостроти зору шляхом введення сполуки формули 1 і додаткового введення анти-МЕСЕ препарату, який зменшує біологічний ефект
МЕСЕ в ділянці-мішені. Модулятори/інгібітори МЕСЕ включають в себе, але не обмежуються ними: антитіла і низькомолекулярні інгібітори МЕСЕ-А, наприклад, ранібізумаб, бевацизумаб і афліберцепт, які наведено для прикладу, а не обмеження. Також розглядаються конструкції, подібні до антитіл до МЕСЕ, наприклад, одноланцюговий фрагмент антитіла МЕСЕ інгібітор бролуцизумаб (також відомий як КТН258). Крім того, сполуки загальної формули 1 можуть бути використані в комбінації з модуляторами або інгібіторами рецептора МЕСЕ, наприклад, з антитілами і низькомолекулярними інгібіторами рецептора МЕСЕ або нижчих сигнальних механізмів. Не обмежуючими даний винахід прикладами є сунітніб, сорафеніб, кабозантиніб, понантиніб і аксітиніб. Розкриття винаходу передбачає терапевтичний режим, що включає в себе введення сполуки формули 1 і введення будь-якого одного або більшої кількості з наступних: аптамеру, який пригнічує експресію або функцію МЕСЕ, наприклад, пегаптаніб натрію (Масидеп, Еуеїесп Рпаптасеціїса!5, Седаг КпоїЇ5, МУ; аптамер, який селективно зв'язує ізоформу МЕСБА 165); інгібітор тірозинкінази (наприклад, РАМ-90806, очні краплі для місцевого застосування проти МЕСЕ, РапоОріїса, Вегпагазмійе, МУ); міРНК (наприклад, бевасіраніб); розчинний МЕСЕ або вектор генної терапії, що кодує розчинний МЕСЕ, наприклад, КОХ-314 (Кедепжхбіо Іпс); або розчинний білок рецептора УЕСЕ, наприклад, конберцепт (злиття домену 2
МЕСЕНВ-1, доменів З і 4 МЕСЕР-2 і області Ес ІдС1).
У цих варіантах здійснення винаходу сполуки, що входять до складу комбінації, разом вводяться суб'єкту. Терміни "спільне введення" і "в комбінації з" включають в себе введення двох або більшої кількості терапевтичних агентів одночасно, паралельно або послідовно, без будь-яких конкретних часових обмежень. В одному з варіантів здійснення винаходу вказані агенти одночасно присутні в клітині або в організмі суб'єкта або одночасно виявляють свою біологічну або терапевтичну дію. В одному з варіантів здійснення винаходу терапевтичні агенти знаходяться в тій самій композиції або стандартній дозованій формі. В інших варіантах здійснення винаходу терапевтичні агенти знаходяться в окремих композиціях або стандартних дозованих формах. В конкретних варіантах здійснення винаходу перший агент може бути введений за (наприклад, хвилин, 15 хвилин, 30 хвилин, 45 хвилин, 1 годину, 2 години, 4 години, б годин, 12 годин, 24 години, 48 годин, 72 години, 96 годин, 1 тиждень, 2 тижні, З тижні, 4 тижні, 5 тижнів, б тижнів, 8 тижнів або 12 тижнів до), одночасно з або через (наприклад, 5 хвилин, 15 хвилин, 30 хвилин, 45 хвилин, 1 годину, 2 години, 4 години, 6 годин, 12 годин, 24 години, 48 годин, 72 години, 96 годин, 1 тиждень, 2 тижні, З тижні, 4 тижні, 5 тижнів, 6 тижнів, 8 тижнів або 12 тижнів після) введення другого терапевтичного агента. "Спільне введення" відомого терапевтичного лікарського засобу з фармацевтичною композицією за даним винаходом означає введення сполуки і другого агента в такий час, що як відомий лікарський засіб, так і композиція за даним винаходом надаватимуть терапевтичну дію. Таке спільне введення може включати в себе одночасне (тобто, в один і той самий час), проведене раніше або подальше введення лікарського засобу по відношенню до введення сполуки, що є предметом винаходу.
Шляхи введення двох агентів можуть відрізнятися, причому типові шляхи введення описані більш детально нижче. Фахівець у даній області техніки легко визначить відповідні терміни, послідовність і дози введення для конкретних лікарських засобів і сполук за даним винаходом.
У деяких варіантах здійснення винаходу сполуки (наприклад, сполуку за винаходом і щонайменше одну додаткову сполуку) вводять суб'єкту в межах двадцяти чотирьох годин одна від одної, наприклад, в межах 12 годин одна від одної, в межах 6 годин одна від одної, в межах
З годин одна від одної або в межах 1 години одна від одної. В конкретних варіантах здійснення винаходу сполуки вводять в межах 1 години одна від одної. В конкретних варіантах здійснення винаходу сполуки вводять по суті одночасно. Під введенням по суті одночасно мається на увазі, що сполуки вводять суб'єкту в межах близько 10 хвилин або менше одна від одної, наприклад, в межах 5 хвилин або менше, або в межах 1 хвилини або менше одна від одної.
Фармацевтичні форми
Відповідні препарати для введення сполук формули 1 і співкристалічних або сольових форм формул 2 і 2а включають в себе, наприклад, таблетки, капсули, супозиторії, розчини, порошки та інше. Вміст фармацевтично активної(их) сполуки(сполук) має перебувати в діапазоні від 0,05 до 90 мас. 95, наприклад, від 0,1 до 50 мас. 95 композиції в цілому. Відповідні таблетки можуть бути отримані, наприклад, шляхом змішування активної(их) речовини(речовин) з відомими наповнювачами, наприклад, з інертними розріджувачами, наприклад, з карбонатом кальцію, фосфатом кальцію або лактозою, з розпушувачами, наприклад, з кукурудзяним крохмалем або 60 альгіновою кислотою, зі зв'язуючими речовинами, наприклад, з крохмалем або желатином, зі змащуючими речовинами, наприклад, зі стеаратом магнію або тальком, та/або з агентами для уповільненого вивільнення, наприклад, з карбоксиметилцелюлозою, ацетатфталатом целюлози або полівінілацетатом. Таблетки також можуть містити декілька шарів.
Таблетки з покриттям можуть бути отримані відповідним чином шляхом нанесення на ядра, виготовлені аналогічно таблеткам, речовин, які зазвичай використовуються для покриття таблеток, наприклад, колідону або шелаку, гуміарабіку, тальку, діоксиду титану або цукру. Для досягнення уповільненого вивільнення або запобігання несумісності ядро може також складатися з декількох шарів. Аналогічним чином, покриття для таблеток може складатися з декількох шарів для досягнення уповільненого вивільнення, можливо, з використанням допоміжних речовин, згаданих вище для таблеток.
Сиропи або еліксири, які містять активні речовини або їхні комбінації відповідно до винаходу, можуть додатково містити підсолоджувач, наприклад, сахарин, цикламат, гліцерин або цукор, а також підсилювач смаку, наприклад, ароматизатор, наприклад, ванілін або апельсиновий екстракт. Також вони можуть містити суспензійні ад'юванти або загусники, наприклад, натрієву сіль карбоксиметилцелюлози, змочуючі агенти, наприклад, продукти конденсації жирних спиртів з етиленоксидом, або консерванти, наприклад, п-гідроксибензоати.
Розчини готують звичайним способом, наприклад, додаванням ізотонічних агентів, консервантів, наприклад, п-гідроксибензоатів, або стабілізаторів, наприклад, солей лужних металів етилендіамінтетраоцтової кислоти, необов'язково з використанням емульгаторів та/або диспергаторів, якщо при цьому в якості розріджувача використовується вода, наприклад, органічні розчинники необов'язково можуть бути використані в якості солюбілізаторів або розчиняючих добавок, і розчини можуть бути перенесені у флакони для ін'єкцій або ампули, або в інфузійні флакони.
Капсули, які містять одну або більшу кількість активних речовин або комбінації активних речовин, можуть, наприклад, бути виготовлені шляхом змішування активних речовин з інертними носіями, наприклад, лактозою або сорбітом, і пакування їх в желатинові капсули.
Відповідні супозиторії можуть бути виготовлені, наприклад, шляхом змішування з носіями, наданими для цієї мети, наприклад, з нейтральними жирами або поліетиленгліколем, або похідними вищевказаних.
Наповнювачі, які можуть бути використані включають в себе, наприклад, воду, фармацевтично прийнятні органічні розчинники, наприклад, парафіни (наприклад, нафтові фракції), рослинні олії (наприклад, арахісову або кунжутну олію), моно- або поліфункціональні спирти (наприклад, етанол або гліцерин), носії, наприклад, натуральні мінеральні порошки (наприклад, каоліни, глини, тальк, крейду), синтетичні мінеральні порошки (наприклад, високодисперсну кремнієву кислоту й силікати), цукри (наприклад, тростинний цукор, лактозу і глюкозу), емульгатори (наприклад, лігнін, відпрацьовані сульфітні луги, метилцеллюлозу, крохмаль і полівінілпіролідон) та змащуючі речовини (наприклад, стеарат магнію, тальк, стеаринову кислоту та лаурилсульфат натрію).
Для перорального застосування таблетки, вочевидь, можуть містити, окрім вказаних носіїв, добавки, наприклад, цитрат натрію, карбонат кальцію і дикальційфосфат, разом з різними додатковими речовинами, наприклад, крохмалем, наприклад, картопляним крохмалем, желатином тощо. Змащуючі речовини, наприклад, стеарат магнію, лаурилсульфат натрію і тальк, також можуть бути використані у виробництві таблеток. У випадку водних суспензій активні речовини можуть бути об'єднані з різними підсилювачами смаку або барвниками на додаток до вищезгаданих наповнювачів.
Для введення сполук формули 1 або співкристалічних або сольових форм формул 2 і 2а в деяких випадках використовують препарати або фармацевтичні композиції, які є придатними для інгаляції. Препарати для інгаляцій включають в себе порошки для інгаляцій, дозовані аерозолі, які містять пропелент, або розчини для інгаляцій, які не містять пропеленту. У межах обсягу даного винаходу термін "розчини для інгаляцій, які не містять пропеленту", також включає в себе концентрати або стерильні розчини для інгаляцій, готові до використання.
Композиції, які можуть бути використані в обсязі даного винаходу, більш детально описані в наступній частині даного опису.
Порошки для інгаляцій, які можуть бути використані згідно з даним винаходом, можуть включати в себе сполуку формули 1, або співкристалічну форму, або форму солі формул 2 і 2а в чистому вигляді або в суміші з відповідними фізіологічно прийнятними наповнювачами.
Якщо активні речовини сполук формули 1 або співкристалічних або сольових форм формул 2 і 2а присутні в суміші з фізіологічно прийнятними наповнювачами, то для приготування цих порошків для інгаляцій за даним винаходом можуть бути використані наступні фізіологічно бо прийнятні наповнювачі: моносахариди (наприклад, глюкоза або арабіноза), дисахариди
(наприклад, лактоза, сахароза, мальтоза), оліго- і полісахариди (наприклад, декстрани), поліспирти (наприклад, сорбіт, маніт, ксиліт), солі (наприклад, хлорид натрію, карбонат кальцію) або суміші цих наповнювачів. У деяких випадках використовуються моно- або дисахариди, наприклад, лактоза або глюкоза, наприклад, у формі їхніх гідратів. У деяких випадках в якості наповнювача використовується лактоза, наприклад, у формі моногідрату лактози.
В межах порошків для інгаляцій за даним винаходом наповнювачі мають максимальний середній розмір частинок складає до 250 мкм, наприклад, в інтервалі між 10 ії 150 мкм, включаючи інтервал між 15 і 80 мкм. Іноді може здатися доцільним додавати дрібніші фракції наповнювачів із середнім розміром частинок від 1 до 9 мкм до згаданого вище наповнювача. Ці більш дрібні наповнювачі також вибрані з групи можливих наповнювачів, перелічених вище.
Нарешті, щоб приготувати порошки для інгаляцій за даним винаходом, до суміші наповнювачів додають мікронізовану активну речовину сполук формули 1 або співкристалічні або сольові форми формул 2 і 2а, наприклад, із середнім розміром частинок від 0,5 до 10 мкм, в тому числі від 1 до 5 мкм. З попереднього рівня техніки відомі способи одержання порошків для інгаляцій за даним винаходом шляхом подрібнення і мікронізації і, нарешті, змішування інгредієнтів разом.
Порошки для інгаляцій за даним винаходом можуть бути введені з використанням інгаляторів, відомих з попереднього рівня техніки.
Аерозолі для інгаляцій, які містять газ-витискувач за даним винаходом, можуть містити сполуку формули 1 або співкристалічну або сольову форму формул 2 і 2а, розчинені в газі- витискувачі або в дисперсній формі. Сполуки формули 1 або співкристалічні або сольові форми формул 2 і 2а можуть міститися в окремих композиціях або в загальній композиції, в яких вони розчинені, або дисперговані, або в кожному випадку розчинений тільки один компонент, а інший компонент диспергирований. Гази-витискувачі, які можуть бути використані для приготування аерозолів для інгаляцій, відомі з попереднього рівня техніки. Відповідні гази-витискувачі обрані з вуглеводнів, наприклад, н-пропану, н-бутану або ізобутану, а також галогенвуглеводнів, наприклад, фторованих похідних метану, етану, пропану, бутану, циклопропану або циклобутану. Вищезазначені гази-витискувачі можуть бути використані в чистому вигляді або змішаними разом. Конкретними газами-витискувачами, які можуть бути використані, є галогеновані похідні алканів, вибрані з То134а і 227, а також суміші вищевказаних.
Аерозолі для інгаляцій, які витискуються газом-витискувачем, можуть також містити інші інгредієнти, наприклад, співрозчинники, стабілізатори, поверхнево-активні речовини, антиоксиданти, змазуючі матеріали та регулятори рн. Всі ці інгредієнти відомі фахівцям в даній області техніки.
Згадані вище аерозолі для інгаляцій за даним винаходом, які витискуються газом- витискувачем, можуть бути введені з використанням інгаляторів, відомих в даній області техніки (ДАІ-дозуючі аерозольні інгалятори).
Крім того, активні речовини сполук формули 1 або співкристалічних або сольових форм формул 2 і 2а за даним винаходом можуть бути введені у вигляді розчинів і суспензій для інгаляцій, які не містять пропеленту. Використовуваний розчинник може бути водним або спиртовим, наприклад етанольним розчином. Розчинником може бути вода в чистому вигляді або суміш води з етанолом. Відносна частка етанолу в порівнянні з водою не обмежена, але максимум може в деяких випадках складати до 70 відсотків за об'ємом, наприклад, до 60 відсотків за об'ємом і в тому числі до 30 відсотків за об'ємом. Залишок об'єму може складатися з води. Розчини або суспензії, які містять сполуку формули 1 або співкристалічну або сольову форму формул 2 і 2а, доводять до рН від 2 до 7, наприклад, від 2 до 5, використовуючи відповідні кислоти. РН може бути відрегульовано з використанням кислот, вибраних з неорганічних або органічних кислот. Приклади особливо придатних неорганічних кислот включають в себе соляну кислоту, бромистоводневу кислоту, азотну кислоту, сірчану кислоту та/або фосфорну кислоту. Приклади особливо придатних органічних кислот включають в себе аскорбінову кислоту, лимонну кислоту, яблучну кислоту, винну кислоту, малеїнову кислоту, янтарну кислоту, фумарову кислоту, оцтову кислоту, мурашину кислоту та/або пропіонову кислоту тощо. Неорганічними кислотами, які використовуються в деяких випадках, є соляна кислота і сірчана кислота. Також можна використовувати кислоти, які вже утворили кислотно- адитивну сіль з однією з активних речовин. З органічних кислот в деяких випадках використовують аскорбінову, фумарову та лимонну кислоти. Коли є бажання, можуть бути використані суміші вищевказаних кислот, особливо у випадку кислот, які мають інші властивості на додаток до їхніх підкислювальних якостей, наприклад, ароматизатори, антіоксиданти або комплексоутворюючі агенти, наприклад, лимонна кислота або аскорбінова кислота. Згідно з 60 даним винаходом в деяких випадках рівень рН доводять соляною кислотою.
Коли є бажання, можна утриматися від додавання в ці композиції едітової кислоти (ЕОТА) або однієї з її відомих солей, едетату натрію, в якості стабілізатора або комплексоутворюючого агента. Інші варіанти здійснення винаходу можуть включати в себе цю сполуку або ці сполуки.
В одному з варіантів здійснення винаходу вміст на основі едетату натрію складає менш ніж 100 мг/100 мл, наприклад, менш ніж 50 мг/100 мл, включаючи менш ніж 20 мг/100 мл. У деяких випадках використовуються розчини для інгаляцій, в яких вміст з едетату натрію складає від
О до 10 мг/100 мл. В розчини для інгаляцій, які не містять пропеленту, можуть бути додані співрозчинники та/або інші наповнювачі. Співрозчинниками, які можуть бути використані, є ті, які містять гідроксильні групи або інші полярні групи, наприклад, спирти, зокрема ізопропіловий спирт, гліколі, зокрема пропіленгліколь, поліетиленгліколь, поліпропіленгліколь, гліколевий етер, гліцерин, поліоксиетиленові спирти та складні етери поліоксиетиленових жирних кислот.
Терміни "наповнювачі" і "добавки" в контексті даного винаходу позначають будь-яку фармакологічно прийнятну речовину, яка не є активною речовиною, але яка може знаходитися в готовій суміші з активною речовиною або речовинами в фізіологічно придатному розчиннику для того, щоб поліпшити якісні характеристики композиції активної речовини. В деяких випадках ці речовини не мають фармакологічної дії або, у зв'язку з бажаною терапією, не мають помітної або щонайменше жодної небажаної фармакологічної дії. Наповнювачі і добавки включають в себе, наприклад, поверхнево-активні речовини, наприклад, соєвий лецитин, олеїнову кислоту, складні етери сорбіту, наприклад, полісорбати, полівінілпіролідон, інші стабілізатори, комплексоутворюючі агенти, антиоксиданти та/(або консерванти, які гарантують або продовжують термін придатності готової фармацевтичної композиції, ароматизатори, вітаміни та/або інші добавки, відомі в даній області техніки. Добавки також включають в себе фармакологічно прийнятні солі, наприклад, хлорид натрію, в якості ізотонічних агентів.
Наповнювачі, які використовуються в деяких варіантах здійснення винаходу, включають в себе антиоксиданти, наприклад, аскорбінову кислоту, за умови, що вона ще не була використана для доведення рнН, вітамін А, вітамін Е, токофероли й аналогічні вітаміни й провітаміни, присутні в організмі людини.
Консерванти можуть бути використані для захисту композиції від забруднення патогенними мікроорганізмами. Придатними консервантами є ті, які відомі в даній області техніки, зокрема,
Ко) хлорид цетилпіридинію, хлорид бензалконію або бензойна кислота, або бензоати, наприклад, бензоат натрію, в концентрації, відомій з попереднього рівня техніки. Згадані вище консерванти в деяких випадках присутні в концентраціях до 50 мг/100 мл, більш переважно в інтервалі між 5 і 20 мг/100 мл. Композиції деяких варіантів здійснення винаходу на додаток до розчинника містять воду, а сполуки формули 1 або співкристалічні або сольові форми формул 2 і 2а містять тільки хлорид бензалконію та едетат натрію. В одному з варіантів здійснення винаходу едетат натрію відсутній.
Дозування сполук за даним винаходом, звісно, сильно залежить від способу введення і хвороби, яка підлягає лікуванню. Під час введення за допомогою інгаляції сполуки формули 1 або співкристалічних або сольових форм формул 2 і 2а вони характеризуються високою активністю навіть при дозах в мікрограмовому діапазоні. Сполуки формули 1 або співкристалічні або сольові форми формул 2 і 2а також можуть бути ефективно використані вище мікрограмового діапазону. Тоді дозування може знаходитися, наприклад, в грамовому діапазоні.
В іншому аспекті даний винахід відноситься до вищезгаданих фармацевтичних композицій як таких, які характеризуються тим, що вони містять сполуку формули 1 або співкристалічну або сольову форму формул 2 і 2а, зокрема вищезгадані фармацевтичні композиції, які можуть бути введені за допомогою інгаляції.
Наведені нижче приклади композицій ілюструють даний винахід, не обмежуючи його об'єм.
Приклади фармацевтичних композицій
А) Таблетки на таблетку
БО діюча речовина 1, 2 або 2а 100 мг лактоза 140 мг кукурудзяний крохмаль 240 мг полівінілпіролідон 15 мг стеарат магнію 5 мг 500 мг
Дрібно мелену активну речовину, лактозу і частину кукурудзяного крохмалю змішують разом. Суміш просіюють, потім змочують розчином полівінілпіролідону в воді, замішують, піддають вологому гранулюванню і висушують. Гранули, залишок кукурудзяного крохмалю і стеарат магнію просіюють і змішують разом. Суміш пресують у таблетки відповідної форми та бо розміру.
В) Таблетки на таблетку діюча речовина 1, 2 або 2а 80 мг лактоза 55 мг кукурудзяний крохмаль 190 мг мікрокристалічна целюлоза 35 мг полівінілпіролідон 15 мг карбоксиметилкрохмаль натрію 23 мг стеарат магнію 2 мг 400 мг
Дрібно мелену діючу речовину, частину кукурудзяного крохмалю, лактозу, мікрокристалічну целюлозу та полівінілліролідон змішують разом, суміш просіюють і обробляють залишком кукурудзяного крохмалю та водою з утворенням грануляту, який висушують та просіюють.
Додають карбоксиметилкрохмаль натрію і стеарат магнію і вводять у суміш. Суміш пресують, утворюючи таблетки відповідного розміру.
С) Ампульний розчин діюча речовина 1, 2 або 2а 50 мг хлорид натрію 50 мг вода для ін'єкцій 5 мл
Активну речовину розчиняють у воді при її власному рН або необов'язково при рН від 5,5 до 6,5 і додають хлорид натрію, щоб зробити розчин ізотонічним. Отриманий розчин фільтрують для видалення пірогенів і фільтрат переносять в асептичних умовах в ампули, які потім стерилізують і термічно запаюють. В ампулах міститься 5 мг, 25 мг та 50 мг діючої речовини. р) Дозований аерозоль діюча речовина 1, 2 або 2а 0,005 сорбітан триолеат 0,1 монофтортрихлорметан та
То134а: 10227 271 до 100
Суспензію переносять у звичайний аерозольний контейнер з дозуючим клапаном. Під час кожного приведення до дії вивільнюється переважно 50 мкл суспензії. Коли є бажання, активна речовина може вивільнятися у більш високих дозах (наприклад, 0,02 мас. Об).
Е) Розчини (в мг/100 мл) діюча речовина 1, 2 або 2а 333,3 мг бензалконію хлорид 10,0 мг
ЕОТА 50,0 мг
НОСІ н.) до рН 2,4
Цей розчин може бути одержаний звичайним способом.
Е) Порошок для інгаляцій діюча речовина 1, 2 або 2а 12 мкг лактози моногідрат до 25 мг
Порошок для інгаляцій одержують звичайним способом шляхом змішування окремих інгредієнтів.
Показання
Запропоновано способи поліпшення гостроти зору, включаючи способи поліпшення гостроти зору за допомогою лікування суб'єкта/пацієнта від захворювань, пов'язаних із сітківкою.
В деяких аспектах суб'єкт страждає (або діагностується як такий що страждає) захворюванням, пов'язаним із сітківкою, яке призводить до втрати гостроти зору. Захворювання, пов'язане із сітківкою, може бути пов'язане з неоваскуляризацією, або захворювання, пов'язане із сітківкою, може не включати в себе судинний компонент (тобто може не бути наслідком неоваскуляризації або може не асоціюватися з нею). Наприклад, в різних варіантах здійснення винаходу пацієнт може страждати втратою гостроти зору, яка не спричинена окулярною неоваскуляризацією.
Аспекти вказаних способів включають в себе модулювання ССКЗ, наприклад, з використанням модулюючого агента ССКЗ, способом, достатнім для поліпшення гостроти зору і, в різних аспектах, лікування пацієнта від захворювання, пов'язаного з сітківкою. Вказані способи включають в себе поліпшення гостроти зору (наприклад, за допомогою лікування захворювання, пов'язаного з сітківкою) з використанням біодоступної композиції для перорального введення, включаючи композицію сполуки формули 1, співкристал або сіль формул 2 або 2а, або композицію формули 3, описані вище. Композиція, яка модулює ССКЗ, може бути введена пацієнту/суб'єкту, який потребує поліпшення гостроти зору, включаючи суб'єктів, у яких діагностовано захворювання, пов'язане з сітківкою, наприклад, вікову бо дегенерацію жовтої плями (сухі або вологі форми), оклюзію центральної вени сітківки, оклюзію бо центральній артерії сітківки, набряк жовтої плями (наприклад, діабетичний набряк жовтої плями), глаукому, хворобу Штаргардта, ретинопатію недоношених або діабетичну ретинопатію, які додатково описані нижче. Способи за даним винаходом можуть додатково включати в себе моніторинг поліпшення в прогресуванні захворювання, пов'язаного з сітківкою, за допомогою тесту на гостроту зору або інших тестів. Різні типові ознаки захворювань, пов'язаних із сітківкою, більш детально описані нижче.
Показання для лікування захворювання, пов'язаного з сітківкою ока
Дегенерація жовтої плями
Дегенерація жовтої плями. Дегенерація жовтої плями - це клінічний термін, який використовується для опису сімейства захворювань, які все характеризуються прогресуючою втратою центрального зору, пов'язаною з аномаліями мембрани Бруха, судинної оболонки ока, нейронної системи сітківки та/або пігментного епітелію сітківки. Ці розлади включають в себе дуже поширені стани, які вражають людей похилого віку, наприклад, вікову дегенерацію жовтої плями (АМО), а також більш рідкісні, дистрофії що виникають раніше, які в деяких випадках можуть бути виявлені в першому десятилітті життя. Інші макулопатії включають в себе дистрофію жовтої плями Північної Кароліни, хворобу Беста і Малатія леветинська.
АМО є основною причиною постійної втрати зору у людей старших за 65 років, якою на даний час страждає близько 15 мільйонів американців. АМО вражає світлочутливі фоторецепторні клітини і пігментовані епітеліальні клітини в жовтій плямі, центрі сітківки ока.
Хоча зазначене захворювання може не викликати повної сліпоти, воно руйнує центральний зір, роблячи неможливим читання, перегляд екранів електронних моніторів і водіння. Вказане захворювання не має документованого лікування, ніколи не демонструвало спонтанної ремісії, і ефективні методи лікування обмежені значними незручністями для пацієнта і особи, яка здійснює догляд, а також побічною дією.
Сітківка, або нейронна частина ока, являє собою складну мережу нервових клітин, які перетворюють світло в нервові імпульси, які переміщуються в мозок, де вони інтерпретуються як візуальні образи. Сітківка має п'ять типів нейронів. Вони включають в себе: фоторецептори, біполярні клітини, гангліозні клітини, горизонтальні клітини й амакринні клітини. Центральна частина сітківки, яка називається жовтою плямою, відповідає за зір, необхідний для читання та
Зо іншої кропіткої роботи. Пошкодження жовтої плями призводить до погіршення зору. Найбільш поширеним патологічним процесом, який вражає жовту пляму, є АМО. У пацієнтів з АМО фоторецептор сітківки і пігментні епітеліальні клітини в жовтій плямі гинуть впродовж декількох років. Загибель клітин і поступова втрата зору, як правило, починаються тільки в віці 60 років і старше, що і називається віковою дегенерацією жовтої плями.
Існує два типи АМО: суха дегенерація жовтої плями і волога дегенерація жовтої плями. Суха дегенерація жовтої плями, хоча і є більш поширеною, як правило, призводить до менш серйозної, більш поступової втрати зору. Пацієнти, які страждають на суху АМО, мають поступову втрату центрального зору через загибель фоторецепторних клітин і наближених до них пігментних клітин епітелію сітківки (КРЕ), з відкладенням складної воскової амілоїдної суміші, що зветься "друзи". Фоторецептори, клітини сітківки, які насправді "бачать" світло, мають важливе значення для зору. Макрофагічні клітини КРЕ необхідні для виживання, функціонування та оновлення фоторецепторів. У пацієнтів з вологою дегенерацією жовтої плями під сітківкою розвиваються нові кровоносні судини. Оскільки фоторецептор і клітини КРЕ повільно дегенерують, спостерігається тенденція до росту кровоносних судин з їхнього нормального місця розташування в судинній оболонці в ненормальне місце розташування під сітківкою. Цей анормальний ріст нових кровоносних судин називається хоріоїідальною неоваскуляризацією (СММ-спогоїда! пеомазсшціагі7айоп). Аномальні кровоносні судини протікають і кровоточать, викликаючи крововилив, набряк, рубцювання тканини і серйозну втрату центрального зору. Лише 10 95 пацієнтів з АМО мають вологий тип, але він відповідальний за 90 95 всієї сліпоти, що виникає внаслідок АМО.
Оклюзія центральної вени сітківки (СЕМО-Сепіга! Веїіпа! Меіп Оссіивіоп)
Оклюзія центральної вени сітківки, також відома як СКМО, відбувається, коли венозна оклюзія перешкоджає витіканню збідненої киснем крові з судинної системи ока. В результаті зниження протікання збідненої киснем крові в оці, насичена киснем кров не може досягти поверхневих шарів сітківки, внаслідок чого виникає гіпоксичний стан. У відповідь поверхневі шари сітківки виробляють проангіогенні фактори, які сприяють розвитку аномального набряку жовтої плями і неоваскуляризації. Одним із застосувань сполук формули 1 є лікування набряку жовтої плями і неоваскуляризації, що виникли внаслідок СКМО.
Ретинопатія недоношених 60 Ретинопатія недоношених (КОР), яка вражає недоношених дітей, є захворюванням очей,
пов'язаним як з кисневою токсичністю, так і з локальною гіпоксією. Вважається, що ці умови сприяють розвитку РОП. Покладена в основу патофізіологія захворювання полягає в тому, що гіпоксичні стани призводять до стимуляції проангіогенних факторів, які спричиняють неорганізований ріст кровоносних судин, що призводить до утворення рубців і відшарування сітківки. Деякі пацієнти з КОР можуть мати її в легкій формі і повністю одужати без терапевтичного втручання, але у інших це може спричинити постійну сліпоту. Точна причина захворювання невідома, але провідні гіпотези полягають в тому, що додатковий кисень викликає локальну гіпоксію сітківки через вазоконстрикцію, яка викликає неоваскуляризацію, або нормальні судинні процеси притупляються додатковим киснем, але коли той раптом зникає, відбувається швидке розмноження судин і фіброваскулярне захворювання. Хірургія та терапевтичне втручання є сучасними методами лікування важкої форми вказаного захворювання Хірургічне лікування може включати в себе пломбування склери та/або вітректомію у разі відшарування сітківки. Проте на даний час основним напрямком лікування
КОР є індукована лазером фотокоагуляція. Сполуки формули 1 корисні для профілактики неоваскуляризації, пов'язаної з КОР. Описані в даному документі сполуки застосовуються для поліпшення гостроти зору, пов'язаної з КОР.
Діабетична ретинопатія
Діабетична ретинопатія - це ускладнення діабету, яке може спричинити сліпоту.
Механізмом, який її викликає, є пошкодження кровоносних судин тканини сітківки. Діабетична ретинопатія може розвинутися у пацієнтів з діабетом типу 1 або типу 2, що пов'язано з втратою контролю за вмістом цукру в крові. Симптоми включають в себе плями або "плаваючі помутніння" в зоровому сприйнятті суб'єкта, розфокусований зір, коливання зору, порушення кольорового зору, темні/порожні області зору і втрату зору, і, як правило, зачіпають обидва ока.
Причиною цього захворювання є занадто багато цукру в крові суб'єкта, що призводить до закупорки кровоносних судин, які живлять сітківку, внаслідок чого блокується кровопостачання сітківки. У відповідь сітківка намагається виростити нові кровоносні судини, продукуючи про- ангіогенні фактори. Відбувається неправильна регуляція росту цих кровоносних судин, внаслідок чого судини легко протікають.
Існує два типи діабетичної ретинопатії: рання діабетична ретинопатія або непроліферативна
Зо діабетична невропатія (МРОБ-Моп-ргоїїїТегаїйме Оіабеїїс Мейгораїйу) і розширена діабетична ретинопатія. МРОК виникає, коли нові кровоносні судини не ростуть, що призводить до ослаблення стінок кровоносних судин сітківки і появи мікроаневризм. Ці мікроаневризми можуть виступати вперед і пропускати рідину і кров в сітківку. Чим більше кровоносних судин заблоковано, тим більш серйозною стає МРОЕК. Нервові волокна сітківки, а також жовта пляма (центральна частина сітківки) можуть набухати. Цей стан відомий як набряк жовтої плями. При розширеній діабетичній ретинопатії (або проліферативній діабетичній ретинопатії) пошкоджені кровоносні судини закриваються, що призводить до росту нових аномальних кровоносних судин, що в результаті призводить до витоку в склоподібне тіло ока. Рубцева тканина, що виникає в результаті росту нових кровоносних судин, може викликати відшарування сітківки, а також збільшити очний тиск, що в кінцевому підсумку призведе до пошкодження зорового нерва і глаукоми.
Методи діагностики та моніторингу для покращення захворювань, пов'язаних із сітківкою, та гостроти зору
Передмова
Способи за даним винаходом додатково включають в себе способи діагностики захворювань, пов'язаних із сітківкою. Такі способи можуть включати в себе, в якості прикладу, але не обмеження, тести на гостроту зору (МА), дегенерацію жовтої плями або сітки Амслера, дослідження сітківки з розширеними зіницями, фотографію очного дна, флюоресцентну ангіографію або оптичну когерентну томографію (ОСТ-оріїса! сопегепсе (отодгарпйу), які можуть визначати такі кінцеві точки, як товщина центральної області сітківки (СКТ-сепіга! геїіпаї!
ІісКпев5).
Гострота зору (МА)
Одним із способів, яким можна діагностувати або визначити прогресування захворювання/поліпшення стану, є перевірка гостроти зору. Способи перевірки гостроти зору добре відомі фахівцям в даній області техніки. Тестуванням гостроти зору перевіряють різкість зору суб'єкта, часто із застосуванням "таблиць для перевірки гостроти зору", найбільш поширеною з яких є таблиця Снеллена. Інші способи тестування гостроти зору включають в себе використання таблиці "Раннє лікування діабетичної ретинопатії" (ЕТОК5-Еапу Тгєаїтепі ріабеїйіс Кеїіпораїйу 5ішау), яка, як і інші МА тести, може бути використана для діагностики та бо вимірювання прогресії/поліпшення гостроти зору у суб'єктів із захворюваннями, пов'язаними із сітківкою, наприклад, але не обмежуючись ними: дегенерацією жовтої плями, оклюзією центральної вени сітківки, ретинопатією недоношених і діабетичною ретинопатією. (Див.
ВокКіппі, У, еї а!І., Еує 29:1085-91 (2015)).
Одним із способів визначення поліпшення гостроти зору у пацієнта є визначення того, чи
Б здатний суб'єкт після лікування ідентифікувати більше букв в таблицях Снеллена, ЕТОКЗ або інших подібних таблицях, ніж він був здатний до лікування. Оскільки такі тести на гостроту зору вимагають спілкування між суб'єктом і медичним працівником (наприклад, читання букв вголос), важко отримати аналогічні свідчення щодо гостроти зору при тестуванні на моделях тварин в доклінічних дослідженнях.
Гострота зору має перевагу у тому, що є клінічною кінцевою точкою, яка може бути незалежною від інших тестів що відносяться до зору, які залежать від спостереження за васкуляризацією або неоваскуляризацією сітківки, наприклад, фотографії очного дна/ спостереження за очним дном, флюоресцентної ангіографії або навіть оптичної когерентної томографії. Тобто, якщо покращений вплив на гостроту зору пов'язаний не з механізмом, що впливає на судинну систему сітківки, то цей тест все ж може виявити ефективність лікування.
Хоча величина поліпшення може варіюватися для окремо взятого пацієнта, в деяких випадках величина поліпшення, що визначається з використанням тесту на гостроту зору, наприклад, описаного вище, становить 5 95 або більше, наприклад, 10 95 або більше, включаючи 20 95 або більше.
Дегенерація жовтої плями/ сітки Амслера
Одним із способів, який зазвичай використовується для діагностики дегенерації жовтої плями і визначення прогресування захворювання, є використання сіток Амслера (дегенерація жовтої плями), методи яких добре відомі фахівцям в даній області техніки. Сітка містить квадрат, схожий на графічний папір, з темними лініями, що утворюють квадратну сітку, і темною крапкою посередині квадрата. Закриваючи кожне око підряд, суб'єкт фокусує кожне окреме око на темній точці і зауважує, чи будь-яка з ліній сітки є ламаною, спотвореною, хвилястою або розмитою.
Комплексне обстеження сітківки з розширенням зіниці
Комплексне обстеження сітківки з розширенням зіниці являє собою спосіб, з використанням
Зо якого практикуючий лікар, наприклад, окуліст або офтальмолог, може спостерігати безпосередньо сітківку, і цей спосіб добре відомий фахівцям в даній області техніки.
Практикуючий лікар вводить суб'єкту краплі для розширення зіниць. Краплі можуть бути двох типів мідріатичних препаратів, які вводяться разом або окремо. Краплі одного типу стимулюють скорочення м'язів, які розширюють зіницю (наприклад, фенілефрин), а краплі іншого типу розслаблюють м'язи, які викликають звуження зіниці (наприклад, циклопентолат). Розширення зіниці дозволяє практикуючому лікареві краще спостерігати за більшим полем сітківки під час огляду очей.
Комплексне обстеження сітківки з розширенням зіниці дозволяє офтальмологам діагностувати і визначати прогресування різних захворювань очей і захворювань, пов'язаних із сітківкою, наприклад, але не обмежуючись ними: глаукому, діабетичну ретинопатію, ретинопатію недоношених, оклюзію центральної вени сітківки та вікову дегенерацію жовтої плями. Контрольні ознаки цих захворювань, які можуть бути визначені з використанням фотографії очного дна, включають в себе набряк або протікання кровоносних судин в сітківці, аномальний ріст кровоносних судин в сітківці або під нею і погіршення стану жовтої плями сітківки.
Фотографія очного дна
Аналогічно до дослідження сітківки з розширенням зіниці, фотографія очного дна являє собою спосіб, з використанням якого може бути сфотографована безпосередньо сітківка, і цей спосіб добре відомий фахівцям в даній області техніки. (Заіпе, РУ, єї аІ., Еипдив Ріоїодгарну
Омегміем, ОрпіНаїтіс Рпоїодгарну: Веїїпа! Рпоїодгарпу, Апдіодгарну, апа ЕПІесігопіс Ітптадіпо,
Вицегмопп-Неїіпетапп Меаіїсаї (2п4 еа.)). Вказана процедура включає в себе розширення зіниці, при цьому пацієнт сидить перед камерою очного дна. Спалах посилає світло в око пацієнта, створюючи фотографію очного дна або зображення сітківки. Фотографія може бути виконана із застосуванням різних кольорових фільтрів, або пацієнту може бути введений, наприклад, флуоресцеїн, для допомоги в отриманні зображення.
Камера очного дна являє собою спеціалізований мікроскоп низької потужності, прикріплений до камери. Кут прийняття лінзи може створювати різні дані на виході. Фахівці в даній області техніки розглядають кут в 30 градусів для нормального вигляду сітківки. Ширококутові камери очного дна здатні фіксувати зображення в інтервалі між 45 і 140 градусами, а вузькокутові бо камери очного дна мають кут огляду, який становить 20 градусів або менше.
Як і при комплексному обстеженні сітківки з розширенням зіниці, фотографія очного дна дозволяє офтальмологам діагностувати і визначати прогресування різних захворювань очей і захворювань, пов'язаних із сітківкою, наприклад, але не обмежуючись ними: глаукому, ретинопатію недоношених, діабетичну ретинопатію, оклюзію центральної вени сітківки та вікову дегенерацію жовтої плями. Контрольні ознаки цих захворювань, які можуть бути визначені з використанням фотографії очного дна, включають в себе набряк або протікання кровоносних судин в сітківці, аномальний ріст кровоносних судин в сітківці або під нею і погіршення стану жовтої плями сітківки.
Флюоресцентна ангіографія
Флюоресцентная ангіографія являє собою спосіб, добре відомий фахівцям в даній області техніки, із застосуванням якого можна оцінювати кровоносні судини сітківки. Він застосовується найчастіше для діагностики або вимірювання прогресування вологої дегенерації жовтої плями/хориосідальної неоваскуляризації.
Флуоресцеїновий барвник вводиться в вену суб'єкта (чиї зіниці були розширені раніше) для того, щоб барвник потрапляв до ока і судинної системи сітківки. Перед ін'єкцією барвника роблять початкові фотографії сітківки. Коли встановлено, що барвник потрапив в судинну систему сітківки, робляться додаткові фотографії сітківки впродовж періоду від однієї до декількох хвилин. Переглядаючи фотографії, офтальмолог може визначити, чи протікав якийсь з барвників з судин, що допомагає йому зрозуміти, де розвинулися нові та крихкі кровоносні судини.
Оптична когерентна томографія (ОСТ)
ОСТ являє собою неінвазивний тест, який забезпечує зображення сітківки в поперечному розрізі з високою роздільною здатністю і використовує світлові хвилі для здобуття зображень. (Еціїтоїо, УС, єї аї., Меоріазіа, 2(1-2):9-25 (дап. 2000)). ОСТ дозволяє відображати кожен шар сітківки, відмінний від інших. Відповідно, офтальмологам надано засоби, застосовуючи які вони можуть нанести на карту сітківку і визначити її товщину. В якості прикладу, а не з обмеженням, товщина центральної області сітківки (СРТ) суб'єкта може бути точно виміряна. Способи проведення тесту ОСТ, а також визначення СКТ, добре відомі фахівцям в даній області техніки.
ОСТ може бути проведена з використанням очних крапель, які розширюють зіниці і
Зо дозволяють краще дослідити сітківку суб'єкта. Після того, як зіниці суб'єкта повністю розширяться, ОСТ сканер може сканувати очі суб'єкта неінвазивним способом. ОСТ може допомогти в діагностуванні багатьох пов'язаних із сітківкою станів/захворювань, включаючи набряк жовтої плями, вікову дегенерацію жовтої плями, глаукому, діабетичну ретинопатію та ретинопатію недоношених.
Реагенти, пристрої та набори
Також запропоновані реагенти, пристрої та набори до них для застосування на практиці одного або більшої кількості з вищеописаних способів. Розглянуті реагенти, пристрої та набори до них можуть істотно відрізнятися. Реагенти та пристрої, які являють інтерес, включають в себе ті, які згадані вище щодо способів введення суб'єкту сполук, описаних в даному документі (наприклад, сполук для формули 1).
На додаток до вищезгаданих компонентів, розглянуті набори будуть додатково включати в себе інструкції для практичного застосування розглянутих способів. Ці інструкції можуть бути присутніми в розглянутих наборах в різних формах, одна або декілька з яких можуть бути присутніми в наборі. Одна з форм, в якій можуть перебувати ці інструкції, являє собою друковану інформацію на відповідному носії або підкладці, наприклад, аркуші або відрізках паперу, на яких надрукована інформація, в упаковці набору, у вкладиші в упаковку і т.д. ІНШИМ засобом може бути зчитува нийкомп'ютером носій, наприклад, дискета, компакт-диск, портативна флеш-пам'ять і т.д., на якому записана інформація. Ще одним засобом, який може бути, є адреса веб-сайту, який може бути використаний через Інтернет для доступу до інформації на віддаленому сайті. У наборах можуть бути присутні будь-які зручні засоби.
Наступні приклади подаються з метою ілюстрації, а не для обмеження.
ПРИКЛАДИ а. Приготування фармацевтичного препарату
Фармацевтичні композиції, які вводять суб'єктам із захворюванням, пов'язаним з сітківкою, які складаються з описаних вище сполук, співкристалів і солей, можуть бути синтезовані, виготовлені і сформовані в готову суміш з використанням прикладів, розкритих в опублікованих патентних заявках США МоМо 2013/0266646, 2016/0081998, патентах США МоМо 8278302, 8653075, КЕ 45323, 8742115, 9233950 та 8680280, які включені в даний документ в повному обсязі через посилання. Крім того, фармацевтичні композиції можуть бути одержані, як описано
Гс10) в прикладах нижче:
Таблетована композиція - вологе гранулювання
Коповідон розчиняють в етанолі за температури навколишнього середовища для отримання гранулюючої рідини. Активний інгредієнт-антагоніст ССЗ, лактозу і частину кросповідону змішують у відповідному змішувачі для отримання попередньої суміші. Попередню суміш зволожують гранулюючою рідиною, а потім гранулюють. Вологий гранулят необов'язково просіюють через сито з розміром вічок 1,6-3,0 мм. Гранулят висушують при 45 "С у відповідній сушарці до залишкової вологості, що відповідає втраті 1-3 95 під час висушування. Висушений гранулят просіюють через сито з розміром вічок 1,0 мм. Гранулят змішують з частиною кросповідону і мікрокристалічною целюлозою у відповідному змішувачі. До цієї суміші додають стеарат магнію після її проходження через 1,0 мм сито для розподілу. Після цього за допомогою остаточного змішування у відповідному змішувачі отримують готову суміш і пресують її в таблетки. Може бути отримана нижченаведена таблетована композиція:
Таблетована композиція - гранулювання з розплаву
Активний інгредієнт-антагоніст ССЗ, лактозу, частину мікрокристалічної целюлози, поліетиленгліколь, лактозу і частину кросповідону змішують у відповідному змішувачі для отримання попередньої суміші. Попередню суміш нагрівають в змішувачі з високим зусиллям зсуву, а потім гранулюють. Гарячий гранулят охолоджують до кімнатної температури і просіюють через сито з розміром вічок 1,0 мм. Гранулят змішують з частиною кросповідону і мікрокристалічною целюлозою у відповідному змішувачі. До цієї суміші додають стеарат магнію після її проходження через 1,0 мм сито для розподілу. Після цього за допомогою остаточного змішування у відповідному змішувачі отримують готову суміш і пресують її в таблетки. Може бути отримана нижченаведена таблетована композиція:
Котов НО сДоТ НОЯ НО с ПИ
Таблетована композиція - гранулювання з гарячого розплаву
Активний інгредієнт-антагоніст ССКЗ, маніт, поліетиленгліколь і частину кросповідону змішують у відповідному змішувачі для отримання попередньої суміші. Попередню суміш
Зо нагрівають в змішувачі з високим зусиллям зсуву, а потім гранулюють. Гарячий гранулят охолоджують до кімнатної температури і просіюють через сито з розміром вічок 1,0 мм.
Гранулят змішують з частиною кросповідону і манітом у відповідному змішувачі. До цієї суміші додають стеарат магнію після її проходження через 1,0 мм сито для розподілу. Після цього за допомогою остаточного змішування у відповідному змішувачі отримують готову суміш і пресують її в таблетки. Може бути отримана нижченаведена таблетована композиція:
Таблетована композиція - екструзія гарячого розплаву
Активний |інгредієнт-антагоніст ССЗ та стеарино-пальмітинову кислоту змішують у відповідному змішувачі для отримання попередньої суміші. Попередню суміш екструдують в двошнековому екструдері, а потім гранулюють. Гранулят просіюють через сито з розміром вічок 1,0 мм. Гранулят змішують з манітом і кросповідоном у відповідному змішувачі. До цієї суміші додають стеарат магнію після її проходження через 1,0 мм сито для розподілу. Після цього за допомогою остаточного змішування у відповідному змішувачі отримують готову суміш і пресують її в таблетки. Може бути отримана нижченаведена таблетована композиція: (Стваратматнію.//////777777711111111111111111111111160800 | 77717109 юс
Таблетована композиція - екструзія гарячого розплаву
Активний |інгредієнт-антагоніст ССЗ та стеарино-пальмітинову кислоту змішують у відповідному змішувачі для отримання попередньої суміші. Попередню суміш екструдують в двошнековому екструдері, а потім гранулюють. Гранулят просіюють через сито з розміром вічок 1,0 мм. Безпосередньо гранулятом наповнюють тверді капсули. Може бути отримана нижченаведена капсульна композиція:
Капсула ///////777777777111111111111111111111111111111900000 Її
Таблетована композиція - вальцювання
Активний інгредієнт-антагоніст ССКЗ, частину маніту та кросповідону і стеарат магнію змішують у відповідному змішувачі для отримання попередньої суміші. Попередню суміш ущільнюють роликовим пресом, а потім гранулюють. Необов'язково гранулят просівають через сито з розміром сітки 0,8 мм. Гранулят змішують з частиною маніту та кросповідону у відповідному змішувачі. До цієї суміші додають стеарат магнію після її проходження через 1,0 мм сито для розподілу. Після цього за допомогою остаточного змішування у відповідному змішувачі отримують готову суміш і пресують її в таблетки. Може бути отримана нижченаведена таблетована композиція:
Коо)
Таблетована композиція - вальцювання
Активний інгредієнт-антагоніст ССКЗ та стеарат магнію змішують у відповідному змішувачі для отримання попередньої суміші. Попередню суміш ущільнюють роликовим пресом, а потім гранулюють. Коли є бажання, гранулят просівають через сито з розміром сітки 0,8 мм. Гранулят змішують з манітом і кроскармелозою натрію у відповідному змішувачі. До цієї суміші додають стеарат магнію після її проходження через 1,0 мм сито для розподілу. Після цього за допомогою остаточного змішування у відповідному змішувачі отримують готову суміш і пресують її в таблетки. Може бути отримана нижченаведена таблетована композиція:
Активнийінгредієнт 77777711 11111111 114200 | р 660 СС
Таблетована композиція - вальцювання
Активний інгредієнт-антагоніст ССКЗ та стеарат магнію змішують у відповідному змішувачі для отримання попередньої суміші. Попередню суміш ущільнюють роликовим пресом, а потім гранулюють. Коли є бажання, гранулят просівають через сито з розміром сітки 0,8 мм. Гранулят змішують з мікрокристалічною целюлозою та кросповідоном у відповідному змішувачі. До цієї суміші додають стеарат магнію після її проходження через 1,0 мм сито для розподілу. Після цього за допомогою остаточного змішування у відповідному змішувачі отримують готову суміш і пресують її в таблетки. Може бути отримана нижченаведена таблетована композиція:
Активнийінгредієнт 77777711 11111111 1142007 | ...7рюрюрДрл660сСс27
Покрита таблетована композиція
Ядра таблеток, відповідно до вищевказаних композицій можуть бути використані для отримання таблеток, покритих плівкою Гідроксипропілметилцелюлозу, поліетиленгліколь, тальк, діоксид титану й оксид заліза суспендують в очищеній воді у відповідному змішувачі за температури навколишнього середовища для отримання суспензії для нанесення покриття.
Ядра таблеток покривають суспензією для нанесення покриття до збільшення маси приблизно на 395, щоб отримати таблетки, вкриті плівковою оболонкою. Може бути отримана
Зо нижченаведена композиція для нанесення плівкового покриття:
Диоксидтитану.д/////777777177111111111111111111111111090 Ї111717171111801
ВЕТО ННЯ НОННОСЬ Ж: Те ОН ПОН КУ ПО
Очищенавода(летючийкомпонент)їд | 7777-1111 р. Композиція і введення лікарського засобу
Досліджуваний продукт за даним винаходом відповідає нижченаведеній хімічній структурі:
Ге! се; ош
М
СІ
Фахівці в даній області техніки повинні розуміти, що сполуки, співкристали, солі та композиції, описані раніше в попередніх розділах, також можуть бути використані в цих прикладах.
Досліджуваний продукт за даним винаходом був наданий у вигляді 100 мг, 200 мг і 400 мг таблеток, вкритих плівковою оболонкою, що мають двоопуклу, круглу або овальну форму і тьмяно-червоний колір. Вказані таблетки були отримані способом сухої грануляції і в якості неактивних інгредієнтів містили мікрокристалічну целюлозу, гідрофосфат, кроскармелозу натрію, магнію стеарат, полівініловий спирт, діоксид титану, поліетиленгліколь, тальк, червоний оксид заліза та жовтий оксид заліза. Таблетки плацебо, що відповідають досліджуваному продукту, були виготовлені методом прямого пресування і містили ті ж самі неактивні інгредієнти. с. Приклади доклінічних випробовувань
Антагоністична активність досліджуваного продукту за даним винаходом була визначена в кількох ССКЗ-залежних аналізах людини (Фіг. 1). Продукт дослідження ефективності винаходу був визначений за допомогою аналізу зв'язування рецептора, при цьому ІСхо вимірювали біля 4,021,8 нМ, а Кі вимірювали біля 3,250,6 нМ. Було визначено, що ІСзо для аналізу притоку кальцію з використанням клітин СНЕМ1-с5а15, трансфікованих людським ССКЗ, складає 0,920,2 нМ. Антагонізм досліджуваного продукту за даним винаходом індукованої еотаксіном-1 людини зміни форми еозинофілів в цільної крові людини був досягнутий при ІСзо, що складає 42,5443,5 НМ.
Потенціали для декількох інших видів ссавців також були визначені в різних аналізах. Види включали в себе яванських макак (макаки), мишей, щурів та представників сімейства собачих.
Що стосується аналізів зв'язування рецептора, то для досліджуваного лікарського засобу за даним винаходом на мишачій ССКЗ К; складав 124,3:20,9 нМ, а ІС5о складав 87,325,6 нМ. Для
ССЗ щура для досліджуваного лікарського засобу за даним винаходом К; складав 1488,6:127,6 НМ, а ІСво складав 1719,0ж24129,9 нМ. а. Дизайн клінічного випробування (не проходили лікування, курс лікування 4 тижні)
Пацієнти з нещодавно діагностованою (наприклад, які не проходили лікування) субфовеальною СММ, яка була вторинною по відношенню до вологої АМО (мАМО-меї АМО), були включені в непорівняльне відкрите дослідження. Пацієнти перорально приймали 400 мг досліджуваного препарату за даним винаходом двічі на добу впродовж 4 тижнів і щотижня планово відвідували лікаря. За схемою вимагалося приймати дві таблетки по 200 мг вранці та дві таблетки по 200 мг увечері. Після закінчення лікування (ЕоТ-епа ої ігеайтепО або після припинення прийому досліджуваного препарату пацієнти, які підходили для участі в дослідженні, могли отримувати стандартний для медичного спостереження препарат (анти-
МЕСЕ препарат). Пацієнтів, які пройшли курс лікування, спостерігали двічі впродовж 4 тижнів після ЕоТ. На Фіг. 2 проілюстровано дизайн клінічного випробування. Прямокутники МІ, М2, М3З,
У4 і У5 означають візити пацієнтів з 1 по 5, відповідно. Пропуски між прямокутниками означають час в днях між візитами. Прямокутник з написом Еот означає 6-й візит або закінчення лікування.
Візити 7 і 8 відбулися під час візитів подальшого спостереження (РО-гоїІом/-ир). 1. Первинна кінцева точка - товщина центральної області сітківки (СЕТ)
Первинною кінцевою точкою була зміна щодо початкового рівня в товщині центральної області сітківки (СКТ), визначена методом спектральної оптичної когерентної томографії (50-
ОСТтТ-зресіга! дотаїп оріїса!| сопегепсе отодгарну) на 29-й день (візит Мо 6). Для всіх первинних і вторинних кінцевих точок в якості початкового рівня використовувалося значення останнього обстеження перед першим прийомом внутрішньо досліджуваного препарату в 1-й день (візит
Мо 2).
На Фіг. З проілюстровано СКТ з плином часу. СКТ повідомлялася як середнє значення (ЗЕМ) в одиницях мкм, а час - як номер візиту. Шари і товщину сітківки візуалізували і вимірювали методом 50-ОСТ, причому фахівці в даній області техніки, навчені використанню обладнання ОСТ, для візуалізації і вимірювання шарів сітківки використовують добре відомі методики. (Див., наприклад, Еціітоїо, ус, еї аї., Меоріазіа 2(1-2)9-25 (2000); та Кеапе, РА, еї аї.,
Іпмевіїдайме ОрпіНаІтоїоду є Мівца! Зсіепсе, 50(7):3378-85 (2009)). В цілому, не було ніяких істотних змін серединних значень вибірки або середніх арифметичних значень щодо початкового рівня СКТ з плином часу впродовж фази лікування. 2. Вторинні кінцеві точки (а) Неоваскулярне просочування, оцінене за допомогою флюоресцентної ангіографії і фотографії очного дна
Судинну систему сітківки досліджуваного ока оцінювали методом флуоресцентної ангіографії (РА-Пиоогезсеїп апдіодгарпу). Зміну неоваскулярного просочування в порівнянні з початковим рівнем було визначено методом ЕА на 29 день (візит 6). На Фіг. 4 проілюстровані абсолютні значення, а також зміна початкового рівня з часом як у вигляді середніх арифметичних значень, так і у вигляді серединних значень вибірки. М - кількість обстежених пацієнтів. В цілому, з плином часу впродовж фази лікування не відбувалося значних змін
Зо серединних значень вибірки або середніх арифметичних значень щодо початкового рівня. (Б) Гострота зору
Гостроту зору визначали в процесі лікування за допомогою таблиць ЕТОК5. Абсолютну зміну щодо початкового рівня кількості прочитаних пацієнтами літер оцінювали під час візитів.
На Фіг. 5 проілюстровано цю зміну (вісь Х) в часі (вісь У) в процесі лікування досліджуваним лікарським засобом за даним винаходом (досліджувана сполука). Із загальної кількості 14 пацієнтів підгрупа з 8 пацієнтів показала значне поліпшення гостроти зору з максимально кортгованою гостротою зору (ВСМА) в порівнянні з плацебо-контролем і в цілому для більшої групи пацієнтів. Поліпшення гостроти зору щонайменше частково було несподіваним з огляду на, що вказаний метод лікування не чинив значного впливу на товщину центральної області сітківки. Для підгрупи з 8 пацієнтів було найліпше відкориговано гостроту зору в порівнянні з анти-МЕСЕ-препаратом (інтравітреальна ін'єкція ранібізумаба), як повідомлялося раніше в дослідженнях МАКІМА та МЕМ. (Козептеїй РУ, еї а!., М. Епаї. 9). Мей. 355(14):1419-31 (2006); та
Неїєг 95, єї аї., ОрпінаІтоїоду 119(12):2537-48 (2012)). Таким чином, показово, що спосіб, описаний в даному документі, досяг рівнів поліпшення гостроти зору, які спостерігаються в зв'язку з анти-МЕСЕ препаратом, але з використанням механізму дії, який відрізняється від стандарту лікування на даний час.
Зважаючи на спостереження, що досліджувана сполука за даним винаходом не могла істотно змінити товщину центральної області сітківки або неоваскулярне просочування, це значне поліпшення гостроти зору у більш ніж половини пацієнтів було дивним і несподіваним.
Це дозволяє припустити, що досліджувана сполука надає нейропротекторну дію на нейрони, пов'язані із сітківкою та захворюваннями сітківки. а. Дизайн клінічного випробування (не проходили лікування, курс лікування 6 тижнів)
Пацієнти з нещодавно діагностованою (наприклад, які не проходили лікування) субфовеальною СММУ, яка є вторинною по відношенню до мАМО, були включені в непорівняльне відкрите дослідження. Під час кожного візиту оцінювалася безпечність для пацієнтів і переносимість. Під час певних візитів ВСМА визначали за допомогою ЕТОК5, а морфологічні оцінки проводили з використанням 50-ОСТ і фотографії очного дна/РА. Пацієнти самостійно вводили собі перорально 800 мг на добу (400 мг двічі на добу) досліджуваного лікарського засобу за даним винаходом. Випробування тривало 10 тижнів, включаючи 6 тижнів бо лікування плюс 4 тижні подальшого спостереження.
1. Первинна кінцева точка (ВСМА)
Первинною кінцевою точкою є середня зміна за буквеною шкалою ВСМА, яка визначається способом тестування ЕТОК5 (дослідження раннього лікування діабетичної ретинопатії). ВСМА вимірювали під час візиту 1 (візит для скринінгу), 2-7 (візит з метою лікування), 9-10 (візит для подальшого спостереження). 2. Експлоратівні кінцеві точки (морфологічні зміни)
Експлоратівні кінцеві точки досліджують морфологічні офтальмологічні ефекти, пов'язані з введенням двічі на добу досліджуваного лікарського засобу за даним винаходом. Вимірювання товщини центральної області сітківки (СКТ), внутрішньоретинальної рідини (ІКЕ-іпігагеїіпаї!
Ті), субретинальної рідини (ЗАЕ-5!цБгеїїпа! Ямід) і відшарування пігментного епітелію (РЕО- рідтепі еріїпеїйа!І! Зезтасптепі) виконують з використанням 50-ОСТ і фотографії очного дна/БА (флуоресцентної ангіографії). е. Дизайн клінічного випробування (ЖАМО, що важко піддається лікуванню, курс лікування 6 тижнів)
Пацієнти з СМУ, яка важко піддається лікуванню, вторинною по відношенню до УАМО, після щомісячного лікування (впродовж щонайменше З місяців) інтравітреальними (ІМТ) медикаментами-інгібіторами фактора росту ендотелію судин (анти-МЕСА), були включені в непорівняльне відкрите дослідження. Під час кожного візиту оцінювалася безпечність для пацієнтів і переносимість. Під час певних візитів ВСМА визначали за допомогою ЕТОК5, а морфологічні оцінки проводили з використанням 50-ОСТ і фотографії очного дна/БА.
Пацієнти самостійно вводили собі перорально 800 мг на добу (400 мг двічі на добу) досліджуваного лікарського засобу за даним винаходом. Випробування тривало 10 тижнів, включаючи 6 тижнів лікування плюс 4 тижні подальшого спостереження. 1. Первинна кінцева точка (ВСМА)
Первинною кінцевою точкою є середня зміна за буквеною шкалою ВСМА, яка визначається способом тестування ЕТОК5 (дослідження раннього лікування діабетичної ретинопатії). ВСМА вимірювали під час візиту 1 (візит для скринінгу), 2-7 (візит з метою лікування), 9-10 (візит для подальшого спостереження). 2. Експлоратівні кінцеві точки (морфологічні зміни)
Зо Експлоратівні кінцеві точки досліджують морфологічні офтальмологічні ефекти, пов'язані з введенням двічі на добу досліджуваного лікарського засобу за даним винаходом. Вимірювання товщини центральної області сітківки (СЕКТ), внутрішньоретинальної рідини (ІКЕ), субретинальної рідини (ЗКЕ) і відшарування пігментного епітелію (РЕЮ) виконують з використанням 50-ОСТ і фотографії очного дна/РА (флуоресцентної ангіографії).
Її. Випробування комбінованого лікування (МАМО, яка важко піддається лікуванню, курс лікування 1,5 року)
Пацієнти з нещодавно діагностованою (наприклад, які не проходили лікування) субфовеальною СММУ, яка є вторинною по відношенню до мАМО, були включені в рандомізоване дослідження з двома режимами лікування. Для першої групи режим лікування складався з ін'єкції анти-МЕСЕ агенту (наприклад, існуючого стандарту лікування, наприклад, ранібізумабу), який вводиться у вигляді інтравітреальної ін'єкції, в комбінації з досліджуваним лікарським засобом за даним винаходом, який вводиться перорально. Для другої групи режим лікування складався з ін'єкції анти-МЕСЕ агенту в комбінації з пероральним прийомом плацебо (тобто діючий стандарт лікування).
Під час кожного візиту оцінювалася безпечність для пацієнтів і переносимість. Під час певних візитів ВСМА визначали за допомогою ЕТОК5, а морфологічні оцінки проводили з використанням 50-ОСТ і фотографії очного дна/РА. Пацієнти в першій групі самостійно вводили собі перорально 800 мг на добу (400 мг двічі на добу) досліджуваного лікарського засобу за даним винаходом і отримували анти-МЕСЕ агент, наприклад, ранібізумаб, за один візит в дозі 10 мг/мл у вигляді 0,5 мг в зазделегідь наповненому шприці. Пацієнти в другій групі самостійно вводили собі капсулу плацебо двічі на добу і отримували анти-МЕСЕ агент, наприклад, ранібізумаб, у вигляді щомісячних ін'єкцій в дозі 10 мг/мл у вигляді 0,5 мг в зазделегідь наповненому шприці. 1. Первинна кінцева точка (ВСМА)
Первинною кінцевою точкою є середня зміна за буквеною шкалою ВСМА, яка визначається способом тестування ЕТОК5 (дослідження раннього лікування діабетичної ретинопатії). ВСМА вимірювали під час візитів для скринінгу, під час візитів для лікування анти-МЕСЕ агентом і під час візитів для подальшого спостереження. Середню зміну ВСМА між двома експериментальними групами визначили через 18 і 24 місяці. бо 2. Вторинні кінцеві точки (кількість ін'єкцій)
Визначили кількість інтравітреальних ін'єкцій на рік, введених пацієнтам в першій групі лікування. Дві групи лікування порівняли з цими результатами, щоб визначити, скільки ін'єкцій на рік призвели до еквівалентних результатів ВСМА.
Додаткові кінцеві точки досліджують морфологічні офтальмологічні ефекти в кожній групі лікування. Вимірювання товщини центральної області сітківки (СКТ), внутрішньоретинальної рідини (ІКЕ), субретинальної рідини (5ЕЕ) і відшарування пігментного епітелію (РЕО) виконують з використанням 50-ОСТ і фотографії очного дна/БА (флуоресцентної ангіографії). Ці результати потім допомагають визначити ступінь синергізму між стандартом лікування анти-
МЕСЕ і введенням досліджуваного лікарського засобу за даним винаходом, додатково роз'яснюючи порівняння механізму дії між двома методами лікування.
Включення шляхом посилання
Всі публікації, патенти і заявки на патенти, згадані в цьому описі, включені в даний документ шляхом посилання в тому ж обсязі, якби кожна окрема публікація або заявка на патент була спеціально і окремо зазначена для включення шляхом посилання.

Claims (33)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Спосіб поліпшення гостроти зору у суб'єкта, у якого діагностовано захворювання, пов'язане з сітківкою, який включає в себе введення терапевтично ефективної кількості сполуки, що являє собою співкристал формули 2: Ше, З М-- А А -ЬТМ 3 у От я ж 20 (НХ); в Ще де В' являє собою С-в-алкіл, Сі-є-галоалкіл, О-С:-в-галоалкіл, галоген; т дорівнює 1, 2 або 3; Нога та В2гь кожний незалежно вибраний із Н, С:-в-алкілу, С:-в-алкенілу, С:-в-алкінілу, Сз-6- циклоалкілу, СОО-Сі-в-алкілу, О-С:-в-алкілу, СОМАО ТВО» або галогену; дог являє собою Н, Сі-в-алкіл, Со---алкіл-Сз-є-циклоалкіл або С. -в-галоалкіл; В2го2 являє собою Н або Сз.-в-алкіл; або в2гБл та 22 разом являють собою Сз.-алкіленовую групу, яка утворює з атомом нітрогену Зо гетероциклічне кільце, при цьому один атом карбону або вказане кільце необов'язково заміщено атомом оксигену; ВЗ являє собою Н або Сі.-в-алкіл; Х являє собою аніон, вибраний із групи, що складається з хлориду, броміду, йодиду, сульфату, фосфату, метансульфонату, нітрату, малеату, ацетату, бензоату, цитрату, саліцилату, фумарату, тартрату, дибензоїлтартрату, оксалату, сукцинату, бензоату та п-толуолсульфонату; дорівнює 0, 0,5, 1, 1,5 або 2; із засобом для утворення співкристалів, вибраним із групи, що складається з оротової кислоти, гіпурової кислоти, І -піроглутамінової кислоти, О-піроглутамінової кислоти, нікотинової кислоти, Ї-(я4)-аскорбінової кислоти, сахарину, піперазину, З-гідрокси-2-нафтойної кислоти, муцинової (галактарової) кислоти, памової (ембонової) кислоти, стеаринової кислоти, холевої кислоти, дезоксихолевої кислоти, нікотинаміду, ізонікотинаміду, сукцинаміду, урацилу, І1-лізину, І1- проліну, ЮО-валіну, І -аргініну, гліцину.
2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що Ва являє собою Н, С:-в-алкіл, Сі-в-алкеніл, Сі-в-алкініл, Сз-є-циклоалкіл, ОС;і-в-алкіл або СОМ ргаг,; Вгал являє собою Н, Сі.в-алкіл або Сі-в-галоалкіл; ЩВгаг являє собою Н або С..-в-алкіл; Аг» являє собою Н, Сз-в-алкіл, Сі-в-алкеніл, Сі-в-алкініл, Сз-є-циклоалкіл, СОО-С:-в-алкіл, О-Сч1-6- алкіл, СОМА2ЬлД2Ь2 або галоген; БО дог являє собою Н, Сі-в-алкіл, Со-4-алкіл-Сз-є-циклоалкіл або С. -в-галоалкіл; В2го2 являє собою Н або С..-в-алкіл;
або Кг та 22 разом являють собою Сз-.в-алкіленову групу, яка утворює з атомом нітрогену гетероциклічне кільце, при цьому один атом карбону або вказане кільце необов'язково заміщено атомом оксигену.
3. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що В' являє собою Сз.-в-алкіл, С:-є-галоалкіл, О-С:-вє-галоалкіл або галоген; т дорівнює 1 або 2; Дга являє собою Н або Сз.4-алкіл; В2е являє собою Н або СОМЕ2ЬлД2Ь2. дог являє собою С -4-алкіл, Со-4-алкіл-Сз-6-циклоалкіл або С.-«-галоалкіл; В2ь2г являє собою Н або Січ.4-алкіл; або Кг та 22 разом являють собою Сз-.в-алкіленову групу, яка утворює з атомом нітрогену гетероциклічне кільце, при цьому один атом карбону або вказане кільце необов'язково заміщено атомом оксигену; ВЗ являє собою Н або С..в-алкіл; Х являє собою аніон, вибраний із групи, що складається з хлориду або дибензоїлтартрату, а також дорівнює 1 або 2.
4. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що Дга являє собою Н або Сз.4-алкіл; Д2 являє собою Н або СОМЕ2ЬДгЬ2: Вл являє собою Сі.4-алкіл; дгь2г являє собою С: -4-алкіл.
5. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що ФЩ22 являє собою Н або С. .4-алкіл; Ве являє собою Н або СОМЕА2ЬЛД2Ь2; Вол являє собою Со-4-алкіл-Сз-є-циклоалкіл; д2ь2 являє собою Н або С.-4-алкіл.
6. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що Дга являє собою Н або Сз.4-алкіл; Зо Д2 являє собою Н або СОМЕ2ЬДгЬ2: Де! являє собою Сз.4-галоалкіл; Вгь2г являє собою Н, Сз.4-алкіл.
7. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що вказана сполука являє собою співкристал формули за п. 1, при цьому Кг! та 202 разом являють собою Сзв-алкіленову групу, яка утворює з атомом нітрогену гетероциклічне кільце, при цьому один атом карбону або вказане кільце необов'язково заміщено атомом оксигену.
8. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що вказана сполука має формулу 2: МФ, мав); о од х. х о ч ре «их (г) де | дорівнює 0.
9. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що вказана сполука являє собою кристалічну сіль формули, представленої нижче,
В че с Го У- і "дибензоїлтартрат.
10. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що вказана сполука являє собою кристалічну сіль формули, представленої нижче, ВО, М -еИ у й У -,ю й ех што . "Не
5 .
11. Спосіб за п. 9, який відрізняється тим, що вказана кристалічна сіль характеризується тим, що чотири максимальні піки рентгенівської порошкової дифракції виникають близько 3,72, 13,60, 16,89 ї 19,34 градусів 29 (ї0,05 градуса 29) під час вимірювання з використанням випромінювання Сика.
12. Спосіб за п. 10, який відрізняється тим, що кристалічна сіль характеризується тим, що чотири максимальні піки рентгенівської порошкової дифракції виникають близько 16,02, 16,86, 19,45 та 19,71 градусів 29 (150,05 градуса 29) під час вимірювання з використанням випромінювання Сика.
13. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що співкристал сполуки формули 2 вводять з фармацевтично прийнятним носієм.
14. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що співкристал формули 2 вводять у вигляді окремих оптичних ізомерів, суміші окремих енантіомерів, рацемату або у вигляді енантіомерно чистих сполук.
15. Спосіб за п. 1 або 2, який відрізняється тим, що співкристал формули 2 вводять у вигляді фармацевтичної композиції, що містить як активний інгредієнт одну або більшу кількість сполук формули, представленої нижче, ще М--, 1 - М А 2 Її М-я ГФ) пептнінин с М че о 0) де В'являє собою Н, С. -в-алкіл, Со-алкіл-Сз-є-циклоалкіл або Сі-в-галоалкіл; Вг являє собою Н або С..в-алкіл; Х являє собою аніон, вибраний із групи, що складається з хлориду або 75 дибензоїлтартрату; і дорівнює 1 або 2, а також перший розріджувач, другий розріджувач, зв'язуючу речовину, розпушувач і змащуючу речовину. Зо
16. Спосіб за п 15, який відрізняється тим, що фармацевтична композиція характеризується тим, що В'являє собою Н або метил; Вг являє собою Н або метил; Х являє собою аніон, вибраний із групи, що складається з хлориду або 75 дибензоїлтартрату; і |дорівнює 1 або 2.
17. Спосіб за п. 15, який відрізняється тим, що вказана фармацевтична композиція характеризується тим, що Х являє собою хлорид, а | дорівнює 2.
18. Спосіб за будь-яким із пп. 15-17, який відрізняється тим, що вказана фармацевтична композиція додатково містить розпушувач.
19. Спосіб за будь-яким із пп. 15-17, який відрізняється тим, що вказана фармацевтична композиція додатково містить глідант.
20. Спосіб за будь-яким із пп. 15-17, який відрізняється тим, що розріджувач вказаної фармацевтичної композиції додатково включає в себе порошок целюлози, двоосновні безводні фосфати кальцію, двоосновний дегідрат фосфату кальцію, еритрит, низькозаміщену гідроксипропілцелюлозу, маніт, попередньо желатинізований крохмаль або ксиліт.
21. Спосіб за будь-яким із пп. 15-17, який відрізняється тим, що змащуючою речовиною фармацевтичної композиції є тальк, поліетиленгліколь, бегенат кальцію, стеарат кальцію, гідрогенізована касторова олія або стеарат магнію.
22. Спосіб за будь-яким із пп. 15-17, який відрізняється тим, що зв'язуючою речовиною фармацевтичної композиції є коповідон (кополімеризати вінілпіролідону з іншими похідними вінілу), гідроксипропілиметилцелюлоза (НРМС), гідроксипропіллоелюлоза (НРС) або полівінілпіролідон (повідон).
23. Спосіб за будь-яким із пп. 15-22, який відрізняється тим, що розпушувачем фармацевтичної композиції є кукурудзяний крохмаль.
24. Спосіб за будь-яким із пп. 19-23, який відрізняється тим, що глідантом фармацевтичної композиції є колоїдний діоксид кремнію.
25. Спосіб за п. 15, який відрізняється тим, що фармацевтична композиція додатково містить, бо: 10-90 активного інгредієнта, 5-70 розріджувача 1, 5-30 розріджувача 2, 0-30 зв'язуючої речовини, 1-12 розпушувача, а також 0,1-3 змащуючої речовини. Зо
26. Спосіб за п. 15, який відрізняється тим, що фармацевтична композиція додатково містить, бо: 30-70 активного інгредієнта, 20-75 розріджувача 1, 5-30 розріджувача 2, 2-30 зв'язуючої речовини, 0,5-20 буферного агента, 1-12 розпушувача, а також 0,1-3 змащуючої речовини.
27. Спосіб за п. 18, який відрізняється тим, що додатковим розпушувачем фармацевтичної композиції є кросповідон.
28. Спосіб за п. 15, який відрізняється тим, що фармацевтична композиція знаходиться в дозованій формі капсули, таблетки або таблетки з плівковим покриттям.
29. Спосіб за п. 28, який відрізняється тим, що фармацевтична композиція додатково містить 2-4 95 плівкового покриття.
30. Спосіб за п. 29, який відрізняється тим, що плівкове покриття містить плівкоутворюючий агент, пластифікатор, глідант і необов'язково один або більшу кількість пігментів.
31. Спосіб за п. 30, який відрізняється тим, що плівкове покриття містить полівініловий спирт (РМА) або гідроксипропілметилцелюлозу (НРМС), поліетиленгліколь (РЕС), тальк, діоксид титану та оксид заліза.
32. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, який додатково включає в себе введення терапевтично ефективної кількості анти-МЕСЕ препарату.
33. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що захворювання, пов'язане з сітківкою, належить до групи, яка складається із сухої вікової дегенерації жовтої плями, вологої вікової дегенерації жовтої плями, оклюзії центральної вени сітківки, ретинопатії недоношених і діабетичної ретинопатії.
Біологічне випробування ССЗ ССЗ СсСсвЗ сснз сСсвз людини мавпи миші щура представника родини псових Рецепторне зв'язування Кі 3 124 1459 клітинної ліні(ніМ) Приток Са" в клітинну лінію 1 1155 ІС, (нм Хемотаксис клітинної лінії 23 25 4855
ІС. (нм) Приток Са"в еозинофіли
ІС. (нм ССАЗ інтерналізація гозинофілів 27 ІС, (нм) Зміна форми еозинофілів 4 З ІС ін) Зміна форми еозинофілів в зі 2 53-30000 цільній кровісС. (НМ)
Фіг. 1 Скринінг Період лікування (400 ме БІ 144807 два рази на добу) Період подальшого спостереження ж и м п рН тт я шо щ-щ- шо по М Би писти п ПтТЕЯ и шві Би НЕ ПР КЕ ше а п фони о В ОО БО БО и М ПО бо и нина мое Кишунимя с. п о від-7 до -2 ж Це ТЕ те М-3 наз днів днів днів днів днів днів днів
Фіг. 2 Е я і дб 36 ЕЕ чай т ге ча що ся Е В в ес А - - й - ЩО
-
в. її»; 5 х Е: 5 5 7 З же щем жи леї ше Зб Щек Відвідування
Фіг. З і Н о -ш а вагах і Ж ч ака Й 5 же хх жест Й : Ж гі нів са - : Н і Н і :
! . і ! і с а ут КА вра стих дк сх і Гхя в 01 ! е і ши Е З нн : т Н Б Ех зорю тези і У ГЕ ієжніУх од Е о пт Й ех і - Е : щу ож Які -о Ж і - Ж ! - ей -Ж в ш г КЗ 2 ; ЕВ шо З БЕ «чу В Бо яетя У
В. Її очки фія Гу | - : в Н Е Н й | і Кз - о ЦЕЯ : Ж Е щ сам ан -- 1 хи З РЕ меж оф тео : ? 5 Е пз і є З ци ШУ в МЕ Ей , я Н 85 |. ! з й і Ше | ваш! з ма в ЕЕ і ма шах ли Н зе ; ві Ей ІЗ то с Н де | | Ж і Е ї 3 є і 8 д Н і ЕК гЯ я в 5 я Бі ШЕ ше і шБ ш лк в - є х що цу Ф Бе Б е Ех ШЕ Екон в Е то КА рез ве 3. "- в с 8 шое Б Е пове - - 8 - ча дк за 5 ЕЕ о - е- і кож де ве є 5 5 що 5 с с ЕЗ Ж ' ге Ї І те 0 ДО чо собою і ц пов Еш 5 і вв мож ж і є Ева ЧЕ Б дО жа Фі й 5 БЕ шо ше і В с 5 ква вве ш Ос: а Б ов і да ча КЗ і Ко -« ча -е "
Фіг. 4
- - БЕ В - - Максимальний ефект азнти-УБОР; ЕВ ОЇЗннннннатяіевнкюяямитх | 2 1 рокулікування (А «: 6,7 літер) «В «бе ганти-УЕОЕ МТ ! , зе : строп" У З в. : т яке» Доспіджувана сполука (ВСУА2 літер; п-8) М ПН А а Ли понрреччу пити ння 4 ж ше ї ! тк анти-УЕСЕ; 1 місяць лікування Е з ї я , (Ас: 42 літер) Е - р; ди | й: тони фра "Й Досліджувана сполука (Усі пацієнти; пе: 14) - ! з ' ра ни ! «ше: Плацебо-контроль о я : я Початковий МК ко шк кі іл; жи Період лікування
Фіг. 5
UAA201910857A 2017-04-05 2018-04-04 Спосіб та композиція для лікування захворювання, пов'язаного з сітківкою ока, з використанням інгібітора ccr3 UA125658C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762482134P 2017-04-05 2017-04-05
PCT/US2018/026091 WO2018187473A1 (en) 2017-04-05 2018-04-04 Methods and compositions for treating retina-associated disease using ccr3-inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA125658C2 true UA125658C2 (uk) 2022-05-11

Family

ID=62067800

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201910857A UA125658C2 (uk) 2017-04-05 2018-04-04 Спосіб та композиція для лікування захворювання, пов'язаного з сітківкою ока, з використанням інгібітора ccr3

Country Status (18)

Country Link
US (2) US11590118B2 (uk)
EP (2) EP4245295A3 (uk)
JP (1) JP7179755B2 (uk)
KR (1) KR102658724B1 (uk)
CN (1) CN110650740A (uk)
AU (1) AU2018248425B2 (uk)
BR (1) BR112019020430A2 (uk)
CA (1) CA3058654A1 (uk)
CL (1) CL2019002839A1 (uk)
CO (1) CO2019012336A2 (uk)
EA (1) EA201992356A1 (uk)
ES (1) ES2950453T3 (uk)
IL (1) IL269743B (uk)
MX (1) MX2019012012A (uk)
SG (1) SG11201909207VA (uk)
TW (1) TW201841636A (uk)
UA (1) UA125658C2 (uk)
WO (1) WO2018187473A1 (uk)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110636844A (zh) 2017-04-05 2019-12-31 万能溶剂有限公司 使用ccr3-抑制剂治疗衰老相关损伤的方法及组合物
EP3856195A4 (en) * 2018-09-26 2022-06-22 Alkahest, Inc. METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING DISORDERS RELATED TO AGING USING CCR3 INHIBITORS
WO2021252647A1 (en) * 2020-06-11 2021-12-16 Alkahest Inc. Methods of improving retina-associated disease outcome using ccr3-inhibitors
CN112322719A (zh) * 2020-11-06 2021-02-05 温州医科大学 循环血外泌体miRNA作为视网膜静脉阻塞疾病诊断标志物中的应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2002112800A (ru) 2002-05-16 2004-03-10 Евгений Ильич Зарайский (RU) Способ лечения диабетической ретинопатии
US8008092B2 (en) 2007-10-09 2011-08-30 University Of Kentucky Research Foundation CCR3 inhibition for ocular angiogenesis and macular degeneration
US8278302B2 (en) 2009-04-08 2012-10-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted piperidines as CCR3 antagonists
UA109290C2 (uk) 2010-10-07 2015-08-10 Спільні кристали і солі інгібіторів ccr3
AU2012343759A1 (en) 2011-12-01 2014-06-26 Glaxo Group Limited Methods of treatment and prevention of eye diseases
AR090566A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Boehringer Ingelheim Int Proceso para la produccion de inhibidores de crr
US20130261153A1 (en) * 2012-04-03 2013-10-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of ccr3-inhibitors
US10213421B2 (en) * 2012-04-04 2019-02-26 Alkahest, Inc. Pharmaceutical formulations comprising CCR3 antagonists
CN110636844A (zh) 2017-04-05 2019-12-31 万能溶剂有限公司 使用ccr3-抑制剂治疗衰老相关损伤的方法及组合物

Also Published As

Publication number Publication date
CN110650740A (zh) 2020-01-03
WO2018187473A1 (en) 2018-10-11
US11951102B2 (en) 2024-04-09
US20240024305A1 (en) 2024-01-25
MX2019012012A (es) 2019-12-11
EP4245295A3 (en) 2023-11-01
AU2018248425B2 (en) 2024-03-28
IL269743B (en) 2022-09-01
BR112019020430A2 (pt) 2021-03-30
EP3606521A1 (en) 2020-02-12
KR20190131121A (ko) 2019-11-25
US11590118B2 (en) 2023-02-28
JP2020513004A (ja) 2020-04-30
EP3606521B1 (en) 2023-04-19
IL269743A (en) 2019-11-28
ES2950453T3 (es) 2023-10-10
EP4245295A2 (en) 2023-09-20
TW201841636A (zh) 2018-12-01
KR102658724B1 (ko) 2024-04-18
SG11201909207VA (en) 2019-11-28
AU2018248425A1 (en) 2019-10-31
US20210106577A1 (en) 2021-04-15
EA201992356A1 (ru) 2020-03-23
CA3058654A1 (en) 2018-10-11
CL2019002839A1 (es) 2020-06-05
JP7179755B2 (ja) 2022-11-29
CO2019012336A2 (es) 2020-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA125658C2 (uk) Спосіб та композиція для лікування захворювання, пов'язаного з сітківкою ока, з використанням інгібітора ccr3
AU2018250214B2 (en) Methods and compositions for treating aging-associated impairments using CCR3-inhibitors
CN104411678A (zh) 用于治疗糖尿病性视网膜病及其他眼科疾病的方法
JP2022540253A (ja) Ｔ型カルシウムチャネル調節因子の製剤およびその使用方法
AU2021263804A1 (en) Methods of use of T-type calcium channel modulators
JP2020514347A (ja) チオトロピウムを有効成分として含有する近視予防、近視治療および／または近視進行抑制剤
US11717513B2 (en) Mirabegron for the treatment of retinal diseases
KR20220167256A (ko) 시력 증강 목적을 갖는 자일라진의 용도
CA3111433A1 (en) Methods and compositions for treating aging-associated impairments using ccr3-inhibitors
TW202412814A (zh) 甾體化合物在製備預防和／或治療眼科疾病藥物中的用途
TW201919597A (zh) 利用新斯的明（neostigmine）及nk-1拮抗劑治療重症肌無力之醫藥組合物及方法
WO2015105064A1 (ja) 網膜疾患の予防又は治療のための医薬組成物