TW202412814A

TW202412814A - 甾體化合物在製備預防和／或治療眼科疾病藥物中的用途

Info

Publication number: TW202412814A
Application number: TW112127060A
Authority: TW
Inventors: 薛亞萍; 梁翅勇; 李小林; 于垂亮; 吳美容
Original assignee: 大陸商廣州潤爾眼科生物科技有限公司; 大陸商潤爾眼科藥物（廣州）有限公司
Priority date: 2022-07-21
Filing date: 2023-07-20
Publication date: 2024-04-01

Abstract

本發明提供了一種甾體化合物在製備預防和/或治療近視的藥物中的用途。本發明提供的甾體化合物如式I所示，對近視具有治療、減緩和預防效果，能夠極大程度地延緩、改善和/或治癒近視，提高視力清晰度。

Description

甾體化合物在製備預防和/或治療眼科疾病藥物中的用途

本發明屬化學醫藥技術領域，關於一種甾體化合物在製備預防和/或治療近視的藥物中的用途。

近視/近視眼（Myopia），是屈光不正的一種，當眼睛調節放鬆時，平行於光軸進入眼睛的光線被聚焦在視網膜前，導致視網膜上不能形成清晰像。這通常是由於眼球前後徑（眼軸長度）過長，也可能是由角膜過度彎曲和（或）晶狀體屈光力增加造成的。通常，調節放鬆狀態下眼睛的等效球鏡度小於-0.5D時為近視，小於-6.0時為高度近視。

研究表明，2000年全球近視患病人數14.06億（患病率22.9%），預測2050年將達到47.58億（患病率49.8%），其中9.38億為高度近視（患病率9.8%）。在中國，2018年全國兒童青少年近視調查數據顯示，患病率總體為53.6%，其中6歲兒童為14.5%、小學為36.0%、初中為71.6%、高中為81.0%，高三近視人群中，中高度近視占21.9%。近視患病率升高，患者低齡化，已成為影響中國國民尤其是青少年眼健康的重大公共衛生問題。

近視發生率的升高與環境危險因素、社會經濟發展和生活方式改變密切相關，是遺傳易感性和環境暴露之間複雜的相互作用的結果。近視的防控措施有營造良好用眼環境、增強健康用眼意識、早發現早干預等。

目前治療近視主要通過改變眼球軸向長度或者角膜、晶狀體的屈光度來實現，具體手段包括光學和手術矯正視力，以及藥物延緩近視進展三大類。

光學矯正是指佩戴傳統的單光鏡片、角膜接觸鏡，以及漸進多焦點眼鏡、雙焦點眼鏡等。然而，光學矯正並未從根本上解決屈光不正的問題，也就是說，這種治療手段對改變眼睛的軸長及晶狀體的屈光度無明顯作用，也不能阻止高度近視導致的眼部病變。

手術矯正手段主要包括角膜屈光手術、鞏膜屈光手術和眼內屈光手術，其中對晶狀體施行手術改變的屈光狀態屬眼內屈光手術。這些手段通過阻止眼睛軸向生長或降低晶狀體屈光度來治療近視。傳統的準分子雷射屈光性角膜切削術（photorefractive keratectomy，PRK）通過切削角膜上皮改變屈光度。由於角膜上皮癒合較慢，會引起眼睛疼痛，需要較長的術後恢復時間，此外還易出現角膜基質混濁後遺症，已基本被淘汰。目前較常用的手術矯正近視方法是準分子雷射原位角膜磨鑲術（laser in situkeratomileusis，LASIK）。與PRK相比，LASIK無需切除角膜上皮，術後患者眼睛的不適感降低，視覺康復也較迅速，同時減少了傷口癒合反應，降低了基質混濁發生率。但LASIK不適合角膜偏薄的患者，可能出現輕微的近視矯正不足，且存在角膜瓣移位、彌漫性層間角膜炎等術後風險。另一種新型微創角膜屈光手術-飛秒雷射小切口角膜基質透鏡取出術（small incision lenticule extraction，SMILE）以其無瓣、微創、小切口和全飛秒等特點，成為最主要的屈光手術之一。SMILE能較大程度地降低與角膜瓣製作和準分子雷射相關的併發症，提高手術的安全性，同時該手術方法可改善短期和長期的角膜生物力學穩定性，減少雷射術後視力回退和水腫的風險。然而與LASIK相比，SMILE術後的視力恢復較慢。可以看出，這些手術矯正視力的方式大部分效果較好，但均有各自的局限性，且對外科醫生的手術經驗要求較高，其長期風險仍有待評估。

藥物延緩近視進展研究主要有毒蕈鹼型受體（M受體）拮抗藥，其中最具代表性的是阿托品。2021年9月份，澳大利亞治療用品管理局（TGA）批准Aspen公司的Eikance，即0.01%硫酸阿托品滴眼液，用於減緩兒童和青少年近視的發展。Eikance可作為一種減緩近視進展的治療方案用於近視每年進展≥ -1.0 D屈光度的4至14歲兒童。但阿托品滴眼液的不良反應有瞳孔散大、畏光、虹膜黏連、睫狀肌麻痹、停藥後的近視反彈等等。此外，阿托品同時具備外周和中樞M受體拮抗作用，對體內M1和M2型受體無選擇性，對組織器官的選擇性不高，因此臨床使用時還需避免阿托品被全身吸收。

兒童近視需要長期的治療，因此，臨床上極需安全有效的可以預防、緩解、改善和/或治療近視的藥物。

針對先前技術存在的不足，本發明的目的在於提供一種甾體化合物在製備預防和/或治療近視的藥物中的用途，本發明提供的甾體化合物能夠對近視有很好的治療、減緩和預防效果，能夠極大程度的減輕和/或治癒近視，提高視力清晰度。

為達此目的，本發明採用以下技術方案。

第一方面，本發明提供了一種甾體化合物在製備預防和/或治療近視的藥物中的用途，所述甾體化合物為如式I所示結構的化合物，或為如式I所示結構的化合物的立體異構體、互變異構體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥； (I) 其中，R為H、D（表示氘）、烷基、硫酸基、磷酸基、烷基矽基、苄基或-C(O)-X； X選自芳基、雜芳基、環烷基、雜環基、雜烷基或烷基； R和X中所述芳基、雜芳基、環烷基、雜環基、雜烷基、烷基矽基和烷基任選地被1、2、3或4個相同或不同的取代基所取代；所述取代基選自D、鹵素、羥基、巰基、氨基、氰基、硝基、羧基、烷基羰基、烷基、鹵代烷基、環烷基、雜環基、芳基、芳基烷基、雜芳基、R ¹R ²NC(=O)-或R ¹R ²NC(=NH)-NR ³-； R ¹、R ²和R ³各自獨立地選自-H、-D或烷基。

在一些實施方案中，所述甾體化合物為如式II所示結構的化合物，或為如式II所示結構的化合物的立體異構體、互變異構體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥； (II) 其中R的定義同式(I)。

在一些實施方案中，R為H、D、C _1-6烷基、硫酸基、磷酸基、C _1-6烷基矽基、苄基或-C(O)-X。

在一些實施方案中，X選自C _6-10芳基、C _2-9雜芳基、C _3-8環烷基、C _2-10雜環基、C _1-6雜烷基或C _1-6烷基。

在一些實施方案中，R和X中所述C _6-10芳基、C _2-9雜芳基、C _3-8環烷基、C _2-10雜環基、C _1-6雜烷基、C _1-6烷基矽基或C _1-6烷基任選地被1、2、3或4個相同或不同的取代基所取代。

在一些實施方案中，所述取代基選自D、鹵素、羥基、巰基、氨基、氰基、硝基、C _1-6烷基羰基、C _1-6烷基、鹵代C _1-6烷基、C _3-8環烷基、C _2-10雜環基、C _6-10芳基、C _6-10芳基C _1-6烷基、C _2-9雜芳基、羧基(例如-COOH)、R ¹R ²NC(=O)-或R ¹R ²NC(=NH)-NR ³-。

在一些實施方案中，R ¹、R ²和R ³各自獨立地選自-H、-D或C _1-6烷基。

在一些實施方案中，X選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、羥基甲基、羥基乙基、巰基甲基、巰基乙基、氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、苯基甲基、苯基乙基、咪唑基甲基、羧基甲基、羧基乙基、甲硫基甲基、甲硫基乙基、苯基、萘基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、1,3-二氧環戊基、二硫環戊基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、四氫噻喃基、呱啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、呱嗪基、二噁烷基、二噻烷基、噻噁烷基、高呱嗪基、高呱啶基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚烷基、氧氮雜基、二氮雜基、硫氮雜基、吲哚啉基、1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、呋喃基、咪唑基、3-異噁唑基、異噁唑基、噁唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、噻唑基、四唑基、三唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基、異噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]噠嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、、、、、帶有H ₂NC(=O)-取代基的C _1-3烷基或帶有H ₂NC(=NH)-NH-取代基的C _1-3烷基。

在一些實施方案中，R和X中所述取代基選自-H、-D、鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、羧基、C _1-6烷基羰基、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _3-8環烷基、C _2-9雜環基、C _6-10芳基或C _2-9雜芳基。

在另外一些實施方案中，R和X中所述取代基選自-H、-D、-F、-Cl、-Br、羥基、氨基、氰基、羧基、甲醯基、乙醯基、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、三氟甲基、二氟甲基、苯基、萘基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、1,3-二氧環戊基、二硫環戊基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、四氫噻喃基、呱啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、呱嗪基、二噁烷基、二噻烷基、噻噁烷基、高呱嗪基、高呱啶基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚烷基、氧氮雜基、二氮雜基、硫氮雜基、吲哚啉基、1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、呋喃基、咪唑基、3-異噁唑基、異噁唑基、噁唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、噻唑基、四唑基、三唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基、異噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]噠嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基或[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基。

作為本發明的一種具體實施方式，X選自如下任一基團：、、、、、、、、、、、、、、、、、、或。

作為本發明的一種具體實施方式，所述式I或II所示結構的化合物選自如下化合物中的任意一種：

























。

本發明提供的甾體化合物可以作為未加工的化學藥品用於治療，也可以作為藥物組合物的活性成分提供。

第二方面，本發明提供了組合物在製備預防和/或治療近視的藥物中的用途，所述組合物包括第一方面所述的甾體化合物，及藥學上可接受的載體、賦形劑、稀釋劑、輔劑或媒介物中的一種或多種。

可作為藥學上可接受載體的物質包括，但並不限於，離子交換劑；鋁；硬脂酸鋁；卵磷脂；血清蛋白，如人血清蛋白；緩衝物質如磷酸鹽；甘氨酸；山梨酸；山梨酸鉀；飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物；水；鹽；電解質，如硫酸魚精蛋白；磷酸氫二鈉；磷酸氫鉀；氯化鈉；鋅鹽；膠體矽；三矽酸鎂；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸脂；蠟；聚乙烯-聚氧丙烯-阻斷聚合體；羊毛脂；糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；澱粉如玉米澱粉和土豆澱粉；纖維素和它的衍生物如羧甲基纖維素鈉，乙基纖維素和乙酸纖維素；樹膠粉；麥芽；明膠；滑石粉；輔料如可可豆脂和栓劑蠟狀物；油如花生油，棉子油，紅花油，麻油，橄欖油，玉米油和豆油；二醇類化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯類如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；瓊脂；緩衝劑如氫氧化鎂和氫氧化鋁；海藻酸；無熱原的水；等滲鹽；林格(氏)溶液；乙醇，磷酸緩衝溶液，和其他無毒的合適的潤滑劑如月桂硫酸鈉和硬脂酸鎂，著色劑，釋放劑，包衣衣料，甜味劑，調味劑和香料，防腐劑和抗氧化劑。

在一些實施方案中，所述組合物包括：本發明所述的甾體化合物、羥丙甲纖維素、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188和水。在一些實施方案中，本發明所述的甾體化合物在所述組合物中的質量百分含量為0.05%-0.5%，例如0.05%、0.1%、0.15%、0.20%、0.25%、0.3%、0.35%、0.4%、0.45%等。

在一些實施方案中，所述組合物包括：10～40質量份（例如10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38或40質量份）本發明所述的甾體化合物、110～120質量份（例如110、112、114、116、118或120質量份）羥丙甲纖維素、2050～2060質量份（例如2050、2052、2054、2056、2058或2060質量份）泊洛沙姆407、160～170質量份（例如160、162、164、166、168或170質量份）泊洛沙姆188和10000質量份水。

在一些實施方案中，所述組合物可以是滴眼液。所述滴眼液可為混懸型滴眼液。本發明的一些方案中，所述滴眼液的規格可為5 mL、10 mL。

在第三方面，本發明提供了一種預防和/或治療近視的方法，包括向受試者施用第一方面或第二方面所述的用途中限定的甾體化合物或其立體異構體、互變異構體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥，或組合物。

與先前技術相比，本發明具有以下有益效果：本發明提供的甾體化合物可以通過提高患者的屈光度，改善眼軸長度、眼球赤道徑和前後徑，來預防、減輕、改善和/或治療患者的近視，並且副作用極小。

下面通過具體實施方式來進一步說明本發明的技術方案。本領域技術人員應該明瞭，所述具體實施方式僅僅是幫助理解本發明，不應視為對本發明的具體限制。

除非另外說明，本發明所使用的所有科技術語具有與本發明所屬領域技術人員的通常理解相同的含義。

本發明所述的“立體異構體”是指具有相同化學構造，但原子或基團在空間上排列方式不同的化合物。立體異構體包括對映異構體、非對映異構體、構象異構體（旋轉異構體）、幾何異構體（順/反）、阻轉異構體，等等。

依據起始物料和方法的選擇，本發明化合物可以以可能的異構體中的一個或它們的混合物，例如外消旋體和非對映異構體混合物（這取決於不對稱碳原子的數量）的形式存在。光學活性的(R)-或(S)-異構體可使用手性合成子或手性試劑製備，或使用常規技術拆分。如果化合物含有一個雙鍵，取代基可能為E或Z構型；如果化合物中含有二取代的環烷基，環烷基的取代基可能有順式或反式構型。

所得的任何立體異構體的混合物可以依據組分物理化學性質上的差異被分離成純的或基本純的幾何異構體，對映異構體，非對映異構體，例如，通過色譜法和/或分步結晶法。

除非其他方面表明，本發明所描述的結構式包括所有的同分異構形式(如對映異構，非對映異構，和幾何異構(或構象異構)：例如含有不對稱中心的R、S構型，雙鍵的(Z)、(E)異構體，和(Z)、(E)的構象異構體。因此，本發明的化合物的單個立體化學異構體或其對映異構體，非對映異構體，或幾何異構體(或構象異構體)的混合物都屬本發明的範圍。

本發明所使用的術語“前藥”，代表一個化合物在體內轉化為式I所示的化合物。這樣的轉化受前體藥物在血液中水解或在血液或組織中經酶轉化為母體結構的影響。本發明前體藥物類化合物可以是酯，在現有的發明中酯可以作為前體藥物的有苯酯類，脂肪族(C _1-24)酯類，醯氧基甲基酯類，碳酸酯，氨基甲酸酯類和氨基酸酯類。例如本發明裡的一個化合物包含羥基，即可以將其醯化得到前體藥物形式的化合物。其他的前體藥物形式包括磷酸酯，如這些磷酸酯類化合物是經母體上的羥基磷酸化得到的。關於前體藥物完整的討論可以參考以下文獻：T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, J. Rautio et al, Prodrugs：Design and Clinical Applications, Nature Review Drug Discovery, 2008, 7, 255-270, and S. J. Hecker et al, Prodrugs of Phosphates and Phosphonates, Journal of Medicinal Chemistry, 2008, 51，2328-2345。

可以用已知的方法將任何所得終產物或中間體的外消旋體通過本領域技術人員熟悉的方法拆分成光學對映體，如，通過對獲得的其非對映異構的鹽進行分離。外消旋的產物也可以通過手性色譜來分離，如，使用手性吸附劑的高效液相色譜(HPLC)。特別地，對映異構體可以通過不對稱合成製備，例如，可參考Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981)；Principles of Asymmetric Synthesis (2nd Ed. Robert E. Gawley, Jeffrey Aubé, Elsevier, Oxford, UK, 2012)； Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)； Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)；Chiral Separation Techniques: A Practical Approach (Subramanian, G. Ed., Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, Germany, 2007)。

術語“互變異構體”或“互變異構形式”是指具有不同能量的可通過低能壘(low energy barrier)互相轉化的結構異構體。若互變異構是可能的(如在溶液中)，則可以達到互變異構體的化學平衡。例如，質子互變異構體(protontautomer)(也稱為質子轉移互變異構體(prototropic tautomer)包括通過質子遷移來進行的互相轉化，如酮-烯醇異構化和亞胺-烯胺異構化。價鍵互變異構體(valence tautomer)包括通過一些成鍵電子的重組來進行的互相轉化。酮-烯醇互變異構的具體實例是戊烷-2,4-二酮和4-羥基戊-3-烯-2-酮互變異構體的互變。互變異構的另一個實例是酚-酮互變異構。酚-酮互變異構的一個具體實例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互變異構體的互變。除非另外指出，本發明化合物的所有互變異構體形式都在本發明的範圍之內。

本發明所提到的鹽為藥學上可接受的鹽，其中“藥學上可接受的鹽”在所屬領域是為我們所熟知的，如文獻：Berge et al., describe pharmaceutically acceptable salts in detail in J. Pharmacol Sci, 1997, 66, 1-19所記載的。藥學上可接受的非限定性的鹽例子包括與氨基基團反應形成的無機酸鹽，如有鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、偏磷酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、硝酸鹽、高氯酸鹽，和有機酸鹽，如羧酸鹽、磺酸鹽、亞磺酸鹽、硫羧酸鹽等，具體的如，但不限於，甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、丁二酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、雙羥萘酸鹽、水楊酸鹽、半乳糖二酸鹽、葡庚酸鹽、扁桃酸鹽、1,2-乙烷基二磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、碳酸鹽、三氟乙酸鹽、羥基乙酸鹽、羥乙基磺酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、丙二酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽或草酸，或通過書籍文獻上所記載的其他方法如離子交換法來得到這些鹽。其他藥學上可接受的鹽包括己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、重硫酸鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊基丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、硫氰酸鹽、十一酸鹽、戊酸鹽，等等。此外，藥學上可接受的鹽還包括通過適當的鹼得到的鹽，如鹼金屬、鹼土金屬、銨和N ⁺(C _1-4烷基) ₄的鹽。本發明也擬構思了任何所包含N的基團的化合物所形成的季銨鹽。水溶性或油溶性或分散產物可以通過季銨化作用得到。鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉，鋰，鉀，鈣，鎂，等等。藥學上可接受的鹽進一步包括適當的、無毒的銨，季銨鹽和抗平衡離子形成的胺陽離子，如鹵化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C _1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。

可藥用的鹽可與無機酸和有機酸形成，例如乙酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶鹼鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽和三氟乙酸鹽。

可以由其衍生得到鹽的無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。

可以由其衍生得到鹽的有機酸包括例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、磺基水楊酸等。

本發明的“溶劑化物”是指一個或多個溶劑分子與本發明的化合物所形成的締合物。形成溶劑化物的溶劑包括，但並不限於，水，異丙醇，乙醇，甲醇，二甲亞碸，乙酸乙酯，乙酸，氨基乙醇。術語“水合物”是指溶劑分子是水所形成的締合物。

“藥物組合物”表示一種或多種本文所述化合物、鹽或者其生理學上/藥學上可以接受的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，其他組分例如生理學上/藥學上可以接受的載體或賦形劑。藥物組合物的目的是促進化合物對生物體的給藥。

如本發明所使用的術語“治療”任何疾病或病症，在其中一些實施方案中指改善疾病或病症（即減緩或阻止或減輕疾病或其至少一種臨床症狀的發展）。在另一些實施方案中，“治療”指緩和或改善至少一種身體參數，包括可能不為患者所察覺的身體參數。在另一些實施方案中，“治療”指從身體上(例如穩定可察覺的症狀)或生理學上(例如穩定身體的參數)或上述兩方面調節疾病或病症。在另一些實施方案中，“治療”指預防或延遲疾病或病症的發作、發生或惡化。

本發明使用的術語“烷基”表示1-20個碳原子，或1-10個碳原子，或1-8個碳原子，或1-6個碳原子，或1-4個碳原子，或1-3個碳原子的飽和直鏈或支鏈的單價烴基，其中烷基可以獨立且任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。烷基的實例包括，但並不限於，甲基(Me，-CH ₃)，乙基(Et，-CH ₂CH ₃)，正丙基(n-Pr，-CH ₂CH ₂CH ₃)，異丙基(i-Pr，-CH(CH ₃) ₂)，正丁基(n-Bu，-CH ₂CH ₂CH ₂CH ₃)，異丁基 (i-Bu，-CH ₂CH(CH ₃) ₂)，仲丁基(s-Bu，-CH(CH ₃)CH ₂CH ₃)，叔丁基(t-Bu，-C(CH ₃) ₃)，正戊基(-CH ₂CH ₂CH ₂CH ₂CH ₃)，2-戊基(-CH(CH ₃)CH ₂CH ₂CH ₃)，3-戊基(-CH(CH ₂CH ₃) ₂)，2-甲基-2-丁基(-C(CH ₃) ₂CH ₂CH ₃)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH ₃)CH(CH ₃) ₂)，3-甲基-1-丁基(-CH ₂CH ₂CH(CH ₃) ₂)，2-甲基-1-丁基(-CH ₂CH(CH ₃)CH ₂CH ₃)，正己基(-CH ₂CH ₂CH ₂CH ₂CH ₂CH ₃)，2-己基(-CH(CH ₃)CH ₂CH ₂CH ₂CH ₃)，3-己基(-CH(CH ₂CH ₃)(CH ₂CH ₂CH ₃))，2-甲基-2-戊基(-C(CH ₃) ₂CH ₂CH ₂CH ₃)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH ₃)CH(CH ₃)CH ₂CH ₃)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH ₃)CH ₂CH(CH ₃) ₂)，3-甲基-3-戊基(-C(CH ₃)(CH ₂CH ₃) ₂)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH ₂CH ₃)CH(CH ₃) ₂)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH ₃) ₂CH(CH ₃) ₂)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH ₃)C(CH ₃) ₃)，正庚基，正辛基，等等。術語“烷基”和其前綴“烷”在此處使用，都包含直鏈和支鏈的飽和碳鏈。術語“烷撐”在此處使用，表示從直鏈或支鏈飽和碳氫化物消去兩個氫原子得到的飽和二價烴基，這樣的實例包括，但並不限於，亞甲基，次乙基，次異丙基等等。

術語“環烷基”是指一價或多價，非芳香族，飽和或部分不飽和的環，且不包含雜原子，其中包括3-12個碳原子的單環或7-12個碳原子的二環。具有7-12個原子的雙環碳環可以是二環[4,5]，[5,5]，[5,6]或[6,6]體系，同時具有9或10個原子的雙環碳環可以是二環[5,6]或[6,6]體系。合適的環狀脂肪族基包括，但並不限於，環烷基，環烯基和環炔基。環狀脂肪族基的實例包括，但絕不限於，環丙基，環丁基，環戊基，1-環戊基-1-烯基，1-環戊基-2-烯基，1-環戊基-3-烯基，環己基，1-環己基-1-烯基，1-環己基-2-烯基，1-環己基-3-烯基，環己二烯基，環庚基，環辛基，環壬基，環癸基，環十一烷基，環十二烷基等等。並且所述“環狀脂肪族基”或“碳環”、“碳環基”、“環烷基”可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但並不限於，羥基，氨基，鹵素，氰基，芳基，雜芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，烯基，炔基，環烷基、雜環基，巰基，硝基，芳氧基，羥基取代的烷氧基，羥基取代的烷基-C(=O)，烷基-C(=O)，烷基-S(=O)，烷基-S(=O) ₂-，羥基取代的烷基-S(=O)，羥基取代的烷基-S(=O) ₂，羧基烷氧基等等。

術語“雜環”，“雜環基”，“雜脂環族”或“雜環的”在此處可交換使用，都是指單環，雙環，或三環體系，其中環上一個或多個碳原子獨立且任選地被雜原子所取代，所述雜原子具有如本發明所述的含義，環可以是完全飽和的或包含一個或多個不飽和度，但絕不是芳香族類，只有一個連接點連接到其他分子上去。一個或多個環上的氫原子獨立且任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。其中一些實施方案是，“雜環”，“雜環基”，“雜脂環族”或“雜環的”基團是3-7員環的單環(1-6個碳原子和選自N，O，P，S的1-3個雜原子，在此S或P任選地被一個或多個氧原子所取代得到例如SO，SO ₂，PO，PO ₂的基團，當所述的環為三元環時，其中只有一個雜原子)，或7-10員的雙環(4-9個碳原子和選自N，O，P，S的1-3個雜原子，在此S或P任選地被一個或多個氧原子所取代得到例如SO，SO ₂，PO，PO ₂的基團)。

雜環基可以是碳基或雜原子基。“雜環基”同樣也包括雜環基團與飽和或部分不飽和環或雜環併合所形成的基團。雜環的實例包括，但並不限於，吡咯烷基，四氫呋喃基，二氫呋喃基，四氫噻吩基，四氫吡喃基，二氫吡喃基，四氫噻喃基，呱啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，噻噁烷基，噻唑烷基，噁唑烷基，呱嗪基，高呱嗪基，氮雜環丁基，氧雜環丁基，硫雜環丁基，呱啶基，高呱啶基，環氧丙基，氮雜環庚基，氧雜環庚基，硫雜環庚基，4-甲氧基-呱啶-1-基，1,2,3,6-四氫吡啶-1-基，氧氮雜䓬基，二氮雜䓬基，硫氮雜䓬基，吡咯啉-1-基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，二氫吲哚基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，二氧雜環己基，1,3-二氧戊基，吡唑啉基，二噻烷基，二噻茂烷基，二氫噻吩基，吡唑烷基咪唑啉基，咪唑烷基，1,2,3,4-四氫異喹啉基，1,2,6-噻二嗪烷1,1-二氧代-2-基，4-羥基-1,4-氮雜磷烷4-氧化物-1-基，2-羥基-1-(呱嗪-1-基)乙酮-4-基，2-羥基-1-(5,6-二氫-1,2,4-三嗪-1(4H)-基)乙酮-4-基，5,6-二氫-4H-1,2,4-噁二嗪-4-基，2-羥基-1-(5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙酮-4-基，3-氮雜雙環[3.1.0]己基，3-氮雜雙環[4.1.0]庚基，氮雜雙環[2.2.2]己基，2-甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-6-基，4,5,6,7-四氫異噁唑[4,3-c]吡啶-5-基，3H-吲哚基2-氧-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基，2-氧-5-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-5-基，喹嗪基和 N-吡啶基尿素。雜環基團的實例還包括，1,1-二氧代硫代嗎啉基，和其中環上兩個碳原子被氧原子所取代如嘧啶二酮基。並且所述雜環基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但並不限於，氧代(=O)，羥基，氨基，鹵素，氰基，雜芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，烯基，炔基，雜環基，巰基，硝基，芳氧基，羥基取代的烷氧基，羥基取代的烷基-C(=O)，烷基-C(=O)，烷基-S(=O)，烷基-S(=O) ₂-，羥基取代的烷基-S(=O)，羥基取代的烷基-S(=O) ₂，羧基烷氧基等等。

術語“芳基”可以單獨使用或作為“芳烷基”，“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一大部分，表示共含有6-14員環的單環，雙環，和三環的碳環體系，其中，至少一個環體系是芳香族的，其中每一個環體系包含3-7員環，且只有一個附著點與分子的其餘部分相連。術語“芳基”可以和術語“芳香環”交換使用，如芳香環可以包括苯基，萘基和蒽基。並且所述芳基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但並不限於，羥基，氨基，鹵素，氰基，芳基，雜芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，烯基，炔基，雜環基，巰基，硝基，芳氧基，羥基取代的烷氧基，羥基取代的烷基-C(=O)，烷基-C(=O)，烷基-S(=O)，烷基-S(=O) ₂-，羥基取代的烷基-S(=O)，羥基取代的烷基-S(=O) ₂，羧基烷氧基，等等。

術語“雜芳基”表示共含有5-14員環的單環，雙環，和三環體系，其中至少一個環體系是芳香族的，且至少一個環體系包含一個或多個雜原子，其中雜原子具有本發明所述的含義，其中每一個環體系包含3-7員環，且只有一個附著點與分子其餘部分相連。術語“雜芳基”可以與術語“芳雜環”或“雜芳族化合物”交換使用。並且所述雜芳基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但並不限於，羥基，氨基，鹵素，氰基，芳基，雜芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，烯基，炔基，環烷基，雜環基，巰基，硝基，芳氧基，羥基取代的烷氧基，羥基取代的烷基-C(=O)-，烷基-C(=O)-，烷基-S(=O)-，烷基-S(=O) ₂-，羥基取代的烷基-S(=O)-，羥基取代的烷基-S(=O) ₂-，羧基烷氧基等等。

另外一些實施方案是，雜芳基包括以下的單環，但並不限於這些單環：2-呋喃基，3-呋喃基， N-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，3-異噁唑基，4-異噁唑基，5-異噁唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基，4-甲基異噁唑-5-基， N-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，嘧啶-5-基，噠嗪基(如3-噠嗪基)，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，四唑基(如5-四唑基)，三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)，2-噻吩基，3-噻吩基，吡唑基(如2-吡唑基)，異噻唑基，1,2,3-噁二唑基，1,2,5-噁二唑基，1,2,4-噁二唑基，1,2,3-三唑基，1,2,3-硫代二唑基，1,3,4-硫代二唑基，1,2,5-硫代二唑基，1,3,4-噻二唑-2-基，吡嗪基，吡嗪-2-基，1,3,5-三嗪基；也包括以下的雙環，但絕不限於這些雙環：苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基(如2-吲哚基)，嘌呤基，喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)，和異喹啉基(如1-異喹啉基，3-異喹啉基或4-異喹啉基)，苯并[d]噻唑-2-基，咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基。

術語“雜原子”表示一個或多個O，S，N，P和Si原子，包括N，S和P任何氧化態的形式；伯、仲、叔胺和季銨鹽的形式；或者雜環中氮原子上的氫被取代的形式，例如，N(例如3,4-二氫-2H-吡咯基中的N)，NH(例如吡咯烷基中的NH)或NR(例如N-取代的吡咯烷基中的NR)。

術語“雜烷基”表示烷基鏈中間可以插入一個或多個雜原子，其中烷基基團和雜原子具有如本發明所述的含義。除非另外詳細說明，雜烷基基團含有1-10個碳原子，另外一些實施方案是，雜烷基基團含有1-8個碳原子，另外一些實施方案是，雜烷基基團含有1-6個碳原子，另外一些實施方案是，雜烷基基團含有1-4個碳原子，另外一些實施方案是，雜烷基基團含有1-3個碳原子。這樣的實例包括，但並不限於，CH ₃OCH ₂-，CH ₃CH ₂OCH ₂-，CH ₃SCH ₂-，CH ₃SCH ₂CH ₂-，(CH ₃) ₂NCH ₂-，(CH ₃) ₂CH ₂OCH ₂-，CH ₃OCH ₂CH ₂-，CH ₃CH ₂OCH ₂CH ₂-等。

術語“鹵素”是指F，Cl，Br或I。

本發明所述的“鹵代”表示用鹵素取代其後接的基團，取代的個數可以是一個或多個。

本發明所述的“羥基取代的”表示用羥基取代其後接的基團，取代的個數可以是一個或多個。

本發明所述的“取代的”用於兩個基團之間時，則其前面為取代基，如“芳基取代的烷基”表示烷基上具有芳基取代基，“烷氧基羰基取代的烷基”表示烷基上具有烷氧基羰基取代基。

當本發明多個基團聯合使用時，從左到右，依次為取代關係，如“芳基烷基”，表示芳基取代的烷基，“烷氧基烷氧基”，表示烷氧基取代的烷氧基。

實施例 1

本實施例製備了兩種滴眼液，組成如表1所示。

[表1]

成分	處方1	處方2
重量	重量
	20 mg	20 mg
HPMC E5	0.12 g	0.12 g
泊洛沙姆P407	2.05 g	2.05 g
泊洛沙姆P188	0.16 g	0.16 g
水	加至10 mL	加至5 mL

製備方法如下

在無菌操作下，將上述成分混合，於2-8 ^oC攪拌過夜，得到均一混合液後，在眼藥瓶中保存。

實施例 2 豚鼠近視效果測試試驗

1 ，模型建立

取檢疫合格的三色豚鼠32隻，雄性，按體重隨機分為4組，即：模型對照組（A組）、陽性對照組（B組，0.01%阿托品滴眼液）、處方1組（C組）、處方2組（D組），每組8隻，組別與試驗編號對應見表2。

[表2] 組別與動物編號表

組別	動物數（隻）	動物編號
A	8	A111，A121，A122，A130，A132，A138，A141，A146
B	8	B103，B106，B115，B126，B133，B137，B142，B148
C	8	C109，C116，C119，C124，C125，C139，C147，C150
D	8	D120，D123，D128，D129，D134，D149，D145，D151

註：動物編號用組別編號+性別編號（1為雄性）+檢疫號末兩位表示。

使用3-4%異氟烷誘導動物麻醉後，剃去眼眶周圍被毛，1.5-2.5%異氟烷維持麻醉，碘伏消毒眼眶周圍皮膚，將屈光度為-10.0D的單純球鏡樹脂鏡片固定於造模動物右眼前，手術當天記為第0天，第二天記為第1天，以此類推，直至給藥完畢。造模及給藥過程中，每天上、下午各檢查一次鏡片有無鬆動、脫落及鏡片清潔度，確保鏡片的透光良好。鏡片位置若有脫落及時給予調整，確保鏡片固定於右眼前。若動物眼睛分泌物過多，用生理鹽水浸濕的棉簽擦拭乾淨。

2 ，指標檢測與頻率

1）體重稱量：造模後每週稱量一次。

2）屈光度測試：分組前、第7、14、21、27天檢測屈光度。具體操作：抓取豚鼠，雙眼結膜囊內滴1滴複方托吡卡胺滴眼液散瞳，10分鐘後再滴1次，共2次，置於暗室中約1小時，待瞳孔完全散大後，檢測雙眼屈光度。工作距離為0.5 m，精確到0.25D，平行檢測3次，取平均值。

3）眼軸長度：分組前、第6、13、20、27天檢測眼軸長度。具體操作：抓取豚鼠，使用3-4%異氟烷誘導麻醉後，1.5-2.5%異氟烷維持麻醉，使用0.4%鹽酸奧布卡因滴眼液進行眼球表面浸潤麻醉，每次1滴，每隔5 min 1次，共3次，測定雙眼眼軸長度（取角膜表面到眼球後極部玻璃體視網膜界面的距離），精確到0.01 mm，平行檢測5次，取平均值。檢測結束後滴加氧氟沙星滴眼液防止感染。

4）眼球赤道徑和前後徑：第28天，0.02 mL/100g 複方氯胺酮肌肉注射麻醉，腹主動脈放血處死，分離眼球周圍肌肉及結締組織，摘取雙眼眼球，檢測眼球赤道徑和前後徑。

5）動物處死方式或試驗結束存活動物處理方式：0.02 mL/100g 複方氯胺酮肌肉注射麻醉後，腹主動脈放血處死。

3 ，結果和結論

1）體重稱量：各組動物體重均正常增長，各組間無明顯差異，提示各受試物對動物體重無明顯影響。

2）屈光度測試：結果如下表3、表4、表5所示

[表3] 對左眼屈光度的影響（ ±s, n = 8，單位：D）

組別	0w	1w	2w	4w
A	0.76±0.28	0.36±0.23	1.38±0.64	0.67±0.22
B	0.78±0.44	0.86±0.21**	1.51±0.40	0.84±0.23
C	0.97±0.33	1.21±0.24**	1.34±0.14	0.95±0.13
D	0.90±0.20	1.38±0.26**	1.65±0.23	0.99±0.15*

註： vs 模型對照A組：*，p＜0.05，**，p＜0.01；a，D組，n=7。

由表3可見，各組動物左眼屈光度整體趨勢為先升高，後降低，可能與本試驗動物從3-4周齡，生長過程中自身屈光度變化，以及本試驗檢測方法有關。造模及給藥第1周（1w），B組、C組和D組左眼屈光度明顯高於模型對照A組（p＜0.01），結合其他時間點屈光度和第1周眼軸長度結果，應為本組動物對造模有一定應激反應，個體差異導致，應無臨床意義。

[表4] 對右眼屈光度的影響（ ±s, n=8，單位：D）

組別	0w	1w ^a	2w ^b	4w
A	0.85±0.36	-1.04±0.65##	-2.76±0.53##	-3.59±0.48##
B	0.77±0.27	-1.3±0.57##	-1.55±0.17**##	-2.72±0.52**##
C	0.99±0.49	-1.37±0.43##	-1.88±0.43**##	-2.46±0.23**##
D	0.88±0.32	-1.38±0.44##	-1.69±0.24**##	-2.05±0.32**##

註： vs 模型對照A組：*，p＜0.05，**，p＜0.01；vs 各組左眼屈光度：##，p＜0.01；a，C組，n=7，D組，n=6；b，B組和C組，n=7。

由表4可見，造模及給藥自第1周起，各組動物右眼屈光度與左眼比較，均明顯降低（p＜0.01），提示造模成功。自第2周起，各藥物組右眼屈光度均高於同時間模型對照A組，均有明顯統計學意義（p＜0.01或0.05）。各藥物組右眼屈光度均值比較，D組＞C組＞B組。

[表5] 對左右眼屈光度差值（左眼-右眼）的影響（ ±s,n=8，單位：D）

組別	0w	1w ^a	2w ^b	4w
A	-0.10±0.48	1.41±0.60	4.14±0.78	4.26±0.46
B	0.01±0.46	2.17±0.50*	3.06±0.42**	3.56±0.56*
C	-0.03±0.32	2.57±0.48**	3.20±0.40**	3.41±0.26**
D	0.02±0.38	2.82±0.67**	3.33±0.35**	3.04±0.36**

註： vs 模型對照A組：*，p＜0.05，**，p＜0.01；a，C組，n=7，D組，n=6；b，B組和C組，n=7。

由表5可見，造模及給藥第2周、第4周，各藥物組左右眼屈光度差值均明顯低於模型對照A組（p＜0.01）；第4周，各組左右眼屈光度差值均值比較，變化趨勢與右眼屈光度變化完全一致。

3）眼軸長度：表6、表7、表8統計了各組動物左右眼眼軸長度及對比情況

[表6] 對左眼眼軸長度的影響（ ±s, n=8，單位：mm）

組別	0w	1w	2w	4w
A	7.07±0.08	7.14±0.14	7.07±0.11	7.12±0.10
B	7.06±0.11	7.08±0.13	7.08±0.15	7.2±0.09
C	7.05±0.08	7.16±0.09	7.14±0.08	7.2±0.08
D	7.05±0.12	7.09±0.09	7.11±0.18	7.21±0.08

[表7] 對右眼眼軸長度的影響（ ±s, n=8，單位：mm）

組別	0w	1w	2w	4w
A	7.06±0.10	7.12±0.12	7.11±0.07	7.20±0.13
B	7.10±0.15	7.00±0.15	7.13±0.11	7.25±0.10
C	7.00±0.09	7.04±0.10**	7.08±0.06	7.19±0.15
D	7.09±0.15	7.04±0.13*	7.08±0.12	7.21±0.12

註： vs 模型對照A組：*，p＜0.05，**，p＜0.01。

[表8] 對左右眼眼軸長度差值（右眼-左眼）的影響（ ±s,n=8，單位：mm）

組別	0w	1w	2w	4w
A	-0.01±0.15	-0.02±0.05	0.04±0.11	0.08±0.1
B	0.03±0.1	-0.08±0.14	0.05±0.19	0.05±0.04
C	-0.04±0.09	-0.12±0.13*	-0.05±0.08	-0.01±0.17
D	0.04±0.11	-0.05±0.10	-0.04±0.13	0.00±0.13

註： vs 模型對照A組：*，p＜0.05，**，p＜0.01。

由表6、表7和表8可見，各組動物左、右眼眼軸長度整體均逐漸增加，與動物眼球發育趨勢一致。左眼眼軸長度，各組間無明顯差異；右眼眼軸長度，造模及給藥第1周，各藥物組明顯比模型對照A組低（p＜0.01或0.05），提示B組、C組、D組可延緩近視早期動物眼軸長度增加；自第1周起，左右眼軸長度差值，各藥物組均低於模型對照A組，第2周和第4周，各藥物組右眼軸長度和左右眼軸長度差值均值比較，C組和D組＜B組。

4）眼球赤道徑和前後徑：表9和表10統計了各組動物左右眼的眼球赤道徑和前後徑值

[表9] 對4周眼球赤道徑的影響（ ±s, n=8，單位：mm）

組別	左眼	右眼	右眼-左眼
A	9.39±0.19	9.51±0.25	0.11±0.31
B	9.56±0.21	9.67±0.14	0.11±0.16
C	9.54±0.04	9.54±0.04	-0.01±0.05
D	9.59±0.08*	9.61±0.1	0.02±0.1

註： vs 模型對照組：*，p＜0.05，**，p＜0.01。

[表10] 對4周眼球前後徑的影響（ ±s, n=8，單位：mm）

組別	左眼	右眼	右眼-左眼
A	8.57±0.09	8.91±0.11#	0.34±0.09
B	8.57±0.14	8.69±0.13**	0.12±0.12**
C	8.52±0.09	8.55±0.06**	0.03±0.1**
D	8.53±0.1	8.51±0.08**	-0.02±0.1**

註： vs 模型對照組：*，p＜0.05，**，p＜0.01；vs 各組左眼：#，p＜0.05。

由表9、表10可見，造模及給藥第4周，模型對照A組動物右眼球赤道徑和前後徑均高於左眼，造模成功；D組左眼球赤道徑明顯高於模型對照A組，應為動物個體差異，無臨床意義；各組動物右眼球赤道徑和左右眼球赤道徑差值均無明顯差異；各組動物左眼球前後徑無明顯差異，B組、C組和D組右眼球前後徑和左右眼球前後徑差值均明顯低於模型對照A組（p＜0.01）。各藥物組右眼球赤道徑和左右眼球赤道徑差值均值比較，C組和D組＜B組；右眼球前後徑和左右眼球前後徑差值均值比較，D組＜C組＜B組。

5 ）結論

本試驗條件下，製備光學離焦性豚鼠近視模型，右眼為造模眼，左眼為對照眼，模型對照組動物造模後右眼屈光度明顯低於左眼，右眼球赤道徑和前後徑明顯高於左眼，右眼軸長度也高於左眼，造模成功；造模及給藥對動物體重均無明顯影響。滴眼給予處方1（0.2%）或處方2（0.4%）20 µL，每天1次，連續28天，可明顯延緩模型動物右眼屈光度降低、眼球赤道徑和前後徑升高，對眼軸長度也有一定改善作用，表明處方1和處方2對近視具有延緩、改善、逆轉作用，綜合比較，相同給藥體積下，處方2作用優於處方1，處方1和處方2均優於陽性對照藥。

雖然，上文中已經用一般性說明、具體實施方式及試驗，對本發明作了詳盡的描述，但在本發明基礎上，可以對之作一些修改或改進，這對本領域技術人員而言是顯而易見的。因此，在不偏離本發明精神的基礎上所做的這些修改或改進，均屬本發明要求保護的範圍。

無

無。

Claims

一種甾體化合物在製備用於預防和/或治療近視的藥物的用途，其特徵在於，所述甾體化合物為如式(I)所示結構的化合物，或為式(I)所示結構的化合物的立體異構體、互變異構體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥， (I) 其中，R為H、氘、烷基、硫酸基、磷酸基、烷基矽基、苄基或-C(O)-X； X選自芳基、雜芳基、環烷基、雜環基、雜烷基或烷基； R和X中所述芳基、雜芳基、環烷基、雜環基、雜烷基、烷基矽基和烷基任選地被1、2、3或4個相同或不同的取代基所取代；所述取代基選自氘、鹵素、羥基、巰基、氨基、氰基、硝基、羧基、烷基羰基、烷基、鹵代烷基、環烷基、雜環基、芳基、芳基烷基、雜芳基、R ¹R ²NC(=O)-或R ¹R ²NC(=NH)-NR ³-； R ¹、R ²和R ³各自獨立地選自H、氘或烷基。
如請求項1所述之用途，其中，所述甾體化合物為如式(II)所示結構的化合物或為式(II)所示結構的化合物的立體異構體、互變異構體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥， (II) 其中R的定義同如請求項1所述之式(I)。
如請求項1或2所述之用途，其中，R為H、氘、C _1-6烷基、硫酸基、磷酸基、C _1-6烷基矽基、苄基或-C(O)-X； X選自C _6-10芳基、C _2-9雜芳基、C _3-8環烷基、C _2-10雜環基、C _1-6雜烷基或C _1-6烷基； R和X中所述C _6-10芳基、C _2-9雜芳基、C _3-8環烷基、C _2-10雜環基、C _1-6雜烷基、C _1-6烷基矽基或C _1-6烷基任選地被1、2、3或4個相同或不同的取代基所取代；所述取代基選自氘、鹵素、羥基、巰基、氨基、氰基、硝基、羧基、C _1-6烷基羰基、C _1-6烷基、鹵代C _1-6烷基、C _3-8環烷基、C _2-10雜環基、C _6-10芳基、C _6-10芳基C _1-6烷基、C _2-9雜芳基、R ¹R ²NC(=O)-或R ¹R ²NC(=NH)-NR ³-； R ¹、R ²和R ³各自獨立地選自H、氘或C _1-6烷基。
如請求項1至3中任一項所述之用途，其中，X選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、羥基甲基、羥基乙基、巰基甲基、巰基乙基、氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、苯基甲基、苯基乙基、咪唑基甲基、羧基甲基、羧基乙基、甲硫基甲基、甲硫基乙基、苯基、萘基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、1,3-二氧環戊基、二硫環戊基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、四氫噻喃基、呱啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、呱嗪基、二噁烷基、二噻烷基、噻噁烷基、高呱嗪基、高呱啶基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚烷基、氧氮雜基、二氮雜基、硫氮雜基、吲哚啉基、1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、呋喃基、咪唑基、3-異噁唑基、異噁唑基、噁唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、噻唑基、四唑基、三唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基、異噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]噠嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、、、、、帶有H ₂NC(=O)-取代基的C _1-3烷基或帶有H ₂NC(=NH)-NH-取代基的C _1-3烷基。
如請求項1至4中任一項所述之用途，其中，所述取代基選自氘、鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、羧基、C _1-6烷基羰基、C _1-6烷基、C _1-6鹵代烷基、C _3-8環烷基、C _2-9雜環基、C _6-10芳基或C _2-9雜芳基。
如請求項1至5中任一項所述之用途，其中，所述取代基選自氘、-F、-Cl、-Br、羥基、氨基、氰基、羧基、甲醯基、乙醯基、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、三氟甲基、二氟甲基、苯基、萘基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、1,3-二氧環戊基、二硫環戊基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、四氫噻喃基、呱啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、呱嗪基、二噁烷基、二噻烷基、噻噁烷基、高呱嗪基、高呱啶基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚烷基、氧氮雜基、二氮雜基、硫氮雜基、吲哚啉基、1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、呋喃基、咪唑基、3-異噁唑基、異噁唑基、噁唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、噻唑基、四唑基、三唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基、異噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]噠嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基或[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基。
如請求項1至6中任一項所述之用途，其中，X選自以下任一基團：、、、、、、、、、、、、、、、、、、或。
如請求項1至7中任一項所述之用途，其中，所述式I所示結構的化合物選自以下化合物中的任意一種：。
一種組合物在製備用於預防和/或治療近視的藥物的用途，其特徵在於，所述組合物包括如請求項1至8中任一項所述之甾體化合物；及藥學上可接受的載體、賦形劑、稀釋劑、輔劑或媒介物中的一種或多種。
如請求項9所述之用途，其中，所述組合物包括：甾體化合物、羥丙甲纖維素、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188和水；較佳地，所述組合物包括：10～40質量份甾體化合物、110～120質量份羥丙甲纖維素、2050～2060質量份泊洛沙姆407、160～170質量份泊洛沙姆188和10000質量份水。