CN102028694A - 法舒地尔经眼部给药用于制备治疗青光眼药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，特别涉及法舒地尔经眼部给药用于制备治疗青光眼药物中的应用，所述法舒地尔，包括法舒地尔的盐酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐等药学上可接受的盐形式，法舒地尔的结晶形式、水合物形式等药学上可接受的形式，所述药物是以法舒地尔为药物活性成分制备成的药物制剂组合物。

Description

法舒地尔经眼部给药用于制备治疗青光眼药物中的应用

技术领域

本发明属于医药技术领域，特别涉及法舒地尔经眼部给药制备用于治疗青光眼药物中的应用。

背景技术

青光眼是一种发病迅速、危害性大、随时导致失明的常见疑难眼病。特征就是眼内压间断或持续性升高的水平超过眼球所能耐受的程度而给眼球各部分组织和视功能带来损害，导致视神经萎缩、视野缩小、视力减退，失明只是时间的迟早而已，在急性发作期24～48小时即可完全失明。对于这组疾病，人们一直都在积极地寻求有效的治疗药物。青光眼的治疗方法有手术和药物治疗。手术的高风险和众多并发症让患者望而却步，目前还是以药物治疗为主。虽现治疗青光眼药物有眼部用药、口服药、口服和静脉滴注的高渗剂，但目前最直接、最有效的治疗方法主要以眼部治疗为主。眼部用药主要有匹罗开品、噻吗心安、美开朗(盐酸卡替洛尔滴眼液)、贝他根、普罗品、硝酸毛果芸香碱滴眼液等。匹罗开品是一种主要的缩瞳剂，该药的副作用目前主要表现在造成眼部不适，视物发暗，近视加深，尤其使老年性白内障患者视力明显减退，长期应用使瞳孔缘发生后粘连，反而阻塞房水从后房到前房的流通。普罗品副作用是使巩膜表面和球结膜的血管扩张充血，用药以后眼发红。噻吗心安不良反应：1.有恶心、呕吐、腹上区不适、2可产生心动过缓及支气管痉挛。心功能不全、窦性心动过缓、房室传导阻滞及哮喘病人禁用。3过敏者及心动过缓者禁用滴眼。支气管哮喘和心力衰竭者慎用。4滴眼时可被吸收而产生全身作用，故不宜与其它β阻滞剂合用。硝酸毛果芸香碱滴眼的不良反应：眼刺痛，烧灼感，结膜充血引起睫状体痉挛，浅表角膜炎，颞侧或眼周头痛，诱发近视。眼部反应通常发生在治疗初期，并在治疗过程中消失。老年人和晶状体混浊的病人在照明不足的情况下会有视力减退。有使用缩瞳剂后视网膜脱离的罕见报告。长期使用本品可出现晶状体混浊。局部用药后出现全身副性反应的情况罕见，但偶见特别敏感的患者，局部常规用药后出现流涎、出汗、胃肠道反应和支气管痉挛。美开朗不良反应：1.1/4的患者出现暂时性眼烧灼、眼刺痛及流泪、结膜充血水肿。2.一些患者出现下列不良反应：视物模糊、畏光、上睑下垂、结膜炎、角膜着色及中度角膜麻醉。3.长期连续用于无晶体眼或有眼底疾患者时，偶在眼底黄斑部出现浮肿、混浊，故需定期测定视力，进行眼底检查。4.一些患者出现心率减慢及血压下降。5.偶见下列不良反应：心率失常、心悸、呼吸困难、无力、头痛、头晕、失眠、鼻窦炎。6.应用本品还有以下非常罕见不良反应：(1)全身症状：头痛。(2)心血管系统：心率失常，晕厥，心传导阻滞，脑血管意外，脑缺血，心衰，心悸。(3)消化系统：恶心。(4)神经系统：抑郁。(5)皮肤：过敏反应，包括局部和全身疹，脱发。(6)呼吸系统：支气管痉挛，呼吸衰竭。(7)内分泌系统：掩盖糖尿病患者应用胰岛素或降糖药后的低血糖症状。贝他根：睑结膜炎，一过性眼部烧灼感，刺激感，心率下降。偶见低血压。罕见心律变化，呼吸困难，虹膜睫状体炎，额痛，头痛，肝酶活性升高，暧气，一过性共济失调，嗜睡，头晕，瘙痒，荨麻疹。噻吗心安、美开朗、贝他根的共同作用是对心脏和呼吸系统有影响，所以患有心传导阻滞、心窦房结病变和支气管哮喘的患者慎用或禁用。

法舒地尔为异喹啉磺胺衍生物，化学名称为六氢-1-(5-异喹啉磺酰基)-1H-1，4-二氮杂卓或1(5-异喹啉磺酰基)高哌嗪，英文名为Fasudil，分子式为C14H17N302S。其常用盐有盐酸盐、硝酸盐、甲磺酸盐，法舒地尔盐酸盐是最通常使用的一种盐。2002年，法舒地尔在中国上市，适应症为蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛等引起的缺血性脑血管疾病症状的改善。脑内的血管破裂出血后血液流入蛛网膜下腔，称为蛛网膜下腔出血，其为出血性脑血管病的一个类型，分原发性和继发性两种。头痛、呕吐和颈项强直是蛛网膜下腔出血的主要症状。脑血管痉挛是指动脉在一段时间内的异常收缩状态，常见于颅内动脉瘤破裂的蛛网膜下腔出血病人，脑血管痉挛是蛛网膜下腔出血的致残与死亡的主要原因。已经表明法舒地尔为一种新型、高效的血管扩张药(其中一种蛋白激酶抑制剂，即细胞内钙离子拮抗剂)，能有效缓解脑血管痉挛，改善蛛网膜下腔出血后引起的脑血管痉挛。

常用的治疗青光眼药物均有不同程度的不良反应，而目前又无安全有效的同类替代药物。法舒地尔制成的眼部给药制剂，在实验过程中未发现其不良反应，安全、有效，是一直值得推广的治疗青光眼的眼部给药制剂。

发明内容

本发明人经过长期认真的研究，出人意料的发现法舒地尔制成的滴眼液，具有治疗青光眼的功能，且本品实验过程中未发现其不良反应，安全、有效。又因目前国内外尚无法舒地尔的眼部给药制剂的报道，因此从另一个方面提供法舒地尔注射液治疗青光眼的用途。

本发明所述的法舒地尔，包括其盐酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐等要学上可接受的盐形式，其可形成任意形式，包括结晶形式(包括带有结晶水和不带有结晶水的)、水合物形式等药学上可接受的形式，优选法舒地尔盐酸盐。这些盐及不同的形式可以按照本领域熟知的方法制备。

本发明所述的有效量为法舒地尔在用于青光眼实验中的用量范围。本发明人经过多次研究发现，适于法舒地尔滴眼液治疗青光眼的有效量为0.1％～5.0％。

本发明提供的一种法舒地尔具有明显的缩瞳降眼压作用，光学活性强，毒副作用低，不存在凝胶性的长效滴眼剂质量不稳定的缺陷，是一种溶液型长效滴眼液。

本发明为法舒地尔的眼部给药制剂治疗青光眼提供新的用途。

因此本发明提供法舒地尔在制备治疗青光眼的药物中的应用。

本发明所述药物是以法舒地尔为药物活性成分制备成的药物制剂组合物。

本发明所述的药物组合物，根据需要可以含有药物可接受的载体，药物可接受的载体在制剂中所占重量百分比可以是0.1-99.9％。本发明的药物组合物，以单位剂量形式存在，所述单位剂量形式是指制剂的单位，如片剂的每片，胶囊的每粒胶囊，口服液的每瓶，颗粒剂每袋，注射剂的每支等。

本发明的药物组合物可以是任何可药用的剂型，这些剂型包括：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、滴丸剂、贴剂、滴眼剂。

本发明的药物组合物，其口服给药的制剂可含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时可对片剂进行包农。

适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠。适宜的润滑剂包括，例如硬脂酸镁。适宜的药物可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。

可通过混合，填充，压片等常用的方法制备固体口服组合物。进行反复混合可使活性物质分布在整个使用大量填充剂的那些组合物中。

口服液体制剂的形式例如可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂，或者可以是一种在使用前可用水或其它适宜的载体复配的干燥产品。这种液体制剂可含有常规的添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪，乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体(它们可以包括食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油、诸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常规的香味剂或着色剂。

对于液体制剂，制备的液体单位剂型含有本发明的活性物质和无菌载体。根据载体和浓度，可以将此化合物悬浮或者溶解。溶液的制备通常是通过将活性物质溶解在一种载体中，在将其装入一种适宜的小瓶或安瓿前过滤消毒，然后密封。辅料例如一种局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也可以溶解在这种载体中。为了提高其稳定性，可在装入小瓶以后将这种组合物冰冻，并在真空下将水除去。

本发明的药物组合物，在制备成药剂时可选择性的加入适合的药物可接受的载体，所述药物可接受的载体包括但不限于以下物质，选自：甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β-环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。

本发明的药物组合物在使用时根据病人的情况确定用法用量。

本发明优选的制剂是滴眼剂，本发明的滴眼剂可以是溶液剂，混悬剂，干粉制剂等常用的滴眼剂，最优选的是滴眼液。其制备是根据制剂学常规技术制备的。

本发明的组合物，其配方是经过筛选得到的，本发明采用了不同的配方进行比较筛选，找出了最优选的配方即本发明的配方。

滴眼液的pH值范围受多种因素制药，如原料的性质(发挥疗效pH范围，原料溶液的稳定性)、滴眼液的作用和人眼适宜范围等。为了筛选本品滴眼液的最佳pH值，我们配制了pH值为3.0～7.0的溶液经过高温(100℃)2、4、8、12hr及光照(3000lx)考察5、10天，对溶液的色泽、澄明度、pH值及含量进行考核，结果表明本品溶液较稳定，高温及光照溶液色泽有所加深，含量、pH值均无明显改变，因此确定最佳pH值为6.5～7.5之间。

本发明加入对羟基羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯作为抑菌剂，加入维生素E，具有营养稳定和抗氧化作用，同时加入1，2-丙二醇起稳定和增稠作用，使本发明的滴眼剂更稳定，在眼中停留时间增长。

具体实施方式

为了更好的理解本发明的本质，通过以下药效实验及其结果来说明法舒地尔在治疗青光眼药物的应用。

实施例1

眼药水

处方(1000支)

盐酸法舒地尔        10.0g

氯化钠              50.0g

对羟基苯甲酸甲酯    1g

对羟基苯甲酸丙酯    1g

1，2-丙二醇         1g

维生素E             0.5g

EDTA-2Na            0.5g

乳酸            适量

注射用水加至    5000ml

制成            1000支

制备工艺

称取盐酸法舒地尔于适量的蒸馏水中，搅拌加热使溶解；另取氯化钠、EDTA-2Na、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯，1，2-丙二醇和维生素E溶解于适量煮沸的蒸馏水中，搅拌使溶解；将两液合并，加入活性炭(0.1％)，加热60～80℃保温15分钟，过滤脱炭，注射用水稀释至配制量，用1mol/L乳酸溶液调节pH值至6.5±0.5，测中间体，合格后通过0.45μm微孔滤膜过滤，100℃30分钟流通蒸汽灭菌，无菌灌装于塑料眼药水瓶中，每支5ml，即得。

实施例2，

法舒地尔在制备治疗青光眼药物中的应用

试剂和仪器0.1％，0.5％，1％，5％，10％浓度的法舒地尔(天津红日药业股份有限公司)，生理盐水(0.9％ NaCl)。Medt ronic型电生理仪，CH型光学显微镜。眼压计：schiφtz压陷式眼压计。

实验动物  健康成年新西兰白兔48只，雌雄兼用，体重2.0～3.0kg。分为生理盐水组，0.1％法舒地尔组，0.5％法舒地尔组，1％法舒地尔组，5％法舒地尔组，10％法舒地尔组。动物全麻通过肌注氯胺酮注射液(50mg/kg)加氯丙嗪注射液(12.5mg/kg)复合麻醉，维持麻醉以安定注射液(5mg/kg)追加。表面麻醉用0.5％的卡因眼液。散瞳用0.1％复方托品酰胺。

青光眼动物模型制备  动物麻醉满意后，无菌5号头皮针通过导管连于升高1.50m左右的生理盐水瓶，从右眼角膜缘12点位刺入前房，瞬间眼内压升至110mmHg，用眼压计证实，并用直接眼底镜观察发现中央动脉塌陷，血管断流，血流呈串珠状，视网膜苍白色，P-ERG记录波形消失，证明视网膜缺血形成。高眼压维持50min后，降低盐水瓶高度至30cm(约21mmHg)，10min后小心拔出针头，眼压计证实眼压恢复至正常值范围，直接眼底镜观察血流再通，视网膜缺血结束，动物自然恢复。

降眼压试验  动物在视网膜缺血前，眼压计测定每只实验眼的眼压值，测得眼压在11～21mmHg(1mmHg＝0.133kPa)之间，平均16.48±2.80mmHg，记录用药1小时后，记录眼压变化值。

统计学方法  数据资料在采用SPSS统计软件包处理，统计方法为组内用配对t检验，组间用F检验。

结果和分析  降眼压作用见表1。两组眼压下降值比较无显著性差异。

表1治疗的降眼压作用

浓度

n

IOP1(mmHg)

IOP2(mmHg)

P

Difference(mmHg)

P

生理盐水组

8

15.37±2.05

14.97±1.92

0.112*

0.49±0.71

法舒地尔0.1％

8

16.75±2.39

14.14±2.74

0.003*

2.61±1.36

0.02*

法舒地尔0.5％

8

16.83±2.69

14.21±2.73

0.001*

2.62±1.12

0.03*

法舒地尔1％

8

16.86±2.69

14.18±2.76

0.002*

2.68±0.98

0.03*

法舒地尔3％

8

17.32±2.69

14.61±2.78

0.003*

2.71±1.02

0.02*

法舒地尔5％

8

17.10±3.08

14.48±2.71

0.001*

2.62±0.70

0.02*

IOP₁，用药前；IOP₂，用药1小时后。

动物接受0.1％-5.0％范围内均有明显的降压作用。

Claims (10)

1.法舒地尔在制备治疗青光眼的药物中的应用。

2.如权利要求1的应用，其特征在于所述法舒地尔，包括法舒地尔的盐酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐等药学上可接受的盐形式，法舒地尔的结晶形式、水合物形式等药学上可接受的形式。

3.如权利要求1的应用，其特征在于所述法舒地尔是法舒地尔盐酸盐。

4.如权利要求1的应用，其特征在于所述药物是以法舒地尔为药物活性成分制备成的药物制剂组合物。

5.如权利要求1的应用，其特征在于所述药物制剂组合物，根据需要可以含有药物可接受的载体，药物可接受的载体在制剂中所占重量百分比是0.1-99.9％。

6.如权利要求1的应用，其特征在于所述药物制剂组合物是滴眼剂。

7.如权利要求1的应用，其特征在于所述滴眼剂是溶液剂，混悬剂，干粉制剂等常用的滴眼剂。

8.如权利要求1的应用，其特征在于所述的滴眼剂，是滴眼液。

9.如权利要求1的应用，其特征在于所述滴眼液治疗青光眼的有效量为重量百分比0.1％～5.0％。

10.如权利要求1的应用，其特征在于所述滴眼液处方为(1000支)

盐酸法舒地尔          10.0g

氯化钠                50.0g

对羟基苯甲酸甲酯      1g

对羟基苯甲酸丙酯      1g

1，2-丙二醇           1g

维生素E               0.5g

EDTA-2Na              0.5g

乳酸                  适量

注射用水加至    5000ml

制成            1000支

制备工艺

称取盐酸法舒地尔于适量的蒸馏水中，搅拌加热使溶解；另取氯化钠、EDTA-2Na、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯，1，2-丙二醇和维生素E溶解于适量煮沸的蒸馏水中，搅拌使溶解；将两液合并，加入活性炭(0.1％)，加热60～80℃保温15分钟，过滤脱炭，注射用水稀释至配制量，用1mol/L乳酸溶液调节pH值至6.5±0.5，测中间体，合格后通过0.45μm微孔滤膜过滤，100℃30分钟流通蒸汽灭菌，无菌灌装于塑料眼药水瓶中，每支5ml，即得。