TW202135789A

TW202135789A - 糖尿病黃斑水腫及受損之視覺敏銳度的治療

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Publication number: TW202135789A
Application number: TW109143519A
Authority: TW
Inventors: 愛德華保羅費納; 麥可大衛史密斯; 克里斯多福馬丁葉
Original assignee: 英商卡爾維斯塔製藥有限公司
Priority date: 2019-12-09
Filing date: 2020-12-09
Publication date: 2021-10-01
Also published as: US20220401390A1; EP4072538A1; MX2022006945A; BR112022011102A2; AU2020399259A1; GB201918994D0; IL293644A; KR20220150886A; CN115066236A; AR123570A1; CA3163960A1; WO2021116679A1

Abstract

本發明係關於糖尿病黃斑水腫(DME)及受損之視覺敏銳度的治療，其包含玻璃體內投與式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)：

Description

糖尿病黃斑水腫及受損之視覺敏銳度的治療

本發明係關於糖尿病黃斑水腫(DME)及受損之視覺敏銳度的治療。

就其最廣義而言，視覺敏銳度係指視覺之清晰度。視覺敏銳度取決於光學及神經因素，亦即眼睛內視網膜焦點之清晰度，視網膜之健康及功能以及大腦解釋能力的敏感性。諸多醫學病況導致受損之視覺敏銳度。此等病況之實例包括糖尿病黃斑水腫(DME)、糖尿病性視網膜病變、與糖尿病性視網膜病變相關之視網膜血管通透性、視網膜血管阻塞、糖尿病、黃斑變性及神經病變。

糖尿病黃斑水腫(DME)為糖尿病之常見併發症。若未經治療，則其導致視覺喪失，且隨著糖尿病之進展而變得愈來愈普遍。在2015年，估計超過3000萬美國人患有糖尿病且近1000萬人患有糖尿病性視網膜病變；估計150萬人患有危及視覺之糖尿病性視網膜病變且此等之908,000人將患有DME (Lee, Wong等人, 2015)。在大多數發達國家中，DME為工作年齡成人中度視覺喪失之主要原因(Diabetes, Complications Trial/Epidemiology of Diabetes等, 2009)。

糖尿病性視網膜病變之臨床症狀開始於視網膜出血及微動脈瘤，通常與視網膜外被細胞區域喪失及內皮細胞障壁功能喪失相關。產生的滲漏可導致黃斑水腫，其由視網膜中液體及脂蛋白之積聚組成。當中央黃斑受感染時，視覺敏銳度急劇下降。

患有糖尿病黃斑水腫之患者眼睛與高度升高之血漿激肽釋放素水準以及VEGF相關，然而血漿激肽釋放素及VEGF之作用較佳理解為彼此獨立的(Kita等人, Diabetes 2015)。

血漿激肽釋放素-激肽系統為一種在發炎、血壓控制、凝血及疼痛中起作用之血液蛋白質系統。血漿激肽釋放素-激肽系統在患有晚期糖尿病黃斑水腫之患者中異常充足。最近已公佈血漿激肽釋放素在糖尿病性大鼠中促成視網膜血管功能障礙(A. Clermont等人「Plasma kallikrein mediates retinal vascular dysfunction and induces retinal thickening in diabetic rats」Diabetes, 2011, 60, 第1590-98頁)。此外，投與血漿激肽釋放素抑制劑ASP-440改善糖尿病性大鼠中之視網膜血管通透性及視網膜血流量異常兩者。因此，血漿激肽釋放素抑制劑應具有作為減少與糖尿病性視網膜病變及糖尿病黃斑水腫相關之視網膜血管通透性的治療之效用。全部與血漿激肽釋放素相關的糖尿病之其他併發症(諸如腦溢血、腎病、心肌病及神經病變)亦可視為血漿激肽釋放素抑制劑之目標。

先前已描述合成性及小分子血漿激肽釋放素抑制劑，例如由Garrett等人(「Peptide aldehyde….」J. Peptide Res. 52, 第62-71頁(1998))、T. Griesbacher等人(「Involvement of tissue kallikrein but not plasma kallikrein in the development of symptoms mediated by endogenous kinins in acute pancreatitis in rats」British Journal of Pharmacology 137, 第692-700頁(2002))、Evans (「Selective dipeptide inhibitors of kallikrein」WO03/076458)、Szelke等人(「Kininogenase inhibitors」WO92/04371)、D. M. Evans等人(Immunolpharmacology, 32, 第115-116頁(1996))、Szelke等人(「Kininogen inhibitors」WO95/07921)、Antonsson等人(「New peptides derivatives」WO94/29335)、J. Corte等人(「Six membered heterocycles useful as serine protease inhibitors」WO2005/123680)、J. Stürzbecher等人(Brazilian J. Med. Biol. Res 27, 第1929-34頁(1994))、Kettner等人(US 5,187,157)、N. Teno等人(Chem. Pharm. Bull. 41, 第1079-1090頁(1993))、W. B. Young等人(「Small molecule inhibitors of plasma kallikrein」Bioorg. Med. Chem. Letts. 16, 第2034-2036頁(2006))、Okada等人(「Development of potent and selective plasmin and plasma kallikrein inhibitors and studies on the structure-activity relationship」Chem. Pharm. Bull. 48, 第1964-72頁(2000))、Steinmetzer等人(「Trypsin-like serine protease inhibitors and their preparation and use」WO08/049595)、Zhang等人(「Discovery of highly potent small molecule kallikrein inhibitors」Medicinal Chemistry 2, 第545-553頁(2006))、Sinha等人(「Inhibitors of plasma kallikrein」WO08/016883)、Shigenaga等人(「Plasma Kallikrein Inhibitors」WO2011/118672)及Kolte等人(「Biochemical characterization of a novel high-affinity and specific kallikrein inhibitor」, British Journal of Pharmacology (2011), 162(7), 1639-1649)所描述。此外，Steinmetzer等人(「Serine protease inhibitors」WO2012/004678)描述作為人類纖維蛋白溶酶及血漿激肽釋放素之抑制劑的環化肽類似物。

迄今為止，僅兩種選擇性血漿激肽釋放素抑制劑已批准用於醫學用途：艾卡拉肽(Ecallantide)及那納德單抗(Lanadelumab)。艾卡拉肽經調配為注射用溶液。其為大蛋白質血漿激肽釋放素抑制劑，其存在過敏性反應之風險。那納德單抗為用於預防患有遺傳性血管性水腫之患者的血管性水腫之人類單株抗體，且亦經調配為注射用溶液。艾卡拉肽及那納德單抗皆未經研究或批准用於治療糖尿病黃斑水腫。此項技術中已知之其他血漿激肽釋放素抑制劑通常為小分子，其中之一些包括高極性及可電離之官能基，諸如胍或脒。最近，已報導不具有胍或脒官能基特徵之血漿激肽釋放素抑制劑。舉例而言，Brandl等人(「N-((6-amino-pyridin-3-yl)methyl)-heteroaryl-carboxamides as inhibitors of plasma kallikrein」WO2012/017020)、Evans等人(「Benzylamine derivatives as inhibitors of plasma kallikrein」WO2013/005045)、Allan等人(「Benzylamine derivatives」WO2014/108679)及Davie等人(「Heterocyclic derivates」WO2014/188211)。

血漿激肽釋放素抑制劑之玻璃體內注射為已知的(例如，參見Evans等人WO2013/005045)且允許血漿激肽釋放素抑制劑直接遞送至眼部組織。然而，作為溶液給藥且藉由玻璃體內注射投與之小分子通常在數小時內自玻璃體清除(例如，參見「Review: Practical Issues in Intravitreal Drug Delivery」, Journal of Ocular Pharmacology and Therapeutics, 第17卷, 第4號, 2001, 第393-401頁, David Maurice及「Prediction of Vitreal Half-Life Based on Drug Physiochemical Properties: Quantitative Structure-Pharmacokinetic Relationships (QSPKR)」, Pharmaceutical Research, 第26卷, 第5號, 2009, 第1236-1260頁, Chandrasekar Durairaj等人)。

玻璃體內注射為侵入性程序，且因此需要減少清除率且延長作用持續時間以增加在注射之間所需的時間段。Cook等人(「Pharmaceutical compositions」WO2014/108685)揭示含有懸浮血漿激肽釋放素抑制劑之組合物，其具有相對較長之溶解時間，因此提供相對較長之作用時間段。然而，含有懸浮活性劑之醫藥組合物的問題在於需要額外製造步驟，諸如減小活性成分之粒度且控制活性成分之粒度分佈。調配物中亦存在懸浮液不均勻之風險。

具有更長作用持續時間之血漿激肽釋放素抑制劑揭示於WO2019/030540中。此等抑制劑不具有與活性成分之懸浮液相關之缺點。包含所揭示之血漿激肽釋放素抑制劑之醫藥組合物適合於注射至眼睛中，且在眼部組織，特定言之視網膜中具有長作用持續時間。

針對血管內皮生長因子的DME之療法(抗VEGF療法)在DME之治療中具有顯著差異(Campochiaro, Aiello等人2016)。臨床試驗展示，當前使用之治療(例如阿柏西普(aflibercept) (Eyelea®)、貝伐單抗(bevacizumab)、蘭尼單抗(ranibizumab)及派加替尼(pegaptanib))在一年之後比雷射治療更有效。然而，根據抗VEGF療法，相當大比例(至多50%)之患有DME之患者並未實現視力增加(Nguyen, Brown等人2012)。

DME之治療可藉由其對視覺敏銳度之影響來量測其功效。視覺敏銳度為藉由患者觀察到之疾病的症狀，因此患者視覺敏銳度之任何變化，或該視覺敏銳度惡化的進展減緩為疾病治療之改善。

因此，仍需要針對受損之視覺敏銳度之替代治療。亦仍然需要糖尿病黃斑水腫之替代治療。亦仍然需要對糖尿病黃斑水腫及視覺敏銳度進行治療，該治療減緩病況之進展或防止患者病況之惡化。

本發明之目的係提供一種受損之視覺敏銳度的治療，該治療減緩病況之進展或防止患者病況之惡化。

本發明之另一目的係提供一種糖尿病黃斑水腫之治療，該治療減緩病況之進展或防止患者病況之惡化。

出人意料地，已發現玻璃體內投與醫藥組合物(其為溶液，較佳為包含式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的水溶液)在患有DME或受損之視覺敏銳度之患者中為有效的且具有良好耐受性。就此而言，本發明提供一種替代選擇，其中不再臨床上建議DME患者或患有受損之視覺敏銳度之患者使用先前療法，且患者不接受先前療法，特定言之抗VEGF療法。舉例而言，可不再臨床上建議用不同療法之先前治療，特定言之抗VEGF療法，因為先前療法無論出於何種原因(例如，因為已經歷不良作用)均無法耐受。替代地，或另外，可不再臨床上建議用不同療法之先前治療，特定言之抗VEGF療法，因為先前治療至少不導致DME或受損之視覺敏銳度的進展減緩。出人意料地，已發現此治療在患者處於DME或受損之視覺敏銳度之早期階段的情況下尤其有效。亦已發現，藉由投與適當劑量，其可有可能降低為了預防疾病之進展而需要的本文所描述之式A之醫藥組合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)之玻璃體內注射的頻率。玻璃體內注射對於患者而言係不舒適的，且需要由醫療專業人士投藥(亦即，不能自行投與)，因此降低此等玻璃體內注射之頻率為有利的。

本發明由隨附申請專利範圍界定。

在一第一態樣中，本發明係關於一種用於治療糖尿病黃斑水腫(DME)之方法，其包含：向有需要之患者玻璃體內投與醫藥組合物，其中醫藥組合物為包含式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的溶液，

式A，其中患者先前已進行抗血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor；VEGF)治療。

本發明亦係關於一種用於治療糖尿病黃斑水腫(DME)之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，該治療包含：向有需要之患者玻璃體內投與醫藥組合物，其中醫藥組合物為包含式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的溶液，

式A，其中患者先前已進行抗血管內皮生長因子(VEGF)治療。

本發明亦係關於一種式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)之用途，其用於製造用於治療糖尿病黃斑水腫(DME)的藥劑，該治療包含：向有需要之患者玻璃體內投與醫藥組合物，其中醫藥組合物為包含式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)之溶液，

式A，其中患者先前已進行抗血管內皮生長因子(VEGF)治療。

醫藥組合物較佳地為包含式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)之水溶液。

玻璃體內投藥較佳包含玻璃體內注射。玻璃體內投藥較佳地進入患者之眼睛中的至少一者。玻璃體內投藥亦可進入患者之兩隻眼睛。

醫藥組合物之調配物如下文所定義。較佳地，醫藥組合物為含有式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)、組胺酸及二水合海藻糖之水溶液。

組合物之pH較佳地為約2至約10，更佳地約5至約7.5，甚至更佳地約5.3至約6，又更佳地約5.4至約5.8且最佳地約5.5。

式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在投與時之濃度係以溶液中式A化合物之游離鹼之濃度計。

式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在投與時之濃度可在約10 µg/mL與約300 µg/mL之間。較佳地，式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在投與時之濃度可在約10 µg/mL與約200 µg/mL之間。更佳地，式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在投與時之濃度可在約30 µg/mL與約100 µg/mL之間。又更佳地，式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在投與時之濃度可在約60 µg/mL與約100 µg/mL之間。式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在投與時之濃度可為約30 µg/mL。式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在投與時之濃度可為約60 µg/mL。式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在投與時之濃度可為約100 µg/mL。

每次玻璃體內投藥投與至多約100 µL之溶液。較佳地，每次玻璃體內投藥投與在約10 µL至約100 µL之間的溶液。更佳地，每次玻璃體內投藥投與在約25 µL至約100 µL之間的溶液。更佳地，每次玻璃體內投藥投與約50 µL至約100 µL之溶液。

較佳地，每次玻璃體內投藥投與在約50 µL至約60 µL之間的溶液。較佳地，每次玻璃體內投藥投與在約60 µL至約70 µL之間的溶液。較佳地，每次玻璃體內投藥投與在約70 µL至約80 µL之間的溶液。較佳地，每次玻璃體內投藥投與在約80 µL至約90 µL之間的溶液。較佳地，每次玻璃體內投藥投與在約90 µL至約100 µL之間的溶液。較佳地，每次玻璃體內投藥投與約50 µL之溶液。較佳地，每次玻璃體內投藥投與約60 µL之溶液。較佳地，每次玻璃體內投藥投與約70 µL之溶液。較佳地，每次玻璃體內投藥投與約80 µL之溶液。較佳地，每次玻璃體內投藥投與約90 µL之溶液。較佳地，每次玻璃體內投藥投與約100 µL之溶液。

患者可能處於DME之早期階段。DME之早期階段可藉由在投與式A化合物之前，使用標準早期治療糖尿病視網膜病變研究(ETDRS)表來量測的至少一隻眼睛之基線視覺敏銳度得分(BCVA)在56與73個字母之間的患者界定。

治療可包含與抗VEGF治療組合投與式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)。舉例而言，組合接受之抗VEGF治療可選自阿柏西普(Eyelea®)、貝伐單抗、蘭尼單抗及派加替尼。組合接受之抗VEGF治療可以與式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)相同的醫藥組合物形式投與。替代地，組合接受之抗VEGF治療可以與式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)不同的醫藥組合物形式投與。可分別、依次或同時投與不同的醫藥組合物。

較佳地，用醫藥組合物(其為包含式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)之溶液)進行的治療為DME之單一療法。

較佳地，患者在投與式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)之同時不接受抗VEGF治療。

較佳地，先前抗VEGF治療係用於治療受損之視覺敏銳度或DME。舉例而言，抗VEGF治療可為阿柏西普(Eyelea®)、貝伐單抗、蘭尼單抗及派加替尼。

較佳地，先前抗VEGF治療在用式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)治療之前開始不超過36個月。較佳地，患者在開始用式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)治療之前接受抗VEGF治療不少於8週。

用醫藥組合物(其為包含式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)之溶液)進行之治療可在任何時間段內投與，且可無限期或終生投與。較佳地，在至少約12週之時間段內投與治療。

可在第一時間段內以第一給藥頻率投與用醫藥組合物(其為包含式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)之溶液)進行的治療，隨後在第二時間段內以第二給藥頻率投與治療，其中第二給藥頻率低於第一給藥頻率。第一時間段較佳地大於約8週，且更佳地大於約12週。第一給藥頻率可在約每三週一次與約每五週一次之間。第二時間段可大於約8週、大於約12週、大於約16週、在約8週與約16週之間、在約8週與約12週之間或約12週。第二給藥頻率較佳地低於約每六週一次。

替代地，可以在約每4週一次與約每12週一次之間的規則頻率投與用醫藥組合物(其為包含式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)之溶液)進行的治療。較佳地，治療係約每4週投與一次。

較佳地，用醫藥組合物(其為包含式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)之溶液)治療減緩DME的進展。

在一第二態樣中，本發明係關於一種用於治療受損之視覺敏銳度之方法，其包含：向有需要之患者玻璃體內投與醫藥組合物，其中醫藥組合物為包含式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)之溶液，

式A，其中患者先前已進行抗血管內皮生長因子(VEGF)治療。

本發明亦係關於一種用於治療受損之視覺敏銳度的式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，該治療包含：向有需要之患者玻璃體內投與醫藥組合物，其中醫藥組合物為包含式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的溶液，

式A，其中患者先前已進行抗血管內皮生長因子(VEGF)治療。

本發明亦係關於一種式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)之用途，其用於製造用於之治療受損之視覺敏銳度的藥劑，該治療包含：向有需要之患者玻璃體內投與醫藥組合物，其中醫藥組合物為包含式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)之溶液，

式A，其中患者先前已進行抗血管內皮生長因子(VEGF)治療。

患者可處於受損之視覺敏銳度的早期階段。受損之視覺敏銳度之早期階段可藉由在投與式A化合物之前，使用標準早期治療糖尿病視網膜病變研究(ETDRS)表量測的至少一隻眼睛之基線視覺敏銳度得分(BCVA)在56與73個字母之間的患者來界定。

較佳地，用醫藥組合物(其為包含式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)之溶液)進行的治療為受損之視覺敏銳度之單一療法。

較佳地，用醫藥組合物(其為包含式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)之溶液)進行的治療減緩受損之視覺敏銳度之進展。

在一第三態樣中，本發明係關於一種用於治療糖尿病黃斑水腫(DME)之方法，其包含：向有需要之患者玻璃體內投與醫藥組合物，其中醫藥組合物為包含式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)之溶液，

式A，其中患者處於DME之早期階段。

式A，其中患者處於DME之早期階段。

式A，其中患者處於DME之早期階段。

患者處於DME之早期階段。DME之早期階段可藉由在投與式A化合物之前，使用標準早期治療糖尿病視網膜病變研究(ETDRS)表來量測的至少一隻眼睛之基線視覺敏銳度得分(BCVA)在56與73個字母之間的患者界定。

患者可能先前已進行抗VEGF治療。

在一第四態樣中，本發明係關於一種用於治療受損之視覺敏銳度之方法，其包含：向有需要之患者玻璃體內投與醫藥組合物，其中醫藥組合物為包含式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的溶液，

式A，其中患者處於受損之視覺敏銳度的早期階段。

式A，其中患者處於受損之視覺敏銳度的早期階段。

式A，其中患者處於受損之視覺敏銳度的早期階段。

患者處於受損之視覺敏銳度的早期階段。受損之視覺敏銳度之早期階段可藉由在投與式A化合物之前，使用標準早期治療糖尿病視網膜病變研究(ETDRS)表量測的至少一隻眼睛之基線視覺敏銳度得分(BCVA)在56與73個字母之間的患者來界定。

治療可包含與抗VEGF治療組合投與式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)。舉例而言，組合接受之抗VEGF治療可為阿柏西普(Eyelea®)、貝伐單抗、蘭尼單抗及派加替尼。組合接受之抗VEGF治療可以與式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)相同的醫藥組合物形式投與。替代地，組合接受之抗VEGF治療可以與式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)不同的醫藥組合物形式投與。可分別、依次或同時投與不同的醫藥組合物。

患者可能已進行先前抗VEGF治療。

在一第五態樣中，本發明係關於一種用於治療糖尿病黃斑水腫(DME)之方法，其包含：向有需要之患者玻璃體內投與醫藥組合物，其中醫藥組合物為包含式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的溶液，

式A，其中在第一時間段內以第一給藥頻率投與治療，其中按溶液中式A化合物之游離鹼之濃度計，式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在投與時的濃度大於約30 µg/mL，隨後在第二時間段內以第二給藥頻率投與該治療，其中第二給藥頻率低於第一給藥頻率。

較佳地，按溶液中式A化合物之游離鹼之濃度計，式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在第一時間段內投與時之濃度在約60 µg/mL與約300 µg/mL之間。較佳地，按溶液中式A化合物之游離鹼之濃度計，式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在第一時間段內投與時之濃度在約60 µg/mL與約200 µg/mL之間。較佳地，按溶液中式A化合物之游離鹼之濃度計，式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在第一時間段內投與時之濃度在約60 µg/mL與約100 µg/mL之間。特定言之，式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在第一時間段內投與時之濃度可為約60 µg/mL。特定言之，式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在第一時間段內投與時之濃度可為約100 µg/mL。

式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在第二時間段內投與時之濃度可在約10 µg/mL與約300 µg/mL之間。較佳地，式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在第二時間段內投與時之濃度可在約10 µg/mL與約200 µg/mL之間。更佳地，式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在第二時間段內投與時之濃度可在約30 µg/mL與約100 µg/mL之間。又更佳地，式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在投與時之濃度可在約60 µg/mL與約100 µg/mL之間。式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在第二時間段內投與時之濃度可為約30 µg /mL。式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在第二時間段內投與時之濃度可為約60 µg/mL。式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在第二時間段內投與時之濃度可為約100 µg/mL。

第一時間段可大於約24週。較佳地，第一時間段大於約20週。較佳地，第一時間段大於約16週。較佳地，第一時間段大於約12週。最佳地，第一時間段大於約8週。

第一時間段可在約8週與約20週之間。第一時間段可在約8週與約16週之間。第一時間段可在約10週與約14週之間。第一時間段可在約10週與約12週之間。第一時間段可為約12週。

較佳地，第二時間段可大於約8週、大於約12週、大於約16週、在約8週與約16週之間、在約8週與約12週之間或約12週。

較佳地，第一給藥頻率在約每兩週一次與約每6週一次之間。更佳地，第一給藥頻率在約每三週一次與約每五週一次之間。最佳地，第一給藥頻率為約每4週一次。

第二給藥頻率低於第一給藥頻率。舉例而言，第二給藥頻率可為約每六週一次、約每八週一次、約每十週一次或約每十二週一次。較佳地，第二給藥頻率低於約每六週一次。更佳地，第二給藥頻率低於約每八週一次。最佳地，第二給藥頻率低於約每12週一次。

患者可能已進行先前抗VEGF治療。

在一第六態樣中，本發明係關於一種用於治療受損之視覺敏銳度之方法，其包含：向有需要之患者玻璃體內投與醫藥組合物，其中醫藥組合物為包含式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的溶液，

較佳地，第二時間段大於約8週、大於約12週、大於約16週、在約8週與約16週之間、在約8週與約12週之間或約12週。

患者可能已進行先前抗VEGF治療。

治療受損之視覺敏銳度 本發明之用途及方法適用於治療受損之視覺敏銳度。特定言之，本發明之用途及方法適用於減緩受損之視覺敏銳度的進展。受損之視覺敏銳度涵蓋其症狀涉及視覺敏銳度降低之任何醫學病況。舉例而言，該受損之視覺敏銳度可由糖尿病視網膜病變之早期治療研究的最佳矯正視覺敏銳度(BCVA)量測。具有受損之視覺敏銳度之症狀的病況之實例包括糖尿病黃斑水腫、糖尿病視網膜病變、與糖尿病視網膜病變相關之視網膜血管通透性、視網膜血管阻塞、糖尿病、黃斑變性及神經病變。

本發明之用途及方法適用作針對受損之視覺敏銳度之安全且耐受的治療。

本發明之用途及方法適用於治療先前已進行抗VEGF治療之患者的受損之視覺敏銳度。

本發明之用途及方法適用於治療先前已進行針對受損之視覺敏銳度或DME的抗VEGF治療之患者的受損之視覺敏銳度。

本發明之用途及方法適用於治療處於受損之視覺敏銳度之早期階段之患者的受損之視覺敏銳度。受損之視覺敏銳度之早期階段的特徵可在於具有在56與73之間的基線視覺敏銳度BCVA值。

本發明之用途及方法適用於治療受損之視覺敏銳度，其中在第一時間段內以第一給藥頻率投與治療，其中按溶液中式A化合物之游離鹼之濃度計，式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在投與時的濃度大於約30 µg/mL，隨後在第二時間段內以第二給藥頻率投與該治療，其中第二給藥頻率低於第一給藥頻率。

在此方面，本發明之用途及方法為罹患受損之視覺敏銳度的患者提供替代性治療，尤其在患者先前已用不同療法(例如抗VEGF)治療且不再臨床上推薦不同療法之情況下，且患者不會在進行本發明之用途及方法之治療的同時接受不同療法。舉例而言，可不再臨床上推薦用不同療法(例如抗VEGF)之先前治療，此係因為先前治療無論出於何種原因(例如因為已經歷不良作用)均無法耐受。替代地或另外，可不再臨床上推薦用不同療法(例如抗VEGF)之先前治療，此係因為先前治療未至少導致受損之視覺敏銳度的進展減緩。

特定言之，本發明之用途及方法為罹患受損之視覺敏銳度的患者提供替代性治療，尤其在患者先前已用抗VEGF療法治療且不再臨床上推薦抗VEGF療法之情況下，且患者不會在進行本發明之用途及方法之治療的同時接受不同療法。舉例而言，可不再臨床上推薦先前抗VEGF療法，此係因為先前治療無論出於何種原因(例如因為已經歷不良作用)均無法耐受。替代地或另外，可不再臨床上推薦先前抗VEGF療法，此係因為先前治療未至少導致受損之視覺敏銳度的進展減緩。較佳地，先前抗VEGF療法係用於治療受損之視覺敏銳度及DME。

治療糖尿病黃斑水腫 (DME) 本發明之用途及方法適用於治療糖尿病黃斑水腫。特定言之，本發明之用途及方法適用於減緩DME之進展。在一些實施例中，用途及方法適用於治療疾病狀態之微血管併發症。

本發明之用途及方法適用作針對DME之安全且耐受的治療。

本發明之用途及方法適用於治療先前已進行抗VEGF治療之患者的糖尿病黃斑水腫。

本發明之用途及方法適用於治療先前已進行針對受損之視覺敏銳度或DME的抗VEGF治療之患者之DME。

本發明之用途及方法適用於治療處於DME之早期階段之患者的糖尿病黃斑水腫。DME之早期階段的特徵可在於具有在56與73之間的基線視覺敏銳度BCVA值。

本發明之用途及方法適用於治療糖尿病黃斑水腫，其中在第一時間段內以第一給藥頻率投與治療，其中按溶液中式A化合物之游離鹼之濃度計，式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在投與時的濃度大於約30 µg/mL，隨後在第二時間段內以第二給藥頻率投與該治療，其中第二給藥頻率低於第一給藥頻率。

在此方面，本發明之用途及方法為罹患DME之患者提供替代性治療，尤其在患者先前已用不同療法(例如抗VEGF)治療且不再臨床上推薦不同療法的情況下，且患者不會在進行本發明之用途及方法之治療的同時接受不同療法。舉例而言，可不再臨床上推薦用不同療法(例如抗VEGF)之先前治療，此係因為先前治療無論出於何種原因(例如因為已經歷不良作用)均無法耐受。替代地或另外，可不再臨床上推薦用不同療法(例如抗VEGF)之先前治療，此係因為先前治療未至少導致DME之進展減緩。

特定言之，本發明之用途及方法為罹患DME之患者提供替代性治療，尤其在患者先前已用抗VEGF療法治療且不再臨床上推薦抗VEGF療法的情況下，且患者不會在進行本發明之用途及方法之治療的同時接受不同療法。舉例而言，可不再臨床上推薦先前抗VEGF療法，此係因為先前治療無論出於何種原因(例如因為已經歷不良作用)均無法耐受。替代地或另外，可不再臨床上推薦先前抗VEGF療法，此係因為先前治療未至少導致DME之進展減緩。較佳地，先前抗VEGF療法係用於治療受損之視覺敏銳度及DME。

投藥本發明之用途及方法涉及玻璃體內投藥。因此，將式A化合物投與至眼中。式A化合物可投與至一隻眼睛、至少一隻眼睛或兩隻眼睛中。

用於非經腸投藥之適合之裝置包括針(包括微針)注射器、無針注射器及輸注技術。

用途及方法可涉及以無菌水溶液形式投與式A化合物。在無菌條件下例如藉由凍乾及復水來製備非經腸調配物可使用熟習此項技術者熟知之標準醫藥技術來容易地實現。舉例而言，用於對本發明之組合物進行滅菌的適合之方法可為最終滅菌，或無菌過濾，隨後進行無菌封裝(fill-finish)。最終滅菌方法、無菌過濾及無菌處理描述於美國藥典(US Pharmacopeia) USP＜1211＞藥典製品之滅菌及無菌保證(Sterilization and Sterility Assurance of Compendial Articles)中且最終滅菌進一步描述於美國藥典USP＜1222＞最終滅菌醫藥產品-參數釋放(Terminally Sterilized Pharmaceutical Products-Parametric Release)中。(參見United States Pharmacopeia (USP) 37, NF 32)。

可在主治醫師監督下向患者投與組合物。

在本文所描述之本發明之治療中的任一者中，患者較佳為人類。DME可影響所有年齡之患者。因此，人類患者可為兒童(年齡為0至18歲)或成人(18歲或更大)。

活性成分 活性成分為血漿激肽釋放素抑制劑，其為式A化合物：

式A。

式A化合物為N -[(R )-1-[(S )-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-苯甲醯胺。

式A化合物亦可稱為N -(R )-1-(((S )-1-((4-(胺基甲基)苯甲基)胺基)-1-側氧基-3-苯基丙-2-基)胺基)-3-(4-乙氧基苯基)-1-側氧基丙-2-基)苯甲醯胺。

固體形式 應理解，本發明未受用於製備投藥調配物之式A之固體化合物的標識限制。此外，式A化合物之調配物涉及呈溶液形式之調配物，且因此用於製備該溶液之固體形式的標識對本發明沒有影響；式A化合物之游離鹼為活性成分。鹽酸鹽固體形式用於本發明之實例中的製備方法中。然而，使用任何固體形式(包括任何鹽、溶劑合物或水合物之任何固體形式)以製備式A化合物之調配物在本發明的範疇內。使用任何鹽及/或溶劑合物之任何固體形式(亦即，鹽、溶劑合物或鹽之溶劑合物)以製備式A化合物之調配物亦在本發明的範疇內。

用途及方法 本發明之用途及方法涉及玻璃體內投與式A化合物。較佳地，本發明之用途及方法涉及玻璃體內投與包含式A化合物之醫藥組合物。更佳地，包含式A化合物之醫藥組合物為包含式A化合物之水溶液。

如本文所使用，在其投藥中(亦即在調配物、組合物或醫藥組合物中)對式A化合物之任何參考係指投與用於如上文所概述的本發明之用途及方法的式A化合物。

用途及方法較佳地涉及投與醫藥組合物，尤其水溶液。較佳地，在使用顯微粒子計數測試來量測時，醫藥組合物滿足USP ＜788＞ (注射劑中之微粒物質)對容器體積為2 mL之小體積注射的要求。USP ＜788＞中所提供之使用顯微粒子計數測試進行小體積注射的接受限制為所測試之各離散單元或所測試之各彙集樣品中存在的粒子數目(實際或所計算的)不超過3000個/容器(等於或大於10 µm)，且不超過300個/容器(等於或大於25 µm)。

更佳地，在使用顯微粒子計數測試來量測時，醫藥組合物滿足USP ＜788＞ (注射劑中之微粒物質)對較大體積注射的要求。USP ＜788＞中所提供之使用顯微粒子計數測試進行較大體積注射的接受限制為所測試之各離散單元或所測試之各彙集樣品中存在的粒子數目(實際或所計算的)不超過12個/毫升(等於或大於10 µm)，且不超過2個/毫升(等於或大於25 µm)。

更佳地，在使用顯微粒子計數測試來量測時，醫藥組合物滿足USP ＜789＞ (眼用溶液中之微粒物質)的要求。USP ＜789＞中所提供之使用顯微粒子計數測試的接受限制為所測試單元中存在之粒子的平均數目不超過50個/毫升(等於或大於10 µm)，且不超過5個/毫升(等於或大於25 µm)，且不超過2個/毫升(等於或大於50 µm)。

在本文中提到USP ＜788＞及USP ＜789＞係指United States Pharmacopeia (USP) 37, NF 32中之USP ＜788＞及USP ＜789＞。

組合物可為水性的。然而，組合物可以無菌、非水性溶液形式或經乾燥形式預調配，隨後可用適合之水性媒劑(例如無菌、無熱原質的水)復水。組合物可以本體溶液之形式提供，在使用之前，例如用無菌、無熱原質的水將其進一步稀釋。

組合物可為低滲、等滲或高滲的。組合物通常具有約250至約350 mOsmol/kg之重量莫耳滲透濃度。舉例而言，組合物可具有250、260、270、280、290、300、310、320、330、340或350 mOsmol/kg之重量莫耳滲透濃度。

組合物之pH將通常為約2至約10，例如pH 2、3、4、5、6、7、8、9或10。組合物之pH較佳地為約2至約10，更佳地約5至約7.5，甚至更佳地約5.3至約6，又更佳地約5.4至約5.8且最佳地約5.5。

通常，活性成分(亦即式A化合物)以約10 µg/mL至約300 µg/mL、或約10 µg/mL至約250 µg/mL、或約10 µg/mL至約200 µg/mL、或約20 µg/mL至約200 µg/mL、或約20 µg/mL至約160 µg/mL、或約20 µg/mL至約120 µg/mL或約20 µg/mL至約100 µg/mL之濃度存在於組合物中。在一較佳實施例中，活性成分(亦即式A化合物)以約30 µg/mL至約100 µg/mL之濃度存在於組合物中。此外，較佳地，約30 µg/mL至約60 µg/mL之活性成分(亦即式A化合物)存在於組合物中。更佳地，約60 µg/mL至約100 µg/mL之活性成分(亦即式A化合物)存在於組合物中。通常，活性成分(亦即式A化合物)以約30 µg/mL、約60 µg/mL、約100 µg/mL、約120 µg/mL、或約200 µg/mL、或約250 µg/mL或約300 µg/mL之濃度存在於組合物中。所規定之濃度係指組合物中之式A化合物之游離鹼的濃度。式A化合物之游離鹼具有式A中所描繪之結構。

式A化合物之濃度為投與時之濃度。舉例而言，此為向患者投與式A化合物時該式A化合物的濃度。特定言之，其為玻璃體內注射該化合物時之濃度。式A化合物之調配物通常為醫藥組合物。醫藥組合物為溶液，其可較佳地為水溶液。

用於本發明中之式A化合物可以其醫藥學上可接受之鹽的形式分離，諸如本文所描述之彼等形式。醫藥學上可接受之鹽通常為鹽酸鹽。

賦形劑 可玻璃體內投與式A化合物，亦即注射至眼睛中。式A化合物可與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑一起提供。術語『賦形劑』在本文中用於描述除活性成分以外之任何成分，其可向調配物賦予功能性(例如可注射性、穩定性增強、藥物釋放速率控制)及/或非功能性(例如處理助劑或稀釋劑)特徵。賦形劑之選擇在很大程度上將視諸如特定投藥模式、賦形劑對溶解度及穩定性之影響及劑型性質的因素而定。

式A化合物可與至少一種緩衝液一起提供。緩衝液之使用可使pH之波動最小化，其可改善穩定性且/或改善投藥後個體中之組合物的耐受性。可用於本發明之組合物中之適合的緩衝液包括組胺酸、乙酸鹽、檸檬酸鹽、二甲胂酸鹽、bis-tris、順丁烯二酸鹽、哌𠯤、MES (2-(N-𠰌啉基)乙磺酸)、酒石酸鹽、乳酸鹽；丁二酸鹽；硫酸鹽；磷酸鹽；丙胺酸；咪唑；精胺酸及天冬醯胺。通常，緩衝液係選自組胺酸、順丁烯二酸鹽及檸檬酸鹽。較佳地，緩衝液為組胺酸。緩衝液之pH將通常在約2與約10之間，例如約pH 2、3、4、5、6、7、8、9或10。緩衝液之pH較佳地為約2至約10，更佳地約5至約7.5，甚至更佳地約5.3至約6，又更佳地約5.4至約5.8且最佳地約5.5。

緩衝液之pH可藉由添加酸或鹼來調節。舉例而言，緩衝液之pH可用鹽酸調節。所提及之緩衝液亦意欲包括緩衝液之鹽。舉例而言，組胺酸緩衝液包括組胺酸鹽酸鹽緩衝液。

式A化合物可以約0.0001%至約1%，或約0.001%至約0.32%，視情況約0.01%至約0.16%之量與緩衝液一起投與。式A化合物可以約0.01重量%至約0.08重量%之組合物的量與緩衝液一起投與。通常，式A化合物可以約0.01重量%、0.02重量%、0.03重量%或0.04重量%之組合物的量與緩衝液一起投與。

式A化合物可與至少一種非離子張力劑一起投與。非離子張力劑之使用可幫助控制組合物之重量莫耳滲透濃度。非離子張力劑通常為碳水化合物且較佳地為糖。非離子張力劑可選自包含以下之群：甘油；糖，例如葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、海藻糖、右旋糖、乳糖、麥芽糖、果糖、蔗糖及肌醇；羥乙基澱粉，例如六澱粉(hetastarch)及五澱粉(pentastarch)。非離子張力劑通常為海藻糖。較佳地，非離子張力劑為海藻糖。

式A化合物可與作為緩衝液之組胺酸及作為非離子張力劑之海藻糖一起投與。

式A化合物可以低滲、等滲或高滲調配物之形式投與。可為合乎需要的係，用於玻璃體內注射之調配物對玻璃體為等滲的，亦即具有與玻璃體相同的有效重量莫耳滲透濃度，以免破壞玻璃體及周圍組織之流體平衡。

式A化合物可以約0.1重量%至約30重量%之組合物，例如約0.1重量%、0.2重量%、0.3重量%、0.4重量%、0.5重量%、0.6重量%、0.7重量%、0.8重量%、0.9重量%、1重量%、2.5重量%、5重量%、10重量%、15重量%、20重量%、25重量%或30重量%之組合物的量與非離子張力劑一起投與。式A化合物可以約1重量%至約20重量%、或約5重量%至約15重量%、或約7重量%至約12重量%之組合物或約8重量%至約10重量%之組合物的量與非離子張力劑一起投與。通常，式A化合物可以約8重量%、9重量%或10重量%之組合物的量與非離子張力劑一起投與。

式A化合物可以重量莫耳滲透濃度為約250至約350 mOsmol/kg之調配物的形式投與。舉例而言，調配物可具有250、260、270、280、290、300、310、320、330、340或350 mOsmol/kg之重量莫耳滲透濃度。熟練的技術人員將理解，所使用非離子張力劑之量可視藥劑之特定選擇及組合物中的其他組分而變化。

式A化合物可與非離子界面活性劑一起投與，該非離子界面活性劑諸如羧酸酯、聚乙二醇酯、脂肪酸之二醇酯、乙氧基化脂族醇、聚氧化乙烯界面活性劑、山梨糖醇酯、山梨糖醇酯之乙氧基化衍生物、脂肪酸之二醇酯及泊洛沙姆(poloxamers)。聚氧化乙烯界面活性劑包括聚氧化乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯，其亦稱為聚山梨醇酯，例如聚山梨醇酯80 (聚氧化乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯，Tween® 80)、聚山梨醇酯40 (聚氧化乙烯脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯，Tween® 40)及聚山梨醇酯20 (聚氧化乙烯脫水山梨糖醇單月桂酸酯，Tween® 20)。較佳地，非離子界面活性劑為聚氧化乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯。更佳地，非離子界面活性劑為聚山梨醇酯20。

替代地，式A化合物可以不含或實質上不含非離子界面活性劑之調配物的形式投與，該等非離子界面活性劑諸如羧酸酯、聚乙二醇酯、脂肪酸之二醇酯、乙氧基化脂族醇、聚氧化乙烯界面活性劑、山梨糖醇酯、山梨糖醇酯之乙氧基化衍生物、脂肪酸之二醇酯及泊洛沙姆。聚氧化乙烯界面活性劑包括聚氧化乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯，其亦稱為聚山梨醇酯，例如聚山梨醇酯80 (聚氧化乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯，Tween® 80)、聚山梨醇酯40 (聚氧化乙烯脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯，Tween® 40)及聚山梨醇酯20 (聚氧化乙烯脫水山梨糖醇單月桂酸酯，Tween® 20)。本發明之組合物較佳不含聚山梨醇酯，例如聚山梨醇酯20。

式A化合物可與作為緩衝液之組胺酸及作為非離子張力劑之海藻糖一起投與，且可視情況不含或實質上不含聚山梨醇酯，例如聚山梨醇酯20。

式A化合物可與抗氧化劑一起投與，該抗氧化劑諸如丙酮、亞硫酸氫鈉、丁基化羥基苯甲醚、丁基化羥基甲苯、半胱胺酸、半胱胺酸HCl、連二亞硫酸鈉、龍膽酸、龍膽酸乙醇胺、麩胺酸單鈉、甲醛次硫酸鈉、偏亞硫酸氫鉀、偏亞硫酸氫鈉、單硫代甘油、沒食子酸丙酯、亞硫酸鈉、硫代乙醇酸鈉或抗壞血酸。替代地，尤其係對於組合物之眼內使用，可以控制組合物氧化之可能性的方式組態封裝，包括(例如)在製造期間用惰性氣體吹掃。

式A化合物可以適合於玻璃體內投藥之任何方法，例如在上文所描述之調配物中調配。此等調配物可藉由熟習此項技術者將熟知且理解之標準程序來製備。

製備式A化合物可藉由涉及以下步驟之方法來調配： a) 製備至少一種非離子張力劑及至少一種緩衝液於水中之溶液； b) 將式A化合物或其醫藥學上可接受之鹽溶解於步驟(a)中所製備之溶液中；其中至少一種非離子張力劑、至少一種緩衝液及式A化合物如本文所定義。

較佳地，步驟(a)中所使用之水為無菌注射用水。

方法可進一步包含以下中之步驟： (c)將至少一種非離子張力劑及至少一種緩衝液之水溶液添加至步驟(b)中所製備的溶液中；及/或 (d)對溶液進行滅菌。

較佳地，藉由無菌過濾來進行步驟(d)中之滅菌。

用於製備適用於本發明之調配物的另一方法包含將水添加至包含至少一種非離子張力劑、至少一種緩衝液及活性成分之非水性調配物中，其中該活性成分為式A化合物或其醫藥學上可接受之鹽，且其中至少一種非離子張力劑、至少一種緩衝液及式A化合物如本文所定義。

式A化合物之任何固體形式可用於製備調配物。調配物可以溶液調配物之形式提供。

將容易地理解，本發明不限於使用特定固體形式。任何其他固體形式亦可用於製備式A化合物之溶液調配物。

定義術語「水性」意謂組合物包括作為溶劑之水。通常，組合物中之水的含量大於或等於約35重量%，較佳地大於約50重量%之組合物，例如大於約60重量%、65重量%、70重量%、75重量%、80重量%、85重量%、90重量%、95重量%、97重量%、98重量%或99重量%之組合物。

術語「包含」涵蓋「包括」以及「由…組成」，例如「包含」X之組合物可僅僅由X組成，或可包括額外某物，例如X + Y。

字組「實質上」不排除「完全」，例如「實質上不含」Y之組合物可完全不含Y。必要時，可自本發明之定義忽略字組「實質上」。

關於數量x (不包括時間之量測)之術語「約」為視情況選用的且意謂例如x±10%。

關於週之量測的術語「約」為視情況選用的且意謂例如「4週±1週」。更特定言之，關於週之量測的術語「約」為視情況選用的且意謂例如「4週±3天」。

「醫藥學上可接受之鹽」意謂生理學上或毒理學上可耐受之鹽，且適當時包括醫藥學上可接受之鹼加成鹽及醫藥學上可接受之酸加成鹽。舉例而言，(i)在化合物含有一或多個酸性基團(例如羧基)之情況下，可形成的醫藥學上可接受之鹼加成鹽包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽及銨鹽，或具有有機胺之鹽，該等有機胺諸如二乙胺、N-甲基-葡糖胺、二乙醇胺或胺基酸(例如離胺酸)及其類似物；(ii)在化合物含有鹼性基團(諸如胺基)之情況下，可形成的醫藥學上可接受之酸加成鹽包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丁二酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、乙磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、萘二磺酸鹽、順丁烯二酸鹽、己二酸鹽、反丁烯二酸鹽、馬尿酸鹽、樟腦酸鹽、羥萘甲酸鹽、對乙醯胺基苯甲酸鹽、二羥基苯甲酸鹽、羥基萘甲酸鹽、丁二酸鹽、抗壞血酸鹽、油酸鹽、硫酸氫鹽及其類似物。

亦可形成酸及鹼之半鹽，例如半硫酸鹽及半鈣鹽。

關於適合之鹽的評述，參見Stahl及Wermuth之「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use」 (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)。

應理解，「其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物」意謂「其醫藥學上可接受之鹽」、「其醫藥學上可接受之溶劑合物」及「其鹽之醫藥學上可接受之溶劑合物」。

在用於本發明之組合物中的化合物以一或多種幾何、光學、對映異構、非對映體及互變異構形式存在之情況下，該等形式包括(但不限於)順式形式及反式形式，E-形式及Z-形式，R-形式、S-形式及內消旋形式，酮基形式及烯醇形式，接著除非另外陳述，否則提到特定化合物包括所有此類異構體形式，包括其外消旋及其他混合物。適當時，此類異構體可藉由應用或改進已知方法(例如層析技術及再結晶技術)而自其混合物分離。適當時，此類異構體可藉由應用或改進已知方法(例如不對稱合成)來製備。

提到特定化合物亦包括所有同位素變體，包括氘化變體。

在本發明之上下文中，在本文中提到「治療」包括提到治癒、緩解、防治、預防病況/適應症/疾病惡化；保護性治療；減緩病況/適應症/疾病進展或減緩病況/適應症/疾病發作。名詞「治療(treatment)」可與動詞「治療(to treat)」互換使用，其具有相同含義。

「抗VEGF治療」及「抗VEGF療法」可通篇互換使用。抗VEGF治療包含任何治療，其包含投與抗血管內皮生長因子。此類抗VEGF療法之實例包括使用阿柏西普(Eyelea®)、貝伐單抗、蘭尼單抗及派加替尼。如本文所使用，抗VEGF治療係指用於治療任何病況之抗VEGF療法。特定言之，抗VEGF療法係指用於藉由玻璃體內注射來治療任何病況之抗VEGF療法。較佳地，抗VEGF療法係指針對DME或受損之視覺敏銳度的抗VEGF療法。

如本文所使用，「AE」係指不良事件，且具有將由熟習此項技術者容易理解之常見的臨床含義。

術語「糖尿病黃斑水腫」或「DME」將由熟練技術人員容易地理解，且包括所有類型之DME。DME可與術語中央受累之DME (ciDME)互換使用。「水腫(Edema)」亦可稱為「水腫(Oedema)」，且兩個術語可通篇互換使用。

術語「受損之視覺敏銳度」涵蓋其症狀涉及視覺敏銳度降低之任何醫學病況。舉例而言，該受損之視覺敏銳度可由糖尿病視網膜病變之早期治療研究的最佳矯正視覺敏銳度(BCVA)量測。具有受損之視覺敏銳度之症狀的病況之實例包括糖尿病黃斑水腫、糖尿病視網膜病變、與糖尿病視網膜病變相關之視網膜血管通透性、視網膜血管阻塞、糖尿病、黃斑變性及神經病變。

如本文所使用，多個特徵指標可用於評定DME或受損之視覺敏銳度的症狀。舉例而言，由標準早期治療糖尿病視網膜病變研究(ETDRS)表量測之視覺敏銳度可評定為最佳矯正視覺敏銳度(BCVA)，其值可指示DME或受損之視覺敏銳度。在基線下量測患者中DME或受損之視覺敏銳度的存在。舉例而言，所牽涉之眼睛的BCVA得分≥ 19且≤ 73個字母可為DME或受損之視覺敏銳度的症狀。替代地，BCVA得分≥ 19且≤ 55個字母可為DME或受損之視覺敏銳度的症狀。

「DME之早期階段」可由在基線處BCVA得分≥ 56且≤ 73之患者界定。此亦可互換地稱為「DME之早期發作」。「受損之視覺敏銳度的早期階段」可由在基線處BCVA得分≥ 56且≤ 73之患者界定。此亦可互換地稱為「受損之視覺敏銳度的早期發作」。

如本文所使用，「式A化合物」應理解為係指「式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)」。

參考任何值之量測，術語「基線」係指在任何治療開始之前該值之量測。

「µg」係指微克之量度，且可與「ug」互換使用。

術語「給藥頻率」係指在單位時間段內給予之劑量數目。因此，減少或降低之給藥頻率係指以下中之任一者： ● 在相同給定時間段內劑量減少； ● 在更長時間段內劑量數目相同； ● 在更長時間段內劑量減少。

術語「劑量」可與對「玻璃體內投藥」之任何參考互換使用，其可例如係指玻璃體內注射。

如本文所使用，使用標準早期治療糖尿病視網膜病變研究(ETDRS)表，根據最佳矯正視覺敏銳度(BCVA)量測視覺敏銳度得分。參見Ferris FL III等人「New visual acuity charts for clinical research 」Am J Ophthalmol 1982;94:91-6，使用ETDRS圖來量測BCVA之程序概述於Ophthalmology 1991; 98:741-756 中。

例示性編號之實施例 1. 一種用於治療糖尿病黃斑水腫(DME)之方法，其包含：向有需要之患者玻璃體內投與醫藥組合物，其中該醫藥組合物為包含式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的溶液，

式A，其中該患者先前已進行抗血管內皮生長因子(VEGF)治療。 2. 一種用於治療糖尿病黃斑水腫(DME)之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，該治療包含：向有需要之患者玻璃體內投與醫藥組合物，其中該醫藥組合物為包含該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的溶液，

式A，其中該患者先前已進行抗血管內皮生長因子(VEGF)治療。 3. 一種式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)之用途，其用於製造用於治療糖尿病黃斑水腫(DME)的藥劑，該治療包含：向有需要之患者玻璃體內投與醫藥組合物，其中該醫藥組合物為包含該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的溶液，

式A，其中該患者先前已進行抗血管內皮生長因子(VEGF)治療。 4. 一種用於治療受損之視覺敏銳度的方法，其包含：向有需要之患者玻璃體內投與醫藥組合物，其中該醫藥組合物為包含該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的溶液，

式A，其中該患者先前已進行抗血管內皮生長因子(VEGF)治療。 5. 一種用於治療受損之視覺敏銳度的式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，該治療包含：向有需要之患者玻璃體內投與醫藥組合物，其中該醫藥組合物為包含該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的溶液，

式A，其中該患者先前已進行抗血管內皮生長因子(VEGF)治療。 6. 一種式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)之用途，其用於製造用於治療受損之視覺敏銳度的藥劑，該治療包含：向有需要之患者玻璃體內投與醫藥組合物，其中該醫藥組合物為包含該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的溶液，

式A，其中該患者先前已進行抗血管內皮生長因子(VEGF)治療。 7. 如實施例1或4中任一項之方法，如實施例2或5中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例3或6中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該醫藥組合物為包含該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)之水溶液。 8. 如實施例1、4或7中任一項之方法，如實施例2、5或7中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例3、6或7中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中玻璃體內投藥包含玻璃體內注射。 9. 如實施例1、4或7至8中任一項之方法，如實施例2、5或7至8中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例3、6或7至8中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該醫藥組合物係玻璃體內投與至該患者眼睛中之至少一者中。 10. 如實施例1、4或7至9中任一項之方法，如實施例2、5或7至9中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例3、6或7至9中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該醫藥組合物係玻璃體內投與至該患者之兩隻眼睛中。 11. 如實施例1、4或7至10中任一項之方法，如實施例2、5或7至10中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例3、6或7至10中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該溶液進一步包含至少一種非離子張力劑。 12. 如實施例11之方法，如實施例11所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例11之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該至少一種非離子張力劑為海藻糖。 13. 如實施例12之方法，如實施例12所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例12之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該海藻糖以二水合海藻糖形式提供。 14. 如實施例1、4或7至13中任一項之方法，如實施例2、5或7至13中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例3、6或7至13中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該溶液進一步包含組胺酸。 15. 如實施例1、4或7至14中任一項之方法，如實施例2、5或7至14中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例3、6或7至14中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該醫藥組合物包含該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)、組胺酸及二水合海藻糖之水溶液。 16. 如實施例1、4或7至15中任一項之方法，如實施例2、5或7至15中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例3、6或7至15中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該醫藥組合物具有約2至約10，較佳約5至約7.5，較佳約5.3至約6，且較佳約5.4至約5.8之pH。 17. 如實施例1、4或7至16中任一項之方法，如實施例2、5或7至16中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例3、6或7至16中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該醫藥組合物具有約5.5之pH。 18. 如實施例1、4或7至17中任一項之方法，如實施例2、5或7至17中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例3、6或7至17中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中按溶液中該式A化合物之游離鹼之濃度計，該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在投與時的濃度在約10 µg/mL與約300 µg/mL之間。 19. 如實施例1、4或7至18中任一項之方法，如實施例2、5或7至18中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例3、6或7至18中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中按溶液中該式A化合物之游離鹼之濃度計，該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在投與時的濃度在約10 µg/mL與約250 µg/mL之間。 20. 如實施例1、4或7至19中任一項之方法，如實施例2、5或7至19中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例3、6或7至19中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中按溶液中該式A化合物之游離鹼之濃度計，該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在投與時的濃度在約10 µg/mL與約200 µg/mL之間。 21. 如實施例1、4或7至20中任一項之方法，如實施例2、5或7至20中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例3、6或7至20中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中按溶液中該式A化合物之游離鹼之濃度計，該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在投與時的濃度在約20 µg/mL與約200 µg/mL之間。 22. 如實施例1、4或7至21中任一項之方法，如實施例2、5或7至21中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例3、6或7至21中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中按溶液中該式A化合物之游離鹼之濃度計，該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在投與時的濃度在約20 µg/mL與約160 µg/mL之間。 23. 如實施例1、4或7至22中任一項之方法，如實施例2、5或7至22中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例3、6或7至22中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中按溶液中該式A化合物之游離鹼之濃度計，該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在投與時的濃度在約20 µg/mL與約120 µg/mL之間。 24. 如實施例1、4或7至23中任一項之方法，如實施例2、5或7至23中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例3、6或7至23中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中按溶液中該式A化合物之游離鹼之濃度計，該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在投與時的濃度在約20 µg/mL與約100 µg/mL之間。 25. 如實施例1、4或7至24中任一項之方法，如實施例2、5或7至24中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例3、6或7至24中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中按溶液中該式A化合物之游離鹼之濃度計，該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在投與時的濃度在約30 µg/mL與約100 µg/mL之間。 26. 如實施例1、4或7至25中任一項之方法，如實施例2、5或7至25中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例3、6或7至25中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中按溶液中該式A化合物之游離鹼之濃度計，該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在投與時的濃度在約60 µg/mL與約100 µg/mL之間。 27. 如實施例1、4或7至25中任一項之方法，如實施例2、5或7至25中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例3、6或7至25中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中按溶液中該式A化合物之游離鹼之濃度計，該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在投與時的濃度為約30 µg/mL。 28. 如實施例1、4或7至26中任一項之方法，如實施例2、5或7至26中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例3、6或7至26中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中按溶液中該式A化合物之游離鹼之濃度計，該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在投與時的濃度為約60 µg/mL。 29. 如實施例1、4或7至26中任一項之方法，如實施例2、5或7至26中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例3、6或7至26中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中按溶液中該式A化合物之游離鹼之濃度計，該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在投與時的濃度為約100 µg/mL。 30. 如實施例1、4或7至23中任一項之方法，如實施例2、5或7至23中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例3、6或7至23中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中按溶液中該式A化合物之游離鹼之濃度計，該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在投與時的濃度為約120 µg/mL。 31. 如實施例1、4或7至21中任一項之方法，如實施例2、5或7至21中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例3、6或7至21中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中按溶液中該式A化合物之游離鹼之濃度計，該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在投與時的濃度為約200 µg/mL。 32. 如實施例1、4或7至31中任一項之方法，如實施例2、5或7至31中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例3、6或7至31中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中每次玻璃體內投藥投與約10 µL至約100 µL之該溶液。 33. 如實施例1、4或7至32中任一項之方法，如實施例2、5或7至32中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例3、6或7至32中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中每次玻璃體內投藥投與約25 µL至約100 µL之該溶液。 34. 如實施例1、4或7至33中任一項之方法，如實施例2、5或7至33中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例3、6或7至33中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中每次玻璃體內投藥投與約50 µL至約100 µL之該溶液。 35. 如實施例1、4或7至34中任一項之方法，如實施例2、5或7至34中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例3、6或7至34中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中每次玻璃體內投藥投與約50 µL至約60 µL之該溶液。 36. 如實施例1、4或7至34中任一項之方法，如實施例2、5或7至34中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例3、6或7至34中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中每次玻璃體內投藥投與約60 µL至約70 µL之該溶液。 37. 如實施例1、4或7至34中任一項之方法，如實施例2、5或7至34中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例3、6或7至34中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中每次玻璃體內投藥投與約70 µL至約80 µL之該溶液。 38. 如實施例1、4或7至34中任一項之方法，如實施例2、5或7至34中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例3、6或7至34中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中每次玻璃體內投藥投與約80 µL至約90 µL之該溶液。 39. 如實施例1、4或7至34中任一項之方法，如實施例2、5或7至34中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例3、6或7至34中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中每次玻璃體內投藥投與約90 µL至約100 µL之該溶液。 40. 如實施例1、4或7至35中任一項之方法，如實施例2、5或7至35中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例3、6或7至35中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中每次玻璃體內投藥投與約50 µL之該溶液。 41. 如實施例1、4或7至36中任一項之方法，如實施例2、5或7至36中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例3、6或7至36中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中每次玻璃體內投藥投與約60 µL之該溶液。 42. 如實施例1、4、7至34或36至37中任一項之方法，如實施例2、5、7至34或36至37中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例3、6、7至34或36至37中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中每次玻璃體內投藥投與約70 µL之該溶液。 43. 如實施例1、4、7至34或37至38中任一項之方法，如實施例2、5、7至34或37至38中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例3、6、7至34或37至38中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中每次玻璃體內投藥投與約80 µL之該溶液。 44. 如實施例1、4、7至34或38至39中任一項之方法，如實施例2、5、7至34或38至39中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例3、6、7至34或38至39中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中每次玻璃體內投藥投與約90 µL之該溶液。 45. 如實施例1、4、7至34或39至40中任一項之方法，如實施例2、5、7至34或39至40中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例3、6、7至34或39至40中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中每次玻璃體內投藥投與約100 µL之該溶液。 46. 如實施例1、4或7至45中任一項之方法，如實施例2、5或7至45中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例3、6或7至45中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中在投與該式A化合物之前，使用標準早期治療糖尿病性視網膜病變研究(ETDRS)表量測的該患者之至少一隻眼睛之基線視覺敏銳度得分(BCVA)在19與73個字母之間。 47. 如實施例1、4或7至46中任一項之方法，如實施例2、5或7至46中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例3、6或7至46中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該患者處於DME或受損之視覺敏銳度的早期階段。 48. 如實施例47之方法，如實施例47所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例47之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中處於DME或受損之視覺敏銳度之早期階段的患者係藉由在投與該式A化合物之前，使用標準早期治療糖尿病性視網膜病變研究(ETDRS)表量測的至少一隻眼睛之基線視覺敏銳度得分(BCVA)在56與73個字母之間來界定。 49. 如實施例1、4或7至48中任一項之方法，如實施例2、5或7至48中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例3、6或7至48中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該治療為DME或受損之視覺敏銳度的單一療法。 50. 如實施例1、4或7至49中任一項之方法，如實施例2、5或7至49中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例3、6或7至49中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該抗VEGF治療係選自阿柏西普(Eyelea®)、貝伐單抗、蘭尼單抗及派加替尼。 51. 如實施例1、4或7至50中任一項之方法，如實施例2、5或7至50中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例3、6或7至50中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該抗VEGF為阿柏西普(Eyelea®)。 52. 如實施例1、4或7至50中任一項之方法，如實施例2、5或7至50中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例3、6或7至50中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該患者在開始用該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)治療之前接受抗VEGF治療不超過36個月。 53. 如實施例1、4或7至52中任一項之方法，如實施例2、5或7至52中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例3、6或7至52中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該患者在開始用該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)治療之前接受抗VEGF治療不低於8週。 54. 如實施例1、4或7至53中任一項之方法，如實施例2、5或7至53中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例3、6或7至53中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該患者在投與該式A化合物的同時不接受抗VEGF治療。 55. 如實施例1、4或7至54中任一項之方法，如實施例2、5或7至54中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例3、6或7至54中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中在至少約12週之時間段內投與該治療。 56. 如實施例1、4或7至55中任一項之方法，如實施例2、5或7至55中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例3、6或7至55中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中在第一時間段內以第一給藥頻率投與該治療，隨後在第二時間段內以第二給藥頻率投與該治療，其中該第二給藥頻率低於該第一給藥頻率。 57. 如實施例56之方法，如實施例56所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例56之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該第一時間段大於約8週。 58. 如實施例56至57中任一項之方法，如實施例56至57中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例56至57中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該第一時間段大於約12週。 59. 如實施例56至57中任一項之方法，如實施例56至57中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例56至57中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該第一時間段在約10週與約12週之間。 60. 如實施例56至59中任一項之方法，如實施例56至59中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例56至59中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該第一時間段為約12週。 61. 如實施例56至60中任一項之方法，如實施例56至60中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例56至60中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該第一給藥頻率在約每三週一次與約每五週一次之間。 62. 如實施例61之方法，如實施例61所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例61之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該第一給藥頻率為約每四週一次。 63. 如實施例56至62中任一項之方法，如實施例56至62中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例56至62中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該第二時間段大於約8週。 64. 如實施例56至63中任一項之方法，如實施例56至63中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例56至63中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該第二時間段大於約12週。 65. 如實施例56至64中任一項之方法，如實施例56至64中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例56至64中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該第二時間段大於約16週。 66. 如實施例56至63中任一項之方法，如實施例56至63中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例56至63中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該第二時間段在約8週與約12週之間。 67. 如實施例56至63中任一項之方法，如實施例56至63中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例56至63中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該第二時間段為約12週。 68. 如實施例56至67中任一項之方法，如實施例56至67中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例56至67中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該第二給藥頻率低於約每六週一次。 69. 如實施例56至68中任一項之方法，如實施例56至68中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例56至68中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該第二給藥頻率低於約每八週一次。 70. 如實施例56至69中任一項之方法，如實施例56至69中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例56至69中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該第二給藥頻率低於約每十二週一次。 71. 如實施例1、4或7至55中任一項之方法，如實施例2、5或7至55中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例3、6或7至55中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該治療係在約每4週一次與每12週一次之間投與。 72. 如實施例1、4、7至55或71中任一項之方法，如實施例2、5、7至55或71中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例3、6、7至55或71中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該治療係約每4週投與一次。 73. 如實施例1、4、7至55或71中任一項之方法，如實施例2、5、7至55或71中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例3、6、7至55或71中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該治療係約每8週投與一次。 74. 如實施例1、4、7至55或71中任一項之方法，如實施例2、5、7至55或71中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例3、6、7至55或71中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該治療係約每12週投與一次。 75. 如實施例1、4、7至55或71至74中任一項之方法，如實施例2、5、7至55或71至74中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例3、6、7至55或71至74中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該治療係在生命中約有規律地投與。 76. 一種用於治療糖尿病黃斑水腫(DME)之方法，其包含：向有需要之患者玻璃體內投與醫藥組合物，其中該醫藥組合物為包含該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的溶液，

式A，其中該患者處於DME之早期階段。 77. 一種用於治療糖尿病黃斑水腫(DME)之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，該治療包含：向有需要之患者玻璃體內投與醫藥組合物，其中該醫藥組合物為包含該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的溶液，

式A，其中該患者處於DME之早期階段。 78. 一種式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)之用途，其用於製造用於治療糖尿病黃斑水腫(DME)的藥劑，該治療包含：向有需要之患者玻璃體內投與醫藥組合物，其中該醫藥組合物為包含該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的溶液，

式A，其中該患者處於DME之早期階段。 79. 一種用於治療受損之視覺敏銳度的方法，其包含：向有需要之患者玻璃體內投與醫藥組合物，其中該醫藥組合物為包含該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的溶液，

式A，其中該患者處於受損之視覺敏銳度的早期階段。 80. 一種用於治療受損之視覺敏銳度的式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，該治療包含：向有需要之患者玻璃體內投與醫藥組合物，其中該醫藥組合物為包含該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的溶液，

式A，其中該患者處於受損之視覺敏銳度的早期階段。 81. 一種式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)之用途，其用於製造用於治療受損之視覺敏銳度的藥劑，該治療包含：向有需要之患者玻璃體內投與醫藥組合物，其中該醫藥組合物為包含該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的溶液，

式A，其中該患者處於受損之視覺敏銳度的早期階段。 82. 如實施例76或79中任一項之方法，如實施例77或80中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例78或81中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中處於DME或受損之視覺敏銳度之早期階段的患者係藉由在投與該式A化合物之前，使用標準早期治療糖尿病性視網膜病變研究(ETDRS)表量測的至少一隻眼睛之基線視覺敏銳度得分(BCVA)在56與73個字母之間來界定。 83. 如實施例76或79中任一項之方法，如實施例77或80中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例78或81中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中處於DME或受損之視覺敏銳度之早期階段的患者係藉由在投與該式A化合物之前，使用標準早期治療糖尿病性視網膜病變研究(ETDRS)表量測的至少一隻眼睛之基線視覺敏銳度得分(BCVA)在56與73個字母之間來界定。 84. 如實施例76、79或82至83中任一項之方法，如實施例77、80或82至83中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例78、81或82至83中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中按溶液中該式A化合物之游離鹼之濃度計，該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在投與時的濃度在約10 µg/mL與約300 µg/mL之間。 85. 如實施例76、79或82至84中任一項之方法，如實施例77、80或82至84中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例78、81或82至84中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中按溶液中該式A化合物之游離鹼之濃度計，該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在投與時的濃度在約10 µg/mL與約250 µg/mL之間。 86. 如實施例76、79或82至85中任一項之方法，如實施例77、80或82至85中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例78、81或82至85中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中按溶液中該式A化合物之游離鹼之濃度計，該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在投與時的濃度在約10 µg/mL與約200 µg/mL之間。 87. 如實施例76、79或82至86中任一項之方法，如實施例77、80或82至86中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例78、81或82至86中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中按溶液中該式A化合物之游離鹼之濃度計，該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在投與時的濃度在約20 µg/mL與約200 µg/mL之間。 88. 如實施例76、79或82至87中任一項之方法，如實施例77、80或82至87中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例78、81或82至87中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中按溶液中該式A化合物之游離鹼之濃度計，該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在投與時的濃度在約20 µg/mL與約160 µg/mL之間。 89. 如實施例76、79或82至88中任一項之方法，如實施例77、80或82至88中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例78、81或82至88中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中按溶液中該式A化合物之游離鹼之濃度計，該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在投與時的濃度在約20 µg/mL與約120 µg/mL之間。 90. 如實施例76、79或82至89中任一項之方法，如實施例77、80或82至89中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例78、81或82至89中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中按溶液中該式A化合物之游離鹼之濃度計，該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在投與時的濃度在約30 µg/mL與100 µg/mL之間。 91. 如實施例76、79或82至90中任一項之方法，如實施例77、80或82至90中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例78、81或82至90中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中按溶液中該式A化合物之游離鹼之濃度計，該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在投與時的濃度在約60 µg/mL與100 µg/mL之間。 92. 如實施例76、79或82至90中任一項之方法，如實施例77、80或82至90中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例78、81或82至90中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中按溶液中該式A化合物之游離鹼之濃度計，該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在投與時的濃度為約30 µg/mL。 93. 如實施例76、79或82至91中任一項之方法，如實施例77、80或82至91中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例78、81或82至91中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中按溶液中該式A化合物之游離鹼之濃度計，該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在投與時的濃度為約60 µg/mL。 94. 如實施例76、79或82至91中任一項之方法，如實施例77、80或82至91中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例78、81或82至91中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中按溶液中該式A化合物之游離鹼之濃度計，該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在投與時的濃度為約100 µg/mL。 95. 如實施例76、79或82至89中任一項之方法，如實施例77、80或82至89中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例78、81或82至89中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中按溶液中該式A化合物之游離鹼之濃度計，該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在投與時的濃度為約120 µg/mL。 96. 如實施例76、79或82至87中任一項之方法，如實施例77、80或82至87中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例78、81或82至87中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中按溶液中該式A化合物之游離鹼之濃度計，該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在投與時的濃度為約200 µg/mL。 97. 如實施例76、79或82至96中任一項之方法，如實施例77、80或82至96中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例78、81或82至96中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中每次玻璃體內投藥投與約10 µL至約100 µL之該溶液。 98. 如實施例76、79或82至97中任一項之方法，如實施例77、80或82至97中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例78、81或82至97中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中每次玻璃體內投藥投與約25 µL至約100 µL之該溶液。 99. 如實施例76、79或82至98中任一項之方法，如實施例77、80或82至98中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例78、81或82至98中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中每次玻璃體內投藥投與約50 µL至約100 µL之該溶液。 100. 如實施例76、79或82至99中任一項之方法，如實施例77、80或82至99中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例78、81或82至99中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中每次玻璃體內投藥投與約50 µL至約60 µL之該溶液。 101. 如實施例76、79或82至99中任一項之方法，如實施例77、80或82至99中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例78、81或82至99中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中每次玻璃體內投藥投與約60 µL至約70 µL之該溶液。 102. 如實施例76、79或82至99中任一項之方法，如實施例77、80或82至99中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例78、81或82至99中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中每次玻璃體內投藥投與約70 µL至約80 µL之該溶液。 103. 如實施例76、79或82至99中任一項之方法，如實施例77、80或82至99中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例78、81或82至99中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中每次玻璃體內投藥投與約80 µL至約90 µL之該溶液。 104. 如實施例76、79或82至99中任一項之方法，如實施例77、80或82至99中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例78、81或82至99中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中每次玻璃體內投藥投與約90 µL至約100 µL之該溶液。 105. 如實施例76、79或82至100中任一項之方法，如實施例77、80或82至100中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例78、81或82至100中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中每次玻璃體內投藥投與約50 µL之該溶液。 106. 如實施例76、79或82至101中任一項之方法，如實施例77、80或82至101中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例78、81或82至101中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中每次玻璃體內投藥投與約60 µL之該溶液。 107. 如實施例76、79或82至99或101至102中任一項之方法，如實施例77、80或82至99或101至102中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例78、81或82至99或101至102中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中每次玻璃體內投藥投與約70 µL之該溶液。 108. 如實施例76、79或82至99或102至103中任一項之方法，如實施例77、80或82至99或102至103中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例78、81或82至99或102至103中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中每次玻璃體內投藥投與約80 µL之該溶液。 109. 如實施例76、79或82至99或103-104中任一項之方法，如實施例77、80或82至99或103至104中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例78、81或82至99或103至104中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中每次玻璃體內投藥投與約90 µL之該溶液。 110. 如實施例76、79或82至99或104中任一項之方法，如實施例77、80或82至99或104中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例78、81或82至99或104中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中每次玻璃體內投藥投與約100 µL之該溶液。 111. 如實施例76、79或82至110中任一項之方法，如實施例77、80或82至110中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例78、81或82至110中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該溶液進一步包含至少一種非離子張力劑。 112. 如實施例111之方法，如實施例111所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例111之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該至少一種非離子張力劑為海藻糖。 113. 如實施例112之方法，如實施例112所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例112之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該海藻糖以二水合海藻糖形式提供。 114. 如實施例76、79或82至113中任一項之方法，如實施例77、80或82至113中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例78、81或82至113中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該溶液進一步包含組胺酸。 115. 如實施例76、79或82至114中任一項之方法，如實施例77、80或82至114中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例78、81或82至114中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該醫藥組合物包含該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)、組胺酸及二水合海藻糖之水溶液。 116. 如實施例76、79或82至115中任一項之方法，如實施例77、80或82至115中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例78、81或82至115中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該醫藥組合物具有約2至約10，較佳約5至約7.5，較佳約5.3至約6，且較佳約5.4至約5.8之pH。 117. 如實施例76、79或82至116中任一項之方法，如實施例77、80或82至116中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例78、81或82至116中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該醫藥組合物具有約5.5之pH。 118. 如實施例76、79或82至117中任一項之方法，如實施例77、80或82至117中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例78、81或82至117中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該治療為DME或受損之視覺敏銳度的單一療法。 119. 如實施例76、79或82至118中任一項之方法，如實施例77、80或82至118中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例78、81或82至118中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該患者先前已進行抗血管內皮生長因子(VEGF)治療。 120. 如實施例119之方法，如實施例119所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例119之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該抗VEGF治療係選自阿柏西普(Eyelea®)、貝伐單抗、蘭尼單抗及派加替尼。 121. 如實施例119至120中任一項之方法，如實施例119至120中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例119至120中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該抗VEGF為阿柏西普(Eyelea®)。 122. 如實施例119至121中任一項之方法，如實施例119至121中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例119至121中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該患者在開始用該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)治療之前接受抗VEGF治療不超過36個月。 123. 如實施例119至122中任一項之方法，如實施例119至122中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例119至122中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該患者在開始用該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)治療之前接受抗VEGF治療不低於8週。 124. 如實施例76、79或82至123中任一項之方法，如實施例77、80或82至123中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例78、81或82至123中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該患者在投與該式A化合物的同時不接受抗VEGF治療。 125. 如實施例76、79或82至124中任一項之方法，如實施例77、80或82至124中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例78、81或82至124中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中在至少約12週之時間段內投與該治療。 126. 如實施例76、79或82至125中任一項之方法，如實施例77、80或82至125中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例78、81或82至125中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中在第一時間段內以第一給藥頻率投與該治療，隨後在第二時間段內以第二給藥頻率投與該治療，其中該第二給藥頻率低於該第一給藥頻率。 127. 如實施例126之方法，如實施例126所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例126之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該第一時間段大於約8週。 128. 如實施例126至127中任一項之方法，如實施例126至127中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例126至127中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該第一時間段大於約12週。 129. 如實施例126至127中任一項之方法，如實施例126至127中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例126至127中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該第一時間段在約10週與約12週之間。 130. 如實施例126至129中任一項之方法，如實施例126至129中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例126至129中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該第一時間段為約12週。 131. 如實施例126至130中任一項之方法，如實施例126至130中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例126至130中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該第一給藥頻率在約每三週一次與約每五週一次之間。 132. 如實施例131之方法，如實施例131所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例131之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該第一給藥頻率為約每四週一次。 133. 如實施例126至132中任一項之方法，如實施例126至132中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例126至132中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該第二時間段大於約8週。 134. 如實施例126至133中任一項之方法，如實施例126至133中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例126至133中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該第二時間段大於約12週。 135. 如實施例126至134中任一項之方法，如實施例126至134中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例126至134中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該第二時間段大於約16週。 136. 如實施例126至133中任一項之方法，如實施例126至133中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例126至133中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該第二時間段在約8週與約12週之間。 137. 如實施例126至133中任一項之方法，如實施例126至133中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例126至133中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該第二時間段為約12週。 138. 如實施例126至137中任一項之方法，如實施例126至137中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例126至137中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該第二給藥頻率低於約每六週一次。 139. 如實施例126至138中任一項之方法，如實施例126至138中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例126至138中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該第二給藥頻率低於約每八週一次。 140. 如實施例126至139中任一項之方法，如實施例126至139中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例126至139中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該第二給藥頻率低於約每十二週一次。 141. 如實施例76、79或82至125中任一項之方法，如實施例77、80或82至125中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例78、81或82至125中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該治療係在約每4週一次與每12週一次之間投與。 142. 如實施例76、79或82至125或141中任一項之方法，如實施例77、80或82至125或141中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例78、81或82至125或141中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該治療係約每4週投與一次。 143. 如實施例76、79或82至125或141中任一項之方法，如實施例77、80或82至125或141中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例78、81或82至125或141中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該治療係約每8週投與一次。 144. 如實施例76、79或82至125或141中任一項之方法，如實施例77、80或82至125或141中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例78、81或82至125或141中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該治療係約每12週投與一次。 145. 如實施例76、79或82至125或141至144中任一項之方法，如實施例77、80或82至125或141至144中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例78、81或82至125或141至144中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該治療係在生命中有規律地投與。 146. 一種用於治療糖尿病黃斑水腫(DME)之方法，其包含：向有需要之患者玻璃體內投與醫藥組合物，其中該醫藥組合物為包含該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的溶液，

式A，其中在第一時間段內以第一給藥頻率投與該治療，其中按溶液中該式A化合物之游離鹼之濃度計，該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在投與時的濃度大於約30 µg/mL，隨後在第二時間段內以第二給藥頻率投與該治療，其中該第二給藥頻率低於該第一給藥頻率。 147. 一種用於治療糖尿病黃斑水腫(DME)之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，該治療包含：向有需要之患者玻璃體內投與醫藥組合物，其中該醫藥組合物為包含該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的溶液，

式A，其中在第一時間段內以第一給藥頻率投與該治療，其中按溶液中該式A化合物之游離鹼之濃度計，該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在投與時的濃度大於約30 µg/mL，隨後在第二時間段內以第二給藥頻率投與該治療，其中該第二給藥頻率低於該第一給藥頻率。 148. 一種式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)之用途，其用於製造用於治療糖尿病黃斑水腫(DME)的藥劑，該治療包含：向有需要之患者玻璃體內投與醫藥組合物，其中該醫藥組合物為包含該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的溶液，

式A，其中在第一時間段內以第一給藥頻率投與該治療，其中按溶液中該式A化合物之游離鹼之濃度計，該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在投與時的濃度大於約30 µg/mL，隨後在第二時間段內以第二給藥頻率投與該治療，其中該第二給藥頻率低於該第一給藥頻率。 149. 一種用於治療受損之視覺敏銳度的方法，其包含：向有需要之患者玻璃體內投與醫藥組合物，其中該醫藥組合物為包含該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的溶液，

式A，其中在第一時間段內以第一給藥頻率投與該治療，其中按溶液中該式A化合物之游離鹼之濃度計，該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在投與時的濃度大於約30 µg/mL，隨後在第二時間段內以第二給藥頻率投與該治療，其中該第二給藥頻率低於該第一給藥頻率。 150. 一種用於治療受損之視覺敏銳度的式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，該治療包含：向有需要之患者玻璃體內投與醫藥組合物，其中該醫藥組合物為包含該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的溶液，

式A，其中在第一時間段內以第一給藥頻率投與該治療，其中按溶液中該式A化合物之游離鹼之濃度計，該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在投與時的濃度大於約30 µg/mL，隨後在第二時間段內以第二給藥頻率投與該治療，其中該第二給藥頻率低於該第一給藥頻率。 151. 一種式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)之用途，其用於製造用於治療受損之視覺敏銳度的藥劑，該治療包含：向有需要之患者玻璃體內投與醫藥組合物，其中該醫藥組合物為包含該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的溶液，

式A，其中在第一時間段內以第一給藥頻率投與該治療，其中按溶液中該式A化合物之游離鹼之濃度計，該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在投與時的濃度大於約30 µg/mL，隨後在第二時間段內以第二給藥頻率投與該治療，其中該第二給藥頻率低於該第一給藥頻率。 152. 如實施例146或149中任一項之方法，如實施例147或150中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例148或151中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中在第一時間段內以第一給藥頻率投與該治療，其中按溶液中該式A化合物之游離鹼之濃度計，該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在第一時間段內投與時的濃度在約60 µg/mL與約300 µg/mL之間。 153. 如實施例146、149或152中任一項之方法，如實施例147、150或152中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例148、151或152中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中在第一時間段內以第一給藥頻率投與該治療，其中按溶液中該式A化合物之游離鹼之濃度計，該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在第一時間段內投與時的濃度在約60 µg/mL與約200 µg/mL之間。 154. 如實施例146、149或152至153中任一項之方法，如實施例147、150或152至153中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例148、151或152至153中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中在第一時間段內以第一給藥頻率投與該治療，其中按溶液中該式A化合物之游離鹼之濃度計，該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在第一時間段內投與時的濃度在約60 µg/mL與約100 µg/mL之間。 155. 如實施例146、149或152至154中任一項之方法，如實施例147、150或152至154中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例148、151或152至154中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中在第一時間段內以第一給藥頻率投與該治療，其中按溶液中該式A化合物之游離鹼之濃度計，該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在第一時間段內投與時的濃度為約60 µg/mL。 156. 如實施例146、149或152至154中任一項之方法，如實施例147、150或152至154中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例148、151或152至154中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中在第一時間段內以第一給藥頻率投與該治療，其中按溶液中該式A化合物之游離鹼之濃度計，該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在第一時間段內投與時的濃度為約100 µg/mL。 157. 如實施例146、149或152至153中任一項之方法，如實施例147、150或152至153中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例148、151或152至153中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中在第一時間段內以第一給藥頻率投與該治療，其中按溶液中該式A化合物之游離鹼之濃度計，該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在第一時間段內投與時的濃度為約120 µg/mL。 158. 如實施例146、149或152至153中任一項之方法，如實施例147、150或152至153中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例148、151或152至153中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中在第一時間段內以第一給藥頻率投與該治療，其中按溶液中該式A化合物之游離鹼之濃度計，該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在第一時間段內投與時的濃度為約200 µg/mL。 159. 如實施例146、149或152至158中任一項之方法，如實施例147、150或152至158中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例148、151或152至158中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中按溶液中該式A化合物之游離鹼之濃度計，該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在該第二時間段內投與時的濃度在約10 µg/mL與約300 µg/mL之間。 160. 如實施例146、149或152至159中任一項之方法，如實施例147、150或152至159中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例148、151或152至159中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中按溶液中該式A化合物之游離鹼之濃度計，該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在該第二時間段內投與時的濃度在約10 µg/mL與約250 µg/mL之間。 161. 如實施例146、149或152至160中任一項之方法，如實施例147、150或152至160中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例148、151或152至160中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中按溶液中該式A化合物之游離鹼之濃度計，該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在該第二時間段內投與時的濃度在約10 µg/mL與約200 µg/mL之間。 162. 如實施例146、149或152至161中任一項之方法，如實施例147、150或152至161中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例148、151或152至161中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中按溶液中該式A化合物之游離鹼之濃度計，該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在該第二時間段內投與時的濃度在約20 µg/mL與約200 µg/mL之間。 163. 如實施例146、149或152至162中任一項之方法，如實施例147、150或152至162中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例148、151或152至162中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中按溶液中該式A化合物之游離鹼之濃度計，該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在該第二時間段內投與時的濃度在約20 µg/mL與約160 µg/mL之間。 164. 如實施例146、149或152至163中任一項之方法，如實施例147、150或152至163中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例148、151或152至163中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中按溶液中該式A化合物之游離鹼之濃度計，該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在該第二時間段內投與時的濃度在約20 µg/mL與約120 µg/mL之間。 165. 如實施例146、149或152至164中任一項之方法，如實施例147、150或152至164中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例148、151或152至164中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中按溶液中該式A化合物之游離鹼之濃度計，該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在該第二時間段內投與時的濃度在約30 µg/mL與100 µg/mL之間。 166. 如實施例146、149或152至165中任一項之方法，如實施例147、150或152至165中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例148、151或152至165中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中按溶液中該式A化合物之游離鹼之濃度計，該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在該第二時間段內投與時的濃度在約60 µg/mL與100 µg/mL之間。 167. 如實施例146、149或152至165中任一項之方法，如實施例147、150或152至165中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例148、151或152至165中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中按溶液中該式A化合物之游離鹼之濃度計，該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在該第二時間段內投與時的濃度為約30 µg/mL。 168. 如實施例146、149或152至166中任一項之方法，如實施例147、150或152至166中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例148、151或152至166中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中按溶液中該式A化合物之游離鹼之濃度計，該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在該第二時間段內投與時的濃度為約60 µg/mL。 169. 如實施例146、149或152至166中任一項之方法，如實施例147、150或152至166中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例148、151或152至166中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中按溶液中該式A化合物之游離鹼之濃度計，該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在該第二時間段內投與時的濃度為約100 µg/mL。 170. 如實施例146、149或152至164中任一項之方法，如實施例147、150或152至164中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例148、151或152至164中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中按溶液中該式A化合物之游離鹼之濃度計，該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在該第二時間段內投與時的濃度為約120 µg/mL。 171. 如實施例146、149或152至162中任一項之方法，如實施例147、150或152至162中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例148、151或152至162中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中按溶液中該式A化合物之游離鹼之濃度計，該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在該第二時間段內投與時的濃度為約200 µg/mL。 172. 如實施例146、149或152至171中任一項之方法，如實施例147、150或152至171中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例148、151或152至171中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中每次玻璃體內投藥投與約10 µL至約100 µL之該溶液。 173. 如實施例146、149或152至172中任一項之方法，如實施例147、150或152至172中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例148、151或152至172中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中每次玻璃體內投藥投與約25 µL至約100 µL之該溶液。 174. 如實施例146、149或152至173中任一項之方法，如實施例147、150或152至173中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例148、151或152至173中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中每次玻璃體內投藥投與約50 µL至約100 µL之該溶液。 175. 如實施例146、149或152至174中任一項之方法，如實施例147、150或152至174中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例148、151或152至174中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中每次玻璃體內投藥投與約50 µL至約60 µL之該溶液。 176. 如實施例146、149或152至174中任一項之方法，如實施例147、150或152至174中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例148、151或152至174中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中每次玻璃體內投藥投與約60 µL至約70 µL之該溶液。 177. 如實施例146、149或152至174中任一項之方法，如實施例147、150或152至174中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例148、151或152至174中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中每次玻璃體內投藥投與約70 µL至約80 µL之該溶液。 178. 如實施例146、149或152至174中任一項之方法，如實施例147、150或152至174中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例148、151或152至174中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中每次玻璃體內投藥投與約80 µL至約90 µL之該溶液。 179. 如實施例146、149或152至174中任一項之方法，如實施例147、150或152至174中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例148、151或152至174中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中每次玻璃體內投藥投與約90 µL至約100 µL之該溶液。 180. 如實施例146、149或152至175中任一項之方法，如實施例147、150或152至175中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例148、151或152至175中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中每次玻璃體內投藥投與約50 µL之該溶液。 181. 如實施例146、149或152至176中任一項之方法，如實施例147、150或152至176中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例148、151或152至176中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中每次玻璃體內投藥投與約60 µL之該溶液。 182. 如實施例146、149或152至174或176至177中任一項之方法，如實施例147、150或152至174或176至177中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例148、151或152至174或176至177中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中每次玻璃體內投藥投與約70 µL之該溶液。 183. 如實施例146、149或152至174或177至178中任一項之方法，如實施例147、150或152至174或177至178中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例148、151或152至174或177至178中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中每次玻璃體內投藥投與約80 µL之該溶液。 184. 如實施例146、149或152至174或178至179中任一項之方法，如實施例147、150或152至174或178至179中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例148、151或152至174或178至179中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中每次玻璃體內投藥投與約90 µL之該溶液。 185. 如實施例146、149或152至174或179中任一項之方法，如實施例147、150或152至174或179中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例148、151或152至174或179中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中每次玻璃體內投藥投與約100 µL之該溶液。 186. 如實施例146、149或152至185中任一項之方法，如實施例147、150或152至185中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例148、151或152至185中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中在投與該式A化合物之前，使用標準早期治療糖尿病性視網膜病變研究(ETDRS)表量測的該患者之至少一隻眼睛之基線視覺敏銳度得分(BCVA)在19與73個字母之間。 187. 如實施例146、149或152至186中任一項之方法，如實施例147、150或152至186中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例148、151或152至186中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該患者處於DME或受損之視覺敏銳度的早期階段。 188. 如實施例187之方法，如實施例187所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例187之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中處於DME或受損之視覺敏銳度之早期階段的患者係藉由在投與該式A化合物之前，使用標準早期治療糖尿病性視網膜病變研究(ETDRS)表量測的至少一隻眼睛之基線視覺敏銳度得分(BCVA)在56與73個字母之間來界定。 189. 如實施例146、149或152至188中任一項之方法，如實施例147、150或152至188中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例148、151或152至188中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該第一時間段大於約8週。 190. 如實施例146、149或152至189中任一項之方法，如實施例147、150或152至189中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例148、151或152至189中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該第一時間段大於約12週。 191. 如實施例146、149或152至189中任一項之方法，如實施例147、150或152至189中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例148、151或152至189中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該第一時間段在約10週與約12週之間。 192. 如實施例146、149或152至189中任一項之方法，如實施例147、150或152至189中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例148、151或152至189中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該第一時間段為約12週。 193. 如實施例146、149或152至192中任一項之方法，如實施例147、150或152至192中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例148、151或152至192中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該第一給藥頻率在約每三週一次與約每五週一次之間。 194. 如實施例146、149或152至193中任一項之方法，如實施例147、150或152至193中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例148、151或152至193中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該第二時間段大於約8週。 195. 如實施例146、149或152至194中任一項之方法，如實施例147、150或152至194中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例148、151或152至194中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該第二時間段大於約12週。 196. 如實施例146、149或152至195中任一項之方法，如實施例147、150或152至195中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例148、151或152至195中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該第二時間段大於約16週。 197. 如實施例146、149或152至194中任一項之方法，如實施例147、150或152至194中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例148、151或152至194中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該第二時間段在約8週與約12週之間。 198. 如實施例146、149或152至194中任一項之方法，如實施例147、150或152至194中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例148、151或152至194中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該第二時間段為約12週。 199. 如實施例146、149或152至198中任一項之方法，如實施例147、150或152至198中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例148、151或152至198中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該第二給藥頻率低於約每六週一次。 200. 如實施例146、149或152至199中任一項之方法，如實施例147、150或152至199中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例148、151或152至199中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該第二給藥頻率低於約每八週一次。 201. 如實施例146、149或152至200中任一項之方法，如實施例147、150或152至200中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例148、151或152至200中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該第二給藥頻率低於約每十二週一次。 202. 如實施例146、149或152至201中任一項之方法，如實施例147、150或152至201中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例148、151或152至201中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該溶液進一步包含至少一種非離子張力劑。 203. 如實施例202之方法，如實施例202所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例202之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該至少一種非離子張力劑為海藻糖。 204. 如實施例203之方法，如實施例203所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例203之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該海藻糖以二水合海藻糖形式提供。 205. 如實施例146、149或152至204中任一項之方法，如實施例147、150或152至204中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例148、151或152至204中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該溶液進一步包含組胺酸。 206. 如實施例146、149或152至205中任一項之方法，如實施例147、150或152至205中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例148、151或152至205中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該醫藥組合物包含該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)、組胺酸及二水合海藻糖之水溶液。 207. 如實施例146、149或152至206中任一項之方法，如實施例147、150或152至206中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例148、151或152至206中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該醫藥組合物具有約2至約10，較佳約5至約7.5，較佳約5.3至約6，且較佳約5.4至約5.8之pH。 208. 如實施例146、149或152至207中任一項之方法，如實施例147、150或152至207中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例148、151或152至207中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該醫藥組合物具有約5.5之pH。 209. 如實施例146、149或152至208中任一項之方法，如實施例147、150或152至208中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例148、151或152至208中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該治療為DME或受損之視覺敏銳度的單一療法。 210. 如實施例146、149或152至209中任一項之方法，如實施例147、150或152至209中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例148、151或152至209中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該患者先前已進行抗血管內皮生長因子(VEGF)治療。 211. 如實施例210之方法，如實施例210所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例210之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該抗VEGF治療係選自阿柏西普(Eyelea®)、貝伐單抗、蘭尼單抗及派加替尼。 212. 如實施例210至211中任一項之方法，如實施例210至211中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例210至211中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該抗VEGF為阿柏西普(Eyelea®)。 213. 如實施例210至212中任一項之方法，如實施例210至212中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例210至212中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該患者在開始用該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)治療之前接受抗VEGF治療不超過36個月。 214. 如實施例210至213中任一項之方法，如實施例210至213中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例210至213中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該患者在開始用該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)治療之前接受抗VEGF治療不低於8週。 215. 如實施例146、149或152至215中任一項之方法，如實施例147、150或152至215中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例148、151或152至215中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該患者在投與該式A化合物的同時不接受抗VEGF治療。 216. 如實施例1、4、7至75、119至123或210至214中任一項之方法；或當取決於實施例119至123中之任一者時，如實施例124至145中任一項之方法；或當取決於實施例119至123中之任一者時，如實施例215之方法；如實施例2、5、7至75、119至123或210至214中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)；或當取決於實施例119至123中之任一者時，如實施例124至145中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)；或當取決於實施例119至123中之任一者時，如實施例215所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)；或如實施例3、6、7至75、119至123或210至214中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途；或當取決於實施例119至123中之任一者時，如實施例124至145中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途；或當取決於實施例119至123中之任一者時，如實施例215之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途；其中該先前抗VEGF治療係用於治療受損之視覺敏銳度或DME。 217. 如實施例1、4、7至75、76、79、82至145、146、149或152至216中任一項之方法，如實施例2、5、7至75、77、80、82至145、147、150或152至216中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例3、6、7至75、78、81、82至145、148、151或152至216中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中用包含該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)之該溶液進行的該治療減緩受損之視覺敏銳度或DME之進展。 218. 如實施例1、4或7至53中任一項之方法；當未取決於實施例54時，如實施例55至75中任一項之方法；當未取決於實施例124時，如實施例76、79或82至123中任一項之方法，如實施例125至145中任一項之方法；當未取決於實施例54、124或215中之任一者時，如實施例146、149或152至214中任一項之方法，或如實施例216或217中任一項之方法，或如實施例2、5或7至53中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)；當未取決於實施例54時，如實施例55至75中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)；當未取決於實施例124時，如實施例77、80或82至123中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，如實施例125至145中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)；當未取決於實施例54、124或215中之任一者時，如實施例147、150或152至214中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例216或217中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例3、6或7至53中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途；當未取決於實施例54時，如實施例55至75中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途；當未取決於實施例124時，如實施例78、81或82至123中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，如實施例125至145中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途；當未取決於實施例54、124或215中之任一者時，如實施例148、151或152至214中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，或如實施例216或217中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該患者與投與該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)組合接受抗VEGF治療。 219. 如實施例218之方法，如實施例218所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例218之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中組合中接受之該抗VEGF治療係以與該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)相同的醫藥組合物投與。 220. 如實施例218之方法，如實施例218所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例218之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中組合中接受之該抗VEGF治療係以與該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)不同的醫藥組合物投與。 221. 如實施例220之方法，如實施例220所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例220之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中該等不同的醫藥組合物係分別、依次或同時投與。 222. 如實施例218至221中任一項之方法，如實施例218至221中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或如實施例218至221中任一項之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其中組合中接受之該抗VEGF治療係選自阿柏西普(Eyelea®)、貝伐單抗、蘭尼單抗及派加替尼。

具體實施方式 藉由以下實例進一步說明本發明。應瞭解，實例係僅出於說明之目的且並不意欲限制如上文所描述之本發明。可在不背離本發明之範疇的情況下進行細節修改。在以下實例中，使用以下縮寫及定義：

AE	不良事件
ANCOVA	協方差分析
Aq	水溶液
ASNV	前段新血管生成
BCVA	最佳矯正視覺敏銳度
BMI	身體質量指數
BP	血壓
C1-INH	C1-酯酶抑制劑
ciDME	中央受累之糖尿病黃斑水腫
CIRC	中央影像讀取中心
CST	中央子域厚度
DBP	舒張血壓
DRSS	糖尿病視網膜病變嚴重程度量表
DM	糖尿病
DME	糖尿病黃斑水腫
DRL	藥物參考清單
ED	提前中止
ETDRS	早期治療糖尿病視網膜病變研究
FAS	全分析集
FE	對側眼
GCP	優良臨床實驗規範
HgA1c	醣基化血紅素
HMWK	高分子量激肽原
Hrs	小時
IB	調查人員手冊
ICF	知情同意書
IEC	獨立倫理委員會
IOP	眼內壓
IPA	異丙醇
IRB	機構審查委員會
IRT	交互反應技術
ITT	意圖治療
IVT	玻璃體內
LOCF	末次觀測值結轉
Me	甲基
MeCN	乙腈
MedDRA	監管活動之醫學詞典
MeOH	甲醇
Min	分鐘
NOAEL	未觀測到的不良作用水準
NSAID	非類固醇抗炎藥
OCT	光學同調斷層掃描
PDR	增殖性糖尿病視網膜病變
Ph	苯基
PKal	血漿激肽釋放素
PPS	符合方案集(Per protocol set)
PR	脈搏率
QS	足量(足夠的數量)
RRT	相對滯留時間
rt	室溫
RVP	視網膜血管通透性
SAE	嚴重不良事件
SAF	安全集
SAP	統計分析計劃
SBP	收縮血壓
SD-OCT	譜域光學同調斷層掃描
SD	標準差
SE	研究眼睛
SUSAR	嚴重的未預期疑似不良反應
SWFI	無菌注射用水
TEAE	治療引發之不良事件
US	美國
VA	視覺敏銳度
VEGF	血管內皮生長因子
WHO	世界衛生組織

遵照USP＜785＞ (凝固點降低)使用經校準滲透計來測定重量莫耳滲透濃度。(參見United States Pharmacopeia (USP) 37, NF 32)。

使用描述於USP ＜789＞ (眼用溶液中之微粒物質)中之顯微粒子計數測試來量測醫藥組合物中的微粒物質(參見United States Pharmacopeia (USP) 37, NF 32)。

合成實例 可根據描述於Evans等人(「Benzylamine derivatives as inhibitors of plasma kallikrein」WO2013/005045)中之方法製備式A化合物。可使用揭示於WO2014/006414中之方法來製造N -[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-苯甲醯胺鹽酸鹽，式A化合物之鹽酸鹽。式A化合物之結構如下所示：

式A

固體形式及濃度 下文實例中所定義之濃度及劑量係基於式A化合物之游離鹼的量。

如下文所概述，將式A化合物製備為溶液調配物。因此，式A化合物之任何固體形式可用於製備溶液調配物。

應容易地理解，本發明不限於使用特定固體形式且任何其他固體形式亦可用於製備式A化合物之溶液調配物。

式 A 化合物之 10 、 30 、 100 及 300 μ g/mL 溶液調配物的製備型組合物 藉由在攪拌下將L-組胺酸(1.09 g)及二水合海藻糖(356.7 g)溶解於SWFI (3270 g)中來製備9.8% w/w海藻糖及2 mM組胺酸緩衝溶液。按需要使用1.0 N HCl溶液來調節緩衝液pH且用SWFI稀釋至3640 g以得到緩衝溶液。在足以提供明顯透明、無色溶液的時間內在40℃下進行高能轉子定子混合約15-30 min之情況下，將式A化合物(0.340 g)溶解於海藻糖-組胺酸緩衝液(2800 g)溶液中。按需要用1.0 N HCl溶液調節溶液之pH。HPLC用於測定溶液中之式A化合物的濃度且按需要用海藻糖-組胺酸緩衝溶液稀釋溶液。經由串聯至無菌、去熱源之派熱司玻璃容器中的兩個PVDF無菌過濾模組來將式A化合物之所得100 µg/mL溶液調配物無菌過濾。

類似地用常用緩衝液且改變式A化合物之量來製備式A化合物之10、30及300 μg/mL溶液調配物。舉例而言，0.104 g式A化合物用於製備30 μg/mL溶液且0.0363 g式A化合物用於製備10 μg/mL溶液調配物。

下表1提供式A化合物之10、30及100 µg/mL溶液調配物的分析及特徵資料。表 1 ：式 A 化合物之 10 、 30 、 100 及 300 µg/mL 溶液調配物的分析及特徵資料

	10 µg/mL	30 µg/mL	100 µg/mL	300 µg/mL
外觀^*	C, C, L, FVP	C, C, L, FVP	C, C, L, FVP	C, C, L, FVP
分析(%LC)^**	108	106	103	107
純度(區域%)	99.9	99.9	100	100
雜質^***	RRT 0.64 - 0.17%	RRT 0.57 - 0.11%	ND	ND
pH	5.8	5.5	5.5	5.6
重量莫耳滲透濃度(mOsmol/Kg)	304	302	303	307
微粒物質/mL	≥ 10 µm	0.1	0.1	0.1	0.4
≥ 25 µm	0.0	0.1	0.0	0.15
≥ 50 µm	0.0	0.0	0.0	0.0
細菌內毒素 (EU / mL)	＜0.0500	＜0.0500	＜0.0500	＜0.0500
無菌性	無菌	無菌	無菌	無菌

* C,C,L,FVP =透明、無色、液體、不含可見粒子 ** %LC =標示值% *** ND =未偵測

如表2中之資料所展示，在將10、30、100及300 µg/mL式A化合物之溶液調配物填充至用氯丁基橡膠塞子密封之2 mL透明1型玻璃瓶中時，其為穩定的。表 2 ：式 A 化合物之 10 、 30 、 100 及 300 µg/mL 溶液調配物的穩定性資料

	10 µg/mL	30 µg/mL	100 µg/mL	300 µg/mL
	初始	在25℃及60% RH⁺ 下36個月	初始	在25℃及60% RH⁺ 下36個月	初始	在25℃及60% RH⁺ 下36個月	初始	在25℃及60% RH⁺ 下36個月
外觀^*	C, C, L, FVP	C, C, L, FVP	C, C, L, FVP	C, C, L, FVP	C, C, L, FVP	C, C, L, FVP	C, C, L, FVP	C, C, L, FVP
分析(%LC)^**	108	109	106	103	103	101	107	106
純度(面積%)	99.9	99.7	99.9	99.9	100	99.8	100	99.9
雜質
RRT 0.32	-	-	-	0.03%	-	-	-	-
RRT 0.56-0.58	-	0.10%	0.11%	0.04%	-	0.04%	-	-
RRT 0.59-0.60	-	0.06%	-	-	-	-	-	-
RRT 0.63-0.65	0.17%	0.05%	-	-	-	-	-	-
RRT 0.69	-	0.05%	-	0.07%	-	0.06%	-	0.06%
RRT 0.83	-	-	-	0.03%	-	-	-	-
RRT 1.34	-	0.04%	-	-	-	0.06%	-	0.04%
RRT 1.39	-	-	-	-	-	0.04%	-	0.03%
pH	5.8	5.9	5.5	5.6	5.5	5.6	5.6	5.7
重量莫耳滲透濃度(mOsmol/Kg)	304	307	302	307	303	305	307	308
微粒物質/mL	≥ 10 µm	0.1	0.25	0.1	0.25	0.1	0.2	0.4	0.6
≥ 25 µm	0.0	0.2	0.1	0.2	0.0	0.2	0.15	0.55
≥ 50 µm	0.0	0.1	0.0	0.15	0.0	0.15	0.0	0.35
細菌內毒素 (EU / mL)	＜0.0500	＜0.0500	＜0.0500	＜0.0500	＜0.0500	＜0.0500	＜0.0500	＜0.0500
無菌性	無菌	無菌	無菌	無菌	無菌	無菌	無菌	無菌

* C,C,L,FVP =透明、無色、液體、不含可見粒子 ** %LC =標示值% + RH =相對濕度

背景實例 2 式 A 化合物之 30 、 60 及 200 μ g/mL 溶液調配物的製備型組合物 藉由在攪拌下將L-組胺酸單鹽酸鹽單水合物(1.33 g)、二水合海藻糖(407.7 g)及L-組胺酸(0.26 g)溶解於SWFI (3536 g)中來製備9.8% w/w海藻糖及2 mM組胺酸緩衝溶液。添加額外SWFI以使重量達至4160 g且攪動混合物。在足以提供明顯透明、無色溶液的時間內在50℃下進行高能轉子定子混合約15-30 min之情況下，將N -[(R)-1-[(S)-1-(4-胺基甲基-苯甲基胺甲醯基)-2-苯基-乙基胺甲醯基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-苯甲醯胺鹽酸鹽(式A化合物之鹽酸鹽) (0.066 g)溶解於海藻糖-組胺酸緩衝液(2080 g)溶液中。按需要用1.0 N HCl溶液調節溶液之pH。HPLC用於測定溶液中之式A化合物的濃度且按需要用海藻糖-組胺酸緩衝溶液稀釋溶液。經由串聯至無菌、去熱源之派熱司玻璃容器中的兩個PVDF無菌過濾模組來將式A化合物之所得30 µg/mL溶液調配物無菌過濾。

類似地用常用緩衝液且實際上使用0.131 g式A化合物來製備式A化合物之60 µg/mL溶液調配物。類似地用常用緩衝液且實際上使用0.436 g式A化合物來製備式A化合物之200 µg/mL溶液調配物。

下表3提供式A化合物之30、60及200 µg/mL溶液調配物的分析及特徵資料。表 3 ：式 A 化合物之 30 、 60 及 200 µg/mL 溶液調配物的分析及特徵資料

	30 µ g/mL	60 µ g/mL	200 µ g/mL
外觀*	C, C, L, FVP	C, C, L, FVP	C, C, L, FVP
分析(%LC) **	95	95	195
純度(面積%)	99.9	99.8	100.0
雜質***	RRT 0.57: 0.13%	RRT 0.57: 0.22%	ND
pH	5.4	5.5	5.7
重量莫耳滲透濃度(mOsmol/kg)	307	304	未測試
微粒物質/mL	≥ 10 µm	0.1	0.15	未測試
≥ 25 µm	0.1	0.3	未測試
≥ 50 µm	0.05	0.15	未測試
細菌內毒素 (EU / mL)	＜0.0500	＜0.0500	未測試
無菌性	無菌	無菌	未測試

* C,C,L,FVP =透明、無色、液體、不含可見粒子 ** %LC =標示值% *** ND =未偵測表 4 ：式 A 化合物之 30 、 60 及 200 µg/mL 溶液調配物的穩定性資料

	30 µg/mL	60 µg/mL	200 µg/mL
	初始	在25℃及60% RH⁺ 下24個月	初始	在25℃及60% RH⁺ 下24個月	初始	在25℃及60% RH⁺ 下24個月
外觀^*	C, C, L, FVP	C, C, L, FVP	C, C, L, FVP	C, C, L, FVP	C, C, L, FVP	C, C, L, FVP
分析(%LC)^**	96	94	99	96	98	96
純度(面積%)	100.0	99.9	100.0	99.9	100.0	99.8
雜質
RRT 0.56-0.58	-	-	0.06	-	-	0.02
RRT 0.69-0.70	0.04	0.07	-	0.08	-	0.05
RRT 0.94	-	-	-	-	-	0.02
RRT 1.12	-	-	-	-	-	0.03
RRT 1.14	-	-	-	-	-	0.03
RRT 1.33	-	-	-	-	-	0.11
pH	5.5	5.5	5.4	5.5	5.7	5.7
重量莫耳滲透濃度(mOsmol/Kg)	308	310	306	311	未測試	未測試
微粒物質/mL	≥ 10 µm	0.25	0.25	0.1	0.3	未測試	未測試
≥ 25 µm	0.15	0.15	0.1	0.25	未測試	未測試
≥ 50 µm	0.1	0.1	0.05	0.15	未測試	未測試
細菌內毒素 (EU / mL)	＜0.0500	＜0.0500	＜0.0500	＜0.0500	未測試	未測試
無菌性	無菌	無菌	無菌	無菌	未測試	未測試

研究 1: 研究 - 一項研究 藉由玻璃體內注射向患有中央受累之糖尿病黃斑水腫及視力降低的個體所投與之式 A 化合物之安全性及耐受性的開放標記、單次遞增劑量研究 試驗之主要目標為評估經由玻璃體內注射式A化合物對患有中央受累之糖尿病黃斑水腫之成年男性及女性個體所投與之單次遞增劑量的局部及全身安全性及耐受性。

次要目標為： ● 為了評估在玻璃體內注射之後患有中心累積糖尿病黃斑水腫之成年男性及女性個體中之式A化合物的血漿概況。 ● 為了評估玻璃體內注射式A化合物對患有中心累積糖尿病黃斑水腫之成年男性及女性個體的藥效學作用。

方法：研究之第1部分具有單次遞增劑量設計，其具有至多4組，每組3名個體。

在簽署知情同意書之後，個體前往記錄篩選評定之診所(第1次診所訪視)。在認為合格時，個體前往記錄基線量測之診所(記錄為第0天，第2次診所訪視)。在確認合格且進行基線眼科量測之後，按照糖尿病視網膜病變臨床研究網路(DRCR.net)方案，向研究眼睛投與式A化合物之單次玻璃體內注射劑。

各個體在第1天、第7天、第14天、第28天及第56天返回以進行安全性及眼科評定。亦進行藥物動力學評定。另外，研究點在第3天(+/- 1天)藉由電話聯繫個體以詢問個體之視覺健康狀況且詢問任何不良事件。

獨立資料及安全性監測委員會(DSMC)監督研究之進行。

一旦確定最高安全及耐受(或實際)劑量，研究將繼續進行至第2部分，其中根據具有如針對參與第1部分之個體所描述進行之相同程序的相同方案，用已確定的最高安全及耐受(或實際)劑量治療5名額外個體。

主要合格準則 ： 納入標準 1. 18歲及更大之男性或女性成年個體 2. 確診為I型或II型糖尿病 3. 在研究眼睛中使用早期治療糖尿病視網膜病變研究(ETDRS)電子視覺敏銳度(EVA)測試的最佳矯正視覺敏銳度在20/40與20/400 (Snellen當量)之間 4. 如上所量測之對側眼敏銳度為20/80或更佳，預期在研究藥物投與後2個月內對側眼無需進行抗血管內皮生長因子(抗VEGF)治療 5. 研究眼睛中存在中央受累之DME，界定為研究眼睛中之女性的Heidelberg Spectralis光學同調斷層掃描(OCT)中央子域厚度(CST) ≥ 305 μm且男性≥ 320 μm 6. 滿足以下準則中之一者的個體： a. 先前未接受抗VEGF治療且在研究者看來可在預期研究藥物投與日期之後推遲至少2個月之研究眼睛中開始抗VEGF治療的個體 b. 接受常規抗VEGF玻璃體內注射之個體，其： i. 在最近5個月內已接受至少3次玻璃體內注射抗VEGF治療(研究藥物投與將在最近玻璃體內投與抗VEGF之後至少6週進行)及 ii. 在研究者看來，可在預期研究藥物投與日期之後推遲至少2個月之研究眼睛中繼續抗VEGF治療 c. 在過去(在納入研究之前＞ 3個月)已接受抗VEGF但未積極地接受治療且在研究者看來，可在預期研究藥物投與之後推遲至少2個月的研究眼睛中重續抗VEGF或替代性治療之個體 7. 在研究者看來，在預期研究藥物投與之後至少2個月內，預期在研究眼睛中不需要全視網膜雷射光凝或玻璃體內類固醇或眼內手術之個體 8. 在前3個月內，研究眼睛中未用全視網膜光凝進行先前治療(允許進行先前局灶性/柵格黃斑光凝) 9. 在前3個月內，在研究眼睛中未用玻璃體內類固醇進行先前治療 10. 在前3個月內，未用全身性皮質類固醇或全身性抗VEGF療法進行先前治療 11. 在研究眼睛中未進行先前玻璃體切除術 12. 在前3個月內在研究眼睛中未進行先前眼內手術 13. 對於女性，絕經後、以手術方式絕育或同意使用高效避孕(高效避孕方式包括使用以下中之2種方式：在篩選之前至少3個月以穩定劑量服用激素避孕藥(口服、植入、經皮貼片或注射)、障壁(具有殺精子劑之避孕套、具有殺精子劑之隔膜、IUD)直至最後一次給藥研究藥物後的2個月) 14. 在研究者看來，研究眼睛中無眼部疾病將影響DME之進展或對DME治療有反應，例如廣泛黃斑瘢痕、活動性發炎、眼部或眼周感染、視網膜脫落、少晶狀體、玻璃體黃斑牽引或實質上中央受累之視網膜前膜等 15. 在研究者看來，遵守研究程序、隨訪問診且獲得可用OCT掃描之能力及意願，包括不預期在研究過程期間移至研究涵蓋範圍之外 16. 心電圖(ECG)記錄，不具有如由適當的合格醫師判定之臨床上相關病理的跡象，尤其係QTcF (弗里德里恰氏校正(Fridericia's correction))，男性小於450 ms且女性為470 ms (將存在中心ECG讀數) 17. 血液及尿液之血液學及生物化學測試之值，展示沒有由適當的合格醫師所判斷之臨床上相關偏差 18. 研究參與者自願同意參與此研究且在執行任何程序之前簽署機構審查委員會(IRB)批准之知情同意書

排除準則 1. 在研究過程期間懷孕或哺乳，或預期懷孕之女性 2. 糖尿病控制不佳，如藉由在先前4個月內開始強化胰島素治療(泵送或每天多次注射)，或計劃在接下來2個月內進行治療，或糖尿病酮酸中毒發作2次或更多次需要在前6個月內住院所界定 3. 不受控之高血壓，界定為血壓＞ 180/110 mm Hg 4. 可能影響研究參與者參與研究之能力且/或可能影響研究解釋之嚴重共存疾病(例如，明顯的肝損傷、末期腎病(界定為當前或即將發生的透析要求)或症狀性心臟衰竭) 5. 除非侵入性方法或觀測性隨訪試驗以外，在納入研究之前2個月內參與研究性干預臨床研究，其中未給予藥物 6. 最近2年內之酗酒及/或藥物濫用史 7. 不願意使用適當避孕方法(諸如手術絕育或障壁避孕)之男性，或擁有在整個研究期間及在最後一劑研究藥物產品後的2個月內不願意使用適當避孕方法(諸如手術絕育、激素避孕(伴侶)、子宮內裝置(伴侶)或雙重障壁方法)之有生育能力之伴侶的男性 8. 介質清晰度或瞳孔擴張不足以獲得合理質量的OCT及/或眼底影像 9. 試驗委託者雇傭之個體或與試驗委託者及/或研究者有任何相依關係之個體

測試產品、劑量及投藥模式 玻璃體內注射用式A化合物。以下之單次100 μL玻璃體內注射： ● 1 μg - 10 μg/mL之式A化合物 ● 3 μg - 30 μg/mL之式A化合物 ● 100 μg - 100 μg/mL之式A化合物

評估準則 安全性 ● 如由ETDRS EVA所量測之最佳矯正視覺敏銳度 ● 眼內壓 ● 顏色視覺 ● 多焦視網膜電流圖(mfERG) ● 韓弗瑞視場24-2 (Humphrey Visual Field 24-2；HVF 24-2) ● 治療引發之不良事件(TEAE) ● 眼科檢查之變化 ● 臨床實驗室測試結果 ● 生命體徵 ● ECG結果

安全性結果之概述 儘管其並非此研究之合格要求，但所有個體先前在研究眼睛中已接受抗VEGF治療且大多數接受額外治療，包括光凝及玻璃體內類固醇。

總體而言，14名個體中之10名(71%)報導至少一種不良事件。然而，嚴重事件(1名患者)及研究藥物相關事件(2名患者)為不常見的。不存在死亡或其他嚴重不良事件，亦未存在任何事件導致退出研究。大多數不良事件與將自玻璃體內注射所預期的彼等不良事件一致。研究中之最明顯的不良事件為由臨床診斷為急性眼內壓增加所致之緊接在注射之後的急性眼痛事件。此診斷藉由前部放液穿刺術之後症狀快速改善而支撐。

平均視覺敏銳度或平均視網膜厚度均沒有明顯的惡化。相比之下，平均視覺敏銳度及平均視網膜厚度均改善之趨勢注射後發生。審查不良事件、實驗室結果、ECG及體檢揭示沒有任何不良全身作用之證據。

不存在與全身暴露相關之任何不良作用的證據。

藥物動力學結果 可在所有個體中之至少一個樣品中定量式A化合物之血漿濃度(大於定量下限(LLOQ)，0.25 pg/mL)。式A化合物之血漿濃度介於＜ 0.25 pg/mL至1.63 pg/mL之範圍內且可在玻璃體內注射1微克/眼之式A化合物後至多4小時內定量。對於3微克/眼劑量之式A化合物，式A化合物之血漿濃度介於＜ 0.25 pg/mL至2.35 pg/mL之範圍內且可在給藥後至多24小時定量。式A化合物之血漿濃度介於＜ 0.25 pg/mL至11.3 pg/mL之範圍內且可在給藥10微克/眼之式A化合物後至多24小時定量。

總體而言，記錄在接受更高劑量之個體中的式A化合物之更高血漿水準。然而，應注意，所記錄之血漿水準格外地低，且在此等水準下定量之能力證明分析的敏感性。鑒於血漿激肽釋放素抑制之活體外藥理學活性所需的已知水準，認為玻璃體內注射不大可能將不斷導致藥理學上有意義的全身性暴露。

藥效動力學結果 在所有劑量組中單次平均地注射式A化合物之後，在無論劑量如何所有個體均包括在內之情況下，在隨訪至第84天(14名個體中之12名在至多第84天完成)的各隨訪問診下視覺敏銳度存在小但穩定的平均改善。與第7天、第14天、第28天、第56天及第84天之基線相比，視覺敏銳度分別提高了0.7、1.0、1.9、2.8及4.1個字母。與1 μg (改善3.3個字母)及3 μg (改善2.0個字母)相比，10 μg劑量(改善5.5個字母)在第84天之平均改善更大，儘管存在小的樣本大小，但其可能暗示劑量依賴性效應。

結論玻璃體內注射式A化合物具有良好耐受性。少數不良事件與投藥途徑而非任何所觀測到的特定藥物作用一致。自功效視角來看，整個研究群體中之平均視覺敏銳度有小的改善且平均視網膜厚度減小，但小數目及對照組之缺少妨礙正式解釋。

結果足夠令人鼓舞以至於保證在適當供電、重複劑量控制之臨床研究中進一步研究用於治療DME之式A化合物。

研究 2 - 先前已進行抗血管內皮生長因子 (VEGF) 治療之患有中央受累之糖尿病黃斑水腫 (ciDME) 的 人類個體之研究 目標：為了研究已進行先前抗VEGF治療之患有ciDME的個體中之玻璃體內(IVT)注射式A化合物之每月劑量。特定言之，為了評估對已進行先前抗VEGF治療之個體在治療、預防或預防ciDME惡化方面之功效的任何影響。

為了評估在已進行先前抗VEGF治療之患有ciDME的個體中每月給藥式A化合物之注射劑的局部及全身安全性及耐受性。

方法：此研究為一項針對在患有ciDME之成年個體中以單一療法形式每月玻璃體內注射式A化合物之功效、安全性及耐受性的隨機、假處理組對照、雙盲、3組研究。個體均已進行先前抗VEGF治療。

使用以下納入標準選擇129名成年個體： 1. 18歲及更大之男性或女性成年個體。 2. 確診為I型或II型糖尿病(DM)。以下中之任一者為足夠的： a. 當前經常使用胰島素以治療糖尿病 b. 當前經常使用口服抗高血糖症藥劑以治療糖尿病 c. 藉由美國糖尿病協會(American Diabetes Association)及/或世界衛生組織(WHO)準則所記錄的糖尿病。 3. 在篩選時且在第1天，使用標準早期治療糖尿病視網膜病變研究(ETDRS)表之最佳校正視覺敏銳度(BCVA)在研究眼睛中≥ 19個字母(約20/400)且≤ 73個字母(約20/40)，且在對側眼中≥ 34個字母(約20/200或較佳)。 4. 在研究眼睛中存在ciDME，界定為研究眼睛中之女性的Heidelberg Spectralis光學同調斷層掃描(SD-OCT) CST ≥ 305 μm且男性≥320 μm (如在篩選時由研究者及中央影像讀取中心(CIRC)所評定且在第1天由研究者所評定)。 5. 個體之研究眼睛中的第一次抗VEGF注射發生在第1天之前≤ 36個月。 6. 在第1天之前的36個月內之6個月時間段內，個體在研究眼睛中接受至少3次抗VEGF注射。 7. 個體之研究眼睛中的最後一次抗VEGF注射在第1天之前≥ 8週。 8. 在研究者看來，在第1天之後能夠推遲研究眼睛中的治療至少6個月之個體。 9. 在篩選訪視時血液及尿液安全實驗室之值顯示如由研究者判定之無臨床上明顯偏差。 10. 絕經後至少1年、在第1天之前以手術方式絕育至少3個月或同意使用高效避孕(適當的避孕措施包括在篩選之前穩定使用口服避孕藥或其他處方醫藥避孕藥兩個或更多個月經週期；子宮內裝置(IUD)；雙側輸卵管結紮；輸精管結紮；避孕套加上避孕海綿、泡沫或膠狀物或隔膜加上避孕海綿、泡沫或膠狀物)或禁欲之女性。 11. 未進行輸精管切除術且具生育可能性之性伴侶的性活躍的男性同意使用高效避孕。 12. 提供簽名知情同意書且願意且能夠遵從臨床訪視及研究程序。

若個體滿足以下準則中之任一者，則其自該試驗排除： 1. 在研究過程期間懷孕或哺乳，或預期懷孕之女性。 2. 在研究者看來，由於除DME以外之任何原因影響研究眼睛中之個體視力的眼部病理學證據(例如視覺上明顯的白內障)。 3. 在研究者看來，弱視、玻璃體黃斑牽引、視網膜前膜、中央凹萎縮或中央凹缺血或認為會損害個體視力之黃斑中之任何其他病況(除DME以外)的證據/存在。 4. 在第1天之前的前3個月內，在研究眼睛中用全視網膜光凝或局灶性柵格黃斑光凝進行先前治療。 5. 在研究眼睛中用IVT類固醇進行先前治療(在第1天之前的3個月內用曲安西龍(triamcinolone)，在第1天之前的6個月內用Ozurdex且在任何時間用Iluvien)。 6. 在第1天之前的1個月內，在研究眼睛中用局部NSAID或局部類固醇進行先前治療。 7. 在第1天之前的前3個月內，在研究眼睛中用Jetrea® (奧克纖溶酶(ocriplasmin))注射劑進行先前治療。 8. 在第1天之前的3個月內，用全身性皮質類固醇或全身性抗VEGF療法進行先前治療。 9. 在研究眼睛中進行先前玻璃體切除術。 10. 除白內障手術以外，在研究眼睛中進行先前眼內手術。在第1天之前的6個月內，在研究眼睛中未進行白內障手術。 11. 在篩選時或在第1天在研究眼睛中之眼內壓(IOP) ＞ 22 mmHg且在研究眼睛中使用＞ 2種抗青光眼藥劑(組合藥劑計數為2種藥劑)。 12. 在研究者看來，眼睛中之感染性淚囊炎、嚴重瞼緣炎、活動性結膜炎、感染性角膜炎或鞏膜炎或可能影響IVT注射安全性之任何其他病況的證據。 13. 研究眼睛中之活動性眼內發炎之證據。 14. 當前活動性增殖性糖尿病視網膜病變(PDR)、活動性前段新血管生成(ASNV)、活動性視網膜新血管生成或在研究眼睛中存在玻璃體出血。(應注意，靜態PDR不為排他性的)。 15. 在研究者看來，可干擾功效或安全性評估之研究眼睛中的任何併發性眼部病況。 16. DM控制不佳，界定為醣基化血紅素[HgA1c] ≥ 12.0%或在先前4個月內開始強化胰島素治療(泵送或每天多次注射)，或計劃在接下來2個月內進行治療，或糖尿病酮酸中毒發作兩次(2)或更多次需要在前6個月內住院。 17. 在篩選時或第1天之不受控高血壓，界定為收縮壓≥ 180 mmHg或舒張壓≥ 110 mmHg。 18. 嚴重的共存疾病，諸如明顯的肝損傷、末期腎病(界定為當前或即將發生的透析要求)、症狀性心臟衰竭或嚴重的肺功能異常，在研究者看來其可能使個體置於治療併發症、隨訪失敗的更高風險下，且/或可影響研究之資料解釋的結果。 19. 其他疾病(例如，不穩定的精神疾病)、代謝功能異常、身體檢查結果或臨床實驗室結果之病史，得到在研究者看來禁忌使用研究產品、可影響研究結果之解釋或致使個體處於治療併發症之高風險下或缺乏隨訪的疾病或病況之合理懷疑。 20. 最近2年內之酗酒及/或藥物濫用史。 21. 在篩選之前在最後一劑之研究性藥物的3個月內或在5個半衰期內(以較長者為準)參與干預研究性臨床研究。 22. 介質清晰度不足或瞳孔擴張，其不允許獲得足夠質量的OCT及/或眼底影像。

研究眼睛定義為滿足所有納入準則且不滿足排除準則中之每一者的眼睛。若兩隻眼睛合格，則將在第1天BCVA ETDRS較差之眼睛用作研究眼睛。若兩隻眼睛在第1天具有相同的BCVA ETDRS，則如由研究者所評定，第1天在譜域光學同調斷層掃描(SD-OCT)上具有最高CST之眼睛用作研究眼睛。若兩隻眼睛合格且根據納入/排除準則皆不為較佳的且在第1天具有相同BCVA ETDRS及CST，則選擇任一隻眼睛作為研究眼睛。在此情況下，研究者選擇在其看來最有可能對治療作出響應之眼睛作為研究眼睛。針對各隨機個體之研究的最長持續時間為至多28週(包括至多4週篩選、12週治療期及12週隨訪)。

在門診基礎上進行研究。

個體具有以下基線人口統計資料：表 5 ： 試驗個體之基線人口統計資料

變量	假處理組	3µg 式A 化合物	6µg 式A 化合物	總計
	n = 44	n= 44	n= 41	n = 129
年齡平均值(SD)	64.6	(8.6)	61.1	(10.7)	63.2	( 9.6)	63.0	(9.7)
範圍	42 - 85	33 - 83	37 - 81	33 - 85
性別女性/男性n (%)	23/21	(52.3/ 47.7)	20/24	(45.5/ 54.5)	15/26	(36.6/ 63.4)	58/71	(45.0/ 55.0)
人種白色n (%)	37	(84.1)	37	(84.1)	37	(90.2)	111	(86.0)
黑色n (%)	3	(6.8)	5	(11.4)	4	(9.8)	12	(9.3)
其他n (%)	4	(9.1)	2	(4.6)	0	(0)	6	(4.7)
BMI 平均值(SD)	31.6	(7.0)	33.0	(7.7)	31.7	(5.4)	32.1	(6.8)
範圍	18.2 - 46.6	22.7 - 58.7	19.9 - 43.9	18.2 - 58.7
HbA1c 平均值(SD)	7.5	(1.2)	7.6	(1.3)	8.0	(1.5)
範圍	5.5 - 10.8	5.2 - 11.8	5.9 - 11.3

事件之研究計劃表如下： 1. 篩選階段： 篩選期為在研究第1天之前的至多4週。所有個體在進行任何研究相關之程序之前簽署知情同意書(ICF)。個體在篩選時為18歲或更大，且在進行先前抗VEGF治療之情況下診斷為ciDME。

對各個體採集醫療史及眼病史。

在篩選訪視時記錄各個體之DME 疾病史 。記錄以下各者： ● 在研究眼睛中首次診斷DME之日期 ● 首次抗VEGF注射之日期及細節 ● 最近三次抗VEGF注射之日期及細節 ○ 研究眼睛中之各VA評定的BCVA得分或Snellen當量，立即以在最近三次抗VEGF注射之前的VA評定開始 ● 研究眼睛中之各OCT評定的CST，立即以在最近三次抗VEGF注射之前的OCT評定開始 ● 抗VEGF注射之評估或實際總次數 ● 最後一次IVT類固醇注射之日期(若存在) ● IVT類固醇注射之評估或實際總次數(若存在)

使用以下量表記錄在最近3次IVT注射之後與基線相比個體對抗VEGF治療之反應的調查員評定(基線界定為緊接在首次3次注射之前的水腫及視力狀態)：水腫： ● 良好回應-視網膜內/視網膜下流體缺乏； ● 部分反應1 -視網膜內/視網膜下流體顯著減少； ● 部分反應2 -視網膜內/視網膜下流體極少或有些減少(約20%)； ● 無反應-視網膜內/視網膜下流體未減少或惡化。視力： ● BCVA未變化或惡化 ● 1-4個字母之增量 ● 5至9個字母之增量 ● 10至14個字母之增量 ● ≥ 15個字母之增量

在研究群體中，患者個體由於其首次抗VEGF治療而具有以下時間分佈： ● ＜ 6個月- 16% ● 在6個月與1年之間- 29% ● 在1年與2年之間- 35% ● 在2年與3年之間- 20%

亦記錄先前及合併用藥。

休息時(仰臥位5分鐘)評定以下生命體徵。對所有研究訪視之給定患者使用針對各生命徵象評估之相同設備。在研究藥物投與之前及在適用訪視時研究藥物投與後約30分鐘進行生命體徵。 ● 血壓(SBP及DBP；mmHg)； ● 脈搏率(每分鐘心跳數)； ● 體溫(℃)； ● 呼吸速率(每分鐘呼吸次數)。

進行體檢。身體檢查為針對症狀的且包括以下身體系統：一般外觀、皮膚、淋巴、頭頸、耳朵、鼻子及咽喉、胸部及肺部、心臟血管、腹部、四肢、肌肉骨骼及神經肌肉。

亦進行實驗室評定。

進行眼科檢查。除在篩選訪視時在兩隻眼睛中進行且僅在後續訪視時在研究眼睛中進行的眼底攝影術之外，所有眼科評定皆在兩隻眼睛上進行。

2. 治療階段： 在首次研究藥物投與當天(第1天)，再次確認個體之資格且進行基線評定。

個體具有以下基線DME疾病特徵：表 6 ： 試驗個體之基線 DME 疾病特徵

變量	假處理組	3µg 之式A 化合物	6µg 之式A 化合物	總計
	n = 44	n= 44	n= 41	n = 129
BCVA ( 字母) 平均值(SD)	60.7	(7.4)	58.8	(12.5)	58.0	(12.8)	59.2	(11.1)
範圍	42 - 71	23 - 72	28 - 73	23 - 73
BCVA ≤ 55 n (%)	11	(25.0)	13	(29.5 )	11	(26.8)	35	(27.1)
CST (µm) 平均值(SD)	500	(131)	540	(166)	512	(134)	517	(145)
範圍	326 - 815	322 - 1,097	307 - 804	307 - 1,097
CST ≥ 450 µm n (%)	27	(61.4)	27	(61.4)	26	(63.4)	80	(62.0 )
先前抗VEGF 注射次數( 研究眼睛) 平均值(SD)	8.0	(4.0)	7.4	(4.1)	5.9	(3.0)	7.1	(3.8)
範圍	3 - 20	3 - 16	3 - 14	3 - 20
	n=42	n= 41	n=38	n=121
DME 持續時間( 年) 平均值(SD)	1.4	(1.3)	1.0	(0.9 )	1.0	(1.2)	1.1	(1.1)
範圍	0 - 8	0 - 3	0 - 5	0 - 8

如上表6中所證明，參與研究之所有個體在開始研究之前進行抗VEGF治療。對於任何患者，先前抗VEGF注射之最少次數為3，且大部分患者接受明顯超過3次先前抗VEGF注射。

將129名符合條件之個體以約1:1:1隨機分為三組： 1. 第1組，N = 44：接受3微克/眼(100 μL注射體積，濃度為30 μg/mL)式A化合物之注射； 2. 第2組，N = 41：接受6微克/眼(100 μL注射體積，濃度為60 μg/mL)式A化合物之注射；及 3. 第3組，N = 44：接受假處理組程序；在第12週、雙盲治療期間(以約每月間隔所給予之4次劑量的總和)。

個體在治療階段期間之第1天及第4週、第8週及第12週訪問研究診所，以用於研究藥物投與或假處理組程序、安全性及眼科評定。

在第1天及第4週、第8週及第12週，在個體訪視研究臨床時以大致以下次序實施眼科評定： ● BCVA (必須在所有其他眼科程序之前進行) ● 裂隙燈活組織檢視法 ● 在不進行研究藥物投與之情況下訪視時的注射前IOP/IOP (必須在擴張之前進行) ● 擴張間接檢眼鏡 ● 眼底攝影術 ● SD-OCT ● 玻璃體內注射 ● 注射後IOP

在研究藥物研投與或假處理組程序之後，個體留在診所中直至完成所有給藥後程序及觀測且研究者確認個體可出院。研究者在第4週、第8週及第12週安排訪視以提供訪視之間的28天。此等訪視之訪視窗口為-3天至+7天。

在第1天及第4週、第8週及第12週各研究藥物投與或假處理組程序之後約二十四(24)小時，藉由電話聯繫個體以評估任何報導之AE及合併用藥的變化。若發生研究者認為可能引起關注之任何所報導之眼部或全身性AE，則個體儘快返回至診所以進行評定。

3. 隨訪階段： 在最後一次研究藥物投與或假處理組程序之後，所有個體在第16週、第20週及第24週訪問診所以進行安全性及眼科評定。第16週、第20週及第24週之訪視窗口為±7天。

提前中止 ：若任何個體提前中止試驗，則將盡一切努力儘快且儘可能在開始任何新藥物或治療之前完成第24週/提前中止(ED)評估。除非有必要，否則嘗試不中斷主題。

救援治療 ：若發生以下中之任一者，則由於DME惡化(亦即，由於DME惡化而非其他原因)而投與救援干預(例如，抗VEGF、局灶性/柵格黃斑雷射光凝、IVT類固醇)且在可能的情況下，在由醫學監測者諮詢之後： ● 在治療階段期間 ○ 最佳校正視覺敏銳度(BCVA)自基線降低3行(15個字母)或更多 ○ 中央子域厚度(CST)自基線惡化＞ 100 μm ● 在隨訪階段期間(亦即，在第16週之後) ○ 在治療階段或基線期間，BCVA自最高BCVA降低了3行(15個字母)或更多 ○ 在治療階段或基線期間，CST自最低CST惡化＞ 100 μm。

若研究個體滿足救援干預準則且在研究眼睛中接受救援治療，則研究個體將中止進一步參與研究。

結果評定 評定在第16週量測研究眼睛中之BCVA字母計數相對於基線之變化。將BCVA字母計數相對於基線之變化計算為第16週BCVA字母計數減去第1天BCVA字母計數，因此負差指示視力惡化。另外，將式A化合物之注射劑與假處理組之各劑量(第1組及第2組)之間的治療比較計算為式A化合物之注射劑減去假處理組的注射劑。

研究藥物 標識對於臨床試驗使用，根據上文所概述之製備方法將式A化合物調配為注射劑。上文背景實例1及2中所概述之製備方法中的任一者適合於製備式A化合物之可注射調配物。

以兩種劑量強度(式A化合物之60 μg/mL及30 μg/mL游離鹼當量)提供式A化合物之注射劑。

投藥在治療階段期間之第1天及第4週、第8週及第12週，向研究眼睛投與式A化合物之注射劑或假處理組程序。在各預定訪視時，記錄研究藥物投與之日期及時間。

注射醫師並非研究者，此係因為其在整個研究中保持遮掩。為了避免破壞面罩，由未遮掩且原本未參與研究之研究人員進行真實及假注射(應注意，注射後IOP評估由未經遮掩之研究人員進行)。對於假注射，與真實注射完全相同地製備個體(亦即，包括(但不限於)：插入眼瞼窺鏡、施加聚維酮碘及結膜下注射之麻醉劑)，隨後抵著眼睛按壓無針頭之空注射器以模擬注射壓力。

以三種劑量強度(假處理組、30 μg/mL及60 μg/mL游離鹼等效溶液)提供式A化合物之調配物。式A化合物之調配物展示於用橡膠塞及白色翻轉密封件密封之2 mL 1型透明玻璃血清小瓶中。各小瓶封裝於五(5)個單位容器紙箱中。將經封裝套組冷藏(2至8℃)。以3 μg (30 μg/mL)劑量之100 μL及6 μg (60 μg/mL)劑量之100 μL的最終體積，以玻璃體內注射之方式投與式A化合物的調配物。

在首次注射訪視當天，將套組盒自冰箱拉出且檢測以確保篡改易顯密封無破損。若篡改易顯密封已受損，則不使用套組盒。破壞篡改易顯密封，打開套組盒，且移除含有式A化合物的5個小瓶中之1個。將小瓶升溫至室溫持續最少15分鐘。剝離小瓶標記之可移除面板且黏附至個體資料。在自冷藏儲存移除之後，在同一工作日內將研究產品小瓶用於患者給藥。對於後續給藥，自套組依次移除小瓶，且藉由將小瓶特定可移除面板標記黏附至個體資料來記錄用途。

移除小瓶上之翻轉密封件且用酒精墊擦拭頂部。使用所提供之連接至無菌、一次性1 CC結核菌素注射器的無菌、一次性25號針頭，將足夠體積的(以確保在更換針頭且移除所描述之滯留空氣後，注射器中保留100 μL最終可注射體積)式A化合物之調配物藉由經由橡膠塞將針頭插入至小瓶中來抽取至注射器中。在將式A化合物之調配物抽取至注射器中之後，用於抽取藥物之25號針頭替換為無菌、一次性30號針頭以進行注射。將滯留空氣/氣泡及過量體積移至醫療廢料，使得式A化合物之100 μL調配物保留在注射器中。在製備期間，保持針尖以及小瓶表面之無菌性以確保自小瓶抽取藥物時不會污染該藥物。避免不必要及重複的移除，以及蓋上方之針頭的替換，此係因為其降低針頭銳度。

在製備後立即給藥： 1. 注射醫師及第二個體確認哪只眼睛為接受玻璃體內注射之研究眼睛，且確認患者正根據其隨機分配進行給藥。用貼紙或標記筆來標記研究眼睛。 2. 研究眼睛在由注射醫師之判斷下經遮蓋，但此並非所需的研究程序部分。 3. 將1-2滴局部麻醉劑滴注至研究眼睛中。 4. 將聚維酮碘施加至研究眼睛及眼睛周圍的睫毛及皮膚。 5. 置放無菌眼瞼窺鏡以使眼瞼穩定。 6. 向研究眼睛投與結膜下麻醉注射劑。此對於注射式A化合物及假治療組為必選且所需的以便在研究中保持遮罩。 7. 僅對於注射式A化合物之組：將注射器之針頭插入至角膜緣後3.5-4 mm的研究眼睛中。緩慢注射藥物以逐漸分佈至玻璃體腔中，其中針頭指向視神經。自眼睛小心移除針頭。 8. 僅對於假處理組：將無針注射器之套筒施加至結膜且輕輕地按壓以模擬實際注射的力。

注射後程序-對於所有組： 1. 移除眼瞼窺鏡，避免對眼睛造成任何超壓。 2. 緊接在注射之後，注射醫師確認對中央視網膜動脈進行灌注(即使有脈動)或檢查視力，以確認研究眼睛中存在某種視力感知(甚至手部運動或光線感知)。 3. 在由未經遮掩之工作人員IP注射後60分鐘內量測參與者的眼內壓(IOP)。 4. 在各注射後約24小時藉由電話聯繫個體以評估AE及合併用藥的變化。

封裝、標記及儲存 所有封裝及標記操作均根據藥品良好生產規範(Good Manufacturing Practice for Medicinal Products)及相關監理要求事項進行。

在用橡膠塞密封且翻轉密封之2 mL 1型玻璃血清小瓶中提供藥品。各小瓶係用於一次性使用且填充有式A化合物之2 mL注射產物。

用於對照個體之用品採取盒的形式，其與容納式A化合物之小瓶的彼等盒相同，但此等盒含有空的小瓶。除在由投與真及假注射劑的指定未經遮掩之人員存取時以外，所有盒子保持關閉。

研究者確保將藥品在適當條件中儲存於安全、實質上經建構之受控存取的冰箱中。藥品在2至8℃溫度下儲存，除其可在室溫下至多1天的給藥日期以外。在給藥完成後，所使用之藥品可能會在臨床現場經常規醫療廢料破壞。

合併用藥 / 療法在研究中不允許同時使用以下藥物： ● 全身性投與之抗VEGF； ● 除研究藥物以外，在研究眼睛中或在DME之研究眼睛中玻璃體內給予的任何治療。注意，在研究者之判斷下治療對側(非研究)眼之DME； ● 全身性投與、在研究眼睛中玻璃體內投與或在研究眼睛中局部投與之類固醇； ● 在研究眼睛中局部投與之NSAID； ● 在研究眼睛中玻璃體內注射之任何Jetrea® (奧克纖溶酶)。 ● 在研究者看來可能影響此研究中之安全性及/或功效參數之解釋的任何眼科藥物。

在篩選訪視直至研究結束之前的3個月內，記錄所有藥物(除意欲治療研究個體之DME的彼等藥物以外)、療法及所投與補充劑的詳情。

除意欲治療DME之眼用藥物以外，先前藥物界定為在篩選訪視之前的3個月內服用之彼等藥物；合併用藥界定為在第1天進行或在第1天之後開始的彼等藥物。

量測方法或評定 ：研究中之所關注之功效變量為：如由ETDRS所量測之以字母為單位的BCVA。

ETDRS為使用早期治療糖尿病視網膜病變研究(ETDRS)表來量測的早期治療糖尿病視網膜病變研究。

亦使用此等進一步眼科評定(其中熟練的技術人員將會熟悉)： ●如由頻譜域 OCT 所量測之以 μm 為單位的 CST ●如由 DRSS 所量測且根據眼底攝影術進行分級之視網膜病變嚴重程度 ●裂隙燈活組織檢視法 ：

評估眼瞼、角膜、結膜、前房、虹膜/瞳孔及晶狀體。結果分級為正常、非臨床上顯著異常或臨床上顯著異常。對兩隻眼睛進行裂隙燈活組織檢視法且在可適用訪視時研究藥物投與之前進行。

●眼內壓 (IOP) ：在所有研究訪視時評定兩隻眼睛中之IOP。用壓平眼壓測量法或眼壓計(tonopen)評定IOP；在整個研究中所使用之方法為一致的。在研究藥物投與之情況下，在訪視時在注射前及注射後評定IOP。在擴張之前進行注射前IOP。在研究藥物或假處理組投藥之後的60分鐘內評定注射後IOP且由未經遮掩之某人評定。

●擴張間接檢眼鏡 ：評定雙眼之玻璃體、斑點、脈絡膜、視神經及視網膜。結果分級為正常、非臨床上顯著異常或臨床上顯著異常。對兩隻眼睛進行擴張間接檢眼鏡且在可適用訪視時研究藥物投與之前進行。

此研究中之所關注之安全性變量為： ● AE； ● 眼科及身體檢查結果； ● 實驗室測試結果(臨床化學、血液學及尿液分析)； ● 生命體徵(SBP、DBP、PR及呼吸速率)。

結果：表 7 ： 功效評定 - 第 16 週時 BCVA 之量測值

BCVA ( 字母)	假處理組	3µg 之式A 化合物	6µg 之式A 化合物
	n=44	n=44	n=41
相對於基線之任何缺失 n (%)	24	(54.5)	22	(50.0)	13	(32.5)
p值(趨勢)			0.0496
差值與假處理組 (p值)			-4.5	(0.6695)	-22.0	(0.0421)
相對於基線≥ 5 個字母缺失 n (%)	12	(27.3)	11	(25.0)	8	(20.0)
p值(趨勢)			0.4503
差值與假處理組 (p值)			-2.3	(0.8083)	-7.3	(0.4344)
相對於基線≥ 10 個字母缺失 n (%)	9	(20.5)	4	(9.1)	2	(5.0)
p值(趨勢)					0.0280
差值與假處理組 (p值)			-11.4	(0.228)	-15.5	(0.0516)
相對於基線≥ 15 個字母缺失 n (%)	5	(11.4)	2	(4.5)	0	(0)
p值(趨勢)					0.0279
差值與假處理組 (p值)			-6.8	(0.4336)	-11.4	(0.0565)

表 8 對於 3 µg 之式 A 化合物及 6µg 之式 A 化合物 ， BCVA 字母 與假處理組隨時間推移的變化 (正值為改善)

BCVA 改善( 字母)	3µg 之式A 化合物	6µg 之式A 化合物
4週-平均值	0.6	0.9
8週-平均值	1.2	1.1
12週-平均值	3.8	2.9
16週-平均值	1.5	2.6
20週-平均值	-1.2	2.0
24週-平均值	-0.7	2.1

此等結果亦以圖形方式展示於圖1中。表 9 ： 相比於劑量為 6µg 之式 A 化合物的所有個體 ， 早期階段之 BCVA 字母 與假處理組隨時間推移之變化

BCVA 改善( 字母)	6µg 之式A 化合物- 早期階段個體 (基線BCVA ＞55字母)	6µg 之式A 化合物- 所有個體
4週-平均值	2.3	0.9
8週-平均值	1.8	1.1
12週-平均值	4.7	2.9
16週-平均值	4.9	2.6
20週-平均值	3.5	2.0
24週-平均值	2.9	2.1

此等結果亦以圖形方式展示於圖2中。

任何報導之不良事件(AE)中之大多數為輕度。兩例AE導致停藥，一例視網膜新血管生成(6 µg組)及一例視覺障礙(假處理組)。除視網膜新血管生成(6 µg組)外，所有AE視為與治療無關。因此，在＞99%之個體中，治療為安全且耐受良好的。

如表7中所顯示，向先前已進行抗VEGF治療之個體投與式A化合物導致其DME或受損之視覺敏銳度的進展減緩。與進行假處理程序之24名患者相比，該組中投與劑量為3 µg之式A化合物的22名患者展示BCVA (字母)相對於基線之任何缺失。甚至更明顯地，與進行假處理程序之24名患者相比，該組中投與劑量為6 µg之式A化合物的僅13名患者展示BCVA (字母)相對於基線之任何缺失。此外，進行假處理程序之5名患者相對於基線缺失≥ 15個字母，而3 µg之式A化合物組中僅2名患者及6 µg之式A化合物組中0名患者相對於基線缺失≥ 15個字母。

表8中之結果顯示，對於投與劑量為6 µg之式A化合物的患者，與假治療相比，BCVA (字母)得分之改善在16週治療期後維持直至24週時間段。似乎對於劑量大於投與3 µg劑量之式A化合物的患者組之彼等劑量，將看出此效應。此等資料表明更高劑量治療(亦即6 µg之式A化合物)以及更高劑量之功效。

表9中之結果顯示，基線BCVA得分大於55個字母(亦即，≥ 56個字母)之患者群體平均而言可稱為處於其DME或不良視覺敏銳度之早期階段的患者，且在每次量測時(在治療程序期間及在隨訪階段中)，BCVA得分之平均改善始終優於總體平均群體得分。因此，治療表示一種尤其對於彼等處於DME或不良視覺敏銳度之早期階段之患者有效的治療。

應理解，僅藉助於實例描述本發明且可在保持本發明之範疇及精神的同時進行修改。

圖1為對於3 µg之式A化合物及6 µg之式A化合物，BCVA字母與假處理組隨時間推移之變化的圖形表示；及圖2為相比於劑量為6 µg之式A化合物的所有個體，早期階段之BCVA字母與假處理組隨時間推移之變化的圖形表示。

Claims

一種用於治療糖尿病黃斑水腫(DME)之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，該治療包含：向有需要之患者玻璃體內投與醫藥組合物，其中該醫藥組合物為包含該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的溶液，
式A，其中該患者先前已進行抗血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor；VEGF)治療。
如請求項1所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，其中該醫藥組合物為包含該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)之水溶液。
如請求項1或2中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，其中玻璃體內投藥包含玻璃體內注射。
如請求項1至3中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，其中該醫藥組合物係玻璃體內投與至該患者眼睛中之至少一者中；視情況其中該醫藥組合物係玻璃體內投與至該患者之兩隻眼睛中。
如請求項1至4中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，其中該溶液進一步包含至少一種非離子張力劑；較佳地其中該至少一種非離子張力劑為海藻糖；較佳地其中該海藻糖以二水合海藻糖形式提供。
如請求項1至5中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，其中該溶液進一步包含組胺酸。
如請求項1至6中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，其中該醫藥組合物包含該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)、組胺酸及二水合海藻糖之水溶液。
如請求項1至7中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，其中該醫藥組合物具有約2至約10，較佳約5至約7.5，較佳約5.3至約6，且較佳約5.4至約5.8之pH；較佳地其中該醫藥組合物具有約5.5之pH。
如請求項1至8中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，其中按溶液中該式A化合物之游離鹼之濃度計，該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在投與時的濃度在約10 µg/mL與約200 µg/mL之間；視情況其中按溶液中該式A化合物之游離鹼之濃度計，該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在投與時的濃度在約20 µg/mL與約200 µg/mL之間；視情況其中按溶液中該式A化合物之游離鹼之濃度計，該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在投與時的濃度在約20 µg/mL與約160 µg/mL之間；視情況其中按溶液中該式A化合物之游離鹼之濃度計，該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在投與時的濃度在約20 µg/mL與約120 µg/mL之間；視情況其中按溶液中該式A化合物之游離鹼之濃度計，該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在投與時的濃度在約20 µg/mL與約100 µg/mL之間。
如請求項1至9中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，其中按溶液中該式A化合物之游離鹼之濃度計，該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在投與時的濃度在約30 µg/mL與約100 µg/mL之間；視情況其中按溶液中該式A化合物之游離鹼之濃度計，該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在投與時的濃度在約60 µg/mL與約100 µg/mL之間。
如請求項1至10中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，其中按溶液中該式A化合物之游離鹼之濃度計，該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在投與時的濃度為約30 µg/mL；或，其中按溶液中該式A化合物之游離鹼之濃度計，該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在投與時的濃度為約60 µg/mL；或，其中按溶液中該式A化合物之游離鹼之濃度計，該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在投與時的濃度為約100 µg/mL。
如請求項1至11中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，其中按溶液中該式A化合物之游離鹼之濃度計，該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在投與時的濃度為約120 µg/mL；或，其中按溶液中該式A化合物之游離鹼之濃度計，該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在投與時的濃度為約200 µg/mL。
如請求項1至12中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，其中每次玻璃體內投藥投與約10 µL至約100 µL之該溶液；視情況其中每次玻璃體內投藥投與約50 µL至約100 µL之該溶液。
如請求項1至13中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，其中每次玻璃體內投藥投與約100 µL之該溶液；或，其中每次玻璃體內投藥投與約50 µL之該溶液。
如請求項1至14中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，其中在投與該式A化合物之前，使用標準早期治療糖尿病性視網膜病變研究(ETDRS)表量測的該患者之至少一隻眼睛之基線視覺敏銳度得分(BCVA)在19與73個字母之間。
如請求項1至15中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，其中該患者處於DME之早期階段；視情況其中處於DME之早期階段之患者係藉由在投與該式A化合物之前，使用標準早期治療糖尿病性視網膜病變研究(ETDRS)表量測的至少一隻眼睛之基線視覺敏銳度得分(BCVA)在56與73個字母之間來界定。
如請求項1至16中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，其中該治療為DME之單一療法。
如請求項1至17中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，其中該抗VEGF治療係選自阿柏西普(aflibercept) (Eyelea®)、貝伐單抗(bevacizumab)、蘭尼單抗(ranibizumab)及派加替尼(pegaptanib)；較佳地其中該抗VEGF為阿柏西普(Eyelea®)。
如請求項1至18中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，其中該患者在開始用該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)治療之前接受抗VEGF治療不超過36個月；及/或其中該患者在開始用該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)治療之前接受抗VEGF治療不低於8週。
如請求項1至19中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，其中該患者在投與該式A化合物的同時不接受抗VEGF治療。
如請求項1至20中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，其中在至少約12週之時間段內投與該治療。
如請求項1至21中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，其中在第一時間段內以第一給藥頻率投與該治療，隨後在第二時間段內以第二給藥頻率投與該治療，其中該第二給藥頻率低於該第一給藥頻率。
如請求項22所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，其中該第一時間段大於約8週；視情況其中該第一時間段大於約12週。
如請求項22至23中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，其中該第一給藥頻率在約每三週一次與約每五週一次之間。
如請求項22至24中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，其中該第二時間段大於約8週；或，其中該第二時間段在約8週與約12週之間；或，其中該第二時間段為約12週。
如請求項22至25中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，其中該第二給藥頻率低於約每六週一次。
如請求項1至21中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，其中該治療係在約每4週一次與約每12週一次之間投與；視情況其中該治療係約每4週投與一次。
一種用於治療受損之視覺敏銳度的式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，該治療包含：向有需要之患者玻璃體內投與醫藥組合物，其中該醫藥組合物為包含該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的溶液，
式A，其中該患者先前已進行抗血管內皮生長因子(VEGF)治療。
一種用於治療糖尿病黃斑水腫(DME)之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，該治療包含：向有需要之患者玻璃體內投與醫藥組合物，其中該醫藥組合物為包含該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的溶液，
式A，其中該患者處於DME之早期階段。
一種用於治療受損之視覺敏銳度的式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，該治療包含：向有需要之患者玻璃體內投與醫藥組合物，其中該醫藥組合物為包含該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的溶液，
式A，其中該患者處於受損之視覺敏銳度的早期階段。
如請求項29或30中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，其中處於DME或受損之視覺敏銳度之早期階段的患者係藉由在投與該式A化合物之前，使用標準早期治療糖尿病性視網膜病變研究(ETDRS)表量測的至少一隻眼睛之基線視覺敏銳度得分(BCVA)在56與73個字母之間來界定。
如請求項29至31中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，其中按溶液中該式A化合物之游離鹼之濃度計，該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在投與時的濃度在約30 µg/mL與100 µg/mL之間；或，其中按溶液中該式A化合物之游離鹼之濃度計，該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在投與時的濃度在約60 µg/mL與100 µg/mL之間。
如請求項29至32中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，其中按溶液中該式A化合物之游離鹼之濃度計，該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在投與時的濃度為約60 µg/mL。
一種用於治療糖尿病黃斑水腫(DME)之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，該治療包含：向有需要之患者玻璃體內投與醫藥組合物，其中該醫藥組合物為包含該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的溶液，
式A，其中在第一時間段內以第一給藥頻率投與該治療，其中按溶液中該式A化合物之游離鹼之濃度計，該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在投與時的濃度大於約30 µg/mL，隨後在第二時間段內以第二給藥頻率投與該治療，其中該第二給藥頻率低於該第一給藥頻率。
一種用於治療受損之視覺敏銳度的式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，該治療包含：向有需要之患者玻璃體內投與醫藥組合物，其中該醫藥組合物為包含該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的溶液，
式A，其中在第一時間段內以第一給藥頻率投與該治療，其中按溶液中該式A化合物之游離鹼之濃度計，該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在投與時的濃度大於約30 µg/mL，隨後在第二時間段內以第二給藥頻率投與該治療，其中該第二給藥頻率低於該第一給藥頻率。
如請求項34或35中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，其中在第一時間段內以第一給藥頻率投與該治療，其中按溶液中該式A化合物之游離鹼之濃度計，該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)在投與時的濃度在約60 µg/mL與約100 µg/mL之間。
如請求項34至36中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，其中該第一時間段大於約8週；或，其中該第一時間段大於約12週。
如請求項34至37中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，其中該第一給藥頻率在約每三週一次與約每五週一次之間。
如請求項34至38中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，其中該第二時間段大於約8週；或其中該第二時間段在約8週與約12週之間；或，其中該第二時間段為約12週。
如請求項34至39中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，其中該第二給藥頻率低於約每六週一次。
如請求項1至28中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，其中該先前抗VEGF治療係用於治療受損之視覺敏銳度或DME。
如請求項1至41中任一項所使用之式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，其中用包含該式A化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)之該溶液進行的該治療減緩受損之視覺敏銳度或DME之進展。