KR20220150886A - 당뇨병성 황반 부종 및 시력 손상의 치료 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 유리체강내 투여하는 것을 포함하는 당뇨병성 황반 부종 (DME) 및 시력 손상의 치료에 관한 것이다:
Figure pct00045

Description

당뇨병성 황반 부종 및 시력 손상의 치료
본 발명은 당뇨병성 황반 부종 (DME) 및 시력 손상의 치료에 관한 것이다.
시력은 가장 넓은 의미에서 시야의 선명도를 의미한다. 시력은 광학 및 신경 인자, 즉 눈의 망막 초점 선예도, 망막의 건강과 기능성, 그리고 뇌의 해석 능력의 민감도에 의존한다. 수많은 의학적 병태들이 시력 손상을 유발한다. 이러한 병태에 대한 예로는 당뇨병성 황반 부종 (DME), 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 망막병증과 관련한 망막 혈관 투과성, 망막 혈관 폐쇄, 당뇨병, 황반 변성 및 신경병증 등이 있다.
당뇨병성 황반 부종 (DME)은 진성 당뇨병의 일반적인 합병증이다. 이를 치료하지 않으면 시력 상실이 유발되며, 당뇨병이 진행됨에 따라 점점 만연해진다. 2015년 미국인 3천만명 이상이 당뇨병을 앓고 있으며, 거의 천만명이 당뇨병성 망막 병증을 앓고 있는 것으로 추산되었으며; 150만명은 시력을 위협하는 당뇨병성 망막병증을 앓고 있는 것으로 추산되었고, 이중 908,000명이 DME를 앓을 것이다 (Lee, Wong et al. 2015). DME는 대부분의 선진국에서 노동 연령 성인들의 중등도의 시력 상실의 주 요인이다 (Diabetes, Complications Trial/Epidemiology of Diabetes et al. 2009).
당뇨병성 망막병증의 임상 징후는 망막 출혈 및 미세동맥류로 시작해, 통상적으로 망막 영역의 주위세포의 감소 및 내피 세포 장벽 기능의 저하와 연관되어 있다. 누출이 발생해 망막내 체액과 지단백질의 축적으로 이루어진 황반 부종으로 이어질 수 있다. 황반 중심부까지 침범하면 급격하게 시력이 떨어진다.
당뇨병성 황반 부종을 앓고 있는 환자의 눈은 혈장 칼리크레인 및 VEGF의 매우 높은 수준과 관련 있지만, 혈장 칼리크레인 및 VEGF의 역할은 서로 독립적인 것으로 잘 이해되어 있다 (Kita et al., Diabetes 2015).
혈장 칼리크레인-키닌 시스템은 염증, 혈압 조절, 응고 및 통증에 작용하는 혈액 단백질 시스템이다. 혈장 칼리크레인-키닌 시스템은 진행된 당뇨병성 황반 부종 환자에서 비정상적으로 풍부하게 존재한다. 최근, 혈장 칼리크레인이 당뇨병 랫에서 망막 혈관 기능부전에 기여하는 것으로 발표되었다 (A. Clermont et al. "Plasma kallikrein mediates retinal vascular dysfunction and induces retinal thickening in diabetic rats" Diabetes, 2011, 60, p1590-98). 아울러, 혈장 칼리크레인 저해제 ASP-440의 투여시 당뇨병성 랫에서 망막 혈관 투과성과 망막 혈류 이상이 모두 개선되었다. 따라서, 혈장 칼리크레인 저해제는 당뇨병성 망막병증과 관련한 망막 혈관 투과성 및 당뇨병성 황반 부종을 줄이기 위한 치료제로서 유용할 것이다. 혈장 칼리크레인과 모두 관련있는 뇌 출혈, 신장병증, 심근증 및 신경병증과 같은 기타 당뇨병 합병증은 혈장 칼리크레인 저해제의 표적으로 간주될 수 있다.
합성 소분자 혈장 칼리크레인 저해제들은, 기존에, 예를 들어 Garrett et al. ("Peptide aldehyde..." J. Peptide Res. 52, p62-71 (1998)), T. Griesbacher et al. ("Involvement of tissue kallikrein but not plasma kallikrein in the development of symptoms mediated by endogenous kinins in acute pancreatitis in rats" British Journal of Pharmacology 137, p692-700 (2002)), Evans ("Selective dipeptide inhibitors of kallikrein" WO03/076458), Szelke et al. ("Kininogenase inhibitors" WO92/04371), D. M. Evans et al. (Immunolpharmacology, 32, p115-116 (1996)), Szelke et al. ("Kininogen inhibitors" WO95/07921), Antonsson et al. ("New peptides derivatives" WO94/29335), J. Corte et al. ("Six membered heterocycles useful as serine protease inhibitors" WO2005/123680), J. Sturzbecher et al. (Brazilian J. Med. Biol. Res 27, p1929-34 (1994)), Kettner et al. (US 5,187,157), N. Teno et al. (Chem. Pharm. Bull. 41, p1079-1090 (1993)), W. B. Young et al. ("Small molecule inhibitors of plasma kallikrein" Bioorg. Med. Chem. Letts. 16, p2034-2036 (2006)), Okada et al. ("Development of potent and selective plasmin and plasma kallikrein inhibitors and studies on the structure-activity relationship" Chem. Pharm. Bull. 48, p1964-72 (2000)), Steinmetzer et al. ("Trypsin-like serine protease inhibitors and their preparation and use" WO08/049595), Zhang et al. ("Discovery of highly potent small molecule kallikrein inhibitors" Medicinal Chemistry 2, p545-553 (2006)), Sinha et al. ("Inhibitors of plasma kallikrein" WO08/016883), Shigenaga et al. ("Plasma Kallikrein Inhibitors" WO2011/118672), 및 Kolte et al. ("Biochemical characterization of a novel high-affinity and specific kallikrein inhibitor", British Journal of Pharmacology (2011), 162(7), 1639-1649)에 언급된 바 있다. 또한, Steinmetzer et al. ("Serine protease inhibitors" WO2012/004678)은 인간 플라스민 및 혈장 칼리크레인의 저해제로서 사이클릭 펩타이드 유사체를 개시하였다.
지금까지, 선택적인 혈장 칼리크레인 저해제 2종만 의학적인 용도로 허가되어 있다: Ecallantide (에칼란티드) 및 라나델루맵 (Lanadelumab). 에칼란티드는 주사 용액으로서 제형화되었다. 이는 아나필락시스 반응 위험성이 있는 거대 단백질 혈장 칼리크레인 저해제이다. 라나델루맵은 유전성 혈관부종 환자에서 혈관부종을 예방하는데 이용되는 인간 단일클론 항체로서, 이 역시 주사 용액으로서 제형화된다. 에칼란티드도 라나델루맵도 당뇨병성 황반 부종의 치료에 대해서는 평가 또는 허가된 바 없다. 당해 기술 분야에서 공지된 기타 혈장 칼리크레인 저해제는 일반적으로 소형 분자로서, 이중 일부는 구아니딘 또는 아미딘과 같이 극성이 높고 이온화가능한 관능기를 가지고 있다. 최근, 구아니딘 또는 아미딘 관능기를 특징으로 하지 않는 혈장 칼리크레인 저해제들이 발표되었다. 예를 들어, Brandl 등 ("혈장 칼리크레인의 저해제로서 N-((6-아미노-피리딘-3-일)메틸)-헤테로아릴-카르복사미드" WO2012/017020), Evans 등 ("혈장 칼리크레인의 저해제로서 벤질아민 유도체" WO2013/005045), Allan 등 ("벤질아민 유도체" WO2014/108679) 및 Davie 등 ("헤테로사이클릭 유도체" WO2014/188211)을 참조한다.
혈장 칼리크레인 저해제의 유리체강내 주사 (intravitreal injection)는 공지되어 있으며 (예를 들어, Evans et al. WO2013/005045 참조), 혈장 칼리크레인 저해제를 직접 눈 조직으로 전달할 수 있다. 그러나, 용액으로서 유리체강내 주사에 의해 투여되는 소형 분자는 전형적으로 수시간 이내에 유리체에서 사라진다 (예를 들어, "Review: Practical Issues in Intravitreal Drug Delivery", Journal of ocular Pharmacology and Therapeutics, Volume 17, Number 4, 2001, p393-401, David Maurice and "Prediction of Vitreal Half-Life Based on Drug Physiochemical Properties: Quantitative Structure-Pharmacokinetic Relationships (QSPKR)", Pharmaceutical Research, Volume 26, Number 5, 2009, p1236-1260, Chandrasekar Durairaj et al. 참조).
유리체강내 주사는 침습적인 절차이므로, 따라서 주사 간격을 늘리기 위해 소거를 줄이고 작용 기간을 연장하는 것이 요망된다. Cook 등 ("Pharmaceutical compositions" WO2014/108685)은 혈장 칼리크레인 저해제가 현탁된 조성물을 개시하였는데, 이 조성물은 용해 시간이 비교적 길어, 상대적으로 긴 작용 기간을 제공한다. 그러나, 활성 성분이 현탁된 약학적 조성물과 관련한 문제는 활성 성분의 입자 크기 축소 및 활성 성분의 입자 크기 분포 조절과 같은 부가적인 제조 단계가 요구된다는 것이다. 또한, 제형에 현탁물의 불균일 위험도 존재한다.
작용 기간이 좀더 긴 혈장 칼리크레인 저해제는 WO2019/030540에 개시되어 있다. 이 저해제는 활성 성분의 현탁과 관련한 문제가 없다. 개시된 혈장 칼리크레인 저해제를 포함하는 약학적 조성물은 눈 주사에 적합하며, 눈 조직, 특히 망막에서 작용 기간이 길다.
혈관 내피 성장 인자를 겨냥하는 DME 요법 (anti-VEGF 요법)들은 DME 치료에 유의한 차이가 있었다 (Campochiaro, Aiello et al. 2016). 현재 이용되고 있는 치료제, 예를 들어 아플리베르셉트 (aflibercept)(Eylea®), 베박시주맵 (bevacizumab), 라니비주맵 (ranibizumab) 및 페갑타닙 (pegaptanib)은 임상 실험에서 1년 후 레이저 요법보다 더 효과적인 것으로 입증되었다. 그러나, DME 환자의 상당 비율 (최대 50%)은 anti-VEGF 요법에서 시력 향상 (vision gain)을 거두지 못하였다 (Nguyen, Brown et al. 2012).
DME에 대한 치료제는 이의 시력에 미치는 영향으로 그 효능을 측정할 수 있다. 시력은 환자가 관찰하는 질환의 증상이므로, 환자 시력에서의 어떠한 변화나 시력 악화의 진행 서행이 질환 치료의 개선을 의미한다.
이에, 시력 손상에 대한 대안적인 치료법이 여전히 요구되고 있다. 또한, 당뇨병성 황반 부종에 대한 대안적인 치료법 역시 여전히 요구되고 있다. 또한, 병태의 진행을 늦추거나 또는 환자의 병태 악화를 방지하는, 당뇨병성 황반 부종 및 시력에 대한 치료법이 여전히 요구되고 있다.
본 발명의 과제는 병태의 진행을 늦추거나 또는 환자의 병태 악화를 방지하는, 시력 손상 치료법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 과제는 병태의 진행을 늦추거나 또는 환자의 병태 악화를 방지하는, 당뇨병성 황반 부종에 대한 치료법을 제공하는 것이다.
놀랍게도, 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 포함하는, 용액, 바람직하게는 수용액으로서, 약학적 조성물의 유리체강내 투여가 DME 환자 또는 시력 손상 환자에서 효과적이며, 용인성이 우수한 것으로 밝혀졌다. 이와 관련하여, 본 발명은, DME 환자 또는 시력 손상 환자에게 이전 요법의 사용이 임상적으로 더 이상 권장되지 않으며, 환자가 기존 요법, 특히 anti-VEGF 요법을 시술받고 있지 않을 경우에, 대안적인 옵션을 제공한다. 예를 들어, 여러가지 요법, 특히 anti-VEGF 용법을 이용한 기존의 치료는, 기존 요법이 어떤 이유로 (예, 부작용을 겪으므로) 용인되지 않았으므로, 임상적으로 더 이상 권장할 수 없다. 대안적으로 또는 아울러, 여러가지 요법, 특히 anti-VEGF 용법을 이용한 이전의 치료는, 이전 치료가 DME 또는 시력 손상의 진행을 적어도 늦추지 못하므로, 더 이상 임상적으로 권장할 수 없다. 놀랍게도, 본 치료는, 환자가 DME 또는 시력 손상의 초기 단계일 경우에 특히 효과적인 것으로 밝혀졌다. 또한, 적절한 투여량을 투여함으로써, 질환의 진행을 방지하기 위해 필요한, 본원에 기술된 식 A (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 약학적 조성물을 유리체강내 주사하는 빈도를 줄이는 것도 가능할 수 있다는 것 역시 밝혀졌다. 유리체강내 주사는 환자에게 불편하고, 의료 전문가가 투여하여야 하므로 (즉, 자가-투여할 수 없음), 유리체강내 주사 빈도를 줄이는 것이 유리하다.
발명의 설명
본 발명은 첨부된 청구항에 의해 정의된다.
제1 측면에서, 본 발명은 약학적 조성물을 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 포함하는 용액으로서 이를 필요로 하는 환자에게 유리체강내 투여하는 것을 포함하되, 환자가 anti-VEGF (혈관 내피 성장인자)로 이전에 치료받은 적 있는, 당뇨병성 황반 부종 (DME)을 치료하는 방법에 관한 것이다.
Figure pct00001
또한, 본 발명은 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 포함하는 용액으로서 유리체강내 투여하는 것을 포함하되, 환자가 anti-VEGF (혈관 내피 성장인자)로 이전에 치료받은 적 있는, 당뇨병성 황반 부종 (DME)을 치료하는데 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)에 관한 것이다.
Figure pct00002
또한, 본 발명은 약학적 조성물을 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 포함하는 용액으로서 이를 필요로 하는 환자에게 유리체강내 투여하는 것을 포함하되, 환자가 anti-VEGF (혈관 내피 성장인자)로 이전에 치료받은 적 있는, 당뇨병성 황반 부종 (DME)의 치료용 의약제의 제조에 있어 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도에 관한 것이다.
Figure pct00003
약학적 조성물은 바람직하게는 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 포함하는 수용액이다.
유리체강내 투여는 바람직하게는 유리체강내 주사를 포함한다. 유리체강내 투여는 바람직하게는 환자의 한쪽 눈 이상에서 이루어진다. 유리체강내 투여는 또한 환자의 양쪽 눈에서 이루어질 수 있다.
약학적 조성물의 제형은 하기 정의된 바와 같다. 바람직하게는, 약학적 조성물은 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 히스티딘 및 트레할로스 이수화물을 함유한 수용액이다.
조성물의 pH는 바람직하게는 약 2 내지 약 10, 더 바람직하게는 약 5 내지 약 7.5, 보다 더 바람직하게는 약 5.3 내지 약 6, 특히 더 바람직하게는 약 5.4 내지 약 5.8, 가장 바람직하게는 약 5.5이다.
투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도는 용액 중의 식 A의 화합물의 유리 염기의 농도를 기준으로 한다.
투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도는 약 10 ㎍/㎖ 내지 약 300 ㎍/㎖일 수 있다. 바람직하게는, 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도는 약 10 ㎍/㎖ 내지 약 200 ㎍/㎖일 수 있다. 더 바람직하게는, 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도는 약 30 ㎍/㎖ 내지 약 100 ㎍/㎖일 수 있다. 특히 더 바람직하게는, 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도는 약 60 ㎍/㎖ 내지 약 100 ㎍/㎖일 수 있다. 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도는 약 30 ㎍/㎖일 수 있다. 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도는 약 60 ㎍/㎖일 수 있다. 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도는 약 100 ㎍/㎖일 수 있다.
유리체강내 투여 당 용액 최대 약 100 ㎕를 투여한다. 바람직하게는, 유리체강내 투여 당 용액 약 10 ㎕ 내지 약 100 ㎕를 투여한다. 더 바람직하게는, 유리체강내 투여 당 용액 약 25 ㎕ 내지 약 100 ㎕를 투여한다. 더 바람직하게는, 유리체강내 투여 당 용액 약 50 ㎕ 내지 약 100 ㎕를 투여한다.
바람직하게는, 유리체강내 투여 당 용액 약 50 ㎕ 내지 약 60 ㎕를 투여한다. 바람직하게는, 유리체강내 투여 당 용액 약 60 ㎕ 내지 약 70 ㎕를 투여한다. 바람직하게는, 유리체강내 투여 당 용액 약 70 ㎕ 내지 약 80 ㎕를 투여한다. 바람직하게는, 유리체강내 투여 당 용액 약 80 ㎕ 내지 약 90 ㎕를 투여한다. 바람직하게는, 유리체강내 투여 당 용액 약 90 ㎕ 내지 약 100 ㎕를 투여한다. 바람직하게는, 유리체강내 투여 당 용액 약 50 ㎕를 투여한다. 바람직하게는, 유리체강내 투여 당 용액 약 60 ㎕를 투여한다. 바람직하게는, 유리체강내 투여 당 용액 약 70 ㎕를 투여한다. 바람직하게는, 유리체강내 투여 당 용액 약 80 ㎕를 투여한다. 바람직하게는, 유리체강내 투여 당 용액 약 90 ㎕를 투여한다. 바람직하게는, 유리체강내 투여 당 용액 약 100 ㎕를 투여한다.
환자는 DME의 초기 단계일 수 있다. DME의 초기 단계는, 표준적인 조기 치료 당뇨병성 망막병증 실험 (ETDRS) 도표를 이용하여 측정하였을 때, 식 A의 화합물을 투여하기 전 눈 한쪽 이상에서 베이스라인 시력 스코어 (BCVA)가 56-73 글자인 환자로 정의할 수 있다.
치료는 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 anti-VEGF 치료와 조합하여 투여하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 조합하여 제공되는 anti-VEGF 치료제는 아플리베르셉트 (Eylea®), 베박시주맵, 라니비주맵 및 페갑타닙으로부터 선택될 수 있다. 조합하여 제공되는 anti-VEGF 치료제는 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)과 동일한 약학적 조성물로 투여할 수 있다. 대안적으로, 조합하여 제공되는 anti-VEGF 치료제는 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)과는 다른 약학적 조성물 형태로 투여할 수 있다. 여러가지 약학적 조성물들을 분리하여, 순차적으로 또는 동시에 투여할 수 있다.
바람직하게는, 약학적 조성물을 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 포함하는 용액으로서 이용한 치료는 DME 단일요법이다.
바람직하게는, 환자는 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 투여와 병행하여 (concurrent) anti-VEGF 치료를 제공받지 않는다.
바람직하게는, 이전의 anti-VEGF 치료제는 시력 손상 또는 DMF를 치료하기 위한 것이었다. 예를 들어, anti-VEGF 치료제는 아플리베르셉트 (Eylea®), 베박시주맵, 라니비주맵 및 페갑타닙일 수 있다.
바람직하게는, 이전의 anti-VEGF 치료는 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 이용해 치료하기 전 최대 36개월 이내에 착수되었다. 바람직하게는, 환자는 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 이용한 치료를 개시하기 최소 8주 전에 anti-VEGF 치료가 제공된다.
약학적 조성물을 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 포함하는 용액으로서 이용한 치료는 임의의 시간 기간에 걸쳐 수행할 수 있으며, 무기한 또는 평생 투여할 수 있다. 바람직하게는, 치료는 약 12주 이상의 기간에 걸쳐 투여한다.
약학적 조성물을 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 포함하는 용액으로서 이용한 치료는 제1 기간 동안 제1 투여 빈도로 투여한 다음 제2 기간 동안 제2 투여 빈도로 투여할 수 있으며, 제2 투여 빈도가 제1 투여 빈도보다 낮다. 제1 기간은 바람직하게는 약 8주 초과, 더 바람직하게는 약 12주 초과이다. 제1 투여 빈도는 약 1회/3주 내지 약 1회/5주일 수 있다. 제2 기간은 약 8주 초과, 약 12주 초과, 약 16주 초과, 약 8주 내지 약 16주, 약 8주 내지 약 12주, 또는 약 12주일 수 있다. 제2 투여 빈도는 바람직하게는 약 1회/6주보다 적은 빈도이다.
대안적으로, 약학적 조성물을 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 포함하는 용액으로서 이용한 치료는 약 1회/4주 내지 약 1회/12주의 규칙적인 빈도로 실시할 수 있다. 바람직하게는, 치료는 약 1회/4주로 실시한다.
바람직하게는, 약학적 조성물을 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 포함하는 용액으로서 이용한 치료는 DME의 진행을 늦춘다.
제2 측면에서, 본 발명은 약학적 조성물을 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 포함하는 용액으로서 이를 필요로 하는 환자에게 유리체강내 투여하는 것을 포함하되, 환자가 anti-VEGF (혈관 내피 성장인자)로 이전에 치료받은 적 있는, 시력 손상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
Figure pct00004
또한, 본 발명은 약학적 조성물을 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 포함하는 용액으로서 이를 필요로 하는 환자에게 유리체강내 투여하는 것을 포함하되, 환자가 anti-VEGF (혈관 내피 성장인자)로 이전에 치료받은 적 있는, 시력 손상을 치료하는데 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)에 관한 것이다.
Figure pct00005
또한, 본 발명은 약학적 조성물을 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 포함하는 용액으로서 이를 필요로 하는 환자에게 유리체강내 투여하는 것을 포함하되, 환자가 anti-VEGF (혈관 내피 성장인자)로 이전에 치료받은 적 있는, 시력 손상의 치료용 의약제의 제조에 있어 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도에 관한 것이다.
Figure pct00006
약학적 조성물은 바람직하게는 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 포함하는 수용액이다.
유리체강내 투여는 바람직하게는 유리체강내 주사를 포함한다. 유리체강내 투여는 바람직하게는 환자의 한쪽 눈 이상에서 이루어진다. 유리체강내 투여는 또한 환자의 양쪽 눈에서 이루어질 수 있다.
약학적 조성물의 제형은 하기 정의된 바와 같다. 바람직하게는, 약학적 조성물은 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 히스티딘 및 트레할로스 이수화물을 함유한 수용액이다.
조성물의 pH는 바람직하게는 약 2 내지 약 10, 더 바람직하게는 약 5 내지 약 7.5, 보다 더 바람직하게는 약 5.3 내지 약 6, 특히 더 바람직하게는 약 5.4 내지 약 5.8, 가장 바람직하게는 약 5.5이다.
투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도는 용액 중의 식 A의 화합물의 유리 염기의 농도를 기준으로 한다.
투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도는 약 10 ㎍/㎖ 내지 약 300 ㎍/㎖일 수 있다. 바람직하게는, 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도는 약 10 ㎍/㎖ 내지 약 200 ㎍/㎖일 수 있다. 더 바람직하게는, 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도는 약 30 ㎍/㎖ 내지 약 100 ㎍/㎖일 수 있다. 특히 더 바람직하게는, 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도는 약 60 ㎍/㎖ 내지 약 100 ㎍/㎖일 수 있다. 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도는 약 30 ㎍/㎖일 수 있다. 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도는 약 60 ㎍/㎖일 수 있다. 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도는 약 100 ㎍/㎖일 수 있다.
유리체강내 투여 당 용액 최대 약 100 ㎕를 투여한다. 바람직하게는, 유리체강내 투여 당 용액 약 10 ㎕ 내지 약 100 ㎕를 투여한다. 더 바람직하게는, 유리체강내 투여 당 용액 약 25 ㎕ 내지 약 100 ㎕를 투여한다. 더 바람직하게는, 유리체강내 투여 당 용액 약 50 ㎕ 내지 약 100 ㎕를 투여한다.
바람직하게는, 유리체강내 투여 당 용액 약 50 ㎕ 내지 약 60 ㎕를 투여한다. 바람직하게는, 유리체강내 투여 당 용액 약 60 ㎕ 내지 약 70 ㎕를 투여한다. 바람직하게는, 유리체강내 투여 당 용액 약 70 ㎕ 내지 약 80 ㎕를 투여한다. 바람직하게는, 유리체강내 투여 당 용액 약 80 ㎕ 내지 약 90 ㎕를 투여한다. 바람직하게는, 유리체강내 투여 당 용액 약 90 ㎕ 내지 약 100 ㎕를 투여한다. 바람직하게는, 유리체강내 투여 당 용액 약 50 ㎕를 투여한다. 바람직하게는, 유리체강내 투여 당 용액 약 60 ㎕를 투여한다. 바람직하게는, 유리체강내 투여 당 용액 약 70 ㎕를 투여한다. 바람직하게는, 유리체강내 투여 당 용액 약 80 ㎕를 투여한다. 바람직하게는, 유리체강내 투여 당 용액 약 90 ㎕를 투여한다. 바람직하게는, 유리체강내 투여 당 용액 약 100 ㎕를 투여한다.
환자는 시력 손상의 초기 단계일 수 있다. 시력 손상의 초기 단계는 표준적인 조기 치료 당뇨병성 망막병증 실험 (ETDRS) 도표를 이용하여 측정하였을 때, 식 A의 화합물을 투여하기 전 한쪽 눈 이상에서 베이스라인 시력 스코어 (BCVA)가 56-73 글자인 환자로 정의할 수 있다.
치료는 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 anti-VEGF 치료와 조합하여 투여하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 조합하여 제공되는 anti-VEGF 치료제는 아플리베르셉트 (Eylea®), 베박시주맵, 라니비주맵 및 페갑타닙으로부터 선택될 수 있다. 조합하여 제공되는 anti-VEGF 치료제는 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)과 동일한 약학적 조성물로 투여할 수 있다. 대안적으로, 조합하여 제공되는 anti-VEGF 치료제는 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)과는 다른 약학적 조성물 형태로 투여할 수 있다. 여러가지 약학적 조성물들을 분리하여, 순차적으로 또는 동시에 투여할 수 있다.
바람직하게는, 약학적 조성물을 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 포함하는 용액으로서 이용한 치료는 시력 손상에 대한 단일요법이다.
바람직하게는, 환자는 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 투여와 병행하여 anti-VEGF 치료를 제공받지 않는다.
바람직하게는, 이전의 anti-VEGF 치료제는 시력 손상 또는 DMF를 치료하기 위한 것이었다. 예를 들어, anti-VEGF 치료제는 아플리베르셉트 (Eylea®), 베박시주맵, 라니비주맵 및 페갑타닙일 수 있다.
바람직하게는, 이전의 anti-VEGF 치료는 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 이용해 치료하기 전 최대 36개월 이내에 착수되었다. 바람직하게는, 환자는 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 이용한 치료를 개시하기 최소 8주 전에 anti-VEGF로 치료 받았다.
약학적 조성물을 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 포함하는 용액으로서 이용한 치료는 임의의 시간 기간에 걸쳐 수행할 수 있으며, 무기한 또는 평생 투여할 수 있다. 바람직하게는, 치료는 약 12주 이상의 기간에 걸쳐 투여한다.
약학적 조성물을 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 포함하는 용액으로서 이용한 치료는 제1 기간 동안 제1 투여 빈도로 투여한 다음 제2 기간 동안 제2 투여 빈도로 투여할 수 있으며, 제2 투여 빈도가 제1 투여 빈도보다 낮다. 제1 기간은 바람직하게는 약 8주 초과, 더 바람직하게는 약 12주 초과이다. 제1 투여 빈도는 약 1회/3주 내지 약 1회/5주일 수 있다. 제2 기간은 약 8주 초과, 약 12주 초과, 약 16주 초과, 약 8주 내지 약 16주, 약 8주 내지 약 12주, 또는 약 12주일 수 있다. 제2 투여 빈도는 바람직하게는 약 1회/6주보다 적은 빈도이다.
대안적으로, 약학적 조성물을 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 포함하는 용액으로서 이용한 치료는 약 1회/4주 내지 약 1회/12주의 규칙적인 빈도로 실시할 수 있다. 바람직하게는, 치료는 약 1회/4주로 실시한다.
바람직하게는, 약학적 조성물을 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 포함하는 용액으로서 이용한 치료는 시력 손상의 진행을 늦춘다.
제3 측면에서, 본 발명은 약학적 조성물을 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 포함하는 용액으로서 이를 필요로 하는 환자에게 유리체강내 투여하는 것을 포함하되, 환자가 DME의 초기 단계인, 당뇨병성 황반 부종 (DME)을 치료하는 방법에 관한 것이다.
Figure pct00007
또한, 본 발명은 약학적 조성물을 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 포함하는 용액으로서 이를 필요로 하는 환자에게 유리체강내 투여하는 것을 포함하되, 환자가 DME의 초기 단계인, 당뇨병성 황반 부종 (DME)을 치료하는데 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)에 관한 것이다.
Figure pct00008
또한, 본 발명은 약학적 조성물을 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 포함하는 용액으로서 이를 필요로 하는 환자에게 유리체강내 투여하는 것을 포함하되, 환자가 DME의 초기 단계인, 당뇨병성 황반 부종 (DME)의 치료용 의약제의 제조에 있어 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도에 관한 것이다.
Figure pct00009
약학적 조성물은 바람직하게는 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 포함하는 수용액이다.
유리체강내 투여는 바람직하게는 유리체강내 주사를 포함한다. 유리체강내 투여는 바람직하게는 환자의 한쪽 눈 이상에서 이루어진다. 유리체강내 투여는 또한 환자의 양쪽 눈에서 이루어질 수 있다.
약학적 조성물의 제형은 하기 정의된 바와 같다. 바람직하게는, 약학적 조성물은 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 히스티딘 및 트레할로스 이수화물을 함유한 수용액이다.
조성물의 pH는 바람직하게는 약 2 내지 약 10, 더 바람직하게는 약 5 내지 약 7.5, 보다 더 바람직하게는 약 5.3 내지 약 6, 특히 더 바람직하게는 약 5.4 내지 약 5.8, 가장 바람직하게는 약 5.5이다.
투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도는 용액 중의 식 A의 화합물의 유리 염기의 농도를 기준으로 한다.
투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도는 약 10 ㎍/㎖ 내지 약 300 ㎍/㎖일 수 있다. 바람직하게는, 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도는 약 10 ㎍/㎖ 내지 약 200 ㎍/㎖일 수 있다. 더 바람직하게는, 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도는 약 30 ㎍/㎖ 내지 약 100 ㎍/㎖일 수 있다. 특히 더 바람직하게는, 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도는 약 60 ㎍/㎖ 내지 약 100 ㎍/㎖일 수 있다. 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도는 약 30 ㎍/㎖일 수 있다. 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도는 약 60 ㎍/㎖일 수 있다. 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도는 약 100 ㎍/㎖일 수 있다.
유리체강내 투여 당 용액 최대 약 100 ㎕를 투여한다. 바람직하게는, 유리체강내 투여 당 용액 약 10 ㎕ 내지 약 100 ㎕를 투여한다. 더 바람직하게는, 유리체강내 투여 당 용액 약 25 ㎕ 내지 약 100 ㎕를 투여한다. 더 바람직하게는, 유리체강내 투여 당 용액 약 50 ㎕ 내지 약 100 ㎕를 투여한다.
바람직하게는, 유리체강내 투여 당 용액 약 50 ㎕ 내지 약 60 ㎕를 투여한다. 바람직하게는, 유리체강내 투여 당 용액 약 60 ㎕ 내지 약 70 ㎕를 투여한다. 바람직하게는, 유리체강내 투여 당 용액 약 70 ㎕ 내지 약 80 ㎕를 투여한다. 바람직하게는, 유리체강내 투여 당 용액 약 80 ㎕ 내지 약 90 ㎕를 투여한다. 바람직하게는, 유리체강내 투여 당 용액 약 90 ㎕ 내지 약 100 ㎕를 투여한다. 바람직하게는, 유리체강내 투여 당 용액 약 50 ㎕를 투여한다. 바람직하게는, 유리체강내 투여 당 용액 약 60 ㎕를 투여한다. 바람직하게는, 유리체강내 투여 당 용액 약 70 ㎕를 투여한다. 바람직하게는, 유리체강내 투여 당 용액 약 80 ㎕를 투여한다. 바람직하게는, 유리체강내 투여 당 용액 약 90 ㎕를 투여한다. 바람직하게는, 유리체강내 투여 당 용액 약 100 ㎕를 투여한다.
환자는 DME의 초기 단계이다. DME의 초기 단계는 표준적인 조기 치료 당뇨병성 망막병증 실험 (ETDRS) 도표를 이용하여 측정하였을 때, 식 A의 화합물을 투여하기 전 한쪽 눈 이상에서 베이스라인 시력 스코어 (BCVA)가 56-73 글자인 환자로 정의할 수 있다.
치료는 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 anti-VEGF 치료와 조합하여 투여하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 조합하여 제공되는 anti-VEGF 치료제는 아플리베르셉트 (Eylea®), 베박시주맵, 라니비주맵 및 페갑타닙으로부터 선택될 수 있다. 조합하여 제공되는 anti-VEGF 치료제는 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)과 동일한 약학적 조성물로 투여할 수 있다. 대안적으로, 조합하여 제공되는 anti-VEGF 치료제는 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)과는 다른 약학적 조성물 형태로 투여할 수 있다. 여러가지 약학적 조성물들을 분리하여, 순차적으로 또는 동시에 투여할 수 있다.
바람직하게는, 약학적 조성물을 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 포함하는 용액으로서 이용한 치료는 DME 단일요법이다.
바람직하게는, 환자는 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 투여와 병행하여 anti-VEGF 치료를 제공받지 않는다.
환자는 이전에 anti-VEGF 치료를 받은 적이 있을 수 있다.
바람직하게는, 이전의 anti-VEGF 치료제는 시력 손상 또는 DMF를 치료하기 위한 것이었다. 예를 들어, anti-VEGF 치료제는 아플리베르셉트 (Eylea®), 베박시주맵, 라니비주맵 및 페갑타닙일 수 있다.
바람직하게는, 이전의 anti-VEGF 치료는 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 이용해 치료하기 전 최대 36개월 이내에 착수되었다. 바람직하게는, 환자는 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 이용한 치료를 개시하기 최소 8주 전에 anti-VEGF로 치료 받았다.
약학적 조성물을 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 포함하는 용액으로서 이용한 치료는 임의의 시간 기간에 걸쳐 수행할 수 있으며, 무기한 또는 평생 투여할 수 있다. 바람직하게는, 치료는 약 12주 이상의 기간에 걸쳐 투여한다.
약학적 조성물을 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 포함하는 용액으로서 이용한 치료는 제1 기간 동안 제1 투여 빈도로 투여한 다음 제2 기간 동안 제2 투여 빈도로 투여할 수 있으며, 제2 투여 빈도가 제1 투여 빈도보다 낮다. 제1 기간은 바람직하게는 약 8주 초과, 더 바람직하게는 약 12주 초과이다. 제1 투여 빈도는 약 1회/3주 내지 약 1회/5주일 수 있다. 제2 기간은 약 8주 초과, 약 12주 초과, 약 16주 초과, 약 8주 내지 약 16주, 약 8주 내지 약 12주, 또는 약 12주일 수 있다. 제2 투여 빈도는 바람직하게는 약 1회/6주보다 적은 빈도이다.
대안적으로, 약학적 조성물을 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 포함하는 용액으로서 이용한 치료는 약 1회/4주 내지 약 1회/12주의 규칙적인 빈도로 실시할 수 있다. 바람직하게는, 치료는 약 1회/4주로 실시한다.
바람직하게는, 약학적 조성물을 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 포함하는 용액으로서 이용한 치료는 DME의 진행을 늦춘다.
제4 측면에서, 본 발명은 약학적 조성물을 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 포함하는 용액으로서 이를 필요로 하는 환자에게 유리체강내 투여하는 것을 포함하되, 환자가 시력 손상의 초기 단계인, 시력 손상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
Figure pct00010
또한, 본 발명은 약학적 조성물을 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 포함하는 용액으로서 이를 필요로 하는 환자에게 유리체강내 투여하는 것을 포함하되, 환자가 시력 손상의 초기 단계인, 시력 손상을 치료하는데 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)에 관한 것이다.
Figure pct00011
또한, 본 발명은 약학적 조성물을 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 포함하는 용액으로서 이를 필요로 하는 환자에게 유리체강내 투여하는 것을 포함하되, 환자가 시력 손상의 초기 단계인, 시력 손상의 치료용 의약제의 제조에 있어 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도에 관한 것이다.
Figure pct00012
약학적 조성물은 바람직하게는 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 포함하는 수용액이다.
유리체강내 투여는 바람직하게는 유리체강내 주사를 포함한다. 유리체강내 투여는 바람직하게는 환자의 한쪽 눈 이상에서 이루어진다. 유리체강내 투여는 또한 환자의 양쪽 눈에서 이루어질 수 있다.
약학적 조성물의 제형은 하기 정의된 바와 같다. 바람직하게는, 약학적 조성물은 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 히스티딘 및 트레할로스 이수화물을 함유한 수용액이다.
조성물의 pH는 바람직하게는 약 2 내지 약 10, 더 바람직하게는 약 5 내지 약 7.5, 보다 더 바람직하게는 약 5.3 내지 약 6, 특히 더 바람직하게는 약 5.4 내지 약 5.8, 가장 바람직하게는 약 5.5이다.
투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도는 용액 중의 식 A의 화합물의 유리 염기의 농도를 기준으로 한다.
투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도는 약 10 ㎍/㎖ 내지 약 300 ㎍/㎖일 수 있다. 바람직하게는, 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도는 약 10 ㎍/㎖ 내지 약 200 ㎍/㎖일 수 있다. 더 바람직하게는, 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도는 약 30 ㎍/㎖ 내지 약 100 ㎍/㎖일 수 있다. 특히 더 바람직하게는, 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도는 약 60 ㎍/㎖ 내지 약 100 ㎍/㎖일 수 있다. 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도는 약 30 ㎍/㎖일 수 있다. 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도는 약 60 ㎍/㎖일 수 있다. 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도는 약 100 ㎍/㎖일 수 있다.
유리체강내 투여 당 용액 최대 약 100 ㎕를 투여한다. 바람직하게는, 유리체강내 투여 당 용액 약 10 ㎕ 내지 약 100 ㎕를 투여한다. 더 바람직하게는, 유리체강내 투여 당 용액 약 25 ㎕ 내지 약 100 ㎕를 투여한다. 더 바람직하게는, 유리체강내 투여 당 용액 약 50 ㎕ 내지 약 100 ㎕를 투여한다.
바람직하게는, 유리체강내 투여 당 용액 약 50 ㎕ 내지 약 60 ㎕를 투여한다. 바람직하게는, 유리체강내 투여 당 용액 약 60 ㎕ 내지 약 70 ㎕를 투여한다. 바람직하게는, 유리체강내 투여 당 용액 약 70 ㎕ 내지 약 80 ㎕를 투여한다. 바람직하게는, 유리체강내 투여 당 용액 약 80 ㎕ 내지 약 90 ㎕를 투여한다. 바람직하게는, 유리체강내 투여 당 용액 약 90 ㎕ 내지 약 100 ㎕를 투여한다. 바람직하게는, 유리체강내 투여 당 용액 약 50 ㎕를 투여한다. 바람직하게는, 유리체강내 투여 당 용액 약 60 ㎕를 투여한다. 바람직하게는, 유리체강내 투여 당 용액 약 70 ㎕를 투여한다. 바람직하게는, 유리체강내 투여 당 용액 약 80 ㎕를 투여한다. 바람직하게는, 유리체강내 투여 당 용액 약 90 ㎕를 투여한다. 바람직하게는, 유리체강내 투여 당 용액 약 100 ㎕를 투여한다.
환자는 시력 손상의 초기 단계이다. 시력 손상의 초기 단계는 표준적인 조기 치료 당뇨병성 망막병증 실험 (ETDRS) 도표를 이용하여 측정하였을 때, 식 A의 화합물을 투여하기 전 한쪽 눈 이상에서 베이스라인 시력 스코어 (BCVA)가 56-73 글자인 환자로 정의할 수 있다.
치료는 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 anti-VEGF 치료와 조합하여 투여하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 조합하여 제공되는 anti-VEGF 치료제는 아플리베르셉트 (Eylea®), 베박시주맵, 라니비주맵 및 페갑타닙으로부터 선택될 수 있다. 조합하여 제공되는 anti-VEGF 치료제는 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)과 동일한 약학적 조성물 형태로 투여할 수 있다. 대안적으로, 조합하여 제공되는 anti-VEGF 치료제는 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)과는 다른 약학적 조성물 형태로 투여할 수 있다. 여러가지 약학적 조성물들을 분리하여, 순차적으로 또는 동시에 투여할 수 있다.
바람직하게는, 약학적 조성물을 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 포함하는 용액으로서 이용한 치료는 시력 손상에 대한 단일요법이다.
바람직하게는, 환자는 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 투여와 병행하여 anti-VEGF 치료를 제공받지 않는다.
환자는 이전의 anti-VEGF 치료를 받은 적이 있을 수 있다.
바람직하게는, 이전의 anti-VEGF 치료제는 시력 손상 또는 DMF를 치료하기 위한 것이었다. 예를 들어, anti-VEGF 치료제는 아플리베르셉트 (Eylea®), 베박시주맵, 라니비주맵 및 페갑타닙일 수 있다.
바람직하게는, 이전의 anti-VEGF 치료는 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 이용해 치료하기 전 최대 36개월 이내에 착수되었다. 바람직하게는, 환자는 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 이용한 치료를 개시하기 최소 8주 전에 anti-VEGF로 치료 받았다.
약학적 조성물을 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 포함하는 용액으로서 이용한 치료는 임의의 시간 기간에 걸쳐 수행할 수 있으며, 무기한 또는 평생 투여할 수 있다. 바람직하게는, 치료는 약 12주 이상의 기간에 걸쳐 투여한다.
약학적 조성물을 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 포함하는 용액으로서 이용한 치료는 제1 기간 동안 제1 투여 빈도로 투여한 다음 제2 기간 동안 제2 투여 빈도로 투여할 수 있으며, 제2 투여 빈도가 제1 투여 빈도보다 낮다. 제1 기간은 바람직하게는 약 8주 초과, 더 바람직하게는 약 12주 초과이다. 제1 투여 빈도는 약 1회/3주 내지 약 1회/5주일 수 있다. 제2 기간은 약 8주 초과, 약 12주 초과, 약 16주 초과, 약 8주 내지 약 16주, 약 8주 내지 약 12주, 또는 약 12주일 수 있다. 제2 투여 빈도는 바람직하게는 약 1회/6주보다 적은 빈도이다.
대안적으로, 약학적 조성물을 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 포함하는 용액으로서 이용한 치료는 약 1회/4주 내지 약 1회/12주의 규칙적인 빈도로 실시할 수 있다. 바람직하게는, 치료는 약 1회/4주로 실시한다.
바람직하게는, 약학적 조성물을 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 포함하는 용액으로서 이용한 치료는 시력 손상의 진행을 늦춘다.
제5 측면에서, 본 발명은 약학적 조성물을 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 포함하는 용액으로서 이를 필요로 하는 환자에게 유리체강내 투여하는 것을 포함하는 당뇨병성 황반 부종 (DME)을 치료하는 방법에 관한 것으로,
Figure pct00013
치료는 제1 기간 동안 제1 투여 빈도로 이루어지되 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도는 용액 중의 식 A의 화합물의 유리 염기의 농도를 기준으로 약 30 ㎍/㎖ 보다 높고, 후속적으로 제1 투여 빈도보다는 낮은 제2 투여 빈도로 제2 기간 동안 투여하여 이루어진다.
또한, 본 발명은 약학적 조성물을 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 포함하는 용액으로서 이를 필요로 하는 환자에게 유리체강내 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병성 황반 부종 (DME)을 치료하는데 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)에 관한 것으로,
Figure pct00014
치료는 제1 기간 동안 제1 투여 빈도로 이루어지되 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도는 용액 중의 식 A의 화합물의 유리 염기의 농도를 기준으로 약 30 ㎍/㎖ 보다 높고, 후속적으로 제1 투여 빈도보다는 낮은 제2 투여 빈도로 제2 기간 동안 투여하여 이루어진다.
또한, 본 발명은 약학적 조성물을 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 포함하는 용액으로서 이를 필요로 하는 환자에게 유리체강내 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병성 황반 부종 (DME)의 치료용 의약제의 제조에 있어 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도에 관한 것으로,
Figure pct00015
치료는 제1 기간 동안 제1 투여 빈도로 이루어지되 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도는 용액 중의 식 A의 화합물의 유리 염기의 농도를 기준으로 약 30 ㎍/㎖ 보다 높고, 후속적으로 제1 투여 빈도보다는 낮은 제2 투여 빈도로 제2 기간 동안 투여하여 이루어진다.
바람직하게는, 제1 기간 동안 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도는 용액 중의 식 A의 화합물의 유리 염기의 농도를 기준으로 약 60 ㎍/㎖ 내지 약 300 ㎍/㎖이다. 바람직하게는, 제1 기간 동안 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도는 용액 중의 식 A의 화합물의 유리 염기의 농도를 기준으로 약 60 ㎍/㎖ 내지 약 200 ㎍/㎖이다. 바람직하게는, 제1 기간 동안 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도는 용액 중의 식 A의 화합물의 유리 염기의 농도를 기준으로 약 60 ㎍/㎖ 내지 약 100 ㎍/㎖이다. 특히, 제1 기간 동안 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도는 약 60 ㎍/㎖일 수 있다. 특히, 제1 기간 동안 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도는 약 100 ㎍/㎖일 수 있다.
제2 기간 동안 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도는 약 10 ㎍/㎖ 내지 약 300 ㎍/㎖일 수 있다. 바람직하게는, 제2 기간 동안 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도는 약 10 ㎍/㎖ 내지 약 200 ㎍/㎖일 수 있다. 더 바람직하게는, 제2 기간 동안 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도는 약 30 ㎍/㎖ 내지 약 100 ㎍/㎖일 수 있다. 특히 더 바람직하게는, 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도는 약 60 ㎍/㎖ 내지 약 100 ㎍/㎖일 수 있다. 제2 기간 동안 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도는 약 30 ㎍/㎖일 수 있다. 제2 기간 동안 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도는 약 60 ㎍/㎖일 수 있다. 제2 기간 동안 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도는 약 100 ㎍/㎖일 수 있다.
제1 기간은 약 24주 초과일 수 있다. 바람직하게는, 제1 기간은 약 20주 초과이다. 바람직하게는, 제1 기간은 약 16주 초과이다. 바람직하게는, 제1 기간은 약 12주 초과이다. 가장 바람직하게는, 제1 기간은 약 8주 초과이다.
제1 기간은 약 8주 내지 약 20주일 수 있다. 제1 기간은 약 8주 내지 약 16주일 수 있다. 제1 기간은 약 10주 내지 약 14주일 수 있다. 제1 기간은 약 10주 내지 약 12주일 수 있다. 제1 기간은 약 12주일 수 있다.
바람직하게는, 제2 기간은 약 8주 초과, 약 12주 초과, 약 16주 초과, 약 8주 내지 약 16주, 약 8주 내지 약 12주, 또는 약 12주일 수 있다.
바람직하게는, 제1 투여 빈도는 약 1회/2주 내지 약 1회/6주이다. 더 바람직하게는, 제1 투여 빈도는 약 1회/3주 내지 약 1회/5주이다. 가장 바람직하게는, 제1 투여 빈도는 약 1회/4주이다.
제2 투여 빈도는 제1 투여 빈도보다 낮다. 예를 들어, 제2 투여 빈도는 약 1회/6주, 약 1회/8주, 약 1회/10주 또는 약 1회/12주일 수 있다. 바람직하게는, 제2 투여 빈도는 약 1회/6주보다 적다. 더 바람직하게는, 제2 투여 빈도는 약 1회/8주보다 적다. 가장 바람직하게는, 제2 투여 빈도는 약 1회/12주보다 적다.
약학적 조성물은 바람직하게는 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 포함하는 수용액이다.
유리체강내 투여는 바람직하게는 유리체강내 주사를 포함한다. 유리체강내 투여는 바람직하게는 환자의 한쪽 눈 이상에서 이루어진다. 유리체강내 투여는 또한 환자의 양쪽 눈에서 이루어질 수 있다.
약학적 조성물의 제형은 하기 정의된 바와 같다. 바람직하게는, 약학적 조성물은 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 히스티딘 및 트레할로스 이수화물을 함유한 수용액이다.
조성물의 pH는 바람직하게는 약 2 내지 약 10, 더 바람직하게는 약 5 내지 약 7.5, 보다 더 바람직하게는 약 5.3 내지 약 6, 특히 더 바람직하게는 약 5.4 내지 약 5.8, 가장 바람직하게는 약 5.5이다.
투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도는 용액 중의 식 A의 화합물의 유리 염기의 농도를 기준으로 한다.
유리체강내 투여 당 용액 최대 약 100 ㎕를 투여한다. 바람직하게는, 유리체강내 투여 당 용액 약 10 ㎕ 내지 약 100 ㎕를 투여한다. 더 바람직하게는, 유리체강내 투여 당 용액 약 25 ㎕ 내지 약 100 ㎕를 투여한다. 더 바람직하게는, 유리체강내 투여 당 용액 약 50 ㎕ 내지 약 100 ㎕를 투여한다.
바람직하게는, 유리체강내 투여 당 용액 약 50 ㎕ 내지 약 60 ㎕를 투여한다. 바람직하게는, 유리체강내 투여 당 용액 약 60 ㎕ 내지 약 70 ㎕를 투여한다. 바람직하게는, 유리체강내 투여 당 용액 약 70 ㎕ 내지 약 80 ㎕를 투여한다. 바람직하게는, 유리체강내 투여 당 용액 약 80 ㎕ 내지 약 90 ㎕를 투여한다. 바람직하게는, 유리체강내 투여 당 용액 약 90 ㎕ 내지 약 100 ㎕를 투여한다. 바람직하게는, 유리체강내 투여 당 용액 약 50 ㎕를 투여한다. 바람직하게는, 유리체강내 투여 당 용액 약 60 ㎕를 투여한다. 바람직하게는, 유리체강내 투여 당 용액 약 70 ㎕를 투여한다. 바람직하게는, 유리체강내 투여 당 용액 약 80 ㎕를 투여한다. 바람직하게는, 유리체강내 투여 당 용액 약 90 ㎕를 투여한다. 바람직하게는, 유리체강내 투여 당 용액 약 100 ㎕를 투여한다.
환자는 DME의 초기 단계일 수 있다. DME의 초기 단계는 표준적인 조기 치료 당뇨병성 망막병증 실험 (ETDRS) 도표를 이용하여 측정하였을 때, 식 A의 화합물을 투여하기 전 한쪽 눈 이상에서 베이스라인 시력 스코어 (BCVA)가 56-73 글자인 환자로 정의할 수 있다.
치료는 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 anti-VEGF 치료와 조합하여 투여하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 조합하여 제공되는 anti-VEGF 치료제는 아플리베르셉트 (Eylea®), 베박시주맵, 라니비주맵 및 페갑타닙으로부터 선택될 수 있다. 조합하여 제공되는 anti-VEGF 치료제는 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)과 동일한 약학적 조성물로 투여할 수 있다. 대안적으로, 조합하여 제공되는 anti-VEGF 치료제는 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)과는 다른 약학적 조성물 형태로 투여할 수 있다. 여러가지 약학적 조성물들을 분리하여, 순차적으로 또는 동시에 투여할 수 있다.
바람직하게는, 약학적 조성물을 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 포함하는 용액으로서 이용한 치료는 DME 단일요법이다.
바람직하게는, 환자는 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 투여와 병행하여 anti-VEGF 치료를 제공받지 않는다.
환자는 이전의 anti-VEGF 치료를 받은 적이 있을 수 있다.
바람직하게는, 이전의 anti-VEGF 치료제는 시력 손상 또는 DMF를 치료하기 위한 것이었다. 예를 들어, anti-VEGF 치료제는 아플리베르셉트 (Eylea®), 베박시주맵, 라니비주맵 및 페갑타닙일 수 있다.
바람직하게는, 이전의 anti-VEGF 치료는 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 이용해 치료하기 전 최대 36개월 이내에 착수되었다. 바람직하게는, 환자는 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 이용한 치료를 개시하기 최소 8주 전에 anti-VEGF로 치료 받았다.
바람직하게는, 약학적 조성물을 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 포함하는 용액으로서 이용한 치료는 DME의 진행을 늦춘다.
제6 측면에서, 본 발명은 약학적 조성물을 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 포함하는 용액으로서 이를 필요로 하는 환자에게 유리체강내 투여하는 것을 포함하는, 시력 손상을 치료하는 방법에 관한 것으로,
Figure pct00016
치료는 제1 기간 동안 제1 투여 빈도로 이루어지되 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도는 용액 중의 식 A의 화합물의 유리 염기의 농도를 기준으로 약 30 ㎍/㎖ 보다 높고, 후속적으로 제1 투여 빈도보다는 낮은 제2 투여 빈도로 제2 기간 동안 투여하여 이루어진다.
또한, 본 발명은 약학적 조성물을 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 포함하는 용액으로서 이를 필요로 하는 환자에게 유리체강내 투여하는 것을 포함하는 시력 손상을 치료하는데 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)에 관한 것으로,
Figure pct00017
치료는 제1 기간 동안 제1 투여 빈도로 이루어지되 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도는 용액 중의 식 A의 화합물의 유리 염기의 농도를 기준으로 약 30 ㎍/㎖ 보다 높고, 후속적으로 제1 투여 빈도보다는 낮은 제2 투여 빈도로 제2 기간 동안 투여하여 이루어진다.
또한, 본 발명은 약학적 조성물을 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 포함하는 용액으로서 이를 필요로 하는 환자에게 유리체강내 투여하는 것을 포함하는 시력 손상의 치료용 의약제의 제조에 있어 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도에 관한 것으로,
Figure pct00018
치료는 제1 기간 동안 제1 투여 빈도로 이루어지되 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도는 용액 중의 식 A의 화합물의 유리 염기의 농도를 기준으로 약 30 ㎍/㎖ 보다 높고, 후속적으로 제1 투여 빈도보다는 낮은 제2 투여 빈도로 제2 기간 동안 투여하여 이루어진다.
바람직하게는, 제1 기간 동안 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도는 용액 중의 식 A의 화합물의 유리 염기의 농도를 기준으로 약 60 ㎍/㎖ 내지 약 300 ㎍/㎖이다. 바람직하게는, 제1 기간 동안 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도는 용액 중의 식 A의 화합물의 유리 염기의 농도를 기준으로 약 60 ㎍/㎖ 내지 약 200 ㎍/㎖이다. 바람직하게는, 제1 기간 동안 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도는 용액 중의 식 A의 화합물의 유리 염기의 농도를 기준으로 약 60 ㎍/㎖ 내지 약 100 ㎍/㎖이다. 특히, 제1 기간 동안 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도는 약 60 ㎍/㎖일 수 있다. 특히, 제1 기간 동안 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도는 약 100 ㎍/㎖일 수 있다.
제2 기간 동안 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도는 약 10 ㎍/㎖ 내지 약 300 ㎍/㎖일 수 있다. 바람직하게는, 제2 기간 동안 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도는 약 10 ㎍/㎖ 내지 약 200 ㎍/㎖일 수 있다. 더 바람직하게는, 제2 기간 동안 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도는 약 30 ㎍/㎖ 내지 약 100 ㎍/㎖일 수 있다. 특히 더 바람직하게는, 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도는 약 60 ㎍/㎖ 내지 약 100 ㎍/㎖일 수 있다. 제2 기간 동안 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도는 약 30 ㎍/㎖일 수 있다. 제2 기간 동안 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도는 약 60 ㎍/㎖일 수 있다. 제2 기간 동안 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도는 약 100 ㎍/㎖일 수 있다.
제1 기간은 약 24주 초과일 수 있다. 바람직하게는, 제1 기간은 약 20주 초과이다. 바람직하게는, 제1 기간은 약 16주 초과이다. 바람직하게는, 제1 기간은 약 12주 초과이다. 가장 바람직하게는, 제1 기간은 약 8주 초과이다.
제1 기간은 약 8주 내지 약 20주일 수 있다. 제1 기간은 약 8주 내지 약 16주일 수 있다. 제1 기간은 약 10주 내지 약 14주일 수 있다. 제1 기간은 약 10주 내지 약 12주일 수 있다. 제1 기간은 약 12주일 수 있다.
바람직하게는, 제2 기간은 약 8주 초과, 약 12주 초과, 약 16주 초과, 약 8주 내지 약 16주, 약 8주 내지 약 12주, 또는 약 12주이다.
바람직하게는, 제1 투여 빈도는 약 1회/2주 내지 약 1회/6주이다. 더 바람직하게는, 제1 투여 빈도는 약 1회/3주 내지 약 1회/5주이다. 가장 바람직하게는, 제1 투여 빈도는 약 1회/4주이다.
제2 투여 빈도는 제1 투여 빈도보다 낮다. 예를 들어, 제2 투여 빈도는 약 1회/6주, 약 1회/8주, 약 1회/10주 또는 약 1회/12주일 수 있다. 바람직하게는, 제2 투여 빈도는 약 1회/6주보다 적다. 더 바람직하게는, 제2 투여 빈도는 약 1회/8주보다 적다. 가장 바람직하게는, 제2 투여 빈도는 약 1회/12주보다 적다.
약학적 조성물은 바람직하게는 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 포함하는 수용액이다.
유리체강내 투여는 바람직하게는 유리체강내 주사를 포함한다. 유리체강내 투여는 바람직하게는 환자의 한쪽 눈 이상에서 이루어진다. 유리체강내 투여는 또한 환자의 양쪽 눈에서 이루어질 수 있다.
약학적 조성물의 제형은 하기 정의된 바와 같다. 바람직하게는, 약학적 조성물은 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 히스티딘 및 트레할로스 이수화물을 함유한 수용액이다.
조성물의 pH는 바람직하게는 약 2 내지 약 10, 더 바람직하게는 약 5 내지 약 7.5, 보다 더 바람직하게는 약 5.3 내지 약 6, 특히 더 바람직하게는 약 5.4 내지 약 5.8, 가장 바람직하게는 약 5.5이다.
투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도는 용액 중의 식 A의 화합물의 유리 염기의 농도를 기준으로 한다.
유리체강내 투여 당 용액 최대 약 100 ㎕를 투여한다. 바람직하게는, 유리체강내 투여 당 용액 약 10 ㎕ 내지 약 100 ㎕를 투여한다. 더 바람직하게는, 유리체강내 투여 당 용액 약 25 ㎕ 내지 약 100 ㎕를 투여한다. 더 바람직하게는, 유리체강내 투여 당 용액 약 50 ㎕ 내지 약 100 ㎕를 투여한다.
바람직하게는, 유리체강내 투여 당 용액 약 50 ㎕ 내지 약 60 ㎕를 투여한다. 바람직하게는, 유리체강내 투여 당 용액 약 60 ㎕ 내지 약 70 ㎕를 투여한다. 바람직하게는, 유리체강내 투여 당 용액 약 70 ㎕ 내지 약 80 ㎕를 투여한다. 바람직하게는, 유리체강내 투여 당 용액 약 80 ㎕ 내지 약 90 ㎕를 투여한다. 바람직하게는, 유리체강내 투여 당 용액 약 90 ㎕ 내지 약 100 ㎕를 투여한다. 바람직하게는, 유리체강내 투여 당 용액 약 50 ㎕를 투여한다. 바람직하게는, 유리체강내 투여 당 용액 약 60 ㎕를 투여한다. 바람직하게는, 유리체강내 투여 당 용액 약 70 ㎕를 투여한다. 바람직하게는, 유리체강내 투여 당 용액 약 80 ㎕를 투여한다. 바람직하게는, 유리체강내 투여 당 용액 약 90 ㎕를 투여한다. 바람직하게는, 유리체강내 투여 당 용액 약 100 ㎕를 투여한다.
환자는 시력 손상의 초기 단계일 수 있다. 시력 손상의 초기 단계는 표준적인 조기 치료 당뇨병성 망막병증 실험 (ETDRS) 도표를 이용하여 측정하였을 때, 식 A의 화합물을 투여하기 전 한쪽 눈 이상에서 베이스라인 시력 스코어 (BCVA)가 56-73 글자인 환자로 정의할 수 있다.
치료는 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 anti-VEGF 치료와 조합하여 투여하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 조합하여 제공되는 anti-VEGF 치료제는 아플리베르셉트 (Eylea®), 베박시주맵, 라니비주맵 및 페갑타닙으로부터 선택될 수 있다. 조합하여 제공되는 anti-VEGF 치료제는 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)과 동일한 약학적 조성물로 투여할 수 있다. 대안적으로, 조합하여 제공되는 anti-VEGF 치료제는 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)과는 다른 약학적 조성물 형태로 투여할 수 있다. 여러가지 약학적 조성물들을 분리하여, 순차적으로 또는 동시에 투여할 수 있다.
바람직하게는, 약학적 조성물을 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 포함하는 용액으로서 이용한 치료는 시력 손상에 대한 단일요법이다.
바람직하게는, 환자는 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 투여와 병행하여 anti-VEGF 치료를 제공받지 않는다.
환자는 이전의 anti-VEGF 치료를 받은 적이 있을 수 있다.
바람직하게는, 이전의 anti-VEGF 치료제는 시력 손상 또는 DMF를 치료하기 위한 것이었다. 예를 들어, anti-VEGF 치료제는 아플리베르셉트 (Eylea®), 베박시주맵, 라니비주맵 및 페갑타닙일 수 있다.
바람직하게는, 이전의 anti-VEGF 치료는 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 이용해 치료하기 전 최대 36개월 이내에 착수되었다. 바람직하게는, 환자는 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 이용한 치료를 개시하기 최소 8주 전에 anti-VEGF로 치료 받았다.
바람직하게는, 약학적 조성물을 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 포함하는 용액으로서 이용한 치료는 시력 손상의 진행을 늦춘다.
시력 손상의 치료
본 발명의 용도 및 방법은 시력 손상을 치료하는데 유용하다. 특히, 본 발명의 용도 및 방법은 시력 손상의 진행을 늦추데 유용하다. 시력 손상은 시력 감소를 수반한 증상을 가진 모든 의학적인 병태를 망라한다. 예를 들어, 시력 손상은 조기 치료 당뇨병성 망막병증 실험을 이용한 최대 교정 시력 (BCVA)에 의해 측정할 수 있다. 시력 손상 증상을 보이는 병태의 예로는 당뇨병성 황반 부종, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 망막병증과 관련한 망막 혈관 투과성, 망막 혈관 폐쇄, 당뇨병, 황반 변성 및 신경병증 등이 있다.
본 발명의 용도 및 방법은 시력 손상에 대한 안전하고 용인되는 치료로서 유용하다.
본 발명의 용도 및 방법은 이전에 anti-VEGF 치료받은 적 있는 환자에서 시력 손상을 치료하는데 유용하다.
본 발명의 용도 및 방법은 이전에 시력 손상 또는 DME에 대해 anti-VEGF로 치료받은 적 있는 환자에서 시력 손상을 치료하는데 유용하다.
본 발명의 용도 및 방법은 시력 손상의 초기 단계인 환자에서 시력 손상을 치료하는데 유용하다. 시력 손상의 초기 단계는 베이스라인 시력 BCVA 값이 56-73인 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 용도 및 방법은 시력 손상을 치료하는데 유용하며, 치료는 제1 기간 동안 제1 투여 빈도로 투여하여 이루어지되 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도는 용액 중의 식 A의 화합물의 유리 염기의 농도를 기준으로 약 30 ㎍/㎖ 보다 높으며, 그런 후 후속적으로 제1 투여 빈도보다는 낮은 제2 투여 빈도로 제2 기간 동안 투여하여 이루어진다.
이와 관련하여, 본 발명의 용도 및 방법은 시력 손상을 앓고 있는 환자, 특히 환자가 다른 요법 (예, anti-VEGF)으로 이미 치료받은 적 있으며 다른 요법이 더 이상 임상적으로 권장되지 않는 경우에, 그리고 환자가 본 발명의 용도 및 방법의 처치와 병행하여 다른 요법을 시술 중이 아닌 경우에, 대안적인 치료법을 제공한다. 예를 들어, 다른 요법 (예, anti-VEGF)을 이용한 이전 치료법은, 이전 치료법이 어떤 이유로 (예, 부작용을 겪으므로) 용인되지 않았으므로, 임상적으로 더 이상 권장할 수 없다. 대안적으로 또는 아울러, 다른 요법 (예, anti-VEGF)을 이용한 이전 치료법은, 이전 치료가 시력 손상의 진행을 적어도 늦추지 못하므로, 더 이상 임상적으로 권장할 수 없다.
특히, 본 발명의 용도 및 방법은 시력 손상을 앓고 있는 환자, 특히 환자가 anti-VEGF 요법으로 이미 치료받은 적 있으며 anti-VEGF 요법이 더 이상 임상적으로 권장되지 않는 경우에, 그리고 환자가 본 발명의 용도 및 방법의 처치와 병행하여 다른 요법을 시술 중이 아닌 경우에, 대안적인 치료법을 제공해준다. 예를 들어, 이전의 anti-VEGF 요법은, 이전 치료가 어떤 이유로 (예, 부작용을 겪으므로) 용인되지 않았으므로, 임상적으로 더 이상 권장할 수 없다. 대안적으로 또는 아울러, 이전의 anti-VEGF 요법은, 이전 치료가 시력 손상의 진행을 적어도 늦추지 못하므로, 더 이상 임상적으로 권장할 수 없다. 바람직하게는, 이전의 anti-VEGF 요법은 시력 손상 및 DME를 치료하기 위한 것이었다.
당뇨병성 황반 부종 (DME)의 치료
본 발명의 용도 및 방법은 당뇨병성 황반 부종을 치료하는데 유용하다. 특히, 본 발명의 용도 및 방법은 DME의 진행을 늦추데 유용하다. 일부 구현예에서, 용도 및 방법은 질환 상태의 미세혈관 합병증을 치료하는데 유용하다.
본 발명의 용도 및 방법은 DME에 대한 안전하고 용인되는 치료법으로서 유용하다.
본 발명의 용도 및 방법은 이전에 anti-VEGF 치료를 받은 적 있는 환자에서 당뇨병성 황반 부종을 치료하는데 유용하다.
본 발명의 용도 및 방법은 시력 손상 또는 DME에 대해 이전에 anti-VEGF로 치료 받은 적 있는 환자에서 DME를 치료하는데 유용하다.
본 발명의 용도 및 방법은 DME의 초기 단계인 환자에서 당뇨병성 황반 부종을 치료하는데 유용하다. DME의 초기 단계는 베이스라인 시력 BCVA 값이 56-73인 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 용도 및 방법은 당뇨병성 황반 부종을 치료하는데 유용하며, 치료는 제1 기간 동안 제1 투여 빈도로 투여하여 이루어지되 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도는 용액 중의 식 A의 화합물의 유리 염기의 농도를 기준으로 약 30 ㎍/㎖ 보다 높으며, 그런 후 후속적으로 제1 투여 빈도보다는 낮은 제2 투여 빈도로 제2 기간 동안 투여하여 이루어진다.
이와 관련하여, 본 발명의 용도 및 방법은 DME를 앓고 있는 환자, 특히 환자가 다른 요법 (예, anti-VEGF)으로 이미 치료받은 적 있으며 다른 요법이 더 이상 임상적으로 권장되지 않는 경우에, 그리고 환자가 본 발명의 용도 및 방법의 처치와 병행하여 다른 요법을 시술 중이 아닌 경우에, 대안적인 치료법을 제공해준다. 예를 들어, 다른 요법 (예, anti-VEGF)을 이용한 이전 치료법은, 이전 치료법이 어떤 이유로 (예, 부작용을 겪으므로) 용인되지 않았으므로, 임상적으로 더 이상 권장할 수 없다. 대안적으로 또는 아울러, 다른 요법 (예, anti-VEGF)을 이용한 이전 치료법은, 이전 치료가 DME의 진행을 적어도 늦추지 못하므로, 더 이상 임상적으로 권장할 수 없다.
특히, 본 발명의 용도 및 방법은 DME를 앓고 있는 환자, 특히 환자가 anti-VEGF 요법으로 이미 치료받은 적 있으며 anti-VEGF 요법이 더 이상 임상적으로 권장되지 않는 경우에, 그리고 환자가 본 발명의 용도 및 방법의 처치와 병행하여 다른 요법을 시술 중이 아닌 경우에, 대안적인 치료법을 제공해준다. 예를 들어, 이전의 anti-VEGF 요법은, 이전 치료가 어떤 이유로 (예, 부작용을 겪으므로) 용인되지 않았으므로, 임상적으로 더 이상 권장할 수 없다. 대안적으로 또는 아울러, 이전의 anti-VEGF 요법은, 이전 치료가 DME의 진행을 적어도 늦추지 못하므로, 더 이상 임상적으로 권장할 수 없다. 바람직하게는, 이전의 anti-VEGF 요법은 시력 손상 및 DME를 치료하기 위한 것이었다.
투여
본 발명의 용도 및 방법은 유리체강내 투여를 수반한다. 이에, 식 A의 화합물은 눈에 투여한다. 식 A의 화합물은 한쪽 눈에, 한쪽 눈 이상에 또는 양쪽 눈에 투여할 수 있다.
비경구 투여에 적합한 기구는 바늘 (미세바늘 등) 주사기, 무침 주사기 (needle-free injector) 및 주입 기법을 포함한다.
용도 및 방법은 무균 수용액 형태로 식 A의 화합물의 투여를 수반할 수 있다. 무균 조건 하에, 예를 들어 동결건조 및 재구성에 의한, 비경구 제형의 제조는 당해 기술 분야의 당업자들에게 잘 공지된 표준적인 약제 기법을 이용해 쉽게 달성할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 조성물을 살균 처리하는데 적합한 방법은 최종 살균 처리 (terminal sterilisation)에 의한 것이거나, 또는 무균 여과한 후 무균 충전-완료 (fill-finish)에 의한 것일 수 있다. 최종 살균 처리 방법, 무균 여과 및 무균 처리는 미국 약전 USP<1211> 살균 처리에 기술되어 있으며, 규정 물품 (Compendial Articles)의 멸균 보증 및 최종 살균 처리는 미국 약전 USP<1222> 최종 살균 처리된 약제 산물-매개변수 기반 출하에 추가로 기술되어 있다. (미국 약전 (USP) 37, NF 32 참조).
조성물은 주치의의 감독 하에 환자에 투여할 수 있다.
본원에 기술된 본 발명의 임의 치료에서, 환자는 바람직하게는 인간이다. DME는 모든 연령의 환자에서 발생할 수 있다. 따라서, 인간 환자는 어린이 (0-18세) 또는 성인 (18세 이상)일 수 있다.
활성 성분
활성 성분은 혈장 칼리크레인 저해제로서 식 A의 화합물이다:
Figure pct00019
식 A의 화합물은 N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카바모일)-2-페닐-에틸카바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드이다.
식 A의 화합물은 또한 N-((R)-1-(((S)-1-((4-(아미노메틸)벤질)아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)아미노)-3-(4-에톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일)벤즈아미드로 지칭될 수도 있다.
고체 형태
본 발명은 투여용 제형을 제조하기 위해 사용되는 식 A의 고체 화합물의 정체로 제한되지 않는 것으로 이해되어야 한다. 아울러, 식 A의 화합물의 제형은 용액 제형을 수반하며, 따라서 이러한 용액을 제조하기 위해 이용된 고체 형태의 정체는 본 발명과 무관하며; 식 A의 화합물의 유리 염기가 활성 성분이다. 본 발명의 실시예에서 제조법에는 염산염 고체 형태를 이용한다. 그러나, 임의의 염, 용매화물 또는 수화물의 임의 고체 형태를 비롯한 임의의 고체 형태를 이용해 식 A의 화합물의 제형을 제조하는 것도 본 발명의 범위에 포함된다. 또한, 임의의 염 및/또는 용매화물의 임의의 고체 형태 (즉, 염, 용매화물 또는 염의 용매화물)를 이용해 식 A의 화합물의 제형을 제조하는 것 역시 본 발명의 범위에 포함된다.
용도 및 방법
본 발명의 용도 및 방법은 식 A의 화합물의 유리체강내 투여를 수반한다. 바람직하게는, 본 발명의 용도 및 방법은 식 A의 화합물을 포함하는 약학적 조성물의 유리체강내 투여를 수반한다. 더 바람직하게는, 식 A의 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 식 A의 화합물을 포함하는 수용액이다.
본원에서, 투여, 즉 제형, 조성물 또는 약학적 조성물에서 식 A의 화합물의 언급은 전술한 본 발명의 용도 및 방법에서 이용하기 위한 식 A의 화합물의 투여를 의미한다.
용도 및 방법은 바람직하게는 약학적 조성물, 특히 수용액의 투여를 수반한다. 바람직하게는, 약학적 조성물은 현미경을 이용한 입자 카운트 검사로 측정할 경우, 용기 체적 2 mL의 소량 주사에 대한 USP <788> 요건 (주사제내 입자 물질)을 충족한다. 현미경을 이용한 입자 카운트 검사에서 소량 주사에 대해 USP <788>에 제시된 허용 한계는, 검사한 각 개별 단위 또는 검사한 각 샘플 풀 (each pooled sample tested)에 존재하는 (실제 또는 계산된) 입자의 개수가 10 ㎛ 이상이 용기 당 3000개를 초과하지 않으며, 25 ㎛ 이상이 용기 당 300개를 초과하지 않는 것이다.
더 바람직하게는, 약학적 조성물은 현미경을 이용한 입자 카운트 검사로 측정할 경우, 대량 주사제에 대한 USP <788> 요건 (주사제내 입자 물질)을 충족한다. 현미경을 이용한 입자 카운트 검사에서 대량 주사제에 대해 USP <788>에 제시된 허용 한계는, 검사한 각 개별 단위 또는 검사한 각 샘플 풀에 존재하는 (실제 또는 계산된) 입자의 개수가 10 ㎛ 이상이 mL 당 12개를 초과하지 않으며, 25 ㎛ 이상이 mL 당 2개를 초과하지 않는 것이다.
더 바람직하게는, 약학적 조성물은 현미경을 이용한 입자 카운트 검사로 측정할 경우, USP <789> 요건 (안과용 용액내 입자 물질)을 충족한다. 현미경을 이용한 입자 카운트 검사에서 USP <789>에 제시된 허용 한계는, 검사 단위에 존재하는 입자의 평균 개수가 10 ㎛ 이상이 mL 당 50개를 초과하지 않으며, 25 ㎛ 이상이 mL 당 5개를 초과하지 않으며, 50 ㎛ 이상이 mL 당 2개를 초과하지 않는 것이다.
본원에서 USP <788> 및 USP <789> 언급은 미국 약전 (USP) 37, NF 32의 USP <788> 및 USP <789>를 의미한다.
조성물은 수성일 수 있다. 그러나, 조성물은 살균된 비-수성 용액으로, 또는 적절한 수성 비히클 (예, 살균된, 발열원 제거 수(pyrogen-free water))로 추후 재구성될 수 있는 건조된 형태로 사전-제형화될 수 있다. 조성물은 사용전 예를 들어 살균된 발열원 제거 수를 이용해 추가로 희석하는 벌크 용액으로서 제공될 수 있다.
조성물은 저장성, 등장성 또는 고장성일 수 있다. 조성물은 전형적으로 약 250 내지 약 350 mOsmol/kg의 삼투질 농도를 가진다. 예를 들어, 조성물은 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340 또는 350 mOsmol/kg의 삼투질 농도를 가질 수 있다.
조성물은 전형적으로 pH 약 2 내지 약 10, 예를 들어 pH 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10일 것이다. 조성물의 pH는 바람직하게는 약 2 내지 약 10, 더 바람직하게는 약 5 내지 약 7.5, 보다 더 바람직하게는 약 5.3 내지 약 6, 특히 더 바람직하게는 약 5.4 내지 약 5.8, 가장 바람직하게는 약 5.5이다.
전형적으로, 활성 성분, 즉 식 A의 화합물은 조성물에 약 10　㎍/㎖ 내지 약 300 ㎍/㎖, 또는 약 10　㎍/㎖ 내지 약 250 ㎍/㎖, 또는 약 10　㎍/㎖ 내지 약 200 ㎍/㎖, 또는 약 20　㎍/㎖ 내지 약 200 ㎍/㎖, 또는 약 20　㎍/㎖ 내지 약 160 ㎍/㎖, 또는 약 20　㎍/㎖ 내지 약 120 ㎍/㎖, 또는 약 20　㎍/㎖ 내지 약 100 ㎍/㎖의 농도로 존재한다. 바람직한 구현예에서, 활성 성분, 즉 식 A의 화합물은 조성물에 약 30　㎍/㎖ 내지 약 100　㎍/㎖의 농도로 존재한다. 또한, 바람직하게는, 활성 성분, 즉 식 A의 화합물은 조성물에 약 30 ㎍/㎖ 내지 약 60 ㎍/㎖의 농도로 존재한다. 더 바람직하게는, 활성 성분, 즉 식 A의 화합물은 조성물에 약 60 ㎍/㎖ 내지 약 100 ㎍/㎖의 농도로 존재한다. 전형적으로, 활성 성분, 즉 식 A의 화합물은 조성물에 약 30 ㎍/㎖, 약 60 ㎍/㎖, 약 100 ㎍/㎖, 약 120 ㎍/㎖, 또는 약 200 ㎍/㎖, 또는 약 250 ㎍/㎖, 또는 약 300 ㎍/㎖의 농도로 존재한다. 명시된 농도는 조성물내 식 A의 화합물의 유리 염기의 농도를 나타낸다. 식 A의 화합물의 유리 염기는 식 A에 도시된 구조를 가진다.
식 A의 화합물의 농도는 투여되는 농도이다. 예를 들어, 이는 환자에 투여되는 시점에 식 A의 화합물의 농도이다. 특히, 이는 유리체강내 주사하는 시점에 농도이다. 식 A의 화합물의 제형은 일반적으로 약학적 조성물이다. 약학적 조성물은 용액이며, 바람직하게는 수용액일 수 있다.
본원에서 이용되는 식 A의 화합물은 본원에 기술된 것과 같은 이의 약제학적으로 허용가능한 염 형태로 단리될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염은 전형적으로 염산염이다.
부형제
식 A의 화합물은 유리체강내로 투여할 수 있으며, 즉 눈에 주사할 수 있다. 식 A의 화합물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께 제공될 수 있다. 용어 '부형제'는 본원에서 제형에 기능적 (예, 주사성, 안정성 강화, 약물 방출율 제어) 및/또는 비-기능적 (예, 가공 보조 또는 희석제) 특징을 부여할 수 있는 활성 성분 이외의 다른 임의의 성분을 지칭하기 위해 사용된다. 부형제의 선택은 구체적인 투여 방식, 부형제가 용해성 및 안정성에 미치는 영향 및 투약 형태의 특성과 같은 인자들에 크게 좌우될 것이다.
식 A의 화합물은 하나 이상의 완충제와 함께 제공될 수 있다. 완충제의 사용은 pH 교란을 최소화하여, 조성물의 안정성을 개선하거나 및/또는 투여시 개체에서 조성물의 용인성을 개선할 수 있다. 본 발명의 조성물에 이용가능한 적절한 완충제로는 히스티딘, 아세테이트, 사이트레이트, 카코딜레이트 (cacodylate), 비스-트리스, 말리에이트, 피페라진, MES (2-(N-모르폴리노)에탄설폰산), 타르트레이트, 락테이트; 숙시네이트; 설페이트; 포스페이트; 알라닌; 이미다졸; 아르기닌 및 아스파라긴 등이 있다. 전형적으로, 완충제는 히스티딘, 말리에이트 및 사이트레이트로부터 선택된다. 바람직하게는, 완충제는 히스티딘이다. 완충제의 pH는 전형적으로 약 2 내지 약 10, 예를 들어 약 pH 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10일 것이다. 완충제의 pH는 바람직하게는 약 2 내지 약 10, 더 바람직하게는 약 5 내지 약 7.5, 보다 더 바람직하게는 약 5.3 내지 약 6, 특히 더 바람직하게는 약 5.4 내지 약 5.8, 가장 바람직하게는 약 5.5이다.
완충제의 pH는 산 또는 염기를 첨가하여 적정할 수 있다. 예를 들어, 완충제의 pH는 염산을 첨가하여 적정할 수 있다. 완충제는 또한 완충제의 염을 포괄하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 히스티딘 완충제는 히스티딘 하이드로클로라이드 완충제를 포함한다.
식 A의 화합물은 약 0.0001% 내지 약 1%, 또는 약 0.001% 내지 약 0.32%, 선택적으로 약 0.01% 내지 약 0.16%의 함량으로 완충제와 함께 투여할 수 있다. 식 A의 화합물은 조성물의 약 0.01 중량% 내지 약 0.08 중량%의 함량으로 완충제와 함께 투여할 수 있다. 전형적으로, 식 A의 화합물은 조성물의 약 0.01 중량%, 0.02 중량%, 0.03 중량% 또는 0.04 중량%의 함량으로 완충제와 함께 투여할 수 있다.
식 A의 화합물은 하나 이상의 비-이온성 등장화제 (non-ionic tonicity agent)와 함께 투여할 수 있다. 비-이온성 등장화제의 사용은 조성물의 삼투질 농도 조절을 보조할 수 있다. 비-이온성 등장화제는 전형적으로 탄수화물이며, 바람직하게는 당 (sugar)이다. 비-이온성 등장화제는 글리세린; 당, 예를 들어 글루코스, 만니톨, 소르비톨, 트레할로스, 덱스트로스, 락토스, 말토스, 프럭토스, 슈크로스 및 이노시톨; 하이드록시에틸 전분, 예를 들어 헤타스타치 (hetastarch) 및 펜타스타치를 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다. 비-이온성 등장화제는 전형적으로 트레할로스이다. 바람직하게는, 비-이온성 등장화제는 트레할로스이다.
식 A의 화합물은 완충제로서 히스티딘과 비-이온성 등장화제로서 트레할로스와 함께 투여할 수 있다.
식 A의 화합물은 저장성, 등장성 또는 고장성 제형으로서 투여할 수 있다. 유리체강내 주사용 제형은 유리체와 주변 조직의 체액 균형을 파괴하지 않도록 유리체와 등장성인, 즉 유리체와 동일한 유효 삼투질 농도를 가지는 것이 바람직할 수 있다.
식 A의 화합물은 비-이온성 등장화제와 함께 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 30 중량%, 예를 들어 조성물의 약 0.1 중량%, 0.2 중량%, 0.3 중량%, 0.4 중량%, 0.5 중량%, 0.6 중량%, 0.7 중량%, 0.8 중량%, 0.9 중량%, 1 중량%, 2.5 중량%, 5 중량%, 10 중량%, 15 중량%, 20 중량%, 25 중량% 또는 30 중량%의 함량으로 투여할 수 있다. 식 A의 화합물은 비-이온성 등장화제와 함께 조성물의 약 1 중량% 내지 약 20 중량%, 또는 약 5 중량% 내지 약 15 중량%, 또는 약 7 중량% 내지 약 12 중량%, 또는 약 8 중량% 내지 약 10 중량%의 함량으로 투여할 수 있다. 전형적으로, 식 A의 화합물은 비-이온성 등장화제와 함께 조성물의 약 8 중량%, 9 중량% 또는 10 중량%의 함량으로 투여할 수 있다.
식 A의 화합물은 삼투질 농도가 약 250 내지 약 350 mOsmol/kg인 제형으로 투여할 수 있다. 예를 들어, 제형은 삼투질 농도가 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340 또는 350 mOsmol/kg일 수 있다. 당업자라면, 이용되는 비-이온성 등장화제의 함량이 조성물내 다른 성분 및 물질에 대한 구체적인 선택에 따라 달라질 수 있음을 알 것이다.
식 A의 화합물은 카르복실릭 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 에스테르, 지방산의 글리콜 에스테르, 에톡시화된 지방족 알코올, 폴리옥시에텔렌 계면활성제, 소르비톨 에스테르, 소르비톨 에스테르의 에톡시화된 유도체, 지방산의 글리콜 에스테르 및 폴록사머 등의 비-이온성 계면활성제와 함께 투여할 수 있다. 폴리옥시에텔렌 계면활성제로는 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르 등이 있으며, 이는 또한 폴리소르베이트, 예를 들어 폴리소르베이트 80 (폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트, Tween® 80), 폴리소르베이트 40 (폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노팔미테이트, Tween® 40) 및 폴리소르베이트 20 (폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, Tween® 20)으로도 지칭된다. 바람직하게는, 비-이온성 계면활성제는 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르이다. 더 바람직하게는, 비-이온성 계면활성제는 폴리소르베이트 20이다.
대안적으로, 식 A의 화합물은 카르복실릭 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 에스테르, 지방산의 글리콜 에스테르, 에톡시화된 지방족 알코올, 폴리옥시에텔렌 계면활성제, 소르비톨 에스테르, 소르비톨 에스테르의 에톡시화된 유도체, 지방산의 글리콜 에스테르 및 폴록사머와 같은 비-이온성 계면활성제가 결여된, 또는 실질적으로 결여된 제형으로 투여할 수 있다. 폴리옥시에텔렌 계면활성제는 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르를 포함하며, 이는 또한 폴리소르베이트, 예를 들어 폴리소르베이트 80 (폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리아 올리에이트, Tween® 80), 폴리소르베이트 40 (폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노팔미테이트, Tween® 40) 및 폴리소르베이트 20 (폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, Tween® 20)로도 지칭된다. 본 발명의 조성물은 바람직하게는 폴리소르베이트, 예를 들어 폴리소르베이트 20이 결여되어 있다.
식 A의 화합물은 완충제로서 히스티딘과 비-이온성 등장화제로서 트레할로스와 함께 투여할 수 있으며, 선택적으로 폴리소르베이트, 예를 들어 폴리소르베이트 20이 결여되거나 또는 실질적으로 결여될 수 있다.
식 A의 화합물은 아세톤, 소듐 바이설파이트, 부틸화 하이드록시 아니솔, 부틸화 하이드록시 톨루엔, 시스테인, 시스테인 HCl, 다이티온산 소듐, 젠티신산, 젠티신산 에탄올아민, 글루타메이트 모노소듐, 포름알데하이드 설폭실레이트 소듐, 메타바이설파이트 포타슘, 메타바이설파이트 소듐, 모노티오글리세롤, 프로필 갈레이트, 설파이트 소듐, 티오글리콜레이트 소듐 또는 아스코르브산과 같은 항산화제와 함께 투여할 수 있다. 대안적으로, 조성물을 눈에 이용할 경우, 패키징은 제조시 불활성 기체로 퍼징하는 등의 조성물의 산화 가능성을 방제하는 방식으로 구성될 수 있다.
식 A의 화합물은 유리체강내 투여에 적합한 임의의 방법으로, 예를 들어 전술한 제형으로 제형화할 수 있다. 이러한 제형은 당해 기술 분야의 당업자들에게 잘 공지되고 이해되는 표준 절차로 제조할 수 있다.
조제
식 A의 화합물은 하기 단계를 포함하는 방법을 통해 제형화할 수 있으며:
a) 수 중의 하나 이상의 비-이온성 등장화제 및 하나 이상의 완충제로 구성된 용액을 제조하는 단계;
b) 식 A의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 단계 (a)에서 제조된 용액에 용해하는 단계,
하나 이상의 비-이온성 등장화제, 하나 이상의 완충제 및 식 A의 화합물은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
바람직하게는, 단계 (a)에서 사용되는 물은 멸균 주사용수이다.
본 방법은 하기 단계를 더 포함할 수 있다:
(c) 하나 이상의 비-이온성 등장화제 및 하나 이상의 완충제의 수용액을 단계 (b)에서 제조된 용액에 첨가하는 단계; 및/또는
(d) 용액을 살균 처리하는 단계.
바람직하게는, 단계 (d)에서 살균 처리는 무균 여과 (sterile filtration)를 통해 이루어진다.
본 발명에 이용하기에 적합한 제형을 제조하는 추가적인 방법은 하나 이상의 비-이온성 등장화제, 하나 이상의 완충제 및 활성 성분을 포함하는 비-수성 제형에 물을 첨가하는 단계를 포함하며, 활성 성분은 식 A의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 하나 이상의 비-이온성 등장화제, 하나 이상의 완충제 및 식 A의 화합물은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
식 A의 화합물의 모든 고체 형태가 제형 제조에 이용될 수 있다. 제형은 용액 제형으로서 제공될 수 있다.
본 발명은 특정한 고체 형태를 이용하는 것으로 한정되지 않는 것으로 쉽게 이해될 것이다. 임의의 다른 고체 형태 역시 식 A의 화합물의 용액 제형을 제조하는데 이용할 수 있다.
정의
용어 "수성"은 용매로 물을 함유한 조성물을 의미한다. 전형적으로, 조성물내 물의 함량은 조성물의 약 35 중량% 이상, 바람직하게는 약 50 중량% 초과, 예를 들어 조성물의 약 60 중량%, 65 중량%, 70 중량%, 75 중량%, 80 중량%, 85 중량%, 90 중량%, 95 중량%, 97 중량%, 98 중량% 또는 99 중량%이다.
용어 "포함하는"은 "비롯하여" 및 "로 이루어진"을 망라하며, 예를 들어, X"를 포함하는" 조성물은 X만으로 구성되거나 또는 어떤 부가적인 물질을 함유할 수 있으며, 예를 들어 X + Y일 수 있다.
용어 "실질적으로"는 "완전히"를 배제하는 것은 아니다. 예를 들어, "Y가 실질적으로 결여"된 조성물은 Y가 완전히 결여된 것일 수 있다. 필요에 따라, 용어 "실질적으로"는 본 발명의 정의에서 생략될 수 있다.
양적 수치 x (시간 수치는 제외)와 관련한 용어 "약"은 선택적이며, 예를 들어 x ± 10%을 의미한다.
수치 주 (week)와 관련하여 용어 "약"은 선택적이며, 예를 들어 "4주±1주"를 의미한다. 보다 구체적으로, 수치 주와 관련하여 용어 "약"은 선택적이며, 예를 들어 "4주 ± 3일"을 의미한다.
"약제학적으로 허용가능한 염"은 생리학적으로 또는 독성 측면에서 용인가능한 염을 의미하며, 적절한 경우 약제학적으로 허용가능한 염기 부가 염 및 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염을 포함한다. 예를 들어, (i) 화합물이 하나 이상의 산성 기, 예를 들어 카르복시 기를 함유할 경우, 형성될 수 있는 약제학적으로 허용가능한 염기 부가 염으로는 소듐, 포타슘, 칼슘, 마그네슘 및 암모늄 염, 또는 다이에틸아민, N-메틸-글루카민, 다이에탄올아민 또는 아미노산 (예, 라이신) 등과 같은 유기 아민과의 염 등이 있으며; (ii) 화합물이 아미노 기와 같은 염기성 기를 함유할 경우, 형성될 수 있는 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염으로는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 포스페이트, 아세테이트, 사이트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 메실레이트, 숙시네이트, 옥살레이트, 포스페이트, 에실레이트, 토실레이트, 벤젠설포네이트, 나프탈렌다이설포네이트, 말리에이트, 아디페이트, 푸마레이트, 히푸레이트, 캄포레이트, 시나포에이트 (xinafoate), p-아세트아미도벤조에이트, 다이하이드록시벤조에이트, 하이드록시나프토에이트, 숙시네이트, 아스코르베이트, 올리아 올리에이트, 바이설페이트 등이 있다.
산 및 염기의 헤미염, 예를 들어 헤미설페이트 및 헤미칼슘 염 역시 형성될 수 있다.
적절한 염에 대한 검토는 "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)를 참조한다.
"이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물"은 "이의 약제학적으로 허용가능한 염", "이의 약제학적으로 허용가능한 용매화물" 및 "이의 염의 약제학적으로 허용가능한 용매화물"을 의미하는 것으로 이해될 것이다.
본 발명의 조성물에 이용되는 화합물이 하나 이상의 기하 이성질체, 광학 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 호변 이성질체 형태로 존재하는 경우, cis-형태와 trans-형태, E-형태와 Z-형태, R-, S- 및 meso-형태, 케토- 및 에놀-형태를 포함하나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 그래서, 달리 언급되지 않은 한, 구체적인 화합물에 대한 언급은, 이의 라세믹 혼합물 및 그외 혼합물을 비롯한 모든 이성질체 형태를 포괄한다. 적절한 경우, 상기한 이성질체는 공지된 방법 (예, 크로마토그래피 기법 및 재결정화 기법)을 적용하거나 또는 본 출원에 따라 혼합물로부터 분리할 수 있다. 적절한 경우, 이러한 이성질체는 본 출원에 따라 또는 공지된 방법 (예, 비대칭 합성)을 적용하여 제조할 수 있다.
또한, 구체적인 화합물에 대한 언급은 중수소화된 변이체 등의 모든 동위원소 변이체를 포괄한다.
본 발명의 맥락에서, 본원에서 "치료" 언급은 병태/적응증/질환의 치유, 고식적, 예방학적, 악화의 방지, 보호 처치 (protective treatment), 병태/적응증/질환의 진행 서행, 또는 병태/적응증/질환의 개시 서행을 언급하는 것을 망라한다. 명사 "치료"는 동사 "치료하다"와 동일한 의미로 상호 호환적으로 사용할 수 있다.
"anti-VEGF 치료" 및 "anti-VEGF 요법"은 도처에서 상호 호환적으로 사용될 수 있다. anti-VEGF 치료는 anti-혈관 내피 성장인자의 투여를 포함하는 임의의 치료를 포함한다. 이러한 anti-VEGF 요법에 대한 예는 아플리베르셉트 (Eylea®), 베박시주맵, 라니비주맵 및 페갑타닙의 이용을 포함한다. Anti-VEGF 치료는 본원에서 임의의 병태를 치료하는데 이용하기 위한 anti-VEGF 요법을 지칭한다. 구체적으로, anti-VEGF 요법은 유리체강내 주사를 통해 임의의 병태를 치료하는데 이용하기 위한 anti-VEGF 요법을 지칭한다. 바람직하게는, anti-VEGF 요법은 DME 또는 시력 손상에 대한 anti-VEGF 요법을 지칭한다.
본원에서 "AE"는 이상 사례를 지칭하며, 당해 기술 분야의 당업자들이 쉽게 이해하는 일반적인 임상적인 의미를 가진다.
용어 "당뇨병성 황반 부종" 또는 "DME"는 당업자들에 의해 쉽게 이해될 것이며, 모든 유형의 DME를 포괄한다. DME는 용어 ciDME (center-involving DME)와 상호 호환적으로 사용될 수 있다. 또한, "부종"은 "수종 (Oedema)"을 지칭할 수 있으며, 이들 용어 모두 도처에서 상호 호환적으로 사용될 수 있다.
용어 "시력 손상"은 시력 감소를 수반한 증상을 가진 모든 의학적인 병태를 망라한다. 예를 들어, 시력 손상은 당뇨병성 망막병증 실험의 조기 치료를 이용한 최대 교정 시력 (BCVA)에 의해 측정할 수 있다. 시력 손상 증상을 보이는 병태의 예로는 당뇨병성 황반 부종, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 망막병증과 관련한 망막 혈관 투과성, 망막 혈관 폐쇄, 당뇨병, 황반 변성 및 신경병증 등이 있다.
본원에서, 여러가지 특징적인 지표를 이용해 DME 또는 시력 손상의 증상을 평가할 수 있다. 예를 들어, 표준적인 조기 치료 당뇨병성 망막병증 실험 (ETDRS) 도표를 이용하여 측정하였을 때, 최대 교정 시력 (BCVA)으로서 평가할 수 있는 시력이 DME 또는 시력 손상을 나타낼 수 있다. DME 또는 시력 손상의 존재를 환자에서 베이스라인에서 측정한다. 예를 들어, 눈의 BCVA 스코어가 ≥ 19 및 ≤ 73 글자이면, 이는 DME 또는 시력 손상의 증상일 수 있음을 의미한다. 대안적으로, BCVA 스코어 ≥ 19 및 ≤ 55 글자는 DME 또는 시력 손상의 증상일 수 있다.
"DME의 초기 단계"는 베이스라인 BCVA 스코어가 ≥　56 및 ≤ 73인 환자로 정의할 수 있다. 이는 또한 "DME의 조기 개시"와 상호 호환적으로 언급될 수 있다. "시력 손상의 초기 단계"는 베이스라인 BCVA 스코어가 ≥ 56 및 ≤ 73인 환자로 정의할 수 있다. 이 역시 "시력 손상의 조기 개시"와 상호 호환적으로 언급될 수 있다.
본원에서, "식 A의 화합물"은 "식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)"을 언급하는 것으로 이해되어야 한다.
임의의 값 측정관 관련하여 용어 "베이스라인"은 임의의 치료를 개시하기 전 그 값을 측정하는 것을 의미한다.
"㎍"은 마이크로그램 측정값을 의미하며, "ug"과 상호 호환적으로 사용될 수 있다.
용어 "투여 빈도"는 시간 단위에 주어진 투여 횟수를 의미한다. 즉, 투여 빈도가 낮거나 또는 더 적다는 것은 하기 중 어느 하나를 지칭한다:
● 동일한 소정의 기간 동안에 더 적은 투여 횟수;
● 더 긴 기간 동안에 동일한 투여 횟수;
● 더 긴 기간 동안에 더 적은 투여 횟수.
용어 "투여"는 "유리체강내 투여"에 대한 임의의 언급과 상호 호환적으로 이용될 수 있으며, 이는 예를 들어 유리체강내 주사를 지칭할 수 있다.
본원에서, 시력 스코어는 표준적인 조기 치료 당뇨병성 망막병증 실험 (ETDRS) 도표를 이용하여 최대 교정 시력 (BCVA)으로 측정한다. ETDRS 도표를 이용해 BCVA를 측정하는 절차는 Ophthalmology 1991; 98:741-756에 개괄적으로 기술되어 있으며, Ferris FL III et al "New visual acuity charts for clinical research" Am J Ophthalmol 1982; 94:91-6을 참조한다.
번호를 매겨 기술한 예시적인 구현예들
1. 당뇨병성 황반 부종 (DME)을 치료하는 방법으로서, 약학적 조성물을 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 포함하는 용액으로서 이를 필요로 하는 환자에게 유리체강내 투여하는 것을 포함하며, 환자가 anti-VEGF (혈관 내피 성장인자)로 이전에 치료받은 적 있는, 방법:
Figure pct00020
2. 당뇨병성 황반 부종 (DME)을 치료하는데 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)로서, 약학적 조성물을 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 포함하는 용액으로서 이를 필요로 하는 환자에게 유리체강내 투여하는 것을 포함하며, 환자가 anti-VEGF (혈관 내피 성장인자)로 이전에 치료받은 적 있는, 화합물:
Figure pct00021
3. 당뇨병성 황반 부종 (DME)의 치료용 의약제의 제조에 있어 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도로서, 약학적 조성물을 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 포함하는 용액으로서 이를 필요로 하는 환자에게 유리체강내 투여하는 것을 포함하며, 환자가 anti-VEGF (혈관 내피 성장인자)로 이전에 치료받은 적 있는, 용도:
Figure pct00022
4. 시력 손상을 치료하는 방법으로서, 약학적 조성물을 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 포함하는 용액으로서 이를 필요로 하는 환자에게 유리체강내 투여하는 것을 포함하며, 환자가 anti-VEGF (혈관 내피 성장인자)로 이전에 치료받은 적 있는, 방법:
Figure pct00023
5. 시력 손상을 치료하는데 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)로서 약학적 조성물을 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 포함하는 용액으로서 이를 필요로 하는 환자에게 유리체강내 투여하는 것을 포함하며, 환자가 anti-VEGF (혈관 내피 성장인자)로 이전에 치료받은 적 있는, 방법:
Figure pct00024
6. 시력 손상의 치료용 의약제의 제조에 있어 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도로서, 약학적 조성물을 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 포함하는 용액으로서 이를 필요로 하는 환자에게 유리체강내 투여하는 것을 포함하며, 환자가 anti-VEGF (혈관 내피 성장인자)로 이전에 치료받은 적 있는, 용도:
Figure pct00025
7. 약학적 조성물이 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 포함하는 수용액인, 구현예 1 또는 4 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 2 또는 5 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 3 또는 6 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
8. 유리체강내 투여가 유리체강내 주사를 포함하는, 구현예 1, 4 또는 7 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 2, 5 또는 7 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 3, 6 또는 7 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
9. 약학적 조성물이 환자의 눈 하나 이상에 유리체강내 투여되는, 구현예 1, 4 또는 7-8 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 2, 5 또는 7-8 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 3, 6 또는 7-8 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도,
10. 약학적 조성물이 환자의 양쪽 눈에 유리체강내로 투여되는, 구현예 1, 4 또는 7-9 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 2, 5 또는 7-9 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 3, 6 또는 7-9 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
11. 용액이 하나 이상의 비-이온성 등장화제를 더 포함하는, 구현예 1, 4 또는 7-10 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 2, 5 또는 7-10 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 3, 6 또는 7-10 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
12. 하나 이상의 비-이온성 등장화제가 트레할로스인, 구현예 11에 따른 방법, 구현예 11에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 11에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
13. 트레할로스가 트레할로스 이수화물로서 제공되는, 구현예 12에 따른 방법, 구현예 12에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 12에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
14. 용액이 히스티딘을 더 포함하는, 구현예 1, 4 또는 7-13 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 2, 5 또는 7-13 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 3, 6 또는 7-13 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
15. 약학적 조성물이 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 히스티딘 및 트레할로스 이수화물로 된 수용액을 포함하는, 구현예 1, 4 또는 7-14 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 2, 5 또는 7-14 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 3, 6 또는 7-14 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
16. 약학적 조성물이 pH 약 2 내지 약 10, 바람직하게는 약 5 내지 약 7.5, 바람직하게는 약 5.3 내지 약 6, 바람직하게는 약 5.4 내지 약 5.8인, 구현예 1, 4 또는 7-15 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 2, 5 또는 7-15 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 3, 6 또는 7-15 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
17. 약학적 조성물이 pH 약 5.5인, 구현예 1, 4 또는 7-16 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 2, 5 또는 7-16 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 3, 6 또는 7-16 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
18. 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도가 용액 중의 식 A의 화합물의 유리 염기의 농도를 기준으로 약 10 ㎍/㎖ 내지 약 300 ㎍/㎖인, 구현예 1, 4 또는 7-17 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 2, 5 또는 7-17 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 3, 6 또는 7-17 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
19. 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도가 용액 중의 식 A의 화합물의 유리 염기의 농도를 기준으로 약 10 ㎍/㎖ 내지 약 250 ㎍/㎖인, 구현예 1, 4 또는 7-18 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 2, 5 또는 7-18 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 3, 6 또는 7-18 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
20. 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도가 용액 중의 식 A의 화합물의 유리 염기의 농도를 기준으로 약 10 ㎍/㎖ 내지 약 200 ㎍/㎖인, 구현예 1, 4 또는 7-19 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 2, 5 또는 7-19 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 3, 6 또는 7-19 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
21. 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도가 용액 중의 식 A의 화합물의 유리 염기의 농도를 기준으로 약 20 ㎍/㎖ 내지 약 200 ㎍/㎖인, 구현예 1, 4 또는 7-20 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 2, 5 또는 7-20 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 3, 6 또는 7-20 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
22. 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도가 용액 중의 식 A의 화합물의 유리 염기의 농도를 기준으로 약 20 ㎍/㎖ 내지 약 160 ㎍/㎖인, 구현예 1, 4 또는 7-21 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 2, 5 또는 7-21 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 3, 6 또는 7-21 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
23. 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도가 용액 중의 식 A의 화합물의 유리 염기의 농도를 기준으로 약 20 ㎍/㎖ 내지 약 120 ㎍/㎖인, 구현예 1, 4 또는 7-22 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 2, 5 또는 7-22 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 3, 6 또는 7-22 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
24. 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도가 용액 중의 식 A의 화합물의 유리 염기의 농도를 기준으로 약 20 ㎍/㎖ 내지 약 100 ㎍/㎖인, 구현예 1, 4 또는 7-23 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 2, 5 또는 7-23 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 3, 6 또는 7-23 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
25. 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도가 용액 중의 식 A의 화합물의 유리 염기의 농도를 기준으로 약 30 ㎍/㎖ 내지 약 100 ㎍/㎖인, 구현예 1, 4 또는 7-24 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 2, 5 또는 7-24 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 3, 6 또는 7-24 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
26. 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도가 용액 중의 식 A의 화합물의 유리 염기의 농도를 기준으로 약 60 ㎍/㎖ 내지 약 100 ㎍/㎖인, 구현예 1, 4 또는 7-25 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 2, 5 또는 7-25 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 3, 6 또는 7-25 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
27. 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도가 용액 중의 식 A의 화합물의 유리 염기의 농도를 기준으로 약 30 ㎍/㎖인, 구현예 1, 4 또는 7-25 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 2, 5 또는 7-25 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 3, 6 또는 7-25 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
28. 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도가 용액 중의 식 A의 화합물의 유리 염기의 농도를 기준으로 약 60 ㎍/㎖인, 구현예 1, 4 또는 7-26 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 2, 5 또는 7-26 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 3, 6 또는 7-26 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
29. 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도가 용액 중의 식 A의 화합물의 유리 염기의 농도를 기준으로 약 100 ㎍/㎖인, 구현예 1, 4 또는 7-26 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 2, 5 또는 7-26 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 3, 6 또는 7-26 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
30. 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도가 용액 중의 식 A의 화합물의 유리 염기의 농도를 기준으로 약 120 ㎍/㎖인, 구현예 1, 4 또는 7-23 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 2, 5 또는 7-23 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 3, 6 또는 7-23 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
31. 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도가 용액 중의 식 A의 화합물의 유리 염기의 농도를 기준으로 약 200 ㎍/㎖인, 구현예 1, 4 또는 7-21 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 2, 5 또는 7-21 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 3, 6 또는 7-21 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
32. 유리체강내 투여 당 용액 약 10 ㎕ 내지 약 100 ㎕를 투여하는, 구현예 1, 4 또는 7-31 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 2, 5 또는 7-31 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 3, 6 또는 7-31 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
33. 유리체강내 투여 당 용액 약 25 ㎕ 내지 약 100 ㎕를 투여하는, 구현예 1, 4 또는 7-32 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 2, 5 또는 7-32 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 3, 6 또는 7-32 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
34. 유리체강내 투여 당 용액 약 50 ㎕ 내지 약 100 ㎕를 투여하는, 구현예 1, 4 또는 7-33 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 2, 5 또는 7-33 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 3, 6 또는 7-33 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
35. 유리체강내 투여 당 용액 약 50 ㎕ 내지 약 60 ㎕를 투여하는, 구현예 1, 4 또는 7-34 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 2, 5 또는 7-34 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 3, 6 또는 7-34 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
36. 유리체강내 투여 당 용액 약 60 ㎕ 내지 약 70 ㎕를 투여하는, 구현예 1, 4 또는 7-34 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 2, 5 또는 7-34 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 3, 6 또는 7-34 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
37. 유리체강내 투여 당 용액 약 70 ㎕ 내지 약 80 ㎕를 투여하는, 구현예 1, 4 또는 7-34 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 2, 5 또는 7-34 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 3, 6 또는 7-34 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
38. 유리체강내 투여 당 용액 약 80 ㎕ 내지 약 90 ㎕를 투여하는, 구현예 1, 4 또는 7-34 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 2, 5 또는 7-34 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 3, 6 또는 7-34 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
39. 유리체강내 투여 당 용액 약 90 ㎕ 내지 약 100 ㎕를 투여하는, 구현예 1, 4 또는 7-34 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 2, 5 또는 7-34 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 3, 6 또는 7-34 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
40. 유리체강내 투여 당 용액 약 50 ㎕를 투여하는, 구현예 1, 4 또는 7-35 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 2, 5 또는 7-35 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 3, 6 또는 7-35 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
41. 유리체강내 투여 당 용액 약 60 ㎕를 투여하는, 구현예 1, 4 또는 7-36 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 2, 5 또는 7-36 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 3, 6 또는 7-36 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
42. 유리체강내 투여 당 용액 약 70 ㎕를 투여하는, 구현예 1, 4, 7-34 또는 36-37 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 2, 5, 7-34 또는 36-37 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 3, 6, 7-34 또는 36-37 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
43. 유리체강내 투여 당 용액 약 80 ㎕를 투여하는, 구현예 1, 4, 7-34 또는 37-38 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 2, 5, 7-34 또는 37-38 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 3, 6, 7-34 또는 37-38 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
44. 유리체강내 투여 당 용액 약 90 ㎕를 투여하는, 구현예 1, 4, 7-34 또는 38-39 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 2, 5, 7-34 또는 38-39 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 3, 6, 7-34 또는 38-39 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
45. 유리체강내 투여 당 용액 약 100 ㎕를 투여하는, 구현예 1, 4, 7-34 또는 39-40 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 2, 5, 7-34 또는 39-40 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 3, 6, 7-34 또는 39-40 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
46. 식 A의 화합물을 투여하기 전, 환자의 베이스라인 시력 스코어 (BCVA)가 눈 한쪽 이상에서 표준적인 조기 치료 당뇨병성 망막병증 실험 (ETDRS) 도표를 이용하여 측정하였을 경우 19-73 글자인, 구현예 1, 4 또는 7-45 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 2, 5 또는 7-45 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 3, 6 또는 7-45 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
47. 환자가 DME 또는 시력 손상의 초기 단계인, 구현예 1, 4 또는 7-46 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 2, 5 또는 7-46 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 3, 6 또는 7-46 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
48. DME 또는 시력 손상 초기 단계인 환자는, 표준적인 조기 치료 당뇨병성 망막병증 실험 (ETDRS) 도표를 이용하여 측정하였을 경우, 식 A의 화합물을 투여하기 전 눈 한쪽 이상에서 베이스라인 시력 스코어 (BCVA)가 56 내지 73 글자인 것으로 정의되는, 구현예 47에 따른 방법, 구현예 47에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 47에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
49. 치료가 DME 또는 시력 손상에 대한 단일요법인, 구현예 1, 4 또는 7-48 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 2, 5 또는 7-48 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 3, 6 또는 7-48 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
50. anti-VEGF 치료가 아플리베르셉트 (Eylea®), 베박시주맵, 라니비주맵 및 페갑타닙으로부터 선택되는, 구현예 1, 4 또는 7-49 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 2, 5 또는 7-49 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 3, 6 또는 7-49 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
51. anti-VEGF가 아플리베르셉트 (Eylea®)인, 구현예 1, 4 또는 7-50 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 2, 5 또는 7-50 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 3, 6 또는 7-50 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
52. 환자는 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 이용한 치료를 개시하기 전 최대 36개월간 anti-VEGF 치료를 제공받은, 구현예 1, 4 또는 7-50 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 2, 5 또는 7-50 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 3, 6 또는 7-50 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
53. 환자는 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 이용한 치료를 개시하기 최소 8주 전에 anti-VEGF 치료를 제공받은, 구현예 1, 4 또는 7-52 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 2, 5 또는 7-52 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 3, 6 또는 7-52 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
54. 환자는 anti-VEGF 치료를 식 A의 화합물의 투여와 병행하여 제공받지 않는, 구현예 1, 4 또는 7-53 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 2, 5 또는 7-53 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 3, 6 또는 7-53 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
55. 치료가 약 12주 이상의 기간에 걸쳐 실시되는, 구현예 1, 4 또는 7-54 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 2, 5 또는 7-54 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 3, 6 또는 7-54 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
56. 치료는 제1 기간 동안 제1 빈도로 실시한 다음 제2 기간 동안 제2 투여 빈도로 실시되며, 제2 투여 빈도가 제1 투여 빈도보다 낮은, 구현예 1, 4 또는 7-55 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 2, 5 또는 7-55 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 3, 6 또는 7-55 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
57. 제1 기간이 약 8주보다 긴, 구현예 56에 따른 방법, 구현예 56에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 56에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
58. 제1 기간이 약 12주보다 긴, 구현예 56-57 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 56-57 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 56-57 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
59. 제1 기간이 약 10주 내지 약 12주인, 구현예 56-57 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 56-57 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 56-57 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
60. 제1 기간이 약 12주인, 구현예 56-59 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 56-59 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 56-59 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
61. 제1 투여 빈도가 약 1회/3주 내지 약 1회/5주인, 구현예 56-60 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 56-60 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 56-60 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
62. 제1 투여 빈도가 약 1회/4주인, 구현예 61에 따른 방법, 구현예 61에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 61에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
63. 제2 기간이 약 8주보다 긴, 구현예 56-62 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 56-62 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 56-62 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
64. 제2 기간이 약 12주보다 긴, 구현예 56-63 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 56-63 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 56-63 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
65. 제2 기간이 약 16주보다 긴, 구현예 56-64 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 56-64 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 56-64 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
66. 제2 기간이 약 8주 내지 약 12주인, 구현예 56-63 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 56-63 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 56-63 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
67. 제2 기간이 약 12주인, 구현예 56-63 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 56-63 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 56-63 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
68. 제2 투여 빈도가 약 1회/6주 미만인, 구현예 56-67 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 56-67 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 56-67 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
69. 제2 투여 빈도가 약 1회/8주 미만인, 구현예 56-68 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 56-68 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 56-68 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
70. 제2 투여 빈도가 약 1회/12주 미만인, 구현예 56-69 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 56-69 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 56-69 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
71. 치료가 약 1회/4주 내지 1회/12주로 수행되는, 구현예 1, 4 또는 7-55 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 2, 5 또는 7-55 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 3, 6 또는 7-55 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
72. 치료가 약 1회/4주로 수행되는, 구현예 1, 4, 7-55 또는 71 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 2, 5, 7-55 또는 71 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 3, 6, 7-55 또는 71 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
73. 치료가 약 1회/8주로 수행되는, 구현예 1, 4, 7-55 또는 71 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 2, 5, 7-55 또는 71 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 3, 6, 7-55 또는 71 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
74. 치료가 약 1회/12주로 수행되는, 구현예 1, 4, 7-55 또는 71 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 2, 5, 7-55 또는 71 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 3, 6, 7-55 또는 71 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
75. 치료가 평생 동안 대략 정기적으로 수행되는, 구현예 1, 4, 7-55 또는 71-74 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 2, 5, 7-55 또는 71-74 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 3, 6, 7-55 또는 71-74 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
76. 당뇨병성 황반 부종 (DME)을 치료하는 방법으로서, 약학적 조성물을 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 포함하는 용액으로서 이를 필요로 하는 환자에게 유리체강내 투여하는 것을 포함하고, 환자가 DME의 초기 단계인, 방법:
Figure pct00026
77. 당뇨병성 황반 부종 (DME)을 치료하는데 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)로서, 약학적 조성물을 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 포함하는 용액으로서 이를 필요로 하는 환자에게 유리체강내 투여하는 것을 포함하고, 환자가 DME의 초기 단계인, 식 A의 화합물:
Figure pct00027
78. 당뇨병성 황반 부종 (DME)의 치료용 의약제의 제조에 있어 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도로서, 약학적 조성물을 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 포함하는 용액으로서 이를 필요로 하는 환자에게 유리체강내 투여하는 것을 포함하고, 환자가 DME의 초기 단계인, 용도:
Figure pct00028
79. 시력 손상을 치료하는 방법으로서, 약학적 조성물을 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 포함하는 용액으로서 이를 필요로 하는 환자에게 유리체강내 투여하는 것을 포함하고, 환자가 시력 손상의 초기 단계인, 방법:
Figure pct00029
80. 시력 손상을 치료하는데 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)로서, 약학적 조성물을 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 포함하는 용액으로서 이를 필요로 하는 환자에게 유리체강내 투여하는 것을 포함하고, 환자가 시력 손상의 초기 단계인, 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물):
Figure pct00030
81. 시력 손상의 치료용 의약제의 제조에 있어 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도로서, 약학적 조성물을 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 포함하는 용액으로서 이를 필요로 하는 환자에게 유리체강내 투여하는 것을 포함하고, 환자가 시력 손상의 초기 단계인, 용도:
Figure pct00031
82. DME 또는 시력 손상 초기 단계인 환자는, 표준적인 조기 치료 당뇨병성 망막병증 실험 (ETDRS) 도표를 이용하여 측정하였을 경우, 식 A의 화합물을 투여하기 전 눈 한쪽 이상에서 베이스라인 시력 스코어 (BCVA)가 56 내지 73 글자인 것으로 정의되는, 구현예 76 또는 79 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 77 또는 80 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 78 또는 81 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
83. DME 또는 시력 손상 초기 단계인 환자는, 표준적인 조기 치료 당뇨병성 망막병증 실험 (ETDRS) 도표를 이용하여 측정하였을 경우, 식 A의 화합물을 투여하기 전 눈 한쪽 이상에서 베이스라인 시력 스코어 (BCVA)가 56 내지 73 글자인 것으로 정의되는, 구현예 76 또는 79 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 77 또는 80 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 78 또는 81 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
84. 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도가 용액 중의 식 A의 화합물의 유리 염기의 농도를 기준으로 약 10 ㎍/㎖ 내지 약 300 ㎍/㎖인, 구현예 76, 79 또는 82-83 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 77, 80 또는 82-83 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 78, 81 또는 82-83 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
85. 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도가 용액 중의 식 A의 화합물의 유리 염기의 농도를 기준으로 약 10 ㎍/㎖ 내지 약 250 ㎍/㎖인, 구현예 76, 79 또는 82-84 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 77, 80 또는 82-84 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 78, 81 또는 82-84 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
86. 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도가 용액 중의 식 A의 화합물의 유리 염기의 농도를 기준으로 약 10 ㎍/㎖ 내지 약 200 ㎍/㎖인, 구현예 76, 79 또는 82-85 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 77, 80 또는 82-85 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 78, 81 또는 82-85 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
87. 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도가 용액 중의 식 A의 화합물의 유리 염기의 농도를 기준으로 약 20 ㎍/㎖ 내지 약 200 ㎍/㎖인, 구현예 76, 79 또는 82-86 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 77, 80 또는 82-86 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 78, 81 또는 82-86 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
88. 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도가 용액 중의 식 A의 화합물의 유리 염기의 농도를 기준으로 약 20 ㎍/㎖ 내지 약 160 ㎍/㎖인, 구현예 76, 79 또는 82-87 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 77, 80 또는 82-87 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 78, 81 또는 82-87 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
89. 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도가 용액 중의 식 A의 화합물의 유리 염기의 농도를 기준으로 약 20 ㎍/㎖ 내지 약 120 ㎍/㎖인, 구현예 76, 79 또는 82-88 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 77, 80 또는 82-88 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 78, 81 또는 82-88 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
90. 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도가 용액 중의 식 A의 화합물의 유리 염기의 농도를 기준으로 약 30 ㎍/㎖ 내지 100 ㎍/㎖인, 구현예 76, 79 또는 82-89 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 77, 80 또는 82-89 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 78, 81 또는 82-89 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
91. 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도가 용액 중의 식 A의 화합물의 유리 염기의 농도를 기준으로 약 60 ㎍/㎖ 내지 100 ㎍/㎖인, 구현예 76, 79 또는 82-90 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 77, 80 또는 82-90 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 78, 81 또는 82-90 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
92. 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도가 용액 중의 식 A의 화합물의 유리 염기의 농도를 기준으로 약 30 ㎍/㎖인, 구현예 76, 79 또는 82-90 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 77, 80 또는 82-90 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 78, 81 또는 82-90 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
93. 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도가 용액 중의 식 A의 화합물의 유리 염기의 농도를 기준으로 약 60 ㎍/㎖인, 구현예 76, 79 또는 82-91 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 77, 80 또는 82-91 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 78, 81 또는 82-91 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
94. 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도가 용액 중의 식 A의 화합물의 유리 염기의 농도를 기준으로 약 100 ㎍/㎖인, 구현예 76, 79 또는 82-91 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 77, 80 또는 82-91 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 78, 81 또는 82-91 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
95. 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도가 용액 중의 식 A의 화합물의 유리 염기의 농도를 기준으로 약 120 ㎍/㎖인, 구현예 76, 79 또는 82-89 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 77, 80 또는 82-89 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 78, 81 또는 82-89 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
96. 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도가 용액 중의 식 A의 화합물의 유리 염기의 농도를 기준으로 약 200 ㎍/㎖인, 구현예 76, 79 또는 82-87 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 77, 80 또는 82-87 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 78, 81 또는 82-87 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
97. 유리체강내 투여 당 용액 약 10 ㎕ 내지 약 100 ㎕를 투여하는, 구현예 76, 79 또는 82-96 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 77, 80 또는 82-96 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 78, 81 또는 82-96 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
98. 유리체강내 투여 당 용액 약 25 ㎕ 내지 약 100 ㎕를 투여하는, 구현예 76, 79 또는 82-97 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 77, 80 또는 82-97 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 78, 81 또는 82-97 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
99. 유리체강내 투여 당 용액 약 50 ㎕ 내지 약 100 ㎕를 투여하는, 구현예 76, 79 또는 82-98 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 77, 80 또는 82-98 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 78, 81 또는 82-98 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
100. 유리체강내 투여 당 용액 약 50 ㎕ 내지 약 60 ㎕를 투여하는, 구현예 76, 79 또는 82-99 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 77, 80 또는 82-99 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 78, 81 또는 82-99 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
101. 유리체강내 투여 당 용액 약 60 ㎕ 내지 약 70 ㎕를 투여하는, 구현예 76, 79 또는 82-99 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 77, 80 또는 82-99 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 78, 81 또는 82-99 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
102. 유리체강내 투여 당 용액 약 70 ㎕ 내지 약 80 ㎕를 투여하는, 구현예 76, 79 또는 82-99 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 77, 80 또는 82-99 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 78, 81 또는 82-99중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
103. 유리체강내 투여 당 용액 약 80 ㎕ 내지 약 90 ㎕를 투여하는, 구현예 76, 79 또는 82-99 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 77, 80 또는 82-99 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 78, 81 또는 82-99 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
104. 유리체강내 투여 당 용액 약 90 ㎕ 내지 약 100 ㎕를 투여하는, 구현예 76, 79 또는 82-99 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 77, 80 또는 82-99 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 78, 81 또는 82-99 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
105. 유리체강내 투여 당 용액 약 50 ㎕를 투여하는, 구현예 76, 79 또는 82-100 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 77, 80 또는 82-100 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 78, 81 또는 82-100 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
106. 유리체강내 투여 당 용액 약 60 ㎕를 투여하는, 구현예 76, 79 또는 82-101 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 77, 80 또는 82-101 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 78, 81 또는 82-101 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
107. 유리체강내 투여 당 용액 약 70 ㎕를 투여하는, 구현예 76, 79 또는 82-99 또는 101-102 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 77, 80 또는 82-99 또는 101-102 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 78, 81 또는 82-99 또는 101-102 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
108. 유리체강내 투여 당 용액 약 80 ㎕를 투여하는, 구현예 76, 79 또는 82-99 또는 102-103 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 77, 80 또는 82-99 또는 102-103 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 78, 81 또는 82-99 또는 102-103 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
109. 유리체강내 투여 당 용액 약 90 ㎕를 투여하는, 구현예 76, 79 또는 82-99 또는 103-104 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 77, 80 또는 82-99 또는 103-104 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 78, 81 또는 82-99 또는 103-104 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
110. 유리체강내 투여 당 용액 약 100 ㎕를 투여하는, 구현예 76, 79 또는 82-99 또는 104 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 77, 80 또는 82-99 또는 104 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 78, 81 또는 82-99 또는 104 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
111. 용액이 하나 이상의 비-이온성 등장화제를 더 포함하는, 구현예 76, 79 또는 82-110 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 77, 80 또는 82-110 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 78, 81 또는 82-110 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
112. 하나 이상의 비-이온성 등장화제가 트레할로스인, 구현예 111에 따른 방법, 구현예 111에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 111에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
113. 트레할로스가 트레할로스 이수화물로서 제공되는, 구현예 112에 따른 방법, 구현예 112에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 112에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
114. 용액이 히스티딘을 더 포함하는, 구현예 76, 79 또는 82-113 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 77, 80 또는 82-113 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 78, 81 또는 82-113 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
115. 약학적 조성물이 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 히스티딘 및 트레할로스 이수화물로 된 수용액을 포함하는, 구현예 76, 79 또는 82-114 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 77, 80 또는 82-114 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 78, 81 또는 82-114 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
116. 약학적 조성물이 pH 약 2 내지 약 10, 바람직하게는 약 5 내지 약 7.5, 바람직하게는 약 5.3 내지 약 6, 바람직하게는 약 5.4 내지 약 5.8인, 구현예 76, 79 또는 82-115 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 77, 80 또는 82-115 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 78, 81 또는 82-115 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
117. 약학적 조성물이 pH 약 5.5인, 구현예 76, 79 또는 82-116 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 77, 80 또는 82-116 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 78, 81 또는 82-116 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
118. 치료가 DME 또는 시력 손상에 대한 단일요법인, 구현예 76, 79 또는 82-117 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 77, 80 또는 82-117 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 78, 81 또는 82-117 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
119. 환자가 anti-VEGF (혈관 내피 성장인자)로 이전에 치료받은 적 있는, 구현예 76, 79 또는 82-118 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 77, 80 또는 82-118 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 78, 81 또는 82-118 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
120. anti-VEGF 치료가 아플리베르셉트 (Eylea®), 베박시주맵, 라니비주맵 및 페갑타닙으로부터 선택되는, 구현예 119에 따른 방법, 구현예 119에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 119에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
121. anti-VEGF가 아플리베르셉트 (Eylea®)인, 구현예 119-120 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 119-120 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 119-120 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
122. 환자는 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 이용한 치료를 개시하기 전 최대 36개월 동안 anti-VEGF 치료를 제공받은, 구현예 119-121 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 119-121 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 119-121 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
123. 환자는 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 이용한 치료를 개시하기 최소 8주 전에 anti-VEGF 치료를 제공받은, 구현예 119-122 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 119-122 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 119-122 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
124. 환자는 anti-VEGF 치료를 식 A의 화합물의 투여와 병행하여 제공받지 않는, 구현예 76, 79 또는 82-123 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 77, 80 또는 82-123 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 78, 81 또는 82-123 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
125. 치료가 약 12주 이상의 기간에 걸쳐 실시되는, 구현예 76, 79 또는 82-124 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 77, 80 또는 82-124 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 78, 81 또는 82-124 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
126. 치료는 제1 기간 동안 제1 빈도로 실시한 다음 제2 기간 동안 제2 투여 빈도로 실시되며, 제2 투여 빈도가 제1 투여 빈도보다 낮은, 구현예 76, 79 또는 82-125 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 77, 80 또는 82-125 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 78, 81 또는 82-125 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
127. 제1 기간이 약 8주보다 긴, 구현예 126에 따른 방법, 구현예 126에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 126에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
128. 제1 기간이 약 12주보다 긴, 구현예 126-127 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 126-127 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 126-127 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
129. 제1 기간이 약 10주 내지 약 12주인, 구현예 126-127 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 126-127 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 126-127 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
130. 제1 기간이 약 12주인, 구현예 126-129 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 126-129 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 126-129 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
131. 제1 투여 빈도가 약 1회/3주 내지 약 1회/5주인, 구현예 126-130 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 126-130 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 126-130 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
132. 제1 투여 빈도가 약 1회/4주인, 구현예 131에 따른 방법, 구현예 131에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 131에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
133. 제2 기간이 약 8주보다 긴, 구현예 126-132 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 126-132 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 126-132 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
134. 제2 기간이 약 12주보다 긴, 구현예 126-133 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 126-133 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 126-133 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
135. 제2 기간이 약 16주보다 긴, 구현예 126-134 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 126-134 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 126-134 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
136. 제2 기간이 약 8주 내지 약 12주인, 구현예 126-133 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 126-133 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 126-133 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
137. 제2 기간이 약 12주인, 구현예 126-133 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 126-133 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 126-133 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
138. 제2 투여 빈도가 약 1회/6주 미만인, 구현예 126-137 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 126-137 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 126-137 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
139. 제2 투여 빈도가 약 1회/8주 미만인, 구현예 126-138 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 126-138 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 126-138 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
140. 제2 투여 빈도가 약 1회/12주 미만인, 구현예 126-139 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 126-139 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 126-139 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
141. 치료가 약 1회/4주 내지 1회/12주로 수행되는, 구현예 76, 79 또는 82-125 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 77, 80 또는 82-125 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 78, 81 또는 82-125 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
142. 치료가 약 1회/4주로 수행되는, 구현예 76, 79 또는 82-125 또는 141 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 77, 80 또는 82-125 또는 141 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 78, 81 또는 82-125 또는 141 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
143. 치료가 약 1회/8주로 수행되는, 구현예 76, 79 또는 82-125 또는 141 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 77, 80 또는 82-125 또는 141 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 78, 81 또는 82-125 또는 141 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
144. 치료가 약 1회/8주로 수행되는, 구현예 76, 79 또는 82-125 또는 141 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 77, 80 또는 82-125 또는 141 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 78, 81 또는 82-125 또는 141 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
145. 치료가 평생 동안 대략 정기적으로 수행되는, 구현예 76, 79 또는 82-125 또는 141-144 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 77, 80 또는 82-125 또는 141-144 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 78, 81 또는 82-125 또는 141-144 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
146. 당뇨병성 황반 부종 (DME)을 치료하는 방법으로서, 약학적 조성물을 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 포함하는 용액으로서 이를 필요로 하는 환자에게 유리체강내 투여하는 것을 포함하고,
Figure pct00032
치료는 제1 기간 동안 제1 투여 빈도로 이루어지되 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도는 용액 중의 식 A의 화합물의 유리 염기의 농도를 기준으로 약 30 ㎍/㎖ 보다 높고, 후속적으로 제1 투여 빈도보다는 낮은 제2 투여 빈도로 제2 기간 동안 투여하여 이루어지는, 방법.
147. 당뇨병성 황반 부종 (DME)을 치료하는데 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)로서, 약학적 조성물을 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 포함하는 용액으로서 이를 필요로 하는 환자에게 유리체강내 투여하는 것을 포함하고,
Figure pct00033
치료는 제1 기간 동안 제1 투여 빈도로 이루어지되 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도는 용액 중의 식 A의 화합물의 유리 염기의 농도를 기준으로 약 30 ㎍/㎖ 보다 높고, 후속적으로 제1 투여 빈도보다는 낮은 제2 투여 빈도로 제2 기간 동안 투여하여 이루어지는, 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물).
148. 당뇨병성 황반 부종 (DME)의 치료용 의약제의 제조에 있어 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도로서, 약학적 조성물을 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 포함하는 용액으로서 이를 필요로 하는 환자에게 유리체강내 투여하는 것을 포함하고,
Figure pct00034
치료는 제1 기간 동안 제1 투여 빈도로 이루어지되 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도는 용액 중의 식 A의 화합물의 유리 염기의 농도를 기준으로 약 30 ㎍/㎖ 보다 높고, 후속적으로 제1 투여 빈도보다는 낮은 제2 투여 빈도로 제2 기간 동안 투여하여 이루어지는, 용도.
149. 시력 손상을 치료하는 방법으로서, 약학적 조성물을 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 포함하는 용액으로서 이를 필요로 하는 환자에게 유리체강내 투여하는 것을 포함하고,
Figure pct00035
치료는 제1 기간 동안 제1 투여 빈도로 이루어지되 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도는 용액 중의 식 A의 화합물의 유리 염기의 농도를 기준으로 약 30 ㎍/㎖ 보다 높고, 후속적으로 제1 투여 빈도보다는 낮은 제2 투여 빈도로 제2 기간 동안 투여하여 이루어지는, 방법.
150. 시력 손상을 치료하는데 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)로서, 약학적 조성물을 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 포함하는 용액으로서 이를 필요로 하는 환자에게 유리체강내 투여하는 것을 포함하고,
Figure pct00036
치료는 제1 기간 동안 제1 투여 빈도로 이루어지되 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도는 용액 중의 식 A의 화합물의 유리 염기의 농도를 기준으로 약 30 ㎍/㎖ 보다 높고, 후속적으로 제1 투여 빈도보다는 낮은 제2 투여 빈도로 제2 기간 동안 투여하여 이루어지는, 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물).
151. 시력 손상의 치료용 의약제의 제조에 있어 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도로서, 약학적 조성물을 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 포함하는 용액으로서 이를 필요로 하는 환자에게 유리체강내 투여하는 것을 포함하고,
Figure pct00037
치료는 제1 기간 동안 제1 투여 빈도로 이루어지되 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도는 용액 중의 식 A의 화합물의 유리 염기의 농도를 기준으로 약 30 ㎍/㎖ 보다 높고, 후속적으로 제1 투여 빈도보다는 낮은 제2 투여 빈도로 제2 기간 동안 투여하여 이루어지는, 용도.
152. 치료는 제1 기간 동안 제1 투여 빈도로 이루어지되 제1 기간 동안 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도가 용액 중의 식 A의 화합물의 유리 염기의 농도를 기준으로 약 60 ㎍/㎖ 내지 약 300 ㎍/㎖인, 구현예 146 또는 149 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 147 또는 150 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 148 또는 151 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
153. 치료는 제1 기간 동안 제1 투여 빈도로 이루어지되 제1 기간 동안 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도가 용액 중의 식 A의 화합물의 유리 염기의 농도를 기준으로 약 60 ㎍/㎖ 내지 약 200 ㎍/㎖인, 구현예 146, 149 또는 152 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 147, 150 또는 152 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 148, 151 또는 152 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
154. 치료는 제1 기간 동안 제1 투여 빈도로 이루어지되 제1 기간 동안 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도가 용액 중의 식 A의 화합물의 유리 염기의 농도를 기준으로 약 60 ㎍/㎖ 내지 약 100 ㎍/㎖인, 구현예 146, 149 또는 152-153 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 147, 150 또는 152-153 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 148, 151 또는 152-153 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
155. 치료는 제1 기간 동안 제1 투여 빈도로 이루어지되 제1 기간 동안 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도는 용액 중의 식 A의 화합물의 농도를 기준으로 약 60 ㎍/㎖인, 구현예 146, 149 또는 152-154 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 147, 150 또는 152-154 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 148, 151 또는 152-154 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
156. 치료는 제1 기간 동안 제1 투여 빈도로 이루어지되 제1 기간 동안 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도는 용액 중의 식 A의 화합물의 농도를 기준으로 약 100 ㎍/㎖인, 구현예 146, 149 또는 152-154 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 147, 150 또는 152-154 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 148 ,151 또는 152-154 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
157. 치료는 제1 기간 동안 제1 투여 빈도로 이루어지되 제1 기간 동안 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도는 용액 중의 식 A의 화합물의 농도를 기준으로 약 120 ㎍/㎖인, 구현예 146, 149 또는 152-153 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 147, 150 또는 152-153 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 148, 151 또는 152-153 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
158. 치료는 제1 기간 동안 제1 투여 빈도로 이루어지되 제1 기간 동안 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도는 용액 중의 식 A의 화합물의 농도를 기준으로 약 200 ㎍/㎖인, 구현예 146, 149 또는 152-153 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 147, 150 또는 152-153 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 148, 151 또는 152-153 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
159. 제2 기간 동안 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도는 용액 중의 식 A의 화합물의 농도를 기준으로 약 10 ㎍/㎖ 내지 약 300 ㎍/㎖인, 구현예 146, 149 또는 152-158 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 147, 150 또는 152-158 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 148, 151 또는 152-158 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
160. 제2 기간 동안 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도는 용액 중의 식 A의 화합물의 농도를 기준으로 약 10 ㎍/㎖ 내지 약 250 ㎍/㎖인, 구현예 146, 149 또는 152-159 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 147, 150 또는 152-159 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 148, 151 또는 152-159 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
161. 제2 기간 동안 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도는 용액 중의 식 A의 화합물의 농도를 기준으로 약 10 ㎍/㎖ 내지 약 200 ㎍/㎖인, 구현예 146, 149 또는 152-160 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 147, 150 또는 152-160 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 148, 151 또는 152-160 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
162. 제2 기간 동안 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도는 용액 중의 식 A의 화합물의 농도를 기준으로 약 20 ㎍/㎖ 내지 약 200 ㎍/㎖인, 구현예 146, 149 또는 152-161 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 147, 150 또는 152-161 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 148, 151 또는 152-161 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
163. 제2 기간 동안 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도는 용액 중의 식 A의 화합물의 농도를 기준으로 약 20 ㎍/㎖ 내지 약 160 ㎍/㎖인, 구현예 146, 149 또는 152-162 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 147, 150 또는 152-162 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 148, 151 또는 152-162 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
164. 제2 기간 동안 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도는 용액 중의 식 A의 화합물의 농도를 기준으로 약 20 ㎍/㎖ 내지 약 120 ㎍/㎖인, 구현예 146, 149 또는 152-163 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 147, 150 또는 152-163 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 148, 151 또는 152-163 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
165. 제2 기간 동안 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도는 용액 중의 식 A의 화합물의 농도를 기준으로 약 30 ㎍/㎖ 내지 100 ㎍/㎖인, 구현예 146, 149 또는 152-164 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 147, 150 또는 152-164 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 148, 151 또는 152-164 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
166. 제2 기간 동안 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도는 용액 중의 식 A의 화합물의 농도를 기준으로 약 60 ㎍/㎖ 내지 100 ㎍/㎖인, 구현예 146, 149 또는 152-165 구현예 147, 150 또는 152-165 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 148, 151 또는 152-165 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
167. 제2 기간 동안 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도는 용액 중의 식 A의 화합물의 농도를 기준으로 약 30 ㎍/㎖인, 구현예 146, 149 또는 152-165 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 147, 150 또는 152-165 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 148, 151 또는 152-165 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
168. 제2 기간 동안 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도는 용액 중의 식 A의 화합물의 농도를 기준으로 약 60 ㎍/㎖인, 구현예 146, 149 또는 152-166 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 147, 150 또는 152-166 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 148, 151 또는 152-166 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
169. 제2 기간 동안 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도는 용액 중의 식 A의 화합물의 농도를 기준으로 약 100 ㎍/㎖인, 구현예 146, 149 또는 152-166 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 147, 150 또는 152-166 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 148, 151 또는 152-166 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
170. 제2 기간 동안 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도는 용액 중의 식 A의 화합물의 농도를 기준으로 약 120 ㎍/㎖인, 구현예 146, 149 또는 152-164 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 147, 150 또는 152-164 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 148, 151 또는 152-164 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
171. 제2 기간 동안 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도는 용액 중의 식 A의 화합물의 농도를 기준으로 약 200 ㎍/㎖인, 구현예 146, 149 또는 152-162 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 147, 150 또는 152-162 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 148, 151 또는 152-162 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
172. 유리체강내 투여 당 용액 약 100 ㎕ 내지 약 100 ㎕를 투여하는, 구현예 146, 149 또는 152-171 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 147, 150 또는 152-171 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 148, 151 또는 152-171 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
173. 유리체강내 투여 당 용액 약 25 ㎕ 내지 약 100 ㎕를 투여하는, 구현예 146, 149 또는 152-172 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 147, 150 또는 152-172 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 148, 151 또는 152-172 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
174. 유리체강내 투여 당 용액 약 50 ㎕ 내지 약 100 ㎕를 투여하는, 구현예 146, 149 또는 152-173 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 147, 150 또는 152-173 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 148, 151 또는 152-173 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
175. 유리체강내 투여 당 용액 약 50 ㎕ 내지 약 60 ㎕를 투여하는, 구현예 146, 149 또는 152-174 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 147, 150 또는 152-174 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 148, 151 또는 152-174 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
176. 유리체강내 투여 당 용액 약 60 ㎕ 내지 약 70 ㎕를 투여하는, 구현예 146, 149 또는 152-174 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 147, 150 또는 152-174 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 148, 151 또는 152-174 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
177. 유리체강내 투여 당 용액 약 70 ㎕ 내지 약 80 ㎕를 투여하는, 구현예 146, 149 또는 152-174 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 147, 150 또는 152-174 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 148, 151 또는 152-174 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
178. 유리체강내 투여 당 용액 약 80 ㎕ 내지 약 90 ㎕를 투여하는, 구현예 146, 149 또는 152-174 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 147, 150 또는 152-174 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 148, 151 또는 152-174 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
179. 유리체강내 투여 당 용액 약 90 ㎕ 내지 약 100 ㎕를 투여하는, 구현예 146, 149 또는 152-174 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 147, 150 또는 152-174 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 148, 151 또는 152-174 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
180. 유리체강내 투여 당 용액 약 50 ㎕를 투여하는, 구현예 146, 149 또는 152-175 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 147, 150 또는 152-175 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 148, 151 또는 152-175 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
181. 유리체강내 투여 당 용액 약 60 ㎕를 투여하는, 구현예 146, 149 또는 152-176 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 147, 150 또는 152-176 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 148, 151 또는 152-176 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
182. 유리체강내 투여 당 용액 약 70 ㎕를 투여하는, 구현예 146, 149 또는 152-174 또는 176-177 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 147, 150 또는 152-174 또는 176-177 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 148, 151 또는 152-174 또는 176-177 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
183. 유리체강내 투여 당 용액 약 80 ㎕를 투여하는, 구현예 146, 149 또는 152-174 또는 177-178 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 147, 150 또는 152-174 또는 177-178 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 148, 151 또는 152-174 또는 177-178 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
184. 유리체강내 투여 당 용액 약 90 ㎕를 투여하는, 구현예 146, 149 또는 152-174 또는 178-179 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 147, 150 또는 152-174 또는 178-179 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 148, 151 또는 152-174 또는 178-179 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
185. 유리체강내 투여 당 용액 약 100 ㎕를 투여하는, 구현예 146, 149 또는 152-174 또는 179 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 147, 150 또는 152-174 또는 179 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 148, 151 또는 152-174 또는 179 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
186. 식 A의 화합물을 투여하기 전, 환자의 베이스라인 시력 스코어 (BCVA)가 눈 한쪽 이상에서 표준적인 조기 치료 당뇨병성 망막병증 실험 (ETDRS) 도표를 이용하여 측정하였을 경우 19-73 글자인, 구현예 146, 149 또는 152-185 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 147, 150 또는 152-185 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 148, 151 또는 152-185 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
187. 환자가 DME 또는 시력 손상의 초기 단계인, 구현예 146, 149 또는 152-186 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 147, 150 또는 152-186 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 148, 151 또는 152-186 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
188. DME 또는 시력 손상 초기 단계인 환자는, 표준적인 조기 치료 당뇨병성 망막병증 실험 (ETDRS) 도표를 이용하여 측정하였을 경우, 식 A의 화합물을 투여하기 전 눈 한쪽 이상에서 베이스라인 시력 스코어 (BCVA)가 56 내지 73 글자인 것으로 정의되는, 구현예 187에 따른 방법, 구현예 187에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 187에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
189. 제1 기간이 약 8주보다 긴, 구현예 146, 149 또는 152-188 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 147, 150 또는 152-188 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 148, 151 또는 152-188 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
190. 제1 기간이 약 12주보다 긴, 구현예 146, 149 또는 152-189 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 147, 150 또는 152-189 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 148, 151 또는 152-189 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
191. 제1 기간이 약 10주 내지 약 12주인, 구현예 146, 149 또는 152-189 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 147, 150 또는 152-189 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 148, 151 또는 152-189 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
192. 제1 기간이 약 12주인, 구현예 146, 149 또는 152-189 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 147, 150 또는 152-189 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 148, 151 또는 152-189 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
193. 제1 투여 빈도가 약 1회/3주 내지 약 1회/5주인, 구현예 146, 149 또는 152-192 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 147, 150 또는 152-192 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 148, 151 또는 152-192 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
194. 제2 기간이 약 8주보다 긴, 구현예 146, 149 또는 152-193 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 147, 150 또는 152-193 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 148, 151 또는 152-193 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
195. 제2 기간이 약 12주보다 긴, 구현예 146, 149 또는 152-194 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 147, 150 또는 152-194 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 148, 151 또는 152-194 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
196. 제2 기간이 약 16주보다 긴, 구현예 146, 149 또는 152-195 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 147, 150 또는 152-195 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 148, 151 또는 152-195 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
197. 제2 기간이 약 8주 내지 약 12주인, 구현예 146, 149 또는 152-194 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 147, 150 또는 152-194 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 148, 151 또는 152-194 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
198. 제2 기간이 약 12주인, 구현예 146, 149 또는 152-194 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 147, 150 또는 152-194 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 148, 151 또는 152-194 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
199. 제2 투여 빈도가 약 1회/6주 미만인, 구현예 146, 149 또는 152-198 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 147, 150 또는 152-198 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 148, 151 또는 152-198 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
200. 제2 투여 빈도가 약 1회/8주 미만인, 구현예 146, 149 또는 152-199 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 147, 150 또는 152-199 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 148, 151 또는 152-199 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
201. 제2 투여 빈도가 약 1회/12주 미만인, 구현예 146, 149 또는 152-200 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 147, 150 또는 152-200 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 148, 151 또는 152-200 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
202. 용액이 하나 이상의 비-이온성 등장화제를 더 포함하는, 구현예 146, 149 또는 152-201 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 147, 150 또는 152-201 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 148, 151 또는 152-201 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
203. 하나 이상의 비-이온성 등장화제가 트레할로스인, 구현예 202에 따른 방법, 구현예 202에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 202에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
204. 트레할로스가 트레할로스 이수화물로서 제공되는, 구현예 203에 따른 방법, 구현예 203에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 203에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
205. 용액이 히스티딘을 더 포함하는, 구현예 146, 149 또는 152-204 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 147, 150 또는 152-204 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 148, 151 또는 152-204 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
206. 약학적 조성물이 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 히스티딘 및 트레할로스 이수화물로 된 수용액을 포함하는, 구현예 146, 149 또는 152-205 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 147, 150 또는 152-205 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 148, 151 또는 152-205 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
207. 약학적 조성물이 pH 약 2 내지 약 10, 바람직하게는 약 5 내지 약 7.5, 바람직하게는 약 5.3 내지 약 6, 바람직하게는 약 5.4 내지 약 5.8인, 구현예 146, 149 또는 152-206 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 147, 150 또는 152-206 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 148, 151 또는 152-206 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
208. 약학적 조성물이 pH 약 5.5인, 구현예 146, 149 또는 152-207 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 147, 150 또는 152-207 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 148, 151 또는 152-207 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
209. 치료가 DME 또는 시력 손상에 대한 단일요법인, 구현예 146, 149 또는 152-208 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 147, 150 또는 152-208 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 148, 151 또는 152-208 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
210. 환자가 anti-VEGF (혈관 내피 성장인자)로 이전에 치료받은 적 있는, 구현예 146, 149 또는 152-209 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 147, 150 또는 152-209 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 148, 151 또는 152-209 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
211. anti-VEGF 치료가 아플리베르셉트 (Eylea®), 베박시주맵, 라니비주맵 및 페갑타닙으로부터 선택되는, 구현예 210에 따른 방법, 구현예 210에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 210에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
212. anti-VEGF가 아플리베르셉트 (Eylea®)인, 구현예 210-211 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 210-211 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 210-211 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
213. 환자는 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 이용한 치료를 개시하기 전 최대 36개월 동안 anti-VEGF 치료를 제공받은, 구현예 210-212 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 210-212 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 210-212 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
214. 환자는 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 이용한 치료를 개시하기 최소 8주 전에 anti-VEGF 치료를 제공받은, 구현예 210-213 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 210-213 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 210-213 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
215. 환자는 anti-VEGF 치료를 식 A의 화합물의 투여와 병행하여 제공받지 않는, 구현예 146, 149 또는 152-215 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 147, 150 또는 152-215 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 148, 151 또는 152-215 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
216. 이전의 anti-VEGF 치료는 시력 손상 또는 DMF를 치료하기 위한 것인,
구현예 1, 4, 7-75, 119-123 또는 210-214 중 어느 하나; 구현예 119-123 중 어느 하나; 또는 구현예 119-123 중 어느 하나에 종속적인 경우 구현예 215에 따른 방법;
구현예 2, 5, 7-75, 119-123 또는 210-214 중 어느 하나; 구현예 119-123 중 어느 하나에 종속적인 경우 구현예 124-145 중 어느 하나; 또는 구현예 119-123 중 어느 하나에 종속적인 경우 구현예 215에 따른, 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물); 또는
구현예 3, 6, 7-75, 119-123 또는 210-214 중 어느 하나; 구현예 119-123 중 어느 하나에 종속적인 경우 구현예 124-145 중 어느 하나; 또는 구현예 119-123 중 어느 하나에 종속적인 경우 구현예 215에 따른, 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
217. 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 포함하는 용액을 이용한 치료가 시력 손상 또는 DME의 진행을 늦추는, 구현예 1, 4, 7-75, 76, 79, 82-145, 146, 149 또는 152-216 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 2, 5, 7-75, 77, 80, 82-145, 147, 150 또는 152-216 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 3, 6, 7-75, 78, 81, 82-145, 148, 151 또는 152-216 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
218. 환자가 anti-VEGF 치료를 식 A의 화합물의 투여와 조합하여 제공받는,
구현예 1, 4 또는 7-53 중 어느 하나, 구현예 54에 종속적이지 않은 경우 구현예 55-75 중 어느 하나, 구현예 76, 79 또는 82-123 중 어느 하나, 구현예 124에 종속적이지 않은 경우 구현예 125-145 중 어느 하나, 구현예 146, 149 또는 152-214 중 어느 하나, 또는 구현예 54, 124 또는 215 중 어느 하나에 종속적이지 않은 경우 구현예 216 또는 217 중 어느 하나에 따른 방법; 또는
구현예 2, 5 또는 7-53 중 어느 하나, 구현예 54에 종속적이지 않은 경우 구현예 55-75 중 어느 하나, 구현예 77, 80 또는 82-123 중 어느 하나, 구현예 124에 종속적이지 않은 경우 구현예 125-145 중 어느 하나, 구현예 147, 150 또는 152-214 중 어느 하나, 또는 구현예 54, 124 또는 215 중 어느 하나에 종속적이지 않은 경우 구현예 216 또는 217 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물); 또는
구현예 3, 6 또는 7-53 중 어느 하나, 구현예 54에 종속적이지 않은 경우 구현예 55-75 중 어느 하나, 구현예 78, 81 또는 82-123 중 어느 하나, 구현예 124에 종속적이지 않은 경우 구현예 125-145 중 어느 하나, 구현예 148, 151 또는 152-214 중 어느 하나, 또는 구현예 54, 124 또는 215 중 어느 하나에 종속적이지 않은 경우 구현예 216 또는 217 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
219. 조합하여 제공되는 anti-VEGF 치료제가 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)과 동일한 약학적 조성물로 투여되는, 구현예 218에 따른 방법, 구현예 218에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 218에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
220. 조합하여 제공되는 anti-VEGF 치료제가 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)과 다른 약학적 조성물로 투여되는, 구현예 218에 따른 방법, 구현예 218에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 218에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
221. 여러가지 약학적 조성물이 분리하여, 순차적으로 또는 동시에 투여되는, 구현예 220에 따른 방법, 구현예 220에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 220에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
222. 조합하여 제공되는 anti-VEGF 치료제가 아플리베르셉트 (Eylea®), 베박시주맵, 라니비주맵 및 페갑타닙으로부터 선택되는, 구현예 218-221 중 어느 하나에 따른 방법, 구현예 218-221 중 어느 하나에 따라 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 또는 구현예 218-221 중 어느 하나에 따른 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 용도.
도 1은 식 A의 화합물 3 ㎍ 및 식 A의 화합물 6 ㎍의 시간에 따른 모의군 대비 BCVA 글자 변화를 나타낸 그래프이고;
도 2는 식 A의 화합물 6 ㎍ 투여시, 초기 단계 개체를 개체 전체와 비교하여 경시적인 모의군 대비 BCVA 글자 변화를 나타낸 그래프이다.
본 발명은 아래 실시예들을 들어 추가로 예시된다. 실시예들은 단순히 예시하기 위한 목적일 뿐 전술한 바와 같이 본 발명을 한정하고자 하는 것은 아닌 것으로 이해될 것이다. 본 발명의 범위로부터 벗어나지 않으면서 상세한 내용에 대해 수정이 이루어질 수도 있다. 아래 실시예에서, 후술한 약어 및 정의가 사용된다:
AE 이상 사례
ANCOVA 공분산분석
Aq 수용액
ASNV 전안부 혈관신생
BCVA 최대 교정 시력
BMI 체질량 지수
BP 혈압
C1-INH C1-에스테라제 저해제
ciDME 중앙-침범 당뇨병성 황반 부종
CIRC 중앙 영상 판독 센터
CST 황반 중심부 두께
DBP 이완기 혈압
DRSS 당뇨병성 망막병증 중증도 척도
DM 진성 당뇨병
DME 당뇨병성 황반 부종
DRL 약물 참조 목록
ED 조기 중단
ETDRS 조기 치료 당뇨병성 망막병증 실험
FAS 전체 분석 세트
FE 타안
GCP 임상시험 실시 기준
HgA1c 당화된 헤모글로빈
HMWK 고분자량 키니노겐
Hrs 시간
IB 임상시험자 자료집
ICF 고지에 입각한 동의 서식
IEC 독립적인 윤리 위원회
IOP 안압
IPA 이소프로판올
IRB 임상연구 심의 위원회
IRT 대화형 응답 기술
ITT 치료의향
IVT 유리체강내
LocF 최종 측정치 이월
Me 메틸
MeCN 아세토니트릴
MedDRA 국제의약용어
MeOH 메탄올
Min 분
NOAEL 비-관찰 유해 효과 수준
NSAID 비스테로이드계 항-염증성 약물
OCT 빛간섭 단층 촬영
PDR 증식성 당뇨병성 망막병증
Ph 페닐
PKal 혈장 칼리크레인
PPS 계획 순응 군
PR 맥박수
QS 적정량 (충분량)
RRT 상대적인 체류 시간
rt 실온
RVP 망막 혈관 투과성
SAE 중증 이상 사례
SAF 안전성 세트
SAP 통계학적 분석 계획
SBP 수축기 혈압
SD-OCT 파수-영역 빛간섭 단층 촬영
SD 표준 편차
SE 실험 눈
SUSAR 중대한 예상치 못한 의심되는 이상 반응
SWFI 무균 주사용수
TEAE 치료-유발 이상 사례
US 미국
VA 시력
VEGF 혈관 내피 성장인자
WHO 시계 보건 기구
삼투질 농도는 USP<785> (빙점 강하)에 준하여 교정한 삼투압계를 이용해 측정하였다 (미국 약전 (USP) 37, NF 32 참조).
약학적 조성물에서 미립자 물질은 USP <789> (안과용 용액내 미립자 물질)에 기술된 현미경에 의한 입자 수 검사를 이용해 측정하였다 (미국 약전 (USP) 37, NF 32 참조).
합성 실시예
식 A의 화합물은 Evans et al. ("혈장 칼리크레인의 저해제로서 벤질아민 유도체" WO2013/005045)에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다. 식 A의 화합물의 염산염인 N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카바모일)-2-페닐-에틸카바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드 하이드로클로라이드는 WO2014/006414에 기술된 방법을 이용해 제조할 수 있다. 식 A의 화합물의 구조는 아래에 도시한다:
Figure pct00038
고체 형태 및 농도
아래 실시예에서 정의되는 농도 및 투여량 수준은 식 A의 화합물의 유리 염기의 양을 기준으로 한다.
후술한 바와 같이, 식 A의 화합물은 용액 제형으로서 제조한다. 따라서, 식 A의 화합물의 모든 고체 형태는 용액 제형을 제조하는데 이용할 수 있다.
본 발명은 특정한 고체 형태를 이용하는 것으로 제한되지 않으며, 임의의 다른 고체 형태 역시 식 A의 화합물의 용액 제형을 제조하는데 이용될 수 있는 것으로 쉽게 이해될 것이다.
식 A의 화합물의 10, 30, 100 및 300 ㎍/㎖ 용액 제형의 조제 조성물
L-히스티딘 (1.09 g) 및 트레할로스 이수화물 (356.7 g)을 SWFI (3270g)에 교반하면서 용해하여 9.8% w/w 트레할로스 및 2 mM 히스티딘 완충제 용액을 준비하였다. 필요에 따라 1.0N HCl 용액을 이용해 완충제의 pH를 적정하고, SWFI로 3640 g으로 희석하여 완충제 용액을 제조하였다. 이 트레할로스-히스티딘 완충제 (2800 g) 용액에 식 A의 화합물 (0.340 g)을 고 에너지 로터 스테이터 믹싱하면서 40℃에서 충분한 시간 동안 용해하여, 가시적으로 투명한 무색 용액을 약 15-30분에 수득하였다. 필요에 따라 1.0N HCl 용액으로 pH를 적정하였다. 용액에서 식 A의 화합물 농도를 측정하기 위해 HPLC를 이용하고, 필요에 따라 트레할로스-히스티딘 완충제 용액으로 희석하였다. 수득한 식 A의 화합물 100 ㎍/㎖ 용액을 PVDF 무균 여과 모듈 2개를 연속적으로 통과시켜 무균성의 발열인자 제거된 피렉스 유리 용기로 무균 여과하였다.
식 A의 화합물의 양을 달리하면서 공통 완충제를 이용해 식 A의 화합물의 10, 30 및 300 ㎍/㎖ 용액 제형을 마찬가지로 준비하였다. 예를 들어, 식 A의 화합물 0.104 g을 이용해 30 ㎍/㎖ 용액을 준비하고, 식 A의 화합물 0.0363 g을 이용해 10 ㎍/㎖ 용액 제형을 준비하였다.
아래 표 1은 식 A의 화합물의 10, 30 및 100 ㎍/㎖ 용액 제형에 대한 분석 및 특징 데이터를 제시한다.
표 1: 식 A의 화합물의 10, 30, 100 및 300 ㎍/㎖ 용액 제형에 대한 분석 및 특징 데이터
10 ㎍/㎖ 30 ㎍/㎖ 100 ㎍/㎖ 300 ㎍/㎖
외양* C, C, L, FVP C, C, L, FVP C, C, L, FVP C, C, L, FVP
분석 (%LC)** 108 106 103 107
순도 (면적 %) 99.9 99.9 100 100
불순물*** RRT 0.64 - 0.17% RRT 0.57 - 0.11% ND ND
pH 5.8 5.5 5.5 5.6
삼투질 농도 (mOsmol/Kg) 304 302 303 307
미립자 물질 /㎖ ≥ 10 ㎛ 0.1 0.1 0.1 0.4
≥ 25 ㎛ 0.0 0.1 0.0 0.15
≥ 50 ㎛ 0.0 0.0 0.0 0.0
박테리아 내독소
(EU / mL)		 <0.0500 <0.0500 <0.0500 <0.0500
무균성 무균 무균 무균 무균
* C,C,L,FVP = 투명, 무색, 액체, 불용성 미립자 부재 (Free from Visible Particles)
** %LC = % 라벨 표시 (Label Claim)
*** ND = 검출 안됨
식 A의 화합물의 10, 30, 100 및 300 ㎍/㎖ 용액 제형은 클로로부틸 고무 마개로 밀봉되는 2 mL 투명한 타입 1 바이얼에 충진할 경우, 표 2의 데이터에서 확인되는 바와 같이, 안정적이다.
표 2: 식 A의 화합물의 10, 30, 100 및 300 ㎍/㎖ 용액 제형에 대한 안정성 데이터
10 ㎍/㎖ 30 ㎍/㎖ 100 ㎍/㎖ 300 ㎍/㎖
초기 36개월, 25℃ 및 60% RH+ 초기 36개월, 25℃ 및 60% RH+ 초기 36개월, 25℃ 및 60% RH+ 초기 36개월, 25℃ 및 60% RH+
외양* C, C, L, FVP C, C, L, FVP C, C, L, FVP C, C, L, FVP C, C, L, FVP C, C, L, FVP C, C, L, FVP C, C, L, FVP
분석 (%LC)** 108 109 106 103 103 101 107 106
순도 (면적 %) 99.9 99.7 99.9 99.9 100 99.8 100 99.9
불순물
RRT 0.32 - - - 0.03% - - - -
RRT 0.56-0.58 - 0.10% 0.11% 0.04% - 0.04% - -
RRT 0.59-0.60 - 0.06% - - - - - -
RRT 0.63-0.65 0.17% 0.05% - - - - - -
RRT 0.69 - 0.05% - 0.07% - 0.06% - 0.06%
RRT 0.83 - - - 0.03% - - - -
RRT 1.34 - 0.04% - - - 0.06% - 0.04%
RRT 1.39 - - - - - 0.04% - 0.03%
pH 5.8 5.9 5.5 5.6 5.5 5.6 5.6 5.7
삼투질 농도
(mOsmol/Kg)		 304 307 302 307 303 305 307 308
미립자 물질 /㎖ ≥ 10 ㎛ 0.1 0.25 0.1 0.25 0.1 0.2 0.4 0.6
≥ 25 ㎛ 0.0 0.2 0.1 0.2 0.0 0.2 0.15 0.55
≥ 50 ㎛ 0.0 0.1 0.0 0.15 0.0 0.15 0.0 0.35
박테리아 내독소
(EU / mL)		 <0.0500 <0.0500 <0.0500 <0.0500 <0.0500 <0.0500 <0.0500 <0.0500
무균성 무균 무균 무균 무균 무균 무균 무균 무균
* C,C,L,FVP = 투명, 무색, 액체, 불용성 미립자 부재
** %LC = % 라벨 표시
+ RH = 상대 습도
배경 실시예 2
식 A의 화합물의 30, 60 및 200 ㎍/㎖ 용액 제형의 조제 조성물
L-히스티딘 모노하이드로클로라이드 일수화물 (1.33 g), 트레할로스 이수화물 (407.7 g) 및 L-히스티딘 (0.26 g)을 SWFI (3536 g)에 교반하면서 용해하여 9.8% w/w 트레할로스 및 2 mM 히스티딘 완충제 용액을 준비하였다. SWFI를 추가로 첨가하여 4160 g으로 만든 후 혼합물을 교반하였다. 이 트레할로스-히스티딘 완충제 (2080 g) 용액에 N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카바모일)-2-페닐-에틸카바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드 하이드로클로라이드 (식 A의 화합물의 염산염) (0.066 g)을 고 에너지 로터 스테이터 믹싱하면서 50℃에서 충분한 시간 동안 용해하여, 가시적으로 투명한 무색 용액을 약 15-30분에 수득하였다. 필요에 따라 1.0N HCl 용액으로 pH를 적정하였다. 용액에서 식 A의 화합물 농도를 측정하기 위해 HPLC를 이용하고, 필요에 따라 트레할로스-히스티딘 완충제 용액으로 희석하였다. 수득한 식 A의 화합물 30 ㎍/㎖ 용액을 PVDF 무균 여과 모듈 2개를 연속적으로 통과시켜 무균성의 발열인자 제거된 피렉스 유리 용기로 무균 여과하였다.
식 A의 화합물을 대신 0.131 g으로 이용하고 공통 완충제를 이용해 식 A의 화합물의 60 ㎍/㎖ 용액 제형을 마찬가지로 준비하였다. 공통 완충제와 식 A의 화합물 0.436 g을 대신 이용해 식 A의 화합물의 200 ㎍/㎖ 용액 제형을 마찬가지로 준비하였다.
아래 표 3은 식 A의 화합물의 30, 60 및 200 ㎍/㎖ 용액 제형에 대한 분석 및 특징 데이터를 제시한다.
표 3: 식 A의 화합물의 30, 60 및 200 ㎍/㎖ 용액 제형에 대한 분석 및 특징 데이터
30 ㎍/㎖ 60 ㎍/㎖ 200 ㎍/㎖
외양 * C, C, L, FVP C, C, L, FVP C, C, L, FVP
분석 (%LC) ** 95 95 195
순도 (면적 %) 99.9 99.8 100.0
불순물 *** RRT 0.57: 0.13% RRT 0.57: 0.22% ND
pH 5.4 5.5 5.7
삼투질 농도 (mOsmol/kg) 307 304 비-검사
미립자 물질 /㎖ ≥ 10 ㎛ 0.1 0.15 비-검사
≥ 25 ㎛ 0.1 0.3 비-검사
≥ 50 ㎛ 0.05 0.15 비-검사
박테리아 내독소 (EU / mL) <0.0500 <0.0500 비-검사
무균성 무균 무균 비-검사
* C,C,L,FVP = 투명, 무색, 액체, 불용성 미립자 부재
** %LC = % 라벨 표시
*** ND = 검출 안됨
표 4: 식 A의 화합물의 30, 60 및 200 ㎍/㎖ 용액 제형에 대한 안정성 데이터
30 ㎍/㎖ 60 ㎍/㎖ 200 ㎍/㎖
초기 24개월, 25℃ 및 60% RH+ 초기 24개월, 25℃ 및 60% RH+ 초기 24개월, 25℃ 및 60% RH+
외양* C, C, L, FVP C, C, L, FVP C, C, L, FVP C, C, L, FVP C, C, L, FVP C, C, L, FVP
분석 (%LC)** 96 94 99 96 98 96
순도 (면적 %) 100.0 99.9 100.0 99.9 100.0 99.8
불순물
RRT 0.56-0.58 - - 0.06 - - 0.02
RRT 0.69-0.70 0.04 0.07 - 0.08 - 0.05
RRT 0.94 - - - - - 0.02
RRT 1.12 - - - - - 0.03
RRT 1.14 - - - - - 0.03
RRT 1.33 - - - - - 0.11
pH 5.5 5.5 5.4 5.5 5.7 5.7
삼투질 농도
(mOsmol/Kg)		 308 310 306 311 비-검사 비-검사
미립자 물질 /㎖ ≥ 10 ㎛ 0.25 0.25 0.1 0.3 비-검사 비-검사
≥ 25 ㎛ 0.15 0.15 0.1 0.25 비-검사 비-검사
≥ 50 ㎛ 0.1 0.1 0.05 0.15 비-검사 비-검사
박테리아 내독소
(EU / mL)		 <0.0500 <0.0500 <0.0500 <0.0500 비-검사 비-검사
무균성 무균 무균 무균 무균 비-검사 비-검사
* C,C,L,FVP = 투명, 무색, 액체, 불용성 미립자 부재
** %LC = % 라벨 표시
+ RH = 상대 습도
실험 1:
실험 - 중앙-침범성 당뇨병성 황반 부종 및 시력 손상을 앓고 있는 개체에서 유리체강내 주사에 의해 투여되는 식 A의 화합물의 안전성 및 용인성을 조사하기 위한 오픈 라벨, 단회 용량 증량 실험
본 시험의 일차 목표는 중앙에 침범한 당뇨병성 황반 부종을 앓고 있는 성인 여성 및 남성 개체에서 식 A의 화합물의 유리체강내 주사를 통해 투여되는 단회 증량식 투여량에 대한 국소 및 전신 안전성 및 용인성을 평가하고자 하는 것이다.
2차 목표는 다음과 같다:
● 중앙부에 침범한 당뇨병성 황반 부종을 앓고 있는 성인 여성 및 남성 개체에서 유리체강내 주사 후 식 A의 화합물의 혈장 프로파일 평가.
● 중앙부에 침범한 당뇨병성 황반 부종을 앓고 있는 성인 여성 및 남성 개체에서 식 A의 화합물의 유리체강내 주사의 약력학 효과 평가.
방법:
실험 파트 1은 군 당 개체 3명으로 이루어진 4개의 군을 이용한 단회 투여량 증량으로 설계하였다.
개체는 고지에 입각한 동의서에 사인한 후 클리닉에 방문하여, 선별 평가를 기록하였다 (클리닉 방문 1). 개체가 적격자인 것으로 판단되면, 클리닉에 방문하여 베이스라인 측정을 기록하였다 (클리닉 방문 2, 0일로 기록). 베이스라인 안과 측정의 적격성 및 허용을 검증한 후, 식 A의 화합물의 1회 유리체강내 주사를 당뇨병성 망막병증 임상 연구 네트워크 (DRCR.net) 프로토콜에 따라 실험 대상 눈에 투여하였다.
각 개체는 안전성 및 안과 평가를 위해 1일, 7일, 14일, 28일 및 56일에 재방문하였다. 또한 약동학 평가도 수행하였다. 아울러, 실험 기관에서는 3일 (±1일)에 전화를 통해 개체에 접촉하여, 개체의 시각적 건강 상태 (visual wellbeing)와 임의의 이상 사례에 대해 문의하였다.
독립적인 데이터 및 안전성 감시 위원회 (DSMC)가 본 실험을 감독하였다.
안전하고 용인된 (또는 실질적인) 최고 투여량이 확립되면, 실험을 파트 2로 진행하였으며, 파트 2에서는 추가의 개체 5명에 확립된 안전하고 용인된 (또는 실질적인) 최고 투여량을 파트 1에 등록한 개체들에 대해 기술된 바와 같이 수행되는 동일한 절차에 따라 동일한 프로토콜로 처리하였다.
주요 적격 기준:
포함 기준
1. 18세 이상의 성인 남성 또는 여성
2. 1형 또는 2형 진성 당뇨병의 진단이 검증된 경우
3. 실험 대상 눈의 최대 교정 시력이, 조기 치료 당뇨병성 망막병증 실험 (ETDRS)의 전자 시력 (EVA) 검사에서, 20/40 내지 20/400 (스넬렌 등가 (Snellen equivalent))인 경우
4. 다른 쪽 눈의 시력이 상기와 같이 측정하였을 때 20/80 이상으로, 실험 약물 투여 후 2개월 이내에 다른 쪽 눈에는 항-혈관 내피 성장인자 (anti-VEGF) 처리가 필요할 것으로 예상되지 않는 경우
5. 하이델베르그 스펙트랄리스 광간섭 단층 촬영 (OCT)에서 실험 대상 눈의 황반 중심부 두께 (CST)가 여성 ≥ 305 μm, 남성 ≥ 320 μm로서 정의되는, 실험 대상 눈에 중심부에 침범한 DME가 발생한 경우
6. 아래 기준들 중 하나에 해당하는 자:
a. 이전에 anti-VEGF로 치료 받은 적 없으며, 조사자의 관점에서 예상한 실험 약물 투여일 이후로부터 적어도 2개월간 유예된 실험 대상 눈에 anti-VEGF 치료가 개시될 수 있는 개체
b. 하기에 해당하는 정기적인 anti-VEGF 유리체강내 주사를 투여 중인 개체:
i. 과거 5개월 이내에 anti-VEGF 치료제를 적어도 3회 유리체강내 주사받은 경우 (실험 약물 투여는 anti-VEGF를 유리체강내 투여한 가장 최근 시점으로부터 적어도 6주 경과시 이루어질 예정임), 및
ii. 조사자의 관점에서, 예상한 실험 약물 투여일 이후로부터 적어도 2개월간 유예된 실험 대상 눈에서 anti-VEGF 치료가 지속될 수 있는 경우
c. 과거 (실험 참여하기 전 >3개월) anti-VEGF를 투여받은 적 있지만, 치료에 적극적이지 않으며, 조사자의 관점에서 예상한 실험 약물 투여 후 적어도 2개월간 유예된 실험 대상 눈에서 anti-VEGF 또는 대안적인 치료가 재개될 수 있는 경우.
7. 조사자의 관점에서, 예상한 실험 약물 투여 후 적어도 2개월간 유예된 실험 대상 눈에 범망막 레이저 광응고술 또는 유리체강내 스테로이드 또는 안내 수술이 필요할 것으로 예상되지 않는, 개체
8. 과거 3개월 이내에 실험 대상 눈에서 범망막 광응고술로 기존에 치료받은 적 없는 경우 (사전 국소/격자 황반 광응고술은 허용됨)
9. 과거 3개월 이내에 실험 대상 눈에서 유리체강내 스테로이드 치료를 받은 적 없는 경우
10. 과거 3개월 이내에 전신 코르티코스테로이드 또는 전신 anti-VEGF 요법으로 치료받은 적 없는 경우
11. 실험 대상 눈에서 유리체절제술이 시술된 적 없는 경우
12. 과거 3개월 이내에 실험 대상 눈에서 안내 수술이 수행된 바 없는 경우
13. 여성의 경우, 폐경 후이거나, 외과적으로 불임이거나, 또는 매우 효과적인 피임법의 사용에 동의한 경우 (매우 효과적인 피임 수단은 다음 2가지를 포함한다: 선별 단계 전 적어도 3개월 동안 안정적인 용량의 호르몬 피임제 (경구, 임플란트, 경피 패치 또는 주사), 실험 약물 요법의 마지막 투여 후 2개월 경과시까지 배리어 (살정자제가 함유된 콘돔, 살정자제가 함유된 다이어프램, IUD)
14. 실험 대상 눈에, 조사자의 소견 상, DME의 진행 또는 DME 치료에 대한 반응에 영향을 미칠 것으로 보이는 안과 질환, 예를 들어 광범위한 황반 흉터, 활발한 염증, 안구 또는 안구 주위 감염, 망막 박리, 무수정체증, 유리체 황반 경인 또는 실질적인 중심부-침범성 망막 전막 등이 없는 경우
15. 연구자의 소견 상, 실험 절차를 준수하고, 추적 방문을 이행하고, 실험 기간 동안 연구 커버 영역 외부로 이사할 계획이 없는 등의 이용가능한 OCT 스캔을 획득하고자 하는 의지와 의향이 있는 경우
16. 적절한 자격을 갖춘 의사의 소견에 따르면 심전도(ECG)에서 임상적으로 관련한 병리 징후가 없는 경우, 특히 QTcF (Fridericia 교정)가 남성의 경우 450 ms 미만, 여성의 경우 470 ms 미만인 경우 (중심 ECG 판독 (central ECG reading)은 있을 예정임)
17. 적절한 자격을 갖춘 의사의 소견에 따라, 혈액 및 뇨에 대한 혈액학적 및 생화학적 검사에서 임상적으로 유의미한 편차가 없는 수치를 나타내는 경우
18. 실험 참가자는 본 실험에 참여하는데 자발적으로 동의하고, 어떠한 절차를 수행하기 전에 생명윤리위원회 (IRB)로부터 승인된 고지에 입각한 동의서에 사인한 경우
배제 기준
1. 임신부 또는 수유 중인 여성, 또는 실험 기간에 임신이 예상되는 여성
2. 과거 4개월 이내에 집중 인슐린 치료 (펌프 또는 매일 수회 주사)를 받거나 또는 향후 2개월 안에 그럴 계획이거나, 또는 과거 6개월 이내에 입원을 요하는 당뇨병성 케톤산증 에피소드 2회 이상으로 정의되는, 제어하기 어려운 진성 당뇨병이 있는 경우
3. 혈압 >180/110 mm Hg으로 정의되는 통제되지 않는 고혈압이 있는 경우
4. 실험 참여자가 실험 참여 능력에 영향을 미칠 수 있거나 및/또는 실험의 해석에 영향을 미칠 수 있는 유의한 공존 질환 (예, 현저한 심장 손상, 말기 신장병 (현재 또는 임박한 투석 필요성으로서 정의됨) 또는 증상을 동반한 심부전)이 있는 경우
5. 비-침습적인 방법 또는 약물이 제공되지 않는 실험 이후의 관찰 추적을 제외한, 실험 참여하기 전 2개월 이내에 조사 개입 임상 실험에 참여한 경우
6. 과거 2년간 알코올 및/또는 약물 남용 이력이 있는 경우
7. 실험 전체 기간 동안, 그리고 실험 약물 제품을 마지막 투여한 후 2개월간, 외과적 불임 또는 배리어 피임과 같은 적절한 피임법을 이용할 의향이 없는 남성, 외과적 불임, 호르몬 피임 (파트너), 자궁내 기구 (파트너) 또는 더블 배리어 방법과 같은 적절한 피임법을 이용할 의향이 없는 가임기 파트너가 있는 남성
8. 적당한 품질의 OCT 및/또는 안저 영상 (fundus image)을 획득하기에 부적절한 매체 선명도 또는 동공 이완
9. 후원자가 고용하였거나 또는 후원자 및/또는 조사자와 어떠한 종속적인 관계에 있는 개체
검사 제품, 투여량 및 투여 방식
유리체강내 주사용 식 A의 화합물.
유리체강내 1회 주사제 100 ㎕:
● 식 A의 화합물 1 ㎍ - 10 ㎍/㎖
● 식 A의 화합물 3 ㎍ - 30 ㎍/㎖
● 식 A의 화합물 100 ㎍ - 100 ㎍/㎖
평가 기준
안전성
● ETDRS EVA에 의해 측정한 최대 교정 시력
● 안압
● 색각
● 다초점 망막기능지형도 (mfERG)
● 험프레이 비쥬얼 필드 24-2 (HVF 24-2)
● 치료-응급 이상 사례 (TEAE)
● 안 검사 변화
● 임상 실험실 검사 결과
● 활력 징후
● ECG 결과
안전성 결과 요약
본 연구의 적격성 요건인 것은 아니지만, 개체들 모두 이전에 실험 눈을 anti-VEGF로 치료받은 적 있었으며, 대다수는 광응고술 및 유리체강내 스테로이드 등의 부가적인 치료를 받았었다.
전체적으로, 개체 14명 중 10명 (71%)에서 이상 사례 1건 이상이 기록되었다. 중증 사례 (환자 1명) 및 실험 약물-관련 사례 (환자 2명)는 드물었다. 사망 또는 기타 중증 이상 사례는 없었으며, 실험을 중단을 야기하는 어떠한 사례도 없었다. 이상 사례 대부분이 유리체강내 주사에서 예상되는 사례와 일치하였다. 본 연구에서 가장 주목할만한 사례는 급성 안압 증가에 대한 임상 진단에 수반되는 주사 직후 급성 눈 통증 에피소드이었다. 이러한 진단은 전방 천자 후 빠른 증상 개선으로 뒷받침되었다.
평균 시력 또는 평균 망막 두께에는 명백한 악화는 없었다. 대조적으로, 주사 후 평균 시력 및 평균 망막 두께 모두 개선되는 경향이 관찰되었다. 이상 사례, 실험실 결과, ECG 및 신체 검사를 검토한 바, 어떠한 유해한 전신 효과를 의미하는 증거는 드러나지 않았다.
전신 노출과 관련한 임의의 부작용 증거도 없었다.
약동학 결과
식 A의 화합물의 혈장 농도는 개체들 모두에서 샘플 하나 이상에서 정량가능하였다 (정향 하한 (LLOQ)보다 높음, 0.25 pg/㎖). 식 A의 화합물의 혈장 농도는 <0.25 pg/㎖ 내지 1.63 pg/㎖ 범위였으며, 식 A의 화합물을 1 ㎍/eye으로 유리체강내 주사한 후 최대 4시간 정량가능하였다. 식 A의 화합물 투여량 3 ㎍/eye의 경우, 식 A의 화합물의 혈장 농도는 <0.25 pg/㎖ 내지 2.35 pg/㎖ 범위였으며, 투여 후 최대 24시간 정량가능하였다. 식 A의 화합물의 혈장 농도는 <0.25 pg/㎖ 내지 11.3 pg/㎖ 범위였으며, 식 A의 화합물 10 ㎍/eye 투여 후 최대 24시간 동안 정량가능하였다.
요컨대, 더 높은 투여량으로 투여된 개체에서 식 A의 화합물의 혈장 농도가 더 높게 기록되었다. 그러나, 기록된 혈장 수준은 예외적으로 낮았으며, 이러한 수준에서 정량할 수 있는 능력은 분석 감도를 나타내는 증거임에 주목하였다. 혈장 칼리크레인 저해의 시험관내 약리학적 활성에 대해 공지된 필요 수준을 감안하면, 유리체강내 주사가 약리학적으로 의미있는 전신 노출을 초래할 가능성이 거의 없는 것으로 생각되었다.
약력학 결과
전체 투여 군들에서 평균적으로 식 A의 화합물을 1회 주사한 후, 투여량에 관계없이 개체들을 모두 포함시켰을 경우, 최대 84일까지 (개체 14명 중 12명은 최대 84일에 완료함) 각 추적 방문시 시력이 소폭이지만 꾸준하게 평균적으로 개선되었다. 시력은 7일, 14일, 28일, 56일 및 84일에 각각 베이스라인 대비 0.7, 1.0, 1.9, 2.8 및 4.1 글자가 개선되었다. 84일차 평균 개선은 1 ㎍ (3.3 글자 개선) 및 3 ㎍ (2.0 글자 개선)과 비교해 10 ㎍ 투여량 군 (5.5 글자 개선)에서 우수하였으며, 샘플 크기는 작았지만, 용량-의존적인 효과를 잠재적으로 시사하였다.
결론
식 A의 화합물의 유리체강내 주사는 충분히 용인되었다. 몇가지 이상 사례는 임의의 관찰되는 특이적인 약물 효과보다는 투여 경로와 일치하였다. 효능 관점에서, 전체 실험 집단들에서 평균 시력의 소폭 개선과 평균 망막 두께 감소가 관찰되었지만, 샘플 수가 적고 대조군이 없어 공식적인 해석은 불가능하였다.
이들 결과는 적절하게 작동된, 반복-투여 제어 임상 실험으로 DME 치료에서 식 A의 화합물에 대한 추가적인 조사를 뒷받침하기에 충분히 고무적이었다.
실험 2 - 항-혈관 내피 성장인자 (VEGF)로 이미 치료받은 적 있는, 중심-침범성 당뇨병성 황반 부종 (ciDME)을 앓고 있는 인간 개체에 대한 실험
목표:
anti-VEGF로 이미 치료받은 적 있는 ciDME 개체에서 식 A의 화합물의 매달 유리체강내 (IVT) 주사 투여를 조사하고자 함. 특히, anti-VEGF로 이미 치료받은 적 있는 개체에서 ciDME 치료, 예방 또는 악화 방지 효능에 대한 임의의 효과를 평가하고자 함.
anti-VEGF로 이미 치료받은 적 있는 ciDME 개체에서 식 A의 화합물의 매달 주사 투여에 대한 국소 및 전신 안전성과 용인성을 조사하고자 함.
방법:
본 실험은 ciDME 성인 개체에서 단일요법으로서 식 A의 화합물의 매달 유리체강내 주사의 효능, 안전성 및 용인성에 대한 무작위, 모의-대조군, 이중-맹검, 3-군 실험이었다. 개체들 모두 이전에 anti-VEGF로 치료받은 바 있다.
성인 개체 129명을 아래 포함 기준에 따라 선정하였다:
1. 18세 이상의 성인 남성 또는 여성
2. 1형 또는 2형 진성 당뇨병 (DM)의 진단이 검증된 경우. 하기 중 어느 하나에 해당하면 충분함:
a. 당뇨병을 치료하기 위해 현재 인슐린을 정기적으로 이용함
b. 당뇨병을 치료하기 위해 현재 경구 항-고혈당제를 정기적으로 이용함
c. 미국 당뇨병 학회 및/또는 세계 보건 기구 (WHO) 기준에 따라 당뇨병으로 확정됨.
3. 최대 교정 시력 (BCVA)이, 표준 조기 치료 당뇨병성 망막병증 실험 (ETDRS) 도표를 이용할 경우, 선별시 및 1일차에, 실험 대상 눈은 ≥ 19글자 (~20/400) 및 ≤ 73글자 (~20/40)이고, 비-실험 눈은 ≥ 34글자 (~20/200 이상)인 경우.
4. 하이델베르그 스펙트랄리스 광간섭 단층 촬영 (SD-OCT)에서 실험 대상 눈에서 여성 ≥ 305 μm, 남성 ≥ 320 μm로서 정의되는, 실험 대상 눈에 ciDME가 발생한 경우 (선별시 조사자 및 중앙 영상 판독 센터 (CIRC)에서 평가, 1일에는 조사자가 평가).
5. 실험 대상 눈에 최초 anti-VEGF 주사는 1일로부터 최대 36개월 이전에 이루어진 경우.
6. 개체가 1일로부터 과거 최대 36개월 이내에, 실험 대상 눈에 anti-VEGF를 6개월간 적어도 3회 주사받은 경우.
7. 개체의 실험 대상 눈에 1일로부터 최소 8주 전에 anti-VEGF를 마지막으로 주사받은 경우.
8. 조사자의 관점에서, 1일부터 적어도 6개월 경과시까지 실험 대상 눈에 대한 치료를 연기할 수 있는 개체.
9. 조사자의 판단에 따라, 선별 방문시 혈액 및 뇨 안전성 검사 결과에서 임상적으로 유의미한 차이가 없는 경우.
10. 여성의 경우, 적어도 1년 동안 폐경이거나, 1일로부터 최소 3개월 동안 외과적으로 불임이거나, 또는 매우 효과적인 피임법의 사용에 동의한 경우 (적절한 피임 수단은 선별 단계 전 월경 주기 2회 이상 경구 피임제의 사용 또는 기타 처방 약학적 피임제의 사용; 자궁내 장치 (IUD); 양쪽 난관 결찰술 (bilateral tubal ligation); 정관 수술; 콘돔 + 피임제 스폰지, 폼 또는 젤리 또는 디아어프램 + 피임제 스폰지, 폼 또는 젤리) 또는 금욕.
11. 정관수술을 하지 않았으며 가임기 성 파트너가 있는 성적으로 활발한 남성의 경우, 매우 효과적인 피임법의 사용에 동의한 경우.
12. 고지에 입각한 동의서에 사인하였으며, 클리닉 방문 및 실험 절차를 준수할 의향이 있으며 가능한 경우.
개체가 하기 기준들 중 어느 하나에 해당하는 경우에는 실험에서 제외하였다:
1. 임신 또는 수유 중이거나 또는 실험 기간에 임신이 예상되는 경우.
2. 조사자의 소견 상, 실험 대상 눈에서 DME 이외의 다른 원인으로 개체의 시력에 영향을 미치는 눈 병증 (예, 시각적으로 유의한 백내장)의 증거가 있는 경우.
3. 조사자의 소견 상, 약시, 유리체 황반 견인, 망막 전막, 중심와 취축 또는 중심와 허혈증, 또는 개체의 시력을 손상시키는 것으로 간주되는 황반내 임의의 (DME 이외의) 기타 병태가 존재하거나 증거가 있는 경우.
4. 1일로부터 과거 3개월 이내에 실험 대상 눈에 범망막 광응고술 또는 국소 격자 황반 광응고술로 기존에 치료받은 경우.
5. 실험 대상 눈이 IVT 스테로이드로 기존에 치료받은 경우 (트리암시놀론의 경우 1일로부터 과거 3개월내, 오주르덱스 (Ozurdex)의 경우 1일로부터 과거 6개월내, 일루비엔 (Iluvien)의 경우 모든 시점).
6. 1일로부터 과거 1개월 이내에 실험 대상 눈에 국소 NSAID 또는 국소 스테로이드로 기존에 치료받은 경우.
7. 1일로부터 과거 3개월 이내에 실험 대상 눈에 Jetrea® (ocriplasmin) 주사제로 기존에 치료받은 경우.
8. 1일로부터 과거 3개월 이내에 전신성 코르티코스테로이드 또는 전신성 anti-VEGF 요법으로 기존에 치료받은 경우.
9. 실험 대상 눈에 기존에 유리체절제술이 수행된 경우.
10. 실험 대상 눈에 백내장 수술을 제외한 안과 수술이 기존에 시술된 경우. 실험 대상 눈에 1일부터 과거 6개월 이내에 백내장 수술을 한 경우는 제외.
11. 선별 시점 또는 1일에 실험 대상 눈의 안압 (IOP)이 >22 mmHg이거나, 또는 실험 대상 눈에 항-녹내장 제제 2종 이상이 (조합 제제는 제제 2종으로 계산) 사용된 경우.
12. 어느 쪽 눈에서 감염성 비루관 낭종, 유의한 안검염, 활동형 결막염, 감염성 각막염 또는 공막염, 또는 조사자의 소견 상 IVT 주사의 안전성에 영향을 미칠 수 있는 임의의 기타 병태의 증거가 있는 경우.
13. 실험 대상 눈에서 활발한 안내 염증 증거가 있는 경우.
14. 실험 대상 눈에서 활발한 증식성 당뇨병성 망막병증 (PDR), 활발한 전방 혈관신생 (anterior segment neovascularization, ASNV), 활발한 망막의 신생혈관증식이 현재 발생하였거나, 또는 유리체 출혈이 있는 경우 (주의, 휴지기 PDR (quiescent PDR)은 비-제외).
15. 조사자의 소견 상, 효능 또는 안전성 평가를 방해할 수 있는 임의의 동시적인 안과 병태가 실험 대상 눈에 존재하는 경우.
16. 당화된 헤모글로빈 [HgA1c] ≥ 12.0% 또는 과거 4개월 이내에 집중적인 인슐린 치료 (펌프 또는 다회 매일 주사) 착수 또는 향후 2개월간 집중적인 인슐린 치료 계획으로서 정의되거나, 또는 과거 6개월 이내에 입원을 요하는 당뇨병성 케토산증 에피소드 두번 (2) 이상인 것으로 정의되는, 통제하기 어려운 DM.
17. 선별 시점 또는 1일에, 수축기 ≥ 180 mmHg 또는 이완기 ≥ 110 mmHg으로 정의되는 통제되지 않는 고혈압.
18. 조사자의 소견 상, 현저한 간 손상, 말기 신장병 (현재 또는 임박한 투석 필요성으로서 정의됨), 증상을 동반한 심부전, 또는 치료 합병증의 위험을 높이거나 추적에 실패하거나 및/또는 실험 데이터 해석 결과에 영향을 미칠 수 있는 유의한 폐 기능 부전과 같은, 유의한 공존 질환이 존재하는 경우.
19. 조사자의 소견 상, 조사 제품의 사용을 금하거나, 실험 결과 해석에 영향을 미칠 수 있거나, 또는 치료 합병증 위험을 높이거나 또는 추적 관찰을 어렵게 하는, 질환 또는 병태에 대해 합리적인 의심을 제공하는 임상 검사 소견, 기타 질환 (예, 불안정 정신 질환), 대사 기능장애 또는 신체 검사 소견의 이력이 있는 경우.
20. 과거 2년간 알코올 및/또는 약물 남용 이력이 있는 경우.
21. 선별 시점 이전에 3개월 이내에 또는 조사 약물의 마지막 투여 후 반감기 5번 이내에, 개입 조사 임상 실험에 참여한 경우.
22. 적당한 품질의 OCT 및/또는 안저 영상을 획득하기에 부적절한 매체 선명도 또는 동공 이완이 있는 경우.
실험 대상 눈은 포함 기준을 모두 충족하고 배제 기준에 모두 해당되지 않는 눈으로 정의하였다. 양쪽 눈이 적격한 것으로 판단되면, 1일에 BCVA ETDRS에 따라 시력이 나쁜 눈을 실험 대상 눈으로 사용하였다. 만일 양쪽 눈이 1일에 BCVA ETDRS 결과가 동일하다면, 조사자가 평가하였을 때 1일에 파수-영역 빛간섭 단층 촬영 (SD-OCT)에서 CST가 가장 높은 눈을 실험 대상 눈으로 사용하였다. 만일 양쪽 눈이 적격한 것으로 판단되고 포함/배제 기준에 따라 어느 것이 선호되지 않고 1일차에 BCVA ETDRS 및 CST 결과가 동일하다면, 어느 한쪽 눈을 실험 대상 눈으로 선정하였다. 이 경우, 조사자가 소견 상 실험 대상 눈으로서 치료에 반응할 가능성이 높은 눈을 선택하였다. 각각의 무작위 개체들에 대한 최대 실험 지속 기간은 최대 28주였다 (최대 4주의 선별 단계, 치료 기간 12주 및 추적 기간 12주를 포함함).
실험은 외래 환자를 대상으로 수행하였다.
개체의 베이스라인 인구 통계는 다음과 같다:
표 5: 시험 개체의 베이스라인 인구 통계
항목 모의 식 A의 화합물 3 ㎍ 식 A의 화합물 6 ㎍ 총
n = 44 n= 44 n= 41 n = 129
나이
평균 (SD)
범위		 64.6 (8.6) 61.1 (10.7) 63.2 ( 9.6) 63.0 (9.7)
42 - 85 33 - 83 37 - 81 33 - 85
성별
여성/남성 n (%)		 23/21 (52.3/ 47.7) 20/24 (45.5/ 54.5) 15/26 (36.6/ 63.4) 58/71 (45.0/ 55.0)
인종
백인 n (%)
흑인 n (%)
기타 n (%)		 37 (84.1) 37 (84.1) 37 (90.2) 111 (86.0)
3 (6.8) 5 (11.4) 4 (9.8) 12 (9.3)
4 (9.1) 2 (4.6) 0 (0) 6 (4.7)
BMI
평균 (SD)
범위		 31.6 (7.0) 33.0 (7.7) 31.7 (5.4) 32.1 (6.8)
18.2 - 46.6 22.7 - 58.7 19.9 - 43.9 18.2 - 58.7
HbA1c
평균 (SD)
범위		 7.5 (1.2) 7.6 (1.3) 8.0 (1.5)
5.5 - 10.8 5.2 - 11.8 5.9 - 11.3
이벤트의 실험 일정은 다음과 같다:
1. 선별 단계:
선별 기간은 실험일 1일 전 최대 4주였다. 개체들 모두 실험 관련 임의의 절차를 수행하기 전 고지에 입각한 동의 서식 (ICF)에 사인하였다. 개체는 선별 시점에 18세 이상이었으며, 이전에 anti-VEGF로 치료받기 전에 ciDME으로 진단되었다.
각 개체에서 의료 및 안과 병력을 수집하였다.
각 개체의 DME 질환 병력을 선별 방문시 기록하였다. 하기 내용을 기록하였다:
● 실험 대상 눈이 DME로 최초 진단된 일자
● 처음으로 anti-VEGF 주사받은 일자 및 세부 내용
● 마지막 3번의 anti-VEGF 주사에 대한 투여 일자 및 세부 내용
o 마지막 3번의 anti-VEGF 주사 직전에 VA 평가로 시작하는, 실험 대상 눈의 각 VA 평가의 BCVA 스코어 또는 스넬렌 등가
● 마지막 3번의 anti-VEGF 주사 직전에 OCT 평가로 시작하는, 실험 대상 눈의 각 OCT 평가로부터의 CST
● anti-VEGF 주사를 수행한 추정 또는 실제 총 횟수
● 마지막으로 IVT 스테로이드를 주사한 일자 (해당할 경우)
● IVT 스테로이드 주사를 수행한 추정 또는 실제 총 횟수 (해당할 경우)
베이스라인 대비 마지막 IVT 3회 주사 후 anti-VEGF 치료에 대한 개체 반응을 조사자가 평가하여 하기 척도로 기록하였다 (베이스라인은 3회 주사 중 첫번째 주사 직전의 부종 및 시력 상태로서 정의됨):
부종:
● 만족스러운 반응 - 망막내/망막하 체액 부재;
● 부분 반응 1 - 망막내/망막하 체액의 유의한 감소;
● 부분 반응 2 - 망막내/망막하 체액의 감소가 거의 없거나 또는 약간 감소 (~20%);
● 반응 없음 - 망막내/망막하 체액 감소 없음 또는 악화.
시력:
● BCVA 변화 없음 또는 악화
● 1-4 글자 증가
● 5-9 글자 증가
● 10-14 글자 증가
● ≥ 15 글자 증가
실험 집단들에서 환자 개체는 anti-VEGF로 최초 치료한 이후의 시간 분포는 다음과 같다:
● < 6개월 - 16%
● 6개월 내지 1년 - 29%
● 1년 내지 2년 - 35%
● 2년 내지 3년 - 20%
이전의 약물 요법 및 병용 약물 역시 기록하였다.
다음과 같은 활력 징후를 휴식시 (바로 누운 자세로 5분) 평가하였다. 모든 실험 방문시 해당 환자에 대한 각 활력 징후 평가에서 동일한 장치를 이용하였다. 활력 징후는 해당 방문시 실험 약물을 투여하기 전, 그리고 실험 약물 투여 후 약 30분 경과시 측정하였다.
● 혈압 (SBP 및 DBP; mmHg);
● 맥박수 (분당 박동수);
● 체온 (℃);
● 호흡수 (분당 호흡수).
신체 검사를 수행하였다. 신체 검사는 증상에 따라 수행하였으며, 다음과 같은 신체 시스템을 포함하였다: 전체적인 외모, 피부, 림프계, 두경부, 귀, 코 및 목, 가슴 및 폐, 심혈관, 복부, 사진, 근골격 및 신경근.
실험실 평가도 수행하였다.
안과 검사를 수행하였다. 모든 안과 평가는, 선별 방문시 양쪽 눈에서, 그리고 이후 방문에서는 실험 대상 눈만 촬영하는 안저 사진을 제외하고는, 양쪽 눈에서 수행하였다.
2. 치료 단계:
첫번째 약물 투여 일 (1일)에, 개체의 적격성을 재검증하고, 베이스라인 평가를 수행하였다.
개체의 베이스라인 DME 질환 특징은 다음과 같다:
표 6: 시험 개체의 베이스라인 DME 질환 특징
항목 모의 식 A의 화합물 3 ㎍ 식 A의 화합물 6 ㎍ 총
n = 44 n= 44 n= 41 n = 129
BCVA (글자)
평균 (SD)
범위		 60.7 (7.4) 58.8 (12.5) 58.0 (12.8) 59.2 (11.1)
42 - 71 23 - 72 28 - 73 23 - 73
BCVA ≤ 55
n (%)		 11 (25.0) 13 (29.5 ) 11 (26.8) 35 (27.1)
CST (㎛)
평균 (SD)
범위		 500 (131) 540 (166) 512 (134) 517 (145)
326 - 815 322 - 1,097 307 - 804 307 - 1,097
CST ≥ 450 ㎛
n (%)		 27 (61.4) 27 (61.4) 26 (63.4) 80 (62.0 )
사전 anti-VEGF 주사 횟수 (실험 대상 눈)
평균 (SD)
범위		 8.0 (4.0) 7.4 (4.1) 5.9 (3.0) 7.1 (3.8)
3 - 20 3 - 16 3 - 14 3 - 20
n=42 n= 41 n=38 n=121
DME 기간 (년수)
평균(SD)
범위		 1.4 (1.3) 1.0 (0.9 ) 1.0 (1.2) 1.1 (1.1)
0 - 8 0 - 3 0 - 5 0 - 8
상기 표 6에서 입증된 바와 같이, 실험에 참여한 개체들 모두 실험 개시 전 anti-VEGF로 치료받았었다. 임의 환자에서 이전에 anti-VEGF를 주사받은 최소 횟수는 3회였으며, 대부분의 환자는 anti-VEGF 주사 횟수가 3회를 유의하게 초과하였다.
적격 개체 129명을 3개의 군으로 대략 1:1:1로 무작위 배정하였다:
1. 군 1, N = 44:
식 A의 화합물을 3 ㎍/eye으로 주사 (30 ㎍/㎖ 농도의 주사액 100 ㎕);
2. 군 2, N = 41:
식 A의 화합물을 6 ㎍/eye으로 주사 (60 ㎍/㎖ 농도의 주사액 100 ㎕); 및
3. 군 3, N = 44:
모의 절차;
12-주의 이중 맹검 치료 기간 (약 매달 간격으로 총 4회) 동안 수행하였다.
개체는, 실험 약물 투여 또는 모의 절차, 안전성 및 안과 평가를 위해, 1일 및 치료 단계의 4주, 8주 및 12주에 연구 클리닉에 방문하였다.
안과 평가는 개체가 연구 클리닉에 1일 및 4주, 8주 및 12주에 방문하였을 때 대략적으로 다음과 같은 순서로 수행하였다:
● BCVA (다른 모든 안과 절차를 수행하기 전 이행하여야 함)
● 세극등 현미경 검사 (Slit lamp biomicroscopy)
● 방문시 실험 약물을 투여하지 않고 주사 전 IOP/IOP (이완하기 전에 수행하여야 함)
● 이완 간접 검안경 (Dilated indirect ophthalmoscopy)
● 안저 촬영
● SD-OCT
● 유리체강내 주사
● 주사 후 IOP (Post-Injection IOP)
개체는 실험 약물 투여 또는 모의 시술 후 모든 투여 후 절차 및 관찰을 완료하고 조사자가 개체의 퇴소를 확정할 때까지 클리닉에 머물렀다. 조사자는 방문 간격이 28일이 되도록 4주, 8주 및 12주에 방문 일정을 잡았다. 이들 방문의 편차 범위는 -3일 내지 +7일이다.
1일, 4주, 8주 및 12주에 각 실험 약물 투여 또는 모의 시술을 수행한 후 약 스물네(24)시간 경과시, 임의의 보고된 AE 및 병용 약물의 변화를 조사하기 위해 개체에 전화하여 접촉하였다. 조사자가 가능성 있는 우려 요인인 것으로 간주한 임의의 보고된 안과 또는 전신 AE가 발생하면, 개체는 가능한 빨리 검사하기 위해 클리닉에 재방문하였다.
3. 추적 단계:
모든 개체는 실험 약물 투여 또는 모의 시술을 마지막으로 수행한 후 16주, 20주 및 24주차에 안전성과 안과 검사를 위해 클리닉에 방문하였다. 16주, 20주 및 24주의 방문 범위는 ±7일이다.
조기 중단:
임의 개체가 실험을 조기에 중단한 경우, 가능한 빨리, 가능한 임의의 새로운 약물 또는 치료를 시작하기 전에, 24주/조기 중단 (ED) 평가를 완료하도록 모든 노력을 기울였다. 필요한 경우가 아니면 개체가 중단하지 않도록 모든 노력을 다하였다.
구제 치료 (Rescue Treatment):
다음 중 어느 하나가 발생한 경우 가능한 의료 모니터 (Medical Monitor)를 이용해 진찰한 후, DME 악화로 인한 구제 개입 (예를 들어, anti-VEGF, 국소/격자 황반 레이저 광응고술, IVT 스테로이드)을 실시하였다:
● 치료 단계 동안
o 최대 교정 시력 (BCVA)이 베이스라인 대비 3줄 (15 글자) 이상 악화
o 베이스라인 대비 황반 중심부 두께가 >100 μm로 악화
● 추적 기간 동안 (즉, 16주 이후)
o 치료 단계 동안의 최고 BCVA 또는 베이스라인 대비 3줄 (15 글자) 이상 BCVA 악화
o 치료 단계 동안의 최저 CST 또는 베이스라인 대비 CST >100 μm로 악화.
시험 개체가 구제 개입의 기준에 해당하고 실험 대상 눈에 구제 치료가 행해지면, 그 시험 개체는 본 실험에 계속 참여하는 것은 중단할 것이다.
결과 분석
평가에서는 16주에 실험 대상 눈에서 BCVA 글자 변화를 베이스라인을 기준으로 측정하였다. 베이스라인 대비 BCVA 글자 변화는 16주 BCVA 글자에서 1일 BCVA 글자를 제하여 계산하였으며, 음의 차이는 시력 악화를 의미한다. 아울러, 식 A의 화합물의 각 주사 투여량 (군 1 및 군 2)과 모의 시술 간의 치료 비교는 식 A의 화합물의 주사한 경우에서 모의 시술한 경우의 값을 제하여 계산하였다.
실험 약물
정체
임상 실험에 이용하기 위해, 식 A의 화합물을 전술한 조제 방법에 따라 주사제로 제형화하였다. 배경 실시예 1 및 2에 전술한 임의의 조제 방법은 식 A의 화합물의 주사 제형을 제조하는데 적합하다.
식 A의 화합물의 주사제는 2가지 농도로, 즉 식 A의 화합물의 유리 염기 당량으로서 60 ㎍/㎖ 및 30 ㎍/㎖로 제공하였다.
투여
1일 및 치료 단계의 4주, 8주 및 12주에 식 A의 화합물의 주사제 투여 또는 모의 시술을 실험 대상 눈에 실시하였다. 각 예정된 방문시, 실험 약물 투여 일자와 시간을 기록하였다.
실험 내내 맹검을 유지하기 위해 주사하는 의사는 조사자가 아니었다. 맹검을 파괴하지 않도록 하기 위해, 실제 주사와 모의 주사는 맹검이 아니며 실험에 참여하지 않는 실험자에 의해 수행하였다 (주사 후 IOP 평가는 맹검이 아닌 실험자에 의해 수행됨). 모의 주사의 경우, 개체를 실제 주사하는 경우와 동일하게 준비시켰으며 (즉, 비-제한적으로, 개검기 삽입, 포비돈-요오드 적용 및 마취제 결막하 주사 등), 무침 빈 주사기를 눈에 대고 눌러 주사 압력을 모방하였다.
식 A의 화합물의 제형은 3가지 투여량 농도로, 즉 유리 염기 당량으로서 모의, 30 ㎍/㎖ 및 60 ㎍/㎖ 용액으로 제공하였다. 식 A의 화합물의 제형은 2 mL의 타입 1 투명한 유리 세럼 바이얼에 넣어 고무 마개와 백색 플립 오프 실로 밀봉하여 제공하였다. 각 바이얼은 다섯(5) 단위 용기 상자 (container carton)로 포장하였다. 포장한 키트는 냉장 보관하였다 (2-8℃). 식 A의 화합물의 제형은 3 ㎍ 투여량의 100 ㎕ (30 ㎍/㎖) 및 6 ㎍ 투여량의 100 ㎕ (60 ㎍/㎖)의 유리체강내 주사제로서 투여하였다.
1차 주사 방문 당일에, 키트 상자를 냉장고에서 꺼내, 개봉 방지 실 (tamper evident seal)이 온전한지를 검사하였다. 개봉 방지 실이 손상된 경우에는 그 키트 상자는 사용하지 않았다. 개봉 방지 실이 파손된 경우에는, 키트 상자를 개봉해, 식 A의 화합물이 든 바이얼 5개 중 하나를 꺼냈다. 이 바이얼을 실온에서 최소 15분간 승온시켰다. 바이얼의 제거가능한 라벨 패널을 벗겨 해당 문서에 부착하였다. 조사 제품 바이얼은 냉장 보관에서 꺼낸 당일에 환자에 투여하도록 하였다. 후속 투여시에는, 키트에서 바이얼을 순차적으로 꺼내고, 바이얼에서 제거가능한 특수 패널 표지를 해당 문서에 부착시켜 이의 사용을 기록하였다.
바이얼 위의 플립-오프 실을 제거하고, 상부를 알코올 패드로 닦았다. 제공된 1회용 25-게이지 무균 바늘이 부착된 1회용 1 CC 투베르쿨린 무균 주사기를 사용해, 바늘로 고무 마개를 찔러 바이얼에 삽입함으로써 식 A의 화합물의 제형을 (바늘 교체하고 기술된 바와 같이 포집된 공기를 제거한 후 주사기 안에 최종 주사 부피 100 ㎕이 남도록) 충분한 양으로 주사기 안으로 주입하였다. 식 A의 화합물의 제형이 시린지로 주입되면, 약물 주입에 사용한 25-게이지 바늘은 주사시 사용하기 위한 1회용 30-게이지 무균 바늘로 교체하였다. 포집된 공기/기포 및 과량의 부피를 의료 폐기물로 버려, 시린지 안에 식 A의 제형 100 ㎕이 남게 하였다. 바이얼에서 빼낼 때 약물이 오염되지 않도록 하기 위해 준비하는 동안 바늘 팁의 무균성과 바이얼 표면의 무균성을 유지하였다. 바늘의 날카로움이 감소되므로, 불필요하고 반복적인 제거 뿐 아니라 캡 위 바늘 교체는 피하였다.
준비 완료 즉시 투여량을 투여하였다:
1. 주사하는 의사와 2번째 사람이, 어느 쪽 눈이 유리체강내 주사하는 실험 대상 눈인지를 검증하고, 환자에게 무작위 배정에 따라 투여되고 있음을 검증한다. 실험 대상 눈은 스티커나 마킹 펜으로 표시한다.
2. 실험 대상 눈은 주사 의사의 재량에 따라 가리지만, 실험 절차의 일부로서 규정된 것은 아니다.
3. 국소 마취제 1-2 방울을 실험 대상 눈에 점적한다.
4. 실험 대상 눈과 속눈썹 및 눈 주위 피부에 포비돈 요오드를 적용한다.
5. 눈꺼풀을 안정화하기 위해 무균 눈꺼풀 개검기 (speculum)를 장착한다.
6. 실험 대상 눈에 결막하 마취제를 주사한다. 이는 본 실험에서 맹검을 유지하기 위해 식 A의 화합물의 주사 군과 모의 처리 군 모두에 의무적이며, 필수적이다.
7. 식 A의 화합물 주사 군: 주사기의 바늘을 실험 대상 눈의 각막 윤부 (limbus)의 3.5-4 mm 전방에 삽입한다. 시신경을 가리키는 바늘로 유리체 강내로 완만하게 분배되도록 약물을 천천히 주입한다. 바늘을 조심스럽게 눈에서 빼낸다.
8. 모의 군: 무침 주사기 허브를 결막에 대고, 실제 주사 압력을 모방하도록 서서히 누른다.
주사 시술 후 - 모든 군을 대상으로:
1. 눈에 압력이 과도하게 가해지지 않도록 하면서 눈꺼풀 개검기를 제거한다.
2. 주사 직후, 주사 의사는 중심 망막 동맥 (심지어 맥동하더라도) 관류를 검증하거나 또는 시력을 체크하여 실험 대상 눈에서 시력 (심지어 손 움직임 또는 빛 인지)이 약간 인지되는지를 확인한다.
3. 비-맹검 직원에 의한 IP 주사 후 60분 이내에 참가자의 안압 (IOP)을 측정한다.
4. AE 및 병용 약물 변화를 조사하기 위해 각 주사 후 약 24시간 경과시 개체에 전화 접촉한다.
포장, 표시 및 보관
모든 포장 및 표시 작업은 의약품에 대한 우수 제조 관리 기준 및 관련 규제 요건에 따라 수행하였다.
약물 제품을 2 mL의 타입 1 유리 세럼 바이얼에 넣어 고무 마개와 플립 오프 실로 밀봉하여 제공하였다. 각 바이얼은 1회용이며, 식 A의 화합물 주사 제품 2 mL을 충전하였다.
대조군 개체용 공급물은 식 A의 화합물의 바이얼이 든 박스와 동일한 박스 형태였지만, 박스에는 빈 바이얼을 넣었다. 박스들 모두 실제 주사 및 모의 주사를 실시하는 비-맹검 익명 개체가 이에 접근하는 경우를 제외하고는 닫힌 상태로 두었다.
조사자는 약물 제품을 접근이 통제된 안전하고 튼튼하게 설치된 냉장고에 넣어 적절한 조건에서 보관되었음을 확인하였다. 약물 제품은 투여 당일에 실온에서 최대 1일 동안 두는 경우를 제외하고는 2-8℃에서 보관하였다. 투여가 끝나면 사용한 약물 제품은 클리닉 현장에서 일반 의료 폐기물과 함께 폐기할 수 있다.
병용 약물요법/요법
본 연구에서는 하기 약물의 병용 사용은 허용하지 않았다:
● 전신 투여되는 Anti-VEGF;
● 실험 약물을 제외한, DME를 위한 실험 대상 눈에 또는 실험 대상 눈에 유리체강내로 제공되는, 임의의 치료. 특히, 다른 쪽 (비-실험) 눈은 조사자의 재량에 따라 DME에 대해 치료를 받을 수 있다;
● 전신, 실험 대상 눈에 유리체강내로 또는 실험 대상 눈에 국소적으로 투여되는 스테로이드;
● 실험 대상 눈에 국소 투여되는 NSAID;
● 실험 대상 눈에 임의의 Jetrea® (ocriplasmin) 유리체강내 주사;
● 조사자의 소견 상 본 실험에서 안전성 및/또는 효능 매개변수를 해석하는데 영향을 미칠 수 있는 모든 안과용 약물요법.
선별 방문 전 3개월부터 본 실험을 종료할 때까지 투여되는 (실험 개체의 DME를 치료하기 위한 것을 제외한) 모든 약물 요법, 요법 및 보조제에 대해 상세 내용을 기록하였다.
DME를 치료하기 위해 의도된 안과용 약물요법을 제외하고는, 이전의 약물요법은 선별 방문 전 3개월 이내에 수행된 약물요법으로 정의하며; 병용 약물요법은 1일차에 진행 중이거나 또는 1일 이후에 시작되는 약물요법으로 정의한다.
측정 방법 또는 평가:
본 실험에서 대상 효능 항목은 ETDRS에 의해 측정한 글자로서 BCVA이었다.
ETDRS는 조기 치료 당뇨병성 망막병증 실험 (ETDRS) 도표를 이용해 측정하는 조기 치료 당뇨병성 망막병증 실험이다.
이러한 추가적인 안과적 평가 (당업자에게는 익숙할 것임)도 이용하였다:
● 파수-영역 OCT로 측정하는 μm로서 CST
● DRSS에 의해 측정하고 안저 사진으로 등급을 매긴, 망막병증 중증도
● 세극등 생체현미경 검경:
눈꺼풀, 각막, 결막, 전방, 홍채/동공 및 수정체를 평가하였다. 결과는 정상, 임상적으로 유의하지 않은 비정상 또는 임상적으로 유의한 비정상으로 등급을 매겼다. 세극등 생체현미경 검경을 양쪽 눈에서 수행하였으며, 해당 방문시 실험 약물을 투여하기 전에 수행하였다.
● 안압 (IOP):
모든 실험 방문시 양쪽 눈에서 IOP를 평가하였다. IOP는 압평 안압계 또는 토노펜 (tonopen)을 사용해 평가하였으며; 이용 방법은 실험 내내 일정하였다. IOP는 실험 약물 투여를 위해 방문시 주사 전과 주사 후 평가하였다. 주사 전 IOP는 이완 전 수행하였다. 주사 후 IOP는 실험 약물 또는 모의 투여 후 60분 이내에 평가하였으며, 비맹검인 사람이 평가하였다.
● 이완 간접 검안경:
양쪽 눈의 유리체, 황반, 맥락막, 시신경 및 망막을 평가하였다. 결과는 정상, 임상적으로 유의하지 않은 비정상 또는 임상적으로 유의한 비정상으로 등급을 매겼다. 이완 간접 검안경은 양쪽 눈에서 수행하였으며, 해당 방문시 실험 약물을 투여하기 전에 수행하였다.
본 실험에서 대상 안전성 항목은 다음과 같다:
● AE;
● 안과적 소견 및 신체 소견;
● 실험실 검사 결과 (임상 화학, 혈액 및 뇨 검사);
● 활력 징후 (SBP, DBP, PR 및 호흡수).
결과:
표 7: 효능 평가 - 16주에 BCVA 측정
BCVA (글자) 모의 식 A의 화합물 3 ㎍ 식 A의 화합물 6 ㎍
n=44 n=44 n=41
베이스라인 대비 감소
n (%)
p-값 (추세)
모의 군 대비 차이
(p-값)		 24 (54.5) 22 (50.0) 13 (32.5)
0.0496
-4.5 (0.6695) -22.0 (0.0421)
베이스라인 대비 ≥ 5 글자 감소
n (%)
p-값 (추세)
모의 군 대비 차이 (p-값)		 12 (27.3) 11 (25.0) 8 (20.0)
0.4503
-2.3 (0.8083) -7.3 (0.4344)
베이스라인 대비 ≥ 10 글자 감소
n (%)
p-값 (추세)
모의 군 대비 차이 (p-값)		 9 (20.5) 4 (9.1) 2 (5.0)
0.0280
-11.4 (0.228) -15.5 (0.0516)
베이스라인 대비 ≥ 15 글자 감소
n (%)
p-값 (추세)
모의 군 대비 차이 (p-값)		 5 (11.4) 2 (4.5) 0 (0)
0.0279
-6.8 (0.4336) -11.4 (0.0565)
표 8: 식 A의 화합물 3 ㎍ 및 식 A의 화합물 6 ㎍의 경우 모의 군 대비 경시적인 BCVA 글자 변화 (양의 값은 개선을 의미함)
BCVA 개선 (글자) 식 A의 화합물 3 ㎍ 식 A의 화합물 6 ㎍
4주 - 평균 0.6 0.9
8주 - 평균 1.2 1.1
12주 - 평균 3.8 2.9
16주 - 평균 1.5 2.6
20주 - 평균 -1.2 2.0
24주 - 평균 -0.7 2.1
이들 결과는 도 1에 그래프로 도시한다.
표 9: 식 A의 화합물 6 ㎍ 투여량에 대해, 전체 개체과 초기 단계 개체를 비교한, 모의 군 대비 경시적인 BCVA 글자 변화
BCVA 개선 (글자) 식 A의 화합물 6 ㎍ - 초기 단계 개체 (베이스라인 BCVA >55 글자) 식 A의 화합물 6 ㎍ - 전체 개체
4주 - 평균 2.3 0.9
8주 - 평균 1.8 1.1
12주 - 평균 4.7 2.9
16주 - 평균 4.9 2.6
20주 - 평균 3.5 2.0
24주 - 평균 2.9 2.1
이들 결과는 도 2에 그래프로 도시한다.
임의의 보고된 이상 사례 (AE) 대부분이 경미하였다. AE 2건은 중단으로 이어졌는데 1건은 망막 신생혈관증식 (6 ㎍ 군)이고, 다른 1건은 시각장애 (모의 군)였다. 망막 신생혈관증식 (6 ㎍ 군)을 제외한 모든 AE는 치료와 무관한 것으로 간주되었다. 즉, 개체 >99%에서 치료는 안전하고 잘-용인되었다.
표 7에서 입증된 바와 같이, 이전에 anti-VEGF로 치료받은 적 있는 개체에 식 A의 화합물을 투여한 결과, 환자의 DME 또는 시력 손상의 진행이 늦추어졌다. 식 A의 화합물을 투여량 3 ㎍으로 투여한 군의 경우, 환자 22명에서 베이스라인 대비 BCVA (글자)의 임의의 감소가 관찰되었으며, 이와 비교해 모의 군의 경우에는 환자 24명에서 관찰되었다. 보다 더 현저하게는, 식 A의 화합물을 투여량 6 ㎍으로 투여한 군의 경우, 환자 13명에서만 베이스라인 대비 BCVA (글자)의 임의의 감소가 관찰되었으며, 이와 비교해 모의 군의 경우에는 환자 24명에서 관찰되었다. 아울러, 모의 시술한 환자 5명은 베이스라인 대비 ≥　15 글자 감소를 나타낸 반면, 식 A의 화합물 3 ㎍ 군의 경우에는 환자 2명, 그리고 식 A의 화합물 6 ㎍ 군의 경우에는 환자 0명에서만 베이스라인 대비 ≥ 15 글자 감소가 관찰되었다.
표 8의 결과는 식 A의 화합물을 6 ㎍ 투여량으로 투여한 환자의 경우, 모의 처리 군과 비교해, BCVA (글자) 스코어 개선이 16주의 치료 기간 이후로 24주 기간 동안 유지됨을 입증해준다. 이러한 효과는 식 A의 화합물을 3 ㎍ 투여량으로 투여한 환자 군에서의 효과보다 더 높은 투여량에서 관찰될 것으로 보인다. 이러한 데이터는 더 고용량 치료 효과, 즉 식 A의 화합물 6 ㎍ 뿐 아니라 더 높은 투여량의 효능을 나타낸다.
표 9의 결과는, DME 또는 시력 장애의 초기 단계의 환자로 언급될 수 있는, 베이스라인 BCVA 스코어가 55 글자보다 높은 (즉, ≥ 56 글자) 환자 집단이, 평균적으로, 매 측정시 (치료 시술 중 및 추적 기간 둘다), BCVA 스코어가 전체 평균 집단 스코어와 비교해 일관적으로 우수한 평균적인 개선을 달성하였음을, 입증해준다. 따라서, 이러한 치료는 특히 DME 또는 시력 장애의 초기 단계 환자에 효과적인 치료법이다.
본 발명은 단순히 예를 들어 설명되었지만, 본 발명의 범위와 사상 내에서 수정이 이루어질 수 있는 것으로 이해될 것이다.

Claims (42)

  1. 당뇨병성 황반 부종 (DME)을 치료하는데 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)로서,
    약학적 조성물을 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 포함하는 용액으로서 이를 필요로 하는 환자에게 유리체강내 투여하는 것을 포함하며,
    환자가 anti-VEGF (혈관 내피 성장인자)로 이전에 치료받은 적 있는, 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물):
    Figure pct00039
  2. 제1항에 있어서,
    상기 약학적 조성물이 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 포함하는 수용액인, 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물).
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 유리체강내 투여가 유리체강내 주사를 포함하는, 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물).
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약학적 조성물이 환자의 눈 한쪽 이상에 유리체강내로 투여되고; 선택적으로, 약학적 조성물이 환자의 양쪽 눈에 유리체강내로 투여되는, 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물).
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 용액이 하나 이상의 비-이온성 등장화제를 더 포함하고; 바람직하게는, 하나 이상의 비-이온성 등장화제가 트레할로스이고; 바람직하게는, 트레할로스가 트레할로스 이수화물로서 제공되는, 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물).
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 용액이 히스티딘을 더 포함하는, 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물).
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약학적 조성물이 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물), 히스티딘 및 트레할로스 이수화물로 된 수용액을 포함하는, 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물).
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약학적 조성물의 pH가 약 2 내지 약 10이고, 바람직하게는 약 5 내지 약 7.5이고, 바람직하게는 약 5.3 내지 약 6이고, 바람직하게는 약 5.4 내지 약 5.8이며; 바람직하게는, 약학적 조성물의 pH가 약 5.5인, 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물).
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도가 용액 중의 식 A의 화합물의 유리 염기의 농도를 기준으로 약 10 ㎍/㎖ 내지 약 200 ㎍/㎖이고;
    선택적으로, 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도가 용액 중의 식 A의 화합물의 유리 염기의 농도를 기준으로 약 20 ㎍/㎖ 내지 약 200 ㎍/㎖이고;
    선택적으로, 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도가 용액 중의 식 A의 화합물의 유리 염기의 농도를 기준으로 약 20 ㎍/㎖ 내지 약 160 ㎍/㎖이고;
    선택적으로, 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도가 용액 중의 식 A의 화합물의 유리 염기의 농도를 기준으로 약 20 ㎍/㎖ 내지 약 120 ㎍/㎖이고;
    선택적으로, 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도가 용액 중의 식 A의 화합물의 유리 염기의 농도를 기준으로 약 20 ㎍/㎖ 내지 약 100 ㎍/㎖인, 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물).
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도가 용액 중의 식 A의 화합물의 유리 염기의 농도를 기준으로 약 30 ㎍/㎖ 내지 약 100 ㎍/㎖이고;
    선택적으로, 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도가 용액 중의 식 A의 화합물의 유리 염기의 농도를 기준으로 약 60 ㎍/㎖ 내지 약 100 ㎍/㎖인, 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물).
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도가 용액 중의 식 A의 화합물의 유리 염기의 농도를 기준으로 약 30 ㎍/㎖이거나; 또는
    투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도가 용액 중의 식 A의 화합물의 유리 염기의 농도를 기준으로 약 60 ㎍/㎖이거나; 또는
    투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도가 용액 중의 식 A의 화합물의 유리 염기의 농도를 기준으로 약 100 ㎍/㎖인, 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물).
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도가 용액 중의 식 A의 화합물의 유리 염기의 농도를 기준으로 약 120 ㎍/㎖이거나; 또는
    투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도가 용액 중의 식 A의 화합물의 유리 염기의 농도를 기준으로 약 200 ㎍/㎖인, 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물).
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 유리체강내 투여 당 용액 약 10 ㎕ 내지 약 100 ㎕를 투여하며,
    선택적으로, 상기 유리체강내 투여 당 용액 약 50 ㎕ 내지 약 100 ㎕를 투여하는, 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물).
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 유리체강내 투여 당 용액 약 100 ㎕을 투여하거나; 또는
    상기 유리체강내 투여 당 용액 약 50 ㎕을 투여하는, 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물).
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    식 A의 화합물을 투여하기 전, 환자의 베이스라인 시력 스코어 (BCVA)가 눈 한쪽 이상에서 표준적인 조기 치료 당뇨병성 망막병증 실험 (ETDRS) 도표를 이용하여 측정하였을 경우 19-73 글자인, 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물).
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    환자가 DME의 초기 단계이고;
    선택적으로, DME 초기 단계인 환자는, 식 A의 화합물을 투여하기 전, 환자의 베이스라인 시력 스코어 (BCVA)가 눈 한쪽 이상에서 표준적인 조기 치료 당뇨병성 망막병증 실험 (ETDRS) 도표를 이용하여 측정하였을 경우 56-73 글자인 것으로 정의되는, 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물).
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 치료가 DME의 단일요법인, 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물).
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 anti-VEGF 치료가 아플리베르셉트 (Eylea®), 베박시주맵, 라니비주맵 및 페갑타닙으로부터 선택되고;
    바람직하게는, 상기 anti-VEGF가 아플리베르셉트 (Eylea®)인, 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물).
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 환자는 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 이용한 치료를 개시하기 전 최대 36개월 동안 anti-VEGF로 치료받았거나; 및/또는
    상기 환자는 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 이용한 치료를 개시하기 최소 8주 전에 anti-VEGF로 치료받은, 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물).
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 환자는 식 A의 화합물의 투여와 병행하여 anti-VEGF로 치료받지 않는, 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물).
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 치료는 약 12주 이상의 기간에 걸쳐 이루어지는, 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물).
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 치료는 제1 기간 동안 제1 투여 빈도로 수행한 다음 제2 기간 동안 제1 투여 빈도보다 낮은 제2 투여 빈도로 수행되는, 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물).
  23. 제22항에 있어서,
    상기 제1 기간이 약 8주보다 길고;
    선택적으로, 제1 기간이 약 12주보다 긴, 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물).
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서,
    상기 제1 투여 빈도가 약 1회/3주 내지 약 1회/5주인, 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물).
  25. 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제2 기간이 약 8주보다 길거나; 또는
    상기 제2 기간이 약 8주 내지 약 12주이거나; 또는
    상기 제2 기간이 약 12주인, 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물).
  26. 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제2 투여 빈도가 약 1회/6주보다 적은, 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물).
  27. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 치료는 약 1회/4주 내지 약 1회/12주로 수행되고;
    선택적으로, 상기 치료는 약 1회/4주로 수행되는, 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물).
  28. 시력 손상을 치료하는데 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)로서,
    약학적 조성물을 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 포함하는 용액으로서 이를 필요로 하는 환자에게 유리체강내 투여하는 것을 포함하고,
    환자가 anti-VEGF (혈관 내피 성장인자)로 이전에 치료받은 적 있는, 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물):
    Figure pct00040
  29. 당뇨병성 황반 부종 (DME)을 치료하는데 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)로서,
    약학적 조성물을 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 포함하는 용액으로서 이를 필요로 하는 환자에게 유리체강내 투여하는 것을 포함하고,
    환자가 DME의 초기 단계인, 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물):
    Figure pct00041
  30. 시력 손상을 치료하는데 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)로서,
    약학적 조성물을 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 포함하는 용액으로서 이를 필요로 하는 환자에게 유리체강내 투여하는 것을 포함하고,
    환자가 시력 손상의 초기 단계인, 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물):
    Figure pct00042
  31. 제29항 또는 제30항에 있어서,
    DME 또는 시력 손상의 초기 단계인 환자는, 식 A의 화합물을 투여하기 전, 환자의 베이스라인 시력 스코어 (BCVA)가 눈 한쪽 이상에서 표준적인 조기 치료 당뇨병성 망막병증 실험 (ETDRS) 도표를 이용하여 측정하였을 경우 56-73 글자인 것으로 정의되는, 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물).
  32. 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도가 용액 중의 식 A의 화합물의 유리 염기의 농도를 기준으로 약 30 ㎍/㎖ 내지 100 ㎍/㎖이거나, 또는
    투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도가 용액 중의 식 A의 화합물의 유리 염기의 농도를 기준으로 약 60 ㎍/㎖ 내지 100 ㎍/㎖인, 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물).
  33. 제29항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도가 용액 중의 식 A의 화합물의 유리 염기의 농도를 기준으로 약 60 ㎍/㎖인, 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물).
  34. 당뇨병성 황반 부종 (DME)을 치료하는데 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)로서,
    약학적 조성물을 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 포함하는 용액으로서 이를 필요로 하는 환자에게 유리체강내 투여하는 것을 포함하고,
    치료는 제1 기간 동안 제1 투여 빈도로 이루어지되 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도는 용액 중의 식 A의 화합물의 유리 염기의 농도를 기준으로 약 30 ㎍/㎖ 보다 높고, 후속적으로 제1 투여 빈도보다는 낮은 제2 투여 빈도로 제2 기간 동안 투여하여 이루어지는, 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물):
    Figure pct00043
  35. 시력 손상을 치료하는데 이용하기 위한 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)로서,
    약학적 조성물을 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 포함하는 용액으로서 이를 필요로 하는 환자에게 유리체강내 투여하는 것을 포함하고,
    치료는 제1 기간 동안 제1 투여 빈도로 이루어지되 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도는 용액 중의 식 A의 화합물의 유리 염기의 농도를 기준으로 약 30 ㎍/㎖ 보다 높고, 후속적으로 제1 투여 빈도보다는 낮은 제2 투여 빈도로 제2 기간 동안 투여하여 이루어지는, 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물):
    Figure pct00044
  36. 제34항 또는 제35항에 있어서,
    상기 치료는 제1 기간 동안 제1 투여 빈도로 이루어지되 투여시 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)의 농도가 용액 중의 식 A의 화합물의 유리 염기의 농도를 기준으로 약 60 ㎍/㎖ 내지 약 100 ㎍/㎖인, 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물).
  37. 제34항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 기간이 약 8주보다 길거나; 또는
    상기 제1 기간이 약 12주보다 긴, 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물).
  38. 제34항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 투여 빈도가 약 1회/3주 내지 약 1회/5주인, 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물).
  39. 제34항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제2 기간이 약 8주보다 길거나; 또는
    상기 제2 기간이 약 8주 내지 약 12주이거나; 또는
    상기 제2 기간이 약 12주인, 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물).
  40. 제34항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제2 투여 빈도가 약 1회/6주보다 적은, 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물).
  41. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
    이전의 anti-VEGF 치료가 시력 손상 또는 DMF를 치료하기 위한 것인, 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물).
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서,
    식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물)을 포함하는 용액을 이용한 치료가 시력 손상 또는 DME의 진행을 늦추는, 식 A의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물).
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