CN114206852A - 血浆激肽释放酶抑制剂 - Google Patents

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迈克尔·约翰·斯托克斯
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Abstract

本发明提供了式(I)的化合物；包含这样的化合物的组合物；这样的化合物在疗法中(例如在牵涉血浆激肽释放酶(kallikrein)活性的疾病或病况的治疗或预防中)的用途；和使用这样的化合物治疗患者的方法；其中R5、R6、R7、A、B、W、X、Y和Z如本文所定义。

Description

血浆激肽释放酶抑制剂
技术领域
本发明涉及作为血浆激肽释放酶(kallikrein)的抑制剂的酶抑制剂，并且涉及这样的抑制剂的药物组合物和用途。
背景技术
本发明的杂环衍生物为血浆激肽释放酶的抑制剂并且具有多种治疗应用，特别是在缓激肽介导的血管性水肿遗传性血管性水肿和缓激肽介导的非遗传性血管性水肿(BK-AEnH)的治疗中。
血浆激肽释放酶是一种可以从激肽原释放激肽的胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶(参见K.D.Bhoola等人,“Kallikrein-Kinin Cascade”,Encyclopedia of RespiratoryMedicine,第483-493页；J.W.Bryant等人,“Human plasma kallikrein-kinin system:physiological and biochemical parameters”Cardiovascular and haematologicalagents in medicinal chemistry,7,第234-250页,2009；K.D.Bhoola等人,Pharmacological Rev.,1992,44,1；以及D.J.Campbell,“Towards understanding thekallikrein-kinin system:insights from the measurement of kinin peptides”,Brazilian Journal of Medical and Biological Research 2000,33,665-677)。其为内源性凝血级联的必需成员，尽管其在该级联中的作用不涉及缓激肽的释放或酶促裂解。血浆前激肽释放酶由单一基因编码并且可以在肝脏以及其他组织中合成。其作为非活性血浆前激肽释放酶由肝细胞分泌，所述前激肽释放酶以与高分子量激肽原(HK)结合的异二聚体复合物的形式在血浆中循环，其经活化以产生活性血浆激肽释放酶。该接触活化系统(或接触系统)可以通过使因子XII(FXII)活化为因子XIIa(FXIIa)的带负电表面、通过可以不需要负表面的某些蛋白酶(例如纤溶酶)(Hofman等人Clin Rev Allergy Immunol 2016)或通过错误折叠的蛋白质(Maas等人J Clinical Invest 2008)来活化。FXIIa介导血浆前激肽释放酶至血浆激肽释放酶的转化和高分子量激肽原(HK)的后续裂解以产生缓激肽(一种有效的炎性激素)。激肽是通过G蛋白偶联受体起作用的炎症的有效介质，并且先前已经研究了激肽的拮抗剂(诸如缓激肽受体拮抗剂)作为用于治疗多种病症的潜在治疗剂(F.Marceau和D.Regoli,Nature Rev.,Drug Discovery,2004,3,845-852)。
认为血浆激肽释放酶在多种炎性病症中起作用。血浆激肽释放酶的主要抑制剂为丝氨酸蛋白酶抑制剂C1酯酶抑制剂。呈现有C1酯酶抑制剂遗传缺乏症的患者罹患遗传性血管性水肿(HAE)，其导致面部、手部、咽喉、胃肠道和生殖器的间歇性肿胀。在急性发作期间形成的水泡含有高水平的血浆激肽释放酶，其裂解高分子量激肽原(HK)，从而释放缓激肽，导致血管渗透性增加。“遗传性血管性水肿”可以因此定义为以缓激肽介导的血管性水肿(例如重度肿大)的复发性发作为特征的任何病症，所述血管性水肿由遗传基因功能障碍/缺陷/突变引起。当前存在三种已知类别的HAE：(i)1型HAE、(ii)2型HAE和(iii)正常C1抑制因子HAE(正常C1-Inh HAE)。然而，HAE领域快速发展，因此预期将来可以定义其他类型的HAE。
不希望受理论束缚，认为1型HAE由SERPING1基因中的突变引起，所述突变导致血液中的C1抑制因子的水平降低。不希望受理论束缚，认为2型HAE由SERPING1基因中的突变引起，所述突变引起血液中的C1抑制因子的功能障碍。不希望受理论束缚，正常C1-Inh HAE的病因不太明确并且潜在的基因功能障碍/缺陷/突变有时可能仍是未知的。已知，正常C1-Inh HAE的病因与C1抑制因子的水平降低或功能障碍无关(与1型和2型HAE相比)。正常C1-Inh HAE可以通过查阅家族史并且注意到血管性水肿已自上一代遗传来诊断(并且因此其为遗传性血管性水肿)。正常C1-Inh HAE也可以通过确定基因中存在除了与C1抑制因子有关的那些以外的功能障碍/缺陷/突变来诊断。例如，已报导纤溶酶原的功能障碍/缺陷/突变可以导致正常C1-Inh HAE(参见例如Veronez等人,Front Med(Lausanne).2019年2月21日；6:28.doi:10.3389/fmed.2019.00028；或Recke等人,Clin Transl Allergy.2019年2月14日；9:9.doi:10.1186/s13601-019-0247-x.)。还报导了因子XII的功能障碍/缺陷/突变可以导致正常C1-Inh HAE(参见例如Mans等人2014The Association for thePublication of the Journal of Internal Medicine Journal of Internal Medicine,2015,277；585-593；或Maat等人J Thromb Haemost.2019年1月；17(1):183-194.doi:10.1111/jth.14325)。
然而，血管性水肿不一定为遗传性的。实际上，另一类血管性水肿为缓激肽介导的非遗传性血管性水肿(BK-AEnH)，其并非由遗传的基因功能障碍/缺陷/突变引起。通常BK-AEnH的潜在原因为未知的和/或未定义的。然而，BK-AEnH的病征和症状类似于HAE的病征和症状，不受理论束缚，认为这是由于HAE与BK-AEnH之间共享缓激肽介导的路径。具体地，BK-AEnH的特征在于复发性急性发作，其中体液聚积于血管外部，阻断血液或淋巴液的正常流动并且引起组织(诸如手、足、肢体、面部、肠道、呼吸道或生殖器中的组织)快速肿大。
BK-AEnH的具体类型包括：具有正常C1抑制因子(AE-nC1 Inh)的非遗传性血管性水肿，其可以为环境、激素或药物诱导的；获得性血管性水肿；过敏症相关的血管性水肿；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂诱导的血管性水肿；二肽基肽酶-4抑制剂诱导的血管性水肿；和tPA诱导的血管性水肿(组织纤溶酶原活化因子诱导的血管性水肿)。然而，这些因素和病况为何仅在相对较小比例的个体中引起血管性水肿的原因是未知的。
可能诱导AE-nC1 Inh的环境因素包括空气污染(Kedarisetty等人,OtolaryngolHead Neck Surg.2019年4月30日:194599819846446.doi:10.1177/0194599819846446)和银纳米粒子，诸如用作医疗、生物医学和消费品中的抗菌组分的那些(Long等人,Nanotoxicology.2016；10(4):501-11.doi:10.3109/17435390.2015.1088589)。
各种公开文献表明缓激肽与接触系统途径和BK-AEnHs以及治疗的潜在功效之间的关联，参见例如：Bas等人(N Engl J Med 2015；Leibfried and Kovary.J Pharm Pract2017)；van den Elzen等人(Clinic Rev Allerg Immunol 2018)；Han等人(JCI 2002)。
tPA诱导的血管性水肿在各种公开文献中论述为在急性中风受害者的溶栓疗法后潜在地危及生命的并发症(参见例如
Figure BDA0003496426260000031
等人,Blood.2017年4月20日；129(16):2280-2290.doi:10.1182/blood-2016-09-740670；
Figure BDA0003496426260000032
等人,Stroke.2019年6月11日:STROKEAHA119025260.doi:10.1161/STROKEAHA.119.025260；Rathbun,Oxf Med CaseReports.2019年1月24日；2019(1):omy112.doi:10.1093/omcr/omy112；Lekoubou等人,Neurol Res.2014年7月；36(7):687-94.doi:10.1179/1743132813Y.0000000302；Hill等人,Neurology.2003年5月13日；60(9):1525-7)。
Stone等人(Immunol Allergy Clin North Am.2017年8月；37(3):483-495.)报导某些药物可能导致血管性水肿。
Scott等人(Curr Diabetes Rev.2018；14(4):327-333.doi:10.2174/1573399813666170214113856)报导二肽基肽酶-4抑制剂诱导的血管性水肿的病例。
Hermanrud等人(BMJ Case Rep.2017年1月10日；2017.pii:bcr2016217802)报导复发性血管性水肿与二肽基肽酶IV的药理学抑制相关，并且还论述获得性血管性水肿与血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI-AAE)有关。Kim等人(Basic Clin Pharmacol Toxicol.2019年1月；124(1):115-122.doi:10.1111/bcpt.13097)报导血管紧张素II受体阻断剂(ARB)相关的血管性水肿。Reichman等人(Pharmacoepidemiol Drug Saf.2017年10月；26(10):1190-1196.doi:10.1002/pds.4260)还报导服用ACE抑制剂、ARB抑制剂和β阻断剂的患者的血管性水肿风险。Diestro等人(J Stroke Cerebrovasc Dis.2019年5月；28(5):e44-e45.doi:10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2019.01.030)还报导某些血管性水肿与ARB之间的可能相关性。
Giard等人(Dermatology.2012；225(1):62-9.doi:10.1159/000340029)报导缓激肽介导的血管性水肿可以通过雌激素避孕沉淀。
已显示用大蛋白质血浆激肽释放酶抑制剂的治疗通过阻止使血管渗透性增加的缓激肽的释放来有效治疗HAE(A.Lehmann“Ecallantide(DX-88),a plasma kallikreininhibitor for the treatment of hereditary angioedema and the prevention ofblood loss in on-pump cardiothoracic surgery”Expert Opin.Biol.Ther.8,第1187-99页)。
血浆激肽释放酶-激肽系统在患有晚期糖尿病性黄斑水肿的患者中异常充足。近来已发布血浆激肽释放酶在糖尿病大鼠中促成视网膜血管功能障碍(A.Clermont等人“Plasma kallikrein mediates retinal vascular dysfunction and induces retinalthickening in diabetic rats”Diabetes,2011,60,第1590-98页)。此外，施用血浆激肽释放酶抑制剂ASP-440改善糖尿病大鼠中的视网膜血管渗透性和视网膜血流量异常两者。因此，血浆激肽释放酶抑制剂应具有作为减少与糖尿病性视网膜病变和糖尿病性黄斑水肿相关的视网膜血管渗透性的治疗的效用。
全部与血浆激肽释放酶相关联的糖尿病的其他并发症(诸如脑溢血、肾病、心肌病和神经病变)也可以视为血浆激肽释放酶抑制剂的目标。
先前已描述合成和小分子血浆激肽释放酶抑制剂，例如由Garrett等人(“Peptidealdehyde…”J.Peptide Res.52,第62-71页(1998))、T.Griesbacher等人(“Involvementof tissue kallikrein but not plasma kallikrein in the development of symptomsmediated by endogenous kinins in acute pancreatitis in rats”British Journalof Pharmacology 137,第692-700页(2002))、Evans(“Selective dipeptide inhibitorsof kallikrein”WO03/076458)、Szelke等人(“Kininogenase inhibitors”WO92/04371)、D.M.Evans等人(Immunolpharmacology,32,第115-116页(1996))、Szelke等人(“Kininogeninhibitors”WO95/07921)、Antonsson等人(“New peptides derivatives”WO94/29335)、J.Corte等人(“Six membered heterocycles useful as serine protease inhibitors”WO2005/123680)、J.Stürzbecher等人(Brazilian J.Med.Biol.Res 27,第1929-34页(1994))、Kettner等人(US 5,187,157)、N.Teno等人(Chem.Pharm.Bull.41,第1079-1090页(1993))、W.B.Young等人(“Small molecule inhibitors of plasma kallikrein”Bioorg.Med.Chem.Letts.16,第2034-2036页(2006))、Okada等人(“Development ofpotent and selective plasmin and plasma kallikrein inhibitors and studies onthe structure-activity relationship”Chem.Pharm.Bull.48,第1964-72页(2000))、Steinmetzer等人(“Trypsin-like serine protease inhibitors and theirpreparation and use”WO08/049595)、Zhang等人(“Discovery of highly potent smallmolecule kallikrein inhibitors”Medicinal Chemistry 2,第545-553页(2006))、Sinha等人(“Inhibitors of plasma kallikrein”WO08/016883)、Shigenaga等人(“PlasmaKallikrein Inhibitors”WO2011/118672)和Kolte等人(“Biochemical characterizationof a novel high-affinity and specific kallikrein inhibitor”,British Journalof Pharmacology(2011),162(7),1639-1649)所描述。另外，Steinmetzer等人(“Serineprotease inhibitors”WO2012/004678)描述作为人类纤溶酶和血浆激肽释放酶的抑制剂的环化肽类似物。
迄今为止，尚无小分子合成血浆激肽释放酶抑制剂经批准用于医学用途。已知技术中所描述的分子受到限制，诸如对相关酶(诸如KLK1、凝血酶和其他丝氨酸蛋白酶)的不佳选择性和不佳经口可用性。如针对艾卡拉肽(Ecallantide)所报导，大蛋白血浆激肽释放酶抑制剂存在过敏性反应的风险。因此，仍需要选择性地抑制血浆激肽释放酶而不诱导过敏反应且经口可用的化合物。此外，已知技术中的绝大多数分子的特征为高极性和可电离的胍或脒官能团。公知的是这样的官能团对肠渗透性并且因此对经口可用性可能具有限制性。例如，已由Tamie J.Chilcote和Sukanto Sinha(“ASP-634:An Oral Drug Candidatefor Diabetic MacularEdema”,ARVO 2012年5月6日-2012年5月9日,Fort Lauderdale,Florida,Presentation 2240)报导ASP-440(一种苯甲脒)具有不佳经口可用性。进一步报导可以通过产生诸如ASP-634的前药来改善吸收。然而，公知的是前药可能具有若干缺点，例如不佳化学稳定性和来自惰性载体或来自未预期代谢物的潜在毒性。在另一报导中，请求保护吲哚酰胺作为可能解决与具有不佳或不充分ADME-tox和物理化学特性的药物相关的问题的化合物，尽管未呈现或主张针对血浆激肽释放酶的抑制(Griffioen等人,“Indoleamide derivatives and related compounds for use in the treatment ofneurodegenerative diseases”,WO2010142801)。
本领域中已知的其他血浆激肽释放酶抑制剂通常为小分子，其中一些包括高极性和可电离的官能团，诸如胍或脒。最近，已报导不具有胍或脒官能团的血浆激肽释放酶抑制剂。例如，Brandl等人(“N-((6-amino-pyridin-3-yl)methyl)-heteroaryl-carboxamidesas inhibitors of plasma kallikrein”WO2012/017020)、Evans等人(“Benzylaminederivatives as inhibitors of plasma kallikrein”WO2013/005045)、Allan等人(“Benzylamine derivatives”WO2014/108679)、Davie等人(“Heterocyclic derivates”WO2014/188211)、Davie等人(“N-((het)arylmethyl)-heteroaryl-carboxamidescompounds as plasma kallikrein inhibitors”WO2016/083820)和Davie等人(“Pyrazolederivatives as plasma kallikrein inhibitors”WO2017/207983)。
然而，仍需要研发将具有治疗广泛范围的病症、特别是缓激肽介导的血管性水肿(诸如遗传性血管性水肿)的效用的新型血浆激肽释放酶抑制剂。特别地，仍需要研发对于血浆激肽释放酶具有高选择性且对经口递送拥有良好药代动力学曲线(例如，具有良好生物利用度)的新型血浆激肽释放酶抑制剂。
发明内容
本发明涉及一系列作为血浆激肽释放酶抑制剂的杂环衍生物。这些化合物展现对血浆激肽释放酶的良好选择性并且潜在地可用于治疗缓激肽介导的血管性水肿，诸如视敏度受损、糖尿病性视网膜病变、黄斑水肿、遗传性血管性水肿、糖尿病、胰腺炎、脑溢血、肾病、心肌病、神经病变、炎性肠病、关节炎、炎症、败血性休克、低血压、癌症、成人呼吸窘迫综合征、弥散性血管内凝血、心肺旁路手术和外科手术后出血。本发明进一步涉及抑制剂的药物组合物、组合物作为治疗剂的用途和使用这些组合物进行治疗的方法。
在第一方面，本发明提供了式(I)的化合物：
Figure BDA0003496426260000071
其中
W、X、Y和Z独立地选自C、C(R16)-C、C(R16)＝C、C＝N、O和N，使得含有W、X、Y和Z的环为5元或6元杂芳基；
R5、R6和R7独立地不存在或独立地选自H、烷基、环烷基、烷氧基、卤素、OH、CN、CF3、芳基、杂芳基a、N连接的吡咯烷基、N连接的哌啶基、N连接的吗啉基、N连接的哌嗪基、-NR13R14、-COOR13、-CONR13R14和-NR13COR14；
R16独立地选自H、烷基、环烷基、烷氧基、卤素、OH、CN、CF3、芳基、杂芳基a、N连接的吡咯烷基、N连接的哌啶基、N连接的吗啉基、N连接的哌嗪基、-NR13R14、-COOR13、-CONR13R14和-NR13COR14；或
W、X、Y和Z独立地选自C、C(R16)-C、C(R16)＝C、C＝N和N，并且R5、R6、R7或R16中的一者为氧代，使得含有W、X、Y和Z的环为2-吡啶酮或4-吡啶酮；
其中R5、R6、R7和R16中的其他基团独立地不存在或独立地选自H、烷基、环烷基、烷氧基、卤素、OH、CN、CF3、芳基、杂芳基a、N连接的吡咯烷基、N连接的哌啶基、N连接的吗啉基、N连接的哌嗪基、-NR13R14、-COOR13、-CONR13R14和-NR13COR14；
B具有式(II)，其包含由键连接的芳环B'和B”，
Figure BDA0003496426260000081
B'为苯基或吡啶基；
B”为吡咯、吡唑、三唑或四唑；
n为0、1或2；
R9和R10独立地选自H、烷基、环烷基、烷氧基、卤素、OH、CN和CF3；
各R11独立地为烷基、环烷基、烷氧基、卤素、OH、-COOR13、-CONR13NR14、CN和CF3；
A为式(III)的杂环，其包含与非芳环(A”)稠合的芳环(A')：
Figure BDA0003496426260000091
A'1和A'2独立地为C或N；
A'为杂芳基或苯基，其中苯基可以任选地经1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF3、卤素、CN和CF3，并且其中杂芳基可以如以下规定任选地经取代；
A”为杂环烷基；
任选地其中A”上的碳环原子经亚烷基或亚杂烷基取代，使得A”上的碳环原子连同亚烷基或亚杂烷基形成与环A”螺接的环烷基或杂环烷基a；和/或
任选地其中A”上的两个环原子由亚烷基或亚杂烷基连接以形成含有5、6或7个环成员的非芳环；
烷基为具有至多10个碳原子(C1-C10)的直链饱和烃或3至10个碳原子(C3-C10)的支链饱和烃；烷基可以任选地经1或2个独立地选自以下各项的取代基取代：(C1-C6)烷氧基、OH、-NR13R14、-COOR13、-CONR13R14、CN、CF3、卤素；
烷基b为具有至多10个碳原子(C1-C10)的直链饱和烃或3至10个碳原子(C3-C10)的支链饱和烃；烷基b可以任选地经1或2个独立地选自以下各项的取代基取代：(C1-C6)烷氧基、OH、CN、CF3、卤素；
亚烷基为具有1至5个碳原子(C1-C5)的二价直链饱和烃；亚烷基可以任选地经1或2个独立地选自以下各项的取代基取代：烷基、(C1-C6)烷氧基、OH、CN、CF3、卤素；
芳基为苯基、联苯基或萘基；芳基可以任选地经1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取代：烷基、烷氧基、亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、OH、卤素、CN、杂芳基a、-(CH2)0-3-O-杂芳基a、芳基b、-O-芳基b、-(CH2)1-3-芳基b、-(CH2)1-3-杂芳基a、-COOR13、-CONR13R14、-(CH2)0-3-NR13R14、OCF3和CF3；
芳基b为苯基、联苯基或萘基，其可以任选地经1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取代：烷基b、烷氧基、OH、卤素、CN和CF3；
亚杂烷基为具有2至5个碳原子(C2-C5)的二价直链饱和烃，其中2至5个碳原子中的至少一者经NR8、S或O置换；亚杂烷基可以任选地经1或2个独立地选自以下各项的取代基取代：烷基、(C1-C6)烷氧基、OH、CN、CF3、卤素；
环烷基为3至6个碳原子(C3-C6)的单环饱和烃环；环烷基可以任选地经1或2个独立地选自以下各项的取代基取代：烷基(C1-C6)烷氧基、OH、CN、CF3、卤素；
烷氧基为1至6个碳原子(C1-C6)的直链的O连接的烃或3至6个碳原子(C3-C6)的支链的O连接的烃；烷氧基可以任选地经1或2个独立地选自以下各项的取代基取代：OH、CN、CF3和氟；
卤素为F、Cl、Br或I；
杂芳基为5元或6元含碳芳环，其含有一个、两个或三个选自N、NR8、S和O的环成员；杂芳基可以任选地经1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF3、卤素、CN和CF3；
杂芳基a为5、6、9或10元单环或双环芳环，在可能的情况下其含有1、2、3或4个独立地选自N、NR12、S和O的环成员；杂芳基a可以任选地经1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF3、卤素、CN、芳基b、-(CH2)1-3-芳基b、-(CH2)0-3-NR13R14、杂芳基b、-COOR13、-CONR13R14和CF3；
杂芳基b为5、6、9或10元单环或双环芳环，在可能的情况下其含有1、2或3个独立地选自N、NR12、S和O的环成员；其中杂芳基b可以任选地经1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取代：烷基b、烷氧基、OH、卤素、CN、芳基b、-(CH2)1-3-芳基b和CF3；
杂环烷基为含有5、6或7个环成员的非芳族含碳单环，其中一个或两个环成员独立地选自N、NR8、S、SO、SO2和O；其中杂环烷基可以任选地经1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF3、卤素、氧代和CN；
杂环烷基a为含有3、4、5或6个环成员的非芳族含碳单环，其中至少一个环成员独立地选自NR8、S、SO、SO2和O；杂环烷基a可以任选地经1或2个独立地选自以下各项的取代基取代：烷基、(C1-C6)烷氧基、OH、CN、CF3、卤素；
R8独立地选自H、烷基、环烷基或杂环烷基b；
杂环烷基b为含有3、4、5或6个环成员的非芳族含碳单环，其中至少一个环成员独立地选自N、NR12、S和O；杂环烷基b可以任选地经1或2个独立地选自以下各项的取代基取代：烷基、(C1-C6)烷氧基、OH、CN、CF3、卤素；
R12独立地选自H、烷基b或环烷基；
R13和R14独立地选自H、烷基b、芳基b和杂芳基b；或R13和R14连同它们所附接的氮原子形成4、5、6或7元含碳杂环，其任选地含有选自N、NR12、S、SO、SO2和O的额外杂原子，其可以为饱和的或具有1或2个双键而不饱和，并且其可以任选地经选自以下各项的取代基单取代或二取代：氧代、烷基b、烷氧基、OH、卤素和CF3；
和其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素以及药用盐和/或溶剂化物。
式(I)的化合物经谨慎研发以特别适用于经口递送(例如具有极佳药物动力学曲线，特别是生物利用度)。如通过实施例所展示的，本发明人已证实式(I)的化合物具有出乎意料地极佳溶解度。更出乎意料地，式(I)的化合物展现这些有利效果，同时作为血浆激肽释放酶的高选择性抑制剂，包括进行关键结合相互作用。
本发明还提供了如本文所定义的式(I)的化合物的前药或其药用盐和/或溶剂化物。
本发明还提供了如本文所定义的式(I)的化合物的N-氧化物或其前药或药用盐和/或溶剂化物。
应理解，本发明的某些化合物可以以溶剂化(例如水合)以及非溶剂化的形式存在。应理解，本发明涵盖所有这样的溶剂化形式。
应理解，“其药用盐和/或溶剂化物”意指“其药用盐”、“其药用溶剂化物”和“其盐的药用溶剂化物”。
应理解，出于命名的目的，环A'和A”中的每一者单独地定义。例如，当A为
Figure BDA0003496426260000121
时，A'为苯基并且A”为哌啶。例如，当A为
Figure BDA0003496426260000122
时，A'为咪唑并且A”为哌嗪。
应理解，本发明的化合物包含数种环体系。当这些环体系中的任一者在本文中更具体地定义时，除非另外陈述，否则还应用对于上文所述的这些基团的取代基/任选的取代基。例如，“A'可以为吡唑”允许吡唑“任选地经1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF3、卤素、CN和CF3”，这是杂芳基的上述定义所准许的。
应理解，在式(III)
Figure BDA0003496426260000123
中，A'1直接键结至A'2。
应理解，“亚烷基”具有两个自由价，即其为二价的，意指其能够键结两次。例如，当A”上的两个相邻环原子由亚烷基连接以形成环戊烷时，亚烷基将为-CH2CH2CH2-。
应理解，当任何变量(例如R11等)出现超过一次时，其定义在每次出现时独立于每一次其他出现。
应理解，取代基和变量的组合仅在这样的组合产生稳定化合物的情况下为容许的。
应理解，自取代基拉伸至环体系中的线表示可以附接至可取代环原子中的任一者的指示键。例如，在式(II)中，R10和R9可以附接至B'上的可取代环原子中的任一者，并且R11(若存在)可以附接至B”上的可取代环原子中的任一者。
Figure BDA0003496426260000131
如上文所提及，“亚杂烷基”为具有2至5个碳原子(C2-C5)的二价直链饱和烃，其中2至5个碳原子中的至少一者经NR8、S或O置换。例如，-CH2O-为具有2个碳原子的“亚杂烷基”，其中2个碳原子中的一者已经O置换。
如本文中所使用，术语“缓激肽介导的血管性水肿”意指遗传性血管性水肿和任何非遗传性的缓激肽介导的血管性水肿。例如，“缓激肽介导的血管性水肿”涵盖遗传性血管性水肿和不明原因的急性的缓激肽介导的血管性水肿。
如本文中所使用，术语“遗传性血管性水肿”意指由遗传基因功能障碍、缺陷或突变引起的任何缓激肽介导的血管性水肿。因此，术语“HAE”至少包括1型HAE、2型HAE和正常C1抑制因子HAE(正常C1-Inh HAE)。
W、X、Y和Z可以独立地选自C、C(R16)-C、C(R16)＝C、C＝N、O和N，使得含有W、X、Y和Z的环为5元或6元杂芳基；
R5、R6和R7可以独立地不存在或独立地选自H、烷基、环烷基、烷氧基、卤素、OH、CN和CF3；
R16可以独立地选自H、烷基、环烷基、烷氧基、卤素、OH、CN和CF3；或
W、X、Y和Z可以独立地选自C、C(R16)-C、C(R16)＝C、C＝N和N，并且R5、R6、R7或R16中的一者可以为氧代，使得含有W、X、Y和Z的环为2-吡啶酮或4-吡啶酮；
其中R5、R6、R7和R16中的其他基团可以独立地不存在或独立地选自H、烷基、环烷基、烷氧基、卤素、OH、CN和CF3。
W、X、Y和Z可以独立地选自C、C(R16)-C、C(R16)＝C、C＝N、O和N，使得含有W、X、Y和Z的环为5元或6元杂芳基；
R5、R6和R7可以独立地不存在或独立地选自H、烷基、环烷基、烷氧基、卤素、OH、CN、CF3、芳基、杂芳基a、N连接的吡咯烷基、N连接的哌啶基、N连接的吗啉基、N连接的哌嗪基、NR13R14、COOR13、CONR13R14和NR13COR14；
R16可以独立地选自H、烷基、环烷基、烷氧基、卤素、OH、CN、CF3、芳基、杂芳基a、N连接的吡咯烷基、N连接的哌啶基、N连接的吗啉基、N连接的哌嗪基、NR13R14、COOR13、CONR13R14和NR13COR14。
当W、X、Y和Z中的至少一者为O时，W、X、Y、Z可以形成选自以下各项的5元杂芳基：呋喃、噁唑、异噁唑、1,2,3-噁二唑和呋咱。
更具体地，W、X、Y和Z可以独立地选自C、C(R16)-C、C(R16)＝C、C＝N和N，使得含有W、X、Y和Z的环为5元或6元杂芳基；
R5、R6和R7可以独立地不存在或独立地选自H、烷基、环烷基、烷氧基、卤素、OH、CN、CF3、芳基、杂芳基a、N连接的吡咯烷基、N连接的哌啶基、N连接的吗啉基、N连接的哌嗪基、NR13R14、COOR13、CONR13R14和NR13COR14；
R16可以独立地选自H、烷基、环烷基、烷氧基、卤素、OH、CN、CF3、芳基、杂芳基a、N连接的吡咯烷基、N连接的哌啶基、N连接的吗啉基、N连接的哌嗪基、NR13R14、COOR13、CONR13R14和NR13COR14。
更具体地，W、X、Y和Z可以独立地选自C、C(R16)-C、C(R16)＝C、C＝N和N，使得含有W、X、Y和Z的环为5元或6元杂芳基；
R5、R6和R7可以独立地不存在或独立地选自H、烷基、环烷基、烷氧基、卤素、OH、CN和CF3；
R16可以独立地选自H、烷基、环烷基、烷氧基、卤素、OH、CN和CF3。
W、X、Y和Z可以独立地选自C、C(R16)-C、C(R16)＝C、C＝N和N，使得含有W、X、Y和Z的环为6元杂芳基。更具体地，W、X、Y和Z可以独立地选自C和N，使得含有W、X、Y和Z的环为选自以下各项的6元杂芳基：吡啶、哒嗪、嘧啶和吡嗪。
优选地，W、X、Y和Z独立地选自C和N，使得含有W、X、Y和Z的环为5元杂芳基。更具体地，W、X、Y和Z可以独立地选自C和N，使得含有W、X、Y和Z的环为选自以下各项的5元杂芳基：吡咯、吡唑、咪唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑。优选地，W、X、Y和Z独立地选自C和N，使得含有W、X、Y和Z的环为吡唑，特别是在X和Y为N，并且W和Z为C时。具体地，式(I)的化合物可以选自：
Figure BDA0003496426260000151
其中R5如上文所定义，并且特别地为小烷基。更具体地，R5可以选自甲基和-CH2OMe。
备选地，优选的是W、X、Y和Z独立地选自C和N，使得含有W、X、Y和Z的环为咪唑。具体地，式(I)的化合物可以为：
Figure BDA0003496426260000152
其中R6如上文所定义，并且特别地为小烷基。更具体地，R6可以选自甲基和-CH2OMe。
如上文所提及，R5、R6和R7独立地不存在或独立地选自H、烷基、环烷基、烷氧基、卤素、OH、CN、CF3、芳基、杂芳基a、N连接的吡咯烷基、N连接的哌啶基、N连接的吗啉基、N连接的哌嗪基、-NR13R14、-COOR13、-CONR13R14和-NR13COR14。更具体地，R5、R6和R7可以独立地不存在或独立地选自H、烷基、环烷基、烷氧基、卤素、OH、CN、CF3。R5、R6或R7中的至少一者可以存在并且不为H(即选自烷基、环烷基、烷氧基、卤素、OH、CN、CF3、芳基、杂芳基a、N连接的吡咯烷基、N连接的哌啶基、N连接的吗啉基、N连接的哌嗪基、-NR13R14、-COOR13、-CONR13R14和-NR13COR14)。另外地或备选地，R7可以为H。
R5、R6或R7中的至少一者可以选自H、烷基、环烷基和CF3。备选地，R5、R6或R7中的至少两者可以独立地选自H、烷基、环烷基和CF3。备选地，R5、R6或R7可以独立地选自H、烷基、环烷基和CF3。
R5可以为烷基。例如，式(I)的化合物可以为：
Figure BDA0003496426260000161
备选地，R5可以为H。备选地，R5可以为CF3。备选地，R5可以为环烷基。
R6可以为烷基。R6可以为H。R6可以为CF3。R6可以为环烷基。
R7可以为烷基。R7可以为H。R7可以为CF3。R7可以为环烷基。R7优选为H。
R16(在存在时)可以选自H、烷基、环烷基和CF3。
在R5、R6、R7和/或R16中的任一者为烷基时，优选的是R5、R6、R7和/或R16为经至少烷氧基取代的烷基，特别是-CH2OMe。
备选地，R5或R6中的至少一者可以为-CHF2。R5可以为-CHF2。R6可以为-CHF2。
当R5、R6、R7和/或R16中的任一者为环烷基时，优选的是R5、R6、R7和/或R16为环丙烷，任选地经烷氧基取代，特别是-OMe。具体地，式(I)的化合物可以为：
Figure BDA0003496426260000171
优选地，R5为经至少烷氧基取代的烷基，特别是-CH2OMe。R6为经至少烷氧基取代的烷基，特别地，-CH2OMe也是优选的。更具体地，R5或R6中的一者可以不存在并且R5或R6中的一者可以为经烷氧基取代的烷基，特别是-CH2OMe。例如，优选的是当R5为经烷氧基取代的烷基，特别是CH2OMe，并且R6不存在时。还优选的是当R5不存在，并且R6为经烷氧基取代的烷基，特别是CH2OMe时。
优选地：(i)W、X、Y和Z独立地选自C和N，使得含有W、X、Y和Z的环为吡唑，(ii)R5或R6中的一者不存在并且R5或R6中的一者为经烷氧基取代的烷基，并且(iii)R7为H。更具体地：(i)W、X、Y和Z独立地选自C和N，使得含有W、X、Y和Z的环为吡唑，特别地当X和Y为N，并且W和Z为C时，(ii)R5为经烷氧基取代的烷基，特别是-CH2OMe，(iii)R6不存在；并且(iv)R7为H。
B'可以为苯基。B'可以为吡啶基。
R9和R10可以独立地为H、烷基、卤素或烷氧基。更具体地，R9和R10可以独立地为卤素或烷氧基。例如，R9或R10中的一者可以为卤素，特别是F。备选地，R9或R10中的一者可以为烷氧基，具体地-OMe或-O环丙基，特别是-OMe。优选地，R9为卤素(特别地F)并且R10为烷氧基(特别地-OMe)。
优选地，B'为苯基，R9为卤素(特别地F)并且R10为烷氧基(特别地-OMe)。更具体地，优选的B'基团为
Figure BDA0003496426260000181
如上文所提及，B”为吡咯、吡唑、三唑或四唑。优选地，B”可以为吡唑或三唑。当B”为三唑时，B”可以为1,2,3-三唑。备选地，当B”为三唑时，B”可以为1,2,4-三唑。
可以经由B”上的环原子中的任一者将B”键结至B'。优选地，经由B”上的氮原子将B”键结至B'。
B”可以为吡咯。B”可以为吡咯，n可以为1，并且R11可以选自烷基、环烷基、CN和CF3。优选地，B”为吡咯，n为1，并且R11选自小烷基、环丙基、CN和CF3。
B”可以为吡唑。B”可以为吡唑，n可以为1，并且R11可以选自烷基、环烷基、CN和CF3。优选地，B”为吡唑，n为1，并且R11选自小烷基、环丙基、CN和CF3。具体地，B”可以选自：
Figure BDA0003496426260000182
B”可以为1,2,3-三唑。B”可以为1,2,3-三唑，n可以为1，并且R11可以为烷基。更具体地，B”可以为1,2,3-三唑，n可以为1，并且R11可以选自CN和小烷基。优选地，当B”为1,2,3-三唑时，n为1，并且R11选自CN、甲基、乙基和CHF2。具体地，B”可以为：
Figure BDA0003496426260000191
其中R11如上文所定义。
B”可以为1,2,4-三唑。B”可以为1,2,4-三唑，n可以为1或2，并且各R11可以独立地为烷基、环烷基、CF3。更具体地，B”可以为1,2,4-三唑，n可以为1，并且R11可以为烷基、环烷基、CF3。另外，当B”为1,2,4-三唑并且n为1时，R11可以选自CN、CF3和小烷基，并且特别地CN、甲基、乙基、CHF2、CF3。当B”为1,2,4-三唑并且n为2时，两个R11基团都优选地为甲基。具体地，B”可以为：
Figure BDA0003496426260000192
其中R11如上文所定义。
B”可以为1,2,4-三唑，n可以为1，并且R11可以为CF3。
B”可以为1,2,5-三唑。B”可以为1,2,5-三唑，n可以为1，并且R11可以为烷基。优选地，当B”为1,2,5-三唑时，n为1并且R11选自甲基和CHF2。
具体的B”基团包括：
Figure BDA0003496426260000193
Figure BDA0003496426260000201
优选的B”基团包括：
Figure BDA0003496426260000202
特别地
Figure BDA0003496426260000203
优选地：(i)B'为苯基，(ii)R9为卤素，(iii)R10为烷氧基，并且(iv)B”为1,2,3-三唑。另外，(v)n可以为1，并且(vi)R11可以为烷基。更具体地，R9可以为F，R10可以为-OMe，n可以为1，并且R11可以为甲基。
优选地，(i)B'为苯基，(ii)R9为卤素，(iii)R10为烷氧基，并且(iv)B”为1,2,3-三唑。另外，(v)n可以为1，(vi)R11可以为烷基，(vii)W、X、Y和Z独立地选自C和N，使得含有W、X、Y和Z的环为吡唑，(viii)R5或R6中的一者不存在并且R5或R6中的一者为经烷氧基取代的烷基，(ix)R7为H，(x)B'为苯基，(xi)R9为卤素，(xii)R10为烷氧基，并且(xiii)B”为1,2,3-三唑。另外，(viii)n可以为1，并且(ix)R11可以为烷基。更具体地：W、X、Y和Z独立地选自C和N，使得当X和Y为N，并且W和Z为C时，含有W、X、Y和Z的环为吡唑，R5可以为-CH2OMe，R6可以不存在，R7可以为H，并且R11可以为甲基。
备选地：(i)B'为苯基，(ii)R9为卤素，(iii)R10为烷氧基，并且(iv)B”为1,2,4-三唑。另外，(v)n可以为1，(vi)R11可以为CF3，(vii)W、X、Y和Z独立地选自C和N，使得含有W、X、Y和Z的环为吡唑，(viii)R5或R6中的一者不存在并且R5或R6中的一者为经烷氧基取代的烷基，(ix)R7为H，(x)B'为苯基，(xi)R9为卤素，(xii)R10为烷氧基，并且(xiii)B”为1,2,4-三唑。另外，(viii)n可以为1，并且(ix)R11可以为CF3。更具体地：W、X、Y和Z独立地选自C和N，使得当X和Y为N，并且W和Z为C时，含有W、X、Y和Z的环为吡唑，R5可以为-CH2OMe，R6可以不存在，R7可以为H，并且R11可以为甲基。
A'1可以为C。A'1可以为N。A'2可以为C。A'2可以为N
A'可以为苯基。
备选地，A'可以为杂芳基。当A'为杂芳基时，A'可以为选自以下各项的杂芳基：噻吩、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、三唑、噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶和吡嗪。A'可以为5元杂芳基，优选地选自吡咯或咪唑。备选地，A'可以为6元杂芳基，优选地吡啶。
A”可以为含有5个环成员的非芳族含碳单环，其中一个或两个环成员独立地选自N、NR8、S和O。例如，A”可以选自吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、吡唑烷、咪唑烷、3-二氧杂环戊烷、噻唑烷和异噁唑烷。当A”为含有5个环成员的非芳族含碳单环时，A”优选地为吡咯烷。
备选地，A”可以为含有6个环成员的非芳族含碳单环，其中一个或两个环成员独立地选自N、NR8、S和O。例如，A”可以选自哌啶、哌嗪、吗啉、1,4-二噁烷、硫代吗啉、1,4-氧硫杂环己烷(oxathiane)和1,4-二噻烷(dithiane)。当A”为含有6个环成员的非芳族含碳单环时，A”优选地为哌啶。
备选地，A”可以为含有7个环成员的非芳族含碳单环，其中一个或两个环成员独立地选自N、NR8、S和O。例如，A”可以选自氮杂环庚烷、氧杂环庚烷、氧氮杂环庚烷(特别地，1,4-氧氮杂环庚烷)、硫杂环庚烷(thiepane)和二氮杂环庚烷。当A”为含有7个环成员的非芳族含碳单环时，A”优选地为氮杂环庚烷。
A”上的碳环原子可以经亚烷基取代，使得A”上的碳环原子连同亚烷基形成与环A”螺接的环烷基。更具体地，形成的螺环可以为环丙烷。备选地，形成的螺环可以为环丁烷。备选地，形成的螺环可以为环戊烷。备选地，形成的螺环为环己烷。当螺环存在于A”上时，优选的螺环为环丙烷。
A”上的碳环原子可以经亚杂烷基取代，使得A”上的碳环原子连同亚杂烷基形成与环A”螺接的杂环烷基a。更具体地，形成的螺环可以为3元的，例如选自氮杂环丙烷、氧杂环丙烷和硫杂环丙烷(thiirane)。备选地，形成的螺环可以为4元的，例如选自氮杂环丁烷、氧杂环丁烷和硫杂环丁烷。备选地，形成的螺环可以为5元的，例如选自吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、吡唑烷、咪唑烷、3-二氧杂环戊烷、噻唑烷和异噁唑烷。备选地，形成的螺环可以为6元的，例如选自哌啶、哌嗪、吗啉、1,4-二噁烷、硫代吗啉、1,4-氧硫杂环己烷和1,4-二噻烷。
A”上的两个环原子可以由亚烷基连接以形成含有5、6或7个环成员的非芳环。更具体地，A”上的两个环原子可以由亚烷基连接以形成含有5个环成员的非芳环，例如环戊烷。备选地，A”上的两个环原子可以由亚烷基连接以形成含有6个环成员的非芳环，例如环己烷。备选地，A”上的两个环原子可以由亚烷基连接以形成含有7个环成员的非芳环，例如环庚烷。
A”上的两个环原子可以由亚杂烷基连接以形成含有5、6或7个环成员的非芳环。更具体地，A”上的两个环原子可以由亚杂烷基连接以形成含有5个环成员的非芳环，例如选自噻吩、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、三唑、噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶和吡嗪。备选地，A”上的两个环原子可以由亚杂烷基连接以形成含有6个环成员的非芳环，例如选自哌啶、哌嗪、吗啉、1,4-二噁烷、硫代吗啉、1,4-氧硫杂环己烷和1,4-二噻烷。备选地，A”上的两个环原子可以由亚杂烷基连接以形成含有7个环成员的非芳环，例如选自氮杂环庚烷、氧杂环庚烷、氧氮杂环庚烷(特别地，1,4-氧氮杂环庚烷)、硫杂环庚烷和二氮杂环庚烷。
具体的A基团包括：
Figure BDA0003496426260000231
Figure BDA0003496426260000241
Figure BDA0003496426260000251
优选的A基团包括：
Figure BDA0003496426260000252
更优选的A基团包括：
Figure BDA0003496426260000253
甚至更优选的A基团包括：
Figure BDA0003496426260000254
Figure BDA0003496426260000261
特别地
Figure BDA0003496426260000262
优选地：(i)A'为苯基，并且(ii)A”为哌啶。更具体地，(i)A'可以为苯基，并且(ii)A”可以为经甲基取代的哌啶。
优选地：(i)A'为苯基，(ii)A”为哌啶，(iii)B'为苯基，(iv)R9为卤素，(v)R10为烷氧基，并且(vi)B”为1,2,3-三唑。另外，(vii)n可以为1，并且(viii)R11可以为烷基。更具体地，A”可以为经甲基取代的哌啶，R9可以为F，R10可以为-OMe，n可以为1，并且R11可以为甲基。
优选地：(i)A'为苯基，(ii)A”为哌啶，(iii)B'为苯基，(iv)R9为卤素，(v)R10为烷氧基，并且(vi)B”为1,2,3-三唑。另外，(vii)n可以为1，(viii)R11可以为烷基，(ix)W、X、Y和Z可以独立地选自C和N，使得含有W、X、Y和Z的环为吡唑，(x)R5或R6中的一者可以不存在并且R5或R6中的一者可以为经烷氧基取代的烷基，并且(xi)R7为H。另外，(xii)n可以为1，并且(xiii)R11可以为烷基。更具体地：W、X、Y和Z独立地选自C和N，使得含有W、X、Y和Z的环为吡唑，特别地当X和Y可以为N，并且W和Z可以为C时，R5可以为-CH2OMe，R6可以不存在，R7可以为H，R11可以为甲基，A”可以为经甲基取代的哌啶。
备选地：(i)A'为苯基，(ii)A”为哌啶，(iii)B'为苯基，(iv)R9为卤素，(v)R10为烷氧基，并且(vi)B”为1,2,4-三唑。另外，(vii)n可以为1，(viii)R11可以为CF3，(ix)W、X、Y和Z可以独立地选自C和N，使得含有W、X、Y和Z的环为吡唑，(x)R5或R6中的一者可以不存在并且R5或R6中的一者可以为经烷氧基取代的烷基，并且(xi)R7为H。另外，(xii)n可以为1，并且(xiii)R11可以为烷基。更具体地：W、X、Y和Z独立地选自C和N，使得含有W、X、Y和Z的环为吡唑，特别地当X和Y可以为N，并且W和Z可以为C时，R5可以为-CH2OMe，R6可以不存在，R7可以为H，R11可以为CF3，A”可以为经甲基取代的哌啶。
备选地：(i)A'为苯基，并且(ii)A”为吡咯烷。更具体地，(i)A'可以为苯基，并且(ii)A”可以为经甲基取代的吡咯烷。
备选地：(i)A'为苯基，(ii)A”为吡咯烷，(iii)B'为苯基，(iv)R9为卤素，(v)R10为烷氧基，并且(vi)B”为1,2,3-三唑。另外，(vii)n可以为1，并且(viii)R11可以为烷基。更具体地，A”可以为经甲基取代的哌啶，R9可以为F，R10可以为-OMe，n可以为1，并且R11可以为甲基。
备选地：(i)A'为苯基，(ii)A”为吡咯烷，(iii)B'为苯基，(iv)R9为卤素，(v)R10为烷氧基，并且(vi)B”为1,2,3-三唑。另外，(vii)n可以为1，(viii)R11可以为烷基，(ix)W、X、Y和Z可以独立地选自C和N，使得含有W、X、Y和Z的环为吡唑，(x)R5或R6中的一者可以不存在并且R5或R6中的一者可以为经烷氧基取代的烷基，并且(xi)R7为H。另外，(xii)n可以为1，并且(xiii)R11可以为烷基。更具体地：W、X、Y和Z独立地选自C和N，使得含有W、X、Y和Z的环为吡唑，特别地当X和Y可以为N，并且W和Z可以为C时，R5可以为-CH2OMe，R6可以不存在，R7可以为H，R11可以为甲基，A”可以为经甲基取代的吡咯烷。
如上文所提及，R8独立地选自H、烷基、环烷基或杂环烷基b。当R8为杂环烷基b时，其优选地为含有4个环成员的非芳族含碳单环，特别地氧杂环丁烷。更具体地，R8可以独立地选自H、烷基或环烷基。当R8为烷基时，其优选地为甲基。当R8为环烷基时，其优选地为环丙基。
当A'为苯基并且A”为哌啶时，具体的A基团可以选自：
Figure BDA0003496426260000281
其中R8如上文所定义，并且更具体地为小烷基，并且特别地为甲基。
具体的A基团也可以选自：
Figure BDA0003496426260000282
其中A'为吡啶，并且R8如上文所定义，并且更具体地为小烷基，并且特别地为甲基。
具体的A基团还包括：
Figure BDA0003496426260000291
其中R8如上文所定义，并且更具体地为小烷基，并且特别地为甲基。
具体的A基团还包括：
Figure BDA0003496426260000301
其中R8如上文所定义，并且更具体地为小烷基，并且特别地为甲基。
R13和R14可以独立地选自H、烷基b、芳基b和杂芳基b。更具体地，R13和R14可以独立地选自H和小烷基。
备选地，R13和R14可以连同它们所附接的氮原子形成4、5、6或7元含碳杂环，其任选地含有选自N、N12、S、SO、SO2和O的额外杂原子，其可以为饱和的或具有1或2个双键而不饱和，并且其可以任选地经选自以下各项的取代基单取代或二取代：氧代、烷基b、烷氧基、OH、卤素和CF3。
本发明提供式(I)的化合物，如下文所陈述，其可以与上述公开内容组合：
Figure BDA0003496426260000311
其中
W、X、Y和Z独立地选自C和N，使得含有W、X、Y和Z的环为5元杂芳基(优选地吡唑)；
R5、R6和R7独立地不存在或独立地选自H、烷基、环烷基、烷氧基、卤素、OH、CN和CF3；
B具有式(II)，其包含由键连接的芳环B'和B”，
Figure BDA0003496426260000312
B'为苯基；
B”为吡咯、吡唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑或1,2,5-三唑；
n为0、1或2；
R9为卤素(优选地F)并且R10为烷氧基(优选地-OMe)；
各R11独立地选自烷基、环烷基、烷氧基、卤素、OH、CN和CF3；
A为式(III)的杂环，其包含与非芳环(A”)稠合的芳环(A')：
Figure BDA0003496426260000321
A'1和A'2独立地为C或N；
A'为杂芳基或苯基，其中苯基可以任选地经1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF3、卤素、CN和CF3，并且其中杂芳基可以如本文中所述任选地经取代；
A”为杂环烷基；其中A”可以任选地经1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF3、卤素、氧代和CN；
任选地其中A”上的碳环原子经亚烷基或亚杂烷基取代，使得A”上的碳环原子连同亚烷基或亚杂烷基形成与环A”螺接的环烷基或杂环烷基a；和/或
任选地其中A”上的两个环原子由亚烷基或亚杂烷基连接以形成含有5、6或7个环成员的非芳环；
和其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素以及药用盐和/或溶剂化物。
本发明还提供式(I)的化合物，如下文所陈述，其可以与上述公开内容组合：
Figure BDA0003496426260000322
其中
W、X、Y和Z独立地选自C和N，使得含有W、X、Y和Z的环为5元杂芳基(优选地吡唑)；
R5、R6和R7独立地不存在或独立地选自H、烷基、环烷基、烷氧基、卤素、OH、CN和CF3，限制条件为R5、R6或R7中的至少一者存在并且不为H(即，独立地选自烷基、环烷基、烷氧基、卤素、OH、CN和CF3)，优选地其中R5或R6中的一者不存在并且R5或R6中的一者为经烷氧基取代的烷基(特别地，CH2OMe)，并且R7为H；
B具有式(II)，其包含由键连接的芳环B'和B”，
Figure BDA0003496426260000331
B'为苯基；
B”为吡咯、吡唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑或1,2,5-三唑；
n为0、1或2；
R9为卤素(优选地F)并且R10为烷氧基(优选地-OMe)；
R11独立地选自烷基、环烷基、烷氧基、卤素、OH、CN和CF3；
A为式(III)的杂环，其包含与非芳环(A”)稠合的芳环(A')：
Figure BDA0003496426260000332
A'1和A'2独立地为C或N；
A'为杂芳基或苯基，其中苯基可以任选地经1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF3、卤素、CN和CF3，并且其中杂芳基可以任选地如本文所述经取代；
A”为杂环烷基；其中A”可以任选地经1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF3、卤素、氧代和CN；
任选地其中A”上的碳环原子经亚烷基或亚杂烷基取代，使得A”上的碳环原子连同亚烷基或亚杂烷基形成与环A”螺接的环烷基或杂环烷基a；和/或
任选地其中A”上的两个环原子由亚烷基或亚杂烷基连接以形成含有5、6或7个环成员的非芳环；
和其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素以及药用盐和/或溶剂化物。
本发明还提供式(I)的化合物，如下文所陈述，其可以与上述公开内容组合：
Figure BDA0003496426260000341
其中
W、X、Y和Z独立地选自C和N，使得含有W、X、Y和Z的环为5元杂芳基(优选地吡唑)；
R5、R6和R7独立地不存在或独立地选自H、烷基、环烷基、烷氧基、卤素、OH、CN和CF3，限制条件为R5、R6或R7中的至少一者存在并且不为H(优选地，其中R5或R6中的一者不存在并且R5或R6中的一者为经烷氧基取代的烷基(特别地，CH2OMe)，并且R7为H；
B具有式(II)，其包含由键连接的芳环B'和B”，
Figure BDA0003496426260000351
B'为苯基；
B”为1,2,3-三唑；
n为1；
R9为卤素(优选地F)并且R10为烷氧基(优选地-OMe)；
R11为烷基(优选地甲基)；
A为式(III)的杂环，其包含与非芳环(A”)稠合的芳环(A')：
Figure BDA0003496426260000352
A'1和A'2独立地为C或N；
A'为杂芳基或苯基，其中苯基可以任选地经1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF3、卤素、CN和CF3，并且其中杂芳基可以任选地如本文所述经取代；
A”为选自吡咯烷、哌啶或氮杂环庚烷的杂环烷基，其中A”可以任选地经1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF3、卤素、氧代和CN；
任选地其中A”上的碳环原子经亚烷基或亚杂烷基取代，使得A”上的碳环原子连同亚烷基或亚杂烷基形成与环A”螺接的环烷基或杂环烷基a；和/或
任选地其中A”上的两个环原子由亚烷基或亚杂烷基连接以形成含有5、6或7个环成员的非芳环；
和其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素以及药用盐和/或溶剂化物。
本发明还提供式(I)的化合物，如下文所陈述，其可以与上述公开内容组合：
Figure BDA0003496426260000361
其中
W、X、Y和Z独立地选自C和N，使得含有W、X、Y和Z的环为5元杂芳基(优选地吡唑)；
R5、R6和R7独立地不存在或独立地选自H、烷基、环烷基、烷氧基、卤素、OH、CN和CF3，限制条件为R5、R6或R7中的至少一者存在并且不为H(优选地，其中R5或R6中的一者不存在并且R5或R6中的一者为经烷氧基取代的烷基(特别地，CH2OMe)，并且R7为H；
B具有式(II)，其包含由键连接的芳环B'和B”，
Figure BDA0003496426260000362
Figure BDA0003496426260000371
B'为苯基；
B”为1,2,3-三唑；
n为1；
R9为卤素(优选地F)并且R10为烷氧基(优选地-OMe)；
R11为烷基(优选地甲基)；
A为式(III)的杂环，其包含与非芳环(A”)稠合的芳环(A')：
Figure BDA0003496426260000372
A'1和A'2独立地为C或N；
A'为苯基，其中苯基可以任选地经1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF3、卤素、CN和CF3；
A”为选自吡咯烷、哌啶或氮杂环庚烷的杂环烷基，其中A”可以任选地经1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF3、卤素、氧代和CN；
任选地其中A”上的碳环原子经亚烷基或亚杂烷基取代，使得A”上的碳环原子连同亚烷基或亚杂烷基形成与环A”螺接的环烷基或杂环烷基a；和/或
任选地其中A”上的两个环原子由亚烷基或亚杂烷基连接以形成含有5、6或7个环成员的非芳环；
和其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素以及药用盐和/或溶剂化物。
本发明还提供式(I)的化合物，如下文所陈述，其可以与上述公开内容组合：
Figure BDA0003496426260000381
其中
W、X、Y和Z独立地选自C和N，使得含有W、X、Y和Z的环为5元杂芳基(优选地吡唑)；
R5、R6和R7独立地不存在或独立地选自H、烷基、环烷基、烷氧基、卤素、OH、CN和CF3，限制条件为R5、R6或R7中的至少一者存在并且不为H(优选地，其中R5或R6中的一者不存在并且R5或R6中的一者为经烷氧基取代的烷基(特别地，CH2OMe)，并且R7为H；
B具有式(II)，其包含由键连接的芳环B'和B”，
Figure BDA0003496426260000382
B'为苯基；
B”为1,2,4-三唑；
n为1；
R9为卤素(优选地F)并且R10为烷氧基(优选地-OMe)；
R11为CF3；
A为式(III)的杂环，其包含与非芳环(A”)稠合的芳环(A')：
Figure BDA0003496426260000391
A'1和A'2独立地为C或N；
A'为苯基，其中苯基可以任选地经1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF3、卤素、CN和CF3；
A”为选自吡咯烷、哌啶或氮杂环庚烷的杂环烷基，其中A”可以任选地经1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF3、卤素、氧代和CN；
任选地其中A”上的碳环原子经亚烷基或亚杂烷基取代，使得A”上的碳环原子连同亚烷基或亚杂烷基形成与环A”螺接的环烷基或杂环烷基a；和/或
任选地其中A”上的两个环原子由亚烷基或亚杂烷基连接以形成含有5、6或7个环成员的非芳环；
和其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素以及药用盐和/或溶剂化物。
本发明还涵盖(但不限于)以下化合物：
N-({6-[4-(二氟甲基)-1,2,3-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(3-甲基-1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[6-(3-乙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[6-(3-环丙基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(5-甲基-1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
1-[(2-环丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
1-[(2-乙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-异丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
1-[(2-乙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
1-[(2-环丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
1-[(2-环丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-环丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-1-[(2-异丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-1-[(2-异丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-异丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
1-[(2-乙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-1-[(2-乙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-乙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[6-(二甲基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-异丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[6-(二甲基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[6-(4-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-异丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-1-[(2-异丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
3-(二氟甲基)-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-({6-[4-(二氟甲基)-1,2,3-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
1-[(2-环丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-异丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
1-[(2-乙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
1-[(2-环丁基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-1-[(2-异丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-1-[(2-异丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-异丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
1-[(2-环丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]-N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
1-[(2-环丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]-N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-环丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-1-[(2-乙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
1-[(2-乙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]-N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-乙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
1-(2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基)-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-1,3-二氢异吲哚-5-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-异丙基-1,3-二氢异吲哚-5-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
1-[(2-乙基-1,3-二氢异吲哚-5-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-1,3-二氢异吲哚-5-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-1,3-二氢异吲哚-5-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-1-[(2-异丙基-1,3-二氢异吲哚-5-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-1-[(2-异丙基-1,3-二氢异吲哚-5-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-({7-甲基-5H,6H,8H-咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-({7-甲基-5H,6H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酰胺；
1-[(4-氯-7-甲基-6,8-二氢-5H-1,7-萘啶-3-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
1-(3,4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-基甲基)-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-({5-甲基-4H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
3-(二氟甲基)-N-(2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苄基)-1-((5'-甲基-5',6'-二氢-4'H-螺[环丙烷-1,7'-吡唑并[1,5-a]吡嗪]-2'-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(7-甲基-6,8-二氢-5H-1,7-萘啶-3-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
1-[(7-氟-2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-5-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
1-[(5-氯-2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
1-[(4,4-二氟-2-甲基-1,3-二氢异喹啉-6-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
1-[(4,4-二氟-2-甲基-1,3-二氢异喹啉-7-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
1-[(8-氟-2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(4-甲基-3,5-二氢-2H-1,4-苯并氧氮杂
Figure BDA0003496426260000441
-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-({5-甲基-4H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-(2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂
Figure BDA0003496426260000442
-7-基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
1-[(5-氟-2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
1-{[7-(2,2-二氟乙基)-6,8-二氢-5H-1,7-萘啶-3-基]甲基}-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
1-[(8-氟-2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(7-异丙基-6,8-二氢-5H-1,7-萘啶-3-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
1-[(6-氟-2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-{[2-(2H3)甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基]甲基}吡唑-4-甲酰胺；
1-{1H,2H,3H,5H,6H,10bH-吡咯并[2,1-a]异喹啉-9-基甲基}-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(3-甲基-1,2,4,5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0003496426260000451
-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(3-异丙基-1,2,4,5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0003496426260000452
-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-({11-异丙基-11-氮杂三环[6.2.1.0^{2,7}]十一-2(7),3,5-三烯-4-基}甲基)-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2,3,3-三甲基-1H-异吲哚-5-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-({5-甲基-4H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-{2'-甲基-1',3'-二氢螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基甲基}吡唑-4-甲酰胺；
1-{2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基甲基}-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
1-[(1,1-二甲基-3,4-二氢-2H-异喹啉-7-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(1,1,2-三甲基-3,4-二氢异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
1-[(4,4-二甲基-2,3-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(7-甲基-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-2-基)甲基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-{[6-(丙烷-2-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(3,4-二氢-1H-2-苯并吡喃-7-基甲基)-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2,4,4-三甲基-1,3-二氢异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
3-(二氟甲基)-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-({5-甲基-4H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；
3-(二氟甲基)-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(7-甲基-6,8-二氢-5H-1,7-萘啶-3-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(6-甲基-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-2-基)甲基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-异丙基-1,3-二氢异吲哚-5-基)甲基]-2-(甲氧基甲基)咪唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-2-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]咪唑-4-甲酰胺；
2-环丙基-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]咪唑-4-甲酰胺；
2-环丙基-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-异丙基-1,3-二氢异吲哚-5-基)甲基]咪唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-2-甲基-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]咪唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-1,2,3-三唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-异丙基-1,3-二氢异吲哚-5-基)甲基]-1,2,3-三唑-4-甲酰胺；
N-({3-氯-6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-({2-氯-6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[3-(1,1-二氟乙基)-6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(3-甲基-1,2,4,5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0003496426260000471
-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-2-氧代吡啶-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-6-氧代吡啶-3-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-5-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡啶-3-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(1-羟基-2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺。
本发明还涵盖(但不限于)以下化合物：
N-({6-[4-(二氟甲基)-1,2,3-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(3-甲基-1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[6-(3-乙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[6-(3-环丙基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(5-甲基-1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
1-[(2-环丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
1-[(2-乙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-异丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
1-[(2-乙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
1-[(2-环丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
1-[(2-环丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-环丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-1-[(2-异丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-1-[(2-异丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-异丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
1-[(2-乙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-1-[(2-乙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-乙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[6-(二甲基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[6-(4-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-异丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-1-[(2-异丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
3-(二氟甲基)-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-({6-[4-(二氟甲基)-1,2,3-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
1-[(2-环丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-异丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
1-[(2-乙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
1-[(2-环丁基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-1-[(2-异丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-1-[(2-异丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-异丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
1-[(2-环丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]-N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
1-[(2-环丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]-N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-环丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-1-[(2-乙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
1-[(2-乙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]-N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-乙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
1-(2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基)-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-1,3-二氢异吲哚-5-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-异丙基-1,3-二氢异吲哚-5-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
1-[(2-乙基-1,3-二氢异吲哚-5-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-1,3-二氢异吲哚-5-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-1,3-二氢异吲哚-5-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-1-[(2-异丙基-1,3-二氢异吲哚-5-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-1-[(2-异丙基-1,3-二氢异吲哚-5-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-({7-甲基-5H,6H,8H-咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酰胺；
1-[(4-氯-7-甲基-6,8-二氢-5H-1,7-萘啶-3-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
1-(3,4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-基甲基)-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-({5-甲基-4H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
3-(二氟甲基)-N-(2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苄基)-1-((5'-甲基-5',6'-二氢-4'H-螺[环丙烷-1,7'-吡唑并[1,5-a]吡嗪]-2'-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(7-甲基-6,8-二氢-5H-1,7-萘啶-3-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
1-[(7-氟-2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-5-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
1-[(5-氯-2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
1-[(4,4-二氟-2-甲基-1,3-二氢异喹啉-6-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
1-[(4,4-二氟-2-甲基-1,3-二氢异喹啉-7-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
1-[(8-氟-2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(4-甲基-3,5-二氢-2H-1,4-苯并氧氮杂
Figure BDA0003496426260000521
-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-({5-甲基-4H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-(2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂
Figure BDA0003496426260000522
-7-基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
1-[(5-氟-2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
1-{[7-(2,2-二氟乙基)-6,8-二氢-5H-1,7-萘啶-3-基]甲基}-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
1-[(8-氟-2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(7-异丙基-6,8-二氢-5H-1,7-萘啶-3-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
1-[(6-氟-2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-{[2-(2H3)甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基]甲基}吡唑-4-甲酰胺；
1-{1H,2H,3H,5H,6H,10bH-吡咯并[2,1-a]异喹啉-9-基甲基}-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(3-甲基-1,2,4,5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0003496426260000531
-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(3-异丙基-1,2,4,5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0003496426260000532
-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-({11-异丙基-11-氮杂三环[6.2.1.0^{2,7}]十一-2(7),3,5-三烯-4-基}甲基)-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2,3,3-三甲基-1H-异吲哚-5-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-({5-甲基-4H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-{2'-甲基-1',3'-二氢螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基甲基}吡唑-4-甲酰胺；
1-{2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基甲基}-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
1-[(1,1-二甲基-3,4-二氢-2H-异喹啉-7-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(1,1,2-三甲基-3,4-二氢异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
1-[(4,4-二甲基-2,3-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(7-甲基-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-2-基)甲基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-{[6-(丙烷-2-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(3,4-二氢-1H-2-苯并吡喃-7-基甲基)-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2,4,4-三甲基-1,3-二氢异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
3-(二氟甲基)-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-({5-甲基-4H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；
3-(二氟甲基)-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(7-甲基-6,8-二氢-5H-1,7-萘啶-3-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(6-甲基-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-2-基)甲基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-异丙基-1,3-二氢异吲哚-5-基)甲基]-2-(甲氧基甲基)咪唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-2-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]咪唑-4-甲酰胺；
2-环丙基-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]咪唑-4-甲酰胺；
2-环丙基-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-异丙基-1,3-二氢异吲哚-5-基)甲基]咪唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-2-甲基-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]咪唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-1,2,3-三唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-异丙基-1,3-二氢异吲哚-5-基)甲基]-1,2,3-三唑-4-甲酰胺；
N-({3-氯-6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-({2-氯-6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[3-(1,1-二氟乙基)-6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(3-甲基-1,2,4,5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0003496426260000551
-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-2-氧代吡啶-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-6-氧代吡啶-3-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-5-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡啶-3-甲酰胺。
本发明还涵盖(但不限于)以下化合物：
N-({6-[4-(二氟甲基)-1,2,3-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(3-甲基-1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-1-[(2-异丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-1-[(2-异丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-异丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
1-[(2-乙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-1-[(2-乙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-乙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[6-(4-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-异丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-({6-[4-(二氟甲基)-1,2,3-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
1-[(2-环丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-异丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
1-[(2-乙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
1-[(2-环丁基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-1-[(2-异丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-1-[(2-异丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-异丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-1-[(2-乙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
1-[(2-乙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]-N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-1,3-二氢异吲哚-5-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-异丙基-1,3-二氢异吲哚-5-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(7-异丙基-6,8-二氢-5H-1,7-萘啶-3-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
1-[(6-氟-2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-{[2-(2H3)甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基]甲基}吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(3-异丙基-1,2,4,5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0003496426260000571
-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-({5-甲基-4H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-{2'-甲基-1',3'-二氢螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基甲基}吡唑-4-甲酰胺；
1-{2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基甲基}-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-{[6-(丙烷-2-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(3,4-二氢-1H-2-苯并吡喃-7-基甲基)-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
3-(二氟甲基)-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-({5-甲基-4H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；
3-(二氟甲基)-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(7-甲基-6,8-二氢-5H-1,7-萘啶-3-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(6-甲基-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-2-基)甲基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-异丙基-1,3-二氢异吲哚-5-基)甲基]-2-(甲氧基甲基)咪唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-2-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]咪唑-4-甲酰胺；
2-环丙基-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]咪唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-2-甲基-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]咪唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-1,2,3-三唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-异丙基-1,3-二氢异吲哚-5-基)甲基]-1,2,3-三唑-4-甲酰胺；
N-({2-氯-6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-6-氧代吡啶-3-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-5-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡啶-3-甲酰胺。
本发明还涵盖(但不限于)以下化合物：
N-({6-[4-(二氟甲基)-1,2,3-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(3-甲基-1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[6-(3-乙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(5-甲基-1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
1-[(2-环丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
1-[(2-乙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-异丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
1-[(2-乙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
1-[(2-环丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
1-[(2-环丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-环丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-1-[(2-异丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-1-[(2-异丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-异丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
1-[(2-乙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-1-[(2-乙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-乙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[6-(二甲基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[6-(4-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-异丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-1-[(2-异丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
3-(二氟甲基)-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-({6-[4-(二氟甲基)-1,2,3-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-异丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
1-[(2-乙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
1-[(2-环丁基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-1-[(2-异丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-1-[(2-异丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-异丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-环丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-1-[(2-乙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
1-[(2-乙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]-N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-乙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-1,3-二氢异吲哚-5-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-异丙基-1,3-二氢异吲哚-5-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
1-[(2-乙基-1,3-二氢异吲哚-5-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-1,3-二氢异吲哚-5-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-1,3-二氢异吲哚-5-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-1-[(2-异丙基-1,3-二氢异吲哚-5-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-1-[(2-异丙基-1,3-二氢异吲哚-5-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
1-(3,4-二氢-1H-2-苯并吡喃-6-基甲基)-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-({5-甲基-4H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；
3-(二氟甲基)-N-(2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苄基)-1-((5'-甲基-5',6'-二氢-4'H-螺[环丙烷-1,7'-吡唑并[1,5-a]吡嗪]-2'-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(7-甲基-6,8-二氢-5H-1,7-萘啶-3-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
1-[(4,4-二氟-2-甲基-1,3-二氢异喹啉-6-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
1-[(4,4-二氟-2-甲基-1,3-二氢异喹啉-7-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
1-[(8-氟-2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
1-[(5-氟-2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
1-{[7-(2,2-二氟乙基)-6,8-二氢-5H-1,7-萘啶-3-基]甲基}-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
1-[(8-氟-2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(7-异丙基-6,8-二氢-5H-1,7-萘啶-3-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
1-[(6-氟-2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-{[2-(2H3)甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基]甲基}吡唑-4-甲酰胺；
1-{1H,2H,3H,5H,6H,10bH-吡咯并[2,1-a]异喹啉-9-基甲基}-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(3-甲基-1,2,4,5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0003496426260000631
-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(3-异丙基-1,2,4,5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0003496426260000632
-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-({5-甲基-4H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-{2'-甲基-1',3'-二氢螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基甲基}吡唑-4-甲酰胺；
1-{2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基甲基}-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(1,1,2-三甲基-3,4-二氢异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
1-[(4,4-二甲基-2,3-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(7-甲基-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-2-基)甲基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-{[6-(丙烷-2-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(3,4-二氢-1H-2-苯并吡喃-7-基甲基)-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2,4,4-三甲基-1,3-二氢异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
3-(二氟甲基)-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-({5-甲基-4H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；
3-(二氟甲基)-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(7-甲基-6,8-二氢-5H-1,7-萘啶-3-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(6-甲基-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-2-基)甲基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-异丙基-1,3-二氢异吲哚-5-基)甲基]-2-(甲氧基甲基)咪唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-2-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]咪唑-4-甲酰胺；
2-环丙基-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]咪唑-4-甲酰胺；
2-环丙基-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-异丙基-1,3-二氢异吲哚-5-基)甲基]咪唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-2-甲基-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]咪唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-1,2,3-三唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-异丙基-1,3-二氢异吲哚-5-基)甲基]-1,2,3-三唑-4-甲酰胺；
N-({2-氯-6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(3-甲基-1,2,4,5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0003496426260000641
-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-6-氧代吡啶-3-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-5-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡啶-3-甲酰胺。
本发明还涵盖(但不限于)以下化合物：
N-({6-[4-(二氟甲基)-1,2,3-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(3-甲基-1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-1-[(2-异丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-1-[(2-异丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-异丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
1-[(2-乙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-1-[(2-乙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-乙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[6-(4-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-异丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-({6-[4-(二氟甲基)-1,2,3-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-异丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
1-[(2-乙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
1-[(2-环丁基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-1-[(2-异丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-1-[(2-异丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-异丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-1-[(2-乙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
1-[(2-乙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]-N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-1,3-二氢异吲哚-5-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-异丙基-1,3-二氢异吲哚-5-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(7-异丙基-6,8-二氢-5H-1,7-萘啶-3-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
1-[(6-氟-2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-{[2-(2H3)甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基]甲基}吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(3-异丙基-1,2,4,5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0003496426260000671
-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-{2'-甲基-1',3'-二氢螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基甲基}吡唑-4-甲酰胺；
1-{2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基甲基}-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
3-(二氟甲基)-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-({5-甲基-4H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；
3-(二氟甲基)-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(7-甲基-6,8-二氢-5H-1,7-萘啶-3-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(6-甲基-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-2-基)甲基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-异丙基-1,3-二氢异吲哚-5-基)甲基]-2-(甲氧基甲基)咪唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-2-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]咪唑-4-甲酰胺；
2-环丙基-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]咪唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-2-甲基-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]咪唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-1,2,3-三唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-异丙基-1,3-二氢异吲哚-5-基)甲基]-1,2,3-三唑-4-甲酰胺；
N-({2-氯-6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-6-氧代吡啶-3-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-5-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡啶-3-甲酰胺。
本发明还涵盖(但不限于)以下化合物：
N-({6-[4-(二氟甲基)-1,2,3-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(3-甲基-1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[6-(3-乙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(5-甲基-1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
1-[(2-环丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
1-[(2-乙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-异丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
1-[(2-乙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
1-[(2-环丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-环丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-1-[(2-异丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-1-[(2-异丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-异丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
1-[(2-乙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-1-[(2-乙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-乙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[6-(二甲基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[6-(4-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-异丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-1-[(2-异丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
3-(二氟甲基)-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-({6-[4-(二氟甲基)-1,2,3-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-异丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
1-[(2-乙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-1-[(2-异丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-1-[(2-异丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-异丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-1-[(2-乙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
1-[(2-乙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]-N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-乙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-1,3-二氢异吲哚-5-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-异丙基-1,3-二氢异吲哚-5-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
1-[(2-乙基-1,3-二氢异吲哚-5-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-1,3-二氢异吲哚-5-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-1,3-二氢异吲哚-5-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-1-[(2-异丙基-1,3-二氢异吲哚-5-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-1-[(2-异丙基-1,3-二氢异吲哚-5-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
3-(二氟甲基)-N-(2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苄基)-1-((5'-甲基-5',6'-二氢-4'H-螺[环丙烷-1,7'-吡唑并[1,5-a]吡嗪]-2'-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(7-甲基-6,8-二氢-5H-1,7-萘啶-3-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
1-[(4,4-二氟-2-甲基-1,3-二氢异喹啉-6-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
1-[(4,4-二氟-2-甲基-1,3-二氢异喹啉-7-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
1-[(8-氟-2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
1-[(8-氟-2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
1-[(6-氟-2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-{[2-(2H3)甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基]甲基}吡唑-4-甲酰胺；
1-{1H,2H,3H,5H,6H,10bH-吡咯并[2,1-a]异喹啉-9-基甲基}-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(3-甲基-1,2,4,5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0003496426260000721
-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(3-异丙基-1,2,4,5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0003496426260000722
-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-({5-甲基-4H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-{2'-甲基-1',3'-二氢螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基甲基}吡唑-4-甲酰胺；
1-{2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基甲基}-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
3-(二氟甲基)-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-({5-甲基-4H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；
3-(二氟甲基)-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(7-甲基-6,8-二氢-5H-1,7-萘啶-3-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-1,2,3-三唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-异丙基-1,3-二氢异吲哚-5-基)甲基]-1,2,3-三唑-4-甲酰胺；
N-({2-氯-6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(3-甲基-1,2,4,5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0003496426260000723
-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-6-氧代吡啶-3-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-5-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡啶-3-甲酰胺。
本发明还涵盖(但不限于)以下化合物：
N-({6-[4-(二氟甲基)-1,2,3-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(3-甲基-1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-1-[(2-异丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-1-[(2-异丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-异丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
1-[(2-乙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-1-[(2-乙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-乙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[6-(4-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-异丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-({6-[4-(二氟甲基)-1,2,3-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-异丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
1-[(2-乙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-1-[(2-异丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-1-[(2-异丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-异丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-1-[(2-乙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
1-[(2-乙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]-N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-1,3-二氢异吲哚-5-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-异丙基-1,3-二氢异吲哚-5-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
1-[(6-氟-2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-{[2-(2H3)甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基]甲基}吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(3-异丙基-1,2,4,5-四氢-3-苯并氮杂
Figure BDA0003496426260000741
-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-{2'-甲基-1',3'-二氢螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基甲基}吡唑-4-甲酰胺；
1-{2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基甲基}-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
3-(二氟甲基)-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-({5-甲基-4H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；
3-(二氟甲基)-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(7-甲基-6,8-二氢-5H-1,7-萘啶-3-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-1,2,3-三唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-异丙基-1,3-二氢异吲哚-5-基)甲基]-1,2,3-三唑-4-甲酰胺；
N-({2-氯-6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-6-氧代吡啶-3-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-5-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡啶-3-甲酰胺。
本发明还涵盖(但不限于)以下化合物：
N-({6-[4-(二氟甲基)-1,2,3-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-1-[(2-异丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-异丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-异丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
1-[(2-乙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-异丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-1,3-二氢异吲哚-5-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-异丙基-1,3-二氢异吲哚-5-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-{2'-甲基-1',3'-二氢螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基甲基}吡唑-4-甲酰胺。
治疗性应用
如先前所提及，本发明的化合物为血浆激肽释放酶的有效和选择性抑制剂。因此，它们可用于治疗以血浆激肽释放酶的过度活性为致病因素的疾病病况。
因此，本发明提供一种式(I)的化合物，其用于药物中。
本发明还提供式(I)的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防牵涉血浆激肽释放酶活性的疾病或病况。
本发明还提供一种式(I)的化合物，其用于治疗或预防牵涉血浆激肽释放酶活性的疾病或病况。
本发明还提供一种治疗牵涉血浆激肽释放酶活性的疾病或病况的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物。
特别地，其中牵涉血浆激肽释放酶活性的疾病或病况为缓激肽介导的血管性水肿。
缓激肽介导的血管性水肿可以为非遗传性的。例如，非遗传性的缓激肽介导的血管性水肿可以选自出现正常C1抑制因子(AE-nC1 Inh)的非遗传性血管性水肿，其可以为环境、激素或药物诱导的；获得性血管性水肿；过敏症相关的血管性水肿；血管紧张素转化酶(ACE或ace)抑制因子诱导的血管性水肿；二肽基肽酶-4抑制因子诱导的血管性水肿；和tPA诱导的血管性水肿(组织纤溶酶原活化因子诱导的血管性水肿)。
备选地且优选地，缓激肽介导的血管性水肿可以为遗传性血管性水肿(HAE)，其为由遗传的功能障碍/缺陷/突变造成的血管性水肿。可用根据本发明的化合物治疗的HAE类型包括1型HAE、2型HAE和正常C1抑制因子HAE(正常C1 Inh HAE)。
其中牵涉血浆激肽释放酶活性的疾病或病况选自视敏度受损、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、糖尿病、胰腺炎、脑溢血、肾病、心肌病、神经病变、炎性肠病、关节炎、炎症、败血性休克、低血压、癌症、成人呼吸窘迫综合征、弥散性血管内凝血、心肺旁路手术和外科手术后出血。更具体地，其中牵涉血浆激肽释放酶活性的疾病或病况可以为与糖尿病性视网膜病变和糖尿病性黄斑水肿相关联的视网膜血管渗透性。
组合疗法
本发明的化合物可以与其他治疗剂组合施用。适合的组合疗法包括式(I)的化合物与选自以下各项的一种或多种药剂组合：抑制血小板衍生生长因子(PDGF)、内皮生长因子(VEGF)的药剂、整合素α5β1、类固醇，抑制血浆激肽释放酶的其他药剂和其他炎症抑制剂。可以与本发明的化合物组合的治疗剂的具体实例包括公开于EP2281885A中和由S.Patel公开于Retina,2009年6月；29(增刊6):S45-8中的那些治疗剂。
当采用组合疗法时，本发明的化合物和所述组合药剂可以呈相同或不同药物组合物形式存在，并且可以单独、依次或同时施用。
本发明的化合物可以与视网膜的激光疗法组合施用。用于治疗糖尿病性黄斑水肿的激光疗法与玻璃体内注射VEGF抑制剂的组合为已知的(Elman M,Aiello L,Beck R等人“Randomized trial evaluating ranibizumab plus prompt or deferred laser ortriamcinolone plus prompt laser for diabetic macular edema”.Ophthalmology.2010年4月27日)。
定义
如上文所提及，术语“烷基”为具有至多10个碳原子(C1-C10)的直链饱和烃或3至10个碳原子(C3-C10)的支链饱和烃；烷基可以任选地经1或2个独立地选自以下各项的取代基取代：(C1-C6)烷氧基、OH、-NR13R14、-COOR13、-CONR13R14、CN、CF3、卤素。如上文所提及，术语“烷基b”为具有至多10个碳原子(C1-C10)的直链饱和烃或3至10个碳原子(C3-C10)的支链饱和烃；烷基可以任选地经1或2个独立地选自以下各项的取代基取代：(C1-C6)烷氧基、OH、CN、CF3和卤素。这样的烷基或烷基b的实例包括(但不限于)：C1-甲基、C2-乙基、C3-丙基和C4-正丁基、C3-异丙基、C4-仲丁基、C4-异丁基、C4-叔丁基和C5-新戊基)，其如上所述任选地经取代。更具体地，“烷基”或“烷基b”可以为具有至多6个碳原子(C1-C6)的直链饱和烃或3至6个碳原子(C3-C6)的支链饱和烃，其如上所述任选地经取代。甚至更具体地，“烷基”或“烷基b”可以为具有至多4个碳原子(C1-C4)的直链饱和烃或3至4个碳原子(C3-C4)的支链饱和烃，其如上所述任选地经取代，其在本文中分别被称作“小烷基”或“小烷基b”。优选地，“烷基”或“烷基b”可以定义为“小烷基”或“小烷基b”。
如上文所提及，术语“亚烷基”为具有1至5个碳原子(C1-C5)的二价直链饱和烃；亚烷基可以任选地经1或2个独立地选自以下各项的取代基取代：烷基、(C1-C6)烷氧基、OH、CN、CF3、卤素。更具体地，亚烷基可以为具有2至4个碳原子(C2-C4)、更具体地具有2至3个碳原子(C2-C3)的二价直链饱和烃，其如上所述任选地经取代。
芳基和芳基b如上文所定义。典型地，芳基或芳基b将任选地经1、2或3个取代基取代。任选的取代基选自上文陈述的那些取代基。适合的芳基或芳基b的实例包括苯基和萘基(各自如上所述任选地经取代)。优选地，芳基选自苯基、经取代的苯基(其中所述取代基选自上文陈述的那些取代基)和萘基。
如上文所提及，术语“亚杂烷基”为具有2至5个碳原子(C2-C5)的二价直链饱和烃，其中2至5个碳原子中的至少一者经NR8、S或O置换；亚杂烷基可以任选地经1或2个独立地选自以下各项的取代基取代：烷基(C1-C6)烷氧基、OH、CN、CF3、卤素。更具体地，亚杂烷基可以为具有2至4个碳原子(C2-C4)的价直链饱和烃，其中2至4个碳原子中的至少一者经NR8、S或O置换；或具有2至3个碳原子(C2-C3)，其中2至3个碳原子中的至少一者经NR8、S或O置换，各自如上所述任选地经取代。
如上文所提及，术语“环烷基”为3至6个碳原子(C3-C6)的单环饱和烃；环烷基可以任选地经1或2个独立地选自以下各项的取代基取代：烷基(C1-C6)烷氧基、OH、CN、CF3、卤素。适合的单环环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基)，其如上所述任选地经取代。更具体地，环烷基可以为3至5个碳原子、更具体地3至4个碳原子的单环饱和烃)，其如上所述任选地经取代。
如上文所提及，术语“烷氧基”为1至6个碳原子(C1-C6)的直链的O连接的烃或3至6个碳原子(C3-C6)的支链的O连接的烃；烷氧基可以任选地经1或2个独立地选自以下各项的取代基取代：OH、CN、CF3和氟。这样的烷氧基的实例包括(但不限于)：用于直链烷氧基的C1-甲氧基、C2-乙氧基、C3-正丙氧基和C4-正丁氧基，和用于支链烷氧基的C3-异丙氧基和C4-仲丁氧基和叔丁氧基，其如上所述任选地经取代。更具体地，烷氧基可以为1至4个碳原子(C1-C4)、更具体地1至3个碳原子(C1-C3)的直链基团。更具体地，烷氧基可以为3至4个碳原子(C3-C4)的支链基团，其如上所述任选地经取代。
卤素可以选自Cl、F、Br和I。更具体地，卤素可以选自Cl和F。
如上文所提及，杂芳基为含有一个、两个或三个选自N、NR8、S和O的环成员的5元或6元含碳芳环；杂芳基可以任选地经1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF3、卤素、CN和CF3。例如，杂芳基可以选自噻吩、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、三唑、噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶和吡嗪，其如上所述任选地经取代。
杂芳基a和杂芳基b如上文所定义。典型地，杂芳基a或杂芳基b将任选地经1、2或3个取代基取代。任选的取代基选自上文陈述的那些取代基。适合的杂芳基a或杂芳基b的实例包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并三唑基、喹啉基和异喹啉基(如上所述任选地经取代)。
如上文所提及，“杂环烷基”为含有5、6或7个环成员的非芳族含碳单环，其中一个或两个环成员独立地选自N、NR8、S、SO、SO2和O。更具体地，“杂环烷基”可以为含有5、6或7个环成员的非芳族含碳单环，其中一个或两个环成员独立地选自N、NR8和O，其如上所述任选地经取代。更具体地，“杂环烷基”可以为含有5、6或7个环成员的非芳族含碳单环，其中一个或两个环成员独立地选自N或NR8。
如上文所提及，“杂环烷基a”为含有3、4、5或6个环成员的非芳族含碳单环，其中至少一个环成员独立地选自NR8、S、SO、SO2和O；杂环烷基a可以任选地经1或2个独立地选自以下各项的取代基取代：烷基(C1-C6)烷氧基、OH、CN、CF3、卤素。更具体地，“杂环烷基a”可以为含有3、4、5或6个环成员的非芳族含碳单环，其中至少一个环成员独立地选自NR8和O；杂环烷基a可以任选地经1或2个独立地选自以下各项的取代基取代：烷基(C1-C6)烷氧基、OH、CN、CF3、卤素。
术语“O连接”，诸如在“O连接的烃残基”中，意指烃残基经由氧原子接合至分子的其余部分。
术语“N连接”，诸如在“N连接的吡咯烷基”中，意指杂环烷基经由环氮原子接合至分子的其余部分。
在诸如-(CH2)1-3-芳基的基团中，“-”表示取代基与分子的其余部分的连接点。
“药用盐”意指生理学上或毒理学上可耐受的盐，并且在适当时包括药用碱加成盐和药用酸加成盐。例如，(i)在本发明的化合物含有一个或多个酸性基团(例如羧基)的情况下，可以形成的药用碱加成盐包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铵盐，或与有机胺形成的盐，所述有机胺诸如二乙胺、N-甲基-葡糖胺、二乙醇胺或氨基酸(例如赖氨酸)等；(ii)在本发明的化合物含有碱性基团(诸如氨基)的情况下，可以形成的药用酸加成盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丁二酸盐、草酸盐、磷酸盐、乙磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、萘二磺酸盐、顺丁烯二酸盐、己二酸盐、反丁烯二酸盐、马尿酸盐、樟脑酸盐、昔萘酸盐(xinafoate)、对乙酰胺基苯甲酸盐、二羟基苯甲酸盐、羟基萘甲酸盐、丁二酸盐、抗坏血酸盐、油酸盐、硫酸氢盐等。
还可以形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐和半钙盐。
关于适合的盐的评述，参见Stahl和Wermuth的“Handbook of PharmaceuticalSalts:Properties,Selection and Use”(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)。
“前药”是指可通过代谢方式(例如通过水解、还原或氧化)体内转化为本发明的化合物的化合物。用于形成前药的适合的基团描述于“The Practice of MedicinalChemistry”，第2版，第561-585页(2003)和F.J.Leinweber,Drug Metab.Res.,1987,18,379中。
本发明的化合物可以呈非溶剂化和溶剂化形式存在。术语“溶剂化物”在本文中用于描述一种分子复合物，其包含本发明的化合物和化学计量的一种或多种药用溶剂分子，例如乙醇。当溶剂为水时，采用术语“水合物”。
在本发明的化合物以一种或多种几何、光学、对映异构、非对映异构和互变异构形式存在的情况下，包括(但不限于)顺式和反式形式、E型和Z型、R型、S型和内消旋型、酮式和烯醇式。除非另外陈述，否则提及特定化合物包括所有这样的异构体形式，包括其外消旋和其他混合物。适当时，这样的异构体可以通过采用或调整已知方法(例如层析技术和重结晶技术)而从其混合物分离。适当时，这样的异构体可以通过采用或调整已知方法(例如不对称合成)来制备。
除非另行陈述，否则本发明的化合物包括其差异仅在于存在一个或多个同位素富集的原子的化合物。例如，其中氢经氘或氚置换或其中碳经13C或14C置换的化合物在本发明的范围内。这样的化合物可用作例如生物测定中的分析工具或探针。
在本发明的上下文中，本文中提及“治疗”包括提及治愈性、缓解性和预防性治疗。
通用方法
本发明的化合物可以单独施用，或与本发明的一种或多种其他化合物组合施用，或与一种或多种其他药物组合施用(或作为它们的任何组合)。一般而言，其将与一种或多种药用赋形剂结合以制剂形式施用。术语“赋形剂”在本文中用以描述除本发明的一种或多种化合物以外的可以赋予制剂功能性(即，药物释放速率控制)和/或非功能性(即，加工助剂或稀释剂)特征的任何成分。赋形剂的选择在很大程度上将取决于诸如特定施用模式、赋形剂对溶解性和稳定性的影响和剂型性质的因素。
旨在用于医药用途的本发明的化合物可以以固体或液体形式施用，诸如片剂、胶囊或溶液。适合于递送本发明的化合物的药物组合物及其制备方法对本领域技术人员而言将是显而易见的。这样的组合物及其制备方法可以见于例如Remington's PharmaceuticalSciences，第19版(Mack Publishing Company,1995)中。
因此，本发明提供一种药物组合物，其包含本发明的化合物和药用载体、稀释剂或赋形剂。
为治疗诸如与糖尿病性视网膜病变和糖尿病性黄斑水肿相关联的视网膜血管渗透性的病况，本发明的化合物可以以适合于注射至患者眼部区域中的形式、特别地以适合于玻璃体内注射的形式施用。设想适合于这样的用途的制剂将呈本发明的化合物在适合的水性媒介物中的无菌溶液的形式。可以在主治医师的监督下向患者施用组合物。
本发明的化合物还可以直接施用至血流中、皮下组织中、肌肉中或内部器官中。适用于肠胃外施用的方式包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内、滑膜内和皮下。适用于肠胃外施用的装置包括针(包括微针)注射器、无针注射器和输注技术。
肠胃外制剂典型地为水溶液或油溶液。在溶液为水性的情况下，赋形剂诸如糖类(包括但不限于葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇等)、盐、碳水化合物和缓冲剂(优选达到3至9的pH)，但是在一些应用中，其可能更适合地配制成无菌非水性溶液或配制成待与适合的媒介物(诸如无菌无热原水)结合使用的干燥形式。
肠胃外制剂可以包括衍生自可降解聚合物的植入物，诸如聚酯(即聚乳酸、聚丙交酯、聚丙交酯-共-乙交酯、聚己内酯、聚羟基丁酸酯)、聚原酸酯和聚酸酐。这些制剂可以经由手术切开施用至皮下组织、肌肉组织中或直接施用至特定器官中。
在无菌条件下例如通过冻干来制备肠胃外制剂可以使用本领域技术人员熟知的标准医药技术来容易地实现。
用于制备肠胃外溶液的本发明化合物的溶解度可以通过使用适当配制技术来增加，诸如并入共溶剂和/或溶解增强剂(诸如表面活性剂、胶束结构和环糊精)。
本发明的化合物可以经口施用。经口施用可以涉和吞咽，以使化合物进入胃肠道；和/或经颊、经舌或舌下施用，由此使化合物直接自口腔进入血流。
适于经口施用的制剂包括固体塞、固体微颗粒、半固体和液体(包括多相或分散系统)。适于经口施用的例示性制剂包括片剂；含有多颗粒或纳米颗粒、液体、乳液或粉末的软或硬胶囊；锭剂(包括填有液体的锭剂)；咀嚼片；凝胶；快速分散剂型；膜；卵形栓剂；喷雾剂；和颊内/黏膜黏附贴片。
液体(包括多相和分散系统)制剂包括乳液、溶液、糖浆和酏剂。这样的制剂可以以软或硬胶囊(例如由明胶或羟丙基甲基纤维素制得)中的填充剂呈递，并且典型地包含载体(例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素，或适合的油)，和一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。液体制剂还可以通过使例如来自药囊的固体重构来制备。
本发明的化合物还可以以快速溶解、快速崩解剂型使用，诸如Liang和Chen,Expert Opinion in Therapeutic Patents,11(6),981-986(2001)中所述的那些剂型。
片剂的制剂论述于H.Lieberman和L.Lachman的Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets,第1卷(Marcel Dekker,New York,1980)中。
施用至人类患者时，本发明的化合物的总日剂量典型地在0.1mg至10,000mg的范围内，或1mg至5000mg，或10mg至1000mg，当然，这取决于施用模式。若通过玻璃体内注射施用，则设想每只眼睛0.0001mg(0.1μg)至0.2mg(200μg)或每只眼睛0.0005mg(0.5μg)至0.05mg(50μg)的低剂量。
总剂量可以以单次剂量或分次剂量施用，并且根据医师判断可能会超出本文所给出的典型范围。这些剂量基于体重为约60kg至70kg的普通人类受试者。医师将能容易地判定体重超出该范围的受试者(诸如婴儿和老人)的剂量。
合成方法
本发明的化合物可以根据以下方案和实施例的程序，使用适当材料来制备，并且进一步由下文提供的具体实施例举例说明。此外，通过利用本文所述的程序，本领域普通技术人员可以容易地制备落入本文请求保护的本发明范围内的其他化合物。然而，实施例中所说明的化合物不应解释为形成视为本发明的唯一种类。实施例进一步说明制备本发明的化合物的细节。本领域技术人员将容易理解，在以下制备程序中执行合成步骤的条件、方法和顺序的已知变化形式可以用于制备这些化合物。
本发明的化合物和中间体可以呈其药用盐(诸如上文先前所述的那些盐)形式分离。游离形式与盐形式之间的相互转化容易为本领域技术人员所知。
可能需要保护制备本发明的化合物时所使用的中间体中的反应性官能团(例如羟基、氨基、硫基或羧基)以避免其不当参与导致形成所述化合物的反应中。可以使用常规的保护基，例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts在“Protective groups in organic chemistry”John Wiley and Sons,第4版,2006中所述的那些保护基。例如，适用于本文中的通用氨基保护基为叔丁氧基羰基(Boc)，其容易通过在诸如二氯甲烷的有机溶剂中用酸(诸如三氟乙酸或氢氯酸)处理来移除。备选地，氨基保护基可以为苄氧基羰基(Z)，其可以通过用钯催化剂在氢气氛围下氢化来移除；或9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)，其可以通过有机仲胺(诸如二乙胺或哌啶)在有机溶剂中的溶液来移除。羧基典型地以酯形式保护，诸如甲酯、乙酯、苄酯或叔丁酯，其均可以通过在诸如氢氧化锂或氢氧化钠的碱的存在下经过水解来移除。苄基保护基还可以通过钯催化剂在氢气氛围下氢化来移除，而叔丁基还可以通过三氟乙酸移除。备选地，使用锌在乙酸中移除三氯乙酯保护基。适用于本文中的通用羟基保护基为甲基醚，脱保护条件包含在48％HBr水溶液中回流，或通过在诸如DCM的有机溶剂中与三溴化硼烷一起搅拌。备选地，在其中羟基以苯甲醚形式保护的情况下，脱保护条件包含通过钯催化剂在氢气氛围下氢化。
可以用于制备4-羧基咪唑的合成方法的实例描述于EP 1426364 A1(“Imidazole-derivatives as factor Xa inhibitors”，第27-28页)中。
可以用于制备4-羧基噁唑和5-羧基噁唑的合成方法的实例描述于WO2018011628(“Preparation of heterocyclic compounds for inhibiting plasma kallikrein”)中。
可以用于制备4-羧基吡唑的合成方法的实例描述于WO2012009009(“Novel 2-amino-4-pyrazolyl-thiazole derivatives and their use as allosteric modulatorsof metabotropic glutamate receptors”)；以及US3515715(“Quaternized pyrazolylazodyes”)；以及WO2016083820(“Preparation of N-((het)arylmethyl)heteroaryl-carboxamides compounds as plasma kallikrein inhibitors”)；以及WO2017103611(“Preparation of pyrazole derivatives as kinase inhibitors”)；以及WO2014152738(“Preparation of pyrazolyl-biphenyl compounds as LXR modulators”)中。
根据通式I的化合物可以使用常规的合成方法来制备，例如(但不限于)概述于方案1a和1b中的途径。
Figure BDA0003496426260000851
方案1a
Figure BDA0003496426260000852
方案1b
在方案1a和1b两者中，卤化物1与经取代的杂环2，例如如方案1a中所展示的经取代的吡唑或如方案1b中所展示的经取代的咪唑反应，(步骤1A)典型地使用例如碳酸钾或碳酸铯以得到酯3，需要区位异构体的分离，从而通过NOESY NMR证实其身份。使用诸如三氟乙酸的酸性条件移除Boc保护基(步骤1B)，得到胺4。典型地，该中间体将以酸式盐(例如三氟乙酸盐)形式分离。可以使用用于这样的转换的标准条件进行胺的甲基化(步骤1C)。例如，使用甲醛(37％于水中)、接着添加还原剂(诸如三乙酰氧基硼氢化钠)来处理胺4，得到化合物5。可以通过使用适当的烷酮进行备选的烷基化，例如，在有机溶剂(诸如DCM)中使用烯酮(例如丙酮)、接着添加还原剂(诸如三乙酰氧基硼氢化钠)来处理胺4，得到化合物5。备选的还原剂包括硼氢化钠和氰基硼氢化钠。使用诸如NaOH、KOH或LiOH的标准文献条件来水解酯(步骤1D)。将酸(或盐)6偶合至胺(或盐)7(步骤1E)，得到化合物8。该偶合通常使用标准偶合条件，诸如羟基苯并三唑(HOBt)和碳化二亚胺(诸如水溶性碳化二亚胺)在存在有机碱的情况下来进行。其他标准偶合方法包括酸与胺在存在六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基铵(HBTU)或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基-鏻(PyBOP)或六氟磷酸溴-三吡咯烷基-鏻(PyBroP)或六氟磷酸2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓(V)(HATU)或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(EDC)的情况下、在存在有机碱(诸如三乙胺、二异丙基乙胺或N-甲基吗啉)的情况下反应。备选地，酰胺形成可以经由酰基氯在存在有机碱的情况下发生。这样的酰基氯可以通过文献中熟知的方法，例如酸与乙二酰氯或亚硫酰氯的反应来形成。备选地，可以使用1,1'-羰基二咪唑(CDI)且随后添加胺来活化羧酸。
上述方案1中的卤化物1可以由可容易获得的起始物质，使用本领域中已知的方法来制备，例如如方案2中所展示。
Figure BDA0003496426260000861
方案2
在方案2中，可以将醇1-OH转化为氯化物1-Cl。用于这样的转化的方法为本领域中已知的，例如在诸如二氯甲烷的溶剂中在存在诸如N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)的碱的情况下与甲磺酰氯反应。可以添加4-二甲氨基吡啶(DMAP)。
备选地，步骤A可以经由原位磺酰基转移进行(参见Jane Panteleev等人,“Alkylation of Nitrogen-Containing Heterocycles via In Situ SulfonylTransfer”,Synlett 26(08))，如方案3中所展示。
Figure BDA0003496426260000871
方案3
甲磺酸吡唑2a通过在诸如二氯甲烷的溶剂中用甲磺酰氯(MsCl)以及诸如三乙胺的碱处理吡唑2来制备。随后可以在诸如乙腈的溶剂中在存在诸如碳酸铯的碱的情况下，通常加热至回流使甲磺酸吡唑2a偶合至醇1a。
因此，根据通式I的化合物可以使用常规的合成方法，例如(但不限于)方案4中概述的途径来制备。
Figure BDA0003496426260000872
方案4
在诸如乙腈的溶剂中在存在诸如碳酸铯的碱的情况下，通常加热至回流使醇1a与经取代的甲磺酸吡唑2a反应(步骤4A)，得到酯3，需要区位异构体的分离，通过NOESY NMR证实其身份。使用诸如NaOH、KOH或LiOH的标准文献条件水解酯(步骤4B)。将酸(或盐)9偶合至胺7(或盐)(步骤4C)，得到化合物10。该偶合通常使用标准偶合条件，诸如羟基苯并三唑(HOBt)和碳化二亚胺(诸如水溶性碳化二亚胺)在存在有机碱的情况下来进行。其他标准偶合方法包括酸与胺在存在六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基铵(HBTU)或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基-鏻(PyBOP)或六氟磷酸溴-三吡咯烷基-鏻(PyBroP)或六氟磷酸2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓(V)(HATU)的情况下，在存在有机碱(诸如三乙胺、二异丙基乙胺或N-甲基吗啉)的情况下的反应。备选地，酰胺形成可以经由酰基氯在存在有机碱的情况下发生。这样的酰基氯可以通过文献中熟知的方法，例如酸与乙二酰氯或亚硫酰氯的反应来形成。备选地，可以使用1,1'-羰基二咪唑(CDI)且随后添加胺来活化羧酸。使用诸如三氟乙酸或氯化氢的酸性条件移除Boc保护基(步骤4D)，得到胺11。典型地，该中间体将以酸式盐，例如三氟乙酸盐或盐酸盐的形式分离。可以使用用于这样的转换的标准条件，例如还原烷基化来进行胺11的烷基化(步骤4E)。例如，使用甲醛(37％于水中)、接着添加还原剂(诸如三乙酰氧基硼氢化钠)处理胺11，得到化合物8。可以通过使用适当的烷酮进行备选的烷基化，例如，在诸如DCM的有机溶剂中使用烯酮(例如丙酮)、接着添加还原剂(诸如三乙酰氧基硼氢化钠)来处理胺11，得到化合物8。备选的还原剂包括硼氢化钠和氰基硼氢化钠。
实施例
本发明由以下非限制性实施例说明，其中使用以下缩写和定义：
Figure BDA0003496426260000881
Figure BDA0003496426260000891
Figure BDA0003496426260000901
除非另外指定，否则所有反应均在氮气氛围下进行。
1H NMR谱在Bruker(500MHz或400MHz)光谱仪上记录并且以化学位移(ppm)报告。
使用LCMS在选自以下各项的适当条件下获得分子离子：
-Chromolith Speedrod RP-18e柱，50×4.6mm，线性梯度10％至90％，0.1％HCO2H/MeCN于0.1％HCO2H/H2O中，历时13min，流速1.5mL/min；
-Agilent，X-Select，酸性，5-95％MeCN/水，历时4min。使用具有电喷雾电离的Thermofinnigan Surveyor MSQ质谱仪联合Thermofinnigan Surveyor LC系统收集数据；
-LCMS(Waters Acquity UPLC，C18，Waters X-Bridge UPLC C18，1.7μm，2.1×30mm，碱性(0.1％碳酸氢铵)3min方法；
-LCMS(Agilent,X-Select,Waters X-Select C18,2.5μm,4.6×30mm，酸性4min方法，95-5MeCN/水)；
-LCMS(Agilent,碱性,Waters X-Bridge C18,2.5μm,4.6×30mm，碱性4min方法，5-95MeCN/水；
-Acquity UPLC BEH C18 1.7μM柱，50×2.1mm，线性梯度10％至90％，0.1％HCO2H/MeCN于0.1％HCO2H/H2O中，历时3分钟，流速1mL/min。使用具有四极道尔顿、光电二极管阵列和电喷雾电离检测器的Waters Acquity UPLC质谱仪收集数据。
典型地在“二氧化硅”(层析用的硅胶，0.035至0.070mm(220至440目)(例如Merck硅胶60))上进行急骤层析，并且施加高达10p.s.i的氮气压力加快柱洗脱。备选地，使用预制备的硅胶料筒。使用Waters 2525二元梯度泵送系统，在典型地20mL/min的流速下，使用Waters 2996光电二极管阵列检测器来进行反相制备型HPLC纯化。
所有溶剂和商购试剂均按原样使用。
化学名称使用自动化软件产生，诸如ChemDraw(PerkinElmer)或作为ISIS Draw程序包的一部分提供的Autonom软件(来自MDL Information Systems)或作为MarvinSketch的组件或作为IDBS E-WorkBook的组件提供的Chemaxon软件。
中间体的合成
(Z)-3-(二甲氨基)-2-(1-甲氧基环丙烷-1-羰基)丙烯酸乙酯
Figure BDA0003496426260000911
向3-(1-甲氧基环丙基)-3-氧代丙酸乙酯(报导于WO2015022073中)(2.25g，11.4mmol)中添加1,1-二甲氧基-N,N-二甲基-甲胺(2.3mL，17.3mmol)并且在室温下搅拌72小时。真空浓缩混合物，获得标题化合物(2.95g，定量)。
3-(1-甲氧基环丙基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
Figure BDA0003496426260000912
向(Z)-3-(二甲氨基)-2-(1-甲氧基环丙烷-1-羰基)丙烯酸乙酯(2.95g，11.4mmol)在EtOH(20mL)中的溶液中添加水合肼(50-60％，1.2mL)并且将混合物加热回流持续2小时。真空浓缩混合物并且通过急骤层析(0-100％EtOAc，在异己烷中)纯化残余物，获得呈白色固体的标题化合物(2.01g，80％)。
[M+H]+＝211.1
1H NMR(DMSO-d6)0.95(2H,s),1.07(2H,s),1.26(3H,t,J＝7.1Hz),3.07(3H,s),4.19(2H,q,J＝7.1Hz),7.97(1H,s),13.45(1H,s)
7-((5-(甲氧基羰基)吡啶-3-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003496426260000913
将5-(4,4,5-三甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-甲酸甲酯(115mg，0.46mmol)、7-(氯甲基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(100mg，0.36mmol)、K2CO3(98mg，0.71mmol)、1,4-二噁烷(1.5mL)的混合物和水(0.5mL)合并，并且用N2短暂脱气。添加四(三苯基膦)钯(0)(41mg，0.04mmol)并且将混合物再次用N2脱气，并且加热至90℃保持60min。将混合物冷却并且储存在冷冻器中过夜。将混合物在EtOAc(20mL)与饱和NaHCO3(水溶液)(15mL)之间分配。将水层用EtOAc萃取并且将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且真空浓缩，获得不经进一步纯化即使用的标题化合物。
5-((2-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)甲基)烟酸
Figure BDA0003496426260000921
将氢氧化锂(12mg，0.50mmol)于水(2mL)中的溶液添加至7-[(5-甲氧基羰基-3-吡啶基)甲基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(190mg，0.34mmol)于THF(2mL)和MeOH(4mL)中的混合物中并且在50℃下搅拌20小时。真空浓缩混合物，并且使残余物与甲苯共沸。将残余物用1M HCl(水溶液)(0.75mL)处理并且再次与甲苯共沸，获得不经进一步纯化即使用的标题化合物(200mg)。
7-((5-((2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苄基)氨甲酰基)吡啶-3-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003496426260000922
将DIPEA(215mg，1.66mmol)添加至(2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)甲胺盐酸盐(97.8mg，0.36mmol)、HATU(136mg，0.36mmol)和5-((2-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)甲基)烟酸(200mg，0.33mmol)于DCM(2mL)和NMP(2mL)中的溶液中并且搅拌20小时。将混合物用EtOAc(30mL)稀释，用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥并且真空浓缩。急骤层析(30至100％EtOAc/异己烷并且随后0-30％MeOH/EtOAc)，获得呈无色油状物的标题化合物(120mg，62％)。
1H NMR(DMSO-d6)1.42(9H,s),2.25(3H,s),2.72(2H,t,J＝6.0Hz),3.52(2H,t,J＝5.8Hz),3.92(3H,s),3.95(2H,s),4.35(2H,d,J＝4.8Hz),4.45(2H,s),7.03-7.11(3H,m),7.24-7.35(2H,m),7.87(1H,t,J＝2.2Hz),8.13(1H,s),8.60(1H,d,J＝2.1Hz),8.67(1H,d,J＝2.1Hz),8.77(1H,t,J＝4.9Hz)。
5-(叠氮基甲基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003496426260000931
向5-(羟甲基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酸叔丁酯(0.5g，2.0mmol)于甲苯(8mL)和1,4-二噁烷(8mL)中的溶液中添加二苯基磷酰基叠氮化物(0.85mL，3.9mmol)和2,3,4,6,7,8,9,10-八氢嘧啶并[1,2-a]氮杂
Figure BDA0003496426260000933
(0.95mL，6.4mmol)同时在冰/水浴中冷却。使混合物升温至室温并且搅拌过夜。将混合物在EtOAc与水之间分配并且用EtOAc萃取水层。合并的有机层经MgSO4干燥并且真空浓缩。急骤层析(0-40％EtOAc，于己烷中)，获得不经进一步纯化即使用的标题化合物。
(M-tBu+H)+＝219.1
5-[(4-甲氧基羰基三唑-1-基)甲基]异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003496426260000932
向5-(叠氮基甲基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(550mg，2.0mmol)于DCM(6mL)中的溶液中添加丙-2-炔酸甲酯(0.2mL，2.3mmol)、水(2mL)、CuSO4.H2O(20mg)和抗坏血酸钠(45mg)。将混合物搅拌过夜，分离并且用DCM萃取水相。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且真空浓缩。急骤层析(0-30％EtOAc，于己烷中)获得标题化合物(284mg，39％)。通过ROSEYNMR实验证实区位化学。
1H NMR(DMSO-d6)1.45(9H,s),3.83(3H,s),4.56(4H,d,J＝11.7Hz),5.66(2H,s),7.27-7.37(3H,m),8.88(1H,d,J＝3.6Hz)
1-(异吲哚啉-5-基甲基)三唑-4-甲酸甲酯盐酸盐
Figure BDA0003496426260000941
将5-[(4-甲氧基羰基三唑-1-基)甲基]异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(284mg，0.79mmol)添加至4M HCl于二噁烷(4mL)和水(4mL)中的混合物中并且搅拌36小时。真空还原混合物，获得标题化合物(233mg，99％)并且不经进一步纯化即使用。
1-[(2-异丙基异吲哚啉-5-基)甲基]三唑-4-甲酸甲酯
Figure BDA0003496426260000942
1-[(2-异丙基异吲哚啉-5-基)甲基]三唑-4-甲酸甲酯由1-(异吲哚啉-5-基甲基)三唑-4-甲酸甲酯盐酸盐根据通用方法B制备。
1-[(2-异丙基异吲哚啉-5-基)甲基]三唑-4-甲酸锂
Figure BDA0003496426260000943
1-[(2-异丙基异吲哚啉-5-基)甲基]三唑-4-甲酸锂由1-[(2-异丙基异吲哚啉-5-基)甲基]三唑-4-甲酸甲酯根据程序L5a制备。
[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲醇(R1a)
Figure BDA0003496426260000944
在0℃下向(6-氨基-2-氟-3-甲氧基苯基)甲醇(300mg，1.45mmol)和DIPEA(560mg，4.34mmol)于EtOH(30mL)中的溶液中添加α,α-二氯丙酮对-甲苯磺酰腙(555mg，1.88mmol)并且在室温下搅拌反应混合物18小时。真空移除溶剂并且将溶解于EtOAc(100mL)中的残余物用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并且真空蒸发。急骤层析(2％MeOH，98％CHCl3)获得经识别为标题化合物(340mg，99％)的白色固体。
[M+H]+＝238.2
1-[2-(溴甲基)-3-氟-4-甲氧基苯基]-4-甲基-1H-1,2,3-三唑(R2a)
Figure BDA0003496426260000951
将[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲醇(340mg，1.43mmol)溶解于DCM(50mL)中。向该溶液中添加三溴化磷(776mg，2.87mmol)。在室温下搅拌反应混合物18小时并且用CHCl3(100mL)稀释，滤液用饱和NaHCO3(水溶液)、水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且真空浓缩，得到呈白色固体的标题化合物(430mg，100％)。
[M+H]+＝302.8
2-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(R3a)
Figure BDA0003496426260000952
将邻苯二甲酰亚胺钾(291mg，1.58mmol)添加至1-[2-(溴甲基)-3-氟-4-甲氧基苯基]-4-甲基-1H-1,2,3-三唑(430mg，1.43mmol)于DMF(20mL)中的溶液中。在50℃搅拌反应混合物18小时。混合物用EtOAc(50mL)稀释，用水、盐水洗涤并且经Na2SO4干燥并真空浓缩。急骤层析(2％MeOH，98％CHCl3)获得呈橙色固体的标题化合物(225mg，64％)。
[M+H]+＝367.2
(2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)甲胺(R4a)
Figure BDA0003496426260000961
将2-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(220mg，0.60mmol)和水合肼(50-60％溶液，0.35mL)于EtOH(50mL)中的溶液在80℃下搅拌60min并且在室温下搅拌另外18小时。过滤出所得固体，用EtOH洗涤并丢弃。真空还原滤液且残余物用EtOAc湿磨，过滤出并丢弃。真空还原EtOAc滤液，得到呈黄色油状物的标题化合物(130mg，92％)。
(2-氟-6-碘-3-甲氧基苯基)甲醇(R1b)
Figure BDA0003496426260000962
向2-氟-6-碘-3-甲氧基-苯甲酸(10.0g，33.6mmol)于THF中的溶液中逐滴添加4-甲基吗啉(3.9mL，36mmol)和氯甲酸异丁酯(4.4mL，34mmol)。60min后，过滤反应物且用最少量的THF洗涤。将滤液在冰浴中冷却且历时20min逐份添加硼氢化钠(2.0g，59mmol)于冷水(3mL)中的溶液。在室温下搅拌所得溶液18小时。将反应物用1M HCl酸化，并且用TBME萃取。将有机层用2M NaOH(水溶液)、1M HCl(水溶液)和盐水依序洗涤，并且经MgSO4干燥并真空浓缩。急骤层析(0-40％EtOAc，于己烷中)获得标题化合物(4.9g，49％产率)。
[2-氟-3-甲氧基-6-(1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲醇(R2b)
Figure BDA0003496426260000971
将(2-氟-6-碘-3-甲氧基-苯基)甲醇(2.0g，7.1mmol)、1H-1,2,4-三唑(1.0g，14mmol)、(1S,2S)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(1.5g，11mmol)和碘化铜(I)(96mg，0.50mmol)的混合物溶解于DMF(12mL)中，随后用碳酸铯(3.47g，10.7mmol)处理且用N2脱气，接着在120℃下加热60min。用DCM(50mL)稀释混合物且浓缩。急骤层析(0至50％MeCN/DCM)，以获得标题化合物(1.2g，58％产率)。
[M+H]+＝223.9
1-[2-(氯甲基)-3-氟-4-甲氧基-苯基]-1,2,4-三唑(R3b)
Figure BDA0003496426260000972
将[2-氟-3-甲氧基-6-(1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲醇(909mg，4.07mmol)于DCM(25mL)中的经搅拌溶液用TEA(0.91mL，6.5mmol)处理且在N2下在冰浴中冷却。缓慢添加甲磺酰氯(0.45mL，5.8mmol)，随后移除冰浴，并且使混合物升温至室温且搅拌2天。用DCM(20mL)稀释混合物且分配于饱和NaHCO3(水溶液)。再用DCM萃取水层。合并的有机物用盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)且真空浓缩，获得呈黏稠黄色油状物的标题化合物(1.0g，96％产率)。
[M+H]+＝241.9/243.9
2-[[2-氟-3-甲氧基-6-(1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲基]异吲哚啉-1,3-二酮(R4b)
Figure BDA0003496426260000981
将邻苯二甲酰亚胺钾(0.868g，4.69mmol)添加至1-[2-(氯甲基)-3-氟-4-甲氧基-苯基]-1,2,4-三唑(1.03g，4.26mmol)于DMF(10mL)中的溶液中且使混合物升温至55℃保持60min。添加水(30mL)以形成黏稠沉淀物，其经过滤，用水洗涤且在存在CaCl2的情况下真空干燥，获得呈白色固体的标题化合物(1.12g，74％产率)。
[M+H]+＝352.9
[2-氟-3-甲氧基-6-(1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲胺(R5b)
Figure BDA0003496426260000982
将水合肼(50-60％溶液，0.24mL)添加至2-[[2-氟-3-甲氧基-6-(1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲基]异吲哚啉-1,3-二酮(1.12g，3.18mmol)于MeOH(15mL)中的悬浮液中且将反应混合物加热至70℃保持3小时。添加另外的水合肼(50-60％溶液，0.2mL)且将混合物在70℃下加热60min，随后在室温下过夜。过滤混合物且真空浓缩滤液。将残余物溶解于TBME(40mL)中且进行超声处理。添加DCM(10mL)且在搅拌和超声处理下将混合物加工至悬浮液。过滤该悬浮液且真空浓缩滤液，随后真空干燥过夜，获得呈淡黄色固体的标题化合物(563mg，72％产率)。
[M+H]+＝223.0
2-氟-3-甲氧基-6-(3-甲基-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酸甲酯(R1c)
Figure BDA0003496426260000991
向6-氨基-2-氟-3-甲氧基-苯甲酸甲酯(607mg，3.05mmol)和N'-(甲苯磺酰氧基)-乙脒(833mg，3.65mmol)(例如根据EP0795551中的程序制备)于THF(15mL)中的经搅拌溶液中添加原甲酸三乙酯(1.0mL，6.0mmol)，接着添加乙磺酸(249μL，3.05mmol)。将混合物超声处理，接着加热至60℃保持2小时。冷却反应物且真空浓缩。将饱和Na2CO3(水溶液)和DCM添加至残余物中且剧烈搅拌混合物15min。经由疏水性玻璃料分离有机相且真空浓缩。急骤层析(0-100％EtOAc，于己烷中)获得呈浅橙色油状物的标题化合物(597mg，72％)。
[2-氟-3-甲氧基-6-(3-甲基-1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲醇(R2c)
Figure BDA0003496426260000992
在-78℃下历时30min向2-氟-3-甲氧基-6-(3-甲基-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酸甲酯(619mg，2.33mmol)于DCM(20mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加二异丁基氢化铝(1M，在DCM中，5.1mL，5.1mmol)。将溶液升温至室温且搅拌2小时。缓慢添加额外的二异丁基氢化铝(1M，在DCM中，0.7mL，0.7mmol)且搅拌反应物18小时。用水(0.6mL)、15％NaOH(水溶液)(0.6mL)和另外的水(1.2mL)淬灭反应物且搅拌混合物30min。混合物经由硅藻土过滤，用DCM冲洗。使用疏水性玻璃料干燥滤液且真空浓缩。急骤层析(50-100％EtOAc，于己烷中)获得呈白色固体的标题化合物(390mg，68％)。
[M+H]+＝237.9
1-[2-(溴甲基)-3-氟-4-甲氧基-苯基]-3-甲基-1,2,4-三唑(R3c)
Figure BDA0003496426260001001
在0℃下向[2-氟-3-甲氧基-6-(3-甲基-1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲醇)于DCM(5mL)中的经搅拌溶液中添加三溴化磷(78μL，0.83mmol)。使所得混合物升温至室温并搅拌2小时。添加NaHCO3(水溶液)(15mL)且用EtOAc萃取。合并的有机物用盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤且真空浓缩。急骤层析(50-100％EtOAc，于己烷中)获得呈白色固体的标题化合物(96mg，19％)。
[M+H]+＝299.8/301.8
N-叔丁氧基羰基-N-[[2-氟-3-甲氧基-6-(3-甲基-1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(R4c)
Figure BDA0003496426260001002
向N-叔丁氧基羰基氨基甲酸叔丁酯(77mg，0.35mmol)于MeCN(1mL)中的经搅拌溶液中添加叔丁醇钾(40mg，0.36mmol)且搅拌混合物10min。将1-[2-(溴甲基)-3-氟-4-甲氧基-苯基]-3-甲基-1,2,4-三唑(96mg，0.32mmol)于MeCN(3mL)中的溶液添加至混合物中且搅拌反应物18小时。添加水且用EtOAc(2×10mL)萃取混合物。合并的有机相用盐水(5mL)洗涤，使用疏水性玻璃料干燥且真空浓缩。急骤层析(0-100％EtOAc，于己烷中)获得呈白色固体的标题化合物(100mg，70％产率)。
[M+Na]+＝458.9
(2-氟-3-甲氧基-6-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)甲胺(R5c)
Figure BDA0003496426260001011
在室温下搅拌N-叔丁氧基羰基-N-[[2-氟-3-甲氧基-6-(3-甲基-1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.23mmol)于在二噁烷中的4M HCl(2mL，8mmol)中的溶液2小时。真空浓缩反应物，获得呈白色固体的作为盐酸盐的标题化合物。
叔丁基-[[2-氟-3-甲氧基-6-(3-甲基-1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲氧基]-二甲基-硅烷(R1d)
Figure BDA0003496426260001012
向[2-氟-3-甲氧基-6-(3-甲基-1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲醇(483mg，2.04mmol)于DCM(15mL)和DMF(1.5mL)中的经搅拌溶液中添加咪唑(209mg，3.08mmol)，接着添加氯化叔丁基二甲基硅烷(326mg，2.16mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，随后用DCM(20ml)和水(15ml)稀释。用饱和NH4Cl(水溶液)和盐水洗涤有机相，随后经由疏水性玻璃料干燥且真空浓缩。急骤层析(0-70％EtOAc，于己烷中)获得呈澄清无色油状物的标题化合物(640mg，89％产率)，其在静置时固化成白色固体。
[M+H]+＝352.0
1-(2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-3-氟-4-甲氧基苯基)-3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑(R2d)
Figure BDA0003496426260001013
当叔丁基-[[2-氟-3-甲氧基-6-(3-甲基-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-甲氧基]-二甲基硅烷(440mg，1.25mmol)于THF(7mL)中的经搅拌溶液在-78℃下的冷浴中冷却时，向其中逐滴添加正丁基锂(2.5M于己烷中)(851μL，2.13mmol)且搅拌反应物30min。添加碘甲烷(101μL，1.63mmol)且使混合物升温至室温。持续搅拌2小时。添加饱和NH4Cl(水溶液)且用EtOAc萃取。有机物用盐水洗涤，经由疏水性玻璃料干燥且真空浓缩。急骤层析(30-90％EtOAc，于己烷中)获得呈黄色油状物的标题化合物(366mg，71％产率)。
[M+H]+＝366.0
(6-(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基)甲醇(R3d)
Figure BDA0003496426260001021
向1-(2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-3-氟-4-甲氧基苯基)-3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑(484mg，1.18mmol)于THF(6mL)中的经搅拌溶液中添加HCl(4M于二噁烷中)(1.3mL，5.2mmol)。将混合物在室温下搅拌3天。真空浓缩混合物，用TBME湿磨且过滤。固体用TBME洗涤且真空干燥，获得呈褐色固体的标题化合物(275mg，93％产率)。
[M+H]+＝251.9
(6-(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基)甲胺(R4d)
Figure BDA0003496426260001022
从(6-(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基)甲醇开始，使用针对制备1-[2-(氯甲基)-3-氟-4-甲氧基-苯基]-1,2,4-三唑(R3b)、2-[[2-氟-3-甲氧基-6-(1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲基]异吲哚啉-1,3-二酮(R4b)和[2-氟-3-甲氧基-6-(1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲胺(R5b)所描述的方法合成标题化合物。
[M+H]+＝251.2
(2-氟-3-甲氧基-6-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)甲胺(R1e)
Figure BDA0003496426260001031
从[2-氟-3-甲氧基-6-(1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲醇开始，使用针对制备(6-(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基)甲胺(R4d)所描述的方法合成标题化合物。
[M+H]+＝237.0
[2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基]甲胺(R1f)
Figure BDA0003496426260001032
从3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑开始，使用针对合成[2-氟-3-甲氧基-6-(1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲胺(R5b)所描述的方法制备标题化合物。
[2-氟-3-甲氧基-6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基]甲胺(R1g)
Figure BDA0003496426260001041
从3-(二氟甲基)-1H-1,2,4-三唑开始，使用针对合成[2-氟-3-甲氧基-6-(1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲胺(R5b)所描述的方法制备标题化合物。
[M+H]+＝256.1
(2-氟-3-甲氧基-6-(3-乙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)甲胺(R1h)
Figure BDA0003496426260001042
从N'-(甲苯磺酰氧基)-丙脒(例如根据欧洲专利申请案第97301695.9号(公开为EP0795551A1)中的类似程序制备)开始，使用针对合成(2-氟-3-甲氧基-6-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)甲胺(R5c)所描述的方法制备标题化合物。
[M+H]+＝251.0
[2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲胺(R1i)
Figure BDA0003496426260001043
从3-(三氟甲基)-1H-吡唑开始，使用针对合成[2-氟-3-甲氧基-6-(1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲胺(R5b)所描述的方法制备标题化合物。
[M+H]+＝289.9
[6-(3-环丙基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲胺(R1j)
Figure BDA0003496426260001051
从3-环丙基-1H-吡唑开始，使用针对合成[2-氟-3-甲氧基-6-(1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲胺(R5b)所描述的方法制备标题化合物。
[M+H]+＝262.0
[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲胺(R1k)
Figure BDA0003496426260001052
从1H-吡唑-3-甲腈开始，使用针对合成[2-氟-3-甲氧基-6-(1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲胺(R5b)所描述的方法制备标题化合物。
[M+H]+＝247.0
[6-(4-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲胺(R1o)
Figure BDA0003496426260001053
从1H-吡唑-4-甲腈开始，使用针对合成[2-氟-3-甲氧基-6-(1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲胺(R5b)所描述的方法制备标题化合物。
6-溴-2-氟-3-甲氧基-苯甲酸乙酯(R1l)
Figure BDA0003496426260001061
将6-溴-2-氟-3-甲氧基-苯甲酸(30.5g，123mmol)溶解于MeCN(500mL)中。添加碳酸铯(47.9g，147mmol)，接着逐滴添加碘乙烷(15.2mL，189mmol)。将混合物在室温下搅拌3天。经由硅藻土过滤混合物，用MeCN洗涤且真空浓缩。将残余物在Et2O(500mL)与盐水-水混合物(1:2盐水:水，750mL)之间分离。用Et2O(250mL)萃取水相。合并的有机物经Na2SO4干燥且真空浓缩，获得在静置时固化的呈橙色油状物的标题化合物(26.8g，79％产率)。
6-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-氟-3-甲氧基苯甲酸乙酯(R2l)
Figure BDA0003496426260001062
将6-溴-2-氟-3-甲氧基-苯甲酸乙酯(10g，36mmol)溶解于二噁烷(250mL)中。添加氨基甲酸叔丁酯(4.65g，39.7mmol)、4,5-(双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(2.09g，3.6mmol)、乙酸钯(II)(810mg，3.61mmol)和碳酸铯(23.5g，72.1mmol)且在100℃下搅拌混合物18小时。将混合物冷却，用EtOAc(250mL)稀释，并且经由硅藻土过滤，用EtOAc(150mL)洗涤。真空浓缩合并的滤液。急骤层析(10％EtOAc，90％石油醚)获得在静置时固化的呈无色油状物的标题化合物(8.45g，75％产率)。
6-氨基-2-氟-3-甲氧基苯甲酸乙酯(R3l)
Figure BDA0003496426260001071
向6-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-氟-3-甲氧基苯甲酸乙酯(3.99g，12.7mmol)中添加在二噁烷(50mL)中的4M HCl且将混合物在室温下搅拌6小时。真空浓缩混合物，获得呈米色固体的标题化合物的HCl盐。将固体溶解于MeOH中且通过聚合物支持的碳酸酯的上方，并且真空还原，获得呈橙色/褐色油状物的标题化合物的游离碱(2.83g，89％产率)。
2-氟-6-(4-(羟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲氧基苯甲酸乙酯(R4l)
Figure BDA0003496426260001072
当在MeCN(50mL)中的6-氨基-2-氟-3-甲氧基苯甲酸乙酯(500mg，2.35mmol)在冰/水浴中冷却时，向其中添加亚硝酸3-甲基丁酯(472μL，3.52mmol)。逐滴添加三甲基硅烷基叠氮化物(467μL，3.52mmol)。10min后，移除冰/水浴，并且使混合物升温至室温且搅拌3小时。使混合物在冰/水浴中冷却，并且再次添加亚硝酸3-甲基丁酯(100μL，0.74mmol)和三甲基硅烷基叠氮化物(100μL，0.75mmol)。将混合物在室温下搅拌60min。真空浓缩混合物且将残余物溶解于EtOAc中，用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩，获得中间体叠氮化物。
将1,4-二噁烷(50mL)添加至含有中间体叠氮化物的反应瓶中，用箔包裹该反应瓶以防止反应物曝光。添加炔丙醇(410μL，7.04mmol)、CuI(22mg，0.12mmol)和抗坏血酸钠(92mg，0.47mmol)且将反应物在80℃下加热过夜。再次添加CuI(22mg，0.12mmol)和抗坏血酸钠(92mg，0.47mmol)且在80℃下持续加热24小时。将混合物在EtOAc与饱和NH4Cl(水溶液)之间分配且将各层分离。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。急骤层析(EtOAc/石油醚)获得呈米色固体的标题化合物(280mg，40％)。
[M+H]+＝318.2
2-氟-6-(4-甲酰基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲氧基苯甲酸乙酯(R5l)
Figure BDA0003496426260001081
2-氟-6-(4-(羟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲氧基苯甲酸乙酯(225mg，0.76mmol)于EtOAc(75mL)中的溶液用2-碘氧基苯甲酸(1.42g，2.29mmol)处理且在剧烈回流下搅拌4小时。添加额外的2-碘氧基苯甲酸(50mg)且持续加热额外60min。将混合物冷却至室温且经由硅藻土过滤，用EtOAc洗涤。真空浓缩滤液且急骤层析(EtOAc/石油醚)获得呈灰白色固体的标题化合物(223mg，100％)。
[2M+H]+＝587.1
6-(4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯甲酸乙酯(R6l)
Figure BDA0003496426260001082
向在DCM(5mL)中的2-氟-6-(4-甲酰基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲氧基苯甲酸乙酯(238mg，0.81mmol)中添加二乙基氨基三氟化硫(161μL，1.22mmol)且将混合物在室温下搅拌18小时。将混合物倒入20mL的NaHCO3(水溶液)冰溶液中且用DCM萃取。将有机相合并且用水和盐水洗涤，并且经MgSO4干燥并真空浓缩。急骤层析(EtOAc/石油醚)获得在静置时固化的呈淡黄色油状物的标题化合物(178mg，70％)。
(6-(4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基)甲醇(R7l)
Figure BDA0003496426260001091
当6-(4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯甲酸乙酯(228mg，0.72mmol)于THF(15mL)中的经搅拌溶液在冰/水浴中冷却时，向其中添加LiBH4(32mg，1.4mmol)。使反应物升温至20℃，用水(75mL)稀释且用EtOAc萃取。合并的有机相经MgSO4干燥且真空浓缩。急骤层析(石油醚/EtOAc)获得呈白色结晶固体的标题化合物(182mg，92％)。
[M+H]+＝274.1
1-(2-(溴甲基)-3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑(R8l)
Figure BDA0003496426260001092
从(6-(4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基)甲醇开始，使用针对合成1-[2-(溴甲基)-3-氟-4-甲氧基苯基]-4-甲基-1H-1,2,3-三唑(R2a)所描述的方法制备标题化合物。
[M+H]+＝337.9
2-(6-(4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苄基)异吲哚啉-1,3-二酮(R9l)
Figure BDA0003496426260001093
从1-(2-(溴甲基)-3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑开始，使用针对合成2-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(R3a)所描述的方法制备标题化合物。
[M+H]+＝403.0
(6-(4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基)甲胺(R10l)
Figure BDA0003496426260001101
从2-(6-(4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苄基)异吲哚啉-1,3-二酮开始，使用针对合成[2-氟-3-甲氧基-6-(1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲胺(R5b)所描述的方法制备标题化合物。
[M+H]+＝273.1
3-氯-2-氟-6-碘-苯甲酸(R1m)
Figure BDA0003496426260001102
将1-氯-2-氟-4-碘-苯(5g，20mmol)溶解于THF(40mL)中且在-78℃下的冷浴中冷却。历时30min将二异丙氨基锂(21mmol，于THF(10mL)中)逐滴添加至混合物且随后搅拌反应物60min。将固态CO2(35g)压碎并添加至混合物中。搅拌混合物且使其升温至室温过夜。真空浓缩反应物，添加1M NaOH(水溶液)且用TBME洗涤。将水相用6M HCl(水溶液)酸化至pH1，并且用EtOAc萃取。EtOAc萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩，获得呈灰白色固体的标题化合物(4.8g，82％)。
3-氯-6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-苯甲酸(R2m)
Figure BDA0003496426260001111
将3-氯-2-氟-6-碘-苯甲酸(1.8g，5.99mmol)添加至(1S,2S)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(682mg，4.79mmol)、碘化铜(I)(79.5mg，0.417mmol)、3-(二氟甲基)-1H-1,2,4-三唑(1.43g，12mmol)和碳酸铯(2.93g，8.99mmol)于无水DMSO(27mL)中的经脱气混合物中且加热至40℃保持18小时。添加饱和NaHCO3(水溶液)且用TBME洗涤混合物。用6N HCl(水溶液)将水层酸化至pH 1以形成沉淀物，该沉淀物经过滤，用水洗涤且经由CaCl2真空干燥，获得呈米色粉末的标题化合物(927mg，48％)。
[M+H]+＝292.1/294.1
[3-氯-6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟苯基]甲醇(R3m)
Figure BDA0003496426260001112
在室温下向3-氯-6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-苯甲酸(927mg，3.18mmol)于THF(15mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加甲硼烷THF复合物(11.5mL，11.5mmol)。在回流下加热混合物2.5小时。谨慎地添加MeOH(15mL)，接着添加在二噁烷(15mL)中的4MHCl。将混合物在室温下搅拌30min，接着真空浓缩。添加DCM和饱和NaHCO3(水溶液)且将各层分离且用DCM进一步萃取水层。合并的有机物用1M HCl(水溶液)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物经固化且通过异己烷/TBME的5:1混合物超声处理三次且每次倾析上清液，获得呈灰白色固体的标题化合物(481mg，54％产率)。
[M+H]+＝278.1/280.1
1-[4-氯-2-(氯甲基)-3-氟-苯基]-3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑(R4m)
Figure BDA0003496426260001121
从[3-氯-6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟苯基]甲醇开始，使用针对合成1-[2-(氯甲基)-3-氟-4-甲氧基-苯基]-1,2,4-三唑(R3b)所描述的方法制备标题化合物。
[M+H]+＝296.1/298.1
2-[[3-氯-6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟苯基]甲基]异吲哚啉-1,3-二酮(R5m)
Figure BDA0003496426260001122
从1-[4-氯-2-(氯甲基)-3-氟-苯基]-3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑开始，使用针对合成2-[[2-氟-3-甲氧基-6-(1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲基]异吲哚啉-1,3-二酮(R4b)所描述的方法制备标题化合物。
[M+H]+＝407.2/409.2
[3-氯-6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟苯基]甲胺(R6m)
Figure BDA0003496426260001123
从2-[[3-氯-6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟苯基]甲基]异吲哚啉-1,3-二酮开始，使用针对合成[2-氟-3-甲氧基-6-(1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲胺(R5b)所描述的方法制备标题化合物。
[M+H]+＝273.2
[2-氯-6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-3-甲氧基-苯基]甲胺(R1n)
Figure BDA0003496426260001131
从2-氯-4-碘-1-甲氧基苯开始，使用针对合成[3-氯-6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟苯基]甲胺(R6m)所描述的方法制备标题化合物。
6-叔丁氧基羰基氨基-2-氟-3-甲氧基-苯甲酸甲酯
Figure BDA0003496426260001132
将6-溴-2-氟-3-甲氧基苯甲酸甲酯(2.0g，7.6mmol)溶解于二噁烷(50mL)中。添加氨基甲酸叔丁酯(980mg，8.4mmol)、4,5-(双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(440mg，0.76mmol)、乙酸钯(II)(171mg，0.76mmol)和碳酸铯(4.95g，15.2mmol)且在100℃下搅拌反应混合物18小时，之后将混合物用EtOAc(100mL)稀释，经由硅藻土过滤且用EtOAc洗涤残余物。真空蒸发合并的滤液。急骤层析(10％EtOAc，90％石油醚)获得在静置时固化的呈黄色油状物的标题化合物(2.09g，92％)。
(3-氟-2-羟甲基-4-甲氧基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003496426260001141
将6-叔丁氧基羰基氨基-2-氟-3-甲氧基-苯甲酸甲酯(480mg，1.6mmol)溶解于THF(50mL)中且在冰/水浴中冷却。逐滴添加硼氢化锂于THF(1.6mL，3.21mmol)中的2M溶液。在室温下18小时后，缓慢添加饱和NH4Cl(水溶液)且用EtOAc萃取混合物。合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空蒸发。急骤层析(60％EtOAc，40％石油醚)获得呈白色固体的标题化合物(426mg，98％)。
[MH]+＝277.7
(6-氨基-2-氟-3-甲氧基-苯基)-甲醇
Figure BDA0003496426260001142
将(3-氟-2-羟甲基-4-甲氧基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(426mg，1.57mmol)溶解于在二噁烷(50mL)中的4M HCl中。在室温下一小时后，真空移除溶剂，得到呈白色固体的标题化合物(320mg，98％)。
(2-氟-3-甲氧基-6-四唑-1-基-苯基)-甲醇
Figure BDA0003496426260001151
将(6-氨基-2-氟-3-甲氧基-苯基)-甲醇(320mg，1.54mmol)溶解于乙酸(20mL)中。添加原甲酸三甲酯(491mg，4.62mmol)和叠氮化钠(301mg，4.62mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时，之后将混合物倒入水(50mL)中且用EtOAc萃取。该溶液用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空蒸发。急骤层析(60％EtOAc，40％石油醚)获得呈黄色油状物的标题化合物(160mg，46％)。
[MH]+＝225.2
1-(2-溴甲基-3-氟-4-甲氧基-苯基)-1H-四唑
Figure BDA0003496426260001152
将(2-氟-3-甲氧基-6-四唑-1-基-苯基)-甲醇(160mg，0.71mmol)溶解于DCM(50mL)中。向该溶液中添加三溴化磷(386mg，1.43mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时且用CHCl3(100mL)稀释，用饱和NaHCO3(水溶液)、水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空蒸发，得到不经进一步纯化即使用的呈白色固体的标题化合物(204mg，100％)。
[M+H+MeCN]+＝330.1
1-(2-叠氮基甲基-3-氟-4-甲氧基-苯基)-1H-四唑
Figure BDA0003496426260001153
将1-(2-溴甲基-3-氟-4-甲氧基-苯基)-1H-四唑(205mg，0.71mmol)溶解于DMF(20mL)中。添加叠氮化钠(93mg，1.43mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时，之后用EtOAc(100mL)稀释混合物。该溶液用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空蒸发。急骤层析(60％石油醚，40％EtOAc)获得呈白色固体的标题化合物(128mg，72％)。
[M+H+MeCN]+＝291.2
2-氟-3-甲氧基-6-四唑-1-基-苯甲胺
Figure BDA0003496426260001161
将1-(2-叠氮基甲基-3-氟-4-甲氧基-苯基)-1H-四唑(128mg，0.51mmol)溶解于MeOH(40mL)中。将该溶液在大气压下在10％Pd/C(50mg)上氢化2小时，之后经由硅藻土过滤出催化剂且用MeOH(100mL)洗涤残余物。真空蒸发合并的滤液，得到识别为2-氟-3-甲氧基-6-四唑-1-基-苯甲胺(100mg，87％)的黄色油状物。
7-(氯甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(L1a)
Figure BDA0003496426260001162
将7-(羟甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(935mg，3.6mmol)于DCM(20mL)中的溶液在冰浴中冷却且用TEA(0.8mL，5.7mmol)接着甲磺酰氯(0.40mL，5.1mmol)逐滴处理。移除冰浴且将混合物在室温下搅拌过夜。混合物用DCM(30mL)稀释且用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤。用DCM萃取水层，并且合并的有机物用盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且真空浓缩。通过硅胶急骤层析(0至40％EtOAc/异己烷)纯化残余物，获得呈澄清黏稠油状物的标题化合物(630mg，62％)。
m/z＝226.0/228.0(M-tBu+H)+
7-((4-(甲氧基羰基)-3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(L2a)
Figure BDA0003496426260001171
将在7-(氯甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(625mg，2.22mmol)中的碳酸钾(460mg，3.33mmol)和在MeCN(6mL)中的3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(378mg，2.22mmol)的混合物加热至50℃过夜。将反应混合物冷却至室温且用水稀释。用EtOAc萃取混合物且有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。急骤层析(0至100％EtOAc/异己烷)获得呈两个区位异构体的第二洗脱物的标题化合物(533mg，54％)。
[M+H]+＝416.2
3-(甲氧基甲基)-1-((1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(L3a)
Figure BDA0003496426260001172
将TFA(1mL，13mmol)添加至7-((4-(甲氧基羰基)-3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(513mg，1.23mmol)于DCM(4mL)中的溶液中且将反应混合物在室温下搅拌3小时。反应物用MeCN(10mL)稀释且通过SCX(约8g)直接纯化，用MeOH洗涤，用1％NH3/MeOH洗脱，获得呈澄清胶状物的标题化合物(392mg，73％产率)。
[M+H]+＝316.2
3-(甲氧基甲基)-1-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(L4a)
Figure BDA0003496426260001173
在室温下搅拌3-(甲氧基甲基)-1-((1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(392mg，1.24mmol)、TEA(0.35mL，2.51mmol)和甲醛(37％于水中)(0.43mL，14.3mmol)于DCM(7.5mL)中的混合物30min。逐份添加三乙酰氧基硼氢化钠(650mg，3.07mmol)且搅拌混合物4小时。将反应混合物在DCM与饱和NaHCO3(水溶液)之间分配，搅拌且分离。用DCM进一步萃取水溶液。合并的有机层经Na2SO4干燥且真空浓缩。急骤层析(0至10％MeOH(1％NH3)/DCM)得到呈澄清胶状物的标题化合物(305mg，72％)。
[M+H]+＝330.2
3-(甲氧基甲基)-1-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸锂(L5a)
Figure BDA0003496426260001181
将一水合氢氧化锂(33mg，1.4mmol)添加至3-(甲氧基甲基)-1-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(301mg，0.91mmol)于1,4-二噁烷:水的4:1混合物(5mL)中的溶液中。将反应物加热至70℃且在冷却至室温过夜之前搅拌3小时。真空移除溶剂且使残余物与甲苯共沸，以获得呈灰白色固体的标题化合物(242mg，76％)。
[M+H]+＝316.2
3-(甲氧基甲基)-1-(甲磺酰基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(L1b)
Figure BDA0003496426260001182
在0℃下向3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(10g，59mmol)于DCM(200mL)中的经搅拌溶液中添加TEA(11mL，79mmol)，接着添加甲磺酰氯(5mL，64mmol)。将混合物搅拌10min，随后升温至室温且搅拌额外30min。用DCM(100mL)稀释混合物且添加NH4Cl(水溶液)(100ml)。用DCM萃取水相，并且合并的有机物经MgSO4干燥且真空浓缩，获得呈区位异构体的混合物的标题化合物(14g，95％)。
5-((4-(甲氧基羰基)-3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(L2b)
Figure BDA0003496426260001191
向5-(羟甲基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酸叔丁酯(3.5g，13mmol)和3-(甲氧基甲基)-1-(甲磺酰基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(3.49g，13.9mmol)于MeCN(140mL)中的搅拌悬浮液中添加碳酸铯(5.35g，16.4mmol)。将混合物在90℃下搅拌2小时，冷却至室温且在EtOAc(400mL)与盐水(500mL)之间分配。有机萃取物经MgSO4干燥且真空浓缩。急骤层析(0-100％EtOAc，于异己烷中)获得呈无色油状物的标题化合物(3.3g，55％产率)。
[M+H]+＝402.3
1-((2-(叔丁氧基羰基)异吲哚啉-5-基)甲基)-3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(L3b)
Figure BDA0003496426260001192
向5-((4-(甲氧基羰基)-3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(1.6g，4.0mmol)于1,4-二噁烷(30mL)中的经搅拌溶液中添加在水(20mL)中的氢氧化锂(0.048g，2.0mmol)。将混合物在70℃下加热过夜。将混合物冷却至室温且真空浓缩。将残余物用水(50mL)稀释，用10重量％柠檬酸水溶液酸化，萃取至EtOAc中，经MgSO4干燥且真空浓缩。急骤层析(0-10％MeOH，于DCM中)获得呈白色固体的标题化合物(622mg，32％产率)。
[M+H]+＝388.3
5-((4-((2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苄基)氨甲酰基)-3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(L4b)
Figure BDA0003496426260001201
向1-((2-(叔丁氧基羰基)异吲哚啉-5-基)甲基)-3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(612mg，1.58mmol)、[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基三唑-1-基)苯基]甲胺盐酸盐(609mg，2.05mmol)和HATU(781mg，2.05mmol)于DCM/DMF(12mL，10:1)中的搅拌悬浮液中添加TEA(881uL，6.32mmol)且在室温下搅拌过夜。将混合物用DCM(150mL)稀释，用饱和NaHCO3(水溶液)、水和盐水(150mL)洗涤。使有机物通过相分离器且真空浓缩。急骤层析(0-5％MeOH，于DCM中)获得在静置时固化的呈无色油状物的标题化合物(660mg，53％产率)。
[M+H]+＝606.4
N-(2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苄基)-1-(异吲哚啉-5-基甲基)-3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐(L5b)
Figure BDA0003496426260001202
向5-((4-((2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苄基)氨甲酰基)-3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(602mg，0.77mmol)于MeOH(5mL)中的经搅拌溶液中添加在1,4-二噁烷(0.58mL，19mmol)中的4M HCl。将混合物在室温下搅拌2小时，真空浓缩且与甲苯共沸。所得残余物用Et2O/异己烷湿磨，过滤并干燥，获得呈褐色固体的标题化合物(460mg，100％产率)。
[M+H]+＝506.3
6-(羟甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(L1c)
Figure BDA0003496426260001211
在室温下历时5min向2-叔丁氧基羰基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-甲酸(500mg，1.8mmol)于无水THF(5mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加甲硼烷THF复合物(1M，4.5mL，4.5mmol)。将所得溶液搅拌20小时。逐滴添加水(0.4mL)，接着添加2M Na2CO3(水溶液)(0.6mL)。将混合物搅拌30min。添加EtOAc(20mL)。将有机物与水性沉积物分离。有机物用1MHCl(水溶液)和盐水洗涤，干燥(疏水性玻璃料)，过滤且真空浓缩。急骤层析(EtOAc/石油醚)获得呈无色油状物的标题化合物(478mg，99.7％)。
[(M-tBu)+H]+＝208.1
6-(溴甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(L2c)
Figure BDA0003496426260001212
在冰/水浴中向6-(羟甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(478mg，1.82mmol)于THF(10mL)中的经搅拌溶液中添加三溴化磷(247mg，0.91mmol)且使混合物升温至室温且搅拌3小时。将混合物用饱和NaHCO3(水溶液)(10mL)淬灭且用EtOAc萃取。合并的有机物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且真空浓缩。急骤层析(0-5％EtOAc/己烷)获得在静置时固化的呈无色油状物的标题化合物(234mg，39％)。
[(M-tBu)+H]+＝270.0/272.0
5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,7(6H)-二甲酸7-(叔丁酯)2-甲酯(L1d)
Figure BDA0003496426260001213
在添加TEA(1.3mL，9.33mmol)之前，将2-氯-6,8-二氢-5H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-甲酸叔丁酯(890mg，3.3mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)二氯甲烷复合物(130mg，0.16mmol)溶解于DMF(45mL)和MeOH(45mL)中。将所得溶液用N2气体吹扫3次，接着用CO气体吹扫3次。将混合物置放在4巴CO氛围下，搅拌且在90℃下加热过夜。真空浓缩混合物且用DCM(50mL)和NaHCO3(水溶液)(30mL)稀释残余物。将各层分离且用DCM萃取水层。有机层经合并，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。急骤层析(0至80％EtOAc/异己烷)得到在静置时固化至橙色固体的呈黄色油状物的标题化合物(0.86g，88％)。
[(M-tBu)+H]+＝238.1
2-(羟甲基)-6,8-二氢-5H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-甲酸叔丁酯(L2d)
Figure BDA0003496426260001221
在将5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,7(6H)-二甲酸7-(叔丁酯)2-甲酯(240mg，0.82mmol)在冰/水浴中冷却之前，将其溶解于THF(10mL)中。逐滴添加硼氢化锂(0.5mL，2mmol)且在冰/水浴中搅拌混合物1.5小时。添加MeOH(10mL)且将混合物搅拌30min(直至气体逸出停止)。真空浓缩混合物且将所得残余物在EtOAc与盐水之间分配。用EtOAc进一步萃取水相且合并的有机相经MgSO4干燥，过滤且真空浓缩。急骤层析(50-100％EtOAc，于己烷中)获得标题化合物(75mg，28％)。
[(M-tBu)+2H]+＝210.2
2-(氯甲基)-6,8-二氢-5H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-甲酸叔丁酯(L3d)
Figure BDA0003496426260001222
在添加TEA(60μL，0.43mmol)和甲磺酰氯(30μL，0.39mmol)之前，将2-(羟甲基)-6,8-二氢-5H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-甲酸叔丁酯(75mg，0.28mmol)溶解于DCM(3mL)中。将混合物在室温下搅拌18小时。添加另一当量的甲磺酰氯(30μL，0.39mmol)和TEA(60μL，0.43mmol)两者且再搅拌混合物24小时。混合物用DCM(5mL)稀释且用饱和NaHCO3(水溶液)(5mL)洗涤。水层再用DCM萃取，并且合并的有机物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且真空浓缩，得到标题化合物(80mg，80％)。
[M+H]+＝284.1
5-氯-6羟基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(L1e)
Figure BDA0003496426260001231
在室温下向5-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-醇氢溴酸盐(2.98g，11.3mmol)于DCM(30mL)中的悬浮液中添加TEA(4.8mL，34.4mmol)。向此悬浮液中添加二碳酸二叔丁酯(2.7g，12.4mmol)且将混合物在室温下搅拌过夜。混合物用DCM(50mL)稀释且用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤。有机相经由疏水性玻璃料干燥且真空浓缩。急骤层析(0-100％EtOAc，于己烷中)获得呈淡黄色固体的标题化合物(955mg，28％)。
[(M-tBu)+H]+＝227.9
5-氯-6-(三氟甲基磺酰氧基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(L2e)
Figure BDA0003496426260001232
在冰/水浴中向5-氯-6-羟基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(955mg，3.37mmol)和TEA(1.4mL，10mmol)于DCM(40mL)中的经搅拌溶液中添加1,1,1-三氟-N-苯基-N(三氟甲磺酰基)甲磺酰胺(1.32g，3.69mmol)。使混合物升温至室温且搅拌过夜。真空浓缩混合物且通过急骤层析(0-10％EtOAc，于己烷中)纯化残余物，得到呈无色油状物的标题化合物(1.46g，84％)。
[(M-Boc)+H]+＝315.8
5-氯-3,4-二氢异喹啉-2,6(1H)-二甲酸2-(叔丁酯)6-甲酯(L3e)
Figure BDA0003496426260001233
将5-氯-6-(三氟甲基磺酰氧基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(2.65g，6.37mmol)、3-二苯基磷基丙基(二苯基)膦(265mg，0.64mmol)、DIPEA(4.5mL，25.8mmol)和乙酸钯(II)(145mg，0.65mmol)于DMF(100mL)和MeOH(50mL)的混合物中的溶液用N2脱气且充入CO气体。真空浓缩所得混合物且使残余物悬浮于MeOH(50mL)中且经由硅藻土过滤。真空浓缩滤液。急骤层析(5-30％EtOAc，于己烷中)获得呈无色油状物的标题化合物(1.85g，86％)。
[(M-tBu)+H]+＝269.9
2-(叔丁氧基羰基)-5-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸(L4e)
Figure BDA0003496426260001241
向5-氯-3,4-二氢异喹啉-2,6(1H)-二甲酸2-(叔丁酯)6-甲酯(50mg，0.15mmol)于THF(1mL)、MeOH(1mL)、水(0.5mL)的混合物中的经搅拌溶液中添加LiOH(35mg，1.5mmol)。将混合物在50℃加热60min。将混合物冷却至室温且真空浓缩。将残余物悬浮于EtOAc(15mL)中，通过1M HCl(水溶液)(10mL)分配并分离。有机相用额外1M HCl和盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩，获得呈无色油状物的标题化合物(53mg，定量)。
[(M-tBu)+H]+＝255.9
5-氯-6-(羟甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(L5e)
Figure BDA0003496426260001242
在室温下向2-(叔丁氧基羰基)-5-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸(1g，3.2mmol)于THF(40mL)中的经搅拌溶液中添加甲硼烷THF复合物(1M于THF中，7mL，7mmol)。将混合物在室温下搅拌4小时。用MeOH(20mL)谨慎地逐份淬灭混合物。真空浓缩所得溶液，得到无色胶状物。急骤层析(0-40％EtOAc/己烷)获得呈无色玻璃状物的标题化合物(949mg，97％)。
[(M-tBu)+H]+＝241.9
5-氯-6-(氯甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(L6e)
Figure BDA0003496426260001251
将5-氯-6-(羟甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(949mg，3.19mmol)溶解于DCM(15mL)中且在冰/水浴中冷却。添加TEA(750μL，538mmol)，接着逐滴添加甲磺酰氯(30μL，0.39mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时。混合物用DCM(30mL)稀释且用饱和NaHCO3(水溶液)(20mL)洗涤。再用DCM萃取水层且合并的有机物用盐水(10mL)洗涤，经由疏水性玻璃料干燥且真空浓缩。急骤层析(10-40％EtOAc/己烷)获得标题化合物(874mg，86％)。
[(M-tBu)+H]+＝259.9
5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2,7(8H)-二甲酸7-(叔丁酯)2-乙酯
Figure BDA0003496426260001252
向咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(3.5g，18.3mmol)于EtOH(140mL)中的经搅拌溶液中添加二碳酸二叔丁酯(4.79g，22mmol)和5％碳载钯(1.95g，0.92mmol)。将所得悬浮液置放于高压氢化容器中，用N2气体并且随后H2气体冲洗。向容器中充入H2气体(3巴)且在室温下搅拌过夜。经由硅藻土过滤混合物，用EtOH洗涤且真空浓缩，获得粗产物。急骤层析(0-100％EtOAc，于异己烷中)获得呈白色固体的标题化合物(2.09g，6.84mmol，37％)。
[M+H]+＝296.3
2-(羟甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003496426260001253
从5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2,7(8H)-二甲酸7-(叔丁酯)2-乙酯开始且使用与针对2-(羟甲基)-6,8-二氢-5H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-甲酸叔丁酯(L2d)所描述的方法类似的方法合成2-(羟甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯。
2-(羟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003496426260001261
2-(羟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯(CAS265643-95-6)的合成报导于WO2000023449中。
4-羟基-7-甲基-6,8-二氢-5H-1,7-萘啶-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003496426260001262
向4-羟基-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-3-甲酸甲酯(报导于WO2012027564中)(200mg，0.96mmol)于DCM(11mL)中的经搅拌溶液中添加TEA(550μL，3.95mmol)且将混合物在室温下搅拌30min。添加甲醛溶液(37％水溶液，338μL，11.3mmol)且在添加三乙酰氧基硼氢化钠(441mg，2.08mmol)之前将混合物再搅拌45min。将所得溶液搅拌3小时。将混合物用2.5M HCl(水溶液)(0.3mL)淬灭，用MeOH(20mL)稀释且通过SCX直接纯化，用MeOH(5×2mL)洗涤，用1％NH3/MeOH(5×2mL)洗脱，得到呈橙色固体的标题化合物(144mg，67％)。
[M+H]+＝223.1
4-氯-7-甲基-6,8-二氢-5H-1,7-萘啶-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003496426260001263
在80℃下将4-羟基-7-甲基-6,8-二氢-5H-1,7-萘啶-3-甲酸甲酯(77mg，0.34mmol)在氧氯化磷(0.5mL，5.36mmol)中加热90min。将混合物冷却至0℃，倒入水(3mL)中并搅拌20min。随后通过饱和Na2CO3(水溶液)将混合物碱化至pH8且用EtOAc萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到呈褐色油状物的标题化合物(54mg，65％)。
[M+H]+＝241.1
(4-氯-7-甲基-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-3-基)甲醇
Figure BDA0003496426260001271
在-78℃下冷浴中向4-氯-7-甲基-6,8-二氢-5H-1,7-萘啶-3-甲酸甲酯(54mg，0.22mmol)于THF(2mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加二异丁基氢化铝(1M于THF中，1.62mL，1.62mmol)。将所得溶液搅拌3小时，升温至室温并搅拌18小时。将混合物用水(0.1mL)和15％NaOH(水溶液)(0.1mL)淬灭。将混合物平缓地升温以融化水相且添加额外水。在添加MgSO4之前将混合物搅拌15min，且将混合物在室温下搅拌15min。混合物经由硅藻土过滤，用MeOH洗涤。真空浓缩滤液，得到呈黄色胶状物的标题化合物(47mg，99％)。
[M+H]+＝213.1
异色满-6-甲酸甲酯
Figure BDA0003496426260001272
异色满-6-甲酸甲酯由6-溴异色满使用方法L1d制备。
[M+H]+＝192.1
异色满-6-基甲醇
Figure BDA0003496426260001273
异色满-6-基甲醇由异色满-6-甲酸甲酯使用程序L2d制备。
[M+H]+＝164.1
2-(羟甲基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003496426260001274
2-(羟甲基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯由6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2,5(4H)-二甲酸5-(叔丁酯)2-甲酯(报导于WO2010024258中)使用程序L2d制备。
[M+H]+＝254.1
1H NMR(DMSO-d6)1.44(9H,s),3.78(2H,t,J＝5.5Hz),4.02(2H,dd,J＝6.4,4.5Hz),4.35(2H,d,J＝5.9Hz),4.56(2H,s),4.95(1H,t,J＝5.7Hz),6.05(1H,s)。
7-(羟甲基)-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
Figure BDA0003496426260001281
7-(羟甲基)-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮由7-溴-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮根据程序L1d和L2d制备。
[M+H]+＝192.1
1-(1-氰基环丙基)吡唑-3,5-二甲酸二叔丁酯
Figure BDA0003496426260001282
历时60min向1-(氰基甲基)吡唑-3,5-二甲酸二叔丁酯(5.02g，15mmol)和1-溴-2-氯-乙烷(1.56mL，18.7mmol)于无水DMF(40mL)中的冰冷溶液中逐份添加氢化钠(1.35g，33.8mmol)。将混合物升温至室温且搅拌18小时。将混合物用饱和NH4Cl(水溶液)(30mL)谨慎地淬灭且在倒入水(500mL)和EtOAc(500mL)的混合物中且搅拌5min之前搅拌20min。收集有机层且用EtOAc(250mL)萃取水相。合并的有机物用盐水(200mL)洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩至褐色油状物。急骤层析(0至25％EtOAc/异己烷)获得呈澄清胶状物的标题化合物(3.6g，65％)，其在静置时结晶。
1H NMR(DMSO-d6)1.52(9H,s),1.59(9H,s),1.87-1.94(2H,m),1.99-2.05(2H,m),7.17(1H,s)。
4-氧代螺[5,6-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-7,1'-环丙烷]-2-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003496426260001291
使用H-Cube氢化设备(30×4mm，30巴，50℃，1mL/min，2次通过)使1-(1-氰基环丙基)吡唑-3,5-二甲酸二叔丁酯(100mg，0.3mmol)于在MeOH中的1.75M氨(6mL，10.5mmol)中的溶液穿过Ra-Ni CatCart。随后将混合物在室温下搅拌。真空移除溶剂并急骤层析(0至100％EtOAc/异己烷)获得呈白色固体的标题化合物(48mg，60％)。
[(M-t-Bu+H)+H]+＝208.2
1H NMR(DMSO-d6)1.15-1.21(2H,m),1.41-1.45(2H,m),1.51(9H,s),3.62(2H,d,J＝2.8Hz),7.04(1H,s),8.49(1H,s)
5-甲基-4-氧代-螺[6H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-7,1'-环丙烷]-2-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003496426260001292
将4-氧代螺[5,6-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-7,1'-环丙烷]-2-甲酸叔丁酯(200mg，0.76mmol)于无水THF(6mL)中的溶液以两部分形式用氢化钠(61mg，1.53mmol)处理，形成白色沉淀物。使混合物搅拌20min，用碘甲烷(95μL，1.53mmol)处理，加热至55℃保持60min且在室温下搅拌18小时。真空移除溶剂且将残余物在DCM(15mL)与饱和NaHCO3(水溶液)(15mL)之间分配。再用DCM萃取水层且合并的有机物经Na2SO4干燥且真空浓缩。用异己烷(10mL)超声处理残余物并过滤，获得呈淡黄色固体的标题化合物(167mg，78％)。
[(M-t-Bu+H)+H]+＝222.2
1H NMR(DMSO-d6)1.19-1.24(2H,m),1.41-1.47(2H,m),1.51(9H,s),3.01(3H,s),3.80(2H,s),7.03(1H,s)
2'-(羟甲基)-5'-甲基-5',6'-二氢-4'H-螺[环丙烷-1,7'-吡唑并[1,5-a]吡嗪]-4'-酮
Figure BDA0003496426260001301
历时15min向在冰/水浴中冷却的在无水THF(10mL)中的5-甲基-4-氧代-螺[6H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-7,1'-环丙烷]-2-甲酸叔丁酯(182mg，0.66mmol)中逐份添加氢化锂铝(25mg，0.66mmol)。通过冰浴将混合物原地搅拌2小时，用水(25μL)、2M NaOH(水溶液)(25μL)和另外的水(75μL)谨慎地淬灭。将MgSO4添加至混合物中且在室温下搅拌15min。过滤且真空浓缩混合物，获得标题化合物(93mg，73％)。
[M+H]+＝208.1
2-(羟甲基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003496426260001302
2-(羟甲基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯的合成报导于WO2016014463中。
3-(羟甲基)-5,8-二氢-1,7-萘啶-7(6H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003496426260001303
3-(羟甲基)-5,8-二氢-1,7-萘啶-7(6H)-甲酸叔丁酯的合成报导于WO2016014463中。
5-溴-7-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003496426260001304
在室温下向5-溴-7-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉HCl(500mg，1.88mmol)于DCM(5mL)中的搅拌悬浮液中添加TEA(0.78mL，5.6mmol)。向此悬浮液中添加二碳酸二叔丁酯(450g，2.06mmol)且将混合物在室温下搅拌18小时。混合物用DCM(50mL)稀释且用水(2×25mL)和盐水(25mL)洗涤。有机相经由疏水性玻璃料干燥且真空浓缩。急骤层析(0-50％EtOAc，于己烷中)获得在静置时固化的呈无色油状物的标题化合物(598mg，97％)。
[M+H]+＝331.8/333.8
7-氟-5-甲酰基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003496426260001311
7-氟-5-甲酰基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(598mg，1.81mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(ii)二氯甲烷复合物(72mg，0.09mmol)于无水DMF(20mL)中的溶液用三乙基硅烷(580μL，3.63mmol)和随后TEA(730μL，5.24mmol)处理。将容器密封且将所得溶液用N2吹扫3次，接着用CO吹扫3次。将混合物置放在4巴CO氛围下，搅拌且在110℃下加热18小时。混合物经由硅藻土过滤，用DCM洗涤且真空浓缩滤液。所得残余物用DCM(20mL)和NaHCO3(水溶液)(20mL)稀释且将各层分离。用DCM(2×50mL)萃取水层，有机层经合并，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。急骤层析(0至80％EtOAc/异己烷)获得呈无色油状物的标题化合物(0.86g，88％)。
[(M-tBu)+H]+＝223.9
7-氟-5-(羟甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003496426260001312
向7-氟-5-甲酰基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(327mg，1.17mmol)于THF(8mL)和MeOH(8mL)的混合物中的溶液中添加NaBH4(71mg，1.88mmol)且在冰/水浴中搅拌60min。真空移除溶剂且将残余物在EtOAc(50mL)与水(50mL)之间分配。再用EtOAc萃取水相且合并的有机物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩，获得呈澄清胶状物的标题化合物(336mg，95％)。
[(M-tBu)+H]+＝225.9
1H NMR(DMSO-d6)1.43(9H,s),2.62(2H,t,J＝6.3Hz),3.55(2H,t,J＝6.0Hz),4.42-4.56(4H,m),5.25(1H,t,J＝5.4Hz),6.93(1H,dd,J＝9.4,2.7Hz),7.06(1H,dd,J＝10.1,2.8Hz)。
5-(氯甲基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003496426260001321
5-(氯甲基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯由7-氟-5-(羟甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯根据程序L6e制备。
[(M-tBu)+H]+＝243.9
6-溴-4,4-二氟-1,3-二氢异喹啉-2-甲酸叔丁酯(L1f)
Figure BDA0003496426260001322
向6-溴-4,4-二氟-1,2-二氢异喹啉-3-酮(3.91g，14.9mmol)于无水THF(50mL)中的溶液中逐滴添加甲硼烷四氢呋喃复合物(75mL，75mmol)且将混合物在回流下搅拌2小时，冷却至室温且将其搅拌过夜。谨慎地逐滴添加1M HCl(水溶液)(60mL，60mmol)。在添加完成时，将混合物加热至回流保持2小时且冷却至室温。将混合物浓缩至低体积且添加水(75mL)。用2N NaOH(水溶液)将pH调节至pH 10。用EtOAc(3×100mL)萃取水相。合并的有机物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩，获得澄清油状物。将油状物溶解于THF(75mL)中且添加二碳酸二叔丁酯(3.26g，14.9mmol)。将混合物在室温下搅拌60min。真空移除溶剂且急骤层析(二氧化硅，洗脱剂：0-40％EtOAc/异己烷)获得呈透明胶状物的标题化合物(4.79g，85％)。
[(M-tBu-HF)+H]+＝272.1/274.1
1H NMR(d6-DMSO)1.43(9H,s),4.06(2H,t,J＝11.6Hz),4.62(2H,s),7.39(1H,d,J＝8.3Hz),7.73(1H,d,J＝8.4Hz),7.81(1H,s)。
4,4-二氟-6-甲酰基-1,3-二氢异喹啉-2-甲酸叔丁酯(L2f)
Figure BDA0003496426260001331
使用具有玻璃插入件的不锈钢高压气体贮罐(bomb)。将6-溴-4,4-二氟-1,3-二氢异喹啉-2-甲酸叔丁酯(4.29g，12.3mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)二氯甲烷复合物(504mg，0.62mmol)于DMF(150mL)中的溶液用TEA(5.15mL，36.9mmol)、接着三乙基硅烷(3.95mL，24.7mmol)处理。将容器密封，在用CO气体(×2)吹扫之前用N2气体(×3)吹扫且最后通过CO气体加压至4巴。将混合物在110℃下在搅拌下加热18小时，接着在室温下静置3天。释出压力且在打开容器之前将其用N2气体(×3)吹扫。经由硅藻土过滤粗混合物，用DCM洗涤且真空浓缩。急骤层析(0-70％EtOAc/异己烷)获得呈淡黄色黏稠油状物的标题化合物(3.25g，80％)。
[(M-tBu-HF)+H]+＝222.1
1H NMR(d6-DMSO)1.44(9H,s),4.12(2H,t,J＝11.7Hz),4.77(2H,s),7.64(1H,d,J＝8.1Hz),8.02(1H,d,J＝8.1Hz),8.21(1H,s),10.06(1H,s)。
4,4-二氟-6-(羟甲基)-1,3-二氢异喹啉-2-甲酸叔丁酯(L3f)
Figure BDA0003496426260001332
在冰浴中冷却4,4-二氟-6-甲酰基-1,3-二氢异喹啉-2-甲酸叔丁酯(3.25g，10.9mmol)于MeOH(130mL)中的溶液。历时20min分批添加NaBH4(0.83g，21.9mmol)且将混合物搅拌60min。真空移除溶剂且将残余物在EtOAc(50mL)与水(50mL)之间分配。水相再用EtOAc萃取，并且合并的有机物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。急骤层析(0-60％EtOAc/异己烷)获得呈透明胶状物的标题化合物(2.48g，68％)。
[(M-tBu-HF)+H]+＝224.2
1H NMR(d6-DMSO)1.43(9H,s),4.01-4.10(2H,m),4.53(2H,d,J＝5.6Hz),4.63(2H,s),5.31(1H,t,J＝5.7Hz),7.32(1H,d,J＝8.0Hz),7.43(1H,d,J＝8.0Hz),7.60(1H,s)。
6-(氯甲基)-4,4-二氟-1,3-二氢异喹啉-2-甲酸叔丁酯(L4f)
Figure BDA0003496426260001341
6-(氯甲基)-4,4-二氟-1,3-二氢异喹啉-2-甲酸叔丁酯由4,4-二氟-6-(羟甲基)-1,3-二氢异喹啉-2-甲酸叔丁酯使用程序L3d制备。
[(M-tBu-HF)+H]+＝242.2
1H NMR(d6-DMSO)1.43(9H,s),4.07(2H,t,J＝10.9Hz),4.66(2H,s),4.83(2H,s),7.41(1H,d,J＝8.0Hz),7.58(1H,d,J＝8.0Hz),7.74(1H,s)。
7-(氯甲基)-4,4-二氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003496426260001342
7-(氯甲基)-4,4-二氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯由7-溴-4,4-二氟-1,2-二氢异喹啉-3-酮根据程序L1f至L4f制备。
[(M-tBu-HF)+H]+＝242.2
1H NMR(d6-DMSO)1.43(9H,s),4.02-4.12(2H,m),4.66(2H,s),4.79(2H,s),7.46(1H,s),7.49(1H,d,J＝8.0Hz),7.68(1H,d,J＝8.0Hz)
7-溴-8-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉
Figure BDA0003496426260001343
将NaBH4(1g，26.4mmol)溶解于AcOH(40mL)中且添加7-溴-8-氟-异喹啉(1.95g，8.63mmol)并搅拌60min。添加另一部分的NaBH4(500mg，13.2mmol)且将混合物搅拌额外2小时。将混合物直接传递至2M NaOH(水溶液)(200mL)中且用TBME(100mL)洗涤。将各层分离，并且用TBME进一步萃取水相。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩，提供呈无色油状物的标题化合物(1.31g，63％)。
[M+H]+＝230.1
7-溴-8-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003496426260001351
7-溴-8-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯由7-溴-8-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉根据程序L1e制备。
[(M-tBu)+H]+＝274.1
8-氟-7-(羟甲基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003496426260001352
在-78℃下的冷浴中向7-溴-8-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(1.05g，3.18mmol)于THF(10.5mL)中的溶液中添加正丁基锂的THF溶液(1.8M，2mL，3.6mmol)且将溶液搅拌60min。添加DMF(600μL，7.8mmol)且将混合物在-78℃下的冷浴中搅拌30min。添加乙酸(200μL，3.49mmol)且使混合物升温至室温并搅拌过夜。向混合物中添加1M HCl(水溶液)(20mL)和DCM(20mL)且将各相分离。真空浓缩有机物。将残余物溶解于THF(5mL)、MeOH(5mL)和水(5mL)中并添加NaBH4(132mg，3.5mmol)。反应完成时，添加DCM(5mL)和1M HCl(水溶液)(5mL)且使混合物通过相分离器。收集有机物且真空浓缩。急骤层析(10-90％TBME，于异己烷中)获得呈无色油状物的标题化合物(322mg，34％)。
[(M-tBu-OH)+H]+＝208.0
1H NMR(DMSO-d6,)1.43(9H,s),2.77(2H,d,J＝5.8Hz),3.56(2H,d,J＝5.8Hz),4.44-4.55(4H,m),5.20(1H,d,J＝5.7Hz),7.00(1H,d,J＝7.8Hz),7.27(1H,d,J＝7.8Hz)。
7-(氯甲基)-8-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003496426260001361
7-(氯甲基)-8-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯由8-氟-7-(羟甲基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯根据程序L3d制备。
[(M-tBu)+H]+＝244.1
1H NMR(DMSO-d6)1.44(9H,s),2.81(2H,d,J＝5.8Hz),3.57(2H,t,J＝5.8Hz),4.52(2H,s),4.77(2H,s),7.04(1H,d,J＝7.8Hz),7.35(1H,t,J＝7.8Hz)。
7-(羟甲基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂
Figure BDA0003496426260001364
-4(5H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003496426260001362
2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂
Figure BDA0003496426260001365
-7-基甲醇盐酸盐(1g，4.6mmol)于DCM(20mL)中的悬浮液用DIPEA(1mL，5.73mmol)处理。向经搅拌溶液中添加二碳酸二叔丁酯(1.2g，5.50mmol)。真空移除溶剂且急骤层析(0-50％TBME，于异己烷中)获得呈无色油状物的标题化合物(1.3g，82％)。
[M-H]-＝278.3
1H NMR(CDCl3)1.41(9H,s),3.80(2H,t,J＝4.4Hz),3.98-4.06(2H,m),4.45(2H,m),4.64(2H,s),7.04(1H,d,J＝8.0Hz),7.20(2H,s)。
2-(羟甲基)-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003496426260001363
2-(羟甲基)-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(CAS1190971-76-6)的合成报导于WO2009124746中。
N-[2-(3-溴-2-氟-苯基)乙基]-2,2,2-三氟-乙酰胺
Figure BDA0003496426260001371
向2-(3-溴-2-氟-苯基)乙胺(6.2g，11.7mmol)于DCM(27mL)中的经搅拌溶液中添加TEA(2.7mL，19mmol)。将混合物在冰/水浴中冷却且缓慢添加三氟乙酸酐(3.1mL，22mmol)。将混合物升温至室温且搅拌90min。添加TEA(1mL，7.2mmol)和三氟乙酸酐(1mL，7.1mmol)。将混合物搅拌2小时，用DCM(100mL)稀释且用饱和NaHCO3(水溶液)、NH4Cl(水溶液)和盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥且真空浓缩。急骤层析(EtOAc:己烷0-30％)获得呈白色固体的标题化合物(2.5g，59％)。
[M+H]+＝330.8/332.8
1-(6-溴-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,2,2-三氟-乙酮
Figure BDA0003496426260001372
将多聚甲醛(0.252g，8.39mmol)添加至N-[2-(3-溴-2-氟-苯基)乙基]-2,2,2-三氟-乙酰胺(1.5g，4.8mmol)于AcOH(9mL)中的溶液中。逐滴添加硫酸(6mL，113mmol)且将混合物在50℃下加热5小时且在室温下加热过夜。将混合物冷却至室温且在EtOAc(50mL)与水(30mL)之间分配。用EtOAc萃取水层且合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。急骤层析(EtOAc:己烷0-30％)获得在静置后固化的呈无色油状物的标题化合物(1.43g，85％)。
[M+H]+＝325.6/327.7
6-溴-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉
Figure BDA0003496426260001373
将水(3mL)添加至Na2CO3(0.53g，5mmol)和1-(6-溴-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,2,2-三氟-乙酮(1.46g，4.16mmol)于MeOH(6mL)中的悬浮液中。将混合物在室温下搅拌3小时。真空浓缩混合物以移除MeOH且用EtOAc(10mL)和水(5mL)稀释。将有机层分离且用EtOAc萃取水相。有机层经合并，经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到呈黄色油状物的标题化合物(0.96g，99％)。
[M+H]+＝229.9/231.9
6-溴-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003496426260001381
将TEA(646uL，4.63mmol)添加至6-溴-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉(0.964g，4.15mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.81g，8.3mmol)于THF(24mL)中的悬浮液中。将混合物在室温下搅拌过夜。用EtOAc(30mL)和水(20mL)稀释混合物。将有机层分离，用EtOAc萃取水层且有机层经合并，经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到无色油状物。急骤层析(0-40％EtOAc，于己烷中)获得呈无色油状物的标题化合物(1.17g，84％)。
[M+H]+＝331.8/333.8
5-氟-6-甲酰基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003496426260001382
将6-溴-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(880mg，2.67mmol)于THF(15mL)中的经搅拌溶液在-78℃下的冷浴中冷却。历时15min逐滴添加nBuLi的THF溶液(1.5mL，2.5M，3.75mmol)且将混合物搅拌30min。添加DMF(0.5mL，6.46mmol)。使混合物缓慢升温至室温且添加5％柠檬酸(水溶液)溶液(1mL)。用TBME(100mL)萃取混合物且有机层用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。急骤层析(0-20TBME/异己烷)获得呈无色固体的标题化合物(230mg，29％)。
1H NMR(CDCl3)1.48(9H,s),2.86(2H,t,J＝6.0Hz),3.69(2H,t,J＝5.9Hz),4.63(2H,s),6.81-7.04(1H,m),7.69(1H,t,J＝7.4Hz),10.33(1H,s)。
5-氟-6-(羟甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003496426260001391
5-氟-6-甲酰基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(230mg，0.82mmol)于EtOH(10mL)中的经搅拌溶液用NaBH4(31.2mg，0.82mmol)处理且持续搅拌30min。添加盐水(20mL)和5％柠檬酸(水溶液)(1mL)。用EtOAc萃取混合物且合并的有机层经MgSO4干燥且真空浓缩。急骤层析(0-50％EtOAc/异己烷)获得呈无色油状物的标题化合物(190mg，78％)。
1H NMR(CDCl3)1.51(9H,s),2.83(2H,t,J＝6.0Hz),3.67(2H,t,J＝5.9Hz),4.59(2H,s),4.75(2H,s),6.93(1H,t,J＝7.9Hz),7.25(1H,t,J＝7.6Hz)。
8-氟-6-(羟甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003496426260001392
8-氟-6-(羟甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯的合成报导于WO2016014463中。
N-[(3-溴-4-氟-苯基)甲基]-2,2-二甲氧基-乙胺
Figure BDA0003496426260001393
向在甲苯(25mL)中的3-溴-4-氟-苯甲醛(5g，25mmol)中添加2,2-二甲氧基乙胺(3mL，28mmol)且将混合物在室温下搅拌。在反应完成时，真空浓缩混合物且将残余物溶解于MeOH(25mL)中。分批添加NaBH4(1.1g，29mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。添加水(15mL)且真空移除挥发性有机物。用EtOAc萃取所得水溶液且合并的有机萃取物经MgSO4干燥且真空浓缩，得到标题化合物(7.2g，100％)。
N-[(3-溴-4-氟-苯基)甲基]-N-(2,2-二甲氧基乙基)-4-甲基-苯磺酰胺
Figure BDA0003496426260001401
将吡啶(2.14mL，26.5mmol)添加至N-[(3-溴-4-氟-苯基)甲基]-2,2-二甲氧基乙胺(7.2g，24.6mmol)和对甲苯磺酰氯(5.45g，28.6mmol)于DCM(80mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌18小时，用DCM(200mL)和水(100mL)稀释。将有机相分离且用DCM(200mL)萃取水相。合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。急骤层析(50-100％EtOAc，于己烷中)获得呈无色油状物的标题化合物(9g，81％)。
[(M-2CH3)+H]+＝413.8/415.8
1H NMR(DMSO-d6)2.41(3H,s),3.12(6H,s),3.17(2H,d,J＝5.3Hz),4.28(1H,t,J＝5.3Hz),4.34(2H,s),7.31-7.37(2H,m),7.41-7.45(2H,m),7.47-7.50(1H,m),7.72-7.77(2H,m)。
7-溴-6-氟-异喹啉
Figure BDA0003496426260001402
在DCM(160mL)中的N-[3-溴-4-氟-苯基)甲基]-N-(2,2-二甲氧基乙基)-4-甲基-苯磺酰胺(9g，20mmol)用三氯铝氧烷(trichloroalumane)(10.7g，80.2mmol)处理且将混合物在室温下搅拌2天。将混合物缓慢倒入2N NaOH(水溶液)(200mL)和冰(200g)的混合物中，用DCM(300mL)稀释且收集有机相，经MgSO4干燥且真空浓缩。急骤层析(0-100％EtOAc，于异己烷中)获得呈橙色固体的标题化合物(3g，55％)。
[M+H]+＝225.8/227.8
7-溴-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉
Figure BDA0003496426260001411
在室温下将NaBH4(2.5g，66mmol)分批添加至AcOH(300mL)。添加7-溴-6-氟-异喹啉(7.4g，32.7mmol)且将混合物在室温下搅拌60min。添加额外NaBH4(2.5g，66.1mmol)且将混合物搅拌另外60min。将额外NaBH4(0.25g，6.61mmol)和混合物搅拌另外60min。将混合物淬灭至水(300mL)中且添加TBME(600mL)。将各层分离，并且用TBME进一步萃取水层。有机层经真空浓缩且溶解于EtOAc(200mL)中。使用NaOH将合并的水相碱化至pH 10且用EtOAc萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到标题化合物(6.4g，78％)。
[M+H]+＝230.0/232.1
7-溴-6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003496426260001412
将TEA(6.1mL，43.8mmol)添加至二碳酸二叔丁酯(14g，64.1mmol)和7-溴-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉(6.4g，25.6mmol)于THF(150mL)中的悬浮液中。将混合物在室温下搅拌过夜且用EtOAc(200mL)和水(100mL)稀释。将有机层分离且用EtOAc萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。急骤层析(0-20％EtOAc，于己烷中)获得呈白色固体的标题化合物(8.35g，83％)。
[(M-tBu)+H]+＝273.9/275.9
1H NMR(DMSO-d6)1.42(9H,s),2.74(2H,t,J＝6.0Hz),3.52(2H,t,J＝5.9Hz),4.42-4.49(2H,m),7.20(1H,d,J＝9.6Hz),7.57(1H,d,J＝7.1Hz)。
6-氟-3,4-二氢异喹啉-2,7(1H)-二甲酸2-(叔丁酯)7-甲酯
Figure BDA0003496426260001413
6-氟-3,4-二氢异喹啉-2,7(1H)-二甲酸2-(叔丁酯)7-甲酯由7-溴-6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯根据程序L1d制备。
[(M-tBu)+H]+＝254.0
6-氟-7-(羟甲基)-3,4-二氢-(1H)-异喹啉-2-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003496426260001421
6-氟-7-(羟甲基)-3,4-二氢-(1H)-异喹啉-2-甲酸叔丁酯由6-氟-3,4-二氢异喹啉-2,7(1H)-二甲酸2-(叔丁酯)7-甲酯根据程序L2d制备。
[(M-tBu-OH)+H]+＝208.0
3-(甲氧基甲基)-1-((2-(甲基-d3)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯
Figure BDA0003496426260001422
向3-(甲氧基甲基)-1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基甲基)吡唑-4-甲酸甲酯盐酸盐(600mg，1.71mmol)和K2CO3(707mg，5.12mmol)于EtOH(6mL)中的悬浮液中添加三氘(碘)甲烷(0.13mL，2.13mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，真空浓缩且在DCM(30mL)与盐水(30mL)之间分配。使有机层通过相分离器且真空浓缩。急骤层析(0-10％MeOH，于DCM中)获得呈橙色油状物的标题化合物(130mg，21％)。
[M+H]+＝333.3
1H NMR(DMSO-d6)2.55-2.60(2H,m),2.75-2.80(2H,m),3.23(3H,s),3.45(2H,s),3.72(3H,s),4.50(2H,s),5.25(2H,s),6.94-6.98(1H,m),7.01-7.05(1H,m),7.06-7.09(1H,m),8.38(1H,s)。
1-[2-(4-溴苯基)乙基]吡咯烷-2,5-二酮
Figure BDA0003496426260001423
在室温下向吡咯烷-2,5-二酮(2.24g，22.6mmol)于DMF(39.5mL)中的溶液中分批添加NaH(1.00g，24.9mmol)。将混合物搅拌60min且逐滴添加1-溴-4-(2-溴乙基)苯(6.59g，25mmol)于DMF(13mL)中的溶液。将混合物在50℃下加热2小时并在冰浴中冷却。添加EtOAc(100mL)和盐水(60mL)且将混合物搅拌30min并分配。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。将残余物在TBME(40mL)中浆化过夜。将混合物过滤且风干，获得呈白色固体的标题化合物(4.78g，74％)。
[M+H]+＝281.9/283.9
1-[2-(4-溴苯基)乙基]-5-羟基-吡咯烷-2-酮
Figure BDA0003496426260001431
将1-[2-(4-溴苯基)乙基]吡咯烷-2,5-二酮(1g，3.54mmol)溶解于EtOH(125mL)和水(10mL)中且将溶液在冰浴中冷却。添加NaBH4(805mg，21.3mmol)且搅拌混合物。以10min间隔逐滴添加HCl(水溶液)(6M)以便将pH值保持在8-10(每10-20min 1-2滴)。在2.25小时后，用6M(水溶液)HCl将pH值调节至4且将混合物倒入水(300mL)中。用DCM萃取此混合物且合并的有机物经MgSO4干燥，过滤且真空浓缩，获得呈白色固体的标题化合物(972mg，87％)。
[M+H]+＝284.0/286.0
9-溴-2,5,6,10b-四氢-1H-吡咯并[2,1-a]异喹啉-3-酮
Figure BDA0003496426260001432
将1-[2-(4-溴苯基)乙基]-5-羟基-吡咯烷-2-酮(1010mg，3.54mmol)悬浮于DCM(6mL)中且在冰浴中冷却。添加三氟甲磺酸(0.63mL，7.08mmol)且将混合物在室温下搅拌过夜。用DCM(25mL)稀释混合物且在饱和NaHCO3(水溶液)(30mL)上分配。再用DCM萃取水层且合并的有机物经Na2SO4干燥且真空浓缩，获得澄清油状物。急骤层析(40-100％EtOAc/异己烷)获得呈澄清油状物的标题化合物(790mg，83％)，其在静置时结晶。
[M+H]+＝266.1/268.1
1H NMR(DMSO-d6)1.69(1H,ddt,J＝12.2,10.9,9.2Hz),2.26(1H,ddd,J＝16.4,9.4,1.9Hz),2.40-2.48(1H,m),2.66-2.81(3H,m),2.99(1H,dddd,J＝12.6,10.8,4.9,1.3Hz),4.02(1H,ddd,J＝12.9,6.1,2.7Hz),4.75(1H,t,J＝8.1Hz),7.15(1H,d,J＝8.2Hz),7.38(1H,dd,J＝8.2,2.1Hz),7.43(1H,d,J＝2.1Hz)
3-氧代-2,5,6,10b-四氢-1H-吡咯并[2,1-a]异喹啉-9-甲酸甲酯
Figure BDA0003496426260001441
3-氧代-2,5,6,10b-四氢-1H-吡咯并[2,1-a]异喹啉-9-甲酸甲酯由9-溴-2,5,6,10b-四氢-1H-吡咯并[2,1-a]异喹啉-3-酮根据程序L1d制备。
1H NMR(DMSO-d6)1.70(1H,ddt,J＝12.2,11.1,9.3Hz),2.27(1H,ddd,J＝16.4,9.4,1.9Hz),2.42-2.49(1H,m),2.73-2.78(1H,m),2.78-2.88(2H,m),3.04(1H,dddd,J＝12.6,10.5,5.0,1.3Hz),3.85(3H,s),4.04(1H,ddd,J＝12.8,6.0,2.8Hz),4.81(1H,t,J＝8.1Hz),7.33(1H,d,J＝8.5Hz),7.73-7.81(2H,m)
1,2,3,5,6,10b-六氢吡咯并[2,1-a]异喹啉-9-基甲醇
Figure BDA0003496426260001442
在逐滴添加LiAlH4的1M THF溶液(3.2mL，3.2mmol)之前，在冰/水浴中冷却3-氧代-2,5,6,10b-四氢-1H-吡咯并[2,1-a]异喹啉-9-甲酸甲酯(200mg，0.69mmol)于THF(4mL)中的溶液。使混合物升温至室温保持1.5小时，接着在冰/水浴中冷却。分批添加硫酸钠十水合物和硅藻土的混合物且将混合物搅拌10min。谨慎地添加1至2滴水，接着添加THF(10mL)和另外硅藻土混合物。在冰/水浴中搅拌此混合物60min，接着过滤，用大量的THF洗涤。真空浓缩，得到呈褐色油状物的标题化合物(167mg，98％)。
[M+H]+＝204.1
1H NMR(DMSO-d6)1.53(1H,dtd,J＝11.8,10.3,7.5Hz),1.72-1.83(2H,m),2.29(1H,tdd,J＝11.5,5.5,3.3Hz),2.37(1H,q,J＝8.6Hz),2.46(1H,dt,J＝10.7,5.3Hz),2.66-2.76(1H,m),2.87-3.02(2H,m),3.08(1H,ddd,J＝11.1,6.3,2.9Hz),3.25(1H,dd,J＝9.8,7.0Hz),4.43(2H,d,J＝5.7Hz),5.07(1H,t,J＝5.7Hz),6.98-7.08(3H,m)。
7-(羟甲基)-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0003496426260001454
-3-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003496426260001451
7-(羟甲基)-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0003496426260001455
-3-甲酸叔丁酯的合成报导于WO2017068412中。
3,4-双(三甲基硅烷基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0003496426260001452
向厚壁压力容器中添加6-氧代吡喃-3-甲酸甲酯(1g，6.49mmol)和三甲基(2-三甲基硅烷基乙炔基)硅烷(3320mg，19.5mmol)。密封容器且在搅拌下将混合物加热至200℃过夜。使混合物冷却且直接吸附至二氧化硅上且通过急骤层析(0-30％EtOAc，于己烷中)纯化，获得呈无色黏稠油状物的标题化合物(1.76g)。
[M+H]+＝281.1
1H NMR(DMSO-d6)0.37(18H,t,J＝1.7Hz),3.86(3H,s),7.80(1H,d,J＝7.8Hz),7.90(1H,dd,J＝7.9,1.8Hz),8.20(1H,d,J＝1.8Hz)。
(4-甲氧基羰基-2-三甲基硅烷基-苯基)-苯基-碘鎓三氟甲磺酸盐
Figure BDA0003496426260001453
历时20min在冰/水浴中向溶解于DCM(30mL)中的二乙酸苯基-λ3-碘二基酯(2.1g，6.52mmol)中逐滴添加三氟甲磺酸(1.3mL，12.3mmol)。将混合物搅拌30min且静置以升温至室温。将混合物在冰/水浴中再次冷却且添加3,4-双(三甲基硅烷基)苯甲酸甲酯(1.76g，6.27mmol)于DCM(3mL)中的溶液。将混合物静置以升温至室温且搅拌过夜。移除挥发物，并且用TBME(10mL)湿磨和超声处理残余物，得到呈白色固体的标题化合物(1.7g，48％)。
1H NMR(DMSO-d6)0.38(9H,s),3.93(3H,s),7.54(2H,dd,J＝8.4,7.0Hz),7.60-7.66(1H,m),7.91(1H,d,J＝7.8Hz),7.93-7.98(2H,m),8.23(1H,dd,J＝7.7,1.6Hz),9.08(1H,d,J＝1.6Hz)。
6-甲基-1,4-二氢-1,4-环亚氨基萘-6,9-二甲酸9-(叔丁酯)
Figure BDA0003496426260001461
将(4-甲氧基羰基-2-三甲基硅烷基-苯基)苯基-碘鎓三氟甲磺酸盐(1.7g，3.03mmol)溶解于DCM(30mL)中且在冰/水浴中冷却。历时10min逐滴添加吡咯-1-甲酸叔丁酯(1.7mL，10.2mmol)于THF(4mL)中的溶液，接着添加四正丁基氟化铵溶液(1M于THF中，4mL，4mmol)。将混合物搅拌另外20min。将混合物在水(20mL)与DCM(20mL)之间分配。再用DCM萃取水层且合并的有机层经MgSO4干燥。急骤层析(无水装载，0-10％EtOAc，于己烷中)获得呈对映异构体的混合物的标题化合物(852mg，44％)。
1H NMR(DMSO-d6)1.31(9H,s),3.82(3H,s),5.55(2H,dd,J＝11.4,1.9Hz),7.07(2H,s),7.46(1H,d,J＝7.5Hz),7.66(1H,dd,J＝7.5,1.5Hz),7.83-7.89(1H,m)
6-甲基-1,2,3,4-四氢-1,4-环亚氨基萘-6,9-二甲酸9-(叔丁酯)(外消旋)
Figure BDA0003496426260001471
在添加Pd/C(120mg，1.13mmol)之前，将6-甲基-1,4-二氢-1,4-环亚氨基萘-6,9-二甲酸9-(叔丁酯)(852mg，1.34mmol)溶解于EtOH(10mL)中。将氢化容器密封且置放在H2气体氛围和55psi压力下。将混合物在室温下搅拌过夜，经由硅藻土过滤且真空浓缩滤液，获得标题化合物(687mg，79％)。
[(M-Boc)+H]+＝204.1
1H NMR(DMSO-d6)1.15-1.25(2H,m),1.33(9H,s),2.04(2H,dd,J＝9.7,3.0Hz),3.84(3H,s),5.14(2H,dd,J＝12.2,3.5Hz),7.47(1H,d,J＝7.7Hz),7.82(1H,dd,J＝7.6,1.5Hz),7.90(1H,d,J＝1.5Hz)
6-(羟甲基)-1,2,3,4-四氢-1,4-环亚氨基萘-9-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003496426260001472
6-(羟甲基)-1,2,3,4-四氢-1,4-环亚氨基萘-9-甲酸叔丁酯由6-甲基-1,2,3,4-四氢-1,4-环亚氨基萘-6,9-二甲酸9-(叔丁酯)根据程序L2d制备。
[(M-Boc)+H]+＝176.1
5-溴-2,3,3-三甲基-异吲哚啉-1-酮
Figure BDA0003496426260001473
将氢化钠(128mg，3.2mmol)和碘化四丁铵(250mg，0.68mmol)于THF(20mL)中的悬浮液在室温下搅拌且添加5-溴异吲哚啉-1-酮(675mg，3.18mmol)于THF(20mL)和DMF(4mL)的混合物中的精细悬浮液。将混合物静置在室温下15min，添加碘甲烷(0.198mL，3.18mmol)且持续搅拌30min。分批添加氢化钠(637mg，15.9mmol)且将混合物搅拌25min。逐滴添加碘甲烷(1.19mL，19.1mmol)且搅拌10min，加热至回流保持30min且在室温下搅拌过夜。将混合物在冰浴中冷却且用饱和NH4Cl(水溶液)(40mL)谨慎地淬灭。用EtOAc萃取混合物且合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。将残余物用异己烷处理且倾析(×3)。急骤层析(0至60％EtOAc/异己烷)获得标题化合物(224mg，27％)。
[M+H]+＝254.0/256.0
1H NMR(DMSO-d6)1.43(6H,s),2.90(3H,s),7.58(1H,d,J＝8.0Hz),7.65(1H,dd,J＝8.0,1.7Hz),8.03(1H,d,J＝1.7Hz)
2,3,3-三甲基-1-氧代-异吲哚啉-5-甲酸甲酯
Figure BDA0003496426260001481
2,3,3-三甲基-1-氧代-异吲哚啉-5-甲酸甲酯由5-溴-2,3,3-三甲基-异吲哚啉-1-酮根据程序L1d制备。
[M+H]+＝234.2
1H NMR(DMSO-d6)1.47(6H,s),2.95(3H,s),3.90(3H,s),7.78(1H,dd,J＝7.9,0.7Hz),8.05(1H,dd,J＝7.9,1.4Hz),8.27(1H,dd,J＝1.5,0.7Hz)。
(2,3,3-三甲基异吲哚啉-5-基)甲醇
Figure BDA0003496426260001482
将2,3,3-三甲基-1-氧代-异吲哚啉-5-甲酸甲酯(161mg，0.69mmol)于THF(4mL)中的溶液在冰浴中冷却。逐滴添加LiAlH4的1M THF溶液(3.2mL，3.2mmol)。使混合物升温至室温保持1.5小时且在冰浴中冷却。分批添加硫酸钠十水合物和硅藻土的混合物且将混合物搅拌10min。谨慎地添加1至2滴水且用THF(10mL)稀释混合物且搅拌60min。过滤混合物，用大量的THF洗涤且真空浓缩。急骤层析(1-12％MeOH(1％NH3)/DCM)获得呈浅粉色油状物的标题化合物(72mg，53％)。
[M+H]+＝192.2
1H NMR(DMSO-d6)1.17(6H,s),2.35(3H,s),3.79(2H,s),4.47(2H,d,J＝5.8Hz),5.11(1H,t,J＝5.7Hz),7.07-7.16(3H,m)
N-[[1-(4-溴苯基)环丙基]甲基]-2,2,2-三氟-乙酰胺
Figure BDA0003496426260001491
向[1-(4-溴苯基)环丙基]甲胺(1.07g，4.73mmol)于DCM(8mL)中的经搅拌溶液中添加TEA(0.79mL，5.68mmol)。将混合物在冰/水浴中冷却且用三氟乙酸酐(0.80mL，5.68mmol)逐滴处理。使混合物升温至室温并搅拌2小时，接着静置在-20℃下48小时。混合物用DCM(20mL)稀释且用饱和NaHCO3(水溶液)、饱和NH4Cl(水溶液)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，获得呈白色固体的标题化合物(1.35g，88％)
[M+H]+＝320.2/322.0
1H NMR(DMSO-d6)0.72-0.82(2H,m),0.89-0.98(2H,m),3.40(2H,d,J＝5.6Hz),7.22(2H,d,J＝8.5Hz),7.46(2H,d,J＝8.5Hz),9.44(1H,t,J＝5.1Hz)
1-(7-溴螺[1,3-二氢异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)-2,2,2-三氟-乙酮
Figure BDA0003496426260001492
将多聚甲醛(220mg，7.33mmol)添加至N-[[1-(4-溴苯基)环丙基]甲基]-2,2,2-三氟-乙酰胺(1.34g，4.16mmol)于乙酸(9mL)中的溶液中。逐滴添加硫酸(5.2mL，97.6mmol)且将混合物在50℃下加热5h并在室温下搅拌过夜。将混合物倒入EtOAc(50mL)和水(40mL)的混合物中。用EtOAc萃取水层，并且合并的有机物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。急骤层析(0至30％EtOAc/异己烷)获得呈澄清油状物的标题化合物(436g，31％)，其在静置时会结晶。
[M+H]+＝334.0/336.0
1H NMR(DMSO-d6)0.99-1.09(4H,m),3.67(2H,d,J＝12.4Hz),4.89(2H,d,J＝13.9Hz),6.83(1H,dd,J＝8.5,2.5Hz),7.38(1H,ddd,J＝8.3,5.8,2.2Hz),7.49-7.60(1H,m)
7'-溴-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]
Figure BDA0003496426260001501
将1-(7-溴螺[1,3-二氢异喹啉-4,1'-环丙烷]-2-基)-2,2,2-三氟-乙酮(432mg，1.29mmol)和Na2CO3(165mg，1.56mmol)于MeOH(2mL)和水(1mL)的混合物中的悬浮液在40℃下加热6小时。停止加热并将混合物静置在室温下过夜。真空移除MeOH。将残余物在EtOAC(10mL)与水(10mL)之间分配。水层用EtOAc萃取且合并的有机物用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩，获得在静置时固化的呈澄清油状物的标题化合物(271mg，87％)。
[M+H]+＝238.0/240.0
1H NMR(DMSO-d6)0.79-0.83(2H,m),0.87-0.92(2H,m),2.63(1H,s),2.72(2H,s),3.91(2H,s),6.67(1H,d,J＝8.4Hz),7.19(1H,d,J＝2.2Hz),7.22(1H,dd,J＝8.4,2.2Hz)
7'-溴-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003496426260001502
7'-溴-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'H)-甲酸叔丁酯由7'-溴-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]根据程序L1e制备。
[(M-Boc)+H]+＝238.0/240.0
1H NMR(DMSO-d6)0.95(4H,dd,J＝6.6,2.0Hz),1.41(9H,s),3.39(2H,s),4.61(2H,s),6.77(1H,d,J＝8.4Hz),7.30(1H,dd,J＝8.4,2.2Hz),7.39(1H,d,J＝2.2Hz)。
1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2',7'(3'H)-二甲酸2'-(叔丁酯)7'-甲酯
Figure BDA0003496426260001511
1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2',7'(3'H)-二甲酸2'-(叔丁酯)7'-甲酯由7'-溴-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'H)-甲酸叔丁酯根据程序L1d制备。
[(M-Boc)+H]+＝218.2
1H NMR(DMSO-d6)0.96-1.09(4H,m),1.41(9H,s),3.43(2H,s),3.83(3H,s),4.68(2H,s),6.95(1H,d,J＝8.2Hz),7.71(1H,dd,J＝8.2,1.9Hz),7.74(1H,d,J＝1.7Hz)。
7'-(羟甲基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003496426260001512
7'-(羟甲基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2'(3'H)-甲酸叔丁酯由1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-2',7'(3'H)-二甲酸2'-(叔丁酯)7'-甲酯根据程序L2d制备。
[(M-tBu-OH)+H]+＝216.1
1H NMR(DMSO-d6)0.86-0.98(4H,m),1.41(9H,s),3.39(2H,s),4.42(2H,d,J＝5.7Hz),4.59(2H,s),5.09(1H,t,J＝5.7Hz),6.76(1H,d,J＝8.0Hz),7.01-7.12(2H,m)
外消旋-9-溴-10b-甲基-5,6-二氢噁唑并[2,3-a]异喹啉-2,3-二酮
Figure BDA0003496426260001513
向100mL烧瓶中添加N-[2-(4-溴苯基)乙基]乙酰胺(1.25g，5.16mmol)和DCM(20mL)且在冰/水浴中冷却。逐滴添加乙二酰氯溶液(2.0M于DCM中，2.81mL，5.62mmol)且使混合物升温至室温过夜。在添加(一次性)氯化铁(1g，6.17mmol)之前用N2简单冲洗混合物。这使得气体逸出和轻度发热，使用冰/水浴控制该轻度发热5min。使混合物升温至室温并搅拌4小时，接着在剧烈搅拌下添加水(20mL)。5min后，将各层分离，并且用DCM萃取水相。合并的有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，获得呈有色固体的标题化合物(1.39g，86％)。
[M+H]+＝296.0/298.0
1H NMR(DMSO-d6)1.98(3H,s),2.87(1H,ddd,J＝17.0,5.5,1.9Hz),2.98(1H,ddd,J＝17.6,10.9,6.9Hz),3.66(1H,ddd,J＝13.6,11.0,5.4Hz),4.28(1H,ddd,J＝13.6,6.9,2.0Hz),7.21(1H,d,J＝8.3Hz),7.55(1H,dd,J＝8.3,2.1Hz),7.75(1H,d,J＝2.1Hz)
7-溴-1-甲基-3,4-二氢异喹啉
Figure BDA0003496426260001521
将外消旋-9-溴-10b-甲基-5,6-二氢噁唑并[2,3-a]异喹啉-2,3-二酮(1.39g，3.76mmol)于EtOH(30mL)和H2SO4(1mL)的混合物中的悬浮液在65℃下加热2天。在添加30％NH3水溶液至碱性pH(约8-9)之前，将混合物在冰/水浴中冷却。真空移除溶剂且将残余物用水和2N NaOH(水溶液)稀释至pH 10-12，用EtOAc萃取且合并的有机物经MgSO4干燥并真空浓缩。急骤层析(0至100％EtOAc/异己烷)获得呈淡黄色半固体的标题化合物(835mg78％)。
[M+H]+＝224.0/226.1
1H NMR(DMSO-d6)2.30(3H,s),2.57-2.62(2H,m),3.52(2H,ddd,J＝9.1,5.8,1.7Hz),7.22(1H,d,J＝8.0Hz),7.58(1H,dd,J＝8.0,2.1Hz),7.70(1H,d,J＝2.1Hz)
溴化2-苄基-7-溴-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2-鎓
Figure BDA0003496426260001522
将7-溴-1-甲基-3,4-二氢异喹啉(0.835g，3.35mmol)于乙腈(20mL)中的悬浮液用溴甲基苯(0.57mL，4.7mmol)处理且将混合物在70℃下加热3小时。将混合物冷却至室温并搅拌过夜。真空浓缩混合物且通过急骤层析(0至7％MeOH/DCM)纯化残余物，获得呈淡黄色固体的标题化合物(722mg，54％)。
[M]+＝314.2/316.2
1H NMR(DMSO-d6)3.01(3H,s),3.07(2H,t,J＝7.5Hz),3.96(2H,t,J＝7.8Hz),5.40(2H,s),7.40-7.53(6H,m),7.98(1H,dd,J＝8.1,2.0Hz),8.35(1H,d,J＝2.0Hz)
2-苄基-7-溴-1,1-二甲基-3,4-二氢异喹啉
Figure BDA0003496426260001531
溴化2-苄基-7-溴-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2-鎓(834mg，2.11mmol)于THF(7mL)中的悬浮液用溴化甲基镁于Et2O中的3M溶液(21mL，63mmol)逐滴处理。将混合物加热至回流保持1.5小时且静置在室温下过夜。将混合物谨慎地淬灭至饱和NH4Cl(水溶液)(100mL)中并用EtOAc萃取。合并的有机物用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。急骤层析(0至60％TBME/异己烷)获得呈淡黄色油状物的标题化合物(448g，58％)，其在静置时会结晶。
[M+H]+＝330.1/332.1
2-苄基-1,1-二甲基-3,4-二氢异喹啉7-甲酸甲酯
Figure BDA0003496426260001532
2-苄基-1,1-二甲基-3,4-二氢异喹啉-7-甲酸甲酯由2-苄基-7-溴-1,1-二甲基-3,4-二氢异喹啉根据程序L1d制备。
[M+H]+＝310.3
1H NMR(DMSO-d6)1.47(6H,s),2.63(2H,t,J＝5.6Hz),2.71(2H,t,J＝5.6Hz),3.70(2H,s),3.85(3H,s),7.18(1H,d,J＝8.0Hz),7.23(1H,t,J＝7.3Hz),7.32(2H,t,J＝7.6Hz),7.35-7.42(2H,m),7.69(1H,dd,J＝7.9,1.7Hz),7.94(1H,d,J＝1.7Hz)
1,1-二甲基-3,4-二氢-2H-异喹啉-7-甲酸甲酯
Figure BDA0003496426260001541
2-苄基-1,1-二甲基-3,4-二氢异喹啉-7-甲酸甲酯(315mg，0.94mmol)于MeOH(30mL)中的溶液用10％碳载钯(92mg，0.09mmol)处理且置放于密封的氢化设备中。将容器用N2气体吹扫，接着置放在室温下在3巴压力下的H2气体下，保持4小时。混合物经由硅藻土过滤且真空浓缩，获得标题化合物(194mg，0.86mmol，92％)。
[M+H]+＝220.2
1H NMR(DMSO-d6)1.36(6H,s),2.31(1H,s),2.73(2H,t,J＝5.8Hz),2.95(2H,t,J＝5.8Hz),3.83(3H,s),7.18(1H,d,J＝8.0Hz),7.65(1H,dd,J＝7.9,1.8Hz),7.81(1H,d,J＝1.8Hz)
1,1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2,7(1H)-二甲酸2-(叔丁酯)7-甲酯
Figure BDA0003496426260001542
1,1-二甲基-3,4-二氢异喹啉-2,7(1H)-二甲酸2-(叔丁酯)7-甲酯由1,1-二甲基-3,4-二氢-2H-异喹啉-7-甲酸甲酯根据程序L1e制备。
1H NMR(DMSO-d6)1.46(9H,s),1.72(6H,s),2.80-2.85(2H,m),3.53-3.62(2H,m),3.85(3H,s),7.27(1H,d,J＝7.9Hz),7.72(1H,dd,J＝7.9,1.7Hz),7.93(1H,d,J＝1.7Hz)
7-(羟甲基)-1,1-二甲基-3,4-二氢异喹啉-2-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003496426260001543
7-(羟甲基)-1,1-二甲基-3,4-二氢异喹啉-2-甲酸叔丁酯由1,1-二甲基-3,4-二氢异喹啉-2,7(1H)-二甲酸2-(叔丁酯)7-甲酯根据程序L2d制备。
[(M-tBu-OH)+H]+＝218.1
1H NMR(DMSO-d6)1.45(9H,s),1.69(6H,s),2.71(2H,t,J＝5.4Hz)3.50-3.60(2H,m),4.46(2H,d,J＝5.7Hz),5.11(1H,t,J＝5.8Hz),7.00-7.09(2H,m),7.30(1H,d,J＝1.6Hz)
4,4-二甲基-3,4-二氢异喹啉-2,7(1H)-二甲酸2-(叔丁酯)7-甲酯
Figure BDA0003496426260001551
4,4-二甲基-3,4-二氢异喹啉-2,7(1H)-二甲酸2-(叔丁酯)7-甲酯由7-溴-4,4-二甲基-1,3-二氢异喹啉-2-甲酸叔丁酯(报导于WO2000024717中)根据程序L1d制备。
[(M-tBu)+H]+＝264.3
1H NMR(DMSO-d6)1.22(6H,s),1.43(9H,s),3.39(2H,s),3.83(3H,s),4.62(2H,s),7.54(1H,d,J＝8.2Hz),7.73(1H,d,J＝1.8Hz),7.77(1H,dd,J＝8.2,1.9Hz)。
7-(羟甲基)-4,4-二甲基-1,3-二氢异喹啉-2-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003496426260001552
7-(羟甲基)-4,4-二甲基-1,3-二氢异喹啉-2-甲酸叔丁酯由4,4-二甲基-3,4-二氢异喹啉-2,7(1H)-二甲酸2-(叔丁酯)7-甲酯根据程序L2d制备。
[(M-tBu)+H]+＝236.2
1H NMR(DMSO-d6)1.19(6H,s),1.42(9H,s),3.35(2H,s),4.42(2H,d,J＝5.8Hz),4.53(2H,s),5.08(1H,t,J＝5.7Hz),7.03(1H,s),7.09-7.16(1H,m),7.28-7.36(1H,m)。
5,8-二氢-1,7-萘啶-2,7(6H)-二甲酸7-(叔丁酯)2-甲酯
Figure BDA0003496426260001553
5,8-二氢-1,7-萘啶-2,7(6H)-二甲酸7-(叔丁酯)2-甲酯系由5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-2-甲酸甲酯二盐酸盐根据程序L1e制备。
[M+H]+＝293.1
2-(羟甲基)-6,8-二氢-5H-1,7-萘啶-7-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003496426260001561
2-(羟甲基)-6,8-二氢-5H-1,7-萘啶-7-甲酸叔丁酯由5,8-二氢-1,7-萘啶-2,7(6H)-二甲酸7-(叔丁酯)2-甲酯根据程序L2d制备。
[M+H]+＝265.1
3-(羟甲基)-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-6-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003496426260001562
7,8-二氢-1,6-萘啶-3,6(5H)-二甲酸6-(叔丁酯)3-甲酯的合成报导于WO2012027564中。
6-(羟甲基)-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
Figure BDA0003496426260001563
6-(羟甲基)-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮的合成报导于WO2012122340中。
本发明的特定实施例
通用方法A
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺(实施例2)
Figure BDA0003496426260001564
将DIPEA(0.2mL，1.2mmol)添加至3-(甲氧基甲基)-1-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸锂(70mg，0.22mmol)、(2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)甲胺盐酸盐(65mg，0.24mmol)和HATU(95mg，0.25mmol)于DCM(2mL)和NMP(0.4mL)中的混合物中且在室温下搅拌过夜。真空浓缩混合物且急骤层析(0至10％MeOH(1％NH3)/DCM)获得标题化合物(87mg，74％)。两个次要组分经识别为实施例73和162。
标题化合物：
[M+H]+＝534.2
1H NMR(d6 DMSO)2.30(3H,d,J＝0.8Hz),2.32(3H,s),2.56(2H,t,J＝5.9Hz),2.78(2H,t,J＝5.9Hz),3.17(3H,s),3.44(2H,s),3.92(3H,s),4.26(2H,d,J＝5.2Hz),4.44(2H,s),5.20(2H,s),6.94(1H,s),6.97-7.03(1H,m),7.08(1H,d,J＝7.9Hz),7.25-7.35(2H,m),8.02(1H,t,J＝5.0Hz),8.12(1H,s),8.15(1H,d,J＝1.0Hz)
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺(实施例73)
[M+H]+＝548.2
1H NMR(氯仿-d)2.43(3H,d,J＝0.8Hz),2.98(2H,t,J＝6.6Hz),3.14(3H,s),3.37(3H,d,J＝1.8Hz),3.55(2H,t,J＝6.7Hz),3.93(3H,s),4.38(2H,dd,J＝5.7,1.5Hz),4.56(2H,d,J＝3.5Hz),5.23(2H,s),6.98(1H,t,J＝8.7Hz),7.10-7.16(2H,m),7.18-7.23(1H,m),7.80(1H,s),7.93(1H,d,J＝1.0Hz),7.97(1H,d,J＝2.0Hz),8.34(1H,t,J＝6.0Hz)
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(1-羟基-2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺(实施例162)
[M+H]+＝550.2
1H NMR(氯仿-d)2.43(3H,d,J＝0.8Hz),2.99(1H,dd,J＝17.4,6.2Hz),3.35(3H,s),3.36(3H,s),3.46-3.56(1H,m),3.61(1H,dt,J＝11.7,6.1Hz),3.64-3.75(1H,m),3.93(3H,s),4.36-4.41(2H,m),4.44-4.57(2H,m),4.55(2H,s),5.17(2H,s),6.90(1H,s),6.99(1H,t,J＝8.7Hz),7.13(2H,dd,J＝8.8,1.7Hz),7.21(1H,d,J＝7.9Hz),7.84(2H,d,J＝13.6Hz),8.27-8.34(1H,m)
通用方法B
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-异丙基-1,3-二氢异吲哚-5-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺(实施例55)
Figure BDA0003496426260001581
向N-(2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苄基)-1-(异吲哚啉-5-基甲基)-3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐(350mg，0.65mmol)于DCM(21mL)中的溶液中添加丙酮(12mL，160mmol)和TEA(180uL，1.29mmol)。在30min后，添加三乙酰氧基硼氢化钠(342mg，1.61mmol)并持续搅拌60min。用MeOH(150mL)稀释混合物并添加SCX树脂(足以捕获产物)。通过过滤收集树脂并用MeOH洗涤。接着用在MeOH中的1％NH3洗脱来释放产物且真空浓缩甲醇氨溶液。重复急骤层析(10％MeOH，于EtOAc中)，接着0-10％(1％NH3，于MeOH中)/DCM，获得油状物，将其用Et2O湿磨且干燥，获得呈灰白色固体的标题化合物(84mg，23％产率)。
[M+H]+＝548.4
1H NMR(d6 DMSO)1.08(6H,d,J＝6.3Hz),2.29(3H,s),2.67(1H),3.16(3H,s),3.82(4H,s),3.92(3H,s),4.25(2H,d,J＝5.0Hz),4.43(2H,s),5.24(2H,s),7.05-7.13(2H,m),7.17-7.22(1H,m),7.25-7.33(2H,m),8.02(1H,t,J＝5.1Hz),8.10-8.16(2H,m)。
表1
Figure BDA0003496426260001591
Figure BDA0003496426260001592
Figure BDA0003496426260001601
Figure BDA0003496426260001611
Figure BDA0003496426260001621
Figure BDA0003496426260001631
表2
Figure BDA0003496426260001632
Figure BDA0003496426260001641
Figure BDA0003496426260001651
Figure BDA0003496426260001661
表3
Figure BDA0003496426260001662
Figure BDA0003496426260001671
表4
Figure BDA0003496426260001681
Figure BDA0003496426260001682
Figure BDA0003496426260001691
Figure BDA0003496426260001701
Figure BDA0003496426260001711
Figure BDA0003496426260001721
Figure BDA0003496426260001731
Figure BDA0003496426260001741
Figure BDA0003496426260001751
Figure BDA0003496426260001761
Figure BDA0003496426260001771
Figure BDA0003496426260001781
表5
Figure BDA0003496426260001782
Figure BDA0003496426260001791
Figure BDA0003496426260001801
表6
Figure BDA0003496426260001811
Figure BDA0003496426260001812
实例158
Figure BDA0003496426260001813
实施例编号 游离碱分子量 [M+H]<sup>+</sup>
158 601.6 602.3
实例159
Figure BDA0003496426260001821
实施例编号 游离碱分子量 [M+H]<sup>+</sup>
159 516.6 517.5
实例160
Figure BDA0003496426260001822
实施例编号 游离碱分子量 [M+H]<sup>+</sup>
160 516.6 517.2
实例161
Figure BDA0003496426260001823
实施例编号 游离碱分子量 [M+H]<sup>+</sup>
161 500.6 501.3
实例162
Figure BDA0003496426260001831
实施例编号 游离碱分子量 [M+H]<sup>+</sup>
162 549.6 550.2
实例163
Figure BDA0003496426260001832
实施例编号 游离碱分子量 [M+H]<sup>+</sup>
163 520.6
表7
Figure BDA0003496426260001833
Figure BDA0003496426260001841
参考化合物
参考化合物RC1、RC2和RC3根据本文所述的程序制备。
参考化合物RC4描述于WO2017207983中。
参考化合物RC5、RC6和RC7在下文描述：
参考化合物5
(2-氟-3-甲氧基-6-(4-(三甲基硅烷基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)甲醇
Figure BDA0003496426260001851
将(6-氨基-2-氟-3-甲氧基苯基)甲醇(描述于WO2017207983中)(350mg，2.05mmol)于MeCN(15mL)中搅拌且在冰/水浴中冷却。添加亚硝酸3-甲基丁酯(412μL，3.07mmol)。逐滴添加三甲基硅烷基叠氮化物(407μL，3.067mmol)且在10min后，移除冰浴且使混合物升温至室温。在60min后，进一步充入亚硝酸3-甲基丁酯(69μL，0.51mmol)和三甲基硅烷基叠氮化物(68μL，0.51mmol)且将混合物搅拌60min。真空浓缩混合物至低体积且添加1,4-二噁烷(25mL)，将烧瓶覆盖于锡箔中且添加乙炔基三甲基硅烷(2.5mL，18.40mmol)、CuI(58.4mg，0.31mmol)和抗坏血酸钠(243mg，1.23mmol)并将混合物加热至80℃。反应完成时，使混合物冷却并在EtOAc(50mL)与饱和NH4Cl(水溶液)(40mL)之间分配且将各层分离。有机层用饱和NaHCO3(水溶液)、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。急骤层析获得呈黄色固体的标题化合物(150mg，25％)。
[M+H]＝296.2
1H NMR 0.39(9H,s),3.64(1H,t,J＝7.1Hz),3.96(3H,s),4.50(2H,dd,J＝7.3,2.5Hz),7.02(1H,t,J＝8.7Hz),7.15(1H,dd,J＝8.8,1.8Hz),7.85(1H,s)
(2-氟-3-甲氧基-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)甲醇
Figure BDA0003496426260001852
向瓶中添加在THF(5mL)中的(2-氟-3-甲氧基-6-(4-(三甲基硅烷基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)甲醇(55mg，0.186mmol)。添加四正丁基氟化铵于THF中的1M溶液(1.9mL)。将混合物在室温下搅拌18小时，用EtOAc(50mL)稀释并用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩。急骤层析(10-100％EtOAC，于石油醚中)获得呈白色固体的标题化合物(36mg，87％)。
[M+H]+＝224.2
1H NMR(CDCl3)3.38(1H,t,J＝7.1Hz),3.97(3H,s),4.51(2H,dd,J＝7.1,2.5Hz),7.04(1H,t,J＝8.7Hz),7.18(1H,dd,J＝8.8,1.8Hz),7.88(1H,d,J＝0.8Hz),7.95(1H,d,J＝0.9Hz)
1-(2-(溴甲基)-3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑
Figure BDA0003496426260001861
使(2-氟-3-甲氧基-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)甲醇(117mg，0.52mmol)溶解于THF(15mL)中且添加PBr3(170mg，0.63mmol)并将混合物在室温下搅拌2小时。添加稀NaHCO3(水溶液)，接着添加DCM。将有机层分离，并用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩。急骤层析(10-60％EtOAC，于石油醚中)获得呈灰白色固体的标题化合物(80mg，53％)。
[M+H]+＝285.6
2-(2-氟-3-甲氧基-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苄基)异吲哚啉-1,3-二酮
Figure BDA0003496426260001862
向在DMF(4mL)中的1-(2-(溴甲基)-3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑(258mg，0.90mmol)中添加邻苯二甲酰亚胺钾(159mg，0.86mmol)并在室温下搅拌。5min后，添加K2CO3(237mg，1.72mmol)且将混合物加热至85℃过夜。真空浓缩混合物，并且使其与甲苯共沸。急骤层析(0-10％DCM/MeOH)获得呈白色固体的标题化合物(205mg，68％)。
[M+H]+＝353.1
(2-氟-3-甲氧基-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)甲胺
Figure BDA0003496426260001871
向2-(2-氟-3-甲氧基-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苄基)异吲哚啉-1,3-二酮(205mg，0.58mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加水合肼(50-60％，339μL)且将混合物在80℃下搅拌2小时。将混合物冷却至室温并真空浓缩，并且使其与甲苯共沸。急骤层析(0-10％MeOH，于DCM中)获得呈白色固体的标题化合物(129mg，定量)。
[M+H]+＝223.1
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-{[2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基]甲基}吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0003496426260001872
将3-甲氧基甲基-1-(2-吡咯烷-1-基-嘧啶-5-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(描述于WO 2016083816中)(134mg，0.43mmol)和(2-氟-3-甲氧基-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)甲胺(95mg，0.43mmol)合并且在冰/水浴中溶解于DCM(10mL)中。用HOBt(69mg，0.51mmol)、TEA(296μL，2.13mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(114mg，0.60mmol)处理混合物。将混合物升温至室温且搅拌18小时。混合物用CHCl3(50mL)稀释且添加NaHCO3(水溶液)(10mL)。将有机层分离，并用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩。急骤层析(1-3％MeOH，于DCM中)获得呈白色固体的标题化合物(138mg，62％)。
[M+H]+＝522.2
1H NMR(d6-DMSO)1.89-1.92(4H,m),3.17(3H,s),3.43-3.46(4H,m),3.92(3H,s),4.22(2H,d,J＝4.4Hz),4.42(2H,s),5.10(2H,s),7.29-7.35(2H,m),7.92(1H,d,J＝0.8Hz),8.04(1H,t,J＝5.0Hz),8.09(1H,s),8.34(2H,s),8.45(1H,d,J＝0.9Hz)
参考化合物6
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-{[2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基]甲基}吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0003496426260001881
将3-甲氧基甲基-1-(2-吡咯烷-1-基-嘧啶-5-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(150mg，0.47mmol)溶解于DCM(30mL)中。向溶液中添加HBTU(215mg，0.57mmol)和DIPEA(122mg，0.95mmol)且在室温下搅拌。20min后，添加(2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)甲胺(117mg，0.50mmol)且将混合物在室温下搅拌40小时。混合物用CHCl3(50mL)稀释，用饱和NaHCO3(水溶液)、水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。急骤层析(5％MeOH，95％CHCl3)获得呈白色固体的标题化合物(143mg，56％)。
[M+H]+＝536.3
1H NMR(d6-DMSO)1.89-1.92(4H,m),2.28(3H,s),3.17(3H,s),3.45(4H,t,J＝6.6Hz),3.92(3H,s),4.24(2H,d,J＝4.6Hz),4.42(2H,s),5.11(2H,s),7.25-7.32(2H,m),8.00(1H,t,J＝5.0Hz),8.09(1H,s),8.13(1H,s),8.34(2H,s)
参考化合物7
N-({6-[4-(二氟甲基)-1,2,3-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-{[2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基]甲基}吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0003496426260001891
将3-甲氧基甲基-1-(2-吡咯烷-1-基-嘧啶-5-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(94mg，0.30mmol)和(6-(4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基甲基)甲胺(135mg，0.30mmol)溶解于DCM(10mL)中同时在冰/水浴中冷却。混合物用HOBt(48mg，0.36mmol)、TEA(207μL，1.49mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(80mg，0.42mmol)处理。将混合物升温至室温且搅拌18小时。混合物用CHCl3(50mL)稀释且添加饱和NaHCO3(水溶液)(10mL)。将有机层分离，并用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩。急骤层析(1-3％MeOH，于DCM中)获得呈白色固体的标题化合物(117mg，68％)。
[M+H]+＝572.2
1H NMR(d6-DMSO)1.89-1.92(4H,m),3.17(3H,s),3.43-3.46(4H,m),3.93(3H,s),4.25(2H,d,J＝4.8Hz),4.42(2H,s),5.10(2H,s),7.28(1H,t,J＝54.1Hz),7.31-7.38(2H,m),8.08(1H,s),8.09(1H,t,J＝5.1Hz),8.33(2H,s),8.89(1H,t,J＝1.4Hz)
表8：参考化合物
Figure BDA0003496426260001901
Figure BDA0003496426260001902
表9：参考化合物
Figure BDA0003496426260001903
Figure BDA0003496426260001911
表10：化合物名称
Figure BDA0003496426260001912
Figure BDA0003496426260001921
Figure BDA0003496426260001931
Figure BDA0003496426260001941
Figure BDA0003496426260001951
Figure BDA0003496426260001961
Figure BDA0003496426260001971
Figure BDA0003496426260001981
Figure BDA0003496426260001991
Figure BDA0003496426260002001
Figure BDA0003496426260002011
Figure BDA0003496426260002021
Figure BDA0003496426260002031
Figure BDA0003496426260002041
Figure BDA0003496426260002051
Figure BDA0003496426260002061
Figure BDA0003496426260002071
Figure BDA0003496426260002081
Figure BDA0003496426260002091
表11：实施例(除非另外指明，否则为溶剂d6 DMSO)的1H NMR数据
Figure BDA0003496426260002101
Figure BDA0003496426260002111
Figure BDA0003496426260002121
Figure BDA0003496426260002131
Figure BDA0003496426260002141
Figure BDA0003496426260002151
Figure BDA0003496426260002161
Figure BDA0003496426260002171
Figure BDA0003496426260002181
Figure BDA0003496426260002191
Figure BDA0003496426260002201
Figure BDA0003496426260002211
Figure BDA0003496426260002221
Figure BDA0003496426260002231
Figure BDA0003496426260002241
Figure BDA0003496426260002251
Figure BDA0003496426260002261
Figure BDA0003496426260002271
Figure BDA0003496426260002281
Figure BDA0003496426260002291
Figure BDA0003496426260002301
Figure BDA0003496426260002311
Figure BDA0003496426260002321
Figure BDA0003496426260002331
Figure BDA0003496426260002341
Figure BDA0003496426260002351
Figure BDA0003496426260002361
Figure BDA0003496426260002371
表11中的具体实施例中的一些以其药用盐(通常HCl盐)形式分离。因此，收集这些具体实施例中的一些呈药用盐形式时的1H NMR数据。在已收集关于具体实施例中的一者的HCl盐的1H NMR数据时，可以检测到额外质子。本领域技术人员将能够容易识别此额外质子。本领域技术人员还将容易了解如何自盐形式转换至游离碱(且反之亦然)。
生物方法
式(I)的化合物抑制血浆激肽释放酶的能力可以使用以下生物学分析来测定：
测定血浆激肽释放酶的IC50
使用标准的公开方法(参见例如Johansen等人,Int.J.Tiss.Reac.1986,8,185；Shori等人,Biochem.Pharmacol.,1992,43,1209；Stürzebecher等人,Biol.Chem.Hoppe-Seyler,1992,373,1025)测定体外血浆激肽释放酶抑制活性。在25℃下将人类血浆激肽释放酶(Protogen)与荧光底物H-DPro-Phe-Arg-AFC和不同浓度的测试化合物一起温育。残余酶活性(初始反应速率)通过测量410nm处的光学吸亮度的变化来测定，并且测定测试化合物的IC50值。
使用以下量度将从此分析获取的数据展示于表12中。
Figure BDA0003496426260002372
Figure BDA0003496426260002381
进一步筛选选定化合物针对相关酶KLK1的抑制活性。式(I)的化合物抑制KLK1的能力可以使用以下生物学分析来测定：
测定KLK1的IC50
使用标准的公开方法(参见例如Johansen等人,Int.J.Tiss.Reac.1986,8,185；Shori等人,Biochem.Pharmacol.,1992,43,1209；Stürzebecher等人,Biol.Chem.Hoppe-Seyler,1992,373,1025)测定体外KLK1抑制活性。在25℃下将人类KLK1(Callbiochem)与荧光底物H-DVal-Leu-Arg-AFC和不同浓度的测试化合物一起温育。残余酶活性(初始反应速率)通过测量410nm处的光学吸亮度的变化来测定，并且测定测试化合物的IC50值。
从此分析获取的数据展示于表12中。
进一步筛选选定化合物针对相关酶FXIa的抑制活性。式(I)的化合物抑制FXIa的能力可以使用以下生物学分析来测定：
测定对FXIa的抑制％
使用标准的公开方法(参见例如Johansen等人,Int.J.Tiss.Reac.1986,8,185；Shori等人,Biochem.Pharmacol.,1992,43,1209；Stürzebecher等人,Biol.Chem.Hoppe-Seyler,1992,373,1025)测定体外FXIa抑制活性。在25℃下将人类FXIa(Enzyme ResearchLaboratories)与荧光底物Z-Gly-Pro-Arg-AFC和40μM的测试化合物一起温育(或为了测定IC50，备选地与不同浓度的测试化合物一起温育)。残余酶活性(初始反应速率)通过测量410nm处的光学吸亮度的变化来测定，并且测定测试化合物的IC50值。
从此分析获取的数据展示于表12中。
表12：酶抑制数据
Figure BDA0003496426260002382
Figure BDA0003496426260002391
Figure BDA0003496426260002401
Figure BDA0003496426260002411
Figure BDA0003496426260002421
Figure BDA0003496426260002431
进一步筛选选定化合物在禁食状态模拟肠液(FaSSIF)中的溶解度。可以使用以下测试方法测定式(I)的化合物在FaSSIF中24小时后的溶解度：
将大致1mg的测试化合物准确称重至2mL瓶中。将FaSSIF溶液(预加热至37℃)体积添加至瓶，以得到标称浓度1mg/mL(呈游离碱形式)。在使用当天制备FaSSIF溶液。将样本涡旋，之后将其置放于37℃和大致500rpm下的Titramax 1000振荡器中24小时。将样本转移至埃彭道夫管(eppendorf tubes)并在37℃下以15,000g(r.c.f.)离心10min且通过LCMS分析测试化合物的浓度。
从此分析获取的数据展示于表13中。
表13：溶解度
Figure BDA0003496426260002432
Figure BDA0003496426260002441
Figure BDA0003496426260002451
药代动力学
执行表14中的化合物的药代动力学研究以评估在雄性史泊格多利大鼠(Sprague-Dawley rat)中单次经口给药后的药代动力学。对两只大鼠给予5mL/kg单次经口剂量的测试化合物于10％DMSO/10％克列莫佛(cremophor)/80％SWFI媒介物中的标称1mg/mL(5mg/kg)组合物。在给药后，经24小时的时间段收集血液样本。取样时间为5、15和30分钟，随后1、2、4、6、8和12小时。在收集后，将血液样本离心，并且通过LCMS分析血浆部分的测试化合物浓度。从这些研究获取的经口暴露数据展示如下：
表14：经口暴露数据
Figure BDA0003496426260002461
X射线晶体数据
晶体结构使用结合于苯甲脒(PDB码2ANW)的人类血浆激肽释放酶的结构通过分子置换来解析(Tang,Journal of Biological Chemistry,第280卷,第49号,第41077-41089页，2005年12月9日)。使用规范的胰凝乳蛋白酶编号系统对残基进行编号。使用Maestro(Schrodinger)建构图1至20。
图1至3展示实施例1与人类血浆激肽释放酶的关键相互作用。
图4至6展示实施例160与人类血浆激肽释放酶的关键相互作用。
图7至9展示实施例36与人类血浆激肽释放酶的关键相互作用。
图10至12展示实施例11与人类血浆激肽释放酶的关键相互作用。
图13至15展示实施例126与人类血浆激肽释放酶的关键相互作用。
图16至18展示RC4与人类血浆激肽释放酶的关键相互作用。
图19和20展示RC4以及实施例1与血浆激肽释放酶的相互作用的重叠。
图1至20展示本发明的化合物可以进行与血浆激肽释放酶的一系列关键相互作用。特别地，本发明的化合物可以在Trp215与A”上的杂原子之间进行阳离子Pi相互作用。此外，在结合血浆激肽释放酶之后，本发明的化合物可以使得Trp215偏移以最大化阳离子Pi相互作用的有利性。RC4并不进行阳离子Pi与Trp215的该相互作用。不希望受理论所束缚，本发明人认为此阳离子Pi相互作用促成本发明的效果，该效果尤其提供具有对抑制血浆激肽释放酶的高效力和选择性和高可溶性的化合物。

Claims (49)

1.一种式(I)的化合物，
Figure FDA0003496426250000011
其中
W、X、Y和Z独立地选自C、C(R16)-C、C(R16)＝C、C＝N、O和N，使得含有W、X、Y和Z的环为5元或6元杂芳基；
R5、R6和R7独立地不存在或独立地选自H、烷基、环烷基、烷氧基、卤素、OH、CN、CF3、芳基、杂芳基a、N连接的吡咯烷基、N连接的哌啶基、N连接的吗啉基、N连接的哌嗪基、-NR13R14、-COOR13、-CONR13R14和-NR13COR14；
R16独立地选自H、烷基、环烷基、烷氧基、卤素、OH、CN、CF3、芳基、杂芳基a、N连接的吡咯烷基、N连接的哌啶基、N连接的吗啉基、N连接的哌嗪基、-NR13R14、-COOR13、-CONR13R14和-NR13COR14；或
W、X、Y和Z独立地选自C、C(R16)-C、C(R16)＝C、C＝N和N，并且R5、R6、R7或R16中的一者为氧代，使得含有W、X、Y和Z的环为2-吡啶酮或4-吡啶酮；
其中R5、R6、R7和R16中的其他基团独立地不存在或独立地选自H、烷基、环烷基、烷氧基、卤素、OH、CN、CF3、芳基、杂芳基a、N连接的吡咯烷基、N连接的哌啶基、N连接的吗啉基、N连接的哌嗪基、-NR13R14、-COOR13、-CONR13R14和-NR13COR14；
B具有式(II)，其包含由键连接的芳环B'和B”，
Figure FDA0003496426250000021
B'为苯基或吡啶基；
B”为吡咯、吡唑、三唑或四唑；
n为0、1或2；
R9和R10独立地选自H、烷基、环烷基、烷氧基、卤素、OH、CN和CF3；
各R11独立地选自烷基、环烷基、烷氧基、卤素、OH、-COOR13、-CONR13NR14、CN和CF3；
A为式(III)的杂环，其包含与非芳环(A”)稠合的芳环(A')：
Figure FDA0003496426250000022
A'1和A'2独立地为C或N；
A'为杂芳基或苯基，其中苯基可以任选地经1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF3、卤素、CN和CF3，并且其中杂芳基可以如以下规定任选地经取代；
A”为杂环烷基；
任选地其中A”上的碳环原子经亚烷基或亚杂烷基取代，使得A”上的碳环原子连同亚烷基或亚杂烷基形成与环A”螺接的环烷基或杂环烷基a；和/或
任选地其中A”上的两个环原子由亚烷基或亚杂烷基连接以形成含有5、6或7个环成员的非芳环；
烷基为具有至多10个碳原子(C1-C10)的直链饱和烃或3至10个碳原子(C3-C10)的支链饱和烃；烷基可以任选地经1或2个独立地选自以下各项的取代基取代：(C1-C6)烷氧基、OH、-NR13R14、-COOR13、-CONR13R14、CN、CF3、卤素；
烷基b为具有至多10个碳原子(C1-C10)的直链饱和烃或3至10个碳原子(C3-C10)的支链饱和烃；烷基b可以任选地经1或2个独立地选自以下各项的取代基取代：(C1-C6)烷氧基、OH、CN、CF3、卤素；
亚烷基为具有1至5个碳原子(C1-C5)的二价直链饱和烃；亚烷基可以任选地经1或2个独立地选自以下各项的取代基取代：烷基、(C1-C6)烷氧基、OH、CN、CF3、卤素；
芳基为苯基、联苯基或萘基；芳基可以任选地经1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取代：烷基、烷氧基、亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、OH、卤素、CN、杂芳基a、-(CH2)0-3-O-杂芳基a、芳基b、-O-芳基b、-(CH2)1-3-芳基b、-(CH2)1-3-杂芳基a、-COOR13、-CONR13R14、-(CH2)0-3-NR13R14、OCF3和CF3；
芳基b为苯基、联苯基或萘基；芳基b可以任选地经1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取代：烷基b、烷氧基、OH、卤素、CN和CF3；
亚杂烷基为具有2至5个碳原子(C2-C5)的二价直链饱和烃，其中2至5个碳原子中的至少一者经NR8、S或O置换；亚杂烷基可以任选地经1或2个独立地选自以下各项的取代基取代：烷基(C1-C6)烷氧基、OH、CN、CF3、卤素；
环烷基为3至6个碳原子(C3-C6)的单环饱和烃环；环烷基可以任选地经1或2个独立地选自以下各项的取代基取代：烷基、(C1-C6)烷氧基、OH、CN、CF3、卤素；
烷氧基为1至6个碳原子(C1-C6)的直链的O连接的烃或3至6个碳原子(C3-C6)的支链的O连接的烃；烷氧基可以任选地经1或2个独立地选自以下各项的取代基取代：OH、CN、CF3和氟；
卤素为F、Cl、Br或I；
杂芳基为5元或6元含碳芳环，其含有一个、两个或三个选自N、NR8、S和O的环成员；杂芳基可以任选地经1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF3、卤素、CN和CF3；
杂芳基a为5、6、9或10元单环或双环芳环，在可能的情况下其含有1、2、3或4个独立地选自N、NR12、S和O的环成员；杂芳基a可以任选地经1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF3、卤素、CN、芳基b、-(CH2)1-3-芳基b、-(CH2)0-3-NR13R14、杂芳基b、-COOR13、-CONR13R14和CF3；
杂芳基b为5、6、9或10元单环或双环芳环，在可能的情况下其含有1、2或3个独立地选自N、NR12、S和O的环成员；其中杂芳基b可以任选地经1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取代：烷基b、烷氧基、OH、卤素、CN、芳基b、-(CH2)1-3-芳基b和CF3；
杂环烷基为含有5、6或7个环成员的非芳族含碳单环，其中一个或两个环成员独立地选自N、NR8、S、SO、SO2和O；其中杂环烷基可以任选地经1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF3、卤素、氧代和CN；
杂环烷基a为含有3、4、5或6个环成员的非芳族含碳单环，其中至少一个环成员独立地选自NR8、S、SO、SO2和O；杂环烷基a可以任选地经1或2个独立地选自以下各项的取代基取代：烷基(C1-C6)烷氧基、OH、CN、CF3、卤素；
R8独立地选自H、烷基、环烷基或杂环烷基b；
杂环烷基b为含有3、4、5或6个环成员的非芳族含碳单环，其中至少一个环成员独立地选自N、NR12、S和O；杂环烷基b可以任选地经1或2个独立地选自以下各项的取代基取代：烷基、(C1-C6)烷氧基、OH、CN、CF3、卤素；
R12独立地选自H、烷基b或环烷基；
R13和R14独立地选自H、烷基b、芳基b和杂芳基b；或R13和R14连同它们所附接的氮原子形成4、5、6或7元含碳杂环，其任选地含有选自N、NR12、S、SO、SO2和O的额外杂原子，其可以为饱和的或具有1或2个双键而不饱和，并且其可以任选地经选自以下各项的取代基单取代或二取代：氧代、烷基b、烷氧基、OH、卤素和CF3；
和其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素以及药用盐和/或溶剂化物。
2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素以及药用盐和/或溶剂化物，
其中W、X、Y和Z独立地选自C、C(R16)-C、C(R16)＝C、C＝N和N，使得含有W、X、Y和Z的环为5元或6元杂芳基；
R5、R6和R7独立地不存在或独立地选自H、烷基、环烷基、烷氧基、卤素、OH、CN、CF3、芳基、杂芳基a、N连接的吡咯烷基、N连接的哌啶基、N连接的吗啉基、N连接的哌嗪基、-NR13R14、-COOR13、-CONR13R14和-NR13COR14；
R16独立地选自H、烷基、环烷基、烷氧基、卤素、OH、CN、CF3、芳基、杂芳基a、N连接的吡咯烷基、N连接的哌啶基、N连接的吗啉基、N连接的哌嗪基、-NR13R14、-COOR13、-CONR13R14和-NR13COR14；或
W、X、Y和Z独立地选自C、C(R16)-C、C(R16)＝C、C＝N和N，并且R5、R6、R7或R16中的一者为氧代，使得含有W、X、Y和Z的环为2-吡啶酮或4-吡啶酮；
其中R5、R6、R7和R16中的其他基团独立地不存在或独立地选自H、烷基、环烷基、烷氧基、卤素、OH、CN、CF3、芳基、杂芳基a、N连接的吡咯烷基、N连接的哌啶基、N连接的吗啉基、N连接的哌嗪基、-NR13R14、-COOR13、-CONR13R14和-NR13COR14。
3.根据前述权利要求中任一项所述的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素以及药用盐和/或溶剂化物，
其中W、X、Y和Z可以独立地选自C、C(R16)-C、C(R16)＝C、C＝N和N，使得含有W、X、Y和Z的环为5元或6元杂芳基；
R5、R6和R7独立地不存在或独立地选自H、烷基、环烷基、烷氧基、卤素、OH、CN和CF3；
R16独立地选自H、烷基、环烷基、烷氧基、卤素、OH、CN和CF3；或
W、X、Y和Z独立地选自C、C(R16)-C、C(R16)＝C、C＝N和N，并且R5、R6、R7或R16中的一者为氧代，使得含有W、X、Y和Z的环为2-吡啶酮或4-吡啶酮；
其中R5、R6、R7和R16中的其他基团独立地不存在或独立地选自H、烷基、环烷基、烷氧基、卤素、OH、CN和CF3。
4.根据前述权利要求中任一项所述的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素以及药用盐和/或溶剂化物，
其中W、X、Y和Z独立地选自C、C(R16)-C、C(R16)＝C、C＝N和N，使得含有W、X、Y和Z的环为5元或6元杂芳基。
5.根据前述权利要求中任一项所述的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素以及药用盐和/或溶剂化物，
其中W、X、Y和Z独立地选自C和N，使得含有W、X、Y和Z的环为5元杂芳基。
6.根据前述权利要求中任一项所述的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素以及药用盐和/或溶剂化物，
其中W、X、Y和Z独立地选自C和N，使得含有W、X、Y和Z的环为吡唑。
7.根据前述权利要求中任一项所述的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素以及药用盐和/或溶剂化物，
其中R5、R6或R7中的至少一者存在并且不为H。
8.根据前述权利要求中任一项所述的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素以及药用盐和/或溶剂化物，
其中R7为H。
9.根据前述权利要求中任一项所述的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素以及药用盐和/或溶剂化物，
其中R5或R6中的一者不存在并且R5或R6中的一者为经烷氧基取代的烷基，其可以如权利要求1中所定义任选地经取代。
10.根据权利要求9所述的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素以及药用盐和/或溶剂化物，
其中R5或R6中的一者不存在并且R5或R6中的一者为-CH2OMe。
11.根据前述权利要求中任一项所述的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素以及药用盐和/或溶剂化物，
其中B'为苯基，其可以如权利要求1中所定义经取代。
12.根据前述权利要求中任一项所述的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素以及药用盐和/或溶剂化物，
其中R9为卤素并且R10为烷氧基。
13.根据权利要求12所述的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素以及药用盐和/或溶剂化物，
其中R9为F并且R10为-OMe。
14.根据前述权利要求中任一项所述的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素以及药用盐和/或溶剂化物，
其中B”为吡咯、吡唑或三唑。
15.根据权利要求14所述的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素以及药用盐和/或溶剂化物，
其中B”为吡唑或三唑。
16.根据权利要求15所述的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素以及药用盐和/或溶剂化物，
其中B”为吡唑，其可以如权利要求1中所定义经取代。
17.根据权利要求15所述的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素以及药用盐和/或溶剂化物，
其中B”为1,2,3-三唑，其可以如权利要求1中所定义经取代。
18.根据权利要求15所述的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素以及药用盐和/或溶剂化物，
其中B”为1,2,4-三唑，其可以如权利要求1中所定义经取代。
19.根据前述权利要求中任一项所述的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素以及药用盐和/或溶剂化物，
其中n为1，并且R11选自烷基、环丙基、CN和CF3。
20.根据前述权利要求中任一项所述的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素以及药用盐和/或溶剂化物，
其中A'为苯基，其可以如权利要求1中所定义任选地经取代。
21.根据权利要求1至19中任一项所述的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素以及药用盐和/或溶剂化物，
其中A'为杂芳基，其可以如权利要求1中所定义任选地经取代。
22.根据权利要求21所述的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素以及药用盐和/或溶剂化物，
其中A'为5元杂芳基，其可以如权利要求1中所定义任选地经取代。
23.根据权利要求22所述的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素以及药用盐和/或溶剂化物，
其中A'选自吡咯或咪唑，其可以如权利要求1中所定义任选地经取代。
24.根据权利要求21所述的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素以及药用盐和/或溶剂化物，
其中A'为6元杂芳基，其可以如权利要求1中所定义任选地经取代。
25.根据权利要求24所述的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素以及药用盐和/或溶剂化物，
其中A'为吡啶，其可以如权利要求1中所定义任选地经取代。
26.根据前述权利要求中任一项所述的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素以及药用盐和/或溶剂化物，
其中A”为含有5个环成员的非芳族含碳单环，其中一个或两个环成员独立地选自N、NR8、S和O，其可以如权利要求1中所定义任选地经取代。
27.根据权利要求26所述的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素以及药用盐和/或溶剂化物，
其中A”为吡咯烷，其可以如权利要求1中所定义任选地经取代。
28.根据权利要求1至25中任一项所述的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素以及药用盐和/或溶剂化物，
其中A”为含有6个环成员的非芳族含碳单环，其中一个或两个环成员独立地选自N、NR8、S和O，其可以如权利要求1中所定义任选地经取代。
29.根据权利要求28所述的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素以及药用盐和/或溶剂化物，
其中A”为哌啶，其可以如权利要求1中所定义任选地经取代。
30.根据权利要求1至25中任一项所述的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素以及药用盐和/或溶剂化物，
其中A”为含有7个环成员的非芳族含碳单环，其中一个或两个环成员独立地选自N、NR8、S和O，其可以如权利要求1中所定义任选地经取代。
31.根据权利要求30所述的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素以及药用盐和/或溶剂化物，
其中A”为氮杂环庚烷，其可以如权利要求1中所定义任选地经取代。
32.根据前述权利要求中任一项所述的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素以及药用盐和/或溶剂化物，
其中A”上的碳环原子经亚烷基取代，使得A”上的所述碳环原子连同所述亚烷基形成与环A”螺接的环烷基，其可以如权利要求1中所定义任选地经取代。
33.根据前述权利要求中任一项所述的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素以及药用盐和/或溶剂化物，
其中A”上的碳环原子经亚烷基取代，使得A”上的所述碳环原子连同所述亚烷基形成与环A”螺接的环丙烷，其可以如权利要求1中所定义任选地经取代。
34.根据权利要求1至31中任一项所述的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素以及药用盐和/或溶剂化物，
其中A”上的两个环原子由亚烷基或亚杂烷基连接以形成含有5、6或7个环成员的非芳环。
35.一种化合物，其选自：
N-({6-[4-(二氟甲基)-1,2,3-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(3-甲基-1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-1-[(2-异丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-1-[(2-异丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-异丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
1-[(2-乙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-1-[(2-乙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-乙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[6-(4-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-异丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-({6-[4-(二氟甲基)-1,2,3-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-异丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
1-[(2-乙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-1-[(2-异丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-1-[(2-异丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-异丙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-1-[(2-乙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
1-[(2-乙基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)甲基]-N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-1,3-二氢异吲哚-5-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-异丙基-1,3-二氢异吲哚-5-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
1-[(6-氟-2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-{[2-(2H3)甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基]甲基}吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(3-异丙基-1,2,4,5-四氢-3-苯并氮杂
Figure FDA0003496426250000121
-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-{2'-甲基-1',3'-二氢螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基甲基}吡唑-4-甲酰胺；
1-{2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基甲基}-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酰胺；
3-(二氟甲基)-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-({5-甲基-4H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基}甲基)吡唑-4-甲酰胺；
3-(二氟甲基)-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(7-甲基-6,8-二氢-5H-1,7-萘啶-3-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-1,2,3-三唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-异丙基-1,3-二氢异吲哚-5-基)甲基]-1,2,3-三唑-4-甲酰胺；
N-({2-氯-6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]-6-氧代吡啶-3-甲酰胺；
N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-5-[(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基)甲基]吡啶-3-甲酰胺；
及其药用盐和/或溶剂化物。
36.如权利要求1至35中任一项所述的化合物。
37.如权利要求1至35中任一项所述的其药用盐。
38.如权利要求1至35中任一项所述的其药用溶剂化物。
39.如权利要求1至35中任一项所述的其盐的药用溶剂化物。
40.一种药物组合物，其包含：
(i)如权利要求36所述的化合物，如权利要求37所述的药用盐，如权利要求38所述的其药用溶剂化物或如权利要求39所述的其盐的药用溶剂化物；以及
(ii)药用载体、稀释剂或赋形剂。
41.如权利要求36所述的化合物或如权利要求40所述的药物组合物，其用于医药。
42.一种如权利要求36所述的化合物或如权利要求40所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防牵涉血浆激肽释放酶活性的疾病或病况。
43.一种治疗牵涉血浆激肽释放酶活性的疾病或病况的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的如权利要求36所述的化合物或如权利要求40所述的药物组合物。
44.如权利要求36所述的化合物或如权利要求40所述的药物组合物，其用于在治疗牵涉血浆激肽释放酶活性的疾病或病况的方法中使用。
45.根据权利要求42所述的用途、根据权利要求43所述的方法或如权利要求44所述使用的化合物或药物组合物，其中牵涉血浆激肽释放酶活性的所述疾病或病况为缓激肽介导的血管性水肿。
46.根据权利要求45所述的用途、根据权利要求45所述的方法或如权利要求45所述使用的化合物或药物组合物，其中所述缓激肽介导的血管性水肿为遗传性血管性水肿。
47.根据权利要求45所述的用途、根据权利要求45所述的方法或如权利要求45所述使用的化合物或药物组合物，其中所述缓激肽介导的血管性水肿为非遗传性。
48.根据权利要求45所述的用途、根据权利要求45所述的方法或如权利要求45所述使用的化合物或药物组合物，其中所述缓激肽介导的血管性水肿为遗传性血管性水肿或急性非遗传性的缓激肽介导的血管性水肿。
49.根据权利要求42所述的用途、根据权利要求43所述的方法或如权利要求44所述使用的化合物或药物组合物，其中牵涉血浆激肽释放酶活性的所述疾病或病况选自：视敏度受损、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、糖尿病、胰腺炎、脑溢血、肾病、心肌病、神经病变、炎性肠病、关节炎、炎症、败血性休克、低血压、癌症、成人呼吸窘迫综合征、弥散性血管内凝血、心肺旁路手术和外科手术后出血。
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201609607D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of N-(3-Fluoro-4-methoxypyridin-2-yl)methyl)-3-(methoxymethyl)-1-({4-((2-oxopy ridin-1-yl)methyl)phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide and salts
GB201719881D0 (en) 2017-11-29 2018-01-10 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Solid forms of plasma kallikrein inhibitor and salts thereof
EP4010333A1 (en) 2019-08-09 2022-06-15 Kalvista Pharmaceuticals Limited Plasma kallikrein inhibitors

Family Cites Families (138)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3515715A (en) 1967-01-23 1970-06-02 Eastman Kodak Co Quaternized pyrazolylazo dyes
DE2402182B2 (de) 1973-01-19 1980-03-13 Matsushita Electric Industrial Co. Ltd., Kadoma, Osaka (Japan) Ladegerät für Akkumulatoren
US5187157A (en) 1987-06-05 1993-02-16 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases
GB9019558D0 (en) 1990-09-07 1990-10-24 Szelke Michael Enzyme inhibitors
SE9301911D0 (sv) 1993-06-03 1993-06-03 Ab Astra New peptide derivatives
US5589467A (en) 1993-09-17 1996-12-31 Novo Nordisk A/S 2,5',N6-trisubstituted adenosine derivatives
ZA951617B (en) 1994-03-04 1997-02-27 Lilly Co Eli Antithrombotic agents.
US5786328A (en) 1995-06-05 1998-07-28 Genentech, Inc. Use of kunitz type plasma kallikrein inhibitors
JPH09301965A (ja) 1996-03-15 1997-11-25 Katayama Seiyakushiyo:Kk ５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール酢酸誘導体の製造方法
US7101878B1 (en) 1998-08-20 2006-09-05 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Non-peptide GNRH agents, methods and intermediates for their preparation
GB9821977D0 (en) 1998-10-08 1998-12-02 Smithkline Beecham Plc Compounds
EP1121361B1 (en) 1998-10-16 2007-08-29 Merck Sharp &amp; Dohme Limited Pyrazolo-triazine derivatives as ligands for gaba receptors
RU2260592C9 (ru) 1999-04-15 2017-04-07 Бристол-Маерс Сквибб Ко. Циклические ингибиторы протеинтирозинкиназ
ES2469642T3 (es) 2000-04-20 2014-06-18 Jagotec Ag Procedimiento mejorado para partículas de fármaco insoluble en agua
ES2372746T3 (es) 2000-09-20 2012-01-26 Jagotec Ag Micropartículas de fibrato estabilizadas.
AR035216A1 (es) 2000-12-01 2004-05-05 Astrazeneca Ab Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios
PT1441734E (pt) 2001-10-26 2007-05-31 Isti Di Ric Di Bio Moleco P An Di-hidroxipirimidinocarboxamidas inibidoras da integrase do vih
CA2465207C (en) 2001-11-01 2011-01-04 Icagen, Inc. Pyrazole-amides and -sulfonamides
GB0205527D0 (en) 2002-03-08 2002-04-24 Ferring Bv Inhibitors
NZ535886A (en) 2002-04-26 2007-07-27 Lilly Co Eli Triazole derivatives as tachykinin receptor antagonists
EP1426364A1 (en) 2002-12-04 2004-06-09 Aventis Pharma Deutschland GmbH Imidazole-derivatives as factor Xa inhibitors
DE10301300B4 (de) 2003-01-15 2009-07-16 Curacyte Chemistry Gmbh Verwendung von acylierten 4-Amidino- und 4-Guanidinobenzylaminen zur Inhibierung von Plasmakallikrein
US20040192728A1 (en) 2003-02-03 2004-09-30 Ellen Codd Quinoline-derived amide modulators of vanilloid VR1 receptor
KR101471732B1 (ko) 2003-08-27 2014-12-16 옵쏘테크 코포레이션 안구의 혈관신생성 장애를 치료하기 위한 조합 치료법
TW200526588A (en) 2003-11-17 2005-08-16 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
GB0403155D0 (en) 2004-02-12 2004-03-17 Vernalis Res Ltd Chemical compounds
EP1568698A1 (en) 2004-02-27 2005-08-31 Aventis Pharma Deutschland GmbH Pyrrole-derivatives as factor Xa inhibitors
US7429604B2 (en) 2004-06-15 2008-09-30 Bristol Myers Squibb Company Six-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
WO2006025714A1 (en) 2004-09-03 2006-03-09 Yuhan Corporation PYRROLO[3,2-c]PYRIDINE DERIVATIVES AND PROCESSES FOR THE PREPARATION THEREOF
EP2500031A3 (en) 2005-02-24 2012-12-26 Joslin Diabetes Center, Inc. Compositions and Methods for Treating Vascular Permeability
GB0508472D0 (en) 2005-04-26 2005-06-01 Glaxo Group Ltd Compounds
KR101142363B1 (ko) 2005-06-27 2012-05-21 주식회사유한양행 피롤로피리딘 유도체를 포함하는 항암제 조성물
BRPI0613429A2 (pt) 2005-07-14 2009-02-10 Takeda San Diego Inc inibidores de histona desacetilase
US20070254894A1 (en) 2006-01-10 2007-11-01 Kane John L Jr Novel small molecules with selective cytotoxicity against human microvascular endothelial cell proliferation
HUE031701T2 (en) 2006-03-16 2017-07-28 Dyax Corp Plasma kallikrein inhibiting peptides for use in treating eye diseases
GB0606876D0 (en) 2006-04-05 2006-05-17 Glaxo Group Ltd Compounds
US20070258976A1 (en) 2006-05-04 2007-11-08 Ward Keith W Combination Therapy for Diseases Involving Angiogenesis
WO2008003697A1 (en) 2006-07-06 2008-01-10 Glaxo Group Limited Substituted n-phenylmethyl -5-oxo-proline-2-amides as p2x7-receptor antagonists and their methods of use
AU2007281220B2 (en) 2006-07-31 2013-08-15 Activesite Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of plasma kallikrein
DE102006050672A1 (de) 2006-10-24 2008-04-30 Curacyte Discovery Gmbh Hemmstoffe des Plasmins und des Plasmakallikreins
TWI405571B (zh) 2006-12-29 2013-08-21 Abbott Gmbh & Co Kg 羰醯胺化合物及其作為鈣蛋白酶（ｃａｌｐａｉｎ）抑制劑之用途
US20100119512A1 (en) 2007-01-25 2010-05-13 Joslin Diabetes Center Methods of diagnosing, treating, and preventing increased vascular permeability
MX2009009552A (es) 2007-03-07 2009-09-28 Alantos Pharm Holding Inhibidores de metaloproteasa que contienen una porcion heterociclica.
WO2008121670A1 (en) 2007-03-30 2008-10-09 Sanofi-Aventis Pyrimidine hydrazide compounds as pgds inhibitors
WO2008119825A2 (en) 2007-04-03 2008-10-09 Glaxo Group Limited Imidazolidine carboxamide derivatives as p2x7 modulators
RU2010106393A (ru) 2007-07-26 2011-09-10 Зингента Партисипейшнс Аг (Ch) Новые микробиоциды
WO2009026407A1 (en) 2007-08-22 2009-02-26 Allergan, Inc. Pyrrole compounds having sphingosine-1-phosphate receptor agonist or antagonist biological activity
EP2219646A4 (en) 2007-12-21 2010-12-22 Univ Rochester METHOD FOR MODIFYING THE LIFETIME OF EUKARYOTIC ORGANISMS
WO2009083553A1 (en) 2007-12-31 2009-07-09 Rheoscience A/S Azine compounds as glucokinase activators
US8658685B2 (en) 2008-01-31 2014-02-25 Activesite Pharmaceuticals, Inc. Methods for treatment of kallikrein-related disorders
WO2009106980A2 (en) 2008-02-29 2009-09-03 Pfizer Inc. Indazole derivatives
US8324199B2 (en) 2008-03-13 2012-12-04 Bristol-Myers Squibb Company Pyridazine derivatives as factor xia inhibitors
TW200944530A (en) 2008-04-09 2009-11-01 Gruenenthal Chemie Substituted sulfonamide derivatives
TWI435875B (zh) 2008-07-08 2014-05-01 Daiichi Sankyo Co Ltd 含氮芳香族雜環化合物
US20110230472A1 (en) 2008-08-29 2011-09-22 Shionogi & Co., Ltd. Ring-fused azole derivative having pi3k-inhibiting activity
US8324385B2 (en) 2008-10-30 2012-12-04 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
GB0910003D0 (en) 2009-06-11 2009-07-22 Univ Leuven Kath Novel compounds for the treatment of neurodegenerative diseases
GB0918922D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Aminopyridine derivatives
WO2011075684A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Activesite Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of inhibitors of plasma kallikrein
EP2335686A1 (en) 2009-12-21 2011-06-22 LEK Pharmaceuticals d.d. An aqueous intravenous nanosuspension with reduced adverse effects
US20130058965A1 (en) 2009-12-31 2013-03-07 Mannkind Corporation Injectable formulations for parenteral administration
JP2011157349A (ja) 2010-01-07 2011-08-18 Daiichi Sankyo Co Ltd 含窒素芳香族ヘテロシクリル化合物を含有する医薬組成物
CA2788417C (en) 2010-01-28 2017-02-14 The Medicines Company (Leipzig) Gmbh Trypsin-like serine protease inhibitors, and their preparation and use
JP2013121919A (ja) 2010-03-25 2013-06-20 Astellas Pharma Inc 血漿カリクレイン阻害剤
WO2012004678A2 (en) 2010-07-07 2012-01-12 The Medicines Company (Leipzig) Gmbh Serine protease inhibitors
US20130210809A1 (en) 2010-07-14 2013-08-15 Christelle Boléa Novel 2-amino-4-pyrazolyl-thiazole derivatives and their use as allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors
US9290485B2 (en) 2010-08-04 2016-03-22 Novartis Ag N-((6-amino-pyridin-3-yl)methyl)-heteroaryl-carboxamides
US8471026B2 (en) 2010-08-26 2013-06-25 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
EP2458315B1 (de) 2010-11-25 2017-01-04 Balcke-Dürr GmbH Regenerativer Wärmetauscher mit zwangsgeführter Rotordichtung
US8761853B2 (en) 2011-01-20 2014-06-24 Nitto Denko Corporation Devices and methods for non-invasive optical physiological measurements
US8569339B2 (en) 2011-03-10 2013-10-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Soluble guanylate cyclase activators
WO2012142308A1 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Activesite Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of inhibitors of plasma kallikrein
WO2012174362A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Research Triangle Institute Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor 1 antagonists
GB201111138D0 (en) 2011-06-30 2011-08-17 Leman Micro Devices Uk Ltd Personal health data collection
GB2494851A (en) 2011-07-07 2013-03-27 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Plasma kallikrein inhibitors
EP2760829B1 (en) 2011-09-27 2016-05-18 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolinone carboxamide compounds useful as endothelial lipase inhibitors
US9249096B2 (en) 2011-09-27 2016-02-02 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolinone carboxamide compounds useful as endothelial lipase inhibitors
EP2807156A1 (en) 2012-01-27 2014-12-03 Novartis AG Aminopyridine derivatives as plasma kallikrein inhibitors
WO2013111108A1 (en) * 2012-01-27 2013-08-01 Novartis Ag 5-membered heteroarylcarboxamide derivatives as plasma kallikrein inhibitors
CA2862289C (en) 2012-02-10 2019-11-26 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
US9846160B2 (en) 2012-02-27 2017-12-19 Board Of Regents, The University Of Texas Systems Ganglioside GD2 as a marker and target on cancer stem cells
GB201212081D0 (en) 2012-07-06 2012-08-22 Kalvista Pharmaceuticals Ltd New polymorph
US10136823B2 (en) 2012-08-28 2018-11-27 Board Of Trustees Of Michigan State University Methods and apparatus for determining cuff blood pressure
AR094378A1 (es) 2013-01-08 2015-07-29 Savira Pharmaceuticals Gmbh Derivados de pirimidona y su uso en el tratamiento, mejora o prevención de una enfermedad viral
IL239682B (en) 2013-01-08 2018-10-31 Kalvista Pharmaceuticals Ltd History of benzylamine and 2-(aminomethyl)pyridine
GB201300304D0 (en) 2013-01-08 2013-02-20 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Benzylamine derivatives
GB2510407A (en) 2013-02-04 2014-08-06 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Aqueous suspensions of kallikrein inhibitors for parenteral administration
CA3209608A1 (en) 2013-01-20 2014-07-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Evaluation and treatment of pkal-mediated disorders
WO2014125355A1 (en) 2013-02-13 2014-08-21 Leman Micro Devices Sa Non-invasive blood analysis
PL2968297T3 (pl) 2013-03-15 2019-04-30 Verseon Corp Wielopodstawione związki aromatyczne jako inhibitory protezy serynowej
ES2694001T3 (es) 2013-03-15 2018-12-17 Bristol-Myers Squibb Company Moduladores de LXR
KR102276700B1 (ko) 2013-05-23 2021-07-12 칼비스타 파마슈티컬즈 리미티드 헤테로사이클릭 유도체
AR097325A1 (es) 2013-08-13 2016-03-09 Gruenenthal Gmbh Pirroles anillados
GB2517908A (en) 2013-08-14 2015-03-11 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Bicyclic inhibitors
JP6527147B2 (ja) 2013-08-14 2019-06-05 カルヴィスタ ファーマシューティカルズ リミテッド 血漿カリクレインの阻害薬
US9611252B2 (en) * 2013-12-30 2017-04-04 Lifesci Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic inhibitory compounds
JP6759100B2 (ja) 2013-12-30 2020-09-23 ライフサイ ファーマシューティカルズ，インク． 治療用阻害化合物
AU2015226855C1 (en) 2014-03-07 2021-02-11 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Human plasma kallikrein inhibitors
WO2015171526A2 (en) 2014-05-05 2015-11-12 Global Blood Therapeutics, Inc. Tricyclic pyrazolopyridine compounds
US9695166B2 (en) 2014-05-05 2017-07-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Pyrazolopyridine pyrazolopyrimidine and related compounds
CN107072985B (zh) 2014-07-16 2020-02-07 莱福斯希医药公司 治疗性抑制化合物
MX2017000926A (es) 2014-07-22 2017-05-04 Boehringer Ingelheim Int Acidos carboxilicos heterociclicos como activadores de guanilato ciclasa soluble.
EP3182962B1 (en) 2014-08-22 2023-06-07 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Compositions and uses of amidine derivatives
RU2017112739A (ru) 2014-09-17 2018-10-17 Версеон Корпорейшн Пиразолил-замещенные пиридоновые соединения как ингибиторы сериновых протеаз
GB201421083D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Enzyme inhibitors
GB201421085D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd New enzyme inhibitors
GB201421088D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd New enzyme inhibitors
WO2016096919A1 (en) 2014-12-16 2016-06-23 Leman Micro Devices Sa Personal health data collection
SG10201907699YA (en) 2015-02-27 2019-09-27 Verseon Corp Substituted pyrazole compounds as serine protease inhibitors
US20190263818A1 (en) 2015-07-01 2019-08-29 Lifesci Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic inhibitory compounds
US10981893B2 (en) * 2015-07-01 2021-04-20 Attune Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic inhibitory compounds
US10457669B2 (en) 2015-10-21 2019-10-29 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Benzolactam compounds as protein kinase inhibitors
EP3368524B1 (en) 2015-10-27 2021-08-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Heteroarylcarboxamide derivatives as plasma kallikrein inhibitors
EP3368529B1 (en) 2015-10-27 2022-04-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Heteroarylcarboxamide derivatives as plasma kallikrein inhibitors
CO2018006164A2 (es) 2015-12-16 2018-09-20 Loxo Oncology Inc Compuestos útiles como inhibidores de cinasa
GB201602875D0 (en) 2016-02-18 2016-04-06 Leman Micro Devices Sa Personal hand-held monitor
GB201608781D0 (en) 2016-05-19 2016-07-06 Leman Micro Devices Sa Non-invasive blood analysis
LT3464271T (lt) 2016-05-31 2020-09-10 Kalvista Pharmaceuticals Limited Pirazolo dariniai kaip plazmos kalikreino inhibitoriai
GB201609519D0 (en) 2016-05-31 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of n-[(2,6-difluoro-3-methoxyphenyl)methyl]-3-(methoxymethyl)-1-({4-[(2-oxopyr idin-1-yl)methyl]phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide
GB201609603D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of N-[(6-cyano-2-fluoro-3-methoxyphenyl)Methyl]-3-(methoxymethyl)-1-({4-[(2-ox opyridin-1-YL)Methyl]phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide
GB201609602D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Nucuna Biomed Ltd Chemical compounds
GB201609607D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of N-(3-Fluoro-4-methoxypyridin-2-yl)methyl)-3-(methoxymethyl)-1-({4-((2-oxopy ridin-1-yl)methyl)phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide and salts
GB201609601D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Nucana Biomed Ltd Phosphoramidate compounds
WO2018011628A1 (en) 2016-07-11 2018-01-18 Lifesci Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic inhibitory compounds
GB201713660D0 (en) 2017-08-25 2017-10-11 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical compositions
KR102451023B1 (ko) 2017-10-11 2022-10-04 삼성전자주식회사 생체정보 측정 장치 및 방법
GB201719881D0 (en) 2017-11-29 2018-01-10 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Solid forms of plasma kallikrein inhibitor and salts thereof
GB201721515D0 (en) 2017-12-21 2018-02-07 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Dosage forms comprising a plasma kallikrein inhibtor
GB201719882D0 (en) 2017-11-29 2018-01-10 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Solid forms of a plasma kallikrein inhibitor and salts thereof
TW201925188A (zh) 2017-11-29 2019-07-01 英商卡爾維斯塔製藥有限公司 酶抑制劑
GB201910125D0 (en) 2019-07-15 2019-08-28 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Treatments of angioedema
GB201910116D0 (en) 2019-07-15 2019-08-28 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Treatments of hereditary angioedema
EP4010333A1 (en) 2019-08-09 2022-06-15 Kalvista Pharmaceuticals Limited Plasma kallikrein inhibitors
WO2021032935A1 (en) 2019-08-21 2021-02-25 Kalvista Pharmaceuticals Limited Enzyme inhibitors
WO2021032936A1 (en) 2019-08-21 2021-02-25 Kalvista Pharmaceuticals Limited Enzyme inhibitors
JP2022552048A (ja) 2019-08-21 2022-12-15 カルビスタ・ファーマシューティカルズ・リミテッド 酵素阻害剤
MX2022001004A (es) 2019-08-21 2022-02-21 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Inhibidores de enzimas.
GB201918994D0 (en) 2019-12-20 2020-02-05 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Treatments of diabetic macular edema and impaired visual acuity

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