TW202115020A - 酶抑制劑 - Google Patents

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漢娜 喬伊 愛德華茲
大衛 麥可 伊凡斯
西門 汀貝 賀森
亞歷山卓 馬札卡尼
麥克 約翰 史塔克
湯瑪士 馬修 貝克
馬修 羅伯特 康羅伊
阿弩 約翰 史密斯
大衛 愛德華 克拉克
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Abstract

本發明提供一種式(I)化合物：

Description

酶抑制劑
本發明係關於作為血漿激肽釋放素(kallikrein)之抑制劑的酶抑制劑，且係關於此類抑制劑之醫藥組合物及用途。
本發明之雜環衍生物為血漿激肽釋放素之抑制劑且具有多個治療性應用，尤其用於治療緩激肽介導之血管性水腫遺傳性血管性水腫及緩激肽介導之非遺傳性血管性水腫(BK-AEnH)。
血漿激肽釋放素為可自激肽原釋放激肽之胰蛋白酶樣絲胺酸蛋白酶(參見K. D. Bhoola等人, 「Kallikrein-Kinin Cascade」, Encyclopedia of Respiratory Medicine, 第483-493頁；J. W. Bryant等人, 「Human plasma kallikrein-kinin system: physiological and biochemical parameters」 Cardiovascular and haematological agents in medicinal chemistry, 7, 第234-250頁, 2009；K. D. Bhoola等人, Pharmacological Rev., 1992, 44, 1；以及D. J. Campbell, 「Towards understanding the kallikrein-kinin system: insights from the measurement of kinin peptides」, Brazilian Journal of Medical and Biological Research 2000, 33, 665-677)。其為內源性凝血級聯之必需成員，儘管其在此級聯中之作用不涉及緩激肽之釋放或酶促分裂。血漿前激肽釋放素由單一基因編碼且可在肝臟以及其他組織中合成。其由肝細胞分泌為非活性血漿前激肽釋放素，該前激肽釋放素以與高分子量激肽原(HK)結合之雜二聚體複合物形式在血漿中循環，其經活化以產生活性血漿激肽釋放素。此接觸活化系統(或接觸系統)可藉由使因子XII (FXII)至因子XIIa (FXIIa)活化之帶負電表面，藉由可能不需要負表面之某些蛋白酶(例如纖維蛋白溶酶) (Hofman等人Clin Rev Allergy Immunol 2016)或藉由摺疊異常的蛋白質(Maas等人J Clinical Invest 2008)活化。FXIIa介導血漿前激肽釋放素轉化成血漿激肽釋放素及高分子量激肽原(HK)之後續裂解以產生緩激肽，一種有效的發炎性激素。激肽為經由G蛋白質偶合之受體起作用的炎症之有效介體，且先前已研究激肽之拮抗劑(諸如緩激肽受體拮抗劑)為用於治療多種病症之潛在治療劑(F. Marceau及D. Regoli, Nature Rev., Drug Discovery, 2004, 3, 845-852)。
認為血漿激肽釋放素在多種發炎性病症中起作用。血漿激肽釋放素之主要抑制劑為絲胺酸蛋白酶抑制劑C1酯酶抑制劑。呈現有C1酯酶抑制劑遺傳缺乏症之患者罹患遺傳性血管性水腫(HAE)，其導致面部、手、咽喉、胃腸道及生殖器之間歇性腫脹。在急性發作期間形成之水泡含有較高水準之血漿激肽釋放素，其裂解高分子量激肽原(HK)，釋出緩激肽，導致血管滲透性增加。「遺傳性血管性水腫」可因此定義為以緩激肽介導之血管性水腫(例如重度腫大)之復發性發作為特徵的任何病症，該血管性水腫係由遺傳的基因功能障礙/缺陷/突變引起。當前存在三種已知類別的HAE：(i) HAE 1型、(ii) HAE 2型及(iii)正常C1抑制因子HAE (正常C1-Inh HAE)。然而，HAE領域快速發展，因此預期將來可以定義其他類型的HAE。
不希望受理論所束縛，認為HAE 1型係由SERPING1 基因中的突變引起，該等突變導致血液中之C1抑制因子含量減少。不希望受理論所束縛，認為HAE 2型係由SERPING1 基因中的突變引起，該等突變引起血液中之C1抑制因子功能障礙。不希望受理論所束縛，正常C1-Inh HAE病因的定義不太明確且潛在的基因功能障礙/缺陷/突變有時可能仍未知。已知，正常C1-Inh HAE之病因與C1抑制因子之含量減少或功能障礙無關(與HAE 1型及2型相比)。正常C1-Inh HAE可以藉由查閱家族史且注意到血管性水腫已自上一代遺傳來診斷(且因此，其為遺傳性血管性水腫)。正常C1-Inh HAE亦可藉由判定基因中存在除與C1抑制因子有關之彼等之外的功能障礙/缺陷/突變來診斷。舉例而言，已報導纖維蛋白溶酶原之功能障礙/缺陷/突變可導致正常C1-Inh HAE (參看例如Veronez等人, Front Med (Lausanne). 2019年2月21日;6:28. doi: 10.3389/fmed.2019.00028；或Recke等人, Clin Transl Allergy. 2019年2月14日;9:9. doi: 10.1186/s13601-019-0247-x.)。亦報導因子XII之功能障礙/缺陷/突變可導致正常C1-Inh HAE (參看例如Mans等人 2014 The Association for the Publication of the Journal of Internal Medicine Journal of Internal Medicine, 2015, 277; 585-593；或Maat等人 J Thromb Haemost. 2019年1月;17(1):183-194. doi: 10.1111/jth.14325)。
然而，血管性水腫不一定為遺傳的。實際上，另一類血管性水腫為緩激肽介導的非遺傳性血管性水腫(BK-AEnH)，其並非由遺傳的基因功能障礙/缺陷/突變引起。通常BK-AEnH的潛在原因為未知的且/或未定義的。然而，BK-AEnH之病徵及症狀類似於HAE之病徵及症狀，不受理論束縛，認為此係由於HAE與BK-AEnH之間共享緩激肽介導的路徑。特定言之，BK-AEnH的特徵在於復發性急性發作，其中體液聚積於血管外部，阻斷血液或淋巴液之正常流動且引起組織(諸如手、足、肢體、面部、腸道、呼吸道或生殖器中之組織)快速腫大。
BK-AEnH之特定類型包括：具有正常C1抑制因子(AE-nC1 Inh)的非遺傳性血管性水腫，其可為環境、激素或藥物誘導的；後天血管性水腫；過敏症相關的血管性水腫；血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑誘導的血管性水腫；二肽基肽酶-4抑制劑誘導的血管性水腫；及tPA誘導的血管性水腫(組織纖維蛋白溶酶原活化因子誘導的血管性水腫)。然而，此等因子及病狀為何僅在相對較小比例之個體中引起血管性水腫的原因係未知的。
可能誘導AE-nC1 Inh之環境因素包括空氣污染(Kedarisetty等人, Otolaryngol Head Neck Surg. 2019年4月30日:194599819846446. doi: 10.1177/0194599819846446)及銀奈米粒子，諸如用作醫療、生物醫學及消費型產品中之抗菌組分之彼等銀奈米粒子(Long等人, Nanotoxicology. 2016;10(4):501-11. doi: 10.3109/17435390.2015.1088589)。
各種公開案表明緩激肽與接觸系統途徑及BK-AEnHs以及治療之可能性功效之間的關聯，參看例如：Bas等人 (N Engl J Med 2015; Leibfried and Kovary. J Pharm Pract 2017)；van den Elzen等人 (Clinic Rev Allerg Immunol 2018)；Han等人(JCI 2002)。
tPA誘導之血管性水腫在各種公開案中論述為在急性中風受害者之溶栓劑治療之後潛在地危及生命之併發症(參看例如Simão等人, Blood. 2017年4月20日;129(16):2280-2290. doi: 10.1182/blood-2016-09-740670；Fröhlich等人, Stroke. 2019年6月11日:STROKEAHA119025260. doi: 10.1161/STROKEAHA.119.025260；Rathbun, Oxf Med Case Reports. 2019年1月24日;2019(1):omy112. doi: 10.1093/omcr/omy112；Lekoubou等人, Neurol Res. 2014年7月;36(7):687-94. doi: 10.1179/1743132813Y.0000000302；Hill等人, Neurology. 2003年5月13日;60(9):1525-7)。
Stone等人(Immunol Allergy Clin North Am. 2017年8月;37(3):483-495.)報導某些藥物可能導致血管性水腫。
Scott等人(Curr Diabetes Rev. 2018;14(4):327-333. doi: 10.2174/1573399813666170214113856)報導二肽基肽酶-4抑制劑誘導血管性水腫之病例。
Hermanrud等人(BMJ Case Rep. 2017年1月10日;2017. pii: bcr2016217802)報導復發性血管性水腫與二肽基肽酶IV之藥理學抑制相關且亦論述後天血管性水腫與血管收縮素轉化酶抑制劑(ACEI-AAE)有關。Kim等人(Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2019年1月;124(1):115-122. doi: 10.1111/bcpt.13097)報導血管收縮素II受體阻斷劑(ARB)相關之血管性水腫。Reichman 等人 (Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2017年10月;26(10):1190-1196. doi: 10.1002/pds.4260)亦報導服用ACE抑制劑、ARB抑制劑及β阻斷劑之患者的血管性水腫風險。Diestro等人(J Stroke Cerebrovasc Dis. 2019年5月;28(5):e44-e45. doi: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2019.01.030)亦報導某些血管性水腫與ARB之間的可能相關性。
Giard等人(Dermatology. 2012;225(1):62-9. doi: 10.1159/000340029)報導緩激肽介導的血管性水腫可藉由雌激素避孕沈澱。
已顯示用大蛋白質血漿激肽釋放素抑制劑之治療藉由阻止使血管滲透性增加的緩激肽之釋放來有效治療HAE (A. Lehmann 「Ecallantide (DX-88), a plasma kallikrein inhibitor for the treatment of hereditary angioedema and the prevention of blood loss in on-pump cardiothoracic surgery」 Expert Opin. Biol. Ther. 8, 第1187-99頁)。
血漿激肽釋放素-激肽系統在患有晚期糖尿病黃斑水腫之患者中異常充足。近來已發佈血漿激肽釋放素在糖尿病性大鼠中促成視網膜血管功能障礙(A. Clermont等人「Plasma kallikrein mediates retinal vascular dysfunction and induces retinal thickening in diabetic rats」 Diabetes, 2011, 60, 第1590-98頁)。此外，投與血漿激肽釋放素抑制劑ASP-440改善糖尿病性大鼠中之視網膜血管滲透性及視網膜血流量異常兩者。因此，血漿激肽釋放素抑制劑應具有作為減少與糖尿病性視網膜病變及糖尿病黃斑水腫相關之視網膜血管滲透性的治療的效用。
全部與血漿激肽釋放素相關聯的糖尿病之其他併發症(諸如腦溢血、腎病、心肌病及神經病變)亦可視為血漿激肽釋放素抑制劑之目標。
先前已描述合成性及小分子血漿激肽釋放素抑制劑，例如由Garrett等人(「Peptide aldehyde….」 J. Peptide Res. 52, 第62-71頁(1998))、T. Griesbacher等人 (「Involvement of tissue kallikrein but not plasma kallikrein in the development of symptoms mediated by endogenous kinins in acute pancreatitis in rats」 British Journal of Pharmacology 137, 第692-700頁(2002))、Evans (「Selective dipeptide inhibitors of kallikrein」 WO03/076458)、Szelke等人(「Kininogenase inhibitors」 WO92/04371)、D. M. Evans等人(Immunolpharmacology, 32, 第115-116頁(1996))、Szelke等人(「Kininogen inhibitors」 WO95/07921)、Antonsson等人(「New peptides derivatives」 WO94/29335)、J. Corte等人(「Six membered heterocycles useful as serine protease inhibitors」 WO2005/123680)、J. Stürzbecher等人(Brazilian J. Med. Biol. Res 27, 第1929-34頁(1994))、Kettner 等人(US 5,187,157)、N. Teno等人(Chem. Pharm. Bull. 41, 第1079-1090頁(1993))、W. B. Young等人(「Small molecule inhibitors of plasma kallikrein」 Bioorg. Med. Chem. Letts. 16, 第2034-2036頁(2006))、Okada等人(「Development of potent and selective plasmin and plasma kallikrein inhibitors and studies on the structure-activity relationship」Chem. Pharm. Bull. 48, 第1964-72頁(2000))、Steinmetzer等人(「Trypsin-like serine protease inhibitors and their preparation and use」 WO08/049595)、Zhang等人(「Discovery of highly potent small molecule kallikrein inhibitors」Medicinal Chemistry 2, 第545-553頁(2006))、Sinha等人(「Inhibitors of plasma kallikrein」 WO08/016883)、Shigenaga等人(「Plasma Kallikrein Inhibitors」 WO2011/118672)及Kolte等人(「Biochemical characterization of a novel high-affinity and specific kallikrein inhibitor」, British Journal of Pharmacology (2011), 162(7), 1639-1649)所描述。另外，Steinmetzer等人(「Serine protease inhibitors」 WO2012/004678)描述作為人類纖維蛋白溶酶及血漿激肽釋放素之抑制劑的環化肽類似物。
迄今為止，尚無小分子合成血漿激肽釋放素抑制劑經批准用於醫學用途。已知技術中所描述之分子受到限制，諸如對相關酶(諸如KLK1、凝血酶及其他絲胺酸蛋白酶)之不佳選擇性及不佳經口可用性。如針對艾卡拉肽(Ecallantide)所報導，大蛋白質血漿激肽釋放素抑制劑存在過敏性反應之風險。因此，仍需要選擇性地抑制血漿激肽釋放素而不誘導全身性過敏反應且經口可用的化合物。此外，已知技術中之絕大多數分子的特徵為高極性及可電離之胍或脒官能基。熟知此類官能基對腸滲透性，且因此對經口可用性可具有限制性。舉例而言，已由Tamie J. Chilcote及Sukanto Sinha (「ASP-634: An Oral Drug Candidate for Diabetic MacularEdema」, ARVO 2012年5月6日-2012年5月9日, Fort Lauderdale, Florida, Presentation 2240)報導ASP-440 (一種苯甲脒)具有不佳經口可用性。進一步報導可藉由產生諸如ASP-634之前藥來改良吸收。然而，熟知前藥可能具有若干缺點，例如不佳化學穩定性及來自惰性載體或來自未預期代謝物之潛在毒性。在另一報導中，吲哚醯胺經主張為可能解決與具有不佳或不充分ADME-tox及物理化學特性之藥物相關聯問題的化合物，儘管未呈現或主張針對血漿激肽釋放素之抑制(Griffioen等人,「Indole amide derivatives and related compounds for use in the treatment of neurodegenerative diseases」, WO2010142801)。
此項技術中已知之其他血漿激肽釋放素抑制劑通常為小分子，其中一些包括高極性及可電離之官能基，諸如胍或脒。最近，已報導不具有胍或脒官能基之血漿激肽釋放素抑制劑。舉例而言，Brandl等人(「N-((6-amino-pyridin-3-yl)methyl)-heteroaryl-carboxamides as inhibitors of plasma kallikrein」 WO2012/017020)、Evans等人(「Benzylamine derivatives as inhibitors of plasma kallikrein」 WO2013/005045)、Allan等人(「Benzylamine derivatives」 WO2014/108679)、Davie等人(「Heterocyclic derivates」 WO2014/188211)、Davie等人(「N-((het)arylmethyl)-heteroaryl-carboxamides compounds as plasma kallikrein inhibitors」 WO2016/083820)及Davie等人(「Pyrazole derivatives as plasma kallikrein inhibitors」 WO2017/207983)。
然而，仍需要研發將具有治療廣泛範圍病症，特定言之緩激肽介導之血管性水腫(諸如遺傳性血管性水腫)之實用性之新型血漿激肽釋放素抑制劑。特定言之，仍需要研發對於血漿激肽釋放素具有較高選擇性且對經口遞送擁有良好藥物動力學曲線(例如，具有良好生物可用性)之新型血漿激肽釋放素抑制劑。
本發明係關於一系列作為血漿激肽釋放素抑制劑之雜環衍生物。此等化合物展現對於血漿激肽釋放素之良好選擇性且潛在地適用於治療緩激肽介導之血管性水腫，諸如受損視力、糖尿病性視網膜病變、黃斑部水腫、遺傳性血管性水腫、糖尿病、胰臟炎、腦溢血、腎病、心肌病、神經病變、發炎性腸病、關節炎、炎症、敗血性休克、低血壓、癌症、成人呼吸窘迫症候群、彌散性血管內凝血、心肺繞道手術及術後手術出血。本發明進一步係關於抑制劑之醫藥組合物、組合物作為治療劑之用途及使用此等組合物來治療之方法。
在第一態樣中，本發明提供式式(I)化合物：
Figure 02_image005
式(I) 其中 W、X、Y及Z獨立地選自C、C(R16)-C、C(R16)=C、C=N、O及N，使得含有W、X、Y及Z之環為5或6員雜芳基； R5、R6及R7獨立地不存在或獨立地選自H、烷基、環烷基、烷氧基、鹵基、OH、CN、CF3 、芳基、雜芳基a 、N連接之吡咯啶基、N連接之哌啶基、N連接之嗎啉基、N連接之哌嗪基、-NR13R14、-COOR13、-CONR13R14及 -NR13COR14； R16獨立地選自H、烷基、環烷基、烷氧基、鹵基、OH、CN、CF3 、芳基、雜芳基a 、N連接之吡咯啶基、N連接之哌啶基、N連接之嗎啉基、N連接之哌嗪基、-NR13R14、-COOR13、-CONR13R14及-NR13COR14；或 W、X、Y及Z獨立地選自C、C(R16)-C、C(R16)=C、C=N及N，且R5、R6、R7或R16中之一者為側氧基，使得含有W、X、Y及Z之環為2-吡啶酮或4-吡啶酮； 其中R5、R6、R7及R16中之其他者獨立地不存在或獨立地選自H、烷基、環烷基、烷氧基、鹵基、OH、CN、CF3 、芳基、雜芳基a 、N連接之吡咯啶基、N連接之哌啶基、N連接之嗎啉基、N連接之哌嗪基、-NR13R14、-COOR13、-CONR13R14及-NR13COR14； B係如式(II)，其具有包含由鍵連接之芳環B'及B''，
Figure 02_image007
式(II) B'為苯基或吡啶基； B''為吡咯、吡唑、三唑或四唑； n為0、1或2； R9及R10獨立地選自H、烷基、環烷基、烷氧基、鹵基、OH、CN及CF3 ； 各R11獨立地為烷基、環烷基、烷氧基、鹵基、OH、-COOR13、-CONR13NR14、CN及CF3 ；
A為式(III)之雜環，其包含與非芳環(A’’)稠合之芳環(A’)：
Figure 02_image009
式(III) A'1及A'2獨立地為C或N； A'為雜芳基或苯基，其中苯基可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF3 、鹵基、CN及CF3 ，且其中雜芳基可如以下規定視情況經取代； A''為雜環烷基； 視情況其中A''上之碳環原子經伸烷基或伸雜烷基取代，使得A''上之碳環原子連同伸烷基或伸雜烷基形成與環A''螺接之環烷基或雜環烷基a ；且/或 視情況其中A''上之兩個環原子由伸烷基或伸雜烷基連接以形成含有5、6或7個環成員之非芳環； 烷基為具有至多10個碳原子(C1 -C10 )之直鏈飽和烴或3個與10個碳原子(C3 -C10 )之間的分支鏈飽和烴；烷基可視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：(C1 -C6 )烷氧基、OH、-NR13R14、-COOR13、-CONR13R14、CN、CF3 、鹵基； 烷基b 為具有至多10個碳原子(C1 -C10 )之直鏈飽和烴或3個與10個碳原子(C3 -C10 )之間的分支鏈飽和烴；烷基b 可視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：(C1 -C6 )烷氧基、OH、CN、CF3 、鹵基； 伸烷基為具有1至5個碳原子(C1 -C5 )之二價直鏈飽和烴；伸烷基可視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、(C1 -C6 )烷氧基、OH、CN、CF3 、鹵基； 芳基為苯基、聯苯基或萘基；芳基可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、亞甲基二氧基、伸乙基二氧基、OH、鹵基、CN、雜芳基a 、-(CH2 )0-3 -O-雜芳基a 、芳基b 、-O-芳基b 、-(CH2 )1-3 -芳基b 、-(CH2 )1-3 -雜芳基a 、-COOR13、-CONR13R14、-(CH2 )0-3 -NR13R14、OCF3 及CF3 ； 芳基b 為苯基、聯苯基或萘基，其可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基b 、烷氧基、OH、鹵基、CN及CF3 ； 伸雜烷基為具有2至5個碳原子(C2 -C5 )之二價直鏈飽和烴，其中2至5個碳原子中之至少一者經NR8、S或O置換；伸雜烷基可視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、(C1 -C6 )烷氧基、OH、CN、CF3 、鹵基； 環烷基為3個與6個碳原子(C3 -C6 )之間的單環飽和烴環；環烷基可視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：烷基(C1 -C6 )烷氧基、OH、CN、CF3 、鹵基； 烷氧基為1與6個碳原子(C1 -C6 )之間的直鏈O連接之烴或3與6個碳原子(C3 -C6 )之間的分支鏈O連接之烴；烷氧基可視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、CF3 及氟基； 鹵基為F、Cl、Br或I； 雜芳基為5員或6員含碳芳環，其含有一個、兩個或三個選自N、NR8、S及O之環成員；雜芳基可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF3 、鹵基、CN及CF3 ； 雜芳基a 為5、6、9或10員單或雙環芳環，在可能的情況下，其含有1、2、3或4個獨立地選自N、NR12、S及O之環成員；雜芳基a 可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF3 、鹵基、CN、芳基b 、-(CH2 )1-3 -芳基b 、-(CH2 )0-3 -NR13R14、雜芳基b 、-COOR13、-CONR13R14及CF3 ； 雜芳基b 為5、6、9或10員單或雙環芳環，在可能的情況下其含有1、2或3個獨立地選自N、NR12、S及O之環成員；其中雜芳基b 可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基b 、烷氧基、OH、鹵基、CN、芳基b 、-(CH2 )1-3 -芳基b 及CF3 ； 雜環烷基為含有5、6或7個環成員之非芳族含碳單環，其中一個或兩個環成員獨立地選自N、NR8、S、SO、SO2 及O；其中雜環烷基可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF3 、鹵基、側氧基及CN； 雜環烷基a 為含有3、4、5或6個環成員之非芳族含碳單環，其中至少一個環成員獨立地選自NR8、S、SO、SO2 及O；雜環烷基a 可視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、(C1 -C6 )烷氧基、OH、CN、CF3 、鹵基； R8獨立地選自H、烷基、環烷基或雜環烷基b ； 雜環烷基b 為含有3、4、5或6個環成員之非芳族含碳單環，其中至少一個環成員獨立地選自N、NR12、S及O；雜環烷基b 可視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、(C1 -C6 )烷氧基、OH、CN、CF3 、鹵基； R12獨立地選自H、烷基b 或環烷基； R13及R14獨立地選自H、烷基b 、芳基b 及雜芳基b ；或R13及R14連同其所附接之氮原子形成4、5、6或7員含碳雜環，其視情況含有選自N、NR12、S、SO、SO2 及O之額外雜原子，其可為飽和的或具有1或2個雙鍵而不飽和，且其可視情況經選自以下之取代基單取代或二取代：側氧基、烷基b 、烷氧基、OH、鹵基及CF3 ； 及其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
式(I)化合物經謹慎研發以尤其適用於經口遞送(例如具有極佳藥物動力學曲線，特定言之生物可用性)。如藉由實例所展示，本發明人已證實式(I)化合物具有出乎意料地極佳溶解度。更出乎意料地，式(I)化合物展現此等有利效果同時為血漿激肽釋放素之高選擇性抑制劑，包括進行關鍵結合相互作用。
本發明亦提供如本文所定義之式(I)化合物之前藥或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
本發明亦提供如本文所定義之式(I)化合物之N-氧化物或其前藥或醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
應理解，本發明之某些化合物可以溶劑合物，例如水合物以及非溶劑合物形式存在。應理解，本發明涵蓋所有此類溶劑化形式。
應理解「其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物」意謂「其醫藥學上可接受之鹽」、「其醫藥學上可接受之溶劑合物」及「其鹽之醫藥學上可接受之溶劑合物」。
應理解，出於命名的目的，環A'及A''中之每一者經單獨地定義。舉例而言，當A為
Figure 02_image011
時，A'為苯基且A''為哌啶。舉例而言，當A為
Figure 02_image013
時，A'為咪唑且A''為哌嗪。
應理解本發明之化合物包含數種環系統。當此等環系統中之任一者在本文中更具體定義時，除非另外陳述，否則亦應用對於上文所述的此等基團之取代基/視情況選用之取代基。舉例而言，「A'可為吡唑」允許吡唑「視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF3 、鹵基、CN及CF3 」，其經由雜芳基之上文定義准許。
應理解，在式(III)
Figure 02_image015
中，A'1經直接鍵結至A'2。
應理解，「伸烷基」具有兩個自由價數，亦即其為二價的，意謂其能夠鍵結兩次。舉例而言，當A''上之兩個鄰近環原子由伸烷基連接以形成環戊烷時，伸烷基將為-CH2 CH2 CH2 -。
應理解，當任何變量(例如R11等)出現超過一次時，其定義在每次出現時獨立於每一其他出現。
應理解，取代基及變量之組合僅在此類組合產生穩定化合物的情況下為容許的。
應理解，自取代基經拉伸至環系統中之線表示可附接至可取代環原子中之任一者之指示鍵。舉例而言，在式(II)中，R10及R9可附接至B'上之可取代環原子中之任一者，且R11(若存在)可附接至B''上之可取代環原子中之任一者。
Figure 02_image017
式(II)
如上文所提及，「伸雜烷基」為具有2至5個碳原子(C2 -C5 )之二價直鏈飽和烴，其中2至5個碳原子中之至少一者經NR8、S或O置換。舉例而言，-CH2 O-為具有2個碳原子之「伸雜烷基」，其中2個碳原子中之一者已經O置換。
如本文所使用，術語「緩激肽介導之血管性水腫」意謂遺傳性血管性水腫及任何非遺傳性緩激肽介導之血管性水腫。舉例而言，「緩激肽介導之血管性水腫」涵蓋遺傳性血管性水腫及未知源的急性緩激肽介導之血管性水腫。
如本文中所使用，術語「遺傳性血管性水腫」意謂由遺傳的基因功能障礙、缺陷或突變所引起之任何緩激肽介導之血管性水腫。因此，術語「HAE」至少包括HAE 1型、HAE 2型及正常C1抑制因子HAE (正常C1-Inh HAE)。
W、X、Y及Z可獨立地為選自C、C(R16)-C、C(R16)=C、C=N、O及N，使得含有W、X、Y及Z之環為5或6員雜芳基； R5、R6及R7可獨立地不存在或獨立地選自H、烷基、環烷基、烷氧基、鹵基、OH、CN及CF3 ； R16可獨立地選自H、烷基、環烷基、烷氧基、鹵基、OH、CN及CF3 ；或 W、X、Y及Z可獨立地選自C、C(R16)-C、C(R16)=C、C=N及N，且R5、R6、R7或R16中之一者可為側氧基，使得含有W、X、Y及Z之環為2-吡啶酮或4-吡啶酮； 其中R5、R6、R7及R16中之其他者可獨立地不存在或獨立地選自H、烷基、環烷基、烷氧基、鹵基、OH、CN及CF3 。
W、X、Y及Z可獨立地為選自C、C(R16)-C、C(R16)=C、C=N、O及N，使得含有W、X、Y及Z之環為5或6員雜芳基； R5、R6及R7可獨立地不存在或獨立地選自H、烷基、環烷基、烷氧基、鹵基、OH、CN、CF3 、芳基、雜芳基a 、N連接之吡咯啶基、N連接之哌啶基、N連接之嗎啉基、N連接之哌嗪基、NR13R14、COOR13、CONR13R14及NR13COR14； R16可獨立地選自H、烷基、環烷基、烷氧基、鹵基、OH、CN、CF3 、芳基、雜芳基a 、N連接之吡咯啶基、N連接之哌啶基、N連接之嗎啉基、N連接之哌嗪基、NR13R14、COOR13、CONR13R14及NR13COR14。
當W、X、Y及Z中之至少一者為O時，W、X、Y、Z可形成選自以下之5員雜芳基：呋喃、噁唑、異噁唑、1,2,3-噁二唑及呋呫。
更特定言之，W、X、Y及Z可獨立地選自C、C(R16)-C、C(R16)=C、C=N及N，使得含有W、X、Y及Z之環為5或6員雜芳基； R5、R6及R7可獨立地不存在或獨立地選自H、烷基、環烷基、烷氧基、鹵基、OH、CN、CF3 、芳基、雜芳基a 、N連接之吡咯啶基、N連接之哌啶基、N連接之嗎啉基、N連接之哌嗪基、NR13R14、COOR13、CONR13R14及NR13COR14； R16可獨立地選自H、烷基、環烷基、烷氧基、鹵基、OH、CN、CF3 、芳基、雜芳基a 、N連接之吡咯啶基、N連接之哌啶基、N連接之嗎啉基、N連接之哌嗪基、NR13R14、COOR13、CONR13R14及NR13COR14。
更特定言之，W、X、Y及Z可獨立地選自C、C(R16)-C、C(R16)=C、C=N及N，使得含有W、X、Y及Z之環為5或6員雜芳基； R5、R6及R7可獨立地不存在或獨立地選自H、烷基、環烷基、烷氧基、鹵基、OH、CN及CF3 ； R16可獨立地選自H、烷基、環烷基、烷氧基、鹵基、OH、CN及CF3 。
W、X、Y及Z可獨立地選自C、C(R16)-C、C(R16)=C、C=N及N，使得含有W、X、Y及Z之環為6員雜芳基。更特定言之，W、X、Y及Z可獨立地選自C及N，使得含有W、X、Y及Z之環為選自以下之6員雜芳基：吡啶、噠嗪、嘧啶及吡嗪。
較佳地，W、X、Y及Z獨立地選自C及N，使得含有W、X、Y及Z之環為5員雜芳基。更特定言之，W、X、Y及Z可獨立地選自C及N，使得含有W、X、Y及Z之環為選自以下之5員雜芳基：吡咯、吡唑、咪唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑。較佳地，W、X、Y及Z獨立地選自C及N，使得含有W、X、Y及Z之環為吡唑，特定言之在X及Y為N，且W及Z為C時。特定言之，式(I)化合物可選自：
Figure 02_image019
， 其中R5如上文所定義，且特定言之為小烷基。更特定言之，R5可選自甲基及-CH2 OMe。
替代地，較佳的W、X、Y及Z獨立地選自C及N，使得含有W、X、Y及Z之環為咪唑。特定言之，式(I)化合物可為：
Figure 02_image021
， 其中R6如上文所定義，且特定言之為小烷基。更特定言之，R6可選自甲基及-CH2 OMe。
如上文所提及，R5、R6及R7獨立地不存在或獨立地選自H、烷基、環烷基、烷氧基、鹵基、OH、CN、CF3 、芳基、雜芳基a 、N連接之吡咯啶基、N連接之哌啶基、N連接之嗎啉基、N連接之哌嗪基、-NR13R14、-COOR13、-CONR13R14及-NR13COR14。更特定言之，R5、R6及R7可獨立地不存在或獨立地選自H、烷基、環烷基、烷氧基、鹵基、OH、CN、CF3 。R5、R6或R7中之至少一者可存在且不為H (亦即選自烷基、環烷基、烷氧基、鹵基、OH、CN、CF3 、芳基、雜芳基a 、N連接之吡咯啶基、N連接之哌啶基、N連接之嗎啉基、N連接之哌嗪基、-NR13R14、-COOR13、-CONR13R14及-NR13COR14)。另外或替代地，R7可為H。
R5、R6或R7中之至少一者可選自H、烷基、環烷基及CF3 。替代地，R5、R6或R7中之至少兩者可獨立地選自H、烷基、環烷基及CF3 。替代地，R5、R6或R7可獨立地選自H、烷基、環烷基及CF3 。
R5可為烷基。舉例而言，式(I)化合物可為：
Figure 02_image023
Figure 02_image025
。
替代地，R5可為H。替代地，R5可為CF3 。替代地，R5可為環烷基。
R6可為烷基。R6可為H。R6可為CF3 。R6可為環烷基。
R7可為烷基。R7可為H。R7可為CF3 。R7可為環烷基。R7較佳為H。
R16 (在存在時)可選自H、烷基、環烷基及CF3 。
在R5、R6、R7及/或R16中之任一者為烷基時，較佳的R5、R6、R7及/或R16為經至少烷氧基，特定言之-CH2 OMe取代之烷基。
替代地，R5或R6中之至少一者可為-CHF2 。R5可為-CHF2 。R6可為-CHF2 。
當R5、R6、R7及/或R16中之任一者為環烷基時，較佳的R5、R6、R7及/或R16為環丙烷，視情況經烷氧基，特定言之-OMe取代。特定言之，式(I)化合物可為：
Figure 02_image027
Figure 02_image029
。
較佳地，R5為經至少烷氧基，特定言之-CH2 OMe取代之烷基。R6為經至少烷氧基取代之烷基，特定言之，-CH2 OMe亦為較佳的。更特定言之，R5或R6中之一者可不存在且R5或R6中之一者可為經烷氧基，特定言之-CH2 OMe取代之烷基。舉例而言，當R5為經烷氧基，特定言之CH2 OMe取代之烷基且R6不存在時係較佳的。當R5不存在且R6為經烷氧基，特定言之CH2 OMe取代之烷基時亦為較佳的。
較佳地：(i) W、X、Y及Z獨立地選自C及N，使得含有W、X、Y及Z之環為吡唑，(ii) R5或R6中之一者不存在且R5或R6中之一者為經烷氧基取代之烷基，且(iii) R7為H。更特定言之：(i) W、X、Y及Z獨立地選自C及N，使得含有W、X、Y及Z之環為吡唑，特定言之當X及Y為N，且W及Z為C時，(ii) R5為經烷氧基，特定言之-CH2 OMe取代之烷基，(iii) R6不存在；且(iv) R7為H。
B'可為苯基。B'可為吡啶基。
R9及R10可獨立地為H、烷基、鹵基或烷氧基。更特定言之，R9及R10可獨立地為鹵基或烷氧基。舉例而言，R9或R10中之一者可為鹵基，特定言之F。替代地，R9或R10中之一者可為烷氧基，特定言之-OMe或-O環丙基，特定言之-OMe。較佳地，R9為鹵基(特定言之F)且R10為烷氧基(特定言之-OMe)。
較佳地，B'為苯基，R9為鹵基(特定言之F)且R10為烷氧基(特定言之-OMe)。更特定言之，較佳的B'基團為
Figure 02_image031
。
如上文所提及，B''為吡咯、吡唑、三唑或四唑。較佳地，B''可為吡唑或三唑。當B''為三唑時，B''可為1,2,3-三唑。替代地，當B''為三唑時，B''可為1,2,4-三唑。
可經由B''上之環原子中之任一者將B''鍵結至B'。較佳地，經由B''上之氮原子將B''鍵結至B'。
B''可為吡咯。B''可為吡咯，n可為1，且R11可選自烷基、環烷基、CN及CF3 。較佳地，B''為吡咯，n為1，且R11選自小烷基、環丙基、CN及CF3 。
B''可為吡唑。B''可為吡唑，n可為1，且R11可選自烷基、環烷基、CN及CF3 。較佳地，B''為吡唑，n為1，且R11選自小烷基、環丙基、CN及CF3 。 特定言之，B''可選自：
Figure 02_image033
。
B''可為1,2,3-三唑。B''可為1,2,3-三唑，n可為1，且R11可為烷基。更特定言之，B''可為1,2,3-三唑，n可為1，且R11可選自CN及小烷基。較佳地，當B''為1,2,3-三唑時，n為1，且R11選自CN、甲基、乙基及CHF2 。特定言之，B''可為：
Figure 02_image035
其中R11如上文所定義。
B''可為1,2,4-三唑。B''可為1,2,4-三唑，n可為1或2，且各R11可獨立地為烷基、環烷基、CF3 。更特定言之，B''可為1,2,4-三唑，n可為1，且R11可為烷基、環烷基、CF3 。另外，當B''為1,2,4-三唑且n為1時，R11可選自CN、CF3 及小烷基，且特定言之CN、甲基、乙基、CHF2 、CF3 。當B''為1,2,4-三唑且n為2時，R11基團皆較佳地為甲基。特定言之，B''可為：
Figure 02_image037
， 其中R11如上文所定義。
B''可為1,2,4-三唑，n可為1，且R11可為CF3 。
B''可為1,2,5-三唑。B''可為1,2,5-三唑，n可為1，且R11可為烷基。較佳地，當B''為1,2,5-三唑時，n為1且R11選自甲基及CHF2 。
特定B''基團包括：
Figure 02_image039
Figure 02_image041
。
較佳B''基團包括：
Figure 02_image043
，特定言之
Figure 02_image045
。
較佳地：(i) B'為苯基，(ii) R9為鹵基，(iii) R10為烷氧基，且(iv) B''為1,2,3-三唑。另外，(v) n可為1，且(vi) R11可為烷基。更特定言之，R9可為F，R10可為-OMe，n可為1，且R11可為甲基。
較佳地，(i) B'為苯基，(ii) R9為鹵基，(iii) R10為烷氧基，且(iv) B''為1,2,3-三唑。另外，(v) n可為1，(vi) R11可為烷基，(vii) W、X、Y及Z獨立地選自C及N，使得含有W、X、Y及Z之環為吡唑，(viii) R5或R6中之一者不存在且R5或R6中之一者為經烷氧基取代之烷基，(ix) R7為H，(x) B'為苯基，(xi) R9為鹵基，(xii) R10為烷氧基，且(xiii) B''為1,2,3-三唑。另外，(viii) n可為1，且(ix) R11可為烷基。更特定言之，W、X、Y及Z獨立地選自C及N，使得當X及Y為N，且W及Z為C時，含有W、X、Y及Z之環為吡唑，R5可為-CH2 OMe，R6可不存在，R7可為H，且R11可為甲基。
替代地：(i) B'為苯基，(ii) R9為鹵基，(iii) R10為烷氧基，且(iv) B''為1,2,4-三唑。另外，(v) n可為1，(vi) R11可為CF3 ，(vii) W、X、Y及Z獨立地選自C及N，使得含有W、X、Y及Z之環為吡唑，(viii) R5或R6中之一者不存在且R5或R6中之一者為經烷氧基取代之烷基，(ix) R7為H，(x) B'為苯基，(xi) R9為鹵基，(xii) R10為烷氧基，且(xiii) B''為1,2,4-三唑。另外，(viii) n可為1，且(ix) R11可為CF3 。更特定言之：W、X、Y及Z獨立地選自C及N，使得當X及Y為N，且W及Z為C時，含有W、X、Y及Z之環為吡唑，R5可為-CH2 OMe，R6可不存在，R7可為H，且R11可為甲基。
A'1可為C。A'1可為N。A'2可為C。A'2可為N。
A'可為苯基。
替代地，A'可為雜芳基。當A'為雜芳基時，A'可為選自以下之雜芳基：噻吩、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、三唑、噁二唑、噻二唑、吡啶、噠嗪、嘧啶及吡嗪。A'可為5員雜芳基，較佳地選自吡咯或咪唑。替代地，A'可為6員雜芳基，較佳地吡啶。
A''可為含有5個環成員之非芳族含碳單環，其中一個或兩個環成員獨立地選自N、NR8、S及O。舉例而言，A''可選自吡咯啶、四氫呋喃、四氫噻吩、吡唑啶、咪唑啶、3-二氧雜環戊烷、噻唑啶及異噁唑啶。當A''為含有5個環成員之非芳族含碳單環時，A''較佳地為吡咯啶。
替代地，A''可為含有6個環成員之非芳族含碳單環，其中一個或兩個環成員獨立地選自N、NR8、S及O。舉例而言，A''可選自哌啶、哌嗪、嗎啉、1,4-二噁烷、硫代嗎啉、1,4-氧硫𠮿及1,4-二硫𠮿。當A''為含有6個環成員之非芳族含碳單環時，A''較佳地為哌啶。
替代地，A''可為含有7個環成員之非芳族含碳單環，其中一個或兩個環成員獨立地選自N、NR8、S及O。舉例而言，A''可選自氮雜環庚烷、氧雜環庚烷、氧氮雜環庚烷(特定言之，1,4-氧氮雜環庚烷)、硫雜環庚烷(thiepane)及二氮雜環庚烷。當A''為含有7個環成員之非芳族含碳單環時，A''較佳地為氮雜環庚烷。
A''上之碳環原子可經伸烷基取代，使得A''上之碳環原子連同伸烷基形成與環A''螺接之環烷基。更特定言之，所形成螺環可為環丙烷。替代地，所形成螺環可為環丁烷。替代地，所形成螺環可為環戊烷。替代地，所形成螺環為環己烷。當螺環存在於A''上時，較佳的螺環為環丙烷。
A''上之碳環原子可經伸雜烷基取代，使得A''上之碳環原子連同伸雜烷基形成與環A''螺接之雜環烷基a 。更特定言之，所形成螺環可為3員的，例如選自氮丙啶、環氧乙烷及硫雜環丙烷(thiirane)。替代地，所形成螺環可為4員的，例如選自氮雜環丁烷、氧雜環丁烷及硫雜環丁烷。替代地，所形成螺環可為5員的，例如選自吡咯啶、四氫呋喃、四氫噻吩、吡唑啶、咪唑啶、3-二氧雜環戊烷、噻唑啶及異噁唑啶。替代地，所形成螺環可為6員的，例如選自哌啶、哌嗪、嗎啉、1,4-二噁烷、硫代嗎啉、1,4-氧硫𠮿及1,4-二硫𠮿。
A''上之兩個環原子可由伸烷基連接以形成含有5、6或7個環成員之非芳環。更特定言之，A''上之兩個環原子可由伸烷基連接以形成含有5個環成員之非芳環，例如環戊烷。替代地，A''上之兩個環原子可由伸烷基連接以形成含有6個環成員之非芳環，例如環己烷。替代地，A''上之兩個環原子可由伸烷基連接以形成含有7個環成員之非芳環，例如環庚烷。
A''上之兩個環原子可由伸雜烷基連接以形成含有5、6或7個環成員之非芳環。更特定言之，A''上之兩個環原子可由伸雜烷基連接以形成含有5個環成員之非芳環，例如選自噻吩、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、三唑、噁二唑、噻二唑、吡啶、噠嗪、嘧啶及吡嗪。替代地，A''上之兩個環原子可由伸雜烷基連接以形成含有6個環成員之非芳環，例如選自哌啶、哌嗪、嗎啉、1,4-二噁烷、硫代嗎啉、1,4-氧硫𠮿及1,4-二硫𠮿。替代地，A''上之兩個環原子可由伸雜烷基連接以形成含有7個環成員之非芳環，例如選自氮雜環庚烷、氧雜環庚烷、氧氮雜環庚烷(特定言之，1,4-氧氮雜環庚烷)、硫雜環庚烷及二氮雜環庚烷。
特定A基團包括：
Figure 02_image047
Figure 02_image049
Figure 02_image051
Figure 02_image053
。
較佳A基團包括：
Figure 02_image055
Figure 02_image057
。
更佳A基團包括：
Figure 02_image059
Figure 02_image061
。
甚至更佳A基團包括：
Figure 02_image063
Figure 02_image065
， 特定言之
Figure 02_image067
。
較佳地：(i) A'為苯基，且(ii) A''為哌啶。更特定言之，(i) A'可為苯基，且(ii) A''可為經甲基取代之哌啶。
較佳地：(i) A'為苯基，(ii) A''為哌啶，(iii) B'為苯基，(iv) R9為鹵基，(v) R10為烷氧基，且(vi) B''為1,2,3-三唑。另外，(vii) n可為1，且(viii) R11可為烷基。更特定言之，A''可為經甲基取代之哌啶，R9可為F，R10可為-OMe，n可為1，且R11可為甲基。
較佳地：(i) A'為苯基，(ii) A''為哌啶，(iii) B'為苯基，(iv) R9為鹵基，(v) R10為烷氧基，且(vi) B''為1,2,3-三唑。另外，(vii) n可為1，(viii) R11可為烷基，(ix) W、X、Y及Z可獨立地選自C及N，使得含有W、X、Y及Z之環為吡唑，(x) R5或R6中之一者可不存在且R5或R6中之一者可為經烷氧基取代之烷基，且(xi) R7為H。另外，(xii) n可為1，且(xiii) R11可為烷基。更特定言之：W、X、Y及Z獨立地選自C及N，使得含有W、X、Y及Z之環為吡唑，特定言之當X及Y可為N，且W及Z可為C時，R5可為-CH2 OMe，R6可不存在，R7可為H，R11可為甲基，A''可為經甲基取代之哌啶。
替代地：(i) A'為苯基，(ii) A''為哌啶，(iii) B'為苯基，(iv) R9為鹵基，(v) R10為烷氧基，且(vi) B''為1,2,4-三唑。另外，(vii) n可為1，(viii) R11可為CF3 ，(ix) W、X、Y及Z可獨立地選自C及N，使得含有W、X、Y及Z之環為吡唑，(x) R5或R6中之一者可不存在且R5或R6中之一者可為經烷氧基取代之烷基，且(xi) R7為H。另外，(xii) n可為1，且(xiii) R11可為烷基。更特定言之：W、X、Y及Z獨立地選自C及N，使得含有W、X、Y及Z之環為吡唑，特定言之當X及Y可為N，且W及Z可為C時，R5可為-CH2 OMe，R6可不存在，R7可為H，R11可為CF3 ，A''可為經甲基取代之哌啶。
替代地：(i) A'為苯基，且(ii) A''為吡咯啶。更特定言之，(i) A'可為苯基，且(ii) A''可為經甲基取代之吡咯啶。
替代地：(i) A'為苯基，(ii) A''為吡咯啶，(iii) B'為苯基，(iv) R9為鹵基，(v) R10為烷氧基，且(vi) B''為1,2,3-三唑。另外，(vii) n可為1，且(viii) R11可為烷基。更特定言之，A''可為經甲基取代之哌啶，R9可為F，R10可為-OMe，n可為1，且R11可為甲基。
替代地：(i) A'為苯基，(ii) A''為吡咯啶，(iii) B'為苯基，(iv) R9為鹵基，(v) R10為烷氧基，且(vi) B''為1,2,3-三唑。另外，(vii) n可為1，(viii) R11可為烷基，(ix) W、X、Y及Z可獨立地選自C及N，使得含有W、X、Y及Z之環為吡唑，(x) R5或R6中之一者可不存在且R5或R6中之一者可為經烷氧基取代之烷基，且(xi) R7為H。另外，(xii) n可為1，且(xiii) R11可為烷基。更特定言之：W、X、Y及Z獨立地選自C及N，使得含有W、X、Y及Z之環為吡唑，特定言之當X及Y可為N，且W及Z可為C時，R5可為-CH2 OMe，R6可不存在，R7可為H，R11可為甲基，A''可為經甲基取代之吡咯啶。
如上文所提及，R8獨立地選自H、烷基、環烷基或雜環烷基b 。當R8為雜環烷基b 時，其較佳地為含有4個環成員之非芳族含碳單環，特定言之氧雜環丁烷。更特定言之，R8可獨立地為選自H、烷基或環烷基。當R8為烷基時，其較佳地為甲基。當R8為環烷基時，其較佳地為環丙基。
當A'為苯基且A''為哌啶時，特定A基團可選自：
Figure 02_image069
其中R8如上文所定義，且更特定言之小烷基，且尤其甲基。
特定A基團亦可選自：
Figure 02_image071
其中A'為吡啶，且R8如上文所定義，且更特定言之小烷基，且尤其甲基。
特定A基團亦包括：
Figure 02_image073
其中R8如上文所定義，且更特定言之小烷基，且尤其甲基。
特定A基團亦包括：
Figure 02_image075
其中R8如上文所定義，且更特定言之小烷基，且尤其甲基。
R13及R14可獨立地選自H、烷基b 、芳基b 及雜芳基b 。更特定言之，R13及R14可獨立地選自H及小烷基。
替代地，R13及R14可連同其所附接之氮原子形成4、5、6或7員含碳雜環，其視情況含有選自N、NR12、S、SO、SO2 及O之額外雜原子，其可為飽和的或具有1或2個雙鍵而不飽和，且其可視情況經選自以下之取代基單取代或二取代：側氧基、烷基b 、烷氧基、OH、鹵基及CF3 。
本發明提供式(I)化合物，如下文所陳述，其可與上述揭示內容合併：
Figure 02_image077
式(I) 其中 W、X、Y及Z獨立地選自C及N，使得含有W、X、Y及Z之環為5員雜芳基(較佳地吡唑)； R5、R6及R7獨立地不存在或獨立地選自H、烷基、環烷基、烷氧基、鹵基、OH、CN及CF3 ； B係如式(II)，其包含由鍵連接之芳環B’及B’’，
Figure 02_image079
式(II) B'為苯基； B''為吡咯、吡唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑或1,2,5-三唑； n為0、1或2； R9為鹵基(較佳地F)且R10為烷氧基(較佳地-OMe)； 各R11獨立地選自烷基、環烷基、烷氧基、鹵基、OH、CN及CF3 ； A為式(III)之雜環，其包含與非芳環(A’’)稠合之芳環(A’)：
Figure 02_image081
式(III) A'1及A'2獨立地為C或N； A'為雜芳基或苯基，其中苯基可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF3 、鹵基、CN及CF3 ，且其中雜芳基可如本文中所述視情況經取代； A''為雜環烷基；其中A''可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF3 、鹵基、側氧基及CN； 視情況其中A''上之碳環原子經伸烷基或伸雜烷基取代，使得A''上之碳環原子連同伸烷基或伸雜烷基形成與環A''螺接之環烷基或雜環烷基a ；且/或 視情況其中A''上之兩個環原子由伸烷基或伸雜烷基連接以形成含有5、6或7個環成員之非芳環； 及其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
本發明亦提供式(I)化合物，如下文所陳述，其可與上述揭示內容合併：
Figure 02_image083
式(I) 其中 W、X、Y及Z獨立地選自C及N，使得含有W、X、Y及Z之環為5員雜芳基(較佳地吡唑)； R5、R6及R7獨立地不存在或獨立地選自H、烷基、環烷基、烷氧基、鹵基、OH、CN及CF3 ，限制條件為R5、R6或R7中之至少一者存在且不為H (亦即，獨立地選自烷基、環烷基、烷氧基、鹵基、OH、CN及CF3 )，較佳地其中R5或R6中之一者不存在且R5或R6中之一者為經烷氧基(特定言之，CH2 OMe)取代之烷基且R7為H； B係如式(II)，其包含由鍵連接之芳環B’及B’’，
Figure 02_image085
式(II) B'為苯基； B''為吡咯、吡唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑或1,2,5-三唑； n為0、1或2； R9為鹵基(較佳地F)且R10為烷氧基(較佳地-OMe)； R11獨立地選自烷基、環烷基、烷氧基、鹵基、OH、CN及CF3 ； A為式(III)之雜環，其包含與非芳環(A’’)稠合之芳環(A’)：
Figure 02_image087
式(III) A'1及A'2獨立地為C或N； A'為雜芳基或苯基，其中苯基可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF3 、鹵基、CN及CF3 ，且其中雜芳基可視情況如本文所述經取代； A''為雜環烷基；其中A''可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF3 、鹵基、側氧基及CN； 視情況其中A''上之碳環原子經伸烷基或伸雜烷基取代，使得A''上之碳環原子連同伸烷基或伸雜烷基形成與環A''螺接之環烷基或雜環烷基a ；且/或 視情況其中A''上之兩個環原子由伸烷基或伸雜烷基連接以形成含有5、6或7個環成員之非芳環； 及其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
本發明亦提供式(I)化合物，如下文所陳述，其可與上述揭示內容合併：
Figure 02_image089
式(I) 其中 W、X、Y及Z獨立地選自C及N，使得含有W、X、Y及Z之環為5員雜芳基(較佳地吡唑)； R5、R6及R7獨立地不存在或獨立地選自H、烷基、環烷基、烷氧基、鹵基、OH、CN及CF3 ，限制條件為R5、R6或R7中之至少一者存在且不為H (較佳地，其中R5或R6中之一者不存在且R5或R6中之一者為經烷氧基(特定言之，CH2 OMe)取代之烷基，且R7為H)； B係如式(II)，其包含由鍵連接之芳環B’及B’’，
Figure 02_image091
式(II) B'為苯基； B''為1,2,3-三唑； n為1； R9為鹵基(較佳地F)且R10為烷氧基(較佳地-OMe)； R11為烷基(較佳地甲基)； A為式(III)之雜環，其包含與非芳環(A’’)稠合之芳環(A’)：
Figure 02_image093
式(III) A'1及A'2獨立地為C或N； A'為雜芳基或苯基，其中苯基可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF3 、鹵基、CN及CF3 ，且其中雜芳基可視情況如本文所述經取代； A''為選自吡咯啶、哌啶或氮雜環庚烷之雜環烷基，其中A''可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF3 、鹵基、側氧基及CN； 視情況其中A''上之碳環原子經伸烷基或伸雜烷基取代，使得A''上之碳環原子連同伸烷基或伸雜烷基形成與環A''螺接之環烷基或雜環烷基a ；且/或 視情況其中A''上之兩個環原子由伸烷基或伸雜烷基連接以形成含有5、6或7個環成員之非芳環； 及其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
本發明亦提供式(I)化合物，如下文所陳述，其可與上述揭示內容合併：
Figure 02_image095
式(I) 其中 W、X、Y及Z獨立地選自C及N，使得含有W、X、Y及Z之環為5員雜芳基(較佳地吡唑)； R5、R6及R7獨立地不存在或獨立地選自H、烷基、環烷基、烷氧基、鹵基、OH、CN及CF3 ，限制條件為R5、R6或R7中之至少一者存在且不為H (較佳地，其中R5或R6中之一者不存在且R5或R6中之一者為經烷氧基(特定言之，CH2 OMe)取代之烷基，且R7為H)； B係如式(II)，其包含由鍵連接之芳環B’及B’’，
Figure 02_image097
式(II) B'為苯基； B''為1,2,3-三唑； n為1； R9為鹵基(較佳地F)且R10為烷氧基(較佳地-OMe)； R11為烷基(較佳地甲基)； A為式(III)之雜環，其包含與非芳環(A’’)稠合之芳環(A’)：
Figure 02_image099
式(III) A'1及A'2獨立地為C或N； A'為苯基，其中苯基可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF3 、鹵基、CN及CF3 ； A''為選自吡咯啶、哌啶或氮雜環庚烷之雜環烷基，其中A''可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF3 、鹵基、側氧基及CN； 視情況其中A''上之碳環原子經伸烷基或伸雜烷基取代，使得A''上之碳環原子連同伸烷基或伸雜烷基形成與環A''螺接之環烷基或雜環烷基a ；且/或 視情況其中A''上之兩個環原子由伸烷基或伸雜烷基連接以形成含有5、6或7個環成員之非芳環； 及其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
本發明亦提供式(I)化合物，如下文所陳述，其可與上述揭示內容合併：
Figure 02_image101
式(I) 其中 W、X、Y及Z獨立地選自C及N，使得含有W、X、Y及Z之環為5員雜芳基(較佳地吡唑)； R5、R6及R7獨立地不存在或獨立地選自H、烷基、環烷基、烷氧基、鹵基、OH、CN及CF3 ，限制條件為R5、R6或R7中之至少一者存在且不為H (較佳地，其中R5或R6中之一者不存在且R5或R6中之一者為經烷氧基(特定言之，CH2 OMe)取代之烷基，且R7為H)； B係如式(II)，其包含由鍵連接之芳環B’及B’’，
Figure 02_image103
式(II) B'為苯基； B''為1,2,4-三唑； n為1； R9為鹵基(較佳地F)且R10為烷氧基(較佳地-OMe)； R11為CF3 ； A為式(III)之雜環，其包含與非芳環(A’’)稠合之芳環(A’)：
Figure 02_image105
式(III) A'1及A'2獨立地為C或N； A'為苯基，其中苯基可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF3 、鹵基、CN及CF3 ； A''為選自吡咯啶、哌啶或氮雜環庚烷之雜環烷基，其中A''可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF3 、鹵基、側氧基及CN； 視情況其中A''上之碳環原子經伸烷基或伸雜烷基取代，使得A''上之碳環原子連同伸烷基或伸雜烷基形成與環A''螺接之環烷基或雜環烷基a ；且/或 視情況其中A''上之兩個環原子由伸烷基或伸雜烷基連接以形成含有5、6或7個環成員之非芳環； 及其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
本發明亦涵蓋(但不限於)以下化合物： N-({6-[4-(二氟甲基)-1,2,3-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(3-甲基-1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[6-(3-乙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[6-(3-環丙基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(5-甲基-1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； 1-[(2-環丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； 1-[(2-乙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； 1-[(2-乙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； 1-[(2-環丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； 1-[(2-環丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-環丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-1-[(2-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-1-[(2-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； 1-[(2-乙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-1-[(2-乙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-乙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[6-(二甲基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[6-(二甲基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[6-(4-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-1-[(2-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； 3-(二氟甲基)-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-({6-[4-(二氟甲基)-1,2,3-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； 1-[(2-環丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； 1-[(2-乙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； 1-[(2-環丁基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-1-[(2-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-1-[(2-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； 1-[(2-環丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； 1-[(2-環丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-環丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-1-[(2-乙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； 1-[(2-乙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-乙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； 1-(2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基甲基)-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-1,3-二氫異吲哚-5-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-異丙基-1,3-二氫異吲哚-5-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； 1-[(2-乙基-1,3-二氫異吲哚-5-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-1,3-二氫異吲哚-5-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-1,3-二氫異吲哚-5-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-1-[(2-異丙基-1,3-二氫異吲哚-5-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-1-[(2-異丙基-1,3-二氫異吲哚-5-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-({7-甲基-5H,6H,8H-咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-({7-甲基-5H,6H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲醯胺； 1-[(4-氯-7-甲基-6,8-二氫-5H-1,7-㖠啶-3-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； 1-(3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-6-基甲基)-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-({5-甲基-4H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基}甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-1-側氧基-3,4-二氫異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； 3-(二氟甲基)-N-(2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲基)-1-((5'-甲基-5',6'-二氫-4'H-螺[環丙烷-1,7'-吡唑并[1,5-a]吡嗪]-2'-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(7-甲基-6,8-二氫-5H-1,7-㖠啶-3-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； 1-[(7-氟-2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-5-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； 1-[(5-氯-2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； 1-[(4,4-二氟-2-甲基-1,3-二氫異喹啉-6-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； 1-[(4,4-二氟-2-甲基-1,3-二氫異喹啉-7-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； 1-[(8-氟-2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(4-甲基-3,5-二氫-2H-1,4-苯并噁氮呯-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-({5-甲基-4H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-(2,3,4,5-四氫-1,4-苯并噁氮呯-7-基甲基)吡唑-4-甲醯胺； 1-[(5-氟-2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； 1-{[7-(2,2-二氟乙基)-6,8-二氫-5H-1,7-㖠啶-3-基]甲基}-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； 1-[(8-氟-2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(7-異丙基-6,8-二氫-5H-1,7-㖠啶-3-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； 1-[(6-氟-2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-{[2-(²H3 )甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基]甲基}吡唑-4-甲醯胺； 1-{1H,2H,3H,5H,6H,10bH-吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基甲基}-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(3-甲基-1,2,4,5-四氫-3-苯并氮呯-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(3-異丙基-1,2,4,5-四氫-3-苯并氮呯-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-({11-異丙基-11-氮雜三環[6.2.1.0^{2,7}]十一-2(7),3,5-三烯-4-基}甲基)-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2,3,3-三甲基-1H-異吲哚-5-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-({5-甲基-4H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-{2'-甲基-1',3'-二氫螺[環丙烷-1,4'-異喹啉]-7'-基甲基}吡唑-4-甲醯胺； 1-{2',3'-二氫-1'H-螺[環丙烷-1,4'-異喹啉]-7'-基甲基}-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； 1-[(1,1-二甲基-3,4-二氫-2H-異喹啉-7-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(1,1,2-三甲基-3,4-二氫異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； 1-[(4,4-二甲基-2,3-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(7-甲基-5,6,7,8-四氫-1,7-㖠啶-2-基)甲基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-{[6-(丙烷-2-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶-3-基]甲基}-1H-吡唑-4-甲醯胺； 1-(3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-7-基甲基)-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2,4,4-三甲基-1,3-二氫異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-1-側氧基-3,4-二氫異喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； 3-(二氟甲基)-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-({5-甲基-4H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基}甲基)吡唑-4-甲醯胺； 3-(二氟甲基)-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(7-甲基-6,8-二氫-5H-1,7-㖠啶-3-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(6-甲基-7,8-二氫-5H-1,6-㖠啶-2-基)甲基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-異丙基-1,3-二氫異吲哚-5-基)甲基]-2-(甲氧基甲基)咪唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-2-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]咪唑-4-甲醯胺； 2-環丙基-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]咪唑-4-甲醯胺； 2-環丙基-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-異丙基-1,3-二氫異吲哚-5-基)甲基]咪唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-2-甲基-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]咪唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-1,2,3-三唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-異丙基-1,3-二氫異吲哚-5-基)甲基]-1,2,3-三唑-4-甲醯胺； N-({3-氯-6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-({2-氯-6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[3-(1,1-二氟乙基)-6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(3-甲基-1,2,4,5-四氫-3-苯并氮呯-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-2-側氧基吡啶-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-6-側氧基吡啶-3-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-5-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(1-羥基-2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺。
本發明亦涵蓋(但不限於)以下化合物： N-({6-[4-(二氟甲基)-1,2,3-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(3-甲基-1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[6-(3-乙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[6-(3-環丙基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(5-甲基-1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； 1-[(2-環丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； 1-[(2-乙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； 1-[(2-乙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； 1-[(2-環丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； 1-[(2-環丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-環丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-1-[(2-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-1-[(2-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； 1-[(2-乙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-1-[(2-乙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-乙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[6-(二甲基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[6-(4-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-1-[(2-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； 3-(二氟甲基)-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-({6-[4-(二氟甲基)-1,2,3-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； 1-[(2-環丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； 1-[(2-乙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； 1-[(2-環丁基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-1-[(2-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-1-[(2-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； 1-[(2-環丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； 1-[(2-環丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-環丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-1-[(2-乙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； 1-[(2-乙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-乙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； 1-(2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基甲基)-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-1,3-二氫異吲哚-5-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-異丙基-1,3-二氫異吲哚-5-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； 1-[(2-乙基-1,3-二氫異吲哚-5-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-1,3-二氫異吲哚-5-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-1,3-二氫異吲哚-5-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-1-[(2-異丙基-1,3-二氫異吲哚-5-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-1-[(2-異丙基-1,3-二氫異吲哚-5-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-({7-甲基-5H,6H,8H-咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲醯胺； 1-[(4-氯-7-甲基-6,8-二氫-5H-1,7-㖠啶-3-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； 1-(3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-6-基甲基)-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-({5-甲基-4H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基}甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-1-側氧基-3,4-二氫異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； 3-(二氟甲基)-N-(2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲基)-1-((5'-甲基-5',6'-二氫-4'H-螺[環丙烷-1,7'-吡唑并[1,5-a]吡嗪]-2'-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(7-甲基-6,8-二氫-5H-1,7-㖠啶-3-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； 1-[(7-氟-2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-5-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； 1-[(5-氯-2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； 1-[(4,4-二氟-2-甲基-1,3-二氫異喹啉-6-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； 1-[(4,4-二氟-2-甲基-1,3-二氫異喹啉-7-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； 1-[(8-氟-2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(4-甲基-3,5-二氫-2H-1,4-苯并噁氮呯-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-({5-甲基-4H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-(2,3,4,5-四氫-1,4-苯并噁氮呯-7-基甲基)吡唑-4-甲醯胺； 1-[(5-氟-2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； 1-{[7-(2,2-二氟乙基)-6,8-二氫-5H-1,7-㖠啶-3-基]甲基}-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； 1-[(8-氟-2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(7-異丙基-6,8-二氫-5H-1,7-㖠啶-3-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； 1-[(6-氟-2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-{[2-(²H3 )甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基]甲基}吡唑-4-甲醯胺； 1-{1H,2H,3H,5H,6H,10bH-吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基甲基}-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(3-甲基-1,2,4,5-四氫-3-苯并氮呯-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(3-異丙基-1,2,4,5-四氫-3-苯并氮呯-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-({11-異丙基-11-氮雜三環[6.2.1.0^{2,7}]十一-2(7),3,5-三烯-4-基}甲基)-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2,3,3-三甲基-1H-異吲哚-5-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-({5-甲基-4H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-{2'-甲基-1',3'-二氫螺[環丙烷-1,4'-異喹啉]-7'-基甲基}吡唑-4-甲醯胺； 1-{2',3'-二氫-1'H-螺[環丙烷-1,4'-異喹啉]-7'-基甲基}-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； 1-[(1,1-二甲基-3,4-二氫-2H-異喹啉-7-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(1,1,2-三甲基-3,4-二氫異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； 1-[(4,4-二甲基-2,3-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(7-甲基-5,6,7,8-四氫-1,7-㖠啶-2-基)甲基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-{[6-(丙烷-2-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶-3-基]甲基}-1H-吡唑-4-甲醯胺； 1-(3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-7-基甲基)-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2,4,4-三甲基-1,3-二氫異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-1-側氧基-3,4-二氫異喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； 3-(二氟甲基)-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-({5-甲基-4H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基}甲基)吡唑-4-甲醯胺； 3-(二氟甲基)-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(7-甲基-6,8-二氫-5H-1,7-㖠啶-3-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(6-甲基-7,8-二氫-5H-1,6-㖠啶-2-基)甲基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-異丙基-1,3-二氫異吲哚-5-基)甲基]-2-(甲氧基甲基)咪唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-2-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]咪唑-4-甲醯胺； 2-環丙基-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]咪唑-4-甲醯胺； 2-環丙基-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-異丙基-1,3-二氫異吲哚-5-基)甲基]咪唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-2-甲基-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]咪唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-1,2,3-三唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-異丙基-1,3-二氫異吲哚-5-基)甲基]-1,2,3-三唑-4-甲醯胺； N-({3-氯-6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-({2-氯-6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[3-(1,1-二氟乙基)-6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(3-甲基-1,2,4,5-四氫-3-苯并氮呯-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-2-側氧基吡啶-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-6-側氧基吡啶-3-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-5-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺。
本發明亦涵蓋(但不限於)以下化合物： N-({6-[4-(二氟甲基)-1,2,3-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(3-甲基-1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-1-[(2-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-1-[(2-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； 1-[(2-乙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-1-[(2-乙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-乙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[6-(4-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-({6-[4-(二氟甲基)-1,2,3-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； 1-[(2-環丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； 1-[(2-乙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； 1-[(2-環丁基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-1-[(2-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-1-[(2-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-1-[(2-乙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； 1-[(2-乙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-1,3-二氫異吲哚-5-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-異丙基-1,3-二氫異吲哚-5-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(7-異丙基-6,8-二氫-5H-1,7-㖠啶-3-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； 1-[(6-氟-2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-{[2-(²H3 )甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基]甲基}吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(3-異丙基-1,2,4,5-四氫-3-苯并氮呯-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-({5-甲基-4H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-{2'-甲基-1',3'-二氫螺[環丙烷-1,4'-異喹啉]-7'-基甲基}吡唑-4-甲醯胺； 1-{2',3'-二氫-1'H-螺[環丙烷-1,4'-異喹啉]-7'-基甲基}-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-{[6-(丙烷-2-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶-3-基]甲基}-1H-吡唑-4-甲醯胺； 1-(3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-7-基甲基)-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； 3-(二氟甲基)-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-({5-甲基-4H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基}甲基)吡唑-4-甲醯胺； 3-(二氟甲基)-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(7-甲基-6,8-二氫-5H-1,7-㖠啶-3-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(6-甲基-7,8-二氫-5H-1,6-㖠啶-2-基)甲基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-異丙基-1,3-二氫異吲哚-5-基)甲基]-2-(甲氧基甲基)咪唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-2-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]咪唑-4-甲醯胺； 2-環丙基-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]咪唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-2-甲基-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]咪唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-1,2,3-三唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-異丙基-1,3-二氫異吲哚-5-基)甲基]-1,2,3-三唑-4-甲醯胺； N-({2-氯-6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-6-側氧基吡啶-3-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-5-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺。
本發明亦涵蓋(但不限於)以下化合物： N-({6-[4-(二氟甲基)-1,2,3-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(3-甲基-1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[6-(3-乙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(5-甲基-1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； 1-[(2-環丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； 1-[(2-乙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； 1-[(2-乙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； 1-[(2-環丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； 1-[(2-環丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-環丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-1-[(2-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-1-[(2-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； 1-[(2-乙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-1-[(2-乙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-乙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[6-(二甲基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[6-(4-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-1-[(2-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； 3-(二氟甲基)-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-({6-[4-(二氟甲基)-1,2,3-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； 1-[(2-乙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； 1-[(2-環丁基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-1-[(2-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-1-[(2-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-環丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-1-[(2-乙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； 1-[(2-乙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-乙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-1,3-二氫異吲哚-5-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-異丙基-1,3-二氫異吲哚-5-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； 1-[(2-乙基-1,3-二氫異吲哚-5-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-1,3-二氫異吲哚-5-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-1,3-二氫異吲哚-5-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-1-[(2-異丙基-1,3-二氫異吲哚-5-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-1-[(2-異丙基-1,3-二氫異吲哚-5-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； 1-(3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-6-基甲基)-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-({5-甲基-4H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基}甲基)吡唑-4-甲醯胺； 3-(二氟甲基)-N-(2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲基)-1-((5'-甲基-5',6'-二氫-4'H-螺[環丙烷-1,7'-吡唑并[1,5-a]吡嗪]-2'-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(7-甲基-6,8-二氫-5H-1,7-㖠啶-3-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； 1-[(4,4-二氟-2-甲基-1,3-二氫異喹啉-6-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； 1-[(4,4-二氟-2-甲基-1,3-二氫異喹啉-7-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； 1-[(8-氟-2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； 1-[(5-氟-2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； 1-{[7-(2,2-二氟乙基)-6,8-二氫-5H-1,7-㖠啶-3-基]甲基}-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； 1-[(8-氟-2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(7-異丙基-6,8-二氫-5H-1,7-㖠啶-3-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； 1-[(6-氟-2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-{[2-(²H3 )甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基]甲基}吡唑-4-甲醯胺； 1-{1H,2H,3H,5H,6H,10bH-吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基甲基}-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(3-甲基-1,2,4,5-四氫-3-苯并氮呯-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(3-異丙基-1,2,4,5-四氫-3-苯并氮呯-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-({5-甲基-4H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-{2'-甲基-1',3'-二氫螺[環丙烷-1,4'-異喹啉]-7'-基甲基}吡唑-4-甲醯胺； 1-{2',3'-二氫-1'H-螺[環丙烷-1,4'-異喹啉]-7'-基甲基}-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(1,1,2-三甲基-3,4-二氫異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； 1-[(4,4-二甲基-2,3-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(7-甲基-5,6,7,8-四氫-1,7-㖠啶-2-基)甲基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-{[6-(丙烷-2-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶-3-基]甲基}-1H-吡唑-4-甲醯胺； 1-(3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-7-基甲基)-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2,4,4-三甲基-1,3-二氫異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-1-側氧基-3,4-二氫異喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； 3-(二氟甲基)-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-({5-甲基-4H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基}甲基)吡唑-4-甲醯胺； 3-(二氟甲基)-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(7-甲基-6,8-二氫-5H-1,7-㖠啶-3-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(6-甲基-7,8-二氫-5H-1,6-㖠啶-2-基)甲基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-異丙基-1,3-二氫異吲哚-5-基)甲基]-2-(甲氧基甲基)咪唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-2-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]咪唑-4-甲醯胺； 2-環丙基-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]咪唑-4-甲醯胺； 2-環丙基-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-異丙基-1,3-二氫異吲哚-5-基)甲基]咪唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-2-甲基-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]咪唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-1,2,3-三唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-異丙基-1,3-二氫異吲哚-5-基)甲基]-1,2,3-三唑-4-甲醯胺； N-({2-氯-6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(3-甲基-1,2,4,5-四氫-3-苯并氮呯-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-6-側氧基吡啶-3-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-5-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺。
本發明亦涵蓋(但不限於)以下化合物： N-({6-[4-(二氟甲基)-1,2,3-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(3-甲基-1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-1-[(2-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-1-[(2-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； 1-[(2-乙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-1-[(2-乙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-乙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[6-(4-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-({6-[4-(二氟甲基)-1,2,3-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； 1-[(2-乙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； 1-[(2-環丁基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-1-[(2-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-1-[(2-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-1-[(2-乙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； 1-[(2-乙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-1,3-二氫異吲哚-5-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-異丙基-1,3-二氫異吲哚-5-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(7-異丙基-6,8-二氫-5H-1,7-㖠啶-3-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； 1-[(6-氟-2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-{[2-(²H3 )甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基]甲基}吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(3-異丙基-1,2,4,5-四氫-3-苯并氮呯-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-{2'-甲基-1',3'-二氫螺[環丙烷-1,4'-異喹啉]-7'-基甲基}吡唑-4-甲醯胺； 1-{2',3'-二氫-1'H-螺[環丙烷-1,4'-異喹啉]-7'-基甲基}-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； 3-(二氟甲基)-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-({5-甲基-4H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基}甲基)吡唑-4-甲醯胺； 3-(二氟甲基)-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(7-甲基-6,8-二氫-5H-1,7-㖠啶-3-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(6-甲基-7,8-二氫-5H-1,6-㖠啶-2-基)甲基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-異丙基-1,3-二氫異吲哚-5-基)甲基]-2-(甲氧基甲基)咪唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-2-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]咪唑-4-甲醯胺； 2-環丙基-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]咪唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-2-甲基-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]咪唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-1,2,3-三唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-異丙基-1,3-二氫異吲哚-5-基)甲基]-1,2,3-三唑-4-甲醯胺； N-({2-氯-6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-6-側氧基吡啶-3-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-5-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺。
本發明亦涵蓋(但不限於)以下化合物： N-({6-[4-(二氟甲基)-1,2,3-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(3-甲基-1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[6-(3-乙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(5-甲基-1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； 1-[(2-環丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； 1-[(2-乙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； 1-[(2-乙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； 1-[(2-環丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-環丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-1-[(2-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-1-[(2-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； 1-[(2-乙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-1-[(2-乙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-乙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[6-(二甲基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[6-(4-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-1-[(2-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； 3-(二氟甲基)-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-({6-[4-(二氟甲基)-1,2,3-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； 1-[(2-乙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-1-[(2-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-1-[(2-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-1-[(2-乙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； 1-[(2-乙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-乙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-1,3-二氫異吲哚-5-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-異丙基-1,3-二氫異吲哚-5-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； 1-[(2-乙基-1,3-二氫異吲哚-5-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-1,3-二氫異吲哚-5-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-1,3-二氫異吲哚-5-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-1-[(2-異丙基-1,3-二氫異吲哚-5-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-1-[(2-異丙基-1,3-二氫異吲哚-5-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； 3-(二氟甲基)-N-(2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲基)-1-((5'-甲基-5',6'-二氫-4'H-螺[環丙烷-1,7'-吡唑并[1,5-a]吡嗪]-2'-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(7-甲基-6,8-二氫-5H-1,7-㖠啶-3-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； 1-[(4,4-二氟-2-甲基-1,3-二氫異喹啉-6-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； 1-[(4,4-二氟-2-甲基-1,3-二氫異喹啉-7-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； 1-[(8-氟-2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； 1-[(8-氟-2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； 1-[(6-氟-2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-{[2-(²H3 )甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基]甲基}吡唑-4-甲醯胺； 1-{1H,2H,3H,5H,6H,10bH-吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基甲基}-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(3-甲基-1,2,4,5-四氫-3-苯并氮呯-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(3-異丙基-1,2,4,5-四氫-3-苯并氮呯-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-({5-甲基-4H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-{2'-甲基-1',3'-二氫螺[環丙烷-1,4'-異喹啉]-7'-基甲基}吡唑-4-甲醯胺； 1-{2',3'-二氫-1'H-螺[環丙烷-1,4'-異喹啉]-7'-基甲基}-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； 3-(二氟甲基)-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-({5-甲基-4H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基}甲基)吡唑-4-甲醯胺； 3-(二氟甲基)-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(7-甲基-6,8-二氫-5H-1,7-㖠啶-3-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-1,2,3-三唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-異丙基-1,3-二氫異吲哚-5-基)甲基]-1,2,3-三唑-4-甲醯胺； N-({2-氯-6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(3-甲基-1,2,4,5-四氫-3-苯并氮呯-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-6-側氧基吡啶-3-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-5-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺。
本發明亦涵蓋(但不限於)以下化合物： N-({6-[4-(二氟甲基)-1,2,3-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(3-甲基-1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-1-[(2-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-1-[(2-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； 1-[(2-乙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-1-[(2-乙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-乙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[6-(4-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-({6-[4-(二氟甲基)-1,2,3-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； 1-[(2-乙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-1-[(2-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-1-[(2-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-1-[(2-乙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； 1-[(2-乙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-1,3-二氫異吲哚-5-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-異丙基-1,3-二氫異吲哚-5-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； 1-[(6-氟-2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-{[2-(²H3 )甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基]甲基}吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(3-異丙基-1,2,4,5-四氫-3-苯并氮呯-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-{2'-甲基-1',3'-二氫螺[環丙烷-1,4'-異喹啉]-7'-基甲基}吡唑-4-甲醯胺； 1-{2',3'-二氫-1'H-螺[環丙烷-1,4'-異喹啉]-7'-基甲基}-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； 3-(二氟甲基)-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-({5-甲基-4H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基}甲基)吡唑-4-甲醯胺； 3-(二氟甲基)-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(7-甲基-6,8-二氫-5H-1,7-㖠啶-3-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-1,2,3-三唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-異丙基-1,3-二氫異吲哚-5-基)甲基]-1,2,3-三唑-4-甲醯胺； N-({2-氯-6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-6-側氧基吡啶-3-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-5-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺。
本發明亦涵蓋(但不限於)以下化合物： N-({6-[4-(二氟甲基)-1,2,3-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-1-[(2-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； 1-[(2-乙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-1,3-二氫異吲哚-5-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-異丙基-1,3-二氫異吲哚-5-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-{2'-甲基-1',3'-二氫螺[環丙烷-1,4'-異喹啉]-7'-基甲基}吡唑-4-甲醯胺。治療性應用
如先前所提及，本發明之化合物為血漿激肽釋放素之有效及選擇性抑制劑。因此，其適用於治療以血漿激肽釋放素之過度活性為致病因素的疾病病狀。
因此，本發明提供一種式(I)化合物，其用於藥物中。
本發明亦提供一種式(I)化合物之用途，其用於製造供治療或預防牽涉血漿激肽釋放素活性之疾病或病狀的藥劑。
本發明亦提供一種式(I)化合物，其用於治療或預防牽涉血漿激肽釋放素活性之疾病或病狀。
本發明亦提供一種治療牽涉血漿激肽釋放素活性之疾病或病狀的方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之式(I)化合物。
特定言之，其中牽涉血漿激肽釋放素活性之疾病或病狀為緩激肽介導之血管性水腫。
緩激肽介導之血管性水腫可為非遺傳性。舉例而言，非遺傳性緩激肽介導之血管性水腫可以選自出現正常C1抑制因子(AE-nC1 Inh)的非遺傳性血管性水腫，其可為環境、激素或藥物誘導；後天血管性水腫；過敏症相關的血管性水腫；血管收縮素轉化酶(ACE或ace)抑制因子誘導的血管性水腫；二肽基肽酶-4抑制因子誘導的血管性水腫；及tPA誘導的血管性水腫(組織纖維蛋白溶酶原活化因子誘導的血管性水腫)。
替代地且較佳地，緩激肽介導之血管性水腫可為遺傳性血管性水腫(HAE)，其為由遺傳的功能障礙/缺陷/突變造成之血管性水腫。可用根據本發明之化合物治療的HAE類型包括HAE 1型、HAE 2型及正常C1抑制因子HAE (正常C1 Inh HAE)。
其中牽涉血漿激肽釋放素活性之疾病或病狀選自視力受損、糖尿病性視網膜病變、糖尿病黃斑水腫、糖尿病、胰臟炎、腦溢血、腎病、心肌病、神經病變、發炎性腸病、關節炎、炎症、敗血性休克、低血壓、癌症、成人呼吸窘迫症候群、彌散性血管內凝血、心肺繞道手術及操作手術後出血。更特定言之，其中牽涉血漿激肽釋放素活性之疾病或病狀可為與糖尿病性視網膜病變及糖尿病黃斑水腫相關聯之視網膜血管滲透性。組合療法
本發明之化合物可與其他治療劑組合投與。適合之組合療法包括式(I)化合物與選自以下之一或多種藥劑組合：抑制血小板衍生生長因子(PDGF)、內皮生長因子(VEGF)之藥劑、整合素α5β1、類固醇，抑制血漿激肽釋放素之其他藥劑及其他炎症抑制劑。可與本發明之化合物組合的治療劑之特定實例包括揭示於EP2281885A中及由S. Patel揭示於Retina, 2009年6月; 29 (增刊6):S45-8中之彼等治療劑。
當採用組合療法時，本發明之化合物及該等組合藥劑可以呈相同或不同醫藥組合物形式存在，且可單獨、依次或同時投與。
本發明之化合物可與視網膜之雷射療法組合投與。用於治療糖尿病性黃斑水腫之雷射療法與玻璃體內注射VEGF抑制劑的組合為已知的(Elman M, Aiello L, Beck R,等人 「Randomized trial evaluating ranibizumab plus prompt or deferred laser or triamcinolone plus prompt laser for diabetic macular edema」 .Ophthalmology. 2010年4月27日)。定義
如上文所提及，術語「烷基」為具有至多10個碳原子(C1 -C10 )之直鏈飽和烴或3與10個碳原子(C3 -C10 )之間的分支鏈飽和烴；烷基可視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：(C1 -C6 )烷氧基、OH、-NR13R14、-COOR13、-CONR13R14、CN、CF3 、鹵基。如上文所提及，術語「烷基b 」為具有至多10個碳原子(C1 -C10 )之直鏈飽和烴或3與10個碳原子(C3 -C10 )之間的分支鏈飽和烴；烷基可視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：(C1 -C6 )烷氧基、OH、CN、CF3 及鹵基。此類烷基或烷基b 之實例包括(但不限於) C1 -甲基、C2 -乙基、C3 -丙基及C4 -正丁基、C3 -異丙基、C4 -第二丁基、C4 -異丁基、C4 -第三丁基及C5 -新戊基，如上所述視情況經取代。更特定言之，「烷基」或「烷基b 」可為具有至多6個碳原子(C1 -C6 )之直鏈飽和烴或3與6個碳原子(C3 -C6 )之間的分支鏈飽和烴，其如上所述視情況經取代。甚至更特定言之，「烷基」或「烷基b 」可為具有至多4個碳原子(C1 -C4 )之直鏈飽和烴或3與4個碳原子(C3 -C4 )之間的分支鏈飽和烴，其如上所述視情況經取代，其在本文中分別被稱作「小烷基」或「小烷基b 」。較佳地，「烷基」或「烷基b 」可定義為「小烷基」或「小烷基b 」。
如上文所提及，術語「伸烷基」為具有1至5個碳原子(C1 -C5 )之二價直鏈飽和烴；伸烷基可視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、(C1 -C6 )烷氧基、OH、CN、CF3 、鹵基。更特定言之，伸烷基可為具有2至4個碳原子(C2 -C4 )，更特定言之具有2至3個碳原子(C2 -C3 )之二價直鏈飽和烴，其如上所述視情況經取代。
芳基及芳基b 如上文所定義。典型地，芳基或芳基b 將視情況經1、2或3個取代基取代。視情況選用之取代基選自上文陳述之彼等取代基。適合之芳基或芳基b 之實例包括苯基及萘基(各自如上所述視情況經取代)。較佳地，芳基選自苯基、經取代苯基(其中該等取代基選自上文陳述之彼等取代基)及萘基。
如上文所提及，術語「伸雜烷基」為具有2至5個碳原子(C2 -C5 )之二價直鏈飽和烴，其中2至5個碳原子中之至少一者經NR8、S或O置換；伸雜烷基可視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：烷基(C1 -C6 )烷氧基、OH、CN、CF3 、鹵基。更特定言之，伸雜烷基可為具有2至4個碳原子(C2 -C4 )之價直鏈飽和烴，其中2至4個碳原子中之至少一者經NR8、S或O置換；或具有2至3個碳原子(C2 -C3 )，其中2至3個碳原子中之至少一者經NR8、S或O置換，各自如上所述視情況經取代。
如上文所提及，術語「環烷基」為3與6個碳原子(C3 -C6 )之間的單環飽和烴；環烷基可視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：烷基(C1 -C6 )烷氧基、OH、CN、CF3 、鹵基。適合之單環環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基，其如上所述視情況經取代。更特定言之，環烷基可為3與5個碳原子之間，更特定言之3與4個碳原子之間的單環飽和烴，其如上所述視情況經取代。
如上文所提及，術語「烷氧基」為1與6個碳原子(C1 -C6 )之間的直鏈O連接之烴或3與6個碳原子(C3 -C6 )之間的分支鏈O連接之烴；烷氧基可視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、CF3 及氟基。此類烷氧基之實例包括(但不限於)用於直鏈烷氧基之C1 -甲氧基、C2 -乙氧基、C3 -正丙氧基及C4 -正丁氧基，及用於分支鏈烷氧基之C3 -異丙氧基及C4 -第二丁氧基及第三丁氧基，其如上所述視情況經取代。更特定言之，烷氧基可為1與4個碳原子(C1 -C4 )之間的，更特定言之1與3個碳原子(C1 -C3 )之間的直鏈基團。更特定言之，烷氧基可為3與4個碳原子(C3 -C4 )之間的分支鏈基團，其如上所述視情況經取代。
鹵基可選自Cl、F、Br及I。更特定言之，鹵基可選自Cl及F。
如上文所提及，雜芳基為含有一個、兩個或三個選自N、NR8、S及O之環成員之5員或6員含碳芳環；雜芳基可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF3 、鹵基、CN及CF3 。舉例而言，雜芳基可選自噻吩、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、三唑、噁二唑、噻二唑、吡啶、噠嗪、嘧啶及吡嗪，其如上所述視情況經取代。
雜芳基a 及雜芳基b 如上文所定義。典型地，雜芳基a 或雜芳基b 將視情況經1、2或3個取代基取代。視情況選用之取代基選自上文陳述之彼等取代基。適合之雜芳基a 或雜芳基b 之實例包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并三唑基、喹啉基及異喹啉基(如上所述視情況經取代)。
如上文所提及，「雜環烷基」為含有5、6或7個環成員之非芳族含碳單環，其中一個或兩個環成員獨立地選自N、NR8、S、SO、SO2及O。更特定言之，「雜環烷基」可為含有5、6或7個環成員之非芳族含碳單環，其中一個或兩個環成員獨立地選自N、NR8及O，其如上所述視情況經取代。更特定言之，「雜環烷基」可為含有5、6或7個環成員之非芳族含碳單環，其中一個或兩個環成員獨立地選自N或NR8。
如上文所提及，「雜環烷基a 」為含有3、4、5或6個環成員之非芳族含碳單環，其中至少一個環成員獨立地選自NR8、S、SO、SO2 及O；雜環烷基a 可視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：烷基(C1 -C6 )烷氧基、OH、CN、CF3 、鹵基。更特定言之，「雜環烷基a 」為含有3、4、5或6個環成員之非芳族含碳單環，其中至少一個環成員獨立地選自NR8及O；雜環烷基a 可視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：烷基(C1 -C6 )烷氧基、OH、CN、CF3 、鹵基。
諸如「O連接之烴殘基」中之術語「O連接」意謂烴殘基經由氧原子接合至分子之其餘部分。
諸如「N連接之吡咯啶基」中之術語「N連接」意謂雜環烷基經由環氮原子接合至分子之其餘部分。
在諸如-(CH2 )1-3 -芳基之基團中，「-」指示取代基與分子之其餘部分的連接點。
「醫藥學上可接受之鹽」意謂生理學上或毒理學上可耐受之鹽，且在適當時包括醫藥學上可接受之鹼加成鹽及醫藥學上可接受之酸加成鹽。舉例而言，(i)在本發明之化合物含有一或多個酸性基團(例如羧基)的情況下，可形成的醫藥學上可接受之鹼加成鹽包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽及銨鹽，或與有機胺形成之鹽，該等有機胺諸如二乙胺、N-甲基-葡糖胺、二乙醇胺或胺基酸(例如離胺酸)及其類似物；(ii)在本發明之化合物含有鹼性基團(諸如胺基)的情況下，可形成的醫藥學上可接受之酸加成鹽包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丁二酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、乙磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、萘二磺酸鹽、順丁烯二酸鹽、己二酸鹽、反丁烯二酸鹽、馬尿酸鹽、樟腦酸鹽、羥萘甲酸鹽(xinafoate)、對乙醯胺基苯甲酸鹽、二羥基苯甲酸鹽、羥基萘甲酸鹽、丁二酸鹽、抗壞血酸鹽、油酸鹽、硫酸氫鹽及其類似物。
亦可形成酸及鹼之半鹽，例如半硫酸鹽及半鈣鹽。
關於適合鹽之評述，參見「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use」by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)。
「前藥」係指藉由代謝方式(例如藉由水解、還原或氧化)可活體內轉化為本發明之化合物的化合物。用於形成前藥的適合之基團描述於「The Practice of Medicinal Chemistry」, 第2版，第561-585頁(2003)及F. J. Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 18, 379中。
本發明之化合物可呈非溶劑化與溶劑化形式存在。術語「溶劑合物」在本文中用於描述一種分子錯合物，其包含本發明之化合物及化學計量的一或多種醫藥學上可接受之溶劑分子，例如乙醇。當溶劑為水時，採用術語「水合物」。
在本發明之化合物以一或多種幾何、光學、對映異構、非對映異構體及互變異構形式存在之情況下，包括(但不限於)順式及反式形式、E型及Z型、R型、S型及內消旋型、酮式及烯醇式。除非另外陳述，否則提及特定化合物包括所有此類異構體形式，包括其外消旋及其他混合物。適當時，該等異構體可藉由採用或擷用已知方法(例如層析技術及再結晶技術)而自其混合物分離。適當時，此類異構體可藉由採用或擷用已知方法(例如不對稱合成)來製備。
除非另行陳述，否則本發明化合物包括其差異僅在增濃一或多個同位素之原子之存在的化合物。舉例而言，其中氫經氘或氚置換或其中碳經13 C或14 C置換之化合物在本發明之範疇內。此類化合物適用作例如生物分析中之分析工具或探針。
在本發明之上下文中，本文中提及「治療」包括提及治癒性、緩解性及預防性治療。通用方法
本發明化合物可以單獨投與，或與本發明之一或多種其他化合物組合投與，或與一或多種其他藥物組合投與(或其任何組合)。一般而言，其將與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑結合以調配物形式投與。術語「賦形劑」本文中用以描述除本發明之化合物以外的可賦予調配物功能性(亦即，藥物釋放速率控制)及/或非功能性(亦即，處理助劑或稀釋劑)特徵之任何成分。賦形劑之選擇在很大程度上將視諸如特定投與模式、賦形劑對溶解性及穩定性之影響及劑型性質的因素而定。
既定用於醫藥用途之本發明化合物可以固體或液體形式投與，諸如錠劑、膠囊或溶液。適合於遞送本發明之化合物的醫藥組合物及其製備方法對熟習此項技術者而言將為顯而易見的。此類組合物及其製備方法可見於例如Remington's Pharmaceutical Sciences, 第19版(Mack Publishing Company, 1995)中。
因此，本發明提供一種醫藥組合物，其包含本發明之化合物及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
為治療諸如與糖尿病性視網膜病變及糖尿病黃斑水腫關聯之視網膜血管滲透性的病狀，本發明之化合物可以適合於注射至患者眼部區域中之形式，尤其適合於玻璃體內注射之形式投與。設想適合於此類用途之調配物將呈本發明之化合物於適合水性媒劑中之無菌溶液形式。可在主治醫師監督下向患者投與組合物。
本發明之化合物亦可直接投與至血流中、皮下組織中、肌肉中或內部器官中。適用於非經腸投與之方式包括靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌肉內、滑膜內及皮下。適用於非經腸投與之裝置包括針(包括微針)注射器、無針注射器及輸注技術。
非經腸調配物典型地為水溶液或油溶液。在溶液為水性之情況下，可使用諸如以下之賦形劑：糖類(包括但不限於葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇等)、鹽、碳水化合物及緩衝劑(較佳達到3至9之pH)，但在一些應用中，其可能更宜調配成無菌非水性溶液或調配成待與適合媒劑(諸如無菌無熱原質水)結合使用的乾燥形式。
非經腸調配物可包括衍生自可降解聚合物之植入物，諸如聚酯(亦即聚乳酸、聚丙交酯、聚丙交酯-共-乙交酯、聚己內酯、聚羥基丁酸酯)、聚原酸酯及聚酸酐。此等調配物可經由手術切開投與至皮下組織、肌肉組織中或直接投與至特定器官中。
在無菌條件下例如藉由凍乾來製備非經腸調配物可使用熟習此項技術者熟知之標準醫藥技術來容易地實現。
用於製備非經腸溶液之本發明化合物的溶解度可藉由使用適當調配技術來增加，諸如併入共溶劑及/或溶解增強劑(諸如界面活性劑、微胞結構及環糊精)。
本發明之化合物可經口投與。經口投與可涉及吞咽，以使化合物進入胃腸道；及/或經頰、經舌或舌下投與，藉此使化合物直接自口腔進入血流。
適於經口投與的調配物包括固體塞、固體微顆粒、半固體及液體(包括多個相或分散系統)。適於經口投與之例示性調配物包括錠劑；含有多微粒或奈米微粒、液體、乳液或散劑之軟或硬膠囊；口含錠(包括填有液體的口含錠)；咀嚼片；凝膠；快速分散劑型；膜；卵形栓劑；噴霧劑；及頰內/黏膜黏附貼片。
液體(包括多相及分散系統)調配物包括乳液、溶液、糖漿及酏劑。此類調配物可以軟或硬膠囊(例如由明膠或羥丙基甲基纖維素製得)中之填充劑呈遞，且典型地包含載劑(例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素，或適合的油)，及一或多種乳化劑及/或懸浮劑。液體調配物亦可藉由使例如來自藥囊之固體復原來製備。
本發明之化合物亦可以快速溶解、快速崩解劑型使用，諸如Liang及Chen, Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 (2001)中所述之彼等劑型。
錠劑之調配物論述於H. Lieberman及L. Lachman之Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets, 第1卷 (Marcel Dekker, New York, 1980)中。
投與人類患者時，本發明之化合物的總日劑量典型地在0.1 mg至10,000 mg之範圍內，或在1 mg與5000 mg之間，或在10 mg與1000 mg之間，當然，此視投與模式而定。若藉由玻璃體內注射投與，則設想介於每隻眼睛0.0001 mg (0.1 µg)與0.2 mg (200 µg)之間，或介於每隻眼睛0.0005 mg (0.5 µg)與0.05 mg (50 µg)之間的低劑量。
總劑量可以單次劑量或分次劑量投與，且根據醫師判斷可能會超出本文所給出之典型範圍。此等劑量係基於體重為約60 kg至70 kg之普通人類個體。醫師將能容易地判定體重超出此範圍之個體(諸如嬰兒及老人)的劑量。合成方法
本發明之化合物可根據以下流程及實例之製程，使用適當材料來製備，且進一步由下文提供之特定實例舉例說明。此外，藉由利用本文所述之製程，一般熟習此項技術者可容易地製備屬於本文所主張之本發明範疇內的其他化合物。然而，實例中所說明之化合物不應解釋為形成視為本發明之唯一種類。實例進一步說明製備本發明之化合物之細節。熟習此項技術者將容易理解，在以下製備程序中執行合成步驟之條件、方法及順序的已知變化形式可用於製備此等化合物。
本發明之化合物及中間物可呈其醫藥學上可接受之鹽(諸如上文先前所述之彼等鹽)形式分離。游離形式與鹽形式之間的相互轉化容易為熟習此項技術者所知。
可能必需保護製備本發明之化合物時所使用中間物中之反應性官能基(例如羥基、胺基、硫基或羧基)以避免其不當參與應形成該等化合物之反應中。可以使用習知保護基，例如T. W. Greene及P. G. M. Wuts在「Protective groups in organic chemistry」 John Wiley and Sons, 第4版, 2006中所述之彼等保護基。舉例而言，適用於本文中之通用胺基保護基為第三丁氧基羰基(Boc)，其容易藉由在諸如二氯甲烷之有機溶劑中用酸(諸如三氟乙酸或氫氯酸)處理來移除。或者，胺基保護基可為苯甲氧基羰基(Z)，其可藉由用鈀催化劑在氫氣氛圍下氫化來移除；或9-茀基甲氧基羰基(Fmoc)，其可由二級有機胺(諸如二乙胺或哌啶)於有機溶劑中之溶液來移除。羧基典型地以酯形式保護，諸如甲酯、乙酯、苯甲酯或第三丁酯，其皆可藉由在諸如氫氧化鋰或氫氧化鈉之鹼之存在下，經過水解來移除。苯甲基保護基亦可藉由鈀催化劑在氫氣氛圍下氫化來移除，而第三丁基亦可藉由三氟乙酸移除。替代地，三氯乙酯保護基係使用鋅，於乙酸中移除。適用於本文中之通用羥基保護基為甲基醚，脫除保護基條件包含在48% HBr水溶液中回流，或藉由與三溴化硼烷一起攪拌在諸如DCM之有機溶劑中。替代地，在其中羥基以苯甲醚形式保護的情況下，脫除保護基條件包含藉由鈀催化劑在氫氣氛圍下氫化。
可用於製備4-羧基咪唑之合成方法之實例描述於EP 1426364 A1 (「Imidazole-derivatives as factor Xa inhibitors」, 第27-28頁)中。
可用於製備4-羧基噁唑及5-羧基噁唑之合成方法之實例描述於WO2018011628 (「Preparation of heterocyclic compounds for inhibiting plasma kallikrein」)中。
可用於製備4-羧基吡唑之合成方法之實例描述於WO2012009009 (「Novel 2-amino-4-pyrazolyl-thiazole derivatives and their use as allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors」)；亦US3515715 (「Quaternized pyrazolylazo dyes」)；亦WO2016083820 (「Preparation of N- ((het) arylmethyl) heteroaryl-carboxamides compounds as plasma kallikrein inhibitors」)；亦WO2017103611 (「Preparation of pyrazole derivatives as kinase inhibitors」)；亦WO2014152738 (「Preparation of pyrazolyl-biphenyl compounds as LXR modulators」)中。
根據通式I之化合物可使用習知合成方法來製備，例如(但不限於)概述於流程1a及1b中之途徑。
Figure 02_image107
流程 1a
Figure 02_image109
流程 1b
在流程1a及1b兩者中，鹵化物1 與經取代雜環2 ， 例如如流程1a中所展示之經取代吡唑或如流程1b中所展示之經取代咪唑反應，(步驟1A)典型地使用例如碳酸鉀或碳酸銫以得到酯3 ， 需要區位異構體之分離，從而藉由NOESY NMR證實其屬性。使用諸如三氟乙酸之酸性條件移除Boc保護基(步驟1B)，得到胺4 。典型地，此中間物將以酸式鹽，例如三氟乙酸鹽形式經分離。可使用用於此類轉換之標準條件進行胺之甲基化(步驟1C)。舉例而言，用甲醛(37%於水中)，接著添加還原劑(諸如三乙醯氧基硼氫化鈉)來處理胺4 ，得到化合物5 。可藉由使用適當的烷酮進行替代烷基化，例如，用含烷酮(例如丙酮)之有機溶劑(諸如DCM)，接著添加還原劑(諸如三乙醯氧基硼氫化鈉)來處理胺4 ，得到化合物5 。替代還原劑包括硼氫化鈉及氰基硼氫化鈉。使用諸如NaOH、KOH或LiOH之標準文獻條件來水解酯(步驟1D)。將酸(或鹽)6 偶合至胺(或鹽)7 (步驟1E)，得到化合物8 。此偶合通常使用標準偶合條件，諸如羥基苯并三唑(HOBt)及碳化二亞胺(諸如水溶性碳化二亞胺)在存在有機鹼的情況下來進行。其他標準偶合方法包括酸與胺在存在六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基銨(HBTU)或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-參-吡咯啶基-鏻(PyBOP)或六氟磷酸溴-參吡咯啶基-鏻(PyBroP)或六氟磷酸2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異
Figure 109104462-A0304-12-01
(V) (HATU)或1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(EDC)之情況下、在存在有機鹼(諸如三乙胺、二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉)之情況下反應。替代地，醯胺形成可經由酸氯化物在存在有機鹼的情況下發生。此類酸氯化物可藉由文獻中熟知之方法，例如酸與乙二醯氯或亞硫醯氯之反應來形成。替代地，可使用1,1'-羰基二咪唑(CDI)且隨後添加胺來活化羧酸。
上述流程1中之鹵化物1 可由可容易獲得的起始物質，使用此項技術中已知之方法來製備，例如如流程2中所展示。
Figure 02_image111
流程 2
在流程2中，可將醇1-OH 轉化為氯1-Cl 。用於此類轉化之方法為此項技術中已知的，例如在諸如二氯甲烷之溶劑中存在諸如N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)之鹼的情況下與甲磺醯氯反應。可添加4-二甲胺基吡啶(DMAP)。
替代地，步驟A可經由原位磺醯基轉移進行(參看Jane Panteleev等人, 「Alkylation of Nitrogen-Containing Heterocycles via In Situ Sulfonyl Transfer」, Synlett 26(08))，如流程3中所展示。
Figure 02_image113
流程 3
吡唑甲磺酸鹽2a 係藉由在諸如二氯甲烷之溶劑中用甲磺醯氯(MsCl)以及諸如三乙胺之鹼處理吡唑2 來製備。隨後可在諸如乙腈之溶劑中存在諸如碳酸銫之鹼的情況下，通常加熱至回流使吡唑甲磺酸鹽2a 偶合至醇1a 。
因此，根據通式I 之化合物可使用習知合成方法，例如(但不限於)流程4中概述之途徑來製備。
Figure 02_image115
流程 4
在諸如乙腈之溶劑中存在諸如碳酸銫之鹼的情況下，通常加熱至回流使醇1a 與經取代之吡唑甲磺酸鹽2a 反應(步驟4A)，得到酯3 ，需要區位異構體之分離，藉由NOESY NMR證實其屬性。使用諸如NaOH、KOH或LiOH之標準文獻條件水解酯(步驟4B)。將酸(或鹽)9 偶合至胺7 (或鹽) (步驟4C)，得到化合物10 。此偶合通常使用標準偶合條件，諸如羥基苯并三唑(HOBt)及碳化二亞胺(諸如水溶性碳化二亞胺)在存在有機鹼的情況下來進行。其他標準偶合方法包括酸與胺在存在六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基銨(HBTU)、或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-參-吡咯啶基-鏻(PyBOP)、或六氟磷酸溴基-參吡咯啶基-鏻(PyBroP)、或六氟磷酸2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異
Figure 109104462-A0304-12-01
(V) (HATU)的情況下，在存在有機鹼(諸如三乙胺、二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉)的情況下之反應。替代地，醯胺形成可經由酸氯化物在存在有機鹼的情況下發生。此類酸氯化物可藉由文獻中熟知之方法，例如酸與乙二醯氯或亞硫醯氯之反應來形成。替代地，可使用1,1'-羰基二咪唑(CDI)且隨後添加胺來活化羧酸。使用諸如三氟乙酸或氯化氫之酸性條件移除Boc保護基(步驟4D)，得到胺11 。典型地，此中間物將以酸式鹽，例如三氟乙酸鹽或氫氯酸鹽形式經分離。可使用用於此類轉換之標準條件，例如還原烷基化來進行胺11 之烷基化(步驟4E)。舉例而言，用甲醛(37%於水中)，接著添加還原劑(諸如三乙醯氧基硼氫化鈉)處理胺11 ，得到化合物8 。可藉由使用適當的烷酮進行替代烷基化，例如，在諸如DCM之有機溶劑中用烷酮(例如丙酮)，接著添加還原劑(諸如三乙醯氧基硼氫化鈉)來處理胺11 ，得到化合物8 。替代還原劑包括硼氫化鈉及氰基硼氫化鈉。實例
本發明由以下非限制性實例說明，其中使用以下縮寫及定義：
aq 水溶液
AIBN 偶氮二異丁腈
tBu 第三丁基
CDI 1,1'-羰基二咪唑
DCM 二氯甲烷
DIPEA N,N-二異丙基乙胺
DMF N,N-二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
eq 當量
Et2 O 乙醚
Et 乙基
EtOH 乙醇
EtOAc 乙酸乙酯
HATU 六氟磷酸2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異
Figure 109104462-A0304-12-01
(V)
hrs 小時
HOBt 羥基苯并三唑
LCMS 液相層析質譜
Me 甲基
MeCN 乙腈
MsCl 甲磺醯氯
MeOH 甲醇
min 分鐘
MS 質譜
Ms 甲烷磺醯基
NMR 核磁共振光譜
NMP N-甲基-2-吡咯啶酮
Pet. Ether 在60℃-80℃下沸騰之石油醚餾份
Ph 苯基
iPr 異丙基
nPr 正丙基
SWFI 注射用無菌水
rt 室溫
TBDMS 第三丁基二甲基矽烷基
TBME 第三丁基甲基醚
THF 四氫呋喃
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
除非另外指定，否則所有反應均在氮氣氛圍下進行。1 H NMR譜在Bruker (500MHz或400MHz)頻譜儀上記錄且以化學位移(ppm)報導。
使用LCMS在選自以下的適當條件下獲得分子離子 -  Chromolith Speedrod RP-18e管柱，50 × 4.6 mm，線性梯度10%至90%，0.1% HCO2 H/MeCN於0.1% HCO2 H/H2 O中，歷時13 min，流速1.5 mL/min； -  Agilent，X-Select，酸性，5-95% MeCN/水，歷時4 min。使用具有電噴霧電離的Thermofinnigan Surveyor MSQ質譜儀聯合Thermofinnigan Surveyor LC系統收集資料； -  LCMS (Waters Acquity UPLC，C18，Waters X-Bridge UPLC C18，1.7 µm，2.1 ×30 mm，鹼性(0.1%碳酸氫銨) 3 min方法； -  LCMS (Agilent, X-Select, Waters X-Select C18, 2.5 µm, 4.6 × 30 mm，酸性4 min方法, 95-5 MeCN/水)； -  LCMS (Agilent, 鹼性, Waters X-Bridge C18, 2.5 µm, 4.6 × 30 mm，鹼性4 min方法, 5-95 MeCN/水； -  Acquity UPLC BEH C18 1.7 µM管柱，50 × 2.1 mm，線性梯度10%至90%，0.1% HCO2H/MeCN於0.1% HCO2H/H2O中，歷時3分鐘，流速1 mL/min。使用具有四極道爾頓、光電二極體陣列及電噴霧電離偵測器的Waters Acquity UPLC質譜儀收集資料。
典型地在「二氧化矽」(層析用的矽膠，0.035至0.070 mm (220至440目) (例如Merck矽膠60))上進行急驟層析，且施加高達10 p.s.i的氮氣壓力加快管柱溶離。或者，使用預製備的矽膠料匣。使用Waters 2525二元梯度抽汲系統，在典型20 mL/min之流速下，使用Waters 2996光電二極體陣列偵測器來進行逆相製備型HPLC純化。
所有溶劑及商購試劑均按原樣使用。
化學名稱使用自動化軟體產生，諸如ChemDraw (PerkinElmer)或作為ISIS Draw套裝程式之一部分提供的Autonom軟體(來自MDL Information Systems)或作為MarvinSketch之組件或作為IDBS E-WorkBook之組件提供的Chemaxon軟體。中間物之合成
(Z)-3-( 二甲胺基 )-2-(1- 甲氧基環丙烷 -1- 羰基 ) 丙烯酸乙酯
Figure 02_image117
向3-(1-甲氧基環丙基)-3-側氧基丙酸乙酯(報導於WO2015022073中) (2.25 g，11.4 mmol)中添加1,1-二甲氧基-N,N-二甲基-甲胺(2.3 mL，17.3 mmol)且在rt下攪拌72小時。真空濃縮混合物，獲得標題化合物(2.95 g，定量)。
3-(1- 甲氧基環丙基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸乙酯
Figure 02_image119
向(Z)-3-(二甲胺基)-2-(1-甲氧基環丙烷-1-羰基)丙烯酸乙酯(2.95 g，11.4 mmol)於EtOH (20 mL)中之溶液中添加水合肼(50-60%，1.2 mL)且將混合物加熱回流持續2小時。真空濃縮混合物且藉由急驟層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(2.01 g，80%)。 [M+H]+ = 211.11 H NMR (DMSO-d6) 0.95 (2H, s), 1.07 (2H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.07 (3H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.97 (1H, s), 13.45 (1H, s)
7-((5-( 甲氧基羰基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image121
將5-(4,4,5-三甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-3-甲酸甲酯(115 mg，0.46 mmol)、7-(氯甲基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁酯(100 mg，0.36 mmol)、K2 CO3 (98 mg，0.71 mmol)、1,4-二噁烷(1.5 mL)之混合物及水(0.5 mL)合併且藉由N2 短暫脫氣。添加肆(三苯基膦)鈀(0) (41 mg，0.04 mmol)且將混合物再次藉由N2 脫氣且加熱至90℃保持60 min。將混合物冷卻並儲存在冷凍器中隔夜。將混合物分溶於EtOAc (20 mL)與飽和NaHCO3 (水溶液) (15 mL)之間。將水層用EtOAc萃取且將合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且真空濃縮，獲得不經進一步純化即使用之標題化合物。
5-((2-( 第三丁氧基羰基 ) -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -7- 基 ) 甲基 ) 菸鹼酸
Figure 02_image123
將氫氧化鋰(12 mg，0.50 mmol)於水(2 mL)中之溶液添加至7-[(5-甲氧基羰基-3-吡啶基)甲基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁酯(190 mg，0.34 mmol)於THF (2 mL)及MeOH (4 mL)中之混合物中且在50℃下攪拌20小時。真空濃縮混合物，且使殘餘物與甲苯共沸。將殘餘物用1M HCl(水溶液) (0.75 mL)處理且再次與甲苯共沸，獲得不經進一步純化即使用之標題化合物(200 mg)。
7-((5-((2- 氟 -3- 甲氧基 -6-(4- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 苯甲基 ) 胺甲醯基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image125
將DIPEA (215 mg，1.66 mmol)添加至(2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)甲胺鹽酸鹽(97.8 mg，0.36 mmol)、HATU (136 mg，0.36 mmol)及5-((2-(第三丁氧基羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)甲基)菸鹼酸(200 mg，0.33 mmol)於DCM (2 mL)及NMP (2 mL)中之溶液中且攪拌20小時。將混合物用EtOAc (30 mL)稀釋，用水及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥並真空濃縮。急驟層析(30至100% EtOAc/異己烷且隨後0-30% MeOH/EtOAc)，獲得呈無色油狀之標題化合物(120 mg，62%)。1 H NMR (DMSO-d6) 1.42 (9H, s), 2.25 (3H, s), 2.72 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.52 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.92 (3H, s), 3.95 (2H, s), 4.35 (2H, d, J = 4.8 Hz), 4.45 (2H, s), 7.03 - 7.11 (3H, m), 7.24 - 7.35 (2H, m), 7.87 (1H, t, J = 2.2 Hz), 8.13 (1H, s), 8.60 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.67 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.77 (1H, t, J = 4.9 Hz)。
5-( 疊氮基甲基 ) 異吲哚啉 -2- 甲酸 第三丁 酯
Figure 02_image127
向5-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-甲酸第三丁酯(0.5 g，2.0 mmol)於甲苯(8 mL)及1,4-二噁烷(8 mL)中之溶液中添加二苯基磷醯基疊氮化物(0.85 mL，3.9 mmol)及2,3,4,6,7,8,9,10-八氫嘧啶並[1,2-a]氮呯(0.95 mL，6.4 mmol)同時在冰/水浴液中冷卻。使混合物升溫至rt且攪拌隔夜。將混合物分溶於EtOAc與水之間且用EtOAc萃取水層。合併之有機層經MgSO4 乾燥並真空濃縮。急驟層析(0-40% EtOAc/己烷)，獲得不經進一步純化即使用之標題化合物。 (M-tBu+H)+ = 219.1
5-[(4- 甲氧基羰基三唑 -1- 基 ) 甲基 ] 異吲哚啉 -2- 甲酸 第三丁 酯
Figure 02_image129
向5-(疊氮基甲基)異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯(550 mg，2.0 mmol)於DCM (6 mL)中之溶液中添加丙-2-炔酸甲酯(0.2 mL，2.3 mmol)、水(2 mL)、CuSO4 .H2 O (20 mg)及抗壞血酸鈉(45 mg)。將混合物攪拌隔夜，分離且用DCM萃取水相。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥並真空濃縮。急驟層析(0-30% EtOAc/己烷)，獲得標題化合物(284 mg，39%)。藉由ROSEY NMR實驗證實區位化學。1 H NMR (DMSO-d6) 1.45 (9H, s), 3.83 (3H, s), 4.56 (4H, d, J=11.7 Hz), 5.66 (2H, s), 7.27 - 7.37 (3H, m), 8.88 (1H, d, J=3.6 Hz)
1-( 異吲哚啉 -5- 基甲基 ) 三唑 -4- 甲酸甲酯鹽酸鹽
Figure 02_image131
將5-[(4-甲氧基羰基三唑-1-基)甲基]異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯(284 mg，0.79 mmol)添加至4M HCl於二噁烷(4 mL)及水(4 mL)中之混合物中且攪拌36小時。真空還原混合物，獲得標題化合物(233 mg，99%)且不經進一步純化即使用。
1-[(2- 異丙基異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 ] 三唑 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image133
1-[(2-異丙基異吲哚啉-5-基)甲基]三唑-4-甲酸甲酯係由1-(異吲哚啉-5-基甲基)三唑-4-甲酸甲酯鹽酸鹽根據通用方法B製備。
1-[(2- 異丙基異吲哚 啉 -5- 基 ) 甲基 ] 三唑 -4- 甲酸鋰
Figure 02_image135
1-[(2-異丙基異吲哚啉-5-基)甲基]三唑-4-甲酸鋰係由1-[(2-異丙基異吲哚啉-5-基)甲基]三唑-4-甲酸甲酯根據程序L5a製備。
[2- 氟 -3- 甲氧基 -6-(4- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 苯基 ] 甲醇 (R1a)
Figure 02_image137
在0℃下向(6-胺基-2-氟-3-甲氧基苯基)甲醇(300 mg，1.45 mmol)及DIPEA (560 mg，4.34 mmol)於EtOH (30 mL)中之溶液中添加α,α-二氯丙酮對-甲苯磺醯基腙(555 mg，1.88 mmol)且在rt下攪拌反應混合物18小時。真空移除溶劑且溶解於EtOAc (100 mL)中之殘餘物用水(30 mL)、鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且真空蒸發。急驟層析(2% MeOH，98% CHCl3 )，獲得經識別為標題化合物(340 mg，99%)之白色固體。 [M+H]+ = 238.2
1-[2-( 溴甲基 )-3- 氟 -4- 甲氧基苯基 ]-4- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 (R2a )
Figure 02_image139
將[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲醇(340 mg，1.43 mmol)溶解於DCM (50 mL)中。向此溶液中添加三溴化磷(776 mg，2.87 mmol)。在rt下攪拌反應混合物18小時且用CHCl3 (100 mL)稀釋，濾液用飽和NaHCO3 (水溶液)、水、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥並真空濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(430 mg，100%)。 [M+H]+ = 302.8
2-{[2- 氟 -3- 甲氧基 -6-(4- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 苯基 ] 甲基 }-2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -1,3- 二酮 (R3a)
Figure 02_image141
將鄰苯二甲醯亞胺鉀(291 mg，1.58 mmol)添加至1-[2-(溴甲基)-3-氟-4-甲氧基苯基]-4-甲基-1H-1,2,3-三唑(430 mg，1.43 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中。在50℃攪拌反應混合物18小時。混合物用EtOAc (50 mL)稀釋，用水、鹽水洗滌且經Na2 SO4 乾燥並真空濃縮。急驟層析(2% MeOH，98% CHCl3 )，獲得呈橙色固體狀之標題化合物(225 mg，64%)。 [M+H]+ = 367.2
(2- 氟 -3- 甲氧基 -6-(4- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 苯基 ) 甲胺 (R4a)
Figure 02_image143
將2-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮(220 mg，0.60 mmol)及水合肼(50-60%溶液，0.35 mL)於EtOH (50 mL)中之溶液在80℃下攪拌60 min且在rt下攪拌另外18小時。過濾出所得固體，用EtOH洗滌並丟棄。真空還原過濾物且殘餘物用EtOAc濕磨，過濾出並丟棄。真空還原EtOAc濾液，得到呈黃色油狀物之標題化合物(130 mg，92%)。
(2- 氟 -6- 碘 -3- 甲氧基苯基 ) 甲醇 (R1b)
Figure 02_image145
向2-氟-6-碘-3-甲氧基-苯甲酸(10.0 g，33.6 mmol)於THF中之溶液中逐滴添加4-甲基嗎啉(3.9 mL，36 mmol)及氯甲酸異丁酯(4.4 mL，34 mmol)。60 min後，過濾反應物且用最少量的THF洗滌。將濾液在冰浴中冷卻且歷時20 min逐份添加硼氫化鈉(2.0 g，59 mmol)於冷水(3 mL)中之溶液。在rt下攪拌所得溶液18小時。將反應物用1M HCl酸化，且用TBME萃取。將有機層用2M NaOH(水溶液)、1M HCl(水溶液)及鹽水依序洗滌，且經MgSO4 乾燥並真空濃縮。急驟層析(0-40% EtOAc/己烷)，獲得標題化合物(4.9 g，49%產率)。
[2- 氟 -3- 甲氧基 -6-(1,2,4- 三唑 -1- 基 ) 苯基 ] 甲醇 (R2b)
Figure 02_image147
將(2-氟-6-碘-3-甲氧基-苯基)甲醇(2.0 g，7.1 mmol)、1H-1,2,4-三唑(1.0 g，14 mmol)、(1S,2S)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(1.5 g，11 mmol)及碘化銅(I) (96 mg，0.50 mmol)之混合物溶解於DMF (12 mL)中，隨後用碳酸銫(3.47 g，10.7 mmol)處理且藉由N2 脫氣，接著在120℃下加熱60 min。用DCM (50 mL)稀釋混合物且濃縮。急驟層析(0至50% MeCN/DCM)，以獲得標題化合物(1.2 g，58%產率)。 [M+H]+ = 223.9
1-[2-( 氯甲基 )-3- 氟 -4- 甲氧基 - 苯基 ]-1,2,4- 三唑 (R3b)
Figure 02_image149
將[2-氟-3-甲氧基-6-(1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲醇(909 mg，4.07 mmol)於DCM (25 mL)中之經攪拌溶液用TEA (0.91 mL，6.5 mmol)處理且在N2 下在冰浴中冷卻。緩慢添加甲磺醯氯(0.45 mL，5.8 mmol)，隨後移除冰浴，且使混合物升溫至rt且攪拌2天。用DCM (20 mL)稀釋混合物且分溶於飽和NaHCO3 (水溶液)。再用DCM萃取水層。合併之有機物用鹽水(30 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )且真空濃縮，獲得呈黏稠黃色油狀之標題化合物(1.0 g，96%產率)。 [M+H]+ = 241.9/243.9
2-[[2- 氟 -3- 甲氧基 -6-(1,2,4- 三唑 -1- 基 ) 苯基 ] 甲基 ] 異吲哚啉 -1,3- 二酮 (R4b)
Figure 02_image151
將鄰苯二甲醯亞胺鉀(0.868 g，4.69 mmol)添加至1-[2-(氯甲基)-3-氟-4-甲氧基-苯基]-1,2,4-三唑(1.03 g，4.26 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中且使混合物升溫至55℃保持60 min。添加水(30 mL)以形成黏稠沈澱物，其經過濾，用水洗滌且在存在CaCl2 的情況下真空乾燥，獲得呈白色固體狀之標題化合物(1.12 g，74%產率)。 [M+H]+ = 352.9
[2- 氟 -3- 甲氧基 -6-(1,2,4- 三唑 -1- 基 ) 苯基 ] 甲胺 (R5b)
Figure 02_image153
將水合肼(50-60%溶液，0.24 mL)添加至2-[[2-氟-3-甲氧基-6-(1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲基]異吲哚啉-1,3-二酮(1.12 g，3.18 mmol)於MeOH (15 mL)中之懸浮液中且將反應混合物加熱至70℃保持3小時。添加另外的水合肼(50-60%溶液，0.2 mL)且將混合物在70℃下加熱60 min，隨後在rt下加熱隔夜。過濾混合物且真空濃縮濾液。將殘餘物溶解於TBME(40 mL)中且進行超聲處理。添加DCM (10 mL)且在攪拌及超聲處理下將混合物加工至懸浮液。過濾此懸浮液且真空濃縮濾液，隨後真空乾燥隔夜，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(563 mg，72%產率)。 [M+H]+ = 223.0
2- 氟 -3- 甲氧基 -6-(3- 甲基 -1,2,4- 三唑 -1- 基 ) 苯甲酸甲酯 (R1c)
Figure 02_image155
向6-胺基-2-氟-3-甲氧基-苯甲酸甲酯(607 mg，3.05 mmol)及N'-(甲苯磺醯氧基)-乙醯亞胺醯胺(833 mg，3.65 mmol) (例如根據EP0795551中之程序製備)於THF (15 mL)中之經攪拌溶液中添加原甲酸三乙酯(1.0 mL，6.0 mmol)，接著添加乙磺酸(249 µL，3.05 mmol)。將混合物超聲處理，接著加熱至60℃保持2小時。冷卻反應物且真空濃縮。將飽和Na2 CO3 (水溶液)及DCM添加至殘餘物中且劇烈攪拌混合物15 min。經由疏水性玻璃料分離有機相且真空濃縮。急驟層析(0-100% EtOAc/己烷)，獲得呈淺橙色油狀之標題化合物(597 mg，72%)。
[2- 氟 -3- 甲氧基 -6-(3- 甲基 -1,2,4- 三唑 -1- 基 ) 苯基 ] 甲醇 (R2c)
Figure 02_image157
在-78℃下歷時30 min向2-氟-3-甲氧基-6-(3-甲基-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酸甲酯(619 mg，2.33 mmol)於DCM (20 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加氫化二異丁基鋁(1M/DCM，5.1 mL，5.1 mmol)。將溶液升溫至rt且攪拌2小時。緩慢添加額外的氫化二異丁基鋁(1M/DCM，0.7 mL，0.7 mmol)且攪拌反應物18小時。用水(0.6 mL)、15% NaOH(水溶液) (0.6 mL)及另外的水(1.2 mL)淬滅反應物且攪拌混合物30 min。混合物經由矽藻土過濾，用DCM沖洗。使用疏水性玻璃料乾燥濾液且真空濃縮。急驟層析(50-100% EtOAc/己烷)，獲得呈白色固體狀之標題化合物(390 mg，68%)。 [M+H]+ = 237.9
1-[2-( 溴甲基 )-3- 氟 -4- 甲氧基 - 苯基 ]-3- 甲基 -1,2,4- 三唑 (R3c)
Figure 02_image159
在0℃下向[2-氟-3-甲氧基-6-(3-甲基-1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲醇於DCM (5 mL)中之經攪拌溶液中添加三溴化磷(78 µL，0.83 mmol)。使所得混合物升溫至rt並攪拌2小時。添加NaHCO3 (水溶液) (15 mL)且用EtOAc萃取。合併之有機物用鹽水(10 mL)洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮。急驟層析(50-100% EtOAc/己烷)，獲得呈白色固體狀之標題化合物(96 mg，19%)。 [M+H]+ = 299.8/301.8
N- 第三丁氧基羰基 -N-[[2- 氟 -3- 甲氧基 -6-(3- 甲基 - 1,2,4- 三唑 -1- 基 ) 苯基 ] 甲基 ] 胺基甲酸第三丁酯 (R4c)
Figure 02_image161
向N-第三丁氧基羰基胺基甲酸第三丁酯(77 mg，0.35 mmol)於MeCN (1 mL)中之經攪拌溶液中添加第三丁醇鉀(40 mg，0.36 mmol)且攪拌混合物10 min。將1-[2-(溴甲基)-3-氟-4-甲氧基-苯基]-3-甲基-1,2,4-三唑(96 mg，0.32 mmol)於MeCN (3 mL)中之溶液添加至混合物中且攪拌反應物18小時。添加水且用EtOAc (2 × 10 mL)萃取混合物。合併之有機相用鹽水(5 mL)洗滌，使用疏水性玻璃料乾燥且真空濃縮。急驟層析(0-100% EtOAc/己烷)，獲得呈白色固體狀之標題化合物(100 mg，70%產率)。 [M+Na]+ = 458.9
(2- 氟 -3- 甲氧基 -6-(3- 甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -1- 基 ) 苯基 ) 甲胺 (R5c)
Figure 02_image163
在rt下攪拌N-第三丁氧基羰基-N-[[2-氟-3-甲氧基-6-(3-甲基-1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲基]胺基甲酸第三丁酯(100 mg，0.23 mmol)於含4M HCl/二噁烷(2 mL，8 mmol)中之溶液2小時。真空濃縮反應物，獲得呈白色固體狀之作為鹽酸鹽之標題化合物。
第三丁基 -[[2- 氟 -3- 甲氧基 -6-(3- 甲基 -1,2,4- 三唑 -1- 基 ) 苯基 ] 甲氧基 ]- 二甲基 - 矽烷 (R1d)
Figure 02_image165
向[2-氟-3-甲氧基-6-(3-甲基-1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲醇(483 mg，2.04 mmol)於DCM (15 mL)及DMF (1.5 mL)中之經攪拌溶液中添加咪唑(209 mg，3.08 mmol)，接著添加氯化第三丁基二甲基矽烷(326 mg，2.16 mmol)。將混合物在rt下攪拌隔夜，隨後用DCM (20 ml)及水(15 ml)稀釋。用飽和NH4 Cl(水溶液)及鹽水洗滌有機相，隨後經由疏水性玻璃料乾燥且真空濃縮。急驟層析(0-70% EtOAc/己烷)，獲得呈透明無色油狀之標題化合物(640 mg，89%產率)，其在靜置時固化成白色固體。 [M+H]+ = 352.0
1-(2-((( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 )-3- 氟 -4- 甲氧基苯基 )-3,5- 二甲基 -1H-1,2,4- 三唑 (R2d)
Figure 02_image167
當第三丁基-[[2-氟-3-甲氧基-6-(3-甲基-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-甲氧基]-二甲基矽烷(440 mg，1.25 mmol)於THF (7 mL)中之經攪拌溶液在-78℃下之冷浴中冷卻時，向其中逐滴添加正丁基鋰(2.5M於己烷中) (851 µL，2.13 mmol)且攪拌反應物30 min。添加碘甲烷(101 µL，1.63 mmol)且使混合物升溫至rt。持續攪拌2小時。添加飽和NH4 Cl(水溶液)且用EtOAc萃取。有機物用鹽水洗滌，經由疏水性玻璃料乾燥且真空濃縮。急驟層析(30-90% EtOAc/己烷)，獲得呈黃色油狀之標題化合物(366 mg，71%產率)。 [M+H]+ = 366.0
(6-(3,5- 二甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -1- 基 )-2- 氟 -3- 甲氧基苯基 ) 甲醇 (R3d)
Figure 02_image169
向1-(2-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-3-氟-4-甲氧基苯基)-3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑(484 mg，1.18 mmol)於THF (6 mL)中之經攪拌溶液中添加HCl (4M於二噁烷中) (1.3 mL,5.2 mmol)。將混合物在rt下攪拌3天。真空濃縮混合物，用TBME濕磨且過濾。固體用TBME洗滌且真空乾燥，獲得呈褐色固體狀之標題化合物(275 mg，93%產率)。 [M+H]+ = 251.9
(6-(3,5- 二甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -1- 基 )-2- 氟 -3- 甲氧基苯基 ) 甲胺 (R4d)
Figure 02_image171
以(6-(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基)甲醇為起始物質，使用針對製備1-[2-(氯甲基)-3-氟-4-甲氧基-苯基]-1,2,4-三唑(R3b)、2-[[2-氟-3-甲氧基-6-(1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲基]異吲哚啉-1,3-二酮(R4b)及[2-氟-3-甲氧基-6-(1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲胺(R5b)所描述之方法合成標題化合物。 [M+H]+ = 251.2
(2- 氟 -3- 甲氧基 -6-(5- 甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -1- 基 ) 苯基 ) 甲胺 (R1e)
Figure 02_image173
以[2-氟-3-甲氧基-6-(1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲醇為起始物質，使用針對製備(6-(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基)甲胺(R4d)所描述之方法合成標題化合物。 [M+H]+ = 237.0
[2- 氟 -3- 甲氧基 -6-[3-( 三氟甲基 )-1,2,4- 三唑 -1- 基 ] 苯基 ] 甲胺 (R1f)
Figure 02_image175
以3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑為起始物質，使用針對合成[2-氟-3-甲氧基-6-(1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲胺(R5b)所描述之方法製備標題化合物。
[2- 氟 -3- 甲氧基 -6-[3-( 二氟甲基 )-1,2,4- 三唑 -1- 基 ] 苯基 ] 甲胺 (R1g)
Figure 02_image177
以3-(二氟甲基)-1H-1,2,4-三唑為起始物質，使用針對合成[2-氟-3-甲氧基-6-(1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲胺(R5b)所描述之方法製備標題化合物。 [M+H]+ = 256.1
(2- 氟 -3- 甲氧基 -6-(3- 乙基 -1H-1,2,4- 三唑 -1- 基 ) 苯基 ) 甲胺 (R1h)
Figure 02_image179
以N'-(甲苯磺醯氧基)-丙脒(例如根據歐洲專利申請案第97301695.9號(發佈為EP0795551A1)中之類似程序製備)為起始物質，使用針對合成(2-氟-3-甲氧基-6-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)甲胺(R5c)所描述之方法製備標題化合物。 [M+H]+ = 251.0
[2- 氟 -3- 甲氧基 -6-[3-( 三氟甲基 ) 吡唑 -1- 基 ] 苯基 ] 甲胺 (R1i)
Figure 02_image181
以3-(三氟甲基)-1H-吡唑為起始物質，使用針對合成[2-氟-3-甲氧基-6-(1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲胺(R5b)所描述之方法製備標題化合物。 [M+H]+ = 289.9
[6-(3- 環丙基吡唑 -1- 基 )-2- 氟 -3- 甲氧基苯基 ] 甲胺 (R1j)
Figure 02_image183
以3-環丙基-1H-吡唑為起始物質，使用針對合成[2-氟-3-甲氧基-6-(1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲胺(R5b)所描述之方法製備標題化合物。 [M+H]+ = 262.0
[6-(3- 氰基吡唑 -1- 基 )-2- 氟 -3- 甲氧基苯基 ] 甲胺 (R1k)
Figure 02_image185
以1H-吡唑-3-甲腈為起始物質，使用針對合成[2-氟-3-甲氧基-6-(1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲胺(R5b)所描述之方法製備標題化合物。 [M+H]+ = 247.0
[6-(4- 氰基吡唑 -1- 基 )-2- 氟 -3- 甲氧基苯基 ] 甲胺 (R1o)
Figure 02_image187
以1H-吡唑-4-甲腈為起始物質，使用針對合成[2-氟-3-甲氧基-6-(1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲胺(R5b)所描述之方法製備標題化合物。
6- 溴 -2- 氟 -3- 甲氧基 - 苯甲酸乙酯 (R1l)
Figure 02_image189
將6-溴-2-氟-3-甲氧基-苯甲酸(30.5 g，123 mmol)溶解於MeCN (500 mL)中。添加碳酸銫(47.9 g，147 mmol)，接著逐滴添加碘乙烷(15.2 mL，189 mmol)。將混合物在rt下攪拌3天。經由矽藻土過濾混合物，用MeCN洗滌且真空濃縮。將殘餘物分離在Et2 O (500 mL)與鹽水-水混合物(1:2鹽水:水，750 mL)之間。用Et2 O (250 mL)萃取水相。合併之有機物經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，獲得在靜置時固化之呈橙色油狀之標題化合物(26.8 g，79%產率)。
6-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-2- 氟 -3- 甲氧基苯甲酸乙酯 (R2l)
Figure 02_image191
將6-溴-2-氟-3-甲氧基-苯甲酸乙酯(10 g，36 mmol)溶解於二噁烷(250 mL)中。添加胺基甲酸第三丁酯(4.65 g，39.7 mmol)、4,5-(雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(2.09 g，3.6 mmol)、乙酸鈀(II) (810 mg，3.61 mmol)及碳酸銫(23.5 g，72.1 mmol)且在100℃下攪拌混合物18小時。將混合物冷卻，用EtOAc (250 mL)稀釋，且經由矽藻土過濾，用EtOAc (150 mL)洗滌。真空濃縮合併之濾液。急驟層析(10% EtOAc，90%石油醚)，獲得在靜置時固化之呈無色油狀之標題化合物(8.45 g，75%產率)。
6- 胺基 -2- 氟 -3- 甲氧基苯甲酸乙酯 (R3l)
Figure 02_image193
向6-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-氟-3-甲氧基苯甲酸乙酯(3.99 g，12.7 mmol)中添加含4M HCl/二噁烷(50 mL)且將混合物在rt下攪拌6小時。真空濃縮混合物，獲得呈米色固體狀之標題化合物之HCl鹽。將固體溶解於MeOH中且通過聚合物支持的碳酸酯之上方，且真空還原，獲得呈橙色/褐色油狀之標題化合物之游離鹼(2.83 g，89%產率)。
2- 氟 -6-(4-( 羥甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 )-3- 甲氧基苯甲酸乙酯 (R4l)
Figure 02_image195
當含6-胺基-2-氟-3-甲氧基苯甲酸乙酯(500 mg，2.35 mmol)之MeCN (50 mL)在冰/水浴中冷卻時，向其中添加亞硝酸3-甲基丁酯(472 µL，3.52 mmol)。逐滴添加三甲基矽烷基疊氮(467 µL，3.52 mmol)。10 min後，移除冰/水浴，且使混合物升溫至rt且攪拌3小時。使混合物在冰/水浴中冷卻，且添加亞硝酸3-甲基丁酯(100 µL，0.74 mmol)且再次添加三甲基矽烷基疊氮(100 µL，0.75 mmol)。將混合物在rt下攪拌60 min。真空濃縮混合物且將殘餘物溶解於EtOAc中，用水及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且真空濃縮，獲得中間物疊氮化物。 將1,4-二噁烷(50 mL)添加至含有中間物疊氮化物之反應瓶中，用箔包裹該反應瓶以防止反應物曝光。添加炔丙醇(410 µL，7.04 mmol)、CuI (22 mg，0.12 mmol)及抗壞血酸鈉(92 mg，0.47 mmol)且將反應物在80℃下加熱隔夜。再次添加CuI (22 mg，0.12 mmol)及抗壞血酸鈉(92 mg，0.47 mmol)且在80℃下持續加熱24小時。將混合物分溶於EtOAc與飽和NH4 Cl(水溶液)之間且將各層分離。有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。急驟層析(EtOAc/石油醚)，獲得呈米色固體狀之標題化合物(280 mg，40%)。 [M+H]+ = 318.2
2- 氟 -6-(4- 甲醯基 -1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 )-3- 甲氧基苯甲酸乙酯 (R5l)
Figure 02_image197
2-氟-6-(4-(羥甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲氧基苯甲酸乙酯(225 mg，0.76 mmol)於EtOAc (75 mL)中之溶液用2-碘氧基苯甲酸(1.42 g，2.29 mmol)處理且在劇烈回流下攪拌4小時。添加額外的2-碘氧基苯甲酸(50 mg)且持續加熱額外60 min。將混合物冷卻至rt且經由矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。真空濃縮濾液且急驟層析(EtOAc/石油醚)，獲得呈灰白色固體之標題化合物(223 mg，100%)。 [2M+H]+ = 587.1
6-(4-( 二氟甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 )-2- 氟 -3- 甲氧基苯甲酸乙酯 (R6l)
Figure 02_image199
向含2-氟-6-(4-甲醯基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲氧基苯甲酸乙酯(238 mg，0.81 mmol)之DCM (5 mL)中添加三氟化二乙基胺基硫(161 µL，1.22 mmol)且將混合物在rt下攪拌18小時。將混合物倒入20 mL之NaHCO3 (水溶液)冰溶液中且用DCM萃取。將有機相合併且用水及鹽水洗滌，且經MgSO4 乾燥並真空濃縮。急驟層析(EtOAc/石油醚)，獲得在靜置時固化之呈淡黃色油狀之標題化合物(178 mg，70%)。
(6-(4-( 二氟甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 )-2- 氟 -3- 甲氧基苯基 ) 甲醇 (R7l)
Figure 02_image201
當6-(4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯甲酸乙酯(228 mg，0.72 mmol)於THF (15 mL)中之經攪拌溶液在冰/水浴中冷卻時，向其中添加LiBH4 (32 mg，1.4 mmol)。使反應物升溫至20℃，用水(75 mL)稀釋且用EtOAc萃取。合併之有機相經MgSO4 乾燥且真空濃縮。急驟層析(石油醚/EtOAc)，獲得呈白色結晶固體狀之標題化合物(182 mg，92%)。 [M+H]+ = 274.1
1-(2-( 溴甲基 )-3- 氟 -4- 甲氧基苯基 )-4-( 二氟甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 (R8l)
Figure 02_image203
以(6-(4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基)甲醇為起始物質，使用針對合成1-[2-(溴甲基)-3-氟-4-甲氧基苯基]-4-甲基-1H-1,2,3-三唑(R2a)所描述之方法製備標題化合物。 [M+H]+ = 337.9
2-(6-(4-( 二氟甲基 )- 1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 )-2- 氟 -3- 甲氧基苯基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮 (R9l)
Figure 02_image205
以1-(2-(溴甲基)-3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑為起始物質，使用針對合成2-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮(R3a)所描述之方法製備標題化合物。 [M+H]+ = 403.0
(6-(4-( 二氟甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 )-2- 氟 -3- 甲氧基苯基 ) 甲胺 (R10l)
Figure 02_image207
以2-(6-(4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯甲基)異吲哚啉-1,3-二酮為起始物質，使用針對合成[2-氟-3-甲氧基-6-(1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲胺(R5b)所描述之方法製備標題化合物。 [M+H]+ = 273.1
3- 氯 -2- 氟 -6- 碘 - 苯甲酸 (R1m)
Figure 02_image209
將1-氯-2-氟-4-碘-苯(5 g，20 mmol)溶解於THF (40 mL)中且在-78℃下之冷浴中冷卻。歷時30 min將二異丙胺基鋰(21 mmol/THF (10 mL))逐滴添加至混合物且隨後攪拌反應物60 min。將固態CO2 (35 g)擠壓並添加至混合物中。攪拌混合物且使其升溫至rt隔夜。真空濃縮反應物，添加1M NaOH(水溶液)且用TBME洗滌。將水相用6M HCl(水溶液)酸化至pH 1，且用EtOAc萃取。EtOAc萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且真空濃縮，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(4.8 g，82%)。
3- 氯 -6-[3-( 二氟甲基 ) -1,2,4- 三唑 -1- 基 ]-2- 氟 - 苯甲酸 (R2m)
Figure 02_image211
將3-氯-2-氟-6-碘-苯甲酸(1.8 g，5.99 mmol)添加至(1S,2S)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(682 mg，4.79 mmol)、碘化銅(I) (79.5 mg，0.417 mmol)、3-(二氟甲基)-1H-1,2,4-三唑(1.43 g，12 mmol)及碳酸銫(2.93 g，8.99 mmol)於無水DMSO (27 mL)中之經脫氣混合物中且加熱至40℃保持18小時。添加飽和NaHCO3 (水溶液)且用TBME洗滌混合物。用6N HCl(水溶液)將水層酸化至pH 1以形成沈澱物，該沈澱物經過濾，用水洗滌且經由CaCl2 真空乾燥，獲得呈米色粉末狀之標題化合物(927 mg，48%)。 [M+H]+ = 292.1/294.1
[3- 氯 -6-[3-( 二氟甲基 )-1,2,4- 三唑 -1- 基 ]-2- 氟苯基 ] 甲醇 (R3m)
Figure 02_image213
在rt下向3-氯-6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-苯甲酸(927 mg，3.18 mmol)於THF (15 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加甲硼烷THF複合物(11.5 mL，11.5 mmol)。在回流下加熱混合物2.5小時。謹慎地添加MeOH (15 mL)，接著添加4M HCl/二噁烷(15 mL)。將混合物在rt下攪拌30 min，接著真空濃縮。添加DCM及飽和NaHCO3 (水溶液)且將各層分離且用DCM進一步萃取水層。合併之有機物用1M HCl(水溶液)及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。殘餘物經固化且藉由異己烷/TBME之5:1混合物超聲處理三次且每次傾析上清液，獲得呈灰白色固體之標題化合物(481 mg，54%產率)。 [M+H]+ = 278.1/280.1
1-[4- 氯 -2-( 氯甲基 )-3- 氟 - 苯基 ]-3-( 二氟甲基 )-1,2,4- 三唑 (R4m)
Figure 02_image215
以[3-氯-6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟苯基]甲醇為起始物質，使用針對合成1-[2-(氯甲基)-3-氟-4-甲氧基-苯基]-1,2,4-三唑(R3b)所描述之方法製備標題化合物。 [M+H]+ = 296.1/298.1
2-[[3- 氯 -6-[3-( 二氟甲基 )-1,2,4- 三唑 -1- 基 ]-2- 氟苯基 ] 甲基 ] 異吲哚啉 -1,3- 二酮 (R5m)
Figure 02_image217
以1-[4-氯-2-(氯甲基)-3-氟-苯基]-3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑為起始物質，使用針對合成2-[[2-氟-3-甲氧基-6-(1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲基]異吲哚啉-1,3-二酮(R4b)所描述之方法製備標題化合物。 [M+H]+ = 407.2/409.2
[3- 氯 -6-[3-( 二氟甲基 )-1,2,4- 三唑 -1- 基 ]-2- 氟苯基 ] 甲胺 (R6m)
Figure 02_image219
以2-[[3-氯-6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟苯基]甲基]異吲哚啉-1,3-二酮為起始物質，使用針對合成[2-氟-3-甲氧基-6-(1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲胺(R5b)所描述之方法製備標題化合物。 [M+H]+ = 273.2
[2- 氯 -6-[3-( 二氟甲基 )-1,2,4- 三唑 -1- 基 ]-3- 甲氧基 - 苯基 ] 甲胺 (R1n)
Figure 02_image221
以2-氯-4-碘-1-甲氧基苯為起始物質，使用針對合成[3-氯-6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟苯基]甲胺(R6m)所描述之方法製備標題化合物。
6- 第三丁氧羰基胺基 -2- 氟 -3- 甲氧基 - 苯甲酸 甲酯
Figure 02_image223
將6-溴-2-氟-3-甲氧基苯甲酸甲酯(2.0 g，7.6 mmol)溶解於二噁烷(50 mL)中。添加胺基甲酸第三丁酯(980 mg，8.4 mmol)、4,5-(雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(440 mg，0.76 mmol)、乙酸鈀(II) (171 mg，0.76 mmol)及碳酸銫(4.95 g，15.2 mmol)且在100℃下攪拌反應混合物18小時，之後將混合物用EtOAc稀釋(100 mL)，經由矽藻土過濾且用EtOAc洗滌殘餘物。真空蒸發合併之濾液。急驟層析(10% EtOAc，90% 石油醚)，獲得在靜置時固化之呈黃色油狀之標題化合物(2.09 g，92%)。
(3- 氟 -2- 羥甲基 -4- 甲氧基 - 苯基 )- 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image225
將6-第三丁氧羰基胺基-2-氟-3-甲氧基-苯甲酸甲酯(480 mg，1.6 mmol)溶解於THF (50 mL)中且在冰/水浴中冷卻。逐滴添加硼氫化鋰於THF (1.6 mL，3.21 mmol)中之2M溶液。在rt下18小時後，緩慢添加飽和NH4 Cl(水溶液)且用EtOAc萃取混合物。合併之有機萃取物用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且真空蒸發。急驟層析(60% EtOAc，40%石油醚)，獲得呈白色固體狀之標題化合物(426 mg，98%)。 [MH]+ = 277.7
(6- 胺基 -2- 氟 -3- 甲氧基 - 苯基 )- 甲醇
Figure 02_image227
將(3-氟-2-羥甲基-4-甲氧基-苯基)-胺基甲酸第三丁酯(426 mg，1.57 mmol)溶解於4M HCl/二噁烷(50 mL)中。在rt下一小時後，真空移除溶劑，得到呈白色固體狀之標題化合物(320 mg，98%)。
(2- 氟 -3- 甲氧基 -6- 四唑 -1- 基 - 苯基 )- 甲醇
Figure 02_image229
將(6-胺基-2-氟-3-甲氧基-苯基)-甲醇(320 mg，1.54 mmol)溶解於乙酸(20 mL)中。添加原甲酸三甲酯(491 mg，4.62 mmol)及疊氮化鈉(301 mg，4.62 mmol)。將混合物在rt下攪拌18小時，之後將混合物倒入水(50 mL)中且用EtOAc萃取。此溶液用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且真空蒸發。急驟層析(60% EtOAc，40%石油醚)，獲得呈黃色油狀之標題化合物(160 mg，46%)。 [MH]+ = 225.2
1-(2- 溴甲基 -3- 氟 -4- 甲氧基 - 苯基 )-1H- 四唑
Figure 02_image231
將(2-氟-3-甲氧基-6-三唑-1-基-苯基)-甲醇(160 mg，0.71 mmol)溶解於DCM (50 mL)中。向此溶液中添加三溴化磷(386 mg，1.43 mmol)。將混合物在rt下攪拌18小時且用CHCl3 (100 mL)稀釋，用飽和NaHCO3 (水溶液)、水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且真空蒸發，得到不經進一步純化即使用之呈白色固體狀之標題化合物(204 mg，100%)。 [M+H+MeCN]+ = 330.1
1-(2- 疊氮基甲基 -3- 氟 -4- 甲氧基 - 苯基 )-1H- 四唑
Figure 02_image233
將1-(2-溴甲基-3-氟-4-甲氧基-苯基)-1H-四唑(205 mg，0.71 mmol)溶解於DMF (20 mL)中。添加疊氮化鈉(93 mg，1.43 mmol)。將混合物在rt下攪拌18小時，之後用EtOAc (100 mL)稀釋混合物。此溶液用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且真空蒸發。急驟層析(60%石油醚，40% EtOAc)，獲得呈白色固體狀之標題化合物(128 mg，72%)。 [M+H+MeCN]+ = 291.2
2- 氟 -3- 甲氧基 -6- 四唑 -1- 基 - 苯甲胺
Figure 02_image235
將1-(2-疊氮基甲基-3-氟-4-甲氧基-苯基)-1H-四唑(128 mg，0.51 mmol)溶解於MeOH (40 mL)中。將此溶液在大氣壓下在10% Pd/C (50 mg)上氫化2小時，之後經由矽藻土過濾出催化劑且用MeOH (100 mL)洗滌殘餘物。真空蒸發合併之濾液，以得到識別為2-氟-3-甲氧基-6-四唑-1-基-苯甲胺(100 mg，87%)之黃色油。
7-( 氯甲基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1H )- 甲酸第三丁酯 (L1a)
Figure 02_image237
將7-(羥甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯(935 mg，3.6 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液在冰浴中冷卻且用TEA (0.8 mL，5.7 mmol)接著甲磺醯氯(0.40 mL，5.1 mmol)逐滴處理。移除冰浴且將混合物在rt下攪拌隔夜。混合物用DCM (30 mL)稀釋且用飽和NaHCO3 (水溶液)洗滌。用DCM萃取水層，且合併之有機物用鹽水(30 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0至40% EtOAc/異己烷)純化殘餘物，獲得呈透明黏稠油狀之標題化合物(630 mg，62%)。 m/z = 226.0/228.0 (M-tBu+H)+
7-((4-( 甲氧基羰基 )-3-( 甲氧基甲基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 甲酸第三丁酯 (L2a)
Figure 02_image239
將含碳酸鉀(460 mg，3.33 mmol)之7-(氯甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-甲酸第三丁酯(625 mg，2.22 mmol)及含3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(378 mg，2.22 mmol)之MeCN (6 mL)之混合物加熱至50℃隔夜。將反應混合物冷卻至rt且用水稀釋。用EtOAc萃取混合物且有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且真空濃縮。急驟層析(0至100% EtOAc/異己烷)，獲得呈兩個區位異構體之第二溶離狀之標題化合物(533 mg，54%)。 [M+H]+ = 416.2
3-( 甲氧基甲基 )-1-((1,2,3,4- 四氫異喹啉 -7- 基 ) 甲基 )-1H - 吡唑 -4- 甲酸甲酯 (L3a)
Figure 02_image241
將TFA (1 mL，13 mmol)添加至7-((4-(甲氧基羰基)-3-(甲氧基甲基)-1H -吡唑-1-基)甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-甲酸第三丁酯(513 mg，1.23 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中且將反應混合物在rt下攪拌3小時。反應物用MeCN (10 mL)稀釋且藉由SCX (約8 g)直接純化，用MeOH洗滌，用1% NH3 /MeOH溶離，獲得呈透明膠狀之標題化合物(392 mg，73%產率)。 [M+H]+ = 316.2
3-( 甲氧基甲基 )-1-((2- 甲基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -7- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸甲酯 (L4a)
Figure 02_image243
在rt下攪拌3-(甲氧基甲基)-1-((1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(392 mg，1.24 mmol)、TEA (0.35 mL，2.51 mmol)及甲醛(37%於水中) (0.43 mL，14.3 mmol)於DCM (7.5 mL)中之混合物30 min。逐份添加三乙醯氧基硼氫化鈉(650 mg，3.07 mmol)且攪拌混合物4小時。將反應混合物分溶於DCM與NaHCO3 (水溶液)之間，攪拌且分離。用DCM進一步萃取水溶液。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。急驟層析(0至10% MeOH (1% NH3 )/DCM)，得到呈透明膠狀之標題化合物(305 mg，72%)。 [M+H]+ = 330.2
3-( 甲氧基甲基 )-1-((2- 甲基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -7- 基 ) 甲基 )-1H - 吡唑 -4- 甲酸鋰 (L5a)
Figure 02_image245
將單水合氫氧化鋰(33 mg，1.4 mmol)添加至3-(甲氧基甲基)-1-((2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)甲基)-1H -吡唑-4-甲酸甲酯(301 mg，0.91 mmol)於1,4-二噁烷:水之4:1混合物(5 mL)中之溶液中。將反應物加熱至70℃且在冷卻至rt隔夜之前攪拌3小時。 真空移除溶劑且使殘餘物與甲苯共沸，以獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(242 mg，76%)。 [M+H]+ = 316.2
3-( 甲氧基甲基 )-1-( 甲磺醯基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸甲酯 (L1b)
Figure 02_image247
在0℃下向3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(10 g，59 mmol)於DCM (200 mL)中之經攪拌溶液中添加TEA (11 mL，79 mmol)，接著添加甲磺醯氯(5 mL，64 mmol)。將混合物攪拌10 min，隨後升溫至rt且攪拌額外30 min。用DCM (100 mL)稀釋混合物且添加NH4 Cl(水溶液) (100 ml)。用DCM萃取水相，且合併之有機物經MgSO4 乾燥且真空濃縮，獲得呈區位異構體的混合物狀之標題化合物(14 g，95%)。
5-((4-( 甲氧基羰基 )-3-( 甲氧基甲基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 異吲哚啉 -2- 甲酸 第三丁 酯 (L2b)
Figure 02_image249
向5-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-甲酸第三丁酯(3.5 g，13 mmol)及3-(甲氧基甲基)-1-(甲磺醯基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(3.49 g，13.9 mmol)於MeCN (140 mL)中之攪拌懸浮液中添加碳酸銫(5.35 g，16.4 mmol)。將混合物在90℃下攪拌2小時，冷卻至rt且分溶於EtOAc (400 mL)與鹽水(500 mL)之間。有機萃取物經MgSO4 乾燥且真空濃縮。急驟層析(0-100% EtOAc/異己烷)，獲得呈無色油狀之標題化合物(3.3 g，55%產率)。 [M+H]+ = 402.3
1-((2-( 第三丁氧基羰基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 )-3-( 甲氧基甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸 (L3b)
Figure 02_image251
向5-((4-(甲氧基羰基)-3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯(1.6 g，4.0 mmol)於1,4-二噁烷(30 mL)中之經攪拌溶液中添加含氫氧化鋰(0.048 g，2.0 mmol)之水(20 mL)。將混合物在70℃下加熱隔夜。將混合物冷卻至rt且真空濃縮。將殘餘物用水(50 mL)稀釋，用10 wt%檸檬酸水溶液酸化，萃取至EtOAc中，經MgSO4 乾燥且真空濃縮。急驟層析(0-10% MeOH/DCM)，獲得呈白色固體狀之標題化合物(622 mg，32%產率)。 [M+H]+ = 388.3
5-((4-((2- 氟 -3- 甲氧基 -6-(4- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 苯甲基 ) 胺甲醯基 )-3-( 甲氧基甲基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 異吲哚啉 -2- 甲酸第三丁酯 (L4b)
Figure 02_image253
向1-((2-(第三丁氧基羰基)異吲哚啉-5-基)甲基)-3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(612 mg，1.58 mmol)、[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基三唑-1-基)苯基]甲胺鹽酸鹽(609 mg，2.05 mmol)及HATU (781 mg，2.05 mmol)於DCM/DMF (12 mL，10:1)中之攪拌懸浮液中添加TEA (881 uL，6.32 mmol)且在rt下攪拌隔夜。將混合物用DCM (150 mL)稀釋，用飽和NaHCO3 (水溶液)、水及鹽水(150 mL)洗滌。使有機物通過相分離器且真空濃縮。急驟層析(0-5% MeOH/DCM)，獲得在靜置時固化之呈無色油狀之標題化合物(660 mg，53%產率)。 [M+H]+ = 606.4
N-(2- 氟 -3- 甲氧基 -6-(4- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 苯甲基 )-1-( 異吲哚啉 -5- 基甲基 )-3-( 甲氧基甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺鹽酸鹽 (L5b)
Figure 02_image255
向5-((4-((2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲基)胺甲醯基)-3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯(602 mg，0.77 mmol)於MeOH (5 mL)中之經攪拌溶液中添加4M HCl/1,4-二噁烷(0.58 mL，19 mmol)。將混合物在rt下攪拌2小時，真空濃縮且與甲苯共沸。所得殘餘物用Et2 O/異己烷濕磨，過濾並乾燥，獲得呈褐色固體狀之標題化合物(460 mg，100%產率)。 [M+H]+ = 506.3
6-( 羥甲基 ) -3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 甲酸第三丁酯 (L1c)
Figure 02_image257
在rt下歷時5 min向2-第三丁氧基羰基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-甲酸(500 mg，1.8 mmol)於無水THF (5 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加甲硼烷THF複合物(1M，4.5 mL，4.5 mmol)。將所得溶液攪拌20小時。逐滴添加水(0.4 mL)，接著添加2M Na2 CO3 (aq) (0.6 mL)。將混合物攪拌30 min。添加EtOAc (20 mL)。將有機物與水性沈積物分離。有機物用1M HCl(水溶液)及鹽水洗滌，乾燥(疏水性玻璃料)，過濾且真空濃縮。急驟層析(EtOAc/石油醚)，獲得呈無色油狀之標題化合物(478 mg，99.7%)。 [(M-tBu)+H]+ = 208.1
6-( 溴甲基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 甲酸第三丁酯 (L2c)
Figure 02_image259
在冰/水浴中向6-(羥甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯(478 mg，1.82 mmol)於THF (10 mL)中之經攪拌溶液中添加三溴化磷(247 mg，0.91 mmol)且使混合物升溫至rt且攪拌3小時。將混合物用飽和NaHCO3 (水溶液) (10 mL)淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮。急驟層析(0-5% EtOAc/己烷)，獲得在靜置時固化之呈無色油狀之標題化合物(234 mg，39%)。 [(M-tBu)+H]+ = 270.0 / 272.0
5,8- 二氫吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -2,7(6H)- 二甲酸 7-( 第三丁酯 )2- 甲酯 (L1d)
Figure 02_image261
在添加TEA (1.3 mL，9.33 mmol)之前，將2-氯-6,8-二氫-5H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-甲酸第三丁酯(890 mg，3.3 mmol)及1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵二氯鈀(II)二氯甲烷複合物(130 mg，0.16 mmol)溶解於DMF (45 mL)及MeOH (45 mL)中。將所得溶液用N2 氣體吹掃3次，接著用CO氣體吹掃3次。將混合物置放在4巴CO氛圍下，攪拌且在90℃下加熱隔夜。真空濃縮混合物且用DCM (50 mL)及NaHCO3 (水溶液) (30 mL)稀釋殘餘物。將各層分離且用DCM萃取水層。有機層經合併，用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥並真空濃縮。急驟層析(0至80% EtOAc/異己烷)，得到在靜置時固化至橙色固體之呈黃色油狀之標題化合物(0.86 g，88%)。 [(M-tBu)+H]+ = 238.1
2-( 羥甲基 ) -6,8- 二氫 -5H- 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -7- 甲酸第三丁酯 (L2d)
Figure 02_image263
在將5,8-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,7(6H)-二甲酸7-(第三丁酯)2-甲酯(240 mg，0.82 mmol)在冰/水浴中冷卻之前，將其溶解於THF (10 mL)中。逐滴添加硼氫化鋰(0.5 mL，2 mmol)且在冰/水浴中攪拌混合物1.5小時。添加MeOH (10 mL)且將混合物攪拌30 min (直至氣體逸出停止)。真空濃縮混合物且將所得殘餘物分溶於EtOAc與鹽水之間。用EtOAc進一步萃取水相且合併之有機相經MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮。急驟層析(50-100% EtOAc/己烷)，獲得標題化合物(75 mg，28%)。 [(M-tBu)+2H]+ = 210.2
2-( 氯甲基 )-6,8- 二氫 -5H- 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -7- 甲酸第三丁酯 (L3d)
Figure 02_image265
在添加TEA (60 µL，0.43 mmol)及甲磺醯氯(30 µL，0.39 mmol)之前，將2-(羥甲基)-6,8-二氫-5H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-甲酸第三丁酯(75 mg，0.28 mmol)溶解於DCM (3 mL)中。將混合物在rt下攪拌18小時。添加另一當量之甲磺醯氯(30 µL，0.39 mmol)及TEA (60 µL，0.43 mmol)兩者且再攪拌混合物24小時。混合物用DCM (5 mL)稀釋且用飽和NaHCO3 (水溶液) (5 mL)洗滌。水層再用DCM萃取，且合併之有機物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到標題化合物(80 mg，80%)。 [M+H]+ = 284.1
5- 氯 -6 羥基 - 3,4- 二氫 -1H- 異喹啉 -2- 甲酸 第三丁 酯 (L1e)
Figure 02_image267
在rt下向5-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-醇氫溴酸鹽(2.98 g，11.3 mmol)於DCM (30 mL)中之懸浮液中添加TEA (4.8 mL，34.4 mmol)。向此懸浮液中添加二碳酸二-第三丁酯(2.7 g，12.4 mmol)且將混合物在rt下攪拌隔夜。混合物用DCM (50 mL)稀釋且用水(30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌。有機相經由疏水性玻璃料乾燥且真空濃縮。急驟層析(0-100% EtOAc/己烷)，獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物(955 mg，28%)。 [(M-tBu)+H]+ = 227.9
5- 氯 -6-( 三氟甲基磺醯氧基 )-3,4- 二氫 -1H- 異喹啉 -2- 甲酸 第三丁 酯 (L2e)
Figure 02_image269
在冰/水浴中向5-氯-6-羥基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁酯(955 mg，3.37 mmol)及TEA (1.4 mL，10 mmol)於DCM (40 mL)中之經攪拌溶液中添加1,1,1-三氟-N-苯基-N(三氟甲磺醯基)甲磺醯胺(1.32 g，3.69 mmol)。使混合物升溫至rt且攪拌隔夜。真空濃縮混合物且藉由急驟層析(0-10% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(1.46 g，84%)。 [(M-Boc)+H]+ = 315.8
5- 氯 -3,4- 二氫異喹啉 -2,6(1H)- 二甲酸 2-( 第三丁酯 )6- 甲酯 (L3e)
Figure 02_image271
將5-氯-6-(三氟甲基磺醯氧基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁酯(2.65 g，6.37 mmol)、3-二苯基磷基丙基(二苯基)膦(265 mg，0.64 mmol)、DIPEA (4.5 mL，25.8 mmol)及乙酸鈀(II) (145 mg，0.65 mmol)於DMF (100 mL)及MeOH (50 mL)之混合物中之溶液用N2 脫氣且饋入CO氣體。真空濃縮所得混合物且使殘餘物懸浮於MeOH (50 mL)中且經由矽藻土過濾。真空濃縮濾液。急驟層析(5-30% EtOAc/己烷)，獲得呈無色油狀之標題化合物(1.85 g，86%)。 [(M-tBu)+H]+ = 269.9
2-( 第三丁氧基羰基 ) -5- 氯 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 甲酸 (L4e)
Figure 02_image273
向5-氯-3,4-二氫異喹啉-2,6(1H)-二甲酸2-(第三丁酯)6-甲酯(50 mg，0.15 mmol)於THF (1 mL)、MeOH (1 mL)、水(0.5 mL)之混合物中之經攪拌溶液中添加LiOH (35 mg，1.5 mmol)。將混合物在50℃加熱60 min。將混合物冷卻至rt且真空濃縮。將殘餘物懸浮於EtOAc (15 mL)中，藉由1M HCl(水溶液) (10 mL)分配並分離。有機相用額外1M HCl及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且真空濃縮，獲得呈無色油狀之標題化合物(53 mg，定量)。 [(M-tBu)+H]+ = 255.9
5- 氯 -6-( 羥甲基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 甲酸第三丁酯 (L5e )
Figure 02_image275
在rt下向2-(第三丁氧基羰基)-5-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-甲酸(1 g，3.2 mmol)於THF (40 mL)中之經攪拌溶液中添加甲硼烷THF複合物(1M於THF中，7 mL，7 mmol)。將混合物在rt下攪拌4小時。用MeOH (20 mL)謹慎地逐份淬滅混合物。真空濃縮所得溶液，得到無色膠。急驟層析(0-40% EtOAc/己烷)，獲得呈無色玻璃狀之標題化合物(949 mg，97%)。 [(M-tBu)+H]+ = 241.9
5- 氯 -6-( 氯甲基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 甲酸第三丁酯 (L6e)
Figure 02_image277
將5-氯-6-(羥甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯(949 mg，3.19 mmol)溶解於DCM (15 mL)中且在冰/水浴中冷卻。添加TEA (750 µL，538 mmol)，接著逐滴添加甲磺醯氯(30 µL，0.39 mmol)。將混合物在rt下攪拌18小時。混合物用DCM (30 mL)稀釋且用飽和NaHCO3 (水溶液) (20 mL)洗滌。再用DCM萃取水層且合併之有機物用鹽水(10 mL)洗滌，經由疏水性玻璃料乾燥且真空濃縮。急驟層析(10-40% EtOAc/己烷)，獲得標題化合物(874 mg，86%)。 [(M-tBu)+H]+ = 259.9
5,6- 二氫咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -2,7(8H)- 二甲酸 7-( 第三丁酯 )2- 乙酯
Figure 02_image279
向咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(3.5 g，18.3 mmol)於EtOH (140 mL)中之經攪拌溶液中添加二碳酸二-第三丁酯(4.79 g，22 mmol)及5%鈀/碳(1.95 g，0.92 mmol)。將所得懸浮液置放於高壓氫化器皿中，用N2 氣體，且隨後H2 氣體沖洗。向器皿中饋入H2 氣體(3巴)且在rt下攪拌隔夜。經由矽藻土過濾混合物，用EtOH洗滌且真空濃縮，獲得粗產物。急驟層析(0-100% EtOAc/異己烷)，獲得呈白色固體狀之標題化合物(2.09 g，6.84 mmol，37%)。 [M+H]+ = 296.3
2-( 羥甲基 ) -5,6- 二氫咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -7(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image281
以5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-2,7(8H)-二甲酸7-(第三丁酯)2-乙酯為起始物質且使用與針對2-(羥甲基)-6,8-二氫-5H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-甲酸第三丁酯(L2d)所描述之彼方法類似的方法合成2-(羥甲基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-甲酸第三丁酯。
2-( 羥甲基 ) -5,6- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -7(8H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image283
2-(羥甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-甲酸第三丁酯(CAS 265643-95-6)之合成經報導於WO2000023449中。
4- 羥基 -7- 甲基 -6,8- 二氫 -5H-1,7- 㖠啶 -3- 甲酸甲酯
Figure 02_image285
向4-羥基-5,6,7,8-四氫-1,7-㖠啶-3-甲酸甲酯(報導於WO2012027564中) (200 mg，0.96 mmol)於DCM (11 mL)中之經攪拌溶液中添加TEA (550 µL，3.95 mmol)且將混合物在rt下攪拌30 min。添加甲醛溶液(37%水溶液，338 µL，11.3 mmol)且在添加三乙醯氧基硼氫化鈉(441 mg，2.08 mmol)之前將混合物再攪拌45 min。將所得溶液攪拌3小時。將混合物用2.5 M HCl(水溶液) (0.3 mL)淬滅，用MeOH (20 mL)稀釋且藉由SCX直接純化，用MeOH (5 × 2 mL)洗滌，用1% NH3 /MeOH (5 × 2 mL)溶離，得到呈橙色固體狀之標題化合物(144 mg，67%)。 [M+H]+ = 223.1
4- 氯 -7- 甲基 -6,8- 二氫 -5H-1,7- 㖠啶 -3- 甲酸甲酯
Figure 02_image287
在80℃下將4-羥基-7-甲基-6,8-二氫-5H-1,7-㖠啶-3-甲酸甲酯(77 mg，0.34 mmol)在氧氯化磷(0.5 mL，5.36 mmol)中加熱90 min。將混合物冷卻至0℃，倒入水(3 mL)中並攪拌20 min。隨後藉由飽和Na2 CO3 (水溶液)將混合物鹼化至pH8且用EtOAc萃取。合併有機層，經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到呈褐色油狀之標題化合物(54 mg，65%)。 [M+H]+ = 241.1
(4- 氯 -7- 甲基 -5,6,7,8- 四氫 -1,7- 㖠啶 -3- 基 ) 甲醇
Figure 02_image289
在-78℃下冷浴中向4-氯-7-甲基-6,8-二氫-5H-1,7-㖠啶-3-甲酸甲酯(54 mg，0.22 mmol)於THF (2 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加二異丁基鋁氫化物(1M於THF中，1.62 mL，1.62 mmol)。將所得溶液攪拌3小時，升溫至rt並攪拌18小時。將混合物用水(0.1 mL)及15% NaOH(水溶液) (0.1 mL)淬滅。將混合物平緩地升溫以融化水相且添加額外水。在添加MgSO4 之前將混合物攪拌15 min且將混合物在rt下攪拌15 min。混合物經由矽藻土過濾，用MeOH洗滌。真空濃縮濾液，得到呈黃色膠狀之標題化合物(47 mg，99%)。 [M+H]+ = 213.1
異 𠳭 烷 -6- 甲酸甲酯
Figure 02_image291
異𠳭烷-6-甲酸甲酯係由6-溴異𠳭烷使用方法L1d製備。 [M+H]+ = 192.1
異 𠳭 烷 -6- 基甲醇
Figure 02_image293
異𠳭烷-6-基甲醇係由異𠳭烷-6-甲酸甲酯使用程序L2d製備。 [M+H]+ = 164.1
2-( 羥甲基 ) -6,7- 二氫吡唑并 [1,5-a] 吡嗪 -5(4H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image295
2-(羥甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸第三丁酯係由6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-2,5(4H)-二甲酸5-(第三丁酯)2-甲酯(報導於WO2010024258中)使用程序L2d製備。 [M+H]+ = 254.11 H NMR (DMSO-d6) 1.44 (9H, s), 3.78 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.02 (2H, dd, J = 6.4, 4.5 Hz), 4.35 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.56 (2H, s), 4.95 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.05 (1H, s)。
7-( 羥甲基 ) -2- 甲基 -3,4- 二氫異喹啉 -1(2H)- 酮
Figure 02_image297
7-(羥甲基)-2-甲基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮係由7-溴-2-甲基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮根據程序L1d及L2d製備。 [M+H]+ = 192.1
1-(1- 氰基環丙基 ) 吡唑 -3,5- 二甲酸二第三丁酯
Figure 02_image299
歷時60 min向1-(氰基甲基)吡唑-3,5-二甲酸二第三丁酯(5.02 g，15 mmol)及1-溴-2-氯-乙烷(1.56 mL，18.7 mmol)於無水DMF (40 mL)中之冰冷溶液中逐份添加氫化鈉(1.35 g，33.8 mmol)。將混合物升溫至rt且攪拌18小時。將混合物用飽和NH4 Cl(水溶液) (30 mL)謹慎地淬滅且在倒入水(500 mL)及EtOAc (500 mL)之混合物中且攪拌5 min之前攪拌20 min。收集有機層且用EtOAc(250 mL)萃取水相。合併之有機物用鹽水(200 mL)洗滌，經MgSO4 乾燥且真空濃縮至褐色油。急驟層析(0至25% EtOAc/異己烷)，獲得呈透明膠狀之標題化合物(3.6 g，65%)，靜置時會結晶。1 H NMR (DMSO-d6) 1.52 (9H, s), 1.59 (9H, s), 1.87-1.94 (2H, m), 1.99-2.05 (2H, m), 7.17 (1H, s)。
4- 側氧基螺 [5,6- 二氫吡唑并 [1,5-a] 吡嗪 -7,1'- 環丙烷 ]-2- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image301
使用H-Cube氫化設備(30 × 4 mm，30巴，50℃，1 mL/min，2次通過)使1-(1-氰基環丙基)吡唑-3,5-二甲酸二第三丁酯(100 mg，0.3 mmol)於1.75M氨/MeOH (6 mL，10.5 mmol)中之溶液穿過Ra-Ni CatCart。隨後將混合物在rt下攪拌。真空移除溶劑並急驟層析(0至100% EtOAc/異己烷)，獲得呈白色固體狀之標題化合物(48 mg，60%)。 [(M-t-Bu+H)+H]+ = 208.21 H NMR (DMSO-d6) 1.15-1.21 (2H, m), 1.41-1.45 (2H, m), 1.51 (9H, s), 3.62 (2H, d, J = 2.8 Hz), 7.04 (1H, s), 8.49 (1H, s)
5- 甲基 -4- 側氧基 - 螺 [6H- 吡唑并 [1,5-a] 吡嗪 -7,1'- 環丙烷 ]-2- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image303
將4-側氧基螺[5,6-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-7,1'-環丙烷]-2-甲酸第三丁酯(200 mg，0.76 mmol)於無水THF (6 mL)中之溶液以兩部分形式用氫化鈉(61 mg，1.53 mmol)處理，形成白色沈澱物。使混合物攪拌20 min，用碘甲烷(95 µL，1.53 mmol)處理，加熱至55℃保持60 min且在rt下攪拌18小時。真空移除溶劑且將殘餘物分溶於DCM (15 mL)與飽和NaHCO3 (水溶液) (15 mL)之間。再用DCM萃取水層且合併之有機物經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。藉由異己烷(10 mL)超聲處理殘餘物並過濾，獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物(167 mg，78%)。 [(M-t-Bu+H)+H]+ = 222.21 H NMR (DMSO-d6) 1.19-1.24 (2H, m), 1.41-1.47 (2H, m), 1.51 (9H, s), 3.01 (3H, s), 3.80 (2H, s), 7.03 (1H, s)
2' -( 羥甲基 )-5'- 甲基 -5',6'- 二氫 -4'H- 螺 [ 環丙烷 -1,7'- 吡唑并 [1,5-a] 吡嗪 ]-4'- 酮
Figure 02_image305
歷時15 min向在冰/水浴中冷卻之含5-甲基-4-側氧基-螺[6H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-7,1'-環丙烷]-2-甲酸第三丁酯(182 mg，0.66 mmol)之無水THF (10 mL)中逐份添加氫化鋰鋁(25 mg，0.66 mmol)。藉由冰浴將混合物原地攪拌2小時，用水(25 µL)、2M NaOH(水溶液) (25 µL)及另外的水(75 µL)謹慎地淬滅。將MgSO4 添加至混合物中且在rt下攪拌15 min。過濾且真空濃縮混合物，獲得標題化合物(93 mg，73%)。 [M+H]+ = 208.1
2-( 羥甲基 )-7,8- 二氫 -1,6- 㖠啶 -6(5H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image307
2-(羥甲基)-7,8-二氫-1,6-㖠啶-6(5H)-甲酸第三丁酯之合成報導於WO2016014463中。
3-( 羥甲基 )-5,8- 二氫 -1,7- 㖠啶 -7(6H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image309
3-(羥甲基)-5,8-二氫-1,7-㖠啶-7(6H)-甲酸第三丁酯之合成報導於WO2016014463中。
5- 溴 -7- 氟 -3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image311
在rt下向5-溴-7-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉HCl (500mg，1.88 mmol)於DCM (5 mL)中之攪拌懸浮液中添加TEA (0.78 mL，5.6 mmol)。向此懸浮液中添加二碳酸二-第三丁酯(450 g，2.06 mmol)且將混合物在rt下攪拌18小時。混合物用DCM (50 mL)稀釋且用水(2 × 25 mL)及鹽水(25 mL)洗滌。有機相經由疏水性玻璃料乾燥且真空濃縮。急驟層析(0-50% EtOAc/己烷)，獲得在靜置時固化之呈無色油狀之標題化合物(598 mg，97%)。 [M+H]+ = 331.8 / 333.8
7- 氟 -5- 甲醯基 -3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image313
7-氟-5-甲醯基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯(598 mg，1.81 mmol)及1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵二氯鈀(ii)二氯甲烷複合物(72 mg，0.09 mmol)於無水DMF (20 mL)中之溶液用三乙基矽烷(580 µL，3.63 mmol)及隨後TEA (730 µL，5.24 mmol)處理。將器皿密封且將所得溶液用N2 吹掃3次，接著用CO吹掃3次。將混合物置放在4巴CO氛圍下，攪拌且在110℃下加熱18小時。混合物經由矽藻土過濾，用DCM洗滌且真空濃縮濾液。所得殘餘物用DCM (20 mL)及NaHCO3 (水溶液) (20 mL)稀釋且將各層分離。用DCM (2 × 50 mL)萃取水層，有機層經合併，用水、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。急驟層析(0至80% EtOAc/異己烷)，獲得呈無色油狀之標題化合物(0.86 g，88%)。 [(M-tBu)+H]+ = 223.9
7- 氟 -5-( 羥甲基 ) -3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image315
向7-氟-5-甲醯基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯(327 mg，1.17 mmol)於THF (8 mL)及MeOH (8 mL)之混合物中之溶液中添加NaBH4 (71 mg，1.88 mmol)且在冰/水浴中攪拌60 min。真空移除溶劑且將殘餘物分溶於EtOAc (50 mL)與水(50 mL)之間。再用EtOAc萃取水相且合併之有機物用鹽水(50 mL)洗滌，經MgSO4 乾燥且真空濃縮，獲得呈透明膠狀之標題化合物(336 mg，95%)。 [(M-tBu)+H]+ = 225.9 1H NMR (DMSO-d6) 1.43 (9H, s), 2.62 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.55 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.42-4.56 (4H, m), 5.25 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 9.4, 2.7 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 10.1, 2.8 Hz)。
5-( 氯甲基 )-7- 氟 -3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image317
5-(氯甲基)-7-氟-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯係由7-氟-5-(羥甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯根據程序L6e製備。 [(M-tBu)+H]+ = 243.9
6- 溴 -4,4- 二氟 -1,3- 二氫異喹啉 -2- 甲酸 第三丁 酯 (L1f)
Figure 02_image319
向6-溴-4,4-二氟-1,2-二氫異喹啉-3-酮(3.91 g，14.9 mmol)於無水THF (50 mL)中之溶液中逐滴添加甲硼烷四氫呋喃複合物(75 mL，75 mmol)且將混合物在回流下攪拌2小時，冷卻至rt且將其攪拌隔夜。謹慎地逐滴添加1M HCl(水溶液) (60 mL，60 mmol)。在添加完成時，將混合物加熱至回流保持2小時且冷卻至rt。將混合物濃縮至低體積且添加水(75 mL)。藉由2N NaOH(水溶液)將pH調節至pH 10。用EtOAc (3 × 100 mL)萃取水相。合併之有機物用鹽水(50 mL)洗滌，經MgSO4 乾燥且真空濃縮，獲得透明油。將油溶解於THF (75 mL)中且添加二碳酸二-第三丁酯(3.26 g，14.9 mmol)。將混合物在rt下攪拌60 min。真空移除溶劑且急驟層析(二氧化矽，溶離劑：0 - 40% EtOAc/異己烷)，獲得呈透明膠狀之標題化合物(4.79 g，85%)。 [(M-tBu-HF)+H]+ = 272.1/274.11 H NMR (d6-DMSO) 1.43 (9H, s), 4.06 (2H, t, J = 11.6 Hz), 4.62 (2H, s), 7.39 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.81 (1H, s)。
4,4- 二氟 -6- 甲醯基 -1,3- 二氫異喹啉 -2- 甲酸 第三丁 酯 (L2f)
Figure 02_image321
使用具有玻璃插入件之不鏽鋼高壓氣體貯罐(bomb)。將6-溴-4,4-二氟-1,3-二氫異喹啉-2-甲酸第三丁酯(4.29 g，12.3 mmol)及1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵二氯鈀(II)二氯甲烷複合物(504 mg，0.62 mmol)於DMF (150 mL)中之溶液用TEA (5.15 mL，36.9 mmol)，接著三乙基矽烷(3.95 mL，24.7 mmol)處理。將器皿密封，在用CO氣體(×2)沖洗之前用N2 氣體(×3)淨化且最後藉由CO氣體加壓至4巴。將混合物在110℃下在攪拌下加熱18小時，接著在rt下靜置3天。釋出壓力且在打開器皿之前，將其用N2 氣體(×3)吹掃。經由矽藻土過濾粗混合物，用DCM洗滌且真空濃縮。急驟層析(0-70% EtOAc/異己烷)，獲得呈淡黃色黏稠油狀之標題化合物(3.25 g，80%)。 [(M-tBu-HF)+H]+ = 222.11 H NMR (d6-DMSO) 1.44 (9H, s), 4.12 (2H, t, J = 11.7 Hz), 4.77 (2H, s), 7.64 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.02 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.21 (1H, s), 10.06 (1H, s)。
4,4- 二氟 -6-( 羥甲基 )-1,3- 二氫異喹啉 -2- 甲酸 第三丁 酯 (L3f)
Figure 02_image323
在冰浴中冷卻4,4-二氟-6-甲醯基-1,3-二氫異喹啉-2-甲酸第三丁酯(3.25 g，10.9 mmol)於MeOH (130 mL)中之溶液。歷時20 min分批添加NaBH4 (0.83 g，21.9 mmol)且將混合物攪拌60 min。真空移除溶劑且將殘餘物分溶於EtOAc (50 mL)與水(50 mL)之間。水相再用EtOAc萃取，且合併之有機物用鹽水(50 mL)洗滌，經MgSO4 乾燥且真空濃縮。急驟層析(0-60% EtOAc/異己烷)，獲得呈透明膠狀之標題化合物(2.48 g，68%)。 [(M-tBu-HF)+H]+ = 224.21 H NMR (d6-DMSO) 1.43 (9H, s), 4.01-4.10 (2H, m), 4.53 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.63 (2H, s), 5.31 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.60 (1H, s)。
6-( 氯甲基 )- 4,4- 二氟 -1,3- 二氫異喹啉 -2- 甲酸 第三丁 酯 (L4f)
Figure 02_image325
6-(氯甲基)-4,4-二氟-1,3-二氫異喹啉-2-甲酸第三丁酯係由4,4-二氟-6-(羥甲基)-1,3-二氫異喹啉-2-甲酸第三丁酯使用程序L3d製備。 [(M-tBu-HF)+H]+ = 242.21 H NMR (d6-DMSO) 1.43 (9H, s), 4.07 (2H, t, J = 10.9 Hz), 4.66 (2H, s), 4.83 (2H, s), 7.41 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.74 (1H, s)。
7-( 氯甲基 )-4,4- 二氟 -3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image327
7-(氯甲基)-4,4-二氟-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯係由7-溴-4,4-二氟-1,2-二氫異喹啉-3-酮根據程序L1f至L4f製備。 [(M-tBu-HF)+H]+ = 242.21 H NMR (d6-DMSO) 1.43 (9H, s), 4.02-4.12 (2H, m), 4.66 (2H, s), 4.79 (2H, s), 7.46 (1H, s), 7.49 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.0 Hz)
7- 溴 -8- 氟 -1,2,3,4- 四氫異喹啉
Figure 02_image329
將NaBH4 (1 g，26.4 mmol)溶解於AcOH (40 mL)中且添加7-溴-8-氟-異喹啉(1.95 g，8.63 mmol)並攪拌60 min。添加另一部分之NaBH4 (500 mg，13.2 mmol)且將混合物攪拌額外2小時。將混合物直接傳遞至2M NaOH(水溶液) (200 mL)中且藉由TBME (100 mL)洗滌。將各層分離，且用TBME進一步萃取水相。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且真空濃縮，以提供呈無色油狀之標題化合物(1.31 g，63%)。 [M+H]+ = 230.1
7- 溴 -8- 氟 -3,4- 二氫 -1H- 異喹啉 -2- 甲酸 第三丁 酯
Figure 02_image331
7- 溴 -8- 氟 -3,4- 二氫 -1H- 異喹啉 -2- 甲酸 第三丁 酯 係由 7- 溴 -8- 氟 -1,2,3,4- 四氫異喹啉根據程序 L1e 製備。 [(M-tBu)+H]+ = 274.1
8- 氟 -7-( 羥甲基 ) -3,4- 二氫 -1H- 異喹啉 -2- 甲酸 第三丁 酯
Figure 02_image333
在-78℃下之冷浴中向7-溴-8-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁酯(1.05 g，3.18 mmol)於THF (10.5 mL)中之溶液中添加含正丁基鋰之THF溶液(1.8M，2 mL，3.6 mmol)且將溶液攪拌60 min。添加DMF (600 µL，7.8 mmol)且將混合物在-78℃下之冷浴中攪拌30 min。添加乙酸(200 µL，3.49 mmol)且使混合物升溫至rt並攪拌隔夜。向混合物中添加1M HCl(水溶液) (20 mL)及DCM (20 mL)且將各相分離。真空濃縮有機物。將殘餘物溶解於THF (5 mL)、MeOH (5 mL)及水(5 mL)中並添加NaBH4 (132 mg，3.5 mmol)。反應完成時，添加DCM (5 mL)及1M HCl (水溶液) (5 mL)且使混合物通過相分離器。收集有機物且真空濃縮。急驟層析(10-90% TBME/異己烷)，獲得呈無色油狀之標題化合物(322 mg，34%)。 [(M-tBu-OH)+H]+ = 208.01 H NMR (DMSO-d6,) 1.43 (9H, s), 2.77 (2H, d, J=5.8 Hz), 3.56 (2H, d, J=5.8 Hz), 4.44 - 4.55 (4H, m), 5.20 (1H, d, J=5.7 Hz), 7.00 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.27 (1H, d, J=7.8 Hz)。
7-( 氯甲基 )-8- 氟 -3,4- 二氫 - 1H- 異喹啉 -2- 甲酸 第三丁 酯
Figure 02_image335
7-(氯甲基)-8-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁酯係由8-氟-7-(羥甲基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁酯根據程序L3d製備。 [(M-tBu)+H]+ = 244.11 H NMR (DMSO-d6) 1.44 (9H, s), 2.81 (2H, d, J=5.8 Hz), 3.57 (2H, t, J=5.8 Hz), 4.52 (2H, s), 4.77 (2H, s), 7.04 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.35 (1H, t, J=7.8 Hz)。
7-( 羥甲基 )-2,3- 二氫苯并 [f][1,4] 噁氮呯 -4(5H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image337
2,3,4,5-四氫-1,4-苯并氧氮呯-7-基甲醇鹽酸鹽(1 g，4.6 mmol)於DCM (20 mL)中之懸浮液用DIPEA (1 mL，5.73 mmol)處理。向經攪拌溶液中添加二碳酸二-第三丁酯(1.2 g，5.50 mmol)。真空移除溶劑且急驟層析(0-50% TBME/異己烷)，獲得呈無色油狀之標題化合物(1.3 g，82%)。 [M-H]- = 278.31 H NMR (CDCl3 ) 1.41 (9H, s), 3.80 (2H, t, J=4.4 Hz), 3.98 - 4.06 (2H, m), 4.45 (2H, m), 4.64 (2H, s), 7.04 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.20 (2H, s)。
2-( 羥甲基 ) -6,7- 二氫噻唑并 [5,4-c] 吡啶 -5(4H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image339
2-(羥甲基)-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-甲酸第三丁酯(CAS 1190971-76-6)之合成報導於WO2009124746中。
N-[2-(3- 溴 -2- 氟 - 苯基 ) 乙基 ]-2,2,2- 三氟 - 乙醯胺
Figure 02_image341
向2-(3-溴-2-氟-苯基)乙胺(6.2 g，11.7 mmol)於DCM (27 mL)中之經攪拌溶液中添加TEA (2.7 mL，19 mmol)。將混合物在冰/水浴中冷卻且緩慢添加三氟乙酸酐(3.1 mL，22 mmol)。將混合物升溫至rt且攪拌90 min。添加TEA (1 mL，7.2 mmol)及三氟乙酸酐(1 mL，7.1 mmol)。將混合物攪拌2小時，用DCM (100 mL)稀釋且用飽和NaHCO3 (水溶液)、NH4 Cl(水溶液)及鹽水洗滌。有機層經MgSO4 乾燥且真空濃縮。急驟層析(EtOAc:己烷0-30%)，獲得呈白色固體狀之標題化合物(2.5 g，59%)。 [M+H]+ = 330.8/332.8
1-(6- 溴 -5- 氟 -3,4- 二氫 -1H- 異喹啉 -2- 基 )-2,2,2- 三氟 - 乙酮
Figure 02_image343
將多聚甲醛(0.252 g，8.39 mmol)添加至N-[2-(3-溴-2-氟-苯基)乙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺(1.5 g，4.8 mmol)於AcOH (9 mL)中之溶液中。逐滴添加硫酸(6 mL，113 mmol)且將混合物在50℃下加熱5小時且在rt下加熱隔夜。將混合物冷卻至rt且分溶於EtOAc (50 mL)與水(30 mL)之間。用EtOAc萃取水層且合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥並真空濃縮。急驟層析(EtOAc:己烷0-30%)，獲得在靜置之後固化之呈無色油狀之標題化合物(1.43 g，85%)。 [M+H]+ = 325.6/327.7
6- 溴 -5- 氟 -1,2,3,4- 四氫異喹啉
Figure 02_image345
將水(3 mL)添加至Na2 CO3 (0.53 g，5 mmol)及1-(6-溴-5-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2,2,2-三氟-乙酮(1.46 g，4.16 mmol)於MeOH (6 mL)中之懸浮液中。將混合物在rt下攪拌3小時。真空濃縮混合物以移除MeOH且用EtOAc (10 mL)及水(5 mL)稀釋。將有機層分離且用EtOAc萃取水相。有機層經合併，經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(0.96 g，99%)。 [M+H]+ = 229.9/231.9
6- 溴 -5- 氟 -3,4- 二氫 -1H- 異喹啉 -2- 甲酸 第三丁 酯
Figure 02_image347
將TEA (646 uL，4.63 mmol)添加至6-溴-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉(0.964 g，4.15 mmol)及二碳酸二-第三丁酯(1.81 g，8.3 mmol)於THF (24 mL)中之懸浮液中。將混合物在rt下攪拌隔夜。用EtOAc (30 mL)及水(20 mL)稀釋混合物。將有機層分離，用EtOAc萃取水層且有機層經合併，經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到無色油。急驟層析(0-40% EtOAc/己烷)，獲得呈無色油狀之標題化合物(1.17 g，84%)。 [M+H]+ = 331.8/333.8
5- 氟 -6- 甲醯基 -3,4- 二氫 -1H- 異喹啉 -2- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image349
將6-溴-5-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁酯(880 mg，2.67 mmol)於THF (15 mL)中之經攪拌溶液在-78℃下之冷浴中冷卻。歷時15 min 逐滴添加含n BuLi之THF溶液(1.5 mL，2.5M，3.75 mmol)且將混合物攪拌30 min。添加DMF (0.5 mL，6.46 mmol)。使混合物緩慢升溫至rt且添加5%檸檬酸(水溶液)溶液(1 mL)。用TBME (100 mL)萃取混合物且有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經MgSO4 乾燥且真空濃縮。急驟層析(0-20 TBME /異己烷)，獲得呈無色固體狀之標題化合物(230 mg，29%)。1 H NMR (CDCl3 ) 1.48 (9H, s), 2.86 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.69 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.63 (2H, s), 6.81 - 7.04 (1H, m), 7.69 (1H, t, J = 7.4 Hz), 10.33 (1H, s)。
5- 氟 -6-( 羥甲基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image351
5-氟-6-甲醯基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁酯(230 mg，0.82 mmol)於EtOH (10 mL)中之經攪拌溶液用NaBH4 (31.2 mg，0.82 mmol)處理且持續攪拌30 min。添加鹽水(20 mL)及5%檸檬酸(水溶液) (1 mL)。用EtOAc萃取混合物且合併之有機層經MgSO4 乾燥且真空濃縮。急驟層析(0-50% EtOAc/異己烷)獲得呈無色油狀之標題化合物(190 mg，78%)。1 H NMR (CDCl3 ) 1.51 (9H, s), 2.83 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.67 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.59 (2H, s), 4.75 (2H, s), 6.93 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.25 (1H, t, J = 7.6 Hz)。
8- 氟 -6-( 羥甲基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image353
8-氟-6-(羥甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯之合成報導於WO2016014463中。
N-[(3- 溴 -4- 氟 - 苯基 ) 甲基 ]-2,2- 二甲氧基 - 乙胺
Figure 02_image355
向含3-溴-4-氟-苯甲醛(5 g，25 mmol)之甲苯(25 mL)中添加2,2-二甲氧基乙胺(3 mL，28 mmol)且將混合物在rt下攪拌。在反應完成時，真空濃縮混合物且將殘餘物溶解於MeOH (25 mL)中。分批添加NaBH4 (1.1 g，29 mmol)。將混合物在rt下攪拌2小時。添加水(15 mL)且真空移除揮發性有機物。用EtOAc萃取所得水溶液且合併之有機萃取物經MgSO4 乾燥且真空濃縮，得到標題化合物(7.2 g，100%)。
N-[(3- 溴 -4- 氟 - 苯基 ) 甲基 ]-N-(2,2- 二甲氧基乙基 )-4- 甲基 - 苯磺醯胺
Figure 02_image357
將吡啶(2.14 mL，26.5 mmol)添加至N-[(3-溴-4-氟-苯基)甲基]-2,2-二甲氧基乙胺(7.2 g，24.6 mmol)及對甲苯磺醯氯(5.45 g，28.6 mmol)於DCM (80 mL)中之溶液中。將混合物在rt下攪拌18小時，用DCM (200 mL)及水(100 mL)稀釋。將有機相分離且用DCM (200 mL)萃取水相。合併之有機相用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。急驟層析(50-100% EtOAc/己烷)，獲得呈無色油狀之標題化合物(9 g，81%)。 [(M-2CH3 )+H]+ = 413.8/415.81 H NMR (DMSO-d6) 2.41 (3H, s), 3.12 (6H, s), 3.17 (2H, d, J=5.3 Hz), 4.28 (1H, t, J=5.3 Hz), 4.34 (2H, s), 7.31 - 7.37 (2H, m), 7.41 - 7.45 (2H, m), 7.47 - 7.50 (1H, m), 7.72 - 7.77 (2H, m)。
7- 溴 -6- 氟 - 異喹啉
Figure 02_image359
含N-[3-溴-4-氟-苯基)甲基]-N-(2,2-二甲氧基乙基)-4-甲基-苯磺醯胺(9 g，20 mmol)之DCM (160 mL)用三氯鋁氧烷(trichloroalumane)(10.7 g，80.2 mmol)處理且將混合物在rt下攪拌2天。將混合物緩慢倒入2N NaOH (aq) (200 mL)及冰(200 g)之混合物中，用DCM (300 mL)稀釋且收集有機相，經MgSO4 乾燥且真空濃縮。急驟層析(0-100% EtOAc/異己烷)獲得呈橙色固體狀之標題化合物(3 g，55%)。 [M+H]+ = 225.8/227.8
7- 溴 -6- 氟 -1,2,3,4- 四氫異喹啉
Figure 02_image361
在rt下將NaBH4 (2.5 g，66 mmol)分批添加至AcOH (300 mL)。添加7-溴-6-氟-異喹啉(7.4 g，32.7 mmol)且將混合物在rt下攪拌60 min。添加額外NaBH4 (2.5 g，66.1 mmol)且將混合物攪拌另外60 min。將額外NaBH4 (0.25 g，6.61 mmol)及混合物攪拌另外60 min。將混合物淬滅至水(300 mL)中且添加TBME (600 mL)。將各層分離，且用TBME進一步萃取水層。有機層經真空濃縮且溶解於EtOAc (200 mL)中。使用NaOH將合併之水相鹼化至pH 10且用EtOAc萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到標題化合物(6.4 g，78%)。 [M+H]+ = 230.0/232.1
7- 溴 -6- 氟 -3,4- 二氫 -1H- 異喹啉 -2- 甲酸 第三丁 酯
Figure 02_image363
將TEA (6.1 mL，43.8 mmol)添加至二碳酸二-第三丁酯(14 g，64.1 mmol)及7-溴-6-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉(6.4 g，25.6 mmol)於THF (150 mL)中之懸浮液中。將混合物在rt下攪拌隔夜且用EtOAc (200 mL)及水(100 mL)稀釋。將有機層分離且用EtOAc萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。急驟層析(0-20% EtOAc/己烷)，獲得呈白色固體狀之標題化合物(8.35 g，83%)。 [(M-tBu)+H]+ = 273.9/275.91 H NMR (DMSO-d6) 1.42 (9H, s), 2.74 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.52 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.42 - 4.49 (2H, m), 7.20 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.57 (1H, d, J = 7.1 Hz)。
6- 氟 -3,4- 二氫異喹啉 -2,7(1H)- 二甲酸 2-( 第三丁酯 )7- 甲酯
Figure 02_image365
6-氟-3,4-二氫異喹啉-2,7(1H)-二甲酸2-(第三丁酯)7-甲酯係由7-溴-6-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁酯根據程序L1d製備。 [(M-tBu)+H]+ = 254.0
6- 氟 -7-( 羥甲基 ) -3,4- 二氫 -(1H)- 異喹啉 -2- 甲酸 第三丁 酯
Figure 02_image367
6-氟-7-(羥甲基)-3,4-二氫-(1H)-異喹啉-2-甲酸第三丁酯係由6-氟-3,4-二氫異喹啉-2,7(1H)-二甲酸2-(第三丁酯)7-甲酯根據程序L2d製備。 [(M-tBu-OH)+H]+ = 208.0
3-( 甲氧基甲基 )-1-((2-( 甲基 -d3)-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -7- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image369
向3-(甲氧基甲基)-1-(1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基甲基)吡唑-4-甲酸甲酯鹽酸鹽(600 mg，1.71 mmol)及K2 CO3 (707 mg，5.12 mmol)於EtOH (6 mL)中之懸浮液中添加三氘(碘)甲烷(0.13 mL，2.13 mmol)。將混合物在rt下攪拌隔夜，真空濃縮且分溶於DCM (30 mL)與鹽水(30 mL)之間。使有機層通過相分離器且真空濃縮。急驟層析(0-10% MeOH/DCM)，獲得呈橙色油狀之標題化合物(130 mg，21%)。 [M+H]+ = 333.31 H NMR (DMSO-d6) 2.55-2.60 (2H, m), 2.75-2.80 (2H, m), 3.23 (3H, s), 3.45 (2H, s), 3.72 (3H, s), 4.50 (2H, s), 5.25 (2H, s), 6.94-6.98 (1H, m), 7.01-7.05 (1H, m), 7.06-7.09 (1H, m), 8.38 (1H, s)。
1-[2-(4- 溴苯基 ) 乙基 ] 吡咯啶 -2,5- 二酮
Figure 02_image371
在rt下向吡咯啶-2,5-二酮(2.24 g，22.6 mmol)於DMF (39.5 mL)中之溶液中分批添加NaH (1.00 g，24.9 mmol)。將混合物攪拌60 min且逐滴添加1-溴-4-(2-溴乙基)苯(6.59 g，25 mmol)於DMF (13 mL)中之溶液。將混合物在50℃下加熱2小時並在冰浴中冷卻。添加EtOAc (100 mL)及鹽水(60 mL)且將混合物攪拌30 min並分配。有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且真空濃縮。將殘餘物在TBME (40 mL)中漿化隔夜。將混合物過濾且風乾，獲得呈白色固體狀之標題化合物(4.78 g，74%)。 [M+H]+ = 281.9/283.9
1-[2-(4- 溴苯基 ) 乙基 ]-5- 羥基 - 吡咯啶 -2- 酮
Figure 02_image373
將1-[2-(4-溴苯基)乙基]吡咯啶-2,5-二酮(1 g，3.54 mmol)溶解於EtOH (125 mL)及水(10 mL)中且將溶液在冰浴中冷卻。添加NaBH4 (805 mg，21.3 mmol)且攪拌混合物。以10 min間隔逐滴添加HCl (水溶液) (6M)以便將pH值保持在8-10下(每10-20 min 1-2滴)。在2.25小時後，藉由6M (水溶液) HCl將pH值調節至4且將混合物倒入水(300 mL)中。用DCM萃取此混合物且合併之有機物經MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮，獲得呈白色固體狀之標題化合物(972 mg，87%)。 [M+H]+ = 284.0/286.0
9- 溴 -2,5,6,10b- 四氫 -1H- 吡咯并 [2,1-a] 異喹啉 -3- 酮
Figure 02_image375
將1-[2-(4-溴苯基)乙基]-5-羥基-吡咯啶-2-酮(1010 mg，3.54 mmol)懸浮於DCM (6 mL)中且在冰浴中冷卻。添加三氟甲磺酸(0.63 mL，7.08 mmol)且將混合物在rt下攪拌隔夜。用DCM (25 mL)稀釋混合物且在飽和NaHCO3 (水溶液) (30 mL)上分配。再用DCM萃取水層且合併之有機物經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，獲得透明的油。急驟層析(40 - 100% EtOAc/異己烷)，獲得呈透明油狀之標題化合物(790 mg，83%)，靜置時會結晶。 [M+H]+ = 266.1/268.11 H NMR (DMSO-d6) 1.69 (1H, ddt, J = 12.2, 10.9, 9.2 Hz), 2.26 (1H, ddd, J = 16.4, 9.4, 1.9 Hz), 2.40-2.48 (1H, m), 2.66-2.81 (3H, m), 2.99 (1H, dddd, J = 12.6, 10.8, 4.9, 1.3 Hz), 4.02 (1H, ddd, J = 12.9, 6.1, 2.7 Hz), 4.75 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 7.43 (1H, d, J = 2.1 Hz)
3- 側氧基 -2,5,6,10b- 四氫 -1H- 吡咯并 [2,1-a] 異喹啉 -9- 甲酸甲酯
Figure 02_image377
3-側氧基-2,5,6,10b-四氫-1H-吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-甲酸甲酯係由9-溴-2,5,6,10b-四氫-1H-吡咯并[2,1-a]異喹啉-3-酮根據程序L1d製備。1 H NMR (DMSO-d6) 1.70 (1H, ddt, J = 12.2, 11.1, 9.3 Hz), 2.27 (1H, ddd, J = 16.4, 9.4, 1.9 Hz),2.42-2.49 (1H, m), 2.73-2.78 (1H, m), 2.78-2.88 (2H, m), 3.04 (1H, dddd, J = 12.6, 10.5, 5.0, 1.3 Hz), 3.85 (3H, s), 4.04 (1H, ddd, J = 12.8, 6.0, 2.8 Hz), 4.81 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.73-7.81 (2H, m)
1,2,3,5,6,10b- 六氫吡咯并 [2,1-a] 異喹啉 -9- 基甲醇
Figure 02_image379
在逐滴添加LiAlH4 之1M THF溶液(3.2 mL，3.2 mmol)之前，在冰/水浴中冷卻3-側氧基-2,5,6,10b-四氫-1H-吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-甲酸甲酯(200 mg，0.69 mmol)於THF (4 mL)中之溶液。使混合物升溫至rt保持1.5小時，接著在冰/水浴中冷卻。分批添加硫酸鈉十水合物及矽藻土之混合物且將混合物攪拌10 min。謹慎地添加1至2滴水，接著添加THF (10 mL)及另外矽藻土混合物。在冰/水浴中攪拌此混合物60 min，接著過濾，用大量的THF洗滌。真空濃縮，得到呈褐色油狀之標題化合物(167 mg，98%)。 [M+H]+ = 204.11 H NMR (DMSO-d6) 1.53 (1H, dtd, J = 11.8, 10.3, 7.5 Hz), 1.72-1.83 (2H, m), 2.29 (1H, tdd, J =11.5, 5.5, 3.3 Hz), 2.37 (1H, q, J = 8.6 Hz), 2.46 (1H, dt, J = 10.7, 5.3 Hz), 2.66-2.76 (1H, m), 2.87-3.02 (2H, m), 3.08 (1H, ddd, J = 11.1, 6.3, 2.9 Hz), 3.25 (1H, dd, J = 9.8, 7.0 Hz), 4.43 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.07 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.98-7.08 (3H, m)。
7-( 羥甲基 ) -1,2,4,5- 四氫 -3H- 苯并 [d] 氮呯 -3- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image381
7-(羥甲基)-1,2,4,5-四氫-3H-苯并[d]氮呯-3-甲酸第三丁酯之合成報導於WO2017068412中。
3,4- 雙 ( 三甲基矽烷基 ) 苯甲酸 甲 酯
Figure 02_image383
向厚壁壓力容器中添加6-側氧基哌喃-3-甲酸甲酯(1 g，6.49 mmol)及三甲基(2-三甲基矽烷基乙炔基)矽烷(3320 mg，19.5 mmol)。密封容器且在攪拌下將混合物加熱至200℃隔夜。使混合物冷卻且直接吸附至矽石上且藉由急驟層析(0-30% EtOAc/己烷)純化，獲得呈無色黏稠油狀之標題化合物(1.76 g)。 [M+H]+ = 281.11 H NMR (DMSO-d6) 0.37 (18H, t, J = 1.7 Hz), 3.86 (3H, s), 7.80 (1H, d, J =7.8 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 8.20 (1H, d, J = 1.8 Hz)。
(4- 甲氧基羰基 -2- 三甲基矽烷基 - 苯基 )- 苯基 - 碘鎓三氟甲烷磺酸鹽
Figure 02_image385
歷時20 min在冰/水浴中向溶解於DCM (30 mL)中之二乙酸苯基-λ3 -碘二基酯(2.1 g，6.52 mmol)中逐滴添加三氟甲磺酸(1.3 mL，12.3 mmol)。將混合物攪拌30 min且靜置以升溫至rt。將混合物在冰/水浴中再次冷卻且添加3,4-雙(三甲基矽烷基)苯甲酸甲酯(1.76 g，6.27 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液。將混合物靜置以升溫至rt且攪拌隔夜。移除揮發物，且藉由TBME (10 mL)磨碎及超聲處理殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.7 g，48%)。1 H NMR (DMSO-d6) 0.38 (9H, s), 3.93 (3H, s), 7.54 (2H, dd, J =8.4, 7.0 Hz), 7.60 - 7.66 (1H, m), 7.91 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.93 - 7.98 (2H, m), 8.23 (1H, dd, J = 7.7, 1.6 Hz), 9.08 (1H, d, J = 1.6 Hz)。
6- 甲基 -1,4- 二氫 -1,4- 環亞胺基萘 -6,9- 二甲酸 9-( 第三丁酯 )
Figure 02_image387
將(4-甲氧基羰基-2-三甲基矽烷基-苯基)苯基-碘鎓三氟甲烷磺酸鹽(1.7 g，3.03 mmol)溶解於DCM (30 mL)中且在冰/水浴中冷卻。歷時10 min逐滴添加吡咯-1-甲酸第三丁酯(1.7 mL，10.2 mmol)於THF (4 mL)中之溶液，接著添加氟化四正丁基銨溶液(1M於THF中，4 mL，4 mmol)。將混合物攪拌另外20 min。將混合物分溶於水(20 mL)與DCM (20 mL)之間。再用DCM萃取水層且合併之有機層經MgSO4 乾燥。急驟層析(無水裝載，0-10% EtOAc/己烷)，獲得呈對映異構體之混合物狀的標題化合物(852 mg，44%)。1 H NMR (DMSO-d6) 1.31 (9H, s), 3.82 (3H, s), 5.55 (2H, dd, J =11.4, 1.9 Hz), 7.07 (2H, s), 7.46 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.83 - 7.89 (1H, m)
6- 甲基 -1,2,3,4- 四氫 -1,4- 環亞胺基萘 -6,9- 二甲酸 9-( 第三丁酯 )( 外消旋 )
Figure 02_image389
在添加Pd/C (120 mg，1.13 mmol)之前，將6-甲基-1,4-二氫-1,4-環亞胺基萘-6,9-二甲酸9-(第三丁酯)(852 mg，1.34 mmol)溶解於EtOH (10 mL)中。將氫化器皿密封且置放在H2 氣體氛圍及55 psi壓力下。將混合物在rt下攪拌隔夜，經由矽藻土過濾且真空濃縮濾液，獲得標題化合物(687 mg，79%)。 [(M-Boc)+H]+ = 204.11 H NMR (DMSO-d6) 1.15 - 1.25 (2H, m), 1.33 (9H, s), 2.04 (2H, dd, J=9.7, 3.0 Hz), 3.84 (3H, s), 5.14 (2H, dd, J =12.2, 3.5 Hz), 7.47 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 7.6, 1.5 Hz), 7.90 (1H, d, J=1.5 Hz)
6-( 羥甲基 ) -1,2,3,4- 四氫 -1,4- 環亞胺基萘 -9- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image391
6-(羥甲基)-1,2,3,4-四氫-1,4-環亞胺基萘-9-甲酸第三丁酯係由6-甲基-1,2,3,4-四氫-1,4-環亞胺基萘-6,9-二甲酸9-(第三丁酯)根據程序L2d製備。 [(M-Boc)+H]+ = 176.1
5- 溴 -2,3,3- 三甲基 - 異吲哚啉 -1- 酮
Figure 02_image393
將氫化鈉(128 mg，3.2 mmol)及碘化四丁銨(250 mg，0.68 mmol)於THF (20 mL)中之懸浮液在rt下攪拌且添加5-溴異吲哚啉-1-酮(675 mg，3.18 mmol)於THF (20 mL)及DMF (4 mL)之混合物中之精細懸浮液。將混合物靜置在rt下15 min，添加碘甲烷(0.198 mL，3.18 mmol)且持續攪拌30 min。分批添加氫化鈉(637 mg，15.9 mmol)且將混合物攪拌25 min。逐滴添加碘甲烷(1.19 mL，19.1 mmol)且攪拌10 min，加熱至回流保持30 min且在rt下攪拌隔夜。將混合物在冰浴中冷卻且用飽和NH4 Cl(水溶液) (40 mL)謹慎地淬滅。用EtOAc萃取混合物且合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且真空濃縮。將殘餘物用異己烷處理且傾析(× 3)。急驟層析(0至60% EtOAc/異己烷)，獲得標題化合物(224 mg，27%)。 [M+H]+ = 254.0/256.01 H NMR (DMSO-d6) 1.43 (6H, s), 2.90 (3H, s), 7.58 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8.0, 1.7 Hz), 8.03 (1H, d, J = 1.7 Hz)
2,3,3- 三甲基 -1- 側氧基 - 異吲哚啉 -5- 甲酸甲酯
Figure 02_image395
2,3,3-三甲基-1-側氧基-異吲哚啉-5-甲酸甲酯係由5-溴-2,3,3-三甲基-異吲哚啉-1-酮根據程序L1d製備。 [M+H]+ = 234.21 H NMR (DMSO-d6) 1.47 (6H, s), 2.95 (3H, s), 3.90 (3H, s), 7.78 (1H, dd, J = 7.9, 0.7 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 7.9, 1.4 Hz), 8.27 (1H, dd, J = 1.5, 0.7 Hz)。
(2,3,3- 三甲基異吲哚啉 -5- 基 ) 甲醇
Figure 02_image397
將2,3,3-三甲基-1-側氧基-異吲哚啉-5-甲酸甲酯(161 mg，0.69 mmol)於THF (4 mL)中之溶液在冰浴中冷卻。逐滴添加LiAlH4 之1M THF溶液(3.2 mL，3.2 mmol)。使混合物升溫至rt保持1.5小時且在冰浴中冷卻。分批添加硫酸鈉十水合物及矽藻土之混合物且將混合物攪拌10 min。謹慎地添加1至2滴水且用THF (10 mL)稀釋混合物且攪拌60 min。過濾混合物，用大量的THF洗滌且真空濃縮。急驟層析(1-12% MeOH (1% NH3 )/DCM)，獲得呈淺粉色油狀之標題化合物(72 mg，53%)。 [M+H]+ = 192.21 H NMR (DMSO-d6) 1.17 (6H, s), 2.35 (3H, s), 3.79 (2H, s), 4.47 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.11 (1H, t, J= 5.7 Hz), 7.07-7.16 (3H, m)
N-[[1-(4- 溴苯基 ) 環丙基 ] 甲基 ]-2,2,2- 三氟 - 乙醯胺
Figure 02_image399
向[1-(4-溴苯基)環丙基]甲胺(1.07 g，4.73 mmol)於DCM (8 mL)中之經攪拌溶液中添加TEA (0.79 mL，5.68 mmol)。將混合物在冰/水浴中冷卻且藉由三氟乙酸酐(0.80 mL，5.68 mmol)逐滴處理。使混合物升溫至rt並攪拌2小時，接著靜置在-20℃下48小時。混合物用DCM (20 mL)稀釋且用飽和NaHCO3 (水溶液)、飽和NH4 Cl(水溶液)及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，獲得呈白色固體狀之標題化合物(1.35 g，88%) [M+H]+ = 320.2/322.01 H NMR (DMSO-d6) 0.72-0.82 (2H, m), 0.89-0.98 (2H, m), 3.40 (2H, d, J = 5.6 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.5 Hz), 9.44 (1H, t, J = 5.1 Hz)
1-(7- 溴螺 [1,3- 二氫異喹啉 -4,1'- 環丙烷 ]-2- 基 )-2,2,2- 三氟 - 乙酮
Figure 02_image401
將多聚甲醛(220 mg，7.33 mmol)添加至N-[[1-(4-溴苯基)環丙基]甲基]-2,2,2-三氟-乙醯胺(1.34 g，4.16 mmol)於乙酸(9 mL)中之溶液中。逐滴添加硫酸(5.2 mL，97.6 mmol)且將混合物在50℃下加熱5 h並在rt下攪拌隔夜。將混合物倒入EtOAc (50 mL)及水(40 mL)之混合物中。用EtOAc萃取水層，且合併之有機物用鹽水(50 mL)洗滌，經MgSO4 乾燥且真空濃縮。急驟層析(0至30% EtOAc/異己烷)，獲得呈透明油狀之標題化合物(436 g，31%)，在靜置時會結晶。 [M+H]+ = 334.0/336.01 H NMR (DMSO-d6) 0.99-1.09 (4H, m), 3.67 (2H, d, J = 12.4 Hz), 4.89 (2H, d, J = 13.9 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.38 (1H, ddd, J = 8.3, 5.8, 2.2 Hz), 7.49-7.60 (1H, m)
7'- 溴 -2',3'- 二氫 -1'H- 螺 [ 環丙烷 -1,4'- 異喹啉 ]
Figure 02_image403
將1-(7-溴螺[1,3-二氫異喹啉-4,1'-環丙烷]-2-基)-2,2,2-三氟-乙酮(432 mg，1.29 mmol)及Na2 CO3 (165 mg，1.56 mmol)於MeOH (2 mL)及水(1 mL)之混合物中之懸浮液在40℃下加熱6小時。停止加熱並將混合物靜置在rt下隔夜。真空移除MeOH。將殘餘物分溶於EtOAC (10 mL)與水(10 mL)之間。水層用EtOAc萃取且合併之有機物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且真空濃縮，獲得在靜置時固化之呈透明油狀之標題化合物(271 mg，87%)。 [M+H]+ = 238.0/240.01 H NMR (DMSO-d6) 0.79-0.83 (2H, m), 0.87-0.92 (2H, m), 2.63 (1H, s), 2.72 (2H, s), 3.91 (2H, s), 6.67 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.19 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz)
7'- 溴 -1'H- 螺 [ 環丙烷 -1,4'- 異喹啉 ]-2'(3'H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image405
7'-溴-1'H-螺[環丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'H)-甲酸第三丁酯係由7'-溴-2',3'-二氫-1'H-螺[環丙烷-1,4'-異喹啉]根據程序L1e製備。 [(M-Boc)+H]+ = 238.0/240.01 H NMR (DMSO-d6) 0.95 (4H, dd, J = 6.6, 2.0 Hz), 1.41 (9H, s), 3.39 (2H, s), 4.61 (2H, s), 6.77 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.39 (1H, d, J = 2.2 Hz)。
1'H- 螺 [ 環丙烷 -1,4'- 異喹啉 ]-2',7'(3'H)- 二甲酸 2'-( 第三丁酯 )7'- 甲 酯
Figure 02_image407
1'H-螺[環丙烷-1,4'-異喹啉]-2',7'(3'H)-二甲酸2'-(第三丁酯)7'-甲酯係由7'-溴-1'H-螺[環丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'H)-甲酸第三丁酯根據程序L1d製備。 [(M-Boc)+H]+ = 218.21 H NMR (DMSO-d6) 0.96-1.09 (4H, m), 1.41 (9H, s), 3.43 (2H, s), 3.83 (3H, s), 4.68 (2H, s), 6.95 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 8.2, 1.9 Hz), 7.74 (1H, d, J = 1.7 Hz)。
7'-( 羥甲基 )-1'H- 螺 [ 環丙烷 -1,4'- 異喹啉 ]-2'(3'H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image409
7'-(羥甲基)-1'H-螺[環丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'H)-甲酸第三丁酯係由1'H-螺[環丙烷-1,4'-異喹啉]-2',7'(3'H)-二甲酸2'-(第三丁酯)7'-甲酯根據程序L2d製備。 [(M-tBu-OH)+H]+ = 216.11 H NMR (DMSO-d6) 0.86-0.98 (4H, m), 1.41 (9H, s), 3.39 (2H, s), 4.42 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.59 (2H, s), 5.09 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.01-7.12 (2H, m)
外消旋 - 9- 溴 -10b- 甲基 -5,6- 二氫噁唑并 [2,3-a] 異喹啉 -2,3- 二酮
Figure 02_image411
向100 mL燒瓶中添加N-[2-(4-溴苯基)乙基]乙醯胺(1.25 g，5.16 mmol)及DCM (20 mL)且在冰/水浴中冷卻。逐滴添加乙二醯氯溶液(2.0 M於DCM中，2.81 mL，5.62 mmol)且使混合物升溫至rt隔夜。在添加(一次性)氯化鐵(1 g，6.17 mmol)之前用N2 簡單沖洗混合物。此使得氣體逸出及輕度發熱，使用冰/水浴控制該輕度發熱5 min。使混合物升溫至rt並攪拌4小時，接著在劇烈攪拌下添加水(20 mL)。5 min後，將各層分離，且用DCM萃取水相。合併之有機物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，獲得呈著色固體狀之標題化合物(1.39 g，86%)。 [M+H]+ = 296.0/298.01 H NMR (DMSO-d6) 1.98 (3H, s), 2.87 (1H, ddd, J = 17.0, 5.5, 1.9 Hz), 2.98 (1H, ddd, J = 17.6, 10.9, 6.9 Hz), 3.66 (1H, ddd, J = 13.6, 11.0, 5.4 Hz), 4.28 (1H, ddd, J = 13.6, 6.9, 2.0 Hz), 7.21 (1H, d, J =8.3 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.75 (1H, d, J = 2.1 Hz)
7- 溴 -1- 甲基 -3,4- 二氫異喹啉
Figure 02_image413
將外消旋-9-溴-10b-甲基-5,6-二氫噁唑并[2,3-a]異喹啉-2,3-二酮(1.39 g，3.76 mmol)於EtOH (30 mL)及H2 SO4 (1 mL)之混合物中之懸浮液在65℃下加熱2天。在添加30%水性NH3 至鹼性pH (約8-9)之前，將混合物在冰/水浴中冷卻。真空移除溶劑且將殘餘物用水及2N NaOH(水溶液)稀釋至pH 10-12，用EtOAc萃取且合併之有機物經MgSO4 乾燥並真空濃縮。急驟層析(0 to 100% EtOAc/異己烷)，獲得呈淡黃色半固體狀之標題化合物(835 mg 78%)。 [M+H]+ = 224.0/226.11 H NMR (DMSO-d6) 2.30 (3H, s), 2.57-2.62 (2H, m), 3.52 (2H, ddd, J = 9.1, 5.8, 1.7 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8.0, 2.1 Hz), 7.70 (1H, d, J = 2.1 Hz)
溴化 2- 苯甲基 -7- 溴 -1- 甲基 -3,4- 二氫異喹啉 -2- 鎓
Figure 02_image415
將7-溴-1-甲基-3,4-二氫異喹啉(0.835 g，3.35 mmol)於乙腈(20 mL)中之懸浮液用溴甲基苯(0.57 mL，4.7 mmol)處理且將混合物在70℃下加熱3小時。將混合物冷卻至rt並攪拌隔夜。真空濃縮混合物且藉由急驟層析(0至7% MeOH/DCM)純化殘餘物，獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物(722 mg，54%)。 [M]+ = 314.2/316.21 H NMR (DMSO-d6) 3.01 (3H, s), 3.07 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.96 (2H, t, J = 7.8 Hz), 5.40 (2H, s), 7.40-7.53 (6H, m), 7.98 (1H, dd, J = 8.1, 2.0 Hz), 8.35 (1H, d, J = 2.0 Hz)
2- 苯甲基 -7- 溴 -1,1- 二甲基 -3,4- 二氫異喹啉
Figure 02_image417
溴化2-苯甲基-7-溴-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2-鎓(834 mg，2.11 mmol)於THF (7 mL)中之懸浮液用溴化甲基鎂於Et2 O中之3M溶液(21 mL，63 mmol)逐滴處理。將混合物加熱至回流保持1.5小時且靜置在rt下隔夜。將混合物謹慎地淬滅至飽和NH4 Cl(水溶液) (100 mL)中並用EtOAc萃取。合併之有機物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且真空濃縮。急驟層析(0至60% TBME/異己烷)，獲得呈淡黃色油狀之標題化合物(448 g，58%)，靜置時會結晶。 [M+H]+ = 330.1/332.1
2- 苯甲基 -1,1- 二甲基 - 3,4- 二氫異喹啉 7- 甲酸甲酯
Figure 02_image419
2-苯甲基-1,1-二甲基-3,4-二氫異喹啉-7-甲酸甲酯係由2-苯甲基-7-溴-1,1-二甲基-3,4-二氫異喹啉根據程序L1d製備。 [M+H]+ = 310.31 H NMR (DMSO-d6) 1.47 (6H, s), 2.63 (2H, t, J = 5.6 Hz), 2.71 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.70 (2H, s), 3.85 (3H, s), 7.18 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.23 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.32 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.35-7.42 (2H, m), 7.69 (1H, dd, J = 7.9, 1.7 Hz), 7.94 (1H, d, J = 1.7 Hz)
1,1- 二甲基 - 3,4- 二氫 -2H- 異喹啉 -7- 甲酸甲酯
Figure 02_image421
2-苯甲基-1,1-二甲基-3,4-二氫異喹啉-7-甲酸甲酯(315 mg，0.94 mmol)於MeOH (30 mL)中之溶液用10%鈀/碳(92 mg，0.09 mmol)處理且置放於密封的氫化設備中。將器皿用N2 氣體吹掃，接著置放在rt下在3巴壓力下之H2 氣體下，保持4小時。混合物經由矽藻土過濾且真空濃縮，獲得標題化合物(194 mg，0.86 mmol，92%)。 [M+H]+ = 220.21 H NMR (DMSO-d6) 1.36 (6H, s), 2.31 (1H, s), 2.73 (2H, t, J = 5.8 Hz), 2.95 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.83 (3H, s), 7.18 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.81 (1H, d, J = 1.8 Hz)
1,1- 甲基 -3,4- 二氫異喹啉 -2,7(1H)- 二甲酸 2-( 第三丁酯 )7- 甲酯
Figure 02_image423
1,1-二甲基-3,4-二氫異喹啉-2,7(1H)-二甲酸2-(第三丁酯)7-甲酯係由1,1-二甲基-3,4-二氫-2H-異喹啉-7-甲酸甲酯根據程序L1e製備。1 H NMR (DMSO-d6) 1.46 (9H, s), 1.72 (6H, s), 2.80-2.85 (2H, m), 3.53-3.62 (2H, m), 3.85 (3H, s), 7.27 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 7.9, 1.7 Hz), 7.93 (1H, d, J = 1.7 Hz)
7-( 羥甲基 ) -1,1- 二甲基 -3,4- 二氫異喹啉 -2- 甲酸 第三丁 酯
Figure 02_image425
7-(羥甲基)-1,1-二甲基-3,4-二氫異喹啉-2-甲酸第三丁酯係由1,1-二甲基-3,4-二氫異喹啉-2,7(1H)-二甲酸2-(第三丁酯)7-甲酯根據程序L2d製備。 [(M-tBu-OH)+H]+ = 218.11 H NMR (DMSO-d6) 1.45 (9H, s), 1.69 (6H, s), 2.71 (2H, t, J = 5.4 Hz) 3.50-3.60 (2H, m), 4.46 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.11 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.00-7.09 (2H, m), 7.30 (1H, d, J = 1.6 Hz)
4,4- 二甲基 -3,4- 二氫異喹啉 -2,7(1H)- 二甲酸 2-( 第三丁酯 )7- 甲酯
Figure 02_image427
4,4-二甲基-3,4-二氫異喹啉-2,7(1H)-二甲酸2-(第三丁酯)7-甲酯係由7-溴-4,4-二甲基-1,3-二氫異喹啉-2-甲酸第三丁酯(報導於WO2000024717中)根據程序L1d製備。 [(M-tBu)+H]+ = 264.31 H NMR (DMSO-d6) 1.22 (6H, s), 1.43 (9H, s), 3.39 (2H, s), 3.83 (3H, s), 4.62 (2H, s), 7.54 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.73 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 8.2, 1.9 Hz)。
7-( 羥甲基 ) -4,4- 二甲基 -1,3- 二氫異喹啉 -2- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image429
7-(羥甲基)-4,4-二甲基-1,3-二氫異喹啉-2-甲酸第三丁酯係由4,4-二甲基-3,4-二氫異喹啉-2,7(1H)-二甲酸2-(第三丁酯)7-甲酯根據程序L2d製備。 [(M-tBu)+H]+ = 236.21 H NMR (DMSO-d6) 1.19 (6H, s), 1.42 (9H, s), 3.35 (2H, s), 4.42 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.53 (2H, s), 5.08 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.03 (1H, s), 7.09-7.16 (1H, m), 7.28-7.36 (1H, m)。
5,8- 二氫 -1,7- 㖠啶 -2,7(6H)- 二甲酸 7-( 第三丁酯 )2- 甲酯
Figure 02_image431
5,8-二氫-1,7-㖠啶-2,7(6H)-二甲酸7-(第三丁酯)2-甲酯係由5,6,7,8-四氫-1,7-㖠啶-2-甲酸甲酯二鹽酸鹽根據程序L1e製備。 [M+H]+ = 293.1
2-( 羥甲基 )-6,8- 二氫 -5H-1,7- 㖠啶 -7- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image433
2-(羥甲基)-6,8-二氫-5H-1,7-㖠啶-7-甲酸第三丁酯係由5,8-二氫-1,7-㖠啶-2,7(6H)-二甲酸7-(第三丁酯)2-甲酯根據程序L2d製備。 [M+H]+ = 265.1
3-( 羥甲基 ) -7,8- 二氫 - 5H-1,6- 㖠啶 -6- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image435
7,8-二氫-1,6-㖠啶-3,6(5H)-二甲酸6-(第三丁酯)3-甲酯之合成報導於WO2012027564中。
6-( 羥甲基 ) -2- 甲基 - 3,4- 二氫異喹啉 -1(2H)- 酮
Figure 02_image437
6-(羥甲基)-2-甲基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮之合成報導於WO2012122340中。
本發明之特定實例 通用方法 A N-{[2- 氟 -3- 甲氧基 -6-(4- 甲基 -1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 苯基 ] 甲基 }-3-( 甲氧基甲基 )-1-[(2- 甲基 -3,4- 二氫 -1H- 異喹啉 -7- 基 ) 甲基 ] 吡唑 -4- 甲醯胺 ( 實例 2)
Figure 02_image439
將DIPEA (0.2 mL，1.2 mmol)添加至3-(甲氧基甲基)-1-((2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸鋰(70 mg，0.22 mmol)、(2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)甲胺鹽酸鹽(65 mg，0.24 mmol)及HATU (95 mg，0.25 mmol)於DCM (2 mL)及NMP (0.4 mL)中之混合物中且在rt下攪拌隔夜。真空濃縮混合物且急驟層析(0至10% MeOH (1% NH3 )/DCM)，獲得標題化合物(87 mg，74%)。兩個次要組分經識別為實例73及162。 標題化合物： [M+H]+ = 534.21 H NMR (d6 DMSO) 2.30 (3H, d, J = 0.8 Hz), 2.32 (3H, s), 2.56 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.78 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.17 (3H, s), 3.44 (2H, s), 3.92 (3H, s), 4.26 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.44 (2H, s), 5.20 (2H, s), 6.94 (1H, s), 6.97 - 7.03 (1H, m), 7.08 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.25 - 7.35 (2H, m), 8.02 (1H, t, J = 5.0 Hz), 8.12 (1H, s), 8.15 (1H, d, J = 1.0 Hz)
N-{[2- 氟 -3- 甲氧基 -6-(4- 甲基 -1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 苯基 ] 甲基 }-3-( 甲氧基甲基 )- 1-[(2- 甲基 -1- 側氧基 -3,4- 二氫異喹啉 -7- 基 ) 甲基 ] 吡唑 -4- 甲醯胺 ( 實例 73) [M+H]+ = 548.21 H NMR (氯仿-d) 2.43 (3H, d, J = 0.8 Hz), 2.98 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.14 (3H, s), 3.37 (3H, d, J = 1.8 Hz), 3.55 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.93 (3H, s), 4.38 (2H, dd, J = 5.7, 1.5 Hz), 4.56 (2H, d, J = 3.5 Hz), 5.23 (2H, s), 6.98 (1H, t, J = 8.7 Hz), 7.10 - 7.16 (2H, m), 7.18 - 7.23 (1H, m), 7.80 (1H, s), 7.93 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.34 (1H, t, J = 6.0 Hz)
N-{[2- 氟 -3- 甲氧基 -6-(4- 甲基 -1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 苯基 ] 甲基 }-1-[(1- 羥基 -2- 甲基 -3,4- 二氫 -1H- 異喹啉 -7- 基 ) 甲基 ]-3-( 甲氧基甲基 ) 吡唑 -4- 甲醯胺 ( 實例 162) [M+H]+ = 550.21 H NMR (氯仿-d) 2.43 (3H, d, J = 0.8 Hz), 2.99 (1H, dd, J = 17.4, 6.2 Hz), 3.35 (3H, s), 3.36 (3H, s), 3.46 - 3.56 (1H, m), 3.61 (1H, dt, J = 11.7, 6.1 Hz), 3.64 - 3.75 (1H, m), 3.93 (3H, s), 4.36 - 4.41 (2H, m), 4.44 - 4.57 (2H, m), 4.55 (2H, s), 5.17 (2H, s), 6.90 (1H, s), 6.99 (1H, t, J = 8.7 Hz), 7.13 (2H, dd, J = 8.8, 1.7 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.84 (2H, d, J = 13.6 Hz), 8.27- 8.34 (1H, m)
通用方法 B N-{[2- 氟 -3- 甲氧基 -6-(4- 甲基 -1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 苯基 ] 甲基 }-1-[(2- 異丙基 -1,3- 二氫異吲哚 -5- 基 ) 甲基 ]-3-( 甲氧基甲基 ) 吡唑 -4- 甲醯胺 ( 實例 55)
Figure 02_image441
向N-(2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲基)-1-(異吲哚啉-5-基甲基)-3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺鹽酸鹽(350 mg，0.65 mmol)於DCM (21 mL)中之溶液中添加丙酮(12 mL， 160 mmol)及TEA (180 uL，1.29 mmol)。在30 min後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(342 mg，1.61 mmol)並持續攪拌60 min。用MeOH (150 mL)稀釋混合物並添加SCX樹脂(足以捕獲產物)。藉由過濾收集樹脂並用MeOH洗滌。接著用含1% NH3 之MeOH溶離來釋出產物且真空濃縮甲醇氨溶液。重複急驟層析(10% MeOH/EtOAc)，接著0-10% (1% NH3 /MeOH)/DCM，獲得油狀物，將其用Et2 O濕磨且乾燥，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(84 mg，23%產率)。 [M+H]+ = 548.41 H NMR (d6 DMSO) 1.08 (6H, d, J = 6.3 Hz), 2.29 (3H, s), 2.67 (1H), 3.16 (3H, s), 3.82 (4H, s), 3.92 (3H, s), 4.25 (2H, d, J = 5.0 Hz), 4.43 (2H, s), 5.24 (2H, s), 7.05-7.13 (2H, m), 7.17-7.22 (1H, m), 7.25-7.33 (2H, m), 8.02 (1H, t, J = 5.1 Hz), 8.10-8.16 (2H, m)。表 1
Figure 02_image443
Figure 02_image445
Figure 02_image447
Figure 02_image449
Figure 02_image451
Figure 02_image453
表 2
Figure 02_image455
Figure 02_image457
Figure 02_image459
Figure 02_image461
表 3
Figure 02_image463
Figure 02_image465
表 4
Figure 02_image467
Figure 02_image469
Figure 02_image471
Figure 02_image473
Figure 02_image475
Figure 02_image477
Figure 02_image479
Figure 02_image481
Figure 02_image483
Figure 02_image485
Figure 02_image487
Figure 02_image489
表 5
Figure 02_image491
Figure 02_image493
Figure 02_image495
表 6
Figure 02_image497
Figure 02_image499
實例 158
Figure 02_image501
實例編號 游離鹼分子量 [M+H]+
158 601.6 602.3
實例 159
Figure 02_image503
實例編號 游離鹼分子量 [M+H]+
159 516.6 517.5
實例 160
Figure 02_image505
實例編號 游離鹼分子量 [M+H]+
160 516.6 517.2
實例 161
Figure 02_image507
實例編號 游離鹼分子量 [M+H]+
161 500.6 501.3
實例 162
Figure 02_image509
實例編號 游離鹼分子量 [M+H]+
162 549.6 550.2
實例 163
Figure 02_image511
實例編號 游離鹼分子量 [M+H]+
163 520.6   
表 7
Figure 02_image513
Figure 02_image515
參考化合物 參考化合物RC1、RC2及RC3係根據本文所述之程序製備。 參考化合物RC4描述於WO2017207983中。 參考化合物RC5、RC6及RC7在下文描述：
參考化合物 5 (2- 氟 -3- 甲氧基 -6-(4-( 三甲基矽烷基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 苯基 ) 甲醇
Figure 02_image517
將(6-胺基-2-氟-3-甲氧基苯基)甲醇(描述於WO2017207983中) (350 mg，2.05 mmol)攪拌於MeCN (15 mL)中且在冰/水浴中冷卻。添加亞硝酸3-甲基丁酯(412 µL，3.07 mmol)。逐滴添加三甲基矽烷基疊氮(407 µL，3.067 mmol)且在10 min後，移除冰浴且使混合物升溫至rt。在60 min後，進行進一步饋入亞硝酸3-甲基丁酯(69 µL，0.51 mmol)及三甲基矽烷基疊氮(68 µL，0.51 mmol)且將混合物攪拌60 min。真空濃縮混合物至低體積且添加1,4-二噁烷(25 mL)，將燒瓶覆蓋於錫箔中且添加乙炔基三甲基矽烷(2.5 mL，18.40 mmol)、CuI (58.4 mg，0.31 mmol)及抗壞血酸鈉(243 mg，1.23 mmol)並將混合物加熱至80℃。反應完成時，使混合物冷卻並分溶於EtOAc (50 mL)與飽和NH4 Cl(水溶液) (40 mL)之間且將各層分離。有機層用飽和NaHCO3 (水溶液)、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥並真空濃縮。急驟層析，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(150 mg，25%)。 [M+H] =296.21 H NMR 0.39 (9H, s), 3.64 (1H, t, J = 7.1 Hz), 3.96 (3H, s), 4.50 (2H, dd, J = 7.3, 2.5 Hz), 7.02 (1H, t, J = 8.7 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 7.85 (1H, s)
(2- 氟 -3- 甲氧基 -6-(1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 苯基 ) 甲醇
Figure 02_image519
向瓶中添加含(2-氟-3-甲氧基-6-(4-(三甲基矽烷基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)甲醇(55 mg，0.186 mmol)之THF (5 mL)。添加氟化四正丁基銨於THF中之1M溶液(1.9 mL)。將混合物在rt下攪拌攪拌18小時，用EtOAc (50 mL)稀釋並用水、鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥並真空濃縮。急驟層析(10-100% EtOAC/石油醚)，獲得呈白色固體狀之標題化合物(36 mg，87%)。 [M+H]+ = 224.21 H NMR (CDCl3 ) 3.38 (1H, t, J = 7.1 Hz), 3.97 (3H, s), 4.51 (2H, dd, J = 7.1, 2.5 Hz), 7.04 (1H, t, J =  8.7 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 7.88 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.95 (1H, d, J = 0.9 Hz)
1-(2-( 溴甲基 )-3- 氟 -4- 甲氧基苯基 )-1H-1,2,3- 三唑
Figure 02_image521
使(2-氟-3-甲氧基-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)甲醇(117 mg，0.52 mmol)溶解於THF (15 mL)中且添加PBr3 (170 mg，0.63 mmol)並將混合物在rt下攪拌2小時。添加稀釋NaHCO3 (水溶液)，接著添加DCM。將有機層分離，並用水、鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥並真空濃縮。急驟層析(10-60% EtOAC/石油醚)，獲得呈白色固體狀之標題化合物(80 mg，53%)。 [M+H]+ = 285.6
2-(2- 氟 -3- 甲氧基 -6-(1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 苯甲基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮
Figure 02_image523
向含1-(2-(溴甲基)-3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑(258 mg，0.90 mmol)之DMF (4 mL)中添加鄰苯二甲醯亞胺鉀(159 mg，0.86 mmol)並在rt下攪拌。5 min後，添加K2 CO3 (237 mg，1.72 mmol)且將混合物加熱至85℃隔夜。真空濃縮混合物，且使其與甲苯共沸。急驟層析(0-10% DCM/MeOH)，獲得呈白色固體狀之標題化合物(205 mg，68%)。 [M+H]+ = 353.1
(2- 氟 -3- 甲氧基 -6-(1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 苯基 ) 甲胺
Figure 02_image525
向2-(2-氟-3-甲氧基-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲基)異吲哚啉-1,3-二酮(205 mg，0.58 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加水合肼(50-60%，339 µL)且將混合物在80℃下攪拌2小時。將混合物冷卻至rt並真空濃縮，且使其與甲苯共沸。急驟層析(0-10% MeOH/DCM)，獲得呈白色固體狀之標題化合物(129 mg，定量)。 [M+H]+ = 223.1
N-{[2- 氟 -3- 甲氧基 -6-(1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 苯基 ] 甲基 }-3-( 甲氧基甲基 )-1-{[2-( 吡咯啶 -1- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ] 甲基 } 吡唑 -4- 甲醯胺
Figure 02_image527
將3-甲氧基甲基-1-(2-吡咯啶-1-基-嘧啶-5-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(描述於WO 2016083816中) (134 mg，0.43 mmol)及(2-氟-3-甲氧基-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)甲胺(95 mg，0.43 mmol)合併且溶解於含DCM (10 mL)之冰/水浴中。用HOBt (69 mg，0.51 mmol)、TEA (296 µL，2.13 mmol)及1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(114 mg，0.60 mmol)處理混合物。將混合物升溫至rt且攪拌18小時。混合物用CHCl3 (50 mL)稀釋且添加NaHCO3 (水溶液) (10 mL)。將有機層分離，並用水及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥並真空濃縮。急驟層析(1-3% MeOH/DCM)，獲得呈白色固體狀之標題化合物(138 mg，62%)。 [M+H]+ = 522.21 H NMR (d6-DMSO) 1.89-1.92 (4H, m), 3.17 (3H, s), 3.43-3.46 (4H, m), 3.92 (3H, s), 4.22 (2H, d, J = 4.4 Hz), 4.42 (2H, s), 5.10 (2H, s), 7.29 - 7.35 (2H, m), 7.92 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.04 (1H, t, J = 5.0 Hz), 8.09 (1H, s), 8.34 (2H, s), 8.45 (1H, d, J = 0.9 Hz)
參考化合物 6 N-{[2- 氟 -3- 甲氧基 -6-(4- 甲基 -1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 苯基 ] 甲基 }-3-( 甲氧基甲基 )-1-{[2-( 吡咯啶 -1- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ] 甲基 } 吡唑 -4- 甲醯胺
Figure 02_image529
將3-甲氧基甲基-1-(2-吡咯啶-1-基-嘧啶-5-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(150 mg，0.47 mmol)溶解於DCM (30 mL)中。向溶液中添加HBTU (215 mg，0.57 mmol)及DIPEA (122 mg，0.95 mmol)且在rt下攪拌。20 min後，添加(2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)甲胺(117 mg，0.50 mmol)且將混合物在rt下攪拌40小時。混合物用CHCl3 (50 mL)稀釋，用飽和NaHCO3 (水溶液)、水、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥並真空濃縮。急驟層析(5% MeOH，95% CHCl3 )，獲得呈白色固體狀之標題化合物(143 mg，56%)。 [M+H]+ = 536.31 H  NMR (d6-DMSO) 1.89 - 1.92 (4H, m), 2.28 (3H, s), 3.17 (3H, s), 3.45 (4H, t, J = 6.6 Hz), 3.92 (3H, s), 4.24 (2H, d, J = 4.6 Hz), 4.42 (2H, s), 5.11 (2H, s), 7.25 - 7.32 (2H, m), 8.00 (1H, t, J = 5.0 Hz), 8.09 (1H, s), 8.13 (1H, s), 8.34 (2H, s)
參考化合物 7 N-({6-[4-( 二氟甲基 )-1,2,3- 三唑 -1- 基 ]-2- 氟 -3- 甲氧基苯基 } 甲基 )-3-( 甲氧基甲基 )-1-{[2-( 吡咯啶 -1- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ] 甲基 } 吡唑 -4- 甲醯胺
Figure 02_image531
將3-甲氧基甲基-1-(2-吡咯啶-1-基-嘧啶-5-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(94 mg，0.30 mmol)及(6-(4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基甲基)甲胺(135 mg，0.30 mmol)溶解於DCM (10 mL)中同時在冰/水浴中冷卻。混合物用HOBt (48 mg，0.36 mmol)、TEA (207 µL，1.49 mmol)及1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(80 mg，0.42 mmol)處理。將混合物升溫至rt且攪拌18小時。混合物用CHCl3 (50 mL)稀釋且添加飽和NaHCO3 (水溶液) (10 mL)。將有機層分離，並用水及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥並真空濃縮。急驟層析(1-3% MeOH/DCM)，獲得呈白色固體狀之標題化合物(117 mg，68%)。 [M+H]+ = 572.21 H NMR (d6-DMSO) 1.89-1.92 (4H, m), 3.17 (3H, s), 3.43 - 3.46 (4H, m), 3.93 (3H, s), 4.25 (2H, d, J = 4.8 Hz), 4.42 (2H, s), 5.10 (2H, s), 7.28 (1H, t, J = 54.1 Hz), 7.31 - 7.38 (2H, m), 8.08 (1H, s), 8.09 (1H, t, J = 5.1 Hz), 8.33 (2H, s), 8.89 (1H, t, J = 1.4 Hz)
表 8 ： 參考化合物
Figure 02_image533
Figure 02_image535
表 9 ： 參考化合物
Figure 02_image537
Figure 02_image539
表 10 ：化合物名稱
實例編號 名稱
1 N-({6-[4-(二氟甲基)-1,2,3-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺
2 N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺
3 N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺
4 N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(3-甲基-1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺
5 N-(2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-((2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
6 N-{[6-(3-乙基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺
7 N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺
8 N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺
9 N-{[6-(3-環丙基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺
10 N-(6-(3-氰基-1H-吡咯-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-((2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
11 N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺
12 N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(5-甲基-1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺
13 N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺
14 1-[(2-環丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺
15 N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺
16 1-[(2-乙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺；
17 N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺
18 1-((2-環丁基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)甲基)-N-(2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲基)-3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
19 1-[(2-環丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺
20 1-[(2-環丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺
21 N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-環丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺
22 N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-1-[(2-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺
23 N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-1-[(2-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺
24 N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺
25 1-[(2-乙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺
26 N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-1-[(2-乙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺
27 N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-乙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺
28 N-{[6-(二甲基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺
29 N-{[6-(二甲基-1,2,4-三唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺
30 N-{[6-(4-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺
31 N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺
32 N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-1-[(2-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺
33 3-(二氟甲基)-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺
34 N-({6-[4-(二氟甲基)-1,2,3-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺
35 1-[(2-環丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺
36 N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺
37 N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺
38 1-[(2-乙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺
39 N-(2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-((2-(氧雜環丁-3-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
40 1-[(2-環丁基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺
41 N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺
42 N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺
43 N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺
44 N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-1-[(2-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺
45 N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-1-[(2-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺
46 N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺
47 1-[(2-環丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺
48 1-[(2-環丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺
49 N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-環丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺
50 N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-1-[(2-乙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺
51 1-[(2-乙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺
52 N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-乙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺
53 1-(2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基甲基)-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺
54 N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-1,3-二氫異吲哚-5-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺
55 N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-異丙基-1,3-二氫異吲哚-5-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺
56 1-[(2-乙基-1,3-二氫異吲哚-5-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺
57 N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-1,3-二氫異吲哚-5-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺
58 N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-1,3-二氫異吲哚-5-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺
59 N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-1-[(2-異丙基-1,3-二氫異吲哚-5-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺
60 N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-1-[(2-異丙基-1,3-二氫異吲哚-5-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺
61 N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-({7-甲基-5H,6H,8H-咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲醯胺
62 N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-({7-甲基-4H,6H,7H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲醯胺
63 N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-({7-甲基-5H,6H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲醯胺
64 1-[(4-氯-7-甲基-6,8-二氫-5H-1,7-㖠啶-3-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺
65 N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(1-側氧基-3,4-二氫-2H-異喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺
66 N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(6-甲基-2-側氧基-1,5,7,8-四氫-1,6-㖠啶-3-基)甲基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲醯胺
67 1-[(4-氯-7-甲基-6,8-二氫-5H-1,7-㖠啶-2-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺
68 1-(3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-6-基甲基)-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺
69 N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-({6-甲基-5H,7H,8H-吡啶并[4,3-c]噠嗪-3-基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲醯胺
70 N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-({5-甲基-4H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基}甲基)吡唑-4-甲醯胺
71 N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(羥甲基)-1-{[7-甲基-2-(三氟甲基)-6,8-二氫-5H-1,7-㖠啶-3-基]甲基}吡唑-4-甲醯胺
72 3-(二氟甲基)-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(7-甲基-6,8-二氫-5H-1,7-㖠啶-2-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺
73 N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-1-側氧基-3,4-二氫異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺
74 1-[6-(2,2-二氟乙基)-5,7-二氫螺[1,6-㖠啶-8,1'-環丙烷]-3-基甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(羥甲基)吡唑-4-甲醯胺
75 N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-{6-甲基-5,7-二氫螺[1,6-㖠啶-8,1'-環丙烷]-3-基甲基}吡唑-4-甲醯胺
76 N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(1-甲氧基環丙基)-1-({5-甲基-4H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基}甲基)吡唑-4-甲醯胺
77 N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(1-甲氧基環丙基)-1-({7-甲基-5H,6H,8H-咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基}甲基)吡唑-4-甲醯胺
78 1-({1,6-二甲基-4H,5H,7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基}甲基)-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(1-甲氧基環丙基)吡唑-4-甲醯胺
79 1-({2,6-二甲基-4H,5H,7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基}甲基)-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(1-甲氧環丙基)吡唑-4-甲醯胺
80 1-({2,5-二甲基-4H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基}甲基)-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(1-甲氧基環丙基)吡唑-4-甲醯胺
81 1-({1,5-二甲基-4H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基}甲基)-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(1-甲氧基環丙基)吡唑-4-甲醯胺
82 3-(二氟甲基)-N-(2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲基)-1-((5'-甲基-5',6'-二氫-4'H-螺[環丙烷-1,7'-吡唑并[1,5-a]吡嗪]-2'-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
83 N-(2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲基)-3-(1-羥基環丙基)-1-((5'-甲基-5',6'-二氫-4'H-螺[環丙烷-1,7'-吡唑并[1,5-a]吡嗪]-2'-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
84 N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-({5,7,7-三甲基-4H,6H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基}甲基)吡唑-4-甲醯胺
85 N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(8-羥基-6,8-二甲基-5,7-二氫-1,6-㖠啶-3-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺
86 3-(二氟甲基)-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(6-甲基-7,8-二氫-5H-1,6-㖠啶-2-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺
87 N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-{2-甲基-1,3-二氫螺[異喹啉-4,3'-氧雜環丁烷]-7-基甲基}吡唑-4-甲醯胺
88 N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-{6-甲基-5,7-二氫螺[1,6-㖠啶-8,3'-氧雜環丁烷]-3-基甲基}吡唑-4-甲醯胺
89 N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-{[7-(2-羥基丙-2-基)-5-甲基-4H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺
90 3-(二氟甲基)-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-{[7-(2-羥基丙-2-基)-5-甲基-4H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]甲基}吡唑-4-甲醯胺
91 1-{[7-(二氟甲基)-5-甲基-4H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]甲基}-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺
92 1-{[7-(二氟甲基)-5-甲基-4H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]甲基}-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(1-羥基環丙基)吡唑-4-甲醯胺
93 3-(二氟甲基)-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-{[(2R,6S)-7-甲基-4-氧雜-1,7,12-三氮雜三環[7.3.0.0^{2,6}]十二-9,11-二烯-11-基]甲基}吡唑-4-甲醯胺
94 3-(二氟甲基)-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2R,6S)-4-氧雜-1,7,12-三氮雜三環[7.3.0.0^{2,6}]十二-9,11-二烯-11-基甲基]吡唑-4-甲醯胺
95 N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-{[(2R,6S)-7-甲基-4-氧雜-1,7,12-三氮雜三環[7.3.0.0^{2,6}]十二-9,11-二烯-11-基]甲基}吡唑-4-甲醯胺
96 N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(1-羥基環丙基)-1-{[(2R,6S)-7-甲基-4-氧雜-1,7,12-三氮雜三環[7.3.0.0^{2,6}]十二-9,11-二烯-11-基]甲基}吡唑-4-甲醯胺
97 3-(二氟甲基)-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-{[7-(羥甲基)-5-甲基-4H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]甲基}吡唑-4-甲醯胺
98 N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-{[7-(羥甲基)-5-甲基-4H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]甲基}-3-(1-甲氧基環丙基)吡唑-4-甲醯胺
99 3-(二氟甲基)-1-({5,7-二甲基-4H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基}甲基)-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}吡唑-4-甲醯胺
100 1-({5,7-二甲基-4H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基}甲基)-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺
101 1-({5,7-二甲基-4H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基}甲基)-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(1-羥基環丙基)吡唑-4-甲醯胺
102 N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(7-甲基-6,8-二氫-5H-1,7-㖠啶-3-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺
103 1-[(7-氟-2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-5-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺
104 1-[(5-氯-2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺
105 1-[(4,4-二氟-2-甲基-1,3-二氫異喹啉-6-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺
106 1-[(4,4-二氟-2-甲基-1,3-二氫異喹啉-7-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺
107 1-[(8-氟-2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺
108 N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(4-甲基-3,5-二氫-2H-1,4-苯并氧氮呯-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺
109 N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-({5-甲基-4H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}甲基)吡唑-4-甲醯胺
110 N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-(2,3,4,5-四氫-1,4-苯并氧氮呯-7-基甲基)吡唑-4-甲醯胺
111 N-(2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-((4-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噻氮呯-8-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
112 N-(2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-((4-甲基-1-氧離子基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噻氮呯-8-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
113 N-(2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-((4-甲基-1,1-二氧離子基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噻氮呯-8-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
114 1-[(5-氟-2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺
115 1-{[7-(2,2-二氟乙基)-6,8-二氫-5H-1,7-㖠啶-3-基]甲基}-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺
116 1-[(8-氟-2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺
117 N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(7-異丙基-6,8-二氫-5H-1,7-㖠啶-3-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺
118 1-[(6-氟-2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺
119 N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-{[2-(²H3 )甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基]甲基}吡唑-4-甲醯胺
120 1-{1H,2H,3H,5H,6H,10bH-吡咯并[2,1-a]異喹啉-9-基甲基}-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺
121 N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(3-甲基-1,2,4,5-四氫-3-苯并氮呯-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺
122 N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(3-異丙基-1,2,4,5-四氫-3-苯并氮呯-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺
123 N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-({11-異丙基-11-氮雜三環[6.2.1.0^{2,7}]十一-2(7),3,5-三烯-4-基}甲基)-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺
124 N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2,3,3-三甲基-1H-異吲哚-5-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺
125 N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-({5-甲基-4H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基}甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲醯胺
126 N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-{2'-甲基-1',3'-二氫螺[環丙烷-1,4'-異喹啉]-7'-基甲基}吡唑-4-甲醯胺
127 1-{2',3'-二氫-1'H-螺[環丙烷-1,4'-異喹啉]-7'-基甲基}-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺
128 1-[(1,1-二甲基-3,4-二氫-2H-異喹啉-7-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺
129 N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(1,1,2-三甲基-3,4-二氫異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺
130 1-[(4,4-二甲基-2,3-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺
131 N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(7-甲基-5,6,7,8-四氫-1,7-㖠啶-2-基)甲基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
132 N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-{[6-(丙烷-2-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶-3-基]甲基}-1H-吡唑-4-甲醯胺
133 1-(3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-7-基甲基)-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺
134 N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2,4,4-三甲基-1,3-二氫異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺
135 N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-1-側氧基-3,4-二氫異喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺
136 3-(二氟甲基)-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-({5-甲基-4H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基}甲基)吡唑-4-甲醯胺
137 3-(二氟甲基)-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(7-甲基-6,8-二氫-5H-1,7-㖠啶-3-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺
138 N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(6-甲基-7,8-二氫-5H-1,6-㖠啶-2-基)甲基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲醯胺
139 1-[6-(2,2-二氟乙基)-5,7-二氫螺[1,6-㖠啶-8,1'-環丙烷]-3-基甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-2-(羥甲基)咪唑-4-甲醯胺
140 N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-2-甲基-1-{6-甲基-5,7-二氫螺[1,6-㖠啶-8,1'-環丙烷]-3-基甲基}咪唑-4-甲醯胺
141 N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-2-(甲氧基甲基)-1-{6-甲基-5,7-二氫螺[1,6-㖠啶-8,1'-環丙烷]-3-基甲基}咪唑-4-甲醯胺
142 N-(2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲基)-2-甲基-1-((5'-甲基-5',6'-二氫-4'H-螺[環丙烷-1,7'-吡唑并[1,5-a]吡嗪]-2'-基)甲基)-1H-咪唑-4-甲醯胺
143 N-(2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2-(甲氧基甲基)-1-((5'-甲基-5',6'-二氫-4'H-螺[環丙烷-1,7'-吡唑并[1,5-a]吡嗪]-2'-基)甲基)-1H-咪唑-4-甲醯胺
144 N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-2-甲基-1-({5,7,7-三甲基-4H,6H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基}甲基)咪唑-4-甲醯胺
145 N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-2-(甲氧基甲基)-1-({5,7,7-三甲基-4H,6H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基}甲基)咪唑-4-甲醯胺
146 N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-{[7-(2-羥基丙-2-基)-5-甲基-4H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]甲基}-2-(甲氧基甲基)咪唑-4-甲醯胺
147 N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-異丙基-1,3-二氫異吲哚-5-基)甲基]-2-(甲氧基甲基)咪唑-4-甲醯胺
148 N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-2-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]咪唑-4-甲醯胺
149 2-環丙基-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]咪唑-4-甲醯胺
150 2-環丙基-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-異丙基-1,3-二氫異吲哚-5-基)甲基]咪唑-4-甲醯胺
151 N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-2-甲基-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]咪唑-4-甲醯胺
152 N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-1,2,3-三唑-4-甲醯胺
153 N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-異丙基-1,3-二氫異吲哚-5-基)甲基]-1,2,3-三唑-4-甲醯胺
154 N-{[3-環丙氧基-2-氟-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-({5-甲基-4H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基}甲基)吡唑-4-甲醯胺
155 N-({3-氯-6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺
156 N-({2-氯-6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺
157 N-{[3-(1,1-二氟乙基)-6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺
158 N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(3-甲基-1,2,4,5-四氫-3-苯并氮呯-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺
159 N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-2-側氧基吡啶-4-甲醯胺
160 N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-6-側氧基吡啶-3-甲醯胺
161 N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-5-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺
162 N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(1-羥基-2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺
163 N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(1H--(1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)甲基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
164 N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-5-(甲氧基甲基)-2-[(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)甲基]-1,3-噁唑-4-甲醯胺
165 N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-4-(甲氧基甲基)-2-[(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)甲基]-1,3-噁唑-5-甲醯胺
166 N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-2-[(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)甲基]-1,3-噁唑-4-甲醯胺
167 N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-2-[(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)甲基]-1,3-噁唑-5-甲醯胺
RC1 N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-(異喹啉-7-基甲基)-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺
RC2 N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺
RC3 N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-(喹啉-6-基甲基)吡唑-4-甲醯胺
RC4 N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-{[2-(吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基]甲基}吡唑-4-甲醯胺
RC5 N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-{[2-(吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基]甲基}吡唑-4-甲醯胺
RC6 N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-{[2-(吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基]甲基}吡唑-4-甲醯胺
RC7 N-({6-[4-(二氟甲基)-1,2,3-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-{[2-(吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基]甲基}吡唑-4-甲醯胺
表 11 ： 實例 ( 除非另外指明 ， 否則為溶劑 d6 DMSO) 之 1 H NMR 資料
實例編號 化學移位
1 2.30 (3H, s), 2.55 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.76 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.17 (3H, s), 3.42 (2H, s), 3.93 (3H, s), 4.26 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.43 (2H, s), 5.18 (2H, s), 6.92 (1H, s), 6.98 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.06 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.28 (1H, t, J = 54.1 Hz), 7.31 - 7.39 (2H, m), 8.10 (2H, d, J = 5.9 Hz), 8.89 (1H, t, J = 1.5 Hz)
2 2.30 (3H, d, J = 0.8 Hz), 2.32 (3H, s), 2.56 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.78 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.17 (3H, s), 3.44 (2H, s), 3.92 (3H, s), 4.26 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.44 (2H, s), 5.20 (2H, s), 6.94 (1H, s), 6.97 - 7.03 (1H, m), 7.08 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.25 - 7.35 (2H, m), 8.02 (1H, t, J = 5.0 Hz), 8.12 (1H, s), 8.15 (1H, d, J = 1.0 Hz)
3 2.27 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.55 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.77 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.43 (2H, s), 3.91 (3H, s), 4.22 (2H, d, J = 5.0 Hz), 5.22 (2H, s), 6.90-7.10 (3H, m), 7.22-7.33 (2H, m), 7.77 (1H, s), 8.07-8.15 (2H, m), 8.20 (1H, t, J = 5.0 Hz)
4 2.31 (6H, d, J = 3.0 Hz), 2.56 (2H, d, J = 5.9 Hz), 2.77 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.17 (3H, s), 3.43 (2H, s), 3.91 (3H, s), 4.32 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.44 (2H, s), 5.20 (2H, s), 6.94 (1H, s), 6.98 - 7.02 (1H, m), 7.07 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.23 - 7.31 (2H, m), 8.02 (1H, t, J = 5.2 Hz), 8.12 (1H, s), 8.64 (1H, s)
6 1.20 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.31 (3H, s), 2.56 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.65 - 2.69 (2H, m), 2.77 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.15 (3H, s), 3.43 (2H, s), 3.91 (3H, s), 4.32 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.44 (2H, s), 5.20 (2H, s), 6.93 (1H, s), 6.99 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.07 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.27 (2H, d, J = 6.1 Hz), 8.00 (1H, t, J = 5.3 Hz), 8.11 (1H, s), 8.64 (1H, s)
7 2.30 (3H, s), 2.55 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.77 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.16 (3H, s), 3.42 (2H, s), 3.91 (3H, s), 4.29 (2H, d, J = 5.0 Hz), 4.42 (2H, s), 5.19 (2H, s), 6.93 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.06 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.25-7.33 (2H, m), 8.03 (1H, t, J = 5.2 Hz), 8.11 (1H, s), 8.20 (1H, s), 8.81 (1H, s)
8 2.30 (3H, s), 2.55 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.77 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.15 (3H, s), 3.42 (2H, s), 3.91 (3H, s), 4.22-4.33 (2H, m), 4.43 (2H, s), 5.19 (2H, s), 6.92 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.95 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.06 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.24-7.36 (2H, m), 8.03 (1H, t, J = 5.1 Hz), 8.10 (1H, s), 8.23-8.29 (1H, m)
9 0.62-0.70 (2H, m), 0.80-0.88 (2H, m), 1.84-1.93 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.55 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.77 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.13 (3H, s), 3.42 (2H, s), 3.88 (3H, s), 4.31 (2H, dd, J = 5.0, 1.6 Hz), 4.43 (2H, s), 5.20 (2H, s), 6.18 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.93 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.06 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.16-7.26 (2H, m), 7.85 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.94 (1H, t, J = 4.9 Hz), 8.14 (1H, s)
11 2.31 (3H, s), 2.55 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.77 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.17 (3H, s), 3.42 (2H, s), 3.91 (3H, s), 4.30 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.43 (2H, s), 5.19 (2H, s), 6.93 (1H, s), 6.99 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.07 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.17 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.25 - 7.34 (2H, m), 8.02 (1H, t, J = 5.1 Hz), 8.08 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 2.5 Hz)
12 2.23 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.57 (2H, d, J = 5.8 Hz), 2.78 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.18 (3H, s), 3.43 (2H, s), 3.92 (3H, s), 4.14 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.43 (2H, s), 5.20 (2H, s), 6.93 (1H, s), 6.99 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.08 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.28 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.99 (1H, s), 8.02 (1H, t, J = 5.2 Hz), 8.10 (1H, s)
13 2.31 (3H, s), 2.55 (2H, d, J = 6.0 Hz), 2.77 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.17 (3H, s), 3.42 (2H, s), 3.93 (3H, s), 4.32 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.43 (2H, s), 5.19 (2H, s), 6.91 (1H, s), 6.98 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.07 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.09 (1H, s), 8.13 (1H, d, J = 5.4 Hz), 9.12 (1H, s)
14 0.35 - 0.41 (2H, m), 0.43 - 0.54 (2H, m), 1.73 - 1.82 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.73 (2H, t, J = 5.8 Hz), 2.81 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.17 (3H, s), 3.66 (2H, s), 3.92 (3H, s), 4.26 (2H, d, J = 5.0 Hz), 4.44 (2H, s), 5.19 (2H, s), 6.93 - 7.03 (2H, m), 7.06 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.25 - 7.34 (2H, m), 8.03 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.12 (1H, s), 8.16 (1H, s)
15 2.31 (3H, s), 2.55 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.77 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.17 (3H, s), 3.42 (2H, s), 3.92 (3H, s), 4.30 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.43 (2H, s), 5.19 (2H, s), 6.90 - 6.94 (1H, m), 6.96 - 7.01 (1H, m), 7.01 - 7.26 (2H, m), 7.27 - 7.34 (1H, m), 7.34 - 7.40 (1H, m), 8.04 - 8.14 (2H, m), 8.98 (1H, s)
16 1.06 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.29 (3H, s), 2.44 - 2.48 (2H, m), 2.60 (2H, t, J = 5.8 Hz), 2.76 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.17 (3H, s), 3.48 (2H, s), 3.92 (3H, s), 4.25 (2H, d, J = 4.8 Hz), 4.43 (2H, s), 5.19 (2H, s), 6.94 (1H, s), 6.97 - 7.01 (1H, m), 7.06 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.24 - 7.33 (2H, m), 8.02 (1H, t, J = 5.0 Hz), 8.11 (1H, s), 8.13 - 8.15 (1H, m)
17 1.03 (6H, d, J = 6.5 Hz), 2.29 (3H, s), 2.61 - 2.69 (2H, m), 2.70 - 2.78 (2H, m), 2.79 - 2.88 (1H, m), 3.17 (3H, s), 3.54 - 3.62 (2H, m), 3.92 (3H, s), 4.25 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.43 (2H, s), 5.19 (2H, s), 6.93 - 6.95 (1H, m), 6.98 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.05 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.25 - 7.34 (2H, m), 8.02 (1H, t, J = 5.1 Hz), 8.11 (1H, s), 8.13 - 8.17 (1H, m)
18 1.61 - 1.70 (2H, m), 1.78 - 1.89 (2H, m), 1.99 - 2.09 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.46 - 2.50 (2H, m), 2.71 - 2.78 (2H, m), 2.79 - 2.89 (1H, m), 3.16 (3H, s), 3.34 - 3.41 (2H, m), 3.92 (3H, s), 4.22 - 4.28 (2H, m), 4.43 (2H, s), 5.19 (2H, s), 6.94 (1H, s), 6.99 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.06 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.24 - 7.33 (2H, m), 8.01 (1H, t, J = 5.0 Hz), 8.11 (1H, s), 8.13 - 8.16 (1H, m)
19 0.34-0.42 (2H, m), 0.42-0.50 (2H, m), 1.72-1.79 (1H, m), 2.72 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.80 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.17 (3H, s), 3.65 (2H, s), 3.92 (3H, s), 4.30 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.43 (2H, s), 5.18 (2H, s), 6.92-7.00 (2H, m), 7.04 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.18 (1H, t, J = 53.0 Hz), 7.31 (1H, t, J = 8.8 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.9, 1.3 Hz), 8.05-8.13 (2H, m), 8.98 (1H, s)
20 0.33-0.42 (2H, m), 0.42-0.49 (2H, m), 1.72-1.79 (1H, m), 2.72 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.80 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.17 (3H, s), 3.65 (2H, s), 3.93 (3H, s), 4.31 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.42 (2H, s), 5.18 (2H, s), 6.93 (1H, s), 6.97 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.04 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.32 (1H, t, J = 8.8 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.8, 1.4 Hz), 8.08 (1H, s), 8.11 (1H, t, J = 5.3 Hz), 9.11 (1H, s)
21 0.34-0.41 (2H, m), 0.42-0.50 (2H, m), 1.72-1.80 (1H, m), 2.73 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.80 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.17 (3H, s), 3.65 (2H, s), 3.91 (3H, s), 4.30 (2H, d, J = 4.7 Hz), 4.43 (2H, s), 5.18 (2H, s), 6.96 (1H, s), 6.98 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.05 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.17 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.25-7.35 (2H, m), 8.01 (1H, t, J = 5.2 Hz), 8.08 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 2.5 Hz)
22 1.03 (6H, d, J = 6.5 Hz), 2.62 - 2.69 (2H, m), 2.70 - 2.77 (2H, m), 2.79 - 2.86 (1H, m), 3.17 (3H, s), 3.30 (1H, s), 3.57 (2H, s), 3.93 (3H, s), 4.32 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.43 (2H, s), 5.18 (2H, s), 6.92 (1H, s), 6.98 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.05 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.33 (1H, t, J = 8.9 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.08 (1H, s), 8.12 (1H, t, J = 5.3 Hz), 9.12 (1H, s)
23 1.04 (6H, d, J = 6.5 Hz), 2.62 - 2.71 (2H, m), 2.71 - 2.78 (2H, m), 2.78 - 2.90 (1H, m), 3.17 (3H, s), 3.30 (1H, s), 3.58 (2H, s), 3.93 (3H, s), 4.30 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.44 (2H, s), 5.19 (2H, s), 6.94 (1H, s), 6.98 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.02 - 7.08 (1H, m), 7.19 (1H, d, J = 53.0 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.08 - 8.14 (2H, m), 8.99 (1H, s)
24 1.04 (6H, d, J = 6.5 Hz), 2.62 - 2.69 (2H, m), 2.71 - 2.77 (2H, m), 2.79 - 2.88 (1H, m), 3.18 (3H, s), 3.30 (1H, s), 3.58 (2H, s), 3.92 (2H, s), 4.31 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.44 (2H, s), 5.19 (2H, s), 6.94 (1H, s), 6.99 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.06 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.18 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.26 - 7.35 (2H, m), 8.02 (1H, t, J = 5.2 Hz), 8.08 (1H, s), 8.32 (1H, d, J = 2.6 Hz)
25 1.06 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.46 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.60 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.76 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.17 (3H, s), 3.47 (2H, s), 3.93 (3H, s), 4.31 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.42 (2H, s), 5.18 (2H, s), 6.92 (1H, s), 6.98 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.06 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.32 (1H, t, J = 8.7 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.9, 1.4 Hz), 8.08 (1H, s), 8.11 (1H, t, J = 5.4 Hz), 9.11 (1H, s)
26 1.06 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.46 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.60 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.76 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.17 (3H, s), 3.48 (2H, s), 3.92 (3H, s), 4.30 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.43 (2H, s), 5.18 (2H, s), 6.93 (1H, s), 6.99 (1H, dd, J = 7.7, 1.9 Hz), 7.06 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.18 (1H, t, J = 53.0 Hz), 7.31 (1H, t, J = 8.8 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.8, 1.3 Hz), 8.05-8.14 (2H, m), 8.98 (1H, s)
27 1.07 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.43-2.49 (2H, m), 2.54-2.68 (2H, m), 2.72-2.81 (2H, m), 3.17 (3H, s), 3.49 (2H, s), 3.91 (3H, s), 4.30 (2H, d, J = 4.7 Hz), 4.43 (2H, s), 5.19 (2H, s), 6.94 (1H, s), 6.99 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.06 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.17 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.24-7.35 (2H, m), 8.02 (1H, t, J = 5.1 Hz), 8.08 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 2.5 Hz)
28 0.91-1.14 (6H, m), 2.16 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.54-2.93 (5H, m), 3.17 (3H, s), 3.42-3.71 (2H, m), 3.91 (3H, s), 4.17 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.44 (2H, s), 5.13-5.26 (2H, m), 6.89-7.11 (3H, m), 7.19-7.28 (2H, m), 7.96-8.05 (1H, m), 8.10 (1H, s)
29 2.16 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.55 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.77 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.17 (3H, s), 3.42 (2H, s), 3.91 (3H, s), 4.16 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.44 (2H, s), 5.19 (2H, s), 6.89 - 6.95 (1H, m), 6.97 - 7.01 (1H, m), 7.04 - 7.08 (1H, m), 7.21 - 7.26 (2H, m), 7.96 - 8.04 (1H, m), 8.09 (1H, s)
30 1.03 (6H, d, J = 6.5 Hz), 2.60-2.69 (2H, m), 2.69-2.77 (2H, m), 2.82 (1H, hept, J = 6.5 Hz), 3.17 (3H, s), 3.57 (2H, s), 3.91 (3H, s), 4.31 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.43 (2H, s), 5.18 (2H, s), 6.94 (1H, s), 6.96-7.02 (1H, m), 7.05 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.24-7.33 (2H, m), 8.01 (1H, t, J = 5.2 Hz), 8.10 (1H, s), 8.29 (1H, s), 8.87 (1H, s)
31 2.30 (3H, s), 2.55 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.76 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.41 (2H, s), 3.92 (3H, s), 4.29 (2H, d, J = 4.8 Hz), 5.21 (2H, s), 6.88 - 6.91 (1H, m), 6.97 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.06 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.8 Hz), 7.37 - 7.41 (1H, m), 7.71 - 7.74 (1H, m), 8.06 - 8.09 (1H, m), 8.29 (1H, t, J = 5.2 Hz), 9.08 - 9.10 (1H, m)
32 1.03 (6H, d, J = 6.5 Hz), 2.60 - 2.69 (2H, m), 2.70 - 2.77 (2H, m), 2.78 - 2.87 (1H, m), 3.51 - 3.60 (2H, m), 3.92 (3H, s), 4.29 (2H, d, J = 5.1 Hz), 5.21 (2H, s), 6.88 - 6.91 (1H, m), 6.95 - 6.99 (1H, m), 7.04 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.8 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.8, 1.4 Hz), 7.73 (1H, s), 8.07 (1H, s), 8.29 (1H, t, J = 5.2 Hz), 9.07 - 9.10 (1H, m)
33 2.27 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.57 (2H, t,J = 5.9 Hz), 2.79 (2H, t,J = 5.9 Hz), 3.45 (2H, s), 3.92 (3H, s), 4.25 (2H, d,J = 4.7 Hz), 5.30 (2H, s), 6.99 (1H, s), 7.04 (1H, dd,J = 7.7, 1.8 Hz), 7.10 - 7.14 (1H, m), 7.22 - 7.37 (3H, m), 8.09 (1H, s), 8.21 (1H, s), 8.35 (1H, t,J = 4.8 Hz)
34 2.33 (3H, s), 2.58 (2H, s), 2.78 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.18 (3H, s), 3.46 (2H, s), 3.94 (3H, s), 4.27 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.43 (2H, s), 5.19 (2H, s), 7.00 (3H, d, J = 6.8 Hz), 7.17 - 7.41 (3H, m), 8.11 (2H, s), 8.90 (1H, d, J = 1.8 Hz)
35 0.35 - 0.39 (2H, m), 0.47 (2H, dt, J = 6.2, 3.0 Hz), 1.77 (1H, tt, J = 6.6, 3.5 Hz), 2.30 (3H, s), 2.73 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.80 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.17 (3H, s), 3.67 (2H, s), 3.92 (3H, s), 4.26 (2H, d, J = 5.0 Hz), 4.43 (2H, s), 5.19 (2H, s), 6.96 - 7.01 (2H, m), 7.01 - 7.06 (1H, m), 7.26 - 7.34 (2H, m), 8.02 (1H, t, J = 5.1 Hz), 8.11 (1H, s), 8.15 (1H, s)
36 2.30 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.57 (2H, s), 2.78 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.17 (3H, s), 3.45 (2H, s), 3.92 (3H, s), 4.26 (2H, d, J = 5.0 Hz), 4.44 (2H, s), 5.20 (2H, s), 7.01 (3H, d, J = 5.2 Hz), 7.25 - 7.34 (2H, m), 8.02 (1H, t, J = 5.1 Hz), 8.13 (1H, s), 8.15 (1H, s)
37 1.04 (6H, d, J = 6.5 Hz), 2.30 (3H, s), 2.66 (2H, d, J = 5.6 Hz), 2.74 (2H, t, J = 5.8 Hz), 2.83 (1H, p, J = 6.4 Hz), 3.17 (3H, s), 3.59 (2H, s), 3.92 (3H, s), 4.26 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.44 (2H, s), 5.19 (2H, s), 6.98 (2H, d, J = 6.4 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.26 - 7.33 (2H, m), 8.02 (1H, t, J = 5.1 Hz), 8.12 (1H, s), 8.15 (1H, s)
38 1.07 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.30 (3H, d, J = 0.8 Hz), 2.47 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.61, (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.76 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.17 (3H, s), 3.49 (2H, s), 3.92 (3H, s), 4.23 - 4.28 (2H, m), 4.44 (2H, s), 5.20 (2H, s), 6.96 - 7.06 (3H, m), 7.25 - 7.35 (2H, m), 8.03 (1H, t, J = 5.1 Hz), 8.10 - 8.17 (2H, m)
40 1.60 - 1.71 (2H, m), 1.80 - 1.90 (2H, m), 2.00 - 2.06 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.46 - 2.49 (4H, m), 2.74 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.83 (1H, quin, J = 7.8 Hz), 3.17 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.26 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.44 (2H, s), 5.20 (2H, s), 6.98 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.03 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.25 - 7.35 (2H, m), 8.02 (1H, t, J = 5.1 Hz), 8.10 - 8.17 (2H, m)
41 2.30 (3H, s), 2.54 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.76 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.17 (3H, s), 3.43 (2H, s), 3.92 (3H, s), 4.30 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.43 (2H, s), 5.19 (2H, s), 6.95-7.02 (3H, m), 7.13 (1H, t, J = 53.0 Hz), 7.31 (1H, t, J = 8.8 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.8, 1.3 Hz), 8.07-8.13 (2H, m), 8.98 (1H, s)
42 2.30 (3H, s), 2.54 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.76 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.17 (3H, s), 3.43 (2H, s), 3.93 (3H, s), 4.31 (2H, d, J = 5.0 Hz), 4.42 (2H, s), 5.18 (2H, s), 6.93-7.03 (3H, m), 7.32 (1H, t, J = 8.8 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.9, 1.4 Hz), 8.09 (1H, s), 8.12 (1H, t, J = 5.3 Hz), 9.11 (1H, s)
43 2.30 (3H, s), 2.54 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.76 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.17 (3H, s), 3.43 (2H, s), 3.91 (3H, s), 4.30 (2H, d, J = 5.0 Hz), 4.43 (2H, s), 5.19 (2H, s), 6.95-7.03 (3H, m), 7.17 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.25-7.34 (2H, m), 8.02 (1H, t, J = 5.2 Hz), 8.09 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 2.5 Hz)
44 1.03 (6H, d, J = 6.5 Hz), 2.64 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.73 (2H, t, J = 5.8 Hz), 2.81 (1H, h, J = 6.5 Hz), 3.17 (3H, s), 3.58 (2H, s), 3.92 (3H, s), 4.30 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.43 (2H, s), 5.18 (2H, s), 6.94-6.99 (2H, m), 6.99-7.04 (1H, m), 7.18 (1H, t, J = 53.0 Hz), 7.31 (1H, t, J = 8.8 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.9, 1.3 Hz), 8.05-8.14 (2H, m), 8.98 (1H, s)
45 1.03 (6H, d, J = 6.5 Hz), 2.60-2.68 (2H, m), 2.68-2.77 (2H, m), 2.77-2.88 (1H, m), 3.17 (3H, s), 3.59 (2H, s), 3.93 (3H, s), 4.31 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.42 (2H, s), 5.18 (2H, s), 6.91-6.99 (2H, m), 6.99-7.05 (1H, m), 7.32 (1H, t, J = 8.8 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.9, 1.4 Hz), 8.08 (1H, s), 8.12 (1H, t, J = 5.4 Hz), 9.11 (1H, s)
46 1.03 (6H, d, J = 6.5 Hz), 2.58-2.69 (2H, m), 2.69-2.77 (2H, m), 2.77-2.87 (1H, m), 3.17 (3H, s), 3.59 (2H, s), 3.91 (3H, s), 4.30 (2H, d, J = 5.0 Hz), 4.43 (2H, s), 5.19 (2H, s), 6.93-7.00 (2H, m), 7.00-7.05 (1H, m), 7.17 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.25-7.34 (2H, m), 8.02 (1H, t, J = 5.2 Hz), 8.08 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 2.5 Hz)
47 0.32-0.39 (2H, m), 0.44-0.50 (2H, m), 1.72-1.79 (1H, m), 2.72 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.79 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.16 (3H, s), 3.66 (2H, s), 3.92 (3H, s), 4.29 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.43 (2H, s), 5.18 (2H, s), 6.94-7.00 (2H, m), 7.02 (1H, s), 7.13 (1H, t, J = 53.0 Hz), 7.31 (1H, t, J = 8.8 Hz), 7.37 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.05-8.14 (2H, m), 8.98 (1H, s)
48 0.43-0.50 (2H, m), 1.71-1.80 (1H, m), 2.72 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.79 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.16 (3H, s), 3.66 (2H, s), 3.93 (3H, s), 4.31 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.42 (2H, s), 5.18 (2H, s), 6.92-7.00 (2H, m), 7.03 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.32 (1H, t, J = 8.8 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.8, 1.4 Hz), 8.07 (1H, s), 8.12 (1H, t, J = 5.3 Hz), 9.11 (1H, s)
49 0.32-0.40 (2H, m), 0.42-0.50 (2H, m), 1.72-1.79 (1H, m), 2.72 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.80 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.17 (3H, s), 3.66 (2H, s), 3.91 (3H, s), 4.30 (2H, d, J = 5.0 Hz), 4.43 (2H, s), 5.18 (2H, s), 6.95-7.01 (2H, m), 7.03 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.17 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.24-7.35 (2H, m), 8.01 (1H, t, J = 5.2 Hz), 8.07 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 2.5 Hz)
50 1.07 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.43-2.49 (2H, m), 2.61 (2H, t, J = 5.8 Hz), 2.75 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.17 (3H, s), 3.49 (2H, s), 3.92 (3H, s), 4.30 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.43 (2H, s), 5.19 (2H, s), 6.95-7.00 (2H, m), 7.00-7.04 (1H, m), 7.18 (1H, t, J = 53.0 Hz), 7.31 (1H, t, J = 8.8 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.07-8.13 (2H, m), 8.98 (1H, s)
51 1.07 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.47 (2H, q, J = 7.4 Hz), 2.60 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.75 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.17 (3H, s), 3.49 (2H, s), 3.93 (3H, s), 4.31 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.42 (2H, s), 5.18 (2H, s), 6.92-6.99 (2H, m), 6.99-7.05 (1H, m), 7.32 (1H, t, J = 8.8 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.09 (1H, s), 8.12 (1H, t, J = 5.3 Hz), 9.11 (1H, s)
52 1.07 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.47 (2H, q, J = 7.4 Hz), 2.60 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.75 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.17 (3H, s), 3.49 (2H, s), 3.91 (3H, s), 4.30 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.43 (2H, s), 5.19 (2H, s), 6.96-7.00 (2H, m), 7.03 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.17 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.25-7.35 (2H, m), 8.02 (1H, t, J = 5.1 Hz), 8.09 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 2.5 Hz)
53 2.30 (3H, s), 3.16 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.25 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.42 (2H, s), 4.46 (4H, t, J = 5.6 Hz), 5.31 (2H, s), 7.24 - 7.33 (4H, m), 7.37 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.04 (1H, t, J = 5.1 Hz), 8.17 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.19 (1H, s), 9.75 (2H, s)
54 2.31 (3H, s), 2.98 (3H, s), 3.17 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.27 (2H, d, J = 5.0 Hz), 4.43 (6H, s), 5.32 (2H, s), 7.24 - 7.34 (4H, m), 7.39 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.04 (1H, t, J = 5.1 Hz), 8.18 (1H, s), 8.20 (1H, s), 11.19 (1H, s)
55 1.33 (6H, d, J = 6.5, 2.0 Hz), 2.30 (3H, s), 3.16 (3H, s), 3.61 - 3.65 (1H, m), 3.92 (3H, s), 4.26 (2H, d, J = 4.2 Hz), 4.42 (2H, s), 4.46 - 4.54 (2H, m), 4.69 (2H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz), 5.32 (2H, s), 7.22 (1H, s), 7.25 - 7.34 (3H, m), 7.36 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.04 (1H, t, J = 5.1 Hz), 8.17 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.20 (1H, s), 11.35 (1H, s)
56 1.08 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.29 (3H, s), 2.65 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.16 (3H, s), 3.78 (4H, s), 3.92 (3H, s), 4.25 (2H, d, J = 5.0 Hz), 4.43 (2H, s), 5.24 (2H, s), 7.04-7.13 (2H, m), 7.19 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.24-7.34 (2H, m), 7.99-8.05 (1H, m), 8.10-8.17 (2H, m)
57 2.44 (3H, s), 3.17 (3H, s), 3.75 (4H, s), 3.92 (3H, s), 4.27-4.33 (2H, m), 4.43 (2H, s), 5.23 (2H, s), 6.99-7.25 (4H, m), 7.28-7.34 (1H, m), 7.34-7.40 (1H, m), 8.06-8.14 (2H, m), 8.98 (1H, s)
58 2.44 (3H, s), 3.17 (3H, s), 3.75 (4H, s), 3.93 (3H, s), 4.31 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.42 (2H, s), 5.23 (2H, s), 7.02-7.11 (2H, m), 7.15-7.21 (1H, m), 7.29-7.36 (1H, m), 7.38-7.44 (1H, m), 8.08-8.15 (2H, m), 9.11 (1H, s)
59 1.32 (6H, d, J = 6.4 Hz), 3.17 (3H, s), 3.66 (1H, s), 3.93 (3H, s), 4.31 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.43 (2H, s), 4.52 (2H, s), 4.71 (2H, d, J = 14.9 Hz), 5.32 (2H, s), 7.15 (1H, t, J = 53.0 Hz), 7.23 (1H, s), 7.28 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.32 (1H, t, J = 8.7 Hz), 7.38 (2H, t, J = 8.8 Hz), 8.12 (1H, s), 8.18 (1H, s), 9.00 (1H, s)
60 1.32 (6H, d, J = 6.4 Hz), 3.17 (3H, s), 3.67 (1H, s), 3.94 (3H, s), 4.33 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.42 (2H, s), 4.53 (2H, s), 4.70 (2H, s), 5.32 (2H, s), 7.22 (1H, s), 7.27 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.35 (2H, q, J = 8.8 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.15 (1H, t, J = 5.3 Hz), 8.17 (1H, s), 9.13 (1H, s)
61 2.28 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.69 - 2.76 (2H, m), 3.46 (2H, s), 3.89 - 3.97 (5H, m), 4.22 (2H, d, J = 4.7 Hz), 5.18 (2H, s), 7.13 (1H, s), 7.26 - 7.34 (2H, m), 8.08 (1H, s), 8.23 (1H, s), 8.38 (1H, t, J = 4.8 Hz)
63 2.31 (3H, s), 2.94 (3H, s), 3.10 (2H, t, J = 21.0 Hz), 3.34 (1H, s), 3.71 (1H, s), 3.94(3H, s), 4.25 (2H, d, J = 4.6 Hz), 4.37 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.49 (1H, d, J = 17.2 Hz), 5.66 (2H, s), 7.25 - 7.39 (2H, m), 8.14 (1H, s), 8.44 (1H, s), 8.49 (1H, t, J = 4.8 Hz), 8.74 (1H, s), 10.89 (1H, s)
64 2.30 (3H, s), 2.93 (3H, d, J = 4.1 Hz), 3.07-3.13 (2H, m), 3.16 (3H, s), 3.30-3.40 (1H, m), 3.68-3.76 (1H, m), 3.92 (3H, s), 4.26 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.32-4.40 (1H, m), 4.41 (2H,s), 4.46-4.52 (1H, m), 5.47 (2H, s), 7.26-7.34 (2H, m), 8.07 (1H, t, J = 5.1 Hz), 8.17 (1H, s), 8.23 (1H, s), 8.40 (1H, s), 11.33 (1H, br s)
68 2.30 (3H, d, J = 0.8 Hz), 2.74 (2H, t, J = 5.7 Hz),  3.18 (3H, s,), 3.85 (2H, t, J= 5.7 Hz), 3.92 (3H, s), 4.26 (2H, d, J = 5.0 Hz),  4.44 (2H, s),  4.65 (2H, s), 5.22 (2H, s),  7.00-7.05 (3H, m),7.23 - 7.35 (2H, m), 8.03 (1H, t, J = 5.0 Hz),  8.10 - 8.18 (2H, m)
70 2.30 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.79 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.18 (3H, s), 3.50 (2H, s), 3.92 (3H, s), 4.02 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.25 (2H, d, J = 5.0 Hz), 4.43 (2H, s), 5.16 (2H, s), 5.91 (1H, s), 7.21-7.35 (2H, m), 8.02 (1H, t, J = 5.0 Hz), 8.06 (1H, s), 8.14 (1H, d, J = 0.9 Hz)
73 (氯仿-d) 2.43 (3H, d, J = 0.8 Hz), 2.98 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.14 (3H, s), 3.37 (3H, d, J = 1.8 Hz), 3.55 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.93 (3H, s), 4.38 (2H, dd, J = 5.7, 1.5 Hz), 4.56 (2H, d, J = 3.5 Hz), 5.23 (2H, s), 6.98 (1H, t, J = 8.7 Hz), 7.10 - 7.16 (2H, m), 7.18 - 7.23 (1H, m), 7.80 (1H, s), 7.93 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.34 (1H, t, J = 6.0 Hz)
82 0.87 - 0.92 (2H, m), 1.27 - 1.33 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.79 (2H, s), 3.64 (2H, s), 3.92 (3H, s), 4.24 (2H, d, J = 4.8 Hz), 5.24 (2H, s), 5.96 (1H, s), 7.12 - 7.35 (3H, m), 8.08 (1H, s), 8.17 (1H, s), 8.36 (1H, t, J = 4.9 Hz)
102 2.30 (3H, s), 2.42 (2H, s),在DMSO峰下之3H, 2.69 (1H, s), 2.83 (2H, s), 3.17 (3H, s), 3.60 (1H, bm), 3.92 (3H, s), 4.26 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.43 (2H, s), 5.28 (2H, s), 7.27 - 7.33 (2H, m), 7.44 (1H, s), 8.03 (1H, t, J = 5.0 Hz), 8.17 (2H, d, J = 13.6 Hz), 8.29 (1H, s)
103 2.30 (6H, d, J = 3.8 Hz), 2.57 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.68 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.18 (3H, s), 3.46 (2H, s), 3.92 (3H, s), 4.27 (2H, d, J = 5.0 Hz), 4.46 (2H, s), 5.28 (2H, s), 6.64 (1H, dd, J = 9.7, 2.6 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 9.5, 2.6 Hz), 7.26 - 7.33 (2H, m), 8.07 (2H, d, J = 12.6 Hz), 8.15 (1H, s)
104 2.30 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.62 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.77 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.18 (3H, s), 3.47 (2H, s), 3.92 (3H, s), 4.26 (2H, d, J = 5.0 Hz), 4.44 (2H, s), 5.36 (2H, s), 6.94 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.06 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.25 - 7.34 (2H, m), 8.05 (1H, t, J = 5.1 Hz), 8.10 (1H, s), 8.15 (1H, s)
105 2.29 (3H, s), 2.39 (3H, s), 3.01 (2H, t, J = 12.2 Hz), 3.16 (3H, s), 3.58 (2H, s), 3.92 (3H, s), 4.26 (2H, d, J = 5.0 Hz), 4.43 (2H, s), 5.33 (2H, s), 7.21 - 7.35 (4H, m), 7.52 (1H, s), 8.04 (1H, t, J = 5.1 Hz), 8.14 (1H, s), 8.19 (1H, s)
106 2.29 (3H, s), 2.39 (3H, s), 3.01 (2H, t, J = 12.2 Hz), 3.17 (3H, s), 3.57 (2H, s), 3.92 (3H, s), 4.26 (2H, d, J = 5.0 Hz), 4.43 (2H, s), 5.32 (2H, s), 7.11 (1H, s), 7.22 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.25 - 7.34 (2H, m), 7.60 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.04 (1H, t, J = 5.1 Hz), 8.15 (1H, s), 8.18 (1H, s)
107 2.30 (3H, s), 2.38 (4H, s), 2.81 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.17 (3H, s), 3.48 (2H, s), 3.92 (3H, s), 4.26 (2H, d, J = 5.0 Hz), 4.43 (2H, s), 5.28 (2H, s), 6.96 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.05 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.26 - 7.34 (2H, m), 8.04 (1H, t, J = 5.1 Hz), 8.11 (1H, s), 8.15 (1H, s)
108 (D2O) 2.27 (3H, s), 2.99 (3H, s), 3.23 (3H, s), 3.57 - 3.69 (1H, m), 3.76 (2H, m), 3.93 (3H, s), 4.07 - 4.21 (1H, m), 4.38 (2H, d, J = 8.7 Hz), 4.40 - 4.53 (5H, m), 5.27 (2H, s), 7.10 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.19 (2H, d, J = 5.3 Hz), 7.25 (2H, dd, J = 4.5, 2.3 Hz), 7.85 - 7.92 (1H, m), 7.97 (1H, s)
109 2.30 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.65 - 2.76 (4H, m), 3.18 (3H, s), 3.53 (2H, s), 3.92 (3H, s), 4.26 (2H, d, J = 5.0 Hz), 4.45 (2H, s), 5.58 (2H, s), 7.23 - 7.36 (2H, m), 8.09 (1H, t, J = 5.0 Hz), 8.15 (1H, s), 8.22 (1H, s)
110 2.30 (3H, s), 2.98 - 3.02 (2H, m), 3.18 (3H, s), 3.75 (2H, s), 3.92 (5H, d, J = 4.8 Hz), 4.26 (2H, d, J = 5.0 Hz), 4.43 (2H, s), 5.19 (2H, s), 6.93 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.10 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.26 - 7.34 (2H, m), 8.03 (1H, t, J = 5.1 Hz), 8.14 (1H, s), 8.16 (1H, s)
114 (d6 DMSO在 90 ℃下) 2.30 (6H, d, J = 12.1 Hz), 2.57 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.73 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.16 (3H, s), 3.45 (2H, s), 3.92 (3H, s), 4.25 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.42 (2H, s), 5.27 (2H, s), 6.89 (1H, d, J = 7.9  Hz), 7.03 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.22 - 7.37 (2H, m), 8.04 (1H, t, J = 5.1 Hz), 8.13 (2H, d, J = 17.6 Hz)
115 2.29 (3H, s), 2.77 - 2.84 (4H, m), 2.94 (2H, td, J = 15.6, 4.3 Hz), 3.16 (3H, s), 3.74 (2H, s), 3.92 (3H, s), 4.25 (2H, d, J = 5.0 Hz), 4.42 (2H, s), 5.27 (2H, s), 6.22 (1H, tt, J = 55.7, 4.3, 4.2 Hz), 7.25 - 7.33 (2H, m), 7.41 - 7.43 (1H, m), 8.02 (1H, t, J = 5.1 Hz), 8.14 (1H, s), 8.16 (1H, s), 8.27 - 8.29 (1H, m)
116 2.30 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.56 (2H, t, J = 5.8 Hz), 2.79 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.17 (3H, s), 3.43 (2H, s), 3.92 (3H, s), 4.27 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.44 (2H, s), 5.23 (2H, s), 6.86 (2H, d, J = 11.4 Hz), 7.27 - 7.34 (2H, m), 8.03 (1H, t, J = 5.1 Hz), 8.15 (2H, s)
117 1.35 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.30 (3H, d, J = 0.9 Hz), 2.99 - 3.05 (1H, m), 3.16 (3H, s), 3.20 - 3.30 (2H, m), 3.64 - 3.69 (2H, m), 3.92 (3H, s), 4.23 - 4.28 (2H, m), 4.37 - 4.43 (4H, m), 5.34 (2H, s), 7.24 - 7.34 (2H, m), 7.59 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.04 (1H, t, J = 5.1 Hz), 8.17 (1H, s), 8.23 (1H, s), 8.43 (1H, d, J = 2.1 Hz), 10.63 (1H, br. s)
118 2.27 - 2.32 (6H, m), 2.54 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.79 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.16 (3H, s), 3.39 (2H, s), 3.92 (3H, s), 4.25 (2H, d, J = 5.0 Hz), 4.42 (2H, s), 5.25 (2H, s), 6.94 - 6.99 (2H, m), 7.25 - 7.33 (2H, m), 8.04 (1H, t, J = 5.0 Hz), 8.09 (1H, s), 8.13 - 8.15 (1H, m)
119 2.26-2.32 (3H, m), 2.56 (2H, t, J = 5.8 Hz), 2.77 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.17 (3H, s), 3.43 (2H, s), 3.92 (3H, s), 4.25 (2H, d, J = 5.0 Hz), 4.43 (2H, s), 5.19 (2H, s), 6.93 (1H, s), 6.97-7.01 (1H, m), 7.04-7.10 (1H, m), 7.24-7.33 (2H, m), 8.02 (1H, t, J = 5.1 Hz), 8.11 (1H, s), 8.14-8.15 (1H, m)
120 1.44-1.54 (1H, m), 1.71-1.83 (2H, m), 2.22-2.32 (4H, m), 2.33-2.40 (1H, m), 2.42-2.48 (1H, m), 2.67-2.75 (1H, m), 2.86-3.00 (2H, m), 3.04-3.12 (1H, m), 3.16 (3H, s), 3.19-3.28 (1H, m), 3.92 (3H, s), 4.25 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.43 (2H, s), 5.21 (2H, s), 6.95-7.02 (2H, m), 7.07 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.23-7.34 (2H, m), 8.02 (1H, t, J = 5.1 Hz), 8.11 (1H, s), 8.14 (1H, s)
121 2.23 - 2.27 (3H, m), 2.29 (3H, s), 2.39 - 2.47 (4H, m), 2.78 - 2.84 (4H, m), 3.17 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.25 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.43 (2H, s), 5.20 (2H, s), 6.97 (1H, dd, J = 7.6, 1.9 Hz), 7.00 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.08 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.25 - 7.33 (2H, m), 8.02 (1H, t, J = 5.1 Hz), 8.12 (1H, s), 8.15 (1H, d, J = 0.9 Hz)
122 0.93 (6H, s), 2.29 (3H, s), 2.47 - 2.54 (4H, m), 2.73 - 2.83 (4H, m), 2.83 - 2.92 (1H, m), 3.17 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.25 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.43 (2H, s), 5.19 (2H, s), 6.93 - 7.02 (2H, m), 7.08 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.25 - 7.34 (2H, m), 8.02 (1H, t, J = 5.0 Hz), 8.13 (1H, s), 8.15 (1H, s)
123 1.21 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.25 (3H, dd, J = 6.4, 2.4 Hz), 1.39 - 1.49 (2H, m), 2.31 (3H, dd, J = 4.8, 0.8 Hz), 2.32 - 2.44 (2H, m), 3.17 (3H, d, J = 0.9 Hz), 3.27 - 3.34 (1H, m), 3.93 (3H, s), 4.27 (2H, d, J = 4.0 Hz), 4.43 (2H, d, J = 13.1 Hz), 5.31 - 5.44 (4H, m), 7.24 - 7.36 (4H, m), 7.44 - 7.50 (1H, m), 8.05 (1H, q, J = 5.4 Hz), 8.19 (1H, dd, J = 6.4, 1.0 Hz), 8.23 (1H, d, J = 4.0 Hz), 9.80 (0.5H, d, J = 9.1 Hz), 10.56 (0.5H, d, J = 8.6 Hz)
124 1.37 (3H, s), 1.72 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.83 (3H, d, J = 5.0 Hz), 3.16 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.26 (2H, d, J = 5.0 Hz), 4.43 (2H, s), 4.47 (1H, dd, J = 14.3, 8.2 Hz), 4.61 (1H, dd, J = 14.3, 5.5 Hz), 5.31 (2H, s), 7.19 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 7.25-7.35 (3H, m), 7.38 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.05 (1H, t, J = 5.1 Hz), 8.17 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.21 (1H, s), 11.19 (1H, s)
125 2.28 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.80 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.53 (2H, s), 3.93 (3H, s), 4.04 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.23 (2H, d, J = 4.7 Hz), 5.30 (2H, s), 5.99 (1H, s), 7.26-7.35 (2H, m), 8.09 (1H, s), 8.26 (1H, s), 8.39 (1H, t, J = 4.8 Hz)
126 0.80-0.92 (4H, m), 2.28 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.40 (2H, s), 3.17 (3H, s), 3.53 (2H, s), 3.92 (3H, s), 4.25 (2H, d, J = 5.0 Hz), 4.42 (2H, s), 5.17 (2H, s), 6.67 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.92 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 8.2, 1.9 Hz), 7.24-7.34 (2H, m), 8.02 (1H, t, J = 5.1 Hz), 8.10 (1H, s), 8.14 (1H, s)
127 0.77-0.83 (2H, m), 0.85-0.91 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.75 (2H, s), 3.16 (3H, s), 3.85-3.95 (5H, m), 4.25 (2H, d, J = 5.0 Hz), 4.42 (2H, s), 5.17 (2H, s), 6.69 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.91 (1H, s), 6.98 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.24-7.34 (2H, m), 8.01 (1H, t, J = 5.1 Hz), 8.10 (1H, s), 8.15 (1H, s)
128 1.31 (6H, s), 2.30 (3H, s), 2.62 (3H, t, J = 5.8 Hz), 2.91 (2H, t, J  = 5.8 Hz), 3.17 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.26 (2H, d, J = 5.0 Hz), 4.44 (2H, s), 5.21 (2H, s), 6.89 (1H, dd, J = 7.6, 1.7 Hz), 6.98 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.20 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.23 - 7.35 (2H, m), 8.03 (1H, t, J = 5.0 Hz), 8.14 (2H, d, J = 13.4 Hz)
129 1.28 (6H, s), 2.29 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.71 (4H, s), 3.16 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.25 (2H, d, J = 5.0 Hz), 4.44 (2H, s), 5.22 (2H, s), 6.85-6.94 (1H, m), 6.99 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.22-7.34 (3H, m), 8.02 (1H, t, J = 5.1 Hz), 8.13 (1H, s), 8.14 (1H, d, J = 1.0 Hz)
130 1.17 (6H, s), 2.29 (3H, s), 2.67 (2H, s), 3.17 (3H, s), 3.80 (2H, s), 3.92 (3H, s), 4.22-4.29 (2H, m), 4.43 (2H, s), 5.17 (2H, s), 6.84-6.89 (1H, m), 6.99-7.05 (1H, m), 7.24-7.33 (3H, m), 8.02 (1H, t, J = 5.1 Hz), 8.10-8.17 (2H, m), 未觀察到NH。
131 2.26 - 2.30 (3H, m), 2.36 (3H, s), 2.60 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.81 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.49 (2H, s), 3.93 (3H, s), 4.22 - 4.26 (2H, m), 5.43 (2H, s), 7.04 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.27 - 7.35 (2H, m), 7.56 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.10 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.33 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.41 (1H, t, J = 4.8 Hz)
132 1.34 (6H, t, J = 6.8 Hz), 2.30 (3H, s), 3.08-3.15 (1H, m), 3.16 (3H, s), 3.32-3.45 (2H, m), 3.59-3.66 (1H, m), 3.68-3.74 (1H, m), 3.92 (3H, s), 4.26 (2H, d, J = 4.6 Hz), 4.35-4.47 (4H, m), 5.38 (2H, s), 7.24-7.35 (2H, m), 7.61 (1H, s), 8.06 (1H, t, J = 5.1 Hz), 8.19 (1H, s), 8.25 (1H, s), 8.54 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.97 (1H, s)
133 2.30 (s, 3H), 2.74 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 3.17 (s, 3H), 3.85 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 3.92 (s, 3H), 4.26 (d, 2H, 5.0 Hz), 4.44 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 6.90-6.95 (m, 1H), 7.05 (dd, 1H, J = 7.8, 1.9 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.25-7.34 (m, 2H), 8.03 (t, 1H, 5.0 Hz), 8.13 (s, 1H), 8.16 (s, 1H)
134 1.20 (6H, s), 2.22-2.35 (8H, m), 3.17 (3H, s), 3.40 (2H, s), 3.92 (3H, s), 4.25 (2H, d, J = 5.0 Hz), 4.43 (2H, s), 5.18 (2H, s), 6.89 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 8.0, 1.9 Hz), 7.25-7.34 (3H, m), 8.02 (1H, t, J = 5.1 Hz), 8.14 (2H, d, J = 8.5 Hz)
135 2.29 (3H, d, J = 0.8 Hz), 2.93 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.00 (3H, s), 3.17 (3H, s), 3.51 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.92 (3H, s), 4.26 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.44 (2H, s), 5.32 (2H, s), 7.12 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 1.7, 8.0 Hz), 7.25 - 7.34 (2H, m), 7.82 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.04 (1H, t, J = 5.1 Hz), 8.15 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.19 (1H, s)
136 2.27 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.80 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.52 (2H, s), 3.92 (3H, s), 4.04 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.24 (2H, d, J = 4.8 Hz), 5.26 (2H, s), 5.97 (1H, s), 7.09-7.39 (3H, m), 8.09 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.22 (1H, s), 8.37 (1H, t, J = 4.9 Hz)
137 2.26 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.59 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.81 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.51 (2H, s), 3.92 (3H, s), 4.24 (2H, d, J = 4.8 Hz), 5.38 (2H, s), 7.11 - 7.34 (3H, m), 7.46 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.06 - 8.10 (1H, m), 8.22 - 8.26 (1H, m), 8.32 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.35 (1H, t, J = 4.9 Hz)
138 2.29 (3H, s), 2.92 (3H, s), 3.07 (1H, d, J = 17.9 Hz), 3.27 (1H, d, J = 17.8 Hz), 3.44 (1H, d, J = 9.9 Hz), 3.70 (1H, s), 3.93 (3H, s), 4.25 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.32 (1H, dd, J = 15.9, 8.2 Hz), 4.51 (1H, d, J = 15.5 Hz), 5.51 (2H, s), 7.17 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.28 - 7.35 (2H, m), 7.68 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.13 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.46 (1H, s)
147 1.36 (6H, d, J = 6.5 Hz), 2.34 (3H, s), 3.29 (3H, s), 3.70 (1H, d, J = 6.9 Hz), 3.94 (3H, s), 4.35 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.47 (2H, s), 4.54 (2H, d, J = 14.0 Hz), 4.72 (2H, d, J = 14.5 Hz), 5.28 (2H, s), 7.20-7.35 (4H, m), 7.39 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.62 (1H, s), 7.65 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.11 (1H, s), 11.34 (1H, s)
148 2.33 (6H, d, J = 10.0 Hz), 2.61 (2H, d, J = 6.2 Hz), 2.79 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.24 (3H, s), 3.48 (2H, s), 3.91 (3H, s), 4.28 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.41 (2H, s), 5.14 (2H, s), 6.94 (1H, s), 7.00 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.09 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.63 (1H, s), 7.86 (1H, t, J = 5.8 Hz), 8.22 (1H, s)
149 0.80 (2H, dt, J = 5.2, 2.9 Hz), 0.86 (2H, dt, J = 8.1, 3.0 Hz), 1.94 (1H, ddd, J = 13.0, 8.3, 4.9 Hz), 2.32 (6H, d, J = 4.2 Hz), 2.57 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.78 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.45 (2H, s), 3.91 (3H, s), 4.30 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.20 (2H, s), 6.91 (1H, s), 6.97 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.09 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.29 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.56 (1H, s), 7.62 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.22 (1H, s)
150 0.96 (4H, d, J = 7.8 Hz), 1.37 (6H, d, J = 6.5 Hz), 2.02 (1H, p, J = 6.7 Hz), 2.34 (3H, s), 3.69 (1H, s), 3.94 (3H, s), 4.33-4.37 (2H, m), 4.54 (2H, d, J = 12.5 Hz), 4.72 (2H, d, J = 14.8 Hz), 5.38 (2H, s), 7.24-7.32 (4H, m), 7.40 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.66 (1H, s), 7.84 (1H, s), 8.11 (1H, s), 11.60 (1H, s)
151 2.23 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.56 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.78 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.44 (2H, s), 3.91 (3H, s), 4.27 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.09 (2H, s), 6.86 (1H, s), 6.91-6.95 (1H, m), 7.09 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.29 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.59 (1H, s), 7.78 (1H, t, J = 5.8 Hz), 8.23 (1H, s)
152 2.29 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.55 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.77 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.43 (2H, s), 3.90 (3H, s), 4.32 (2H, d, J = 5.3 Hz), 5.54 (2H, s), 7.01 (1H, s), 7.03 - 7.12 (2H, m), 7.24 - 7.33 (2H, m), 8.18 (1H, s), 8.51 (1H, t, J = 5.5 Hz), 8.55 (1H, s)
153 1.33 (6H, dd, J = 6.5, 2.2 Hz), 2.30 (3H, s), 3.60 - 3.71 (1H, m), 3.91 (3H, s), 4.33 (2H, d, J = 4.8 Hz), 4.51 (2H, dd, J = 14.3, 8.3 Hz), 4.70 (2H, dd, J = 14.5, 6.7 Hz), 5.68 (2H, s), 7.25 - 7.34 (3H, m), 7.35 - 7.42 (2H, m), 8.20 (1H, s), 8.53 (1H, t, J = 5.5 Hz), 8.62 (1H, s), 11.44 (1H, s)
155 2.30 (3H, s), 2.55 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.76 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.17 (3H, s), 3.42 (2H, s), 4.39 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.43 (2H, s), 5.19 (2H, s), 6.92 (1H, s), 6.98 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.03-7.28 (2H, m), 7.49 (1H, dd, J = 8.7, 1.4 Hz), 7.80 (1H, t, J = 8.2 Hz), 8.08 (1H, s), 8.18 (1H, t, J = 5.3 Hz), 9.10 (1H, s)
156 2.30 (3H, s), 2.55 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.76 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.15 (3H, s), 3.42 (2H, s), 3.95 (3H, s), 4.28 (2H, d, J = 5.0 Hz), 4.43 (2H, s), 5.19 (2H, s), 6.93 (1H, s), 6.99 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.06 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.19 (1H, t, J = 53.0 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.06 (1H, t, J = 5.0 Hz), 8.12 (1H, s), 8.94 (1H, s)
157 2.06 (3H, t, J = 19.2 Hz), 2.30 (3H, s), 2.54 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.76 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.16 (3H, s), 3.41 (2H, s), 4.41 - 4.45 (4H, m), 5.19 (2H, s), 6.90 - 6.93 (1H, m), 6.96 - 7.00 (1H, m), 7.05 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.17 (1H, t, J = 51.9 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.09 (1H, s), 8.17 (1H, dd, J = 5.3 Hz), 9.14 (1H, s)
158 2.24 (3H, s), 2.38 - 2.47 (4H, m), 2.77 - 2.84 (4H, m), 3.17 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.31 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.43 (2H, s), 5.19 (2H, s), 6.95 (1H, dd, J = 7.5, 1.9 Hz), 6.98 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.07 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.8 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.9, 1.4 Hz), 8.09 (1H, s), 8.12 (1H, t, J = 5.3 Hz), 9.11 (1H, d, J = 0.9 Hz)
159 1.11 (2H, s), 2.29 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.62 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.78 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.08 (1H, s), 3.48 (2H, s), 3.93 (3H, s), 4.29 (2H, d, J = 4.8 Hz), 5.02 (2H, s), 6.40 (1H, dd, J = 7.1, 1.9 Hz), 6.59 (1H, s), 6.66 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.96 (1H, s), 6.98 - 7.11 (2H, m), 7.19 - 7.35 (2H, m), 7.81 (1H, d, J = 7.1 Hz), 8.12 (1H, s), 8.74 (1H, t, J = 4.8 Hz)
160 2.26 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.56 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.77 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.43 (2H, s), 3.92 (3H, s), 4.28 (2H, d, J = 4.7 Hz), 5.04 (2H, s), 6.41 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.96 (1H, s), 7.00 - 7.09 (2H, m), 7.23 - 7.34 (2H, m), 7.74 (1H, dd, J = 9.6, 2.6 Hz), 8.12 (1H, s), 8.28 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.38 (1H, t, J = 4.9 Hz)
161 2.25 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.54 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.75 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.41 (2H, s), 3.92 (5H, s), 4.34 (2H, d, J = 4.7 Hz), 6.91 (1H, s), 6.95 - 7.05 (2H, m), 7.23 - 7.34 (2H, m), 7.85 (1H, t, J = 2.2 Hz), 8.12 (1H, s), 8.57 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.66 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.77 (1H, t, J = 4.9 Hz)
162 (氯仿-d) 2.43 (3H, d, J = 0.8 Hz), 2.99 (1H, dd, J = 17.4, 6.2 Hz), 3.35 (3H, s), 3.36 (3H, s), 3.46 - 3.56 (1H, m), 3.61 (1H, dt, J = 11.7, 6.1 Hz), 3.64 - 3.75 (1H, m), 3.93 (3H, s), 4.36 - 4.41 (2H, m), 4.44 - 4.57 (2H, m), 4.55 (2H, s), 5.17 (2H, s), 6.90 (1H, s), 6.99 (1H, t, J = 8.7 Hz), 7.13 (2H, dd, J = 8.8, 1.7 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.84 (2H, d, J = 13.6 Hz), 8.27- 8.34 (1H, m)
RC1 2.28 (3H, s), 3.17 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.26 (2H, d, J = 5.0 Hz), 4.45 (2H, s), 5.51 (2H, s), 7.23-7.34 (2H, m), 7.60-7.68 (1H, m), 7.81 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.92-8.00 (2H, m), 8.04 (1H, t, J = 5.0 Hz), 8.15 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.24 (1H, s), 8.50 (1H, d, J = 5.7 Hz), 9.30 (1H, s)
RC2 2.64 (3H, s), 3.19 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.23 (2H, d, J = 4.8 Hz), 4.44 (2H, s), 5.46 (2H, s), 7.33-7.43 (3H, m), 7.56 (1H, dd, J =  8.7, 1.5 Hz), 7.76 (1H, d, J =  1.2 Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.18-8.23 (3H, m), 9.75 (1H, s)
RC3 3.19 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.24 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.44 (2H, s), 5.50 (2H, s), 7.29-7.44 (2H, m), 7.53 (1H, dd, J = 8.3, 4.2 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.7, 2.0 Hz), 7.82 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.18 (1H, t, J = 5.3 Hz), 8.21 (1H, s), 8.35 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 8.89 (1H, dd, J = 4.2, 1.7 Hz), 9.74 (1H, s)
RC5 1.89-1.92 (4H, m), 3.17 (3H, s), 3.43-3.46 (4H, m), 3.92 (3H, s), 4.22 (2H, d, J = 4.4 Hz), 4.42 (2H, s), 5.10 (2H, s), 7.29 - 7.35 (2H, m), 7.92 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.04 (1H, t, J = 5.0 Hz), 8.09 (1H, s), 8.34 (2H, s), 8.45 (1H, d, J = 0.9 Hz)
RC6 1.89-1.92 (4H, m), 2.28 (3H, s), 3.17 (3H, s), 3.45 (4H, t, J = 6.6 Hz), 3.92 (3H, s), 4.24 (2H, d, J = 4.6 Hz), 4.42 (2H, s), 5.11 (2H, s), 7.25-7.32 (2H, m), 8.00 (1H, t,  J = 5.0 Hz), 8.09 (1H, s), 8.13 (1H, s), 8.34 (2H, s)
RC7 1.89-1.92 (4H, m), 3.17 (3H, s), 3.43 - 3.46 (4H, m), 3.93 (3H, s), 4.25 (2H, d, J = 4.8 Hz), 4.42 (2H, s), 5.10 (2H, s), 7.28 (1H, t, J = 54.1 Hz), 7.31 - 7.38 (2H, m), 8.08 (1H, s), 8.09 (1H, t, J = 5.1 Hz), 8.33 (2H, s), 8.89 (1H, t, J = 1.4 Hz)
表11中之特定實例中之一些以其醫藥學上可接受之鹽(通常HCl鹽)形式經分離。因此，收集此等特定實例中之一些呈醫藥學上可接受之鹽時之1 H NMR資料。在已收集關於特定實例中之一者之HCl鹽的1 H NMR資料時，可偵測到額外質子。熟習此項技術者將能夠容易識別此額外質子。熟習此項技術者亦將容易瞭解如何自鹽形式轉換至游離鹼(且反之亦然)。
生物方法 式(I)化合物抑制血漿激肽釋放素之能力可使用以下生物學分析來測定：
測定血漿激肽釋放素之 IC50 使用標準的發佈方法(參見(例如)Johansen等人, Int. J. Tiss. Reac. 1986, 8, 185；Shori等人, Biochem. Pharmacol., 1992, 43, 1209；Stürzebecher等人, Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1992, 373, 1025)測定活體外血漿激肽釋放素抑制活性。在25℃下將人類血漿激肽釋放素(Protogen)與螢光受質H-DPro-Phe-Arg-AFC及不同濃度之測試化合物一起溫育。殘餘酶活性(初始反應速率)係藉由量測410 nm處光學吸光度之變化來測定，且測定測試化合物之IC50 值。
使用以下標度將自此分析獲取之資料展示於表12中。
類別 IC50 (nM)
A ＜10
B 10-30
C 30-100
D 100-1000
進一步篩選選定化合物針對相關酶KLK1之抑制活性。式(I)化合物抑制KLK1之能力可使用以下生物學分析來測定：
測定 KLK1 之 IC50 使用標準公佈方法(參見(例如)Johansen等人, Int. J. Tiss. Reac. 1986, 8, 185；Shori等人, Biochem. Pharmacol., 1992, 43, 1209；Stürzebecher等人, Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1992, 373, 1025)測定活體外KLK1抑制活性。在25℃下將人類KLK1 (Callbiochem)與螢光受質H-DVal-Leu-Arg-AFC及不同濃度之測試化合物一起溫育。殘餘酶活性(初始反應速率)係藉由量測410 nm處光學吸光度之變化來測定，且測定測試化合物之IC50 值。
自此分析獲取之資料展示於表12中。
進一步篩選選定化合物針對相關酶FXIa之抑制活性。式(I)化合物抑制FXIa之能力可使用以下生物學分析來測定：
測定對 FXIa 之 抑制 % 使用標準公佈方法(參見(例如)Johansen等人, Int. J. Tiss. Reac. 1986, 8, 185；Shori等人, Biochem. Pharmacol., 1992, 43, 1209；Stürzebecher等人, Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1992, 373, 1025)測定活體外FXIa抑制活性。在25℃下將人體FXIa (Enzyme Research Laboratories)與螢光受質Z Gly-Pro-Arg-AFC及40 µM之測試化合物一起溫育(或為測定IC50 ，替代地與不同濃度之測試化合物一起溫育)。殘餘酶活性(初始反應速率)係藉由量測410 nm處光學吸光度之變化來測定，且測定測試化合物之IC50 值。
自此分析獲取之資料展示於表12中。
表 12 ： 酶抑制資料
實例編號 IC50 ( 人類PKal) IC50 ( 人類KLK1) nM IC50 ( 人類FXIa) nM
1 A ＞40000 ＞40000
2 A ＞40000 ＞40000
3 A ＞40000 ＞40000
4 A ＞40000 1030
6 A ＞40000 ＞40000
7 A ＞40000 ＞40000
8 B ＞40000 ＞40000
9 C ＞40000 ＞40000
11 A ＞40000 18900
12 A ＞40000 ＞40000
13 A ＞40000 ＞40000
14 A ＞40000 28100
15 A ＞40000 ＞40000
16 A ＞40000 ＞40000
17 A ＞40000 ＞40000
18 A ＞40000 ＞40000
19 A ＞40000 ＞40000
20 B ＞40000 ＞40000
21 A ＞40000 36800
22 A ＞40000 ＞40000
23 A ＞40000 ＞40000
24 A ＞40000 23800
25 A ＞40000 ＞40000
26 A ＞40000 ＞40000
27 A ＞40000 33900
29 A ＞40000 ＞40000
30 A ＞40000 39600
31 A ＞40000 34600
32 A ＞40000 19600
33 A      
34 A ＞40000 ＞40000
35 C ＞40000 ＞40000
36 A ＞4000 ＞4000
37 A ＞40000 ＞40000
38 A ＞40000 ＞40000
40 B ＞40000 ＞40000
41 A ＞40000 ＞40000
42 A ＞40000 ＞40000
43 A ＞40000 31800
44 A ＞40000 ＞40000
45 A ＞40000 ＞40000
46 A ＞40000 ＞40000
47 C ＞40000 ＞40000
48 C ＞40000 ＞40000
49 B ＞40000 ＞40000
50 A ＞40000 ＞40000
51 A ＞40000 ＞40000
52 A ＞40000 ＞40000
53 C ＞4000 ＞4000
54 A ＞4000 ＞4000
55 A ＞40000 ＞40000
56 A ＞40000 16300
57 A ＞40000 28800
58 A ＞40000 17000
59 A ＞40000 ＞40000
60 A ＞40000 ＞40000
61 C ＞40000 ＞40000
64 C ＞40000 ＞40000
68 B ＞40000 ＞40000
70 B ＞40000 ＞40000
73 C ＞40000 11300
82 A ＞40000 18200
102 A ＞40000 34200
103 C ＞40000 ＞40000
104 C ＞40000 ＞40000
105 A ＞40000 30000
106 A ＞40000 23100
107 A ＞40000 ＞40000
108 D ＞40000 ＞40000
109 D ＞40000 ＞40000
110 D ＞40000 ＞40000
114 B ＞40000 ＞40000
115 B ＞4000 ＞4000
116 A ＞4000 ＞4000
117 B ＞40000 ＞40000
118 A ＞40000 9900
119 A      
120 A ＞40000 ＞40000
121 A ＞40000 ＞40000
122 A ＞40000 ＞40000
123 C ＞40000 ＞40000
124 C ＞40000 ＞40000
125 A ＞40000 ＞40000
126 A ＞40000 ＞40000
127 A ＞40000 ＞40000
128 C      
129 B      
130 B      
131 B      
132 B      
133 D ＞40000 ＞40000
134 B ＞40000 ＞40000
135 B ＞40000 16296
136 A ＞40000 ＞40000
137 A ＞40000 21890
138 B ＞40000 ＞40000
147 B ＞40000 ＞40000
148 B ＞40000 ＞40000
149 B ＞40000 ＞40000
150 B ＞40000 ＞40000
151 B ＞40000 ＞40000
152 A ＞40000 ＞40000
153 A ＞40000 ＞40000
155 D ＞40000 ＞40000
156 A ＞40000 ＞40000
157 D ＞40000 ＞40000
158 A ＞40000 ＞40000
159 D ＞40000 ＞40000
160 A ＞40000 ＞40000
161 A ＞40000 ＞40000
RC1 D      
RC2 A ＞40000 218
RC3 A ＞40000 1920
RC4 A ＞40000 127
RC5 A ＞40000 970
RC6 A ＞40000 1840
RC7 A ＞40000 559
進一步篩選選定化合物在禁食狀態模擬腸液(FaSSIF)中之溶解度。可使用以下測試方法測定式(I)化合物在FaSSIF中24小時後的溶解度： 將大致1 mg測試化合物準確稱重至2 mL瓶中。將FaSSIF溶液(預加熱至37℃)體積添加至瓶，以得到標稱濃度1 mg/mL(呈游離鹼形式)。在使用當天製備FaSSIF溶液。將樣本渦旋，之後將其置放於37℃及大致500 rpm下之Titramax 1000振盪器中24小時。將樣本轉移至埃彭道夫管(eppendorf tubes)並在37℃下以15,000 g (r.c.f.)離心10 min且藉由LCMS分析測試化合物之濃度。 自此分析獲取之資料展示於表13中。
表 13 ：溶解度
實例編號 FASSIF 溶解度24 小時，mg/mL
1 0.93
2 0.71
4 ＞1
11 0.73
13 0.86
15 ＞1
22 0.76
23 0.87
24 0.73
25 1.00
26 ＞1
27 0.96
30 0.92
34 ＞1
35 0.51
36 0.88
37 ＞1
38 0.74
40 ＞1
41 ＞1
42 0.87
43 0.80
44 ＞1
45 0.84
46 ＞1
50 0.72
51 0.77
54 0.82
55 ＞1
117 0.90
118 0.93
119 0.96
122 0.73
125 0.65
126 0.88
127 0.81
132 0.56
133 0.05
136 0.73
137 0.81
138 ＞1
147 ＞1
148 ＞1
149 0.91
151 0.75
152 1.00
153 0.95
156 ＞1
160 0.82
161 ＞1
RC1 0.04
RC2 0.02
RC3 0.02
RC4 0.17
RC5 0.02
RC6 0.10
RC7 0.01
藥物動力學 執行表14中之化合物之藥物動力學研究以評估在雄性史泊格多利大鼠(Sprague-Dawley rat)中單次經口給藥後之藥物動力學。對兩隻大鼠給予5 mL/kg單次經口劑量的測試化合物於10% DMSO/10%克列莫佛(cremophor)/80% SWFI媒劑中之標稱1 mg/mL (5 mg/kg)組合物。在給藥後，經24小時之時間段收集血液樣本。取樣時間為5、15及30分鐘，隨後1、2、4、6、8及12小時。在收集後，將血液樣本離心，且藉由LCMS分析血漿部分之測試化合物濃度。自此等研究獲取之經口暴露資料展示如下：
表 14 ： 經口暴露資料
實例編號 經口劑量(mg/kg) Cmax (ng/mL)
1 6.1 88
2 6.8 134
13 5 88
15 5.1 78
23 4.9 20
24 5.1 24
37 5.0 38
38 6.1 51
46 5.6 34
54 5.0 154
55 5 136
126 6.3 63
127 5.2 9
X 射線 晶體資料
晶體結構係使用結合於苯甲脒(PDB碼2ANW)之人類血漿激肽釋放素之結構藉由分子置換來解析(Tang, Journal of Biological Chemistry, 第280卷, 第49號, 第41077-41089頁,2005年12月9日)。使用規範的胰凝乳蛋白酶編號系統對殘留物進行編號。使用Maestro (Schrodinger)建構圖1至20。
圖1至3展示實例1與人類血漿激肽釋放素之關鍵相互作用。
圖4至6展示實例160與人類血漿激肽釋放素之關鍵相互作用。
圖7至9展示實例36與人類血漿激肽釋放素之關鍵相互作用。
圖10至12展示實例11與人類血漿激肽釋放素之關鍵相互作用。
圖13至15展示實例126與人類血漿激肽釋放素之關鍵相互作用。
圖16至18展示RC4與人類血漿激肽釋放素之關鍵相互作用。
圖19及20展示RC4以及實例1與血漿激肽釋放素之相互作用之重疊。
圖1至20展示本發明之化合物可進行與血漿激肽釋放素之一系列關鍵相互作用。特定言之，本發明之化合物可在Trp215與A''上之雜原子之間進行陽離子Pi相互作用。此外，在結合血漿激肽釋放素之後，本發明之化合物可使得Trp215偏移以最大化陽離子Pi相互作用之有利性。RC4並不進行此陽離子Pi與Trp215之相互作用。不希望受理論所束縛，本發明人認為此陽離子Pi相互作用促成本發明之效果，該等效果尤其提供具有對抑制血漿激肽釋放素之較高效力及選擇性及較高可溶性之化合物。
Figure 109104462-A0101-11-0002-3

Claims (49)

  1. 一種式(I)化合物，
    Figure 03_image541
    式(I) 其中 W、X、Y及Z獨立地選自C、C(R16)-C、C(R16)=C、C=N、O及N，使得含有W、X、Y及Z之環為5或6員雜芳基； R5、R6及R7獨立地不存在或獨立地選自H、烷基、環烷基、烷氧基、鹵基、OH、CN、CF3 、芳基、雜芳基a 、N連接之吡咯啶基、N連接之哌啶基、N連接之嗎啉基、N連接之哌嗪基、-NR13R14、-COOR13、-CONR13R14及-NR13COR14； R16獨立地選自H、烷基、環烷基、烷氧基、鹵基、OH、CN、CF3 、芳基、雜芳基a 、N連接之吡咯啶基、N連接之哌啶基、N連接之嗎啉基、N連接之哌嗪基、-NR13R14、-COOR13、-CONR13R14及-NR13COR14；或 W、X、Y及Z獨立地選自C、C(R16)-C、C(R16)=C、C=N及N，且R5、R6、R7或R16中之一者為側氧基，使得含有W、X、Y及Z之環為2-吡啶酮或4-吡啶酮； 其中R5、R6、R7及R16中之其他者獨立地不存在或獨立地選自H、烷基、環烷基、烷氧基、鹵基、OH、CN、CF3 、芳基、雜芳基a 、N連接之吡咯啶基、N連接之哌啶基、N連接之嗎啉基、N連接之哌嗪基、-NR13R14、-COOR13、-CONR13R14及-NR13COR14； B係如式(II)，其包含由鍵連接之芳環B'及B''，
    Figure 03_image543
    式(II) B'為苯基或吡啶基； B''為吡咯、吡唑、三唑或四唑； n為0、1或2； R9及R10獨立地選自H、烷基、環烷基、烷氧基、鹵基、OH、CN及CF3 ； 各R11獨立地選自烷基、環烷基、烷氧基、鹵基、OH、-COOR13、-CONR13NR14、CN及CF3 ； A為式(III)之雜環，其包含與非芳環(A’’)稠合之芳環(A’)：
    Figure 03_image545
    式(III) A'1及A'2獨立地為C或N； A'為雜芳基或苯基，其中苯基可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF3 、鹵基、CN及CF3 ，且其中雜芳基可如以下規定視情況經取代； A''為雜環烷基； 視情況其中A''上之碳環原子經伸烷基或伸雜烷基取代，使得A''上之碳環原子連同伸烷基或伸雜烷基形成與環A''螺接之環烷基或雜環烷基a ；且/或 視情況其中A''上之兩個環原子由伸烷基或伸雜烷基連接以形成含有5、6或7個環成員之非芳環； 烷基為具有至多10個碳原子(C1 -C10 )之直鏈飽和烴或3個與10個碳原子(C3 -C10 )之間的分支鏈飽和烴；烷基可視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：(C1 -C6 )烷氧基、OH、-NR13R14、-COOR13、-CONR13R14、CN、CF3 、鹵基； 烷基b 為具有至多10個碳原子(C1 -C10 )之直鏈飽和烴或3個與10個碳原子(C3 -C10 )之間的分支鏈飽和烴；烷基b 可視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：(C1 -C6 )烷氧基、OH、CN、CF3 、鹵基； 伸烷基為具有1至5個碳原子(C1 -C5 )之二價直鏈飽和烴；伸烷基可視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、(C1 -C6 )烷氧基、OH、CN、CF3 、鹵基； 芳基為苯基、聯苯基或萘基；芳基可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、亞甲基二氧基、伸乙基二氧基、OH、鹵基、CN、雜芳基a 、-(CH2 )0-3 -O-雜芳基a 、芳基b 、-O-芳基b 、-(CH2 )1-3 -芳基b 、-(CH2 )1-3 -雜芳基a 、-COOR13、-CONR13R14、-(CH2 )0-3 -NR13R14、OCF3 及CF3 ； 芳基b 為苯基、聯苯基或萘基；芳基b 可視情況經1、2或3個獨立地選自下以下之取代基取代：烷基b 、烷氧基、OH、鹵基、CN及CF3 ； 伸雜烷基為具有2至5個碳原子(C2 -C5 )之二價直鏈飽和烴，其中2至5個碳原子中之至少一者經NR8、S或O置換；伸雜烷基可視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：烷基(C1 -C6 )烷氧基、OH、CN、CF3 、鹵基； 環烷基為3個與6個碳原子(C3 -C6 )之間的單環飽和烴環；環烷基可視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、(C1 -C6 )烷氧基、OH、CN、CF3 、鹵基； 烷氧基為1與6個碳原子(C1 -C6 )之間的直鏈O連接之烴或3與6個碳原子(C3 -C6 )之間的分支鏈O連接之烴；烷氧基可視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、CF3 及氟基； 鹵基為F、Cl、Br或I； 雜芳基為5員或6員含碳芳環，其含有一個、兩個或三個選自N、NR8、S及O之環成員；雜芳基可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF3 、鹵基、CN及CF3 ； 雜芳基a 為5、6、9或10員單或雙環芳環，在可能的情況下其含有1、2、3或4個獨立地選自N、NR12、S及O之環成員；雜芳基a 可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF3 、鹵基、CN、芳基b 、-(CH2 )1-3 -芳基b 、-(CH2 )0-3 -NR13R14、雜芳基b 、-COOR13、-CONR13R14及CF3 ； 雜芳基b 為5、6、9或10員單或雙環芳環，在可能的情況下其含有1、2或3個獨立地選自N、NR12、S及O之環成員；其中雜芳基b 可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基b 、烷氧基、OH、鹵基、CN、芳基b 、-(CH2 )1-3 -芳基b 及CF3 ； 雜環烷基為含有5、6或7個環成員之非芳族含碳單環，其中一個或兩個環成員獨立地選自N、NR8、S、SO、SO2 及O；其中雜環烷基可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF3 、鹵基、側氧基及CN； 雜環烷基a 為含有3、4、5或6個環成員之非芳族含碳單環，其中至少一個環成員獨立地選自NR8、S、SO、SO2 及O；雜環烷基a 可視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：烷基(C1 -C6 )烷氧基、OH、CN、CF3 、鹵基； R8獨立地選自H、烷基、環烷基或雜環烷基b ； 雜環烷基b 為含有3、4、5或6個環成員之非芳族含碳單環，其中至少一個環成員獨立地選自N、NR12、S及O；雜環烷基b 可視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、(C1 -C6 )烷氧基、OH、CN、CF3 、鹵基； R12獨立地選自H、烷基b 或環烷基； R13及R14獨立地選自H、烷基b 、芳基b 及雜芳基b ；或R13及R14連同其所附接之氮原子形成4、5、6或7員含碳雜環，其視情況含有選自N、NR12、S、SO、SO2 及O之額外雜原子，其可為飽和的或具有1或2個雙鍵而不飽和，且其可視情況經選自以下之取代基單取代或二取代：側氧基、烷基b 、烷氧基、OH、鹵基及CF3 ； 及其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素、及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
  2. 如請求項1之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中W、X、Y及Z獨立地選自C、C(R16)-C、C(R16)=C、C=N及N，使得含有W、X、Y及Z之環為5或6員雜芳基； R5、R6及R7獨立地不存在或獨立地選自H、烷基、環烷基、烷氧基、鹵基、OH、CN、CF3 、芳基、雜芳基a 、N連接之吡咯啶基、N連接之哌啶基、N連接之嗎啉基、N連接之哌嗪基、-NR13R14、-COOR13、-CONR13R14及-NR13COR14； R16獨立地選自H、烷基、環烷基、烷氧基、鹵基、OH、CN、CF3 、芳基、雜芳基a 、N連接之吡咯啶基、N連接之哌啶基、N連接之嗎啉基、N連接之哌嗪基、-NR13R14、-COOR13、-CONR13R14及-NR13COR14；或 W、X、Y及Z獨立地選自C、C(R16)-C、C(R16)=C、C=N及N，且R5、R6、R7或R16中之一者為側氧基，使得含有W、X、Y及Z之環為2-吡啶酮或4-吡啶酮； 其中R5、R6、R7及R16中之其他者獨立地不存在或獨立地選自H、烷基、環烷基、烷氧基、鹵基、OH、CN、CF3 、芳基、雜芳基a 、N連接之吡咯啶基、N連接之哌啶基、N連接之嗎啉基、N連接之哌嗪基、-NR13R14、-COOR13、-CONR13R14及-NR13COR14。
  3. 如前述請求項中任一項之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中W、X、Y及Z可獨立地選自C、C(R16)-C、C(R16)=C、C=N及N，使得含有W、X、Y及Z之環為5或6員雜芳基； R5、R6及R7獨立地不存在或獨立地選自H、烷基、環烷基、烷氧基、鹵基、OH、CN及CF3 ； R16獨立地選自H、烷基、環烷基、烷氧基、鹵基、OH、CN及CF3 ；或 W、X、Y及Z獨立地選自C、C(R16)-C、C(R16)=C、C=N及N，且R5、R6、R7或R16中之一者為側氧基，使得含有W、X、Y及Z之環為2-吡啶酮或4-吡啶酮； 其中R5、R6、R7及R16中之其他者獨立地不存在或獨立地選自H、烷基、環烷基、烷氧基、鹵基、OH、CN及CF3 。
  4. 如前述請求項中任一項之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中W、X、Y及Z獨立地選自C、C(R16)-C、C(R16)=C、C=N及N，使得含有W、X、Y及Z之環為5或6員雜芳基。
  5. 如前述請求項中任一項之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中W、X、Y及Z獨立地選自C及N，使得含有W、X、Y及Z之環為5員雜芳基。
  6. 如前述請求項中任一項之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中W、X、Y及Z獨立地選自C及N，使得含有W、X、Y及Z之環為吡唑。
  7. 如前述請求項中任一項之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R5、R6或R7中之至少一者存在且不為H。
  8. 如前述請求項中任一項之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R7為H。
  9. 如前述請求項中任一項之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R5或R6中之一者不存在且R5或R6中之一者為經烷氧基取代之烷基，其可如請求項1中所定義視情況經取代。
  10. 如請求項9之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R5或R6中之一者不存在且R5或R6中之一者為-CH2 OMe。
  11. 如前述請求項中任一項之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中B'為苯基，其可如請求項1中所定義經取代。
  12. 如前述請求項中任一項之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R9為鹵基且R10為烷氧基。
  13. 如請求項12之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R9為F且R10為-OMe。
  14. 如前述請求項中任一項之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中B''為吡咯、吡唑或三唑。
  15. 如請求項14之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中B''為吡唑或三唑。
  16. 如請求項15之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中B''為吡唑，其可如請求項1中所定義經取代。
  17. 如請求項15之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中B''為1,2,3-三唑，其可如請求項1中所定義經取代。
  18. 如請求項15之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中B''為1,2,4-三唑，其可如請求項1中所定義經取代。
  19. 如前述請求項中任一項之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中n為1，且R11選自烷基、環丙基、CN及CF3 。
  20. 如前述請求項中任一項之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中A'為苯基，可如請求項1中所定義視情況經取代。
  21. 如請求項1至19中任一項所述之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中A'為雜芳基，其可如請求項1中所定義視情況經取代。
  22. 如請求項21之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中A'為5員雜芳基，其可如請求項1中所定義視情況經取代。
  23. 如請求項22之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中A'選自吡咯或咪唑，其可如請求項1中所定義視情況經取代。
  24. 如請求項21之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中A'為6員雜芳基，其可如請求項1中所定義視情況經取代。
  25. 如請求項24之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中A'為吡啶，其可如請求項1中所定義視情況經取代。
  26. 如前述請求項中任一項之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中A''為含有5個環成員之非芳族含碳單環，其中一個或兩個環成員獨立地選自N、NR8、S及O，其可如請求項1中所定義視情況經取代。
  27. 如請求項26之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中A''為吡咯啶，其可如請求項1中所定義視情況經取代。
  28. 如請求項1至25中任一項所述之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中A''為含有6個環成員之非芳族含碳單環，其中一個或兩個環成員獨立地選自N、NR8、S及O，其可如請求項1中所定義視情況經取代。
  29. 如請求項28之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中A''為哌啶，其可如請求項1中所定義視情況經取代。
  30. 如請求項1至25中任一項所述之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中A''為含有7個環成員之非芳族含碳單環，其中一個或兩個環成員獨立地選自N、NR8、S及O，其可如請求項1中所定義視情況經取代。
  31. 如請求項30之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中A''為氮雜環庚烷，其可如請求項1中所定義視情況經取代。
  32. 如前述請求項中任一項之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中A''上之碳環原子經伸烷基取代，使得A''上之該碳環原子連同該伸烷基形成與環A''螺接之環烷基，其可如請求項1中所定義視情況經取代。
  33. 如前述請求項中任一項之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中A''上之碳環原子經伸烷基取代，使得A''上之該碳環原子連同該伸烷基形成與環A''螺接之環丙烷，其可如請求項1中所定義視情況經取代。
  34. 如請求項1至31中任一項所述之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中A''上之兩個環原子由伸烷基或伸雜烷基連接以形成含有5、6或7個環成員之非芳環。
  35. 一種化合物，其選自： N-({6-[4-(二氟甲基)-1,2,3-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(3-甲基-1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-1-[(2-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-1-[(2-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； 1-[(2-乙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-1-[(2-乙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-乙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[6-(4-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-({6-[4-(二氟甲基)-1,2,3-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； 1-[(2-乙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-1-[(2-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-1-[(2-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[6-(3-氰基吡唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基]甲基}-1-[(2-異丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-({6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2-氟-3-甲氧基苯基}甲基)-1-[(2-乙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； 1-[(2-乙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)甲基]-N-({2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-1,3-二氫異吲哚-5-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-異丙基-1,3-二氫異吲哚-5-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； 1-[(6-氟-2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-{[2-(²H3 )甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基]甲基}吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(3-異丙基-1,2,4,5-四氫-3-苯并氮呯-7-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)-1-{2'-甲基-1',3'-二氫螺[環丙烷-1,4'-異喹啉]-7'-基甲基}吡唑-4-甲醯胺； 1-{2',3'-二氫-1'H-螺[環丙烷-1,4'-異喹啉]-7'-基甲基}-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲醯胺； 3-(二氟甲基)-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-({5-甲基-4H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基}甲基)吡唑-4-甲醯胺； 3-(二氟甲基)-N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(7-甲基-6,8-二氫-5H-1,7-㖠啶-3-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-1,2,3-三唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-異丙基-1,3-二氫異吲哚-5-基)甲基]-1,2,3-三唑-4-甲醯胺； N-({2-氯-6-[3-(二氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-3-甲氧基苯基}甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡唑-4-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-1-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]-6-側氧基吡啶-3-甲醯胺； N-{[2-氟-3-甲氧基-6-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]甲基}-5-[(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺； 及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。
  36. 如請求項1至35中任一項之化合物。
  37. 如請求項1至35中任一項之其醫藥學上可接受之鹽。
  38. 如請求項1至35中任一項之其醫藥學上可接受之溶劑合物。
  39. 如請求項1至35中任一項之其鹽之醫藥學上可接受之溶劑合物。
  40. 一種醫藥組合物，其包含： (i)    如請求項36之化合物，如請求項37之醫藥學上可接受之鹽，如請求項38之其醫藥學上可接受之溶劑合物或如請求項39之其鹽之醫藥學上可接受之溶劑合物；以及 (ii)   醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
  41. 如請求項36之化合物或如請求項40之醫藥組合物，其用於醫藥。
  42. 一種如請求項36之化合物或如請求項40之醫藥組合物的用途，其用於製造供治療或預防牽涉血漿激肽釋放素(kallikrein)活性之疾病或病狀的藥劑。
  43. 一種治療牽涉血漿激肽釋放素活性之疾病或病狀的方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之如請求項36之化合物或如請求項40之醫藥組合物。
  44. 如請求項36之化合物或如請求項40之醫藥組合物，其用於治療牽涉血漿激肽釋放素活性之疾病或病狀的方法。
  45. 如請求項42之用途，如請求項43之方法或如請求項44所使用之化合物或醫藥組合物，其中牽涉血漿激肽釋放素活性之該疾病或病狀為緩激肽介導之血管性水腫。
  46. 如請求項45之用途，如請求項45之方法或如請求項45所使用之化合物或醫藥組合物，其中該緩激肽介導之血管性水腫為遺傳性血管性水腫。
  47. 如請求項45之用途，如請求項45之方法或如請求項45所使用之化合物或醫藥組合物，其中該緩激肽介導之血管性水腫為非遺傳性。
  48. 如請求項45之用途，如請求項45之方法或如請求項45所使用之化合物或醫藥組合物，其中該緩激肽介導之血管性水腫為遺傳性血管性水腫或急性非遺傳性緩激肽介導之血管性水腫。
  49. 如請求項42之用途、如請求項43之方法或如請求項44所使用之化合物或醫藥組合物，其中牽涉血漿激肽釋放素活性之該疾病或病狀係選自：視力受損、糖尿病性視網膜病變、糖尿病黃斑水腫、糖尿病、胰臟炎、腦溢血、腎病、心肌病、神經病變、發炎性腸病、關節炎、炎症、敗血性休克、低血壓、癌症、成人呼吸窘迫症候群、彌散性血管內凝血、心肺繞道手術及操作手術後出血。
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