JPH09301965A

JPH09301965A - ５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール酢酸誘導体の製造方法

Info

Publication number: JPH09301965A
Application number: JP8300121A
Authority: JP
Inventors: Takashi Inagaki; ▲隆▼司稲垣; Yasuyuki Kurita; 泰行栗田; Akihito Mizutani; 昭仁水谷; Masao Kondo; 正夫近藤
Original assignee: KATAYAMA SEIYAKUSHIYO KK
Current assignee: KATAYAMA SEIYAKUSHIYO KK
Priority date: 1996-03-15
Filing date: 1996-11-12
Publication date: 1997-11-25
Also published as: EP0795551A1; US5773624A

Abstract

(57)【要約】【目的】本発明は、５−アミノ−１,２,４−チアジア
ゾール酢酸誘導体の製造方法に関する。特に、優れた抗
菌活性を有する７−アシルアミノセファロスポリン化合
物を製造するためのアシル化剤として有用な中間体を提
供する。【解決手段】一般式【化１】（式中、Ｒ¹は低級アルキルまたはフルオロメチル、Ｒ³
は低級アルキルオキシまたはアミノ基を意味する）で示
される化合物の製造方法であって、一般式【化２】（式中、Ｒ¹およびＲ³は上記と同じ意味であり、Ｒ²は
アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルを意味す
る）で示される化合物を、ＭＳＣＮ（式中、Ｍはアルカ
リ金属またはアンモニウムを意味する）と反応させるこ
とを特徴とする方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、５−アミノ−１,
２,４−チアジアゾール誘導体の製造方法に関する。特
に、７−アシルアミノセファロスポリン化合物のアシル
化に用いられる２−置換ヒドロキシイミノ−２−(５−
アミノ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル)酢酸(シ
ン異性体)（Ｉ）の中間体およびその製造方法に関する。

【０００２】本発明の目的は、優れた抗菌活性を有する
７−アシルアミノセファロスポリン化合物を製造するた
めのアシル化に用いられる上記２−置換ヒドロキシイミ
ノ−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾール−３
−イル)酢酸(シン異性体)（Ｉ）を提供することであ
り、アシル化に用いられるこの化合物の製造に有利な
２−置換ヒドロキシイミノ−２−(５−アミノ−１,２,
４−チアジアゾール−３−イル)酢酸誘導体（酢酸エス
テルまたは酢酸アミド）(アンチ異性体)（VI）の製造、
および、化合物（VI）（アンチ異性体）から、２−置
換ヒドロキシイミノ−２−(５−ホルムアミド−１,２,
４−チアジアゾール−３−イル)酢酸誘導体（酢酸エス
テルおよび酢酸アミド）(シン異性体)（VII）を経て、
化合物（Ｉ）（シン異性体）への異性化と加水分解を行
う化合物（Ｉ）（シン異性体）の製造方法、さらに、
一般式（Ｖ）を有する新規化合物を提供することであ
る。

【０００３】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】２−
置換ヒドロキシイミノ−２−(５−アミノ−１,２,４−
チアジアゾール−３−イル)酢酸の製造法としては、こ
れまで種々の方法が報告されている。例えば、チアジア
ゾール環形成をエトキシカルボニルホルムアミジン臭化
物とロダンカリウム（ＫＳＣＮ）から行い、５−アミノ
−３−エトキシカルボニル−１,２,４−チアジアゾール
を得、アミノ基を保護したのち、数工程を経て２−メト
キシイミノ−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾ
ール−３−イル)酢酸（シン異性体）を合成する方法が
報告されている(1)。

【化６】 (1) Ｊ.Ａntibiotics ３７, ５５７〜５７１(１９８
４) しかし、この方法は工程が長く工業的製法としては不利
であった。

【０００４】また、２−シアノアセトアミドから誘導さ
れる２−シアノ−２−置換ヒドロキシイミノ−アセトア
ミジンを臭化物とした後、ロダンカリウムと閉環反応さ
せて、２−置換ヒドロキシイミノ−２−(５−アミノ−
１,２,４−チアジアゾール−３−イル)アセトニトリル
を得、これを加水分解して２−置換ヒドロキシイミノ−
２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾール−３−イ
ル)酢酸(シン異性体)を合成する方法も知られている
(2)。

【化７】 (2) 特公平４−７６９９０しかしながら上述の方法は最後のニトリル体の加水分解
工程の収率が低く工業的製法としては満足できるもので
はなかった。

【０００５】さらに上述の方法で得られるニトリル体を
過酸化水素でアミド化し、これを加水分解して２−置換
ヒドロキシイミノ−２−(５−アミノ−１,２,４−チア
ジアゾール−３−イル)酢酸を合成する方法も知られて
いる(3)。

【化８】 (3) 特公平７−５５９４１この方法は工程数が９工程と長くまたニトリル体を合成
するために危険な試薬を反応に必要とするため工業的に
使用するには問題も多い。

【０００６】また、上記の(1)、(2)および(3)とは異な
る閉環反応によるが、３−アミノイソオキサゾールとＭ
ＳＣＮ及びアシルハライドを反応させ、(１,２,４−チ
アジアゾール−３−イル)酢酸誘導体を得る方法も報告
されている((4)：ＥＰ０５３６９００Ａ)。しかし、この方法は３−アミノイソオキサゾールの入手
が容易でない。そこで、２−置換ヒドロキシイミノ−２
−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル
酢酸）（シン異性体）のより有利な合成方法の開発が望
まれていた。

【０００７】本発明者らは、上記の従来技術の欠点を補
う新しい技術の開発を鋭意検討した結果、アミドオキシ
ムのＯ−アリールスルホニル置換体又はＯ−アルキルス
ルホニル置換体を溶媒中ＭＳＣＮ（Ｍはアルカリ金属ま
たはアンモニウムを意味する）と閉環反応させると、好
収率で５−アミノ−１,２,４−チアジアゾール誘導体が
得られることを見い出した。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明の第１の態様は、
チアジアゾール環形成をアミドオキシム（Ｒ(ＮＨ₂)Ｃ
＝ＮＯＨ）のＯ−置換体とＭＳＣＮにより行うものであ
り（反応式１参照）、公知技術（上記(1)、(2)および
(3)）がアミジン（ＲＣ(＝ＮＨ)−ＮＨ₂）のハロゲン化
物とＫＳＣＮにより行う点で異なるものである。本発明
のアミドオキシムを用いる閉環反応では、アミドオキシ
ムのシン異性体、アンチ異性体であるかを問わず閉環が
可能であるが、公知方法ではアンチ異性体のアミジン誘
導体は合成できないため、アンチ異性体から閉環体は得
られない。

【０００９】本発明の閉環反応は、下記の反応式１によ
って表すことができる。

【化９】ここで、Ｒ_aは、例えば、非置換または置換の低級アル
キル、または、

【化１０】（式中、Ｒ¹は低級アルキルまたはフルオロメチル、Ｒ³
は低級アルキルオキシまたはアミノ基を意味する）であ
り、Ｒ_bは、例えば、アルキルスルホニルまたはアリー
ルスルホニルであり、Ｍは、例えば、アルカリ金属また
はアンモニウムである。

【００１０】本発明はこの閉環反応を用いて、２−置換
ヒドロキシイミノ−２−(５−アミノ−１,２,４−チア
ジアゾール−３−イル)酢酸誘導体（酢酸エステルまた
は酢酸アミド）(アンチ異性体)（VI）の製造方法を提供
するものである。

【００１１】本発明の第２の態様は、閉環反応生成物
（アンチ異性体）（VI）をシン異性体に変換し、効率良
く加水分解する方法である。一般に、閉環反応生成物
（アンチ異性体）（VI）を直接加水分解すると、アンチ
異性体のカルボン酸が得られる。ところが、閉環反応生
成物（アンチ異性体）（VI）はホルムアミド誘導体（VI
I）に変換されると同時にシン異性体に変換される。本
発明の製造方法はこの知見により完成されたものであ
る。シン異性体のホルムアミド誘導体（VII）を加水分
解することにより、中間体として好ましい高純度のシン
異性体のカルボン酸（Ｉ）が得られる。

【００１２】本発明の第３の態様は、新規化合物である
２−置換ヒドロキシイミノ−２−置換カルボニル−アセ
トアミド−Ｏ−置換オキシムを提供するものである。す
なわち、本発明は、一般式（VI）

【化１１】（式中、Ｒ¹は低級アルキルまたはフルオロメチル、Ｒ³
は低級アルキルオキシまたはアミノ基を意味する)で示
される２−置換ヒドロキシイミノ−２−（５−アミノ−
１,２,４−チアジアゾール−３−イル）酢酸誘導体（酢
酸エステルまたはアミド）（アンチ異性体）（VI）の製
造方法であって、一般式（Ｖ）

【化１２】（式中、Ｒ¹およびＲ³は上記と同じ意味であり、Ｒ²は
アリールスルホニル又はアルキルスルホニルを意味す
る）で示される２−置換ヒドロキシイミノ−２−置換カ
ルボニル−アセトアミド−Ｏ−置換オキシム（Ｖ）を、
ＭＳＣＮ（式中、Ｍはアルカリ金属またはアンモニウム
を意味する）と反応させることを特徴とする方法、

【００１３】および、一般式（VII）

【化１３】（式中、Ｒ¹は低級アルキルまたはフルオロメチル、Ｒ³
は低級アルキルオキシまたはアミノ基を意味する）で示
される２−置換ヒドロキシイミノ−２−(５−ホルムア
ミド−１,２,４−チアジアゾール−３−イル)酢酸誘導
体（酢酸エステルまたは酢酸アミド）(シン異性体)（VI
I）を得る方法であって、一般式（VI）

【化１４】（式中、Ｒ¹およびＲ³は上記と同じ意味である）で示さ
れる２−置換ヒドロキシイミノ−２−（５−アミノ−
１,２,４−チアジアゾール−３−イル）酢酸誘導体（酢
酸エステルまたはアミド）（アンチ異性体）（VI）とギ
酸を反応させることを特徴とする方法を提供するもので
あり、シン異性体（VII）は加水分解されて、７−アシ
ルセファロスポリン化合物のアシル化に用いられる、一
般式（Ｉ）

【化１５】（式中、Ｒ¹は低級アルキル、フルオロメチルを意味す
る）で示される、目的の２−置換ヒドロキシイミノ−２
−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル)
酢酸（シン異性体）（Ｉ）が得られる。

【００１４】さらに、本発明は新規化合物である、一般
式（Ｖ）

【化１６】（式中、Ｒ¹は、メチル、エチルまたはフルオロメチ
ル、Ｒ²は、メタンスルホニル、ベンゼンスルホニルま
たはトルエンスルホニルを意味し、Ｒ³は、低級アルキ
ルオキシまたはアミノ基を意味する。ただし、Ｒ¹がメ
チルであるとき、Ｒ³はエトキシではない）で示される
２−置換ヒドロキシイミノ−２−置換カルボニル−アセ
トアミド−Ｏ−置換オキシムを提供するものである。

【００１５】

【発明の実施の態様】この明細書において、「低級アル
キル」とは、飽和の直鎖または分枝状の、炭素原子１〜
６個、好ましくは１〜５個、より好ましくは１〜４個を
含む炭化水素残基をいう。例えばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチルなどが包含さ
れる。

【００１６】「アリールスルホニル」または「アルキル
スルホニル」は、オキシムの保護基として通常用いられ
るスルホニル基であればよく、好ましくは、ベンゼンス
ルホニル、トルエンスルホニル、メタンスルホニルなど
を挙げることができる。

【００１７】本発明で用いられる「ＭＳＣＮ」のＭとし
ての適当なアルカリ金属としてはナトリウム、カリウム
等が含まれる。

【００１８】本発明によれば、７−アシルアミノセファ
ロスポリン化合物を製造するためのアシル化に用いられ
る２−置換ヒドロキシイミノ−２−(５−アミノ−１,
２,４−チアジアゾール−３−イル)酢酸(シン異性体)
（Ｉ）はシアノ酢酸エステルを原料として、下記の反応
式２に示すように、６〜７工程で製造することができ
る。

【化１７】

【００１９】反応式２において、化合物（Ｖ）とＭＳＣ
Ｎとの反応で得られる本発明の化合物（VI）はアンチ異
性体である。化合物（VI）（アンチ異性体）はギ酸でシ
ン異性体に異性化されると同時にアミノ基がホルミル化
された化合物（VII）（シン異性体）が生成する。

【００２０】中間体（II）、（III）、（IV）および
（Ｖ）において、

【化１８】で表される部分構造式は、下記の式

【化１９】 (式中、Ｒ¹は前記と同じ意味である)で表される幾何学
的構造の両方を包括するものとする。本明細書におい
て、上述の部分構造を有するすべての化合物については
式(Ｓn)で示される幾何構造を有する化合物を「シン異性
体」と称し、式(Ａn)で示される構造を有する化合物は
「アンチ異性体」と称する。

【００２１】本発明者らが見い出した上記反応の優位性
を下記に列挙する。安価なシアノ酢酸エステルを出発原料として短工程で
安価に収率よく（Ｉ）が得られる。本発明の化合物（Ｖ）を経由する方法は高価かつ危険
な試薬を必要としないため工業的に使用するには公知の
方法に比べはるかに有利で安全である。化合物（VI）のシン異性体を直接加水分解して化合物
（Ｉ）を得る方法は、副生成物が生成し、収率が大幅に
低下する。化合物（VI）のアミノ基−ＮＨ₂をホルミル
基で保護した化合物（VII）を加水分解すると高純度の
化合物（Ｉ）が高収率で得られる。従って化合物（VI）
を１段階の反応で化合物（VII）に導く本発明の方法は
工業的に極めて有利な方法である。例えば、Ｒ¹がメチ
ルの場合化合物（VI）から化合物（VII）をほぼ定量的
に得ることが出来る。

【００２２】目的の中間体（Ｉ）の製造方法を下記に詳
細に述べる。方法１化合物(II)において、Ｒ³がアミノ基の場合、シアノ酢
酸エステルをアンモニア水でアミド化したのちニトロソ
化反応して得られる。また、化合物（II）において、Ｒ
³が低級アルキルオキシの場合、シアノ酢酸エステルを
ニトロソ化反応して得る。この反応に使用されるニトロ
ソ化剤は活性メチレン化合物と反応してＣ−ニトロソ化
合物を生成し得る慣用のもので、例えば亜硝酸ナトリウ
ム等が使用できる。

【００２３】方法２化合物（III）は化合物（II）のヒドロキシイミノ基上
に置換基を導入する反応により製造できる。ヒドロキシ
イミノ基上に置換基を導入する反応に使用される試薬と
しては、一般式Ｒ¹−Ｙ(式中、Ｒ¹は上記と同じ意味で
あり、Ｙは酸残基である)の化合物が含まれる。適当な
酸残基としてはハロゲン化水素酸(例えば塩酸、臭化水
素酸、沃化水素酸等)、アルキル硫酸(例えばメチル硫
酸、エチル硫酸等)のごとき酸の残基が含まれる。反応
は通常水、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホオキ
シド、アセトニトリルのごとき溶媒または反応に悪影響
を与えないその他の溶媒中で実施され、また好ましくは
無機塩基または有機塩基の存在下で実施される。反応温
度は特に限定されないが、通常加熱下で実施される。

【００２４】方法３化合物（IV）は化合物（III）を加水分解反応およびア
ミドオキシム化を行うことによって製造される。化合物
（III）において、Ｒ³が低級アルキルオキシである化合
物を原料に使用する場合は、加水分解反応を行った後、
アミドオキシム化反応を行う。この加水分解は好ましく
は塩基の存在で実施される。適当な塩基としてはアルカ
リ金属(例えばナトリウム、カリウム等)、アルカリ土類
金属(例えば、マグネシウム、カルシウム等)、それらの
水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩のごとき無機塩基が含
まれる。反応は通常、水、アルコール、それらの混合物
中で実施される。反応温度は１０℃以下好ましくは０〜
５℃で実施される。加水分解生成物をアミドオキシム化
する。化合物（III）において、Ｒ³がアミノ基の場合は
直接アミドオキシム化することもあるが、アミドオキシ
ム化と加水分解を同時に行う場合もある。

【００２５】アミドオキシム化反応は好ましくは塩基の
存在で、ヒドロキシルアミン塩酸塩または硫酸塩を反応
させて行う。適当な塩基としては、アルカリ金属、アル
カリ土類金属の炭酸塩または重炭酸塩のごとき無機塩基
が含まれる。反応は通常、水、アルコールの混合物中で
実施され、反応温度は２０〜８０℃で実施される。

【００２６】方法４化合物(Ｖ)は、公知の方法では、化合物（III）におい
て、Ｒ³がエトキシである化合物を直接アミドオキシム
化した後、p−トルエンスルホニルクロリドと反応させ
合成されている（(5)：Ｊ.Ａntibiotics ３９,１１１
〜１２１(１９８６)。しかし、この方法は収率が悪く工
業的に実施することは不可能であった。従って、本発明
者らは反応式２に示すように、（III）→（IV）→
（Ｖ）の合成ルートを採用した。化合物（III）におい
て、Ｒ³がアミノ基である化合物は直接アミドオキシム
化後アリールスルホニル化又はアルキルスルホニル化し
て化合物（Ｖ）が得られる。化合物(Ｖ)は化合物（IV）
を低級アルキルエステル化したのちアミドオキシムのア
リールスルホニル化又はアルキルスルホニル化等の反応
を行い得られる。低級アルキルエステル化は常法のカル
ボン酸の低級アルキルエステル化の方法を適用できる。
低級アルコールと酸触媒(例えば塩酸)法が工業的には有
利な方法である。反応温度は室温〜６５℃で実施され
る。次のアリールスルホニル化又はアルキルスルホニル
化反応は単離することなく上記反応終了後、低級アルコ
ールを留去したのちアリールスルホニルクロライド又は
アルキルスルホニルクロライド等と反応させて化合物
（Ｖ）を製造し得る。反応は酢酸エチル、メタノール、アセトニトリルのごと
き溶媒または反応に悪影響を与えないその他の溶媒で実
施され、また好ましくは無機塩基または有機塩基の存在
下で実施される。反応温度は１０℃以下好ましくは、０
±２℃で実施される。

【００２７】方法５化合物（VI）は化合物（Ｖ）をＭＳＣＮ（Ｍはアルカリ
金属またはアンモニウム）と反応することによって製造
できる。Ｍとしての適当なアルカリ金属としてはナトリ
ウム、カリウム等が含まれる。反応は通常メタノール、
アセトン、アセトニトリルのごとき極性溶媒または反応
に悪影響を与えないその他の溶媒で実施される。使用す
る溶媒の量は化合物（Ｖ）に対して２〜１０倍で好まし
くは３〜４倍で実施される。ＭＳＣＮの量は化合物（Ｖ）に対して１.５当量〜５当
量であり、好ましい量は３〜４当量である。反応温度は
０〜６０℃、好ましくは２０〜４０℃で実施される。

【００２８】方法６化合物（VII）は化合物（VI）をギ酸と反応させて得ら
れる。反応は化合物（VI）に対し２〜１０倍量、好まし
くは３〜５倍量のギ酸を使用して実施される。ギ酸は９
８％以上の純度のものを用いてよく、工業用のギ酸でも
よい。また無水酢酸を添加して反応してもよい。反応温
度は３０〜８０℃で好ましくは５０〜７０℃で実施され
る。例えばＲ¹＝メチルの場合、反応が進行するにつれ
て化合物（VII）が析出するため反応の平衡がずれて化
合物（VII）が優先的に生成するので有利である。

【００２９】方法７化合物（Ｉ）は化合物（VII）を加水分解することによ
って製造できる。この加水分解は塩基の存在下で実施さ
れる。適当な塩基としてはアルカリ金属(例えばナトリ
ウム、カリウム、リチウム等)、アルカリ土類金属(例え
ばマグネシウム、カルシウム等)の水酸化物が含まれ
る。好ましくは、水酸化ナトリウムである。反応は通常
水、アルコールおよび水の混合物のごとき水性媒体中で
実施される。反応温度はまず、０〜１０℃、好ましくは
０〜５℃である。さらに、４０〜６０℃に加熱して加水
分解することもできる。

【００３０】次に参考例および実施例を示し、本発明を
具体的に説明する。参考例１５−アミノ−３−メチル−１,２,４−チアジアゾールの
合成

【化２０】アセトアミドオキシムの合成

【化２１】アセトニトリル１２.４g（０.３０モル）、ヒドロキシ
ルアミン塩酸塩２７.２g（０.３９モル）、水酸化ナト
リウム１６.３g（０.３９モル）、及び水１５０mlの溶
液を常温下、１７.５時間撹拌し反応した。減圧下にア
セトニトリル、水を留去し、濃縮乾固したのち、メタノ
ールを加え、メタノール不溶物（ＮaＣl）を除去したの
ちメタノールを留去し１３.７gのアセトアミドオキシム
を得た。収率６１.２％ m.p. １１４〜１３０℃ ＩＲ(cm^-1)：３４９０.９，３３７１.３，３１５７.
３，１６５４.８，１５８５.４，１３９８.３，８９３ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d₆)δ：１.６３（s，３Ｈ），５.２
７（bs，２Ｈ），７.６４（bs，１Ｈ）

【００３１】アセトアミドオキシムトシレートの合成

【化２２】アセトアミドオキシム１.５g（０.０２モル）をテトラ
ヒドロフラン（ＴＨＦ）４５mlに溶解し、トリエチルア
ミン３ml（２.１８g，０.０２２モル）を加え１０℃で
ｐ−トルエンスルホン酸クロリド（ＴsＣl）４.２g
（０.０２２モル）を少量ずつ加えた（発熱強し）。常
温で４５分反応させたのち、析出した結晶を濾別し、濾
液は減圧下にＴＨＦを留去し、得られた残渣に水を加え
た。酢酸エチルを用いて抽出、水洗、芒硝乾燥し、減圧
下に酢酸エチルを留去し、得られた残渣にイソプロピル
エーテルを加えて析出した結晶を濾取、乾燥して、３.
２gのアセトアミドオキシムトシレート（収率６９.２
％）を得た。 m.p. ８８〜９０℃（分解）ＩＲ(cm^-1)：３４６３.９，３３６７.５，１６５２.
５，１３３６.６，１１７４.６，８０８.１ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ：１.７８（s，３Ｈ），２.３９
（s，３Ｈ），４.９３（bs，２Ｈ），７.０７〜７.９７
（m，４Ｈ）

【００３２】５−アミノ−３−メチル−１,２,４−チ
アジアゾールの合成

【化２３】アセトアミドオキシムトシレート２.２９g（０.０１モ
ル）、ロダンカリウム１.０７g（０.０１１モル）をメ
タノール２３gに溶解し４５〜５０℃で２０hr反応させ
た。反応液を冷却して析出した結晶（p−トルエンスル
ホン酸カリウム塩）を濾別し母液を濃縮した。得られた
残渣に酢酸エチルを加えて不溶物を除去したのち、酢酸
エチル抽出物を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィーで精製し、４５０mgの５−アミノ−３−
メチル−１,２,４−チアジアゾールを得た。（収率３
９.１％） m.p. １９２.５〜１９３.０℃ ＩＲ(cm^-1)：３２７８.８，３０９５.５，１６５１.
０，１５４４.９，１４９２.８，１３８２.９，８１０.
０ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d₆)δ：２.２１（s，３Ｈ），７.５
９（bs，２Ｈ）

【００３３】参考例２１,１−ジメトキシ−２−(５−アミノ−１,２,４−チア
ジアゾール−３−イル)−エタンの合成

【化２４】３,３−ジメトキシプロパンアミドオキシムの合成

【化２５】ヒドロキシルアミン塩酸塩４１.７g（０.６モル）を水
４００mlに溶解し３０％水酸化ナトリウム１１５mlを加
え、この溶液に３,３−ジメトキシプロパンニトリル５
７.５g（０.５モル）、及びメタノール１００gを加え、
４０〜４３℃にて一夜反応した。反応終了確認後、濃塩
酸（６g）を加えてpＨ５〜６に調整したのち、減圧下に
メタノールを留去し、濃縮物を酢酸エチル３００mlで３
回抽出、芒硝乾燥、濃縮し得られた残渣を減圧蒸留して
３,３−ジメトキシプロパンアミドオキシム５３.５g
（収率７２.３％）を得た。 b.p. １３２〜１３４℃／１mmＨg ＩＲ(cm^-1)：３４７３.６，３３６１.０，１６６６.
４，１６５８.７，１３８６.７，１１２０.６，１０７
０.４ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ：２.４０（w，２Ｈ），３.３３
（s，６Ｈ），４.４３（t，１Ｈ），４.８６（bs，２
Ｈ），８.４５（bs，１Ｈ）

【００３４】３,３−ジメトキシプロパンアミドオキ
シムトシレートの合成

【化２６】３,３−ジメトキシプロパンアミドオキシム５０g（０.
３４モル）、トリエチルアミン３７.６g（０.３７モ
ル），塩化メチレン１００mlの溶液にトシルクロライド
６４.６g（０.３４モル）の塩化メチレン（２００ml）
溶液を１０℃以下で滴下して反応した。反応終了確認
後、水洗浄、塩化メチレンを留去し、得られた残渣にイ
ソプロピルエーテルを加えて、析出した結晶を濾取乾燥
して３,３−ジメトキシプロパンアミドオキシムトシレ
ート８７.０g（収率８５.３％）を得た。 m.p. ９０.５〜９２.０℃ ＩＲ(cm^-1)：３３８４.８，１６３３.６，１３５２.
０，１１８０.４ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ：２.３７(d，２Ｈ)，２.４１(s，
３Ｈ)，３.２８(s，６Ｈ)，４.３８(t，１Ｈ)，５.２２
(bs，２Ｈ)，７.２〜７.７８(m，４Ｈ)

【００３５】１,１−ジメトキシ−２−(５−アミノ−
１,２,４−チアジアゾール−３−イル)−エタンの合成

【化２７】３,３−ジメトキシプロパンアミドオキシムトシレート
５g（１６.５ミリモル），ロダンカリウム(７３.６ミリ
モル）をメタノール５０gに溶解し、５５〜６０℃にて
１６時間反応した。反応液を冷却して析出した結晶を濾
別した。母液を減圧下にメタノールを留去し、得られた
残渣に水を加えて酢酸エチルにより抽出（３０ml×
３）、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製
を経て１,１−ジメトキシ−２−(５−アミノ−１,２,４
−チアジアゾール−３−イル)−エタン１.１g（収率３
５％）を得た。 m.p. ６２.０〜６６.５℃ ＩＲ(cm^-1)：３３８８.７，３１３０.３，１６４７.
１，１５３９.１，１３６３.６，１１１４.８，９２０.
０ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d₆)δ：２.９８(d，２Ｈ)，３.３６
(s，６Ｈ)，４.８４(t，１Ｈ)，６.５３(bs，２Ｈ)

【００３６】次に製造例および実施例を示し、本発明を
さらに具体的に説明する。製造例１エチル２−ヒドロキシイミノシアノアセテートの合成式II（式中、Ｒ³＝ＯＥt）水(２５４０ml)、亜硝酸ナトリウム(５０７.２g)、シア
ノ酢酸エチル(７９１.０g)の水溶液に、冷却下６２.５
％硫酸(６０３.７g)を３０ないし４０℃で２.２時間か
けて滴下した。滴下終了後、室温で２時間攪拌したの
ち、窒素酸化物(ＮＯ₂)を減圧で除去したのち、内温１
５℃迄冷却したのち結晶を濾取した。得られた結晶を水
１５０mlで２回、トルエン２００mlで２回洗浄したのち
５０℃で乾燥し、エチル２−ヒドロキシイミノシアノ
アセテート９３２.９g(収率９３.９％)を得た。m.p.１
３２〜１３３℃ ＩＲ(cm^-1)：３１００,３１２０.４,１７２８.１,１４
８３.０,１３１３.４,1066.６,８５２.５ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ：１.２９(３Ｈ,t,Ｊ＝７Ｈz)、４.
２５(２Ｈ,q,Ｊ＝７Ｈz)、１２〜１５(１Ｈ,bs)

【００３７】製造例２エチル２−メトキシイミノシアノアセテートの合成式III（式中、Ｒ¹＝ＣＨ₃、Ｒ³＝ＯＥt）シアノ酢酸エチル６７８g(６.０モル)、亜硝酸ナトリウ
ム４３４.７g(６.３モル)の水溶液２１７０mlに６２.５
％硫酸１２２.３g(４.３２モル)を内温２４〜３０℃で
約２０分で滴下した。さらに同温度で２時間攪拌して反
応した。炭酸カリウム１２９.２g(０.９３モル)、水２
５８ml溶液を約３０分で滴下して反応液を溶解したの
ち、ジメチル硫酸７５６.０g(６.０モル)を氷冷下、内
温２２〜３２℃で約４５分で滴下し、室温で２時間攪拌
した。５０℃で１時間加熱して２５℃迄冷却後、炭酸カ
リウム７.２g、水１４ml溶液を加えて中和(pＨ６.５〜
７.０)した。反応液から酢酸エチル９００mlで２回抽出
後、飽和食塩水４５０ml×２洗浄を行い、酢酸エチル層
を濃縮して濃縮物７９７gを得た。これを減圧蒸留して
８０〜８３℃／２mmＨgの留分３８４.８g(収率４１.１
％)のエチル２−メトキシイミノシアノアセテートを
得た。ＩＲ(cm^-1)：１７５１.２,１５５８.４,１２９８.０,１
０５６.９,８４０.９ＮＭＲ(δ)：１.３８(t,３Ｈ),２.２７(s,３Ｈ),２.３
５(q,２Ｈ)

【００３８】製造例３エチル２−フルオロメトキシイミノ−シアノアセテー
トの合成式III（式中、Ｒ¹＝ＣＨ₂Ｆ、Ｒ³＝ＯＥt）エチル２−ヒドロキシイミノ−シアノアセテート５
６.８g(０.４mol)をジメチルスルホキシド２００mlに溶
解し、氷冷下炭酸カリウム１１０.６g(０.８mol)を添加
し、１０分間攪拌、ジメチルホルムアミド４０mlにフル
オロメチルブロマイド４８.８g(０.４mol)を溶解し、こ
の溶液を氷冷下滴下した。内温２０〜３０℃で２.５時
間攪拌反応し、反応液を氷水１リットルに分散し酢酸エ
チル(８００ml、５００ml、５００ml)で抽出し、酢酸エ
チル層を合わせて飽和食塩水３００mlで２回洗浄した。
芒硝乾燥後、濃縮して濃縮物６６.４gを得た。シリカゲ
ル６０gを使用してカラムクロマトグラフィーにより精
製してエチル２−フルオロメトキシイミノ−シアノア
セテート４６.６g(収率６６.９％)の油状物を得た。ＩＲ(cm^-1 ＫＢr)：２９９１,２３４９,１７６１,１７
４０,１５８２,１４７０,１３７７,１３３３,１３０２,
１１８４,１１３６,１０６７,１００９,９４９,８６０,
８３９,７７０ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ：１.３８(３Ｈ,t,Ｊ＝７Ｈz)、４.
３８(２Ｈ,q,Ｊ＝７Ｈz)、５.８０(２Ｈ,d,Ｊ＝５２Ｈ
z)

【００３９】製造例４２−シアノ−２−メトキシイミノ−アセトアミドの合成式III（式中、Ｒ¹＝Ｍe、Ｒ³＝ＮＨ₂）濃アンモニア水６４.５g(１.０７mol)、水２８.７mlの
溶液にシアン酢酸エチル１００g(０.８９mol)を氷冷下
５℃以下で滴下する。反応後、減圧下に濃縮し、残留物
に亜硝酸ナトリウム７３.３g(１.０６mol)、水１５１g
の溶液を添加する。内温３８〜４８℃に維持して６２.
５％硫酸７６.３g(０.４９mol)を滴下する。滴下終了後
同温度で１時間攪拌した。反応液に炭酸カリウム７３.
３g(０.５３mol)、水１１０gの溶液を滴下後３８〜４８
℃でジメチル硫酸１３３.８g(１.０６mol)を滴下した。
同温度で１時間攪拌したのち冷却し、得られた結晶を１
５０mlの水で５０℃で洗浄後、濾取,乾燥して９２.２g
(収率８２％)の２−シアノ−２−メトキシイミノ−アセ
トアミドを得た。 m.p.１２４〜１２６℃ ＩＲ(ＫＢr)cm^-1：３４００,３３００,３１８０,１７０
５,１５６０,１１６０,１０４５ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d₆)δ：１.３７(３Ｈ,t,Ｊ＝８Ｈ
z)、４.５３(２Ｈ,q,Ｊ＝８Ｈz)、７.９３(２Ｈ，ｓ）

【００４０】製造例５２−カルボキシ−２−メトキシイミノ−アセトアミドオ
キシムの合成式ＩＶ（式中、Ｒ¹＝Ｍe）２−シアノ−２−メトキシイミノ−アセトアミド２４.
４g(０.１９mol)、重炭酸ナトリウム３２.２g(０.３８m
ol)、を水に懸濁し、ヒドロキシルアミン塩酸塩１３.３
g(０.１９mol)、水１８.４gの溶液を８０〜８５℃で滴
下した。同温で３時間攪拌して反応後、反応液を濃縮し
た。濃塩酸２０gでpＨ２.０に調整したのち冷却し生成
した結晶を濾取した。得られた結晶をメタノール２０g
で洗浄し、濾取,乾燥して２７.１gの２−カルボキシ−
２−メトキシイミノ−アセトアミドオキシムを得た。こ
の結晶には１４.８％の食塩を含む。実収量２７.１×
０.８５２＝２３.１g 収率７４.８％ m.p.１５５〜１５６℃(分解) ＩＲ(ＫＢr)cm^-1：３３８２,３１７５,１６８１.８,１
６１６.２,１３８０.２,１０５３.１,１０８３.８

【００４１】製造例６２−カルボキシ−２−メトキシイミノ−アセトアミドオ
キシムの合成式IV（式中、Ｒ¹＝Ｍe）エチル２−メトキシイミノ−シアノアセテート１５
８.０g(１.０１mol)、水２３６mlの溶液に９６％水酸化
カリウム６０.９g(１.０４mol)、水１２１mlの溶液を５
０〜５５℃で滴下した。炭酸カリウム９０.９g(０.６６
mol)、水１８２mlを添加する。さらにヒドロキシルアミ
ン塩酸塩９１.５g(１.３１mol)、水１３７mlの溶液を同
温度で約２時間で滴下し、１夜室温で放置した。反応液
を濃縮し、濃塩酸１１０.９g(１.０６mol)を加えpＨ１.
０にした。冷却し析出した結晶を濾取し、水３０ml×
２、アセトン１２４mlで洗浄し、濾取、乾燥して１９
４.０gの２−カルボキシ−２−メトキシイミノ−アセト
アミドオキシムを得た。このものには３５.５％の塩化
カリウムを含む。実収率７６.７％

【００４２】製造例７２−カルボキシ−２−フルオロメトキシイミノ−アセト
アミドオキシムの合成式IV（式中、Ｒ¹＝ＣＨ₂Ｆ）エチル２−フルオロメトキシイミノ−シアノアセテー
ト４６.６g(２６７.６mmol)に氷冷下、水酸化ナトリウ
ム１２.９g(３２１.１mmol)を水２６８mlに溶解した溶
液を加え、３時間室温で攪拌した。氷冷下、ヒドロキシ
ルアミン塩酸塩２０.５g(２９４.４mmol)、ついで炭酸
カリウム１６.７g(１２０.４mmol)を加えて室温で一夜
攪拌した。濃塩酸２２.３ml(２６７.６mmol)を加え(pＨ
＝２)、内温３０℃で濃縮し結晶が析出したら冷却し濾
取乾燥して２１.３gの２−カルボキシ−２−フルオロメ
トキシイミノ−アセトアミドオキシムを得た。収率４
４.６％ m.p.１０３〜１０５℃(分解) ＩＲ(ＫＢr)cm^-1：３４３５,３１０９,２５０９,１６９
０,１６４１,１６０５,１５２２,１３９３,１１４２,１
０７２,８０２

【００４３】製造例８Ｏ−トシル−２−メトキシカルボニル−２−メトキシイ
ミノ−アセトアミドオキシムの合成式Ｖ（式中、Ｒ¹＝Ｍe、Ｒ²＝トシル、Ｒ³＝ＯＭe）２−カルボキシ−２−メトキシイミノ−アセトアミドオ
キシム２０２g(食塩２０.４g含む、実質１６１g(１.０m
ol))、メタノール３１５gの懸濁液に加熱還流下(６３〜
６７℃)に塩化チオニル１２４.８g(１.０５mol)を滴下
した。滴下終了後２時間加熱還流し、減圧下で濃縮し
た。残留液に酢酸エチル２６０gを添加しさらに濃縮し
た。残留液に酢酸エチル８００g、重炭酸ナトリウム２
５０g(３.０mol)、p−トルエンスルホニルクロライド２
００g(１.０５mol)を添加した。内温５℃で水４５０gを
滴下し同温度で１夜攪拌反応した。９０％酢酸６６.６g
(１.０mol)を滴下して中和後、内温６０℃以下で減圧濃
縮した。残留液に水４５０gを添加し、冷却して析出し
た結晶を濾取した。得られた結晶を７００gのトルエン
で洗浄、濾取、乾燥して２６３g(収率７９.９％)のＯ−
トシル−２−メトキシカルボニル−２−メトキシイミノ
−アセトアミドオキシムを得た。 m.p.１２２〜１２４℃ ＩＲ(ＫＢr)cm^-1 ３４６２,３３５２,１７３５.８,１
６５１,１５９５,１３６７.４,１２９２.２,１１７８.
４,１０４７.３ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d₆)δ：２.１０(s,３Ｈ)、３.７５
(s,３Ｈ)、４.０(s,３Ｈ)、５.４２(bs,２Ｈ)、７.２５
〜７.４４(m,３Ｈ)

【００４４】製造例９Ｏ−ベンゼンスルホニル−２−メトキシカルボニル−２
−メトキシイミノ−アセトアミドオキシムの合成式Ｖ（式中、Ｒ¹＝Ｍe、Ｒ²＝ベンゼンスルホニル、Ｒ³
＝ＯＭe）２−カルボキシ−２−メトキシイミノ−アセトアミドオ
キシム４１g(食塩２０.３％含有、実質３２.７g(０.２
０mol))、ベンゼンスルホニルクロライド３７.８g(０.
２１mol)を使用し製造例８と同様な手法によりＯ−ベン
ゼンスルホニル−２−メトキシカルボニル−２−メトキ
シイミノ−アセトアミドオキシム４９.６g(収率７７.４
％)を得た。 m.p.１３８〜１３９℃ ＩＲ(ＫＢr)cm^-1：３４５２,３３４６,１７２８,１６４
９,１３１１,１１９０,１０４７,８０４ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d₆)δ：３.６５(s,３Ｈ)、３.８７
(s,３Ｈ)、７.０７(bs,２Ｈ)、７.７５〜７.９３(m,５
Ｈ)

【００４５】製造例１０Ｏ−メシル−２−メトキシカルボニル−２−メトキシイ
ミノ−アセトアミドオキシムの合成式Ｖ（式中、Ｒ¹＝Ｍe、Ｒ²＝メシル、Ｒ³＝ＯＭe）２−カルボキシ−２−メトキシイミノ−アセトアミドオ
キシム、メタノール、塩化チオニルを用いて製造例８と
同様な手法により得られる２−メトキシカルボニル−２
−メトキシイミノ−アセトアミドオキシム塩酸塩２.２g
(０.０１mol)を２０mlの酢酸エチルに懸濁し、トリエチ
ルアミン２.９ml(２.１０g、０.０２mol)を加えたの
ち、メタンスルホニルクロライド０.８９ml(１.３１g、
０.０１１mol)を氷冷下で滴下した。５℃で３０分、室
温で１.５時間攪拌して反応した。水洗、酢酸エチル層
を芒硝乾燥後、濃縮し、得られた残渣にイソプロピルエ
ーテルを加えて、析出した結晶を濾取,乾燥してＯ−メ
シル−２−メトキシカルボニル−２−メトキシイミノ−
アセトアミドオキシム１.１g(収率４１.８％)を得た。 m.p.１０９〜１１２.０℃ ＩＲ(ＫＢr)cm^-1：３４３５,１７３２,１３４９,１１７
４,１０４５, ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d₆)δ：３.０５(s,３Ｈ)、３.７５
(s,３Ｈ)、４.００(s,３Ｈ)、７.１５(bs,２Ｈ)

【００４６】製造例１１Ｏ−トシル−２−メトキシカルボニル−２−フルオロメ
トキシイミノ−アセトアミドオキシムの合成式Ｖ（式中、Ｒ¹＝ＣＨ₂Ｆ、Ｒ²＝トシル、Ｒ³＝ＯＭ
e）２−カルボキシ−２−フルオロメトキシイミノ−アセト
アミドオキシム１.７９g(１0mmol)をメタノール５mlに
懸濁し、塩化チオニル１.３１g(１１mmol)を添加し４時
間還流した。メタノールを濃縮し残渣に酢酸エチル５ml
を添加し濃縮した。残渣に酢酸エチル９mlを添加した懸
濁液に重炭酸ナトリウム２.５２g(３０mmol)、ｐ−トル
エンスルホニルクロライド１.９１g(１０mmol)を加え、
水４.５mlを添加して５℃以下で１７時間攪拌して反応
した。製造例８と同様な手法で後処理してＯ−トシル−
２−メトキシカルボニル−２−フルオロメトキシイミノ
−アセトアミドオキシム２.４０g(収率６９.１％)を得
た。 m.p.１３６〜１３８℃ ＩＲ(ＫＢr)cm^-1：３５０４,３３８９,１７４９,１６５
９,１５９５,１３６７,１２９０,１１９４,１１７８,１
１２３,１０５７,１０１１,９０５,７９５,６８３ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d₆)δ：２.３９(３Ｈ,s)、３.６９
(３Ｈ,s)、５.６３(２Ｈ,d,Ｊ＝５３Ｈz)、７.１８(２
Ｈ,s)、７.２９(２Ｈ,d,Ｊ＝９Ｈz)、７.６９(２Ｈ,d,
Ｊ＝９Ｈz)

【００４７】製造例１２Ｏ−ベンゼンスルホニル−２−メトキシカルボニル−２
−フルオロメトキシイミノ−アセトアミドオキシムの合
成式Ｖ（式中、Ｒ¹＝ＣＨ₂Ｆ、Ｒ²＝ベンゼンスルホニ
ル、Ｒ³＝ＯＭe）２−カルボキシ−２−フルオロメトキシイミノ−アセト
アミドオキシム３.５８g(２０mmol)を使用し製造例１１
と同様な手法によりベンゼンスルホニルクロライド３.
５３g(２０mmol)と反応させＯ−ベンゼンスルホニル−
２−メトキシカルボニル−２−フルオロメトキシイミノ
−アセトアミドオキシム４.１７g(収率６２.６％)を得
た。 m.p.１２６〜１２８℃ ＩＲ(ＫＢr)cm^-1：３４６４,３３５２,１７４４,１６５
３,１３７７,１３１２,１１９２,１１１９,１０５７,１
００５,９５５,８４１,８００,７６４ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d₆)δ：３.７１(３Ｈ,s)、５.６２
(２Ｈ,d,Ｊ＝５３Ｈz)、７.２３(２Ｈ,bs)、７.４〜８.
０(５Ｈ,m)

【００４８】製造例１３Ｏ−メシル−２−メトキシカルボニル−２−フルオロメ
トキシイミノ−アセトアミドオキシムの合成式Ｖ（式中、Ｒ¹＝ＣＨ₂Ｆ、Ｒ²＝メシル、Ｒ³＝ＯＭ
e）２−カルボキシ−２−フルオロメトキシイミノ−アセト
アミドオキシム３.５８g(２０mmol)を使用し製造例１０
と同様な手法によりメタンスルホニルクロライド２.２
９g(２０mmol)と反応させＯ−メシル−２−メトキシカ
ルボニル−２−フルオロメトキシイミノ−アセトアミド
オキシム２.５７g(収率４７.４％)を得た。 m.p.１２４.５〜１２７℃ ＩＲ(ＫＢr)：３４４３,３３３７,１７４４,１６５９,
１４４１,１３５２,１２９８,１１７７,１１１９,１０
５５,９８８,９０５,８４１,８２０ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d₆)δ：３.０４(３Ｈ,s)、３.７６
(３Ｈ,s)、５.７４(２Ｈ,d,Ｊ＝５３Ｈz)、７.２０(２
Ｈ,bs)

【００４９】製造例１４Ｏ−トシル−２−エトキシカルボニル−２−メトキシイ
ミノ−アセトアミドオキシムの合成式Ｖ（式中、Ｒ¹＝Ｍe、Ｒ²＝トシル、Ｒ³＝ＯＥt）２−カルボキシ−２−メトキシイミノ−アセトアミドオ
キシム１９.８ｇ(食塩含量１９％、実質１６.１g(０.１
モル))をエタノール３０gの懸濁液に塩化チオニル１２.
５g(０.１１モル)を滴下した。以下製造例８と同様な手
法によりＯ−トシル−２−エトキシカルボニル−２−メ
トキシイミノ−アセトアミドオキシム２５.７g（収率７
５.０％）を得た。 m.p.１１７.５〜１１９.０℃ ＩＲ(ＫＢr)cm^-1：３４５８,３３５６,１７２８,１６４
９,１５９９,１３６４,１１９２,１０４２,８３７ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ：１.２３(t,３Ｈ,Ｊ＝７Ｈz)、２.
４０(s,３Ｈ)、３.９８(s,３Ｈ)、４.１８(q,２Ｈ,Ｊ＝
７Ｈz)、５.３５(bs,２Ｈ)、７.２０〜７.７３(m,４Ｈ)

【００５０】製造例１５２−シアノ−２−フルオロメトキシイミノ−アセトアミ
ドの合成式III（式中、Ｒ¹＝ＣＨ₂Ｆ、Ｒ³＝ＮＨ₂）２−シアノ−２−ヒドロキシイミノアセトアミド(０.３
１mol)をジメチルスルホキシド１５０mlに溶解し、氷冷
下、炭酸カリウム８５.７g(０.６２mol)を加え、２０分
間撹拌した。一方、ジメチルホルムアミド２７mlにフル
オロメチルブロマイド２７.８g(０.３１mol)を溶解しな
がら秤量し、この溶液を氷冷下滴下し、室温で１.５時
間撹拌した。氷水１kg中に分散し、酢酸エチル５００m
l、４００ml、３００mlでそれぞれ抽出し、酢酸エチル
層を合わせ、飽和食塩水１５０mlで２回洗浄した。硫酸
マグネシウム１００gで乾燥し、酢酸エチルを減圧下、
残６５.５gまで濃縮し、冷却、濾取、乾燥し、３２.８g
(収率７２.６％)の２−シアノ−２−フルオロメトキシ
イミノ−アセトアミドを得た。ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ₆)δ：５.９１(２Ｈ，d，Ｊ＝５３
Ｈ_Z)；７.９３(２Ｈ，bs)

【００５１】製造例１６Ｏ−トシル−２−カルバモイル−２−メトキシイミノ−
アセトアミドオキシムの合成式Ｖ（式中、Ｒ¹＝Ｍe、Ｒ²＝トシル、Ｒ³＝ＮＨ₂）２−シアノ−２−メトキシイミノ−アセトアミド１２.
７g(０.１mol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩７.３g(０.
１０５mol)、メタノール８０mlの懸濁液に炭酸ナトリウ
ム５.５６g(０.０５２５mol)を添加し、１７時間室温撹
拌した。氷冷し、炭酸ナトリウム６.８９g(０.０６５mo
l)、メタノール２０mlを添加し、ｐ−トルエンスルホニ
ルクロライド２１.０g(０.１１mol)を氷冷下、少しずつ
添加し、同温度で４時間撹拌した。水１００mlに分散冷
却し、析出した結晶を濾取し、水洗し、酢酸エチル８０
mlで洗浄した。結晶濾取乾燥して２０.２g(収率６４.３
％)の０−トシル−２−カルバモイル−２−メトキシイ
ミノ−アセトアミドオキシムを得た。ｍ.ｐ.：１２４〜１２６℃(分解) ＩＲ(ＫＢｒ)cm^-1：３４０２、３１９６、１６９３、１
６５３、１５９７、１３４６、１１７５、１０４７、８
９５、８３１、６６７ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ₆)δ：２.３４(３Ｈ，s)；３.７４
(３Ｈ，s)；６.８０(２Ｈ，bs)；７.１１(２Ｈ，bs)；
７.１７(２Ｈ，d，Ｊ＝８Ｈ_Z)；７.５７(２Ｈ，Ｊ＝８
Ｈ_Z)

【００５２】製造例１７Ｏ−トシル−２−カルバモイル−２−フルオロメトキシ
−アセトアミドオキシムの合成式Ｖ（式中、Ｒ¹＝ＣＨ₂Ｆ、Ｒ²＝トシル、Ｒ³＝Ｎ
Ｈ₂）２−シアノ−２−フルオロメトキシイミノ−アセトアミ
ド２.９０g(２０mmol)を用いて製造例１６と同様な手法
により４.９０g(収率７３.８％)の０−トシル−２−カ
ルバモイル−２−フルオロメトキシ−アセトアミドオキ
シムを得た。ｍ.ｐ.：１４３〜１４５℃（分解）ＩＲ(ＫＢｒ)cm^-1：３４２１、１６９９、１６５１、１
５９９、１８５４、１１７７、１０５９、１００９、８
９９、８４７、８１６、６６９ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ₆)δ：２.３７(３Ｈ，s)；５.５３
(２Ｈ，d，Ｊ＝５３Ｈ_Z)；７.０４(２Ｈ，bs)；７.２３
(２Ｈ，d，Ｊ＝８Ｈ_Z)；７.４３(２Ｈ，bs)；７.６４
(２Ｈ，d，Ｊ＝８Ｈ_Z)

【００５３】製造例１８２−シアノ−２−エトキシイミノ−アセトアミドの合成式III（式中、Ｒ¹＝Ｅt、Ｒ³＝ＮＨ₂）２−シアノアセトアミド８４ｇ(１mol)、亜硝酸ナトリ
ウム８２.８ｇ(１.２mol)を水１３０mlに懸濁させ、６
２.５％硫酸６９.５ｇ(０.４４mol)を３５〜４０℃で滴
下し、３.５時間反応させた。炭酸カリウム７３.３ｇ
(０.５２mol)を水９１mlに溶解後３５〜４０℃ジエチル
硫酸１６.９ｇ(１.１mmol)を滴下し滴下終了後同温度に
て２時間撹拌して反応し冷却(５℃)後、結晶を濾取し、
水で洗浄、乾燥して２−シアノ−２−エトキシイミノ−
アセトアミド１３０ｇ(収率９２.２％)を得た。 m.p.１２５.５〜１２７.０℃ ＩＲ(ＫＢr)ｃｍ^-1：３４１７.６，３１８２.３，１７
１２.７，１６１０.５，１４８７.０，１３８６.７，１
１９０.０，１０４９.２，６８８.５ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d₆)δ：１.３５(３Ｈ，t，Ｊ＝７Ｈ
z)，４.４６(２Ｈ，q，Ｊ＝７Ｈz)，８.２３〜７.５３
(２Ｈ，bs)

【００５４】製造例１９２−カルボキシ−２−エトキシイミノ−アセトアミドオ
キシムの合成式IV（式中、Ｒ¹＝Ｅt）２−シアノ−２−エトキシイミノ−アセトアミド１１
２.８ｇ(０.８mol)、重炭酸ナトリウム１３４.４ｇ(１.
６mol)を水２５８molに懸濁させ、塩酸ヒドロキシルア
ミン６１.６ｇ(０.８８mol)を水８６mlに溶かした溶液
を８０〜８５℃で滴下した。同温度で３時間撹拌して反
応後、製造例５と同様な手法で後処理して２−カルボキ
シ−２−エトキシイミノ−アセトアミドオキシム１２
２.５ｇを得た。この結晶に２８.６％の食塩水を含む。
実収量１２２.５×０.２８６＝８７.５ｇ。収率６２.５
％ m.p.１４０〜１４１.０℃(分解) ＩＲ(ＫＢr)ｃｍ^-1：３３３８.６，２９３７.４，１６
９３.４，１６０４.７，１４８５.１，１４７３.５，１
３６５.５，１１０３.２，１０４１.５，８２３.５ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d₆)δ：１.２５(３Ｈ，t，Ｊ＝７Ｈ
z)，４.１８(２Ｈ，q，Ｊ＝７Ｈz)，５.７７〜４.８７
(２Ｈ，bs)，７.６０〜８.２５(１Ｈ，bs)，１０.０３
〜１０.５７(１Ｈ，bs)

【００５５】製造例２０Ｏ−トシル−２−メトキシカルボニル−２−エトキシイ
ミノ−アセトアミドオキシムの合成式Ｖ（式中、Ｒ¹＝Ｅt、Ｒ²＝トシル、Ｒ³＝ＯＭe）２−カルボキシ−２−エトキシイミノ−アセトアミドオ
キシム１１０.４ｇ(食塩３１.６ｇを含む、実質７８.８
ｇ(０.４５mol))、メタノール１８２mlの懸濁液に加熱
還流下に塩化チオニル５８.９ｇ(０.４９５mol)を滴下
した。滴下終了後２時間加熱還流し、減圧下で濃縮し
た。残留液にメタノール４００ml、水３００ml、炭酸水
素ナトリウム１１３.４ｇ、トシルクロライド９０.０ｇ
(０.４７mol)を添加し、製造例８と同様な手法によりｏ
−トシル−２−メトキシカルボニル−２−エトキシイミ
ノ−アセトアミドオキシム７３.０ｇ(収率４７.３％)を
得た。 m.p.１１１〜１２１℃(分解) ＩＲ(ＫＢr)ｃｍ^-1：３４４４.６，３３５４，１７８
２，１６４９，１４４０.７，１３５７.８，１３０５.
７，１１８０.４，１０２９.９，８２３.５ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ：１.２５(３Ｈ，t，Ｊ＝７Ｈz)，
２.４２(３Ｈ，s)，３.７３(３Ｈ，s)，４.２６(２Ｈ，
q，Ｊ＝７Ｈz)，５.３３(２Ｈ，bs)，７.２４〜７.７６
(４Ｈ，ｍ)

【００５６】

【実施例】

実施例１２−メトキシイミノ−２−(５−アミノ−１,２,４−チ
アジアゾール−３−イル)酢酸メチル(アンチ異性体)の
合成式VI（式中、Ｒ¹＝Ｍe、Ｒ³＝ＯＭe）ロダンカリウム８１g(０.８３mol)、メタノール２６５g
にＯ−トシル−２−メトキシカルボニル−２−メトキシ
イミノ−アセトアミドオキシム９１.６g(０.２８mol)を
添加し２５〜３０℃で２４時間反応した。不溶物を濾別
し、不溶物をメタノール２３０gで洗浄した。洗浄濾液
は先の反応濾液と合わせメタノールを減圧下に留去し
た。濃縮残渣に水１４０gを添加し冷却して析出した結
晶を濾取、乾燥し４９.３g(収率８２.０％)の２−メト
キシイミノ−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾ
ール−３−イル)酢酸メチル(アンチ異性体)を得た。 m.p.１７２〜１７４℃ ＩＲ(ＫＢr)cm^-1：３３７１,３１２４,１７３２,１６４
５,１５３１,１４７９,１３４８,１２９４,１１２２,１
０４１,９４９ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d₆)δ：３.７７(s,３Ｈ)、３.９２
(s,３Ｈ)、８.１０(bs,２Ｈ)

【００５７】実施例２２−メトキシイミノ−２−(５−アミノ−１,２,４−チ
アジアゾール−３−イル)酢酸メチル(アンチ異性体)の
合成式VI（式中、Ｒ¹＝Ｍe、Ｒ³＝ＯＭe）Ｏ−トシル−２−メトキシカルボニル−２−メトキシイ
ミノ−アセトアミドオキシム１６.４５g(０.０５mol)、
ロダンナトリウム１２.１５g(０.１５mol)を用いて実施
例１と同様な手法により５.４g(収率５０％)の２−メト
キシイミノ−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾ
ール−３−イル)酢酸メチルを得た。(アンチ異性体)

【００５８】実施例３２−メトキシイミノ−２−(５−アミノ−１,２,４−チ
アジアゾール−３−イル)酢酸メチル(アンチ異性体)の
合成式VI（式中、Ｒ¹＝Ｍe、Ｒ³＝ＯＭe）Ｏ−ベンゼンスルホニル−２−メトキシカルボニル−２
−メトキシイミノ−アセトアミドオキシム１８.９g(０.
０６mol)を用いて実施例１と同様な手法により１０.１g
（収率：７８.１％）の２−メトキシイミノ−２−(５−
アミノ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル)酢酸メ
チル(アンチ異性体)を得た。

【００５９】実施例４２−メトキシイミノ−２−(５−アミノ−１,２,４−チ
アジアゾール−３−イル)酢酸メチル(アンチ異性体)の
合成式VI（式中、Ｒ¹＝Ｍe、Ｒ³＝ＯＭe）Ｏ−メタンスルホニル−２−メトキシカルボニル−２−
メトキシイミノ−アセトアミドオキシム０.７６g(３.０
mmol)を用いて実施例１と同様な手法により０.４７g(収
率７２.５％)の２−メトキシイミノ−２−(５−アミノ
−１,２,４−チアジアゾール−３−イル)酢酸メチル(ア
ンチ異性体)を得た。

【００６０】実施例５２−フルオロメトキシイミノ−２−(５−アミノ−１,
２,４−チアジアゾール−３−イル)酢酸メチル(アンチ
異性体)の合成式VI（式中、Ｒ¹＝ＣＨ₂Ｆ、Ｒ³＝ＯＭe）Ｏ−トシル−２−メトキシカルボニル−２−フルオロメ
トキシイミノ−アセトアミドオキシム２.２６g(６.５mm
ol)を用いて実施例１と同様な手法により９０２mg(収率
５９.２％)の２−フルオロメトキシイミノ−２−(５−
アミノ−１,２,4-チアシ゛アソ゛ール-3-イル)酢酸メチル(アンチ異性
体)を得た。 m.p.１６６〜１６９℃ ＩＲ(ＫＢr)cm^-1：３３９８,３１３８,１７４０,１６３
６,１５２９,１４７０,１４３９,１３７５,１２９２,１
１３０,１０８８,１０５９,９４１,８１８ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d₆)δ：３.７２(３Ｈ,s)、５.６５
(２Ｈ,d,Ｊ＝５３Ｈz)、７.９３(２Ｈ,s)

【００６１】実施例６２−フルオロメトキシイミノ−２−(５−アミノ−１,
２,４−チアジアゾール−３−イル)酢酸メチル(アンチ
異性体)の合成式VI（式中、Ｒ¹＝ＣＨ₂Ｆ、Ｒ³＝ＯＭe）Ｏ−ベンゼンスルホニル−２−メトキシカルボニル−２
−フルオロメトキシイミノ−アセトアミドオキシム３.
３g(１０mmol)を用いて実施例１と同様な手法により８
３５mg（収率：３５.７％)の２−フルオロメトキシイミ
ノ−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾール−３
−イル)酢酸メチル(アンチ異性体)を得た。

【００６２】実施例７２−メトキシイミノ−２−(５−アミノ−１,２,４−チ
アジアゾール−３−イル)酢酸エチル(アンチ異性体)の
合成式VI（式中、Ｒ¹＝Ｍe、Ｒ³＝ＯＥt）Ｏ−トシル−２−エトキシカルボニル−２−メトキシイ
ミノ−アセトアミドオキシム５g(１４.５mmol)を用いて
実施例１と同様な手法により２.９７g(収率７１％)の２
−メトキシイミノ−２−(５−アミノ−１,２,４−チア
ジアゾール−３−イル)酢酸エチル(アンチ異性体)を得
た。 m.p.１３８〜１４４℃ ＩＲ(ＫＢr)m^-1：３３８７,３１５０,１７３４,１６３
２,１５２８,１２７１,１１３８,９５７ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d₆)δ：１.２８(t,３Ｈ,Ｊ＝７Ｈ
z)、３.９７(s,３Ｈ)、４.２２(t,２Ｈ,Ｊ＝７Ｈz)、
７.５８(bs,２Ｈ)

【００６３】実施例８２−メトキシイミノ−２−(５−ホルムアミド−１,２,
４−チアジアゾール−３−イル)酢酸メチル（シン異性
体）の合成式VII（式中、Ｒ¹＝Ｍe、Ｒ³＝ＯＭe）２−メトキシイミノ−２−(５−アミノ−１,２,４−チ
アジアゾール−３−イル)酢酸メチル(アンチ異性体)１
０g(０.０４６mol)を９９％ギ酸５０gに溶解し、７０℃
で６時間加熱攪拌した。１０℃以下に冷却し析出した結
晶を濾取、メタノールで洗浄乾燥して７.６gの２−メト
キシイミノ−２−(５−ホルムアミド−１,２,４−チア
ジアゾール−３−イル)酢酸メチル（シン異性体）を得
た。さらに母液より２.０gを得た（収率８５％）。 m.p.２３８〜２４０℃ ＩＲ(ＫＢr)cm^-1：３２３０,３１５３,３０４９,１７４
５,１６８４,１５５０,１５４１,１４５８,１４３５,１
３６９,１２９５.９,１１０５,１０３７,９４７ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d₆)δ：３.８０(３Ｈ,s)、３.９５
(３Ｈ,s)、８.８５(１Ｈ,s)、１１.５８(１Ｈ,bs)

【００６４】実施例９２−フルオロメトキシイミノ−２−(５−ホルムアミド
−１,２,４−チアジアゾール−３−イル)酢酸メチル(シ
ン異性体)の合成式VII（式中、Ｒ¹＝ＣＨ₂Ｆ、Ｒ³＝ＯＭe）２−フルオロメトキシイミノ−２−(５−アミノ−１,
２,４−チアジアゾール−３−イル)酢酸メチル(アンチ
異性体)１.１７g(５mmol)を９９％ギ酸２.３４g(５１mm
ol)に溶解し３５℃で９０時間反応した。１０℃以下に
冷却し析出した結晶を濾取、メタノールで洗浄、乾燥し
て４３４mgの２−フルオロメトキシイミノ−２−(５−
ホルムアミド−１,２,４−チアジアゾール−３−イル)
酢酸メチル(シン異性体)を得た。さらに母液より１００
mgを得た。(収率３９.６％) m.p.２１０〜２１２℃(分解) ＩＲ(ＫＢr)cm^-1：３１６７,３０５５,２９６８,１７４
７,１６８４,１５５３,１５４１,１４３９,１３９６,１
３７３,１２８３,１１１１,１０６５,１００９,９６８,
９３２,８６２,７８７,７３５,５７５ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d₆)δ：３.８８(３Ｈ,s)、５.８０
(２Ｈ,d,Ｊ＝５４Ｈz)、８.７３(１Ｈ,s)、１３.５４
(１Ｈ,bs)

【００６５】実施例１０２−フルオロメトキシイミノ−２−(５−ホルムアミド
−１,２,４−チアジアゾール−３−イル)酢酸メチル(シ
ン異性体)の合成式VII（式中、Ｒ¹＝ＣＨ₂Ｆ、Ｒ³＝ＯＭe）２−フルオロメトキシイミノ−２−(５−アミノ−１,
２,４−チアジアゾール−３−イル)酢酸メチル（アンチ
異性体）１.１７g(５mmol)をギ酸１.３８g(３０mmol)に
懸濁し、無水酢酸１.１２g(１０mmol)を添加し、実施例
９と同様な手法により９９１mg(収率７３.８％)の２−
フルオロメトキシイミノ−２−(５−ホルムアミド−１,
２,４−チアジアゾール−３−イル)酢酸メチル(シン異
性体)を得た。

【００６６】実施例１１２−メトキシイミノ−２−(５−アミノ−１,２,４−チ
アジアゾール−３−イル)酢酸(シン異性体)の合成式Ｉ（式中、Ｒ¹＝Ｍe）２−メトキシイミノ−２−(５−ホルムアミド−１,２,
４−チアジアゾール−３−イル)酢酸メチル(シン異性
体)１４６g(０.６０mol)を水７２０gに懸濁し、内温０
℃に冷却し、１０％水酸化ナトリウム水溶液７２０mlを
滴下した。０±１℃で１時間反応後、内温を４５〜５０
℃に上昇し２時間反応した。濃塩酸(６２.４g)を用いて
pＨ６.５〜７.５に中和した。内温６０℃以下で濃縮し
たのち濃塩酸（６２g）でpＨ３に調整した。その後活性
炭１４.６gを用いて脱色精製後、濃塩酸６２.４g加えて
冷却し、析出した結晶を濾取乾燥し、１６６.７g(収
率：８８.０％、ＨＰＬＣ純度：９９.４％）の２−メト
キシイミノ−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾ
ール−３−イル)酢酸(シン異性体)を得た。 m.p.１７０〜１７１℃(分解) ＩＲ(ＫＢr)cm^-1：３４４７,３１７３,１７２６,１６２
０,１５３９,１４９１,１２４４,１１５５,１０４３,８
２９ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d₆)δ：３.９２(s,３Ｈ)、７.９２(b
s,２Ｈ)

【００６７】実施例１２２−フルオロメトキシイミノ−２−(５−アミノ−１,
２,４−チアジアゾール−３−イル)酢酸(シン異性体)の
合成式Ｉ（式中、Ｒ¹＝ＣＨ₂Ｆ）２−フルオロメトキシイミノ−２−(５−ホルムアミド
−１,２,４−チアジアゾール−３−イル)酢酸メチル(シ
ン異性体)５.２４g(２０mmol)を水２６mlに懸濁し０℃
で水酸化ナトリウム３.２g(８０mmol)を水１６mlに溶解
した溶液を加え５℃で３０時間攪拌して反応した。濃塩
酸７.０ml(８４mmol)でpＨ１以下として酢酸エチル;３
０mlで４回抽出した。芒硝で酢酸エチル層を乾燥後活性
炭０.５gで脱色し、酢酸エチルを濃縮、イソプロピルエ
ーテルで析晶させ冷却、濾取、乾燥して３６g(８１.８
％収率)の２−フルオロメトキシイミノ−２−(５−アミ
ノ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル)酢酸(シン異
性体)を得た。 m.p.１６９〜１７２℃(分解) ＩＲ(ＫＢr)cm^-1：１７３６,１６２０,１５３７,１４２
３,１２４８,１１７５,１１４６,１０８２,１０１１,９
５７,８２４,７２１ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d₆)δ：５.７８(２Ｈ,d,Ｊ＝５５Ｈ
z)、８.１５(３Ｈ,bs)

【００６８】実施例１３２−フルオロメトキシイミノ−２−(５−アミノ−１,
２,４−チアジアゾール−３−イル)アセトアミド(アン
チ異性体)の合成式VI（式中、Ｒ¹＝ＣＨ₂Ｆ、Ｒ³＝ＮＨ₂）ロダンカリウム２.９２g(３０mmol)メタノール１２mlに
０−トシル−２−カルバモイル−２−フルオロメトキシ
イミノアセトアミドオキシム３.３２g(１０mmol)を添加
し、室温で２４時間撹拌した。不溶物を濾別し、不溶物
をメタノール１２mlで洗浄し、洗浄濾液は反応濾液と合
わせ、メタノールを減圧下に留去した。濃縮残渣を水１
５mlで分散し、冷却して析出した結晶を濾取乾燥して
１.６４g(収率７４.９％)の２−フルオロメトキシイミ
ノ−２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾール−３
−イル)アセトアミド(アンチ異性体)を得た。ｍ.ｐ.：１８２〜１８４℃(分解) ＩＲ(ＫＢｒ)cm^-1：３３４２、３１６７、１６９２、１
６３８、１５３９、１４４１、１４０２、１３５６、１
１４４、１０８８、１０４９、９８４、９４３、９１
８、５６７ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ₆)δ：５.６９(２Ｈ，d，Ｊ＝５４
Ｈ_Z)；７.５３(１Ｈ，bs)；７.６８(１Ｈ，bs)；７.９
３(２Ｈ，s)

【００６９】実施例１４２−メトキシイミノ−２−(５−アミノ−１,２,４−チ
アジアゾール−３−イル)アセトアミド(アンチ異性体)
の合成式VI（式中、Ｒ¹＝Ｍe、Ｒ³＝ＮＨ₂）ロダンカリウム８.１６ｇ(８４mmol)、メタノール３５m
lにｏ−トシル−２−カルバモイル−２−メトキシイミ
ノアセトアミドオキシム８.８０ｇ(２８mmol)を添加
し、室温で２４時間撹拌した。不溶物を濾別し、不溶物
をメタノール３５mlで洗浄し、洗浄濾液は反応濾液と合
わせ、メタノールを減圧下で留去した。濃縮残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム７：メ
タノール１)で精製し、３.８０ｇ(収率６７.５％)の２
−メトキシイミノ−２−(５−アミノ−１,２,４−チア
ジアゾール−３−イル)アセトアミド(アンチ異性体)を
得た。 m.p.１６５〜１６８℃(分解) ＩＲ(ＫＢr)ｃｍ^-1：３３２９，１６８２，１６３０，
１５２９，１３５６，１１５０，１０４２，９４９ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d₆)δ：３.８５(３Ｈ，s)，７.３０
(１Ｈ，bs)，７.３７(１Ｈ，bs)，７.８１(２Ｈ，ｂ
ｓ）

【００７０】実施例１５２−フルオロメトキシイミノ−２−（５−ホルムアミド
−１,２,４−チアジアゾール−３−イル)アセトアミド
(シン異性体)の合成式VII（式中、Ｒ¹＝ＣＨ₂Ｆ、Ｒ³＝ＮＨ₂）２−フルオロメトキシイミノ−２−(５−アミノ−１,
２,４−チアジアゾール−３−イル)アセトアミド(アン
チ異性体)３.５１ｇ(１６mmol)を９９％−ギ酸１４.７
３ｇ(３２０mmol)に懸濁し、無水酢酸４.９０ｇ(４８mm
ol)を添加し、４０℃で５０時間反応した。１０℃以下
に冷却し析出した結晶を濾取し、ヌッチェ上で冷メタノ
ール１０mlで洗浄した。ＤＭＦ１６mlに加温溶解し、メ
タノール３２mlで分散、冷却、濾取、乾燥し、２.４３
ｇ(収率６１.４％)の２−フルオロメトキシイミノ−２
−(５−ホルムアミド−１,２,４−チアジアゾール−３
−イル)アセトアミド(シン異性体)を得た。ＨＰＬＣ含量９９.０％(アンチ異性体０.２％) m.p.２４３〜２４６℃(分解) ＩＲ(ＫＢr)ｃｍ^-1：３３７３，３１９８，１７０３，
１６６６，１６１１，１５４９，１２８１，１０７２，
１０１３，９５７，８７０ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d₆)δ：５.７６(２Ｈ，d，Ｊ＝５５
ＨＺ)，７.７６(１Ｈ，bs)，８.０３(１Ｈ，bs)，８.７
１(１Ｈ，s)，１３.４６(１Ｈ，bs)

【００７１】実施例１６２−メトキシイミノ−２−(５−ホルムアミド−１,２,
４−チアジアゾール−３−イル)アセトアミド(シン異性
体)の合成式VII（式中、Ｒ¹＝Ｍe、Ｒ³＝ＮＨ₂）実施例１４で得た２−メトキシイミノ−２−(５−アミ
ノ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル)アセトアミ
ド(アンチ異性体)６０４mg(３mmol)を９９％ギ酸３.４
５ｇ(７５mmol)に溶解し７０℃で７時間加熱撹拌した。
実施例８と同様な手法で４８９mg(収率７１.１％)の２
−メトキシイミノ−２−(５−ホルムアミド−１,２,４
−チアジアゾール−３−イル)アセトアミド(シン異性
体)を得た。 m.p.２６９〜２７１℃(分解) ＩＲ(ＫＢr)ｃｍ^-1：３３６０，３１９７，１７０３，
１６６３，１６１１，１５４９，１４０４，１２８１，
１１０９，１０４７，８７４ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d₆)δ：３.８７(３Ｈ，s)，７.５０
(１Ｈ，b.s)，７.７６(１Ｈ，bs)，８.５９(１Ｈ，s)，
１３.４４(１Ｈ，b.s)

【００７２】実施例１７２−メトキシイミノ−２−(５−ホルムアミド−１,２,
４−チアジアゾール−３−イル)アセトアミド(シン異性
体)の合成式VII（式中、Ｒ¹＝Ｍe、Ｒ³＝ＮＨ₂）ロダンカリウム５.８３ｇ(６０mmol)、メタノール２４m
l、ｏ−トシル−２−カルバモイル−２−メトキシイミ
ノアセトアミドオキシム６.２９ｇ(２０mmol)より、実
施例１４と同様に操作し、メタノールを完全に留去した
濃縮残渣９.２１ｇを得た。これを精製せずに９９％−
ギ酸２７.６ｇ(６００mmol)を加えて７０℃で４時間撹
拌し、冷却し、さらに無水酢酸８.９７ｇ(８０mmol)を
添加し、３５℃で４８時間撹拌した。メタノール４０ml
で分散、１０℃以下に冷却後、濾取、乾燥して１.９３
ｇ(収率４２.５％)の２−メトキシイミノ−２−(５−ホ
ルムアミド−１,２,４−チアジアゾール−３−イル)ア
セトアミド(シン異性体)を得た。

【００７３】実施例１８２−エトキシイミノ−２−(５−アミノ−１,２,４−チ
アジアゾール−３−イル)酢酸メチル(アンチ異性体)の
合成式VI（式中、Ｒ¹＝Ｅt、Ｒ³＝ＯＭe）ｏ−トシル−２−メトキシカルボニル−２−エトキシイ
ミノアセトアミドオキシム２７.４ｇ(０.０８mol)を用
いて実施例１と同様な手法により２−エトキシイミノ−
２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾール−３−イ
ル)酢酸メチル(アンチ異性体)１２.５ｇ(収率６７.９
％)を得た。 m.p.１８３〜１９３℃(分解) IR(ＫＢr)ｃｍ^-1：３３８６.８，３１３４.１，１７３
０，１６２７.８，１５２３.７，１４７９.３，１３６
５.５，１２８８.４，１１３７.９，１０３９.６，９５
６.６，８１３.９ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d₆)δ：１.２２(３Ｈ，t，Ｊ＝７Ｈ
z)，３.３３(３Ｈ，s)，４.２９(２Ｈ，q，Ｊ＝７Ｈ
z)，８.０９(２Ｈ，bs)

【００７４】実施例１９２−エトキシイミノ−２−(５−ホルムアミド−１,２,
４−チアジアゾール−３−イル)酢酸メチル(シン異性
体)の合成式VII（式中、Ｒ¹＝Ｅt、Ｒ³＝ＯＭe）２−エトキシイミノ−２−(５−アミノ−１,２,４−チ
アジアゾール−３−イル)酢酸メチル（アンチ異性体）
５.７５ｇ(２５mmol)を９９％ギ酸１６.３に溶解し、７
５℃で６時間加熱撹拌した。実施例８と同様な手法で後
処理を行い、３.２ｇの２−エトキシイミノ−２−(５−
ホルムアミド−１,２,４−チアジアゾール−３−イル)
酢酸メチル(シン異性体)を得た(収率４９.６％)。 m.p.２０４〜２０７℃(分解) ＩＲ(ＫＢr)ｃｍ^-1：３１５９.２，２９５８.６，１７
４５.５，１６８３.７，１５３９.１，１３６９.４，１
１０３.２，１０３９.６，９５２.８，８６７.９，ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d₆)δ：１.２９(３Ｈ，t，Ｊ＝７Ｈ
z)，３.９０(３Ｈ，s)，８.９０(s，１Ｈ)，１２.１６
(１Ｈ，bs)

【００７５】実施例２０２−エトキシイミノ−２−(５−アミノ−１,２,４−チ
アジアゾール−３−イル)酢酸(シン異性体)の合成式Ｉ（式中、Ｒ¹＝Ｅt）２−エトキシイミノ−２−(５−ホルムアミド−１,２,
４−チアジアゾール−３−イル)酢酸メチル(シン異性
体)２.０６ｇ(８mmol)を使用して実施例１１と同様な手
法により１.４６ｇの２−エトキシイミノ−２−(５−ア
ミノ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル)酢酸(シン
異性体)を得た(収率８４.５％)。 m.p.１７０.５〜１７２.０℃(分解) ＩＲ(ＫＢr)ｃｍ^-1：３４３５，３１６５，２９８３.
７，１６８３.７，１６１４，１５３７.２，１４６０，
１４１１.８，１３５５.９，１１６６.９，１０３９.
６，１０１０.６，９２７.７，８３１.３ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d₆)δ：１.３３(３Ｈ，t，Ｊ＝７Ｈ
ｚ)，４.２５(２Ｈ，q，Ｊ＝７Ｈz)，８.２５(２Ｈ，ｂ
ｓ）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者水谷昭仁大阪府枚方市招提田近１丁目12番地の３株式会社片山製薬所枚方工場内 (72)発明者近藤正夫大阪府枚方市招提田近１丁目12番地の３株式会社片山製薬所枚方工場内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（VI）【化１】（式中、Ｒ¹は低級アルキルまたはフルオロメチル、Ｒ³
は低級アルキルオキシまたはアミノ基を意味する）で示
される２−置換ヒドロキシイミノ−２−（５−アミノ−
１,２,４−チアジアゾール−３−イル）酢酸誘導体（ア
ンチ異性体）（VI）の製造方法であって、一般式（Ｖ）【化２】（式中、Ｒ¹およびＲ³は上記と同じ意味であり、Ｒ²は
アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルを意味す
る）で示される２−置換ヒドロキシイミノ−２−置換カ
ルボニル−アセトアミド−Ｏ−置換オキシム（Ｖ）を、
ＭＳＣＮ（式中、Ｍはアルカリ金属またはアンモニウム
を意味する）と反応させることを特徴とする方法。
【請求項２】一般式（VII）【化３】（式中、Ｒ¹は低級アルキルまたはフルオロメチル、Ｒ³
は低級アルキルオキシまたはアミノ基を意味する）で示
される２−置換ヒドロキシイミノ−２−(５−ホルムア
ミド−１,２,４−チアジアゾール−３−イル)酢酸誘導
体(シン異性体)（VII）の製造方法であって、一般式（V
I）【化４】（式中、Ｒ¹およびＲ³は上記と同じ意味である）で示さ
れる２−置換ヒドロキシイミノ−２−（５−アミノ−
１,２,４−チアジアゾール−３−イル）酢酸誘導体（ア
ンチ異性体）（VI）とギ酸を反応させることを特徴とす
る方法。
【請求項３】一般式（Ｖ）【化５】（式中、Ｒ¹は、メチル、エチルまたはフルオロメチ
ル、Ｒ²は、メタンスルホニル、ベンゼンスルホニルま
たはトルエンスルホニルを意味し、Ｒ³は、低級アルキ
ルオキシまたはアミノ基を意味する。ただし、Ｒ¹がメ
チルであるとき、Ｒ³はエトキシではない）で示される
２−置換ヒドロキシイミノ−２−置換カルボニル−アセ
トアミド−Ｏ−置換オキシム。