JPH05194448A - １，２，４−チアジアゾール化合物の製造法 - Google Patents
１，２，４−チアジアゾール化合物の製造法Info
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- JPH05194448A JPH05194448A JP24310692A JP24310692A JPH05194448A JP H05194448 A JPH05194448 A JP H05194448A JP 24310692 A JP24310692 A JP 24310692A JP 24310692 A JP24310692 A JP 24310692A JP H05194448 A JPH05194448 A JP H05194448A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 本発明は１,２,４−チアジアゾール化合物お
よびその製造法を提供するものである。 【構成】 式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ1は低級アルキル基である）で表されるイソ
キサゾール化合物にチオシアン酸塩とアシルハライドま
たはその間の反応成績体を反応させて式(II): 【化２】 （式中、Ｒ1は前記と同意義。Ｒ2は置換基を有すること
もある低級アルキル基、置換基を有することもあるフェ
ニル基、置換基を有することもあるフェニル低級アルキ
ル基、置換基を有することもある低級アルキルオキシ
基、置換基を有することもあるフェニルオキシ基、置換
基を有することもあるフェニル低級アルキルオキシ基で
ある）で表される１,２,４−チアジアゾリル酢酸化合物
を得ることを特徴とする１,２,４−チアジアゾール化合
物の製造法。
よびその製造法を提供するものである。 【構成】 式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ1は低級アルキル基である）で表されるイソ
キサゾール化合物にチオシアン酸塩とアシルハライドま
たはその間の反応成績体を反応させて式(II): 【化２】 （式中、Ｒ1は前記と同意義。Ｒ2は置換基を有すること
もある低級アルキル基、置換基を有することもあるフェ
ニル基、置換基を有することもあるフェニル低級アルキ
ル基、置換基を有することもある低級アルキルオキシ
基、置換基を有することもあるフェニルオキシ基、置換
基を有することもあるフェニル低級アルキルオキシ基で
ある）で表される１,２,４−チアジアゾリル酢酸化合物
を得ることを特徴とする１,２,４−チアジアゾール化合
物の製造法。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は１,２,４−チアジアゾー
ル化合物およびその製造法ならびに用途、特に抗生物質
として有用な７−アシルアミノセファロスポリン類の製
造に使用されるアシル化剤の合成原料として利用出来る
１,２,４−チアジアゾール化合物およびその製造法なら
びに用途に関する。
ル化合物およびその製造法ならびに用途、特に抗生物質
として有用な７−アシルアミノセファロスポリン類の製
造に使用されるアシル化剤の合成原料として利用出来る
１,２,４−チアジアゾール化合物およびその製造法なら
びに用途に関する。
【０００２】
【従来の技術】これまで抗生物質として各種の７−アシ
ルアミノセファロスポリン類が知られており、その製造
法も種々の方法が知られている。それら種々の方法のう
ちで最も典型的なものの一つは、７−アミノセファロス
ポリン類にアシル化剤を作用させて７−アシルアミノセ
ファロスポリン類に変換する方法である。この変換方法
で使用されるアシル化剤も、その種類によって得られる
７−アシルアミノセファロスポリン類の抗菌作用が左右
されるところから、各種のものが提案されている。それ
ら各種のアシル化剤のうち、２−（５−アミノ−１,２,
４−チアジアゾール−３−イル）−酢酸およびその反応
性誘導体は、これを使用することによって得られる７−
［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３
−イル）−アセトアミド］−セファロスポリン類が一般
に優れた抗菌作用を示すところから、広く利用されてい
るものの一つである。
ルアミノセファロスポリン類が知られており、その製造
法も種々の方法が知られている。それら種々の方法のう
ちで最も典型的なものの一つは、７−アミノセファロス
ポリン類にアシル化剤を作用させて７−アシルアミノセ
ファロスポリン類に変換する方法である。この変換方法
で使用されるアシル化剤も、その種類によって得られる
７−アシルアミノセファロスポリン類の抗菌作用が左右
されるところから、各種のものが提案されている。それ
ら各種のアシル化剤のうち、２−（５−アミノ−１,２,
４−チアジアゾール−３−イル）−酢酸およびその反応
性誘導体は、これを使用することによって得られる７−
［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３
−イル）−アセトアミド］−セファロスポリン類が一般
に優れた抗菌作用を示すところから、広く利用されてい
るものの一つである。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】上記２−（５−アミノ
−１,２,４−チアジアゾール−３−イル）−酢酸および
その反応性誘導体の製造法としては、これまで各種の方
法が知られているが、いずれも工業的実施のためには何
らかの隘路を有していた。たとえば５−アミノ−３−メ
チル−１,２,４−チアジアゾールのアミノ基を保護した
後、ジイソプロピルアミンとブチルリチウムから合成し
たリチウムジイソプロピルアミドを反応させ、これに炭
酸ガスを吹込んでメチル基をカルボキシメチル基に変換
する方法が知られているが、この方法はリチウムジイソ
プロピルアミドの合成に際しブチルリチウムを−７８℃
程度の低温で用いなければならないと言う短所がある。
−１,２,４−チアジアゾール−３−イル）−酢酸および
その反応性誘導体の製造法としては、これまで各種の方
法が知られているが、いずれも工業的実施のためには何
らかの隘路を有していた。たとえば５−アミノ−３−メ
チル−１,２,４−チアジアゾールのアミノ基を保護した
後、ジイソプロピルアミンとブチルリチウムから合成し
たリチウムジイソプロピルアミドを反応させ、これに炭
酸ガスを吹込んでメチル基をカルボキシメチル基に変換
する方法が知られているが、この方法はリチウムジイソ
プロピルアミドの合成に際しブチルリチウムを−７８℃
程度の低温で用いなければならないと言う短所がある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、２−（５
−アミノ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル）−酢
酸およびその反応性誘導体の工業的に有利な製造法を開
発すべく種々研究を重ねる過程において、たまたまイソ
キサゾール類を１,２,４−チアジアゾール類に変換する
新しい転位反応を見いだし、この転位反応を利用して一
連の工程からなる、工業的に有利な２−（５−アミノ−
１,２,４−チアジアゾール−３−イル）−酢酸およびそ
の反応性誘導体の合成法を完成するに至った。本発明
は、このような一連の工程からなる合成法において核心
をなす、３−アミノ−５−低級アルコキシイソキサゾー
ルを転位させて２−（５−置換アミノ−１,２,４−チア
ジアゾール−３−イル）−酢酸低級アルキルエステルを
製造する工程に関するものである。また、本発明はここ
で得られた２−（５−置換アミノ−１,２,４−チアジア
ゾール−３−イル）−酢酸低級アルキルエステルを特定
の方法で酸化して工業的有利に２−（５−置換アミノ−
１,２,４−チアジアゾール−３−イル）−２−オキソ酢
酸低級アルキルエステルを製造する工程に関するもので
ある。なおまた、本発明は上記したような核心工程を含
む一連の工程からなる、２−（５−アミノ−１,２,４−
チアジアゾール−３−イル）−酢酸およびその反応性誘
導体の製造法に関するものである。
−アミノ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル）−酢
酸およびその反応性誘導体の工業的に有利な製造法を開
発すべく種々研究を重ねる過程において、たまたまイソ
キサゾール類を１,２,４−チアジアゾール類に変換する
新しい転位反応を見いだし、この転位反応を利用して一
連の工程からなる、工業的に有利な２−（５−アミノ−
１,２,４−チアジアゾール−３−イル）−酢酸およびそ
の反応性誘導体の合成法を完成するに至った。本発明
は、このような一連の工程からなる合成法において核心
をなす、３−アミノ−５−低級アルコキシイソキサゾー
ルを転位させて２−（５−置換アミノ−１,２,４−チア
ジアゾール−３−イル）−酢酸低級アルキルエステルを
製造する工程に関するものである。また、本発明はここ
で得られた２−（５−置換アミノ−１,２,４−チアジア
ゾール−３−イル）−酢酸低級アルキルエステルを特定
の方法で酸化して工業的有利に２−（５−置換アミノ−
１,２,４−チアジアゾール−３−イル）−２−オキソ酢
酸低級アルキルエステルを製造する工程に関するもので
ある。なおまた、本発明は上記したような核心工程を含
む一連の工程からなる、２−（５−アミノ−１,２,４−
チアジアゾール−３−イル）−酢酸およびその反応性誘
導体の製造法に関するものである。
【０００５】本発明の要旨は、 式(I)：
【化１０】 （式中、Ｒ1は低級アルキル基である。）で表されるイ
ソキサゾール化合物にチオシアン酸塩とアシルハライド
またはその間の反応成績体を反応させて 式(II)：
ソキサゾール化合物にチオシアン酸塩とアシルハライド
またはその間の反応成績体を反応させて 式(II)：
【化１１】 （式中、Ｒ1は前記と同意義。Ｒ2は置換基を有すること
もある低級アルキル基、置換基を有することもあるフェ
ニル基、置換基を有することもあるフェニル低級アルキ
ル基、置換基を有することもある低級アルキルオキシ
基、置換基を有することもあるフェニルオキシ基または
置換基を有することもあるフェニル低級アルキルオキシ
基である）で表される１,２,４−チアジアゾリル酢酸化
合物を得ることを特徴とする１,２,４−チアジアゾール
化合物の製造法、式(II)で表される１,２,４−チアジア
ゾリル酢酸化合物をジメチルスルホキシド、ヨウ素およ
び硫酸を用いて酸化して 式(III)：
もある低級アルキル基、置換基を有することもあるフェ
ニル基、置換基を有することもあるフェニル低級アルキ
ル基、置換基を有することもある低級アルキルオキシ
基、置換基を有することもあるフェニルオキシ基または
置換基を有することもあるフェニル低級アルキルオキシ
基である）で表される１,２,４−チアジアゾリル酢酸化
合物を得ることを特徴とする１,２,４−チアジアゾール
化合物の製造法、式(II)で表される１,２,４−チアジア
ゾリル酢酸化合物をジメチルスルホキシド、ヨウ素およ
び硫酸を用いて酸化して 式(III)：
【化１２】 （式中、Ｒ1およびＲ2は前記と同意義である）で表され
る１,２,４−チアジアゾリル−２−オキソ酢酸化合物を
得ることを特徴とする１,２,４−チアジアゾール化合物
の製造法、式(I)で表されるイソキサゾール化合物にチ
オシアン酸塩とアシルハライドまたはその間の反応成績
体を反応させて式(II)で表される１,２,４−チアジアゾ
リル酢酸化合物を得、次いでこれを酸化して式(III)で
表される１,２,４−チアジアゾリル−２−オキソ酢酸化
合物を得、次いでこれをＮ−低級アルコキシアミンと反
応させて 式(IV)：
る１,２,４−チアジアゾリル−２−オキソ酢酸化合物を
得ることを特徴とする１,２,４−チアジアゾール化合物
の製造法、式(I)で表されるイソキサゾール化合物にチ
オシアン酸塩とアシルハライドまたはその間の反応成績
体を反応させて式(II)で表される１,２,４−チアジアゾ
リル酢酸化合物を得、次いでこれを酸化して式(III)で
表される１,２,４−チアジアゾリル−２−オキソ酢酸化
合物を得、次いでこれをＮ−低級アルコキシアミンと反
応させて 式(IV)：
【化１３】 （式中、Ｒ3は低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、
カルボキシ低級アルキル基または低級アルコキシカルボ
ニル低級アルキル基である。Ｒ1およびＲ2は前記と同意
義である）で表される１,２,４−チアジアゾリル−２−
低級アルコキシイミノ酢酸化合物を得、要すればこれを
加水分解して 式(V)：
カルボキシ低級アルキル基または低級アルコキシカルボ
ニル低級アルキル基である。Ｒ1およびＲ2は前記と同意
義である）で表される１,２,４−チアジアゾリル−２−
低級アルコキシイミノ酢酸化合物を得、要すればこれを
加水分解して 式(V)：
【化１４】 （式中、Ｒ3は前記と同意義である）で表される１,２,
４−チアジアゾリル−２−低級アルコキシイミノ酢酸化
合物を得ることを特徴とする１,２,４−チアジアゾール
化合物の製造法、および別法として、加水分解を２段階
で行い、まず式(IV)で表される化合物のチアジアゾール
環の３位のイミノ酢酸エステル基のみをアルカリで加水
分解し、ついで式（IV）で表される化合物のチアジアゾ
ール環の５位のアシルアミノ基をアンモニアまたは有機
アミンで加水分解して式（Ｖ）で表される化合物を得る
ことを特徴とする１,２,４−チアジアゾール化合物の製
造法に存する。
４−チアジアゾリル−２−低級アルコキシイミノ酢酸化
合物を得ることを特徴とする１,２,４−チアジアゾール
化合物の製造法、および別法として、加水分解を２段階
で行い、まず式(IV)で表される化合物のチアジアゾール
環の３位のイミノ酢酸エステル基のみをアルカリで加水
分解し、ついで式（IV）で表される化合物のチアジアゾ
ール環の５位のアシルアミノ基をアンモニアまたは有機
アミンで加水分解して式（Ｖ）で表される化合物を得る
ことを特徴とする１,２,４−チアジアゾール化合物の製
造法に存する。
【０００６】なお、本明細書において、「低級」とは、
特に規定しない場合は炭素数６以下の基を表す。従っ
て、低級アルキル基またはフェニル低級アルキル基、カ
ルボキシ低級アルキル基、ハロ低級アルキル基における
低級アルキルには飽和の直鎖または分枝状、炭素原子１
〜６個、好ましくは１〜５個、より好ましくは１〜４個
を含む炭化水素残基が含まれる。これには、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブ
チルなどが包含される。また、フェニル低級アルキル基
にはベンジル、フェネチルなどが包含される。低級アル
キル基、フェニル基、フェニル低級アルキル基、低級ア
ルキルオキシ基、フェニルオキシ基およびフェニル低級
アルキルオキシ基に存在し得る「置換基」は、本発明方
法の転位反応に好ましくない影響を及ぼさない限りいか
なる基でもよく、例えば低級アルキル、低級アルコキ
シ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロなどから適宜に選択
されてよい。「ハロ低級アルキル基」とは、１個以上の
ハロゲンを有する低級アルキル基である。これには、例
えば、クロロメチル、ブロモメチル、フルオロメチル、
１,2-ジクロロメチル、1,２,２−トリクロロメチル、クロロプロ
ピル、クロロブチル、クロロペンチル、クロロヘキシル
などが含まれる。「カルボキシ低級アルキル基」とは、
１個以上のカルボキシを有する低級アルキル基である。
例えば、カルボキシメチル、１−カルボキシエチル、２
−カルボキシエチルおよび１−メチル−１−カルボキシ
エチルなどである。「低級アルコキシカルボニル低級ア
ルキル基」とは、式Ｒ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ'−で示される基
を意味し、ここでＲは上記のような低級アルキル、Ｒ'
は低級アルキルから水素１個を除いて生ずる低級アルキ
レンである。「ハロゲン」としては、ふっ素、塩素、臭
素およびよう素が含まれる。「要すれば」とは、この語
の次に記載される事柄が起こる場合と起こらない場合を
含むことをいう。また、置換基を「有することもある」
とは、置換基が存在する場合と置換基が存在しない場合
を含む。以下、本発明に従って、イソキサゾール化合物
(I)から１,２,４−チアジアゾリル酢酸化合物（II）を
製造し、これから１,２,４−チアジアゾリル−２−オキ
ソ酢酸化合物(III)、更に１,２,４−チアジアゾリル−
２−低級アルコキシイミノ酢酸化合物(IV)または(V)に
至る一連の工程を順次説明する。
特に規定しない場合は炭素数６以下の基を表す。従っ
て、低級アルキル基またはフェニル低級アルキル基、カ
ルボキシ低級アルキル基、ハロ低級アルキル基における
低級アルキルには飽和の直鎖または分枝状、炭素原子１
〜６個、好ましくは１〜５個、より好ましくは１〜４個
を含む炭化水素残基が含まれる。これには、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブ
チルなどが包含される。また、フェニル低級アルキル基
にはベンジル、フェネチルなどが包含される。低級アル
キル基、フェニル基、フェニル低級アルキル基、低級ア
ルキルオキシ基、フェニルオキシ基およびフェニル低級
アルキルオキシ基に存在し得る「置換基」は、本発明方
法の転位反応に好ましくない影響を及ぼさない限りいか
なる基でもよく、例えば低級アルキル、低級アルコキ
シ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロなどから適宜に選択
されてよい。「ハロ低級アルキル基」とは、１個以上の
ハロゲンを有する低級アルキル基である。これには、例
えば、クロロメチル、ブロモメチル、フルオロメチル、
１,2-ジクロロメチル、1,２,２−トリクロロメチル、クロロプロ
ピル、クロロブチル、クロロペンチル、クロロヘキシル
などが含まれる。「カルボキシ低級アルキル基」とは、
１個以上のカルボキシを有する低級アルキル基である。
例えば、カルボキシメチル、１−カルボキシエチル、２
−カルボキシエチルおよび１−メチル−１−カルボキシ
エチルなどである。「低級アルコキシカルボニル低級ア
ルキル基」とは、式Ｒ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ'−で示される基
を意味し、ここでＲは上記のような低級アルキル、Ｒ'
は低級アルキルから水素１個を除いて生ずる低級アルキ
レンである。「ハロゲン」としては、ふっ素、塩素、臭
素およびよう素が含まれる。「要すれば」とは、この語
の次に記載される事柄が起こる場合と起こらない場合を
含むことをいう。また、置換基を「有することもある」
とは、置換基が存在する場合と置換基が存在しない場合
を含む。以下、本発明に従って、イソキサゾール化合物
(I)から１,２,４−チアジアゾリル酢酸化合物（II）を
製造し、これから１,２,４−チアジアゾリル−２−オキ
ソ酢酸化合物(III)、更に１,２,４−チアジアゾリル−
２−低級アルコキシイミノ酢酸化合物(IV)または(V)に
至る一連の工程を順次説明する。
【０００７】本発明方法の第１工程は、イソキサゾール
化合物(I)にチオシアン酸塩とアシルハライドまたはそ
の間の反応成績体を反応させて１,２,４−チアジアゾリ
ル酢酸化合物（II）を製造するものである。出発物質で
あるイソキサゾール化合物(I)は、たとえば特公昭45-39
702号公報記載の方法に従って、β,β−ジアルコキシア
クリロニトリルとヒドロキシルアミンを反応させること
によってこれを製造することが出来る。反応試薬である
チオシアン酸塩としてはチオシアン酸アルカリ金属（た
とえばチオシアン酸ナトリウム、チオシアン酸カリウ
ム）の使用が好ましく、アシルハライドとしては式ＸＣ
ＯＲ2（式中、Ｘはハロゲン原子である。Ｒ2は前記と同
意義。）で表される化合物、特に低級アルキルアシルハ
ライドやフェニル低級アルキルアシルハライドの使用が
好ましい。イソキサゾール化合物(I)に対してチオシア
ン酸塩とアシルハライドを反応させてもよいが、通常は
予めチオシアン酸塩とアシルハライドを反応させてアシ
ルイソチオシアナートを生成せしめ、これを単離するか
単離することなくイソキサゾール化合物(I)に反応させ
るのが好ましい。チオシアン酸塩とアシルハライドの間
の反応およびその間で生成したアシルイソチオシアナー
トとイソキサゾール化合物(I)の間の反応は、いずれも
不活性溶媒、特にアセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ドまたはテトラヒドロフランのような極性溶媒中で実施
するのが好ましい。「反応成績体」には直接チオシアン酸
塩とアシルハライドの反応により得られる生成物だけで
なく、他の化合物による反応から得られ、同じ構造をも
つ生成物も含まれる。通常、この反応成績体はアシルイ
ソチオシアナートの構造を有する。
化合物(I)にチオシアン酸塩とアシルハライドまたはそ
の間の反応成績体を反応させて１,２,４−チアジアゾリ
ル酢酸化合物（II）を製造するものである。出発物質で
あるイソキサゾール化合物(I)は、たとえば特公昭45-39
702号公報記載の方法に従って、β,β−ジアルコキシア
クリロニトリルとヒドロキシルアミンを反応させること
によってこれを製造することが出来る。反応試薬である
チオシアン酸塩としてはチオシアン酸アルカリ金属（た
とえばチオシアン酸ナトリウム、チオシアン酸カリウ
ム）の使用が好ましく、アシルハライドとしては式ＸＣ
ＯＲ2（式中、Ｘはハロゲン原子である。Ｒ2は前記と同
意義。）で表される化合物、特に低級アルキルアシルハ
ライドやフェニル低級アルキルアシルハライドの使用が
好ましい。イソキサゾール化合物(I)に対してチオシア
ン酸塩とアシルハライドを反応させてもよいが、通常は
予めチオシアン酸塩とアシルハライドを反応させてアシ
ルイソチオシアナートを生成せしめ、これを単離するか
単離することなくイソキサゾール化合物(I)に反応させ
るのが好ましい。チオシアン酸塩とアシルハライドの間
の反応およびその間で生成したアシルイソチオシアナー
トとイソキサゾール化合物(I)の間の反応は、いずれも
不活性溶媒、特にアセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ドまたはテトラヒドロフランのような極性溶媒中で実施
するのが好ましい。「反応成績体」には直接チオシアン酸
塩とアシルハライドの反応により得られる生成物だけで
なく、他の化合物による反応から得られ、同じ構造をも
つ生成物も含まれる。通常、この反応成績体はアシルイ
ソチオシアナートの構造を有する。
【０００８】具体的な製造法の代表例を挙げれば、クロ
ルぎ酸メチルとチオシアン酸カリウムをアセトニトリル
中で加熱して反応させた後、氷冷し、これに３−アミノ
−５−メトキシイソオキサゾールを加え、室温で反応さ
せる。反応液を氷水に注ぎ、析出した２−（５−メトキ
シカルボニルアミノ−１,２,４−チアジアゾール−３−
イル）酢酸メチルを単離する。また、反応成績体が２−
（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１,２,４−チ
アジアゾール−３−イル）酢酸メチルのように結晶化し
ないものの場合には、酢酸エチルのような溶媒で抽出し
て単離する。なお必要ならば、シリカゲルのクロマト法
で精製することも出来る。本発明により製造出来る１,
２,４−チアジアゾリル酢酸化合物(II)の具体例として
は、２−（５−メトキシカルボニルアミノ−１,２,４−
チアジアゾール−３−イル）酢酸メチル，２−（５−エ
トキシカルボニルアミノ−１,２,４−チアジアゾール−
３−イル）酢酸エチル，２−（５−エトキシカルボニル
アミノ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル）酢酸メ
チル，２−（５−フェノキシカルボニルアミノ−１,２,
４−チアジアゾール−３−イル）酢酸メチル，２−（５
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１,２,４−チアジ
アゾール−３−イル）酢酸メチルなどが挙げられる。
ルぎ酸メチルとチオシアン酸カリウムをアセトニトリル
中で加熱して反応させた後、氷冷し、これに３−アミノ
−５−メトキシイソオキサゾールを加え、室温で反応さ
せる。反応液を氷水に注ぎ、析出した２−（５−メトキ
シカルボニルアミノ−１,２,４−チアジアゾール−３−
イル）酢酸メチルを単離する。また、反応成績体が２−
（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１,２,４−チ
アジアゾール−３−イル）酢酸メチルのように結晶化し
ないものの場合には、酢酸エチルのような溶媒で抽出し
て単離する。なお必要ならば、シリカゲルのクロマト法
で精製することも出来る。本発明により製造出来る１,
２,４−チアジアゾリル酢酸化合物(II)の具体例として
は、２−（５−メトキシカルボニルアミノ−１,２,４−
チアジアゾール−３−イル）酢酸メチル，２−（５−エ
トキシカルボニルアミノ−１,２,４−チアジアゾール−
３−イル）酢酸エチル，２−（５−エトキシカルボニル
アミノ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル）酢酸メ
チル，２−（５−フェノキシカルボニルアミノ−１,２,
４−チアジアゾール−３−イル）酢酸メチル，２−（５
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１,２,４−チアジ
アゾール−３−イル）酢酸メチルなどが挙げられる。
【０００９】第２工程は、ここに得られた１,２,４−チ
アジアゾリル酢酸化合物（II）を酸化して１,２,４−チ
アジアゾリル−２−オキソ酢酸化合物（III）を製造す
るものである。この酸化は自体常套の方法、たとえば２
酸化セレンを使用して行ってもよいが、２酸化セレンは
毒性が強いため、その使用は工業的に好ましくない。こ
れに代わる優れた酸化剤を種々検討した結果、ジメチル
スルホキシド、ヨウ素および硫酸を酸化剤として使用す
れば、２酸化セレンのような毒性もなく、有利に酸化反
応が進行することが認められた。従って、特にジメチル
スルホキシド、ヨウ素および硫酸を酸化剤として使用す
るのが好ましい。これら酸化剤の使用量は、１,２,４−
チアジアゾリル酢酸化合物（II）に対しジメチルスルホ
キシドが３〜３０当量（好ましくは５〜１５当量）、ヨ
ウ素が０.０５〜１０当量（好ましくは０.１当量）、硫
酸が０.０５〜１当量（好ましくは０.１当量）である。
酸化反応は通常８０〜１００℃に加熱下において円滑に
進行する。反応媒質は特に使用する必要はないが、使用
するとすれば酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、アセト
ンなどから適宜に選択すればよい。
アジアゾリル酢酸化合物（II）を酸化して１,２,４−チ
アジアゾリル−２−オキソ酢酸化合物（III）を製造す
るものである。この酸化は自体常套の方法、たとえば２
酸化セレンを使用して行ってもよいが、２酸化セレンは
毒性が強いため、その使用は工業的に好ましくない。こ
れに代わる優れた酸化剤を種々検討した結果、ジメチル
スルホキシド、ヨウ素および硫酸を酸化剤として使用す
れば、２酸化セレンのような毒性もなく、有利に酸化反
応が進行することが認められた。従って、特にジメチル
スルホキシド、ヨウ素および硫酸を酸化剤として使用す
るのが好ましい。これら酸化剤の使用量は、１,２,４−
チアジアゾリル酢酸化合物（II）に対しジメチルスルホ
キシドが３〜３０当量（好ましくは５〜１５当量）、ヨ
ウ素が０.０５〜１０当量（好ましくは０.１当量）、硫
酸が０.０５〜１当量（好ましくは０.１当量）である。
酸化反応は通常８０〜１００℃に加熱下において円滑に
進行する。反応媒質は特に使用する必要はないが、使用
するとすれば酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、アセト
ンなどから適宜に選択すればよい。
【００１０】第３工程は、ここに得られた１,２,４−チ
アジアゾリル−２−オキソ酢酸化合物（III）に低級ア
ルコキシアミンを反応させて１,２,４−チアジアゾリル
−２−低級アルコキシイミノ酢酸化合物（IV）を得るも
のである。低級アルコキシアミンは、式：Ｒ3ＯＮＨ
2（Ｒ3は前記と同意義。）で表され、その具体例として
はメトキシアミン、エトキシアミン、プロポキシアミン
などが挙げられる。反応は通常５〜４０℃の温度で円滑
に進行する。反応に際し、触媒として塩酸のような酸性
物質を反応系に存在せしめるのが好ましい。反応媒質は
特に使用する必要はないが、使用するとすればメタノー
ル、エタノールなどから適宜に選択すればよい。
アジアゾリル−２−オキソ酢酸化合物（III）に低級ア
ルコキシアミンを反応させて１,２,４−チアジアゾリル
−２−低級アルコキシイミノ酢酸化合物（IV）を得るも
のである。低級アルコキシアミンは、式：Ｒ3ＯＮＨ
2（Ｒ3は前記と同意義。）で表され、その具体例として
はメトキシアミン、エトキシアミン、プロポキシアミン
などが挙げられる。反応は通常５〜４０℃の温度で円滑
に進行する。反応に際し、触媒として塩酸のような酸性
物質を反応系に存在せしめるのが好ましい。反応媒質は
特に使用する必要はないが、使用するとすればメタノー
ル、エタノールなどから適宜に選択すればよい。
【００１１】第４工程は、ここに得られた１,２,４−チ
アジアゾリル−２−低級アルコキシイミノ酢酸化合物
（IV）の３位に存在する酢酸エステル基からエステル部
分を脱離せしめたり、５位に存在する置換カルボニルア
ミノ基から置換カルボニル部分を脱離せしめるものであ
る。これらの脱離は、一般に塩基性物質（水酸化ナトリ
ウム）と加熱することによって行われ、この際の加熱は
一般に３０〜１００℃が好ましい。塩基性物質の種類や
加熱温度を適宜に選択することにより３位におけるエス
テル部分の脱離と５位における置換カルボニル部分の脱
離を同時にまたは逐次に行うことができる。脱離は通常
水性媒質中で行われる。
アジアゾリル−２−低級アルコキシイミノ酢酸化合物
（IV）の３位に存在する酢酸エステル基からエステル部
分を脱離せしめたり、５位に存在する置換カルボニルア
ミノ基から置換カルボニル部分を脱離せしめるものであ
る。これらの脱離は、一般に塩基性物質（水酸化ナトリ
ウム）と加熱することによって行われ、この際の加熱は
一般に３０〜１００℃が好ましい。塩基性物質の種類や
加熱温度を適宜に選択することにより３位におけるエス
テル部分の脱離と５位における置換カルボニル部分の脱
離を同時にまたは逐次に行うことができる。脱離は通常
水性媒質中で行われる。
【００１２】加水分解を逐次行う場合は、式（IV）の化
合物が、下記の式（VI）：
合物が、下記の式（VI）：
【化１５】 （式中、Ｒ2は置換基を有することもある低級アルキル
オキシ、または置換基を有することもある低級アルキル
基、置換基を有することもあるフェニル基である）で表
される化合物を経て式（Ｖ）の化合物に収率良く加水分
解されることが判明した。すなわち、第１段階で式(IV)
の化合物のチアジアゾール環の３位のイミノ酢酸エステ
ル基のエステルのみをアルカリで加水分解し、ついで第
２段階で式（IV）の化合物のチアジアゾール環の５位の
アシルアミノ基をアンモニアまたは有機アミンで加水分
解して式（Ｖ）の化合物を得るものである。この方法は
式（IV）の化合物をアルカリ金属水酸化物（例えば、Ｎ
ａＯＨ、ＫＯＨ）などのアルカリを用いて加水分解し、
式（VI）の化合物を得て、ついでこれを、アンモニアま
たは有機アミン、例えば、メチルアミン、エチルアミ
ン、ブチルアミン、シクロヘキシルアミンなどの第１級
アミン、ジメチルアミン、ジエタノールアミンなどの第
２級アミンを用いて加水分解し、式（Ｖ）の化合物を高
い収率で得ることができる。
オキシ、または置換基を有することもある低級アルキル
基、置換基を有することもあるフェニル基である）で表
される化合物を経て式（Ｖ）の化合物に収率良く加水分
解されることが判明した。すなわち、第１段階で式(IV)
の化合物のチアジアゾール環の３位のイミノ酢酸エステ
ル基のエステルのみをアルカリで加水分解し、ついで第
２段階で式（IV）の化合物のチアジアゾール環の５位の
アシルアミノ基をアンモニアまたは有機アミンで加水分
解して式（Ｖ）の化合物を得るものである。この方法は
式（IV）の化合物をアルカリ金属水酸化物（例えば、Ｎ
ａＯＨ、ＫＯＨ）などのアルカリを用いて加水分解し、
式（VI）の化合物を得て、ついでこれを、アンモニアま
たは有機アミン、例えば、メチルアミン、エチルアミ
ン、ブチルアミン、シクロヘキシルアミンなどの第１級
アミン、ジメチルアミン、ジエタノールアミンなどの第
２級アミンを用いて加水分解し、式（Ｖ）の化合物を高
い収率で得ることができる。
【００１３】以上、第１工程〜第４工程を説明したが、
それら各工程における反応生成物は必要に応じ常套の方
法により単離し、更に精製されてもよく、あるいは単離
されることなくそのまま次の工程に使用されてもよい。
本発明により得られた１,２,４−チアジアゾリル−２−
低級アルコキシイミノ酢酸化合物(IV)または（V）は、
常套の方法に従って７−アシルアミノセファロスポリン
類製造用のアシル化剤として用いられてよい。
それら各工程における反応生成物は必要に応じ常套の方
法により単離し、更に精製されてもよく、あるいは単離
されることなくそのまま次の工程に使用されてもよい。
本発明により得られた１,２,４−チアジアゾリル−２−
低級アルコキシイミノ酢酸化合物(IV)または（V）は、
常套の方法に従って７−アシルアミノセファロスポリン
類製造用のアシル化剤として用いられてよい。
【００１４】
参考例１ （Ａ）マロノニトリル（12.0g；182mmol）とメタノール
（7.35ml；182mmol）の無水エーテル（240ml）溶液に−
５℃撹拌下、塩酸ガス（8.5g；0.23mol）を１時間かけ
て吹込んだ。同温度にて１時間、更に室温にて６時間撹
拌した後、析出した白色結晶を濾別、エーテルにより洗
浄（100ml×3）、減圧乾燥しメチルシアノアセトイミデ
ート塩酸塩（23.8g；収率97.3％）を得た。メチルシア
ノアセトイミデート塩酸塩（23.8g；177mmol）のメタノ
ール（177ml）懸濁液を室温にて12時間撹拌した後、反
応系を直接濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（100m
l）により希釈し、飽和重曹水、続いて飽和食塩水によ
り洗浄し、芒硝乾燥後、濃縮した。得られた粗シロップ
は減圧蒸留により精製し、３,３,３−トリメトキシプロ
パンニトリル（19mmHg；110〜112℃：22.1g；収率86.0
％）を得た。 NMR (CDCl3) 2.87 (2H. s. CH3) 3.36 (9H. s. CH
3 × 3) ３,３,３−トリメトキシプロパンニトリル（22.1g；152
mmol）を222〜225℃にて７分間撹拌した。この反応系を
直接、減圧蒸留により精製し、３,３−ジメトキシアク
リロニトリル（19mmHg；112-115℃:13.6g；収率３工程6
6.1％）を得た。 NMR (CDCl3) 3.50 (1H. s. H-2) 3.74 (3H. s. CH
3) 3.80 (3H. s. CH3) （Ｂ）ヒドロキシルアミン塩酸塩（1.55g；22.3mmol）
の水（3.41ml）溶液に室温撹拌下、８Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液（3.35ml；26.8mmol）を加えた。次に45℃に昇
温し、３,３−ジメトキシアクリロニトリル（2.27g；2
0.1mmol）のメタノール（5.50ml）溶液を３０分間かけ
て滴下し、更に同温度で１時間撹拌した。３,３−ジメ
トキシアクリロニトリルの消失確認後、同温度にて８Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液（1.25ml；10.1mmol）を加え、
60℃に昇温し、６時間撹拌した。反応終了確認後、反応
系を直接濃縮した（19mmHg；60℃：無機物が若干析出し
始めるまで)。得られた濃縮液を酢酸エチルにより抽出
（5ml×3）、芒硝乾燥、濃縮、減圧乾燥し、白色結晶の
３−アミノ−５−メトキシイソキサゾール（1.62g；収
率70.6％）を得た。融点82〜83℃（ヘキサン−酢酸エチ
ル)。 NMR (CDCl3) δ 3.93 (5H. bs. CH3 + NH2) 4.81
(1H. s. H-4) NMR (CDCl3 + D2O) δ 3.93 (3H. s. CH3) 4.83
(1H. s. H-4) IR (CHCl3) 3840. 1628. 1487 cm-1 元素分析（C4H6N2O2） 計算値（％） C 42.11 H 5.30 N 24.55 実験値（％） C 41.74 H 5.06 N 24.35
（7.35ml；182mmol）の無水エーテル（240ml）溶液に−
５℃撹拌下、塩酸ガス（8.5g；0.23mol）を１時間かけ
て吹込んだ。同温度にて１時間、更に室温にて６時間撹
拌した後、析出した白色結晶を濾別、エーテルにより洗
浄（100ml×3）、減圧乾燥しメチルシアノアセトイミデ
ート塩酸塩（23.8g；収率97.3％）を得た。メチルシア
ノアセトイミデート塩酸塩（23.8g；177mmol）のメタノ
ール（177ml）懸濁液を室温にて12時間撹拌した後、反
応系を直接濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（100m
l）により希釈し、飽和重曹水、続いて飽和食塩水によ
り洗浄し、芒硝乾燥後、濃縮した。得られた粗シロップ
は減圧蒸留により精製し、３,３,３−トリメトキシプロ
パンニトリル（19mmHg；110〜112℃：22.1g；収率86.0
％）を得た。 NMR (CDCl3) 2.87 (2H. s. CH3) 3.36 (9H. s. CH
3 × 3) ３,３,３−トリメトキシプロパンニトリル（22.1g；152
mmol）を222〜225℃にて７分間撹拌した。この反応系を
直接、減圧蒸留により精製し、３,３−ジメトキシアク
リロニトリル（19mmHg；112-115℃:13.6g；収率３工程6
6.1％）を得た。 NMR (CDCl3) 3.50 (1H. s. H-2) 3.74 (3H. s. CH
3) 3.80 (3H. s. CH3) （Ｂ）ヒドロキシルアミン塩酸塩（1.55g；22.3mmol）
の水（3.41ml）溶液に室温撹拌下、８Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液（3.35ml；26.8mmol）を加えた。次に45℃に昇
温し、３,３−ジメトキシアクリロニトリル（2.27g；2
0.1mmol）のメタノール（5.50ml）溶液を３０分間かけ
て滴下し、更に同温度で１時間撹拌した。３,３−ジメ
トキシアクリロニトリルの消失確認後、同温度にて８Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液（1.25ml；10.1mmol）を加え、
60℃に昇温し、６時間撹拌した。反応終了確認後、反応
系を直接濃縮した（19mmHg；60℃：無機物が若干析出し
始めるまで)。得られた濃縮液を酢酸エチルにより抽出
（5ml×3）、芒硝乾燥、濃縮、減圧乾燥し、白色結晶の
３−アミノ−５−メトキシイソキサゾール（1.62g；収
率70.6％）を得た。融点82〜83℃（ヘキサン−酢酸エチ
ル)。 NMR (CDCl3) δ 3.93 (5H. bs. CH3 + NH2) 4.81
(1H. s. H-4) NMR (CDCl3 + D2O) δ 3.93 (3H. s. CH3) 4.83
(1H. s. H-4) IR (CHCl3) 3840. 1628. 1487 cm-1 元素分析（C4H6N2O2） 計算値（％） C 42.11 H 5.30 N 24.55 実験値（％） C 41.74 H 5.06 N 24.35
【００１５】実施例１ クロロぎ酸メチル（167μl；2.16mmol）、チオシアン酸
カリウム（227mg；2.34mmol）のアセトニトリル（1.80m
l）懸濁液を70℃にて30分間撹拌した。続いて氷冷撹拌
下、３−アミノ−５−メトキシイソキサゾール（205m
g；1.80mmol）を加え、同温度にて10分間、室温にて１
５分間撹拌した後、氷水（18ml）中に反応系を注加し
た。析出した沈殿を濾取し、水、続いてエーテルにより
洗浄した後、減圧乾燥し、２−（５−メトキシカルボニ
ルアミノ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル）酢酸
メチル（334mg，収率80.6％）を得た。融点167〜169℃
（ＭeＯＨ)。 NMR (CDCl3) δ 3.73 (3H. s. COOCH3) 3.95 (3H.
s. NHCOOCH3) 3.97 (2H. s. CH2) 10.50 (1H. bs. NH) IR (CHCl3) 3406. 1736. 1549 cm-1 元素分析（C7H9N3O4S） 計算値（％） C 36.36 H 3.92 N 18.17 実験値（％） C 36.40 H 3.94 N 18.11
カリウム（227mg；2.34mmol）のアセトニトリル（1.80m
l）懸濁液を70℃にて30分間撹拌した。続いて氷冷撹拌
下、３−アミノ−５−メトキシイソキサゾール（205m
g；1.80mmol）を加え、同温度にて10分間、室温にて１
５分間撹拌した後、氷水（18ml）中に反応系を注加し
た。析出した沈殿を濾取し、水、続いてエーテルにより
洗浄した後、減圧乾燥し、２−（５−メトキシカルボニ
ルアミノ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル）酢酸
メチル（334mg，収率80.6％）を得た。融点167〜169℃
（ＭeＯＨ)。 NMR (CDCl3) δ 3.73 (3H. s. COOCH3) 3.95 (3H.
s. NHCOOCH3) 3.97 (2H. s. CH2) 10.50 (1H. bs. NH) IR (CHCl3) 3406. 1736. 1549 cm-1 元素分析（C7H9N3O4S） 計算値（％） C 36.36 H 3.92 N 18.17 実験値（％） C 36.40 H 3.94 N 18.11
【００１６】実施例２ クロロぎ酸エチル（124μl；1.29mmol）、チオシアン酸
カリウム（136mg；1.40mmol）のアセトニトリル（1.08m
l）懸濁液と３−アミノ−５−メトキシイソキサゾール
（123mg；1.08mmol）を用い、クロロぎ酸メチルを用い
た場合と同様の手法により、２−（５−エトキシカルボ
ニルアミノ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル）酢
酸メチル（209mg；収率78.9％）を得た。融点110〜112
℃（ＭeＯＨ)。 NMR (CDCl3) δ 1.38(3H.t.CH3) 3.73(3H.s.COOCH3)
3.97(2H.s.CH2COOCH3) 4.39(2H.q.CH2) 10.45(1H.bs.NH) IR (CHCl3) 3406. 1732. 1564 cm-1 元素分析（C8H11N3O4S） 計算値(％) C 39.18 H 4.52 N 17.13 実験値(％) C 39.16 H 4.40 N 17.18
カリウム（136mg；1.40mmol）のアセトニトリル（1.08m
l）懸濁液と３−アミノ−５−メトキシイソキサゾール
（123mg；1.08mmol）を用い、クロロぎ酸メチルを用い
た場合と同様の手法により、２−（５−エトキシカルボ
ニルアミノ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル）酢
酸メチル（209mg；収率78.9％）を得た。融点110〜112
℃（ＭeＯＨ)。 NMR (CDCl3) δ 1.38(3H.t.CH3) 3.73(3H.s.COOCH3)
3.97(2H.s.CH2COOCH3) 4.39(2H.q.CH2) 10.45(1H.bs.NH) IR (CHCl3) 3406. 1732. 1564 cm-1 元素分析（C8H11N3O4S） 計算値(％) C 39.18 H 4.52 N 17.13 実験値(％) C 39.16 H 4.40 N 17.18
【００１７】実施例３ クロロぎ酸フェニル（232μl；1.85mmol)、チオシアン
酸カリウム（195mg；2.00mmol）のアセトニトリル（1.5
4ml）懸濁液と３−アミノ−５−メトキシイソキサゾー
ル（170mg；1.49mmol）を用い、クロロぎ酸メチルを用
いた場合と同様の手法により、２−（５−フェノキシカ
ルボニルアミノ−１,２,４−チアジアゾール−３−イ
ル）酢酸メチル（251mg；収率57.4％）を得た。融点162
〜164℃（ＭeＯＨ)。 NMR (CDCl3) δ 3.66 (3H. s. CH3) 3.99 (2H.
s. CH2) 7.13〜7.48 (5H. m. ph) 10.87 (1H. bs. NH) IR (CHCl3) 3432. 1743. 1576 cm-1 元素分析（C12H11N3O4S） 計算値(％) C 49.14 H 3.78 N 14.33 実験値(％) C 48.81 H 3.79 N 14.31
酸カリウム（195mg；2.00mmol）のアセトニトリル（1.5
4ml）懸濁液と３−アミノ−５−メトキシイソキサゾー
ル（170mg；1.49mmol）を用い、クロロぎ酸メチルを用
いた場合と同様の手法により、２−（５−フェノキシカ
ルボニルアミノ−１,２,４−チアジアゾール−３−イ
ル）酢酸メチル（251mg；収率57.4％）を得た。融点162
〜164℃（ＭeＯＨ)。 NMR (CDCl3) δ 3.66 (3H. s. CH3) 3.99 (2H.
s. CH2) 7.13〜7.48 (5H. m. ph) 10.87 (1H. bs. NH) IR (CHCl3) 3432. 1743. 1576 cm-1 元素分析（C12H11N3O4S） 計算値(％) C 49.14 H 3.78 N 14.33 実験値(％) C 48.81 H 3.79 N 14.31
【００１８】実施例４ ベンジルオキシカルボニルクロリド（285μl；2.00mmo
l)、チオシアン酸カリウム（210mg；2.17mmol）のアセ
トニトリル（1.67ml）懸濁液と３−アミノ−５−メトキ
シイソキサゾール（190mg；1.67mmol）を用い、クロロ
ぎ酸メチルを用いた場合と同様の手法により反応を行っ
た。氷水に注加した時点で結晶化できなかったため、酢
酸エチルによる抽出、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーによる精製を経て、２−（５−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル）
酢酸メチル（128mg；収率24.9％）を得た。融点121〜12
3℃（ＭeＯＨ)。 NMR (CDCl3) δ 3.70(3H.s.CH3) 3.85(2H.s.CH2) 5.3
3(2H.s.CH2Ph) 7.35-7.45(5H.m.Ph) 9.96(1H.bs.NH) IR (CHCl3) 3404. 1736. 1564 cm-1 元素分析（C13H13N3O4S） 計算値(％) C 50.81 H 4.26 N 13.67 実験値(％) C 50.85 H 4.27 N 13.43 上記と同様にして、以下の１,２,４−チアジアゾール化
合物(I)を得た。 ２−（５−エトキシカルボニルアミノ−１,２,４−チア
ジアゾール−３−イル）酢酸エチル、融点102〜104.5
℃；２−（５−メトキシカルボニルアミノ−１,２,４−
チアジアゾール−３−イル）酢酸エチル、融点158〜160
℃；２−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１,
２,４−チアジアゾール−３−イル）酢酸エチル、融点8
9〜91℃；２−（５−イソブトキシカルボニルアミノ−
１,２,４−チアジアゾール−３−イル）酢酸エチル、融
点64〜66℃；２−（５−ｎ−ヘキシルオキシカルボニル
アミノ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル）酢酸エ
チル、融点70〜72℃。
l)、チオシアン酸カリウム（210mg；2.17mmol）のアセ
トニトリル（1.67ml）懸濁液と３−アミノ−５−メトキ
シイソキサゾール（190mg；1.67mmol）を用い、クロロ
ぎ酸メチルを用いた場合と同様の手法により反応を行っ
た。氷水に注加した時点で結晶化できなかったため、酢
酸エチルによる抽出、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーによる精製を経て、２−（５−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル）
酢酸メチル（128mg；収率24.9％）を得た。融点121〜12
3℃（ＭeＯＨ)。 NMR (CDCl3) δ 3.70(3H.s.CH3) 3.85(2H.s.CH2) 5.3
3(2H.s.CH2Ph) 7.35-7.45(5H.m.Ph) 9.96(1H.bs.NH) IR (CHCl3) 3404. 1736. 1564 cm-1 元素分析（C13H13N3O4S） 計算値(％) C 50.81 H 4.26 N 13.67 実験値(％) C 50.85 H 4.27 N 13.43 上記と同様にして、以下の１,２,４−チアジアゾール化
合物(I)を得た。 ２−（５−エトキシカルボニルアミノ−１,２,４−チア
ジアゾール−３−イル）酢酸エチル、融点102〜104.5
℃；２−（５−メトキシカルボニルアミノ−１,２,４−
チアジアゾール−３−イル）酢酸エチル、融点158〜160
℃；２−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１,
２,４−チアジアゾール−３−イル）酢酸エチル、融点8
9〜91℃；２−（５−イソブトキシカルボニルアミノ−
１,２,４−チアジアゾール−３−イル）酢酸エチル、融
点64〜66℃；２−（５−ｎ−ヘキシルオキシカルボニル
アミノ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル）酢酸エ
チル、融点70〜72℃。
【００１９】実施例５ ２−（５−メトキシカルボニルアミノ−１,２,４−チア
ジアゾール−３−イル）酢酸メチル（48.0mg；2.08×10
-1mmol）、ジメチルスルホキシド（74.0μｌ；1.04mmo
l)、ヨウ素（5.3mg；2.1×10-2mmol)、濃硫酸（0.6μ
l）の酢酸エチル（480μl）溶液を加熱還流下、３時間
撹拌した。（浴温100℃） 放冷後、反応系を酢酸エチル（1.0ml）にて希釈し、飽
和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水
により順次洗浄し、芒硝乾燥、濃縮し、泡状の２−（５
−メトキシカルボニルアミノ−１,２,４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−オキソ酢酸メチル（31.0mg；収率
60.8％）を得た。融点112〜117℃。 NMR (CDCl3) δ 3.96(3H.s.CH3) 4.02(3H.s.CH3) 10.
15(1H.bs.NH) IR (CHCl3) 3406. 1759. 1546 cm-1
ジアゾール−３−イル）酢酸メチル（48.0mg；2.08×10
-1mmol）、ジメチルスルホキシド（74.0μｌ；1.04mmo
l)、ヨウ素（5.3mg；2.1×10-2mmol)、濃硫酸（0.6μ
l）の酢酸エチル（480μl）溶液を加熱還流下、３時間
撹拌した。（浴温100℃） 放冷後、反応系を酢酸エチル（1.0ml）にて希釈し、飽
和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水
により順次洗浄し、芒硝乾燥、濃縮し、泡状の２−（５
−メトキシカルボニルアミノ−１,２,４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−オキソ酢酸メチル（31.0mg；収率
60.8％）を得た。融点112〜117℃。 NMR (CDCl3) δ 3.96(3H.s.CH3) 4.02(3H.s.CH3) 10.
15(1H.bs.NH) IR (CHCl3) 3406. 1759. 1546 cm-1
【００２０】実施例６ ２−（５−エトキシカルボニルアミノ−１,２,４−チア
ジアゾール−３−イル）酢酸メチル（52.8mg；2.15×10
-1mmol）、ジメチルスルホキシド（76.5μｌ；1.07mmo
l）、ヨウ素（5.5mg；2.2×10-2mmol）、濃硫酸（0.6μ
l）の酢酸エチル（528μl）溶液を用い、実施例５の場
合と同様の手法により、白色結晶の２−（５−エトキシ
カルボニルアミノ−１,２,４−チアジアゾール−３−イ
ル）−２−オキソ酢酸メチル（40.8mg；収率73.2％）を
得た。融点170〜174℃（ヘキサン−酢酸エチル）。 NMR (CDCl3) δ 1.40(3H.t.CH3CH2O) 4.01(3H.s.CH3O)
4.41(2H.q.CH2O) 9.10(1H.bs.NH) 元素分析（C8H9N3O4S） 計算値 C 37.06 H 3.50 N 16.21 実験値 C 37.03 H 3.43 N 16.21
ジアゾール−３−イル）酢酸メチル（52.8mg；2.15×10
-1mmol）、ジメチルスルホキシド（76.5μｌ；1.07mmo
l）、ヨウ素（5.5mg；2.2×10-2mmol）、濃硫酸（0.6μ
l）の酢酸エチル（528μl）溶液を用い、実施例５の場
合と同様の手法により、白色結晶の２−（５−エトキシ
カルボニルアミノ−１,２,４−チアジアゾール−３−イ
ル）−２−オキソ酢酸メチル（40.8mg；収率73.2％）を
得た。融点170〜174℃（ヘキサン−酢酸エチル）。 NMR (CDCl3) δ 1.40(3H.t.CH3CH2O) 4.01(3H.s.CH3O)
4.41(2H.q.CH2O) 9.10(1H.bs.NH) 元素分析（C8H9N3O4S） 計算値 C 37.06 H 3.50 N 16.21 実験値 C 37.03 H 3.43 N 16.21
【００２１】実施例７ ２−（５−フェノキシカルボニルアミノ−１,２,４−チ
アジアゾール−３−イル）酢酸メチル（53.0mg；1.81×
10-1mmol）、ジメチルスルホキシド（64.0μl；9.02×1
0-1mmol）、ヨウ素（4.6mg；1.8×10-2mmol）、濃硫酸
（0.5μl）の酢酸エチル（530μl）溶液を用い、実施例
５の場合と同様の手法により、泡状の２−オキソ−２−
（５−フェノキシカルボニルアミノ−１,２,４−チアジ
アゾール−３−イル）酢酸メチル（24.4mg；収率43.9
％）を得た。融点74〜79℃。 NMR (CDCl3) δ 4.00(3H.s.CH3) 7.25〜7.49(5H.m.Ph)
9.45(1H.bs.NH)
アジアゾール−３−イル）酢酸メチル（53.0mg；1.81×
10-1mmol）、ジメチルスルホキシド（64.0μl；9.02×1
0-1mmol）、ヨウ素（4.6mg；1.8×10-2mmol）、濃硫酸
（0.5μl）の酢酸エチル（530μl）溶液を用い、実施例
５の場合と同様の手法により、泡状の２−オキソ−２−
（５−フェノキシカルボニルアミノ−１,２,４−チアジ
アゾール−３−イル）酢酸メチル（24.4mg；収率43.9
％）を得た。融点74〜79℃。 NMR (CDCl3) δ 4.00(3H.s.CH3) 7.25〜7.49(5H.m.Ph)
9.45(1H.bs.NH)
【００２２】実施例８ ２−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１,２,４
−チアジアゾール−３−イル）酢酸メチル（64.0mg；2.
08×10-1mmol）、ジメチルスルホキシド（74.0μl；1.0
4mmol）、ヨウ素（5.3mg；2.1×10-2mmol）、濃硫酸
（0.6μl）の酢酸エチル（640μl）溶液を用い、実施例
５の場合と同様の手法により、白色結晶の２−（５−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−１,２,４−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−オキソ酢酸メチル（37.5mg；収
率56.1％）を得た。融点144〜147℃（ヘキサン−酢酸エ
チル）。 NMR (CDCl3) δ 4.00(3H.s.CH3) 5.35(2H.s.CH2) 7.32〜7.49(5H.m.Ph) 9.07(1H.bs.NH) 元素分析（C13H9N3O5S） 計算値 C 48.60 H 3.45 N 13.08 実験値 C 48.43 H 3.49 N 13.06
−チアジアゾール−３−イル）酢酸メチル（64.0mg；2.
08×10-1mmol）、ジメチルスルホキシド（74.0μl；1.0
4mmol）、ヨウ素（5.3mg；2.1×10-2mmol）、濃硫酸
（0.6μl）の酢酸エチル（640μl）溶液を用い、実施例
５の場合と同様の手法により、白色結晶の２−（５−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−１,２,４−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−オキソ酢酸メチル（37.5mg；収
率56.1％）を得た。融点144〜147℃（ヘキサン−酢酸エ
チル）。 NMR (CDCl3) δ 4.00(3H.s.CH3) 5.35(2H.s.CH2) 7.32〜7.49(5H.m.Ph) 9.07(1H.bs.NH) 元素分析（C13H9N3O5S） 計算値 C 48.60 H 3.45 N 13.08 実験値 C 48.43 H 3.49 N 13.06
【００２３】実施例９ ２−（５−メトキシカルボニルアミノ−１,２,４−チア
ジアゾール−３−イル）酢酸メチル（97.8mg；4.23×10
-1mmol）、ジメチルスルホキシド（150μｌ；2.11mmo
l)、ヨウ素（10.7mg；4.23×10-2mmol)、濃硫酸（1.2μ
l）の酢酸エチル（978μl）溶液を３時間加熱還流し
た。（浴温100℃） 放冷後、反応系に９５％メタノール水（978μl)、メト
キシアミン塩酸塩（42.4mg；5.08×10-1mmol）を室温撹
拌下に加え、同温度にて３０分間撹拌した。反応終了確
認後、反応系を直接濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル
（1.0ml）にて希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶
液、飽和重曹水、飽和食塩水により順次洗浄し、芒硝乾
燥後、濃縮し、白色結晶の２−（５−メトキシカルボニ
ルアミノ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル）−２
−メトキシイミノ酢酸メチル（シン異性体）（119mg）
を得た。融点158〜161℃（ヘキサン−酢酸エチル）。 NMR (CDCl3) δ ３．９４（３Ｈ．ｓ．ＮＯＣＨ３）
３．９７（３Ｈ．ｓ．ＣＯＯＣＨ３） ４．１２（３Ｈ．ｓ．ＮＨＣＯＯＣＨ３） ８．５８
（１Ｈ．ｂｓ．ＮＨ） 元素分析（Ｃ１３Ｈ１１Ｎ３Ｏ５Ｓ） 計算値(％) C 48.60 H 3.45 N 13.08 実験値(％) C 48.43 H 3.49 N 13.06
ジアゾール−３−イル）酢酸メチル（97.8mg；4.23×10
-1mmol）、ジメチルスルホキシド（150μｌ；2.11mmo
l)、ヨウ素（10.7mg；4.23×10-2mmol)、濃硫酸（1.2μ
l）の酢酸エチル（978μl）溶液を３時間加熱還流し
た。（浴温100℃） 放冷後、反応系に９５％メタノール水（978μl)、メト
キシアミン塩酸塩（42.4mg；5.08×10-1mmol）を室温撹
拌下に加え、同温度にて３０分間撹拌した。反応終了確
認後、反応系を直接濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル
（1.0ml）にて希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶
液、飽和重曹水、飽和食塩水により順次洗浄し、芒硝乾
燥後、濃縮し、白色結晶の２−（５−メトキシカルボニ
ルアミノ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル）−２
−メトキシイミノ酢酸メチル（シン異性体）（119mg）
を得た。融点158〜161℃（ヘキサン−酢酸エチル）。 NMR (CDCl3) δ ３．９４（３Ｈ．ｓ．ＮＯＣＨ３）
３．９７（３Ｈ．ｓ．ＣＯＯＣＨ３） ４．１２（３Ｈ．ｓ．ＮＨＣＯＯＣＨ３） ８．５８
（１Ｈ．ｂｓ．ＮＨ） 元素分析（Ｃ１３Ｈ１１Ｎ３Ｏ５Ｓ） 計算値(％) C 48.60 H 3.45 N 13.08 実験値(％) C 48.43 H 3.49 N 13.06
【００２４】実施例１０ ２−（５−エトキシカルボニルアミノ−１,２,４−チア
ジアゾール−３−イル）酢酸エチル（1.29g；5mmol)、
ジメチルスルホキシド（7.1ｍｌ；100mmol)、ヨウ素（1
27mg；0.5mmol)、濃硫酸（14μl；0.5mmol）を浴温100
℃で４時間加熱撹拌する。冷却後、95％メタノール水
（13ml)、メトキシアミン塩酸塩（501mg；5×1.2mmol）
を加え、室温で３時間撹拌する。さらに５Ｎ−水酸化ナ
トリウム水溶液（1.3ml；5×1.3mmol）を加えて１時間
室温で撹拌する。溶媒を減圧で充分に濃縮し、酢酸エチ
ル（20ml）を加え、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（2.
5ml)、飽和重曹水（2.5ml）、飽和食塩水（2.5ml×２
回）で順次洗浄し、芒硝で乾燥後酢酸エチルを濃縮し、
真空乾燥し、白色結晶の２−（５−エトキシカルボニル
アミノ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル）−２−
メトキシイミノ酢酸エチル（シン異性体）（1.32g；87.
6％）を得る。融点108〜110℃（ヘキサン−酢酸エチ
ル)。 IR (KBr) 2990. 1718. 1548. 1235. 1033cm-1 NMR (CDCl3) δ 1.36(6H.t.J=7Hz) 3.98(3H.s) 4.2
8(2H.q.J=7Hz) 4.36(2H.q.J=7Hz) 7.56(1H.bs.)
ジアゾール−３−イル）酢酸エチル（1.29g；5mmol)、
ジメチルスルホキシド（7.1ｍｌ；100mmol)、ヨウ素（1
27mg；0.5mmol)、濃硫酸（14μl；0.5mmol）を浴温100
℃で４時間加熱撹拌する。冷却後、95％メタノール水
（13ml)、メトキシアミン塩酸塩（501mg；5×1.2mmol）
を加え、室温で３時間撹拌する。さらに５Ｎ−水酸化ナ
トリウム水溶液（1.3ml；5×1.3mmol）を加えて１時間
室温で撹拌する。溶媒を減圧で充分に濃縮し、酢酸エチ
ル（20ml）を加え、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（2.
5ml)、飽和重曹水（2.5ml）、飽和食塩水（2.5ml×２
回）で順次洗浄し、芒硝で乾燥後酢酸エチルを濃縮し、
真空乾燥し、白色結晶の２−（５−エトキシカルボニル
アミノ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル）−２−
メトキシイミノ酢酸エチル（シン異性体）（1.32g；87.
6％）を得る。融点108〜110℃（ヘキサン−酢酸エチ
ル)。 IR (KBr) 2990. 1718. 1548. 1235. 1033cm-1 NMR (CDCl3) δ 1.36(6H.t.J=7Hz) 3.98(3H.s) 4.2
8(2H.q.J=7Hz) 4.36(2H.q.J=7Hz) 7.56(1H.bs.)
【００２５】実施例１１ ２−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１,２,４
−チアジアゾール−３−イル）酢酸エチル（1.6g；5mmo
l）を使用し、実施例１０と同様に操作し、シラップ状
の２−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１,２,
４−チアジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノ
酢酸エチル（シン異性体）（1.6g；91.7％）を得る。 NMR (CDCl3) δ 1.34(3H.t.J=7Hz) 3.92(3H.s) 4.36
(2H.q.J=7Hz) 5.21(2H.s) 7.26(5H.s)
−チアジアゾール−３−イル）酢酸エチル（1.6g；5mmo
l）を使用し、実施例１０と同様に操作し、シラップ状
の２−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１,２,
４−チアジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノ
酢酸エチル（シン異性体）（1.6g；91.7％）を得る。 NMR (CDCl3) δ 1.34(3H.t.J=7Hz) 3.92(3H.s) 4.36
(2H.q.J=7Hz) 5.21(2H.s) 7.26(5H.s)
【００２６】実施例１２ ２−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１,２,４
−チアジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノ酢
酸エチル（シン異性体）（1.44g；4.11mmol）をエタノ
ール（14ml）に溶解させ、室温で２Ｎ−水酸化ナトリウ
ム溶液（4.11ml；8.22mmol）を加え、室温で２時間撹拌
する。エタノールを減圧濃縮し、水（15ml）に溶解さ
せ、酢酸エチル（１０ml）で２回洗浄し、６Ｎ−塩酸
（1.6ml）でpＨ１とする。冷却後析出した結晶を濾取、
水洗し、減圧乾燥すると２−（５−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル）
−２−メトキシイミノ酢酸（シン異性体）（1.02g；73.
8％）が得られる。融点138〜142℃。 IR (KBr) 3170. 1710. 1545. 1228. 1040cm-1 NMR (DMSO-d6) δ 3.93(3H.s) 5.25(2H.s) 5.85(2H.
bs) 7.31(5H.s)
−チアジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノ酢
酸エチル（シン異性体）（1.44g；4.11mmol）をエタノ
ール（14ml）に溶解させ、室温で２Ｎ−水酸化ナトリウ
ム溶液（4.11ml；8.22mmol）を加え、室温で２時間撹拌
する。エタノールを減圧濃縮し、水（15ml）に溶解さ
せ、酢酸エチル（１０ml）で２回洗浄し、６Ｎ−塩酸
（1.6ml）でpＨ１とする。冷却後析出した結晶を濾取、
水洗し、減圧乾燥すると２−（５−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル）
−２−メトキシイミノ酢酸（シン異性体）（1.02g；73.
8％）が得られる。融点138〜142℃。 IR (KBr) 3170. 1710. 1545. 1228. 1040cm-1 NMR (DMSO-d6) δ 3.93(3H.s) 5.25(2H.s) 5.85(2H.
bs) 7.31(5H.s)
【００２７】実施例１３ ２−（５−エトキシカルボニルアミノ−１,２,４−チア
ジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノ酢酸エチ
ル（シン異性体）（302mg；1.0mmol）に１Ｎ−水酸化ナ
トリウム（6.0ml；6.0mmol）を加え、浴温110℃で５時
間還流する。冷却後、６Ｎ−塩酸（1.0ml）でpＨ１と
し、酢酸エチル（0.3ml×5）で抽出後、茫硝乾燥、 濃縮
し、減圧乾燥すると２−（５−アミノ−１,２,４−チア
ジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノ酢酸（シ
ン異性体）（102mg；50.4％）が得られる。融点179〜18
1℃。
ジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノ酢酸エチ
ル（シン異性体）（302mg；1.0mmol）に１Ｎ−水酸化ナ
トリウム（6.0ml；6.0mmol）を加え、浴温110℃で５時
間還流する。冷却後、６Ｎ−塩酸（1.0ml）でpＨ１と
し、酢酸エチル（0.3ml×5）で抽出後、茫硝乾燥、 濃縮
し、減圧乾燥すると２−（５−アミノ−１,２,４−チア
ジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノ酢酸（シ
ン異性体）（102mg；50.4％）が得られる。融点179〜18
1℃。
【００２８】実施例１４ ２−（５−メトキシカルボニルアミノ−１,２,４−チア
ジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノ酢酸メチ
ル（19.6mg；7.15×10-2mmol）の１Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液（286μl；2.86×10-1mmol）を100℃にて４時間
撹拌した。続いて氷冷撹拌下に１Ｎ塩酸（290μl；2.90
×10-1mmol）を滴下し、酢酸エチルにより抽出（0.3ml
×5）、芒硝乾燥、濃縮し、白色結晶の２−（５−アミ
ノ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル）−２−メト
キシイミノ酢酸（10.8mg；収率74.7％）を得た。融点17
9〜181℃。 NMR (DMSO-d6) δ 3.90(3H.ｓ.CH3) 8.20(2H.bs.NH2)
ジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノ酢酸メチ
ル（19.6mg；7.15×10-2mmol）の１Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液（286μl；2.86×10-1mmol）を100℃にて４時間
撹拌した。続いて氷冷撹拌下に１Ｎ塩酸（290μl；2.90
×10-1mmol）を滴下し、酢酸エチルにより抽出（0.3ml
×5）、芒硝乾燥、濃縮し、白色結晶の２−（５−アミ
ノ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル）−２−メト
キシイミノ酢酸（10.8mg；収率74.7％）を得た。融点17
9〜181℃。 NMR (DMSO-d6) δ 3.90(3H.ｓ.CH3) 8.20(2H.bs.NH2)
【００２９】実施例１５ ３−アミノ−５−メトキシイソキサゾール１.２gをテト
ラヒドロフラン１０mlに溶解し、２〜３℃でベンゾイル
イソチオシアネート２.２gを滴下した。１時間撹拌後、
反応液を氷水中に注加し、析出した結晶を濾取した。
水、イソプロピルエーテルで洗浄後、結晶を５０mlのエ
タノールで加温溶解した。減圧濃縮し、析出した２−
(５−ベンゾイルアミノ−１,２,４−チアジアゾール−
３−イル)−酢酸メチル１.６g(５７.７％)を得た。融点
143〜144.5℃。 NMR δ (CDCl3) 3.68(3H．s． -COOCH3) 3.81(2H．
s．CH2) 7.05〜8.0(5H．m．-C6H5) IR (KBr) 1720．1660．1540 cm-1
ラヒドロフラン１０mlに溶解し、２〜３℃でベンゾイル
イソチオシアネート２.２gを滴下した。１時間撹拌後、
反応液を氷水中に注加し、析出した結晶を濾取した。
水、イソプロピルエーテルで洗浄後、結晶を５０mlのエ
タノールで加温溶解した。減圧濃縮し、析出した２−
(５−ベンゾイルアミノ−１,２,４−チアジアゾール−
３−イル)−酢酸メチル１.６g(５７.７％)を得た。融点
143〜144.5℃。 NMR δ (CDCl3) 3.68(3H．s． -COOCH3) 3.81(2H．
s．CH2) 7.05〜8.0(5H．m．-C6H5) IR (KBr) 1720．1660．1540 cm-1
【００３０】実施例１６ ３−アミノ−５−エトキシイソキサゾール１.３g、テト
ラヒドロフラン１０ml、ベンゾイルイソチオシアネート
２.１gを用いて、実施例１５と同様にして２−(５−ベ
ンゾイルアミノ−１,２,４−チアジアゾール−３−イ
ル)−酢酸エチル２.０g(６８.７％)を得た。融点 119.
0〜120.5℃。 NMR δ (CDCl3) 1.2(3H．t． -CH3-) 3.7(2H．s．-
CH2-) 4.1(2H．q．-OCH2) 7.2〜8.1(5H．m．-C6H5) 11.2(1H．brs．NH) IR (KBr) 1720．1670．1530．1270 cm-1
ラヒドロフラン１０ml、ベンゾイルイソチオシアネート
２.１gを用いて、実施例１５と同様にして２−(５−ベ
ンゾイルアミノ−１,２,４−チアジアゾール−３−イ
ル)−酢酸エチル２.０g(６８.７％)を得た。融点 119.
0〜120.5℃。 NMR δ (CDCl3) 1.2(3H．t． -CH3-) 3.7(2H．s．-
CH2-) 4.1(2H．q．-OCH2) 7.2〜8.1(5H．m．-C6H5) 11.2(1H．brs．NH) IR (KBr) 1720．1670．1530．1270 cm-1
【００３１】実施例１７ ４−ニトロベンゾイルクロリド３.８g、チオシアン酸カ
リウム２.５gをトルエン２０ml中で８０〜９０℃に５時
間加熱撹拌した。不溶物を濾別後、濾液を濃縮して３.
３gのp−ニトロベンゾイルイソチオシアネートを得た。
これをテトラヒドロフラン２０mlに溶解し、２〜４℃で
３−アミノ−５−エトキシイソキサゾール２gを加え
た。２時間撹拌後、反応液を氷水中に注ぎ析出した結晶
を濾別した。水,イソプロピルエーテルで洗浄後、エタ
ノール１００mlを加え４０℃で３０分撹拌した。析出し
た結晶を濾別後、酢酸エチル−イソプロピルエーテルか
ら再結晶した。収量２.２g(４１.３％)の２−(５−(４
−ニトロベンゾイルアミノ−１,２,４−チアジアゾール
−３−イル)−酢酸エチルを得た。融点 178.0〜180.5
℃。 NMR δ (DMSO-D6) 3.9(2H．s．-CH2-) 4.1(2H．
q．-OCH2-) 8.27(4H．s．C6H4-) 14(1H．brs．-NH) 1.17(3H．t．-CH3-) IR (KBr) 1710．1670．1520〜40 cm-1
リウム２.５gをトルエン２０ml中で８０〜９０℃に５時
間加熱撹拌した。不溶物を濾別後、濾液を濃縮して３.
３gのp−ニトロベンゾイルイソチオシアネートを得た。
これをテトラヒドロフラン２０mlに溶解し、２〜４℃で
３−アミノ−５−エトキシイソキサゾール２gを加え
た。２時間撹拌後、反応液を氷水中に注ぎ析出した結晶
を濾別した。水,イソプロピルエーテルで洗浄後、エタ
ノール１００mlを加え４０℃で３０分撹拌した。析出し
た結晶を濾別後、酢酸エチル−イソプロピルエーテルか
ら再結晶した。収量２.２g(４１.３％)の２−(５−(４
−ニトロベンゾイルアミノ−１,２,４−チアジアゾール
−３−イル)−酢酸エチルを得た。融点 178.0〜180.5
℃。 NMR δ (DMSO-D6) 3.9(2H．s．-CH2-) 4.1(2H．
q．-OCH2-) 8.27(4H．s．C6H4-) 14(1H．brs．-NH) 1.17(3H．t．-CH3-) IR (KBr) 1710．1670．1520〜40 cm-1
【００３２】実施例１８ ３−アミノ−５−エトキシイソキサゾール１.３gをテト
ラヒドロフラン１０mlに溶解し、２〜３℃で３,４−ジ
フルオロイソチオシアネート１.７gを加えた。２〜３℃
で１.５時間撹拌後、室温で反応させた。溶媒を濃縮
後、水を加えて結晶を濾取した。得られた結晶をエタノ
ールに溶解し、４０〜５０℃に３０分加温後、濃縮して
２−[５−(３,４−ジフルオロフェニルアミノ)−１,２,
４−チアジアゾール−３−イル]−酢酸エチル０.２５g
を得た。融点 84〜90℃。 NMR δ (CDCl3) 1.27(3H．t．-CH3-) 3.77(2H．s．-C
H2-) 4.17(2H．q．-OCH 2CH5) 6.83〜7.57(3H．m．C6H3F2-) 8.83(1H．brs．NH) IR (KBr) 1700．1620．1560．1510 cm-1
ラヒドロフラン１０mlに溶解し、２〜３℃で３,４−ジ
フルオロイソチオシアネート１.７gを加えた。２〜３℃
で１.５時間撹拌後、室温で反応させた。溶媒を濃縮
後、水を加えて結晶を濾取した。得られた結晶をエタノ
ールに溶解し、４０〜５０℃に３０分加温後、濃縮して
２−[５−(３,４−ジフルオロフェニルアミノ)−１,２,
４−チアジアゾール−３−イル]−酢酸エチル０.２５g
を得た。融点 84〜90℃。 NMR δ (CDCl3) 1.27(3H．t．-CH3-) 3.77(2H．s．-C
H2-) 4.17(2H．q．-OCH 2CH5) 6.83〜7.57(3H．m．C6H3F2-) 8.83(1H．brs．NH) IR (KBr) 1700．1620．1560．1510 cm-1
【００３３】実施例１９ ２−（５−ベンゾイルアミノ−１，２，４−チアジアゾ
ール−３−イル）−酢酸メチル５ｇ、ジメチルスルホキ
シド２４ｍｌ、沃素０.６３g、濃硫酸０.０６４ｍｌ溶
液を１００℃に４時間加熱した。冷後２００ｍｌの酢酸
エチルを加え、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和重
曹水、飽和食塩水により順次洗浄し、芒硝で乾燥した。
濃縮して２−（５−ベンゾイルアミノ−１，２，４−チ
アジアゾール−３−イル）−２−オキソ酢酸メチル１.
４ｇを得た。融点 164〜166.5℃。 NMR δ (CDCl3) 3.95(3H．s．COOCH3) 7.1〜8.1(5
H．m．C6H5-) 14.1(1H．brs．-CONH) IR (KBr) 1720〜1700．1520．1280 cm-1
ール−３−イル）−酢酸メチル５ｇ、ジメチルスルホキ
シド２４ｍｌ、沃素０.６３g、濃硫酸０.０６４ｍｌ溶
液を１００℃に４時間加熱した。冷後２００ｍｌの酢酸
エチルを加え、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和重
曹水、飽和食塩水により順次洗浄し、芒硝で乾燥した。
濃縮して２−（５−ベンゾイルアミノ−１，２，４−チ
アジアゾール−３−イル）−２−オキソ酢酸メチル１.
４ｇを得た。融点 164〜166.5℃。 NMR δ (CDCl3) 3.95(3H．s．COOCH3) 7.1〜8.1(5
H．m．C6H5-) 14.1(1H．brs．-CONH) IR (KBr) 1720〜1700．1520．1280 cm-1
【００３４】実施例２０ ２−（５−ベンゾイルアミノ−１，２，４−チアジアゾ
ール−３−イル）−酢酸エチル２ｇ、ジメチルスルホキ
シド１２ｍｌ、沃素０.１９ｇ、濃硫酸０.０１９ｍｌと
実施例１９と同様にして２−（５−ベンゾイルアミノ−
１,２,４−チアジアゾール−３−イル）−２−オキソ酢
酸エチル０.７ｇを得た。融点 178.0〜179.5℃。 NMR δ (CDCl3) 1.0(3H．t．-CH3) 4.4(2H．q．COO
CH2 CH3) 7.3〜8.2(5H．m．C6H5) 14.2(1H．brs．-CONH) IR 1720〜1700．1660．1530．1280 cm
-1
ール−３−イル）−酢酸エチル２ｇ、ジメチルスルホキ
シド１２ｍｌ、沃素０.１９ｇ、濃硫酸０.０１９ｍｌと
実施例１９と同様にして２−（５−ベンゾイルアミノ−
１,２,４−チアジアゾール−３−イル）−２−オキソ酢
酸エチル０.７ｇを得た。融点 178.0〜179.5℃。 NMR δ (CDCl3) 1.0(3H．t．-CH3) 4.4(2H．q．COO
CH2 CH3) 7.3〜8.2(5H．m．C6H5) 14.2(1H．brs．-CONH) IR 1720〜1700．1660．1530．1280 cm
-1
【００３５】実施例２１ ２−（５−メトキシカルボニルアミノ−１，２，４−チ
アジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノ−酢酸
メチル１３.７ｇ（０.０５モル）、水酸化ナトリウム
４.４９ｇ（０.１１モル）、水１１２ｍｌを室温にて１
時間撹拌して反応した。反応終了確認後３５％塩酸にて
ｐＨ１とし、酢酸エチル抽出、芒硝乾燥濃縮し、白色結
晶の２−（５−メトキシカルボニルアミノ−１，２，４
−チアジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノ酢
酸９.８ｇ（収率７５.７％）を得た。融点 178〜180℃
（分解）。
アジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノ−酢酸
メチル１３.７ｇ（０.０５モル）、水酸化ナトリウム
４.４９ｇ（０.１１モル）、水１１２ｍｌを室温にて１
時間撹拌して反応した。反応終了確認後３５％塩酸にて
ｐＨ１とし、酢酸エチル抽出、芒硝乾燥濃縮し、白色結
晶の２−（５−メトキシカルボニルアミノ−１，２，４
−チアジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノ酢
酸９.８ｇ（収率７５.７％）を得た。融点 178〜180℃
（分解）。
【００３６】実施例２２ ２−（５−ベンゾイルアミノ−１，２，４−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−メトキシイミノ酢酸メチル３２
ｇ（０.１モル）、水酸化ナトリウム１６ｇ（０．４モ
ル）、水４００ｍｌを室温にて３時間撹拌して反応し
た。反応終了確認後、３５％塩酸にてｐＨ１とし、析出
した結晶を濾取、水、イソプロピルエーテルで順次洗浄
後、減圧乾燥して２−（５−ベンゾイルアミノ−１，
２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−メトキシイ
ミノ−酢酸２９.７ｇ（収率９７．４％）を得た。融点
198〜200℃（分解）。
ール−３−イル）−２−メトキシイミノ酢酸メチル３２
ｇ（０.１モル）、水酸化ナトリウム１６ｇ（０．４モ
ル）、水４００ｍｌを室温にて３時間撹拌して反応し
た。反応終了確認後、３５％塩酸にてｐＨ１とし、析出
した結晶を濾取、水、イソプロピルエーテルで順次洗浄
後、減圧乾燥して２−（５−ベンゾイルアミノ−１，
２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−メトキシイ
ミノ−酢酸２９.７ｇ（収率９７．４％）を得た。融点
198〜200℃（分解）。
【００３７】実施例２３ （ａ） ２−（５−メトキシカルボニルアミノ−１，
２，４−チアジアゾール−３−イル）２−メトキシイミ
ノ酢酸５ｇ（０.０１９モル），２５％アンモニア水７.
１ｇ，水９３ｇを耐圧容器に加え、１００℃、４０時間
加熱反応した。反応終了確認後、アンモニアを減圧下に
留去したのち、２Ｎ−塩酸にてｐＨ１とし酢酸エチル抽
出芒硝乾燥、濃縮し、白色結晶３.５ｇを得た。上記白
色結晶をメタノール−Ｈ2Ｏより再結晶、減圧乾燥し
て、２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−
３−イル）−２−メトキシイミノ酢酸１．７５ｇ（収率
４５％）を得た。ＨＰＬＣ純度８５％。
２，４−チアジアゾール−３−イル）２−メトキシイミ
ノ酢酸５ｇ（０.０１９モル），２５％アンモニア水７.
１ｇ，水９３ｇを耐圧容器に加え、１００℃、４０時間
加熱反応した。反応終了確認後、アンモニアを減圧下に
留去したのち、２Ｎ−塩酸にてｐＨ１とし酢酸エチル抽
出芒硝乾燥、濃縮し、白色結晶３.５ｇを得た。上記白
色結晶をメタノール−Ｈ2Ｏより再結晶、減圧乾燥し
て、２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−
３−イル）−２−メトキシイミノ酢酸１．７５ｇ（収率
４５％）を得た。ＨＰＬＣ純度８５％。
【００３８】（ｂ） ２−（５−ベンゾイルアミノ−
１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−メトキ
シイミノ酢酸２０ｇ（０.０６５モル）、１４％アンモ
ニア水を５００ｍｌの耐圧容器に加え、１００℃で４０
時間加熱反応した。反応終了確認後、反応系を直接減圧
下にアンモニアを留去し、約１／２容量迄濃縮した。濃
縮液を２Ｎ−塩酸にてｐＨ２〜３に調整し、酢酸エチル
抽出した。水層を濃塩酸にてｐＨ１とし、食塩を加えて
酢酸エチル抽出、芒硝乾燥、濃縮し１０ｇの白色結晶を
得た。上記白色結晶を酢酸エチルで洗浄、減圧乾燥して
９.６ｇの２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−メトキシイミノ酢酸を得た。
（収率７８．６％） ＨＰＬＣ純度９７．５％ 融点
174〜175℃（分解）。
１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−メトキ
シイミノ酢酸２０ｇ（０.０６５モル）、１４％アンモ
ニア水を５００ｍｌの耐圧容器に加え、１００℃で４０
時間加熱反応した。反応終了確認後、反応系を直接減圧
下にアンモニアを留去し、約１／２容量迄濃縮した。濃
縮液を２Ｎ−塩酸にてｐＨ２〜３に調整し、酢酸エチル
抽出した。水層を濃塩酸にてｐＨ１とし、食塩を加えて
酢酸エチル抽出、芒硝乾燥、濃縮し１０ｇの白色結晶を
得た。上記白色結晶を酢酸エチルで洗浄、減圧乾燥して
９.６ｇの２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−メトキシイミノ酢酸を得た。
（収率７８．６％） ＨＰＬＣ純度９７．５％ 融点
174〜175℃（分解）。
【００３９】（ｃ） ２−（５−ベンゾイルアミノ−
１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−メトキ
シイミノ酢酸７.５ｇ（０.０２４５モル）、ジエタノー
ルアミン１２．９ｇ（０．１２３モル）、水１３０ｇを
１００℃にて２４時間加熱反応した。反応終了確認後、
反応系を強酸性カチオン交換樹脂１５０ｍｌを詰めたカ
ラムに流して得られた流出液及びイオン交換水１０００
ｍｌにて樹脂を洗浄した洗浄液を合わせて約３００ｍｌ
迄濃縮する。濃縮液をイソプロピルエーテル抽出し水層
を濃縮し、析出した結晶濾取、減圧乾燥して、２−（５
−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−
２−メトキシイミノ酢酸４.２ｇ（収率８４．８％）を
得た。ＨＰＬＣ純度９６.２％。
１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−メトキ
シイミノ酢酸７.５ｇ（０.０２４５モル）、ジエタノー
ルアミン１２．９ｇ（０．１２３モル）、水１３０ｇを
１００℃にて２４時間加熱反応した。反応終了確認後、
反応系を強酸性カチオン交換樹脂１５０ｍｌを詰めたカ
ラムに流して得られた流出液及びイオン交換水１０００
ｍｌにて樹脂を洗浄した洗浄液を合わせて約３００ｍｌ
迄濃縮する。濃縮液をイソプロピルエーテル抽出し水層
を濃縮し、析出した結晶濾取、減圧乾燥して、２−（５
−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−
２−メトキシイミノ酢酸４.２ｇ（収率８４．８％）を
得た。ＨＰＬＣ純度９６.２％。
【００４０】（ｄ） ２−（５−ベンゾイルアミノ−
１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−メトキ
シイミノ酢酸１５３ｍｇ、５％ブチルアミン水溶液３ｍ
ｌを１００℃，４０時間反応し、２−（５−アミノ−
１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−メトキ
シイミノ酢酸を得た。 （ｅ） ２−（５−ベンゾイルアミノ−１，２，４−チ
アジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノ酢酸２
００ｍｇ、８％メチルアミン水溶液２．５ｍｌを１００
℃，４０時間反応し、２−（５−アミノ−１，２，４−
チアジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノ酢酸
を得た。
１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−メトキ
シイミノ酢酸１５３ｍｇ、５％ブチルアミン水溶液３ｍ
ｌを１００℃，４０時間反応し、２−（５−アミノ−
１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−メトキ
シイミノ酢酸を得た。 （ｅ） ２−（５−ベンゾイルアミノ−１，２，４−チ
アジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノ酢酸２
００ｍｇ、８％メチルアミン水溶液２．５ｍｌを１００
℃，４０時間反応し、２−（５−アミノ−１，２，４−
チアジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノ酢酸
を得た。
【００４１】実施例２４ チオシアン酸カリウム（１３.７ｇ、０.１３７モル）の
ベンゼン（５０ｍｌ）懸濁液に塩化イソブチリル（１
２.１３ｇ、０.１１４モル）を滴下し、８０℃で８ｈｒ
撹拌したのち蒸留し、イソブチリルイソチオシアネート
６.９ｇ（１５０〜１５４℃）を得る。３−アミノ−５
−メトキシイソオキサゾール（２.２ｇ、０.０２６モ
ル）をアセトン（１５ｍｌ）に溶解し、イソブチリルイ
ソチオシアネート（３.４ｇ）を氷冷下で滴下し、０〜
３℃で１時間撹拌し反応したのち、氷水（１００ｍｌ）
中に反応系を注加した。析出した沈澱を濾取し、水によ
り洗浄次いでイソプロピルエーテルで洗浄した後、減圧
乾燥し、２−（５−イソブチリルアミノ−１，２，４−
チアジアゾール−３−イル）酢酸メチル（０.４ｇ）を
得た。融点 58〜61℃。 NMR (CDCl3) δ 1.33(dd．6H) 2.33〜3.20(m．1H) 3.7
0(s．3H) 3.90(s．2H) 12.80(bs．NH．1H) IR (KBr) 1730．1689.5．1537.2．1357.8．１２
２６．６ ｃｍ−１
ベンゼン（５０ｍｌ）懸濁液に塩化イソブチリル（１
２.１３ｇ、０.１１４モル）を滴下し、８０℃で８ｈｒ
撹拌したのち蒸留し、イソブチリルイソチオシアネート
６.９ｇ（１５０〜１５４℃）を得る。３−アミノ−５
−メトキシイソオキサゾール（２.２ｇ、０.０２６モ
ル）をアセトン（１５ｍｌ）に溶解し、イソブチリルイ
ソチオシアネート（３.４ｇ）を氷冷下で滴下し、０〜
３℃で１時間撹拌し反応したのち、氷水（１００ｍｌ）
中に反応系を注加した。析出した沈澱を濾取し、水によ
り洗浄次いでイソプロピルエーテルで洗浄した後、減圧
乾燥し、２−（５−イソブチリルアミノ−１，２，４−
チアジアゾール−３−イル）酢酸メチル（０.４ｇ）を
得た。融点 58〜61℃。 NMR (CDCl3) δ 1.33(dd．6H) 2.33〜3.20(m．1H) 3.7
0(s．3H) 3.90(s．2H) 12.80(bs．NH．1H) IR (KBr) 1730．1689.5．1537.2．1357.8．１２
２６．６ ｃｍ−１
フロントページの続き (72)発明者 吉田 良之助 大阪府枚方市招提田近１丁目12番地の３ 株式会社片山製薬所枚方工場内
Claims (4)
- 【請求項１】式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ1は低級アルキル基である）で表されるイソ
キサゾール化合物にチオシアン酸塩とアシルハライドま
たはその間の反応成績体を反応させて式（II）： 【化２】 （式中、Ｒ1は前記と同意義。Ｒ2は置換基を有すること
もある低級アルキル基、置換基を有することもあるフェ
ニル基、置換基を有することもあるフェニル低級アルキ
ル基、置換基を有することもある低級アルキルオキシ
基、置換基を有することもあるフェニルオキシ基、置換
基を有することもあるフェニル低級アルキルオキシ基で
ある）で表される１,２,４−チアジアゾリル酢酸化合物
を得ることを特徴とする１,２,４−チアジアゾール化合
物の製造法。 - 【請求項２】 式（II）： 【化３】 （式中、Ｒ1は低級アルキル基、Ｒ2は置換基を有するこ
ともある低級アルキル基、置換基を有することもあるフ
ェニル基、置換基を有することもあるフェニル低級アル
キル基、置換基を有することもある低級アルキルオキシ
基、置換基を有することもあるフェニルオキシ基または
置換基を有することもあるフェニル低級アルキルオキシ
基である）で表される１,２,４−チアジアゾリル酢酸化
合物をジメチルスルホキシド、ヨウ素および硫酸を用い
て酸化して式(III)： 【化４】 （式中、Ｒ1およびＲ2は前記と同意義である）で表され
る１,２,４−チアジアゾリル−２−オキソ酢酸化合物を
得ることを特徴とする１,２,４−チアジアゾール化合物
の製造法。 - 【請求項３】 式（Ｉ）： 【化５】 （式中、Ｒ1は低級アルキル基である）で表されるイソ
キサゾール化合物にチオシアン酸塩とアシルハライドま
たはその間の反応成績体を反応させて式(II)： 【化６】 （式中、Ｒ1は前記と同意義であり、Ｒ2は置換基を有す
ることもある低級アルキル基、置換基を有することもあ
るフェニル基、置換基を有することもあるフェニル低級
アルキル基、置換基を有することもある低級アルキルオ
キシ基、置換基を有することもあるフェニルオキシ基ま
たは置換基を有することもあるフェニル低級アルキルオ
キシ基であるである。）で表される１，２，４−チアジ
アゾリル酢酸化合物を得、次いでこれを酸化して式(II
I)： 【化７】 （式中、Ｒ1およびＲ2は前記と同意義である）で表され
る１，２，４−チアジアゾリル−２−オキソ酢酸化合物
を得、次いでこれをＮ−低級アルコキシアミンと反応さ
せて式(IV)： 【化８】 （式中、Ｒ3は低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、
カルボキシ低級アルキル基または低級アルコキシカルボ
ニル低級アルキル基である。Ｒ1およびＲ2は前記と同意
義である）で表される１，２，４−チアジアゾリル−２
−低級アルコキシイミノ酢酸化合物を得、要すればこれ
を加水分解して式(Ｖ)： 【化９】 （式中、Ｒ3は前記と同意義である）で表される１，
２，４−チアジアゾリル−２−低級アルコキシイミノ酢
酸化合物を得ることを特徴とする１,２,４−チアジアゾ
ール化合物の製造法。 - 【請求項４】 まず式(IV)の化合物のチアジアゾール環
の３位のイミノ酢酸エステル基のエステルのみをアルカ
リで加水分解し、ついで式（IV）の化合物のチアジアゾ
ール環の５位のアシルアミノ基をアンモニアまたは有機
アミンで加水分解して式（Ｖ）の化合物を得るものであ
る、請求項３記載の１，２，４−チアジアゾール化合物
の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24310692A JPH05194448A (ja) | 1991-09-12 | 1992-09-11 | １，２，４−チアジアゾール化合物の製造法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3-233104 | 1991-09-12 | ||
| JP23310491 | 1991-09-12 | ||
| JP24310692A JPH05194448A (ja) | 1991-09-12 | 1992-09-11 | １，２，４−チアジアゾール化合物の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05194448A true JPH05194448A (ja) | 1993-08-03 |
Family
ID=26530844
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP24310692A Pending JPH05194448A (ja) | 1991-09-12 | 1992-09-11 | １，２，４−チアジアゾール化合物の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05194448A (ja) |
-
1992
- 1992-09-11 JP JP24310692A patent/JPH05194448A/ja active Pending
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