WO2023109883A1 - 一类芳杂环取代的化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

一类芳杂环取代的化合物及其制备方法和用途 Download PDF

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WO2023109883A1
WO2023109883A1 PCT/CN2022/139194 CN2022139194W WO2023109883A1 WO 2023109883 A1 WO2023109883 A1 WO 2023109883A1 CN 2022139194 W CN2022139194 W CN 2022139194W WO 2023109883 A1 WO2023109883 A1 WO 2023109883A1
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hydrogen
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宋云龙
徐文清
苗新园
张坤
李大培
陈健
李伟
卢凯
寇红艳
汪笛莎
姜强强
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上海翊石医药科技有限公司
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Definitions

  • the invention relates to the technical field of medicine, in particular to a class of compounds substituted by aromatic heterocycles and the preparation method and application of the compounds.
  • ATR Alzheimer's disease telangiectasia and Rad3-related protein
  • ATR is a protein kinase involved in genome stability and DNA damage repair, belonging to the PIKK family. Activation of ATR can be activated by stalled replication forks or DNA single-strand breaks (SSB). The activated ATR will recruit repair proteins or repair factors to repair the damaged parts, delay the mitotic process (especially in the G2/M phase of mitosis), not only stabilize the replication fork, but also ensure the stability of the genome. After ATR is activated, it will activate three signal transduction pathways to block cell cycle progression, promote DNA repair, and stabilize replication forks by regulating its downstream regulators (mainly including Chk1, WRN, and FANCI).
  • DNA repair in tumor cells may be defective due to the presence of multiple mutations, resulting in a greater dependence on unimpaired DNA repair pathways. Therefore, the theory of synthetic lethality can be used to kill specific tumor cells while preserving healthy cells.
  • Current cancer treatments including chemotherapy and ionizing radiation, can induce DNA damage and replication fork arrest, thereby activating cell cycle checkpoints and leading to cell cycle arrest. This response mechanism is an important mechanism that helps cancer cells survive treatment.
  • Broken double-strand DNA or replication stress can rapidly activate ATR, and the corresponding ATR can initiate a series of downstream targets such as Chk1 (ATR substrate), p53, DNA topoisomerase 2 binding protein (TopBP1), etc., leading to DNA repair and cell cycle arrest. Because the ATR gene rarely mutates, it is easily activated during cancer chemotherapy. Therefore, ATR inhibition can be simultaneously combined with chemotherapeutic drugs to synergistically enhance the effect.
  • the purpose of the present invention is to provide a compound with a new structure as an ATR inhibitor, a preparation method of the compound and its use in treating diseases mediated by ATR.
  • the first aspect of the present invention provides a compound represented by the following formula (A), and its stereoisomers, optical isomers, pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, and solvates,
  • One of the bond between Q and N and the bond between N and Y is a double bond.
  • the bond between Q and N is a double bond
  • the bond between N and Y is a single bond
  • the bond connecting Q and N is a single bond
  • X is selected from CR x or N; wherein, each occurrence of R x is independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, mercapto, amino, cyano, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 1-6 6 alkoxy, C 3-8 cycloalkyl, halogenated C 1-6 alkyl;
  • R Y is halogen, C 1-6 alkyl or hydrogen
  • R Z is 0, 1, 2 or 3, and each occurrence is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, amino, C 1-3 alkyl, halogenated C 1-3 alkyl;
  • R is selected from one of C 6-12 aryl, 5-12 membered heteroaryl, C 2-6 alkynyl, C 3-12 carbocyclyl, 3-12 membered heterocyclic group, wherein the C 6-12 aryl, 5-12 membered heteroaryl, C 2-6 alkynyl, C 3-12 carbocyclyl, 3-12 membered heterocyclic group are all optionally substituted by one or more of the following substituents: Hydroxy, mercapto, amino, carboxyl, cyano, halogen, oxo, aminoacyl, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-12 carbocyclyl, C 6-12 aryl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, 3-12 membered heterocyclyl, 5-12 membered heteroaryl, -C 1-6 alkyl-NH 2 , - NHC 1-6 alkyl, -NH-5-12 membered heteroaryl,
  • the bond connecting Q and N is a double bond
  • the bond connecting N and Y is a single bond.
  • Q and Y are respectively selected from one of CR 1 or N; wherein, R 1 is independently selected when it appears.
  • R 1 is independently selected when it appears.
  • R 3 and R 4 are independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, mercapto, amino, cyano, amide, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, halogenated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy, 4-6 membered heterocyclic group.
  • heteroatoms in the "heterocyclyl” and “heteroaryl” are selected from N, O or S, and the number of heteroatoms is 1, 2, 3 or 4.
  • the present invention also provides a compound represented by the following formula (I), and stereoisomers, optical isomers, medicinal salts, prodrugs, and solvates thereof,
  • One of the bond between Q and N and the bond between N and Y is a double bond.
  • the bond between Q and N is a double bond
  • the bond between N and Y is a single bond
  • the bond connecting Q and N is a single bond
  • X is selected from CR x or N; wherein, each occurrence of R x is independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, mercapto, amino, cyano, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 1-6 6 alkoxy, C 3-8 cycloalkyl, halogenated C 1-6 alkyl;
  • R is selected from one of C 6-12 aryl, 5-12 membered heteroaryl, C 2-6 alkynyl, C 3-12 carbocyclyl, 3-12 membered heterocyclic group, wherein the C 6-12 aryl, 5-12 membered heteroaryl, C 2-6 alkynyl, C 3-12 carbocyclyl, 3-12 membered heterocyclic group are all optionally substituted by one or more of the following substituents: Hydroxy, mercapto, amino, carboxyl, cyano, halogen, oxo, aminoacyl, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-12 carbocyclyl, C 6-12 aryl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, 3-12 membered heterocyclyl, 5-12 membered heteroaryl, -C 1-6 alkyl-NH 2 , - NHC 1-6 alkyl, -NH-5-12 membered heteroaryl,
  • the bond connecting Q and N is a double bond
  • the bond connecting N and Y is a single bond.
  • Q and Y are respectively selected from one of CR 1 or N; wherein, R 1 is independently selected when it appears.
  • R 1 is independently selected when it appears.
  • Y is selected from C
  • Q is selected from CR 2 R 3 or NR 4 ; wherein, R 2 ,
  • R 3 and R 4 is independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, mercapto, amino, cyano, amide, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, halogenated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy, 4-6 membered heterocyclic group.
  • the heteroatoms in the "heterocyclyl” and “heteroaryl” are selected from N, O or S, and the number of heteroatoms is 1, 2, 3 or 4.
  • the present invention also provides a compound represented by the following formula (B), and stereoisomers, optical isomers, medicinal salts, prodrugs, and solvates thereof,
  • Q and Y are respectively selected from one of CR 1 or N;
  • R 1 is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, mercapto, amino, cyano, amide, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl , C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl , C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, halogenated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy , 4-6 membered heterocyclic group;
  • X is selected from CR x or N; wherein, each occurrence of R x is independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, mercapto, amino, cyano, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 1-6 6 alkoxy, C 3-8 cycloalkyl, halogenated C 1-6 alkyl;
  • R Y is halogen, C 1-6 alkyl or hydrogen
  • R Z is 0, 1, 2 or 3, and each occurrence is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, amino, C 1-3 alkyl, halogenated C 1-3 alkyl;
  • R is selected from the following substituents:
  • Y is selected from N
  • Q is selected from CR 1
  • R 1 is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, mercapto, amino, cyano, amide, C 1-6 alkyl, C 1-6 Alkoxy, C 1-6 alkylthio;
  • Y is selected from N
  • Q is selected from CR1
  • R1 is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, mercapto, amino, cyano, amide, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, methoxy group, ethoxy group, methylthio group, ethylthio group;
  • Y is selected from N
  • Q is selected from CR1
  • R1 is selected from hydrogen, halogen, cyano, amide, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, methylthio, ethylthio;
  • Y is selected from N
  • Q is selected from CR1
  • R1 is selected from hydrogen, F, Cl, Br, cyano, amide, methyl, ethyl, methoxy, methylthio;
  • Y is selected from N
  • Q is selected from CR 1
  • R 1 is selected from hydrogen, F, cyano, amide, methylthio.
  • Y is selected from N
  • Q is selected from CR 1
  • R 1 is selected from hydrogen
  • X is selected from CR x ; wherein, R x is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, mercapto, amino, cyano, C 1-6 alkyl;
  • R x is selected from hydrogen, F, Cl, Br, hydroxyl, amino, cyano, methyl;
  • Rx is selected from hydrogen.
  • RY is F, Cl, Br, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, hydrogen;
  • RY is F, Cl, Br, methyl, ethyl, hydrogen
  • RY is methyl
  • the number of R Z is 0, 1, 2 or 3, each occurrence is independently selected from F, Cl, Br, hydroxyl, cyano, amino, methyl, ethyl, mono Fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl;
  • the number of R Z is 0, 1 or 2, and each occurrence is independently selected from F, Cl, Br, hydroxyl, methyl, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl;
  • the number of R Z is zero.
  • the present invention also provides a compound represented by the following formula (III), and stereoisomers, optical isomers, pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, and solvates thereof,
  • Q and Y are respectively selected from one of CR 1 or N;
  • R 1 is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, mercapto, amino, cyano, amide, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl , C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl , C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, halogenated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy , 4-6 membered heterocyclic group;
  • X is selected from CR x or N; wherein, each occurrence of R x is independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, mercapto, amino, cyano, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 1-6 6 alkoxy, C 3-8 cycloalkyl, halogenated C 1-6 alkyl;
  • R is selected from the following substituents:
  • Y is selected from N
  • Q is selected from CR 1
  • R 1 is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, mercapto, amino, cyano, amide, C 1-6 alkyl, C 1-6 Alkoxy, C 1-6 alkylthio;
  • Y is selected from N
  • Q is selected from CR1
  • R1 is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, mercapto, amino, cyano, amide, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, methoxy group, ethoxy group, methylthio group, ethylthio group;
  • Y is selected from N
  • Q is selected from CR1
  • R1 is selected from hydrogen, halogen, cyano, amide, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, methylthio, ethylthio;
  • Y is selected from N
  • Q is selected from CR1
  • R1 is selected from hydrogen, F, Cl, Br, cyano, amide, methyl, ethyl, methoxy, methylthio;
  • Y is selected from N
  • Q is selected from CR 1
  • R 1 is selected from hydrogen, F, cyano, amide, methylthio.
  • X is selected from CR x ; wherein, R x is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, mercapto, amino, cyano, C 1-6 alkyl;
  • R x is selected from hydrogen, F, Cl, Br, hydroxyl, amino, cyano, methyl;
  • Rx is selected from hydrogen.
  • the present invention also provides a compound represented by the following formula (C), and stereoisomers, optical isomers, medicinal salts, prodrugs, and solvates thereof,
  • Q and Y are respectively selected from one of CR 1 or N;
  • R 1 is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, mercapto, amino, cyano, amide, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl , C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl , C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, halogenated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy , 4-6 membered heterocyclic group;
  • X is selected from CR x or N; wherein, each occurrence of R x is independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, mercapto, amino, cyano, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 1-6 6 alkoxy, C 3-8 cycloalkyl, halogenated C 1-6 alkyl;
  • R Y is halogen, C 1-6 alkyl or hydrogen
  • R Z is 0, 1, 2 or 3, and each occurrence is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, amino, C 1-3 alkyl, halogenated C 1-3 alkyl;
  • RA is selected from hydrogen, carboxyl, -C 1-6 alkyl-NH 2 , -ZC 1-6 alkyl, -ZC 3-12 cycloalkyl, -ZC 6-12 cycloalkenyl, -ZC 6-12 Aryl, -Z-3-12 membered heterocyclic group and -Z-5-12 membered heteroaryl group, -CONHC 1-6 alkyl; wherein, -Z- is selected from a bond, -C(R 10 )(R 11 )-, -C(R 12 )(R 13 )C(R 14 )(R 15 )-, -N(R 16 )-, -O- or -S-, wherein R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , and R 16 are each independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, hydroxyl, carboxyl, amino, amido, cyano, and oxo, when R connected to the
  • heteroatoms in the "heterocyclyl” and “heteroaryl” are selected from N, O or S, and the number of heteroatoms is 1, 2, 3 or 4.
  • Y is selected from N
  • Q is selected from CR 1
  • R 1 is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, mercapto, amino, cyano, amide, C 1-6 alkyl, C 1-6 Alkoxy, C 1-6 alkylthio;
  • Y is selected from N
  • Q is selected from CR1
  • R1 is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, mercapto, amino, cyano, amide, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, methoxy group, ethoxy group, methylthio group, ethylthio group;
  • Y is selected from N
  • Q is selected from CR1
  • R1 is selected from hydrogen, halogen, cyano, amide, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, methylthio, ethylthio;
  • Y is selected from N
  • Q is selected from CR1
  • R1 is selected from hydrogen, F, Cl, Br, cyano, amide, methyl, ethyl, methoxy, methylthio;
  • Y is selected from N
  • Q is selected from CR 1
  • R 1 is selected from hydrogen, F, cyano, amide, methylthio.
  • Y is selected from N
  • Q is selected from CR 1
  • R 1 is selected from hydrogen
  • X is selected from CR x ; wherein, R x is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, mercapto, amino, cyano, C 1-6 alkyl;
  • R x is selected from hydrogen, F, Cl, Br, hydroxyl, amino, cyano, methyl;
  • Rx is selected from hydrogen.
  • RY is F, Cl, Br, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, hydrogen;
  • RY is F, Cl, Br, methyl, ethyl, hydrogen
  • RY is methyl
  • the number of R Z is 0, 1, 2 or 3, each occurrence is independently selected from F, Cl, Br, hydroxyl, cyano, amino, methyl, ethyl, mono Fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl;
  • the number of R Z is 0, 1 or 2, and each occurrence is independently selected from F, Cl, Br, hydroxyl, methyl, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl;
  • the number of R Z is zero.
  • R A is selected from hydrogen, carboxyl, amide, -C 1-4 alkyl-NH 2 , -ZC 1-4 alkyl, -ZC 3-12 cycloalkyl, -ZC 6 -12 cycloalkenyl, -ZC 6-12 aryl, -Z-3-12 membered heterocyclic group and -Z-5-12 membered heteroaryl, -CONHC 1-4 alkyl; wherein, -Z- Self-bonding, -C(R 10 )(R 11 )-, -C(R 12 )(R 13 )C(R 14 )(R 15 )-, -N(R 16 )-, where R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , and R 16 are each independently selected from hydrogen, methyl, hydroxyl, amino, cyano, and oxo.
  • R 10 and R 11 When one substituent in R 12 and R 13 , R 14 and R 15 is selected from oxo, the other substituent does not exist; the amide, -C 1-4 alkyl-NH 2 , -ZC 1-4 Alkyl, -ZC 3-12 cycloalkyl, -ZC 6-12 cycloalkenyl, -ZC 6-12 aryl, -Z-3-12 membered heterocyclyl and -Z-5-12 membered heteroaryl , -CONHC 1-4 alkyl is optionally substituted by one or more of the following substituents: hydroxyl, cyano, halogen, oxo, amido, -SO 2 NH 2 , optionally substituted C 1-4 alkyl , optionally substituted C 1-4 alkoxy, optionally substituted -C 1-4 alkyl-OH, optionally substituted C 6-12 aryl, optionally substituted 3-6 membered heterocyclic group,
  • substituents hydroxyl,
  • R A is selected from hydrogen, carboxyl, amide, -C 1-4 alkyl-NH 2 , -ZC 1-4 alkyl, -ZC 3-6 monocyclic cycloalkyl, -Z-6-8 Membered spirocycloalkyl, -ZC 6 cycloalkenyl, -Z-phenyl, -Z-4-7 membered monocyclic heterocyclyl, -Z-6-8 membered bridged heterocyclyl, -Z-6-9 Member fused heterocyclyl, -Z-7-11 member spiroheterocyclyl, -Z-5-6 member monocyclic heteroaryl, -Z-7-9 member condensed heteroaryl, wherein, -Z- is selected from Bond, -CH 2 -, -CH 2 CH 2 -, -NH-, -CH(OH)-, -CH(CN)-, -CH(CH 3 )-, -CO-, -COCH 2 -,
  • RA is selected from hydrogen, carboxyl, optionally substituted substituents below: amide, -Z-methyl, -Z-ethyl, -Z-n-propyl, -Z-isopropyl, - Z-cyclopropyl, -Z-cyclobutyl, -Z-cyclopentyl, -Z-cyclohexyl, -ZC 6 cycloalkenyl, -ZC 6 /C 3 spirocycloalkyl, -Z-5 unit Ring heterocyclyl, -Z-6-membered monocyclic heterocyclyl, -Z-7-membered monocyclic heterocyclyl, -Z-5-membered monocyclic heteroaryl, -Z-6-membered monocyclic heteroaryl,- Z-phenyl, -Z-7-membered bridged heterocyclic group, -Z-8-membered bridged heterocyclic group, -Z-6-membered/3-
  • RA is selected from hydrogen, carboxyl, optionally substituted following substituents: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, Methylamino, ethylamino, phenyl, amido,
  • the optional substitution is unsubstituted or substituted by one or more substituents selected from the following: hydroxyl, cyano, F, Cl, Br, oxo, amido, -SO 2 NH 2 , methyl, ethyl , n-propyl, isopropyl, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, methoxy, hydroxymethyl, benzyl, phenyl optionally substituted by methyl or halogen, optionally Pyridyl substituted by methyl or halogen, pyrazolyl optionally substituted by methyl or hal
  • RA is selected from hydrogen, carboxyl,
  • the present invention also provides a compound represented by the following formula (V), and its stereoisomers, optical isomers, pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, and solvates,
  • Q and Y are respectively selected from one of CR 1 or N;
  • R 1 is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, mercapto, amino, cyano, amide, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl , C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl , C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, halogenated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy , 4-6 membered heterocyclic group;
  • X is selected from CR x or N; wherein, each occurrence of R x is independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, mercapto, amino, cyano, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 1-6 6 alkoxy, C 3-8 cycloalkyl, halogenated C 1-6 alkyl;
  • RA is selected from hydrogen, carboxyl, -C 1-6 alkyl-NH 2 , -ZC 1-6 alkyl, -ZC 3-12 cycloalkyl, -ZC 6-12 cycloalkenyl, -ZC 6-12 Aryl, -Z-3-12 membered heterocyclic group and -Z-5-12 membered heteroaryl group, -CONHC 1-6 alkyl; wherein, -Z- is selected from a bond, -C(R 10 )(R 11 )-, -C(R 12 )(R 13 )C(R 14 )(R 15 )-, -N(R 16 )-, -O- or -S-, wherein R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , and R 16 are each independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, hydroxyl, carboxyl, amino, amido, cyano, and oxo, when R connected to the
  • heteroatoms in the "heterocyclyl” and “heteroaryl” are selected from N, O or S, and the number of heteroatoms is 1, 2, 3 or 4.
  • Y is selected from N
  • Q is selected from CR 1
  • R 1 is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, mercapto, amino, cyano, amide, C 1-6 alkyl, C 1-6 Alkoxy, C 1-6 alkylthio;
  • Y is selected from N
  • Q is selected from CR1
  • R1 is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, mercapto, amino, cyano, amide, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, methoxy group, ethoxy group, methylthio group, ethylthio group;
  • Y is selected from N
  • Q is selected from CR1
  • R1 is selected from hydrogen, halogen, cyano, amide, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, methylthio, ethylthio;
  • Y is selected from N
  • Q is selected from CR1
  • R1 is selected from hydrogen, F, Cl, Br, cyano, amide, methyl, ethyl, methoxy, methylthio;
  • Y is selected from N
  • Q is selected from CR 1
  • R 1 is selected from hydrogen, F, cyano, amide, methylthio.
  • X is selected from CR x ; wherein, R x is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, mercapto, amino, cyano, C 1-6 alkyl;
  • R x is selected from hydrogen, F, Cl, Br, hydroxyl, amino, cyano, methyl;
  • Rx is selected from hydrogen.
  • R A is selected from hydrogen, carboxyl, -C 1-4 alkyl-NH 2 , -ZC 1-4 alkyl, -ZC 3-12 cycloalkyl, -ZC 6-12 Cycloalkenyl, -ZC 6-12 aryl, -Z-3-12 membered heterocyclic group and -Z-5-12 membered heteroaryl, -CONHC 1-4 alkyl; wherein, -Z- is selected from the bond , -C(R 10 )(R 11 )-, -C(R 12 )(R 13 )C(R 14 )(R 15 )-, -N(R 16 )-, where R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , and R 16 are each independently selected from hydrogen, methyl, hydroxyl, amino, cyano, and oxo.
  • R A is selected from hydrogen, carboxyl, -C 1-4 alkyl-NH 2 , -ZC 1-4 alkyl, -ZC 3-6 monocyclic cycloalkyl, -Z-6-8 membered spiro Cycloalkyl, -ZC 6 cycloalkenyl, -Z-phenyl, -Z-4-7-membered monocyclic heterocyclyl, -Z-6-8-membered bridged heterocyclyl, -Z-6-9-membered condensed Heterocyclic group, -Z-7-11 membered spiroheterocyclic group, -Z-5-6 membered monocyclic heteroaryl group, -Z-7-9 membered condensed heteroaryl group, wherein, -Z- is selected from bond, -CH 2 -, -CH 2 CH 2 -, -NH-, -CH(OH)-, -CH(CN)-, -CH(CH 3 )-,
  • RA is selected from hydrogen, carboxyl, optionally substituted following substituents: -Z-methyl, -Z-ethyl, -Z-n-propyl, -Z-isopropyl, -Z- Cyclopropyl, -Z-cyclobutyl, -Z-cyclopentyl, -Z-cyclohexyl, -ZC 6 cycloalkenyl, -ZC 6 /C 3 spirocycloalkyl, -Z-5 membered monocyclic hetero Cyclic group, -Z-6-membered monocyclic heterocyclic group, -Z-7-membered monocyclic heterocyclic group, -Z-5-membered monocyclic heteroaryl group, -Z-6-membered monocyclic heteroaryl group, -Z- Phenyl, -Z-7-membered bridged heterocyclic group, -Z-8-membered bridged heterocyclic group, -Z-6
  • RA is selected from hydrogen, carboxyl, optionally substituted following substituents: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, Methylamino, ethylamino, phenyl,
  • the optional substitution is unsubstituted or substituted by one or more substituents selected from the following: hydroxyl, cyano, F, Cl, Br, oxo, amido, -SO 2 NH 2 , methyl, ethyl , n-propyl, isopropyl, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, methoxy, hydroxymethyl, benzyl, phenyl optionally substituted by methyl or halogen, optionally Pyridyl substituted by methyl or halogen, pyrazolyl optionally substituted by methyl or halogen,
  • RA is selected from hydrogen, carboxyl,
  • the present invention also provides a compound represented by the following formula (D), and stereoisomers, optical isomers, medicinal salts, prodrugs, and solvates thereof,
  • Q and Y are respectively selected from one of CR 1 or N;
  • R 1 is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, mercapto, amino, cyano, amide, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl , C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl , C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, halogenated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy , 4-6 membered heterocyclic group;
  • X is selected from CR x or N; wherein, each occurrence of R x is independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, mercapto, amino, cyano, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 1-6 6 alkoxy, C 3-8 cycloalkyl, halogenated C 1-6 alkyl;
  • R Y is halogen, C 1-6 alkyl or hydrogen
  • R Z is 0, 1, 2 or 3, and each occurrence is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, amino, C 1-3 alkyl, halogenated C 1-3 alkyl;
  • G is selected from a benzene ring or a pyridine ring
  • R W is 1, 2 or 3, independently selected from hydrogen, halogen, cyano, amino, hydroxyl, carboxyl, sulfonyl, sulfonyl, sulfone, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 Alkyl, C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkenyl , 3-10 membered heterocyclyl, C 6-12 aryl, 5-10 membered heteroaryl, -NHC 1-6 alkyl, -N(C 1-6 alkyl) 2 ;
  • R D is selected from -NR 7 C(O)R 8 or -NR 7 C(O)NR 7 R 8 , wherein R 7 is independently selected from hydrogen, cyano, hydroxyl, halogen, C 1-3 alkyl, halogen Substituting C 1-3 alkyl, C 3-6 carbocyclyl, aryl, R 8 is selected from the following substituents optionally substituted: C 1-6 alkyl, C 3-12 carbocyclyl, C 6- 12- aryl, 3-12-membered heterocyclic group, 5-12-membered heteroaryl, the optional substitution is unsubstituted or substituted by one or more of the following substituents: hydroxyl, amino, cyano, halogen, oxo group, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, -S(O) 2 C 1-6 alkyl, -COC 1-6 alkyl.
  • heteroatoms in the "heterocyclyl” and “heteroaryl” are selected from N, O or S, and the number of heteroatoms is 1, 2, 3 or 4.
  • Y is selected from N
  • Q is selected from CR 1
  • R 1 is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, mercapto, amino, cyano, amide, C 1-6 alkyl, C 1-6 Alkoxy, C 1-6 alkylthio;
  • Y is selected from N
  • Q is selected from CR1
  • R1 is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, mercapto, amino, cyano, amide, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, methoxy group, ethoxy group, methylthio group, ethylthio group;
  • Y is selected from N
  • Q is selected from CR1
  • R1 is selected from hydrogen, halogen, cyano, amide, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, methylthio, ethylthio;
  • Y is selected from N
  • Q is selected from CR1
  • R1 is selected from hydrogen, F, Cl, Br, cyano, amide, methyl, ethyl, methoxy, methylthio;
  • Y is selected from N
  • Q is selected from CR 1
  • R 1 is selected from hydrogen, F, cyano, amide, methylthio.
  • Y is selected from N
  • Q is selected from CR 1
  • R 1 is selected from hydrogen
  • X is selected from CR x ; wherein, R x is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, mercapto, amino, cyano, C 1-6 alkyl;
  • R x is selected from hydrogen, F, Cl, Br, hydroxyl, amino, cyano, methyl;
  • Rx is selected from hydrogen.
  • RY is F, Cl, Br, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, hydrogen;
  • RY is F, Cl, Br, methyl, ethyl, hydrogen
  • RY is methyl
  • the number of R Z is 0, 1, 2 or 3, each occurrence is independently selected from F, Cl, Br, hydroxyl, cyano, amino, methyl, ethyl, mono Fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl;
  • the number of R Z is 0, 1 or 2, and each occurrence is independently selected from F, Cl, Br, hydroxyl, methyl, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl;
  • the number of R Z is zero.
  • the number of R W is 1, 2 or 3, independently selected from hydrogen, halogen, cyano, amino, hydroxyl, carboxyl, C 1-3 alkyl, halogenated C 1-3 Alkyl, C 1-3 alkoxy, -NHC 1-3 alkyl, -N(C 1-3 alkyl) 2 ;
  • the number of R W is 1, 2 or 3, independently selected from hydrogen, F, Cl, Br, cyano, amino, hydroxyl, carboxyl, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, Monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, methoxy, -NHCH 3 , -N(CH 3 ) 2 ;
  • the number of R W is 1, 2 or 3, independently selected from hydrogen, F, Cl, Br, cyano, amino, hydroxyl, carboxyl, methyl, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, Fluoromethyl, methoxy;
  • the number of R W is 1 or 2, selected from hydrogen, methyl, F, cyano, and methoxy.
  • R D is selected from -NR 7 C(O)R 8 or -NR 7 C(O)NR 7 R 8 , wherein R 7 is independently selected from hydrogen, cyano, hydroxyl, F , Cl, Br, methyl, ethyl, cyclopropyl, phenyl, R 8 is selected from the following substituents optionally substituted: C 1-4 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, C 6-10 Aryl, 3-8 membered heterocyclic group, 5-6 membered heteroaryl group, the optional substitution is unsubstituted or substituted by one or more of the following substituents: hydroxyl, amino, cyano, halogen, oxo , C 1-3 alkyl, halogenated C 1-3 alkyl, -S(O) 2 C 1-3 alkyl, -COC 1-3 alkyl;
  • R D is selected from -NR 7 C(O)R 8 or -NR 7 C(O)NR 7 R 8 , wherein R 7 is independently selected from hydrogen, cyano, methyl, ethyl, cyclopropyl Base, phenyl, R 8 is selected from the following substituents optionally substituted: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, C 3-6 monocyclic cycloalkyl, phenyl, 3-6 member Ring heterocyclyl, 7-9 membered bridged heterocyclyl, C 7-10 bridged cycloalkyl, 5-6 membered monocyclic heteroaryl, the optional substitution is unsubstituted or replaced by one or more of the following substituents Substitution: hydroxyl, amino, cyano, halogen, oxo, C 1-3 alkyl, halogenated C 1-3 alkyl, -S(O) 2 C 1-3 alkyl, -COC 1-3 alkane
  • R D is selected from -NR 7 C(O)R 8 or -NR 7 C(O)NR 7 R 8 , wherein R 7 is independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, cyclopropyl, benzene R is selected from the following substituents optionally substituted: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, pyrrolidinyl , tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, piperidyl, pyridyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, furyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyrrolyl, piperazinyl, C 10 bridged cycloalkyl , 8-member bridged heterocyclic group, the optional substitution is unsubstituted or substituted
  • G is a pyridine ring, and the pyridine ring to which R D and R w are connected is selected from:
  • G is a benzene ring, and the benzene ring connected to R D and R w is selected from the structure:
  • the present invention also provides a compound represented by the following formula (VII), and stereoisomers, optical isomers, pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, and solvates thereof,
  • Q and Y are respectively selected from one of CR 1 or N;
  • R 1 is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, mercapto, amino, cyano, amide, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl , C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl , C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, halogenated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy , 4-6 membered heterocyclic group;
  • X is selected from CR x or N; wherein, each occurrence of R x is independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, mercapto, amino, cyano, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 1-6 6 alkoxy, C 3-8 cycloalkyl, halogenated C 1-6 alkyl;
  • R W is 1, 2 or 3, independently selected from hydrogen, halogen, cyano, amino, hydroxyl, carboxyl, sulfonyl, sulfonyl, sulfone, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 Alkyl, C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkenyl , 3-10 membered heterocyclyl, C 6-12 aryl, 5-10 membered heteroaryl, -NHC 1-6 alkyl, -N(C 1-6 alkyl) 2 ;
  • R D is selected from -NR 7 C(O)R 8 or -NR 7 C(O)NR 7 R 8 , wherein R 7 is independently selected from hydrogen, cyano, hydroxyl, halogen, C 1-3 alkyl, halogen Substituting C 1-3 alkyl, C 3-6 carbocyclyl, aryl, R 8 is selected from the following substituents optionally substituted: C 1-6 alkyl, C 3-12 carbocyclyl, C 6- 12- aryl, 3-12-membered heterocyclic group, 5-12-membered heteroaryl, the optional substitution is unsubstituted or substituted by one or more of the following substituents: hydroxyl, amino, cyano, halogen, oxo group, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, -S(O) 2 C 1-6 alkyl, -COC 1-6 alkyl.
  • heteroatoms in the "heterocyclyl” and “heteroaryl” are selected from N, O or S, and the number of heteroatoms is 1, 2, 3 or 4.
  • Y is selected from N
  • Q is selected from CR 1
  • R 1 is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, mercapto, amino, cyano, amide, C 1-6 alkyl, C 1-6 Alkoxy, C 1-6 alkylthio;
  • Y is selected from N
  • Q is selected from CR1
  • R1 is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, mercapto, amino, cyano, amide, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, methoxy group, ethoxy group, methylthio group, ethylthio group;
  • Y is selected from N
  • Q is selected from CR1
  • R1 is selected from hydrogen, halogen, cyano, amide, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, methylthio, ethylthio;
  • Y is selected from N
  • Q is selected from CR1
  • R1 is selected from hydrogen, F, Cl, Br, cyano, amide, methyl, ethyl, methoxy, methylthio;
  • Y is selected from N
  • Q is selected from CR 1
  • R 1 is selected from hydrogen, F, cyano, amide, methylthio.
  • X is selected from CR x ; wherein, R x is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, mercapto, amino, cyano, C 1-6 alkyl;
  • R x is selected from hydrogen, F, Cl, Br, hydroxyl, amino, cyano, methyl;
  • Rx is selected from hydrogen.
  • the number of R W is 1, 2 or 3, independently selected from hydrogen, halogen, cyano, amino, hydroxyl, carboxyl, C 1-3 alkyl, halogenated C 1-3 Alkyl, C 1-3 alkoxy, -NHC 1-3 alkyl, -N(C 1-3 alkyl) 2 ;
  • the number of R W is 1, 2 or 3, independently selected from hydrogen, F, Cl, Br, cyano, amino, hydroxyl, carboxyl, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, Monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, methoxy, -NHCH 3 , -N(CH 3 ) 2 ;
  • the number of R W is 1, 2 or 3, independently selected from hydrogen, F, Cl, Br, cyano, amino, hydroxyl, carboxyl, methyl, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, Fluoromethyl, methoxy;
  • the number of R W is 1 or 2, selected from hydrogen, methyl, and F.
  • R D is selected from -NR 7 C(O)R 8 or -NR 7 C(O)NR 7 R 8 , wherein R 7 is independently selected from hydrogen, cyano, hydroxyl, F , Cl, Br, methyl, ethyl, cyclopropyl, phenyl, R 8 is selected from the following substituents optionally substituted: C 1-4 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, C 6-10 Aryl, 3-8 membered heterocyclic group, 5-6 membered heteroaryl group, the optional substitution is unsubstituted or substituted by one or more of the following substituents: hydroxyl, amino, cyano, halogen, oxo , C 1-3 alkyl, halogenated C 1-3 alkyl, -S(O) 2 C 1-3 alkyl, -COC 1-3 alkyl;
  • R D is selected from -NR 7 C(O)R 8 or -NR 7 C(O)NR 7 R 8 , wherein R 7 is independently selected from hydrogen, cyano, methyl, ethyl, cyclopropyl Base, phenyl, R 8 is selected from the following substituents optionally substituted: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, C 3-6 monocyclic cycloalkyl, phenyl, 3-6 member Ring heterocyclyl, 7-9 membered bridged heterocyclyl, C 7-10 bridged cycloalkyl, 5-6 membered monocyclic heteroaryl, the optional substitution is unsubstituted or replaced by one or more of the following substituents Substitution: hydroxyl, amino, cyano, halogen, oxo, C 1-3 alkyl, halogenated C 1-3 alkyl, -S(O) 2 C 1-3 alkyl, -COC 1-3 alkane
  • R D is selected from -NR 7 C(O)R 8 or -NR 7 C(O)NR 7 R 8 , wherein R 7 is independently selected from hydrogen, methyl, cyclopropyl, phenyl, R 8 is selected from the following substituents optionally substituted: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl , tetrahydropyranyl, piperidyl, pyridyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, furyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyrrolyl, C 10 bridged cycloalkyl, 8-membered bridged heterocyclic group , the optional substitution is unsubstituted or substituted by one or more of the following substituents optional
  • R D is located at the para-position of the parallel ring connected to the benzene ring.
  • the benzene ring connected to R D and R w is selected from the structure:
  • the present invention also provides a compound represented by the following formula (E), and stereoisomers, optical isomers, medicinal salts, prodrugs, and solvates thereof,
  • Q and Y are respectively selected from one of CR 1 or N;
  • R 1 is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, mercapto, amino, cyano, amide, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl , C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl , C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, halogenated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy , 4-6 membered heterocyclic group;
  • X is selected from CR x or N; wherein, each occurrence of R x is independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, mercapto, amino, cyano, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 1-6 6 alkoxy, C 3-8 cycloalkyl, halogenated C 1-6 alkyl;
  • R Y is halogen, C 1-6 alkyl or hydrogen
  • R Z is 0, 1, 2 or 3, and each occurrence is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, amino, C 1-3 alkyl, halogenated C 1-3 alkyl;
  • G is selected from a benzene ring or a pyridine ring
  • R W is 1, 2 or 3, independently selected from hydrogen, halogen, cyano, amino, hydroxyl, carboxyl, sulfonyl, sulfonyl, sulfone, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 Alkyl, C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkenyl , 3-10 membered heterocyclyl, C 6-12 aryl, 5-10 membered heteroaryl, -NHC 1-6 alkyl, -N(C 1-6 alkyl) 2 ;
  • R e is selected from 4-12 membered heterocyclyl, 5-12 membered heteroaryl, C 3-12 carbocyclyl, C 6-12 aryl, wherein the 4-12 membered heterocyclic group, 5-12 membered Heteroaryl, C 3-12 carbocyclyl, C 6-12 aryl are all optionally substituted by one or more of the following substituents: halogen, hydroxyl, amino, cyano, nitro, carboxyl, oxo, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl , C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl , C 3-6 Cycloalkyl, C 3-6 cycloalkenyl, 3-10 membered heterocyclyl, -NHC 1-6 alkyl, -N(C 1-6 alkyl) 2 , -C 1-6 alkyl-OC 1 -6 alkyl, -C 1-6 alky
  • heteroatoms in the "heterocyclyl” and “heteroaryl” are selected from N, O or S, and the number of heteroatoms is 1, 2, 3 or 4.
  • Y is selected from N
  • Q is selected from CR 1
  • R 1 is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, mercapto, amino, cyano, amide, C 1-6 alkyl, C 1-6 Alkoxy, C 1-6 alkylthio;
  • Y is selected from N
  • Q is selected from CR1
  • R1 is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, mercapto, amino, cyano, amide, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, methoxy group, ethoxy group, methylthio group, ethylthio group;
  • Y is selected from N
  • Q is selected from CR1
  • R1 is selected from hydrogen, halogen, cyano, amide, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, methylthio, ethylthio;
  • Y is selected from N
  • Q is selected from CR1
  • R1 is selected from hydrogen, F, Cl, Br, cyano, amide, methyl, ethyl, methoxy, methylthio;
  • Y is selected from N
  • Q is selected from CR 1
  • R 1 is selected from hydrogen, F, cyano, amide, methylthio.
  • Y is selected from N
  • Q is selected from CR 1
  • R 1 is selected from hydrogen
  • X is selected from CR x ; wherein, R x is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, mercapto, amino, cyano, C 1-6 alkyl;
  • R x is selected from hydrogen, F, Cl, Br, hydroxyl, amino, cyano, methyl;
  • Rx is selected from hydrogen.
  • RY is F, Cl, Br, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, hydrogen;
  • RY is F, Cl, Br, methyl, ethyl, hydrogen
  • RY is methyl
  • the number of R Z is 0, 1, 2 or 3, each occurrence is independently selected from F, Cl, Br, hydroxyl, cyano, amino, methyl, ethyl, mono Fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl;
  • the number of R Z is 0, 1 or 2, and each occurrence is independently selected from F, Cl, Br, hydroxyl, methyl, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl;
  • the number of R Z is zero.
  • the number of R W is 1, 2 or 3, independently selected from hydrogen, halogen, cyano, amino, hydroxyl, carboxyl, C 1-3 alkyl, halogenated C 1-3 Alkyl, C 1-3 alkoxy, -NHC 1-3 alkyl, -N(C 1-3 alkyl) 2 ;
  • the number of R W is 1, 2 or 3, independently selected from hydrogen, F, Cl, Br, cyano, amino, hydroxyl, carboxyl, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, Monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, methoxy, -NHCH 3 , -N(CH 3 ) 2 ;
  • the number of R W is 1, 2 or 3, independently selected from hydrogen, F, Cl, Br, cyano, amino, hydroxyl, carboxyl, methyl, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, Fluoromethyl, methoxy, -NHCH 3 ;
  • the number of R W is 1 or 2, which are independently selected from hydrogen, methyl, cyano, F, trifluoromethyl, and -NHCH 3 .
  • R e is selected from 4-7 membered monocyclic heterocyclic group, 6-8 membered bridged heterocyclic group, 7-11 membered spiro heterocyclic group, 6-10 membered fused heterocyclic group, 5-6 membered monocyclic heteroaryl, C 5-6 monocyclic cycloalkyl, C 6 cycloalkenyl, phenyl, wherein the 4-7 membered monocyclic heterocyclic group, 6-8 membered bridged heterocyclic group , 7-11 membered spiroheterocyclyl, 8-10 membered condensed heterocyclic group, 5-6 membered monocyclic heteroaryl, C 3-6 monocyclic cycloalkyl, C 6 cycloalkenyl, phenyl are optional Substituted by one or more of the following substituents: halogen, hydroxyl, amino, cyano, nitro, carboxyl, oxo, C 1-3 alkyl,
  • R e is selected from the following substituents optionally substituted: 4-membered monocyclic heterocyclic group, 5-membered monocyclic heterocyclic group, 6-membered monocyclic heterocyclic group, 7-membered monocyclic heterocyclic group, 7-membered monocyclic heterocyclic group, Bridged heterocyclyl, 8-membered bridged heterocyclyl, 4-membered/4-membered spiroheterocyclyl, 4-membered/5-membered spiroheterocyclyl, 5-membered/4-membered spiroheterocyclyl, 5-membered/5-membered spiroheterocyclyl Cyclo, 4-membered/6-membered spiroheterocyclyl, 6-membered/4-membered spiroheterocyclyl, 5-membered/6-membered spiroheterocyclyl, 6-membered/5-membered spiroheter
  • Re is selected from the following substituents optionally substituted:
  • the optional substitution is unsubstituted or substituted by one or more of the following substituents: F, Cl, Br, hydroxyl, cyano, oxo, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, hydroxyl Methyl , hydroxyethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, -CH2OCH3 , -CH2CH2OCH3 , -CH2 -phenyl.
  • G is a pyridine ring, and the pyridine ring to which R W and Re are connected is selected from the structure:
  • G is a benzene ring, and the benzene ring connected to R W and R e is selected from the structure:
  • the present invention also provides a compound represented by the following formula (X), and its stereoisomers, optical isomers, pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, and solvates,
  • Q and Y are respectively selected from one of CR 1 or N;
  • R 1 is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, mercapto, amino, cyano, amide, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl , C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl , C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, halogenated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy , 4-6 membered heterocyclic group;
  • X is selected from CR x or N; wherein, each occurrence of R x is independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, mercapto, amino, cyano, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 1-6 6 alkoxy, C 3-8 cycloalkyl, halogenated C 1-6 alkyl;
  • R W is 1, 2 or 3, independently selected from hydrogen, halogen, cyano, amino, hydroxyl, carboxyl, sulfonyl, sulfonyl, sulfone, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 Alkyl, C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkenyl , 3-10 membered heterocyclyl, C 6-12 aryl, 5-10 membered heteroaryl, -NHC 1-6 alkyl, -N(C 1-6 alkyl) 2 ;
  • R e is selected from 4-12 membered heterocyclyl, 5-12 membered heteroaryl, C 3-12 carbocyclyl, C 6-12 aryl, wherein the 4-12 membered heterocyclic group, 5-12 membered Heteroaryl, C 3-12 carbocyclyl, C 6-12 aryl are all optionally substituted by one or more of the following substituents: halogen, hydroxyl, amino, cyano, nitro, carboxyl, oxo, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl , C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl , C 3-6 Cycloalkyl, C 3-6 cycloalkenyl, 3-10 membered heterocyclyl, -NHC 1-6 alkyl, -N(C 1-6 alkyl) 2 , C 1-6 alkyl-OC 1- 6 alkyl;
  • heteroatoms in the "heterocyclyl” and “heteroaryl” are selected from N, O or S, and the number of heteroatoms is 1, 2, 3 or 4.
  • Y is selected from N
  • Q is selected from CR 1
  • R 1 is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, mercapto, amino, cyano, amide, C 1-6 alkyl, C 1-6 Alkoxy, C 1-6 alkylthio;
  • Y is selected from N
  • Q is selected from CR1
  • R1 is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, mercapto, amino, cyano, amide, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, methoxy group, ethoxy group, methylthio group, ethylthio group;
  • Y is selected from N
  • Q is selected from CR1
  • R1 is selected from hydrogen, halogen, cyano, amide, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, methylthio, ethylthio;
  • Y is selected from N
  • Q is selected from CR1
  • R1 is selected from hydrogen, F, Cl, Br, cyano, amide, methyl, ethyl, methoxy, methylthio;
  • Y is selected from N
  • Q is selected from CR 1
  • R 1 is selected from hydrogen, F, cyano, amide, methylthio.
  • X is selected from CR x ; wherein, R x is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, mercapto, amino, cyano, C 1-6 alkyl;
  • R x is selected from hydrogen, F, Cl, Br, hydroxyl, amino, cyano, methyl;
  • Rx is selected from hydrogen.
  • the number of R W is 1, 2 or 3, independently selected from hydrogen, halogen, cyano, amino, hydroxyl, carboxyl, C 1-3 alkyl, halogenated C 1-3 Alkyl, C 1-3 alkoxy, -NHC 1-3 alkyl, -N(C 1-3 alkyl) 2 ;
  • the number of R W is 1, 2 or 3, independently selected from hydrogen, F, Cl, Br, cyano, amino, hydroxyl, carboxyl, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, Monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, methoxy, -NHCH 3 , -N(CH 3 ) 2 ;
  • the number of R W is 1, 2 or 3, independently selected from hydrogen, F, Cl, Br, cyano, amino, hydroxyl, carboxyl, methyl, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, Fluoromethyl, methoxy, -NHCH 3 ;
  • the number of R W is 1, selected from hydrogen, methyl, cyano, F, -NHCH 3 .
  • R e is selected from 4-7 membered monocyclic heterocyclic group, 6-8 membered bridged heterocyclic group, 7-11 membered spiro heterocyclic group, 6-10 membered fused heterocyclic group, 5-6 membered monocyclic heteroaryl, C 3-6 monocyclic cycloalkyl, C 6 cycloalkenyl, phenyl, wherein the 4-7 membered monocyclic heterocyclic group, 6-8 membered bridged heterocyclic group , 7-11 membered spiroheterocyclyl, 8-10 membered condensed heterocyclic group, 5-6 membered monocyclic heteroaryl, C 3-6 monocyclic cycloalkyl, C 6 cycloalkenyl, phenyl are optional Substituted by one or more of the following substituents: halogen, hydroxyl, amino, cyano, nitro, carboxyl, oxo, C 1-3 alkyl,
  • R e is selected from the following substituents optionally substituted: 4-membered monocyclic heterocyclic group, 5-membered monocyclic heterocyclic group, 6-membered monocyclic heterocyclic group, 7-membered monocyclic heterocyclic group, 7-membered monocyclic heterocyclic group, Bridged heterocyclyl, 8-membered bridged heterocyclyl, 4-membered/4-membered spiroheterocyclyl, 4-membered/5-membered spiroheterocyclyl, 5-membered/4-membered spiroheterocyclyl, 5-membered/5-membered spiroheterocyclyl Cyclo, 4-membered/6-membered spiroheterocyclyl, 6-membered/4-membered spiroheterocyclyl, 5-membered/6-membered spiroheterocyclyl, 6-membered/5-membered spiroheter
  • Re is selected from the following substituents optionally substituted:
  • the optional substitution is unsubstituted or substituted by one or more of the following substituents: F, Cl, Br, hydroxyl, cyano, oxo, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, hydroxyl Methyl, hydroxyethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, -CH 2 OCH 3 , -CH 2 CH 2 OCH 3 .
  • R e is connected at the meta or para position of the parallel ring connected to the benzene ring; more preferably, Re is connected at the para position of the parallel ring connected with the benzene ring.
  • the benzene ring connected to R D and R e is selected from the structure:
  • the present invention also provides a compound represented by the following formula (F), and stereoisomers, optical isomers, medicinal salts, prodrugs, and solvates thereof,
  • Q and Y are respectively selected from one of CR 1 or N;
  • R 1 is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, mercapto, amino, cyano, amide, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl , C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl , C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, halogenated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy , 4-6 membered heterocyclic group;
  • X is selected from CR x or N; wherein, each occurrence of R x is independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, mercapto, amino, cyano, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 1-6 6 alkoxy, C 3-8 cycloalkyl, halogenated C 1-6 alkyl;
  • R Y is halogen, C 1-6 alkyl or hydrogen
  • R Z is 0, 1, 2 or 3, and each occurrence is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, amino, C 1-3 alkyl, halogenated C 1-3 alkyl;
  • K is selected from C 5-6 carbocyclyl or 5-7 membered heterocyclyl
  • the number of RL is 1 or 2, and each occurrence is independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, C 1-3 alkyl;
  • R K is selected from hydrogen, C 1-3 alkyl, -C (O) C 1-3 alkyl, halogenated C 1-3 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, 5-8 membered heterocyclic group, phenyl, said C 1-3 alkyl, -C(O)C 1-3 alkyl, halogenated C 1-3 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, 5 -6-membered heteroaryl, 5-8-membered heterocyclic group, and phenyl are optionally substituted by substituents selected from hydroxyl, C 1-3 alkyl, and halogen;
  • heteroatoms in the "heterocyclyl” and “heteroaryl” are selected from N, O or S, and the number of heteroatoms is 1, 2, 3 or 4.
  • Y is selected from N
  • Q is selected from CR 1
  • R 1 is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, mercapto, amino, cyano, amide, C 1-6 alkyl, C 1-6 Alkoxy, C 1-6 alkylthio;
  • Y is selected from N
  • Q is selected from CR1
  • R1 is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, mercapto, amino, cyano, amide, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, methoxy group, ethoxy group, methylthio group, ethylthio group;
  • Y is selected from N
  • Q is selected from CR1
  • R1 is selected from hydrogen, halogen, cyano, amide, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, methylthio, ethylthio;
  • Y is selected from N
  • Q is selected from CR1
  • R1 is selected from hydrogen, F, Cl, Br, cyano, amide, methyl, ethyl, methoxy, methylthio;
  • Y is selected from N
  • Q is selected from CR 1
  • R 1 is selected from hydrogen, F, cyano, amide, methylthio.
  • Y is selected from N
  • Q is selected from CR 1
  • R 1 is selected from hydrogen
  • X is selected from CR x ; wherein, R x is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, mercapto, amino, cyano, C 1-6 alkyl;
  • R x is selected from hydrogen, F, Cl, Br, hydroxyl, amino, cyano, methyl;
  • Rx is selected from hydrogen.
  • RY is F, Cl, Br, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, hydrogen;
  • RY is F, Cl, Br, methyl, ethyl, hydrogen
  • RY is methyl
  • the number of R Z is 0, 1, 2 or 3, each occurrence is independently selected from F, Cl, Br, hydroxyl, cyano, amino, methyl, ethyl, mono Fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl;
  • the number of R Z is 0, 1 or 2, and each occurrence is independently selected from F, Cl, Br, hydroxyl, methyl, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl;
  • the number of R Z is zero.
  • K is selected from cyclopentyl, cyclohexyl, 5-membered monocyclic heterocycloalkyl, 6-membered monocyclic heterocycloalkyl, 7-membered bridged heterocyclyl, cyclohexene base;
  • K is selected from cyclopentyl, cyclohexane,
  • K is selected from cyclopentyl, cyclohexane,
  • the number of RL is 1 or 2, selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, methyl;
  • the number of RL is 1, selected from hydrogen, hydroxyl, and methyl;
  • the number of RL is 1, selected from hydrogen and hydroxyl.
  • R K is selected from hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, -C(O)CH 3 , -C(O)CH 2 CH 3 , C 3- 6 -membered monocyclic cycloalkyl, 5-6 membered monocyclic heteroaryl, 5-6 membered monocyclic heterocyclic group, 6-8 membered spiroheterocyclic group, phenyl, the methyl, ethyl, n-propyl , Isopropyl, -C(O)CH 3 , -C(O)CH 2 CH 3 , C 3-6 monocyclic cycloalkyl, 5-6 membered monocyclic heteroaryl, 5-6 membered monocyclic heteroaryl Cyclic group, 6-8 membered spiroheterocyclic group, and phenyl group are optionally substituted by substituents selected from hydroxyl, methyl, e
  • R K is selected from hydrogen, methyl, ethyl, -C(O)CH 3 , cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, 5-6 membered monocyclic heteroaryl, 5-6 membered Monocyclic heterocyclyl, 7-membered spiroheterocyclyl, phenyl, methyl, ethyl, -C(O)CH 3 , cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, 5-6 membered monocyclic Heteroaryl, 5-6 membered monocyclic heterocyclic group, 7 membered spiroheterocyclic group, and phenyl are optionally substituted by substituents selected from hydroxyl, methyl, ethyl, and halogen;
  • R K is selected from hydrogen, methyl, ethyl, -C(O)CH 3 , cyclopropyl, cyclobutyl, imidazolyl, pyrazolyl, tetrahydrofuranyl, Phenyl, the methyl, ethyl, -C(O)CH 3 , cyclopropyl, imidazolyl, pyrazolyl, tetrahydrofuranyl, Phenyl is optionally substituted by a substituent selected from hydroxyl, methyl, F, Cl, Br;
  • R K is selected from hydrogen, methyl, hydroxymethyl, -CF 2 CH 3 , -C(O)CH 3 , cyclopropyl, THF, phenyl.
  • RK is selected from hydrogen.
  • the compound represented by formula (F) further relates to a compound having a structure represented by formula (F-3), and stereoisomers, optical isomers, pharmaceutically acceptable salts, pro- Drugs, solvates:
  • RY is a methyl group
  • X is CR x , wherein R x is hydrogen
  • R Z quantity is 0
  • the present invention also provides methods for preparing the compounds shown in the present invention, and stereoisomers, optical isomers, pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, and solvates thereof, wherein the method is selected from:
  • Lev is a leaving group, selected from Cl, Br, I or OTf, more preferably I; M is a borate ester group or a boronic acid group; R is the C 6-12 aryl group in the aforementioned formula (A), 5-12 membered heteroaryl, C3-12 carbocyclic group, 3-12 membered heterocyclic group, and other substituents are as defined above.
  • Lev is a leaving group, selected from Cl, Br, I or OTf, more preferably I; the definitions of other substituents are as described above.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition, which comprises the compound shown in the present invention, and its stereoisomers, optical isomers, pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, and solvates.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition, which comprises the compound shown in the present invention, and its stereoisomers, optical isomers, pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, solvates, and pharmaceutically acceptable auxiliary materials.
  • the object of the present invention also includes providing the compounds shown in the present invention, and stereoisomers, optical isomers, pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, solvates or the pharmaceutical composition of the present invention in the preparation of the treatment mediated by ATR use in medicines for diseases.
  • the disease mediated by ATR is cancer or tumor-related disease.
  • the object of the present invention also includes providing the compounds shown in the present invention, and their stereoisomers, optical isomers, pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, solvates or the pharmaceutical composition of the present invention in the preparation of the treatment of cancer or tumor-related diseases; preferably, the cancer or tumor-related diseases are solid tumors; more preferably, the cancer or tumor-related diseases are gastrointestinal tumors; more preferably, the cancer Or tumor-related diseases are gastric cancer and colorectal cancer.
  • the cancer may also be referred to as a tumor.
  • the compounds of the present invention and their stereoisomers, optical isomers, pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, and solvates are used in the preparation of drugs for the treatment of diseases mediated by ATR, wherein the compounds, Stereoisomers, optical isomers, pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, solvates thereof are administered in combination with other anticancer agents or immune checkpoint inhibitors for treating cancer or tumors.
  • the compounds of the present invention and their stereoisomers, optical isomers, pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, and solvates are used in the preparation of drugs for the treatment of diseases mediated by ATR, wherein the compounds, Stereoisomers, optical isomers, pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, and solvates thereof are used in combination with other therapeutic means (such as radiotherapy) for treating cancer or tumors.
  • other therapeutic means such as radiotherapy
  • the compounds of the present invention, and its stereoisomers, optical isomers, pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, solvates are administered in combination with another anticancer agent or immune checkpoint inhibitor for the treatment of cancer or tumor , the compounds of the present invention, and stereoisomers, optical isomers, pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, solvates thereof may provide enhanced anticancer effects.
  • the object of the present invention also includes providing a method for preventing and/or treating diseases mediated by ATR, which includes administering to patients a therapeutically effective dose of the compound shown in the present invention, and its stereoisomers, optical isomers, Pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, solvates or pharmaceutical compositions of the present invention.
  • the disease mediated by ATR in the present invention is cancer or tumor related disease.
  • the disease mediated by ATR is a solid tumor; more preferably, the disease mediated by ATR is a digestive tract tumor; more preferably, the disease mediated by ATR is gastric cancer, colorectal cancer.
  • the object of the present invention also includes providing a compound for preventing and/or treating diseases mediated by ATR or a pharmaceutical composition comprising the compound, wherein the compound is the compound shown in the present invention and its stereoisomer , optical isomers, pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, solvates.
  • the disease mediated by ATR in the present invention is cancer or tumor related disease.
  • the disease mediated by ATR is a solid tumor; more preferably, the disease mediated by ATR is a digestive tract tumor; more preferably, the disease mediated by ATR is gastric cancer, colorectal cancer.
  • oxo means that two hydrogen atoms at the same substituent position are replaced by the same oxygen atom to form a double bond.
  • alkyl refers to a monovalent saturated aliphatic hydrocarbon group, straight-chain or branched, containing 1-20 carbon atoms, preferably containing 1-10 carbon atoms (i.e. C 1-10 Alkyl), further preferably containing 1-8 carbon atoms (C 1-8 alkyl), more preferably containing 1-6 carbon atoms (ie C 1-6 alkyl), for example "C 1-6 alkyl” It means that the group is an alkyl group, and the number of carbon atoms in the carbon chain is between 1 and 6 (specifically 1, 2, 3, 4, 5 or 6).
  • Examples include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, neopentyl, 1,1-dimethyl Propyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, n-heptyl , N-octyl, etc.
  • alkenyl refers to a straight or branched unsaturated aliphatic hydrocarbon group consisting of carbon atoms and hydrogen atoms, having at least one double bond.
  • Alkenyl can contain 2-20 carbon atoms, preferably 2-10 carbon atoms (i.e. C 2-10 alkenyl), more preferably 2-8 carbon atoms (C 2-8 alkenyl), more preferably 2-6 carbon atoms (ie C 2-6 alkenyl), 2-5 carbon atoms (ie C 2-5 alkenyl), 2-4 carbon atoms (ie C 2-4 alkenyl), 2- 3 carbon atoms (i.e. C 2-3 alkenyl), 2 carbon atoms (i.e.
  • C 2 alkenyl for example "C 2-6 alkenyl” means that the group is alkenyl, and the carbon chain The number of carbon atoms is between 2-6 (specifically 2, 3, 4, 5 or 6).
  • alkenyl include, but are not limited to, vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, isobutenyl, 1,3-butadienyl, and the like.
  • alkynyl refers to a straight or branched unsaturated aliphatic hydrocarbon group consisting of carbon atoms and hydrogen atoms, having at least one triple bond.
  • the alkynyl group may contain 2-20 carbon atoms, preferably 2-10 carbon atoms (i.e. C 2-10 alkynyl), further preferably 2-8 carbon atoms (C 2-8 alkynyl), more preferably 2-6 carbon atoms (ie C 2-6 alkynyl), 2-5 carbon atoms (ie C 2-5 alkynyl), 2-4 carbon atoms (ie C 2-4 alkynyl), 2- 3 carbon atoms (i.e.
  • C 2-3 alkynyl 2 carbon atoms (i.e. C 2 alkynyl), for example "C 2-6 alkynyl” means that the group is alkynyl, and the carbon chain The number of carbon atoms is between 2-6 (specifically 2, 3, 4, 5 or 6).
  • alkynyl include, but are not limited to, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, and the like.
  • cycloalkyl refers to a monocyclic or polycyclic saturated aliphatic hydrocarbon group with a specified number of carbon atoms, preferably containing 3-12 carbon atoms (ie C 3-12 cycloalkyl), More preferably containing 3-10 carbon atoms (C 3-10 cycloalkyl), further preferably 3-6 carbon atoms (C 3-6 cycloalkyl), 4-6 carbon atoms (C 4-6 cycloalkane group), 5-6 carbon atoms (C 5-6 cycloalkyl).
  • Examples include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, methylcyclopropyl, 2-ethyl-cyclopentyl, dimethylcyclobutyl, and the like.
  • alkoxy refers to an -O-alkyl group as defined above, that is, containing 1-20 carbon atoms, preferably containing 1-10 carbon atoms, preferably 1-8 carbon atoms, more preferably 1-6 carbon atoms (specifically 1, 2, 3, 4, 5 or 6).
  • Representative examples include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, 1-methylpropoxy, 2-methylpropoxy, tert-butoxy, pentyloxy, Oxygen, 1-methylbutoxy, 2-methylbutoxy, 3-methylbutoxy, 1,1-dimethylpropoxy, 1,2-dimethylpropoxy, 2 , 2-dimethylpropoxy, 1-ethylpropoxy, etc.
  • halogen refers to F, Cl, Br, I unless otherwise specified.
  • haloalkyl refers to an alkyl group as defined above in which one, two or more hydrogen atoms or all hydrogen atoms are replaced by halogen.
  • Representative examples of haloalkyl include CCl3 , CF3 , CHCl2, CH2Cl , CH2Br , CH2I , CH2CF3 , CF2CF3 , and the like .
  • heterocyclic group refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic, bicyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent, which is a non-aromatic structure, and also includes a part of the polycyclic ring as an aromatic structure.
  • the number of heteroatoms is preferably 1-4, more preferably 1-3 (ie 1, 2 or 3).
  • monocyclic heterocyclyl groups include pyrrolidinyl, imidazolidinyl, tetrahydrofuranyl, dihydropyrrolyl, piperidinyl, piperazinyl, pyranyl, and the like.
  • Polycyclic heterocyclyls include spiro, fused and bridged heterocyclyls.
  • heterocycloalkyl refers to a saturated “heterocyclyl” or “heterocycle” as defined above, and the definition of ring atoms is the same as above, that is, it contains 3 to 20 ring atoms ("3-20 member Heterocycloalkyl”), the number of heteroatoms is 1 to 4 (1, 2, 3 or 4), preferably 1 to 3 (1, 2 or 3), wherein the heteroatoms are independently is selected from N, O or S.
  • It preferably contains 3 to 14 ring atoms (“3-14 membered heterocycloalkyl”), more preferably contains 3 to 10 ring atoms (“3-10 membered heterocycloalkyl”), and still more preferably contains 3 to 8 ring atoms ("3-8 membered heterocycloalkyl"), more preferably contain 4 to 7 ring atoms ("4-7 membered heterocycloalkyl”), still more preferably contain 5-10 ring atoms ("5-10 membered heterocycloalkyl”), more preferably comprising 5-6 ring atoms ("5-6 membered heterocycloalkyl”).
  • each instance of heterocycloalkyl is independently optionally substituted, e.g., unsubstituted (an “unsubstituted heterocycloalkyl”) or substituted by one or more Substituted (a "substituted heterocycloalkyl").
  • heterocyclyl or “heterocycle” part has given some exemplary “heterocycloalkyl”, including, but not limited to, aziridine, oxirane, thiiridine Azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, tetrahydrofuranyl, oxanyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl , oxathianyl, oxazolidinyl, dioxanyl, dithianyl, thiazolidinyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, imidazolidinyl, etc.
  • carbocyclyl refers to a non-aromatic cyclic hydrocarbon radical having from 3 to 14 ring carbon atoms (“C 3-14 carbocyclyl”) and in There are no heteroatoms in the non-aromatic ring system.
  • a carbocyclyl group has 3-12 ring carbon atoms (“C 3-12 carbocyclyl”), or 4-12 ring carbon atoms (“C 4-12 carbocyclyl”) , or 3 to 10 ring carbon atoms (“C 3-10 carbocyclyl”).
  • a carbocyclyl group has 3 to 8 ring carbon atoms (“C 3-8 carbocyclyl”).
  • a carbocyclyl group has 3 to 7 ring carbon atoms (“C 3-7 carbocyclyl”). In some embodiments, a carbocyclyl group has 4 to 6 ring carbon atoms (“C 4-6 carbocyclyl”). In some embodiments, a carbocyclyl group has 5 to 10 ring carbon atoms (“C 5-10 carbocyclyl”), or 5 to 7 ring carbon atoms (“C 5-7 carbocyclyl”) .
  • Exemplary C 3-6 carbocyclyl groups include, but are not limited to, cyclopropyl (C 3 ), cyclopropenyl (C 3 ), cyclobutyl (C 4 ), cyclobutenyl (C 4 ), cyclo Pentyl (C 5 ), cyclopentenyl (C 5 ), cyclohexyl (C 6 ), cyclohexenyl (C 6 ), cyclohexadienyl (C 6 ), and the like.
  • Exemplary C 3-8 carbocyclyl groups include, but are not limited to, the aforementioned C 3-6 carbocyclyl groups as well as cycloheptyl (C 7 ), cycloheptenyl (C 7 ), cycloheptadiene Alkenyl (C 7 ), cycloheptatrienyl (C 7 ), cyclooctyl (C 8 ), cyclooctenyl (C 8 ), bicyclo[2.2.1]heptyl (C 7 ), di Cyclo[2.2.2]octyl (C 8 ), etc.
  • Exemplary C 3-10 carbocyclyl groups include, but are not limited to, the aforementioned C 3-8 carbocyclyl groups as well as cyclononyl (C 9 ), cyclononenyl (C 9 ), cyclodecyl (C 10 ), cyclodecenyl (C 10 ), octahydro-1H-indenyl (C 9 ), decalinyl (C 10 ), spiro[4.5]decyl (C 10 ), etc.
  • the carbocyclyl group is monocyclic ("monocyclic carbocyclyl") or a fused (fused ring), bridged (bridged ) or a spiro-fused (spirocyclyl) ring system, such as a bicyclic ring system (“bicyclic carbocyclyl”) and may be saturated or may be partially unsaturated.
  • Carbocyclyl also includes ring systems in which the carbocyclyl ring as defined above is fused by one or more aryl or heteroaryl groups, wherein the point of attachment is on the carbocyclyl ring and at In such cases, the number of carbons continues to indicate the number of carbons in the carbocyclic ring system.
  • each instance of a carbocyclyl group is independently optionally substituted, e.g., unsubstituted (an "unsubstituted carbocyclyl") or substituted by one or more Substituted (a "substituted carbocyclyl”).
  • the carbocyclyl group is an unsubstituted C 3-10 carbocyclyl.
  • the carbocyclyl group is a substituted C 3-10 carbocyclyl.
  • cycloalkenyl means composed of subgroups monocyclic hydrocarbon rings, bicyclic hydrocarbon rings and spiro-hydrocarbon rings, however, the system is unsaturated, i.e. there is at least one CC double bond but no aromatic system.
  • fused ring refers to a non-aromatic saturated or partially unsaturated bicyclic or polycyclic ring system formed by two or more ring structures sharing two adjacent atoms with each other, including Fused carbocyclyl and fused heterocyclyl, the "fused heterocyclyl” optionally contains one or more heteroatoms independently selected from oxygen, nitrogen and sulfur.
  • spirocycloalkyl refers to a saturated ring system having the specified number of carbon atoms formed by carbon atoms and hydrogen atoms sharing only one ring carbon atom. Preferably it is 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan.
  • Non-limiting examples of single spirocyclic groups are single spirocycles of 3-membered/5-membered, 4-membered/4-membered, 4-membered/5-membered, 4-membered/6-membered, 5-membered/5-membered and 5-membered/6-membered rings group, where the counts for each ring include spiro atoms.
  • single spirocyclyls include: wait.
  • heterospirocyclic group and “spiroheterocyclic group” refer to a ring with a specific number of carbon atoms and heteroatoms formed by two or more saturated rings sharing one ring carbon atom. structure.
  • the number of heteroatoms in the spiroheterocyclyl is preferably 1-4, more preferably 1-3 (ie 1, 2 or 3), and the heteroatoms are independently selected from N, O and S. Preferably it is 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan.
  • Non-limiting examples of spiroheterocyclic groups are spiroheterocycles of 3-membered/5-membered, 4-membered/4-membered, 4-membered/5-membered, 4-membered/6-membered, 5-membered/5-membered and 5-membered/6-membered rings group, where the counts for each ring include spiro atoms.
  • Non-limiting examples of heteromonospirocyclyls include: wait.
  • bridged ring group refers to a 5 to 20-membered, all-carbon polycyclic group, any two rings sharing two carbon atoms that are not directly connected, which may contain one or more double bonds, but None of the rings have a fully conjugated ⁇ -electron system. Preferably it is 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan. According to the number of constituent rings, it can be divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged cycloalkyl groups, preferably bicyclic, tricyclic or tetracyclic, more preferably bicyclic or tricyclic.
  • bridged cycloalkyl groups include:
  • heterobridged cyclic group and “bridged heterocyclic group” refer to 5 to 14 membered polycyclic heterocyclic groups that share two ring atoms that are not directly connected to any two rings, which can be Contains one or more double bonds, but none of the rings have a fully conjugated ⁇ -electron system.
  • the heteroatoms in the bridging heterocyclic group are one or more, preferably 1-4, more preferably 1-3 (ie 1, 2 or 3), and the heteroatoms are independently selected from N, O or S (O)m (wherein m is an integer from 0 to 2, and the remaining ring atoms are carbon.
  • the bridging heterocyclic group is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members.
  • bridged heterocyclic groups include:
  • aryl denotes monocyclic, bicyclic and tricyclic rings containing 6-16 carbon atoms, or 6-14 carbon atoms, or 6-12 carbon atoms, or 6-10 carbon atoms.
  • aryl groups may include, but are not limited to, phenyl, naphthyl, anthracenyl, phenanthrenyl, or pyrenyl, and the like.
  • heteroaryl means an aromatic monocyclic or polycyclic ring containing a 5-12-membered structure, or preferably a 5-10-membered structure, a 5-8-membered structure, and more preferably a 5-6-membered structure.
  • heteroaryl groups include, but are not limited to, furyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl , tetrazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, thiodiazolyl, triazinyl, phthalazinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, pteridyl, purinyl, indyl Indolyl, Isoindolyl, Indazolyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Benzopyridyl, Benzopyrimidinyl, Benzopyrazinyl, Benzimidazolyl, Benzophthalazinyl, Pyrrole A[2,
  • the terms “pharmaceutically acceptable salt”, “pharmaceutically acceptable salt” or “pharmaceutically acceptable salt” mean those suitable, within the scope of sound medical judgment, for use in contact with the tissues of mammals, especially humans, without undue Toxicity, irritation, allergic reaction, etc., commensurate with a reasonable benefit/risk ratio.
  • the salts can be prepared in situ during the final isolation and purification of the compounds of the invention, or alone by reacting the free base or acid with a suitable reagent.
  • solvate means a physical association of a compound of the present invention with one or more solvent molecules, whether organic or inorganic. This physical association includes hydrogen bonding. In some cases, for example, when one or more solvent molecules are incorporated into the crystal lattice of a crystalline solid, solvates will be able to be isolated. Solvent molecules in solvates can exist in regular and/or disordered arrangements. Solvates may contain stoichiometric or non-stoichiometric amounts of solvent molecules. "Solvate” encompasses both solution-phase and isolatable solvates. Exemplary solvates include, but are not limited to, hydrates, ethanolates, methanolates, and isopropanolates. Solvation methods are well known in the art.
  • isotopically-labeled analogs refer to isotopically-labeled molecules of compounds of formula I to formula II, thereby providing isotopically-labeled analogs that may have improved pharmacological activity.
  • Isotopes commonly used for isotopic labeling are: Hydrogen isotopes, 2 H and 3 H; Carbon isotopes: 11 C, 13 C and 14 C; Chlorine isotopes: 35 Cl and 37 Cl; Fluorine isotopes: 18 F; Iodine isotopes: 123 I and 125 I; nitrogen isotopes: 13 N and 15 N; oxygen isotopes: 15 O, 17 O and 18 O and sulfur isotope 35 S.
  • These isotope-labeled compounds can be used to study the distribution of pharmaceutical molecules in tissues. Especially deuterium 3 H and carbon 13 C are more widely used because of their easy labeling and convenient detection.
  • Isotopically labeled compounds are generally synthesized starting from labeled starting materials and carried out in the same manner as non-isotopically labeled compounds using known synthetic techniques.
  • the compounds described in the present invention include isotopic derivatives (eg, deuterated species) thereof.
  • optical isomers refers to substances with exactly the same molecular structure, similar physical and chemical properties, but different optical activity.
  • stereoisomer refers to compounds that have the same chemical structure but differ in the way the atoms or groups are arranged in space.
  • Stereoisomers include enantiomers, diastereomers, conformational isomers (rotamers), geometric isomers (cis/trans) isomers, atropisomers, and the like.
  • the resulting mixture of any stereoisomers can be separated into pure or substantially pure geometric isomers, enantiomers, diastereoisomers on the basis of differences in the physicochemical properties of the components, for example, by chromatography method and/or fractional crystallization.
  • tautomer refers to structural isomers having different energies that are interconvertible through a low energy barrier. If tautomerism is possible (eg, in solution), then a chemical equilibrium of the tautomers can be achieved.
  • proton tautomers also known as prototropic tautomers
  • Bonded tautomers include interconversions by recombination of some of the bonding electrons.
  • the structural formulas described in the present invention include all isomeric forms (such as enantiomers, diastereomers, and geometric isomers (or conformational isomers)): for example, those containing asymmetric centers R, S configuration, double bond (Z), (E) isomers, and (Z), (E) conformational isomers. Accordingly, individual stereochemical isomers of the compounds of the present invention or mixtures thereof as enantiomers, diastereomers, or geometric isomers (or conformational isomers) are within the scope of the present invention.
  • prodrug refers to a drug that is converted in vivo to the parent drug.
  • Prodrugs are often useful because, in some cases, they may be easier to administer than the parent drug. For example, they are bioavailable orally, whereas the parent is not.
  • Prodrugs also have improved solubility in pharmaceutical compositions compared to the parent drug.
  • An example of, but not limited to, a prodrug may be any compound of formula I administered as an ester ("prodrug") to facilitate delivery across cell membranes where water solubility is detrimental to mobility but once in Intracellular water solubility is beneficial, which is then metabolically hydrolyzed to carboxylic acids, the active entities.
  • Another example of a prodrug could be a short peptide (polyamino acid) bound to an acid group, where the peptide is metabolized to reveal the active moiety.
  • the term "optionally substituted” means that the hydrogen at the substitutable position of the group is unsubstituted, or replaced by one or more substituents, which are preferably selected from the group of substituents Group: halogen, hydroxyl, mercapto, cyano, nitro, amino, azido, oxo, carboxyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkyl, C 1- 6 alkoxy, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkylsulfonyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, C 6-14 aryl or 5-10 membered heteroaryl ring group, wherein, The C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkylsulfonyl, 3 -10 membered heterocycloalkyl, C
  • the invention designs a class of compounds with novel structures, which provides a new direction for the development of ATR inhibitor drugs.
  • In vitro enzyme inhibitory activity studies show that the compound of the present invention has a strong inhibitory effect on ATR enzymes, and the in vitro cell proliferation inhibitory effect test shows that the compound of the present invention has a significant inhibitory effect on the proliferation of LoVo cells and SNU-601 cells , so it can be used as a promising compound for the treatment of ATR-mediated diseases.
  • the present invention researches a specific synthesis method, which has simple process, convenient operation, and is beneficial to large-scale industrial production and application.
  • the structures of the compounds of the present invention are determined by nuclear magnetic resonance (NMR) or/and liquid chromatography-mass chromatography (LC-MS) or/and liquid chromatography (HPLC).
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • LC-MS liquid chromatography-mass chromatography
  • HPLC liquid chromatography
  • the starting materials in the examples of the present invention are known and commercially available, or can be synthesized using or following methods known in the art.
  • PdCl 2 (PPh 3 ) 2 bistriphenylphosphine palladium dichloride
  • HATU 2-(7-Azabenzotriazole)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate
  • LiHMDS lithium bistrimethylsilylamide
  • the first step the preparation of 5-hydrazino-1H-pyrazole:
  • the second step the preparation of 2,6-difluoro-4-iodonicotinaldehyde:
  • the third step the preparation of (E)-3-((2-(1H-pyrazol-5-yl)hydrazone)methyl)-2,6-difluoro-4-iodopyridine:
  • the fourth step the preparation of 6-fluoro-4-iodo-1-(1H-pyrazol-5-yl)-1H-pyrazol[3,4-b]pyridine:
  • Step 7 3-Methyl-4-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-Dioxybenzaldehyde-2-yl)-5-(Trifluoromethyl)-1H - Preparation of pyrazoles:
  • the first step the preparation of ⁇ -methylene cyclohexanone:
  • the first step the preparation of 4-(methylsulfonyl)oxy)piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester:
  • tert-butyl 4-(methylsulfonyl)oxy)piperidine-1-carboxylate (30 mg, 0.05 mmol, 1 equiv.), (3R)-3-methyl-4-(4- (5-Methyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-1-(1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H -pyrazol-3-yl)-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-6-yl)morpholine (22.34 mg, 0.08 mmol, 1.5 equiv.), and cesium carbonate (52.12 mg, 0.16 mmol, 3equiv.) was added into N,N-dimethylformamide (5mL), replaced with nitrogen three times, the temperature was raised to 80°C, and stirred for 16 hours.
  • N,N-dimethylformamide 5mL
  • reaction solution was adjusted to basicity with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, it was extracted with ethyl acetate and water, the organic phases were combined, dried, filtered and concentrated, and the target compound ( 14.3 mg, yield 57.61%).
  • the first step the preparation of 5-bromo-N-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxobenzaldehyde-2-yl)phenyl)pentaamide:
  • the second step the preparation of 1-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxybenzaldehyde-2-yl)phenyl)piperidin-2-one:
  • the first step the preparation of 3,4-dihydro-2H-pyran-5-yl trifluoromethanesulfonate:
  • Tetrahydro-2H-pyran-3-one (500 mg, 4.99 mmol, 1 equiv.) was dissolved in tetrahydrofuran (10 mL), and lithium diisopropylamide (3 mL, 6.0 mmol, 1.2 equiv. ), kept stirring at -78°C for 45 minutes, and added 1,1,1-trifluoro-N-phenyl-N-((trifluoromethyl)sulfonyl)methanesulfonamide (1.96g, 5.49mmol, 1.1equiv. ), stirred at room temperature for 3 hours. TLC (potassium permanganate chromogenic) spot plate detection reaction is complete.
  • the second step the preparation of 2-(3,4-dihydro-2H-pyran-5-yl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxobenzaldehyde:
  • the first step the preparation of 6-((trimethylsilyl)ethynyl)spiro[2.5]octan-6-ol:
  • reaction solution was adjusted to basicity with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, it was extracted with ethyl acetate and water, the organic phases were combined, dried, filtered and concentrated, and the target compound (7.8 mg, yield 38.96%).
  • the first step the preparation of 1-(3-fluorophenyl)-4-((trimethylsilyl)ethynyl)piperidin-4-ol:
  • the second step the preparation of 4-ethynyl-1-(3-fluorophenyl)piperidin-4-ol:
  • the first step the preparation of 9-((trimethylsilyl)ethynyl)-3-oxapiro[5.5]undec-9-alcohol:
  • the second step the preparation of 9-ethynyl-3-oxapiro[5.5]undecan-9-ol:
  • the third step (R)-9-((6-(3-methylmorpholinyl)-1-(1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H- Preparation of pyrazol-5-yl)-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-4-yl)ethynyl)-3-oxapride[5.5]undecan-9-ol:
  • the reaction of the raw materials was detected by spotting the plate and detected by LCMS
  • Step 1 Preparation of N-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)cyclobutaneamide:
  • the first step the preparation of 1-(4-bromo-3-fluorophenyl)pyrrolidin-2-one:
  • the second step the preparation of 1-(3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxabor-2-yl)phenyl)pyrrolidone-2-one :
  • the first step the preparation of 4-((tert-butyldiphenylsilyloxy) methyl) cyclohexanone:
  • the second step the preparation of 4-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)cyclohex-1-en-1-yl trifluoromethanesulfonate:
  • the fifth step (R)-4-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)-1-(6-(3-methylmorpholinyl)-1-(1-(( 2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrazolyl-5-yl)-1H-pyrazolyl[3,4-b]pyridin-4-yl)cyclohexanol preparation:
  • the first step the preparation of 3-(trimethylsilylethynyl)cyclopentane-1-one:
  • reaction solution in flask B was added to flask A, the reaction mixture was lowered to -78°C, trimethyl iodosilane (3.7g, 18.27mmol, 1.5equiv.) was slowly added dropwise, and after 5 minutes of reaction, the compound cyclopentyl -2-en-1-one (1.0 g, 12.18 mmol, 1 equiv..) in tetrahydrofuran (10 mL) was slowly added dropwise to the reaction mixture, reacted for 30 minutes and returned to room temperature.
  • TLC monitored the completion of the reaction, adding saturated ammonium chloride solution to quench the reaction, reacting at room temperature for 30 minutes, adding 2M hydrochloric acid to adjust the pH of the reaction solution to 5, and reacting for 30 minutes. Extracted with ethyl acetate (50mL), the organic phase was washed three times with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated in vacuo to obtain a crude product, and the mobile phase of PE:EA (20:1to10:1) was subjected to column chromatography to obtain the target compound ( 1.56 g, yield 71%).
  • the second step 1-(6-(R)-3-methylmorpholine-1-(2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrazol-3-yl)- Preparation of 1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-3-(trimethylsilyl)ethynyl)cyclopentan-1-ol:

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Abstract

公开了一类作为ATR抑制剂的新结构的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物。体外酶抑制活性研究显示，所述化合物对ATR酶具有较强的抑制作用，可作为治疗ATR介导的疾病的前景化合物。

Description

一类芳杂环取代的化合物及其制备方法和用途 技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体而言，涉及一类芳杂环取代的化合物以及所述化合物的制备方法及用途。
背景技术
ATR(Ataxia telangiectasia and Rad3-related protein)是一类参与基因组稳定性及DNA损伤修复的蛋白激酶，属于PIKK家族成员。ATR的激活可被停滞的复制叉或者DNA单链损伤(SSB)所激活。激活的ATR将招募修复蛋白或修复因子对受损部位进行修复，延缓有丝分裂过程(特别在有丝分裂的G2/M期)，既稳定了复制叉，又保障了基因组的稳定性。ATR被激活后将通过调节其下游调节因子(主要包括Chk1、WRN以及FANCI)激活三条信号转导路径阻滞细胞周期进程，促进DNA修复，稳定复制叉。由于肿瘤细胞中DNA修复可能由于存在多种突变而存在缺陷，导致其对未受损的DNA修复通路表现出更大的依赖性。因此可以利用合成致死理论杀死特定肿瘤细胞而保留健康细胞。目前的癌症治疗中，包括化疗和电离辐射都可以诱导DNA损伤和复制叉停滞，从而激活细胞周期检查点并导致细胞周期停滞。这种反应机制是帮助癌细胞在治疗中存活的重要机制。断裂的双链DNA或者复制应激可以快速激活ATR，相应的ATR可以启动一系列诸如Chk1(ATR底物)、p53、DNA拓扑异构酶2结合蛋白(TopBP1)等下游靶标进而导致DNA的修复和细胞周期停滞。ATR基因由于很少出现突变，因而在癌症化疗过程中极易被激活。所以，ATR抑制可同时与化疗药物联用来协同增强效果。
目前一些现有技术中公开的分子已经进入临床阶段，如WO2010071837A1公开的Berzosertib、WO2011154737A1公开的Elimusertib、WO2020087170A1公开的RP3500均处于临床I/II期。
Figure PCTCN2022139194-appb-000001
到目前为止，仍无ATR抑制剂上市，因此发现更加有效且安全的ATR抑制剂仍十分必要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种作为ATR抑制剂的具有全新结构的化合物、其化合物的制备 方法及其治疗由ATR介导的疾病方面的用途。
本发明的第一方面，提供了一种如下式(A)所示的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，
Figure PCTCN2022139194-appb-000002
其中，
Q与N连接的键、N与Y连接的键中的其中之一为双键，当Q与N连接的键为双键时，N与Y连接的键为单键；当N与Y连接的键为双键时，Q与N连接的键为单键；
X选自CR x或N；其中，R x每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、卤代C 1-6烷基；
R Y为卤素、C 1-6烷基或氢；
R Z数量为0、1、2或3个，每次出现时独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基；
R选自C 6-12芳基、5-12元杂芳基、C 2-6炔基、C 3-12碳环基、3-12元杂环基其中的一种，其中，所述的C 6-12芳基、5-12元杂芳基、C 2-6炔基、C 3-12碳环基、3-12元杂环基均任选被以下一个或多个取代基取代：羟基、巯基、氨基、羧基、氰基、卤素、氧代基、氨酰基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12碳环基、C 6-12芳基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、3-12元杂环基、5-12元杂芳基、-C 1-6烷基-NH 2、-NHC 1-6烷基、-NH-5-12元杂芳基、-N(C 1-6烷基) 2、-NHCOC 1-6烷基、-NHCOC 3-6碳环基、-NHCOC 3-12芳基、-NHCO-3-12元杂芳基、-NHCO-3-12元杂环基、-NHCONHC 1-6烷基、-NHCONHC 3-12碳环基、-NHCONH-3-12元杂环基、-CONH C 1-6烷基、-CON(C 1-6烷基) 2、-C 1-6烷基-C 3-12碳环基、-C 1-6烷基-5-12元杂芳基、-C 1-6烷基-3-12元杂环基、-C 1-6烷基-C 6-12芳基，所述C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12碳环基、C 6-12芳基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、3-12元杂环基、5-12元杂芳基、-C 1-6烷基-NH 2、-NHC 1-6烷基、-NH-5-12元杂芳基、-N(C 1-6烷基) 2、-NHCOC 1-6烷基、-NHCOC 3-6碳环基、-NHCOC 3-12芳基、-NHCO-3-12元杂芳基、-NHCO-3-12元杂环基、-NHCONHC 1-6烷基、-NHCONHC 3-6碳环基、-CONHC 1-6烷基、-CON(C 1-6烷基) 2、-C 1-6烷基-C 3-12碳环基、-C 1-6烷基-5-12元杂芳基、-C 1-6烷基-3-12元杂环基、-C 1-6烷基-C 6-12芳基任选被以下一个或多个取代基取代：羟基、巯基、氨基、羧基、氰基、 卤素、氧代基、酰胺基、氨酰基、-SO 2NH 2、任选被卤素或羟基取代的C 1-6烷基、任选被卤素或羟基取代的C 2-6烯基、任选被卤素或羟基取代的C 2-6炔基、任选被卤素或羟基取代的C 1-6烷氧基、任选被卤素或羟基取代的-C 1-6烷基-OH、任选被卤素或羟基取代的-C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、任选被卤素或羟基取代的C 3-6环烷基、任选被卤素或羟基取代的C 6-12芳基、任选被卤素或羟基取代的-CH 2-C 6-12芳基、任选被卤素、羟基或C 1-3烷基取代的3-6元杂环基、任选被卤素、羟基或C 1-3烷基取代的5-10元杂芳基、任选被卤素或羟基取代的-SONHC 1-6烷基、任选被卤素或羟基取代的-SO 2C 1-6烷基、任选被卤素或羟基取代的-COC 1-6烷基、任选被卤素或羟基取代的-COC 3-6环烷基、任选被卤素或羟基取代的-COC 6-12芳基、任选被卤素或羟基取代的-NHSO 2C 1-6烷基、任选被卤素或羟基取代的-CONHC 1-6烷基、任选被卤素或羟基取代的-NHC 1-6烷基、任选被卤素或羟基取代的-N(C 1-6烷基) 2、任选被卤素或羟基取代的-NHC 3-6环烷基；
当Q与N连接的键为双键时，N与Y连接的键为单键，此时，Q和Y均分别选自CR 1或N其中的一种；其中，R 1出现时分别独立选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、酰胺、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、4-6元杂环基；
当N与Y连接的键为双键时，Q与N连接的键为单键，此时，Y选自C，Q选自CR 2R 3或NR 4其中的一种；其中，R 2、R 3、R 4每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、酰胺、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、4-6元杂环基。
所述“杂环基”、“杂芳基”中的杂原子选自N、O或S，杂原子数目为1、2、3或4个。
在本发明的一个优选实施方式中，式(A)所示的化合物进一步为式(A-1)所示：
Figure PCTCN2022139194-appb-000003
其中，式(A-1)中各取代基定义如式(A)所述。
在本发明的一个优选实施方式中，式(A)所示的化合物进一步为式(A-2)所示：
Figure PCTCN2022139194-appb-000004
其中，式(A-2)中各取代基定义如式(A)所述。
在本发明的一个优选实施方式中，式(A)所示的化合物进一步为式(A-3)所示：
Figure PCTCN2022139194-appb-000005
其中，式(A-3)中各取代基定义如式(A)所述。
在本发明的一个优选实施方式中，式(A)所示的化合物进一步为式(A-4)所示：
Figure PCTCN2022139194-appb-000006
其中，式(A-4)中各取代基定义如式(A)所述。
在本发明的一个优选实施方式中，式(A)所示的化合物进一步为式(A-5)所示：
Figure PCTCN2022139194-appb-000007
其中，式(A-5)中各取代基定义如式(A)所述。
在本发明的一个优选实施方式中，式(A)所示的化合物进一步为式(A-6)所示：
Figure PCTCN2022139194-appb-000008
其中，式(A-6)中各取代基定义如式(A)所述。
在本发明的一个优选实施方式中，式(A)所示的化合物进一步为式(A-7)所示：
Figure PCTCN2022139194-appb-000009
其中，式(A-7)中各取代基定义如式(A)所述。
本发明还提供了一种如下式(I)所示的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，
Figure PCTCN2022139194-appb-000010
其中，
Q与N连接的键、N与Y连接的键中的其中之一为双键，当Q与N连接的键为双键时，N与Y连接的键为单键；当N与Y连接的键为双键时，Q与N连接的键为单键；
X选自CR x或N；其中，R x每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、卤代C 1-6烷基；
R选自C 6-12芳基、5-12元杂芳基、C 2-6炔基、C 3-12碳环基、3-12元杂环基其中的一种，其中，所述的C 6-12芳基、5-12元杂芳基、C 2-6炔基、C 3-12碳环基、3-12元杂环基均任选被以下一个或多个取代基取代：羟基、巯基、氨基、羧基、氰基、卤素、氧代基、氨酰基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12碳环基、C 6-12芳基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、3-12元杂环基、5-12元杂芳基、-C 1-6烷基-NH 2、-NHC 1-6烷基、-NH-5-12元杂芳基、-N(C 1-6烷基) 2、-NHCOC 1-6烷基、-NHCOC 3-6碳环基、-NHCOC 3-12芳基、-NHCO-3-12元杂芳基、-NHCO-3-12元杂环基、-NHCONHC 1-6烷基、-NHCONHC 3-12碳环基、-NHCONH-3-12元杂环基、-CONH C 1-6烷基、-CON(C 1-6烷基) 2、-C 1-6烷基-C 3-12碳环基、-C 1-6烷基-5-12元杂芳基、-C 1-6烷基-3-12元杂环基、-C 1-6烷基-C 6-12芳基，所述C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12碳环基、C 6-12芳基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、3-12元杂环基、5-12元杂芳基、-C 1-6烷基-NH 2、-NHC 1-6烷基、-NH-5-12元杂芳基、-N(C 1-6烷基) 2、-NHCOC 1-6烷基、-NHCOC 3-6碳环基、-NHCOC 3-12芳基、-NHCO-3-12元杂芳基、-NHCO-3-12元杂环基、-NHCONHC 1-6烷基、-NHCONHC 3-6碳环基、-CONHC 1-6烷基、-CON(C 1-6烷基) 2、-C 1-6烷基-C 3-12碳环基、-C 1-6烷基-5-12元杂芳基、-C 1-6烷基-3-12元杂环基、-C 1-6烷基-C 6-12芳基任选被以下一个或多个取代基取代：羟基、巯基、氨基、羧基、氰基、卤素、氧代基、酰胺基、氨酰基、-SO 2NH 2、任选被卤素或羟基取代的C 1-6烷基、任选被卤素或羟基取代的C 2-6烯基、任选被卤素或羟基取代的C 2-6炔基、任选被卤素或羟基取代的C 1-6烷氧基、任选被卤素或羟基取代的-C 1-6烷基-OH、任选被卤素或羟基取代的-C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、任选被卤素或羟基取代的C 3-6环烷基、任选被卤素或羟基取代的C 6-12芳基、任选被卤素或羟基取代的3-6元杂环基、任选被卤素或羟基取代的5-10元杂芳基、任选被卤素或羟基取代的-SONHC 1-6烷基、任选被卤素或羟基取代的-SO 2C 1-6烷基、任选被卤素或羟基取代的-COC 1-6烷 基、任选被卤素或羟基取代的-COC 3-6环烷基、任选被卤素或羟基取代的-COC 6-12芳基、任选被卤素或羟基取代的-NHSO 2C 1-6烷基、任选被卤素或羟基取代的-CONHC 1-6烷基、任选被卤素或羟基取代的-NHC 1-6烷基、任选被卤素或羟基取代的-N(C 1-6烷基) 2、任选被卤素或羟基取代的-NHC 3-6环烷基；
当Q与N连接的键为双键时，N与Y连接的键为单键，此时，Q和Y均分别选自CR 1或N其中的一种；其中，R 1出现时分别独立选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、酰胺、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、4-6元杂环基；
当N与Y连接的键为双键时，Q与N连接的键为单键，此时，Y选自C，Q选自CR 2R 3或NR 4其中的一种；其中，R 2、R 3、R 4每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、酰胺、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、4-6元杂环基。所述“杂环基”、“杂芳基”中的杂原子选自N、O或S，杂原子数目为1、2、3或4个。
在本发明的一个优选实施方式中，式(I)所示的化合物进一步为式(II)所示：
Figure PCTCN2022139194-appb-000011
其中，式(II)中各取代基定义如式(I)所述。
本发明还提供了一种如下式(B)所示的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，
Figure PCTCN2022139194-appb-000012
其中，Q和Y均分别选自CR 1或N其中的一种；R 1选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、酰胺、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、4-6元杂环基；
X选自CR x或N；其中，R x每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、卤代C 1-6烷基；
R Y为卤素、C 1-6烷基或氢；
R Z数量为0、1、2或3个，每次出现时独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基；
R选自以下取代基：
Figure PCTCN2022139194-appb-000013
Figure PCTCN2022139194-appb-000014
Figure PCTCN2022139194-appb-000015
Figure PCTCN2022139194-appb-000016
其中的一种。
在本发明的优选实施方式中，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、酰胺、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基；
进一步优选的，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、酰胺、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基；
进一步优选的，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢、卤素、氰基、酰胺、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基；
更进一步优选的，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢、F、Cl、Br、氰基、酰胺、甲基、乙基、甲氧基、甲硫基；
更进一步优选的，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢、F、氰基、酰胺、甲硫基。
最优选的，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢。
在本发明的优选实施方式中，X选自CR x；其中，R x选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C 1-6烷基；
进一步优选的，R x选自氢、F、Cl、Br、羟基、氨基、氰基、甲基；
更进一步优选的，R x选自氢。
在本发明的优选实施方式中，R Y为F、Cl、Br、甲基、乙基、正丙基、异丙基、氢；
进一步优选的，R Y为F、Cl、Br、甲基、乙基、氢；
更进一步优选的，R Y为甲基。
在本发明的优选实施方式中，R Z数量为0、1、2或3个，每次出现时独立地选自F、Cl、Br、羟基、氰基、氨基、甲基、乙基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基；
进一步优选的，R Z数量为0、1或2个，每次出现时独立地选自F、Cl、Br、羟基、甲基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基；
更进一步优选的，R Z数量为0。
在本发明的一个优选实施方式中，式(B)所示的化合物进一步为式(B-1)所示：
Figure PCTCN2022139194-appb-000017
其中，式(B-1)中各取代基定义如式(B)所述。
在本发明的一个优选实施方式中，式(B)所示的化合物进一步为式(B-2)所示：
Figure PCTCN2022139194-appb-000018
其中，式(B-2)中各取代基定义如式(B)所述。
在本发明的一个优选实施方式中，式(B)所示的化合物进一步为式(B-3)所示：
Figure PCTCN2022139194-appb-000019
其中，式(B-3)中各取代基定义如式(B)所述。
在本发明的一个优选实施方式中，式(B)所示的化合物进一步为式(B-4)所示：
Figure PCTCN2022139194-appb-000020
其中，式(B-4)中各取代基定义如式(B)所述。
在本发明的一个优选实施方式中，式(B)所示的化合物进一步为式(B-5)所示：
Figure PCTCN2022139194-appb-000021
其中，式(B-5)中各取代基定义如式(B)所述。
本发明还提供了一种如下式(III)所示的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，
Figure PCTCN2022139194-appb-000022
其中，Q和Y均分别选自CR 1或N其中的一种；R 1选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、酰胺、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、4-6元杂环基；
X选自CR x或N；其中，R x每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、卤代C 1-6烷基；
R选自以下取代基：
Figure PCTCN2022139194-appb-000023
Figure PCTCN2022139194-appb-000024
Figure PCTCN2022139194-appb-000025
其中的一种。
在本发明的优选实施方式中，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、酰胺、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基；
进一步优选的，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、酰胺、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基；
进一步优选的，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢、卤素、氰基、酰胺、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基；
更进一步优选的，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢、F、Cl、Br、氰基、酰胺、甲基、乙基、甲氧基、甲硫基；
更进一步优选的，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢、F、氰基、酰胺、甲硫基。
在本发明的优选实施方式中，X选自CR x；其中，R x选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C 1-6烷基；
进一步优选的，R x选自氢、F、Cl、Br、羟基、氨基、氰基、甲基；
更进一步优选的，R x选自氢。
在本发明的一个优选实施方式中，式(III)所示的化合物进一步为式(IV)所示：
Figure PCTCN2022139194-appb-000026
其中，式(IV)中各取代基定义如式(III)所述。
本发明还提供了一种如下式(C)所示的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，
Figure PCTCN2022139194-appb-000027
其中，Q和Y均分别选自CR 1或N其中的一种；R 1选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、酰胺、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、4-6元杂环基；
X选自CR x或N；其中，R x每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、卤代C 1-6烷基；
R Y为卤素、C 1-6烷基或氢；
R Z数量为0、1、2或3个，每次出现时独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基；
R A选自氢、羧基、-C 1-6烷基-NH 2、-Z-C 1-6烷基、-Z-C 3-12环烷基、-Z-C 6-12环烯基、-Z-C 6-12芳基、-Z-3-12元杂环基和-Z-5-12元杂芳基、-CONHC 1-6烷基；其中，-Z-选自键、-C(R 10)(R 11)-、-C(R 12)(R 13)C(R 14)(R 15)-、-N(R 16)-、-O-或-S-，其中R 10、R 11、R 12、R 13、R 14、R 15、R 16各自分别独立选自氢、甲基、乙基、羟基、羧基、氨基、酰胺基、氰基、氧代基，当连接在同一个原 子上的R 10和R 11、R 12和R 13、R 14和R 15中的一个取代基选自氧代基时，另一个取代基不存在；所述-C 1-6烷基-NH 2、-Z-C 1-6烷基、-Z-C 3-12环烷基、-Z-C 6-12环烯基、-Z-C 6-12芳基、-Z-3-12元杂环基和-Z-5-12元杂芳基、-CONHC 1-6烷基任选被以下一个或多个取代基取代：羟基、氰基、卤素、氧代基、酰胺基、-SO 2NH 2、任选取代的C 1-6烷基、任选取代的C 1-6烷氧基、任选取代的-C 1-6羟基烷基、任选取代的C 6-12芳基、任选取代的3-6元杂环基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的-SONHC 1-6烷基、任选取代的-SO 2C 1-6烷基、任选取代的-COC 1-6烷基、任选取代的-COC 3-6环烷基、任选取代的-COC 6-12芳基、任选取代的-NHSO 2C 1-6烷基、任选取代的-CONHC 1-6烷基；所述任选取代为未取代或被以下一个或多个取代基取代：C 1-6烷基、羟基、卤素、氧代基；
所述“杂环基”、“杂芳基”中的杂原子选自N、O或S，杂原子数目为1、2、3或4个。
在本发明的优选实施方式中，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、酰胺、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基；
进一步优选的，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、酰胺、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基；
进一步优选的，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢、卤素、氰基、酰胺、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基；
更进一步优选的，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢、F、Cl、Br、氰基、酰胺、甲基、乙基、甲氧基、甲硫基；
更进一步优选的，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢、F、氰基、酰胺、甲硫基。
最优选的，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢。
在本发明的优选实施方式中，X选自CR x；其中，R x选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C 1-6烷基；
进一步优选的，R x选自氢、F、Cl、Br、羟基、氨基、氰基、甲基；
更进一步优选的，R x选自氢。
在本发明的优选实施方式中，R Y为F、Cl、Br、甲基、乙基、正丙基、异丙基、氢；
进一步优选的，R Y为F、Cl、Br、甲基、乙基、氢；
更进一步优选的，R Y为甲基。
在本发明的优选实施方式中，R Z数量为0、1、2或3个，每次出现时独立地选自F、Cl、Br、羟基、氰基、氨基、甲基、乙基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基；
进一步优选的，R Z数量为0、1或2个，每次出现时独立地选自F、Cl、Br、羟基、甲基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基；
更进一步优选的，R Z数量为0。
在本发明的优选实施方式中，R A选自氢、羧基、酰胺、-C 1-4烷基-NH 2、-Z-C 1-4烷基、-Z-C 3-12环烷基、-Z-C 6-12环烯基、-Z-C 6-12芳基、-Z-3-12元杂环基和-Z-5-12元杂芳基、-CONHC 1-4烷基；其中，-Z-选自键、-C(R 10)(R 11)-、-C(R 12)(R 13)C(R 14)(R 15)-、-N(R 16)-，其中R 10、R 11、R 12、R 13、R 14、R 15、R 16各自分别独立选自氢、甲基、羟基、氨基、氰基、氧代基，当连接在同一个原子上的R 10和R 11、R 12和R 13、R 14和R 15中的一个取代基选自氧代基时，另一个取代基不存在；所述酰胺、-C 1-4烷基-NH 2、-Z-C 1-4烷基、-Z-C 3-12环烷基、-Z-C 6-12环烯基、-Z-C 6-12芳基、-Z-3-12元杂环基和-Z-5-12元杂芳基、-CONHC 1-4烷基任选被以下一个或多个取代基取代：羟基、氰基、卤素、氧代基、酰胺基、-SO 2NH 2、任选取代的C 1-4烷基、任选取代的C 1-4烷氧基、任选取代的-C 1-4烷基-OH、任选取代的C 6-12芳基、任选取代的3-6元杂环基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的-SONHC 1-4烷基、任选取代的-SO 2C 1-4烷基、任选取代的-COC 1-4烷基、任选取代的-COC 3-6环烷基、任选取代的-COC 6-12芳基、任选取代的-NHSO 2C 1-4烷基、任选取代的-CONHC 1-4烷基；所述任选取代为未取代或以下一个或多个取代基取代：甲基、乙基、正丙基、异丙基、羟基、卤素、氧代基；
进一步优选的，R A选自氢、羧基、酰胺、-C 1-4烷基-NH 2、-Z-C 1-4烷基、-Z-C 3-6单环环烷基、-Z-6-8元螺环烷基、-Z-C 6环烯基、-Z-苯基、-Z-4-7元单环杂环基、-Z-6-8元桥杂环基、-Z-6-9元稠杂环基、-Z-7-11元螺杂环基、-Z-5-6元单环杂芳基、-Z-7-9元稠杂芳基，其中，-Z-选自键、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-NH-、-CH(OH)-、-CH(CN)-、-CH(CH 3)-、-CO-、-COCH 2-、-CH 2CO-、-COCO-、-CH(OH)CH 2-、-CH 2CH(OH)-、-CH(CN)CH 2-、-CH 2CH(CN)-、-CH(CH 3)CH 2-、-CH 2CH(CH 3)-、-CONH-、-CON(CH 3)-；所述酰胺、C 1-4烷基-NH 2、-Z-C 1-4烷基、-Z-C 3-6单环环烷基、-Z-6-8元螺环烷基、-Z-C 6环烯基、-Z-苯基、-Z-4-7元单环杂环基、-Z-6-8元桥杂环基、-Z-6-9元稠杂环基、-Z-7-11元螺杂环基、-Z-5-6元单环杂芳基、-Z-7-9元稠杂芳基任选被以下一个或多个取代基取代：羟基、氰基、卤素、氧代基、酰胺基、-SO 2NH 2、任选取代的甲基、任选取代的乙基、任选取代的正丙基、任选取代的异丙基、任选取代的甲氧基、任选取代的乙氧基、任选取代的羟甲基、任选取代的羟乙基、任选取代的苯基、任选取代的5-6元杂环基、任选取代的5-6元杂芳基、任选取代的-SONHCH 3、任选取代的-SO 2CH 3、任选取代的-COCH 3、任选取代的-COCH 2CH 3、任选取代的-COC 3-6环烷基、任选取代的-CO-苯基、任选取代的-NHSO 2CH 3、任选取代的-CONHCH 3；所述任选取代为未取代或以下一个或多个取代基取代：甲基、乙基、羟基、卤素、氧代基。
进一步优选的，R A选自氢、羧基、任选取代的下述取代基：酰胺、-Z-甲基、-Z-乙基、-Z-正丙基、-Z-异丙基、-Z-环丙基、-Z-环丁基、-Z-环戊基、-Z-环己基、-Z-C 6环烯基、-Z-C 6/C 3螺环烷基、-Z-5元单环杂环基、-Z-6元单环杂环基、-Z-7元单环杂环基、-Z-5元单环杂芳基、-Z-6元单环杂芳基、-Z-苯基、-Z-7元桥杂环基、-Z-8元桥杂环基、-Z-6元/3元稠杂环基、-Z-6 元/4元稠杂环基、-Z-6元/5元稠杂环基、-Z-3元/6元稠杂环基、-Z-4元/6元稠杂环基、-Z-5元/6元稠杂环基、-Z-3元/4元稠杂环基、-Z-4元/3元稠杂环基、-Z-5元/3元稠杂环基、-Z-3元/5元稠杂环基、-Z-5元/4元稠杂环基、-Z-4元/5元稠杂环基、-Z-5元/5元稠杂环基、-Z-4元/4元稠杂环基、-Z-4元/4元螺杂环基、-Z-5元/4元螺杂环基、-Z-4元/5元螺杂环基、-Z-5元/5元螺杂环基、-Z-4元/6元螺杂环基、-Z-6元/4元螺杂环基、-Z-5元/6元螺杂环基、-Z-6元/5元螺杂环基、-Z-6元/6元螺杂环基、-Z-5元/5元稠杂芳基、-Z-5元/6元稠杂芳基、-Z-6元/5元稠杂芳基、-甲基-NH 2、-乙基-NH 2、-CONHCH 3和-CONHCH 2CH 3，其中，-Z-选自键、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-NH-、-CONH-；所述任选取代为未取代或被以下一个或多个取代基取代：羟基、氰基、卤素、氧代基、酰胺基、-SO 2NH 2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、卤代甲基、卤代乙基、卤代正丙基、卤代异丙基、甲氧基、乙氧基、羟甲基、羟乙基、苯基、苯甲基、卤代苯基、5-6元杂环基、甲基取代的5-6元杂环基、卤代5-6元杂环基、5-6元杂芳基、甲基取代的5-6元杂芳基、卤代5-6元杂芳基、-SONHCH 3、-SO 2CH 3、-COCH 3、-COCH 2CH 3、-COC 3-6环烷基、-CO-苯基、-NHSO 2CH 3、-CONHCH 3；
进一步优选的，R A选自氢、羧基、任选取代的下述取代基：甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲氨基、乙氨基、苯基、酰胺基、
Figure PCTCN2022139194-appb-000028
Figure PCTCN2022139194-appb-000029
Figure PCTCN2022139194-appb-000030
所述任选取代为未取代或被选自以下一个或多个取代基取代：羟基、氰基、F、Cl、Br、氧代基、酰胺基、-SO 2NH 2、 甲基、乙基、正丙基、异丙基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、羟甲基、苯甲基、任选被甲基或卤素取代的苯基、任选被甲基或卤素取代的吡啶基、任选被甲基或卤素取代的吡唑基、-SONHCH 3、-SO 2CH 3、-COCH 3、-COCH 2CH 3、-CO-环丙基、-CO-环丁基、-CO-环戊基、-CO-苯基、-NHSO 2CH 3、-CONHCH 3；
进一步优选的，R A选自氢、羧基、
Figure PCTCN2022139194-appb-000031
Figure PCTCN2022139194-appb-000032
Figure PCTCN2022139194-appb-000033
Figure PCTCN2022139194-appb-000034
其中的一种。
在本发明的一个优选实施方式中，式(C)所示的化合物进一步为式(C-1)所示：
Figure PCTCN2022139194-appb-000035
其中，式(C-1)中各取代基定义如式(C)所述。
在本发明的一个优选实施方式中，式(C)所示的化合物进一步为式(C-2)所示：
Figure PCTCN2022139194-appb-000036
其中，式(C-2)中各取代基定义如式(C)所述。
在本发明的一个优选实施方式中，式(C)所示的化合物进一步为式(C-3)所示：
Figure PCTCN2022139194-appb-000037
其中，式(C-3)中各取代基定义如式(C)所述。
在本发明的一个优选实施方式中，式(C)所示的化合物进一步为式(C-4)所示：
Figure PCTCN2022139194-appb-000038
其中，式(C-4)中各取代基定义如式(C)所述。
在本发明的一个优选实施方式中，式(C)所示的化合物进一步为式(C-5)所示：
Figure PCTCN2022139194-appb-000039
其中，式(C-5)中各取代基定义如式(C)所述。
本发明还提供了一种如下式(V)所示的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，
Figure PCTCN2022139194-appb-000040
其中，Q和Y均分别选自CR 1或N其中的一种；R 1选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、酰胺、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、4-6元杂环基；
X选自CR x或N；其中，R x每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、卤代C 1-6烷基；
R A选自氢、羧基、-C 1-6烷基-NH 2、-Z-C 1-6烷基、-Z-C 3-12环烷基、-Z-C 6-12环烯基、-Z-C 6-12芳基、-Z-3-12元杂环基和-Z-5-12元杂芳基、-CONHC 1-6烷基；其中，-Z-选自键、-C(R 10)(R 11)-、-C(R 12)(R 13)C(R 14)(R 15)-、-N(R 16)-、-O-或-S-，其中R 10、R 11、R 12、R 13、R 14、R 15、R 16各自分别独立选自氢、甲基、乙基、羟基、羧基、氨基、酰胺基、氰基、氧代基，当连接在同一个原 子上的R 10和R 11、R 12和R 13、R 14和R 15中的一个取代基选自氧代基时，另一个取代基不存在；所述-C 1-6烷基-NH 2、-Z-C 1-6烷基、-Z-C 3-12环烷基、-Z-C 6-12环烯基、-Z-C 6-12芳基、-Z-3-12元杂环基和-Z-5-12元杂芳基、-CONHC 1-6烷基任选被以下一个或多个取代基取代：羟基、氰基、卤素、氧代基、酰胺基、-SO 2NH 2、任选取代的C 1-6烷基、任选取代的C 1-6烷氧基、任选取代的-C 1-6烷羟基、任选取代的C 6-12芳基、任选取代的3-6元杂环基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的-SONHC 1-6烷基、任选取代的-SO 2C 1-6烷基、任选取代的-COC 1-6烷基、任选取代的-COC 3-6环烷基、任选取代的-COC 6-12芳基、任选取代的-NHSO 2C 1-6烷基、任选取代的-CONHC 1-6烷基；所述任选取代为未取代或被以下一个或多个取代基取代：C 1-6烷基、羟基、卤素、氧代基；
所述“杂环基”、“杂芳基”中的杂原子选自N、O或S，杂原子数目为1、2、3或4个。
在本发明的优选实施方式中，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、酰胺、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基；
进一步优选的，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、酰胺、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基；
进一步优选的，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢、卤素、氰基、酰胺、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基；
更进一步优选的，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢、F、Cl、Br、氰基、酰胺、甲基、乙基、甲氧基、甲硫基；
更进一步优选的，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢、F、氰基、酰胺、甲硫基。
在本发明的优选实施方式中，X选自CR x；其中，R x选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C 1-6烷基；
进一步优选的，R x选自氢、F、Cl、Br、羟基、氨基、氰基、甲基；
更进一步优选的，R x选自氢。
在本发明的优选实施方式中，R A选自氢、羧基、-C 1-4烷基-NH 2、-Z-C 1-4烷基、-Z-C 3-12环烷基、-Z-C 6-12环烯基、-Z-C 6-12芳基、-Z-3-12元杂环基和-Z-5-12元杂芳基、-CONHC 1-4烷基；其中，-Z-选自键、-C(R 10)(R 11)-、-C(R 12)(R 13)C(R 14)(R 15)-、-N(R 16)-，其中R 10、R 11、R 12、R 13、R 14、R 15、R 16各自分别独立选自氢、甲基、羟基、氨基、氰基、氧代基，当连接在同一个原子上的R 10和R 11、R 12和R 13、R 14和R 15中的一个取代基选自氧代基时，另一个取代基不存在；所述-C 1-4烷基-NH 2、-Z-C 1-4烷基、-Z-C 3-12环烷基、-Z-C 6-12环烯基、-Z-C 6-12芳基、-Z-3-12元杂环基和-Z-5-12元杂芳基、-CONHC 1-4烷基任选被以下一个或多个取代基取代：羟基、氰基、卤素、氧代基、酰胺基、-SO 2NH 2、任选取代的C 1-4烷基、任选取代的C 1-4烷氧基、任选取代的-C 1-4烷基-OH、任选取代的C 6-12芳基、任选取代的3-6元杂环基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的-SONHC 1-4烷基、任选取代的-SO 2C 1-4烷基、任选取代的-COC 1-4烷基、任选取代的-COC 3-6 环烷基、任选取代的-COC 6-12芳基、任选取代的-NHSO 2C 1-4烷基、任选取代的-CONHC 1-4烷基；所述任选取代为未取代或以下一个或多个取代基取代：甲基、乙基、正丙基、异丙基、羟基、卤素、氧代基；
进一步优选的，R A选自氢、羧基、-C 1-4烷基-NH 2、-Z-C 1-4烷基、-Z-C 3-6单环环烷基、-Z-6-8元螺环烷基、-Z-C 6环烯基、-Z-苯基、-Z-4-7元单环杂环基、-Z-6-8元桥杂环基、-Z-6-9元稠杂环基、-Z-7-11元螺杂环基、-Z-5-6元单环杂芳基、-Z-7-9元稠杂芳基，其中，-Z-选自键、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-NH-、-CH(OH)-、-CH(CN)-、-CH(CH 3)-、-CO-、-COCH 2-、-CH 2CO-、-COCO-、-CH(OH)CH 2-、-CH 2CH(OH)-、-CH(CN)CH 2-、-CH 2CH(CN)-、-CH(CH 3)CH 2-、-CH 2CH(CH 3)-、-CONH-、-CON(CH 3)-；所述C 1-4烷基-NH 2、-Z-C 1-4烷基、-Z-C 3-6单环环烷基、-Z-6-8元螺环烷基、-Z-C 6环烯基、-Z-苯基、-Z-4-7元单环杂环基、-Z-6-8元桥杂环基、-Z-6-9元稠杂环基、-Z-7-11元螺杂环基、-Z-5-6元单环杂芳基、-Z-7-9元稠杂芳基任选被以下一个或多个取代基取代：羟基、氰基、卤素、氧代基、酰胺基、-SO 2NH 2、任选取代的甲基、任选取代的乙基、任选取代的正丙基、任选取代的异丙基、任选取代的甲氧基、任选取代的乙氧基、任选取代的羟甲基、任选取代的羟乙基、任选取代的苯基、任选取代的5-6元杂环基、任选取代的5-6元杂芳基、任选取代的-SONHCH 3、任选取代的-SO 2CH 3、任选取代的-COCH 3、任选取代的-COCH 2CH 3、任选取代的-COC 3-6环烷基、任选取代的-CO-苯基、任选取代的-NHSO 2CH 3、任选取代的-CONHCH 3；所述任选取代为未取代或以下一个或多个取代基取代：甲基、乙基、羟基、卤素、氧代基。
进一步优选的，R A选自氢、羧基、任选取代的下述取代基：-Z-甲基、-Z-乙基、-Z-正丙基、-Z-异丙基、-Z-环丙基、-Z-环丁基、-Z-环戊基、-Z-环己基、-Z-C 6环烯基、-Z-C 6/C 3螺环烷基、-Z-5元单环杂环基、-Z-6元单环杂环基、-Z-7元单环杂环基、-Z-5元单环杂芳基、-Z-6元单环杂芳基、-Z-苯基、-Z-7元桥杂环基、-Z-8元桥杂环基、-Z-6元/3元稠杂环基、-Z-6元/4元稠杂环基、-Z-6元/5元稠杂环基、-Z-3元/6元稠杂环基、-Z-4元/6元稠杂环基、-Z-5元/6元稠杂环基、-Z-3元/4元稠杂环基、-Z-4元/3元稠杂环基、-Z-5元/3元稠杂环基、-Z-3元/5元稠杂环基、-Z-5元/4元稠杂环基、-Z-4元/5元稠杂环基、-Z-5元/5元稠杂环基、-Z-4元/4元稠杂环基、-Z-5元/4元螺杂环基、-Z-4元/5元螺杂环基、-Z-5元/5元螺杂环基、-Z-4元/6元螺杂环基、-Z-6元/4元螺杂环基、-Z-5元/6元螺杂环基、-Z-6元/5元螺杂环基、-Z-6元/6元螺杂环基、-Z-5元/5元稠杂芳基、-Z-5元/6元稠杂芳基、-Z-6元/5元稠杂芳基、-甲基-NH 2、-乙基-NH 2、-CONHCH 3和-CONHCH 2CH 3，其中，-Z-选自键、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-NH-、-CONH-；所述任选取代为未取代或被以下一个或多个取代基取代：羟基、氰基、卤素、氧代基、酰胺基、-SO 2NH 2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、卤代甲基、卤代乙基、卤代正丙基、卤代异丙基、甲氧基、乙氧基、羟甲基、羟乙基、苯基、苯甲基、卤代苯基、5-6元杂环基、甲基取代的5-6元杂环基、 卤代5-6元杂环基、5-6元杂芳基、甲基取代的5-6元杂芳基、卤代5-6元杂芳基、-SONHCH 3、-SO 2CH 3、-COCH 3、-COCH 2CH 3、-COC 3-6环烷基、-CO-苯基、-NHSO 2CH 3、-CONHCH 3；
进一步优选的，R A选自氢、羧基、任选取代的下述取代基：甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲氨基、乙氨基、苯基、
Figure PCTCN2022139194-appb-000041
Figure PCTCN2022139194-appb-000042
Figure PCTCN2022139194-appb-000043
所述任选取代为未取代或被选自以下一个或多个取代基取代：羟基、氰基、F、Cl、Br、氧代基、酰胺基、-SO 2NH 2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、羟甲基、苯甲基、任选被甲基或卤素取代的苯基、任选被甲基或卤素取代的吡啶基、任选被甲基或卤素取代的吡唑基、-SONHCH 3、-SO 2CH 3、-COCH 3、-COCH 2CH 3、-CO-环丙基、-CO-环丁基、-CO-环戊基、-CO-苯基、-NHSO 2CH 3、-CONHCH 3；
进一步优选的，R A选自氢、羧基、
Figure PCTCN2022139194-appb-000044
Figure PCTCN2022139194-appb-000045
Figure PCTCN2022139194-appb-000046
Figure PCTCN2022139194-appb-000047
其中的一种。
在本发明的一个优选实施方式中，式(V)所示的化合物进一步为式(VI)所示：
Figure PCTCN2022139194-appb-000048
其中，式(VI)中各取代基定义如式(V)所述。
本发明还提供了一种如下式(D)所示的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，
Figure PCTCN2022139194-appb-000049
其中，Q和Y均分别选自CR 1或N其中的一种；R 1选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、酰胺、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、4-6元杂环基；
X选自CR x或N；其中，R x每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 1-6烷氧基，C 3-8环烷基、卤代C 1-6烷基；
R Y为卤素、C 1-6烷基或氢；
R Z数量为0、1、2或3个，每次出现时独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基；
G选自苯环或吡啶环；
R W数目为1、2或3个，分别独立选自氢、卤素、氰基、氨基、羟基、羧基、磺酰基、磺酰胺基、砜、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烷基、C 3-6环烯基、3-10元杂环基、C 6-12芳基、5-10元杂芳基、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2；
R D选自-NR 7C(O)R 8或-NR 7C(O)NR 7R 8，其中R 7分别独立选自氢、氰基、羟基、卤素、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基、C 3-6碳环基、芳基，R 8选自任选取代的下述取代基：C 1-6烷基、C 3-12碳环基、C 6-12芳基、3-12元杂环基、5-12元杂芳基，所述任选取代为未取代或被以下一个或多个取代基取代：羟基、氨基、氰基、卤素、氧代基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、-S(O) 2C 1-6烷基、-COC 1-6烷基。
所述“杂环基”、“杂芳基”中的杂原子选自N、O或S，杂原子数目为1、2、3或4个。
在本发明的优选实施方式中，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、酰胺、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基；
进一步优选的，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、酰胺、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基；
进一步优选的，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢、卤素、氰基、酰胺、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基；
更进一步优选的，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢、F、Cl、Br、氰基、酰胺、甲基、乙基、甲氧基、甲硫基；
更进一步优选的，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢、F、氰基、酰胺、甲硫基。
最优选的，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢。
在本发明的优选实施方式中，X选自CR x；其中，R x选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C 1-6烷基；
进一步优选的，R x选自氢、F、Cl、Br、羟基、氨基、氰基、甲基；
更进一步优选的，R x选自氢。
在本发明的优选实施方式中，R Y为F、Cl、Br、甲基、乙基、正丙基、异丙基、氢；
进一步优选的，R Y为F、Cl、Br、甲基、乙基、氢；
更进一步优选的，R Y为甲基。
在本发明的优选实施方式中，R Z数量为0、1、2或3个，每次出现时独立地选自F、Cl、Br、羟基、氰基、氨基、甲基、乙基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基；
进一步优选的，R Z数量为0、1或2个，每次出现时独立地选自F、Cl、Br、羟基、甲基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基；
更进一步优选的，R Z数量为0。
在本发明的优选实施方式中，R W数目为1、2或3个，分别独立选自氢、卤素、氰基、氨基、羟基、羧基、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NHC 1-3烷基、-N(C 1-3烷基) 2；
进一步优选的，R W数目为1、2或3个，分别独立选自氢、F、Cl、Br、氰基、氨基、羟基、羧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、-NHCH 3、-N(CH 3) 2；
进一步优选的，R W数目为1、2或3个，分别独立选自氢、F、Cl、Br、氰基、氨基、羟基、羧基、甲基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基；
更进一步优选的，R W数目为1个或2，选自氢、甲基、F、氰基、甲氧基。
在本发明的优选实施方式中，R D选自-NR 7C(O)R 8或-NR 7C(O)NR 7R 8，其中R 7分别独立选自氢、氰基、羟基、F、Cl、Br、甲基、乙基、环丙基、苯基，R 8选自任选取代的下述取代基：C 1-4烷基、C 3-10环烷基、C 6-10芳基、3-8元杂环基、5-6元杂芳基，所述任选取代为未取代或被以下一个或多个取代基取代：羟基、氨基、氰基、卤素、氧代基、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基、-S(O) 2C 1-3烷基、-COC 1-3烷基；
进一步优选的，R D选自-NR 7C(O)R 8或-NR 7C(O)NR 7R 8，其中R 7分别独立选自氢、氰基、甲基、乙基、环丙基、苯基，R 8选自任选取代的下述取代基：甲基、乙基、正丙基、异丙基、C 3-6单环环烷基、苯基、3-6元单环杂环基、7-9元桥杂环基、C 7-10桥环烷基、5-6元单环杂芳基，所述任选取代为未取代或被以下一个或多个取代基取代：羟基、氨基、氰基、卤素、氧代基、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基、-S(O) 2C 1-3烷基、-COC 1-3烷基。
进一步优选的，R D选自-NR 7C(O)R 8或-NR 7C(O)NR 7R 8，其中R 7分别独立选自氢、甲基、乙基、环丙基、苯基，R 8选自任选取代的下述取代基：甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、吡啶基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡咯基、哌嗪基、C 10桥环烷基、8元桥杂环基，所述任选取代为未取代或被以下一个或多个取代基取代：羟基、氨基、氰基、F、Cl、Br、氧代基、甲基、乙基、-S(O) 2CH 3烷基、乙酰基。
进一步优选的，G为吡啶环，R D、R w与其连接的吡啶环选自：
Figure PCTCN2022139194-appb-000050
Figure PCTCN2022139194-appb-000051
进一步优选的，G为苯环，R D、R w与其连接的苯环选自结构：
Figure PCTCN2022139194-appb-000052
Figure PCTCN2022139194-appb-000053
Figure PCTCN2022139194-appb-000054
Figure PCTCN2022139194-appb-000055
在本发明的一个优选实施方式中，式(D)所示的化合物进一步为式(D-1)所示：
Figure PCTCN2022139194-appb-000056
其中，式(D-1)中各取代基定义如式(D)所述。
在本发明的一个优选实施方式中，式(D)所示的化合物进一步为式(D-2)所示：
Figure PCTCN2022139194-appb-000057
其中，式(D-2)中各取代基定义如式(D)所述。
在本发明的一个优选实施方式中，式(D)所示的化合物进一步为式(D-3)所示：
Figure PCTCN2022139194-appb-000058
其中，式(D-3)中各取代基定义如式(D)所述。
在本发明的一个优选实施方式中，式(D)所示的化合物进一步为式(D-4)所示：
Figure PCTCN2022139194-appb-000059
其中，式(D-4)中各取代基定义如式(D)所述。
在本发明的一个优选实施方式中，式(D)所示的化合物进一步为式(D-5)所示：
Figure PCTCN2022139194-appb-000060
其中，式(D-5)中各取代基定义如式(D)所述。
本发明还提供了一种如下式(VII)所示的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，
Figure PCTCN2022139194-appb-000061
其中，Q和Y均分别选自CR 1或N其中的一种；R 1选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、酰胺、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、4-6元杂环基；
X选自CR x或N；其中，R x每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 1-6烷氧基，C 3-8环烷基、卤代C 1-6烷基；
R W数目为1、2或3个，分别独立选自氢、卤素、氰基、氨基、羟基、羧基、磺酰基、磺酰胺基、砜、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烷基、C 3-6环烯基、3-10元杂环基、C 6-12芳基、5-10元杂芳基、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2；
R D选自-NR 7C(O)R 8或-NR 7C(O)NR 7R 8，其中R 7分别独立选自氢、氰基、羟基、卤素、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基、C 3-6碳环基、芳基，R 8选自任选取代的下述取代基：C 1-6烷基、C 3-12碳环基、C 6-12芳基、3-12元杂环基、5-12元杂芳基，所述任选取代为未取代或被以下一个或多个取代基取代：羟基、氨基、氰基、卤素、氧代基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、-S(O) 2C 1-6烷基、-COC 1-6烷基。
所述“杂环基”、“杂芳基”中的杂原子选自N、O或S，杂原子数目为1、2、3或4个。
在本发明的优选实施方式中，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、酰胺、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基；
进一步优选的，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、酰胺、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基；
进一步优选的，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢、卤素、氰基、酰胺、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基；
更进一步优选的，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢、F、Cl、Br、氰基、酰胺、甲基、乙基、甲氧基、甲硫基；
更进一步优选的，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢、F、氰基、酰胺、甲硫基。
在本发明的优选实施方式中，X选自CR x；其中，R x选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C 1-6烷基；
进一步优选的，R x选自氢、F、Cl、Br、羟基、氨基、氰基、甲基；
更进一步优选的，R x选自氢。
在本发明的优选实施方式中，R W数目为1、2或3个，分别独立选自氢、卤素、氰基、氨基、羟基、羧基、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NHC 1-3烷基、-N(C 1-3烷基) 2；
进一步优选的，R W数目为1、2或3个，分别独立选自氢、F、Cl、Br、氰基、氨基、羟基、羧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、-NHCH 3、-N(CH 3) 2；
进一步优选的，R W数目为1、2或3个，分别独立选自氢、F、Cl、Br、氰基、氨基、羟基、羧基、甲基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基；
更进一步优选的，R W数目为1个或2，选自氢、甲基、F。
在本发明的优选实施方式中，R D选自-NR 7C(O)R 8或-NR 7C(O)NR 7R 8，其中R 7分别独立选自氢、氰基、羟基、F、Cl、Br、甲基、乙基、环丙基、苯基，R 8选自任选取代的下述取代基： C 1-4烷基、C 3-10环烷基、C 6-10芳基、3-8元杂环基、5-6元杂芳基，所述任选取代为未取代或被以下一个或多个取代基取代：羟基、氨基、氰基、卤素、氧代基、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基、-S(O) 2C 1-3烷基、-COC 1-3烷基；
进一步优选的，R D选自-NR 7C(O)R 8或-NR 7C(O)NR 7R 8，其中R 7分别独立选自氢、氰基、甲基、乙基、环丙基、苯基，R 8选自任选取代的下述取代基：甲基、乙基、正丙基、异丙基、C 3-6单环环烷基、苯基、3-6元单环杂环基、7-9元桥杂环基、C 7-10桥环烷基、5-6元单环杂芳基，所述任选取代为未取代或被以下一个或多个取代基取代：羟基、氨基、氰基、卤素、氧代基、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基、-S(O) 2C 1-3烷基、-COC 1-3烷基。
进一步优选的，R D选自-NR 7C(O)R 8或-NR 7C(O)NR 7R 8，其中R 7分别独立选自氢、甲基、环丙基、苯基，R 8选自任选取代的下述取代基：甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、吡啶基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡咯基、C 10桥环烷基、8元桥杂环基，所述任选取代为未取代或被以下一个或多个取代基取代：羟基、氨基、氰基、F、Cl、Br、氧代基、甲基、乙基、-S(O) 2CH 3烷基、乙酰基。
进一步优选的，R D位于与苯环相连的并环的对位。
更进一步优选的，R D、R w与其连接的苯环选自结构：
Figure PCTCN2022139194-appb-000062
Figure PCTCN2022139194-appb-000063
Figure PCTCN2022139194-appb-000064
在本发明的一个优选实施方式中，式(VII)所示的化合物进一步为式(IX)所示：
Figure PCTCN2022139194-appb-000065
其中，式(IX)中各取代基定义如式(VII)所述。
本发明还提供了一种如下式(E)所示的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，
Figure PCTCN2022139194-appb-000066
其中，Q和Y均分别选自CR 1或N其中的一种；R 1选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、酰胺、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、4-6元杂环基；
X选自CR x或N；其中，R x每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 1-6烷氧基，C 3-8环烷基、卤代C 1-6烷基；
R Y为卤素、C 1-6烷基或氢；
R Z数量为0、1、2或3个，每次出现时独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基；
G选自苯环或吡啶环；
R W数目为1、2或3个，分别独立选自氢、卤素、氰基、氨基、羟基、羧基、磺酰基、磺酰胺基、砜、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烷基、C 3-6环烯基、3-10元杂环基、C 6-12芳基、5-10元杂芳基、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2；
R e选自4-12元杂环基、5-12元杂芳基、C 3-12碳环基、C 6-12芳基，其中所述4-12元杂环基、5-12元杂芳基、C 3-12碳环基、C 6-12芳基均任选被以下一种或多种取代基取代：卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、羧基、氧代基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烷基、C 3-6环烯基、3-10元杂环基、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、-C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、-C 1-6烷基-C 6-12芳基；
所述“杂环基”、“杂芳基”中的杂原子选自N、O或S，杂原子数目为1、2、3或4个。
在本发明的优选实施方式中，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、酰胺、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基；
进一步优选的，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、酰胺、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基；
进一步优选的，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢、卤素、氰基、酰胺、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基；
更进一步优选的，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢、F、Cl、Br、氰基、酰胺、甲基、乙基、甲氧基、甲硫基；
更进一步优选的，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢、F、氰基、酰胺、甲硫基。
最优选的，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢。
在本发明的优选实施方式中，X选自CR x；其中，R x选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C 1-6烷基；
进一步优选的，R x选自氢、F、Cl、Br、羟基、氨基、氰基、甲基；
更进一步优选的，R x选自氢。
在本发明的优选实施方式中，R Y为F、Cl、Br、甲基、乙基、正丙基、异丙基、氢；
进一步优选的，R Y为F、Cl、Br、甲基、乙基、氢；
更进一步优选的，R Y为甲基。
在本发明的优选实施方式中，R Z数量为0、1、2或3个，每次出现时独立地选自F、Cl、Br、羟基、氰基、氨基、甲基、乙基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基；
进一步优选的，R Z数量为0、1或2个，每次出现时独立地选自F、Cl、Br、羟基、甲基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基；
更进一步优选的，R Z数量为0。
在本发明的优选实施方式中，R W数目为1、2或3个，分别独立选自氢、卤素、氰基、氨基、羟基、羧基、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NHC 1-3烷基、-N(C 1-3烷基) 2；
进一步优选的，R W数目为1、2或3个，分别独立选自氢、F、Cl、Br、氰基、氨基、羟基、羧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、-NHCH 3、-N(CH 3) 2；
进一步优选的，R W数目为1、2或3个，分别独立选自氢、F、Cl、Br、氰基、氨基、羟基、羧基、甲基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、-NHCH 3；
更进一步优选的，R W数目为1或2个，分别独立选自氢、甲基、氰基、F、三氟甲基、-NHCH 3。
在本发明的优选实施方式中，R e选自4-7元单环杂环基、6-8元桥杂环基、7-11元螺杂环基、6-10元稠杂环基、5-6元单环杂芳基、C 5-6单环环烷基、C 6环烯基、苯基，其中所述4-7元单环杂环基、6-8元桥杂环基、7-11元螺杂环基、8-10元稠杂环基、5-6元单环杂芳基、C 3-6单环环烷基、C 6环烯基、苯基均任选被以下一种或多种取代基取代：卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、羧基、氧代基、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3羟烷基、C 3-6环烷基、3-6元单环杂环基、-NHC 1-3烷基、-N(C 1-3烷基) 2、C 1-3烷基-O-C 1-3烷基、-C 1-3烷基-苯基；
进一步优选的，R e选自任选取代的下述取代基：4元单环杂环基、5元单环杂环基、6元单环杂环基、7元单环杂环基、7元桥杂环基、8元桥杂环基、4元/4元螺杂环基、4元/5元螺杂环基、5元/4元螺杂环基、5元/5元螺杂环基、4元/6元螺杂环基、6元/4元螺杂环基、5元/6元螺杂环基、6元/5元螺杂环基、6元/6元螺杂环基、5元/3元稠杂环基、5元/5元稠杂环基、5元/6元稠杂环基、6元/5元稠杂环基、6元/6元稠杂环基、5元单环杂芳基、6元单环杂芳基、环戊基、环己基、C 6环烯基、苯基，所述任选取代为未取代或被以下一种或多种取代基取代：卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、羧基、氧代基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、羟基甲基、羟基乙基、环丙基、环丁基、3元单环杂环基、4元单环杂环基、-CH 2OCH 3、-CH 2CH 2OCH 3、-CH 2-苯基；
进一步优选的，R e选自任选取代的下述取代基：
Figure PCTCN2022139194-appb-000067
Figure PCTCN2022139194-appb-000068
所述任选取代为未取代或被以下一种或多种取代基取代：F、Cl、Br、羟基、氰基、氧代基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、羟基甲基、羟基乙基、环丙基、环丁基、-CH 2OCH 3、-CH 2CH 2OCH 3、-CH 2-苯基。
更进一步优选的，G为吡啶环，R W、R e与其连接的吡啶环选自结构：
Figure PCTCN2022139194-appb-000069
Figure PCTCN2022139194-appb-000070
更进一步优选的，G为苯环，R W、R e与其连接的苯环选自结构：
Figure PCTCN2022139194-appb-000071
Figure PCTCN2022139194-appb-000072
Figure PCTCN2022139194-appb-000073
在本发明的一个优选实施方式中，式(E)所示的化合物进一步为式(E-1)所示：
Figure PCTCN2022139194-appb-000074
其中，式(E-1)中各取代基定义如式(E)所述。
在本发明的一个优选实施方式中，式(E)所示的化合物进一步为式(E-2)所示：
Figure PCTCN2022139194-appb-000075
其中，式(E-2)中各取代基定义如式(E)所述。
在本发明的一个优选实施方式中，式(E)所示的化合物进一步为式(E-3)所示：
Figure PCTCN2022139194-appb-000076
其中，式(E-3)中各取代基定义如式(E)所述。
在本发明的一个优选实施方式中，式(E)所示的化合物进一步为式(E-4)所示：
Figure PCTCN2022139194-appb-000077
其中，式(E-4)中各取代基定义如式(E)所述。
在本发明的一个优选实施方式中，式(E)所示的化合物进一步为式(E-5)所示：
Figure PCTCN2022139194-appb-000078
其中，式(E-5)中各取代基定义如式(E)所述。
本发明还提供了一种如下式(X)所示的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，
Figure PCTCN2022139194-appb-000079
其中，Q和Y均分别选自CR 1或N其中的一种；R 1选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、酰胺、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、4-6元杂环基；
X选自CR x或N；其中，R x每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 1-6烷氧基，C 3-8环烷基、卤代C 1-6烷基；
R W数目为1、2或3个，分别独立选自氢、卤素、氰基、氨基、羟基、羧基、磺酰基、磺酰胺基、砜、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烷基、C 3-6环烯基、3-10元杂环基、C 6-12芳基、5-10元杂芳基、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2；
R e选自4-12元杂环基、5-12元杂芳基、C 3-12碳环基、C 6-12芳基，其中所述4-12元杂环基、5-12元杂芳基、C 3-12碳环基、C 6-12芳基均任选被以下一种或多种取代基取代：卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、羧基、氧代基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烷基、C 3-6环烯基、3-10元杂环基、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基；
所述“杂环基”、“杂芳基”中的杂原子选自N、O或S，杂原子数目为1、2、3或4个。
在本发明的优选实施方式中，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、酰胺、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基；
进一步优选的，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、酰胺、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基；
进一步优选的，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢、卤素、氰基、酰胺、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基；
更进一步优选的，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢、F、Cl、Br、氰基、酰胺、甲基、乙基、甲氧基、甲硫基；
更进一步优选的，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢、F、氰基、酰胺、甲硫基。
在本发明的优选实施方式中，X选自CR x；其中，R x选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C 1-6烷基；
进一步优选的，R x选自氢、F、Cl、Br、羟基、氨基、氰基、甲基；
更进一步优选的，R x选自氢。
在本发明的优选实施方式中，R W数目为1、2或3个，分别独立选自氢、卤素、氰基、氨基、羟基、羧基、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NHC 1-3烷基、-N(C 1-3烷基) 2；
进一步优选的，R W数目为1、2或3个，分别独立选自氢、F、Cl、Br、氰基、氨基、羟基、羧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、-NHCH 3、-N(CH 3) 2；
进一步优选的，R W数目为1、2或3个，分别独立选自氢、F、Cl、Br、氰基、氨基、羟基、羧基、甲基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、-NHCH 3；
更进一步优选的，R W数目为1个，选自氢、甲基、氰基、F、-NHCH 3。
在本发明的优选实施方式中，R e选自4-7元单环杂环基、6-8元桥杂环基、7-11元螺杂环基、6-10元稠杂环基、5-6元单环杂芳基、C 3-6单环环烷基、C 6环烯基、苯基，其中所述4-7元单环杂环基、6-8元桥杂环基、7-11元螺杂环基、8-10元稠杂环基、5-6元单环杂芳基、C 3-6单环环烷基、C 6环烯基、苯基均任选被以下一种或多种取代基取代：卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、羧基、氧代基、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3羟烷基、C 3-6环烷基、3-6元单环杂环基、-NHC 1-3烷基、-N(C 1-3烷基) 2、C 1-3烷基-O-C 1-3烷基；
进一步优选的，R e选自任选取代的下述取代基：4元单环杂环基、5元单环杂环基、6元单环杂环基、7元单环杂环基、7元桥杂环基、8元桥杂环基、4元/4元螺杂环基、4元/5元螺杂环基、5元/4元螺杂环基、5元/5元螺杂环基、4元/6元螺杂环基、6元/4元螺杂环基、5元/6元螺杂环基、6元/5元螺杂环基、6元/6元螺杂环基、5元/3元稠杂环基、5元/5元稠杂环基、5元/6元稠杂环基、6元/5元稠杂环基、6元/6元稠杂环基、5元单环杂芳基、6元单环杂芳基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、C 6环烯基、苯基，所述任选取代为未取代或被以下一种或多种取代基取代：卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、羧基、氧代基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、羟基甲基、羟基乙基、环丙基、环丁基、3元单环杂环基、4元单环杂环基、-CH 2OCH 3、-CH 2CH 2OCH 3；
进一步优选的，R e选自任选取代的下述取代基：
Figure PCTCN2022139194-appb-000080
Figure PCTCN2022139194-appb-000081
Figure PCTCN2022139194-appb-000082
Figure PCTCN2022139194-appb-000083
所述任选取代为未取代或被以下一种或多种取代基取代：F、Cl、Br、羟基、氰基、氧代基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、羟基甲基、羟基乙基、环丙基、环丁基、-CH 2OCH 3、-CH 2CH 2OCH 3。
在本发明的优选实施方式中，R e连接在与苯环相连的并环的间位或对位；更优选的，R e连接在与苯环相连的并环的对位。
更进一步优选的，R D、R e与其连接的苯环选自结构：
Figure PCTCN2022139194-appb-000084
Figure PCTCN2022139194-appb-000085
Figure PCTCN2022139194-appb-000086
其中的一种。
在本发明的一个优选实施方式中，式(X)所示的化合物进一步为式(XI)所示：
Figure PCTCN2022139194-appb-000087
其中，式(XI)中各取代基定义如式(X)所述。
本发明还提供了一种如下式(F)所示的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，
Figure PCTCN2022139194-appb-000088
其中，Q和Y均分别选自CR 1或N其中的一种；R 1选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、酰胺、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、4-6元杂环基；
X选自CR x或N；其中，R x每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 1-6烷氧基，C 3-8环烷基、卤代C 1-6烷基；
R Y为卤素、C 1-6烷基或氢；
R Z数量为0、1、2或3个，每次出现时独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基；
K选自C 5-6碳环基或5-7元杂环基；
R L数量为1或2个，每次出现是独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、C 1-3烷基；
R K选自氢、C 1-3烷基、-C(O)C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基、C 3-6环烷基、5-6元杂芳基、5-8元杂环基、苯基，所述C 1-3烷基、-C(O)C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基、C 3-6环烷基、5-6元杂芳基、5-8元杂环基、苯基任选被选自羟基、C 1-3烷基、卤素的取代基所取代；
所述“杂环基”、“杂芳基”中的杂原子选自N、O或S，杂原子数目为1、2、3或4个。
在本发明的优选实施方式中，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、酰胺、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基；
进一步优选的，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、酰胺、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基；
进一步优选的，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢、卤素、氰基、酰胺、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基；
更进一步优选的，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢、F、Cl、Br、氰基、酰胺、甲基、乙基、甲氧基、甲硫基；
更进一步优选的，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢、F、氰基、酰胺、甲硫基。
最优选的，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢。
在本发明的优选实施方式中，X选自CR x；其中，R x选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C 1-6烷基；
进一步优选的，R x选自氢、F、Cl、Br、羟基、氨基、氰基、甲基；
更进一步优选的，R x选自氢。
在本发明的优选实施方式中，R Y为F、Cl、Br、甲基、乙基、正丙基、异丙基、氢；
进一步优选的，R Y为F、Cl、Br、甲基、乙基、氢；
更进一步优选的，R Y为甲基。
在本发明的优选实施方式中，R Z数量为0、1、2或3个，每次出现时独立地选自F、Cl、Br、羟基、氰基、氨基、甲基、乙基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基；
进一步优选的，R Z数量为0、1或2个，每次出现时独立地选自F、Cl、Br、羟基、甲基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基；
更进一步优选的，R Z数量为0。
在本发明的优选实施方式中，K选自环戊烷基、环己烷基、5元单环杂环烷基、6元单环杂环烷基、7元桥杂环基、环己烯基；
进一步优选的，K选自环戊烷基、环己烷基、
Figure PCTCN2022139194-appb-000089
Figure PCTCN2022139194-appb-000090
更进一步优选的，K选自环戊烷基、环己烷基、
Figure PCTCN2022139194-appb-000091
在本发明的优选实施方式中，R L数量为1个或2个，选自氢、卤素、羟基、氰基、甲基；
进一步优选的，R L数量为1个，选自氢、羟基、甲基；
更进一步优选的，R L数量为1个，选自氢、羟基。
在本发明的优选实施方式中，R K选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-C(O)CH 3、-C(O)CH 2CH 3、C 3-6单环环烷基、5-6元单环杂芳基、5-6元单环杂环基、6-8元螺杂环基、苯基，所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、-C(O)CH 3、-C(O)CH 2CH 3、C 3-6单环环烷基、5-6元单环杂芳基、5-6元单环杂环基、6-8元螺杂环基、苯基任选被选自羟基、甲基、乙基、卤素的取代基所取代；
进一步优选的，R K选自氢、甲基、乙基、-C(O)CH 3、环丙基、环丁基、环戊基、5-6元单环杂芳基、5-6元单环杂环基、7元螺杂环基、苯基，所述甲基、乙基、-C(O)CH 3、环丙基、 环丁基、环戊基、5-6元单环杂芳基、5-6元单环杂环基、7元螺杂环基、苯基任选被选自羟基、甲基、乙基、卤素的取代基所取代；
更进一步优选的，R K选自氢、甲基、乙基、-C(O)CH 3、环丙基、环丁基、咪唑基、吡唑基、四氢呋喃基、
Figure PCTCN2022139194-appb-000092
苯基，所述甲基、乙基、-C(O)CH 3、环丙基、咪唑基、吡唑基、四氢呋喃基、
Figure PCTCN2022139194-appb-000093
苯基任选被选自羟基、甲基、F、Cl、Br的取代基所取代；
再更进一步优选的，R K选自氢、甲基、羟甲基、-CF 2CH 3、-C(O)CH 3、环丙基、
Figure PCTCN2022139194-appb-000094
Figure PCTCN2022139194-appb-000095
四氢呋喃基、
Figure PCTCN2022139194-appb-000096
苯基。
最优选的，R K选自氢。
在本发明的优选实施方式中，
Figure PCTCN2022139194-appb-000097
选自如下结构：
Figure PCTCN2022139194-appb-000098
Figure PCTCN2022139194-appb-000099
Figure PCTCN2022139194-appb-000100
在本发明的一个优选实施方式中，式(F)所示的化合物进一步为式(F-1)所示：
Figure PCTCN2022139194-appb-000101
其中，式(F-1)中各取代基定义如式(F)所述。
在本发明的一个优选实施方式中，式(F)所示的化合物进一步为式(F-2)所示：
Figure PCTCN2022139194-appb-000102
其中，式(F-2)中各取代基定义如式(F)所述。
在本发明的一个优选实施方式中，式(F)所示的化合物进一步为式(F-3)所示：
Figure PCTCN2022139194-appb-000103
其中，式(F-3)中各取代基定义如式(F)所述。
在本发明的一个优选实施方式中，式(F)所示的化合物进一步为式(F-4)所示：
Figure PCTCN2022139194-appb-000104
其中，式(F-4)中各取代基定义如式(F)所述。
在本发明的一个优选实施方式中，式(F)所示的化合物进一步为式(F-5)所示：
Figure PCTCN2022139194-appb-000105
其中，式(F-5)中各取代基定义如式(F)所述。
在本发明的一个优选实施方式中，式(F)所示的化合物进一步涉及具有式(F-3)所示结构的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物：
Figure PCTCN2022139194-appb-000106
其中R Y为甲基；
X为CR x，其中R x为氢；
R Z数量为0；
Figure PCTCN2022139194-appb-000107
选自如下结构：
Figure PCTCN2022139194-appb-000108
Figure PCTCN2022139194-appb-000109
Figure PCTCN2022139194-appb-000110
本发明所述化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，选自：
Figure PCTCN2022139194-appb-000111
Figure PCTCN2022139194-appb-000112
Figure PCTCN2022139194-appb-000113
Figure PCTCN2022139194-appb-000114
Figure PCTCN2022139194-appb-000115
Figure PCTCN2022139194-appb-000116
Figure PCTCN2022139194-appb-000117
Figure PCTCN2022139194-appb-000118
Figure PCTCN2022139194-appb-000119
Figure PCTCN2022139194-appb-000120
Figure PCTCN2022139194-appb-000121
Figure PCTCN2022139194-appb-000122
Figure PCTCN2022139194-appb-000123
Figure PCTCN2022139194-appb-000124
Figure PCTCN2022139194-appb-000125
Figure PCTCN2022139194-appb-000126
Figure PCTCN2022139194-appb-000127
Figure PCTCN2022139194-appb-000128
Figure PCTCN2022139194-appb-000129
Figure PCTCN2022139194-appb-000130
Figure PCTCN2022139194-appb-000131
Figure PCTCN2022139194-appb-000132
Figure PCTCN2022139194-appb-000133
Figure PCTCN2022139194-appb-000134
Figure PCTCN2022139194-appb-000135
Figure PCTCN2022139194-appb-000136
Figure PCTCN2022139194-appb-000137
Figure PCTCN2022139194-appb-000138
Figure PCTCN2022139194-appb-000139
本发明还提供制备本发明所示化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物的方法，所述方法选自：
方案一：
Figure PCTCN2022139194-appb-000140
将(W)和R-M通过Suzuki交叉偶联反应得到式(A)所示化合物；
其中，Lev为离去基团，选自Cl、Br、I或OTf，更优选为I；M为硼酸酯基或硼酸基；R为前述式(A)中的C 6-12芳基、5-12元杂芳基、C 3-12碳环基、3-12元杂环基，其它取代基的定义如前所述。
方案二：
Figure PCTCN2022139194-appb-000141
将(W)和
Figure PCTCN2022139194-appb-000142
通过Sonogashia交叉偶联反应得到式(C)所示化合物；
其中，Lev为离去基团，选自Cl、Br、I或OTf，更优选为I；其它取代基的定义如前所述。
本发明还提供一种药物组合物，其包含本发明所示化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物。
本发明还提供一种药物组合物，其包含本发明所示化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，以及药学上可接受的辅料。
本发明的目的还包括提供本发明所示化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物或本发明所述药物组合物在制备治疗由ATR介导的疾病的药物中的用途。优选地，所述由ATR介导的疾病是癌症或肿瘤相关疾病。
进一步地，本发明的目的还包括提供本发明所示化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物或本发明所述药物组合物在制备治疗癌症或肿瘤相关疾病的药物中的用途；优选的，所述的癌症或肿瘤相关疾病为实体瘤；更优选的，所述的癌症或肿瘤相关疾病为消化道肿瘤；更优选的，所述的癌症或肿瘤相关疾病为胃癌、结直肠癌。
在本领域某些语境下，所述癌症也可称为肿瘤。
本发明所述的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物在制备治疗由ATR介导的疾病的药物中的用途，其中，所述化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物与另外的用于治疗癌症或肿瘤的抗癌剂或免疫检查点抑制剂组合施用。
本发明所述的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物在制备治疗由ATR介导的疾病的药物中的用途，其中，所述化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物与另外的用于治疗癌症或肿瘤的治疗手段(如放疗)联合使用。
当将本发明化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物与另外的用于治疗癌症或肿瘤的抗癌剂或免疫检查点抑制剂组合施用时，本发明化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物可提供增强的抗癌作用。
本发明的目的还包括提供一种预防和/或治疗由ATR介导的疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的本发明所示化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物或本发明所述药物组合物。进一步地，本发明所述的由ATR介导的疾病为癌症或肿瘤相关疾病。优选的，所述的由ATR介导的疾病为实体瘤；更优选的，所述的由ATR介导的疾病为消化道肿瘤；更优选的，所述的由ATR介导的疾病为胃癌、结直肠癌。
本发明的目的还包括提供一种用于预防和/或治疗由ATR介导的疾病的化合物或包含所述化合物的药物组合物，其中所述化合物为本发明所示化合物及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物。进一步地，本发明所述的由ATR介导的疾病为癌症或肿瘤相关疾病。优选的，所述的由ATR介导的疾病为实体瘤；更优选的，所述的由ATR介导的疾病为消化道肿瘤；更优选的，所述的由ATR介导的疾病为胃癌、结直肠癌。
定义
术语“任选”、“任意”、“任选地”或“任意地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“氧代基”是指相同取代位的两个氢原子被同一个氧原子替代形成双键。
除另有规定外，术语“烷基”指一价饱和脂肪族烃基团，包含1-20个碳原子的直链或支链基团，优选包含1-10个碳原子(即C 1-10烷基)，进一步优选包含1-8个碳原子(C 1-8烷基)，更优选包含1-6个碳原子(即C 1-6烷基)，例如“C 1-6烷基”指的是该基团为烷基，且碳链上的碳原子数量在1-6之间(具体地为1个、2个、3个、4个、5个或6个)。实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、新戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、正庚基、正辛基等。
除另有规定外，术语“烯基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个双键的不饱和脂肪族烃基。烯基可以包含2-20个碳原子，优选包含2-10个碳原子(即C 2-10烯基)，进一步优选包含2-8个碳原子(C 2-8烯基)，更优选包含2-6个碳原子(即C 2-6烯基)、2-5个碳原子(即C 2-5烯基)、2-4个碳原子(即C 2-4烯基)、2-3个碳原子(即C 2-3烯基)、2个碳原子(即C 2烯基)，例如“C 2-6烯基”指的是该基团为烯基，且碳链上的碳原子数量在2-6之间(具体地为2个、3个、4个、5个或6个)。烯基的非限制性实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、异丁烯基和1,3-丁二烯基等。
除另有规定外，术语“炔基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个叁键的不饱和脂肪族烃基。炔基可以包含2-20个碳原子，优选包含2-10个碳原子(即C 2-10炔基)，进一步优选包含2-8个碳原子(C 2-8炔基)，更优选包含2-6个碳原子(即C 2-6炔基)、2-5个碳原子(即C 2-5炔基)、2-4个碳原子(即C 2-4炔基)、2-3个碳原子(即C 2-3炔基)、2个碳原子(即C 2炔基)，例 如“C 2-6炔基”指的是该基团为炔基，且碳链上的碳原子数量在2-6之间(具体地为2个、3个、4个、5个或6个)。炔基的非限制性实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基和1-丁炔基等。
除另有规定外，术语“环烷基”指的是具有特定碳原子数的单环或多环饱和脂烃基，优选地包含3-12个碳原子(即C 3-12环烷基)，更优选包含3-10个碳原子(C 3-10环烷基)，进一步优选3-6个碳原子(C 3-6环烷基)、4-6个碳原子(C 4-6环烷基)、5-6个碳原子(C 5-6环烷基)。实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲基环丙基、2-乙基-环戊基、二甲基环丁基等。
除另有规定外，术语“烷氧基”指-O-烷基，所述烷基的定义同上，即包含1-20个碳原子，优选地，包含1-10个碳原子，较佳地1-8个碳原子，更佳地1-6个碳原子(具体地为1个、2个、3个、4个、5个或6个)。代表的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基、叔丁氧基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基等。
除另有规定外，术语“卤素”或“卤代”是指F、Cl、Br、I。术语“卤代烷基”是指如上所定义的烷基中一个、两个或多个氢原子或全部氢原子被卤素取代。卤代烷基的代表性例子包括CCl 3、CF 3、CHCl 2、CH 2Cl、CH 2Br、CH 2I、CH 2CF 3、CF 2CF 3等。
除另有规定外，术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环、双环或多环环状烃取代基，为非芳香结构，也包含多环中的部分环为芳香结构。包含3-20个环原子，其中1个、2个、3个或更多个环原子选自N、O或S，其余环原子为C。优选包含3-12个环原子，进一步优选包含3-10个环原子，或3-8个环原子，或3-6个环原子，或4-6个环原子，或5-6个环原子。杂原子优选1-4个，更优选1-3个(即1个、2个或3个)。单环杂环基的实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吡喃基等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
除另有规定外，“杂环烷基”是指饱和的如上文定义的“杂环基”或“杂环”，环原子定义同上，即包含3～20个环原子(“3-20元杂环烷基”)，杂原子数量为1～4个(1个、2个、3个或4个)，优选1～3个(1个、2个或3个)，其中杂原子各自独立地选自N、O或S。优选包含3～14个环原子(“3-14元杂环烷基”)，进一步优选包含3～10个环原子(“3-10元杂环烷基”)，更进一步优选包含3～8个环原子(“3-8元杂环烷基”)，更进一步优选包含4～7个环原子(“4-7元杂环烷基”)，更进一步优选地包含5-10个环原子(“5-10元杂环烷基”)，更进一步优选包含5-6个环原子(“5-6元杂环烷基”)。在某些实施例中，杂环烷基的每个例子独立地是可任选取代的，例如，未取代的(一种“未取代的杂环烷基”)或被一个或多个取代基取代的(一种“取代的杂环烷基”)。上文“杂环基”或“杂环”部分已给出了部分示例性的“杂环烷基”，还包括，但不限于氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、 氧杂环己烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氧杂硫杂环己基、噁唑烷基、二噁烷基、二硫杂环己基、噻唑烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉啶等。
除另有规定外，术语“碳环基”或“碳环”是指具有从3到14个环碳原子的一种非芳香族环状烃基(“C 3-14碳环基”)并且在该非芳香族环系统中不具有杂原子。在一些实施例中，碳环基基团具有3-12个环碳原子(“C 3-12碳环基”)、或4-12个环碳原子(“C 4-12碳环基”)、或3到10个环碳原子(“C 3-10碳环基”)。在一些实施例中，碳环基基团具有3到8个环碳原子(“C 3-8碳环基”)。在一些实施例中，碳环基基团具有3到7个环碳原子(“C 3-7碳环基”)。在一些实施例中，碳环基基团具有4到6个环碳原子(“C 4-6碳环基”)。在一些实施例中，碳环基基团具有5到10个环碳原子(“C 5-10碳环基”)、或5到7个环碳原子(“C 5-7碳环基”)。示例性C 3-6碳环基基团包括，但不限于环丙基(C 3)、环丙烯基(C 3)、环丁基(C 4)、环丁烯基(C 4)、环戊基(C 5)、环戊烯基(C 5)、环己基(C 6)、环己烯基(C 6)、环己二烯基(C 6)等。示例性C 3-8碳环基基团包括，但不限于前面提到的C 3-6碳环基基团以及环庚基(C 7)、环庚烯基(C 7)、环庚二烯基(C 7)、环庚三烯基(C 7)、环辛基(C 8)、环辛烯基(C 8)、二环[2.2.1]庚烷基(C 7)、二环[2.2.2]辛烷基(C 8)等。示例性C 3-10碳环基基团包括，但不限于前面提到的C 3-8碳环基基团以及环壬基(C 9)、环壬烯基(C 9)、环癸基(C 10)、环癸烯基(C 10)、八氢-1H-茚基(C 9)、十氢萘基(C 10)、螺[4.5]癸烷基(C 10)等。如上述实例说明，在某些实施例中，该碳环基基团是单环的(“单环碳环基”)或是一种稠合的(稠环基)、桥接的(桥环基)或螺接-稠合(螺环基)的环系统，如一个双环系统(“双环碳环基”)并且可以是饱和的或可以是部分不饱和的。“碳环基”还包括其中如上所定义的该碳环基环被一个或多个芳基或杂芳基基团稠合的环系统，其中附接点是在该碳环基环上，并且在此类情况下，碳的数目继续指示该碳环系统中的碳的数目。在某些实施例中，碳环基基团的每个例子独立地是可任选取代的，例如，未取代的(一种“未取代的碳环基”)或被一个或多个取代基取代的(一种“取代的碳环基”)。在某些实施例中，该碳环基基团是未取代的C 3-10碳环基。在某些实施例中，该碳环基基团是一种取代的C 3-10碳环基。
除另有规定外，“环烯基”是指由子基团单环烃环、双环烃环和螺-烃环构成，然而，体系是不饱和的，即存在至少一个C-C双键但没有芳香族体系。优选地包含3-12个碳原子(即C 3-12环烯基)，更优选包含3-10个碳原子(C 3-10环烯基)，进一步优选3-6个碳原子(C 3-6环烯基)、4-6个碳原子(C 4-6环烯基)、5-6个碳原子(C 5-6环烯基)。
除另有规定外，术语“稠环”指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的非芳香性的饱和或部分不饱和的双环或多环体系，包括稠碳环基和稠杂环基，所述“稠杂环基”任选地含有一个或多个独立地选自氧、氮和硫的杂原子。
除另有规定外，术语“螺环烷基”指由碳原子和氢原子组成的仅共用一个环碳原子所形成的具有特定碳原子数的饱和环系。优选为6至14元，更优选为7至10元。单螺环基的非限制性 实例为3元/5元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元和5元/6元环的单螺环基，其中每个环的计数均包括螺原子。单螺环基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2022139194-appb-000143
等。
除另有规定外，术语“杂螺环基”、“螺杂环基”是指由两个或两个以上饱和环共用一个环碳原子形成的具有特定碳原子数和杂原子数的环状结构。螺杂环基中的杂原子优选1-4个，更优选1～3个(即1个、2个或3个)，且杂原子独立地选自N、O和S。优选为6至14元，更优选为7至10元。螺杂环基的非限制性实例为3元/5元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元和5元/6元环的螺杂环基，其中每个环的计数均包括螺原子。杂单螺环基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2022139194-appb-000144
等。
除另有规定外，术语“桥环基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接相连的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2022139194-appb-000145
除另有规定外，术语“杂桥环基”、“桥杂环基”是指5至14元，任意两个环共用两个不直接相连的环原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π 电子系统。桥杂环基中的杂原子为一个或多个，优选1-4个，更优选1～3个(即1个、2个或3个)，且杂原子独立地选自N、O或S(O)m(其中m是整数0至2，其余环原子为碳。桥杂环基优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2022139194-appb-000146
除另有规定外，术语“芳基”表示含有6-16个碳原子，或6-14个碳原子，或6-12个碳原子，或6-10个碳原子的单环、双环和三环的芳香碳环体系，优选6-10个碳原子，术语“芳基”可以和术语“芳香环基”交换使用。芳基基团的实例可以包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基或芘基等。
除另有规定外，术语“杂芳基”表示含有5-12元结构，或优选5-10元结构，5-8元结构，更优选5-6元结构的芳香单环或者多环环状系统，其中1个、2个、3个或更多个环原子为杂原子且其余原子为碳，杂原子独立地选自O、N或S，杂原子数量优选为1个、2个或3个。杂芳基的实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、硫代二唑基、三嗪基、酞嗪基、喹啉基、异喹啉基、喋啶基、嘌呤基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡啶基、苯并嘧啶基、苯并吡嗪基、苯并咪唑基、苯并酞嗪基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基等。
除另有规定外，术语“药物上可接受的盐”、“药用盐”或“可药用盐”是指在合理医学判断范围内适用于与哺乳动物特别是人的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应等并与合理的效益/风险比相称的盐。可以在本发明化合物的最终分离和纯化期间原位制备所述盐，或单独通过将游离碱或游离酸与合适的试剂反应制备所述盐。
除另有规定外，术语“溶剂合物”意指本发明化合物与一个或多个溶剂分子(无论有机的还是无机的)的物理缔合。该物理缔合包括氢键。在某些情形中，例如当一个或多个溶剂分子纳入结晶固体的晶格中时，溶剂化物将能够被分离。溶剂化物中的溶剂分子可按规则排列和/或无序 排列存在。溶剂合物可包含化学计量或非化学计量的溶剂分子。“溶剂合物”涵盖溶液相和可分离的溶剂合物。示例性溶剂合物包括但不限于水合物、乙醇合物、甲醇合物和异丙醇合物。溶剂化方法是本领域公知的。
除另有规定外，术语“同位素标记的类似物”、“同位素衍生物”是指式I至式II化合物中被同位素标记的分子，从而提供可能具有改善的药理活性的同位素标记的类似物。通常用作同位素标记的同位素是：氢同位素， 2H和 3H；碳同位素： 11C, 13C和 14C；氯同位素： 35Cl和 37Cl；氟同位素： 18F；碘同位素： 123I和 125I；氮同位素： 13N和 15N；氧同位素： 15O, 17O和 18O和硫同位素 35S。这些同位素标记化合物可以用来研究药用分子在组织中的分布情况。尤其是氘 3H和碳 13C，由于它们容易标记且方便检测，运用更为广泛。某些重同位素，比如重氢( 2H)，的取代能增强代谢的稳定性，延长半衰期从而达到减少剂量的目而提供疗效优势的。同位素标记的化合物一般从已被标记的起始物开始，用已知的合成技术象合成非同位素标记的化合物一样来完成其合成。一般情况下，本发明所述化合物包含其同位素衍生物(如氘代物)。
除另有规定外，术语“光学异构体”是指分子结构完全相同，物理化学性质相近，但旋光性不同的物质。
除另有规定外，术语“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体等。所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。
除另有规定外，术语“互变异构体”是指具有不同能量的可通过低能垒互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。
除非其他方面表明，本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，和几何异构(或构象异构))：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体，和(Z)、(E)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。
除另有规定外，术语“前药”是指在体内转化为母体药物的药物。前药通常是有用的，因为在某些情况下，它们可能比母体药物更容易给药。例如，它们可以通过口服而被生物利用，而母体则不能。与母体药物相比，前药在药物组合物中的溶解度也有所提高。前药的一个例子，但不限于此，可以是任何式I的化合物，其作为酯(“前药”)给药，以促进穿过细胞膜的传递，其中水溶性对迁移性有害，但一旦进入细胞内水溶性是有益的，其随后被代谢水解成羧酸，即活 性实体。前药的另一个例子可以是与酸基团结合的短肽(聚氨基酸)，其中肽被代谢以显示活性部分。
除另有规定外，术语“任选取代”指所述基团的可取代位点的氢未被取代，或被一个或多个取代基所取代，所述取代基优先选自下组的取代基：卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、氨基、叠氮基、氧代基、羧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-10环烷基、C 3-10环烷基磺酰基、3-10元杂环烷基、C 6-14芳基或5-10元杂芳环基，其中，所述C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-10环烷基、C 3-10环烷基磺酰基、3-10元杂环烷基、C 6-14芳基或5-10元杂芳环基可任选地被选自卤素、羟基、氨基、氰基、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基中的一个或多个所取代，所述氧代基是指相同取代位的两个H被同一个O替代形成双键。
本发明的有益效果为：
本发明设计了一类结构新颖的化合物，为ATR抑制剂类的药物的发展提供了一个新的方向。体外酶活抑制活性研究显示，本发明化合物对ATR酶都具有较强的抑制作用，体外细胞增殖的抑制效果试验研究显示，本发明化合物对LoVo细胞和SNU-601细胞增殖均具有显著的抑制效果，因此其可作为治疗ATR介导的疾病的前景化合物。此外，本发明研究了特定的合成方法，该合成方法工艺简单，操作便捷，利于规模化工业生产和应用。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或者按照制造厂商所建议的条件。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域专业人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法之中。文中所示的较佳实施方法与材料仅做示范之用。
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)或/和液相色谱(HPLC)来确定的。NMR的测定使用的仪器是Agilent 400/54Premium ShieldedNMR Magnet System，LC-MS使用的仪器是Shimadzu LCMS2020；HPLC使用的仪器是Agilent 1200。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
术语或缩写说明：
LDA：二异丙基氨基锂
NMP：N-甲基吡咯烷酮
SEMCl：[2-(氯甲氧基)乙基]三甲基硅烷
THF：四氢呋喃
DMSO：二甲基亚砜
Pd(dppf)Cl 2：[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)
DCM：二氯甲烷
TFA：三氟乙酸
Et 3SiH：三乙基硅烷
mCPBA：间氯过氧苯甲酸
Xphos：二环己基[2'，4'，6'-三(丙烷-2-基)-[1,1'-联苯]-2-基]膦
n-BuLi：正丁基锂
TBAF：四丁基氟化铵
DIEA：N,N-二异丙基乙胺
PdCl 2(PPh 3) 2：双三苯基磷二氯化钯
B 2Pin 2：联硼酸频那醇酯
HATU：2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
TBDPSCl：叔丁基二苯基氯硅烷
LiHMDS：双三甲基硅基胺基锂
TMSI：三甲基碘硅烷
实施例1
(3R)-3-甲基-4-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑基-4-基)-1-(1H-吡唑基-3-基)-1H-吡唑基[3,4-b]吡啶-6-基)吗啉的制备：
Figure PCTCN2022139194-appb-000147
第一步：5-肼基-1H-吡唑的制备:
Figure PCTCN2022139194-appb-000148
称取5-氨基-1H-吡唑(16g，192.56mmol，1equiv.)，加入6M的盐酸水溶液(320mL，1.92mol，10equiv.)，反应液降温至-10℃并搅拌。将溶于水(200ml)的亚硝酸钠(13.29g，192.56mmol，1equiv.)缓慢滴加入反应液中，并继续搅拌1小时。将溶于6M盐酸水溶液(80 mL)的氯化亚锡(72.6g，383.2mmol，1.99equiv.)缓慢滴加到反应液中，并继续搅拌2小时。TLC检测，反应完毕，将反应液浓缩，反相柱纯化(C18，乙腈：水＝0％-5％)，得到目标化合物(32g，收率100％)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.58(d,J＝2.3Hz,1H),5.78(d,J＝2.2Hz,1H)。
第二步：2,6-二氟-4-碘代烟醛的制备:
Figure PCTCN2022139194-appb-000149
将2,6-二氟-4-碘吡啶(14g，58.1mmol，1equiv.)溶于四氢呋喃(150mL)，降温至-78℃，滴加入二异丙基氨基锂(34.85mL，325.34mmol，5.6equiv.)，继续搅拌1小时，然后加入甲酸乙酯(6.46g,87.14mmol,1.5equiv.)，继续搅拌半小时，点板检测反应完全，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，继续搅拌10分钟，加入二氯甲烷(300mL)和水(300mL)萃取，有机相干燥过滤浓缩，柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝0％-5％)得到目标化合物(5g，收率32％)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.93(s,1H),7.95(d,J＝2.3Hz,1H)。
第三步：(E)-3-((2-(1H-吡唑-5-基)腙)甲基)-2,6-二氟-4-碘吡啶的制备:
Figure PCTCN2022139194-appb-000150
将2,6-二氟-4-碘代烟醛(7g，26.02mmol，1equiv.)和5-肼基-1H-吡唑(28.05g,286.22mmol,11equiv.)溶解于乙醇(500mL)中，反应液在室温下搅拌15分钟。LCMS检测反应完全，将反应液浓缩，垫硅藻土过滤，少量甲醇洗涤滤饼，滤液通过反相柱纯化(C18，乙腈：水＝0％-50％)，得到目标化合物(5g，收率55.07％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝349.90。
第四步：6-氟-4-碘-1-(1H-吡唑-5-基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶的制备:
Figure PCTCN2022139194-appb-000151
将(E)-3-((2-(1H-吡唑-5-基)腙)甲基)-2,6-二氟-4-碘吡啶(1g，2.86mmol，1equiv.)溶于N-甲基吡咯烷酮(15mL)于微波管中，反应液微波升温至200℃，搅拌20分钟，LCMS检测反应完全，加入乙酸乙酯(30mL)和水(30mL)萃取，有机相干燥过滤浓缩，柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1：1)，得到目标化合物(320mg，收率33.97％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝329.85。
第五步：(R)-4-(4-碘-1-(1H-吡唑-5-基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-6-基)-3-甲基吗啉的制备:
Figure PCTCN2022139194-appb-000152
将6-氟-4-碘-1-(1H-吡唑-5-基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶(319.2mg，0.97mmol，1equiv.)溶于DMSO(5mL)于封管中，加入(R)-3-甲基吗啉(117.74mg，1.16mmol，1.2equiv.)，反应液升温至120℃，搅拌1小时，LCMS检测反应完全，加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)萃取，有机相浓缩，薄层层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝2：1),得到目标化合物(239mg，收率60.06％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝411.00。
第六步：(R)-4-(4-碘-1-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-6-基)-3-甲基吗啉的制备:
Figure PCTCN2022139194-appb-000153
将(R)-4-(4-碘-1-(1H-吡唑-5-基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-6-基)-3-甲基吗啉(239mg，0.58mmol，1equiv.)溶于DMF(4mL)中，加入2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(291.41mg，1.75mmol，3equiv.)，再加入三乙胺(353.74mg，3.5mmol，6equiv.)，反应液在室温下搅拌1小时，LCMS检测反应完全，加入乙酸乙酯(15mL)和水(15mL)萃取，有机相浓缩，薄层层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:3),得到目标化合物(144mg，收率45.73％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝541.10。
第七步：3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑的制备:
Figure PCTCN2022139194-appb-000154
将4-溴-3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑(100mg，0.44mmol，1equiv.)，联硼酸频那醇酯(330mg，1.3mmol，3equiv.)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(10mg，0.04mmol，0.1equiv.)，醋酸钾(214mg，2.2mmol，5equiv.)加入1.4-二氧六环溶液中(4mL)。在100℃下反应16小时。LCMS检测反应完全，将反应液过滤，滤液加入水和乙酸乙酯萃取，有机相浓缩，柱层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝0％-5％)，得到3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑(20mg,收率15.91％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝277.05。
第八步：(3R)-3-甲基-4-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑基[3,4-b]吡啶-6-基)吗啉的制备:
Figure PCTCN2022139194-appb-000155
将(R)-4-(4-碘-1-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-6-基)-3-甲基吗啉(30mg，0.06mmol，1equiv.)加入水(1mL)和1,4-二氧六环(2mL)混合溶液中，再将3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑(18.6mg，0.07mmol，1.21equiv.)，碳酸钠(12mg，0.11mmol，2.04equiv.)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(4mg)加入反应液，多次换气，确保无氧。反应温度为90℃，搅拌16小时。LCMS检测，有产物生成。用乙酸乙酯萃取三次，干燥后合并有机相旋干，薄层层析法纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到目标化合物(4.2mg，收率12.44％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝563.20。
第九步：(3R)-3-甲基-4-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑基-4-基)-1-(1H-吡唑基-3-基)-1H-吡唑基[3,4-b]吡啶-6-基)吗啉的制备:
Figure PCTCN2022139194-appb-000156
将(3R)-3-甲基-4-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑基[3,4-b]吡啶-6-基)吗啉(4.2mg，0.01mmol，1equiv.)加入二氯甲烷(0.3mL)中，加入三乙基硅烷(0.04mL，0.34mmol，46.08equiv.)和三氟乙酸(0.1mL)。在室温条件下，搅拌10分钟。LCMS检测，反应物完全。用二氯甲烷萃取三次，用无水硫酸钠干燥合并萃取相旋干，用薄层层析法纯化(二氯甲烷：甲醇＝15：1)，得到目标化合物(1.2mg，收率27.75％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝433.15； 1H NMR(399MHz,DMSO-d6)δ13.70(s,1H),12.81(s,1H),7.81(d,J＝15.6Hz,2H),6.77(s,1H),6.63(s,1H),4.35(d,J＝3.6Hz,1H),4.05(d,J＝11.9Hz,1H),3.95(dd,J＝12.5,4.0Hz,1H),3.72(d,J＝11.4Hz,1H),3.63(dd,J＝11.9,2.5Hz,1H),3.47(td,J＝11.8,2.0Hz,1H),3.14(td,J＝12.8,3.8Hz,1H),2.22(s,3H),1.17(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例2
(R)-6-(6-(3-甲基吗啉基)-1-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-4-基)-1-奥沙匹罗[2.5]辛烷-6-醇的制备:
Figure PCTCN2022139194-appb-000157
第一步：Α-亚甲基环己酮的制备:
Figure PCTCN2022139194-appb-000158
将8-亚甲基-1,4-二氧螺环[4,5]癸烷(2g,12.97mmol，1equiv.)溶于丙酮(30mL)中，加入盐酸(30mL，1M)，室温搅拌1小时。TLC(高锰酸钾显色)点板检测反应完全，用乙酸乙酯萃取三次，有机相低温(25℃)浓缩，得到Α-亚甲基环己酮(2g，粗品)。
第二步：1-奥克斯匹罗[2.5]辛烷-6-酮的制备:
Figure PCTCN2022139194-appb-000159
将Α-亚甲基环己酮(1.3g，11.8mmol，1equiv.)加入二氯甲烷(40mL)。缓慢加入间氯过氧苯甲酸(6.11g，35.41mmol，1.95equiv.)，0℃下搅拌1小时，核磁检测，低温旋干反应液得到粗品1-奥克斯匹罗[2.5]辛烷-6-酮(750mg，5.95mmol，50.38％)。 1H NMR(399MHz,CDCl3) δ2.81(s,2H),2.71–2.59(m,2H),2.42(dt,J＝9.7,4.3Hz,2H),2.19–2.10(m,2H),1.81–1.71(m,2H).
第三步：(R)-6-(6-(3-甲基吗啉基)-1-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-4-基)-1-奥沙匹罗[2.5]辛烷-6-醇的制备:
Figure PCTCN2022139194-appb-000160
将(R)-4-(4-碘-1-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-6-基)-3-甲基吗啉(100mg，0.19mmol，1equiv.)加入四氢呋喃(3mL)中，将1-奥克斯匹罗[2.5]辛烷-6-酮(70mg，0.55mmol，3equiv.)加入反应液。在温度为-78℃缓慢加入正丁基锂(0.02mL，0.31mmol，1.69equiv.)，搅拌一小时。点板检测，原料反应完。加入饱和氯化铵水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取三次，干燥合并萃取相旋干，通过薄层层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)，得到目标化合物(22mg，收率21.99％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝541.10。
第四步：(R)-6-(6-(3-甲基吗啉基)-1-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-4-基)-1-奥沙匹罗[2.5]辛烷-6-醇的制备:
Figure PCTCN2022139194-appb-000161
将(R)-6-(6-(3-甲基吗啉基)-1-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-4-基)-1-奥沙匹罗[2.5]辛烷-6-醇(22mg,0.04mmol,1equiv.)加入四氢呋喃(2mL)，再加入四丁基氟化铵(0.2mL，0.76mmol,18.78equiv.)，升温至80℃，搅拌4小时。点板检测，原料反应完全，加入乙酸乙酯萃取三遍，干燥合并有机相。薄层层析法纯化，(二氯甲烷：甲醇＝10：1)刮取产物，得到目标产物(9.0mg，收率53.89％)；LCMS(ESI)[M+H]+＝411.40； 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.21(s,1H),7.72(s,1H),6.93(s,1H),6.85(s,1H),4.54(d,J＝8.4Hz,1H),4.12–4.00(m,2H),3.84–3.75(m,2H),3.60(d,J＝11.5Hz,1H),3.37–3.31(m,1H),2.76(s,2H),2.46(td,J＝12.6,3.2Hz,2H),2.30(t,J＝12.8Hz,2H),2.03(d,J＝13.4Hz,2H),1.29(d,J＝7.1Hz,5H)。
实施例3
(3R)-3-甲基-4-(4-(3-甲基-1-(哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-6-基)吗啉的制备：
Figure PCTCN2022139194-appb-000162
第一步：4-(甲磺酰)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备：
Figure PCTCN2022139194-appb-000163
将4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(50mg,0.25mmol,1equiv.)，N,N-二异丙基乙胺(96.32mg，0.75mmol，3equiv.)加入到二氯甲烷(5mL)中，氮气置换三次，温度降到0℃，搅拌10分钟，将甲基磺酰氯(42.69mg，0.37mmol，1.5equiv.)缓慢加入到反应液，继续搅拌1小时。点板检测反应完全，加水稀释，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，有机相浓缩得到粗品目标化合物(40mg,收率57.64％)。
第二步：叔丁基4-(5-甲基-4-(6-((R)-3-甲基吗啉)-1-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸盐的制备：
Figure PCTCN2022139194-appb-000164
在室温条件下，将4-(甲磺酰)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(30mg，0.05mmol，1equiv.)、(3R)-3-甲基-4-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-6-基)吗啉(22.34mg，0.08mmol，1.5equiv.),和碳酸铯(52.12mg，0.16mmol，3equiv.)加入到N,N-二甲基甲酰胺(5mL)当中，氮气置换 三次，温度升至80℃，搅拌16小时。LCMS检测反应完全，加水稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，有机相干燥，过滤，浓缩，浓缩物用薄层析TLC(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)纯化得到目标化合物(35mg，收率88％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝746.91。
第三步：(3R)-3-甲基-4-(4-(3-甲基-1-(哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-6-基)吗啉的制备：
Figure PCTCN2022139194-appb-000165
将叔丁基4-(5-甲基-4-(6-((R)-3-甲基吗啉)-1-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸盐(100mg，0.13mmol，1equiv.)、三乙基硅烷(0.57ml，4.91mmol，36.66equiv.)溶于二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(2mL)的混合溶液中，氮气置换三次，室温搅拌10分钟。点板检测反应完全，加饱和碳酸氢钠水溶液调节pH到9，然后用二氯甲烷萃取三次，有机相合并，用饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，有机相浓缩，浓缩物用制备纯化得到目标产物(20.8mg，收率31.04％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝516.53； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.30(s,1H),7.80(s,1H),6.78(d,J＝2.0Hz,1H),6.65(s,1H),4.41(d,J＝50.5Hz,2H),4.06(d,J＝11.6Hz,1H),3.95(d,J＝7.4Hz,1H),3.72(d,J＝12.1Hz,2H),3.62(d,J＝11.2Hz,2H),3.15(d,J＝11.4Hz,4H),2.74(s,2H),2.26(s,3H),1.96(s,4H),1.17(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例4
(3R)-3-甲基-4-(4-(5-甲基-1-(哌啶-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-6-基)吗啉的制备:
Figure PCTCN2022139194-appb-000166
第一步：(3R)-3-甲基-4-(4-(5-甲基-1-(哌啶-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-6-基)吗啉的制备:
Figure PCTCN2022139194-appb-000167
将叔丁基4-(5-甲基-4-(6-((R)-3-甲基吗啉)-1-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸盐(30mg，0.04mmol，1equiv.)溶于三氟乙酸(2mL)和二氯甲烷(2mL)中，加入三乙基硅烷(0.2mL)，室温搅拌30分钟。LCMS检测，反应完全。将反应液用饱和碳酸氢钠水溶液调至碱性后，用乙酸乙酯和水萃取，有机相合并干燥过滤浓缩，通过薄层层析(二氯甲烷：甲醇＝8:1)得到目标化合物(4.9mg，收率23.63％)；LCMS(ESI)[M+H]+＝516.20； 1H NMR(399MHz,CD3OD)δ7.75(s,1H),7.70(s,1H),7.46–7.17(m,1H),6.96(s,1H),6.66(s,1H),4.45(d,J＝13.0Hz,2H),4.08(dd,J＝47.7,11.2Hz,2H),3.84–3.75(m,2H),3.63(t,J＝11.5Hz,1H),3.34(s,1H),3.23(s,2H),2.78(t,J＝13.0Hz,2H),2.23(d,J＝20.5Hz,2H),2.14(s,3H),2.08–1.97(m,2H),1.30(d,J＝6.3Hz,3H)。
实施例5
(R)-4-(4-(3-甲氧基丙基-1-炔基)-1-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-6-基)-3-甲基吗啉的制备:
Figure PCTCN2022139194-appb-000168
第一步：(R)-4-(4-(3-甲氧基丙基-1-炔基)-1-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-6-基)-3-甲基吗啉的制备：
Figure PCTCN2022139194-appb-000169
将(R)-4-(4-碘-1-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-6-基)-3-甲基吗啉(50mg，0.09mmol，1equiv.)、3-甲氧基丙炔(13.62mg，0.19mmol，2.1equiv.)、双三苯基磷二氯化钯(1.95mg,0mmol,0.03equiv.)、碘化亚铜(0.88mg,0mmol,0.05equiv.)和二异丙基乙胺(38.26mg，0.3mmol，3.2equiv.)溶于N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中，室温搅拌过夜。LCMS检测反应完全。用乙酸乙酯和水萃取，将有机相合并干燥过滤旋干，通过TLC板分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)得到目标化合物(34mg，收率76.15％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝483.45
第二步：(R)-4-(4-(3-甲氧基丙基-1-炔基)-1-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-6-基)-3-甲基吗啉的制备:
Figure PCTCN2022139194-appb-000170
将(R)-4-(4-(3-甲氧基丙基-1-炔基)-1-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-6-基)-3-甲基吗啉(30mg，0.04mmol，1equiv.)溶于三氟乙酸(2mL)和二氯甲烷(2mL)中，加入三乙基硅烷(0.2mL)，室温搅拌30分钟。LCMS检测，反应完全。将反应液用饱和碳酸氢钠水溶液调至碱性后，用乙酸乙酯和水萃取，有机相合并干燥过滤浓缩，通过薄层层析(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得到目标化合物(14.3mg，收率57.61％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝353.35； 1H NMR(399MHz,CD3OD)δ7.98(s,1H),7.73(s,1H),6.90(s,1H),6.83(s,1H),4.45(s,1H),4.42(s,2H),4.03(dd,J＝27.5,10.3Hz,2H),3.81–3.72(m,2H),3.59(t,J＝10.4Hz,1H),3.47(s,3H),3.25(s,1H),1.27(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例6
(R)-1-((6-(3-甲基吗啉基)-1-(1H-吡唑基-3-基)-1H-吡唑基[3,4-b]吡啶-4-基)乙炔基)环己醇的制备:
Figure PCTCN2022139194-appb-000171
第一步：(R)-1-((6-(3-甲基吗啉基)-1-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑基-3-基)-1H-吡唑基[3,4-b]吡啶-4-基)乙炔基)环己醇的制备：
Figure PCTCN2022139194-appb-000172
将(R)-4-(4-碘-1-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-6-基)-3-甲基吗啉(50mg，0.09mmol，1equiv.)、1-乙炔基环己醇(23.5mg，0.19mmol，2.1equiv.)、双三苯基磷二氯化钯(1.89mg，0.0027mmol，0.03equiv.)、碘化亚铜(0.86mg，0.0045mmol，0.05equiv.)和二异丙基乙胺(37.2mg，0.29mmol，3.2equiv.)溶于N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中，室温搅拌过夜。LCMS检测，反应完全。用乙酸乙酯和水萃取，将有机相合并干燥过滤旋干，通过爬大板(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得到目标化合物(40mg，收率82.65％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝537.25。
第二步：(R)-1-((6-(3-甲基吗啉基)-1-(1H-吡唑基-3-基)-1H-吡唑基[3,4-b]吡啶-4-基)乙炔基)环己醇的制备:
Figure PCTCN2022139194-appb-000173
将(R)-1-((6-(3-甲基吗啉基)-1-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑基-3-基)-1H-吡唑基[3,4-b]吡啶-4-基)乙炔基)环己醇(40mg，0.07mmol，1equiv.)溶于三氟乙酸(1mL)和二氯甲烷(1mL)中，加入三乙基硅烷(0.1mL)，室温搅拌10分钟。LCMS检测，反应完全。将反应液用饱和碳酸氢钠水溶液调至碱性后，用乙酸乙酯和水萃取，有机相 合并干燥过滤浓缩，通过薄层层析(二氯甲烷：甲醇＝10:1)纯化得到目标化合物(10.5mg，收率36.9％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝407.20； 1H NMR(399MHz,CD3OD)δ7.98(s,1H),7.74(s,1H),6.91(s,1H),6.80(s,1H),4.62–4.44(m,2H),4.04(dd,J＝29.4,12.2Hz,2H),3.79(t,J＝12.5Hz,2H),3.63–3.56(m,1H),2.04(d,J＝11.7Hz,2H),1.81–1.75(m,2H),1.67(t,J＝10.3Hz,6H),1.28(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例7
(R)-1-(4-(6-(3-甲基吗啉基)-1-(1H-吡唑基-3-基)-1H-吡唑基[3,4-b]吡啶-4-基)苯基)哌啶-2-酮的制备:
Figure PCTCN2022139194-appb-000174
第一步：5-溴-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)苯基)五酰胺的制备:
Figure PCTCN2022139194-appb-000175
称取对氨基苯硼酸(500mg，2.28mmol，1.0equiv.)和三乙胺(346mg，3.42mmol，1.5equiv)溶解在二氯甲烷(10mL)中，然后冰浴下加入5-溴戊烷酰氯(500mg，2.51mmol，1.1equiv.)，氮气置换三次升至室温反应16小时，点板检测原料反应完全，LCMS检测产物生成，反应液加水(100mL)用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，有机相合并旋干柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝20/1～5/1)得到目标化合物(868mg，收率99.8％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝382.05。
第二步：1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)苯基)哌啶-2-酮的制备:
Figure PCTCN2022139194-appb-000176
将5-溴-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)苯基)五酰胺(868mg，2.28mmol，1.0equiv.)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，然后冰浴下加入钠氢(136mg，2.42mmol，1.5equiv)然后氮气置换三次在室温下反应2小时，点板检测原料反应完全，LCMS检测产物生成，反应液加水(50mL)淬灭然后用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，有机相合并旋干薄层层析(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得到产物(300mg，收率43.6％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝302.1。
第三步：(R)-1-(4-(6-(3-甲基吗啉基)-1-(1-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-4-基)苯基)哌啶-2-酮的制备:
Figure PCTCN2022139194-appb-000177
将1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)苯基)哌啶-2-酮(60mg，0.198mmol，1.1equiv.)和(R)-4-(4-碘-1-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-6-基)-3-甲基吗啉(100mg，0.185mmol，1.0equiv.)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(14mg，0.018mmol，0.1equiv)和碳酸钠(40mg，0.37mmol，2.0equiv.)溶解在1,4-二氧六环(4mL)和水(2mL)中，然后氮气置换三次升温至90℃，在此温度下反应3小时，点板检测原料反应完全，LCMS检测产物生成，反应液过滤，然后用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，有机相合并旋干薄层层析(石油醚:乙酸乙酯＝1：1)得到目标化合物(88mg，收率75.7％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝588.25；
第四步：(R)-1-(4-(6-(3-甲基吗啉基)-1-(1H-吡唑基-3-基)-1H-吡唑基[3,4-b]吡啶-4-基)苯基)哌啶-2-酮的制备:
Figure PCTCN2022139194-appb-000178
将(R)-1-(4-(6-(3-甲基吗啉基)-1-(1-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-4-基)苯基)哌啶-2-酮(88mg，0.15mmol，1.0equiv.)溶解在二氯 甲烷(4mL)中，然后加入三氟乙酸(4mL)和三乙基硅烷(0.4mL)然后氮气置换三次在25℃下反应1小时，点板检测原料反应完全，LCMS检测产物生成，反应液用饱和碳酸氢钠(50mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，有机相合并旋干薄层层析(二氯甲烷/甲醇＝10:1)纯化得到目标化合物(37mg，收率53.9％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝458.20； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.82(s,1H),8.14(s,1H),7.87–7.80(m,3H),7.45(d,J＝8.3Hz,2H),6.90(s,1H),6.80(s,1H),4.53(s,1H),4.13(d,J＝12.5Hz,1H),3.95(d,J＝9.4Hz,1H),3.74(d,J＝11.1Hz,1H),3.67–3.62(m,3H),3.49(t,J＝10.7Hz,1H),3.18(t,J＝11.6Hz,1H),2.41(t,J＝5.9Hz,2H),1.85(s,4H),1.22–1.17(m,3H)。
实施例8
(R)-4-(4,6-二氢-2H-吡喃-3-基)-1-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-6-基)-3-甲基吗啉的制备:
Figure PCTCN2022139194-appb-000179
第一步：3,4-二氢-2H-吡喃-5-基三氟甲磺酸酯的制备：
Figure PCTCN2022139194-appb-000180
将四氢-2H-吡喃-3-酮(500mg，4.99mmol，1equiv.)溶于四氢呋喃(10mL)中，在-78℃下加入二异丙基氨基锂(3mL，6.0mmol，1.2equiv.)，保持-78℃搅拌45分钟，加入1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰)甲烷磺酰胺(1.96g，5.49mmol，1.1equiv.)后，室温搅拌3小时。TLC(高锰酸钾显色)点板检测反应完全。用饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯和水萃取，有机相合并干燥过滤旋干，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝100:1)纯化得到目标化合物(200mg，收率17.25％)。
第二步：2-(3,4-二氢-2H-吡喃-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛的制备：
Figure PCTCN2022139194-appb-000181
将3，4-二氢-2H-吡喃-5-基三氟甲磺酸酯(200mg，0.86mmol，1equiv.)、联硼酸频那醇酯(328.12mg，1.29mmol，1.5equiv.)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(63.2mg，0.09mmol，0.1equiv.)和醋酸钾(253.61mg，2.58mmol，3equiv.)溶于1，4-二氧六环(5mL)中，置换氮气三次，90℃搅拌过夜，TLC(高锰酸钾显色)检测反应完全，反应液过滤，用乙酸乙酯和水萃取，有机相合并干燥过滤浓缩，通过爬大板(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)纯化得到目标化合物(50mg，收率27.63％)。
第三步：(R)-4-(4-(5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)-1-(1-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-6-基)-3-甲基吗啉的制备：
Figure PCTCN2022139194-appb-000182
将2-(3,4-二氢-2H-吡喃-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛(60mg，0.11mmol，1equiv.)、(R)-4-(4-碘-1-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-6-基)-3-甲基吗啉(27.99mg，0.13mmol，1.2equiv.)、碳酸钠(23.53mg，0.22mmol，2equiv.)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(8.15mg，0.01mmol，0.1equiv.)，溶于1,4-二氧六环(4mL)和水(2mL)中，90℃搅拌2小时。LCMS检测，反应完全。用乙酸乙酯和水萃取，将有机相合并干燥过滤旋干，通过爬大板(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得到目标化合物(20mg，收率36.27％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝497.30。
第四步：(R)-4-(4,6-二氢-2H-吡喃-3-基)-1-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-6-基)-3-甲基吗啉的制备:
Figure PCTCN2022139194-appb-000183
将(R)-4-(4-(5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)-1-(1-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-6-基)-3-甲基吗啉(20mg，0.04mmol，1equiv.)溶于三氟乙酸(2mL)和二氯甲烷(2mL)中，加入三乙基硅烷(0.2mL)，室温搅拌30分钟。LCMS检测反应完全。将反应液用饱和碳酸氢钠水溶液调至碱性后，用乙酸乙酯和水萃取，有机相合并干燥过滤浓缩，通过爬大板(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得到目标化合物(9.5mg，收率64.39％)。 LCMS(ESI)[M+H]+＝367.15； 1H NMR(399MHz,CD3OD)δ8.07(s,1H),7.73(s,1H),6.93(s,1H),6.59(s,1H),6.54(s,1H),4.54(dd,J＝26.1,10.9Hz,4H),4.04(dd,J＝26.3,10.6Hz,2H),3.89(t,J＝5.5Hz,2H),3.78(q,J＝11.5Hz,2H),3.60(t,J＝10.8Hz,1H),2.41(s,2H),1.27(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例9
(R)-3-甲基-4-(4-(6-甲基吡啶-3-基)-1-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)吗啉的制备:
Figure PCTCN2022139194-appb-000184
第一步：(R)-3-甲基-4-(4-(6-甲基吡啶-3-基)-1-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-6-基)吗啉的制备：
Figure PCTCN2022139194-appb-000185
将(R)-4-(4-碘-1-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-6-基)-3-甲基吗啉(50mg，0.09mmol，1equiv.)、2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)吡啶(15.2mg，0.11mmol，1.2equiv.)、碳酸钠(19.61mg，0.19mmol，2equiv.)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(6.79mg，0.01mmol，0.1equiv.)，溶于1,4-二氧六环(2mL)和水(1mL)中，90℃搅拌2小时。LCMS检测，反应完全。用乙酸乙酯和水萃取，将有机相合并干燥过滤旋干，通过薄层层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得到目标化合物(38mg，收率81.23％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝506.45。
第二步：(R)-3-甲基-4-(4-(6-甲基吡啶-3-基)-1-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)吗啉的制备:
Figure PCTCN2022139194-appb-000186
将(R)-3-甲基-4-(4-(6-甲基吡啶-3-基)-1-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-6-基)吗啉(38mg，0.08mmol，1equiv.)溶于三氟乙酸(2mL)和二氯甲烷(2mL)中，加入三乙基硅烷(0.2mL)，室温搅拌30分钟。LCMS检测反应完全。将反应液用饱和碳酸氢钠水溶液调至碱性后，用乙酸乙酯和水萃取，有机相合并干燥过滤浓缩，通过爬大板(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得到目标化合物(12.1mg，收率42.89％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝376.15； 1H NMR(399MHz,DMSO-d6)δ12.83(s,1H),8.90(s,1H),8.14(d,J＝7.7Hz,2H),7.84(s,1H),7.43(d,J＝7.8Hz,1H),6.95(s,1H),6.79(s,1H),4.55(s,1H),4.13(d,J＝13.2Hz,1H),3.96(d,J＝10.7Hz,1H),3.74(d,J＝11.7Hz,1H),3.64(d,J＝11.4Hz,1H),3.49(t,J＝11.4Hz,1H),3.20(d,J＝12.2Hz,2H),2.55(s,3H),1.19(d,J＝6.0Hz,3H)。
实施例10
(R)-6-((6-(3-甲基吗啉基)-1-(1H-吡唑基-5-基)-1H-吡唑基[3,4-b]吡啶-4-基)乙炔基)螺环[2.5]辛烷-6-醇:
Figure PCTCN2022139194-appb-000187
第一步：6-((三甲基硅基)乙炔基)螺[2.5]辛烷-6-醇的制备:
Figure PCTCN2022139194-appb-000188
将螺[2.5]辛-6-酮(300mg，2.42mmol，1equiv.)溶于干燥四氢呋喃(10mL)，反应液氮气保护，并降温至-78℃。滴加入正丁基锂(1.45mL，3.63mmol，1.5equiv.，2.5M)，反应液保持-78℃搅拌1小时，加入三甲基硅乙炔(284.5mg，2.90mmol，1.2equiv.)，反应液自然回温至室温并继续搅拌1小时。TLC检测(高锰酸钾显色)反应完全，加入饱和氯化铵水溶液(5mL)淬灭反应，加入水(5mL)和乙酸乙酯(5mLX2)萃取，有机相干燥，浓缩，得到目标化合物(380mg，收率70.6％，粗品)。
第二步：6-乙基螺环[2.5]辛烷-6-醇的制备:
Figure PCTCN2022139194-appb-000189
将6-((三甲基硅基)乙炔基)螺[2.5]辛烷-6-醇(380mg，1.71mmol，1equiv.)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入四丁基氟化铵(1.7mL，1.71mmol，1equiv.，1M)，反应液在室温下搅拌1小时。TLC(高锰酸钾显色)检测反应完全，加入乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，得到目标化合物(228mg，收率88.8％，粗品)。
第三步：(R)-6-((6-(3-甲基吗啉基)-1-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑基-5-基)-1H-吡唑基[3,4-b]吡啶-4-基)乙炔基)螺环[2.5]辛烷-6-醇的制备:
Figure PCTCN2022139194-appb-000190
将(R)-4-(4-碘-1-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-6-基)-3-甲基吗啉(50mg,0.09mmol,1equiv.)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入6-乙基螺环[2.5]辛烷-6-醇(29mg，0.19mmol，2.1equiv.)、双三苯基磷二氯化钯(2mg，0.003mmol，0.03equiv.)、碘化亚铜(1mg，0.005mmol，0.05equiv.)和二异丙基乙胺(37mg，0.29mmol，3.1equiv.)，氮气置换三次，反应液在室温下搅拌16小时。LCMS检测反应完全，加水稀释，再用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，薄层层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:3)得到目标产物(35mg，收率69.1％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝563.50。
第四步：(R)-6-((6-(3-甲基吗啉基)-1-(1H-吡唑基-5-基)-1H-吡唑基[3,4-b]吡啶-4-基)乙炔基)螺环[2.5]辛烷-6-醇的制备:
Figure PCTCN2022139194-appb-000191
将(R)-6-((6-(3-甲基吗啉基)-1-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑基-5-基)-1H-吡唑基[3,4-b]吡啶-4-基)乙炔基)螺环[2.5]辛烷-6-醇(35mg，0.06mmol，1equiv.)溶于二氯甲烷(0.6mL)中，加入三氟乙酸(0.8mL)，再加入三乙基硅烷(0.08mL)，反应液在室温条件下搅拌10分钟。LCMS检测反应完全，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH到9，再用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，加入饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩，薄层层析(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化得到目标化合物(11.9mg，收率45.8％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝433.15； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.83(s,1H),7.96(s,1H),7.82(s,1H),6.82(s,1H),6.75(s,1H),5.67(s,1H),4.43(s,1H),4.03(d,J＝12.9Hz,1H),3.93(d,J＝9.8Hz,1H),3.71(d,J＝11.2Hz,1H),3.60(d,J＝10.7Hz,1H),3.45(t,J＝11.3Hz,1H),3.14(s,1H),1.96–1.90(m,2H),1.73(t,J＝10.7Hz,2H),1.59(s,2H),1.24(d,J＝9.2Hz,2H),1.16(d,J＝6.4Hz,3H),0.31–0.26(m,2H),0.23(d,J＝7.3Hz,2H)。
实施例11
(R)-4-(1-(1H-吡唑-3-基)-4-(1H-吡咯基[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-6-基)-3-甲基吗啉的制备:
Figure PCTCN2022139194-appb-000192
第一步：(R)-4-(4-(1H-吡咯基[2,3-b]吡啶-4-基)-1-(1-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-6-基)-3-甲基吗啉的制备：
Figure PCTCN2022139194-appb-000193
将(R)-4-(4-碘-1-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-6-基)-3-甲基吗啉(0mg，0.09mmol，1equiv.)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶(27mg，0.11mmol，1.2equiv.)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(6.8mg，0.001mmol，0.01equiv.)、碳酸钠(19.7mg，0.19mmol，2.0equiv.)，溶于1,4-二氧六环(2ml)中，滴加水(2mL)，室温搅拌2小时。LCMS检测，反应完全。用乙酸乙酯和水萃取，将有机相合并干燥过滤旋干，通过爬大板(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得到目标化合物(24mg，收率50.25％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝531.20。
第二步：(R)-4-(1-(1H-吡唑-3-基)-4-(1H-吡咯基[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-6-基)-3-甲基吗啉的制备:
Figure PCTCN2022139194-appb-000194
将((R)-4-(4-(1H-吡咯基[2,3-b]吡啶-4-基)-1-(1-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-6-基)-3-甲基吗啉(24mg，0.04mmol，1equiv.)溶于三氟乙酸(1mL)和二氯甲烷(1mL)中，加入三乙基硅烷(0.1mL)，室温搅拌10分钟。LCMS检测，反应完全。将反应液用饱和碳酸氢钠水溶液调至碱性后，用乙酸乙酯和水萃取，有机相合并干燥过滤浓缩，通过爬大板(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得到目标化合物(7.8mg,收率38.96％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝401.10； 1H NMR(399MHz,CD3OD)δ8.35(d,J＝5.4Hz,1H),7.93(s,1H),7.77(s,1H),7.50(d,J＝3.5Hz,1H),7.38(d,J＝4.8Hz,1H),7.00(d,J＝7.2Hz,2H),6.55(d,J＝3.2Hz,1H),4.57(s,1H),4.17(d,J＝13.6Hz,1H),4.02(s,1H),3.82(d,J＝4.1Hz,2H),3.65(s,1H),3.37(s,1H),1.35(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例12
(R)-1-(3-氟苯基)-4-((6-(3-甲基吗啉基)-1-(1H-吡唑基-5-基)-1H-吡唑基[3,4-b]吡啶-4-基)乙炔基)哌啶-4-醇的制备：
Figure PCTCN2022139194-appb-000195
第一步：1-(3-氟苯基)-4-((三甲基硅基)乙炔基)哌啶-4-醇的制备：
Figure PCTCN2022139194-appb-000196
在室温条件下，将三甲基乙炔基硅(381.25mg，3.88mmol，1.5equiv.)加入到四氢呋喃(5mL)中，氮气置换三次，温度降到-78℃，然后将正丁基锂(207.21mg，3.23mmol，1.25equiv.)注射到反应体系，保持-78℃继续搅拌1小时。再把1-(3-氟苯基)哌啶-4-酮(500mg，2.59mmol， 1equiv.)溶于四氢呋喃(1mL)溶液，缓慢注射到反应体系，保持-78℃搅拌0.5小时，再缓慢恢复到室温搅拌30分钟。LCMS检测反应完全，加饱和氯化铵水溶液淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩，浓缩物用薄层析纯化得到目标化合物(310mg，收率41.07％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝292.44。
第二步：4-乙炔基-1-(3-氟苯基)哌啶-4-醇的制备：
Figure PCTCN2022139194-appb-000197
在室温条件下，将1-(3-氟苯基)-4-((三甲基硅基)乙炔基)哌啶-4-醇(20mg，0.07mmol，1equiv.)溶于四氢呋喃(10mL)中，然后将四丁基氟化铵(1ml，1mmol，14.57equiv.)缓慢加入到反应体系，氮气置换三次，室温条件30分钟。LCMS检测反应完全，加水稀释，用乙酸乙酯萃取三次，有机相合并，饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩，得到粗品目标化合物(15mg，收率97.74％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝220.25。
第三步：(R)-1-(3-氟苯基)-4-((6-(3-甲基吗啉基)-1-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吡唑基[3,4-b]吡啶-4-基)乙炔基)哌啶-4-醇的制备：
Figure PCTCN2022139194-appb-000198
在室温条件下，将(R)-4-(4-碘-1-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-6-基)-3-甲基吗啉(175mg，0.32mmol，1equiv.)、4-乙炔基-1-(3-氟苯基)哌啶-4-醇(149.08mg，0.68mmol，2.1equiv.)、碘化亚铜(3.08mg，0.02mmol，0.05equiv.)、N,N-二异丙基乙胺(133.91mg，1.04mmol，3.2equiv.)和双三苯基膦二氯化钯(6.82mg，0.01mmol，0.03equiv.)加到N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，氮气置换三次，室温下搅拌16小时。LCMS检测反应完全，反应液过滤，滤液用水稀释，用乙酸乙酯萃取三次，有机相合并，用饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩，浓缩物用薄层层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得到目标化合物(120mg，收率58.66％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝632.82。
第四步：(R)-1-(3-氟苯基)-4-((6-(3-甲基吗啉基)-1-(1H-吡唑基-5-基)-1H-吡唑基[3,4-b]吡啶-4-基)乙炔基)哌啶-4-醇的制备：
Figure PCTCN2022139194-appb-000199
在室温条件下，将(R)-1-(3-氟苯基)-4-((6-(3-甲基吗啉基)-1-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吡唑基[3,4-b]吡啶-4-基)乙炔基)哌啶-4-醇(120mg，0.19mmol，1equiv.)加入到三氟乙酸(2mL)和二氯甲烷(2mL)的混合溶剂当中，再将三乙基硅烷(0.2ml，1.72mmol，9.06equiv.)缓慢加入到反应体系，氮气置换三次，在室温条件下反应10分钟，LCMS检测反应完全，反应液有饱和碳酸氢钠水溶液调节pH到9，再用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，加入饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩，浓缩物用薄层层析(二氯甲烷：甲醇＝10：1)纯化得到目标化合物(34.4mg，收率36.1％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝502.56； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.83(s,1H),7.98(s,1H),7.81(s,1H),7.18(d,J＝7.5Hz,1H),6.84(s,1H),6.75(d,J＝11.5Hz,3H),6.49(s,1H),5.95(s,1H),4.43(s,1H),4.00(s,1H),3.91(s,1H),3.70(d,J＝11.2Hz,1H),3.61(s,1H),3.51(s,2H),3.44(s,4H),3.20(s,7H),2.00(s,2H),1.83(s,2H),1.15(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例13
(3R)-4-(1-(1H-吡唑-3-基)-4-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-6-基)-3-甲基吗啉的制备:
Figure PCTCN2022139194-appb-000200
第一步：(3R)-4-(1-(1H-吡唑-3-基)-4-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-6-基)-3-甲基吗啉的制备:
Figure PCTCN2022139194-appb-000201
将(R)-4-(4,6-二氢-2H-吡喃-3-基)-1-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-6-基)-3-甲基吗啉(50mg,0.14mmol,1equiv.)溶于甲醇(5mL)和乙酸乙酯(1mL)中，加入钯炭(10mg，0.09mmol，0.67equiv.)，置换多次氢气，室温搅拌过夜。LCMS检测，反应完全。将反应液中的钯炭过滤掉，旋干滤液，通过薄层层析(二氯甲烷：甲醇＝10：1)纯化得到目标化合物(36mg，收率69.79％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝369.20； 1H NMR(399MHz,DMSO-d6)δ8.20(s,1H),7.77(s,1H),6.70(d,J＝31.5Hz,2H),4.43(s,1H),4.02(d,J＝12.9Hz,1H),3.88(d,J＝10.3Hz,3H),3.72(d,J＝11.4Hz,1H),3.60(d,J＝11.3Hz,2H),3.47(d,J＝10.8Hz,2H),3.13(d,J＝10.5Hz,2H),1.96(s,2H),1.67(s,2H),1.15(d,J＝5.2Hz,3H)。
实施例14
(R)-9-((6-(3-甲基吗啉基)-1-(1H-吡唑-5-基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-4-基)乙炔基)-3-奥沙匹罗[5.5]十一碳-9-醇的制备:
Figure PCTCN2022139194-appb-000202
第一步：9-((三甲基硅基)乙炔基)-3-奥沙匹罗[5.5]十一碳-9-醇的制备：
Figure PCTCN2022139194-appb-000203
在室温条件下，将三甲基乙炔基硅(241.2mg，2.46mmol，1.5equiv.)加入到四氢呋喃(5mL)当中，氮气置换三次，温度降到-78℃，然后将正丁基锂(131.09mg，2.05mmol，1.25equiv.)注射到反应体系，保持-78℃继续搅拌1小时。再把3-氧肟酸〔5.5〕十一烷-9-酮(300mg，1.64mmol，1equiv.)溶于四氢呋喃(1mL)中，缓慢注射到反应体系，保持-78℃搅拌0.5小时，再缓慢恢复到室温搅拌30分钟。LCMS检测反应完全，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩，浓缩物用薄层析纯化得到目标化合物(300mg，收率64.99％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝267.45。
第二步：9-乙炔基-3-奥沙匹罗[5.5]十一烷-9-醇的制备：
Figure PCTCN2022139194-appb-000204
在室温条件下，将9-((三甲基硅基)乙炔基)-3-奥沙匹罗[5.5]十一碳-9-醇(310mg，1.06mmol，1equiv.)加四氢呋喃(10mL)，然后将四丁基氟化铵(2mL，2mmol，1.88equiv.)缓慢加入到反应体系，氮气置换三次，室温下搅拌30分钟。LCMS检测反应完全，加水稀释，用乙酸乙酯萃取三次，有机相合并，饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩，得到粗品目标化合物(230mg，收率98.97％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝195.27。
第三步：(R)-9-((6-(3-甲基吗啉基)-1-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-4-基)乙炔基)-3-恶沙比利[5.5]十一烷-9-醇的制备：
Figure PCTCN2022139194-appb-000205
在室温条件下，将(R)-4-(4-碘-1-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-6-基)-3-甲基吗啉(55mg，0.1mmol，1equiv.)、9-乙炔基-3-奥沙匹罗[5.5]十一烷-9-醇(41.52mg，0.21mmol，2.1equiv.)、碘化亚铜(0.97mg，0.01mmol，0.05equiv.)、N,N-二异丙基乙胺(42.09mg，0.33mmol，3.2equiv.)和双三苯基膦二氯化钯(2.14mg，0.003mmol，0.03equiv.)加到N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，氮气置换三次，室温条件继续搅拌16小时。LCMS检测反应完全，反应液过滤，滤液用水稀释，用乙酸乙酯萃取三次，有机相合并，用饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩，浓缩物用薄层层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得到目标产物(25mg，收率52.46％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝607.83
第四步：(R)-9-((6-(3-甲基吗啉基)-1-(1H-吡唑-5-基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-4-基)乙炔基)-3-奥沙匹罗[5.5]十一碳-9-醇的制备：
Figure PCTCN2022139194-appb-000206
在室温条件下，将(R)-9-((6-(3-甲基吗啉基)-1-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-4-基)乙炔基)-3-恶沙比利[5.5]十一烷-9-醇(25mg，0.04mmol，1equiv.)加入到三氟乙酸(2mL)和二氯甲烷(2mL)的混合溶剂当中，再将三乙基硅烷(0.2ml，1.72mmol，41.75equiv.)缓慢加入到反应体系，氮气置换三次，在室温条件下反应1小时，LCMS检测反应完全，反应液有饱和碳酸氢钠水溶液调节pH到9，再用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，加入饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩，浓缩物用薄层层析(二氯甲烷：甲醇＝10：1)纯化得到目标化合物(4.8mg，收率25.18％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝477.57； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.82(s,1H),7.95(s,1H),7.82(s,1H),6.79(s,1H),6.74(s,1H),5.62(s,1H),4.42(s,1H),4.03(d,J＝13.8Hz,1H),3.92(d,J＝10.6Hz,1H),3.71(d,J＝11.2Hz,1H),3.60(d,J＝13.1Hz,1H),3.52(s,4H),3.45(s,1H),3.13(s,1H),1.81(s,2H),1.69(d,J＝11.1Hz,4H),1.45(s,2H),1.39(s,4H),1.15(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例15
(R)-6-(4-(6-(3-甲基吗啉基)-1-(1H-吡唑基-3-基)-1H-吡唑基[3,4-b]吡啶-4-基)苯基)-2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷的制备:
Figure PCTCN2022139194-appb-000207
第一步：((R)-4-(4-(4-溴苯基)-1-(1-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-6-基)-3-甲基吗啉的制备:
Figure PCTCN2022139194-appb-000208
称取对溴苯硼酸(41mg，0.204mmol，1.1equiv.)和(R)-4-(4-碘-1-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-6-基)-3-甲基吗啉(100mg，0.185mmol，1.0equiv.)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(14mg，0.018mmol，0.1equiv)和碳酸钠(40mg，0.37mmol，2.0equiv.)溶解在1,4-二氧六环(4mL)和水(2mL)中，然 后氮气置换三次升温至90℃，在此温度下反应3小时，点板检测原料反应完全，LCMS检测产物生成，反应液过滤，然后用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，有机相合并旋干薄层层析(石油醚:乙酸乙酯＝3：1)得到目标化合物(50mg，收率43.1％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝569.15
第二步：(R)-6-(4-(6-(3-甲基吗啉基)-1-(1-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-4-基)苯基)-2-氧代-6-氮杂螺[3.3]庚烷的制备:
Figure PCTCN2022139194-appb-000209
将((R)-4-(4-(4-溴苯基)-1-(1-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-6-基)-3-甲基吗啉(50mg，0.11mmol，1.0equiv.),2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷(12mg,0.117mmol,1.1equiv.)，三(二亚苄基丙酮)二钯(20mg，0.022mmol，0.2equiv)，2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(6mg，0.011mmol，0.1equiv)和碳酸铯(72mg，0.22mmol，2.0equiv)溶解在1,4-二氧六环(5mL)中，氮气置换三次在90℃下反应3小时，点板检测原料反应完全，LCMS检测产物生成，反应液过滤，然后用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，有机相合并旋干爬大板(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得到产物(20mg，收率39.2％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝588.30。
第三步：(R)-6-(4-(6-(3-甲基吗啉基)-1-(1H-吡唑基-3-基)-1H-吡唑基[3,4-b]吡啶-4-基)苯基)-2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷的制备:
Figure PCTCN2022139194-appb-000210
将(R)-6-(4-(6-(3-甲基吗啉基)-1-(1-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-4-基)苯基)-2-氧代-6-氮杂螺[3.3]庚烷(20mg，0.034mmol，1.0equiv.)溶解在二氯甲烷(2mL)中，然后加入三氟乙酸(2mL)和三乙基硅烷(0.2mL)然后氮气置换三次在25℃下反应1小时，点板检测原料反应完全，LCMS检测产物生成，反应液用饱和碳酸氢钠(50mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，有机相合并旋干薄层层析(二氯甲烷/甲醇＝10:1)得到产物(5.9mg，收率37.8％)。LCMS(ESI)[M+H]+＝458.20； 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ12.78(s,1H),8.10(s,1H),7.82(s,1H),7.69(d,J＝8.7Hz,2H),6.78(d,J＝8.6Hz,2H),6.57(d,J＝8.6Hz,2H),4.72(s,4H),4.52(s,1H),4.13–4.03(m,6H),3.95(d,J＝10.9Hz,1H),3.74(d,J＝11.4Hz,1H),3.64(d,J＝11.1Hz,1H),3.48(s,1H),1.18(d,J＝6.3Hz,3H)。
实施例16
(R)-2-甲基-4-(6-(3-甲基吗啉)-1-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)3-甲基丁炔醇:
Figure PCTCN2022139194-appb-000211
第一步：(R)-2-甲基-4-(6-(3-甲基吗啉基)-1-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-4-基)3-甲基丁炔醇:
Figure PCTCN2022139194-appb-000212
称量(R)-4-(4-碘-1-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-6-基)-3-甲基吗啉(100.2mg,0.19mmol,1equiv.)，3-甲基丁炔醇-3(17.1mg,0.20mmol,1.1equiv.)以及三乙胺(37.5mg,0.37mmol,2equiv.)溶于DMF(4.0ml)，然后称量CuI(3.5mg,0.02mmol,0.1equiv.)，和Pd(PPh 3) 2Cl 2(13.0mg,0.02mmol,0.1equiv.)，氮气保护下置换气体，然后升温到40℃下反应1h，点板显示原料消耗完，降到室温25℃后，向反应液中加入15ml水，然后加入15ml EA，萃取分离，水相再用EA(15ml)萃取，至水相无产物点。合并有机相，有机相20ml水洗一次，然后饱和食盐水15ml洗涤一次，干燥后拌样，经PE/EA＝3:1柱纯化得到产物70.0mg；PE：EA＝3：1爬板，产物Rf值(0.3)。LCMS:[M+H] +＝537.43。
第二步：(R)-2-甲基-4-(6-(3-甲基吗啉)-1-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)3-甲基丁炔醇:
Figure PCTCN2022139194-appb-000213
将(R)-2-甲基-4-(6-(3-甲基吗啉基)-1-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-4-基)3-甲基丁炔醇(70.0mg,0.14mmol,1equiv.)溶于二氯甲烷(5.0mL)中，滴加TFA(1.0ml)，室温25℃搅拌5小时后，LCMS显示反应完，反应液加入饱和NaHCO3水溶液调节pH＝8，加入DCM萃取，有机相浓缩干后经乙腈/水(0.1％的NH4HCO3)分离冻干后得到目标化合物(15mg，纯度90.5％，收率27％)。LCMS:[M+H] +＝367.34； 1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.86(s,1H),8.03(s,1H),7.84(s,1H),6.83(s,1H),6.78(s,1H),5.68(s,1H),4.45(d,J＝4.8Hz,1H),4.07(d,J＝12.3Hz,1H),4.00-3.91(m,1H),3.74(d,J＝3.5Hz,1H),3.64(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),3.49(td,J＝11.8,2.8Hz,1H),3.16(d,J＝3.5Hz,1H),1.54(s,6H),1.19(d,J＝6.7Hz,3H).
实施例17
(R)-4-(4-乙基-1-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑-[3,4-b]吡啶-6-基)-3-甲基吗啡啉:
Figure PCTCN2022139194-appb-000214
第一步：(R)-3-甲基-4-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)吗啉:
Figure PCTCN2022139194-appb-000215
将(R)-4-(4-碘-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-3-甲基吗啉(120mg,0.22mmol,1equiv.)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(31mg,0.04mmol,0.2equiv.)、 CuI(8.4mg,0.04mmol,0.2equiv.)和三乙胺(44.5mg,0.44mmol,2equiv.)溶于DMF(4mL)中，氮气保护下40℃搅拌1小时。LCMS监测产物生成，然后将反应液冷却至25℃。加水(20mL)淬灭反应，然后加乙酸乙酯(30mL)萃取，水相用乙酸乙酯洗(3*30mL)，合并有机相用饱和食盐水洗(3*20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品。粗产品快速色谱法分离纯化(100-200目硅胶,石油醚:乙酸乙酯＝0-10％)得到标题化合物(100mg，收率89.5％)。LCMS:[M+H] +＝511.40。
第二步：(R)-4-(4-乙基-1-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-6-基)-3-甲基吗啡啉:
Figure PCTCN2022139194-appb-000216
将(R)-3-甲基-4-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)吗啉(100mg,0.19mmol,1equiv.)溶于THF(5mL)中，加入TBAF(1mL,2.5N)，25℃搅拌1小时。点板监测原料反应完全，然后加水(20mL)淬灭反应，然后加乙酸乙酯(30mL)萃取，水相用乙酸乙酯洗(3*30mL)，合并有机相用饱和食盐水洗(3*20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品(140mg)。
第三步：(R)-4-(4-乙基-1-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑-[3,4-b]吡啶-6-基)-3-甲基吗啡啉:
Figure PCTCN2022139194-appb-000217
将(R)-4-(4-乙基-1-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-6-基)-3-甲基吗啡啉(140mg,0.32mmol,1equiv.)溶于DCM(5mL)，然后加入TFA(0.5mL)，25℃搅拌2h。LCMS监测反应完全，加NaHCO 3水溶液(10mL)淬灭反应，DCM萃取(3*30mL)，合并有机相用饱和食盐水洗(3*30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品。粗产品快速色谱法分离纯化(C18反向柱,水:乙腈＝0-40％)得到目标化合物(20mg，收率34.2％)。LCMS:[M+H] +＝309.22； 1H NMR:(400MHz,DMSO-d 6)δ12.85(s,1H),8.05(s,1H),7.84(s,1H),6.97(s,1H),6.77(d,J＝2.3Hz,1H),4.82(s,1H),4.52-4.42(m,1H),4.10-3.93(m,2H),3.78-3.61(m,2H), 3.49(dd,J＝13.2,10.4Hz,1H),3.20-3.11(m,1H),1.19(d,J＝6.7Hz,3H).
实施例18
(R)-N,N-二甲基-3-(6-(3-甲基吗啡啉)-1-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑啉[3,4-b]吡啶-4-基)丙基-2-炔-1-胺:
Figure PCTCN2022139194-appb-000218
第一步：(R)-N,N-二甲基-3-(6-(3-甲基吗啡啉)-1-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-4-基)丙基-2-炔-1-胺:
Figure PCTCN2022139194-appb-000219
将(R)-4-(4-碘-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-3-甲基吗啉(120mg,0.22mmol,1equiv.)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(31mg,0.04mmol,0.2equiv.)、CuI(8.4mg,0.04mmol,0.2equiv.)和三乙胺(44.5mg,0.44mmol,2equiv.)溶于DMF(4mL)中，氮气保护下40℃搅拌1小时。LCMS监测产物生成，然后将反应液冷却至25℃。加水(20mL)淬灭反应，然后加乙酸乙酯(30mL)萃取，水相用乙酸乙酯洗(3*30mL)，合并有机相用饱和食盐水洗(3*20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品。粗产品快速色谱法分离纯化(100-200目硅胶,石油醚:乙酸乙酯＝0-10％)得到目标化合物(100mg，收率91.8％)；小板用石油醚：乙酸乙酯＝10：1爬板，产物Rf值(0.2)。LCMS:[M+H] +＝496.42。
第二步：(R)-N,N-二甲基-3-(6-(3-甲基吗啡啉)-1-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑啉[3,4-b]吡啶-4-基)丙基-2-炔-1-胺:
Figure PCTCN2022139194-appb-000220
将(R)-N,N-二甲基-3-(6-(3-甲基吗啡啉)-1-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-4-基)丙基-2-炔-1-胺(100mg,0.20mmol,1equiv.)溶于DCM(5mL)，然后加入TFA(0.5mL)，25℃搅拌2h。LCMS监测反应完全，加NaHCO 3水溶液(10mL)淬灭反应，DCM萃取(3*30mL)，合并有机相用饱和食盐水洗(3*30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品。粗产品快速色谱法分离纯化(C18反向柱,水:乙腈＝0-50％)得到标题化合物(38mg，收率52.0％)；小板用石油醚：乙酸乙酯＝1：2爬板，产物Rf值(0.2)。LCMS:[M+H] +＝366.1； 1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ12.85(s,1H),8.01(s,1H),7.84(s,1H),6.91(s,1H),6.77(s,1H),4.47(d,J＝6.2Hz,1H),4.06(d,J＝12.8Hz,1H),3.96(dd,J＝11.3Hz,3.3Hz,1H),3.75(d,J＝11.4Hz,1H),3.68-3.60(m,3H),3.49(td,J＝11.9,2.9Hz,1H),3.17(td,J＝12.9,3.7Hz,1H),2.33(s,6H),1.19(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例19-29
参考实施例1-18的制备方法，制备得到以下实施例19-29化合物。
Figure PCTCN2022139194-appb-000221
Figure PCTCN2022139194-appb-000222
Figure PCTCN2022139194-appb-000223
实施例30
(R)-N-(4-(6-(3-甲基吗啉基)-1-(1H-吡唑基-3-基)-1H-吡唑基[3,4-b]吡啶-4-基)苯基)乙酰胺的制备：
Figure PCTCN2022139194-appb-000224
第一步：(R)-N-(4-(6-(3-甲基吗啉基)-1-(1-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-4-基)苯基)乙酰胺的制备：
Figure PCTCN2022139194-appb-000225
称取(R)-4-(4-碘-1-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-6-基)-3-甲基吗啉(50.0mg，0.09mmol，1.0equiv.)和N-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺(18.0mg，0.10mmol，1.1equiv.)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(7.3mg，0.01mmol，0.1equiv.)和碳酸钠(28.6mg，0.27mmol，3.0 equiv.)溶解在1,4-二氧六环(4mL)和水(2mL)中，氮气置换三次，升温至90℃，在此温度下反应3小时，点板监测原料反应完全，LCMS监测产物生成，反应液过滤，用乙酸乙酯(20mL X 3)萃取，有机相合并旋干薄层层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)得到目标化合物(30.0mg，收率60.8％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝548.55。
第二步：(R)-N-(4-(6-(3-甲基吗啉基)-1-(1H-吡唑基-3-基)-1H-吡唑基[3,4-b]吡啶-4-基)苯基)乙酰胺的制备：
Figure PCTCN2022139194-appb-000226
将(R)-N-(4-(6-(3-甲基吗啉基)-1-(1-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-4-基)苯基)乙酰胺(30.0mg，0.05mmol，1.0equiv.)溶解在二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(2mL)和三乙基硅烷(0.2mL)氮气置换三次在25℃下反应10分钟，点板监测原料反应完全，LCMS监测产物生成，反应液用饱和碳酸氢钠调节pH值至碱性，用乙酸乙酯(20mLX3)萃取，有机相合并旋干，薄层层析法(二氯甲烷：甲醇＝10:1)纯化得到目标化合物(8.8mg，收率39.1％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝418.20； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.80(s,1H),10.16(s,1H),8.16(s,1H),7.78(dd,J＝19.0,8.4Hz,5H),6.83(d,J＝26.3Hz,2H),4.53(s,1H),4.11(d,J＝13.3Hz,1H),3.95(d,J＝10.9Hz,1H),3.75(d,J＝11.2Hz,1H),3.64(d,J＝11.6Hz,1H),3.49(t,J＝10.9Hz,1H),3.19(d,J＝11.8Hz,1H),2.07(s,3H),1.19(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例31
(R)-N-(4-(6-(3-甲基吗啉代)-1-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)苯基)-2-氧代丙酰胺的制备:
Figure PCTCN2022139194-appb-000227
第一步：2-氧代-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙酰胺的制备：
Figure PCTCN2022139194-appb-000228
将2-氧代丙酸(200mg,2.27mmol,1.1equiv.)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，在冰浴下加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(1.02g,2.68mmol,1.3equiv.)，室温下搅拌30分钟。加入N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶解的4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯胺(452.4mg,2.1mmol,1.0equiv.)和N,N-二异丙基乙胺(800mg,6.2mmol,3.0equiv.)，室温搅拌2小时。TLC监测原料反应完全，加水(20mL)淬灭反应，加乙酸乙酯(30mL)萃取，水相用乙酸乙酯洗(3x30mL)，合并有机相用饱和食盐水洗(3x20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品。柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)，得到目标化合物(460mg，收率70.11％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝290.16。
第二步：(R)-N-(4-(6-(3-甲基吗啉代)-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)苯基)-2-氧代丙酰胺的制备：
Figure PCTCN2022139194-appb-000229
将(R)-4-(4-碘-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-3-甲基吗啉(100mg,0.18mmol,1.0equiv.)，2-氧代-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙酰胺(62.4mg,0.21mmol,1.2equiv.)，Pd(dppf)Cl 2(26mg,0.04mmol,0.2equiv.)和碳酸钾(50mg.0.36mmol,2.0equiv.)溶解在1,4-二氧六环(3mL)和水(0.3mL)中，在氮气保护下100℃下反应8小时。TLC监测反应完全，将反应降低至室温。固体过滤，滤液旋干得到粗产品；柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到目标化合物(88mg，收率85.02％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝576.42。
第三步：(R)-N-(4-(6-(3-甲基吗啉代)-1-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)苯基)-2-氧代丙酰胺的制备：
Figure PCTCN2022139194-appb-000230
将(R)-N-(4-(6-(3-甲基吗啉代)-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)苯基)-2-氧代丙酰胺(88mg)溶于二氯甲烷(5mL)，加入三氟乙酸(2mL)，室温下搅拌4小时。LCMS监测反应完全，将溶剂旋干。加碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(3x30mL)，合并有机相，饱和食盐水洗(3x30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品。反相柱纯化(C18,水:乙腈＝1:1)，得到目标化合物(15mg，收率18.73％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝446.34； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.85(s,1H),10.69(s,1H),8.21(s,1H),8.05(d,J＝8.6Hz,2H),7.89(d,J＝8.6Hz,2H),7.85(s,1H),6.93(s,1H),6.83(d,J＝1.9Hz,1H),4.65-4.51(m,1H),4.23-4.09(m,1H),3.99(dd,J＝11.1,2.9Hz,1H),3.78(d,J＝11.1Hz,1H),3.68(d,J＝11.3Hz,1H),3.52(t,J＝11.8Hz,1H),3.25-3.17(m,2H),2.47(s,3H),1.23(d,J＝6.8Hz,4H)。
实施例32
(R)-N-(4-(6-(3-甲基吗啉基)-1-(1H-吡唑基-3-基)-1H-吡唑基[3,4-b]吡啶-4-基)苯基)环丁烷甲酰胺的制备：
Figure PCTCN2022139194-appb-000231
第一步：N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)环丁烷酰胺的制备：
Figure PCTCN2022139194-appb-000232
称取对氨基苯硼酸酯(300.0mg，1.37mmol，1.0equiv.)和三乙胺(415.0mg，4.11mmol， 3.0equiv)溶于二氯甲烷(5mL)中，在0℃下加入环丁酰氯(195.0mg，1.64mmol，1.2equiv)，在25℃下反应2小时，通过点板监测反应完全，将反应液通过水(200mL)和乙酸乙酯(80mL X3)分液，合并有机相旋干通过薄层层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:3)纯化得到目标化合物(200.0mg,收率48.5％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝302.15。
第二步：(R)-N-(4-(6-(3-甲基吗啉基)-1-(1-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑基-3-基)-1H-吡唑基[3,4-b]吡啶-4-基)苯基)环丁烷甲酰胺的制备：
Figure PCTCN2022139194-appb-000233
将(R)-4-(4-碘-1-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-6-基)-3-甲基吗啉(50.0mg，0.09mmol，1.0equiv)，N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)环丁烷酰胺(37.0mg，0.10mmol，1.1equiv)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(7.0mg，0.01mmol，0.1equiv)和碳酸钠(20.0mg，0.18mmol，2.0equiv)溶解在1,4-二氧六环(2mL)和水(1mL)中，升温至90℃搅拌2小时。LCMS监测反应完全，反应液过滤加入水(50mL)和乙酸乙酯(20mLX3)分液，有机相干燥过滤浓缩，薄层层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:1)得到目标化合物(47.0mg,收率87.0％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝588.35。
第三步：(R)-N-(4-(6-(3-甲基吗啉基)-1-(1H-吡唑基-3-基)-1H-吡唑基[3,4-b]吡啶-4-基)苯基)环丁烷甲酰胺的制备：
Figure PCTCN2022139194-appb-000234
将(R)-N-(4-(6-(3-甲基吗啉基)-1-(1-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑基-3-基)-1H-吡唑基[3,4-b]吡啶-4-基)苯基)环丁烷甲酰胺(47.0mg，0.08mmol，1.0equiv)溶解在二氯甲烷(1mL)中，加入三氟乙酸(1mL)和三乙基硅烷(0.1mL)，室温反应1小 时，点板监测原料反应完全，反应液加入水(50mL)淬灭，用二氯甲烷(20mL X 3)萃取，合并有机相干燥旋干通过薄层层析(二氯甲烷：甲醇＝10:1)纯化得到目标化合物(19.0mg，收率52.7％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝458.25； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.80(s,1H),9.93(s,1H),8.16(s,1H),7.81(d,J＝12.8Hz,5H),6.83(d,J＝24.9Hz,2H),4.54(s,1H),4.11(d,J＝12.6Hz,1H),3.96(d,J＝10.0Hz,1H),3.75(d,J＝11.2Hz,1H),3.64(d,J＝11.7Hz,1H),3.49(q,J＝11.0Hz,1H),3.23(dd,J＝21.6,13.0Hz,2H),2.26–2.18(m,2H),2.11(d,J＝8.2Hz,2H),1.99–1.90(m,1H),1.81(s,1H),1.19(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例33
(R)-1-环丙基-3-(4-(6-(3-甲基吗啉基)-1-(1H-吡唑基-3-基)-1H-吡唑基[3,4-b]吡啶-4-基)苯基)尿素的制备：
Figure PCTCN2022139194-appb-000235
第一步：(R)-1-环丙基-3-(4-(6-(3-甲基吗啉基)-1-(1-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-4-基)苯基)脲的制备：
Figure PCTCN2022139194-appb-000236
称取(R)-4-(4-碘-1-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-6-基)-3-甲基吗啉(50.0mg，0.09mmol，1.0equiv.)和1-环丙基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)脲(30.0mg，0.10mmol，1.1equiv.)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(7.3mg，0.01mmol，0.1equiv)和碳酸钠(28.6mg，0.27mmol，3.0equiv.)溶解在1,4-二氧六环(4mL)和水(2mL)中，氮气置换三次升温至90℃，在此温 度下反应3小时，点板监测原料反应完全，LCMS监测产物生成，反应液过滤，用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，有机相合并旋干薄层层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)得到目标化合物(40.0mg，收率74.1％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝589.10。
第二步：(R)-1-环丙基-3-(4-(6-(3-甲基吗啉基)-1-(1H-吡唑基-3-基)-1H-吡唑基[3,4-b]吡啶-4-基)苯基)尿素的制备：
Figure PCTCN2022139194-appb-000237
将(R)-1-环丙基-3-(4-(6-(3-甲基吗啉基)-1-(1-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-4-基)苯基)脲(40.0mg，0.07mmol，1.0equiv.)溶解在二氯甲烷(2.0mL)中，加入三氟乙酸(2.0mL)和三乙基硅烷(0.2mL)氮气置换三次在25℃下反应1小时，点板监测原料反应完全，LCMS监测产物生成，反应液用饱和碳酸氢钠(50.0mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL X 3)萃取，有机相合并旋干薄层层析(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得到目标化合物(6.4mg，收率20.5％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝459.20； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.83(s,1H),8.57(s,1H),8.16(s,1H),7.80(s,1H),7.74(d,J＝8.5Hz,2H),7.58(d,J＝8.6Hz,2H),6.82(d,J＝17.0Hz,2H),6.45(s,1H),4.53(s,1H),4.11(d,J＝13.2Hz,1H),3.96(d,J＝10.4Hz,1H),3.74(d,J＝11.8Hz,1H),3.64(d,J＝9.0Hz,1H),3.49(s,1H),3.18(s,1H),2.54(s,1H),1.20(s,3H),0.62(d,J＝6.8Hz,2H),0.40(s,2H)。
实施例34-58
参考实施例1-18、30-33的制备方法，制备得到以下实施例34-58化合物。
Figure PCTCN2022139194-appb-000238
Figure PCTCN2022139194-appb-000239
Figure PCTCN2022139194-appb-000240
Figure PCTCN2022139194-appb-000241
实施例59
(R)-1-(3-氟-4-(6-(3-甲基吗啉代)-1-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-2-酮的制备：
Figure PCTCN2022139194-appb-000242
第一步：1-(4-溴-3-氟苯基)吡咯烷-2-酮的制备：
Figure PCTCN2022139194-appb-000243
将2-吡咯烷酮(1g,11.7mmol,1equiv.)，1-溴-2-氟-4-碘苯(3.53g,11.7mmol,1equiv.)，N,N-二甲基-1,2-乙二胺(117mg,1.1mmol,0.1equiv.)，CsF(3.55g,23.4mmol,2equiv.)和CuI(223mg,1.1mmol,0.1equiv.)溶于乙酸乙酯(30mL)，在氮气保护下50℃反应16小时。LCMS监测产物为主峰，将温度降低至室温，将固体过滤。滤液旋干得到粗品，柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)，得到目标化合物(1.7g，收率56.54％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝258.05。
第二步：1-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)吡咯烷酮-2-酮的制备：
Figure PCTCN2022139194-appb-000244
将1-(4-溴-3-氟苯基)吡咯烷-2-酮(700mg,2.7mmol,1equiv.)，联硼酸频那醇酯(1.38g,5.4mmol,2equiv.)，Pd(dppf)Cl 2(197mg,0.27mmol,0.1equiv.)和KOAc(529.2mg,5.4mmol,2equiv.)溶于1,4二氧六环(30mL)，该反应在氮气保护下120℃下反应8小时。LCMS监测产物为主峰，将温度降低至室温。将固体过滤，滤液旋干得到粗品。柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得到目标化合物(800mg,收率97.14％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝306.23。
第三步：(R)-1-(3-氟-4-(6-(3-甲基吗啉酰)-1-(2-(2-(三甲基硅基)乙氧基甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-4-基苯基)-吡咯-2-酮的制备：
Figure PCTCN2022139194-appb-000245
将(R)-4-(4-碘-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-3-甲基吗啉(100mg,0.18mmol,1.0equiv.)，1-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)吡咯烷酮-2-酮(113mg,0.36mmol,2.0equiv.)，Pd(PPh 3) 4(42mg,0.04mmol,0.2equiv.)和K 2CO 3(50mg.0.36mmol,2equiv.)溶解在1,4二氧六环(5mL)和水(0.5mL)中，在氮气保护下100℃下反应4小时。LCMS监测反应完全，将反应降低至室温。将固体过滤，滤液旋干得到粗产品。柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得到目标化合物(100mg,收率93.93％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝592.43。
第四步：(R)-1-(3-氟-4-(6-(3-甲基吗啉代)-1-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)苯基)吡咯烷-2-酮的制备：
Figure PCTCN2022139194-appb-000246
将(R)-1-(3-氟-4-(6-(3-甲基吗啉酰)-1-(2-(2-(三甲基硅基)乙氧基甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-4-基苯基)-吡咯-2-酮(100mg，0.17mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入三氟乙酸(2mL)，在室温下搅拌8小时。LCMS监测反应完全，将溶剂旋干。加NaHCO 3水溶液(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(3x30mL)，合并有机相用饱和食盐水洗(3x30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品。反相柱纯化(C18,水:乙腈＝1:1)得到目标化合物(7.7mg，收率9.82％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝462.37； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.87(s,1H),7.98-7.82(m,3H),7.75(t,J＝8.6Hz,1H),7.65(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),6.87(s,1H),6.82(d,J＝2.2Hz,1H),4.52(q,J＝6.3Hz,1H),4.12(d,J＝12.8Hz,1H),3.98(d,J＝14.1Hz,1H),3.92(t,J＝7.1Hz,2H),3.77(d,J＝11.3Hz,1H),3.67(dd,J＝11.4,2.7Hz,1H),3.56-3.49(m,1H),3.21(td,J＝12.8,3.6Hz,1H),2.58(t,J＝8.1Hz,2H),2.17-2.06(m,2H),1.23(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例60-146
参考实施例1-18、30-33的制备方法，制备得到以下实施例60-146化合物。
Figure PCTCN2022139194-appb-000247
Figure PCTCN2022139194-appb-000248
Figure PCTCN2022139194-appb-000249
Figure PCTCN2022139194-appb-000250
Figure PCTCN2022139194-appb-000251
Figure PCTCN2022139194-appb-000252
Figure PCTCN2022139194-appb-000253
Figure PCTCN2022139194-appb-000254
Figure PCTCN2022139194-appb-000255
Figure PCTCN2022139194-appb-000256
Figure PCTCN2022139194-appb-000257
Figure PCTCN2022139194-appb-000258
Figure PCTCN2022139194-appb-000259
Figure PCTCN2022139194-appb-000260
Figure PCTCN2022139194-appb-000261
Figure PCTCN2022139194-appb-000262
实施例147
(R)-4-乙炔基-1-(6-(3-甲基吗啉基)-1-(1H-吡唑基-3-基)-1H-吡唑基[3,4-b]吡啶-4-基)环己醇的制备：
Figure PCTCN2022139194-appb-000263
第一步：4-((叔丁基二苯基硅氧基)甲基)环己酮的制备：
Figure PCTCN2022139194-appb-000264
将4-(羟甲基)环己酮(900.0mg，7.02mmol，1equiv.)和咪唑(1.4g，21.07mmol，3equiv.)溶于二氯甲烷(20mL)中，在冰浴下加入叔丁基二苯基氯硅烷(2.9g,10.53mmol,1.5equiv.)，升至室温搅拌2小时。点板监测，反应完全。用水和二氯甲烷分液，将有机相合并干燥过滤浓缩，通过过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝50:1)得到目标化合物(1.5g，收率58.2％)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.65(d,J＝3.6Hz,1H),7.58(d,J＝5.9Hz,4H),7.41(d,J＝6.7 Hz,4H),7.35(s,1H),3.53(d,J＝5.8Hz,2H),2.40–2.31(m,2H),2.15(d,J＝14.0Hz,2H),1.98(s,3H),1.40–1.31(m,2H),0.97(s,9H)。
第二步：4-((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)环己-1-烯-1-基三氟甲基磺酸盐的制备：
Figure PCTCN2022139194-appb-000265
将4-((叔丁基二苯基硅氧基)甲基)环己酮(700.0mg，1.91mmol，1equiv.)溶于四氢呋喃(5mL)中，在-78℃下加入双三甲基硅基胺基锂(2.4mL，14.65mmol，1.2equiv.)，保持-78℃搅拌45分钟，加入溶于四氢呋喃中的1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰)甲烷磺酰胺(750.4mg，2.10mmol，1.1equiv.)后，室温搅拌3小时。点板监测，原料反应完全。用乙酸乙酯和水分液，将有机相合并干燥过滤浓缩，通过过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝100:1)得到目标化合物(560.0mg，收率58.8％)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.57(d,J＝7.0Hz,4H),7.41(d,J＝7.1Hz,5H),5.85(s,1H),3.54(d,J＝6.1Hz,2H),2.24(d,J＝18.9Hz,2H),2.02–1.70(m,4H),1.48(s,1H),0.97(s,9H)。
第三步：叔丁基二苯基((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)环己-3-烯-1-基)甲氧基)硅烷的制备：
Figure PCTCN2022139194-appb-000266
将4-((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)环己-1-烯-1-基三氟甲基磺酸盐(560.0mg，1.12mmol，1equiv.)，联硼酸频那醇酯(427.7mg，1.68mmol，1.5equiv.)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(82.4mg，0.11mmol，0.1equiv.)和醋酸钾(330.6mg，3.37mmol，3equiv.)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，置换氮气三次，90℃搅拌16小时，点板监测，原料反应完全。将反应液通过硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯和水分液，有机相合并干燥过滤浓缩，通过过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝100:1)纯化得到目标化合物(340.0mg,收率63.2％)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.57(d,J＝6.5Hz,4H),7.41(d,J＝6.5Hz,6H),5.29(s,1H),3.50(d,J＝5.9Hz,2H), 2.07(d,J＝19.8Hz,1H),1.99–1.92(m,4H),1.70(s,4H),1.42(s,1H),1.15(s,12H),0.96(s,9H)。
第四步：(3R)-4-(4-(叔丁基二苯基硅氧基)甲基)环己-1-烯-1-基)-1-(1-(2-(三甲基硅氧基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吡唑基[3,4-b]吡啶-6-基)-3-甲基吗啉的制备：
Figure PCTCN2022139194-appb-000267
将叔丁基二苯基((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)环己-3-烯-1-基)甲氧基)硅烷(340.0mg，0.36mmol，1equiv.)，(R)-4-(4-碘-1-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-6-基)-3-甲基吗啉(385.6mg，0.36mmol，1equiv.)，碳酸钠(75.6mg，0.71mmol，2equiv.)和[1，1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(26.1mg，0.04mmol，0.1equiv.)，溶于1，4-二氧六环(6mL)和水(3mL)中，90℃搅拌2小时。LCMS监测，反应完全。将反应液通过硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯和水分液，有机相合并干燥过滤浓缩，通过爬大板(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得到目标化合物(260.0mg，收率47.7％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.04(d,J＝5.1Hz,1H),7.71–7.60(m,5H),7.40(t,J＝8.3Hz,6H),6.59(s,2H),6.42(s,1H),6.36(s,1H),5.71(t,J＝12.6Hz,3H),4.31(d,J＝21.8Hz,1H),3.97(t,J＝14.3Hz,3H),3.74(dd,J＝29.1,14.3Hz,3H),3.63(d,J＝5.8Hz,2H),3.57(s,1H),3.40(d,J＝8.0Hz,3H),3.25(d,J＝12.9Hz,1H),1.26(dd,J＝11.4,5.9Hz,9H),1.06(s,9H),0.78–0.70(m,3H),-0.17(d,J＝4.4Hz,14H)。
第五步：(R)-4-((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)-1-(6-(3-甲基吗啉基)-1-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑基-5-基)-1H-吡唑基[3,4-b]吡啶-4-基)环己醇的制备：
Figure PCTCN2022139194-appb-000268
将(3R)-4-(4-(叔丁基二苯基硅氧基)甲基)环己-1-烯-1-基)-1-(1-(2-(三甲基硅氧基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吡唑基[3,4-b]吡啶-6-基)-3-甲基吗啉(260.0mg，0.34mmol，1equiv.)溶于异丙醇(3.5mL)和二氯甲烷(0.5mL)中，冰浴下加入三(2,2,6,6- 四甲基-3,5-庚二酮酸)锰(41.4mg，0.07mmol，0.2equiv.)和苯硅烷(73.7mg，0.68mmol，2equiv.)，置换氧气三次，室温搅拌2小时，LCMS监测，原料反应完全。将反应液用乙酸乙酯和水分液，有机相合并干燥过滤浓缩，通过爬大板(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)纯化得到目标化合物(200.0mg，收率75.1％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝781.40。
第六步：(R)-4-(羟甲基)-1-(6-(3-甲基吗啉基)-1-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-4-基)环己醇的制备：
Figure PCTCN2022139194-appb-000269
将(R)-4-((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)-1-(6-(3-甲基吗啉基)-1-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑基-5-基)-1H-吡唑基[3，4-b]吡啶-4-基)环己醇(200.0mg，0.26mmol，1equiv.)溶于四氢呋喃(2mL)中，加入1M的四丁基氟化铵(2mL)四氢呋喃溶液，室温搅拌过夜。LCMS监测，反应完全。将反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相合并干燥过滤浓缩，通过爬大板(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得到目标化合物(130.0mg，收率93.55％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝543.55。
第七步：(R)-4-羟基-4-(6-(3-甲基吗啉基)-1-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-4-基)环己烷甲醛的制备：
Figure PCTCN2022139194-appb-000270
将(R)-4-(羟甲基)-1-(6-(3-甲基吗啉基)-1-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-4-基)环己醇(130.0mg，0.24mmol，1equiv.)溶于二氯甲烷(4mL)中，冰浴下加入戴斯-马丁氧化剂(203.1mg，0.48mmol，2equiv.)，升至室温搅拌2小时。LCMS监测，反应完全。将反应液通过硅藻土过滤，滤液用饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相合并干燥过滤浓缩，通过爬大板(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得到目标化合物(100.0mg，收率75.1％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝541.30。
第八步：((R)-4-乙炔基-1-(6-(3-甲基吗啉基)-1-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑基-5-基)-1H-吡唑基[3,4-b]吡啶-4-基)环己醇的制备：
Figure PCTCN2022139194-appb-000271
将(R)-4-羟基-4-(6-(3-甲基吗啉基)-1-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-4-基)环己烷甲醛(100.0mg，0.18mmol，1equiv.)，(1-重氮-2-氧丙基)膦酸二甲酯(42.6mg，0.22mmol，1.2equiv.)和碳酸钾(51.1mg，0.37mmol，2equiv.)溶于甲醇(3mL)中，室温搅拌过夜。LCMS监测，反应完全。将反应液用乙酸乙酯和水分液，有机相合并干燥过滤浓缩，通过爬大板(二氯甲烷：甲醇＝15：1)纯化得到目标化合物(87.0mg，收率87.6％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝537.35。
第九步：(R)-4-乙炔基-1-(6-(3-甲基吗啉基)-1-(1H-吡唑基-3-基)-1H-吡唑基[3,4-b]吡啶-4-基)环己醇的制备：
Figure PCTCN2022139194-appb-000272
将((R)-4-乙炔基-1-(6-(3-甲基吗啉基)-1-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑基-5-基)-1H-吡唑基[3,4-b]吡啶-4-基)环己醇(90.0mg，0.17mmol，1equiv.)溶于三氟乙酸(2mL)和二氯甲烷(2mL)中，加入三乙基硅烷(0.2mL)，室温搅拌1小时。LCMS监测，反应完全。将反应液用饱和碳酸氢钠水溶液调至碱性后，用乙酸乙酯萃取，有机相合并干燥过滤浓缩，通过爬大板(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得到目标化合物(46.2mg，收率67.7％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝407.20； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.76(s,1H),8.24(s,1H),7.80(s,1H),6.77(d,J＝12.5Hz,2H),5.23(s,1H),4.40(s,1H),4.03–3.90(m,2H),3.73(d,J＝10.9Hz,1H),3.61(d,J＝10.7Hz,1H),3.46(t,J＝11.3Hz,1H),3.13(t,J＝11.8Hz,1H),2.86(s,1H),2.54(s,1H),1.96(d,J＝12.5Hz,2H),1.85(dd,J＝24.4,12.5Hz,2H),1.76(s,2H),1.67(d,J＝12.1Hz,2H),1.15(d,J＝6.1Hz,3H)。
实施例148-200
参考实施例1-18、30-33、147的制备方法，制备得到以下实施例148-200化合物。
Figure PCTCN2022139194-appb-000273
Figure PCTCN2022139194-appb-000274
Figure PCTCN2022139194-appb-000275
Figure PCTCN2022139194-appb-000276
Figure PCTCN2022139194-appb-000277
Figure PCTCN2022139194-appb-000278
Figure PCTCN2022139194-appb-000279
Figure PCTCN2022139194-appb-000280
Figure PCTCN2022139194-appb-000281
Figure PCTCN2022139194-appb-000282
Figure PCTCN2022139194-appb-000283
Figure PCTCN2022139194-appb-000284
Figure PCTCN2022139194-appb-000285
Figure PCTCN2022139194-appb-000286
实施例200
3-(2-氟-4-(6-((R)-3-甲基吗啉代)-1-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)苯基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-酮的制备:
Figure PCTCN2022139194-appb-000287
第一步：(R)-4-(4-(4-溴-3-氟苯基)-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-3-甲基吗啉的制备：
Figure PCTCN2022139194-appb-000288
将(R)-4-(4-碘-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-3-甲基吗啉(150mg,0.28mmol,1.0equiv.)，(4-溴-3-氟苯基)硼酸(60.7mg,0.28mmol,1.0equiv.)，Pd(dppf)Cl 2(41mg,0.55mmol,0.2equiv.)和K 2CO 3(76mg.5.5mmol,2equiv.)溶解在二氧六环(5mL)和水(0.5mL)中，在氮气保护下100℃反应16h。TLC监测反应完全，将反应降低至室温。将固体过滤，滤液旋干得到粗产品。柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)，得到目标化合物(160mg)。LCMS(ESI)[M+H] +＝587.27。
第二步：3-(2-氟-4-(6-((R)-3-甲基吗啉代)-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)苯基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-酮的制备：
Figure PCTCN2022139194-appb-000289
将(R)-4-(4-(4-溴-3-氟苯基)-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡 唑[3,4-b]吡啶-6-基)-3-甲基吗啉(160mg,0.27mmol,1.0equiv.)，8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-酮(35mg,0.27mmol,1.0equiv.)，N 1,N 2-二甲基乙烷-1,2-二胺(9.5mg,0.1mmol,0.4equiv.)，碘化亚铜(19mg,0.1mmol,0.4equiv.)和磷酸钾(114mg，0.54mmol,2.0equiv.)溶于无水二氧六环(5mL)，在氮气保护下105℃反应16小时。LCMS监测反应完全，将体系降低至室温。将固体过滤，滤液旋干得到粗产品。柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3：1)，得到目标化合物(120mg，收率70.21％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝634.49。
第三步：3-(2-氟-4-(6-((R)-3-甲基吗啉代)-1-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)苯基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-酮的制备:
Figure PCTCN2022139194-appb-000290
将3-(2-氟-4-(6-((R)-3-甲基吗啉代)-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)苯基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-酮(120mg，0.19mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入三氟乙酸(2mL)，室温下搅拌4小时。LCMS监测反应完全，将溶剂旋干。加碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(3x30mL)，合并有机相用饱和食盐水洗(3x30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品。反相柱纯化(C18,水:乙腈＝1:1)，得到目标化合物(35mg，收率36.81％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝504.29； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.87(s,1H),8.21(s,1H),7.84(dd,J＝11.2,1.7Hz,2H),7.77(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.64(t,J＝8.0Hz,1H),6.99(s,1H),6.82(d,J＝2.0Hz,1H),4.78(dd,J＝7.1,4.2Hz,1H),4.60(d,J＝4.6Hz,1H),4.56(d,J＝5.7Hz,1H),4.19(d,J＝12.4Hz,1H),4.03-3.92(m,2H),3.78(d,J＝11.3Hz,1H),3.67(dd,J＝11.3,2.7Hz,1H),3.52(td,J＝11.8,2.8Hz,1H),3.39(d,J＝11.1Hz,1H),3.22(td,J＝13.0,3.7Hz,1H),2.21-2.03(m,4H),1.23(d,J＝6.7Hz,3H).
实施例201
(3R)-4-(4-(4-乙基环己-1-烯-1-基)-1-(1H-吡唑-5-基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-6-基)-3-甲基吗啉的制备:
Figure PCTCN2022139194-appb-000291
参照实施例147的制备方法，得到目标化合物(16mg，收率37.48％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝389.30； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.81(s,1H),8.15(s,1H),7.81(s,1H),6.79(d,J＝2.2Hz,1H),6.66(s,1H),6.45(s,1H),4.49(d,J＝5.1Hz,1H),4.06(d,J＝13.0Hz,1H),3.96(dd,J＝11.3,3.1Hz,1H),3.75(d,J＝11.3Hz,1H),3.65(dd,J＝11.3,2.6Hz,1H),3.55-3.44(m,1H),3.16(td,J＝12.7,3.6Hz,1H),2.95(dd,J＝2.2,1.6Hz,1H),2.73(s,1H),2.59(s,3H),2.34(s,1H),2.30(d,J＝8.4Hz,1H),2.03(d,J＝13.0Hz,1H),1.85-1.72(m,1H),1.18(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例202
(R)-4-(4-(4-乙炔基环己基)-1-(1H-吡唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-3-甲基吗啉的制备:
Figure PCTCN2022139194-appb-000292
第一步：(R)-(4-(6-(3-甲基吗啉代)-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-)b]吡啶-4-基)环己基)甲醇的制备：
Figure PCTCN2022139194-appb-000293
将(R)-4-(6-(3-甲基吗啉基)-1-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-4-基)环己烷-1-羧酸乙酯(500mg,0.88mmol,1.0equiv.)溶于无水四氢呋喃(10mL)，然后在冰浴下加入氢化铝锂(67mg,1.76mmol,2equiv.)，冰浴下反应1小时。反应完后加入水，将固体过滤，乙酸乙酯(3x30mL)萃取有机相，合并有机相用饱和食盐水洗(3x30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品(330mg)。LCMS(ESI)[M+H] +＝527.34。
第二步：(R)-4-(6-(3-甲基吗啉基)-1-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-4-基)环己烷-1-碳醛的制备：
Figure PCTCN2022139194-appb-000294
将(R)-(4-(6-(3-甲基吗啉代)-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-)b]吡啶-4-基)环己基)甲醇(330mg,0.63mmol,1.0equiv.)溶于无水二氯甲烷(10mL)，在冰浴下加入戴斯-马丁试剂(534mg,1.26mmol,2equiv.)，室温下反应2小时。反应完后将固体过滤，滤液浓缩得到粗产品。柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1：1)，得到目标化合物(100mg，收率30.29％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝525.40。
第三步：(R)-4-乙炔基-1-(6-(3-甲基吗啉基)-1-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-4-基)环己烷的制备：
Figure PCTCN2022139194-appb-000295
将(R)-4-(6-(3-甲基吗啉基)-1-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-4-基)环己烷-1-碳醛(100mg,0.19mmol,1.0equiv.)和碳酸钾(79mg,0.57mmol,3equiv.)溶于甲醇(5mL)，在冰浴下加入(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(54mg,0.28mmol,1.5equiv.)，然后在冰浴下搅拌30分钟，室温搅拌4小时。反应完后加入水稀释，乙酸乙酯(3x30mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗(3x30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品。柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1：1)，得到目标化合物(60mg，收率60.49％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝521.35。
第四步：(R)-4-乙炔基-1-(6-(3-甲基吗啉基)-1-(1H-吡唑基-5-基)-1H-吡唑基[3,4-b]吡啶-4-基)环己烷的制备：
Figure PCTCN2022139194-appb-000296
将(R)-4-乙炔基-1-(6-(3-甲基吗啉基)-1-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-4-基)环己烷(60mg，0.11mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，然后加入三氟乙酸(2mL)，在室温下搅拌4小时。LCMS监测反应完全，将溶剂旋干。然后加碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(3x30mL)，合并有机相，用饱和食盐水洗(3x30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品。反相柱纯化(C18,水:乙腈＝1:1)，得到目标化合物(2.4mg，收率5.6％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝391.32； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.77(s,1H),8.20(s, 1H),7.82(s,1H),6.77(s,1H),6.62(s,1H),4.45(s,1H),4.11-3.90(m,2H),3.75(d,J＝11.3Hz,1H),3.64(d,J＝9.1Hz,1H),3.48(t,J＝10.6Hz,1H),3.15(t,J＝11.2Hz,1H),2.89(t,J＝9.5Hz,2H),2.43-2.40(m,1H),2.05(d,J＝11.0Hz,2H),1.87(d,J＝10.8Hz,2H),1.72(dd,J＝25.1,12.4Hz,2H),1.53(dd,J＝24.7,12.2Hz,2H),1.18(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例203-269
参考实施例1-18、30-33、147的制备方法，制备得到以下实施例203-269化合物。
Figure PCTCN2022139194-appb-000297
Figure PCTCN2022139194-appb-000298
Figure PCTCN2022139194-appb-000299
Figure PCTCN2022139194-appb-000300
Figure PCTCN2022139194-appb-000301
Figure PCTCN2022139194-appb-000302
Figure PCTCN2022139194-appb-000303
Figure PCTCN2022139194-appb-000304
Figure PCTCN2022139194-appb-000305
Figure PCTCN2022139194-appb-000306
Figure PCTCN2022139194-appb-000307
Figure PCTCN2022139194-appb-000308
Figure PCTCN2022139194-appb-000309
Figure PCTCN2022139194-appb-000310
Figure PCTCN2022139194-appb-000311
Figure PCTCN2022139194-appb-000312
Figure PCTCN2022139194-appb-000313
Figure PCTCN2022139194-appb-000314
Figure PCTCN2022139194-appb-000315
Figure PCTCN2022139194-appb-000316
Figure PCTCN2022139194-appb-000317
Figure PCTCN2022139194-appb-000318
实施例270
3-乙炔基-1-(6-R)-3-甲基吗啉基)-1-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)环戊-1-醇的制备：
Figure PCTCN2022139194-appb-000319
第一步：3-(三甲基硅基乙炔基)环戊烷-1-酮的制备：
Figure PCTCN2022139194-appb-000320
准备两个三口烧瓶。在其中一个烧瓶A中，乙炔基三甲基硅烷(1.8g,18.3mmol,1.5equiv.)溶解在四氢呋喃(10mL)中，将溶液温度降低至-10℃，缓慢滴加BuLi(7.4mL,2.5M,18.27mmol,1.5equiv.)的四氢呋喃溶液，反应20分钟备用。另一个烧瓶中B，在-10℃下向装有二甲硫醚(10mL)溶液中加入CuI(3.5g,18.3mmol,1.5equiv.)，制成碘化亚铜二甲硫醚络合物备用。将烧瓶B中的反应液加入到烧瓶A中，反应混合物降低到-78℃，缓慢滴加三甲基碘硅烷(3.7g,18.27mmol,1.5equiv.)，反应5分钟后，将化合物环戊-2-烯-1-酮(1.0g,12.18mmol,1equiv..)的四氢呋喃(10mL)，缓慢滴加到反应混合物中，反应30分钟后恢复到室温。TLC监测反应完全，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，室温反应30分钟，加入2M的盐酸调节反应液的PH至5,反应30分钟。用乙酸乙酯(50mL)萃取，有机相用饱和盐水洗三次，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到粗品，PE:EA(20:1to10:1)的流动相进行柱层析得到目标化合物(1.56g，收率71％)。
第二步：1-(6-(R)-3-甲基吗啉-1-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-(三甲基硅基)乙炔基)环戊烷-1-醇的制备：
Figure PCTCN2022139194-appb-000321
将3-(三甲基硅基乙炔基)环戊烷-1-酮(400mg,0.74mmol,1.0equiv.)和4-碘-1-(2-三甲基硅基乙氧基)甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-3-甲基吗啉(400mg,2.22mmol,3.0equiv.)溶解在无水四氢呋喃(10mL)中，氮气置换三次，降温至-78℃,滴加n-BuLi(0.3mL,2.5M,0.66mmoL,1.5equiv.)。滴加完毕后在-78℃保温1小时。LCMS监控显示反应完。用饱和氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩。柱层析得到目标化合物(23mg,收率23％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝594.90。
第三步：3-乙炔基-1-(6-R)-3-甲基吗啉基)-1-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)环戊-1-醇
Figure PCTCN2022139194-appb-000322
将化合物1-(6-(R)-3-甲基吗啉-1-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-3-(三甲基硅基)乙炔基)环戊烷-1-醇(65mg,0.11mmol,1.0equiv.)溶解在二氯甲烷(3mL),加入TBAF(86mg，0.28mmol，2.5equiv.)，反应10分钟，加入4M HCl的二氧六环溶液，反应10分钟。TLC显示反应结束，加入碳酸氢钠中和剩余盐酸，乙酸乙酯萃取。有机物用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得到粗品，反相制备得到得到目标化合物(11.8mg,收率27％)。LCMS(ESI)[M+H] +＝392.45； 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.11(s,1H),7.73(s,1H),6.93(s,1H),6.82(s,1H),4.69–4.41(m,1H),4.06(dd,J＝32.6,12.3Hz,2H),3.90–3.72(m,2H),3.62(s,1H),3.34(d,J＝3.2Hz,1H),3.14(d,J＝10.0Hz,1H),2.76–2.62(m,1H),2.39(d,J＝2.5Hz,1H),2.35–2.13(m,4H),2.07(s,1H),1.29(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例271-293
参考实施例147、200-202、270的制备方法，制备得到以下实施例271-293化合物。
Figure PCTCN2022139194-appb-000323
Figure PCTCN2022139194-appb-000324
Figure PCTCN2022139194-appb-000325
Figure PCTCN2022139194-appb-000326
Figure PCTCN2022139194-appb-000327
对比例1：化合物RP103
Figure PCTCN2022139194-appb-000328
参照专利CN113454080A中说明书第119页中的化合物103的方法制备获得对照化合物RP103。
对比例2：化合物RP3500
Figure PCTCN2022139194-appb-000329
参照专利CN113454080A中说明书第122页中的化合物121的方法制备获得对照化合物RP3500。
生物学评价
测试例1、本发明化合物对ATR酶的抑制效应
以下方法用来测定本发明化合物对ATR酶的抑制效应。实验方法简述如下：
一、实验材料及仪器
1.ATR酶(Eurofins Pharma Discovery Services，14-953M)
2.GST标签P53蛋白(Eurofins Pharma Discovery Services，14-952M)
3. 384孔板(Geriner bio-one，784075)
4.U型底96孔板(Geriner bio-one，651201)
5.标记铕穴状化合物抗磷酸化P53蛋白抗体(cisbio，61P08KAZ)
6.链接d2的抗GST抗体(cisbio，61GSTDLB)
7.ATP溶液(Sigma，R0441)
8.DTT(Sigma，D0632-259)
9.HEPES(Sigma，15630080)
10.酶标仪(Envision 2104Multilabel Reader)
二、实验步骤
ATR酶15nM，P53蛋白80nM，300nM的ATP(最终浓度分别为40nM和150nM),以及不同浓度(十个点的最终浓度(nM)分别为2985.0、895.5、298.5、110.56、33.17、11.06、4.09、1.23、0.41、0.15。最终二甲基亚砜浓度为0.498％)的小分子化合物混合室温孵育90分钟。将10uL 2×混合物缓冲液加入到分析板中ATR、化合物和底物的混合物中(检测缓冲液稀释抗磷酸化p53-Eu和抗GST-d2)。以1000rpm离心30秒。避光4℃下培养过夜(每个孔中总共20微升)。在Envision仪器中测量FRET信号(终点)(根据665nm发射和612nm发射计算HTRF 665/612比率)。数据使用GraphPad软件处理。
三、实验结果
本发明化合物对ATR酶的抑制活性可通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见表1。
表1本公开化合物对ATR酶抑制的IC50值
实施例编号 IC50/nM 实施例编号 IC50/nM
1 A 201 A
2 A 202 A
3 A 203 A
4 A 204 B
5 A 205 B
6 A 206 A
7 A 207 A
8 A 208 A
9 A 209 A
10 A 210 A
11 A 212 A
12 B 213 A
13 A 214 A
14 B 215 A
15 A 216 A
16 A 217 A
17 B 218 A
18 B 219 A
30 A 220 B
31 A 221 A
32 A 222 A
33 A 223 A
58 A 224 A
59 A 225 A
60 A 226 A
62 A 227 B
65 A 228 A
77 B 229 A
78 A 230 B
80 B 231 A
84 A 232 B
86 B 233 A
145 A 234 A
146 A 235 A
147 A 236 A
148 A 237 A
149 A 238 A
150 A 239 A
151 A 240 A
152 A 241 A
153 A 242 A
154 A 243 A
155 A 244 A
156 A 245 A
157 A 246 A
158 A 247 B
159 A 248 B
160 A 249 A
161 A 250 A
162 A 251 A
163 A 252 A
164 A 253 B
165 A 254 A
167 A 255 A
168 A 256 A
169 A 257 A
171 A 258 A
172 A 259 A
183 A 260 A
184 A 261 A
187 A 262 A
191 A 263 A
192 A 264 A
195 A 265 B
197 A 266 B
199 A 267 B
200 A 268 B
RP103 A 269 A
RP3500 A 270 A
ATR酶抑制的IC50值：A≤10nM；10nM<B≤50nM；50nM<C≤100nM.
结论：本公开化合物对ATR酶的抑制活性好。
测试例2、细胞增殖实验
以下方法通过检测细胞内ATP含量，根据IC50大小评价本发明化合物对LoVo细胞增殖的抑制效果。实验方法简述如下：
一、实验材料及仪器
1.LoVo，人结肠癌肿瘤细胞(南京科佰，CBP60032)
2.胎牛血清(GIBCO,10091-148)
3.F-12K培养基(ATCC，30-2004)
4.CellTite-Glo试剂(Promega，G7573)
5. 96孔细胞培养板(corning，3599)
6.胰酶(invitrogen，25200-056)
7.酶标仪(Perkin Elmer)
二、实验步骤
LoVo细胞培养在含10％FBS的F-12K培养基中，一周传代2～3次，传代比例1:3或1:5。传代时，用胰酶消化细胞后转至离心管中，1000rpm离心5分钟，弃去上清培养基残液，加入新鲜培养基重悬细胞。在96孔细胞培养板中加入100μL的细胞悬液，密度为1.5×104细胞/mL，96孔板外围只加入100μL的完全培养基。将培养板在培养箱培养24小时(37℃，5％CO2)。
将待测样品用DMSO稀释成1mM，并以3倍依次稀释成8个浓度，用细胞培养液配制成200X,并设置空白和对照孔。取配制成梯度浓度的待测化合物溶液5μL加入到95μL新鲜培养基中。再向培养板中加入100μL(1X含化合物的培养液)。将培养板在培养箱孵育4天(37℃，5％CO2)。在96孔细胞培养板中，每孔加入50μL CellTiter-Glo试剂，室温避光放置5-10min，在PHERAstar中读取化学发光信号值，数据使用GraphPad软件处理。
三、实验结果
本发明化合物对LoVo细胞增殖的抑制效果可通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见表2
表2本公开化合物对LoVo细胞增殖的抑制IC50值
实施例编号 IC50/nM
2 B
5 A
7 B
13 B
145 B
147 A
148 B
164 B
197 B
228 B
235 B
239 B
261 B
RP3500 B
RP103 B
LoVo细胞增殖的抑制IC50值：A≤20nM；20nM≤B≤100nM。
测试例3、细胞增殖实验
以下方法通过检测细胞内ATP含量，根据IC50大小评价本公开化合物对SNU-601细胞增殖的抑制效果。实验方法简述如下：
一、实验材料及仪器
1.SNU-601，人胃癌肿瘤细胞(南京科佰，CBP60507)
2.胎牛血清(GIBCO,10099-141)
3.RPMI 1640培养基(Gibco，A1049101)
4.CellTite-Glo试剂(Promega，G7573)
5. 96孔细胞培养板(corning，3903)
6.胰酶(Gibco，25200056)
7.酶标仪(TECAN，INFINITE M Nano+)
二、实验步骤
SNU-601细胞培养在含10％FBS的RPMI 1640培养基中，一周传代2～3次，传代比例1:5或1:10。传代时，用胰酶消化细胞后转至离心管中，1000rpm离心5分钟，弃去上清培养基残液，加入新鲜培养基重悬细胞。在96孔细胞培养板中加入195μL的细胞悬液，密度为5.128×10 3细胞/mL，96孔板外围只加入200μL的完全培养基。将培养板在培养箱培养24小时(37℃，5％CO2)。
将待测样品用DMSO稀释成2mM，并以3倍依次稀释成10个浓度，并设置空白和对照孔。取配制成梯度浓度的待测化合物溶液10μL加入到50μL新鲜培养基中。再向培养板中加入5μL上述含药物的培养基溶液。将培养板在培养箱孵育5天(37℃，5％CO2)。在96孔细胞培养板中，弃去100μL/每孔，然后每孔加入50μL CellTiter-Glo试剂，室温避光摇晃10min，在PHERAstar中读取化学发光信号值，数据使用GraphPad软件处理。
三、实验结果
本发明化合物对SNU-601细胞增殖的抑制效果可通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见表3
表3本公开化合物对SNU-601细胞增殖的抑制IC50值
实施例编号 IC50/nM 实施例编号 IC50/nM
7 B 214 B
30 B 215 B
31 B 216 B
32 B 217 B
33 B 218 B
58 B 219 B
59 A 221 B
62 B 222 B
65 B 224 B
82 B 226 B
145 B 228 A
146 B 233 B
147 A 234 B
148 B 235 B
149 B 236 B
150 B 237 B
151 B 238 B
153 B 239 B
154 B 240 B
155 B 241 B
158 B 242 B
160 B 243 B
162 B 244 B
163 B 245 B
164 B 246 B
165 B 250 B
167 B 251 B
168 B 254 B
169 B 255 B
172 B 256 B
183 B 257 B
191 B 258 B
195 B 259 B
197 B 260 B
199 B 261 B
200 B 262 B
206 B 263 B
207 B 264 B
208 B 265 B
209 B RP3500 B
213 B RP103 B
SNU-601细胞增殖的抑制IC50值：A≤10nM；10nM≤B≤100nM。

Claims (69)

  1. 一种如下式(A)所示的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，
    Figure PCTCN2022139194-appb-100001
    其中，
    Q与N连接的键、N与Y连接的键中的其中之一为双键，当Q与N连接的键为双键时，N与Y连接的键为单键；当N与Y连接的键为双键时，Q与N连接的键为单键；
    X选自CR x或N；其中，R x每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、卤代C 1-6烷基；
    R Y为卤素、C 1-6烷基或氢；
    R Z数量为0、1、2或3个，每次出现时独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基；
    R选自C 6-12芳基、5-12元杂芳基、C 2-6炔基、C 3-12碳环基、3-12元杂环基其中的一种，其中，所述的C 6-12芳基、5-12元杂芳基、C 2-6炔基、C 3-12碳环基、3-12元杂环基均任选被以下一个或多个取代基取代：羟基、巯基、氨基、羧基、氰基、卤素、氧代基、氨酰基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12碳环基、C 6-12芳基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、3-12元杂环基、5-12元杂芳基、-C 1-6烷基-NH 2、-NHC 1-6烷基、-NH-5-12元杂芳基、-N(C 1-6烷基) 2、-NHCOC 1-6烷基、-NHCOC 3-6碳环基、-NHCOC 3-12芳基、-NHCO-3-12元杂芳基、-NHCO-3-12元杂环基、-NHCONHC 1-6烷基、-NHCONHC 3-12碳环基、-NHCONH-3-12元杂环基、-CONHC 1-6烷基、-CON(C 1-6烷基) 2、-C 1-6烷基-C 3-12碳环基、-C 1-6烷基-5-12元杂芳基、-C 1-6烷基-3-12元杂环基、-C 1-6烷基-C 6-12芳基，所述C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12碳环基、C 6-12芳基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、3-12元杂环基、5-12元杂芳基、-C 1-6烷基-NH 2、-NHC 1-6烷基、-NH-5-12元杂芳基、-N(C 1-6烷基) 2、-NHCOC 1-6烷基、-NHCOC 3-6碳环基、-NHCOC 3-12芳基、-NHCO-3-12元杂芳基、-NHCO-3-12元杂环基、-NHCONHC 1-6烷基、-NHCONHC 3-6碳环基、-CONHC 1-6烷基、-CON(C 1-6烷基) 2、-C 1-6烷基-C 3-12碳环基、-C 1-6烷基-5-12元杂芳基、-C 1-6烷基-3-12元杂环 基、-C 1-6烷基-C 6-12芳基任选被以下一个或多个取代基取代：羟基、巯基、氨基、羧基、氰基、卤素、氧代基、酰胺基、氨酰基、-SO 2NH 2、任选被卤素或羟基取代的C 1-6烷基、任选被卤素或羟基取代的C 2-6烯基、任选被卤素或羟基取代的C 2-6炔基、任选被卤素或羟基取代的C 1-6烷氧基、任选被卤素或羟基取代的-C 1-6烷基-OH、任选被卤素或羟基取代的-C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、任选被卤素或羟基取代的C 3-6环烷基、任选被卤素或羟基取代的C 6-12芳基、任选被卤素或羟基取代的-CH 2-C 6-12芳基、任选被卤素、羟基或C 1-3烷基取代的3-6元杂环基、任选被卤素、羟基或C 1-3烷基取代的5-10元杂芳基、任选被卤素或羟基取代的-SONHC 1-6烷基、任选被卤素或羟基取代的-SO 2C 1-6烷基、任选被卤素或羟基取代的-COC 1-6烷基、任选被卤素或羟基取代的-COC 3-6环烷基、任选被卤素或羟基取代的-COC 6-12芳基、任选被卤素或羟基取代的-NHSO 2C 1-6烷基、任选被卤素或羟基取代的-CONHC 1-6烷基、任选被卤素或羟基取代的-NHC 1-6烷基、任选被卤素或羟基取代的-N(C 1-6烷基) 2、任选被卤素或羟基取代的-NHC 3-6环烷基；
    当Q与N连接的键为双键时，N与Y连接的键为单键，此时，Q和Y均分别选自CR 1或N其中的一种；其中，R 1出现时分别独立选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、酰胺、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、4-6元杂环基；
    当N与Y连接的键为双键时，Q与N连接的键为单键，此时，Y选自C，Q选自CR 2R 3或NR 4其中的一种；其中，R 2、R 3、R 4每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、酰胺、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、4-6元杂环基；
    所述“杂环基”、“杂芳基”中的杂原子选自N、O或S，杂原子数目为1、2、3或4个。
  2. 权利要求1所述式(A)所示的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，式(A)所示的化合物进一步为式(A-1)、(A-2)、(A-3)、(A-4)、(A-5)、(A-6)或(A-7)所示：
    Figure PCTCN2022139194-appb-100002
    Figure PCTCN2022139194-appb-100003
    其中，式(A-1)、(A-2)、(A-3)、(A-4)、(A-5)、(A-6)或(A-7)中各取代基定义如式(A)所述。
  3. 一种式(I)所示的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，
    Figure PCTCN2022139194-appb-100004
    其中，
    Q与N连接的键、N与Y连接的键中的其中之一为双键，当Q与N连接的键为双键时，N与Y连接的键为单键；当N与Y连接的键为双键时，Q与N连接的键为单键；
    X选自CR x或N；其中，R x每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、卤代C 1-6烷基；
    R选自C 6-12芳基、5-12元杂芳基、C 2-6炔基、C 3-12碳环基、3-12元杂环基其中的一种，其中，所述的C 6-12芳基、5-12元杂芳基、C 2-6炔基、C 3-12碳环基、3-12元杂环基均任选被以下一个或多个取代基取代：羟基、巯基、氨基、羧基、氰基、卤素、氧代基、氨酰基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12碳环基、C 6-12芳基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、3-12元杂环基、5-12元杂芳基、-C 1-6烷基-NH 2、-NHC 1-6烷基、-NH-5-12元杂芳基、-N(C 1-6烷基) 2、-NHCOC 1-6烷基、-NHCOC 3-6碳环基、-NHCOC 3-12芳基、-NHCO-3-12元杂芳基、-NHCO-3-12元杂环基、-NHCONHC 1-6烷基、-NHCONHC 3-12碳环基、-NHCONH-3-12元杂环基、-CONHC 1-6烷基、-CON(C 1-6烷基) 2、-C 1-6烷基-C 3-12碳环基、-C 1-6烷基-5-12元杂芳基、-C 1-6烷基-3-12元杂环基、-C 1-6烷基-C 6-12芳基，所述C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12碳环基、C 6-12芳基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、3-12元杂环基、5-12元杂芳基、-C 1-6烷基-NH 2、-NHC 1-6烷基、-NH-5-12元杂芳基、-N(C 1-6烷基) 2、-NHCOC 1-6烷基、-NHCOC 3-6碳环基、-NHCOC 3-12芳基、-NHCO-3-12元杂芳基、-NHCO-3-12元杂环基、-NHCONHC 1-6烷基、-NHCONHC 3-6碳环基、-CONHC 1-6烷基、-CON(C 1-6烷基) 2、-C 1-6烷基-C 3-12碳环基、-C 1-6烷基-5-12元杂芳基、-C 1-6烷基-3-12元杂环基、-C 1-6烷基-C 6-12芳基任选被以下一个或多个取代基取代：羟基、巯基、氨基、羧基、氰基、卤素、氧代基、酰胺基、氨酰基、-SO 2NH 2、任选被卤素或羟基取代的C 1-6烷基、任选被卤素或羟基取代的C 2-6烯基、任选被卤素或羟基取代的C 2-6炔基、任选被卤素或羟基取代的C 1-6烷氧基、任选被卤素或羟基取代的-C 1-6烷基-OH、任选被卤素或羟基取代的-C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、任选被卤素或羟基取代的C 3-6环烷基、任选被卤素或羟基取代的C 6-12芳基、任选被卤素或羟基取代的3-6元杂环基、任选被卤素或羟基取代的5-10元杂芳基、任选被卤素或羟基取代的-SONHC 1-6烷基、任选被卤素或羟基取代的-SO 2C 1-6烷基、任选被卤素或羟基取代的-COC 1-6烷基、任选被卤素或羟基取代的-COC 3-6环烷基、任选被卤素或羟基取代的-COC 6-12芳基、任选被卤素或羟基取代的-NHSO 2C 1-6烷基、任选被卤素或羟基取代的-CONHC 1-6烷基、任选被卤素或羟基取代的-NHC 1-6烷基、任选被卤素或羟基取代的-N(C 1-6烷基) 2、任选被卤素或羟基取代的-NHC 3-6环烷基；
    当Q与N连接的键为双键时，N与Y连接的键为单键，此时，Q和Y均分别选自CR 1或N其中的一种；其中，R 1出现时分别独立选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、酰胺、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、4-6元杂环基；
    当N与Y连接的键为双键时，Q与N连接的键为单键，此时，Y选自C，Q选自CR 2R 3或NR 4其中的一种；其中，R 2、R 3、R 4每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、酰胺、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、4-6元杂环基。
  4. 权利要求3所述式(I)所示的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，其中，式(I)所示的化合物进一步为式(II)所示：
    Figure PCTCN2022139194-appb-100005
    其中，式(II)中各取代基定义如式(I)所述。
  5. 一种如下式(B)所示的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，
    Figure PCTCN2022139194-appb-100006
    其中，Q和Y均分别选自CR 1或N其中的一种；R 1选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、酰胺、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、4-6元杂环基；
    X选自CR x或N；其中，R x每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、卤代C 1-6烷基；
    R Y为卤素、C 1-6烷基或氢；
    R Z数量为0、1、2或3个，每次出现时独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基；
    R选自以下取代基：
    Figure PCTCN2022139194-appb-100007
    Figure PCTCN2022139194-appb-100008
    Figure PCTCN2022139194-appb-100009
    其中的一种。
  6. 权利要求5所述式(B)所示的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，式(B)所示的化合物进一步为式(B-1)、(B-2)、(B-3)、(B-4)或(B-5)所示：
    Figure PCTCN2022139194-appb-100010
    其中，式(B-1)、(B-2)、(B-3)、(B-4)或(B-5)中各取代基定义如式(B)所述。
  7. 一种式(III)所示的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，
    Figure PCTCN2022139194-appb-100011
    其中，Q和Y均分别选自CR 1或N其中的一种；R 1选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、酰胺、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、4-6元杂环基；
    X选自CR x或N；其中，R x每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、卤代C 1-6烷基；
    R选自以下取代基：
    Figure PCTCN2022139194-appb-100012
    Figure PCTCN2022139194-appb-100013
    Figure PCTCN2022139194-appb-100014
    其中的一种。
  8. 权利要求7所述化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，其中，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、酰胺、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基；
    进一步优选的，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、酰胺、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基；
    进一步优选的，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢、卤素、氰基、酰胺、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基；
    更进一步优选的，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢、F、Cl、Br、氰基、酰胺、甲基、乙基、甲氧基、甲硫基；
    更进一步优选的，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢、F、氰基、酰胺、甲硫基。
  9. 权利要求7～8中任一项所述化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，其中，X选自CR x；其中，R x选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C 1-6烷基；
    进一步优选的，R x选自氢、F、Cl、Br、羟基、氨基、氰基、甲基；
    更进一步优选的，R x选自氢。
  10. 权利要求7～9中任一项所述式(III)所示的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，其中，式(III)所示的化合物进一步为式(IV)所示：
    Figure PCTCN2022139194-appb-100015
    其中，式(IV)中各取代基定义如式(III)所述。
  11. 一种如下式(C)所示的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，
    Figure PCTCN2022139194-appb-100016
    其中，Q和Y均分别选自CR 1或N其中的一种；R 1选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、酰胺、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、4-6元杂环基；
    X选自CR x或N；其中，R x每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、卤代C 1-6烷基；
    R Y为卤素、C 1-6烷基或氢；
    R Z数量为0、1、2或3个，每次出现时独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、C 1-3烷基、 卤代C 1-3烷基；
    R A选自氢、羧基、-C 1-6烷基-NH 2、-Z-C 1-6烷基、-Z-C 3-12环烷基、-Z-C 6-12环烯基、-Z-C 6-12芳基、-Z-3-12元杂环基和-Z-5-12元杂芳基、-CONHC 1-6烷基；其中，-Z-选自键、-C(R 10)(R 11)-、-C(R 12)(R 13)C(R 14)(R 15)-、-N(R 16)-、-O-或-S-，其中R 10、R 11、R 12、R 13、R 14、R 15、R 16各自分别独立选自氢、甲基、乙基、羟基、羧基、氨基、酰胺基、氰基、氧代基，当连接在同一个原子上的R 10和R 11、R 12和R 13、R 14和R 15中的一个取代基选自氧代基时，另一个取代基不存在；所述-C 1-6烷基-NH 2、-Z-C 1-6烷基、-Z-C 3-12环烷基、-Z-C 6-12环烯基、-Z-C 6-12芳基、-Z-3-12元杂环基和-Z-5-12元杂芳基、-CONHC 1-6烷基任选被以下一个或多个取代基取代：羟基、氰基、卤素、氧代基、酰胺基、-SO 2NH 2、任选取代的C 1-6烷基、任选取代的C 1-6烷氧基、任选取代的-C 1-6羟基烷基、任选取代的C 6-12芳基、任选取代的3-6元杂环基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的-SONHC 1-6烷基、任选取代的-SO 2C 1-6烷基、任选取代的-COC 1-6烷基、任选取代的-COC 3-6环烷基、任选取代的-COC 6-12芳基、任选取代的-NHSO 2C 1-6烷基、任选取代的-CONHC 1-6烷基；所述任选取代为未取代或被以下一个或多个取代基取代：C 1-6烷基、羟基、卤素、氧代基；
    所述“杂环基”、“杂芳基”中的杂原子选自N、O或S，杂原子数目为1、2、3或4个。
  12. 根据权利要求11所述化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，其中，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、酰胺、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基；
    进一步优选的，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、酰胺、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基；
    进一步优选的，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢、卤素、氰基、酰胺、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基；
    更进一步优选的，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢、F、Cl、Br、氰基、酰胺、甲基、乙基、甲氧基、甲硫基；
    更进一步优选的，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢、F、氰基、酰胺、甲硫基；
    最优选的，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢。
  13. 根据权利要求11或12所述化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，其中，X选自CR x；其中，R x选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C 1-6烷基；
    进一步优选的，R x选自氢、F、Cl、Br、羟基、氨基、氰基、甲基；
    更进一步优选的，R x选自氢。
  14. 根据权利要求11至13任一项所述化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，其中，R Y为F、Cl、Br、甲基、乙基、正丙基、异丙基、氢；
    进一步优选的，R Y为F、Cl、Br、甲基、乙基、氢；
    更进一步优选的，R Y为甲基。
  15. 根据权利要求11至14任一项所述化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，其中，R Z数量为0、1、2或3个，每次出现时独立地选自F、Cl、Br、羟基、氰基、氨基、甲基、乙基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基；
    进一步优选的，R Z数量为0、1或2个，每次出现时独立地选自F、Cl、Br、羟基、甲基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基；
    更进一步优选的，R Z数量为0。
  16. 根据权利要求11至15任一项所述化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，其中，R A选自氢、羧基、酰胺、-C 1-4烷基-NH 2、-Z-C 1-4烷基、-Z-C 3-12环烷基、-Z-C 6-12环烯基、-Z-C 6-12芳基、-Z-3-12元杂环基和-Z-5-12元杂芳基、-CONHC 1-4烷基；其中，-Z-选自键、-C(R 10)(R 11)-、-C(R 12)(R 13)C(R 14)(R 15)-、-N(R 16)-，其中R 10、R 11、R 12、R 13、R 14、R 15、R 16各自分别独立选自氢、甲基、羟基、氨基、氰基、氧代基，当连接在同一个原子上的R 10和R 11、R 12和R 13、R 14和R 15中的一个取代基选自氧代基时，另一个取代基不存在；所述酰胺、-C 1-4烷基-NH 2、-Z-C 1-4烷基、-Z-C 3-12环烷基、-Z-C 6-12环烯基、-Z-C 6-12芳基、-Z-3-12元杂环基和-Z-5-12元杂芳基、-CONHC 1-4烷基任选被以下一个或多个取代基取代：羟基、氰基、卤素、氧代基、酰胺基、-SO 2NH 2、任选取代的C 1-4烷基、任选取代的C 1-4烷氧基、任选取代的-C 1-4烷基-OH、任选取代的C 6-12芳基、任选取代的3-6元杂环基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的-SONHC 1-4烷基、任选取代的-SO 2C 1-4烷基、任选取代的-COC 1-4烷基、任选取代的-COC 3-6环烷基、任选取代的-COC 6-12芳基、任选取代的-NHSO 2C 1-4烷基、任选取代的-CONHC 1-4烷基；所述任选取代为未取代或以下一个或多个取代基取代：甲基、乙基、正丙基、异丙基、羟基、卤素、氧代基；
    进一步优选的，R A选自氢、羧基、酰胺、-C 1-4烷基-NH 2、-Z-C 1-4烷基、-Z-C 3-6单环环烷基、-Z-6-8元螺环烷基、-Z-C 6环烯基、-Z-苯基、-Z-4-7元单环杂环基、-Z-6-8元桥杂环基、-Z-6-9元稠杂环基、-Z-7-11元螺杂环基、-Z-5-6元单环杂芳基、-Z-7-9元稠杂芳基，其中，-Z-选自键、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-NH-、-CH(OH)-、-CH(CN)-、-CH(CH 3)-、-CO-、-COCH 2-、-CH 2CO-、-COCO-、-CH(OH)CH 2-、-CH 2CH(OH)-、-CH(CN)CH 2-、-CH 2CH(CN)-、-CH(CH 3)CH 2-、-CH 2CH(CH 3)-、-CONH-、-CON(CH 3)-；所述酰胺、C 1-4烷基-NH 2、-Z-C 1-4烷基、-Z-C 3-6单环环烷基、-Z-6-8元螺环烷基、-Z-C 6环烯基、-Z-苯基、-Z-4-7元单环杂环基、-Z-6-8元桥杂环基、-Z-6-9元稠杂环基、-Z-7-11元螺杂环基、-Z-5-6元单环杂芳基、-Z-7-9元稠杂芳基任选被以下一个或多个取代基取代：羟基、氰基、卤素、氧代基、酰胺基、-SO 2NH 2、任选取代的甲基、任选取代的乙基、任选取代的正丙基、任选取代的异丙基、任选取代的甲氧基、任选取代的乙氧基、任选取代的羟甲基、任选取代的羟乙基、任选取代的苯基、任选取代的5-6元杂环基、任选取代的5-6元杂 芳基、任选取代的-SONHCH 3、任选取代的-SO 2CH 3、任选取代的-COCH 3、任选取代的-COCH 2CH 3、任选取代的-COC 3-6环烷基、任选取代的-CO-苯基、任选取代的-NHSO 2CH 3、任选取代的-CONHCH 3；所述任选取代为未取代或以下一个或多个取代基取代：甲基、乙基、羟基、卤素、氧代基；
    进一步优选的，R A选自氢、羧基、任选取代的下述取代基：酰胺、-Z-甲基、-Z-乙基、-Z-正丙基、-Z-异丙基、-Z-环丙基、-Z-环丁基、-Z-环戊基、-Z-环己基、-Z-C 6环烯基、-Z-C 6/C 3螺环烷基、-Z-5元单环杂环基、-Z-6元单环杂环基、-Z-7元单环杂环基、-Z-5元单环杂芳基、-Z-6元单环杂芳基、-Z-苯基、-Z-7元桥杂环基、-Z-8元桥杂环基、-Z-6元/3元稠杂环基、-Z-6元/4元稠杂环基、-Z-6元/5元稠杂环基、-Z-3元/6元稠杂环基、-Z-4元/6元稠杂环基、-Z-5元/6元稠杂环基、-Z-3元/4元稠杂环基、-Z-4元/3元稠杂环基、-Z-5元/3元稠杂环基、-Z-3元/5元稠杂环基、-Z-5元/4元稠杂环基、-Z-4元/5元稠杂环基、-Z-5元/5元稠杂环基、-Z-4元/4元稠杂环基、-Z-4元/4元螺杂环基、-Z-5元/4元螺杂环基、-Z-4元/5元螺杂环基、-Z-5元/5元螺杂环基、-Z-4元/6元螺杂环基、-Z-6元/4元螺杂环基、-Z-5元/6元螺杂环基、-Z-6元/5元螺杂环基、-Z-6元/6元螺杂环基、-Z-5元/5元稠杂芳基、-Z-5元/6元稠杂芳基、-Z-6元/5元稠杂芳基、-甲基-NH 2、-乙基-NH 2、-CONHCH 3和-CONHCH 2CH 3，其中，-Z-选自键、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-NH-、-CONH-；所述任选取代为未取代或被以下一个或多个取代基取代：羟基、氰基、卤素、氧代基、酰胺基、-SO 2NH 2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、卤代甲基、卤代乙基、卤代正丙基、卤代异丙基、甲氧基、乙氧基、羟甲基、羟乙基、苯基、苯甲基、卤代苯基、5-6元杂环基、甲基取代的5-6元杂环基、卤代5-6元杂环基、5-6元杂芳基、甲基取代的5-6元杂芳基、卤代5-6元杂芳基、-SONHCH 3、-SO 2CH 3、-COCH 3、-COCH 2CH 3、-COC 3-6环烷基、-CO-苯基、-NHSO 2CH 3、-CONHCH 3；
    进一步优选的，R A选自氢、羧基、任选取代的下述取代基：甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲氨基、乙氨基、苯基、酰胺基、
    Figure PCTCN2022139194-appb-100017
    Figure PCTCN2022139194-appb-100018
    Figure PCTCN2022139194-appb-100019
    Figure PCTCN2022139194-appb-100020
    所述任选取代为未取代或被选自以下一个或多个取代基取代：羟基、氰基、F、Cl、Br、氧代基、酰胺基、-SO 2NH 2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、羟甲基、苯甲基、任选被甲基或卤素取代的苯基、任选被甲基或卤素取代的吡啶基、任选被甲基或卤素取代的吡唑基、-SONHCH 3、-SO 2CH 3、-COCH 3、-COCH 2CH 3、-CO-环丙基、-CO-环丁基、-CO-环戊基、-CO-苯基、-NHSO 2CH 3、-CONHCH 3；
    进一步优选的，R A选自氢、羧基、
    Figure PCTCN2022139194-appb-100021
    Figure PCTCN2022139194-appb-100022
    Figure PCTCN2022139194-appb-100023
    Figure PCTCN2022139194-appb-100024
    其中的一种。
  17. 权利要求11-16任一项所述式(C)所示的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，式(C)所示的化合物进一步为式(C-1)、(C-2)、(C-3)、(C-4)或(C-5)所示：
    Figure PCTCN2022139194-appb-100025
    Figure PCTCN2022139194-appb-100026
    其中，式(C-1)、(C-2)、(C-3)、(C-4)或(C-5)中各取代基定义如式(C)所述。
  18. 一种式(V)所示的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，
    Figure PCTCN2022139194-appb-100027
    其中，Q和Y均分别选自CR 1或N其中的一种；R 1选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、酰胺、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、4-6元杂环基；
    X选自CR x或N；其中，R x每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、卤代C 1-6烷基；
    R A选自氢、羧基、-C 1-6烷基-NH 2、-Z-C 1-6烷基、-Z-C 3-12环烷基、-Z-C 6-12环烯基、-Z-C 6-12芳基、-Z-3-12元杂环基和-Z-5-12元杂芳基、-CONHC 1-6烷基；其中，-Z-选自键、-C(R 10)(R 11)-、-C(R 12)(R 13)C(R 14)(R 15)-、-N(R 16)-、-O-或-S-，其中R 10、R 11、R 12、R 13、R 14、R 15、R 16各自分别独立选自氢、甲基、乙基、羟基、羧基、氨基、酰胺基、氰基、氧代基，当连接在同一个原子上的R 10和R 11、R 12和R 13、R 14和R 15中的一个取代基选自氧代基时，另一个取代基不存在；所述-C 1-6烷基-NH 2、-Z-C 1-6烷基、-Z-C 3-12环烷基、-Z-C 6-12环烯基、-Z-C 6-12芳基、-Z-3-12元杂环基和-Z-5-12元杂芳基、-CONHC 1-6烷基任选被以下一个或多个取代基取代：羟基、氰基、卤素、氧代基、酰胺基、-SO 2NH 2、任选取代的C 1-6烷基、任选取代的C 1-6烷氧基、任选取代的 -C 1-6烷羟基、任选取代的C 6-12芳基、任选取代的3-6元杂环基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的-SONHC 1-6烷基、任选取代的-SO 2C 1-6烷基、任选取代的-COC 1-6烷基、任选取代的-COC 3-6环烷基、任选取代的-COC 6-12芳基、任选取代的-NHSO 2C 1-6烷基、任选取代的-CONHC 1-6烷基；所述任选取代为未取代或被以下一个或多个取代基取代：C 1-6烷基、羟基、卤素、氧代基。
  19. 权利要求18所述化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，其中，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、酰胺、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基；
    进一步优选的，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、酰胺、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基；
    进一步优选的，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢、卤素、氰基、酰胺、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基；
    更进一步优选的，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢、F、Cl、Br、氰基、酰胺、甲基、乙基、甲氧基、甲硫基；
    更进一步优选的，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢、F、氰基、酰胺、甲硫基。
  20. 权利要求18～19中任一项所述化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，其中，X选自CR x；其中，R x选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C 1-6烷基；
    进一步优选的，R x选自氢、F、Cl、Br、羟基、氨基、氰基、甲基；
    更进一步优选的，R x选自氢。
  21. 权利要求18～20中任一项所述化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，其中，R A选自氢、羧基、-C 1-4烷基-NH 2、-Z-C 1-4烷基、-Z-C 3-12环烷基、-Z-C 6-12环烯基、-Z-C 6-12芳基、-Z-3-12元杂环基和-Z-5-12元杂芳基、-CONHC 1-4烷基；其中，-Z-选自键、-C(R 10)(R 11)-、-C(R 12)(R 13)C(R 14)(R 15)-、-N(R 16)-，其中R 10、R 11、R 12、R 13、R 14、R 15、R 16各自分别独立选自氢、甲基、羟基、氨基、氰基、氧代基，当连接在同一个原子上的R 10和R 11、R 12和R 13、R 14和R 15中的一个取代基选自氧代基时，另一个取代基不存在；所述-C 1-4烷基-NH 2、-Z-C 1-4烷基、-Z-C 3-12环烷基、-Z-C 6-12环烯基、-Z-C 6-12芳基、-Z-3-12元杂环基和-Z-5-12元杂芳基、-CONHC 1-4烷基任选被以下一个或多个取代基取代：羟基、氰基、卤素、氧代基、酰胺基、-SO 2NH 2、任选取代的C 1-4烷基、任选取代的C 1-4烷氧基、任选取代的-C 1-4烷基-OH、任选取代的C 6-12芳基、任选取代的3-6元杂环基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的-SONHC 1-4烷基、任选取代的-SO 2C 1-4烷基、任选取代的-COC 1-4烷基、任选取代的-COC 3-6环烷基、任选取代的-COC 6-12芳基、任选取代的-NHSO 2C 1-4烷基、任选取代的-CONHC 1-4烷基；所述任选取代为未取代或以下一个或多个取代基取代：甲基、乙基、正丙基、异丙基、羟基、卤素、氧代基；
    进一步优选的，R A选自氢、羧基、-C 1-4烷基-NH 2、-Z-C 1-4烷基、-Z-C 3-6单环环烷基、-Z-6-8元螺环烷基、-Z-C 6环烯基、-Z-苯基、-Z-4-7元单环杂环基、-Z-6-8元桥杂环基、-Z-6-9元稠杂环基、-Z-7-11元螺杂环基、-Z-5-6元单环杂芳基、-Z-7-9元稠杂芳基，其中，-Z-选自键、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-NH-、-CH(OH)-、-CH(CN)-、-CH(CH 3)-、-CO-、-COCH 2-、-CH 2CO-、-COCO-、-CH(OH)CH 2-、-CH 2CH(OH)-、-CH(CN)CH 2-、-CH 2CH(CN)-、-CH(CH 3)CH 2-、-CH 2CH(CH 3)-、-CONH-、-CON(CH 3)-；所述C 1-4烷基-NH 2、-Z-C 1-4烷基、-Z-C 3-6单环环烷基、-Z-6-8元螺环烷基、-Z-C 6环烯基、-Z-苯基、-Z-4-7元单环杂环基、-Z-6-8元桥杂环基、-Z-6-9元稠杂环基、-Z-7-11元螺杂环基、-Z-5-6元单环杂芳基、-Z-7-9元稠杂芳基任选被以下一个或多个取代基取代：羟基、氰基、卤素、氧代基、酰胺基、-SO 2NH 2、任选取代的甲基、任选取代的乙基、任选取代的正丙基、任选取代的异丙基、任选取代的甲氧基、任选取代的乙氧基、任选取代的羟甲基、任选取代的羟乙基、任选取代的苯基、任选取代的5-6元杂环基、任选取代的5-6元杂芳基、任选取代的-SONHCH 3、任选取代的-SO 2CH 3、任选取代的-COCH 3、任选取代的-COCH 2CH 3、任选取代的-COC 3-6环烷基、任选取代的-CO-苯基、任选取代的-NHSO 2CH 3、任选取代的-CONHCH 3；所述任选取代为未取代或以下一个或多个取代基取代：甲基、乙基、羟基、卤素、氧代基；
    进一步优选的，R A选自氢、羧基、任选取代的下述取代基：-Z-甲基、-Z-乙基、-Z-正丙基、-Z-异丙基、-Z-环丙基、-Z-环丁基、-Z-环戊基、-Z-环己基、-Z-C 6环烯基、-Z-C 6/C 3螺环烷基、-Z-5元单环杂环基、-Z-6元单环杂环基、-Z-7元单环杂环基、-Z-5元单环杂芳基、-Z-6元单环杂芳基、-Z-苯基、-Z-7元桥杂环基、-Z-8元桥杂环基、-Z-6元/3元稠杂环基、-Z-6元/4元稠杂环基、-Z-6元/5元稠杂环基、-Z-3元/6元稠杂环基、-Z-4元/6元稠杂环基、-Z-5元/6元稠杂环基、-Z-3元/4元稠杂环基、-Z-4元/3元稠杂环基、-Z-5元/3元稠杂环基、-Z-3元/5元稠杂环基、-Z-5元/4元稠杂环基、-Z-4元/5元稠杂环基、-Z-5元/5元稠杂环基、-Z-4元/4元稠杂环基、-Z-5元/4元螺杂环基、-Z-4元/5元螺杂环基、-Z-5元/5元螺杂环基、-Z-4元/6元螺杂环基、-Z-6元/4元螺杂环基、-Z-5元/6元螺杂环基、-Z-6元/5元螺杂环基、-Z-6元/6元螺杂环基、-Z-5元/5元稠杂芳基、-Z-5元/6元稠杂芳基、-Z-6元/5元稠杂芳基、-甲基-NH 2、-乙基-NH 2、-CONHCH 3和-CONHCH 2CH 3，其中，-Z-选自键、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-NH-、-CONH-；所述任选取代为未取代或被以下一个或多个取代基取代：羟基、氰基、卤素、氧代基、酰胺基、-SO 2NH 2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、卤代甲基、卤代乙基、卤代正丙基、卤代异丙基、甲氧基、乙氧基、羟甲基、羟乙基、苯基、苯甲基、卤代苯基、5-6元杂环基、甲基取代的5-6元杂环基、卤代5-6元杂环基、5-6元杂芳基、甲基取代的5-6元杂芳基、卤代5-6元杂芳基、-SONHCH 3、-SO 2CH 3、-COCH 3、-COCH 2CH 3、-COC 3-6环烷基、-CO-苯基、-NHSO 2CH 3、-CONHCH 3；
    进一步优选的，R A选自氢、羧基、任选取代的下述取代基：甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲氨基、乙氨基、苯基、
    Figure PCTCN2022139194-appb-100028
    Figure PCTCN2022139194-appb-100029
    Figure PCTCN2022139194-appb-100030
    所述任选取代为未取代或被选自以下一个或多个取代基取代：羟基、氰基、F、Cl、Br、氧代基、酰胺基、-SO 2NH 2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、羟甲基、苯甲基、任选被甲基或卤素取代的苯基、任选被甲基或卤素取代的吡啶基、任选被甲基或卤素取代的吡唑基、-SONHCH 3、-SO 2CH 3、-COCH 3、-COCH 2CH 3、-CO-环丙基、-CO-环丁基、-CO-环戊基、-CO-苯基、-NHSO 2CH 3、-CONHCH 3；
    进一步优选的，R A选自氢、羧基、
    Figure PCTCN2022139194-appb-100031
    Figure PCTCN2022139194-appb-100032
    Figure PCTCN2022139194-appb-100033
    Figure PCTCN2022139194-appb-100034
    其中的一种。
  22. 权利要求18～21中任一项所述化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，其中，式(V)所示的化合物进一步为式(VI)所示：
    Figure PCTCN2022139194-appb-100035
    其中，式(VI)中各取代基定义如式(V)所述。
  23. 一种如下式(D)所示的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，
    Figure PCTCN2022139194-appb-100036
    其中，Q和Y均分别选自CR 1或N其中的一种；R 1选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、酰胺、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、4-6元杂环基；
    X选自CR x或N；其中，R x每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 1-6烷氧基，C 3-8环烷基、卤代C 1-6烷基；
    R Y为卤素、C 1-6烷基或氢；
    R Z数量为0、1、2或3个，每次出现时独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基；
    G选自苯环或吡啶环；
    R W数目为1、2或3个，分别独立选自氢、卤素、氰基、氨基、羟基、羧基、磺酰基、磺酰胺基、砜、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烷基、C 3-6环烯基、3-10元杂环基、C 6-12芳基、5-10元杂芳基、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2；
    R D选自-NR 7C(O)R 8或-NR 7C(O)NR 7R 8，其中R 7分别独立选自氢、氰基、羟基、卤素、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基、C 3-6碳环基、芳基，R 8选自任选取代的下述取代基：C 1-6烷基、C 3-12碳环基、C 6-12芳基、3-12元杂环基、5-12元杂芳基，所述任选取代为未取代或被以下一个或多个取代基取代：羟基、氨基、氰基、卤素、氧代基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、-S(O) 2C 1-6烷基、-COC 1-6烷基；
    所述“杂环基”、“杂芳基”中的杂原子选自N、O或S，杂原子数目为1、2、3或4个。
  24. 权利要求23所述化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，其中，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、酰胺、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基；
    进一步优选的，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、酰胺、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基；
    进一步优选的，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢、卤素、氰基、酰胺、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基；
    更进一步优选的，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢、F、Cl、Br、氰基、酰胺、甲基、乙基、甲氧基、甲硫基；
    更进一步优选的，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢、F、氰基、酰胺、甲硫基；
    最优选的，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢。
  25. 权利要求23或24所述化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，其中，X选自CR x；其中，R x选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C 1-6烷基；
    进一步优选的，R x选自氢、F、Cl、Br、羟基、氨基、氰基、甲基；
    更进一步优选的，R x选自氢。
  26. 权利要求23至25任一项所述化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，其中，R Y为F、Cl、Br、甲基、乙基、正丙基、异丙基、氢；
    进一步优选的，R Y为F、Cl、Br、甲基、乙基、氢；
    更进一步优选的，R Y为甲基。
  27. 权利要求23至26任一项所述化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，其中，R Z数量为0、1、2或3个，每次出现时独立地选自F、Cl、Br、羟基、氰基、氨基、甲基、乙基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基；
    进一步优选的，R Z数量为0、1或2个，每次出现时独立地选自F、Cl、Br、羟基、甲基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基；
    更进一步优选的，R Z数量为0。
  28. 权利要求23至27任一项所述化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，其中，R W数目为1、2或3个，分别独立选自氢、卤素、氰基、氨基、羟基、羧基、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NHC 1-3烷基、-N(C 1-3烷基) 2；
    进一步优选的，R W数目为1、2或3个，分别独立选自氢、F、Cl、Br、氰基、氨基、羟基、羧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、-NHCH 3、-N(CH 3) 2；
    进一步优选的，R W数目为1、2或3个，分别独立选自氢、F、Cl、Br、氰基、氨基、羟基、羧基、甲基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基；
    更进一步优选的，R W数目为1个或2，选自氢、甲基、F、氰基、甲氧基。
  29. 权利要求23至28任一项所述化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，其中，R D选自-NR 7C(O)R 8或-NR 7C(O)NR 7R 8，其中R 7分别独立选自氢、氰基、羟基、F、Cl、Br、甲基、乙基、环丙基、苯基，R 8选自任选取代的下述取代基：C 1-4烷基、C 3-10环烷基、C 6-10芳基、3-8元杂环基、5-6元杂芳基，所述任选取代为未取代或被以下一个或多个取代基取代：羟基、氨基、氰基、卤素、氧代基、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基、-S(O) 2C 1-3烷基、-COC 1-3烷基；
    进一步优选的，R D选自-NR 7C(O)R 8或-NR 7C(O)NR 7R 8，其中R 7分别独立选自氢、氰基、甲基、乙基、环丙基、苯基，R 8选自任选取代的下述取代基：甲基、乙基、正丙基、异丙基、C 3-6单环环烷基、苯基、3-6元单环杂环基、7-9元桥杂环基、C 7-10桥环烷基、5-6元单环杂芳基，所述任选取代为未取代或被以下一个或多个取代基取代：羟基、氨基、氰基、卤素、氧代基、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基、-S(O) 2C 1-3烷基、-COC 1-3烷基；
    进一步优选的，R D选自-NR 7C(O)R 8或-NR 7C(O)NR 7R 8，其中R 7分别独立选自氢、甲基、乙基、环丙基、苯基，R 8选自任选取代的下述取代基：甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、吡啶基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡咯基、哌嗪基、C 10桥环烷基、8元桥杂环基，所述任选取代为未取代或被以下一个或多个取代基取代：羟基、氨基、氰基、F、Cl、Br、氧代基、甲基、乙基、-S(O) 2CH 3烷基、乙酰基；
    进一步优选的，G为吡啶环，R D、R w与其连接的吡啶环选自：
    Figure PCTCN2022139194-appb-100037
    Figure PCTCN2022139194-appb-100038
    进一步优选的，G为苯环，R D、R w与其连接的苯环选自结构：
    Figure PCTCN2022139194-appb-100039
    Figure PCTCN2022139194-appb-100040
    Figure PCTCN2022139194-appb-100041
    Figure PCTCN2022139194-appb-100042
  30. 权利要求23-29任一项所述式(D)所示的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，式(D)所示的化合物进一步为式(D-1)、(D-2)、(D-3)、(D-4)或(D-5)所示：
    Figure PCTCN2022139194-appb-100043
    其中，式(D-1)、(D-2)、(D-3)、(D-4)或(D-5)中各取代基定义如式(D)所述。
  31. 一种如下式(VII)所示的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，
    Figure PCTCN2022139194-appb-100044
    其中，Q和Y均分别选自CR 1或N其中的一种；R 1选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、酰胺、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、4-6元杂环基；
    X选自CR x或N；其中，R x每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 1-6烷氧基，C 3-8环烷基、卤代C 1-6烷基；
    R W数目为1、2或3个，分别独立选自氢、卤素、氰基、氨基、羟基、羧基、磺酰基、磺酰胺基、砜、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烷基、C 3-6环烯基、3-10元杂环基、C 6-12芳基、5-10元杂芳基、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2；
    R D选自-NR 7C(O)R 8或-NR 7C(O)NR 7R 8，其中R 7分别独立选自氢、氰基、羟基、卤素、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基、C 3-6碳环基、芳基，R 8选自任选取代的下述取代基：C 1-6烷基、C 3-12碳环基、C 6-12芳基、3-12元杂环基、5-12元杂芳基，所述任选取代为未取代或被以下一个或多个取代基取代：羟基、氨基、氰基、卤素、氧代基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、-S(O) 2C 1-6烷基、-COC 1-6烷基。
  32. 权利要求31所述化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，其中，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、酰胺、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基；
    进一步优选的，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、酰胺、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基；
    进一步优选的，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢、卤素、氰基、酰胺、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基；
    更进一步优选的，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢、F、Cl、Br、氰基、酰胺、甲基、乙基、甲氧基、甲硫基；
    更进一步优选的，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢、F、氰基、酰胺、甲硫基。
  33. 权利要求31～32中任一项所述化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，其中，X选自CR x；其中，R x选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C 1-6烷基；
    进一步优选的，R x选自氢、F、Cl、Br、羟基、氨基、氰基、甲基；
    更进一步优选的，R x选自氢。
  34. 权利要求31～33中任一项所述化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，其中，R W数目为1、2或3个，分别独立选自氢、卤素、氰基、氨基、羟基、羧基、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NHC 1-3烷基、-N(C 1-3烷基) 2；
    进一步优选的，R W数目为1、2或3个，分别独立选自氢、F、Cl、Br、氰基、氨基、羟基、羧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、-NHCH 3、-N(CH 3) 2；
    进一步优选的，R W数目为1、2或3个，分别独立选自氢、F、Cl、Br、氰基、氨基、羟基、羧基、甲基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基；
    更进一步优选的，R W数目为1个或2，选自氢、甲基、F。
  35. 权利要求31～34中任一项所述化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，其中，R D选自-NR 7C(O)R 8或-NR 7C(O)NR 7R 8，其中R 7分别独立选自氢、氰基、羟基、F、Cl、Br、甲基、乙基、环丙基、苯基，R 8选自任选取代的下述取代基：C 1-4烷基、C 3-10环烷基、C 6-10芳基、3-8元杂环基、5-6元杂芳基，所述任选取代为未取代或被以下一个或多个取代基取代：羟基、氨基、氰基、卤素、氧代基、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基、-S(O) 2C 1-3烷基、-COC 1-3烷基；
    进一步优选的，R D选自-NR 7C(O)R 8或-NR 7C(O)NR 7R 8，其中R 7分别独立选自氢、氰基、甲基、乙基、环丙基、苯基，R 8选自任选取代的下述取代基：甲基、乙基、正丙基、异丙基、C 3-6单环环烷基、苯基、3-6元单环杂环基、7-9元桥杂环基、C 7-10桥环烷基、5-6元单环杂芳基，所述任选取代为未取代或被以下一个或多个取代基取代：羟基、氨基、氰基、卤素、氧代基、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基、-S(O) 2C 1-3烷基、-COC 1-3烷基；
    进一步优选的，R D选自-NR 7C(O)R 8或-NR 7C(O)NR 7R 8，其中R 7分别独立选自氢、甲基、环丙基、苯基，R 8选自任选取代的下述取代基：甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、吡啶基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡咯基、C 10桥环烷基、8元桥杂环基，所述任选取代为未取代或被以下一个或多个取代基取代：羟基、氨基、氰基、F、Cl、Br、氧代基、甲基、乙基、-S(O) 2CH 3烷基、乙酰基；
    进一步优选的，R D位于与苯环相连的并环的对位。
  36. 权利要求31～35任一项所述化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，其中，R D、R w与其连接的苯环选自结构：
    Figure PCTCN2022139194-appb-100045
    Figure PCTCN2022139194-appb-100046
  37. 权利要求31～36任一项所述化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，其中，式(VII)所示的化合物进一步为式(IX)所示：
    Figure PCTCN2022139194-appb-100047
    其中，式(IX)中各取代基定义如式(VII)所述。
  38. 一种如下式(E)所示的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，
    Figure PCTCN2022139194-appb-100048
    其中，Q和Y均分别选自CR 1或N其中的一种；R 1选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、酰胺、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、4-6元杂环基；
    X选自CR x或N；其中，R x每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 1-6烷氧基，C 3-8环烷基、卤代C 1-6烷基；
    R Y为卤素、C 1-6烷基或氢；
    R Z数量为0、1、2或3个，每次出现时独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基；
    G选自苯环或吡啶环；
    R W数目为1、2或3个，分别独立选自氢、卤素、氰基、氨基、羟基、羧基、磺酰基、磺酰胺基、砜、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烷基、C 3-6环烯基、3-10元杂环基、C 6-12芳基、5-10元杂芳基、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2；
    R e选自4-12元杂环基、5-12元杂芳基、C 3-12碳环基、C 6-12芳基，其中所述4-12元杂环基、5-12元杂芳基、C 3-12碳环基、C 6-12芳基均任选被以下一种或多种取代基取代：卤素、羟基、氨 基、氰基、硝基、羧基、氧代基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烷基、C 3-6环烯基、3-10元杂环基、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、-C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、-C 1-6烷基-C 6-12芳基；
    所述“杂环基”、“杂芳基”中的杂原子选自N、O或S，杂原子数目为1、2、3或4个。
  39. 根据权利要求38所述化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，其中，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、酰胺、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基；
    进一步优选的，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、酰胺、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基；
    进一步优选的，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢、卤素、氰基、酰胺、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基；
    更进一步优选的，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢、F、Cl、Br、氰基、酰胺、甲基、乙基、甲氧基、甲硫基；
    更进一步优选的，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢、F、氰基、酰胺、甲硫基；
    最优选的，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢。
  40. 根据权利要求38～39中任一项所述化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，其中，X选自CR x；其中，R x选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C 1-6烷基；
    进一步优选的，R x选自氢、F、Cl、Br、羟基、氨基、氰基、甲基；
    更进一步优选的，R x选自氢。
  41. 根据权利要求38～40中任一项所述化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，其中，R Y为F、Cl、Br、甲基、乙基、正丙基、异丙基、氢；
    进一步优选的，R Y为F、Cl、Br、甲基、乙基、氢；
    更进一步优选的，R Y为甲基。
  42. 根据权利要求38～41中任一项所述化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，其中，R Z数量为0、1、2或3个，每次出现时独立地选自F、Cl、Br、羟基、氰基、氨基、甲基、乙基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基；
    进一步优选的，R Z数量为0、1或2个，每次出现时独立地选自F、Cl、Br、羟基、甲基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基；
    更进一步优选的，R Z数量为0。
  43. 根据权利要求38～42中任一项所述化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，其中，R W数目为1、2或3个，分别独立选自氢、卤素、氰基、氨基、羟基、羧基、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NHC 1-3烷基、-N(C 1-3烷基) 2；
    进一步优选的，R W数目为1、2或3个，分别独立选自氢、F、Cl、Br、氰基、氨基、羟基、羧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、-NHCH 3、-N(CH 3) 2；
    进一步优选的，R W数目为1、2或3个，分别独立选自氢、F、Cl、Br、氰基、氨基、羟基、羧基、甲基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、-NHCH 3；
    更进一步优选的，R W数目为1或2个，分别独立选自氢、甲基、氰基、F、三氟甲基、-NHCH 3。
  44. 根据权利要求38～43中任一项所述化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，其中，
    R e选自4-7元单环杂环基、6-8元桥杂环基、7-11元螺杂环基、6-10元稠杂环基、5-6元单环杂芳基、C 5-6单环环烷基、C 6环烯基、苯基，其中所述4-7元单环杂环基、6-8元桥杂环基、7-11元螺杂环基、8-10元稠杂环基、5-6元单环杂芳基、C 3-6单环环烷基、C 6环烯基、苯基均任选被以下一种或多种取代基取代：卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、羧基、氧代基、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3羟烷基、C 3-6环烷基、3-6元单环杂环基、-NHC 1-3烷基、-N(C 1-3烷基) 2、C 1-3烷基-O-C 1-3烷基、-C 1-3烷基-苯基；
    进一步优选的，R e选自任选取代的下述取代基：4元单环杂环基、5元单环杂环基、6元单环杂环基、7元单环杂环基、7元桥杂环基、8元桥杂环基、4元/4元螺杂环基、4元/5元螺杂环基、5元/4元螺杂环基、5元/5元螺杂环基、4元/6元螺杂环基、6元/4元螺杂环基、5元/6元螺杂环基、6元/5元螺杂环基、6元/6元螺杂环基、5元/3元稠杂环基、5元/5元稠杂环基、5元/6元稠杂环基、6元/5元稠杂环基、6元/6元稠杂环基、5元单环杂芳基、6元单环杂芳基、环戊基、环己基、C 6环烯基、苯基，所述任选取代为未取代或被以下一种或多种取代基取代：卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、羧基、氧代基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、羟基甲基、羟基乙基、环丙基、环丁基、3元单环杂环基、4元单环杂环基、-CH 2OCH 3、-CH 2CH 2OCH 3、-CH 2-苯基；
    进一步优选的，R e选自任选取代的下述取代基：
    Figure PCTCN2022139194-appb-100049
    Figure PCTCN2022139194-appb-100050
    Figure PCTCN2022139194-appb-100051
    所述任选取代为未取代或被以下一种或多种取代基取代：F、Cl、Br、羟基、氰基、氧代基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、羟基甲基、羟基乙基、环丙基、环丁基、-CH 2OCH 3、-CH 2CH 2OCH 3、-CH 2-苯基。
  45. 根据权利要求38～44中任一项所述化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，其中，G为吡啶环，R W、R e与其连接的吡啶环选自结构：
    Figure PCTCN2022139194-appb-100052
    Figure PCTCN2022139194-appb-100053
    更进一步优选的，G为苯环，R W、R e与其连接的苯环选自结构：
    Figure PCTCN2022139194-appb-100054
    Figure PCTCN2022139194-appb-100055
    Figure PCTCN2022139194-appb-100056
    Figure PCTCN2022139194-appb-100057
  46. 根据权利要求38～45中任一项所述化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，其中，式(E)所示的化合物进一步为式(E-1)、(E-2)、(E-3)、(E-4)或(E-5)所示：
    Figure PCTCN2022139194-appb-100058
    其中，式(E-1)、(E-2)、(E-3)、(E-4)或(E-5)中各取代基定义如式(E)所述。
  47. 一种如下式(X)所示的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，
    Figure PCTCN2022139194-appb-100059
    其中，Q和Y均分别选自CR 1或N其中的一种；R 1选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、酰胺、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、4-6元杂环基；
    X选自CR x或N；其中，R x每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 1-6烷氧基，C 3-8环烷基、卤代C 1-6烷基；
    R W数目为1、2或3个，分别独立选自氢、卤素、氰基、氨基、羟基、羧基、磺酰基、磺酰胺基、砜、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烷基、C 3-6环烯基、3-10元杂环基、C 6-12芳基、5-10元杂芳基、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2；
    R e选自4-12元杂环基、5-12元杂芳基、C 3-12碳环基、C 6-12芳基，其中所述4-12元杂环基、5-12元杂芳基、C 3-12碳环基、C 6-12芳基均任选被以下一种或多种取代基取代：卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、羧基、氧代基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烷基、C 3-6环烯基、3-10元杂环基、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基。
  48. 权利要求47所述化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，其中，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、酰胺、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基；
    进一步优选的，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、酰胺、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基；
    进一步优选的，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢、卤素、氰基、酰胺、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基；
    更进一步优选的，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢、F、Cl、Br、氰基、酰胺、甲基、乙基、甲氧基、甲硫基；
    更进一步优选的，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢、F、氰基、酰胺、甲硫基。
  49. 权利要求47～48任一项所述化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，其中，X选自CR x；其中，R x选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C 1-6烷基；
    进一步优选的，R x选自氢、F、Cl、Br、羟基、氨基、氰基、甲基；
    更进一步优选的，R x选自氢。
  50. 权利要求47～49中任一项所述化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，其中，R W数目为1、2或3个，分别独立选自氢、卤素、氰基、氨基、羟基、羧基、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-NHC 1-3烷基、-N(C 1-3烷基) 2；
    进一步优选的，R W数目为1、2或3个，分别独立选自氢、F、Cl、Br、氰基、氨基、羟基、羧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、-NHCH 3、-N(CH 3) 2；
    进一步优选的，R W数目为1、2或3个，分别独立选自氢、F、Cl、Br、氰基、氨基、羟基、羧基、甲基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、-NHCH 3；
    更进一步优选的，R W数目为1个，选自氢、甲基、氰基、F、-NHCH 3。
  51. 权利要求47～50任一项所述化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，其中，R e选自4-7元单环杂环基、6-8元桥杂环基、7-11元螺杂环基、6-10元稠杂环基、5-6元单环杂芳基、C 3-6单环环烷基、C 6环烯基、苯基，其中所述4-7元单环杂环基、6-8元桥杂环基、7-11元螺杂环基、8-10元稠杂环基、5-6元单环杂芳基、C 3-6单环环烷基、C 6环烯基、苯基均任选被以下一种或多种取代基取代：卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、羧基、氧代基、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3羟烷基、C 3-6环烷基、3-6元单环杂环基、-NHC 1-3烷基、-N(C 1-3烷基) 2、C 1-3烷基-O-C 1-3烷基；
    进一步优选的，R e选自任选取代的下述取代基：4元单环杂环基、5元单环杂环基、6元单环杂环基、7元单环杂环基、7元桥杂环基、8元桥杂环基、4元/4元螺杂环基、4元/5元螺杂环基、5元/4元螺杂环基、5元/5元螺杂环基、4元/6元螺杂环基、6元/4元螺杂环基、5元/6元螺杂环基、6元/5元螺杂环基、6元/6元螺杂环基、5元/3元稠杂环基、5元/5元稠杂环基、5元/6元稠杂环基、6元/5元稠杂环基、6元/6元稠杂环基、5元单环杂芳基、6元单环杂芳基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、C 6环烯基、苯基，所述任选取代为未取代或被以下一种或多种取代基取代：卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、羧基、氧代基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、羟基甲基、羟基乙基、环丙基、环丁基、3元单环杂环基、4元单环杂环基、-CH 2OCH 3、-CH 2CH 2OCH 3；
    进一步优选的，R e选自任选取代的下述取代基：
    Figure PCTCN2022139194-appb-100060
    Figure PCTCN2022139194-appb-100061
    Figure PCTCN2022139194-appb-100062
    所述任选取代为未取代或被以下一种或多种取代基取代：F、Cl、Br、羟基、氰基、氧代基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、羟基甲基、羟基乙基、环丙基、环丁基、-CH 2OCH 3、-CH 2CH 2OCH 3；
    优选的，R e连接在与苯环相连的并环的间位或对位；更优选的，R e连接在与苯环相连的并环的对位。
  52. 权利要求47～51任一项所述化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，其中，R D、R e与其连接的苯环选自结构：
    Figure PCTCN2022139194-appb-100063
    Figure PCTCN2022139194-appb-100064
    Figure PCTCN2022139194-appb-100065
    其中的一种。
  53. 权利要求47～52任一项所述化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，其中，式(X)所示的化合物进一步为式(XI)所示：
    Figure PCTCN2022139194-appb-100066
    其中，式(XI)中各取代基定义如式(X)所述。
  54. 一种如下式(F)所示的化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，
    Figure PCTCN2022139194-appb-100067
    其中，Q和Y均分别选自CR 1或N其中的一种；R 1选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、酰胺、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、4-6元杂环基；
    X选自CR x或N；其中，R x每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 1-6烷氧基，C 3-8环烷基、卤代C 1-6烷基；
    R Y为卤素、C 1-6烷基或氢；
    R Z数量为0、1、2或3个，每次出现时独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基；
    K选自C 5-6碳环基或5-7元杂环基；
    R L数量为1或2个，每次出现是独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、C 1-3烷基；
    R K选自氢、C 1-3烷基、-C(O)C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基、C 3-6环烷基、5-6元杂芳基、5-8元杂环基、苯基，所述C 1-3烷基、-C(O)C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基、C 3-6环烷基、5-6元杂芳基、5-8元杂环基、苯基任选被选自羟基、C 1-3烷基、卤素的取代基所取代；
    所述“杂环基”、“杂芳基”中的杂原子选自N、O或S，杂原子数目为1、2、3或4个。
  55. 根据权利要求54所述化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，其中，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、酰胺、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基；
    进一步优选的，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、酰胺、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基；
    进一步优选的，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢、卤素、氰基、酰胺、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基；
    更进一步优选的，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢、F、Cl、Br、氰基、酰胺、甲基、乙基、甲氧基、甲硫基；
    更进一步优选的，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢、F、氰基、酰胺、甲硫基；
    最优选的，Y选自N，Q选自CR 1；R 1选自氢。
  56. 权利要求54～55任一项所述化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，其中，X选自CR x；其中，R x选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C 1-6烷基；
    进一步优选的，R x选自氢、F、Cl、Br、羟基、氨基、氰基、甲基；
    更进一步优选的，R x选自氢。
  57. 权利要求54～56任一项所述化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，其中，R Y为F、Cl、Br、甲基、乙基、正丙基、异丙基、氢；
    进一步优选的，R Y为F、Cl、Br、甲基、乙基、氢；
    更进一步优选的，R Y为甲基。
  58. 权利要求54～57任一项所述化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，其中，R Z数量为0、1、2或3个，每次出现时独立地选自F、Cl、Br、羟基、氰基、氨基、甲基、乙基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基；
    进一步优选的，R Z数量为0、1或2个，每次出现时独立地选自F、Cl、Br、羟基、甲基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基；
    更进一步优选的，R Z数量为0。
  59. 权利要求54～58任一项所述化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，其中，K选自环戊烷基、环己烷基、5元单环杂环烷基、6元单环杂环烷基、7元桥杂环基、环己烯基；
    进一步优选的，K选自环戊烷基、环己烷基、
    Figure PCTCN2022139194-appb-100068
    Figure PCTCN2022139194-appb-100069
    更进一步优选的，K选自环戊烷基、环己烷基、
    Figure PCTCN2022139194-appb-100070
  60. 权利要求54～59任一项所述化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，其中，R L数量为1个或2个，选自氢、卤素、羟基、氰基、甲基；
    进一步优选的，R L数量为1个，选自氢、羟基、甲基；
    更进一步优选的，R L数量为1个，选自氢、羟基。
  61. 权利要求54～60任一项所述化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，其中，R K选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-C(O)CH 3、-C(O)CH 2CH 3、C 3-6单环环烷基、5-6元单环杂芳基、5-6元单环杂环基、6-8元螺杂环基、苯基，所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、-C(O)CH 3、-C(O)CH 2CH 3、C 3-6单环环烷基、5-6元单环杂芳基、5-6元单环杂环基、6-8元螺杂环基、苯基任选被选自羟基、甲基、乙基、卤素的取代基所取代；
    进一步优选的，R K选自氢、甲基、乙基、-C(O)CH 3、环丙基、环丁基、环戊基、5-6元单环杂芳基、5-6元单环杂环基、7元螺杂环基、苯基，所述甲基、乙基、-C(O)CH 3、环丙基、环丁基、环戊基、5-6元单环杂芳基、5-6元单环杂环基、7元螺杂环基、苯基任选被选自羟基、甲基、乙基、卤素的取代基所取代；
    更进一步优选的，R K选自氢、甲基、乙基、-C(O)CH 3、环丙基、环丁基、咪唑基、吡唑基、四氢呋喃基、
    Figure PCTCN2022139194-appb-100071
    苯基，所述甲基、乙基、-C(O)CH 3、环丙基、咪唑基、吡唑基、四氢呋喃基、
    Figure PCTCN2022139194-appb-100072
    苯基任选被选自羟基、甲基、F、Cl、Br的取代基所取代；
    再更进一步优选的，R K选自氢、甲基、羟甲基、-CF 2CH 3、-C(O)CH 3、环丙基、
    Figure PCTCN2022139194-appb-100073
    Figure PCTCN2022139194-appb-100074
    四氢呋喃基、
    Figure PCTCN2022139194-appb-100075
    苯基；
    最优选的，R K选自氢。
  62. 权利要求54～61任一项所述化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，其中，
    Figure PCTCN2022139194-appb-100076
    选自如下结构：
    Figure PCTCN2022139194-appb-100077
    Figure PCTCN2022139194-appb-100078
  63. 权利要求54～62任一项所述化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，其中，式(F)所示的化合物进一步为式(F-1)、(F-2)、(F-3)、(F-4)或(F-5)所示：
    Figure PCTCN2022139194-appb-100079
    Figure PCTCN2022139194-appb-100080
    其中，式(F-1)、(F-2)、(F-3)、(F-4)或(F-5)中各取代基定义如式(F)所述。
  64. 根据权利要求63的化合物，其具有式(F-3)，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物：
    Figure PCTCN2022139194-appb-100081
    其中R Y为甲基；
    X为CR x，其中R x为氢；
    R Z数量为0；
    Figure PCTCN2022139194-appb-100082
    选自如下结构：
    Figure PCTCN2022139194-appb-100083
    Figure PCTCN2022139194-appb-100084
    Figure PCTCN2022139194-appb-100085
  65. 化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，其中，所述化合物选自：
    Figure PCTCN2022139194-appb-100086
    Figure PCTCN2022139194-appb-100087
    Figure PCTCN2022139194-appb-100088
    Figure PCTCN2022139194-appb-100089
    Figure PCTCN2022139194-appb-100090
    Figure PCTCN2022139194-appb-100091
    Figure PCTCN2022139194-appb-100092
    Figure PCTCN2022139194-appb-100093
    Figure PCTCN2022139194-appb-100094
    Figure PCTCN2022139194-appb-100095
    Figure PCTCN2022139194-appb-100096
    Figure PCTCN2022139194-appb-100097
    Figure PCTCN2022139194-appb-100098
    Figure PCTCN2022139194-appb-100099
    Figure PCTCN2022139194-appb-100100
    Figure PCTCN2022139194-appb-100101
    Figure PCTCN2022139194-appb-100102
    Figure PCTCN2022139194-appb-100103
    Figure PCTCN2022139194-appb-100104
    Figure PCTCN2022139194-appb-100105
    Figure PCTCN2022139194-appb-100106
    Figure PCTCN2022139194-appb-100107
    Figure PCTCN2022139194-appb-100108
    Figure PCTCN2022139194-appb-100109
    Figure PCTCN2022139194-appb-100110
    Figure PCTCN2022139194-appb-100111
    Figure PCTCN2022139194-appb-100112
    Figure PCTCN2022139194-appb-100113
    Figure PCTCN2022139194-appb-100114
  66. 一种药物组合物，其包含权利要求1～65中任一项所述化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物。
  67. 一种药物组合物，其包含权利要求1～65中任一项所述化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物，以及药学上可接受的辅料。
  68. 权利要求1～65中任一项所述化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物或权利要求66-67任一项的组合物在制备治疗由ATR介导的疾病的药物中的用途。
  69. 权利要求1～65中任一项所述化合物，及其立体异构体、光学异构体、药用盐、前药、溶剂合物或权利要求66-67任一项的组合物在制备治疗癌症或肿瘤相关疾病的药物中的用途；优选的，所述的癌症或肿瘤相关疾病为实体瘤；更优选的，所述的癌症或肿瘤相关疾病为消化道肿瘤；更优选的，所述的癌症或肿瘤相关疾病为胃癌、结直肠癌。
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