TWI435875B - 含氮芳香族雜環化合物 - Google Patents

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TWI435875B
TWI435875B TW098122847A TW98122847A TWI435875B TW I435875 B TWI435875 B TW I435875B TW 098122847 A TW098122847 A TW 098122847A TW 98122847 A TW98122847 A TW 98122847A TW I435875 B TWI435875 B TW I435875B
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Takahiro Yamaguchi
Akihiro Tamura
Tomohiro Nishizawa
Mitsuhiro Yamaguchi
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Daiichi Sankyo Co Ltd
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Description

含氮芳香族雜環化合物
本發明為有關作為醫藥有用之新穎之含氮芳香族雜環化合物或其藥理容許鹽；以其為有效成分含有之醫藥組成物；或將其藥劑上有效量投與溫血動物之疾病之治療或預防之方法等。
已知脂肪細胞中脂肪分解(lypolysis)引起三酸甘油酯(TG)、低密度膽固醇(LDL)等上升(參照例如非專利文獻1)，如此血中脂質濃度之異常引起高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、代謝症候群等。故脂肪細胞中脂肪分解之抑制對血中脂質濃度之控制，例如(i)使高密度膽固醇(HDL)上升、或(ii)降低總膽固醇(TC)、低密度膽固醇(LDL)、超低密度膽固醇(VLDL)、非酯化脂肪酸(NEFA)、或三酸甘油酯(TG)有用。具有脂肪分解抑制活性之化合物可期待對低HDL血症、高膽固醇血症、高LDL血症、高VLDL血症、高TG血症、高脂血症、異常脂質血症(dyslipidemia)、脂質代謝異常症、動脈硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、代謝症候群、胰島素抵抗性、心臟衰竭、心肌梗塞、心血管疾病、冠狀動脈性心臟病、腦中風、肥胖、狹心症、慢性腎臟衰竭、末梢血管障礙、非醇性脂肪肝、神經性食慾不振、代謝症候群、阿滋海默病、精神分裂病、肌萎縮性側索硬化症等治療或預防、或基於心血管疾病或冠狀動脈性心臟病之事件發生或死亡率之減少有用(參照例如專利文獻7之實例E、或專利文獻8之實例4)。
已知具有血中脂質濃度之控制作用之鄰胺苯甲酸衍生物(參照例如專利文獻1至7)。但本發明之化合物為於醯胺基所結合之雜環環之構造與上述鄰胺苯甲酸衍生物不同。
[先行技術文獻] 專利文獻
(專利文獻1)國際公開第2006/052555號小冊(US2007/0299101)
(專利文獻2)國際公開第2006/057922號小冊(US2007/0281969)
(專利文獻3)國際公開第2007/002557號小冊(US2006/0293364)
(專利文獻4)國際公開第2007/092364號小冊(US2009/0062269)
(專利文獻5)國際公開第2007/120575號小冊
(專利文獻6)國際公開第2006/085113號小冊(US2008/0200468)
(專利文獻7)國際公開第2007/015744號小冊
(專利文獻8)國際公開第2006/052569號小冊
非專利文獻
(非專利文獻1)Havel RJ.,Metabo Clin Exp,1961，第10卷，p1031-1036
本發明者等進行具有優異血中脂質濃度之控制作用之化合物研究，發現具有特定構造之含氮芳香族雜環化合物或其藥理容許鹽於脂肪分解抑制活性、血中脂質濃度之控制作用(例如NEFA或TG之降低作用)、活體內活性、溶解性、經口吸收性、代謝安定性、血中濃度、生物利用性(BA)、組織移行性、物理上安定性、藥物相互作用、安全性[例如紅潮(flushing)]等點具有優異性質，作為醫藥(適宜作為異常脂質血症或脂質代謝異常症之治療或預防之醫藥)而言是有用。基於以上之知見完成本發明。
本發明為提供作為醫藥有用之新穎之含氮芳香族雜環化合物或其藥理容許鹽；以含氮芳香族雜環化合物或其藥理容許鹽為有效成分含有之醫藥組成物宜為對低HDL血症、高膽固醇血症、高LDL血症、高VLDL血症、高TG血症、高脂血症、異常脂質血症(dislipidaemia)、脂質代謝異常症、動脈硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、胰島素抵抗性、心臟衰竭、心肌梗塞、心血管疾病、腦中風、肥胖、狹心症、慢性腎臟衰竭、末梢血管障礙、非醇性脂肪肝、神經性食慾不振、代謝症候群、阿滋海默病、精神分裂病、肌萎縮性側索硬化症之治療或預防、或基於心血管疾病或冠狀動脈性心臟病之事件發生或死亡率之減少之醫藥組成物，尤宜為高脂血症、異常脂質血症、脂質代謝異常症、動脈硬化症、或II型糖尿病之治療或預防之醫藥組成物，更佳為異常脂質血症或脂質代謝異常症之治療或預防(宜為治療)之醫藥組成物；為製造疾病(宜為上述疾病)之治療或預防(宜為治療)之醫藥組成物之含氮芳香族雜環化合物或其藥理容許鹽之使用；將含氮芳香族雜環化合物或其藥理容許鹽之藥劑上有效量投與溫血動物(宜為人)來治療或預防(宜為治療)疾病(宜為上述疾病)之方法；及含氮芳香族雜環化合物或其藥理容許鹽之製造方法。
本發明為於一側面提供以下者。
(1)式(I)化合物或其藥理容許鹽 [式中，含有X之A為含氮5員芳香族雜環基，X為碳原子或氮原子，但A為噻唑基時除外，R1 為羧基、羧甲基、或四唑基，R2 為獨立由取代基群α選擇之基，R3 為獨立由苯基、取代苯基(該取代基為獨立由取代基群α選擇之1至4個基)、5至6員芳香族雜環基、取代5至6員芳香族雜環基(該取代基為獨立由取代基群α選擇之1至4個基)、苯基(C1 -C6 烷基)基、取代苯基(C1 -C6 烷基)基(該取代基為獨立由取代基群α選擇之1至4個基)、5至6員芳香族雜環基(C1 -C6 烷基)基、或取代5至6員芳香族雜環基(C1 -C6 烷基)基(該取代基為獨立由取代基群α選擇之1至4個基)，m為0、1、2、或3，n為0或1，但m為3時，n為0，R4 、R5 、R6 ，及R7 為獨立由氫原子、C1 -C6 烷基、鹵(C1 -C6 烷基)基、羥基、C1 -C6 烷氧基、或鹵素基，B為萘基、取代萘基(該取代基為獨立由取代基群α選擇之1至4個基)、9至10員芳香族雜環基、取代9至10員芳香族雜環基(該取代基為獨立由取代基群α選擇之1至4個基)、或式(II)之基 [式中，B1 及B2 為獨立由苯基、取代苯基(該取代基為獨立由取代基群α選擇之1至4個基)、5至6員芳香族雜環基、或取代5至6員芳香族雜環基(該取代基為獨立由取代基群α選擇之1至4個基)]，取代基群α為C1 -C6 烷基、羥基(C1 -C6 烷基)基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)基、鹵(C1 -C6 烷基)基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)基、C3 -C8 環烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、羥基、C1 -C6 烷氧基、鹵(C1 -C6 烷氧基)基、C1 -C6 烷硫基、C1 -C6 烷亞磺醯基、C1 -C6 烷磺醯基、胺基、C1 -C6 烷胺基、二(C1 -C6 烷基)胺基、甲醯胺基、(C1 -C6 烷基)羰胺基、(C1 -C6 烷氧基)羰胺基、(C1 -C6 烷基)磺醯胺基、甲醯基、(C1 -C6 烷基)羰基、羧基、(C1 -C6 烷氧基)羰基、胺甲醯基、(C1 -C6 烷胺基)羰基、二(C1 -C6 烷基)胺羰基、胺磺醯基、(C1 -C6 烷胺基)磺醯基、二(C1 -C6 烷基)胺磺醯基、氰基、硝基，及鹵素基所構成之群]。
(2)如(1)記載之化合物或其藥理容許鹽，A為吡咯基，X為碳原子。
(3)(1)中，具有式(I-1)化合物或其藥理容許鹽。
(4)(1)中，具有式(I-3)化合物或其藥理容許鹽 [式中，R8a 為氫原子、C1 -C6 烷基、羥基(C1 -C6 烷基)基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)基、鹵(C1 -C6 烷基)基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)基、C3 -C8 環烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 烷磺醯基、甲醯基、(C1 -C6 烷基)羰基、(C1 -C6 烷氧基)羰基、胺甲醯基、(C1 -C6 烷胺基)羰基、二(C1 -C6 烷基)胺羰基、胺磺醯基、(C1 -C6 烷胺基)磺醯基、或二(C1 -C6 烷基)胺磺醯基，R2a 為獨立由C1 -C4 烷基、鹵(C1 -C4 烷基)基、(C3 -C6 環烷基)-(C1 -C4 烷基)基、C3 -C6 環烷基、C2 -C4 烯基、C2 -C4 炔基、羥基、C1 -C4 烷氧基、甲醯基、(C1 -C4 烷基)羰基、氰基、或鹵素基，k為0、1、或2]。
(5)如(4)記載之化合物或其藥理容許鹽，R8a 為氫原子、C1 -C4 烷基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C4 烷基)基、(C3 -C6 環烷基)-(C1 -C4 烷基)基、鹵(C1 -C4 烷基)基、C3 -C6 環烷基、C2 -C4 烯基、或C2 -C4 炔基，R2a 為C1 -C2 烷基、鹵(C1 -C2 烷基)基(該鹵素基為氟基及氯基所構成之群選擇之1至5個基)、C3 -C4 環烷基、氰基、氟基、或氯基，k為0或1。
(6)如(4)記載之化合物或其藥理容許鹽，R8a 為C1 -C4 烷基，k為0。
(7)如(4)記載之化合物或其藥理容許鹽，R8a 為乙基，k為0。
(8)(1)中，式(I-4)化合物或其藥理容許鹽 [式中，R3a 為苯基(C1 -C2 烷基)基、或取代苯基(C1 -C2 烷基)基(該取代基為獨立由取代基群α1選擇之1至3個基)，取代基群α1為C1 -C2 烷基、鹵(C1 -C2 烷基)基(該鹵素基為氟基及氯基所構成之群選擇之1至5個基)、氟基，及氯基所構成之群]。
(9)如(8)記載之化合物或其藥理容許鹽，R3a 為苯基甲基、或取代苯基甲基(該取代基為獨立由取代基群α2選擇之1至3個基)，取代基群α2為由甲基、三氟甲基，及氟基所構成之群。
(10)(1)中，具有式(I-2)化合物或其藥理容許鹽
(11)(1)中，具有式(I-5)化合物或其藥理容許鹽 [式中，R8b 為氫原子、C1 -C4 烷基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C4 烷基)基、鹵(C1 -C4 烷基)基、C3 -C6 環烷基、C2 -C4 烯基、或C2 -C4 炔基]。
(12)如(11)記載之化合物或其藥理容許鹽，R8b 為C1 -C4 烷基。
(13)如(1)至(12)中任一項記載之化合物或其藥理容許鹽，R1 為羧基。
(14)如(1)至(13)中任一項記載之化合物或其藥理容許鹽，R4 、R5 、R6 ，及R7 為獨立選自氫原子、C1 -C2 烷基、鹵(C1 -C2 烷基)基(該鹵素基為氟基及氯基所構成之群選擇之1至5個基)、氟基、或氯基。
(15)如(1)至(13)中任一項記載之化合物或其藥理容許鹽，R4 、R5 、R6 ，及R7 為獨立選自氫原子或氟基。
(16)如(1)至(13)中任一項記載之化合物或其藥理容許鹽，R4 及R5 為獨立選自氫原子或氟基，R6 及R7 為氫原子。
(17)如(1)至(16)中任一項記載之化合物或其藥理容許鹽，B為萘基或取代萘基(該取代基為獨立由取代基群α3選擇之1至3個基)，取代基群α3為由C1 -C2 烷基、鹵(C1 -C2 烷基)基(該鹵素基為由氟基及氯基所構成之群選擇之1至5個基)、羥基、C1 -C2 烷氧基、氟基，及氯基所構成之群。
(18)如(1)至(16)中任一項記載之化合物或其藥理容許鹽，B為具有式(IIa)之基， [式中，B1a 為苯基、取代苯基(該取代基為獨立由取代基群α4選擇之1至3個基)、5員芳香族雜環基、或取代5員芳香族雜環基(該取代基為獨立由取代基群α4選擇之1至3個基)，B2a 為苯基、取代苯基(該取代基為獨立由取代基群α5選擇之1至3個基)、吡啶基、或取代吡啶基(該取代基為獨立由取代基群α5選擇之1至3個基)，取代基群α4為由C1 -C4 烷基、鹵(C1 -C4 烷基)基、(C3 -C6 環烷基)-(C1 -C4 烷基)基、C3 -C6 環烷基、C1 -C4 烷氧基、甲醯基、(C1 -C4 烷基)羰基、氰基、氟基、氯基，及溴基所構成之群，取代基群α5為由C1 -C4 烷基、鹵(C1 -C4 烷基)基、羥基、C1 -C4 烷氧基、氟基、氯基，及溴基所構成之群]。
(19)如(1)至(16)中任一項記載之化合物或其藥理容許鹽，B為具有式(IIb)之基 [式中，B1b 為含氮5員芳香族雜環基、或取代含氮5員芳香族雜環基(該取代基為獨立由取代基群α6選擇之1至2個基)、B2b 為苯基、取代苯基(該取代基為獨立由取代基群α7選擇之1至2個基)、吡啶基、或取代吡啶基(該取代基為獨立由取代基群α7選擇之1至2個基)、取代基群α6為由C1 -C4 烷基、鹵(C1 -C2 烷基)基(該鹵素基為由氟基及氯基所構成之群選擇之1至5個基)、(C3 -C4 環烷基)-(C1 -C2 烷基)基、C3 -C4 環烷基、(C1 -C2 烷基)羰基、氰基、氟基，及氯基所構成之群，取代基群α7為由C1 -C2 烷基、羥基、氟基，及氯基所構成之群]。
(20)如(1)至(16)中任一項記載之化合物或其藥理容許鹽，B為具有式(IIc)之基 [式中，B1c 為由下述群選擇之基、或被取代之由下述群選擇之基(該取代基為獨立由取代基群α8選擇之1個基)， B2c 為苯基、或4-羥苯基，取代基群α8為由C1 -C4 烷基、鹵(C1 -C2 烷基)基(該鹵素基為由氟基及氯基所構成之群選擇之1至5個基)、環丙基、甲羰基、氰基、氟基，及氯基所構成之群]。
(21)如(1)至(16)中任一項記載之化合物或其藥理容許鹽，B為具有式(IId)之基 [式中，B1d 為由下述群選擇之基、或被取代之由下述群選擇之基(該取代基為由取代基群α9選擇之1個基)， 取代基群α9為由甲基、乙基，及氯基所構成之群]。
(22)如(1)記載之化合物或其藥理容許鹽，由4-{3-[2-(4-羥苯基)噻唑-5-基]丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸；4-{3-[2-(4-羥苯基)噻唑-5-基]-2-氟丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸；4-{3-[3-(4-羥苯基)-4-乙基異唑-5-基]丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸；4-{3-[-4-氯-(4-羥苯基)異唑-5-基]丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸；4-{3-[4-乙基-(4-羥苯基)異唑-5-基]丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸；4-{3-[(4-羥苯基)-4-甲基異唑-5-基]丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸；4-{3-[2-(4-羥苯基)噻唑-5-基]-2,2-二氟丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸；4-{3-[4-乙基-3-(4-羥苯基)異唑-5-基]-2,2-二氟丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸；4-{3-[4-乙基-5-(4-羥苯基)異唑-3-基]-2,2-二氟丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸；4-{3-[4-氯-5-(4-羥苯基)異唑-3-基]-2-氟丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸；4-{3-[3-(4-羥苯基)異唑-5-基]-2-氟丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸，及；4-{3-[3-(4-羥苯基)異唑-5-基]-2,2-二氟丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸所構成之群選擇。
本發明中，以上述(22)所示實施例13、22、25、33、35、38、39、40、41、46、62，及63之化合物較佳。
本發明之式(I)中，以上述(1)至(21)所示各基之任意之組合較佳，例如下述之組合較佳。
(23)A、R2a 、R8a 、k：(4)；R1 ：(13)；R4 、R5 、R6 、R7 ：(14)；B：(18)。
(24)A、R2a 、R8a 、k：(5)；R1 ：(13)；R4 、R5 、R6 、R7 ：(15)；B：(19)。
(25)A、R2a 、R8a 、k：(6)；R1 ：(13)；R4 、R5 、R6 、R7 ：(16)；B：(20)。
(26)A、R2a 、R8a 、k：(7)；R1 ：(13)；R4 、R5 、R6 、R7 ：(16)；B：(21)。
(27)A、R2a 、R8a 、k：(7)；R1 ：(13)；R4 、R5 、R6 、R7 ：(16)；B：(17)。
又本發明一側面中提供以下者。
(28)以(1)至(22)中任一項記載之化合物或其藥理容許鹽作為有效成分含有之醫藥組成物。
(29)治療或預防高脂血症、異常脂質血症、脂質代謝異常症、動脈硬化症、或II型糖尿病之(28)記載之醫藥組成物。
(30)治療或預防異常脂質血症之(28)記載之醫藥組成物。
(31)治療或預防脂質代謝異常症之(28)記載之醫藥組成物。
(32)一種如(1)至(22)中任一項記載之化合物或其藥理容許鹽之用途，其係製造治療或預防疾病之醫藥組成物。
(33)如(32)記載之用途，其中疾病為高脂血症、異常脂質血症、脂質代謝異常症、動脈硬化症、或II型糖尿病。
(34)如(32)記載之用途，其中疾病為異常脂質血症。
(35)如(32)記載之用途，其中疾病為脂質代謝異常症。
(36)將(1)至(22)中任一項記載之化合物或其藥理容許鹽之藥劑有效量投與溫血動物之治療或預防疾病之方法。
(37)如(36)記載之方法，其中疾病為高脂血症、異常脂質血症、脂質代謝異常症、動脈硬化症、或II型糖尿病。
(38)如(36)記載之方法，其中疾病為異常脂質血症。
(39)如(36)記載之方法，其中疾病為脂質代謝異常症。
(40)治療或預防疾病之方法中所使用之(1)至(22)中任一項記載之化合物或其藥理容許鹽。
(41)如(40)中之(1)至(22)中任一項記載之化合物或其藥理容許鹽，其中疾病為高脂血症、異常脂質血症、脂質代謝異常症、動脈硬化症、或II型糖尿病。
(42)如(40)中之(1)至(22)中任一項記載之化合物或其藥理容許鹽，其中疾病為異常脂質血症。
(43)如(40)中之(1)至(22)中任一項記載之化合物或其藥理容許鹽，其中疾病為脂質代謝異常症。
本發明之式(I)中，「含氮5員芳香族雜環基」為含有1個氮原子，更可含有由氮原子、氧原子，及硫原子所構成之群選擇之1至3個原子之5員芳香族雜環基、可為例如吡咯基、吡唑基、咪唑基、唑基、異唑基、異噻唑基、三唑基、二唑基、或噻二唑基。A中含氮5員芳香族雜環基宜為吡咯基、吡唑基、咪唑基、唑基、異唑基、或異噻唑基，尤宜為吡咯基、吡唑基、或咪唑基，更佳為吡咯基或吡唑基，最佳為吡咯基。
「5至6員芳香族雜環基」為含有由氮原子、氧原子，及硫原子所構成之群選擇之1至4個原子之5至6員芳香族雜環基、可為例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、四唑基、吡喃基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、或吡基。R3 及R3a 中5至6員芳香族雜環基宜為吡咯基、咪唑基、唑基、噻唑基、三唑基、或吡啶基，尤宜為吡啶基。B1 中5至6員芳香族雜環基宜為5員芳香族雜環基，尤宜為吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、二唑基、或噻二唑基，更佳為吡唑基、咪唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、或噻二唑基，更尤宜為異唑基或噻唑基。B2 中5至6員芳香族雜環基宜為吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、或吡啶基，尤宜為呋喃基、噻吩基、或吡啶基，更佳為吡啶基。
「苯基(C1 -C6 烷基)基」為有1個苯基取代之下述C1 -C6 烷基，例如苯甲基(苄基)、苯乙基、苯丙基、苯丁基、苯戊基、或苯己基，宜為苯基(C1 -C4 烷基)基，尤宜為苯基(C1 -C2 烷基)基，最佳為苯基甲基。
「5至6員芳香族雜環基(C1 -C6 烷基)基」為1個上述5至6員芳香族雜環基取代之下述C1 -C6 烷基，宜為5至6員芳香族雜環基(C1 -C4 烷基)基，尤宜為5至6員芳香族雜環基(C1 -C2 烷基)基，更佳為吡咯基甲基、吡咯基乙基、咪唑基甲基、咪唑基乙基、唑基甲基、唑基乙基、噻唑基甲基、噻唑基乙基、三唑基甲基、三唑基乙基、吡啶基甲基、或吡啶基乙基，更尤宜為吡咯基甲基、咪唑基甲基、唑基甲基、噻唑基甲基、三唑基甲基、或吡啶基甲基。
「C1 -C6 烷基」為有1至6個碳原子之直鏈或分枝鏈烷基，例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、2-乙基-1-丁基、2,2-二甲基-1-丁基、或2,3-二甲基-1-丁基，宜為C1 -C4 烷基，尤宜為C1 -C2 烷基，最佳為甲基。又R2 中之1個和R8a 及R8b 中C1 -C6 烷基宜為C1 -C5 烷基，尤宜為C1 -C4 烷基，更佳為C2 -C4 烷基，最佳為乙基。
「鹵(C1 -C6 烷基)基」為相同或相異之1至7個下述鹵素基取代之上述C1 -C6 烷基，例如氟甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、2-氟乙基、2-溴乙基、2-氯乙基、2-碘乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、三氯乙基、五氟乙基、3-氟丙基、3,3,3-三氟丙基、3-氯丙基、4-氟丁基、4,4,4-三氟丁基、5-氟戊基、5,5,5-三氟戊基、6-氟己基、或6,6,6-三氟己基，宜為鹵(C1 -C4 烷基)基，尤宜為鹵(C1 -C4 烷基)基(該鹵素基為氟基及氯基所構成之群選擇之1至7個基)，更佳為鹵(C1 -C2 烷基)基(該鹵素基為氟基及氯基所構成之群選擇之1至5個基)，更尤宜為三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、或五氟乙基，最佳為三氟甲基。又R2 中之1個和R8a 及R8b 中鹵(C1 -C6 烷基)基宜為鹵(C1 -C5 烷基)基，尤宜為鹵(C1 -C4 烷基)基，更佳為鹵(C1 -C4 烷基)基(該鹵素基為氟基及氯基所構成之群選擇之1至7個基)，更尤宜為鹵(C2 -C4 烷基)基(該鹵素基為氟基及氯基所構成之群選擇之1至7個基)。
「C1 -C6 烷氧基」為1個上述C1 -C6 烷基取代之羥基，例如甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-丁氧基、2-甲基-1-丙氧基、2-甲基-2-丙氧基、1-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、2-甲基-2-丁氧基、3-甲基-2-丁氧基、1-己氧基、2-己氧基、3-己氧基、2-甲基-1-戊氧基、3-甲基-1-戊氧基、2-乙基-1-丁氧基、2,2-二甲基-1-丁氧基、或2,3-二甲基-1-丁氧基，宜為C1 -C4 烷氧基，尤宜為C1 -C2 烷氧基，最佳為甲氧基。又R2 中之1個C1 -C6 烷氧基宜為C1 -C5 烷氧基，尤宜為C1 -C4 烷氧基，更佳為C2 -C4 烷氧基。
「鹵素基」為氟基、氯基、溴基、或碘基，宜為氟基、氯基、或溴基，尤宜為氟基或氯基，最佳為氟基。
「9至10員芳香族雜環基」為含有由氮原子、氧原子，及硫原子所構成之群選擇之1至4個原子之9至10員芳香族雜環基，例如吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、喹啉基、異喹啉基、喹喏啉基、或喹唑啉基，宜為喹啉基、異喹啉基、喹啉基、或喹唑啉基。
「羥基(C1 -C6 烷基)基」為1個羥基取代之上述C1 -C6 烷基，例如羥基甲基、羥基乙基、羥基(1-丙基)基、羥基(2-丙基)基、羥基(1-丁基)基、羥基(2-丁基)基、羥基(2-甲基-1-丙基)基、羥基(2-甲基-2-丙基)基、羥基(1-戊基)基、或羥基(1-己基)基，宜為羥基(C1 -C4 烷基)基，尤宜為羥基(C1 -C2 烷基)基，最佳為羥基甲基。又R2 中之1個和R8a 及R8b 中羥基(C1 -C6 烷基)基宜為羥基(C1 -C5 烷基)基，尤宜為羥基(C1 -C4 烷基)基，更佳為羥基(C2 -C4 烷基)基。
「(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)基」為1個上述C1 -C6 烷氧基取代之上述C1 -C6 烷基，例如甲氧甲基、乙氧甲基、丙氧甲基、丁氧甲基、戊氧甲基、己氧甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、甲氧基戊基、或甲氧基己基，宜為(C1 -C4 烷氧基)-(C1 -C4 烷基)基，尤宜為(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C2 烷基)基。又R2 中之1個和R8a 及R8b 中(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)基宜為(C1 -C4 烷氧基)-(C1 -C5 烷基)基，尤宜為(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C4 烷基)基，更佳為(C1 -C2 烷氧基)-(C2 -C4 烷基)基。
「(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)基」為1個下述C3 -C8 環烷基取代之上述C1 -C6 烷基，例如環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、環庚基甲基、環辛基甲基、環丙基乙基、環丁基乙基、環戊基乙基、環己基乙基、環丙基丙基、環丁基丙基、環戊基丙基、環己基丙基、環丙基丁基、環丁基丁基、環丙基戊基、或環丙基己基，宜為(C3 -C6 環烷基)-(C1 -C4 烷基)基，尤宜為(C3 -C5 環烷基)-(C1 -C2 烷基)基。又R2 中之1個及R8a 中(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)基宜為(C3 -C6 環烷基)-(C1 -C5 烷基)基，尤宜為(C3 -C5 環烷基)-(C1 -C4 烷基)基，更佳為(C3 -C4 環烷基)-(C2 -C4 烷基)基。
「C3 -C8 環烷基」為有3至8個碳原子之環狀烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、或環辛基，宜為C3 -C6 環烷基，尤宜為C3 -C5 環烷基，更佳為C3 -C4 環烷基，最佳為環丙基。
「C2 -C6 烯基」為可有2至6個碳原子之直鏈或分枝鏈烯基，也可有1個以上之碳-碳雙鍵，例如乙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、2-丁烯基、2-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、2-己烯基、或3-甲基-2-戊烯基，宜為C2 -C4 烯基，尤宜為C2 -C3 烯基。又R2 中之1個和R8a 及R8b 中C2 -C6 烯基宜為C2 -C5 烯基，尤宜為C2 -C4 烯基。
「C2 -C6 炔基」為可有2至6個碳原子之直鏈或分枝鏈炔基，也可有1個以上之碳-碳參鍵，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、或1-己炔基，宜為C2 -C4 炔基，尤宜為C2 -C3 炔基。又R2 中之1個和R8a 及R8b 中C2 -C6 炔基宜為C2 -C5 炔基，尤宜為C2 -C4 炔基。
「鹵(C1 -C6 烷氧基)基」為有1至7個上述鹵素基取代之上述C1 -C6 烷氧基，例如氟甲氧基、二氟甲氧基、二氯甲氧基、二溴甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、2-氟乙氧基、2-溴乙氧基、2-氯乙氧基、2-碘乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、三氯乙氧基、五氟乙氧基、3-氟丙氧基、3,3,3-三氟丙氧基、3-氯丙氧基、4-氟丁氧基、4,4,4-三氟丁氧基、5-氟戊氧基、5,5,5-三氟戊氧基、6-氟己氧基、或6,6,6-三氟己氧基，宜為鹵(C1 -C4 烷氧基)基，尤宜為鹵(C1 -C4 烷氧基)基(該鹵素基為氟基及氯基所構成之群選擇之1至7個基)，更佳為鹵(C1 -C2 烷氧基)基(該鹵素基為由氟基及氯基所構成之群選擇之1至5個基)，更尤宜為三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、或五氟乙氧基，最佳為三氟甲氧基。又R2 中之1個鹵(C1 -C6 烷氧基)基宜為鹵(C1 -C5 烷氧基)基，尤宜為鹵(C1 -C4 烷氧基)基，更佳為鹵(C1 -C4 烷氧基)基(該鹵素基為由氟基及氯基所構成之群選擇之1至7個基)，更尤宜為鹵(C2 -C4 烷氧基)基(該鹵素基為由氟基及氯基所構成之群選擇之1至7個基)。
「C1 -C6 烷硫基」為1個上述C1 -C6 烷基取代之氫硫基，例如甲硫基、乙硫基、1-丙硫基、2-丙硫基、1-丁硫基、2-丁硫基、2-甲基-1-丙硫基、2-甲基-2-丙硫基、1-戊硫基、2-戊硫基、3-戊硫基、2-甲基-2-丁硫基、3-甲基-2-丁硫基、1-己硫基、2-己硫基、3-己硫基、2-甲基-1-戊硫基、3-甲基-1-戊硫基、2-乙基-1-丁硫基、2,2-二甲基-1-丁硫基、或2,3-二甲基-1-丁硫基，宜為C1 -C4 烷硫基，尤宜為C1 -C2 烷硫基，最佳為甲硫基。又R2 中之1個C1 -C6 烷硫基宜為C1 -C5 烷硫基，尤宜為C1 -C4 烷硫基，更佳為C2 -C4 烷硫基。
「C1 -C6 烷亞磺醯基」為1個上述C1 -C6 烷基取代之亞磺醯基(-SO-)，例如甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、1-丙基亞磺醯基、2-丙基亞磺醯基、1-丁基亞磺醯基、2-丁基亞磺醯基、2-甲基-1-丙基亞磺醯基、2-甲基-2-丙基亞磺醯基、1-戊基亞磺醯基、2-戊基亞磺醯基、3-戊基亞磺醯基、2-甲基-2-丁基亞磺醯基、3-甲基-2-丁基亞磺醯基、1-己基亞磺醯基、2-己基亞磺醯基、3-己基亞磺醯基、2-甲基-1-戊基亞磺醯基、3-甲基-1-戊基亞磺醯基、2-乙基-1-丁基亞磺醯基、2,2-二甲基-1-丁基亞磺醯基、或2,3-二甲基-1-丁基亞磺醯基，宜為C1 -C4 烷亞磺醯基，尤宜為C1 -C2 烷亞磺醯基，最佳為甲基亞磺醯基。又R2 中之1個C1 -C6 烷亞磺醯基宜為C1 -C5 烷亞磺醯基，尤宜為C1 -C4 烷亞磺醯基，更佳為C2 -C4 烷亞磺醯基。
「C1 -C6 烷磺醯基」為1個上述C1 -C6 烷基取代之磺醯基(-SO2 -)，例如甲磺醯基、乙磺醯基、1-丙磺醯基、2-丙磺醯基、1-丁磺醯基、2-丁磺醯基、2-甲基-1-丙磺醯基、2-甲基-2-丙磺醯基、1-戊磺醯基、2-戊磺醯基、3-戊磺醯基、2-甲基-2-丁磺醯基、3-甲基-2-丁磺醯基、1-己磺醯基、2-己磺醯基、3-己磺醯基、2-甲基-1-戊磺醯基、3-甲基-1-戊磺醯基、2-乙基-1-丁磺醯基、2,2-二甲基-1-丁磺醯基、或2,3-二甲基-1-丁磺醯基，宜為C1 -C4 烷磺醯基，尤宜為C1 -C2 烷磺醯基，最佳為甲磺醯基。又R2 中之1個及R8a 中C1 -C6 烷磺醯基宜為C1 -C5 烷磺醯基，尤宜為C1 -C4 烷磺醯基，更佳為C2 -C4 烷磺醯基。
「C1 -C6 烷胺基」為1個上述C1 -C6 烷基取代之胺基，例如甲胺基、乙胺基、1-丙胺基、2-丙胺基、1-丁胺基、2-丁胺基、2-甲基-1-丙胺基、2-甲基-2-丙胺基、1-戊胺基、2-戊胺基、3-戊胺基、1-己胺基、2-己胺基、或3-己胺基，宜為C1 -C4 烷胺基，尤宜為C1 -C2 烷胺基，最佳為甲胺基。又R2 中之1個C1 -C6 烷胺基宜為C1 -C5 烷胺基，尤宜為C1 -C4 烷胺基，更佳為C2 -C4 烷胺基。
「二(C1 -C6 烷基)胺基」為相同或相異2個上述C1 -C6 烷基取代之胺基，例如二甲胺基、甲基乙胺基、甲基丙胺基[例如N-甲基-N-(1-丙基)胺基等]、甲基丁胺基[例如N-(1-丁基)-N-甲胺基等]、甲基戊胺基、甲基己胺基、二乙胺基、乙基丙胺基[例如N-乙基-N-(1-丙基)胺基等]、乙基丁胺基、二丙胺基、丙基丁胺基、二丁胺基、二戊胺基、或二己胺基，宜為二(C1 -C4 烷基)胺基，尤宜為二(C1 -C2 烷基)胺基，最佳為二甲胺基。又R2 中之1個二(C1 -C6 烷基)胺基宜為二(C1 -C5 烷基)胺基，尤宜為二(C1 -C4 烷基)胺基，更佳為二(C2 -C4 烷基)胺基。
「(C1 -C6 烷基)羰胺基」為1個下述(C1 -C6 烷基)羰基取代之胺基，例如甲羰胺基、乙羰胺基、1-丙羰胺基、2-丙羰胺基、1-丁羰胺基、2-丁羰胺基、2-甲基-1-丙羰胺基、2-甲基-2-丙羰胺基、1-戊羰胺基、2-戊羰胺基、3-戊羰胺基、2-甲基-2-丁羰胺基、3-甲基-2-丁羰胺基、1-己羰胺基、2-己羰胺基、3-己羰胺基、2-甲基-1-戊羰胺基、3-甲基-1-戊羰胺基、2-乙基-1-丁羰胺基、2,2-二甲基-1-丁羰胺基、或2,3-二甲基-1-丁羰胺基，宜為(C1 -C4 烷基)羰胺基，尤宜為(C1 -C2 烷基)羰胺基，最佳為甲羰胺基。又R2 中之1個(C1 -C6 烷基)羰胺基宜為(C1 -C5 烷基)羰胺基，尤宜為(C1 -C4 烷基)羰胺基，更佳為(C2 -C4 烷基)羰胺基。
「(C1 -C6 烷氧基)羰胺基」為1個下述(C1 -C6 烷氧基)羰基取代之胺基，例如甲氧羰胺基、乙氧羰胺基、1-丙氧羰胺基、2-丙氧羰胺基、1-丁氧羰胺基、2-丁氧羰胺基、2-甲基-1-丙氧羰胺基、2-甲基-2-丙氧羰胺基、1-戊氧羰胺基、2-戊氧羰胺基、3-戊氧羰胺基、2-甲基-2-丁氧羰胺基、3-甲基-2-丁氧羰胺基、1-己氧羰胺基、2-己氧羰胺基、3-己氧羰胺基、2-甲基-1-戊氧羰胺基、3-甲基-1-戊氧羰胺基、2-乙基-1-丁氧羰胺基、2,2-二甲基-1-丁氧羰胺基、或2,3-二甲基-1-丁氧羰胺基，宜為(C1 -C4 烷氧基)羰胺基，尤宜為(C1 -C2 烷氧基)羰胺基，最佳為甲氧羰胺基。又R2 中1個(C1 -C6 烷氧基)羰胺基宜為(C1 -C5 烷氧基)羰胺基，尤宜為(C1 -C4 烷氧基)羰胺基，更佳為(C2 -C4 烷氧基)羰胺基。
「C1 -C6 烷磺醯胺基」為1個上述C1 -C6 烷磺醯基取代之胺基，例如甲磺醯胺基、乙磺醯胺基、1-丙磺醯胺基、2-丙磺醯胺基、1-丁磺醯胺基、2-丁磺醯胺基、2-甲基-1-丙磺醯胺基、2-甲基-2-丙磺醯胺基、1-戊磺醯胺基、2-戊磺醯胺基、3-戊磺醯胺基、2-甲基-2-丁磺醯胺基、3-甲基-2-丁磺醯胺基、1-己磺醯胺基、2-己磺醯胺基、3-己磺醯胺基、2-甲基-1-戊磺醯胺基、3-甲基-1-戊磺醯胺基、2-乙基-1-丁磺醯胺基、2,2-二甲基-1-丁磺醯胺基、或2,3-二甲基-1-丁磺醯胺基，宜為C1 -C4 烷磺醯胺基，尤宜為C1 -C2 烷磺醯胺基，最佳為甲磺醯胺基。又R2 中之1個C1 -C6 烷磺醯胺基宜為C1 -C5 烷磺醯胺基，尤宜為C1 -C4 烷磺醯胺基，更佳為C2 -C4 烷磺醯胺基。
「(C1 -C6 烷基)羰基」為1個上述C1 -C6 烷基取代之羰基，例如甲羰基(乙醯基)、乙羰基、1-丙羰基、2-丙羰基、1-丁羰基、2-丁羰基、2-甲基-1-丙羰基、2-甲基-2-丙羰基、1-戊羰基、2-戊羰基、3-戊羰基、2-甲基-2-丁羰基、3-甲基-2-丁羰基、1-己羰基、2-己羰基、3-己羰基、2-甲基-1-戊羰基、3-甲基-1-戊羰基、2-乙基-1-丁羰基、2,2-二甲基-1-丁羰基、或2,3-二甲基-1-丁羰基，宜為(C1 -C4 烷基)羰基，尤宜為(C1 -C2 烷基)羰基，最佳為甲羰基。又R2 中之1個及R8a 中(C1 -C6 烷基)羰基宜為(C1 -C5 烷基)羰基，尤宜為(C1 -C4 烷基)羰基，更佳為(C2 -C4 烷基)羰基。
「(C1 -C6 烷氧基)羰基」為1個上述C1 -C6 烷氧基取代之羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、1-丙氧羰基、2-丙氧羰基、1-丁氧羰基、2-丁氧羰基、2-甲基-1-丙氧羰基、2-甲基-2-丙氧羰基、1-戊氧羰基、2-戊氧羰基、3-戊氧羰基、2-甲基-2-丁氧羰基、3-甲基-2-丁氧羰基、1-己氧羰基、2-己氧羰基、3-己氧羰基、2-甲基-1-戊氧羰基、3-甲基-1-戊氧羰基、2-乙基-1-丁氧羰基、2,2-二甲基-1-丁氧羰基、或2,3-二甲基-1-丁氧羰基，宜為(C1 -C4 烷氧基)羰基，尤宜為(C1 -C2 烷氧基)羰基，最佳為甲氧羰基。又R2 中之1個及R8a 中(C1 -C6 烷氧基)羰基宜為(C1 -C5 烷氧基)羰基，尤宜為(C1 -C4 烷氧基)羰基，更佳為(C2 -C4 烷氧基)羰基。
「(C1 -C6 烷胺基)羰基」為1個上述C1 -C6 烷胺基取代之羰基，例如甲胺羰基、乙胺羰基、1-丙胺羰基、2-丙胺羰基、1-丁胺羰基、2-丁胺羰基、2-甲基-1-丙胺羰基、2-甲基-2-丙胺羰基、1-戊胺羰基、2-戊胺羰基、3-戊胺羰基、1-己胺羰基、2-己胺羰基、或3-己胺羰基，宜為(C1 -C4 烷胺基)羰基，尤宜為(C1 -C2 烷胺基)羰基，最佳為甲胺羰基。又R2 中之1個及R8a 中(C1 -C6 烷胺基)羰基宜為(C1 -C5 烷胺基)羰基，尤宜為(C1 -C4 烷胺基)羰基，更佳為(C2 -C4 烷胺基)羰基。
「二(C1 -C6 烷基)胺羰基」為1個上述二(C1 -C6 烷基)胺基取代之羰基，例如二甲胺羰基、甲基乙胺羰基、甲基丙胺羰基[例如N-甲基-N-(1-丙基)胺羰基等]、甲基丁胺羰基[例如N-(1-丁基)-N-甲胺羰基等]、甲基戊胺羰基、甲基己胺羰基、二乙胺羰基、乙基丙胺羰基[例如N-乙基-N-(1-丙基)胺羰基等]、乙基丁胺羰基、二丙胺羰基、丙基丁胺羰基、二丁胺羰基、二戊胺羰基、或二己胺羰基，宜為二(C1 -C4 烷基)胺羰基，尤宜為二(C1 -C2 烷基)胺羰基，最佳為二甲胺羰基。又R2 中之1個及R8a 中二(C1 -C6 烷基)胺羰基宜為二(C1 -C5 烷基)胺羰基，尤宜為二(C1 -C4 烷基)胺羰基，更佳為二(C2 -C4 烷基)胺羰基。
「(C1 -C6 烷胺基)磺醯基」為1個上述C1 -C6 烷胺基取代之磺醯基(-SO2 -)，例如(甲胺基)磺醯基、(乙胺基)磺醯基、(1-丙胺基)磺醯基、(2-丙胺基)磺醯基、(1-丁胺基)磺醯基、(2-丁胺基)磺醯基、(2-甲基-1-丙胺基)磺醯基、(2-甲基-2-丙胺基)磺醯基、(1-戊胺基)磺醯基、(2-戊胺基)磺醯基、(3-戊胺基)磺醯基、(1-己胺基)磺醯基、(2-己胺基)磺醯基、或(3-己胺基)磺醯基，宜為(C1 -C4 烷胺基)磺醯基，尤宜為(C1 -C2 烷胺基)磺醯基，最佳為(甲胺基)磺醯基。又R2 中之1個及R8a 中(C1 -C6 烷胺基)磺醯基宜為(C1 -C5 烷胺基)磺醯基，尤宜為(C1 -C4 烷胺基)磺醯基，更佳為(C2 -C4 烷胺基)磺醯基。
「二(C1 -C6 烷基)胺磺醯基」為1個上述二(C1 -C6 烷基)胺基取代之磺醯基(-SO2 -)，例如(二甲胺基)磺醯基、(甲基乙胺基)磺醯基、(甲基丙胺基)磺醯基[例如[N-甲基-N-(1-丙基)胺基]磺醯基等]、(甲基丁胺基)磺醯基[例如[N-(1-丁基)-N-甲胺基]磺醯基等]、(甲基戊胺基)磺醯基、(甲基己胺基)磺醯基、(二乙胺基)磺醯基、(乙基丙胺基)磺醯基[例如[N-乙基-N-(1-丙基)胺基]磺醯基等]、(乙基丁胺基)磺醯基、(二丙胺基)磺醯基、(丙基丁胺基)磺醯基、(二丁胺基)磺醯基、(二戊胺基)磺醯基、或(二己胺基)磺醯基，宜為二(C1 -C4 烷基)胺磺醯基，尤宜為二(C1 -C2 烷基)胺磺醯基，最佳為(二甲胺基)磺醯基。又R2 中之1個及R8a 中二(C1 -C6 烷基)胺磺醯基宜為二(C1 -C5 烷基)胺磺醯基，尤宜為二(C1 -C4 烷基)胺磺醯基，更佳為二(C2 -C4 烷基)胺磺醯基。
m及n各為R2 及R3 之數。m為0、1、2、或3，宜為0、1、或2，尤宜為1或2，最佳為1。n為0或1。宜m為1或2時，n為0；m為0時，n為1。m為3時，n為0。
X為形成A之原子、碳原子或氮原子，宜為碳原子。
式(I)中，具有式(III)之基
宜為具有式(III-1)或(III-2)之基
，尤宜為具有式(III-3)、(III-4)、或(III-5)之基
，更佳為具有式(III-3)或(III-4)之基，最佳為具有式(III-3)之基。
又式(I)中，具有上述式(III)之基宜為具有式(III-6)、(III-7)、或(III-8)之基
，更佳為具有式(III-6)或(III-7)之基，最佳為具有式(III-6)之基。
具有本發明之式(I)化合物具有酸性基，可與鹼組合形成鹽，這些鹽包含於本發明。這些鹽可為例如金屬鹽、無機胺鹽、有機胺鹽、或胺基酸鹽。金屬鹽可為例如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等鹼土類金屬鹽；鋁鹽；鐵鹽；鋅鹽；銅鹽；鎳鹽；或鈷鹽。無機胺鹽為例如銨鹽。有機胺鹽為例如嗎啉鹽、葡糖胺鹽、乙二胺鹽、胍鹽、二乙胺鹽、三乙胺鹽、二環己胺鹽、二乙醇胺鹽、哌鹽、或四甲基銨鹽。胺基酸鹽為例如甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、或天冬胺酸鹽。
若本發明之式(I)化合物具有鹼性基時，可與酸組合形成鹽、這些鹽也包含於本發明。這些鹽可為例如無機酸鹽、有機酸鹽、或磺酸鹽。無機酸鹽可為例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、或磷酸鹽。有機酸鹽可為例如乙酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、富馬酸酸鹽、馬來酸鹽、酞酸鹽、或三氟乙酸鹽。磺酸鹽可為例如甲烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、2,4-二甲苯磺酸鹽、2,4,6-三甲苯磺酸鹽、4-乙苯磺酸鹽、或萘磺酸鹽。
本發明之式(I)化合物或其藥理容許鹽可形成水合物或溶劑合物，其各個或其等之混合物包含於本發明。
若本發明之式(I)化合物或其藥理容許鹽具有至少1個不對稱中心、碳-碳雙鍵等時，可有光學異構物(包括對映體及非對映體)或幾何異構物存在，這些異構物及其等之混合物以如式(I)之單一之式記載。本發明包含這些異構物及任意比例之其等之混合物(包括消旋體)。
本發明之式(I)化合物或其藥理容許鹽可以其構成之1個以上之原子以非天然之比率形成於同位素原子被取代之同位素化合物。同位素原子為放射性或非放射性，例如氘(2 H；D)、氚(3 H；T)、碳-14(14 C)、碘-125(125 I)等。以放射性之同位素原子標識之化合物可作為疾病之治療或預防藥、研究用試劑(例如分析用試劑)、診斷藥(例如影像診斷藥)等使用。本發明包括放射性或非放射性之同位素化合物。
本發明之式(I)化合物可依以下之A法至T法製造。以下將式(I)化合物也稱化合物(I)。其他式之時也同樣。
上述A法至T法之化合物之構造式中，R4 、R5 、R6 、R7 及B與式(I)中者同意義，Ba 為由B中具有羥基之基去除羥基之部分，Bb 為B2 中具有羥基之基去除羥基之部分，Ra 為與R2 或R3 同意義(但不能於氮原子結合之基除外)，Rb 及Rc 為與R2 或R3 同意義，Rd 為與於Rd 結合之亞甲基一起與R2 或R3 同意義，Re 為氫原子或低烷基，Rf 為由取代基群α選擇，且可於鈀觸媒存在下之碳-碳結合形成反應使用之基(例如乙烯基、環丙基等)，Rg 及Rh 為獨立由取代基群α選擇之基，Ri 為氫原子或氟原子，Xa 為氯基、溴基、碘基、甲磺醯氧基、或對甲苯磺醯氧基，Xb 為溴基、碘基、或三氟甲磺醯氧基，Aly為烯丙基，Bn為苄基，Boc為第三丁氧羰基，tBu為2-甲基-2-丙基，PMB為對甲氧基苄基。
下述A法至T法之各步驟之反應中，若成為反應基質之化合物阻礙胺基、羥基、羧基等反應之基時，可依必要而施行對其等基導入保護基及去除所導入之保護基。如此保護基只要為通常使用之保護基則無特別限制，例如於T.W.Greene,P.G.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis.Third Edition,1999,John Wiley & Sons,Inc.記載之保護基。其等保護基之導入及去除之反應可依如上述文獻記載之方法等眾所公知之方法施行。
下述A法至T法之各步驟之反應中使用之溶劑只要不阻礙反應而將起始原料部分溶解則無特別限制，例如由下述溶劑群選擇。溶劑群可為己烷、戊烷、石油醚、環己烷等脂肪族烴類；苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯等鹵化烴類；乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二烷、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲基醚等醚類；丙酮、丁酮、甲基戊酮、環己酮等酮類；乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯等酯類；乙腈、丙腈、丁腈、異丁腈等腈類；乙酸、丙酸等羧酸類；甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇、2-甲基-2-丙醇等醇類；甲醯胺、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、六甲基磷醯三胺基等醯胺類；二甲亞碸、環丁碸等亞碸類；水；及這些混合物所構成。
下述A法至T法之各步驟之反應中使用之酸只要不阻礙反應則無特別限制，可由下述酸群選擇。酸群為由鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸、硝酸等無機酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、五氟丙酸等有機酸、及甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、對甲苯磺酸、莰磺酸等有機磺酸所構成。
下述A法至T法之各步驟之反應中使用之鹼只要不阻礙反應則無特別限制，可由下述鹼群選擇。鹼群可為碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等鹼金屬碳酸鹽；碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等鹼金屬碳酸氫鹽；氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等鹼金屬氫氧化物；氫氧化鈣、氫氧化鋇等鹼土類金屬氫氧化物；氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀等鹼金屬氫化物；醯胺鋰、醯胺鈉、醯胺鉀等鹼金屬醯胺；甲醇鋰、甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀等鹼金屬烷氧化物；二異丙醯胺鋰等烷醯胺鋰；雙三甲基矽烷基醯胺鋰、雙三甲基矽烷基醯胺鈉等矽烷基醯胺；正丁基鋰、第二丁基鋰、第三丁基鋰等烷基鋰；及三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、N-甲基哌、N-甲基嗎啉、N-乙基嗎啉、吡啶、甲基吡啶、4-(N,N-二甲胺基)吡啶、4-吡咯啶并吡啶、2,6-二(第三丁基)-4-甲基吡啶、喹啉、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、1,5-二吖雙環[4,3,0]壬-5-烯(DBN)、1,4-二吖雙環[2,2,2]辛烷(DABCO)、1,8-二吖雙環[5,4,0]十一碳-7-烯(DBU)等有機胺所構成。
下述A法至T法之各步驟之反應中，反應溫度乃依溶劑、起始原料、試劑等而異，反應時間乃依溶劑、起始原料、試劑、反應溫度等而異。
下述A法至T法之各步驟之反應中，各步驟之目的化合物可於反應終了後，依眾所周知之方法由反應混合物單離。目的化合物可例如(i)應需要將觸媒等不溶物濾除，(ii)於反應混合物中加入水及不與水混和之溶劑(例如乙酸乙酯等)並萃取目的化合物，(iii)將有機層水洗並以無水硫酸鎂等乾燥劑乾燥，(iv)減壓蒸除溶劑。所得目的化合物可應需要而再結晶、再沈澱、矽膠柱層析等眾所周知之方法來精製。又各步驟之目的化合物可精製而就此供其次之反應使用。
(A法)
A法為包括於化合物(I)之化合物(Ia)或(Ib)之製法。
(A-1步驟)
A-1步驟為將化合物(1)於鹼之存在下，與化合物(2)反應之步驟。化合物(1)及化合物(2)為公知或可由公知之化合物容易製造。
使用之鹼宜為有機胺，最佳為三乙胺。A-1步驟中，也可將鹼代之以過量之化合物(2)。
所用溶劑宜為醚類，尤宜為乙醚或第三丁基甲基醚。
反應溫度宜為-20至50℃。
反應時間宜為30分至24小時。
(A-2步驟)
A-2步驟為將化合物(3)與化合物(4)反應之步驟。化合物(4)為公知或可由公知之化合物容易製造。
所用溶劑宜為醚類，最佳為四氫呋喃。
反應溫度宜為-20至100℃。
反應時間宜為30分至24小時。
(A-3步驟)
A-3步驟為將A-2步驟所得化合物以鹼處理之步驟。
所用鹼宜為鹼金屬氫化物，最佳為氫化鈉。
所用溶劑宜為醚類，最佳為四氫呋喃。
反應溫度宜為-20至100℃。
反應時間宜為30分至12小時。
(A-4步驟)
A-4步驟為將化合物(5)以酸處理之步驟。
所用酸宜為鹽酸。
所用溶劑宜為醚類，最佳為1,4-二烷。
反應溫度宜為-20至150℃。
反應時間宜為30分至12小時。
(A-5步驟)
A-5步驟為將化合物(6)於縮合劑及鹼之存在下，與化合物(7a)反應之步驟。化合物(7a)為公知、或可由公知之化合物容易製造、或依I法、J法或K法製造。
所用縮合劑只要可用於羧基之醯胺基化反應則無限定，宜為O-(7-吖苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)等四甲基脲化合物，最佳為O-(7-吖苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯。
所用鹼宜為有機胺，最佳為三乙胺。
所用溶劑宜為醯胺類，最佳為二甲基甲醯胺。
反應溫度宜為-20至100℃。
反應時間宜為5分至6小時。
(A-6步驟)
A-6步驟為將化合物(8)於鹼之存在下水解之步驟。
所用鹼宜為鹼金屬氫氧化物，尤宜為氫氧化鋰或氫氧化鈉。
所用溶劑宜為醚類、醇類、或這些混合物，尤宜為四氫呋喃、甲醇、或這些混合物，最佳為四氫呋喃及甲醇之混合物。A-6步驟為於水之存在下施行。
反應溫度宜為-20至100℃。
反應時間宜為30分至12小時。
(A-7步驟)
A-7步驟為將化合物(Ia)中甲氧基變換為羥基之步驟。
所用試劑只要可將甲氧基變換成羥基則無限定，宜為三氟化硼、三氯化硼、三溴化硼等鹵化硼、或三甲基矽烷基碘，最佳為三溴化硼。
所用溶劑宜為鹵化烴類，最佳為二氯甲烷。
反應溫度宜為-20至100℃。
反應時間宜為30分至12小時。
A法中，化合物(7a)代之以化合物(7)
用於製造包括於化合物(I)之化合物(Im)
(B法)
B法為化合物(I)所包含之化合物(Ib)之製法。
(B-1步驟)
B-1步驟為將化合物(5)於鹼之存在下與化合物(9)反應之步驟。化合物(9)為公知或由公知之化合物容易製造。
B-1步驟可與A-5步驟同樣之方法施行。
(B-2步驟)
B-2步驟為於酸之存在下將化合物(10)以矽烷化合物處理，而去除化合物(10)之對甲氧基苄基之步驟。
所用矽烷化合物只要可去除對甲氧基苄基則無限定，宜為三烷基矽烷，最佳為三乙基矽烷。
所用酸宜為有機酸，最佳為三氟乙酸。
所用溶劑宜為鹵化烴類，最佳為二氯甲烷。
反應溫度宜為-20至50℃。
反應時間宜為30分至12小時。
(B-3步驟)
B-3步驟為將B-2步驟所得化合物於鹼之存在下水解之步驟。
B-3步驟可與A-6步驟同樣之方法施行。
(C法)
C法為化合物(I)所包含之化合物(Ic)或(Id)之製法。
(C-1步驟)
C-1步驟為將化合物(11)於鹼之存在下與胺基乙腈反應之步驟。化合物(11)為公知或由公知之化合物容易製造。
所用鹼宜為有機胺，最佳為三乙胺。
所用溶劑宜為醇類，最佳為乙醇。
反應溫度宜為0至150℃。
反應時間宜為30分至6小時。
(C-2步驟)
C-2步驟為將化合物(12)以鹼處理之步驟。
所用鹼宜為鹼金屬烷氧化物，最佳為乙醇鈉。
所用溶劑宜為醇類，最佳為乙醇。
反應溫度宜為0至100℃。
反應時間宜為6小時至3日。
C-2步驟中，化合物(13)也可以自由體之胺獲得。
(C-3步驟)
C-3步驟為將化合物(13)於鹼之存在下，與二碳酸二第三丁酯反應之步驟。
所用鹼宜為有機胺，最佳為三乙胺及4-(N,N-二甲胺基)吡啶之混合物。
所用溶劑宜為鹵化烴類，最佳為二氯甲烷。
反應溫度宜為-20至50℃。
反應時間宜為30分至24小時。
(C-4步驟)
C-4步驟為將化合物(14)於鹼之存在下，與化合物(15)反應之步驟。化合物(15)為公知或由公知之化合物容易製造。
所用鹼宜為鹼金屬氫化物，最佳為氫化鈉。
所用溶劑宜為腈類或醯胺類，尤宜為乙腈或二甲基甲醯胺。
反應溫度宜為-20至100℃。
反應時間宜為5分至2小時。
(C-5步驟)
C-5步驟為將化合物(16)以酸處理，而去除化合物(16)之第三丁氧羰基之步驟。
所用酸宜為氯化氫之有機溶劑溶液，最佳為氯化氫-乙酸乙酯溶液。
所用溶劑宜為酯類，最佳為乙酸乙酯。
反應溫度宜為0至50℃。
反應時間宜為30分至12小時。
C-5步驟中，化合物(17)可以自由體之胺獲得。
(C-6步驟)
C-6步驟為將化合物(17)於鹼之存在下與化合物(7a)反應之步驟。
C-6步驟為可與A-5步驟同樣之方法施行。
(C-7步驟)
C-7步驟為將化合物(18)於鹼之存在下水解之步驟。
C-7步驟為可與A-6步驟同樣之方法施行。
(C-8步驟)
C-8步驟為將化合物(Ic)中甲氧基變換為羥基之步驟。
C-8步驟為可與A-7步驟同樣之方法施行。
C法中由化合物(17)製造化合物(Id)，也可用化合物(9)與B法同樣之方法施行。
C法中，將化合物(7a)代之以化合物(7)用以製造化合物(I)所包含之化合物(In)
(D法)
D法為化合物(I)所包含之化合物(Ie)或(If)之製法。
(D-1步驟)
D-1步驟為將化合物(19)於酸之存在下與化合物(2)反應之步驟。化合物(19)為公知或由公知之化合物容易製造。
所用酸宜為有機酸，最佳為乙酸。
所用溶劑宜為芳香族烴類，最佳為甲苯。
反應溫度宜為0至150℃。
反應時間宜為30分至12小時。
(D-2步驟)
D-2步驟為將化合物(20)與化合物(21)反應之步驟。化合物(21)為將乙酸乙烯酯與溴反應來製造。
所用溶劑宜為芳香族烴類，最佳為甲苯。
反應溫度宜為0至150℃。
反應時間宜為30分至12小時。
(D-3步驟)
D-3步驟為將化合物(22)於乙酸酐之存在下，以硝酸處理之步驟。
所用溶劑宜為乙酸酐。
反應溫度宜為-20至50℃。
反應時間宜為30分至6小時。
(D-4步驟)
D-4步驟為將化合物(23)於鈀觸媒之存在下及氫氣環境下還原之步驟。
所用鈀觸媒只要可於氫氣環境下之還原反應使用者則無限定，宜為鈀-碳、鈀黒、氫氧化鈀、氫氧化鈀-碳、鈀-硫酸鋇等鈀類、或氧化鉑、鉑黒等鉑類，尤宜為鈀-碳或氫氧化鈀-碳。
所用溶劑宜為醇類，最佳為乙醇。
反應溫度宜為0至100℃。
反應時間宜為30分至12小時。
(D-5步驟)
D-5步驟為將化合物(24)於鹼之存在下與化合物(7a)反應之步驟。
D-5步驟可與A-5步驟同樣之方法施行。
(D-6步驟)
D-6步驟為將化合物(25)於鹼之存在下水解之步驟。
D-6步驟可與A-6步驟同樣之方法施行。
(D-7步驟)
D-7步驟為將化合物(Ie)中甲氧基變換為羥基之步驟。
D-7步驟可與A-7步驟同樣之方法施行。
D法中由化合物(24)製造化合物(If)可用化合物(9)與B法同樣之方法施行。
(E法)
E法為化合物(I)所包含之化合物(Ig)或(Ih)之製法。
(E-1步驟)
E-1步驟為將化合物(26)於鋁化合物之存在下，與化合物(27)反應之步驟。化合物(26)及化合物(27)為公知或由公知之化合物容易製造。
所用鋁化合物只要可於Friedel-Crafts反應使用者則無限定，宜為氯化鋁、溴化鋁等鹵化鋁，最佳為氯化鋁。
所用溶劑宜為鹵化烴類，最佳為1,2-二氯乙烷。
反應溫度宜為-20至150℃。
反應時間宜為30分至12小時。
(E-2步驟)
E-2步驟為將化合物(28)於酸之存在下，以矽烷化合物還原之步驟。
所用矽烷化合物只要為可將羰基還原則無限定，宜為三烷基矽烷，最佳為三乙基矽烷。
所用酸宜為有機酸，最佳為三氟乙酸。
所用溶劑宜為三氟乙酸。
反應溫度宜為-20至50℃。
反應時間宜為30分至24小時。
(E-3步驟)
E-3步驟為將化合物(29)於鹼之存在下與化合物(30)反應之步驟。化合物(30)為將N-(第三丁氧羰基)羥胺與2,4,6-三甲苯磺醯氯反應，而去除第三丁氧羰基來製造。
所用鹼宜為鹼金屬氫化物，最佳為氫化鈉。
所用溶劑宜為醯胺類，最佳為二甲基甲醯胺。
反應溫度宜為-20至50℃。
反應時間宜為30分至12小時。
(E-4步驟)
E-4步驟為將化合物(31)於鹼之存在下水解之步驟。
所用鹼宜為鹼金屬氫氧化物，最佳為氫氧化鈉。
所用溶劑宜為醇類，最佳為甲醇。E-4步驟為於水之存在下施行。
反應溫度宜為0至100℃。
反應時間宜為30分至24小時。
(E-5步驟)
E-5步驟為將化合物(32)於鹼之存在下與化合物(9)反應之步驟。
E-5步驟可與A-5步驟同樣之方法施行。
(E-6步驟)
E-6步驟為於酸之存在下將化合物(Ig)以矽烷化合物處理，而將化合物(Ig)之對甲氧基苄基去除之步驟。
E-6步驟可與B-2步驟同樣之方法施行。
(F法)
F法為化合物(I)所包含之化合物(Ii)或(Ij)之製法。
(F-1步驟)
F-1步驟為將化合物(33)於鹼之存在下與化合物(15)反應之步驟。化合物(33)為公知或由公知之化合物容易製造。
F-1步驟可與C-4步驟同樣之方法施行。
(F-2步驟)
F-2步驟為將化合物(34)於鹼之存在下與化合物(7a)反應之步驟。
F-2步驟可與A-5步驟同樣之方法施行。
(F-3步驟)
F-3步驟為將化合物(35)於鹼之存在下水解之步驟。
F-3步驟可與A-6步驟同樣之方法施行。
(F-4步驟)
F-4步驟為將化合物(Ii)中甲氧基變換為羥基之步驟。
F-4步驟可與A-7步驟同樣之方法施行。
F法中由化合物(34)製造化合物(Ij)可用化合物(9)與B法同樣之方法施行。
也可與F法同樣之方法將化合物(33a)及化合物(7a)各代之以化合物(33)
及化合物(7)來用以製造化合物(I)。
(G法)
G法為化合物(I)所包含之化合物(Ij)之製法。
(G-1步驟)
G-1步驟為將化合物(33)於鹼之存在下與化合物(36)反應之步驟。化合物(36)為公知或由公知之化合物容易製造。
G-1步驟可與C-4步驟同樣之方法施行。
(G-2步驟)
G-2步驟為將化合物(37)於鹼之存在下與化合物(7a)反應之步驟。
G-2步驟可與A-5步驟同樣之方法施行。
(G-3步驟)
G-3步驟為將化合物(38)之苄基於鈀觸媒之存在下及氫氣環境下去除之步驟。
所用鈀觸媒只要為可於氫氣環境下苄基之去除反應使用者則無限定，宜為鈀-碳、鈀黒、氫氧化鈀、鈀-硫酸鋇等鈀類、或氧化鉑、鉑黒等鉑類，最佳為氫氧化鈀。
所用溶劑宜為乙酸。
反應溫度宜為0至100℃。
反應時間宜為30分至12小時。
(G-4步驟)
G-4步驟為將化合物(39)於鹼之存在下與化合物(15)反應之步驟。
G-4步驟可與C-4步驟同樣之方法施行。
(G-5步驟)
G-5步驟為將化合物(35)於鹼之存在下水解之步驟。
G-5步驟可與A-6步驟同樣之方法施行。
(G-6步驟)
G-6步驟為將於G-5步驟所得化合物中甲氧基變換為羥基之步驟。
G-6步驟可與A-7步驟同樣之方法施行。
G-5步驟及G-6步驟中，有時將化合物(35)與A-7步驟同樣之方法反應而得化合物(Ij)。
(H法)
H法為化合物(I)所包含之化合物(Ik)之製法。
(H-1步驟)
H-1步驟為將化合物(40)於酸之存在下酯化之步驟。化合物(40)為公知或由公知之化合物容易製造。
所用酸只要可於羧基之酯化反應使用者則無限定，宜為無機酸，最佳為硫酸。
所用溶劑宜為甲醇。
反應溫度宜為0至150℃。
反應時間宜為30分至12小時。
(H-2步驟)
H-2步驟為將化合物(41)於鹼之存在下與化合物(15)反應之步驟。
H-2步驟可與C-4步驟同樣之方法施行。
(H-3步驟)
H-3步驟為將化合物(42)於鈀觸媒之存在下及氫氣環境下還原之步驟。
H-3步驟可與D-4步驟同樣之方法施行。
H-3步驟中，化合物(43)也可以自由體之胺獲得。
(H-4步驟)
H-4步驟為將化合物(43)於鹼之存在下與化合物(7a)反應之步驟。
H-4步驟可與A-5步驟同樣之方法施行。
(H-5步驟)
H-5步驟將化合物(44)中甲氧羰基及甲氧基各變換為羧基及羥基之步驟。
H-5步驟可與A-7步驟同樣之方法施行。
H法中由化合物(43)製造化合物(Ik)可用化合物(9)與B法同樣之方法施行。
H法中，將化合物(7a)代之以化合物(7)來用以製造化合物(I)所包含之化合物(Io)
(I法)
I法為化合物(7)所包含之化合物(7b)之製法。
(I-1步驟)
I-1步驟為將化合物(45)以鹵化試劑處理所得醯鹵化合物，於鹼之存在下與化合物(46)反應之步驟。化合物(45)及化合物(46)為公知或由公知之化合物容易製造。
所用鹵化試劑只要可將羧酸變換為醯鹵者則無限定，宜為草醯氯、或亞磺醯氯、亞磺醯溴等亞磺醯鹵，最佳為草醯氯。鹵化試劑採用草醯氯時，宜使用觸媒量之二甲基甲醯胺。
所用鹼宜為有機胺，最佳為三乙胺。
所用溶劑宜為鹵化烴類，最佳為二氯甲烷。
反應溫度宜為-20至100℃。
反應時間宜為30分至12小時。
(I-2步驟)
I-2步驟為將化合物(47)於鹼之存在下以Burgess試劑處理之步驟。Burgess試劑可為N-(三甲基銨磺醯基)胺甲酸甲酯(J.Am.Chem.Soc.,1968年，第90卷，p4744-4745)。
所用鹼宜為有機胺，最佳為三乙胺。
所用溶劑宜為腈類，最佳為乙腈。
反應溫度宜為0至150℃。
反應時間宜為30分至24小時。
(I-3步驟)
I-3步驟為將化合物(48)於鹼之存在下水解之步驟。
I-3步驟可與A-6步驟同樣之方法施行。
I法中，將化合物(46a)代之以化合物(46)
來用以製造化合物(7)所包含之化合物(7e)
(J法)
J法為化合物(7)所包含之化合物(7c)之製法。
(J-1步驟)
J-1步驟為將化合物(47)於鹼之存在下以勞遜試劑(Lawesson Reagent)處理之步驟。勞遜試劑可為2,4-雙(4-甲氧苯基)-1,3-二噻-2,4-二膦烷-2,4-二硫。
所用鹼宜為有機胺，最佳為吡啶。
所用溶劑宜為芳香族烴類，最佳為甲苯。
反應溫度宜為0至150℃。
反應時間宜為30分至24小時。
(J-2步驟)
J-2步驟為將化合物(49)於鹼之存在下水解之步驟。
J-2步驟可與A-6步驟同樣之方法施行。
J法中，將化合物(47a)代之以化合物(47)
來用以製造化合物(7)所包含之化合物(7f)
(K法)
K法為化合物(7)所包含之化合物(7d)之製法。
(K-1步驟)
K-1步驟為將化合物(50)於鈀試劑及鹼之存在下與化合物(51)反應之步驟。化合物(50)及化合物(51)為公知或由公知之化合物容易製造。
所用鈀試劑只要可於碳-碳結合生成反應使用者則無限定，例如J.Tsuji,Palladium Reagents and Catalysis：New Perspectives for the 21st Centuty,2004年，John Wiley & Sons,Inc等記載之鈀觸媒。所用鈀觸媒宜為肆(三苯膦)鈀(0)、氯化鈀(II)、乙酸鈀(II)、或二氯雙(三苯膦)鈀(II)，最佳為肆(三苯膦)鈀(0)。
所用鹼宜為鹼金屬碳酸鹽，最佳為碳酸鈉。
所用溶劑宜為醯胺類、水、或這些混合物，最佳為二甲基甲醯胺及水之混合物。
反應溫度宜為20至100℃。
反應時間宜為30分至24小時。
化合物(50)之B1 為噻唑基時，將化合物(50)以N-鹵丁二醯亞胺(宜為N-氯丁二醯亞胺)處理，則可於噻唑基之4位導入鹵素基(宜為氯基)。
(K-2步驟)
K-2步驟為將化合物(52)於鹼之存在下水解之步驟。
K-2步驟可與A-6步驟同樣之方法施行。
K法中，將化合物(51a)代之以化合物(51)
用以製造化合物(7)所包含之化合物(7g)
(L法)
L法為M-1步驟所用化合物(55)之製法。
(L-1步驟)
L-1步驟為將化合物(53)於鹼之存在下與草酸二乙酯反應之步驟。化合物(53)為公知或由公知之化合物容易製造。
所用鹼宜為鹼金屬烷氧化物，最佳為乙醇鈉。
所用溶劑宜為醇類，最佳為乙醇。
反應溫度宜為0至150℃。
反應時間宜為2至24小時。
(L-2步驟)
L-2步驟為將L-2步驟所得化合物與羥胺反應之步驟。
所用溶劑宜為醇類，最佳為乙醇。
反應溫度宜為0至150℃。
反應時間宜為30分至12小時。
(L-3步驟)
L-3步驟為將化合物(54)還原之步驟。
所用還原劑只要可於酯基還原成羥基甲基之反應使用者則無限定，宜為氫化鋁化合物，尤宜為氫化鋁鋰。
所用溶劑宜為醚類，最佳為四氫呋喃。
反應溫度宜為-20至60℃。
反應時間宜為10分至24小時。
(L-4步驟)
L-4步驟為將L-3步驟所得化合物氧化之步驟。
所用氧化劑只要可於羥基甲基氧化成甲醯基之反應使用者則無限定，宜為二氧化錳。
所用溶劑宜為鹵化烴類，最佳為二氯甲烷。
反應溫度宜為0至50℃。
反應時間宜為30分至24小時。
(M法)
M法為化合物(I)所包含之化合物(Ip)之製法。
(M-1步驟)
M-1步驟為將化合物(56)於鋅及1,2-二溴乙烷之存在下與化合物(57)反應之步驟。化合物(56)可依例如L法製造。化合物(57)為公知或由公知之化合物容易製造。
所用溶劑宜為醚類，最佳為四氫呋喃。
反應溫度宜為0至100℃。
反應時間宜為30分至12小時。
(M-2步驟)
M-2步驟為將化合物(58)於鹼之存在下與二硫化碳次與甲基碘反應之步驟。
所用鹼宜為有機胺，最佳為DBU。
所用溶劑宜為醯胺類，最佳為二甲基甲醯胺。
反應溫度宜為0至150℃。
反應時間宜為10分至12小時。
(M-3步驟)
M-3步驟為將M-2步驟所得化合物於自由基啟始試劑之存在下，以錫試劑還原之步驟。
所用錫試劑及自由基啟始試劑只要可於目的之還原反應使用者則無限定，宜為氫化三丁基錫及2,2’-偶氮雙異丁腈之組合。
所用溶劑宜為芳香族烴類，最佳為苯。
反應溫度宜為0至150℃。
反應時間宜為30分至12小時。
(M-4步驟)
M-4步驟為化合物(59)於鹼之存在下水解之步驟。
M-4步驟為A-6步驟同樣之方法施行。
(M-5步驟)
M-5步驟為將化合物(60)於縮合劑及鹼之存在下與化合物(61)反應之步驟。化合物(61)可仿A-4步驟之方法製造。
M-5步驟可與A-5步驟同樣之方法施行。
(M-6步驟)
M-6步驟為將化合物(62)中2個苄基於鈀觸媒之存在下及氫氣環境下去除之步驟。
M-6步驟可與G-3步驟同樣之方法施行。
(N法)
N法為P-1步驟、Q-1步驟、R-1步驟、或其他步驟所用化合物(67)之製法。
(N-1步驟)
N-1步驟為將化合物(63)與羥胺反應之步驟。化合物(63)為公知或由公知之化合物容易製造。
所用溶劑宜為醇類、水、或這些混合物，最佳為乙醇及水之混合物。
反應溫度宜為0至100℃。
反應時間宜為30分至12小時。
(N-2步驟)
N-2步驟為將N-1步驟所得化合物以N-氯丁二醯亞胺處理之步驟。
所用溶劑宜為醯胺類，最佳為二甲基甲醯胺。
反應溫度宜為0至100℃。
反應時間宜為30分至12小時。
(N-3步驟)
N-3步驟為、將化合物(64)於鹼之存在下與化合物(65)反應之步驟。化合物(65)為公知或由公知之化合物容易製造。
所用鹼宜為有機胺，最佳為三乙胺。
所用溶劑宜為鹵化烴類，最佳為二氯甲烷。
反應溫度宜為0至100℃。
反應時間宜為30分至12小時。
(N-4步驟)
N-4步驟為、將化合物(66)於三苯膦之存在下以四溴化碳處理之步驟。
所用溶劑宜為鹵化烴類，最佳為二氯甲烷。
反應溫度宜為0至100℃。
反應時間宜為30分至24小時。
(O法)
O法為P-1步驟、Q-1步驟、R-1步驟、或其他步驟所用化合物(70)之製法。
(O-1步驟)
O-1步驟為將化合物(68)於鹼之存在下與草酸二乙酯反應之步驟。化合物(68)為公知或由公知之化合物容易製造。
O-1步驟可與L-1步驟同樣之方法施行。
(O-2步驟)
O-2步驟為將O-1步驟所得化合物與羥胺反應之步驟。
O-2步驟可與L-2步驟同樣之方法施行。
(O-3步驟)
O-3步驟為化合物(69)還原之步驟。
O-3步驟可與L-3步驟同樣之方法施行。
(O-4步驟)
O-4步驟為將O-3步驟所得化合物於三苯膦之存在下，以四溴化碳處理之步驟。
O-4步驟可與N-4步驟同樣之方法施行。
(P法)
P法為化合物(I)所包含之化合物(Ip)之製法。
(P-1步驟)
P-1步驟將化合物(71)於銅之存在下與化合物(72)反應之步驟。化合物(71)可例如依N法或O法製造。化合物(72)為公知或由公知之化合物容易製造。
所用溶劑宜為亞碸類，最佳為二甲亞碸。
反應溫度宜為0至100℃。
反應時間宜為15分至12小時。
(P-2步驟)
P-2步驟為將化合物(73)於鹼之存在下水解之步驟。
P-2步驟可與A-6步驟同樣之方法施行。
(P-3步驟)
P-3步驟為將化合物(74)於縮合劑及鹼之存在下與化合物(75)反應之步驟。化合物(75)可仿A-4步驟之方法製造。
P-3步驟可與A-5步驟同樣之方法施行。
(P-4步驟)
P-4步驟為將化合物(76)中烯丙基去除之步驟。
所用試劑只要可於烯丙基之去除反應使用者則無限定，宜為肆(三苯膦)鈀(0)及嗎啉之組合。
所用溶劑宜為腈類，最佳為乙腈。
反應溫度宜為0至100℃。
反應時間宜為30分至24小時。
(P-5步驟)
P-5步驟為將P-4步驟所得化合物中甲氧基變換為羥基之步驟。
P-5步驟可與A-7步驟同樣之方法施行。
(Q法)
Q法為化合物(I)所包含之化合物(Iq)之製法。
(Q-1步驟)
Q-1步驟為將化合物(71)於鹼之存在下與化合物(77)反應之步驟。化合物(71)可依例如N法或O法製造。化合物(77)為公知或由公知之化合物容易製造。
所用鹼宜為鹼金屬烷氧化物，最佳為第三丁醇鉀。
所用溶劑宜為醚類，最佳為四氫呋喃。
反應溫度宜為-20至100℃。
反應時間宜為30分至12小時。
(Q-2步驟)
Q-2步驟為將化合物(78)於鹼之存在下水解，次施行脫碳酸反應之步驟。
水解所用鹼宜為鹼金屬氫氧化物，最佳為氫氧化鈉。
所用溶劑宜為醇類及水之混合物，最佳為乙醇及水之混合物。
反應溫度宜為0至100℃。
反應時間宜為30分至12小時。
脫碳酸反應為將水解後之反應液以乙酸等酸作成酸性後，於溶劑中加熱來施行。所用溶劑宜可為二烷及二甲苯之混合物。反應溫度宜為50至150℃。反應時間宜為1至48小時。
(Q-3步驟)
Q-3步驟為將化合物(79)於縮合劑及鹼之存在下，與化合物(75)反應之步驟。化合物(75)可仿A-4步驟之方法製造。
Q-3步驟可與A-5步驟同樣之方法施行。
(Q-4步驟)
Q-4步驟為將化合物(80)中烯丙基去除之步驟。
Q-4步驟可與P-4步驟同樣之方法施行。
(Q-5步驟)
Q-5步驟為將Q-4步驟所得化合物中甲氧基變換為羥基之步驟。
Q-5步驟可與A-7步驟同樣之方法施行。
(R法)
R法為化合物(I)所包含之化合物(Ir)之製法。
(R-1步驟)
R-1步驟為將化合物(71)於鹼之存在下與化合物(81)反應之步驟。化合物(71)可依例如N法或O法製造。化合物(81)為公知或由公知之化合物容易製造。
所用鹼宜為鹼金屬碳酸鹽，最佳為碳酸鉀。
所用溶劑宜為腈類，最佳為乙腈。
反應溫度宜為0至100℃。
反應時間宜為1至48小時。
(R-2步驟)
R-2步驟為將化合物(82)於鹼之存在下水解，次施行脫碳酸反應之步驟。
水解所用鹼宜為鹼金屬氫氧化物，最佳為氫氧化鈉。
所用溶劑宜為醇類及水之混合物，最佳為乙醇及水之混合物。
反應溫度宜為0至100℃。
反應時間宜為30分至48小時。
脫碳酸反應為將水解後之反應液以乙酸等酸作成酸性後，於溶劑中加熱來施行。所用溶劑宜為與水解同一溶劑。反應溫度宜為50至150℃。反應時間宜為1至24小時。
(R-3步驟)
R-3步驟為將化合物(7d)於縮合劑及鹼之存在下與化合物(61)反應之步驟。化合物(61)可仿A-4步驟之方法製造。
R-3步驟可與A-5步驟同樣之方法施行。
(R-4步驟)
R-4步驟為將化合物(83)中苄基於鈀觸媒之存在下及氫氣環境下去除之步驟。
R-4步驟可與G-3步驟同樣之方法施行。
(R-5步驟)
R-5步驟為將R-4步驟所得化合物中甲氧基變換為羥基之步驟。
R-5步驟可與A-7步驟同樣之方法施行。
(S法)
S法為化合物(I)所包含之化合物(Is)之製法。
(S-1步驟)
S-1步驟為將化合物(84)以溴化試劑處理之步驟。化合物(84)可仿例如M-3步驟、P-1步驟、Q-2步驟、R-2步驟、或其等之方法製造。
所用溴化試劑只要可於異唑環之4位之溴化反應使用者則無限定，宜為N-溴丁二醯亞胺。
所用溶劑宜為醯胺類，最佳為二甲基甲醯胺。
反應溫度宜為0至100℃。
反應時間宜為30分至48小時。
(S-2步驟)
S-2步驟為將化合物(85)於鈀觸媒及鹼之存在下，與呈式Rf B(ORj )2 [式中，Rj 為獨立C1 -C6 烷基、或2個Rj 一起為C1 -C6 伸烷基(宜為1,2,3,4-四甲基伸乙基：-CMe2 CMe2 -)]之化合物反應之步驟。
所用鈀觸媒及鹼只要可於碳-碳結合生成反應使用者則無限定。所用鈀觸媒宜為肆(三苯膦)鈀(0)。所用鹼宜為鹼金屬碳酸鹽，最佳為碳酸鈉。
所用溶劑宜為醯胺類及水之混合物，最佳為二甲基乙醯胺及水之混合物。
反應溫度宜為50至150℃。
反應時間宜為30分至12小時。
S-2步驟中，有時得化合物(87)，其時可省略如下S-3步驟。
(S-3步驟)
S-3步驟為將化合物(86)於鹼之存在下水解之步驟。
S-3步驟可與A-6步驟同樣之方法施行。
(S-4步驟)
S-4步驟為將化合物(87)於縮合劑及鹼之存在下與化合物(61)反應之步驟。化合物(61)可仿A-4步驟之方法製造。
S-4步驟可與A-5步驟同樣之方法施行。
(S-5步驟)
S-5步驟為將化合物(88)中苄基於鈀觸媒之存在下及氫氣環境下去除之步驟。
S-5步驟可與G-3步驟同樣之方法施行。
(S-6步驟)
S-6步驟為將S-5步驟所得化合物中甲氧基變換為羥基之步驟。
S-6步驟可與A-7步驟同樣之方法施行。
(T法)
T法為化合物(I)所包含之化合物(It)之製法。
(T-1步驟)
T-1步驟為將化合物(89)與化合物(90)反應之步驟。化合物(89)及化合物(90)為公知或由公知之化合物容易製造。
T-1步驟宜為溶劑之不存在下施行。
反應溫度宜為0至150℃。
反應時間宜為30分至24小時。
(T-2步驟)
T-2步驟為將化合物(91)與化合物(92)反應之步驟。化合物(92)為公知或由公知之化合物容易製造。
所用溶劑宜為醇類，最佳為乙醇。
反應溫度宜為0至100℃。
反應時間宜為30分至24小時。
(T-3步驟)
T-3步驟為化合物(93)還原之步驟。
T-3步驟可與L-3步驟同樣之方法施行。
(T-4步驟)
T-4步驟為將化合物(94)氧化之步驟。
T-4步驟可與L-4步驟同樣之方法施行。
(T-5步驟)
T-5步驟為將T-4步驟所得化合物於鹼之存在下予以Horner-Wadsworth-Emmons反應(以下稱HWE反應)之步驟。
所用HWE反應試劑只要可於HWE反應使用者則無限定，宜為呈式(EtO)2 P(O)CH2 COOEt或(EtO)2 P(O)CH(F)COOEt之化合物。
所用鹼宜為鹼金屬氫化物，最佳為氫化鈉。
所用溶劑宜為醚類，最佳為四氫呋喃。
反應溫度宜為0至100℃。
反應時間宜為30分至24小時。
(T-6步驟)
T-6步驟為將化合物(95)於鈀觸媒之存在下及氫氣環境下還原之步驟。
所用鈀觸媒只要可於氫氣環境下還原反應使用者則無限定，宜為鈀-碳、鈀黒、氫氧化鈀、鈀-硫酸鋇等鈀類、或氧化鉑、鉑黒等鉑類，最佳為鈀-碳。
所用溶劑宜為醇類、乙酸、或這些混合物，最佳為乙醇、乙酸、或這些混合物。
反應溫度宜為0至100℃。
反應時間宜為30分至12小時。
(T-7步驟)
T-7步驟為將T-6步驟所得化合物於鹼之存在下水解之步驟。
T-7步驟可與A-6步驟同樣之方法施行。
(T-8步驟)
T-8步驟為將化合物(96)於縮合劑及鹼之存在下與化合物(6)反應之步驟。化合物(6)可依A-4步驟製造。
T-8步驟可與A-5步驟同樣之方法施行。
(T-9步驟)
T-9步驟為將化合物(97)於鹼之存在下水解之步驟。
T-9步驟可與A-6步驟同樣之方法施行。
若化合物(It)之Rh 為甲氧基時，可應需要而依與A-7步驟同樣之方法將甲氧基變換為羥基。
本發明之式(I)化合物或其藥理容許鹽作為醫藥使用時，可以其本身投與或與適宜之藥理容許添加劑混合，而作為錠劑、膠囊劑、顆粒劑等製劑來經口，或以注射劑、栓劑等製劑來非經口投與。
這些製劑可用賦形劑、結合劑、崩壞劑、潤滑劑、乳化劑、安定劑、稀釋劑、注射劑用溶劑等添加劑，而以眾所周知之方法製造。
賦形劑為例如有機系賦形劑或無機系賦形劑。有機系賦形劑可為例如乳糖、白糖等糖衍生物；玉米澱粉、馬鈴薯澱粉等澱粉衍生物；結晶纖維素等纖維素衍生物；或阿拉伯膠。無機系賦形劑為例如硫酸鈣等硫酸鹽。
結合劑可為例如上述賦形劑；明膠；聚乙烯基吡咯啶酮；或聚乙二醇。
崩壞劑可為例如上述賦形劑；交聯羧甲醚繊維素鈉、羧甲基澱粉鈉等化學修飾之澱粉或纖維素衍生物；或架橋聚乙烯基吡咯啶酮。
潤滑劑可為例如滑石；硬脂酸；膠狀矽石；蜂蠟、鯨蠟等蠟類；硫酸鈉等硫酸鹽；十二基硫酸鈉等十二基硫酸鹽；或上述賦形劑中澱粉衍生物。
乳化劑可為例如皂土、矽酸鎂鋁等膠性黏土；十二基硫酸鈉等陰離子界面活性劑；苄烷氯化銨等陽離子界面活性劑；或聚氧乙烯烷基醚等非離子界面活性劑。
安定劑可為例如對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸丙酯等對羥苯甲酸酯類；氯丁醇等醇類；或苯酚、甲酚等酚類。
稀釋劑可為例如水、乙醇、或丙二醇。
注射劑用溶可劑為例如水、乙醇、或甘油。
本發明之式(I)化合物或其藥理容許鹽作為經口投與時，對成人每回下限0.02mg/kg(宜為0.1mg/kg)、上限100mg/kg(宜為20mg/kg)之投與量，非經口的投與時，對成人每回下限0.002mg/kg(宜為0.01mg/kg)、上限10mg/kg(宜為2mg/kg)之投與量，每日分1至6回，可依患者之症狀、年齡等投與。
本發明之式(I)化合物或其藥理容許鹽具有脂肪分解抑制活性、血中脂質濃度之控制作用(例如NEFA或TG之降低作用)、活體內活性、溶解性、經口吸收性、代謝安定性、血中濃度、生物利用性(BA)、組織移行性、物理上安定性、藥物相互作用、安全性[例如紅潮(flushing)]等點優異性質，作為醫藥，宜為低HDL血症、高膽固醇血症、高LDL血症、高VLDL血症、高TG血症、高脂血症、異常脂質血症(dislipidaemia)、脂質代謝異常症、動脈硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、胰島素抵抗性、心臟衰竭、心肌梗塞、心血管疾病、腦中風、肥胖、狹心症、慢性腎臟衰竭、末梢血管障礙、非醇性脂肪肝、神經性食慾不振、代謝症候群、阿滋海默病、精神分裂病、肌萎縮性側索硬化症之治療或預防，或基於心血管疾病或冠狀動脈性心臟病事件發生或死亡率之減少醫藥，尤宜為高脂血症、異常脂質血症、脂質代謝異常症、動脈硬化症、或II型糖尿病之治療或預防之醫藥，更佳為異常脂質血症或脂質代謝異常症之治療或預防(宜為治療)之醫藥有用。
 (實施發明之形態)
以下舉實施例、試驗例，及製劑例來更詳細說明本發明，但本發明之範圍不受此限定。
實施例中使用以下之簡稱。
Burgess試劑：N-(三甲基銨磺醯基)胺甲酸甲酯
DMF：二甲基甲醯胺
DMSO：二甲亞碸
HATU：O-(7-吖苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯
勞遜(Lawesson)試劑：2,4-雙(4-甲氧苯基)-1,3-二噻-2,4-二膦乙烷-2,4-二硫
THF：四氫呋喃
Boc2 O：二碳酸二第三丁酯
DBU：1,8-二吖雙環環[5,4,0]十一碳-7-烯
DMA：二甲基乙醯胺
dppf：1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵
HOBt：1-羥苯并三唑
WSCI：1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺。
【實施例】 (實施例1) 4-{3-[4-(4-羥苯基)苯基]丙醯基}胺基-1-甲基吡咯-3-羧酸
(a)4-胺基-1-甲基吡咯-3-羧酸乙酯鹽酸鹽 (a)-1
將肌胺酸第三丁酯鹽酸鹽(7.19g、38.4mmol)加在二氯甲烷(50mL)及2N氫氧化鈉水溶液(20mL)之混合液’於室溫攪拌1小時。反應液以二氯甲烷(150mL)萃取，以硫酸鈉乾燥而濃縮。
所得殘渣溶解於THF(30mL)，加2-(乙氧基亞甲基)-2-氰基乙酸乙酯(6.50g、38.4mmol)，於室溫18小時，次於90℃攪拌4小時。將反應液濃縮，更與甲苯共沸。殘渣溶解於THF(30mL)，於0℃加氫化鈉(1.46g、38.4mmol)。於室溫攪拌1小時半後，加水(10mL)而蒸除溶劑。殘渣以乙酸乙酯(100mL)及水(30mL)分液。有機層以飽和食鹽水(30mL)洗淨，以硫酸鈉乾燥而濃縮。殘渣以矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)精製，得吡咯化合物(6.78g、產率66%)。
(a)-2
將實施例1(a)-1所得吡咯化合物(6.78g、25.3mmol)溶解於4N鹽酸-二烷(25mL)，於室溫攪拌15小時。將反應液濃縮，得標題化合物(4.67g、產率90%)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=9.80(2H,brs),7.47(1H,d,J=2.5Hz),6.99(1H,brs),4.22(2H,q,J=7.1Hz),3.66(3H,s),1.28(3H,t,J=7.1Hz).
MS m/z：169(M+H)+ 。
(b)3-[4-(4-甲氧苯基)苯基]丙酸
於4-甲氧基溴苯(421mg、2.25mmol)及4-(2-乙氧羰基乙基)苯基硼酸(500mg、2.25mmol)之DMF(10mL)溶液，加2M-碳酸鈉水溶液(3.4mL、6.75mmol)及肆三苯膦鈀(130mg、0.113mmol)，於80℃攪拌8小時。反應液加水而以乙酸乙酯萃取，有機層以1M-鹽酸、飽和碳酸氫鈉水，及飽和食鹽水洗淨。有機層以硫酸鈉乾燥後，蒸除溶劑。所得殘渣以矽膠柱層析精製，得酯化合物。於所得酯化合物之乙醇(20mL)溶液，加1M-氫氧化鈉水溶液(5mL、5.00mmol)，於室溫攪拌2小時。於反應液加1M-鹽酸(10mL、10.0mmol)，濾取析出之結晶水洗淨，得標題化合物(453mg、2步驟產率79%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ(ppm)=7.53-7.47(4H,m),7.28(2H,d,J=8.2Hz),6.98(2H,d,J=9.0Hz),3.86(3H,s),3.01(2H,t,J=7.6Hz),2.73(2H,t,J=7.8Hz)。
(c)4-{3-[4-(4-羥苯基)苯基]丙醯基}胺基-1-甲基吡咯-3-羧酸 (c)-1
將實施例1(a)所得化合物(100mg、0.50mmol)及實施例1(b)所得化合物(115mg、0.45mmol)溶解於二甲基甲醯胺(3mL)，加HATU(240mg、0.59mmol)，於氮氣環境下冰冷。於反應液加三乙胺(0.2mL、0.90mmol)，於冰冷下攪拌30分。於反應液中加水(15mL)，濾取生成之沈澱而以水洗淨，減壓乾燥，得酯化合物(130mg、產率71%)無色粉末。
(c)-2
將實施例1(c)-1所得化合物(129mg、0.32mmol)溶解於THF(3mL)及甲醇(1mL)之混合物，加1N氫氧化鋰水溶液(1mL)，於70℃攪拌3小時。將反應液濃縮後，以2N鹽酸(0.6mL)中和，濾取生成之沈澱而以水洗淨。將所得固體減壓乾燥，得標題化合物(110mg、產率91%)。
(d)4-{3-[4-(4-羥苯基)苯基]丙醯基}胺基-1-甲基吡咯-3-羧酸
於實施例1(c)所得化合物(105mg、0.28mmol)加二氯甲烷(2mL)，於氮氣環境下冷却至-78℃。加1N三溴化硼-二氯甲烷溶液(1.4mL)，反應液於室溫攪拌1小時。確認反應終了後，將反應液冷却至-78℃，加水而於室溫攪拌。濾取生成之沈澱，以水及二氯甲烷洗淨後，減壓乾燥而得標題化合物(94mg、產率93%)無色粉末。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=12.2(1H,brs),9.50(1H,brs),9.34(1H,brs),7.46(4H,dd,J=10.9及8.5Hz),7.28(2H,d,J=8.3Hz),7.25(1H,d,J=2.4Hz),7.21(1H,d,J=2.5Hz),6.82(2H,d,J=8.8Hz),3.60(3H,s),2.90(2H,t,J=7.5Hz),2.68(2H,t,J=7.6Hz).
MS m/z：363(M-H)- 。
(實施例2) 4-[3-(5-氯-6-羥基-2-萘基)丙醯基]胺基-1-甲基吡咯-3-羧酸
使用實施例1(a)所得化合物，及仿WO2007/120575記載之方法合成之3-(5-氯-6-羥基-2-萘基)丙酸，與實施例1(c)及1(d)同樣進行反應，得標題化合物無色粉末。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=12.2(1H,brs),10.3(1H,s),9.33(1H,s),7.93(1H,d,J=8.6Hz),7.72-7.68(2H,m),7.52(1H,dd,J=8.6,1.5Hz),7.26-7.21(3H,m),3.60(3H,s),3.03(2H,t,J=7.6Hz),2.76(2H,t,J=7.6Hz).
MS m/z：371(M-H)- 。
(實施例3) 4-{3-[(5-羥基吡啶-2-基)-1,2,4-二唑-5-基]丙醯基}胺基-1-甲基吡咯-3-羧酸
(a)2-氰基-5-(4-甲氧基苄氧基)吡啶
將氫化鈉(1.44g、33mmol)溶解於DMF(20mL)，於氮氣環境下及冰冷下，加4-甲氧基苄醇(3.74mL、33mmol)，於室溫攪拌30分。於反應液加5-溴-2-氰基吡啶(4.58g、25mmol)，更於室溫攪拌30分。於反應液中加水而以乙酸乙酯萃取後，以水洗淨，合併水層而以二氯甲烷萃取。合併有機層，以硫酸鈉乾燥而濃縮。所得殘渣以乙酸乙酯再結晶，得標題化合物(3.57g、產率60%)黃色結晶。
(b)3-{[5-(4-甲氧基苄氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-二唑-5-基}丙酸
將實施例2(a)所得化合物(3.57g、15mmol)及羥胺鹽酸鹽(1.24g、18mmol)溶解於乙醇(70mL)，於室溫加氫氧化鈉(0.7g、16mmol)及水(7mL)之混合物。於室溫放置一晚，濾取生成之沈澱，以乙醇洗淨後，減壓乾燥，得目的化合物(4.52g、產率100%)。將所得化合物溶解於吡啶(10mL)，加乙基丙二醯氯(2.5mL、2.0mmol)，於130℃攪拌4小時。將反應液減壓濃縮後，加水而以二氯甲烷萃取，有機層以水洗淨後，以硫酸鈉乾燥而濃縮。濾取生成之沈澱而以甲醇洗淨，得目的化合物(2.89g、產率51%)淡紅色結晶。將所得化合物(2.89g、7.5mmol)溶解於THF(50mL)及甲醇(20mL)之混合物，加1N氫氧化鋰水溶液(30mL)，於室溫攪拌3小時。將反應液減壓濃縮後，加2N鹽酸(15mL)來中和，濾取生成之沈澱而以水洗淨後，減壓乾燥而得標題化合物(2.23g、產率83%)淡黃色結晶。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ(ppm)=8.54(1H,d,J=2.7Hz),8.05(1H,d,J=8.6Hz),7.39-7.35(3H,m),6.94(2H,d,J=8.6Hz),5.11(2H,s),3.83(3H,s),3.29(2H,t,J=7.2Hz),3.06(2H,t,J=7.2Hz)。
(c)4-{3-[(5-(4-甲氧基苄氧基)吡啶-2-基)-1,2,4-二唑-5-基]丙醯基}胺基-1-甲基吡咯-3-羧酸乙酯
使用實施例1(a)所得化合物及實施例3(b)所得羧酸，與實施例1(c)-1同樣進行反應，得標題化合物無色粉末。
(d)4-{3-[(5-羥基吡啶-2-基)-1,2,4-二唑-5-基]丙醯基}胺基-1-甲基吡咯-3-羧酸
將實施例3(c)所得化合物(126mg、0.25mmol)溶解於二氯甲烷(2.0mL)，於0℃加三異丙基矽烷(0.51mL、2.50mmol)及三氟乙酸(1.0mL)。將反應液攪拌2小時後，予以濃縮。於殘渣加乙醇(5.0mL)及1N氫氧化鋰水溶液(2.5mL)，於100℃攪拌3小時。將反應液濃縮，加1N鹽酸(3mL)及二氯甲烷(3mL)。濾取析出之固體，以水(10mL)洗淨。將所得固體以逆相液體層析(乙腈/水)精製，得標題化合物(24mg、產率27%)白色粉末。
1 H NMR(500MHz,MeOH-d4)：δ(ppm)=8.21(1H,d,J=2.4Hz),7.99(1H,d,J=8.6Hz),7.31(1H,dd,J=8.6,2.4Hz),7.22(1H,d,J=2.4Hz),7.16(1H,d,J=2.4Hz),3.64(3H,s),3.33(2H,t,J=7.1Hz),3.05(2H,t,J=6.9Hz).
MS m/z：358(M+H)+ 。
(實施例4) 4-{3-[2-(4-羥苯基)唑-5-基]丙醯基}胺基-1-甲基吡咯-3-羧酸
(a)5-(4-甲氧基苄醯基)胺基乙醯丙酸甲酯
氮氣環境下，於對甲氧基苯甲酸(5g、33.0mmol)之二氯甲烷(50mL)溶液加觸媒量之二甲基甲醯胺，冷却至0℃，加草醯氯(5.8mL、66.1mmol)，於室溫攪拌30分。將蒸除溶劑所得殘渣於氮氣環境下冷却至0℃，而投入5-胺基乙醯丙酸甲酯鹽酸鹽(1.0g、5.50mmol)及三乙胺(2.3mL、16.5mmol)之二氯甲烷(80mL)溶液，於室溫攪拌3小時。將蒸除溶劑所得殘渣以矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)精製，得標題化合物(6.46g、產率84%)。
(b)3-[2-(4-甲氧苯基)唑-5-基]丙酸
氮氣環境下，於5-(4-甲氧基苄醯基)胺基乙醯丙酸甲酯(4.46g、18.6mmol)及三乙胺(3.41mL、24.2mmol)之乙腈(50mL)溶液，加Burgess試劑(6.65g、27.9mmol)，於80℃攪拌5小時。將蒸除溶劑所得殘渣以矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)精製，得環化化合物(3.7g、產率76%)。於所得環化化合物(3.7g、14.2mmol)之甲醇(100mL)溶液，加1M-氫氧化鈉水溶液(50mL、50mmol)，於室溫攪拌3小時。於反應液加1M-鹽酸(55mL、55mmol)，濾取生成之固體，以水洗淨後，以正己烷-二氯甲烷之混合物洗淨，得標題化合物(3.5mg、產率99%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ(ppm)=7.94(2H,dt,J=9.4及2.5Hz),6.97(2H,dt,J=9.4及2.4Hz),6.88(1H,s),3.86(3H,s),3.08(2H,t,J=7.8Hz),2.79(2H,t,J=7.4Hz)。
(c)4-{3-[2-(4-羥苯基)唑-5-基]丙醯基}胺基-1-甲基吡咯-3-羧酸
使用實施例1(a)所得化合物及實施例4(b)所得化合物，與實施例1(c)及1(d)同樣進行反應，得標題化合物無色粉末。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=12.2(1H,brs),10.0(1H,s),9.39(1H,s),7.74(2H,d,J=8.6Hz),7.28(1H,d,J=2.7Hz),7.24(1H,d,J=2.7Hz),6.93(1H,s),6.85(2H,d,J=8.6Hz),3.62(3H,s),3.01(2H,t,J=7.4Hz),2.76(2H,t,J=7.4Hz).
MS m/z：356(M+H)+ 。
(實施例5) 4-{3-(2-苯基噻唑-5-基)丙醯基}胺基-1-甲基吡咯-3-羧酸
(a)5-苄醯胺基乙醯丙酸甲酯
於氮氣環境下，加5-胺基乙醯丙酸甲酯鹽酸鹽(1.0g、5.5mmol)及三乙胺(2.3mL、16.5mmol)之二氯甲烷(50mL)溶液而冷却至0℃，加苄醯氯(0.7mL、6.1mmol)，於室溫攪拌3小時。反應液加水而以乙酸乙酯萃取，有機層以飽和食鹽水洗淨而以硫酸鈉乾燥。將蒸除溶劑所得殘渣以矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)精製，得標題化合物(1.29g、產率94%)。
(b)3-(2-苯基噻唑-5-基)丙酸
將實施例5(a)所得化合物(500mg、2.0mmol)於氮氣環境下投入吡啶(0.3mL、4.012mmol)之甲苯(5mL)溶液，加勞遜試劑(1.1g、2.6mmol)，將反應液於80℃攪拌7小時。反應液加水而以乙酸乙酯萃取，有機層以飽和食鹽水洗淨而以硫酸鈉乾燥。將蒸除溶劑所得殘渣以矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)精製，得目的化合物(310mg、產率62%)。於所得化合物(310mg、1.3mmol)之甲醇(15mL)溶液，加1N氫氧化鈉水溶液(6.3mL、6.3mmol)，於室溫攪拌1小時。於反應液加1N鹽酸(10mL、10mmol)，濾取生成之固體而以水洗淨，得標題化合物(271mg、產率93%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ(ppm)=7.90(2H,dd,J=7.8及1.9Hz),7.61(1H,s),7.45-7.40(3H,m),3.22(2H,t,J=7.1Hz),2.78(2H,t,J=7.2Hz)。
(c)4-[3-(2-苯基噻唑-5-基)丙醯基]胺基-1-甲基吡咯-3-羧酸
使用實施例1(a)所得化合物及實施例5(b)所得化合物，與實施例1(c)同樣進行反應，得標題化合物無色粉末。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=9.42(1H,brs),7.87(2H,dd,J=7.2及1.8Hz),7.68(1H,d,J=0.8Hz),7.51-7.45(3H,m),7.28(1H,d,J=2.0Hz),7.21(1H,d,J=2.4Hz),3.61(3H,s),3.17(2H,t,J=7.0Hz),2.78(2H,t,J=7.0Hz).
MS m/z：356(M+H)+ 。
(實施例6) 4-{3-[2-(4-羥苯基)噻唑-5-基]丙醯基}胺基-1-甲基吡咯-3-羧酸
(a)3-[2-(4-甲氧苯基)噻唑-5-基]丙酸
使用實施例4(a)所得化合物，與實施例5(b)同樣進行反應，得標題化合物無色粉末。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ(ppm)=7.70(2H,dt,J=47.3及29.2Hz),7.54(1H,s),6.95(2H,dt,J=9.3及2.5Hz)，3.86(3H,s),3.20(2H,t,J=7.5Hz),2.77(2H,t,J=7.5Hz)。
(b)4-{3-[2-(4-羥苯基)噻唑-5-基]丙醯基}胺基-1-甲基吡咯-3-羧酸
使用實施例1(a)所得化合物及實施例6(a)所得化合物，與實施例1(c)及1(d)同樣進行反應，得標題化合物無色粉末。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=12.2(1H,s)，9.94(1H,s),9.35(1H,s),7.68(2H,d,J=8.6Hz),7.55(1H,s),7.28(1H,d,J=2.3Hz),7.23(1H,d,J=2.3Hz),6.84(2H,d,J=8.6Hz),3.61(3H,s),3.13(2H,t,J=7.0Hz),2.75(2H,t,J=7.0Hz).
MS m/z：372(M+H)+ 。
(實施例7) 4-[3-(4-氯-2-苯基噻唑-5-基)丙醯基]胺基-1-甲基吡咯-3-羧酸
(a)3-(4-氯-2-溴噻唑-5-基)丙酸乙酯
於仿J.Med.Chem.,2007,50,p6303記載之方法合成之3-(2-溴噻唑-5-基)丙酸乙酯(3.57g、19.3mmol)之DMF(50mL)溶液，於氮氣環境下加N-氯丁二醯亞胺(2.83g、21.3mmol)，於室溫一晚，次於80℃攪拌5小時。將蒸除溶劑所得殘渣以矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)精製，得氯化物(2.63g、產率62%)。所得氯化物(2.6g、11.9mmol)之DMF(30mL)溶液於加氮氣環境下，N-溴丁二醯亞胺(4.2g、23.7mmol)，於80℃攪拌2日。蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)精製，得標題化合物(886mg、產率28%)。
(b)3-(4-氯-2-苯基噻唑-5-基)丙酸乙酯
於實施例7(a)所得化合物(440mg、1.47mmol)及苯基硼酸(180mg、1.47mmol)之DMF(7mL)溶液，加2M-碳酸鈉水溶液(2.2mL、4.42mmol)及肆三苯膦鈀(85mg、0.074mmol)，於80℃攪拌3小時。反應液加水，以乙酸乙酯萃取，有機層以1N-鹽酸、碳酸氫鈉水溶液，及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥。將蒸除溶劑所得殘渣以矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)精製，得標題化合物(224mg、產率51%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ(ppm)=7.90-7.86(2H,m),7.44-7.41(3H,m),4.17(2H,q,J=7.0Hz),3.16(2H,t,J=7.3Hz),2.69(2H,t,J=7.4Hz),1.27(3H,t,J=7.4Hz)。
(c)4-[3-(4-氯-2-苯基噻唑-5-基)丙醯基]胺基-1-甲基吡咯-3-羧酸
於實施例7(b)所得化合物(344mg、1.06mmol)之乙醇(15mL)溶液，加1M-氫氧化鈉水溶液(3.8mL、5.3mmol)，於室溫攪拌一晚。於反應液加1M-鹽酸(5.0mL、7.0mmol)，濾取生成之固體，以水洗淨，得羧酸化合物(178mg、產率88%)。
使用所得羧酸化合物及實施例1(a)所得化合物，與實施例1(c)同樣進行反應，得標題化合物無色粉末。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=9.36(1H,s),7.84(2H,dd,J=6.5及3.0Hz),7.49(3H,t,J=3.1Hz),7.25(1H,d,J=2.3Hz),7.20(1H,d,J=2.8Hz),3.59(3H,s),3.10(2H,t,J=7.0Hz),2.76(2H,t,J=7.0Hz).
MS m/z：390(M+H)+ 。
(實施例8) 4-{3-[4-氯-2-(4-羥苯基)噻唑-5-基]丙醯基}胺基-1-甲基吡咯-3-羧酸
(a)3-[4-氯-2-(4-甲氧苯基)噻唑-5-基]丙酸乙酯
使用實施例7(a)所得化合物及對甲氧苯基硼酸，與實施例7(b)同樣進行反應，得標題化合物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ(ppm)=7.81(2H,dt,J=9.5及2.5Hz),6.93(2H,dt,J=9.4及2.4Hz),4.17(2H,q,J=7.0Hz),3.85(3H,s),3.13(2H,t,J=7.1Hz),2.67(2H,t,J=7.4Hz),1.27(3H,t,J=7.1Hz)。
(b)4-{3-[4-氯-2-(4-羥苯基)噻唑-5-基]丙醯基}胺基-1-甲基吡咯-3-羧酸
使用實施例8(a)所得化合物及實施例1(a)所得化合物，與實施例7(c)及1(d)同樣進行反應，得標題化合物無色粉末。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=10.1(1H,brs),9.36(1H,brs),7.69(2H,d,J=8.6Hz),7.27(1H,d,J=2.4Hz),7.23(1H,d,J=2.7Hz),6.86(2H,dd,J=8.6及1.1Hz),3.61(3H,s),3.08(2H,t,J=6.9Hz),2.75(2H,t,J=7.0Hz).
MS m/z：404(M-H)- 。
(實施例9) 4-{3-[2-(4-羥基-3-氟苯基)噻唑-5-基]丙醯基}胺基-1-甲基吡咯-3-羧酸
使用實施例7(a)所得化合物及3-氟-4-甲氧苯基硼酸，與實施例7(b)同樣進行反應，得酯化合物。所得酯化合物及實施例1(a)所得化合物，與實施例7(c)及1(d)同樣進行反應，得標題化合物無色粉末。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=12.2(1H,brs),10.4(1H,s),9.34(1H,s),7.61(1H,d,J=8.3Hz),7.59(1H,s),7.50(1H,d,J=8.3Hz),7.28(1H,d,J=2.3Hz),7.23(1H,d,J=2.3Hz),7.03(1H,t,J=8.8Hz),3.61(3H,s),3.14(2H,t,J=7.0Hz),2.76(2H,t,J=7.0Hz).
MS m/z：388(M-H)- 。
(實施例10) 4-{3-[2-(3-氯-4-羥苯基)噻唑-5-基]丙醯基}胺基-1-甲基吡咯-3-羧酸
使用實施例7(a)所得化合物及3-氯-4-甲氧苯基硼酸，與實施例7(b)同樣進行反應，得酯化合物。使用所得酯化合物及實施例1(a)所得化合物，與實施例7(c)及1(d)同樣進行反應，得標題化合物無色粉末。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=12.2(1H,brs),10.8(1H,s),9.34(1H,s),7.80(1H,d,J=1.9Hz),7.64(1H,dd,J=8.6,1.9Hz),7.60(1H,s),7.28(1H,d,J=2.3Hz),7.23(1H,d,J=2.3Hz),7.05(1H,d,J=8.6Hz),3.61(3H,s),3.14(2H,t,J=7.0Hz),2.76(2H,t,J=7.0Hz).
MS m/z：404(M-H)- 。
(實施例11) 4-{3-[2-(5-羥基吡啶-2-基)唑-5-基]丙醯基}胺基-1-丁基吡咯-3-羧酸
(a)N-丁基甘胺酸第三丁酯
將正丁胺(5mL、51mmol)溶解於第三丁基甲基醚(100mL)，加溴乙酸第三丁酯(3.7mL、25mmol)，於室溫攪拌一晚。將生成之沈澱過濾，將濾液減壓濃縮，得標題化合物(4.67g、產率100%)無色油狀物質。
(b)4-胺基-1-丁基吡咯-3-羧酸乙酯鹽酸鹽
使用實施例11(a)所得化合物，與實施例1(a)同樣進行反應，得標題化合物黃色粉末。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=7.55(1H,d,J=2.3Hz),7.04(1H,d,J=2.3Hz),4.22(2H,q,J=7.1Hz),3.95(2H,t,J=7.3Hz),1.70-1.63(2H,m),1.29(3H,t,J=7.1Hz),1.19(2H,q,J=7.5Hz),0.88(3H,t,J=7.5Hz)。
(c)3-[2-(5-甲氧基吡啶-2-基)唑-5-基]丙酸
使用5-甲氧基吡啶用酸，與實施例4(a)及4(b)同樣進行反應，得標題化合物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ(ppm)=8.42(1H,d,J=2.3Hz),8.08(1H,d,J=9.0Hz),7.33(1H,t,J=4.1Hz),6.96(1H,s),3.93(3H,s),3.13(2H,t,J=7.8Hz),2.88(2H,t,J=7.6Hz)。
(d)4-{3-[2-(5-羥基吡啶-2-基)唑-5-基]丙醯基}胺基-1-丁基吡咯-3-羧酸
使用實施例11(b)所得化合物及實施例11(c)所得化合物，與實施例1(c)及1(d)同樣進行反應，得標題化合物無色粉末。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=10.5(1H,brs),9.41(1H,s),8.21(1H,d,J=2.7Hz),7.89(1H,d,J=8.9Hz),7.31-7.25(3H,m),7.03(1H,s),3.88(2H,t,J=7.0Hz),3.03(2H,t,J=7.6Hz),2.77(2H,t,J=7.4Hz),1.65(2H,t,J=7.2Hz),1.20(2H,q,J=7.8Hz),0.87(3H,t,J=7.4Hz).
MS m/z：397(M-H)- 。
(實施例12) 4-{3-[3-(4-羥苯基)-1,2,4-二唑-5-基]丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸
(a)4-胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸乙酯鹽酸鹽
使用乙胺之2N-THF溶液，與實施例11(a)及1(a)同樣進行反應，得標題化合物淡黃色粉末。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=9.81(2H,brs),7.58(1H,d,J=2.3Hz),7.05(1H,s),4.23(2H,q,J=7.0Hz),3.98(2H,q,J=7.0Hz),1.32(3H,t,J=7.0Hz),1.28(3H,t,J=7.0Hz)。
(b)3-[3-(4-甲氧苯基)-1,2,4-二唑-5-基]丙酸
使用4-甲氧基苄醯胺肟，與實施例3(b)同樣進行反應，得標題化合物無色粉末。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )：δ(ppm)=7.99(2H,d,J=9.0Hz),6.98(2H,d,J=9.0Hz),3.86(3H,s),3.24(2H,t,J=7.4Hz),3.00(2H,t,J=7.4Hz)。
(c)4-{3-[3-(4-羥苯基)-1,2,4-二唑-5-基]丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸
將實施例12(a)所得化合物及實施例12(b)所得化合物，與實施例1(c)及1(d)同樣進行反應，得標題化合物無色粉末。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=12.3(1H,brs),10.1(1H,s),9.50(1H,s),7.82(2H,d,J=8.6Hz),7.28(2H,s),6.90(2H,d,J=8.6Hz),3.89(2H,q,J=7.2Hz),3.22(2H,t,J=6.9Hz),2.97(2H,t,J=6.9Hz),1.28(3H,t,J=7.2Hz).
MS m/z：371(M+H)+ 。
(實施例13) 4-{3-[2-(4-羥苯基)噻唑-5-基]丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸
將實施例12(a)所得化合物及實施例6(a)所得化合物，與實施例1(c)及1(d)同樣進行反應，得標題化合物無色粉末。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=9.36(1H,s),7.70(2H,d,J=8.6Hz),7.58(1H,s),7.34(1H,d,J=2.3Hz),7.30(1H,d,J=2.3Hz),6.85(2H,d,J=8.6Hz),3.92(2H,q,J=7.0Hz),3.13(2H,t,J=7.0Hz),2.76(2H,t,J=7.0Hz),1.31(3H,t,J=7.0Hz).
MS m/z：386(M+H)+ 。
(實施例14) 4-[3-(2-苯基噻唑-5-基)丙醯基]胺基-1-(2-氟乙基)吡咯-3-羧酸
(a)4-胺基-1-(2-氟乙基)吡咯-3-羧酸乙酯鹽酸鹽
使用2-氟乙胺，與實施例11(a)及1(a)同樣進行反應，得標題化合物淡黃色粉末。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=9.79(2H,brs)，7.58(1H,d,J=2.4Hz),7.08(1H,s),4.75(1H,t,J=4.5Hz),4.63(1H,t,J=4.5Hz),4.34(1H,t,J=4.5Hz),4.27(1H,t,J=4.5Hz),4.24(2H,q,J=7.1Hz),1.29(3H,t,J=7.1Hz)。
(b)4-[3-(2-苯基噻唑-5-基)丙醯基]胺基-1-(2-氟乙基)吡咯-3-羧酸
使用實施例14(a)所得化合物及實施例5(a)所得化合物，與實施例1(c)同樣進行反應，得標題化合物無色粉末。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=12.3(1H,brs),9.37(1H,s),7.87(2H,dd,J=7.8,1.6Hz),7.69(1H,s),7.51-7.46(3H,m),7.40(1H,d,J=2.3Hz),7.32(1H,d,J=2.4Hz),4.72(1H,t,J=4.5Hz),4.61(1H,t,J=4.7Hz),4.26(1H,t,J=4.5Hz),4.19(1H,t,J=4.7Hz),3.17(2H,t,J=7.1Hz),2.80(2H,t,J=7.1Hz).
MS m/z：388(M+H)+ 。
(實施例15) 4-{3-[(5-羥基吡啶-2-基)-1,2,4-二唑-5-基]丙醯基}胺基-1-(3,5-二氟苄基)吡咯-3-羧酸
(a)4-胺基-1-(3,5-二氟苄基)吡咯-3-羧酸乙酯鹽酸鹽
使用3,5-二氟苄胺，與實施例11(a)及1(a)同樣進行反應，得標題化合物淡黃色粉末。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=9.86(2H,brs),7.74(1H,d,J=2.4Hz),7.27-7.21(1H,m),7.18(1H,d,J=2.4Hz),7.11-7.07(2H,m),5.20(2H,s),4.23(2H,q,J=7.1Hz),1.29(3H,t,J=7.1Hz)。
(b)4-{3-[(5-羥基吡啶-2-基)-1,2,4-二唑-5-基]丙醯基}胺基-1-(3,5-二氟苄基)吡咯-3-羧酸
使用實施例15(a)所得化合物及實施例3(b)所得化合物，與實施例1(c)及3(d)同樣進行反應，得標題化合物無色粉末。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=12.4(1H,brs),10.6(1H,s),9.45(1H,s),8.27(1H,d,J=2.8Hz),7.90(1H,d,J=8.6Hz),7.48(1H,d,J=2.3Hz),7.36(1H,d,J=2.3Hz),7.31(1H,dd,J=8.7,2.8Hz),7.20-7.15(1H,m),7.01(2H,d,J=6.7Hz),5.11(2H,s),3.23(2H,t,J=6.9Hz),2.99(2H,t,J=6.9Hz).
MS m/z：470(M+H)+ 。
(實施例16) 4-{3-[(4-羥苯基)-1,2,4-二唑-5-基]丙醯基}胺基-1-(3,5-二氟苄基)吡咯-3-羧酸
使用實施例15(a)所得化合物及實施例12(b)所得化合物，與實施例1(c)及1(d)同樣進行反應，得標題化合物無色粉末。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=12.4(1H,s),10.1(1H,s),9.45(1H,s),7.81(2H,d,J=8.6Hz),7.48(1H,d,J=2.4Hz),7.36(1H,d,J=2.4Hz),7.21-7.16(1H,m),7.02(2H,d,J=6.2Hz),6.90(2H,d,J=8.6Hz),5.12(2H,s),3.21(2H,t,J=7.0Hz),2.97(2H,t,J=7.0Hz).
MS m/z：469(M+H)+ 。
(實施例17) 5-{3-[(5-羥基吡啶-2-基)-1,2,4-二唑-5-基]丙醯基}胺基-2-丁基吡唑-3-羧酸
(a)5-胺基-2-丁基吡唑-3-羧酸乙酯
於5-胺基吡唑-3-羧酸乙酯(3.10g、20mmol)之乙腈(100mL)溶液於氮氣環境下，加氫化鈉(920mg、21mmol)，於室溫攪拌30分。將反應液冰冷，加丁基碘(2.3mL、20mmol)，於室溫1小時，次於60℃攪拌1小時。於室溫放置一晚後，蒸除溶劑而加水，以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥而濃縮。殘渣以矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)精製，得標題化合物(1.60g、產率38%)淡黃色油狀物質。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ(ppm)=7.58(1H,s),4.66(2H,brs),4.27(2H,q,J=7.1Hz),3.90(2H,t,J=7.1Hz),1.84-1.76(2H,m),1.37-1.24(5H,m),0.94(3H,t,J=7.4Hz)。
(b)5-{3-[(5-羥基吡啶-2-基)-1,2,4-二唑-5-基]丙醯基}胺基-2-丁基吡唑-3-羧酸乙酯
使用實施例17(a)所得化合物及實施例3(b)所得化合物，與實施例1(c)及3(d)同樣進行反應，得標題化合物無色粉末。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=10.6(1H,s)，8.28(1H,d,J=2.8Hz),8.19(1H,s),7.92(1H,d,J=8.6Hz),7.32(1H,dd,J=8.4及3.0Hz),4.04(2H,t,J=7.0Hz),3.45-3.34(2H,m),3.22(2H,t,J=6.9Hz),1.74-1.71(2H,m),1.24-1.17(2H,m),0.87(3H,t,J=7.4Hz)。
(實施例18) 4-{3-[2-(4-羥基-2-甲基苯酚)噻唑-5-基]丙醯基}胺基-1-(3-甲氧基丙基)吡咯-3-羧酸
(a)4-胺基-1-(3-甲氧基丙基)吡咯-3-羧酸乙酯鹽酸鹽
使用3-甲氧基丙胺，與實施例11(a)及11(b)同樣進行反應，得標題化合物。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=9.95(2H,brs),7.51(1H,s),7.07(1H,s),4.21(2H,q,J=7.1Hz),3.99(2H,t,J=7.1Hz),3.24(2H,t,J=6.3Hz),3.22(3H,s),1.95-1.90(2H,m),1.28(3H,t,J=7.1Hz)。
(b)4-{3-[2-(4-羥基-2-甲基苯酚)噻唑-5-基]丙醯基}胺基-1-(3-甲氧基丙基)吡咯-3-羧酸
使用實施例18(a)所得化合物及實施例6(a)所得化合物，與實施例1(c)及1(d)同樣進行反應，得標題化合物無色粉末。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=9.35(1H,s),7.68(2H,d,J=8.7Hz),7.55(1H,s),7.30(1H,d,J=2.4Hz),7.25(1H,d,J=2.4Hz),6.84(2H,d,J=8.7Hz),3.92(2H,t,J=6.8Hz),3.23(2H,t,J=6.1Hz),3.22(3H,s),3.12(2H,t,J=7.1Hz),2.75(2H,t,J=7.1Hz),1.93-1.88(2H,m).
MS m/z：430(M+H)+ 。
(實施例19)4-{3-[2-(4-羥基-2-甲基苯酚)噻唑-5-基]丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸
使用胺J.Med.Chem.,2007,50,P6303中記載之方法所合成之3-(2-溴噻唑-5-基)丙酸乙酯和實施例12(b)所得化合物，與實施例1(c)-1同樣進行反應，得醯胺基化合物。所得醯胺基化合物和2-甲基-4-甲氧苯基硼酸，與實施例7(b)同樣進行反應。所得化合物，與實施例1(c)-2及1(d)同樣進行反應，得標題化合物粉末。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=12.2(1H,brs),9.79(1H,s),9.36(1H,s),7.61(1H,s),7.50(1H,d,J=8.6Hz),7.34(1H,d,J=2.4Hz),7.30(1H,d,J=2.4Hz),6.71(1H,d,J=2.7Hz),6.68(1H,dd,J=8.6,2.7Hz),3.92(2H,q,J=7.2Hz),3.15(2H,t,J=7.2Hz),2.76(2H,t,J=7.3Hz),2.44(3H,s),1.31(3H,t,J=7.2Hz).
MS m/z：398(M-H)- 。
(實施例20) 4-{3-[4-氯-2-(4-羥基-2,5-二氟苯酚)噻唑-5-基]丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸
使用實施例7(a)所得化合物和實施例12(b)所得化合物，與實施例1(c)-1同樣進行反應，得醯胺基化合物。所得醯胺基化合物和2,5-二氟-4-甲氧苯基硼酸，與實施例7(b)同樣進行反應。所得化合物，與實施例1(c)-2及1(d)同樣進行反應，得標題化合物無色粉末。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=12.2(1H,brs),11.0(1H,s),9.37(1H,s),7.33(1H,d,J=2.4Hz),7.30(1H,d,J=2.4Hz),6.64(2H,d,J=10.6Hz),3.92(2H,q,J=7.2Hz),3.12(2H,t,J=7.0Hz),2.78(2H,t,J=7.0Hz),1.30(3H,t,J=7.2Hz).
MS m/z：456(M+H)+ 。
(實施例21) 4-{3-[4-氯-2-(2、4-二羥基苯酚)噻唑-5-基]丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸
(a)2,4-雙(甲氧基亞甲氧基)苯基硼酸
於DMF(200mL)加氫化鈉(10.64g、279mmol)，將4-溴間吡苯二酚(24.74g、127mmol)之DMF懸浮溶液(50mL)冰冷滴下。攪拌1小時後，於反應液加氯甲基甲基醚(22.2mL、292mmol)，於室溫攪拌13小時。於反應液中加水，以乙酸乙酯萃取，有機層以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥而蒸除溶劑。所得殘渣以柱層析(己烷/乙酸乙酯)精製，得無色油狀物質(33.5g、產率95%)。所得化合物(33.5g、121mmol)溶解於1,4-二烷(450mL)，加雙(頻哪酸)二硼(61.4g、242mmol)、乙酸鉀(35.6g、367mmol)，及PdCl2 (dppf)，CH2 Cl2 (14.8g、18.13mmol)，於95℃4日攪拌4日。將反應液濃縮，加水而以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥而蒸除溶劑。所得殘渣以柱層析(己烷/乙酸乙酯)精製，得標題化合物(26.3g，產率67%)黃色油狀物質。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ(ppm)=7.65(1H,d,J=7.8Hz),6.72(1H,dd,J=7.8、2.3Hz),6.70(1H,d,J=2.3Hz),5.19(2H,s),5.18(2H,s),3.52(3H,s),3.47(3H,s),1.33(12H,s)。
(b)4-{3-[4-氯-2-(2、4-雙(甲氧基亞甲氧基)苯酚)噻唑-5-基]丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸
使用實施例7(a)所得化合物和實施例12(b)所得化合物，與實施例1(c)-1同樣進行反應，得醯胺基化合物。使用所得醯胺基化合物和實施例21(a)所得化合物，與實施例7(b)同樣進行反應，得標題化合物粉末。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ(ppm)=9.34(1H,brs),8.25(1H,d,J=8.6Hz),7.44(1H,d,J=2.4Hz),7.09(1H,d,J=2.4Hz),6.89(1H,d,J=2.4Hz),6.79(1H,dd,J=8.6,2.4Hz),5.34(2H,s),5.21(2H,s),4.27(2H,q,J=7.0Hz),3.90(2H,q,J=7.5Hz),3.50(6H,s),3.24(2H,t,J=7.6Hz),2.75(2H,t,J=7.6Hz),1.44(3H,t,J=7.4Hz),1.34(3H,t,J=7.1Hz)。
(c)4-{3-[4-氯-2-(2、4-二羥基苯酚)噻唑-5-基]丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸
將實施例22(b)所得化合物與實施例1(c)-1同樣進行反應，將所得羧酸化合物(1.06g、2.03mmol)溶解於甲醇(15mL)，加4N鹽酸二烷溶液(4.5mL)。於室溫攪拌2小時後，將反應液濃縮。殘渣以矽膠柱層析(二氯甲烷/甲醇)精製，得標題化合物(490mg、產率55%)白色固體。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=12.2(1H,brs),10.9(1H,brs),9.93(1H,s),9.37(1H,s),7.85(1H,d,J=8.6Hz),7.33(1H,d,J=2.3Hz),7.30(1H,d,J=2.3Hz),6.43(1H,d,J=2.4Hz),6.37(1H,dd,J=8.6,2.4Hz),3.92(2H,q,J=7.0Hz),3.06(2H,t,J=7.2Hz),2.73(2H,t,J=7.2Hz),1.31(3H,t,J=7.2Hz).
MS m/z：436(M+H)+ 。
(實施例22) 4-{3-[2-(4-羥苯基)噻唑-5-基]-2-氟丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸
(a)4-胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸烯丙酯鹽酸鹽
使用實施例12(a)所得化合物及仿照J.Chem.Soc.section C,1971,1501記載之方法由氰基乙酸烯丙酯和原甲酸三乙酯所合成之2-(乙氧基亞甲基)-2-氰基乙酸烯丙酯，與實施例12(b)同樣進行反應，得標題化合物淡黃色粉末。
1 H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ(ppm)=7.51(1H,d,J=2.4Hz),7.02(1H,d,J=2.4Hz),6.09-6.01(1H,m),5.41-5.36(1H,m),5.28-5.25(1H,m),4.78-4.76(2H,m),4.03(2H,q,J=7,2Hz),1.43(3H,t,J=7.4Hz)。
(b)5-羥基甲基-2-(4-甲氧苯基)-噻唑 (b)-1
於2-溴噻唑(20.00g、121.94mmol)和4-甲氧苯基硼酸(25.94g、170.71mmol)之DMF溶液(400mL)，加乙酸鈀(0.82g、3.66mmol)、三苯膦(4.80g、18.29mmol)，及2M-碳酸鈉水溶液(183.0mL、366.0mmol)，於100℃攪拌3小時。於反應液中加水，以乙酸乙酯和甲苯(1：1)之混合溶劑萃取。將萃出液以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥而濃縮。殘渣以矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)精製，得黃色油狀物質之噻唑化合物(20.40g、產率88%)。
於所得噻唑化合物(20.40g、106.67mmol)之THF溶液(500mL)，於-78℃滴下正丁基鋰(2.64M己烷溶液,52.5mL、138.67mmol)。攪拌2小時後，滴下DMF(16.4mL、213.33mmol)、升溫至0℃而攪拌2小時。滴下乙酸(7.9mL、138.67mmol)，蒸除溶劑。殘渣溶解於乙酸乙酯，加水而以分液。更將水層以乙酸乙酯萃取，合併有機層，以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥而濃縮。殘渣由二異丙基醚再結晶，得黃色粉末之醛化合物(18.31g、產率78%)。
(b)-2
將實施例22(b)-1所得醛化合物(18.31g、83.51mmol)溶解於THF(150mL)和甲醇(100mL)，於0℃加氫化硼鈉(3,16g、83.51mmol)而攪拌15分。加10%檸檬酸水溶液，蒸除溶劑，以乙酸乙酯萃取2回。合併有機層，以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥而濃縮，得白色固體之標題化合物(18.2g、產率99%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ(ppm)=7.87(2H,d,J=9.0Hz),7.65(1H,s),6.96(2H,d,9.0Hz),4.88(2H,s),3.86(3H,s)。
(c)5-溴甲基-2-(4-甲氧苯基)-噻唑
於實施例22(b)所得化合物(18.20g、2.75.78mmol)之二氯甲烷溶液(500mL)，於室溫加四溴化碳(21.86g、83.35mmol)和三苯膦(27.64g、83.53mmol)而攪拌15分。蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)精製，得淡黃色固體之標題化合物(21.53g、產率100%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ(ppm)=7.86(2H,d,J=9.0Hz),7.73(1H,s),6.95(2H,d,J=9.0Hz),4.75(2H,s),3.86(3H,s)。
(d)3-[2-(4-甲氧苯基)噻唑-5-基]-2-氟丙酸
於氟丙二酸二乙酯(14.18g、79.57mmol)之THF溶液(250mL)，於室溫加第三丁醇鉀，攪拌10分後，冷却至0℃，加實施例22(c)所得化合物(21.53g、75.78mmol)之THF溶液(50mL)，升溫至室溫。於室溫攪拌2小時後，加乙酸(0.87mL、15.16mmol)，蒸除溶劑，加水而以乙酸乙酯萃取2回。合併有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥而濃縮。殘渣以矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)精製，得黃色油狀物質之二酯化合物(21.50g、產率74%)。
於所得二酯化合物(21.50g、56.37mmol)之乙醇溶液(400mL)加1M-氫氧化鈉水溶液(140mL、140mmol)，於室溫攪拌1小時。加5M-鹽酸而使反應液變成酸性，蒸除溶劑至反應液成半，濾取析出之沈澱物。濾液以乙酸乙酯萃取2回，合併有機層而以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥而濃縮。合併殘渣和濾取之沈澱物，溶解於1,4-二烷(250mL)和二甲苯(250mL)，於130℃攪拌20小時。蒸除溶劑後，殘渣以乙腈洗淨，得無色粉末之標題化合物(14.18g、產率89%)。
1 H NMR(400MHz,CD3OD)：δ(ppm)=7.82(2H,d,J=9.0Hz),7.59(1H,s),7.01(2H,d,J=9.0Hz),5.23(1H,ddd,3.9,6.3及48.1Hz),3.85(3H,s),3.60-3.40(2H,m)。
(e)4-{3-[2-(4-甲氧苯基)噻唑-5-基]-2-氟丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸
於實施例22(d)所得化合物(14.18g、50.41mmol)和實施例22(a)所得化合物(11.62g、50.41mmol)之DMF溶液(300mL)，於0℃加HATU(23.00g、60.49mmol)和三乙胺(21.1mL、151.23mmol)，升溫至室溫而攪拌1小時。於反應液中加水，以乙酸乙酯萃取2回。合併有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥而濃縮。殘渣以矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)精製，得黃色麥芽糖狀物質之醯胺基化合物(19.91g、產率86%)。
於所得之醯胺基化合物(19.82g、43.32mmol)之乙腈溶液(250mL)，於室溫加嗎啉(7.9mL、90.97mmol)和肆三苯膦鈀(2.50g、2.17mmol)，攪拌6.5小時。加5M-鹽酸，使反應液變成酸性後，濾取析出之沈澱。沈澱物以二氯甲烷洗淨，得淡黃色粉末之標題化合物(17.43g、產率96%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=10.0(1H,brs),7.81(2H,d,J=9.0Hz),7.65(1H,s)7.38(1H,d,J=2.4Hz),7.34(1H,d,J=2.4Hz),7.03(2H,d,J=9.0Hz),5.49(1H,ddd,J=3.9,6.7及48.5Hz),3.94(2H,q,7.0Hz),3.81(3H,s),3.63-3.42(2H,m),1.32(3H,t,J=7.0Hz)。
(f)4-{3-[2-(4-羥苯基)噻唑-5-基]-2-氟丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸
將實施例22(d)所得化合物仿實施例1(d)，得淡黃色粉末之標題化合物。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=10.0(1H,brs),7.70(2H,d,J=8.6Hz),7.60(1H,s)7.37(1H,d,J=2.7Hz),7.33(1H,d,J=2.7Hz),6.84(2H,d,J=8.6Hz),5.48(1H,ddd,J=3.1,6.3及47.3Hz),3.94(2H,q,7.0Hz),3.61-3.40(2H,m),1.31(3H,t,J=7.0Hz).
MS m/z：403(M+H)+ 。
(實施例23) (-)-4-{3-[2-(4-羥苯基)噻唑-5-基]-2-氟丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸，及(+)4-{3-[2-(4-羥苯基)噻唑-5-基]-2-氟丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸
將實施例22所得(±)-4-{3-[2-(4-羥苯基)噻唑-5-基]-2-氟丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸予以高效能液相層析(HPLC)，得標題化合物。
分取及分析所用之HPLC條件如下。
條件(1)(分取用)
柱：CHIRALPAK IC,2.5cmφ×25cm
移動相：己烷/乙醇/三氟乙酸(70/30/0.1)(V/V/V)
流速：15ml/min
檢出器：UV(254nm)
柱溫度：25℃
試料濃度：消旋體100mg/(己烷：乙醇(1：1)(V/V))混合液10ml
試料注入量：1ml
條件(2)(分析用)
柱：CHIRALPAK IC,0.46cmφ×25cm
移動相：己烷/乙醇/三氟乙酸(70/30/0.1)(V/V/V)
流速：1.0ml/min
檢出器：UV(254nm)
柱溫度：25℃
(a)(-)4-{3-[2-(4-羥苯基)噻唑-5-基]-2-氟丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸
性狀：淡黃色固體
條件(2)中保持時間：6.1min
[α]D 20 ：-135.6°(c=1.00,乙醇)
1 H NMR：實施例22之(±)-4-[3-{2-(4-羥苯基)噻唑-5-基}-2-氟丙醯基]胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸相同。
(b)(+)4-{3-[2-(4-羥苯基)噻唑-5-基]-2-氟丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸
性狀：淡黃色固體
條件(2)中保持時間：7.2min
[α]D 20 ：+140.6°(c=1.00,乙醇)
1 H NMR：同實施例22之(±)-4-[3-{2-(4-羥苯基)噻唑-5-基}-2-氟丙醯基]胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸。
(實施例24) 4-{3-(4-苯基-5-甲基咪唑-1-基)丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸
(a)4-[3-(4-苯基-5-甲基咪唑-1-基)丙醯基]胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸乙酯
於4-溴-5-甲基咪唑(300mg、1.86mmol)之乙腈溶液(3mL)加丙烯酸乙酯(242μL、2.24mmol)和聚苯乙烯-1,5,7-三吖雙環[4,4,0]癸-5-烯(72mg、0.19mmol)，於室溫16小時，於60℃攪拌8小時。過濾後濃縮，加成物以異構物混合物(6：1)獲得。
於所得加成物(253.2mg、0.97mmol)和苯基硼酸(141.9mg、1.16mmol)之1,4-二烷溶液(4mL)，加肆三苯膦鈀(56.0mg、0.05mmol)和2M-碳酸鈉水溶液(1.5mL、3.0mmol)，用微波爐反應器(140℃，30分)來反應。於反應液加5M鹽酸，使反應液變成酸性而濃縮。
於所得殘渣和實施例12(b)所得化合物(212.1mg、0.97mmol)之DMF溶液(6mL)，於0℃加HATU(479.5mg、1.26mmol)和三乙胺(540μL、3.88mmol)，升溫至室溫攪拌1小時。反應液加水，以乙酸乙酯萃取2回，合併有機層而以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥而濃縮。所得殘渣以矽膠柱層析(NH，己烷/乙酸乙酯)精製，得黃色麥芽糖狀物質之標題化合物(140.0mg、3步驟產率37%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ(ppm)=9.35(1H,brs),7.63(2H,dd,J=1,2及8.2Hz),7.56(1H,s),7.39(2H,dd,J=7.4及8.2Hz),7.38(1H,d,J=2.4Hz),7.24(1H,tt,J=1.2及7.4Hz),7.08(1H,d,J=2.4Hz),4.33(2H,t,J=7.0Hz),4.25(2H,q,J=7.4Hz),3.90(2H,q,J=7.4Hz),2.82(2H,t,J=7.0Hz),2.43(3H,s),1.44(3H,t,J=7.4Hz),1.32(3H,t,J=7.4Hz)。
(b)4-[3-(4-苯基-5-甲基咪唑-1-基)丙醯基]胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸
於實施例24(a)所得化合物(140.0mg、0.38mmol)之乙醇溶液(2.0mL)中加入1M-氫氧化鋰水溶液(1.14mL、1.14mmol)，於70℃攪拌3小時。以5M-鹽酸中和，蒸除溶劑，殘渣以逆相液體層析(乙腈/水)精製，得無色粉末之標題化合物(68.2mg、產率45%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=9.35(1H,brs),7.61(1H,s),7.58(2H,dd,J=1,2及8.6Hz),7.36(1H,dd,J=7.4及8.6Hz),7.33(1H,d,J=2.4Hz),7.29(1H,d,J=2.4Hz),7.20(1H,tt,J=1.2及7.4Hz),4.22(2H,t,J=6.7Hz),3.91(2H,q,J=7.0Hz),2.90(2H,t,J=6.7Hz),2.39(3H,s),1.30(3H,t,J=7.0Hz).
MS m/z：367(M+H)+ 。
(實施例25) 4-{3-[3-(4-羥苯基)-4-乙基異唑-5-基]丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸
(a)4-胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸苄酯鹽酸鹽
使用實施例11(a)所得化合物與仿照J.Chem.Soc.section C,1971,1501記載之方法由氰基乙酸苄酯和原甲酸三乙酯所合成之2-(乙氧基亞甲基)-2-氰基乙酸苄酯，與實施例11(b)同樣進行反應，得標題化合物淡黃色粉末。
1 H NMR(500MHz,MeOH-d4)：δ(ppm)=7.51(1H,d,J=2.4Hz),7.44(2H,d,J=6.9Hz),7.38-7.31(3H,m),7.02(1H,d,J=2.4Hz),5.31(2H,s),4.02(2H,t,J=7.4Hz),1.42(3H,t,J=7.4Hz)。
(b)3-[3-(4-苄氧苯基)-4-溴異唑-5-基]丙酸
於1-(苄氧基)-4-乙炔苯(12.97g、62.28mmol)和4-硝基丁烷酸甲酯酯(13.74g、93.42mmol)之甲苯溶液(700mL)，加1,4-二異氰酸亞苯酯(19.95g、124.56mmol)和三乙胺(26.0mL、186.73mmol)，於110℃攪拌6小時。以矽藻土過濾，蒸除溶劑後，以二異丙基醚洗淨，得無色粉末之異唑化合物(14.50g、產率69%)。
於所得異唑化合物(27.73g、82.22mmol)之DMF溶液(220mL)，於室溫加N-溴丁二醯亞胺(15.37g、86.33mmol)，攪拌5.5小時。於反應液中加水(70mL)，濾取析出之粗結晶，得灰白色粉末之溴化物。
將所得溴化物溶解於甲醇(400mL)及THF(100mL)，加3M-氫氧化鈉水溶液(55mL、165mmol)，於60℃攪拌1.5小時。加5M鹽酸，將反應液作成變成酸性，濾取析出之粗結晶，得無色粉末之標題化合物(32.20g、2步驟產率97%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ(ppm)=7.97(2H,d,J=8.8Hz),7.45-7.33(5H,m),7.08(2H,d,J=8.8Hz),5.13(2H,s),3.03(2H,t,J=8.3Hz),2.91(2H,t,J=8.3Hz)。
(c)4-{3-[3-(4-苄氧苯基)-4-乙烯基異唑-5-基]丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸苄酯
於實施例25(b)所得化合物(19.06g、47.37mmol)和實施例25(a)所得化合物(13.30g、47.37mmol)之DMF溶液(250mL)中，於0℃加入HATU(23.00g、60.49mmol)和三乙胺(21.1mL、151.23mmol)，升溫至室溫而攪拌2小時。於反應液中加水及乙酸乙酯，濾取析出之粗結晶後，以水及乙腈洗淨，得灰白色粉末之醯胺基化合物(27.34g、產率92%)。
於所得醯胺基化合物(27.00g、42.96mmol)和乙烯基硼酸酯(9.92g、64.44mmol)之DMA溶液(270mL)中，加入肆三苯膦鈀(0.99g、0.86mmol)和2M-碳酸鈉水溶液(64mL、128mmol)，於130℃攪拌1小時。於反應液中加水，以乙酸乙酯萃取2回，合併有機層，以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥而濃縮。殘渣以矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)精製，得無色固體之標題化合物(20.43g、產率83%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ(ppm)=9.33(1H,brs),7.65(2H,d,J=8.8Hz),7.45-7.31(6H,m),7.12(1H,d,J=2.9Hz),7.06(2H,d,J=8.8Hz),6.60(1H,dd,J=11.7及18.1Hz),5.58(1H,d,J=18.1Hz),5.41(1H,d,J=11.7Hz),5.27(2H,s),5.12(2H,s),3.88(2H,q,J=7.3Hz),3.19(2H,t,J=7.8Hz),2.90(2H,t,J=7.8Hz),1.42(3H,t,J=7.3Hz)。
(d)4-{3-[3-(4-羥苯基)-4-乙基異唑-5-基]丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸
將實施例25(c)所得化合物(18.52g、32.17mmol)溶解於乙醇(145mL)和THF(145mL)中，加入20%氫氧化鈀-碳(1.85g)，於氫氣環境下，室溫攪拌5小時。以矽藻土和Empore(註冊商標)過濾而濃縮。所得粗結晶以乙腈洗淨，得無色粉末之標題化合物(11.51g、產率90%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=12.23(1H,s),9.98(1H,s),9.39(1H,s),7.50(2H,d,J=9.0Hz),7.30(1H,d,J=2.4Hz),7.29(1H,d,J=2.4Hz),6.91(2H,d,J=9.0Hz),3.91(2H,q,J=7.4Hz),2.93(2H,t,J=7.4Hz),2.79(2H,t,J=7.4Hz),2.56(2H,q,J=7.4Hz),1.30(3H,t,J=7.4Hz),1.14(3H,t,J=7.4Hz).
MS m/z：398(M+H)+ 。
(實施例26) 4-[2-氟-3-(5-甲基-1-苯基吡唑-5-基)丙醯基]胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸
(a)5-甲基-1-苯基吡唑-4-羧酸乙酯
將乙醯乙酸乙酯(1.5g、11.5mmol)及二甲基甲醯胺二甲基乙醛(1.68mL、12.7mmol)之混合物於120℃攪拌2小時。將反應液冷却至室溫後，添加苯基肼鹽酸鹽(1.67g、11.5mmol)之乙醇溶液(30ml)，於80℃攪拌2.5小時。將反應液冷却至室溫後，減壓下濃縮，殘渣以份化精製裝置(Biotage、乙酸乙酯：己烷=1：19-3：7)精製，得標題化合物(2.32g、87%)黃色油狀物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ(ppm)=8.06(1H,s),7.57-7.42(5H,m),4.36(2H,q,J=7.3Hz),2.60(3H,s),1.41(3H,t,J=7.3Hz)。
(b)(5-甲基-1-苯基吡唑-4-基)甲醇
將實施例26(a)所得化合物(2.32g、10mmol)溶解於THF(25ml)，於冰浴下攪拌。於此溶液徐徐加氫化鋰鋁(0.38g、10mmol)，升溫至室溫邊攪拌1.5小時。於反應液中加水，不溶物以矽藻土濾除，將濾液以乙酸乙酯萃取3回。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。殘渣以份化精製裝置(fractionation purification apparatus)(Biotage、乙酸乙酯：己烷=1：1-4：1)精製，得標題化合物(1.46g、77%)無色固體。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ(ppm)=7.62(1H,s),7.50-7.34(5H,m),4.59(2H,s),2.33(3H,s),1.45(1H,brs).
MS m/z：189(M+H)+ 。
(c)5-甲基-1-苯基吡唑-4-甲醛
將實施例26(b)所得化合物(700mg、3.7mmol)溶解於THF(15ml)，加二氧化錳(1102mg、11.2mmol)，於70℃攪拌3小時。濾除不溶物，將濾液減壓下濃縮後，以份化精製裝置(Biotage、乙酸乙酯：己烷=1：9-3：7)精製，得標題化合物(575mg、83%)無色油狀物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ(ppm)=9.97(1H,s),8.04(1H,s),7.55-7.40(5H,m),2.58(3H,s)。
(d)2-氟-3-(5-甲基-1-苯基吡唑-4-基)丙烯酸乙酯
將氫化鈉(32mg、0.83mmol)懸浮於THF(3ml)，於冰浴下滴下2-氟-2-膦酸基乙酸三乙酯(0.17mL、0.83mmol)。15分後，將實施例26(c)所得化合物(140mg、0.75mmol)之THF溶液(3ml)滴下，邊徐徐升溫至室溫邊攪拌2小時。於反應液加碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取3回。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。殘渣以份化精製裝置(Biotage、乙酸乙酯：己烷=1：9-3：7)精製，得標題化合物(123mg、60%,E/Z混合物)無色固體。
MS m/z：275(M+H)+ 。
(e)2-氟-3-(5-甲基-1-苯基吡唑-4-基)丙酸乙酯
將實施例26(d)所得化合物(120mg、0.44mmol)溶解於乙醇(5ml)和THF(5ml)，加入10%鈀-碳(24mg)，於氫氣環境下室溫攪拌10小時後，加入10%鈀-碳(24mg)，再攪拌10小時。濾除觸媒，將濾液減壓下濃縮，殘渣以份化精製裝置(Biotage、乙酸乙酯：己烷=1：9-3：7)精製，得標題化合物(67mg、55%)無色油狀物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ(ppm)=7.51(1H,s),7.48-7.33(5H,m),5.04(1H,ddd,J=49,6.7,4.7Hz),4.29-4.20(2H,m),3.10(1H,t,J=5.9Hz),3.04(1H,t,J=5.9Hz),2.26(3H,s),1.28(3H,t,J=7.0Hz).
MS m/z：277(M+H)+ 。
(f)4-[2-氟-3-(5-甲基-1-苯基吡唑-5-基)丙醯基]胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸
將實施例26(e)所得化合物以5N-氫氧化鈉水溶液作成羧酸化合物。所得羧酸化合物及實施例12(b)所得化合物，與實施例1(c)同樣進行反應，得標題化合物無色粉末。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=12.3(1H,brs),9.92(1H,brs),7.52-7.31(8H,m),5.36(1H,ddd,J=48,6.7,3.9Hz),3.93(2H,q,J=7.4Hz),3.19-2.93(2H,m),2.21(3H,s),1.30(3H,t,J=7.4Hz).
MS m/z：383(M-H)- 。
(實施例27) 4-[3-(5-乙基-1-苯基吡唑-5-基)-2-氟丙醯基]胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸
將乙醯乙酸甲酯代之以乙酸甲基丙醯酯，與實施例26同樣進行反應，得標題化合物。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=12.3(1H,brs),9.94(1H,brs),7.52-7.31(8H,m),5.35(1H,ddd,J=48,7.0,3.9Hz),3.91(2H,q,J=7.0Hz),3.19-2.93(2H,m),2.63(2H,dq J=7.4,3.1Hz),1.28(3H,t,J=7.4Hz),0.89(3H,t,J=7.4Hz).
MS m/z：397(M-H)- 。
(實施例28) 4-{3-(4-苯基-5-乙基咪唑-1-基)丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸
(a)5-乙基-4-苯基咪唑
於2-胺基苯丙酮鹽酸鹽(2.00g、10．02mmol)之乙醇溶液(20mL)加濃鹽酸(0.6mL)和硫氰酸鈉(1.62g、20.03mmol)之水溶液(5mL)，於70℃攪拌1小時。蒸除溶劑後，加乙酸(20mL)，於100℃攪拌3小時。反應液加水，濾取析出之粗結晶。於所得粗結晶之乙醇溶液(40mL)加雷氏鎳(Raney Ni)，於70℃攪拌2小時。以矽藻土過濾後，將濾液濃縮，殘渣以乙腈洗淨，得標題化合物(0.88g、2步驟產率45%)。
(b)4-{3-(4-苯基-5-乙基咪唑-1-基)丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸苄酯
將實施例28(a)所得化合物(774.2mg、3.83mmol)懸浮於乙腈(15mL)，加碳酸鉀(1058.1mg、7.66mmol)、3-溴丙酸乙酯(736μL,5.74mmol)，及碘化四丁基銨28.3mg、0.08mmol)，於70℃攪拌5.5小時。更加碳酸鉀(525.0mg、3.80mmol)及3-溴丙酸乙酯(370μL,2.8lmmol)，攪拌2.5小時。以矽藻土過濾後，將濾液濃縮，殘渣以矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)精製，得黃色麥芽糖狀物質之酯化合物。
於所得酯化合物之乙醇溶液(10mL)加1M-氫氧化鈉水溶液(5.2mL、5.2mmol)，攪拌1小時。以5M-鹽酸中和後濃縮。
於所得殘渣和實施例25(a)所得化合物(437.4mg、2.00mmol)之DMF溶液(10mL)，於0℃加入HATU(988.6mg、2.60mmol)和三乙胺(557μL,4.00mmol)，升溫至室溫，攪拌1小時。於反應液中加水，以乙酸乙酯萃取2回，合併有機層而以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥而濃縮。所得殘渣以矽膠柱層析(NH,己烷/乙酸乙酯)精製，得黃色麥芽糖狀物質之標題化合物(654.4mg、3步驟產率56%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ(ppm)=9.28(1H,br.s),7.65(2H,dd,J=8.2及1.2Hz),7.54(1H,s),7.41-7.32(9H,m),7.25(1H,m),7.13(1H,d,J=2.4Hz),5.25(2H,s),4.32(2H,t,J=7.0Hz),3.89(2H,q,J=7.4Hz),2.84(2H,q,J=7.4Hz),2.81(2H,t,J=7.Hz),1.44(3H,t,J=7.4Hz),1.26(3H,t,J=7.4Hz)。
(c)4-{3-(4-苯基-5-乙基咪唑-1-基)丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸
於實施例28(b)所得化合物(590.0mg、1.25mmol)之乙醇溶液(10mL)中，加入10%鈀-碳(59.0mg)，於氫氣環境下室溫攪拌5小時。加甲醇而加熱後，以矽藻土過濾，將濾液濃縮，殘渣以甲醇洗淨，得無色粉末之標題化合物(380.2mg、產率80%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=12.21(1H,br.s),9.39(1H,s),7.64(1H,s),7.59(2H,dd,J=1.2及7.8Hz),7.37(2H,t,J=7.8Hz),7.33(1H,d,J=2.4Hz),7.29(1H,d,J=2.4Hz),7.21(1H,tt,1.2及7.8Hz),4.21(2H,t,J=7.0Hz),3.91(2H,q,J=7.0Hz),2.94(2H,t,J=7.0Hz),2.82(2H,q,J=7.4Hz),1.30(3H,t,J=7.0Hz),1.21(3H,t,J=7.4Hz).
MS m/z：381(M+H)+ 。
(實施例29) 4-[3-(5-環丙基-1-苯基吡唑-5-基)丙醯胺基]-1-乙基吡咯-3-羧酸
(a)5-環丙基-1-苯基吡唑-4-甲醛
將3-環丙基-3-氧丙酸甲酯，與實施例26(a)至(c)同樣進行反應，得標題化合物無色固體。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ(ppm)=10.0(1H,s),8.04(1H,s),7.55-7.41(5H,m),2.03-1.95(1H,m),1.03-0.97(2H,m),0.81-0.76(2H,m)。
(b)(5-環丙基-1-苯基吡唑-4-基)丙烯酸乙酯
將實施例29(a)所得化合物和膦酸基乙酸三乙酯，與實施例26(d)及26(e)同樣進行反應，得標題化合物無色油狀物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ(ppm)=7.54-7.49(2H,m),7.45-7.39(3H,m),7.35-7.30(1H,m),4.15(2H,q,J=7.0 Hz),2.86(2H,t,J=7.4 Hz),2.62(2H,t,J=7.4 Hz),1.82-1.73(1H,m),1.25(3H,t,J=7.0Hz),0.86-0.80(2H,m),0.45-0.39(2H,m).
MS m/z：285(M+H)+ 。
(c)4-[3-(5-環丙基-1-苯基吡唑-5-基)丙醯基]胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸
使用實施例29(b)所得化合物與實施例26(f)同樣進行反應，得標題化合物無色油狀物。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=12.2(1H,brs),9.34(1H,brs),7.57-7.52(2H,m),7.49-7.44(3H,m),7.38-7.33(1H,m),7.31(1H,d,J=2.4 Hz),7.27(1H,d,J=2.4 Hz),3.90(2H,q,J=7.4Hz),2.79(2H,t J=7.8Hz),2.65(2H,t,J=7.8 Hz),1.99-1.90(1H,m),1.29(3H,t,J=7.4Hz),0.83-0.76(2H,m),0.36-0.30(2H,m).
MS m/z：391(M-H)- 。
(實施例30) 4-[3-(5-環丙基-1-苯基吡唑-5-基)-2-氟丙醯胺基]-1-乙基吡咯-3-羧酸
將實施例29(a)所得化合物，與實施例26(d)至(f)同樣進行反應，得標題化合物無色固體。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=12.4(1H,brs),9.99(1H,brs),7.58-7.51(2H,m),7.50-7.44(3H,m),7.40-7.32(3H,m),5.40(1H,ddd,J=48,7.4,3.1Hz),3.93(2H,q,J=7.4Hz),3.22(1H,ddd,J=27,16,3.1 Hz),3.06(1H,ddd J=27,16,7.4Hz),1.98-1.89(1H,m),1.31(3H,t,J=7.4Hz),0.82-0.75(2H,m),0.37-0.26(2H,m).
MS m/z：409(M-H)- 。
(實施例31) 4-{3-[3-(4-羥苯基)-4-環丙基異唑-5-基]丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸
(a)4-{3-[3-(4-甲氧苯基)-4-環丙基異唑-5-基]丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸乙酯
使用1-甲氧基-4-丙醯苯與實施例25(b)同樣進行反應，所得化合物、實施例12(b)所得化合物，及環丙基硼酸，與實施例25(c)同樣進行反應，得標題化合物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ(ppm)=9.38(1H,br.s),7.80(2H,d,J=9.0Hz),7.43(1H,d,J=2.4Hz),7.09(1H,d,J=2.4Hz),6.98(2H,d,J=9.0Hz),4.28(2H,q,J=7.0Hz),3.89(2H,q,J=7.0Hz),3.87(3H,s),3.17(2H,dd,J=7.4及8.2Hz),2.93(2H,dd,J=7.4及8.2Hz),1.66(1H,m),1.43(3H,t,J=7.0Hz),1.35(3H,t,J=7.0Hz),0.97(2H,m),0.43(2H,m)。
(b)4-{3-[3-(4-羥苯基)-4-環丙基異唑-5-基]丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸
使用實施例31(a)所得化合物，與實施例1(c)-2及1(d)同樣進行反應，得淡黃色粉末之標題化合物。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=12.21(1H,br.s),9.97(1H,s),9.30(1H,br.s),7.66(2H,d,J=8.8Hz),7.30(1H,d,J=2.4Hz),7.29(1H,d,J=2.4Hz),6.90(2H,d,J=.8.8Hz),3.91(2H,q,J=7.3Hz),3.00(2H,t,J=7.3Hz),2.83(2H,t,J=7.3Hz),1.74(1H,m),1.30(3H,t,J=7.3Hz),0.94(2H,m),0.35(2H,m).
MS m/z：410(M+H)+ 。
(實施例32) 4-{3-[3-(4-羥苯基)-4-乙基異唑-5-基]-2-氟丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸
(a)3-(4-甲氧苯基)-5-羥基甲基異唑 (a)-1
於4-甲氧基乙醯苯(10.0g、66.6mmol)和草酸二乙酯(10.0mL、73.6mmol)之乙醇溶液(125mL)中，加入20%乙醇鈉(28.3mL、73.3mmol)，於80℃攪拌6小時。更於反應液中加入草酸二乙酯(4.0mL、29.4mmol)和20%乙醇鈉(10.0mL、25.9mmol)，於80℃攪拌2小時。濾取析出之粗結晶，以乙醇洗淨，得黃褐色粉末。
將所得黃褐色粉末懸浮於乙醇，添加羥胺鹽酸鹽(4.63g、66.6mmol)，於80℃攪拌1.5小時。蒸除溶劑，加水而以乙酸乙酯萃取2回。合併有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥而濃縮，殘渣以矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)精製，得無色粉末之異唑化合物(8.4g、2步驟產率51%)。
(a)-2
於實施例32(a)-1所得異唑化合物(8.40g、33.97mmol)之THF溶液(170mL)中，於0℃加入氫化鋰鋁(1.29g、33.97mmol)，升溫至室溫而攪拌2小時。於反應液中順序加入水(1.3mL)、3M-氫氧化鈉水溶液(1.3mL)，及水(3.6mL)而攪拌後，以矽藻土過濾，將濾液濃縮，得無色固體之標題化合物(6.09g、產率87%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ(ppm)=7.72(2H,d,J=8.8Hz),6.98(2H,d,J=8.8Hz),6.46(1H,s),4.79(2H,s),3.86(3H,s)。
(b)3-(4-甲氧苯基)-5-溴甲基異唑
使用實施例32(a)所得化合物，與實施例22(c)同樣進行反應，得標題化合物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ(ppm)=7.72(2H,d,J=9.0Hz),6.99(2H,d,J=9.0Hz),6.50(1H,s),4.46(2H,s),3.87(3H,s)。
(c)3-[3-(4-甲氧苯基)-4-溴異唑-5-基]-2-氟丙酸
於氟丙二酸二乙酯(5.02g、28.20mmol)之DMF溶液(70mL)，於室溫入加第三丁醇鉀(3.62g、32.23mmol)而攪拌10分後，加入實施例32(b)所得化合物(7.20g、26.85mmol)之DMF溶液(10mL)而升溫至室溫。於室溫攪拌1小時後，加乙酸乙酯(80mL)、甲苯(80mL)及水(80mL)來分液，所得有機層以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥而濃縮。殘渣以矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)精製，得無色油狀物質之二酯化合物(9.48g、產率97%)。
於所得二酯化合物(9.48g、25.95mmol)之DMF溶液(80mL)加N-溴丁二醯亞胺(5.08g、28.54mmol)，於室溫攪拌13小時。於反應液加乙酸乙酯(80mL)、甲苯(80mL)及水(80mL)來分液，所得有機層以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥而濃縮。殘渣以矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)精製，得無色油狀物質之溴化物(11.53g、產率100%)。
於所得溴化物(11.53g、25.95mmol)之乙醇溶液(120mL)加1M-氫氧化鈉水溶液(80mL、80mmol)，於室溫攪拌1小時。以5M-鹽酸使反應液變成酸性，以乙酸乙酯萃取2回後，合併有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥而濃縮。所得殘渣溶解於1,4-二烷(100mL)及二甲苯(100mL)，於130℃攪拌8小時。將反應液濃縮，得無色粉末之標題化合物(8.68g、產率99%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ(ppm)=7.98(2H,d,J=9.0Hz),7.01(2H,d,J=9.0Hz),6.07(1H,br.s),5.45(1H,ddd,J=5.1,7.8及48.1Hz),3.88(3H,s),3.50-3.33(2H,m)。
(d)4-[3-{3-(4-羥苯基)-4-乙基異唑-5-基}-2-氟丙醯基]胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸
於實施例32(c)所得化合物(2.00g、5.81mmol)和實施例25(a)所得化合物(1.63g、5.81mmol)之DMF溶液(25mL)，於0℃加入HATU(2.65g、6.97mmol)和三乙胺(2.43mL、17.44mmol)，升溫至室溫，攪拌1小時。於反應液中加水，以乙酸乙酯萃取2回，合併有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥而濃縮。所得殘渣以矽膠柱層析(NH,己烷/乙酸乙酯)精製，得黃色麥芽糖狀物質之醯胺基化合物(3.18g、產率96%)。
於所得醯胺基化合物(2.36g、4.14mmol)之甲苯溶液(25mL)，加三丁基乙烯基錫(1.45mL、4.96mmol)和肆三苯膦鈀(0.14g、0.12mmol)，於110℃攪拌3小時。於反應液加氟化鉀.二水合物(1.87g、19.86mmol)之水溶液(10ml)，於室溫攪拌1小時後分液，有機層以水洗淨後，以矽藻土過濾而濃縮。殘渣以矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)精製，得乙烯基異唑化合物(1.80g、產率84%)。
將所得乙烯基異唑化合物(1.25g、2.43mmol)溶解於乙醇(20mL)及乙酸乙酯(20mL)中，加入20%氫氧化鈀-碳(125mg)，於氫氣環境下室溫攪拌3小時。以矽藻土過濾後，將濾液濃縮，殘渣以乙酸乙酯洗淨，得無色粉末之標題化合物(1.00g、產率94%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=12.39(1H,s),10.06(1H,d,J=3.5Hz),9.99(1H,s),7.64(2H,d,J=9.0Hz),7.39(1H,d,J=2.7Hz),7.36(1H,d,J=2.7Hz),6.92(2H,d,J=9.0Hz),5.55(1H,ddd,J=3.5,7.8及48.1Hz),3.95(2H,q,J=7.4Hz),3.43-3.21(2H,m),2.57(2H,q,J=7.4Hz),1.32(3H,t,J=7.4Hz),1.12(3H,t,J=7.4Hz).
MS m/z：430(M+H)+ 。
(實施例33) 4-{3-[4-氯-(4-羥苯基)異唑-5-基]丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸
(a)[3-(4-甲氧苯基)異唑-5-基]甲醇
將對甲氧苯醛(3.0g、22mmol)溶解於乙醇(30ml)，加碳酸氫鈉(2.2g、26mmol)，於室溫攪拌，加羥胺鹽酸鹽(1.7g、24mmol)之水溶液(15ml)，於室溫攪拌1小時。將反應液減壓下濃縮後，於殘渣中加入碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取3回。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。殘渣溶解於二甲基甲醯胺(40ml)，於冰浴攪拌，加入N-氯丁二醯亞胺(2.9g、22mmol)。邊徐徐升溫至室溫邊攪拌2.5小時後，於反應液中加水，以乙酸乙酯萃取3回。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。殘渣以份化精製裝置(Biotage、乙酸乙酯：己烷=2：98-2：3)精製。將所得氯化物(2.5g、13.5mmol)溶解於二氯甲烷(30ml)，加入炔丙醇(1.2ml、20.2mmol)及三乙胺(2.3mL、16.2mmol)，於室溫攪拌2小時。將反應液減壓下濃縮，殘渣以份化精製裝置(Biotage 、乙酸乙酯：己烷=1：3-3：1)精製，得標題化合物(1.8g、65%)黃色固體。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ(ppm)=7.71(2H,d,J=8.6 Hz),6.95(2H,d,J=8.6 Hz),6.49(1H,s),4.79(2H,d,J=5.1 Hz),3.84(3H,s),2.23(1H,t.J=5.1 Hz).
MS m/z：206(M+H)+ 。
(b)5-溴甲基-3-(4-甲氧苯基)異唑
將實施例33(a)所得化合物(1.4g、6.8mmol)溶解於二氯甲烷(30ml)，於冰浴下加入三苯膦(2.0g、7.5mmol)及四溴化碳(2.5g、7.5mmol)，攪拌1小時。將反應液減壓下濃縮，殘渣以份化精製裝置(Biotage、乙酸乙酯：己烷=2：98-1：3)精製，得標題化合物(1.66g、97%)無色固體。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ(ppm)=7.71(2H,d,J=8.6 Hz),6.96(2H,d,J=8.6 Hz),6.56(1H,s),4.48(2H,s),3.84(3H,s)。
(c)3-[3-(4-甲氧苯基)異唑-5-基]丙酸甲酯
將實施例33(b)所得化合物(0.80g、2.98mmol)溶解於乙腈(12ml)，加甲烷三羧酸三乙酯(0.70mL、3.3mmol)及碳酸鉀(0.49g、3.6mmol)，於室溫攪拌一晚。濾除不溶物後，將濾液減壓下濃縮，殘渣以份化精製裝置(Biotage、乙酸乙酯：己烷=1：9-3：7)精製，得三酯化合物(1.25g、定量)無色油狀物。所得三酯化合物溶解於乙醇(10ml)及THF(10ml)，加入5N-氫氧化鈉水溶液(4.5mL、22mmol)，於室溫攪拌3日。將反應液減壓下濃縮，於殘渣中加入乙酸(30ml)，於120℃攪拌6.5小時。將反應液冷却至室溫，減壓下濃縮。於殘渣中加入水，濾取不溶物。將此溶解於甲醇(6ml)及THF(6ml)，加2N-三甲基矽烷基重氮甲烷溶液(3ml)，於室溫攪拌2日。將反應液減壓下濃縮，殘渣以份化精製裝置(Biotage、乙酸乙酯：己烷=1：19-2：3)精製，得標題化合物(0.71g、91%)無色固體。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ(ppm)=7.70(2H,d,J=9.0 Hz),6.94(2H,d,J=9.0 Hz),6.27(1H,s),3.83(3H,s),3.70(3H,s),3.11(2H,t.J=7.4 Hz),2.76(2H,t,J=7.4 Hz).
MS m/z：262(M+H)+ 。
(d)3-[4-氯-3-(4-甲氧苯基)異唑-5-基]丙酸甲酯
將實施例33(c)所得化合物(0.68g、2.6mmol)溶解於乙酸(10ml)，加N-氯丁二醯亞胺(0.38g、2.9mmol)，於70℃攪拌2小時。將反應液減壓下濃縮，於殘渣中加入1N-氫氧化鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取3回。有機層以10%檸檬酸水溶液及飽和食鹽水依順序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。殘渣以份化精製裝置(乙酸乙酯：己烷=1：19-1：3)精製，得標題化合物(0.23g、29%)無色固體。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ(ppm)=7.80(2H,d,J=8.6 Hz),6.98(2H,d,J=8.6 Hz),3.85(3H,s),3.71(3H,s),3.14(2H,t.J=7.4 Hz),2.79(2H,t,J=7.4 Hz)。
(e)4-{3-[-4-氯-(4-羥苯基)異唑-5-基]丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸
將實施例33(d)所得化合物，與實施例26(f)及1(d)同樣進行反應，得標題化合物淡黃色固體。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=12.2(1H,brs),9.99(1H,brs),9.36(1H,brs),7.62(2H,d,J=8.6 Hz),7.29(1H,d,J=2.4 Hz),7.27(1H,d,J=2.4 Hz),6.90(2H,d,J=8.6 Hz),3.89(2H,q,J=7.4Hz),3.10(2H,t,J=7.4 Hz),2.84(2H,t,J=7.4 Hz),1.28(3H,t,J=7.4Hz).
MS m/z：402(M-H)- 。
(實施例34) 4-{3-[5-(4-羥苯基)-4-氯異唑-3-基]丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸
使用1-甲氧基-4-丙醯苯和N-氯丁二醯亞胺，與實施例25(b)同樣進行反應，得羧酸化合物。所得羧酸化合物和實施例12(b)所得化合物，與實施例1(c)及1(d)同樣進行反應，得標題化合物。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=12.21(1H,br.s),10.23(1H,br.s),9.41(1H,s),7.79(2H,d,J=9.0Hz),7.30(1H,d,J=2.7Hz),7.29(1H,d,J=2.7Hz),6.96(2H,d,J=9.0Hz),3.91(2H,q,J=7.4Hz),2.97(2H,t,J=7.0Hz),2.83(2H,t,J=7.0Hz),1.30(3H,t,J=7.4Hz).
MS m/z：404(M+H)+ 。
(實施例35) 4-{3-[4-乙基-(4-羥苯基)異唑-5-基]丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸
(a)3-[4-溴-3-(4-甲氧苯基)異唑-5-基]丙酸甲酯
將實施例33(c)所得化合物(0.71g、2.7mmol)溶解於乙酸(14ml)中，加入N-溴丁二醯亞胺(0.53g、3.0mmol)，於70℃攪拌4小時。將反應液減壓下濃縮，於殘渣中加入1N-氫氧化鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取3回。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。殘渣以份化精製裝置(乙酸乙酯：己烷=1：19-3：7)精製，得標題化合物(0.65g、70%)無色油狀物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ(ppm)=7.79(2H,d,J=9.0 Hz),6.98(2H,d,J=9.0 Hz),3.85(3H,s),3.71(3H,s),3.15(2H,t.J=7.4 Hz),2.79(2H,t,J=7.4 Hz).
MS m/z：340(M+H)+ 。
(b)4-{3-[4-溴-3-(4-甲氧苯基)異唑-5-基]丙醯胺基}-1-乙基吡咯-3-羧酸乙酯
將實施例35(a)所得化合物(0.65g、1.9mmol)溶解於甲醇(6ml)和THF(6ml)中，加入5N-氫氧化鈉水溶液(1.1mL、5.6mmol)，於室溫攪拌1小時。於反應液加濃鹽酸(0.47ml)，減壓下濃縮，殘渣溶解於二甲基甲醯胺(12ml)。於此溶液中加入4-胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸乙酯鹽酸鹽(0.42g、1.9mmol)、HATU(0.79g、2.1mmol)，及二異丙基乙胺(0.66mL、3.8mmol)，於室溫攪拌一晚。於反應液加碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取3回。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。殘渣以份化精製裝置(Biotage、乙酸乙酯：己烷=3：7-3：2)精製，得標題化合物(0.93g、定量)黃色固體。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ(ppm)=9.35(1H,brs),7.85(2H,d,J=8.8 Hz),7.44(1H,d,J=2.4 Hz),7.11(1H,d,J=2.4 Hz),7.02(2H,d,J=8.8 Hz),4.31(2H,q,J=7.3 Hz),3.92(2H,q,J=7.3 Hz),3.89(3H,s),3.28(2H,t.J=7.8 Hz),2.89(2H,t,J=7.8 Hz),1.47(3H,t,J=7.3 Hz),1.37(3H,t,J=7.3 Hz).
MS m/z：446(M+H)+ 。
(c)4-{3-[4-乙基-3-(4-甲氧苯基)異唑-5-基]丙醯胺基}-1-乙基吡咯-3-羧酸乙酯
將實施例35(b)所得化合物(150mg、0.31mmol)溶解於二烷(3ml)中，加入乙烯基硼酸酯(0.10mL、0.61mmol)、肆三苯膦鈀(35mg、0.03mmol)，及2N-碳酸鈉水溶液(0.93ml)，於110℃攪拌4小時後，加入乙烯基硼酸酯(0.11ml)及肆三苯膦鈀(35mg)，更攪拌3小時。將反應液冷却至室溫，加入碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取3回。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。殘渣以份化精製裝置(Biotage、乙酸乙酯：己烷=1：9-2：3)精製，得乙烯基化合物(87mg、65%)。所得乙烯基化合物溶解於乙醇(5ml)及THF(5ml)中，加入20%氫氧化鈀(17mg)，於氫氣環境下室溫攪拌2小時。濾除觸媒後，將濾液減壓下濃縮，殘渣以份化精製裝置(乙酸乙酯：己烷=1：4-1：1)精製，得標題化合物(75mg、86%)無色油狀物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ(ppm)=9.31(1H,brs),7.54(2H,d,J=8.6 Hz),7.39(1H,d,J=2.4 Hz),7.07(1H,d,J=2.4 Hz),6.96(2H,d,J=8.6 Hz),4.26(2H,q,J=7.4 Hz),3.87(2H,q,J=7.4 Hz),3.84(3H,s),3.15(2H,t.J=7.4 Hz),2.81(2H,t,J=7.4 Hz),2.51(2H,q,J=7.4 Hz),1.42(3H,t,J=7.4 Hz),1.33(3H,t,J=7.4 Hz),1.05(3H,t,J=7.4 Hz).
MS m/z：440(M+H)+ 。
(d)4-{3-[4-乙基-(4-羥苯基)異唑-5-基]丙醯胺基}-1-乙基吡咯-3-羧酸
將實施例35(c)所得化合物(125mg、0.28mmol)溶解於乙醇(5ml)及THF(5ml)中，加入1N-氫氧化鋰水溶液(1.14ml)，於85℃攪拌7小時。於反應液中加入濃鹽酸(0.095ml)，減壓下濃縮，殘渣用份化精製裝置(二氯甲烷，接著以二氯甲烷：甲醇=85：15)精製，得羧酸化合物(77mg、66%)無色固體。將所得羧酸化合物(134mg、0.33mmol)懸浮於二氯甲烷(4ml)，於冰浴下加1N-三溴化硼(1.3ml)，邊徐徐升溫至室溫邊攪拌一晚。於反應液中加水，以乙酸乙酯及THF萃取3回。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。殘渣以份化精製裝置(Biotage，二氯甲烷，接著以二氯甲烷：甲醇=80：20)精製，得標題化合物(80mg、53%)淡黃色固體。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=9.50(1H,brs),7.40(2H,d,J=8.6 Hz),7.27(1H,d,J=2.4 Hz),7.24(1H,d,J=2.4 Hz),6.86(2H,d,J=8.6 Hz),3.88(2H,q,J=7.4Hz),3.03(2H,t,J=7.0 Hz),2.74(2H,t,J=7.0 Hz),1.28(3H,t,J=7.4Hz),0.97(3H,t,J=7.4 Hz)。
(實施例36) 4-{3-[3-(4-羥苯基)-4-乙基異唑-5-基]丙醯基}胺基-1-甲基吡咯-3-羧酸
使用實施例1(a)所得化合物和實施例25(b)所得羧酸化合物，與實施例25(c)同樣進行反應。將所得乙烯基異唑化合物(363.5mg、0.65mmol)溶解於乙醇(7mL)和二氯甲烷(3mL)中，加入20%氫氧化鈀-碳(36.0mg)，於氫氣環境下，室溫攪拌2小時。將反應液以矽藻土及Empore(註冊商標)過濾而濃縮。
於所得粗結晶之乙醇溶液(5mL)中加入1M-氫氧化鋰水溶液(2mL、2.0mmol)，於70℃攪拌7小時。以5M-鹽酸將反應溶液變成酸性，濾取析出之粗結晶，以乙腈洗淨，得無色粉末之標題化合物(235.8mg、2步驟產率83%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=12.22(1H,s),9.96(1H,s),9.37(1H,s),7.49(2H,d,J=8.8Hz),7.24(1H,d,J=2.4Hz),7.22(1H,d,J=2.4Hz),6.91(2H,d,J=8.8Hz),3.60(3H,s),2.93(2H,t,J=7.3Hz),2.79(2H,t,J=7.3Hz),2.56(2H,q,J=7.3Hz),1.14(3H,t,J=7.3Hz).
MS m/z：384(M+H)+ 。
(實施例37) 4-{3-[4-氯2-(4-羥苯基)噻唑-5-基]-2-氟丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸
(a)3-[4-氯2-(4-羥苯基)噻唑-5-基]-2-氟丙酸
使用仿照J.C.S.Perkin Trans.1,1992,8,p973所記載方法合成之4-氯噻唑-5-甲醛，與實施例22(c)同樣進行反應，得溴化物。所得溴化物，與實施例22(d)同樣進行反應，得標題化合物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：6(ppm)=5.18(1H,ddd,J=48.1,7.0及4.3Hz),3.55-3.36(2H,m).
(b)4-{3-[4-氯-2-(4-羥苯基)噻唑-5-基]-2-氟丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸
使用實施例37(a)所得化合物和實施例22(a)所得化合物，與實施例1(c)-1同樣進行反應。將所得醯胺基化合物和4-甲氧基硼酸，與實施例1(b)同樣進行反應，得酯化合物。將所得酯化合物與1(c)-2及1(d)同樣進行反應，得標題化合物固體。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=10.1(1H,brs),7.71(2H,d,J=8.6Hz),7.37(1H,d,J=2.0Hz),7.33(1H,brs),6.86(2H,d,J=8.6Hz),5.57-5.44(1H,m),4.03(2H,q,J=7.0Hz),3.94(2H,q,J=7.2Hz),3.55-3.43(2H,m),1.31(3H,t,J=7.2Hz),1.18(3H,t,J=7.2Hz).
MS 438(M+H)+ 。
(實施例38) 4-{3-[(4-羥苯基)-4-甲基異唑-5-基]丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸
(a)[3-(4-苄氧苯基)-4-甲基異唑-5-基]甲醇
將4-苄氧基苄醛(5.0g、23.6mmol)溶解於乙醇(40ml)及THF(10ml)中，加入碳酸氫鈉(2.4g、28.3mmol)，於室溫攪拌中，加羥胺鹽酸鹽(1.86g、25.9mmol)之水溶液(25ml)，攪拌1.5小時。將反應液減壓下濃縮，於殘渣加水，以乙酸乙酯萃取3回。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。殘渣溶解於二甲基甲醯胺(40ml)，加入N-氯丁二醯亞胺(3.15g、23.6mmol)，於室溫攪拌一晚。於反應液中加水，以乙酸乙酯萃取3回。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。殘渣以份化精製裝置(Biotage、乙酸乙酯：己烷=2：98-3：7)精製。所得化合物(3.0g、11.5mmol)溶解於二氯乙烷(30ml)，加2-丁炔-1-醇(2.6mL、34.4mmol)及三乙胺(1.9mL、13.8mmol)，於90℃攪拌4小時。將反應液減壓下濃縮，殘渣以份化精製裝置(Biotage、乙酸乙酯：己烷=1：4-4：1)精製，得標題化合物(0.88g、26%)異構物之混合物。
MS m/z：296(M+H)+ 。
(b)3-(4-苄氧苯基)-5-溴甲基-4-甲基異唑
使用實施例38(a)所得化合物，與實施例22(c)同樣進行反應，得標題化合物之異構物混合物無色固體。
(c)3-[3-(4-苄氧苯基)-4-甲基異唑-5-基]丙酸甲酯
將實施例38(b)所得化合物，與實施例33(b)同樣進行反應，得標題化合物無色油狀物。
(d)1-乙基-4-{3-[3-(4-羥苯基)-4-甲基異唑-5-基]丙醯基}胺基吡咯-3-羧酸乙酯
將實施例38(c)所得化合物(200mg、0.57mmol)溶解於甲醇(3ml)及THF(3ml)中，加入5N-氫氧化鈉水溶液(0.34ml)，於室溫攪拌1.5小時。於反應液加濃鹽酸(0.14ml)，減壓下濃縮。殘渣懸浮於二甲基甲醯胺(3ml)中，加入實施例12(b)所得化合物(124mg、0.57mmol)、HATU(238mg、0.63mmol)，及二異丙基乙胺(0.20mL、1.14mmol)，於室溫攪拌一晚。於反應液中加入碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取3回。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。殘渣以份化精製裝置(乙酸乙酯：己烷=1：4-1：1)精製。將此溶解乙醇(5ml)及THF(5ml)中，加入20%氫氧化鈀(53mg)，於氫氣環境下，室溫攪拌2小時。濾除觸媒，將濾液減壓下濃縮，殘渣以份化精製裝置(Biotage、乙酸乙酯：己烷=3：7-7：3)精製後，以分取用薄層層析(二異丙基醚：乙酸乙酯=1：4)精製，得標題化合物(52mg、24%)無色油狀物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ(ppm)=9.38(1H,brs),7.54(2H,d,J=8.8 Hz),7.43(1H,d,J=2.4 Hz),7.11(1H,d,J=2.4 Hz)，6.92(2H,d,J=8.8 Hz),4.31(2H,q,J=7.3 Hz),3.91(2H,q,J=7.4 Hz),3.18(2H,t.J=7.3 Hz),2.85(2H,t,J=7.3 Hz),2.09(3H,s),1.46(3H,t,J=7.3 Hz),1.37(3H,t,J=7.3 Hz)。
(e)4-{3-[(4-羥苯基)-4-甲基異唑-5-基]丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸
使用實施例38(d)所得化合物，與實施例1(c)-2同樣進行反應，得標題化合物無色固體。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=12.2(1H,brs),9.79(1H,brs),9.34(1H,brs),7.44(2H,d,J=8.6 Hz),7.29(1H,d,J=2.4 Hz),7.27(1H,d,J=2.4 Hz),6.85(2H,d,J=8.6 Hz)，3.89(2H,q,J=7.0Hz),3.02(2H,t,J=7.4 Hz),2.74(2H,t,J=7.4 Hz),2.02(3H,s),1.28(3H,t,J=7.0 Hz).
MS m/z：382(M-H)- 。
(實施例39) 4-{3-[2-(4-羥苯基)噻唑-5-基]-2,2-二氟丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸
(a)3-[2-(4-甲氧苯基)噻唑-5-基]-2,2-二氟丙酸
將銅粉(447mg、7.04mmol)懸浮於DMSO(8mL)，加入碘二氟乙酸乙酯之DMSO溶液(2mL)，於室溫攪拌30分。再添加實施例22(c)所得溴化物(500.0mg、1.76mmol)而攪拌15分。於反應液中加水，以乙酸乙酯萃取後，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥而濃縮。所得殘渣以矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)精製，得黃色油狀物質之二氟酯化合物(339.3mg、產率59%)。
於所得二氟酯化合物(339.3mg、1.04mmol)之乙醇溶液(6mL)加1M-氫氧化鈉水溶液，於室溫攪拌15分。以5M-鹽酸使反應液變成酸性，以乙酸乙酯萃取2回。合併有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後濃縮，得淡黃色固體之標題化合物(310.2mg、產率100%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ(ppm)=7.78(2H,d,J=9.0Hz),7.64(1H,s),6.97(2H,d,J=9.0Hz),3.86(3H,s),3.65(2H,t,J=13.3Hz)。
(b)4-{3-[2-(4-羥苯基)噻唑-5-基]-2,2-二氟丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸
使用實施例30(a)所得化合物，與實施例22(e)及22(f)同樣進行反應，得標題化合物淡黃色粉末。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=10.32(1H,br.s),7.72(2H,d,J=8.6Hz),7.68(1H,s),7.40(2H,s),6.85(2H,d,J=8.6Hz),3.96(2H,q,J=7.0Hz),3.89(2H,t,J=17.2Hz),1.32(3H,t,J=7.0Hz).
MS m/z：422(M+H)+ 。
(實施例40) 4-{3-[4-乙基-3-(4-羥苯基)異唑-5-基]-2,2-二氟丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸
(a)4-乙烯基-3-(4-苄氧苯基)異唑-5-甲醛
於實施例32(a)-1所得化合物(3.00g、8.61mmol)之DMF溶液(30mL)加入N-溴丁二醯亞胺1.99g(11.20mmol)，於室溫攪拌8小時。於反應液中加水(30mL)，濾取析出之粗結晶，得無色粉末之溴異唑化合物(3.46g、產率100%)。
於所得溴異唑化合物(3.05g、7.58mmol)之甲苯溶液(40mL)，加三丁基乙烯基錫(2.66mL、9.10mmol)和肆三苯膦鈀(0.26g、0.23mmol)，於110℃攪拌5.5小時。加氟化鉀．二水合物(3.43g、36.40mmol)之水溶液(20ml)，於室溫攪拌1小時後分液，有機層以水洗淨後，以矽藻土過濾而濃縮。殘渣以矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)精製，得乙烯基異唑化合物(1.75g、產率45%)。
於所得乙烯基異唑化合物(1.75g、5.01mmol)之乙醇溶液(35mL)中加入10%氫氧化鈀-碳(200.0mg)，於氫氣環境下室溫攪拌2小時，以矽藻土過濾後濃縮。於殘渣之丙酮溶液(35mL)中加入碳酸鉀(415.4mg、3.01mmol)和苄基溴(238μL,2.00mmol)，於60℃攪拌3.5小時。以矽藻土過濾後濃縮，殘渣以矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)精製，得乙基異唑化合物(1.27g、產率72%)。
於所得乙基異唑化合物(1.27g、3.61mmol)之THF溶液(25mL)，於0℃加氫化鋰鋁(137.6mg、3.61mmol)，升溫至室溫攪拌15分。於0℃依順序加入水(0.14mL)、3M-氫氧化鈉水溶液(0.14mL)，及水(0.42ml)，攪拌30分後，以矽藻土過濾。將濾液濃縮，殘渣以矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)精製，得醇化合物(1.05g、產率94%)。
於所得醇化合物(500mg、1.62mmol)之二氯甲烷溶液(10mL)加二氧化錳(843.1mg、9.70mmol)，於室溫攪拌18小時。以矽藻土過濾後濃縮，得標題化合物(475.3mg、產率96%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ(ppm)=10.24(1H,s),7.65(2H,d,J=9.0Hz),7.46-7.54(5H,m),7.10(2H,d,J=9.0Hz),5.15(2H,s),2.85(2H,q,J=7.4Hz),1.25(3h,t,J=7.4Hz)。
(b)3-[4-乙烯基-3-(4-苄氧苯基)異唑-5-基]-2,2-二氟丙酸
將鋅粉末(225.2mg、3.44mmol)懸浮於THF(7mL)中，加入1,2-二溴乙烷(10μL)和溴二氟乙酸乙酯，於60℃攪拌15分。於反應液中加入實施例40(a)所得化合物之THF(5mL)溶液，於60℃攪拌1.5小時。將反應液注入硫酸氫鉀水溶液，以乙酸乙酯萃取2回，合併有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥而濃縮。殘渣以矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)精製，得無色油狀物質之醇化合物(244.2mg、產率49%)。
於所得醇化合物(244.0mg、0.57mmol)之DMF溶液(4mL)中加入二硫化碳(292.1μL,5.66mmol)和DBU(338μL、2.26mmol)，於室溫攪拌30分。接著於反應液加甲基碘(352μL、5.66mmol)而攪拌15分。將反應液注入水，以乙酸乙酯萃取2回，合併有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥而濃縮。殘渣以矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)精製，得黃色油狀物質之黃原酸酯化合物(244.2mg、產率83%)。
於所得黃原酸酯化合物(244.2mg、0.47mmol)之苯溶液(2.5mL)加氫化三丁基乙烯基錫(138μL、0.51mmol)和偶氮基雙異丁腈(7.7mg、0.05mmol)，於70℃攪拌2小時。將反應液濃縮，殘渣以矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)精製，得無色固體之二氟酯化合物(140.0mg、產率72%)。
將所得二氟酯化合物(156.0mg、0.38mmol)溶解於乙醇(2mL)及THF(0.5mL)，於0℃加1M-氫氧化鈉水溶液(570μL、0.57mmol)而攪拌5分。加入5M-鹽酸，使反應液變成酸性，以乙酸乙酯萃取。以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥而濃縮，得無色固體之標題化合物(142.1mg、98%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ(ppm)=7.65(2H,d,J=9.0Hz),7.46-7.36(5H,m),7.08(2H,d,J=8.6Hz),5.13(2H,s),3.61(2H,t,J=14.2Hz),2.67(2H,q,J=7.4Hz),1.22(3H,t,J=7.6Hz)。
(c)4-{3-[4-乙基-3-(4-羥苯基)異唑-5-基]-2,2-二氟丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸
於實施例40(b)所得化合物(140.7mg、0.36mmol)和實施例25(a)所得化合物(102.0mg、0.36mmol)之DMF溶液(3mL)中，於0℃加入HATU(179.6mg、0.47mmol)和三乙胺(152μL、1.09mmol)，升溫至室溫攪拌1小時。於反應液中加水，以乙酸乙酯萃取2回，合併有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥而濃縮。所得殘渣以矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)精製，得淡黃色麥芽糖狀物質之醯胺基化合物(141.1mg、產率63%)。
將所得醯胺基化合物(141.1mg、0.23mmol)溶解於乙醇(2mL)及THF(1mL)，加20%氫氧化鈀-碳(14.0mg)，於氫氣環境下室溫攪拌3小時後，以矽藻土和Empore(註冊商標)過濾而濃縮。所得粗結晶以乙腈洗淨，得無色粉末之標題化合物(68.5mg、產率69%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=12.6(1H,brs),10.4(1H,brs),10.0(1H,s),7.53(2H,d,J=8.6Hz),7.42(1H,d,J=2.3Hz),7.40(1H,d,J=2.4Hz),6.93(2H,d,J=8.6Hz),3.97(2H,q,J=7,4Hz),3.71(2H,t,J=17.0Hz),2.60(2H,q,J=7.9Hz),1.32(3H,t,J=7.2Hz),1.11(3H,t,J=7.2Hz).
MS m/z：432(M+H)+ 。
(實施例41) 4-{3-[4-乙基-5-(4-羥苯基)異唑-3-基]-2,2-二氟丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸
(a)3-羥基甲基-5-(4-苄氧苯基)異唑
於對苄氧基苄醛(10.00g、41.12mmol)之乙醇溶液(100mL)，加碳酸鈉(4.75g、56.54mmol)和鹽酸羥胺(3.71g、51.83mmol)之水溶液(50mL)，於室溫攪拌1小時。蒸除溶劑，加水而濾取粗結晶。
於所得粗結晶之二氯甲烷溶液(120mL)，於0℃加10%次氯酸鈉水溶液(56mL、75.4mmol)而攪拌1小時後，加炔丙醇(3.96g、50.68mmol)而於55℃攪拌2小時。蒸除溶劑，加水濾取粗結晶。將所得粗結晶溶解於乙酸乙酯，濾取不溶物，將所得濾液濃縮得粗結晶。所得粗結晶由乙酸乙酯再結晶，得無色粉末之異唑化合物(6.43g、2步驟產率49%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ(ppm)=7.75(2H,d,J=9.0Hz),7.47-7.33(5H,m),7.06(2H,d,J=9.0Hz),6.52(1H,s),5.13(2H,s),4.82(2H,d,J=5.8Hz),1.97(1H,t,J=5.8Hz)。
(b)4-乙基-5-(4-苄氧苯基)異唑-3-甲醛 (b)-1
於實施例40(a)所得異唑化合物(3.00g、13.20mmol)之DMF溶液(30mL)中加入N-溴丁二醯亞胺(2.82g、15.84mmol)，於60℃攪拌2小時。於反應液中加水，以乙酸乙酯和甲苯之混合溶劑萃取2回，以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥而濃縮。殘渣以矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)精製，得淡黃色油狀物質之溴化物(3.02g、產率81%)。
於所得溴化物(2.97g、8.25mmol)之DMA溶液(40mL)中，加入乙烯基硼酸酯(1.90g、12.37mmol)、肆三苯膦鈀(0.19g、0.16mmol)，及2M-碳酸鈉水溶液(12mL、24.0mmol)，於130℃攪拌2小時。於反應液中加水，以乙酸乙酯和甲苯之混合溶劑萃取2回，以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥而濃縮。殘渣以矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)精製，得無色固體之乙烯基異唑化合物(1.93g、產率76%)。
於所得乙烯基異唑化合物(1.80g、5.86mmol)之乙酸乙酯溶液(40mL)中加入10%鈀-碳(0.13g)，於氫氣環境下室溫攪拌30分。以矽藻土過濾後將濾液濃縮，殘渣以矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)精製，得無色固體之乙基異唑化合物(1.59g、產率82%)。
(b)-2
於實施例41(b)-1所得乙基異唑化合物(570.0mg、1.85 mmol)之二氯甲烷溶液(12mL)中，加入二氧化錳(1.29g、14.84 mmol)，於室溫攪拌4.5小時。以矽藻土過濾後，將濾液濃縮，殘渣以矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)精製，得無色固體之醛(387.0mg、產率68%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ(ppm)=10.1(1H,s),7.59(2H,d,J=9.0Hz),7.47-7.34(5H,m),7.11(2H,d,J=9.0Hz),5.14(2H,s),2.88(2H,q,J=7.6Hz),1.20(3H,t,J=7.6Hz)。
(c)3-[4-乙基-5-(4-羥苯基)異唑-3-基]-2,2-二氟丙酸
使用實施例41(b)所得化合物，與實施例40(b)同樣進行反應，得無色固體之羧酸。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )：δ(ppm)=7.58(2H,d,J=8.8Hz),7.46-7.33(5H,m),7.08(2H,d,J=8.8Hz),5.12(2H,s),4.12(2H,q,J=7.4Hz),3.64(2H,t,J=14.2Hz),2.58(2H,q,J=7.4Hz),1.26(3H,t,J=7.4Hz),1.09(3H,t,J=7.4Hz)。
(d)4-{3-[4-乙基-5-(4-羥苯基)異唑-3-基]-2,2-二氟丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸
使用實施例41(c)所得化合物，與實施例40(c)同樣進行反應，得無色粉末之標題化合物。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=12.6(1H,brs),10.3(1H,brs),9.86(1H,s),7.45(2H,d,J=8.7Hz),7.42(1H,d,J=2.3Hz),7.41(1H,d,J=2.3Hz),6.89(2H,d,J=8.7Hz),3.97(2H,q,J=7.4Hz),3.88(2H,t,J=17.4Hz),2.55(2H,q,J=7.4Hz),1.32(3H,t,J=7.4Hz),0.95(3H,t,J=7.4Hz).
MS m/z：432(M+H)+ 。
(實施例42) 4-{3-[4-氯-5-(4-羥苯基)異唑-3-基]-2,2-二氟丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸
(a)4-氯-3-溴甲基-5-(4-甲氧苯基)異唑
使用對甲氧苯醛，與實施例41(a)同樣進行反應，於所得異唑化合物(2.50g、8.89mmol)之DMF溶液(25mL)中加入N-氯丁二醯亞胺，於60℃攪拌2小時。於反應液中加水，以乙酸乙酯和甲苯之混合溶劑萃取2回，以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥而濃縮。殘渣以矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)精製，得淡黃色麥芽糖狀物質之氯異唑化合物(1.44g、產率51%)。
於所得氯異唑化合物(1.44g、6.01mmol)之二氯甲烷溶液(20mL)中，於室溫加入四溴化碳(2.39g、7.21mmol)和三苯膦(1.73g、6.61mmol)而攪拌30分。蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)精製，得標題化合物(0.75g、產率41%)無色固體。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ(ppm)=7.85(2H,d,J=9.0Hz),7.02(2H,d,J=9.0Hz),4.53(2H,s),3.88(3H,s)。
(b)3-[4-氯-5-(4-甲氧苯基)異唑-3-基]-2,2-二氟丙酸
使用實施例42(a)所得化合物，與實施例39(a)同樣進行反應，得無色麥芽糖狀物質之標題化合物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ(ppm)=7.84(2H,d,J=9.0Hz),7.02(2H,d,J=9.0Hz),3.88(3H,s),3.73(2H,t,J=14.6Hz)。
(c)4-{3-[4-氯-5-(4-羥苯基)異唑-3-基]-2,2-二氟丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸
將實施例42(b)所得化合物，與實施例22(e)及22(f)同樣進行反應，得標題化合物淡黃色粉末。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ(ppm)=12.6(1H,brs),10.4(1H,brs),10.1(1H,s),7.67(2H,d,J=8.6Hz),7.43(1H,d,J=2.3Hz),7.41(1H,d,J=2.3Hz),6.94(2H,d,J=8.6Hz),4.00(2H,t,J=17.4Hz),3.97(2H,q,J=7.2Hz),1.33(3H,t,J=7.2Hz).
MS m/z：432(M+H)+ 。
(實施例43) 4-{3-[4-氯-3-(4-羥基-2-氟苯基)異唑-5-基]丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸
(a)3-[4-氯-3-(4-甲氧基-2-氟苯基)異唑-5-基]丙酸
使用4-甲氧基-2-氟苄醛，與實施例33(a)至(d)及33(e)-1同樣進行反應，得標題化合物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ(ppm)=7.49(1H,t,J=8.2Hz),6.82(1H,dd,J=8.6,2.8Hz),6.77(1H,dd,J=12.0,2.5Hz),3.87(3H,s),3.19(2H,t,J=7.6Hz),2.89(2H,t,J=7.6Hz)。
(b)4-{3-[4-氯-3-(4-羥基-2-氟苯基)異唑-5-基]丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸
使用實施例43(a)所得化合物，與實施例33(e)-2及33(f)同樣進行反應，得標題化合物粉末。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=12.2(1H,brs),10.5(1H,s),9.40(1H,s),7.39(1H,t,J=8.6Hz),7.32(1H,d,J=2.3Hz),7.30(1H,d,J=2.3Hz),6.79-6.75(2H,m),3.91(2H,q,J=7.3Hz),3.14(2H,t,J=7.2Hz),2.88(2H,t,J=7.2Hz),1.30(3H,t,J=7.2Hz).
MS m/z：422(M+H)+ 。
(實施例44) 4-{3-[3-(4-羥苯基)異唑-5-基]丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸
使用實施例33(c)所得化合物，與實施例33(e)及33(f)同樣進行反應，得標題化合物粉末。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=12.2(1H,brs),9.87(1H,s),9.40(1H,s),7.64(2H,d,J=8.6Hz),7.32(1H,d,J=2.4Hz),7.30(1H,d,J=2.4Hz),6.86(2H,d,J=8.6Hz),6.71(1H,s),3.91(2H,q,J=7.3Hz),3.06(2H,t,J=7.2Hz),2.83(2H,t,J=7.2Hz),1.30(3H,t,J=7.2Hz).
MS m/z：370(M+H)+ 。
(實施例45) 4-{3-[4-乙基-3-(4-羥基-2-氟苯基)異唑-5-基]丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸
(a)3-[4-乙基-3-(4-甲氧基-2-氟苯基)異唑-5-基]丙酸
使用4-甲氧基-2-氟苄醛，與實施例33(a)至(c)及8(a)同樣進行反應。使用所得化合物，與實施例33(e)-1同樣進行反應，得標題化合物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ(ppm)=7.40(1H,t,J=8.4Hz),6.80(1H,dd,J=8.6,2.3Hz),6.73(1H,dd,J=11.8,2.3Hz),6.40-6.33(1H,m),5.28(1H,d,J=5.5Hz),5.27(1H,d,J=12.5Hz),3.86(3H,s),3.21(2H,t,J=7.6Hz),2.86(2H,t,J=7.6Hz)。
(b)4-{3-[4-乙基-3-(4-羥基-2-氟苯基)異唑-5-基]丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸
使用實施例45(a)所得化合物，與實施例33(e)-2及33(f)同樣進行反應，得標題化合物粉末。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=12.2(1H,brs),10.3(1H,s),9.37(1H,s),7.32(1H,d,J=2.3Hz),7.30(1H,d,J=2.3Hz),7.27(1H,t,J=8.8Hz),6.75-6.71(2H,m),3.92(2H,q,J=7.3Hz),3.07(2H,t,J=7.4Hz),2.78(2H,t,J=7.4Hz),2.35(2H,q,J=7.6Hz),1.30(3H,t,J=7.2Hz),0.91(3H,t,J=7.6Hz).
MS m/z：416(M+H)+ 。
(實施例46) 4-{3-[4-氯-5-(4-羥苯基)異唑-3-基]-2-氟丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸
(a)3-[4-氯-5-(4-甲氧苯基)異唑-3-基]-2-氟丙酸
使用實施例42(a)所得化合物，與實施例22(d)同樣進行反應，得標題化合物。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )：δ(ppm)=7.83(2H,d,J=8.3Hz),7.01(2H,d,J=8.8Hz),5.38(1H,ddd,J=4.4,7.3及47.9Hz),3.87(3H,s),3.59-3.46(2H,m)。
(b)4-{3-[4-氯-5-(4-羥苯基)異唑-3-基]-2-氟丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸
使用實施例46(a)所得化合物，與實施例22(e)及22(f)同樣進行反應，得淡黃色粉末之標題化合物。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=12.4(1H,brs),10.1(1H,s),7.65(2H,d,J=9.0Hz),7.40(1H,d,J=2.4Hz),7.37(1H,d,J=2.4Hz),6.93(2H,d,J=9.0Hz),5.64(1H,ddd,J=4.3,7.4及47.7Hz),3.95(2H,q,J=7.4Hz),3.66-3.47(2H,m),1.32(3H,t,J=7.4Hz).
MS m/z：421(M+H)+ 。
(實施例47) 4-{3-[3-(4-羥苯基)異唑-5-基]丙醯基}胺基-1-丁基吡咯-3-羧酸
使用實施例33(c)所得化合物和實施例11(b)所得化合物，與實施例1(c)及1(d)同樣進行反應，得標題化合物粉末。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=12.2(1H,brs),9.85(1H,s),9.38(1H,s),7.63(2H,d,J=8.3Hz),7.29(1H,d,J=2.4Hz),7.27(1H,d,J=2.4Hz),6.85(2H,d,J=8.3Hz),6.70(1H,s),3,87(2H,t,J=7.1Hz),3.06(2H,t,J=7.4Hz),2.83(2H,t,J=7.4Hz),1.68-1.62(2H,m),1.23-1.16(2H,m),0.87(3H,t,J=7.3Hz).
MS m/z：398(M+H)+ 。
(實施例48) 4-{3-[3-(5-羥基吡啶-2-基)-1,2,4-二唑-5-基]丙醯基}胺基-1-異丙基吡咯-3-羧酸
(a)4-胺基-1-異丙基吡咯-3-羧酸乙酯鹽酸鹽
使用異丙胺，與實施例11(a)及11(b)同樣進行反應，得標題化合物。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=9.90(2H,brs),7.61(1H,d,J=2.4Hz),7.10(1H,s),4.43-4.36(1H,m),4.23(2H,q,J=7.2Hz),1.38(6H,d,J=6.7Hz),1.29(3H,t,J=7.2Hz)。
(b)4-{3-[3-(5-羥基吡啶-2-基)-1,2,4-二唑-5-基]丙醯基}胺基-1-異丙基吡咯-3-羧酸
使用實施例48(a)所得化合物和實施例3(b)所得化合物，與實施例3(c)及3(d)同樣進行反應，得標題化合物粉末。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=12.3(1H,brs),10.6(1H,s),9.45(1H,s),8.27(1H,d,J=2.7Hz),7.91(1H,d,J=8.6Hz),7.35-7.32(2H,m),7.30(1H,d,J=2.7Hz),4.31-4.25(1H,m),3.24(2H,t,J=6.9Hz),3.00(2H,t,J=6.9Hz),1.34(6H,d,J=6.6Hz).
MS m/z：384(M-H)- 。
(實施例49) 4-{3-[3-(4-羥苯基)-1,2,4-二唑-5-基]丙醯基}胺基-1-苄基吡咯-3-羧酸
(a)4-胺基-1-苄基吡咯-3-羧酸乙酯鹽酸鹽
使用苄胺，與實施例11(a)及11(b)同樣進行反應，得標題化合物。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=9.91(2H,brs),7.67(1H,d,J=2.4Hz),7.41-7.30(5H,m),7.12(1H,s),5.19(2H,s),4.22(2H,q,J=7.0Hz),1.28(3H,t,J=7.0Hz)。
(b)4-{3-[3-(4-羥苯基)-1,2,4-二唑-5-基]丙醯基}胺基-1-苄基吡咯-3-羧酸
使用實施例49(a)所得化合物和實施例12(b)所得化合物，與實施例12(c)同樣進行反應，得標題化合物粉末。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=12.3(1H,brs),10.1(1H,s),9.44(1H,s),7.81(2H,d,J=9.0Hz),7.42(1H,s),7.41-7.25(6H,m),6.90(2H,d,J=9.0Hz),5.09(2H,s),3.20(2H,t,J=7.0Hz),2.96(2H,t,J=7.0Hz).
MS m/z：433(M+H)+ 。
(實施例50) 4-{3-[3-(4-羥苯基)-1,2,4-二唑-5-基]丙醯基}胺基-1-丁基-2-甲基吡咯-3-羧酸
(a)4-第三丁氧羰胺基-2-甲基吡咯-3-羧酸乙酯
於鹽酸胺基乙腈(7.00g、53.79mmol)之乙醇溶液(23mL)中，加入三乙胺(8.25mL、59.17mmol)，於室溫攪拌10分後，加入乙醯乙酸乙酯(5.47g、59.17mmol)，於70℃攪拌1小時。蒸除溶劑，於反應液中加入冰水(50mL)，於0℃攪拌，濾取析出之沈澱，得無色粉末之烯胺化合物(7.35g、產率81%)。
於由金屬鈉(1.11g、48.1mmol)調製之乙醇鈉之乙醇溶液中加入所得烯胺化合物(7.35g、43.7mmol)，於室溫攪拌18小時。加4M-鹽酸-乙酸乙酯溶液，將反應液中和(pH=6)，蒸除溶劑。濾取析出之沈澱，得茶色固體之胺基吡咯化合物。
於所得胺基吡咯化合物之二氯甲烷溶液(150mL)中，加入三乙胺(4.74mL、34.0mmol)、Boc2O(7.42g、34.0mmol)，及DMAP(3.12g、25.5mmol)，於室溫攪拌4小時。反應液加水，以乙酸乙酯萃取2回，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥而濃縮。所得殘渣以矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)精製，得無色油狀物質之標題化合物(1.84g、2步驟產率20%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ(ppm)=8.49(1H,brs),7.90(1H,brs),7.01(1H,d,J=1.9Hz),4.31(2H,q,J=7.2Hz),2.45(3H,s),1.49(9H,s),1.37(3H,t,J=7.2Hz)。
(b)4-胺基-1-丁基-2-甲基吡咯-3-羧酸乙酯鹽酸鹽
於實施例50(a)所得化合物(1.00g、3.73mmol)之DMF溶液(10mL)中加入60%氫化鈉(178.9mg、4.47mmol)，於室溫攪拌20分後，反應液於0℃加正丁基碘(470μL、4.10mmol)，升溫至室溫而攪拌1小時。反應液加水，以乙酸乙酯萃取2回，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥而濃縮。所得殘渣以矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)精製，得無色油狀物質之丁基吡咯化合物(0.78g、產率64%)。
於所得丁基吡咯化合物(0.78g、2.4mmol)中，於室溫加入4M-鹽酸-乙酸乙酯溶液、靜置6小時後，蒸除溶劑，得淡黃褐色粉末之標題化合物(0.62g、產率100%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=7.05(1H,brs),5.24(2H,brs),4.34(2H,q,J=7.4Hz),3.69(2H,t,J=7.5Hz),2.63(3H,s),1.71(2H,m),1.39-1.32(5H,m),0.98(3H,t,J=7.4Hz)。
(c)4-{3-[3-(4-羥苯基)-1,2,4-二唑-5-基]丙醯基}胺基-1-丁基-2-甲基吡咯-3-羧酸
使用實施例50(c)所得化合物和實施例3(b)所得化合物，與實施例3(c)及3(d)同樣進行反應，得標題化合物。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=12.4(1H,brs),10.6(1H,s),9.61(1H,s),8.26(1H,d,J=3.0Hz),7.90(1H,d,J=8.8Hz),7.30(1H,dd,J=8.8及3.0Hz),7.18(1H,s),3.81(2H,t,J=7.0Hz),3.23(2H,t,J=7.0Hz),2.96(2H,t,J=7.0Hz),1.56(2H,m),1.23(2H,m),0.86(3H,t,J=7.3Hz).
MS m/z：414(M+H)+ 。
(實施例51) 4-{3-[3-(4-羥苯基)-1,2,4-二唑-5-基]丙醯基}胺基-5-氰基-1-丁基吡咯-3-羧酸
(a)4-胺基-5-氰基-1-丁基吡咯-3-羧酸乙酯鹽酸鹽
於實施例11(b)所得化合物(5.00g、20.3mmol)之二氯甲烷溶液(100mL)中，加入Boc2 O(8.84g、40.6mmol)和吡啶(2.46mL、30.4mmol)，於室溫攪拌1小時。於反應液中加水，以二氯甲烷萃取2回，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥而濃縮。所得殘渣以矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)精製，得無色油狀物質之Boc-胺基吡咯化合物(6.29g、產率100%)。
於所得Boc-胺基吡咯化合物(100mg、0.32mmol)之乙腈溶液(1mL)，於0℃加異氰酸氯磺醯(28μL,0.32mmol)而攪拌2小時後，加DMF(51μL、0.64mmol)和三乙胺(90μL、0.64mmol)，於室溫攪拌1小時。將反應液過濾後，濾液以乙酸乙酯稀釋，以水洗淨後濃縮。殘渣以矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)精製，得淡黃色油狀物質之氰胺基吡咯化合物(67.9mg、產率63%)。
於所得氰胺基吡咯化合物(67.9mg、0.20mmol)加4M-鹽酸-二烷溶液，於室溫靜置24小時。將反應液濃縮，得標題化合物(54.3mg、產率100%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ(ppm)=7.09(1H,s),4.85(2H,brs),4.28(2H,q,J=7.1Hz),3.87(2H,t,J=7.0Hz),1.79(2H,m),1.38-1.28(5H,m),0.95(2H,t,J=7.4Hz)。
(b)4-{3-[3-(4-羥苯基)-1,2,4-二唑-5-基]丙醯基}胺基-5-氰基-1-丁基吡咯-3-羧酸
將實施例51(a)所得化合物和實施例3(b)所得羧酸化合物，與實施例3-(c)及3(d)同樣進行反應，得標題化合物。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=12.7(1H,brs),10.6(1H,brs),9.97(1H,brs),8.28(1H,d,J=3.0Hz),7.92(1H,d,J=8.6Hz),7.75(1H,s),7.31(1H,dd,J=8.6及3.0Hz),4.03(2H,t,J=6.8Hz),3.25(2H,t,J=6.9Hz),3.00(2H,t,J=6.9Hz),1.70(2H,m),1.23(2H,m),0.88(3H,t,J=7.4Hz).
MS m/z：425(M+H)+ 。
(實施例52) 4-{3-[3-(4-羥苯基)-1,2,4-二唑-5-基]丙醯基}胺基-2-氯-1-丁基吡咯-3-羧酸
(a)4-胺基-2-氯-1-丁基吡咯-3-羧酸乙酯鹽酸鹽
於實施例11(b)所得化合物(1.00g、3.22mmol)之四氯化碳溶液(10mL)，於0℃加N-氯丁二醯亞胺(0.47g、3.54mmol)，升溫至室溫而攪拌1.5小時。蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)精製，得淡黃色油狀物質之氯胺基吡咯化合物(0.24g、產率22%)。
於所得氯胺基吡咯化合物(190mg、0.61mmol)添加4M-鹽酸-二烷溶液，於室溫靜置8小時。將反應液濃縮，得淡紫色固體之標題化合物(172.1mg、產率100%)。
1 H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ(ppm)=9.79(2H,brs),7.15(1H,s),4.26(2H,q,J=7.0Hz),4.02(2H,t,J=7.2Hz),1.64(2H,m),1.31(3H,t,J=7.0Hz),1.25(2H,m),0.89(3H,t,J=7.4Hz)。
(b)4-{3-[3-(4-羥苯基)-1,2,4-二唑-5-基]丙醯基}胺基-2-氯-1-丁基吡咯-3-羧酸
使用實施例51(a)所得化合物和實施例3(b)所得化合物，與實施例3(c)及3(d)同樣進行反應，得標題化合物。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=10.7(1H,brs),9.64(1H,brs),8.27(1H,d,J=3.0Hz),7.90(1H,d,J=8.6Hz),7.38(1H,s),7.31(1H,dd,J=8.6及3.0Hz),3.93(2H,t,J=7.2Hz),3.24(2H,t,J=7.0Hz),2.99(2H,t,J=7.0Hz),1.61(2H,m),1.23(2H,m),0.86(3H,t,J=7.5Hz).
MS m/z：434(M+H)+ 。
(實施例53) 4-{3-[4-三氟甲基-5-(4-羥苯基)異唑-3-基]丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸
(a)3-[4-三氟甲基-5-(4-羥苯基)異唑-3-基]丙酸
於1-甲氧基-4-三氟丙炔苯(373.2mg、1.86mmol)和4-硝基丁烷酸甲酯酯(441.5mg、2.80mmol)之甲苯溶液(10mL)中，加入1,4-二異氰酸亞苯酯(597.1mg、3.73mol)和三乙胺(780μL、5.60mmol)，用微波爐反應器於150℃攪拌2小時。以矽藻土過濾而蒸除溶劑後，殘渣以矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)精製，得三氟甲基異唑化合物(144.0mg、產率25%)。
於所得三氟甲基異唑化合物(144.0mg、0.44mmol)之乙醇溶液(3mL)中，加入1M-氫氧化鈉水溶液(880μL、0.88mmol)，於室溫攪拌1小時。於反應液加5M-鹽酸，濾取析出之沈澱，以無色粉末之標題化合物(129.7mg、產率94%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )：δ(ppm)=7.66(2H,d,J=8.8Hz),7.01(2H,d,J=8.8Hz),3.88(3H,s),3.15(2H,t,J=7.3Hz),2.92(2H,t,J=7.3Hz)。
(b)4-{3-[4-三氟甲基-5-(4-羥苯基)異唑-3-基]丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸
使用實施例53(a)所得化合物，與實施例1(c)及1(d)同樣進行反應，得無色粉末之標題化合物。
H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=12.2(1H,s),10.4(1H,s),9.41(1H,s),7.55(2H,d,J=8.6Hz),7.31(1H,d,J=2.3Hz),7.30(1H,d,J=2.3Hz),6.97(2H,d,J=8.6Hz),3.91(2H,q,J=7.1Hz),3.09(2H,t,J=7.1Hz),2.85(2H,t,J=7.1Hz),1.30(3H,t,J=7.1Hz).
MS m/z：438(M+H)+ 。
(實施例54) 4-{3-[2-(4-羥苯基)噻唑-5-基]-2-甲基丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸
將氫化鈉(450mg、11.7mmol)之THF溶液(100mL)於氮氣環境下冰冷、滴下甲基丙二酸二乙酯(2mL、11.7mmol)。將反應液於室溫攪拌1小時後，加2-氯-5-氯甲基噻唑(2.0g、13mmol)，於室溫攪拌1日。於反應液中加水，並以乙酸乙酯萃取，將有機層以水及飽和食鹽水洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，蒸除溶劑。所得殘渣以矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)精製，得油狀物質(1.7g、產率48%)。
於所得化合物溶解於乙醇(15mL)中，加入2N-氫氧化鈉水溶液(15mL)，於室溫攪拌1日。將反應液以2N-鹽酸中和，加所得鹽，以乙酸乙酯萃取有機層，有機層以水及飽和食鹽水洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，蒸除溶劑得無色固體(0.98g、產率71%)。將所得固體溶解於二甲苯(70mL)，加熱回流4小時後，蒸除溶劑，得油狀物質(860mg、產率99%)。
使用所得化合物(205mg、1.0mmol)和實施例12(a)所得化合物，與實施例1(c)-1同樣進行反應，接著使用4-甲氧苯基硼酸，與實施例7(b)同樣進行反應。使用所得酯化合物，與實施例1(c)-2及1(d)同樣進行反應，得標題化合物(85.5mg)黃色固體。
1 H NMR(500MHz,CD3 OD)：δ(ppm)=9.49(1H,brs),7.68(2H,d,J=8.3Hz),7.46(1H,s),7.14(1H,d,J=2.4Hz),6.86(2H,d,J=8.8Hz),3.92(2H,q,J=7.0Hz),3.28(1H,dd,J=14.6及7.8Hz),3.00(1H,dd,J=14.8及6.5Hz),2.76-2.75(1H,m),1.45(3H,t,J=7.3Hz),1.32(3H,d,J=7.0Hz),1.27(3H,t,J=7.1Hz)。
(實施例55) 4-{3-[4-(4-羥苯基)苯基]丙醯基}胺基-1-甲基吡咯-3-羧酸
(a)3-[5-(4-甲氧苯基)-[1,3,4]噻二唑-2-基]丙酸乙酯
將4-甲氧基苄醯基肼(1.0g、6.02mmol)懸浮於二氯甲烷(18ml)，於冰冷下加入丁二醯氯單乙酯(0.86mL、6.02mmol)及吡啶(0.54mL、6.62mmol)。邊徐徐升溫至室溫邊攪拌一晚。於反應液加1N-鹽酸，以二氯甲烷萃取3回。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。
將所得殘渣懸浮於甲苯(25ml)，加入勞遜試劑(1.95g、4.81mmol)及吡啶(0.97ml)，於100℃攪拌1小時。將反應液濃縮，殘渣以份化精製裝置(Biotage、乙酸乙酯：己烷=1：19-2：3)精製，得標題化合物(1.76g、定量)無色固體。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ(ppm)=7.85(2H,d,J=9.3Hz),6.95(2H,d,J=9.3Hz),4.16(2H,q,J=7.4Hz),3.85(3H,s),3.41(2H,t,J=7.0Hz),2.89(2H,t,J=7.0Hz),1.26(3H,t,J=7.4Hz).
MS m/z：293(M+H)+ 。
(b)3-[5-(4-甲氧苯基)-[1,3,4]噻二唑-2-基]丙酸
將實施例55(a)所得化合物(1.76g、6.02mmol)溶解於乙醇(15ml)及THF(15ml)之混合溶劑中，加入5N-氫氧化鈉水溶液(3.60ml)，於室溫攪拌2小時。於反應液加1N-鹽酸，以乙酸乙酯-THF之混合溶劑萃取3回。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。殘渣以份化精製裝置(Biotage、二氯甲烷：甲醇=98：2-80：20)精製，得標題化合物(1.25g、79%)無色固體。
(c)4-{3-[5-(4-甲氧苯基)[1,3,4]噻二唑-2-基]丙醯胺基}-1-甲基吡咯-3-羧酸乙酯
將實施例55(b)所得化合物(80mg、0.39mmol)和4-胺基-1-甲基吡咯-3-羧酸乙酯鹽酸鹽(103mg、0.39mmol)溶解於二甲基甲醯胺(3ml)，加HATU(163mg、0.43mmol)及二異丙基乙胺(0.089mL、0.51mmol)，於室溫攪拌5小時。於反應液中加入碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯-THF之混合溶劑萃取3回。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。殘渣以份化精製裝置(Biotage、乙酸乙酯：己烷=3：7，接著以乙酸乙酯)精製，得標題化合物(162mg、定量)無色固體。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ(ppm)=9.36(1H,brs),7.84(2H,d,J=8.6Hz),7.39(1H,d,J=2.4Hz),7.07(1H,d,J=2.4Hz),6.94(2H,d,J=8.6Hz),4.26(2H,q,J=7.4Hz),3.87(2H,q,J=7.0Hz),3.81(3H,s),3.51(2H,t,J=7.0Hz),2.96(2H,t,J=7.0Hz),1.42(3H,t,J=7.4Hz),1.32(3H,t,J=7.0Hz).
MS m/z：429(M+H)+ 。
(d)4-{3-[5-(4-甲氧苯基)[1,3,4]噻二唑-2-基]丙醯胺基}-1-甲基吡咯-3-羧酸
將實施例55(c)所得化合物(162mg、0.39mmol)溶解於乙醇(6ml)-THF(6ml)，加入1N-氫氧化鋰水溶液(1.56ml)，於75℃攪拌6.5小時。於反應液加濃鹽酸(0.13ml)，減壓下濃縮，殘渣以份化精製裝置(Biotage、二氯甲烷：甲醇=98：2-75：25)精製，得標題化合物(93mg)無色固體。將所得化合物懸浮於二氯甲烷(5mL)，於乾冰-丙酮浴冷却，加1N-三溴化硼-二氯甲烷溶液(1.68mL)，邊徐徐升溫至室溫邊攪拌一晚。於反應液中加水，以乙酸乙酯-THF萃取3回。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。殘渣以份化精製裝置(Biotage、二氯甲烷：甲醇=97：3-60：40)精製，得標題化合物(65mg、73%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=12.3(1H,brs),10.2(1H,brs),9.47(1H,brs),7.78(2H,d,J=8.8Hz),7.34(1H,d,J=2.4Hz),7.32(1H,d,J=2.4Hz),6.92(2H,d,J=8.8Hz),3.93(2H,q,J=7.3Hz),3.40(2H,t,J=7.3Hz),2.95(2H,t,J=7.3Hz),1.33(2H,t,J=7.3Hz).
MS m/z：385(M-H)- 。
(實施例56) 4-{3-[1-(4-羥苯基)-5-異丙基吡唑-4-基]丙醯胺基}-1-乙基吡咯-3-羧酸
(a)5-異丙基-1-(4-甲氧苯基)吡唑-4-羧酸乙酯
將異丁醯基乙酸乙酯(500mg、3.16mmol)及二甲基甲醯胺二甲基乙醛(414mg、3.48mmol)之混合物於120℃攪拌2小時。將反應液冷却至室溫後，加入4-甲氧苯基肼鹽酸鹽(552mg、3.16mmol)及乙醇(8ml)，於80℃攪拌1.5小時。將反應液冷却至室溫後，減壓下濃縮，殘渣以份化精製裝置(Biotage、乙酸乙酯：己烷=1：19-1：4)精製，得標題化合物(682mg、75%)黃色固體。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ(ppm)=7.98(1H,s),7.25(2H,d,J=8.6Hz),6.97(2H,d,J=8.6Hz),4.30(2H,q,J=7.4Hz),3.85(3H,s),3.24(1H,sept,J=7.0Hz),1.36(3H,t,J=7.4Hz),1.31(6H,d,J=7.0Hz).
MS m/z：289(M+H)+ 。
(b)[5-異丙基-1-(4-甲氧苯基)吡唑-4-基]甲醇
將實施例56(a)所得化合物(680mg、2.36mmol)溶解於THF(10ml)中，於冰浴下攪拌中徐徐添加氫化鋁鋰(98mg、2.59mmol)，於同溫攪拌1小時。於反應液中加水，不溶物以矽藻土濾除，將濾液以乙酸乙酯萃取3回。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。殘渣以份化精製裝置(Biotage、乙酸乙酯：己烷=1：1，接著以乙酸乙酯)精製，得標題化合物(490mg、84%)無色固體。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ(ppm)=7.55(1H,s),7.25(2H,d,J=8.6Hz),6.95(2H,d,J=8.6Hz),4.67(2H,s),3.84(3H,s),3.04(1H,sept,J=7.0Hz),1.56(1H,brs),1.27(6H,d,J=7.0Hz).
MS m/z：247(M+H)+ 。
(c)5-異丙基-1-(4-甲氧苯基)吡唑-4-甲醛
將實施例56(b)所得化合物(490mg、1.99mmol)溶解於THF(10ml)，加入二氧化錳(590mg、5.97mmol)，於室溫攪拌42小時。於反應混合物加二氧化錳(295mg、2.98mmol)，更攪拌24小時。濾除不溶物，將濾液減壓下濃縮後，以份化精製裝置(Biotage、乙酸乙酯：己烷=1：9-2：3)精製，得標題化合物(486mg、定量)無色固體。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ(ppm)=10.04(1H,s),8.03(1H,s),7.27(2H,d,J=9.0Hz),6.99(2H,d,J=9.0Hz),3.86(3H,s),3.16(1H,sept,J=7.0Hz),1.35(6H,d,J=7.0Hz)。
(d)3-[5-異丙基-1-(4-甲氧苯基)吡唑-4-基]丙烯酸乙酯
將氫化鈉(37mg、0.98mmol)懸浮於THF(4ml)，於冰冷下滴下乙酸三乙基膦醯酯(220mg、0.98mmol)。於同溫攪拌30分後，加實施例56(c)所得化合物(200mg、0.82mmol)之THF(3ml)溶液。將反應液徐徐升溫至室溫邊攪拌2.5小時。於反應液中加入飽和食鹽水，以乙酸乙酯萃取3回。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。殘渣以份化精製裝置(Biotage、乙酸乙酯：己烷=1：9-2：3)精製，得標題化合物(256mg、定量)無色固體。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ(ppm)=7.86(1H,s),7.85(1H,d,J=16.1Hz),7.30(2H,d,J=8.8Hz),7.01(2H,d,J=8.8Hz),6.23(1H,d,J=16.1Hz),4.28(2H,q,J=7.3Hz),3.89(3H,s),3.14(1H,sept,J=6.8Hz),1.36(3H,t,J=7.3Hz),1.34(6H,d,J=6.8Hz).
MS m/z：315(M+H)+ 。
(e)3-[5-異丙基-1-(4-甲氧苯基)吡唑-4-基]丙酸乙酯
將實施例56(d)所得化合物(254mg、0.81mmol)溶解於乙醇(5ml)及THF(5ml)中，加入10%鈀-碳(50mg)，於氫氣環境下室溫攪拌2小時。濾除觸媒後，減壓下濃縮，殘渣以份化精製裝置(Biotage、乙酸乙酯：己烷=1：4-2：3)精製，得標題化合物(243mg、95%)無色油狀物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ(ppm)=7.39(1H,s),7.24(2H,d,J=9.0Hz),6.94(2H,d,J=9.0Hz),4.15(2H,q,J=7.4Hz),3.83(3H,s),3.01(1H,sept,J=6.7Hz),2.89(2H,t,J=7.4Hz),2.62(2H,t,J=7.4Hz),1.26(3H,t,J=7.4Hz),1.34(6H,d,J=6.7Hz).
MS m/z：317(M+H)+ 。
(f)4-{3-[5-異丙基-1-(4-甲氧苯基)吡唑-4-基]丙酸
將實施例56(e)所得化合物(120mg、0.38mmol)溶解於乙醇(2ml)及THF(2ml)中，加入5N-氫氧化鈉水溶液(228μl)，於室溫攪拌4小時。於反應液加濃鹽酸(95μl)，將反應液減壓下濃縮，得標題化合物之粗生成物。
(g)4-{3-[5-異丙基-1-(4-甲氧苯基)吡唑-4-基]丙醯胺基}-1-乙基吡咯羧酸乙酯
使用實施例56(f)所得化合物(0.38mmol)、4-胺基-1-甲基吡咯-3-羧酸乙酯鹽酸鹽(83mg、0.38mmol)、HATU(159mg、0.42mmol)，及二異丙基乙胺(132μl、0.76mmol)，與實施例1(c)-1同樣進行反應，得標題化合物(172mg、定量)無色油狀物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ(ppm)=9.32(1H,brs),7.43(1H,d,J=2.4Hz),7.41(1H,s),7.24(1H,d<J=9.0Hz),7.07(1H,d,J=2.4Hz),6.93(2H,d,J=9.0Hz),4.27(2H,q,J=7.0Hz),3.88(2H,q,J=7.4Hz),3.83(3H,s),3.06-2.96(3H,m),2.68(2H,t,J=7.4Hz),1.42(3H,t,J=7.4Hz),1.33(3H,t,J=7.0Hz),1.24(6H,d,J=6.7Hz).
MS m/z：453(M+H)+ 。
(h)4-{3-[5-異丙基-1-(4-羥苯基)吡唑-4-基]丙醯胺基}-1-乙基吡咯羧酸
使用實施例56(g)所得化合物，與實施例1(c)-2及1(d)同樣進行反應，得標題化合物無色固體。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=12.2(1H,brs),9.77(1H,brs),9.37(1H,brs),7.35(1H,s),7.31(1H,d,J=2.7Hz),7.27(1H,d,J=2.7Hz),7.11(2H,d,J=8.2Hz),6.83(2H,d,J=8.2Hz),3.90(2H,q,J=7.4Hz),2.93(1H,sept,J=7.4Hz),2.82(2H,t,J=7.4Hz),2.63(2H,t,J=7.4Hz),1.29(2H,t,J=7.4Hz),1.17(6H,d,J=7.4Hz).
MS m/z：409(M-H)- 。
(實施例57) 4-{3-[4-氯-3-(4-羥苯基)異噻唑-5-基]丙醯胺基}-1-乙基吡咯-3-羧酸
(a)5-(4-甲氧苯基)-[1,3,4]噻唑-2-酮
將4-甲氧基苄醯胺(3.0g、19.9mmol)懸浮於甲苯(30ml)及THF(15ml)，加入氯磺醯氯(3.35mL、39.7mmol)，於80℃攪拌2.5小時。將反應液冷却至室溫，減壓下濃縮。於殘渣加乙醚，濾取不溶物，得標題化合物(3.64g、88%)無色固體。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ(ppm)=7.94(2H,d,J=8.8 Hz),7.00(2H,d,J=8.8 Hz),3.91(3H,s)。
(b)3-(4-甲氧苯基)異噻唑-5-羧酸乙酯
將實施例57(a)所得化合物(1.8g、8.6mmol)溶解於二甲苯(10ml)，加入丙酸乙酯(2.2mL、21.5mmol)，用微波爐反應器於170℃攪拌30分。將反應液冷却至室溫，減壓下濃縮。殘渣以份化精製裝置(Biotage、乙酸乙酯：己烷=2：98-1：4)精製，得標題化合物(1.25g、55%)黃色油狀物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ(ppm)=8.03(1H,s),7.89(2H,d,J=3.6 Hz),6.96(2H,d,J=8.6 Hz),4.40(2H,q,J=7.4 Hz),3.85(3H,s),1.40(3H,t,J=7.4 Hz).
MS m/z：264(M+H)+ 。
(c)[3-(4-甲氧苯基)異噻唑-5-基]甲醇
將實施例57(b)所得化合物(1.1g、4.18mmol)溶解於乙醇(5ml)及THF(5ml)，加入5N-氫氧化鈉水溶液(0.84mL、16.7mmol)，於室溫攪拌4小時。於反應液加1N-鹽酸，以乙酸乙酯萃取3回。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。殘渣溶解於THF(5ml)，加硼烷二甲基硫錯合物(0.51mL、5.42mmol)，於60℃攪拌1.5小時。於反應液中加水，攪拌10分後，於反應液中加入飽和食鹽水而以乙酸乙酯萃取3回。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。殘渣以份化精製裝置(Biotage、乙酸乙酯：己烷=1：4-4：1)精製，得標題化合物(0.67g、72%)淡黃色固體。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ(ppm)=7.90(2H,d,J=8.8 Hz),7.44(1H,s),6.99(2H,d,J=8.8 Hz),5.05(2H,s),3.88(3H,s).
MS m/z：222(M+H)+ 。
(d)[4-氯-3-(4-甲氧苯基)異噻唑-5-基]甲醇
將實施例57(c)所得化合物(332mg、1.5mmol)溶解於二甲基甲醯胺(5ml)，加入N-氯丁二醯亞胺(220mg、1.65mmol)，於室溫攪拌一晚。於反應液中加入飽和食鹽水，以乙酸乙酯萃取3回。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。殘渣以份化精製裝置(Biotage、乙酸乙酯：己烷=1：4-1：1)精製，得標題化合物(210mg、55%)無色固體。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ(ppm)=7.82(2H,d,J=8.6 Hz),6.97(2H,d,J=8.6 Hz),4.98(2H,s),3.85(3H,s)。
(e)3-[4-氯-3-(4-甲氧苯基)異噻唑-5-基]丙酸 (e)-1
將實施例57(d)所得化合物(206mg、0.81mmol)溶解於二氯甲烷(5ml)，加入三溴化磷(0.03mL、0.32mmol)，於室溫攪拌30分。將反應液減壓下濃縮，殘渣溶解於乙腈(3ml)及二甲基甲醯胺(1ml)。於此溶液中加入甲烷三羧酸三乙酯(0.26mL、1.22mmol)及碳酸鉀(390mg、2.82mmol)，於60℃攪拌3小時。於反應液中加入飽和食鹽水，以乙酸乙酯萃取3回。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。殘渣以份化精製裝置(Biotage、乙酸乙酯：己烷=2：98-1：3)精製，得三酯化合物(320mg、72%)黃色油狀物。
(e)-2
將實施例57(e)-1所得三酯化合物溶解於乙醇(5ml)及THF(5ml)，加入5N-氫氧化鈉(1.23mL、6.13mmol)，於室溫攪拌一晚。將反應液減壓下濃縮，於殘渣加乙酸(5ml)，於120℃攪拌4小時。將反應液減壓下濃縮，於殘渣加1N-鹽酸，以乙酸乙酯萃取3回。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮，得標題化合物之粗生成物。
(f)4-{3-[4-氯-3-(4-甲氧苯基)異噻唑-5-基]丙醯胺基}-1-乙基吡咯-3-羧酸烯丙酯
將實施例57(e)所得化合物(195mg、0.65mmol)、4-胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸烯丙酯(151mg、0.65mmol)、HATU(274mg、0.72mmol)，及二異丙基乙胺(0.14mL、0.79mmol)，與實施例1(c)-1同樣進行反應，得標題化合物(171mg、55%)黃色油狀物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ(ppm)=9.32(1H,brs),7.86(2H,d,J=8.8 Hz),7.47(1H,d,J=2.4 Hz),7.15(1H,d,J=2.4 Hz),7.01(2H,d,J=8.8 Hz),6.08-5.96(1H,m),5.39(1H,dd,J=18,1.5 Hz),5.29(1H,dd,J=10,1.5 Hz),4.75(2H,d,J=5.9 Hz),3.94(2H,q,J=7.3 Hz),3.89(3H,s),3.38(2H,t.J=7.3 Hz),2.83(2H,t,J=7.3 Hz),1.48(3H,t,J=7.3 Hz)。
(g)4-{3-[4-氯-3-(羥苯基)異噻唑-5-基]丙醯胺基}-1-乙基吡咯-3-羧酸
將實施例57(f)所得化合物(170mg、0.36mmol)溶解於THF(4ml)，加入肆三苯膦鈀(17mg、0.01mmol)及吡咯啶(0.060mL、0.72mmol)，於室溫攪拌6小時。將反應液減壓下濃縮，殘渣以份化精製裝置(Biotage、二氯甲烷，接著以二氯甲烷：甲醇=85：15)精製，得羧酸化合物(155mg、定量)黃色非晶質狀固體。所得羧酸化合物懸浮於二氯甲烷(5ml)，以乾冰-丙酮浴冷却，加1N-三溴化硼(1.8ml)，邊徐徐升溫至室溫邊攪拌一晚。於反應液中加水，以乙酸乙酯及THF萃取3回。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。殘渣以份化精製裝置(Biotage、二氯甲烷，接著以二氯甲烷：甲醇=4：1)，接著以分取用薄層層析(二氯甲烷：甲醇=92：8)精製，得標題化合物(50mg、33%)黃色固體。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=9.49(1H,brs),7.64(2H,d,J=8.6 Hz),7.30(1H,d,J=2.4 Hz),7.25(1H,d,J=2.4 Hz),6.86(2H,d,J=8.6 Hz),3.90(2H,q,J=7.0Hz),3.20(2H,t,J=7.0 Hz),2.81(2H,t,J=7.0 Hz),1.29(3H,t,J=7.0 Hz).
MS m/z：418(M-H)- 。
(實施例58) 4-{3-[4-乙基-3-(4-羥苯基)異噻唑-5-基]丙醯胺基}-1-乙基吡咯-3-羧酸
(a)[4-溴-3-(4-甲氧苯基)異噻唑-5-基]甲醇
將實施例57(c)所得化合物(410mg、1.85mmol)溶解於二甲基甲醯胺(5ml)，加入N-溴丁二醯亞胺(363mg、2.04mmol)，於室溫攪拌一晚。於反應液中加入飽和食鹽水，以乙酸乙酯萃取3回。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。殘渣以份化精製裝置(Biotage、乙酸乙酯：己烷=1：4-2：3)精製，得標題化合物(190mg、34%)黃色固體。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ(ppm)=7.78(2H,d,J=8.6 Hz),6.97(2H,d,J=8.6 Hz),4.96(2H,s),3.85(3H,s),2.19(1H,brs)。
(b)2-[4-溴-3-(4-甲氧苯基)異噻唑-5-基]乙烷三羧酸三乙酯
將實施例58(a)所得化合物(190mg、0.63mmol)懸浮於甲苯(3ml)，加入亞磺醯氯(0.055mL、0.76mmol)及吡啶(1滴)，於120℃攪拌10分。將反應液冷却至室溫，減壓下濃縮。將殘渣溶解於乙腈(3ml)，加甲烷三羧酸三乙酯(0.17mL、0.82mmol)、碳酸鉀(218mg、1.58mmol)，及碘化鈉(9mg、0.06mmol)，於100℃攪拌1.5小時。將反應液減壓下濃縮，於殘渣加碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取3回。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。殘渣以份化精製裝置(Biotage、乙酸乙酯：己烷=1：9-2：3)精製，得標題化合物(324mg、定量)黃色油狀物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ(ppm)=7.78(2H,d,J=8.8 Hz),7.00(2H,d,J=8.8 Hz),4.31(6H,q,J=7.3 Hz),3.89(3H,s),1.29(9H,t,J=7.3 Hz).
MS m/z：514(M+H)+ 。
(c)1-乙基-4-{3-[4-乙基-3-(4-羥苯基)異噻唑-5-基]丙醯胺基}吡咯-3-羧酸
使用實施例58(b)所得化合物，與實施例57(e)-2同樣進行反應，得羧酸化合物無色固體。使用所得羧酸化合物，與實施例25(c)及25(d)同樣進行反應。使用所得醯胺基化合物，與實施例1(d)同樣進行反應，得標題化合物無色固體。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=12.2(1H,brs),9.67(1H,brs),9.36(1H,brs),7.36(2H,d,J=8.6 Hz),7.32(1H,d,J=2.4 Hz),7.28(1H,d,J=2.4 Hz),6.82(2H,d,J=8.6 Hz),3.90(2H,q,J=7.4Hz),3.16(2H,t,J=7.0 Hz),2.76(2H,t,J=7.0 Hz),2.64(2H,q,J=7.4 Hz),1.29(3H,t,J=7.0 Hz),1.01(3H,t,J=7.4 Hz).
MS m/z：412(M-H)- 。
(實施例59) 4-{3-[4-乙醯基-5-(4-羥苯基)異唑-3-基]丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸
(a)4-乙醯基-3-四氫吡喃氧甲基-5-(4-苄氧苯基)異唑
於2-丙-2-氧基四氫吡喃(5.48g、39.09mmol)之THF溶液(60mL)中，於-78℃將正丁基鋰(2.64M-己烷溶液,17.70mL)滴下攪拌1小時。於反應液中滴下N-乙醯基嗎啉(6.06g、46.91mmol)之THF溶液(10mL)，升溫至0℃而攪拌1.5小時。將反應液注入飽和氯化銨水溶液，以己烷及乙酸乙酯之混合溶劑萃取2回，合併有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥而濃縮。殘渣以矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)精製，得淡黃色油狀物質之乙醯基化合物(2.43g、產率34%)。
於所得乙醯基化合物(2.40g、13.17mmol)和4-苄氧基苄醛肟(2.99g、13.17mmol)之THF溶液(40mL)中，於0℃加入10%次氯酸鈉水溶液(15.7mL、21.07mmol)，升溫至室溫攪拌18小時。蒸除溶劑，殘渣以乙酸乙酯萃取2回後，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後濃縮。殘渣以矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)精製，得黃色油狀物質之標題化合物(2.70g、產率50%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )：δ(ppm)=7.47(2H,d,J=8.8Hz),7.47-7.33(5H,m),7.08(2H,d,J=8.8Hz),5.12(2H,s),5.04(1H,d,J=14.2Hz),4.88(1H,d,J=14.2Hz),4.83(1H,t,J=3.4Hz),3.89(1H,m),3.57(1H,m),2.17(3H,s),1.88-1.55(6H,m)。
(b)4-乙醯基-3-溴甲基-5-(4-苄氧苯基)異唑
於實施例59(a)所得化合物(2.62g、6.43mmol)之甲醇溶液(50mL)中，於0℃加入10%鹽酸-甲醇溶液(1mL)而攪拌1小時。將反應液濃縮，得黃褐色固體之醇化合物(2.08g、產率100%)。
於所得醇化合物(2.08g、6.43mmol)之二氯甲烷溶液(40mL)中，於室溫加入四溴化碳(3.20g、9.65mmol)和三苯膦(2.36g、9.01mmol)而攪拌1小時。蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)精製，得淡黃色油狀物質之標題化合物(2.48g、產率100%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )：δ(ppm)=7.46-7.34(5H,m),7.45(2H,d,J=8.8Hz),7.10(2H,d,J=8.8Hz),5.13(2H,s),4.74(2H,s),2.16(3H,s)。
(c)3-[4-乙醯基-5-(4-苄氧苯基)異唑-3-基]丙酸
於實施例59(b)所得化合物(2.48g、6.42mmol)之乙腈溶液(40mL)中，加入甲烷三羧酸三乙酯(1.64g、7.06mmol)和碳酸鉀(1.15g、8.35mmol)，於60℃攪拌1.5小時。以矽藻土過濾後，將濾液濃縮，殘渣以矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)精製，得無色固體之三酯化合物(2.91g、產率87%)。
於所得三酯化合物(1.50g、2.79mmol)之乙醇溶液(15mL)中加入1M-氫氧化鈉水溶液(11.2mL、11.2mmol)，於室溫攪拌3小時。將反應液濃縮後，加乙酸(10mL)而於110℃攪拌5小時。於反應液中加水，以乙酸乙酯萃取2回，合併有機層，以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥而濃縮，得黃色麥芽糖狀物質之標題化合物。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )：δ(ppm)=7.47-7.33(7H,m),7.08(2H,d,J=8.8Hz),5.12(2H,s),3.38(2H,t,J=7.4Hz),2.90(2H,t,J=7.4Hz),2.11(3H,s)。
(d)4-{3-[4-乙醯基-5-(4-羥苯基)異唑-3-基]丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸
將實施例59(c)所得化合物，與實施例22(e)及22(f)同樣進行反應，得無色粉末之標題化合物。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=12.2(1H,brs),9.92(1H,s),9.38(1H,s),7.37(2H,d,J=9.0Hz),7.31(2H,s),6.88(2H,d,J=9.0Hz),3.91(2H,q,J=7.4Hz),3.32(2H,t,J=7.3Hz),2.88(2H,t,J=7.2Hz),2.16(3H,s),1.30(3H,t,J=7.4Hz)
MS m/z：412(M+H)+ 。
(實施例60) 4-{3-[4-氰基-5-(4-羥苯基)異唑-3-基]丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸
(a)3-四氫吡喃氧甲基-5-(4-苄氧苯基)異唑-4-羧酸甲酯
於2-丙-2-氧基四氫吡喃(4.00g、28.53mmol)之THF溶液(40mL)中，於-78℃將正丁基鋰(2.64M-己烷溶液,11.9mL)滴下攪拌1小時。於反應液中滴下氯甲酸甲酯(2.97g、31.39mmol)之THF溶液(10mL)，升溫至0℃攪拌1.5小時。將反應液注入飽和氯化銨水溶液，以己烷及乙酸乙酯之混合溶劑萃取2回，合併有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥而濃縮。殘渣以矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)精製，得淡黃色油狀物質之甲酯化合物(4.66g、產率90%)。
於所得甲酯化合物(4.65g、23.46mmol)和4-甲氧基苄醛肟(3.55g、23.46mmol)之THF溶液(80mL)中，於0℃加入10%次氯酸鈉水溶液(52.4mL、70.38mmol)，升溫至室溫攪拌19小時。蒸除溶劑，殘渣以乙酸乙酯萃取2回，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥而濃縮。殘渣以矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)精製，得黃色油狀物質之標題化合物(6.60g、產率81%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ(ppm)=7.62(2H,d,J=9.0Hz),6.98(2H,d,J=9.0Hz),5.10(1H,d,J=13.7Hz),4.97(1H,d,J=13.7Hz),4.86(1H,t,J=3.5Hz),3.92(1H,m),3.87(3H,s),3.82(3H,s),3.59(1H,m),1.88-1.55(6H,m)。
(b)4-氰基-3-四氫吡喃氧甲基-5-(4-苄氧苯基)異唑
將實施例60(a)所得化合物(6.60g、19.00mmol)溶解於甲醇(30mL)和THF(30mL)，加入5M-氫氧化鈉水溶液(7.6mL、38.0mmol)，於室溫攪拌6小時。將反應液以檸檬酸水溶液變成弱酸性(pH=5-6)，以乙酸乙酯萃取2回。合併有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，得黃色麥芽糖狀物質之羧酸化合物。於所得羧酸化合物之DMF溶液(70mL)，加氯化銨(4.07g、76.0mmol)、WSCI(4.37g、22.8mmol)、HOBt(3.49g、22.8mmol)，及二異丙基乙胺(13.2mL、76.0mmol)，於室溫攪拌15小時。於反應液中加水，以甲苯及乙酸乙酯之混合溶劑萃取2回，合併有機層，以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥而濃縮。所得殘渣以矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)精製，得無色固體之醯胺基化合物(3.29g、2步驟產率52%)。
於所得醯胺基化合物(3.29g、9.90mmol)之二氯甲烷溶液(60mL)中，於0℃加入三乙胺(3.45mL、14.85mmol)和三氟乙酸酐(2.08mL、14.85mmol)，攪拌1小時。於反應液中加水而以二氯甲烷萃取，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥而濃縮。所得殘渣以矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)精製，得無色油狀物質之標題化合物(2.28g、產率100%)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )：δ(ppm)=7.92(2H,d,J=8.8Hz),7.03(2H,d,J=8.8Hz),4.97(1H,d,J=14.6Hz),4.85(1H,t,J=3.2Hz),4.81(1H,d,J=14.6Hz),3.89(1H,m),3.88(3H,s),3.61(1H,m),1.90(1H,m),1.79(2H,m),1.65(1H,m),1.62-1.55(2H,m)。
(c)4-氰基-3-溴甲基-5-(4-苄氧苯基)異唑
使用實施例60(b)所得化合物，與實施例59(b)同樣進行反應，得無色油狀物質之標題化合物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ(ppm)=7.92(2H,d,J=9.0Hz),7.04(2H,d,J=9.0Hz),4.60(2H,s),3.89(3H,s)。
(d)3-[4-氰基-5-(4-羥苯基)異唑-3-基]丙酸
使用實施例60(c)所得化合物，與實施例59(c)同樣進行反應，得黃褐色粉末之標題化合物。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )：δ(ppm)=7.89(2H,d,J=8.8Hz),7.02(2H,d,J=8.8Hz),3.87(3H,s),3.32(2H,t,J=7.4Hz),2.95(2H,t,J=7.4Hz)。
(e)4-{3-[4-氰基-5-(4-羥苯基)異唑-3-基]丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸
使用實施例60(d)所得化合物，與實施例22(e)及1(d)同樣進行反應，得無色粉末之標題化合物。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=12.2(1H,brs),10.2(1H,s),9.40(1H,s),7.70(2H,d,J=8.8Hz),7.30(1H,d,J=2.4Hz),7.29(1H,d,J=2.4Hz),6.96(2H,d,J=8.8Hz),3.90(2H,q,J=7.3Hz),3.29(2H,t,J=7.1Hz),2.98(2H,t,J=7.1Hz),1.29(3H,t,J=7.3Hz).
MS m/z：395(M+H)+ 。
(實施例61) 4-{3-[3-(4-羥苯基)異唑-5-基]丙醯基)胺基-1-丙基吡咯-3-羧酸
使用丙胺而與實施例12(a)及12(b)同樣進行反應。使用所得化合物及實施例33(c)所得化合物，與實施例(47)同樣進行反應，得標題化合物。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=12.3(1H,brs),9.88(1H,s),9.40(1H,s),7.64(2H,d,J=8.6Hz),7.30(1H,d,J=2.4Hz),7.28(1H,d,J=2.4Hz),6.86(2H,d,J=8.6Hz)，6.71(1H,s),3.84(2H,t,J=7.0Hz),3.06(2H,t,J=7.4Hz),2.83(2H,t,J=7.4Hz),1.71-1.64(2H,m),0.79(3H,t,J=7.2Hz).
MS m/z：384(M+H)+ 。
(實施例62) 4-{3-[3-(4-羥苯基)異唑-5-基]-2-氟丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸
(a)3-[3-(4-苄氧苯基)異唑-5-基]-2-氟丙酸
使用實施例41(a)所得化合物，與實施例7(b)及22(c)同樣進行反應，得標題化合物。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=7.78(2H,d,J=8.8Hz),7.47(2H,d,J=7.4Hz),7.40(2H,dd,J=7.4,7.4Hz),7.35(1H,d,J=7.4Hz),7.14(2H,d,J=8.8Hz),6.84(1H,s),5.43-5.31(1H,m),5.17(2H,s),3.51-3.31(2H,m)。
(b)4-{3-[3-(4-羥苯基)異唑-5-基]-2-氟丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸
使用實施例62(a)所得化合物和實施例22(a)所得化合物，與實施例1(c)及1(d)同樣進行反應，得標題化合物粉末。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=12.4(1H,brs),10.1(1H,brs)，9.91(1H,s),7.65(2H,d,J=8.6Hz),7.40(1H,d,J=2.3Hz)，7.37(1H,d,J=2.3Hz),6.86(2H,d,J=8.6Hz),6.81(1H,s),5.68-5.54(1H,m),3.95(2H,q,J=7.1Hz),3.60-3.40(2H,m),1.32(3H,t,J=7.1Hz).
MS m/z：388(M+H)+ 。
(實施例63) 4-{3-[3-(4-羥苯基)異唑-5-基]-2,2-二氟丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸
(a)3-[3-(4-苄氧苯基)異唑-5-基]-2,2-二氟丙酸
將實施例41(a)所得化合物，與實施例41(b)-2及40(b)同樣進行反應，得標題化合物。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=7.80(2H,d,J=8.6Hz)，7.48(2H,d,J=7.0Hz),7.42-7.39(2H,m),7.36(1H,d,J=7.1Hz),7.14(2H,d,J=8.6Hz),6.80(1H,s),5.18(2H,s),3.49(2H,t,J=16.4Hz)。
(b)4-{3-[3-(4-羥苯基)異唑-5-基]-2,2-二氟丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸
使用實施例63(a)所得化合物，與實施例40(c)同樣進行反應，得標題化合物粉末。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=12.6(1H,brs),10.4(1H,s),9.93(1H,s),7.68(2H,d,J=8.6Hz),7.43(1H,d,J=2.4Hz),7.41(1H,d,J=2.4Hz),6.92(1H,s),6.87(2H,d,J=8.6Hz),3.97(2H,q,J=7.3Hz),3.93(2H,t,J=18.0Hz),1.32(3H,t,J=7.2Hz).
MS m/z：406(M+H)+ 。
(實施例64) 4-{3-[5-(4-羥苯基)異唑-3-基]-2,2-二氟丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸
(a)3-[5-(4-羥苯基)異唑-3-基]-2,2-二氟丙酸
使用4-苄氧基乙醯苯，與實施例32(a)及32(b)同樣進行反應，得溴甲基異唑。使用所得化合物，與實施例39(a)同樣進行反應，得無色粉末之標題化合物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ(ppm)=7.71(2H,d,J=9.0Hz),7.46-7.34(5H,m),7.05(2H,d,J=9.0Hz),5.13(1H,s),3.59(2H,t,J=15.6Hz)。
(b)4-{3-[5-(4-羥苯基)異唑-3-基]-2,2-二氟丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸
使用實施例64(a)所得化合物，與實施例40(c)同樣進行反應，得標題化合物。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=10.2(1H,brs),7.69(2H,d,J=8.6Hz),7.34(1H,brs),7.27(1H,brs),6.89(2H,d,J=9.0Hz),6.77(1H,s),3.93(2H,q,J=5.5Hz),3.69(2H,t,J=17.6Hz),1.32(3H,t,J=7.2Hz).
MS m/z：406(M+H)+ 。
(實施例65) 4-{3-[4-二氟甲基-3-(4-羥苯基)異唑-5-基]丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸
(a)3-四氫吡喃氧甲基-5-(4-苄氧苯基)異唑-4-甲醛
於實施例60(a)所得化合物(6.05g、17.42mmol)之THF溶液(90mL)中，於0℃加入氫化鋰鋁(0.66g、17.42mmol)，升溫至室溫攪拌15分。反應液於0℃依順序加水(0.66mL)、3M-氫氧化鈉水溶液(0.66mL)，及水(1.98ml)，攪拌30分後，以矽藻土過濾。將濾液濃縮，殘渣以矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)精製，得無色油狀物質之醇化合物(4.04g、產率73%)。
於所得醇化合物(1.00g、3.13mmol)之二氯甲烷溶液(20mL)中，於0℃加入1,1,1-參(乙醯氧基)-1,1-二氫-1,2-苯并碘唑-3-(1H)-酮(Dess-Martin試劑；1.64g、3.76mmol)，升溫至室溫攪拌4小時。於反應液加入5%硫代硫酸鈉水溶液，以二氯甲烷萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥而濃縮。所得殘渣以矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)精製，得淡黃色油狀物質之標題化合物(0.84g、85%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ(ppm)=10.1(1H,s),7.70(2H,d,J=9.0Hz),7.04(2H,d,J=9.0Hz),5.14(1H,d,J=14.5Hz),4.98(1H,d,J=14.4Hz),4.86(1H,t,J=3.1Hz),3.93-3.87(1H,m),3.88(3H,s),3.62-3.57(1H,m),1.90-1.57(8H,m)。
(b)4-二氟甲基-3-四氫吡喃氧甲基-5-(4-苄氧苯基)異唑
於實施例65(a)所得化合物(840mg、2.65mmol)之二氯甲烷(20mL)溶液中，於0℃加入雙(甲氧基乙基)胺基三氟化硫(Deoxofluor；976μL,5.29mmol)，升溫至室溫攪拌5小時。將反應液濃縮，殘渣以矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)精製，得黃色油狀物質之標題化合物(701.3mg、78%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ(ppm)=7.68(2H,d,J=8.7Hz),7.01(2H,d,J=8.7Hz),6.87(1H,t,J=54.2Hz),4.96(1H,d,J=13.7Hz),4.80(1H,d,J=13.7Hz),4.80(1H,t,J=3.1Hz),3.91-3.85(1H,m),3.87(3H,s),3.62-3.57(1H,m),1.88-1.55(8H,m)。
(c)3-[4-二氟甲基-3-(4-羥苯基)異唑-5-基]丙酸
使用實施例65(b)所得化合物，與實施例59(b)及59(c)同樣進行反應，得無色粉末之羧酸。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ(ppm)=7.61(2H,d,J=9.0Hz),7.01(2H,d,J=9.0Hz),6.67(1H,t,J=54.0Hz),3.87(3H,s),3.29(2H,t,J=7.4Hz),2.90(2H,t,J=7.4Hz)。
(d)4-{3-[4-二氟甲基-3-(4-羥苯基)異唑-5-基]丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸
將實施例65(c)所得化合物，與實施例22(e)及22(f)同樣進行反應，得無色粉末之標題化合物。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=9.96(1H,s),9.38(1H,brs),7.52(2H,d,J=8.6Hz),7.30(2H,brs),7.22(1H,t,J=53.2Hz),3.91(2H,q,J=7.3Hz),3.25(2H,t,J=7.0Hz),2.86(2H,t,J=7.0Hz),1,30(3H,t,J=7.2Hz).
MS m/z：420(M+H)+ 。
(實施例66) 4-{3-[4-乙基-3-(5-羥基吡啶-2-基)異唑-5-基]-2,2-二氟丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸
(a)5-苄氧基吡啶-2-甲醛
將5-羥基-2-甲基吡啶(10.20g、91.60mmol)溶解於丙酮(160mL)及水(60mL)之混合溶劑，加入氫氧化鈉(4.20g、100.76mmol)和苄基溴(11.97mL、100.76mmol)，於85℃攪拌8小時。將反應液濃縮，殘渣以二氯甲烷及水分液，有機層以無水硫酸鈉乾燥後，蒸除溶劑。所得殘渣以矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)精製，得苄基化合物(14.80g、產率81%)黃色油狀物質。
將所得苄基化合物(14.80g、74.28mmol)溶解於氯仿(150mL)，於冰冷下加入3-氯過苯甲酸(19.23g、111.42mmol)。將反應液於室溫攪拌2小時後，加20%亞硫酸鈉水溶液(60mL)，更於室溫攪拌20分。將反應液以二氯甲烷萃取，有機層以無水硫酸鈉乾燥而蒸除溶劑。所得殘渣以NH柱層析(二氯甲烷/甲醇)精製。將所得氧化化合物溶解於二氯甲烷(200mL)，於冰冷下加三氟乙酸酐(42mL、297.12mmol)，於室溫攪拌16小時。於反應液加甲醇(100mL)，於室溫攪拌20分後濃縮。殘渣以二氯甲烷和5N氫氧化鈉水溶液分液，有機層以無水硫酸鈉乾燥而蒸除溶劑。所得殘渣以NH柱層析(二氯甲烷/甲醇)精製，得醇化合物(10.80g、產率2步驟68%)淡茶色固體。
將所得醇化合物(4.86g、22.58mmol)溶解於氯仿(100mL)，加二氧化錳(24g)，於室溫攪拌23小時。將反應液以矽藻土過濾後，蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)精製，得標題化合物(3.83g、產率80%)淡黃色固體。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ(ppm)=10.0(1H,s),8.52(1H,d,J=2.7Hz),7.97(1H,d,J=8.6Hz),7.46-7.36(6H,m),5.22(2H,s)。
(b)4-{3-[4-乙基-3-(5-羥基吡啶-2-基)異唑-5-基]-2,2-二氟丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸
使用實施例66(a)所得化合物，與實施例22(b)-2及22(c)同樣進行反應，得溴化物。使用所得溴化物，與實施例39同樣進行反應，得標題化合物淡黃色固體。
1 H NMR(400MHz,MeOH-d4 )：δ(ppm)=8.23(1H,d,J=2.7Hz),7.70(1H,d,J=8.6Hz),7.36(1H,d,J=2.3Hz),7.27(1H,dd,J=8.6,2.7Hz),7.19(1H,d,J=2.3Hz),3.95(2H,q,J=7.4Hz),3.78(2H,t,J=16.2Hz),2.75(2H,q,J=7.6Hz),2.76(3H,t,J=7.6Hz),1.02(3H,t,J=7.4Hz).
MS m/z：435(M+H)+ 。
(實施例67) 鉀鹽之製造
於羧酸之甲醇溶液中，加入1當量第三丁醇鉀，於室溫攪拌30分。蒸除溶劑，以乙腈洗淨，得鉀鹽固體。
(1)4-{3-[(5-羥基吡啶-2-基)-1,2,4-二唑-5-基]丙醯基}胺基-1-甲基吡咯-3-羧酸鉀鹽(實施例3之化合物之鉀鹽)
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=11.6(1H,brs),8.14(1H,s),7.81(1H,d,J=8.8Hz),7.24(1H,brs),6.95(1H,d,J=2.4Hz),6.71(1H,d,J=2.5Hz),3.50(3H,s),3.20(2H,t,J=7.1Hz),2.86(2H,t,J=7.1Hz)。
(2)4-{3-[3-(4-羥苯基)-1,2,4-二唑-5-基]丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸鉀鹽(實施例12之化合物之鉀鹽)
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=11.9(1H,brs),7.82(2H,d,J=8.6Hz),6.97(1H,s),6.91(2H,d,J=8.6Hz),6.92(1H,s),3.77(2H,q,J=7.2Hz),3.20(2H,t,J=7.0Hz),2.84(2H,t,J=7.0Hz),1.25(3H,t,J=7.2Hz)。
(3)4-{3-[2-(4-羥苯基)噻唑-5-基]丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸鉀鹽(實施例13之化合物之鉀鹽)
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=11.8(1H,brs),10.9(1H,brs),7.67(2H,d,J=8.6Hz),7.54(1H,s),7.04(1H,d,J=2.7Hz),6.86(2H,d,J=8.6Hz),6.74(1H,d,J=2.7Hz),3.80(2H,q,J=7.2Hz),3.13(2H,t,J=7.4Hz),2.60(2H,t,J=7.4Hz),1.27(3H,t,J=7.2Hz)。
(4)4-{3-[(5-羥基吡啶-2-基)-1,2,4-二唑-5-基]丙醯基}胺基-1-(3,5-二氟苄基)吡咯-3-羧酸鉀鹽(實施例15之化合物之鉀離)
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=11.8(1H,brs),8.22(1H,s),7.88(1H,d,J=9.0Hz),7.32(1H,brs),7.13(1H,t,J=2.5Hz),7.06(1H,s),6.88(3H,m),5.01(2H,s),3.21(2H,t,J=6.9Hz),2.87(2H,t,J=6.9Hz)。
(5)4-{3-[4-氯-2-(4-羥基-2,5-二氟苯酚)噻唑-5-基]丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸鉀鹽(實施例20之化合物之鉀鹽)
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=11.0(1H,brs),7.14(1H,d,J=2.4Hz),6.93(1H,d,J=2.8Hz),6.52(2H,d,J=12.5Hz),3.84(2H,q,J=7.3Hz),3.09(2H,t,J=7.4Hz),2.66(2H,t,J=7.4Hz),1.29(3H,t,J=7.2Hz)。
(6)4-{3-[4-氯-2-(2、4-二羥基苯酚)噻唑-5-基]丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸鉀鹽(實施例21之化合物之鉀鹽)
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=7.79(1H,d,J=8.6Hz),7.10(1H,brs),6.86(1H,brs),6.48(1H,brs),6.23(1H,d,J=8.6Hz),3.82(2H,q,J=7.2Hz),3.04(2H,t,J=7.4Hz),2.61(2H,t,J=7.4Hz),1.28(3H,t,J=7.2Hz)。
(7)4-{3-[2-(4-羥苯基)噻唑-5-基]-2-氟丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸鉀鹽(實施例22之化合物之鉀鹽)
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=7.69(2H,d,J=8.0Hz),7.60(1H,s),7.12(1H,s),6.87(2H,d,J=8.0Hz),6.78(1H,brs),5.37-5.25(1H,m),3.82(2H,q,J=7.3Hz),3.59-3.39(2H,m),1.28(3H,t,J=7.3Hz)。
(8)(-)-4-{3-[2-(4-羥苯基)噻唑-5-基]-2-氟丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸鉀鹽(實施例23(a)之化合物之鉀鹽)
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：與實施例64(7)之化合物相同。
(9)(+)-4-{3-[2-(4-羥苯基)噻唑-5-基]-2-氟丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸鉀鹽(實施例23(b)之化合物之鉀鹽)
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：與實施例64(7)之化合物相同。
(10)4-{3-[3-(4-羥苯基)-4-乙基異唑-5-基]丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸鉀鹽(實施例25之化合物之鉀鹽)
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=7.50(2H,d,J=8.8Hz),7.04(1H,br.s),6.92(2H,d,J=8.8Hz),6.79(1H,br.s),3.80(2H,q,J=7.3Hz),2.92(2H,t,J=7.3Hz),2.68(2H,t,J=7.3Hz),2.56(2H,q,J=7.3Hz),1.27(3H,t,J=7.3Hz),1.14(3H,t,J=7.3Hz)。
(11)4-{3-[3-(4-羥苯基)-4-環丙基異唑-5-基]丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸鉀鹽(實施例31之化合物之鉀鹽)
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=7.66(2H,d,J=9.0Hz),7.03(1H,br.s),6.92(2H,d,J=9.0Hz),6.75(1H,br.s),3.79(2H,q,J=7.4Hz),2.99(2H,t,J=7.4Hz),2.70(2H,t,J=7.4Hz),1.73(1H,m),1.27(3H,t,J=7.4Hz),0.93(2H,m),0.35(2H,m)。
(12)4-{3-[3-(4-羥苯基)-4-乙基異唑-5-基]-2-氟丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸鉀鹽(實施例32之化合物之鉀鹽)
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=12.31(1H,br.s),11.25(1H,br.s),7.50(2H,d,J=9.0Hz),7.13(1H,d,J=2.4Hz),6.95(2H,d,J=9.0Hz),6.81(1H,d,J=2.4Hz),5.36(1H,ddd,J=3.1,9.0及48.9Hz),3.84(2H,q,J=7.4Hz),3.35(1H,ddd,J=3.1,16.0及34.4Hz),3.15(1H,ddd,J=9.0,16.0及19.2Hz),2.57(2H,q,J=7.4Hz),1.29(3H,t,J=7.4Hz),1.10(3H,t,J=7.4Hz)。
(13)4-{3-[4-氯-(4-羥苯基)異唑-5-基]丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸鉀鹽(實施例33之化合物之鉀鹽)
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：6(ppm)=11.8(1H,brs),7.61(2H,d,J=8.2Hz),6.99(1H,s),6.91(2H,d,J=8.2Hz),6.71(1H,s),3.77(2H,q,J=7.4Hz),3.10(2H,t,J=7.4Hz),2.69(2H,t,J=7.4Hz),1.25(3H,t,J=7.4Hz)。
(14)4-{3-[3-(4-甲氧苯基)-4-氯異唑-5-基]丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸鉀鹽(實施例34之化合物之鉀鹽)
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=11.97(1H,br.s),11.53(1H,br.s),7.79(2H,d,J=8.8Hz),7.05(1H,d,J=2.7Hz),7.00(2H,d,J=8.8Hz),6.81(1H,d,J=2.7Hz),3.81(2H,q,J=7.3Hz),2.96(2H,t,J=7.3Hz),2.72(2H,t,J=7.3Hz),1.28(3H,t,J=7.3Hz)。
(15)4-{3-[4-乙基-(4-羥苯基)異唑-5-基]丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸鉀鹽(實施例35之化合物之鉀鹽)
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=11.9(1H,brs),7.38(2H,d,J=8.2 Hz),6.98(1H,s),6.82(2H,d,J=8.2 Hz),6.67(1H,s),3.76(2H,q,J=7.4Hz),3.02(2H,t,J=7.4 Hz),2.59(2H,t,J=7.4 Hz),2.50-2.46(2H,m),1.24(3H,t,J=7.4Hz),0.97(3H,t,J=7.4 Hz)。
(16)4-{3-[3-(4-羥苯基)-4-乙基異唑-5-基]丙醯基}胺基-1-甲基吡咯-3-羧酸鉀鹽(實施例36之化合物之鉀鹽)
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=11.68(1H,br.s),11.16(1H,br.s),7.50(2H,d,J=9.0Hz),6.97(1H,d,J=2.4Hz),6.95(2H,d,J=9.0Hz),6.68(1H,d,J=2.4Hz),3.51(3H,s),2.92(2H,t,J=7.3Hz),2.68(2H,t,J=7.3Hz),2.55(2H,q,J=7.4Hz),1.13(3H,t,J=7.4Hz)。
(17)4-[3-{(4-羥苯基)-4-甲基異唑-5-基}丙醯基]胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸鉀鹽(實施例38之化合物之鉀鹽)
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=11.8(1H,brs),7.41(2H,d,J=8.6 Hz),6.99(1H,d,J=2.4 Hz),6.89(2H,d,J=8.6 Hz),6.69(1H,d,J=2.4 Hz),3.77(2H,q,J=7.4Hz),3.01(2H,t,J=7.4 Hz),2.58(2H,t,J=7.4 Hz),2.01(3H,s),1.25(3H,t,J=7.4 Hz)。
(18)4-{3-[2-(4-羥苯基)噻唑-5-基]-2,2-二氟丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸鉀鹽(實施例39之化合物之鉀鹽)
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=13.33(1H,br.s),10.46(1H,br.s),7.72(2H,d,J=8.6Hz),7.66(1H,s),7.09(1H,d,J=2.4Hz),6.85(2H,d,J=8.6Hz),6.78(1H,d,J=2.4Hz),3.83(2H,q,J=7.0Hz),3.79(2H,t,J=16.8Hz),1.29(3H,t,J=7.0Hz)。
(19)4-{3-[4-乙基-3-(4-羥苯基)異唑-5-基]-2,2-二氟丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸鉀鹽(實施例40之化合物之鉀鹽)
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=10.3(1H,brs),7.54(2H,d,J=8.6Hz),7.11(1H,brs),6.93(2H,d,J=8.6Hz),6.83(1H,brs),3.85(2H,q,J=7.2Hz),3.62(2H,t,J=18.2Hz),2.60(2H,q,J=7.2Hz),1.29(3H,t,J=7.2Hz),1.11(3H,t,J=7.2Hz)。
(20)4-{3-[4-乙基-5-(4-羥苯基)異唑-3-基]-2,2-二氟丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸鉀鹽(實施例41之化合物之鉀鹽)
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=13.4(1H,brs),10.2(1H,brs),7.47(2H,d,J=8.6Hz),7.11(1H,d,J=2.3Hz),6.90(2H,d,J=8.6Hz),6.81(1H,d,J=2.3Hz),3.85(2H,q,J=7.4Hz),3.78(2H,t,J=17.0Hz),2.55(2H,q,J=7.4Hz),1.29(3H,t,J=7.4Hz),0.95(3H,t,J=7.4Hz)。
(21)4-{3-[4-氯-5-(4-羥苯基)異唑-3-基]-2,2-二氟丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸鉀鹽(實施例42之化合物之鉀鹽)
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )：δ(ppm)=13.4(1H,brs),10.5(1H,brs),7.66(2H,d,J=8.8Hz),7.11(1H,d,J=2.4Hz),6.94(2H,d,J=8.8Hz),6.83(1H,d,J=2.4Hz),3.88(2H,t,J=17.4Hz),3.85(2H,q,J=7.3Hz),1.29(3H,t,J=7.3Hz)。
(22)4-{3-[4-氯-3-(4-羥基-2-氟苯基)異唑-5-基]丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸鉀鹽(實施例43之化合物之鉀鹽)
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=11.6(1H,brs),7.32(1H,t,J=8.8Hz),7.05(1H,d,J=2.0Hz),6.80-6.75(3H,m),3.81(2H,q,J=7.3Hz),3.14(2H,t,J=7.4Hz),2.72(2H,t,J=7.4Hz),1.28(3H,t,J=7.2Hz)。
(23)4-[3-{3-(4-羥苯基)異唑-5-基}丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸鉀鹽(實施例44之化合物之鉀鹽)
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=11.8(1H,brs),7.62(2H,d,J=8.6Hz),7.02(1H,s),6.88(2H,d,J=8.6Hz),6.73(1H,d,J=2.3Hz),6.70(1H,s),3.79(2H,q,J=7.4Hz),3.05(2H,t,J=7.4Hz),2.68(2H,t,J=7.4Hz),1.27(3H,t,J=7.4Hz)。
(24)4-{3-[4-乙基-3-(4-羥基-2-氟苯基)異唑-5-基]丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸鉀鹽(實施例45之化合物之鉀鹽)
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=11.8(1H,brs),7.19(1H,t,J=8.8Hz),7.04(1H,s),6.76(1H,s),6.68(2H,d,J=8.6Hz),3.80(2H,q,J=7.4Hz),3.06(2H,t,J=7.4Hz),2.62(2H,t,J=7.4Hz),2.33(2H,q,J=7.6Hz),1.27(3H,t,J=7.4Hz),0.90(3H,t,J=7.6Hz)。
(25)4-{3-[4-氯-5-(4-羥苯基)異唑-3-基]-2-氟丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸鉀鹽(實施例46之化合物之鉀鹽)
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=12.4(1H,brs),11.2(1H,brs),7.64(2H,d,J=8.8Hz),7.12(1H,d,J=2.4Hz),6.94(2H,d,J=8.8Hz),6.80(1H,d,J=2.4Hz),5.46(1H,ddd,3.6,8.6及48.3Hz),3.83(2H,q,J=7.4Hz),3.56(1H,ddd,J=3.6,15.9及30.3Hz),3.43(1H,ddd,8.6,15.9及20.5Hz),1.29(3H,t,J=7.4Hz)。
(26)4-{3-[3-(4-羥苯基)異唑-5-基]丙醯基}胺基-1-丁基吡咯-3-羧酸鉀鹽(實施例47之化合物之鉀鹽)
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=11.9(1H,brs),7.62(2H,d,J=8.2Hz),6.98(1H,d,J=2.3Hz),6.85(2H,d,J=8.2Hz),6.69(1H,s),6.68(1H,d,J=2.3Hz),3.74(2H,t,J=6.9Hz),3.05(2H,t,J=7.6Hz),2.68(2H,t,J=7.6Hz),1.64-1.57(2H,m),1.22-1.17(2H,m),0.86(3H,t,J=7.4Hz)。
(27)4-{3-[4-三氟甲基-5-(4-羥苯基)異唑-3-基]丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸鉀鹽(實施例53之化合物之鉀鹽)
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=11.6(1H,brs),7.55(2H,d,J=8.8Hz),7.04(1H,d,J=2.4Hz),6.99(2H,d,J=8.8Hz),6.79(1H,d,J=2.4Hz),3.81(2H,q,J=7.3Hz),3.08(2H,t,J=7.6Hz),2.75(2H,t,J=7.6Hz),1.28(3H,t,J=7.3Hz)。
(28)4-{3-[4-乙醯基-5-(4-羥苯基)異唑-3-基]丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸鉀鹽(實施例59之化合物之鉀鹽)
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=11.9(1H,s),7.32(2H,d,J=8.3Hz),6.99(1H,d,J=2.5Hz),6.84(2H,d,J=8.3Hz),6.70(1H,d,J=2.5Hz),3.78(2H,q,J=7.1Hz),3.31(2H,t,J=7.6Hz),2.71(2H,t,J=7.6Hz),2.16(3H,s),1.26(3H,t,J=7.1Hz)。
(29)4-{3-[4-氰基-5-(4-羥苯基)異唑-3-基]丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸鉀鹽(實施例60之化合物之鉀鹽)
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=11.8(1H,brs),11.0(1H,brs),7.70(2H,d,J=9.0Hz),7.01(1H,d,J=2.4Hz),6.98(2H,d,J=9.0Hz),6.75(1H,d,J=2.4Hz),3.79(2H,q,J=7.3Hz),3.29(2H,t,J=7.2Hz),3.29(2H,t,J=7.2Hz),3.29(3H,t,J=7.2Hz)。
(30)4-{3-[3-(4-羥苯基)異唑-5-基]丙醯基}胺基-1-丙基吡咯-3-羧酸鉀鹽(實施例61之化合物之鉀鹽)
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=11.9(1H,brs),7.61(2H,d,J=8.6Hz),6.99(1H,d,J=2.3Hz),6.84(2H,d,J=8.6Hz),6.69(2H,s),3.71(2H,t,J=6.9Hz),3.05(2H,t,J=7.6Hz),2.68(2H,t,J=7.6Hz),1.69-1.60(2H,m),0.79(3H,t,J=7.4Hz)。
(31)4-{3-[3-(4-羥苯基)異唑-5-基]-2-氟丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸鉀鹽(實施例62之化合物之鉀鹽)
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=12.5(1H,brs),7.63(2H,d,J=8.6Hz),7.11(1H,s),6.86(2H,d,J=8.6Hz),6.81(1H,s),6.77(1H,s),5.50-5.35(1H,m),3.82(2H,q,J=7.2Hz),3.55-3.34(2H,m),1.29(3H,t,J=7.2Hz)。
(32)4-{3-[3-(4-羥苯基)異唑-5-基]-2,2-二氟丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸鉀鹽(實施例63之化合物之鉀鹽)
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=13.5(1H,brs),7.67(2H,d,J=7.9Hz),7.10(1H,s),6.89(1H,s),6.88(1H,s),6.87(2H,d,J=7.9Hz),6.79(1H,s),3.84(2H,q,J=7.4Hz),3.82(2H,t,J=13.3Hz),1.29(3H,t,J=7.4Hz)。
(33)4-{3-[5-(4-羥苯基)異唑-3-基]-2,2-二氟丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸鉀鹽(實施例64之化合物之鉀鹽)
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=13.4(1H,brs),7.56(2H,d,J=8.6Hz),7.11(1H,d,J=2.7Hz),6.80(1H,d,J=2.7Hz),6.71(2H,d,J=8.6Hz),3.84(2H,q,J=7.5Hz),3.58(2H,t,J=17.6Hz),1.29(3H,t,J=7.5Hz)。
(34)4-{3-[4-二氟甲基-3-(4-羥苯基)異唑-5-基]丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸鉀鹽(實施例65之化合物之鉀鹽)
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)=11.8(1H,brs),10.7(1H,brs),7.51(2H,d,J=8.6Hz),7.22(1H,t,J=53.4Hz),7.02(1H,d,J=2.3Hz),6.91(2H,d,J=8.6Hz),6.75(1H,d,J=2.3Hz),3.80(2H,q,J=7.1Hz),3.25(2H,t,J=7.2Hz),2.71(2H,t,J=7.4Hz),1.27(3H,t,J=7.2Hz)。
(35)4-{3-[4-乙基-3-(5-羥基吡啶-2-基)異唑-5-基]-2,2-二氟丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸鉀鹽(實施例66之化合物之鉀鹽)
1 H NMR(400MHz,MeOH-d4 )：δ(ppm)=8.07(1H,s),7.52(1H,d,J=8.6Hz),7.30(1H,d,J=2.3Hz),7.09(1H,d,J=2.3Hz),7.08(1H,d,J=8.6Hz),3.93(2H,q,J=7.5Hz),3.75(2H,t,J=16.4Hz),2.72(2H,q,J=7.5Hz),1.40(3H,t,J=7.5Hz),0.98(3H,t,J=7.5Hz)。
(試驗例1)脂肪細胞脂肪分解試驗(Adipocyte lipolysis assay)
由試驗化合物之中性脂肪之分解抑制活性或分解促進活性可依細胞系分析之脂肪細胞脂肪分解試驗來測定。於脂肪細胞，以異丙腎上腺素(Isoproterenol)等施行β腎上腺素受體刺激，使蓄積於細胞內之中性脂肪分解成脂肪酸和甘油之脂肪分解作用產生亢進、使放出細胞外之脂肪酸量或甘油量上升。於脂肪細胞添加抑制脂肪分解之試驗化合物，則由於異丙腎上腺素刺激之脂肪分解亢進作用減弱，而培養基中之脂肪酸濃度或甘油濃度降低。故試驗化合物之脂肪分解抑制活性可以作為培養上清液中之脂肪酸濃度或甘油濃度之降低率之測定。同樣、脂肪分解促進活性可以作為培養基中脂肪酸濃度或甘油濃度之增加率測定。
[1]使用物質
(1)96穴播種人皮下脂肪細胞(大日本住友製藥：F-SA-1096)
(2)脂肪細胞維持培養基(大日本住友製藥：AM-1)
(3)脂肪分解分析緩衝液[137 mM氯化鈉、5 mM氯化鉀、4.2 mM碳酸氫鈉、1.3 mM氯化鈣、0.5 mM磷酸二氫鉀、0.5 mM氯化鎂、0.5 mM硫酸鎂、5 mM葡萄糖、20 mM Hepes(pH 7.4)、1% BSA、1μM異丙腎上腺素]
(4)NEFA-CTest Wako(和光純藥工業)
[2]篩選材料之調製
於預先溫為37℃之脂肪分解分析緩衝液1mL，將以DMSO調製為100mM、10mM、1mM、0.1mM、0.01mM或0mM之試驗化合物各加1μL。此時實際緩衝液中試驗化合物之濃度為上述之1/1000。
將上述皮下脂肪細胞於各穴200μL之脂肪細胞維持培養基培養7日。其間每隔3日更換培養基。培養基更換為將各穴100μL之培養基廢棄，而添加100μL新脂肪細胞維持培養基來施行。其後將脂肪細胞以脂肪分解分析緩衝液洗淨。次將含有上述試驗化合物之脂肪分解分析緩衝液各穴添加50μL，其後培養5小時。於各試驗化合物濃度之測定值為每一濃度使用96穴盤之5穴。作為具有脂肪分解抑制活性之化合物之陽性對照，以過去之報告[Green A et.al.,J,Biol.Chem.,1992,267(5),3223-9]為參考，使用菸鹼酸。
[3]測定程序
由各穴抽取40μL培養上清液來測定上清液中之脂肪酸濃度。脂肪酸濃度之測定乃用上述NEFA-CTest Wako施行如下。於由各穴抽取之40μL培養上清液添加含於套組之A液80μL，於37℃培養10分。其後添加B液160μL，更於37℃培養10分，測定波長550nM中吸光度。同時將含於套組之標準脂肪酸溶液稀釋來作成容量40μL之稀釋系列，以與上述同樣之操作添加A液及B液後，測定吸光度，依套組之說明書作成檢量線。基於求出之檢量線算出培養上清液中之脂肪酸濃度。脂肪酸濃度之降低率以最終濃度100μM之菸鹼酸添加時之降低率為100%，而由如下式算出。
脂肪酸濃度降低率(%)=[(試驗化合物添加群之脂肪酸濃度-菸鹼酸添加群之脂肪酸濃度)/(對照群之脂肪酸濃度-菸鹼酸添加群之脂肪酸濃度)]×100
將上述脂肪酸濃度降低率使用如下式所示4參數邏輯模式(XLfit 4.1：參照CTC實驗系統公司)施行配通(Fitting)，以所得配通式為基礎，作為予以50%之脂肪酸濃度降低率之試驗化合物濃度，算出IC50 值。
Y=((A-D)/(1+(x/c)^B))+D
[4]結果
實施例化合物之試驗結果如表1。
本發明之化合物具有優異脂肪分解抑制活性，作為高脂血症、異常脂質血症、脂質代謝異常症、動脈硬化症、或II型糖尿病等之治療或預防醫藥有用。
(製劑例1)
實施例之化合物(10mg)可用膠性二氧化矽(0.2mg)、硬脂酸鎂(5mg)、微結晶性纖維素(175mg)、澱粉(10mg)，及乳糖(98.8mg)，依眾所周知之方法製造錠劑。所得錠劑可應需要而予以被覆。
(產業上之利用可能性)
本發明之式(I)化合物或其藥理容許鹽於脂肪分解抑制活性、血中脂質濃度之控制作用(例如NEFA或TG之降低作用)、活體內活性、溶解性、經口吸收性、代謝安定性、血中濃度、生物利用性(BA)、組織移行性、物理上安定性、藥物相互作用、安全性[例如紅潮(flushing)]等點具有優異性質，作為醫藥，宜為低HDL血症、高膽固醇血症、高LDL血症、高VLDL血症、高TG血症、高脂血症、異常脂質血症(dislipidaemia)、脂質代謝異常症、動脈硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、胰島素抵抗性、心臟衰竭、心肌梗塞、心血管疾病、腦中風、肥胖、狹心症、慢性腎臟衰竭、末梢血管障礙、非醇性脂肪肝、神經性食慾不振、代謝症候群、阿滋海默病、精神分裂病、肌萎縮性側索硬化症之治療或預防，或基於心血管疾病或冠狀動脈性心臟病之事件發生或死亡率之減少之醫藥，尤宜為高脂血症、異常脂質血症、脂質代謝異常症、動脈硬化症、或II型糖尿病之治療或預防之醫藥，更佳為異常脂質血症或脂質代謝異常症之治療或預防(宜為治療)之醫藥有用。

Claims (30)

  1. 一種如下式(I)化合物或其藥理容許鹽， [式中，含有X之A為表示吡咯基、或吡唑基，X為表示碳原子，R1 為表示羧基、羧甲基、或四唑基，R2 為獨立表示由取代基群α選擇之基，R3 為獨立表示由苯基、取代苯基(該取代基為獨立表示由取代基群α中所選擇之1至4個基)、5至6員芳香族雜環基、取代5至6員芳香族雜環基(該取代基為獨立表示由取代基群α中所選擇之1至4個基)、苯基(C1 -C6 烷基)基、取代苯基(C1 -C6 烷基)基(該取代基為獨立表示由取代基群α中所選擇之1至4個基)、5至6員芳香族雜環基(C1 -C6 烷基)基、或取代5至6員芳香族雜環基(C1 -C6 烷基)基(該取代基為獨立表示由取代基群α中所選擇之1至4個基)，m為表示0、1、2、或3，n為表示0或1，但m為3時，n為0，R4 、R5 、R6 ，及R7 為獨立表示由氫原子、C1 -C6 烷基、鹵(C1 -C6 烷基)基、羥基、C1 -C6 烷氧基、或鹵素基，B為萘基、取代萘基(該取代基為獨立表示由取代基群α 中所選擇之1至4個基)、9至10員芳香族雜環基、取代9至10員芳香族雜環基(該取代基為獨立表示由取代基群α中所選擇之1至4個基)、或如下式(II)之基 [式中，B1 及B2 為獨立表示由苯基、取代苯基(該取代基為獨立表示由取代基群α選擇之1至4個基)、5至6員芳香族雜環基、或取代5至6員芳香族雜環基(該取代基為獨立表示由取代基群α中所選擇之1至4個基)]，取代基群α為C1 -C6 烷基、羥基(C1 -C6 烷基)基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)基、鹵(C1 -C6 烷基)基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)基、C3 -C8 環烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、羥基、C1 -C6 烷氧基、鹵(C1 -C6 烷氧基)基、C1 -C6 烷硫基、C1 -C6 烷亞磺醯基、C1 -C6 烷磺醯基、胺基、C1 -C6 烷胺基、二(C1 -C6 烷基)胺基、甲醯胺基、(C1 -C6 烷基)羰胺基、(C1 -C6 烷氧基)羰胺基、(C1 -C6 烷基)磺醯胺基、甲醯基、(C1 -C6 烷基)羰基、羧基、(C1 -C6 烷氧基)羰基、胺甲醯基、(C1 -C6 烷胺基)羰基、二(C1 -C6 烷基)胺羰基、胺磺醯基、(C1 -C6 烷胺基)磺醯基、二(C1 -C6 烷基)胺磺醯基、氰基、硝基，及鹵素基所構成之群]。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理容許鹽，其中A為吡咯基，X為碳原子。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理容許鹽，其係 具有如下式(I-1)： 之化合物或其藥理容許鹽。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理容許鹽，其係具有如下式(I-3)化合物或其藥理容許鹽 [式中，R8a 為表示氫原子、C1 -C6 烷基、羥基(C1 -C6 烷基)基、(C1 -C6 烷氧基)-(C1 -C6 烷基)基、鹵(C1 -C6 烷基)基、(C3 -C8 環烷基)-(C1 -C6 烷基)基、C3 -C8 環烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 烷磺醯基、甲醯基、(C1 -C6 烷基)羰基、(C1 -C6 烷氧基)羰基、胺甲醯基、(C1 -C6 烷胺基)羰基、二(C1 -C6 烷基)胺羰基、胺磺醯基、(C1 -C6 烷胺基)磺醯基、或二(C1 -C6 烷基)胺磺醯基，R2a 為獨立表示由C1 -C4 烷基、鹵(C1 -C4 烷基)基、(C3 -C6 環烷基)-(C1 -C4 烷基)基、C3 -C6 環烷基、C2 -C4 烯基、C2 -C4 炔基、羥基、C1 -C4 烷氧基、甲醯基、(C1 -C4 烷基)羰基、氰基、或鹵素基，k為表示0、1、或2]。
  5. 如申請專利範圍第4項之化合物或其藥理容許鹽，其中R8a 為氫原子、C1 -C4 烷基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C4 烷基)基、(C3 -C6 環烷基)-(C1 -C4 烷基)基、鹵(C1 -C4 烷基)基、C3 -C6 環烷基、C2 -C4 烯基、或C2 -C4 炔基，R2a 為C1 -C2 烷基、鹵(C1 -C2 烷基)基(該鹵素基為表示氟基及氯基所構成之群中所選擇之1至5個基)、C3 -C4 環烷基、氰基、氟基、或氯基，k為0或1。
  6. 如申請專利範圍第4項之化合物或其藥理容許鹽，其中R8a 為C1 -C4 烷基，k為0。
  7. 如申請專利範圍第4項之化合物或其藥理容許鹽，其中R8a 為乙基，k為0。
  8. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理容許鹽，其係具有如下式(I-4)化合物或其藥理容許鹽 [式中，R3a 為苯基(C1 -C2 烷基)基、或取代苯基(C1 -C2 烷基)基(該取代基為獨立表示由取代基群α1中所選擇之1至3個基)，取代基群α1為C1 -C2 烷基、鹵(C1 -C2 烷基)基(該鹵素基為表示氟基及氯基所構成之群中所選擇之1至5個基)、氟基，及氯基所構成之群]。
  9. 如申請專利範圍第8項之化合物或其藥理容許鹽，其中R3a 為苯基甲基、或取代苯基甲基(該取代基為獨立表示由取代基群α2中所選擇之1至3個基)，取代基群α2為表示由甲基、三氟甲基，及氟基所構成之群。
  10. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理容許鹽，其係具有如下式(I-2)化合物或其藥理容許鹽
  11. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理容許鹽，其係具有如下式(I-5)化合物或其藥理容許鹽 [式中，R8b 為氫原子、C1 -C4 烷基、(C1 -C2 烷氧基)-(C1 -C4 烷基)基、鹵(C1 -C4 烷基)基、C3 -C6 環烷基、C2 -C4 烯基、或C2 -C4 炔基]。
  12. 如申請專利範圍第11項之化合物或其藥理容許鹽，其中R8b 為C1 -C4 烷基。
  13. 如申請專利範圍第1至12項中任一項之化合物或其藥 理容許鹽，其中R1 為羧基。
  14. 如申請專利範圍第1至12項中任一項之化合物或其藥理容許鹽，其中R4 、R5 、R6 ，及R7 獨立為氫原子、C1 -C2 烷基、鹵(C1 -C2 烷基)基(該鹵素基為表示氟基及氯基所構成之群中所選擇之1至5個基)、氟基、或氯基。
  15. 如申請專利範圍第1至12項中任一項之化合物或其藥理容許鹽，其中R4 、R5 、R6 ，及R7 獨立為氫原子或氟基。
  16. 如申請專利範圍第1至12項中任一項之化合物或其藥理容許鹽，其中R4 及R5 獨立為氫原子或氟基，R6 及R7 為氫原子。
  17. 如申請專利範圍第1至12項中任一項之化合物或其藥理容許鹽，其中B為萘基或取代萘基(該取代基為獨立表示由取代基群α3中所選擇之1至3個基)，取代基群α3為表示由C1 -C2 烷基、鹵(C1 -C2 烷基)基(該鹵素基為由氟基及氯基所構成之群中所選擇之1至5個基)、羥基、C1 -C2 烷氧基、氟基，及氯基所構成之群。
  18. 如申請專利範圍第1至12項中任一項之化合物或其藥理容許鹽，其中B為具有式(IIa)之基 [式中，B1a 為苯基、取代苯基(該取代基為獨立表示由取代基群α4中所選擇之1至3個基)、5員芳香族雜 環基、或取代5員芳香族雜環基(該取代基為獨立表示由取代基群α4中所選擇之1至3個基)，B2a 為苯基、取代苯基(該取代基為獨立表示由取代基群α5中所選擇之1至3個基)、吡啶基、或取代吡啶基(該取代基為獨立表示由取代基群α5中所選擇之1至3個基)，取代基群α4為表示由C1 -C4 烷基、鹵(C1 -C4 烷基)基、(C3 -C6 環烷基)-(C1 -C4 烷基)基、C3 -C6 環烷基、C1 -C4 烷氧基、甲醯基、(C1 -C4 烷基)羰基、氰基、氟基、氯基，及溴基所構成之群，取代基群α5為由C1 -C4 烷基、鹵(C1 -C4 烷基)基、羥基、C1 -C4 烷氧基、氟基、氯基，及溴基所構成之群]。
  19. 如申請專利範圍第1至12項中任一項之化合物或其藥理容許鹽，其中B為具有(IIb)之基 [式中，B1b 為表示含氮5員芳香族雜環基、或取代含氮5員芳香族雜環基(該取代基為獨立表示由取代基群α6中所選擇之1至2個基)、B2b 為表示苯基、取代苯基(該取代基為獨立表示由取代基群α7中所選擇之1至2個基)、吡啶基、或取代吡啶基(該取代基為獨立表示由取代基群α7中所選擇之1至2個基)、 取代基群α6為表示由C1 -C4 烷基、鹵(C1 -C2 烷基)基(該鹵素基為由氟基及氯基所構成之群中所選擇之1至5個基)、(C3 -C4 環烷基)-(C1 -C2 烷基)基、C3 -C4 環烷基、(C1 -C2 烷基)羰基、氰基、氟基，及氯基所構成之群，取代基群α7為表示由C1 -C2 烷基、羥基、氟基，及氯基所構成之群]。
  20. 如申請專利範圍第1至12項中任一項之化合物或其藥理容許鹽，其中B為具有式(IIc)之基 [式中，B1c 為表示由下述群選擇之基、或被取代之由下述群中所選擇之基(該取代基為獨立表示由取代基群α8中所選擇之1個基)， B2c 為表示苯基、或4-羥苯基，取代基群α8為表示由C1 -C4 烷基、鹵(C1 -C2 烷基)基(該鹵素基為由氟基及氯基所構成之群中所選擇之1至5 個基)、環丙基、甲羰基、氰基、氟基，及氯基所構成之群]。
  21. 如申請專利範圍第1至12項中任一項之化合物或其藥理容許鹽，其中B為具有式(IId)之基 [式中，B1d 為表示由下述群中所選擇之基、或被取代之由下述群中所選擇之基(該取代基為表示由取代基群α9中所選擇之1個基)， 取代基群α9為表示由甲基、乙基，及氯基所構成之群]。
  22. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理容許鹽，其係由如下所構成之群選擇：4-{3-[2-(4-羥苯基)噻唑-5-基]丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸；4-{3-[2-(4-羥苯基)噻唑-5-基]-2-氟丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸；4-{3-[3-(4-羥苯基)-4-乙基異唑-5-基]丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸；4-{3-[-4-氯-(4-羥苯基)異唑-5-基]丙醯基}胺基-1-乙基 吡咯-3-羧酸；4-{3-[4-乙基-(4-羥苯基)異唑-5-基]丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸；4-{3-[(4-羥苯基)-4-甲基異唑-5-基]丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸；4-{3-[2-(4-羥苯基)噻唑-5-基]-2,2-二氟丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸；4-{3-[4-乙基-3-(4-羥苯基)異唑-5-基]-2,2-二氟丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸；4-{3-[4-乙基-5-(4-羥苯基)異唑-3-基]-2,2-二氟丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸；4-{3-[4-氯-5-(4-羥苯基)異唑-3-基]-2-氟丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸；4-{3-[3-(4-羥苯基)異唑-5-基]-2-氟丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸，及；4-{3-[3-(4-羥苯基)異唑-5-基]-2,2-二氟丙醯基}胺基-1-乙基吡咯-3-羧酸。
  23. 一種醫藥組成物，內含如申請專利範圍第1至22項中任一項之化合物或其藥理容許鹽作為有效成分。
  24. 如申請專利範圍第23項之醫藥組成物，用以治療或預防高脂血症、異常脂質血症(dyslipidemia)、脂質代謝異常症、動脈硬化症、或II型糖尿病。
  25. 如申請專利範圍第23項之醫藥組成物，用以治療或預防異常脂質血症。
  26. 如申請專利範圍第23項之醫藥組成物，用以治療或預防脂質代謝異常症。
  27. 一種如申請專利範圍第1至22項中任一項之化合物或其藥理容許鹽之用途，其係製造治療或預防疾病之醫藥組成物。
  28. 如申請專利範圍第27項之用途，其中疾病為高脂血症、異常脂質血症、脂質代謝異常症、動脈硬化症、或II型糖尿病。
  29. 如申請專利範圍第27項之用途，其中疾病為異常脂質血症。
  30. 如申請專利範圍第27項之用途，其中疾病為脂質代謝異常症。
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