JP6456520B2 - アミノアゾール誘導体 - Google Patents
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Description
すなわち、本発明は、下記式(I)で表される化合物(以下、「本発明化合物」ともいう。)またはその医薬上許容される塩である。
Zは、以下のZ1からZ3より選ばれる基を表す。
R11からR14は、互いに独立に、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ基、ハロゲンもしくはヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-C3アルキル基、またはハロゲンもしくはヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-C3アルコキシ基を表す。またR11からR14より選ばれる2つの基で環を形成していてもよい。
nは0以上3以下の整数を表す。
Raは、同一または異なって、ハロゲン、ヒドロキシ基、(ハロゲン、ヒドロキシ基、フェノキシ基、もしくはベンジルオキシ基で置換されていてもよい)C1-C6アルキル基、ハロゲンで置換されていてもよいC3-C8シクロアルキル基、(ハロゲン、ヒドロキシ基、カルボキシ基、C1-C4アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、C1-C4アルコキシ基、もしくはベンジルオキシ基で置換されていてもよい)C1-C6アルコキシ基、ハロゲンで置換されていてもよいC3-C8シクロアルコキシ基、(ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、C1-C4アルコキシ基、もしくはベンジルオキシ基で置換されていてもよい)C1-C4アルコキシC1-C4アルキル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、C1-C6アシル基、C1-C4アルコキシカルボニル基、アミノ基、C1-C6モノアルキルアミノ基、C1-C6ジアルキルアミノ基、C1-C4アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、(ハロゲン、シアノ基、ハロゲンで置換されていてもよいC1-C4アルキル基、もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよい)C6-C12アリール基、ハロゲンで置換されていてもよい3-12員複素環基、ハロゲンで置換されていてもよいC1-C6アルキル基で置換されていてもよいスルファニル基、ハロゲンで置換されていてもよいC1-C6アルキルスルフィニル基、ハロゲンで置換されていてもよいC1-C6アルキルスルホニル基、またはペンタフルオロスルファニル基を表す。
R1は、(ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、C1-C4アルコキシカルボニル基、アミノ基、C1-C6モノアルキルアミノ基、C1-C6ジアルキルアミノ基、もしくはC1-C6アルキルスルホニル基で置換されていてもよい)C1-C9アルキル基、(ハロゲン、ヒドロキシ基、もしくはシアノ基で置換されていてもよい)C3-C8シクロアルキル基、ハロゲンもしくはフェニル基で置換されていてもよいC2-C6アルケニル基、ハロゲンもしくはフェニル基で置換されていてもよいC2-C6アルキニル基、(ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、もしくはC1-C4アルコキシ基で置換されていてもよい)C1-C6アルコキシC1-C6アルキル基、1-3個のRcで置換されていてもよいC6-C12アリール基、1-3個のRdで置換されていてもよいC6-C12アリールC1-C6アルキル基、1-3個のReで置換されていてもよい3-12員複素環基、または1-3個のRfで置換されていてもよい3-12員複素環C1-C6アルキル基を表す。
R2は、水素原子、ハロゲン、(ハロゲン、ヒドロキシ基、もしくはシアノ基で置換されていてもよい)C1-C6アルキル基、(ハロゲン、ヒドロキシ基、もしくはシアノ基で置換されていてもよい)C3-C8シクロアルキル基、または(ハロゲン、ヒドロキシ基、もしくはシアノ基で置換されていてもよい)フェニル基を表す。
R3は、水素原子、ハロゲン、(ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ハロゲンもしくはヒドロキシ基で置換されていてもよいC3-C8シクロアルキル基、ハロゲンもしくはヒドロキシ基で置換されていてもよいC3-C8シクロアルコキシ基、フェニル基で置換されていてもよいC1-C4アルコキシ基、C1-C4アルコキシカルボニル基、アミノ基、C1-C6モノアルキルアミノ基、C1-C6ジアルキルアミノ基、C1-C6アルキルスルホニル基、フェノキシ基、またはC1-C4アルキル基もしくはフェニル基で置換されたシリル基で置換されていてもよい)C1-C12アルキル基、(ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ハロゲンもしくはヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-C4アルキル基、ハロゲンもしくはヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-C4アルコキシ基、C1-C4アルコキシカルボニル基、アミノ基、C1-C6モノアルキルアミノ基、C1-C6ジアルキルアミノ基、またはC1-C6アルキルスルホニル基で置換されていてもよい)C3-C8シクロアルキル基、(ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、もしくはC1-C4アルコキシ基で置換されていてもよい)C1-C6アルコキシC1-C6アルキル基、(ハロゲン、ヒドロキシ基、もしくはシアノ基で置換されていてもよい)C2-C9アルケニル基、ハロゲンもしくはシアノ基で置換されていてもよいC2-C9アルキニル基、(ハロゲン、ヒドロキシ基、もしくはシアノ基で置換されていてもよい)C3-C8シクロアルケニル基、1-5個のRgで置換されていてもよいC6-C12アリール基、1-5個のRhで置換されていてもよいC6-C12アリールC1-C6アルキル基、1-5個のRiで置換されていてもよい3-12員複素環基、1-5個のRjで置換されていてもよい3-12員複素環C1-C6アルキル基、(ハロゲン、ヒドロキシ基、もしくはシアノ基で置換されていてもよい)C1-C9アシル基、C3-C8シクロアルキルカルボニル基、ベンゾイル基、C5-C12スピロアルキル基、アダマンチル基、1-3個のC1-C4アルキル基もしくはフェニル基で置換されたシリル基、またはR30を表す。
R4およびR5は、互いに独立に、水素原子、ハロゲン、(ハロゲン、ヒドロキシ基、もしくはシアノ基で置換されていてもよい)C1-C6アルキル基、フェニル基、または(ハロゲン、ヒドロキシ基、もしくはシアノ基で置換されていてもよい)C3-C8シクロアルキル基を表すが、R3とR4とで環を形成していてもよい。
Rc、Rd、Re、およびRfは、ハロゲン、ヒドロキシ基、ハロゲンで置換されていてもよいC1-C6アルキル基、ハロゲンで置換されていてもよいC3-C8シクロアルキル基、ハロゲンで置換されていてもよいC1-C6アルコキシ基、ハロゲンで置換されていてもよいC3-C8シクロアルコキシ基、(ハロゲン、ヒドロキシ基、フェニル基、もしくはC1-C4アルコキシ基で置換されていてもよい)C1-C4アルコキシC1-C4アルキル基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、カルボキシ基、C1-C6アシル基、C1-C4アルコキシカルボニル基、アミノ基、C1-C6モノアルキルアミノ基、C1-C6ジアルキルアミノ基、スルファニル基、ハロゲンで置換されていてもよいC1-C6アルキルスルファニル基、ハロゲンで置換されていてもよいC1-C6アルキルスルフィニル基、またはハロゲンで置換されていてもよいC1-C6アルキルスルホニル基を表す。
Rg、Rh、Ri、およびRjは、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、C1-C6モノアルキルアミノ基、C1-C6ジアルキルアミノ基、アセトアミド基、(ハロゲン、ヒドロキシ基、フェノキシ基、もしくはベンジルオキシ基で置換されていてもよい)C1-C6アルキル基、C3-C8シクロアルキル基、(ハロゲン、ヒドロキシ基、もしくはシアノ基で置換されていてもよい)C2-C6アルケニル基、ハロゲンもしくはシアノ基で置換されていてもよいC2-C6アルキニル基、(ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-C4アルコキシ基、アミノ基、C1-C6モノアルキルアミノ基、C1-C6ジアルキルアミノ基、C6-C10アリール基、もしくはオキソ基で置換されていてもよい3-10員複素環基で置換されていてもよい)C1-C6アルコキシ基、(ハロゲン、フェニル基、フェノキシ基、もしくはベンジルオキシ基で置換されていてもよい)C1-C6アルコキシC1-C6アルキル基、C3-C8シクロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、カルボキシ基、スルファニル基、ハロゲンで置換されていてもよいC1-C6アルキルスルファニル基、ハロゲンで置換されていてもよいC1-C6アルキルスルフィニル基、C1-C4アルキル基で置換されていてもよいフェニルスルホニル基、ハロゲンで置換されていてもよいC1-C6アルキルスルホニル基、C1-C6アシル基、C1-C4アルコキシカルボニル基、(ハロゲン、シアノ基、トリフルオロメチル基、もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよい)フェニル基、ハロゲンもしくはオキソ基で置換されていてもよい3-12員複素環基、フェノキシ基、C6-C12アリールC1-C6アルコキシ基、3-12員複素環C1-C6アルコキシ基、またはR30-CH2-O-で表される基を表す(R30の定義は前記した通り)。
本発明におけるハロゲンとは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子をいう。
以下、本明細書におけるそれぞれの基の意味を説明するが、当該基の範囲は、それぞれの例示として挙げられた基に限定されるものではない。
本発明におけるアルキル基とは、直鎖、または分岐鎖の脂肪族炭化水素基をいう。C1-C6のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、およびヘキシル基等が挙げられる。
本発明におけるシクロアルキル基とは、単環の脂肪族炭化水素基をいう。C3-C8のシクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル基、シクロペンチル基、およびシクロヘキシル基等が挙げられる。
本発明におけるアルコキシ基とは、前記アルキル基が、酸素原子を介して結合する基をいう。C1-C6のアルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、tert-ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、およびヘキシルオキシ基等が挙げられる。
本発明におけるシクロアルコキシ基とは、前記シクロアルキル基が、酸素原子を介して結合する基をいう。C3-C8のシクロアルコキシ基としては、例えばシクロプロピルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、およびシクロオクチルオキシ基等が挙げられる。
本発明におけるアルコキシアルキル基とは、前記アルコキシ基が、アルキル基を介して結合する基をいう。C1-C6アルコキシC1-C6アルキル基としては、例えばメトキシメチル基、メトキシエチル基、メトキシブチル基、エトキシメチル基、およびブトキシメチル基等が挙げられる。
本発明におけるアルキルスルファニル基とは、前記アルキル基が、硫黄原子を介して結合する基をいう。C1-C6のアルキルスルファニル基としては、例えばメチルスルファニル基、エチルスルファニル基、プロピルスルファニル基、イソプロピルスルファニル基、ブチルスルファニル基、イソブチルスルファニル基、ペンチルスルファニル基、イソペンチルスルファニル基、およびヘキシルスルファニル基等が挙げられる。
本発明におけるアルケニル基とは、前記アルキル基の炭素-炭素単結合の一つを二重結合に置き換えた構造からなる基をいう。C2-C6のアルケニル基としては、例えばビニル基、2-プロペニル基、および2-メチル-2-ブテニル基等が挙げられる。
本発明におけるシクロアルケニル基とは、前記シクロアルキル基の炭素-炭素単結合の一つを二重結合に置き換えた構造からなる基をいう。C3-C8のシクロアルケニル基としては、例えば2-シクロペンテン-1-イル基、および2-シクロヘキセン-1-イル基等が挙げられる。
本発明におけるアルキニル基とは、前記アルキル基の炭素-炭素単結合の一つを三重結合に置き換えた構造からなる基をいう。C2-C6のアルキニル基としては、例えばエチニル基、プロパ-1-イン-1-イル基、およびプロパルギル基等が挙げられる。
本発明におけるアルキルスルホニル基とは、前記アルキル基が、スルホニル基を介して結合する基をいう。C1-C6のアルキルスルホニル基としては、例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、およびイソプロピルスルホニル基等が挙げられる。
本発明におけるモノアルキルアミノ基とは、1個のアルキル基と、アミノ基とからなる基をいう。C1-C6モノアルキルアミノ基として、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、sec-ブチルアミノ基、tert-ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、およびヘキシルアミノ基等が挙げられる。
本発明におけるC1-C6ジアルキルアミノ基とは、同一または異なる2個のC1-C6アルキル基が窒素上に置換したアミノ基を意味し、例えばジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ(sec-ブチル)アミノ基、ジ(tert-ブチル)アミノ基、ジペンチルアミノ基、およびジヘキシルアミノ基等が挙げられる。
本発明におけるアリール基とは、単環または二環からなる芳香族炭化水素の環に結合する水素原子を1個除いて得られる基をいう。二環からなるアリール基の場合、一方の環が芳香族炭化水素であれば、他方の環は芳香族でない環構造であってもよい。C6-C12のアリール基としては、例えばフェニル基、ナフチル基、インデニル基、テトラヒドロナフチル基、およびインダニル基等が挙げられる。
本発明におけるC6-C12アリールC1-C6アルキル基とは、C1-C6アルキル基の水素原子のうちの一つがC6-C12アリール基で置換された基をいう。C6-C12アリールC1-C6アルキル基としては、例えばベンジル基、フェネチル基、(2-ナフチル)メチル基、3-フェニルプロピル基、および4-フェニルブチル基等が挙げられる。
本発明における複素環基とは、ヘテロアリール基およびヘテロシクロアルキル基をいう。
本発明におけるヘテロアリール基とは、硫黄原子、窒素原子、および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1-5個含有する、単環または二環からなる芳香族複素環に結合する水素原子を1個除いて得られる基をいう。また、二環性のヘテロアリール基の場合、一方の環が芳香族であれば、他方の環は芳香族でない環構造であってもよい。3-12員のヘテロアリール基としては、例えばフラニル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、インダゾリル基、クロマニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ジヒドロベンゾフラニル基、およびジヒドロベンゾジオキシニル基等が挙げられる。
本発明におけるヘテロシクロアルキル基とは、硫黄原子、窒素原子、および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1-4個含有する、部分的に不飽和であっても飽和していてもよい、単環または二環からなる脂肪族複素環に結合する水素原子を1個除いて得られる基をいう。3-10員のヘテロシクロアルキル基としては、例えばモルホリノ基、ピペリジル基、ジオキソリル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、およびテトラヒドロチエニル基等が挙げられる。
本発明における3-12員複素環C1-C6アルキル基とは、C1-C6アルキル基の水素原子のうちの一つが3-12員複素環基で置換された基をいう。3-12員複素環C1-C6アルキルとしては、例えばピリジルメチル基およびテトラヒドロピラニルメチル基等が挙げられる。
本発明におけるC6-C12アリールC1-C6アルコキシ基とは、C1-C6アルコキシ基の水素原子のうちの一つがC6-C12アリール基で置換された基をいう。C6-C12アリールC1-C6アルコキシ基としては、例えばベンジルオキシ基およびフェネチルオキシ基等が挙げられる。
本発明における3-12員複素環C1-C6アルコキシ基とは、C1-C6アルコキシ基の水素原子のうちの一つが3-12員複素環基で置換された基である。3-12員複素環C1-C6アルコキシ基としては、例えばピリジルメトキシ基およびテトラヒドロピラニルメトキシ基等が挙げられる。
本発明におけるC1-C6アシル基とは、C1-C5アルキル基または水素原子がカルボニル基を介して結合する基をいう。C1-C6アシル基としては、例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、およびピバロイル基等が挙げられる。
本発明におけるC2-C4アルコキシカルボニル基とは、C1-C3アルコキシ基がカルボニル基を介して結合する基をいう。C2-C4アルコキシカルボニル基として、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、およびイソプロポキシカルボニル基等が挙げられる。
本発明におけるスピロアルキル基とは、スピロ環構造を含む脂肪族炭化水素基をいう。C5-C12のスピロアルキル基としては、例えばスピロ[2.5]オクチル基等が挙げられる。
Zは、Z1からZ3より選ばれる構造を示すが、好ましくはZ1またはZ3であり、より好ましくはZ1である。
ZにおけるAはC6-C12アリール基または5-12員ヘテロアリール基を表すが、かかるC6-C12アリール基としては、好ましくはフェニル基またはナフチル基であり、かかる5-12員ヘテロアリール基としては、好ましくはピリジル基、ピリダジル基、ピラジニル基、ピロニル基、チオフェニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、オキサジアゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、インドリル基、またはベンゾピラジニル基である。
Raとしては、好ましくはハロゲン、ヒドロキシ基、ハロゲンで置換されていてもよいC1-C6アルキル基、ハロゲンで置換されていてもよいC1-C6アルコキシ基、シアノ基、またはペンタフルオロスルファニル基である。
[Ra]n-Aとしては、フェニル基、4-フルオロフェニル基、3,4-ジフルオロフェニル基、4-クロロフェニル基、2,4-ジクロロフェニル基、4-(トリフルオロメチル)フェニル基、4-(トリフルオロメトキシ)フェニル基、4-シアノフェニル基、4-シアノ-3-フルオロフェニル基、4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル基、または6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル基が好ましい。
Z全体としては、4-(トリフルオロメチル)フェニル基、4-シアノフェニル基、4-シアノ-2-フルオロフェニル基、4-シアノ-3-フルオロフェニル基、4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル基、6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル基、フェネチル基、3-フルオロフェネチル基、4-フルオロフェネチル基、3,4-ジフルオロフェネチル基、4-クロロフェネチル基、2,4-ジクロロフェネチル基、3,4-ジクロロフェネチル基、4-(トリフルオロメチル)フェネチル基、4-(ジフルオロメトキシ)フェネチル基、4-(トリフルオロメトキシ)フェネチル基、4-シアノフェネチル基、2-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)エチル基、2-(4-シアノピラゾール-1-イル)エチル基、trans-2-フェニルシクロプロピル基、または2-シクロへキシルエチル基が好ましい。
R11、R12、R13、およびR14としては、好ましくは水素原子、ハロゲン、メチル基、またはR11とR13からなるシクロプロパン環である。
R1としては、(ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、C1-C4アルコキシカルボニル基、アミノ基、C1-C6モノアルキルアミノ基、C1-C6ジアルキルアミノ基、もしくはC1-C6アルキルスルホニル基で置換されていてもよい)C1-C9アルキル基、ハロゲンもしくはヒドロキシ基で置換されていてもよいC3-C8シクロアルキル基、(ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、もしくはC1-C4アルコキシ基で置換されていてもよい)C1-C6アルコキシC1-C6アルキル基、1-3個のRcで置換されていてもよいC6-C10アリール基、1-3個のRdで置換されていてもよいC6-C10アリールC1-C6アルキル基、1-3個のReで置換されていてもよい3-10員複素環基、または1-3個のRfで置換されていてもよい3-10員複素環C1-C6アルキル基であることが好ましく、より好ましくは(ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、C1-C4アルコキシカルボニル基、アミノ基、C1-C6モノアルキルアミノ基、C1-C6ジアルキルアミノ基、もしくはC1-C6アルキルスルホニル基で置換されていてもよい)C1-C6アルキル基、または(ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、もしくはC1-C4アルコキシ基で置換されていてもよい)C1-C6アルコキシC1-C6アルキル基である。R1としては、メチル基、エチル基、シクロプロピル基、4-ヒドロキシブチル基、3-メトキシプロピル基、4-メトキシブチル基、トリフルオロメチル基、(テトラヒドロフラン-3-イル)メチル基、3-ピリジルメチル基、または4-ピリジルメチル基であることが特に好ましい。
R2としては、水素原子、ハロゲン、(ハロゲン、ヒドロキシ基、もしくはシアノ基で置換されていてもよい)C1-C6アルキル基、またはハロゲンで置換されていてもよいC3-C8シクロアルキル基であることが好ましく、より好ましくは水素原子、ハロゲン、またはハロゲンで置換されていてもよいC1-C4アルキル基であり、さらに好ましくは塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ジフルオロメチル基、またはトリフルオロメチル基である。
R3としては、好ましくは水素原子、(ハロゲン、ヒドロキシ基もしくはC1-C4アルコキシ基で置換されていてもよい)C1-C9アルキル基、ハロゲンもしくはヒドロキシ基で置換されていてもよいC3-C8シクロアルキル基、ハロゲンもしくはヒドロキシ基で置換されていてもよいC2-C9アルケニル基、(ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、もしくはC1-C3アルコキシ基で置換されていてもよい)C1-C4アルコキシC1-C4アルキル基、1-3個のRgで置換されていてもよいC6-C10アリール基、1-3個のRhで置換されていてもよいC6-C10アリールC1-C3アルキル基、1-3個のRiで置換されていてもよい5-10員複素環基、1-3個のRjで置換されていてもよい5-10員複素環C1-C3アルキル基、またはC1-C9アシル基である。
このうち、C6-C10アリール基としては、好ましくはフェニル基またはナフチル基である。5-10員複素環基としては、好ましくはピリジル基、ピリダジル基、ピラジニル基、フリル基、チオフェニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、オキサジアゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾチアゾリル基、インドリル基、ベンゾピラジニル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾジオキソリル基、ジヒドロベンゾジオキシニル基、クロマニル基、インダニル基、またはテトラヒドロナフチル基である。アリールアルキル基としては、好ましくはベンジル基またはナフチルメチル基である。複素環アルキル基としては、好ましくはピリジルメチル基、チオフェニルメチル基、オキサゾリルメチル基、またはチアゾリルメチル基である。
RgおよびRiとしては、好ましくはハロゲン、ヒドロキシ基、C1-C3ジアルキルアミノ基、(ハロゲン、ヒドロキシ基、もしくはフェノキシ基で置換されていてもよい)C1-C6アルキル基、ハロゲンで置換されていてもよいC1-C6アルコキシ基、ハロゲンで置換されていてもよいC1-C4アルコキシC1-C4アルキル基、シアノ基、ハロゲンで置換されていてもよいC1-C4アルキルスルフィニル基、ハロゲンで置換されていてもよいC1-C4アルキルスルホニル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、またはピリジルメトキシ基である。
RhおよびRjとしては、好ましくはハロゲン、ヒドロキシ基、ハロゲンもしくはヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-C6アルキル基、ハロゲンで置換されていてもよいC1-C6アルコキシ基、ハロゲンで置換されていてもよいC1-C4アルコキシC1-C4アルキル基、またはシアノ基である。
R4は、好ましくは水素原子、ハロゲン、またはC1-C4アルキル基であるが、より好ましくは水素原子である。
R5は、好ましくは水素原子である。
すなわち、Xが硫黄原子または酸素原子であり、
ZがZ1であり、
AがC6-C12アリール基であり、
nが1であり、
Raが、ハロゲン、ヒドロキシ基、(ハロゲン、ヒドロキシ基、フェノキシ基、もしくはベンジルオキシ基で置換されていてもよい)C1-C6アルキル基、ハロゲンで置換されていてもよいC3-C8シクロアルキル基、(ハロゲン、ヒドロキシ基、カルボキシ基、C1-C4アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、C1-C4アルコキシ基、もしくはベンジルオキシ基で置換されていてもよい)C1-C6アルコキシ基、ハロゲンで置換されていてもよいC3-C8シクロアルコキシ基、(ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、C1-C4アルコキシ基、もしくはベンジルオキシ基で置換されていてもよい)C1-C4アルコキシC1-C4アルキル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、C1-C6アシル基、C1-C4アルコキシカルボニル基、アミノ基、C1-C6モノアルキルアミノ基、C1-C6ジアルキルアミノ基、C1-C4アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、(ハロゲン、シアノ基、ハロゲンで置換されていてもよいC1-C4アルキル基、もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよい)C6-C12アリール基、ハロゲンで置換されていてもよい3-12員複素環基、ハロゲンで置換されていてもよいC1-C6アルキル基で置換されていてもよいスルファニル基、ハロゲンで置換されていてもよいC1-C6アルキルスルフィニル基、ハロゲンで置換されていてもよいC1-C6アルキルスルホニル基、またはペンタフルオロスルファニル基であり、
R1が、(ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、C1-C4アルコキシカルボニル基、アミノ基、C1-C6モノアルキルアミノ基、C1-C6ジアルキルアミノ基、もしくはC1-C6アルキルスルホニル基で置換されていてもよい)C1-C9アルキル基、または(ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、もしくはC1-C4アルコキシ基で置換されていてもよい)C1-C6アルコキシC1-C6アルキル基であり、
R2が、水素原子、ハロゲン、(ハロゲン、ヒドロキシ基、もしくはシアノ基で置換されていてもよい)C1-C6アルキル基、またはハロゲンで置換されていてもよいC3-C8シクロアルキル基であり、
R3が、水素原子、ハロゲン、(ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ハロゲンもしくはヒドロキシ基で置換されていてもよいC3-C8シクロアルキル基、ハロゲンもしくはヒドロキシ基で置換されていてもよいC3-C8シクロアルコキシ基、フェニル基で置換されていてもよいC1-C4アルコキシ基、C1-C4アルコキシカルボニル基、アミノ基、C1-C6モノアルキルアミノ基、C1-C6ジアルキルアミノ基、C1-C6アルキルスルホニル基、フェノキシ基、またはC1-C4アルキル基もしくはフェニル基で置換されたシリル基で置換されていてもよい)C1-C12アルキル基、(ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ハロゲンもしくはヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-C4アルキル基、ハロゲンもしくはヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-C4アルコキシ基、C1-C4アルコキシカルボニル基、アミノ基、C1-C6モノアルキルアミノ基、C1-C6ジアルキルアミノ基、またはC1-C6アルキルスルホニル基で置換されていてもよい)C3-C8シクロアルキル基、(ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、もしくはC1-C4アルコキシ基で置換されていてもよい)C1-C6アルコキシC1-C6アルキル基、(ハロゲン、ヒドロキシ基、もしくはシアノ基で置換されていてもよい)C2-C9アルケニル基、ハロゲンもしくはシアノ基で置換されていてもよいC2-C9アルキニル基、(ハロゲン、ヒドロキシ基、もしくはシアノ基で置換されていてもよい)C3-C8シクロアルケニル基、1-5個のRgで置換されていてもよいC6-C12アリール基、1-5個のRhで置換されていてもよいC6-C12アリールC1-C6アルキル基、1-5個のRiで置換されていてもよい3-12員複素環基、1-5個のRjで置換されていてもよい3-12員複素環C1-C6アルキル基、(ハロゲン、ヒドロキシ基、もしくはシアノ基で置換されていてもよい)C1-C9アシル基、C3-C8シクロアルキルカルボニル基、ベンゾイル基、C5-C12スピロアルキル基、アダマンチル基、1-3個のC1-C4アルキル基もしくはフェニル基で置換されたシリル基、またはR30であり、
R4およびR5が水素原子であり、
Rg、Rh、Ri、およびRjが、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、C1-C6モノアルキルアミノ基、C1-C6ジアルキルアミノ基、アセトアミド基、(ハロゲン、ヒドロキシ基、フェノキシ基、もしくはベンジルオキシ基で置換されていてもよい)C1-C6アルキル基、C3-C8シクロアルキル基、(ハロゲン、ヒドロキシ基、もしくはシアノ基で置換されていてもよい)C2-C6アルケニル基、ハロゲンもしくはシアノ基で置換されていてもよいC2-C6アルキニル基、(ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-C4アルコキシ基、アミノ基、C1-C6モノアルキルアミノ基、C1-C6ジアルキルアミノ基、C6-C10アリール基、もしくはオキソ基で置換されていてもよい3-10員複素環基で置換されていてもよい)C1-C6アルコキシ基、(ハロゲン、フェニル基、フェノキシ基、もしくはベンジルオキシ基で置換されていてもよい)C1-C6アルコキシC1-C6アルキル基、C3-C8シクロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、カルボキシ基、スルファニル基、ハロゲンで置換されていてもよいC1-C6アルキルスルファニル基、ハロゲンで置換されていてもよいC1-C6アルキルスルフィニル基、C1-C4アルキル基で置換されていてもよいフェニルスルホニル基、ハロゲンで置換されていてもよいC1-C6アルキルスルホニル基、C1-C6アシル基、C1-C4アルコキシカルボニル基、(ハロゲン、シアノ基、トリフルオロメチル基、もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよい)フェニル基、ハロゲンもしくはオキソ基で置換されていてもよい3-12員複素環基、フェノキシ基、C6-C12アリールC1-C6アルコキシ基、3-12員複素環C1-C6アルコキシ基、またはR30-CH2-O-で表される基である化合物群である。
LCMSの結果については、以下に示す装置および分析条件により観測された各化合物の[M+H]+の値(分子量実測値:すなわち化合物の分子質量[M]にプロトン[H]+が付加した実測値)、および保持時間を示す。[Br]と記載のものについては、臭素原子の同位体であるM+2由来のピークが強く観測されたことを示す。装置:WATERSACQUITY UPLC/MSカラム:ACQUITY UPLC_R BEH C18 2.1*50mm 1.7μmUV:PDA検出(254nm)カラム温度:40℃サンプル濃度:0.5mg/mL(DMSO)[グラジエント条件]溶媒:A液;H2O/アセトニトリル=95/5(0.05%TFA)、B液;H2O/アセトニトリル=5/95(0.05%TFA)流速:0.6mL/分勾配:0.0分(A液/B液=98/2)、0.2分(A液/B液=98/2)、3.0分(A液/B液=0/100)、4.2分(A液/B液=0/100)、4.21分(A液/B液=98/2)、5.2分(A液/B液=98/2)
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.08 (1H, s), 7.99 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.72 (1H, t, J = 55.9 Hz).
(2)4-(ジフルオロメチル)ベンズアルデヒド(2.49g、16.0mmol)のエタノール(50mL)溶液を撹拌しながら0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(1.21g、31.9mmol)を加え、徐々に室温に戻しながら4時間撹拌した。溶媒を留去し、塩化アンモニウム水溶液を加えたのち酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することで[4-(ジフルオロメチル)フェニル]メタノール(2.30g、91%)が得られた。得られた化合物はこれ以上精製することなく次の反応に用いた。1H-NMR (CDCl3) δ: 7.51 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.65 (1H, t, J = 56.3 Hz), 4.76 (2H, s), 1.76 (1H, s).
(3)[4-(ジフルオロメチル)フェニル]メタノール(2.16g、13.7mmol)のジクロロメタン(40mL)溶液を撹拌しながら0℃に冷却し、三臭化リン(1.30mL、13.7mmol)を加え、徐々に室温に戻しながら4時間撹拌した。反応液に臭化ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで2回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することで1-(ブロモメチル)-4-(ジフルオロメチル)ベンゼン(1.67g、55%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.13 (1H, s), 7.72 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.51 (1H, t, J = 73.7 Hz), 5.13 (2H, s), 3.38 (3H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.91 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.55 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.47 (2H, s), 2.82 (2H, t, J = 6.6 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.35-7.26 (4H, m), 4.73 (2H, s), 4.50 (2H, s), 0.95 (9H, s), 0.10 (6H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.04 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.32 (1H, d, J = 10.7 Hz), 6.66 (1H, t, J = 56.1 Hz), 3.96 (3H, s).
(2)4-(ジフルオロメチル)-2-フルオロ安息香酸メチル(312mg、1.53mmol)をTHF(5mL)に溶解し、0℃で撹拌した。水素化リチウムアルミニウム(75.4mg、1.99mmol)を加え、室温に戻しながら3時間撹拌した。水(0.075mL)、5M水酸化ナトリウム水溶液(0.056mL)、水(0.25mL)をこの順に加え、固形物をグラスフィルターで濾過し、濾液の溶媒を留去することで(4-(ジフルオロメチル)-2-フルオロフェニル)メタノールを定量的に得た。1H-NMR (CDCl3) δ: 7.50 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.24 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.62 (1H, t, J = 56.1 Hz), 4.52 (2H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.27 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 6.54 (1H, t, J = 72.2 Hz).
(2)2-ブロモ-5-(ジフルオロメトキシ)ピリジン(1.28g、5.71mmol)をDMF(15mL)に溶解し、エタノール(15mL)、酢酸パラジウム(128mg、0.571mmol)、dppf(634mg、1.14mmol)、トリエチルアミン(1.59mL、11.4mmol)を加え、一酸化炭素雰囲気下50℃で14時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を分離し水で洗浄したのち硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去した後、カラムクロマトグラフィーで精製することで5-(ジフルオロメトキシ)ピコリン酸エチル(1.14g、5.20mmol、92%)を得た。これをメタノールに溶解し、0℃で撹拌した。水素化ジイソブチルアルミニウム-トルエン溶液(1.01M、15.5mL、15.6mmol)を0℃で加え、40分撹拌した。さらに水素化ホウ素ナトリウム(197mg、5.20mmol)とメタノール(2mL)を加えて0℃で30分間撹拌した。硫酸ナトリウム10水和物を加え、室温で1時間撹拌したのち、固形物を濾過した。濾液の溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することで目的の(5-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)メタノール(1.10g、97%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.44 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.54 (1H, t, J = 72.7 Hz), 4.77 (2H, d, J = 3.9 Hz), 3.43 (1H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.83-5.75 (1H, m), 4.99 (2H, dd, J = 19.8, 14.4 Hz), 2.56-2.48 (5H, m), 1.99-1.85 (2H, m), 1.75-1.57 (2H, m), 1.51-1.39 (2H, m).
(2)3-ビニルシクロヘプタン(0.27g、1.95mmol)をEtOH/THF=1:1(6.5mL)に溶解し、0℃に冷却し、撹拌した。この溶液に水素化ホウ素ナトリウム(96.1mg、2.54mmol)を加え、室温に戻し、1時間撹拌した。この反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去した後、カラムクロマトグラフィーで精製することで、アルコール体(0.24g、90%)を得た。得られたアルコール体(0.24g、1.76mmol)をDMFに溶解し、0℃にて撹拌した。この溶液にイミダゾール(0.44g、3.88mmol)とt-ブチルジメチルシリルクロライド(0.30g、1.97mmol)を加え、室温にて終夜撹拌した。この反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、n-ヘキサンで抽出した後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することでt-ブチルジメチルシリル((3-ビニルシクロヘプチル)オキシ)シラン(0.32g、73%)を得た。
(3)t-ブチルジメチルシリル((3-ビニルシクロヘプチル)オキシ)シラン(0.33g、1.28mmol)をTHF(4.3mL)に溶解し、N-メチルモルホリンN-オキシド(0.32g、2.82mmol)と四酸化オスミウムの2.5wt.%, 2-メチル-2-プロパノール溶液(0.51mL)を加え、室温にて終夜撹拌した。この反応溶液に亜硫酸ナトリウム水溶液、塩化アンモニウム水溶液を順に加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去した後に、得られた残渣をエタノール:水=1:1(10mL)に溶解し、過ヨウ素酸ナトリウム(0.69g、3.2mmol)を加え、室温にて2時間撹拌した。この反応溶液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をエタノール(4.3mL)に溶解し、0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(0.10g、2.6mmol)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、カラムクロマトグラフィーで精製することで、(cis-3-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘプチル)メタノール(0.11g、33%)および(trans-3-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘプチル)メタノール(0.12g、36%)をそれぞれ得た。シス体:1H-NMR (CDCl3) δ: 4.06-4.01 (1H, m), 3.42 (2H, d, J = 6.8 Hz), 1.99-1.08 (11H, m), 0.89 (9H, s), 0.04 (6H, s).トランス体:1H-NMR (CDCl3) δ: 3.83-3.80 (1H, m), 3.44 (2H, d, J = 6.3 Hz), 1.89-1.24 (11H, m), 0.89 (9H, s), 0.05 (6H, s).
(2)2M塩酸(5.5mL)とアセトニトリル(30mL)の混合液にNCS(10.7g、80.0mmol)を数回に分けて加えた。これにエタンチオ酸S-(3-メトキシプロピル)のアセトニトリル溶液(6.3mL)を20-25℃で滴下し、室温で1時間撹拌した。ジクロロメタン(70mL)と飽和食塩水(70mL)を加えて分液操作を行い、有機層を飽和食塩水で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去しヘキサン(100mL)で2回抽出し、再び溶媒を留去して塩化3-メトキシ-1-プロパンスルホニルを無色油状物質として得た。さらなる精製は実施せず、そのまま次の反応に用いた。1H-NMR (CDCl3) δ: 3.83-3.77 (2H, m), 3.54 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.36 (3H, s), 2.33-2.25 (2H, m).
(3)2,4-ジメトキシベンジルアミン(3.68g、22.0mmol)およびトリエチルアミン(2.23g、22.0mmol)をジクロロメタン(67mL)に溶解し、撹拌しながら塩化3-メトキシ-1-プロパンスルホニルのジクロロメタン溶液(7mL)を室温で滴下した。終夜撹拌を行い、飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)を加え、ジクロロメタンで2回抽出した。有機層を合わせ硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、カラムクロマトグラフィーで精製することでN-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]-3-メトキシ-1-プロパンスルホンアミド(4.98g、3段階82%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.16 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.48-6.42 (2H, m), 4.85 (1H, t, J = 6.3 Hz), 4.22 (2H, d, J = 6.3 Hz), 3.84 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.35 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.27 (3H, s), 2.97-2.91 (2H, m), 1.96-1.87 (2H, m).
(4)N-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]-3-メトキシ-1-プロパンスルホンアミド(4.98g、16.4mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解して撹拌し、TFA(20mL)を加えた。室温で5時間撹拌したのち、反応液にメタノール(200mL)を加えて固体を析出させた。固体をセライト濾過で除き、溶媒とTFAを留去して3-メトキシ-1-プロパンスルホンアミド(2.34g、93%)を油状物質として得た。1H-NMR (CDCl3) δ: 4.92 (2H, brs), 3.52 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.35 (3H, s), 3.27-3.21 (2H, m), 2.17-2.08 (2H, m).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.81 (3H, s), 2.68 (3H, s).
(1)(4-シアノフェニル)チオウレア(30.0g、169mmol)をエタノール(220mL)に溶解し、参考例10に記載の方法で合成した3-ブロモ-2-オキソ酪酸エチル(42.5g、203mmol)を加え、反応液を80℃で3時間撹拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧留去したのち、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し2-(4-シアノアニリノ)-5-メチル-チアゾール-4-カルボン酸エチル(44g、90%)を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO) δ: 10.74 (1H, s), 7.76 (4H, s), 4.27 (2H, q, J = 7.0 Hz), 2.60 (3H, s), 1.31 (3H, t, J = 7.0 Hz).
(2)2-(4-シアノアニリノ)-5-メチル-チアゾール-4-カルボン酸エチル(6.00g、20.9mmol)をDMF(50mL)に溶解し、0℃に冷却した。水素化ナトリウム(1.25g、31.3mmol)を加え0℃で20分間撹拌したのち、ベンジルブロミド(5.12mL、31.3mmol)反応液を加え、1時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することで2-(ベンジル(4-シアノフェニル)アミノ)-5-メチルチアゾール-4-カルボン酸エチル(5.99g、76%)を白色固体として得た。1H-NMR (CDCl3) δ: 7.55 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.32-7.24 (5H, m), 5.20 (2H, s), 4.35 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.61 (3H, s), 1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz).
(3)2-(ベンジル(4-シアノフェニル)アミノ)-5-メチルチアゾール-4-カルボン酸エチル(4.84g、12.8mmol)をTHF(40mL)-メタノール(40mL)混合溶媒に溶解し、2.5M水酸化ナトリウム水溶液(20mL、50mmol)を加え、室温で5時間撹拌した。反応液に水を加えて希釈したのち、6M塩酸(8.3mL、50mmol)を加えて中和した。酢酸エチルで3回抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄して2-(N-ベンジル-4-シアノ-アニリノ)-5-メチル-チアゾール-4-カルボン酸(3.72g、83%)を白色固体として得た。1H-NMR (CDCl3) δ: 7.65 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.36-7.30 (3H, m), 7.24-7.23 (2H, m), 5.16 (2H, s), 2.65 (3H, s).
(4)2-(N-ベンジル-4-シアノ-アニリノ)-5-メチル-チアゾール-4-カルボン酸(2.16g、22.7mmol)、メタンスルホンアミド(2.16g、22.7mmol)、DMAP(1.39g、11.4mmol)をジクロロメタン(50mL)に溶解し、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(4.35g、22.7mmol)を加え、室温で8時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することで2-(N-ベンジル-4-シアノ-アニリノ)-5-メチル-N-メチルスルホニル-チアゾール-4-カルボキサミド(3.00g、62%)を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.17 (1H, s), 7.81 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.32-7.20 (5H, m), 5.45 (2H, s), 3.32 (3H, s), 2.57 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.65 min.
Obs. Mass = 427.02 (M+H)+
(1)[2-(トリフルオロメチル)チアゾール-4-イル]メタノール (525mg、2.87mmol) をTHF(15mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.799mL、5.73mmol)を加え、0℃に冷却し、撹拌した。この溶液にメタンスルホニルクロリド(361mg、3.15mmol)を滴下し、2時間撹拌しながら室温まで昇温した。水を加え、酢酸エチルで抽出した後、溶媒を除去することでメタンスルホン酸[2-(トリフルオロメチル)チアゾール-4-イル]メチルの粗体を得た。これ以上の精製を行わずに次の反応に用いた。(2)2-(4-シアノアニリノ)-5-メチル-チアゾール-4-カルボン酸エチル(783mg、2.87mmol)を1,2-ジメトキシエタン(2.9mL)に溶解し、水素化ナトリウム(150mg、3.44mmol)を加え、室温で30分間撹拌したのち、メタンスルホン酸[2-(トリフルオロメチル)チアゾール-4-イル]メチル(749mg、2.87mmol)を加え、室温で5時間撹拌した。反応液に5M水酸化ナトリウム水溶液(1.72 mL、8.60mmol)を加え、40℃に加熱してさらに3時間反応させた。反応液を2M塩酸で中和し酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、2-[4-シアノ-N-[[2-(トリフルオロメチル)-4-イル]メチル]アニリノ]-5-メチル-チアゾール-4-カルボン酸(1.20g、99%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.73 (1H, s), 8.00 (1H, s), 7.85 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.39 (2H, s), 2.54 (3H, s).
(3)2-[4-シアノ-N-[[2-(トリフルオロメチル)-4-イル]メチル]アニリノ]-5-メチル-チアゾール-4-カルボン酸(1.20g、2.83mmol)に対して、実施例1(4)と同様の操作を行い、粗体(1.56g)を得た。これをエタノールから再結晶し、2-[4-シアノ-N-[[2-(トリフルオロメチル)チアゾール-4-イル]メチル]アニリノ]-5-メチル-N-メチルスルホニル-チアゾール-4-カルボキサミド(474mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.03 (1H, s), 7.88 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.63 (2H, s), 3.33 (3H, s), 2.57 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.33 min.
Obs. Mass = 501.88 (M+H)+
以下、実施例3から実施例202に記載の化合物は、実施例1または実施例2に記載の方法に従い、対応する出発原料、市販試薬、および/または参考例に記載の中間体を用い、必要に応じて適切な保護基による保護・脱保護を行うことで合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.13 (0.9H, s), 7.73 (2.0H, d, J = 8.8 Hz), 7.57 (2.0H, d, J = 8.8 Hz), 7.12 (1.0H, t, J = 7.8 Hz), 6.77 (1.1H, s), 6.74 (1.1H, d, J = 7.8 Hz), 6.71 (1.0H, d, J = 7.8 Hz), 5.33 (1.9H, s), 3.60 (3.0H, s), 3.24 (3.1H, s), 2.49 (3.0H, s).
UPLC保持時間 = 2.29 min.
Obs. Mass = 457.14 (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.24 (1H, s), 7.83 (2H, t, J = 4.4 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.35 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.18 (1H, t, J = 73.9 Hz), 7.15 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.11 (1H, s), 7.03 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.49 (2H, s), 3.33 (3H, s), 2.58 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.33 min.
Obs. Mass = 493.11 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.32 (1H, s), 7.67 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.33 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.26-7.25 (1H, m), 7.19-7.15 (2H, m), 6.58 (1H, t, J = 73.4 Hz), 5.21 (2H, s), 3.36 (3H, s), 2.65 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.35 min.
Obs. Mass = 493.15 (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.18 (1H, s), 7.81 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.24 (2H, m), 7.14 (2H, m), 5.44 (2H, s), 5.14 (1H, s), 4.43 (2H, s), 3.33 (3H, s), 2.57 (3H, s).
UPLC保持時間 = 1.95 min.
Obs. Mass = 457.10 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.19 (1H, s), 7.66 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.15 (2H, s), 3.35 (3H, s), 2.65 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.54 min.
Obs. Mass = 511.27 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.22(1H, s), 7.70-7.68 (3H, m), 7.57 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.46-7.39 (4H, m), 5.36 (2H, s), 3.36 (3H, s), 2.63 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.17 min.
Obs. Mass = 452.02 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.13 (1H, s), 7.68 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.61-7.58 (1H, m), 7.50-7.48 (3H, m), 7.40 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.19 (2H, s), 3.36 (3H, s), 2.66 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.16 min.
Obs. Mass = 451.98 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.11 (1H, s), 7.67 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.0 Hz), 5.21 (2H, s), 3.35 (3H, s), 2.66 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.16 min.
Obs. Mass = 452.02 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.22 (1H, s), 7.65 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.0 Hz), 5.09 (2H, s), 3.35 (3H, s), 2.64 (3H, s), 2.46 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.42 min.
Obs. Mass = 473.03 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.08 (1H, s), 7.93 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.46-7.42 (4H, m), 5.25 (2H, s), 3.35 (3H, s), 3.06 (3H, s), 2.66 (3H, s).
UPLC保持時間 = 1.97 min.
Obs. Mass = 505.00 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.29 (1H, s), 7.67 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.30-7.27 (1H, m), 7.24-7.20 (1H, m), 7.12-7.05 (2H, m), 5.17 (2H, s), 3.36 (3H, s), 2.64 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.32 min.
Obs. Mass = 444.98 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.18 (1H, s), 7.66 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.31 (1H, dd. J = 7.6, 6.0 Hz), 7.03-6.96 (2H, m), 6.92 (1H, d, J = 9.2 Hz), 5.14 (2H, s), 3.35 (3H, s), 2.66 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.34 min.
Obs. Mass = 445.06 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.21 (1H, s), 7.65 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.19 (2H, dd, J = 8.4, 5.2 Hz), 7.02 (2H, t, J = 8.4 Hz), 5.11 (2H, s), 3.36 (3H, s), 2.65 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.36 min.
Obs. Mass = 444.98 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.22 (1H, s), 7.64 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.21 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.09 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.02-6.99 (1H, m), 5.10 (2H, s), 3.35 (3H, s), 2.65 (3H, s), 2.32 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.42 min.
Obs. Mass = 441.01 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.22 (1H, s), 7.63 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.0 Hz), 5.10 (2H, s), 3.35 (3H, s), 2.64 (3H, s), 2.32 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.43 min.
Obs. Mass = 441.01 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.18 (1H, s), 7.66 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.28-7.27 (2H, m), 7.20 (1H, s), 7.12-7.11 (1H, m), 5.13 (2H, s), 3.35 (3H, s), 2.66 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.45 min.
Obs. Mass = 460.98 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.27 (1H, s), 7.70 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.4 Hz), 3.88 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.02-6.99 (1H, m), 3.37 (3H, s), 2.63 (3H, s), 2.20 (1H, quint, J = 7.6 Hz), 1.62-1.55 (6H, m), 1.26-1.19 (2H, m).
UPLC保持時間 = 2.53 min.
Obs. Mass = 419.09 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.26 (1H, s), 7.71 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.96 (1H, t, J = 7.2 Hz), 6.78 (2H, d, J = 8.0 Hz), 4.32 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.27 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.38 (3H, s), 2.63 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.39 min.
Obs. Mass = 457.02 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.33-7.31 (5H, m), 7.12 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.00 (2H, s), 3.81(3H, s), 3.36 (3H, s), 2.57 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.49 min.
Obs. Mass = 432.09 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.42 (1H, brs), 7.31-7.24 (5H, m), 7.10 (2H, dd, J = 6.9, 2.1 Hz), 6.92 (2H, dd, J = 6.9, 2.1 Hz), 5.00 (2H, s), 4.12-4.09(2H, m), 3.77-3.74 (2H, m), 3.46 (3H, s), 3.37 (3H, s), 2.57 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.40 min.
Obs. Mass = 476.11 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.20 (1H, s), 7.65 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.11 (2H, s), 3.35 (3H, s), 2.66 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.46 min.
Obs. Mass = 460.90 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.18 (1H, s), 7.67 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.56 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.49-7.40 (5H, m), 5.21 (2H, s), 3.35 (3H, s), 2.66 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.44 min.
Obs. Mass = 495.00 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.26 (1H, s), 7.84-7.76 (3H, m), 7.65-7.63 (3H, m), 7.49-7.46 (4H, m), 7.35 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.30 (2H, s), 3.33 (3H, s), 2.64 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.50 min.
Obs. Mass = 477.03 (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.95 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.56-7.53 (4H, m), 7.25 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 1.7, 0.7 Hz), 5.32 (2H, s), 2.80 (3H, s), 2.54 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.35 min.
Obs. Mass = 467.07 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.36 (1H, brs), 7.39 (2H, d, J = 4.0 Hz), 7.32-7.20 (7H, m), 4.98 (2H, s), 3.37 (3H, s), 2.59 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.63 min.
Obs. Mass = 486.03 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.35 (1H, brs), 7.32-7.17 (7H, m), 7.07 (2H, t, J = 8.4 Hz), 5.02 (2H, s), 3.36 (3H, s), 2.59 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.53 min.
Obs. Mass = 420.09 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.30 (1H, brs), 7.34-7.24 (6H, m), 7.02-6.99 (3H, m), 5.08 (2H, s), 3.35 (3H, s), 2.61 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.51 min.
Obs. Mass = 420.05 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.35 (1H, brs), 7.34-7.26 (6H, m), 7.21-7.11 (3H, m), 5.00 (2H, s), 3.36 (3H, s), 2.59 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.48 min.
Obs. Mass = 420.05 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.33 (1H, brs), 7.37-7.17 (9H, m), 5.04 (2H, s), 3.36 (3H, s), 2.59 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.68 min.
Obs. Mass = 436.05 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.29 (1H, brs), 7.35-7.25 (8H, m), 7.19-7.16 (1H, m), 5.07 (2H, s), 3.35 (3H, s), 2.61 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.64 min.
Obs. Mass = 436.05 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.41 (1H, brs), 7.53 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.35-7.22 (7H, m), 7.09 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 4.99 (2H, brs), 3.37 (3H, s), 2.58 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.58 min.
Obs. Mass = 436.01 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.30 (1H, brs), 7.33-7.21 (9H, m), 5.06 (2H, s), 3.36 (3H, s), 2.60 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.72 min.
Obs. Mass = 486.03 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.28 (1H, brs), 7.41 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.33-7.12 (8H, m), 5.08 (2H, s), 3.35 (3H, s), 2.62 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.69 min.
Obs. Mass = 486.07 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.35 (1H, brs), 7.29-7.26 (5H, m), 7.13 (1H, dt, J = 8.8, 5.6 Hz), 6.97-6.83 (2H, m), 4.97 (2H, s), 3.37 (3H, s), 2.60 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.52 min.
Obs. Mass = 438.05 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.27 (1H, brs), 7.46-7.29 (7H, m), 7.12 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 6.97-6.83 (2H, m), 5.05 (2H, s), 3.36 (3H, s), 2.62 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.80 min.
Obs. Mass = 469.99 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.39 (1H, brs), 7.42-7.26 (10H, m), 7.13 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.96 (2H, d, J = 9.2 Hz), 5.05 (2H, s), 5.00 (2H, s), 3.36 (3H, s), 2.57 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.80 min.
Obs. Mass = 508.12 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.23 (1H, s), 7.74 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.87 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.39 (3H, s), 2.65 (3H, s), 2.11-2.05 (2H, m), 1.78-1.66 (5H, m), 1.37-1.34 (2H, m).
UPLC保持時間 = 2.38 min.
Obs. Mass = 469.11 (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.16 (1H, s), 7.84 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7.75 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7.33 (1H, s), 5.39 (2H, s), 3.32 (3H, s), 2.60 (3H, s), 2.57 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.03 min.
Obs. Mass = 448.06 (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.24 (1H, s), 7.82 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.36-6.99 (5H, m), 5.46 (2H, s), 3.34 (3H, s), 2.57 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.37 min.
Obs. Mass = 492.95 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.30 (1H, brs), 8.65 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.88 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.43-7.40 (2H, m), 5.35 (2H, s), 3.33 (3H, s), 2.63 (3H, s).
UPLC保持時間 = 1.56 min.
Obs. Mass = 428.01 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.20 (1H, brs), 8.89 (1H, s), 8.67 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.73-7.67 (3H, m), 7.44 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.31 (2H, s), 3.37 (3H, s), 2.65 (3H, s).
UPLC保持時間 = 1.44 min.
Obs. Mass = 428.05 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.02 (1H, s), 8.75 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.57 (2H, d, J = 5.6 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.33 (2H, s), 3.34 (3H, s), 2.67 (3H, s).
UPLC保持時間 = 1.42 min.
Obs. Mass = 428.01 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.22 (1H, s), 7.67 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.23-7.22 (2H, m), 7.18-7.14 (1H, m), 7.11 (2H, d, J = 7.6 Hz), 5.13 (2H, s), 3.38 (3H, s), 2.68 (3H, s), 2.35 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.40 min.
Obs. Mass = 441.05 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.12 (1H, s), 7.67 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.0 Hz), 5.21 (2H, s), 3.34 (3H, s), 2.66 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.47 min.
Obs. Mass = 495.00 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.46 (1H, brs), 7.34-7.24 (6H, m), 7.08 (1H, dd, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.93-6.91 (1H, m), 4.95 (2H, s), 3.82 (3H, s), 3.37 (3H, s), 2.56 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.50 min.
Obs. Mass = 432.13 (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.33 (1H, brs), 7.36-6.989 (8H, m), 5.04 (2H, s), 3.37 (3H, s), 2.61 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.55 min.
Obs. Mass = 438.09 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.31 (1H, brs), 8.58 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.53 (1H, dd, J = 4.5, 1.2 Hz), 7.58 (1H, dt, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.34-7.56 (6H, m), 5.08 (2H, s), 3.36 (3H, s), 2.61 (3H, s).
UPLC保持時間 = 1.59 min.
Obs. Mass = 403.12 (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.22 (1H, s), 9.33 (1H, s), 8.10 (1H, s), 8.01 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.62 (2H, s), 3.33 (3H, s), 2.58 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.08 min.
Obs. Mass = 484.11 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.39 (1H, s), 7.78 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.71-7.68 (3H, m), 7.49 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.37-7.30 (2H, m), 7.14 (1H, s), 5.36 (2H, s), 3.38 (3H, s), 2.67 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.47 min.
Obs. Mass = 483.07 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.26 (1H, s), 7.63 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.31-7.21 (5H, m), 7.13 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.16 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.38 (3H, s), 3.00 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.64 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.43 min.
Obs. Mass = 441.05 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.49 (1H, brs), 8.99 (1H, dd, J = 4.2, 1.6 Hz), 8.23 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.54-7.47 (3H, m), 7.31-7.22 (5H, m), 5.29 (2H, s), 3.36 (3H, s), 2.51 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.17 min.
Obs. Mass = 453.14 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.34 (1H, s), 8.93 (1H, dd, J = 4.2, 1.8 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.07 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz), 7.72 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.4, 4.2 Hz), 7.36-7.24 (5H, m), 5.19 (2H, s), 3.36 (3H, s), 2.60 (3H, s).
UPLC保持時間 = 1.68 min.
Obs. Mass = 453.14 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.28 (1H, s), 9.03 (1H, s), 8.42 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.34 (1H, dd, J = 2.8, 1.6 Hz), 8.25 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.37-7.22 (4H, m), 5.63 (2H, s), 3.36 (3H, s), 2.76 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.13 min.
Obs. Mass = 404.12 (M+H)+
UPLC保持時間 = 2.58 min.
Obs. Mass = 527.01 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.17 (1H, s), 7.66 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.58 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.49 (1H, s), 7.44-7.36 (4H, m), 5.18 (2H, s), 3.35 (3H, s), 2.65 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.57 min.
Obs. Mass = 527.01 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.31 (1H, s), 7.62 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.34-7.23 (5H, m), 7.09 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.95 (1H, q, J = 7.2 Hz), 3.37 (3H, s), 2.58 (3H, s), 1.60 (3H, d, J = 7.2 Hz).
UPLC保持時間 = 2.42 min.
Obs. Mass = 441.05 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.20 (1H, s), 7.61 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.38-7.31 (8H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.81-6.79 (2H, m), 5.10 (2H, s), 5.03 (2H, s), 3.34 (3H, s), 2.65 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.58 min.
Obs. Mass = 533.09 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.33 (1H, s), 7.69 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.52 (3H, s), 3.37 (3H, s), 2.66 (3H, s).
UPLC保持時間 = 1.94 min.
Obs. Mass = 351.01 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.32 (1H, s), 8.55 (1H, s), 8.11 (1H, s), 7.71 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.33-7.28 (5H, m), 5.11 (2H, s), 3.36 (3H, s), 2.62 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.07 min.
Obs. Mass = 469.15 (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.91 (1H, s), 9.13 (1H, s), 7.78 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.58 (2H, d, J = 7.8 Hz), 4.15 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.28 (3H, s), 2.74 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.49 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.08 min.
Obs. Mass = 457.14 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.69 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.7 Hz), 4.85 (2H, s), 3.33 (3H, s), 2.61 (3H, s), 1.27 (9H, s).
UPLC保持時間 = 2.23 min.
Obs. Mass = 435.05 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.28 (1H, s), 7.69 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.4 Hz), 3.91 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.37 (3H, s), 2.64 (3H, s), 1.68-1.61 (2H, m), 1.41-1.32 (2H, m), 0.93 (3H, t, J = 7.2 Hz).
UPLC保持時間 = 2.38 min.
Obs. Mass = 393.07 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.28 (1H, s), 7.70 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.4 Hz), 3.84 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.37 (3H, s), 2.63 (3H, s), 1.66-1.61 (1H, m), 1.34 (4H, quint, J = 7.2 Hz), 0.86 (6H, t, J = 7.2 Hz).
UPLC保持時間 = 2.58 min.
Obs. Mass = 421.09 (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.79 (1H, s), 7.89 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.08 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.35 (3H, s), 2.57 (3H, s), 1.65-1.59 (1H, m), 1.47 (2H, q, J = 7.2 Hz), 0.88 (6H, d, J = 6.8 Hz).
UPLC保持時間 = 2.50 min.
Obs. Mass = 407.08 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.31 (1H, s), 7.71 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.4 Hz), 3.79 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.37 (3H, s), 2.63 (3H, s), 1.13-1.10 (1H, m), 0.52 (2H, dd, J = 13.2, 5.6 Hz), 0.16 (2H, q, J = 5.2 Hz).
UPLC保持時間 = 2.25 min.
Obs. Mass = 391.07 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.25 (1H, s), 7.95 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.60-7.53 (4H, m), 7.38-7.34 (3H, m), 7.26-7.25 (1H, m), 5.60 (2H, s), 3.34 (3H, s), 2.65 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.49 min.
Obs. Mass = 477.03 (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.73 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.23-7.15 (5H, m), 7.04 (1H, t, J = 53.2 Hz), 5.36 (2H, s), 2.49 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.48 min.
Obs. Mass = 463.10 (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.19 (1H, s), 7.86 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.66 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.41 (2H, q, J = 8.3 Hz), 7.23 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.48 (2H, s), 3.34 (3H, s), 2.56 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.47 min.
Obs. Mass = 479.03 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.33 (1H, s), 8.49 (1H, s), 8.11 (1H, s), 7.74 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.58-7.50 (2H, m), 7.36-7.27 (6H, m), 5.14 (2H, s), 3.36 (3H, s), 2.62 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.10 min.
Obs. Mass = 469.15 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.22 (1H, s), 7.68 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.69 (2H, s), 3.59-3.56 (2H, m), 3.45-3.43 (2H, m), 3.35 (3H, s), 2.62 (3H, s), 1.70-1.58 (6H, m).
UPLC保持時間 = 1.98 min.
Obs. Mass = 462.06 (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.90 (1H, s), 7.89 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.96 (2H, d, J = 7.6 Hz), 3.35 (3H, s), 2.55 (3H, s), 1.88 (1H, quint, J = 6.8 Hz), 0.89 (6H, d, J = 6.8 Hz).
UPLC保持時間 = 2.36 min.
Obs. Mass = 393.07 (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.80 (1H, s), 7.91 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.77 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.06 (2H, s), 3.35 (3H, s), 2.52 (3H, s), 0.86 (9H, s).
UPLC保持時間 = 2.44 min.
Obs. Mass = 407.08 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.28 (1H, s), 7.70 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.4 Hz), 3.90 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.37 (3H, s), 2.64 (3H, s), 1.67-1.62 (2H, m), 1.35-1.27 (6H, m), 0.87 (3H, t, J = 6.4 Hz).
UPLC保持時間 = 2.64 min.
Obs. Mass = 421.09 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.25 (1H, s), 7.70 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.4 Hz), 3.71 (2H, s), 3.37 (3H, s), 2.61 (3H, s), 1.93 (3H, s), 1.68-1.55 (6H, m), 1.47 (6H, s).
UPLC保持時間 = 2.87 min.
Obs. Mass = 485.11 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.35 (1H, s), 7.68 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.25-7.23 (1H, m), 6.93-6.89 (2H, m), 5.25 (2H, s), 3.38 (3H, s), 2.65 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.25 min.
Obs. Mass = 432.97 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.30 (1H, s), 7.69 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.4 Hz), 3.91 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.37 (3H, s), 2.65 (3H, s), 1.78-1.57 (9H, m), 1.11 (2H, brs).
UPLC保持時間 = 2.67 min.
Obs. Mass = 433.05 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.19 (1H, s), 7.67 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.44-7.29 (5H, m), 6.82 (1H, t, J = 56.2 Hz), 5.42 (2H, s), 3.33 (3H, s), 2.65 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.43 min.
Obs. Mass = 508.96 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.31 (1H, s), 7.66 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.22-7.19 (1H, m), 7.13-6.99 (3H, m), 4.19 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.39 (3H, s), 3.06 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.64 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.43 min.
Obs. Mass = 459.02 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.24 (1H, s), 7.65 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.11-7.07 (2H, m), 6.98 (2H, t, J = 8.4 Hz), 4.14 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.38 (3H, s), 2.97 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.64 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.45 min.
Obs. Mass = 459.06 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.20 (1H, s), 7.63 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.34-7.27 (3H, m), 7.12 (1H, t, J = 7.2 Hz), 6.99-6.89 (4H, m), 6.81 (1H, s), 5.12 (2H, s), 3.35 (3H, s), 2.65 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.58 min.
Obs. Mass = 519.04 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.25 (1H, s), 7.65 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.29-7.25 (3H, m), 6.94-6.90 (2H, m), 6.82 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.17 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.39 (3H, s), 3.01 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.64 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.42 min.
Obs. Mass = 459.02 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.33 (1H, s), 7.61 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.31-7.29 (3H, m), 7.18-7.16 (2H, m), 7.04 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.70 (1H, t, J = 7.8 Hz), 3.39 (3H, s), 2.58 (3H, s), 2.01 (2H, q, J = 7.6 Hz), 1.04 (3H, t, J = 7.2 Hz).
UPLC保持時間 = 2.53 min.
Obs. Mass = 455.06 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.26 (1H, s), 7.65 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.33-7.31 (1H, m), 7.08 (1H, s), 6.96 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.12 (2H, s), 3.36 (3H, s), 2.65 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.26 min.
Obs. Mass = 432.93 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.28 (1H, s), 7.67 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.37 (1H, s), 7.30 (1H, s), 6.28 (1H, s), 4.96 (2H, s), 3.37 (3H, s), 2.65 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.15 min.
Obs. Mass = 417.00 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.32 (1H, s), 7.69 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.37 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.33-6.31 (1H, m), 6.24 (1H, d, J = 3.2 Hz), 5.04 (2H, s), 3.37 (3H, s), 2.64 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.17 min.
Obs. Mass = 417.04 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.30 (1H, s), 7.81-7.74 (3H, m), 7.60 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.55 (1H, s), 7.47-7.44 (2H, m), 7.30-7.26 (3H, m), 4.26 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.37 (3H, s), 3.17 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.62 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.60 min.
Obs. Mass = 491.07 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.26 (1H, s), 7.70 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.4 Hz), 3.87 (1H, dd, J = 14.4, 6.8 Hz), 3.71 (1H, dd, J = 14.4, 8.0 Hz), 3.37 (3H, s), 2.63 (3H, s), 1.78-1.75 (1H, m), 1.45-1.40 (1H, m), 1.22-1.15 (1H, m), 0.91-0.87 (6H, m).
UPLC保持時間 = 2.48 min.
Obs. Mass = 407.08 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.29 (1H, s), 7.69 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.94-3.90 (2H, m), 3.36 (3H, s), 2.65 (3H, s), 1.62-1.58 (2H, m), 0.97 (9H, s).
UPLC保持時間 = 2.60 min.
Obs. Mass = 421.09 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.33 (1H, s), 7.32-7.23 (7H, m), 7.13 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.52 (1H, t, J = 73.5 Hz), 5.04 (2H, s), 3.36 (3H, s), 2.59 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.50 min.
Obs. Mass = 468.11 (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.19 (1H, s), 7.94 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.53 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.47 (1H, d, J = 6.3 Hz), 5.87 (2H, s), 3.33(3H, s), 2.59 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.23 min.
Obs. Mass = 469.11 (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.27 (1H, s), 7.84 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.64-7.61 (3H, m), 7.42-7.31 (4H, m), 5.64 (2H, s), 3.36 (3H, s), 2.58 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.33 min.
Obs. Mass = 477.07 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.17 (1H, s), 7.67 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.50 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.33 (2H, d, J = 7.8 Hz), 6.64 (1H, t, J = 56.3 Hz), 5.20 (2H, s), 3.36 (3H, s), 2.66 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.31 min.
Obs. Mass = 477.11 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.17 (1H, s), 7.87-7.85 (2H, m), 7.66 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.47-7.41 (4H, m), 5.21 (2H, s), 3.35 (3H, s), 2.65 (3H, s), 2.58 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.14 min.
Obs. Mass = 469.03 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.16 (1H, s), 7.67 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.77-6.72 (3H, m), 5.14 (2H, s), 3.36 (3H, s), 2.67 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.35 min.
Obs. Mass = 462.98 (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.25 (1H, s), 7.83 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.39-7.35 (2H, m), 7.14 (1H, brs), 5.45 (2H, s), 3.33 (3H, s), 2.57 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.37 min.
Obs. Mass = 462.90 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.20 (1H, s), 7.66 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.81-6.78 (2H, m), 6.70 (1H, d, J = 9.2 Hz), 5.10 (2H, s), 3.35 (3H, s), 2.66 (3H, s), 2.32 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.42 min.
Obs. Mass = 459.02 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.17 (1H, s), 7.68 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.04-7.02 (2H, m), 6.84 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.13 (2H, s), 3.36 (3H, s), 2.67 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.48 min.
Obs. Mass = 478.99 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.17 (1H, s), 7.67 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.42-7.39 (3H, m), 7.31 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.11 (2H, s), 3.36 (3H, s), 2.66 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.54 min.
Obs. Mass = 494.96 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.22 (1H, s), 7.66 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.37-7.33 (1H, m), 7.30-7.26 (3H, m), 5.21 (2H, s), 3.35 (3H, s), 2.64 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.50 min.
Obs. Mass = 511.00 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.24 (1H, s), 7.68 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.14-6.99 (3H, m), 5.20 (2H, s), 3.36 (3H, s), 2.64 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.37 min.
Obs. Mass = 463.02 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.25 (1H, s), 7.69 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.06 (1H, dt, J = 9.2, 4.4 Hz), 6.99-6.93 (1H, m), 6.92-6.87 (1H, m), 5.17 (2H, s), 3.36 (3H, s), 2.65 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.35 min.
Obs. Mass = 463.06 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.28 (1H, s), 7.68 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.22-7.18 (1H, m), 6.86-6.81 (2H, m), 5.13 (2H, s), 3.37 (3H, s), 2.64 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.35 min.
Obs. Mass = 463.02 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.24 (1H, s), 7.65 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.94 (1H, dt, J = 8.4, 2.8 Hz), 6.85-6.80 (2H, m), 5.11 (2H, s), 3.82 (3H, s), 3.35 (3H, s), 2.66 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.36 min.
Obs. Mass = 475.03 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.24 (1H, s), 7.68 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 8.8, 5.9 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.0, 2.7 Hz), 6.97 (1H, td, J = 8.2, 2.6 Hz), 5.21 (2H, s), 3.37 (3H, s), 2.66 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.49 min.
Obs. Mass = 478.99 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.23 (1H, s), 7.68 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.35 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.14 (1H, t, J = 6.4 Hz), 7.06 (1H, t, J = 8.0 Hz), 5.19 (2H, s), 3.36 (3H, s), 2.64 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.47 min.
Obs. Mass = 478.99 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.19 (1H, s), 7.67 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.8, 5.2 Hz), 6.99-6.91 (2H, m), 5.22 (2H, s), 3.35 (3H, s), 2.67 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.42 min.
Obs. Mass = 478.99 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.20 (1H, s), 7.70 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.91-6.85 (1H, m), 6.74-6.72 (1H, m), 5.22 (2H, s), 3.36 (3H, s), 2.66 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.40 min.
Obs. Mass = 481.03 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.24 (1H, s), 7.70 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.04 (1H, q, J = 8.4 Hz), 6.97 (1H, dt, J = 9.6, 6.4 Hz), 7.04 (1H, t, J = 9.2 Hz), 5.13 (2H, s), 3.37 (3H, s), 2.65 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.40 min.
Obs. Mass = 480.99 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.27 (1H, s), 7.68 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.88-6.84 (2H, m), 5.13 (2H, s), 3.98 (3H, s), 3.36 (3H, s), 2.64 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.36 min.
Obs. Mass = 493.03 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.26 (1H, s), 7.68 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.94 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.70 (1H, t, J = 8.0 Hz), 5.11 (2H, s), 3.87 (3H, s), 3.37 (3H, s), 2.63 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.34 min.
Obs. Mass = 493.03 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.15 (1H, s), 7.67 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.63 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.0 Hz), 5.19 (2H, s), 3.34 (3H, s), 2.66 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.60 min.
Obs. Mass = 527.01 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.16 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.80 (1H, s), 7.66 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 9.2, 1.2 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.35 (2H, s), 3.34 (3H, s), 2.66 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.25 min.
Obs. Mass = 485.03 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.20 (1H, s), 7.65 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.14 (1H, t, J = 7.6 Hz), 6.90 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.86 (1H, d, J = 10.4 Hz), 5.10 (2H, s), 3.35 (3H, s), 2.65 (3H, s), 2.24 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.44 min.
Obs. Mass = 459.02 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.16 (1H, s), 7.67 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.41-7.35 (3H, m), 7.01 (1H, d, J = 10.0 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.12 (2H, s), 3.36 (3H, s), 2.66 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.45 min.
Obs. Mass = 478.99 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.18 (1H, s), 7.68 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.27-7.25 (1H, m), 7.11 (2H, d, J = 6.8 Hz), 5.10 (2H, s), 3.36 (3H, s), 2.66 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.43 min.
Obs. Mass = 478.99 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.23 (1H, s), 7.64 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.89-6.88 (2H, m), 5.07 (2H, s), 3.80 (3H, s), 3.35 (3H, s), 2.65 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.50 min.
Obs. Mass = 490.99 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.20 (1H, s), 7.64 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.19-7.17 (3H, m), 5.09 (2H, s), 3.35 (3H, s), 2.64 (3H, s), 2.17 (3H, s).
UPLC保持時間 = 1.91 min.
Obs. Mass = 484.03 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.63 (1H, s), 7.70 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.4 Hz), 4.16 (1H, dd, J = 14.4, 9.6 Hz), 3.81-3.65 (4H, m), 3.48-3.43 (1H, m), 3.34 (3H, s), 2.64 (3H, s), 1.97-1.94 (1H, m), 1.81-1.78 (1H, m), 1.70-1.66 (1H, m), 1.49-1.42 (2H, m).
UPLC保持時間 = 2.13 min.
Obs. Mass = 435.05 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.98 (1H, brs), 8.71 (1H, dd, J = 5.4, 1.5 Hz), 8.66 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.08-8.03 (1H, m), 7.69-7.63 (2H, m), 7.56 (1H, dd, J = 7.8, 5.4 Hz), 7.42-7.37 (2H, m), 7.20 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.09 (2H, s), 4.82 (2H, s), 2.69 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.19 min.
Obs. Mass = 588.15 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.94 (1H, s), 8.64 (1H, dd, J = 4.9, 2.0 Hz), 8.57 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.83-7.78 (1H, m), 7.67-7.62 (2H, m), 7.40-7.33 (3H, m), 7.15-7.10 (2H, m), 7.01-6.94 (2H, m), 5.03 (2H, s), 4.76 (2H, s), 2.69 (3H, s).
UPLC保持時間 = 1.98 min.
Obs. Mass = 522.17 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.24 (1H, s), 7.65 (2H, dt, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.43 (2H, dt, J = 9.1, 2.2 Hz), 6.82 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.72 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.69 (1H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 5.04 (2H, s), 4.25 (4H, s), 3.37 (3H, s), 2.66 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.23 min.
Obs. Mass = 485.11 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.51 (1H, s), 7.71 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.30-7.23 (1H, m), 6.90 (2H, t, J = 8.0 Hz), 5.12 (2H, s), 3.37 (3H, s), 2.59 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.33 min.
Obs. Mass = 463.02 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.68 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.86 (2H, t, J = 6.8 Hz), 5.11 (2H, s), 3.36 (3H, s), 2.66 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.43 min.
Obs. Mass = 481.03 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.24 (1H, s), 7.70 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.25-7.22 (1H, m), 7.17 (1H, dd, J = 6.4, 2.4 Hz), 7.04 (1H, t, J = 9.2 Hz), 5.15 (2H, s), 3.36 (3H, s), 2.65 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.42 min.
Obs. Mass = 478.95 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.17 (1H, s), 7.67 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.81-6.74 (2H, m), 5.07 (2H, s), 3.98 (3H, s), 3.36 (3H, s), 2.66 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.35 min.
Obs. Mass = 492.99 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.25 (1H, s), 7.66 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.78-6.66 (3H, m), 5.96 (2H, s), 5.06 (2H, s), 3.37 (3H, s), 2.66 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.24 min.
Obs. Mass = 471.07 (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.23 (1H, s), 7.82 (2H, dd, J = 6.8, 2.0 Hz), 7.64 (2H, t, J = 4.6 Hz), 7.49 (2H, t, J = 4.1 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.3 Hz), 5.44 (2H, s), 3.33 (3H, s), 2.57 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.47 min.
Obs. Mass = 507.04[Br] (M+H)+
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.60 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.22 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.65 (1H, t, J = 6.8 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.4 Hz), 4.45 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.47 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.30 (3H, s), 2.30 (3H, s).
UPLC保持時間 = 1.30 min.
Obs. Mass = 442.02 (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.95 (1H, s), 7.87 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.32 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.94-6.92 (2H, m), 4.33 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.36 (3H, s), 3.18 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.56 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.37 min.
Obs. Mass = 446.94 (M+H)+
1H-NMR (CD3OD) δ: 7.72 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.31-7.28 (1H, m), 7.06 (1H, s), 6.97 (1H, d, J = 4.8 Hz), 4.29 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.34 (3H, s), 3.06 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.60 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.37 min.
Obs. Mass = 446.98 (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.02 (1H, s), 7.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.33 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.37 (3H, s), 2.95 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.56 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.54 min.
Obs. Mass = 474.99 (M+H)+
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.52 (1H, s), 8.48 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.09 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.77 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.62-7.58 (1H, m), 7.54 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.43 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.35 (3H, s), 3.18 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.59 (3H, s).
UPLC保持時間 = 1.47 min.
Obs. Mass = 442.02 (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.99 (1H, s), 7.85 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.14 (1H, s), 4.39 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.36 (3H, s), 3.04 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.56 (3H, s), 2.54 (3H, s).
UPLC保持時間 = 1.93 min.
Obs. Mass = 461.98 (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.00 (1H, s), 8.79 (1H, s), 7.87 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.29 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.36 (3H, s), 3.18 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.56 (3H, s), 2.25 (3H, s).
UPLC保持時間 = 1.80 min.
Obs. Mass = 461.98 (M+H)+
1H-NMR (CD3OD) δ: 7.61 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.4 Hz), 4.36 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.65 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.47 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.09 (3H, s), 2.33 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.28 (3H, s), 2.05-2.00 (2H, m).
UPLC保持時間 = 1.41 min.
Obs. Mass = 448.02 (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.25 (1H, s), 7.83 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7.66-7.64 (3H, m), 7.50 (1H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.44 (2H, s), 4.48 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.33 (3H, s), 2.74 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.57 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.12 min.
Obs. Mass = 497.00 (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.11 (1H, s), 7.86 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.58 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.35 (1H, s), 7.28-7.21 (3H, m), 4.36-4.34 (2H, m), 3.36 (3H, s), 2.99-2.96 (2H, m), 2.56 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.52 min.
Obs. Mass = 474.99 (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.79 (1H, s), 7.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.39-7.37 (2H, m), 7.27-7.22 (2H, m), 4.32 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.37 (3H, s), 3.11 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.56 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.53 min.
Obs. Mass = 474.99 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.25 (1H, s), 7.67 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.53-7.52 (4H, m), 7.47 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.12 (2H, t, J = 8.5 Hz), 5.19 (2H, s), 3.36 (3H, s), 2.66 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.62 min.
Obs. Mass = 521.04 (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.94 (1H, brs), 8.15 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.70-7.67 (1H, m), 7.29 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.11-6.99 (5H, m), 5.05 (2H, s), 3.12 (3H, s), 2.29 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.45 min.
Obs. Mass = 506.92[Br] (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.34 (1H, s), 7.34-7.26 (3H, m), 7.10-7.06 (2H, m), 7.03-6.94 (2H, m), 6.90-6.84 (1H, m), 4.47 (2H, s), 3.59 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.37 (3H, s), 2.89 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.66 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.78 min.
Obs. Mass = 481.99 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.34 (1H, s), 7.32-7.25 (4H, m), 7.16-7.03 (4H, m), 4.44 (2H, s), 3.59 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.37 (3H, s), 2.89 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.66 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.89 min.
Obs. Mass = 497.92 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.33 (1H, s), 7.37 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.30-7.25 (2H, m), 7.19-7.01 (5H, m), 4.49 (2H, s), 3.59 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.37 (3H, s), 2.89 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.67 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.93 min.
Obs. Mass = 547.93 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.31-7.26 (2H, m), 7.15-7.10 (2H, m), 3.54-3.32 (8H, m), 2.89 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.64 (3H, s), 2.00-1.56 (6H, m), 1.27-0.98 (5H, m).
UPLC保持時間 = 2.69 min.
Obs. Mass = 500.04 (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.17 (1H, s), 9.04 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.55 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.10 (1H, t, J = 7.1 Hz), 7.73 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.46-7.40 (5H, m), 5.77 (2H, s), 3.69 (2H, q, J = 6.2 Hz), 3.33 (3H, s), 3.10 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.49 (3H, s).
UPLC保持時間 = 1.32 min.
Obs. Mass = 431.09 (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.86 (1H, s), 7.36-7.24 (7H, m), 7.08 (1H, s), 4.66 (2H, s), 3.65 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.33 (3H, s), 2.89 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.53 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.65 min.
Obs. Mass = 466.14 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.35 (1H, s), 7.34-7.20 (5H, m), 7.08-6.97 (4H, m), 4.87 (1H, d, J = 15.1 Hz), 4.64 (1H, d, J = 15.1 Hz), 3.35 (3H, s), 2.76-2.71 (1H, m), 2.64 (3H, s), 2.31-2.25 (1H, m), 1.51-1.44 (1H, m), 1.36-1.29 (1H, m).
UPLC保持時間 = 2.68 min.
Obs. Mass = 460.18 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.32 (1H, s), 7.34-7.16 (7H, m), 7.08-7.02 (2H, m), 4.87 (1H, d, J = 15.1 Hz), 4.64 (1H, d, J = 15.1 Hz), 3.35 (3H, s), 2.77-2.72 (1H, m), 2.64 (3H, s), 2.32-2.24 (1H, m), 1.50-1.43 (1H, m), 1.36-1.29 (1H, m).
UPLC保持時間 = 2.80 min.
Obs. Mass = 476.11 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.36 (1H, s), 7.32-7.27 (2H, m), 7.07-7.02 (2H, m), 4.27 (2H, s), 3.44-3.37 (5H, m), 2.83 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.69 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.14 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.46 min.
Obs. Mass = 483.11 (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.08 (1H, s), 8.47 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 7.75 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.45 (2H, s), 3.25 (3H, s), 2.49 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.19 min.
Obs. Mass = 462.10 (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.13 (1H, s), 8.62 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.50 (2H, s), 3.32 (3H, s), 2.57 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.22 min.
Obs. Mass = 506.08 (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.27 (1H, s), 8.75 (1H, s), 7.99 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.86-7.84 (3H, m), 7.70 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.64 (2H, s), 3.34 (3H, s), 2.58 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.21 min.
Obs. Mass = 496.11 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.14 (1H, s), 7.69 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.14 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.02 (1H, d, J = 10.7 Hz), 6.86 (1H, t, J = 55.1 Hz), 5.20 (2H, s), 3.36 (3H, s), 2.67 (3H, d, J = 1.0 Hz).
UPLC保持時間 = 2.32 min.
Obs. Mass = 495.11 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.23 (1H, s), 7.70 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.34 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.28 (1H, s), 6.62 (1H, t, J = 56.3 Hz), 5.22 (2H, s), 3.36 (3H, s), 2.65 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.32 min.
Obs. Mass = 495.07 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.10 (1H, s), 7.70-7.65 (2H, m), 7.45-7.40 (2H, m), 7.29-7.25 (2H, m), 7.19 (2H, d, J = 8.3 Hz), 5.16 (2H, s), 3.64-3.57 (2H, m), 3.49 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.32 (3H, s), 2.65 (3H, s), 2.16-2.07 (2H, m).
UPLC保持時間 = 2.58 min.
Obs. Mass = 569.21 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.30 (1H, s), 8.52 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.3 Hz), 4.57 (2H, s), 3.68 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.36 (3H, s), 2.93 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.64 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.66 min.
Obs. Mass = 499.04 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.36 (1H, s), 7.19-7.00 (8H, m), 6.49 (1H, t, J = 73.9 Hz), 4.46 (2H, s), 3.57 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.37 (3H, s), 2.88 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.65 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.64 min.
Obs. Mass = 514.12 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.38 (1H, s), 7.38-7.28 (3H, m), 7.19 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.49 (1H, t, J = 73.9 Hz), 4.49 (2H, s), 3.59 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.37 (3H, s), 2.89 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.65 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.65 min.
Obs. Mass = 496.12 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.24 (1H, s), 7.30 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.3 Hz), 4.65 (2H, s), 3.66 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.36 (3H, s), 2.94 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.66 (3H, s), 2.13-2.04 (1H, m), 1.11-0.99 (4H, m).
UPLC保持時間 = 2.56 min.
Obs. Mass = 496.12 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.26 (1H, s), 7.19 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.50 (1H, t, J = 73.9 Hz), 4.67 (2H, s), 3.66 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.36 (3H, s), 2.96 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.66 (3H, s), 2.13-2.04 (1H, m), 1.11-0.99 (4H, m).
UPLC保持時間 = 2.43 min.
Obs. Mass = 528.17 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.07 (1H, s), 8.53 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.71-7.65 (3H, m), 7.62-7.57 (2H, m), 7.27 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.19 (2H, s), 3.62-3.56 (2H, m), 3.49 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.32 (3H, s), 2.63 (3H, s), 2.14-2.06 (2H, m).
UPLC保持時間 = 2.34 min.
Obs. Mass = 520.12 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.04 (1H, s), 8.64 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 7.73-7.67 (3H, m), 7.45-7.40 (2H, m), 5.28 (2H, s), 3.64-3.58 (2H, m), 3.49 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.32 (3H, s), 2.65 (3H, s), 2.15-2.07 (2H, m).
UPLC保持時間 = 2.34 min.
Obs. Mass = 554.18 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.09 (1H, s), 7.69-7.64 (2H, m), 7.45-7.40 (2H, m), 7.24 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.51 (1H, t, J = 73.7 Hz), 5.13 (2H, s), 3.63-3.58 (2H, m), 3.49 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.32 (3H, s), 2.65 (3H, s), 2.16-2.08 (2H, m).
UPLC保持時間 = 2.44 min.
Obs. Mass = 551.17 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.09 (1H, s), 7.69-7.64 (2H, m), 7.44-7.39 (2H, m), 7.34-7.29 (2H, m), 7.17 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.12 (2H, s), 3.63-3.58 (2H, m), 3.49 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.32 (3H, s), 2.65 (3H, s), 2.16-2.07 (2H, m).
UPLC保持時間 = 2.54 min.
Obs. Mass = 519.12 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.13 (1H, s), 7.70 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.15 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.09 (1H, d, J = 10.7 Hz), 5.22 (2H, s), 3.36 (3H, s), 2.68 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.48 min.
Obs. Mass = 513.12 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.36 (1H, s), 8.38 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.75-7.67 (4H, m), 7.52 (1H, dd, J = 9.3, 2.0 Hz), 5.21 (2H, s), 3.36 (3H, s), 2.61 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.32 min.
Obs. Mass = 480.07 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.25 (1H, s), 8.38 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.75-7.67 (4H, m), 7.52 (1H, dd, J = 9.3, 2.0 Hz), 5.20 (2H, d, J = 1.5 Hz), 3.63-3.57 (2H, m), 3.50 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.33 (3H, s), 2.60 (3H, s), 2.17-2.08 (2H, m).
UPLC保持時間 = 2.44 min.
Obs. Mass = 538.13 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.27 (1H, s), 8.68 (1H, s), 7.75-7.64 (5H, m), 5.31 (2H, s), 3.35 (3H, s), 2.62 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.38 min.
Obs. Mass = 514.08 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.18 (1H, s), 8.68 (1H, s), 7.76-7.65 (5H, m), 5.30 (2H, s), 3.62-3.56 (2H, m), 3.49 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.32 (3H, s), 2.61 (3H, s), 2.15-2.06 (2H, m).
UPLC保持時間 = 2.48 min.
Obs. Mass = 572.22 (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.25 (1H, s), 7.84 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.29 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.19 (2H, m), 7.15 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.48 (2H, s), 3.33 (3H, s), 2.57 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.35 min.
Obs. Mass = 511.12 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.68 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.47-7.38 (4H, m), 7.18 (1H, t, J = 9.2 Hz), 5.17 (2H, s), 3.35 (3H, s), 2.65 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.47 min.
Obs. Mass = 512.96 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.88 (1H, d, J = 4.0 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.63 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.53-7.47 (3H, m), 7.38 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.89 (2H, s), 3.31 (3H, s), 2.67 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.27 min.
Obs. Mass = 495.96 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.05 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.58 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.65-7.61 (3H, m), 7.57-7.51 (3H, m), 7.21 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.81 (2H, s), 3.32 (3H, s), 2.66 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.36 min.
Obs. Mass = 496.00 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.66 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.24-7.20 (1H, m), 6.92-6.88 (2H, m), 6.54 (1H, t, J = 72.8 Hz), 5.14 (2H, s), 3.35 (3H, s), 2.64 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.40 min.
Obs. Mass = 510.96 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.22 (1H, s), 7.66 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8.0, 2.4 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.4, 5.6 Hz), 6.99 (1H, dt, J = 8.0, 2.4 Hz), 5.17 (2H, s), 3.35 (3H, s), 2.65 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.49 min.
Obs. Mass = 524.89[Br] (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.69 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.28-7.26 (1H, m), 7.00-6.98 (2H, m), 5.16 (2H, s), 3.35 (3H, s), 2.64 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.55 min.
Obs. Mass = 529.26 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.30 (1H, s), 8.34 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 7.6, 2.4 Hz), 5.29 (2H, s), 3.33 (3H, s), 2.63 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.30 min.
Obs. Mass = 480.20 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.28 (1H, s), 8.40 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.75 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.28 (2H, s), 3.33 (3H, s), 2.61 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.43 min.
Obs. Mass = 496.17 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.16 (1H, s), 7.67 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.52 (1H, t, J = 7.6Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.99 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.12 (2H, s), 3.36 (3H, s), 2.66 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.47 min.
Obs. Mass = 522.89 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.80 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.71-7.68 (3H, m), 7.44 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.31 (2H, s), 3.36 (3H, s), 2.64 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.37 min.
Obs. Mass = 530.18 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.20 (1H, s), 7.66 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.17 (2H, s), 3.35 (3H, s), 2.65 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.63 min.
Obs. Mass = 541.14[Br] (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.70 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.65 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.33 (2H, s), 3.36 (3H, s), 2.64 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.34 min.
Obs. Mass = 486.24 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.24 (1H, s), 7.68 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.28-7.25 (2H, m), 7.10 (1H, t, J = 8.0 Hz), 5.12 (2H, s), 3.36 (3H, s), 2.64 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.51 min.
Obs. Mass = 524.85[Br] (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.19 (1H, s), 8.77 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.51 (1H, s), 7.48 (1H, d, J = 5.2 Hz), 5.33 (2H, s), 3.33 (3H, s), 2.64 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.25 min.
Obs. Mass = 496.25 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.12 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.72 (3H, m), 7.64 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.30 (2H, s), 3.36 (3H, s), 2.68 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.34 min.
Obs. Mass = 520.12 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.06 (1H, s), 8.63 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.17 (2H, s), 3.62-3.56 (2H, m), 3.49 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.32 (3H, s), 2.63 (3H, s), 2.15-2.06 (2H, m).
UPLC保持時間 = 2.37 min.
Obs. Mass = 566.10[Br] (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.06 (1H, s), 7.72-7.66 (2H, m), 7.45-7.40 (2H, m), 7.33 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 6.54 (1H, t, J = 73.2 Hz), 5.12 (2H, s), 3.64-3.58 (2H, m), 3.49 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.32 (3H, s), 2.66 (3H, s), 2.17-2.07 (2H, m).
UPLC保持時間 = 2.51 min.
Obs. Mass = 585.15 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.07 (1H, s), 7.71-7.66 (2H, m), 7.45-7.39 (3H, m), 7.33 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 5.11 (2H, s), 3.64-3.58 (2H, m), 3.49 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.32 (3H, s), 2.66 (3H, s), 2.16-2.08 (2H, m).
UPLC保持時間 = 2.63 min.
Obs. Mass = 553.10 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.09 (1H, s), 7.69-7.64 (2H, m), 7.47 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.10 (2H, s), 3.64-3.58 (2H, m), 3.49 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.32 (3H, s), 2.65 (3H, s), 2.16-2.07 (2H, m).
UPLC保持時間 = 2.57 min.
Obs. Mass = 563.10 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.13 (1H, s), 7.70-7.65 (2H, m), 7.45-7.40 (2H, m), 7.23 (1H, dd, J = 8.3, 5.9 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 6.96 (1H, td, J = 8.3, 2.4 Hz), 5.20 (2H, s), 3.64-3.58 (2H, m), 3.50 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.32 (3H, s), 2.65 (3H, s), 2.17-2.08 (2H, m).
UPLC保持時間 = 2.55 min.
Obs. Mass = 537.13 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.29 (1H, s), 7.69 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.18 (3H, brs), 6.57 (1H, t, J = 72.7 Hz), 5.16 (2H, s), 3.36 (3H, s), 2.65 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.49 min.
Obs. Mass = 527.09 (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.13 (1H, s), 7.85 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.46-7.09 (4H, m), 5.41 (2H, s), 3.51 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.40 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.19 (3H, s), 2.54 (3H, s), 1.94-1.87 (2H, m).
UPLC保持時間 = 2.58 min.
Obs. Mass = 585.19 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.12 (1H, s), 9.00 (1H, s), 8.11 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.83 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz), 5.31 (2H, s), 3.63-3.57 (2H, m), 3.47 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.30 (3H, s), 2.65 (3H, s), 2.15-2.05 (2H, m).
UPLC保持時間 = 2.20 min.
Obs. Mass = 542.13 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.19 (1H, s), 7.78-7.73 (2H, m), 7.62-7.56 (2H, m), 5.23 (2H, s), 3.37 (3H, s), 2.65 (3H, s), 2.14-2.05 (1H, m), 1.11-0.99 (4H, m).
UPLC保持時間 = 2.12 min.
Obs. Mass = 459.10 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.11 (1H, s), 7.76 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.23 (2H, s), 3.65-3.58 (2H, m), 3.51 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.32 (3H, s), 2.64 (3H, s), 2.19-2.05 (3H, m), 1.11-0.99 (4H, m).
UPLC保持時間 = 2.24 min.
Obs. Mass = 517.16 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.72-7.65 (2H, m), 7.45-7.41 (2H, m), 7.29 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.19 (2H, d, J = 7.8 Hz), 5.15 (2H, s), 4.90 (2H, s), 3.26 (3H, s), 2.65 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.49 min.
Obs. Mass = 589.15 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.17 (1H, s), 7.71-7.66 (2H, m), 7.45-7.40 (2H, m), 7.30-7.25 (2H, m), 7.20 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.16 (2H, s), 3.65 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.68-2.60 (5H, m), 2.31-2.23 (2H, m).
UPLC保持時間 = 2.52 min.
Obs. Mass = 564.14 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.13 (1H, s), 7.68 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.30-7.25 (2H, m), 7.20 (2H, d, J = 8.3 Hz), 5.16 (2H, s), 3.83-3.78 (2H, m), 3.69-3.63 (2H, m), 2.65 (3H, s), 2.17-2.07 (2H, m).
UPLC保持時間 = 2.36 min.
Obs. Mass = 555.14 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.10 (1H, s), 7.68 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.30-7.25 (2H, m), 7.20 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.16 (2H, s), 3.74-3.67 (2H, m), 3.60-3.53 (2H, m), 2.65 (3H, s), 2.03-1.94 (2H, m), 1.77-1.69 (2H, m), 1.38 (1H, t, J = 4.9 Hz).
UPLC保持時間 = 2.38 min.
Obs. Mass = 569.14 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.13 (1H, s), 7.71-7.66 (2H, m), 7.45-7.40 (2H, m), 7.30-7.25 (2H, m), 7.20 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.16 (2H, s), 4.04-3.98 (1H, m), 3.93-3.86 (1H, m), 3.82-3.75 (1H, m), 3.68-3.54 (3H, m), 2.87-2.78 (1H, m), 2.65 (3H, s), 2.30-2.20 (1H, m), 1.84-1.72 (1H, m).
UPLC保持時間 = 2.54 min.
Obs. Mass = 581.18 (M+H)+
実施例1と同様の操作を行い、ベンジルブロミドに代えて3-ニトロベンジルブロミドを用いて合成した2-[4-シアノ-N-[(3-ニトロフェニル)メチル]アニリノ]-5-メチル-N-メチルスルホニル-4-チアゾールカルボキサミド(150mg、0.32mmol)を酢酸エチル(3mL)に溶解し、パラジウム炭素(0.12mmol)を加え、水素雰囲気下、30℃で16時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、溶媒を減圧留去した。粗体を分取HPLCで精製し、2-[N-[(3-アミノフェニル)メチル]-4-シアノ-アニリノ]-5-メチル-N-メチルスルホニル-チアゾール-4-カルボキサミド(9.6mg、7%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.66 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.14 (1H, t, J = 7.6 Hz), 6.71-6.66 (3H, m), 3.88 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.02-6.99 (1H, m), 5.03 (2H, s), 3.35 (3H, s), 2.64 (3H, s).
UPLC保持時間 = 1.59 min.
Obs. Mass = 442.06 (M+H)+
実施例1と同様の操作を行い、(4-シアノフェニル)チオウレアの代わりに(3-メトキシフェニル)チオウレア(1.0g、5.5mmol)を用いることで、2-(N-ベンジル-3-メトキシ-アニリノ)-5-メチル-N-メチルスルホニル-チアゾール-4-カルボキサミド(1.4g、4段階59%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.35 (1H, brs), 7.32-7.26 (6H, m), 6.87-6.84 (2H, m), 6.82-6.79 (1H, m), 5.06 (2H, s), 3.76 (3H, s), 2.58 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.50 min.
Obs. Mass = 432.09 (M+H)+
2-(N-ベンジル-3-メトキシ-アニリノ)-5-メチル-N-メチルスルホニル-チアゾール-4-カルボキサミド(700mg、1.62mmol)をジクロロメタンに溶解し、-78℃に冷却して三臭化ホウ素(1.54mL、16.2mmol)を加え、10分間撹拌した。溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィーで精製することで2-(N-ベンジル-3-ヒドロキシ-アニリノ)-5-メチル-N-メチルスルホニル-チアゾール-4-カルボキサミド(650mg、90%)を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 7.30-7.18 (6H, m), 6.77 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 6.73-6.71 (2H, m), 5.15 (2H, s), 3.31 (3H, s), 2.56 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.15 min.
Obs. Mass = 432.09 (M+H)+
以下、実施例206および実施例207に記載の化合物は、実施例205に記載の方法に従い、対応する出発原料を用いて合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.39 (1H, brs), 7.29-7.26 (5H, m), 7.07 (2H, d, J = 8.8 Hz,), 6.82 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.99 (2H, s), 3.36 (3H, s), 2.57 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.09 min.
Obs. Mass = 418.08 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.38 (1H, brs), 7.32-7.25 (6H, m), 7.09 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.00-6.94 (2H, m), 5.25 (1H, brs), 4.97 (2H, s), 3.39 (3H, s), 2.58 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.26 min.
Obs. Mass = 418.12 (M+H)+
実施例205にて合成した2-(N-ベンジル-3-ヒドロキシ-アニリノ)-5-メチル-N-メチルスルホニル-チアゾール-4-カルボキサミド(300mg、0.72mmol)をDMF(3mL)に溶解し、((2-ブロモエトキシ)メチル)ベンゼン(155mg、0.72mmol)、炭酸カリウム(149mg、1.08mmol)を加え90℃で5時間加熱撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することで2-[N-ベンジル-3-(2-ベンジルオキシエトキシ)アニリノ]-5-メチル-N-メチルスルホニル-チアゾール-4-カルボキサミド(150mg、38%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.32 (1H, brs), 7.35-7.27 (11H, m), 6.87-6.84 (3H, m), 5.05 (2H, s), 4.62 (2H, s), 4.09 (2H, t, J = 3.6 Hz), 3.80 (2H, t, J = 3.6 Hz), 3.35 (3H, s), 2.58 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.76 min.
Obs. Mass = 552.22 (M+H)+
実施例209に記載の化合物は、実施例208に記載の方法に従い、対応する出発原料を用いて合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.41 (1H, s), 7.36-7.26 (10H, m), 7.10 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.00 (2H, s), 4.63 (2H, s), 4.14 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.83 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.37 (3H, s), 2.57 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.76 min.
Obs. Mass = 552.22 (M+H)+
実施例208にて合成した2-[N-ベンジル-3-(2-ベンジルオキシエトキシ)アニリノ]-5-メチル-N-メチルスルホニル-チアゾール-4-カルボキサミド(40mg、0.072mmol)をメタノールに溶解し、水酸化パラジウム炭素(8.0mg)を加え、室温で、1気圧の水素雰囲気下、15時間撹拌した。THFを加え、水素雰囲気下でさらに5時間撹拌した。触媒をセライト濾過で除き、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することで2-[N-ベンジル-3-(2-ヒドロキシエトキシ)アニリノ]-5-メチル-N-メチルスルホニル-チアゾール-4-カルボキサミド(20mg、60%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.34 (1H, s), 7.32-7.26 (6H, m), 6.85-6.84 (3H, m), 5.06 (2H, s), 4.04-4.02 (2H, m), 3.95-3.94 (2H, m), 3.35 (3H, s), 2.59 (3H, s), 1.93 (1H, brs).
UPLC保持時間 = 2.09 min.
Obs. Mass = 462.14 (M+H)+
実施例211に記載の化合物は、実施例210に記載の方法に従い、対応する出発原料を用いて合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.40 (1H, s), 7.30-7.25 (4H, m), 7.12 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.00 (2H, s), 4.09-4.07 (2H, m), 3.98-3.96 (2H, m), 3.36 (3H, s), 2.57 (3H, s), 1.94 (1H, t, J = 6.0 Hz).
UPLC保持時間 = 2.04 min.
Obs. Mass = 462.14 (M+H)+
実施例206にて合成した2-(N-ベンジル-4-ヒドロキシ-アニリノ)-5-メチル-N-メチルスルホニル-チアゾール-4-カルボキサミド(624mg、1.50mmol)をDMF(5mL)に溶解し、ブロモ酢酸tert-ブチル(0.219mL、1.50mmol)と炭酸カリウム(311mg、2.25mmol)を加え、85℃に加熱しながら4時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することで2-[4-[ベンジル-[5-メチル-4-(メチルスルホニルカルバモイル)チアゾール-2-イル]アミノ]フェノキシ]酢酸tert-ブチル(220mg、28%)を得た。このうち62mg(0.117mmol)をジクロロメタン(1mL)に溶解し、TFA(0.090mL、1.17mmol)を加え50℃で2日間撹拌した。溶媒を留去し、残渣を分取HPLCで精製することで2-[4-[ベンジル-[5-メチル-4-(メチルスルホニルカルバモイル)チアゾール-2-イル]アミノ]フェノキシ]酢酸(12mg、27%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.40 (1H, brs), 7.32-7.24 (5H, m), 7.16 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.7 Hz), 5.00 (2H, s), 4.67 (2H, s), 3.36 (3H, s), 2.57 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.03 min.
Obs. Mass = 476.11 (M+H)+
実施例212に記載の方法で合成した2-[4-[ベンジル-[5-メチル-4-(メチルスルホニルカルバモイル)チアゾール-2-イル]アミノ]フェノキシ]酢酸(62mg、0.13mmol)をTHF(1mL)に溶解し、メチルアミン塩酸塩(44mg、0.65mmol)、WSC(25mg、0.13mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.17mL、1.0mmol)をそれぞれ加え、室温で2日間撹拌した。溶媒を留去し、残渣を分取HPLCで精製することで2-[N-ベンジル-4-[2-(メチルアミノ)-2-オキソ-エトキシ]アニリノ]-5-メチル-N-メチルスルホニル-チアゾール-4-カルボキサミド(20mg、32%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.38 (1H, s), 7.34-7.23 (5H, m), 7.17 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.91 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.54 (1H, s), 5.01 (2H, s), 4.48 (2H, s), 3.36 (3H, s), 2.92 (3H, d, J = 4.8 Hz), 2.58 (3H, s).
UPLC保持時間 = 1.99 min.
Obs. Mass = 489.15 (M+H)+
実施例214に記載の化合物は、実施例213に記載の方法に従い、対応する試薬を用いて合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.40 (1H, s), 7.33-7.24 (5H, m), 7.13 (2H, d, J = 6.6 Hz), 6.94 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.99 (2H, s), 4.67 (2H, s), 3.35 (3H, s), 3.08 (3H, s), 2.99 (3H, s), 2.57 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.06 min.
Obs. Mass = 503.16 (M+H)+
(1)実施例1(1)および(2)と同様の方法で、ベンジルブロミドに代えて3-ブロモベンジルブロミドを用いることで合成した2-[N-[(3-ブロモフェニル)メチル]-4-シアノアニリノ]-5-メチル-4-チアゾールカルボン酸エチル(200mg、0.44mmol)を1,4-ジオキサン(3mL)に溶解し、炭酸セシウム(502mg、1.54mmol)を加えたのち、アルゴン雰囲気下で30分間脱気した。Pd2(dba)3(101mg、0.11mmol)、X-phos(52.4mg、0.11mmol)、およびジメチルアミン50%水溶液(1.04mL)を加え、5分間脱気を行い、100℃で12時間撹拌した。室温に冷却後セライトで濾過し、溶媒を減圧留去した。水を加え、酢酸エチルで3回抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去したのち、カラムクロマトグラフィーを用いて精製することで2-[4-シアノ-N-[[3-(ジメチルアミノ)フェニル]メチル]アニリノ]-5-メチル-4-チアゾールカルボン酸エチル(150mg、81%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.55 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.16 (1H, t, J = 7.6 Hz), 6.62-6.60 (2H, m), 6.56 (1H, d, J = 7.6 Hz), 5.14 (2H, s), 4.35 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.89 (6H, s), 2.61 (3H, s), 1.38 (3H, t, J = 7.2 Hz).
(2)2-[4-シアノ-N-[[3-(ジメチルアミノ)フェニル]メチル]アニリノ]-5-メチル-4-チアゾールカルボン酸エチル(150mg、0.356mmol)に対し、実施例1(3)および(4)と同様の操作を行い、2-[4-シアノ-N-[[3-(ジメチルアミノ)フェニル]メチル]アニリノ]-5-メチル-N-メチルスルホニル-チアゾール-4-カルボキサミド(34.6mg、21%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.22 (1H, s), 7.67 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.58 (1H, s), 7.51-7.46 (3H, m), 7.30 (1H, d. J = 7.2 Hz), 7.25-7.23 (1H, m), 5.18 (2H, s), 3.35 (3H, s), 3.15 (6H, s), 2.17 (3H, s).
UPLC保持時間 = 1.72 min.
Obs. Mass = 470.07 (M+H)+
以下、実施例216および実施例217に記載の化合物は、実施例215に記載の方法に従い、対応する試薬を用いて合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.25 (1H, s), 7.63 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.16 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.49-6.46 (2H, m), 6.38 (1H, s), 5.08 (2H, s), 3.34 (3H, s), 3.24-3.21 (4H, m), 2.65 (3H, s), 2.00-1.97 (4H, m).
UPLC保持時間 = 2.31 min.
Obs. Mass = 496.04 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.34 (1H, s), 7.89 (1H, s), 7.66 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.48-7.44 (3H, m), 7.36 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.2 Hz), 5.16 (2H, s), 3.44-3.43 (4H, m), 3.36 (3H, s), 2.64 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.09-2.06 (4H, m), 1.73-1.71 (2H, m).
UPLC保持時間 = 1.71 min.
Obs. Mass = 510.08 (M+H)+
(1)2-[N-[(3-ブロモフェニル)メチル]-4-シアノアニリノ]-5-メチル-4-チアゾールカルボン酸エチル(250mg、0.55mmol)をDMSO(3mL)に溶解し、ヨウ化銅(I)(32.3mg、0.17mmol)、イミダゾール(150mg、2.20mmol)、炭酸カリウム(250mg、1.65mmol)、L-プロリン(32.2mg、0.28mmol)を加えた。120℃に加熱して50時間撹拌したのち、塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することで2-[4-シアノ-N-[[3-(1-イミダゾリル)フェニル]メチル]アニリノ]-5-メチル-4-チアゾールカルボン酸エチル(150mg、61%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.82 (1H, s), 7.60 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.42-7.39 (4H, m), 7.29 (1H, d. J = 8.0 Hz), 7.24-7.18 (3H. m), 5.27 (2H, s), 4.36 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.61 (3H, s), 1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz).
(2)2-[4-シアノ-N-[[3-(1-イミダゾリル)フェニル]メチル]アニリノ]-5-メチル-4-チアゾールカルボン酸エチル(150mg、0.34mmol)に対し、実施例1(3)および(4)と同様の操作を行い、2-[4-シアノ-N-[(3-イミダゾール-1-イルフェニル)メチル]アニリノ]-5-メチル-N-メチルスルホニル-チアゾール-4-カルボキサミド(29.1mg、17%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.10 (1H, s), 8.86 (1H, s), 7.71 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.58 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.51-7.40 (7H, m), 5.25 (2H, s), 3.34 (3H, s), 2.65 (3H, s).
UPLC保持時間 = 1.62 min.
Obs. Mass = 493.03 (M+H)+
実施例219に記載の化合物は、実施例218に記載の方法に従い、対応する試薬を用いて合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.22 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.72 (1H, s), 7.68-7.65 (3H, m), 7.56 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.46-7.39 (3H, m), 7.14 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.47 (1H, s), 5.21 (2H, s), 3.35 (3H, s), 2.65 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.23 min.
Obs. Mass = 493.03 (M+H)+
(1)4-クロロフェネチルイソシアネート (2.00g、11.0mmol) をメタノール(20mL)に溶解し、アンモニア水(28%、2.00mL)を加えて室温で終夜撹拌した。溶媒を留去し、酢酸エチルと水を加えて撹拌した。有機層を飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、1-(4-クロロフェネチル)ウレア(2.0g、91%)を得た。これをエタノール(51mL)に溶解し、参考例12に記載の方法で合成した3-ブロモ-2-オキソ酪酸メチル(2.0g、10mmol)を加え、80℃に加熱しながら15時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで4回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した後に酢酸エチル:ヘキサン混合溶液(1:4、40mL)で洗浄し、2-((4-クロロフェネチル)アミノ)-5-メチルオキサゾール-4-カルボン酸メチル(1.3g、43%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.28 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.3 Hz), 4.46 (1H, t, J = 5.6 Hz), 3.87 (3H, s), 3.61 (2H, q, J = 6.5 Hz), 2.88 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.48 (3H, s).
(2)2-((4-クロロフェネチル)アミノ)-5-メチルオキサゾール-4-カルボン酸メチル(60.0mg、0.204mmol)に対し、実施例1(2)から(4)と同様の操作を実施し、2-[ベンジル-[2-(4-クロロフェニル)エチル]アミノ]-5-メチル-N-メチルスルホニル-オキサゾール-4-カルボキサミド(37.1mg、41%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.32-7.21 (7H, m), 7.05 (2H, d, J = 8.3 Hz), 4.49 (2H, s), 3.52 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.38 (3H, s), 2.82 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.51 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.66 min.
Obs. Mass = 448.02 (M+H)+
(1)4-ブロモベンゾニトリル(814mg、4.47mmol)、2-アミノチアゾール-4-カルボン酸エチル(700mg、4.07mmol)、X-phos(194mg、0.406mmol)、Pd2(dba)3 (112mg、0.122mmol)、炭酸カリウム(1.35g、9.76mmol)の混合物にtert-ブタノール(14mL)を加え、90℃で14時間加熱撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することで2-(4-シアノアニリノ)チアゾール-4-カルボン酸エチル(891mg、80%)が得られた。1H-NMR (CDCl3) δ: 8.06 (1H, s), 7.65 (1H, s), 7.64 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.3 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz).
(2)2-(4-シアノアニリノ)チアゾール-4-カルボン酸エチル(891mg、3.26mmol)をアセトニトリル(10mL)に溶解し、撹拌しながら0℃に冷却した。N-ブロモコハク酸イミド(580mg、3.26mmol)を加え、徐々に室温に戻しながら2.5時間撹拌した。溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することで5-ブロモ-2-(4-シアノアニリノ)チアゾール-4-カルボン酸エチル(402mg、35%)が得られた。1H-NMR (CDCl3) δ: 7.66 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7.38 (2H, d, J = 9.3 Hz), 4.43 (2H, q, J = 7.0 Hz), 1.43 (3H, t, J = 7.1 Hz).
(3)5-ブロモ-2-(4-シアノアニリノ)チアゾール-4-カルボン酸エチル(200mg、0.568mmol)をDMF (5.0mL) に溶解し、実施例2(1)と同様の手法で合成したメタンスルホン酸ベンゾフラン-5-イルメチル(265mg、1.17mmol)と炭酸セシウム(371mg、1.14mmol)を加え、80℃で16時間加熱撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することで2-((ベンゾフラン-5-イルメチル)(4-シアノフェニル)アミノ)-5-ブロモチアゾール-4-カルボン酸エチル(70mg、26%)が得られた。これをTHF(3mL)とメタノール(2mL)の混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム(27.3mg、1.14mmol)と水(1mL)を加え、室温で4時間撹拌した。反応液に水を加えて希釈したのち、6M塩酸(8.3mL、50mmol)を加えて中和した。酢酸エチルで2回抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をジクロロメタン(4mL)に溶解し、DMAP(22mg、0.182mmol)、メタンスルホンアミド(18.0mg、0.182mmol)、および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(35mg、0.182mmol)を加え、室温で8時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用HPLCで精製することで2-[N-(ベンゾフラン-5-イルメチル)-4-シアノ-アニリノ]-5-ブロモ-N-メチルスルホニル-チアゾール-4-カルボキサミド(3.7mg、5%)が得られた。1H-NMR (CD3OD) δ: 7.75 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.72 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.55 (1H, s), 7.43 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.26 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.41 (2H, s), 3.32 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.38 min.
Obs. Mass = 532.89 [Br](M+H)+
以下、実施例222から実施例282に記載の化合物は、実施例221の(1)および(3)、または(1)から(3)までに記載の方法に従い、対応する出発原料、市販試薬、および/または参考例に記載の中間体を用い、必要に応じて適切な保護基による保護・脱保護を行うことで合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.18 (1H, s), 7.67 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.43 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.32-7.25 (5H, m), 7.11-7.09 (1H, m), 5.47 (2H, s), 3.86 (3H, s), 3.33 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.35 min.
Obs. Mass = 445.14 (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.16 (1H, s), 8.95 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 8.5, 2.7 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.19 (5H, m), 5.35 (2H, s), 3.48 (1H, s), 3.25 (3H, s), 2.49 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.42 min.
Obs. Mass = 471.11 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.27 (1H, brs), 7.56-7.44 (4H, m), 7.36-7.24 (5H, m), 5.10 (2H, s), 3.36 (3H, s), 2.61 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.64 min.
Obs. Mass = 470.07 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.24 (1H, brs), 7.56-7.50 (4H, m), 7.34-7.22 (5H, m), 5.09 (2H, s), 3.36 (3H, s), 2.63 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.32 min.
Obs. Mass = 427.05 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.34 (1H, brs), 7.40 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.31-7.24 (7H, m), 5.06 (2H, s), 4.71 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.35 (3H, s), 2.58 (3H, s), 1.53 (1H, brs).
UPLC保持時間 = 2.03 min.
Obs. Mass = 432.09 (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.09 (1H, brs), 8.03-7.97 (2H, m), 7.75 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.58-7.50 (3H, m), 7.38-7.21 (6H, m), 5.70 (1H, brs), 5.05 (1H, brs), 3.37 (3H, s), 2.43 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.69 min.
Obs. Mass = 452.10 (M+H)+
1H-NMR (DMSO) δ: 11.07 (1H, brs), 7.92 (1H, dd, J = 7.2, 2.1 Hz), 7.72-7.63 (2H, m), 7.32-7.28 (5H, m), 7.09 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 5.90 (1H, brs), 4.46 (1H, brs), 3.35 (3H, s), 2.91 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.59 min.
Obs. Mass = 470.11 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.30 (1H, brs), 7.40-7.26 (7H, m), 7.18 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.07 (2H, s), 4.70 (2H, s), 3.35 (3H, s), 2.58 (3H, s), 1.71 (1H, brs).
UPLC保持時間 = 2.07 min.
Obs. Mass = 432.13 (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.06 (1H, s), 7.92 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.77 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.31-7.24 (5H, m), 5.48 (2H, s), 3.31 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.40 min.
Obs. Mass = 481.03 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.35 (1H, s), 7.33-7.24 (11H, m), 7.18-7.10 (3H, m), 5.04 (2H, s), 4.50 (2H, s), 3.66 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.34 (3H, s), 2.90 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.55 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.84 min.
Obs. Mass = 536.21 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.39 (1H, s), 7.90-7.74 (4H, m), 7.53 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.51 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.39-7.26 (6H, m), 5.18 (2H, s), 3.37 (3H, s), 2.58 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.72 min.
Obs. Mass = 452.14 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.28 (1H, s), 7.75 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 7.31-7.26 (6H, m), 5.11 (2H, s), 3.37 (3H, s), 2.61 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.26 min.
Obs. Mass = 427.13 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.35 (1H, s), 7.32-7.19 (9H, m), 5.05 (2H, s), 3.88 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.35 (3H, s), 2.88 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.58 (3H, s), 1.26 (1H, brs).
UPLC保持時間 = 2.08 min.
Obs. Mass = 446.14 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.35 (1H, s), 7.33-7.23 (12H, m), 7.18-7.15 (2H, m), 5.04 (2H, s), 4.52 (2H, s), 3.70 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.35 (3H, s), 2.93 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.57 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.84 min.
Obs. Mass = 536.21 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.38 (1H, s), 8.93 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.85-7.78 (2H, m), 7.60-7.58 (1H, m), 7.29-7.26 (5H, m), 7.20 (1H, d, J = 4.4 Hz), 5.19 (2H, s), 3.39 (3H, s), 2.55 (3H, s).
UPLC保持時間 = 1.69 min.
Obs. Mass = 453.14 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.23 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.39-7.22 (6H, m), 5.69 (2H, s), 3.39 (3H, s), 2.81 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.39 min.
Obs. Mass = 472.07 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.26 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.38-7.33 (4H, m), 7.22-7.16 (3H, m), 5.61 (2H, s), 3.36 (3H, s), 2.77 (3H, s).
UPLC保持時間 = 1.86 min.
Obs. Mass = 404.08 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.24 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.35-7.32 (3H, m), 7.22-7.19 (3H, m), 5.67 (2H, s), 4.06 (3H, s), 3.36 (3H, s), 2.77 (3H, s).
UPLC保持時間 = 1.99 min.
Obs. Mass = 462.10 (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.58 (1H, s), 7.88 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.45-7.42 (2H, m), 7.30-7.27 (2H, m), 5.54 (2H, s), 3.32 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.44 min.
Obs. Mass = 526.85[Br] (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.11 (1H, brs), 7.81 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.25-7.13 (5H, m), 5.37 (2H, s), 2.49 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.70 min.
Obs. Mass = 528.09 (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.56 (1H, s), 7.89 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.0, 6.4 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 13.6, 6.0 Hz), 7.18-7.12 (2H, m), 5.53 (2H, s), 3.36 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.35 min.
Obs. Mass = 510.88[Br] (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.61 (1H, s), 7.88 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 14.0, 8.0 Hz), 7.18-7.13 (2H, m), 7.09-7.04 (1H, m), 5.52 (2H, s), 3.38 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.34 min.
Obs. Mass = 510.88[Br] (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.63 (1H, s), 7.88 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.35 (2H, dd, J = 8.4, 5.6 Hz), 7.13 (2H, t, J = 8.8 Hz), 5.47 (2H, s), 3.36 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.35 min.
Obs. Mass = 510.88[Br] (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.58 (1H, s), 7.87 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.18 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.12 (1H, s), 7.07-7.04 (2H, m), 5.43 (2H, s), 3.35 (3H, s), 2.25 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.45 min.
Obs. Mass = 506.92[Br] (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.59 (1H, s), 7.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.0 Hz), 5.43 (2H, s), 3.35 (3H, s), 2.24 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.46 min.
Obs. Mass = 506.92[Br] (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.64 (1H, s), 7.89 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.41 (1H, s), 7.36-7.25 (3H, m), 5.52 (2H, s), 3.35 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.44 min.
Obs. Mass = 526.89[Br] (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.63 (1H, s), 7.88 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.50 (2H, s), 3.36 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.47 min.
Obs. Mass = 526.85[Br] (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.51 (1H, s), 7.86 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.26-7.23 (2H, m), 6.98 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.87 (1H, t, J = 7.2 Hz), 5.34 (2H, s), 3.72 (3H, s), 3.34 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.39 min.
Obs. Mass = 522.93[Br] (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.61 (1H, s), 7.87 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.39 (2H, s), 3.70 (3H, s), 3.38 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.33 min.
Obs. Mass = 522.97[Br] (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.60 (1H, s), 7.87 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.0 Hz), 5.60 (2H, s), 3.33 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.49 min.
Obs. Mass = 560.90[Br] (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.14 (1H, s), 7.73 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.39 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.19-7.17 (2H, m), 7.06 (1H, s), 5.18 (2H, s), 3.38 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.62 min.
Obs. Mass = 574.92 (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.62 (1H, s), 7.89 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.54 (2H, s), 3.36 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.54 min.
Obs. Mass = 576.94[Br] (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.53 (1H, s), 7.88 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.43 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.33 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.20 (1H, t, J = 74.0 Hz), 7.18-7.15 (2H, m), 5.46 (2H, s), 3.35 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.38 min.
Obs. Mass = 558.90[Br] (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.62 (1H, s), 7.88 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.35 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.18 (1H, t, J = 73.4 Hz), 7.16-7.13 (2H, m), 7.04 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.52 (2H, s), 3.35 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.37 min.
Obs. Mass = 558.94[Br] (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.14 (1H, s), 7.72 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.52 (1H, t, J = 73.7 Hz), 5.13 (2H, s), 3.38 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.38 min.
Obs. Mass = 558.94[Br] (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.20 (1H, s), 7.71 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.32-7.20 (2H, m), 7.13-7.05 (2H, m), 5.15 (2H, s), 3.38 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.33 min.
Obs. Mass = 464.94 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.10 (1H, s), 7.71 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.32 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.02-6.98 (2H, m), 6.91 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.13 (2H, s), 3.37 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.32 min.
Obs. Mass = 464.98 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.08 (1H, s), 7.67 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.21-7.19 (2H, m), 7.16-7.12 (1H, m), 7.08 (1H, d, J = 7.6 Hz), 5.09 (2H, s), 3.36 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.40 min.
Obs. Mass = 460.94 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.08 (1H, s), 7.69 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.28-7.24 (1H, m), 6.83 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 6.79 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.74 (1H, s), 5.09 (2H, s), 3.77 (3H, s), 3.36 (3H, m).
UPLC保持時間 = 2.31 min.
Obs. Mass = 476.99 (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.08 (1H, brs), 7.81-7.78 (2H, m), 7.65-7.62 (2H, m), 7.23-7.20 (4H, m), 7.17-7.12 (1H, m), 5.39 (2H, s), 3.25 (3H, s), 3.12 (3H, s), 2.49 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.06 min.
Obs. Mass = 479.99 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.10 (1H, s), 7.70 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.19 (2H, t, J = 6.4 Hz), 7.03 (2H, t, J = 8.0 Hz), 5.09 (2H, s), 3.38 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.33 min.
Obs. Mass = 464.94 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.12 (1H, s), 7.69 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.40 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.29-7.23 (3H, m), 5.22 (2H, s), 3.37 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.42 min.
Obs. Mass = 480.87 (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.58 (1H, s), 7.85 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.20-7.08 (4H, m), 5.45 (2H, s), 3.35 (3H, s), 2.31 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.42 min.
Obs. Mass = 504.88 (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.62 (1H, s), 7.87 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.21 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.88-6.79 (3H, m), 5.45 (2H, s), 3.70 (3H, s), 3.35 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.33 min.
Obs. Mass = 520.92 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.09 (1H, s), 7.69 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.22-7.20 (1H, m), 7.11 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.01-6.98 (2H, m), 5.08 (2H, s), 3.37 (3H, s), 2.33 (3H, m).
UPLC保持時間 = 2.42 min.
Obs. Mass = 460.94 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.10 (1H, s), 7.68 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.0 Hz), 5.07 (2H, s), 3.37 (3H, s), 2.33 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.44 min.
Obs. Mass = 460.98 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.06 (1H, s), 7.71 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.29 (2H, d, J = 4.4 Hz), 7.19 (1H, s), 7.11 (1H, t, J = 4.0 Hz), 5.11 (2H, s), 3.37 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.42 min.
Obs. Mass = 480.91 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.08 (1H, s), 7.70 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.10 (2H, s), 3.37 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.45 min.
Obs. Mass = 480.91 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.17 (1H, s), 7.67 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.28 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.93-6.88 (2H, m), 5.09 (2H, s), 3.77 (3H, s), 3.36 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.37 min.
Obs. Mass = 476.95 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.14 (1H, s), 7.69 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.04 (2H, s), 3.79 (3H, s), 3.38 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.30 min.
Obs. Mass = 476.99 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.97 (1H, s), 7.72 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.0 Hz), 5.20 (2H, s), 3.36 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.47 min.
Obs. Mass = 514.96 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.03 (1H, s), 7.71 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.41-7.37 (3H, m), 7.17 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.05 (1H, s), 5.15 (2H, s), 3.37 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.50 min.
Obs. Mass = 530.93 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.08 (1H, s), 7.71 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.13 (2H, s), 3.36 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.52 min.
Obs. Mass = 530.93 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.22 (1H, s), 7.71 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.33 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.25-7.24 (1H, m), 6.55 (1H, t, J = 73.3 Hz), 7.21-7.13 (2H, m), 5.18 (2H, s), 3.36 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.37 min.
Obs. Mass = 512.96 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.07 (1H, s), 7.71 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.35 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.08-7.05 (2H, m), 6.99 (1H, s), 6.49 (1H, t, J = 73.4 Hz), 5.13 (2H, s), 3.37 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.35 min.
Obs. Mass = 512.96 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.07 (1H, s), 7.71 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.50 (1H, t, J = 73.5 Hz), 5.11 (2H, s), 3.37 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.36 min.
Obs. Mass = 512.96 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.30 (1H, s), 7.72 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.95 (1H, s), 5.12 (2H, s), 3.37 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.06 min.
Obs. Mass = 467.91 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.15 (1H, s), 7.68 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.64 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.48-7.41 (4H, m), 7.14 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz), 6.74 (1H, d, J = 1.6 Hz), 5.20 (2H, s), 3.37 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.36 min.
Obs. Mass = 486.95 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.26 (1H, s), 7.79-7.77 (1H, m), 7.73-7.69 (3H, m), 7.47 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.37-7.31 (2H, m), 7.12 (1H, s), 5.33 (2H, s), 3.39 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.49 min.
Obs. Mass = 502.92 (M+H)+
1H-NMR (CD3OD) δ: 7.74 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.30 (1H, s), 5.29 (2H, s), 3.15 (3H, s), 2.65 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.08 min.
Obs. Mass = 513.88[Br] (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.63 (1H, s), 9.00 (1H, s), 8.19 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.37 (2H, dd, J = 8.3, 5.9 Hz), 7.14 (2H, t, J = 8.8 Hz), 5.43 (2H, s), 3.34 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.46 min.
Obs. Mass = 555.02[Br] (M+H)+
(1)実施例221(2)で合成した5-ブロモ-2-(4-シアノアニリノ)チアゾール-4-カルボン酸エチル(88.0mg、0.250mmol)をトルエン(1mL)に懸濁し、シクロプロピルボロン酸一水和物(38.9mg、0.375mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物(20.4mg、0.025mmol)、リン酸三カリウム(106mg、0.500mmol)を加え、90℃で14時間加熱撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することで2-(4-シアノアニリノ)-5-シクロプロピルチアゾール-4-カルボン酸エチル(41.0mg、52%)が得られた。1H-NMR (CDCl3) δ: 7.77 (1H, s), 7.60 (2H, dd, J = 9.0, 2.2 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.96-2.91 (1H, m), 1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.25-1.20 (2H, m), 0.76-0.74 (2H, m).
(2)2-(4-シアノアニリノ)-5-シクロプロピルチアゾール-4-カルボン酸エチル(41.0mg、0.130mmol)に対して実施例1(2)から(4)と同様の操作を行い、ベンジルブロミドの代わりに2-ブロモメチル-5-クロロピリジンを、メタンスルホンアミドの代わりに3-メトキシプロパン-1-スルホンアミド(参考例9)を用いることで、2-[N-[(5-クロロ-2-ピリジル)メチル]-4-シアノ-アニリノ]-5-シクロプロピル-N-(3-メトキシプロピルスルホニル)チアゾール-4-カルボキサミド(25.8mg、36%)が得られた。1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.04 (1H, s), 8.53 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 7.83 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.50 (2H, s), 3.52-3.50 (2H, m), 3.39 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.18 (3H, s), 2.94-2.88 (1H, m), 1.93-1.87 (2H, m), 1.14 (2H, td, J = 7.4, 5.2 Hz), 0.61 (2H, td, J = 5.7, 4.2 Hz).
UPLC保持時間 = 2.46 min.
Obs. Mass = 546.17 (M+H)+
(1)実施例221(1)に記載の方法で合成した2-(4-シアノアニリノ)チアゾール-4-カルボン酸エチル(181mg、0.662mmol)に対し、実施例1(2)と同様の操作を行い、2-(4-シアノ-N-(フェニルメチル)アニリノ)-4-チアゾールカルボン酸エチル(148mg、61%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.61 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.57 (1H, s), 7.49 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.33-7.25 (5H, m), 5.28 (2H, s), 4.37 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz).
(2)2-(4-シアノ-N-(フェニルメチル)アニリノ)-4-チアゾールカルボン酸エチル(78mg、0.22mmol)、ビス(ジフルオロメチルスルホニル)亜鉛(165mg、0.56mmol)、およびトリフルオロ酢酸(0.016mL、0.22mmol)をDMSO(0.75mL)-水(0.3mL)の混合溶媒に溶解し、撹拌しながらtert-ブチルヒドロペルオキシド(0.150mL、1.08mmol)をゆっくり加えた。懸濁状の反応液に対しジクロロメタンを0.1mL加えたところ、反応液は透明になった。1時間撹拌後、ビス(ジフルオロメチルスルホニル)亜鉛(133mg、0.45mmol)およびtert-ブチルヒドロペルオキシド(0.075mL、0.54mmol)を追加し、50℃で15時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、2-(4-シアノ-N-(フェニルメチル)アニリノ)-5-(ジフルオロメチル)-4-チアゾールカルボン酸エチルを粗体として得た。さらなる精製は行わず、そのまま次の反応を行った。
(3)粗体の2-(4-シアノ-N-(フェニルメチル)アニリノ)-5-(ジフルオロメチル)-4-チアゾールカルボン酸エチル(0.22mmol)に対し、実施例1(3)および(4)と同様の操作を行い、2-(N-ベンジル-4-シアノ-アニリノ)-5-(ジフルオロメチル)-N-メチルスルホニル-チアゾール-4-カルボキサミド(7.6mg、7%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.88 (1H, s), 7.90 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.62 (1H, t, J = 54.6 Hz), 7.30-7.23 (5H, m), 5.52 (2H, s), 3.32 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.38 min.
Obs. Mass = 463.06 (M+H)+
(1)4-ブロモベンゾニトリル(4.40g、24.2mmol)、2-アミノ-5-メチルオキサゾール-4-カルボン酸メチル(3.85g、24.7mmol)、X-phos(1.15g、2.42mmol)、Pd2(dba)3(664mg、0.725mmol)、炭酸カリウム(8.02g、58.0mmol)の混合物にtert-ブタノール(121mL)を加え、90℃で14時間加熱撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することで2-(4-シアノアニリノ)-5-メチルオキサゾール-4-カルボン酸メチル(3.70g、60%)が得られた。 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.82 (1H, s), 7.75 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.69 (2H, d, J = 9.3 Hz), 3.76 (3H, s), 2.49 (3H, s).
(2)2-(4-シアノアニリノ)-5-メチルオキサゾール-4-カルボン酸メチル(3.70g、14.4mmol)に対し、実施例1(2)から(4)と同様の操作を行い、ベンジルブロミドに代えて4-ブロモベンジルブロミドを用いることで、2-[N-[(4-ブロモフェニル)メチル]-4-シアノ-アニリノ]-5-メチル-N-メチルスルホニル-オキサゾール-4-カルボキサミド(3.00g、43%)が得られた。1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.39 (1H, s), 7.76 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.3 Hz), 5.29 (2H, s), 3.32 (3H, s), 2.49 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.32 min.
Obs. Mass = 489.03 (M+H)+
実施例286に記載の化合物は、実施例285に記載の方法に従い、対応する試薬を用いて合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.39 (1H, s), 7.76 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.66 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.3 Hz), 5.31 (2H, s), 3.32 (3H, s), 2.49 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.31 min.
Obs. Mass = 445.06 (M+H)+
(1)(R)-2-アミノ-3-フェニル-1-プロパノール(1.00g、6.61mmol)をTHF(66mL)に溶解し、イソチオシアン酸ベンゾイル(0.955mL、6.61mmol)を加え、室温で12時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、エタノール(66mL)と1M水酸化ナトリウム(6.61mL、6.61mmol)を加えて60℃で12時間撹拌した。溶媒を留去し、塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、メタノール(33mL)に溶解し、参考例12に記載の方法で合成した3-ブロモ-2-オキソ酪酸メチル(7.32mmol)を加え、加熱還流しながら1時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することで2-[[(2R)-1-ヒドロキシ-3-フェニルプロパン-2-イル]アミノ]-5-メチル-4-チアゾールカルボン酸メチル(1.75g、86%)を白色固体として得た。1H-NMR (CDCl3) δ: 7.38-7.30 (5H, m), 6.23 (1H, s), 4.49 (1H, s), 3.95-3.77 (7H, m), 2.51 (3H, s).
(2)2-[[(2R)-1-ヒドロキシ-3-フェニルプロパン-2-イル]アミノ]-5-メチル-4-チアゾールカルボン酸メチル(200mg、0.65mmol)をジメチルアセトアミド(13mL)に溶解し、水素化ナトリウム(60% in oil、109mg、1.63mmol)を加え0℃で撹拌した。3,4-ジフルオロベンゾニトリル(272mg、1.96mmol)を加え、0℃で15分撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することで2-(4-シアノ-2-フルオロ-N-[(2R)-1-ヒドロキシ-3-フェニルプロパン-2-イル]アニリノ)-5-メチル-4-チアゾールカルボン酸メチル(119mg、43%)を白色固体として得た。1H-NMR (CDCl3) δ: 7.42-7.38 (2H, m), 7.32-7.20 (5H, m), 7.06 (1H, t, J = 8.5 Hz), 5.26-5.23 (1H, br m), 4.14-4.08 (3H, m), 3.88 (3H, s), 3.12-3.10 (2H, br m), 2.61 (3H, s).
(3)2-(4-シアノ-2-フルオロ-N-[(2R)-1-ヒドロキシ-3-フェニルプロパン-2-イル]アニリノ)-5-メチル-4-チアゾールカルボン酸メチル(119mg、0.28mmol)に対し、実施例1(3)および(4)と同様の操作を行い、2-(N-[(1R)-1-ベンジル-2-ヒドロキシ-エチル]-4-シアノ-2-フルオロ-アニリノ)-5-メチル-N-メチルスルホニル-チアゾール-4-カルボキサミド(41.6mg、30%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.64 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 11.2, 2.0 Hz), 7.66 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.39 (1H, t, J = 8.8 Hz), 7.28 (4H, d, J = 4.4 Hz), 7.19 (1H, td, J = 8.5, 4.1 Hz), 4.49-4.48 (1H, m), 4.27 (1H, dd, J = 10.2, 4.9 Hz), 4.16 (1H, dd, J = 10.0, 4.6 Hz), 3.73 (3H, s), 3.33 (3H, s), 3.03 (1H, dd, J = 14.1, 5.9 Hz), 2.92 (1H, dd, J = 13.9, 8.0 Hz).
UPLC保持時間 = 2.40 min.
Obs. Mass = 489.15 (M+H)+
(1)2-アミノ-5-メチルチアゾール-4-カルボン酸メチル(2.00g、11.6mmol)をメタノール(15mL)に溶解し、酢酸(1.5mL)、ベンズアルデヒド(1.22mL、11.6mmol)、2-ピコリンボラン(2.48g、23.2mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することで、2-(ベンジルアミノ)-5-メチルチアゾール-4-カルボン酸メチル(1.90g、62%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.35-7.30 (5H, m), 5.89 (1H, brs), 4.44 (2H, d, J = 5.4 Hz), 3.85 (3H, s), 2.59 (3H, s).
(2)2-(ベンジルアミノ)-5-メチルチアゾール-4-カルボン酸メチルに対し、実施例1(2)から(4)と同様の操作を行うことで、2-(ジベンジルアミノ)-5-メチル-N-メチルスルホニル-チアゾール-4-カルボキサミド(90mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.39 (1H, brs), 7.35-7.32 (6H, m), 7.23-7.20 (4H, m), 4.59 (4H, s), 3.35 (3H, s), 2.64 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.59 min.
Obs. Mass = 493.11 (M+H)+
以下、実施例289から実施例305に記載の化合物は、実施例288に記載の方法に従い、対応する出発原料、市販試薬、および/または参考例に記載の中間体を用いることで合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.29 (1H, brs), 7.63 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.36-7.16 (7H, m), 4.67 (2H, s), 4.58 (2H, s), 3.35 (3H, s), 2.66 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.40 min.
Obs. Mass = 441.05 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.30 (1H, brs), 7.61-7.58 (1H, m), 7.49-7.44 (3H, m), 7.38-7.34 (3H, m), 7.21-7.18 (2H, m), 4.65 (2H, s), 4.57 (2H, s), 3.35 (3H, s), 2.66 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.40 min.
Obs. Mass = 441.09 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.31 (1H, brs), 7.68 (1H, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.58 (1H, dt, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.42-7.31 (5H, m), 7.22 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.84 (2H, s), 4.67 (2H, s), 3.34 (3H, s), 2.64 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.39 min.
Obs. Mass = 441.09 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.46 (1H, brs), 7.36-7.31 (3H, m), 7.25-7.23 (2H, m), 4.84 (2H, s), 4.61 (2H, s), 3.36 (3H, s), 3.02 (3H, s), 2.66 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.22 min.
Obs. Mass = 340.05 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.35 (1H, brs), 8.57 (1H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz), 8.47 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.56 (1H, td, J = 4.0, 1.6 Hz), 7.39-7.27 (4H, m), 7.22-7.20 (2H, m), 4.64 (2H, s), 4.56 (2H, s), 3.36 (3H, s), 2.66 (3H, s).
UPLC保持時間 = 1.57 min.
Obs. Mass = 417.08 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.36 (1H, brs), 7.36-7.13 (10H, m), 4.48 (2H, s), 3.60 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.36 (3H, s), 2.90 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.65 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.69 min.
Obs. Mass = 430.09 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.59-8.57 (1H, m), 7.66 (1H, dt, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.41-7.19 (7H, m), 4.71 (4H, s), 3.34 (3H, s), 2.63 (3H, s).
UPLC保持時間 = 1.63 min.
Obs. Mass = 417.08 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.30 (1H, brs.), 8.58 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.38-7.31 (3H, m), 7.21 (2H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.12 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.62 (2H, s), 4.60 (2H, s), 3.36 (3H, s), 2.67 (3H s,).
UPLC保持時間 = 1.56 min.
Obs. Mass = 417.12 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.35 (1H, s), 7.35-7.26 (5H, m), 7.22-7.12 (5H, m), 4.58 (2H, s), 3.39 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.35 (3H, s), 2.65-2.60 (5H, m), 1.96 (2H, quint).
UPLC保持時間 = 2.77 min.
Obs. Mass = 444.14 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.40 (1H, brs), 7.35-7.22 (5H, m), 4.60 (2H, s), 3.39-3.33 (5H, m), 2.64 (3H, s), 1.71-1.49 (7H, m), 1.26-1.16 (4H, m), 0.99-0.85 (2H, m).
UPLC保持時間 = 3.08 min.
Obs. Mass = 436.17 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.37 (1H, s), 7.35-7.26 (5H, m), 7.20-7.17 (2H, m), 7.06 (2H, d, J = 8.1 Hz), 4.47 (2H, s), 3.59 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.37 (3H, s), 2.87 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.65 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.79 min.
Obs. Mass = 464.10 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.38 (1H, s), 7.38-7.22 (5H, m), 4.60 (2H, s), 3.94 (2H, dd, J = 11.4, 3.6 Hz), 3.42-3.30 (7H, m), 2.65 (3H, s), 1.60-1.31 (7H, m).
UPLC保持時間 = 2.40 min.
Obs. Mass = 438.17 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.33 (1H, s), 7.59 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.35-7.31 (3H, m), 7.25-7.17 (4H, m), 4.47 (2H, s), 3.64 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.38 (3H, s), 2.96 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.65 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.48 min.
Obs. Mass = 455.14 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.42 (1H, s), 7.63-7.52 (2H, m), 7.36-7.23 (7H, m), 4.55 (2H, s), 3.75 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.36 (3H, s), 3.14 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.63 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.49 min.
Obs. Mass = 455.14 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.44 (1H, s), 7.37-7.30 (4H, m), 7.23-7.12 (5H, m), 4.51 (2H, s), 3.65 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.36 (3H, s), 3.05 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.64 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.79 min.
Obs. Mass = 464.10 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.26 (1H, s), 7.35-7.18 (8H, m), 7.09 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.49 (2H, s), 3.62 (2H, s), 3.34 (3H, s), 2.56 (3H, s), 0.96-0.91 (2H, m), 0.85-0.80 (2H, m).
UPLC保持時間 = 2.76 min.
Obs. Mass = 456.18 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.21 (1H, s), 7.74 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 7.48 (1H, s), 7.29 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.3 Hz), 4.87 (2H, s), 4.51 (2H, s), 3.37 (3H, s), 2.68 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.62 min.
Obs. Mass = 531.08 (M+H)+
(1)参考例12に記載の方法で合成した3-ブロモ-2-オキソ酪酸メチル(2.53g、13.0mmol)をメタノール(24mL)に溶解し、1-(4-クロロベンジル)チオウレア(2.37g、11.8mmol)を加え、反応液を終夜加熱還流しながら撹拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧留去し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をTBME(30mL)で洗浄することで2-[(4-クロロベンジル)アミノ]-5-メチル-チアゾール-4-カルボン酸メチル(2.88g、82%)を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.35-7.25 (4H, m), 6.09 (1H, brs), 4.42 (2H, s), 3.84 (3H, s), 2.58 (3H, s).
(2)4-(2-ヒドロキシエチル)ベンゾニトリル(1.00g、6.80mmol)をジクロロメタン(34mL)に溶解し、ピリジン(0.58mL、7.14mmol)を加えて-40℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.20mL、7.14mmol)をゆっくり滴下し、反応液を2時間撹拌した。水50mLを加え、ジクロロメタンで2回抽出した。有機層を0℃で一部濃縮したメタンスルホネートジクロロメタン溶液の一部をそのまま次の反応に用いた。
2-[(4-クロロベンジル)アミノ]-5-メチル-チアゾール-4-カルボン酸メチル(594mg、2.00mmol)をTHF(2mL)に溶解し水素化ナトリウム(88.0mg、2.2mmol)のTHF溶液(8mL)をゆっくり滴下した。30分後、上記で合成したメタンスルホネートを反応液に加え、1時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。粗体をジオキサン(10mL)に溶かし、2M水酸化ナトリウム水溶液(5mL)を加えて一晩撹拌した。反応液を水で希釈し、ヘキサンで洗浄した。水溶液を2M塩酸でpH2-3にし、ジクロロメタンで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して2-((4-クロロベンジル)(4-シアノフェニルエチル)アミ))-5-メチルチアゾール-4-カルボン酸(479mg、76%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.59 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.34-7.23 (4H, m), 7.13 (2H, d, J = 8.3 Hz), 4.45 (2H, s), 3.63 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.98 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.65 (3H, s).
(3)2-((4-クロロベンジル)(4-シアノフェニルエチル)アミ))-5-メチルチアゾール-4-カルボン酸(41.2mg、0.10mmol)に対し、実施例1(4)と同様の操作を実施して、2-[(4-クロロフェニル)メチル-[2-(4-シアノフェニル)エチル]アミノ]-5-メチル-N-メチルスルホニル-チアゾール-4-カルボキサミド(30.0mg、61%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.32 (1H, s), 7.61 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.35-7.23 (6H, m), 7.12 (2H, d, J = 8.3 Hz), 4.44 (2H, s), 3.62 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.38 (3H, s), 2.97 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.66 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.57 min.
Obs. Mass = 489.07 (M+H)+
以下、実施例307から実施例333に記載の化合物は、実施例306に記載の方法に従い、対応する出発原料、市販試薬、および/または参考例に記載の中間体を用い、必要に応じて適切な保護基による保護・脱保護を行うことで合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.42 (1H, s), 7.37-7.27 (3H, m), 7.21-7.17 (2H, m), 6.81 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.69 (1H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 6.62 (1H, d, J = 2.0 Hz), 4.46 (2H, s), 3.87 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.60 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.37 (3H, s), 2.86 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.65 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.48 min.
Obs. Mass = 490.19 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.41 (1H, s), 7.36-7.18 (6H, m), 6.80-6.72 (2H, m), 6.67 (1H, d, J = 2.0 Hz), 4.49 (2H, s), 3.79 (3H, s), 3.60 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.37 (3H, s), 2.88 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.65 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.63 min.
Obs. Mass = 460.14 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.36 (1H, s), 7.36-7.28 (3H, m), 7.13-7.08 (2H, m), 6.59 (2H, t, J = 2.0 Hz), 6.19 (2H, t, J = 2.0 Hz), 4.11 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.04 (2H, s), 3.70 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.38 (3H, s), 2.65 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.46 min.
Obs. Mass = 419.13 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.42 (1H, s), 7.38-7.28 (3H, m), 7.23-7.16 (3H, m), 6.94 (1H, dd, J = 5.4, 3.4 Hz), 6.80 (1H, d, J = 3.4 Hz), 4.50 (2H, s), 3.67 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.37 (3H, s), 3.13 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.65 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.61 min.
Obs. Mass = 436.09 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.33 (1H, s), 9.10 (1H, s), 7.40-7.31 (3H, m), 7.22-7.15 (2H, m), 4.50 (2H, s), 3.67 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.39 (3H, s), 3.10 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.67 (3H, s), 2.38 (3H, s).
UPLC保持時間 = 1.99 min.
Obs. Mass = 451.10 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.45 (1H, s), 7.84-7.76 (3H, m), 7.59 (1H, s), 7.51-7.42 (2H, m), 7.37-7.26 (4H, m), 7.21-7.17 (2H, m), 4.48 (2H, s), 3.70 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.37 (3H, s), 3.07 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.65 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.88 min.
Obs. Mass = 480.15 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.41 (1H, s), 7.38-7.27 (4H, m), 7.22-7.17 (2H, m), 6.98-6.95 (1H, m), 6.92 (1H, d, J = 4.9 Hz), 4.49 (2H, s), 3.61 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.37 (3H, s), 2.95 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.65 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.61 min.
Obs. Mass = 436.09 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.43 (1H, s), 7.91-7.84 (2H, m), 7.75 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.59-7.46 (2H, m), 7.42-7.27 (5H, m), 7.19-7.15 (2H, m), 4.44 (2H, s), 3.75 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.40-3.34 (5H, m), 2.67 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.86 min.
Obs. Mass = 480.15 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.43 (1H, s), 7.39-7.28 (4H, m), 7.24-7.16 (3H, m), 7.06 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.50 (2H, s), 3.63 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.38 (3H, s), 3.01 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.65 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.94 min.
Obs. Mass = 498.04 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.52 (1H, s), 7.38-7.24 (7H, m), 7.10 (1H, t, J = 8.0 Hz), 4.60 (2H, s), 3.66 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.39-3.28 (5H, m), 2.64 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.92 min.
Obs. Mass = 498.04 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.34 (1H, s), 7.90-7.85 (2H, m), 7.39-7.29 (5H, m), 7.22-7.17 (2H, m), 4.49 (2H, s), 3.68 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.38 (3H, s), 3.05-2.96 (5H, m), 2.65 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.26 min.
Obs. Mass = 508.00 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.39 (1H, s), 7.99 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.39-7.18 (9H, m), 7.10 (2H, dd, J = 7.1, 2.2 Hz), 4.38 (2H, s), 3.70 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.37 (3H, s), 2.98 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.65 (3H, s), 2.32 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.87 min.
Obs. Mass = 623.08 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.39 (1H, s), 7.39-7.21 (5H, m), 4.60 (2H, s), 4.13-4.00 (2H, br m), 3.42-3.32 (5H, m), 2.71-2.60 (5H, m), 1.63-1.24 (14H, m), 1.11 (2H, ddd, J = 24.5, 12.3, 4.0 Hz).
UPLC保持時間 = 2.81 min.
Obs. Mass = 537.09 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.44 (1H, s), 8.01 (1H, s), 7.49 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.39-7.26 (4H, m), 7.24-7.11 (4H, m), 6.99 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.53 (2H, s), 3.69 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.36 (3H, s), 3.08 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.65 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.55 min.
Obs. Mass = 469.03 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.07 (1H, s), 8.63-8.59 (2H, m), 7.84-7.79 (1H, m), 7.58 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.36-7.26 (3H, m), 7.18 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.77 (2H, s), 4.38 (2H, s), 3.55 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.90 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.70 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.22 min.
Obs. Mass = 566.09 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.08 (1H, s), 7.58 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.37-7.04 (10H, m), 4.74 (2H, s), 4.38 (2H, s), 3.56 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.90 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.70 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.82 min.
Obs. Mass = 583.10 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.31 (1H, s), 7.61 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.28-7.18 (6H, m), 4.48 (2H, s), 3.63 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.38 (3H, s), 2.98 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.67 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.63 min.
Obs. Mass = 539.13 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.07 (1H, s), 8.63-8.59 (2H, m), 7.85-7.79 (1H, m), 7.58 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 7.6, 4.6 Hz), 7.21-7.14 (6H, m), 4.77 (2H, s), 4.41 (2H, s), 3.56 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.91 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.70 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.30 min.
Obs. Mass = 616.14 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.12 (1H, s), 8.64-8.61 (1H, m), 8.59 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.81-7.77 (1H, m), 7.35-7.27 (3H, m), 7.11 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.75 (2H, s), 4.50 (2H, s), 3.28 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.68 (3H, s), 1.72-1.40 (8H, m), 1.33-1.10 (3H, m), 0.97-0.82 (2H, m).
UPLC保持時間 = 2.74 min.
Obs. Mass = 547.17 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.54 (1H, s), 7.88 (1H, s), 7.68 (1H, s), 7.39-7.31 (3H, m), 7.18-7.13 (2H, m), 4.38 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.28 (2H, s), 3.95 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.39 (3H, s), 2.65 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.12 min.
Obs. Mass = 445.10 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.39 (1H, s), 7.92 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.37-7.27 (3H, m), 7.21-7.15 (4H, m), 4.44 (2H, s), 3.62 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.37 (3H, s), 2.95 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.65 (3H, s), 1.59 (9H, s).
UPLC保持時間 = 2.91 min.
Obs. Mass = 530.20 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.40 (1H, s), 8.04 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.38-7.17 (7H, m), 4.47 (2H, s), 3.66 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.38 (3H, s), 2.98 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.66 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.22 min.
Obs. Mass = 474.11 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.05 (1H, s), 7.46-7.30 (7H, m), 7.22-7.17 (2H, m), 4.68 (2H, s), 4.01 (2H, t, J = 12.9 Hz), 3.36 (3H, s), 2.60 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.71 min.
Obs. Mass = 500.08 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.38 (1H, s), 7.52-7.28 (7H, m), 7.21-7.16 (2H, m), 4.48 (2H, s), 3.64 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.37 (3H, s), 2.96 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.65 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.76 min.
Obs. Mass = 498.12 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.37 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.72 (1H, s), 7.56-7.50 (1H, m), 7.45 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.38-7.29 (3H, m), 7.20 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.51 (2H, s), 3.69 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.38 (3H, s), 3.05-2.97 (5H, m), 2.64 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.23 min.
Obs. Mass = 508.16 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.37 (1H, s), 7.37-7.28 (4H, m), 7.18 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.09 (2H, d, J = 7.3 Hz), 6.97 (1H, s), 4.46 (2H, s), 3.62 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.37 (3H, s), 2.92 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.65 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.81 min.
Obs. Mass = 514.16 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.39 (1H, s), 7.56 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.38-7.17 (7H, m), 4.48 (2H, s), 3.63 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.37 (3H, s), 2.96 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.65 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.78 min.
Obs. Mass = 498.16 (M+H)+
(1)実施例306(1)と同様の手法で合成した2-(ベンジルアミノ)-5-メチルチアゾール-4-カルボン酸エチル(74mg、0.27mmol)を酢酸(0.20mL、2.7mmol)に溶解し、2-ビニルピリジン(0.14mL、1.4mmol)を加えてマイクロウェーブ照射下、150℃で30分間撹拌した。溶媒等を減圧留去し、カラムクロマトグラフィーで精製することで5-メチル-2-[(フェニルメチル)-[2-(2-ピリジニル)エチル]アミノ]-4-チアゾールカルボン酸エチル(90mg、88%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.54 (2H, dd, J = 14.6, 4.9 Hz), 7.64-7.56 (2H, m), 7.31-7.11 (5H, m), 4.57 (2H, s), 4.46 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.35 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.80 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.58 (3H, s), 1.39 (3H, t, J = 6.8 Hz).
(2)5-メチル-2-[(フェニルメチル)-[2-(2-ピリジニル)エチル]アミノ]-4-チアゾールカルボン酸エチル(85mg、0.22mmol)に対し、実施例1(3)および(4)と同様の操作を行い、2-[ベンジル-[2-(2-ピリジル)エチル]アミノ]-5-メチル-N-メチルスルホニル-チアゾール-4-カルボキサミド(12mg、13%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.65 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.15 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.71 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.62 (1H, t, J = 6.3 Hz), 7.36-7.24 (5H, m), 4.64 (2H, s), 3.92 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.34 (3H, s), 3.24 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.50 (3H, s).
UPLC保持時間 = 1.58 min.
Obs. Mass = 431.17 (M+H)+
(1)参考例15に記載の方法で合成した2-クロロ-5-メチルチアゾール-4-カルボン酸メチル(300mg、1.57mmol)をトルエン(5mL)に懸濁し、6-アミノベンゾチアゾール(282mg、1.88mmol)、Pd2(dba)3(28.7mg、0.0313mmol)、xantphos(54.3mg、0.0939mmol)、および2M炭酸ナトリウム水溶液(1.10mL、2.19mmol)を加え、110℃に加熱しながら18時間撹拌した。反応液をセライトで濾過し、濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで2-(1,3-ベンゾチアゾール-6-イルアミノ)-5-メチル-4-チアゾールカルボン酸メチル(115mg、25%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.91 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.55 (1H, s), 7.32 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 3.90 (3H, s), 2.68 (3H, s).
(2)2-(1,3-ベンゾチアゾール-6-イルアミノ)-5-メチル-4-チアゾールカルボン酸メチル(115mg、0.38mmol)に対し、実施例1(2)から(4)と同様の操作を行い、2-[1,3-ベンゾチアゾール-6-イル(ベンジル)アミノ]-5-メチル-N-メチルスルホニル-チアゾール-4-カルボキサミド(10mg、6%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.30 (1H, s), 9.03 (1H, s), 8.14 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.85 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.33-7.26 (5H, m), 5.14 (2H, s), 3.37 (3H, s), 2.59 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.26 min.
Obs. Mass = 459.06 (M+H)+
実施例336から338に記載の化合物は、実施例335に記載の方法に従い、対応する出発原料を用い、必要に応じて適切な保護基の保護・脱保護を行うことで合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.42 (1H, s), 8.26 (1H, s), 7.50 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.32-7.27 (6H, m), 7.00 (1H, dd, J = 8.7, 2.1 Hz), 6.54 (1H, t, J = 2.4 Hz), 5.08 (2H, s), 3.36 (3H, s), 2.54 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.30 min.
Obs. Mass = 441.13 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.26 (1H, s), 7.34-7.28 (5H, m), 7.23-7.16 (2H, m), 7.08 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.96 (1H, d, J = 6.9 Hz), 6.30 (1H, d, J = 2.4 Hz), 5.14 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.37 (3H, s), 2.52 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.52 min.
Obs. Mass = 455.14 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.45 (1H, s), 7.47 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.47-7.27 (6H, m), 7.10 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 6.47 (1H, dd, J = 2.4, 0.8 Hz), 5.08 (2H, s), 3.80 (3H, s), 3.37 (3H, s), 2.53 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.52 min.
Obs. Mass = 455.14 (M+H)+
(1)参考例15に記載の方法で合成した2-クロロ-5-メチルチアゾール-4-カルボン酸メチル(100mg、0.486mmol)をNMP(1mL)に溶解し、2-フルオロフェネチルアミン(0.0952mL、0.729mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.168mL、0.972mmol)を加え、マイクロウェーブ照射下、160℃で10分間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒等を減圧留去し、カラムクロマトグラフィーで精製することで2-[2-(2-フルオロフェニル)エチルアミノ]-5-メチル-4-チアゾールカルボン酸メチル(63.2mg、42%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.23-7.02 (4H, m), 5.16 (1H, s), 4.35 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.51-3.48 (4H, m), 2.98 (3H, q, J = 6.5 Hz), 2.61 (3H, s), 1.37 (3H, t, J = 7.1 Hz).
(2)2-[2-(2-フルオロフェニル)エチルアミノ]-5-メチル-4-チアゾールカルボン酸メチル(56.0mg、0.190mmol) に対し、実施例1(2)から(4)と同様の操作を行い、2-[ベンジル-[2-(2-フルオロフェニル)エチル]アミノ]-5-メチル-N-メチルスルホニル-チアゾール-4-カルボキサミド(10.6mg、13%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.44 (1H, s), 7.35-7.31 (3H, m), 7.24-7.19 (3H, m), 7.15-7.00 (3H, m), 4.52 (2H, s), 3.63 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.37 (3H, s), 2.96 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.64 (2H, s).
UPLC保持時間 = 2.67 min.
Obs. Mass = 448.14 (M+H)+
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.85 (1H, s), 7.35-7.33 (2H, m), 7.27-7.26 (5H, m), 7.10 (2H, t, J = 8.8 Hz), 4.67 (2H, s), 3.59 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.33 (3H, s), 2.87 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.54 (3H, s).
UPLC保持時間 = 2.66 min.
Obs. Mass = 448.14 (M+H)+
HEK293細胞にLipofectamine 2000(Invitrogen)を用いて、プラスミド混合物(pGL4-ARE(200ng/well)、pcDNA3-hAR(20ng/well)、pRL-TK(Promega)(150ng/well))を一過的にトランスフェクトした。プラスミドの内容は次の通り:pGL4-AREはアンドロゲン受容体応答配列の制御下においてホタルルシフェラーゼの配列を含むレポータープラスミドpcDNA3-hARはCMVプロモーターの恒常的制御下においてヒトアンドロゲン受容体の全長配列を含むプラスミド、pRL-TKは単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼの制御下でウミシイタケルシフェラーゼの配列を含むプラスミドでトランスフェクション効率および化合物毒性の評価のための内部標準。
Lipofectamine 2000とプラスミド混合物をOpti-MEM中で20分間インキュベートした後、同じくOpti-MEMで調製した細胞懸濁液と混合し、96wellプレートに20000細胞/wellでプレーティングした。プレートを5%CO2、37℃の条件で3時間インキュベートすることでトランスフェクションを実施した。トランスフェクションの3時間後、培地を除去し、チャコール処理済みの5%FBSを含むDMEMで調製した化合物溶液を様々な濃度(約0.1nM-10μM)で加え、5%CO2、37℃の条件で24時間インキュベートした。化合物とのインキュベーション後、Dual-GloTM Luciferase Assay System (Promega)を用い、ルシフェラーゼ活性をルミノメーターで測定した。ルシフェラーゼ活性の測定は、Promegaで推奨されているプロトコールに準じて行った。化合物の活性は、100nMのDHTの活性と比較して決定し、4パラメータ適合計算法に当てはめて50%の活性値をもたらす有効な濃度の逆数の対数値(pEC50)を定量化した。その結果を表に示す。
タンパク同化作用(%Eff.)は、次のように決定した:
%Eff.=((試験動物の肛門挙筋の湿重量/試験動物の体重)-(コントロール動物の肛門挙筋の湿重量/コントロール動物の体重)の平均値)/((偽手術動物の肛門挙筋の湿重量/偽手術動物の体重)の平均値-(コントロール動物の肛門挙筋の湿重量/コントロール動物の体重)の平均値)×100。その結果を表に示す。なお、表中の薬効強度の記号(−、+、++、+++)は以下の%Eff.を示す。%Eff.≧130%:+++100%≦%Eff.<130%:++65%≦%Eff.<100%:+%Eff.<65%:−
Claims (14)
- 下記式(I)で表される化合物またはその医薬上許容される塩。
Zは、以下のZ1からZ3より選ばれる基を表す。
R11からR14は、互いに独立に、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ基、ハロゲンもしくはヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-C3アルキル基、またはハロゲンもしくはヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-C3アルコキシ基を表す。
nは0以上3以下の整数を表す。
Raは、同一または異なって、ハロゲン、ヒドロキシ基、(ハロゲン、ヒドロキシ基、フェノキシ基、もしくはベンジルオキシ基で置換されていてもよい)C1-C6アルキル基、ハロゲンで置換されていてもよいC3-C8シクロアルキル基、(ハロゲン、ヒドロキシ基、カルボキシ基、C1-C4アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、C1-C4アルコキシ基、もしくはベンジルオキシ基で置換されていてもよい)C1-C6アルコキシ基、ハロゲンで置換されていてもよいC3-C8シクロアルコキシ基、(ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、C1-C4アルコキシ基、もしくはベンジルオキシ基で置換されていてもよい)C1-C4アルコキシC1-C4アルキル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、C1-C6アシル基、C1-C4アルコキシカルボニル基、アミノ基、C1-C6モノアルキルアミノ基、C1-C6ジアルキルアミノ基、C1-C4アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、(ハロゲン、シアノ基、ハロゲンで置換されていてもよいC1-C4アルキル基、もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよい)C6-C12アリール基、ハロゲンで置換されていてもよい3-12員複素環基、ハロゲンで置換されていてもよいC1-C6アルキル基で置換されていてもよいスルファニル基、ハロゲンで置換されていてもよいC1-C6アルキルスルフィニル基、ハロゲンで置換されていてもよいC1-C6アルキルスルホニル基、またはペンタフルオロスルファニル基を表す。
R1は、(ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、C1-C4アルコキシカルボニル基、アミノ基、C1-C6モノアルキルアミノ基、C1-C6ジアルキルアミノ基、もしくはC1-C6アルキルスルホニル基で置換されていてもよい)C1-C9アルキル基、(ハロゲン、ヒドロキシ基、もしくはシアノ基で置換されていてもよい)C3-C8シクロアルキル基、ハロゲンもしくはフェニル基で置換されていてもよいC2-C6アルケニル基、ハロゲンもしくはフェニル基で置換されていてもよいC2-C6アルキニル基、(ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、もしくはC1-C4アルコキシ基で置換されていてもよい)C1-C6アルコキシC1-C6アルキル基、1-3個のRcで置換されていてもよいC6-C12アリール基、1-3個のRdで置換されていてもよいC6-C12アリールC1-C6アルキル基、1-3個のReで置換されていてもよい3-12員複素環基、または1-3個のRfで置換されていてもよい3-12員複素環C1-C6アルキル基を表す。
R2は、水素原子、ハロゲン、(ハロゲン、ヒドロキシ基、もしくはシアノ基で置換されていてもよい)C1-C6アルキル基、(ハロゲン、ヒドロキシ基、もしくはシアノ基で置換されていてもよい)C3-C8シクロアルキル基、または(ハロゲン、ヒドロキシ基、もしくはシアノ基で置換されていてもよい)フェニル基を表す。
R3は、水素原子、ハロゲン、(ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ハロゲンもしくはヒドロキシ基で置換されていてもよいC3-C8シクロアルキル基、ハロゲンもしくはヒドロキシ基で置換されていてもよいC3-C8シクロアルコキシ基、フェニル基で置換されていてもよいC1-C4アルコキシ基、C1-C4アルコキシカルボニル基、アミノ基、C1-C6モノアルキルアミノ基、C1-C6ジアルキルアミノ基、C1-C6アルキルスルホニル基、フェノキシ基、またはC1-C4アルキル基もしくはフェニル基で置換されたシリル基で置換されていてもよい)C1-C12アルキル基、(ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ハロゲンもしくはヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-C4アルキル基、ハロゲンもしくはヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-C4アルコキシ基、C1-C4アルコキシカルボニル基、アミノ基、C1-C6モノアルキルアミノ基、C1-C6ジアルキルアミノ基、またはC1-C6アルキルスルホニル基で置換されていてもよい)C3-C8シクロアルキル基、(ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、もしくはC1-C4アルコキシ基で置換されていてもよい)C1-C6アルコキシC1-C6アルキル基、(ハロゲン、ヒドロキシ基、もしくはシアノ基で置換されていてもよい)C2-C9アルケニル基、ハロゲンもしくはシアノ基で置換されていてもよいC2-C9アルキニル基、(ハロゲン、ヒドロキシ基、もしくはシアノ基で置換されていてもよい)C3-C8シクロアルケニル基、1-5個のRgで置換されていてもよいC6-C12アリール基、1-5個のRhで置換されていてもよいC6-C12アリールC1-C6アルキル基、1-5個のRiで置換されていてもよい3-12員複素環基、1-5個のRjで置換されていてもよい3-12員複素環C1-C6アルキル基、(ハロゲン、ヒドロキシ基、もしくはシアノ基で置換されていてもよい)C1-C9アシル基、C3-C8シクロアルキルカルボニル基、ベンゾイル基、アダマンチル基、1-3個のC1-C4アルキル基もしくはフェニル基で置換されたシリル基、またはR30を表す。
R4およびR5は、互いに独立に、水素原子、ハロゲン、(ハロゲン、ヒドロキシ基、もしくはシアノ基で置換されていてもよい)C1-C6アルキル基、フェニル基、または(ハロゲン、ヒドロキシ基、もしくはシアノ基で置換されていてもよい)C3-C8シクロアルキル基を表す。
Rc、Rd、Re、およびRfは、ハロゲン、ヒドロキシ基、ハロゲンで置換されていてもよいC1-C6アルキル基、ハロゲンで置換されていてもよいC3-C8シクロアルキル基、ハロゲンで置換されていてもよいC1-C6アルコキシ基、ハロゲンで置換されていてもよいC3-C8シクロアルコキシ基、(ハロゲン、ヒドロキシ基、フェニル基、もしくはC1-C4アルコキシ基で置換されていてもよい)C1-C4アルコキシC1-C4アルキル基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、カルボキシ基、C1-C6アシル基、C1-C4アルコキシカルボニル基、アミノ基、C1-C6モノアルキルアミノ基、C1-C6ジアルキルアミノ基、スルファニル基、ハロゲンで置換されていてもよいC1-C6アルキルスルファニル基、ハロゲンで置換されていてもよいC1-C6アルキルスルフィニル基、またはハロゲンで置換されていてもよいC1-C6アルキルスルホニル基を表す。
Rg、Rh、Ri、およびRjは、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、C1-C6モノアルキルアミノ基、C1-C6ジアルキルアミノ基、アセトアミド基、(ハロゲン、ヒドロキシ基、フェノキシ基、もしくはベンジルオキシ基で置換されていてもよい)C1-C6アルキル基、C3-C8シクロアルキル基、(ハロゲン、ヒドロキシ基、もしくはシアノ基で置換されていてもよい)C2-C6アルケニル基、ハロゲンもしくはシアノ基で置換されていてもよいC2-C6アルキニル基、(ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-C4アルコキシ基、アミノ基、C1-C6モノアルキルアミノ基、C1-C6ジアルキルアミノ基、C6-C10アリール基、もしくはオキソ基で置換されていてもよい3-10員複素環基で置換されていてもよい)C1-C6アルコキシ基、(ハロゲン、フェニル基、フェノキシ基、もしくはベンジルオキシ基で置換されていてもよい)C1-C6アルコキシC1-C6アルキル基、C3-C8シクロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、カルボキシ基、スルファニル基、ハロゲンで置換されていてもよいC1-C6アルキルスルファニル基、ハロゲンで置換されていてもよいC1-C6アルキルスルフィニル基、C1-C4アルキル基で置換されていてもよいフェニルスルホニル基、ハロゲンで置換されていてもよいC1-C6アルキルスルホニル基、C1-C6アシル基、C1-C4アルコキシカルボニル基、(ハロゲン、シアノ基、トリフルオロメチル基、もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよい)フェニル基、ハロゲンもしくはオキソ基で置換されていてもよい3-12員複素環基、フェノキシ基、C6-C12アリールC1-C6アルコキシ基、3-12員複素環C1-C6アルコキシ基、またはR30-CH2-O-で表される基を表す。 - R1が、(ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、C1-C4アルコキシカルボニル基、アミノ基、C1-C6モノアルキルアミノ基、C1-C6ジアルキルアミノ基、もしくはC1-C6アルキルスルホニル基で置換されていてもよい)C1-C9アルキル基、または(ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、もしくはC1-C4アルコキシ基で置換されていてもよい)C1-C6アルコキシC1-C6アルキル基である、請求項1に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
- R2が、ハロゲン、(ハロゲン、ヒドロキシ基、もしくはシアノ基で置換されていてもよい)C1-C6アルキル基、(ハロゲン、ヒドロキシ基、もしくはシアノ基で置換されていてもよい)C3-C8シクロアルキル基、または(ハロゲン、ヒドロキシ基、もしくはシアノ基で置換されていてもよい)フェニル基である、請求項1または2に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
- R2が、水素原子、ハロゲン、(ハロゲン、ヒドロキシ基、もしくはシアノ基で置換されていてもよい)C1-C6アルキル基、またはハロゲンで置換されていてもよいC3-C8シクロアルキル基である、請求項1または2に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
- R4およびR5が水素原子である請求項1から4のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
- Xが硫黄原子である請求項1から5のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
- Xが酸素原子である請求項1から5のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
- ZがZ1である請求項1から7のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
- ZがZ2である請求項1から7のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
- ZがZ3である請求項1から7のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
- 以下の(1)から(31)までの化合物より選択される化合物またはその医薬上許容される塩。
(1) 2-(N-ベンジル-4-シアノ-アニリノ)-5-メチル-N-メチルスルホニル-チアゾール-4-カルボキサミド
(2) 2-[4-シアノ-N-[[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル]アニリノ]-5-メチル-N-メチルスルホニル-チアゾール-4-カルボキサミド
(3) 2-[4-シアノ-N-[[2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル]アニリノ]-5-メチル-N-メチルスルホニル-チアゾール-4-カルボキサミド
(4) 2-[4-シアノ-N-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]アニリノ]-5-メチル-N-メチルスルホニル-チアゾール-4-カルボキサミド
(5) 2-[4-シアノ-N-[(3-フルオロフェニル)メチル]アニリノ]-5-メチル-N-メチルスルホニル-チアゾール-4-カルボキサミド
(6) 2-[4-シアノ-N-[(4-フルオロフェニル)メチル]アニリノ]-5-メチル-N-メチルスルホニル-チアゾール-4-カルボキサミド
(7) 2-[N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-シアノ-アニリノ]-5-メチル-N-メチルスルホニル-チアゾール-4-カルボキサミド
(8) 2-[N-(ベンゾフラン-5-イルメチル)-4-シアノ-アニリノ]-5-メチル-N-メチルスルホニル-チアゾール-4-カルボキサミド
(9) 2-[4-シアノ-N-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]アニリノ]-5-メチル-N-メチルスルホニル-チアゾール-4-カルボキサミド
(10) 2-[4-シアノ-N-[(2-メチルチアゾール-4-イル)メチル]アニリノ]-5-メチル-N-メチルスルホニル-チアゾール-4-カルボキサミド
(11) 2-[4-シアノ-N-[[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル]アニリノ]-5-メチル-N-メチルスルホニル-チアゾール-4-カルボキサミド
(12) 2-[N-(1,3-ベンゾチアゾール-6-イルメチル)-4-シアノ-アニリノ]-5-メチル-N-メチルスルホニル-チアゾール-4-カルボキサミド
(13) 2-[N-(ベンゾチオフェン-2-イルメチル)-4-シアノ-アニリノ]-5-メチル-N-メチルスルホニル-チアゾール-4-カルボキサミド
(14) 2-[N-[(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)メチル]-4-シアノ-アニリノ]-5-メチル-N-メチルスルホニル-チアゾール-4-カルボキサミド
(15) 2-[4-シアノ-N-[[4-(ジフルオロメチル)フェニル]メチル]アニリノ]-5-メチル-N-メチルスルホニル-チアゾール-4-カルボキサミド
(16) 2-[4-シアノ-N-[(3,4-ジフルオロフェニル)メチル]アニリノ]-5-メチル-N-メチルスルホニル-チアゾール-4-カルボキサミド
(17) 2-[N-[(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)メチル]-4-シアノ-アニリノ]-5-メチル-N-メチルスルホニル-チアゾール-4-カルボキサミド
(18) 2-[N-[(4-ブロモフェニル)メチル]-4-シアノ-アニリノ]-5-メチル-N-メチルスルホニル-チアゾール-4-カルボキサミド
(19) 2-[N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-シアノ-アニリノ]-5-メチル-N-メチルスルホニル-オキサゾール-4-カルボキサミド
(20) 5-ブロモ-2-[4-シアノ-N-[[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]アニリノ]-N-メチルスルホニル-チアゾール-4-カルボキサミド
(21) 2-[4-シアノ-N-[[4-(4-フルオロフェニル)フェニル]メチル]アニリノ]-5-メチル-N-メチルスルホニル-チアゾール-4-カルボキサミド
(22) 2-[N-[(5-クロロ-2-ピリジル)メチル]-4-シアノ-アニリノ]-5-メチル-N-メチルスルホニル-チアゾール-4-カルボキサミド
(23) 2-[N-[(5-ブロモ-2-ピリジル)メチル]-4-シアノ-アニリノ]-5-メチル-N-メチルスルホニル-チアゾール-4-カルボキサミド
(24) 2-[N-[(4-ブロモフェニル)メチル]-4-シアノ-アニリノ]-5-メチル-N-メチルスルホニル-オキサゾール-4-カルボキサミド
(25) 2-[4-シアノ-N-[[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]メチル]アニリノ]-5-メチル-N-メチルスルホニル-チアゾール-4-カルボキサミド
(26) 2-[4-シアノ-N-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]アニリノ]-N-(3-メトキシプロピルスルホニル)-5-メチル-チアゾール-4-カルボキサミド
(27) 2-[4-シアノ-N-[[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチル]アニリノ]-N-(3-メトキシプロピルスルホニル)-5-メチル-チアゾール-4-カルボキサミド
(28) 2-[4-シアノ-N-[[3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アニリノ]-5-メチル-N-メチルスルホニル-チアゾール-4-カルボキサミド
(29) 2-[4-シアノ-N-[[4-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロ-フェニル]メチル]アニリノ]-5-メチル-N-メチルスルホニル-チアゾール-4-カルボキサミド
(30) 2-[4-シアノ-N-[[2-(トリフルオロメチル)チアゾール-4-イル]メチル]アニリノ]-5-メチル-N-メチルスルホニル-チアゾール-4-カルボキサミド
(31) 2-[4-シアノ-N-[[3-シアノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アニリノ]-5-メチル-N-メチルスルホニル-チアゾール-4-カルボキサミド - 請求項1から11のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、および製薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
- 請求項1から11のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を有効成分として含有する、加齢性筋肉減弱症、廃用性筋萎縮、悪液質、および筋ジストロフィーからなる群から選ばれる一つ以上の疾患の治療剤または予防剤。
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