TW201733979A - 胺基唑衍生物 - Google Patents

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TW201733979A
TW201733979A TW105140912A TW105140912A TW201733979A TW 201733979 A TW201733979 A TW 201733979A TW 105140912 A TW105140912 A TW 105140912A TW 105140912 A TW105140912 A TW 105140912A TW 201733979 A TW201733979 A TW 201733979A
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TW
Taiwan
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methyl
cyano
substituted
halogen
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TW105140912A
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English (en)
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Shinnosuke Hosoda
Gen Unoki
Hidekazu Watanabe
Kosuke Sasaki
Jun Shibata
Emi Yokoyama
Kyohei Horie
Kenichiro Takagi
Original Assignee
Teijin Pharma Ltd
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Abstract

本發明係關於下述式所示具有雄激素受體的活性調節作用之化合物或其醫藥上可被許可的鹽。X表示S、O，Z表示(Ra)n-A-(CR13R14)0-1-(CR11R12)0-1-，A表示芳基、雜芳基，R1表示烷基、環烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環烷基，R2表示氫、鹵素、烷基、環烷基、苯基R3表示氫、鹵素、烷基、環烷基、烷氧基烷基、烯基、炔基、環烯基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環烷基、醯基、環烷基羰基、苯甲醯基、螺烷基、金剛烷基、矽基、R31R32NCO-，R4、R5表示氫、鹵素、烷基、苯基、環烷基。□

Description

胺基唑衍生物
本發明係關於作為醫藥品為有用胺基唑衍生物。更詳細為有關加齡性肌肉減弱症(肌肉衰減症)或廢用性肌肉萎縮、惡病質(Cachexia)，或肌肉萎縮症等雄激素受體相關疾病的治療或預防為有用的胺基唑衍生物或者其醫藥上可被許可的鹽。
睪丸酮或5α-二氫睪丸酮(DHT)等內生性類固醇性雄激素為與核內受體之雄激素受體(以下亦表示「AR」)結合而發揮生理學、病態生理學作用。AR在標的組織中誘導細胞種特異性基因表現。AR係由配位體結合區域(LBD)、DNA結合區域及胺基末端區域的3個主要功能性區域所成。將於AR結合，顯示內生性類固醇性雄激素作用者稱為AR激動劑，將阻礙AR配位體作用者稱為AR拮抗物。AR與配位體結合，移動至核內後，與轉印偶聯因子及細胞種特異性偶聯因子(Conjugation factor)等複數蛋白質形成複合體，藉由於標的基因或基因類的啟動子或增強子區域內的AR易結合的DNA序列(結合基序) 之雄激素應答序列(ARE)進行結合，藉由特定基因控制經編碼的蛋白質產生。
雄激素為具有蛋白質合成代謝作用、促性腺激素分泌抑制作用、紅血球產生亢進作用等生殖器系以外的作用，雄激素標的細胞除存在於外．副性器組織以外，亦分布於腦、腦下垂體、肌肉組織、骨、腎臟等多岐上(非專利文獻1)。雄激素之蛋白質合成代謝作用中包含骨架肌肉量及骨架肌肉力之增加、以及骨量及骨密度的增加等(非專利文獻2)。因此，雄激素對於因加齡性肌肉減弱症(肌肉衰減症)或長期臥病所引起的不活動或者因石膏固定等所引起的不動化結果而產生的廢用性肌肉萎縮、惡病質(Cachexia)(癌、心臟衰竭、慢性閉塞性肺疾病及末期腎疾病等)，進一步為對於肌肉萎縮症(Duchenne type肌肉萎縮症、肌肉強直性肌肉萎縮症等)之預防及/或者治療為有用性受到期待。
然而，類固醇性雄激素在肝臟的初次通過效果為差，成為肝毒性或糖皮質激素受體(GR)等與其他類固醇荷爾蒙受體之交差反應性等問題(非專利文獻1)。因此，作為無肝毒性的顧慮，與其他類固醇荷爾蒙受體相比較可選擇性與AR結合，而增加骨架肌肉量及肌肉力，以及骨量、骨密度之非類固醇性雄激素，選擇性雄激素受體調節劑(SARM)受到期待，多數SARM正處於初期開發階段(非專利文獻3)。對於最開發進行的Ostarine(商標名)，I相及II相臨床試驗已結束(非專利文獻4)。其他SARM 對於肌肉再生及修復促進(非專利文獻5)、荷爾蒙的男性避孕及良性前列腺過肥大(BPH)、以及在創傷治癒的領域中的使用之有效性受到期待(非專利文獻6)。
在專利文獻1~5中記載本發明之胺基唑衍生物與部分結構為一致的化合物，但並非相同化合物，又對於這些化合物與AR之關係並未記載。非專利文獻7中記載具有AR拮抗物活性之化合物，但對於與本發明之胺基唑衍生物為相異化學結構，且非專利文獻7並未記載本發明之胺基唑衍生物具有AR激動劑活性者。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]WO2010/012793A1
[專利文獻2]EP752421A1
[專利文獻3]特開2007-302617號公報
[專利文獻4]WO2006/114274A1
[專利文獻5]WO2014/017093A1
[非專利文獻]
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[非專利文獻6]Eplasty 9：e9, 2009
[非專利文獻7]Bioorganic & Medicinal Chemistry 16, 6799-6812, 2008
本發明之目的為提供具有AR之活性調節作用的新穎化合物。又，含有作為有效成分的具有前述AR活性調節作用之新穎化合物的加齡性肌肉減弱症(肌肉衰減症)或廢用性肌肉萎縮、惡病質(Cachexia)，或肌肉萎縮症等與AR相關的疾病之治療劑或預防劑。
本發明者們對於上述目的進行詳細研究結果，達到以下發明。
即，本發明為下述式(I)所示化合物(以下亦稱為「本發明化合物」)或其醫藥上可被許可的鹽。
其中X表示硫原子或氧原子。
Z表示選自以下Z1至Z3的基。
A表示C6-C12芳基，或5-12員雜芳基。
R11至R14為彼此獨力表示氫原子、鹵素、羥基、可由鹵素或者羥基所取代的C1-C3烷基，或可由鹵素或者羥基所取代的C1-C3烷氧基。又，選自R11至R14的2個基可形成環。
n表示0以上3以下的整數。
Ra表示相同或相異的鹵素、羥基、(可由鹵素、羥基、苯氧基或者苯甲基氧基所取代的)C1-C6烷基、可由鹵素所取代的C3-C8環烷基、(可由鹵素、羥基、羧基、可由C1-C4烷基所取代的胺基甲醯基、C1-C4烷氧基，或 者苯甲基氧基所取代的)C1-C6烷氧基、可由鹵素所取代的C3-C8環烷氧基、(可由鹵素、羥基、氰基、C1-C4烷氧基或者苯甲基氧基所取代的)C1-C4烷氧基C1-C4烷基、苯氧基、苯甲基氧基、氰基、硝基、羧基、C1-C6醯基、C1-C4烷氧基羰基、胺基、C1-C6單烷基胺基、C1-C6二烷基胺基、可由C1-C4烷基所取代的胺基甲醯基、(可由鹵素、氰基、可由鹵素所取代的C1-C4烷基，或者羥基所取代的)C6-C12芳基、可由鹵素所取代的3-12員雜環基、可由可由鹵素所取代的C1-C6烷基所取代的胺苯磺醯基、可由鹵素所取代的C1-C6烷基亞磺醯基、可由鹵素所取代的C1-C6烷基磺醯基，或五氟胺苯磺醯基。
R1表示(可由鹵素、羥基、氰基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、胺基、C1-C6單烷基胺基、C1-C6二烷基胺基，或者C1-C6烷基磺醯基所取代的)C1-C9烷基、(可由鹵素、羥基，或者氰基所取代的)C3-C8環烷基、可由鹵素或者苯基所取代的C2-C6烯基、可由鹵素或者苯基所取代的C2-C6炔基、(可由鹵素、羥基、氰基，或者C1-C4烷氧基所取代的)C1-C6烷氧基C1-C6烷基、可由1-3個RcC6-C12芳基、可由1-3個Rd所取代的C6-C12芳基C1-C6烷基、可由1-3個Re所取代的3-12員雜環基，或可由1-3個Rf所取代的3-12員雜環C1-C6烷基。
R2表示氫原子、鹵素、(可由鹵素、羥基，或者氰基所取代的)C1-C6烷基、(可由鹵素、羥基，或者氰基所取代的)C3-C8環烷基，或(可由鹵素、羥基，或者氰基所取 代的)苯基。
R3表示氫原子、鹵素、(可由鹵素、羥基、氰基、羧基、可由鹵素或者羥基所取代的C3-C8環烷基、可由鹵素或者羥基所取代的C3-C8環烷氧基、可由苯基所取代的C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、胺基、C1-C6單烷基胺基、C1-C6二烷基胺基、C1-C6烷基磺醯基、苯氧基，或由C1-C4烷基或者苯基所取代的矽基所取代的)C1-C12烷基、(可由鹵素、羥基、氰基、羧基、可由鹵素或者羥基所取代的C1-C4烷基、可由鹵素或者羥基所取代的C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、胺基、C1-C6單烷基胺基、C1-C6二烷基胺基，或C1-C6烷基磺醯基所取代的)C3-C8環烷基、(可由鹵素、羥基、氰基，或者C1-C4烷氧基所取代的)C1-C6烷氧基C1-C6烷基、(可由鹵素、羥基，或者氰基所取代的)C2-C9烯基、可由鹵素或者氰基所取代的C2-C9炔基、(可由鹵素、羥基，或者氰基所取代的)C3-C8環烯基、可由1-5個Rg所取代的C6-C12芳基、可由1-5個Rh所取代的C6-C12芳基C1-C6烷基、可由1-5個Ri所取代的3-12員雜環基、可由1-5個Rj所取代的3-12員雜環C1-C6烷基、(可由鹵素、羥基，或者氰基所取代的)C1-C9醯基、C3-C8環烷基羰基、苯甲醯基、C5-C12螺烷基、金剛烷基、由1-3個C1-C4烷基或者苯基所取代的矽基，或R30。
其中，R30為上述式所示取代基，R31及R32為彼此獨立表示氫原子、可由鹵素所取代的C1-C6烷基、可由鹵素所取代的C3-C8環烷基，或可由鹵素所取代的苯基，但R31與R32藉由彼等進行直接鍵結，或介著氧原子、氮原子，或者硫原子可形成環。
R4及R5為彼此獨立表示氫原子、鹵素、(可由鹵素、羥基，或者氰基所取代的)C1-C6烷基、苯基，或(可由鹵素、羥基，或者氰基所取代的)C3-C8環烷基，但R3與R4可形成環。
Rc、Rd、Re及Rf表示鹵素、羥基、可由鹵素所取代的C1-C6烷基、可由鹵素所取代的C3-C8環烷基、可由鹵素所取代的C1-C6烷氧基、可由鹵素所取代的C3-C8環烷氧基、(可由鹵素、羥基、苯基，或者C1-C4烷氧基所取代的)C1-C4烷氧基C1-C4烷基、氰基、硝基、氧代基、羧基、C1-C6醯基、C1-C4烷氧基羰基、胺基、C1-C6單烷基胺基、C1-C6二烷基胺基、胺苯磺醯基、可由鹵素所取代的C1-C6烷基胺苯磺醯基、可由鹵素所取代的C1-C6烷基亞磺醯基，或可由鹵素所取代的C1-C6烷基磺醯基。
Rg、Rh、Ri及Rj表示鹵素、羥基、胺基、C1-C6單烷基胺基、C1-C6二烷基胺基、乙醯胺基、(可由鹵素、羥基、苯氧基或者苯甲基氧基所取代的)C1-C6烷基、C3-C8環烷基、(可由鹵素、羥基，或者氰基所取代的)C2-C6烯基、可由鹵素或者氰基所取代的C2-C6炔基、(可由鹵素、羥基、C1-C4烷氧基、胺基、C1-C6單烷基胺基、C1-C6二烷基胺基、C6-C10芳基，或者可由氧代基所取代的3-10員雜環基所取代的)C1-C6烷氧基、(可由鹵素、苯基、苯氧基，或者苯甲基氧基所取代的)C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C3-C8環烷氧基、氰基、硝基、氧代基、羧基、胺苯磺醯基、可由鹵素所取代的C1-C6烷基胺苯磺醯基、可由鹵素所取代的C1-C6烷基亞磺醯基、可由C1-C4烷基所取代的苯基磺醯基、可由鹵素所取代的C1-C6烷基磺醯基、C1-C6醯基、C1-C4烷氧基羰基、(可由鹵素、氰基、三氟甲基，或者羥基所取代的)苯基、可由鹵素或者氧代基所取代的3-12員雜環基、苯氧基、C6-C12芳基C1-C6烷氧基、3-12員雜環C1-C6烷氧基，或R30-CH2-O-所示基(R30的定義如前述所示)。
對於本發明化合物，其為化學結構上具有複數取代基之部分，該取代基數尚未明示的部分可具有選自可選擇的取代基群之中的任意一個或複數個取代基。
又，本說明書中之「可被取代」表示該進行取代的基及被取代的基之化學結構上可取代時，可僅取代可取代的數目的意思。而若為複數個取代基時，這些取代 基可為相同或相異。例如Rc為複數取代時的複數個Rc可為相同或相異。
且，本發明中亦含有本發明化合物之溶媒合劑及本發明化合物的醫藥上可被許可的鹽之溶媒合劑。
又，本發明為含有本發明化合物或者其醫藥上可被許可的鹽及製醫藥上可被許可的載體之醫藥組成物。
又，本發明為含有作為有效成分的本發明化合物或者其醫藥上可被許可的鹽之AR活性調節劑。
且，本發明為含有作為有效成分的本發明化合物或者其醫藥上可被許可的鹽之加齡性肌肉減弱症(肌肉衰減症)、廢用性肌肉萎縮、惡病質(Cachexia)及/或肌肉萎縮症等與AR相關的疾病之治療劑或者預防劑。
本發明化合物為非類固醇性雄激素，其為SARM。SARM為廣泛適用於因加齡性肌肉減弱症(肌肉衰減症)或長期臥床所引起的不活動或者因石膏固定等所引起的不動化之結果而產生的廢用性肌肉萎縮、惡病質(Cachexia)(例如癌、心臟衰竭、慢性閉塞性肺疾病、末期腎疾病)，進一步為使用於肌肉萎縮症(例如Duchenne type肌肉萎縮症、肌肉強直性肌肉萎縮症)等病態上。
本發明化合物與類固醇性雄激素相比較，具有組織選擇性活性、經口投與、AR選擇性及雄激素效果 缺乏等優點。
[實施發明的形態]
本說明書中單獨或組合使用的用語如以下說明。若無特別記載，各取代基之說明在各部位中為共通。
「C1-C6」表示碳數為1-6個的意思。又，「5-7員」表示非氫原子5-7個所構成的結構。
所謂本發明中之鹵素表示氟原子、氯原子、溴原子，或碘原子。
以下對於本說明書中之各基的意味做說明，但該基之範圍並僅限定在作為該例示所舉出的基。
所謂本發明中之烷基表示直鏈，或支鏈的脂肪族烴基。作為C1-C6的烷基，例如可舉出甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、tert-丁基、戊基、異戊基及己基等。
所謂本發明中之環烷基表示單環之脂肪族烴基。作為C3-C8的環烷基，例如可舉出環丙基、環戊基及環己基等。
所謂本發明中之烷氧基表示前述烷基為介著氧原子進行鍵結的基。作為C1-C6的烷氧基，例如可舉出甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、tert-丁氧基、戊基氧基、異戊基氧基及己基氧基等。
所謂本發明中之環烷氧基表示前述環烷基介著氧原子 進行鍵結的基。作為C3-C8的環烷氧基，例如可舉出環丙基氧基、環己基氧基及環辛基氧基等。
所謂本發明中之烷氧基烷基表示前述烷氧基介著烷基進行鍵結的基。作為C1-C6烷氧基C1-C6烷基，例如可舉出甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丁基、乙氧基甲基及丁氧基甲基等。
所謂本發明中之烷基胺苯磺醯基表示前述烷基介著硫原子進行鍵結的基。作為C1-C6的烷基胺苯磺醯基，例如可舉出甲基胺苯磺醯基、乙基胺苯磺醯基、丙基胺苯磺醯基、異丙基胺苯磺醯基、丁基胺苯磺醯基、異丁基胺苯磺醯基、戊基胺苯磺醯基、異戊基胺苯磺醯基及己基胺苯磺醯基等。
所謂本發明中之烯基表示由將前述烷基的碳-碳單鍵之一取代為雙鍵的結構所成的基。作為C2-C6的烯基，例如可舉出乙烯基、2-丙烯基及2-甲基-2-丁烯基等。
所謂本發明中之環烯基表示由將前述環烷基的碳-碳單鍵之一取代為雙鍵的結構所成的基。作為C3-C8的環烯基，例如可舉出2-環戊烯-1-基及2-環己烯-1-基等。
所謂本發明中之炔基表示由將前述烷基的碳-碳單鍵之一取代為參鍵的結構所成的基。作為C2-C6的炔基，例如可舉出乙炔基、丙-1-炔-1-基及丙炔基等。
所謂本發明中之烷基磺醯基表示前述烷基介著磺醯基進行鍵結的基。作為C1-C6的烷基磺醯基，例如可舉出甲基磺醯基、乙基磺醯基及異丙基磺醯基等。
所謂本發明中之單烷基胺基表示由1個烷基與胺基所成的基。作為C1-C6單烷基胺基，例如可舉出甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、異丙基胺基、丁基胺基、異丁基胺基、sec-丁基胺基、tert-丁基胺基、戊基胺基及己基胺基等。
所謂本發明中之C1-C6二烷基胺基表示相同或相異的2個C1-C6烷基在氮上進行取代的胺基，例如可舉出二甲基胺基、二乙基胺基、二丙基胺基、二異丙基胺基、二丁基胺基、二異丁基胺基、二(sec-丁基)胺基、二(tert-丁基)胺基、二戊基胺基及二己基胺基等。
所謂本發明中之芳基表示除去個鍵結於由單環或二環所成的芳香族烴之環的氫原子後所得之基。由二環所成的芳基時，若一方的環為芳香族烴，另一方的環可非芳香族之環結構。作為C6-C12的芳基，例如可舉出苯基、萘基、茚基、四氫萘基及二氫化茚基等。
所謂本發明中之C6-C12芳基C1-C6烷基表示，C1-C6烷基之氫原子中一個由C6-C12芳基所取代的基。作為C6-C12芳基C1-C6烷基，例如可舉出苯甲基、苯乙基、(2-萘)甲基、3-苯基丙基及4-苯基丁基等。
所謂本發明中之雜環基稱為雜芳基及雜環烷基。
所謂本發明中之雜芳基表示含有選自硫原子、氮原子及氧原子的雜原子1-5個，除去1個鍵結於由單環或二環所成的芳香族雜環之氫原子後所得之基。又，二環性之雜芳基的情況為，若一方環為芳香族，另一方的環可為非芳 香族之環結構。作為3-12員的雜芳基，例如可舉出呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、吲哚基、吲唑基、色滿基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、苯並噁唑基、二氫苯並呋喃基及二氫苯並二噁英基等。
所謂本發明中之雜環烷基表示含有選自硫原子、氮原子及氧原子的雜原子1-4之可部分不飽和或飽和，除去1個由單環或二環所成的脂肪族雜環所鍵結的氫原子後所得之基。作為3-10員雜環烷基，例如可舉出嗎啉代基、哌啶基、二氧雜環戊基、四氫呋喃基、四氫吡喃基及四氫噻吩基等。
所謂本發明中之3-12員雜環C1-C6烷基表示C1-C6烷基的氫原子中之一個由3-12員雜環基所取代的基。作為3-12員雜環C1-C6烷基，例如可舉出吡啶基甲基及四氫吡喃基甲基等。
所謂本發明中之C6-C12芳基C1-C6烷氧基表示C1-C6烷氧基的氫原子中之一個由C6-C12芳基所取代的基。作為C6-C12芳基C1-C6烷氧基，例如可舉出苯甲基氧基及苯乙基氧基等。
所謂本發明中之3-12員雜環C1-C6烷氧基表示C1-C6烷氧基的氫原子中之一個由3-12員雜環基所取代的基。作為3-12員雜環C1-C6烷氧基，例如可舉出吡啶基 甲氧基及四氫吡喃基甲氧基等。
所謂本發明中之C1-C6醯基表示C1-C5烷基或氫原子介著羰基進行鍵結的基。作為C1-C6醯基，例如可舉出甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、香草基、異香草基及新戊醯基等。
所謂本發明中之C2-C4烷氧基羰基表示C1-C3烷氧基介著羰基進行鍵結的基。作為C2-C4烷氧基羰基，例如可舉出甲氧基羰基、乙氧基羰基及異丙氧基羰基等。
所謂本發明中之螺烷基表示含有螺環結構之脂肪族烴基。作為C5-C12的螺烷基，例如可舉出螺[2.5]辛基等。
本發明化合物為前述式(I)所示化合物。
本發明化合物中，作為較佳化合物可舉出以下化合物。
上述式(I)中，X表示硫原子或氧原子，較佳為硫原子。
Z表示選自Z1至Z3的結構，較佳為Z1或Z3，更佳為Z1。
Z中之A表示C6-C12芳基或5-12員雜芳基，但作為該C6-C12芳基，以苯基或萘基為佳，作為該5-12員雜芳基，以吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、吡喃酮基、硫代苯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、噁二唑基、苯並呋喃基、苯並硫代苯基、吲哚基，或苯並吡嗪基為佳。
作為Ra，以鹵素、羥基、可由鹵素所取代的C1-C6烷基、可由鹵素所取代的C1-C6烷氧基、氰基，或五氟胺 苯磺醯基為佳。
作為[Ra]n-A，以苯基、4-氟苯基、3,4-二氟苯基、4-氯苯基、2,4-二氯苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、4-氰苯基、4-氰基-3-氟苯基、4-氰基-3-(三氟甲基)苯基，或6-(三氟甲基)吡啶-3-基為佳。
作為Z全體，以4-(三氟甲基)苯基、4-氰苯基、4-氰基-2-氟苯基、4．氰基-3-氟苯基、4-氰基-3-(三氟甲基)苯基、6-(三氟甲基)吡啶-3-基、苯乙基、3-氟苯乙基、4-氟苯乙基、3,4-二氟苯乙基、4-氯苯乙基、2,4-二氯苯乙基、3,4-二氯苯乙基、4-(三氟甲基)苯乙基、4-(二氟甲氧基)苯乙基、4-(三氟甲氧基)苯乙基、4-氰基苯乙基、2-(1,3-苯並二惡茂-5-基)乙基、2-(4-氰基吡唑-1-基)乙基、trans-2-苯基環丙基，或2-環己基乙基為佳。
作為R11、R12、R13及R14，以氫原子、鹵素、甲基，或由R11與R13所成的環丙烷環為佳。
作為R1，以(可由鹵素、羥基、氰基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、胺基、C1-C6單烷基胺基、C1-C6二烷基胺基，或者C1-C6烷基磺醯基所取代的)C1-C9烷基、可由鹵素或者羥基所取代的C3-C8環烷基、(可由鹵素、氰基、羥基，或者C1-C4烷氧基所取代的)C1-C6烷氧基C1-C6烷基、可由1-3個Rc所取代的C6-C10芳基、可由1-3個Rd所取代的C6-C10芳基C1-C6烷基、可由1-3個Re所取代的3-10員雜環基，或可由1-3個Rf所取代的3-10員雜環C1-C6烷基為佳，較佳為(可由鹵素、羥基、氰 基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、胺基、C1-C6單烷基胺基、C1-C6二烷基胺基，或者C1-C6烷基磺醯基所取代的)C1-C6烷基，或(可由鹵素、羥基、氰基，或者C1-C4烷氧基所取代的)C1-C6烷氧基C1-C6烷基。作為R1，以甲基、乙基、環丙基、4-羥基丁基、3-甲氧基丙基、4-甲氧基丁基、三氟甲基、(四氫呋喃-3-基)甲基、3-吡啶基甲基，或4-吡啶基甲基為特佳。
作為R2，以氫原子、鹵素、(可由鹵素、羥基，或者氰基所取代的)C1-C6烷基，或可由鹵素所取代的C3-C8環烷基為佳，較佳為氫原子、鹵素，或可由鹵素所取代的C1-C4烷基，更佳為氯原子、溴原子、甲基、乙基、異丙基、環丙基、二氟甲基，或三氟甲基。
作為R3，以氫原子、(可由鹵素、羥基或者C1-C4烷氧基所取代的)C1-C9烷基、可由鹵素或者羥基所取代的C3-C8環烷基、可由鹵素或者羥基所取代的C2-C9烯基、(可由鹵素、羥基、氰基，或者C1-C3烷氧基所取代的)C1-C4烷氧基C1-C4烷基、可由1-3個Rg所取代的C6-C10芳基、可由1-3個Rh所取代的C6-C10芳基C1-C3烷基、可由1-3個Ri所取代的5-10員雜環基、可由1-3個Rj所取代的5-10員雜環C1-C3烷基，或C1-C9醯基為佳。
其中，作為C6-C10芳基，以苯基或萘基為佳。作為5-10員雜環基，以吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、呋喃基、硫代苯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、噁二唑基、苯並呋喃 基、苯並硫代苯基、苯並噻唑基、吲哚基、苯並吡嗪基、苯並噁二唑基、苯並噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、二氫苯並呋喃基、苯並二氧雜環戊基、二氫苯並二噁英基、色滿基、二氫化茚基，或四氫萘基為佳。作為芳基烷基，以苯甲基或萘甲基為佳。作為雜環烷基，以吡啶基甲基、硫代苯基甲基、噁唑基甲基，或噻唑基甲基為佳。
作為Rg及Ri，以鹵素、羥基、C1-C3二烷基胺基、(可由鹵素、羥基，或者苯氧基所取代的)C1-C6烷基、可由鹵素所取代的C1-C6烷氧基、可由鹵素所取代的C1-C4烷氧基C1-C4烷基、氰基、可由鹵素所取代的C1-C4烷基亞磺醯基、可由鹵素所取代的C1-C4烷基磺醯基、苯氧基、苯甲基氧基，或吡啶基甲氧基為佳。
作為Rh及Rj，以鹵素、羥基、可由鹵素或者羥基所取代的C1-C6烷基、可由鹵素所取代的C1-C6烷氧基、可由鹵素所取代的C1-C4烷氧基C1-C4烷基，或氰基為佳。
R4以氫原子、鹵素，或C1-C4烷基為佳，較佳為氫原子。
R5以氫原子為佳。
本發明化合物之中亦以以下化合物群為佳。
即，X為硫原子或氧原子，Z為Z1，A為C6-C12芳基，N為1， Ra為鹵素、羥基、(可由鹵素、羥基、苯氧基或者苯甲基氧基所取代的)C1-C6烷基、可由鹵素所取代的C3-C8環烷基、(可由鹵素、羥基、羧基、可由C1-C4烷基所取代的胺基甲醯基、C1-C4烷氧基，或者苯甲基氧基所取代的)C1-C6烷氧基、可由鹵素所取代的C3-C8環烷氧基、(可由鹵素、羥基、氰基、C1-C4烷氧基或者苯甲基氧基所取代的)C1-C4烷氧基C1-C4烷基、苯氧基、苯甲基氧基、氰基、硝基、羧基、C1-C6醯基、C1-C4烷氧基羰基、胺基、C1-C6單烷基胺基、C1-C6二烷基胺基、可由C1-C4烷基所取代的胺基甲醯基、(可由鹵素、氰基、可由鹵素所取代的C1-C4烷基，或者羥基所取代的)C6-C12芳基、可由鹵素所取代的3-12員雜環基、可由可由鹵素所取代的C1-C6烷基所取代的胺苯磺醯基、可由鹵素所取代的C1-C6烷基亞磺醯基、可由鹵素所取代的C1-C6烷基磺醯基，或五氟胺苯磺醯基，R1為(可由鹵素、羥基、氰基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、胺基、C1-C6單烷基胺基、C1-C6二烷基胺基，或者C1-C6烷基磺醯基所取代的)C1-C9烷基，或(可由鹵素、羥基、氰基，或者C1-C4烷氧基所取代的)C1-C6烷氧基C1-C6烷基，R2為氫原子、鹵素、(可由鹵素、羥基，或者氰基所取代的)C1-C6烷基，或可由鹵素所取代的C3-C8環烷基、R3為氫原子、鹵素、(可由鹵素、羥基、氰基、羧 基、可由鹵素或者羥基所取代的C3-C8環烷基、可由鹵素或者羥基所取代的C3-C8環烷氧基、可由苯基所取代的C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、胺基、C1-C6單烷基胺基、C1-C6二烷基胺基、C1-C6烷基磺醯基、苯氧基，或由C1-C4烷基或者苯基所取代的矽基所取代的)C1-C12烷基、(可由鹵素、羥基、氰基、羧基、可由鹵素或者羥基所取代的C1-C4烷基、可由鹵素或者羥基所取代的C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、胺基、C1-C6單烷基胺基、C1-C6二烷基胺基，或C1-C6烷基磺醯基所取代的)C3-C8環烷基、(可由鹵素、羥基、氰基，或者C1-C4烷氧基所取代的)C1-C6烷氧基C1-C6烷基、(可由鹵素、羥基，或者氰基所取代的)C2-C9烯基、可由鹵素或者氰基所取代的C2-C9炔基、(可由鹵素、羥基，或者氰基所取代的)C3-C8環烯基、可由1-5個Rg所取代的C6-C12芳基、可由1-5個Rh所取代的C6-C12芳基C1-C6烷基、可由1-5個Ri所取代的3-12員雜環基、可由1-5個Rj所取代的3-12員雜環C1-C6烷基、(可由鹵素、羥基，或者氰基所取代的)C1-C9醯基、C3-C8環烷基羰基、苯甲醯基、C5-C12螺烷基、金剛烷基、由1-3個C1-C4烷基或者苯基所取代的矽基，或R30，R4及R5為氫原子，Rg、Rh、Ri及Rj為鹵素、羥基、胺基、C1-C6單烷基胺基、C1-C6二烷基胺基、乙醯胺基、(可由鹵素、羥基、苯氧基或者苯甲基氧基所取代的)C1-C6烷基、C3-C8 環烷基、(可由鹵素、羥基，或者氰基所取代的)C2-C6烯基、可由鹵素或者氰基所取代的C2-C6炔基、(可由鹵素、羥基、C1-C4烷氧基、胺基、C1-C6單烷基胺基、C1-C6二烷基胺基、C6-C10芳基，或者可由氧代基所取代的3-10員雜環基所取代的)C1-C6烷氧基、(可由鹵素、苯基、苯氧基，或者苯甲基氧基所取代的)C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C3-C8環烷氧基、氰基、硝基、氧代基、羧基、胺苯磺醯基、可由鹵素所取代的C1-C6烷基胺苯磺醯基、可由鹵素所取代的C1-C6烷基亞磺醯基、可由C1-C4烷基所取代的苯基磺醯基、可由鹵素所取代的C1-C6烷基磺醯基、C1-C6醯基、C1-C4烷氧基羰基、(可由鹵素、氰基、三氟甲基，或者羥基所取代的)苯基、可由鹵素或者氧代基所取代的3-12員雜環基、苯氧基、C6-C12芳基C1-C6烷氧基、3-12員雜環C1-C6烷氧基，或R30-CH2-O-所示基的化合物群。
本發明化合物具有優良的雄激素受體的活性調節作用。作為本發明化合物的具體例子，可舉出以下化合物。
其中，較佳化合物為化合物號碼1、2、4、5、7、14、15、23、26、39、40、41、50、51、70、94、97、106、129、141、152、153、154、157、165、167、172、187、252、285、286，更佳為化合物號碼5、7、15、23、26、41、50、97、152、154、165、187。
本發明化合物可視必要轉換成醫藥上可被許可的鹽。作為該鹽，例如可舉出與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、碳酸等無機酸的鹽；與甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、鄰苯二甲酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、安息香酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、p-甲苯磺酸等有機酸的鹽；與賴胺酸、精胺酸、鳥胺酸、谷胺酸、天冬胺酸等胺基酸之鹽；與鈉、鉀、鋰等鹼金屬的鹽；與鈣、鎂等鹼土類金屬的鹽；與鋁、鋅、鐵等金屬的鹽；與甲基胺、乙基胺、二乙基胺、三甲基胺、三乙基胺、乙二胺、哌啶、哌嗪、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、環己基胺、二環己基胺、N-甲基葡糖胺、N,N’-二苯 甲基乙二胺等有機鹼的鹽；銨鹽等。但，這些任一鹽是否實際上形成皆取決於本發明化合物的各別化學結構。
本發明化合物或其醫藥上可被許可的鹽可視必要轉換為溶媒合劑。作為如此溶劑，可舉出水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、丁醇、tert-丁醇、乙腈、丙酮、甲基乙基酮、氯仿、乙酸乙酯、二乙基醚、tert-丁基甲基醚、苯、甲苯、DMF、DMSO等。特別舉出水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、乙腈、丙酮、甲基乙基酮及乙酸乙酯作為較佳者。
本發明化合物具有異構物時，如此異構物亦含於本發明化合物中。作為該異構物，例如可舉出環、縮合環中之異構物(E、Z、順式、反式異構物)、不對稱碳之存在等所形成的異構物(R、S體、α、β配置、對映異構物、對映異構物)、具有旋光性的光學活性體(D、L、d、l體)、互變異構物、藉由色譜儀分離的極性體(高極性體、低極性體)、平衡化合物、轉動異構物、這些任意比例的混合物、外消旋混合物。
對於含於本發明之範圍之(a)含有本發明化合物或者其醫藥上可被許可的鹽及製醫藥上可被許可的載體的醫藥組成物、(b)含有作為有效成分的本發明化合物或者其醫藥上可被許可的鹽之AR活性調節劑、以及(c)含有作為有效成分的本發明化合物或者其醫藥上可被許可的鹽之AR相關疾病的治療劑或者預防劑，亦以使用上述較佳本發明化合物為佳。
本發明化合物為利用以該基本骨架或取代基種類為基準的特徵，可使用種種公知合成法而製造。此時，藉由官能基種類，將該官能基在原料或中間體的階段以適當保護基進行保護，或取代為可容易變換為該官能基的基時在製造技術上具有效果。作為如此官能基，例如有胺基、羥基、羧基等，作為這些保護基，例如可舉出T.W.Greene及P.G.M.Wuts著、「Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2007年)」所記載的保護基，這些可配合反應條件做適宜選擇而使用。在如此方法中，導入該保護基進行反應後，視必要除去保護基，或藉由變換為所望基，可得到所望化合物。
本發明化合物之中，R5為氫原子時，可以下述流程A所示方法進行合成。即，對於溴化市售酮酯(A-I)或羥基酯(A-II)所得之化合物(A-III)，進行與脲化合物或硫脲化合物之環化反應，得到化合物(A-IV)。將化合物(A-IV)進行烷基化後得到化合物(A-V)。將此進行水解得到化合物(A-VI)。且藉由與磺醯胺化合物之縮合反應可得到化合物(A-VII)。
作為流程A中之化合物(A-I)或(A-II)至(A-III)的溴化之較佳試藥，可舉出溴、N-溴琥珀酸醯亞胺(NBS)。又，於本反應中之溶劑並無特別限定，例如可舉出乙酸乙酯等酯類、乙腈、二氯甲烷或氯仿或四氯化碳等鹵素溶劑，或這些混合溶劑。
本反應在-20℃至100℃下進行，以在0℃至80℃下進行為佳。
自化合物(A-III)至化合物(A-IV)的環化反應以混合脲化合物或硫脲化合物與化合物(A-III)下進行。該反應雖在0℃至100℃下進行，在室溫至70℃下進行為佳。作為溶劑可使用甲醇或乙醇等醇類、丙酮等酮類、四氫呋喃等醚類、水，或這些混合溶劑，亦可在無溶劑進行反應。
自化合物(A-IV)至(A-V)的N-烷基化為使用鹼及鹵化物化合物之反應，或將自磺醯基醇所調製的磺酸酯 與鹼同時使用的反應中得到化合物(A-V)之步驟。作為使用鹵化物化合物時的鹵化物化合物，可舉出氯化物、溴化物、碘化物，以氯化物及溴化物為佳。在鹵化物化合物存在下的反應溫度以-20℃至100℃為佳，較佳為0℃至70℃。另一方面，將磺酸酯與鹼同時使用時，作為試藥使用的磺醯基醇，可舉出甲烷磺醯基醇、乙烷磺醯基醇、三氟甲烷磺醯基醇、苯磺醯基醇、p-甲苯磺醯基醇，其中以使用甲烷磺醯基醇或p-甲苯磺醯基醇為佳。在磺酸酯化合物存在下的反應溫度以室溫至150℃為佳，以50℃至100℃為較佳。
作為鹼，可舉出氫化鈉、碳酸鉀、碳酸銫、三乙基胺、二異丙基乙基胺，較佳可舉出氫化鈉及碳酸銫。又，在本反應中之溶劑並無特別限定，例如可舉出四氫呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等醚類；二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮等醯胺類；甲苯、二甲苯等芳香族烴類；或這些混合溶劑等。
且在該階段，可將R2、R3及/或R4配合目的結構使用斯業者所知道的方法進行變換。
自化合物(A-V)至化合物(A-VI)的水解反應可配合酯種類選擇適當方法。作為酯使用甲基酯或乙基酯等時，於對反應為惰性的溶劑與水的混合溶劑中，於化合物(A-V)加入等量，或者小過剩的鹼後，通常使其進行1~24小時反應而進行。作為較佳鹼，可舉出氫氧化鈉、氫氧化鉀及氫氧化鋰。又，溶劑並無特別限定，例如在四氫 呋喃、甲醇或乙醇等醇類等有機溶劑與水的混合溶劑中使其反應者為佳。又，本反應自前階段的化合物(A-IV)至(A-V)的反應終了後，未進行後處理下可直接追加鹼與水而進行。
自化合物(A-VI)至化合物(A-VII)的醯胺縮合反應可使用醯胺縮合劑而使其反應。磺醯胺的等量對於(A-VI)為1~5等量，較佳為1~1.5等量。又，在本反應中之溶劑並無特別限定，例如可舉出四氫呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等醚類；二氯甲烷、氯仿等鹵素溶劑；或這些混合溶劑。作為縮合劑，可使用市售的一般醯胺縮合劑，例如可使用1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽、1,1-羰基二咪唑、O-(7-氧雜苯並三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽、O-(苯並三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽等。又，欲促進該反應，併用縮合補助劑者為佳。作為該縮合補助劑，可舉出1-羥基苯並三唑等N-羥基三唑類、吡啶或4-二甲基胺基吡啶等芳香族胺類。
又，自化合物(A-VI)至化合物(A-VII)的衍生如流程B所示，將(A-VI)變換為酸鹵素化合物(B-I)後，藉由與磺醯胺化合物之縮合使其成為化合物(A-VII)亦可。
作為酸鹵素化合物(B-I)的鹵素種X2，可舉出氯及溴，較佳為氯。作為自(A-VI)至(B-I)的反應中所使用的酸鹵素化劑，可舉出亞硫醯氯、草醯氯、氯化磷醯基、硫醯氯、三氯化磷、五氯化磷及三溴化磷等，其中亦以亞硫醯氯或草醯氯為佳。該反應中之溶劑並無特別限定，例如可舉出甲苯、二甲苯等芳香族烴類；n-己烷、n-庚烷等飽和烴類；乙酸乙酯等酯類；四氫呋喃等醚類；二氯甲烷等鹵素化烴類；或這些混合溶劑。該反應在0℃至120℃下進行，在50℃至100℃下進行為佳。
在自(B-I)至(A-VII)的縮合反應中，使用對於(B-I)為1~5等量，較佳為1~1.5等量的磺醯胺化合物。又，在本反應中之溶劑可舉出四氫呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等醚類；二氯甲烷、氯仿等鹵素溶劑；或這些混合溶劑等，亦可在無溶劑下進行反應。本反應在0℃至100℃下進行，但以室溫至50℃下進行為佳。又，作為本發明中的鹼，使用碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等無機鹽基、三乙基胺、二異丙基乙基胺等第3級胺，或吡 啶、4-二甲基胺基吡啶等芳香族胺類為佳。
又，本發明化合物中，Z係由Z1所成，R5為氫原子時，可在下述流程C之方法下合成。即，在市售或者公知方法對於可合成的1級胺(C-I)，在溴化芳基衍生物存在下使用Buchwald反應而得到(C-II)。對於(C-II)，進行與流程A的(A-IV)至(A-VII)的同樣反應，可得到(C-III)。
在自化合物(C-I)至(C-II)的反應中，將化合物(C-I)與溴化芳基衍生物、鈀觸媒、配位體、鹼在於反應為惰性的溶劑中使其加熱而進行。又，藉由基質，可取代溴化芳基衍生物而使用氯化芳基衍生物、碘化芳基衍生物，或三氟甲磺酸芳基衍生物。本反應在惰性氣體環境下進行為佳。作為鈀觸媒，使用參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)等為佳。又，作為配位體，使用2,2’-雙(二苯基膦)-1,1’-聯萘、2-(二環己基膦)聯苯基、2-二環己基膦-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯基，或4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基呫噸等為佳。又，作為鹼，可舉出碳酸鈉、碳酸鉀及碳酸銫等。又，於本反應中之溶劑並無特別限定，例如使用四氫呋 喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等醚類；二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮等醯胺類；乙醇、2-丙醇、tert-丁醇等醇類；甲苯、二甲苯等芳香族烴類；水；或這些混合溶劑為佳。本反應為在50℃至150℃下進行，在70℃至120℃進行為佳。且，在該階段可將R2及/或Z配合目的結構使用斯業者熟知的方法進行變換。
在自化合物(C-II)至(C-III)的反應中，可在與自流程A的(A-IV)至(A-VII)的同樣反應條件下合成(C-III)。又，在進行N-烷基化的時間點，可將R2、R3、R4、R5及Z配合目的結構使用斯業者熟知的方法進行變換。
又，本發明化合物之中，X為硫原子時，可藉由下述流程D的方法進行合成。即，在市售或者公知的方法對於可合成的胺(D-I)，使用異硫氰酸苯甲醯基的硫脲化及繼續藉由水解而可得到(D-II)。對於(D-II)，使在流程A所使用的(A-III)進行反應而得到化合物(D-III)。將(D-III)進行烷基化而得到化合物(D-IV)。將此經水解後藉由與磺醯胺化合物之縮合反應而可得到化合物(D-V)。
在自化合物(D-I)至(D-II)的反應中，首先將化合物(D-I)與異硫氰酸苯甲醯基或其類緣體，在溶劑中或無溶劑下進行攪拌而進行硫脲化。繼續在溶劑中加入鹼及水後得到化合物(D-II)。作為本反應的溶劑，例如可舉出甲苯、二甲苯等芳香族烴類；丙酮等酮類；四氫呋喃、1,4-二噁烷等醚類；甲醇、乙醇等醇類；二氯甲烷等鹵素化烴類；乙腈；及這些混合溶劑。本反應在0℃至100℃下進行，但以在室溫至70℃下進行為佳。又，作為第2階段的鹼，並無特別限定，例如可使用氫氧化鈉或氫氧化鉀等。
在化合物(D-II)至(D-III)的反應中，可使用於化合物(A-III)存在下，與自流程A的化合物(A-III)至(A-IV)的反應之同樣條件。
對於自化合物(D-III)至(D-IV)的反應中，Z為Z1時，可藉由使用鹼及芳基鹵化物的反應而得到化合物(D-IV)。作為該鹵化物化合物，以氟化物為佳。作為鹼， 可舉出氫化鈉、碳酸鉀、碳酸銫、三乙基胺及二異丙基乙基胺等，以氫化鈉為佳。又，本反應中之溶劑並無特別限定，例如可舉出四氫呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等醚類；二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮等醯胺類；及這些混合溶劑為佳者。又，Z為Z2或Z3時，在使用鹼及烷基鹵化物化合物的反應可得到化合物(D-IV)。作為該烷基鹵化物化合物，可舉出氯化物、溴化物及碘化物，其中以氯化物及溴化物為佳。又，取代烷基鹵化物化合物，可使用自磺醯基醇化合物所調製的磺酸酯。將磺酸酯與鹼同時使用時，作為試藥使用的磺醯基醇，可舉出甲烷磺醯基醇、乙烷磺醯基醇、三氟甲烷磺醯基醇、苯磺醯基醇及p-甲苯磺醯基醇，其中使用甲烷磺醯基醇或p-甲苯磺醯基醇為佳。反應溫度在-20℃至120℃下進行，以在0℃至100℃下使其反應為佳。作為鹼，可舉出氫化鈉、碳酸鉀、碳酸銫、三乙基胺及二異丙基乙基胺等，較佳可舉出氫化鈉及碳酸銫。又，於本反應中之溶劑並無特別限定，例如可舉出四氫呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等醚類；二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮等醯胺類；甲苯、二甲苯等芳香族烴類；及這些混合溶劑。
且，在該階段中，將R2、R3、R4、R5及/或Z配合目的結構，可使用斯業者熟知的方法進行變換。
在自化合物(D-IV)至(D-V)的反應中，使用與流程A的化合物(A-V)至(A-VII)的反應之同樣條件。
又，本發明化合物之中，X係由硫原子所成，R5為氫原子時，可藉由如流程E(1)所示進行還原性胺基化而合成。或者本發明化合物之中，對於Z係由Z2或Z3所成，R5及R12皆為氫原子時，亦可如流程E(2)所示，藉由還原性胺基化進行合成。
在自化合物(E-I)至(E-II)的反應中，在酸及氫化物還原劑的存在下，在溶劑中進行攪拌後可得到化合物(E-II)。作為本反應之溶劑，例如可舉出甲醇等醇類、NMP等醯胺類、二氯甲烷等鹵素化烴類、乙腈、水及這些混合溶劑。作為酸，例如可舉出乙酸為佳。作為氫化物還原劑，以氰基氫化硼鈉、乙醯氧基氫化硼鈉，或2-甲基吡啶硼烷為佳。在自化合物(E-II)至(E-III)的反應中，使用與自流程D的(D-III)至(D-V)的反應之同樣條件而可合 成化合物(D-V)。
對於自化合物(E-IV)至(E-V)的反應，可與自(E-I)至(E-II)的反應之同樣條件下合成。在所得之化合物(E-V)至(E-VI)的反應中，使用與自流程A的化合物(A-IV)至(A-VII)的反應之同樣條件下可合成化合物(E-VI)。
又，本發明化合物之中，X係由硫原子所成，Z係由Z3所成時，可在下述流程F的方法進行合成。即，將醇化合物之(F-I)經三氟甲烷磺醯基化後得到化合物(F-II)。將此與流程D的化合物(D-III)進行反應，得到化合物(F-III)。對於(F-III)，進行與流程A之(A-V)至(A-VII)的同樣反應，可得到(F-IV)。
自化合物(F-I)至(F-II)的反應為在三氟甲磺酸酐與鹼存在下，在溶劑中進行攪拌而進行。作為使用於本反應的溶劑，以四氫呋喃等醚系溶劑，或二氯甲烷等鹵素化烴類為佳。作為鹼，以吡啶、2,6-盧剔啶，或三乙基胺為佳。本反應在-78℃至室溫下進行反應，但在-50℃至0℃下進行為佳。
在自化合物(F-II)至(F-III)的反應中，可藉由使用鹼及流程D所示化合物(D-III)而得到化合物(F-III)。 反應溫度以0℃至80℃為佳，較佳為室溫至50℃。作為鹼，可舉出氫化鈉、碳酸鉀、碳酸銫、三乙基胺及二異丙基乙基胺等，其中亦以氫化鈉或碳酸銫為佳。本反應中之溶劑並無特別限定，例如可舉出四氫呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等醚類；二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮等醯胺類；甲苯、二甲苯等芳香族烴類；或這些混合溶劑。
且，在該階段，可將R2、R3、R4、R5及/或Z配合目的之結構，使用斯業者熟知的方法進行變換。
在自化合物(F-III)至(F-IV)的反應中，使用與流程A的化合物(A-V)至(A-VII)的反應之同樣條件可合成化合物(F-IV)。
又，Z為Z1或Z3時，如流程G可將鹵唑(G-I)作為原料進行合成。
在化合物(G-I)至(G-II)的反應中，Z為Z1時，在鈀觸媒、鹼及配位體存在下，藉由加熱攪拌可得到化合物(G-II)。可使用在反應的試藥或條件與在流程C中之化合物(C-I)至(C-II)的反應相同。
又，Z為Z3時，在鹼存在下，在溶劑中一邊加熱一邊攪拌後可得到化合物(G-II)。作為X3以氯原子或溴原子為佳。本反應可在微波照射條件下進行為佳。此時，作為溶劑若為可使用在微波反應的溶劑即可，並無特別限定，例如以二甲基亞碸或N-甲基吡咯啶酮為佳。又，在本反應中，作為鹼，使用碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等無機鹽基、三乙基胺，或二異丙基乙基胺等第3級胺為佳。本反應為在100℃至200℃下進行，在120℃至170℃下進行為佳。
在化合物(G-II)至(G-III)的反應中，使用與流程A的化合物(A-V)至(A-VII)的反應之同樣條件下可合成化合物(G-III)。
本發明化合物或者其醫藥上可被許可的鹽，或這些溶媒合劑作為有效成分而含有之治療劑或預防劑，可使用通使用於常製劑化的載體或賦形劑、其他添加劑而調製。作為製劑用之載體或賦形劑，固體或液體皆可，例如可舉出乳糖、硬脂酸鎂、澱粉、滑石、明膠、寒天、果膠、阿拉伯橡膠、橄欖油、芝麻油、可可脂及乙二醇等常用者。投與可藉由錠劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、液劑等經口投與，或者靜脈注射、肌肉注射等注射劑、塞劑、經皮等非經口投與中任一形態皆可。
本發明之AR活性調節劑、治療劑，或預防劑中之有效成分的有效量可依據投與經路、患者症狀、年齡、性別、體重、疾病種類而不同，通常成人每1日為 0.01-1000mg之範圍，投與次數通常分為1日1~3次至1週1~7次進行投與。然而，投與量因依據種種條件而有所變動，故有時即使為比上述投與量更少量時亦可充分發揮效果，又有時又必須超過上述範圍。
[實施例]
以下藉由實施例對於本發明之實施態樣做更詳細說明，但本發明並未受限定於此。實施例號碼與該實施例所製造的化合物之化合物號碼為相同。
又，本發明中之簡稱如以下所示。DMF=N,N-二甲基甲醯胺 DMSO=二甲基亞碸 TBME=甲基 tert-丁基醚 TFA=三氟乙酸 THF=四氫呋喃 AIBN=2,2’-偶氮雙(異丁腈) NBS=N-溴琥珀酸醯亞胺 NCS=N-氯琥珀酸醯亞胺 DMAP=4-二甲基胺基吡啶 WSC=1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽 Pd2(dba)3=參(二苯亞甲基丙酮)二鈀 (0)dppf=1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵 X-phos=2-二氯己基膦-2’,4’,6’-三異丙基聯苯基 xantphos=4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基呫噸。
經分離的新穎化合物之結構為使用1H-NMR及/或UPLC-MS(超高速液體色譜儀-質量分析計)藉由質量分析法而確認。
對於LCMS之結果，其表示藉由以下所示裝置及分析條件所觀測的各化合物之[M+H]+的值(分子量實測值：即化合物之分子質量[M]上加成質子[H]+的實測值)及保持時 間。對於記載為[Br]者，表示觀測到較強來自溴原子之同位體的M+2之吸收峰者。
裝置：WATERSACQUITY UPLC/MS
管柱：ACQUITY UPLC_R BEH C18 2.1*50mm 1.7μm
UV：PDA檢測(254nm)
管柱溫度：40℃
試樣濃度：0.5mg/mL(DMSO)
[梯度條件]劑：A液；H2O/乙腈=95/5(0.05%TFA)、B液；H2O/乙腈=5/95(0.05%TFA)流速：0.6mL/分梯度：0.0分(A液/B液=98/2)、0.2分(A液/B液=98/2)、3.0分(A液/B液=0/100)、4.2分(A液/B液=0/100)、4.21分(A液/B液=98/2)、5.2分(A液/B液=98/2)
[參考例1]1-(溴甲基)-4-(二氟甲基)苯
(1)將1-溴-4-(二氟甲基)苯(5.00g、24.1mmol)的THF(75mL)溶液一邊攪拌一邊冷卻至-78℃，滴入n-丁基鋰n-己烷溶液(1.57M、16.9mL、26.6mmol)，進行30分鐘攪拌。加入DMF(4.09mL、53.1mmol)，經1小時使其升溫至0℃後，一邊徐徐地恢復至室溫，一邊進行14小 時攪拌。於反應液加入氯化銨水溶液並使其中和，以二乙基醚進行2次萃取。合併有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥。將溶劑減壓餾去後，將所得之殘渣以管柱層析法進行純化後得到4-(二氟甲基)苯甲醛(2.49g、66%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：10.08(1H,s),7.99(2H,d,J=8.3Hz),7.70(2H,d,J=8.3Hz),6.72(1H,t,J=55.9Hz)。
(2)將4-(二氟甲基)苯甲醛(2.49g、16.0mmol)的乙醇(50mL)溶液一邊攪拌一邊冷卻至0℃，加入氫化硼鈉(1.21g、31.9mmol)，一邊徐徐恢復至室溫一般進行4小時攪拌。餾去溶劑，加入氯化銨水溶液後，以乙酸乙酯萃取2次。合併有機層並以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥。將溶劑經減壓餾去後，得到[4-(二氟甲基)苯基]甲醇(2.30g、91%)。將所得之化合物無須進一步純化而使用於下個反應。1H-NMR(CDCl3)δ：7.51(2H,d,J=7.8Hz),7.46(2H,d,J=8.3Hz),6.65(1H,t,J=56.3Hz),4.76(2H,s),1.76(1H,s)。
(3)將[4-(二氟甲基)苯基]甲醇(2.16g、13.7mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液一邊攪拌一邊冷卻至0℃，加入三溴化磷(1.30mL、13.7mmol)，一邊徐徐恢復至室溫一邊進行4小時攪拌。於反應液加入溴化鈉水溶液，以二氯甲烷進行2次萃取。合併有機層並以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥。將溶劑減壓餾去後，將所得之殘渣以管柱層析法純化後，得到1-(溴甲基)-4-(二氟甲基)苯(1.67g、55%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.13(1H,s),7.72(2H,d,J=8.8 Hz),7.42(2H,d,J=8.8Hz),7.23(2H,d,J=8.3Hz),7.11(2H,d,J=8.8Hz),6.51(1H,t,J=73.7Hz),5.13(2H,s),3.38(3H,s)。
[參考例2]6-(溴甲基)色滿-4-酮
將6-甲基色滿-4-酮(500mg、3.08mmol)的氯苯(10mL)溶液一邊攪拌下一邊加入AIBN(101mg、0.617mol)與1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲(538mg、1.88mmol)，在80℃進行2.5小時加熱攪拌。於反應液中加入水，以二氯甲烷進行2次萃取。合併有機層並以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥。將溶劑減壓餾去，將所得之殘渣以管柱層析法進行純化後，得到6-(溴甲基)色滿-4-酮(530mg、71%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.91(1H,d,J=2.4Hz),7.52(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),6.97(1H,d,J=8.3Hz),4.55(2H,t,J=6.6Hz),4.47(2H,s),2.82(2H,t,J=6.6Hz)。
[參考例3]((3-(溴甲基)苯甲基)氧基)(tert-丁基)二甲基矽烷
將(3-(((tert-丁基二甲基矽基)氧基)甲基)苯基)甲醇(205mg、0.811mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液在室溫下一邊攪拌下一邊加入，加入四溴化碳(269mg、0.811mmol)與三苯基膦(213mg、0.811mmol)，在室溫進行2小時攪拌。將溶劑減壓餾去，將所得之殘渣以管柱層析法進行純化後，得到((3-(溴甲基)苯甲基)氧基)(tert-丁基)二甲基矽烷(85.6mg、33%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.35-7.26(4H,m),4.73(2H,s),4.50(2H,s),0.95(9H,s),0.10(6H,s)。
以下的中間體為依據參考例1至3中任一方法，視必要由適當保護基進行保護、脫保護，藉由所對應的鹵素化芳基、鹵素化雜芳基、甲基芳基、甲基雜芳基，或參考例1的中間體之醛或醇而合成。
[參考例4](4-(二氟甲基)-2-氟苯基)甲醇
(1)將2-氟-4-甲醯基安息香酸甲酯(348mg、1.91mmol)在無溶劑下一邊攪拌下一邊加入雙(2-甲氧基乙基)胺基硫三氟化物(1.01mL、5.73mmol)及乙醇(0.022mL、0.38mmol)，在65℃一邊進行14小時加熱一邊進行攪拌。慢慢加入碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取，以硫酸鎂乾燥。除去溶劑後，以管柱層析法進行純化後得 到目的之4-(二氟甲基)-2-氟安息香酸甲酯(267mg、68%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.04(1H,t,J=7.6Hz),7.36(1H,d,J=8.3Hz),7.32(1H,d,J=10.7Hz),6.66(1H,t,J=56.1Hz),3.96(3H,s)。
(2)將4-(二氟甲基)-2-氟安息香酸甲酯(312mg、1.53mmol)溶解於THF(5mL)，在0℃進行攪拌。加入氫化鋰鋁(75.4mg、1.99mmol)，一邊恢復至室溫一邊進行3小時攪拌。以水(0.075mL)、5M氫氧化鈉水溶液(0.056mL)、水(0.25mL)的順序加入，將固體物以玻璃濾器進行過濾後，將濾液之溶劑經餾去後得到定量的(4-(二氟甲基)-2-氟苯基)甲醇。1H-NMR(CDCl3)δ：7.50(1H,t,J=7.6Hz),7.28(1H,d,J=7.8Hz),7.24(1H,d,J=9.8Hz),6.62(1H,t,J=56.1Hz),4.52(2H,s)。
[參考例5](5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)甲醇
(1)將2-溴-5-羥基吡啶(2.00g、11.5mmol)溶解於DMF(23mL)，加入氯二氟乙酸鈉(2.19g、14.4mmol)及碳酸鉀(4.24g、18.4mmol)，一邊在80℃進行加熱一邊進 行8小時攪拌。將反應液以二乙基醚稀釋，分離有機層並以水洗淨後，以硫酸鎂乾燥。除去溶劑後，以管柱層析法進行純化後得到目的之2-溴-5-(二氟甲氧基)吡啶(1.28g、50%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.27(1H,d,J=2.4Hz),7.50(1H,d,J=8.8Hz),7.38(1H,dd,J=8.8,2.9Hz),6.54(1H,t,J=72.2Hz)。
(2)將2-溴-5-(二氟甲氧基)吡啶(1.28g、5.71mmol)溶解於DMF(15mL)，加入乙醇(15mL)、乙酸鈀(128mg、0.571mmol)、dppf(634mg、1.14mmol)、三乙基胺(1.59mL、11.4mmol)，在氧化碳環境下進行50℃之14小時攪拌。將反應液以乙酸乙酯稀釋，分離有機層，以水洗淨後，以硫酸鎂乾燥。除去溶劑後，以管柱層析法進行純化後，得到5-(二氟甲氧基)甲基吡啶酸乙酯(1.14g、5.20mmol、92%)。將此溶解於甲醇，在0℃進行攪拌。將氫化二異丁基鋁-甲苯溶液(1.01M、15.5mL、15.6mmol)在0℃下加入，進行40分攪拌。進一步加入氫化硼鈉(197mg、5.20mmol)與甲醇(2mL)，在0℃進行30分鐘攪拌。加入硫酸鈉10水合物，在室溫下進行1小時攪拌後，過濾固體物。濾液餾去溶劑，將殘渣以管柱層析法進行純化後得到目的之(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)甲醇(1.10g、97%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.44(1H,d,J=2.4Hz),7.50(1H,dd,J=8.3,2.4Hz),7.30(1H,d,J=8.3Hz),6.54(1H,t, J=72.7Hz),4.77(2H,d,J=3.9Hz),3.43(1H,s)。
[參考例6](cis-3-((t-丁基二甲基矽基)氧基)環庚基)甲醇及(trans-3-((t-丁基二甲基矽基)氧基)環庚基)甲醇
(1)將溴化銅(I)二甲基硫化物錯體(186.6mg、0.91mmol)溶解於THF(45mL)，在-10℃進行攪拌。於該溶液中滴入乙烯基鎂溴化物的1.0MTHF溶液(10.9mL)，在-10℃進行1小時攪拌。其後，冷卻至-78℃，慢慢滴入市售的2-環庚烯-1-酮(1.00g、9.01mmol)，經1小時-78℃之攪拌。於反應溶液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取，以硫酸鎂乾燥。除去溶劑後，以管柱層析法進行純化後得到目的之3-乙烯基環庚烷(0.20g、16%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.83-5.75(1H,m),4.99(2H,dd,J=19.8,14.4Hz),2.56-2.48(5H,m),1.99-1.85(2H,m),1.75-1.57(2H,m),1.51-1.39(2H,m)。
(2)將3-乙烯基環庚烷(0.27g、1.95mmol)溶解於EtOH/THF=1：1(6.5mL)，於0℃冷卻並攪拌。於該溶液中加入氫化硼鈉(96.1mg、2.54mmol)，恢復室溫，進行1小時攪拌。於該反應溶液中加入水，以乙酸乙酯萃取，將有 機層以硫酸鎂乾燥。除去溶劑後，以管柱層析法進行純化後得到醇體(0.24g、90%)。將所得之醇體(0.24g、1.76mmol)溶解於DMF，在0℃進行攪拌。於該溶液中加入咪唑(0.44g、3.88mmol)與t-丁基二甲基矽基氯化物(0.30g、1.97mmol)，在室溫進行一整夜攪拌。於該反應溶液中加入碳酸氫鈉水溶液，以n-己烷萃取後，以硫酸鎂乾燥。除去溶劑後，將所得之殘渣以管柱層析法進行純化後，得到t-丁基二甲基矽基((3-乙烯基環庚基)氧基)矽烷(0.32g、73%)。
(3)將t-丁基二甲基矽基((3-乙烯基環庚基)氧基)矽烷(0.33g、1.28mmol)溶解於THF(4.3mL)，加入N-甲基嗎啉N-氧化物(0.32g、2.82mmol)與四氧化鋨的2.5wt.%,2-甲基-2-丙醇溶液(0.51mL)，在室溫下進行一整夜攪拌。於該反應溶液中以亞硫酸鈉水溶液、氯化銨水溶液的順序加入，以乙酸乙酯萃取。將所得之有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥。將溶劑除去後，將所得之殘渣溶解於乙醇：水=1：1(10mL)，加入過碘酸鈉(0.69g、3.2mmol)，在室溫下進行2小時攪拌。於該反應溶液中加入水，以二乙基醚萃取。將有機層以硫酸鎂乾燥，將溶劑餾去。將所得之殘渣溶解於乙醇(4.3mL)，於0℃冷卻，加入氫化硼鈉(0.10g、2.6mmol)，在室溫進行1小時攪拌。於反應溶液中加入水，以乙酸乙酯萃取，將有機層以硫酸鎂乾燥。將溶劑餾去後，以管柱層析法進行純化後各得到(cis-3-((t-丁基二甲基矽基)氧基)環庚基)甲醇(0.11g、33%) 及(trans-3-((t-丁基二甲基矽基)氧基)環庚基)甲醇(0.12g、36%)。順式體：1H-NMR(CDCl3)δ：4.06-4.01(1H,m),3.42(2H,d,J=6.8Hz),1.99-1.08(11H,m),0.89(9H,s),0.04(6H,s)。反式異構物：1H-NMR(CDCl3)δ：3.83-3.80(1H,m),3.44(2H,d,J=6.3Hz),1.89-1.24(11H,m),0.89(9H,s),0.05(6H,s)。
以下中間體為依據參考例4至6中任一方法，視必要進行適當保護基之保護．脫保護，藉由對應的酯、鹵素化芳基、鹵素化雜芳基、酮，或參考例6之中間體的鏈烯進行合成。且以下立體表示皆為相對配置者，為表示的立體異構物以外的立體異構物異重疊表示。
[參考例7]1-(4-氯苯乙基)硫脲
將2-(4-氯苯基)乙烷胺(1.40mL、10.0mmol)溶解於THF(100mL)，加入異硫氰酸苯甲醯基(1.44mL、10.0mmol)並在室溫下進行一整夜攪拌。餾去溶劑後得到黃色油狀物質。加入己烷(100mL)，過濾取出所生成的固體。將固體溶解於乙醇(100mL)，加入1M氫氧化鈉水溶液(10.0mL)，在60℃進行一整夜攪拌。將反應液冷卻至室溫，將溶劑的一部分餾去後濃縮至20mL程度。加入水(100mL)，以乙酸乙酯(100mL)進行3次萃取，合併有機層，以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥。將溶劑除去後T以BME洗，得到1-(4-氯苯乙基)硫脲(1.66g、77%)之白色固體。無須進一步進行純化，直接使用於下個反應。
以下的中間體為依據參考例7的方法，藉由對應的1級胺化合物而合成。
[參考例8](3-吡啶基甲基)磺醯胺
將氯化(3-吡啶基甲基)磺醯基 三氟甲磺酸鹽(100mg、0.293mmol)溶解於THF(2mL)，加入氨水(28%、1.00mL)並在室溫進行一整夜攪拌。餾去溶劑，對於所得之固體以乙酸乙酯萃取2次。合併有機層並餾去溶劑，使用SCX管柱進行純化，得到(3-吡啶基甲基)磺醯胺 (46mg、91%)之白色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.53-8.53(2H,m),7.77(1H,d,J=7.8Hz),7.40(1H,dd,J=7.8,4.9Hz),6.92(2H,s),4.31(2H,s)。
以下的中間體D-2至D-15為依據參考例8的方法，藉由對應的氯化烷基磺醯基化合物合成。
[參考例9]3-甲氧基丙烷-1-磺醯胺
(1)將1-溴-3-甲氧基丙烷(3.06g、20.0mmol)溶解於丙酮(50mL)，加入硫代乙酸S-鉀(2.74g、24.0mmol)，一邊加熱迴流一邊進行一整夜攪拌。將反應液以矽藻土過濾後再使用丙酮(100mL)以矽藻土進行洗淨，合 併濾液，將溶劑減壓餾去，得到乙烷硫基酸S-(3-甲氧基丙基)之油狀褐色物質。且無須進一步實施純化，可直接使用於下個反應。1H-NMR(CDCl3)δ：3.42(2H,t,J=6.3Hz),3.33(3H,s),2.95(2H,t,J=7.3Hz),2.33(3H,s),1.89-1.80(2H,m)。
(2)於2M鹽酸(5.5mL)與乙腈(30mL)的混合液中將NCS(10.7g、80.0mmol)經數次加入。於此將乙烷硫基酸S-(3-甲氧基丙基)的乙腈溶液(6.3mL)在20-25℃下滴入，在室溫下進行1小時攪拌。加入二氯甲烷(70mL)與飽和食鹽水(70mL)，進行分液操作，將有機層以飽和食鹽水洗淨2次，以硫酸鎂乾燥。將溶劑餾去後以己烷(100mL)進行2次萃取，再次將溶劑餾去，得到氯化3-甲氧基-1-丙烷磺醯基之無色油狀物質。無須進一步實施純化，直接使用於下個反應。1H-NMR(CDCl3)δ：3.83-3.77(2H,m),3.54(2H,t,J=5.9Hz),3.36(3H,s),2.33-2.25(2H,m)。
(3)將2,4-二甲氧基苯甲基胺(3.68g、22.0mmol)及三乙基胺(2.23g、22.0mmol)溶解於二氯甲烷(67mL)，一邊攪拌一邊將氯化3-甲氧基-1-丙烷磺醯基的二氯甲烷溶液(7mL)在室溫下滴入。進行一整夜攪拌，加入飽和氯化銨水溶液(100mL)，以二氯甲烷進行2次萃取。合併有機層，以硫酸鎂乾燥。將溶劑餾去後，以管柱層析法進行純化後得到N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-3-甲氧基-1-丙烷磺醯胺(4.98g、3階段82%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.16(1H,d,J=7.8Hz),6.48-6.42 (2H,m),4.85(1H,t,J=6.3Hz),4.22(2H,d,J=6.3Hz),3.84(3H,s),3.81(3H,s),3.35(2H,t,J=6.1Hz),3.27(3H,s),2.97-2.91(2H,m),1.96-1.87(2H,m)。
(4)將N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-3-甲氧基-1-丙烷磺醯胺(4.98g、16.4mmol)溶解於二氯甲烷(20mL)並攪拌，加入TFA(20mL)。在室溫進行5小時攪拌後，於反應液加入甲醇(200mL)並析出固體。將固體以矽藻土過濾除去，將溶劑與TFA餾去後得到3-甲氧基-1-丙烷磺醯胺(2.34g、93%)的油狀物質。1H-NMR(CDCl3)δ：4.92(2H,brs),3.52(2H,t,J=5.9Hz),3.35(3H,s),3.27-3.21(2H,m),2.17-2.08(2H,m)。
以下中間體為依據參考例9的方法，藉由對應的鹵素化烷基合成。
[參考例10]3-溴-2-氧代丁酸乙酯
將2-羥基丁酸乙酯(25.0g、189mmol)溶解於氯仿(250mL)，將N-溴琥珀酸醯亞胺(67.3g、378mmol)在室溫下加入，將反應液在60℃下進行4小時攪拌。將反應液冷卻至室溫，經矽藻土過濾後以己烷洗淨。將濾液減壓下濃縮後得到3-溴-2-氧代丁酸乙酯(38.2g、97%)之黃色油狀物質。1H-NMR(CDCl3)δ：5.17(1H,q,J=6.7Hz),4.39(2H,qd,J=7.2,1.8Hz),1.82(3H,d,J=6.8Hz),1.40(3H,t,J=7.3Hz)。
[參考例11]3-溴-2-氧代吉草酸乙酯
將2-羥基吉草酸乙酯作為原料，使用與參考例10之同樣方法進行合成。1H-NMR(CDCl3)δ：4.98(1H,dd,J=8.3,5.9Hz),4.38(2H,qd,J=7.2,1.3Hz),2.14-2.01(2H,m),1.40(3H,t,J=7.1Hz),1.08(3H,t,J=7.3Hz)。
[參考例12]3-溴-2-氧代丁酸甲酯
將2-氧代丁酸甲酯(10.0g、86.1mmol)溶解於四氯化碳(172mL)，加入一滴濃硫酸後，一邊攪拌一邊徐徐加入NBS(15.3g、86.1mmol)。在75℃下進加熱並進行6小時攪拌，加入乙酸乙酯，以水洗淨2次，以1M鹽酸洗淨2次。將有機層以硫酸鎂乾燥，將溶劑餾去後，以管柱層析法進行純化後得到3-溴-2-氧代丁烷酸甲酯(15.0g、83%)之黃色油狀物質。1H-NMR(CDCl3)δ：5.18(1H,q,J=6.8Hz),3.94(3H,s),1.82(3H,d,J=6.8Hz)。
[參考例13]2-胺基-5-乙基噁唑-4-羧酸乙酯
將以參考例11所記載的方法合成的3-溴-2- 氧代吉草酸乙酯(10.0g、44.8mmol)溶解於乙醇(224mL)，加入尿素(5.12g、67.2mmol)，將反應液一邊加熱至80℃，一邊進行15小時攪拌。冷卻至室溫後，將溶劑減壓餾去，加入碳酸氫鈉水溶液並以乙酸乙酯進行3次萃取。合併有機層，以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥。將溶劑減壓餾去，將殘渣以乙酸乙酯/己烷混合溶劑(1/4)洗淨後得到2-胺基-5-乙基噁唑-4-羧酸乙酯(5.70g、69%)之固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ：6.66(2H,s),4.17(2H,q,J=7.0Hz),2.82(2H,q,J=7.5Hz),1.23(3H,t,J=7.1Hz),1.12(3H,t,J=7.3Hz)。
[參考例14]2-胺基-5-環丙基噁唑-4-羧酸乙酯
將3-環丙基-2-氧代丙酸乙酯作為原料，使用與參考例12及參考例13之同樣方法進行合成。1H-NMR(DMSO-d6)δ：6.62(2H,s),4.18(2H,q,J=7.0Hz),2.53-2.51(1H,m),1.24(3H,t,J=7.1Hz),1.02-0.99(2H,m),0.82-0.81(2H,m)。
[參考例15]2-氯-5-甲基噻唑-4-羧酸甲酯
將2-胺基-5-甲基噻唑-4-羧酸甲酯(10.0g、58.1mmol)溶解於乙腈(130mL)，分於2批次容器並攪拌。於各容器中加入氯化銅(II)(5.86g、43.6mmol)，慢慢滴入亞硝酸tert-丁酯(5.22mL、43.6mmol)。在室溫下進行16小時攪拌，減壓下將乙腈餾去後，加入水，加入1M鹽酸，成為pH3-4。以乙酸乙酯進行2次萃取，合併有機層，以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥。將溶劑除去後以管柱層析法進行純化後得到2-氯-5-甲基噻唑-4-羧酸甲酯(10.4g、93%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.81(3H,s),2.68(3H,s)。
[實施例1]2-(N-苯甲基-4-氰基-苯胺)-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼1的合成)
(1)將(4-氰苯基)硫脲(30.0g、169mmol)溶解於乙醇(220mL)，加入以參考例10所記載的方法所合成的3-溴-2-氧代丁酸乙酯(42.5g、203mmol)，將反應液在80℃進行3小時攪拌。冷卻至室溫後，將溶劑減壓餾去後，加入碳酸氫鈉水溶液並以乙酸乙酯萃取2次。將有機層以飽和食 鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓餾去後得到2-(4-氰基苯胺)-5-甲基-噻唑-4-羧酸乙酯(44g、90%)之白色固體。1H-NMR(DMSO)δ：10.74(1H,s),7.76(4H,s),4.27(2H,q,J=7.0Hz),2.60(3H,s),1.31(3H,t,J=7.0Hz)。
(2)將2-(4-氰基苯胺)-5-甲基-噻唑-4-羧酸乙酯(6.00g、20.9mmol)溶解於DMF(50mL)，冷卻至0℃。加入氫化鈉(1.25g、31.3mmol)在0℃進行20分鐘攪拌後，加入苯甲基溴化物(5.12mL、31.3mmol)反應液並進行1小時攪拌。於反應液中加入水，並以乙酸乙酯萃取2次。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓餾去，將所得之殘渣以管柱層析法進行純化後，得到2-(苯甲基(4-氰苯基)胺基)-5-甲基噻唑-4-羧酸乙酯(5.99g、76%)之白色固體。1H-NMR(CDCl3)δ：7.55(2H,d,J=8.8Hz),7.43(2H,d,J=8.8Hz),7.32-7.24(5H,m),5.20(2H,s),4.35(2H,q,J=7.1Hz),2.61(3H,s),1.38(3H,t,J=7.1Hz)。
(3)將2-(苯甲基(4-氰苯基)胺基)-5-甲基噻唑-4-羧酸乙酯(4.84g、12.8mmol)溶解於THF(40mL)-甲醇(40mL)混合溶劑，加入2.5M氫氧化鈉水溶液(20mL、50mmol)，在室溫進行5小時攪拌。於反應液中加入水並稀釋後，加入6M鹽酸(8.3mL、50mmol)使其中和。以乙酸乙酯進行3次萃取，合併有機層，以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓餾去，將所得之固體以乙酸乙酯洗淨後得到2-(N-苯甲基-4-氰基-苯胺)-5-甲基-噻唑-4-羧酸(3.72g、83%) 之白色固體。1H-NMR(CDCl3)δ：7.65(2H,d,J=8.8Hz),7.46(2H,d,J=8.8Hz),7.36-7.30(3H,m),7.24-7.23(2H,m),5.16(2H,s),2.65(3H,s)。
(4)將2-(N-苯甲基-4-氰基-苯胺)-5-甲基-噻唑-4-羧酸(2.16g、22.7mmol)、甲烷磺醯胺(2.16g、22.7mmol)、DMAP(1.39g、11.4mmol)溶解於二氯甲烷(50mL)，加入1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(4.35g、22.7mmol)，在室溫進行8小時攪拌。於反應液加入水，以二氯甲烷萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓餾去，將所得之殘渣以管柱層析法進行純化後，得到2-(N-苯甲基-4-氰基-苯胺)-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(3.00g、62%)之白色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.17(1H,s),7.81(2H,d,J=8.8Hz),7.65(2H,d,J=8.8Hz),7.32-7.20(5H,m),5.45(2H,s),3.32(3H,s),2.57(3H,s)。
UPLC保持時間=2.65min。
Obs.Mass=427.02(M+H)+
[實施例2]2-[4-氰基-N-[[2-(三氟甲基)噻唑-4-基]甲基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼2的合成)
(1)將[2-(三氟甲基)噻唑-4-基]甲醇(525mg、2.87mmol)溶解於THF(15mL)，加入三乙基胺(0.799mL、5.73mmol)，於0℃冷卻並攪拌。於該溶液中滴入甲烷磺醯 基氯化物(361mg、3.15mmol)，一邊進行2小時攪拌一邊升溫至室溫。加入水，以乙酸乙酯萃取後，除去溶劑後，得到甲磺酸[2-(三氟甲基)噻唑-4-基]甲酯之粗體。無須進一步進行純化而使用於下個反應。
(2)將2-(4-氰基苯胺)-5-甲基-噻唑-4-羧酸乙酯(783mg、2.87mmol)溶解於1,2-二甲氧基乙烷(2.9mL)，加入氫化鈉(150mg、3.44mmol)，在室溫進行30分鐘攪拌後，加入甲磺酸[2-(三氟甲基)噻唑-4-基]甲酯(749mg、2.87mmol)，在室溫進行5小時攪拌。於反應液加入5M氫氧化鈉水溶液(1.72mL、8.60mmol)，加熱至40℃並進一步進行3小時反應。將反應液以2M鹽酸中和後，以乙酸乙酯萃取2次。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓餾去，得到2-[4-氰基-N-[[2-(三氟甲基)-4-基]甲基]苯胺]-5-甲基-噻唑-4-羧酸(1.20g、99%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.73(1H,s),8.00(1H,s),7.85(2H,d,J=8.8Hz),7.71(2H,d,J=8.8Hz),5.39(2H,s),2.54(3H,s)。
(3)對於2-[4-氰基-N-[[2-(三氟甲基)-4-基]甲基]苯胺]-5-甲基-噻唑-4-羧酸(1.20g、2.83mmol)，進行與實施例1(4)之同樣操作，得到粗體(1.56g)。將此自乙醇進行再結晶，得到2-[4-氰基-N-[[2-(三氟甲基)噻唑-4-基]甲基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(474mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.03(1H,s),7.88(2H,d,J=8.8Hz),7.74(2H,d,J=8.8Hz),5.63(2H,s),3.33(3H, s),2.57(3H,s)。
UPLC保持時間=2.33min。
Obs.Mass=501.88(M+H)+
以下實施例3至實施例202所記載的化合物為依據實施例1或實施例2所記載的方法，使用對應的起始原料、市售試藥及/或參考例所記載的中間體，視必要藉由適當保護基進行保護．脫保護而合成。
[實施例3]2-[4-氰基-N-[(3-甲氧基苯基)甲基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼3的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.13(0.9H,s),7.73(2.0H,d,J=8.8Hz),7.57(2.0H,d,J=8.8Hz),7.12(1.0H,t,J=7.8Hz),6.77(1.1H,s),6.74(1.1H,d,J=7.8Hz),6.71(1.0H,d,J=7.8Hz),5.33(1.9H,s),3.60(3.0H,s),3.24(3.1H,s),2.49(3.0H,s)。
UPLC保持時間=2.29min。
Obs.Mass=457.14(M+H)+
[實施例4]2-[4-氰基-N-[[3-(二氟甲氧基)苯基]甲基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼4的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.24(1H,s),7.83(2H,t,J=4.4Hz),7.66(2H,d,J=8.8Hz),7.35(1H,t,J=7.8Hz),7.18(1H,t,J=73.9Hz),7.15(1H,d,J=7.8Hz),7.11(1H, s),7.03(1H,d,J=8.3Hz),5.49(2H,s),3.33(3H,s),2.58(3H,s)。
UPLC保持時間=2.33min。
Obs.Mass=493.11(M+H)+
[實施例5]2-[4-氰基-N-[[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼5的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.32(1H,s),7.67(2H,d,J=8.8Hz),7.46(2H,d,J=8.8Hz),7.33(1H,t,J=7.6Hz),7.26-7.25(1H,m),7.19-7.15(2H,m),6.58(1H,t,J=73.4Hz),5.21(2H,s),3.36(3H,s),2.65(3H,s)。
UPLC保持時間=2.35min。
Obs.Mass=493.15(M+H)+
[實施例6]2-[4-氰基-N-[[3-(羥基甲基)苯基]甲基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼6的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.18(1H,s),7.81(2H,d,J=8.8Hz),7.66(2H,d,J=8.8Hz),7.24(2H,m),7.14(2H,m),5.44(2H,s),5.14(1H,s),4.43(2H,s),3.33(3H,s),2.57(3H,s)。
UPLC保持時間=1.95min。
Obs.Mass=457.10(M+H)+
[實施例7]2-[4-氰基-N-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼7的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.19(1H,s),7.66(2H,d,J=8.4Hz),7.41(2H,d,J=8.4Hz),7.26(2H,d,J=8.4Hz),7.19(2H,d,J=8.4Hz),5.15(2H,s),3.35(3H,s),2.65(3H,s)。
UPLC保持時間=2.54min。
Obs.Mass=511.27(M+H)+
[實施例8]2-[4-氰基-N-[(2-氰苯基)甲基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼8的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.22(1H,s),7.70-7.68(3H,m),7.57(1H,t,J=7.2Hz),7.46-7.39(4H,m),5.36(2H,s),3.36(3H,s),2.63(3H,s)。
UPLC保持時間=2.17min。
Obs.Mass=452.02(M+H)+
[實施例9]2-[4-氰基-N-[(3-氰苯基)甲基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼9的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.13(1H,s),7.68(2H,d,J=8.4Hz),7.61-7.58(1H,m),7.50-7.48(3H,m),7.40(2H,d,J=8.4Hz),5.19(2H,s),3.36(3H,s),2.66(3H,s)。
UPLC保持時間=2.16min。
Obs.Mass=451.98(M+H)+
[實施例10]2-[4-氰基-N-[(4-氰苯基)甲基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼10的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.11(1H,s),7.67(2H,d,J=8.4Hz),7.64(2H,d,J=8.4Hz),7.40(2H,d,J=8.4Hz),7.36(2H,d,J=8.0Hz),5.21(2H,s),3.35(3H,s),2.66(3H,s)。
UPLC保持時間=2.16min。
Obs.Mass=452.02(M+H)+
[實施例11]2-[4-氰基-N-[(4-甲基胺苯磺醯基苯基)甲基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼11的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.22(1H,s),7.65(2H,d,J=8.4Hz),7.41(2H,d,J=8.4Hz),7.20(2H,d,J=8.0Hz),7.13(2H,d,J=8.0Hz),5.09(2H,s),3.35(3H,s),2.64(3H,s),2.46(3H,s)。
UPLC保持時間=2.42min。
Obs.Mass=473.03(M+H)+
[實施例12]2-[4-氰基-N-[(4-甲基磺醯基苯基)甲基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼12的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.08(1H,s),7.93(2H,d,J=8.4Hz),7.69(2H,d,J=8.4Hz),7.46-7.42(4H,m),5.25(2H,s),3.35(3H,s),3.06(3H,s),2.66(3H,s)。
UPLC保持時間=1.97min。
Obs.Mass=505.00(M+H)+
[實施例13]2-[4-氰基-N-[(2-氟苯基)甲基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼13的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.29(1H,s),7.67(2H,d,J=8.4Hz),7.44(2H,d,J=8.4Hz),7.30-7.27(1H,m),7.24-7.20(1H,m),7.12-7.05(2H,m),5.17(2H,s),3.36(3H,s),2.64(3H,s)。
UPLC保持時間=2.32min。
Obs.Mass=444.98(M+H)+
[實施例14]2-[4-氰基-N-[(3-氟苯基)甲基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼14的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.18(1H,s),7.66(2H,d,J=8.4Hz),7.41(2H,d,J=8.4Hz),7.31(1H,dd.J=7.6,6.0Hz),7.03-6.96(2H,m),6.92(1H,d,J=9.2Hz),5.14(2H,s),3.35(3H,s),2.66(3H,s)。
UPLC保持時間=2.34min。
Obs.Mass=445.06(M+H)+
[實施例15]2-[4-氰基-N-[(4-氟苯基)甲基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼15的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.21(1H,s),7.65(2H,d,J=8.4Hz),7.39(2H,d,J=8.4Hz),7.19(2H,dd,J=8.4,5.2Hz),7.02(2H,t,J=8.4Hz),5.11(2H,s),3.36(3H,s),2.65(3H,s)。
UPLC保持時間=2.36min。
Obs.Mass=444.98(M+H)+
[實施例16]2-[4-氰基-N-(m-甲苯基甲基)苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼16的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.22(1H,s),7.64(2H,d,J=8.4Hz),7.43(2H,d,J=8.4Hz),7.21(1H,t,J=7.6Hz),7.09(1H,d,J=7.2Hz),7.02-6.99(1H,m),5.10(2H,s),3.35(3H,s),2.65(3H,s),2.32(3H,s)。
UPLC保持時間=2.42min。
Obs.Mass=441.01(M+H)+
[實施例17]2-[4-氰基-N-(p-甲苯基甲基)苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼17的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.22(1H,s),7.63(2H,d,J=8.4Hz),7.42(2H,d,J=8.4Hz),7.13(2H,d,J=8.0Hz),7.10(2H,d,J=8.0Hz),5.10(2H,s),3.35(3H,s),2.64(3H,s),2.32(3H,s)。
UPLC保持時間=2.43min。
Obs.Mass=441.01(M+H)+
[實施例18]2-[N-[(3-氯苯基)甲基]-4-氰基-苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼18的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.18(1H,s),7.66(2H,d,J=8.4Hz),7.41(2H,d,J=8.4Hz),7.28-7.27(2H,m),7.20(1H,s),7.12-7.11(1H,m),5.13(2H,s),3.35(3H,s),2.66(3H,s)。
UPLC保持時間=2.45min。
Obs.Mass=460.98(M+H)+
[實施例19]2-[4-氰基-N-(環戊基甲基)苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼19的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.27(1H,s),7.70(2H,d,J=8.4Hz),7.43(2H,d,J=8.4Hz),3.88(2H,d,J=7.6Hz),7.02-6.99(1H,m),3.37(3H,s),2.63(3H,s),2.20(1H,quint,J=7.6Hz),1.62-1.55(6H,m),1.26-1.19(2H,m)。
UPLC保持時間=2.53min。
Obs.Mass=419.09(M+H)+
[實施例20]2-[4-氰基-N-(2-苯氧基乙基)苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼20的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.26(1H,s),7.71(2H,d,J=8.8 Hz),7.57(2H,d,J=8.8Hz),7.27(2H,d,J=8.4Hz),6.96(1H,t,J=7.2Hz),6.78(2H,d,J=8.0Hz),4.32(2H,t,J=4.8Hz),4.27(2H,t,J=4.8Hz),3.38(3H,s),2.63(3H,s)。
UPLC保持時間=2.39min。
Obs.Mass=457.02(M+H)+
[實施例21]2-(N-苯甲基-4-甲氧基-苯胺)-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼21的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：7.33-7.31(5H,m),7.12(2H,d,J=8.8Hz),6.89(2H,d,J=8.8Hz),5.00(2H,s),3.81(3H,s),3.36(3H,s),2.57(3H,s)。
UPLC保持時間=2.49min。
Obs.Mass=432.09(M+H)+
[實施例22]2-[N-苯甲基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼22的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.42(1H,brs),7.31-7.24(5H,m),7.10(2H,dd,J=6.9,2.1Hz),6.92(2H,dd,J=6.9,2.1Hz),5.00(2H,s),4.12-4.09(2H,m),3.77-3.74(2H,m),3.46(3H,s),3.37(3H,s),2.57(3H,s)。
UPLC保持時間=2.40min。
Obs.Mass=476.11(M+H)+
[實施例23]2-[N-[(4-氯苯基)甲基]-4-氰基-苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼23的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.20(1H,s),7.65(2H,d,J=8.4Hz),7.40(2H,d,J=8.8Hz),7.30(2H,d,J=8.4Hz),7.16(2H,d,J=8.4Hz),5.11(2H,s),3.35(3H,s),2.66(3H,s)。
UPLC保持時間=2.46min。
Obs.Mass=460.90(M+H)+
[實施例24]2-[4-氰基-N-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼24的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.18(1H,s),7.67(2H,d,J=8.8Hz),7.56(1H,d,J=7.6Hz),7.49-7.40(5H,m),5.21(2H,s),3.35(3H,s),2.66(3H,s)。
UPLC保持時間=2.44min。
Obs.Mass=495.00(M+H)+
[實施例25]2-[4-氰基-N-(2-萘甲基)苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼25的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.26(1H,s),7.84-7.76(3H,m),7.65-7.63(3H,m),7.49-7.46(4H,m),7.35(1H,d,J=8.4Hz),5.30(2H,s),3.33(3H,s),2.64(3H,s)。
UPLC保持時間=2.50min。
Obs.Mass=477.03(M+H)+
[實施例26]2-[N-(苯並呋喃-5-基甲基)-4-氰基-苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼26的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.95(1H,d,J=2.0Hz),7.71(2H,d,J=8.8Hz),7.56-7.53(4H,m),7.25(1H,d,J=8.8Hz),6.91(1H,dd,J=1.7,0.7Hz),5.32(2H,s),2.80(3H,s),2.54(3H,s)。
UPLC保持時間=2.35min。
Obs.Mass=467.07(M+H)+
[實施例27]2-[N-苯甲基-2-(三氟甲氧基)苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼27的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.36(1H,brs),7.39(2H,d,J=4.0Hz),7.32-7.20(7H,m),4.98(2H,s),3.37(3H,s),2.59(3H,s)。
UPLC保持時間=2.63min。
Obs.Mass=486.03(M+H)+
[實施例28]2-(N-苯甲基-4-氟-苯胺)-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼28的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.35(1H,brs),7.32-7.17(7H,m),7.07(2H,t,J=8.4Hz),5.02(2H,s),3.36(3H,s),2.59(3H,s)。
UPLC保持時間=2.53min。
Obs.Mass=420.09(M+H)+
[實施例29]2-(N-苯甲基-3-氟-苯胺)-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼29的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.30(1H,brs),7.34-7.24(6H,m),7.02-6.99(3H,m),5.08(2H,s),3.35(3H,s),2.61(3H,s)。
UPLC保持時間=2.51min。
Obs.Mass=420.05(M+H)+
[實施例30]2-(N-苯甲基-2-氟-苯胺)-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼30的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.35(1H,brs),7.34-7.26(6H,m),7.21-7.11(3H,m),5.00(2H,s),3.36(3H,s),2.59(3H,s)。
UPLC保持時間=2.48min。
Obs.Mass=420.05(M+H)+
[實施例31]2-(N-苯甲基-4-氯-苯胺)-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼31的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.33(1H,brs),7.37-7.17(9H,m),5.04(2H,s),3.36(3H,s),2.59(3H,s)。
UPLC保持時間=2.68min。
Obs.Mass=436.05(M+H)+
[實施例32]2-(N-苯甲基-3-氯-苯胺)-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼32的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.29(1H,brs),7.35-7.25(8H,m),7.19-7.16(1H,m),5.07(2H,s),3.35(3H,s),2.61(3H,s)。
UPLC保持時間=2.64min。
Obs.Mass=436.05(M+H)+
[實施例33]2-(N-苯甲基-2-氯-苯胺)-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼33的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.41(1H,brs),7.53(1H,dd,J=8.0,1.6Hz),7.35-7.22(7H,m),7.09(1H,dd,J=8.0,1.6Hz),4.99(2H,brs),3.37(3H,s),2.58(3H,s)。
UPLC保持時間=2.58min。
Obs.Mass=436.01(M+H)+
[實施例34]2-[N-苯甲基-4-(三氟甲氧基)苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼34的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.30(1H,brs),7.33-7.21(9H,m),5.06(2H,s),3.36(3H,s),2.60(3H,s)。
UPLC保持時間=2.72min。
Obs.Mass=486.03(M+H)+
[實施例35]2-[N-苯甲基-3-(三氟甲氧基)苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼35的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.28(1H,brs),7.41(1H,t,J=8.4Hz),7.33-7.12(8H,m),5.08(2H,s),3.35(3H,s),2.62(3H,s)。
UPLC保持時間=2.69min。
Obs.Mass=486.07(M+H)+
[實施例36]2-(N-苯甲基-2,4-二氟-苯胺)-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼36的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.35(1H,brs),7.29-7.26(5H,m),7.13(1H,dt,J=8.8,5.6Hz),6.97-6.83(2H,m),4.97(2H,s),3.37(3H,s),2.60(3H,s)。
UPLC保持時間=2.52min。
Obs.Mass=438.05(M+H)+
[實施例37]2-(N-苯甲基-3,4-二氯-苯胺)-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼37的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.27(1H,brs),7.46-7.29(7H,m),7.12(1H,dd,J=8.7,2.4Hz),6.97-6.83(2H,m),5.05(2H,s),3.36(3H,s),2.62(3H,s)。
UPLC保持時間=2.80min。
Obs.Mass=469.99(M+H)+
[實施例38]2-(N-苯甲基-4-苯甲基氧基-苯胺)-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼38的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.39(1H,brs),7.42-7.26(10H,m),7.13(2H,d,J=9.2Hz),6.96(2H,d,J=9.2Hz),5.05(2H,s),5.00(2H,s),3.36(3H,s),2.57(3H,s)。
UPLC保持時間=2.80min。
Obs.Mass=508.12(M+H)+
[實施例39]2-[4-氰基-N-[(4,4-二氟環己基)甲基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼39的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.23(1H,s),7.74(2H,d,J=8.3Hz),7.45(2H,d,J=8.8Hz),3.87(2H,d,J=6.8Hz),3.39(3H,s),2.65(3H,s),2.11-2.05(2H,m),1.78-1.66(5H,m),1.37-1.34(2H,m)。
UPLC保持時間=2.38min。
Obs.Mass=469.11(M+H)+
[實施例40]2-[4-氰基-N-[(2-甲基噻唑-4-基)甲基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼40的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.16(1H,s),7.84(2H,d,J=9.3Hz),7.75(2H,d,J=9.3Hz),7.33(1H,s),5.39(2H, s),3.32(3H,s),2.60(3H,s),2.57(3H,s)。
UPLC保持時間=2.03min。
Obs.Mass=448.06(M+H)+
[實施例41]2-[4-氰基-N-[[4-(二氟甲氧基)苯基]甲基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼41的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.24(1H,s),7.82(2H,d,J=8.8Hz),7.65(2H,d,J=8.3Hz),7.36-6.99(5H,m),5.46(2H,s),3.34(3H,s),2.57(3H,s)。
UPLC保持時間=2.37min。
Obs.Mass=492.95(M+H)+
[實施例42]2-[4-氰基-N-(2-吡啶基甲基)苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼42的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.30(1H,brs),8.65(1H,d,J=4.8Hz),7.88(1H,t,J=7.6Hz),7.70(2H,d,J=8.4Hz),7.57(2H,d,J=8.4Hz),7.43-7.40(2H,m),5.35(2H,s),3.33(3H,s),2.63(3H,s)。
UPLC保持時間=1.56min。
Obs.Mass=428.01(M+H)+
[實施例43]2-[4-氰基-N-(3-吡啶基甲基)苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼43的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.20(1H,brs),8.89(1H,s),8.67(1H,d,J=5.2Hz),8.04(1H,d,J=8.0Hz),7.73-7.67(3H,m),7.44(2H,d,J=8.4Hz),5.31(2H,s),3.37(3H,s),2.65(3H,s)。
UPLC保持時間=1.44min。
Obs.Mass=428.05(M+H)+
[實施例44]2-[4-氰基-N-(4-吡啶基甲基)苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼44的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.02(1H,s),8.75(2H,d,J=6.0Hz),7.72(2H,d,J=8.4Hz),7.57(2H,d,J=5.6Hz),7.44(2H,d,J=8.4Hz),5.33(2H,s),3.34(3H,s),2.67(3H,s)。
UPLC保持時間=1.42min。
Obs.Mass=428.01(M+H)+
[實施例45]2-[4-氰基-N-(o-甲苯基甲基)苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼45的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.22(1H,s),7.67(2H,d,J=8.4Hz),7.43(2H,d,J=8.4Hz),7.23-7.22(2H,m),7.18-7.14(1H,m),7.11(2H,d,J=7.6Hz),5.13(2H,s),3.38(3H,s),2.68(3H,s),2.35(3H,s)。
UPLC保持時間=2.40min。
Obs.Mass=441.05(M+H)+
[實施例46]2-[4-氰基-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼46的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.12(1H,s),7.67(2H,d,J=8.8Hz),7.61(2H,d,J=8.0Hz),7.41(2H,d,J=8.8Hz),7.36(2H,d,J=8.0Hz),5.21(2H,s),3.34(3H,s),2.66(3H,s)。
UPLC保持時間=2.47min。
Obs.Mass=495.00(M+H)+
[實施例47]2-(N-苯甲基-2-甲氧基-苯胺)-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼47的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.46(1H,brs),7.34-7.24(6H,m),7.08(1H,dd,J=7.5,1.5Hz),7.01(1H,d,J=8.1Hz),6.93-6.91(1H,m),4.95(2H,s),3.82(3H,s),3.37(3H,s),2.56(3H,s)。
UPLC保持時間=2.50min。
Obs.Mass=432.13(M+H)+
[實施例48]2-(N-苯甲基-3,4-二氟-苯胺)-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼48的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.33(1H,brs),7.36-6.989(8H,m),5.04(2H,s),3.37(3H,s),2.61(3H,s)。
UPLC保持時間=2.55min。
Obs.Mass=438.09(M+H)+
[實施例49]2-[苯甲基(3-吡啶基)胺基]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼49的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.31(1H,brs),8.58(1H,d,J=2.4Hz),8.53(1H,dd,J=4.5,1.2Hz),7.58(1H,dt,J=8.4,2.1Hz),7.34-7.56(6H,m),5.08(2H,s),3.36(3H,s),2.61(3H,s)。
UPLC保持時間=1.59min。
Obs.Mass=403.12(M+H)+
[實施例50]2-[N-(1,3-苯並噻唑-6-基甲基)-4-氰基-苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼50的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.22(1H,s),9.33(1H,s),8.10(1H,s),8.01(1H,d,J=8.3Hz),7.81(2H,d,J=8.8Hz),7.69(2H,d,J=8.3Hz),7.48(1H,d,J=8.3Hz),5.62(2H,s),3.33(3H,s),2.58(3H,s)。
UPLC保持時間=2.08min。
Obs.Mass=484.11(M+H)+
[實施例51]2-[N-(苯並噻吩-2-基甲基)-4-氰基-苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼51的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.39(1H,s),7.78(1H,d,J=6.3Hz),7.71-7.68(3H,m),7.49(2H,d,J=8.8Hz),7.37-7.30(2H,m),7.14(1H,s),5.36(2H,s),3.38(3H,s),2.67(3H,s)。
UPLC保持時間=2.47min。
Obs.Mass=483.07(M+H)+
[實施例52]2-[4-氰基-N-(2-苯基乙基)苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼52的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.26(1H,s),7.63(2H,d,J=8.4Hz),7.31-7.21(5H,m),7.13(2H,d,J=7.2Hz),4.16(2H,t,J=7.2Hz),3.38(3H,s),3.00(2H,t,J=7.2Hz),2.64(3H,s)。
UPLC保持時間=2.43min。
Obs.Mass=441.05(M+H)+
[實施例53]2-[苯甲基(8-喹啉基)胺基]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼53的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.49(1H,brs),8.99(1H,dd,J=4.2,1.6Hz),8.23(1H,dd,J=8.4,1.8Hz),7.85(1H,dd,J=7.8,1.8Hz),7.54-7.47(3H,m),7.31-7.22(5H,m),5.29(2H,s),3.36(3H,s),2.51(3H,s)。
UPLC保持時間=2.17min。
Obs.Mass=453.14(M+H)+
[實施例54]2-[苯甲基(6-喹啉基)胺基]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼54的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.34(1H,s),8.93(1H,dd,J=4.2,1.8Hz),8.14(1H,d,J=8.0Hz),8.07(1H,dd,J=8.4,1.2Hz),7.72(1H,d,J=2.4Hz),7.63(1H,dd,J=9.0,2.4Hz),7.43(1H,dd,J=8.4,4.2Hz),7.36-7.24(5H,m),5.19(2H,s),3.36(3H,s),2.60(3H,s)。
UPLC保持時間=1.68min。
Obs.Mass=453.14(M+H)+
[實施例55]2-[苯甲基(吡嗪-2-基)胺基]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼55的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.28(1H,s),9.03(1H,s),8.42(1H,d,J=1.6Hz),8.34(1H,dd,J=2.8,1.6Hz),8.25(1H,d,J=2.4Hz),7.37-7.22(4H,m),5.63(2H,s),3.36(3H,s),2.76(3H,s)。
UPLC保持時間=2.13min。
Obs.Mass=404.12(M+H)+
[實施例56]2-[4-氰基-N-[[2-(三氟甲基胺苯磺醯基)苯基]甲基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物 號碼56的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.14(1H,s),7.74 (1H,d,J=7.6Hz),7.64(2H,d,J=8.8Hz),7.49(1H,t, J=7.2Hz),7.42-7.34(4H,m),5.45(2H,s),3.34(3H,s),2.66(3H,s)。
UPLC保持時間=2.58min。
Obs.Mass=527.01(M+H)+
[實施例57]2-[4-氰基-N-[[3-(三氟甲基胺苯磺醯基)苯基]甲基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼57的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.17(1H,s),7.66(2H,d,J=8.8Hz),7.58(1H,d,J=7.2Hz),7.49(1H,s),7.44-7.36(4H,m),5.18(2H,s),3.35(3H,s),2.65(3H,s)。
UPLC保持時間=2.57min。
Obs.Mass=527.01(M+H)+
[實施例58]2-[4-氰基-N-(1-苯基乙基)苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼58的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.31(1H,s),7.62(2H,d,J=8.4Hz),7.34-7.23(5H,m),7.09(2H,d,J=8.4Hz),5.95(1H,q,J=7.2Hz),3.37(3H,s),2.58(3H,s),1.60(3H,d,J=7.2Hz)。
UPLC保持時間=2.42min。
Obs.Mass=441.05(M+H)+
[實施例59]2-[N-[(3-苯甲基氧基苯基)甲基]-4-氰基-苯 胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼59的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.20(1H,s),7.61(2H,d,J=8.8Hz),7.38-7.31(8H,m),6.90(1H,d,J=8.8Hz),6.81-6.79(2H,m),5.10(2H,s),5.03(2H,s),3.34(3H,s),2.65(3H,s)。
UPLC保持時間=2.58min。
Obs.Mass=533.09(M+H)+
[實施例60]2-(4-氰基-N-甲基-苯胺)-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼60的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.33(1H,s),7.69(2H,d,J=8.8Hz),7.46(2H,d,J=8.8Hz),3.52(3H,s),3.37(3H,s),2.66(3H,s)。
UPLC保持時間=1.94min。
Obs.Mass=351.01(M+H)+
[實施例61]2-[N-苯甲基-4-(1,2,4-三唑-1-基)苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼61的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.32(1H,s),8.55(1H,s),8.11(1H,s),7.71(2H,d,J=8.7Hz),7.42(2H,d,J=8.7Hz),7.33-7.28(5H,m),5.11(2H,s),3.36(3H,s),2.62(3H,s)。
UPLC保持時間=2.07min。
Obs.Mass=469.15(M+H)+
[實施例62]2-[4-氰基-N-[2-(4-羥基苯基)乙基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼62的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.91(1H,s),9.13(1H,s),7.78(2H,d,J=8.8Hz),7.51(2H,d,J=8.8Hz),6.95(2H,d,J=8.3Hz),6.58(2H,d,J=7.8Hz),4.15(2H,t,J=7.3Hz),3.28(3H,s),2.74(2H,t,J=7.6Hz),2.49(3H,s)。
UPLC保持時間=2.08min。
Obs.Mass=457.14(M+H)+
[實施例63]2-(4-氰基-N-(3,3-二甲基-2-氧代-丁基)苯胺)-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼63的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：7.69(2H,d,J=8.7Hz),7.48(2H,d,J=8.7Hz),4.85(2H,s),3.33(3H,s),2.61(3H,s),1.27(9H,s)。
UPLC保持時間=2.23min。
Obs.Mass=435.05(M+H)+
[實施例64]2-(N-丁基-4-氰基-苯胺)-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼64的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.28(1H,s),7.69(2H,d,J=8.4Hz),7.43(2H,d,J=8.4Hz),3.91(2H,t,J=7.6Hz),3.37 (3H,s),2.64(3H,s),1.68-1.61(2H,m),1.41-1.32(2H,m),0.93(3H,t,J=7.2Hz)。
UPLC保持時間=2.38min。
Obs.Mass=393.07(M+H)+
[實施例65]2-[4-氰基-N-(2-乙基丁基)苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼65的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.28(1H,s),7.70(2H,d,J=8.4Hz),7.43(2H,d,J=8.4Hz),3.84(2H,d,J=7.2Hz),3.37(3H,s),2.63(3H,s),1.66-1.61(1H,m),1.34(4H,quint,J=7.2Hz),0.86(6H,t,J=7.2Hz)。
UPLC保持時間=2.58min。
Obs.Mass=421.09(M+H)+
[實施例66]2-(4-氰基-N-異戊基-苯胺)-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼66的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.79(1H,s),7.89(2H,d,J=8.8Hz),7.68(2H,d,J=8.8Hz),4.08(2H,t,J=7.6Hz),3.35(3H,s),2.57(3H,s),1.65-1.59(1H,m),1.47(2H,q,J=7.2Hz),0.88(6H,d,J=6.8Hz)。
UPLC保持時間=2.50min。
Obs.Mass=407.08(M+H)+
[實施例67]2-[4-氰基-N-(環丙基甲基)苯胺]-5-甲基-N-甲 基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼67的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.31(1H,s),7.71(2H,d,J=8.4Hz),7.47(2H,d,J=8.4Hz),3.79(2H,d,J=6.8Hz),3.37(3H,s),2.63(3H,s),1.13-1.10(1H,m),0.52(2H,dd,J=13.2,5.6Hz),0.16(2H,q,J=5.2Hz)。
UPLC保持時間=2.25min。
Obs.Mass=391.07(M+H)+
[實施例68]2-[4-氰基-N-(1-萘甲基)苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼68的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.25(1H,s),7.95(1H,d,J=8.0Hz),7.90(1H,d,J=8.0Hz),7.80(1H,d,J=8.4Hz),7.60-7.53(4H,m),7.38-7.34(3H,m),7.26-7.25(1H,m),5.60(2H,s),3.34(3H,s),2.65(3H,s)。
UPLC保持時間=2.49min。
Obs.Mass=477.03(M+H)+
[實施例69]2-(N-苯甲基-4-氰基-苯胺)-N-(二氟甲基磺醯基)-5-甲基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼69的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.73(2H,d,J=8.3Hz),7.56(2H,d,J=8.3Hz),7.23-7.15(5H,m),7.04(1H,t,J=53.2Hz),5.36(2H,s),2.49(3H,s)。
UPLC保持時間=2.48min。
Obs.Mass=463.10(M+H)+
[實施例70]2-[N-[(4-氯-2-氟-苯基)甲基]-4-氰基-苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼70的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.19(1H,s),7.86(2H,d,J=7.8Hz),7.66(2H,d,J=7.8Hz),7.41(2H,q,J=8.3Hz),7.23(1H,d,J=8.3Hz),5.48(2H,s),3.34(3H,s),2.56(3H,s)。
UPLC保持時間=2.47min。
Obs.Mass=479.03(M+H)+
[實施例71]2-[N-苯甲基-3-(1,2,4-三唑-1-基)苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼71的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.33(1H,s),8.49(1H,s),8.11(1H,s),7.74(1H,t,J=2.0Hz),7.58-7.50(2H,m),7.36-7.27(6H,m),5.14(2H,s),3.36(3H,s),2.62(3H,s)。
UPLC保持時間=2.10min。
Obs.Mass=469.15(M+H)+
[實施例72]2-(4-氰基-N-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]苯胺)-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼72的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.22(1H,s),7.68(2H,d,J=8.6Hz),7.55(2H,d,J=8.6Hz),4.69(2H,s),3.59-3.56(2H, m),3.45-3.43(2H,m),3.35(3H,s),2.62(3H,s),1.70-1.58(6H,m)。
UPLC保持時間=1.98min。
Obs.Mass=462.06(M+H)+
[實施例73]2-(4-氰基-N-異丁基-苯胺)-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼73的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.90(1H,s),7.89(2H,d,J=8.8Hz),7.70(2H,d,J=8.8Hz),3.96(2H,d,J=7.6Hz),3.35(3H,s),2.55(3H,s),1.88(1H,quint,J=6.8Hz),0.89(6H,d,J=6.8Hz)。
UPLC保持時間=2.36min。
Obs.Mass=393.07(M+H)+
[實施例74]2-[4-氰基-N-(2,2-二甲基丙基)苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼74的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.80(1H,s),7.91(2H,d,J=8.8Hz),7.77(2H,d,J=8.8Hz),4.06(2H,s),3.35(3H,s),2.52(3H,s),0.86(9H,s)。
UPLC保持時間=2.44min。
Obs.Mass=407.08(M+H)+
[實施例75]2-(4-氰基-N-己基-苯胺)-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼75的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.28(1H,s),7.70(2H,d,J=8.4Hz),7.42(2H,d,J=8.4Hz),3.90(2H,t,J=7.6Hz),3.37(3H,s),2.64(3H,s),1.67-1.62(2H,m),1.35-1.27(6H,m),0.87(3H,t,J=6.4Hz)。
UPLC保持時間=2.64min。
Obs.Mass=421.09(M+H)+
[實施例76]2-[N-(1-金剛烷基甲基)-4-氰基-苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼76的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.25(1H,s),7.70(2H,d,J=8.4Hz),7.48(2H,d,J=8.4Hz),3.71(2H,s),3.37(3H,s),2.61(3H,s),1.93(3H,s),1.68-1.55(6H,m),1.47(6H,s)。
UPLC保持時間=2.87min。
Obs.Mass=485.11(M+H)+
[實施例77]2-[4-氰基-N-(2-噻吩基甲基)苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼77的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.35(1H,s),7.68(2H,d,J=8.4Hz),7.48(2H,d,J=8.4Hz),7.25-7.23(1H,m),6.93-6.89(2H,m),5.25(2H,s),3.38(3H,s),2.65(3H,s)。
UPLC保持時間=2.25min。
Obs.Mass=432.97(M+H)+
[實施例78]2-[4-氰基-N-(2-環戊基乙基)苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼78的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.30(1H,s),7.69(2H,d,J=8.4Hz),7.43(2H,d,J=8.4Hz),3.91(2H,t,J=7.6Hz),3.37(3H,s),2.65(3H,s),1.78-1.57(9H,m),1.11(2H,brs)。
UPLC保持時間=2.67min。
Obs.Mass=433.05(M+H)+
[實施例79]2-[4-氰基-N-[[2-(二氟甲基胺苯磺醯基)苯基]甲基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼79的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.19(1H,s),7.67(1H,d,J=8.0Hz),7.64(2H,d,J=8.7Hz),7.44-7.29(5H,m),6.82(1H,t,J=56.2Hz),5.42(2H,s),3.33(3H,s),2.65(3H,s)。
UPLC保持時間=2.43min。
Obs.Mass=508.96(M+H)+
[實施例80]2-[4-氰基-N-[2-(2-氟苯基)乙基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼80的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.31(1H,s),7.66(2H,d,J=8.4Hz),7.34(2H,d,J=8.4Hz),7.22-7.19(1H,m),7.13-6.99(3H,m),4.19(2H,t,J=7.2Hz),3.39(3H,s),3.06(2H,t,J=7.2Hz),2.64(3H,s)。
UPLC保持時間=2.43min。
Obs.Mass=459.02(M+H)+
[實施例81]2-[4-氰基-N-[2-(4-氟苯基)乙基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼81的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.24(1H,s),7.65(2H,d,J=8.4Hz),7.27(2H,d,J=8.4Hz),7.11-7.07(2H,m),6.98(2H,t,J=8.4Hz),4.14(2H,t,J=7.2Hz),3.38(3H,s),2.97(2H,t,J=7.2Hz),2.64(3H,s)。
UPLC保持時間=2.45min。
Obs.Mass=459.06(M+H)+
[實施例82]2-[4-氰基-N-[(3-苯氧基苯基)甲基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼82的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.20(1H,s),7.63(2H,d,J=8.4Hz),7.39(2H,d,J=8.4Hz),7.34-7.27(3H,m),7.12(1H,t,J=7.2Hz),6.99-6.89(4H,m),6.81(1H,s),5.12(2H,s),3.35(3H,s),2.65(3H,s)。
UPLC保持時間=2.58min。
Obs.Mass=519.04(M+H)+
[實施例83]2-[4-氰基-N-[2-(3-氟苯基)乙基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼83的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.25(1H,s),7.65(2H,d,J=8.4Hz),7.29-7.25(3H,m),6.94-6.90(2H,m),6.82(1H,d, J=9.6Hz),4.17(2H,t,J=7.2Hz),3.39(3H,s),3.01(2H,t,J=7.2Hz),2.64(3H,s)。
UPLC保持時間=2.42min。
Obs.Mass=459.02(M+H)+
[實施例84]2-[4-氰基-N-(1-苯基丙基)苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼84的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.33(1H,s),7.61(2H,d,J=8.4Hz),7.31-7.29(3H,m),7.18-7.16(2H,m),7.04(2H,d,J=8.4Hz),5.70(1H,t,J=7.8Hz),3.39(3H,s),2.58(3H,s),2.01(2H,q,J=7.6Hz),1.04(3H,t,J=7.2Hz)。
UPLC保持時間=2.53min。
Obs.Mass=455.06(M+H)+
[實施例85]2-[4-氰基-N-(3-噻吩基甲基)苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼85的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.26(1H,s),7.65(2H,d,J=8.4Hz),7.40(2H,d,J=8.4Hz),7.33-7.31(1H,m),7.08(1H,s),6.96(1H,d,J=4.8Hz),5.12(2H,s),3.36(3H,s),2.65(3H,s)。
UPLC保持時間=2.26min。
Obs.Mass=432.93(M+H)+
[實施例86]2-[4-氰基-N-(3-呋喃基甲基)苯胺]-5-甲基-N- 甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼86的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.28(1H,s),7.67(2H,d,J=8.4Hz),7.41(2H,d,J=8.4Hz),7.37(1H,s),7.30(1H,s),6.28(1H,s),4.96(2H,s),3.37(3H,s),2.65(3H,s)。
UPLC保持時間=2.15min。
Obs.Mass=417.00(M+H)+
[實施例87]2-[4-氰基-N-(2-呋喃基甲基)苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼87的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.32(1H,s),7.69(2H,d,J=8.8Hz),7.48(2H,d,J=8.8Hz),7.37(1H,d,J=1.2Hz),6.33-6.31(1H,m),6.24(1H,d,J=3.2Hz),5.04(2H,s),3.37(3H,s),2.64(3H,s)。
UPLC保持時間=2.17min。
Obs.Mass=417.04(M+H)+
[實施例88]2-[4-氰基-N-[2-(2-萘)乙基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼88的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.30(1H,s),7.81-7.74(3H,m),7.60(2H,d,J=8.4Hz),7.55(1H,s),7.47-7.44(2H,m),7.30-7.26(3H,m),4.26(2H,t,J=7.2Hz),3.37(3H,s),3.17(2H,t,J=7.2Hz),2.62(3H,s)。
UPLC保持時間=2.60min。
Obs.Mass=491.07(M+H)+
[實施例89]2-[4-氰基-N-(2-甲基丁基)苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼89的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.26(1H,s),7.70(2H,d,J=8.8Hz),7.43(2H,d,J=8.4Hz),3.87(1H,dd,J=14.4,6.8Hz),3.71(1H,dd,J=14.4,8.0Hz),3.37(3H,s),2.63(3H,s),1.78-1.75(1H,m),1.45-1.40(1H,m),1.22-1.15(1H,m),0.91-0.87(6H,m)。
UPLC保持時間=2.48min。
Obs.Mass=407.08(M+H)+
[實施例90]2-[4-氰基-N-(3,3-二甲基丁基)苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼90的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.29(1H,s),7.69(2H,d,J=8.8Hz),7.43(2H,d,J=8.8Hz),3.94-3.90(2H,m),3.36(3H,s),2.65(3H,s),1.62-1.58(2H,m),0.97(9H,s)。
UPLC保持時間=2.60min。
Obs.Mass=421.09(M+H)+
[實施例91]2-[N-苯甲基-4-(二氟甲氧基)苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼91的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.33(1H,s),7.32-7.23(7H,m),7.13(2H,d,J=8.7Hz),6.52(1H,t,J=73.5Hz),5.04(2H,s),3.36(3H,s),2.59(3H,s)。
UPLC保持時間=2.50min。
Obs.Mass=468.11(M+H)+
[實施例92]2-[N-(2,1,3-苯並噁二唑-4-基甲基)-4-氰基-苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼92的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.19(1H,s),7.94(1H,d,J=8.8Hz),7.84(2H,d,J=8.3Hz),7.75(2H,d,J=8.3Hz),7.53(1H,t,J=7.8Hz),7.47(1H,d,J=6.3Hz),5.87(2H,s),3.33(3H,s),2.59(3H,s)。
UPLC保持時間=2.23min。
Obs.Mass=469.11(M+H)+
[實施例93]2-[4-氰基-N-[[2-(二氟甲基)苯基]甲基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼93的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.27(1H,s),7.84(2H,d,J=8.8Hz),7.64-7.61(3H,m),7.42-7.31(4H,m),5.64(2H,s),3.36(3H,s),2.58(3H,s)。
UPLC保持時間=2.33min。
Obs.Mass=477.07(M+H)+
[實施例94]2-[4-氰基-N-[[4-(二氟甲基)苯基]甲基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼94的合 成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.17(1H,s),7.67(2H,d,J=8.8Hz),7.50(2H,d,J=7.3Hz),7.43(2H,d,J=8.8Hz),7.33(2H,d,J=7.8Hz),6.64(1H,t,J=56.3Hz),5.20(2H,s),3.36(3H,s),2.66(3H,s)。
UPLC保持時間=2.31min。
Obs.Mass=477.11(M+H)+
[實施例95]2-[N-[(3-乙醯苯基)甲基]-4-氰基-苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼95的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.17(1H,s),7.87-7.85(2H,m),7.66(2H,d,J=8.4Hz),7.47-7.41(4H,m),5.21(2H,s),3.35(3H,s),2.65(3H,s),2.58(3H,s)。
UPLC保持時間=2.14min。
Obs.Mass=469.03(M+H)+
[實施例96]2-[4-氰基-N-[(3,5-二氟苯基)甲基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼96的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.16(1H,s),7.67(2H,d,J=8.8Hz),7.41(2H,d,J=8.8Hz),6.77-6.72(3H,m),5.14(2H,s),3.36(3H,s),2.67(3H,s)。
UPLC保持時間=2.35min。
Obs.Mass=462.98(M+H)+
[實施例97]2-[4-氰基-N-[(3,4-二氟苯基)甲基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼97的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.25(1H,s),7.83(2H,d,J=9.3Hz),7.66(2H,d,J=8.8Hz),7.39-7.35(2H,m),7.14(1H,brs),5.45(2H,s),3.33(3H,s),2.57(3H,s)。
UPLC保持時間=2.37min。
Obs.Mass=462.90(M+H)+
[實施例98]2-[4-氰基-N-[(3-氟-5-甲基-苯基)甲基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼98的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.20(1H,s),7.66(2H,d,J=8.8Hz),7.42(2H,d,J=8.8Hz),6.81-6.78(2H,m),6.70(1H,d,J=9.2Hz),5.10(2H,s),3.35(3H,s),2.66(3H,s),2.32(3H,s)。
UPLC保持時間=2.42min。
Obs.Mass=459.02(M+H)+
[實施例99]2-[N-[(3-氯-5-氟-苯基)甲基]-4-氰基-苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼99的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.17(1H,s),7.68(2H,d,J=8.4Hz),7.41(2H,d,J=8.4Hz),7.04-7.02(2H,m),6.84(1H,d,J=8.8Hz),5.13(2H,s),3.36(3H,s),2.67(3H,s)。
UPLC保持時間=2.48min。
Obs.Mass=478.99(M+H)+
[實施例100]2-[4-氰基-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼100的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.17(1H,s),7.67(2H,d,J=8.4Hz),7.42-7.39(3H,m),7.31(1H,d,J=1.2Hz),7.08(1H,d,J=8.4Hz),5.11(2H,s),3.36(3H,s),2.66(3H,s)。
UPLC保持時間=2.54min。
Obs.Mass=494.96(M+H)+
[實施例101]2-[4-氰基-N-[[2-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼101的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.22(1H,s),7.66(2H,d,J=8.4Hz),7.42(2H,d,J=8.4Hz),7.37-7.33(1H,m),7.30-7.26(3H,m),5.21(2H,s),3.35(3H,s),2.64(3H,s)。
UPLC保持時間=2.50min。
Obs.Mass=511.00(M+H)+
[實施例102]2-[4-氰基-N-[(2,3-二氟苯基)甲基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼102的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.24(1H,s),7.68(2H,d,J=8.4Hz),7.43(2H,d,J=8.4Hz),7.14-6.99(3H,m),5.20(2H, s),3.36(3H,s),2.64(3H,s)。
UPLC保持時間=2.37min。
Obs.Mass=463.02(M+H)+
[實施例103]2-[4-氰基-N-[(2,5-二氟苯基)甲基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼103的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.25(1H,s),7.69(2H,d,J=8.8Hz),7.44(2H,d,J=8.8Hz),7.06(1H,dt,J=9.2,4.4Hz),6.99-6.93(1H,m),6.92-6.87(1H,m),5.17(2H,s),3.36(3H,s),2.65(3H,s)。
UPLC保持時間=2.35min。
Obs.Mass=463.06(M+H)+
[實施例104]2-[4-氰基-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼104的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.28(1H,s),7.68(2H,d,J=8.8Hz),7.42(2H,d,J=8.8Hz),7.22-7.18(1H,m),6.86-6.81(2H,m),5.13(2H,s),3.37(3H,s),2.64(3H,s)。
UPLC保持時間=2.35min。
Obs.Mass=463.02(M+H)+
[實施例105]2-[4-氰基-N-[(5-氟-2-甲氧基-苯基)甲基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼105的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.24(1H,s),7.65(2H,d,J=8.8Hz),7.44(2H,d,J=8.8Hz),6.94(1H,dt,J=8.4,2.8Hz),6.85-6.80(2H,m),5.11(2H,s),3.82(3H,s),3.35(3H,s),2.66(3H,s)。
UPLC保持時間=2.36min。
Obs.Mass=475.03(M+H)+
[實施例106]2-[N-[(2-氯-4-氟-苯基)甲基]-4-氰基-苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼106的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.24(1H,s),7.68(2H,d,J=8.3Hz),7.43(2H,d,J=8.3Hz),7.23(1H,dd,J=8.8,5.9Hz),7.17(1H,dd,J=8.0,2.7Hz),6.97(1H,td,J=8.2,2.6Hz),5.21(2H,s),3.37(3H,s),2.66(3H,s)。
UPLC保持時間=2.49min。
Obs.Mass=478.99(M+H)+
[實施例107]2-[N-[(3-氯-2-氟-苯基)甲基]-4-氰基-苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼107的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.23(1H,s),7.68(2H,d,J=8.8Hz),7.43(2H,d,J=8.8Hz),7.35(1H,t,J=7.2Hz),7.14(1H,t,J=6.4Hz),7.06(1H,t,J=8.0Hz),5.19(2H,s),3.36(3H,s),2.64(3H,s)。
UPLC保持時間=2.47min。
Obs.Mass=478.99(M+H)+
[實施例108]2-[N-[(2-氯-5-氟-苯基)甲基]-4-氰基-苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼108的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.19(1H,s),7.67(2H,d,J=8.8Hz),7.44(2H,d,J=8.8Hz),7.38(1H,dd,J=8.8,5.2Hz),6.99-6.91(2H,m),5.22(2H,s),3.35(3H,s),2.67(3H,s)。
UPLC保持時間=2.42min。
Obs.Mass=478.99(M+H)+
[實施例109]2-[4-氰基-N-[(2,3,5-三氟苯基)甲基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼109的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.20(1H,s),7.70(2H,d,J=8.4Hz),7.43(2H,d,J=8.4Hz),6.91-6.85(1H,m),6.74-6.72(1H,m),5.22(2H,s),3.36(3H,s),2.66(3H,s)。
UPLC保持時間=2.40min。
Obs.Mass=481.03(M+H)+
[實施例110]2-[4-氰基-N-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼110的合 成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.24(1H,s),7.70(2H,d,J=8.4Hz),7.42(2H,d,J=8.4Hz),7.04(1H,q,J=8.4Hz),6.97(1H,dt,J=9.6,6.4Hz),7.04(1H,t,J=9.2Hz),5.13(2H,s),3.37(3H,s),2.65(3H,s)。
UPLC保持時間=2.40min。
Obs.Mass=480.99(M+H)+
[實施例111]2-[4-氰基-N-[(2,4-二氟-3-甲氧基-苯基)甲基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼111的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.27(1H,s),7.68(2H,d,J=8.8Hz),7.42(2H,d,J=8.8Hz),6.88-6.84(2H,m),5.13(2H,s),3.98(3H,s),3.36(3H,s),2.64(3H,s)。
UPLC保持時間=2.36min。
Obs.Mass=493.03(M+H)+
[實施例112]2-[4-氰基-N-[(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)甲基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼112的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.26(1H,s),7.68(2H,d,J=8.4Hz),7.41(2H,d,J=8.8Hz),6.94(1H,t,J=8.0Hz),6.70(1H,t,J=8.0Hz),5.11(2H,s),3.87(3H,s),3.37(3H,s),2.63(3H,s)。
UPLC保持時間=2.34min。
Obs.Mass=493.03(M+H)+
[實施例113]2-[4-氰基-N-[[4-(三氟甲基胺苯磺醯基)苯基]甲基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼113的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.15(1H,s),7.67(2H,d,J=8.8Hz),7.63(2H,d,J=8.0Hz),7.42(2H,d,J=8.8Hz),7.29(2H,d,J=8.0Hz),5.19(2H,s),3.34(3H,s),2.66(3H,s)。
UPLC保持時間=2.60min。
Obs.Mass=527.01(M+H)+
[實施例114]2-[N-(2,1,3-苯並噻二唑-5-基甲基)-4-氰基-苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼114的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.16(1H,s),8.02(1H,d,J=9.2Hz),7.80(1H,s),7.66(2H,d,J=8.4Hz),7.53(1H,dd,J=9.2,1.2Hz),7.47(2H,d,J=8.8Hz),5.35(2H,s),3.34(3H,s),2.66(3H,s)。
UPLC保持時間=2.25min。
Obs.Mass=485.03(M+H)+
[實施例115]2-[4-氰基-N-[(3-氟-4-甲基-苯基)甲基]苯胺]- 5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼115的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.20(1H,s),7.65(2H,d,J=8.8Hz),7.41(2H,d,J=8.8Hz),7.14(1H,t,J=7.6Hz),6.90(1H,d,J=7.6Hz),6.86(1H,d,J=10.4Hz),5.10(2H,s),3.35(3H,s),2.65(3H,s),2.24(3H,s)。
UPLC保持時間=2.44min。
Obs.Mass=459.02(M+H)+
[實施例116]2-[N-[(4-氯-3-氟-苯基)甲基]-4-氰基-苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼116的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.16(1H,s),7.67(2H,d,J=8.4Hz),7.41-7.35(3H,m),7.01(1H,d,J=10.0Hz),6.98(1H,d,J=8.0Hz),5.12(2H,s),3.36(3H,s),2.66(3H,s)。
UPLC保持時間=2.45min。
Obs.Mass=478.99(M+H)+
[實施例117]2-[N-[(3-氯-4-氟-苯基)甲基]-4-氰基-苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼117的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.18(1H,s),7.68(2H,d,J=8.8Hz),7.40(2H,d,J=8.8Hz),7.27-7.25(1H,m),7.11(2H,d,J=6.8Hz),5.10(2H,s),3.36(3H,s),2.66(3H,s)。
UPLC保持時間=2.43min。
Obs.Mass=478.99(M+H)+
[實施例118]2-[N-[(4-氯-2-甲氧基-苯基)甲基]-4-氰基-苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼118的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.23(1H,s),7.64(2H,d,J=8.8Hz),7.42(2H,d,J=8.8Hz),7.03(1H,d,J=8.4Hz),6.89-6.88(2H,m),5.07(2H,s),3.80(3H,s),3.35(3H,s),2.65(3H,s)。
UPLC保持時間=2.50min。
Obs.Mass=490.99(M+H)+
[實施例119]2-[N-[(4-乙醯胺苯基)甲基]-4-氰基-苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼119的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.20(1H,s),7.64(2H,d,J=8.4Hz),7.46(2H,d,J=8.4Hz),7.41(2H,d,J=8.4Hz),7.19-7.17(3H,m),5.09(2H,s),3.35(3H,s),2.64(3H,s),2.17(3H,s)。
UPLC保持時間=1.91min。
Obs.Mass=484.03(M+H)+
[實施例120]2-[4-氰基-N-(四氫吡喃-3-基甲基)苯胺]-5-甲 基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼120的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.63(1H,s),7.70(2H,d,J=8.4Hz),7.44(2H,d,J=8.4Hz),4.16(1H,dd,J=14.4,9.6Hz),3.81-3.65(4H,m),3.48-3.43(1H,m),3.34(3H,s),2.64(3H,s),1.97-1.94(1H,m),1.81-1.78(1H,m),1.70-1.66(1H,m),1.49-1.42(2H,m)。
UPLC保持時間=2.13min。
Obs.Mass=435.05(M+H)+
[實施例121]2-[4-氰基-N-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯胺]-5-甲基-N-(3-吡啶基甲基磺醯基)噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼121的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：8.98(1H,brs),8.71(1H,dd,J=5.4,1.5Hz),8.66(1H,d,J=2.0Hz),8.08-8.03(1H,m),7.69-7.63(2H,m),7.56(1H,dd,J=7.8,5.4Hz),7.42-7.37(2H,m),7.20(2H,d,J=8.8Hz),7.15(2H,d,J=8.8Hz),5.09(2H,s),4.82(2H,s),2.69(3H,s)。
UPLC保持時間=2.19min。
Obs.Mass=588.15(M+H)+
[實施例122]2-[4-氰基-N-[(4-氟苯基)甲基]苯胺]-5-甲基-N-(3-吡啶基甲基磺醯基)噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼122的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：8.94(1H,s),8.64(1H,dd,J=4.9, 2.0Hz),8.57(1H,d,J=2.0Hz),7.83-7.78(1H,m),7.67-7.62(2H,m),7.40-7.33(3H,m),7.15-7.10(2H,m),7.01-6.94(2H,m),5.03(2H,s),4.76(2H,s),2.69(3H,s)。
UPLC保持時間=1.98min。
Obs.Mass=522.17(M+H)+
[實施例123]2-[4-氰基-N-(2,3-二氫-1,4-苯並二惡烷-6-基甲基)苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼123的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.24(1H,s),7.65(2H,dt,J=8.8,2.2Hz),7.43(2H,dt,J=9.1,2.2Hz),6.82(1H,d,J=8.3Hz),6.72(1H,d,J=2.0Hz),6.69(1H,dd,J=8.3,2.4Hz),5.04(2H,s),4.25(4H,s),3.37(3H,s),2.66(3H,s)。
UPLC保持時間=2.23min。
Obs.Mass=485.11(M+H)+
[實施例124]2-[4-氰基-N-[(2,6-二氟苯基)甲基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼124的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.51(1H,s),7.71(2H,d,J=8.4Hz),7.47(2H,d,J=8.4Hz),7.30-7.23(1H,m),6.90(2H,t,J=8.0Hz),5.12(2H,s),3.37(3H,s),2.59(3H,s)。
UPLC保持時間=2.33min。
Obs.Mass=463.02(M+H)+
[實施例125]2-[4-氰基-N-[(3,4,5-三氟苯基)甲基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼125的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：7.68(2H,d,J=8.4Hz),7.39(2H,d,J=8.4Hz),6.86(2H,t,J=6.8Hz),5.11(2H,s),3.36(3H,s),2.66(3H,s)。
UPLC保持時間=2.43min。
Obs.Mass=481.03(M+H)+
[實施例126]2-[N-[(5-氯-2-氟-苯基)甲基]-4-氰基-苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼126的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.24(1H,s),7.70(2H,d,J=8.4Hz),7.44(2H,d,J=8.4Hz),7.25-7.22(1H,m),7.17(1H,dd,J=6.4,2.4Hz),7.04(1H,t,J=9.2Hz),5.15(2H,s),3.36(3H,s),2.65(3H,s)。
UPLC保持時間=2.42min。
Obs.Mass=478.95(M+H)+
[實施例127]2-[4-氰基-N-[(3,5-二氟-4-甲氧基-苯基)甲基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼127的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.17(1H,s),7.67(2H,d,J=8.4Hz),7.40(2H,d,J=8.8Hz),6.81-6.74(2H,m),5.07(2H, s),3.98(3H,s),3.36(3H,s),2.66(3H,s)。
UPLC保持時間=2.35min。
Obs.Mass=492.99(M+H)+
[實施例128]2-[N-(1,3-苯並二氧雜環戊-5-基甲基)-4-氰基-苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼128的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.25(1H,s),7.66(2H,d,J=8.3Hz),7.42(2H,d,J=8.3Hz),6.78-6.66(3H,m),5.96(2H,s),5.06(2H,s),3.37(3H,s),2.66(3H,s)。
UPLC保持時間=2.24min。
Obs.Mass=471.07(M+H)+
[實施例129]2-[N-[(4-溴苯基)甲基]-4-氰基-苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼129的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.23(1H,s),7.82(2H,dd,J=6.8,2.0Hz),7.64(2H,t,J=4.6Hz),7.49(2H,t,J=4.1Hz),7.25(2H,d,J=8.3Hz),5.44(2H,s),3.33(3H,s),2.57(3H,s)。
UPLC保持時間=2.47min。
Obs.Mass=507.04[Br](M+H)+
[實施例130]2-[4-氰基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼130的合成)
1H-NMR(CD3OD)δ：8.60(1H,d,J=5.2Hz),8.22(1H,t,J=8.0Hz),7.76(1H,d,J=8.0Hz),7.65(1H,t,J=6.8Hz),7.61(2H,d,J=8.4Hz),6.99(2H,d,J=8.4Hz),4.45(2H,t,J=6.4Hz),3.47(2H,t,J=6.4Hz),3.30(3H,s),2.30(3H,s)。
UPLC保持時間=1.30min。
Obs.Mass=442.02(M+H)+
[實施例131]2-[4-氰基-N-[2-(2-噻吩基)乙基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼131的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.95(1H,s),7.87(2H,d,J=8.4Hz),7.56(2H,d,J=8.4Hz),7.32(1H,d,J=4.8Hz),6.94-6.92(2H,m),4.33(2H,t,J=7.2Hz),3.36(3H,s),3.18(2H,t,J=6.8Hz),2.56(3H,s)。
UPLC保持時間=2.37min。
Obs.Mass=446.94(M+H)+
[實施例132]2-[4-氰基-N-[2-(3-噻吩基)乙基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼132的合成)
1H-NMR(CD3OD)δ：7.72(2H,d,J=8.4Hz),7.45(2H,d,J=8.8Hz),7.31-7.28(1H,m),7.06(1H,s),6.97(1H,d,J=4.8Hz),4.29(2H,t,J=7.0Hz),3.34(3H,s),3.06(2H,t,J=7.0Hz),2.60(3H,s)。
UPLC保持時間=2.37min。
Obs.Mass=446.98(M+H)+
[實施例133]2-[N-[2-(4-氯苯基)乙基]-4-氰基-苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼133的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.02(1H,s),7.86(2H,d,J=8.8Hz),7.58(2H,d,J=8.8Hz),7.31(2H,d,J=8.4Hz),7.28(2H,d,J=8.8Hz),4.33(2H,t,J=7.2Hz),3.37(3H,s),2.95(2H,t,J=7.2Hz),2.56(3H,s)。
UPLC保持時間=2.54min。
Obs.Mass=474.99(M+H)+
[實施例134]2-[4-氰基-N-[2-(3-吡啶基)乙基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼134的合成)
1H-NMR(CD3OD)δ：8.52(1H,s),8.48(1H,d,J=5.2Hz),8.09(1H,d,J=7.2Hz),7.77(2H,d,J=8.8Hz),7.62-7.58(1H,m),7.54(2H,d,J=8.8Hz),4.43(2H,t,J=6.8Hz),3.35(3H,s),3.18(2H,t,J=6.8Hz),2.59(3H,s)。
UPLC保持時間=1.47min。
Obs.Mass=442.02(M+H)+
[實施例135]2-[4-氰基-N-[2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼135的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.99(1H,s),7.85(2H,d, J=8.4Hz),7.55(2H,d,J=8.8Hz),7.14(1H,s),4.39(2H,t,J=7.2Hz),3.36(3H,s),3.04(2H,t,J=7.2Hz),2.56(3H,s),2.54(3H,s)。
UPLC保持時間=1.93min。
Obs.Mass=461.98(M+H)+
[實施例136]2-[4-氰基-N-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼136的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.00(1H,s),8.79(1H,s),7.87(2H,d,J=8.8Hz),7.57(2H,d,J=8.8Hz),4.29(2H,t,J=7.2Hz),3.36(3H,s),3.18(2H,t,J=6.8Hz),2.56(3H,s),2.25(3H,s)。
UPLC保持時間=1.80min。
Obs.Mass=461.98(M+H)+
[實施例137]2-[4-氰基-N-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼137的合成)
1H-NMR(CD3OD)δ：7.61(2H,d,J=8.4Hz),7.19(2H,d,J=8.4Hz),4.36(2H,t,J=5.6Hz),3.65(2H,t,J=4.8Hz),3.47(2H,t,J=7.2Hz),3.09(3H,s),2.33(2H,t,J=8.0Hz),2.28(3H,s),2.05-2.00(2H,m)。
UPLC保持時間=1.41min。
Obs.Mass=448.02(M+H)+
[實施例138]2-[4-氰基-N-[(4-氧代色滿-6-基)甲基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼138的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.25(1H,s),7.83(2H,d,J=9.3Hz),7.66-7.64(3H,m),7.50(1H,dd,J=8.5,2.2Hz),6.98(1H,d,J=8.8Hz),5.44(2H,s),4.48(2H,t,J=6.6Hz),3.33(3H,s),2.74(2H,t,J=6.3Hz),2.57(3H,s)。
UPLC保持時間=2.12min。
Obs.Mass=497.00(M+H)+
[實施例139]2-[N-[2-(3-氯苯基)乙基]-4-氰基-苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼139的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.11(1H,s),7.86(2H,d,J=7.6Hz),7.58(2H,d,J=7.6Hz),7.35(1H,s),7.28-7.21(3H,m),4.36-4.34(2H,m),3.36(3H,s),2.99-2.96(2H,m),2.56(3H,s)。
UPLC保持時間=2.52min。
Obs.Mass=474.99(M+H)+
[實施例140]2-[N-[2-(2-氯苯基)乙基]-4-氰基-苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼140的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.79(1H,s),7.86(2H,d, J=8.8Hz),7.60(2H,d,J=8.8Hz),7.39-7.37(2H,m),7.27-7.22(2H,m),4.32(2H,t,J=7.2Hz),3.37(3H,s),3.11(2H,t,J=7.2Hz),2.56(3H,s)。
UPLC保持時間=2.53min。
Obs.Mass=474.99(M+H)+
[實施例141]2-[4-氰基-N-[[4-(4-氟苯基)苯基]甲基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼141的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.25(1H,s),7.67(2H,d,J=8.8Hz),7.53-7.52(4H,m),7.47(2H,d,J=8.8Hz),7.29(2H,d,J=8.3Hz),7.12(2H,t,J=8.5Hz),5.19(2H,s),3.36(3H,s),2.66(3H,s)。
UPLC保持時間=2.62min。
Obs.Mass=521.04(M+H)+
[實施例142]2-(N-苯甲基-2-溴-4-氰基-苯胺)-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼142的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.94(1H,brs),8.15(1H,d,J=1.5Hz),7.70-7.67(1H,m),7.29(1H,d,J=8.3Hz),7.11-6.99(5H,m),5.05(2H,s),3.12(3H,s),2.29(3H,s)。
UPLC保持時間=2.45min。
Obs.Mass=506.92[Br](M+H)+
[實施例143]2-[2-(4-氯苯基)乙基-[(3-氟苯基)甲基]胺基]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼143的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.34(1H,s),7.34-7.26(3H,m),7.10-7.06(2H,m),7.03-6.94(2H,m),6.90-6.84(1H,m),4.47(2H,s),3.59(2H,t,J=7.3Hz),3.37(3H,s),2.89(2H,t,J=7.3Hz),2.66(3H,s)。
UPLC保持時間=2.78min。
Obs.Mass=481.99(M+H)+
[實施例144]2-[2-(4-氯苯基)乙基-[(3-氯苯基)甲基]胺基]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼144的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.34(1H,s),7.32-7.25(4H,m),7.16-7.03(4H,m),4.44(2H,s),3.59(2H,t,J=7.3Hz),3.37(3H,s),2.89(2H,t,J=7.3Hz),2.66(3H,s)。
UPLC保持時間=2.89min。
Obs.Mass=497.92(M+H)+
[實施例145]2-[2-(4-氯苯基)乙基-[[3-(三氟甲氧基)苯基]甲基]胺基]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼145的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.33(1H,s),7.37(1H,t,J=7.8Hz),7.30-7.25(2H,m),7.19-7.01(5H,m),4.49(2H,s), 3.59(2H,t,J=7.3Hz),3.37(3H,s),2.89(2H,t,J=7.3Hz),2.67(3H,s)。
UPLC保持時間=2.93min。
Obs.Mass=547.93(M+H)+
[實施例146]2-[2-(4-氯苯基)乙基-[2-[trans-2-羥基環己基]乙基]胺基]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼146的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：7.31-7.26(2H,m),7.15-7.10(2H,m),3.54-3.32(8H,m),2.89(2H,t,J=7.6Hz),2.64(3H,s),2.00-1.56(6H,m),1.27-0.98(5H,m)。
UPLC保持時間=2.69min。
Obs.Mass=500.04(M+H)+
[實施例147]2-[苯甲基-[2-(3-吡啶基)乙基]胺基]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼147的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.17(1H,s),9.04(1H,d,J=5.9Hz),8.55(1H,d,J=7.8Hz),8.10(1H,t,J=7.1Hz),7.73(1H,t,J=5.6Hz),7.46-7.40(5H,m),5.77(2H,s),3.69(2H,q,J=6.2Hz),3.33(3H,s),3.10(2H,t,J=6.3Hz),2.49(3H,s)。
UPLC保持時間=1.32min。
Obs.Mass=431.09(M+H)+
[實施例148]2-[苯甲基-[2-(3,4-二氟苯基)乙基]胺基]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼148的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.86(1H,s),7.36-7.24(7H,m),7.08(1H,s),4.66(2H,s),3.65(2H,t,J=7.1Hz),3.33(3H,s),2.89(2H,t,J=7.6Hz),2.53(3H,s)。
UPLC保持時間=2.65min。
Obs.Mass=466.14(M+H)+
[實施例149]2-[(4-氟苯基)甲基-(trans-2-苯基環丙基)胺基]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼149的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.35(1H,s),7.34-7.20(5H,m),7.08-6.97(4H,m),4.87(1H,d,J=15.1Hz),4.64(1H,d,J=15.1Hz),3.35(3H,s),2.76-2.71(1H,m),2.64(3H,s),2.31-2.25(1H,m),1.51-1.44(1H,m),1.36-1.29(1H,m)。
UPLC保持時間=2.68min。
Obs.Mass=460.18(M+H)+
[實施例150]2-[(4-氯苯基)甲基-(trans-2-苯基環丙基)胺基]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼150的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.32(1H,s),7.34-7.16(7H,m),7.08-7.02(2H,m),4.87(1H,d,J=15.1Hz),4.64(1H,d,J=15.1Hz),3.35(3H,s),2.77-2.72(1H,m),2.64(3H,s), 2.32-2.24(1H,m),1.50-1.43(1H,m),1.36-1.29(1H,m)。
UPLC保持時間=2.80min。
Obs.Mass=476.11(M+H)+
[實施例151]2-[2-(4-氯苯基)乙基-[(3,5-二甲基異噁唑-4-基)甲基]胺基]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼151的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.36(1H,s),7.32-7.27(2H,m),7.07-7.02(2H,m),4.27(2H,s),3.44-3.37(5H,m),2.83(2H,t,J=7.3Hz),2.69(3H,s),2.31(3H,s),2.14(3H,s)。
UPLC保持時間=2.46min。
Obs.Mass=483.11(M+H)+
[實施例152]2-[N-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-4-氰基-苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼152的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.08(1H,s),8.47(1H,d,J=2.4Hz),7.81(1H,dd,J=8.3,2.4Hz),7.75(2H,d,J=9.3Hz),7.62(2H,d,J=8.8Hz),7.40(1H,d,J=8.3Hz),5.45(2H,s),3.25(3H,s),2.49(3H,s)。
UPLC保持時間=2.19min。
Obs.Mass=462.10(M+H)+
[實施例153]2-[N-[(5-溴-2-吡啶基)甲基]-4-氰基-苯胺]-5- 甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼153的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.13(1H,s),8.62(1H,d,J=2.4Hz),8.00(1H,dd,J=8.3,2.4Hz),7.83(2H,d,J=8.8Hz),7.69(2H,d,J=8.8Hz),7.41(1H,d,J=8.3Hz),5.50(2H,s),3.32(3H,s),2.57(3H,s)。
UPLC保持時間=2.22min。
Obs.Mass=506.08(M+H)+
[實施例154]2-[4-氰基-N-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼154的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.27(1H,s),8.75(1H,s),7.99(1H,d,J=7.8Hz),7.86-7.84(3H,m),7.70(2H,d,J=8.8Hz),5.64(2H,s),3.34(3H,s),2.58(3H,s)。
UPLC保持時間=2.21min。
Obs.Mass=496.11(M+H)+
[實施例155]2-[4-氰基-N-[[4-(二氟甲基)-3-氟-苯基]甲基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼155的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.14(1H,s),7.69(2H,d,J=8.8Hz),7.59(1H,t,J=7.6Hz),7.42(2H,d,J=8.8Hz),7.14(1H,d,J=7.8Hz),7.02(1H,d,J=10.7Hz),6.86(1H,t, J=55.1Hz),5.20(2H,s),3.36(3H,s),2.67(3H,d,J=1.0Hz)。
UPLC保持時間=2.32min。
Obs.Mass=495.11(M+H)+
[實施例156]2-[4-氰基-N-[[4-(二氟甲基)-2-氟-苯基]甲基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼156的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.23(1H,s),7.70(2H,d,J=8.8Hz),7.45(2H,d,J=8.8Hz),7.34(1H,t,J=7.6Hz),7.28(1H,s),6.62(1H,t,J=56.3Hz),5.22(2H,s),3.36(3H,s),2.65(3H,s)。
UPLC保持時間=2.32min。
Obs.Mass=495.07(M+H)+
[實施例157]2-[4-氰基-N-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯胺]-N-(3-甲氧基丙基磺醯基)-5-甲基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼157的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.10(1H,s),7.70-7.65(2H,m),7.45-7.40(2H,m),7.29-7.25(2H,m),7.19(2H,d,J=8.3Hz),5.16(2H,s),3.64-3.57(2H,m),3.49(2H,t,J=6.1Hz),3.32(3H,s),2.65(3H,s),2.16-2.07(2H,m)。
UPLC保持時間=2.58min。
Obs.Mass=569.21(M+H)+
[實施例158]2-[2-(4-氯苯基)乙基-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]胺基]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼158的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.30(1H,s),8.52(1H,d,J=2.4Hz),7.62(1H,dd,J=8.3,2.4Hz),7.28(2H,d,J=8.3Hz),7.13(1H,d,J=8.3Hz),7.10(2H,d,J=8.3Hz),4.57(2H,s),3.68(2H,t,J=7.3Hz),3.36(3H,s),2.93(2H,t,J=7.3Hz),2.64(3H,s)。
UPLC保持時間=2.66min。
Obs.Mass=499.04(M+H)+
[實施例159]2-[2-[4-(二氟甲氧基)苯基]乙基-[(4-氟苯基)甲基]胺基]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼159的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.36(1H,s),7.19-7.00(8H,m),6.49(1H,t,J=73.9Hz),4.46(2H,s),3.57(2H,t,J=7.3Hz),3.37(3H,s),2.88(2H,t,J=7.3Hz),2.65(3H,s)。
UPLC保持時間=2.64min。
Obs.Mass=514.12(M+H)+
[實施例160]2-[苯甲基-[2-[4-(二氟甲氧基)苯基]乙基]胺基]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼160的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.38(1H,s),7.38-7.28(3H,m),7.19(2H,d,J=7.8Hz),7.13(2H,d,J=8.3Hz),7.06(2H,d,J=8.3Hz),6.49(1H,t,J=73.9Hz),4.49(2H,s),3.59(2H,t,J=7.3Hz),3.37(3H,s),2.89(2H,t,J=7.6Hz),2.65(3H,s)。
UPLC保持時間=2.65min。
Obs.Mass=496.12(M+H)+
[實施例161]2-[2-(4-氯苯基)乙基-[(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]胺基]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼161的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.24(1H,s),7.30(2H,d,J=8.8Hz),7.13(2H,d,J=8.3Hz),4.65(2H,s),3.66(2H,t,J=7.3Hz),3.36(3H,s),2.94(2H,t,J=7.1Hz),2.66(3H,s),2.13-2.04(1H,m),1.11-0.99(4H,m)。
UPLC保持時間=2.56min。
Obs.Mass=496.12(M+H)+
[實施例162]2-[(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基-[2-[4-(二氟甲氧基)苯基]乙基]胺基]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼162的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.26(1H,s),7.19(2H,d,J=8.3Hz),7.08(2H,d,J=8.3Hz),6.50(1H,t,J=73.9Hz),4.67(2H,s),3.66(2H,t,J=7.3Hz),3.36(3H,s),2.96(2H,t, J=7.3Hz),2.66(3H,s),2.13-2.04(1H,m),1.11-0.99(4H,m)。
UPLC保持時間=2.43min。
Obs.Mass=528.17(M+H)+
[實施例163]2-[N-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-4-氰基-苯胺]-N-(3-甲氧基丙基磺醯基)-5-甲基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼163的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.07(1H,s),8.53(1H,d,J=2.0Hz),7.71-7.65(3H,m),7.62-7.57(2H,m),7.27(1H,d,J=8.3Hz),5.19(2H,s),3.62-3.56(2H,m),3.49(2H,t,J=5.9Hz),3.32(3H,s),2.63(3H,s),2.14-2.06(2H,m)。
UPLC保持時間=2.34min。
Obs.Mass=520.12(M+H)+
[實施例164]2-[4-氰基-N-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]苯胺]-N-(3-甲氧基丙基磺醯基)-5-甲基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼164的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.04(1H,s),8.64(1H,d,J=1.5Hz),7.80(1H,dd,J=8.3,1.5Hz),7.73-7.67(3H,m),7.45-7.40(2H,m),5.28(2H,s),3.64-3.58(2H,m),3.49(2H,t,J=5.9Hz),3.32(3H,s),2.65(3H,s),2.15-2.07(2H,m)。
UPLC保持時間=2.34min。
Obs.Mass=554.18(M+H)+
[實施例165]2-[4-氰基-N-[[4-(二氟甲氧基)苯基]甲基]苯胺]-N-(3-甲氧基丙基磺醯基)-5-甲基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼165的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.09(1H,s),7.69-7.64(2H,m),7.45-7.40(2H,m),7.24(2H,d,J=8.8Hz),7.10(2H,d,J=8.3Hz),6.51(1H,t,J=73.7Hz),5.13(2H,s),3.63-3.58(2H,m),3.49(2H,t,J=6.1Hz),3.32(3H,s),2.65(3H,s),2.16-2.08(2H,m)。
UPLC保持時間=2.44min。
Obs.Mass=551.17(M+H)+
[實施例166]2-[N-[(4-氯苯基)甲基]-4-氰基-苯胺]-N-(3-甲氧基丙基磺醯基)-5-甲基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼166的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.09(1H,s),7.69-7.64(2H,m),7.44-7.39(2H,m),7.34-7.29(2H,m),7.17(2H,d,J=8.8Hz),5.12(2H,s),3.63-3.58(2H,m),3.49(2H,t,J=5.9Hz),3.32(3H,s),2.65(3H,s),2.16-2.07(2H,m)。
UPLC保持時間=2.54min。
Obs.Mass=519.12(M+H)+
[實施例167]2-[4-氰基-N-[[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼 167的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.13(1H,s),7.70(2H,d,J=8.8Hz),7.61(1H,t,J=7.8Hz),7.43(2H,d,J=8.8Hz),7.15(1H,d,J=7.8Hz),7.09(1H,d,J=10.7Hz),5.22(2H,s),3.36(3H,s),2.68(3H,s)。
UPLC保持時間=2.48min。
Obs.Mass=513.12(M+H)+
[實施例168]2-[N-[(5-氯-3-氟-2-吡啶基)甲基]-4-氰基-苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼168的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.36(1H,s),8.38(1H,d,J=1.5Hz),7.75-7.67(4H,m),7.52(1H,dd,J=9.3,2.0Hz),5.21(2H,s),3.36(3H,s),2.61(3H,s)。
UPLC保持時間=2.32min。
Obs.Mass=480.07(M+H)+
[實施例169]2-[N-[(5-氯-3-氟-2-吡啶基)甲基]-4-氰基-苯胺]-N-(3-甲氧基丙基磺醯基)-5-甲基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼169的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.25(1H,s),8.38(1H,d,J=1.5Hz),7.75-7.67(4H,m),7.52(1H,dd,J=9.3,2.0Hz),5.20(2H,d,J=1.5Hz),3.63-3.57(2H,m),3.50(2H,t,J=6.1Hz),3.33(3H,s),2.60(3H,s),2.17-2.08(2H,m)。
UPLC保持時間=2.44min。
Obs.Mass=538.13(M+H)+
[實施例170]2-[4-氰基-N-[[3-氟-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼170的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.27(1H,s),8.68(1H,s),7.75-7.64(5H,m),5.31(2H,s),3.35(3H,s),2.62(3H,s)。
UPLC保持時間=2.38min。
Obs.Mass=514.08(M+H)+
[實施例171]2-[4-氰基-N-[[3-氟-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]苯胺]-N-(3-甲氧基丙基磺醯基)-5-甲基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼171的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.18(1H,s),8.68(1H,s),7.76-7.65(5H,m),5.30(2H,s),3.62-3.56(2H,m),3.49(2H,t,J=5.9Hz),3.32(3H,s),2.61(3H,s),2.15-2.06(2H,m)。
UPLC保持時間=2.48min。
Obs.Mass=572.22(M+H)+
[實施例172]2-[4-氰基-N-[[4-(二氟甲氧基)-3-氟-苯基]甲基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼172的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.25(1H,s),7.84(2H,d, J=8.3Hz),7.68(2H,d,J=8.8Hz),7.29(1H,t,J=8.3Hz),7.19(2H,m),7.15(1H,d,J=8.3Hz),5.48(2H,s),3.33(3H,s),2.57(3H,s)。
UPLC保持時間=2.35min。
Obs.Mass=511.12(M+H)+
[實施例173]2-[4-氰基-N-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼173的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：7.68(2H,d,J=8.8Hz),7.47-7.38(4H,m),7.18(1H,t,J=9.2Hz),5.17(2H,s),3.35(3H,s),2.65(3H,s)。
UPLC保持時間=2.47min。
Obs.Mass=512.96(M+H)+
[實施例174]2-[4-氰基-N-[(6-氟-8-喹啉基)甲基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼174的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：8.88(1H,d,J=4.0Hz),8.14(1H,d,J=8.4Hz),7.63(2H,d,J=8.8Hz),7.53-7.47(3H,m),7.38(1H,dd,J=8.4,2.4Hz),7.31(1H,d,J=8.8Hz),5.89(2H,s),3.31(3H,s),2.67(3H,s)。
UPLC保持時間=2.27min。
Obs.Mass=495.96(M+H)+
[實施例175]2-[4-氰基-N-[(5-氟-8-喹啉基)甲基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼175的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.05(1H,d,J=4.4Hz),8.58(1H,d,J=7.2Hz),7.65-7.61(3H,m),7.57-7.51(3H,m),7.21(1H,d,J=8.8Hz),5.81(2H,s),3.32(3H,s),2.66(3H,s)。
UPLC保持時間=2.36min。
Obs.Mass=496.00(M+H)+
[實施例176]2-[4-氰基-N-[[2-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]甲基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼176的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：7.66(2H,d,J=8.8Hz),7.42(2H,d,J=8.8Hz),7.24-7.20(1H,m),6.92-6.88(2H,m),6.54(1H,t,J=72.8Hz),5.14(2H,s),3.35(3H,s),2.64(3H,s)。
UPLC保持時間=2.40min。
Obs.Mass=510.96(M+H)+
[實施例177]2-[N-[(2-溴-4-氟-苯基)甲基]-4-氰基-苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼177的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.22(1H,s),7.66(2H,d,J=8.8Hz),7.41(2H,d,J=8.8Hz),7.34(1H,dd,J=8.0,2.4Hz),7.20(1H,dd,J=8.4,5.6Hz),6.99(1H,dt,J=8.0,2.4Hz),5.17(2H,s),3.35(3H,s),2.65(3H,s)。
UPLC保持時間=2.49min。
Obs.Mass=524.89[Br](M+H)+
[實施例178]2-[4-氰基-N-[[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼178的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：7.69(2H,d,J=8.4Hz),7.43(2H,d,J=8.4Hz),7.28-7.26(1H,m),7.00-6.98(2H,m),5.16(2H,s),3.35(3H,s),2.64(3H,s)。
UPLC保持時間=2.55min。
Obs.Mass=529.26(M+H)+
[實施例179]2-[N-[(3-氯-5-氟-2-吡啶基)甲基]-4-氰基-苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼179的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.30(1H,s),8.34(1H,d,J=2.4Hz),7.68(2H,d,J=8.8Hz),7.62(2H,d,J=8.8Hz),7.52(1H,dd,J=7.6,2.4Hz),5.29(2H,s),3.33(3H,s),2.63(3H,s)。
UPLC保持時間=2.30min。
Obs.Mass=480.20(M+H)+
[實施例180]2-[4-氰基-N-[(3,5-二氯-2-吡啶基)甲基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼180的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.28(1H,s),8.40(1H,d,J=1.6Hz),7.75(1H,d,J=1.6Hz),7.68(2H,d,J=8.8Hz),7.61(2H,d,J=8.8Hz),5.28(2H,s),3.33(3H,s),2.61(3H,s)。
UPLC保持時間=2.43min。
Obs.Mass=496.17(M+H)+
[實施例181]2-[N-[(4-溴-3-氟-苯基)甲基]-4-氰基-苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼181的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.16(1H,s),7.67(2H,d,J=8.4Hz),7.52(1H,t,J=7.6Hz),7.40(2H,d,J=8.4Hz),6.99(1H,d,J=9.2Hz),6.92(1H,d,J=8.4Hz),5.12(2H,s),3.36(3H,s),2.66(3H,s)。
UPLC保持時間=2.47min。
Obs.Mass=522.89(M+H)+
[實施例182]2-[N-[(4-溴-2-氰基-苯基)甲基]-4-氰基-苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼182 的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：7.80(1H,d,J=1.6Hz),7.71-7.68(3H,m),7.44(2H,d,J=8.4Hz),7.29(1H,d,J=8.4Hz),5.31(2H,s),3.36(3H,s),2.64(3H,s)。
UPLC保持時間=2.37min。
Obs.Mass=530.18(M+H)+
[實施例183]2-[N-[(4-溴-2-氯-苯基)甲基]-4-氰基-苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼183的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.20(1H,s),7.66(2H,d,J=8.8Hz),7.58(1H,d,J=2.0Hz),7.41(2H,d,J=8.8Hz),7.35(1H,dd,J=8.4,1.6Hz),7.10(1H,d,J=8.4Hz),5.17(2H,s),3.35(3H,s),2.65(3H,s)。
UPLC保持時間=2.63min。
Obs.Mass=541.14[Br](M+H)+
[實施例184]2-[N-[(4-氯-2-氰基-苯基)甲基]-4-氰基-苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼184的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：7.70(2H,d,J=8.8Hz),7.65(1H,d,J=2.0Hz),7.54(1H,dd,J=8.4,2.0Hz),7.44(2H,d,J=8.8Hz),7.36(1H,d,J=8.4Hz),5.33(2H,s),3.36(3H,s),2.64(3H,s)。
UPLC保持時間=2.34min。
Obs.Mass=486.24(M+H)+
[實施例185]2-[N-[(4-溴-2-氟-苯基)甲基]-4-氰基-苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼185的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.24(1H,s),7.68(2H,d,J=8.4Hz),7.42(2H,d,J=8.4Hz),7.28-7.25(2H,m),7.10(1H,t,J=8.0Hz),5.12(2H,s),3.36(3H,s),2.64(3H,s)。
UPLC保持時間=2.51min。
Obs.Mass=524.85[Br](M+H)+
[實施例186]2-[4-氰基-N-[[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼186的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.19(1H,s),8.77(1H,d,J=5.2Hz),7.69(2H,d,J=8.4Hz),7.57(2H,d,J=8.8Hz),7.51(1H,s),7.48(1H,d,J=5.2Hz),5.33(2H,s),3.33(3H,s),2.64(3H,s)。
UPLC保持時間=2.25min。
Obs.Mass=496.25(M+H)+
[實施例187]2-[4-氰基-N-[[3-氰基-4-(三氟甲基)苯基]甲基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號 碼187的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.12(1H,s),7.80(1H,d,J=8.3Hz),7.72(3H,m),7.64(1H,d,J=8.3Hz),7.43(2H,d,J=8.8Hz),5.30(2H,s),3.36(3H,s),2.68(3H,s)。
UPLC保持時間=2.34min。
Obs.Mass=520.12(M+H)+
[實施例188]2-[N-[(5-溴-2-吡啶基)甲基]-4-氰基-苯胺]-N-(3-甲氧基丙基磺醯基)-5-甲基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼188的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.06(1H,s),8.63(1H,d,J=2.0Hz),7.82(1H,dd,J=8.3,2.4Hz),7.69(2H,d,J=8.8Hz),7.59(2H,d,J=8.3Hz),7.21(1H,d,J=8.3Hz),5.17(2H,s),3.62-3.56(2H,m),3.49(2H,t,J=5.9Hz),3.32(3H,s),2.63(3H,s),2.15-2.06(2H,m)。
UPLC保持時間=2.37min。
Obs.Mass=566.10[Br](M+H)+
[實施例189]2-[N-[[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基]甲基]-4-氰基-苯胺]-N-(3-甲氧基丙基磺醯基)-5-甲基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼189的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.06(1H,s),7.72-7.66(2H,m),7.45-7.40(2H,m),7.33(1H,d,J=2.0Hz),7.22(1H,d,J=8.3Hz),7.15(1H,dd,J=8.5,2.2Hz),6.54(1H,t,J=73.2 Hz),5.12(2H,s),3.64-3.58(2H,m),3.49(2H,t,J=6.1Hz),3.32(3H,s),2.66(3H,s),2.17-2.07(2H,m)。
UPLC保持時間=2.51min。
Obs.Mass=585.15(M+H)+
[實施例190]2-[4-氰基-N-[(3,4-二氯苯基)甲基]苯胺]-N-(3-甲氧基丙基磺醯基)-5-甲基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼190的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.07(1H,s),7.71-7.66(2H,m),7.45-7.39(3H,m),7.33(1H,d,J=2.0Hz),7.09(1H,dd,J=8.3,2.0Hz),5.11(2H,s),3.64-3.58(2H,m),3.49(2H,t,J=5.9Hz),3.32(3H,s),2.66(3H,s),2.16-2.08(2H,m)。
UPLC保持時間=2.63min。
Obs.Mass=553.10(M+H)+
[實施例191]2-[N-[(4-溴苯基)甲基]-4-氰基-苯胺]-N-(3-甲氧基丙基磺醯基)-5-甲基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼191的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.09(1H,s),7.69-7.64(2H,m),7.47(2H,d,J=8.3Hz),7.41(2H,d,J=8.8Hz),7.12(2H,d,J=8.8Hz),5.10(2H,s),3.64-3.58(2H,m),3.49(2H,t,J=5.9Hz),3.32(3H,s),2.65(3H,s),2.16-2.07(2H,m)。
UPLC保持時間=2.57min。
Obs.Mass=563.10(M+H)+
[實施例192]2-[N-[(2-氯-4-氟-苯基)甲基]-4-氰基-苯胺]-N-(3-甲氧基丙基磺醯基)-5-甲基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼192的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.13(1H,s),7.70-7.65(2H,m),7.45-7.40(2H,m),7.23(1H,dd,J=8.3,5.9Hz),7.17(1H,dd,J=8.3,2.4Hz),6.96(1H,td,J=8.3,2.4Hz),5.20(2H,s),3.64-3.58(2H,m),3.50(2H,t,J=6.1Hz),3.32(3H,s),2.65(3H,s),2.17-2.08(2H,m)。
UPLC保持時間=2.55min。
Obs.Mass=537.13(M+H)+
[實施例193]2-[N-[[4-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]甲基]-4-氰基-苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼193的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.29(1H,s),7.69(2H,d,J=8.8Hz),7.43(2H,d,J=8.8Hz),7.18(3H,brs),6.57(1H,t,J=72.7Hz),5.16(2H,s),3.36(3H,s),2.65(3H,s)。
UPLC保持時間=2.49min。
Obs.Mass=527.09(M+H)+
[實施例194]2-[N-[[4-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]甲基]-4-氰基-苯胺]-N-(3-甲氧基丙基磺醯基)-5-甲基-噻唑-4-羧醯胺 (化合物號碼194的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.13(1H,s),7.85(2H,d,J=8.8Hz),7.64(2H,d,J=8.8Hz),7.46-7.09(4H,m),5.41(2H,s),3.51(2H,t,J=7.8Hz),3.40(2H,t,J=6.1Hz),3.19(3H,s),2.54(3H,s),1.94-1.87(2H,m)。
UPLC保持時間=2.58min。
Obs.Mass=585.19(M+H)+
[實施例195]2-[N-(1,3-苯並噻唑-6-基甲基)-4-氰基-苯胺]-N-(3-甲氧基丙基磺醯基)-5-甲基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼195的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.12(1H,s),9.00(1H,s),8.11(1H,d,J=8.3Hz),7.83(1H,d,J=1.0Hz),7.66(2H,d,J=8.8Hz),7.45(2H,d,J=8.8Hz),7.41(1H,dd,J=8.5,1.7Hz),5.31(2H,s),3.63-3.57(2H,m),3.47(2H,t,J=5.9Hz),3.30(3H,s),2.65(3H,s),2.15-2.05(2H,m)。
UPLC保持時間=2.20min。
Obs.Mass=542.13(M+H)+
[實施例196]2-[4-氰基-N-[(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼196的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.19(1H,s),7.78-7.73(2H,m),7.62-7.56(2H,m),5.23(2H,s),3.37(3H,s),2.65(3H,s), 2.14-2.05(1H,m),1.11-0.99(4H,m)。
UPLC保持時間=2.12min。
Obs.Mass=459.10(M+H)+
[實施例197]2-[4-氰基-N-[(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]苯胺]-N-(3-甲氧基丙基磺醯基)-5-甲基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼197的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.11(1H,s),7.76(2H,d,J=8.3Hz),7.59(2H,d,J=8.8Hz),5.23(2H,s),3.65-3.58(2H,m),3.51(2H,t,J=6.1Hz),3.32(3H,s),2.64(3H,s),2.19-2.05(3H,m),1.11-0.99(4H,m)。
UPLC保持時間=2.24min。
Obs.Mass=517.16(M+H)+
[實施例198]2-[4-氰基-N-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯胺]-5-甲基-N-(甲基磺醯基甲基磺醯基)噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼198的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：7.72-7.65(2H,m),7.45-7.41(2H,m),7.29(2H,d,J=8.3Hz),7.19(2H,d,J=7.8Hz),5.15(2H,s),4.90(2H,s),3.26(3H,s),2.65(3H,s)。
UPLC保持時間=2.49min。
Obs.Mass=589.15(M+H)+
[實施例199]N-(3-氰基丙基磺醯基)-2-[4-氰基-N-[[4-(三 氟甲氧基)苯基]甲基]苯胺]-5-甲基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼199的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.17(1H,s),7.71-7.66(2H,m),7.45-7.40(2H,m),7.30-7.25(2H,m),7.20(2H,d,J=8.8Hz),5.16(2H,s),3.65(2H,t,J=7.3Hz),2.68-2.60(5H,m),2.31-2.23(2H,m)。
UPLC保持時間=2.52min。
Obs.Mass=564.14(M+H)+
[實施例200]2-[4-氰基-N-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯胺]-N-(3-羥基丙基磺醯基)-5-甲基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼200的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.13(1H,s),7.68(2H,d,J=8.8Hz),7.43(2H,d,J=8.3Hz),7.30-7.25(2H,m),7.20(2H,d,J=8.3Hz),5.16(2H,s),3.83-3.78(2H,m),3.69-3.63(2H,m),2.65(3H,s),2.17-2.07(2H,m)。
UPLC保持時間=2.36min。
Obs.Mass=555.14(M+H)+
[實施例201]2-[4-氰基-N-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯胺]-N-(4-羥基丁基磺醯基)-5-甲基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼201的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.10(1H,s),7.68(2H,d,J=8.8Hz),7.43(2H,d,J=8.8Hz),7.30-7.25(2H,m),7.20(2H, d,J=8.8Hz),5.16(2H,s),3.74-3.67(2H,m),3.60-3.53(2H,m),2.65(3H,s),2.03-1.94(2H,m),1.77-1.69(2H,m),1.38(1H,t,J=4.9Hz)。
UPLC保持時間=2.38min。
Obs.Mass=569.14(M+H)+
[實施例202]2-[4-氰基-N-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯胺]-5-甲基-N-(四氫呋喃-3-基甲基磺醯基)噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼202的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.13(1H,s),7.71-7.66(2H,m),7.45-7.40(2H,m),7.30-7.25(2H,m),7.20(2H,d,J=8.8Hz),5.16(2H,s),4.04-3.98(1H,m),3.93-3.86(1H,m),3.82-3.75(1H,m),3.68-3.54(3H,m),2.87-2.78(1H,m),2.65(3H,s),2.30-2.20(1H,m),1.84-1.72(1H,m)。
UPLC保持時間=2.54min。
Obs.Mass=581.18(M+H)+
[實施例203]2-[N-[(3-胺基苯基)甲基]-4-氰基-苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼203的合成)
進行與實施例1之相同操作，將取代苯甲基溴化物使用3-硝基苯甲基溴化物所合成的2-[4-氰基-N-[(3-硝基苯基)甲基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-4-噻唑羧醯胺(150mg、0.32mmol)溶解於乙酸乙酯(3mL)中，加入鈀碳(0.12mmol)，氫氣環境下，在30℃進行16小時攪拌。將 反應液經矽藻土過濾，將溶劑減壓餾去。將粗體以分離HPLC進行純化，得到2-[N-[(3-胺基苯基)甲基]-4-氰基-苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(9.6mg、7%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.66(2H,d,J=8.4Hz),7.46(2H,d,J=8.4Hz),7.14(1H,t,J=7.6Hz),6.71-6.66(3H,m),3.88(2H,d,J=7.6Hz),7.02-6.99(1H,m),5.03(2H,s),3.35(3H,s),2.64(3H,s)。
UPLC保持時間=1.59min。
Obs.Mass=442.06(M+H)+
[實施例204]2-(N-苯甲基-3-甲氧基-苯胺)-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼204的合成)
進行與實施例1之同樣操作，取代(4-氰苯基)硫脲使用(3-甲氧基苯基)硫脲(1.0g、5.5mmol)，得到2-(N-苯甲基-3-甲氧基-苯胺)-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(1.4g、4階段59%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.35(1H,brs),7.32-7.26(6H,m),6.87-6.84(2H,m),6.82-6.79(1H,m),5.06(2H,s),3.76(3H,s),2.58(3H,s)。
UPLC保持時間=2.50min。
Obs.Mass=432.09(M+H)+
[實施例205]2-(N-苯甲基-3-羥基-苯胺)-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼205的合成)
將2-(N-苯甲基-3-甲氧基-苯胺)-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(700mg、1.62mmol)溶解於二氯甲烷，冷卻至-78℃後加入三溴化硼(1.54mL、16.2mmol)，進行10分鐘攪拌。餾去溶劑，以管柱層析法進行純化後得到2-(N-苯甲基-3-羥基-苯胺)-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(650mg、90%)。
1H-NMR(CD3OD)δ：7.30-7.18(6H,m),6.77(1H,dd,J=8.0,1.2Hz),6.73-6.71(2H,m),5.15(2H,s),3.31(3H,s),2.56(3H,s)。
UPLC保持時間=2.15min。
Obs.Mass=432.09(M+H)+
以下的實施例206及實施例207所記載的化合物為依據實施例205所記載的方法，使用對應起始原料進行合成。
[實施例206]2-(N-苯甲基-4-羥基-苯胺)-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼206的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.39(1H,brs),7.29-7.26(5H,m),7.07(2H,d,J=8.8Hz,),6.82(2H,d,J=8.8Hz),4.99(2H,s),3.36(3H,s),2.57(3H,s)。
UPLC保持時間=2.09min。
Obs.Mass=418.08(M+H)+
[實施例207]2-(N-苯甲基-2-羥基-苯胺)-5-甲基-N-甲基磺 醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼207的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.38(1H,brs),7.32-7.25(6H,m),7.09(1H,dd,J=7.8,1.5Hz),7.00-6.94(2H,m),5.25(1H,brs),4.97(2H,s),3.39(3H,s),2.58(3H,s)。
UPLC保持時間=2.26min。
Obs.Mass=418.12(M+H)+
[實施例208]2-[N-苯甲基-3-(2-苯甲基氧基乙氧基)苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼208的合成)
將在實施例205所合成的2-(N-苯甲基-3-羥基-苯胺)-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(300mg、0.72mmol)溶解於DMF(3mL)，加入((2-溴乙氧基)甲基)苯(155mg、0.72mmol)、碳酸鉀(149mg、1.08mmol)，在90℃進行5小時加熱攪拌。加入氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取2次。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓餾去，將殘渣以管柱層析法進行純化後得到2-[N-苯甲基-3-(2-苯甲基氧基乙氧基)苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(150mg、38%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.32(1H,brs),7.35-7.27(11H,m),6.87-6.84(3H,m),5.05(2H,s),4.62(2H,s),4.09(2H,t,J=3.6Hz),3.80(2H,t,J=3.6Hz),3.35(3H,s),2.58(3H,s)。
UPLC保持時間=2.76min。
Obs.Mass=552.22(M+H)+
實施例209所記載的化合物為依據實施例208所記載的方法，使用對應的起始原料進行合成。
[實施例209]2-[N-苯甲基-4-(2-苯甲基氧基乙氧基)苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼209的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.41(1H,s),7.36-7.26(10H,m),7.10(2H,d,J=8.8Hz),6.91(2H,d,J=8.8Hz),5.00(2H,s),4.63(2H,s),4.14(2H,t,J=4.6Hz),3.83(2H,t,J=4.9Hz),3.37(3H,s),2.57(3H,s)。
UPLC保持時間=2.76min。
Obs.Mass=552.22(M+H)+
[實施例210]2-[N-苯甲基-3-(2-羥基乙氧基)苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼210的合成)
將在實施例208所合成的2-[N-苯甲基-3-(2-苯甲基氧基乙氧基)苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(40mg、0.072mmol)溶解於甲醇，加入氫氧化鈀碳(8.0mg)，在室溫且1氣壓氫氣環境下，進行15小時攪拌。加入THF，在氫氣環境下進一步進行5小時攪拌。將觸媒以矽藻土過濾除去，將溶劑餾去。將殘渣以管柱層析法進行純化後得到2-[N-苯甲基-3-(2-羥基乙氧基)苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(20mg、60%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.34(1H,s),7.32-7.26(6H,m),6.85-6.84(3H,m),5.06(2H,s),4.04-4.02(2H,m),3.95-3.94(2H,m),3.35(3H,s),2.59(3H,s),1.93(1H,brs)。
UPLC保持時間=2.09min。
Obs.Mass=462.14(M+H)+
實施例211所記載的化合物為依據實施例210所記載的方法，使用對應起始原料進行合成。
[實施例211]2-[N-苯甲基-4-(2-羥基乙氧基)苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼211的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.40(1H,s),7.30-7.25(4H,m),7.12(2H,d,J=9.2Hz),6.91(2H,d,J=8.8Hz),5.00(2H,s),4.09-4.07(2H,m),3.98-3.96(2H,m),3.36(3H,s),2.57(3H,s),1.94(1H,t,J=6.0Hz)。
UPLC保持時間=2.04min。
Obs.Mass=462.14(M+H)+
[實施例212]2-[4-[苯甲基-[5-甲基-4-(甲基磺醯基胺基甲醯基)噻唑-2-基]胺基]苯氧基]乙酸(化合物號碼212的合成)
將在實施例206所合成的2-(N-苯甲基-4-羥基-苯胺)-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(624mg、1.50mmol)溶解於DMF(5mL)，加入溴乙酸tert-丁酯(0.219mL、1.50mmol)與碳酸鉀(311mg、2.25mmol)，一邊加熱至85℃一邊進行4小時攪拌。於反應液中加入氯化銨水溶 液，以乙酸乙酯萃取2次。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓餾去，將殘渣以管柱層析法進行純化後得到2-[4-[苯甲基-[5-甲基-4-(甲基磺醯基胺基甲醯基)噻唑-2-基]胺基]苯氧基]乙酸tert-丁基(220mg、28%)。其中，將62mg(0.117mmol)溶解於二氯甲烷(1mL)，加入TFA(0.090mL、1.17mmol)，並在50℃進行2天攪拌。餾去溶劑，將殘渣以分離HPLC進行純化後得到2-[4-[苯甲基-[5-甲基-4-(甲基磺醯基胺基甲醯基)噻唑-2-基]胺基]苯氧基]乙酸(12mg、27%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.40(1H,brs),7.32-7.24(5H,m),7.16(2H,d,J=8.7Hz),6.92(2H,d,J=8.7Hz),5.00(2H,s),4.67(2H,s),3.36(3H,s),2.57(3H,s)。
UPLC保持時間=2.03min。
Obs.Mass=476.11(M+H)+
[實施例213]2-[N-苯甲基-4-[2-(甲基胺基)-2-氧代-乙氧基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼213的合成)
將在實施例212所記載的方法所合成的2-[4-[苯甲基-[5-甲基-4-(甲基磺醯基胺基甲醯基)噻唑-2-基]胺基]苯氧基]乙酸(62mg、0.13mmol)溶解於THF(1mL)，各加入甲基胺鹽酸鹽(44mg、0.65mmol)、WSC(25mg、0.13mmol)、二異丙基乙基胺(0.17mL、1.0mmol)，在室溫進行2天攪拌。餾去溶劑，將殘渣以分離HPLC進行純化後得到2- [N-苯甲基-4-[2-(甲基胺基)-2-氧代-乙氧基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(20mg、32%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.38(1H,s),7.34-7.23(5H,m),7.17(2H,d,J=9.0Hz),6.91(2H,d,J=9.0Hz),6.54(1H,s),5.01(2H,s),4.48(2H,s),3.36(3H,s),2.92(3H,d,J=4.8Hz),2.58(3H,s)。
UPLC保持時間=1.99min。
Obs.Mass=489.15(M+H)+
實施例214所記載的化合物為依據實施例213所記載的方法，使用對應試藥進行合成。
[實施例214]2-[N-苯甲基-4-[2-(二甲基胺基)-2-氧代-乙氧基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼214的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.40(1H,s),7.33-7.24(5H,m),7.13(2H,d,J=6.6Hz),6.94(2H,d,J=6.6Hz),4.99(2H,s),4.67(2H,s),3.35(3H,s),3.08(3H,s),2.99(3H,s),2.57(3H,s)。
UPLC保持時間=2.06min。
Obs.Mass=503.16(M+H)+
[實施例215]2-[4-氰基-N-[[3-(二甲基胺基)苯基]甲基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼215的合成)
(1)以與實施例1(1)及(2)同樣的方法，將取代苯甲基溴化物使用3-溴苯甲基溴化物所合成的2-[N-[(3-溴苯基)甲基]-4-氰基苯胺]-5-甲基-4-噻唑羧酸乙酯(200mg、0.44mmol)溶解於1,4-二噁烷(3mL)，加入碳酸銫(502mg、1.54mmol)後，在氬氣環境下進行30分鐘脫氣。加入Pd2(dba)3(101mg、0.11mmol)、X-phos(52.4mg、0.11mmol)及二甲基胺50%水溶液(1.04mL)，進行5分鐘脫氣，在100℃進行12小時攪拌。冷卻至室溫後以矽藻土過濾，將溶劑減壓餾去。加入水以乙酸乙酯進行3次萃取，合併有機層以硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓餾去後，使用管柱層析法進行純化後得到2-[4-氰基-N-[[3-(二甲基胺基)苯基]甲基]苯胺]-5-甲基-4-噻唑羧酸乙酯(150mg、81%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.55(2H,d,J=8.8Hz),7.47(2H,d,J=8.8Hz),7.16(1H,t,J=7.6Hz),6.62-6.60(2H,m),6.56(1H,d,J=7.6Hz),5.14(2H,s),4.35(2H,q,J=7.2Hz),2.89(6H,s),2.61(3H,s),1.38(3H,t,J=7.2Hz)。
(2)對於2-[4-氰基-N-[[3-(二甲基胺基)苯基]甲基]苯胺]-5-甲基-4-噻唑羧酸乙酯(150mg、0.356mmol)，進行與實施例1(3)及(4)之同樣操作，得到2-[4-氰基-N-[[3-(二甲基胺基)苯基]甲基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(34.6mg、21%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.22(1H,s),7.67(2H,d,J=8.4Hz),7.58(1H,s),7.51-7.46(3H,m),7.30(1H,d.J=7.2Hz),7.25-7.23(1H,m),5.18(2H,s),3.35(3H,s),3.15 (6H,s),2.17(3H,s)。
UPLC保持時間=1.72min。
Obs.Mass=470.07(M+H)+
以下的實施例216及實施例217所記載的化合物為依據實施例215所記載的方法，使用對應試藥進行合成。
[實施例216]2-[4-氰基-N-[(3-吡咯烷-1-基苯基)甲基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼216的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.25(1H,s),7.63(2H,d,J=8.4Hz),7.47(2H,d,J=8.4Hz),7.16(1H,t,J=8.0Hz),6.49-6.46(2H,m),6.38(1H,s),5.08(2H,s),3.34(3H,s),3.24-3.21(4H,m),2.65(3H,s),2.00-1.97(4H,m)。
UPLC保持時間=2.31min。
Obs.Mass=496.04(M+H)+
[實施例217]2-[4-氰基-N-[[3-(1-哌啶基)苯基]甲基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼217的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.34(1H,s),7.89(1H,s),7.66(2H,d,J=8.4Hz),7.48-7.44(3H,m),7.36(1H,d,J=8.0Hz),7.29(1H,d,J=7.2Hz),5.16(2H,s),3.44-3.43(4H,m),3.36(3H,s),2.64(3H,s),2.16(3H,s),2.09-2.06(4H,m),1.73-1.71(2H,m)。
UPLC保持時間=1.71min。
Obs.Mass=510.08(M+H)+
[實施例218]2-[4-氰基-N-[(3-咪唑-1-基苯基)甲基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼218的合成)
(1)將2-[N-[(3-溴苯基)甲基]-4-氰基苯胺]-5-甲基-4-噻唑羧酸乙酯(250mg、0.55mmol)溶解於DMSO(3mL)，加入碘化銅(I)(32.3mg、0.17mmol)、咪唑(150mg、2.20mmol)、碳酸鉀(250mg、1.65mmol)、L-脯胺酸(32.2mg、0.28mmol)。加熱至120℃並進行50小時攪拌後，加入氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取2次。將有機層以飽和食鹽水洗淨並以硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓餾去，將殘渣以管柱層析法進行純化後，得到2-[4-氰基-N-[[3-(1-咪唑基)苯基]甲基]苯胺]-5-甲基-4-噻唑羧酸乙酯(150mg、61%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.82(1H,s),7.60(2H,d,J=8.8Hz),7.42-7.39(4H,m),7.29(1H,d.J=8.0Hz),7.24-7.18(3H.m),5.27(2H,s),4.36(2H,q,J=7.2Hz),2.61(3H,s),1.37(3H,t,J=7.2Hz)。
(2)對於2-[4-氰基-N-[[3-(1-咪唑基)苯基]甲基]苯胺]-5-甲基-4-噻唑羧酸乙酯(150mg、0.34mmol)進行與實施例1(3)及(4)之同樣操作，得到2-[4-氰基-N-[(3-咪唑-1-基苯基)甲基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺 (29.1mg、17%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.10(1H,s),8.86(1H,s),7.71(2H,d,J=8.8Hz),7.58(1H,t,J=8.0Hz),7.51-7.40(7H,m),5.25(2H,s),3.34(3H,s),2.65(3H,s)。
UPLC保持時間=1.62min。
Obs.Mass=493.03(M+H)+
實施例219所記載的化合物為依據實施例218所記載的方法，使用對應試藥進行合成。
[實施例219]2-[4-氰基-N-[(3-吡唑-1-基苯基)甲基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼219的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.22(1H,s),7.89(1H,d,J=2.0Hz),7.72(1H,s),7.68-7.65(3H,m),7.56(1H,d,J=9.6Hz),7.46-7.39(3H,m),7.14(1H,d,J=7.6Hz),6.47(1H,s),5.21(2H,s),3.35(3H,s),2.65(3H,s)。
UPLC保持時間=2.23min。
Obs.Mass=493.03(M+H)+
[實施例220]2-[苯甲基-[2-(4-氯苯基)乙基]胺基]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噁唑-4-羧醯胺(化合物號碼220的合成)
(1)將4-氯苯乙基異氰酸酯(2.00g、11.0mmol)溶解於甲醇(20mL)，加入氨水(28%、2.00mL)在室溫進行一整夜攪拌。餾去溶劑，加入乙酸乙酯與水並攪拌。將有機層以 飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥。餾去溶劑，得到1-(4-氯苯乙基)脲(2.0g、91%)。將此溶解於乙醇(51mL)，加入在參考例12所記載的方法所合成的3-溴-2-氧代丁酸甲酯(2.0g、10mmol)，一邊加熱至80℃一邊進行15小時攪拌。加入碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯進行4次萃取。合併有機層，以硫酸鎂乾燥，將溶劑餾去後，以乙酸乙酯：己烷混合溶液(1：4、40mL)洗淨，得到2-((4-氯苯乙基)胺基)-5-甲基噁唑-4-羧酸甲酯(1.3g、43%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.28(2H,d,J=8.3Hz),7.13(2H,d,J=8.3Hz),4.46(1H,t,J=5.6Hz),3.87(3H,s),3.61(2H,q,J=6.5Hz),2.88(2H,t,J=6.6Hz),2.48(3H,s)。
(2)對於2-((4-氯苯乙基)胺基)-5-甲基噁唑-4-羧酸甲酯(60.0mg、0.204mmol)，實施與實施例1(2)至(4)的同樣操作，得到2-[苯甲基-[2-(4-氯苯基)乙基]胺基]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噁唑-4-羧醯胺(37.1mg、41%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.32-7.21(7H,m),7.05(2H,d,J=8.3Hz),4.49(2H,s),3.52(2H,t,J=7.1Hz),3.38(3H,s),2.82(2H,t,J=7.1Hz),2.51(3H,s)。
UPLC保持時間=2.66min。
Obs.Mass=448.02(M+H)+
[實施例221]2-[N-(苯並呋喃-5-基甲基)-4-氰基-苯胺]-5-溴-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼221的合成)
(1)於4-溴苯甲腈(814mg、4.47mmol)、2-胺基噻唑-4- 羧酸乙酯(700mg、4.07mmol)、X-phos(194mg、0.406mmol)、Pd2(dba)3(112mg、0.122mmol)、碳酸鉀(1.35g、9.76mmol)的混合物中加入tert-丁醇(14mL)，在90℃進行14小時加熱攪拌。將反應液經矽藻土過濾，將濾液減壓餾去後，將所得之殘渣以管柱層析法進行純化後，得到2-(4-氰基苯胺)噻唑-4-羧酸乙酯(891mg、80%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.06(1H,s),7.65(1H,s),7.64(2H,d,J=8.8Hz),7.46(2H,d,J=8.3Hz),4.39(2H,q,J=7.2Hz),1.39(3H,t,J=7.1Hz)。
(2)將2-(4-氰基苯胺)噻唑-4-羧酸乙酯(891mg、3.26mmol)溶解於乙腈(10mL)，一邊攪拌一邊冷卻至0℃。加入N-溴琥珀酸醯亞胺(580mg、3.26mmol)，一邊徐徐恢復至室溫，一邊進行2.5小時攪拌。餾去溶劑，將所得之殘渣以管柱層析法進行純化後，得到5-溴-2-(4-氰基苯胺)噻唑-4-羧酸乙酯(402mg、35%)。1H-NMR(CDCl3)δ：7.66(2H,d,J=9.3Hz),7.38(2H,d,J=9.3Hz),4.43(2H,q,J=7.0Hz),1.43(3H,t,J=7.1Hz)。
(3)將5-溴-2-(4-氰基苯胺)噻唑-4-羧酸乙酯(200mg、0.568mmol)溶解於DMF(5.0mL)，加入與在實施例2(1)之同樣手法所合成之甲磺酸苯並呋喃-5-基甲基(265mg、1.17mmol)與碳酸銫(371mg、1.14mmol)，在80℃進行16小時加熱攪拌。於反應液加入水，以乙酸乙酯萃取2次。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓餾去，將所得之殘渣以管柱層析法進行純化後，得到2- ((苯並呋喃-5-基甲基)(4-氰苯基)胺基)-5-溴噻唑-4-羧酸乙酯(70mg、26%)。將此溶解於THF(3mL)與甲醇(2mL)的混合溶劑，加入氫氧化鋰(27.3mg、1.14mmol)與水(1mL)，在室溫進行4小時攪拌。於反應液中加入水並稀釋後，加入6M鹽酸(8.3mL、50mmol)使其中和。以乙酸乙酯進行2次萃取，合併有機層，以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓餾去，將所得之殘渣溶解於二氯甲烷(4mL)，加入DMAP(22mg、0.182mmol)、甲烷磺醯胺(18.0mg、0.182mmol)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(35mg、0.182mmol)，在室溫進行8小時攪拌。於反應液加入水，以二氯甲烷萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥。將溶劑減壓餾去，將所得之殘渣以分級用HPLC進行純化後得到2-[N-(苯並呋喃-5-基甲基)-4-氰基-苯胺]-5-溴-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(3.7mg、5%)。1H-NMR(CD3OD)δ：7.75(2H,d,J=8.4Hz),7.72(1H,d,J=2.0Hz),7.60(2H,d,J=8.4Hz),7.55(1H,s),7.43(1H,d,J=8.8Hz),7.26(1H,d,J=8.0Hz),5.41(2H,s),3.32(3H,s)。
UPLC保持時間=2.38min。
Obs.Mass=532.89[Br](M+H)+
以下之實施例222至實施例282所記載的化合物為依據實施例221的(1)及(3)，或(1)至(3)所記載的方法，使用對應的起始原料、市售試藥及/或參考例所記載的中間體，視必要藉由適當保護基進行保護．脫保護而合成。
[實施例222]2-(N-苯甲基-4-氰基-3-氟-苯胺)-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼222的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.18(1H,s),7.67(1H,d,J=8.8Hz),7.43(1H,d,J=2.0Hz),7.32-7.25(5H,m),7.11-7.09(1H,m),5.47(2H,s),3.86(3H,s),3.33(3H,s)。
UPLC保持時間=2.35min。
Obs.Mass=445.14(M+H)+
[實施例223]2-[苯甲基-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]胺基]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼223的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.16(1H,s),8.95(1H,d,J=2.4Hz),8.05(1H,dd,J=8.5,2.7Hz),7.80(1H,d,J=8.8Hz),7.19(5H,m),5.35(2H,s),3.48(1H,s),3.25(3H,s),2.49(3H,s)。
UPLC保持時間=2.42min。
Obs.Mass=471.11(M+H)+
[實施例224]2-[N-苯甲基-3-(三氟甲基)苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼224的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.27(1H,brs),7.56-7.44(4H,m),7.36-7.24(5H,m),5.10(2H,s),3.36(3H,s),2.61(3H,s)。
UPLC保持時間=2.64min。
Obs.Mass=470.07(M+H)+
[實施例225]2-(N-苯甲基-3-氰基-苯胺)-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼225的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.24(1H,brs),7.56-7.50(4H,m),7.34-7.22(5H,m),5.09(2H,s),3.36(3H,s),2.63(3H,s)。
UPLC保持時間=2.32min。
Obs.Mass=427.05(M+H)+
[實施例226]2-[N-苯甲基-4-(羥基甲基)苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼226的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.34(1H,brs),7.40(2H,d,J=8.4Hz),7.31-7.24(7H,m),5.06(2H,s),4.71(2H,d,J=6.0Hz),3.35(3H,s),2.58(3H,s),1.53(1H,brs)。
UPLC保持時間=2.03min。
Obs.Mass=432.09(M+H)+
[實施例227]2-[苯甲基(1-萘)胺基]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼227的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.09(1H,brs),8.03-7.97(2H,m),7.75(1H,d,J=9.0Hz),7.58-7.50(3H,m),7.38-7.21(6H,m),5.70(1H,brs),5.05(1H,brs),3.37(3H,s), 2.43(3H,s)。
UPLC保持時間=2.69min。
Obs.Mass=452.10(M+H)+
[實施例228]2-[N-苯甲基-2-(三氟甲基)苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼228的合成)
1H-NMR(DMSO)δ：11.07(1H,brs),7.92(1H,dd,J=7.2,2.1Hz),7.72-7.63(2H,m),7.32-7.28(5H,m),7.09(1H,dd,J=7.2,1.5Hz),5.90(1H,brs),4.46(1H,brs),3.35(3H,s),2.91(3H,s)。
UPLC保持時間=2.59min。
Obs.Mass=470.11(M+H)+
[實施例229]2-[N-苯甲基-3-(羥基甲基)苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼229的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.30(1H,brs),7.40-7.26(7H,m),7.18(1H,d,J=7.8Hz),5.07(2H,s),4.70(2H,s),3.35(3H,s),2.58(3H,s),1.71(1H,brs)。
UPLC保持時間=2.07min。
Obs.Mass=432.13(M+H)+
[實施例230]2-(N-苯甲基-4-氰基-苯胺)-N-甲基磺醯基-5-(三氟甲基)噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼230的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.06(1H,s),7.92(2H,d, J=8.3Hz),7.77(2H,d,J=8.3Hz),7.31-7.24(5H,m),5.48(2H,s),3.31(3H,s)。
UPLC保持時間=2.40min。
Obs.Mass=481.03(M+H)+
[實施例231]2-[N-苯甲基-3-(2-苯甲基氧基乙基)苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼231的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.35(1H,s),7.33-7.24(11H,m),7.18-7.10(3H,m),5.04(2H,s),4.50(2H,s),3.66(2H,t,J=6.6Hz),3.34(3H,s),2.90(2H,t,J=6.6Hz),2.55(3H,s)。
UPLC保持時間=2.84min。
Obs.Mass=536.21(M+H)+
[實施例232]2-[苯甲基(2-萘)胺基]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼232的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.39(1H,s),7.90-7.74(4H,m),7.53(1H,d,J=3.3Hz),7.51(1H,d,J=3.3Hz),7.39-7.26(6H,m),5.18(2H,s),3.37(3H,s),2.58(3H,s)。
UPLC保持時間=2.72min。
Obs.Mass=452.14(M+H)+
[實施例233]2-(N-苯甲基-2-氰基-苯胺)-5-甲基-N-甲基磺 醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼233的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.28(1H,s),7.75(1H,dd,J=7.8,1.5Hz),7.60(1H,dd,J=7.8,1.5Hz),7.46(1H,dd,J=7.8,1.2Hz),7.31-7.26(6H,m),5.11(2H,s),3.37(3H,s),2.61(3H,s)。
UPLC保持時間=2.26min。
Obs.Mass=427.13(M+H)+
[實施例234]2-[N-苯甲基-4-(2-羥基乙基)苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼234的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.35(1H,s),7.32-7.19(9H,m),5.05(2H,s),3.88(2H,t,J=6.6Hz),3.35(3H,s),2.88(2H,t,J=6.6Hz),2.58(3H,s),1.26(1H,brs)。
UPLC保持時間=2.08min。
Obs.Mass=446.14(M+H)+
[實施例235]2-[N-苯甲基-4-(2-苯甲基氧基乙基)苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼235的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.35(1H,s),7.33-7.23(12H,m),7.18-7.15(2H,m),5.04(2H,s),4.52(2H,s),3.70(2H,t,J=6.9Hz),3.35(3H,s),2.93(2H,t,J=6.9Hz),2.57(3H,s)。
UPLC保持時間=2.84min。
Obs.Mass=536.21(M+H)+
[實施例236]2-[苯甲基(4-喹啉基)胺基]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼236的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.38(1H,s),8.93(1H,d,J=4.4Hz),8.21(1H,d,J=8.4Hz),7.85-7.78(2H,m),7.60-7.58(1H,m),7.29-7.26(5H,m),7.20(1H,d,J=4.4Hz),5.19(2H,s),3.39(3H,s),2.55(3H,s)。
UPLC保持時間=1.69min。
Obs.Mass=453.14(M+H)+
[實施例237]2-[苯甲基-[6-(三氟甲基)噠嗪-3-基]胺基]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼237的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.23(1H,s),7.71(1H,d,J=9.3Hz),7.39-7.22(6H,m),5.69(2H,s),3.39(3H,s),2.81(3H,s)。
UPLC保持時間=2.39min。
Obs.Mass=472.07(M+H)+
[實施例238]2-[苯甲基(噠嗪-3-基)胺基]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼238的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.26(1H,s),8.08(1H,d,J=9.6Hz),7.38-7.33(4H,m),7.22-7.16(3H,m),5.61(2H,s), 3.36(3H,s),2.77(3H,s)。
UPLC保持時間=1.86min。
Obs.Mass=404.08(M+H)+
[實施例239]6-[苯甲基-[5-甲基-4-(甲基磺醯基胺基甲醯基)噻唑-2-基]胺基]噠嗪-3-羧酸甲酯(化合物號碼239的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.24(1H,s),8.08(1H,d,J=9.6Hz),7.35-7.32(3H,m),7.22-7.19(3H,m),5.67(2H,s),4.06(3H,s),3.36(3H,s),2.77(3H,s)。
UPLC保持時間=1.99min。
Obs.Mass=462.10(M+H)+
[實施例240]5-溴-2-[N-[(2-氯苯基)甲基]-4-氰基-苯胺]-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼240的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.58(1H,s),7.88(2H,d,J=8.4Hz),7.72(2H,d,J=8.4Hz),7.45-7.42(2H,m),7.30-7.27(2H,m),5.54(2H,s),3.32(3H,s)。
UPLC保持時間=2.44min。
Obs.Mass=526.85[Br](M+H)+
[實施例241]2-[N-苯甲基-4-(五氟胺苯磺醯基)苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼241的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.11(1H,brs),7.81(2H,d, J=9.3Hz),7.59(2H,d,J=8.8Hz),7.25-7.13(5H,m),5.37(2H,s),2.49(3H,s)。
UPLC保持時間=2.70min。
Obs.Mass=528.09(M+H)+
[實施例242]5-溴-2-[4-氰基-N-[(2-氟苯基)甲基]苯胺]-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼242的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.56(1H,s),7.89(2H,d,J=8.8Hz),7.72(2H,d,J=8.8Hz),7.43(1H,dd,J=8.0,6.4Hz),7.30(1H,dd,J=13.6,6.0Hz),7.18-7.12(2H,m),5.53(2H,s),3.36(3H,s)。
UPLC保持時間=2.35min。
Obs.Mass=510.88[Br](M+H)+
[實施例243]5-溴-2-[4-氰基-N-[(3-氟苯基)甲基]苯胺]-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼243的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.61(1H,s),7.88(2H,d,J=8.8Hz),7.73(2H,d,J=8.8Hz),7.34(1H,dd,J=14.0,8.0Hz),7.18-7.13(2H,m),7.09-7.04(1H,m),5.52(2H,s),3.38(3H,s)。
UPLC保持時間=2.34min。
Obs.Mass=510.88[Br](M+H)+
[實施例244]5-溴-2-[4-氰基-N-[(4-氟苯基)甲基]苯胺]-N- 甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼244的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.63(1H,s),7.88(2H,d,J=8.4Hz),7.70(2H,d,J=8.4Hz),7.35(2H,dd,J=8.4,5.6Hz),7.13(2H,t,J=8.8Hz),5.47(2H,s),3.36(3H,s)。
UPLC保持時間=2.35min。
Obs.Mass=510.88[Br](M+H)+
[實施例245]5-溴-2-[4-氰基-N-(m-甲苯基甲基)苯胺]-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼245的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.58(1H,s),7.87(2H,d,J=8.8Hz),7.72(2H,d,J=8.8Hz),7.18(1H,t,J=7.6Hz),7.12(1H,s),7.07-7.04(2H,m),5.43(2H,s),3.35(3H,s),2.25(3H,s)。
UPLC保持時間=2.45min。
Obs.Mass=506.92[Br](M+H)+
[實施例246]5-溴-2-[4-氰基-N-(p-甲苯基甲基)苯胺]-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼246的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.59(1H,s),7.86(2H,d,J=8.8Hz),7.70(2H,d,J=8.8Hz),7.18(2H,d,J=8.0Hz),7.10(2H,d,J=8.0Hz),5.43(2H,s),3.35(3H,s),2.24(3H,s)。
UPLC保持時間=2.46min。
Obs.Mass=506.92[Br](M+H)+
[實施例247]5-溴-2-[N-[(3-氯苯基)甲基]-4-氰基-苯胺]-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼247的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.64(1H,s),7.89(2H,d,J=8.4Hz),7.74(2H,d,J=8.4Hz),7.41(1H,s),7.36-7.25(3H,m),5.52(2H,s),3.35(3H,s)。
UPLC保持時間=2.44min。
Obs.Mass=526.89[Br](M+H)+
[實施例248]5-溴-2-[N-[(4-氯苯基)甲基]-4-氰基-苯胺]-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼248的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.63(1H,s),7.88(2H,d,J=8.4Hz),7.71(2H,d,J=8.4Hz),7.37(2H,d,J=8.4Hz),7.33(2H,d,J=8.4Hz),5.50(2H,s),3.36(3H,s)。
UPLC保持時間=2.47min。
Obs.Mass=526.85[Br](M+H)+
[實施例249]5-溴-2-[4-氰基-N-[(2-甲氧基苯基)甲基]苯胺]-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼249的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.51(1H,s),7.86(2H,d,J=8.4Hz),7.69(2H,d,J=8.4Hz),7.26-7.23(2H,m),6.98(1H,d,J=8.4Hz),6.87(1H,t,J=7.2Hz),5.34(2H,s),3.72(3H,s),3.34(3H,s)。
UPLC保持時間=2.39min。
Obs.Mass=522.93[Br](M+H)+
[實施例250]5-溴-2-[4-氰基-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]苯胺]-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼250的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.61(1H,s),7.87(2H,d,J=8.4Hz),7.69(2H,d,J=8.4Hz),7.22(2H,d,J=8.4Hz),6.85(2H,d,J=8.4Hz),5.39(2H,s),3.70(3H,s),3.38(3H,s)。
UPLC保持時間=2.33min。
Obs.Mass=522.97[Br](M+H)+
[實施例251]5-溴-2-[4-氰基-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]苯胺]-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼251的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.60(1H,s),7.87(2H,d,J=8.4Hz),7.72(2H,d,J=8.4Hz),7.66(2H,d,J=8.0Hz),7.52(2H,d,J=8.0Hz),5.60(2H,s),3.33(3H,s)。
UPLC保持時間=2.49min。
Obs.Mass=560.90[Br](M+H)+
[實施例252]5-溴-2-[4-氰基-N-[[3-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯胺]-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼252的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.14(1H,s),7.73(2H,d,J=8.8 Hz),7.42(2H,d,J=8.8Hz),7.39(1H,d,J=7.8Hz),7.19-7.17(2H,m),7.06(1H,s),5.18(2H,s),3.38(3H,s)。
UPLC保持時間=2.62min。
Obs.Mass=574.92(M+H)+
[實施例253]5-溴-2-[4-氰基-N-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯胺]-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼253的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.62(1H,s),7.89(2H,d,J=8.4Hz),7.73(2H,d,J=8.4Hz),7.44(2H,d,J=8.4Hz),7.31(2H,d,J=8.4Hz),5.54(2H,s),3.36(3H,s)。
UPLC保持時間=2.54min。
Obs.Mass=576.94[Br](M+H)+
[實施例254]5-溴-2-[4-氰基-N-[[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基]苯胺]-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼254的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.53(1H,s),7.88(2H,d,J=8.4Hz),7.70(2H,d,J=8.4Hz),7.43(1H,d,J=7.6Hz),7.33(1H,t,J=8.0Hz),7.20(1H,t,J=74.0Hz),7.18-7.15(2H,m),5.46(2H,s),3.35(3H,s)。
UPLC保持時間=2.38min。
Obs.Mass=558.90[Br](M+H)+
[實施例255]5-溴-2-[4-氰基-N-[[3-(二氟甲氧基)苯基]甲基]苯胺]-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼255的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.62(1H,s),7.88(2H,d,J=8.4Hz),7.74(2H,d,J=8.4Hz),7.35(1H,t,J=8.0Hz),7.18(1H,t,J=73.4Hz),7.16-7.13(2H,m),7.04(1H,d,J=8.0Hz),5.52(2H,s),3.35(3H,s)。
UPLC保持時間=2.37min。
Obs.Mass=558.94[Br](M+H)+
[實施例256]5-溴-2-[4-氰基-N-[[4-(二氟甲氧基)苯基]甲基]苯胺]-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼256的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.14(1H,s),7.72(2H,d,J=8.8Hz),7.42(2H,d,J=8.8Hz),7.23(2H,d,J=8.3Hz),7.11(2H,d,J=8.8Hz),6.52(1H,t,J=73.7Hz),5.13(2H,s),3.38(3H,s)。
UPLC保持時間=2.38min。
Obs.Mass=558.94[Br](M+H)+
[實施例257]5-氯-2-[4-氰基-N-[(2-氟苯基)甲基]苯胺]-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼257的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.20(1H,s),7.71(2H,d,J=8.0Hz),7.44(2H,d,J=8.0Hz),7.32-7.20(2H,m),7.13-7.05 (2H,m),5.15(2H,s),3.38(3H,s)。
UPLC保持時間=2.33min。
Obs.Mass=464.94(M+H)+
[實施例258]5-氯-2-[4-氰基-N-[(3-氟苯基)甲基]苯胺]-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼258的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.10(1H,s),7.71(2H,d,J=8.0Hz),7.42(2H,d,J=8.0Hz),7.32(1H,d,J=7.2Hz),7.02-6.98(2H,m),6.91(1H,d,J=8.8Hz),5.13(2H,s),3.37(3H,s)。
UPLC保持時間=2.32min。
Obs.Mass=464.98(M+H)+
[實施例259]5-氯-2-[4-氰基-N-(o-甲苯基甲基)苯胺]-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼259的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.08(1H,s),7.67(2H,d,J=8.0Hz),7.40(2H,d,J=8.0Hz),7.21-7.19(2H,m),7.16-7.12(1H,m),7.08(1H,d,J=7.6Hz),5.09(2H,s),3.36(3H,s)。
UPLC保持時間=2.40min。
Obs.Mass=460.94(M+H)+
[實施例260]5-氯-2-[4-氰基-N-[(3-甲氧基苯基)甲基]苯胺]-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼260的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.08(1H,s),7.69(2H,d,J=8.8Hz),7.43(2H,d,J=8.8Hz),7.28-7.24(1H,m),6.83(1H,dd,J=8.4,2.4Hz),6.79(1H,d,J=7.6Hz),6.74(1H,s),5.09(2H,s),3.77(3H,s),3.36(3H,m)。
UPLC保持時間=2.31min。
Obs.Mass=476.99(M+H)+
[實施例261]2-(N-苯甲基-4-甲基磺醯基-苯胺)-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼261的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.08(1H,brs),7.81-7.78(2H,m),7.65-7.62(2H,m),7.23-7.20(4H,m),7.17-7.12(1H,m),5.39(2H,s),3.25(3H,s),3.12(3H,s),2.49(3H,s)。
UPLC保持時間=2.06min。
Obs.Mass=479.99(M+H)+
[實施例262]5-氯-2-[4-氰基-N-[(4-氟苯基)甲基]苯胺]-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼262的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.10(1H,s),7.70(2H,d,J=8.0Hz),7.39(2H,d,J=8.0Hz),7.19(2H,t,J=6.4Hz),7.03(2H,t,J=8.0Hz),5.09(2H,s),3.38(3H,s)。
UPLC保持時間=2.33min。
Obs.Mass=464.94(M+H)+
[實施例263]5-氯-2-[N-[(2-氯苯基)甲基]-4-氰基-苯胺]-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼263的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.12(1H,s),7.69(2H,d,J=8.8Hz),7.44(2H,d,J=8.8Hz),7.40(1H,d,J=6.4Hz),7.29-7.23(3H,m),5.22(2H,s),3.37(3H,s)。
UPLC保持時間=2.42min。
Obs.Mass=480.87(M+H)+
[實施例264]5-溴-2-[4-氰基-N-(o-甲苯基甲基)苯胺]-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼264的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.58(1H,s),7.85(2H,d,J=8.4Hz),7.72(2H,d,J=8.4Hz),7.20-7.08(4H,m),5.45(2H,s),3.35(3H,s),2.31(3H,s)。
UPLC保持時間=2.42min。
Obs.Mass=504.88(M+H)+
[實施例265]5-溴-2-[4-氰基-N-[(3-甲氧基苯基)甲基]苯胺]-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼265的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.62(1H,s),7.87(2H,d,J=8.8Hz),7.73(2H,d,J=8.8Hz),7.21(1H,t,J=8.0Hz),6.88-6.79(3H,m),5.45(2H,s),3.70(3H,s),3.35(3H,s)。
UPLC保持時間=2.33min。
Obs.Mass=520.92(M+H)+
[實施例266]5-氯-2-[4-氰基-N-(m-甲苯基甲基)苯胺]-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼266的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.09(1H,s),7.69(2H,d,J=8.4Hz),7.43(2H,d,J=8.4Hz),7.22-7.20(1H,m),7.11(1H,d,J=8.0Hz),7.01-6.98(2H,m),5.08(2H,s),3.37(3H,s),2.33(3H,m)。
UPLC保持時間=2.42min。
Obs.Mass=460.94(M+H)+
[實施例267]5-氯-2-[4-氰基-N-(p-甲苯基甲基)苯胺]-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼267的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.10(1H,s),7.68(2H,d,J=8.4Hz),7.41(2H,d,J=8.4Hz),7.14(2H,d,J=8.0Hz),7.08(2H,d,J=8.0Hz),5.07(2H,s),3.37(3H,s),2.33(3H,s)。
UPLC保持時間=2.44min。
Obs.Mass=460.98(M+H)+
[實施例268]5-氯-2-[N-[(3-氯苯基)甲基]-4-氰基-苯胺]-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼268的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.06(1H,s),7.71(2H,d,J=8.4Hz),7.42(2H,d,J=8.4Hz),7.29(2H,d,J=4.4Hz),7.19(1H,s),7.11(1H,t,J=4.0Hz),5.11(2H,s),3.37(3H,s)。
UPLC保持時間=2.42min。
Obs.Mass=480.91(M+H)+
[實施例269]5-氯-2-[N-[(4-氯苯基)甲基]-4-氰基-苯胺]-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼269的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.08(1H,s),7.70(2H,d,J=8.4Hz),7.40(2H,d,J=8.4Hz),7.31(2H,d,J=8.4Hz),7.15(2H,d,J=8.4Hz),5.10(2H,s),3.37(3H,s)。
UPLC保持時間=2.45min。
Obs.Mass=480.91(M+H)+
[實施例270]5-氯-2-[4-氰基-N-[(2-甲氧基苯基)甲基]苯胺]-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼270的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.17(1H,s),7.67(2H,d,J=8.4Hz),7.44(2H,d,J=8.4Hz),7.28(1H,t,J=8.0Hz),7.12(1H,d,J=7.2Hz),6.93-6.88(2H,m),5.09(2H,s),3.77(3H,s),3.36(3H,s)。
UPLC保持時間=2.37min。
Obs.Mass=476.95(M+H)+
[實施例271]5-氯-2-[4-氰基-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]苯胺]-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼271的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.14(1H,s),7.69(2H,d,J=8.4Hz),7.39(2H,d,J=8.4Hz),7.12(2H,d,J=8.4Hz),6.85 (2H,d,J=8.4Hz),5.04(2H,s),3.79(3H,s),3.38(3H,s)。
UPLC保持時間=2.30min。
Obs.Mass=476.99(M+H)+
[實施例272]5-氯-2-[4-氰基-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]苯胺]-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼272的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：8.97(1H,s),7.72(2H,d,J=8.4Hz),7.62(2H,d,J=8.0Hz),7.42(2H,d,J=8.4Hz),7.35(2H,d,J=8.0Hz),5.20(2H,s),3.36(3H,s)。
UPLC保持時間=2.47min。
Obs.Mass=514.96(M+H)+
[實施例273]5-氯-2-[4-氰基-N-[[3-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯胺]-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼273的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.03(1H,s),7.71(2H,d,J=8.4Hz),7.41-7.37(3H,m),7.17(2H,d,J=7.6Hz),7.05(1H,s),5.15(2H,s),3.37(3H,s)。
UPLC保持時間=2.50min。
Obs.Mass=530.93(M+H)+
[實施例274]5-氯-2-[4-氰基-N-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲 基]苯胺]-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼274的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.08(1H,s),7.71(2H,d,J=8.4Hz),7.41(2H,d,J=8.4Hz),7.25(2H,d,J=8.4Hz),7.19(2H,d,J=8.4Hz),5.13(2H,s),3.36(3H,s)。
UPLC保持時間=2.52min。
Obs.Mass=530.93(M+H)+
[實施例275]5-氯-2-[4-氰基-N-[[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基]苯胺]-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼275的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.22(1H,s),7.71(2H,d,J=8.4Hz),7.45(2H,d,J=8.4Hz),7.33(1H,t,J=7.6Hz),7.25-7.24(1H,m),6.55(1H,t,J=73.3Hz),7.21-7.13(2H,m),5.18(2H,s),3.36(3H,s)。
UPLC保持時間=2.37min。
Obs.Mass=512.96(M+H)+
[實施例276]5-氯-2-[4-氰基-N-[[3-(二氟甲氧基)苯基]甲基]苯胺]-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼276的.合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.07(1H,s),7.71(2H,d,J=8.4Hz),7.42(2H,d,J=8.4Hz),7.35(1H,t,J=8.0Hz),7.08-7.05(2H,m),6.99(1H,s),6.49(1H,t,J=73.4Hz),5.13 (2H,s),3.37(3H,s)。
UPLC保持時間=2.35min。
Obs.Mass=512.96(M+H)+
[實施例277]5-氯-2-[4-氰基-N-[[4-(二氟甲氧基)苯基]甲基]苯胺]-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼277的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.07(1H,s),7.71(2H,d,J=8.4Hz),7.41(2H,d,J=8.0Hz),7.22(2H,d,J=8.4Hz),7.10(2H,d,J=8.4Hz),6.50(1H,t,J=73.5Hz),5.11(2H,s),3.37(3H,s)。
UPLC保持時間=2.36min。
Obs.Mass=512.96(M+H)+
[實施例278]5-氯-2-[4-氰基-N-[(2-甲基噻唑-4-基)甲基]苯胺]-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼278的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.30(1H,s),7.72(2H,d,J=8.4Hz),7.60(2H,d,J=8.4Hz),6.95(1H,s),5.12(2H,s),3.37(3H,s)。
UPLC保持時間=2.06min。
Obs.Mass=467.91(M+H)+
[實施例279]2-[N-(苯並呋喃-5-基甲基)-4-氰基-苯胺]-5-氯-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼279的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.15(1H,s),7.68(2H,d,J=8.4Hz),7.64(1H,d,J=2.0Hz),7.48-7.41(4H,m),7.14(1H,dd,J=8.4,1.2Hz),6.74(1H,d,J=1.6Hz),5.20(2H,s),3.37(3H,s)。
UPLC保持時間=2.36min。
Obs.Mass=486.95(M+H)+
[實施例280]2-[N-(苯並噻吩-2-基甲基)-4-氰基-苯胺]-5-氯-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼280的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.26(1H,s),7.79-7.77(1H,m),7.73-7.69(3H,m),7.47(2H,d,J=8.4Hz),7.37-7.31(2H,m),7.12(1H,s),5.33(2H,s),3.39(3H,s)。
UPLC保持時間=2.49min。
Obs.Mass=502.92(M+H)+
[實施例281]5-溴-2-[4-氰基-N-[(2-甲基噻唑-4-基)甲基]苯胺]-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼281的合成)
1H-NMR(CD3OD)δ：7.74(2H,d,J=8.8Hz),7.68(2H,d,J=8.8Hz),7.30(1H,s),5.29(2H,s),3.15(3H,s),2.65(3H,s)。
UPLC保持時間=2.08min。
Obs.Mass=513.88[Br](M+H)+
[實施例282]5-溴-2-[(4-氟苯基)甲基-[6-(三氟甲基)-3-吡 啶基]胺基]-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼282的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.63(1H,s),9.00(1H,s),8.19(1H,d,J=8.8Hz),7.94(1H,d,J=8.3Hz),7.37(2H,dd,J=8.3,5.9Hz),7.14(2H,t,J=8.8Hz),5.43(2H,s),3.34(3H,s)。
UPLC保持時間=2.46min。
Obs.Mass=555.02[Br](M+H)+
[實施例283]2-[N-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-4-氰基-苯胺]-5-環丙基-N-(3-甲氧基丙基磺醯基)噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼283的合成)
(1)將在實施例221(2)所合成的5-溴-2-(4-氰基苯胺)噻唑-4-羧酸乙酯(88.0mg、0.250mmol)懸浮於甲苯(1mL)，加入環丙基硼酸一水合物(38.9mg、0.375mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]鈀(II)二氯化物二氯甲烷加成物(20.4mg、0.025mmol)、磷酸三鉀(106mg、0.500mmol)，在90℃進行14小時加熱攪拌。將反應液經矽藻土過濾，濾液減壓餾去，將所得之殘渣以管柱層析法進行純化後，得到2-(4-氰基苯胺)-5-環丙基噻唑-4-羧酸乙酯(41.0mg、52%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.77(1H,s),7.60(2H,dd,J=9.0,2.2Hz),7.33(2H,d,J=8.8Hz),4.40(2H,q,J=7.2Hz),2.96-2.91(1H,m),1.39(3H,t,J=7.1Hz),1.25-1.20(2H, m),0.76-0.74(2H,m)。
(2)對於2-(4-氰基苯胺)-5-環丙基噻唑-4-羧酸乙酯(41.0mg、0.130mmol)進行與實施例1(2)至(4)的同樣操作，取代苯甲基溴化物使用2-溴甲基-5-氯吡啶，取代甲烷磺醯胺使用3-甲氧基丙烷-1-磺醯胺(參考例9)後得到2-[N-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-4-氰基-苯胺]-5-環丙基-N-(3-甲氧基丙基磺醯基)噻唑-4-羧醯胺(25.8mg、36%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.04(1H,s),8.53(1H,d,J=2.9Hz),7.87(1H,dd,J=8.3,2.4Hz),7.83(2H,d,J=9.3Hz),7.68(2H,d,J=8.8Hz),7.49(1H,d,J=8.8Hz),5.50(2H,s),3.52-3.50(2H,m),3.39(2H,t,J=6.1Hz),3.18(3H,s),2.94-2.88(1H,m),1.93-1.87(2H,m),1.14(2H,td,J=7.4,5.2Hz),0.61(2H,td,J=5.7,4.2Hz)。
UPLC保持時間=2.46min。
Obs.Mass=546.17(M+H)+
[實施例284]2-(N-苯甲基-4-氰基-苯胺)-5-(二氟甲基)-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼284的合成)
(1)對於在實施例221(1)所記載的方法所合成的2-(4-氰基苯胺)噻唑-4-羧酸乙酯(181mg、0.662mmol)，進行與實施例1(2)之同樣操作得到2-(4-氰基-N-(苯基甲基)苯胺)-4-噻唑羧酸乙酯(148mg、61%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.61(2H,d,J=8.8Hz),7.57(1H,s),7.49(2H,d,J=8.8Hz),7.33-7.25(5H,m),5.28(2H,s), 4.37(2H,q,J=7.2Hz),1.38(3H,t,J=7.1Hz)。
(2)將2-(4-氰基-N-(苯基甲基)苯胺)-4-噻唑羧酸乙酯(78mg、0.22mmol)、雙(二氟甲基磺醯基)鋅(165mg、0.56mmol)及三氟乙酸(0.016mL、0.22mmol)溶解於DMSO(0.75mL)-水(0.3mL)的混合溶劑，一邊攪拌一邊慢慢加入tert-丁基過氧化氫(0.150mL、1.08mmol)。對於懸浮狀反應液加入二氯甲烷0.1mL後，反應液成為透明。經1小時攪拌後，追加雙(二氟甲基磺醯基)鋅(133mg、0.45mmol)及tert-丁基過氧化氫(0.075mL、0.54mmol)，在50℃進行15小時攪拌。於反應液中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥。將溶劑減壓餾去，得到2-(4-氰基-N-(苯基甲基)苯胺)-5-(二氟甲基)-4-噻唑羧酸乙酯之粗體。無須進一步進行純化直接使用於下個反應。
(3)對於粗體之2-(4-氰基-N-(苯基甲基)苯胺)-5-(二氟甲基)-4-噻唑羧酸乙酯(0.22mmol)，進行與實施例1(3)及(4)之同樣操作，得到2-(N-苯甲基-4-氰基-苯胺)-5-(二氟甲基)-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(7.6mg、7%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.88(1H,s),7.90(2H,d,J=8.3Hz),7.75(2H,d,J=8.3Hz),7.62(1H,t,J=54.6Hz),7.30-7.23(5H,m),5.52(2H,s),3.32(3H,s)。
UPLC保持時間=2.38min。
Obs.Mass=463.06(M+H)+
[實施例285]2-[N-[(4-溴苯基)甲基]-4-氰基-苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噁唑-4-羧醯胺(化合物號碼285的合成)
(1)於4-溴苯甲腈(4.40g、24.2mmol)、2-胺基-5-甲基噁唑-4-羧酸甲酯(3.85g、24.7mmol)、X-phos(1.15g、2.42mmol)、Pd2(dba)3(664mg、0.725mmol)、碳酸鉀(8.02g、58.0mmol)的混合物中加入tert-丁醇(121mL)，在90℃進行14小時加熱攪拌。將反應液經矽藻土過濾，將濾液減壓餾去後，將所得之殘渣以管柱層析法進行純化後，得到2-(4-氰基苯胺)-5-甲基噁唑-4-羧酸甲酯(3.70g、60%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.82(1H,s),7.75(2H,d,J=8.8Hz),7.69(2H,d,J=9.3Hz),3.76(3H,s),2.49(3H,s)。
(2)對於2-(4-氰基苯胺)-5-甲基噁唑-4-羧酸甲酯(3.70g、14.4mmol)，進行與實施例1(2)至(4)的同樣操作，取代苯甲基溴化物使用4-溴苯甲基溴化物而得到2-[N-[(4-溴苯基)甲基]-4-氰基-苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噁唑-4-羧醯胺(3.00g、43%)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.39(1H,s),7.76(2H,d,J=8.8Hz),7.66(2H,d,J=8.8Hz),7.51(2H,d,J=8.3Hz),7.26(2H,d,J=8.3Hz),5.29(2H,s),3.32(3H,s),2.49(3H,s)。
UPLC保持時間=2.32min。
Obs.Mass=489.03(M+H)+
實施例286所記載的化合物為依據實施例285所記載 的方法，使用對應的試藥進行合成。
[實施例286]2-[N-[(4-氯苯基)甲基]-4-氰基-苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噁唑-4-羧醯胺(化合物號碼286的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.39(1H,s),7.76(2H,d,J=8.8Hz),7.66(2H,d,J=9.3Hz),7.37(2H,d,J=8.8Hz),7.32(2H,d,J=8.3Hz),5.31(2H,s),3.32(3H,s),2.49(3H,s)。
UPLC保持時間=2.31min。
Obs.Mass=445.06(M+H)+
[實施例287]2-(N-[(1R)-1-苯甲基-2-羥基-乙基]-4-氰基-2-氟-苯胺)-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼287的合成)
(1)將(R)-2-胺基-3-苯基-1-丙醇(1.00g、6.61mmol)溶解於THF(66mL)，加入異硫氰酸苯甲醯基(0.955mL、6.61mmol)，在室溫進行12小時攪拌。將溶劑減壓餾去，加入乙醇(66mL)與1M氫氧化鈉(6.61mL、6.61mmol)，在60℃進行12小時攪拌。餾去溶劑，加入氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取2次。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥。將溶劑減壓餾去，溶解於甲醇(33mL)，加入在參考例12所記載的方法所合成的3-溴-2-氧代丁酸甲酯(7.32mmol)，一邊加熱迴流一邊進行1小時攪拌。將溶劑減壓餾去，加入碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取2次。 將有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥。將溶劑減壓餾去，將殘渣以管柱層析法進行純化，得到2-[[(2R)-1-羥基-3-苯基丙烷-2-基]胺基]-5-甲基-4-噻唑羧酸甲酯(1.75g、86%)之白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.38-7.30(5H,m),6.23(1H,s),4.49(1H,s),3.95-3.77(7H,m),2.51(3H,s)。
(2)將2-[[(2R)-1-羥基-3-苯基丙烷-2-基]胺基]-5-甲基-4-噻唑羧酸甲酯(200mg、0.65mmol)溶解於二甲基乙醯胺(13mL)，加入氫化鈉(60% in oil、109mg、1.63mmol)，在0℃進行攪拌。加入3,4-二氟苯甲腈(272mg、1.96mmol)，在0℃進行15分攪拌。加入氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取2次。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓餾去，將殘渣藉由管柱層析法進行純化，得到2-(4-氰基-2-氟-N-[(2R)-1-羥基-3-苯基丙烷-2-基]苯胺)-5-甲基-4-噻唑羧酸甲酯(119mg、43%)之白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.42-7.38(2H,m),7.32-7.20(5H,m),7.06(1H,t,J=8.5Hz),5.26-5.23(1H,br m),4.14-4.08(3H,m),3.88(3H,s),3.12-3.10(2H,br m),2.61(3H,s)。
(3)對於2-(4-氰基-2-氟-N-[(2R)-1-羥基-3-苯基丙烷-2-基]苯胺)-5-甲基-4-噻唑羧酸甲酯(119mg、0.28mmol)，進行與實施例1(3)及(4)之同樣操作，得到2-(N-[(1R)-1-苯甲基-2-羥基-乙基]-4-氰基-2-氟-苯胺)-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(41.6mg、30%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.64(1H,s),7.97(1H,d,J=7.3Hz),7.86(1H,dd,J=11.2,2.0Hz),7.66(1H,d,J=9.3Hz),7.39(1H,t,J=8.8Hz),7.28(4H,d,J=4.4Hz),7.19(1H,td,J=8.5,4.1Hz),4.49-4.48(1H,m),4.27(1H,dd,J=10.2,4.9Hz),4.16(1H,dd,J=10.0,4.6Hz),3.73(3H,s),3.33(3H,s),3.03(1H,dd,J=14.1,5.9Hz),2.92(1H,dd,J=13.9,8.0Hz)。
UPLC保持時間=2.40min。
Obs.Mass=489.15(M+H)+
[實施例288]2-(二苯甲基胺基)-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼288的合成)
(1)將2-胺基-5-甲基噻唑-4-羧酸甲酯(2.00g、11.6mmol)溶解於甲醇(15mL)，加入乙酸(1.5mL)、苯甲醛(1.22mL、11.6mmol)、2-甲基吡啶硼烷(2.48g、23.2mmol)，在室溫進行15小時攪拌。將溶劑減壓餾去，於殘渣加入碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取2次。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥。將溶劑減壓餾去後，將所得之殘渣以管柱層析法進行純化後，得到2-(苯甲基胺基)-5-甲基噻唑-4-羧酸甲酯(1.90g、62%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.35-7.30(5H,m),5.89(1H,brs),4.44(2H,d,J=5.4Hz),3.85(3H,s),2.59(3H,s)。
(2)對於2-(苯甲基胺基)-5-甲基噻唑-4-羧酸甲酯，藉由進行與實施例1(2)至(4)的同樣操作，得到2-(二苯甲基 胺基)-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(90mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.39(1H,brs),7.35-7.32(6H,m),7.23-7.20(4H,m),4.59(4H,s),3.35(3H,s),2.64(3H,s)。
UPLC保持時間=2.59min。
Obs.Mass=493.11(M+H)+
以下的實施例289至實施例305所記載的化合物為依據實施例288所記載的方法，使用對應的起始原料、市售試藥及/或參考例所記載的中間體進行合成。
[實施例289]2-[苯甲基-[(4-氰苯基)甲基]胺基]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼289的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.29(1H,brs),7.63(2H,d,J=8.1Hz),7.36-7.16(7H,m),4.67(2H,s),4.58(2H,s),3.35(3H,s),2.66(3H,s)。
UPLC保持時間=2.40min。
Obs.Mass=441.05(M+H)+
[實施例290]2-[苯甲基-[(3-氰苯基)甲基]胺基]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼290的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.30(1H,brs),7.61-7.58(1H,m),7.49-7.44(3H,m),7.38-7.34(3H,m),7.21-7.18(2H,m),4.65(2H,s),4.57(2H,s),3.35(3H,s),2.66(3H,s)。
UPLC保持時間=2.40min。
Obs.Mass=441.09(M+H)+
[實施例291]2-[苯甲基-[(2-氰苯基)甲基]胺基]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼291的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.31(1H,brs),7.68(1H,dd,J=7.6,1.2Hz),7.58(1H,dt,J=8.0,1.2Hz),7.42-7.31(5H,m),7.22(2H,d,J=6.4Hz),4.84(2H,s),4.67(2H,s),3.34(3H,s),2.64(3H,s)。
UPLC保持時間=2.39min。
Obs.Mass=441.09(M+H)+
[實施例292]2-[苯甲基(甲基)胺基]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼292的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.46(1H,brs),7.36-7.31(3H,m),7.25-7.23(2H,m),4.84(2H,s),4.61(2H,s),3.36(3H,s),3.02(3H,s),2.66(3H,s)。
UPLC保持時間=2.22min。
Obs.Mass=340.05(M+H)+
[實施例293]2-[苯甲基(3-吡啶基甲基)胺基]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼293的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.35(1H,brs),8.57(1H,dd,J=4.8,1.6Hz),8.47(1H,d,J=2.0Hz),7.56(1H,td,J=4.0,1.6Hz),7.39-7.27(4H,m),7.22-7.20(2H,m),4.64(2H, s),4.56(2H,s),3.36(3H,s),2.66(3H,s)。
UPLC保持時間=1.57min。
Obs.Mass=417.08(M+H)+
[實施例294]2-[苯甲基(2-苯基乙基)胺基]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼294的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.36(1H,brs),7.36-7.13(10H,m),4.48(2H,s),3.60(2H,t,J=7.5Hz),3.36(3H,s),2.90(2H,t,J=7.5Hz),2.65(3H,s)。
UPLC保持時間=2.69min。
Obs.Mass=430.09(M+H)+
[實施例295]2-[苯甲基(2-吡啶基甲基)胺基]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼295的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：8.59-8.57(1H,m),7.66(1H,dt,J=7.6,1.6Hz),7.41-7.19(7H,m),4.71(4H,s),3.34(3H,s),2.63(3H,s)。
UPLC保持時間=1.63min。
Obs.Mass=417.08(M+H)+
[實施例296]2-[苯甲基(4-吡啶基甲基)胺基]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼296的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.30(1H,brs.),8.58(2H,d,J=6.0Hz),7.38-7.31(3H,m),7.21(2H,dd,J=7.6,1.6Hz), 7.12(2H,d,J=6.0Hz),4.62(2H,s),4.60(2H,s),3.36(3H,s),2.67(3Hs,)。
UPLC保持時間=1.56min。
Obs.Mass=417.12(M+H)+
[實施例297]2-[苯甲基(3-苯基丙基)胺基]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼297的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.35(1H,s),7.35-7.26(5H,m),7.22-7.12(5H,m),4.58(2H,s),3.39(2H,t,J=7.5Hz),3.35(3H,s),2.65-2.60(5H,m),1.96(2H,quint)。
UPLC保持時間=2.77min。
Obs.Mass=444.14(M+H)+
[實施例298]2-[苯甲基(2-環己基乙基)胺基]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼298的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.40(1H,brs),7.35-7.22(5H,m),4.60(2H,s),3.39-3.33(5H,m),2.64(3H,s),1.71-1.49(7H,m),1.26-1.16(4H,m),0.99-0.85(2H,m)。
UPLC保持時間=3.08min。
Obs.Mass=436.17(M+H)+
[實施例299]2-[苯甲基-[2-(4-氯苯基)乙基]胺基]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼299的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.37(1H,s),7.35-7.26(5H,m), 7.20-7.17(2H,m),7.06(2H,d,J=8.1Hz),4.47(2H,s),3.59(2H,t,J=7.5Hz),3.37(3H,s),2.87(2H,t,J=7.5Hz),2.65(3H,s)。
UPLC保持時間=2.79min。
Obs.Mass=464.10(M+H)+
[實施例300]2-[苯甲基(2-四氫吡喃-4-基乙基)胺基]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼300的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.38(1H,s),7.38-7.22(5H,m),4.60(2H,s),3.94(2H,dd,J=11.4,3.6Hz),3.42-3.30(7H,m),2.65(3H,s),1.60-1.31(7H,m)。
UPLC保持時間=2.40min。
Obs.Mass=438.17(M+H)+
[實施例301]2-[苯甲基-[2-(4-氰苯基)乙基]胺基]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼301的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.33(1H,s),7.59(2H,d,J=8.1Hz),7.35-7.31(3H,m),7.25-7.17(4H,m),4.47(2H,s),3.64(2H,t,J=7.5Hz),3.38(3H,s),2.96(2H,t,J=7.5Hz),2.65(3H,s)。
UPLC保持時間=2.48min。
Obs.Mass=455.14(M+H)+
[實施例302]2-[苯甲基-[2-(2-氰苯基)乙基]胺基]-5-甲基- N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼302的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.42(1H,s),7.63-7.52(2H,m),7.36-7.23(7H,m),4.55(2H,s),3.75(2H,t,J=7.5Hz),3.36(3H,s),3.14(2H,t,J=7.5Hz),2.63(3H,s)。
UPLC保持時間=2.49min。
Obs.Mass=455.14(M+H)+
[實施例303]2-[苯甲基-[2-(2-氯苯基)乙基]胺基]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼303的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.44(1H,s),7.37-7.30(4H,m),7.23-7.12(5H,m),4.51(2H,s),3.65(2H,t,J=7.5Hz),3.36(3H,s),3.05(2H,t,J=7.5Hz),2.64(3H,s)。
UPLC保持時間=2.79min。
Obs.Mass=464.10(M+H)+
[實施例304]2-[苯甲基-[(1-苯基環丙基)甲基]胺基]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼304的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.26(1H,s),7.35-7.18(8H,m),7.09(2H,d,J=6.8Hz),4.49(2H,s),3.62(2H,s),3.34(3H,s),2.56(3H,s),0.96-0.91(2H,m),0.85-0.80(2H,m)。
UPLC保持時間=2.76min。
Obs.Mass=456.18(M+H)+
[實施例305]2-[(4-氯苯基)甲基-[(6-氰基苯並噻吩-3-基)甲基]胺基]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼305的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：8.21(1H,s),7.74(1H,d,J=8.3Hz),7.62(1H,dd,J=8.3,1.5Hz),7.48(1H,s),7.29(2H,d,J=8.8Hz),7.08(2H,d,J=8.3Hz),4.87(2H,s),4.51(2H,s),3.37(3H,s),2.68(3H,s)。
UPLC保持時間=2.62min。
Obs.Mass=531.08(M+H)+
[實施例306]2-[(4-氯苯基)甲基-[2-(4-氰苯基)乙基]胺基]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼306的合成)
(1)將在參考例12所記載的方法所合成的3-溴-2-氧代丁酸甲酯(2.53g、13.0mmol)溶解於甲醇(24mL)，加入1-(4-氯苯甲基)硫脲(2.37g、11.8mmol)，將反應液一邊進行一整夜加熱迴流一邊進行攪拌。冷卻至室溫後，將溶劑減壓餾去，加入碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取2次。合併有機層，以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥。將溶劑減壓餾去，將殘渣以TBME(30mL)洗淨後得到2-[(4-氯苯甲基)胺基]-5-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯(2.88g、82%)之固體。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.35-7.25(4H,m),6.09(1H,brs),4.42(2H,s),3.84(3H,s),2.58(3H,s)。
(2)將4-(2-羥基乙基)苯甲腈(1.00g、6.80mmol)溶解於 二氯甲烷(34mL)，加入吡啶(0.58mL、7.14mmol)並冷卻至-40℃。慢慢滴入三氟甲磺酸酐(1.20mL、7.14mmol)，將反應液進行2小時攪拌。加入水50mL，以二氯甲烷進行2次萃取。將有機層在0℃經一部分濃縮的甲烷磺酸鹽二氯甲烷溶液的一部分直接使用於下個反應。
將2-[(4-氯苯甲基)胺基]-5-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯(594mg、2.00mmol)溶解於THF(2mL)，慢慢滴入氫化鈉(88.0mg、2.2mmol)的THF溶液(8mL)。經30分鐘後，將在上述所合成的甲烷磺酸鹽加入於反應液中進行1小時攪拌。於反應液加入氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取2次。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥。將粗體溶解於二噁烷(10mL)，加入2M氫氧化鈉水溶液(5mL)並經一晚攪拌。將反應液以水稀釋，以己烷洗淨。將水溶液以2M鹽酸成為pH2-3，再以二氯甲烷進行3次萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，將溶劑餾去後得到2-((4-氯苯甲基)(4-氰苯基乙基)胺基))-5-甲基噻唑-4-羧酸(479mg、76%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.59(2H,d,J=8.3Hz),7.34-7.23(4H,m),7.13(2H,d,J=8.3Hz),4.45(2H,s),3.63(2H,t,J=7.3Hz),2.98(2H,t,J=7.3Hz),2.65(3H,s)。
(3)對於2-((4-氯苯甲基)(4-氰苯基乙基)胺基))-5-甲基噻唑-4-羧酸(41.2mg、0.10mmol)，實施與實施例1(4)之同樣操作，得到2-[(4-氯苯基)甲基-[2-(4-氰苯基)乙基]胺基]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(30.0mg、61%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.32(1H,s),7.61(2H,d,J=8.3Hz),7.35-7.23(6H,m),7.12(2H,d,J=8.3Hz),4.44(2H,s),3.62(2H,t,J=7.3Hz),3.38(3H,s),2.97(2H,t,J=7.3Hz),2.66(3H,s)。
UPLC保持時間=2.57min。
Obs.Mass=489.07(M+H)+
以下的實施例307至實施例333所記載的化合物為依據實施例306所記載的方法，使用對應的起始原料、市售試藥及/或參考例所記載的中間體，視必要藉由適當保護基進行保護．脫保護而合成。
[實施例307]2-[苯甲基-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]胺基]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼307的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.42(1H,s),7.37-7.27(3H,m),7.21-7.17(2H,m),6.81(1H,d,J=7.8Hz),6.69(1H,dd,J=8.3,2.0Hz),6.62(1H,d,J=2.0Hz),4.46(2H,s),3.87(3H,s),3.85(3H,s),3.60(2H,t,J=7.3Hz),3.37(3H,s),2.86(2H,t,J=7.3Hz),2.65(3H,s)。
UPLC保持時間=2.48min。
Obs.Mass=490.19(M+H)+
[實施例308]2-[苯甲基-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]胺基]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼308的合 成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.41(1H,s),7.36-7.18(6H,m),6.80-6.72(2H,m),6.67(1H,d,J=2.0Hz),4.49(2H,s),3.79(3H,s),3.60(2H,t,J=7.3Hz),3.37(3H,s),2.88(2H,t,J=7.6Hz),2.65(3H,s)。
UPLC保持時間=2.63min。
Obs.Mass=460.14(M+H)+
[實施例309]2-[苯甲基(2-吡咯-1-基乙基)胺基]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼309的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.36(1H,s),7.36-7.28(3H,m),7.13-7.08(2H,m),6.59(2H,t,J=2.0Hz),6.19(2H,t,J=2.0Hz),4.11(2H,t,J=5.6Hz),4.04(2H,s),3.70(2H,t,J=5.6Hz),3.38(3H,s),2.65(3H,s)。
UPLC保持時間=2.46min。
Obs.Mass=419.13(M+H)+
[實施例310]2-[苯甲基-[2-(2-噻吩基)乙基]胺基]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼310的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.42(1H,s),7.38-7.28(3H,m),7.23-7.16(3H,m),6.94(1H,dd,J=5.4,3.4Hz),6.80(1H,d,J=3.4Hz),4.50(2H,s),3.67(2H,t,J=7.3Hz),3.37(3H,s),3.13(2H,t,J=7.3Hz),2.65(3H,s)。
UPLC保持時間=2.61min。
Obs.Mass=436.09(M+H)+
[實施例311]2-[苯甲基-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙基]胺基]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼311的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.33(1H,s),9.10(1H,s),7.40-7.31(3H,m),7.22-7.15(2H,m),4.50(2H,s),3.67(2H,t,J=7.1Hz),3.39(3H,s),3.10(2H,t,J=6.8Hz),2.67(3H,s),2.38(3H,s)。
UPLC保持時間=1.99min。
Obs.Mass=451.10(M+H)+
[實施例312]2-[苯甲基-[2-(2-萘)乙基]胺基]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼312的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.45(1H,s),7.84-7.76(3H,m),7.59(1H,s),7.51-7.42(2H,m),7.37-7.26(4H,m),7.21-7.17(2H,m),4.48(2H,s),3.70(2H,t,J=7.3Hz),3.37(3H,s),3.07(2H,t,J=7.3Hz),2.65(3H,s)。
UPLC保持時間=2.88min。
Obs.Mass=480.15(M+H)+
[實施例313]2-[苯甲基-[2-(3-噻吩基)乙基]胺基]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼313的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.41(1H,s),7.38-7.27(4H,m), 7.22-7.17(2H,m),6.98-6.95(1H,m),6.92(1H,d,J=4.9Hz),4.49(2H,s),3.61(2H,t,J=7.3Hz),3.37(3H,s),2.95(2H,t,J=7.1Hz),2.65(3H,s)。
UPLC保持時間=2.61min。
Obs.Mass=436.09(M+H)+
[實施例314]2-[苯甲基-[2-(1-萘)乙基]胺基]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼314的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.43(1H,s),7.91-7.84(2H,m),7.75(1H,d,J=8.3Hz),7.59-7.46(2H,m),7.42-7.27(5H,m),7.19-7.15(2H,m),4.44(2H,s),3.75(2H,t,J=7.6Hz),3.40-3.34(5H,m),2.67(3H,s)。
UPLC保持時間=2.86min。
Obs.Mass=480.15(M+H)+
[實施例315]2-[苯甲基-[2-(2,4-二氯苯基)乙基]胺基]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼315的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.43(1H,s),7.39-7.28(4H,m),7.24-7.16(3H,m),7.06(1H,d,J=7.8Hz),4.50(2H,s),3.63(2H,t,J=7.6Hz),3.38(3H,s),3.01(2H,t,J=7.3Hz),2.65(3H,s)。
UPLC保持時間=2.94min。
Obs.Mass=498.04(M+H)+
[實施例316]2-[苯甲基-[2-(2,6-二氯苯基)乙基]胺基]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼316的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.52(1H,s),7.38-7.24(7H,m),7.10(1H,t,J=8.0Hz),4.60(2H,s),3.66(2H,t,J=7.8Hz),3.39-3.28(5H,m),2.64(3H,s)。
UPLC保持時間=2.92min。
Obs.Mass=498.04(M+H)+
[實施例317]2-[苯甲基-[2-(4-甲基磺醯基苯基)乙基]胺基]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼317的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.34(1H,s),7.90-7.85(2H,m),7.39-7.29(5H,m),7.22-7.17(2H,m),4.49(2H,s),3.68(2H,t,J=7.3Hz),3.38(3H,s),3.05-2.96(5H,m),2.65(3H,s)。
UPLC保持時間=2.26min。
Obs.Mass=508.00(M+H)+
[實施例318]2-[苯甲基-[2-[1-(p-甲苯基磺醯基)吲哚-3-基]乙基]胺基]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼318的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.39(1H,s),7.99(1H,d,J=7.8Hz),7.72(2H,d,J=8.3Hz),7.39-7.18(9H,m),7.10(2H,dd,J=7.1,2.2Hz),4.38(2H,s),3.70(2H,t,J=7.1Hz), 3.37(3H,s),2.98(2H,t,J=7.3Hz),2.65(3H,s),2.32(3H,s)。
UPLC保持時間=2.87min。
Obs.Mass=623.08(M+H)+
[實施例319]4-[2-[苯甲基-[5-甲基-4-(甲基磺醯基胺基甲醯基)噻唑-2-基]胺基]乙基]哌啶-1-羧酸tert-丁基(化合物號碼319的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.39(1H,s),7.39-7.21(5H,m),4.60(2H,s),4.13-4.00(2H,br m),3.42-3.32(5H,m),2.71-2.60(5H,m),1.63-1.24(14H,m),1.11(2H,ddd,J=24.5,12.3,4.0Hz)。
UPLC保持時間=2.81min。
Obs.Mass=537.09(M+H)+
[實施例320]2-[苯甲基-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]胺基]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼320的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.44(1H,s),8.01(1H,s),7.49(1H,d,J=8.3Hz),7.39-7.26(4H,m),7.24-7.11(4H,m),6.99(1H,d,J=2.4Hz),4.53(2H,s),3.69(2H,t,J=7.6Hz),3.36(3H,s),3.08(2H,t,J=7.6Hz),2.65(3H,s)。
UPLC保持時間=2.55min。
Obs.Mass=469.03(M+H)+
[實施例321]2-[(4-氯苯基)甲基-[2-(4-氰苯基)乙基]胺基]-5-甲基-N-(3-吡啶基甲基磺醯基)噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼321的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.07(1H,s),8.63-8.59(2H,m),7.84-7.79(1H,m),7.58(2H,d,J=8.3Hz),7.36-7.26(3H,m),7.18(2H,d,J=8.3Hz),7.07(2H,d,J=8.8Hz),4.77(2H,s),4.38(2H,s),3.55(2H,t,J=7.6Hz),2.90(2H,t,J=7.3Hz),2.70(3H,s)。
UPLC保持時間=2.22min。
Obs.Mass=566.09(M+H)+
[實施例322]2-[(4-氯苯基)甲基-[2-(4-氰苯基)乙基]胺基]-N-[(3-氟苯基)甲基磺醯基]-5-甲基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼322的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.08(1H,s),7.58(2H,d,J=8.3Hz),7.37-7.04(10H,m),4.74(2H,s),4.38(2H,s),3.56(2H,t,J=7.6Hz),2.90(2H,t,J=7.3Hz),2.70(3H,s)。
UPLC保持時間=2.82min。
Obs.Mass=583.10(M+H)+
[實施例323]2-[2-(4-氰苯基)乙基-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]胺基]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼323的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.31(1H,s),7.61(2H,d,J=7.8 Hz),7.28-7.18(6H,m),4.48(2H,s),3.63(2H,t,J=7.3Hz),3.38(3H,s),2.98(2H,t,J=7.3Hz),2.67(3H,s)。
UPLC保持時間=2.63min。
Obs.Mass=539.13(M+H)+
[實施例324]2-[2-(4-氰苯基)乙基-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]胺基]-5-甲基-N-(3-吡啶基甲基磺醯基)噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼324的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.07(1H,s),8.63-8.59(2H,m),7.85-7.79(1H,m),7.58(2H,d,J=8.3Hz),7.33(1H,dd,J=7.6,4.6Hz),7.21-7.14(6H,m),4.77(2H,s),4.41(2H,s),3.56(2H,t,J=7.3Hz),2.91(2H,t,J=7.6Hz),2.70(3H,s)。
UPLC保持時間=2.30min。
Obs.Mass=616.14(M+H)+
[實施例325]2-[(4-氯苯基)甲基-(2-環己基乙基)胺基]-5-甲基-N-(3-吡啶基甲基磺醯基)噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼325的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.12(1H,s),8.64-8.61(1H,m),8.59(1H,d,J=2.0Hz),7.81-7.77(1H,m),7.35-7.27(3H,m),7.11(2H,d,J=8.8Hz),4.75(2H,s),4.50(2H,s),3.28(2H,t,J=8.0Hz),2.68(3H,s),1.72-1.40(8H,m),1.33-1.10(3H,m),0.97-0.82(2H,m)。
UPLC保持時間=2.74min。
Obs.Mass=547.17(M+H)+
[實施例326]2-[苯甲基-[2-(4-氰基吡唑-1-基)乙基]胺基]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼326的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.54(1H,s),7.88(1H,s),7.68(1H,s),7.39-7.31(3H,m),7.18-7.13(2H,m),4.38(2H,t,J=5.9Hz),4.28(2H,s),3.95(2H,t,J=5.6Hz),3.39(3H,s),2.65(3H,s)。
UPLC保持時間=2.12min。
Obs.Mass=445.10(M+H)+
[實施例327]4-[2-[苯甲基-[5-甲基-4-(甲基磺醯基胺基甲醯基)噻唑-2-基]胺基]乙基]安息香酸tert-丁酯(化合物號碼327的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.39(1H,s),7.92(2H,d,J=8.3Hz),7.37-7.27(3H,m),7.21-7.15(4H,m),4.44(2H,s),3.62(2H,t,J=7.3Hz),3.37(3H,s),2.95(2H,t,J=7.3Hz),2.65(3H,s),1.59(9H,s)。
UPLC保持時間=2.91min。
Obs.Mass=530.20(M+H)+
[實施例328]4-[2-[苯甲基-[5-甲基-4-(甲基磺醯基胺基甲 醯基)噻唑-2-基]胺基]乙基]安息香酸(化合物號碼328的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.40(1H,s),8.04(2H,d,J=8.3Hz),7.38-7.17(7H,m),4.47(2H,s),3.66(2H,t,J=7.3Hz),3.38(3H,s),2.98(2H,t,J=7.3Hz),2.66(3H,s)。
UPLC保持時間=2.22min。
Obs.Mass=474.11(M+H)+
[實施例329]2-[苯甲基-[2-(4-氯苯基)-2,2-二氟-乙基]胺基]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼329的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.05(1H,s),7.46-7.30(7H,m),7.22-7.17(2H,m),4.68(2H,s),4.01(2H,t,J=12.9Hz),3.36(3H,s),2.60(3H,s)。
UPLC保持時間=2.71min。
Obs.Mass=500.08(M+H)+
[實施例330]2-[苯甲基-[2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]胺基]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼330的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.38(1H,s),7.52-7.28(7H,m),7.21-7.16(2H,m),4.48(2H,s),3.64(2H,t,J=7.3Hz),3.37(3H,s),2.96(2H,t,J=7.6Hz),2.65(3H,s)。
UPLC保持時間=2.76min。
Obs.Mass=498.12(M+H)+
[實施例331]2-[苯甲基-[2-(3-甲基磺醯基苯基)乙基]胺基]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼331的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.37(1H,s),7.81(1H,d,J=7.8Hz),7.72(1H,s),7.56-7.50(1H,m),7.45(1H,d,J=7.3Hz),7.38-7.29(3H,m),7.20(2H,d,J=6.8Hz),4.51(2H,s),3.69(2H,t,J=7.1Hz),3.38(3H,s),3.05-2.97(5H,m),2.64(3H,s)。
UPLC保持時間=2.23min。
Obs.Mass=508.16(M+H)+
[實施例332]2-[苯甲基-[2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基]胺基]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼332的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.37(1H,s),7.37-7.28(4H,m),7.18(2H,d,J=7.3Hz),7.09(2H,d,J=7.3Hz),6.97(1H,s),4.46(2H,s),3.62(2H,t,J=7.1Hz),3.37(3H,s),2.92(2H,t,J=7.1Hz),2.65(3H,s)。
UPLC保持時間=2.81min。
Obs.Mass=514.16(M+H)+
[實施例333]2-[苯甲基-[2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]胺基]- 5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼333的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.39(1H,s),7.56(2H,d,J=7.8Hz),7.38-7.17(7H,m),4.48(2H,s),3.63(2H,t,J=7.3Hz),3.37(3H,s),2.96(2H,t,J=7.6Hz),2.65(3H,s)。
UPLC保持時間=2.78min。
Obs.Mass=498.16(M+H)+
[實施例334]2-[苯甲基-[2-(2-吡啶基)乙基]胺基]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼334的合成)
(1)將以與實施例306(1)之同樣手法所合成的2-(苯甲基胺基)-5-甲基噻唑-4-羧酸乙酯(74mg、0.27mmol)溶解於乙酸(0.20mL、2.7mmol)，加入2-乙烯基吡啶(0.14mL、1.4mmol)並在微波照射下，在150℃進行30分鐘攪拌。將溶劑等減壓餾去，以管柱層析法進行純化後得到5-甲基-2-[(苯基甲基)-[2-(2-吡啶基)乙基]胺基]-4-噻唑羧酸乙酯(90mg、88%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.54(2H,dd,J=14.6,4.9Hz),7.64-7.56(2H,m),7.31-7.11(5H,m),4.57(2H,s),4.46(2H,t,J=6.6Hz),4.35(2H,q,J=7.2Hz),3.80(2H,t,J=7.3Hz),2.58(3H,s),1.39(3H,t,J=6.8Hz)。
(2)對於5-甲基-2-[(苯基甲基)-[2-(2-吡啶基)乙基]胺基]-4-噻唑羧酸乙酯(85mg、0.22mmol)，進行與實施例1(3)及(4)之同樣操作，得到2-[苯甲基-[2-(2-吡啶基)乙基] 胺基]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(12mg、13%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.65(1H,d,J=5.4Hz),8.15(1H,t,J=7.6Hz),7.71(1H,d,J=7.8Hz),7.62(1H,t,J=6.3Hz),7.36-7.24(5H,m),4.64(2H,s),3.92(2H,t,J=6.6Hz),3.34(3H,s),3.24(2H,t,J=6.6Hz),2.50(3H,s)。
UPLC保持時間=1.58min。
Obs.Mass=431.17(M+H)+
[實施例335]2-[1,3-苯並噻唑-6-基(苯甲基)胺基]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼335的合成)
(1)將在參考例15所記載的方法所合成的2-氯-5-甲基噻唑-4-羧酸甲酯(300mg、1.57mmol)懸浮於甲苯(5mL)，加入6-胺基苯並噻唑(282mg、1.88mmol)、Pd2(dba)3(28.7mg、0.0313mmol)、xantphos(54.3mg、0.0939mmol)及2M碳酸鈉水溶液(1.10mL、2.19mmol)，一邊於110℃進行加熱一邊進行18小時攪拌。將反應液以矽藻土過濾後，濃縮後以矽膠管柱層析法進行純化後得到2-(1,3-苯並噻唑-6-基胺基)-5-甲基-4-噻唑羧酸甲酯(115mg、25%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.91(1H,s),8.08(1H,d,J=8.8Hz),8.00(1H,d,J=2.4Hz),7.55(1H,s),7.32(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),3.90(3H,s),2.68(3H,s)。
(2)對於2-(1,3-苯並噻唑-6-基胺基)-5-甲基-4-噻唑羧酸甲酯(115mg、0.38mmol)，進行與實施例1(2)至(4)的同樣操作，得到2-[1,3-苯並噻唑-6-基(苯甲基)胺基]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(10mg、6%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.30(1H,s),9.03(1H,s),8.14(1H,d,J=8.7Hz),7.85(1H,d,J=2.1Hz),7.42(1H,dd,J=9.0,2.4Hz),7.33-7.26(5H,m),5.14(2H,s),3.37(3H,s),2.59(3H,s)。
UPLC保持時間=2.26min。
Obs.Mass=459.06(M+H)+
實施例336至338所記載的化合物為依據實施例335所記載的方法，使用對定的起始原料，視必要藉由進行適當保護基之保護．脫保護而合成。
[實施例336]2-[苯甲基(1H-吲哚-5-基)胺基]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼336的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.42(1H,s),8.26(1H,s),7.50(1H,d,J=1.8Hz),7.40(1H,d,J=8.7Hz),7.32-7.27(6H,m),7.00(1H,dd,J=8.7,2.1Hz),6.54(1H,t,J=2.4Hz),5.08(2H,s),3.36(3H,s),2.54(3H,s)。
UPLC保持時間=2.30min。
Obs.Mass=441.13(M+H)+
[實施例337]2-[苯甲基-(1-甲基吲哚-4-基)胺基]-5-甲基- N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼337的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：8.26(1H,s),7.34-7.28(5H,m),7.23-7.16(2H,m),7.08(1H,d,J=3.0Hz),6.96(1H,d,J=6.9Hz),6.30(1H,d,J=2.4Hz),5.14(2H,s),3.83(3H,s),3.37(3H,s),2.52(3H,s)。
UPLC保持時間=2.52min。
Obs.Mass=455.14(M+H)+
[實施例338]2-[苯甲基-(1-甲基吲哚-5-基)胺基]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼338的合成)
1H-NMR(CDCl3)δ：9.45(1H,s),7.47(1H,d,J=2.0Hz),7.47-7.27(6H,m),7.10(1H,d,J=2.8Hz),7.02(1H,dd,J=8.4,2.0Hz),6.47(1H,dd,J=2.4,0.8Hz),5.08(2H,s),3.80(3H,s),3.37(3H,s),2.53(3H,s)。
UPLC保持時間=2.52min。
Obs.Mass=455.14(M+H)+
[實施例339]2-[苯甲基-[2-(2-氟苯基)乙基]胺基]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼339的合成)
(1)將在參考例15所記載的方法所合成的2-氯-5-甲基噻唑-4-羧酸甲酯(100mg、0.486mmol)溶解於NMP(1mL)，加入2-氟苯乙基胺(0.0952mL、0.729mmol)及二異丙基乙基胺(0.168mL、0.972mmol)，在微波照射下，於160℃進行10分鐘攪拌。於反應液加入氯化銨水溶液，以乙酸乙 酯萃取2次。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥。將溶劑等減壓餾去後以管柱層析法進行純化後得到2-[2-(2-氟苯基)乙基胺基]-5-甲基-4-噻唑羧酸甲酯(63.2mg、42%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.23-7.02(4H,m),5.16(1H,s),4.35(2H,q,J=7.2Hz),3.51-3.48(4H,m),2.98(3H,q,J=6.5Hz),2.61(3H,s),1.37(3H,t,J=7.1Hz)。
(2)對於2-[2-(2-氟苯基)乙基胺基]-5-甲基-4-噻唑羧酸甲酯(56.0mg、0.190mmol)，進行與實施例1(2)至(4)的同樣操作，得到2-[苯甲基-[2-(2-氟苯基)乙基]胺基]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(10.6mg、13%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.44(1H,s),7.35-7.31(3H,m),7.24-7.19(3H,m),7.15-7.00(3H,m),4.52(2H,s),3.63(2H,t,J=7.3Hz),3.37(3H,s),2.96(2H,t,J=7.3Hz),2.64(2H,s)。
UPLC保持時間=2.67min。
Obs.Mass=448.14(M+H)+
實施例340所記載的化合物為依據實施例339所記載的方法，使用對應的試藥而合成。
[實施例340]2-[苯甲基-[2-(4-氟苯基)乙基]胺基]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(化合物號碼340的合成)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.85(1H,s),7.35-7.33(2H,m),7.27-7.26(5H,m),7.10(2H,t,J=8.8Hz),4.67(2H,s), 3.59(2H,t,J=7.3Hz),3.33(3H,s),2.87(2H,t,J=7.3Hz),2.54(3H,s)。
UPLC保持時間=2.66min。
Obs.Mass=448.14(M+H)+
又，對於以下表所記載的化合物，依據流程A至流程G的任一合成法，使用與實施例1至實施例340所記載的同樣手法，視必要藉由適當的保護基進行保護．脫保護之反應而合成者。
這些作為實施例341~746。
[實施例747]雄激素受體親和性評估
欲調查化合物與雄激素受體之相互作用，使用PolarScreenTM Androgen Receptor Competitor Assay Kit,Red(Invitrogen)，進行以下程序並評估。於384孔之黑盤中每2孔，加入化合物溶液5μL。將含於套組之2×AR-LBD/Fluoromone AL Red Complex加入於各孔5μL，在22℃進行5小時反應。5小時後測定螢光偏光，評估親和性。化合物之親和性係由與1μM之二氫睪丸酮(DHT)的結合率做比較而決定，使用4參數適合計算法，產生50%結合率之有效濃度的倒數之對數值(pEC50)做定量化。其結果如表所示。
[實施例748]雄激素受體應答序列報告分析
欲調查對雄激素受體之化合物的激動劑活性，使用雄激素受體應答序列進行報告分析。
於HEK293細胞使用Lipofectamine 2000(Invitrogen)，將質體混合物(pGL4-ARE(200ng/well)、 pcDNA3-hAR(20ng/well)、pRL-TK(Promega)(150ng/well))經過度性轉染。質體之內容如以下所示：pGL4-ARE在雄激素受體應答序列之控制下，含有螢火蟲熒光素酶序列的應答質體(reporter plasmid)pcDNA3-hAR在CMV啟動子之恆常控制下，以含有人類雄激素受體之全長序列的質體，pRL-TK在單純泡疹病毒胸苷激酶之控制下，以含有海腎螢光素序列的質體作為欲進行轉染效率及化合物毒性之評估的內部標準。
將Lipofectamine 2000與質體混合物在Opti-MEM中進行20分鐘恆溫培養後，與同樣地由Opti-MEM所調製之細胞懸浮液進行混合，於96well盤子中，播種20000細胞/well。將盤子在5%CO2、37℃之條件進行3小時恆溫培養後，實施轉染。轉染3小時後除去培養基，將以含有經木炭處理過的5%FBS之DMEM所調製的化合物溶液以種種濃度(約0.1nM-10μM)加入，在5%CO2、37℃之條件下進行24小時恆溫培養。與化合物之恆溫培養後，使用Dual-GloTM Luciferase Assay System(Promega)，將熒光素酶活性以光度計進行測定。熒光素酶活性的測定係以Promega所推薦的方案為準進行。化合物的活性係由與100nM之DHT活性比較做決定，使用4參數適合計算法，產生50%活性值的有效濃度之倒數的對數值(pEC50)經定量化。該結果如表所示。
[實施例749]對於睾丸摘出雄鼠模型中之蛋白質合成代謝作用評估
使用睾丸摘出雄鼠模型，對於化合物之蛋白質合成代謝作用進行篩選。對於8-10週齡之雄Sprague Dawley大鼠，在戊巴比妥鈉麻醉下進行外科睾丸摘出手術，經14天未處置。14天後，依據動物體重對於試驗群做無作為分割，將化合物經14天進行皮下或經口投與。最終投與後約24小時，將動物進行安樂死，測定提肛皮膚肉之濕重量。
蛋白質合成代謝作用(%Eff.)如以下決定：%Eff.=((試驗動物之提肛皮膚肉的濕重量/試驗動物之體重)-(控制組動物之提肛皮膚肉的濕重量/控制組動物之體重)的平均值)/((假手術動物之提肛皮膚肉的濕重量/假手術動物之體重)的平均值-(控制組動物之提肛皮膚肉的濕重量/控制組動物之體重)的平均值)×100。其結果如表所示。且，表中之藥效強度記號(-、+、++、+++)如以下%Eff.所示。%Eff.≧130%：+++100%≦%Eff.<130%：++65%≦%Eff.<100%：+%Eff.<65%：-
由以上結果得知，本發明化合物或者其醫藥 上可被許可的鹽，或這些溶媒合劑具有優良的蛋白質合成代謝作用。
[產業上可利用性]
本發明化合物或者其醫藥上可被許可的鹽，或這些溶媒合劑可作為醫藥品使用。

Claims (15)

  1. 一種下述式(I)所示化合物或其醫藥上可被許可的鹽， 其中X表示硫原子或氧原子；Z表示選自以下Z1至Z3的基； A表示C6-C12芳基或5-12員雜芳基；R11至R14為彼此獨力表示氫原子、鹵素、羥基、可由鹵素或者羥基所取代的C1-C3烷基，或可由鹵素或者羥基所取代的C1-C3烷氧基；又可由選自R11至R14的2個基形成環；n表示0以上3以下的整數；Ra表示相同或相異的鹵素、羥基、(可由鹵素、羥基、苯氧基或者苯甲基氧基所取代的)C1-C6烷基、可由 鹵素所取代的C3-C8環烷基、(可由鹵素、羥基、羧基、可由C1-C4烷基所取代的胺基甲醯基、C1-C4烷氧基，或者苯甲基氧基所取代的)C1-C6烷氧基、可由鹵素所取代的C3-C8環烷氧基、(可由鹵素、羥基、氰基、C1-C4烷氧基或者苯甲基氧基所取代的)C1-C4烷氧基C1-C4烷基、苯氧基、苯甲基氧基、氰基、硝基、羧基、C1-C6醯基、C1-C4烷氧基羰基、胺基、C1-C6單烷基胺基、C1-C6二烷基胺基、可由C1-C4烷基所取代的胺基甲醯基、(可由鹵素、氰基、可由鹵素所取代的C1-C4烷基，或者羥基所取代的)C6-C12芳基、可由鹵素所取代的3-12員雜環基、可由可由鹵素所取代的C1-C6烷基所取代的胺苯磺醯基、可由鹵素所取代的C1-C6烷基亞磺醯基、可由鹵素所取代的C1-C6烷基磺醯基，或五氟胺苯磺醯基；R1表示(可由鹵素、羥基、氰基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、胺基、C1-C6單烷基胺基、C1-C6二烷基胺基，或者C1-C6烷基磺醯基所取代的)C1-C9烷基、(可由鹵素、羥基，或者氰基所取代的)C3-C8環烷基、可由鹵素或者苯基所取代的C2-C6烯基、可由鹵素或者苯基所取代的C2-C6炔基、(可由鹵素、羥基、氰基，或者C1-C4烷氧基所取代的)C1-C6烷氧基C1-C6烷基、可由1-3個Rc所取代的C6-C12芳基、可由1-3個Rd所取代的C6-C12芳基C1-C6烷基、可由1-3個Re所取代的3-12員雜環基，或可由1-3個Rf所取代的3-12員雜環C1-C6烷基；R2表示氫原子、鹵素、(可由鹵素、羥基，或者氰基 所取代的)C1-C6烷基、(可由鹵素、羥基，或者氰基所取代的)C3-C8環烷基，或(可由鹵素、羥基，或者氰基所取代的)苯基；R3表示氫原子、鹵素、(可由鹵素、羥基、氰基、羧基、可由鹵素或者羥基所取代的C3-C8環烷基、可由鹵素或者羥基所取代的C3-C8環烷氧基、可由苯基所取代的C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、胺基、C1-C6單烷基胺基、C1-C6二烷基胺基、C1-C6烷基磺醯基、苯氧基，或可由C1-C4烷基或者苯基所取代的矽基所取代的)C1-C12烷基、(可由鹵素、羥基、氰基、羧基、可由鹵素或者羥基所取代的C1-C4烷基、可由鹵素或者羥基所取代的C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、胺基、C1-C6單烷基胺基、C1-C6二烷基胺基，或C1-C6烷基磺醯基所取代的)C3-C8環烷基、(可由鹵素、羥基、氰基，或者C1-C4烷氧基所取代的)C1-C6烷氧基C1-C6烷基、(可由鹵素、羥基，或者氰基所取代的)C2-C9烯基、可由鹵素或者氰基所取代的C2-C9炔基、(可由鹵素、羥基，或者氰基所取代的)C3-C8環烯基、可由1-5個Rg所取代的C6-C12芳基、可由1-5個Rh所取代的C6-C12芳基C1-C6烷基、可由1-5個Ri所取代的3-12員雜環基、可由1-5個Rj所取代的3-12員雜環C1-C6烷基、(可由鹵素、羥基，或者氰基所取代的)C1-C9醯基、C3-C8環烷基羰基、苯甲醯基、C5-C12螺烷基、金剛烷基、由1-3個C1-C4烷基或者苯基所取代的矽基，或R30； 其中，R30表示上述式所示取代基，R31及R32彼此獨立表示氫原子、可由鹵素所取代的C1-C6烷基、可由鹵素所取代的C3-C8環烷基，或可由鹵素所取代的苯基，或R31與R32可藉由此等的直接鍵結，或介著氧原子、氮原子，或者硫原子形成環；R4及R5為彼此獨立表示氫原子、鹵素、(可由鹵素、羥基，或者氰基所取代的)C1-C6烷基、苯基，或(可由鹵素、羥基，或者氰基所取代的)C3-C8環烷基，或以R3與R4可形成環。Rc、Rd、Re及Rf表示鹵素、羥基、可由鹵素所取代的C1-C6烷基、可由鹵素所取代的C3-C8環烷基、可由鹵素所取代的C1-C6烷氧基、可由鹵素所取代的C3-C8環烷氧基、(可由鹵素、羥基、苯基，或者C1-C4烷氧基所取代的)C1-C4烷氧基C1-C4烷基、氰基、硝基、氧代基、羧基、C1-C6醯基、C1-C4烷氧基羰基、胺基、C1-C6單烷基胺基、C1-C6二烷基胺基、胺苯磺醯基、可由鹵素所取代的C1-C6烷基胺苯磺醯基、可由鹵素所取代的C1-C6烷基亞磺醯基，或可由鹵素所取代的C1-C6烷基磺醯基； Rg、Rh、Ri及Rj表示鹵素、羥基、胺基、C1-C6單烷基胺基、C1-C6二烷基胺基、乙醯胺基、(可由鹵素、羥基、苯氧基或者苯甲基氧基所取代的)C1-C6烷基、C3-C8環烷基、(可由鹵素、羥基，或者氰基所取代的)C2-C6烯基、可由鹵素或者氰基所取代的C2-C6炔基、(可由鹵素、羥基、C1-C4烷氧基、胺基、C1-C6單烷基胺基、C1-C6二烷基胺基、C6-C10芳基，或者可由氧代基所取代的3-10員雜環基所取代的)C1-C6烷氧基、(可由鹵素、苯基、苯氧基，或者苯甲基氧基所取代的)C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C3-C8環烷氧基、氰基、硝基、氧代基、羧基、胺苯磺醯基、可由鹵素所取代的C1-C6烷基胺苯磺醯基、可由鹵素所取代的C1-C6烷基亞磺醯基、可由C1-C4烷基所取代的苯基磺醯基、可由鹵素所取代的C1-C6烷基磺醯基、C1-C6醯基、C1-C4烷氧基羰基、(可由鹵素、氰基、三氟甲基，或者羥基所取代的)苯基、可由鹵素或者氧代基所取代的3-12員雜環基、苯氧基、C6-C12芳基C1-C6烷氧基、3-12員雜環C1-C6烷氧基，或R30-CH2-O-所示基。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥上可被許可的鹽，其中R1為(可由鹵素、羥基、氰基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、胺基、C1-C6單烷基胺基、C1-C6二烷基胺基，或者C1-C6烷基磺醯基所取代的)C1-C9烷基，或(可由鹵素、羥基、氰基，或者C1-C4烷氧基所取代的)C1-C6烷氧基C1-C6烷基。
  3. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可被許可的鹽，其中R2為鹵素、(可由鹵素、羥基，或者氰基所取代的)C1-C6烷基、(可由鹵素、羥基，或者氰基所取代的)C3-C8環烷基，或(可由鹵素、羥基，或者氰基所取代的)苯基。
  4. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可被許可的鹽，其中R2為氫原子、鹵素、(可由鹵素、羥基，或者氰基所取代的)C1-C6烷基，或可由鹵素所取代的C3-C8環烷基。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥上可被許可的鹽，其中R4及R5為氫原子。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥上可被許可的鹽，其中X為硫原子。
  7. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥上可被許可的鹽，其中X為氧原子。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥上可被許可的鹽，其中Z為Z1。
  9. 如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥上可被許可的鹽，其中Z為Z2。
  10. 如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥上可被許可的鹽，其中Z為Z3。
  11. 一種化合物或其醫藥上可被許可的鹽，其特徵為選自由以下(1)至(31)的化合物；(1)2-(N-苯甲基-4-氰基-苯胺)-5-甲基-N-甲基磺醯基- 噻唑-4-羧醯胺(2)2-[4-氰基-N-[[3-(二氟甲氧基)苯基]甲基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(3)2-[4-氰基-N-[[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(4)2-[4-氰基-N-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(5)2-[4-氰基-N-[(3-氟苯基)甲基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(6)2-[4-氰基-N-[(4-氟苯基)甲基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(7)2-[N-[(4-氯苯基)甲基]-4-氰基-苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(8)2-[N-(苯並呋喃-5-基甲基)-4-氰基-苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(9)2-[4-氰基-N-[(4,4-二氟環己基)甲基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(10)2-[4-氰基-N-[(2-甲基噻唑-4-基)甲基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(11)2-[4-氰基-N-[[4-(二氟甲氧基)苯基]甲基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(12)2-[N-(1,3-苯並噻唑-6-基甲基)-4-氰基-苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(13)2-[N-(苯並噻吩-2-基甲基)-4-氰基-苯胺]-5-甲基- N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(14)2-[N-[(4-氯-2-氟-苯基)甲基]-4-氰基-苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(15)2-[4-氰基-N-[[4-(二氟甲基)苯基]甲基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(16)2-[4-氰基-N-[(3,4-二氟苯基)甲基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(17)2-[N-[(2-氯-4-氟-苯基)甲基]-4-氰基-苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(18)2-[N-[(4-溴苯基)甲基]-4-氰基-苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(19)2-[N-[(4-氯苯基)甲基]-4-氰基-苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噁唑-4-羧醯胺(20)5-溴-2-[4-氰基-N-[[3-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯胺]-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(21)2-[4-氰基-N-[[4-(4-氟苯基)苯基]甲基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(22)2-[N-[(5-氯-2-吡啶基)甲基]-4-氰基-苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(23)2-[N-[(5-溴-2-吡啶基)甲基]-4-氰基-苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(24)2-[N-[(4-溴苯基)甲基]-4-氰基-苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噁唑-4-羧醯胺(25)2-[4-氰基-N-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]苯 胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(26)2-[4-氰基-N-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯胺]-N-(3-甲氧基丙基磺醯基)-5-甲基-噻唑-4-羧醯胺(27)2-[4-氰基-N-[[4-(二氟甲氧基)苯基]甲基]苯胺]-N-(3-甲氧基丙基磺醯基)-5-甲基-噻唑-4-羧醯胺(28)2-[4-氰基-N-[[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(29)2-[4-氰基-N-[[4-(二氟甲氧基)-3-氟-苯基]甲基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(30)2-[4-氰基-N-[[2-(三氟甲基)噻唑-4-基]甲基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺(31)2-[4-氰基-N-[[3-氰基-4-(三氟甲基)苯基]甲基]苯胺]-5-甲基-N-甲基磺醯基-噻唑-4-羧醯胺。
  12. 一種醫藥組成物，其特徵為含有如請求項1至11中任一項之化合物或其醫藥上可被許可的鹽及製醫藥上可被許可的載體。
  13. 一種雄激素受體之活性調節劑，其特徵為含有作為有效成分的如請求項1至11中任一項的化合物或其醫藥上可被許可的鹽者。
  14. 一種疾病的治療劑或預防劑，其特徵為含有作為有效成分的如請求項1至11中任一項之化合物或其醫藥上可被許可的鹽，該疾病為選自由加齡性肌肉減弱症、廢用性肌肉萎縮、惡病質(Cachexia)及肌肉萎縮症所成群中一種以上者。
  15. 一種以下化學式所示化合物，
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