TWI654169B - Guanidine derivatives, preparation methods thereof, pharmaceutical compositions thereof and their use in medicine use - Google Patents

Guanidine derivatives, preparation methods thereof, pharmaceutical compositions thereof and their use in medicine use

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Abstract

本發明涉及醯胺類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用。具體而言，本發明涉及一種通式(I)所示的醯胺類衍生物、其製備方法及其可藥用的鹽，以及它們作為治療劑，特別是作為胰高血糖受體拮抗劑的用途，其中通式(I)中的各取代基的定義與說明書中的定義相同。

Description

醯胺類衍生物、其製備方法、其藥物組合物及其在醫藥上的 用途
本發明涉及一種新的醯胺類衍生物、其製備方法及含有該衍生物的藥物組合物以及其作為治療劑特別是作為GCGR拮抗劑的用途。
升糖素(Glucagon)是胰島α細胞分泌的由29個氨基酸組成的直鏈多肽，分子量為3485；在血清中的濃度為50-100ng/L，在血漿中的半衰期為5-10分鐘。升糖素通過與肝腎等標靶細胞表面的B型G蛋白偶聯受體(升糖素受體，GCGR)進行特異性結合，啟動下游信號轉導通路，發揮生理效應。其與胰島素的作用相反，是一種促進分解代謝的激素，具有很強的促進糖原分解和糖異生作用，使血糖明顯升高。1mol/L的激素可使3×106mol/L的葡萄糖迅速從糖原分解出來(Johnson等，J.Biol.Chem.1972，247，3229-3235)。
升糖素受體位於細胞表面，具有7個跨膜序列的G-蛋白偶聯受體，主要分佈於肝臟，另外在腎臟、心臟、肌肉等也有分佈。
升糖素作用的主要標靶器官是肝臟。當與受體結合後，與鳥嘌呤核苷酸結合調節蛋白Gs相互作用，使Gs的A亞單位釋放啟動腺苷酸環化酶，催化ATP轉化為cAMP發揮其生物學效應。藥理劑量的升糖素可使心肌細胞內 cAMP含量增加，心肌收縮增強。升糖素受體拮抗劑可與升糖素競爭該受體，從而阻斷其作用。
糖尿病為一種由血漿葡萄糖的高度表現的疾病。不受控制的高血糖症與微血管和大血管疾病風險增加有關，所述的疾病包括腎病、視網膜病變、高血壓、中風和心臟病。葡萄糖動態平衡的控制為治療糖尿病的主要方法。已在健康動物以及I型和II型糖尿病的動物模型中表明：用選擇性和特異性抗體除去循環中的升糖素導致血糖水平降低。因此糖尿病和其它涉及血糖異常的疾病的一種潛在治療方法為升糖素受體拮抗劑阻斷升糖素受體以提高胰島素應答、以減少糖異生速率及/或以通過減少患者中肝葡萄糖輸出速率來降低血漿葡萄糖水平。
目前已經公開了一系列的GCGR拮抗劑的文獻，包括WO2008042223、WO2010098994A1、WO2015066252、WO2012009226A1、WO2012009226A1等，並不是所有作為GCGR拮抗劑的化合物都具有成為有用的治療藥物的特性。這些特性中的一些包括對升糖素受體的高親和力、受體活化作用的持續時間、口服生物利用度和穩定性(例如製劑或結晶的能力、貯藏壽命)。這類特性可導致安全性、耐受性、有效性、治療指數、患者順應性、成本效益性、製備容易性等提高。令人意想不到地發現本發明化合物的特定立體化學和官能團表現出這些所需特性中的一種或多種，包括顯著改進的受體結合性質、口服生物利用度及/或其它增強其用於治療用途的合適性的有利特徵。
目前在研的GCGR拮抗劑藥物包括：處於臨床II期的PF-06291874(輝瑞)和LGD-6972(Ligand)，同時默克公司曾研發MK-3577，並在WO2015066252中公開了3-(4-((1R,2S)-1-(5-氯-7-氟-1H-吲哚-3-基)-1-(4-(三氟甲 氧基)苯基)戊-2-基)苯甲醯胺基)丙酸(FORM1)，為MK-3577類似物結構，涉及具體化合物的結構如下：
為了克服現有技術的不足之處，本發明的目的在於提供一種通式(I)所示的一類新的醯胺類衍生物，以及其互變異構體、對映體、非對映體、消旋體和可藥用的鹽，以及代謝產物和代謝前體或前藥，本發明化合物同現有技術中具體公開的化合物具有較大的結構差異，且表現出優異的抗糖尿病效果和作用，通式(I)結構如下：
其中：L選自-C(O)NH-或-NH-C(O)-；A1、A2、A3、A4和A5各自獨立選自CH、C或N，前提是A1、A2、A3、A4和A5以及與它們連接的碳原子所組成的環中含N的數量為0~2個； R1選自烷基或環烷基，其中所述的烷基或環烷基選擇性地進一步被一個或多個選自羥基、鹵素、硝基、氰基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-C(O)R8、-SO2R8、-C(O)OR8或-NR6C(O)R7的取代基所取代；R2選自氫原子、烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、烷氧基、氰基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-C(O)R8、-SO2R8、-C(O)OR8或-NR6C(O)R7，其中所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基選擇性地進一步被一個或多個選自羥基、鹵素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-C(O)R8、-SO2R8、-C(O)OR8或-NR6C(O)R7的取代基所取代；當A3選自N時，R2不存在；R3各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵素、羥基、烷氧基、氰基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-C(O)R8、-SO2R8、-C(O)OR8或-NR6C(O)R7，其中所述的烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基選擇性地進一步被一個或多個選自羥基、鹵素、硝基、氰基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-C(O)R8、-SO2R8、-C(O)OR8或-NR6C(O)R7的取代基所取代；R4各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵素、羥基、烷氧基、氰基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-C(O)R8、-SO2R8、-C(O)OR8或-NR6C(O)R7，其中所述的烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基選擇性地進一步被一個或多個選自羥基、鹵素、硝基、氰基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-C(O)R8、-SO2R8、-C(O)OR8或-NR6C(O)R7的取代基所取代； R5各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵素、羥基、烷氧基、氰基、硝基、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-C(O)R8、-SO2R8、-C(O)OR8或-NR6C(O)R7，其中所述的烷基或烷氧基選擇性地進一步被一個或多個選自羥基、鹵素、硝基、氰基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-C(O)R8、-SO2R8、-C(O)OR8或-NR6C(O)R7的取代基所取代；R6選自氫原子或烷基；R7選自氫原子、烷基、環烷基、芳基或雜芳基，其中所述的烷基、環烷基、芳基或雜芳基選擇性地進一步被一個或多個選自羥基、鹵素、鹵代烷基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-NR9R10、-C(O)R9R10、-C(O)R11、-SO2R11、-C(O)OR11或-NR9C(O)R10的取代基所取代；或者，R6和R7與相連接的N原子一起形成4~8元雜環基，其中所述的雜環基內含有一個或多個N、O、S(O)q原子，且所述的雜環基選擇性地進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、氰基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-NR9R10、-C(O)R9R10、-C(O)R11、-SO2R11、-C(O)OR11或-NR9C(O)R10的取代基所取代；R8選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中所述烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基選擇性地進一步被一個或多個選自羥基、鹵素、鹵代烷基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-NR9R10、-C(O)R9R10、-C(O)R11、-SO2R11、-C(O)OR11或-NR9C(O)R10的取代基所取代；R9、R10和R11各自獨立地選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中所述烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基選擇性地進一步被一個或多個選自羥基、鹵素、鹵代烷基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代； m為0，1，2，3，4或5；n為0，1，2，3或4；p為0，1，2，3或4；且q為0，1或2。
本發明的一個較佳實施方案為，一種通式(I)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽，其為通式(II)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽：
其中：R1~R5、m、n和p的定義如通式(I)中所述。
本發明的一個較佳實施方案為，一種通式(I)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽，其為通式(III)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽：
其中：R1~R5、m、n和p的定義如通式(I)中所述。
本發明的一個較佳實施方案為，一種通式(I)所述化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽，其為通式(IV)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽：
其中：R1~R5、m、n和p的定義如通式(I)中所述。
本發明的一個較佳實施方案為，一種通式(I)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽，其為通式(V)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽：
其中：R1~R5、m、n和p的定義如通式(I)中所述。
本發明的一個較佳實施方案為，一種通式(I)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽，其為通式(VI)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽：
其中：R1~R5、m、n和p的定義如通式(I)中所述。
本發明的一個較佳實施方案為，一種通式(I)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽，其為通式(VII)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽：
其中：R1~R5、m、n和p的定義如通式(I)中所述。
本發明的一個較佳實施方案為，一種通式(I)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽，其為通式(VIII)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽：
其中：R1~R5、m、n和p的定義如通式(I)中所述。
本發明的一個較佳實施方案為，一種通式(I)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽，其為通式(IX)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽：
其中：R1~R5、m、n和p的定義如通式(I)中所述。
本發明的一個較佳實施方案為，一種通式(I)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽，其為通式(X)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽：
其中：R1~R5、m、n和p的定義如通式(I)中所述。
本發明的一個較佳實施方案為，一種通式(I)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽，其為通式(XI)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽：
其中：R1~R5、m、n和p的定義如通式(I)中所述。
本發明的一個較佳實施方案為，一種通式(I)~(XI)任一項所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽，其中：R1選自C3-6烷基，較佳地為正丙基。
本發明的一個較佳實施方案為，一種通式(I)~(XI)任一項所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽，其中R2選自苯基，其中所述的苯基選擇性地進一步被一個或多個烷基、鹵素、氰基、硝基、烷氧基、鹵代烷基或鹵代烷氧基的取代基所取代，進一步較佳方案，其中所述的苯基進一步被一個或多個甲基、三氟甲基或三氟甲氧基所取代。
本發明的一個較佳實施方案為，一種通式(I)~(XI)任一項所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽，其中R2選自5~8元雜芳基，其中所述的雜芳基選擇性地進一步被一個或多個烷基、鹵素、氰基、硝基、烷氧基、鹵代烷基或鹵代烷氧基的取代基所取代。
本發明的一個較佳實施方案為，一種通式(I)~(XI)任一項所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽，其中R2進一步選自吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、噻唑、苯並咪唑、苯並呋喃、或苯並噁唑，其中所述的吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、噻唑、苯並咪唑、苯並呋喃、或苯並噁唑選擇性地進一步被一個或多個烷基、鹵素、氰基、硝基或烷氧基的取代基所取代，其中所述的烷基或烷氧基選擇性地進一步被一個或多個鹵素的取代基所取代，所述的鹵素較佳地為F。
本發明的一個較佳實施方案為，一種通式(I)~(XI)任一項所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽，其中R2選自炔基，其中所述的炔基進一步被環烷基所取代，其中所述的環烷基較佳地為環丙基。
本發明的一個較佳實施方案為，一種通式(I)~(XI)任一項所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽，其中R3選自烷氧基，其中所述的烷氧基選擇性地進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、氰基、硝基或烷氧基的取代基所取代。
本發明的一個較佳實施方案為，一種通式(I)~(XI)任一項所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽，其中R3選自氟代烷氧基，較佳地為三氟甲氧基或三氟乙氧基。
本發明的一個較佳實施方案為，一種通式(I)~(XI)任一項所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽，其中R3連接至3位(間位)或4位(對位)，m為1。
本發明的一個較佳實施方案為，一種通式(I)~(XI)任一項所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽，其中R4選自氫原子、鹵素或烷基。
本發明的一個較佳實施方案為，一種通式(I)~(XI)任一項所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽，其中R4選自F，n為1。
本發明的一個較佳實施方案為，一種通式(I)任一項所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽，其中：A3選自C；R1選自正丙基；R2選自烷基、鹵素、氰基、硝基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、苯基或5~8元雜芳基，所述的烷基、烷氧基、苯基或5~8元雜芳基選擇性 地進一步被一個或多個烷基、鹵素、氰基、硝基、烷氧基、鹵代烷基或鹵代烷氧基的取代基所取代；R3選自三氟甲氧基；R4選自氫原子或鹵素；R5各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵素、烷氧基、鹵代烷基或鹵代烷氧基；m為0、1或2；n為0、1或2；且p為0、1或2。
本發明的典型化合物包括，但不限於：
本發明的典型化合物包括，但不限於：
或其立體異構體、互變異構體、混合物互變異構體或其可藥用的鹽。
本發明的典型化合物包括，但不限於：
或其立體異構體、互變異構體、混合物互變異構體或其可藥用的鹽。
進一步，本發明提供一種通式(I)化合物，或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽的製備方法，該方法包括：
通式(IC)和通式(ID)或其鹽反應，得到通式(IA)化合物；
通式(IA)與通式(IB)反應，得到的化合物進一步水解，得到通式(I)化合物；其中：L1選自-C(O)X；L2選自-NH2；X選自羥基或鹵素；Rc選自烷基；L選自-NH-C(O)-；且R1~R5、A1~A5、m、n和p的定義如通式(I)中所述。
進一步，本發明提供一種通式(I)化合物，或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽的製備方法，該方法包括：
將通式(IC)和通式(IB)或其鹽反應，得到通式(IE)化合物；
通式(IE)與通式(ID)或其鹽反應，得到的化合物進一步水解，得到通式(I)化合物；其中：X選自羥基或鹵素；Rc選自烷基；L1選自-NH2；L2選自-C(O)X；L選自-C(O)-NH-；且R1~R5、A1~A5、m、n和p的定義如通式(I)中所述。
本發明提供一種通式(IA)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽：
其中：L1選自-C(O)X；X選自羥基或鹵素； Rc選自烷基；且R1，R3，R4，m和n的定義如通式(I)中所述。
通式(IA)的典型化合物包括，但不限於：
或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽。
通式(IA)的典型化合物包括，但不限於：
或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽。
通式(IA)的典型化合物包括，但不限於：
或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽。
本發明提供一種通式(IE)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽：
其中：X選自羥基或鹵素；L選自-C(O)-NH-；且R1~R5、A1~A5、m、n和p的定義如通式(I)中所述。
通式(IE)的典型化合物包括，但不限於：
或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽。
本發明提供一種通式(IIA)化合物，或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽的製備方法，該方法包括：
通式化合物(IIa)與通式化合物(IIb)在鹼性條件下反應，得到通式(IIc)；
通式化合物(IIc)在鹼性條件下水解，得到通式化合物(IId)化合物；
通式化合物(IId)化合物與通式化合物(IIe)在縮合試劑存在下反應，得到通式化合物(IIf)化合物；
通式化合物(IIf)在鹼性條件下水解，得到通式化合物(IIA)；其中：X選自羥基或鹵素； Ra，Rb和Rc各自獨立地選自烷基；R1、R3、R4、m和n的定義如通式(I)中所述。
上述製備方法中，鹼性條件由有機鹼或無機鹼提供，有機鹼選自二異丙基乙胺、吡啶、三乙胺、呱啶、N-甲基呱嗪、4-二甲氨吡啶或叔丁醇鉀，較佳地為二異丙基乙胺、三乙胺或叔丁醇鉀；無機鹼選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰或氫化鉀，較佳地為氫氧化鈉或氫氧化鋰。
上述製備方法中，縮合試劑包括，但不限於：雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷醯氯、N,N-二環己基碳二亞胺、N,N-二異丙基碳二亞、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽、0-苯並三氮唑-N,N,N’N’-四甲基脲硼酸酯(TBTU)，較佳地為1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽或雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷醯氯。
本發明提供一種通式(IIIA)化合物，或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽的製備方法，該方法包括：
通式化合物(IIIa)在鈦酸四異丙酯和氨甲醇存在下反應，得到通式(IIIb)；
通式化合物(IIIb)與通式(IIIc)進行縮合反應，得到通式化合物(IIId)化合物；
通式化合物(IIId)化合物在酸性條件下進行水解反應，得到通式化合物(IIIA)；其中：X選自羥基或鹵素；Ra、Rb和Rc選自烷基；且R1~R5、A1~A5、m、n和p的定義如通式(III)中所述。
上述製備方法中，酸性條件由無機酸或有機酸提供，無機酸選自鹽酸或磷酸。
更進一步，本發明提供一種藥物組合物，所述的藥物組合物含有有效劑量的通式(I)~(III)任何一項所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽，及可藥用的載體、賦形劑或其組合。
本發明提供一種體外抑制升糖素受體的方法，該方法包括將所述的升糖素受體與通式(I)~(III)任一項所述的或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽，或其藥物組合物相接觸。
本發明提供一種通式(I)~(III)任一項所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽，或其藥物組合物在製備I型糖尿病、II型糖尿病、高血糖症、肥胖症或胰島素抵抗症的藥物中的用途。
本發明提供一種通式(I)~(III)任一項所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽，或其藥物組合物在製備升糖素受體拮抗劑或反激動劑中的用途。
本發明提供一種通式(I)~(III)任一項所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽，或其藥物組合物在製備治療高脂血症、血脂障礙、血膽固醇過多症、動脈粥樣硬化、代謝綜合症的藥物中的用途。
本發明通式(I)~(III)任一項所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽、或其藥物組合物可以體外抑制升糖素受體，因此可以用於製備升糖素受體拮抗劑或反激動劑，同時本發明進一步提供了可以用於治療I型糖尿病、II型糖尿病、高血糖症、肥胖症、胰島素抵抗症、高脂血症、血脂障礙、血膽固醇過多症、動脈粥樣硬化或代謝綜合症的方法，所述方法包括對動物施用治療有效量的本發明通式(I)~(III)任一項所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽，或其藥物組合物的步驟。
除非有相反陳述，否則本發明在說明書和申請專利範圍中所使用的部分術語定義如下：“烷基”當作一基團或一基團的一部分時是指包括C1-C20直鏈或者帶有支鏈的脂肪烴基團。較佳地為C1-C10烷基，更佳地為C1-C6烷基。烷基基團的實施例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、 2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是選擇性地取代或未取代的。
“炔基”作為一基團或一基團的一部分時是指含有一個碳碳三鍵的脂肪烴基團，可為直鏈也可以帶有支鏈。較佳地為選擇C2-C10的炔基，更佳地為C2-C6炔基，又更佳地為C2-C4炔基。炔基基團的實施例包括，但不限於乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等。炔基可以是選擇性地取代或未取代的。
“環烷基”是指飽和或部分飽和的單環、稠環、橋環和螺環的碳環，即包含單環環烷基、稠環烷基、橋環烷基和螺環烷基。較佳地為C3-C12環烷基，更佳地為C3-C8環烷基，又更佳地為C3-C6環烷基。單環環烷基的實施例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等，較佳地為環丙基、環己烯基。
“螺環烷基”指5至18元，兩個或兩個以上環狀結構，且單環之間彼此共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，環內含有1個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子的芳香系統。較佳地為6至14元，更佳地為7至10元。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺、雙螺或多螺環烷基，較佳地為單螺和雙螺環烷基，更佳地為4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元。“螺環烷基”的非限制性實施例包括但不限於：螺[4.5]癸基、螺[4.4]壬基、螺[3.5]壬基、螺[2.4]庚基。
“稠環烷基”指5至18元，含有兩個或兩個以上環狀結構彼此公用一對碳原子的全碳多環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子的芳香系統，較佳地為6至12元，更佳地為7至10 元。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，較佳地為雙環或三環，更佳地為5元/5元或5元/6元雙環烷基。“稠環烷基”的非限制性實施例包括但不限於：二環[3.1.0]己基、二環[3.2.0]庚-1-烯基、二環[3.2.0]庚基、十氫化萘基或十四氫菲基。
“橋環烷基”指5至18元，含有兩個或兩個以上環狀結構，彼此共用兩個不直接相連接碳原子的全碳多環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子的芳香系統，較佳地為6至12元，更佳地為7至10元。較佳地為6至14元，更佳地為7至10元。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，較佳地為雙環、三環或四環，更佳地為雙環或三環。“橋環烷基”的非限制性實施例包括但不限於：(1s,4s)-二環[2.2.1]庚基、二環[3.2.1]辛基、(1s,5s)-二環[3.3.1]壬基、二環[2.2.2]辛基、(1r,5r)-二環[3.3.2]癸基。
所述環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實施例包括茚滿基、四氫萘基、苯並環庚烷基等。環烷基可以是選擇性地取代的或未取代的。
“雜環基”、“雜環”或“雜環的”在本申請中可交換使用，都是指非芳香性雜環基，其中一個或多個成環的原子是雜原子，如氧、氮、硫原子等，包括單環、稠環、橋環和螺環，即包含單環雜環基、稠雜環基、橋雜環基和螺雜環基。較佳地具有5至7元單環或7至10元雙-或三環，其可以包含1，2或3個選自氮、氧及/或硫中的原子。“雜環基”的實例包括但不限於嗎啉基，硫代嗎啉基，四氫吡喃基，1，1-二氧代-硫代嗎啉基，呱啶基，2-氧代-呱啶基，吡 咯烷基，2-氧代-吡咯烷基，呱嗪-2-酮，8-氧雜-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛基和呱嗪基。雜環基可以是選擇性地取代或未取代的。
“螺雜環基”指5至18元，兩個或兩個以上環狀結構，且單環之間彼此共用一個原子的多環基團，環內含有1個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子的芳香系統，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)m(其中m選自0、1或2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳地為6至14元，更佳地為7至10元。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，較佳地為單螺雜環基和雙螺雜環基。更佳地為4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元單螺雜環基。“螺雜環基”的非限制性實施例包括但不限於：1,7-二氧雜螺[4.5]癸基、2-氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬基、7-氧雜螺[3.5]壬基和5-氧雜螺[2.4]庚基。
“稠雜環基”指含有兩個或兩個以上環狀結構彼此公用一對原子的全碳多環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子的芳香系統，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳地為6至14元，更佳地為7至10元。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環基，較佳地為雙環或三環，更佳地為5元/5元或5元/6元雙環稠雜環基。“稠雜環基”的非限制性實施例包括但不限於：八氫吡咯並[3,4-c]吡咯基、八氫-1H-異吲哚基，3-氮雜二環[3.1.0]己基，八氫苯並[b][1,4]二噁英(dioxine)。
“橋雜環基”指5至14元，5至18元，含有兩個或兩個以上環狀結構，彼此共用兩個不直接相連接的原子的多環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子的芳香系統，其中一個或多 個環原子選自氮、氧或S(O)q(其中q是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳地為6至14元，更佳地為7至10元。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，較佳地為雙環、三環或四環，更有選為雙環或三環。“稠雜環基”的非限制性實施例包括但不限於：2-氮雜二環[2.2.1]庚基，2-氮雜二環[2.2.2]辛基和2-氮雜二環[3.3.2]癸基。
所述雜環基環可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基。雜環基可以是選擇性地取代的或未取代的。
“芳基”是指含有一個或者兩個環的碳環芳香系統，其中所述環可以以稠合的方式連接在一起。術語“芳基”包括比如苯基、萘基、四氫萘基的芳香基團。較佳地芳基為C6-C10芳基，更佳地芳基為苯基和萘基，又更佳地為苯基。芳基可以是選擇性地取代或未取代的。所述“芳基”可與雜芳基、雜環基或環烷基稠合，其中與母體結構連接在一起的為芳基環，非限制性實施例包括但不限於：
“雜芳基”是指芳香族5至6元單環或9至10元雙環，其可以包含1至4個選自氮、氧及/或硫中的原子。“雜芳基”的實施例包括但不限於呋喃基，吡啶基，2-氧代-1，2-二氫吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、異噁唑基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、異噻唑基、1，2，3-噻二唑基、苯並間二氧雜環戊烯基、苯並咪唑基、吲哚基、異吲哚基、1，3-二氧代-異吲哚基、喹啉基、吲唑基、苯並異噻唑基、苯並噁唑基和苯並異噁唑基。雜芳基可以是選擇性地取代或未取代的。所述雜芳基環可 以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，非限制性實施例包括但不限於：
“烷氧基”是指(烷基-O-)的基團。其中，烷基見本文有關定義。較佳地為C1-C6的烷氧基。其實例包括，但不限於：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基等。
“羥基”指-OH基團。
“鹵素”是指氟、氯、溴和碘，較佳地為氯、溴和碘。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“苄基”指-CH2-苯基。
“羧基”指-C(O)OH。
“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或(環烷基)，其中烷基、環烷基的定義如上所述。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳地為最多5個，更佳地為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在其可能的化學位置，本領域中具有通常知識者能夠在不付出過多努力的情況下確定(通過實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的氨基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
本說明書所述的“取代”或“取代的”，如無特別指出，均是指基團可被一個或多個選自以下的基團取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、鹵素、疏基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、氨基、鹵代烷基、羥烷基、羧基、羧酸酯基、=O、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-C(O)R8、-SO2R8、-C(O)OR8或-NR6C(O)R7，其中，R6、R7和R8的定義如通式(I)中所述。
本發明中立體化學的定義和慣例的使用通常參考以下文獻：S.P.Parker,Ed.,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-HillBook Company,New York；and Eliel,E.and Wilen,S.,"Stereochemistry of Organic Compounds",John Wiley&Sond,Inc.,New York,1994.本發明的化合物可以包含不對稱中心或手性中心，因此存在不同的立體異構體。本發明的化合物所有的立體異構體形式，包括但絕不限於非對映體、對映異構體、阻轉異構體及其混合物，如外消旋混合物，組成了本發明的一部分。非對映異構體可以以其物理化學差異為基礎，通過層析、結晶、蒸餾或昇華等方法被分離為個別非對映異構體。對映異構體可以通過分離，使手性異構混合物轉化為非對映異構混合物，其方式是與適當光學活性化合物(例如手性輔助劑，譬如手性醇或Mosher氏醯氯)的反應，分離非對映異構體，且使個別非對映異構體轉化為相應的純對映異構體。本發明的中間體與化合物也可以以不同互變異構形式存在，且所有此種形式被包含在本發明的範圍內。很多有機化合物都以光學活性形式存在，即它們有能力旋轉平面偏振光的平面。在描述光學活性化合物時，首碼D、L或R、S用來表示分子手性中心的絕對構型。首碼d、l或(+)、(-)用來命名化合物平面偏振光旋轉的符號，(-)或l是指化合 物是左旋的，首碼(+)或d是指化合物是右旋的。這些立體異構體的原子或原子團互相連接次序相同，但是其立體結構不一樣。特定的立體異構體可以是對映體，異構體的混合物通常稱為對映異構體混合物。50：50的對映體混合物被稱為外消旋混合物或外消旋體，這可能導致化學反應過程中沒有立體選擇性或立體定向性。術語“外消旋混合物”和“外消旋體”是指等莫耳的兩個對映異構體的混合物，缺乏光學活性。
“互變異構體”或“互變異構的形式”是指不同能量的結構的同分異構體可以通過低能障互相轉化。例如質子互變異構體(即質子移變的互變異構體)包括通過質子遷移的互變，如酮式-烯醇式和亞胺-烯胺的同分異構化作用。原子價(化合價)互變異構體包括重組成鍵電子的互變。除非其他方面表明，本發明所描述的結構式包括所有的同分異構形式(如對映異構，非對映異構，和幾何異構)：例如含有不對稱中心的R、S構型，雙鍵的(Z)、(E)異構體，和(Z)、(E)的構象異構體。因此，本發明的化合物的單個立體化學異構體或其對映異構體，非對映異構體，或幾何異構體的混合物都屬於本發明的範圍。
“可藥用的鹽”是指上述化合物能保持原有生物活性並且適合於醫藥用途的某些鹽類。式(I)所表示的化合物的可藥用的鹽可以為金屬鹽、與合適的酸形成的胺鹽，金屬鹽較佳地為鹼金屬、鹼土金屬鹽，合適的酸包括無機酸和有機酸，例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、蘋果酸、馬來酸、扁桃酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸等。較佳地是鹽酸、氫溴酸、磷酸和硫酸，更佳地是鹽酸鹽。
“藥物組合物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學可藥用的載體和賦形劑。藥物組合物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
本發明化合物的合成方法
為了完成本發明的目的，本發明採用如下技術方案：本發明通式(II)所述的化合物或其鹽的製備方法，包括以下步驟：
通式化合物(IIa)與通式化合物(IIb)在鹼性條件下反應，得到通式(IIc)；通式化合物(IIc)在鹼性條件下水解，得到通式化合物(IId)化合物；通式化合物(IId)化合物與通式化合物(IIe)或其鹽在縮合試劑存在反應，得到通式化合物(IIf)化合物；通式化合物(IIf)在鹼性條件下水解，酸化，得到通式化合物(IIA)；通式化合物(IIA)與通式化合物(IIB)反應，選擇性地進一步水解，得到通式(II)化合物。
其中：X選自羥基或鹵素；Ra、Rb和Rc選自烷基；且R1~R5、A1~A5、m、n和p的定義如通式(II)中所述。
上述製備方法中，鹼性條件由有機鹼或無機鹼提供，有機鹼選自二異丙基乙胺、吡啶、三乙胺、呱啶、N-甲基呱嗪、4-二甲氨吡啶或叔丁醇鉀，較佳地為二異丙基乙胺、三乙胺或叔丁醇鉀；無機鹼選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰或氫化鉀，較佳地為氫氧化鈉或氫氧化鋰。
上述製備方法中，縮合試劑包括，但不限於：雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷醯氯、N,N-二環己基碳二亞胺、N,N-二異丙基碳二亞、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽、0-苯並三氮唑-N,N,N’N’-四甲基脲硼酸酯(TBTU)，較佳地為1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽或雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷醯氯。
本發明通式(III)所述的化合物或其鹽的製備方法，包括以下步驟：
通式化合物(IIIa)在鈦酸四異丙酯和氨甲醇存在下反應，得到通式(IIIb)；通式化合物(IIIb)與通式(IIIc)進行縮合反應，得到通式化合物(IIId)化合物；通式化合物(IIId)化合物在酸性條件下進行水解反應，得到通式化合物(IIIA)；通式化合物(IIIA)與通式化合物(IIe)或其鹽反應，選擇性地進一步水解，得到通式(III)化合物。
其中：X選自羥基或鹵素；Ra、Rb和Rc選自烷基；且R1~R5、A1~A5、m、n和p的定義如通式(III)中所述。
上述製備方法中，鹼性條件由有機鹼或無機鹼提供，有機鹼選自二異丙基乙胺、吡啶、三乙胺、呱啶、N-甲基呱嗪、4-二甲氨吡啶或叔丁醇鉀，較佳地為二異丙基乙胺、三乙胺或叔丁醇鉀；無機鹼選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰或氫化鉀，較佳地為氫氧化鈉或氫氧化鋰。
酸性條件由無機酸或有機酸提供，無機酸選自鹽酸或磷酸。
上述製備方法中，縮合試劑包括，但不限於：雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷醯氯、N,N-二環己基碳二亞胺、N,N-二異丙基碳二亞、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽、0-苯並三氮唑-N,N,N’N’-四甲基脲硼酸酯(TBTU)，較佳地為1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽或雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷醯氯。
第1圖為本發明較佳地化合物對db/db小鼠28天給藥血糖值變化曲線圖，其中，縱坐標是血糖值(mmol/L)，橫坐標是給藥時間(天)。
以下結合實施例用於進一步描述本發明，但這些實施例並非限制著本發明的範圍。
實施例
實施例給出了式(I)所表示的代表性化合物的製備及相關結構鑑定資料。必須說明，下述實施例是用於說明本發明而不是對本發明的限制。1H NMR圖譜是用Bruker儀器(400MHz)測定而得，化學位移用ppm表示。使用四甲基矽烷內標準(0.00ppm)。1H NMR的表示方法：s=單峰，d=雙重峰，t=三重峰，m=多重峰，br=變寬的，dd=雙重峰的雙重峰，dt=三重峰的雙重峰。若提供偶合常數時，其單位為Hz。
質譜是用LC/MS儀測定得到，離子化方式可為ESI或APCI。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm~0.2mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。
柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。
在下列實例中，除非另有指明，所有溫度為攝氏溫度，除非另有指明，各種起始原料和試劑來自市售或者是根據已知的方法合成，市售原料和試劑均不經進一步純化直接使用，除非另有指明，市售廠家包括但不限於Aldrich Chemical Company，ABCR GmbH & Co.KG，Acros Organics，廣贊化工科技有限公司和景顏化工科技有限公司等處購買。
CD3OD：氘代甲醇。
CDCl3：氘代氯仿。
DMSO-d6：氘代二甲基亞碸。
氬氣環境是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣氣球。
實施例中無特殊說明，反應中的溶液是指水溶液。
實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑的體系有：A：石油醚和乙酸乙酯體系，B：二氯甲烷和乙酸乙酯體系，C：二氯甲烷和甲醇體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節。
柱層析或薄層層析板的洗脫劑的體系包括：A：石油醚和乙酸乙酯體系，B：正已烷和乙酸乙酯體系，C：二氯甲烷和甲醇體系，D：石油醚和甲醇體系。溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的氨水和醋酸等進行調節。
實施例1
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸1
3-(4-((2R,3S)-1-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸1A
3-(4-((2S,3R)-1-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸1B
第一步
4-(1-羥基丁基)苯甲酸甲酯
將4-甲醯基苯甲酸甲酯1a(10.00g，60.92mmol)溶於100mL四氫呋喃中，將反應液冷卻至-78℃，滴加丙基溴化鎂1b(33.50mL，67.00mmol)，滴加完畢後，在室溫下攪拌3小時。將反應液加入100mL水消光，加入乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合併的有機相用飽和氯化銨溶液(200mL)和氯化鈉溶液(200mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：體系A)純化，得到4-(1-羥基丁基)苯甲酸甲酯1c(7.50g，無色液體)，產率：59.1%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.99(d,J=8.28Hz,2 H)7.39(d,J=8.03Hz,2 H)4.73(t,J=6.53Hz,1 H)3.89(s,3 H)1.80-2.25(m,1H)1.59-1.82(m,2 H)1.21-1.50(m,2 H)0.92(t,J=7.40Hz,3 H)
第二步
4-(1-溴丁基)苯甲酸甲酯
將4-(1-羥基丁基)苯甲酸甲酯1c(7.50g，36.00mmol)溶於100mL二氯甲烷中，攪拌下加入四溴化碳(23.88g，72.00mmol)和三苯基磷(18.88g，72.00mmol)，室溫下攪拌24小時。將反應液在減壓下濃縮，得到的殘留物通過矽膠柱層析(洗脫劑：體系A)進一步分離純化，得到4-(1-溴丁基)苯甲酸甲酯1d(6.49g，棕色液體)，產率：66.5%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.01(d,J=8.28Hz,2 H)7.46(d,J=8.28Hz,2 H)4.96(t,J=7.53Hz,1 H)3.92(s,3 H)2.23-2.28(m,1 H)2.06-2.13(m,1 H)1.46-1.54(m,1 H)1.29-1.37(m,1 H)0.94(t,J=7.40Hz,3 H)
第三步
2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯
將硫酸鎂(21.86g，182mmol)溶於100mL二氯甲烷中，滴加濃硫酸(2.66mL，50mmol)，攪拌10分鐘後依次加入2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸1e(10g，45.4mmol)和叔丁醇(4.9mL，50mmol)，室溫下攪拌24小時。將反應液倒入100mL飽和碳酸氫鈉溶液中，將反應液用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合併的有機相用飽和氯化銨溶液(200mL)和氯化鈉溶液(200mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：體系A)純化，得到2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯1f(8.84g，棕色液體)，產率：70.7%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.29(d,J=8.28Hz,2 H)7.16(d,J=8.03Hz,2 H)3.53(s,2 H)1.44(s,9 H)
第四步
4-(1-(叔丁氧基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酸甲酯
將2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸叔丁酯1f(7.11g，25.7mmol)和叔丁醇鉀(6.98g，25.7mmol)溶於50mL N,N-二甲基甲醯胺中，攪拌下加入4-(1-溴丁基)苯甲酸甲酯1d(6.98g，25.7mmol)，室溫下攪拌5小時。將反應液加入100mL水消光，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合併的有機相用氯化鈉溶液(200mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：體系A)純化，得到4-(1-(叔丁氧基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酸甲酯1g(4.27g，白色固體)，產率：35.6%。
MS m/z(ESI)：410.9[M-57]
第五步
4-(1-(叔丁氧基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酸
將4-(1-(叔丁氧基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酸甲酯1g(4.27g，9.2mmol)溶於30mL四氫呋喃和甲醇(V/V=1：1)的混合溶劑中，攪拌下加入5mL氫氧化鈉(1.83g，45.8mmol)溶液中，室溫下攪拌3小時。將反應液在減壓下濃縮，用2M鹽酸調節溶液pH=6，用乙酸乙酯萃取(200mL)，合併的有機相用氯化鈉溶液(100mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：體系A)純化，得到4-(1-(叔丁氧基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酸1h(4g，白色固體)，產率：96.6%。
MS m/z(ESI)：452.46[M-57]
第六步
3-(4-((3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基甲醯基)苯基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己酸叔丁酯1k
((2R,3S)/(2S,3R))-3-(4-((3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基甲醯基)苯基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己酸叔丁酯1p
((2R,3R)/(2S,3S))-3-(4-((3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基甲醯基)苯基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己酸叔丁酯1q
將4-(1-(叔丁氧基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲酸1h(4.00g，8.84mmol)、3-氨基丙酸乙酯鹽酸鹽1j(1.25g，10.60mmol)、1-羥基苯並三唑(1.79g，13.30mmol)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(2.54g，13.30mmol)溶於50mL四氫呋喃中，攪拌下加入三乙胺(7.8mL，44.2mmol)，室溫下攪拌24小時。將反應液中加入50mL水消光，用乙酸乙酯萃取(200mL)，合併的有機相用氯化鈉溶液(100mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：體系A)純化，得到3-(4-((3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基甲醯基)苯基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己酸叔丁酯1k(2.352g，白色固體)，可進一步通過矽膠柱層析分離純化，分別得到較慢洗脫((2R,3S)/(2S,3R))-3-(4-((3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基甲醯基)苯基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己酸叔丁酯1p(1.61g，白色固體)和較快洗脫((2R,3R)/(2S,3S))-3-(4-((3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基甲醯基)苯基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己酸叔丁酯1q(742mg，白色固體)，產率：35.1%。
1k：MS m/z(ESI)：552.9[M+1]
1p：MS m/z(ESI)：552.9[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.72(d,J=8.0Hz,2 H),7.47(d,J=8.5Hz,2 H),7.34(d,J=8.0Hz,2 H),7.20(d,J=8.0Hz,2 H),6.84(br.s.,1 H),4.23-4.13(m,2 H),3.78-3.61(m,3 H),3.20(dt,J=3.8,10.9Hz,1 H),3.27-3.14(m,1 H),2.70-2.60(m,2 H),1.62(br.s.,2 H),1.68-1.55(m,2 H),1.27(t,J=7.2Hz,5 H),1.05(s,9 H),0.93(tt,J=7.8,15.0Hz,2 H),0.72-0.61(m,3 H).
1q：MS m/z(ESI)：552.9[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.50(d,J=8.0Hz,2 H),7.11(d,J=8.5Hz,2 H),6.99(d,J=8.0Hz,2 H),6.92(d,J=8.3Hz,2 H),6.70(br.s.,1 H),4.15(d,J=7.0Hz,2 H),3.72-3.57(m,2 H),3.28(br.s.,1 H),2.59(t,J=5.6Hz,2 H),1.81-1.64(m,1 H),1.87-1.60(m,2 H),1.44(s,9 H),1.25(t,J=7.2Hz,3 H),1.13-1.04(m,2 H),0.87-0.80(m,3 H).
第七步
((2R,3S)/(2S,3R))-3-(4-((3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基甲醯基)苯基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己酸1m
((2R,3R)/(2S,3S))-3-(4-((3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基甲醯基)苯基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己酸1s
將((2R,3S)/(2S,3R))-3-(4-((3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基甲醯基)苯基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己酸叔丁酯1p(1.61g，2.90mmol)溶於20mL三氟乙酸中，室溫下攪拌0.5小時。將反應液在減壓下濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：體系A))純化，得到((2R,3S)/(2S,3R))-3-(4-((3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基甲醯基)苯基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己酸1m(1.40g，淡黃色油狀物)，產率：97.2%。
MS m/z(ESI)：495.9[M+1]
將((2R,3R)/(2S,3S))-3-(4-((3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基甲醯基)苯基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己酸叔丁酯1q(742.00mg，1.35mmol)溶於20mL二氯 甲烷中，加入三氟乙酸(0.20mL，2.69mmol)，室溫下攪拌0.5小時後，補加5mL三氟乙酸，繼續反應3小時。將反應液在減壓下濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：體系A)純化，得到((2R,3R)/(2S,3S))-3-(4-((3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基甲醯基)苯基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己酸1s(663.00mg，淡黃色粘稠物)，產率：99.48%。
MS m/z(ESI)：495.9[M+1]
第八步
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯
將((2R,3S)/(2S,3R))-3-(4-((3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基甲醯基)苯基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己酸1m(80.00mg，0.16mmol)、4'-氯-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-胺1n(52.00mg，0.24mmol)、1-羥基苯並三唑(43.00mg，0.32mmol)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(61mg，0.32mmol)溶於20mL二氯甲烷中，攪拌下加入三乙胺(0.14mL，0.80mmol)，室溫下攪拌24小時。將反應液在減壓下濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：體系A)純化，得到3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯1t(58.00mg，白色固體)，產率：51.8%。
MS m/z(ESI)：695.8[M+1]
第九步
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸
將3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯1t(50.00mg，0.072mmol)溶於6mL四氫呋喃和甲醇(V/V=1：1)的混合溶劑中，攪拌下加入1mL氫氧化鈉(14.40mg，0.36mmol)溶液中，室溫下攪拌3小時。將反應液在減壓下濃縮，用1M鹽酸調節pH=3，用乙酸乙酯萃取(60mL)，合併的有機相用氯化鈉溶液(30mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：體系A)純化，得到3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸1(4.00g，白色固體)，產率：64.5%。
MS m/z(ESI)：668.7[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.07(s,1H),8.45(s,1H),7.76(d,J=7.9Hz,2H),7.69(d,J=8.4Hz,2H),7.48-7.35(m,6H),7.32(s,1H),7.24(d,J=7.9Hz,1H),7.16-7.07(m,3H),4.11(d,J=11.8Hz,1H),2.47(s,2H),2.14(s,3H),0.96-0.89(m,2H),0.85(t,J=6.5Hz,2H),0.64(t,J=7.4Hz,3H).
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸1進一步通過採用超臨界流體色譜(SFC)法，用製備設備和手性柱對手性異構體進行拆分((1)手性柱ChiralPak AD,25×3cm,80mL/min；流動相A for CO2 and B for Ethanol；及/或(2)Whelk O1(S,S),25×3cm,65mL/min；流動相A for CO2 and B for Ethanol；及/或(3)Whelk O1(S,S),25×3cm,70mL/min；流動相A for CO2 and B for Ethanol))進行拆分，得到3-(4-((2R,3S)-1-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸1A和3-(4-((2S,3R)-1-((4'-氯 -2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸1B。
1A：MS m/z(ESI)：668.7[M+1]
1B：MS m/z(ESI)：668.7[M+1]
實施例2
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)氨基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸2
3-(4-((2R,3S)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)氨基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸2A
3-(4-((2S,3R)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)氨基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸2B
第一步
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)氨基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯
將((2R,3S)/(2S,3R))-3-(4-((3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基甲醯基)苯基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己酸1m(100.00mg，0.20mmol)、2',4',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-4-胺2a(63.00mg，0.3mmol)、1-羥基苯並三唑(41.00mg，0.30mmol)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(43.00mg，0.32mmol)溶於10mL二氯甲烷中，攪拌下加入N，N-二異丙基乙胺(0.09mL，0.50mmol)，室溫下攪拌24小時。將反應液在減壓下濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：體系B)純化，得到3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)氨基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯2b(50.00mg，白色固體)，產率：36.3%。
MS m/z(ESI)：689.9[M+1]
第二步
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)氨基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸
將3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)氨基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯2b(50.00mg，0.072mmol)溶於6mL四氫呋喃和甲醇(V/V=1：1)的混合溶劑中，攪拌下加入1mL氫氧化鈉(14.40mg，0.36mmol)溶液中，室溫下攪拌3小時。將反應液在減壓下濃縮，用1M鹽酸調節pH=3，用乙酸乙酯萃取(20mL)，合併的有機相用氯化鈉溶液(20mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，得到的 殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：體系B)純化，得到3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)氨基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸2(20.00mg，白色固體)，產率：42.0%。
MS m/z(ESI)：661.9[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.00(s,1H),8.45(s,1H),7.77(d,J=7.7Hz,2H),7.69(d,J=7.9Hz,2H),7.52-7.31(m,6H),6.96-6.79(m,4H),4.11(d,J=10.8Hz,1H),3.42(d,J=5.8Hz,3H),2.49-2.44(m,2H),1.84(s,5H),0.95-0.80(m,4H),0.65(t,J=7.2Hz,3H).
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)氨基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸2進一步通過採用超臨界流體色譜(SFC)法，用製備設備和手性柱對手性異構體進行拆分((1)手性柱ChiralPak AD,25×3cm,80mL/min；流動相A for CO2 and B for Ethanol；及/或(2)Whelk O1(S,S),25×3cm,65mL/min；流動相A for CO2 and B for Ethanol；及/或(3)Whelk O1(S,S),25×3cm,70mL/min；流動相A for CO2 and B for Ethanol))進行拆分，得到3-(4-((2R,3S)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)氨基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸2A(白色固體)和3-(4-((2S,3R)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)氨基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸2B(白色固體)。
2A：MS m/z(ESI)：668.7[M+1]
2B：MS m/z(ESI)：668.7[M+1]
實施例3
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((4-(苯並呋喃-2-基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸3
3-(4-((2R,3S)-1-((4-(苯並呋喃-2-基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸3A
3-(4-((2S,3R)-1-((4-(苯並呋喃-2-基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸3B
第一步
4-(苯並呋喃-2-基)苯胺
將4-碘苯胺3a(448.00mg，2.05mmol)、2-(苯並呋喃-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環3b(500.00mg，21.10mmol)、1,1'-二(二苯磷基)二茂鐵二氯化鈀(II)(1.54g，2.11mmol)和碳酸鈉(652.00mg，6.15mmol)溶於28mL二甲醚、乙醇和水(V/V/V=5：1：1)的混合溶劑中，氬氣保護下，反應液在100℃下反應5小時。將反應液在減壓下濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：體系B)純化，得到4-(苯並呋喃-2-基)苯胺3c(150.00mg，白色固體)，產率：35%。
MS m/z(ESI)：210.9[M+1]
第二步
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((4-(苯並呋喃-2-基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸
將((2R,3S)/(2S,3R))-3-(4-((3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基甲醯基)苯基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己酸1m(80mg，0.16mmol)、4-(苯並呋喃-2-基)苯胺3c(50mg，0.24mmol)、雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷醯氯(61mg，0.24mmol)溶於10mL二氯甲烷中，攪拌下加入N，N-二異丙基乙胺(0.14mL，0.8mmol)，室溫下攪拌1小時。將反應液在減壓下濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：體系B)純化，得到3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((4-(苯並呋喃-2-基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯3d(61mg，白色固體)，產率：55.6%。
MS m/z(ESI)：687.8[M+1]
第三步
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((4-(苯並呋喃-2-基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸
將3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((4-(苯並呋喃-2-基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯3d(60mg，0.087mmol)溶於6mL四氫呋喃和甲醇(V/V=1：1)的混合溶劑中，攪拌下加入1mL一水合氫氧化鋰(73mg，1.75mmol)溶液中，室溫下攪拌3小時。將反應液用1M鹽酸調節pH=3，用乙酸乙酯萃取(50mL)，合併的有機相依次用飽和氯化銨溶液(50mL×2)，氯化鈉溶液(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：體系B)純化，得到3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((4-(苯並呋喃-2-基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸3(50mg，白色固體)，產率：87.3%。
MS m/z(ESI)：658.9[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.73(td,J=15.56,8.28Hz,8 H)7.54-7.63(m,3 H)7.38-7.48(m,6 H)7.21-7.28(m,2 H)4.11(d,J=11.29Hz,1 H)3.37-3.50(m,2 H)2.43-2.48(m,1 H)1.23-1.32(m,3 H)1.18(d,J=4.77Hz,1 H)0.93(d,J=6.53Hz,2 H)0.84-0.90(m,2 H)0.65(t,J=7.15Hz,3 H)
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((4-(苯並呋喃-2-基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸3進一步通過採用超臨界流體色譜(SFC)法，用製備設備和手性柱對手性異構體進行拆分((1)手性柱ChiralPak AD,25×3cm,80mL/min；流動相A for CO2 and B for Ethanol；及/或(2)Whelk O1(S,S),25×3cm,65mL/min；流動相A for CO2 and B for Ethanol；及/或(3)Whelk O1(S,S),25×3cm,70mL/min；流動相A for CO2 and B for Ethanol))進行拆分，得到3-(4-((2R,3S)-1-((4-(苯並呋喃-2-基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟 甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸3A(白色固體)和3-(4-((2S,3R)-1-((4-(苯並呋喃-2-基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸3B(白色固體)。
3A：MS m/z(ESI)：658.9[M+1]
3B：MS m/z(ESI)：658.9[M+1]
實施例4
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((3-氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸4
3-(4-((2R,3S)-1-((3-氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸4A
3-(4-((2S,3R)-1-((3-氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸4B
第一步
3-氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-4-胺
將2-氟-4-碘苯胺4a(5g，21.1mmol)、2,4,6-三甲基苯硼酸4b(3.46g，21.1mmol)、1,1'-二(二苯磷基)二茂鐵二氯化鈀(II)(1.54g，2.11mmol)溶於100mLN,N-二甲基甲醯胺中，攪拌下加入20mL氫氧化鈉(2.53g，63.3mmol)溶液中，氬氣保護下，反應液在100℃下反應4小時。將反應液用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合併的有機相用氯化鈉溶液(100mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：體系B)純化，得到3-氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-4-胺4c(4.8g，白色固體)，產率：96.2%。
MS m/z(ESI)：230.0[M+1]
第二步
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((3-氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯
將((2R,3S)/(2S,3R))-3-(4-((3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基甲醯基)苯基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己酸1m(5.00g，10.09mmol)、3-氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-4-胺4c(2.31g，10.09mmol)、雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷醯氯(3.84g，15.13mmol)溶於50mL二氯甲烷中，攪拌下加入N，N-二異丙基乙胺(8.79mL，50.45mmol)，室溫下攪拌3小時。將反應液在減壓下濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：體系A)純化，得到3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((3-氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯4d(2.10g，白色固體)，產率：29.5%。
MS m/z(ESI)：706.9[M+1]
第三步
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((3-氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸
將3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((3-氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯4d(5.20g，7.35mmol)溶於120mL四氫呋喃和甲醇(V/V=1：1)的混合溶劑中，攪拌下加入10mL一水合氫氧化鋰(6.10g，147mmol)溶液中，室溫下攪拌2小時。加入500mL乙酸乙酯，用0.3M的稀鹽酸洗滌至pH=5~6，然後用飽和氯化鈉溶液(300mL)洗滌，有機相減壓下濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：體系A)純化，得到3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((3-氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸4(4.50g，白色固體)，產率：90.18%。
MS m/z(ESI)：678.9[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)：9.78(s,1 H)8.45(t,J=5.14Hz,1 H)7.77(d,J=8.03Hz,2 H)7.68(d,J=8.53Hz,2 H)7.53-7.62(m,1 H)7.41(dd,J=13.05,8.28Hz,4 H)6.82-6.94(m,2 H)4.39(d,J=11.54Hz,1 H)4.01(q,J=7.11Hz,2 H)3.38-3.47(m,2 H)2.17-2.26(m,2 H)1.93-2.01(m,2 H)1.83(d,J=10.29Hz,3 H)1.11-1.25(m,3 H)0.79-0.93(m,4 H)0.56-0.68(m,3 H)
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((3-氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸4進一步通過採用超臨界流體色譜(SFC)法，用製備設備和手性柱對手性異構體進行拆分((1)手性柱ChiralPak AD,25×3cm,80mL/min；流動相A for CO2 and B for Ethanol；及/或(2)Whelk O1(S,S),25×3cm,65mL/min；流動相A for CO2 and B for Ethanol；及/或(3)Whelk O1(S,S),25×3cm,70mL/min；流動相A for CO2 and B for Ethanol))進行拆分，得到3-(4-((2R,3S)-1-((3-氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸4A和3-(4-((2S,3R)-1-((3-氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸4B。
4A：MS m/z(ESI)：678.9[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.79(s,1 H),8.53-8.40(m,1 H),7.79(d,J=8.0Hz,2 H),7.70(d,J=8.5Hz,2 H),7.58(t,J=8.4Hz,1 H),7.43(dd,J=8.4,11.9Hz,4 H),6.94-6.82(m,3 H),6.73(d,J=8.0Hz,1 H),4.47-4.34(m,1 H),3.50-3.38(m,4 H),3.17(s,2 H),2.22(s,3 H),1.85(d,J=10.0Hz,6 H),1.06(t,J=7.0Hz,2 H),0.96-0.85(m,2 H),0.64(d,J=14.3Hz,3 H).
4B：MS m/z(ESI)：678.9[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.80(s,1 H),8.47(t,J=5.4Hz,1 H),7.79(d,J=8.0Hz,2 H),7.71(d,J=8.5Hz,2 H),7.59(t,J=8.3Hz,1 H),7.44(dd,J=8.3,12.8Hz,4 H),6.94-6.85(m,3 H),6.73(d,J=8.3Hz,1 H),4.42(d,J=11.5Hz,1 H),3.52-3.30(m,6 H),2.22(s,3 H),1.86(d,J=10.5Hz,7 H),1.42-1.29(m,1 H),1.19(br.s.,1 H),1.06(t,J=7.0Hz,3 H),0.91(d,J=7.5Hz,2 H),0.70-0.58(m,3 H).
實施例5
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((2-氟-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸5
3-(4-((2R,3S)-1-((2-氟-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸5A
3-(4-((2S,3R)-1-((2-氟-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸5B
第一步
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((2-氟-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯
將((2R,3S)/(2S,3R))-3-(4-((3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基甲醯基)苯基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己酸1m(60mg，0.12mmol)、2-氟-4-(三氟甲基)苯胺5a(25mg，0.13mmol)、雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷醯氯(46mg，0.18mmol)溶於20mL二氯甲烷中，攪拌下加入三乙胺(0.085mL，0.6mmol)，室溫下攪拌2小時。將反應液中加入15mL乙酸乙酯和10mL水，用3M鹽酸調節pH=1，水層用乙酸乙酯萃取(15mL×2)，合併的有機相依次用飽和氯化鈉溶液(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：體系B)純化，得到3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((2-氟-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯5b(20mg，白色固體)，產率：25.6%。
第二步
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((2-氟-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸
將3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((2-氟-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯5b(20mg，0.03mmol)溶於3mL四氫呋喃和水(V/V=2：1)的混合溶劑中，攪拌下加入一水合氫氧化鋰(3mg，0.06mmol)中，室溫下攪拌24小時。將反應液用1M鹽酸調節pH=3，在用乙酸乙酯萃取(15mL)，合併的有機相依次用飽和氯化銨溶液(10mL)，飽和氯化鈉溶液(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：體系C)純化，得到3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((2-氟-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸5(18mg，白色固體)，產率：94.7%。
MS m/z(ESI)：629.8[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ10.08(br.s.,1 H),8.45(br.s.,1 H),7.85(br.s.,1 H),7.76(d,J=7.0Hz,2 H),7.69(d,J=7.3Hz,2 H),7.59(d,J=10.8Hz,1 H),7.42(br.s.,5 H),4.47(d,J=11.3Hz,1 H),3.56-3.42(m,5 H),1.41-1.23(m,4 H),0.64(br.s.,3 H)
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((2-氟-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸5化合物進一步通過採用超臨界流體色譜(SFC)法，用製備設備和手性柱對手性異構體進行拆分((1)手性柱ChiralPak AD,25×3cm,80mL/min；流動相A for CO2 and B for Ethanol；及/或(2)Whelk O1(S,S),25×3cm,65mL/min；流動相A for CO2 and B for Ethanol；及/或(3)Whelk O1(S,S),25×3cm,70mL/min；流動相A for CO2 and B for Ethanol)) 進行拆分，得到3-(4-((2R,3S)-1-((2-氟-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸5A(白色固體)和3-(4-((2S,3R)-1-((2-氟-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸5B(白色固體)。
5A：MS m/z(ESI)：629.8[M+1]
5B：MS m/z(ESI)：629.8[M+1]
實施例6
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((2,5-二氟苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸6
3-(4-((2R,3S)-1-((2,5-二氟苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸6A
3-(4-((2S,3R)-1-((2,5-二氟苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸6B
第一步
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((2,5-二氟苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯
將((2R,3S)/(2S,3R))-3-(4-((3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基甲醯基)苯基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己酸1m(80mg，0.16mmol)、2,5-二氟苯胺6a(33.3mg，0.24mmol)、雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷醯氯(61mg，0.24mmol)溶於10mL二氯甲烷中，攪拌下加入N，N-二異丙基乙胺(0.11mL，0.64mmol)，室溫下攪拌1小時。將反應液在減壓下濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：體系B)純化，得到3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((2,5-二氟苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯6b(50mg，白色固體)，產率：51.0%。
MS m/z(ESI)：607.9[M+1]
第二步
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((2,5-二氟苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸
將3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((2,5-二氟苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯6b(48mg，0.097mmol)溶於4mL四氫呋喃和甲醇(V/V=1：1)的混合溶劑中，攪拌下加入1mL氫氧化鈉(19.4mg，0.49mmol)溶液中，室溫下攪拌2小時。將反應液在減壓下除去部分溶劑，加入5mL乙酸乙酯和5mL水，滴加2滴3M鹽酸調節pH值，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併的有機相用氯化鈉溶液(10mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，得到的殘留物用薄層層析法(展開劑：體系C)純化，得到3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((2,5-二氟苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸6(21mg，白色固體)，產率：46.0%。
MS m/z(ESI)：579.8[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.90(s,1H),10.04(s,1 H),8.44(t,J=5.1Hz,1 H),7.89(s,1 H),7.79(s,1 H),7.75(d,J=8.0Hz,2 H),7.70(d,J=8.5Hz,2 H),7.44(d,J=8.0Hz,2 H),7.40(d,J=8.0Hz,2 H),7.33(d,J=8.8Hz,1 H),7.11(d,J=8.8Hz,1 H),4.16(d,J=11.3Hz,1 H),3.52-3.40(m,5 H),2.45(t,J=7.0Hz,2 H),1.18(d,J=8.0Hz,2 H),0.96-0.87(m,2 H),0.67-0.61(m,3 H)
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((2,5-二氟苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸6進一步通過採用超臨界流體色譜(SFC)法，用製備設備和手性柱對手性異構體進行拆分((1)手性柱ChiralPak AD,25×3cm,80mL/min；流動相A for CO2 and B for Ethanol；及/或(2)Whelk O1(S,S),25×3cm,65mL/min；流動相A for CO2 and B for Ethanol；及/或(3)Whelk O1(S,S),25×3cm,70mL/min；流動相A for CO2 and B for Ethanol))進行拆分，得到3-(4-((2R,3S)-1-((2,5-二氟苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基) 苯甲醯胺基)丙酸6A(白色固體)和3-(4-((2S,3R)-1-((2,5-二氟苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸6B(白色固體)。
6A：MS m/z(ESI)：579.8[M+1]
6B：MS m/z(ESI)：579.8[M+1]
實施例7
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((2,4-二氟苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸7
3-(4-((2R,3S)-1-((2,4-二氟苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸7A
3-(4-((2S,3R)-1-((2,4-二氟苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸7B
第一步
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((2,4-二氟苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯
將((2R,3S)/(2S,3R))-3-(4-((3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基甲醯基)苯基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己酸1m(80mg，0.16mmol)、2,4-二氟苯胺7a(0.024mL，2.4mmol)、雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷醯氯(61mg，0.24mmol)溶於20mL二氯甲烷中，攪拌下加入N，N-二異丙基乙胺(0.11mL，0.64mmol)，室溫下攪拌1小時。將反應液在減壓下濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：體系B)純化，得到3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((2,4-二氟苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯7b(40mg，白色固體)，產率：41.2%。
MS m/z(ESI)：607.9[M+1]
第二步
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((2,4-二氟苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸
將3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((2,4-二氟苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯7b(40mg，0.066mmol)溶於6mL四氫呋喃和甲醇(V/V=1：1)的混合溶劑中，攪拌下加入1mL氫氧化鈉(14.4mg，0.36mmol)溶液中，室溫下攪拌1.5小時。將反應液在減壓下濃縮，用1M鹽酸調節pH=3，乙酸乙酯萃取(60mL)，合併的有機相用氯化鈉溶液(60mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：體系B)純化，得到3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((2,4-二氟苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸7(31mg，白色固體)，產率：81.3%。
MS m/z(ESI)：579.8[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.78(s,1H),8.55(s,1H),7.75(s,2H),7.68(s,2H),7.41(s,4H),7.33(s,1H),7.16(s,1H),6.88(s,1H),4.30(d,J=11.4Hz,2H),4.18-4.08(m,1H),2.40(s,2H),0.97-0.81(m,4H),0.64(s,3H).
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((2,4-二氟苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸7進一步通過採用超臨界流體色譜(SFC)法，用製備設備和手性柱對手性異構體進行拆分((1)手性柱ChiralPak AD,25×3cm,80mL/min；流動相A for CO2 and B for Ethanol；及/或(2)Whelk O1(S,S),25×3cm,65mL/min；流動相A for CO2 and B for Ethanol；及/或(3)Whelk O1(S,S),25×3cm,70mL/min；流動相A for CO2 and B for Ethanol))進行拆分，得到3-(4-((2R,3S)-1-((2,4-二氟苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸7A(白色固體)和3-(4-((2S,3R)-1-((2,4-二氟苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸7B(白色固體)。
7A：MS m/z(ESI)：579.8[M+1]
7B：MS m/z(ESI)：579.8[M+1]
實施例8
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((3,4-二甲氧基苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸8
3-(4-((2R,3S)-1-((3,4-二甲氧基苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸8A
3-(4-((2S,3R)-1-((3,4-二甲氧基苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸8B
第一步
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((3,4-二甲氧基苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯
將((2R,3S)/(2S,3R))-3-(4-((3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基甲醯基)苯基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己酸1m(80mg，0.16mmol)、3,4-二甲氧基苯胺8a(25mg，0.16mmol)、雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷醯氯(61mg，0.24mmol)溶於20mL二氯甲烷中，攪拌下加入N，N-二異丙基乙胺(0.11mL，0.64mmol)，室溫下攪拌1小時。將反應液在減壓下濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：體系B)純化，得到3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((3,4-二甲氧基苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯8b(41mg，白色固體)，產率：40.6%。
MS m/z(ESI)：607.9[M+1]
第二步
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((3,4-二甲氧基苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸
將3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((3,4-二甲氧基苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯8b(41mg，0.065mmol)溶於6mL四氫呋喃和甲醇(V/V=1：1)的混合溶劑中，攪拌下加入1mL氫氧化鈉(14.4mg，0.36mmol)溶液中，室溫下攪拌1.5小時。將反應液在減壓下濃縮，用1M鹽酸調節pH=3，乙酸乙酯萃取(60mL)，合併的有機相用氯化鈉溶液(60mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：體系B)純化，得到3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((3,4-二甲氧基苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸8(30mg，白色固體)，產率：76.6%。
MS m/z(ESI)：603.9[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.90(s,1H),8.55(s,1H),7.75(d,J=7.6Hz,2H),7.67(d,J=8.5Hz,2H),7.41(t,J=8.6Hz,4H),6.88(s,1H),6.82(d,J=8.8Hz,1H),6.72(d,J=8.4Hz,1H),4.09(d,J=10.9Hz,1H),3.61(d,J=8.7Hz,6H),2.41-2.34(m,2H),0.88(ddd,J=14.7,12.8,5.8Hz,4H),0.63(t,J=7.0Hz,3H).
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((3,4-二甲氧基苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸8進一步通過採用超臨界流體色譜(SFC)法，用製備設備和手性柱對手性異構體進行拆分((1)手性柱ChitalPak AD,25×3cm,80mL/min；流動相A for CO2 and B for Ethanol；及/或(2)Whelk O1(S,S), 25×3cm,65mL/min；流動相A for CO2 and B for Ethanol；及/或(3)Whelk O1(S,S),25×3cm,70mL/min；流動相A for CO2 and B for Ethanol))進行拆分，得到3-(4-((2R,3S)-1-((3,4-二甲氧基苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸8A(白色固體)和3-(4-((2S,3R)-1-((3,4-二甲氧基苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸8B(白色固體)。
8A：MS m/z(ESI)：603.9[M+1]
8B：MS m/z(ESI)：603.9[M+1]
實施例9
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((4-三氟甲氧基苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸9
3-(4-((2R,3S)-1-((4-三氟甲氧基苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸9A
3-(4-((2S,3R)-1-((4-三氟甲氧基苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸9B
第一步
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((4-三氟甲氧基苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯
將((2R,3S)/(2S,3R))-3-(4-((3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基甲醯基)苯基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己酸1m(80mg，0.16mmol)、4-三氟甲氧基苯胺9a(28mg，0.16mmol)、雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷醯氯(61mg，0.24mmol)溶於20mL二氯甲烷中，攪拌下加入N，N-二異丙基乙胺(0.11mL，0.64mmol)，室溫下攪拌1小時。將反應液在減壓下濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：體系B)純化，得到3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((4-三氟甲氧基苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯9b(64mg，白色固體)，產率：60.6%。
MS m/z(ESI)：655.8[M+1]
第二步
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((4-三氟甲氧基苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸
將3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((4-三氟甲氧基苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯9b(64mg，0.097mmol)溶於6mL四氫呋喃和甲醇(V/V=1：1)的混合溶劑中，攪拌下加入1mL氫氧化鈉(19.4mg，0.49mmol)溶液中，室溫下攪拌1.5小時。將反應液在減壓下濃縮，用1M鹽酸調節pH=3，乙酸乙酯萃取(60mL)，合併的有機相用飽和氯化銨溶液(60mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：體系B)純化，得到3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((4-三氟甲氧基苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸9(27mg，白色固體)，產率：44.4%。
MS m/z(ESI)：628.7[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.35(s,1H),8.48(s,1H),7.74(d,J=8.2Hz,2H),7.69(d,J=8.5Hz,2H),7.41(t,J=9.1Hz,6H),7.16(d,J=8.7Hz,2H),4.17(d,J=10.9Hz,2H),2.38(t,J=7.2Hz,2H),0.99-0.76(m,4H),0.63(t,J=7.1Hz,3H).
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((4-三氟甲氧基苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸9進一步通過採用超臨界流體色譜(SFC)法，用製備設備和手性柱對手性異構體進行拆分((1)手性柱ChiralPak AD,25×3cm,80mL/min；流動相A for CO2 and B for Ethanol；及/或(2)Whelk O1(S,S),25×3cm,65mL/min；流動相A for CO2 and B for Ethanol；及/或(3)Whelk O1(S,S),25×3cm,70mL/min；流動相A for CO2 and B for Ethanol))進行拆分，得到3-(4-((2R,3S)-1-((4-三氟甲氧基苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸9A(白色固體)和3-(4-((2S,3R)-1-((4-三氟甲 氧基苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸9B(白色固體)。
9A：MS m/z(ESI)：628.7[M+1]
9B：MS m/z(ESI)：628.7[M+1]
實施例10
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-((2,4,6-三氟苯基)氨基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸10
3-(4-((2R,3S)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-((2,4,6-三氟苯基)氨基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸10A
3-(4-((2S,3R)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-((2,4,6-三氟苯基)氨基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸10B
第一步
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-((2,4,6-三氟苯基)氨基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯
將((2R,3S)/(2S,3R))-3-(4-((3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基甲醯基)苯基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己酸1m(80mg，0.16mmol)、2,4,6-三氟苯胺10a(35mg，0.24mmol)、雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷醯氯(61mg，0.24mmol)溶於20mL二氯甲烷中，攪拌下加入N，N-二異丙基乙胺(0.11mL，0.64mmol)，室溫下攪拌1小時。將反應液在減壓下濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：體系B)純化，得到3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-((2,4,6-三氟苯基)氨基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯10b(29mg，白色固體)，產率：29.0%。
MS m/z(ESI)：625.8[M+1]
第二步
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-((2,4,6-三氟苯基)氨基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸
將3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-((2,4,6-三氟苯基)氨基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯10b(29mg，0.05mmol)溶於6mL四氫呋喃和甲醇(V/V=1：1)的混合溶劑中，攪拌下加入1mL氫氧化鈉(9.3mg，0.25mmol)溶液中，室溫下攪拌2小時。將反應液在減壓下濃縮，用乙酸乙酯萃取(60mL)，合併的有機相用飽和氯化銨溶液(60mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：體系B)純化，得到3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-((2,4,6-三氟苯基)氨基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸10(8mg，白色固體)，產率：26.7%。
MS m/z(ESI)：597.8[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.95(s,1 H),8.46(s,1 H),7.76(d,J=7.8Hz,2 H),7.68(d,J=8.3Hz,2 H),7.41(t,J=6.9Hz,5 H),7.22-7.12(m,1 H),6.84(s,1 H),4.43(d,J=11.3Hz,1 H),2.49-2.44(m,2 H),1.34(d,J=6.0Hz,1 H),1.22(s,6 H),1.16(s,1 H),0.94-0.86(m,2 H),0.62(t,J=7.0Hz,3 H)
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-((2,4,6-三氟苯基)氨基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸10進一步通過採用超臨界流體色譜(SFC)法，用製備設備和手性柱對手性異構體進行拆分((1)手性柱ChiralPak AD,25×3cm,80mL/min；流動相A for CO2 and B for Ethanol；及/或(2)Whelk O1(S,S),25×3cm,65mL/min；流動相A for CO2 and B for Ethanol；及/或(3)Whelk O1(S,S),25×3cm,70mL/min；流動相A for CO2 and B for Ethanol))進行拆分，得到3-(4-((2R,3S)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-((2,4,6-三氟苯基)氨基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸10A(白色固體)和3-(4-((2S,3R)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-((2,4,6-三氟苯基)氨基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸10B(白色固體)。
10A：MS m/z(ESI)：597.8[M+1]
10B：MS m/z(ESI)：597.8[M+1]
實施例11
3-(4-(1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲醯胺基)丙酸
第一步
4-(1-氨基-1-(4-(三氟甲氧基苯基)戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯
在氬氣保護下，將4-(1-氧代-1-(4-(三氟甲氧基苯基)戊-2-基)苯甲酸叔丁酯11a(1.50g，3.55mmol)和鈦酸四異丙酯(2.10mL，7.10mmol)溶於7N的氨甲醇(20mL)中，室溫反應18小時。反應液冷卻至0℃，加入硼氫化鈉(230mg，6.03mmol)，升至室溫反應2小時。向反應液中緩慢滴加1N的氫氧化鈉溶液，至無明顯固體析出，抽濾，濾液濃縮後加入20mL水，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：體系A)純化，得到4-(1-氨基-1-(4-(三氟甲氧基苯基)戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯11b(1.02g，黃色粘稠液體)，產率：68.0%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.96(d,J=7.4Hz,2H),7.38(d,J=8.0Hz,2H),7.29(d,J=7.7Hz,2H),7.19(d,J=7.9Hz,2H),4.07(d,J=8.9Hz,1H),2.82(d,J=6.4Hz,1H),2.32(s,2H),1.60(s,9H),1.26(s,2H),0.94(d,J=6.5Hz,2H),0.75-0.58(m,3H).
第二步
4-(1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯
將4-(1-氨基-1-(4-(三氟甲氧基苯基)戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯11b(700mg，1.65mmol)、2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲酸11c(512mg，1.50mmol)、雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷醯氯(573mg，2.25mmol)和N,N-二異丙基乙胺(1.05mL，6.00mmol)溶於12mL二氯甲烷和N,N-二甲基甲醯胺(V/V=5/1)的混合溶劑中，反應液在室溫下反應18小時。向反應液中加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：體系A)純化，得到4-(1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯11d(790mg，淡黃色固體)，產率：86.0%。
MS m/z(ESI)：557.8[M+1-56]
第三步
4-(1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸
將4-(1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯11d(790mg，1.29mmol)和85%的磷酸(1.20g，10.3mmol)溶於10mL乙腈中，反應液在80℃下反應5小時。濾液濃縮後加入30mL水， 用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到4-(1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸11e(720mg，淡黃色液體)，產率：99.0%。
MS m/z(ESI)：557.8[M+1]
第四步
3-(4-(1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯
將4-(1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸11e(720mg，1.29mmol)、3-氨基丙酸乙酯鹽酸鹽(1.0g，6.50mmol)、雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷醯氯(1.994mg，7.8mmol)和N,N-二異丙基乙胺(2.20mL，1.89mmol)溶於11mL二氯甲烷和N,N-二甲基甲醯胺(V/V=9/2)的混合溶劑中，反應液在在35℃下下反應38小時。反應液減壓濃縮後加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相依次用飽和碳酸鈉溶液(20mL×1)、1N的鹽酸溶液(20mL×1)和飽和食鹽水(20mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：二氯甲烷：甲醇體系)純化，得到3-(4-(1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯11f(530mg，白色固體)，產率：62.0%。
MS m/z(ESI)：656.8[M+1]
第五步
3-(4-(1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲醯胺基)丙酸
將3-(4-(1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯11f(530mg，0.81mmol)和0.80mL一水合氫氧化鋰(170mg，4.05mmol)溶液溶於10mL四氫呋喃和甲醇(V/V=1：1)的混合溶劑中，反應液在30℃下反應18小時。將反應液在減壓下濃縮除去部分溶劑，用1M鹽酸調節pH=2-3，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯體系)純化，得到3-(4-(1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲醯胺基)丙酸11(200mg，白色固體)，產率：40.0%。
MS m/z(ESI)：640.0[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.20(s,1H),8.52(d,J=8.5Hz,2H),7.82(d,J=7.9Hz,2H),7.58(d,J=8.2Hz,2H),7.40(d,J=7.9Hz,2H),7.35(d,J=8.3Hz,3H),7.30(s,1H),7.23(d,J=7.7Hz,1H),5.30(t,J=8.9Hz,1H),3.76(s,3H),3.47(d,J=5.7Hz,2H),3.14(t,J=8.3Hz,1H),2.53(d,J=6.9Hz,2H),1.58(d,J=9.7Hz,1H),1.15(s,1H),0.98-0.84(m,2H),0.65(t,J=7.0Hz,3H).
實施例12
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((4-(叔丁基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸12
3-(4-((2R,3S)-1-((4-(叔丁基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸12A
3-(4-((2S,3R)-1-((4-(叔丁基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸12B
第一步
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((4-(叔丁基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯
將((2R,3S)/(2S,3R))-3-(4-((3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基甲醯基)苯基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己酸1m(80mg，0.16mmol)、4-叔丁基苯胺12a(28mg，0.19mmol)、1-羥基苯並三唑(1.79g，13.3mmol)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(40mg，0.21mmol)和N,N-二異丙基乙胺(52mg，0.4mmol)溶於10mL四氫呋喃中，室溫下攪拌24小時。將反應液用乙酸乙酯萃取(60mL)，合併的有機相用氯化鈉溶液(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：體系B)純化，得到3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((4-(叔丁基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯12b(32mg，白色固體)，產率：35.1%。
MS m/z(ESI)：626.9[M+1]
第二步
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((4-(叔丁基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸
將3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((4-(叔丁基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯12b(32mg，0.05mmol)溶於6mL四氫呋喃和甲醇(V/V=1：1)的混合溶劑中，攪拌下加入1mL氫氧化鈉(10mg，0.25mmol)溶液中，室溫下攪拌1.5小時。將反應液在減壓下除去部分溶劑，用1M鹽酸調節pH=3，，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併的有機相用飽和氯化銨溶液(30mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑為二氯甲烷：甲醇=9：1)純化，得到得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：體系B)純化，得到3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((4-(叔丁基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸12(7mg，白色固體)，產率：23.4%。
MS m/z(ESI)：599.9[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.86(s,1H),8.47(s,1H),7.74(d,J=8.5Hz,2H),7.66(d,J=8.6Hz,2H),7.40(dd,J=8.3,5.1Hz,4H),7.17(dd,J=16.5,9.0Hz,6H),5.33(d,J=3.8Hz,1H),4.05(t,J=10.0Hz,2H),2.42-2.36(m,2H),0.94-0.81(m,4H),0.63(t,J=7.5Hz,3H).
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((4-(叔丁基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸12進一步通過採用超臨界流體色譜(SFC)法，用製備設備和手性柱對手性異構體進行拆分((1)手性柱ChiralPak AD, 25×3cm,80mL/min；流動相A for CO2 and B for Ethanol；及/或(2)Whelk O1(S,S),25×3cm,65mL/min；流動相A for CO2 and B for Ethanol；及/或(3)Whelk O1(S,S),25×3cm,70mL/min；流動相A for CO2 and B for Ethanol))進行拆分，得到3-(4-((2R,3S)-1-((4-(叔丁基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸12A(白色固體)和3-(4-((2S,3R)-1-((4-(叔丁基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸12B(白色固體)。
12A：MS m/z(ESI)：599.9[M+1]
12B：MS m/z(ESI)：599.9[M+1]
實施例13
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-((4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)氨基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸13
3-(4-((2R,3S)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-((4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)氨基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸13A
3-(4-((2S,3R)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-((4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)氨基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸13B
第一步
1-(4-硝基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑
將1-氟-4-硝基苯13a(1.35g，9.55mmol)、4-(三氟甲基)-1H-吡唑13b(1g，7.35mmol)，碳酸鉀(2.03g，14.7mmol)溶於10mL乙腈中，反應液在85℃下反應7小時。過濾反應液，在減壓下濃縮，得到粗品1-(4-硝基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑13c(1.2g，淡黃色固體)，產率：63.5%
MS m/z(ESI)：257.9[M+1]
第二步
4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯胺
將1-(4-硝基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑13c(257mg，1mmol)，10%鈀碳(128mg)溶於10mL甲醇，將反應液在室溫下攪拌5小時。過濾反應液， 在減壓下濃縮，得到粗品4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯胺13d(230mg，無色液體)。
MS m/z(ESI)：227.9[M+1]
第三步
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-((4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)氨基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯
將((2R,3S)/(2S,3R))-3-(4-((3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基甲醯基)苯基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己酸1m(90mg，0.22mmol)、4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯胺13d(66mg，0.29mmol)、2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(100mg，0.26mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.12mL，0.66mmol)溶於5mL四氫呋喃中，室溫下攪拌18小時。將反應液中加入15mL水，用乙酸乙酯萃取(8mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法法(洗脫劑：體系C)純化，得到3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-((4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)氨基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯13e(155mg，黃色固體)，產率：99.9%。
MS m/z(ESI)：704.8[M+1]
第四步
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-((4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)氨基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸
將3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-((4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)氨基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯13e(155mg，0.22mmol)溶於5mL四氫呋喃和甲醇(V/V=4：1)的混合溶劑中， 攪拌下加入0.22mL一水合氫氧化鋰(50mg，1.1mmol)溶液中，室溫下攪拌1小時。將反應液在減壓下濃縮除去部分溶劑，用1M鹽酸調節pH=2-3，用乙酸乙酯萃取(6mL×3)，合併的有機相依次用飽和氯化銨溶液(5mL×2)，氯化鈉溶液(5mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：體系B)純化，得到3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-((4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)氨基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸13(8mg，黃色固體)，產率：5.4%。
MS m/z(ESI)：676.8[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.14(s,1H),9.00(s,1H),8.43(s,1H),8.11(s,1H),7.76(d,J=7.4Hz,2H),7.68(d,J=7.8Hz,5H),7.47-7.38(m,6H),4.09(d,J=11.5Hz,1H),3.52-3.44(m,2H),3.22-3.16(m,1H),2.47-2.43(m,2H),1.98-1.94(m,2H),1.15-1.13(m,2H),0.64(t,J=6.4Hz,3H).
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-((4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)氨基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸13進一步通過採用超臨界流體色譜(SFC)法，用製備設備和手性柱對手性異構體進行拆分((1)手性柱ChiralPak AD,25×3cm,80mL/mim；流動相A for CO2 and B for Ethanol；及/或(2)Whelk O1(S,S),25×3cm,65mL/min；流動相A for CO2 and B for Ethanol；及/或(3)Whelk O1(S,S),25×3cm,70mL/min；流動相A for CO2 and B for Ethanol))進行拆分，得到3-(4-((2R,3S)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-((4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)氨基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸13A(白色固體)和3-(4-((2S,3R)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-((4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)氨基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸13B(白色固體)。
13A：MS m/z(ESI)：676.8[M+1]
13B：MS m/z(ESI)：676.8[M+1]
實施例14
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((4-(2-甲基噻唑-5-基)苯基)氨基(1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸14
3-(4-((2R,3S)-1-((4-(2-甲基噻唑-5-基)苯基)氨基(1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸14A
3-(4-((2S,3R)-1-((4-(2-甲基噻唑-5-基)苯基)氨基(1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸14B
第一步
4-(2-甲基噻唑-5-基)苯胺
將5-溴2-甲基噻唑14a(840mg，4.72mmol)、4-氨基苯硼酸鹽酸鹽14b(900mg，5.19mmol)、四三苯基磷鈀(273mg，0.24mmol)和碳酸鈉(1.90g，17.9mmol)溶於50mL甲苯、乙醇和水(V/V/V=2：2：1)的混合溶劑中，用氬氣置換氣體，反應液在90℃下反應6小時。反應液濃縮，加入15mL水，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：體系C)純化得到4-(2-甲基噻唑-5-基)苯胺14c(630mg，黃色固體)，產率：70.0%
MS m/z(ESI)：190.9[M+1]
第二步
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((4-(2-甲基噻唑-5-基)苯基)氨基(1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯
將((2R,3S)/(2S,3R))-3-(4-((3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基甲醯基)苯基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己酸1m(248mg，0.50mmol)、4-(2-甲基噻唑-5-基)苯胺14c(114mg，0.60mmol)、雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷醯氯(380mg，1.00mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.35mL，2.00mmol)溶於6mL二氯甲烷和N,N-二甲基甲醯胺(V/V=5/1)的混合溶劑中，反應液在室溫下反應18小時。向反應液中加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：體系C)純化，得到3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((4-(2-甲基噻唑-5-基)苯基)氨基(1-氧代-2-(4-(三氟甲氧 基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯14d(166mg，類白色固體)，產率：49.7%。
MS m/z(ESI)：667.9[M+1]
第三步
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((4-(2-甲基噻唑-5-基)苯基)氨基(1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸
將3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((4-(2-甲基噻唑-5-基)苯基)氨基(1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯14d(166mg，0.25mmol)溶於8mL四氫呋喃和甲醇(V/V=4：1)的混合溶劑中，攪拌下加入0.25mL一水合氫氧化鋰(53mg，1.25mmol)溶液中，室溫下攪拌18小時。將反應液在減壓下濃縮除去部分溶劑，用1M鹽酸調節pH=2-3，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：體系C)純化，得到3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((4-(2-甲基噻唑-5-基)苯基)氨基(1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸14(100mg，白色固體)，產率：62.0%。
MS m/z(ESI)：639.9[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.40-11.89(m,1H),10.07(s,1H),8.42(s,1H),7.85(s,1H),7.75(d,J=8.0Hz,2H),7.67(d,J=8.4Hz,2H),7.38(dd,J=21.0,8.6Hz,8H),4.08(d,J=11.0Hz,1H),3.47(dd,J=3.4,2.1Hz,1H),3.45-3.41(m,2H),2.62(s,3H),2.46(d,J=7.1Hz,2H),1.38(dd,J=10.5,4.8Hz,2H),0.93-0.84(m,2H),0.64(t,J=7.2Hz,3H).
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((4-(2-甲基噻唑-5-基)苯基)氨基(1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸14進一步通過採用超臨界流體色譜(SFC)法，用製備設備和手性柱對手性異構體進行拆分((1)手性柱ChiralPak AD,25×3cm,80mL/min；流動相A for CO2 and B for Ethanol；及/或(2)Whelk O1(S,S),25×3cm,65mL/min；流動相A for CO2 and B for Ethanol；及/或(3)Whelk O1(S,S),25×3cm,70mL/min；流動相A for CO2 and B for Ethanol))進行拆分，3-(4-((2R,3S)-1-((4-(2-甲基噻唑-5-基)苯基)氨基(1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸14A(白色固體)和3-(4-((2S,3R)-1-((4-(2-甲基噻唑-5-基)苯基)氨基(1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸14B(白色固體)。
14A：MS m/z(ESI)：639.9[M+1]
14B：MS m/z(ESI)：639.9[M+1]
實施例15
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸15
3-(4-((2R,3S)-1-((2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸15A
3-(4-((2S,3R)-1-((2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸15B
第一步
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯
將((2R,3S)/(2S,3R))-3-(4-((3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基甲醯基)苯基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己酸1m(200mg，0.40mmol)、2-氟-4-(三氟甲氧基)苯胺15a(116mg，0.60mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.28mL，1.60mmol)溶於6mL二氯甲烷中，最後加入雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷醯氯(152mg，0.60mmol)，反應液在室溫下反應18小時。將反應液減壓濃縮，加入60mL乙酸乙酯，依次用飽和碳酸氫鈉溶液(30mL×2)和飽和氯化銨溶液(30mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮，得到的殘留物用矽膠薄層層析法(展開劑：體系A)純化，得到 3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯15b(155mg，白色固體)，產率：16.4%。
MS m/z(ESI)：672.8[M+1]
第二步
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸
將3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯15b(44mg，0.065mmol)溶於6mL四氫呋喃和甲醇(V/V=1：1)的混合溶劑中，攪拌下加入1.0mL氫氧化鈉(13mg，0.33mmol)溶液中，室溫下攪拌12小時。將反應液在減壓下濃縮除去部分溶劑，用1M鹽酸調節pH=3，用60mL乙酸乙酯萃取，有機相用飽和氯化銨溶液(30mL×3)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，得到的殘留物用矽膠薄層層析法(展開劑：體系A)純化，得到3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸15(19mg，白色固體)，產率：45.3%。
MS m/z(ESI)：644.7[M+1]
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.79(d,J=7.9Hz,2H),7.70(d,J=8.5Hz,2H),7.48(d,J=8.2Hz,2H),7.43(d,J=8.3Hz,1H),7.33(d,J=8.6Hz,2H),7.05(d,J=11.6Hz,1H),6.95(d,J=7.7Hz,1H),4.12(d,J=11.2Hz,1H),3.63(t,J=6.6Hz,2H),3.52-3.44(m,1H),2.63(t,J=6.5Hz,2H),1.06-0.95(m,2H),0.89(ddd,J=8.0,7.1,4.8Hz,2H),0.73(t,J=7.1Hz,3H).
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸15進一步通過採用超臨界流體色譜(SFC)法，用製備設備和手性柱對手性異構體進行拆分((1)手性柱ChiralPak AD,25×3cm,80mL/min；流動相A for CO2 and B for Ethanol；及/或(2)Whelk O1(S,S),25×3cm,65mL/min；流動相A for CO2 and B for Ethanol；及/或(3)Whelk O1(S,S),25×3cm,70mL/min；流動相A for CO2 and B for Ethanol))進行拆分，得到3-(4-((2R,3S)-1-((2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸15A(白色固體)和3-(4-((2S,3R)-1-((2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸15B(白色固體)。
15A：MS m/z(ESI)：644.7[M+1]
15B：MS m/z(ESI)：644.7[M+1]
實施例16
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸16
3-(4-((2R,3S)-1-((2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸16A
3-(4-((2S,3R)-1-((2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸16B
第一步
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯
將((2R,3S)/(2S,3R))-3-(4-((3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基甲醯基)苯基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己酸1m(200mg，0.40mmol)、2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯胺16a(116mg，0.61mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.28mL，1.60mmol)溶於6mL二氯甲烷中，氬氣置換氣體主次，然後加入雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷醯氯(155mg，0.61mmol)，反應液在室溫下反應18小時。將反應液減壓濃縮，加入60mL乙酸乙酯，依次用飽和碳酸氫鈉溶液(30mL×3)和飽和氯化銨溶液(30mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮，得到的殘留物用矽膠薄層層析法(展開劑：體系A)純化，得到3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯16b(44mg，白色固體)，產率：16.5%。
MS m/z(ESI)：668.9[M+1]
第二步
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸
將3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯16b(44mg，0.066mmol)溶於6mL四氫呋喃和甲醇(V/V=1：1)的混合溶劑中，攪拌下加入1.0mL氫氧化鈉(13.2mg，0.33mmol)溶液中，室溫下攪拌1.5小時。將反應液在減壓下濃縮除去部分溶劑，用1M鹽酸調節pH=3，加入60mL乙酸乙酯萃取，用飽和氯化銨溶液(30mL×3)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，得到的殘留物用矽膠薄層層析法(展開劑：體系C)純化，得到3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸16(28mg，白色固體)，產率：66.2%。
MS m/z(ESI)：640.8[M+1]
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.83(d,J=8.2Hz,2H),7.72(d,J=8.6Hz,2H),7.51(d,J=8.1Hz,2H),7.35(d,J=8.7Hz,2H),6.99(s,1H),6.93(d,J=8.4Hz,1H),6.75(d,J=8.6Hz,1H),4.03(d,J=11.7Hz,1H),3.66(t,J=6.7Hz,2H),3.52-3.44(m,1H),2.64(t,J=6.4Hz,2H),1.65(s,3H)1.62-1.39(m,2H),1.06-0.97(m,2H),0.73(t,J=7.3Hz,3H).
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸16進一步通過採用超臨界流體色譜(SFC)法，用製備設備和手性柱對手性異構體進行拆分((1)手性柱 ChiralPak AD,25×3cm,80mL/min；流動相A for CO2 and B for Ethanol；及/或(2)Whelk O1(S,S),25×3cm,65mL/min；流動相A for CO2 and B for Ethanol；及/或(3)Whelk O1(S,S),25×3cm,70mL/min；流動相A for CO2 and B for Ethanol))進行拆分，得到3-(4-((2R,3S)-1-((2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸16A(白色固體)和3-(4-((2S,3R)-1-((2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸16B(白色固體)。
16A：MS m/z(ESI)：640.8[M+1]
16B：MS m/z(ESI)：640.8[M+1]
實施例17
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((4-氯-2-氟苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸17
3-(4-((2R,3S)-1-((4-氯-2-氟苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸17A
3-(4-((2S,3R)-1-((4-氯-2-氟苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸17B
第一步
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((4-氯-2-氟苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯
將((2R,3S)/(2S,3R))-3-(4-((3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基甲醯基)苯基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己酸1m(100mg，0.20mmol)、4-氯-2-氟苯胺17a(44mg，0.30mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.14mL，0.80mmol)溶於3mL二氯甲烷中，氬氣置換氣體三次，然後加入雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷醯氯(76mg，0.30mmol)，反應液在室溫下反應5小時。將反應液減壓濃縮，加入60mL乙酸乙酯，依次用飽和碳酸氫鈉溶液(30mL×2)和飽和氯化銨溶液(30mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮，得到的殘留物用矽膠薄層層析法(展開劑：體系A)純化，得到3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((4-氯-2-氟苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯17b(17mg，白色固體)，產率：13.6%。
MS m/z(ESI)：622.8[M+1]
第二步
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((4-氯-2-氟苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸
將3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((4-氯-2-氟苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯17b(36mg，0.058mmol)溶於6mL四氫呋喃和甲醇(V/V=1：1)的混合溶劑中，攪拌下加入1.0mL氫氧化鈉(12.0mg，0.29mmol)溶液中，室溫下攪拌16小時。將反應液在減壓下濃縮除去部分溶劑，用1M鹽酸調節pH=3，加入60mL乙酸乙酯萃取，有機相用飽和氯化銨溶液(30mL×3)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，得到的殘留物用矽膠薄層層析法(展開劑：體系A)純化，得到3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((4-氯-2-氟苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸17(19mg，白色固體)，產率：55.1%。
MS m/z(ESI)：594.8[M+1]
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.78(d,J=8.2Hz,2H),7.70(d,J=8.6Hz,2H),7.48(d,J=8.0Hz,2H),7.36(d,J=8.6Hz,1H),7.33(d,J=7.8Hz,2H),7.11(d,J=12.7Hz,1H),7.00(d,J=8.5Hz,1H),4.11(d,J=11.6Hz,1H),3.63(t,J=6.9Hz,2H),3.51-3.43(m,1H),2.61(s,2H),1.61-1.37(m,2H),1.06-0.95(m,2H),0.72(t,J=7.3Hz,3H).
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-((4-氯-2-氟苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸17進一步通過採用超臨界流體色譜(SFC)法，用製備設備和手性柱對手性異構體進行拆分((1)手性柱ChiralPak AD, 25×3cm,80mL/min；流動相A for CO2 and B for Ethanol；及/或(2)Whelk O1(S,S),25×3cm,65mL/min；流動相A for CO2 and B for Ethanol；及/或(3)Whelk O1(S,S),25×3cm,70mL/min；流動相A for CO2 and B for Ethanol))進行拆分，得到3-(4-((2R,3S)-1-((4-氯-2-氟苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸17A(白色固體)和3-(4-((2S,3R)-1-((4-氯-2-氟苯基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸17B(白色固體)。
17A：MS m/z(ESI)：594.8[M+1]
17B：MS m/z(ESI)：594.8[M+1]
實施例18
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸18
3-(4-((2R,3S)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸18A
3-(4-((2S,3R)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸18B
第一步
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯
將((2R,3S)/(2S,3R))-3-(4-((3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基甲醯基)苯基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己酸1m(200mg，0.40mmol)、6-(三氟甲基)吡啶-3-胺18a(98mg，0.60mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.28mL，1.60mmol)溶於6mL二氯甲烷中，氬氣置換氣體三次，然後加入雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷醯氯(152mg，0.60mmol)，反應液在35℃下反應18小時。將反應液減壓濃縮，加入60mL乙酸乙酯，依次用飽和碳酸氫鈉溶液(30mL×2)和飽和氯化銨溶液(30mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮，得到的殘留物用矽膠薄層層析法(展開劑：石油醚：乙酸乙酯=1：1)純化，得到3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯18b(34mg，白色固體)，產率：13.3%。
MS m/z(ESI)：639.9[M+1]
第二步
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸
將3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯18b(34mg，0.053mmol)溶於6mL四氫呋喃和甲醇(V/V=1：1)的混合溶劑中，攪拌下加入1.0mL氫氧化鈉(11.0mg，0.27mmol)溶液中，室溫下攪拌18小時。將反應液在減壓下濃縮除去部分溶劑，用1M鹽酸調節pH=3，加入60mL乙酸乙酯萃取，有機相飽和氯化銨溶液(30mL×3)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，得到的殘留物用矽膠薄層層析法(展開劑：體系A)純化，得到3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸18(8mg，白色固體)，產率：25.0%。
MS m/z(ESI)：694.8[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.66(s,1H),8.60(s,1H),8.45(s,1H),8.04(d,J=8.0Hz,1H),7.76(s,1H),7.74(s,1H),7.72(s,1H),7.69(s,1H),7.67(s,1H),7.44(s,2H),7.42(s,2H),4.16(d,J=11.8Hz,1H),3.66(t,J=6.7Hz,2H),3.52-3.44(m,1H),2.46(t,J=7.0Hz,2H),1.20-1.12(m,2H),0.88(dd,J=15.7,7.0Hz,2H),0.64(t,J=7.4Hz,3H).
3-(4-((2R,3S)/(2S,3R)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸18進一步通過採用超臨界流體色譜(SFC)法，用製備設備和手性柱對手性異構體進行拆分((1)手性柱ChiralPak AD,25×3cm,80mL/min；流動相A for CO2 and B for Ethanol；及/或(2)Whelk O1(S,S),25×3cm,65mL/min；流動相A for CO2 and B for Ethanol；及/或(3)Whelk O1(S,S),25×3cm,70mL/min；流動相A for CO2 and B for Ethanol))進行拆分，得到3-(4-((2R,3S)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸18A(白色固體)和3-(4-((2S,3R)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸18B(白色固體)。
18A：MS m/z(ESI)：694.8[M+1]
18B：MS m/z(ESI)：694.8[M+1]
實施例19
3-(4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-(2',4',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-4-基甲醯胺基)戊烷-2-基)苯甲醯胺基)丙酸
3-(4-((1R,2R)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-(2',4',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-4-基甲醯胺基)戊烷-2-基)苯甲醯胺基)丙酸19A
3-(4-((1S,2S)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-(2',4',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-4-基甲醯胺基)戊烷-2-基)苯甲醯胺基)丙酸19B
第一步
4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-(2',4,6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-4-基甲醯胺基)戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯
將4-(1-氨基-1-(4-(三氟甲氧基苯基)戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯11b(600mg，1.42mmol)、2',4',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-4-羧酸19a(442mg，1.84mmol)、雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷醯氯(723mg，2.84mmol)和N,N-二異丙基乙胺(1.0mL，5.68mmol)溶於12mL二氯甲烷和N,N-二甲基甲醯胺(V/V=5/1)的混合溶劑中，反應液在室溫下反應18小時。反應液減壓濃縮後加入15mL水，用乙酸乙 酯萃取(10mL×3)，合併有機相用水(20mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：體系A)純化，得到4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-(2',4,6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-4-基甲醯胺基)戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯19b(820mg，黃色固體)，產率：89.4%。
MS m/z(ESI)：589.9[M+1-56]
第二步
4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-(2',4,6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-4-基甲醯胺基)戊烷-2-基)苯甲酸
將4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-(2',4,6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-4-基甲醯胺基)戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯19b(820mg，1.27mmol)和85%的磷酸(1.20g，10.2mmol)溶於12mL乙腈中，反應液在80℃下反應4小時。反應液濃縮後加入15mL水，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到粗品4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-(2',4,6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-4-基甲醯胺基)戊烷-2-基)苯甲酸19c(750mg，白色固體)，產率：100%。
MS m/z(ESI)：589.9[M+1]
第三步
3-(4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-(2',4',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-4-基甲醯胺基)戊烷-2-基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯
將4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-(2',4,6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-4-基甲醯胺基)戊烷-2-基)苯甲酸19c(750mg，1.27mmol)、3-氨基丙酸乙酯鹽酸鹽(293mg，1.91mmol)、2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(726mg，1.91mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.90mL，5.08mmol)溶於10mL二N,N-二甲基甲 醯胺中，反應液在室溫下反應4小時。向反應液中加入25mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相用水(30mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：體系C)純化，得到3-(4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-(2',4',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-4-基甲醯胺基)戊烷-2-基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯19d(854mg，黃色液體)，產率：97.6%。
MS m/z(ESI)：688.9[M+1]
第四步
3-(4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-(2',4',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-4-基甲醯胺基)戊烷-2-基)苯甲醯胺基)丙酸
將3-(4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-(2',4',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-4-基甲醯胺基)戊烷-2-基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯19d(854mg，1.24mmol)和1.20mL一水合氫氧化鋰(260mg，6.20mmol)溶液溶於12mL四氫呋喃和甲醇(V/V=1/5)的混合溶劑中，反應液在室溫下反應18小時。將反應液在減壓下濃縮，用1M鹽酸調節pH=2-3，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：體系C)純化，得到3-(4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-(2',4',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-4-基甲醯胺基)戊烷-2-基)苯甲醯胺基)丙酸19(750mg，白色固體)，產率：91.7%。
MS m/z(ESI)：660.9[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 12.25(s,1H),8.71(d,J=8.9Hz,1H),8.45(t,J=5.3Hz,1H),7.79(d,J=8.2Hz,2H),7.72(d,J=8.7Hz,2H),7.53(dd,J=13.1,8.2Hz,4H),7.40(d,J=8.1Hz,2H),7.10(d,J=8.1Hz,2H),6.90(s,2H),5.33-5.25(m,1H),3.42(dd,J=12.6,6.9Hz,2H),3.30-3.22(m,1H),2.47(d,J=7.2Hz, 2H),1.91(s,3H),1.85(s,6H),1.52(dd,J=18.6,7.5Hz,1H),1.09(dd,J=16.2,6.6Hz,1H),0.87(dd,J=23.8,10.3Hz,2H),0.63(t,J=7.2Hz,3H).
3-(4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-(2',4',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-4-基甲醯胺基)戊烷-2-基)苯甲醯胺基)丙酸19進一步通過採用超臨界流體色譜(SFC)法，用製備設備和手性柱對手性異構體進行拆分(手性柱Whelk O1(S,S),300×50mm I.D.10μm，流動相A for CO2 and B for methanol(0.1%NH3H2O)，流速200mL/min)進行拆分，得到3-(4-((1R,2R)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-(2',4',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-4-基甲醯胺基)戊烷-2-基)苯甲醯胺基)丙酸19A(保留時間：4.57min；ee值：100%)和3-(4-((1S,2S)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-(2',4',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-4-基甲醯胺基)戊烷-2-基)苯甲醯胺基)丙酸19B(保留時間：10.56min；ee值：100%)。
19A：MS m/z(ESI)：660.9[M+1]
19B：MS m/z(ESI)：660.9[M+1]
實施例20
3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲醯胺基)丙酸
第一步
4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸甲酯
將4-(1-氨基-1-(4-(三氟甲氧基苯基)戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯11b(560mg，1.32mmol)、3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酸20a(340mg，1.20mmol)、雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷醯氯(611mg，2.40mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.84mL，4.80mmol)溶於12mL二氯甲烷和N,N-二甲基甲醯胺(V/V=5/1)的混合溶劑中，反應液在室溫下反應18小時。反應液減壓濃縮後加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相用水(15mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：體系A)純化，得到4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸甲酯20b(260mg，白色固體)，產率：31.4%。
MS m/z(ESI)：633.8[M+1-56]
第二步
4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸
將4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸甲酯20b(260mg，0.38mmol)和85%的磷酸(350mg，3.00mmol)溶於8mL乙腈中，反應液在80℃下反應4小時。反應液濃縮後加入15mL水，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到粗品4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸20c(240mg，淡黃色液體)，產率：100%。
MS m/z(ESI)：633.8[M+1]
第三步
3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯
將4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸20c(240mg，0.38mmol)、3-氨基丙酸乙酯鹽酸鹽(117mg，0.76mmol)、2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(217mg，0.57mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.30mL，1.52mmol)溶於5mL二N,N-二甲基甲醯胺中，反應液在室溫下反應4小時。向反應液中加入25mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相用水(50mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：體系C)純化，得到將3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲醯胺基)-1-(4-(三 氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯20d(278mg，類白色固體)，產率：100%。
MS m/z(ESI)：732.9[M+1]
第四步
3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲醯胺基)丙酸
將3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯20d(278mg，0.38mmol)和0.40mL一水合氫氧化鋰(80mg，1.90mmol)溶液溶於6mL四氫呋喃和甲醇(V/V=1/2)的混合溶劑中，反應液在室溫下反應18小時。將反應液在減壓下濃縮，用1M鹽酸調節pH=2-3，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：體系C)純化，得到3-(4-(1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲醯胺基)丙酸20(197mg，白色固體)，產率：73.8%。
MS m/z(ESI)：704.9[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.25(s,1H),9.10(d,J=8.7Hz,1H),8.50(t,J=5.3Hz,1H),8.07(s,1H),7.69(d,J=8.1Hz,2H),7.46(d,J=8.5Hz,2H),7.32(d,J=8.2Hz,2H),7.20(d,J=8.1Hz,2H),7.14(t,J=7.5Hz,1H),6.96(d,J=7.4Hz,1H),6.83(d,J=7.2Hz,1H),5.17-5.06(m,1H),3.58-3.49(m,2H),3.12-3.02(m,1H),2.59(t,J=6.9Hz,2H),1.41(s,3H),1.23(s,3H),1.22-1.15(m,1H),1.03-0.91(m,1H),0.76(dd,J=14.6,7.7Hz,2H),0.55(t,J=7.1Hz,3H).
實施例21
3-(4-(1-(4-氰基苯甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲醯胺基)丙酸
第一步
4-(1-(4-氰基苯甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯
將4-(1-氨基-1-(4-(三氟甲氧基苯基)戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯11b(423mg，1.00mmol)、4-氰基苯甲酸21a(162mg，1.10mmol)、雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷醯氯(510mg，2.00mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.70mL，4.00mmol)溶於12mL二氯甲烷和N,N-二甲基甲醯胺(V/V=5/1)的混合溶劑中，反應液在室溫下反應18小時。反應液減壓濃縮後加入20mL乙酸乙酯和20mL水，分層，水相用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相用水(10mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：體系A)純化， 得到4-(1-(4-氰基苯甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯21b(406mg，白色固體)，產率：73.5%。
MS m/z(ESI)：496.9[M+1-56]
第二步
4-(1-(4-氰基苯甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸
將4-(1-(4-氰基苯甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯21b(406mg，0.73mmol)溶於3mL二氯甲烷中，加入3mL三氟乙酸，反應液在室溫下反應18小時。反應液濃縮後加入20mL乙酸乙酯，用水(20mL×3)洗滌，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到粗品4-(1-(4-氰基苯甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸21c(337mg，白色固體)，產率：93.0%。
MS m/z(ESI)：496.9[M+1]
第三步
3-(4-(1-(4-氰基苯甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯
將4-(1-(4-氰基苯甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸21c(337mg，0.68mmol)、3-氨基丙酸乙酯鹽酸鹽(261mg，1.70mmol)、雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷醯氯(432mg，1.70mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.56mL，3.39mmol)溶於9mL二氯甲烷中，反應液在室溫下反應18小時。反應液減壓濃縮，加入30mL乙酸乙酯，依次用1M鹽酸溶液(30mL)和水(30mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑： 體系A)純化，得到將3-(4-(1-(4-氰基苯甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯21d(51mg，類白色固體)，產率：12.6%。
MS m/z(ESI)：595.9[M+1]
第四步
3-(4-(1-(4-氰基苯甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲醯胺基)丙酸
將3-(4-(1-(4-氰基苯甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯21d(51mg，0.086mmol)和1.0mL一水合氫氧化鋰(18mg，0.428mmol)溶液溶於5mL四氫呋喃和甲醇(V/V=1/4)的混合溶劑中，反應液在室溫下反應18小時。向反應液中加入30mL乙酸乙酯，用1M鹽酸調節pH至溶液呈酸性，分層，水相用乙酸乙酯萃取(20mL)，合併的有機相用水(20mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，得到的殘留物用矽膠薄層層析法(展開劑：體系C)純化，得到3-(4-(1-(4-氰基苯甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲醯胺基)丙酸21(17mg，白色固體)，產率：34.8%。
MS m/z(ESI)：567.9[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.92(d,J=9.1Hz,1H),8.50(s,1H),7.85(d,J=8.5Hz,2H),7.76(d,J=7.9Hz,2H),7.71(d,J=8.6Hz,2H),7.62(d,J=8.3Hz,2H),7.48(d,J=8.3Hz,2H),7.40(d,J=8.2Hz,2H),5.28(d,J=1.8Hz,1H),3.43-3.38(m,2H),2.47-2.42(m,2H),1.62-1.45(m,2H),1.16-1.00(m,2H),0.62(t,J=7.2Hz,3H).
實施例22
3-(4-(1-(3,5-二甲基苯甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲醯胺基)丙酸
第一步
4-(1-(3,5-二甲基苯甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯
將4-(1-氨基-1-(4-(三氟甲氧基苯基)戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯11b(423mg，1.00mmol)、3,5二甲基苯甲酸22a(165mg，1.10mmol)、雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷醯氯(510mg，2.00mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.70mL，4.00mmol)溶於12mL二氯甲烷和N,N-二甲基甲醯胺(V/V=5/1)的混合溶劑中，反應液在室溫下反應18小時。反應液減壓濃縮後加入20mL乙酸乙酯和20mL水，分層，水相用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合併有機相用水(10mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：體系A)純 化，得到4-(1-(3,5-二甲基苯甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯22b(389mg，白色固體)，產率：70.0%。
MS m/z(ESI)：557.0[M+1]
第二步
4-(1-(3,5-二甲基苯甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸
將4-(1-(3,5-二甲基苯甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯22b(260mg，0.38mmol)溶於3mL二氯甲烷中，加入3mL三氟乙酸，反應液在室溫下反應18小時。反應液濃縮後加入20mL乙酸乙酯，用水(20mL×3)洗滌，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到粗品4-(1-(3,5-二甲基苯甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸22c(327mg，白色液體)，產率：93.5%。
MS m/z(ESI)：499.9[M+1]
第三步
3-(4-(1-(3,5-二甲基苯甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯
將4-(1-(3,5-二甲基苯甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸22c(327mg，0.65mmol)、3-氨基丙酸乙酯鹽酸鹽(251mg，1.64mmol)、雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷醯氯(417mg，1.64mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.54mL，3.27mmol)溶於5mL二N,N-二甲基甲醯胺中，反應液在室溫下反應18小時。反應液減壓濃縮，加入30mL乙酸乙酯，依次用1M鹽酸溶液(30mL)和水(30mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析 法(洗脫劑：體系C)純化，得到3-(4-(1-(3,5-二甲基苯甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯22d(128mg，白色固體)，產率：32.8%。
MS m/z(ESI)：598.9[M+1]
第四步
3-(4-(1-(3,5-二甲基苯甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲醯胺基)丙酸
將3-(4-(1-(3,5-二甲基苯甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯22d(128mg，0.31mmol)和1.0mL一水合氫氧化鋰(72mg，1.71mmol)溶液溶於5mL四氫呋喃和甲醇(V/V=1/4)的混合溶劑中，反應液在室溫下反應18小時。將反應液在減壓下濃縮加入30mL乙酸乙酯和10mL水，用1M鹽酸調節pH至溶液呈酸性，分層，水相用乙酸乙酯萃取(20mL)，合併的有機相用水(30mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，得到3-(4-(1-(3,5-二甲基苯甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲醯胺基)丙酸22(98mg，白色固體)，產率：81.8%。
MS m/z(ESI)：570.9[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.50(s,1H),8.46(d,J=10.0Hz,1H),7.78(d,J=7.8Hz,2H),7.70(d,J=8.6Hz,2H),7.48(d,J=8.0Hz,2H),7.39(d,J=8.7Hz,2H),7.03(s,1H),6.99(s,2H),5.21(d,J=10.1Hz,1H),3.46-3.38(m,2H),2.47(d,J=2.4Hz,2H),2.20(s,6H),1.59-1.46(m,2H),1.14-0.99(m,2H),0.63(t,J=7.3Hz,3H).
實施例23
3-(4-(1-(5-氯吡啶醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲醯胺基)丙酸
第一步
4-(1-(5-氯吡啶醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯
將4-(1-氨基-1-(4-(三氟甲氧基苯基)戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯11b(423mg，1.00mmol)、5-氯吡啶甲酸23a(175mg，1.10mmol)、雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷醯氯(510mg，2.00mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.70mL，4.00mmol)溶於10mL二氯甲烷和N,N-二甲基甲醯胺(V/V=4/1)的混合溶劑中，反應液在室溫下反應18小時。反應液減壓濃縮後加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相用水(30mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：體系A)純化，得到4-(1-(5-氯吡啶醯胺 基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯23b(470mg，淡黃色固體)，產率：83.5%。
MS m/z(ESI)：584.8[M+23]
第二步
4-(1-(5-氯吡啶醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸
將4-(1-(5-氯吡啶醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯23b(470mg，0.83mmol)溶於6mL二氯甲烷中，加入6mL三氟乙酸，反應液在25℃下反應2小時。反應液濃縮後加入20mL水，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機相，用水(30mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得粗品4-(1-(5-氯吡啶醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸23c(423mg，黃色液體)，產率：100%。
MS m/z(ESI)：506.8[M+1]
第三步
3-(4-(1-(5-氯吡啶醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯
將4-(1-(5-氯吡啶醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸23c(423mg，0.83mmol)、3-氨基丙酸乙酯鹽酸鹽(255mg，1.66mmol)、2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(473mg，1.24mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.60mL，3.32mmol)溶於8mL二N,N-二甲基甲醯胺中，反應液在25℃下反應3小時。向反應液中加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相用水(30mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：體系D)純化，得到3-(4-(1-(5-氯吡啶醯胺基)-1-(4-(三氟 甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯23d(340mg，白色固體)，產率：67.6%。
MS m/z(ESI)：605.8[M+1]
第四步
3-(4-(1-(5-氯吡啶醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲醯胺基)丙酸
將3-(4-(1-(5-氯吡啶醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯23d(340mg，0.56mmol)和0.50mL一水合氫氧化鋰(120mg，2.80mmol)溶液溶於8mL四氫呋喃和甲醇(V/V=1/4)的混合溶劑中，反應液在室溫下反應18小時。將反應液在減壓下濃縮，用1M鹽酸調節pH=2-3，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：體系C)純化，得到3-(4-(1-(5-氯吡啶醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲醯胺基)丙酸23(290mg，白色固體)，產率：89.5%。
MS m/z(ESI)：577.8[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.18(s,1H),9.11(d,J=9.2Hz,1H),8.60(d,J=2.1Hz,1H),8.43(t,J=5.4Hz,1H),8.00(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),7.81(d,J=8.4Hz,1H),7.73(t,J=8.7Hz,4H),7.46(d,J=8.1Hz,2H),7.37(d,J=8.2Hz,2H),5.29(t,J=10.0Hz,1H),3.50-3.37(m,3H),2.47(d,J=7.0Hz,2H),1.52(d,J=11.5Hz,1H),1.15-1.04(m,1H),0.86(dd,J=15.7,9.5Hz,2H),0.63(t,J=7.2Hz,3H).
實施例24
3-(4-(1-(4-氯-2-甲基苯甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲醯胺基)丙酸
第一步
4-(1-(4-氯-2-甲基苯甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯
將4-(1-氨基-1-(4-(三氟甲氧基苯基)戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯11b(423mg，1.00mmol)、4-氯-2甲基苯甲酸24a(190mg，1.10mmol)、雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷醯氯(510mg，2.00mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.70mL，4.00mmol)溶於10mL二氯甲烷和N,N-二甲基甲醯胺(V/V=4/1)的混合溶劑中，反應液在室溫下反應18小時。反應液減壓濃縮後加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相用水(30mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：體系A)純化，得到4-(1-(4-氯-2-甲基苯甲 醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯24b(460mg，白色固體)，產率：79.9%。
MS m/z(ESI)：597.8[M+23]
第二步
4-(1-(4-氯-2-甲基苯甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸
將4-(1-(4-氯-2-甲基苯甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯24b(460mg，0.80mmol)和85%的磷酸(553mg，4.80mmol)溶於5mL乙腈中，反應液在80℃下反應4小時。反應液濃縮後加入20mL水，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得粗品4-(1-(4-氯-2-甲基苯甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸24c(416mg，黃色液體)，產率：100%。
MS m/z(ESI)：519.8[M+1]
第三步
3-(4-(1-(4-氯-2-甲基苯甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯
將4-(1-(4-氯-2-甲基苯甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸24c(416mg，0.85mmol)、3-氨基丙酸乙酯鹽酸鹽(250mg，1.60mmol)、2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(456mg，1.20mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.60mL，3.20mmol)溶於8mL二N,N-二甲基甲醯胺中，反應液在25℃下反應3小時。反應液減壓濃縮後加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相用水(30mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮， 得到粗品3-(4-(1-(4-氯-2-甲基苯甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯24d(495mg，白色固體)，產率：100%。
MS m/z(ESI)：618.90[M+1]
第四步
3-(4-(1-(4-氯-2-甲基苯甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲醯胺基)丙酸
將3-(4-(1-(4-氯-2-甲基苯甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯24d(495mg，0.80mmol)和0.80mL一水合氫氧化鋰(170mg，4.00mmol)溶液溶於9mL四氫呋喃和甲醇(V/V=2/7)的混合溶劑中，反應液在室溫下反應18小時。將反應液在減壓下濃縮，用1M鹽酸調節pH=2-3，二氯甲烷(15mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：體系C)純化，得到3-(4-(1-(4-氯-2-甲基苯甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲醯胺基)丙酸24(270mg，白色固體)，產率：57.1%。
MS m/z(ESI)：590.8[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.17(s,1H),8.67(d,J=9.4Hz,1H),8.49(t,J=5.1Hz,1H),7.81(d,J=8.0Hz,2H),7.66(d,J=8.3Hz,2H),7.42(dd,J=11.2,8.5Hz,4H),7.19(s,1H),7.15(d,J=7.8Hz,1H),6.70(d,J=8.4Hz,1H),5.29(t,J=10.1Hz,1H),3.46(dd,J=11.9,6.0Hz,2H),3.03(td,J=9.8,1.3Hz,1H),2.69(s,3H),2.53(d,J=7.6Hz,2H),1.52(dd,J=18.9,6.0Hz,1H),1.12-1.02(m,1H),0.90-0.77(m,2H),0.61(t,J=7.0Hz,3H).
實施例25
3-(4-(1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲醯胺基)丙酸
第一步
4-(1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯申醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯
將4-(1-氨基-1-(4-(三氟甲氧基苯基)戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯11b(423mg，1.00mmol)、2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸25a(230mg，1.10mmol)、雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷醯氯(510mg，2.00mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.70mL，4.00mmol)溶於10mL二氯甲烷和N,N-二甲基甲醯胺(V/V=4/1)的混合溶劑中，反應液在室溫下反應18小時。反應液減壓濃縮後加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相用水(30mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：體系A)純化，得到4-(1-(2-氟-4-(三 氟甲基)苯甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯25b(500mg，白色固體)，產率：81.6%。
MS m/z(ESI)：557.8[M+1-56]
第二步
4-(1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸
將4-(1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯25b(500mg，0.82mmol)和85%的磷酸(753mg，6.53mmol)溶於10mL乙腈中，反應液在80℃下反應4小時。反應液濃縮後加入20mL水，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到粗品4-(1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸25c(457mg，黃色固體)，產率：100%。
MS m/z(ESI)：557.8[M+1]
第三步
3-(4-(1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲醯胺基)丙酸叔丁酯
將4-(1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸25c(457mg，0.82mmol)、3-氨基丙酸叔丁酯鹽酸鹽(300mg，1.64mmol)、2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(470mg，1.23mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.60mL，3.28mmol)溶於8mL二N,N-二甲基甲醯胺中，反應液在25℃下反應3小時。向反應液中加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合併有機相用水(50mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮， 得到粗品3-(4-(1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲醯胺基)丙酸叔丁酯25d(560mg，黃色固體)，產率：100%。
MS m/z(ESI)：571.90[M+1]
第四步
3-(4-(1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲醯胺基)丙酸
將3-(4-(1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲醯胺基)丙酸叔丁酯25d(560mg，0.82mmol)和85%的磷酸(570mg，4.92mmol)溶於20mL乙腈中，反應液在80℃下反應4小時。反應液有大量固體析出，過濾，依次用水(15mL×2)和二氯甲烷(15mL×2)洗滌濾餅，將濾餅溶於20mL甲醇和甲苯(V/V=3/1)的混合液中，減壓濃縮至幹，真空乾燥，得到3-(4-(1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲醯胺基)丙酸25(340mg，白色固體)，產率：66.0%。
MS m/z(ESI)：628.8[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.06(d,J=3.7Hz,1H),8.89(d,J=8.9Hz,1H),8.50(t,J=5.5Hz,1H),7.80(d,J=8.1Hz,2H),7.70(d,J=9.4Hz,1H),7.64(d,J=8.6Hz,2H),7.53(d,J=8.0Hz,1H),7.48-7.34(m,4H),7.15(t,J=7.3Hz,1H),5.31(t,J=9.8Hz,1H),3.46(dd,J=12.6,6.7Hz,2H),3.08(td,J=10.9,2.5Hz,1H),2.57-2.52(m,2H),1.64-1.48(m,1H),1.18-1.05(m,1H),0.97-0.77(m,2H),0.62(t,J=7.2Hz,3H).
實施例26
3-(4-(1-(異煙醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲醯胺基)丙酸
第一步
4-(1-(異煙醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯
將4-(1-氨基-1-(4-(三氟甲氧基苯基)戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯11b(423mg，1.00mmol)、異煙酸26a(150mg，1.20mmol)、雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷醯氯(510mg，2.00mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.70mL，4.00mmol)溶於11mL二氯甲烷和N,N-二甲基甲醯胺(V/V=8/3)的混合溶劑中，反應液在室溫下反應18小時。反應液減壓濃縮後加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相用水(30mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：體系A)純化，得到4-(1-(異煙醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯26b(450mg，黃色固體)，產率：85.2%。
MS m/z(ESI)：528.9[M+1]
第二步
4-(1-(異煙醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸
將4-(1-(異煙醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯26b(450mg，0.85mmol)和4mL三氟乙酸溶於4mL二氯甲烷中，反應液在25℃下反應2小時。反應液濃縮後加入20mL水，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機相，用水(30mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得4-(1-(異煙醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸26c(400mg，黃色固體)，產率：100%。
MS m/z(ESI)：472.9[M+1]
第三步
3-(4-(1-(異煙醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯
將4-(1-(異煙醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸26c(400mg，0.85mmol)、3-氨基丙酸乙酯鹽酸鹽(261mg，1.70mmol)、2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(485mg，1.28mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.60mL，3.40mmol)溶於8mL二N,N-二甲基甲醯胺中，反應液在25℃下反應4小時。反應液減壓濃縮後加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合併有機相用水(50mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，得到粗品3-(4-(1-(異煙醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯26d(485mg，白色固體)，產率：100%。
MS m/z(ESI)：571.90[M+1]
第四步
3-(4-(1-(異煙醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲醯胺基)丙酸
將3-(4-(1-(異煙醯胺基)-1-(4-(三氟用氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯26d(485mg，0.85mmol)和0.80mL一水合氫氧化鋰(180mg，4.25mmol)溶液溶於12mL四氫呋喃和甲醇(V/V=1/5)的混合溶劑中，反應液在25℃下反應4小時。將反應液在減壓下濃縮，用1M鹽酸調節pH=2-3，有大量固體析出，過濾，依次用水(15mL×2)和二氯甲烷(15mL×2)洗滌濾餅，將濾餅溶於20mL甲醇和甲苯(V/V=3/1)的混合液中，減壓濃縮至乾，真空乾燥，得到3-(4-(1-(異煙醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲醯胺基)丙酸26(350mg，白色固體)，產率：75.8%。
MS m/z(ESI)：543.8[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.26(s,1H),8.95(d,J=8.3Hz,1H),8.62(d,J=5.5Hz,2H),8.46(t,J=5.1Hz,1H),7.77(d,J=7.9Hz,2H),7.71(d,J=8.2Hz,2H),7.49(d,J=8.3Hz,2H),7.40(t,J=5.8Hz,4H),5.32-5.22(m,1H),3.42(dd,J=12.1,5.9Hz,2H),3.21(t,J=11.2Hz,1H),2.46(d,J=4.5Hz,2H),1.55(dd,J=20.5,8.8Hz,1H),1.08(dd,J=19.2,7.6Hz,1H),0.88(dt,J=15.7,6.5Hz,2H),0.63(t,J=7.2Hz,3H).
實施例27
3-(4-(1-(叔丁基)苯甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲醯胺基)丙酸27
第一步
4-(1-(叔丁基)苯甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯
將4-(1-氨基-1-(4-(三氟甲氧基苯基)戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯11b(423mg，1.00mmol)、4-(叔丁基)苯甲酸27a(215mg，1.20mmol)、雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷醯氯(510mg，2.00mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.70mL，4.00mmol)溶於10mL二氯甲烷和N,N-二甲基甲醯胺(V/V=4/1)的混合溶劑中，反應液在室溫下反應18小時。反應液減壓濃縮後加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相用水(30mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：體系A)純化，得到4-(1-(叔丁基)苯甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯27b(260mg，黃色固體)，產率：68.6%。
MS m/z(ESI)：527.9[M+1-56]
第二步
4-(1-(叔丁基)苯甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸
將4-(1-(叔丁基)苯甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯27b(400mg，0.68mmol)和4mL三氟乙酸溶於4mL二氯甲烷中，反應液在25℃下反應2小時。反應液濃縮後加入30mL水，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機相，用水(30mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到粗品4-(1-(叔丁基)苯甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸27c(362mg，黃色液體)，產率：100%。
MS m/z(ESI)：527.9[M+1]
第三步
3-(4-(1-(叔丁基)苯甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯
將4-(1-(叔丁基)苯甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲酸27c(362mg，0.68mmol)、3-氨基丙酸乙酯鹽酸鹽(210mg，1.36mmol)、2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(390mg，1.02mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.50mL，2.72mmol)溶於6mL二N,N-二甲基甲醯胺中，反應液在室溫下反應4小時。向反應液中加入25mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相用水(30mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：體系C)純化，得到3-(4-(1-(叔丁基)苯甲醯胺基)-1-(4-(三 氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯27d(170mg，白色固體)，產率：39.9%。
MS m/z(ESI)：627.0[M+1]
第四步
3-(4-(1-(叔丁基)苯甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲醯胺基)丙酸
將3-(4-(1-(叔丁基)苯甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯27d(170mg，0.27mmol)和0.30mL一水合氫氧化鋰(60mg，1.40mmol)溶液溶於8mL四氫呋喃和甲醇(V/V=3/1)的混合溶劑中，反應液在25℃下反應4小時。將反應液在減壓下濃縮，用1M鹽酸調節pH=2-3，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：體系C)純化，得到3-(4-(1-(叔丁基)苯甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-2-基)苯甲醯胺基)丙酸27(110mg，白色固體)，產率：68.3%。
MS m/z(ESI)：598.9[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.20(s,1H),8.55(d,J=8.8Hz,1H),8.45(t,J=5.3Hz,1H),7.76(d,J=8.1Hz,2H),7.70(d,J=8.5Hz,2H),7.48(d,J=8.1Hz,2H),7.45-7.29(m,6H),5.29-5.19(m,1H),3.41(dd,J=12.8,7.0Hz,2H),3.27-3.16(m,1H),2.47(d,J=7.1Hz,2H),1.52(dd,J=17.2,5.5Hz,1H),1.25(s,9H),1.07(dd,J=15.6,8.9Hz,1H),0.93-0.78(m,2H),0.62(t,J=7.2Hz,3H).
實施例28
3-(4-((2R,3R)/(2S,3S)-1-((3-氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸28
3-(4-((2R,3R)-1-((3-氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸28A
3-(4-((2S,3S)-1-((3-氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸28B
第一步
3-(4-((2R,3R)/(2S,3S)-1-((3-氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯
將((2R,3R)/(2S,3S))-3-(4-((3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基甲醯基)苯基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己酸1s(82.0g，165.5mmol)、3-氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-4-胺4c(37.9g，165.5mmol)、雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷醯氯(83.8g， 329.8mmol)溶於820mL二氯甲烷中，攪拌下加入N,N-二異丙基乙胺(145.7mL，827.7mmol)，室溫下攪拌18小時。將反應液在減壓下濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：體系A)純化，得到3-(4-((2R,3R)/(2S,3S)-1-((3-氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯28a(110.0g，白色固體)，產率：94.0%。
MS m/z(ESI)：706.9[M+1]
第二步
3-(4-((2R,3R)/(2S,3S)-1-((3-氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸
將3-(4-((2R,3R)/(2S,3S)-1-((3-氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯28a(110.0g，155.6mmol)溶於1200mL四氫呋喃和甲醇(V/V=1：1)的混合溶劑中，攪拌下加入65mL一水合氫氧化鋰(65.0g，1.56mol)溶液中，室溫下攪拌2小時。加入1000mL乙酸乙酯，用1M稀鹽酸(1500mL)洗滌，然後用飽和氯化銨溶液(1000mL)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：體系A)純化，得到3-(4-((2R,3R)/(2S,3S)-1-((3-氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸28(82.0g，白色固體)，產率：77.7%。
MS m/z(ESI)：678.9[M+1]
3-(4-((2R,3R)/(2S,3S)-1-((3-氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸28進一步通過手性柱進一步通過採用超臨界流體色譜(SFC)法，用製備設備和手性柱對手性異構 體進行拆分((1)手性柱ChiralPak AD,25×3cm,80mL/min；流動相A for CO2 and B for Ethanol；及/或(2)Whelk O1(S,S),25×3cm,65mL/min；流動相A for CO2 and B for Ethanol；及/或(3)Whelk O1(S,S),25×3cm,70mL/min；流動相A for CO2 and B for Ethanol))進行拆分，得到3-(4-((2R,3R)-1-((3-氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸28A和3-(4-((2S,3S)-1-((3-氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸28B。
28A：MS m/z(ESI)：678.9[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ =10.17(s,1 H),8.44-8.32(m,1 H),8.01(t,J=8.3Hz,1 H),7.70-7.57(m,2 H),7.42(d,J=8.5Hz,2 H),7.24-7.10(m,4 H),7.06(d,J=11.8Hz,1 H),6.97-6.84(m,3 H),4.40(d,J=11.3Hz,1 H),3.56-3.33(m,4 H),2.30-2.18(m,3 H),2.03-1.85(m,6 H),1.74(d,J=15.6Hz,2 H),1.14-0.93(m,4 H),0.88-0.72(m,3 H).
28B：MS m/z(ESI)：678.9[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ =9.81(s,1 H),8.08-7.96(m,1 H),7.65(t,J=8.3Hz,1 H),7.34-7.21(m,2 H),7.06(d,J=8.5Hz,2 H),6.88-6.74(m,4 H),6.71(d,J=11.8Hz,1 H),6.61-6.48(m,3 H),4.04(d,J=11.3Hz,1 H),3.20-2.97(m,4 H),2.28-2.08(m,3 H),2.01-1.80(m,6 H),1.54(d,J=15.6Hz,2 H),1.11-0.92(m,4 H),0.87-0.72(m,3 H).
實施例29
3-(4-((2R,3R)/(2S,3S)-1-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸29
3-(4-((2R,3R)-1-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸29A
3-(4-((2S,3S)-1-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸29B
第一步
3-(4-((2R,3R)/(2S,3S)-1-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯
將((2R,3R)/(2S,3S))-3-(4-((3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基甲醯基)苯基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己酸1s(80mg，0.16mmol)、4'-氯-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-胺1n(52mg，0.24mmol)、1-羥基苯並三唑(43mg，0.32mmol)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(61mg，0.32mmol)溶於20mL二氯甲烷中，攪拌下加入N,N-二異丙基乙胺(0.14mL，0.8mmol)，室溫下攪拌24小時。將反應液 在減壓下濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：體系A)純化，得到3-(4-((2R,3R)/(2S,3S)-1-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯29a(58mg，白色固體)，產率：51.8%。
MS m/z(ESI)：695.8[M+1]
第二步
3-(4-((2R,3R)/(2S,3S)-1-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸
將3-(4-((2R,3R)/(2S,3S)-1-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯29a(58mg，0.083mmol)溶於6mL四氫呋喃和甲醇(V/V=1：1)的混合溶劑中，攪拌下加入1mL氫氧化鈉(17mg，0.42mmol)溶液中，室溫下攪拌3小時。將反應液在減壓下濃縮，用乙酸乙酯萃取(50mL)，合併的有機相用依次用飽和氯化銨(50mL)和氯化鈉溶液(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，得到3-(4-((2R,3R)/(2S,3S)-1-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸29(40mg，白色固體)，產率：71.0%。
MS m/z(ESI)：667.8[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.46(s,1 H),8.37(br.s.,1 H),7.68(s,2 H),7.65-7.60(m,2 H),7.43-7.35(m,3 H),7.28(d,J=8.0Hz,3 H),7.18(d,J=8.0Hz,2 H),7.13(s,3 H),4.09(d,J=11.3Hz,1 H),2.46(br.s.,2 H),2.22(s,3 H),1.73(br.s.,1 H),1.31-1.15(m,2 H),1.08-0.94(m,2 H),0.88-0.72(m,2 H),0.90-0.69(m,3 H).
3-(4-((2R,3R)/(2S,3S)-1-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸29進一步通過採用超臨界流體色譜(SFC)法，用製備設備和手性柱對手性異構體進行拆分((1)手性柱ChiralPak AD,25×3cm,80mL/min；流動相A for CO2 and B for Ethanol；及/或(2)Whelk O1(S,S),25×3cm,65mL/min；流動相A for CO2 and B for Ethanol；及/或(3)Whelk O1(S,S),25×3cm,70mL/min；流動相A for CO2 and B for Ethanol))進行拆分，得到3-(4-((2R,3R)-1-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸29A和3-(4-((2S,3S)-1-((4'-氯-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)氨基)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸29B。
29A：MS m/z(ESI)：667.8[M+1]
29B：MS m/z(ESI)：667.8[M+1]
實施例30
3-(4-((2R,3R)/(2S,3S)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)氨基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸30
3-(4-((2R,3R)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)氨基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸30A
3-(4-((2S,3S)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)氨基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸30B
第一步
3-(4-((2R,3R)/(2S,3S)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)氨基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯
將((2R,3R)/(2S,3S))-3-(4-((3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基甲醯基)苯基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)己酸1s(80mg，0.16mmol)、2',4',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-4-胺2a(63.4mg，0.3mmol)、1-羥基苯並三唑(40.5mg，0.3mmol)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(49.8mg，0.26mmol)溶於10mL二氯甲烷中，攪拌下加入N，N-二異丙基乙胺(0.09mL，0.5mmol)，室溫下攪拌24小時。將反應液在減壓下濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：體系B)純化，得到3-(4-((2R,3R)/(2S,3S)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)氨基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯30a(50mg，白色固體)，產率：45.4%。
MS m/z(ESI)：690.0[M+1]
第二步
3-(4-((2R,3R)/(2S,3S)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)氨基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸
將3-(4-((2R,3R)/(2S,3S)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)氨基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯30a(50mg，0.072mmol)溶於6mL四氫呋喃和甲醇(V/V=1：1)的混合溶劑中，攪拌下加入1mL氫氧化鈉(14.4mg，0.36mmol)溶液中，室溫下攪拌3小時。將反應液在減壓下濃縮，用乙酸乙酯萃取(30mL)，合併的有機相用氯化銨溶液(30mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，得到的殘留物用薄層層析法(展開劑：體系A)純化，得到3-(4-((2R,3R)/(2S,3S)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)氨基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸30(17mg，白色固體)，產率：29.4%。
MS m/z(ESI)：661.9[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.42(s,1H),8.37(s,1H),7.68(d,J=8.1Hz,2H),7.63(d,J=7.5Hz,2H),7.40(d,J=8.6Hz,2H),7.18(d,J=7.9Hz,2H),7.13(d,J=8.3Hz,2H),7.04(d,J=8.3Hz,2H),6.90(s,2H),4.10(d,J=11.1Hz,1H),3.63(t,J=6.9Hz,2H),3.51-3.43(m,1H),2.47(s,3H),2.25(s,3H),1.92(s,6H),1.80-1.68(m,2H),1.06-0.97(m,2H),0.79(t,J=7.2Hz,3H).
3-(4-((2R,3R)/(2S,3S)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)氨基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸30進一步通過採用超臨界流體色譜(SFC)法，用製備設備和手性柱對手性異構體進行拆分((1)手性柱ChiralPak AD,25×3cm,80mL/min；流動相A for CO2 and B for Ethanol；及/或 (2)Whelk O1(S,S),25×3cm,65mL/min；流動相A for CO2 and B for Ethanol；及/或(3)Whelk O1(S,S),25×3cm,70mL/min；流動相A for CO2 and B for Ethanol))進行拆分，得到3-(4-((2R,3R)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)氨基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸30A和3-(4-((2S,3S)-1-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)氨基)己烷-3-基)苯甲醯胺基)丙酸30B。
30A：MS m/z(ESI)：661.9[M+1]
30B：MS m/z(ESI)：661.9[M+1]
實施例31
3-(4-(1-(3-氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-4-基甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-戊烷-2-基)苯甲醯胺基)丙酸
3-(4-((1R,2R)-1-(3-氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-4-基甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-戊烷-2-基)苯甲醯胺基)丙酸31A
3-(4-((1S,2S)-1-(3-氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-4-基甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-戊烷-2-基)苯甲醯胺基)丙酸31B
第一步
4-(1-(3-氟2',4,6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-4-基甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯
將4-(1-氨基-1-(4-(三氟甲氧基苯基)戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯11b(5.50g，13.0mmol)、3-氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-4-羧酸31a(3.95g，15.3mmol)、雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷醯氯(6.00g，23.6mmol)和N,N-二異丙基乙胺(8.2mL，47.2mmol)溶於60mL二氯甲烷和N,N-二甲基甲醯胺(V/V=5/1)的混合溶劑中，反應液在30℃下反應18小時。反應液減壓濃縮後加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(25mL×3)，合併有機相用水(50mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，得到的殘留物用矽膠柱層析法(洗脫劑：體系A)純化，得到 4-(1-(3-氟2',4,6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-4-基甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯31b(7.13g，淡黃色固體)，產率：82.8%。
MS m/z(ESI)：607.9[M+1-56]
第二步
4-(1-(3-氟-2',4,6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-4-基甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-戊烷-2-基)苯甲酸
將4-(1-(3-氟2',4,6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-4-基甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯31b(7.13g，10.7mmol)和85%的磷酸(4.5mL，66.0mmol)溶於50mL乙腈中，反應液在80℃下反應4小時。反應液濃縮後加入50mL水，用乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到粗品4-(1-(3-氟-2',4,6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-4-基甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-戊烷-2-基)苯甲酸31c(6.50g，黃色固體)，產率：100%。
MS m/z(ESI)：607.9[M+1]
第三步
3-(4-(1-(3-氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-4-基甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-戊烷-2-基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯
將4-(1-(3-氟-2',4,6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-4-基甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-戊烷-2-基)苯甲酸31c(6.50g，10.7mmol)、3-氨基丙酸叔丁酯鹽酸鹽(3.90g，21.4mmol)、2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(6.10g，16.1mmol)和N,N-二異丙基乙胺(7.50mL，42.8mmol)溶於60mL二N,N-二甲基甲醯胺中，反應液在25℃下反應3小時。向反應液中加入250mL水，用乙酸乙酯萃取(80mL×3)，合併有機相，用水(300mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥， 過濾，減壓下濃縮，得到的殘留物用矽胺柱層析法(洗脫劑：二氯甲烷：甲醇體系)純化，得到將3-(4-(1-(3-氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-4-基甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-戊烷-2-基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯31d(7.86g，黃色固體)，產率：100%。
MS m/z(ESI)：678.9[M+1-56]
第四步
3-(4-(1-(3-氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-4-基甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-戊烷-2-基)苯甲醯胺基)丙酸
將3-(4-(1-(3-氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-4-基甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-戊烷-2-基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯31d(7.86g，10.7mmol)和85%的磷酸(4.5mL，64.2mmol)溶於100mL乙腈中，反應液在80℃下反應4小時。反應液濃縮，用3M鹽酸調節pH=3，用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，合併的有機相，用水(120mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，得到3-(4-(1-(3-氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-4-基甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-戊烷-2-基)苯甲醯胺基)丙酸31(7.10g，淡黃色固體)，產率：97.8%。
MS m/z(ESI)：678.9[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.98(t,J=7.8Hz,1H),7.72(d,J=6.7Hz,2H),7.27(d,J=5.0Hz,2H),7.21(d,J=6.2Hz,2H),7.17(d,J=7.9Hz,2H),7.13-7.04(m,1H),6.98(d,J=7.7Hz,1H),6.91(d,J=3.2Hz,2H),6.87(d,J=12.7Hz,2H),5.48(t,J=6.2Hz,1H),3.73(q,J=7.0Hz,2H),3.10(s,1H),2.31(s,3H),1.98(s,3H),1.92(s,3H),1.66(ddd,J=30.3,11.0,4.5Hz,2H),1.24(t,J=7.0Hz,2H),1.14(dd,J=14.4,7.1Hz,2H),0.79(t,J=7.1Hz,3H).
3-(4-(1-(3-氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-4-基甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-戊烷-2-基)苯甲醯胺基)丙酸31進一步通過採用超臨界流體色譜(SFC)法，用製備設備和手性柱對手性異構體進行拆分(手性柱Whelk O1(S,S),250×4.6mm I.D.，流動相A for CO2 and B for Ethanol；A for CO2 and B(50%)for Methanol(0.05%DEA))進行拆分，得到3-(4-((1R,2R)-1-(3-氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-4-基甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-戊烷-2-基)苯甲醯胺基)丙酸31A(保留時間：4.95min；ee值：100%)和3-(4-((1S,2S)-1-(3-氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-4-基甲醯胺基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-戊烷-2-基)苯甲醯胺基)丙酸31B(保留時間：11.28min；ee值：100%)。
31A：MS m/z(ESI)：678.9[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.19(s,1H),8.69(d,J=8.6Hz,1H),8.49(t,J=5.2Hz,1H),7.82(d,J=8.1Hz,2H),7.69(d,J=8.5Hz,2H),7.47(d,J=8.1Hz,2H),7.39(d,J=8.1Hz,2H),7.13(t,J=7.7Hz,1H),6.96(d,J=10.9Hz,1H),6.89(m,3H),5.31(t,J=9.7Hz,1H),3.45(dd,J=12.4,6.7Hz,2H),3.17(t,J=9.3Hz,1H),2.52(d,J=7.1Hz,3H),2.24(s,3H),1.88(d,J=2.0Hz,7H),1.54(d,J=10.1Hz,1H),1.12(d,J=6.9Hz,1H),0.86(m,2H),0.63(t,J=7.2Hz,3H).
31B：MS m/z(ESI)：678.9[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.21(s,1H),8.68(d,J=8.7Hz,1H),8.49(t,J=5.3Hz,1H),7.82(d,J=8.1Hz,2H),7.69(d,J=8.5Hz,2H),7.47(d,J=8.1Hz,2H),7.39(d,J=8.1Hz,2H),7.13(t,J=7.7Hz,1H),6.96(d,J=10.9Hz,1H),6.89(m,3H),5.31(t,J=9.7Hz,1H),3.45(dd,J=12.6Hz,6.8Hz,2H),3.17(dd,J=10.9Hz,7.8Hz,1H),2.51(s,2H),2.24(s,3H),1.88(d,J=2.3Hz,6H),1.54(d,J=10.6Hz,1H),1.12(d,J=7.2Hz,1H),0.88(m,2H),0.63(t,J=7.2Hz,3H).
生物學評價
測試例1、本發明化合物對升糖素誘導的胞內cAMP生成的抑制
本方法以高表達人源升糖素受體(hGCGR)的HEK293細胞株(購於中國科學院上海生命科學研究院細胞資源中心)作為試驗模型，測試受試化合物在細胞水準對升糖素受體的拮抗作用。HEK293-hGCGR細胞以F12培養基(Invitrogen貨號#11765047)附加10%胎牛血清(FBS,GIBCO貨號10099141)，在37℃，5%CO2條件下進行培養。實驗時，細胞以3000個/孔接種于384孔細胞培養板中(OptiPlate-384，白色，PerkinElmer貨號6007290)。化合物先溶解於DMSO，隨後梯度稀釋至所需的測試濃度，每個化合物設10個濃度點，分別為50μM、16.7μM、5.56μM、1.85μM、0.62μM、0.21μM、69nM、23nM、7.5nM和2.5nM。細胞給予化合物後，再以升糖素(Sigma,0.05nM)刺激細胞，在室溫下孵育1小時。隨後通過Lance cAMP384 Kit試劑盒(PerkinElmer，貨號#AD0263)操作說明加入檢測液後在室溫下繼續孵育1小時並按試劑盒說明測定胞內的的環磷酸腺苷(cAMP)水準。通過與空白對照細胞的cAMP水準進行比較，確定各濃度下受試化合物對cAMP生成的抑制程度，隨後以化合物對數濃度(化合物濃度的對數值)-抑制水準(抑制率)作量效關係曲線圖，並進行非線性回歸分析計算出化合物的IC50值。類似的方法適用於測試高表達人源升糖素樣肽1受體(hGLP-1R)和胃泌素抑制肽受體(GIPR)的細胞株，用以測定化合物對GCGR的選擇性。
本發明較佳地化合物對GCGR抑制的IC50數值如表1所示。
結論：本發明的較佳化合物對GCGR具有明顯的抑制作用。
測試例2、本發明化合物4A和化合物4B的藥代動力學測試
摘要
以SD大鼠為受試動物，採用LC/MS/MS法測定大鼠灌胃給予化合物4A和化合物4B化合物後，測定其不同時刻血漿中的藥物濃度，研究本發明化合物在大鼠體內的藥代動力學特徵。
實驗方案
2.1實驗藥品與動物
化合物4A和化合物4B；健康成年SD雄性大鼠6隻，購自維通利華實驗動物技術有限公司，生產許可證號：11400700109943。
2.2 藥物配置與給藥
稱取3mg的實驗藥品，加入1mL乙醇，超聲至溶液，加入1.5mL PEG400和2.5mL水，同時渦旋混合，配置成0.6mg/mL； 健康成年SD雄性大鼠6隻，禁食過夜後分別灌胃給藥，給藥劑量為3mg/kg。
2.3 樣品採集
於給藥前和給藥後15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、4小時、8小時、12小時和24小時喉部靜脈採血0.15mL，置於肝素化試管中，5500轉/分鐘，離心10分鐘，於-30℃保存，給藥4小時後進食。
2.4 樣品處理
血漿樣品處理(For plasma samples)：
取20μL樣品，加入IS(含有維拉帕米5ng．mL-1和格列本脲50ng．mL-1)的100μL乙腈的溶液中，渦旋混合0.2分鐘，13000轉/分離心8分鐘，然後取70μL上清液加入70μL水中，渦旋混合10分鐘，取10μL混合液的上清液至LC-MS/MS系統中進行分析。
給藥樣品處理(For dose sample)：
將給藥樣品用甲醇和水(1：1,v/v)的混合溶劑稀釋至濃度為100ng．mL-1，取100μL稀釋後的樣品和100μL內標溶液(100ng．mL-1)加入至500μL的IS溶液和600μL水，然後渦旋混合，取10μL混合液的上清液至LC-MS/MS系統中進行分析。
3、藥代動力學參數結果
本發明的較佳化合物的藥代動力學參數如表2所示。
結論：本發明較佳地的化合物4A和4B具有較好的藥代動力學性質。
測試例3、本發明化合物單次口服給藥對db/db小鼠隨機血糖的影響
實驗目的
觀察本發明較佳地化合物單次口服給藥後對II型糖尿病模型db/db小鼠隨機血糖的影響，採用尾部取血法，通過可攜式血糖儀對血糖數值進行測定，進而對受試化合物的體內降糖作用進行評價。
受試動物
雄性db/db小鼠42隻，9-10周，由南京大學模式動物研究所提供，許可證號：SCXK(蘇)2010-0001，並設置陽性對照組和溶劑對照組。
受試物
化合物4、4A、5、19、23、25和28A、WO20150662521中公開的3-(4-((1R,2S)-1-(5-氯-7-氟-1H-吲哚-3-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊-2-基)苯甲醯胺基)丙酸(FORM1)，用乙醇：PEG400：水=20：30：50配製所需濃度。
給藥方式
口服灌胃給藥，空白對照組灌予相同體積的乙醇：PEG400：水=20：30：50，給藥體積為10ml/kg，給藥劑量為30mg/kg。
試驗方法
雄性db/db小鼠，按非禁食血糖及體重分組，每組6隻，分別為溶劑對照和不同化合物的給藥組。各組動物分別單次口服給予受試藥物和溶劑，分別於給藥前和給藥後1h、2h、4h、6h、8h、12h和24h進行尾部血糖值檢測，觀察受試物降血糖作用及維持時間，並繪製24小時的血糖曲線。化合物對血糖的調節作用通過與僅給予溶媒對照的db/db小鼠的血糖相比較而確定。
實驗結果
本發明較佳化合物的血糖下降率如表3所示。
結論：本發明較佳化合物在4小時和6小時均顯示出較好的降糖作用。
測試例4、本發明較佳化合物連續28天口服給藥對db/db小鼠隨機血糖的影響
實驗目的
觀察本發明較佳化合物連續28天口服給藥後對II型糖尿病模型db/db小鼠隨機血糖的影響，採用尾部取血法，通過可攜式血糖儀對血糖數值進行測定，進而對受試化合物的體內降糖作用進行評價。
受試動物
雄性db/db小鼠100隻，9-10周，由南京大學模式動物研究所提供，許可證號：SCXK(蘇)2010-0001，並設置陽性對照組和溶劑對照組。
受試物
化合物4A、28A、西他列汀(已上市藥物)、WO20150662521中公開的3-(4-((1R,2S)-1-(5-氯-7-氟-1H-吲哚-3-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)戊-2-基)苯甲醯胺基)丙酸(FORM1)，用乙醇：PEG400：水=20：30：50配製所需濃度。
給藥方式
口服灌胃給藥，空白對照組灌予相同體積的乙醇：PEG400：水=20：30：50，給藥體積為10ml/kg，給藥劑量為30mg/kg。
試驗方法
雄性db/db小鼠，按非禁食血糖及體重分組，每組8隻，分別為溶劑對照和不同化合物的給藥組。各組動物分別連續28天口服給予受試藥物和溶劑，分別於第1天、第7天、第14天、第21天、第28天給藥後8h進行尾部血糖值檢測，觀察受試物降血糖作用及維持時間，並繪製28天的血糖曲線。化合物對血糖的調節作用通過與僅給予溶媒對照的db/db小鼠的血糖相比較而確定。
實驗結果
db/db小鼠連續28天口服給予本發明較佳化合物4A、化合物28B與西他列汀和WO2015066252的化合物(FORM1)，相比較而言，化合物4A和化合物28B具有明顯的降糖效果，優於西他列汀和FORM1，具體如第1圖所示。
在本發明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨引用作為參考那樣。此外應理解，在閱讀了本發明的上述講授內容之後，本領域中具有通常知識者可以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落於本申請所附申請專利範圍所限定的範圍。

Claims (42)

  1. 一種通式(I)所示的化合物、其外消旋體或其可藥用的鹽： 其中：L選自-C(O)NH-或-NH-C(O)-；A1、A2、A3、A4和A5各自獨立選自CH、C或N，前提是A1、A2、A3、A4和A5以及與它們連接的碳原子所組成的環中含N的數量為0~2個；R1選自C3-C6烷基；R2選自氫原子、C1-C6烷基、鹵素、C1-C6烷氧基或氰基，其中所述的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基選擇性地進一步被一個或多個鹵素所取代，或者R2選自苯基，其中所述的苯基選擇性地進一步被一個或多個選自C1-C6烷基、鹵素、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷基或鹵代C1-C6烷氧基的取代基所取代，或者R2選自5~6元單環雜芳基或9~10元雙環雜芳基，其中所述的單環雜芳基或雙環雜芳基選擇性地進一步被一個或多個選自C1-C6烷基、鹵素或C1-C6烷氧基的取代基所取代，其中所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基選擇性地進一步被一個或多個鹵素所取代，並且 當A3選自N時，R2不存在；R3各自獨立地選自C1-C6烷氧基，其中所述的C1-C6烷氧基選擇性地進一步被一個或多個選自鹵素、C1-C6烷氧基或鹵代C1-C6烷氧基的取代基所取代；R4各自獨立地選自氫原子、C1-C6烷基或鹵素；R5各自獨立地選自氫原子、C1-C6烷基、鹵素或C1-C6烷氧基，其中所述的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基選擇性地進一步被一個或多個選自鹵素、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷基或鹵代C1-C6烷氧基的取代基所取代；m為0，1或2；n為0，1或2；且p為0，1或2。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物、其外消旋體或其可藥用的鹽，其為通式(II)所述之化合物、其外消旋體或其可藥用的鹽： 其中，R1~R5、m、n和p的定義如申請專利範圍第1項中所述。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物、其外消旋體或其可藥用的鹽，其為通式(III)所述的化合物、其外消旋體或其可藥用的鹽： 其中，R1~R5、m、n和p的定義如申請專利範圍第1項中所述。
  4. 如申請專利範圍第2項所述之化合物、其外消旋體或其可藥用的鹽，其為通式(IV)或(V)或(VI)或(VII)所述的化合物、其外消旋體或其可藥用的鹽： 其中，R1~R5、m、n和p的定義如申請專利範圍第1項中所述。
  5. 如申請專利範圍第3項所述之化合物、其外消旋體或其可藥用的鹽，其為通式(VIII)或(IX)或(X)或(XI)所述之化合物、其外消旋體或其可藥用的鹽： 其中，R1~R5、m、n和p的定義如申請專利範圍第1項中所述。
  6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之化合物、其外消旋體或其可藥用的鹽，其中R1為正丙基。
  7. 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之化合物、其外消旋體或其可藥用的鹽，其中R2選自氫原子、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、叔丁基或氰基。
  8. 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之化合物、其外消旋體或其可藥用的鹽，其中R2選自苯基，其中所述的苯基選擇性地進一步被一個或多個鹵素、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基所取代。
  9. 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之化合物、其外消旋體或其可藥用的鹽，其中R2選自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、或苯並噁唑基，其中該吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、或苯並噁唑基選擇性地進一 步被一個或多個選自C1-C6烷基或C1-C6烷氧基的取代基所取代，其中該C1-C6烷基或C1-C6烷氧基選擇性地進一步被一個或多個鹵素所取代。
  10. 如申請專利範圍第9項所述之化合物、其外消旋體或其可藥用的鹽，其中R2選自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、或苯並噁唑基，其中該吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、或苯並噁唑基選擇性地進一步被一個或多個選自C1-C6烷基或C1-C6烷氧基的取代基所取代，其中該C1-C6烷基或C1-C6烷氧基選擇性地進一步被一個或多個F所取代。
  11. 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之化合物、其外消旋體或其可藥用的鹽，其中R3為氟代C1-C6烷氧基。
  12. 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之化合物、其外消旋體或其可藥用的鹽，其中R3選自三氟甲氧基或三氟乙氧基。
  13. 如申請專利範圍第11或12項所述之化合物、其外消旋體或其可藥用的鹽，其中R3連接至3位(間位)或4位(對位)，m為1。
  14. 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之化合物、其外消旋體或其可藥用的鹽，其中R4選自氫原子或F，n為1。
  15. 如申請專利範圍第1項所述之化合物、其外消旋體或其可藥用的鹽，其中：A3選自C；R1選自正丙基；R2選自C1-C6烷基、鹵素、氰基或C1-C6烷氧基，所述的C1-C6 烷基或C1-C6烷氧基選擇性地進一步被一個或多個鹵素所取代，或者R2選自苯基，所述的苯基選擇性地進一步被一個或多個選自C1-C6烷基、鹵素、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷基或鹵代C1-C6烷氧基的取代基所取代，或者R2選自吡唑基、噻唑基或苯並呋喃基，所述吡唑基、噻唑基或苯並呋喃基選擇性地進一步被一個或多個選自C1-C6烷基、鹵素或C1-C6烷氧基的取代基所取代，所述的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基選擇性地進一步被一個或多個鹵素所取代；R3選自三氟甲氧基；R4選自氫原子或鹵素；R5各自獨立地選自氫原子、C1-C6烷基、鹵素、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷基或鹵代C1-C6烷氧基；m為0、1或2；n為0、1或2；且p為0、1或2。
  16. 如申請專利範圍第1項所述之化合物、其外消旋體或其可藥用的鹽，其中所述的化合物包括：
  17. 如申請專利範圍第1項所述之化合物、其外消旋體或其可藥用的鹽，其中所述的化合物包括：
  18. 如申請專利範圍第17項所述之化合物、其外消旋體或其可藥用的鹽，其中所述的化合物包括：
  19. 如申請專利範圍第1項所述之化合物、其外消旋體或其可藥用的鹽，其中所述的化合物包括：
  20. 如申請專利範圍第17項所述之化合物、其外消旋體或其可藥用的鹽，其中所述的化合物包括：
  21. 一種根據申請專利範圍第1項所述之式(I)化合物的製備方法，所述方法包括： 通式(IA)與通式(IB)反應，得到的化合物進一步水解，得到通式(I)化合物；其中：L1選自-C(O)X；L2選自-NH2；X選自羥基或鹵素；Rc選自C1-C6烷基；L選自-NH-C(O)-；且R1~R5、A1~A5、m、n和p的定義如申請專利範圍第1項中所述。
  22. 如申請專利範圍第21項所述之製備方法，其中通式(IA)的製備方法包括： 通式(IC)和通式(ID)或其鹽反應，得到通式(IA)化合物；其中：L1選自-C(O)X； X選自羥基或鹵素；Rc選自C1-C6烷基；且R1、R3、R4、m、n的定義如申請專利範圍第1項中所述。
  23. 一種根據申請專利範圍第1項所述之式(I)化合物的製備方法，所述方法包括： 通式(IE)與通式(ID)或其鹽反應，得到的化合物進一步水解，得到通式(I)化合物；其中：X選自羥基或鹵素；Rc選自C1-C6烷基；L選自-C(O)-NH-；且R1~R5、A1~A5、m、n和p的定義如申請專利範圍1中所述。
  24. 如申請專利範圍第23項所述之製備方法，其中通式(IE)的製備方法包括： 將通式(IC)和通式(IB)或其鹽反應，得到通式(IE)化合物；其中：L1選自-NH2；L2選自-C(O)X；X選自羥基或鹵素；L選自-C(O)-NH-；且R1~R5、A1~A5、m、n和p的定義如申請專利範圍第1項中所述。
  25. 一種通式(IA)所述之化合物、其外消旋體或其可藥用的鹽： 其中：L1選自-C(O)X；X選自羥基或鹵素；Rc選自C1-C6烷基；且R1、R3、R4、m和n的定義如申請專利範圍第1項中所述。
  26. 如申請專利範圍第25項所述之化合物、其外消旋體或其可藥用的鹽，其包括：
  27. 如申請專利範圍第25項所述之化合物、其外消旋體或其可藥用的鹽，其中所述的化合物包括：
  28. 一種通式(IE)所述之化合物、其外消旋體或其可藥用的鹽： 其中：X選自羥基或鹵素；L選自-C(O)-NH-；且R1~R5、A1~A5、m、n和p的定義如申請專利範圍第1項中所述。
  29. 如申請專利範圍第28項所述之化合物、其外消旋體或其可藥用的鹽，其中所述的化合物包括：
  30. 一種如申請專利範圍第25項所述之式(IA)化合物的製備方法，其中，所述式(IA)的化合物為具有式(IIA)的化合物： 所述方法包括： 通式化合物(IIa)與通式化合物(IIb)在鹼性條件下反應，得到通式(IIc)； 通式化合物(IIc)在鹼性條件下水解，得到通式化合物(IId)化合物； 通式化合物(IId)化合物與通式化合物(IIe)在縮合試劑存在下反應，得到通式化合物(IIf)化合物； 通式化合物(IIf)在鹼性條件下水解，得到通式化合物(IIA)；其中：X選自羥基或鹵素；Ra，Rb和Rc各自獨立地選自C1-C6烷基；R1、R3、R4、m和n的定義如申請專利範圍第1項中所述。
  31. 如申請專利範圍第30項所述之製備方法，其中，所述縮合試劑選自雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷醯氯、N,N-二環己基碳二亞胺、N,N-二異丙基碳二亞、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽和o-苯並三氮唑-N,N,N’N’-四甲基脲硼酸酯(TBTU)。
  32. 如申請專利範圍第30項所述之製備方法，其中所述縮合試劑選自1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽或雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷醯氯。
  33. 如申請專利範圍第30項所述之製備方法，其中，所述鹼性條 件由有機鹼或無機鹼提供，所述有機鹼選自二異丙基乙胺、吡啶、三乙胺、呱啶、N-甲基呱嗪、4-二甲氨吡啶和叔丁醇鉀；且所述無機鹼選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰和氫化鉀。
  34. 如申請專利範圍第33項所述之製備方法，其中所述有機鹼選自二異丙基乙胺、三乙胺或叔丁醇鉀。
  35. 如申請專利範圍第33項所述之製備方法，其中所述無機鹼選自氫氧化鈉或氫氧化鋰。
  36. 一種如申請專利範圍第28項所述之式(IE)化合物的製備方法，其中，所述式(IE)化合物為具有式(IIIA)的化合物： 所述方法包括： 通式化合物(IIIa)在鈦酸四異丙酯和氨甲醇存在下反應，得到通式(IIIb)； 通式化合物(IIIb)與通式(IIIc)進行縮合反應，得到通式化合物(IIId)化合物； 通式化合物(IIId)化合物在酸性條件下進行水解反應，得到通式化合物(IIIA)；其中：Ra、Rb和Rc選自C1-C6烷基；且R1~R5、m、n和p的定義如申請專利範圍第1項中所述。
  37. 如申請專利範圍第36項所述之製備方法，其中，所述酸性條件由無機酸或有機酸提供，所述無機酸選自鹽酸或磷酸。
  38. 一種藥物組合物，所述的藥物組合物含有有效劑量的如申請專利範圍第1至20項中任一項所述之化合物、其外消旋體或其可藥用的鹽，及可藥用的載體、賦形劑或它們的組合。
  39. 一種體外抑制升糖素受體的方法，其中包括將所述的該升糖素受體與如申請專利範圍第1至20項中任一項所述之化合物、其外消旋體或其可藥用的鹽或如申請專利範圍第38項所述之藥物組合物相接觸。
  40. 一種如申請專利範圍第1至20項中任一項所述之化合物、其外消旋體或其可藥用的鹽，或如申請專利範圍第38項所述之藥物組合物在製備I型糖尿病、II型糖尿病、高血糖症、肥胖症 或胰島素抵抗症的藥物中的用途。
  41. 一種如申請專利範圍第1至20項中任一項所述之化合物、其外消旋體或其可藥用的鹽，或如申請專利範圍第38項所述之藥物組合物在製備升糖素受體拮抗劑或反激動劑中的用途。
  42. 一種如申請專利範圍第1至20項中任一項所述之化合物、其外消旋體或其可藥用的鹽，或如申請專利範圍第38項所述之藥物組合物在製備治療高脂血症、血脂障礙、血膽固醇過多症、動脈粥樣硬化、代謝綜合症的藥物中的用途。
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