TWI633092B - 化合物及其作為β-位置ＡＰＰ裂解酶（ＢＡＣＥ）抑制劑之用途 - Google Patents

化合物及其作為β-位置ＡＰＰ裂解酶（ＢＡＣＥ）抑制劑之用途 Download PDF

Info

Publication number
TWI633092B
TWI633092B TW105141254A TW105141254A TWI633092B TW I633092 B TWI633092 B TW I633092B TW 105141254 A TW105141254 A TW 105141254A TW 105141254 A TW105141254 A TW 105141254A TW I633092 B TWI633092 B TW I633092B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
methyl
imidazole
cyclohexane
alkyl
amine
Prior art date
Application number
TW105141254A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201716386A (zh
Inventor
索菲亞 卡爾斯壯
安尼卡 科爾斯
卡琳 柯莫汀
馬丁 倪洛
力斯洛特 歐柏格
拉茲洛 雷科斯
拉斯 桑德伯格
法納度 賽吉爾梅伯
彼得 索德曼
布里特 馬利 史瓦
蓋伯 賽傑尼克
伯格 史蒂芬 凡
Original Assignee
阿斯特捷利康公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46314249&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI633092(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 阿斯特捷利康公司 filed Critical 阿斯特捷利康公司
Publication of TW201716386A publication Critical patent/TW201716386A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI633092B publication Critical patent/TWI633092B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/20—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Abstract

本發明係關於式(I)化合物及其醫藥組合物。另外，本發明係關於治療及/或預防諸如以下之Aβ相關病變的治療方法：唐氏症候群(Down's syndrome)；β-類澱粉血管病，諸如(但不限於)大腦類澱粉血管病或遺傳性大腦出血；與認知障礙有關之病症，諸如(但不限於)MCI(「輕度認知障礙」)、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、記憶喪失、與阿茲海默氏病有關之注意力不足症狀、與諸如阿茲海默氏病之疾病有關的神經退化症，或癡呆，包括混合型血管源性及退化源性癡呆、早老性癡呆、老年癡呆及與帕金森氏症(Parkinson's disease)有關之癡呆；進行性核上麻痺或皮質基底核退化症。

Description

化合物及其作為β-位置APP裂解酶(BACE)抑制劑之用途
本發明係關於化合物及其治療學上可接受之鹽、其醫藥組合物、其製備方法以及其用作治療及/或預防各種疾病之藥物的用途。特定而言，本發明係關於作為β-分泌酶抑制劑且因此抑制類澱粉β(Aβ)肽形成之化合物，該等化合物將用於治療及/或預防Aβ相關病變，諸如阿茲海默氏病；唐氏症候群；及β-類澱粉血管病，諸如(但不限於)大腦類澱粉血管病；遺傳性大腦出血；與認知障礙有關之病症，諸如(但不限於)MCI(「輕度認知障礙」)、阿茲海默氏病、記憶喪失、與阿茲海默氏病有關之注意力不足症狀、與諸如阿茲海默氏病之疾病有關的神經退化症，或癡呆，包括混合型血管源性及退化源性癡呆、早老性癡呆、老年癡呆及與帕金森氏症有關之癡呆；進行性核上麻痺或皮質基底核退化症。
區分阿茲海默氏病(AD)之主要神經病理學事件為具有40至42個殘基之類澱粉β肽(Aβ)沈積於腦實質及大腦血管中。大量遺傳學、生物化學及活體內資料支持Aβ在最終導致AD之病理學級聯中之關鍵作用。患者通常在其六十歲或七十歲時出現早期症狀(通常為記憶喪失)。疾病隨癡呆增強及Aβ沈積增加而進展。同時，微管相關蛋白τ之過磷酸化形式積聚於神經元內，對神經元功能造成許多有害影響。關於Aβ與τ蛋白病變之間的時間關係之主要現行假說說明在人類及動物 疾病模型中Aβ在τ蛋白聚集之前沈積。在此背景下，值得注意的是，介導此病理性功能之Aβ的確切分子性質目前為集中研究之問題。很可能存在範圍為低等Aβ寡聚物至超分子組裝物(諸如Aβ原纖維)之毒性物質的連續集。
Aβ肽為第I型蛋白質APP(Aβ類澱粉前驅蛋白)(一種普遍表現於人類組織中之蛋白質)之完整片段。由於可溶性Aβ可在血漿及腦脊髓液(CSF)以及培養細胞之培養基中發現，所以APP須進行蛋白水解。APP存在三種與AD之病理學有關的主要裂解：所謂的α-裂解、β-裂解及γ-裂解。α-裂解大致在APP中之Aβ域中間進行且藉由金屬蛋白酶ADAM10或ADAM17(後者亦稱為TACE)實現。β-裂解在Aβ之N端上進行且由跨膜天冬胺醯基蛋白酶β位點APP裂解酶1(BACE1)引起。γ-裂解產生Aβ C端且隨後釋放肽，該γ-裂解係由稱為γ-分泌酶之多重亞單位天冬胺醯基蛋白酶達成。ADAM10/17裂解及隨後的γ-分泌酶裂解造成釋放可溶性p3肽，該可溶性p3肽為不能在人類體內形成類澱粉沈積物之N端截短型Aβ片段。此蛋白水解途徑通常稱為非促澱粉樣變性路徑。由BACE1及γ-分泌酶連續裂解會產生完整Aβ肽，因此此加工過程稱為促澱粉樣變性路徑。在此當前認知下，有可能設想兩種可能降低Aβ產生之途徑：刺激非促澱粉樣變性加工，或抑制或調節促澱粉樣變性加工。本申請案集中於後一種策略，亦即抑制或調節促澱粉樣變性加工。
促澱粉樣變性斑塊及血管類澱粉血管病亦成為患有第21對染色體三體症(唐氏症候群)、荷蘭型澱粉樣變性之遺傳性大腦出血(HCHWA-D)及其他神經退化性病症之患者之腦部特徵。神經原纖維纏結亦存在於其他神經退化性病症(包括癡呆誘發性病症)中(Varghese,J.等人，Journal of Medicinal Chemistry,2003,46,4625-4630)。β-類澱粉沈積物主要為Aβ肽之聚集物，其進而成為類澱粉前驅蛋白(APP)之 蛋白水解產物。更特定而言，Aβ肽係由APP在C端經一或多種γ-分泌酶裂解且在N端經β-分泌酶(BACE，亦稱為天冬胺醯基蛋白酶或Asp2或β位點APP裂解酶(BACE))裂解而產生，此作為β-促澱粉樣變性路徑之一部分。
BACE活性與自APP產生Aβ肽直接相關(Sinha等人，Nature,1999,402,537-540)，且越來越多研究指示抑制BACE可抑制Aβ肽產生(Roberds,S.L.等人，Human Molecular Genetics,2001,10,1317-1324)。BACE為膜結合第1型蛋白質(membrane bound type 1 protein)，其以具部分活性之酶原形式合成，且大量表現於腦組織中。其被認為代表主要β-分泌酶活性，且被認為是產生類澱粉β肽(Aβ)中之限速步驟。
降低或阻斷BACE活性之藥物因此應降低腦或沈積Aβ或其片段之別處中之Aβ含量以及Aβ片段之含量，且因此減緩類澱粉斑塊形成以及AD或其他涉及Aβ或其片段沈積之疾病進展。BACE因此為研發用於治療及/或預防諸如以下之Aβ相關病變之藥物的重要候選者：唐氏症候群；β-類澱粉血管病，諸如(但不限於)大腦類澱粉血管病或遺傳性大腦出血；與認知障礙有關之病症，諸如(但不限於)MCI(「輕度認知障礙」)、阿茲海默氏病、記憶喪失、與阿茲海默氏病有關之注意力不足症狀、與諸如阿茲海默氏病之疾病有關的神經退化症，或癡呆，包括混合型血管源性及退化源性癡呆、早老性癡呆、老年癡呆及與帕金森氏症有關之癡呆；進行性核上麻痺或皮質基底核退化症。
因此藉由諸如本文提供之化合物的抑制劑抑制BACE來抑制Aβ及其部分之沈積為可用的。
抑制Aβ沈積之治療潛力啟發許多團隊分離且表徵分泌酶且識別其潛在抑制劑。
本發明係關於根據式(I)之化合物： 其中A為-O-或-CH2-；n為0或1；R1為C1-6烷基或C1-6鹵烷基；R2為氫、C0-6烷基芳基、C0-6烷基雜芳基、C2-6炔基、C2-6烯基、C1-6烷基、鹵素、氰基、C1-6鹵烷基、NHC(O)R9或OR8，其中該C0-6烷基芳基、C0-6烷基雜芳基、C2-6炔基、C2-6烯基、C1-6烷基或C1-6鹵烷基視情況經一至三個R7取代；R5及R6獨立地為氫、雜環基、C3-6環烷基、芳基、雜芳基或C1-6烷基，其中該雜環基、C3-6環烷基、芳基、雜芳基或C1-6烷基視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、氰基或OR8；或R5及R6連同其所連接之碳一起形成環B，該環B為3員至14員環烷基或雜環基單環，或9員至14員雙環環烷基或雜環基環；且其中環B視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代：側氧基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、氰基或OR8；且環B視情況與芳基或雜芳基稠合形成雙環或多環系統；R7獨立地為C1-6烷基、鹵素、氰基、C0-6烷基C3-6環烷基、C1-6鹵烷基、OC1-6烷基、OC1-6鹵烷基、C2-6炔基或C2-6烯基，其中該C1-6烷基、C0-6烷基C3-6環烷基、C1-6鹵烷基、OC1-6烷基、OC1-6鹵烷基、C2-6炔基或C2-6烯基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵 素、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、OC1-6烷基及OC1-6鹵烷基；R8獨立地為氫、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、芳基或雜芳基；其中該C1-6烷基、C1-6鹵烷基、芳基或雜芳基視情況經選自鹵素、氰基及C1-6烷基之基團取代；R9為雜芳基；其中該雜芳基視情況經以下基團取代：鹵素、氰基、OR8、C1-6鹵烷基或C1-6烷基；其呈游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽形式。
在本發明之一個實施例中，A為-CH2-。
在本發明之一個實施例中，n為0。
在本發明之一個實施例中，R1為C1-3烷基。在本發明之另一實施例中，R1為甲基或乙基。在另一實施例中，R1為甲基。
在本發明之一個實施例中，R2為芳基、雜芳基、C2-6炔基、鹵素、NHC(O)R9或OR8，其中該芳基、雜芳基或C2-6炔基視情況經一至三個R7取代。在本發明之另一實施例中，R2為芳基、雜芳基、C2-6炔基或OR8，其中該芳基、雜芳基或C2-6炔基視情況經一至三個R7取代。
在本發明之一個實施例中，R5及R6獨立地為氫或雜環基，其中該雜環基視情況經一或兩個獨立地選自C1-6烷基或OR8之取代基取代。
在本發明之一個實施例中，R5及R6連同其所連接之碳一起形成環B，該環B為3員至14員環烷基或雜環基單環，或9員至14員雙環環烷基或雜環基環；且其中環B視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代：側氧基、鹵素、C1-6烷基或OR8；且環B視情況與芳基或雜芳基稠合形成雙環或多環系統。
在本發明之另一實施例中，R5及R6連同其所連接之碳一起形成環B，該環B為3員至14員環烷基單環；且其中環B視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代：側氧基、鹵素、C1-6烷基或OR8。在另 一實施例中，R5及R6連同其所連接之碳一起形成環己基環，該環己基環經OR8取代。
在本發明之一個實施例中，R7獨立地為C1-6烷基、鹵素、氰基、C0-6烷基C3-6環烷基、C1-6鹵烷基、OC1-6烷基或C2-6炔基，其中該C1-6烷基、C0-6烷基C3-6環烷基、C1-6鹵烷基、OC1-6烷基或C2-6炔基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、OC1-6烷基及OC1-6鹵烷基。在本發明之另一實施例中，R7為鹵素、氰基、C0-6烷基C3-6環烷基、C1-6鹵烷基、OC1-6烷基或C2-6炔基，其中該C0-6烷基C3-6環烷基、C1-6鹵烷基、OC1-6烷基或C2-6炔基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：OC1-6烷基及OC1-6鹵烷基。
在本發明之一個實施例中，R8獨立地為C1-6烷基、C2-6炔基或C1-6鹵烷基。在本發明之另一實施例中，R8獨立地為C1-6烷基或C1-6鹵烷基。
在本發明之一個實施例中，R9為雜芳基；其中該雜芳基視情況經以下基團取代：鹵素、氰基、OR8、C1-6鹵烷基或C1-6烷基。
在本發明之一個實施例中，A為-O-或-CH2-；n為0或1；R1為C1-6烷基；R2為C0-6烷基芳基、C0-6烷基雜芳基、C2-6炔基、鹵素、NHC(O)R9或OR8；其中該C0-6烷基芳基、C0-6烷基雜芳基或C2-6炔基視情況經一至三個R7取代；R5及R6獨立地為氫或雜環基，其中該雜環基視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、氰基或OR8； 或R5及R6連同其所連接之碳一起形成環B，該環B為3員至14員環烷基或雜環基單環，或9員至14員雙環環烷基或雜環基環；且其中環B視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代：側氧基、鹵素、C1-6烷基或OR8；且環B視情況與芳基或雜芳基稠合形成雙環或多環系統；R7獨立地為C1-6烷基、鹵素、氰基、C0-6烷基C3-6環烷基、C1-6鹵烷基、OC1-6烷基或C2-6炔基，其中該C1-6烷基、C0-6烷基C3-6環烷基、C1-6鹵烷基、OC1-6烷基或C2-6炔基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、OC1-6烷基及OC1-6鹵烷基；R8獨立地為C1-6烷基、C2-6炔基或C1-6鹵烷基；其中該C1-6烷基、C1-6鹵烷基、芳基或雜芳基視情況經選自以下之基團取代：鹵素、氰基或C1-6烷基；R9為雜芳基，其中該雜芳基視情況經以下基團取代：鹵素、氰基、OR8、C1-6鹵烷基或C1-6烷基。
在本發明之一個實施例中，A為-O-或-CH2-；n為0或1；R1為C1-3烷基；R2為芳基、雜芳基、C2-6炔基、鹵素、NHC(O)R9或OR8，其中該芳基、雜芳基或C2-6炔基視情況經一至三個R7取代；R5及R6獨立地為氫或雜環基，其中該雜環基視情況經兩個獨立地選自C1-6烷基之取代基取代；或R5及R6連同其所連接之碳一起形成環B，該環B為3員至14員環烷基或雜環基單環，或9員至14員雙環環烷基或雜環基環；且其中環B視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代：側氧基、鹵素、 C1-6烷基或OR8；且環B視情況與芳基或雜芳基稠合形成雙環系統；R7獨立地為C1-6烷基、鹵素、氰基、C0-6烷基C3-6環烷基、C1-6鹵烷基、OC1-6烷基或C2-6炔基，其中該C1-6烷基、C0-6烷基C3-6環烷基、C1-6鹵烷基、OC1-6烷基或C2-6炔基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、OC1-6烷基及OC1-6鹵烷基；R8獨立地為C1-6烷基、C2-6炔基或C1-6鹵烷基；其中該C1-6烷基、C1-6鹵烷基、芳基或雜芳基視情況經選自以下之基團取代：鹵素、氰基或C1-6烷基；且R9為雜芳基，其中該雜芳基視情況經以下基團取代：鹵素、氰基、OR8、C1-6鹵烷基或C1-6烷基。
在本發明之一個實施例中，A為-CH2-；n為0；R1為甲基或乙基；R2為芳基、雜芳基或C2-6炔基，其中該芳基、雜芳基或C2-6炔基視情況經一至三個R7取代；R5及R6連同其所連接之碳一起形成環己基環，該環己基環經OR8取代；R7獨立地為C1-3烷基、鹵素、氰基或C2-6炔基；R8為C1-3烷基。
在本發明之一個實施例中，A為-CH2-；n為0；R1為甲基或乙基；R2為苯基或吡啶基，其中該苯基或吡啶基視情況經一或兩個R7取 代；R5及R6連同其所連接之碳一起形成環己基環，該環己基環經甲氧基取代；R7獨立地為氯、氟、氰基或丙-1-炔-1-基。
在一個實施例中，式(I)化合物具有下列組態：
在另一實施例中，本發明係關於選自由以下組成之群的式(I)化合物：●6-(3,5-二氯苯基)-5'-甲基螺[烷-4,2'-咪唑]-4'-胺；●6-(5-氯吡啶-3-基)-5'-甲基螺[烷-4,2'-咪唑]-4'-胺；●6-(3,5-二氟苯基)-5'-甲基螺[烷-4,2'-咪唑]-4'-胺；●6-(3,5-二甲基苯基)-5'-甲基螺[烷-4,2'-咪唑]-4'-胺；●6-(2,5-二甲氧基苯基)-5'-甲基螺[烷-4,2'-咪唑]-4'-胺；●6-(2,3-二氟苯基)-5'-甲基螺[烷-4,2'-咪唑]-4'-胺；●6-(2,5-二甲基苯基)-5'-甲基螺[烷-4,2'-咪唑]-4'-胺；●6-(5-氟-2-甲氧基苯基)-5'-甲基螺[烷-4,2'-咪唑]-4'-胺；●6-(2-氟-3-甲氧基苯基)-5'-甲基螺[烷-4,2'-咪唑]-4'-胺；●6-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-5'-甲基螺[烷-4,2'-咪唑]-4'-胺；●6-(2-氟-5-甲基苯基)-5'-甲基螺[烷-4,2'-咪唑]-4'-胺；●6-(2-氟-5-甲氧基苯基)-5'-甲基螺[烷-4,2'-咪唑]-4'-胺；●N-(4'-胺基-5'-甲基-螺[烷-4,2'-咪唑]-6-基)-5-氯-吡啶-2-甲醯胺；●N-(4'-胺基-5'-甲基-螺[烷-4,2'-咪唑]-6-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺； ●N-(4'-胺基-5'-甲基-螺[烷-4,2'-咪唑]-6-基)-5-丁-2-炔氧基-吡啶-2-甲醯胺；●N-(4'-胺基-5'-甲基-螺[烷-4,2'-咪唑]-6-基)-5-丁-2-炔氧基-吡嗪-2-甲醯胺；●N-(4'-胺基-5'-甲基-螺[烷-4,2'-咪唑]-6-基)-5-甲基-噻吩-2-甲醯胺；●N-(4'-胺基-5'-甲基-螺[烷-4,2'-咪唑]-6-基)-3,5-二氯-吡啶-2-甲醯胺；●6'-溴-4-(二氟甲氧基)-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；●6'-溴-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；●4-甲氧基-5"-甲基-6'-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；●4-甲氧基-5"-甲基-6'-[4-(丙-1-炔-1-基)吡啶-2-基]-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；●5-(4"-胺基-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基)苯-1,3-二甲腈；●3-(4"-胺基-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基)-5-氯苯甲腈；●6'-(5-氯吡啶-3-基)-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；●6'-(5-氟吡啶-3-基)-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；●5-(4"-胺基-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基)-2-氟苯甲腈； ●6'-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；●6'-(環丙基乙炔基)-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；●N-(4"-胺基-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基)-5-溴嘧啶-2-甲醯胺；●N-(4"-胺基-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺；●N-(4"-胺基-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基)-5-氯-3-甲基-1-苯并呋喃-2-甲醯胺；●N-(4"-胺基-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基)-3,5-二氯吡啶-2-甲醯胺；●N-(4"-胺基-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基)-5-氯吡啶-2-甲醯胺；●4-甲氧基-5"-甲基-6'-(2-甲基丙氧基)-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；●4-甲氧基-5"-甲基-6'-(3,3,3-三氟丙氧基)-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；●6'-(3-氟丙氧基)-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；●6'-溴-5-甲基-2",3",5",6"-四氫-3'H-二螺[咪唑-2,1'-茚-2',4"-哌喃]-4-胺；●6'-(3-氯苯基)-5-甲基-2",3",5",6"-四氫-3'H-二螺[咪唑-2,1'-茚-2',4"-哌喃]-4-胺；●6'-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲基-2",3",5",6"-四氫-3'H-二螺[咪唑-2,1'-茚-2',4"-哌喃]-4-胺； ●6'-溴-4,4-二氟-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；●6'-(5-氯吡啶-3-基)-4,4-二氟-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；●N-(4"-胺基-4,4-二氟-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基)-5-氯吡啶-2-甲醯胺；●5'-溴-4-甲氧基-5"-甲基二螺[環己烷-1,2'-[1]苯并呋喃-3',2"-咪唑]-4"-胺；●5'-(3-氯苯基)-4-甲氧基-5"-甲基二螺[環己烷-1,2'-[1]苯并呋喃-3',2"-咪唑]-4"-胺；●6'-溴-5-甲基-5",6"-二氫-4"H-二螺[咪唑-2,4'-烯-2',3"-哌喃]-4-胺；●6'-(3-氯苯基)-5-甲基-5",6"-二氫-4"H-二螺[咪唑-2,4'-烯-2',3"-哌喃]-4-胺；●6'-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲基-5",6"-二氫-4"H-二螺[咪唑-2,4'-烯-2',3"-哌喃]-4-胺；●6-溴-5'-甲基-2-四氫哌喃-3-基-螺[烷-4,2'-咪唑]-4'-胺；●6-(3-氯苯基)-5'-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)-2,3-二氫螺[烯-4,2'-咪唑]-4'-胺；●6-溴-2-(2,2-二甲基四氫哌喃-4-基)-5'-甲基-螺[烷-4,2'-咪唑]-4'-胺；●6-(3-氯苯基)-2-(2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-5'-甲基-2,3-二氫螺[烯-4,2'-咪唑]-4'-胺；●N-(4"-胺基-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基)-5-氯-3-甲基吡啶-2-甲醯胺；●N-(4"-胺基-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺； ●4-甲氧基-5"-甲基-6'-[2-(丙-1-炔-1-基)吡啶-4-基]-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；●4-甲氧基-5"-甲基-6'-[3-(丙-1-炔-1-基)苯基]-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；●6'-(5-溴吡啶-3-基)-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；●4,4-二氟-5"-甲基-6'-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；●5'-(5-氯吡啶-3-基)-4-甲氧基-5"-甲基二螺[環己烷-1,2'-[1]苯并呋喃-3',2"-咪唑]-4"-胺；●4-甲氧基-5"-甲基-5'-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]二螺[環己烷-1,2'-[1]苯并呋喃-3',2"-咪唑]-4"-胺；●7'-溴-5-甲基-3',4'-二氫-2'H-螺[咪唑-2,1'-萘]-4-胺；●7'-(5-氯吡啶-3-基)-5-甲基-3',4'-二氫-2'H-螺[咪唑-2,1'-萘]-4-胺；●5-甲基-7'-(5-(丙-1-炔基)吡啶-3-基)-3',4'-二氫-2'H-螺[咪唑-2,1'-萘]-4-胺；●6'-溴-5"-甲基-3'H-二螺[環丁烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；●6'-(5-氯吡啶-3-基)-5"-甲基-3'H-二螺[環丁烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；●5"-甲基-6'-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3'H-二螺[環丁烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；●6'-(環丙基乙炔基)-5"-甲基-3'H-二螺[環丁烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；●6'-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-5"-甲基-3'H-二螺[環丁烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；●6'-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'- 茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；●6'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；●4-甲氧基-5"-甲基-6'-[4-甲基-5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；●6'-溴-5"-乙基-4-甲氧基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；●6'-(5-氯吡啶-3-基)-5"-乙基-4-甲氧基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；●5"-乙基-4-甲氧基-6'-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；●5-(4"-胺基-5"-乙基-4-甲氧基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基)吡啶-3-甲腈；●3-(4"-胺基-5"-乙基-4-甲氧基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基)苯甲腈；●6'-[5-(丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；●4"-胺基-5"-甲基-6'-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4-醇；●3-(4"-胺基-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基)-5-甲基苯甲腈；●3-(4"-胺基-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基)-5-氟苯甲腈；●6'-溴-5"-甲基-3'H-二螺[環丙烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；●3-(4"-胺基-5"-甲基-3'H-二螺[環丙烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基)-5-氯苯甲腈； ●4"-胺基-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-甲腈；●4-甲氧基-6'-[3-(甲氧基甲基)苯基]-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；●6'-[3-氟-5-(甲氧基甲基)苯基]-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；●4-甲氧基-5"-甲基-6'-{5-[(2,2,2-三氟乙氧基)甲基]吡啶-3-基}-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；●4-甲氧基-5"-甲基-6'-(5-甲基吡啶-3-基)-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；●4-甲氧基-5"-甲基-6'-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；●3-(4"-胺基-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；●3-(4"-胺基-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基)-5-(二氟甲基)苯甲腈；●5-(4"-胺基-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基)-2-氟-3-甲氧基苯甲腈；●6'-(3,5-二氟苯基)-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；●6'-(2-氟-3-甲氧基苯基)-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；●4-甲氧基-5"-甲基-6'-苯基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；●3-(4"-胺基-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基)-5-甲氧基苯甲腈； ●3-(4"-胺基-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基)-5-溴苯甲腈；●3-(4"-胺基-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基)-5-乙基苯甲腈；●3-(4"-胺基-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基)-5-(甲氧基甲基)苯甲腈；●6'-(2-氟-5-甲氧基苯基)-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；●6'-(2,5-二氟苯基)-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；●5-(4"-胺基-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基)-3-氯-2-氟苯甲腈；●6'-(2,3-二氟苯基)-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；●3-(4"-胺基-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基)-4-氟苯甲腈；●6'-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；●6'-(2,3-二氯苯基)-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；●3-(4"-胺基-4-(二氟甲氧基)-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基)-5-氟苯甲腈；●3-(4"-胺基-4-(二氟甲氧基)-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基)-5-甲氧基苯甲腈；●4-(二氟甲氧基)-5"-甲基-6'-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺； ●3-(4"-胺基-4-(二氟甲氧基)-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基)-5-氯苯甲腈；●4-(二氟甲氧基)-6'-(3,5-二氟苯基)-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；●5-(4"-胺基-4-(二氟甲氧基)-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基)-2-氟-3-甲氧基苯甲腈；●4-甲氧基-4,5"-二甲基-6'-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；●6'-(環丁基乙炔基)-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；●4-甲氧基-5"-甲基-6'-(3-甲基丁-1-炔-1-基)-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；●4-甲氧基-5"-甲基-6'-{5-[(2H3)丙-1-炔-1-基]吡啶-3-基}-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；●3-(4"-胺基-5"-甲基-4-側氧基二螺[環己烷-1,2'-[1H]茚-1'(3'H),2"-[2H]咪唑]-6'-基)-5-氟苯甲腈；●4-甲氧基-5"-甲基-6'-(3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；●6'-溴-5"-甲基-4-[(2H3)甲氧基]-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；●3-(4"-胺基-5"-甲基-4-[(2H3)甲氧基]-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基)-5-氟苯甲腈；●6'-(5-氯吡啶-3-基)-5"-甲基-4-[(2H3)甲氧基]-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；●6'-[5-(二氟甲基)吡啶-3-基]-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺； ●4-甲氧基-5"-甲基-6'-(3-甲基-1H-吲哚-5-基)-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；●5"-甲基-4-[(2H3)甲氧基]-6'-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；●6'-[2-氯-3-(丙-1-炔-1-基)苯基]-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；●6'-溴-5"-甲基-4-(三氟甲基)-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；●3-(4"-胺基-5"-甲基-4-[(2H3)甲氧基]-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基)-5-氯苯甲腈；●6'-(環丁基甲氧基)-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；●5-(4"-胺基-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基)-2-氟-3-(甲氧基甲基)苯甲腈；●6'-溴-4-(二氟甲基)-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；●6'-(5-氯吡啶-3-基)-4-(二氟甲基)-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；●6'-溴-4-乙氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；●4-乙氧基-5"-甲基-6'-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；●3-(4"-胺基-4-乙氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基)-5-氟苯甲腈；●6'-(5-氯吡啶-3-基)-4-乙氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺； ●3-(4"-胺基-4-乙氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基)-5-(二氟甲基)苯甲腈；及●4-乙氧基-5"-甲基-6'-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺，或任何前述化合物之醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明係關於選自由以下組成之群的式(I)化合物：●4-甲氧基-5"-甲基-6'-(5-丙-1-炔-1-基吡啶-3-基)-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；●3-(4"-胺基-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基)-5-氯苯甲腈；及●4-甲氧基-5"-甲基-6'-(2-甲基丙氧基)-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺，或任何前述化合物之醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明係關於選自由以下組成之群的式(I)化合物：●(1r,4r)-4-甲氧基-5"-甲基-6'-(5-丙-1-炔-1-基吡啶-3-基)-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；●3-[(1r,4r)-4"-胺基-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基]-5-氯苯甲腈；及●(1r,4r)-4-甲氧基-5"-甲基-6'-(2-甲基丙氧基)-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺，或任何前述化合物之醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明係關於選自由以下組成之群的式(I)化合物：●(1r,1'R,4R)-4-甲氧基-5"-甲基-6'-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3'H-二 螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；●3-[(1r,1'R,4R)-4"-胺基-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基]-5-氯苯甲腈；及●(1r,4r)-4-甲氧基-5"-甲基-6'-(2-甲基丙氧基)-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(異構體1)；或任何前述化合物之醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，限制條件為任一特定實例不個別地主張。
因此，在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，限制條件為該化合物不為4-甲氧基-5"-甲基-6'-(5-丙-1-炔-1-基吡啶-3-基)-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，限制條件為該化合物不為3-(4"-胺基-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基)-5-氯苯甲腈。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，限制條件為該化合物不為4-甲氧基-5"-甲基-6'-(2-甲基丙氧基)-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺。
本發明係關於如上文所定義之式(I)化合物之用途且係關於其鹽。用於醫藥組合物中之鹽應為醫藥學上可接受之鹽，但其他鹽可適用於製備式(I)化合物。
式(I)化合物可以前藥形式投與，該前藥在人類或動物體內分解以提供式(I)化合物。前藥之實例包括式(I)化合物之活體內可水解酯。含有羧基或羥基之式(I)化合物之活體內可水解(或可裂解)酯為例如在人類或動物體內水解產生母體酸或醇的醫藥學上可接受之酯。前藥之各種形式在此項技術中為已知的。
本申請案中所述之定義意欲闡明在本申請案通篇中所用之術 語。術語「本文」意謂整個申請案。
本發明中之多種化合物可以特定幾何或立體異構形式存在。本發明考慮所有該等化合物，包括其互變異構體、順式及反式異構體、R型及S型對映異構體、非對映異構體、(D)型異構體、(L)型異構體、其外消旋混合物，及其他混合物，涵蓋於本發明範疇內。其他不對稱碳原子可存在於諸如烷基之取代基中。所有該等異構體以及其混合物意欲包括於本發明中。本文所述之化合物可具有不對稱中心。含有經不對稱取代之原子的本發明化合物可以光學活性或外消旋形式分離。此項技術中熟知如何製備光學活性形式，諸如藉由解析外消旋形式、藉由自光學活性起始物質合成或使用光學活性試劑合成。必要時，可藉由此項技術中已知之方法分離外消旋物質。烯烴、C=N雙鍵及其類似物之多種幾何異構體亦可存在於本文所述之化合物中，且所有該等穩定異構體涵蓋於本發明中。本發明化合物之順式及反式幾何異構體係加以描述且可分離成異構體混合物或分離之異構形式。除非尤其指示特定立體化學或異構形式，否則意謂結構之所有對掌性、非對映異構、外消旋形式以及所有幾何異構形式。
當與取代基連接之鍵經展示以與環中連接兩個原子之鍵相交時，該取代基可鍵結至環上任何原子。當列出取代基而未指示該取代基藉以鍵結至既定式之化合物之其餘部分的原子時，該取代基可經由該取代基中之任何原子鍵結。只有當取代基、取代基位置及/或變數之組合產生穩定化合物時，可容許該等組合。
如本申請案中所用，術語「視情況經取代」意謂取代為視情況存在的且因此指定原子或部分有可能未經取代。
如本文所用之單獨使用或作為字尾或字首之「烷基」意欲包括具有1至12個碳原子之分支鏈及直鏈飽和脂族烴基或若規定指定碳原子數，則意指該特定數目。舉例而言，「C0-6烷基」表示具有0、1、 2、3、4、5或6個碳原子之烷基。烷基之實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基及己基。在下標為整數0(零)的狀況下，該下標所指之基團指示該基團可能不存在，亦即基團之間存在直接鍵。
如本文所用之單獨使用或作為詞尾或詞首使用之「烯基」意欲包括具有2至12個碳原子之分支鏈及直鏈烯烴或含有脂族烴基之烯烴或若規定指定碳原子數，則意指該特定數目。舉例而言，「C2-6烯基」表示具有2、3、4、5或6個碳原子之烯基。烯基之實例包括(但不限於)乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基丁-2-烯基、3-甲基丁-1-烯基、1-戊烯基、3-戊烯基及4-己烯基。
如本文所用之單獨使用或作為字尾或字首之「炔基」意欲包括具有2至12個碳原子之分支鏈及直鏈炔基或含有脂族烴基之烯烴或若規定指定碳原子數，則意指該特定數目。舉例而言，乙炔基、丙炔基(例如1-丙炔基、2-丙炔基)、3-丁炔基、戊炔基、己炔基及1-甲基戊-2-炔基。
如本文所用之「芳族」指具有一或多個具有芳族特徵(例如4n+2離域電子)之不飽和碳環且包含至多14個碳原子的烴基。另外，「雜芳族」指具有一或多個含有碳及一或多個諸如氮、氧或硫之雜原子且具有芳族特徵(例如4n+2離域電子)之不飽和環的基團。
如本文所用之術語「芳基」指由5至14個碳原子組成之芳環結構。含有5、6、7及8個碳原子之環結構可為單環芳族基，例如苯基。含有8、9、10、11、12、13或14個碳原子之環結構可為多環結構，例如萘基。芳環可在一或多個環位置上經如上文所述之該等取代基取代。術語「芳基」亦包括具有兩個或兩個以上環之多環系統，其中兩個鄰接之環共用兩個或兩個以上碳(該等環為「稠合環」)，其中至少一個環為芳環，其他環可例如為環烷基、環烯基、環炔基、芳基及/ 或雜環基。多環之實例包括(但不限於)2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯及2,3-二氫-1-苯并呋喃。
如本文所用之術語「環烷基」或「碳環基」意欲包括具有指定之碳原子數之飽和環基團。此等基團可包括稠合或橋連多環系統。環烷基在其環結構中具有3至14個碳原子。在一個實施例中，環烷基在環結構中具有3、4、5或6個碳。舉例而言，「C3-6環烷基」表示諸如環丙基、環丁基、環戊基或環己基之基團。
如本文所用之術語「環烯基」意欲包括具有指定之碳原子數之不飽和環基團。此等基團可包括稠合或橋連多環系統。環烯基在其環結構中可具有3至10個碳原子。在一個實施例中，環烯基在環結構中具有3、4、5或6個碳。舉例而言，「C3-6環烯基」表示諸如環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基或環己烯基之基團。
如本文所用之「鹵基」或「鹵素」指氟、氯、溴及碘。
「相對離子」用於表示小帶負電荷或帶正電荷物質，諸如氯離子、溴離子、氫氧根、乙酸根、硫酸根、甲苯磺酸根、苯磺酸根、銨離子、鋰離子及鈉離子及其類似物。
如本文所用之術語「雜環基」或「雜環(heterocyclic)」或「雜環(heterocycle)」指含有3至20個原子之飽和、不飽和或部分飽和之單環、雙環或三環(除非另外說明)，其中1、2、3、4或5個環原子係選自氮、硫或氧，除非另外說明，否則其可經碳或氮連接，其中-CH2-基團視情況經-C(O)-置換；且其中除非相反說明，否則環氮或硫原子視情況氧化形成N-氧化物或S-氧化物，或環氮視情況四級化；其中環-NH視情況經乙醯基、甲醯基、甲基或甲磺醯基取代；且環視情況經一或多個鹵基取代。應瞭解，當雜環基中S及O原子的總數超過1時，此等雜原子不彼此相鄰。若該雜環基為雙環或三環基團，則至少一個環可視情況為雜芳環或芳環，限制條件為至少一個環為非雜芳環。若 該雜環基為單環基團，則其不可為芳族基團。雜環基之實例包括(但不限於)哌啶基、N-乙醯基哌啶基、N-甲基哌啶基、N-甲醯基哌嗪基、N-甲磺醯基哌嗪基、高哌嗪基、哌嗪基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、嗎啉基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、吲哚啉基、四氫哌喃基、二氫-2H-哌喃基、四氫呋喃基、四氫-硫代哌喃基、四氫-噻喃1-氧化物、四氫-噻喃1,1-二氧化物、1H-吡啶-2-酮及2,5-二側氧基咪唑啶基。
如本文所用之「雜芳基」指具有至少一個諸如硫、氧或氮之雜原子環成員的雜芳族雜環。雜芳基包括單環及多環(例如具有2、3或4個稠合環)系統。雜芳基之實例包括(不限於)吡啶基(pyridyl)(亦即吡啶基(pyridinyl))、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、呋喃基(furyl)(亦即呋喃基(furanyl))、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、異噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、氮雜-苯并噁唑基、咪唑并噻唑基、苯并[1,4]二氧雜環己烯基、苯并[1,3]間二氧雜環戊烯基及其類似基團。在一些實施例中，雜芳基具有1至20個碳原子，且在其他實施例中，具有3至20個碳原子。在一些實施例中，雜芳基含有3至14個、4至14個、3至7個或5至6個成環原子。在一些實施例中，雜芳基具有1至4個、1至3個或1至2個雜原子。在一些實施例中，雜芳基具有1個雜原子。
如本文所用之單獨使用或作為字尾或字首之「鹵烷基」意欲包括具有至少一個鹵素取代基且具有1至12個碳原子之分支鏈及直鏈飽和脂族烴基或若規定指定碳原子數，則意指該特定數目。舉例而言，「C0-6鹵烷基」表示具有0、1、2、3、4、5或6個碳原子之烷基。鹵烷基之實例包括(但不限於)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、 1-氟乙基、3-氟丙基、2-氯丙基、3,4-二氟丁基。
如本文所用之短語「保護基」意謂保護具潛在反應性之官能基以免進行不合需要之化學轉化的臨時取代基。該等保護基之實例分別包括羧酸之酯、醇之矽烷基醚，以及酸及酮之縮醛及縮酮。保護基化學之領域已經評述(Greene,T.W.；Wuts,P.G.M.Protective Groups in Organic Synthesis，第3版；Wiley：New York,1999)。
如本文所用之「醫藥學上可接受」在本文中用於指在正確醫學判斷範疇內適用於與人類及動物組織接觸而無過度毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症且與合理效益/風險比率相稱的彼等化合物、物質、組合物及/或劑型。
如本文所用之「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中母體化合物藉由製成其酸鹽或鹼鹽而得以改質。醫藥學上可接受之鹽之實例包括(但不限於)鹼性殘基(諸如胺)之無機酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基(諸如羧酸)之鹼金屬鹽或有機鹽；及其類似物。醫藥學上可接受之鹽包括例如由無毒無機酸或有機酸形成的母化合物之無毒鹽或四級銨鹽。舉例而言，該等無毒鹽包括衍生自無機酸(諸如鹽酸)之鹽。
本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法自含有鹼性或酸性部分之母體化合物合成。一般而言，該等鹽可藉由使此等化合物之游離酸或鹼形式與化學計量之適合鹼或酸在水中或在有機溶劑中，或在兩者之混合物中反應來製備；一般而言，使用非水性介質，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。
本發明進一步包括本發明化合物之所有互變異構形式。如本文所用之「互變異構體」意謂存在於因氫原子遷移而產生之平衡中的其他結構異構體。舉例而言，酮-烯醇互變異構，其中所得化合物具有酮及不飽和醇兩者之特性。互變異構之其他實例包括2H-咪唑-4-胺及 其互變異構體1,2-二氫咪唑-5-亞胺；及2H-咪唑-4-硫醇及其互變異構體1,2-二氫咪唑-5-硫酮。應瞭解，在本描述通篇中之化合物表示中，僅描繪或命名化合物之一種可能之互變異構體。
如本文所用之「穩定化合物」及「穩定結構」意欲指示足夠穩固而能夠自反應混合物中分離出達適用純度且能夠調配成有效治療劑的化合物。
本發明化合物進一步包括水合物及溶劑合物。
本發明進一步包括經同位素標記之本發明化合物。「同位素標記」或「放射性標記」化合物為一或多個原子經原子量或質量數不同於自然界中通常所見之原子量或質量數(亦即天然存在)之原子置換或取代的本發明化合物。可併入本發明化合物中之適合同位素包括(但不限於)2H(亦寫成D(氘))、3H(亦寫成T(氚))、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I及131I。併入本發明放射性標記化合物中之放射性核種視放射性標記化合物之特定應用而定。舉例而言，對於活體外受體標記及競爭分析，併有3H、14C、82Br、125I、131I或35S之化合物一般最適用。對於放射性成像應用，11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Br或77Br一般最適用。
應瞭解，「放射性標記化合物」為併有至少一種放射性核種之化合物。在一些實施例中，放射性核種選自由以下組成之群：3H、14C、125I、35S及82Br。
本發明化合物可經口、非經腸、經頰、陰道、直腸、吸入、吹入、舌下、肌肉內、皮下、局部、鼻內、腹膜內、胸內、靜脈內、硬膜外、鞘內、腦室內及藉由注射至關節內投與。
劑量將視投藥途徑、疾病嚴重度、患者之年齡及體重以及在確定個別方案及劑量時通常由主治醫師認為最適於特定患者之其他因素 而定。
欲投與之化合物之量將針對所治療之患者而變化且將在每天每公斤體重約100ng至每天每公斤體重100mg範圍內。舉例而言，劑量可由熟習此項技術者根據本發明及此項技術中之知識容易地確定。因此，熟練技術人員可容易地確定組合物中及在本發明方法中欲投與的化合物之量以及視情況存在之添加劑、媒劑及/或載劑。
在另一態樣中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用作例如治療或預防Aβ相關病變之藥物。
在另一態樣中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造治療或預防Aβ相關病變之藥物。
在另一態樣中，本發明係關於治療或預防哺乳動物(諸如人類)之Aβ相關病變的方法，其包括為有此需要之哺乳動物投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明化合物及其醫藥學上可接受之鹽從而提供治療諸如(但不限於)以下之Aβ相關病變的方法：阿茲海默氏病、唐氏症候群、β-類澱粉血管病、大腦類澱粉血管病、遺傳性大腦出血、與認知障礙有關之病症、MCI(「輕度認知障礙」)、記憶喪失、與阿茲海默氏病有關之注意力不足症狀、與阿茲海默氏病有關的神經退化症、混合型血管源性癡呆、退化源性癡呆、早老性癡呆、老年癡呆、與帕金森氏症有關之癡呆、進行性核上麻痺、創傷性腦損傷及皮質基底核退化症。
在另一態樣中，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽作為活性成分，以及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑。
在另一態樣中，本發明係關於一種使用式(I)化合物抑制BACE活性之方法。
在另一態樣中，本發明係關於一種治療或預防哺乳動物(諸如人 類)之Aβ相關病變的方法，其包括投與該患者治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及至少一種認知增強劑、記憶增強劑或膽鹼酯酶抑制劑，其中該Aβ相關病變為阿茲海默氏病。
在另一態樣中，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含(i)式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，(ii)其他治療劑或其醫藥學上可接受之鹽，及(iii)醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑。
在另一態樣中，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含(i)式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，(ii)至少一種選自由認知增強劑、記憶增強劑及膽鹼酯酶抑制劑組成之群的藥劑，及(iii)醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑。
本文中定義之對Aβ相關病變之治療可用作單療法，或除本發明化合物之外亦可涉及以有治療一或多種本文所提及之疾病病況之價值的習知療法聯合治療。該習知療法可包括下列類別之藥劑中之一或多者：乙醯基膽鹼酯酶抑制劑、消炎劑、認知及/或記憶增強劑或非典型抗精神病劑。認知增強劑、記憶增強劑及乙醯膽鹼酯酶抑制劑包括(但不限於)多奈哌齊(donepezil)(Aricept)、加蘭他敏(galantamine)(Reminyl或Razadyne)、雷斯替明(rivastigmine)(Exelon)、他可林(tacrine)(Cognex)及美金胺(memantine)(Namenda、Axura或Ebixa)。非典型抗精神病劑包括(但不限於)奧氮平(olanzapine)(以Zyprexa銷售)、阿立哌唑(aripiprazole)(以Abilify銷售)、利培酮(risperidone)(以Risperdal銷售)、喹硫平(quetiapine)(以Seroquel銷售)、氯氮平(clozapine)(以Clozaril銷售)、齊拉西酮(ziprasidone)(以Geodon銷售)以及奧氮平/費洛克汀(fluoxetine)(以Symbyax銷售)。
該聯合治療可經由同時、依序或單獨進行個別治療組分給藥來達成。該組合產品使用本發明化合物。
其他習知療法可包括下列類別之藥劑中之一或多者：
(i)抗抑鬱劑，諸如阿戈美拉汀(agomelatine)、阿米替林(amitriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、丁胺苯丙酮(bupropion)、西它普蘭(citalopram)、氯米帕明(clomipramine)、去甲丙咪嗪(desipramine)、多慮平(doxepin)、度洛西汀(duloxetine)、百憂解(elzasonan)、依地普蘭(escitalopram)、氟伏沙明(fluvoxamine)、費洛克汀、吉哌隆(gepirone)、丙咪嗪(imipramine)、伊沙匹隆(ipsapirone)、馬普替林(maprotiline)、去甲替林(nortriptyline)、奈法唑酮(nefazodone)、帕羅西汀(paroxetine)、苯乙肼(phenelzine)、普羅替林(protriptyline)、雷美爾通(ramelteon)、瑞波西汀(reboxetine)、羅巴佐坦(robalzotan)、舍曲林(sertraline)、諾美婷(sibutramine)、硫異西汀(thionisoxetine)、苯環丙胺(tranylcypromaine)、曲拉唑酮(trazodone)、三甲丙咪嗪(trimipramine)、文拉法新(venlafaxine)，以及其等效物及醫藥活性異構體及代謝物。
(ii)非典型抗精神病藥，包括例如喹硫平以及其醫藥活性異構體及代謝物。
(iii)抗精神病藥，包括例如阿米舒必利(amisulpride)、阿立哌唑、阿莫沙平(asenapine)、苯異地爾(benzisoxidil)、百菲諾思(bifeprunox)、卡馬西平(carbamazepine)、氯氮平、氯丙嗪(chlorpromazine)、德苯地平(debenzapine)、雙丙戊酸(divalproex)、度洛西汀、右佐匹克隆(eszopiclone)、氟哌啶醇(haloperidol)、伊潘立酮(iloperidone)、拉莫三嗪(lamotrigine)、克塞平(loxapine)、甲碸達嗪(mesoridazine)、奧氮平、帕潘立酮(paliperidone)、哌拉平(perlapine)、奮乃靜(perphenazine)、啡噻嗪(phenothiazine)、苯基丁基哌啶、哌迷清(pimozide)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、利培酮、舍吲哚(sertindole)、止嘔靈(sulpiride)、舒普羅酮(suproclone)、舒立克隆 (suriclone)、甲硫噠嗪(thioridazine)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、三甲氧苯醯嗎啉(trimetozine)、丙戊酸鹽、丙戊酸、吡嗪哌酯(zopiclone)、苯噻庚乙胺(zotepine)、齊拉西酮以及其等效物及醫藥活性異構體及代謝物。
(iv)抗焦慮劑，包括例如阿奈螺酮(alnespirone)、丁螺環酮(azapirones)、苯并二氮呯、巴比妥酸鹽(諸如阿地唑侖(adinazolam))、阿普唑侖(alprazolam)、巴爾西泮(balezepam)、苯他西泮(bentazepam)、溴基安定(bromazepam)、溴替唑侖(brotizolam)、丁螺環酮(buspirone)、氯硝西泮(clonazepam)、氯拉卓酸(clorazepate)、利眠寧(chlordiazepoxide)、環丙西泮(cyprazepam)、安定(diazepam)、苯海拉明(diphenhydramine)、艾司唑侖(estazolam)、非諾班(fenobam)、氟硝西泮(flunitrazepam)、氟西泮(flurazepam)、磷定安(fosazepam)、氯羥安定(lorazepam)、氯甲西泮(lormetazepam)、眠爾通(meprobamate)、咪達唑侖(midazolam)、硝基安定(nitrazepam)、去甲羥基安定(oxazepam)、環丙二氮卓(prazepam)、誇西泮(quazepam)、瑞氯西泮(reclazepam)、曲卡唑酯(tracazolate)、曲匹泮(trepipam)、替馬西泮(temazepam)、三唑侖(triazolam)、烏達西泮(uldazepam)、唑拉西泮(zolazepam)以及其等效物及醫藥活性異構體及代謝物。
(v)抗驚厥劑，包括例如卡馬西平、氯硝西泮、乙琥胺(ethosuximide)、非爾胺酯(felbamate)、磷苯妥英(fosphenytoin)、加巴噴丁(gabapentin)、拉科醯胺(lacosamide)、拉莫三嗪(lamotrogine)、左乙拉西坦(levetiracetam)、奧卡西平(oxcarbazepine)、苯巴比妥(phenobarbital)、苯妥英(phenytoin)、普瑞巴林(pregabaline)、盧非醯胺(rufinamide)、托吡酯(topiramate)、丙戊酸鹽、胺己烯酸(vigabatrine)、唑尼沙胺(zonisamide)以及其等效物及醫藥活性異構體及代謝物。
(vi)阿茲海默氏病療法，包括例如多奈哌齊、雷斯替明、加蘭他敏、美金胺以及其等效物及醫藥活性異構體及代謝物。
(vii)帕金森氏症療法，包括例如鹽酸司立吉林(deprenyl)、左旋多巴(L-dopa)、雷奎普(Requip)、米派可(Mirapex)；MAOB抑制劑，諸如司來吉蘭(selegine)及雷沙吉蘭(rasagiline)；comP抑制劑，諸如答是美(Tasmar)；A-2抑制劑；多巴胺再吸收抑制劑；NMDA拮抗劑；菸鹼促效劑；多巴胺促效劑；及神經元氧化氮合成酶抑制劑，以及其等效物及醫藥活性異構體及代謝物。
(viii)偏頭痛療法，包括例如阿莫曲坦(almotriptan)、金剛胺(amantadine)、溴麥角環肽(bromocriptine)、布他比妥(butalbital)、卡麥角林(cabergoline)、氯醛比林(dichloralphenazone)、二氫麥角胺(dihydroergotamine)、依來曲普坦(eletriptan)、夫羅曲坦(frovatriptan)、麥角乙脲(lisuride)、那拉曲坦(naratriptan)、培高利特(pergolide)、苯噻啶(pizotiphen)、普拉克索(pramipexole)、利紮曲坦(rizatriptan)、羅匹尼羅(ropinirole)、舒馬曲坦(sumatriptan)、佐米曲普坦(zolmitriptan)、佐米曲坦(zomitriptan)，以及其等效物及醫藥活性異構體及代謝物。
(ix)中風療法，包括例如以例如活化酶及去胺普酶(desmoteplase)之溶血栓療法、阿昔單抗(abciximab)、胞磷膽鹼(citicoline)、氯吡格雷(clopidogrel)、依替巴肽(eptifibatide)、二甲胺四環素(minocycline)，以及其等效物及醫藥活性異構體及代謝物。
(x)尿失禁療法，包括例如達非那新(darafenacin)、黃酮哌酯(falvoxate)、奧昔布寧(oxybutynin)、丙哌維林(propiverine)、羅巴佐坦、索非那新(solifenacin)、托特羅定(tolterodine)，以及其等效物及醫藥活性異構體及代謝物。
(xi)神經痛療法，包括例如利多卡因(lidocain)、辣椒素 (capsaicin)，及抗驚厥劑，諸如加巴噴丁、普瑞巴林，以及抗抑鬱劑，諸如度洛西汀、文拉法新、阿米替林、氯米帕明(klomipramine)，以及其等效物及醫藥活性異構體及代謝物。
(xii)避害性疼痛療法，諸如撲熱息痛(paracetamol)、NSAIDS及環氧合酶抑制劑類(coxib)，諸如賽利克西(celecoxib)、依託考昔(etoricoxib)、盧米羅可(lumiracoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、帕瑞考昔(parecoxib)、雙氯芬酸(diclofenac)、洛索洛芬(loxoprofen)、萘普生(naproxen)、酮洛芬(ketoprofen)、布洛芬(ibuprofen)、萘丁美酮(nabumeton)、美儂西康(meloxicam)、吡羅昔康(piroxicam)及類鴉片，諸如嗎啡(morphine)、氧可酮(oxycodone)、丁丙諾啡(buprenorfin)、曲馬多(tramadol)，以及其等效物及醫藥活性異構體及代謝物。
(xiii)失眠療法，包括例如阿戈美拉汀(agomelatine)、阿洛巴比妥(allobarbital)、螺旋萘哌酮(alonimid)、異戊巴比妥(amobarbital)、苯佐他明(benzoctamine)、布塔巴比妥(butabarbital)、異辛醯脲(capuride)、三氯乙醛(chloral)、氯哌喹酮(cloperidone)、氯乙雙酯(clorethate)、右可拉莫(dexclamol)、氯乙基戊烯炔醇(ethchlorvynol)、甲苄咪唑(etomidate)、格魯米特(glutethimide)、哈拉西泮(halazepam)、羥嗪(hydroxyzine)、甲氯喹酮(mecloqualone)、褪黑激素(melatonin)、甲苯巴比妥(mephobarbital)、安眠酮(methaqualone)、氟咪胺(midaflur)、尼索胺酯(nisobamate)、戊巴比妥(pentobarbital)、苯巴比妥、普魯泊福(propofol)、雷美爾通(ramelteon)、洛利米特(roletamide)、三氯乙磷酸(triclofos)、司可巴比妥(secobarbital)、紮來普隆(zaleplon)、唑吡坦(zolpidem)，以及其等效物及醫藥活性異構體及代謝物。
(xiv)情緒穩定劑，包括例如卡馬西平、雙丙戊酸、加巴噴丁、 拉莫三嗪、鋰、奧氮平、喹硫平、丙戊酸鹽、丙戊酸、維拉帕米，以及其等效物及醫藥活性異構體及代謝物。
該等組合產品使用處於本文所述之劑量範圍內的本發明化合物以及處於公開參考文獻中所述之批准劑量範圍及/或劑量以內之其他醫藥活性化合物。
圖1A展示在1.8Å解析度下結合至BACE活性位點之實例20d異構體1。2Fo-Fc圖以1.7σ塑造輪廓。
圖1B展示在1.8Å解析度下結合至BACE活性位點之實例20d異構體1。2Fo-Fc圖以1.7σ塑造輪廓。
圖2A展示在1.40Å解析度下結合至BACE活性位點之實例48異構體1。2Fo-Fc圖以1.3σ塑造輪廓。
圖2B展示在1.40Å解析度下結合至BACE活性位點之實例48異構體1。2Fo-Fc圖以1.3σ塑造輪廓。
圖3A展示在1.45Å解析度下結合至BACE活性位點之實例48異構體8。2Fo-Fc圖以1.1σ塑造輪廓。
圖3B展示在1.45Å解析度下結合至BACE活性位點之實例48異構體8。2Fo-Fc圖以1.1σ塑造輪廓。
圖4A展示在1.35Å解析度下結合至BACE活性位點之實例48異構體7。2Fo-Fc圖以1.3σ塑造輪廓。
圖4B展示在1.35Å解析度下結合至BACE活性位點之實例48異構體7。2Fo-Fc圖以1.3σ塑造輪廓。
製備化合物
本發明化合物可藉由下文所述之方法製備成游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽。貫穿下列對該等方法之描述，應瞭解，適當時，以熟 習有機合成技術者容易瞭解之方式將適合保護基添加至各種反應物及中間物上且隨後自各種反應物及中間物移除。使用該等保護基之習知程序以及適合保護基之實例例如描述於Protective Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene,P.G.M Wutz，第3版，Wiley-Interscience,New York,1999中。應瞭解，可替代地使用微波(MW)加熱反應混合物。本發明之另一態樣提供製備式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法，其中除非另外說明，否則R1-R9、n及A係如上文對於式(I)所定義，或為可在後繼轉化中轉化成R1-R9或A之基團。式(XI)化合物可相當於式(I)化合物。LG表示離去基，諸如鹵素(諸如氯、溴或碘)或烷基-磺酸酯基、芳基-磺酸酯基或鹵烷基-磺酸酯基(諸如三氟甲磺酸酯基)，且PG表示保護基。該方法包含：
方法(i)：形成相應之式(IIIa)化合物：
用適合鹼(諸如氫化鈉、KOtBu或LDA)在(經雙取代之)烷基鹵化物、三氟甲磺酸酯或甲磺酸酯存在下處理式(II)之酮，得到式(IIIa)化合物(流程1)。該反應可在-78℃至+50℃範圍內之溫度下於適合溶劑(諸如四氫呋喃或二甲基甲醯胺)中進行。烷基化可與分離中間物及純化以依序方式或以一鍋逐步方式進行。若反應得到經烯烴、氰基、碸或其類似基團取代之產物，則視情況藉由迪克曼環化(Dieckman cyclization)、RCM、親核取代或環加成使其進一步反應，得到高度經取代之螺環中間物。
方法(ii)：形成相應之式(IIIa)化合物：
使式(II)之酮與醛或酮(諸如甲醛)在室溫至+100℃範圍內之溫度下在任何質子酸(諸如酸(諸如PhB(OH)2))存在下或在三氟乙酸N-甲基苯胺鎓存在下於適合溶劑(諸如苯或甲苯)中反應(流程2)。可使用狄爾斯-阿爾德反應(Diels-Alder reaction)在室溫至+220℃範圍內之溫度下視情況在密封管中使Z及Y係定義為例如氫或烷基之中間物(IV)與各種二烯反應。反應可在無溶劑情況下或在適合溶劑(諸如苯、甲苯或THF)中進行。可添加可能有助於反應之路易斯酸(Lewis acid)或任何其他試劑以得到增濃之對映異構體或非對映異構體。所得螺環可視情況含有一或多個取代基，其可藉由已知官能基轉化法而進一步轉化。
方法(iii)：形成相應之式(IIIa)化合物：
可用視情況經取代之鄰鹵基苯甲基溴化物或氯化物(VI)(Y=鹵素，諸如溴或氯)烷基化含有拉電子基團X(諸如氰基、羧酸或烷酯)的烷基或環烷基或雜環烷基衍生物(V)(流程3)。該反應係由鹼(諸如LDA、NaH或LiHMDS)在溶劑(諸如苯、THF或甲苯)中於-78℃至80℃範圍內之溫度下所輔助。可分離烷基化之中間物(VII)且使其在溶劑(諸如THF)中進一步經受鹼(諸如BuLi或LDA)以達成環化。或者，亦可在諸如DMF、THF或甲苯之溶劑中在鹼(諸如三乙胺或碳酸鈉)存在下於室溫 至+100℃範圍內之溫度下使用過渡金屬化學物，諸如含Pd、Cu或Rh之螯合劑，諸如膦衍生物或胺。若反應產物(VII)含有取代基，諸如烯烴、碸、氰基及其類似取代基，則其可藉由RCM、環加成、親核取代或任何其他已知反應進一步操作(流程3)，得到高度經取代之螺環化合物(IIIa)。
方法(iv)：形成相應之式(XIa)化合物：
使式(III)之酮與氨反應，形成中間物(VIII)(流程4)。視情況不分離式(VIII)化合物且可在一鍋系統中直接進行下一步。使化合物(VIII)進一步與2-側氧基丙酸乙酯反應，形成式(IX)之咪唑化合物。該反應可在室溫至+160℃範圍內之溫度下於適合溶劑(諸如甲醇、乙醇或異丙醇)中進行。
接著可藉由使式(IX)之醇與硫化試劑(諸如五硫化磷)在鹼(諸如吡啶)存在下反應形成中間物(Xa)而得到胺基咪唑化合物(XIa)(流程4)。可藉由使式(Xa)之中間物與氨視情況在氧化劑(諸如氫過氧化第三丁基)存在下反應而轉化成式(XIa)化合物。
方法(v)：形成相應之式(XI)化合物：
使式(III)之酮與乙烷雙(硫醯胺)在氨存在下反應，形成式(XIII)化合物(流程5)。該反應可在室溫至+180℃範圍內之溫度下於適合溶劑(諸如甲醇、乙醇或異丙醇)中進行。
使烷基化劑(諸如碘化甲烷)與式(XIII)之硫代咪唑反應形成式(XIV)化合物(流程5)。可藉由使該化合物(XIV)與有機金屬試劑(諸如溴化甲基鎂或溴化乙基鎂)在適合催化劑(諸如氯化[1,3-雙(二苯基膦基)丙烷]鎳(II))存在下反應而使該化合物(XIV)進一步轉化成式(XI)化合物，其中R1為烷基，諸如甲基或乙基。或者，亦可藉由使式(XIV)化合物與碘化鋅與格林納試劑(Grignard reagent)(諸如溴化甲基鎂或溴化乙基鎂)之混合物在適合催化劑(諸如氯化雙(三苯基膦)鈀(II))存在下，於適合溶劑(諸如THF、2-甲基-四氫呋喃或甲苯)中反應得到式(XI)化合物(R1為烷基，諸如甲基或乙基)。
方法(vi)：形成相應之式(XI)化合物：
使式(VIII)之亞胺與乙烷雙(硫醯胺)反應，形成式(XIII)化合物(流程6)。該反應可在+120℃至+180℃範圍內之溫度下於適合溶劑(諸如甲醇、乙醇或異丙醇)中進行。
使烷基化劑(諸如碘化甲烷)與式(XIII)之硫代咪唑反應形成式(XIV)化合物(流程6)。可藉由使該化合物(XIV)與有機金屬試劑(諸如溴化甲基鎂或溴化乙基鎂)在適合催化劑(諸如氯化[1,3-雙(二苯基膦基)丙烷]鎳(II))存在下反應而使該化合物(XIV)進一步轉化成式(XI)化合物，其中R1為烷基，諸如甲基或乙基。或者，亦可藉由使式(XIV)化合物與碘化鋅與格林納試劑(諸如溴化甲基鎂或溴化乙基鎂)之混合物在適合催化劑(諸如氯化雙(三苯基膦)鈀(II))存在下，於適合溶劑(諸如THF、2-甲基-四氫呋喃或甲苯)中反應得到式(XI)化合物(R1為烷基，諸如甲基或乙基)。
方法(vii)：形成相應之式(XV)化合物：
可藉由使式(III)化合物與式(XVI)化合物反應得到式(XV)化合物(流程7)，其中R11為烷基(諸如第三丁基)。反應在適合路易斯酸(諸如式(XVII)化合物(其中R12為烷基(諸如乙基或異丙基))存在下進行。反應 在適合溶劑(諸如二氯甲烷、2-甲基-四氫呋喃或四氫呋喃)中於室溫至回流溫度之溫度下，視情況在共沸蒸餾移除反應中形成之醇下進行。
方法(viii)：形成相應之式(XVIII)化合物：
可藉由使式(III)化合物與鹽酸羥胺及鹼(諸如乙酸鉀)在適合溶劑(諸如水與適合醇(諸如乙醇)之混合物)中於回流溫度下反應得到式(XIX)化合物(流程8)。可藉由使該化合物(XIX)與式(XX)化合物(其中R13為烷基或芳基)反應使該化合物(XIX)進一步轉化成式(XVIII)化合物。反應在適合溶劑(諸如二氯甲烷)中在三乙胺存在下於-78℃至室溫之溫度下進行。
方法(ix)：形成相應之式(XXI)化合物：
可藉由使式(III)化合物與諸如LiHMDS之矽化合物在適合溶劑(諸如二氯甲烷、2-甲基-四氫呋喃或四氫呋喃)中反應得到式(XXI)化合物(其中R14為烷基，諸如甲基)(流程9)。
方法(x)：形成相應之式(XIa)化合物：
可藉由使用適合之移除保護基PG之方法使化合物(XXIII)(其中PG為保護基，諸如S(O)R11(方法(vii)式XV)、SiR14(諸如SiMe3)(方法(ix)式XXI)、P(O)(R13)2(方法(viii)式XVIII)、S(O)2烷基、C(O)O烷基、OH或O烷基)反應形成亞胺(VIII)來得到式(VIII)化合物(流程10)。適合方法可為(但不限於)用諸如鹽酸之酸在無水條件下於適合溶劑(諸如二噁烷或四氫呋喃)中處理該化合物XXIII，或用質子溶劑(諸如甲醇)處理(當PG=SiMe3時)。可分離化合物(VIII)或在未分離下進一步反應。使式(VIII)化合物進一步與2-側氧基丙烷硫醯胺(描述於Asinger等人，Justus Liebigs Annalen der Chemie 1971，第744卷，第51-64頁中)視情況在原甲酸三乙酯存在下，於諸如甲醇之溶劑中，在室溫至回流溫度之溫度下，視情況在迪恩-斯達克條件(Dean-Stark condition)下反應，得到式(Xa)化合物。可藉由使式(Xa)之中間物與氨視情況在氧化劑(諸如氫過氧化第三丁基)存在下反應而轉化成式(XIa)化合物。若在流程10所述之方法中將2-側氧基丙烷硫醯胺交換成2-側氧基丁烷硫醯胺，則將獲得式(Xb)及(XIb)化合物而非式(Xa)及(XIa)之化合物。
方法(xi)：形成相應之式(XIa)化合物：
可自式(VIII)化合物獲得式(Xa)化合物(流程11)。使式(VIII)之亞胺與2-側氧基丙烷硫醯胺(描述於Asinger等人，Justus Liebigs Annalen der Chemie 1971，第744卷，第51-64頁中)在諸如甲醇之溶劑中，在室溫至回流溫度之溫度下反應，得到式(Xa)化合物。可自式(III)之酮獲得(流程4)或藉由為熟習此項技術者所知之方法製備化合物(VIII)。隨後用氨處理式(Xa)化合物，得到式(XIa)化合物。若在流程11所述之方法中將2-側氧基丙烷硫醯胺交換成2-側氧基丁烷硫醯胺，則將獲得式(Xb)及(XIb)化合物而非式(Xa)及(XIa)之化合物(參見上文)。
方法(xii)：形成相應之式(XIa)化合物：
使式(XXIII)化合物(其中PG為保護基，諸如S(O)R11(方法(vii)式XV)、SiR14(諸如SiMe3，方法(ix)式XXI)、P(O)(R13)2(方法(viii)式XVIII)、 S(O)2烷基、C(O)O烷基、OH或O烷基)與2-側氧基丙烷硫醯胺(描述於Asinger等人，Justus Liebigs Annalen der Chemie 1971，第744卷，第51-64頁中)在諸如乙腈之溶劑中於+100℃至+160℃範圍內之溫度下反應，得到式(Xa)化合物(流程12)。隨後用氨在適合溶劑(諸如甲醇、THF或2-甲基-四氫呋喃)中，視情況在氧化劑(諸如氫過氧化第三丁基)存在下，於室溫至150℃之溫度下，視情況在封閉系統中處理式(Xa)化合物，得到式(XIa)化合物。若在流程12所述之方法中將2-側氧基丙烷硫醯胺交換成2-側氧基丁烷硫醯胺，則將獲得式(Xb)及(XIb)化合物(參見上文)而非式(Xa)及(XIa)之化合物。
方法(xiii)：形成相應之式(XI)化合物：
使式(XXIII)化合物(其中PG為保護基，諸如S(O)R11(方法(vii)式XV)、SiR14(諸如SiMe3)(方法(ix)式XXI)、P(O)(R13)2(方法(viii)式XVIII)、S(O)2烷基、C(O)O烷基、OH或O烷基)與乙烷雙(硫醯胺)反應，形成式(XIII)化合物(流程13)。該反應可在回流溫度至+180℃範圍內之溫度下，於適合溶劑(諸如甲醇、乙醇或異丙醇)中，視情況在氨存在下進行。使烷基化劑(諸如碘化甲烷)與式(XIII)之硫代咪唑反應形成式(XIV)化合物(流程13)。可藉由使該化合物(XIV)與有機金屬試劑(諸如 溴化甲基鎂或溴化乙基鎂)在適合催化劑(諸如氯化[1,3-雙(二苯基膦基)丙烷]鎳(II))存在下反應而使該化合物(XIV)進一步轉化成式(XI)化合物，其中R1為烷基，諸如甲基或乙基。或者，亦可藉由使式(XIV)化合物與碘化鋅與格林納試劑(諸如溴化甲基鎂或溴化乙基鎂)之混合物在適合催化劑(諸如氯化雙(三苯基膦)鈀(II))存在下，於適合溶劑(諸如THF、2-甲基-四氫呋喃或甲苯)中反應得到式(XI)化合物(R1為烷基，諸如甲基或乙基)。
方法(xiv)：形成相應之式(I)化合物：
R2為視情況經取代之芳基或雜芳基的式(I)化合物可藉由以例如式(XXIV)化合物為起始物，且使該式(XXIV)化合物與式T-R2之酸或酸酯或錫烷(其中T為例如B(OH)2、B(O烷基)2或SnR3且R2為視情況經取代之芳基或雜芳基)在過渡金屬催化劑(諸如鈀催化劑，諸如氯化[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)、肆(三苯基膦)-鈀(0)、二氯化鈀二苯基膦二茂鐵、乙酸鈀(II)或雙(二苯亞甲基丙酮)鈀(0)或四氯鈀(II)酸鈉)存在下反應得到(流程14)。視情況使用適合配體，諸如三苯基膦、三第三丁基膦或2-(二環已基膦基)聯苯、丙烷磺酸3-(二第三丁基鏻)或三苯基膦三間磺酸鋅及三苯基膦三間磺酸鈉。在反應中可使用適合鹼，諸如氟化銫；烷基胺，諸如三乙胺；或鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽或氫氧化物，諸如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫或氫氧化鈉。該反應可在適合溶劑(諸如甲苯、四氫呋喃、2-甲基-四氫呋喃、二噁烷、二甲氧 基乙烷、水、乙醇、N,N-二甲基乙醯胺、乙腈或N,N-二甲基甲醯胺或其混合物)中進行。或者，R2為視情況經取代之芳基或雜芳基的式(I)化合物可自化合物(XXIV)藉由使其轉化成化合物(Ia)(其中T如上文所述(B(OH)2或B(O烷基)2))來製備(流程14a)。接著使化合物(Ia)與化合物R2-LG(其中R2為視情況經取代之芳基或雜芳基且LG為離去基，諸如鹵素)反應，得到化合物(I)。
方法(xv)：形成相應之式(I)化合物：
R2為氰基之式(I)化合物可藉由以例如式(XXIV)化合物(其中LG為離去基，諸如鹵素(諸如碘、溴或氯))為起始物且使該式(XXIV)化合物與金屬氰基試劑(諸如氰化銅(I))反應得到(流程14)。
方法(xvi)：形成相應之式(I)化合物：
R2為烷基(諸如甲基)之式(I)化合物可藉由使式(XXIV)化合物(流程14)(其中LG表示離去基，諸如鹵素(諸如碘、溴或氯))與由碘化鋅及溴化甲基鎂產生之有機金屬試劑在過渡金屬催化劑(諸如氯化雙(三苯基膦)鈀(II))影響下反應產生。
方法(xvii)：形成相應之式(I)化合物：
R2為炔烴之式(I)化合物可藉由使式(XXIV)化合物(流程14)(其中LG表示離去基，諸如鹵素(諸如碘或溴))與炔烴(諸如烷基乙炔或環烷基乙炔)，在過渡金屬催化劑(諸如肆(三苯基膦)鈀(0))影響下，在鹼(諸如三乙胺及碘化銅(I))存在下反應產生。炔烴視情況經矽烷基化。 該反應可在室溫至回流溫度範圍內之溫度下於適合溶劑(諸如THF或甲苯)中進行。
方法(xviii)：形成相應之式(I)化合物：
R2為NHC(O)R9之式(I)化合物可根據流程14藉由使式(XXIV)化合物與化合物R9C(O)NH2在適合鈀催化劑(諸如乙酸鈀(II))存在下，視情況在適合配體(諸如Xantphos)存在下反應來製備。該反應在適合鹼(諸如碳酸銫)存在下，於適合溶劑(諸如THF或2-甲基-四氫呋喃)中，在回流溫度至160℃之溫度下進行。
方法(xix)：形成相應之式(I)化合物：
可如流程15所示自式(XXIV)化合物獲得R2為NHC(O)R9之式(I)化合物。
使式(XXIV)化合物與氨在反-4-羥基-L-脯胺酸、碳酸鉀及碘化銅(I)存在下，於諸如DMSO之溶劑中，在室溫至150℃之溫度下反應，得到式(XXV)化合物。使該式(XXV)化合物進一步與式(XXVI)之羧酸(其中R9如上文所定義)反應。反應在適合醯胺偶合劑(諸如1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基-碳化二亞胺)存在下，於諸如DMF之溶劑中，視情況在鹽酸存在下進行。
方法(xx)：形成相應之式(IIIb)化合物：
式(IIIb)化合物可藉由使式(XII)之酮與式(XXII)之醛或酮在鹼(諸如吡咯啶、哌啶、脯胺酸、嗎啉或硼砂)存在下，於適合溶劑(諸如苯、甲苯、甲醇或乙醇或水與適合醇(諸如甲醇或乙醇)之混合物)中，在室溫至+180℃範圍內之溫度下反應得到(流程16)。
方法(xxi)：形成式(I)化合物：
R2為OR8之式(I)化合物可藉由使式(XXIV)化合物(其中LG表示離去基，諸如鹵素(諸如碘或溴))與式(XXVII)之醇在適合鈀催化劑(諸如乙酸鈀(II))存在下，視情況在適合配體(諸如2-(二第三丁基膦基)-1,1'-聯萘)存在下反應來製備(流程17)。該反應在適合鹼(諸如碳酸銫)存在下，於適合溶劑(諸如THF、2-甲基-四氫呋喃或甲苯)中，在20℃至160℃之溫度下進行。
方法(xxii)：形成式(II)化合物：
R2為OR8之式(II)化合物可藉由使式(XXVIII)化合物與式(XXIX)化合物(其中LG表示適合之離去基，諸如鹵素(諸如氯、溴或碘)或三氟甲磺酸酯基)在適合鹼(諸如鹼金屬碳酸鹽，諸如Cs2CO3、K2CO3、Na2CO3)存在下，在適合溶劑(諸如THF、2-甲基-THF、DMF或DMSO或其混合物)中，於0℃至150℃之溫度下反應來製備(流程18)。
方法(xxiii)：形成式(II)化合物：
R2為OR8之式(II)化合物可藉由使式(XXVIII)化合物與式(XXVII)化合物在適合之膦來源(諸如三苯膦)存在下，在適合活化試劑(諸如偶氮二甲酸二乙酯)存在下，於適合溶劑(諸如THF、2-甲基-THF或DMF或其混合物)中，在0℃至100℃之溫度下反應來製備(流程19)。
方法(xxiv)：形成式(XXX)化合物：
式(VIIIa)化合物可藉由例如如流程20所示之方法(vii)及方法(x)獲得。該式(VIIIa)化合物可藉由使化合物(XVa)與酸(諸如鹽酸)在無水條件下於適合溶劑(諸如二噁烷或四氫呋喃)中反應而獲得。可分離化合物(VIIIa)或在未分離下進一步反應。使式(VIIIa)化合物進一步與2-側氧基丙烷硫醯胺(描述於Asinger等人，Justus Liebigs Annalen der Chemie 1971，第744卷，第51-64頁中)視情況在原甲酸三乙酯存在下，於諸如甲醇之溶劑中，在室溫至回流溫度之溫度下，視情況在共沸蒸餾條件下反應，得到式(Xc)化合物。可藉由使式(Xa)化合物與適合氟化劑(諸如式(XXXI)化合物)在碘化亞銅影響下，於適合溶劑(諸如乙腈)中，在室溫至回流溫度之溫度下反應獲得式(Xd)化合物。
可藉由使式(Xd)之化合物與氨視情況在氧化劑(諸如氫過氧化第三丁基)存在下反應而轉化成式(XXX)化合物。
式(II)、(III)、(V)、(VI)、(XII)、(XVI)、(XVII)、(XX)、(XXII)、(XXVI)及(XXVII)之化合物為市售化合物，或在文獻中已知，或其係藉由此項技術中已知之標準方法製備。
一般方法
所用之所有溶劑皆為分析級且常規地使用市售之無水溶劑進行反應。所用之起始物質可自市售來源獲得，或根據文獻程序製備。室溫指20℃至25℃。溶劑混合物組成係以體積百分比或體積比給出。
微波加熱在以2450MHz產生連續照射之Biotage Creator、引發器或Smith合成器單模式微波空腔中進行。應瞭解，可使用微波加熱反應混合物。
在Merck TLC板(矽膠60 F254)上進行薄層層析(TLC)且以UV使斑點顯現。正相急驟管柱層析(Straight phase flash column chromatography)(「急驟層析」)在Merck矽膠60(0.040mm至0.063mm)上手動進行，或使用ISCO Combiflash® CompanionTM系統使用 RediSepTM正相急驟管柱使用所示之溶劑系統自動進行。視情況在Isolute®相分離器上進行相分離。
NMR
在裝有具適合組態之探針的400MHz至600MHz NMR光譜儀上記錄NMR譜。除非另外說明，否則在環境溫度下記錄譜。化學位移係以自TMS(0.00ppm)向低場及高場移動之ppm給出。在1H-NMR中使用下列參考信號：TMS δ 0.00；或以下之殘留溶劑信號：DMSO-d6 δ 2.49，CD3OD δ 3.30，丙酮-d6 δ 2.04，或CDCl3 δ 7.25(除非另外指示)。共振多重性s、d、t、q、m、br及app分別表示單峰、雙峰、三重峰、四重峰、多重峰、寬峰及明顯。在一些狀況下，僅報導診斷信號。
HPLC、HPLCMS及LCMS分析：
在逆相(RP)管柱上進行高壓液相層析(HPLC)。使用例如移動相A(10mM NH4OAc之5% CH3OH或5% CH3CN(水溶液)的溶液，或0.1% NH3(水溶液)或0.1%甲酸(水溶液))及B(CH3OH或CH3CN)施加線性梯度。質譜(MS)分析係使用電噴霧電離(ESI+/-)及/或大氣壓化學電離(APCI+/-)以正離子及/或負離子模式進行。
GCFID及GCMS分析：
在裝備有質譜儀(MS)或火焰電離偵測器(FID)之GC上進行氣相層析(GC)。MS離子源為電子衝擊(EI)或化學電離(CI，反應氣體：甲烷)。對於分離，使用毛細管柱，例如DB-5MS(J&W Scientific)。施加線性溫度梯度。
製備型層析：
在具有組合自動取樣器之自動溶離份收集器(Waters 2767)、梯度泵(Waters 2525)、管柱轉換器(Waters CFO)及PDA(Waters 2996)之Waters FractionLynx系統上操作製備型層析。管柱：XBridge®製備型 C8 10μm OBDTM 19×300mm，具有保護管柱；XTerra®製備型MS C8 10μm 19×10mm濾筒。以20毫升/分鐘之流速施加含A(95%之0.1M NH4OAc之MilliQ水溶液及5% MeCN)之B(100% MeCN)的梯度或含A(95% 0.1M NH4OAc之MilliQ水溶液及5% MeOH)、A(含0.2% NH3之MilliQ水)或A(含0.2%甲酸之MilliQ水)之B(100% MeOH)的梯度來進行LC分離。在例如LaPrep®系統上，使用所說明之管柱及移動相系統操作製備型對掌性層析以分離異構體。
SFC分析：
在正相管柱上進行超臨界流體層析(SFC)。使用移動相A(CO2)及例如移動相B(MeOH、EtOH或IPA)施加等度流動。
正相HPLC分析：
在正相管柱上進行高壓液相層析(HPLC)。使用例如移動相A(庚烷)及B(EtOH或IPA)施加線性梯度或等度流動。
在裝備有LockSpray來源且連接至具有PDA偵測器及Acquity UPLC BEH C18管柱之Acquity UPLC系統的Waters Synapt-G2質譜儀上進行高解析度質譜(HRMS)以用於精確質量量測。所量測之質量確定3ppm以內之元素組成。
縮寫
化合物已使用CambridgeSoft MedChem ELN v2.2或ACD/Name版本10.0或10.06抑或版本12.01軟體(來自Advanced Chemistry Development,Inc.(ACD/Labs),Toronto ON,Canada，www.acdlabs.com)或Lexichem版本1.9軟體(來自OpenEye)命名。
實例
下文為本發明化合物之多個非限制性實例。
中間物1 N-(6-溴 烷-4-亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
將6-溴烷-4-酮(5.0g，22mmol)及2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(2.6g，22mmol)溶解於無水THF(80mL)中。添加乙醇鈦(10g，44mmol)。在60℃下加熱所得混合物2天。12小時後再添加一部分乙醇鈦(1.0g，8.4mmol)。將混合物與庚烷混合且蒸發至矽膠上。進行二氧化矽急驟層析(含0%至50% EtOAc之庚烷)，得到標題化合物(6.0 g，83%產率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.34(s,9H)3.26-3.32(m,1H)3.47-3.54(m,1H)4.28-4.40(m,2H)6.83(d,1H)7.46(dd,1H)8.06(d,1H)；MS(ES+)m/z 330[M+H]+。
中間物2 2-側氧基丙烷硫醯胺
在-10℃下，攪拌乙醯氰(140mL，1764.24mmol)於2-甲基-四氫呋喃(850mL)中之溶液，同時使硫化氫(Sigma-Aldrich壓縮氣瓶(lecture bottle))鼓泡通過溶液。15分鐘後停止添加硫化氫且向經攪拌之混合物中經30分鐘緩慢添加2-甲基-四氫呋喃(13mL)中之三乙胺(1.230mL，8.82mmol)(放熱反應)。在5℃下繼續添加硫化氫3小時，在10℃下繼續添加硫化氫3小時且在15℃下繼續添加硫化氫隔夜。使氮氣鼓泡通過溶液30分鐘，繼而蒸發揮發物。向殘餘物中添加庚烷(100mL)與EtOAc(100mL)之混合物。濾出固體(79g，43%產率)且藉由短塞矽膠層析純化濾液(用含50%乙酸乙酯之庚烷溶離)，得到79g(43%產率)標題化合物。兩批產物(總共158g，87%產率)含有根據GC-MS具有足夠純度之標題產物：MS(ES+)m/z 104[M+H]+。
中間物3 6-溴-4'-甲基螺[ 烷-4,2'-咪唑]-5'(1'H)-硫酮
將N-(6-溴烷-4-亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(2.0g，6.0mmol，中間物1)溶解於無水二噁烷(2mL)中，且添加4M HCl之二噁烷溶液(15mL，60.00mmol)。白色沈澱物開始形成。在室溫下攪拌 混合物12小時。用無水Et2O(50mL)稀釋混合物且真空過濾。用無水Et2O(50mL)洗滌濾餅，接著立即在振盪下溶解於NaHCO3(水溶液)及CH2Cl2中。乾燥(K2CO3)有機相且蒸發，得到6-溴烷-4-亞胺(1.3g，5.7mmol)。將固體連同2-側氧基丙烷硫醯胺(中間物2，1.7g，17mmol，中間物2)一起溶解於無水甲醇(5mL)中且在60℃下加熱所得溶液12小時。蒸發至二氧化矽上且藉由急驟層析(含EtOAc之庚烷)純化，得到標題化合物(0.39g，21%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 2.18(m,1H),2.35(m,1H),2.42(s,3H),4.35-4.40(m,1H),4.60(m,1H),6.81(d,1H),6.88(d,1H),7.33(dd,1H)；MS(ES+)m/z 311[M+H]+。
中間物4 6-溴-5'-甲基螺[ 烷-4,2'-咪唑]-4'-胺
將6-溴-4'-甲基螺[烷-4,2'-咪唑]-5'(1'H)-硫酮(0.10g，0.32mmol，中間物3)溶解於MeOH(1mL)中且添加7M氨之MeOH溶液(4mL，28mmol)。在密封小瓶中於60℃下加熱溶液12小時。在真空中蒸發溶液。再一次以相同方式重複用7M氨處理。在真空中蒸發，得到標題化合物(73mg，77%產率)，其未經進一步純化即用於以下步驟中。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 2.11(m,2H),2.35(s,3H),4.53(m,2H),4.98(br s,2H),6.66(m,1H),6.78(d,1H),7.22(m,1H)；MS(ES+)m/z 294[M+H]+。
中間物5 6'-溴-4-甲氧基-螺[環己烷-1,2'-茚滿]-1'-酮 方法A 步驟1：6'-溴螺[環己烷-1,2'-茚]-1',4(3'H)-二酮
在冰浴中冷卻下將第三丁醇鉀(7.50g，66.81mmol)逐份添加至THF(55mL)中之6-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(11.75g，55.67mmol)及丙烯酸甲酯(11.05mL，122.5mmol)中。在室溫下攪拌混合物1.5小時。添加水(80mL)及KOH(3.12g，55.7mmol)且將混合物加熱至75℃且接著在60℃下加熱隔夜。將混合物冷卻至0℃，且濾出形成之沈澱物且在真空中乾燥，得到標題化合物(11.69g，72%產率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.83-1.92(m,2H),2.15-2.27(m,2H),2.40-2.50(m,2H),2.71(dt,2H),3.17(s,2H),7.39(d,1H),7.75(dd,1H),7.92(d,1H)；MS(ES+)m/z 293[M+H]+。
步驟2：6'-溴-4-羥基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮
將6'-溴螺[環己烷-1,2'-茚]-1',4(3'H)-二酮(中間物5步驟1，6.1g，20.8mmol)溶解於THF(220mL)中且冷卻至-65℃。添加硼氫化鈉(0.354g，9.36mmol)且移除冷卻浴槽。使混合物達到0℃(約30分鐘)。添加水(10mL)，且藉由蒸發移除大部分有機溶劑。將殘餘物分配於EtOAc(100mL)與NaCl水溶液(50mL)之間。乾燥(MgSO4)有機相且蒸發，得到產物，將其與以相似方式以14.6g 6'-溴螺[環己烷-1,2'-茚]-1',4(3'H)-二酮為起始物所獲得之額外產物合併。藉由急驟層析(120g二氧化矽，梯度溶離：CH2Cl2至CH2Cl2/MeOH(90：10))進行純化，得到13.6g(66%產率)標題化合物。所得物質由異構體1與異構體2之80：20混合物組成。藉由急驟層析(庚烷/EtOAc梯度)分離異構體之分析樣品，得到： 異構體1：(1r,4r)-6'-溴-4-羥基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.20-1.43(m,4H),1.49-1.62(m,2H),1.79-1.89(m,2H),2.99(s,2H),3.39-3.50(m,1H),4.68(d,1H),7.56(d,1H),7.76(d,1H),7.85(dd,1H)；MS(ES+)m/z 317[M+Na]+，及 異構體2：(1s,4s)-6'-溴-4-羥基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.07-1.20(m,2H),1.51-1.63(m,2H),1.65-1.76(m,2H),1.93(td,2H),2.98(s,2H),3.83(d,1H),4.45(d,1H),7.51-7.55(m,1H),7.76(d,1H),7.84(dd,1H)；MS(ES+)m/z 317[M+Na]+。
步驟3：6'-溴-4-甲氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮
在N2下將6'-溴-4-羥基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮之異構體混合物(中間物5步驟2，12.7g，43.0mmol)溶解於THF(210mL)中且冷卻至0℃。逐份添加第三丁醇鉀(5.79g，51.6mmol)且在0℃下攪拌混合物25分鐘。添加碘化甲烷(4.30mL，68.8mmol)。移除冷卻浴槽且在室溫下攪拌混合物。分別在2小時及3小時後再添加第三丁醇鉀(0.483g，4.30mmol)兩次，且接著攪拌混合物2小時。添加水(100mL)且將所得溶液分配於NaCl水溶液(200mL)與EtOAc(200mL)之間。再用一部分EtOAc(100mL)萃取水相。乾燥(MgSO4)合併之有機相，且蒸 發，得到12.5g(94%產率)以下之混合物(約80：20)： 異構體1：(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮：
及異構體2：(1s,4s)-6'-溴-4-甲氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6，異構體1之信號)δ ppm 1.20-1.32(m,2H),1.40-1.48(m,2H),1.51-1.62(m,2H),1.97-2.07(m,2H),3.00(s,2H),3.15-3.23(m,1H),3.26(s,3H),7.56(d,1H),7.77(d,1H),7.86(dd,1H)；MS(ES+)m/z 309[M+H]+。
方法B 步驟1：6'-溴螺[環己烷-1,2'-茚]-1',4(3'H)-二酮
在28℃下攪拌2-甲基-四氫呋喃(4L)中之6-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(800g，3.79mol)及丙烯酸甲酯(787mL，8.72mol)。在保持溫度介於30℃與43℃之間同時，逐滴添加第三戊醇鉀之甲苯溶液(1.7M，2.68L，4.55mol)。在25℃下攪拌混合物0.5小時。添加水(4L)且在10分鐘後添加KOH(383g，6.82mol)。將混合物加熱至回流且在4小時期間蒸餾掉有機溶劑。將混合物冷卻至10℃，且濾出形成之沈澱物且在真空中乾燥，得到標題化合物(837g，75%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.74-1.85(m,2H),1.94(m,2H),2.34(m,2H),2.52-2.60(m,2H),3.27(s,2H),7.60(d,1H),7.79-7.83(m,1H),7.89(m,1H)；MS(ES+)m/z 293[M+H]+。
步驟2：(1r,4r)-6'-溴-4-羥基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮
在0℃下向DCM(250mL)中之6'-溴螺[環己烷-1,2'-茚]-1',4(3'H)-二酮(中間物5步驟1，50.52g，172.3mmol)中緩慢饋入DCM(50mL)中之甲硼烷-第三丁胺複合物(5.70g，65.49mmol)。40分鐘後，饋入濃HCl(20mL)，繼而饋入20% NaCl(70mL)。使混合物達到室溫且攪拌30分鐘。分離各相且向水相中饋入DCM(40mL)及H2O(10mL)。合併有機相，濃縮且在真空下乾燥隔夜，得到呈標題產物(83%產率)與另一非對映異構體(1s,4s)-6'-溴-4-羥基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(17%)之混合物形式的標題產物(52.4g，100%產率)：1H NMR(500MHz,CDCl3，兩種異構體之信號)δ ppm 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.39-1.50(m,3H),1.67-1.85(m,3H)2.05-2.12(m,2H)2.96(s,0.34H),2.98(s,1.68H),3.76(m,0.83H),4.04(m,0.17H),7.34(m,1H)7.70(m,1H)7.88(d,1H)；MS(ES+)m/z 295[M+H]+。
步驟3：(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮
在N2下將(1r,4r)-6'-溴-4-羥基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(中間物5步驟2，50.9g，172mmol)(含有17%之(1s,4s)-6'-溴-4-羥基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮)、碘化甲烷(18.33mL，293.1mmol)及2-Me THF(360mL)加熱至30℃。經30分鐘逐滴添加第三戊醇鉀之甲苯溶液(1.7M甲苯溶液，203mL，344mmol)。使混合物達到室溫且攪拌1小時。添加水(250mL)且在攪拌10分鐘後分離各相。用水(140mL)洗滌有機相，濃縮且在真空中乾燥，得到固體。將300mL MeOH添加至固體中且將混合物加熱至回流。添加水(30mL)，繼而回流5分鐘。使混 合物緩慢達到室溫。在室溫下攪拌混合物隔夜。濾出固體，得到呈單個異構體形式之標題化合物(31g，58%產率)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.38(m,2H)1.52(m,2H)1.77(td,2H)2.16(m,2H)2.98(s,2H)3.28(m,1H)3.40(s,3H)7.35(d,1H)7.70(dd,1H)7.88(d,1H)；MS(ES+)m/z 309[M+H]+。
方法C 步驟1：6'-溴螺[環己烷-1,2'-茚]-1',4(3'H)-二酮
在約20℃至30℃下將丙烯酸甲酯(6.6L，73mol)分三等份(各2.2L，24.6mol)逐漸地饋入6-溴-1-茚酮(8.00kg，37.9mol)、THF(16L)與第三丁醇鉀(210g，1.87mol)之混合物中。在饋入第一份丙烯酸甲酯後再饋入溶解於THF(0.39L)中之第三丁醇鉀(86g，0.77mol)。在饋入第二份丙烯酸甲酯後再饋入溶解於THF(0.39L)中之第三丁醇鉀(86g，0.77mol)。接著在約20℃至30℃下再逐漸地饋入第三丁醇鉀(4.64kg，41.3mol)於THF(21L)中之溶液。在約65℃下蒸餾掉溶劑(21.5L)且接著在低於60℃下經約10分鐘添加水(49L)與50% KOH水溶液(2.3L，30mol)之混合物。將反應物在60℃下保持約6小時，接著經1小時冷卻至20℃且接著在20℃下保持約12小時後過濾。用水(8L)與THF(4L)之混合物洗滌固體，且接著乾燥，得到標題化合物(7.47kg，92% w/w(NMR分析)，23.4mol，62%產率)：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.78-1.84(m,2H),1.95(td,2H),2.32-2.38(m,2H),2.51-2.59(m,2H),3.27(s,2H),7.60(d,1H),7.81(m,1H),7.89(m,1H)。
步驟2：(1r,4r)-6'-溴-4-羥基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮
將6'-溴螺[環己烷-1,2'-茚]-1',4(3'H)-二酮(中間物5步驟1，750g，2.56mol)及丙-2-醇(9.855L)加熱至回流且將研磨之NaOH(100g，2.50mol)分兩份添加至混合物中。將混合物加熱至回流並維持2小時。藉由真空蒸餾移除5L溶劑。添加甲苯(2L)且藉由真空蒸餾移除2L溶劑。在攪拌下將甲苯(3L)添加至混合物中，繼而添加2M HCl(1.278L，2.56mol)。分離各相且用水(2.0L)洗滌有機相。濃縮有機相且添加甲苯(2L)且接著濃縮混合物。添加2-甲基-四氫呋喃(1L)且接著藉由真空蒸餾移除0.5L溶劑，所得混合物原樣用於下一步中。標題化合物為其與非對映異構體(1s,4s)-6'-溴-4-羥基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮之7：3比率之混合物(藉由HPLC及NMR分析確定)：1H NMR(500MHz,CDCl3，兩種異構體之信號)δ ppm 1.40-1.52(m,3H),1.70-1.84(m,3H),2.04-2.11(m,2H),2.97(s,0.62H),3.00(s,1.38H),3.73-3.81(m,0.7H),4.04(m,0.3H),7.31-7.38(m,1H),7.67-7.73(m,1H),7.89(m,1H)。
步驟3：(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮
在約0℃至5℃下經約40分鐘將溶解於DCM(3.6L)中之甲硼烷-第三丁胺複合物(820g，9.4mol)饋入6'-溴螺[環己烷-1,2'-茚]-1',4(3'H)-二酮(中間物5步驟1，7.46kg，92% w/w(NMR分析)，23.4mol)於DCM(41L)中之漿料中。約1小時後，饋入NaCl(2.68kg)、水(12.9L)及37%鹽酸(2.5L，31mol)之溶液。使混合物升溫至約15℃且在沈積成各層後分離各相。將含有(1r,4r)-6'-溴-4-羥基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(中間物5步驟2)之DCM相連同甲烷磺酸甲酯(2.59L，30.5 mol)及氯化四丁銨(130g，0.47mol)一起放回反應器中。接著在約20℃下經約1小時將50% NaOH水溶液(13L，229mol)饋入經劇烈攪動之反應混合物中。保持約16小時後，添加水(19L)且在分離後棄去水相。在大氣壓下蒸餾掉溶劑(34L)且接著在分5等份添加EtOH(20L)同時再蒸餾掉溶劑(20L)。添加EtOH(14L)且將溶液冷卻至25℃。在冷卻期間在40℃下獲取樣品(0.3L)。樣品自發結晶且將其在25℃下再饋入至反應器中。再加熱至約40℃後，經約20分鐘饋入水(14L)。將漿料冷卻至約20℃且保持16小時，之後過濾。用水(4.8L)與EtOH(6.4L)之混合物洗滌固體且接著乾燥，得到標題化合物(含有4.6%異構體2：(1s,4s)-6'-溴-4-甲氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮，藉由HPLC分析測定)(5.57kg，91%(NMR分析)，16.4mol，70%產率)：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.22-1.32(m,2H),1.41-1.48(m,2H),1.56(td,2H),1.99-2.07(m,2H),3.01(s,2H),3.16-3.23(m,1H),3.27(s,3H),7.56(d,1H),7.77(d,1H),7.86(dd,1H)。
中間物10 6-溴-2',3',5',6'-四氫螺[茚-2,4'-哌喃]-1(3H)-酮
在室溫下於氮氣氛圍下將第三丁醇鉀(3.94g，35.1mmol)於t-BuOH(35mL)中之溶液經15分鐘逐滴添加至6-溴-1-茚酮(3.53g，16.73mmol)於2-甲基-四氫呋喃(350mL)中之溶液中。15分鐘後添加雙(2-溴乙基)醚(2.102mL，16.73mmol)且在室溫下攪拌所得混合物5小時。添加第三丁醇鉀(0.938g，8.36mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。用飽和NH4Cl水溶液(150mL)淬滅混合物且分離有機層。用EtOAc(3×50mL)及Et2O(50mL)萃取水層。用鹽水(100mL)洗滌合併 之有機物，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。將所得殘餘物溶解於DCM中，在矽膠上濃縮且經矽膠管柱(用含0%至40% EtOAc之庚烷溶離)純化，得到1.14g(24%產率)標題化合物；MS(ES+)m/z 281[M+H]+。
中間物11 6'-溴-4,4-二氟-螺[環己烷-1,2'-茚滿]-1'-酮
在0℃下將6'-溴螺[環己烷-1,2'-茚]-1',4(3'H)-二酮(中間物5方法A步驟1，2g，6.82mmol)於DCM(10mL)中之溶液添加至三氟化4-第三丁基-2,6-二甲基苯基硫(FLUOLEADTM)(3.24g，13.0mmol)及EtOH(0.159mL，2.73mmol)於DCM(10mL)中之溶液中。使反應混合物達到室溫且攪拌隔夜。將反應混合物傾注於冷卻之1M NaOH水溶液(5mL)中且在室溫下攪拌混合物60分鐘。用DCM萃取水相兩次。濃縮合併之有機相且經二氧化矽管柱純化粗產物(EtOAc/正庚烷0%至20%之梯度)。收集到兩份批料。批料1提供2.2g(藉由HPLC/uv偵測所測定之純度為42%)且批料2提供819mg(藉由HPLC/uv偵測所測定之純度為62%)。化合物原樣用於下一步中。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.57-1.66(m,2H),1.83-1.98(m,2H),2.00-2.08(m,2H),2.26-2.38(m,2H),3.01(s,2H),7.35(d,1H),7.72(dd,1H),7.89(d,1H)。
中間物12 5-溴-4'-甲氧基-3H-螺[苯并呋喃-2,1'-環己烷]-3-酮 步驟1：2-(5-溴-2-氟苯基)-2-((三甲基矽烷基)氧基)乙腈
向5-溴-2-氟-苯甲醛(30.45g，150mmol)於THF(250mL)中之溶液中添加DMAP(0.203g，1.73mmol)，繼而添加氰化三甲基矽烷(18.24g，183.8mmol)。在室溫下攪拌反應混合物4小時且接著在真空中濃縮，得到45.8g(定量產率)標題化合物，其未經進一步純化即直接用於下一步中。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 1.71(m,6H),2.31(m,2H),3.32(m,1H),3.41(s,3H),7.03(d,J=9.20Hz,1H),7.36(t,J=8.80,2.00Hz,1H),7.77(d,J=2.00Hz,1H)。
步驟2：(5-溴-2-氟苯基)(1-羥基-4-甲氧基環己基)甲酮
在-78℃下將LiHMDS(1.0M，165mL，165mmol)逐滴添加至2-(5-溴-2-氟苯基)-2-((三甲基矽烷基)氧基)乙腈(中間物12步驟1，45.80g，150mmol)於乙腈(250mL)中之溶液中。攪拌反應混合物1.5小時且緩慢添加4-甲氧基環己酮(Lee,C.K.；Lee,I.-S.H.；Noland,W.E.Heterocycles,2007,71,419-428)(20.3g，150mmol)於THF(30mL)中之溶液，且在-78℃下繼續攪拌3小時。在-78℃下添加1M HCl水溶液(300mL)，且使混合物緩慢升溫至室溫且攪拌隔夜。分離各相且用EtOAc(2×500mL)萃取水層。經Na2SO4乾燥合併之萃取物，過濾且在真空中濃縮，得到57g粗物質。藉由急驟層析使用含0%至50% EtOAc之己烷的梯度純化一部分粗產物(30g)，得到9.24g標題化合物。
步驟3：5-溴-4'-甲氧基-3H-螺[苯并呋喃-2,1'-環己]-3-酮
在微波反應器中於70℃下加熱(5-溴-2-氟苯基)(1-羥基-4-甲氧基環己基)甲酮(中間物12步驟2，1.05g，3.17mmol)及第三丁醇鉀(0.445 g，3.80mmol)於THF(10mL)中之混合物30分鐘。在真空中移除溶劑且藉由急驟層析使用含0%至15% EtOAc之己烷的梯度純化殘餘物，得到388mg(39%產率)標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 1.71(m,6H),2.31(m,2H),3.32(m,1H),3.41(s,3H),7.03(d,J=9.20Hz,1H),7.36(t,J=8.80,2.00Hz,1H),7.77(d,J=2.00Hz,1H)；MS(ES+)m/z 312[M+H]+。
中間物14 3-溴-5-(丙-1-炔基)吡啶
在氮氣氛圍下於甲苯(120mL)中混合3,5-二溴吡啶(30g，127mmol)、碘化銅(I)(7.24g，38.0mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0)(4.39g，3.80mmol)。添加1-(三甲基矽烷基)-1-丙炔(26.36mL，164.5mmol)、三乙胺(53.0mL，380mmol)及氟化四正丁基銨(12.66mL，12.66mmol)。將混合物加熱至回流且在氮氣下攪拌隔夜。將水(100mL)添加至反應混合物中，過濾且分離各相。用1M HCl水溶液(100mL)洗滌有機相。濃縮有機相且將其溶解於MeOH(200mL)中，過濾且濃縮。將混合物溶解於DCM中且與矽膠一起蒸發至乾燥，且接著轉移至矽膠管柱(300g)上。用含EtOAc(0%至5%)之庚烷的梯度溶離產物。合併含有純產物之溶離份且蒸發，得到標題化合物(16.39g，66%產率)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 2.08(s,3H),7.82(t,1H),8.52(d,1H),8.55(d,1H)；MS(APCI+)m/z 197.0[M+H]+。
中間物15 5-(丙-1-炔基)吡啶-3-基 酸
混合3-溴-5-(丙-1-炔基)吡啶(中間物14，25g，117mmol)、2-甲基-四氫呋喃(60mL)、甲苯(200mL)及硼酸三異丙酯(33.2mL，140.78mmol)。將混合物冷卻至-50℃。在30分鐘期間向冷混合物中逐滴添加n-BuLi(59.8mL，149.5mmol)。在-50℃下攪拌混合物60分鐘。添加2M HCl水溶液(100mL)。接著使混合物達到室溫且攪拌20分鐘。分離有機相及水相。用NaOH(2M水溶液)(2×100mL)萃取有機相。合併水相且將pH值調節至pH 5。用2-甲基-THF(2×100mL)萃取產物。用Na2SO4乾燥有機相，過濾且濃縮，得到標題化合物(16.47g，87%產率)：1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 2.11(s,3H)8.21(br.s.,1H)8.53(m,2H)；MS(APCI+)m/z 162.2[M+H]+。
中間物16 2-溴-4-(丙-1-炔基)吡啶
向2-溴-4-碘吡啶(2g，7.04mmol)、碘化銅(I)(0.080mL，2.11mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0)(0.407g，0.35mmol)於甲苯(85mL)中之溶液中添加1-(三甲基矽烷基)-1-丙炔(1.054mL，7.04mmol)、三乙胺(3.24mL，23.25mmol)及氟化四丁銨(1M THF溶液，7.04mL，7.04mmol)且在氬氣氛圍下於室溫下攪拌所得混合物隔夜。濃縮混合物且將所得殘餘物分配於水(10mL)與DCM(10mL)之間且傾注於相分離器中。收集有機相，且用DCM(10mL)萃取水相一次。濃縮合併之有機物且藉由急驟層析使用含0%至30% EtOAc之庚烷純化，得到標題化合 物(1.195g，87%產率)：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.11(s,3H),7.42(dd,1H),7.65(s,1H),8.35(dd,1H)；MS(ES+)m/z 196[M+H]+；MS(APCI+)m/z 196[M+H]+。
中間物17 4-(丙-1-炔基)-2-(三甲基錫烷基)吡啶
將2-溴-4-(丙-1-炔基)吡啶(中間物16，1.077g，5.49mmol)溶解於甲苯(30mL)中且添加1,1,1,2,2,2-六甲基二錫烷(2.278mL，10.99mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0)(0.635g，0.55mmol)。在氬氣氛圍下於80℃下攪拌反應物隔夜。將混合物冷卻至室溫且經矽藻土墊過濾且在真空中濃縮。添加甲苯(20mL)且在真空中濃縮混合物，得到標題化合物，其原樣用於下一步中：MS(APCI+)m/z 282[M+H]+。
中間物18 5-(丁-2-炔基氧基)吡啶甲酸甲酯
在0℃下向丁-2-炔-1-醇(0.635mL，8.49mmol)於THF(30mL)中之溶液中添加5-羥基吡啶甲酸甲酯(1.3g，8.49mmol)、三苯基膦(3.34g，12.73mmol)及偶氮二甲酸二異丙酯(2.507mL，12.73mmol)。接著使反應混合物達到室溫且攪拌2天。濃縮反應混合物且藉由急驟層析使用庚烷/EtOAc梯度純化產物，得到1.42g(82%產率)標題化合物。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.87(t,3H),4.00(s,3H),4.79(q,2H),7.41(dd,1H),8.11-8.20(m,1H),8.49(d,1H)。
中間物19 5-(丁-2-炔基氧基)吡啶甲酸
在室溫下向5-(丁-2-炔基氧基)吡啶甲酸甲酯(中間物18，1.42g，6.92mmol)於THF(15mL)中之溶液中添加溶解於水(5mL)中之氫氧化鋰(0.871g，20.76mmol)。攪拌3天後，將反應混合物分配於水與EtOAc之間。用HCl水溶液(2M)使水呈酸性且用EtOAc萃取。經MgSO4乾燥有機相且濃縮，得到0.60g(45%產率)標題化合物：1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 1.84(t,3H),4.87(q,2H),7.57(dd,1H),8.14(d,1H),8.34(d,1H)；MS(ES+)m/z 192[M+H]+。
中間物26 6-溴-5',6'-二氫-4'H-螺[ 烯-2,3'-哌喃]-4(3H)-酮
在50℃下攪拌1-(5-溴-2-羥基苯基)乙酮(8.2g，38.13mmol)、二氫-哌喃-3-酮(4.96g，49.57mmol)及吡咯啶(4.12mL，49.57mmol)於甲苯(80mL)中之溶液1小時。使溫度升高至回流，且使反應物回流22小時。再添加二氫-哌喃-3-酮(0.5g，5mmol)且再使混合物回流24小時。使混合物達到室溫，且接著添加水(50mL)，繼而添加EtOAc(100mL)。濃縮有機層且藉由急驟層析使用庚烷至含40% EtOAc之庚烷的 梯度純化殘餘物，得到標題化合物(9g，79%產率)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.57(m,1H),1.72(ddd,1H),1.96(m,1H),2.12(m,1H),2.71(m,2H),3.51(d,1H),3.58(m,1H),3.86(m,2H),6.96(d,1H),7.57(dd,5H),7.97(d,4H)；MS(ES+)m/z 297[M+H]+。
中間物27 6-溴-2-四氫哌喃-3-基- 烷-4-酮
將1-(5-溴-2-羥基苯基)乙酮(18g，83.70mmol)、四氫-2H-哌喃-3-甲醛(9.55g，83.70mmol)及吡咯啶(6.95mL，83.70mmol)於MeOH(125mL)中之溶液加熱至回流並維持4.5小時。使混合物達到室溫且濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc(150mL)中且依序用1M NaOH(80mL)、1M HCl(80mL)及鹽水(80mL)洗滌。濃縮有機相，藉由急驟層析用含10% EtOAc之庚烷至含40% EtOAc之庚烷的梯度純化殘餘物，得到標題化合物(18g，69%產率)：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.50(m,3H),1.79(m,0.5H),1.94(m,1.5H),2.67(m,1H),2.86(m,1H),3.30(m,2H),3.78(m,1H),3.84(m,0.5H),4.04(dd,0.5H),4.44(m,1H),7.05(dd,1H),7.71(m,1H),7.79(d,1H)；MS(ES+)m/z 311[M+H]+。
中間物28 6-溴-2-(2,2-二甲基四氫哌喃-4-基) 烷-4-酮
將1-(5-溴-2-羥基苯基)乙酮(13.5g，62.78mmol)、2,2-二甲基四 氫-2H-哌喃-4-甲醛(9.40g，62.78mmol)及吡咯啶(5.22mL，62.78mmol)於MeOH(125mL)中之溶液加熱至回流並維持3小時。使混合物達到室溫且接著濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc(100mL)中且依序用1M NaOH(60mL)、1M HCl(60mL)及鹽水(60mL)洗滌。濃縮有機相且藉由急驟層析用含10% EtOAc之庚烷至含40% EtOAc之庚烷的梯度純化殘餘物，得到標題化合物(16.22g，76%產率)：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.15(m,6H),1.26(m,2H),1.52(m,1H),1.76(m,1H),2.12(ddd,1H),2.65(m,1H),2.83(m,1H),3.57(m,1H),3.66(m,1H),4.32(ddd,1H),7.05(dd,1H),7.70(dd,1H),7.78(d,1H)；MS(ES-)m/z 337[M-H]-。
中間物29 2-側氧基丁烷硫醯胺
在-10℃下使硫化氫鼓泡通過丙醯氰(25g，300.88mmol)於2-甲基-四氫呋喃(200mL)中之溶液10分鐘。停止添加硫化氫且經10分鐘逐滴添加三乙胺(0.419mL，3.01mmol，於2-甲基-四氫呋喃(4mL)中之溶液)。在-10℃下繼續添加硫化氫1.5小時，之後停止添加且用氮氣吹拂燒瓶2.5小時，期間使反應混合物達到室溫。濃縮混合物且將所得殘餘物溶解於1：1 EtOAc：庚烷中且使其通過二氧化矽短塞，得到30.2g(86%產率)標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.99(t,3H),2.93(q,2H),9.79(br.s.,1H),10.20(br.s.,1H)；MS(ES+)m/z 118[M+H]+。
中間物30 5'-甲基螺[ 烷-4,2'-咪唑]-4',6-二胺
在室溫下攪拌6-溴-5'-甲基螺[烷-4,2'-咪唑]-4'-胺(中間物4，115mg，0.39mmol)、反-4-羥基-L-脯胺酸(51mg，0.39mmol)、CuI(37mg，0.20mmol)及K2CO3(162mg，1.17mmol)於DMSO(0.9mL)中之混合物15分鐘。添加氨(30%至33%水溶液，0.37mL，5.86mmol)且在110℃下對混合物進行微波照射3小時。用DMSO及水稀釋混合物且經矽藻土墊過濾。添加NaCl且用EtOAc(5×35mL)萃取水性混合物。乾燥(Na2SO4)合併之有機相且蒸發，得到粗產物，將其藉由急驟層析(4g二氧化矽，溶離劑：CHCl3/(MeOH/NH3)梯度)純化，得到標題化合物(59mg，65%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.76-1.92(m,2H),2.19(s,3H),4.18-4.34(m,2H),4.45(br.s.,2H),5.69(d,1H),6.35(dd,1H),6.45(br.s.,2H),6.50(d,1H)；MS(ES+)m/z 231[M+H]+。
中間物31 1-溴-3-(丙-1-炔基)苯
向1-溴-3-碘苯(3.0g，10.6mmol)、碘化銅(I)(0.61g，3.2mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0)(0.61g，0.53mmol)於甲苯(20mL)中之溶液中添加1-(三甲基矽烷基)-1-丙炔(1.6mL，10.6mmol)、三乙胺(4.9mL，35.0mmol)及1M氟化四丁銨之四氫呋喃溶液(10.6mL，10.6mmol)。在氮氣氛圍下於室溫下攪拌所得混合物隔夜。將混合物分配於水與Et2O之間且經硫酸鎂乾燥有機相且在真空中濃縮。經二氧化矽塞過濾 殘餘物且用庚烷(4×25mL)溶離，得到標題化合物(1.6g，80%產率)：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.05(s,3H),7.30(t,1H),7.39(d,1H),7.52-7.56(m,1H),7.56-7.58(m,1H)；MS(CI)m/z 195[M+H]+。
中間物32 2-氯-4-(丙-1-炔基)吡啶
在微波小瓶中將4-溴-2-氯吡啶(1.00g，5.20mmol)、1-(三甲基矽烷基)-1-丙炔(0.846mL，5.72mmol)、碘化銅(I)(99mg，0.52mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0)(90mg，0.08mmol)溶解於甲苯(14mL)中。添加氟化四正丁基銨(1M THF溶液)(6mL，6.00mmol)且密封反應容器，且在微波反應器中於100℃下加熱20分鐘。冷卻後，經矽藻土過濾混合物，且接著在真空中濃縮。藉由急驟層析使用含EtOAc之庚烷(0%至50%)之梯度純化產物，得到標題化合物(530mg，67%產率)：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.11(s,3H),7.38(dd,1H),7.51(s,1H),8.37(d,1H)；MS(ES+)m/z 152[M+H]+。
中間物33 4-溴-2-(丙-1-炔基)吡啶
以4-溴-2-碘吡啶(1.42g，5.00mmol)為起始物，如對於中間物32所述製備標題化合物(0.560g，57%產率)：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.08(s,3H),7.63(dd,1H),7.73(d,1H),8.39(d,1H)；MS(MM-ES+APCI)+ m/z 196[M+H]+。
中間物34 3-(丙-1-炔基)苯基 酸
在氬氣氛圍下於-78℃下將正丁基鋰(2.5M己烷溶液，3.7mL，9.4mmol)逐滴添加至1-溴-3-(丙-1-炔基)苯(中間物31，1.66g，8.51mmol)及硼酸三異丙酯(2.2mL，9.4mmol)於四氫呋喃(5mL)及甲苯(15mL)中之溶液中。攪拌反應混合物30分鐘且接著使其達到室溫且攪拌1小時。將混合物冷卻至-78℃，且添加3M鹽酸水溶液，且在室溫下攪拌混合物15分鐘。藉由添加固體KOH鹼化混合物。在攪拌下添加2-甲基-四氫呋喃且藉由過濾收集所得固體，得到標題化合物(1.0g，75%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.01(s,3H),6.92-7.03(m,1H),7.09-7.20(m,1H),7.55-7.79(m,2H)。
中間物35 3-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯甲腈
用氬氣流將4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼)(665mg，2.62mmol)、3-氯-5-碘苯甲腈(345mg，1.31mmol)及乙酸鉀(386mg，3.93mmol)於二噁烷(5mL)中之懸浮液脫氣數分鐘。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2(53.5mg，0.07mmol)且在回流下於N2下加熱混合物4小時。冷卻混合物且接著過濾。用EtOAc洗滌濾餅。在真空中濃縮濾液。藉由急驟層析(溶離劑：庚烷/EtOAc梯度)純化殘餘物，得到 標題化合物(69mg，20%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.30(s,12H),7.88(dd,1H),7.90-7.94(m,1H),8.19(dd,1H)；MS(CI)m/z 264[M+H]+。
請注意：產物無UV反應，但可藉由含有磷鉬酸及Ce(SO 4 ) 2 之顯像劑經TLC使其顯現。
中間物36 5-(丁-2-炔基氧基)吡嗪-2-甲酸
向5-氯-吡嗪-2-甲酸(0.79g，5.00mmol)於DMF(35mL)中之漿料中添加2-丁炔-1-醇(3.74mL，50.0mmol)及第三丁醇鉀(2.24g，20.0mmol)。在65℃下加熱所得混合物隔夜。用2M HCl中和反應混合物且接著在真空中濃縮。將一部分(400mg)粗物質分配於0.5M NaOH與庚烷與EtOAc之1：1混合物之間。藉由添加1M HCl使水相略呈酸性(pH 3至4)。向所得懸浮液中添加NaCl且用EtOAc萃取混合物兩次。乾燥(Na2SO4)合併之有機相且蒸發，得到0.11g標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.84(t,3H),5.06(q,2H),8.42(d,1H),8.82(d,1H),13.38(br.s.,1H)；MS(ES+)m/z 193[M+H]+。
中間物37 1-(4-溴-2-碘苯甲基)環丁烷甲腈
在-78℃下於氬氣氛圍下將二異丙基胺化鋰(3.34mL，6.68mmol)逐滴添加至環丁烷甲腈(0.417g，5.14mmol)於THF(20mL)中之溶液中。在-78℃下攪拌反應混合物30分鐘，接著緩慢逐滴添加4-溴-1-(溴 甲基)-2-碘苯(參見Caruso,A.；Tovar,J.,D.J.Org.Chem. 2011,76,2227-2239.，2.51g，6.68mmol)於THF(8mL)中之溶液且使反應物達到室溫。再攪拌混合物3小時且接著用水淬滅。將反應混合物分配於水與EtOAc之間，經MgSO4乾燥有機層且濃縮，得到粗產物，將其藉由急驟層析(溶離劑：庚烷/乙酸乙酯12：1)純化，得到標題化合物(1.71g，89%產率)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 2.08-2.34(m,4H),2.47-2.58(m,2H),3.18-3.23(m,2H),7.29(s,1H),7.49(dd,1H),8.03(d,1H)；GC MS(EI)m/z 375 M+。
中間物38 6'-溴螺[環丁烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮
將1-(4-溴-2-碘苯甲基)環丁烷甲腈(中間物37，2.60g，6.91mmol)饋入乾燥燒瓶中，在氬氣氛圍下溶解於無水THF(100mL)中。將所得混合物冷卻至-78℃且接著逐滴添加第三丁基鋰(1.7M戊烷溶液，8.13mL，13.83mmol)。在-78℃下攪拌反應物1.5小時，且接著用MeOH(0.5mL)淬滅反應，繼而用鹽酸水溶液(2M，10mL)淬滅。濃縮所得溶液以移除有機溶劑，且接著分配於DCM與水之間。經MgSO4乾燥有機相且濃縮，得到粗產物，將其藉由急驟層析(溶離劑：庚烷/EtOAc 20：1至15：1至10：1)純化，得到標題化合物(1.1g，63%產率)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.97-2.13(m,3H),2.13-2.24(m,1H),2.45-2.60(m,2H),3.24(s,2H),7.31(d,1H),7.67(dd,1H),7.88(d,1H)；GC MS(EI)m/z 250 M+。
中間物39 6'-(環丁基甲氧基)螺[環己烷-1,2'-茚]-1',4(3'H)-二酮
向6-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(3g，20.3mmol)於THF(140mL)中之溶液中添加環丁基甲醇(2.10mL，22.3mmol)、三苯基膦(7.97g，30.4mmol)及偶氮二甲酸二異丙酯(5.98mL，30.4mmol)。將混合物加熱至45℃且經週末維持攪拌。藉由急驟層析使用含0%至10% EtOAc之庚烷的梯度純化粗產物，得到2.56g(58%產率)標題化合物：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.81-2.03(m,4H),2.11-2.20(m,2H),2.69-2.74(m,2H),2.78(dt,1H),3.04-3.12(m,2H),3.96(d,2H),7.17-7.22(m,2H),7.36(d,1H)；MS(ES+)m/z 217[M+H]+。
中間物40 (1r,4r)-6'-(環丁基甲氧基)-4-羥基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮
將6'-(環丁基甲氧基)螺[環己烷-1,2'-茚]-1',4(3'H)-二酮(中間物39，2.35g，7.88mmol)溶解於四氫呋喃(40mL)及MeOH(3.19mL，78.76mmol)中。添加甲硼烷-三甲胺複合物(1.26g，17.3mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。同時添加所有單水合檸檬酸(23.2g，110mmol)，繼而逐滴添加水(2.84mL，157mmol)。攪拌混合物4小時，之後用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。用NaHCO3及鹽水洗滌合併之有機相，且濃縮。經矽膠管柱(梯度溶離，含0%至50% EtOAc之正庚烷)純化粗產物，得到標題化合物(1.84g，78%產率，含有29%(1s,4s)-6'-(環丁基甲氧基)-4-羥基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮)。化合物原樣用於下一步中：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.10(m，次要異構體)，1.2-1.4(m,4H),1.57(m,2H),1.71(m，次要異構體)，1.75-1.95 (m,6H),2.07(m,2H),2.71(m,1H),2.92(m,2H),3.44(m,1H),3.84(m，次要異構體)，3.98(d,2H),4.42(d，次要異構體)，4.66(d,1H),7.07(d,1H),7.26(m,1H),7.44(m,1H)；MS(ES+)m/z 301.1[M+H]+。
中間物41 3-溴-5-氯-2-甲基吡啶
添加2,3-二溴-5-氯吡啶(1.3g，4.70mmol)、甲基酸(0.30g，5.01mmol)、氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(0.50g，0.70mmol)及二噁烷(10mL)。添加K2CO3(2M水溶液，7.0mL，14.0mmol)且將反應物置於N2(氣體)氛圍下。將反應物加熱至回流並維持5小時。在50℃下攪拌反應物隔夜且接著再加熱至回流並維持1小時。添加甲基酸(0.14g，2.35mmol)且使反應物回流4小時且將其冷卻至室溫。經二氧化矽塞過濾混合物。添加EtOAc及水且分離各相。再用水洗滌有機相兩次。經MgSO4乾燥有機相，過濾且在真空中濃縮。藉由急驟層析(12g SiO2，含0%至20% MeOH(含有0.1M NH3)之DCM)純化粗產物。彙集含有純產物之溶離份且濃縮，得到標題化合物(123mg，13%產率)：1H NMR(DMSO-d 6)δ ppm 2.56(s,3H),8.29(d,1H),8.52(d,1H)；MS(CI)m/z 206[M+H]+。
中間物42 2-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)丙二酸二乙酯
在0℃下將丙二酸二乙酯(0.87mL，5.7mmol)逐滴添加至NaH(55%於礦物油中，0.27g，6.2mmol)於DMF(6mL)中之懸浮液 中。移除冰浴槽且在N2下於室溫下攪拌混合物20分鐘。添加5-溴-2,3-二氯吡啶(1.0g，4.4mmol)，且在120℃下攪拌混合物隔夜。冷卻混合物且接著將其分配於含有NaCl之水與EtOAc之間。乾燥(MgSO4)有機相且蒸發，得到粗產物，將其藉由急驟層析(25g SiO2，庚烷/EtOAc梯度)純化，得到含有未反應之丙二酸酯殘餘物的標題化合物(0.8g，2mmol，52%產率)。MS(ES+)m/z 350[M+H]+。將一部分此物質原樣用於後續步驟中。
中間物43 5-溴-3-氯-2-甲基吡啶
在回流下加熱不純之2-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)丙二酸二乙酯(中間物42，0.41g，1.2mmol)及濃HCl水溶液(3mL)之溶液3小時。在真空中移除揮發物，且將殘餘物與乙腈一起共蒸發。將殘餘固體(單去羧基酸)溶解於二噁烷(4.5mL)中且在回流下加熱隔夜。在真空中移除揮發物。藉由急驟層析(4g SiO2，庚烷/EtOAc梯度)純化殘餘物，得到標題化合物(0.12g，51%產率)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 2.60(s,3H),7.82(d,1H),8.46(d,1H)；MS(CI)m/z 206[M+H]+。
中間物44 3-氯-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)吡啶
用N2(氣體)流將4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼)(0.836g，3.29mmol)、5-溴-3-氯-2-甲基吡啶(中間物43，0.34g，1.65mmol)及乙酸鉀(0.485g，4.94mmol)於二噁烷(5mL)中之懸浮液 脫氣數分鐘。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.067g，0.08mmol)且在回流下於N2(氣體)下加熱混合物1.5小時。將混合物冷卻至室溫且接著過濾。用EtOAc洗滌濾餅。在真空中濃縮濾液。藉由急驟層析(40g SiO2，以含0%至80% EtOAc之庚烷進行梯度溶離)純化殘餘物，得到標題化合物(0.44g，定量產率)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.35(s,12H),2.65(s,3H),7.95-8.03(m,1H),8.69(d,1H)；MS(ES+)m/z 172[M+H]+(對應於酸之質量)。
中間物45 3-溴-4-甲基-5-(丙-1-炔基)吡啶
在甲苯(2mL)中混合3,5-二溴-4-甲基吡啶(0.50g，2.0mmol)、1-(三甲基矽烷基)-1-丙炔(0.35mL，2.4mmol)、碘化銅(I)(0.11g，0.60mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(0.023g，0.02mmol)。由氬氣流將混合物脫氣數分鐘。添加氟化四正丁基銨(1 M THF溶液)(2.4mL，2.4mmol)，且在N2下於70℃下加熱反應物隔夜。將混合物分配於含有飽和NaHCO3水溶液之水與EtOAc之間。乾燥(MgSO4)有機相且蒸發，得到粗產物，將其藉由急驟層析(40g SiO2，庚烷/EtOAc梯度)純化，得到標題化合物(0.067g，16%產率)：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.15(s,3H),2.46(s,3H),8.48(s,1H),8.61(s,1H)；MS(ES+)m/z 210[M+H]+。
中間物46 (1r,4r)-6'-(環丁基甲氧基)-4-甲氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮
在惰性氛圍下將(1r,4r)-6'-(環丁基甲氧基)-4-羥基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(中間物40，含有29%之異構體，1.84g，6.13mmol)溶解於2-Me THF(17mL)中且將溶液冷卻至0℃。添加碘化甲烷(0.498mL，7.96mmol)，繼而逐份添加第三丁醇鉀(0.962g，8.58mmol)。在35℃下攪拌所得混合物1小時。添加第三丁醇鉀(0.962g，8.58mmol)且繼續攪拌。再過30分鐘後，再添加一部分第三丁醇鉀(0.103g，0.92mmol)且繼續攪拌。總共4小時後，達成完全轉化。添加水(6mL)及鹽水(3mL)。分離各相且乾燥有機層且濃縮。經矽膠管柱(含0%至50% EtOAc之正庚烷的梯度溶離)純化粗產物，得到標題化合物(1.480g，77%)。產物含有29%(1s,4s)-6'-(環丁基甲氧基)-4-甲氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮且原樣用於下一步中：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.11(m，次要異構體)，1.26(m,2H),1.40(d,1H),1.57(m,2H),1.75-1.95(m,5H),2.0-2.1(m,3H),2.71(m,1H),2.95(s,3H),2.95(s，次要異構體)，3.19(m,1H),3.24(s，次要異構體)，3.26(s,3H),3.45(m，次要異構體)，3.99(d,2H),7.07(d,1H),7.26(m,1H),7.45(m,1H)；MS(ES+)m/z 315.1[M+H]+。
中間物47 6-(3,3,3-三氟丙氧基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮
向6-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(3.0g，20.3mmol)於THF(140mL)中之溶液中添加三苯基膦(7.97g，30.4mmol)及3,3,3-三氟丙-1-醇(1.963mL，22.27mmol)。逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯(5.98mL，30.4mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。由於有起始物質殘留，所以逐滴添加3,3,3-三氟-1-丙醇(0.892mL，10.1mmol)且繼續攪拌。在30分鐘後，將混合物加熱至40℃且在1小時後濃縮混合物。藉由急驟層 析(含0%至12% EtOAc之庚烷作為溶離劑)純化粗產物，得到1.08g(22%產率)標題化合物(含有一些偶氮二甲酸二異丙酯)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 2.65(qt,2H),2.71-2.77(m,2H),3.05-3.13(m,2H),4.23(t,2H),7.17-7.23(m,2H),7.40(d,1H)；MS(ES+)m/z 245[M+H]+。
中間物48 3-溴-5-(丁-1-炔基)-吡啶
在5分鐘期間使丁-1-炔(氣體)平緩地鼓泡通過在冰水浴中冷卻之無水乙腈。所得溶液含有約每毫升170mg丁-1-炔。在氬氣氛圍下將丁-1-炔之溶液(4.57mL，14.36mmol)及二異丙胺(3.72mL，26.11mmol)依序添加至3,5-二溴吡啶(3.09g，13.06mmol)、氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(0.458g，0.65mmol)及CuI(0.249g，1.31mmol)於乙腈(15mL)中之混合物中。在室溫下攪拌所得混合物隔夜，用EtOAc稀釋且使其通過二氧化矽短塞。蒸發溶劑且藉由二氧化矽急驟層析(梯度溶離，含0%至20% EtOAc之庚烷)純化殘餘物，得到2.40g標題化合物(87%產率)：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.17(t,4H),2.47(q,3H),8.11(t,1H),8.57(d,1H),8.65(d,1H)；MS(ES+)m/z 210[M+H]+。
中間物49 5-(丁-1-炔基)吡啶-3-基 酸
在-50℃下將n-BuLi(2.5M己烷溶液，5.46mL，13.7mmol)逐滴 添加至3-溴-5-(丁-1-炔基)吡啶(中間物48，2.39g，11.4mmol)及硼酸三異丙酯(3.15mL，13.65mmol)於2-Me THF(20mL)中之溶液中。攪拌混合物1.5小時，同時將溫度保持於-50℃與-40℃之間。自冷卻浴槽中提起混合物且添加2M HCl水溶液(12mL，24mmol)，繼而攪拌20分鐘。用EtOAc稀釋混合物。添加NaOH水溶液(2M)直至使水相達到pH約12為止。分離各相。用稀NaOH水溶液且用水萃取有機相。用EtOAc洗滌合併之水相，藉由添加濃HCl酸化至pH約5且用DCM萃取。經Na2SO4乾燥有機相且濃縮，得到1.522g(76%產率)標題化合物：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.11-1.37(m,3H),2.26-2.58(m,2H),7.46-10.34(m,3H)；MS(ES+)m/z 176[M+H]+。
中間物50 3-溴-5-甲基苯甲腈
在微波反應器中於190℃下加熱1,3-二溴-5-甲基苯(1.0g，4.0mmol)、氰化銅(0.179g，2.00mmol)、吡啶(0.323mL，4.00mmol)及DMF(15mL)之混合物10小時。將反應混合物冷卻至室溫，且接著將其傾注於H2O(20mL)與NH3水溶液(25%至35% NH3，10mL)之溶液中且用EtOAc萃取水相。乾燥(Mg2SO4)合併之有機萃取物，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(己烷/EtOAc梯度溶離)純化殘餘物，得到標題化合物(0.58g，74%產率)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 2.39(s,3H)7.41(s,1H)7.58(s,1H)7.60(s,1H)；MS(EI)m/z 195 M+。
中間物51 1-(4-溴-2-碘苯甲基)環丙烷甲腈
以環丙烷甲腈(1.96mL，26.6mmol)及4-溴-1-(溴甲基)-2-碘苯(參見Caruso,A.；Tovar,J.,D.J.Org.Chem. 2011,76,2227-2239)(4.0g，10.6mmol)為起始物，如對於1-(4-溴-2-碘苯甲基)環丁烷甲腈(中間物37)所述製備標題化合物(2.1g，55%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.02-1.07(m,2H),1.33-1.37(m,2H),2.98(s,2H),7.35(d,1H),7.51(dd,1H),8.02(d,1H)；MS(CI)m/z 362[M+H]+。
中間物52 6'-溴螺[環丙烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮
將1-(4-溴-2-碘苯甲基)環丙烷甲腈(中間物51，3.29g，9.09mmol)饋入乾燥燒瓶中且在氬氣氛圍下添加無水THF(30mL)。將所得混合物冷卻至-78℃且逐滴添加n-BuLi(2.5M己烷溶液，7.27mL，18.2mmol)。使溶液達到室溫。用MeOH(2mL)及HCl(1M，5mL)淬滅反應。用EtOAc萃取混合物。用飽和NaHCO3鹼化水相且用EtOAc萃取兩次。合併有機相，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。添加HCl(1M，4mL)及DCM(5mL)且收集有機相。重複此操作兩次。用飽和NaHCO3鹼化水相且用DCM萃取。經相分離器乾燥合併之有機相且蒸發至乾燥，得到標題化合物(1.1g，51%產率)：MS(CI)m/z 237[M+H]+。
中間物53 1-溴-3-氟-5-(甲氧基甲基)苯
將NaH(60%於礦物油中之分散液，245mg，6.12mmol)添加至(3- 溴-5-氟苯基)甲醇(1.195g，5.83mmol)於2-Me THF(20mL)中之溶液中。氣體逸出停止後，添加MeI(0.455mL，7.29mmol)且在室溫下攪拌所得混合物16小時。再添加一部分NaH(50mg，2.1mmol)及MeI(0.10mL，1.6mmol)且將混合物加熱至60℃並維持2小時。用EtOAc稀釋冷卻之混合物，用水洗滌，經MgSO4乾燥且在真空中濃縮。藉由二氧化矽急驟層析(含0%至15% EtOAc之庚烷的梯度)純化殘餘物，得到0.810g(63%產率)標題化合物：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.30(s,3H),4.38-4.46(m,2H),7.18(m,1H),7.37(s,1H),7.44-7.50(m,1H)；MS(EI)m/z 218 M+。
中間物54 3-溴-5-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)吡啶
將2,2,2-三氟乙醇(0.434g，4.34mmol)添加至NaH(0.198g，4.96mmol)於THF(10mL)中之懸浮液中。當氣體逸出停止時，添加甲烷磺酸(5-溴吡啶-3-基)甲酯(參見WO 2007/076247；1.10g，4.13mmol)於DMF中之溶液。在室溫下攪拌所得混合物2小時，且接著蒸發揮發性溶劑。用水稀釋殘餘溶液且用EtOAc(3×30mL)萃取。經MgSO4乾燥合併之萃取物且濃縮。藉由二氧化矽急驟層析使用含EtOAc之庚烷進行梯度溶離來純化殘餘物，得到227mg標題化合物(20%產率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 3.92(q,2H),4.70(s,2H),7.87(m,1H),8.50(m,1H),8.66(d,1H)；MS(EI)m/z 269 M+。
中間物55 3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-5-(三氟甲基)苯甲腈
在圓底燒瓶中於二噁烷(15mL)中混合3-溴-5-(三氟甲基)苯甲腈(1.25mL，5.00mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼)(2.54g，10.0mmol)、氯化[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]鈀(II)(288mg，0.35mmol)及乙酸鉀(1.47g，15.0mmol)。將氛圍交換成氬氣，且將混合物加熱至110℃並維持1小時。將反應混合物冷卻至室溫，經矽藻土過濾且用EtOAc洗滌濾餅。用鹽水洗滌濾液溶液，經MgSO4乾燥，且在真空中濃縮。藉由急驟層析使用庚烷/EtOAc(70/30)作為溶離劑純化殘餘物，得到標題化合物(495mg，33%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.37(s,12H),7.98(m,1H),8.26(s,2H)；MS(ES+)m/z 297[M+H]+。
中間物56 3-(二氟甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯甲腈
混合4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼)(643mg，2.53mmol)、二-μ-甲氧基雙(1,5-環辛二烯)二銥(I)(di-μ-methoxobis(1,5-cyclooctadiene)diiridium(I))(50.4mg，0.08mmol)及4,4'-二-第三丁基-2,2'-二吡啶基(82mg，0.30mmol)。將氛圍交換成氬氣。在維持氬氣氛圍同時添加己烷(5mL)。在室溫下攪拌混合物5分鐘。添加3-(二氟甲基)苯甲腈(776mg，5.07mmol)於己烷(5mL)中之 溶液，且在室溫下攪拌混合物16小時。用EtOAc稀釋反應混合物且用鹽水洗滌。經MgSO4乾燥有機層，過濾，在真空中濃縮，且藉由急驟層析使用庚烷/EtOAc(85/15)作為溶離劑純化，得到192mg(13%產率)標題化合物：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.37(s,12H),6.68(s,1H)7.86-7.91(m,1H)8.14(s,1H)8.18-8.22(m,1H)；MS(ES+)m/z 279[M+H]+。
中間物57 3-氯-2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯甲腈
將5-溴-3-氯-2-氟苯甲腈(0.959g，4.09mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼)(2.08g，8.18mmol)、氯化[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]鈀(II)(0.234g，0.29mmol)及乙酸鉀(1.20g，12.3mmol)於二噁烷(15mL)中之懸浮液置放於微波小瓶中。用氬氣流將混合物脫氣數分鐘，且接著在微波反應器中將反應混合物加熱至110℃並維持1小時。將反應混合物冷卻至室溫，經矽藻土過濾且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機相，經MgSO4乾燥，且在真空中濃縮。藉由急驟層析使用庚烷/EtOAc(70/30)作為溶離劑純化殘餘物，得到標題化合物(1.22g，定量產率)：GC MS(EI)m/z 282 M+。
中間物58 3-溴-5-乙基苯甲腈
在150℃下加熱1,3-二溴-5-乙基苯(2.7g，10.2mmol)、氰化銅(0.916g，10.2mmol)、吡啶(1.65mL，20.5mmol)於DMF(15mL)中之混合物3小時。冷卻至室溫後，將混合物傾注至H2O(30mL)與氨(25%水溶液，20mL)之溶液中且用EtOAc萃取。乾燥(MgSO4)合併之有機層，過濾且在真空中濃縮。使用矽膠急驟層析(含0%至60% EtOAc之正庚烷的梯度溶離)純化產物。GCMS(CI)m/z 210[M+1]+。
中間物59 3-溴-5-(甲氧基甲基)苯甲腈
將MeOH(0.088mL，2.18mmol)添加至NaH(45mg，1.13mmol)於DMF(2mL)中之漿料中。當氣體逸出停止時，添加3-溴-5-(溴甲基)苯甲腈(參見WO 2009/100169；240mg，0.87mmol)於DMF(1mL)中之溶液。藉由添加飽和NH4Cl水溶液淬滅反應。將混合物分配於甲苯(5mL)與水(3mL)之間。收集甲苯層，用水洗滌，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。在減壓下乾燥粗產物且用於下一步中：GCMS(CI)m/z 226[M+H]+。
中間物60 6'-溴-4-羥基-4-甲基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮
在-15℃下且在Ar下將氯化甲基鎂(3M THF溶液，3.41mL，10.2mmol)添加至6'-溴螺[環己烷-1,2'-茚]-1',4(3'H)-二酮(中間物5方法A步驟1，3g，10.2mmol)於THF(4mL)中之溶液中。使反應物達到室 溫。將混合物冷卻至-15℃，添加氯化甲基鎂(3 M THF溶液，3.41mL，10.2mmol)且在室溫下攪拌混合物1小時。用飽和NH4Cl水溶液淬滅反應，且接著用DCM萃取。經Na2SO4乾燥有機層且在真空中濃縮。使用裝備有Chiralpak AD-H管柱(20×250mm；5μm)之SFC Berger Multigram II系統以及由40% MeOH(含0.1% DEA)及60% CO2組成之移動相(流速：50毫升/分鐘)分離異構產物，得到： 異構體1：(1r,4r)-6'-溴-4-羥基-4-甲基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(114mg，11%產率)，滯留時間為3.9分鐘：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.17(s,3H),1.48(m,4H),1.60(m,4H),2.98(s,2H),4.39(s,1H),7.55(d,1H),7.75(d,1H),7.85(dd,1H)；MS(ES-)m/z 307[M-H]-，及 異構體2：(1s,4s)-6'-溴-4-羥基-4-甲基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(164mg，16%產率)，滯留時間為9.4分鐘：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.10(d,2H),1.14(s,3H),1.43(td,2H),1.56(d,2H),1.95(td,2H),2.97(s,2H),4.11(s,1H),7.53(d,1H),7.76(d,1H),7.85(dd,1H)；MS(ES-)m/z 307[M-H]-。
中間物61 (1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基-4-甲基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮
將(1r,4r)-6'-溴-4-羥基-4-甲基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(中間物60，異構體1，0.114g，0.37mmol)及碘化甲烷(0.046mL，0.74 mmol)溶解於THF(5mL)中。逐滴添加第三戊醇鉀(1.7M甲苯溶液，0.282mL，0.48mmol)且攪拌混合物30分鐘。添加第三戊醇鉀(1.7M甲苯溶液，0.217mL，0.37mmol)且攪拌混合物15分鐘。添加水(10mL)與EtOAc(10mL)之混合物且攪拌所得混合物10分鐘。收集有機相，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮，得到標題化合物(119mg，87%產率)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.19(s,3H),1.48(br.s.,4H),1.53(m,4H),1.66(m,2H),1.83(m,2H),2.86(s,2H),3.17(s,3H),7.23(d,1H),7.59(m,1H),7.77(m,1H)；MS(ES+)m/z 323[M+H]+。
中間物62 6-(3-氟丙氧基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮
向6-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(3.0g，20mmol)於THF(140mL)中之溶液中添加3-氟丙-1-醇(1.67mL，22.3mmol)、三苯基膦(7.97g，30.4mmol)及偶氮二甲酸二異丙酯(5.98mL，30.4mmol)。在室溫下攪拌混合物2天。再添加3-氟丙醇(0.5mL)且將混合物加熱至45℃。2小時後，濃縮混合物，且藉由急驟層析使用含0%至20% EtOAc之庚烷作為溶離劑純化粗產物，得到3.42g(81%產率)標題化合物：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 2.12-2.26(m,2H),2.68-2.76(m,2H),3.04-3.12(m,2H),4.14(t,2H),4.61(t,1H),4.70(t,1H),7.17-7.22(m,2H),7.38(d,1H)；MS(EI)m/z 208 M+。
中間物63 6'-(3-氟丙氧基)螺[環己烷-1,2'-茚]-1',4(3'H)-二酮
將6-(3-氟丙氧基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(中間物62，3.42g，16.4mmol)及丙烯酸甲酯(3.26mL，36.1mmol)於2-Me THF(15mL)中之混合物冷卻至0℃。逐份添加第三丁醇鉀(2.21g，19.71mmol)。在室溫下攪拌1小時後，添加水(22.5mL)及KOH(0.921g，16.4mmol)且在回流下加熱混合物4.5小時。將混合物冷卻至室溫且添加鹽水。分離各層，且用EtOAc萃取水層。經Na2SO4乾燥合併之有機層，過濾且在真空中濃縮，得到3.14g(66%產率)標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步中：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.82-1.91(m,2H),2.13-2.27(m,4H),2.41-2.52(m,2H),2.70(dt,2H),3.16(s,2H),4.11-4.17(m,2H),4.60(t,1H),4.72(t,1H),7.21-7.27(m,2H),7.39(dd,1H)；MS(ES+)m/z 291[M+H]+。
中間物64 6'-(3-氟丙氧基)-4-羥基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮
將6'-(3-氟丙氧基)螺[環己烷-1,2'-茚]-1',4(3'H)-二酮(中間物63，3.14g，10.8mmol)溶解於四氫呋喃(50mL)及MeOH(4.38mL，108mmol)中。添加甲硼烷-三甲胺複合物(1.74g，23.8mmol)且攪拌所得混合物隔夜。同時添加所有單水合檸檬酸(31.8g，151mmol)且繼而逐滴添加水(3.90mL，216mmol)。攪拌混合物3小時，之後用水稀釋且用EtOAc(×2)萃取。經MgSO4乾燥合併之有機相且在真空中濃縮。利用矽膠急驟層析使用含MeOH(0%至10%)之DCM的梯度純化產物，得到1.94g(61%產率)標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步中：MS(ES+)m/z 307[M+H]+。
中間物65 6'-(3-氟丙氧基)-4-甲氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮
在氬氣下將6'-(3-氟丙氧基)-4-羥基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(中間物64，1.94g，6.64mmol)溶解於四氫呋喃(35mL)中且冷卻至0℃。逐份添加第三丁醇鉀(2.23g，19.9mmol)且在0℃下攪拌混合物15分鐘。添加碘化甲烷(0.83mL，13.3mmol)。移除冷卻浴槽，且在室溫下攪拌混合物隔夜。添加水(200mL)且將所得溶液分配於另外之水(200mL)與EtOAc(400mL)之間。經MgSO4乾燥有機相且在真空中濃縮。利用急驟層析使用含EtOAc(0%至50%)之庚烷的梯度分離產物，得到0.611g(30%產率)標題化合物：MS(ES+)m/z 307[M+H]+。
中間物66 6-異丁氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-酮
向6-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(5.0g，33.8mmol)於DMF(170mL)中之混合物中添加K2CO3(9.33g，67.5mmol)及1-溴-2-甲基丙烷(5.50mL，50.6mmol)。在室溫下攪拌所得橙色混合物隔夜且接著加熱至60℃並維持2天。將混合物冷卻至室溫，添加水且用EtOAc(×4)萃取混合物。經MgSO4乾燥合併之有機層且在真空中濃縮。藉由急驟層析使用含0%至20% EtOAc之庚烷作為溶離劑進行純化，得到4.98g(72%產率)標題化合物：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.03(d,6H),2.10(dt,1H),2.69-2.75(m,2H),3.04-3.11(m,2H),3.75(d,2H),7.17-7.22(m,2H),7.37(d,1H)；MS(ES+)m/z 205[M+H]+。
中間物67 6'-異丁氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-1',4(3'H)-二酮
以6-異丁氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(中間物66，3.0g，14.7mmol)及丙烯酸甲酯(2.92mL，32.3mmol)為起始物，使用對於中間物63所述之方法製備標題化合物(3.02g，72%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.04(m,8H)1.86(m,2H)2.11(dt,1H)2.21(m,2H)2.47(m,3H)2.70(m,2H)3.15(s,2H)3.76(m,3H)7.20(m,1H)7.25(m,1H)7.38(d,1H)；MS(ES+)m/z 287[M+H]+。
中間物68 (1r,4r)-4-羥基-6'-異丁氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮
以6'-異丁氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-1',4(3'H)-二酮(中間物67，3.02g，10.6mmol)及甲硼烷-三甲胺複合物(1.69g，23.2mmol)為起始物，使用對於6'-(3-氟丙氧基)-4-羥基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(中間物64)所述之方法製備標題化合物(1.20g，40%產率，含有5%之另一異構體)。藉由急驟層析使用含0%至100% EtOAc之庚烷作為溶離劑純化產物：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.03(d,J=6.82Hz,7H),1.38-1.52(m,5H),1.76-1.87(m,2H),2.02-2.16(m,4H),2.97(s,2H),3.70-3.82(m,4H),7.17(d,J=2.53Hz,1H),7.19-7.24(m,1H),7.34(dd,J=8.34,0.51Hz,1H)；MS(ES+)m/z 289[M+H]+。
中間物69 (1r,4r)-6'-異丁氧基-4-甲氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮
在惰性氛圍下將(1r,4r)-4-羥基-6'-異丁氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(中間物68，1.2g，4.16mmol)溶解於2-Me THF(12mL)中且將溶液冷卻至0℃。添加碘化甲烷(0.338mL，5.41mmol)，繼而逐份添加第三丁醇鉀(0.654g，5.83mmol)。在35℃下攪拌所得混合物1小時。添加第三丁醇鉀(0.233g，2.08mmol)且繼續攪拌。再過30分鐘後，再添加一部分第三丁醇鉀(0.070g，0.62mmol)且繼續攪拌。總共4小時後，達成完全轉化且添加水(6mL)及鹽水(3mL)。分離各相且經Na2SO4乾燥有機層且濃縮，得到1.23g(98%產率)標題化合物：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.03(d,6H)1.38(m,2H)1.50(dt,2H)1.78(m,2H)2.09(m,1H)2.15(m,2H)2.96(s,2H)3.27(m,1H)3.41(s,3H)3.75(d,2H)7.17(d,1H)7.21(m,1H)7.34(dd,1H)。MS(ES+)m/z 303[M+H]+。
中間物70 3-溴-5-[( 2 H 3 )丙-1-炔-1-基]吡啶
在Ar下且在0℃下將n-BuLi(2.5M己烷溶液，0.44mL，1.10mmol)逐滴添加至3-溴-5-乙炔基吡啶(參見WO2005/094822，200mg，1.10mmol)於THF(2mL)中之溶液中。攪拌混合物1小時。在0℃下添加碘甲烷-d3(0.56mL，1.32mmol)且在室溫下攪拌反應物1小時。用氯化銨溶液(飽和水溶液，2mL)淬滅反應且用DCM(15mL)萃取。經Na2SO4乾燥有機層且在真空中濃縮。藉由急驟層析用含0%至30% EtOAc之正庚烷進行梯度溶離來純化產物，得到標題化合物(77mg，35%產率)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 7.84(t,1H),8.53(d, 1H),8.56(d,1H)；MS(ES+)m/z 199[M+H]+。
中間物71 6"-溴二螺[1,3-二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',2"-茚]-1"(3"H)-酮
將於甲苯(100mL)中之乙烷-1,2-二醇(0.968mL，17.4mmol)、6'-溴螺[環己烷-1,2'-茚]-1',4(3'H)-二酮(中間物5方法A步驟1，5.09g，17.4mmol)及單水合對甲苯磺酸(0.165g，0.87mmol)加熱至回流隔夜。將混合物冷卻至室溫，之後轉移至分液漏斗中且用NaHCO3(飽和水溶液)洗滌。用EtOAc萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機相。濾出形成之固體，且濃縮濾液。將濾液殘餘物溶解於EtOAc中且用水洗滌。再形成固體，將其藉由過濾收集。再重複此製程三次直至不再形成固體為止。在真空下乾燥合併之固體隔夜，得到3.76g標題化合物。濃縮殘留有機相，得到1.9g標題化合物。合併固體，得到標題化合物(5.66g，97%產率)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.50(dt,2H)1.66-1.74(m,2H)1.92(dt,2H)2.06(td,2H)3.01(s,2H)3.97-4.03(m,4H)7.34(d,1H)7.70(dd,1H)7.89(d,1H)；MS(ES+)m/z 337[M+H]+。
中間物72 6'-溴-4-[( 2 H 3 )甲氧基]螺[環己烷-1,2'-茚]-1,(3'H)-酮
在惰性氛圍下將6'-溴-4-羥基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(中間物5步驟2，3g，10.2mmol)(異構體(1r,4r)與(1s,4s)之比率為64：36)溶解於2-Me THF(30mL)中且將溶液冷卻至0℃。添加碘甲烷-d3(0.633 mL，10.1mmol)，繼而逐份添加第三丁醇鉀(1.60g，14.2mmol)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。添加第三丁醇鉀(0.456g，4.07mmol)且繼續攪拌。再過30分鐘後，添加第三丁醇鉀(0.342g，3.05mmol)且繼續攪拌。總共4小時後，添加水及鹽水。分離各相且用EtOAc萃取有機層。經MgSO4乾燥合併之有機層且濃縮。藉由急驟層析使用含0%至15% EtOAc之庚烷作為溶離劑進行純化，得到1.66g(52%產率)呈異構體(1r,4r)主要異構體與(1s,4s)次要異構體之混合物形式的標題化合物。主要異構體：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.20-1.28(m,1H),1.32-1.43(m,1H),1.48-1.64(m,3H),1.77(td,1H),2.00-2.11(m,1H),2.12-2.20(m,1H),2.98(s,2H),3.23-3.32(m,1H),7.31-7.38(m,1H),7.66-7.73(m,1H),7.87-7.90(m,1H)；MS(ES+)m/z 312[M+H]+。
中間物73 3-溴-5-(二氟甲基)吡啶
將5-溴菸鹼醛(5.0g，26.9mmol)溶解於DCM(25mL)中。將氛圍交換成氬氣，且添加三氟化二乙基胺基硫(4.29mL，32.3mmol)。在21℃下攪拌反應混合物2小時。用15mL飽和NaHCO3淬滅反應。分離各相，且收集有機層，用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由急驟層析使用庚烷/EtOAc(90/10)作為溶離劑純化殘餘物，得到標題化合物(3.66g，65%產率)：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.15(t,1H)8.32(s,1H)8.80(s,1H)8.91(s,1H)；MS(EI)m/z 207 M+。
中間物74 3-(二氟甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)吡啶
用氬氣流將4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼)(8.95g，35.2mmol)、3-溴-5-(二氟甲基)吡啶(中間物73，3.67g，17.6mmol)、乙酸鉀(5.19g，52.9mmol)於二噁烷(70mL)中之懸浮液脫氣數分鐘。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.179g，0.22mmol)且在回流下於N2下加熱混合物4小時。冷卻混合物且過濾。用EtOAc洗滌濾餅，且在真空中濃縮濾液。以矽膠急驟層析(用含EtOAc之正庚烷進行梯度溶離)純化殘餘物。將仍含有一些雜質之標題化合物(2.0g)原樣用於下一步中：MS(EI)m/z 207 M+。
中間物75 1-溴-2-氯-3-(丙-1-炔基)苯
向微波小瓶中添加1,3-二溴-2-氯苯(780mg，2.89mmol)、三甲基(丙-1-炔基)矽烷(0.645mL，4.33mmol)、碘化銅(28mg，0.14mmol)、PdCl2(dppf)CH2Cl2(118mg，0.14mmol)、氟化四丁銨(1M THF溶液，8.66mL，8.66mmol)、二異丙胺(1.23mL，8.66mmol)及無水DMF(5mL)。蓋上小瓶且用氬氣吹掃且在微波反應器中於100℃下照射混合物1小時。用水稀釋混合物且用DCM萃取三次，經相分離器乾燥且在真空中濃縮。藉由急驟層析(100%庚烷作為溶離劑)純化產物，得到146mg(22%產率)標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.13(s,3H)7.24(t,J=7.88Hz,1H)7.53(dd,J=7.57,1.26 Hz,1H)7.74(dd,J=8.04,1.42Hz,1H)；MS(CI)m/z 231[M+H]+。
中間物76 4-(三氟甲基)環己烷甲酸乙酯
將4-(三氟甲基)環己烷甲酸(5.00g，25.5mmol)溶解於甲苯(100mL)中，且添加硫酸(0.014mL，0.25mmol)。在迪恩-斯達克條件下使反應混合物反應16小時。將反應混合物冷卻至室溫，且用EtOAc稀釋。用飽和NaHCO3水溶液洗滌溶液。用鹽水洗滌有機層，且在真空中濃縮，得到標題化合物(5.64g，99%產率)：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.96(d,1H)1.19-1.30(m,2H)1.38-1.50(m,3H)1.83(d,2H)2.18(s,3H)2.91-3.12(m,3H)3.20(s,3H)6.55(br.s.,2H)6.89(d,1H)7.01-7.26(m,1H)7.43(d,1H)7.60(dd,1H)8.01(d,2H)8.22(s,1H)；MS(ES+)m/z 449[M+H]+及(ES-)m/z 447[M-H]-。
中間物77 1-(4-溴-2-碘苯甲基)-4-(三氟甲基)環己烷甲酸乙酯
將4-(三氟甲基)環己烷甲酸乙酯(中間物76，1.492g，6.65mmol)溶解於THF(25mL)中。將氛圍交換成氬氣，且將溶液冷卻至-78℃。在將溫度保持在-78℃同時，添加二異丙基胺化鋰(1.8M THF/庚烷/乙基苯溶液)(4.07mL，7.32mmol)。在-78℃下攪拌溶液30分鐘。經由注射器添加THF(25mL)中之4-溴-1-(溴甲基)-2-碘苯(參見Caruso,A.；Tovar,J.,D.J.Org.Chem. 2011,76,2227-2239.，2.50g，6.65mmol)。使混合物達到室溫，同時將其攪拌2小時。將水(10mL)添加 至反應混合物中，繼而添加EtOAc(40mL)。分離各相。經MgSO4乾燥有機層，過濾且在真空中濃縮。藉由急驟層析(溶離劑：庚烷/EtOAc 95/5)純化殘餘物，得到標題化合物(2.41g，69%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.22-1.27(m,3H)1.29-1.43(m,4H)1.82-1.90(m,2H)1.82-1.90(m,3H)1.97(br.s.,2H)2.28-2.36(m,3H)3.01(s,3H)4.18(q,3H)6.91(m,1H)7.38(m,1H)7.99(m,1H)；MS(ES+)m/z 520[M+H]+。
中間物78 6'-溴-4-(三氟甲基)螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮
將1-(4-溴-2-碘苯甲基)-4-(三氟甲基)環己烷甲酸乙酯(中間物77，2.41g，4.64mmol)溶解於THF(40mL)中。將氛圍交換成氬氣，且將溶液冷卻至-78℃。逐滴添加氯化異丙基鎂-氯化鋰(1.3M THF溶液)(2.86mL，3.71mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物15分鐘。使反應混合物升溫至室溫，同時將其攪拌30分鐘。用飽和NH4Cl淬滅反應混合物。添加鹽水，且分離各相。用鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由製備型層析(XBridge C18(10μm，50×250mm)管柱，以含50%至100% MeCN之(95%於MilliQ水中之0.05M NH4OAc與5% MeCN)的梯度，經15分鐘，流速為100毫升/分鐘)純化殘餘物。純化得到標題化合物(0.849g，52%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.51-1.61(m,3H)1.75-1.84(m,2H)1.97(m,2H)2.18(m,2H)2.90(s,2H)7.29(dd,1H)7.69(dd,1H)7.84(d,1H)；MS(ES+)346[M+H]+。
中間物79 2-氟-3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯甲腈
用氬氣吹拂容納2-氟-3-甲氧基苯甲腈(302mg，2.00mmol)、4,4'-二-第三丁基-2,2'-二吡啶基(8mg，0.03mmol)及雙(頻哪醇根基)二硼(254mg，1.0mmol)之燒瓶，且接著饋入己烷(6mL)。接著在25℃下攪拌混合物隔夜。用EtOAc稀釋反應混合物且用鹽水洗滌。濃縮有機相且經二氧化矽管柱(0%至50% EtOAc/正庚烷)純化粗產物，得到標題化合物(362mg，根據HPLC純度為73%)：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.63-7.55(m,2H),3.93(s,3H),1.31(s,12H)；MS(EI)m/z 277 M+。
中間物80 6'-溴-4-乙氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮
在N2下將呈2：1異構體混合物形式之6'-溴-4-羥基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(中間物5步驟2，10.4g，34.1mmol)及碘化乙烷(3.6mL，44.3mmol)溶解於2-MeTHF(100mL)中。在保持內部溫度低於30℃下，將KOt-Bu(7.65g，68.2mmol)逐份添加至反應混合物中。在室溫下攪拌溶液隔夜。添加水(40mL)及鹽水(25mL)且再攪拌混合物5分鐘。用鹽水及2-Me-THF稀釋混合物直至形成兩層為止。分離各相。將活性炭添加至有機層中，接著攪拌10分鐘。添加矽藻土且再攪拌混合物5分鐘。經矽膠及矽藻土塞過濾混合物，用庚烷/EtOAc(7：3)沖洗。濃縮濾液。重複過濾序列，得到4.0g(36%產率)標題化合物(呈2：1異構體混合物形式)。1H NMR(300MHz,CDCl3)ppm 1.22(t,3H), 1.32-1.45(m,2H),1.45-1.52(m,2H),1.77(dt,2H),2.07-2.16(m,2H),2.98(s,2H),3.30-3.40(m,1H),3.57(q,2H),7.34(d,1H),7.69(dd,1H),7.87(d,1H)。
中間物81 6'-(3,3,3-三氟丙氧基)螺[環己烷-1,2'-茚]-1',4(3'H)-二酮
以6-(3,3,3-三氟丙氧基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(中間物47，1.08g，4.42mmol)及丙烯酸甲酯(878μL，9.73mmol)為起始物，使用對於中間物63所述之方法製備標題化合物(854mg，58%產率)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.82-1.92(m,2H),2.17-2.27(m,2H),2.42-2.53(m,2H),2.60-2.75(m,4H),3.14-3.20(m,2H),4.22-4.27(m,2H),7.19-7.22(m,1H),7.25(dd,1H),7.41(d,1H)；MS(ES+)m/z 327[M+H]+。
中間物82 (1r,4r)-4-羥基-6'-(3,3,3-三氟丙氧基)螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮
以6'-(3,3,3-三氟丙氧基)螺[環己烷-1,2'-茚]-1',4(3'H)-二酮(中間物81，689mg，2.11mmol)及甲硼烷-三甲胺複合物(339mg，4.65mmol)為起始物，使用對於中間物64所述之方法製備標題化合物(357mg，51%產率，含有16%另一異構體)。藉由急驟層析使用含0%至100% EtOAc之庚烷作為溶離劑純化產物：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.40-1.52(m,4H),1.82(td,2H),2.03-2.13(m,2H),2.65(qt,2H),2.99(s,2H),3.73-3.82(m,1H),4.23(t,2H),7.16-7.20(m,1H), 7.22(dd,1H),7.38(d,1H)；MS(ES+)m/z 329[M+H]+。
中間物83 ((1r,4r)-4-甲氧基-6'-(3,3,3-三氟丙氧基)螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮
在惰性氛圍下將(1r,4r)-4-羥基-6'-(3,3,3-三氟丙氧基)螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(中間物82，357mg，1.09mmol)溶解於2-Me THF(7mL)中，且將溶液冷卻至0℃。添加碘化甲烷(88μL，1.41mmol)，繼而逐份添加第三丁醇鉀(171mg，1.52mmol)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。由於一些醇殘留，所以再添加第三丁醇鉀(61mg，0.54mmol)且繼續攪拌。30分鐘後，添加水及鹽水。分離各相且經MgSO4乾燥有機層且濃縮。藉由急驟層析使用含0%至25% EtOAc之庚烷作為溶離劑進行純化，得到201mg(54%產率)標題化合物(含有11%另一異構體)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.32-1.44(m,2H),1.51(d,2H),1.78(td,2H),2.12-2.21(m,2H),2.59-2.70(m,2H),2.97(s,2H),3.24-3.32(m,1H),3.41(s,3H),4.23(t,2H),7.16-7.23(m,2H),7.37(d,1H)；MS(ES+)m/z 343[M+H]+。
中間物84 3-(溴甲基)-2-氟苯甲腈
將NBS(1.729g，9.71mmol)添加至2-氟-3-甲基苯甲腈(1.25g，9.25mmol)於乙腈(25mL)中之溶液中。使所得混合物回流，且接著添加過氧苯甲酸酐(0.045g，0.18mmol)。使反應混合物回流隔夜，接 著冷卻至室溫且添加水。棄去水相且經MgSO4乾燥有機相且濃縮。藉由急驟層析使用含EtOAc之庚烷之梯度作為溶離劑純化粗產物，得到標題化合物(1.39g，70%產率)：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 4.75(s,2H)7.43(t,1H)7.93(t,2H)；MS(EI)m/z 213 M+。
中間物85 2-氟-3-(甲氧基甲基)苯甲腈
將3-(溴甲基)-2-氟苯甲腈(中間物84，1.39g，6.49mmol)溶解於MeOH(10mL)中且添加甲醇鈉(1.238mL，6.49mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。濃縮此混合物，且接著分配於水與EtOAc之間。分離有機層且接著在真空中濃縮。藉由急驟層析使用EtOAc/庚烷作為溶離劑純化所得殘餘物，得到標題化合物(0.900g，84%產率)：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.32(s,3H)4.52(br.s,2H)7.42(t,1H)7.77-7.84(m,1H)7.86-7.92(m,1H)；MS(EI)m/z 166 M+。
中間物86 2-氟-3-(甲氧基甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯甲腈
將4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼)(1.15g，4.53mmol)、二-μ-甲氧基雙(1,5-環辛二烯)二銥(I)(45mg，0.07mmol)及4,4'-二-第三丁基-2,2'-二吡啶基(72.9mg，0.27mmol)添加至反應燒瓶 中。將氛圍交換成氬氣。在維持氬氣氛圍同時添加己烷(10mL)。在室溫下攪拌混合物5分鐘。反應混合物之色彩變成紅色。添加2-氟-3-(甲氧基甲基)苯甲腈(中間物85，748mg，4.53mmol)於己烷(10mL)中之溶液，且使混合物回流2小時。用EtOAc稀釋反應混合物且用鹽水洗滌。收集有機層，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析使用EtOAc/庚烷溶離劑系統純化殘餘物，得到254mg(19%產率)標題化合物：MS(EI)m/z 291 M+。
中間物87 4-(羥甲基)環己烷甲酸甲酯
在-78℃下向4-(甲氧羰基)環己烷甲酸(5.44g，29.2mmol)於無水THF中之溶液中經20分鐘逐滴添加甲硼烷-甲硫醚複合物(19.0mL，38.0mmol)。攪拌混合物3小時且接著使其緩慢達到室溫。用水(20mL)淬滅反應且用EtOAc萃取混合物。用鹽水洗滌有機相一次，經MgSO4乾燥且在真空中濃縮，得到呈兩種非對映異構體之混合物形式的標題化合物(4.80g，95%產率)：MS(EI)m/z 172 M+。
中間物88 4-甲醯基環己烷甲酸甲酯
向4-(羥甲基)環己烷甲酸甲酯(中間物87，4.08g，23.7mmol)於DCM中之溶液中添加NaHCO3(9.95g，118mmol)，繼而添加戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin Periodinane)(12.1g，28.4mmol)。在室溫下攪 拌混合物2.5小時。添加Et2O(60mL)，繼而添加NaHCO3水溶液(1M，60mL)及20%硫代硫酸鈉水溶液(40mL)。攪拌所得混合物隔夜。分離各相且用Et2O萃取水相。用鹽水洗滌有機相且經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(4.0g，99%產率)：MS(EI)m/z 170 M+。
中間物89 4-(二氟甲基)環己烷甲酸甲酯
將4-甲醯基環己烷甲酸甲酯(中間物88，4.0g，23.5mmol)溶解於無水DCM(80mL)中。經20分鐘逐滴添加三氟化雙(2-甲氧基乙基)胺基-硫(3.42mL，25.9mmol)。攪拌反應混合物1.5小時。逐滴添加水(40mL)且攪拌反應混合物2分鐘。用相分離器使有機相與水相分離且在真空中蒸發，得到標題化合物(4.28g，95%產率)：MS(CI)m/z 193[M+H]+。
中間物90 1-(4-溴-2-碘苯甲基)-4-(二氟甲基)環己烷甲酸甲酯
將4-(二氟甲基)環己烷甲酸甲酯(中間物89，2.46g，12.8mmol)溶解於THF(25mL)中。將氛圍交換成N2(氣體)，且將溶液冷卻至-78℃。在將溫度保持在-78℃同時，添加二異丙基胺化鋰(1.8M THF/庚烷/乙基苯溶液)(8.51mL，15.3mmol)。在-78℃下攪拌溶液60分鐘。 經由注射器添加4-溴-1-(溴甲基)-2-碘苯(參見Caruso,A.；Tovar,J.,D.J.Org.Chem. 2011,76,2227-2239.，4.8g，12.8mmol)於THF(5.0mL)中之溶液。自冷卻浴槽中移出反應物，且使其達到室溫，同時攪拌2.5小時。添加水(30mL)，繼而添加DCM(30mL)。收集有機層且經MgSO4乾燥，過濾且在真空中蒸發。藉由急驟層析(含0%至100% EtOAc之庚烷，220g SiO2)純化殘餘物，得到標題化合物(3.29g，53%產率)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.11-1.20(m,2H),1.39(td,2H),1.67-1.80(m,3H),2.30(d,2H),3.01(s,2H),3.70(s,3H),5.49(d,1H),6.89(d,1H),7.38(dd,1H),7.99(d,1H)；MS(CI)m/z 487[M+H]+。
中間物91 6'-溴-4-(二氟甲基)螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮
將1-(4-溴-2-碘苯甲基)-4-(二氟甲基)環己烷甲酸甲酯(中間物90，2.3g，4.72mmol)溶解於THF(30mL)中。將氛圍交換成N2(氣體)，且將溶液冷卻至-20℃。經1小時逐滴添加氯化異丙基鎂-氯化鋰(1.3M THF溶液，4.00mL，5.19mmol)。在-20℃下攪拌反應混合物40分鐘。自冷卻浴槽中移出反應混合物，且使其升溫至室溫，同時攪拌1.5小時。在室溫下攪拌反應物隔夜且接著在40℃下加熱3小時。將反應物冷卻至室溫且用飽和NH4Cl淬滅。攪拌所得混合物隔夜。收集有機層且經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(含0%至10% EtOAc之庚烷)純化殘餘物，繼而藉由製備型層析純化，得到標題化合物(0.562g，24%產率)：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.46-1.65(m,4H),1.75-1.96(m,5H),2.93(s,2H),6.00(dt,1H),7.51(d,1H),7.73(d,1H),7.83(dd,1H)。
實例1 6-(3,5-二氯苯基)-5'-甲基螺[ 烷-4,2'-咪唑]-4'-胺
在二噁烷(2mL)中混合6-溴-5'-甲基螺[烷-4,2'-咪唑]-4'-胺(73mg，0.25mmol，中間物4)，3,5-二氯苯基酸(95mg，0.50mmol)及K2CO3(83mg，0.60mmol)且藉由使氮氣通過5分鐘進行脫氣。接著添加(1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵)-二氯鈀(II)(10mg，0.01mmol)且在密封小瓶中於100℃下加熱混合物隔夜。添加(1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵)-二氯鈀(II)(10mg，0.01mmol)且在微波爐中於130℃下繼續加熱2×1小時。藉由製備型HPLC進行純化，得到標題化合物(13mg，14%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 2.04-2.30(m,2H),2.38(s,3H),4.50-4.69(m,2H),4.88(br s,2H),6.69(s,1H),6.98(d,1H),7.22-7.35(m,4H)；MS(ES+)m/z 360[M+H]+。
實例2 6-(5-氯吡啶-3-基)-5'-甲基螺[ 烷-4,2'-咪唑]-4'-胺
在二噁烷(5mL)中混合6-溴-5'-甲基螺[烷-4,2'-咪唑]-4'-胺(60mg，0.20mmol，中間物4)，5-氯吡啶-3-基酸(62mg，0.40mmol)及2M K2CO3(水溶液，0.20mL，0.41mmol)且藉由使氮氣通過5分鐘進行脫氣。接著添加(1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵)-二氯鈀(II)(8mg，10μmol)且在微波爐中於130℃下加熱混合物1小時。藉由製備型層析HPLC進行純化，得到標題化合物(42mg，63%產率)：1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 2.17(m,2H),2.37(s,3H),4.59(m,2H),5.04(br s,2H),6.73(d,1H),7.01(d,1H),7.34(dd,1H),7.70(m,1H),8.45(m,1H),8.55(m,1H)；MS(ES+)m/z 327[M+H]+。
實例3 6-(3,5-二氟苯基)-5'-甲基螺[ 烷-4,2'-咪唑]-4'-胺
在二噁烷(3mL)中混合6-溴-5'-甲基螺[烷-4,2'-咪唑]-4'-胺(中間物4，0.10g，0,34mmol)，3,5-二氟苯基酸(0.11g，0,68mmol)及2M K2CO3(水溶液，0.34mL，0.69mmol)且藉由使氮氣通過5分鐘進行脫氣。接著添加(1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵)-二氯鈀(II)(14mg，20μmol)且在微波爐中於130℃下加熱混合物1小時。藉由製備型層析進行純化，得到標題化合物(17mg，15%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 2.25(m,2H),2.41(s,3H),4.57(m,2H),6.66-6.86(m,2H),6.89-7.05(m,3H),7.38(d,1H),8.1-9.0(br m,2H)；MS(ES+)m/z 328[M+H]+。
實例4-12
在氮氣下向6-溴-5'-甲基螺[烷-4,2'-咪唑]-4'-胺(中間物4，0.20mmol，1.0當量)及相應酸R2-B(OH)2(0.40mmol，2.0當量)於1,4-二噁烷、EtOH與水之混合物(2mL，v：v：v=4：1：1)中之混合物中添加Pd2(dba)3(0.02mmol，0.1當量)及X-Phos(0.02mmol，0.1當量)，繼而添加Na2CO3(0.40mmol，2.0當量)。在90℃下攪拌反應混合物隔夜。 藉由製備型TLC純化粗產物，得到表1中之各別化合物。
實例13a N-(4'-胺基-5'-甲基螺[ 烷-4,2'-咪唑]-6-基)-5-氯吡啶甲醯胺
將N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(58mg，0.30mmol)添加至5-氯吡啶-2-甲酸(37mg，0.23mmol)於DCM(1.5mL)中之懸浮液中。攪拌所得溶液10分鐘且將其經2分鐘逐滴添加至5'-甲基螺[烷-4,2'-咪唑]-4',6-二胺(中間物30，54mg，0.23mmol)及2M HCl(0.117mL，0.23mmol)於DMF(1.5mL)中之冰冷卻溶液中。在0℃下攪拌混合物5分鐘。在真空中移除揮發物，且藉由製備型層析純化殘餘物。合併含有產物之溶離份，且在真空中移除有機溶劑。用(飽和)NaHCO3鹼化水性殘餘物且接著用EtOAc萃取兩次。乾燥(Na2SO4)合併之有機相且蒸發，得到產物，將其藉由急驟層析(4g，梯度溶離，含(EtOAc/MeOH/濃NH3)之庚烷)純化，得到標題化合物(27mg，31%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.92(br.s.,2H),2.23(s,3H),4.23-4.54(m,2H),6.56(br.s.,2H),6.80(d,1H),7.05(br.s.,1H),7.54-7.72(m,1H),8.04-8.12(m,1H),8.13-8.23(m,1H),8.72(br.s.,1H),10.41(s,1H)；HPLC,MS(APCI+)m/z 370[M+H]+。
實例13c N-(4'-胺基-5'-甲基螺[ 烷-4,2'-咪唑]-6-基)-5-(三氟甲基)吡啶甲醯胺
以5-(三氟甲基)吡啶甲酸(45mg，0.23mmol)及5'-甲基螺[烷-4,2'-咪唑]-4',6-二胺(中間物30，54mg，0.23mmol)為起始物，如對於實例13a所述製備標題化合物(44mg，46%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.85-1.98(m,2H),2.24(s,3H),4.30-4.50(m,2H),6.56(s,2H),6.81(d,1H),7.02-7.10(m,1H),7.62-7.71(m,1H),8.28(d,1H),8.46(dd,1H),9.01-9.10(m,1H),10.57(s,1H)；MS(APC1+)m/z 404[M+H]+。
實例13d N-(4'-胺基-5'-甲基螺[ 烷-4,2'-咪唑]-6-基)-5-(丁-2-炔基氧基)吡啶甲醯胺
以5-(丁-2-炔基氧基)吡啶甲酸(中間物19，45mg，0.24mmol)及5'-甲基螺[烷-4,2'-咪唑]-4',6-二胺(中間物30，54.7mg，0.24mmol)為起始物，如對於實例13a所述製備標題化合物(15mg，16%產率)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.87(t,3H),2.03(m,1H),2.30(m,1H),2.39(m,3H),4.50(m,1H),4.62(m,1H),4.76(m,2H),6.92(d,1H),6.98(m,1H),7.41(dd,1H),7.49(m,1H),8.18(d,1H),8.28(d,1H),9.61(s,1H)；MS(ES+)m/z 404[M+H]+。
實例13e N-(4'-胺基-5'-甲基螺[ 烷-4,2'-咪唑]-6-基)-5-(丁-2-炔基氧基)吡嗪-2- 甲醯胺
以5-(丁-2-炔基氧基)吡嗪-2-甲酸(中間物36，58mg，0.30mmol)及5'-甲基螺[烷-4,2'-咪唑]-4',6-二胺(中間物30，63mg，0.27mmol)為起始物，如對於實例13a所述製備標題化合物(28mg，24%產率)。藉由急驟層析(4g二氧化矽，含(EtOAc/MeOH/濃NH3(80/20/1))之庚烷的梯度溶離)純化粗產物，繼而藉由製備型層析純化。合併純溶離份且蒸發。藉由與EtOAc及庚烷一起蒸發使殘餘油狀物凝固：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.85(t,3H),1.88-1.96(m,2H),2.23(s,3H),4.28-4.48(m,2H),5.07(q,2H),6.55(s,2H),6.79(d,1H),7.02-7.10(m,1H),7.55-7.64(m,1H),8.39(d,1H),8.84(d,1H),10.26(s,1H)；MS(APCI+)m/z 405[M+H]+。
實例13f N-(4'-胺基-5'-甲基螺[ 烷-4,2'-咪唑]-6-基)-5-甲基噻吩-2-甲醯胺
以5-甲基噻吩-2-甲酸(32.1mg，0.23mmol)及5'-甲基螺[烷-4,2'-咪唑]-4',6-二胺(中間物30，52mg，0.23mmol)為起始物，如對於實例13a所述製備標題化合物(45.5mg，57%產率)：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.91(m,2H),2.23(s,3H),2.47(s,3H),4.39(m,2H),6.55(s,2H),6.73(d,1H),6.78(d,1H),6.86(dd,1H),7.50(dd,1H),7.73(d,1H),9.86(s,1H)；MS(ES+)m/z 355[M+H]+。
實例13i N-(4'-胺基-5'-甲基螺[ 烷-4,2'-咪唑]-6-基)-3,5-二氯吡啶甲醯胺
以3,5-二氯吡啶甲酸(45mg，0.23mmol)及5'-甲基螺[烷-4,2'-咪唑]-4,,6-二胺(中間物30，54mg，0.23mmol)為起始物，如對於實例13a所述製備標題化合物(59mg，62%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.82-2.01(m,2H),2.22(s,3H),4.29-4.49(m,2H),6.57(s,2H),6.75-6.85(m,2H),7.48-7.57(m,1H),8.41(d,1H),8.68(d,1H),10.39(s,1H)；MS(APCI+)m/z 404[M+H]+。
實例15 6'-溴-4-(二氟甲氧基)-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺
步驟1：N-((1r,4r)-5'-溴-4-羥基螺[環己烷-1,2'-茚]-3'(1'H)-亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
使於無水2-甲基-四氫呋喃(7.5mL)中之乙醇鈦(0.733mL，3.56mmol)、2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(0.411g，3.39mmol)及(1r,4r)-6'-溴-4-羥基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(中間物5步驟2異構體1)(0.5g，1.69 mmol)回流3天。添加2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(0.411g，3.39mmol)、乙醇鈦(0.733mL，3.56mmol)及2-甲基-四氫呋喃(3mL)且再使混合物回流四天。將冷卻之混合物添加至MeOH(12.5mL)、NaHCO3(飽和水溶液)(5mL)及EtOAc(50mL)之混合物中。攪拌所得漿料90分鐘且接著經矽藻土與Na2SO4之混合物過濾且接著在真空中濃縮。藉由急驟層析使用CHCl3/MeOH之梯度(40：1-30：1-20：1)純化，得到標題化合物(0.398g，59%產率)：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.21-1.78(m,15H),1.83(m,2H),2.96-3.01(m,2H),3.44(m,1H),4.63-4.72(m,1H),7.50(d,1H),7.73-7.82(m,1H),8.51(br.s.,1H)；MS(ES+)m/z 398[M+H]+。
步驟2：(1r,4r)-6'-溴-4-羥基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"(3"H)-硫酮
在N2(氣體)下向二噁烷(10mL)中之N-((1r,4r)-5'-溴-4-羥基螺[環己烷-1,2'-茚]-3'(1'H)-亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(實例15步驟1)(2.21g，5.55mmol)中添加HCl(4M 1,4-二噁烷溶液)(13.87mL，55.48mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時且接著濃縮。添加DCM及Et2O，使得固體形成。濾出固體且用Et2O洗滌。將固體溶解於DCM中。添加NaHCO3(飽和水溶液)且將混合物傾注至相分離器中。收集有機相且濃縮。將含有(1r,4r)-6'-溴-1'-亞胺基-1',3'-二氫螺[環己烷-1,2'-茚]-4-醇之殘餘物及2-側氧基丙烷硫醯胺(中間物2，1.55g，15.0mmol)溶解於無水MeOH(25mL)中且在60℃下於N2(氣體)下加熱隔夜。固體形成且將其濾出。濃縮濾液。藉由急驟層析使用含0%至100% EtOAc之正庚烷的梯度純化，得到標題化合物(1.334g，63%產 率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.05-1.32(m,4H),1.43(m,2H),1.70m,2H),2.26(s,3H),2.98(d,1H),3.06(d,1H),3.26(m,1H),4.58(d,1H),6.97(d,1H),7.35(d,1H),7.51(dd,1H),12.34(s,1H)；MS(ES+)m/z 379[M+H]+。
步驟3：(1r,4r)-6'-溴-4-(二氟甲氧基)-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺
將(1r,4r)-6'-溴-4-羥基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"(3"H)-硫酮(實例15步驟2，500mg，1.32mmol)與無水MeCN一起共蒸發兩次，之後將其懸浮於無水MeCN(19mL)中，添加碘化亞銅(25.1mg，0.13mmol)且在60℃下於氬氣下加熱所得混合物5分鐘。以物流形式添加2-(氟磺醯基)二氟乙酸(0.217mL，1.98mmol)且在60℃下加熱反應混合物。1小時後，再添加2-(氟磺醯基)二氟乙酸(0.217mL，1.98mmol)。再加熱1小時後，添加水、Et2O及EtOAc。分離各相且用EtOAc萃取水相一次。乾燥(Na2SO4)合併之有機相，過濾且濃縮。向含有(1r,4r)-6'-溴-4-(二氟甲氧基)-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"(3"H)-硫酮之殘餘物中添加氨(7M MeOH溶液)(18mL，126mmol)且在100℃下對混合物進行微波處理40分鐘。濃縮混合物且將其再溶解於氨(7M MeOH溶液)(18mL，126mmol)中，且在100℃下再進行微波處理40分鐘。濃縮混合物。藉由急驟層析使用CHCl3/MeOH之梯度(30：1-20：1)純化，得到標題化合物(411mg，76%產率)：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.95-1.06(m,1H),1.35-1.54(m,5H),1.79(m,2H),2.17(s,3H),2.93(d,1H),3.04 (d,1H),3.87(m,1H),6.61(s,2H),6.65(m,2H),7.26(d,1H),7.35(dd,1H)；MS(ES+)m/z 412[M+H]+。
實例19 6'-溴-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺 方法A 步驟1：(N-(5'-溴-4-甲氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-3'(1'H)-亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺)
將6'-溴-4-甲氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(中間物5方法A步驟3，異構體之混合物，1.14g，3.69mmol)、2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.670g，5.53mmol)及乙醇鈦(1.519mL，7.37mmol)溶解於2-Me THF(8mL)中且將其加熱至回流並維持26小時。將反應物冷卻至室溫。在攪拌下添加EtOAc(80mL)及NaHCO3(飽和，15mL)。接著在不攪拌下靜置混合物15分鐘。藉由過濾收集有機相，經MgSO4乾燥且濃縮。以含0%至20% EtOAc之正庚烷的梯度進行急驟層析，得到標題化合物(1.00g，66%產率)。1H NMR(500MHz,CD3CN，主要異構體之信號)δ ppm 0.85-0.91(m,1H),1.27(s,9H),1.25-1.86(多重峰，5H),2.01-2.10(m,2H),3.02(br.s,2H),3.18-3.26(m,1H),3.31(s,3H),7.37(d,1H),7.67(dd,1H),8.59(br.s.,1H)；MS(ES+)m/z 413[M+H]+。
步驟2：6'-溴-4-甲氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-亞胺
向N-(5'-溴-4-甲氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-3'(1'H)-亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(實例19步驟1，異構體之混合物，2g，4.85mmol)於無水 1,4-二噁烷(25mL)中之溶液中添加4M HCl之1,4-二噁烷溶液(12.12mL，48.50mmol)。立即形成白色沈澱物且在氮氣氛圍下於室溫下攪拌所得渾濁混合物90分鐘。添加Et2O(30mL)且濾出固體且用Et2O洗滌。將固體分配於DCM(40mL)與飽和NaHCO3水溶液(40mL)之間。分離各相且濃縮有機層。粗標題化合物(1.41g)直接用於下一步中。MS(EI)m/z 307 M+。
步驟3：6'-溴-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"(3"H)-硫酮
將6'-溴-4-甲氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-亞胺(實例19步驟2，1.41g，4.57mmol)及2-側氧基丙烷硫醯胺(中間物2，1.42g，13.7mmol)溶解於無水MeOH(30mL)中且在60℃下於氮氣氛圍下加熱所得溶液。15小時後，將反應物冷卻至室溫。形成沈澱物，將其濾出且在真空中乾燥，得到呈異構體混合物形式之標題化合物(1.16g，64%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.18(m,4H),1.47(m,2H),1.87(m,2H),2.27(m,3H),3.03(m,3H),3.20(s,3H),6.98(d,1H),7.34(d,1H),7.51(dd,1H)；MS(APCI+)m/z 394[M+H]+。
步驟4：6'-溴-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺
將6'-溴-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"(3"H)-硫酮(實例19步驟3，0.936g，2.38mmol)溶解於氨(7M MeOH溶液，10mL，70.00mmol)中且用氬氣使所得混合物鼓泡且接著在微波反應器中於120℃下加熱1小時。蒸發溶劑。添加氨(7M MeOH溶液，6mL，42mmol)且用氬氣使反應物鼓泡且使用MW於120℃下再加熱60分鐘。蒸發溶劑且添加氨(7M MeOH溶液，10mL，70mmol)。用氬氣使反應物鼓泡且接著使用MW於120℃下加熱2小時。蒸發溶劑且添加氨(7M MeOH溶液，15mL，105mmol)且在120℃下再加熱反應物2小時。蒸發溶劑且添加氨(7 M MeOH溶液，15mL，105mmol)且在120℃下再加熱反應物2小時。蒸發溶劑且添加氨(7M MeOH溶液，20mL，140mmol)。使用MW在120℃下再加熱反應物1小時。蒸發溶劑且將所得殘餘物溶解於DCM(60mL)及鹽水(×2)中且傾注於相分離器中。用MgSO4乾燥有機相，過濾且蒸發，得到呈異構體混合物形式之標題化合物(0.736g，82%產率)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.09(td,1H),1.27-1.49(m,3H),1.62-1.74(m,2H),1.93-2.01(m,2H),2.37(s,3H),3.04-3.18(m,3H),3.34(s,3H),6.90(d,1H),7.20(d,1H),7.38(dd,1H)；MS(MM-ES+APCI)+ m/z 376[M+H]+。
分離6'-溴-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺之異構體
使用製備型層析(裝備有XBridge®製備型C8 10μm OBDTM 19×250mm管柱及保護管柱之Waters FractionLynx系統；XTerra®製備型MS C8 10μm 19×10mm濾筒；以20毫升/分鐘之流速施加含35%至70% MeOH的0.2% NH3之MilliQ水溶液之線性梯度)純化6'-溴-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例19步驟4，80mg，0.21mmol)，得到：
異構混合物1 (1s,4s)-6'-溴-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(首先溶離，次要異構體，2.0mg，2.5%產率)：
1H NMR(500MHz,CD3CN)δ ppm 1.15-1.25(m,2H),1.36(td,1H),1.45-1.59(m,2H),1.63-1.74(m,3H),2.19(s,3H),2.98-3.06(dd,2H),3.20(s,3H),3.32(t,1H),5.19-5.39(m,2H),6.75(d,1H),7.20(d,1H),7.34(dd,1H)；MS(ES+)m/z 378[M+H]+。 及
異構混合物2 (1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(其次溶離，主要異構體，未測定產率)：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.09(td,3.47Hz,1H),1.27-1.49(m,3H),1.62-1.74(m,2H),1.93-2.01(m,2H),2.37(s,3H),3.04-3.18(m,3H),3.34(s,3H),6.90(d,1H),7.20(d1H),7.38(dd,1.73Hz,1H)；MS(MM-ES+APCI)+ m/z 378[M+H]+。
分離(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺之異構體
使用SFC Berger Multigram II(具有LuxC4；4.6×250mm；5μm管柱)以及由15% MeOH(含有0.1% DEA)及85% CO2組成之移動相(流速：50毫升/分鐘)分離異構混合物2之異構體，得到： 異構體1：(1r,1'R,4R)-6'-溴-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(9mg，11%產率)，滯留時間為6.1分鐘：
1H NMR(500MHz,CD3CN)δ ppm 1.05(dd,1H),1.23(dt,2H),1.39(d,1H),1.49(ddd,2H),1.81-1.89(m,2H),2.17(s,3H),2.94-3.10(m,3H),3.23(s,3H),5.32(br.s.,2H),6.75(d,1H),7.19(d,1H),7.33(dd,1H)，MS(MM-ES+APCI)+ m/z 378[M+H]+；及異構體2：(1r,1'S,4S)-6'-溴-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(15mg，19%產率)，滯留時間為9.5分鐘：
1H NMR(500MHz,CD3CN)δ ppm 1.00-1.09(m,1H),1.17-1.31(m,2H),1.39(td,1H),1.50(ddd,2H),1.86(dt,2H),2.18(s,3H),2.94-3.10(m,3H),3.24(s,3H),5.32(br.s.,2H),6.76(d,1H),7.20(d,1H),7.34(dd,1H)，MS(MM-ES+APCI)+ m/z 378[M+H]+。
分離(1s,4s)-6'-溴-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺之異構體
藉由製備型層析使用下列條件純化1.7g含有(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(主要)與(1s,4s)-6'-溴-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(次要)之混合物：管柱：XBridge C18；50×300mm；10μm，移動相：含20%至60% MeCN之0.1% NH3水溶液，經20分鐘，流速：120毫升/分鐘。接著藉由製備型SFC使用下列系統將所得之次要異構體(相當於上述異構混合物1)(滯留時間為15分鐘)分離成其異構體：Berger Multigram II SFC系統，管柱：Chiralcel OD-H；20×250mm；5μm， 移動相：10% MeOH(含有0.1% DEA)/90% CO2，流速：50毫升/分鐘，得到：絕對組態未確定之異構體3(77mg，5%產率)，滯留時間為6.5分鐘：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.05-1.17(m,2H),1.24(td,1H),1.36-1.54(m,2H),1.57-1.74(m,3H),2.16(s,3H),2.85-3.07(m,2H),3.12(s,3H),3.29(br.s.,1H),6.58(s,2H),6.63(d,1H),7.24(d,1H),7.33(dd,1H)；MS(APCI+)m/z 376[M+H]+，及絕對組態未確定之異構體4(64mg，4%產率)，滯留時間為12分鐘：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.05-1.17(m,2H),1.24(td,1H),1.36-1.55(m,2H),1.57-1.74(m,3H),2.16(s,3H),2.85-3.06(m,2H),3.12(s,3H),3.29(br.s.,1H),6.58(s,2H),6.63(d,1H),7.24(d,1H),7.33(dd,1H)；MS(APCI+)m/z 376[M+H]+。
方法B 步驟1：N-((1r,4r)-5'-溴-4-甲氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-3'(1'H)-亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
將(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(中間物5方法B步驟3，31g，100mmol)、2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(15.8g，130mmol)、2-甲基-四氫呋喃(200mL)及乙醇鈦(41.3mL，200mmol)加熱至100℃，在74℃下得到共沸物。繼續共沸蒸餾8小時且接著使混合物回流隔夜。再繼續共沸蒸餾8小時且接著使混合物回流隔夜。將混合物冷卻至室溫。再添加2-Me THF以得到原始濃度之混合物。製備硫酸(11.14mL，200.5mmol)及Na2SO4(35.6g，250mmol)於水(150mL)中之溶液。接著經20分鐘將反應混合物添加至4/5體積之酸性溶液 中。分離各相，且用殘餘酸性溶液洗滌有機相，繼而用於水(75mL)中之乙酸銨(15.46g，200.5mmol)以及水(75mL)洗滌。濃縮有機相且在真空中乾燥隔夜，得到標題化合物(40.8g，99%產率)：MS(ES+)m/z 412[M+H]+。
步驟2：(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-亞胺鹽酸鹽
將HCl(2M Et2O溶液，99mL，197mmol)經5分鐘逐滴添加至溶解於Et2O(30mL)及DCM(30mL)中之N-((1r,4r)-5'-溴-4-甲氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-3'(1'H)-亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(實例19步驟1，40.8g，98.9mmol)中。攪拌混合物60分鐘，之後將其過濾。用Et2O洗滌濾餅且在真空中乾燥，得到標題化合物(31.3g，92%產率)：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.28(m,2H)1.70(d,2H)2.04(m,4H)3.17(s,2H)3.23(m,1H)3.28(s,3H)7.61(d,1H)8.04(dd,1H)8.81(s,1H)；MS(EI)m/z 307 M+。
步驟3：(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2'-咪唑]-4"(3"H)-硫酮
將(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-亞胺鹽酸鹽(實例19步驟2，95g，200mmol)(含有30%(1s,4s)-6'-溴-4-甲氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-亞胺鹽酸鹽)分配於DCM(600mL)與2M NaOH水溶液(400mL)之間。濃縮有機相且添加2-丙醇(200mL)且濃縮混合物。將所得之(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-亞胺、原甲酸三甲酯(66mL，602mmol)及2-丙醇(300mL)加熱至80℃。 在40分鐘期間添加2-丙醇(250mL)中之2-側氧基丙烷硫醯胺(51.5g，500mmol)，同時保持溫度高於65℃。在75℃下攪拌反應物2小時。將混合物濃縮至約½體積且留置於0℃下隔夜。形成固體，將其濾出，且在真空箱中於40℃下乾燥3小時，得到標題化合物(61.24g，78%產率，含有14%之(1s,4s)-6'-溴-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2'-咪唑]-4"(3"H)-硫酮)：MS(EI)m/z 392 M+。
步驟4：(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺
將(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"(3"H)-硫酮(實例19步驟3，22.7g，57.7mmol)及氨(7M MeOH溶液，180mL，1.26mol)放入壓力反應器中且將其加熱至74℃隔夜。使殘餘物達到室溫且濃縮混合物。將殘餘物分配於2M檸檬酸(400mL)與EtOAc(400mL)之間。濾出任何不可溶物質且測定為未反應之起始物質。在真空中濃縮有機相(org 1)，再得到未反應之起始物質。向水相中添加EtOAc(300mL)且接著添加50% NaOH直至pH約12為止，且攪拌混合物10分鐘。保留所得有機相(org 2)。合併來自org 1之殘餘物與濾出之固體且將其懸浮於氨(7M MeOH溶液，180mL，1.26mmol)中，且放入壓力反應器中且加熱至100℃隔夜。在真空中濃縮所得溶液。將殘餘物分配於2M檸檬酸(300mL)與EtOAc(300mL)之間。向水相中添加EtOAc(300mL)且接著添加50% NaOH直至pH約12為止，且攪拌混合物10分鐘。將有機相與上述org 2合併。將活性炭添加至有機相中且攪拌混合物30分鐘，之後將其經矽藻土過濾。濃縮有機相且在真空中乾燥隔夜，得到固體。向固體中添加二異丙醚 (125mL)且使混合物回流隔夜。使混合物達到室溫且濾出固體，得到標題化合物(相當於上述實例19異構混合物2)(15g，69%產率)：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.93(m,1H)1.1-1.25(m,2H)1.35-1.45(m,3H)1.81(br.d,2H)2.16(s,3H)2.87-3.03(m,3H)3.18(s,3H)6.59(br.s.,2H),6.64(d,1H),7.25(d,1H),7.34(dd,1H)；ES+)m/z 376[M+H]+。
步驟5：(1r,1'R,4R)-6'-溴-4-甲氧基-5"甲基-3'H-二螺[環己烷-1',2"-茚-1',2"咪唑]-4"-胺
向1L圓底燒瓶中添加(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例19方法B步驟4，61g，162mmol)、EtOH(99.5%，600mL)及水(60mL)，得到均質混合物，將其加熱至70℃。在高溫下攪拌混合物30分鐘，繼而添加D(+)-10-樟腦磺酸(18.8g，81.0mmol)。在70℃下攪拌混合物3小時，且接著使其經2小時達到20℃，繼而在20℃下攪拌12小時。過濾混合物，得到固體，將其在真空烘箱中於50℃下乾燥10小時，得到呈D(+)-10-樟腦磺酸鹽形式之標題化合物(37g；37%產率)。藉由在裝備有Chiralpak AD-H管柱(4.6×250mm；5μm)之SFC Berger Analytix系統上且使用由10% MeOH(含有0.1% DEA)及90% CO2組成之移動相(流速為3毫升/分鐘)進行分析來測定對映異構比率。滯留時間為3.68分鐘之第一峰(面積2.5%)對應於(1r,1'S,4S)-6'-溴-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺，相當於異構體2。滯留時間為4.58分鐘之第二峰(面積97.5%)對應於標題化合物(1r,1'R,4R)-6'-溴-4-甲氧基-5"甲基-3'H-二螺[環己烷-1',2"-茚-1',2"咪唑]-4"-胺，相當於異構體1。藉由在室溫 下在30分鐘期間將懸浮於二氯甲烷(4mL)中之樟腦磺酸鹽(0.32g，0.53mmol)與KOH(0.32g，5.7mmol)之水溶液(4mL)一起攪拌來使標題化合物自鹽釋放。分離有機相且在真空中濃縮，定量地得到標題化合物(95%對映異構體過量，如上述所測定)。
方法C (1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-亞胺鹽酸鹽
藉由加熱使(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(中間物5步驟3方法C，19.20g，91%(NMR分析)，56.5mmol)與2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(8.90g，73.5mmol)在乙醇鈦(IV)(24mL，115mmol)及2-甲基-四氫呋喃(44mL)存在下於約82℃下反應。分別在加熱0.5小時、7.5小時及8小時時段後蒸餾掉三份溶劑(每份約26mL)，且在完成各次蒸餾後再添加2-甲基-四氫呋喃(每份26mL，三份)。17.5小時後再蒸餾掉一部分溶劑(約26mL)。將反應混合物冷卻至室溫，用DCM(52.5mL)稀釋且接著經約4分鐘逐漸地添加至由Na2SO4(17.9% w/w)、水(72.2% w/w)及硫酸(9.9% w/w)製備之溶液(92mL，113g)中。使用DCM(52.5mL)洗滌反應燒瓶及加料漏斗且接著添加至處理燒瓶中。分離各層後，用水(17.5mL)與由Na2SO4(17.9% w/w)、水(72.2% w/w)及硫酸(9.9% w/w)製備之溶液(18.5mL，23g)之混合物洗滌有機相。將混合物與Na2SO4(8.75g)一起攪拌約6小時。過濾漿料且用DCM(17.5mL)洗滌濾餅。藉由蒸餾掉溶劑(約108mL)濃縮合併之濾液。再添加DCM(52.5mL)且蒸餾掉相同體積之溶劑(52.5mL)。將無水溶液冷卻至約20℃且用DCM(17.5mL)及EtOH(8.7mL)稀釋。接著經約20分鐘逐漸地添加HCl(2M Et2O溶液)(34mL，68 mmol)。將所得漿料在約20℃下保持約45分鐘，之後過濾。用由相等體積之DCM與Et2O製備之溶液(每份17.5mL，三份)洗滌濾餅且接著在真空中乾燥，得到含有約4%另一異構體之標題化合物(17.41g，88% w/w(NMR分析)，44.4mmol，79%產率)(在NMR分析中偵測到6.8% w/w之殘餘DCM及2.9% w/w之氯化銨)：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.30(m,2H),1.70(d,2H),1.98(m,2H),2.10(m,2H),3.17(s,2H),3.23(m,1H),3.29(s,3H),7.61(d,1H),8.04(dd,1H),8.75(d,1H),12.90(br s,2H)。
實例20a (1r,4r)-4-甲氧基-5"-甲基-6'-(5-丙-1-炔-1-基吡啶-3-基)-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺
方法A
混合5-(丙-1-炔基)吡啶-3-基酸(中間物15，0.044g，0.27mmol)、(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例19方法A步驟4，0.085g，0.23mmol)、氯化[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]鈀(II)(9.29mg，0.01mmol)、K2CO3(2M水溶液，1.355mL，0.68mmol)與2-甲基-四氫呋喃(0.5mL)且使用MW加熱至100℃並維持2×30分鐘。添加2-甲基-四氫呋喃(5mL)及H2O(5mL)且分離各層。經MgSO4乾燥有機層且接著濃縮。將粗物質溶解於DCM中且用H2O洗滌。經由相分離器分離有機相且在真空中乾燥。以製備型層析純化粗產物。蒸發溶劑且用DCM萃取H2O相。經由相分離器分離有機相且乾燥，得到標題化合物(0.033g，36%產率)：1H NMR(500MHz,CD3CN)δ ppm 1.04-1.13(m,1H),1.23-1.35(m,2H),1.44(td, 1H),1.50-1.58(m,2H),1.84-1.91(m,2H),2.07(s,3H),2.20(s,3H),3.00(ddd,1H),3.08(d,1H),3.16(d,1H),3.25(s,3H),5.25(br.s.,2H),6.88(d,1H),7.39(d,1H),7.49(dd,1H),7.85(t,1H),8.48(d,1H),8.64(d,1H)；MS(MM-ES+APCI)+m/z 413[M+H]+。
分離(1r,4r)-4-甲氧基-5"-甲基-6'-(5-丙-1-炔-1-基吡啶-3-基)-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺之異構體
使用製備型層析(SFC Berger Multigram II，管柱：Chiralcel OD-H；20×250mm；5μm，移動相：30% MeOH(含有0.1% DEA)；70% CO2，流速：50毫升/分鐘，總注射次數：4)純化(1r,4r)-4-甲氧基-5"-甲基-6'-(5-丙-1-炔-1-基吡啶-3-基)-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例20a，0.144g，0.35mmol)。合併含有產物之溶離份且蒸發MeOH，得到：異構體1：(1r,1'R,4R)-4-甲氧基-5"-甲基-6'-(5-丙-1-炔-1-基吡啶-3-基)-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(49mg，34%產率)，滯留時間為2.5分鐘：
1H NMR(500MHz,CD3CN)δ ppm 1.07-1.17(m,1H),1.23-1.39(m,2H),1.47(td,1H),1.57(ddq,2H),1.86-1.94(m,2H),2.09(s,3H),2.23(s,3H),2.98-3.07(m,1H),3.11(d,1H),3.20(d,1H),3.28(s,3H),5.30(br.s.,2H),6.91(d,1H),7.42(d,1H),7.52(dd,1H),7.88(t,1H),8.51(d,1H),8.67(d,1H)；MS(MM-ES+APCI)+ m/z 413.2[M+H]+；及異構體2：(1r,1'S,4S)-4-甲氧基-5"-甲基-6'-(5-丙-1-炔-1-基吡啶-3-基)-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(50mg，35%產率)， 滯留時間為6.6分鐘：
1H NMR(500MHz,CD3CN)δ ppm 1.02-1.13(m,1H),1.20-1.35(m,2H),1.44(d,1H),1.54(ddd,2H),1.84-1.91(m,2H),2.06(s,3H),2.20(s,3H),3.00(tt,1H),3.08(d,1H),3.16(d,1H),3.25(s,3H),5.26(br.s.,2H),6.88(d,1H),7.39(d,1H),7.49(dd,1H),7.84(t,1H),8.48(d,1H),8.63(d,1H)；MS(MM-ES+APCI)+ m/z 413.2[M+H]+。
方法B
向容器中饋入(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例19方法B步驟4，7.5g，19.9mmol)、5-(丙-1-炔基)吡啶-3-基酸(中間物15，3.37g，20.9mmol)、2.0M K2CO3水溶液(29.9mL，59.8mmol)及2-甲基-四氫呋喃(40mL)。在真空下吹掃容器且將氛圍替換為氬氣。添加四氯鈀(II)酸鈉(0.147g，0.50mmol)及丙烷磺酸3-(二-第三丁基鏻)(0.267g，1.00mmol)且將內容物加熱至回流並維持16小時時段。將內容物冷卻至30℃且分離各相。用2-甲基-四氫呋喃(2×10mL)萃取水相，接著合併有機物，用鹽水洗滌且用活性炭(2.0g)處理。經矽藻土過濾混合物，且接著用2-甲基-四氫呋喃(20mL)洗滌。將濾液濃縮至約50mL體積，接著添加水(300μL)，且在添加晶種物質以促進結晶同時劇烈攪拌內容物。產物開始結晶且在室溫下攪拌混合物2小時，接著在0℃至5℃下於冰浴槽中攪拌30分鐘，之後過濾。用10mL冷2-甲基-四氫呋喃洗滌濾餅且接著在真空烘箱中於45℃下乾燥，得到外消旋標題化合物(5.2g，12.6mmol，63%產率)：MS(ES+)m/z 413[M+H]+。
(1r,1'R,4R)-4-甲氧基-5"-甲基-6'-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3'H-二 螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(異構體1)
方法C
在55℃下攪拌(1r,4r)-4-甲氧基-5"-甲基-6'-(5-丙-1-炔-1-基吡啶-3-基)-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例20a方法B，4.85g，11.76mmol)及EtOH(75mL)之溶液。添加(+)-二-對甲苯甲醯基-D-酒石酸(2.271g，5.88mmol)於EtOH(20mL)中之溶液且繼續攪拌。2分鐘後，沈澱物開始形成。攪拌混合物2小時，之後將其緩慢冷卻至30℃且接著再攪拌16小時。移除熱，且在室溫下攪拌混合物30分鐘。過濾混合物且用冷卻之EtOH(45mL)洗滌濾餅。在真空烘箱中於45℃下乾燥固體5小時，接著將物質饋入容器中且添加DCM(50mL)及2.0M NaOH水溶液(20mL)。在25℃下攪拌混合物15分鐘。分離各相且用10mL DCM萃取水層。在真空中將有機相濃縮成殘餘物且添加20mL EtOH。在將水(15mL)緩慢添加至容器中同時在室溫下攪拌所得溶液。沈澱物開始緩慢形成，且攪拌所得混合物10分鐘，之後再添加水(20mL)。在室溫下攪拌混合物1小時且接著過濾。用水(15mL)洗滌濾餅且在真空烘箱中於45℃下乾燥16小時時段，得到標題化合物(1.78g，36%產率)：MS(ES+)m/z 413[M+H]+。此物質相當於上述實例20a異構體1。
方法D
向500mL圓底燒瓶中添加呈D(+)-10-樟腦磺酸鹽形式之(1r,1'R,4R)-6'-溴-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2'-咪唑]-4"-胺(實例19方法B步驟5，25.4g，41.7mmol)、2M KOH水溶液(100mL)及2-甲基-四氫呋喃(150mL)。在室溫下攪拌混合物30分鐘， 之後將混合物轉移至分液漏斗中且使其沈積。分離各相且用2M K2CO3水溶液(100mL)洗滌有機相。將有機相轉移至500mL圓底燒瓶中，繼而添加5-(丙-1-炔基)吡啶-3-基酸(中間物15，6.72g，41.74mmol)、K2CO3(2.0M，62.6mL，125.21mmol)。藉助於使Ar鼓泡通過溶液5分鐘將混合物脫氣。接著向混合物中添加四氯鈀(II)酸鈉(0.307g，1.04mmol)及丙烷磺酸3-(二-第三丁基鏻)(0.560g，2.09mmol)，繼而在回流(80℃)下加熱混合物隔夜。將反應混合物冷卻至室溫且分離各相。用2-Me-THF(2×100mL)萃取水相。合併有機物，用鹽水洗滌且用活性炭處理。經矽藻土過濾混合物且用2-Me-THF(2×20mL)洗滌濾餅，且濃縮濾液，得到17.7g產物，將其與來自其他操作之2.8g產物合併。在升溫下將物質溶解於2-Me-THF中且置於二氧化矽(約500g)上。用2-Me-THF/Et3N(100：0至97.5：2.5)溶離，得到產物。蒸發溶劑，接著與EtOH(絕對，250mL)共蒸發，得到產物(9.1g，53%產率)。製備HCl鹽以進一步純化產物：將產物在平緩升溫下溶解於CH2Cl2(125mL)中，添加Et2O(100mL)中之HCl之Et2O溶液(約15mL)，繼而添加Et2O(約300mL)，得到沈澱物，將其濾出且用Et2O洗滌，得到HCl鹽。添加CH2Cl2及2M NaOH水溶液且分離各相。濃縮有機相且接著與MeOH共蒸發。在真空箱中於45℃下乾燥形成之固體隔夜，得到標題化合物(7.4g，43%產率)：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.97(d,1H)1.12-1.30(m,2H)1.37-1.51(m,3H)1.83(d,2H)2.09(s,3H)2.17(s,3H)2.89-3.12(m,3H)3.20(s,3H)6.54(s,2H)6.83(s,1H)7.40(d,1H)7.54(d,1H)7.90(s,1H)8.51(d,1H)8.67(d,1H)；HRMS-TOF(ES+)m/z 413.2338[M+H]+(計算值413.2341)；對映異構純度>99.5%；NMR強度97.8±0.6%(不包括水)。
實例20b (1r,4r)-4-甲氧基-5"-甲基-6'-[4-(丙-1-炔-1-基)吡啶-2-基]-3'H-二螺[環 己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺
在微波小瓶中將(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例19方法B步驟4，50mg，0.13mmol)、乙酸鉀(26.1mg，0.27mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(37.1mg，0.15mmol)及PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(5.43mg，6.64μmol)溶解於二噁烷(1mL)中。密封反應容器且在Biotage引發器中於110℃下加熱20分鐘。冷卻後，添加K2CO3(36.7mg，0.27mmol)、Pd(Ph3P)4(7.68mg，6.64μmol)及水(0.300mL)，繼而添加二噁烷(0.5mL)中之2-氯-4-(丙-1-炔基)吡啶(中間物32，22.16mg，0.15mmol)。密封反應容器且在Biotage引發器中於110℃下加熱30分鐘。冷卻後，過濾混合物且在真空中濃縮。藉由急驟層析使用含EtOAc之庚烷的梯度(0%至100%)，接著使用EtOAc：MeOH(9：1)純化產物，得到標題化合物(18mg，32%產率)：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.95(m,1H),1.12-1.31(m,2H),1.39-1.54(m,3H),1.77-1.87(m,2H),2.11(s,3H),2.19(s,3H),2.90-3.12(m,3H),3.20(s,3H),6.56(m,2H),7.25(dd,1H),7.31(s,1H),7.38(d,1H),7.78(m,1H),7.88(m,1H),8.55(d,1H)；MS(MM-ES+APCI)+ m/z 413[M+H]+。
實例20c 5-[(1r,4r)-4"-胺基-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基]苯-1,3-二甲腈
以(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例19方法B步驟4，133mg，0.35mmol)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)間苯二甲腈(L.Echegoyen,F.Diederich等人，Eur.J.Org.Chem. 2007,4659-4673)(135mg，0.53mmol)為起始物，如對於實例20d所述製備標題化合物(79mg，53%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.90-1.04(m,1H),1.10-1.30(m,2H),1.34-1.52(m,3H),1.83(d,2H),2.18(s,3H),2.86-3.13(m,3H),3.19(s,3H),6.54(s,2H),6.96(d,1H),7.43(d,1H),7.63(dd,1H),8.34-8.42(m,3H)；MS(APCI+)m/z 424[M+H]+。
實例20d 3-[(1r,4r)-4"-胺基-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基]-5-氯苯甲腈
方法A
在二噁烷(2mL)中混合四氯鈀(II)酸鈉(3mg，10μmol)，丙烷磺酸3-(二-第三丁基鏻)(5mg，0.02mmol)、(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例19方法B步驟4，71mg，0.19mmol)、3-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲腈(中間物35，75mg，0.28mmol)及2M K2CO3水溶液(0.29mL，0.57mmol)且藉由N2(氣體)流將混合物脫氣數分鐘。在回流下加熱反應混 合物2小時。添加水及EtOAc且分離各相。用EtOAc萃取水相且經Na2SO4乾燥合併之有機層，過濾且蒸發。藉由急驟層析(25g二氧化矽，EtOAc至EtOAc/MeOH/濃NH3之混合物的梯度溶離劑)純化物質。藉由製備型層析純化所得物質。合併純溶離份且蒸發有機溶劑。將殘餘物分配於1M NaOH水溶液與EtOAc之間。乾燥(Na2SO4)有機相，且在真空中濃縮，得到標題化合物(31mg，38%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.90-1.03(m,1H),1.10-1.31(m,2H),1.34-1.53(m,3H),1.74-1.89(m,2H),2.18(s,3H),2.87-3.14(m,3H),3.19(s,3H),6.55(br.s.,2H),6.89(s,1H),7.41(d,1H),7.58(dd,1H),7.95(d,2H),8.01(s,1H)；MS(APCI+)m/z 433[M+H]+。
3-[(1r,1'R,4R)-4"-胺基-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基]-5-氯苯甲腈(異構體1)
方法B
以各別兩批(1r,1'R,4R)-6'-溴-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例19異構體1)(143mg，0.38mmol及48mg，0,13mmol)為起始物，如上文對於實例20d所述製備標題化合物。藉由急驟層析及製備型層析純化後，將產物自乙腈及水中冷凍乾燥。在真空中於40℃下再乾燥所得產物，得到呈單個對映異構體形式之標題化合物(127mg，58%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.97(td,1H),1.10-1.30(m,2H),1.34-1.51(m,3H),1.83(d,2H),2.18(s,3H),2.88-3.13(m,3H),3.19(s,3H),6.55(s,2H),6.89(d,1H),7.41(d,1H),7.58(dd,1H),7.95(dt,2H),8.02(t,1H)；MS(APCI+)m/z 433[M+H]+。
方法C
攪拌呈D(+)-10-樟腦磺酸鹽形式之(1r,1'R,4R)-6'-溴-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例19步驟5，36.6g，60.1mmol)、2-甲基-四氫呋喃(440mL)及2M KOH水溶液(330mL)30分鐘。用2M K2CO3水溶液(148mL)洗滌有機相。將3-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲腈(中間物35，24.97g，62.5mmol)及2M K2CO3水溶液(90mL，180.4mmol)添加至有機相中。將混合物脫氣。添加四氯鈀(II)酸鈉(0.456g，1.50mmol)及丙烷磺酸3-(二-第三丁基鏻)(0.832g，3.01mmol)，繼而在N2(氣體)下加熱至回流。在回流溫度下攪拌混合物220分鐘。向混合物中再添加3-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲腈(0.600g，1.50mmol)，繼而再在N2(氣體)下回流140分鐘。接著使混合物達到20℃，繼而在20℃下攪拌混合物30分鐘。向混合物中添加水(210mL)及2-Me-THF(211mL)，繼而攪拌10分鐘。用鹽水(211mL)及水(211mL)洗滌有機相。在再添加2-Me-THF下蒸餾有機相若干次。接著濃縮混合物，得到固體。藉由急驟層析(SiO2；含2% NH3之MeOH，2% MeOH，96% DCM；Rf=0.35)純化粗產物，得到呈固體狀之產物。向固體中添加99.5% EtOH(150mL)，繼而在減壓下蒸餾混合物，得到固體。重複程序4次。向固體中添加99.5% EtOH(270mL)。將混合物加熱至內部溫度=70℃。在2小時期間將混合物冷卻至45℃，期間進行結晶，繼而在45℃下攪拌6小時。接著使混合物在1小時期間達到22℃且在22℃下攪拌2小時。將混合物冷卻至5℃且攪拌3小時，繼而過濾，得到固體，將其用冷99.5% EtOH(70mL)洗滌，得到呈固體狀之產物，將其在真空烘箱中於50℃下乾燥20小時，得到標題化合物(15.66g；60%產率)。在裝備有Chiralpak OD-H管柱(4.6×250mm；5μm)之SFC Berger Analytix系統上且使用由35% MeOH(含有0.1% DEA)及65% CO2組成 之移動相量測對映異構體過量為99.5%。滯留時間為1.87分鐘之第一峰(面積99.75%)對應於標題化合物3-[(1r,1'R,4R)-4"-胺基-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基]-5-氯苯甲腈。滯留時間為4.08分鐘之第二峰(面積0.25%)對應於3-[(1r,1'S,4S)-4"-胺基-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基]-5-氯苯甲腈：HRMS-TOF(ES+)m/z 433.1801[M+H]+(計算值433.1795)；NMR強度90.0±0.2%(殘留溶劑乙醇偵測為7.2±0.1%)。其他分析數據(NMR、MS、HPLC)依照先前對於該化合物所述之分析數據。
實例20e (1r,4r)-6'-(5-氯吡啶-3-基)-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺
方法A
將四氯鈀(II)酸鈉(3.13mg，10.63μmol)、丙烷磺酸3-(二-第三丁基鏻)(5.71mg，0.02mmol)、(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例19)(80mg，0.21mmol)及5-氯吡啶-3-基酸(35.2mg，0.21mmol)添加至小瓶中。添加2-甲基-四氫呋喃(1mL)及K2CO3(2M水溶液)(0.319mL，0.64mmol)且用Ar(氣體)吹拂小瓶且加蓋。在微波反應器中於90℃下加熱混合物30分鐘。添加水且用EtOAc(×3)萃取殘餘物。使用相分離器乾燥有機相且濃縮。以製備型層析純化粗產物。濃縮所需溶離份。添加水及DCM且將各相傾注於相分離器中。收集有機相且在真空中濃縮，得到標題化合物(32mg，37%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.98(td,1H),1.13-1.29(m,2H),1.37-1.50(m,3H),1.83(d,2H),2.17(s,3H), 2.91-2.98(m,1H),3.00(d,1H),3.09(d,1H),3.20(s,3H),6.54(br.s.,2H),6.85-6.90(m,1H),7.42(d,1H),7.57(dd,1H),8.09(t,1H),8.56(d,1H),8.71(d,1H)；MS(ES+)m/z 409[M+H]+。
(1r,1'R,4R)-6'-(5-氯吡啶-3-基)-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(異構體1)
方法B
將四氯鈀(II)酸鈉(0.015g，0.05mmol)、丙烷磺酸3-(二-第三丁基鏻)(0.014g，0.05mmol)、(1r,1'R,4R)-6'-溴-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例19異構體1，0.190g，0.50mmol)及5-氯吡啶-3-基酸(0.100g，0.61mmol)添加至小瓶中。添加2-甲基-四氫呋喃(3mL)及碳酸鉀(2M水溶液)(0.757mL，1.51mmol)且用Ar(氣體)吹拂小瓶並加蓋。在微波反應器中於90℃下加熱混合物30分鐘。添加水且用EtOAc(×3)萃取殘餘物。合併有機相且經MgSO4乾燥且濃縮。使用急驟層析(25g SiO2，含5%等度之0.1M NH3之MeOH溶液的DCM)純化粗產物。合併含有產物之溶離份且蒸發溶劑，得到標題化合物(0.085g，41%產率)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 1.06-1.21(m,1H),1.27-1.44(m,2H),1.44-1.56(m,1H),1.56-1.70(m,2H),1.96(d,2H),2.33(s,3H),3.09(t,1H),3.17(d,1H),3.26(d,1H),7.05(s,1H),7.50(d,1H),7.59(d,1H),8.03-8.09(m,1H),8.49(s,1H),8.65(s,1H)；MS(ES+)m/z 409[M+H]+。
實例20f (1r,4r)-6'-(5-氟吡啶-3-基)-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺
將5-氟吡啶-3-基酸(48mg，0.34mmol)及預催化劑13(參見下文)(8.36mg，10.63μmol)添加至微波小瓶中。密封小瓶且用氬氣排空(重複3次)。經由注射器添加溶解於經脫氣THF(0.5mL)中之(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例19方法B步驟4，80.0mg，0.21mmol)。經由注射器添加經脫氣之0.5M K3PO4溶液(1.276mL，0.64mmol)。在微波反應器中於120℃下加熱小瓶15分鐘。添加THF(1.5mL)及預催化劑13(圖1)(8.36mg，10.63μmol)。將反應物抽真空且用氬氣回填。在室溫下攪拌溶液約10分鐘且接著使用MW在120℃下加熱15分鐘。蒸發溶劑。使用製備型層析純化粗產物，得到標題化合物(34.5mg，41%產率)：1H NMR(500MHz,CD3CN)δ ppm 1.05-1.14(m,1H),1.23-1.35(m,2H),1.44(td,1H),1.50-1.57(m,2H),1.84-1.91(m,2H),2.20(s,3H),3.00(tt,1H),3.09(d,1H),3.17(d,1H),3.25(s,3H),5.27(br.s.,2H),6.92(d,1H),7.41(d,1H),7.51(dd,1H),7.65-7.71(m,1H),8.40(d,1H),8.60(t,1H)；MS(MM-ES+APCI)+ m/z 393.2[M+H]+。
關於預催化劑13之製備，參見：Kinzel,T.；Yong Zhang,Y.；Buchwald,S.L.J.Am.Chem.Soc. 2010,132,14073-14075。
實例20g 5-[(1r,4r)-4"-胺基-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基]-2-氟苯甲腈
方法A：以(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例19方法B步驟4，84mg，0.22mmol)及3-氰基-4-氟苯基酸(40.5mg，0.25mmol)為起始物，如對於實例20e所述製備標題化合物(18mg，20%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.97(td,1H),1.13-1.28(m,2H),1.37-1.50(m,3H),1.83(d,2H),2.17(s,3H),2.90-2.96(m,1H),2.98(d,1H),3.05-3.11(m,1H),3.20(s,3H),6.53(br s,2H),6.81-6.84(m,1H),7.40(d,1H),7.49-7.57(m,2H),7.89-7.95(m,1H),8.10(dd,1H)； MS(ES+)m/z 417[M+H]+。
5-[(1r,1'R,4R)-4"-胺基-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基]-2-氟苯甲腈(異構體1)
方法B：以呈D(+)-10-樟腦磺酸鹽形式之(1r,1'R,4R)-6'-溴-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例19步驟5，230mg，0.38mmol)及3-氰基-4-氟苯基酸(74.8mg，0.45mmol)為起始物，使用實例83中之程序製備標題化合物(34mg，20%產率)：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.97(m,1H),1.21(m,2H),1.46(m,3H),1.83(d,2H),2.17(s,3H),3.01(m,3H),3.20(s,3H),6.53(br.s,2H),6.83(d,1H),7.40(d,1H),7.53(m,2H),7.92(m,1H),8.10(dd,1H)；MS(ES+)m/z 417[M+H]+。
實例20h (1r,4r)-6'-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺
在氬氣氛圍下向(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例19方法B步驟4，0.157g，0.42mmol)於DMF(8mL)中之溶液中添加3,3-二甲基丁-1-炔(0.045g，0.54mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(0.048g，0.04mmol)及三乙胺(1.75mL，12.5mmol)。在室溫下攪拌反應混合物5分鐘。添加碘化亞銅(0.012g，0.06mmol)且在65℃下攪拌反應混合物隔夜。使反應混合物達到室溫且接著將其分配於鹽水與EtOAc之間。經MgSO4乾燥有機相且在真空中濃縮。藉由製備型層析純化殘餘物，得到標題化合物(0.047g，30%產率)：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.82-0.97(m,1H),1.24(m,11H),1.34-1.48(m,3H),1.81(d,2H),2.15(s,3H),2.86-3.08(m,3H),3.18(s,3H),6.47(s,1H),6.54(s,2H),7.14(dd,1H),7.23(d,1H)；MS(ES+)m/z 378[M+H]+。
分離(1r,4r)-6'-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺之異構體
使用SFC Berger Multigram II製備型HPLC(具有Chiralpak OD-H管柱(20×250mm；5μm))以及由10% IPA(含有0.1% DEA)及90% CO2組成之移動相(流速為50毫升/分鐘)分離(1r,4r)-6'-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例20h，0.047g，0,13mmol)之異構體，得到：絕對組態未確定之異構體1(16mg，33%產率)，滯留時間為4.9分 鐘：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.84-0.98(m,1H),1.24(m,11H),1.34-1.47(m,3H),1.81(d,2H),2.16(s,3H),2.88-3.06(m,3H),3.18(s,3H),6.47(s,1H),6.54(s,2H),7.14(dd,1H),7.23(d,1H)；MS(ES+)m/z 378[M+H]+；及絕對組態未確定之異構體2(16.0mg，34%產率)，滯留時間為6.7分鐘：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.81-0.99(m,1H),1.24(m,11H),1.34-1.50(m,3H),1.81(d,2H),2.15(s,3H),2.87-3.07(m,3H),3.18(s,3H),6.47(s,1H),6.54(s,2H),7.09-7.18(m,1H),7.23(d,1H)；MS(ES+)m/z 378[M+H]+。
實例20i (1r,4r)-6'-(環丙基乙炔基)-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺 步驟1：(1r,4r)-6'-(環丙基乙炔基)-4-甲氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮
稱取CuI(46.8mg，0.25mmol)及氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(43.1mg，0.06mmol)放入微波小瓶中。蓋上小瓶且添加6'-溴-4-甲氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(中間物5方法A步驟3，760mg，2.46mmol)於THF(4mL)中之溶液，用氬氣吹拂小瓶，繼而依序添加乙炔基環丙烷(487mg，7.37mmol)及三乙胺(1.028mL，7.37mmol)。使用MW將反應混合物加熱至100℃並維持1小時。添加CuI(56mg)、氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(52mg)及乙炔基環丙烷(0.5mL)且將混合物加熱至100℃並維持3小時。用EtOAc稀釋反應混合物且使其通過二氧化矽短塞且再用EtOAc溶離。濃縮溶離液且將殘餘物溶解於THF(15mL)中且 將其添加至容納CuI(62mg)、氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(54mg)及Cs2CO3(1708mg，5.24mmol)之微波小瓶中。用氬氣吹拂小瓶且添加乙炔基環丙烷(0.5mL)。使用MW將所得混合物加熱至100℃並維持90分鐘。添加CuI(60mg)、氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(57mg)及乙炔基環丙烷(0.5mL)且將混合物加熱至100℃並維持1小時。用EtOAc稀釋反應混合物，使其通過二氧化矽短塞且濃縮。將殘餘物與來自前一批相同反應物(以243mg 6'-溴-4-甲氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮為起始物)的粗產物合併。藉由二氧化矽急驟層析使用含0%至30% EtOAc之庚烷進行梯度溶離來純化合併之批料。藉由製備型層析進一步純化產物，得到498mg(52%產率)標題化合物：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.78-0.84(m,2H),0.85-0.92(m,2H),1.29-1.54(m,5H),1.71-1.82(m,2H),2.10-2.20(m,2H),3.01(s,2H),3.21-3.32(m,1H),3.40(s,3H),7.36(dd,1H),7.58(dd,1H),7.71-7.77(m,1H)。MS(ES+)m/z 295[M+H]+。
步驟2：N-((1r,4r)-5'-(環丙基乙炔基)-4-甲氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-3'(1'H)-亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
將(1r,4r)-6'-(環丙基乙炔基)-4-甲氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(實例20i步驟1，494mg，1.68mmol)及2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(366mg，3.02mmol)溶解於2-Me THF(15mL)中。添加Ti(OEt)4(0.704mL，3.36mmol)且將所得混合物加熱至80℃並維持70小時。將反應混合物冷卻至室溫且用EtOAc(85mL)稀釋。在劇烈攪拌下添加水(3mL)且接著將混合物靜置1小時。過濾混合物，蒸發溶劑且藉由二氧化矽急驟層析使用梯度溶離(0%至70% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，得到470 mg標題化合物(70%產率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 0.83(m,2H),0.87(m,2H),1.29-1.91(m,16H),2.12(m,2H),3.00(s,2H),3.20-3.33(m,1H),3.40(s,3H),7.27及7.29(與溶劑重疊之多重峰，2H),7.49(dd,1H)。MS(ES+)m/z 398[M+H]+。
步驟3：6'-(環丙基乙炔基)-4-甲氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-亞胺
在5℃下將4M HCl之二噁烷溶液(1.5mL，6.00mmol)添加至N-(5'-(環丙基乙炔基)-4-甲氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-3'(1'H)-亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(實例20i步驟2，470mg，1.18mmol)於無水二噁烷(5mL)中之溶液中。使反應混合物達到室溫且攪拌1小時，接著將其儲存於0℃下隔夜且接著濃縮。將產物(呈鹽酸鹽形式)溶解於DCM中且用飽和NaHCO3水溶液洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到363mg標題化合物(定量產率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 0.78-0.85(m,2H),0.85-0.91(m,2H),1.34-1.49(m,3H),1.54-1.63(m,2H),1.68-1.84(m,2H),2.08-2.19(m,2H),2.98(s,2H),3.23-3.33(m,1H),3.38-3.43(m,3H),7.27(m,2H),7.46(dd,1H),7.69(br.s.,1H)。MS(ES+)m/z 294[M+H]+。
步驟4：(1r,4r)-6'-(環丙基乙炔基)-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺
在氬氣氛圍下將6'-(環丙基乙炔基)-4-甲氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-亞胺(實例20i步驟3，360mg，1.23mmol)及2-側氧基丙烷硫醯 胺(中間物2，380mg，3.68mmol)於無水MeOH(10mL)中之混合物加熱至60℃並維持18小時。濃縮混合物且添加7M氨之MeOH溶液(20mL，140mmol)。使用MW將所得混合物加熱至120℃並維持45分鐘。濃縮反應混合物，再將一部分7M氨之MeOH溶液(20mL，140mmol)添加至殘餘物中且使用MW將混合物加熱至120℃並維持45分鐘。再重複此濃縮、添加氨與加熱之循環兩次。濃縮反應混合物，將殘餘物溶解於DCM中且使其通過二氧化矽塞，用DCM/EtOAc(約50：50)進一步溶離。濃縮含有所需產物之溶離份且藉由HPLC進一步純化殘餘物，得到85mg(19%產率)標題化合物：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 0.71-0.76(m,2H),0.79-0.85(m,2H),1.09(td,1H),1.26-1.42(m,3H),1.42-1.50(m,1H),1.60-1.71(m,2H),1.87-2.00(m,2H),2.27(s,3H),3.02-3.10(m,1H),3.10-3.19(m,2H),3.33(s,3H),6.76(s,1H),7.20(d,1H),7.24(dd,1H)；MS(ES+)m/z 362[M+H]+，(ES-)m/z 360[M-H]-。
分離(1r,4r)-6'-(環丙基乙炔基)-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺之異構體
使用SFC Berger Multigram II製備型HPLC(具有Chiralpak OD-H；20×250mm；5μm管柱)以及由20% MeOH(含有0.1% DEA)及80% CO2組成之移動相(流速為50毫升/分鐘)分離(1r,4r)-6'-(環丙基乙炔基)-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例20i步驟4，65mg，0.18mmol)之異構體，得到：絕對組態未確定之異構體1(22mg，35%產率)，滯留時間為2.9分鐘：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.67(m,2H),0.83(m,2H),0.93(br.s.,1H),1.18(m,2H),1.43(m,4H),1.80(m,2H),2.15(s,3H),2.96(m,3H),3.18(s,3H),6.48(s,1H),6.53(s,2H),7.15(dd,1H),7.23(d,1H)；MS(APCI+)m/z 362[M+H]+， 及絕對組態未確定之異構體2(22mg，35%產率)，滯留時間為4.0分鐘：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.67(m,2H),0.83(m,2H),0.93(m,1H),1.18(m,2H),1.42(m,4H),1.80(m,2H),2.15(s,3H),2.97(m,3H),3.18(s,3H),6.48(s,1H),6.53(s,2H),7.15(dd,1H),7.23(d,1H)；MS(APCI+)m/z 362[M+H]+。
實例20j N-[(1r,4r)-4"-胺基-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基]-5-溴嘧啶-2-甲醯胺 步驟1：(1r,4r)-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4",6'-二胺
在微波小瓶中將(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例19方法B步驟4，156mg，0.41mmol)、反-4-羥基吡咯啶-2-甲酸(54.4mg，0.41mmol)、碘化銅(I)(39.5mg，0.21mmol)及K2CO3(172mg，1.24mmol)混合於無水二甲亞碸(3mL)中。在室溫下於氬氣下攪拌混合物30分鐘。添加30%至33%氨之H2O溶液(0.389mL，6.22mmol)，密封小瓶且在微波合成器中於110℃下加熱3小時。用EtOAc(25mL)稀釋反應物且用鹽水(25mL)洗滌。用EtOAc(2×25mL)萃取水層。合併有機物，乾燥(Na2SO4)，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠急驟層析使用含0%至100%(含10% MeOH且含有0.1N NH3之DCM)之DCM的梯度純化粗產物，得到標題化合物(99mg，76%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.86(td,1H),1.07-1.25(m,2H),1.33-1.50(m,2H),1.79(m,2H),2.12(s,3H),2.80 (m,2H),2.91(m,1H),3.18(s,3H),4.71(s,2H),5.82(d,1H),6.35(dd,1H),6.41(s,2H),6.89(d,1H)；MS(ES+)m/z 313[M+H]+。
步驟2：N-[(1r,4r)-4"-胺基-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基]-5-溴嘧啶-2-甲醯胺
將N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(45.5mg，0.24mmol)添加至5-溴嘧啶-2-甲酸(44.4mg，0.22mmol)於DCM(0.5mL)中之懸浮液中。攪拌所得溶液5分鐘且將其經2分鐘逐滴添加至(1r,4r)-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4",6'-二胺(實例20j步驟1，57mg，0.18mmol)及2M HCl(0.091mL，0.18mmol)於DMF(0.500mL)中之冰冷卻之溶液中。在0℃下攪拌混合物10分鐘且接著使其達到室溫隔夜。蒸發溶劑。使用製備型層析純化粗物質，得到標題化合物(10mg，11%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.85-1.00(m,1H),1.08-1.31(m,2H),1.38-1.52(m,3H),1.77-1.87(m,2H),2.16(s,3H),2.87-3.06(m,3H),3.19(s,3H),6.50-6.60(m,2H),7.15-7.20(m,1H),7.22-7.29(m,1H),7.50-7.63(m,1H),9.18(s,2H),10.53-10.64(m,1H)。MS(ES+)m/z 497.1[M+H]+。
實例20k N-[(1r,4r)-4"-胺基-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
將Xantphos(20.76mg，0.04mmol)、碳酸銫(156mg，0.48 mmol)、乙酸鈀(II)(8.05mg，0.04mmol)及5-(三氟甲基)吡啶甲醯胺(79mg，0.42mmol)添加至微波小瓶中。用氬氣吹拂小瓶。添加6'-溴-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例19方法A步驟4，90mg，0.24mmol)於無水THF(1.4mL)中之溶液。使用MW在150℃下加熱反應物1小時。添加Xantphos(20.76mg，0.04mmol)及乙酸鈀(II)(8.05mg，0.04mmol)且再在150℃下加熱反應物1小時。再次重複添加Xantphos及Pd(OAc)2與加熱之相同程序。蒸發溶劑且將粗產物溶解於DCM中。用鹽水萃取混合物且經相分離器過濾。蒸發溶劑。使用急驟層析(12g SiO2，含0%至10%之0.1M NH3之MeOH溶液的DCM)純化粗產物。合併含有產物之溶離份且蒸發溶劑。使用製備型層析進一步純化產物，得到標題化合物(10mg，9%產率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.09(td,1H),1.30-1.42(m,2H),1.52-1.62(m,1H),1.63-1.78(m,2H),1.91-2.01(m,2H),2.34(s,3H),3.03-3.13(m,1H),3.13-3.24(m,2H),3.34(s,3H),7.35(d,1H),7.54(dd,1H),8.15(dd,1H),8.37(d,1H),8.85(s,1H),9.87(s,1H)；MS(ES+)m/z 486[M+H]+。
實例20n N-[(1r,4r)-4"-胺基-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基]-6-氯-3-甲基-1-苯并呋喃-2-甲醯胺
將N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(45.5mg，0.24mmol)添加至5-氯-3-甲基苯并呋喃-2-甲酸(46.1mg，0.22mmol)於DCM(0.5mL)中之懸浮液中。攪拌所得溶液5分鐘且接著將其經2分鐘逐滴添加至(1r,4r)-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"- 咪唑]-4",6'-二胺(實例20j步驟1，57mg，0.18mmol)及2M HCl(0.091mL，0.18mmol)於DMF(0.500mL)中之冰冷卻之溶液中。在0℃下攪拌混合物10分鐘且接著使其達到室溫隔夜。蒸發溶劑。使用製備型層析純化粗產物，得到標題化合物(7mg，8%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.86-0.97(m,1H),1.08-1.32(m,2H),1.41-1.51(m,3H),1.79-1.87(m,2H),2.18(s,3H),2.54(s,3H),2.89-3.08(m,3H),3.21(s,3H),6.57(br.s,2H),7.15(s,1H),7.23-7.29(m,1H),7.51-7.55(m,1H),7.56-7.60(m,1H),7.66(s,1H),7.91(d,1H),10.28(s,1H)。MS(ES+)m/z 505.2[M+H]+。
實例20o N-[(1r,4r)-4"-胺基-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基]-3,5-二氯吡啶-2-甲醯胺
將N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(55.8mg，0.29mmol)添加至3,5-二氯吡啶甲酸(43.0mg，0.22mmol)於DCM(0.5mL)中之懸浮液中。攪拌所得溶液5分鐘且將其經2分鐘逐滴添加至4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4",6'-二胺(實例20j步驟1，70mg，0.22mmol)及2M HCl(0.112mL，0.22mmol)於DMF(0.5mL)中之冰冷卻之溶液中。在0℃下攪拌混合物60分鐘。在室溫下攪拌混合物2天，之後濃縮混合物且用DMSO稀釋且藉由製備型層析純化。彙集溶離份且用DCM(×3)萃取，且使有機相通過相分離器。移除溶劑，得到標題化合物(19.5mg，18%產率)：1H NMR(500MHz,CDCl3)ppm 1.06(td,J=13.56,3.78Hz,1H),1.26-1.43(m,2H),1.56(td,J=13.56,3.15Hz,1H),1.61-1.73(m,2H),1.89-1.99(m,2H), 2.31(s,3H),3.03-3.10(m,1H),3.10-3.20(m,2H),3.33(s,3H),7.25(d,J=1.89Hz,1H),7.31(d,J=8.20Hz,1H),7.41(d,J=8.20Hz,1H),7.87(d,J=1.89Hz,1H),8.44(d,J=2.21Hz,1H),9.66(s,1H)；MS(ES+)m/z 486[M+H]+。
實例20q N-[(1r,4r)-4"-胺基-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基]-5-氯吡啶-2-甲醯胺
將N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(37.5mg，0.20mmol)添加至5-氯吡啶甲酸(28.4mg，0.18mmol)於DCM(0.5mL)中之懸浮液中。在室溫下攪拌溶液5分鐘且接著將其經2分鐘逐滴添加至4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4",6'-二胺(實例20j步驟1，47mg，0.15mmol)及2M HCl(0.075mL，0.15mmol)於DMF(0.500mL)中之冰冷卻之溶液中。在0℃下攪拌混合物2分鐘。蒸發溶劑。使用製備型層析純化粗產物。收集含有純產物之溶離份且用DCM萃取，經相分離器乾燥且蒸發，得到標題化合物(31.5mg，46%產率)。1H NMR(500MHz,CD3CN)δ ppm 1.04(td,1H),1.17-1.28(m,2H),1.45(td,1H),1.53(d,2H),1.83-1.89(m,2H),2.19(s,3H),2.93-3.06(m,2H),3.06-3.18(m,1H),3.24(s,3H),5.27(br.s.,2H),7.14(d,1H),7.27(d,1H),7.48(dd,1H),7.99(dd,1H),8.15(d,1H),8.63(d,1H),9.80(br.s.,1H)；MS(ES+)m/z 452[M+H]+。
實例20t (1r,4r)-4-甲氧基-5"-甲基-6'-(2-甲基丙氧基)-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺 步驟1：N-((1r,4r)-5'-異丁氧基-4-甲氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-3'(1'H)-亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
將(1r,4r)-6'-異丁氧基-4-甲氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(中間物69，1.24g，4.10mmol)及2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.895g，7.38mmol)溶解於2-甲基-四氫呋喃(15mL)中且添加乙醇鈦(IV)(1.72mL，8.20mmol)。將所得混合物加熱至回流隔夜。再添加2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.45g，3.7mmol)且繼續反應。再過1天後，將混合物冷卻至室溫。添加EtOAc(35mL)，繼而在劇烈攪拌下逐滴添加水(15mL)。攪拌10分鐘後將混合物靜置1小時，之後濾出形成之固體。經Na2SO4乾燥有機層且在真空中濃縮。藉由急驟層析使用含0%至20% EtOAc之庚烷之梯度作為溶離劑進行純化，得到1.036g(62%產率)標題化合物：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.01-1.07(m,6H),1.31-1.36(s,9H),1.36-1.46(m,2H),1.52-1.67(m,4H),2.07-2.14(m,3H),2.96(s,2H),3.22-3.33(m,1H),3.38-3.42(m,3H),3.73-3.84(m,2H),7.10(dd,1H),7.25(s,1H),7.75-8.03(m,1H)；MS(ES+)m/z 406[M+H]+。
步驟2：(1r,4r)-6'-異丁氧基-4-甲氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-亞胺
將HCl(4M 1,4-二噁烷溶液，6.4mL，25.5mmol)添加至N-((1r,4r)-5'-異丁氧基-4-甲氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-3'(1'H)-亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(實例20t步驟1，1.036g，2.55mmol)於無水1,4-二噁烷(3mL)中之溶液中。在室溫下於N2下攪拌所得混合物1小時。將混合物濃縮至三分之一體積且添加Et2O(40mL)。濾出形成之固體且用 Et2O洗滌。將固體分配於DCM與飽和NaHCO3水溶液之間。分離各相且經Na2SO4乾燥有機層且在真空中濃縮。產物(635mg，82%產率)直接原樣用於下一步中：MS(EI)m/z 301 M+。
步驟3：(1r,4r)-4-甲氧基-5"-甲基-6'-(2-甲基丙氧基)-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"(3"H)-硫酮
將2-側氧基丙烷硫醯胺(中間物2，652mg，6.32mmol)及(1r,4r)-6'-異丁氧基-4-甲氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-亞胺(實例20t步驟2，635mg，2.11mmol)溶解於無水MeOH(10mL)中且在60℃下於氮氣氛圍下加熱所得溶液隔夜。將混合物冷卻至室溫且在真空中蒸發溶劑。藉由急驟層析使用含0%至40% EtOAc之庚烷之梯度作為溶離劑進行純化，得到678mg(83%產率)標題化合物：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.00(d,6H),1.12-1.48(m,5H),1.56-1.80(m,3H),2.01-2.09(m,1H),2.40(s,3H),3.06(s,2H),3.03-3.14(m,1H),3.35(s,3H),3.63(d,2H),6.43(d,1H),6.86(dd,1H),7.21(d,1H),8.69(s,1H)；MS(ES+)m/z 387[M+H]+。
步驟4：(1r,4r)-4-甲氧基-5"-甲基-6'-(2-甲基丙氧基)-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺
在微波小瓶中混合(1r,4r)-4-甲氧基-5"-甲基-6'-(2-甲基丙氧基)-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"(3"H)-硫酮(實例20t步驟3，678mg，1.75mmol)與氨(7M MeOH溶液，15mL，105mmol)。密封小瓶 且在微波反應器中於100℃下加熱反應物30分鐘(持續時間固定)。在真空中濃縮混合物且將殘餘物溶解於氨(7M MeOH溶液，15mL，105mmol)中且在微波反應器中於100℃下加熱30分鐘。重複此操作(濃縮、添加氨與加熱)兩次(總計4次操作)。蒸發溶劑後，將殘餘物分配於EtOAc與2M檸檬酸之間。分離各相且用2M檸檬酸萃取有機層。棄去有機層，同時藉由添加50% NaOH(水溶液)將合併之水相鹼化至pH 12。用EtOAc(×2)萃取產物。用木炭處理合併之有機層且經矽藻土過濾。用EtOAc沖洗濾墊且在真空中濃縮濾液，得到432mg(67%產率)標題化合物：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.89(d,1H),0.93(d,6H),1.08-1.26(m,2H),1.35-1.49(m,3H),1.80(d,2H),1.86-1.97(m,1H),2.15(s,3H),2.81-2.98(m,3H),3.18(s,3H),3.58(dd,2H),6.05(d,1H),6.50(br.s.,2H),6.70(dd,1H),7.15(d,1H)；MS(ES+)m/z 370[M+H]+。
分離(1r,4r)-4-甲氧基-5"-甲基-6'-(2-甲基丙氧基)-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺之異構體
使用裝備有LuxC4(20×250mm；5μm)管柱之SFC Berger Multigram II製備型HPLC以及由30% MeOH(含有0.1% DEA)及70% CO2組成之移動相(流速為50毫升/分鐘)分離(1r,4r)-4-甲氧基-5"-甲基-6'-(2-甲基丙氧基)-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例20t步驟4，376mg，1.02mmol)之異構體，得到：絕對組態未確定之異構體1(128mg，34%產率)，滯留時間為2.6分鐘：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.89(d,1H),0.93(d,6H),1.08-1.27(m,2H),1.35-1.47(m,3H),1.80(d,2H),1.86-1.98(m,1H),2.14(s,3H),2.82-2.99(m,3H),3.18(s,3H),3.58(dd,2H),6.05(d,1H),6.50(s,2H),6.70(dd,1H),7.14(d,1H)；MS(ES+)m/z 370[M+H]+；及 絕對組態未確定之異構體2(146mg，39%產率)，滯留時間為3.5分鐘：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.89(d,1H),0.93(d,6H),1.08-1.26(m,2H),1.35-1.47(m,3H),1.80(d,2H),1.87-1.98(m,1H),2.15(s,3H),2.81-2.98(m,3H),3.18(s,3H),3.58(dd,2H),6.05(d,1H),6.50(s,2H),6.70(dd,1H),7.14(d,1H)；MS(ES+)m/z 370[M+H]+。
實例20u (1r,4r)-4-甲氧基-5"-甲基-6'-(3,3,3-三氟丙氧基)-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺 步驟1：N-[(1r,1'E,4r)-4-甲氧基-6'-(3,3,3-三氟丙氧基)螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-亞基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
將(1r,4r)-4-甲氧基-6'-(3,3,3-三氟丙氧基)螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(中間物83，320mg，0.93mmol)及2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(204mg，1.68mmol)溶解於2-甲基-四氫呋喃(4mL)中。添加乙醇鈦(IV)(0.391mL，1.87mmol)。在回流下經週末加熱所得混合物。將混合物冷卻至室溫，且添加EtOAc(10mL)，繼而在劇烈攪拌下逐滴添加水(5mL)。攪拌10分鐘後，將混合物靜置1小時，之後濾出形成之固體。經Na2SO4乾燥有機層且濃縮。藉由急驟層析使用含0%至20% EtOAc之庚烷作為溶離劑純化粗產物，得到270mg(65%產率)標題化合物(含有5%之另一異構體)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.32-1.35(m,9H),1.36-1.45(m,2H),1.52-1.57(m,1H),1.60-1.68(m,1H),1.72-2.07(m,2H),2.13(d,2H),2.63(dt,2H),2.97(s,2H),3.21-3.32(m,1H),3.40(s,3H),4.26(td,2H),7.11(dd,1H),7.29(d,1H),7.87-8.13 (m,1H)；MS(ES+)m/z 446[M+H]+。
步驟2：(1r,4r)-4-甲氧基-6'-(3,3,3-三氟丙氧基)螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-亞胺
將HCl(4M 1,4-二噁烷溶液)(1.52mL，6.06mmol)添加至N-((1r,4r)-4-甲氧基-5'-(3,3,3-三氟丙氧基)螺[環己烷-1,2'-茚]-3'(1'H)-亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(實例20u步驟1，270mg，0.61mmol)於無水1,4-二噁烷(1mL)中之溶液中。在室溫下於N2下攪拌所得混合物2小時。將混合物濃縮至約1/3體積且添加Et2O(40mL)。形成固體，將其濾出且用Et2O洗滌。將固體分配於DCM與飽和NaHCO3水溶液之間。分離各相且經Na2SO4乾燥有機層且在真空中濃縮。產物(174mg，84%產率)含有9%之另一異構體且直接原樣用於下一步中：MS(ES+)m/z 342[M+H]+。
步驟3：(1r,4r)-4-甲氧基-5"-甲基-6'-(3,3,3-三氟丙氧基)-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"(3"H)-硫酮
將2-側氧基丙烷硫醯胺(中間物2，158mg，1.53mmol)及4-甲氧基-6'-(3,3,3-三氟丙氧基)螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-亞胺(實例20u步驟2，174mg，0.51mmol)溶解於無水MeOH(3mL)中且在60℃下於氮氣氛圍下加熱所得橙色溶液隔夜。將混合物冷卻至室溫且在真空中蒸發溶劑。藉由急驟層析使用含0%至30% EtOAc之庚烷的梯度作為溶離劑進行純化，得到175mg(81%產率)標題化合物(含有5%之另一異構 體)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.15-1.24(m,1H),1.34-1.53(m,2H),1.56-1.69(m,2H),1.75(dd,1H),2.02(dt,2H),2.40(s,3H),2.53-2.64(m,2H),3.08(s,2H),3.09-3.13(m,1H),3.35(s,3H),4.12(t,2H),6.44(s,1H),6.87(d,1H),7.24(d,1H),8.84(br.s.,1H)；MS(ES+)m/z 387[M+H]+。
步驟4：(1r,4r)-4-甲氧基-5"-甲基-6'-(3,3,3-三氟丙氧基)-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺
在微波小瓶中混合(1r,4r)-4-甲氧基-5"-甲基-6'-(3,3,3-三氟丙氧基)-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"(3"H)-硫酮(實例20u步驟3，175mg，0.41mmol)與氨(7M MeOH溶液，3mL，21mmol)。密封小瓶且在微波反應器中於110℃下加熱反應物30分鐘。在真空中濃縮混合物且將殘餘物溶解於氨(7M MeOH溶液，3mL，21mmol)中且在微波反應器中於110℃下加熱30分鐘。重複此程序(濃縮、添加氨與加熱)兩次(總共4次操作)。蒸發溶劑後，將殘餘物分配於EtOAc與2M檸檬酸水溶液之間。分離各相且用2M檸檬酸萃取有機層。棄去有機層，同時藉由添加50% NaOH水溶液將合併之水相鹼化至pH 12。用EtOAc萃取產物(兩次)。用木炭處理合併之有機層且經矽藻土過濾。用EtOAc沖洗濾墊且在真空中濃縮濾液。藉由製備型層析進行純化，得到64mg(38%產率)標題化合物：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.90(td,1H),1.08-1.27(m,2H),1.34-1.49(m,3H),1.80(d,2H),2.15(s,3H),2.69(tt,2H),2.82-2.99(m,3H),3.15-3.22(m,3H),4.00-4.10(m,2H),6.08(d,1H),6.51(br.s.,2H),6.75(dd,1H),7.18(d,1H)；MS(APCI+)m/z 410[M+H]+。
實例20v (1r,4r)-6'-(3-氟丙氧基)-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺 步驟1：N-(5'-(3-氟丙氧基)-4-甲氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-3'(1'H)-亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
將6'-(3-氟丙氧基)-4-甲氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(中間物65，611mg，1.99mmol)及2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(435mg，3.59mmol)溶解於2-甲基-四氫呋喃(40mL)中。添加乙醇鈦(IV)(0.84mL，3.99mmol)且經週末將所得混合物加熱至80℃。將反應混合物冷卻至室溫且用EtOAc(85mL)稀釋。在劇烈攪拌下添加水(3mL)且接著將混合物靜置1小時。過濾混合物，蒸發溶劑且藉由急驟層析使用含EtOAc(0%至70%)之庚烷的梯度純化殘餘物，得到244mg(30%產率)標題化合物：MS(ES+)m/z 410[M+H]+。
步驟2：6'-(3-氟丙氧基)-4-甲氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-亞胺
將HCl(4M 1,4-二噁烷溶液，1.489mL，5.96mmol)添加至N-(5'-(3-氟丙氧基)-4-甲氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-3'(1'H)-亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(實例20v步驟1，244mg，0.60mmol)於無水1,4-二噁烷(25mL)中之溶液中。白色沈澱物立即形成且在氮氣氛圍下攪拌所得渾濁混合物隔夜。用NaHCO3(水溶液)稀釋混合物且用DCM萃取，經MgSO4乾燥且在真空中濃縮，得到204mg(定量產率)標題化合物，其未經任何純化即用於下一步中：MS(ES+)m/z 306[M+H]+。
步驟3：6'-(3-氟丙氧基)-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"(3"H)-硫酮
將6'-(3-氟丙氧基)-4-甲氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-亞胺(實例20v步驟2，204mg，0.67mmol)、原甲酸三甲酯(0.193mL，1.76mmol)及2-丙醇(5mL)添加至MW小瓶中。密封小瓶且在60℃下(油浴)加熱混合物。添加MeOH(15mL)中之2-側氧基丙烷硫醯胺(中間物2，138mg，1.34mmol)且在60℃下攪拌所得混合物隔夜且接著在真空中濃縮。使用急驟層析(含0%至50% EtOAc之庚烷)分離產物，得到標題化合物(167mg，64%產率)：MS(ES+)m/z 391[M+H]+。
步驟4：(1r,4r)-6'-(3-氟丙氧基)-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺
將6'-(3-氟丙氧基)-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"(3"H)-硫酮(實例20v步驟3，167mg，0.43mmol)置放於微波小瓶中。添加氨(7M MeOH溶液，2mL，14mmol)。在微波反應器中於90℃下加熱混合物30分鐘。濃縮混合物且添加氨(7M MeOH溶液，2mL，14mmol)。在微波反應器中於120℃下加熱混合物30分鐘。重複濃縮、添加氨與用MW在120℃下加熱之循環5次。在真空中濃縮混合物。使用製備型層析分離產物，得到40mg(25%產率)標題化合物：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.93(td,J=13.40,2.84Hz,1H)1.07-1.27(m,2H)1.31-1.48(m,3H)1.81(d,J=9.46Hz,2H)1.95- 2.10(m,2H)2.17(s,3H)2.83-2.99(m,3H)3.18(s,3H)3.88-3.95(m,2H)4.51(t,J=5.99Hz,1H)4.61(t,J=5.99Hz,1H)6.14(d,J=2.21Hz,1H)6.75(dd,J=8.20,2.52Hz,1H)7.17(d,J=8.20Hz,1H)；MS(ES+)m/z 374[M+H]+。
實例20w N-[(1r,4r)-4"-胺基-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基]-5-氯-3-甲基吡啶-2-甲醯胺
向5-氯-3-甲基吡啶甲酸(37.6mg，0.22mmol)於DCM/DMF/THF混合物(2.0mL：2.0mL：0.5mL)中之漿料中添加1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(45.5mg，0.24mmol)。在氬氣下攪拌含有活化酸之混合物20分鐘，之後將其添加至(1r,4r)-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4",6'-二胺(實例20j步驟1，57.0mg，0.18mmol)、鹽酸(3M)(0.3mL，0.90mmol)及三乙胺(0.099mL，0.71mmol)於DMF(2.0mL)中之經攪拌冷(0℃，外部溫度)溶液中。2小時後，在0℃下再添加一份如上文所製備之活化酸。在0℃下攪拌混合物5分鐘，且接著在室溫下攪拌約1小時，之後使溫度升高至30℃並維持30分鐘。藉由添加MeOH(1.5mL)淬滅反應且在減壓下濃縮混合物，得到粗產物，將其藉由製備型層析純化。用1.25M HCl之MeOH溶液(1.5mL)處理分離之物質，得到呈鹽酸鹽形式之標題化合物(15mg，18%產率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.14(m,1H),1.28-1.44(m,3H),1.64-1.78(m,2H),1.96-2.10(m,2H),2.46(s,3H),2.77(s,3H),3.05-3.16(m,2H),3.22(m,1H),3.35(s,3H),7.32-7.36 (m,2H),7.62-7.66(m,2H),8.37(d,1H),10.05(s,1H)；MS(ES+)m/z 466[M+H]+。
實例20x N-[(1r,4r)-4"-胺基-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基]-5-氟吡啶-2-甲醯胺
將N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(39.1mg，0.20mmol)添加至5-氟吡啶甲酸(26.6mg，0.19mmol)於DCM(0.5mL)中之懸浮液中。在室溫下攪拌溶液10分鐘且接著將其逐滴添加至4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4",6'-二胺(實例20j步驟1，49mg，0.16mmol)及2M HCl(0.078mL，0.16mmol)於DMF(0.500mL)中之冰冷卻之溶液中。在0℃下攪拌混合物1小時。蒸發溶劑。使用製備型層析純化粗產物。彙集含有產物之溶離份且蒸發MeOH。添加DCM且萃取有機相，經由相分離器乾燥且蒸發，得到標題化合物(25mg，37%產率)：1H NMR(500MHz,CD3CN)δ ppm 0.99-1.10(m,1H),1.18-1.27(m,2H),1.45(td,1H),1.50-1.57(m,2H),1.83-1.90(m,2H),2.20(s,3H),2.94-3.06(m,2H),3.06-3.15(m,1H),3.25(s,3H),5.29(br.s.,2H),7.15(d,1H),7.28(d,1H),7.48(dd,1H),7.72(td,1H),8.24(dd,1H),8.52(d,1H),9.78(br.s.,1H)；MS(ES+)m/z 436[M+H]+。
實例20y (1r,4r)-4-甲氧基-5"-甲基-6'-[2-(丙-1-炔-1-基)吡啶-4-基]-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺
在微波小瓶中將(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例19，75mg，0.20mmol)、乙酸鉀(39.1mg，0.40mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(55.7mg，0.22mmol)及PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(8.14mg，9.97μmol)溶解於二噁烷(2mL)中。密封反應容器且在Biotage引發器中於110℃下加熱30分鐘且接著於120℃下加熱15分鐘。冷卻後，添加K2CO3(55mg，0.40mmol)、Pd(Ph3P)4(11.5mg，9.97μmol)及水(0.3mL)，繼而添加二噁烷(1mL)中之4-溴-2-(丙-1-炔基)吡啶(中間物33，39mg，0.20mmol)。密封反應容器且在Biotage引發器中於110℃下加熱30分鐘。冷卻後，過濾混合物且在真空中濃縮。藉由急驟層析使用含EtOAc之庚烷的梯度(0%至100%)，接著使用EtOAc：MeOH(9：1)純化產物，繼而藉由製備型層析純化，得到標題化合物(7mg，9%產率)：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.96(m,1H),1.12-1.29(m,2H),1.39-1.50(m,3H),1.83(m,2H),2.08(s,3H),2.18(s,3H),2.90-3.13(m,3H),3.20(s,3H),6.56(s,2H),6.89(d,1H),7.42(d,1H),7.50(dd,1H),7.58(d,1H),7.62(dd,1H),8.49(d,1H)；MS(MM-ES+APCI)+ m/z 413[M+H]+。
實例20z (1r,4r)-4-甲氧基-5"-甲基-6'-[3-(丙-1-炔-1-基)苯基]-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺
在回流下於氬氣下加熱四氯鈀(II)酸鈉(2.9mg，9.70μmol)、丙 烷磺酸3-(二-第三丁基鏻)(5.2mg，20.0μmol)、(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例19，73mg，0.19mmol)及3-(丙-1-炔基)苯基酸(中間物34，47mg，0.29mmol)於二噁烷(2mL)中之混合物隔夜。添加3-(丙-1-炔基)苯基酸(46.6mg，0.29mmol)且繼續加熱4小時。將反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間，經MgSO4乾燥有機層且蒸發溶劑。藉由製備型層析純化殘餘物，得到4.0mg(5%產率)標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.91-1.02(m,1H),1.10-1.32(m,2H),1.40-1.54(m,3H),1.84(d,2H),2.06(s,3H),2.18(s,3H),2.92-3.13(m,3H),3.21(s,3H),6.55(s,2H),6.75(d,1H),7.30-7.35(m,1H),7.35-7.42(m,2H),7.44-7.50(m,3H)；MS(MM-ES+APCI)+ m/z 412[M+H]+。
實例20aa (1r,4r)-6'-(5-溴吡啶-3-基)-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺
在氬氣氛圍下將(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例19，130mg，0.35mmol)於MeCN(3.5mL)及DMF(0.5mL)中之溶液添加至4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼)(132mg，0.52mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(14.1mg，0.02mmol)與KOAc(136mg，1.38mmol)之混合物中。使用MW將混合物加熱至120℃並維持30分鐘。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(14.1mg，0.02mmol)及3,5-二溴吡啶(123mg，0.52mmol)且使用MW將混合物加熱至120℃並維持30分鐘。添加3,5-二溴吡啶(123mg，0.52mmol)、KOAc(35mg，0.35mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加 合物(14.1mg，0.02mmol)及水(100μL)且在120℃下加熱混合物30分鐘。再進行一次添加3,5-二溴吡啶及催化劑與後繼加熱之循環。過濾反應混合物，濃縮濾液且藉由急驟層析使用EtOAc/庚烷(0%至100%)之梯度且接著使用MeOH/DCM(0%至5%)之梯度純化殘餘物。藉由製備型層析進一步純化，得到22mg標題化合物(14%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.97(td,1H),1.13-1.30(m,2H),1.36-1.52(m,3H),1.83(d,2H),2.17(s,3H),2.91-2.98(m,1H),3.00(d,1H),3.09(d,1H),3.20(s,3H),6.54(s,2H),6.86(d,1H),7.42(d,1H),7.56(dd,1H),8.19(t,1H),8.64(d,1H),8.73(d,1H)。MS(ES+)m/z 453[M+H]+及(ES-)m/z 451[M-H]-。
實例25 6'-溴-5-甲基-2",3",5",6"-四氫-3'H-二螺[咪唑-2,1'-茚-2',4"-哌喃]-4-胺 步驟1：N-(5-溴-2',3',5',6'-四氫螺[茚-2,4'-哌喃]-3(1H)-亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
將乙醇鈦(IV)(2.119mL，10.14mmol)添加至6-溴-2',3',5',6'-四氫螺[茚-2,4'-哌喃]-1(3H)-酮(中間物10，1.14g，4.05mmol)及2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(0.688g，5.68mmol)於2-甲基-四氫呋喃(12mL)中之溶液中且在70℃下攪拌所得混合物隔夜。當冷卻至室溫時，添加MeOH(1.5mL)、飽和NaHCO3水溶液(5mL)及EtOAc(10mL)。攪拌混合物1小時，接著經矽藻土過濾。用EtOAc(3×10mL)洗滌濾餅。用鹽水(30mL)洗滌合併之有機物，經MgSO4乾燥，過濾，濃縮且經矽膠管柱(用含0%至40% EtOAc之庚烷溶離)純化，得到545mg(35%產率) 標題化合物；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.54(br.s.,1H),7.80(dd,1H),7.51(d,1H),3.88(dd,2H),3.51(m,2H),3.14(s,2H),1.38(m,2H),1.24(m,11H)；MS(ES+)m/z 384[M+H]+。
步驟2：6-溴-2',3',5',6'-四氫螺[茚-2,4'-哌喃]-1(3H)-亞胺
將HCl(4M 1,4-二噁烷溶液)(0.683mL，2.73mmol)添加至N-(5-溴-2',3',5',6'-四氫螺[茚-2,4'-哌喃]-3(1H)-亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(實例25步驟1，105mg，0.27mmol)於無水1,4-二噁烷(1mL)中之溶液中且在氮氣氛圍下於室溫下攪拌所得混合物隔夜。添加Et2O(3mL)，濾出沈澱物，用Et2O洗滌且接著將其溶解於DCM(5mL)及飽和NaHCO3水溶液(5mL)中。將混合物傾注至相分離器中，收集有機層且濃縮，得到標題化合物，其未經任何進一步純化即用於下一步中。
步驟3：6'-溴-5-甲基-2",3",5",6"-四氫-3'H-二螺[咪唑-2,1'-茚-2',4"-哌喃]-4(3H)-硫酮
將6-溴-2',3',5',6'-四氫螺[茚-2,4'-哌喃]-1(3H)-亞胺(實例25步驟2，235mg，0.84mmol)及2-側氧基丙烷硫醯胺(中間物2，173mg，1.68mmol)溶解於無水MeOH(5mL)中且在60℃下於氮氣氛圍下攪拌所得混合物3小時。當冷卻至室溫時，濃縮混合物且經矽膠管柱(用含0%至50% EtOAc之庚烷溶離)純化，得到385mg(95%產率)標題化合物；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.40(br.s,1H),7.53(dd,1H),7.36(d,1H),7.03(d,1H),3.71(td,2H),3.44(m,2H),3.15(m,2H),2.29(s,3H),1.64(s,1H),1.55(s,1H),1.27(m,2H)；MS(ES+) m/z 365[M+H]+。
步驟4：6'-溴-5-甲基-2",3",5",6"-四氫-3'H-二螺[咪唑-2,1'-茚-2',4"-哌喃]-4-胺
將6'-溴-5-甲基-2",3",5",6"-四氫-3'H-二螺[咪唑-2,1'-茚-2',4"-哌喃]-4(3H)-硫酮(實例25步驟3，415mg，1.14mmol)溶解於NH3(7M MeOH溶液，13mL，91mmol)中且在微波反應器中於120℃下加熱所得混合物2×1小時。濃縮混合物且將所得殘餘物溶解於NH3(7M MeOH溶液，13mL，91mmol)中，且接著再在120℃下加熱1小時。濃縮混合物且將所得殘餘物溶解於DCM(10mL)及飽和NaHCO3水溶液(5mL)中且傾注至相分離器中。收集有機層，濃縮且經矽膠管柱(用含0%至10%(0.1M NH3之MeOH溶液)之DCM溶離)純化，得到295mg(75%產率)標題化合物：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.36(dd,1H),7.27(d,1H),6.68(d,1H),6.65(br.s,1H),3.65(m,2H),3.46(m,1H),3.38(m,1H),3.15(m,1H),3.00(m,1H),2.18(s,3H),1.66(td,1H),1.19(m,3H)；MS(ES+)m/z 348[M+H]+。
實例26a 6'-(3-氯苯基)-5-甲基-2",3",5",6"-四氫-3'H-二螺[咪唑-2,1'-茚-2',4"-哌喃]-4-胺
在小瓶中混合6'-溴-5-甲基-2",3",5",6"-四氫-3'H-二螺[咪唑-2,1'-茚-2',4"-哌喃]-4-胺(實例25，75mg，0.22mmol)、3-氯苯基酸(40.4 mg，0.26mmol)、氯化[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]鈀(II)(8.86mg，10.77μmol)、2M K2CO3水溶液(0.215mL，0.43mmol)及1,4-二噁烷(2mL)之混合物且在微波反應器中於130℃下加熱15分鐘。當冷卻至室溫時，用鹽水(3mL)稀釋混合物且用DCM(3×3mL)萃取。濃縮合併之有機物且藉由製備型層析純化所得殘餘物。彙集含有標題化合物之溶離份，在真空中移除溶劑，且用DCM(3×3mL)萃取所得水性殘餘物。使合併之有機物通過相分離器且濃縮。將所得殘餘物溶解於MeOH(2mL)中且在真空烘箱中於40℃下經週末乾燥，得到36mg(44%產率)標題化合物；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.55(t,1H),7.49(m,2H),7.39(m,3H),6.80(d,1H),6.61(br.s,1H),3.66(m,2H),3.48(m,1H),3.40(td,1H),3.22(d,1H),3.08(d,1H),2.19(s,3H),1.72(td,1H),1.22(m,3H)；MS(ES+)m/z 380[M+H]+。
實例26c 6'-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲基-2",3",5",6"-四氫-3'H-二螺[咪唑-2,1'-茚-2',4"-哌喃]-4-胺
以6'-溴-5-甲基-2",3",5",6"-四氫-3'H-二螺[咪唑-2,1'-茚-2',4"-哌喃]-4-胺(實例25，75mg，0.22mmol)及3-氯-4-氟苯酸(45.1mg，0.26mmol)為起始物，如對於實例26a所述以42%產率合成標題化合物；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.72(dd,1H),7.52(m,2H),7.42(m,2H),6.80(d,1H),6.60(br.s,1H),3.66(m,2H),3.48(t,1H),3.40(m,1H),3.20(m,1H),3.07(m,1H),2.19(s,3H),1.71(td,1H),1.23(m,3H)；MS(ES+)m/z 398[M+H]+。
實例27 6'-溴-4,4-二氟-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺 步驟1：N-(5'-溴-4,4-二氟螺[環己烷-1,2'-茚]-3'(1'H)-亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
將6'-溴-4,4-二氟螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(中間物11，819mg，2.60mmol)、2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(630mg，5.20mmol)及乙醇鈦(1.874mL，9.10mmol)溶解於2-Me THF(9mL)中且用MW加熱至120℃並維持1小時。在攪拌下添加EtOAc(20mL)及NaHCO3(飽和水溶液，2mL)。在不攪拌下靜置混合物1小時。藉由過濾收集有機相，經MgSO4乾燥且濃縮。用含0%至50% EtOAc之正庚烷的梯度進行急驟層析，得到標題化合物(340mg，31%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.25(s,9H),1.56-1.71(m,2H),2.10(br.s.,6H),3.12(s,2H),7.49(d,1H),7.81(dd,1H),8.43-8.63(m,1H)。MS(ES+)m/z 418[M+H]+。
步驟2：6'-溴-4,4-二氟螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-亞胺
將HCl(4M 1,4-二噁烷溶液，3.38mL，13.51mmol)添加至N-(5'-溴-4,4-二氟螺[環己烷-1,2'-茚]-3'(1'H)-亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(實例27步驟1，565mg，1.35mmol)於無水1,4-二噁烷(4mL)中之溶液中。在氮氣氛圍下於室溫下攪拌所得混合物90分鐘。添加Et2O(2mL)且濾出沈澱物且用Et2O洗滌。將固體分配於DCM(8mL)與飽和NaHCO3水溶液(8mL)之間。分離各相且經MgSO4乾燥有機層且濃縮，得到6'-溴-4,4-二氟螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-亞胺(418mg，99% 產率)，其直接用於下一步中。MS(ES+)m/z 314[M+H]+。
步驟3：6'-溴-4,4-二氟-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"(3"H)-硫酮
將6'-溴-4,4-二氟螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-亞胺(實例27步驟2，418mg，1.33mmol)及2-側氧基丙烷硫醯胺(中間物2，412mg，3.99mmol)溶解於無水MeOH(6mL)中且在60℃下於N2(氣體)下加熱所得溶液隔夜。將反應混合物冷卻至室溫。濾出形成之沈澱物且在真空中乾燥，得到標題化合物(387mg，73%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.29-1.47(m,2H),1.49-1.62(m,2H),1.81-2.08(m,4H),2.28(s,3H),3.09(d,1H),3.15(d,1H),7.02(d,1H),7.33(d,1H),7.53(d,1H),12.42(s,1H)；MS(ES+)m/z 399.0[M+H]+。
步驟4：6'-溴-4,4-二氟-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺
在微波反應器中於100℃下加熱於氨(7M MeOH溶液)(1.5mL，10.5mmol)中之6'-溴-4,4-二氟-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"(3"H)-硫酮(實例27步驟3，57mg，0.14mmol)40分鐘。濃縮混合物，將其再溶解於氨(7M MeOH溶液)(1.5mL，10.5mmol)中，且用MW在100℃下加熱40分鐘。濃縮混合物。藉由急驟層析使用CHCl3/MeOH(40：1-30：1-20：1)之梯度純化粗產物，得到標題化合物(21mg，39%產率)：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.15-1.29(m, 1H),1.47(m,2H),1.61-1.73(m,1H),1.73-1.97(m,4H),2.18(s,3H),2.98(d,1H),3.08(d,1H),6.67(m,3H),7.26(d,1H),7.37(dd,1H)；MS(ES+)m/z 382[M+H]+。
實例28c 6'-(5-氯吡啶-3-基)-4,4-二氟-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺
將四氯鈀(II)酸鈉(7.70mg，0.03mmol)、丙烷磺酸3-(二-第三丁基鏻)(7.02mg，0.03mmol)、6'-溴-4,4-二氟-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例27，100mg，0.26mmol)及5-氯吡啶-3-基酸(52.0mg，0.31mmol)添加至微波小瓶中且溶解於2-甲基-四氫呋喃(1mL)中。添加K2CO3(2M水溶液)(0.392mL，0.78mmol)且用Ar(氣體)吹拂小瓶且加蓋。在微波反應器中於100℃下加熱混合物45分鐘。再將四氯鈀(II)酸鈉(7.70mg，0.03mmol)、丙烷磺酸3-(二-第三丁基鏻)(7.02mg，0.03mmol)及0.5當量5-氯吡啶-3-基酸添加至反應混合物中且將其加熱至90℃並維持1小時。添加水且用EtOAc(×3)萃取殘餘物。經MgSO4乾燥有機相且濃縮。經矽膠管柱(4g SiO2，7M NH3之MeOH與DCM(1：9)溶液/DCM 0%至100%)純化粗產物，得到標題化合物(41mg，38%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.23-1.32(m,1H),1.52(br.s.,2H),1.72(br.s.,1H),1.79-1.98(m,4H),2.19(s,3H),3.08(d,1H),3.16(d,1H),6.62(br.s.,2H),6.90(d,1H),7.43(d,1H),7.60(dd,1H),8.10(t,1H),8.57(d,1H),8.72(d,1H)。MS(APCI+)m/z 415.2[M+H]+。
實例28d N-(4"-胺基-4,4-二氟-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基)-5-氯吡啶-2-甲醯胺 步驟1：4,4-二氟-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4",6'-二胺
在微波小瓶中將6'-溴-4,4-二氟-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例27，116mg，0.30mmol)、反-4-羥基-L-脯胺酸(40mg，0.30mmol)、碘化銅(I)(29mg，0.15mmol)及K2CO3(126mg，0.91mmol)混合於無水二甲亞碸(3mL)中。在室溫下於氬氣下攪拌混合物30分鐘。添加氨(30%至33%於H2O中)(0.285mL，4.55mmol)，密封小瓶且在微波合成器中於110℃下加熱3小時。再添加碘化銅(I)(29mg，0.15mmol)及反-4-羥基-L-脯胺酸(40mg，0.30mmol)且接著將混合物加熱至110℃並維持4小時。用EtOAc(10mL)稀釋混合物且用鹽水(10mL)洗滌。用EtOAc(2×10mL)萃取水層。合併有機層且在真空中濃縮。將殘餘物施加於二氧化矽短管柱(4g SiO2)上且用含0%至100%(7M NH3之MeOH與DCM(1：9)溶液)之DCM溶離，得到標題化合物(46mg，48%產率)：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.17(t,1H),1.48(br.s.,2H),1.64-1.96(m,5H),2.11-2.17(m,3H),2.83(d,1H),2.90(d,1H),4.75(s,2H),5.83(d,1H),6.37(dd,1H),6.50(s,2H),6.90(d,1H)；MS(ES+)m/z 319.1[M+H]+。
步驟2：N-(4"-胺基-4,4-二氟-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基)-5-氯吡啶-2-甲醯胺
將N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(36mg，0.19mmol)添加至5-氯吡啶甲酸(27mg，0.17mmol)於DCM(0.5mL)中之懸浮液中。攪拌所得橙色溶液5分鐘且接著將其經2分鐘逐滴添加至4,4-二氟-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4",6'-二胺(實例28d步驟1，46mg，0.14mmol)及2M HCl水溶液(0.072mL，0.14mmol)於DMF(0.5mL)中之冰冷卻之溶液中。在0℃下攪拌混合物10分鐘且接著使其達到室溫隔夜。蒸發溶劑。使用製備型層析純化粗物質，得到標題化合物(11mg，17%產率)：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.23(d,1H),1.51(d,2H),1.66-1.98(m,5H),2.18(s,3H),2.99(d,1H),3.08(d,1H),6.63(br.s.,1H),7.23-7.29(m,2H),7.62(d,1H),8.10(d,1H),8.18(dd,1H),8.74(s,1H),10.50(s,1H)；MS(APCI+)m/z 458.1[M+H]+。
實例28h 4,4-二氟-5"-甲基-6'-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺
以6'-溴-4,4-二氟-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例27，100mg，0.26mmol)及5-(丙-1-炔基)吡啶-3-基酸(中間物15，50.5mg，0.31mmol)為起始物，如對於實例28c所述製備標題化合物(26mg，24%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.22-1.30(m,1H),1.51(br.s.,2H),1.71(br.s.,1H),1.78-1.97(m,4H),2.09(s,3H),2.19(s,3H),3.06(d,1H),3.15(d,1H),6.61(s,2H),6.85(d,1H),7.41(d,1H),7.56(dd,1H),7.91(t,1H),8.51(d,1H),8.67(d,1H)。MS(APCI+)m/z 419.2[M+H]+。
實例29 5'-溴-4-甲氧基-5"-甲基二螺[環己烷-1,2'-[1]苯并呋喃-3',2"-咪唑]-4"-胺 步驟1：N-(5-溴-4'-甲氧基-3H-螺[苯并呋喃-2,1'-環己烷]-3-亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
向5-溴-4'-甲氧基-3H-螺[苯并呋喃-2,1'-環己]-3-酮(中間物12，2.8g，9.00mmol)與2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(2.024g，16.20mmol)於甲基THF(15mL)中之混合物中添加乙醇鈦(3.71mL，18.00mmol)且將反應物加熱至回流。21小時後將反應物冷卻至室溫，之後將其用EtOAc(150mL)稀釋。在劇烈攪拌下經10分鐘逐滴添加水(12mL)且接著在不攪拌下靜置混合物1.5小時。濾出固體且蒸發有機物。藉由急驟層析使用含0%至50% EtOAc之庚烷的梯度純化粗產物，得到2.41g標題化合物(65%產率)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.33(s,9H),1.81(m,6H),2.12(d,2H),3.33(m,1H),3.42(s,3H),6.94(d,1H),7.59(dd,1H),8.53(m,1H)；MS(ES+)m/z 415[M+H]+。
步驟2：5-溴-4'-甲氧基-3H-螺[苯并呋喃-2,1'-環己]-3-亞胺
向N-(5-溴-4'-甲氧基-3H-螺[苯并呋喃-2,1'-環己烷]-3-亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(實例29步驟1，2g，4.83mmol)於無水1,4-二噁烷(40mL)中之溶液中添加4M HCl之1,4-二噁烷溶液(12.07mL，48.27mmol)且在氮氣氛圍下於室溫下攪拌所得混合物隔夜。添加Et2O(30mL)，且濾出沈澱物，且用Et2O洗滌，接著將其分配於DCM(40mL)與飽和NaHCO3水溶液(40mL)之間。分離各相且濃縮有機層，得到1.37g粗標題化合物，其直接用於下一步中：MS(EI)m/z 309 M+。
步驟3：5'-溴-4-甲氧基-5"-甲基二螺[環己烷-1,2'-[1]苯并呋喃-3',2"-咪唑]-4"(3"H)-硫酮
將5-溴-4'-甲氧基-3H-螺[苯并呋喃-2,1'-環己]-3-亞胺(實例29步驟2，1.37g，4.41mmol)及2-側氧基丙烷硫醯胺(中間物2，0.909g，8.81mmol)溶解於無水MeOH(25mL)中且在60℃下於氮氣氛圍下加熱所得橙色溶液隔夜。再添加2-側氧基丙烷硫醯胺(400mg)且繼續攪拌。24小時後將混合物冷卻至室溫且蒸發溶劑。藉由急驟層析使用含0%至100% EtOAc之庚烷之梯度進行純化，得到373mg標題化合物(21%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.35(m,1H),1.47(m,3H),1.87(m,2H),1.97(m,2H),2.29(s,3H),3.13(s,3H),4.11(m,1H),6.99(d,1H),7.16(d,1H),7.48(dd,1H)；MS(ES+)m/z 396[M+H]+。
步驟4：5'-溴-4-甲氧基-5"-甲基二螺[環己烷-1,2'-[1]苯并呋喃-3',2"-咪唑]-4"-胺
在微波小瓶中製備5'-溴-4-甲氧基-5"-甲基二螺[環己烷-1,2'-[1]苯并呋喃-3',2"-咪唑]-4"(3"H)-硫酮(實例29步驟3，365mg，0.92mmol)與7M氨之MeOH溶液(10mL，70.00mmol)之混合物。密封小瓶且在微波反應器中於120℃下加熱反應物30分鐘。濃縮混合物且將殘餘物溶解於7M氨之MeOH溶液(4mL)中且使用MW再在120℃下加熱30分鐘。再次濃縮混合物，添加7M氨之MeOH溶液(10mL，70.00mmol)且在120℃下加熱混合物。濃縮混合物且將粗產物溶解於含20% MeOH之DCM中且經二氧化矽墊過濾且用含20% MeOH之DCM溶離。濃縮有機層後，將DCM添加至殘餘物中。形成固體，將其濾出且用DCM洗滌，得到94mg標題化合物(27%產率)。濃縮母液，添加Et2O且濾出固體且乾燥，得到第二批標題化合物(85mg，24%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.19(d,1H),1.43(m,3H),1.80(d,2H),1.95(m,2H),2.20(s,3H),3.07(d,1H),3.21(s,3H),6.68(d,1H),6.74(br.s.,2H),6.87(d,1H),7.31(dd,1H)；MS(ES+)m/z 379[M+H]+。
實例30b 5'-(3-氯苯基)-4-甲氧基-5"-甲基二螺[環己烷-1,2'-[1]苯并呋喃-3',2"-咪唑]-4"-胺
將3-氯苯基酸(47.7mg，0.31mmol)、5'-溴-4-甲氧基-5"-甲基二螺[環己烷-1,2'-[1]苯并呋喃-3',2"-咪唑]-4"-胺(實例29，77mg，0.20 mmol)及(1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵)-二氯鈀(II)(8.37mg，10.18μmol)放入微波小瓶中且溶解於無水二噁烷(2mL)中。添加2M K2CO3水溶液(0.204mL，0.41mmol)，用氮氣將混合物脫氣且在微波反應器中於120℃下加熱混合物20分鐘。將混合物與來自10mg(0.03mmol)5'-溴-4-甲氧基-5"-甲基二螺[環己烷-1,2'-[1]苯并呋喃-3',2"-咪唑]-4"-胺之第二反應物合併且濃縮。添加EtOAc(7mL)及飽和NaHCO3水溶液(5mL)且分離各相。用EtOAc(5mL)萃取水相且經MgSO4乾燥合併之有機層，過濾且蒸發。藉由製備型層析純化粗產物，得到38.5mg標題化合物(41%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.21(m,1H),1.46(m,3H),1.82(m,2H),1.98(m,2H),2.21(s,3H),3.09(m,1H),3.22(s,3H),6.71(br.s.,2H),6.85(d,1H),6.98(d,1H),7.32(m,1H),7.40(s,1H),7.47(m,1H),7.51(m,1H),7.54(s,1H)；MS(APCI+)m/z 410[M+H]。
實例30d 5'-(5-氯吡啶-3-基)-4-甲氧基-5"-甲基二螺[環己烷-1,2'-[1]苯并呋喃-3',2"-咪唑]-4"-胺
將四氯鈀(II)酸鈉(2.294mg，7.80μmol)、丙烷磺酸3-(二-第三丁基鏻)(4.19mg，0.02mmol)、5-氯吡啶-3-基酸(25.8mg，0.16mmol)及5'-溴-4-甲氧基-5"-甲基二螺[環己烷-1,2'-[1]苯并呋喃-3',2"-咪唑]-4"-胺(實例29，59mg，0.16mmol)添加至小瓶中。添加2-甲基-四氫呋喃(1mL)及2M K2CO3水溶液(0.234mL，0.47mmol)且藉由使氮氣鼓泡通過溶液將混合物脫氣。密封小瓶且在微波反應器中於90℃下加熱30分鐘且將粗混合物與來自20mg(0.05mmol)5'-溴-4-甲氧基-5"-甲基 二螺[環己烷-1,2'-[1]苯并呋喃-3',2"-咪唑]-4"-胺之第二反應物合併。添加水(5mL)及EtOAc(5mL)且分離各相。用EtOAc(5mL)萃取水相且經MgSO4乾燥合併之有機層，過濾且蒸發。藉由急驟層析使用含0%至10% MeOH(含有1.2% 7M NH3之MeOH溶液)之DCM的梯度進行純化，得到36mg標題化合物(56%產率)：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.22(m,1H),1.46(m,3H),1.81(m,2H),1.97(m,2H),2.21(s,3H),3.10(m,1H),3.22(s,3H),6.71(br.s.,2H),7.01(m,2H),7.61(dd,1H),8.08(t,1H),8.51(d,1H),8.72(d,1H)；MS(APCI+)m/z 411[M+H]+。
實例30e 4-甲氧基-5"-甲基-5'-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]二螺[環己烷-1,2'-[1]苯并呋喃-3',2"-咪唑]-4"-胺
將5-(丙-1-炔基)吡啶-3-基酸(中間物15，57.4mg，0.36mmol)、(1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵)-二氯鈀(II)(9.79mg，0.01mmol)、碳酸銫(233mg，0.71mmol)及5'-溴-4-甲氧基-5"-甲基二螺[環己烷-1,2'-[1]苯并呋喃-3',2"-咪唑]-4"-胺(實例29，90mg，0.24mmol)溶解於DME：EtOH：水之6：3：1混合物(2mL)中且在微波反應器中於150℃下加熱15分鐘。濃縮混合物且將殘餘物分配於EtOAc(7mL)與飽和NaHCO3水溶液(5mL)之間。分離各層且經MgSO4乾燥有機層且濃縮。藉由製備型層析純化粗產物，得到41mg標題化合物(42%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.22(m,1H),1.46(m,3H),1.81(m,2H),1.98(m,2H),2.09(s,3H),2.21(s,3H),3.10(m,1H),3.22(s, 3H),6.70(s,2H),6.95(d,1H),6.99(d,1H),7.56(d,1H),7.91(t,1H),8.47(d,1H),8.67(d,1H)；MS(APCI+)m/z 415[M+H]+。
實例45 6'-溴-5-甲基-5",6"-二氫-4"H-二螺[咪唑-2,4'- 烯-2',3"-哌喃]-4-胺 步驟1：N-(6-溴-5',6'-二氫-4'H-螺[ 烯-2,3'-哌喃]-4(3H)-亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
將6-溴-5',6'-二氫-4'H-螺[烯-2,3'-哌喃]-4(3H)-酮(中間物26，2.007g，6.75mmol)、2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.228g，10.13mmol)及乙醇鈦(2.78mL，13.51mmol)溶解於甲基THF(16mL)中且加熱至回流並維持19小時。在攪拌下添加EtOAc(80mL)及NaHCO3(飽和，5mL)時將反應物冷卻至室溫。靜置混合物1小時。藉由過濾收集有機相，經MgSO4乾燥且濃縮。藉由急驟層析使用含0%至50% EtOAc之庚烷的梯度純化粗產物。蒸發所需溶離份，得到呈非對映異構體(1：1比率，如由NMR所測定)混合物形式之標題化合物(2.63g，97%產率)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.34(s,9H),1.50-1.57(m,0.5H),1.60-1.68(m,1H),1.73(m,0.5H)1.87-2.09(m,2H),2.99(d,0.5H),3.26(d,0.5H),3.33(d,0.5H),3.45-3.61(m,2H),3.64(d,0.5H),3.77-3.93(m,2H),6.88-6.93(m,1H),7.48(dd,1H),7.98(dd,1H)；MS(ES+)m/z 401.9[M+H]+。
步驟2：6-溴-5',6'-二氫-4'H-螺[ 烯-2,3'-哌喃]-4(3H)-亞胺
將HCl(4M 1,4-二噁烷溶液)(0.395mL，12.99mmol)添加至N-(6-溴-5',6'-二氫-4'H-螺[烯-2,3'-哌喃]-4(3H)-亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(實例45步驟1，520mg，1.30mmol)於無水1,4-二噁烷(6mL)中之懸浮液中且在氮氣氛圍下於室溫下攪拌所得混合物2天。形成沈澱物。濾出沈澱物且用Et2O洗滌。接著將固體溶解於DCM及飽和NaHCO3水溶液中。將混合物傾注至相分離器中，收集有機層且濃縮。標題化合物未經任何進一步純化即直接用於下一步中。
步驟3：6'-溴-5-甲基-5",6"-二氫-4"H-二螺[咪唑-2,4'- 烯-2',3"-哌喃]-4(3H)-硫酮
將2-側氧基丙烷硫醯胺(中間物2，289mg，2.80mmol)及6-溴-5',6'-二氫-4'H-螺[烯-2,3'-哌喃]-4(3H)-亞胺(實例45步驟2，331.4mg，1.12mmol)溶解於乙腈(3mL)中且使用MW加熱至120℃並維持20分鐘。在減壓下蒸發溶劑。藉由急驟層析使用含0%至50% EtOAc之庚烷的梯度純化粗產物，但與副產物共同溶離。不完全純之產物以混合物形式用於下一步中。
步驟4：6'-溴-5-甲基-5",6"-二氫-4"H-二螺[咪唑-2,4'- 烯-2',3"-哌喃]-4-胺
將6'-溴-5-甲基-5",6"-二氫-4"H-二螺[咪唑-2,4'-烯-2',3"-哌喃]-4(3H)-硫酮(實例45步驟3，319mg，0.84mmol)溶解於氨(7M MeOH溶液，10mL，70.00mmol)中且在微波反應器中於120℃下加熱所得混合物2小時。蒸發溶劑且添加氨(7M MeOH溶液，10mL，70.00mmol)且使用MW在120℃下加熱反應物1小時。蒸發溶劑且將所得殘餘物溶解於DCM及飽和NaHCO3中且傾注至相分離器中。乾燥有機相且濃縮。藉由急驟層析使用含0%至100% EtOAc之庚烷的梯度，繼而使用含0%至40% MeOH(含1% NH3)之DCM的梯度純化粗產物。蒸發所需溶離份，得到呈非對映異構體(1：1比率，如由NMR所測定)混合物形式之標題化合物(130mg，43%產率)：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.41-1.49(m),1.76-1.89(m),1.89-1.95(m),1.95-2.06(m),2.21(s),2.23(s),3.16(m),3.41(d),3.51(dd),3.69(dd),3.92(t),4.07-4.12(m),6.45(d),6.47(d),6.57(br.s.),6.61(br.s.),6.82(d),7.25(d),7.26(d)；MS(ES+)m/z 366.0[M+H]+。
分離6'-溴-5-甲基-5",6"-二氫-4"H-二螺[咪唑-2,4'- 烯-2',3"-哌喃]-4-胺之異構體
使用製備型層析(Gilson製備型系統，具有XBridge C18 10μm 50×250mm管柱，經15分鐘以100毫升/分鐘之流速施加含15%至55% B(100% MeCN)之A(95%之0.05M NH4OAc之MilliQ水溶液及5%MeCN)的梯度)分離(3次各別注射)6'-溴-5-甲基-5",6"-二氫-4"H-二螺[咪唑-2,4'-烯-2',3"-哌喃]-4-胺(實例45步驟4)之非對映異構體混合物，得到：
異構體1(0.143g，11.5%產率)，其絕對組態未確定且滯留時間為12.5分鐘：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.54-1.61(m,1H),1.84(ddd,2H),1.96-2.06(m,1H),2.13-2.18(m,1H),2.36(s,3H),3.57(ddd,1H),3.70(d,1H),3.80-3.86(m,1H),4.03(d,1H),6.60(d,1H),6.88(d,1H),7.25(dd,1H)；MS(ES+)m/z 366.0[M+H]+。
異構體2(0.109g，9%產率)，其絕對組態未確定且滯留時間為13.1分鐘：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.52-1.60(m,1H),1.72(br.s.,2H),1.86(ddd,1H),1.95-2.06(m,1H),2.20-2.26(m,1H),2.37(s,3H),3.57(ddd,1H),3.66(d,1H),3.80-3.86(m,1H),3.95(d,1H),6.59(d,1H),6.88(d,1H),7.25(dd,1H)；MS(ES+)m/z 366.0[M+H]+。
實例46a 6'-(3-氯苯基)-5-甲基-5",6"-二氫-4"H-二螺[咪唑-2,4'- 烯-2',3"-哌喃]-4-胺
異構體1
將6'-溴-5-甲基-5",6"-二氫-4"H-二螺[咪唑-2,4'-烯-2',3"-哌喃]-4-胺(實例45異構體1，116mg，0.32mmol)、3-氯苯基酸(64.7mg，0.41mmol)、氯化[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]鈀(II)(26.0mg，0.03mmol)、K2CO3(2M水溶液)(0.318mL，0.64mmol)及1,4-二噁烷(2mL)添加至微波小瓶中。蓋上小瓶，抽真空且用氬氣填充。在微波反應器中於130℃下加熱小瓶20分鐘。添加鹽水且用DCM(×3)萃取殘餘物，用相分離器乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型層析純化粗產物。 濃縮所需溶離份。添加水及DCM且分離各層。用相分離器乾燥有機相且濃縮，得到標題化合物之異構體1(38.5mg，30%產率，組態未確定)：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.44-1.53(m,1H),1.83-1.92(m,3H),2.01(d,2H),2.22(s,3H),3.41-3.48(m,1H),3.56(d,1H),3.67-3.73(m,1H),3.99(d,1H),6.58(s,1H),6.62(s,1H),6.95(d,1H),7.31-7.39(m,2H),7.39-7.47(m,3H)；MS(ES+)m/z 396[M+H]+。
異構體2
如對於實例46a異構體1所述處理6'-溴-5-甲基-5",6"-二氫-4"H-二螺[咪唑-2,4'-烯-2',3"-哌喃]-4-胺(實例45異構體2，102mg，0.28mmol)，得到標題化合物之異構體2(52mg，46%產率，組態未確定)：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.45-1.51(m,1H),1.80-1.91(m,3H),2.04(d,1H),2.06-2.11(m,1H),2.25(s,3H),3.40-3.47(m,1H),3.54(d,1H),3.68-3.74(m,1H),3.94(d,1H),6.54(s,1H),6.59(d,1H),6.95(d,1H),7.32-7.36(m,1H),7.36-7.40(m,1H),7.41(d,1H),7.43-7.47(m,2H)；MS(ES+)m/z 396[M+H]+。
實例46b 6'-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲基-5",6"-二氫-4"H-二螺[咪唑-2,4'- 烯-2',3"-哌喃]-4-胺
異構體1
使用對於實例46a異構體1所述之條件使6'-溴-5-甲基-5",6"-二氫-4"H-二螺[咪唑-2,4'-烯-2',3"-哌喃]-4-胺(實例45異構體1，77mg，0.21mmol)與3-氯-4-氟苯基酸(47.9mg，0.27mmol)反應，得到標題 化合物之異構體1(33mg，38%產率，組態未確定)：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.44-1.52(m,1H),1.81-1.92(m,3H),1.97-2.05(m,2H),2.22(s,3H),3.41-3.48(m,1H),3.56(d,1H),3.67-3.74(m,1H),3.98(d,1H),6.57(s,2H),6.60(d,1H),6.94(d,1H),7.38-7.46(m,3H),7.60(dd,1H)；MS(ES+)m/z 414[M+H]+。
異構體2
使用對於實例46a異構體1所述之條件使6'-溴-5-甲基-5",6"-二氫-4"H-二螺[咪唑-2,4'-烯-2',3"-哌喃]-4-胺(實例45異構體2，77mg，0.21mmol)與3-氯-4-氟苯基酸(47.9mg，0.27mmol)反應，得到標題化合物之異構體2(24mg，27%產率，組態未確定)：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.41-1.54(m,1H),1.78-1.92(m,3H),1.99-2.13(m,2H),2.25(s,3H),3.40-3.47(m,1H),3.54(d,1H),3.68-3.74(m,1H),3.94(d,1H),6.53(br.s,2H),6.58(d,1H),6.94(d,1H),7.39-7.46(m,3H),7.58-7.63(m,1H)；MS(ES+)m/z 414[M+H]+。
實例47 6-溴-5'-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)螺[ 烷-4,2'-咪唑]-4'-胺 步驟1：N-(6-溴-2-(四氫-2H-哌喃-3-基) 烷-4-亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
將6-溴-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)烷-4-酮(中間物27，1.5g，4.82mmol)及2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.052g，8.68mmol)溶解於無水2-甲基-四氫呋喃(12mL)中。添加純乙醇鈦(1.788mL，8.68mmol)。藉由MW在130℃下加熱所得混合物60分鐘。用EtOAc(150mL)稀釋混合物 且在劇烈攪拌反應混合物期間逐滴添加水(40mL)。繼續攪拌15分鐘。傾析固體且經矽藻土墊過濾混合物。分離有機層，經MgSO4乾燥且直接經二氧化矽墊(約10g)真空過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(1.8g，90%產率)。MS(ES+)m/z 414[M+H]+。
步驟2：6-溴-4'-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)螺[ 烷-4,2'-咪唑]-5'(1'H)-硫酮
在乾燥微波小瓶中將N-(6-溴-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)烷-4-亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(實例47步驟1，0.5g，1.21mmol)及2-側氧基丙烷硫醯胺(中間物2，0.373g，3.62mmol)溶解於無水乙腈(4.0mL)中。密封小瓶且用MW在130℃下加熱20分鐘。蒸發溶劑，得到粗標題化合物，其直接用於下一反應中。MS(ES+)m/z 395[M+H]+。
步驟3：6-溴-5'-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)螺[ 烷-4,2'-咪唑]-4'-胺
將6-溴-4'-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)螺[烷-4,2'-咪唑]-5'(1'H)-硫酮(實例47步驟2，3.78g，9.56mmol)溶解於7N氨之MeOH溶液(30.1mL，210mmol)中且用MW在100℃下加熱1小時。濃縮反應混合物，將殘餘物再溶解於DCM中，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。使用Gilson RP HPLC系統(X-Bridge C18，50×250mm管柱，含乙腈之0.05M乙酸銨水溶液的梯度溶離)分離兩種異構混合 物，得到：異構混合物1(241mg，7%產率)，滯留時間為13.75分鐘：MS(ES+)m/z 378[M+H]+，及異構混合物2(206mg，6%產率)，滯留時間為14.53分鐘：MS(ES+)m/z 378[M+H]+。
步驟4：分離6-溴-5'-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)螺[ 烷-4,2'-咪唑]-4'-胺之異構體
經對掌性SFC，使用Chiralcel OD-H；4.6×250mm；5μm管柱以及由10% MeOH(含有0.1%二乙胺)及90% CO2組成之移動相(流速為3毫升/分鐘)分離異構混合物1(實例47步驟3，60mg)中之異構體，得到絕對組態未確定之下列立體異構體：
異構體1(13.7mg，11%產率)，滯留時間為7.63分鐘：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.48(m,2H),1.66(m,2H),1.83(dt,1H),1.98(ddt,1H),2.41(s,3H),2.48(m,1H),3.38(m,2H),3.92(d,1H),4.25(m,1H),4.33(ddd,1H),6.55(d,1H),6.79(d,1H),7.22(dd,1H)；MS(ES+)m/z 378[M+H]+。
異構體2(15.7mg，13%產率)，滯留時間為8.67分鐘：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.46(m,1H),1.53(dd,1H),1.67(m,2H),1.83(dt,1H),1.99(dtd,1H),2.44(s,3H),2.50(m,1H),3.38(m,2H),3.92(d,1H),4.25(dd,1H),4.32(ddd,1H),6.56(d,1H),6.79(d,1H),7.24(dd,1H)；MS(ES+)m/z 378[M+H]+。
異構體3(7.6mg，6%產率)，滯留時間為10.60分鐘：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.46(m,1H),1.56(dd,1H),1.67(m,2H),1.83(dt,1H),1.97(dtd,1H),2.35(s,3H),2.40(t,1H),3.38(m,2H),3.93(d,1H),4.26(dd,1H),4.47(ddd,1H),6.72(d,1H),6.79(d,1H),7.24(dd,1H)；MS(ES+)m/z 378[M+H]+。
異構體4(7.8mg，6.5%產率)，滯留時間為11.64分鐘：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.45(m,1H),1.55(dd,1H),1.67(m,2H),1.83(dt,1H),1.97(dtd,1H),2.34(s,3H),2.40(m,1H),3.38(m,2H),3.93(d,1H),4.26(dd,1H),4.47(ddd,1H),6.71(d,1H),6.79(d,1H),7.24(dd,1H)；MS(ES+)m/z 378[M+H]+。
經對掌性SFC，使用Chiralpak AD-H；20×250mm；5μm管柱；以及由15% IPA(含有0.1%二乙胺)及85% CO2組成之移動相(流速為50毫升/分鐘)分離異構混合物2(實例47步驟3，60mg)中之異構體，得到絕對組態未確定之下列立體異構體：
異構體5(14.2mg，11%產率)，滯留時間為5.49分鐘：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.44(d,1H),1.66(m,3H),1.98(m,2H),2.43(s,3H),2.57(m,1H),3.45(m,2H),3.92(m,2H),4.41(m,1H),6.57(d,1H),6.80(d,1H),7.24(dd,1H)；MS(ES+)m/z 378[M+H]+。
異構體6(4.4mg，4%產率)，滯留時間為6.27分鐘：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.49(d,1H),1.64(m,3H),1.97(m,2H),2.39(s,3H),2.48(m,1H),3.43(m,2H),3.93(m,2H),4.53(ddd,1H),6.74(d,1H),6.80(m,1H),7.25(m,1H)；MS(ES+)m/z 378[M+H]+。
異構體7(14.3mg，12%產率)，滯留時間為7.17分鐘：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.44(d,1H),1.66(m,3H),1.99(m,2H),2.43(s,3H),2.57(m,1H),3.45(m,2H),3.93(m,2H),4.41(m,1H),6.57(d,1H),6.80(d,1H),7.24(dd,1H)；MS(ES+)m/z 378[M+H]+。
異構體8(4.5mg；4%產率)，滯留時間為8.98分鐘：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.43(m,1H),1.63(m,3H),1.94(m,1H),2.04(m,1H),2.31(m,3H),2.47(t,1H),3.43(m,2H),3.94(m,2H),4.53(m,1H),6.71(d,1H),6.78(d,1H),7.23(dd,1H)；MS(ES+)m/z 378[M+H]+。
實例48a 6-(3-氯苯基)-5'-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)螺[ 烷-4,2'-咪唑]-4'-胺
在小瓶中混合6-溴-5'-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)螺[烷-4,2'-咪唑]-4'-胺(實例47步驟3之異構混合物1，0.181g，0.48mmol)、3-氯苯基酸(0.112g，0.72mmol)、氯化[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]鈀(II)(0.035g，0.04mmol)、K2CO3(2M水溶液)(0.479mL，0.96mmol)及1,4-二噁烷(4mL)之混合物且在微波反應器中於130℃下加熱15分鐘。當冷卻至室溫時，用鹽水(3mL)稀釋混合物且用DCM(3×3mL)萃取。濃縮合併之有機物且將所得殘餘物溶解於MeOH(1.5mL)中，過濾且藉由製備型層析純化。在Phenomenex Lux C4；4.6×250mm；5μm管柱上使用對掌性SFC HPLC，且使用由20% MeOH(含有0.1%二乙胺)及80% CO2組成之移動相以及50毫升/分鐘之流速分離立體異構體，得到：
異構體1(2S,4R)-6-(3-氯苯基)-5'-甲基-2-[(3R)-四氫-2H-哌喃-3-基]-2,3-二氫螺[烯-4,2'-咪唑]-4'-胺：
(23mg，12%產率)，滯留時間為6.77分鐘：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.70(m,4H),1.86(m,1H),2.02(ddt,1H),2.45(s,3H),2.57(t,1H),3.40(m,2H),3.94(d,1H),4.30(dd,1H),4.39(ddd,1H), 6.59(d,1H),6.98(d,1H),7.24(m,1H),7.29(m,2H),7.34(dd,1H),7.39(s,1H)；MS(ES+)m/z 410[M+H]+。
絕對組態未確定之異構體2(19mg，10%產率)，滯留時間為7.85分鐘：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.69(m,4H),1.86(m,1H),2.02(m,1H),2.44(s,3H),2.57(t,1H),3.40(m,2H),3.94(d,1H),4.30(dd,1H),4.40(ddd,1H),6.59(d,1H),6.98(d,1H),7.24(qd,1H),7.28(m,2H),7.33(dd,1H),7.39(m,1H)；MS(ES+)m/z 410[M+H]+。
絕對組態未確定之異構體3(12mg，6%產率)，滯留時間為10.03分鐘：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.68(m,4H),1.86(m,1H),2.01(m,1H),2.34(s,3H),2.47(t,1H),3.40(m,2H),3.94(m,1H),4.31(dd,1H),4.54(m,1H),6.75(d,1H),6.98(m,1H),7.23(m,1H),7.30(m,2H),7.34(dd,1H),7.40(m,1H)；MS(ES+)m/z 410[M+H]+。
異構體4(2R,4R)-6-(3-氯苯基)-5'-甲基-2-[(3S)-四氫-2H-哌喃-3-基]-1',2,3,3'-四氫螺[烯-4,2'-咪唑]-4'-胺：
(10mg，5%產率)，滯留時間為11.65分鐘：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.69(m,4H),1.86(d,1H),2.01(m,1H),2.34(s,3H),2.47(t,1H),3.40(m,2H),3.95(d,1H),4.31(dd,1H),4.54(ddd,1H),6.76(d,1H),6.97(d,1H),7.23(m,1H),7.30(m,2H),7.34(dd,1H),7.40(m,1H)；MS(ES+)m/z 410[M+H]+。
如上文所述使6-溴-5'-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)螺[烷-4,2'-咪唑]-4'-胺(實例47步驟3之異構混合物2，0.146g，0.39mmol)與3-氯苯 基酸(0.091g，0.58mmol)反應。使用以下對掌性HPLC方法分離異構體：方法1：SFC HPLC，用OD-H；20×250mm；5μm管柱以及由15%(含有0.1%二乙胺之IPA/EtOH 50：50)及85% CO2組成之移動相(流速為50毫升/分鐘)，得到：
絕對組態未確定之異構體5(29mg，15%產率)，滯留時間為8.94分鐘：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.67(m,4H),2.02(m,2H),2.46(s,3H),2.65(t,1H),3.44(td,1H),3.52(t,1H),3.95(m,2H),4.46(m,1H),6.60(d,1H),6.99(d,1H),7.24(m,1H),7.29(d,2H),7.35(dd,1H),7.39(s,1H)；MS(ES+)m/z 410[M+H]+。及
絕對組態未確定之異構體6(9mg，5%產率)，滯留時間為11.11分鐘：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.60(m,4H),1.98(td,1H),2.07(d,1H),2.36(s,3H),2.56(t,1H),3.43(m,1H),3.51(t,1H),3.96(m,2H),4.60(dd,1H),6.76(d,1H),6.98(d,1H),7.24(m,1H),7.30(m,2H),7.36(dd,1H),7.41(s,1H)；MS(ES+)m/z 410[M+H]+。
且使用以下方法2進一步分離異構混合物1：SFC HPLC，用Phenomenex Lux C4；20×250mm；5μm管柱，以及由20% MeOH(含有0.1%二乙胺)及80% CO2組成之移動相(流速為50毫升/分鐘)，得到：
異構體7(2R,4R)-6-(3-氯苯基)-5'-甲基-2-[(3R)-四氫-2H-哌喃-3-基]-1',2,3,3'-四氫螺[烯-4,2'-咪唑]-4'-胺：
(8mg，4%產率)，滯留時間為6.64分鐘：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.65(m,4H),1.98(dd,1H),2.08(d,1H),2.32(s,3H),2.55(t,1H),3.43(td,1H),3.51(t,1H),3.96(m,2H),4.61(m,1H),6.76(d,1H),6.97(d,1H),7.23(m,1H),7.30(m,2H),7.34(dd,1H),7.41(s,1H)；MS(ES+)m/z 410[M+H]+。及
異構體8(2S,4R)-6-(3-氯苯基)-5'-甲基-2-[(3S)-四氫-2H-哌喃-3-基]-1',2,3,3'-四氫螺[烯-4.2'-咪唑]-4'-胺：
(25mg，13%產率)，滯留時間為10.30分鐘：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.68(m,4H),2.01(m,2H),2.43(s,3H),2.64(t,1H),3.45(td,1H),3.52(t,1H),3.95(m,2H),4.47(m,1H),6.60(d,1H),6.98(d,1H),7.24(m,1H),7.28(d,2H),7.33(dd,1H),7.39(s,1H)；MS(ES+)m/z 410[M+H]+。
實例49 6-溴-2-(2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-5'-甲基-螺[ 烷-4,2'-咪唑]-4'-胺 步驟1：N-(6-溴-2-(2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基) 烷-4-亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
在氬氣下將乙醇鈦(IV)(6.18mL，29.48mmol)添加至6-溴-2-(2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)烷-4-酮(中間物28，4g，11.79mmol)於無水THF(150mL)中之溶液中。攪拌溶液5分鐘，之後一次性添加2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.715g，14.15mmol)。使反應物在80℃之加熱浴溫度下經週末(約70小時)回流。將反應物冷卻至室溫且用EtOAc(300mL)稀釋。在劇烈攪拌下添加飽和NaHCO3(150mL)。5分鐘後，添加矽藻土且再攪拌混合物10分鐘。經矽藻土(用EtOAc洗滌)過濾漿料且在減壓下蒸發濾液。藉由矽膠急驟層析(EtOAc/庚烷)進行純化，得到標題化合物(4.93g，95%產率)：MS(ES+)m/z 442[M+H]+。
步驟2：6-溴-2-(2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-4'-甲基螺[ 烷-4,2'-咪唑]-5'(1'H)-硫酮
在氬氣下於乾燥微波小瓶中將2-側氧基丙烷硫醯胺(中間物2，3.29g，31.94mmol)於無水DMF(15mL)中之溶液添加至N-(6-溴-2-(2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)烷-4-亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(實例49步驟1，4.71g，10.65mmol)中。密封小瓶且在120℃下加熱30分鐘。不分離產物而將其以溶液形式直接用於下一反應中：MS(ES-)m/z 421[M-H]-。
步驟3：6-溴-2-(2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-5'-甲基螺[ 烷-4,2'-咪唑]-4'-胺
在微波小瓶中將直接來自先前步驟之6-溴-2-(2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-4'-甲基螺[烷-4,2'-咪唑]-5'(1'H)-硫酮(實例49步驟2)溶解於無水DMF(4mL)中。添加氨(7M MeOH溶液，18mL，126mmol)。密封小瓶且在微波反應器中於100℃下加熱反應物60分鐘(持續時間固定)。濃縮混合物且將殘餘物溶解於氨(7M MeOH溶液，18mL，126mmol)中且在微波反應器中於120℃下加熱30分鐘。再重複此循環三次。蒸發溶劑後，對殘留產物進行急驟層析(含0%至7% MeOH(NH3)之DCM)，得到呈異構體混合物形式之標題化合物(1.29g，30%產率(經兩個步驟))。MS(ES+)m/z 406[M+H]+。
步驟4：分離6-溴-2-(2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-5'-甲基螺[ 烷-4,2'-咪唑]-4'-胺之異構體：
使用Gilson RP HPLC系統(具有X-Bridge C18，50×250mm管柱)，用含乙腈之0.05M乙酸銨水溶液進行梯度溶離來純化6-溴-2-(2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-5'-甲基螺[烷-4,2'-咪唑]-4'-胺(實例49步驟3，1.28g，3.15mmol)。純化得到兩種異構體混合物：
異構混合物1：(182mg，14%產率)，滯留時間為8.11分鐘：MS(ES+)m/z 406[M+H]+。
異構混合物2：(608mg，47%產率)，滯留時間為8.68分鐘：MS(ES+)m/z 406[M+H]+。
實例50 6-(3-氯苯基)-2-(2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-5'-甲基螺[ 烷-4,2'-咪唑]-4'-胺
在小瓶中混合6-溴-2-(2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-5'-甲基螺[烷-4,2'-咪唑]-4'-胺(實例49步驟4之異構混合物1，0.08g，0.20mmol)、3-氯苯基酸(0.046g，0.30mmol)、氯化[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]鈀(II)(0.015g，0.02mmol)、2M K2CO3水溶液(0.197mL，0.39mmol)及1,4-二噁烷(1.5mL)且在微波反應器中於130℃下加熱20分鐘。當冷卻至室溫時，用DCM稀釋混合物，用水洗滌且經Na2SO4乾燥。濃縮濾液且藉由製備型層析純化產物，得到標題化合物之異構混合物1(30mg，35%產率)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.28(m,7H),1.48(m,3H),1.64(d,1H),1.91(t,1H),2.11(m,1H),2.40(s,3H),2.51(t,1H),3.74(td,1H),3.85(td,1H),4.48(dd,1H),6.81(d,1H),7.01(d,1H),7.26(m,1H),7.32(d,2H),7.40(m,2H)；MS(ES+)m/z 438[M+H]+。
使用與上述相同之程序但以6-溴-2-(2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-5'-甲基螺[烷-4,2'-咪唑]-4'-胺(實例49步驟4之異構混合物2，0.102g，0.25mmol)為起始物，得到標題化合物之異構混合物2(35mg，32%產率)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.29(m,6H),1.50(m,3H),1.66(d,1H),1.90(d,1H),2.17(m,1H),2.51(s,3H),2.62(m,1H),3.74(td,1H),3.86(dd,1H),4.29(dd,1H),6.64(d,1H),7.03(d, 1H),7.27(m,1H),7.32(m,2H),7.40(m,2H),8.18(s,1H)；MS(ES+)m/z 438[M+H]+。
實例51 7'-溴-5-甲基-3',4'-二氫-2'H-螺[咪唑-2,1'-萘]-4-胺
步驟1：N-(7-溴-3,4-二氫萘-1(2H)-亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
將7-溴-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(5g，22.21mmol)、2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(4.04g，33.32mmol)及乙醇鈦(9.15mL，44.43mmol)溶解於2-Me THF(50mL)中且加熱至回流並維持22小時。將反應物冷卻至室溫。在攪拌下添加EtOAc(20mL)、NaHCO3(飽和，5mL)及水。在不攪拌下靜置混合物1小時。藉由過濾收集有機相，經MgSO4乾燥且在真空中濃縮，得到標題化合物(7.29g)，其未經純化即用於下一步中：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.34(s,9H),2.00-2.10(m,2H),2.77-2.86(m,2H),3.01-3.12(m,1H),3.28(ddd,1H),7.09(d,1H),7.50(dd,1H),8.25(d,1H)；MS(ES+)m/z 328[M+H]+。
步驟2：7-溴-3,4-二氫萘-1(2H)-亞胺
將HCl(4M 1,4-二噁烷溶液)(6.75mL，222.07mmol)添加至N-(7-溴-3,4-二氫萘-1(2H)-亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(實例51步驟1，7.29g，22.2mmol)於無水1,4-二噁烷(50mL)中之懸浮液中。在氮氣 氛圍下於室溫下攪拌所得混合物1小時。濾出形成之沈澱物且用Et2O洗滌。接著將固體溶解於DCM及飽和NaHCO3水溶液中。將混合物傾注至相分離器中，收集有機層且濃縮。產物直接用於下一步中。
步驟3：7'-溴-4-甲基-3',4'-二氫-2'H-螺[咪唑-2,1'-萘]-5(1H)-硫酮
將7-溴-3,4-二氫萘-1(2H)-亞胺(實例51步驟2，3g，13.39mmol)溶解於MeOH(70mL)及THF(10mL)中。添加2-側氧基丙烷硫醯胺(4.14g，40.16mmol，中間物2)。在60℃下加熱溶液隔夜。將反應物冷卻至室溫。濾出形成之沈澱物，用冷MeOH洗滌且在真空中乾燥。濃縮母液。使用兩次後繼之急驟層析(第1次急驟層析：40g SiO2，含0%至30% 0.2M NH3之MeOH溶液的DCM；第2次急驟層析：80g SiO2，含0%至10% 0.2M NH3之MeOH溶液的DCM)純化合併之沈澱物及濃縮之母液，得到標題化合物(1.05g，25%產率)。MS(ES+)m/z 309[M+H]+。
步驟4：7'-溴-5-甲基-3',4'-二氫-2'H-螺[咪唑-2,1'-萘]-4-胺
將7'-溴-4-甲基-3',4'-二氫-2'H-螺[咪唑-2,1'-萘]-5(1H)-硫酮(實例51步驟3，1g，3.23mmol)溶解於氨(7M MeOH溶液，15mL，105mmol)中且在微波反應器中於110℃下加熱所得混合物30分鐘。蒸發溶劑。添加氨(7M MeOH溶液，15mL，105mmol)且再使用MW在110℃下加熱反應物30分鐘。蒸發溶劑。添加氨(7M MeOH溶液，15mL，105mmol)且再使用MW在110℃下加熱反應物30分鐘。蒸發溶劑 且將殘餘物溶解於EtOAc(20mL)中。用0.1M檸檬酸(2×10mL)萃取所得混合物。棄去有機層，同時藉由添加50% NaOH(水溶液)將水相鹼化至pH 12且用DCM(3×20mL)萃取。用相分離器乾燥有機相，且在真空中濃縮，得到標題化合物(0.619g，65%產率)。使用急驟層析(4g SiO2，含DCM之0.1M NH3 MeOH溶液)純化20mg產物，得到標題化合物(10mg)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.88-1.99(m,2H),2.07-2.16(m,1H),2.20(dqd,1H),2.31-2.37(m,3H),2.92(t,2H),6.68(d,1H),7.04(d,1H),7.25(dd,1H)；1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 1.84(ddd,1H),1.94(ddd,1H),2.03-2.12(m,1H),2.15(dtd,1H),2.34(s,3H),2.91(t,2H),6.69(d,1H),7.11(d,1H),7.29(dd,1H)；MS(ES+)m/z 292[M+H]+。
實例52 7'-(5-氯吡啶-3-基)-5-甲基-3',4'-二氫-2'H-螺[咪唑-2,1'-萘]-4-胺
將四氯鈀(II)酸鈉(3.52mg，0.01mmol)、丙烷磺酸3-(二-第三丁基鏻)(6.43mg，0.02mmol)、5-氯吡啶-3-基酸(51.6mg，0.31mmol)及7'-溴-5-甲基-3',4'-二氫-2'H-螺[咪唑-2,1'-萘]-4-胺(實例51步驟4，70mg，0.24mmol)添加至小瓶中。添加2-甲基-四氫呋喃(1mL)及K2CO3(2M水溶液)(0.359mL，0.72mmol)且藉由使N2(氣體)鼓泡將混合物脫氣。密封小瓶且在微波反應器中於90℃下加熱30分鐘。添加EtOAc(5mL)及水(5mL)且分離各相。用EtOAc萃取水相兩次且經MgSO4乾燥合併之有機層，過濾且在真空中濃縮。藉由急驟層析(4g SiO2，含0%至10% MeOH(含有0.1M NH3)之DCM)純化粗產物。合併含有產物之溶離份且濃縮，得到標題化合物(26mg，33%產率)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 1.85-1.94(m,1H),2.01(ddd,1H),2.08-2.17(m,1H),2.17-2.27(m,1H),2.35(s,3H),3.02(t,2H),6.84(d,1H),7.34(d,1H),7.48(dd,1H),7.97(t,1H),8.48(d,1H),8.57(d,1H)；MS(ES+)m/z 325[M+H]+。
實例53 5-甲基-7'-(5-(丙-1-炔基)吡啶-3-基)-3',4'-二氫-2'H-螺[咪唑-2,1'-萘]-4-胺
以5-(丙-1-炔基)吡啶-3-基酸(中間物15，66mg，0.33mmol)及7'-溴-5-甲基-3',4'-二氫-2'H-螺[咪唑-2,1'-萘]-4-胺(實例51，75mg，0.26mmol)為起始物，如對於實例52所述製備標題化合物(19mg，22%產率)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 1.86-1.93(m,1H),2.01(ddd,1H),2.08(s,3H),2.09-2.17(m,1H),2.17-2.26(m,1H),2.34(s,3H),3.02(t,2H),6.80(d,1H),7.33(d,1H),7.45(dd,1H),7.85(t,1H),8.44(d,1H),8.52(d,1H)；MS(ES+)m/z 329[M+H]+。
實例54 6'-溴-5"-甲基-3'H-二螺[環丁烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺 步驟1：N-(5'-溴螺[環丁烷-1,2'-茚]-3'(1'H)-亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
將6'-溴螺[環丁烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(中間物38，1.1g，4.38mmol)、2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.96g，7.88mmol)及乙醇鈦(1.805 mL，8.76mmol)溶解於甲基THF(20mL)中且加熱至回流隔夜。將反應物冷卻至室溫，接著將其用EtOAc(150mL)稀釋。在劇烈攪拌下經10分鐘逐滴添加水(22mL)且接著在不攪拌下靜置混合物1.5小時。濾出固體且蒸發有機物，得到粗產物，將其藉由急驟層析(溶離劑：庚烷/乙酸乙酯8：1)純化，得到標題化合物(2.1g，77%產率)，其原樣用於下一步中：MS(ES+)m/z 354[M+H]+。
步驟2：6'-溴螺[環丁烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-亞胺
將鹽酸(4M 1,4-二噁烷溶液，14.89mL，59.55mmol)添加至N-(5'-溴螺[環丁烷-1,2'-茚]-3'(1'H)-亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(實例54步驟1，2.11g，5.96mmol)於無水1,4-二噁烷(60mL)中之溶液中，且在氬氣氛圍下攪拌所得混合物3小時。添加Et2O(4mL)，且濾出沈澱物，且用Et2O洗滌，接著將其分配於DCM(100mL)與飽和NaHCO3水溶液(100mL)之間。分離各相且濃縮有機層，得到標題化合物，其未經進一步純化即原樣使用。
步驟3：6'-溴-5"-甲基-3'H-二螺[環丁烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"(3"H)-硫酮
將6'-溴螺[環丁烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-亞胺(實例54步驟2，1.49g，5.96mmol)及2-側氧基丙烷硫醯胺(中間物2，1.844g，17.88mmol)溶解於無水MeOH(12mL)中且在60℃下於氬氣氛圍下加熱所得溶液隔夜。將反應物冷卻至室溫且接著濃縮，得到粗產物，將其藉由急驟層析(溶離劑：庚烷/EtOAc 12：1至10：1)純化，得到標題化合物(1.62g， 81%產率)：NMR：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.73-2.07(m,6H),2.42(s,3H),3.13-3.38(m,2H),7.10(s,1H),7.21(d,1H),7.42-7.47(m,1H),9.15(br.s.,1H)；MS(ES+)m/z 337[M+H]+。
步驟4：6'-溴-5"-甲基-3'H-二螺[環丁烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺
在微波小瓶中將6'-溴-5"-甲基-3'H-二螺[環丁烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"(3"H)-硫酮(實例54步驟3，1.62g，4.83mmol)與氨(7M MeOH溶液，15.2mL，106mmol)混合於一起。密封小瓶且在微波反應器中於90℃下加熱反應物30分鐘。濃縮混合物且將殘餘物溶解於氨(7M MeOH溶液，15.2mL，106mmol)中，且再在微波反應器中於90℃下加熱30分鐘。再重複此循環四次。蒸發溶劑後，用2M鹽酸水溶液酸化粗物質，且用EtOAc洗滌。用2M NaOH處理水相直至達到鹼性pH值為止且接著將其用EtOAc萃取。經MgSO4乾燥有機相且濃縮。接著用2M檸檬酸酸化有機相。用2M NaOH處理水相直至達到鹼性pH值為止且接著將其用EtOAc萃取。合併含有標題化合物之有機相，經MgSO4乾燥且濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中且用50% NaOH水溶液洗滌。經MgSO4乾燥有機層且濃縮，得到標題化合物(1.0g，65%產率)：NMR：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.48-1.67(m,4H),1.73-1.86(m,1H),2.08-2.17(m,1H),2.19(s,3H),3.06-3.20(m,2H),6.65(br.s.,2H),6.71(d,1H),7.26(d,1H),7.35(dd,1H)；MS(ES+)m/z 318[M+H]+。
實例55 6'-(5-氯吡啶-3-基)-5"-甲基-3'H-二螺[環丁烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺
將四氯鈀(II)酸鈉(2.77mg，9.43μmol)、丙烷磺酸3-(二-第三丁基鏻)(5.06mg，0.02mmol)、5-氯吡啶-3-基酸(40.6mg，0.25mmol)及6'-溴-5"-甲基-3'H-二螺[環丁烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例54，60mg，0.19mmol)添加至小瓶中。添加2-甲基-四氫呋喃(1mL)及2M K2CO3水溶液(0.283mL，0.57mmol)且藉由使N2(氣體)鼓泡將混合物脫氣。密封小瓶且在微波反應器中於90℃下加熱30分鐘。添加EtOAc(5mL)及水(5mL)且分離各相。用EtOAc萃取水相且經MgSO4乾燥合併之有機層，過濾且在真空中濃縮。藉由急驟層析使用含0%至10% MeOH(含有1.2% 7M NH3之MeOH溶液)之DCM的梯度進行純化，得到51mg標題化合物(77%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.62(m,4H)1.83(d,1H)2.16(s,1H)2.21(s,3H)3.23(d,2H)6.60(s,2H)6.94(d,1H)7.43(d,1H)7,58(dd,1H)8.10(t,1H)8.57(d,1H)8.71(d,1H)；MS(ES+)m/z 351[M+H]+。
實例56 5"-甲基-6'-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3'H-二螺[環丁烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺
以6'-溴-5"-甲基-3'H-二螺[環丁烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例54)(80mg，0.25mmol)及5-(丙-1-炔基)吡啶-3-基酸(中間物15，53mg，0.33mmol)為起始物，藉由實例55中所述之方法製備標題化合物 (60mg，68%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.59(m,4H)1.83(d,1H)2.09(s,3H)2.16(d,1H)2.21(s,3H)3.23(m,2H)6.60(s,2H)6.89(d,1H)7.41(d,1H)7.54(dd,1H)7.91(t,1H)8.52(d,1H)8.67(d,1H)。MS(ES+)m/z 355[M+H]+。
實例57 分離5"-甲基-6'-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3'H-二螺[環丁烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺之異構體
使用SFC Berger Multigram II製備型HPLC(具有Chiralcel OD-H；20×250mm；5μm管柱)以及由30% MeOH(含有0.1% DEA)及70% CO2組成之移動相(流速為50毫升/分鐘)分離5"-甲基-6'-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3'H-二螺[環丁烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例56，47mg，0.13mmol)之異構體，得到：絕對組態未確定之異構體1(16mg，34%產率)，滯留時間為2.4分鐘：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.58(m,4H),1.83(m,1H),2.09(s,3H),2.16(m,1H),2.21(s,3H),3.23(m,2H),6.59(m,2H),6.89(m,1H),7.41(m,1H),7.55(m,1H),7.91(m,1H),8.52(m,1H),8.67(m,1H)；MS(APCI+)m/z 355[M+H]+；及絕對組態未確定之異構體2(15mg，33%產率)，滯留時間為7.2分鐘：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.61(br.s.,4H),1.82(m,1H),2.09(s,3H),2.16(m,1H),2.21(s,3H),3.23(d,2H),6.60(s,2H),6.89(d,1H),7.41(d,1H),7.54(d,1H),7.91(t,1H),8.52(d,1H),8.67(d,1H)；MS(APCI+)m/z 355[M+H]+。
實例58 6'-(環丙基乙炔基)-5"-甲基-3'H-二螺[環丁烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺
在氬氣下向6'-溴-5"-甲基-3'H-二螺[環丁烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例54，0.10g，0.31mmol)於DMF(10mL)中之溶液中添加乙炔基環丙烷(0.031g，0.47mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(0.036g，0.03mmol)及三乙胺(1.31mL，9.43mmol)。在室溫下攪拌反應混合物5分鐘，之後添加碘化亞銅(8.98mg，0.05mmol)。在65℃下攪拌反應混合物隔夜。將反應混合物分配於飽和NaHCO3水溶液與EtOAc之間。經MgSO4乾燥有機相且濃縮，得到粗產物，將其藉由製備型層析純化，得到標題化合物(0.046g，48%產率)：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.60-0.73(m,2H),0.77-0.89(m,2H),1.46(tt,1H),1.50-1.65(m,4H),1.72-1.85(m,1H),2.08-2.16(m,1H),2.18(s,3H),3.07-3.23(m,2H),6.54(d,1H),6.60(s,2H),7.16(dd,1H),7.20-7.27(m,1H)；MS(ES+)m/z 304[M+H]+。
實例59 6'-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-5"-甲基-3'H-二螺[環丁烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺
在氬氣下向6'-溴-5"-甲基-3'H-二螺[環丁烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例54，0.100g，0.31mmol)於DMF(10mL)中之溶液中添加3,3-二甲基丁-1-炔(0.039g，0.47mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(0.036g，0.03mmol)及三乙胺(1.31mL，9.43mmol)。在室溫下攪拌反應混合物5分鐘，之後添加碘化亞銅(8.98mg，0.05mmol)。在65℃下攪拌 反應混合物隔夜且接著將其分配於飽和NaHCO3水溶液與EtOAc之間。經MgSO4乾燥有機相且濃縮，得到粗產物，將其藉由製備型層析純化，得到標題化合物(0.039g，38%產率)：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.24(s,9H),1.47-1.66(m,4H),1.73-1.84(m,1H),2.09-2.17(m,1H),2.18(s,3H),3.16(d,2H),6.53(d,1H),6.60(s,2H),7.14(dd,1H),7.24(d,1H)；MS(ES+)m/z 320[M+H]+。
實例60 (1r,4r)-6'-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺
添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼)(287mg，1.13mmol)、(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例19，213mg，0.57mmol)及乙酸鉀(167mg，1.70mmol)以及二噁烷(3mL)且用氬氣(氣體)流將混合物脫氣數分鐘。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2(32.4mg，0.04mmol)且在N2氛圍下將混合物加熱至回流並維持1.5小時。添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼)(120mg，0.47mmol)且將反應物加熱至回流隔夜。在真空中移除揮發物且將80mg殘餘物((1r,4r)-4-甲氧基-5"-甲基-6'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(MS(ES+)m/z 424[M+H]+))與5-溴-3-氯-2-甲基吡啶(中間物43，47mg，0.23mmol)、K2CO3(0.38mL，0.76mmol)及二噁烷(2mL)混合。用氬氣(氣體)流將混合物脫氣數分鐘。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(138mg，0.19mmol)。密封小瓶且在微波反應器中於140℃下加熱30分鐘。添加EtOAc且用鹽水及水洗滌混合物。用 MgSO4乾燥有機相，過濾且在真空中濃縮。藉由急驟層析(12g SiO2，含0%至20% MeOH(含有0.1M NH3)之DCM)純化粗產物。用製備型層析純化粗產物。合併含有產物之溶離份且濃縮。用DCM萃取水相且使用相分離器分離各相。在真空中濃縮有機相，得到標題化合物(5mg，6%產率)：1H NMR(CD3OD)δ ppm 1.11(td,1H),1.24-1.43(m,2H),1.49(td,1H),1.63(td,2H),1.90-2.00(m,2H),2.32(s,3H),2.61(s,3H),3.04-3.12(m,1H),3.15(d,1H),3.25(d,1H),3.33(s,3H),6.99(d,1H),7.47(d,1H),7.55(dd,1H),7.99(d,1H),8.51(d,1H)；MS(MM-ES+APCI)+ m/z 423[M+H]+。
實例61 (1r,1'R,4R)-6'-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺
將呈D(+)-10-樟腦磺酸鹽形式之(1r,1'R,4R)-6'-溴-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例19步驟5，0.4g，0.66mmol)溶解於2-甲基-四氫呋喃(5mL)中。添加水(3mL)中之KOH(0.4g，7.13mmol)。攪拌反應混合物30分鐘，之後移除水相且用2M K2CO3溶液(3mL)洗滌殘餘物。移除水相且將有機相轉移至微波小瓶中。添加3-氯-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶(中間物44，0.200g，0.79mmol)，繼而添加K2CO3(2.0M，0.986mL，1.97mmol)。使Ar(氣體)鼓泡通過混合物。添加四氯鈀(II)酸鈉(9.67mg，0.03mmol)及丙烷磺酸3-(二-第三丁基鏻)(0.018g，0.07mmol)且蓋上小瓶且用MW在100℃下加熱30分鐘。冷卻至室溫後，添加水及2-Me THF且去除水相。用鹽水及水洗滌有機相且在真空中濃 縮。使用急驟層析(40g SiO2，含0%至100% EtOAc之庚烷的梯度溶離)，繼而使用急驟層析(40g SiO2，含0%至10% MeOH(含有0.2M NH3)之DCM的梯度溶離)純化產物，得到標題化合物(0.065g，23%產率)：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.90-1.02(m,1H),1.09-1.31(m,2H),1.35-1.55(m,3H),1.83(d,2H),2.17(s,3H),2.52-2.59(m,3H),2.89-3.03(m,2H),3.03-3.13(m,1H),3.19(s,3H),6.54(br.s.,2H),6.84(s,1H),7.40(d,1H),7.54(d,1H),8.00(s,1H),8.58(s,1H)；MS(ES+)m/z 423[M+H]+。
實例62 (1r,4r)-6'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺
添加3-溴-5-氯-2-甲基吡啶(中間物41，47mg，0.23mmol)、(1r,4r)-4-甲氧基-5"-甲基-6'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例60中所製備，80mg，0.19mmol)、K2CO3(2M水溶液，0.38mL，0.76mmol)及二噁烷(2mL)且用氬氣流將混合物脫氣數分鐘。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(138mg，0.19mmol)。密封小瓶且在微波反應器中於140℃下加熱30分鐘。添加EtOAc且用鹽水及水洗滌反應物。經MgSO4乾燥有機相，過濾且在真空中濃縮。藉由急驟層析(12g SiO2，含0%至20% MeOH(含有0.1M NH3)之DCM)純化粗產物。用製備型層析純化粗產物。合併含有產物之溶離份，濃縮且冷凍乾燥，得到標題化合物(5mg，6%產率)：1H NMR(CD3OD)δ ppm 1.07-1.19(m,1H),1.29-1.44(m,2H),1.49(td,1H),1.57-1.72(m,2H),1.92-2.00(m,2H),2.30(s,3H),2.37 (s,3H),3.04-3.13(m,1H),3.17(d,1H),3.26(d,1H),3.34(s,3H),6.66-6.72(m,1H),7.26(dd,1H),7.46(d,1H),7.60(d,1H),8.38(d,1H)；MS(MM-ES+APCI)+ m/z 423[M+H]+。
實例63 (1r,4r)-4-甲氧基-5"-甲基-6'-[4-甲基-5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺
用氬氣流將4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼)(160mg，0.63mmol)、3-溴-4-甲基-5-(丙-1-炔基)吡啶(中間物45，66mg，0.31mmol)及乙酸鉀(93mg，0.94mmol)於二噁烷(3mL)中之懸浮液脫氣數分鐘。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2(13mg，0.02mmol)且在回流下於N2下加熱混合物4小時。冷卻混合物，過濾且在真空中濃縮。將所得殘餘物(80mg，4-甲基-3-(丙-1-炔基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶)在二噁烷(3mL)中與四氯鈀(II)酸鈉(4mg，0.01mmol)、丙烷磺酸3-(二-第三丁基鏻)(6mg，0.02mmol)及(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例19，90mg，0.24mmol)混合。用氬氣流將混合物脫氣數分鐘且接著在回流下加熱。冷卻反應混合物且在真空中移除溶劑。將殘餘物分配於水與EtOAc之間。乾燥(Na2SO4)有機相且蒸發，得到粗產物，將其藉由急驟層析(4g SiO2，庚烷-(EtOAc/MeOH/NH3 90：10：1)梯度)純化。藉由製備型層析純化所得物質。彙集含有產物之溶離份且在真空中移除有機溶劑。將殘餘物分配於1M NaOH與EtOAc之間。乾燥(Na2SO4)有機相且蒸發，得到油性殘餘物，藉由將其與乙腈共蒸發使其凝固，在真空中於40℃下乾燥後得到標題化合物(15mg，15%產 率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.98(t,1H),1.11-1.34(m,2H),1.34-1.57(m,3H),1.83(d,2H),2.13(m,9H),2.87-3.13(m,3H),3.20(s,3H),6.50(d,3H),7.18(d,1H),7.39(d,1H),8.16(br.s.,1H),8.46(br.s.,1H)；MS(APCI+)m/z 427[M+H]+。
實例64 (1r,4r)-6'-溴-5"-乙基-4-甲氧基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺 步驟1：(1r,4r)-6'-溴-5"-乙基-4-甲氧基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"(3"H)-硫酮
將HCl(4M 1,4-二噁烷溶液，1.807mL，7.23mmol)添加至N-((1r,4r)-5'-溴-4-甲氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-3'(1'H)-亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(實例19方法B步驟1，0.60g，1.45mmol)於無水1,4-二噁烷(3mL)中之溶液中，且在氮氣氛圍下於室溫下攪拌所得混合物90分鐘。沈澱物形成。添加Et2O(15mL)且濾出固體且用Et2O(10mL)洗滌。將固體分配於DCM(20mL)與飽和NaHCO3水溶液(20mL)之間。分離各相且經Na2SO4乾燥有機層且濃縮，得到粗(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-亞胺(1.658g)，將其在MeOH(50mL)中與2-側氧基丁烷硫醯胺(中間物29，1.891g，16.14mmol)混合。使所得混合物回流18小時。濃縮反應混合物且藉由矽膠急驟層析(含0%至50% EtOAc之正庚烷的梯度溶離)純化產物，得到標題化合物(1.8g，82%產率)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.17(td,1H),1.33(m,6H),1.63(m,1H),1.75(m,1H),2.02(m,2H),2.80(m,2H),3.09(m,3H),3.35(s,3H),7.04(d,1H),7.21(d,1H),7.45(dd,1H),8.97(br.s., 1H)；MS(ES+)m/z 407[M+H]+。
步驟2：(1r,4r)-6'-溴-5"-乙基-4-甲氧基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺
將(1r,4r)-6'-溴-5"-乙基-4-甲氧基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"(3"H)-硫酮(實例64步驟1，0.32g，0.80mmol)溶解於氨(7M MeOH溶液，7.04mL，49.31mmol)中且在微波爐中於90℃下加熱混合物2小時。濃縮混合物，將其再溶解於氨(7M MeOH溶液，7.04mL，49.31mmol)中且在90℃下加熱30分鐘。再重複此程序一次。在真空中濃縮溶劑且將殘餘物分配於檸檬酸(2M水溶液，10mL)與EtOAc(5mL)之間。用固體NaHCO3中和水層直至氣體逸出停止為止且用EtOAc(50mL)萃取產物。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且在降壓下濃縮，得到標題化合物(0.168g，54%產率)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.08(td,1H),1.38(m,6H),1.67(m,2H),1.96(m,2H),2.62(m,2H),3.06(m,1H),3.12(m,2H),3.34(s,3H),6.87(d,1H),7.20(d,1H),7.36(dd,1H)；MS(ES+)m/z 390[M+H]+。
實例65 (1r,4r)-6'-(5-氯吡啶-3-基)-5"-乙基-4-甲氧基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺
在小瓶中混合(1r,4r)-6'-溴-5"-乙基-4-甲氧基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例64，0.084g，0.22mmol)、5-氯吡啶-3- 基酸(0.034g，0.22mmol)、氯化[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]鈀(II)(0.016g，0.02mmol)、K2CO3(2M水溶液，0.215mL，0.43mmol)與1,4-二噁烷(2mL)之混合物且在微波反應器中於130℃下加熱20分鐘。當冷卻至室溫時，用DCM稀釋混合物，用水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由製備型層析純化產物，得到標題化合物(46mg，51%產率)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.12(td,1H),1.38(m,6H),1.72(m,2H),2.03(m,2H),2.74(q,2H),3.11(m,1H),3.23(d,1H),3.30(d,1H),3.35(s,3H),6.99(s,1H),7.50(m,2H),7.79(t,1H),8.35(s,1H),8.52(d,1H),8.63(m,1H)；MS(ES+)m/z 423[M+H]+。
實例66 分離(1r,4r)-6'-(5-氯吡啶-3-基)-5"-乙基-4-甲氧基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺之異構體
使用SFC Berger Multigram II系統(具有Chiralcel OD-H管柱(4.6×250mm；5μm))以及由25% MeOH(含有0.1% DEA)及75% CO2組成之移動相(流速為50毫升/分鐘)對(1r,4r)-6'-(5-氯吡啶-3-基)-5"-乙基-4-甲氧基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例65，39mg，0.09mmol)進行對掌性HPLC分離，得到：絕對組態未確定之異構體1(15mg，39%產率)，滯留時間為3.2分鐘：1H NMR(600MHz,)δ ppm 1.12(td,1H),1.32(t,3H),1.42(m,3H),1.71(t,2H),1.97(d,2H),2.63(m,2H),3.08(m,1H),3.24(m,2H),3.35(s,3H),6.90(s,1H),7.44(s,2H),7.78(s,1H),8.49(m,1H),8.62(s,1H)；MS(MM-ES+APCI)+ m/z 423[M+H]+。及絕對組態未確定之異構體2(11mg，29%產率)，滯留時間為8.9分鐘：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ ppm 1.11(m,1H)1.32(t,3H)1.39(m,2H)1.50(m,1H)1.72(t,2H)1.97(d,2H)2.61(雙五重峰，2H)3.08 (m,1H)3.24(m,2H)3.35(s,3H)6.89(s,1H)7.43(m,2H)7.78(s,1H)8.49(m,1H)8.62(s,1H)；MS(MM-ES+APCI)+ m/z 423[M+H]+。
實例67 (1r,4r)-5"-乙基-4-甲氧基-6'-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺
以(1r,4r)-6'-溴-5"-乙基-4-甲氧基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例64，84mg，0.22mmol)及5-(丙-1-炔基)吡啶-3-基酸(中間物15，35mg，0.22mmol)為起始物，藉由實例65中所述之方法製備標題化合物(40mg，43%產率)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.12(td,1H),1.34(t,3H),1.41(m,3H),1.70(dd,1H),1.77(d,1H),2.05(m,2H),2.09(s,3H),2.80(q,2H),3.11(m,1H),3.22(d,1H),3.30(d,1H),3.35(s,3H),7.03(s,1H),7.46(m,1H),7.52(m,1H),7.79(s,1H),8.54(m,1H),8.64(m,1H)；MS(ES+)m/z 427[M+H]+。
實例68 分離(1r,4r)-5"-乙基-4-甲氧基-6'-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺之異構體
使用SFC Berger Multigram II系統(具有Chiralcel OD-H管柱(4.6×250mm；5μm))以及由25% MeOH(含有0.1% DEA)及75% CO2組成之移動相(流速為50毫升/分鐘)對(1r,4r)-5"-乙基-4-甲氧基-6'-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例67，29mg，0.07mmol)進行對掌性HPLC分離，得到：絕對組態未確定之異構體1(11mg，39%產率)，滯留時間為3.4分 鐘：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ ppm 1.12(m,1H),1.32(t,3H),1.41(m,3H),1.72(m,2H),1.99(br.s.,2H),2.09(s,3H),2.66(m,2H),3.09(m,1H),3.24(m,2H),3.35(s,3H),6.93(s,1H),7.44(q,2H),7.77(s,1H),8.53(br.s.,1H),8.62(br.s.,1H)；MS(MM-ES+APCI)+ m/z 427[M+H]+。及絕對組態未確定之異構體2(11mg，39%產率)，滯留時間為8.7分鐘：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ ppm 1.11(m,1H),1.32(t,3H),1.39(m,2H),1.49(m,1H),1.72(m,2H),1.97(d,2H),2.09(s,3H),2.61(m,2H),3.08(m,1H),3.23(m,2H),3.35(s,3H),6.89(s,1H),7.43(m,2H),7.77(s,1H),8.53(s,1H),8.61(s,1H)；MS(MM-ES+APCI)+ m/z 427[M+H]+。
實例69 5-[(1r,4r)-4"-胺基-5"-乙基-4-甲氧基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基]吡啶-3-甲腈
以(1r,4r)-6'-溴-5"-乙基-4-甲氧基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例64，80mg，0.20mmol)及5-氰基吡啶-3-基酸(0.030g，0.20mmol)為起始物，藉由實例65中所述之方法製備標題化合物(44mg，52%產率)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.14(td,1H),1.37(m,6H),1.72(m,2H),2.04(m,2H),2.73(q,2H),3.10(m,1H),3.24(d,1H),3.31(d,1H),3.36(s,3H),7.00(s,1H),7.52(m,2H),8.06(t,1H),8.83(d,1H),8.95(d,1H)；MS(ES+)m/z 414[M+H]+。
實例70 3-[(1r,4r)-4"-胺基-5"-乙基-4-甲氧基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基]苯甲腈
以(1r,4r)-6'-溴-5"-乙基-4-甲氧基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例64，81mg，0.21mmol)及3-氰基苯基酸(30mg，0.21mmol)為起始物，藉由實例65中所述之方法製備標題化合物(73mg，85%產率)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.13(td,1H),1.38(m,6H),1.72(m,2H),2.05(m,2H),2.76(q,2H),3.11(m,1H),3.22(d,1H),3.30(d,1H),3.35(s,3H),7.00(s,1H),7.46(m,1H),7.52(m,2H),7.61(d,1H),7.73(d,1H),7.78(s,1H),8.32(br.s.,1H)；MS(ES+)m/z 413[M+H]+。
實例71 分離3-[(1r,4r)-4"-胺基-5"-乙基-4-甲氧基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基]苯甲腈之異構體
使用SFC Berger Multigram II系統(具有Chiralcel OD-H管柱(4.6×250mm；5μm))以及由25% MeOH(含有0.1% DEA)及75% CO2組成之移動相(流速為50毫升/分鐘)對3-[(1r,4r)-4"-胺基-5"-乙基-4-甲氧基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基]苯甲腈(實例70，34mg，0.08mmol)進行對掌性HPLC分離，得到：絕對組態未確定之異構體1(22mg，65%產率)，滯留時間為3.4分鐘：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ ppm 1.12(td,1H),1.33(t,3H),1.42(m,3H),1.72(m,2H),1.98(d,2H),2.63(m,2H),3.08(m,1H),3.24 (m,2H),3.35(s,3H),6.90(s,1H),7.43(m,2H),7.48(t,1H),7.57(d,1H),7.73(d,1H),7.78(s,1H)；MS(MM-ES+APCI)+ m/z 413[M+H]+。及絕對組態未確定之異構體2(19mg，56%產率)，滯留時間為11.6分鐘：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ ppm 1.11(m,1H),1.32(t,3H),1.39(m,2H),1.48(m,2H),1.72(t,2H),1.97(d,2H),2.62(雙五重峰，2H),3.08(m,1H),3.23(m,2H)3.35(s,3H),6.89(s,1H),7.42(s,2H),7.47(t,1H),7.57(d,1H),7.72(d,1H),7.78(s,1H)；MS(MM-ES+APCI)+ m/z 413[M+H]+。
實例72 (1r,4r)-6'-[5-(丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺
稱取(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例19方法B步驟4，83mg，0.22mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(9.0mg，0.01mmol)、5-(丁-1-炔基)吡啶-3-基酸(60mg，0.34mmol)及Cs2CO3(144mg，0.44mmol)放入微波小瓶中。添加DME、水與EtOH(6：3：1)之混合物(5mL)且用氬氣吹拂小瓶。在微波反應器中將所得混合物加熱至120℃並維持1小時。用EtOAc稀釋混合物且過濾。蒸發溶劑且藉由製備型層析純化殘餘物，得到37mg(39%產率)標題化合物：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.12(td,1H),1.27(t,2H),1.29-1.44(m,2H),1.50(td,1H),1.65-1.77(m,2H),1.92-2.01(m,2H),2.31(s,3H),2.45(q,2H),3.02-3.15(m, 1H),3.17-3.28(m,2H),3.34(s,3H),6.90(s,1H),7.41(s,2H),7.78(t,1H),8.53(d,1H),8.61(d,1H)；MS(APCI+)m/z 427[M+H]+。
實例73 (1r,1'R,4R)-4"-胺基-5"-甲基-6'-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4-醇
將(1r,1'R,4R)-4-甲氧基-5"-甲基-6'-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例20a異構體1，519mg，1.26mmol)添加至1,2-二氯乙烷(8mL)中之(甲硫基)三甲基矽烷(1.249mL，8.81mmol)中，繼而添加碘化鋅(2.0g，6.29mmol)及碘化四丁銨(697mg，1.89mmol)。在60℃下攪拌懸浮液2天。過濾反應混合物且用5%氫氧化鋇水溶液洗滌濾液，接著用水洗滌。蒸發溶劑後，對殘餘物進行急驟層析(含0%至7% MeOH(含有NH3)之DCM)，得到標題化合物(100mg，20%產率)：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.89-1.02(m,1H)1.13-1.35(m,2H)1.41(br.s.,3H)1.66(br.s.,2H)2.09(s,3H)2.17(s,3H)3.04(dd,2H)3.18-3.27(m,1H)4.55(br.s,1H)6.53(br.s.,2H)6.82(s,1H)7.41(d,1H)7.53(dd,1H)7.90(s,1H)8.51(d,1H)8.66(d,1H)；MS(ES+)m/z 399[M+H]+。
實例74 3-[(1r,4r)-4"-胺基-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基]-5-甲基苯甲腈
在Biotage 10mL至20mL微波小瓶中將(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例19方法B步驟4，414mg，1.10mmol)、乙酸鉀(216mg，2.20mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(307mg，1.21mmol)及PdCl2(dppf)-二氯甲烷加合物(44.9mg，0.06mmol)溶解於二噁烷(8mL)中。密封反應容器且在Biotage引發器中於130℃下加熱35+20分鐘。直接使用所得之含有(1r,4r)-4-甲氧基-5"-甲基-6'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺之混合物。添加二噁烷(2mL)中之K2CO3(2M水溶液，2.20mL，4.41mmol)、Pd(Ph3P)4(63.7mg，0.06mmol)及3-溴-5-甲基苯甲腈(中間物50，216mg，1.10mmol)。密封反應容器且在Biotage引發器中於130℃下加熱20分鐘。冷卻後，將容器開蓋，用DCM稀釋混合物，用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由製備型層析純化產物，得到標題產物化合物(62mg，16%產率)：1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.97(td,1H)1.11-1.30(m,2H)1.35-1.52(m,3H)1.83(d,2H)2.18(s,3H)2.39(s,3H)2.90-2.97(m,1H)2.97-3.11(m,2H)3.20(s,3H)6.53(br.s,2H)6.82(s,1H)7.39(d,1H)7.52(d,1H)7.59(s,1H)7.67(s,1H)7.77(s,1H)；MS(ES+)m/z 413[M+H]+。
實例75 3-[(1r,4r)-4"-胺基-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基]-5-氟苯甲腈
在小瓶中混合(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷- 1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例19方法B步驟4，300mg，0.80mmol)、3-氰基-5-氟苯基酸(145mg，0.88mmol)、氯化[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]鈀(II)(59.0mg，0.07mmol)、K2CO3(2M水溶液，0.797mL，1.59mmol)與1,4-二噁烷(5mL)之混合物且在微波反應器中於130℃下加熱20分鐘。當冷卻至室溫時，用DCM稀釋混合物，用水洗滌且經Na2SO4乾燥。濃縮濾液且藉由製備型層析純化產物，得到標題化合物(190mg，57%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.90-1.03(m,1H)1.11-1.31(m,2H)1.36-1.53(m,3H)1.82(d,2H)2.18(s,3H)2.88-2.98(m,1H)2.96-3.12(m,2H)3.19(s,3H)6.56(br.s,2H)6.90(d,1H)7.40(d,1H)7.58(dd,1H)7.73-7.84(m,2H)7.90(t,1H)；MS(ES+)m/z 417[M+H]+。
實例76 分離3-[(1r,4r)-4"-胺基-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基]-5-氟苯甲腈之異構體
將3-[(1r,4r)-4"-胺基-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基]-5-氟苯甲腈(實例75，157mg，0.378mmol)溶解於MeOH/DEA中，且在使用由30% MeOH(含有0.1% DEA)及70% CO2組成之移動相(流速為50毫升/分鐘)的情況下將所得溶液注射(2次各別注射)於裝備有LuxC4(4.6×250mm；5μm)管柱之SFC Berger Multigram II系統上，得到：絕對組態未確定之異構體1(56mg，36%產率)，滯留時間為4.8分鐘：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.88-1.05(m,1H)1.09-1.30(m,2H)1.35-1.52(m,3H)1.83(d,2H)2.18(s,3H)2.88-2.98(m,1H)3.04(q,2H)3.19(s,3H)6.53(br.s,2H)6.90(s,1H)7.41(d,1H)7.59(d,1H)7.74-7.84(m,2H)7.90(s,1H)；MS(ES+)m/z 417[M+H]+；及 絕對組態未確定之異構體2(56mg，36%產率)，滯留時間為13分 鐘：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.92-1.06(m,1H)1.11-1.30(m,2H)1.36-1.56(m,3H)1.83(d,2H)2.18(s,3H)2.89-2.97(m,1H)3.04(q,2H)3.20(s,3H)6.53(br.s.,2H)6.90(s,1H)7.41(d,1H)7.59(d,1H)7.73-7.83(m,2H)7.91(s,1H)；MS(ES+)m/z 417[M+H]+。
實例77 6'-溴-5"-甲基-3'H-二螺[環丙烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺 步驟1：N-(5'-溴螺[環丙烷-1,2'-茚]-3'(1'H)-亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
以6'-溴螺[環丙烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(中間物52，1.41g，5.96mmol)為起始物，如對於實例19方法A步驟1所述以定量產率製備標題化合物：MS(ES+)m/z 342[M+H]+。
步驟2：6'-溴螺[環丙烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-亞胺
以N-(5'-溴螺[環丙烷-1,2'-茚]-3'(1'H)-亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(實例77步驟1，2.0g，5.88mmol)為起始物，如對於實例19方法A步驟2所述製備標題化合物(0.61g，44%產率)：MS(ES+)m/z 236[M+H]+。
步驟3：6'-溴-5"-甲基-3'H-二螺[環丙烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"(3"H)-硫酮
以6'-溴螺[環丙烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-亞胺(實例77步驟2，0.61g，2.54mmol)為起始物，如對於實例19方法A步驟3所述製備標題化合物(0.51g，63%產率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 0.55-0.62(m,1H),0.64-0.73(m,2H),0.79-0.87(m,1H),2.39(s,3H),2.91(d,1H),3.36(d,1H),7.09(d,1H),7.21(d,1H),7.48(dd,1H)；MS(ES+)m/z 321[M+H]+。
步驟4 6'-溴-5"-甲基-3'H-二螺[環丙烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺
以6'-溴-5"-甲基-3'H-二螺[環丙烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"(3"H)-硫酮(實例77步驟3，0.51g，1.59mmol)為起始物，如對於實例19方法A步驟4所述製備標題化合物(0.33g，68%產率)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 0.23(ddd,1H),0.42-0.57(m,1H),0.65(dt,1H),0.79(ddd,1H),2.29(s,3H),2.87(d,1H),3.42(d,1H),6.90(d,1H),7.19(d,1H),7.37(dd,1H)；MS(ES+)m/z 304[M+H]+。
實例78 3-(4"-胺基-5"-甲基-3'H-二螺[環丙烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基)-5-氯苯甲腈
將6'-溴-5"-甲基-3'H-二螺[環丙烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例77，0.10g，0.33mmol)、3-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲腈(中間物35，0.121g，0.46mmol)、氯化[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]鈀(II)(0.048g，0.07mmol)、2M K2CO3水溶液(0.493mL，0.99mmol)及THF(1mL)添加至微波小瓶中。藉由使N2(氣體)鼓泡通過混合物將其脫氣。密封小瓶且在微波反應器中於130℃下加熱30分鐘。添加氯化[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]鈀(II)(0.048g，0.07mmol)且藉由使N2(氣體)鼓泡通過混合物將其脫氣。密封小瓶且在微波反應器中於130℃下加熱30分鐘。將殘餘物溶解於EtOAc中且用1.0M HCl(2×10mL)萃取混合物。棄去有機層，同時藉由添加1M NaOH(水溶液)將水相鹼化至pH 12。用DCM(2×20mL)萃取鹼性水相。經由相分離器乾燥有機相且在真空中濃縮。藉由急驟層析(含0%至10% 0.1M NH3之MeOH溶液的DCM，25g SiO2管柱)純化粗產物。藉由第二急驟層析(含0%至100% EtOAc之庚烷，25g SiO2管柱)純化產物，繼而藉由製備型層析純化。合併含有純產物之溶離份且濃縮。添加DCM且收集有機相且經由相分離器乾燥且在真空中濃縮，得到標題化合物(10mg，0.028mmol，8%產率)：1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 0.14-0.23(m,1H),0.50-0.58(m,1H),0.62-0.70(m,1H),0.80(ddd,1H),2.30(s,3H),2.96(d,1H),3.49(d,1H),7.02-7.08(m,1H),7.47(d,1H),7.59(dd,1H),7.73(s,1H),7.88(s,2H)；MS(MM-ES+APCI)+ m/z 361[M+H]+。
實例79 (1r,4r)-4"-胺基-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-甲腈 步驟1：[(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-基]胺基甲酸第三丁酯
將二碳酸二第三丁酯(87mg，0.40mmol)添加至(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例19方法B步驟4，100mg，0.27mmol)於DMF(5mL)中之經攪拌溶液中。在室溫下攪拌反應物隔夜。接著將混合物分配於水(10mL)與EtOAc(10mL)之間。用鹽水(10mL)洗滌有機相，經MgSO4乾燥且在真空中濃縮，得到標題化合物(112mg，88%產率)：MS(ES-)m/z 474[M-H]-。tBuOC(O)-基團之位置不肯定地確定。
步驟2：(1r,4r)-4"-胺基-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-甲腈
在微波爐中於170℃下照射[(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-基]胺基甲酸第三丁酯(實例79步驟1，112mg，0.24mmol)、氰化鋅(33mg，0.28mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0)(14mg，0.01mmol)於無水DMF(2.1mL)中之混合物60分鐘且接著在室溫下留置隔夜。用濃NH3(10mL)稀釋混合物且用DCM(2×10mL)萃取，經由相分離器管柱乾燥且在真空中濃縮。使用製備型層析純化產物，得到標題化合物(5mg，6%產率)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.16(m,1H)1.34(m,3H)1.66(m,2H)2.04(m,2H)2.45(s,3H)2.66(s,2H)3.04-3.15(m,1H)3.35(s,3H)7.17(s,1H)7.48(d,J=7.88Hz,1H)7.63(d,J=7.57Hz,1H)8.23(br.s.,1H)；MS(ES+)m/z 323[M+H]+。
實例80 (1r,4r)-4-甲氧基-6'-[3-(甲氧基甲基)苯基]-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺
將(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例19步驟4方法B，183mg，0.49mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(20mg，0.02mmol)及Cs2CO3(317mg，0.97mmol)置放於微波小瓶中。添加3-(甲氧基甲基)苯基酸(105mg，0.63mmol)於DME、水與EtOH之6：3：1混合物(5mL)中之溶液，且蓋上試管且用氬氣吹拂。在微波反應器中將混合物加熱至120℃並維持1小時。經含矽藻土及MgSO4之塞過濾反應混合物。蒸發溶劑且藉由製備型層析純化殘餘物，得到54mg(26%產率)標題化合物：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.94(td,1H),1.12-1.31(m,2H),1.43-1.52(m,3H),1.83(m,2H),2.16(s,3H),2.91-3.01(m,2H),3.05-3.11(m,1H),3.20(s,3H),3.30(s,3H),4.45(s,2H),6.56(s,2H),6.75(d,1H),7.25(m,1H),7.35-7.40(m,2H),7.40-7.44(m,2H),7.44-7.47(m,1H)；MS(ES+)m/z 418[M+H]+。
實例81 (1r,4r)-6'-[3-氟-5-(甲氧基甲基)苯基]-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺
稱取1-溴-3-氟-5-(甲氧基甲基)苯(中間物53，139mg，0.63 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼)(177mg，0.70mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(26mg，0.03mmol)及乙酸鉀(187mg，1.90mmol)放入微波小瓶中。添加2-Me THF(2mL)且用氬氣吹拂小瓶。在微波反應器中將混合物加熱至100℃並維持30分鐘。自此呈假定之0.3M二噁烷溶液的反應混合物中獲取形成之2-(3-氟-5-(甲氧基甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(0.945mL，0.28mmol)。在微波管中將溶液添加至(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例19方法B步驟4，82mg，0.22mmol)、四氯鈀(II)酸鈉(7mg，0.02mmol)、3-(二-第三丁基膦基)丙烷-1-磺酸(13mg，0.05mmol)、K2CO3(0.33mL，0.65mmol)及二噁烷(2mL)之混合物中。用氬氣吹拂微波管且在微波反應器中將混合物加熱至120℃並維持2小時。將反應混合物分配於EtOAc與水之間。用EtOAc萃取水相。用水洗滌合併之有機層且經MgSO4乾燥。接著將其用活性炭處理5分鐘，過濾且在真空中濃縮。藉由HPLC純化殘餘物，得到19mg(20%產率)標題化合物：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.94(m,1H),1.12-1.30(m,2H),1.40-1.51(m,3H),1.83(m,2H),2.17(s,3H),2.91-3.02(m,2H),3.05-3.11(m,1H),3.20(s,3H),3.31(s,3H),4.46(s,2H),6.56(br.s.,2H),6.79(s,1H),7.07(d,1H),7.23-7.30(m,2H),7.38(d,1H),7.47-7.51(m,1H)；MS(ES+)m/z 436[M+H]+。
實例82 (1r,4r)-4-甲氧基-5"-甲基-6'-{5-[(2,2,2-三氟乙氧基)甲基]吡啶-3-基}-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺
以3-溴-5-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)吡啶(中間物54，222mg，0.82mmol)及(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例19方法B步驟4，149mg，0.40mmol)為起始物，如對於實例81所述製備標題化合物(37mg，19%產率)：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.91-1.01(m,1H),1.13-1.31(m,2H),1.44-1.52(m,3H),1.83(m,2H),2.17(s,3H),2.90-3.04(m,2H),3.05-3.14(m,1H),3.20(s,3H),4.16(q,2H),4.76(s,2H),6.56(s,2H),6.80-6.85(m,1H),7.42(d,1H),7.50-7.56(m,1H),7.83-7.90(m,1H),8.48-8.52(m,1H),8.70(m,1H)；MS(ES+)m/z 487[M+H]+。
實例83 (1r,1'R,4R)-4-甲氧基-5"-甲基-6'-(5-甲基吡啶-3-基)-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺
用2-甲基-四氫呋喃(3mL)處理呈D(+)-10-樟腦磺酸鹽形式之(1r,1'R,4R)-6'-溴-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例19步驟5，130mg，0.21mmol)。添加KOH水溶液(1M，3mL)，且攪拌混合物1小時。移除水相且用K2CO3水溶液(2M，3mL)洗滌懸浮液。分離各相，且在微波小瓶中將有機層添加至(5-甲基-3-吡啶基)-酸(40.5mg，0.30mmol)、四氯鈀(II)酸鈉(8.80mg，0.03mmol)及丙烷磺酸3-(二-第三丁基鏻)(16.05mg，0.06mmol)之混合物中。添加K2CO3(2.0M，0.320mL，0.64mmol)，蓋上小瓶，且將氛圍交換成氬氣。藉由微波照射將反應混合物加熱至100℃並維持30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，且用鹽水洗滌。經MgSO4乾燥有機層，過濾且在真空中濃縮。藉由製備型層析純化殘餘 物，得到標題化合物(18mg，19%產率)：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.96(td,1H)1.12-1.29(m,2H)1.41-1.52(m,3H)1.83(d,2H)2.17(s,3H)2.33(s,3H)2.89-2.98(m,1H)3.04(q,2H)3.20(s,3H)6.55(br.s.,2H)6.80(s,1H)7.40(d,1H)7.50(dd,1H)7.72(s,1H)8.35(s,1H)8.52(d,1H)；MS(ES+)m/z 389[M+H]+。
實例84 (1r,1'R,4R)-4-甲氧基-5"-甲基-6'-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺
以呈D(+)-10-樟腦磺酸鹽形式之(1r,1'R,4R)-6'-溴-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例19步驟5，130mg，0.21mmol)及5-三氟甲基-吡啶-3-酸(56.5mg，0.30mmol)為起始物，如對於實例83所述製備標題化合物(35mg，32%產率)：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.87-1.06(m,1H)1.11-1.31(m,2H)1.38-1.54(m,3H)1.83(d,2H)2.17(s,3H)2.96(m,1H)3.06(q,2H)3.20(s,3H)6.55(br.s,2H)6.93(d,1H)7.45(d,1H)7.63(dd,1H)8.28(s,1H)8.91(d,1H)9.05(d,1H)；MS(ES+)m/z 443[M+H]+。
實例85 3-[(1r,1'R,4R)-4"-胺基-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基]-5-(三氟甲基)苯甲腈
以呈D(+)-10-樟腦磺酸鹽形式之(1r,1'R,4R)-6'-溴-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例19步驟5，130mg，0.21mmol)及3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲腈(中間物55，70mg，0.23mmol)為起始物，如實例83中所述製備標題化合物(34mg，34%產率)：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.97(br.s.,1H)1.12-1.29(m,2H)1.40-1.50(m,3H)1.83(d,2H)2.18(s,3H)2.91-3.13(m,3H)3.20(s,3H)6.55(br.s.,2H)6.94(s,1H)7.44(m,1H)7.64(m,1H)8.14(s,1H)8.27(s,1H)8.35(s,1H)；MS(ES+)m/z 467[M+H]+。
實例86 3-[(1r,1'R,4R)-4"-胺基-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基]-5-(二氟甲基)苯甲腈
以呈D(+)-10-樟腦磺酸鹽形式之(1r,1'R,4R)-6'-溴-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例19步驟5，130mg，0.21mmol)及3-(二氟甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲腈(中間物56，71.5mg，0.26mmol)為起始物，根據實例83中所述之程序製備標題化合物(50mg，49%產率)：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.96(d,1H)1.19-1.30(m,2H)1.38-1.50(m,3H)1.83(d,2H)2.18(s,3H)2.91-3.12(m,3H)3.20(s,3H)6.55(br.s.,2H)6.89(d,1H)7.01-7.26(m,1H)7.43(d,1H)7.60(dd,1H)8.01(d,2H)8.22(s,1H)；MS(ES+)m/z 449[M+H]+及(ES-)m/z 447[M-H]-。
實例87 5-[(1r,1'R,4R)-4"-胺基-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基]-2-氟-3-甲氧基苯甲腈
以呈D(+)-10-樟腦磺酸鹽形式之(1r,1'R,4R)-6'-溴-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例19步驟5，0.150g，0.25mmol)及2-氟-3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲腈(中間物79，0.082g，0.30mmol)為起始物，根據實例83中所述之程序製備標題化合物(13mg，12%產率)，例外為反應時間為1小時：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.97(td,1H),1.22(m,2H),1.43(m,3H),1.83(d,2H),2.17(s,3H),2.95(m,2H),3.08(d,1H),3.20(s,3H),3.97(s,3H),6.53(s,2H),6.84(d,1H),7.40(d,1H),7.54(m,2H),7.58(dd,1H)；MS(APCI+)m/z 447.2[M+H]+。
實例88 (1r,1'R,4R)-6'-(3,5-二氟苯基)-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺
以呈D(+)-10-樟腦磺酸鹽形式之(1r,1'R,4R)-6'-溴-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例19步驟5，153mg，0.25mmol)及3,5-二氟苯基酸(48mg，0.30mmol)為起始物，根據實例83中所述之程序製備標題化合物(49mg，48%產率)，例外為反應溫度為120℃：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.0(td,1H), 1.1-1.3(m,2H),1.4-1.5(m,3H),1.8(m,2H),2.2(s,3H),2.9-3.0(m,2H),3.0-3.1(m,1H),3.2(s,3H),6.5(s,2H),6.8(s,1H),7.1-7.2(m,1H),7.2-7.3(m,2H),7.4(d,1H),7.5-7.6(m,1H)；MS(ES+)m/z 410[M+H]+。
實例89 (1r,1'R,4R)-6'-(2-氟-3-甲氧基苯基)-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺
以呈D(+)-10-樟腦磺酸鹽形式之(1r,1'R,4R)-6'-溴-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例19步驟5，153mg，0.25mmol)及2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(76mg，0.30mmol)為起始物，根據實例83中所述之程序製備標題化合物(49mg，47%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.94(td,1H),1.10-1.33(m,2H),1.39-1.54(m,3H),1.83(m,2H),2.15(s,3H),2.90-3.03(m,2H),3.04-3.13(m,1H),3.20(s,3H),3.84(s,3H),6.55(s,2H),6.64(s,1H),6.89(td,1H),7.08-7.19(m,2H),7.31(m,1H),7.38(d,1H)；MS(ES+)m/z 422[M+H]+。
實例90 (1r,1'R,4R)-4-甲氧基-5"-甲基-6'-苯基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺
以呈D(+)-10-樟腦磺酸鹽形式之(1r,1'R,4R)-6'-溴-4-甲氧基-5"-甲 基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例19步驟5，149mg"0.24mmol)及苯基酸(30mg+6mg，0.24mmol+0.05mmol)為起始物，根據實例83中所述之程序製備標題化合物(41mg，44%產率)，例外為反應時間為30分鐘+15分鐘：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.95(td,1H)1.12-1.30(m,2H)1.43-1.51(m,3H)1.83(d,2H)2.16(s,3H)2.91-2.96(m,1H)2.96-3.00(m,1H)3.06-3.10(m,1H)3.20(s,3H)6.54(br.s.,2H)6.75(d,1H)7.28-7.33(m,1H)7.35-7.47(m,4H)7.47-7.52(m,2H)；MS(ES+)m/z 374[M+H]+。
實例91 3-[(1r,4r)-4"-胺基-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基]-5-甲氧基苯甲腈
在小瓶中混合(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例19方法B步驟4，87mg，0.23mmol)、3-氰基-5-甲氧基苯基酸(45mg，0.25mmol)、氯化[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]鈀(II)(17mg，0.02mmol)、K2CO3(2M水溶液，0.231mL，0.46mmol)與1,4-二噁烷(2mL)之混合物且在微波反應器中於130℃下加熱20分鐘。當冷卻至室溫時，用DCM稀釋混合物，用水洗滌，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。藉由製備型層析純化產物，得到標題化合物(37mg，37%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.97(m,1H),1.22(m,2H),1.44(m,3H),1.83(d,2H),2.18(s,3H),2.99(m,3H),3.19(s,3H),3.85(s,3H),6.83(d,1H),7.37(m,3H),7.54(m,2H),8.18(s,1H)；MS(ES+)m/z 430[M+H]+。
實例92 分離3-[(1r,4r)-4"-胺基-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基]-5-甲氧基苯甲腈之異構體
使用SFC Berger Multigram II系統(具有Chiralcel OD-H管柱(4.6×250mm；5μm))以及由25% MeOH(含有0.1% DEA)及75% CO2組成之移動相(流速為50毫升/分鐘)分離3-[(1r,4r)-4"-胺基-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基]-5-甲氧基苯甲腈之外消旋混合物(實例91，19mg，0.04mmol)，得到：異構體1：3-[(1r,1'R,4R)-4"-胺基-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基]-5-甲氧基苯甲腈(2mg，10%產率)，滯留時間為3.5分鐘：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.04(td,1H),1.29(m,2H),1.42(td,1H),1.63(m,2H),1.89(d,2H),2.25(s,3H),3.01(m,1H),3.14(m,2H),3.27(s,3H),3.78(s,3H),6.80(s,1H),6.98(s,1H),7.16(m,1H),7.29(s,1H),7.33(s,2H)；MS(MM-ES+APCI)+ m/z 429[M+H]+；及異構體2：3-[(1r,1'S,4S)-4"-胺基-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基]-5-甲氧基苯甲腈(1mg，5%產率)，滯留時間為9.5分鐘：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.05(m,1H),1.29(m,3H),1.43(m,1H),1.63(m,2H),1.89(d,2H),2.25(s,3H),3.00(m,1H),3.14(m,2H),3.27(s,3H),3.78(s,3H),6.80(s,1H),6.98(s,1H),7.16(s,1H),7.29(s,1H),7.33(s,2H)；MS(MM-ES+APCI)+ m/z 429[M+H]+。
實例92異構體1(替代方法) 3-[(1r,1'R,4R)-4"-胺基-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基]-5-甲氧基苯甲腈
以呈D(+)-10-樟腦磺酸鹽形式之(1r,1'R,4R)-6'-溴-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例19步驟5，151mg，0.25mmol)及3-氰基-5-甲氧基苯基酸(44mg，0.25mmol)為起始物，根據實例83中所述之程序製備標題化合物(26mg，24%產率)，例外為反應時間為30分鐘+30分鐘：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.16(td,1H),1.42(m,3H),1.74(m,2H),2.02(m,2H),2.39(s,3H),3.11(m,1H),3.25(q,2H),3.37(s,3H),3.88(s,3H),6.93(s,1H),7.09(s,1H),7.26(m,1H),7.39(s,1H),7.46(m,2H)；MS(MM-ES+APCI)+ m/z 429[M+H]+。
實例93 3-[(1r,4r)-4"-胺基-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基]-5-溴苯甲腈
在小瓶中混合(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例19方法B步驟4，120mg，0.32mmol)、乙酸鉀(63mg，0.64mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(89mg，0.35mmol)及PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(13mg，0.02mmol)於二噁烷(2mL)中之混合物且在微波反應器中於130℃下加熱35分鐘。藉由LCMS觀測到(1r,4r)-4-甲氧基-5"-甲基-6'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺形成(MS(ES+)m/z 342,425[M+H]+，偵測到對應於酸酯及水解之酸兩者的質量)。所得混合物原樣使用。將二噁烷(1mL)中之K2CO3(2M水溶液，0.319mL，0.64mmol)、Pd(Ph3P)4(18mg，0.02mmol)及3,5-二溴苯甲腈(125mg，0.48mmol)添加至含有(1r,4r)-4-甲氧基-5"-甲基-6'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺之上述混合物中。密封反應容器且在微波反應器中於130℃下加熱20分鐘。當冷卻至室溫時，用DCM稀釋混合物，用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且在真空中濃縮。藉由製備型層析純化產物，得到標題化合物(45mg，30%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.97(m,1H),1.21(m,2H),1.44(m,3H),1.83(d,2H),2.18(s,3H),2.94(m,1H),3.00(d,1H),3.09(d,1H),3.20(s,3H),6.56(br.s.,1H),6.88(d,1H),7.41(d,1H),7.58(dd,1H),8.07(m,3H)；MS(ES+)m/z 477[M+H]+。
實例94 分離3-[(1r,4r)-4"-胺基-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基]-5-溴苯甲腈之異構體
使用SFC Berger Multigram II系統(具有Chiralcel OD-H管柱(20×250mm；5μm))及由35% MeOH(含有0.1% DEA)及65% CO2組成之移動相(流速為50毫升/分鐘)分離3-[(1r,4r)-4"-胺基-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基]-5-溴苯甲腈之外消旋混 合物(實例93，60mg，0.13mmol)，得到：絕對組態未確定之異構體1(13mg，22%產率)，滯留時間為2.0分鐘：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.12(td,1H),1.37(m,2H),1.50(m,1H),1.70(m,2H),1.97(d,2H),2.34(s,3H),3.08(m,1H),3.22(m,2H),3.35(s,3H),6.87(m,1H),7.41(m,2H),7.70(dt,2H),7.87(t,1H)；MS(MM-ES+APCI)+ m/z 477[M+H]+；及絕對組態未確定之異構體2(15mg，25%產率)，滯留時間為4.9分鐘：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.12(td,1H),1.38(m,2H),1.51(td,1H),1.70(m,2H),1.97(d,2H),2.34(s,3H),3.09(t,1H),3.23(m,2H),3.35(s,3H),6.87(s,1H),7.41(m,2H),7.70(m,2H),7.87(t,1H)；MS(MM-ES+APCI)+ m/z 477[M+H]+。
實例95 3-[(1r,4r)-4"-胺基-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基]-5-乙基苯甲腈
以3-溴-5-乙基苯甲腈(中間物58，0.124g，0.59mmol)及(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例19方法B步驟4，200mg，0.53mmol)為起始物，如對於實例93所述製備標題化合物(38mg，17%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.14(td,1H)1.27(t,3H)1.36(m,3H)1.71(m,2H)2.00(m,2H)2.39(s,3H)2.72(q,2H)3.10(m,1H)3.23(m,2H)3.35(s,3H)6.95(m,1H)7.45(m,3H)7.54(s,1H)7.59(m,1H)8.49(s,1H)；MS(ES+)m/z 427[M+H]+。
實例96 3-[(1r,4r)-4"-胺基-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基]-5-(甲氧基甲基)苯甲腈
以3-溴-5-(甲氧基甲基)苯甲腈(中間物59，66mg，0.29mmol)及(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例19方法B步驟4，109mg，0.29mmol)為起始物，如對於實例93所述製備標題化合物(52mg，40%產率)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.15(td,1H),1.39(m,3H),1.72(m,2H),2.02(m,2H),2.43(s,3H),3.10(m,1H),3.20(d,1H),3.28(d,1H),3.35(s,3H),3.44(s,3H),4.52(s,2H),6.99(s,1H),7.48(m,2H),7.58(s,1H),7.69(d,2H),8.41(br.s.,1H)；MS(MM-ES+APCI)+ m/z 443[M+H]+。
實例97 分離3-[(1r,4r)-4"-胺基-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基]-5-(甲氧基甲基)苯甲腈之異構體
使用SFC Berger Multigram II系統(具有Chiralcel OD-H管柱(20×250mm；5μm))及由30% MeOH(含有0.1% DEA)及70% CO2組成之移動相(流速為50毫升/分鐘)分離外消旋混合物(實例96，40mg，0.09mmol)，得到：絕對組態未確定之異構體1(14mg，35%產率)，滯留時間為2.5分鐘：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.12(td,1H),1.37(m,2H),1.51(td,1H),1.72(td,2H),1.97(d,2H),2.34(s,3H),3.09(m,1H),3.23(m,2H),3.35(s,3H),3.43(s,3H),4.50(s,2H),6.91(s,1H),7.43(m,2H), 7.54(s,1H),7.70(s,2H)；MS(MM-ES+APCI)+ m/z 443[M+H]+；及絕對組態未確定之異構體2(13mg，33%產率)，滯留時間為7.5分鐘：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.12(td,1H),1.38(m,2H),1.51(m,1H),1.72(m,2H),1.97(d,2H),2.34(s,3H),3.09(m,1H),3.23(m,2H),3.35(s,3H),3.43(s,3H),4.50(s,2H),6.91(s,1H),7.43(m,2H),7.54(s,1H),7.70(s,2H)；MS(MM-ES+APCI)+ m/z 443[M+H]+。
實例98 (1r,1'R,4R)-6'-(2-氟-5-甲氧基苯基)-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺
以呈D(+)-10-樟腦磺酸鹽形式之(1r,1'R,4R)-6'-溴-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例19步驟5，150mg，0.25mmol)及2-氟-5-甲氧基苯基酸(42mg+21mg，0.25mmol)為起始物，根據實例83中所述之程序製備標題化合物，例外為反應時間為30分鐘+30分鐘。將所得物質與以80mg(0.13mmol)呈D(+)-10-樟腦磺酸鹽形式之(1r,1'R,4R)-6'-溴-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺為起始物進行相同反應所得之產物合併且藉由製備型層析純化，得到38mg(24%產率)標題化合物：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.94(m,1H)1.21(m,2H)1.47(m,3H)1.83(m,2H)2.15(s,3H)2.94(m,1H)3.04(m,2H)3.20(s,3H)3.76(s,3H)6.54(s,2H)6.67(s,1H)6.88(m,2H)7.17(t,1H)7.36(m,2H)；MS(ES+)m/z 422[M+H]+。
實例99 (1r,1'R,4R)-6'-(2,5-二氟苯基)-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷- 1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺
以呈D(+)-10-樟腦磺酸鹽形式之(1r,1'R,4R)-6'-溴-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例19步驟5，230mg，0.38mmol)及2,5-二氟苯基酸(87mg，0.56mmol)為起始物，根據實例83中所述之程序製備標題化合物(24.4mg，16%產率)：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.94(m,1H)1.21(m,2H)1.46(m,3H)1.83(m,2H)2.15(s,3H)2.94(m,1H)3.05(dd,2H)3.20(s,3H)6.54(s,2H)6.70(s,1H)7.20(m,1H)7.29(m,2H)7.38(d,2H)；MS(ES+)m/z 410[M+H]+。
實例100 5-[(1r,1'R,4R)-4"-胺基-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基]-3-氯-2-氟苯甲腈
以呈D(+)-10-樟腦磺酸鹽形式之(1r,1'R,4R)-6'-溴-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例19步驟5，150mg，0.25mmol)及3-氯-2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲腈(中間物57，90mg，0.32mmol)為起始物，根據實例83中所述之程序製備標題化合物(22mg，20%產率)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.07-1.17(m,1H),1.29-1.44(m,3H),1.50(br.s.,2H),1.65-1.75(m,4H),1.98(d,,2H),2.36(s,3H),3.04-3.13(m,1H),3.23(d,2H), 3.35(s,3H),6.85(d,1H),7.35-7.39(m,1H),7.41-7.45(m,1H),7.63(dd,1H),7.77(dd,2.36Hz,1H)；MS(ES+)m/z 451[M+H]+。
實例101 (1r,1'R,4R)-6'-(2,3-二氟苯基)-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺
用2-Me THF(2mL)及KOH水溶液(0.4g KOH於3mL水中)處理呈D(+)-10-樟腦磺酸鹽形式之(1r,1'R,4R)-6'-溴-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例19步驟5，150mg，0.40mmol)。攪拌反應物30分鐘，之後移除水相且用2M Na2CO3水溶液(3mL)洗滌殘留之懸浮液。移除水溶液，且將有機相轉移至微波小瓶中。添加2,3-二氟苯基酸(126mg，0.80mmol)，繼而添加Na2CO3(598μL，1.20mmol)。藉由使氬氣鼓泡通過溶液將其脫氣。添加二氯化1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵-鈀(16.4mg，0.02mmol)，且在微波反應器中於120℃下照射反應物30分鐘。添加水/EtOAc，分離各相。用鹽水及水洗滌有機相且經Na2SO4乾燥，且接著在真空中濃縮。使用製備型層析純化產物，得到標題化合物(61mg，60%產率)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.14(d,1H)1.42(d,3H)1.67-1.81(m,2H)1.94-2.12(m,2H)2.41(s,3H)3.11(m,1H)3.1620(m,1H)3.29(m,1H)3.36(s,3H)6.97(s,1H)7.06-7.15(m,3H)7.44(m,1H)7.50(m,1H)8.35(s,1H)；MS(ES+)m/z 410[M+H]+。
實例102 3-[(1r,1'R,4R)-4"-胺基-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基]-4-氟苯甲腈
以呈D(+)-10-樟腦磺酸鹽形式之(1r,1'R,4R)-6'-溴-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例19步驟5，150mg，0.40mmol)及5-氰基-2-氟苯基酸(131mg，0.80mmol)為起始物，使用實例101中所述之程序製備標題化合物(20mg，19%產率)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.15(td,1H)1.31-1.47(m,3H)1.67-1.79(m,2H)1.95-2.11(m,2H)2.43(s,3H)3.12(m,1H)3.22(m,1H)3.30(m,1H)3.36(s,3H)6.95(s,1H)7.23(dd,1H)7.41-7.52(m,2H)7.61(ddd,1H)7.70(dd,1H)8.38(br.s.,1H)；MS(ES+)m/z 417[M+H]+。
實例103 (1r,1'R,4R)-6'-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺
以呈D(+)-10-樟腦磺酸鹽形式之(1r,1'R,4R)-6'-溴-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例19步驟5，155mg，0.25mmol)及2,4-二氟苯基酸(48.3mg，0.31mmol)為起始物，根據實例83中所述之程序製備標題化合物(56mg，53%產率)：使標題化合物自CHCl3/MeOH中再結晶：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.95(m,1H),1.12-1.32(m,2H),1.39-1.55(m,3H),1.84(d,2H),2.16(s,3H),2.91-3.01(m,2H),3.11(d,1H),3.21(s,3H),6.55(s,2H),6.65(s,1H),7.14(td,1H),7.26-7.35(m,2H),7.40(d,1H),7.45(m, 1H)；MS(ES+)m/z 410.1[M+H]+。
實例104 (1r,1'R,4R)-6'-(2,3-二氯苯基)-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺
以呈D(+)-10-樟腦磺酸鹽形式之(1r,1'R,4R)-6'-溴-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例19步驟5，150mg，0.40mmol)及2,3-二氯苯基酸(114mg，0.60mmol)為起始物，使用實例101中所述之程序製備標題化合物(19mg，11%產率)：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.01(m,1H)1.13-1.34(m,2H)1.41(t,1H)1.49(d,2H)1.84(d,2H)2.17(s,3H)2.95(m,1H)3.03(m,1H)3.12(m,1H)3.20(s,3H)6.61(s,1H)7.25(dd,2H)7.35-7.41(m,2H)7.61(dd,1H)；MS(ES+)m/z 442[M+H]+。
實例105 3-[(1r,4r)-4"-胺基-4-(二氟甲氧基)-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基]-5-氟苯甲腈
將3-氰基-5-氟苯基酸(54mg，0.33mmol)添加至無水2-甲基-四氫呋喃(2mL)中之(1r,4r)-6'-溴-4-(二氟甲氧基)-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例15步驟3，90mg，0.22mmol)中。添加K2CO3(2.0M水溶液，0.327mL，0.65mmol)。藉由使Ar(氣體)鼓泡 通過混合物(1分鐘)將其脫氣。接著添加四氯鈀(II)酸鈉(3.2mg，10.92μmol)及丙烷磺酸3-(二-第三丁基鏻)(5.9mg，0.02mmol)且在100℃下對混合物進行微波處理40分鐘。添加3-氰基-5-氟苯基酸(54mg，0.33mmol)、四氯鈀(II)酸鈉(3.2mg，10.92μmol)及丙烷磺酸3-(二-第三丁基鏻)(5.9mg，0.02mmol)，且在120℃下對混合物進行微波處理1小時。將水、2-甲基-四氫呋喃及EtOAc添加至混合物中且分離各相。用鹽水及水洗滌有機相一次。乾燥(Na2SO4)有機相，過濾且在真空中濃縮。藉由急驟層析使用CHCl3/MeOH(30：1至20：1)之梯度進行純化，繼而藉由製備型層析純化，得到標題化合物(13mg，13%產率)：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.05(m,1H),1.37-1.58(m,5H),1.81(d,2H),2.19(s,3H),3.03(d,1H),3.12(d,1H),3.88(m,1H),6.56(s,2H),6.66(t,1H),6.91(s,1H),7.42(d,1H),7.60(dd,1H),7.79(m,2H),7.91(s,1H)；MS(ES+)m/z 453.0[M+H]+。
實例106 3-[(1r,4r)-4"-胺基-4-(二氟甲氧基)-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基]-5-甲氧基苯甲腈
以3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲腈(139mg+139mg，0.54mmol+0.54mmol)及(1r,4r)-6'-溴-4-(二氟甲氧基)-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例15步驟3，184mg，0.45mmol)為起始物，使用實例105中所述之程序製備標題化合物(45mg，22%產率)。在微波反應器中於100℃下操作反應混合物40分鐘，繼而在120℃下操作總共3小時：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6) δ ppm 1.04(m,1H),1.38-1.58(m,5H),1.81(m,2H),2.18(s,3H),3.02(d,1H),3.12(d,1H),3.81-3.93(m,4H),6.56(s,2H),6.66(t,1H),6.83(d,1H),7.33-7.43(m,3H),7.50-7.59(m,2H)；MS(ES+)m/z 465.1[M+H]+。
實例107 (1r,4r)-4-(二氟甲氧基)-5"-甲基-6'-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺
以3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶(99mg+99mg，0.36mmol+0.36mmol)及(1r,4r)-6'-溴-4-(二氟甲氧基)-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例15步驟3，100mg，0.24mmol)為起始物，使用實例105中所述之程序製備標題化合物(68.5mg，59%產率)。在微波反應器中於120℃下加熱反應物40分鐘+30分鐘：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.96-1.11(m,1H),1.39-1.47(m,1H),1.47-1.60(m,4H),1.82(m,2H),2.18(s,3H),3.05(d,1H),3.14(d,1H),3.89(m,1H),6.58(br.s.,2H),6.66(t,1H),6.94(d,1H),7.46(d,1H),7.64(dd,1H),8.28(s,1H),8.91(s,1H),9.05(d,1H)；MS(ES+)m/z 479.1[M+H]+。
實例108 3-[(1r,4r)-4"-胺基-4-(二氟甲氧基)-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基]-5-氯苯甲腈
以3-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲腈(中間物35，96mg，0.36mmol)及(1r,4r)-6'-溴-4-(二氟甲氧基)-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例15步驟3，100mg，0.24mmol)為起始物，使用實例105中所述之程序製備標題化合物(20mg，17%產率)。在微波反應器中於120℃下加熱反應物40分鐘+30分鐘+30分鐘：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.05(m,1H),1.38-1.57(m,5H),1.81(m,2H),2.19(s,3H),3.03(d,1H),3.12(d,1H),3.88(m,1H),6.56(s,2H),6.66(t,1H),6.90(s,1H),7.42(d,1H),7.59(dd,1H),7.95(m,2H),8.02(s,1H)；MS(ES+)m/z 469.1[M+H]+。
實例109 (1r,4r)-4-(二氟甲氧基)-6'-(3,5-二氟苯基)-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺
以2-(3,5-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(62mg+34mg+34mg，0.26mmol+0.14mmol+0.14mmol)及(1r,4r)-6'-溴-4-(二氟甲氧基)-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例15步驟3，97mg，0.24mmol)為起始物，使用實例105中所述之程序製備標題化合物。分別在微波反應器中於120℃下加熱反應物30分鐘+30分鐘+20分鐘。藉由製備型層析(2次各別注射)，使用XBridge C18；21×250mm；5μm管柱且使用40%至80% MeCN/0.1% NH3水溶液作為 移動相(流速為20毫升/分鐘)進行純化，得到標題化合物(滯留時間為12.4分鐘)。彙集所需溶離份，蒸發乙腈且用DCM萃取殘留水相。用水洗滌有機層，濃縮且在真空中於45℃下乾燥隔夜，得到標題化合物(44.5mg，42%產率)：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.98-1.08(m,1H)1.40-1.46(m,1H)1.46-1.56(m,4H)1.77-1.85(m,2H)2.18(s,3H)3.01(d,1H)3.11(d,1H)3.84-3.93(m,1H)6.56(s,2H)6.83(s,1H)7.17(tt,1H)7.27(d,2H)7.39(d,1H)7.52-7.57(m,1H)；MS(ES+)m/z 446.0[M+H]+。
實例110 5-[(1r,4r)-4"-胺基-4-(二氟甲氧基)-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基]-2-氟-3-甲氧基苯甲腈
以2-氟-3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲腈(中間物79，89mg+30mg，0.32mmol+011mmol)及(1r,4r)-6'-溴-4-(二氟甲氧基)-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例15步驟3，88mg，0.21mmol)為起始物，使用實例105中所述之程序製備標題化合物(22mg，21%產率)。用MW在120℃下加熱反應混合物30分鐘+30分鐘+15分鐘。藉由製備型層析(3次各別注射)，使用XBridge C18；4.6×250mm；5μm管柱且使用30%至70% MeCN/0.1% NH3水溶液作為移動相(流速為20毫升/分鐘)進行純化，得到標題化合物(滯留時間為16.2分鐘)：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.98-1.08(m,1H)1.40-1.55(m,5H)1.76-1.86(m,2H)2.18(s,3H)3.02(d,1H)3.11(d,1H)3.83-3.93(m,1H)3.97(s,3H)6.56(s,2H)6.66(t,1H) 6.85(s,1H)7.41(d,1H)7.53-7.57(m,2H)7.58(dd,1H)；MS(ES+)m/z 483.0[M+H]+。
實例111 (1r,4r)-4-甲氧基-4,5"-二甲基-6'-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺 步驟1：N-[(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基-4-甲基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-亞基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
將(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基-4-甲基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(中間物61，0.613g，1.90mmol)、2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.919g，7.59mmol)及乙醇鈦(IV)(2.163mL，10.43mmol)溶解於2-Me THF(6mL)中且在回流下加熱6天。將反應物冷卻至室溫且之後將其用EtOAc(30mL)稀釋。在劇烈攪拌下添加水(20mL)且攪拌所得混合物10分鐘。添加矽藻土且在不攪拌下靜置混合物1小時。經矽藻土墊過濾混合物。分離有機層，經MgSO4乾燥且在真空中濃縮。粗標題化合物(0.7g，87%產率)未經進一步純化即用於下一步中：MS(ES+)m/z 428[M+H]+。
步驟2：(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基-4-甲基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-亞胺
將HCl(4M 1,4-二噁烷溶液，1.9mL，7.60mmol)添加至N-((1r,4r)-5'-溴-4-甲氧基-4-甲基螺[環己烷-1,2'-茚]-3'(1'H)-亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.648g，1.52mmol，實例111步驟1)於無水1,4-二噁烷(4mL)中之溶液中，且在氮氣氛圍下於室溫下攪拌所得混合物90分 鐘。形成沈澱物。添加Et2O(5mL)且濾出固體且用Et2O(5mL)洗滌。將固體分配於DCM(20mL)與飽和NaHCO3水溶液(20mL)之間。分離各相，經Na2SO4乾燥有機層且在真空中濃縮，得到粗標題化合物，其直接用於下一步中：GCMS(CI)m/z 322[M+H]+。
步驟3：(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基-4,5"-二甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"(3"H)-硫酮
將(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基-4-甲基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-亞胺(0.515g，1.60mmol，實例111步驟2)及2-側氧基丙烷硫醯胺(中間物2，0.495g，4.79mmol)溶解於MeOH(6mL)中且回流18小時。濃縮反應物且將殘餘物溶解於DCM(10mL)中。用水(10mL)洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且過濾。使濾液通過矽膠墊且用DCM溶離(移除副產物)且用DCM：MeOH(9：1)溶離(以溶離產物)。濃縮產物溶液，得到標題化合物(0.536g，82%產率)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.16(s,3H),1.35(m,3H),1.60(m,8H),2.40(s,3H),3.08(s,2H),3.23(s,3H),7.06(d,1H),7.20(d,1H),7.45(dd,1H)；MS(ES+)m/z 407[M+H]+。
步驟4：(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基-4,5"-二甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺
將(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基-4,5"-二甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"(3"H)-硫酮(0.535g，1.31mmol，實例111步驟3)溶解於氨(7M MeOH溶液，16.89mL，118.2mmol)中且用微波於90℃下加熱 混合物60分鐘。濃縮混合物，將其溶解於氨(7M MeOH溶液，18.76mL，131.3mmol)中且再用微波在90℃下將其加熱30分鐘。再次重複此程序(濃縮與在微波反應器中進行氨處理)。濃縮混合物且藉由急驟層析用含0%至6% MeOH之DCM(含有6‰之7N NH3 MeOH溶液)的梯度純化產物：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.12(s,3H),1.56(m,8H),2.32(s,3H),3.11(d,2H),3.22(s,3H),6.84(d,1H),7.17(d,1H),7.33(dd,1H)；MS(ES+)m/z 392[M+H]+。
步驟5：(1r,4r)-4-甲氧基-4,5"-二甲基-6'-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺
在微波反應器中於130℃下加熱(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基-4,5"-二甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例111步驟4，84mg，0.22mmol)、5-(丙-1-炔基)吡啶-3-基酸(中間物15，45mg，0.28mmol)、氯化[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]鈀(II)(17.7mg，0.02mmol)、K2CO3(2M水溶液，0.215mL，0.43mmol)及1,4-二噁烷(1mL)之混合物20分鐘。當冷卻至室溫時，用DCM稀釋混合物，用水洗滌，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。藉由製備型層析純化產物，得到標題化合物(53mg，58%產率)：1H NMR(CDCl3)δ ppm 1.15(s,3H),1.29(d,1H),1.65(m,7H),2.10(s,3H),2.39(s,3H),3.20(m,1H),3.24(s,3H),3.27(m,1H),6.94(d,1H),7.45(m,2H),7.78(t,1H),8.55(d,1H),8.62(d,1H)；MS(MM-ES+APCI)+ m/z 427[M+H]+。
實例112 (1r,4r)-6'-(環丁基乙炔基)-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺
向(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例19方法B步驟4，0.168g，0.45mmol)、K2CO3(0.093g，0.67mmol)、碘化銅(I)(5.10mg，0.03mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(0.031g，0.03mmol)於DMF(10mL)中之混合物中添加(環丁基乙炔基)三甲基矽烷(0.102g，0.67mmol)(參見Kozhushkov,S.I.；Wagner-Gillen,K.；Khlebnikov A.F.；de Meijere,A.Synthesis 2010(23),3967-3973)。將反應混合物上之氛圍交換成氬氣且將混合物加熱至70℃隔夜。使反應物達到室溫。添加EtOAc及鹽水。經MgSO4乾燥有機相，過濾且在真空中濃縮。藉由製備型層析純化殘餘物，得到標題化合物(73mg，44%產率)：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.28(d,1H),1.49(d,2H),1.70-1.83(m,3H),2.10-2.21(m,3H),2.21-2.31(m,1H),2.41(td,2H),2.50(s,3H),2.55-2.65(m,2H),3.23-3.42(m,3H),3.50-3.59(m,4H),6.85(s,1H),6.88(s,2H),7.51(dd,1H),7.59(d,1H)；MS(ES+)m/z 376[M+H]+。
實例113 (1r,4r)-4-甲氧基-5"-甲基-6'-(3-甲基丁-1-炔-1-基)-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺
在氬氣下向(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'- 茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例19方法B步驟4，0.153g，0.41mmol)於DMF(8mL)中之溶液中添加3-甲基丁-1-炔(0.028g，0.41mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(0.047g，0.04mmol)及三乙胺(1.70mL，12.2mmol)。在室溫下攪拌反應混合物5分鐘，接著添加碘化亞銅(0.012g，0.06mmol)且在65℃下加熱反應混合物18小時。將反應混合物分配於鹽水與EtOAc之間。經MgSO4乾燥有機相，且在真空中濃縮。藉由製備型層析純化殘餘物，得到標題化合物(0.035g，24%產率)：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.87-0.98(m,1H),1.09-1.26(m,8H),1.35-1.48(m,3H),1.81(d,2H),2.15(s,3H),2.73(dt,1H),2.88-3.08(m,3H),3.18(s,3H),6.49(s,1H),6.54(s,2H),7.15(dd,1H),7.24(d,1H)；MS(ES+)m/z 364[M+H]+。
實例114 (1r,1'R,4R)-4-甲氧基-5"-甲基-6'-{5-[( 2 H 3 )丙-1-炔-1-基]吡啶-3-基}-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺
用KOH(1M水溶液，3.5mL)處理呈D(+)-10-樟腦磺酸鹽形式之(1r,1'R,4R)-6'-溴-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例19步驟5，135mg，0.22mmol)於2-Me THF(3mL)中之溶液。攪拌混合物30分鐘，分離有機層，用水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。將殘餘物溶解於1,4-二噁烷(2mL)中且添加雙(頻哪醇根基)二硼(62mg，0.24mmol)、乙酸鉀(44mg，0.44mmol)及PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(9mg，0.01mmol)。用微波在130℃下加熱所得混合物40分鐘。冷卻後，將容器開蓋，且添加二噁烷(1mL)中之K2CO3(2M 水溶液，0.22mL，0.44mmol)、Pd(Ph3P)4(13mg，0.01mmol)及3-溴-5-[(2H3)丙-1-炔-1-基]吡啶(中間物70，53mg，0.27mmol)。密封反應容器且用微波於130℃下加熱20分鐘。用DCM稀釋混合物，用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由製備型層析(XBridge管柱19×250mm，5μm，移動相為含20%至60% MeCN之0.1%氨水溶液，流速為15毫升/分鐘)純化產物，得到標題化合物(15mg，16%產率，滯留時間：14分鐘)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.12(td,1H),1.37(m,2H),1.50(m,1H),1.72(m,2H),1.98(m,2H),2.34(s,3H),3.09(m,1H),3.23(m,2H),3.35(s,3H),6.92(s,1H),7.43(s,2H),7.77(t,1H),8.54(d,1H),8.62(d,1H)；MS(MM-ES+APCI)+ m/z 416[M+H]+。
實例115 3-(4"-胺基-5"-甲基-4-側氧基二螺[環己烷-1,2'-[1H]茚-1'(3'H),2"-[2H]咪唑]-6'-基)-5-氟苯甲腈 步驟1：N-(6"-溴二螺[1,3-二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',2"-茚]-1"(3"H)-亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
將6"-溴二螺[1,3-二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',2"-茚]-1"(3"H)-酮(中間物71，320mg，0.95mmol)、2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(173mg，1.42mmol)及乙醇鈦(0.391mL，1.90mmol)溶解於2-Me THF(5mL)中且加熱至回流隔夜。停止反應且冷卻至室溫。在攪拌下添加EtOAc及水。靜置混合物2小時。藉由過濾收集有機相，使用相分離器乾燥且在真空中濃縮。藉由急驟層析使用含0%至30% EtOAc之庚烷的梯度純化粗產物，得到標題化合物(290mg，69%產率)：1H NMR(500MHz, CDCl3)δ ppm 1.35(s,9H)1.48-1.54(m,1H)1.61(dd,1H)1.67-1.77(m,2H)1.81-1.90(m,2H)2.10(br.s.,2H)2.95-3.05(m,2H)3.95-4.02(m,4H)7.25(s,1H)7.60(dd,1H)8.62(br.s.,1H)；MS(ES+)m/z 440.0[M+H]+。
步驟2：6'-溴-1'-亞胺基-1',3'-二氫螺[環己烷-1,2'-茚]-4-酮
在N2(氣體)下向1,4-二噁烷(2mL)中之N-(6"-溴二螺[1,3-二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',2"-茚]-1"(3"H)-亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(實例115步驟1，288mg，0.65mmol)中添加HCl(4M 1,4-二噁烷溶液，1.635mL，6.54mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜且接著濃縮。將粗產物溶解於DCM中且用NaHCO3(飽和水溶液)洗滌。用DCM萃取水相。使用相分離器乾燥合併之有機物且濃縮，得到標題化合物(220mg，定量產率)，其直接用於下一步中：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.13-1.24(m,2H)1.25-1.35(m,2H)1.66-1.75(m,2H)1.83-1.93(m,2H)2.86(s,2H)5.83(s,1H)7.40(d,1H)7.64(dd,1H)7.69(d,1H)；MS(ES+)m/z 292[M+H]+。
步驟3：6'-溴-4"-甲基-5"-硫酮基-1",5"-二氫-3'H,4H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4-酮
將2-丙醇(25mL)中之6'-溴-1'-亞胺基-1',3'-二氫螺[環己烷-1,2'-茚]-4-酮(實例115步驟2，2.37g，8.11mmol)及原甲酸三甲酯(2.5mL，22.8mmol)加熱至80℃。添加溶解於2-丙醇(10mL)中之2-側氧基丙烷硫醯胺(中間物2，1.673g，16.2mmol)。在80℃下加熱混合物隔 夜。將混合物冷卻至室溫，之後濃縮。藉由急驟層析使用含0%至100% EtOAc之庚烷的梯度純化粗產物。濃縮所需溶離份，得到標題化合物(0.563g，18%產率)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.69(ddd,1H),1.74-1.81(m,1H),1.90-1.96(m,1H),2.00-2.05(m,1H),2.40(s,4H),2.42-2.55(m,3H),3.25-3.35(m,2H),7.11(d,1H),7.26(br.s.,1H),7.50(dd,1H),8.67(br.s.,1H)；MS(ES+)m/z 377[M+H]+。
步驟4：6"-溴-5'''-甲基-3"H-三螺[1,3-二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',2"-茚-1",2'''-咪唑]-4'''(3'''H)-硫酮
將甲苯(8mL)中之乙-1,2-二醇(0.074mL，1.33mmol)、6'-溴-4"-甲基-5"-硫酮基-1",5"-二氫-3'H,4H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4-酮(實例115步驟3，0.5g，1.33mmol)及單水合對甲苯磺酸(0.013g，0.07mmol)加熱至回流隔夜。將混合物冷卻至室溫且接著用NaHCO3(飽和水溶液)洗滌。用EtOAc萃取水相。用MgSO4乾燥合併之有機相，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(0.506g，91%產率)：MS[ES+]m/z 423[M+H]+。
步驟5：6"-溴-5'''-甲基-3"H-三螺[1,3-二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',2"-茚-1",2'''-咪唑]-4'''-胺
將6"-溴-5'''-甲基-3"H-三螺[1,3-二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',2"-茚-1",2'''-咪唑]-4'''(3'''H)-硫酮(實例115步驟4，0.5g，1.19mmol)溶解於氨(7M MeOH溶液，15mL，105mmol)中且在微波反應器中於11O ℃下加熱所得混合物30分鐘。在真空中蒸發溶劑且重複相同程序(添加氨、加熱與蒸發)3次。蒸發溶劑，得到標題化合物(0.568g，定量產率)，其未經進一步純化即供使用：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.35-1.49(m,2H),1.61(d,2H),1.69-1.81(m,2H),2.33(s,3H),3.14(s,2H),3.87-3.98(m,4H),6.88(d,1H),7.19(d,1H),7.35(dd,1H)；MS(ES+)m/z 404[M+H]+。
步驟6：4"-胺基-6'-溴-5"-甲基-3'H,4H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4-酮
將6"-溴-5'''-甲基-3"H-三螺[1,3-二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',2"-茚-1",2'''-咪唑]-4'''-胺(實例115步驟5，0.568g，1.40mmol)溶解於HCl(1.25M MeOH溶液，15mL，18.8mmol)及水(5mL)中。在60℃下攪拌混合物1.5小時且接著在80℃下攪拌3小時。添加EtOAc且萃取水相。棄去水相。將檸檬酸水溶液(0.1M)添加至有機相中且分離各相。再次用檸檬酸(0.1M水溶液)萃取有機相。用1M NaOH鹼化合併之檸檬酸相且用DCM萃取兩次。用相分離器乾燥合併之有機相且在真空中蒸發至乾燥。藉由急驟層析(24g SiO2，含0%至20%(0.1M NH3 MeOH溶液)之DCM的梯度溶離)純化粗產物，得到標題化合物(0.116g，23%產率)：1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 1.24(t,1H),1.55(td,1H),1.88(dd,2H),2.15-2.30(m,2H),2.30-2.38(m,3H),2.42-2.60(m,2H),3.27(s,1H),3.33-3.41(m,1H),6.88(d,1H),7.31(d,1H),7.42(dd,1H)；MS(MM-ES+APCI)+ m/z 360.0[M+H]+。
步驟7：3-(4"-胺基-5"-甲基-4-側氧基二螺[環己烷-1,2'-[1H]茚-1'(3'H),2"-[2H]咪唑]-6'-基)-5-氟苯甲腈
將4"-胺基-6'-溴-5"-甲基-3'H,4H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4-酮(實例115步驟6，92mg，0.26mmol)、3-氰基-5-氟苯基酸(42mg，0.26mmol)、丙烷磺酸3-(二-第三丁基鏻)(6.8mg，0.03mmol)、四氯鈀(II)酸鈉(3.8mg，0.01mmol)、2-Me THF(2mL)及K2CO3(2M水溶液，0.383mL，0.77mmol)添加至微波小瓶中。密封小瓶且在MW中於100℃下加熱30分鐘。添加EtOAc及水且收集有機相，經由相分離器乾燥且在真空中蒸發至乾燥。使用製備型層析純化粗產物，得到標題化合物(39mg，38%產率)：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.45(td,1H),1.67-1.78(m,2H),1.78-1.90(m,1H),2.08(d,1H),2.14-2.23(m,4H),2.34-2.48(m,2H),3.20-3.32(m,2H),6.61(br.s.,2H),6.94(s,1H),7.45(d,1H),7.63(d,1H),7.74-7.87(m,2H),7.93(s,1H)；MS(MM-ES+APCI)+ m/z 401[M+H]+。
實例116 (1r,4r)-4-甲氧基-5"-甲基-6'-(3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺
使用3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(98mg，0.38mmol)及(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例19方法B步驟4，130mg，0.35mmol)，遵循與對於實例81所述之程序類似的程序。藉由二氧化矽急驟層析使用含0%至10% 0.2M氨甲醇溶液之DCM進行梯度溶離來 純化產物，得到65mg(44%產率)標題化合物：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.90-1.01(m,1H),1.13-1.33(m,2H),1.46-1.54(m,3H),1.84(m,2H),2.18(s,3H),2.28(s,3H),2.91-3.03(m,2H),3.05-3.12(m,1H),3.20(s,3H),6.56(br.s.,2H),6.81(s,1H),7.23(s,1H),7.38(d,1H),7.47-7.53(m,1H),7.93-7.98(m,1H),8.31(m,1H),11.31(s,1H)；MS(ES+)m/z 428[M+H]+。
實例117 (1r,4r)-6'-溴-5"-甲基-4-[( 2 H 3 )甲氧基]-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺 步驟1：(1r,4r)-N-{6'-溴-4-[( 2 H 3 )甲氧基]螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-亞基}-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
將6'-溴-4-[(2H3)甲氧基]螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(中間物72，1.66g，5.32mmol)、2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.20g，9.57mmol)及乙醇鈦(2.19mL，10.6mmol)溶解於2-Me THF(12mL)中且經週末加熱至回流。將混合物冷卻至室溫，之後將其用EtOAc(20mL)稀釋。在劇烈攪拌下逐滴添加水(15mL)。10分鐘後，在不攪拌下靜置混合物1小時。濾出固體且濃縮有機層。藉由急驟層析使用含0%至25% EtOAc之庚烷作為溶離劑進行純化，得到1.44g(65%產率)呈異構體(1r,4r)主要異構體與(1s,4s)次要異構體之混合物形式的標題化合物。主要異構體(1r,4r)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.31-1.36(m,9H),1.38(m,1H),1.52-1.68(m,4H),1.96-2.07(m,1H),2.13(dt,2H),2.97(d,2H),3.20-3.33(m,1H),7.22-7.26(m,1H),7.61(dd,1H),8.46-8.71(m,1H)。MS (ES+)m/z 415[M+H]+。
步驟2：(1r,4r)-6'-溴-4-[( 2 H 3 )甲氧基]螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-亞胺
將HCl(4M 1,4-二噁烷溶液，8.67mL，34.7mmol)添加至N-{6'-溴-4-[(2H3)甲氧基]螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-亞基}-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(實例117步驟1，1.44g，3.47mmol)於無水1,4-二噁烷(5mL)中之溶液中。白色沈澱物立即形成且在氬氣氛圍下於室溫下攪拌所得渾濁混合物45分鐘。添加Et2O(30mL)且濾出固體且用Et2O洗滌。將固體分配於DCM與飽和NaHCO3水溶液之間。分離各相且經Na2SO4乾燥有機層且濃縮，得到999mg(93%產率)呈異構體(1r,4r)(主要)與(1s,4s)(次要)之混合物形式的標題化合物，其直接用於下一步中：MS(ES+)m/z 311[M+H]+。
步驟3：(1r,4r)-6'-溴-5"-甲基-4-[( 2 H 3 )甲氧基]-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"(3"H)-硫酮
將2-丙醇(10mL)中之6'-溴-4-[(2H3)甲氧基]螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-亞胺(實例117步驟2，0.999g，3.21mmol)及原甲酸三甲酯(1.06mL，9.63mmol)加熱至80℃。經約10分鐘逐滴添加溶解於2-丙醇(6mL)中之2-側氧基丙烷硫醯胺(中間物2，0.828g，8.02mmol)且在80℃下於N2下攪拌所得橙色混合物。3小時後將混合物濃縮至約1/2體積且在4℃下留置隔夜。濾出形成之固體，用冷MeOH洗滌且在真空中乾燥，得到0.701g(55%產率)呈異構體(83：27之(1r,4r)與(1s,4s))之 混合物形式的標題化合物。濃縮母液且藉由急驟層析使用含0%至40% EtOAc之庚烷的梯度純化粗產物，再得到0.181g(14%產率)呈異構體(94：6之(1r,4r)與(1s,4s))之混合物形式的標題化合物。主要異構體(1r,4r)：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 1.16-1.32(m,4H),1.47(dd,2H),1.81-1.92(m,2H),2.23-2.29(m,3H),2.95-3.09(m,3H),6.98(d,1H),7.34(d,1H),7.51(dd,1H),12.35(s,1H)；MS(ES+)m/z 396[M+H]+。
步驟4：(1r,4r)-6'-溴-5"-甲基-4-[( 2 H 3 )甲氧基]-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺
在微波小瓶中混合(1r,4r)-6'-溴-5"-甲基-4-[(2H3)甲氧基]-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"(3"H)-硫酮(實例117步驟3，0.701g，1.77mmol)與氨(7M MeOH溶液，12mL，84mmol)。密封小瓶且在微波反應器中於100℃下加熱反應物30分鐘(持續時間固定)。濃縮混合物且將殘餘物溶解於新鮮之氨(7M MeOH溶液，12mL，84mmol)中且再在微波反應器中於100℃下加熱30分鐘。再次重複此濃縮、添加氨與加熱(總共3次操作)。蒸發溶劑後，將殘餘物分配於EtOAc與2M檸檬酸之間。分離各相且用2M檸檬酸萃取有機層。棄去有機層，同時藉由添加50% NaOH(水溶液)將合併之水相鹼化至pH 12且用EtOAc×2萃取。用木炭處理合併之有機層且經矽藻土過濾。用EtOAc沖洗濾墊且濃縮有機相，得到0.521g(78%產率)呈異構體(75：25之(1r,4r)與(1s,4s))之混合物形式的標題化合物。使用Waters FractionLynx製備型HPLC，用XBridge C18(150×19mm；5μm)管柱以 及由含5%至40% MeCN之0.1M NH4OAc水溶液組成之移動相(經18分鐘，流速為20毫升/分鐘且溫度為45℃)得到(1r,4r)-6'-溴-5"-甲基-4-[(2H3)甲氧基]-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺之純樣品。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 0.88-0.98(m,1H),1.09-1.26(m,2H),1.35-1.46(m,3H),1.81(d,2H),2.16(s,3H),2.86-3.04(m,3H),6.59(br.s.,2H),6.65(s,1H),7.25(d,1H),7.34(dd,1H)。MS(ES+)m/z 379[M+H]+。
實例118 3-{(1r,4r)-4"-胺基-5"-甲基-4-[( 2 H 3 )甲氧基]-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基}-5-氟苯甲腈
將(1r,4r)-6'-溴-5"-甲基-4-[(2H3)甲氧基]-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例117，0.100g，0.26mmol)、3-氰基-5-氟苯基酸(65mg，0.40mmol)、四氯鈀(II)酸鈉(3.8mg，0.01mmol)及丙烷磺酸3-(二-第三丁基鏻)(7.1mg，0.03mmol)放入微波小瓶中。添加2-Me THF(2mL)，繼而添加K2CO3(2.0M溶液，0.395mL，0.79mmol)且將混合物脫氣。接著在微波反應器中於100℃下加熱混合物30分鐘。添加水及EtOAc且分離各相。用EtOAc萃取水相且經MgSO4乾燥合併之有機層且濃縮。藉由製備型層析純化粗產物，繼而藉由急驟層析使用含5% MeOH(含有0.1M NH3)之EtOAc的梯度純化，得到40mg(37%產率)標題化合物：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 0.94-1.03(m,1H),1.13-1.28(m,2H),1,36-1.50(m,3H),1.82(d,2H),2.18(s,3H),2.90-2.98(m,1H),2.98-3.11(m,2H),6.53(s,2H),6.90(s,1H),7.41(d,1H), 7.59(dd,1H),7.79(dd,2H),7.91(s,1H)；MS(ES+)m/z 420[M+H]+。
實例119 (1r,4r)-6'-(5-氯吡啶-3-基)-5"-甲基-4-[( 2 H 3 )甲氧基]-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺
以(1r,4r)-6'-溴-5"-甲基-4-[(2H3)甲氧基]-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例117，0.100g，0.26mmol)及5-氯吡啶-3-基酸(0.054g，0.34mmol)為起始物，使用對於實例118所述之程序製備標題化合物(23mg，21%產率)：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 0.93-1.02(m,1H),1.13-1.29(m,2H),1.40-1.50(m,3H),1.80-1.85(m,2H),2.17(s,3H),2.91-2.98(m,1H),2.98-3.13(m,2H),6.54(s,2H),6.87(d,1H),7.42(d,1H),7.57(dd,1H),8.09(t,1H),8.56(d,1H),8.71(d,1H)。MS(ES+)m/z 412[M+H]+。
實例120 (1r,4r)-6'-[5-(二氟甲基)吡啶-3-基]-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺
在MW小瓶中將(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例19方法B步驟4，400mg，1.06mmol)溶解於2-Me THF(3mL)中。添加3-(二氟甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶(中間物74，184mg，0.72mmol)，繼而添加 K2CO3(2.0M水溶液)(1.595mL，3.19mmol)。接著添加四氯鈀(II)酸鈉(44mg，0.15mmol)及丙烷磺酸3-(二-第三丁基鏻)(80mg，0.30mmol)，封閉系統且在MW反應器中於100℃下操作30分鐘。添加水及2-Me THF。去除水相。用鹽水及水洗滌有機相一次。在真空中濃縮有機相且藉由製備型層析純化產物，得到7mg(1.5%產率)標題化合物：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.96(m,1H)1.12-1.31(m,2H)1.38-1.55(m,3H)1.83(d,2H)2.17(s,3H)2.91-2.99(m,1H)3.05(q,2H)3.20(s,3H)6.56(br.s,2H)6.87(s,1H)7.18(t,1H)7.44(d,1H)7.59(dd,1H)8.09(s,1H)8.73(s,1H)8.92(s,1H)；MS(ES+)m/z 425[M+H]+。
實例121 (1r,4r)-4-甲氧基-5"-甲基-6'-(3-甲基-1H-吲哚-5-基)-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺
將(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例19方法B步驟4，110mg，0.29mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼)(82mg，0.32mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(11.9mg，0.01mmol)及乙酸鉀(86mg，0.88mmol)置放於微波小瓶中。添加2-Me THF(5mL)且將小瓶抽真空且用氬氣再填充。在微波裝置中將混合物加熱至100℃並維持30分鐘。向所得混合物中添加5-溴-3-甲基-1H-吲哚(74mg，0.35mmol)、四氯鈀(II)酸鈉(4.3mg，0.01mmol)、3-(二-第三丁基膦基)丙烷-1-磺酸(7.8mg，0.03mmol)及2M K2CO3水溶液(0.438mL，0.88mmol)。將小瓶抽真空且用氬氣再填充。在微波反應器中將反應混合物加熱至 120℃並維持30分鐘。用EtOAc及DCM稀釋反應混合物，用水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。藉由二氧化矽急驟層析使用含0%至10%(0.2M氨MeOH溶液)之DCM進行梯度溶離來純化殘餘物，得到56mg(44%產率)標題化合物：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.94(m,1H),1.12-1.32(m,2H),1.49(m,3H),1.84(m,2H),2.17(s,3H),2.27(s,3H),2.90-3.01(m,2H),3.03-3.12(m,1H),3.20(s,3H),6.55(s,2H),6.77(s,1H),7.11(s,1H),7.20(m,1H),7.30-7.38(m,2H),7.46(m,1H),7.54(s,1H),10.75(s,1H)；MS(ES+)m/z 427[M+H]+。
實例122 (1r,4r)-5"-甲基-4-[( 2 H 3 )甲氧基]-6'-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺
將(1r,4r)-6'-溴-5"-甲基-4-[(2H3)甲氧基]-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例117，0.100g，0.26mmol)、5-(丙-1-炔基)吡啶-3-基酸(中間物15，55mg，0.34mmol)、四氯鈀(II)酸鈉(3.88mg，0.01mmol)及丙烷磺酸3-(二-第三丁基鏻)(7.07mg，0.03mmol)置放於微波小瓶中。添加2-Me THF(2mL)，繼而添加K2CO3水溶液(2.0M，0.395mL，0.79mmol)。將混合物脫氣，將氛圍交換成氬氣，且在微波反應器中於100℃下加熱混合物30分鐘。使反應混合物達到室溫，且添加EtOAc及鹽水。經MgSO4乾燥有機相，過濾且在真空中濃縮。藉由製備型層析(XBridge C18(150×19mm，5μm)管柱以及含10%至40% MeCN之50mM NH4OAc水溶液的梯度(經18分鐘在45℃下，流速 為20毫升/分鐘))純化殘餘物，得到標題化合物(55mg，50%產率)：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.90-1.04(m,1H),1.11-1.31(m,2H),1.37-1.55(m,3H),1.83(d,2H),2.09(s,3H),2.17(s,3H),2.89-3.14(m,3H),6.53(br.s.,2H),6.83(s,1H),7.41(d,1H),7.54(d,1H),7.90(s,1H),8.51(s,1H),8.67(d,1H)；MS(ES+)m/z 416[M+H]+。
實例123 (1r,4r)-6'-[2-氯-3-(丙-1-炔-1-基)苯基]-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺
在微波小瓶中將(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例19方法B步驟4，0.218g，0.58mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼)(0.162g，0.64mmol)、二氯化1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵-鈀(24mg，0.03mmol)及乙酸鉀(0.114g，1.16mmol)溶解於二噁烷(7mL)中且在微波反應器中於130℃下照射40分鐘。向混合物中添加K2CO3(2M水溶液，0.578mL，1.16mmol)、肆(三苯基膦)鈀(33mg，0.03mmol)及1-溴-2-氯-3-(丙-1-炔基)苯(中間物75，146mg，0.64mmol)於二噁烷(2mL)中之溶液。密封小瓶且在微波反應器中於130℃下加熱20分鐘。冷卻後，用DCM稀釋混合物，用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。使用製備型層析分離產物，得到25mg(10%產率)標題化合物：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.15(td,J=13.40,2.84Hz,1H)1.30-1.47(m,3H)1.67-1.75(m,1H)1.79(d,J=8.51Hz,1H)1.96-2.10(m,2H)2.12(s,3H)2.42(s,3H)3.11(br.s.,1H)3.20(m,1H)3.29(m,1H)3.35(s, 3H)6.87(s,1H)7.18(q,J=7.99Hz,2H)7.35-7.44(m,3H)8.33(br.s.,2H)；MS(ES+)m/z 446[M+H]+。
實例124 6'-溴-5"-甲基-4-(三氟甲基)-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺 步驟1：N-(5'-溴-4-(三氟甲基)螺[環己烷-1,2'-茚]-3'(1'H)-亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
將無水2-Me THF(30mL)中之乙醇鈦(2.03mL，9.85mmol)、2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(0.895g，7.39mmol)及6'-溴-4-(三氟甲基)螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(中間物78，1.71g，4.93mmol)加熱至100℃，在74℃下得到共沸物。繼續共沸蒸餾5小時，且接著使混合物回流2天。將混合物冷卻至室溫。在連續攪拌下添加水(10mL)及EtOAc(20mL)，同時固體形成。在室溫下攪拌反應混合物2小時，且接著使形成之固體沈積1小時。過濾混合物且用EtOAc洗滌固體。在真空中濃縮濾液，得到殘餘物，將其藉由急驟層析(溶離劑：庚烷/EtOAc65/35)純化，得到標題化合物(400mg，18%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.34-1.37(m,9H)1.56(s,4H)1.73-1.82(m,2H)2.13(br.s.,5H)2.89(d,2H)7.22(d,1H)7.60(dd,1H)8.53(d,1H)；MS(ES+)451[M+H]+。
步驟2：6'-溴-5"-甲基-4-(三氟甲基)-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"(3"H)-硫酮
將N-(5'-溴-4-(三氟甲基)螺[環己烷-1,2'-茚]-3'(1'H)-亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(實例124步驟1，400mg，0.89mmol)溶解於二噁烷(10mL)中。將氛圍交換成氬氣。添加鹽酸(4M二噁烷溶液)(2.22mL，8.88mmol)。在21℃下攪拌反應混合物2.5小時。濃縮混合物且將殘餘物溶解於DCM(約4至6mL)中。添加Et2O(14mL)且濾出固體且用Et2O洗滌。將固體分配於DCM(10mL)與飽和NaHCO3水溶液(8mL)之間。分離各相且在真空中濃縮有機層。將i-PrOH(20mL)中之所得固體(340mg)、原甲酸三甲酯(0.292mL，2.67mmol)及N-乙基二異丙胺(0.307mL，1.78mmol)加熱至80℃並維持10分鐘，且接著添加2-側氧基丙烷硫醯胺(中間物2，183mg，1.78mmol)。使反應混合物回流6小時。將混合物冷卻至室溫且在真空中濃縮。用EtOAc稀釋殘餘物，且用鹽水洗滌。經MgSO4乾燥有機層，過濾且藉由急驟層析(溶離劑：庚烷/EtOAc 80/20)純化，得到標題化合物(40mg，10%產率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.37-1.50(m,6H)1.66-1.83(m,6H)1.89-2.04(m,4H)2.07-2.22(m,2H)2.44(s,4H)3.00(d,2H)7.01(d,1H)7.18(d,1H)7.45(dd,1H)9.04-9.13(m,1H)；MS(ES+)m/z 433[M+H]+及(ES-)m/z 431[M-H]-。
步驟3：6'-溴-5"-甲基-4-(三氟甲基)-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺
在微波小瓶中將6'-溴-5"-甲基-4-(三氟甲基)-3'H-二螺[環己烷- 1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"(3"H)-硫酮(實例124步驟2，40mg，0.09mmol)溶解於氨(7M MeOH溶液)(2mL，14.0mmol)中。蓋上小瓶，且在微波反應器中加熱至110℃並維持30分鐘。濃縮溶液，且將殘餘物溶解於氨(7M MeOH溶液)(2mL，14.0mmol)中且在微波反應器中加熱至110℃。重複此循環(濃縮、添加氨與加熱)直至全部起始物質轉化成產物為止(6次)。將反應混合物冷卻至室溫，在真空中濃縮且藉由製備型層析純化，得到標題化合物(8mg，21%產率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.19-1.38(m,4H)1.42-1.59(m,3H)1.84-1.92(m,1H)1.98(m,1H)2.20(s,3H)2.76-2.94(m,2H)6.55-6.62(m,3H)7.22(m,1H)7.34(m,1H)；MS(APCI+)416[M+H]+。
實例125 3-{(1r,4r)-4"-胺基-5"-甲基-4-[( 2 H 3 )甲氧基]-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基}-5-氯苯甲腈
以(1r,4r)-6'-溴-5"-甲基-4-[(2H3)甲氧基]-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例117，0.100g，0.26mmol)及3-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲腈(中間物35，0.114g，0.29mmol)為起始物，使用對於實例118所述之程序製備標題化合物(40mg，35%產率)：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 0.91-1.04(m,1H),1.11-1.30(m,2H),1.35-1.51(m,3H),1.82(d,2H),2.18(s,3H),2.90-2.96(m,1H),2.96-3.12(m,2H),6.54(br.s.,2H),6.89(s,1H),7.41(d,1H),7.58(dd,1H),7.95(d,2H),8.01(s,1H)。MS(APCI+)m/z 436[M+H]+。
實例126 (1r,4r)-6'-(環丁基甲氧基)-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺 步驟1：N-((1r,4r)-5'-(環丁基甲氧基)-4-甲氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-3'(1'H)-亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
將(1r,4r)-6'-(環丁基甲氧基)-4-甲氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(中間物46，1.48g，4.71mmol)及2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.027g，8.47mmol)溶解於2-Me THF(17mL)中且添加乙醇鈦(IV)(1.97mL，9.41mmol)。將所得混合物加熱至回流隔夜。添加2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.560g，4.62mmol)且使反應物回流6小時。再添加2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.560g，4.62mmol)及乙醇鈦(IV)(1mL，4.79mmol)且使混合物回流隔夜。再添加2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.560g，4.62mmol)及乙醇鈦(IV)(1mL，4.79mmol)且使混合物回流隔夜，此時反應物達到80%轉化率。在攪拌下添加EtOAc(10mL)及飽和NaHCO3水溶液(2mL)。靜置混合物1小時。藉由經矽藻土過濾收集有機相，經MgSO4乾燥且濃縮。經矽膠管柱(含0%至100% EtOAc之正庚烷的梯度溶離)純化粗產物，得到標題化合物(1.12g，57%產率)，其含有30%之(1s,4s)異構體。其原樣用於下一步中：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.26(m,11H),1.50(m,3H),1.87(m,5H),2.06(m,4H),2.73(m,1H),2.96(m,2H),3.17(m,1H),3.26(s,3H),3.95(d,2H),7.22(m,1H),7.40(m,1H),7.83(m,1H)；MS(ES+)m/z 418.2[M+H]+。
步驟2：(1r,4r)-6'-(環丁基甲氧基)-4-甲氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-亞胺
將HCl(4M 1,4-二噁烷溶液)(6.70mL，26.8mmol)添加至N-((1r,4r)-5'-(環丁基甲氧基)-4-甲氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-3'(1'H)-亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(實例126步驟1，1.12g，2.68mmol)於無水1,4-二噁烷(8mL)中之溶液中。在氮氣氛圍下於室溫下攪拌反應混合物90分鐘。將DCM(20mL)及飽和NaHCO3水溶液(15mL)添加至反應混合物中。分離各相，且濃縮有機層，得到標題化合物(0.840g，定量產率)，其直接用於下一步中：MS(ES+)m/z 314.15[M+H]+。
步驟3：(1r,4r)-6'-(環丁基甲氧基)-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"(3"H)-硫酮
將(1r,4r)-6'-(環丁基甲氧基)-4-甲氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-亞胺(實例126步驟2，0.84g，2.68mmol)及2-側氧基丙烷硫醯胺(中間物2，0.829g，8.04mmol)溶解於無水MeOH(12mL)中且在N2(氣體)下於60℃下加熱所得橙色溶液隔夜。再將2-側氧基丙烷硫醯胺(中間物2，0.829g，8.04mmol)添加至反應混合物中且將其加熱至60℃並維持6小時，而混合物中不存在所需產物。濃縮反應混合物且將溶劑變為2-丙醇(12mL)且添加原甲酸三甲酯(0.880mL，8.04mmol)。將反應混合物加熱至80℃並維持約2天(20%轉化)。濃縮混合物。將殘餘物溶解於EtOAc中且接著用水洗滌。濃縮有機相且經矽膠管柱(含0%至100% EtOAc之正庚烷)純化殘餘物，得到標題化合物(0.140g，13%產率)。產物含有15%之(1s,4s)異構體且原樣用於下一步中：1H NMR (500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.09(m,1H)1.24(m,3H)1.49(m,2H)1.85(m,6H)2.03(m,2H)2.26(s,3H)2.64(dt,1H)2.97(m,3H)3.20(s,3H)3.85(m,2H)6.30(d,1H)6.87(dd,1H)7.23(d,1H)12.29(s,1H)；MS(ES+)m/z 399.1[M+H]+。
步驟4：(1r,4r)-6'-(環丁基甲氧基)-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺
在100℃下對(1r,4r)-6'-(環丁基甲氧基)-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"(3"H)-硫酮(實例126步驟3，140mg，0.35mmol)及氨(7M MeOH溶液)(1.5mL，10.5mmol)進行微波處理40分鐘。濃縮混合物且接著將其再溶解於氨(7M MeOH溶液)(1.5mL，10.5mmol)中。在110℃下對混合物進行微波處理40分鐘。重複此程序(濃縮、溶解於氨中與加熱)4次。經矽膠管柱(4g SiO2，含0%至100%(7M NH3之MeOH/DCM(1：9)溶液)的DCM之梯度溶離)純化粗產物，繼而經製備型層析純化，得到標題化合物(44.0mg，28%產率)：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.90(t,1H)1.17(m,2H)1.41(m,3H)1.82(m,9H)2.01(m,2H)2.14(s,3H)2.62(m,1H)2.90(m,3H)3.18(s,3H)3.78(m,2H)6.05(s,1H)6.46(br.s,2H)6.70(d,1H)7.14(d,1H)；MS(APCI+)m/z 382.2[M+H]+。
實例127 5-[(1r,4r)-4"-胺基-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基]-2-氟-3-(甲氧基甲基)苯甲腈
將(1r,4r)-6'-溴-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例19方法B步驟4，328mg，0.87mmol)溶解於2-Me THF(5mL)中。將2-氟-3-(甲氧基甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲腈(中間物86，254mg，0.87mmol)添加至上述溶液中，繼而添加K2CO3(2.0M水溶液)(1.3mL，2.61mmol)。添加四氯鈀(II)酸鈉(35.9mg，0.12mmol)及丙烷磺酸3-(二-第三丁基鏻)(65.5mg，0.24mmol)，封閉MW小瓶且在微波反應器中於100℃下加熱30分鐘。將混合物轉移至分液漏斗中，且添加水及2-Me THF。去除水相。用鹽水及水洗滌有機相一次。在真空中濃縮有機相且藉由製備型層析純化產物，得到(23mg，5%產率)標題化合物：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.12(td,1H),1.31-1.45(m,2H),1.45-1.56(m,1H),1.71(t,2H),1.98(d,2H),2.36(s,3H),3,04-3.15(m,1H),3.22(q,2H),3.35(s,3H),3.45(s,3H),4.56(s,2H),6.89(s,1H),7.36-7.45(m,2H),7.65(d,1H),7.81(d,1H)；(ES+)m/z 461[M+H]+。
實例128 6'-溴-4-(二氟甲基)-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺 步驟1：N-(5'-溴-4-(二氟甲基)螺[環己烷-1,2'-茚]-3'(1'H)-亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
將乙醇鈦(0.893mL，4.33mmol)、2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.315g，2.60mmol)及6'-溴-4-(二氟甲基)螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(中間物91，0.713g，2.17mmol)溶解於2-Me THF(5mL)中且加熱至90℃隔夜。添加2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.315g，2.60mmol)及乙醇鈦(0.893mL，4.33mmol)且使反應物回流7小時。再添加一份試劑且使混合物回流隔夜。使反應物達到室溫。添加EtOAc(50mL)，繼而逐滴添加NaHCO3(10mL)。在室溫下攪拌混合物2小時。使用急驟層析(40g SiO2，含0%至40% EtOAc之庚烷)純化粗產物，得到標題化合物(564mg，60%產率)：MS(ES+)m/z 432[M+H]+。
步驟2：6'-溴-4-(二氟甲基)螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-亞胺
將HCl(4M 1,4-二噁烷溶液)(3.26mL，13.0mmol)添加至N-(5'-溴-4-(二氟甲基)螺[環己烷-1,2'-茚]-3'(1'H)-亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(實例128步驟1，0.564g，1.30mmol)於1,4-二噁烷(5mL)中之懸浮液中且在氮氣氛圍下於室溫下攪拌所得混合物隔夜。濾出形成之沈澱物且用Et2O洗滌。接著將固體溶解於DCM及飽和NaHCO3水溶液中。將混合物傾注至相分離器中，收集有機層且濃縮，得到標題化合物，其原樣用於下一步中：MS(CI)m/z 328[M+H]+。
步驟3：6'-溴-4-(二氟甲基)-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"(3"H)-硫酮
將6'-溴-4-(二氟甲基)螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-亞胺(實例128步 驟2，0.310g，0.94mmol)、原甲酸三甲酯(0.209mL，1.89mmol)及2-丙醇(4mL)加熱至80℃。添加2-丙醇(1mL)中之2-側氧基丙烷硫醯胺(中間物2，0.244g，2.36mmol)且加熱混合物3.5小時。濃縮混合物且接著添加MeOH。在冰箱中經週末靜置反應物。蒸發溶劑且使用急驟層析(40g SiO2，含0%至100% EtOAc之庚烷)純化粗產物，得到標題化合物(300mg，77%產率)：MS(ES+)m/z 413[M+H]+。
步驟4：6'-溴-4-(二氟甲基)-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺
將6'-溴-4-(二氟甲基)-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"(3"H)-硫酮(實例128步驟3，0.3g，0.73mmol)溶解於氨(7M MeOH溶液)(6.22mL，43.6mmol)中且在微波反應器中於110℃下加熱所得混合物30分鐘。蒸發溶劑。添加相同量之氨且加熱混合物且濃縮(5次)。將粗物質溶解於EtOAc中。添加檸檬酸水溶液(0.1M)且分離各相。用1M NaOH鹼化檸檬酸相且用DCM萃取兩次。濃縮合併之DCM萃取物，得到標題化合物(0.120g，42%產率)。藉由製備型層析純化20mg產物，得到11mg標題化合物：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.19-1.31(m,3H),1.34-1.48(m,3H),1.66-1.82(m,2H),1.90(d,1H),2.20(s,3H),2.80-2.95(m,2H),5.53-5.97(m,1H),6.53(s,2H),6.59(s,1H),7.21(d,1H),7.33(d,1H)；MS(ES+)m/z 396[M+H]+。
實例129 6'-(5-氯吡啶-3-基)-4-(二氟甲基)-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺
將6'-溴-4-(二氟甲基)-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例128，0.1g，0.25mmol)、5-氯吡啶-3-基酸(0.048g，0.30mmol)、丙烷磺酸3-(二-第三丁基鏻)(6.77mg，0.03mmol)、四氯鈀(II)酸鈉(3.71mg，0.01mmol)、2-Me THF(2mL)及K2CO3水溶液(2.0M，0.379mL，0.76mmol)添加至微波小瓶中。密封小瓶且抽真空且用Ar(氣體)再填充且接著在微波反應器中於100℃下加熱30分鐘。添加相同量之Pd催化劑、配體及酸酯且密封小瓶且抽真空並用Ar(氣體)再填充。在微波反應器中於100℃下加熱小瓶30分鐘。添加EtOAc及水且萃取有機相，經由相分離器乾燥且蒸發至乾燥。使用製備型層析純化粗產物，得到標題化合物(12mg，11%產率)：1H NMR(500MHz,CD3CN)δ ppm 1.24-1.41(m,4H),1.45-1.54(m,3H),1.71-1.86(m,1H),2.00(dt,1H),2.24(s,3H),2.98(d,1H),3.07(d,1H),5.32(br.s.,2H),5.64(d,1H),6.86(d,1H),7.38(d,1H),7.50(dd,1H),7.93(t,1H),8.49(d,1H),8.65(d,1H)；MS(MM-ES+APCI)+ m/z 429[M+H]+。
實例130 (1r,4r)-6'-溴-4-乙氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺 步驟1：N-[(1r,1'E,4r)-6'-溴-4-乙氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-亞基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
將6'-溴-4-乙氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-酮(中間物80，3.7g，11.4mmol，呈2：1異構體混合物形式)、2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(2.77g，22.9mmol)及乙醇鈦(8.26mL，40.1mmol)溶解於2-Me THF(30mL)中且加熱至回流並維持48小時。冷卻反應物。在攪拌下添加EtOAc(100mL)及NaHCO3(飽和水溶液，30mL)。靜置混合物1小時。藉由過濾收集有機相，經MgSO4乾燥且濃縮。使用含0%至20% EtOAc之正庚烷進行急驟層析(兩次)，得到標題化合物(1.48g，30%產率)：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.10(t,3H)1.24(s,9H)1.30(m,2H)1.44-1.57(m,2H)1.66(br.s,2H)1.99(d,2H)3.01(s,2H)3.23-3.32(m,1H)3.48(q,2H)7.48(d,1H)7.78(d,1H)8.53(br.s,1H)；MS(ES+)m/z 426[M+H]+。
步驟2：(1r,4r)-6'-溴-4-乙氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-亞胺
將HCl(4M 1,4-二噁烷溶液)(12.7mL，50.9mmol)添加至N-((1r,4r)-5'-溴-4-甲氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-3'(1'H)-亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(實例130步驟1，2.17g，5.09mmol)於無水1,4-二噁烷(25mL)中之溶液中且在氮氣氛圍下於室溫下攪拌所得混合物90分鐘。白色沈澱物形成。添加Et2O(30mL)且濾出固體且用Et2O(10mL)洗滌。將固體分配於DCM(20mL)與飽和NaHCO3水溶液(20mL)之間。分離各相且經Na2SO4乾燥有機層且濃縮。粗產物(1.2g，73%產率)直接用於下一步中：MS(EI)m/z 322 M+。
步驟3：(1r,4r)-6'-溴-4-乙氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚- 1',2"-咪唑]-4"(3"H)-硫酮
將(1r,4r)-6'-溴-4-乙氧基螺[環己烷-1,2'-茚]-1'(3'H)-亞胺(實例130步驟2，1.2g，3.72mmol)及2-側氧基丁烷硫醯胺(中間物2，1.15g，11.2mmol)溶解於MeOH(80mL)中且在60℃下加熱隔夜。濃縮反應物且所得產物原樣用於下一步中：MS(ES+)m/z 407[M+H]+。
步驟4：(1r,4r)-6'-溴-4-乙氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺
將(1r,4r)-6'-溴-4-乙氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"(3"H)-硫酮(實例130步驟3)溶解於氨(7M MeOH溶液)(18mL，126mmol)中且置於微波小瓶中。密封小瓶且在微波反應器中於120℃下加熱反應物30分鐘。濃縮混合物且將殘餘物溶解於氨(7M MeOH溶液)(18mL，126mmol)中且再次在微波反應器中於120℃下加熱30分鐘。再重複此程序(濃縮、添加氨與加熱)3次。蒸發溶劑後，使用含0%至7% MeOH(含有NH3)之DCM作為溶離劑對殘餘物進行急驟層析，繼而藉由製備型層析純化，得到標題化合物(600mg，41%產率(經兩個步驟))：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.87-0.98(m,1H),1.06(t,3H),1.11-1.32(m,2H),1.35-1.48(m,3H),1.78(dt,2H),2.16(s,3H),2.90(d,1H),2.97-3.08(m,2H),3.39(q,2H),6.58(br.s,2H),6.64(d,1H),7.25(d,1H),7.34(dd,1H)；MS(ES+)m/z 390[M+H]+。
實例131 (1r,4r)-4-乙氧基-5"-甲基-6'-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺
將(1r,4r)-6'-溴-4-乙氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例130，100mg，0.26mmol)溶解於2-Me THF(5mL)中且將5-(三氟甲基)吡啶-3-基酸(73.4mg，0.38mmol)添加至上述溶液中，繼而添加K2CO3(2.0M水溶液，0.384mL，0.77mmol)。接著添加四氯鈀(II)酸鈉(10.5mg，0.04mmol)及丙烷磺酸3-(二-第三丁基鏻)(19mg，0.07mmol)，封閉系統(MW小瓶)且在微波反應器中於100℃下操作30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋且用鹽水洗滌。收集有機層，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由製備型層析純化殘餘物，得到25mg(21%產率)標題化合物：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.97(td,1H),1.07(t,3H),1.14-1.34(m,2H),1.37-1.51(m,3H),1.81(dt,2H),2.17(s,3H),2.96-3.18(m,3H),3.41(q,2H),6.55(br.s,2H),6.93(d,1H),7.45(d,1H),7.63(dd,1H),8.28(s,1H),8.91(s,1H),9.05(d,1H)；MS(ES+)m/z 457[M+H]+。
實例132 3-[(1r,4r)-4"-胺基-4-乙氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基]-5-氟苯甲腈
以(1r,4r)-6'-溴-4-乙氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例130，0.86mg，0.22mmol)及3-氰基-5-氟苯基酸(44mg，0.26mmol)為起始物，使用實例131中所述之方法製備標題化合物(9mg，9%產率)：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.91(m,1H),1.00(t,3H),1.06-1.27(m,2H),1.27-1.43(m,3H),1.67-1.82(m,2H),2.11(s,3H),2.88-3.07(m,3H),3.34(q,2H),6.46(s,2H),6.83(s,1H),7.34(d,1H),7.52(dd,1H),7.65-7.80(m,2H),7.84(s,1H)；MS(ES+)m/z 431[M+H]+。
實例133 (1r,4r)-6'-(5-氯吡啶-3-基)-4-乙氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺
以(1r,4r)-6'-溴-4-乙氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例130，88mg，0.23mmol)及5-氯吡啶-3-基酸(53.2mg，0.34mmol)為起始物，使用實例26a中所述之方法製備標題化合物(34mg，36%產率)，例外為反應時間為30分鐘及藉由製備型層析純化產物：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.97(td,1H),1.06(t,3H),1.13-1.32(m,2H),1.35-1.49(m,3H),1.74-1.86(m,2H),2.17(s,3H),2.96-3.14(m,3H),3.40(q,2H),6.53(br.s,2H),6.87(d,1H),7.42(d,1H),7.57(dd,1H),8.08(t,1H),8.56(d,1H),8.70(d,1H)；MS(ES+)m/z 423[M+H]+。
實例134 3-[(1r,4r)-4"-胺基-4-乙氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基]-5-(二氟甲基)苯甲腈
以(1r,4r)-6'-溴-4-乙氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例130，88mg，0.23mmol)及3-(二氟甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲腈(中間物56，88mg，0.23mmol)為起始物，使用實例26a中所述之方法製備標題化合物(50mg，48%產率)，例外為加熱反應物30分鐘及藉由製備型層析純化產物：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.96(m,1H),1.07(t,3H),1.14-1.33(m,2H),1.40-1.50(m,3H),1.80(m,2H),2.17(s,3H),2.96-3.14(m,3H),3.41(q,2H),6.55(br.s,2H),6.90(s,1H),7.13(t,1H),7.43(d,1H),7.60(dd,1H),8.01(d,2H),8.22(s,1H)；MS(ES+)m/z 463[M+H]+。
實例135 (1r,4r)-4-乙氧基-5"-甲基-6'-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺
以(1r,4r)-6'-溴-4-乙氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(實例130，113mg，0.29mmol)及5-(丙-1-炔基)吡啶-3-基酸(中間物15，56mg，0.35mmol)為起始物，如對於實例26a所述製備標題化合物(50mg，40%產率)，例外為加熱反應物30分鐘及藉由製備型層析純化產物：1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.97(td,1H),1.06(t,3H),1.13-1.33(m,2H),1.35-1.51(m,3H),1.80(dd,2H), 2.09(s,3H),2.17(s,3H),2.94-3.13(m,3H),3.41(q,2H),6.53(br.s.,2H),6.83(s,1H),7.40(d,1H),7.54(dd,1H),7.90(s,1H),8.51(d,1H),8.67(d,1H)；MS(ES+)m/z 427[M+H]+。
生物分析
使用下列方法測試化合物之活性度：
TR-FRET分析
如下製備用於TR-FRET中之β-分泌酶：
使用ASP2-Fc10-1-IRES-GFP-neoK哺乳動物表現載體選殖人類β-分泌酶之可溶性部分(AA 1-AA 460)的cDNA。將該基因融合至IgG1之Fc域(親和力標籤)且穩定地選殖至HEK 293細胞中。純化之sBACE-Fc在Tris緩衝液(pH 9.2)中於-80℃下儲存且具有40%之純度。
在反應緩衝液(乙酸鈉、chaps、曲通(triton)x-100、EDTA pH 4.5)中將酶(截短形式)稀釋至6μg/mL(儲液1.3mg/mL)且將受質(銪)CEVNLDAEFK(Qsy7)稀釋至200nM(儲液120μM)。使用機器人系統Biomek FX及Velocity 11進行所有液體處理且將酶及受質溶液保持於冰上直至將其置放於機器人系統中為止。將酶(9μl)添加至培養盤中，接著添加1μl於二甲亞碸中之化合物，混合且預培育10分鐘。接著添加受質(10μl)，混合且在室溫下進行反應15分鐘。藉由添加停止溶液(7μl，乙酸鈉，pH 9)停止反應。在Victor II培養盤讀取器上以340nm之激發波長及615nm之發射波長量測產物之螢光。在Costar 384孔圓底、小體積、非結合表面培養盤(Corning編號3676)中進行分析。酶之最終濃度為2.7μg/ml；受質之最終濃度為100nM(Km為約250nM)。二甲亞碸對照、而不是測試化合物定義100%活性度，且0%活性係由缺乏酶(替換為反應緩衝液)之孔來定義。在劑量反應分析中亦使用對照抑制劑且其IC50為約150nM。
稀釋TR-FRET分析
在稀釋TR-FRET分析中進一步測試具有高親和力之化合物，條件如上文對於TR-FRET分析所述，但酶用量為1/50且在室溫下在暗處反應時間為6.5小時。
sAPPβ釋放分析
在具有Glutamax、10% FCS及1%非必需胺基酸之DMEM/F-12中培養SH-SY5Y細胞且冷凍保存，且以每小瓶7.5-9.5×106個細胞之濃度儲存於-140℃下。融化細胞且以約10000個細胞/孔之濃度於具有Glutamax、10% FCS及1%非必需胺基酸之DMEM/F-12中以100μL細胞懸浮液/孔接種於384孔組織培養處理培養盤中。接著在37℃、5% CO2下培育細胞培養盤7至24小時。移除細胞培養基，繼而添加30μL於具有Glutamax、10% FCS、1%非必需胺基酸及1% PeSt之DMEM/F-12中稀釋以使DMSO最終濃度為1%的化合物。在37℃、5% CO2下將化合物與細胞一起培育17小時(隔夜)。使用Meso Scale Discovery(MSD)培養盤偵測sAPPβ釋放。在含1% BSA之Tris洗滌緩衝液(40微升/孔)中在振盪下於室溫下阻斷MSD sAPPβ培養盤1小時，且在Tris洗滌緩衝液(40微升/孔)中洗滌1次。將20μL培養基轉移至預先阻斷且洗滌之MSD sAPPβ微盤中，且該等細胞培養盤在ATP分析中進一步用於量測細胞毒性。在室溫下於振盪下培育MSD培養盤2小時且棄去培養基。每孔添加10μL偵測抗體(1nM)，繼而在室溫下於振盪下培育2小時且接著棄去。每孔添加40μL讀取緩衝液且在SECTOR成像器中讀取培養盤。
ATP分析
如sAPPβ釋放分析中所指示，在自細胞培養盤中轉移20μL培養基用於sAPPβ偵測後，該等培養盤用於使用量測總細胞ATP之ViaLightTM Plus細胞增殖/細胞毒性套組(來自Cambrex BioScience)分析細胞毒性。分析根據製造商之方案進行。簡言之，每孔添加10μL 細胞溶解試劑。在室溫下培育培養盤10分鐘。在添加25μL復原之ViaLightTM Plus ATP試劑後2分鐘，在Wallac Victor2 1420多標記計數器中量測發光。毒性閾值為對照之75%以下的信號。
結果
本發明化合物之典型IC50值處於約0.1nM至約100,000nM之範圍內。例示之最終化合物的生物學資料提供於下表2中。
a稀釋FRET分析之IC50。
與BACE1蛋白質共結晶之實例化合物的X光晶體結構測定 蛋白質表現、純化及結晶
根據先前公開之方案(Patel,S.,Vuillard,L.,Cleasby,A.,Murray,C.W.,Yon,J.J Mol Biol 2004,343,407)選殖人類BACE CID1328 14-453，使其表現，再摺疊，活化且純化。將蛋白質緩衝液交換成20mM Tris(pH 8.5)、150mM NaCl且濃縮至3.5mg/mL。將濃縮之蛋白質與含11% PEG6k、100mM乙酸鈉(pH 5.0)之儲液在室溫下1：1混合且使用蒸氣擴散技術以及接種法使其結晶。用10mM實例化合物、10% DMSO、18% PEG6000、90mM乙酸鈉(pH 4.85)、18mM Tris(pH 8.5)及135mM NaCl浸泡晶體24小時且在液氮中使用20%甘油作為低溫保護劑急驟冷凍。
數據收集及精修
在歐洲同步輻射中心(European Synchrotron Radiation Facility)光線ID23-1及ID29(Grenoble France)下收集經實例48異構體1、實例48異構體7或實例48異構體8浸泡之晶體的X光繞射數據，達到1.35Å至1.45Å之解析度。在Rigaku FR-E+超亮旋轉陽極及HTC成像板上收集實例20d異構體1之化合物的數據，達到1.80Å之解析度。以空間群P212121對所有數據求指數且以MOSFLM(Leslie,A.G.W.Joint CCP4+ESF-EAMCB Newsletter on Protein Crystallography 1992,26,27)積分並以SCALA(Collaborative Computational Project 4,1994)換算(晶胞尺寸為約[48,76,105])，得到2.2Å3/Da之馬太係數(Matthews coefficient)，每個不對稱單元具有一個單體。藉由使用Refmac5(Murshudov,G.N.,Vagin,A.A.,Dodson,E.J.Acta Crystallogr.,Sect.D 1997,53,240)，對基於公開1FKN結構的先前測定之BACE-1結構(Hong,L.,Koelsch,G.,Lin,X.,Wu,S.,Terzyan,S.,Ghosh,A.K.,Zhang,X.C.,Tang,J.Science 2000,290,5489,150-153)進行剛體精修 來測定實例48異構體1、實例48異構體7及實例48異構體8之結構。藉由在Coot(Emsley,P.,Cowtan,K.Acta Crystallogr.,Sect.D 2004,60,2126)中進行替代模型重建循環且在Refmac5及AutoBuster(Bricogne,G.,Blane,E.,Brandl,M.,Flensburg,C.,Keller,P.,Paciorek,W.,Roversi,P.,Sharff,A.,Smart,O.,Vonrhein,C.,Womack,T.Global Phasing Ltd,Cambridge,UK 2010)中精修來進一步精修初始模型。靠近BACE活性位點之強烈5-15 σ Fo-Fc密度指示結合之化合物的位置。藉由Writedict(Wlodek S.,Skillman A.G.,Nicholls A.,Acta Crystallogr.,Sect.D 2006,62,741-749)產生實例48之異構體的限制且由Flynn(Wlodek S.,Skillman A.G.,Nicholls A.,Acta Crystallogr.,Sect.D 2006,62,741-749)用於基於精修之約缺圖測定相關化合物之絕對組態。在Refmac5及AutoBuster中對BACE-抑制劑複合物進行最終精修。實例20d異構體1、實例48異構體1、實例48異構體7及實例48異構體8之所得2Fo-Fc圖可見於圖1至4中。全部數據收集及精修統計值可見於表3中。
1括號中之值係指最高解析度殼層。

Claims (40)

  1. 一種根據式(I)之呈游離鹼形式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
    Figure TWI633092B_C0001
    其中A為-O-或-CH2-；n為0或1；R1為C1-6烷基或C1-6鹵烷基；R2為氫、C0-6烷基芳基、C0-6烷基雜芳基、C2-6炔基、C2-6烯基、C1-6烷基、鹵素、氰基、C1-6鹵烷基、NHC(O)R9或OR8，其中該C0-6烷基芳基、C0-6烷基雜芳基、C2-6炔基、C2-6烯基、C1-6烷基或C1-6鹵烷基視情況經一至三個R7取代；R5及R6獨立地為氫、雜環基、C3-6環烷基、芳基、雜芳基或C1-6烷基，其中該雜環基、C3-6環烷基、芳基、雜芳基或C1-6烷基視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、氰基或OR8；或R5及R6連同其所連接之碳一起形成環B，該環B為3員至14員環烷基或雜環基單環，或9員至14員雙環環烷基或雜環基環；且其中環B視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代：側氧基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、氰基或OR8；且環B視情況與芳基或雜芳基稠合形成雙環或多環系統；R7獨立地為C1-6烷基、鹵素、氰基、C0-6烷基C3-6環烷基、C1-6鹵烷基、OC1-6烷基、OC1-6鹵烷基、C2-6炔基或C2-6烯基，其中該C1-6烷基、C0-6烷基C3-6環烷基、C1-6鹵烷基、OC1-6烷基、OC1-6鹵烷基、C2-6炔基或C2-6烯基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、OC1-6烷基及OC1-6鹵烷基；R8獨立地為氫、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、芳基或雜芳基，其中該C1-6烷基、C1-6鹵烷基、芳基或雜芳基視情況經選自以下之基團取代：鹵素、氰基及C1-6烷基；R9為雜芳基，其中該雜芳基視情況經以下基團取代：鹵素、氰基、OR8、C1-6鹵烷基或C1-6烷基；其呈游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽形式。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為C1-3烷基。
  3. 如請求項2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為甲基或乙基。
  4. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為芳基、雜芳基、C2-6炔基、鹵素、NHC(O)R9或OR8，其中該芳基、雜芳基或C2-6炔基視情況經一至三個R7取代。
  5. 如請求項2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為芳基、雜芳基、C2-6炔基、鹵素、NHC(O)R9或OR8，其中該芳基、雜芳基或C2-6炔基視情況經一至三個R7取代。
  6. 如請求項3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為芳基、雜芳基、C2-6炔基、鹵素、NHC(O)R9或OR8，其中該芳基、雜芳基或C2-6炔基視情況經一至三個R7取代。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5及R6獨立地為氫或雜環基，其中該雜環基視情況經一或兩個獨立地選自C1-6烷基或OR8之取代基取代。
  8. 如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5及R6連同其所連接之碳一起形成環B，該環B為3員至14員環烷基或雜環基單環，或9員至14員雙環環烷基或雜環基環；且其中環B視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代：側氧基、鹵素、C1-6烷基或OR8；且環B視情況與芳基或雜芳基稠合形成雙環或多環系統。
  9. 如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5及R6連同其所連接之碳一起形成環己基環，該環己基環經OR8取代。
  10. 如請求項8之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5及R6連同其所連接之碳一起形成環己基環，該環己基環經OR8取代。
  11. 如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7獨立地為C1-6烷基、鹵素、氰基、C0-6烷基C3-6環烷基、C1-6鹵烷基、OC1-6烷基或C2-6炔基，其中該C1-6烷基、C0-6烷基C3-6環烷基、C1-6鹵烷基、OC1-6烷基或C2-6炔基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、OC1-6烷基及OC1-6鹵烷基。
  12. 如請求項7之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7獨立地為C1-6烷基、鹵素、氰基、C0-6烷基C3-6環烷基、C1-6鹵烷基、OC1-6烷基或C2-6炔基，其中該C1-6烷基、C0-6烷基C3-6環烷基、C1-6鹵烷基、OC1-6烷基或C2-6炔基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、OC1-6烷基及OC1-6鹵烷基。
  13. 如請求項8之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7獨立地為C1-6烷基、鹵素、氰基、C0-6烷基C3-6環烷基、C1-6鹵烷基、OC1-6烷基或C2-6炔基，其中該C1-6烷基、C0-6烷基C3-6環烷基、C1-6鹵烷基、OC1-6烷基或C2-6炔基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、OC1-6烷基及OC1-6鹵烷基。
  14. 如請求項9之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7獨立地為C1-6烷基、鹵素、氰基、C0-6烷基C3-6環烷基、C1-6鹵烷基、OC1-6烷基或C2-6炔基，其中該C1-6烷基、C0-6烷基C3-6環烷基、C1-6鹵烷基、OC1-6烷基或C2-6炔基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、OC1-6烷基及OC1-6鹵烷基。
  15. 如請求項10之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7獨立地為C1-6烷基、鹵素、氰基、C0-6烷基C3-6環烷基、C1-6鹵烷基、OC1-6烷基或C2-6炔基，其中該C1-6烷基、C0-6烷基C3-6環烷基、C1-6鹵烷基、OC1-6烷基或C2-6炔基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、OC1-6烷基及OC1-6鹵烷基。
  16. 如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R8獨立地為C1-6烷基、C2-6炔基或C1-6鹵烷基。
  17. 如請求項7之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R8獨立地為C1-6烷基、C2-6炔基或C1-6鹵烷基。
  18. 如請求項8之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R8獨立地為C1-6烷基、C2-6炔基或C1-6鹵烷基。
  19. 如請求項9之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R8獨立地為C1-6烷基、C2-6炔基或C1-6鹵烷基。
  20. 如請求項10之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R8獨立地為C1-6烷基、C2-6炔基或C1-6鹵烷基。
  21. 如請求項11之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R8獨立地為C1-6烷基、C2-6炔基或C1-6鹵烷基。
  22. 如請求項12之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R8獨立地為C1-6烷基、C2-6炔基或C1-6鹵烷基。
  23. 如請求項13之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R8獨立地為C1-6烷基、C2-6炔基或C1-6鹵烷基。
  24. 如請求項14之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R8獨立地為C1-6烷基、C2-6炔基或C1-6鹵烷基。
  25. 如請求項15之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R8獨立地為C1-6烷基、C2-6炔基或C1-6鹵烷基。
  26. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為-O-或-CH2-；n為0或1；R1為C1-6烷基；R2為C0-6烷基芳基、C0-6烷基雜芳基、C2-6炔基、鹵素、NHC(O)R9或OR8；其中該C0-6烷基芳基、C0-6烷基雜芳基或C2-6炔基視情況經一至三個R7取代；R5及R6獨立地為氫或雜環基，其中該雜環基視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、氰基或OR8；或R5及R6連同其所連接之碳一起形成環B，該環B為3員至14員環烷基或雜環基單環，或9員至14員雙環環烷基或雜環基環；且其中環B視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代：側氧基、鹵素、C1-6烷基或OR8；且環B視情況與芳基或雜芳基稠合形成雙環或多環系統；R7獨立地為C1-6烷基、鹵素、氰基、C0-6烷基C3-6環烷基、C1-6鹵烷基、OC1-6烷基或C2-6炔基，其中該C1-6烷基、C0-6烷基C3-6環烷基、C1-6鹵烷基、OC1-6烷基或C2-6炔基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、OC1-6烷基及OC1-6鹵烷基；R8獨立地為C1-6烷基、C2-6炔基或C1-6鹵烷基，其中該C1-6烷基或C1-6鹵烷基視情況經選自以下之基團取代：鹵素、氰基或C1-6烷基；且R9為雜芳基，其中該雜芳基視情況經以下基團取代：鹵素、氰基、OR8、C1-6鹵烷基或C1-6烷基。
  27. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為-O-或-CH2-；n為0或1；R1為C1-3烷基；R2為芳基、雜芳基、C2-6炔基、鹵素、NHC(O)R9或OR8，其中該芳基、雜芳基或C2-6炔基視情況經一至三個R7取代；R5及R6獨立地為氫或雜環基，其中該雜環基視情況經兩個獨立地選自C1-6烷基之取代基取代；或R5及R6連同其所連接之碳一起形成環B，該環B為3員至14員環烷基或雜環基單環，或9員至14員雙環環烷基或雜環基環；且其中環B視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代：側氧基、鹵素、C1-6烷基或OR8；且環B視情況與芳基或雜芳基稠合形成雙環系統；R7獨立地為C1-6烷基、鹵素、氰基、C0-6烷基C3-6環烷基、C1-6鹵烷基、OC1-6烷基或C2-6炔基，其中該C1-6烷基、C0-6烷基C3-6環烷基、C1-6鹵烷基、OC1-6烷基或C2-6炔基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、OC1-6烷基及OC1-6鹵烷基；R8獨立地為C1-6烷基、C2-6炔基或C1-6鹵烷基，其中該C1-6烷基或C1-6鹵烷基視情況經選自以下之基團取代：鹵素、氰基或C1-6烷基；且R9為雜芳基，其中該雜芳基視情況經以下基團取代：鹵素、氰基、OR8、C1-6鹵烷基或C1-6烷基。
  28. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其選自由以下組成之群：6-(3,5-二氯苯基)-5'-甲基螺[
    Figure TWI633092B_C0002
    烷-4,2'-咪唑]-4'-胺；6-(5-氯吡啶-3-基)-5'-甲基螺[
    Figure TWI633092B_C0003
    烷-4,2'-咪唑]-4'-胺；6-(3,5-二氟苯基)-5'-甲基螺[
    Figure TWI633092B_C0004
    烷-4,2'-咪唑]-4'-胺；6-(3,5-二甲基苯基)-5'-甲基螺[
    Figure TWI633092B_C0005
    烷-4,2'-咪唑]-4'-胺；6-(2,5-二甲氧基苯基)-5'-甲基螺[
    Figure TWI633092B_C0006
    烷-4,2'-咪唑]-4'-胺；6-(2,3-二氟苯基)-5'-甲基螺[
    Figure TWI633092B_C0007
    烷-4,2'-咪唑]-4'-胺；6-(2,5-二甲基苯基)-5'-甲基螺[
    Figure TWI633092B_C0008
    烷-4,2'-咪唑]-4'-胺；6-(5-氟-2-甲氧基苯基)-5'-甲基螺[
    Figure TWI633092B_C0009
    烷-4,2'-咪唑]-4'-胺；6-(2-氟-3-甲氧基苯基)-5'-甲基螺[
    Figure TWI633092B_C0010
    烷-4,2'-咪唑]-4'-胺；6-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-5'-甲基螺[
    Figure TWI633092B_C0011
    烷-4,2'-咪唑]-4'-胺；6-(2-氟-5-甲基苯基)-5'-甲基螺[
    Figure TWI633092B_C0012
    烷-4,2'-咪唑]-4'-胺；6-(2-氟-5-甲氧基苯基)-5'-甲基螺[
    Figure TWI633092B_C0013
    烷-4,2'-咪唑]-4'-胺；N-(4'-胺基-5'-甲基-螺[
    Figure TWI633092B_C0014
    烷-4,2'-咪唑]-6-基)-5-氯-吡啶-2-甲醯胺；N-(4'-胺基-5'-甲基-螺[
    Figure TWI633092B_C0015
    烷-4,2'-咪唑]-6-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺；N-(4'-胺基-5'-甲基-螺[
    Figure TWI633092B_C0016
    烷-4,2'-咪唑]-6-基)-5-丁-2-炔氧基-吡啶-2-甲醯胺；N-(4'-胺基-5'-甲基-螺[
    Figure TWI633092B_C0017
    烷-4,2'-咪唑]-6-基)-5-丁-2-炔氧基-吡嗪-2-甲醯胺；N-(4'-胺基-5'-甲基-螺[
    Figure TWI633092B_C0018
    烷-4,2'-咪唑]-6-基)-5-甲基-噻吩-2-甲醯胺；N-(4'-胺基-5'-甲基-螺[
    Figure TWI633092B_C0019
    烷-4,2'-咪唑]-6-基)-3,5-二氯-吡啶-2-甲醯胺；6'-溴-4-(二氟甲氧基)-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；6'-溴-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；4-甲氧基-5"-甲基-6'-[4-(丙-1-炔-1-基)吡啶-2-基]-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；5-(4"-胺基-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基)苯-1,3-二甲腈；3-(4"-胺基-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基)-5-氯苯甲腈；6'-(5-氯吡啶-3-基)-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；6'-(5-氟吡啶-3-基)-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；5-(4"-胺基-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基)-2-氟苯甲腈；6'-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；6'-(環丙基乙炔基)-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；N-(4"-胺基-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基)-5-溴嘧啶-2-甲醯胺；N-(4"-胺基-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺；N-(4"-胺基-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基)-5-氯-3-甲基-1-苯并呋喃-2-甲醯胺；N-(4"-胺基-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基)-3,5-二氯吡啶-2-甲醯胺；N-(4"-胺基-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基)-5-氯吡啶-2-甲醯胺；4-甲氧基-5"-甲基-6'-(2-甲基丙氧基)-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；4-甲氧基-5"-甲基-6'-(3,3,3-三氟丙氧基)-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；6'-(3-氟丙氧基)-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；6'-溴-5-甲基-2",3",5",6"-四氫-3'H-二螺[咪唑-2,1'-茚-2',4"-哌喃]-4-胺；6'-(3-氯苯基)-5-甲基-2",3",5",6"-四氫-3'H-二螺[咪唑-2,1'-茚-2',4"-哌喃]-4-胺；6'-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲基-2",3",5",6"-四氫-3'H-二螺[咪唑-2,1'-茚-2',4"-哌喃]-4-胺；6'-溴-4,4-二氟-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；6'-(5-氯吡啶-3-基)-4,4-二氟-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；N-(4"-胺基-4,4-二氟-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基)-5-氯吡啶-2-甲醯胺；5'-溴-4-甲氧基-5"-甲基二螺[環己烷-1,2'-[1]苯并呋喃-3',2"-咪唑]-4"-胺；5'-(3-氯苯基)-4-甲氧基-5"-甲基二螺[環己烷-1,2'-[1]苯并呋喃-3',2"-咪唑]-4"-胺；6'-溴-5-甲基-5",6"-二氫-4"H-二螺[咪唑-2,4'-
    Figure TWI633092B_C0020
    烯-2',3"-哌喃]-4-胺；6'-(3-氯苯基)-5-甲基-5",6"-二氫-4"H-二螺[咪唑-2,4'-
    Figure TWI633092B_C0021
    烯-2',3"-哌喃]-4-胺；6'-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲基-5",6"-二氫-4"H-二螺[咪唑-2,4'-
    Figure TWI633092B_C0022
    烯-2',3"-哌喃]-4-胺；6-溴-5'-甲基-2-四氫哌喃-3-基-螺[
    Figure TWI633092B_C0023
    烷-4,2'-咪唑]-4'-胺；6-(3-氯苯基)-5'-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-3-基)-2,3-二氫螺[
    Figure TWI633092B_C0024
    烯-4,2'-咪唑]-4'-胺；6-溴-2-(2,2-二甲基四氫哌喃-4-基)-5'-甲基-螺[
    Figure TWI633092B_C0025
    烷-4,2'-咪唑]-4'-胺；6-(3-氯苯基)-2-(2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-5'-甲基-2,3-二氫螺[
    Figure TWI633092B_C0026
    烯-4,2'-咪唑]-4'-胺；N-(4"-胺基-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基)-5-氯-3-甲基吡啶-2-甲醯胺；N-(4"-胺基-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；4-甲氧基-5"-甲基-6'-[2-(丙-1-炔-1-基)吡啶-4-基]-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；4-甲氧基-5"-甲基-6'-[3-(丙-1-炔-1-基)苯基]-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；6'-(5-溴吡啶-3-基)-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；4,4-二氟-5"-甲基-6'-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；5'-(5-氯吡啶-3-基)-4-甲氧基-5"-甲基二螺[環己烷-1,2'-[1]苯并呋喃-3',2"-咪唑]-4"-胺；4-甲氧基-5"-甲基-5'-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]二螺[環己烷-1,2'-[1]苯并呋喃-3',2"-咪唑]-4"-胺；7'-溴-5-甲基-3',4'-二氫-2'H-螺[咪唑-2,1'-萘]-4-胺；7'-(5-氯吡啶-3-基)-5-甲基-3',4'-二氫-2'H-螺[咪唑-2,1'-萘]-4-胺；5-甲基-7'-(5-(丙-1-炔基)吡啶-3-基)-3',4'-二氫-2'H-螺[咪唑-2,1'-萘]-4-胺；6'-溴-5"-甲基-3'H-二螺[環丁烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；6'-(5-氯吡啶-3-基)-5"-甲基-3'H-二螺[環丁烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；5"-甲基-6'-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3'H-二螺[環丁烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；6'-(環丙基乙炔基)-5"-甲基-3'H-二螺[環丁烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；6'-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-5"-甲基-3'H-二螺[環丁烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；6'-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；6'-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；4-甲氧基-5"-甲基-6'-[4-甲基-5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；6'-溴-5"-乙基-4-甲氧基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；6'-(5-氯吡啶-3-基)-5"-乙基-4-甲氧基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；5"-乙基-4-甲氧基-6'-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；5-(4"-胺基-5"-乙基-4-甲氧基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基)吡啶-3-甲腈；3-(4"-胺基-5"-乙基-4-甲氧基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基)苯甲腈；6'-[5-(丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；4"-胺基-5"-甲基-6'-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4-醇；3-(4"-胺基-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基)-5-甲基苯甲腈；3-(4"-胺基-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基)-5-氟苯甲腈；6'-溴-5"-甲基-3'H-二螺[環丙烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；3-(4"-胺基-5"-甲基-3'H-二螺[環丙烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基)-5-氯苯甲腈；4"-胺基-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-甲腈；4-甲氧基-6'-[3-(甲氧基甲基)苯基]-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；6'-[3-氟-5-(甲氧基甲基)苯基]-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；4-甲氧基-5"-甲基-6'-{5-[(2,2,2-三氟乙氧基)甲基]吡啶-3-基}-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；4-甲氧基-5"-甲基-6'-(5-甲基吡啶-3-基)-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；4-甲氧基-5"-甲基-6'-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；3-(4"-胺基-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；3-(4"-胺基-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基)-5-(二氟甲基)苯甲腈；5-(4"-胺基-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基)-2-氟-3-甲氧基苯甲腈；6'-(3,5-二氟苯基)-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；6'-(2-氟-3-甲氧基苯基)-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；4-甲氧基-5"-甲基-6'-苯基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；3-(4"-胺基-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基)-5-甲氧基苯甲腈；3-(4"-胺基-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基)-5-溴苯甲腈；3-(4"-胺基-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基)-5-乙基苯甲腈；3-(4"-胺基-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基)-5-(甲氧基甲基)苯甲腈；6'-(2-氟-5-甲氧基苯基)-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；6'-(2,5-二氟苯基)-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；5-(4"-胺基-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基)-3-氯-2-氟苯甲腈；6'-(2,3-二氟苯基)-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；3-(4"-胺基-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基)-4-氟苯甲腈；6'-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；6'-(2,3-二氯苯基)-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；3-(4"-胺基-4-(二氟甲氧基)-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基)-5-氟苯甲腈；3-(4"-胺基-4-(二氟甲氧基)-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基)-5-甲氧基苯甲腈；4-(二氟甲氧基)-5"-甲基-6'-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；3-(4"-胺基-4-(二氟甲氧基)-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基)-5-氯苯甲腈；4-(二氟甲氧基)-6'-(3,5-二氟苯基)-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；5-(4"-胺基-4-(二氟甲氧基)-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基)-2-氟-3-甲氧基苯甲腈；4-甲氧基-4,5"-二甲基-6'-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；6'-(環丁基乙炔基)-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；4-甲氧基-5"-甲基-6'-(3-甲基丁-1-炔-1-基)-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；4-甲氧基-5"-甲基-6'-{5-[(2H3)丙-1-炔-1-基]吡啶-3-基}-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；3-(4"-胺基-5"-甲基-4-側氧基二螺[環己烷-1,2'-[1H]茚-1'(3'H),2"-[2H]咪唑]-6'-基)-5-氟苯甲腈；4-甲氧基-5"-甲基-6'-(3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；6'-溴-5"-甲基-4-[(2H3)甲氧基]-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；3-(4"-胺基-5"-甲基-4-[(2H3)甲氧基]-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基)-5-氟苯甲腈；6'-(5-氯吡啶-3-基)-5"-甲基-4-[(2H3)甲氧基]-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；6'-[5-(二氟甲基)吡啶-3-基]-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；4-甲氧基-5"-甲基-6'-(3-甲基-1H-吲哚-5-基)-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；5"-甲基-4-[(2H3)甲氧基]-6'-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；6'-[2-氯-3-(丙-1-炔-1-基)苯基]-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；6'-溴-5"-甲基-4-(三氟甲基)-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；3-(4"-胺基-5"-甲基-4-[(2H3)甲氧基]-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基)-5-氯苯甲腈；6'-(環丁基甲氧基)-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；5-(4"-胺基-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基)-2-氟-3-(甲氧基甲基)苯甲腈；6'-溴-4-(二氟甲基)-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；6'-(5-氯吡啶-3-基)-4-(二氟甲基)-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；6'-溴-4-乙氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；4-乙氧基-5"-甲基-6'-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；3-(4"-胺基-4-乙氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基)-5-氟苯甲腈；6'-(5-氯吡啶-3-基)-4-乙氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺；3-(4"-胺基-4-乙氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基)-5-(二氟甲基)苯甲腈；及4-乙氧基-5"-甲基-6'-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺，或任何上述化合物之醫藥學上可接受之鹽。
  29. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其為3-[(1r,1'R,4R)-4"-胺基-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-6'-基]-5-氯苯甲腈
    Figure TWI633092B_C0027
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  30. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其為(1r,4r)-4-甲氧基-5"-甲基-6'-(2-甲基丙氧基)-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4"-胺(異構體1)
    Figure TWI633092B_C0028
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  31. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其為(1r,1'R,4R)-4"-胺基-5"-甲基-6'-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3'H-二螺[環己烷-1,2'-茚-1',2"-咪唑]-4-醇
    Figure TWI633092B_C0029
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  32. 一種醫藥組合物，其包含治療有效量之如請求項1至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽作為活性成分，以及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑。
  33. 如請求項1至6及26-31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用作藥物。
  34. 如請求項1至6及26-31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療或預防Aβ相關病變。
  35. 如請求項1至6及26-31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療Aβ相關病變，其中該Aβ相關病變為唐氏症候群(Down's syndrome)、β-類澱粉血管病、大腦類澱粉血管病、遺傳性大腦出血、與認知障礙有關之病症、MCI(「輕度認知障礙」)、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、記憶喪失、與阿茲海默氏病有關之注意力不足症狀、與阿茲海默氏病有關之神經退化症、混合型血管源性癡呆、退化源性癡呆、早老性癡呆、老年癡呆、與帕金森氏症(Parkinson's disease)有關之癡呆、進行性核上麻痺或皮質基底核退化症。
  36. 如請求項1至6及26-31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療阿茲海默氏病。
  37. 一種有效量之如請求項1至6及26-31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製造為有需要之患者治療Aβ相關病變的藥物。
  38. 如請求項37之用途，其中該Aβ相關病變為唐氏症候群、β-類澱粉血管病、大腦類澱粉血管病、遺傳性大腦出血、與認知障礙有關之病症、MCI(「輕度認知障礙」)、阿茲海默氏病、記憶喪失、與阿茲海默氏病有關之注意力不足症狀、與阿茲海默氏病有關之神經退化症、混合型血管源性癡呆、退化源性癡呆、早老性癡呆、老年癡呆、與帕金森氏症有關之癡呆、進行性核上麻痺或皮質基底核退化症。
  39. 一種有效量之如請求項1至6及26-31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製造為有需要之患者治療阿茲海默氏病的藥物。
  40. 一種有效量之如請求項1至6及26-31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製造為有需要之患者治療Aβ相關病變的藥物，其中該化合物係與至少一種認知增強劑、記憶增強劑或膽鹼酯酶抑制劑組合使用。
TW105141254A 2010-12-22 2011-12-21 化合物及其作為β-位置ＡＰＰ裂解酶（ＢＡＣＥ）抑制劑之用途 TWI633092B (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201061425852P 2010-12-22 2010-12-22
US61/425,852 2010-12-22
US201161529620P 2011-08-31 2011-08-31
US61/529,620 2011-08-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201716386A TW201716386A (zh) 2017-05-16
TWI633092B true TWI633092B (zh) 2018-08-21

Family

ID=46314249

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW100147843A TWI618700B (zh) 2010-12-22 2011-12-21 化合物及其作為β－位置ＡＰＰ裂解酶（ＢＡＣＥ）抑制劑之用途
TW105141254A TWI633092B (zh) 2010-12-22 2011-12-21 化合物及其作為β-位置ＡＰＰ裂解酶（ＢＡＣＥ）抑制劑之用途

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW100147843A TWI618700B (zh) 2010-12-22 2011-12-21 化合物及其作為β－位置ＡＰＰ裂解酶（ＢＡＣＥ）抑制劑之用途

Country Status (38)

Country Link
US (6) US8415483B2 (zh)
EP (2) EP3176172B1 (zh)
JP (3) JP6180325B2 (zh)
KR (1) KR101916975B1 (zh)
CN (2) CN103380133B (zh)
AR (1) AR084553A1 (zh)
AU (3) AU2011345389B2 (zh)
BR (1) BR112013016030B1 (zh)
CA (1) CA2822378C (zh)
CL (1) CL2013001849A1 (zh)
CO (1) CO6781485A2 (zh)
CR (1) CR20130308A (zh)
CY (1) CY1119211T1 (zh)
DK (1) DK2655378T3 (zh)
DO (3) DOP2013000147A (zh)
EA (2) EA032687B1 (zh)
EC (1) ECSP13012708A (zh)
ES (2) ES2626727T3 (zh)
GT (1) GT201300165A (zh)
HR (1) HRP20170723T1 (zh)
HU (1) HUE033274T2 (zh)
LT (1) LT2655378T (zh)
ME (1) ME02728B (zh)
MX (1) MX342477B (zh)
MY (1) MY178156A (zh)
NI (1) NI201300055A (zh)
NZ (2) NZ612041A (zh)
PE (2) PE20141191A1 (zh)
PL (1) PL2655378T3 (zh)
PT (1) PT2655378T (zh)
RS (1) RS55961B1 (zh)
SA (2) SA114360153B1 (zh)
SG (2) SG10201602241SA (zh)
SI (1) SI2655378T1 (zh)
TW (2) TWI618700B (zh)
UY (1) UY33829A (zh)
WO (1) WO2012087237A1 (zh)
ZA (1) ZA201305495B (zh)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011106414A1 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Dillard Lawrence W Inhibitors of beta-secretase
US8415483B2 (en) * 2010-12-22 2013-04-09 Astrazeneca Ab Compounds and their use as BACE inhibitors
EP2780321B1 (en) 2011-10-10 2015-12-30 Astrazeneca AB Mono-fluoro beta-secretase inhibitors
US8779355B2 (en) 2011-12-28 2014-07-15 Quest Diagnostics Investments, Inc. Methods for detecting lacosamide by mass spectrometry
SG11201403956VA (en) 2012-01-26 2014-10-30 Hoffmann La Roche Fluoromethyl-5,6-dihydro-4h-[1,3]oxazines
TWI557112B (zh) * 2012-03-05 2016-11-11 百靈佳殷格翰國際股份有限公司 β－分泌酶抑制劑
AU2013267555A1 (en) 2012-05-30 2014-12-04 Comentis, Inc. Chromane compounds
US9000182B2 (en) * 2012-06-20 2015-04-07 Astrazeneca Ab 2H-imidazol-4-amine compounds and their use as BACE inhibitors
US9000183B2 (en) * 2012-06-20 2015-04-07 Astrazeneca Ab Cyclohexane-1,2′-indene-1′,2″-imidazol compounds and their use as BACE inhibitors
US9000184B2 (en) * 2012-06-20 2015-04-07 Astrazeneca Ab Cyclohexane-1,2′-naphthalene-1′,2″-imidazol compounds and their use as BACE inhibitors
US9000185B2 (en) * 2012-06-20 2015-04-07 Astrazeneca Ab Cycloalkyl ether compounds and their use as BACE inhibitors
US10548882B2 (en) * 2012-06-21 2020-02-04 Astrazeneca Ab Camsylate salt
TW201422592A (zh) 2012-08-27 2014-06-16 Boehringer Ingelheim Int β－分泌酶抑制劑
WO2014052398A1 (en) * 2012-09-28 2014-04-03 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitor of beta-secretase
EP3653609B1 (en) 2013-02-12 2024-04-03 Buck Institute for Research on Aging Hydantoins that modulate bace-mediated app processing
AR102202A1 (es) 2014-10-07 2017-02-08 Astrazeneca Ab Compuestos de oxazol y su uso como inhibidores de bace de oxazol
EP3429620A1 (en) 2016-03-15 2019-01-23 AstraZeneca AB Combination of a bace inhibitor and an antibody or antigen-binding fragment for the treatment of a disorder associated with the accumulation of amyloid beta
AR107783A1 (es) 2016-03-15 2018-06-06 Lilly Co Eli Terapia de combinación
JPWO2017169503A1 (ja) * 2016-04-01 2019-02-14 国立大学法人千葉大学 含窒素芳香族アミドの製造方法、ピロール・イミダゾールポリアミドの製造方法、及び化合物
CN107892697B (zh) 2016-12-26 2020-11-03 郑州泰基鸿诺医药股份有限公司 一种[1,3]噻嗪-2-胺类化合物及应用，药物组合物
CN107954927A (zh) * 2017-10-30 2018-04-24 广东莱佛士制药技术有限公司 一种3-溴-5-(丙炔-1-基)吡啶的制备方法
WO2019122268A1 (en) 2017-12-21 2019-06-27 Astrazeneca Ab Processes for the stereoselective preparation of bace inhibitors
WO2019122421A1 (en) 2017-12-22 2019-06-27 Astrazeneca Ab Stereoselective ketone reduction using a ketoreductase enzyme
WO2019129750A1 (en) 2017-12-29 2019-07-04 Astrazeneca Ab Processes for the racemization of dihydroimidazole ring systems
WO2019129755A1 (en) 2017-12-29 2019-07-04 Astrazeneca Ab Ketal hydrogenation
CN110615751B (zh) * 2018-06-19 2021-08-17 上海医药工业研究院 一种2-氧代硫代丙酰胺的制备方法
CN113573709A (zh) 2019-03-14 2021-10-29 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于体重减轻的兰比斯特
CN111253427A (zh) * 2020-03-13 2020-06-09 苏州大学 正丁基锂在催化醛和硅烷的氰硅化反应中的应用
CN114989103A (zh) * 2022-06-09 2022-09-02 杭州科巢生物科技有限公司 一种2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯胺的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201041858A (en) * 2009-03-13 2010-12-01 Vitae Pharmaceuticals Inc Inhibitors of beta-secretase

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100452491B1 (ko) 2001-03-29 2004-10-12 한미약품 주식회사 신규한 결정형 암로디핀 캠실레이트 염 및 그의 제조방법
WO2002098462A1 (fr) * 2001-06-01 2002-12-12 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Remedes contenant un inhibiteur d'aldose reductase en tant qu'agent actif destines a des troubles de demyelinisation ou des troubles associes a la demyelinisation
US7592348B2 (en) * 2003-12-15 2009-09-22 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
ATE445399T1 (de) 2004-03-22 2009-10-15 Lilly Co Eli Pyridyl-derivate und ihre verwendung als mglu5- rezeptorantagonisten
US7868000B2 (en) 2005-06-14 2011-01-11 Schering Corporation Aspartyl protease inhibitors
CN101360716A (zh) 2005-11-21 2009-02-04 阿斯利康(瑞典)有限公司 新颖的2-氨基-咪唑-4-酮化合物及其在制备用于治疗认知缺损、阿尔茨海默病、神经变性和痴呆的药物中的用途
WO2007076247A1 (en) 2005-12-21 2007-07-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidine derivatives useful as inhibitors of pkc-theta
WO2007100536A1 (en) 2006-02-24 2007-09-07 Wyeth DIHYDROSPIRO[DIBENZO[A,D][7]ANNULENE-5,4'-IMIDAZOL] COMPOUNDS FOR THE INHIBITION OF β-SECRETASE
UA96598C2 (ru) * 2006-06-22 2011-11-25 Астразенека Аб Замещенные изоиндолы как ингибиторы васе и их применение
WO2008076044A1 (en) * 2006-12-20 2008-06-26 Astrazeneca Ab Novel 2-amino-5, 5-diaryl-imidazol-4-ones
US20090325993A1 (en) * 2007-02-01 2009-12-31 Nadia Mamoona Ahmad GLYT1 Transporter Inhibitors and Uses Thereof in Treatment of Neurological and Neuropsychiatric Disorders
KR20100017573A (ko) * 2007-05-07 2010-02-16 쉐링 코포레이션 감마 세크레타제 조정인자
EP2249646A4 (en) 2008-02-06 2013-09-25 Glaxo Group Ltd PDE4 muscarinic Antagonist-DOPPELPHARMACOPHOREN
FR2929943B1 (fr) 2008-04-15 2010-09-24 Inst Rech Developpement Ird Sels de quinoleines 2-substituees
CA2731209A1 (en) 2008-07-28 2010-02-04 Eisai R&D Management Co., Ltd. Spiroaminodihydrothiazine derivatives
US8450308B2 (en) 2008-08-19 2013-05-28 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of beta-secretase
MX2011002705A (es) 2008-09-11 2011-09-09 Amgen Inc Compuestos con anillos espiro-triciclicos como moduladores de beta-secretasas y metodos de uso.
UY32751A (es) 2009-07-02 2011-01-31 Astrazeneca Ab Imidazoles sustituidos y uso de los mismos
UY32750A (es) 2009-07-02 2011-01-31 Astrazeneca Ab Imidazoles sustituidos y uso de los mismos
WO2011106414A1 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Dillard Lawrence W Inhibitors of beta-secretase
AR080865A1 (es) 2010-03-31 2012-05-16 Array Biopharma Inc Derivados de espirotetrahidronaftaleno, composiciones farmaceuticas que los contienen, proceso de preparacion y uso de los mismos para tratar enfermedades neurodegenerativas,tal como alzheimer.
WO2011130741A1 (en) 2010-04-16 2011-10-20 Array Biopharma Inc. Compounds for treating neurodegenerative diseases
EP2601197B1 (en) 2010-08-05 2014-06-25 Amgen Inc. Amino-iso-indole, amino-aza-iso-indole, amino-dihydroisoquinoline and amino-benzoxazine compounds as beta-secretase modulators and methods of use
UY33627A (es) 2010-09-24 2013-04-30 Array Biopharma Inc Compuestos para tratar enfermedades neurodegenerativas
AR083953A1 (es) 2010-11-22 2013-04-10 Array Biopharma Inc Compuestos para tratar enfermedades neurodegenerativas
US8415483B2 (en) 2010-12-22 2013-04-09 Astrazeneca Ab Compounds and their use as BACE inhibitors
EP2780321B1 (en) 2011-10-10 2015-12-30 Astrazeneca AB Mono-fluoro beta-secretase inhibitors
US9000182B2 (en) 2012-06-20 2015-04-07 Astrazeneca Ab 2H-imidazol-4-amine compounds and their use as BACE inhibitors
US9000184B2 (en) 2012-06-20 2015-04-07 Astrazeneca Ab Cyclohexane-1,2′-naphthalene-1′,2″-imidazol compounds and their use as BACE inhibitors
US9000183B2 (en) 2012-06-20 2015-04-07 Astrazeneca Ab Cyclohexane-1,2′-indene-1′,2″-imidazol compounds and their use as BACE inhibitors
US9000185B2 (en) 2012-06-20 2015-04-07 Astrazeneca Ab Cycloalkyl ether compounds and their use as BACE inhibitors
US10548882B2 (en) 2012-06-21 2020-02-04 Astrazeneca Ab Camsylate salt

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201041858A (en) * 2009-03-13 2010-12-01 Vitae Pharmaceuticals Inc Inhibitors of beta-secretase

Also Published As

Publication number Publication date
US20180221367A1 (en) 2018-08-09
AU2011345389B2 (en) 2015-10-29
US8865911B2 (en) 2014-10-21
MX342477B (es) 2016-09-30
US20170319578A1 (en) 2017-11-09
PE20141191A1 (es) 2014-09-21
AR084553A1 (es) 2013-05-22
US20150133471A1 (en) 2015-05-14
KR101916975B1 (ko) 2018-11-08
SI2655378T1 (sl) 2017-06-30
CY1119211T1 (el) 2018-02-14
SA114360153B1 (ar) 2015-11-29
PT2655378T (pt) 2017-05-29
HRP20170723T1 (hr) 2017-07-28
CO6781485A2 (es) 2013-10-31
EP3176172A1 (en) 2017-06-07
US9248129B2 (en) 2016-02-02
EA201390830A1 (ru) 2013-12-30
EP3176172B1 (en) 2020-01-29
US20160184303A1 (en) 2016-06-30
PL2655378T3 (pl) 2017-09-29
TW201716386A (zh) 2017-05-16
DOP2016000191A (es) 2016-09-15
CR20130308A (es) 2014-02-13
US20130210837A1 (en) 2013-08-15
AU2016200538A1 (en) 2016-02-18
CA2822378C (en) 2020-01-14
SG191127A1 (en) 2013-07-31
EA201690787A1 (ru) 2017-02-28
US20120165347A1 (en) 2012-06-28
NZ612041A (en) 2015-07-31
JP6180325B2 (ja) 2017-08-16
UY33829A (es) 2012-07-31
CA2822378A1 (en) 2012-06-28
EA032687B1 (ru) 2019-07-31
KR20130143629A (ko) 2013-12-31
US10231967B2 (en) 2019-03-19
WO2012087237A1 (en) 2012-06-28
EA025746B1 (ru) 2017-01-30
JP2014504300A (ja) 2014-02-20
MY178156A (en) 2020-10-06
CN103380133B (zh) 2016-06-29
GT201300165A (es) 2015-02-11
EP2655378A4 (en) 2014-07-09
ES2780928T3 (es) 2020-08-27
AU2016200538B2 (en) 2017-08-31
JP2018083840A (ja) 2018-05-31
HUE033274T2 (en) 2017-11-28
EP2655378A1 (en) 2013-10-30
RS55961B1 (sr) 2017-09-29
CN106008355A (zh) 2016-10-12
AU2017261475A1 (en) 2017-11-30
TWI618700B (zh) 2018-03-21
BR112013016030A2 (pt) 2018-07-24
JP6527255B2 (ja) 2019-06-05
CL2013001849A1 (es) 2013-12-20
PE20171342A1 (es) 2017-09-13
NZ709235A (en) 2016-11-25
SA111330107B1 (ar) 2015-03-26
DOP2017000030A (es) 2017-02-28
DOP2013000147A (es) 2013-10-15
ZA201305495B (en) 2016-07-27
MX2013007319A (es) 2013-07-22
JP6333317B2 (ja) 2018-05-30
CN106008355B (zh) 2019-05-03
NI201300055A (es) 2014-03-07
SG10201602241SA (en) 2016-04-28
BR112013016030B1 (pt) 2022-03-29
CN103380133A (zh) 2013-10-30
US9918985B2 (en) 2018-03-20
ME02728B (me) 2017-10-20
DK2655378T3 (en) 2017-06-06
EP2655378B1 (en) 2017-03-01
ES2626727T3 (es) 2017-07-25
LT2655378T (lt) 2017-06-12
EA025746B9 (ru) 2017-06-30
ECSP13012708A (es) 2013-08-30
US8415483B2 (en) 2013-04-09
AU2011345389A1 (en) 2013-08-01
JP2017008072A (ja) 2017-01-12
TW201302713A (zh) 2013-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI633092B (zh) 化合物及其作為β-位置ＡＰＰ裂解酶（ＢＡＣＥ）抑制劑之用途
CN109563103B (zh) 用于治疗或预防与其相关的病症的β-3肾上腺素能受体的调节剂
KR20230117248A (ko) 아미노피리딘 유도체 및 이의 선택적 alk-2 억제제로서의용도
CN115554294A (zh) 7-取代的1-芳基二氮杂萘-3-羧酰胺及其用途
CN113149996B (zh) 一种作为cdk9抑制剂的多环酰胺类衍生物、其制备方法及用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees