EA025746B1 - Соединения и их применение в качестве ингибиторов фермента расщепления бета-сайта app (bace) - Google Patents

Соединения и их применение в качестве ингибиторов фермента расщепления бета-сайта app (bace) Download PDF

Info

Publication number
EA025746B1
EA025746B1 EA201390830A EA201390830A EA025746B1 EA 025746 B1 EA025746 B1 EA 025746B1 EA 201390830 A EA201390830 A EA 201390830A EA 201390830 A EA201390830 A EA 201390830A EA 025746 B1 EA025746 B1 EA 025746B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
imidazole
inden
amine
cyclohexane
Prior art date
Application number
EA201390830A
Other languages
English (en)
Other versions
EA025746B9 (ru
EA201390830A1 (ru
Inventor
Габор Черньик
Софиа Карлстрем
Анника Керс
Карин Колмодин
Мартин Нюлеф
Лиселотте Эхберг
Ласло Ракош
Ларс Сандберг
Фернандо Сехгельмебле
Петер Седерман
Бритт-Марие Свахн
Берг Стефан Фон
Original Assignee
Астразенека Аб
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46314249&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA025746(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Астразенека Аб filed Critical Астразенека Аб
Publication of EA201390830A1 publication Critical patent/EA201390830A1/ru
Publication of EA025746B1 publication Critical patent/EA025746B1/ru
Publication of EA025746B9 publication Critical patent/EA025746B9/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/20—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтическим композициям. Кроме того, настоящее изобретение относится к терапевтическим способам для лечения и/или предупреждения Аβ-ассоциированных патологий, таких как синдром Дауна, β-амилоидная ангиопатия, например церебральная амилоидная ангиопатия или наследственная церебральная геморрагия, но ими не ограничиваясь, расстройств, ассоциированных с когнитивным нарушением, таких как MCI ("умеренное когнитивное нарушение"), болезнь Альцгеймера, потеря памяти, симптомы дефицита внимания, ассоциированные с болезнью Альцгеймера, нейродегенерация, ассоциированная с такими заболеваниями, как болезнь Альцгеймера или деменция, в том числе деменция смешанного сосудистого и дегенеративного происхождения, пресенильная деменция, сенильная деменция и деменция, ассоциированная с болезнью Паркинсона, но ими не ограничиваясь.

Description

Изобретение относится к соединениям и их терапевтически приемлемым солям, их фармацевтическим композициям, способам их получения и их применению в качестве лекарственных средств для лечения и/или предупреждения различных заболеваний. В частности, данное изобретение относится к соединениям, которые представляют собой ингибиторы β-секретазы и тем самым ингибируют образование β-амилоидных (Άβ) пептидов и будут использоваться для лечения и/или предупреждения Άβассоциированных патологий, таких как болезнь Альцгеймера, синдром Дауна и β-амилоидная ангиопатия, как например, но не ограничиваясь этим, церебральная амилоидная ангиопатия, наследственная церебральная геморрагия, расстройства, ассоциированные с когнитивным нарушением, такие как МС1 (умеренное когнитивное нарушение), болезнь Альцгеймера, потеря памяти, симптомы дефицита внимания, ассоциированные с болезнью Альцгеймера, нейродегенерация, ассоциированная с такими заболеваниями, как болезнь Альцгеймера или деменция, в том числе деменция смешанного сосудистого и дегенеративного происхождения, пресенильная деменция, сенильная деменция и деменция, ассоциированная с болезнью Паркинсона, прогрессирующий супрануклеарный паралич или кортикобазальная дегенерация, но не ограничиваясь ими.
Предшествующий уровень техники
Исходным невропатологическим событием, характерным для болезни Альцгеймера (ΑΌ), является отложение β-амилоидного пептида (Ав), состоящего из 40-42 остатков, в паренхиме и кровеносных сосудах головного мозга. Большой объем генетических, биохимических и ίη νίνο данных подтверждает ключевую роль Άβ в патологическом каскаде, который в конечном счете приводит к ΑΌ. Ранние симптомы (главным образом потеря памяти) у пациентов обычно наблюдаются на шестом или седьмом десятке их жизни. Прогрессирование этого заболевания заключается в усилении деменции и возрастании количества отложений Άβ. Параллельно с этим, в нейронах происходит накопление гиперфосфорилированной формы тау-белка, ассоциированного с микротрубочками, вызывающее множество повреждающих эффектов в отношении функции нейронов. Согласно превалирующей рабочей гипотезе, касающейся временного взаимоотношения между Άβ и тау-патологиями, утверждается, что Άβ отложение предшествует тау-агрегации в моделях этого заболевания на людях и животных. В этом контексте следует отметить, что точная молекулярная природа Άβ, опосредующего эту патологическую функцию, в настоящее время представляет собой предмет интенсивного изучения. Наиболее вероятно, что существует непрерывный спектр токсичных соединений, охватывающих интервал от олигомеров Άβ низшего порядка до надмолекулярных ансамблей, таких как фибриллы Άβ.
Άβ-пептид представляет собой внутренний фрагмент белка АРР (белок-предшественник Άβамилоида) I типа, белка, повсеместно экспрессированного в тканях человека. Ввиду того, что растворимый Άβ можно обнаружить как в плазме и цереброспинальной жидкости (С8Р), так и в среде культивируемых клеток, АРР должен подвергаться протеолизу. Существует три основных типа расщепления АРР, которые релевантны патобиологии ΑΌ. так называемые α-, β- и γ-расщепления. α-Расщепление, которое осуществляется ориентировочно в середине Άβ-домена в АРР, выполняется металлопротеазами ΑΌΑΜ10 или ΑΌΑΜ17 (последняя также известна как ТАСЕ (фермент, превращающий фактор некроза опухолей альфа)). β-Расщепление, происходящее на Ν-конце Άβ, возникает под действием трансмембранной аспартильной протеазы, фермента 1 расщепления бета-сайта АРР (ВАСЕ1). γ-Расщепление, в результате которого происходит образование С-конца Άβ и последующее высвобождение пептида, осуществляется под действием мультисубъединичной аспартильной протеазы, называемой у-секретазой. В результате расщепления под действием ΑΌΑΜ10/17 с последующим расщеплением γ-секретазой высвобождается растворимый пептид р3, укороченный по Ν-концу фрагмент Άβ, не способный к образованию амилоидных отложений у людей. Этот протеолитический способ обычно обозначают как неамилоидогенный путь. В результате следующих друг за другом расщеплений под действием ВАСЕ1 и у-секретазы образуется интактный Άβ-пептид, ввиду этого такая схема процессинга получила название амилоидогенного пути. Обладая такими знаниями, можно предусмотреть два возможных пути снижения продуцирования Άβ: стимулирование неамилоидогенного процессинга, либо ингибирование или модулирование амилоидогенного процессинга. Эта заявка фокусируется на последней стратегии ингибирования или модулирования амилоидогенного процессинга.
Амилоидогенные бляшки и сосудистая амилоидная ангиопатия также характерны для головного мозга пациентов с трисомией 21 (синдромом Дауна), наследственной церебральной геморрагией с амилоидозом голландского типа (НСН^Л-Ό) и другими нейродегенеративными расстройствами. Нейрофибриллярные клубки также встречаются при других нейродегенеративных расстройствах, включая индуцирующие деменцию расстройства (Уагдйеке ί., с1 а1, ίοιιπκιΐ οί Мебюша1 Сйет181гу, 2003, 46, 46254630). β-Амилоидные отложения в большинстве случаев представляют собой агрегат Άβ-пептида, который в свою очередь представляет собой продукт протеолиза белка-предшественника амилоида (АРР). Более конкретно, Αβ-пептид представляет собой результат расщепления АРР на С-конце одной или более γ-секретазами и на Ν-конце β-секретазным ферментом (ВАСЕ), также известным как аспартильная протеаза или Αδρ2 или фермент расщепления бета-сайта АРР (ВАСЕ), как часть β-амилоидогенного пу- 1 025746 ти.
Активность ВАСЕ напрямую коррелирует с образованием Αβ-пептида из АРР (δίηΗα. с1 а1., №иигс. 1999, 402, 537-540), и исследования все больше и больше указывают на то, что ингибирование ВАСЕ ингибирует продуцирование Ав-пептида (КоЪегбк 8. Ь., е1 а1, Нитап Мо1еси1аг ОепеИск, 2001, 10, 13171324). ВАСЕ является мембраносвязанным белком 1 типа, который синтезируется в виде частично активного профермента и в большом количестве экспрессируется в ткани головного мозга. Полагают, что он обуславливает основную β-секретазную активность, и считается, что олицетворяет скоростьлимитирующую стадию в продуцировании β-амилоидного пептида (Ав).
Следовательно, лекарственные средства, уменьшающие или блокирующие активность ВАСЕ, должны уменьшать уровни Ав и уровни фрагментов Ав в головном мозге или в каком-либо другом месте, где происходит отложение Ав или его фрагментов, и таким образом, замедлять образование амилоидных бляшек и прогрессирование АО или других заболеваний, включающих отложение Ав или его фрагментов. Поэтому ВАСЕ является важным кандидатом для разработки лекарственных средств в качестве лечения и/или профилактики Ав-ассоциированных патологий, таких как синдром Дауна, в-амилоидная ангиопатия, как например, но не ограничиваясь этим, церебральная амилоидная ангиопатия или наследственная церебральная геморрагия, расстройства, ассоциированные с когнитивным нарушением, такие как МС1 (умеренное когнитивное нарушение), болезнь Альцгеймера, потеря памяти, симптомы дефицита внимания, ассоциированные с болезнью Альцгеймера, нейродегенерация, ассоциированная с такими заболеваниями, как болезнь Альцгеймера или деменция, в том числе деменция смешанного сосудистого и дегенеративного происхождения, пресенильная деменция, сенильная деменция и деменция, ассоциированная с болезнью Паркинсона, прогрессирующий супрануклеарный паралич или кортикобазальная дегенерация, но этим не ограничиваясь. Следовательно, было бы полезно ингибировать отложение Ав и его фрагментов путем ингибирования ВАСЕ такими ингибиторами, как соединения, предложенные в данном описании.
Терапевтический потенциал ингибирования отложения Ав мотивировал многие группы к тому, чтобы выделить и охарактеризовать секретазные ферменты с целью идентификации их возможных ингибиторов.
Подробное описание изобретения
Изобретение относится к соединениям формулы (I)
где А представляет собой -О- или -СН2-; η равно 0 или 1;
К1 представляет собой С1-6алкил или С1-6галогеноалкил;
К2 представляет собой водород, С0-6алкиларил, С0-6алкилгетероарил, С2-6алкинил, С2-6алкенил, С1-6 алкил, галоген, циано, С1-6галогеноалкил, ИНС(О)К9 или ОК8, где указанный С0-6алкиларил, С0-6алкилгетероарил, С2-6алкинил, С2-6алкенил, С1-6алкил или С1-6галогеноалкил возможно замещен одной-тремя группами К7;
К5 и К6 независимо представляют собой водород, гетероциклил, С3-6циклоалкил, арил, гетероарил или С1-6алкил, где указанный гетероциклил, С3-6циклоалкил, арил, гетероарил или С1-6алкил возможно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-6алкила, С1-6галогеноалкила, циано или ОК8;
или К5 и К6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют кольцо В, представляющее собой 3-14-членноециклоалкильное или гетероциклильное моноциклическое кольцо или 914-членное бициклическоециклоалкильное или гетероциклильное кольцо; и где кольцо В возможно замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из оксо, галогена, С1-6алкила, С1-6галогеноалкила, циано или ОК8; и кольцо В возможно конденсировано с арилом или гетероарилом с образованием би- или полициклической системы;
К7 независимо представляет собой С1-6алкил, галоген, циано, С0-6алкилС3-6циклоалкил, С1-6галогеноалкил, ОС1-6алкил, ОС1-6галогеноалкил, С2-6алкинил или С2-6алкенил, где указанный С1-6алкил, С0-6алкилС3-6циклоялкил, С1-6галогеноалкил, ОС1-6алкил, ОС1-6галогеноалкил, С2-6алкинил или С2-6алкенил возможно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, С1-6алкила, С1-6галогеноалкила, ОС1-6алкила и ОС1-6галогеноалкила;
К8 независимо представляет собой водород, С1-6алкил, С2-6алкинил, С1-6галогеноалкил, арил или гетероарил; где указанный С1-6алкил, С1-6галогеноалкил, арил или гетероарил возможно замещен группой, выбранной из галогена, циано и С1-6алкила;
- 2 025746
К9 представляет собой гетероарил, возможно замещенный галогеном, циано, ОК8, С1-6галогеноалкилом или С|-6алкилом;
в виде своего свободного основания или фармацевтически приемлемой соли.
В одном из воплощений настоящего изобретения А представляет собой -СН2-.
В одном из воплощений настоящего изобретения η равно 0.
В одном из воплощений настоящего изобретения К1 представляет собой С|-3алкил. В другом воплощении изобретения К1 представляет собой метил или этил. В еще одном воплощении К1 представляет собой метил.
В одном из воплощений настоящего изобретения К2 представляет собой арил, гетероарил, С2-6алкинил, галоген, МНС(О)К9 или ОК8, где указанный арил, гетероарил или С2-6алкинил возможно зямещен одной-тремя группами К7. В другом воплощении изобретения К2 представляет собой арил, гетероарил, С2-6алкинил или ОК8, где указанный арил, гетероарил или С2-6алкинил возможно зямещен одной-тремя группами К7.
В одном из воплощений настоящего изобретения К5 и К6 независимо представляют собой водород или гетероциклил, где указанный гетероциклил возможно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из С1-6алкила или ОК8.
В одном из воплощений настоящего изобретения К5 и К6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют кольцо В, представляющее собой 3-14-членноециклоалкильное или гетероциклильное моноциклическое кольцо или 9-14-членное бициклическоециклоалкильное или гетероциклильное кольцо; и где кольцо В возможно замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из оксо, галогена, С1-6алкила или ОК8; и кольцо В возможно конденсировано с арилом или гетероарилом с образованием би- или полициклической системы.
В другом воплощении изобретения К5 и К6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют кольцо В, представляющее собой 3-14-членноециклоалкильное моноциклическое кольцо; и где кольцо В возможно замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из оксо, галогена, С1-6алкила или ОК8. Еще в одном другом воплощении К5 и К6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуютциклогексильное кольцо, которое замещено ОК8.
В одном из воплощений настоящего изобретения К7 независимо представляет собой С1-6алкил, галоген, циано, С0-6алкилС3-6циклоалкил, С1-6галогеноалкил, ОС1-6алкил или С2-6алкинил, где указанный С1-6алкил, С0-6алкилС3-6циклоалкил, С1-6 галогеноалкил, ОС1-6алкил или С2-6алкинил возможно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, С1-6алкила, С1-6галогеноалкила, ОС1-6 алкила и ОС1-6галогеноалкила. В другом воплощении изобретения К7 представляет собой галоген, циано, С0-6алкилС3-6циклоалкил, С1-6галогеноалкил, ОС1-6алкил или С2-6алкинил, где указанный С0-6алкилС3-6 циклоалкил, С1-6галогеноалкил, ОС1-6алкил или С2-6алкинил возможно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из ОС1-6алкила и ОС1-6галогеноалкила.
В одном из воплощений настоящего изобретения К8 независимо представляет собой С1-6алкил, С2-6 алкинил или С1-6галогеноалкил. В другом воплощении изобретения К8 независимо представляет собой С1-6алкил или С1-6галогеноалкил.
В одном из воплощений настоящего изобретения К9 представляет собой гетероарил, возможно замещенный галогеном, циано, ОК8, С1-6галогеноалкилом или С1-6алкилом.
В одном из воплощений настоящего изобретения
А представляет собой -О- или -СН2-; η равно 0 или 1;
К1 представляет собой С1-6алкил;
К2 представляет собой С0-6алкилярил, С0-6алкилгетероярил, С2-6алкинил, галоген, ЯНС(О)К9 или ОК8; где указанный С0-6алкилярил, С0-6алкилгетероарил или С2-6алкинил возможно зямещен одной-тремя группами К7;
К5 и К6 независимо представляют собой водород или гетероциклил, где указанный гетероциклил возможно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-6алкиля, С1-6 галогеноалкила, циано или ОК8;
или К5 и К6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют кольцо В, представляющее собой 3-14-членноециклоалкильное или гетероциклильное моноциклическое кольцо или 914-членное бициклическоециклоалкильное или гетероциклильное кольцо; и где кольцо В возможно замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из оксо, галогена, С1-6алкила или ОК8; и кольцо В возможно конденсировано с арилом или гетероарилом с образованием би-или полициклической системы;
К7 независимо представляет собой С1-6алкил, галоген, циано, С0-6алкилС3-6циклоялкил, С1-6галогеноалкил, ОС1-6алкил или С2-6алкинил, где указанный С1-6алкил, С0-6алкилС3-6циклоялкил, С1-6галогеноалкил, ОС1-6алкил или С2-6алкинил возможно зямещен 1-3 зяместителями, незявисимо выбрянными из галогена, циано, С1-6алкиля, С1-6галогеноалкила, ОС1-6алкила и ОС1-6галогеноалкила;
К8 независимо представляет собой С1-6алкил, С2-6алкинил или С1-6галогеноалкил; где указанный С1-6 алкил, С1-6галогеноалкил, арил или гетероарил возможно замещен группой, выбранной из галогена, циа- 3 025746 но или С1-6алкила;
К9 представляет собой гетероарил, возможно замещенный галогеном, циано, ОК8, С1-6галогеноалкилом или С1-6алкилом.
В одном из воплощений настоящего изобретения
А представляет собой -О- или -СН2-; η равно 0 или 1;
К1 представляет собой С1-3алкил;
К2 представляет собой арил, гетероарил, С2-6алкинил, галоген, ХНС(О)К9 или ОК8, где указанный арил, гетероарил или С2-6алкинил возможно зямещен одной-тремя группами К7;
К5 и К6 независимо представляют собой водород или гетероциклил, где указанный гетероциклил возможно замещен двумя заместителями, независимо выбранными из С1-6алкила;
или К5 и К6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют кольцо В, представляющее собой 3-14-членноециклоалкильное или гетероциклильное моноциклическое кольцо или 914-членное бициклическоециклоалкильное или гетероциклильное кольцо; и где кольцо В возможно замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из оксо, галогена, С1-6алкила или ОК8; и кольцо В возможно конденсировано с арилом или гетероарилом с образованием бициклической системы;
К7 независимо представляет собой С1-6алкил, галоген, циано, С0-6алкилС3-6циклоалкил, С1-6галогеноалкил, ОС1-6алкил или С2-6алкинил, где указанный С1-6алкил, С0-6алкилС3-6циклоалкил, С1-6галогеноалкил, ОС1-6алкил или С2-6алкинил возможно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, С1-6алкиля, С1-6галогеноалкила, ОС1-6алкила и ОС1-6галогеноалкила;
К8 независимо представляет собой С1-6алкил, С2-6алкинил или С1-6галогеноалкил; где указанный С1-6 алкил, С1-6галогеноалкил, арил или гетероарил возможно замещен группой, выбранной из галогена, циано или С1-6алкила; и
К9 представляет собой гетероарил, возможно замещенный галогеном, циано, ОК8, С1-6галогеноалкилом или С1-6алкилом.
В одном из воплощений настоящего изобретения
А представляет собой -СН2-; ηравно 0;
К1 представляет собой метил или этил;
К2 представляет собой арил, гетероарил или С2-6алкинил, где указанный арил, гетероарил или С2-6 алкинил возможно замещен одной-тремя группами К7;
К5 и К6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуютциклогексильное кольцо, которое замещено ОК8;
К7 независимо представляет собой С1-3алкил, галоген, циано или С2-6алкинил;
К8 представляет собой С1-3алкил.
В одном из воплощений настоящего изобретения
А представляет собой -СН2-; η равно 0;
К1 представляет собой метил или этил;
К2 представляет собой фенил или пиридинил, возможно замещенные одной или двумя группами К7;
К5 и К6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуютциклогексильное кольцо, которое замещено группой метокси;
К7 независимо представляет собой хлоро, фторо, циано или проп-1-ин-1-ил.
В одном из воплощений соединение формулы (I) имеет следующую конфигурацию:
В другом воплощении изобретение относится к соединению формулы (I), выбранному из группы, состоящей из
- 4 025746
6-(3,5-дихлорфенил)-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амина, 6-(5-хлорпиридин-3-ил)-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амина;
6-(3,5-дифторфенил)-5'-метилспиро[хроман-4,2’-имидазол]-4'-амина,
6-(3,5-диметилфенил)-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амина;
6-(2,5-диметоксифенил)-5'-метилспиро[хроман-4,2|-имидазол]-4'-амина;
6-(2,3-дифторфенил )-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амина;
6-(2,5-диметилфенил)-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амина;
6-(5-фтор-2-метоксифенил)-5’-метилспиро[хроман-4,2’-имидазол]-4'-амина;
б-(2-фтор-3-метоксифенил)-5’-метилспиро[хроман-4,2’-имидазол]-4'-амина;
6-(2-метокси-5-метилфенил)-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амина,
6-(2-фтор-5-метилфенил)-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4|-амина,
6-(2-фтор-5-метоксифенил)-5’-метилспиро[хроман-4,2’-имидазол]-4'-амина,
М-(4'-амино-5'-метил-спиро[хроман-4,2'-имидазол]-6-ил)-5-хлор-пир идин-2· карбоксамида,
К-(4|-амнно-5|-метнл-спнро[хроман-4,2'-имидазол]-6-ил)-5· (трифторметил)пиридин-2-карбоксамцда;
Т4-(4’-амино-5'-метил-спиро[хроман-4,2'-имидазол]-6-ил)-5-бут-2-инокси· пиридин-2-карбоксамида,
Г4-(4'-амино-5'-метил-спиро[хроман-4,2'-имидазол]-6-ил)-5-бут-2-инокси· пиразин-2-карбоксамида,
Т4-(4'-амино-5'-метил-спиро[хроман-4,2'-имидазол]-6-ил)-5-метил-тиофен-2·
- 5 025746 карбоксамида;
М-(4'-амино-5’-метил-спиро[хроман-4,2'-имидазол]-6-ил)-3,5-дихлор-пиридин·
2-карбоксамида,
6'-бром-4-(дифторметокси)-5-метил-3’7/-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-Г,2· имидазол] -4-амина;
6'-бром-4-метокси-5-метил-3'/7-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2имидазол] -4-амина;
4-метокси-5-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н· диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2-имидазол]-4-амина;
4-метокси-5-метил-6'-[4-(проп-1 -ин-1 -ил)пиридин-2-ил]-3'Ндиспиро[циклогексан-1,2’-инден-1 ',2-имидазол]-4’’-амина,
5-(4-амино-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-Г,2· имидазол] -6’-ил)бензол-1,3-днкарбонитрила,
3-(4-амино-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-Г,2имидазол]-6'-ил)-5-хлорбензонитрила;
6'-(5-хлорпиридин-3-ил)-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'· инден- 1',2-имидазол]-4-амина;
6'-(5-фторпиридин-3-ил)-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2’· инден-Г,2-имидазол]-4-амина,
5-(4’|-амино-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2|-инден-Г,2’1· имидазол]-6'-ил)-2-фторбензонитрила;
6'-(3,3-диметилбут-1-ин-1-ил)-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан· 1,2'-инден-1 ',2-имидазол]-4-амина;
6'-( циклопропилэтинил)-4-метокси-5 -метил-3 Ή-диспиро [циклогексан-1,2'· инден- 1',2-имидазол]-4-амина;
1<-(4-амино-4-метокси-5-метил-3'Н-дис11иро[циклогексан-1,2'-инден-Г,2имидазол]-6'-ил)-5-бромпиримидин-2-карбоксамида,
1<-(4-амино-4-метокси-5-метил-3|Н-диспиро[циклогексан-1,2|-инден-Г,2· имидазол]-6'-ил)-5-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида,
К-{4-амино-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-Г12· имидазол]-6'-ил)-5-хлор-3-метил-1-бензофуран-2-карбоксамида;
Г<-(4-амино-4-метокси-5-метил-3'Н-дис11иро[циклогексан-1,2'-инден-Г,2имидазол]-6'-ил)-3,5-дихлорпиридин-2-карбоксамида;
И-(4-амино-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-Г,2·
- 6 025746 имидазол]-6'-ил)-5-хлорпиридин-2-карбоксамида,
4-мегокси-5-метил-6'-(2-метилпропокси)-3,Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден1',2-имидазол]-4-амина;
4-метокси-5-метил-6'-(3,3,3-трифторпропокси)-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'инден-1 ',2-имидазол]-4-амина;
6'-(3-фторпропокси)-4-метокси-5-метил-3,Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден1 ',2''-имидазол]-4-амина,
0,-бром-5-метил-2,3,5,6-тетрагидро-3’77-диспиро[имидазол-2,1'-Инден-2|,4пиран]-4- амина;
6'-(3-хлорфенил)-5-метил-2'',3,5,б-тетрагидро-3'Н-диспиро[имидазол-2,Гинден-2',4-пиран]-4-амина,
6'-(3-хлор-4-фторфенил)-5-метил-2,3,5'’,6-тетрагидро-3'Н-диспиро[имидазол2,1'-инден-2,,4-пиран]-4-амина,
6'-бром-4,4-дифтор-5-метил-37/-диспиро[циклогексан-1,2-инден-1 ',2имидазол]-4-амина;
6'-(5-хлорпиридин-3-ил)-4,4-Дифтор-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'инден-12-имидазол]-4-амина;
М-(4-амино-4,4-дифтор-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-Г,2имидазол]-6'-ил)-5-хлорпиридин-2-карбоксамида;
5'-бром-4-метокси-5-метилдиспиро[циклогексан-1,2'-[1]бензофуран-3',2имидазол]-4*'-амина,
5'-(3-хлорфенил)-4-метокси-5-метилдиспиро[циклогексан-1,2'-[1]бензофуран3',2-имидазол]-4-амина;
6'-бром-5-метил-5,6-дигидро-4’|77-диспиро[имидазол-2,4|-хромен-2|,3-пиран]·
4-амина;
6'-(3-хлорфенил)-5-метил-5,6-дигидро-4Н-диспиро[имид азол-2,4-хромен· 2',3-пиран]-4-амина;
6|-(3-хлор-4-фторфенил)-5-метил-5,’,6-дигидро-4Н-диспиро[имидазол-2,4'хромен-2',3-пиран]-4-амина,
6-бром-5'-метил-2-тетрагидропиран-3-ил-спиро[хроман-4,2'-имидазол]-4’амина;
6-(3-хлорфенил)-5'-метил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-3-1и )-2,3дигидроспиро[хромен-4,2'-имидазол]-4'-амина;
6-бром-2-(2,2-днметилтетрагидропиран-4-ил)-5'-метил-спиро[хроман-4,2'- 7 025746 имидазол]-4'-амина;
6-(3-хлорфенил )-2-(2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-5'-метил-2,3дигидроспиро[хромен-4,2'-имидазол]-4|-амина;
М-(4|’-амино-4-мегокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1|,2имидазол]-6'-ил)-5-хлор-3-метилпиридин-2-карбоксамида;
М-(4-амино-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-Г,2имидазол]-6'-ил)-5-фторпиридин-2-карбоксамида;
4-метокси-5-метил-6'-[2-(проп-1 -ин-1 -ил)пиридин-4-ил]-3'Ндиспиро[циклогексан-1,2'-инден-12-имидазол]-4-амин;
4-метокси-5-метил-6'-[3-(проп-1 -ин-1 -ил (фенил ]-3'Н-диспиро[циклогексан1,2-инден-1 ',2-имидазол]-4-амина;
6'-(5-6ромпиридин-3-ил)-4-метокси-5-метил-3'77-диспиро[циклогексан-1,2'инден-1 ',2-имидазол]-4-амина;
4,4-дифтор-5-метил-6'-[5-(проп-1 -ин-1 -ил)пиридин-3-ил]-3'Ндиспиро[циклогексан-1,2'-инден-12-имидазол]-4-амина;
5,-(5-хлорпиридин-3-ил)-4-метокси-5-метилдиспиро[циклогексан-1,2'[1]бензофуран-3',2-имидазол]-4-амина,
4-метокси-5-метил-5'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]диспиро[циклогексан1,2'-[1]бензофуран-3',2-имидазол]-4-амина,
7|-бром-5-метил-3',4'-дигидро-2'Н-спиро[имидазол-2,Г-нафталин]-4-амина;
7'-(5-хлорпиридин-3-ил)-5-метил-3',4|-дигидро-2'Н-спиро[имидазол-2,1|нафталин]-4-амина;
5-метил-7'-(5-(проп-1-инил)пиридин-3-ил)-3',4'-дигидро-2,Н-спиро[имидазол2,1'-нафталин]-4-амина;
6'-бром-5-метил-3'Н-диспиро[циклобутан-1,2-инден-1 ’ ,2-имидазол]-4-амина, 6'-(5-хлорпиридин-3-ил)-5-метил-3'Н-диспиро[циклобутан-1,2'-инден-Г,2имидазол]-4-амнна,
5-метил-6'-[5-(проп-1 -ин-1 -ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклобуган-1,2'инден-1 ',2-имидазол]-4-амина;
6'-(циклопропилэтинил)-5-метил-3'Н-диспиро[циклобутан-1,2|-инден-Г,2имидазол]-4 -амина;
6,-(3,3-диметилбут-1-ин-1-ил)-5-метил-3'Н-диспиро[циклобуган-1,2'-инденГ,2-имидазол]-4-амина;
6'-(5-хлор-6-метилпиридин-3-ил)-4-метокси-5-метил-3'Н- 8 025746 диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2-имидазол]-4-амина,
6'-(5-хлор-2-метилпиридин-3-ил)-4-метокси-5-метил-377диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2-имидазол]-4-амина;
4-метокси- 5-метил-6'-[4-метил- 5-(проп-1 -ин-1 -ил)пиридин-3-ил]-3 Ήдиспиро[циклогексан-1,2’-инден-1 ',2-имидазол]-4’’-амина;
6'-брОм-5-этил-4-метокси-3'Д-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-Г,2имидазол]-4-амина;
6'-(5-хлорпиридин-3-ил)-5-этил-4-метокси-3'Д-диспиро[циклогексан-1,2'инден-1 ',2-имидазол]-4-амина,
-этил-4-метокси-6'-[ 5-(проп-1 -ин-1 -ил)пиридин-3-ил]-3 Ήдиспиро[циклогексан-1,2-инден-1 ',2-имидазол]-4-амина;
5-(4-амино-5-этил-4-метокси-3'//-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2имидазол]-6'-ил)пиридин-3-карбонитрила;
3-(4’'-амино-5’'-этил-4-метокси-3'//-диспиро[циклогексан-1,2’-инден-Г,2’'имидазол] -6'-ил)бензонитрила;
б'-[5-(бут-1 -ин-1 -ил)пиридин-3-ил]-4-метокси-5-метил-3 Ήдиспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2-имидазол]-4-амина,
4-амино-5-метил-6'-[5-(проп-1 -ин-1 -ил)пиридин-3-ил]-3'/7диспиро[циклогексан-1,2-инден-Г,2-имидазол]-4-ола;
-(4-амино-4-метокси-5-метил-3'//-диспиро[циклогексан-1,2'-инден- Г,2имидазол]-6'-ил)-5-метилбензонитрила;
-(4-амино-4-метокси-5-метил-3'//-диспиро[циклогексан-1,2'-инден- Г,2имидазол]-6'-ил)-5-фторбензонитрила;
6'-бром-5-метил-3’Н-диспиро[циклопропан-1,2'-инден-Г,2'’-имидазол]-4’'амина,
-(4-амино-5-метил-3 'Н-диспиро[циклопропан-1,2-инден-1 ',2-имидазол]-6'ил)-5 -хлорбензонитрила;
4-амино-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-Г,2имидазол]-б'-карбонитрила,
4-метокси-6'-[3-(метоксиметил)фенил]-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2|инден-1 ',2-имидазол]-4-амина,
6'-[3-фтор-5-(метоксиметил)фенил]-4-метокси-5-метил-3'Ндиспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2-имидазол]-4-амина,
4-метокси-5-метил-6'-]5-[(2,2,2-трифторЭтокси)метил]пиридин-3-ил}-3'Н- 9 025746 диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ’,2’’-имидазол]-4-амина,
4-метокси-5-метил-6'-(5-метилпиридин-3-ил)-3'/7-диспиро[циклогексан-1,2'инден-1',2-имидазол]-4-амина;
4-метокси-5-метил-6'-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-3|7/диспиро[циклогексан-1,2'-инден-Г,2-имидазол]-4-амина;
3-(4-амино-4-метокси-5-метил-377-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-Г,2имидазол]-6'-ил)-5-(трифторметил)бензонитрила;
3-(4-амино-4-метокси-5-метил-377-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-Г,2имидазол]-6'-ил)-5-(дифторметил)бензонитрила;
5-(4-амино-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-Г,2имидазол]-6'-ил)-2-фтор-3-метоксибензонитрила,
6'-(3,5-дифторфенил)-4-метокси-5-метил-3’77-диспиро[циклогексан-1,2'-инден1 ',2-имцдазол]-4-амина;
6'-(2-фтор-3-метоксифенил)-4-метокси-5',-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2инден-1 ',2-имидазол]-4-амина,
4-метокси-5-метил-б'-фенил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-Г,2имидазол]-4”-амина;
3-(4-амино-4-метокси-5-метил-37/-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-Г,2имидазол]-6'-ил)-5-метоксибензонитрила,
3-(4-амино-4-метокси-5-метил-37/-диспиро[циклогексан-1!2'-инден-Г,2имидазол]-6'-ил)-5-бромбензонитрила;
3-(4-амино-4-метокси-5-метил-3'Я-диспиро[циклогексан-1,2|-инден-Г,2имидазол]-6'-ил)-5-этил бензонитрила,
3-(4-амино-4-метокси-5-метил-377-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-Г,2имидазол]-6'-ил)-5-(метоксиметил)бензонитрила;
6'-(2-фтор-5-метоксифенил)-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2’инден-1 ’,2-имидазол]-4-амина;
6|-(2,5-дифторфенил)-4-метокси-5-метил-3|Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инденГ,2-имидазол]-4-амина,
5-(4-амино-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-Г,2имидазол]-6'-ил)-3-хлор-2-фторбензонитрила;
6'-(2,3-дифторфенил)-4-метокси-5-метил-3’Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден1',2-имидазол]-4-амина;
3-(4-амино-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[ циклогексан-1,2'-инден-Г, 2- 10 025746 имидазол]-6'-ил)-4-фторбензонитрила;
6-(2,4-дифторфенил )-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден1 ',2-имидазол]-4-ами на,
6'-(2,3-дихлорфенил)-4-метокси-5-метил-3'77-диспиро[циклогексан-1,2'-инден1 ',2-имидазол]-4-ами на,
3-(4-амино-4-(дифторметокси)-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден1',2-имидазол]-6'-ил)-5 -фторбензонитрила;
3-(4-амино-4-(дифторметокси)-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден1',2-имидазол]-6'-ил)-5-метоксибензонитрила;
4-(дифторметокси)-5-метил-6'-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-3|Ндиспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2’’-имидазол]-4-амина;
3-(4-амино-4-(дифторметокси)-5-метил-3'Н-диспиро[циклОгексан-1,2'-инденГ,2*'-имидазол]-6’-ил)-5-хлорбензонитрила,
4-(дифторметокси)-6'-(3,5-дифторфенил)-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан1,2'-инден-1',2-имидазол ]-4-амина,
5-(4-амино-4-(дифторметокси)-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инденГ,2-имидазол]-6'-ил)-2-фтор-3-метоксибензонитрила,
4-мето кси-4,5-диметил-6'-[5-(проп-1 - ин-1 - ил)пиридин-3-ил]-3 Ήдиспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2’’-имидазол]-4-амина;
6'-(циклобутилэтинил)-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'инден-1 ',2*'-имидазол]-4-амина;
4-мето кси-5-метил-6'-( 3 -метилбут-1 -ин-1 -ил)-3'Н-диспиро[ци клогексан-1,2'инден-1 ',2-имидазол]-4-амина,
4-метокси-5-метил-6'- {5-[(2Нз)проп-1 -ин-1 -ил]пиридин-3-ил} -З'Ндиспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2-имидазол]-4-амина;
3-(4-амино-5-метил-4-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-[ 1Н] инден-1 '(3 Ή), 2[2Н]имидазол]-6’-ил)-5-фторбензонитрила;
4-метокси-5-метил-6'-(3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-5-ил)-3'Ндиспиро[циклогексан-1,2-инден-1 ',2’’-имидазол]-4-амина;
6'-бром-5’'-метил-4-[(2Нз)метилокси]-3’Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-Г,2’'имидазол]-4-амина;
3-(4-амино-5-метил-4-[(2Нз)метилокси]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден1',2-имидазол]-6'-ил)-5 -фторбензонитрила;
6'-(5-хлорпиридин-3-ил)-5-метил-4-[(2Нз)метилокси]-3'Н- 11 025746 диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2-имидазол]-4-амина;
6|-[5-(дифторметил)пиридин-3-ил]-4-метокси-5-метил-377диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2-имидазол ]-4-амина,
4-метокси-5>метил-6'-(3-метил-1Н-11ндол-5-11л)-3'Н-днспиро[цнклогексан-1,2'инден-1 ',2'*-имидазол]-4-амина,
5-метил-4-[(2Нз)метилокси] -6'-[ 5-(проп-1 -ин-1 -ил)пиридин-3 -ил]-3 Ήдиспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2-имидазол]-4-амина;
6'-[2-хлор-3-(проп-1 -ин-1 -ил)фенил]-4-метокси- 5-метил-3 Ήдиспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2-имидазол]-4-амина;
6’-брОм-5-метил-4-(трифторметил )-3’Н-диспиро[циклогексан-1,2-инден-1 ',2имидазол]-4-амина;
3- (4-амино-5-метил-4-[(2Нз)метилокси]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2-инден1',2-имидазол]-6'-ил)-5-хлорбензонитрила;
6'-(циклобутилметокси)-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'инден-1 ',2-имидазол]-4-амина;
5-(4-амино-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1', 2имидазол]-6'-ил)-2-фтор-3-(метоксиметил)бензонитрила;
6'-бром-4-(дифторметил)-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-Г,2имидазол]-4-амина;
6'-(5-хлорпиридин-3-ил)-4-(дифторметил)-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан1,2'-инден-Г,2-имидазол]-4|’-амина,
6'-брОм-4-этокси-5-метил-3'Д-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2имидазол]-4-амина,
4-этокси-5-метил-6'-[ 5 -(трифторметил)пиридин-З -ил]-3 Ήдиспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2-имидазол]-4-амина;
3-(4-амино-4-этокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-Г,2имидазол]-6'-ил)-5-фторбензонитрила;
6'-(5-хлорпиридин-3-ил)-4-этокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'инден-1 ',2-имидазол]-4-амина,
3-(4-амино-4-этокси-5-метил-3'Д-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-Г,2имидазол]-6'-ил)-5-(дифторметил)бензонитрила и
4-этокси-5-метил-б'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Ндиспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2-имидазол]-4-амина, или фармацевтически приемлемой соли любого приведенного выше соединения
В другом воплощении изобретение относится к соединению формулы (I), выбранному из группы, состоящей из:
4-метокси-5-метил-6'-(5 -проп-1 -ин-1 -илпиридин-3 -ил)-3 Ήдиспиро[циклогексан-1,2-инден-1 ',2-имидазол]-4-амина;
3-(4-амино-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2имидазол]-6'-ил)-5-хлорбензонигрила и
4- метокси-5-метил-6'-(2-метилпропокси)-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инденГ,2'’-имидазол]-4-амина, или фармацевтически приемлемой соли любого приведенного выше соединения.
В другом воплощении изобретение относится к соединению формулы (I), выбранному из группы, состоящей из
- 12 025746 (1 г,4г)-4-метокси-5-метил-6'-(5-проп-1 -ин-1 -илпиридин-3-ил)-3'Ндиспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2-имидазол]-4-амина;
3-[(1г,4г)-4|’-амино-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден1 ',2-имидазол]-6'-ил]-5-хлорбензонитрила и (1г,4г)-4-метокси-5-метил-6'-(2-метилпропокси)-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'инден- Г,2-имидазол]-4-амина, или фармацевтически приемлемой соли любого приведенного выше соединения
В другом воплощении изобретение относится к соединению формулы (I), выбранному из группы, состоящей из (1 г, 1 'К,4К)-4-метокси-5-метил-6'-[5-(проп-1 -ин-1 -ил)пиридин-3-ил]-3'Ндиспиро[циклогексан-1,2-инден-Г,2-имидазол]-4-амина,
-[(1 г, 1 'К,4К)-4-амино-4-метокси-5-метил-3 Ή-диспиро [циклогексан-1,2'инден-Г,2-имидазол]-6'-ил]-5-хлорбензонитрила и (1 г,4г)-4-метокси- 5-метил-6'-(2-метилпропокси)-3 Ή-диспиро [циклогексан-1,2инден-Г,2-имидазол]-4-амина (изомера 1);
или фармацевтически приемлемой соли любого приведенного выше соединения.
Еще в одном другом воплощении изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли при условии, что любое из соединений этих конкретных примеров может быть исключено по отдельности.
Таким образом, в следующем воплощении изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли при условии, что данное соединение не является 4-метокси-5метил-6'-(5-проп-1-ин-1-илпиридин-3-ил)-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4-амином.
Еще в одном воплощении изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли при условии, что данное соединение не является 3-(4-амино-4-метокси-5-метил3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2 -имидазол] -6 '-ил)-5 -хлорбензонитрилом.
Еще в одном воплощении изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли при условии, что данное соединение не является 4-метокси-5-метил-6'-(2метилпропокси)-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2 '-инден-1',2 -имидазол] -4-амином.
Настоящее изобретение относится к применению соединений формулы (I), которые определены ранее, а также их солей. Соли для применения в фармацевтических композициях будут представлять собой фармацевтически приемлемые соли, тем не менее, в получении соединений формулы (I) могут быть полезны другие соли.
Соединения формулы (I) могут быть введены в форме пролекарства, которое распадается в организме человека или животного с получением соединения формулы (I). Примеры пролекарств включают гидролизуемые ίη νίνο сложные эфиры соединения формулы (I). Гидролизуемый (или расщепляемый) ίη νίνο сложный эфир соединения формулы (I), который содержит группу карбокси или гидрокси, представляет собой, например, фармацевтически приемлемый сложный эфир, который гидролизуется в организме человека или животного с получением исходной кислоты или спирта. В данной области техники известны различные формы пролекарств.
Определения, приведенные в данной заявке, предназначены для разъяснения терминов, используемых по всей этой заявке. Термин в данном описании означает заявку в полном объеме.
Ряд соединений по настоящему изобретению может существовать в конкретных геометрических или стереоизомерных формах. Настоящее изобретение учитывает все такие соединения, в том числе таутомеры, цис- и транс-изомеры, К- и δ-энантиомеры, диастереомеры, (Э)-изомеры, (Ь)-изомеры, их рацемические смеси и другие их смеси, как попадающие в объем данного изобретения. В таком заместителе, какалкильная группа, могут находиться дополнительные асимметрические атомы углерода. Предполагается, что все такие изомеры, а также их смеси включены в данное изобретение. Приведенные в данном описании соединения могут иметь асимметрические центры. Соединения по настоящему изобретению, содержащие асимметрически замещенный атом, могут быть выделены в оптически активной или рацемической формах. В данной области техники хорошо известно, как получить оптически активные формы, например, путем разделения рацемических форм, путем синтеза из оптически активных исходных веществ или синтеза с использованием оптически активных реагентов. Если желательно, разделение рацемического вещества может быть достигнуто способами, известными в данной области техники. Многие геометрические изомеры олефинов, соединений, содержащих двойные связи С=Ы, и тому подобных также могут быть представлены в изложенных в данном описании соединениях, и все такие стабильные изомеры охвачены настоящим изобретением. Описаны геометрические цис- и транс-изомеры соединений
- 13 025746 по настоящему изобретению, и они могут быть выделены в виде смеси изомеров или в виде разделенных изомерных форм. Если конкретно не показана специфическая стереохимия или изомерная форма, то имеются в виду все хиральные, диастереомерные, рацемические формы и все геометрические изомерные формы структуры.
Если показано, что связь с заместителем пересекает связь, соединяющую два атома в кольце, то такой заместитель может быть связан с любым атомом в этом кольце. Если заместитель приведен без указания атома, через который такой заместитель связывается с остальной частью соединения приведенной формулы, то такой заместитель может быть связан через любой атом в таком заместителе. Комбинации заместителей, положений заместителей и/или переменных являются допустимыми, только если такие комбинации приводят к получению стабильных соединений.
Как использовано в данной заявке, термин возможно замещенный означает, что замещение является возможным и, следовательно, существует возможность того, что обозначенный(ая) атом или группировка будут незамещенными.
Как использовано в данном описании, алкил, используемый сам по себе или в качестве суффикса или префикса, предназначен для включения как разветвленных, так и прямых насыщенных алифатических углеводородных групп, имеющих от 1 до 12 атомов углерода, или, если приведено конкретное количество атомов углерода, то следует иметь в виду это конкретное количество. Например, С0-балкил означаеталкил, имеющий 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Примерыалкила включают, но не ограничиваются этим, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил и гексил. В случае, когда нижний индекс равен целому числу 0 (ноль), это указывает на то, что группа, к которой относится этот нижний индекс, может отсутствовать, т.е. между группами имеется прямая связь.
Как использовано в данном описании, алкенил, используемый сам по себе или в качестве суффикса или префикса, предназначен для включения как разветвленных, так и прямых алкен- или олефинсодержащих алифатических углеводородных групп, имеющих от 2 до 12 атомов углерода или, если приведено конкретное количество атомов углерода, то следует иметь в виду это конкретное количество. Например, С2-6 алкенил означает алкенил, имеющий 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Примеры алкенила включают, но не ограничиваются этим, винил, аллил, 1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2метилбут-2-енил, 3-метилбут-1-енил, 1-пентенил, 3-пентенил и 4-гексенил.
Как использовано в данном описании, алкинил, используемый сам по себе или в качестве суффикса или префикса, предназначен для включения как разветвленных, так и прямых алкинил- или олефинсодержащих алифатических углеводородных групп, имеющих от 2 до 12 атомов углерода или, если приведено конкретное количество атомов углерода, то следует иметь в виду это конкретное количество. Например, этинил, пропинил (например, 1-пропинил, 2-пропинил), 3-бутинил, пентинил, гексинил и 1метилпент-2-инил.
Как использовано в данном описании, ароматический относится к углеводородным группам, имеющим одно или более ненасыщенных углеродных колец ароматического характера (например, 4п + 2 делокализованных электронов) и содержащим до 14 атомов углерода включительно. Помимо этого, термин гетероароматический относится к группам, имеющим одно или более ненасыщенных колец, содержащих атомы углерода и один или более гетероатомов, таких как азот, кислород или сера, ароматического характера (например, 4п + 2 делокализованных электронов).
Использованный в данном описании термин арил относится к ароматической кольцевой структуре, составленной из 5-14 атомов углерода. Кольцевые структуры, содержащие 5, 6, 7 и 8 атомов углерода, будут представлять собой состоящие из одного кольца ароматические группы, например, фенил. Кольцевые структуры, содержащие 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 атомов углерода, будут полициклическими, например, нафтил. Ароматическое кольцо может быть замещено по одному или более положениям в кольце такими заместителями, которые описаны выше. Термин арил также включает в себя полициклические кольцевые системы, имеющие два или более циклических кольца, в которых два или более атомов углерода являются общими для двух примыкающих друг к другу колец (данные кольца являются конденсированными кольцами), где по меньшей мере одно из этих колец является ароматическим, например, другие циклические кольца могут представлять собойциклоалкилы,циклоалкенилы,циклоалкинилы, арилы и/или гетероциклилы. Примеры полициклических колец включают, но не ограничиваются этим, 2,3дигидро-1,4-бензодиоксин и 2,3-дигидро-1-бензофуран.
Использованные в данном описании термины циклоалкил или карбоциклил предназначены для включения насыщенных кольцевых групп, имеющих конкретное количество атомов углерода. Они могут включать конденсированные или соединенные мостиковой связью полициклические системы.циклоалкилы имеют от 3 до 14 атомов углерода в своей кольцевой структуре. В одном из воплощенийциклоалкилы имеют 3, 4, 5 или 6 атомов углерода в кольцевой структуре. Например, С3-6циклоалкил означает такие группы, как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.
Использованный в данном описании термин циклоалкенил предназначен для включения ненасыщенных кольцевых групп, имеющих конкретное количество атомов углерода. Они могут включать конденсированные или соединенные мостиковой связью полициклические системы.циклоалкенилы могут иметь от 3 до 10 атомов углерода в своей кольцевой структуре. В одном из воплощенийциклоалкенилы
- 14 025746 имеют 3, 4, 5 или 6 атомов углерода в кольцевой структуре. Например, С3-6циклоалкенил означает такие группы, как циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил или циклогексенил.
Как использовано в данном описании, галогено или галоген относится к фторо, хлоро, бромо и иодо.
Противоион используется для представления небольших отрицательно или положительно заряженных разновидностей, таких как хлорид, бромид, гидроксид, ацетат, сульфат, тозилат, бензолсульфонат, аммоний, ион лития и ион натрия и тому подобное.
Использованный в данном описании термин гетероциклил или гетероциклический или гетероцикл относится к насыщенному, ненасыщенному или частично насыщенному моноциклическому, бициклическому или трициклическому кольцу (если не указано иное), содержащему от 3 до 20 атомов, среди которых 1, 2, 3, 4 или 5 кольцевых атомов выбраны из азота, серы или кислорода, которое может, если не указано иное, быть связанным через углерод или азот, где группа -СН2- возможно заменена на -С(О)-; и где, если не указано наоборот, кольцевой атом азота или серы возможно окислен с образованием Νоксида(ов) или §-оксида(ов) или кольцевой азот возможно кватернизирован; где кольцевой -ΝΗ возможно замещен ацетилом, формилом, метилом или мезилом; и кольцо возможно замещено одним или более галогено. Очевидно, что когда общее число атомов δ и О в гетероциклиле превышает 1, тогда эти гетероатомы не располагаются рядом друг с другом. Если указанная гетероциклильная группа является биили трициклической, тогда по меньшей мере одно из колец возможно может быть гетероароматическим или ароматическим кольцом при условии, что по меньшей мере одно из колец является негетероароматическим. Если указанная гетероциклильная группа является моноциклической, тогда она не должна быть ароматической. Примеры гетероциклилов включают, но не ограничиваются этим, пиперидинил, Νацетилпиперидинил, Ν-метилпиперидинил, Ν-формилпиперазинил, Ν-мезилпиперазинил, гомопиперазинил, пиперазинил, азетидинил, оксетанил, морфолинил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, индолинил, тетрагидропиранил, дигидро-2Н-пиранил, тетрагидрофуранил, тетрагидро-тиопиранил, 1оксид тетрагидротиопирана, 1,1-диоксид тетрагидротиопирана, 1Н-пиридин-2-он и 2,5-диоксоимидазолидинил.
Как использовано в данном описании, гетероарил относится к гетероароматическому гетероциклу, имеющему в качестве кольцевого члена по меньшей мере один гетероатом, такой как сера, кислород или азот. Гетероарильные группы включают моноциклические и полициклические (например, имеющие 2, 3 или 4 конденсированных кольца) системы. Примеры гетероарильных групп включают, без ограничения, пиридил (т.е. пиридинил), пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, фурил (т.е. фуранил), хинолил, изохинолил, тиенил, имидазолил, тиазолил, индолил, пиррил, оксазолил, бензофурил, бензотиенил, бензтиазолил, изоксазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, индазолил, 1,2,4-тиадиазолил, изотиазолил, бензотиенил, пуринил, карбазолил, бензимидазолил, бензоксазолил, аза-бензоксазолил, имидазотиазолил, бензо[1,4]диоксинил, бензо[1,3]диоксолил и тому подобное. В некоторых воплощениях гетероарильная группа имеет от 1 до 20 атомов углерода, а в других воплощениях от 3 до 20 атомов углерода. В некоторых воплощениях гетероарильная группа содержит 3-14, 4-14, 3-7 или 5-6 образующих кольцо атомов. В некоторых воплощениях гетероарильная группа имеет 1-4, 1-3 или 1-2 гетероатома. В некоторых воплощениях гетероарильная группа имеет 1 гетероатом.
Как использовано в данном описании, галогеноалкил, используемый сам по себе или в качестве суффикса или префикса, предназначен для включения как разветвленных, так и прямых насыщенных алифатических углеводородных групп, имеющих по меньшей мере один галогеновый заместитель и от 1 до 12 атомов углерода, или, если приведено конкретное количество атомов углерода, то следует иметь в виду это конкретное количество. Например, С0-6галогеноалкил означаеталкил, имеющий 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Примеры галогеноалкила включают, но не ограничиваются этим, фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорфторметил, 1-фторэтил, 3-фторпропил, 2-хлорпропил, 3,4-дифторбутил.
Использованная в данном описании фраза защитная группа обозначает временные заместители, защищающие потенциально реакционноспособную функциональную группу от нежелательных химических превращений. Примеры таких защитных групп включают группы сложных эфиров карбоновых кислот, простых силиловых эфиров спиртов и ацеталей и кеталей альдегидов и кетонов, соответственно. Область химии, относящаяся к защитным группам, приведена в обзоре (Огеепе, Т.Ю.; Юи18, Р.О.М. Рго1ссИус Огоирк ίη Огдашс 5уп1Пе818, 3гД еД.; ЮПеу: №ν Уогк, 1999).
Как использовано в данном описании, термин фармацевтически приемлемый используется в данном изобретении для обозначения таких соединений, веществ, композиций и/или лекарственных форм, которые, в объеме установленного медицинского показания, подходят для применения в контакте с тканями людей и животных без чрезмерных токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой(ого) проблемы или осложнения, соразмерных с обоснованным соотношением польза/риск.
Как использовано в данном описании, термин фармацевтически приемлемые соли относится к производным описываемых соединений, когда исходное соединение модифицировано путем образования его солей с кислотами или основаниями. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются этим, соли с минеральными или органическими кислотами основных остатков, например аминов; щелочные или органические соли кислотных остатков, например карбоновых кислот;
- 15 025746 и тому подобное. Фармацевтически приемлемые соли включают нетоксичные соли или четвертичные аммониевые соли исходного соединения, образованные, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Например, такие традиционные нетоксичные соли включают соли, полученные из таких неорганических кислот, как соляная кислота.
Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению могут быть синтезированы из исходного соединения, содержащего основную или кислотную группировку, традиционными химическими методами. Как правило, такие соли могут быть получены путем взаимодействия свободных кислотных или основных форм этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания или кислоты в воде, или в органическом растворителе, или в смеси воды и органического растворителя; как правило, используют неводные среды типа диэтилового эфира, этилацетата, этанола, изопропанола или ацетонитрила.
Настоящее изобретение также включает все таутомерные формы соединений по изобретению. Как использовано в данном описании, таутомер означает другие структурные изомеры, которые существуют в равновесии, являясь результатом миграции атома водорода. Например, кето-енольная таутомерия, когда получающееся соединение имеет свойства как кетона, так и ненасыщенного спирта. Другие примеры таутомерии включают 2Н-имидазол-4-амин и его таутомер 1,2-дигидроимидазол-5-имин и 2Нимидазол-4-тиол и его таутомер 1,2-дигидроимидазол-5-тион. Очевидно, что по всему данному описанию при представлении соединений дается изображение или название только одного из возможных таутомеров этого соединения.
Как использовано в данном описании, термины стабильное соединение и стабильная структура означают указание на соединение, являющееся достаточно устойчивым, чтобы не разрушиться при выделении его до нужной степени чистоты из реакционной смеси и при технологической обработке в эффективный терапевтический агент.
Кроме того, соединения по изобретению включают гидраты и сольваты.
Кроме того, настоящее изобретение включает меченые изотопом соединения по изобретению. Меченое изотопом или меченое радиоактивным изотопом соединение представляет собой соединение по изобретению, в котором один или более атомов заменены на атом или замещены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличающиеся от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе (т.е. естественного происхождения). Подходящие изотопы, которые могут быть введены в соединения по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются этим, 2Н (дейтерий, также обозначается как Ό), 3Н (тритий, также обозначается как Т), 11С, 13С, 14С, 13Ν, 15Ν, 15О, 17О, 18О, 18Р, 5δ, 36С1, 82Вг, 75Вг, 76Вг, 77Вг, 1231, 124Ι, 125Ι и 131Ι. Радионуклид, который вводят в меченые радиоактивным изотопом соединения по настоящему изобретению, будет зависеть от конкретного применения указанного меченого радиоактивным изотопом соединения. Например, для мечения рецепторов ίη νίίτο и анализов конкурентности наиболее полезными, как правило, будут соединения с введенными в них 3Н, 14С, 82Вг, 125Ι,.....
лезными будут, как правило, 1311 или 35δ. В случае применений для радиоизотопной визуализации наиболее поС, 18Р, 1251, 1231, 1241, 131Ι, 75Вг, 76Вг или 77Вг.
парентерально, трансвнутримышечно, подэпидурально, интратеОчевидно, что меченое радиоактивной меткой соединение представляет собой соединение, в которое включен по меньшей мере один радионуклид. В некоторых воплощениях радионуклид выбран из группы, состоящей из 3Н, 14С, 125Ι, 35δ и 82Вг.
Соединения по настоящему изобретению могут быть введены перорально буккально, вагинально, ректально, ингаляцией, инсуффляцией, сублингвально, кожно, местно, интраназально, внутрибрюшинно, интраторакально, внутривенно кально, интрацеребровентрикулярно и путем инъекции в суставы.
Дозировка будет зависеть от пути введения, тяжести заболевания, возраста и массы тела пациента и других факторов, обычно учитываемых лечащим врачом при определении индивидуального режима и уровня дозировки, наиболее соответствующих для конкретного пациента.
Количество соединения, подлежащего введению, будет варьировать в зависимости от подвергаемого лечению пациента и будет изменяться от примерно 100 нг/кг массы тела до 100 мг/кг массы тела в сутки. Например, дозировки могут быть легко установлены специалистами в данной области на основании этого описания и знаний в данной области. Таким образом, специалист в данной области может легко определить количество соединения и возможные добавки, наполнители и/или носители в композициях и для введения в способах по изобретению.
В другом аспекте изобретение относится к соединению формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемой соли для применения в качестве лекарственного средства, например, для лечения или предупреждения Αβ-ассоциированных патологий.
В другом аспекте изобретение относится к применению соединения формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для лечения или предупреждения Αβассоциированных патологий.
В другом аспекте изобретение относится к способу лечения или предупреждения Αβ-ассоциированных патологий у млекопитающего, например, человека, включающему введение млекопитающему,
- 16 025746 нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
Благодаря разработке соединений по изобретению и их фармацевтически приемлемых солей предложены способы лечения Ав-ассоциированных патологий, таких как болезнь Альцгеймера, синдром Дауна, в-амилоидная ангиопатия, церебральная амилоидная ангиопатия, наследственная церебральная геморрагия, расстройство, ассоциированное с когнитивным нарушением, МС1 (умеренное когнитивное нарушение), потеря памяти, симптомы дефицита внимания, ассоциированные с болезнью Альцгеймера, нейродегенерация, ассоциированная с болезнью Альцгеймера, деменция смешанного сосудистого происхождения, деменция дегенеративного происхождения, пресенильная деменция, сенильная деменция, деменция, ассоциированная с болезнью Паркинсона, прогрессирующий супрануклеарный паралич, травматическое поражение головного мозга и кортикобазальная дегенерация, но этим не ограничиваясь.
В другом аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли вместе по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым эксципиентом, носителем или разбавителем.
В другом аспекте изобретение относится к способу ингибирования активности ВАСЕ соединением формулы (I).
В другом аспекте изобретение относится к способу лечения или предупреждения Ав-ассоциированной патологии у млекопитающего, например, человека, включающему введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одного агента, улучшающего познавательную способность, агента, улучшающего память, или ингибитора холинэстеразы, где указанная Ав-ассоциированная патология представляет собой болезнь Альцгеймера.
В другом аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей (1) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, (2) дополнительный терапевтический агент или его фармацевтически приемлемую соль и (3) фармацевтически приемлемые эксципиенты, носители или разбавители.
В другом аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей (1) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, (2) по меньшей мере один агент, выбранный из группы, состоящей из агентов, улучшающих познавательную способность, агентов, улучшающих память, и ингибиторов холинэстеразы, и (3) фармацевтически приемлемые эксципиенты, носители или разбавители.
Лечение Ав-ассоциированной патологии, определенной в данном описании, может быть осуществлено в виде монотерапии или может вовлекать, помимо соединения по изобретению, совместное лечение с применением традиционной терапии, полезной в лечении одного или более болезненных состояний, упомянутых в данном описании. Такая традиционная терапия может включать один или более агентов из следующих категорий: ингибиторы ацетилхолинэстеразы, противовоспалительные агенты, агенты, улучшающие познавательную способность и/или память, или атипичные антипсихотические агенты. Агенты, улучшающие познавательную способность, агенты, улучшающие память, и ингибиторы ацетилхолинэстеразы включают, но не ограничиваются этим, донепезил (арисепт), галантамин (реминил или разадин), ривастигмин (экселон), такрин (когнекс) и мемантин (наменда, аксура или эбикса). Атипичные антипсихотические агенты включают, но не ограничиваются этим, оланзапин (продаваемый как зипрекса), арипипразол (продаваемый как абилифай), рисперидон (продаваемый как риспердал), кветиапин (продаваемый как сероквель), клозапин (продаваемый как клозарил), зипразидон (продаваемый как геодон) и оланзапин/флуоксетин (продаваемый как симбиакс).
Такое совместное лечение может быть достигнуто путем одновременного, последовательного или раздельного введения индивидуальных компонентов лечения. В таких комбинированных продуктах применяют соединения по изобретению.
Дополнительная традиционная терапия может включать один или более агентов из следующих категорий:
(1) антидепрессанты, такие как, например агомелатин, амитриптилин, амоксапин, бупропион, циталопрам, кломипрамин, дезипрамин, доксепин, дулоксетин, эльзасонан, эсциталопрам, флувоксамин, флуоксетин, гепирон, имипрамин, ипсапирон, мапротилин, нортриптилин, нефазодон, пароксетин, фенелзин, протриптилин, рамелтеон, ребоксетин, робалзотан, сертралин, сибутрамин, тионизоксетин, транилципромаин, тразодон, тримипрамин, венлафаксин и их эквиваленты и фармацевтически активный(ые) изомер(ы) и метаболит(ы);
(2) атипичные антипсихотические средства, включая, например кветиапин и его фармацевтически активный(ы) изомер(ы) и метаболит(ы);
(3) антипсихотические средства, включая, например амисульприд, арипипразол, азенапин, бензизоксидил, бифепрунокс, карбамазепин, клозапин, хлорпромазин, дебензапин, дивалпроекс, дулоксетин, эсзопиклон, галоперидол, илоперидон, ламотригин, локсапин, мезоридазин, оланзапин, палиперидон,
- 17 025746 перлапин, перфеназин, фенотиазин, фенилбутилпиперидин, пимозид, прохлорперазин, рисперидон, сертиндол, сулпирид, супроклон, суриклон, тиоридазин, трифлуоперазин, триметозин, валпроат, валпроевая кислота, зопиклон, зотепин, зипразидон и их эквиваленты и фармацевтически активный(ые) изомер(ы) и метаболит(ы);
(4) анксиолитические средства, включая, например алнеспирон, азапироны, бензодиазепины, барбитураты, такие как адиназолам, алпразолам, балезепам, бентазепам, бромазепам, бротизолам, буспирон, клоназепам, клоразепат, хлордиазепоксид, ципразепам, диазепам, дифенгидрамин, эстазолам, фенобам, флунитразепам, флуразепам, фосазепам, лоразепам, лорметазепам, мепробамат, мидазолам, нитразепам, оксазепам, празепам, квазепам, реклазепам, траказолат, трепипам, темазепам, триазолам, улдазепам, золазепам и их эквиваленты и фармацевтически активный(ые) изомер(ы) и метаболит(ы);
(5) противосудорожные средства, включая, например карбамазепин, клоназепам, этосуксимид, фелбамат, фосфенитоин, габапентин, лакосамид, ламотрогин, леветирацетам, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин, прегабалин, руфинамид, топирамат, валпроат, вигабатрин, зонисамид и их эквиваленты и фармацевтически активный(ые) изомер(ы) и метаболит(ы);
(6) терапевтические средства против болезни Альцгеймера, включая, например донепезил, ривастигмин, галантамин, мемантин и их эквиваленты и фармацевтически активный(ые) изомер(ы) и метаболит(ы);
(7) терапевтические средства против болезни Паркинсона, включая, например депренил, Ь-допа, реквип, мирапекс, ингибиторы МАОВ (моноамин-оксидаза В), такие как селегин и разагилин, ингибиторы сотР (катехол-О-метилтрансфераза), такие как тасмар, А-2-ингибиторы, ингибиторы обратного захвата дофамина, ΝΜΌΆ-антагонисты (антагонисты Ν-метил-О-аспартатного рецептора), никотиновые агонисты, агонисты дофамина и ингибиторы нейрональной синтазы оксида азота и их эквиваленты и фармацевтически активный(ые) изомер(ы) и метаболит(ы);
(8) терапевтические средства против мигрени, включая, например алмотриптан, амантадин, бромокриптин, буталбитал, каберголин, дихлоралфеназон, дигидроэрготамин, элетриптан, фроватриптан, лизурид, наратриптан, перголид, пизотифен, прамипексол, ризатриптан, ропинирол, суматриптан, золмитриптан, зомитриптан и их эквиваленты и фармацевтически активный(ые) изомер(ы) и метаболит(ы);
(9) терапевтические средства против инсульта, включая, например тромболитическую терапию, например, активазой и дезмотеплазой, абциксимаб, цитиколин, клопидогрел, эптифибатид, миноциклин и их эквиваленты и фармацевтически активный(ые) изомер(ы) и метаболит(ы);
(10) терапевтические средства против недержания мочи, включая, например дарафенацин, флавоксат, оксибутинин, пропиверин, робалзотан, солифенацин, толтеродин и их эквиваленты и фармацевтически активный(ые) изомер(ы) и метаболит(ы);
(11) терапевтические средства против невропатической боли, включая, например лидокаин, капсаицин и такие противосудорожные средства, как габапентин, прегабалин, и такие антидепрессанты, как дулоксетин, венлафаксин, амитриптилин, кломипрамин, и их эквиваленты и фармацевтически активный(ые) изомер(ы) и метаболит(ы);
(12) терапевтические средства против ноцицептивной боли, такие как парацетамол, ΝδΆΙΌ (нестероидные противовоспалительные лекарственные средства) и коксибы, такие как целекоксиб, эторикоксиб, люмиракоксиб, валдекоксиб, парекоксиб, диклофенак, локсопрофен, напроксен, кетопрофен, ибупрофен, набуметон, мелоксикам, пироксикам и такие опиоиды, как морфин, оксикодон, бупренорфин трамадол и их эквиваленты и фармацевтически активный(ые) изомер(ы) и метаболит(ы);
(13) терапевтические средства против инсомнии включая, например агомелатин, аллобарбитал, алонимид, амобарбитал, бензоктамин, бутабарбитал, капурид, клорал, клоперидон, клоретат, декскламол, этхлорвинол, этомидат, глутетимид, галазепам, гидроксизин, меклоквалон, мелатонин, мефобарбитал, метаквалон, мидафлур, низобамат, пентобарбитал, фенобарбитал, пропофол, рамелтеон, ролетамид, триклофос, секобарбитал, залеплон, золпидем и их эквиваленты и фармацевтически активный(ые) изомер (ы) и метаболит(ы);
(14) нормотимики, включая, например карбамазепин, дивалпроекс, габапентин, ламотригин, литий, оланзапин, кветиапин, валпроат, валпроевую кислоту, верапамил и их эквиваленты и фармацевтически активный(ые) изомер(ы) и метаболит(ы);
В таких комбинированных продуктах используют соединения по данному изобретению в диапазоне дозировок, изложенных в данном описании, и другое фармацевтически активное соединение или другие фармацевтически активные соединения в принятых диапазонах дозировок и/или в дозировке, описанной в ссылке к данной публикации.
Краткое описание графических материалов
На фиг. 1А показан изомер 1 из примера 20ά, связанный с активным центром ВАСЕ, с разрешением 1,8 А. Карта 2Ро-Рс, построенная со среднеквадратичным отклонением 1,7.
На фиг. 1В показан изомер 1 из примера 20ά, связанный с активным центром ВАСЕ, с разрешением 1,8 А. Карта 2Ро-Рс, построенная со среднеквадратичным отклонением 1,7.
На фиг. 2А показан изомер 1 из примера 48, связанный с активным центром ВАСЕ, с разрешением 1,40 А. Карта 2Ро-Рс, построенная со среднеквадратичным отклонением 1,3.
- 18 025746
На фиг. 2В показан изомер 1 из примера 48, связанный с активным центром ВАСЕ, с разрешением 1,40 А. Карта 2Ро-Рс, построенная со среднеквадратичным отклонением 1,3.
На фиг. 3А показан изомер 8 из примера 48, связанный с активным центром ВАСЕ, с разрешением 1,45 А. Карта 2Ро-Рс, построенная со среднеквадратичным отклонением 1,1.
На фиг. 3В показан изомер 8 из примера 48, связанный с активным центром ВАСЕ, с разрешением 1,45 А. Карта 2Ро-Рс, построенная со среднеквадратичным отклонением 1,1.
На фиг. 4А показан изомер 7 из примера 48, связанный с активным центром ВАСЕ, с разрешением 1,35 А. Карта 2Ро-Рс, построенная со среднеквадратичным отклонением 1,3.
На фиг. 4В показан изомер 7 из примера 48, связанный с активным центром ВАСЕ, с разрешением 1,35 А. Карта 2Ро-Рс, построенная со среднеквадратичным отклонением 1,3.
Получение соединений
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены в виде свободного основания или его фармацевтически приемлемой соли описанными ниже способами. На протяжении всего следующего далее описания таких способов очевидно, что там, где это целесообразно, будут добавлены и впоследствии удалены из различных реагентов и промежуточных соединений подходящие защитные группы способом, который будет легко понятен специалисту в области органического синтеза. Традиционные методики использования таких защитных групп, а также примеры подходящих защитных групп описаны, например, в Т.'ЭД'. Огеепе, Р.О.М \УШ/, РгоЮсПуе Огоирз ίη Огдатс 8уп1ке518, 3'1 ЕбШоп, ^ПеуЛйегзтепсе, №\у Уогк, 1999. Очевидно, что для нагревания реакционных смесей альтернативно может быть использовано микроволновое излучение (М^). Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где, если не указано иное, К1 -К9, п и А являются такими, как определено для формулы (I) выше, или представляют собой группы, которые могут быть превращены в К?-К9 или А в ходе последующих преобразований. Соединение формулы (XI) может быть эквивалентно соединению формулы (I). ЬО представляет собой уходящую группу, такую как галоген (как например, хлор, бром или йод) илиалкил-, арил- или галогеноалкилсульфонат (такой как трифлат), а РО представляет собой защитную группу. Указанный способ включает следующее.
Способ (1): образование соответствующего соединения формулы (Ша).
Кетон формулы (II) обрабатывают подходящим основанием, таким как гидрид натрия, КО1Ви или ΡΌΑ (диизопропиламид лития), в присутствии (бис-замещенного)алкилгалогенида, трифлата или мезилата, получая соединение формулы (Ша) (схема 1). Указанная реакция может быть проведена в диапазоне температур от -78 до +50°С в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран или диметилформамид. Реакцииалкилирования могут быть проведены последовательно с использованием выделенных и очищенных промежуточных соединений или в одном реакционном сосуде постадийным образом. Если в результате реакции образуется продукт, замещенный олефином, циано, сульфоном или тому подобным, он возможно может быть далее приведен во взаимодействие с использованием циклизации по Дикману, КСМ, нуклеофильного замещения илициклоприсоединения с получением спироциклических промежуточных соединений с очень высокой степенью замещения.
Способ (2): образование соответствующего соединения формулы (Ша).
Схема 2
(II) (IV) (Ша)
Кетон формулы (11) приводят во взаимодействие с альдегидом или кетоном, например, формальдегидом, в диапазоне температур от комнатной температуры до +100°С в присутствии какой-либо протонной кислоты, такой как бороновая кислота (как например, РЬВ(ОН)2), или в присутствии трифторацетата Ν-метиланилиния в подходящем растворителе, таком как бензол или толуол (схема 2). Промежуточное соединение (IV), где Ζ и Υ определены как, например, водород илиалкил, могут быть приведены во взаимодействие с различными диенами с использованием реакции Дильса-Альдера в диапазоне температур от комнатной температуры до +220°С, возможно в герметично закрытой пробирке. Реакция может быть осуществлена в отсутствие растворителя или в подходящем растворителе, таком как бензол, толуол или ТНР. Для получения обогащенных энантиомеров или диастереомеров может быть добавлена кислота Льюиса или любые другие агенты, которые могут способствовать протеканию реакции. Полученное спироциклическое кольцо возможно может содержать один или более заместителей, которые могут быть
- 19 025746 подвержены последующим превращениям с использование известных способов преобразования функциональных групп.
Способ (3): образование соответствующего соединения формулы (111а).
Алкил- илициклоалкил- или гетероциклоалкилсодержащее производное (V), в состав которого входят электроноакцепторные группы X, такие как циано, группа карбоновой кислоты или группа сложногоалкилового эфира, может бытьалкилировано с использованием возможно замещенных ортогалогенобензил-бромидов или -хлоридов (VI) (Υ = галогено, такой как бромо или хлоро) (схема 3). Проведению указанной реакции способствует присутствие основания, такого как ЬОЛ, ΝαΗ или ЫНМО§, наличие растворителя, такого как бензол, ТНР или толуол, и температура в диапазоне от -78°С до 80°С. Алкилированное промежуточное соединение (VII) может быть выделено и далее подвергнуто воздействию основания, такого как ВиЫ или ЬОЛ, в растворителях, таких как ТНР, для осуществления циклизации кольца. Альтернативно, также можно использовать химические свойства переходных металлов, таких как Ρά, Си или РН. в составе хелатирующих агентов, таких как фосфиновые производные или амины, в растворителях, таких как ΌΜΡ, ТНР или толуол, в присутствии основания, такого как триэтиламин или карбонат натрия, при температуре в диапазоне от комнатной температуры до +100°С. В случае, когда продукт (VII) реакции содержит заместитель, такой как олефин, сульфон, циано и тому подобные, он может быть подвержен дальнейшей обработке (схема 3) посредством РСМ,циклоприсоединения, нуклеофильного замещения или какой-либо другой известной реакции, с получением спироциклических соединений (Ша) с очень высокой степенью замещения.
Способ (4): образование соответствующего соединения формулы (ХШ).
Схема 4 о
У \ .ОН
(IX) (Ха) <Х1а)
Кетон формулы (III) приводят во взаимодействие с аммиаком с образованием промежуточного соединения (VIII) (схема 4). Соединение формулы (VIII) можно не выделять и можно использовать на следующей стадии непосредственно в том же реакционном сосуде. Соединение (VIII) далее приводят во взаимодействие с этил-2-оксопропаноатом с образованием имидазолсодержащего соединения формулы (IX). Указанная реакция может быть проведена в диапазоне температур от комнатной температуры до +160°С в подходящем растворителе, таком как метанол, этанол или изопропиловый спирт.
Аминоимидазолсодержащее соединение (ХШ) далее может быть получено путем образования промежуточного соединения (Ха) в результате взаимодействия спирта формулы (IX) с сульфирующим реагентом, таким как пентасульфид фосфора, в присутствии основания, такого как пиридин (схема 4). Превращение в соединение формулы (ХШ) может быть осуществлено путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (Ха) с аммиаком, возможно в присутствии окисляющего агента, такого как третбутил-гидропероксид.
Способ (5): образование соответствующего соединения формулы (XI)
- 20 025746
Схема 5
К*’ ''Α'' 'Έ6 Ά' ''Κ6
СХШ) (Χΐν) (ΧΟ
Кетон формулы (III) приводят во взаимодействие с этанбис(тиоамидом) в присутствии аммиака с образованием соединения формулы (XIII) (схема 5). Указанная реакция может быть проведена в диапазоне температур от комнатной температуры до +180° в подходящем растворителе, таком как метанол, этанол или изопропиловый спирт.
Алкилирующий агент, такой как йодистый метил, и тиоимидазол формулы (XIII) приводят во взаимодействие с образованием соединения формулы (XIV) (схема 5). Указанное соединение (XIV) может быть далее превращено в соединение формулы (XI), где К1 представляет собойалкильную группу, такую как метил или этил, в результате его взаимодействия с органометаллическим реагентом, таким как бромид метилмагния или бромид этилмагния, в присутствии подходящего катализатора, такого как хлорид [1,3-бис(дифенилфосфино)пропан]никеля(П). Альтернативно, соединение формулы (XI) (К1 представляет собойалкил, такой как метил или этил) также может быть получено в результате взаимодействия соединения формулы (XIV) со смесью йодистого цинка и реагента Гриньяра, такого как бромид метилмагния или бромид этилмагния, в присутствии подходящего катализатора, такого как хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(П), в подходящем растворителе, таком как ТНР, 2-метил-тетрагидрофуран или толуол.
Способ (6): образование соответствующего соединения формулы (XI).
Схема 6
Имин формулы (VIII) приводят во взаимодействие с этанбис(тиоамидом) с образованием соединения формулы (XIII) (схема 6). Указанная реакция может быть проведена в диапазоне температур от +120 до +180°С в подходящем растворителе, таком как метанол, этанол или изопропиловый спирт.
Алкилирующий агент, такой как йодистый метил, и тиоимидазол формулы (XIII) приводят во взаимодействие с образованием соединения формулы (XIV) (схема 6). Указанное соединение (XIV) может быть далее превращено в соединение формулы (XI), где К1 представляет собойалкильную группу, такую как метил или этил, в результате его взаимодействия с органометаллическим реагентом, таким как бромид метилмагния или бромид этилмагния, в присутствии подходящего катализатора, такого как хлорид [1,3-бис(дифенилфосфино)пропан]никеля(П). Альтернативно, соединение формулы (XI) (К1 представляет собойалкил, такой как метил или этил) также может быть получено в результате взаимодействия соединения формулы (XIV) со смесью йодистого цинка и реагента Гриньяра, такого как бромид метилмагния или бромид этилмагния, в присутствии подходящего катализатора, такого как хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(П), в подходящем растворителе, таком как ТНР, 2-метил-тетрагидрофуран или толуол.
Способ (7): образование соответствующего соединения формулы (XV).
- 21 025746
Соединение формулы (XV) может быть получено в результате взаимодействия соединения формулы (III) с соединением формулы (XVI) (схема 7), где К11 представляет собойалкил (такой как, например трет-бутил). Реакцию проводят в присутствии подходящей кислоты Льюиса, такой как соединение формулы (XVII), где К12 представляет собойалкил (такой как этил или изопропил). Реакцию проводят в подходящем растворителе (таком как дихлорметан, 2-метил-тетрагидрофуран или тетрагидрофуран) при температуре от комнатной температуры до температуры дефлегмации, возможно с азеотропной дистилляцией для удаления образовавшегося в реакции спирта.
Способ (8): образование соответствующего соединения формулы (XVIII).
Схема 8
(III) (XIX) (XVIII)
Соединение формулы (XIX) может быть получено в результате взаимодействия соединения формулы (III) с гидрохлоридом гидроксиламина и основанием, таким как ацетат калия, в подходящем растворителе, таком как смесь воды и подходящего спирта, такого как этанол, при температуре дефлегмации (схема 8). Указанное соединение (XIX) может быть далее превращено в соединение формулы (XVIII) в результате его взаимодействия с соединением формулы (XX), где К13 представляет собойалкил или арил. Реакцию проводят в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии триэтиламина при температуре в диапазоне от -78°С до комнатной температуры.
Способ (9): образование соответствующего соединения формулы (XXI).
Соединение формулы (XXI), где К14 представляет собойалкил, такой как метил, может быть получено в результате взаимодействия соединения формулы (III) с кремнийсодержащим соединением, таким как ЫНМО§, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, 2-метил-тетрагидрофуран или тетрагидрофуран (схема 9).
Способ (10): образование соответствующего соединения формулы (XI;·!).
Схема 10
Соединение формулы (VIII) может быть получено путем взаимодействия соединения (XXIII) (где РС представляет собой защитную группу, такую как, например δ(Ο)Κ11 (способ (7), формула XV), δίΚ14 (такую, как δίΜο3) (способ (9), формула XXI), Р(О)(К13)2) (способ (8), формула XVIII),
С(О)О-алкил, ОН или О-алкил с использованием подходящего способа удаления защитной группы РС с образованием имина (VIII) (схема 10). Подходящий способ может представлять собой, но не ограничивается этим, обработку указанного соединения XXIII кислотой, такой как соляная кислота, в безводных условиях в подходящем растворителе (таком как диоксан или тетрагидрофуран) или обработку протонным растворителем, таким как метанол (когда РС = δίΜο3). Соединение (VIII) может быть выделено или далее приведено во взаимодействие без выделения. Соединение формулы (VIII) далее приводят во взаимодействие с 2-оксопропантиоамидом (как описано в Азшдег е! а1. 1и81и8 ЫеЫдк Аппа1еп бег СНспис. 1971, νοί. 744, р. 51-64), возможно в присутствии триэтил-ортоформиата, в растворителе, таком как метанол, при температуре от комнатной температуры до температуры дефлегмации, возможно в условиях Дина-Старка, с получением соединения формулы (Ха). Превращение в соединение формулы (XI;·!) можно
- 22 025746 осуществить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (Ха) с аммиаком, возможно в присутствии окисляющего агента, такого как трет-бутил-гидропероксид. Если 2-оксопропантиоамид заменить на 2-оксобутантиоамид в способе, описанном на схеме 10, то будут получены соединения формулы (ХЪ) и (Х№) вместо соединений (Ха) и (ХШ).
Способ (11): образование соответствующего соединения формулы (ХШ).
Схема 11
(VIII) (Ха) (Х1а)
Соединение формулы (Ха) может быть получено из соединения формулы (VIII) (схема 11). Имин формулы (VIII) приводят во взаимодействие с 2-оксопропантиоамидом (как описано в Акшдег е! а1. 1и51и5 ЫеЫдк Аппа1еп бег СИение, 1971, νοί. 744, р. 51-64) в растворителе, таком как метанол, при температуре от комнатной температуры до температуры дефлегмации, с получением соединения формулы (Ха). Соединение (VIII) может быть получено из кетона формулы (III) (схема 4) или получено способами, известными специалисту в данной области. Соединение формулы (Ха) далее обрабатывают аммиаком, получая соединение формулы (ХШ). Если 2-оксопропантиоамид заменить на 2-оксобутантиоамид в способе, описанном на схеме 11, то будут получены соединения формулы (ХЪ) и (ХГЪ) вместо соединений (Ха) и (ХШ) (см. выше).
Способ (12): образование соответствующего соединения формулы (ХШ)
Схема 12
(хяп) (Ха) (Х1а)
Соединение формулы (ХХШ) (где РО представляет собой защитную группу, такую как, например 8(О)К11 (способ (7), формула ХУ), 81К14 (такую, как 81Ме3, способ (9), формула ХХЦ Р(О)(К13)2) (способ (8), формула ХУШ), 8(О)2-алкил, С(О)О-алкил, ОН или О-алкил, приводят во взаимодействие с 2оксопропантиоамидом (как описано в Акшдег е! а1. 1и51и5 ПеЫдк Аппа1еп бег СИение, 1971, νοί. 744, р. 51-64) в растворителе, таком как ацетонитрил, в диапазоне температур от +100 до +160°С, получая соединение формулы (Ха) (схема 12). Соединение формулы (Ха) далее обрабатывают аммиаком в подходящем растворителе, таком как метанол, ТНР или 2-метилтетрагидрофуран, возможно в присутствии окисляющего агента, такого как трет-бутилгидропероксид, при температуре от комнатной температуры до 150°С, возможно в закрытой системе, получая соединение формулы (ХШ). Если 2-оксопропантиоамид заменить на 2-оксобутантиоамид в способе, описанном на схеме 72, то будут получены соединения формулы (ХЪ) и (Х№) вместо соединений (Ха) и (ХШ).
Способ (13): образование соответствующего соединения формулы (Х^.
Схема 13 Н5·, ΝΗ2
- 23 025746
Соединение формулы (XXIII), где ΡΟ представляет собой защитную группу, такую как, например 8(О)К11 (способ (7), формула XV), δίΚ14 (такую, как 81Ме3) (способ (9), формула XXI), Р(О)(Р13)2) (способ (8), формула XVIII), δ(О)2-алкил, С(О)О-алкил, ОН или О-алкил, приводят во взаимодействие с этанбис(тиоамидом) с образованием соединения формулы (XIII) (схема 13). Указанная реакция может быть проведена в диапазоне температур от температуры дефлегмации до +180°С в подходящем растворителе, таком как метанол, этанол или изопропиловый спирт, возможно в присутствии аммиака.
Алкилирующий агент, такой как йодистый метил, и тиоимидазол формулы (XIII) приводят во взаимодействие с образованием соединения формулы (XIV) (схема 13). Указанное соединение (XIV) может быть далее превращено в соединение формулы (XI), где Р1 представляет собойалкильную группу, такую как метил или этил, в результате его взаимодействия с органометаллическим реагентом, таким как бромид метилмагния или бромид этилмагния, в присутствии подходящего катализатора, такого как хлорид [1,3-бис(дифенилфосфино)пропан]никеля(П). Альтернативно, соединение формулы (XI) (Р1 представляет собойалкил, такой как метил или этил) может также быть получено в результате взаимодействия соединения формулы (XIV) со смесью йодистого цинка и реагента Гриньяра, такого как бромид метилмагния или бромид этилмагния, в присутствии подходящего катализатора, такого как хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(П), в подходящем растворителе, таком как ТНР, 2-метилтетрагидрофуран или толуол.
Способ (14): образование соответствующего соединения формулы (I).
Соединение формулы (I), где Р2 представляет собой возможно замещенный арил или гетероарил, может быть получено (схема 14) исходя из, например, соединения формулы (XXIV) путем приведения во взаимодействие указанного соединения формулы (XXIV) с бороновой кислотой или сложным эфиром бороновой кислоты либо станнаном формулы Т-Р2, где Т представляет собой, например, В(ОН)2, В(Оалкил)2 или δηΚ3, и Р2 представляет собой возможно замещенный арил или гетероарил, в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как палладиевый катализатор, как например хлорид [1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), дихлорид(дифенилфосфинферроцен)палладия, ацетат палладия(П) или бис(дибензилиденацетон)палладий(0) или тетрахлорпалладат(П) натрия. Возможно используют подходящий лиганд, такой как трифенилфосфин, тритрет-бутилфосфин или 2-(дициклогексилфосфино)бифенил, 3-(ди-трет-бутилфосфоний)пропансульфонат или трифенилфосфинтриметасульфонат цинка или натрия. В данной реакции можно использовать подходящее основание, такое как фторид цезия,алкиламин, такой как триэтиламин, или карбонат или гидроксид щелочного металла или щелочноземельного металла, как например, карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия или гидроксид натрия. Указанная реакция может быть проведена в подходящем растворителе, таком как толуол, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан, вода, этанол, Ν,Ν-диметилацетамид, ацетонитрил или Ν,Ν-диметилформамид или их смеси.
Альтернативно, соединение формулы (I) где Р2 представляет собой возможно замещенный арил или гетероарил, может быть получено из соединения (XXIV) путем превращения в соединение 0а), где Т является таким, как описано выше (В(ОН)2 или В(О-алкил)2) (схема 14а). Затем соединение 0а) приводят во взаимодействие с соединением Р2-ЬО, где Р2 представляет собой возможно замещенный арил или гетероарил, и ЬО представляет собой уходящую группу, такую как галоген, получая соединение (I).
Способ (15): образование соответствующего соединения формулы (I).
Соединение формулы (I), где Р2 представляет собой циано, может быть получено (схема 14) исходя из, например, соединения формулы (XXIV), где ЬО представляет собой уходящую группу, такую как галоген, (такой как иодид, бромид или хлор), путем приведения указанного соединения формулы (XXIV) во взаимодействие с реагентом цианидом металла, таким как цианид медиО).
Способ (16): образование соответствующего соединения формулы (I).
Соединение формулы (I), где Р2 представляет собойалкильную группу, такую как метил, может быть образовано из соединения формулы (XXIV) (схема 14), где ЬО представляет собой уходящую груп- 24 025746 пу, такую как галоген (такой как иодид, бромид или хлор), в результате взаимодействия с органометаллическим реагентом, полученным из йодистого цинка и бромида метилмагния, в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как, например, хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(П).
Способ (17): образование соответствующего соединения формулы (I).
Соединение формулы (I), где К2 представляет собой алкин, может быть образовано из соединения формулы (XXIV) (схема 14), где ЬС представляет собой уходящую группу, такую как галоген (такой как иодид или бромид), в результате взаимодействия с алкином, таким какалкилэтин илициклоалкилэтин, в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий(О), в присутствии основания, такого как триэтиламин, и иодида медиЦ). Алкин возможно силилирован. Указанная реакция может быть проведена в диапазоне температур от комнатной температуры до температуры дефлегмации в подходящем растворителе, таком как ТНР или толуол. Способ (18): образование соответствующего соединения формулы (I) Соединение формулы (I), где К2 представляет собой ХНС(О)К9, может быть получено в соответствии со схемой 14 в результате взаимодействия соединения формулы (XXIV) с соединением К9С(О)ХН2 в присутствии подходящего палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия(П), возможно в присутствии подходящего лиганда, такого как ксантфос. Указанную реакцию проводят в присутствии подходящего основания, такого как карбонат цезия, в подходящем растворителе, таком как ТНР или 2-метил-тетрагидрофуран, при температуре от температуры дефлегмации до 160°С.
Способ (19): образование соответствующего соединения формулы (I).
Соединение формулы (I), где К2 представляет ЫНС(О)К9, может быть получено из соединения формулы (XXIV), как показано на схеме 75.
Схема 15
Соединение формулы (XXIV) приводят во взаимодействие с аммиаком в присутствии транс-4гидрокси-Ь-пролина, карбоната калия и иодида медиЦ), в растворителе, таком как ΌΜδΟ, при температуре от комнатной температуры до 150°С, получая соединение формулы (XXV). Указанное соединение формулы (XXV) далее приводят во взаимодействие с карбоновой кислотой формулы (XXVI), где К9 такой, как определено выше. Реакцию проводят в присутствии подходящего агента амидного сочетания, такого как 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид, в растворителе, таком как ΌΜΡ, возможно в присутствии соляной кислоты.
Способ (20): образование соответствующего соединения формулы (ШЬ).
Соединение формулы (ШЬ) может быть получено в результате взаимодействия кетона формулы (XII) с альдегидом или кетоном формулы (XXII) в присутствии основания, такого как пирролидин, пиперидин, пролин, морфолин или бура, в подходящем растворителе, таком как бензол, толуол, метанол или этанол, или в смеси воды и подходящего спирта, такого как метанол или этанол, в диапазоне температур от комнатной температуры до +180°С (схема 16).
Способ (21): образование соединения формулы (I).
Соединение формулы (I), где К2 представляет собой ОК8, может быть получено в результате взаимодействия соединения формулы (XXIV), где ЬС представляет собой уходящую группу, такую как галоген (такой как иодид или бромид), со спиртом формулы (XXVII) в присутствии подходящего палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия(П), возможно в присутствии подходящего лиганда, такого как 2-(ди-трет-бутилфосфино)-1,1'-бинафтил (схема 17). Указанную реакцию проводят в присутствии
- 25 025746 подходящего основания, такого как карбонат цезия, в подходящем растворителе, таком как ТНР, 2метил-тетрагидрофуран или толуол, при температуре от 20 до 160°С.
Способ (22): образование соединения формулы (II).
Схема 18
основание
К8—ЬО (XXIX)
О
А (XXVIII) (II)
Соединение формулы (II), где К2 представляет собой ОК8, может быть получено в результате взаимодействия соединения формулы (XXVIII) с соединением формулы (XXIX), где ЬО представляет собой подходящую уходящую группу, такую как галоген (такой как хлорид, бромид или иодид) или трифторметилсульфонат, в присутствии подходящего основания, такого как щелочной карбонат, как например С§2СО3, К2СО3, Να2ίΌ3. в подходящем растворителе, таком как ТНР, 2-метил-ТНР, ΌΜΡ или ΌΜδΘ или их смесь, при температуре 0-150°С (схема 18).
Способ (23): образование соединения формулы (II).
Схема 19
Соединение формулы (II), где К2 представляет собой ОК8, может быть получено в результате взаимодействия соединения формулы (XXVIII) с соединением формулы (XXVII) в присутствии подходящего источника фосфина, такого как трифенилфосфин, в присутствии подходящего активирующего реагента, такого как диэтилазодикарбоксилат, в подходящем растворителе, таком как ТНР, 2-метил-ТНР или ΌΜΡ или их смесь, при температуре 0-100°С (схема 19).
Способ (24): образование соединения формулы (XXX).
Схема 20
Соединение формулы (УШа) может быть получено, например, способом (7) и способом (10), как показано на схеме 20. Указанное соединение формулы (УШа) может быть получено в результате взаимодействия соединения (XVа) с кислотой, такой как соляная кислота, в безводных условиях в подходящем растворителе (таком как диоксан или тетрагидрофуран). Соединение (УШа) может быть выделено или далее приведено во взаимодействие без выделения. Соединение формулы (УШа) далее приводят во взаимодействие с 2-оксопропантиоамидом (как описано в Акшдег с1 а1. ЛиШ ЫеЫдк Аппа1еп бег СЬеш1е, 1971, νοί. 744, р. 51-64), возможно в присутствии триэтилортоформиата, в растворителе, таком как метанол, при температуре от комнатной температуры до температуры дефлегмации, возможно в условиях азеотропной дистилляции, получая соединение формулы (Хс). Соединение формулы 1X6) может быть получено в результате взаимодействия соединения формулы (Ха) с подходящим фторирующим агентом, таким как соединение формулы (XXXI), в присутствии иодида меди в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре от комнатной температуры до температуры дефлегмации.
Превращение в соединение формулы (XXX) можно осуществить путем взаимодействия соединения формулы 1X6) с аммиаком, возможно в присутствии окисляющего агента, такого как трет-бутилгидропероксид.
Соединения формулы (II), (III), (V), (VI), (XII), (XVI), (XVII), (XX), (XXII), (XXVI) и (XXVII) име- 26 025746 ются в продаже или известны из литературных источников, или их получают стандартными способами, известными в данной области техники.
Общие методы
Все использованные растворители были сорта чистый для анализа, и имеющиеся в продаже безводные растворители в рабочем порядке использовали для проведения реакций. Использованные исходные вещества были получены из коммерческих источников или получены в соответствии с опубликованными в литературе методиками. Комнатная температура означает 20-25°С. Составы смесей растворителей приведены в объемных процентах или в объемных соотношениях.
Нагревание микроволновым излучением выполняли в одномодовом микроволновом резонаторе Сгса1ог. 1шИа1ог или §тйй 8уп1йс51/сг от Вю1аде, осуществляющем непрерывное облучение при 2450 МГц. Очевидно, что для нагревания реакционных смесей можно использовать микроволновое излучение.
Тонкослойную хроматографию (ТЬС) проводили на ТЬС-пластинках от Мегск (силикагель 60 Р254) и визуализацию пятен выполняли в УФ. Нормально-фазовую колоночную флэш-хроматографию (флэшхроматографию) выполняли в ручном варианте на силикагеле 60 (0,040-0,063 мм) от Мегск или в автоматизированном варианте с использованием системы 1§СО СотЫйакй® Сотрашоп™, применяя флэшколонки КеФ8ер™ с нормальной фазой и необходимую систему растворителей. Разделение фаз в некоторых случаях проводили, используя разделитель фаз 18о1и1е®.
ЯМР
ЯМР-спектры регистрировали на ЯМР-спектрометре (400-600 МГц), оснащенном датчиком подходящей конфигурации. Спектры регистрировали при температуре окружающей среды, если не указано иное. Химические сдвиги приведены в млн-1 в сторону слабого и сильного поля по отношению к сигналу ТМ§ (тетраметилсилан) (0.00 млн-1). В 1Н-ЯМР использовали следующие опорные сигналы: сигнал ТМ§ 50.00 или остаточный сигнал растворителя ОМ5>О-06 δ 2.49, СО3,ОЭ δ 3.30, ацетона-Д6 2.04 или СГОСТ, δ 7.25 (если не указано иное). Мультиплетности резонансных сигналов обозначаются как 8, ά, ΐ, с|, т, Ьг и арр для синглета, дублета, триплета, квартета, мультиплета, уширенного и кажущегося, соответственно. В некоторых случаях сообщаются только оценочные сигналы.
Анализы с использованием НРЬС, НРБСМ8 и ЬСМ8
Жидкостную хроматографию высокого давления (НРЬС) проводили на обращенно-фазовой (КР) колонке. Применяли линейный градиент, используя, например, подвижную фазу А (10 мМ NН4ОΑс в 5% СН3ОН или 5% СН3С№ (водн.), или 0,1% ΝΗ3 (водн.), или 0,1% муравьиную кислоту (водн.)) и В (СН3ОН или СН3С№). Масс-спектрометрические (Μδ) анализы проводили в режиме положительных и/или отрицательных ионов, используя ионизацию электрораспылением (ΕδΙ+/-) и/или химическую ионизацию при атмосферном давлении (АРС1+/-).
Анализы с использованием ССПБ и ССМ8
Газовую хроматографию (ОС) проводили на ОС (газовый хроматограф), оснащенном массспектрометром (Μδ) или пламенно-ионизационным детектором (РГО). В качестве источника ионов для Μδ использовали ионизацию электронным ударом (ΕΙ) или химическую ионизацию (С1, газ-реагент метан). Для разделения использовали капиллярную колонку, например ΌΒ-5Μδ (1&\ν δ^ηΐίίκ). Применяли линейный градиент температуры.
Препаративная хроматография
Препаративную хроматографию проводили, используя систему РгасДопЬупх от Vаΐе^8 с автосэмплером, объединенным с автоматическим коллектором фракций ^а1ег8 2767), насосом для создания градиента ^а1ег8 2525), коммутатором колонок ^а1ег8 СРО) и РИА (фотодиодная матрица) ^а1ег8 2996). Колонка: препаративная, С8 ХВпДде® (10 мкм ОВИ™, 19x300 мм) с предколонкой: картриджем препаративным, С8 для Μδ ХТегга® (10 мкм, 19x10 мм). Для разделения при проведении ЬС применяли градиент А (95% 0,1 М NН4ОАс в воде ΜίΙΙίΟ и 5% ΜеСN) в В (100% ΜеСN) или градиент А (95% 0,1 М NН4ОАс в воде ΜίΙΙίΟ и 5% МеОН); А (0,2% ΝΗ3 в воде ΜίΙΙίΟ) или А (0,2% муравьиной кислоты в воде ΜίΙΙίΟ) в В (100% МеОН) при скорости потока 20 мл/мин. Препаративную хиральную хроматография для разделения изомеров проводили, например, на системе ЬаРгер®, в которой используется специальная колонка и система подвижных фаз.
Анализы с использованием 8РС
Сверхкритическую жидкостную хроматографию ^РС) проводили на колонке с прямой фазой. Применяли изократический поток, используя подвижную фазу А (СО2) и, например, подвижную фазу В (МеОН, Е1ОН или 1Р А).
Анализы с использованием прямо-фазовой НРЬС
Жидкостную хроматографию высокого давления (НРЬС) проводили на колонке с прямой фазой. Применяли линейный градиентный или изократический поток используя, например, подвижную фазу А (гептан) и В (Е1ОН или 1РА).
Масс-спектрометрию высокого разрешения (НКΜδ) для точных измерений масс проводили на масс-спектрометре δуηарΐ-О2 от Vаΐе^8, оборудованном источником ^оскδр^ау и присоединенном к ИРЬС-системе от АсдиНу с РИА-детектором и колонкой ВЕН С18 для ИРЬС от АсдиИу. Измеренное зна- 27 025746 „ ,-1 чение массы позволяло подтвердить элементный состав с точностью до 3 млн .
Сокращения
ЛСN - ацетонитрил, водн. - водный, ат. - атмосферное давление,
Вос - трет-бутоксикарбонил, бура - тетраборат динатрия, или борат натрия, или тетраборат натрия,
СЬ/ - бензилоксикарбонил,
СП - 1,1'-карбонилдиимидазол,
ЬЬа - дибензилиденацетон,
ЭСМ - дихлорметан,
ΌΕΑ - диэтиламин, □ ^ΑΓ-Μ - диизобутилалюминийгидрид,
ΌΓΡΕΑ - диизопропилэтиламин,
ОМЕ - 1,2-диметоксиэтан,
ЭМР - Ν,Ν-диметилформамид,
ЭМ5О - диметилсульфоксид, άρρί - 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен,
ЕьО - диэтиловый эфир,
ΕΐОЛс - этилацетат,
ЕЮН - этанол, экв. или эквив. - эквивалент, ч - час(ы)
НРЬС - высокоэффективная жидкостная хроматография,
ΡΑ - изопропанол,
ЬСМ§ - жидкостная хроматография/масс-спектрометрия,
ЫНМЭ§ - бис(триметилсилил)амид лития,
МеОН - метанол, мин - минута(ы)
М§ - масс-спектрометрия,
М\У - микроволновое излучение(я),
NН4ОЛС - ацетат аммония,
ЯМР - ядерный магнитный резонанс, окс. - окисление, ф/кв. дюйм - фунт на квадратный дюйм, колич. - количественный,
КСМ - метатезис с замыканием цикла, к.т. - комнатная температура, насыщ. - насыщенный,
8РС - сверхкритическая жидкостная хроматография,
ΤΡΑ - трифторуксусная кислота,
ТНР - тетрагидрофуран,
ТЬС - тонкослойная хроматография,
ΤΜΕ^Л - тетраметилэтилендиамин,
ИРЬС - сверхэффективная жидкостная хроматография,
2-Ме-ТНР - 2-метилтетрагидрофуран.
Названия соединений даны с использованием СатЬгМ§е8ой МеЬСЬет ЕЬ-Ν, ν.2.2, или ЛС^/Nате, версия 10.0, или 10.06, или версия 12.01, программного обеспечения от Лάνаηсеά СЬет181гу □оПортеШ, Шс. (ΑΠΡιΛί® Торонто ОК Канада, \у\у\у.ас01аЬ5.сот, или РехюЬет, версия 1.9, программного обеспечения от ОрепЕуе.
Примеры
Ниже следует ряд неограничивающих примеров соединений по изобретению.
Промежуточное соединение 1. ^(6-Бромхроман-4-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид
6-Бромхроман-4-он (5,0 г; 22 ммоль) и 2-метилпропан-2-сульфинамид (2,6 г; 22 ммоль) растворяли в безводном ТНР (80 мл). Добавляли этилат титана (10 г; 44 ммоль). Полученную смесь нагревали при 60°С в течение 2 суток. Через 12 ч добавляли дополнительную порцию этилата титана (1,0 г; 8,4 ммоль). Смесь перемешивали с гептаном и упаривали с использованием силикагеля. После флэш-хроматографии на диоксиде кремния (0-50% ΕΐОЛс в гептане) получали указанное в заголовке соединение (6,0 г; выход
- 28 025746
83%). 1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ млн-1 1.34 (к, 9Н), 3.26-3.32 (т, 1Н), 3.47-3.54 (т, 1Н), 4.28-4.40 (т, 2Н), 6.83 (Д 1Н), 7.46 (ДД, 1Н), 8.06 (Д 1Н); Μδ (Εδ+) т/ζ 330 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 2. 2-Оксопропантиоамид
Раствор ацетилцианида (140 мл; 1764,24 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (850 мл) перемешивали при -10°С, барботируя через этот раствор сероводород (баллон для отбора проб от δ^дта-Α1Д^^сЬ). Добавление сероводорода прекращали через 15 мин и к перемешиваемой смеси медленно в течение 30 мин добавляли триэтиламин (1,230 мл; 8,82 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (13 мл) (экзотермическая реакция). Добавление сероводорода продолжали в течение 3 ч при 5°С, 3 ч при 10°С и в течение ночи при 15°С. Через раствор барботировали газообразный азот в течение 30 мин, затем летучие вещества выпаривали. К остатку добавляли смесь гептана (100 мл) и ЕЮАс (100 мл). Твердое вещество отфильтровывали (79 г, выход 43%) и фильтрат очищали хроматографией на короткой колонке, заполненной силикагелем, с элюированием 50%-ным этилацетатом в гептане, получая 79 г (выход 43%) указанного в заголовке соединения. Обе партии (в целом 158 г; выход 87%) содержали указанный в заголовке продукт соответствующей требованиям чистоты по данным ОС-Μδ: Μδ (Εδ+) т/ζ 104 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 3. 6-Бром-4'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-5'(1'Н)-тион
^(6-Бромхроман-4-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид (2,0 г; 6,0 ммоль; промежуточное соединение 1) растворяли в безводном диоксане (2 мл) и добавляли 4 М НС1 в диоксане (15 мл; 60,00 ммоль). Начинал образовываться белый осадок. Смесь перемешивали при к.т. в течение 12 ч. Смесь разбавляли безводным Е12О (50 мл) и фильтровали под вакуумом. Осадок на фильтре промывали безводным Е12О (50 мл), затем незамедлительно растворяли, встряхивая в NаΗСО3 (водн.) и СН2С12. Органическую фазу сушили (К2СО3) и упаривали, получая 6-бромхроман-4-имин (1,3 г; 5,7 ммоль). Это твердое вещество растворяли вместе с 2-оксопропантиоамидом (1,7 г; 17 ммоль; промежуточное соединение 2) в безводном метаноле (5 мл) и полученный раствор нагревали при 60°С в течение 12 ч. После упаривания с использованием диоксида кремния и очистки флэш-хроматографией (ЕЮАс в гептане) получали указанное в заголовке соединение (0,39 г; выход 21%)?Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ млн-1 2.18 (т, 1Н), 2.35 (т,
1Н), 2.42 (к, 3Н), 4.35-4.40 (т, 1Н), 4.60 (т, 1Н), 6.81 (Д, 1Н), 6.88 (Д, 1Н), 7.33 (ДД, 1Н); Μδ (Εδ+) т/ζ 311 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 4. 6-Бром-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амин
6-Бром-4'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-5'(1'Н)-тион (0,10 г; 0,32 ммоль; промежуточное соединение 3) растворяли в МеОН (1 мл) и добавляли 7М аммиак в МеОН (4 мл; 28 ммоль). Раствор нагревали при 60°С в течение 12 ч в герметично закрытом флаконе. Раствор упаривали в вакууме. Обработку 7М аммиаком повторяли таким же образом еще раз. После упаривания в вакууме получали указанное в заголовке соединение (73 мг, выход 77%), которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии. Ίί ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ млн-1 2.11 (т, 2Н), 2.35 (к, 3Н), 4.53 (т, 2Н), 4.98 (Ьг к, 2Н), 6.66 (т, 1Н), 6.78 (Д, 1Н), 7.22 (т, 1Н); Μδ (Εδ+) т/ζ 294 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 5. 6'-Бром-4-метокси-спиро[циклогексан-1,2'-индан]-1'-он.
Способ А.
Стадия 1. 6'-Бромспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1',4(3'Н)-дион
трет-Бутилат калия (7,50 г; 66,81 ммоль) добавляли порциями к 6-бром-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ону (11,75 г; 55,67 ммоль) и метилакрилату (11,05 мл; 122,5 ммоль) в ТНР (55 мл) при охлаждении в ледяной бане. Смесь перемешивали в течение 1,5 ч при к.т. Добавляли воду (80 мл) и КОН (3,12 г; 55,7 ммоль) и смесь нагревали до 75°С и затем выдерживали при 60°С в течение ночи. Смесь охлаждали до 0°С, образовавшийся осадок отфильтровывали и сушили в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (11,69 г; выход 72%). ΊI ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ млн-1 1.83-1.92 (т, 2Н), 2.15-2.27 (т, 2Н), 2.40-2.50 (т,
- 29 025746
2Н), 2.71 (б!, 2Н), 3.17 (5, 2Н), 7.39 (б, 1Н), 7.75 (άά, 1Н), 7.92 (б, 1Н); Μδ (Εδ+) т/ζ 293 [М+Н]+. Стадия 2. 6'-Бром-4-гидроксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он
6'-Бромспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1',4(3'Н)-дион (промежуточное соединение 5, стадия 1; 6,1 г; 20,8 ммоль) растворяли в ТНР (220 мл) и охлаждали до -65°С. Добавляли боргидрид натрия (0,354 г; 9,36 ммоль) и охлаждающую баню удаляли. Смесь отставляли, чтобы достичь 0°С (прибл. 30 мин). Добавляли воду (10 мл) и большую часть органического растворителя удаляли выпариванием. Остаток распределяли между Е!ОАс (100 мл) и водн. раствором ЫаС1 (50 мл). Органическую фазу сушили (Μ§δΟ4) и упаривали, получая продукт, который объединяли с другой порцией продукта, полученного аналогичным образом исходя из 14,6 г 6'-бромспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1',4(3'Н)-диона. Очистку проводили флэш-хроматографией (120 г диоксида кремния; элюирование градиентом: от СН2С12 до СН2С12/МеОН (90:10)), что позволило получить 13,6 г (выход 66%) указанного в заголовке соединения. Полученное вещество состояло из смеси изомера 1 и изомера 2 (80:20). Аналитические образцы изомеров выделяли флэш-хроматографией (градиент гептан/ЕЮАс), получая изомер 1: (1г,4г)-6'-бром-4-гидроксиспиро [циклогексан- 1,2'-инден]-1'(3 'Н)-он
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) δ млн-1 1.20-1.43 (т, 4Н), 1.49-1.62 (т, 2Н), 1.79-1.89 (т, 2Н), 2.99 (5,
2Н), 3.39-3.50 (т, 1Н), 4.68 (б, 1Н), 7.56 (б, 1Н), 7.76 (б, 1Н), 7.85 (бб, 1Н); Μδ (Εδ+) т/ζ 317 [М+Ыа]+ и изомер 2: (15,45)-6'-бром-4-гидроксиспиро [циклогексан-1,2'-инден]-1'(3 'Н)-он о
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-бД δ млн-1 1.07-1.20 (т, 2Н), 1.51-1.63 (т, 2Н), 1.65-1.76 (т, 2Н), 1.93 (!б, 2Н), 2.98 (5, 2Н), 3.83 (б, 1Н), 4.45 (б, 1Н), 7.51-7.55 (т, 1Н), 7.76 (б, 1Н), 7.84 (бб, 1Н); Μδ (Εδ+) т/ζ 317 [М+Ыа]+.
Стадия 3. 6'Ббром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он
Смесь изомеров 6'-бром-4-гидроксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-она (промежуточное соединение 5, стадия 2; 12,7 г; 43,0 ммоль) растворяли в ТНР (210 мл) в атмосфере Ν2 и охлаждали до 0°С. Порциями добавляли трет-бутилат калия (5,79 г; 51,6 ммоль) и смесь перемешивали при 0°С в течение 25 мин. Добавляли метилиодид (4,30 мл; 68,8 ммоль). Охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали при к.т. Дважды, через 2 ч и 3 ч соответственно, добавляли дополнительное количество трет-бутилата калия (0,483 г; 4,30 ммоль) и после этого смесь перемешивали в течение 2 ч. Добавляли воду (100 мл) и полученный раствор распределяли между водн. раствором ΝηΟ (200 мл) и Е!ОАс (200 мл). Водн. фазу экстрагировали другой порцией Е!ОАс (100 мл). Объединенные органические фазы сушили ^^О4) и упаривали, получая 12,5 г (выход 94%) смеси (прибл. 80:20), содержащей изомер 1: (1г,4г)-6'-бром-4метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1 '(3'Н)-он
и изомер 2: (15,45)-6'-бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он о
Ή ЯМР (400 МГц, О1^О-б6, сигналы для изомера 1) δ млн-1 1.20-1.32 (т, 2Н), 1.40-1.48 (т, 2Н), 1.51-1.62 (т, 2Н), 1.97-2.07 (т, 2Н), 3.00 (5, 2Н), 3.15-3.23 (т, 1Н), 3.26 (5, 3Н), 7.56 (б, 1Н), 7.77 (б, 1Н), 7.86 (бб, 1Н); Μδ (Εδ+) т/ζ 309 [М+Н]+.
Способ В.
Стадия 1. 6'-Бромспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1',4(3'Н)-дион
- 30 025746
6-Бром-2,3-дигидро-1Н-инден-1-он (800 г; 3,79 моль) и метилакрилат (787 мл; 8,72 моль) в 2метилтетрагидрофуране (4 л) перемешивали при 28°С. По каплям добавляли раствор трет-пентилата калия в толуоле (1,7М; 2,68 л; 4,55 моль), поддерживая температуру от 30°С до 43°С. Смесь перемешивали в течение 0,5 ч при 25°С. Добавляли воду (4 л) и через 10 мин добавляли КОН (383 г; 6,82 моль). Смесь нагревали до температуры дефлегмации и органический растворитель отгоняли в течение 4 ч. Смесь охлаждали до 10°С, образовавшийся осадок отфильтровывали и сушили в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (837 г; выход 75%). 1Н ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-ά6) δ млн-1 1.74-1.85 (т, 2Н), 1.94 (т, 2Н), 2.34 (т, 2Н), 2.52-2.60 (т, 2Н), 3.27 (5, 2Н), 7.60 (й, 1Н), 7.79-7.83 (т, 1Н), 7.89 (т, 1Н); Μδ (Εδ+) т/ζ 293 [М+Н]+.
Стадия 2. (1г,4г)-6'-Бром-4-гидроксиспиро [циклогексан-1,2'-инден]-1'(3 'Н)-он о
К 6'-бромспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1',4(3'Н)-диону (промежуточное соединение 5, стадия 1; 50,52 г; 172,3 ммоль) в Ό0Μ (250 мл) медленно при 0°С добавляли комплекс трет-бутиламин-боран (5,70 г; 65,49 ммоль) в Ό0Μ (50 мл). Через 40 мин добавляли концентрированную НС1 (20 мл), затем 20%-ный ЫаС1 (70 мл). Смесь отставляли, чтобы достичь к.т., и перемешивали в течение 30 мин. Фазы разделяли и к водной фазе добавляли ЭСМ (40 мл) и Н2О (10 мл). Органические фазы объединяли, концентрировали и сушили под вакуумом в течение ночи, получая указанный в заголовке продукт (52,4 г; выход 100%) в виде смеси указанного в заголовке продукта (выход 83%) и другого диастереомера (15,45)-6'-бром-4гидроксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-она (17%): 1Н ЯМР (500 МГц, СПС13,. сигналы для обоих изомеров) δ млн-1 1.39-1.50 (т, 3Н), 1.67-1.85 (т, 3Н), 2.05-2.12 (т, 2Н), 2.96 (5, 0.34Н), 2.98 (5, 1.68Н), 3.76 (т, 0.83Н), 4.04 (т, 0.17Н), 7.34 (т, 1Н), 7.70 (т, 1Н), 7.88 (й, 1Н); Μδ (Εδ+) т/ζ 295 [Μ+НЩ
Стадия 3. (1г,4г)-6'-Бром-4-метоксиспиро [циклогексан- 1,2'-инден] -1 '(3 'Н)-он о
(1г,4г)-6'-Бром-4-гидроксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (промежуточное соединение 5, стадия 2; 50,9 г; 172 ммоль), содержащий 17% (15,45)-6'-бром-4-гидроксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]1'(3'Н)-она, метилиодид (18,33 мл; 293,1 ммоль) и 2-Μο-ΤΉΡ (360 мл) нагревали до 30°С в атмосфере Ν2. По каплям в течение 30 мин добавляли раствор трет-пентилата калия в толуоле (1,7М в толуоле; 203 мл; 344 ммоль). Смесь отставляли, чтобы достичь к.т., и перемешивали в течение 1 ч. Добавляли воду (250 мл) и после 10 мин перемешивания проводили разделение фаз. Органическую фазу промывали водой (140 мл), концентрировали и сушили в вакууме, получая твердое вещество. К твердому веществу добавляли 300 мл МеОН и смесь нагревали до температуры дефлегмации. Добавляли воду (30 мл), затем кипятили с обратным холодильником в течение 5 мин. Смесь отставляли, чтобы медленно достичь к.т. Смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Твердое вещество отфильтровывали, получая указанное в заголовке соединение в виде единственного изомера (31 г, выход 58%): 1Н ЯМР (500 МГц, СЭСЕ) δ млн-1 1.38 (т, 2Н), 1.52 (т, 2Н), 1.77 (1й, 2Н), 2.16 (т, 2Н), 2.98 (5, 2Н), 3.28 (т, 1Н), 3.40 (5, 3Н), 7.35 (й, 1Н), 7.70 (йй, 1Н), 7.88 (й, 1Н); Μδ (Εδ+) т/ζ 309 [М+Н]+.
Способ С.
Стадия 1. 6'-Бромспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1',4(3'Н)-дион
Метилакрилат (6,6 л; 73 моль) постепенно в виде трех равных порций (каждая по 2,2 л; 24,6 моль) добавляли к смеси 6-бром-1-инданона (8,00 кг; 37,9 моль), ТНР (16 л) и трет-бутилата калия (210 г; 1,87 моль) при температуре приблизительно 20-30°С. После первой порции метилакрилата добавляли дополнительное количество трет-бутилата калия (86 г; 0,77 моль), растворенного в ТНР (0,39 л). После второй порции метилакрилата еще раз добавляли трет-бутилат калия (86 г; 0,77 моль), растворенный в ТНР (0,39 л). Затем постепенно при температуре приблизительно 20-30°С еще раз добавляли раствор трет-бутилата калия (4,64 кг, 41,3 моль) в ТНР (21 л). Растворитель (21,5 л) отгоняли при температуре приблизительно 65°С и затем приблизительно в течение 10 мин добавляли смесь воды (49 л) и 50%-ного водн. КОН (2,3 л; 30 моль) при температуре ниже 60°С. Реакционную смесь выдерживали при 60°С в течение приблизительно 6 ч, затем охлаждали до 20°С в течение 1 ч и далее фильтровали после выдерживания при 20°С в течение приблизительно 12 ч. Твердые вещества промывали смесью воды (8 л) и ТНР (4 л) и затем сушили, получая указанное в заголовке соединение (7,47 кг; с содержанием 92% масс./масс. по данным ЯМРанализа; 23,4 моль; выход 62%): Ή ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-йЭ δ млн-1 1.78-1.84 (т, 2Н), 1.95 (1й, 2Н), 2.32-2.38 (т, 2Н), 2.51-2.59 (т, 2Н), 3.27 (5, 2Н), 7.60 (й, 1Н), 7.81 (т, 1Н), 7.89 (т, 1Н).
Стадия 2. (1г,4г)-6'-Бром-4-гидроксиспиро [циклогексан-1,2'-инден]-1'(3 'Н)-он
- 31 025746
6'-Бромспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1',4(3'Н)-дион (промежуточное соединение 5, стадия 1; 750 г; 2,56 моль) и пропан-2-ол (9,855 л) нагревали до температуры дефлегмации и к этой смеси двумя порциями добавляли измельченный ЫаОН (100 г; 2,50 моль). Смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение 2 ч. Вакуумной дистилляцией удаляли 5 л растворителя. Добавляли толуол (2 л) и вакуумной дистилляцией удаляли 2 л растворителя. К смеси при перемешивании добавляли толуол (3 л), затем 2М НС1 (1,278 л; 2,56 моль). Фазы разделяли и органическую фазу промывали водой (2,0 л). Органическую фазу концентрировали, добавляли толуол (2 л) и далее смесь концентрировали. Добавляли 2метилтетрагидрофуран (1 л) и затем вакуумной дистилляцией удаляли 0,5 л растворителя, полученную смесь использовали без дополнительной очистки на следующей стадии. Указанное в заголовке соединение представляло собой смесь с диастереомером (18,48)-6'-бром-4-гидроксиспиро[циклогексан-1,2'инден]-1'(3'Н)-оном в соотношении 7:3 (по данным НРЬС и ЯМР-анализа): 1Н ЯМР (500 МГц, СЭСк сигналы для обоих изомеров) δ млн-1 1.40-1.52 (т, 3Н), 1.70-1.84 (т, 3Н), 2.04-2.11 (т, 2Н), 2.97 (8, 0.62Н), 3.00 (8, 1.38Н), 3.73-3.81 (т, 0.7Н), 4.04 (т, 0.3Н), 7.31-7.38 (т, 1Н), 7.67-7.73 (т, 1Н), 7.89 (т, 1Н).
Стадия 3. (1г,4г)-6'-Бром-4-метоксиспиро [циклогексан- 1,2'-инден] -1 '(3 'Н)-он о
Комплекс трет-бутиламин-боран (820 г; 9,4 моль), растворенный в ЭСМ (3,6 л), добавляли к суспензии 6'-бромспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1',4(3'Н)-диона (промежуточное соединение 5, стадия 1; 7,46 кг; с содержанием 92% мас./мас. по данным ЯМР-анализа; 23,4 моль) в ЭСМ (41 л) при температуре приблизительно 0-5°С в течение приблизительно 40 мин. Приблизительно через 1 ч добавляли раствор ΝαΟ (2,68 кг), воды (12,9 л) и 37%-ной соляной кислоты (2,5 л; 31 моль). Смесь нагревали приблизительно дяо 15°С и после расслаивания проводили разделение фаз. ОСМ-фазу, содержащую (1г,4г)-6'бром-4-гидроксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (промежуточное соединение 5, стадия 2), возвращали в реактор вместе с метил-метансульфонатом (2,59 л; 30,5 моль) и тетрабутилхлоридом аммония (130 г; 0,47 моль). Затем в энергично перемешиваемую реакционную смесю загружали водн. 50%-ный №ЮН (13 л; 229 моль) в течение приблизительно 1 ч при температуре приблизительно 20°С. После выдерживания в течение приблизительно 16 ч добавляли воду (19 л) и после разделения водн. фазу отбрасывали. Проводили отгонку растворителя (34 л) при атмосферном давлении, затем еще раз проводили отгонку растворителя (20 л), одновременно добавляя ЫОН (20 л) в виде 5 равных порций. Добавляли ЫОН (14 л) и раствор охлаждали до 25°С. В процессе охлаждения отбирали образец (0,3 л) при температуре 40°С. В образце происходила спонтанная кристаллизация, и его обратно вносили в реактор при 25°С. После повторного нагревания до приблизительно 40°С добавляли воду (14 л) в течение приблизительно 20 мин. Суспензию охлаждали до приблизительно 20°С и выдерживали в течение 16 ч, после чего фильтровали. Твердые вещества промывали смесью воды (4,8 л) и ЫОН (6,4 л) и затем сушили, получая указанное в заголовке соединение (содержащее 4,6% изомера 2: (18,48)-6'-бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-она по данным НРЬС-анализа) (5,57 кг; с содержанием 91% по данным ЯМРанализа; 16,4 моль; выход 70%): Ή ЯМР (500 МГц, 1)\№Оч16) δ млн-1 1.22-1.32 (т, 2Н), 1.41-1.48 (т, 2Н), 1.56 (М, 2Н), 1.99-2.07 (т, 2Н), 3.01 (8, 2Н), 3.16-3.23 (т, 1Н), 3.27 (8, 3Н), 7.56 (ά, 1Н), 7.77 (ά, 1Н), 7.86 (άά, 1Н).
Промежуточное соединение 10. 6-Бром-2',3',5',6'-тетрагидроспиро[инден-2,4'-пиран]-1(3Н)-он
Раствор трет-бутилата калия (3,94 г; 35,1 ммоль) в ΐ-ВиОН (35 мл) по каплям в течение 15 мин добавляли к раствору 6-бром-1-инданона (3,53 г; 16,73 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (350 мл) при к.т. в атмосфере азота. Через 15 мин добавляли простой бис(2-бромэтиловый) эфир (2,102 мл; 16,73 ммоль) и полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 5 ч. Добавляли трет-бутилат калия (0,938 г; 8,36 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь гасили насыщенным водн. ΝΉ40 (150 мл) и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали ЫОЛс (3x50 мл) и Ы2О (50 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (100 мл), сушили над М§§О4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток переносили в ЭСМ. концентрировали на силикагеле и очищали на колонке с силикагелем с элюированием 0-40%-ным ЫОЛс в гептане, получая 1,14 г (выход 24%) указанного в заголовке соединения; М§ (Εδ+) т/ζ 281 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 11. 6'-Бром-4,4-дифтор-спиро[циклогексан-1,2'-индан]-1'-он
- 32 025746
Раствор 6'-бромспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1',4(3'Н)-диона (промежуточное соединение 5, способ А, стадия 1; 2 г; 6,82 ммоль) в ЭСМ (10 мл) добавляли к раствору трифторида 4-трет-бутил-2,6диметилфенилсеры (РЬиОЬЕАО™) (3,24 г; 13,0 ммоль) и ЕЮН (0,159 мл; 2,73 ммоль) в ЭСМ (10 мл) при 0°С. Реакционную смесь отставляли, чтобы достичь к.т., и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь выливали в охлажденный 1 М водн. раствор ЫаОН (5 мл) и смесь перемешивали в течение 60 мин при к.т. Водную фазу дважды экстрагировали ЭСМ. Объединенные органические фазы концентрировали и неочищенный продукт очищали на колонке с диоксидом кремния (градиент ЕЮАс/н-гептан, 020%). Собирали две партии. Партия 1 составляла 2,2 г (чистота по данным НРЬС (детекция в УФ) 42%), а партия 2 составляла 819 мг (чистота по данным НРЬС (детекция в УФ) 62%). Соединение использовали без дополнительной очистки на следующей стадии. 'Н ЯМР (500 МГц, СЭСЕ) δ млн-1 1.57-1.66 (т, 2Н), 1.83-1.98 (т, 2Н), 2.00-2.08 (т, 2Н), 2.26-2.38 (т, 2Н), 3.01 (к, 2Н), 7.35 (б, 1Н), 7.72 (бб, 1Н), 7.89 (б, 1Н).
Промежуточное соединение 12. 5-Бром-4'-метокси-3Н-спиро[бензофуран-2,1'-циклогексан]-3-он.
Стадия 1. 2-(5-Бром-2-фторфенил)-2-((триметилсилил)окси)ацетонитрил
К раствору 5-бром-2-фтор-бензальдегида (30,45 г; 150 ммоль) в ТНР (250 мл) добавляли ОМАР (диметиламинопиридин) (0,203 г; 1,73 ммоль), затем триметилсилилцианид (18,24 г; 183,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч и затем концентрировали в вакууме, что позволило получить 45,8 г (количественный выход) указанного в заголовке соединения, которое использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, СОСЕ): δ млн-1 1.71 (т, 6Н), 2.31 (т, 2Н), 3.32 (т, 1Н), 3.41 (к, 3Н), 7.03 (б, 1= 9,20 Гц, 1Н), 7.36 (!, 1= 8,80, 2,00 Гц, 1Н), 7.77 (б, 1= 2,00 Гц, 1Н).
Стадия 2. (5-Бром-2-фторфенил)(1-гидрокси-4-метоксициклогексил)метанон
ЫНМО8 (1,0 М; 165 мл; 165 ммоль) по каплям добавляли к раствору 2-(5-бром-2-фторфенил)-2((триметилсилил)окси)ацетонитрила (промежуточное соединение 12, стадия 1; 45,80 г; 150 ммоль) в ацетонитриле (250 мл) при температуре -78°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч, медленно добавляли раствор 4-метоксициклогексанона (Ьее, С. К.; Ьее, Σ.-8. Н.; Ыо1апб, Е. Не!егосус1ек, 2007, 71, 419-428) (20,3 г; 150 ммоль) в ТНР (30 мл) и перемешивание при -78°С продолжали в течение 3 ч. Добавляли при -78°С 1М водн. НС1 (300 мл), смесь оставляли медленно нагреваться до к.т. и перемешивали в течение ночи. Фазы разделяли и водный слой экстрагировали ЕЮАс (2x500 мл). Объединенные экстракты сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме, что позволило получить 57 г неочищенного вещества. Часть этого неочищенного продукта (30 г) очищали флэш-хроматографией с использованием градиента от 0 до 50% ЕЮАс в гексанах, что позволило получить 9,24 г указанного в заголовке соединения.
Стадия 3. 5-Бром-4'-метокси-3Н-спиро [бензофуран-2,1 '-циклогексан] -3 -он
Смесь (5-бром-2-фторфенил)(1-гидрокси-4-метоксициклогексил)метанона (промежуточное соединение 12, стадия 2; 1,05 г; 3,17 ммоль) и трет-бутилата калия (0,445 г; 3,80 ммоль) в ТНР (10 мл) нагревали в микроволновом реакторе при температуре 70°С в течение 30 мин. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали флэш-хроматографией с использованием градиента от 0 до 15% ЕЮАс в гексанах, что позволило получить 388 мг (выход 39%) указанного в заголовке соединения. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ млн-1 1.71 (т, 6Н), 2.31 (т, 2Н), 3.32 (т, 1Н), 3.41 (к, 3Н), 7.03 (б, 1= 9,20 Гц, 1Н), 7.36 (!, 1= 8,80, 2,00 Гц, 1Н), 7.77 (б, 1= 2,00 Гц, 1Н); М8 (Е8+) т/ζ 312 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 14. 3-Бром-5-(проп-1-инил)пиридин
3,5-Дибромпиридин (30 г; 127 ммоль), иодид медиД) (7,24 г; 38,0 ммоль) и тетракис(трифенилфос- 33 025746 фин)палладий(0) (4,39 г; 3,80 ммоль) смешивали в толуоле (120 мл) в атмосфере азота. Добавляли 1(триметилсилил)-1-пропин (26,36 мл; 164,5 ммоль), триэтиламин (53,0 мл; 380 ммоль) и фторид тетра-нбутиламмония (12,66 мл; 12,66 ммоль). Смесь нагревали до температуры дефлегмации и перемешивали в атмосфере азота в течение ночи. В реакционную смесь добавляли воду (100 мл), фильтровали и проводили разделение фаз. Органическую фазу промывали 1 М водн. НС1 (100 мл). Органическую фазу концентрировали и растворяли в МеОН (200 мл), фильтровали и концентрировали. Смесь растворяли в ОСМ, упаривали досуха с силикагелем и затем переносили в колонку с силикагелем (300 г). Продукт элюировали, используя градиент ЕЮАс (0-5%) в гептане. Фракции, содержащие чистый продукт, объединяли и упаривали, получая указанное в заголовке соединение (16,39 г; выход 66%): 1Н ЯМР (500 МГц, СЮСЬ) δ млн-1 2.08 (5, 3Н), 7.82 (ί, 1Н), 8.52 (ά, 1Н), 8.55 (ά, 1Н); Μδ (АРСН) т/ζ 197,0 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 15. 5-(Проп-1-инил)пиридин-3-илбороновая кислота
Смешивали 3-бром-5-(проп-1-инил)пиридин (промежуточное соединение 14; 25 г; 117 ммоль), 2метилтетрагидрофуран (60 мл), толуол (200 мл) и триизопропилборат (33,2 мл; 140,78 ммоль). Смесь охлаждали до температуры -50°С. К охлажденной смеси по каплям в течение 30 мин добавляли н-ВиЫ (59,8 мл; 149,5 ммоль). Смесь перемешивали в течение 60 мин при -50°С. Добавляли 2М водн. НС1 (100 мл). Затем смесь отставляли, чтобы достичь к.т., и перемешивали в течение 20 мин. Органическую и водную фазы разделяли. Органическую фазу экстрагировали №ЮН (2М, водн.) (2x100 мл). Водные фазы объединяли и рН подводили до рН 5. Продукт экстрагировали, используя 2-метил-ТНР (2x100 мл). Органическую фазу сушили с использованием Ν;·ι2δΟ.·|, фильтровали и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (16,47 г; выход 87%): 1Н ЯМР (500 МГц, СО3ОЭ) δ млн-1 2.11 (5, 3Н), 8.21 (Ьг. 5., 1Н), 8.53 (т, 2Н); Μδ (АРСН) т/ζ 162,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 16. 2-Бром-4-(проп-1-инил)пиридин
К раствору 2-бром-4-иодпиридина (2 г; 7,04 ммоль), иодида медиД) (0,080 мл; 2,11 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,407 г; 0,35 ммоль) в толуоле (85 мл) добавляли 1-(триметилсилил)1-пропин (1,054 мл; 7,04 ммоль), триэтиламин (3,24 мл; 23,25 ммоль) и фторид тетрабутиламмония (1Μ в ТНР; 7,04 мл; 7,04 ммоль) и полученную смесь перемешивали в атмосфере аргона при к.т. в течение ночи. Смесь концентрировали, полученный остаток распределяли между водой (10 мл) и ΩΟΜ (10 мл) и выливали в разделитель фаз. Органическую фазу собирали, а водную фазу один раз экстрагировали ΩΟΜ (10 мл). Объединенные органические экстракты концентрировали и очищали флэш-хроматографией с использованием 0%-30% ЕЮАс в гептане, получая указанное в заголовке соединение (1,195 г; выход 87%): Ή ЯМР (500 МГц, ^ΜδΟ-ά6) δ млн-1 2.11 (5, 3Н), 7.42 (άά, 1Н), 7.65 (5, 1Н), 8.35 (άά, 1Н); Μδ (Εδ+) т/ζ 196 [М+Н]+; Μδ (АРСН) т/ζ 196 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 17. 4-(Проп-1-инил)-2-(триметилстаннил)пиридин
2-Бром-4-(проп-1-инил)пиридин (промежуточное соединение 16; 1,077 г; 5,49 ммоль) растворяли в толуоле (30 мл) и добавляли 1,1,1,2,2,2-гексаметилдистаннан (2,278 мл; 10,99 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,635 г; 0,55 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение ночи в атмосфере аргона. Смесь охлаждали до к.т., фильтровали через набивку с диатомовой землей и концентрировали в вакууме. Добавляли толуол (20 мл) и смесь концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение, которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии: Μδ (АРСН) т/ζ 282 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 18. Метил-5-(бут-2-инилокси)пиколинат
- 34 025746
К раствору бут-2-ин-1-ола (0,635 мл; 8,49 ммоль) в ТНР (30 мл) при 0°С добавляли метил-5гидроксипиколинат (1,3 г; 8,49 ммоль), трифенилфосфин (3,34 г; 12,73 ммоль) и диизопропилазодикарбоксилат (2,507 мл; 12,73 ммоль). Затем реакционную смесь отставляли, чтобы достичь к.т., и перемешивали в течение 2 суток. Реакционную смесь концентрировали, и продукт очищали флэш-хроматографией с использованием градиента гептан/ЕЮЛс, получая 1,42 г (выход 82%) указанного в заголовке соединения. !Н ЯМР (400 МГц, С1ХТ) δ млн-1 1.87 (ΐ, 3Н), 4.00 (5, 3Н), 4.79 (ц, 2Н), 7.41 (άά, 1Н), 8.11-8.20 (т, 1Н), 8.49 (ά, 1Н).
Промежуточное соединение 19. 5-(Бут-2-инилокси)пиколиновая кислота
К раствору метил-5-(бут-2-инилокси)пиколината (промежуточное соединение 18; 1,42 г; 6,92 ммоль) в ТНР (15 мл) добавляли при к.т. гидроксид лития (0,871 г; 20,76 ммоль), растворенный в воде (5 мл). После перемешивания в течение 3 суток реакционную смесь распределяли между водой и ЕЮЛс. Водную фазу подкисляли водн. раствором НС1 (2М) и экстрагировали ЕЮЛс. Органическую фазу сушили над Μ§δΟ4 и концентрировали, получая 0,60 г (выход 45%) указанного в заголовке соединения: 1Н ЯМР (500 МГц, С1ТО1)) δ млн-1 1.84 (ΐ, 3Н), 4.87 (ц, 2Н), 7.57 (άά, 1Н), 8.14 (ά, 1Н), 8.34 (ά, 1Н); Μδ (Εδ+) т/ζ 192 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 26. 6-Бром-5',6'-дигидро-4'Н-спиро[хромен-2,3'-пиран]-4(3Н)-он
Раствор 1-(5-бром-2-гидроксифенил)этанона (8,2 г; 38,13 ммоль), дигидро-пиран-3-она (4,96 г; 49,57 ммоль) и пирролидина (4,12 мл; 49,57 ммоль) в толуоле (80 мл) перемешивали при 50°С в течение 1 ч. Температуру повышали до температуры дефлегмации и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 22 ч. Добавляли дополнительно дигидро-пиран-3-он (0,5 г; 5 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение следующих 24 ч. Смесь отставляли, чтобы достичь к.т., и затем добавляли воду (50 мл), после чего ЕЮЛс (100 мл). Органический слой концентрировали и остаток очищали флэш-хроматографией с использованием градиента от гептана до 40% ЕЮЛс в гептане, получая указанное в заголовке соединение (9 г; выход 79%): 1Н ЯМР (500 МГц, СЮСЬ) δ млн-1 1.57 (т, 1Н), 1.72 (άάά, 1Н), 1.96 (т, 1Н), 2.12 (т, 1Н), 2.71 (т, 2Н), 3.51 (ά, 1Н), 3.58 (т, 1Н), 3.86 (т, 2Н), 6.96 (ά, 1Н), 7.57 (άά, 5Н), 7.97 (ά, 4Н); Μδ (Е8+) т/ζ 297 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 27. 6-Бром-2-тетрагидропиран-3-ил-хроман-4-он
Раствор 1-(5-бром-2-гидроксифенил)этанона (18 г; 83,70 ммоль), тетрагидро-2Н-пиран-3карбальдегида (9,55 г; 83,70 ммоль) и пирролидина (6,95 мл; 83,70 ммоль) в МеОН (125 мл) нагревали до температуры дефлегмации в течение 4,5 ч. Смесь отставляли, чтобы достичь к.т., и концентрировали. Остаток растворяли в ЕЮЛс (150 мл) и промывали последовательно 1М №ГОН (80 мл), 1М НС1 (80 мл) и рассолом (80 мл). Органическую фазу концентрировали, остаток очищали флэш-хроматографией с использованием градиента от 10% ЕЮЛс в гептане до 40% ЕЮЛс в гептане, получая указанное в заголовке соединение (18 г; выход 69%): !Н ЯМР (500 МГц, ^ΜδΟ-ά6) δ млн-1 1.50 (т, 3Н), 1.79 (т, 0.5Н), 1.94 (т, 1.5Н), 2.67 (т, 1Н), 2.86 (т, 1Н), 3.30 (т, 2Н), 3.78 (т, 1Н), 3.84 (т, 0.5Н), 4.04 (άά, 0.5Н), 4.44 (т, 1Н), 7.05 (άά, 1Н), 7.71 (т, 1Н), 7.79 (ά, 1Н); Μδ (Е8+) т/ζ 311 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 28. 6-Бром-2-(2,2-диметилтетрагидропиран-4-ил)хроман-4-он
О
Раствор 1-(5-бром-2-гидроксифенил)этанона (13,5 г; 62,78 ммоль), 2,2-диметилтетрагидро-2Нпиран-4-карбальдегида (9,40 г; 62,78 ммоль) и пирролидина (5,22 мл; 62,78 ммоль) в МеОН (125 мл) нагревали до температуры дефлегмации в течение 3 ч. Смесь отставляли, чтобы достичь к.т., и затем концентрировали. Остаток растворяли в ЕЮЛс (100 мл) и промывали последовательно 1М №ОН (60 мл),
- 35 025746
1М НС1 (60 мл) и рассолом (60 мл). Органическую фазу концентрировали и остаток очищали флэшхроматографией с использованием градиента от 10% ЕЮАс в гептане до 40% ЕЮАс в гептане, получая указанное в заголовке соединение (16,22 г; выход 76%): 1Н ЯМР (500 МГц, ^ΜδО-Д6) δ млн-1 1.15 (т,
6Н), 1.26 (т, 2Н), 1.52 (т, 1Н), 1.76 (т, 1Н), 2.12 (ДДД, 1Н), 2.65 (т, 1Н), 2.83 (т, 1Н), 3.57 (т, 1Н), 3.66 (т, 1Н), 4.32 (ДДД, 1Н), 7.05 (ДД, 1Н), 7.70 (ДД, 1Н), 7.78 (Д, 1Н); Μδ (Εδ-) т/ζ 337 [М-Н]-
Промежуточное соединение 29. 2-Оксобутантиоамид о \ А.
Через раствор пропионилцианида (25 г; 300,88 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (200 мл) при 10°С в течение 10 мин барботировали сероводород. Добавление сероводорода прекращали и по каплям в течение 10 мин добавляли триэтиламин (0,419 мл; 3,01 ммоль; в виде раствора в 2-метилтетрагидрофуране (4 мл)). Добавление сероводорода продолжали в течение 1,5 ч при -10°С, после чего добавление прекращали и колбу продували сильной струей азота в течение 2,5 ч, за это время температура реакционной смеси достигала к.т. Смесь концентрировали, полученный остаток переносили в смесь ЕЮАс:гептан (1:1) и пропускали через короткую колонку диоксида кремния, получая 30,2 г (выход 86%) указанного в заголовке соединения. 1Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδО-Д6) δ млн-1 0.99 (ΐ, 3Н), 2.93 (ср 2Н), 9.79 (Ьг. к., 1Н), 10.20 (Ьг. к., 1Н); Μδ (Εδ+) т/ζ 118 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 30. 5'-Метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4',6-диамин
Смесь 6-бром-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амина (промежуточное соединение 4; 115 мг; 0,39 ммоль), транс-4-гидрокси-Ь-пролина (51 мг; 0,39 ммоль), Си! (37 мг; 0,20 ммоль) и К2СО3 (162 мг; 1,17 ммоль) в ^ΜδО (0,9 мл) перемешивали при к.т. в течение 15 мин. Добавляли аммиак (30-33%-ный в Н2О; 0,37 мл; 5,86 ммоль) и смесь подвергали микроволновому облучению при 110°С в течение 3 ч. Смесь разбавляли ^ΜδО и водой и фильтровали через набивку с диатомовой землей. Добавляли Ν;·ι0 (тв.) и водную смесь экстрагировали ЕЮАс (5x35 мл). Объединенные органические фазы сушили (№^О4) и упаривали, получая неочищенный продукт, который очищали флэш-хроматографией (4 г диоксида кремния; элюент: градиент СНС13/(МеОН/ИН3)), что позволило получить указанное в заголовке соединение (59 мг; выход 65%). Ή ЯМР (400 МГц, ^ΜδО-Д6) δ млн-1 1.76-1.92 (т, 2Н), 2.19 (к, 3Н), 4.184.34 (т, 2Н), 4.45 (Ьг. к., 2Н), 5.69 (Д, 1Н), 6.35 (ДД, 1Н), 6.45 (Ьг. к., 2Н), 6.50 (Д, 1Н); Μδ (Εδ+) т/ζ 231 [Μ+НЦ.
Промежуточное соединение 31. 1-Бром-3-(проп-1-инил)бензол
К раствору 1-бром-3-иодбензола (3,0 г; 10,6 ммоль), иодида медиД) (0,61 г; 3,2 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,61 г; 0,53 ммоль) в толуоле (20 мл) добавляли 1-(триметилсилил)-1пропин (1,6 мл; 10,6 ммоль), триэтиламин (4,9 мл; 35,0 ммоль) и 1М раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (10,6 мл; 10,6 ммоль). Полученную смесь перемешивали в атмосфере азота при к.т. в течение ночи. Смесь распределяли между водой и Е12О, органическую фазу сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток фильтровали через пробку диоксида кремния и элюировали гептаном (4x25 мл), что позволило получить указанное в заголовке соединение (1,6 г; выход 80%): 1Н ЯМР (500 МГц, ^ΜδО-Д6) δ млн-1 2.05 (к, 3Н), 7.30 (ΐ, 1Н), 7.39 (Д, 1Н), 7.52-7.56 (т, 1Н), 7.56-7.58 (т, 1Н); Μδ (0) т/ζ 195 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 32. 2-Хлор-4-(проп-1-инил)пиридин
4-Бром-2-хлорпиридин (1,00 г; 5,20 ммоль), 1-(триметилсилил)-1-пропин (0,846 мл; 5,72 ммоль), иодид медиД) (99 мг; 0,52 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (90 мг; 0,08 ммоль) переносили в толуоле (14 мл) во флакон для микроволнового реактора. Добавляли фторид тетра-Νбутиламмония (1Μ в ТНР; 6 мл; 6,00 ммоль), реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали при
- 36 025746
100°С в течение 20 мин в микроволновом реакторе. После охлаждения смесь фильтровали через диатомовую землю и затем концентрировали в вакууме. Продукт очищали флэш-хроматографией с использованием градиента ЕЮАс в гептане (0-50%), получая указанное в заголовке соединение (530 мг; выход 67%): 1Н ЯМР (500 МГц, ЪМ8О-й6) δ млн-1 2.11 (5, 3Н), 7.38 (йй, 1Н), 7.51 (δ, 1Н), 8.37 (й, 1Н); М8 (Е8+) т/ζ 152 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 33. 4-Бром-2-(проп-1-инил)пиридин
Вг
Указанное в заголовке соединение (0,560 г; выход 57%) получали, как описано для промежуточного соединения 32, исходя из 4-бром-2-иодпиридина (1,42 г; 5,00 ммоль): 1Н ЯМР (500 МГц, ЪМ8О-й6) δ млн-1 2.08 (5, 3Н), 7.63 (йй, 1Н), 7.73 (й, 1Н), 8.39 (й, 1Н); М8 (ММ-Е8+АРС1)+ т/ζ 196 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 34. 3-(Проп-1-инил)фенилбороновая кислота
н-Бутиллитий (2,5 М в гексанах; 3,7 мл; 9,4 ммоль) по каплям добавляли к раствору 1-бром-3-(проп1-инил)бензола (промежуточное соединение 31; 1,66 г; 8,51 ммоль) и триизопропилбората (2,2 мл; 9,4 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) и толуоле (15 мл) при -78°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, затем отставляли, чтобы достичь к.т., и перемешивали в течение 1 ч. Смесь охлаждали до -78°С, добавляли 3 М водн. соляную кислоту и смесь перемешивали при к.т. в течение 15 мин. Смесь подщелачивали, добавляя твердый КОН. При перемешивании добавляли 2метилтетрагидрофуран и полученное твердое вещество собирали фильтрацией, получая указанное в заголовке соединение (1,0 г; выход 75%). 1Н ЯМР (500 МГц, ЪМ8О-й6) δ млн-1 2.01 (5, 3Н), 6.92-7.03 (т, 1Н), 7.09-7.20 (т, 1Н), 7.55-7.79 (т, 2Н).
Промежуточное соединение 35. 3-Хлор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрил
Суспензию 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолана) (665 мг; 2,62 ммоль), 3-хлор-5иодбензонитрила (345 мг; 1,31 ммоль) и ацетата калия (386 мг; 3,93 ммоль) в диоксане (5 мл) дегазировали в токе аргона в течение нескольких мин. Добавляли РйС12(йррЕ)-СН2С12 (53,5 мг; 0,07 ммоль) и смесь нагревали при температуре дефлегмации в атмосфере Ν2 в течение 4 ч. Смесь оставляли охлаждаться и затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали ЕЮАс. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (элюент: градиент гептан /ЕЮАс), получая указанное в заголовке соединение (69 мг; выход 20%). !Н ЯМР (400 МГц, 1)М8О-й.) δ млн-1 1.30 (5, 12Н), 7.88 (йй, 1Н), 7.907.94 (т, 1Н), 8.19 (йй, 1Н); М8 (С1) т/ζ 264 [М+Н]+.
Примечание: продукт не поглощает в УФ, но визуализируется ТЬС с использованием визуализирующего агента, содержащего фосфомолибденовую кислоту и Се(8О4)2.
Промежуточное соединение 36. 5-(Бут-2-инилокси)пиразин-2-карбоновая кислота
о
К суспензии 5-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты (0,79 г; 5,00 ммоль) в ОМЕ (35 мл) добавляли 2бутин-1-ол (3,74 мл; 50,0 ммоль) и трет-бутилат калия (2,24 г; 20,0 ммоль). Полученную смесь нагревали при 65°С в течение ночи. Реакционную смесь нейтрализовали, используя 2М НС1, и затем концентрировали в вакууме. Часть (400 мг) неочищенного вещества распределяли между 0,5 М №ГОН и смесью гептана и ЕЮАс (1:1). Водную фазу слегка подкисляли (рН 3-4) путем добавления 1М НС1. К полученной суспензии добавляли ΝαΟ (тв.) и смесь дважды экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические фазы сушили (№28О4) и упаривали, получая 0,11 г указанного в заголовке соединения. 1Н ЯМР (400 МГц, 1)М8О-й.) δ млн-1 1.84 (ΐ, 3Н), 5.06 (φ 2Н), 8.42 (й, 1Н), 8.82 (й, 1Н), 13.38 (Ъг. 5., 1Н); М8 (Е8+) т/ζ 193 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 37. 1-(4-Бром-2-иодбензил)циклобутанкарбонитрил
- 37 025746
Диизопропиламид лития (3,34 мл; 6,68 ммоль) по каплям добавляли к растворуциклобутанкарбонитрила (0,417 г; 5,14 ммоль) в ТНР (20 мл) при -78°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, затем медленно по каплям добавляли раствор 4-бром-1-(бромметил)2-иодбензола (см. Сагико, А.; Тоуаг, I, Ό. I. Огд. СЬет., 2011, 76, 2227-2239; 2,51 г; 6,68 ммоль) в ТНР (8 мл) и реакционную смесь отставляли, чтобы достичь к.т. Смесь перемешивали в течение следующих 3 ч и затем гасили водой. Реакционную смесь распределяли между водой и ЕЮАс, органический слой сушили над Мд§О4 и концентрировали, получая неочищенный продукт, который очищали флэш-хроматографией (элюент: гептан/этилацетат 12:1), что позволило получить указанное в заголовке соединение (1,71 г; выход 89%): Ή ЯМР (500 МГц, СНС13) δ млн-1 2.08-2.34 (т, 4Н), 2.47-2.58 (т, 2Н), 3.18-3.23 (т, 2Н), 7.29 (к, 1Н), 7.49 (66, 1Н), 8.03 (6, 1Н); СС М8 (Е1) т/ζ 375 М+.
Промежуточное соединение 38. 6'-Бромспиро[циклобутан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он
1-(4-Бром-2-иодбензил)циклобутанкарбонитрил (промежуточное соединение 37; 2,60 г; 6,91 ммоль), загруженный в высушенную колбу, растворяли в безводном ТНР (100 мл) в атмосфере аргона. Полученную смесь охлаждали до -78°С и затем по каплям добавляли трет-бутиллитий (1,7 М в пентане; 8,13 мл; 13,83 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч при -78°С и далее реакцию гасили МеОН (0,5 мл), затем водн. соляной кислотой (2М; 10 мл). Полученный раствор концентрировали для удаления органического растворителя и затем распределяли между ЭСМ и водой. Органическую фазу сушили над Мд§О4 и концентрировали, получая неочищенный продукт, который очищали флэшхроматографией (элюент: гептан/ЕЮАс (20:1 - 15:1 -10:1)), что позволило получить указанное в заголовке соединение (1,1 г; выход 63%): !Н ЯМР (500 МГц, СНС13) δ млн-1 1.97-2.13 (т, 3Н), 2.13-2.24 (т, 1Н), 2.45-2.60 (т, 2Н), 3.24 (к, 2Н), 7.31 (6, 1Н), 7.67 (66, 1Н), 7.88 (6, 1Н); СС М8 (Е1) т/ζ 250 М+.
Промежуточное соединение 39. 6'-(Циклобутилметокси)спиро[циклогексан-1,2'-инден]-1',4(3'Н)-дион
К раствору 6-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (3 г; 20,3 ммоль) в ТНР (140 мл) добавлялициклобутилметанол (2,10 мл; 22,3 ммоль), трифенилфосфин (7,97 г; 30,4 ммоль) и диизопропилазодикарбоксилат (5,98 мл; 30,4 ммоль). Смесь нагревали до 45°С и оставляли перемешиваться в течение выходных дней. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией с использованием градиента ЕЮАс в гептане (0-10%), что позволило получить 2,56 г (выход 58%) указанного в заголовке соединения: 'Н ЯМР (500 МГц, СНС13) δ млн-1 1.81-2.03 (т, 4Н), 2.11-2.20 (т, 2Н), 2.69-2.74 (т, 2Н), 2.78 (6ΐ, 1Н), 3.04-3.12 (т, 2Н), 3.96 (6, 2Н), 7.17-7.22 (т, 2Н), 7.36 (6, 1Н); М8 (Е8+) т/ζ 217 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 40. (1г,4г)-6'-(Циклобутилметокси)-4-гидроксиспиро[циклогексан-1,2'инден]-1'(3'Н)-он
6'-(Циклобутилметокси)спиро [циклогексан-1,2'-инден] -1',4(3 'Н)-дион (промежуточное соединение 39; 2,35 г; 7,88 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (40 мл) и МеОН (3,19 мл; 78,76 ммоль). Добавляли триметиламин-борановый комплекс (1,26 г; 17,3 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Добавляли моногидрат лимонной кислоты (23,2 г; 110 ммоль) целиком за один прием, затем по каплям добавляли воду (2,84 мл; 157 ммоль). Смесь перемешивали в течение 4 ч, далее разбавляли водой и дважды экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические фазы промывали ЫаНСО3 и рассолом и концентрировали. Неочищенный продукт очищали на колонке с силикагелем (градиент элюирования 0-50% ЕЮАс в н-гептане), получая указанное в заголовке соединение (1,84 г; выход 78%), содержащее 29% (1к,4к)-6'-(циклобутилметокси)-4-гидроксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-она. Соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки: 1Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-66) δ млн-1 1.10 (т, минорный изомер), 1.2-1.4 (т, 4Н), 1.57 (т, 2Н), 1.71 (т, минорный изомер), 1.75-1.95 (т, 6Н), 2.07 (т, 2Н), 2.71 (т, 1Н), 2.92 (т, 2Н), 3.44 (т, 1Н), 3.84 (т, минорный изомер), 3.98 (6, 2Н), 4.42 (6, минорный изомер), 4.66 (6, 1Н), 7.07 (6, 1Н), 7.26 (т, 1Н), 7.44 (т, 1Н); М8 (Е8+) т/ζ 301,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 41. 3-Бром-5-хлор-2-метилпиридин
- 38 025746
Смешивали 2,3-дибром-5-хлорпиридин (1,3 г; 4,70 ммоль), метилбороновую кислоту (0,30 г; 5,01 ммоль), хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(П) (0,50 г; 0,70 ммоль) и диоксан (10 мл). Добавляли К2СО3 (2М водн. раствор; 7,0 мл; 14,0 ммоль) и реакционную смесь помещали в атмосферу ^(газ.). Реакционную смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение 5 ч. Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи и затем нагревали до температуры дефлегмации еще в течение 1 ч. Добавляли метилбороновую кислоту (0,14 г; 2,35 ммоль), реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч и оставляли охлаждаться до к.т. Смесь фильтровали через пробку диоксида кремния. Добавляли ΕΐОЛс и воду и проводили разделение фаз. Органическую фазу еще дважды промывали водой. Органическую фазу сушили с использованием М§8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (12 г §Ю2; 0-20% МеОН, содержащего 0,1 М ΝΉ3, в ЭСМ). Фракции, содержащие чистый продукт, объединяли и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (123 мг; выход 13%): 'Н ЯМР (ОМ§О-й6) δ млн-1 2.56 (к, 3Н), 8.29 (ά, 1Н), 8.52 (ά, 1Н); М8 (СЦ т/ζ 206 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 42. Диэтил-2-(5-бром-3-хлорпиридин-2-ил)малонат
Диэтилмалонат (0,87 мл; 5,7 ммоль) по каплям добавляли к суспензии NаН (55%-ной в минеральном масле; 0,27 г; 6,2 ммоль) в ЭМР (6 мл) при 0°С. Ледяную баню удаляли и смесь перемешивали в атмосфере Ν2 при к.т. в течение 20 мин. Добавляли 5-бром-2,3-дихлорпиридин (1,0 г; 4,4 ммоль) и смесь перемешивали при 120°С в течение ночи. Смесь оставляли охлаждаться и затем распределяли между водой, содержащей №С1, и ΕΐОЛс. Органическую фазу сушили (М§8О4) и упаривали, получая неочищенный продукт, который очищали флэш-хроматографией (25 г §Ю2; градиент гептан/ΕΐОЛс), что позволило получить указанное в заголовке соединение (0,8 г; 2 ммоль; выход 52%), содержащее остаток непрореагировавшего малонового эфира. М8 (Е8+) т/ζ 350 [М+Н]+. Часть этого вещества использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Промежуточное соединение 43. 5-Бром-3-хлор-2-метилпиридин
Раствор неочищенного диэтил-2-(5-бром-3-хлорпиридин-2-ил)малоната (промежуточное соединение 42; 0,41 г; 1,2 ммоль) и конц. водн. НС1 (3 мл) нагревали при температуре дефлегмации в течение 3 ч. Летучие вещества удаляли в вакууме и остаток упаривали совместно с ацетонитрилом. Оставшееся твердое вещество (монодекарбоксилированную кислоту) растворяли в диоксане (4,5 мл) и нагревали при температуре дефлегмации в течение ночи. Летучие вещества удаляли в вакууме. Остаток очищали флэшхроматографией (4 г §Ю2, градиент гептан/ΕΐОЛс), что позволило получить указанное в заголовке соединение (0,12 г; выход 51%): ' Н ЯМР (500 МГц, СОСР) δ млн-1 2.60 (к, 3Н), 7.82 (ά, 1Н), 8.46 (ά, 1Н); М8 (СТ) т/ζ 206 [М+Н]+.
Промежуточное пиридин соединение 44. 3-Хлор-2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)
Суспензию 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолана) (0,836 г; 3,29 ммоль), 5-бром-3хлор-2-метилпиридина (промежуточное соединение 43; 0,34 г; 1,65 ммоль) и ацетата калия (0,485 г; 4,94 ммоль) в диоксане (5 мл) дегазировали в токе К(газ.) в течение нескольких мин. Добавляли ΡάС12(άρρί)СН2С12 (0,067 г; 0,08 ммоль) и смесь нагревали при температуре дефлегмации в атмосфере Ν2 (газ.) в течение 1,5 ч. Смесь оставляли охлаждаться до к.т. и затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали ΕΐОЛс. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (40 г §Ю2; градиентное элюирование с использованием 0-80% ΕΐОЛс в гептане), получая указанное в заголовке соединение (0,44 г; количественный выход): 'Н ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ млн-1 1.35 (к, 12Н), 2.65 (к, 3Н), 7.958.03 (т, 1Н), 8.69 (ά, 1Н); М8 (Е8+) т/ζ 172 [М+Н]+ (масса, соответствующая бороновой кислоте).
Промежуточное соединение 45. 3-Бром-4-метил-5-(проп-1-инил)пиридин
3,5-Дибром-4-метилпиридин (0,50 г; 2,0 ммоль), 1-(триметилсилил)-1-пропин (0,35 мл; 2,4 ммоль), иодид медиД) (0,11 г; 0,60 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,023 г; 0,02 ммоль) смеши- 39 025746 вали в толуоле (2 мл). Смесь дегазировали в токе аргона в течение нескольких мин. Добавляли фторид тетра-н-бутиламмония (1М в ТНР; 2,4 мл; 2,4 ммоль) и реакционную смесь нагревали в атмосфере Ν2 при 70°С в течение ночи. Смесь распределяли между водой, содержащей насыщ. водн. №-1НС03. и ЕЮАс. Органическую фазу сушили (Μ§δ04) и упаривали, получая неочищенный продукт, который очищали флэш-хроматографией (40 г δί02; градиент гептан/ЕЮАс), что позволило получить указанное в заголовке соединение (0,067 г; выход 16%): 1Н ЯМР (500 МГц, ΌΜ80-ά6) δ млн-1 2.15 (5, 3Н), 2.46 (5, 3Н), 8.48 (5, 1Н), 8.61 (5, 1Н); Μδ (Е8+) т/ζ 210 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 46. (1г,4г)-6'-(Циклобутилметокси)-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'инден]-1'(3'Н)-он
(1г,4г)-6'-(Циклобутилметокси)-4-гидроксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (промежуточное соединение 40, содержащее 29% изомера; 1,84 г; 6,13 ммоль) растворяли 2-Ме-ТНР (17 мл) в атмосфере инертного газа и раствор охлаждали до 0°С. Добавляли метилиодид (0,498 мл; 7,96 ммоль), затем порциями добавляли трет-бутилат калия (0,962 г; 8,58 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 35°С в течение 1 ч. Добавляли трет-бутилат калия (0,962 г; 8,58 ммоль) и продолжали перемешивание. Еще через 30 мин добавляли новую порцию трет-бутилата калия (0,103 г; 0,92 ммоль) и продолжали перемешивание. По истечении в общей сложности 4 ч происходило полное превращение. Добавляли воду (6 мл) и рассол (3 мл). Фазы разделяли, органический слой сушили и концентрировали. Неочищенный продукт очищали на колонке с силикагелем (элюирование градиентом 0-50% ЕЮАс в н-гептане), получая указанное в заголовке соединение (1,480 г; 77%). Продукт содержал 29% (15,45)-6'(циклобутилметокси)-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-она, и его использовали без дополнительной очистки на следующей стадии: 'Н ЯМР (500 МГц, ΌΜδ0-ά6) δ млн-1 1.11 (т, минорный изомер), 1.26 (т, 2Н), 1.40 (й, 1Н), 1.57 (т, 2Н), 1.75-1.95 (т, 5Н), 2.0-2.1 (т, 3Н), 2.71 (т, 1Н), 2.95 (5, 3Н), 2.95 (5, минорный изомер), 3.19 (т, 1Н), 3.24 (5, минорный изомер), 3.26 (5, 3Н), 3.45 (т, минорный изомер), 3.99 (й, 2Н), 7.07 (й, 1Н), 7.26 (т, 1Н), 7.45 (т, 1Н); Μδ (Е8+) т/ζ 315,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 47. 6-(3,3,3-Трифторпропокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-он
К раствору 6-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (3,0 г; 20,3 ммоль) в ТНР (140 мл) добавляли трифенилфосфин (7,97 г; 30,4 ммоль) и 3,3,3-трифторпропан-1-ол (1,963 мл; 22,27 ммоль). По каплям добавляли диизопропилазодикарбоксилат (5,98 мл; 30,4 ммоль) и смесь оставляли перемешиваться при к.т. в течение ночи. Поскольку оставалось исходное вещество, по каплям добавляли 3,3,3-трифтор-1пропанол (0,892 мл; 10,1 ммоль) и продолжали перемешивание. Через 30 мин смесь нагревали до 40°С и через 1 ч смесь концентрировали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (0-12% ЕЮАс в гептане в качестве элюента), что позволило получить 1,08 г (выход 22%) указанного в заголовке соединения (содержащего некоторое количество диизопропилазодикарбоксилата): 1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ 2.65 (ςί, 2Н), 2.71-2.77 (т, 2Н), 3.05-3.13 (т, 2Н), 4.23 (ΐ, 2Н), 7.17-7.23 (т, 2Н), 7.40 (й, 1Н); Μδ (Е8+) т/ζ 245 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 48. 3-Бром-5-(бут-1-инил)пиридин
Бут-1-ин (газ.) осторожно в течение 5 мин барботировали через безводный ацетонитрил, охлажденный в ледяной бане. Полученный раствор содержал примерно 170 мг бут-1-ина на один мл. Раствор бут1-ина (4,57 мл; 14,36 ммоль) и диизопропиламина (3,72 мл; 26,11 ммоль) последовательно добавляли к смеси 3,5-дибромпиридина (3,09 г; 13,06 ммоль), хлорида бис(трифенилфосфин)палладия(11) (0,458 г; 0,65 ммоль) и Си1 (0,249 г; 1,31 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) в атмосфере аргона. Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи, разбавляли ЕЮАс и пропускали через пробку диоксида кремния. Растворители выпаривали, и остаток очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния (элюирование градиентом 0-20% ЕЮАс в гептане), получая 2,40 г указанного в заголовке соединения (выход 87%): 1Н ЯМР (500 МГц, ΟΜδ0-ώ,) δ млн-1 1.17 (ΐ, 4Н), 2.47 Щ, 3Н), 8.11 (ΐ, 1Н), 8.57 (й, 1Н), 8.65 (й, 1Н); Μδ (Βδ+) т/ζ 210 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 49. 5-(Бут-1-инил)пиридин-3-илбороновая кислота
- 40 025746
н-ВиЫ (2,5 М в гексанах; 5,46 мл; 13,7 ммоль) по каплям добавляли к раствору 3-бром-5-(бут-1инил)пиридина (промежуточное соединение 48; 2,39 г; 11,4 ммоль) и триизопропилбората (3,15 мл; 13,65 ммоль) в 2-Ме-ТНР (20 мл) при -50°С. Смесь перемешивали в течение 1,5 ч, поддерживая температуру от -50 до -40°С. Смесь извлекали из охлаждающей бани и добавляли 2М водн. НС1 (12 мл; 24 ммоль), после чего перемешивали в течение 20 мин. Смесь разбавляли ЕЮАс. Добавляли водн. ΝαΟΗ (2М) до тех пор, пока в водной фазе не получали рН примерно 12. Проводили разделение фаз. Органическую фазу экстрагировали разбавленным водн. ΝαΟΗ и водой. Объединенные водные фазы промывали ЕЮАс. подкисляли до рН примерно 5 путем добавления конц. НС1 и экстрагировали ΌΟΜ. Органическую фазу сушили над Να2δΟ4 и концентрировали, получая 1,522 г (выход 76%) указанного в заголовке соединения: 1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ млн-1 1.11-1.37 (т, 3Н), 2.26-2.58 (т, 2Н), 7.46-10.34 (т, 3Н); Μδ (Εδ+) т/ζ 176 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 50. 3-Бром-5-метилбензонитрил
Смесь 1,3-дибром-5-метилбензола (1,0 г; 4,0 ммоль), цианида меди (0,179 г; 2,00 ммоль), пиридина (0,323 мл; 4,00 ммоль) и ΌΜΡ (15 мл) нагревали при 190°С в течение 10 ч в микроволновом реакторе. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до к.т., затем выливали в смесь Н2О (20 мл) и водн. раствора ΝΉ3 (25-35%-ного ΝΉ3; 10 мл) и водную фазу экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические экстракты сушили (Μ§2δΟ4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирование градиентом гексан/ЕЮАс), что позволило получить указанное в заголовке соединение (0,58 г; выход 74%): !Н ЯМР (500 МГц, СПСЕ) δ млн-1 2.39 (5, 3Н), 7.41 (5, 1Н), 7.58 (5, 1Н), 7.60 (5, 1Н); Μδ (Е1) т/ζ 195 М+.
Промежуточное соединение 51. 1-(4-Бром-2-иодбензил)циклопропанкарбонитрил
Указанное в заголовке соединение (2,1 г; выход 55%) получали, как описано для 1-(4-бром-2иодбензил)циклобутанкарбонитрила (промежуточное соединение 37), исходя изциклопропанкарбонитрила (1,96 мл; 26,6 ммоль) и 4-бром-1-(бромметил)-2-иодбензола (см. Саги5О, А.; Тоуаг, I, Ό. 1. Ογ§. СЬет., 2011, 76, 2227-2239) (4,0 г; 10,6 ммоль): Ή ЯМР (400 МГц, СПСЕ) δ млн-1 1.02-1.07 (т, 2Н), 1.331.37 (т, 2Н), 2.98 (5, 2Н), 7.35 (ά, 1Н), 7.51 (άά, 1Н), 8.02 (ά, 1Н); Μδ (С1) т/ζ 362 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 52. 6'-Бромспиро[циклопропан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он
В высушенную колбу загружали 1-(4-бром-2-иодбензил)циклопропанкарбонитрил (промежуточное соединение 51; 3,29 г; 9,09 ммоль) и в атмосфере аргона добавляли безводный ТНР (30 мл). Полученную смесь охлаждали до -78°С и по каплям добавляли н-ВиЫ (2,5 М в гексанах; 7,27 мл; 18,2 ммоль). Раствор отставляли, чтобы достичь к.т. Реакцию гасили МеОН (2 мл) и НС1 (1 М; 5 мл). Смесь экстрагировали ЕЮАс. Водную фазу подщелачивали насыщ. ШИСЮ-, и дважды экстрагировали ЕЮАс. Органические фазы объединяли, сушили над Μ§δΟ4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Добавляли НС1 (1 М, 4 мл) и ΌΟΜ (5 мл) и органическую фазу собирали. Згу процедуру повторяли дважды. Водную фазу подщелачивали насыщ. NаНСΟ3 и экстрагировали ΌΟΜ. Объединенные органические фазы сушили, используя разделитель фаз, и упаривали досуха, получая указанное в заголовке соединение (1,1 г; выход 51%): Μδ (С1) т/ζ 237 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 53. 1-Бром-3-фтор-5-(метоксиметил)беюол
№Н (60%-ную дисперсию в минеральном масле; 245 мг; 6,12 ммоль) добавляли к раствору (3-бром5-фторфенил)метанола (1,195 г; 5,83 ммоль) в 2-Μе-ТНР (20 мл). После прекращения выделения газа добавляли ΜеI (0,455 мл; 7,29 ммоль) и полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Добавляли другую порцию №Н (50 мг; 2,1 ммоль) и ΜеI (0,10 мл; 1,6 ммоль) и смесь нагревали до 60°С в течение 2 ч. Охлажденную смесь разбавляли ЕЮАс, промывали водой, сушили над Μ§δΟ4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния (градиент 0-15% ЕЮАс в
- 41 025746 гептане), получая 0,810 г (выход 63%) указанного в заголовке соединения: 'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδ0-ά6) δ млн-1 3.30 (к, 3Н), 4.38-4.46 (т, 2Н), 7.18 (т, 1Н), 7.37 (к, 1Н), 7.44-7.50 (т, 1Н); Μδ (ΕΙ) т/ζ 218 М+.
Промежуточное соединение 54. 3-Бром-5-((2,2,2-трифторэтокси)метил)пиридин
ΙΤ'-'Ύ'
N
2,2,2-Трифторэтанол (0,434 г; 4,34 ммоль) добавляли к суспензии ΝαΗ (0,198 г; 4,96 ммоль) в ТНР (10 мл). После прекращения выделения газа добавляли раствор (5-бромпиридин-3-ил)метилметансульфоната (см. ^02007/076247; 1,10 г; 4,13 ммоль) в ΌΜΡ. Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при к.т. и затем выпаривали летучий растворитель. Оставшийся раствор разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс (3x30 мл). Объединенные экстракты сушили над Μ§δ04 и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием элюирования градиентом ЕЮАс в гептане, получая 227 мг указанного в заголовке соединения (выход 20%). 1Н ЯМР (500 МГц, ΟΌΟ13) δ млн-1 3.92 (ф 2Н), 4.70 (к, 2Н), 7.87 (т, 1Н), 8.50 (т, 1Н), 8.66 (й, 1Н); Μδ (ΕΙ) т/ζ 269 М+.
Промежуточное соединение 55. 3-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5-(трифторметил) бензонитрил
3-Бром-5-(трифторметил)бензонитрил (1,25 мл; 5,00 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'би(1,3,2-диоксаборолан) (2,54 г; 10,0 ммоль), хлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11) (288 мг; 0,35 ммоль) и ацетат калия (1,47 г; 15,0 ммоль) смешивали в диоксане (15 мл) в круглодонной колбе. Проводили замену воздуха на аргон и смесь нагревали до 110°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т., фильтровали через диатомовую землю и осадок на фильтре промывали ЕЮАс. Отфильтрованный раствор промывали рассолом, сушили над Μ§δ04 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией с использованием смеси гептан/ЕЮАс (70/30) в качестве элюента, получая указанное в заголовке соединение (495 мг; выход 33%): 1Н ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ13) δ млн-1 1.37 (к, 12Н), 7.98 (т, 1Н), 8.26 (к, 2Н); Μδ (Εδ+) т/ζ 297 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 56. 3-(Дифторметил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)бензонитрил
Смешивали 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (643 мг; 2,53 ммоль), ди-μметоксобис(1,5-циклооктадиен)дииридий(1) (50,4 мг; 0,08 ммоль) и 4,4'-ди-трет-бутил-2,2'-дипиридил (82 мг; 0,30 ммоль). Проводили замену воздуха на аргон. Добавляли гексан (5 мл), все время поддерживая атмосферу аргона. Смесь перемешивали в течение 5 мин при к.т. Добавляли раствор 3-(дифторметил) бензонитрила (776 мг; 5,07 ммоль) в гексане (5 мл) и смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и промывали рассолом. Органический слой сушили над Μ§δ04, фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали флэш-хроматографией с использованием смеси гептан/ЕЮАс (85/15) в качестве элюента, получая 192 мг (выход 13%) указанного в заголовке соединения: !Н ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ13) δ млн-1 1.37 (к, 12Н), 6.68 (к, 1Н), 7.86-7.91 (т, 1Н), 8.14 (к, 1Н), 8.18-8.22 (т, 1Н); Μδ (Е8+) т/ζ 279 [Μ+НБ
Промежуточное соединение 57. 3-Хлор-2-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил) бензонитрил
Суспензию 5-бром-3-хлор-2-фторбензонитрила (0,959 г; 4,09 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил2,2'-би(1,3,2-диоксаборолана) (2,08 г; 8,18 ммоль), хлорида [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11) (0,234 г; 0,29 ммоль) и ацетата калия (1,20 г; 12,3 ммоль) в диоксане (15 мл) помещали во флакон для микроволнового реактора. Смесь дегазировали в токе аргона в течение нескольких мин и затем нагревали до 110°С в течение 1 ч в микроволновом реакторе. Реакционную смесь охлаждали до к.т., фильт- 42 025746 ровали через диатомовую землю и экстрагировали ΕΏΛ^ Органическую фазу промывали рассолом, сушили над Μ§δΟ4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией с использованием смеси гептан/ΕΐΟАс (70/30) в качестве элюента, получая указанное в заголовке соединение (1,22 г; количественный выход): СС Μδ (Ε^ т/ζ 282М+.
Промежуточное соединение 58. 3-Бром-5-этилбензонитрил
Смесь 1,3-дибром-5-этилбензола (2,7 г; 10,2 ммоль), цианида меди (0,916 г; 10,2 ммоль), пиридина (1,65 мл; 20,5 ммоль) в ΌΜΡ (15 мл) нагревали при 150°С в течение 3 ч. После охлаждения до к.т. смесь выливали в смесь Н2О (30 мл) и аммиака (25%-ного водн. раствора; 20 мл) и экстрагировали ΕΐΌΑα Объединенные органические слои сушили ^^ОД фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт очищали, используя флэш-хроматографию на силикагеле, элюирование градиентом 0-60% ΕΐΟАс в нгептане. ^Μδ (С!) т/ζ 210 [М+1]+.
Промежуточное соединение 59. 3-Бром-5-(метоксиметил)бензонитрил
МеОН (0,088 мл; 2,18 ммоль) добавляли к суспензии NаН (45 мг; 1,13 ммоль) в ΌΜΡ (2 мл). После прекращения выделения газа добавляли раствор 3-бром-5-(бромметил)бензонитрила (см. \УО2009/ 100169; 240 мг; 0,87 ммоль) в ΌΜΡ (1 мл). Реакцию гасили, добавляя насыщ. водн. раствор ΝΉ4Ο. Смесь распределяли между толуолом (5 мл) и водой (3 мл). Толуоловый слой собирали, промывали водой, сушили над №^О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт сушили при пониженном давлении и использовали на следующей стадии: ^Μδ (СТ) т/ζ 226 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 60. 6'-Бром-4-гидрокси-4-метилспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)он
Хлорид метилмагния (3 М в ТНР; 3,41 мл; 10,2 ммоль) добавляли при -15°С и в атмосфере Аг к раствору 6'-бромспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1',4(3'Н)-диона (промежуточное соединение 5, способ А, стадия 1; 3 г; 10,2 ммоль) в ТНР (4 мл). Реакционную смесь отставляли, чтобы достичь к.т. Смесь охлаждали до -15°С, добавляли хлорид метилмагния (3 М в ТНР; 3,41 мл; 10,2 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч при к.т. Реакционную смесь гасили насыщ. водн. раствором ИН4С1 и затем экстрагировали ΩΟΜ. Органический слой сушили над №^О4 и концентрировали в вакууме. Изомерные продукты разделяли с использованием δРС-системы Μи1ΐ^д^ат II от Вегдег, оборудованной колонкой Сйга1рак АЭ-Н (20x250 мм; 5 мкм), и подвижной фазы, состоящей из 40% МеОН (содержащего 0,1% ЭРА) и 60% СО2, при скорости потока 50 мл/мин, получая: изомер 1: (1г,4г)-6'-бром-4-гидрокси-4-метилспиро[циклогексан-1,2'инден]-1'(3'Н)-он (114 мг; выход 11%) с временем удерживания 3,9 мин:
Ή ЯМР (500 МГц, СПС13) δ млн-1 1.17 (5, 3Н), 1.48 (т, 4Н), 1.60 (т, 4Н), 2.98 (5, 2Н), 4.39 (5, 1Н), 7.55 (б, 1Н), 7.75 (б, 1Н), 7.85 (бб, 1Н); Μδ (Εδ-) т/ζ 307 [М-Н]-, и изомер 2: (15,45)-6'-бром-4-гидрокси-4метилспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (164 мг; выход 16%) с временем удерживания 9,4 мин:
Ή ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ млн-1 1.10 (б, 2Н), 1.14 (5, 3Н), 1.43 (!б, 2Н), 1.56 (б, 2Н), 1.95 (!б, 2Н), 2.97 (5, 2Н), 4.11 (5, 1Н), 7.53 (б, 1Н), 7.76 (б, 1Н), 7.85 (бб, 1Н); Μδ (Εδ-) т/ζ 307 [М-Н]-.
Промежуточное соединение 61. (1г,4г)-6'-Бром-4-метокси-4-метилспиро[циклогексан-1,2'-инден]1'(3'Н)-он
(1г,4г)-6'-Бром-4-гидрокси-4-метилспиро [циклогексан- 1,2'-инден] -1 '(3 'Н)-он (промежуточное соединение 60, изомер 1; 0,114 г; 0,37 ммоль) и метилиодид (0,046 мл; 0,74 ммоль) растворяли в ТНР (5 мл). По каплям добавляли трет-пентилат калия (1,7 М в толуоле; 0,282 мл; 0,48 ммоль) и смесь перемешивали
- 43 025746 в течение 30 мин. Добавляли трет-пеитилат калия (1,7 М в толуоле; 0,217 мл; 0,37 ммоль) и смесь перемешивали в течение 15 мин. Добавляли смесь воды (10 мл) и ЕЮЛс (10 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 10 мин. Органическую фазу собирали, сушили над Ν;·ι2δΟ.·ι и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (119 мг; выход 87%): 1Н ЯМР (500 МГц, СЭСЕ) δ млн-1
1.19 (5, 3Н), 1.48 (Ъг. 5., 4Н), 1.53 (т, 4Н), 1.66 (т, 2Н), 1.83 (т, 2Н), 2.86 (5, 2Н), 3.17 (5, 3Н), 7.23 (й, 1Н), 7.59 (т, 1Н), 7.77 (т, 1Н); Μδ (Εδ+) т/ζ 323 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 62. 6-(3-Фторпропокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-он
К раствору 6-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (3,0 г; 20 ммоль) в ТНР (140 мл) добавляли 3фторпропан-1-ол (1,67 мл; 22,3 ммоль), трифенилфосфин (7,97 г; 30,4 ммоль) и диизопропилазодикарбоксилат (5,98 мл; 30,4 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение двух суток. Добавляли еще 3фторпропанола (0,5 мл) и смесь нагревали до 45°С. Через 2 ч смесь концентрировали и неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией с использованием 0-20% ΕΐΟΑс в гептане в качестве элюента, что позволило получить 3,42 г (выход 81%) указанного в заголовке соединения: 1Н ЯМР (500 МГц, СЭСЕ) δ 2.12-2.26 (т, 2Н), 2.68-2.76 (т, 2Н), 3.04-3.12 (т, 2Н), 4.14 (ΐ, 2Н), 4.61 (ΐ, 1Н), 4.70 (ΐ, 1Н), 7.177.22 (т, 2Н), 7.38 (й, 1Н); Μδ (ΕΙ) т/ζ 208 Μ+.
Промежуточное соединение 63. 6'-(3-Фторпропокси)спиро[циклогексан-1,2'-инден]-1',4(3'Н)-дион
Смесь 6-(3-фторпропокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (промежуточное соединение 62; 3,42 г; 16,4 ммоль) и метилакрилата (3,26 мл; 36,1 ммоль) в Σ-Μο-ΊΉΡ (15 мл) охлаждали до 0°С. Порциями добавляли трет-бутилат калия (2,21 г; 19,71 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч при к.т. добавляли воду (22,5 мл) и КОН (0,921 г; 16,4 ммоль) и смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 4,5 ч. Смесь оставляли охлаждаться до к.т. и добавляли рассол. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали ΕίΟΛα Объединенные органические слои сушили над Να2δΟ4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 3,14 г (выход 66%) указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки: ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 1.82-1.91 (т, 2Н), 2.13-2.27 (т, 4Н), 2.41-2.52 (т, 2Н), 2.70 (άΐ, 2Н), 3.16 (5, 2Н), 4.11-4.17 (т, 2Н), 4.60 (ΐ, 1Н), 4.72 (ΐ, 1Н), 7.21-7.27 (т, 2Н), 7.39 (йй, 1Н); Μδ (Εδ+) т/ζ 291 [Μ+Н]*.
Промежуточное соединение 64. 6'-(3-Фторпропокси)-4-гидроксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]1'(3'Н)-он
6'-(3-Фторпропокси)спиро[циклогексан-1,2'-инден]-1',4(3'Н)-дион (промежуточное соединение 63;
3,14 г; 10,8 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (50 мл) и МеОН (4,38 мл; 108 ммоль). Добавляли триметиламин-борановый комплекс (1,74 г; 23,8 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли моногидрат лимонной кислоты (31,8 г; 151 ммоль) целиком за один прием и затем по каплям добавляли воду (3,90 мл; 216 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 ч, затем разбавляли водой и экстрагировали ΕΐΟΑс (х2). Объединенные органические фазы сушили над Μ§δΟ4 и концентрировали в вакууме. Продукт очищали с использованием флэш-хроматографии на силикагеле с применением градиента МеОН (0-10%) в ЭСМ, получая 1,94 г (выход 61%) указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки: Μδ (Εδ+) т/ζ 307 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 65. 6'-(3-Фторпропокси)-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]1'(3'Н)-он
6'-(3-Фторпропокси)-4-гидроксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (промежуточное соединение 64; 1,94 г; 6,64 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (35 мл) в атмосфере аргона и охлаждали до 0°С. Порциями добавляли трет-бутилат калия (2,23 г; 19,9 ммоль) и смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин. Добавляли метилиодид (0,83 мл; 13,3 ммоль). Охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Добавляли воду (200 мл) и полученный раствор распределяли между дополнительным количеством воды (200 мл) и ΕΐΟΑс (400 мл). Органические фазы сушили над Μ§δΟ4 и концентрировали в вакууме. Продукт выделяли, с использованием флэш-хроматографии с применением градиента ΕΐΟΑс (0-50%) в гептане, получая 0,611 г (выход 30%) указанного в заголовке соединения: Μδ (Εδ+) т/ζ 307 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 66. 6-Изобутокси-2,3-дигидро-1Н-инден-1-он
- 44 025746
К смеси 6-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (5,0 г; 33,8 ммоль) в ΌΜΤ (170 мл) добавляли К2СО3 (9,33 г; 67,5 ммоль) и 1-бром-2-метилпропан (5,50 мл; 50,6 ммоль). Полученную оранжевую смесь перемешивали при к.т. в течение ночи и затем нагревали до 60°С в течение 2 суток. Смесь охлаждали до к.т., добавляли воду и смесь экстрагировали ЕЮАс (х4). Объединенные органические слои сушили над ΜдδΟ4 и концентрировали в вакууме. После очистки флэш-хроматографией с использованием 0-20% ЕЮАс в гептане в качестве элюента получали 4,98 г (выход 72%) указанного в заголовке соединения: 1Н ЯМР (500 МГц, ОСЬ) δ млн-1 1.03 (ά, 6Н), 2.10 (άί, 1Н), 2.69-2.75 (т, 2Н), 3.04-3.11 (т, 2Н), 3.75 (ά, 2Н), 7.17-7.22 (т, 2Н), 7.37 (ά, 1Н); Μδ ^+) т/ζ 205 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 67. 6'-Изобутоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1',4(3'Н)-дион
Указанное в заголовке соединение (3,02 г; выход 72%) получали, используя способ, описанный для промежуточного соединения 63, исходя из 6-изобутокси-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (промежуточное соединение 66; 3,0 г; 14,7 ммоль) и метилакрилата (2,92 мл; 32,3 ммоль): 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ млн-1 1.04 (т, 8Н), 1.86 (т, 2Н), 2.11 (άί, 1Н), 2.21 (т, 2Н), 2.47 (т, 3Н), 2.70 (т, 2Н), 3.15 (5, 2Н), 3.76 (т, 3Н), 7.20 (т, 1Н), 7.25 (т, 1Н), 7.38 (ά, 1Н); Μδ (Е8+) т/ζ 287 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 68. (1г,4г)-4-Гидрокси-6'-изобутоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]1'(3'Н)-он
Указанное в заголовке соединение (1,20 г; выход 40%; содержащее 5% другого изомера), получали, используя способ, описанный для 6'-(3-фторпропокси)-4-гидроксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)она (промежуточное соединение 64), исходя из 6'-изобутоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1',4(3'Н)диона (промежуточное соединение 67; 3,02 г; 10,6 ммоль) и триметиламин-боранового комплекса (1,69 г; 23,2 ммоль). Продукт очищали флэш-хроматографией, используя 0-100% ЕЮАс в гептане в качестве элюента: Ή ЯМР (400 МГц, ОСЬ) δ 1.03 (ά, 1= 6,82 Гц, 7Н), 1.38-1.52 (т, 5Н), 1.76-1.87 (т, 2Н), 2.022.16 (т, 4Н), 2.97 (5, 2Н), 3.70-3.82 (т, 4Н), 7.17 (ά, 1= 2,53 Гц, 1Н), 7.19-7.24 (т, 1Н), 7.34 (άά, 1= 8,34, 0,51 Гц, 1Н); Μδ (Е8+) т/ζ 289 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 69. (1г,4г)-6'-Изобутокси-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]1'(3'Н)-он
(1г,4г)-4-Гидрокси-6'-изобутоксиспиро [циклогексан-1,2'-инден] -1 '(3 'Н)-он (промежуточное соединение 68; 1,2 г; 4,16 ммоль) растворяли 2-Μе-ТНР (12 мл) в атмосфере инертного газа и раствор охлаждали до 0°С. Добавляли метилиодид (0,338 мл; 5,41 ммоль), затем порциями трет-бутилат калия (0,654 г; 5,83 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 35°С в течение 1 ч. Добавляли трет-бутилат калия (0,233 г; 2,08 ммоль) и продолжали перемешивание. Через 30 мин добавляли новую порцию третбутилата калия (0,070 г; 0,62 ммоль) и перемешивание продолжали. По истечении в общей сложности 4 ч происходило полное превращение, и добавляли воду (6 мл) и рассол (3 мл). Фазы разделяли, органический слой сушили над №-ь8О3 и концентрировали, получая 1,23 г (выход 98%) указанного в заголовке соединения: Ή ЯМР (400 МГц, ОСЬ) δ млн-1 1.03 (ά, 6Н), 1.38 (т, 2Н), 1.50 (άί, 2Н), 1.78 (т, 2Н), 2.09 (т, 1Н), 2.15 (т, 2Н), 2.96 (5, 2Н), 3.27 (т, 1Н), 3.41 (5, 3Н), 3.75 (ά, 2Н), 7.17 (ά, 1Н), 7.21 (т, 1Н), 7.34 (άά, 1Н). Μδ (Е8+) т/ζ 303 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 70. 3-Бром-5-[(2Н3)проп-1-ин-1-ил]пиридин
н-ВиЫ (2,5 Μ в гексанах; 0,44 мл; 1,10 ммоль) по каплям добавляли в атмосфере Аг и при 0°С к раствору 3-бром-5-этинилпиридина (см. \УО2005/094822; 200 мг; 1,10 ммоль) в ТНР (2 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч. Добавляли иодметан^3 (0,56 мл; 1,32 ммоль) при 0°С и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Реакцию гасили раствором хлорида аммония (насыщ. водн., 2 мл) и
- 45 025746 реакционную смесь экстрагировали ЭСМ (15 мл). Органический слой сушили над Ыа28О4 и концентрировали в вакууме. Продукт очищали флэш-хроматографией с элюированием градиентом 0-30% ЕЮАс в н-гептане, получая указанное в заголовке соединение (77 мг; выход 35%): 1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ млн-1 7.84 (!, 1Н), 8.53 (б, 1Н), 8.56 (б, 1Н); М8 (Е8+) т/ζ 199 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 71. 6-Бромдиспиро[1,3-диоксолан-2,1'-циклогексан-4',2-инден]1(3Н)-он
Этан-1,2-диол (0,968 мл; 17,4 ммоль), 6'-бромспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1',4(3'Н)-дион (промежуточное соединение 5, способ А, стадия 1; 5,09 г; 17,4 ммоль) и моногидрат η-толуолсульфоновой кислоты (0,165 г; 0,87 ммоль) в толуоле (100 мл) нагревали до температуры дефлегмации в течение ночи. Смесь охлаждали до к.т., затем переносили в делительную воронку и промывали ЫаНСО3 (насыщ. водн.). Водную фазу экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические фазы промывали рассолом. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Отфильтрованный остаток растворяли в ЕЮАс и промывали водой. Образовывалось дополнительное количество твердого вещества, которое собирали фильтрацией. Этот процесс повторяли еще три раза, пока твердое вещество не переставало образовываться. Объединенные твердые вещества сушили в течение ночи под вакуумом, получая 3,76 г указанного в заголовке соединения. Оставшуюся органическую фазу концентрировали, получая 1,9 г указанного в заголовке соединения. После объединения твердого вещества получали указанное в заголовке соединение (5,66 г; выход 97%): 1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ млн-1 1.50 (б!, 2Н), 1.66-1.74 (т, 2Н), 1.92 (б!, 2Н), 2.06 (!б, 2Н), 3.01 (к, 2Н), 3.97-4.03 (т, 4Н), 7.34 (б, 1Н), 7.70 (бб, 1Н), 7.89 (б, 1Н); М8 (Е8+) т/ζ 337 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 72. 6'-Бром-4-[(2Н3)метилокси]спиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он
о ϋ
6'-Бром-4-гидроксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (промежуточное соединение 5, стадия 2; 3 г; 10,2 ммоль) (соотношение (1г,4г)- и (1к,4к)-изомеров 64:36) растворяли в 2-Ме-ТНР (30 мл) в атмосфере инертного газа и раствор охлаждали до 0°С. Добавляли иодметан-б3 (0,633 мл; 10,1 ммоль), затем порциями добавляли трет-бутилат калия (1,60 г; 14,2 ммоль). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Добавляли трет-бутилат калия (0,456 г; 4,07 ммоль) и перемешивание продолжали. Через 30 мин добавляли трет-бутилат калия (0,342 г; 3,05 ммоль) и перемешивание продолжали. По истечении в общей сложности 4 ч добавляли воду и рассол. Фазы разделяли, и органический слой экстрагировали Е!ОАс. Объединенные органические слои сушили над Мд8О4 и концентрировали. После очистки флэшхроматографией с использованием 0-15% Е!ОАс в гептане в качестве элюента получали 1,66 г (выход 52%) указанного в заголовке соединения в виде смеси изомеров -основного (1г,4г) и минорного (1к,4к). Основной изомер: !Н ЯМР (500 МГц, СОСЕ) δ 1.20-1.28 (т, 1Н), 1.32-1.43 (т, 1Н), 1.48-1.64 (т, 3Н), 1.77 (!б, 1Н), 2.00-2.11 (т, 1Н), 2.12-2.20 (т, 1Н), 2.98 (к, 2Н), 3.23-3.32 (т, 1Н), 7.31-7.38 (т, 1Н), 7.66-7.73 (т, 1Н), 7.87-7.90 (т, 1Н); М8 (Е8+) т/ζ 312 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 73. 3-Бром-5-(дифторметил)пиридин
5-Бромникотинальдегид (5,0 г; 26,9 ммоль) растворяли в ЭСМ (25 мл). Проводили замену воздуха на аргон и добавляли трифторид диэтиламиносеры (4,29 мл; 32,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 21°С в течение 2 ч. Реакцию гасили, используя 15 мл насыщ. ЫаНСО3. Фазы разделяли, органический слой собирали, промывали рассолом, сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией с использованием смеси гептан/Е!ОАс (90/10) в качестве элюента, получая указанное в заголовке соединение (3,66 г; выход 65%): 1Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-б6) δ млн-1 7.15 (!, 1Н), 8.32 (к, 1Н), 8.80 (к, 1Н), 8.91 (к, 1Н); М8 (ΒΣ) т/ζ 207 М+.
Промежуточное соединение 74. 3-(Дифторметил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил) пиридин
- 46 025746
Суспензию 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолана) (8,95 г; 35,2 ммоль), 3-бром-5(дифторметил)пиридина (промежуточное соединение 73; 3,67 г; 17,6 ммоль), ацетата калия (5,19 г; 52,9 ммоль) в диоксане (70 мл) дегазировали в токе аргона в течение нескольких мин. Добавляли ΡάΟ12(άρρί)СН2С12 (0,179 г; 0,22 ммоль) и смесь нагревали при температуре дефлегмации в атмосфере Ν2 в течение 4 ч. Смесь оставляли охлаждаться и фильтровали. Осадок на фильтре промывали ЕЮЛс и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием градиентом ЕЮЛс в н-гептане. Указанное в заголовке соединение (2,0 г), которое все еще содержало некоторое количество примесей, использовали без дополнительной очистки на следующей стадии: Μδ (Е0 т/ζ 207 М+.
Промежуточное соединение 75. 1-Бром-2-хлор-3-(проп-1-инил)бензол
Во флакон для микроволнового реактора добавляли 1,3-дибром-2-хлорбензол (780 мг; 2,89 ммоль), триметил(проп-1-инил)силан (0,645 мл; 4,33 ммоль), иодид меди (28 мг; 0,14 ммоль), ΡάС12(άρρ£)-СН2С12 (118 мг; 0,14 ммоль), фторид тетрабутиламмония (1М в ТНР; 8,66 мл; 8,66 ммоль), диизопропиламин (1,23 мл; 8,66 ммоль) и безводный ЭМР (5 мл). Флакон закрывали крышкой, продували аргоном и смесь облучали при 100°С в течение 1 ч в микроволновом реакторе. Смесь разбавляли водой и три раза экстрагировали ЭСМ, сушили, используя разделитель фаз, и концентрировали в вакууме. Продукт очищали флэш-хроматографией (100%-ные гептаны в качестве элюента), получая 146 мг (выход 22%) указанного в заголовке соединения. !Н ЯМР (500 МГц, ^ΜδΟ-ά6) δ млн-1 2.13 (5, 3Н), 7.24 (ΐ, 1= 7,88 Гц, 1Н), 7.53 (άά, 1= 7,57, 1,26 Гц, 1Н), 7.74 (άά, 1= 8,04, 1,42 Гц, 1Н); Μδ (ΌΣ) т/ζ 231 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 76. 4-(Трифторметил)циклогексанкарбоксилат
4-(Трифторметил)циклогексанкарбоновую кислоту (5,00 г; 25,5 ммоль) растворяли в толуоле (100 мл) и добавляли серную кислоту (0,014 мл; 0,25 ммоль). Реакционную смесь обрабатывали в условиях Дина-Старка в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и разбавляли ЕЮЛс. Раствор промывали насыщ. водн. NаНСΟз. Органический слой промывали рассолом и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (5,64 г; выход 99%): 1Н ЯМР (500 МГц, О1^СЛ6) δ млн-1 0.96 (ά, 1Н), 1.19-1.30 (т, 2Н), 1.38-1.50 (т, 3Н), 1.83 (ά, 2Н), 2.18 (5, 3Н), 2.91-3.12 (т, 3Н), 3.20 (5, 3Н), 6.55 (Ьг. 5., 2Н), 6.89 (ά, 1Н), 7.01-7.26 (т, 1Н), 7.43 (ά, 1Н), 7.60 (άά, 1Н), 8.01 (ά, 2Н), 8.22 (5, 1Н); Μδ (Е8+) т/ζ 449 [М+Н]+ и (Е8-) т/ζ 447 [М-Н]-.
Промежуточное соединение 77. Этил-1-(4-бром-2-иодбензил)-4-(трифторметил)циклогексанкарбоксилат
Этил-4-(трифторметил)циклогексанкарбоксилат (промежуточное соединение 76; 1,492 г; 6,65 ммоль) растворяли в ТНР (25 мл). Проводили замену воздуха на аргон и раствор охлаждали до -78°С. Добавляли диизопропиламид лития (1,8 М в смеси ТНР/гептан/этилбензол) (4,07 мл; 7,32 ммоль), все время поддерживая температуру при -78°С. Раствор перемешивали в течение 30 мин при -78°С. С помощью шприца добавляли 4-бром-1-(бромметил)-2-иодбензол (см. Саги5О, А.; Тоуаг, I., Ό. I. Огд. СЬет. 2011, 76, 2227-2239; 2,50 г; 6,65 ммоль) в ТНР (25 мл). Смесь отставляли, чтобы достичь к.т., при перемешивании в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли воду (10 мл), затем ЕЮАс (40 мл). Проводили разделение фаз. Органический слой сушили над ΜдδΟ4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (элюент: гептан/ЕЮАс (95/5)), получая указанное в заголовке соединение (2,41 г; выход 69%): !Н ЯМР (400 МГц, СОСТ) δ млн-1 1.22-1.27 (т, 3Н), 1.29-1.43 (т, 4Н), 1.82-1.90 (т, 2Н), 1.82-1.90 (т, 3Н), 1.97 (Ьг. 5., 2Н), 2.28-2.36 (т, 3Н), 3.01 (5, 3Н), 4.18 (ц, 3Н), 6.91 (т, 1Н), 7.38 (т, 1Н), 7.99 (т, 1Н); Μδ (Е8+) т/ζ 520 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 78. 6'-Бром-4-(трифторметил)спиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он
Этил-1-(4-бром-2-иодбензил)-4-(трифторметил)циклогексанкарбоксилат (промежуточное соединение 77; 2,41 г; 4,64 ммоль) растворяли в ТНР (40 мл). Проводили замену воздуха на аргон и раствор охлаждали до -78°С. По каплям добавляли хлорид изопропилмагния/хлорид лития (1,3 М в ТНР; 2,86 мл; 3,71 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин. Реакционную смесь остав- 47 025746 ляли нагреваться до к.т. при перемешивании в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили насыщ. ΝΉ40. Добавляли рассол и проводили разделение фаз. Органический слой промывали рассолом, сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной хроматографией (колонка XВ^^άде С18 (10 мкм, 50x250 мм) с использованием градиента 0-100% ΜеСN в смеси (95% 0,05М ЯН4ОАС в воде МИНЦ и 5% МеСЦ) в течение 15 мин при скорости потока 100 мл/мин). После очистки получали указанное в заголовке соединение (0,849 г; выход 52%): 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ млн-1 1.51-1.61 (т, 3Н), 1.75-1.84 (т, 2Н), 1.97 (т, 2Н), 2.18 (т, 2Н), 2.90 (8, 2Н), 7.29 (άά, 1Н), 7.69 (άά, 1Н), 7.84 (ά, 1Н); М8 (Εδ+) 346 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 79. 2-Фтор-3-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)бензонитрил
Колбу, содержащую 2-фтор-3-метоксибензонитрил (302 мг; 2,00 ммоль), 4,4'-ди-трет-бутил-2,2'дипиридил (8 мг; 0,03 ммоль) и бис(пинаколато)дибор (254 мг; 1,0 ммоль) продували сильной струей аргона и затем заполняли гексаном (6 мл). После этого смесь перемешивали при 25°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и промывали рассолом. Органическую фазу концентрировали и неочищенный продукт очищали на колонке с диоксидом кремния (0-50% ЕЮАс/н-гептан), получая указанное в заголовке соединение (362 мг с чистотой 73% согласно НРЬС): 1Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8О^6) δ млн-1 7.63-7.55 (т, 2Н), 3.93 (8, 3Н), 1.31 (8, 12Н); М8 (ЕГ) т/ζ 277 М+.
Промежуточное соединение 80. 6'-Бром-4-этоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он
6'-Бром-4-гидроксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он в виде смеси 2:1 изомеров (промежуточное соединение 5, стадия 2; 10,4 г; 34,1 ммоль) и этилиодид (3,6 мл; 44,3 ммоль) растворяли в 2-МеТНР (100 мл) в атмосфере Ν2. К реакционной смеси порциями добавляли КО-1Ви (7,65 г; 68,2 ммоль), поддерживая внутреннюю температуру ниже 30°С. Раствор перемешивали при к.т. в течение ночи. Добавляли воду (40 мл) и рассол (25 мл) и смесь перемешивали дополнительно в течение 5 мин. Смесь разбавляли рассолом и 2-Ме-ТНР, пока не сформировывались два слоя.
Проводили разделение фаз. К органическому слою добавляли активированный уголь, все это затем перемешивали в течение 10 мин. Добавляли диатомовую землю и смесь перемешивали дополнительно в течение 5 мин. Смесь фильтровали через модуль с силикагелем и диатомовой землей, который промывали смесью 7:3 гептан/ЕЮАс. Фильтрат концентрировали. Стадию фильтрации повторяли, получая 4,0 г (выход 36%) указанного в заголовке соединения (в виде смеси изомеров (2:1)): 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ млн-1 1.22 (ΐ, 3Н), 1.32-1.45 (т, 2Н), 1.45-1.52 (т, 2Н), 1.77 (άί, 2Н), 2.07-2.16 (т, 2Н), 2.98 (8, 2Н), 3.303.40 (т, 1Н), 3.57 (ц, 2Н), 7.34 (ά, 1Н), 7.69 (άά, 1Н), 7.87 (ά, 1Н).
Промежуточное соединение 81. 6'-(3,3,3-Трифторпропокси)спиро[циклогексан-1,2'-инден]-1',4(3'Н)дион
Указанное в заголовке соединение (854 мг; выход 58%) получали, используя способ, описанный для промежуточного соединения 63, исходя из 6-(3,3,3-трифторпропокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (промежуточное соединение 47; 1,08 г; 4,42 ммоль) и метилакрилата (878 мкл; 9,73 ммоль): 1Н ЯМР (500 МГц, СОСЕ) δ млн-1 1.82-1.92 (т, 2Н), 2.17-2.27 (т, 2Н), 2.42-2.53 (т, 2Н), 2.60-2.75 (т, 4Н), 3.14-3.20 (т,
2Н), 4.22-4.27 (т, 2Н), 7.19-7.22 (т, 1Н), 7.25 (ад,1Н), 7.41 (ά, 1Н): М8 (Εδ+) т/ζ 327 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 82. (1г,4г)-4-Гидрокси-6'-(3,3,3-трифторпропокси)спиро[циклогексан1,2'-инден] -1 '(3 'Н)-он
Указанное в заголовке соединение (357 мг; выход 51%; содержащее 16% другого изомера) получали, используя способ, описанный для промежуточного соединения 64, исходя из 6'-(3,3,3-трифторпропокси)спиро[циклогексан-1,2'-инден]-1',4(3'Н)-диона (промежуточное соединение 81; 689 мг; 2,11 ммоль) и триметиламин-боранового комплекса (339 мг; 4,65 ммоль). Продукт очищали флэш- 48 025746 хроматографией, используя 0-100% ЕЮАс в гептане в качестве элюента: 1Н ЯМР (500 МГц, СИС13) δ млн-1 1.40-1.52 (т, 4Н), 1.82 (ΐά, 2Н), 2.03-2.13 (т, 2Н), 2.65 (ц1, 2Н), 2.99 (8, 2Н), 3.73-3.82 (т, 1Н), 4.23 (ΐ, 2Н), 7.16-7.20 (т, 1Н), 7.22 (άά, 1Н), 7.38 (ά, 1Н); Μδ (Εδ+) т/ζ 329 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 83. ((1г,4г)-4-Метокси-6'-(3,3,3-трифторпропокси)спиро[циклогексан1,2'-инден] -1 '(3 'Н)-он
(1г,4г)-4-Гидрокси-6'-(3,3,3-трифторпропокси)спиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (промежуточное соединение 82; 357 мг; 1,09 ммоль) растворяли в 2-Μе-ТНР (7 мл) в атмосфере инертного газа и раствор охлаждали до 0°С. Добавляли метилиодид (88 мкл; 1,41 ммоль), затем порциями добавляли третбутилат калия (171 мг; 1,52 ммоль). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Оставалось некоторое количество спирта, поэтому еще добавляли трет-бутилат калия (61 мг; 0,54 ммоль) и перемешивание продолжали. Через 30 мин добавляли воду и рассол. Фазы разделяли, органический слой сушили над Μ§δО4 и концентрировали. После очистки флэш-хроматографией с использованием 0-25% ЕЮАс в гептане в качестве элюента получали 201 мг (выход 54%) указанного в заголовке соединения (содержащего 11% другого изомера): !Н ЯМР (500 МГц, СИС13) δ 1.32-1.44 (т, 2Н), 1.51 (ά, 2Н), 1.78 (ΐά, 2Н), 2.12-2.21 (т, 2Н), 2.59-2.70 (т, 2Н), 2.97 (8, 2Н), 3.24-3.32 (т, 1Н), 3.41 (8, 3Н), 4.23 (ΐ, 2Н), 7.16-7.23 (т, 2Н), 7.37 (ά, 1Н); Μδ (Εδ+) т/ζ 343 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 84. 3-(Бромметил)-2-фторбензонитрил
ΝΒδ (Ν-бромсукцинимид) (1,729 г; 9,71 ммоль) добавляли к раствору 2-фтор-3-метилбензонитрила (1,25 г; 9,25 ммоль) в ацетонитриле (25 мл). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником и затем добавляли бензоилпероксид (Ьег^ою ре^оxуаηйуά^^άе) (0,045 г; 0,18 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи, затем охлаждали до к.т. и добавляли воду. Водную фазу отбрасывали, органическую фазу сушили над Μ§δО4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией с использованием градиента ΕΐОАс в гептане в качестве элюента, получая указанное в заголовке соединение (1,39 г; выход 70%): 1Н ЯМР (500 МГц, ^ΜδО-ά6) δ млн-1 4.75 (8, 2Н), 7.43 (ΐ, 1Н), 7.93 (ΐ, 2Н); Μδ(ΕΙ) т/ζ 213Μ+.
Промежуточное соединение 85. 2-Фтор-3-(метоксиметил)бензонитрил
3-(Бромметил)-2-фторбензонитрил (промежуточное соединение 84; 1,39 г; 6,49 ммоль) растворяли в МеОН (10 мл) и добавляли метилат натрия (1,238 мл; 6,49 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Эту смесь концентрировали и затем распределяли между водой и ΕΐОАс. Органический слой отделяли и затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией с использованием смеси ΕΐОАс/гептаны в качестве элюента, получая указанное в заголовке соединение (0,900 г; выход 84%): Ή ЯМР (500 МГц, ^ΜδО-ά6) δ млн-1 3.32 (8, 3Н), 4.52 (Ьг. 8, 2Н), 7.42 (ΐ, 1Н), 7.777.84 (т, 1Н), 7.86-7.92 (т, 1Н); Μδ (ΕΙ) т/ζ 166 М+.
Промежуточное соединение 86. 2-Фтор-3-(метоксиметил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрил
В реакционную колбу добавляли 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (1,15 г; 4,53 ммоль), ди-ц-метоксобисЦД-циклооктадиеЩдииридийД) (45 мг; 0,07 ммоль) и 4,4'-ди-трет-бутил2,2'-дипиридил (72,9 мг; 0,27 ммоль). Проводили замену воздуха на аргон. Добавляли гексан (10 мл), все время поддерживая атмосферу аргона. Смесь перемешивали в течение 5 мин при к.т. Цвет реакционной смеси становился красным. Добавляли раствор 2-фтор-3-(метоксиметил)бензонитрила (промежуточное
- 49 025746 соединение 85; 748 мг; 4,53 ммоль) в гексане (10 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и промывали рассолом. Органический слой собирали, сушили над ΜдδО4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией с использованием системы элюентов ЕЮАс/гептан, получая 254 мг (выход 19%) указанного в заголовке соединения: Μδ (ΕΣ) т/ζ 291 М+.
Промежуточное соединение 87. Метил-4-(гидроксиметил)циклогексанкарбоксилат
К раствору 4-(метоксикарбонил)циклогексанкарбоновой кислоты (5,44 г; 29,2 ммоль) в безводном ТНР при -78°С по каплям в течение 20 мин добавляли боран-метилсульфидный комплекс (19,0 мл; 38,0 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 ч и затем отставляли, чтобы медленно достичь к.т. Реакцию гасили водой (20 мл) и смесь экстрагировали ЕЮАс. Органическую фазу один раз промывали рассолом, сушили над ΜдδО4 и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (4,80 г; выход 95%) в виде смеси двух диастереомеров: Μδ (Ε^ т/ζ 172М+.
Промежуточное соединение 88. Метил-4-формилциклогексанкарбоксилат
К раствору метил-4-(гидроксиметил)циклогексанкарбоксилата (промежуточное соединение 87; 4,08 г; 23,7 ммоль) в ЭСМ добавляли NаΗСОз (9,95 г; 118 ммоль), затем периодинан Десса-Мартина (12,1 г; 28,4 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 2,5 ч. Добавляли ЕьО (60 мл), затем водн. раствор NаΗСОз (1 М, 60 мл) и 20%-ный водн. раствор тиосульфата натрия (40 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали ЕГО. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над ΜдδО4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (4,0 г; выход 99%): Μδ (Ε0 т/ζ 170 М+.
Промежуточное соединение 89. Метил-4-(дифторметил)циклогексанкарбоксилат
Метил-4-формилциклогексанкарбоксилат (промежуточное соединение 88; 4,0 г; 23,5 ммоль) растворяли в безводном ЭСМ (80 мл). По каплям в течение 20 мин добавляли трифторид бис(2метоксиэтил)аминосеры (3,42 мл; 25,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч. По каплям добавляли воду (40 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 мин. Органическую фазу отделяли от водной фазы с использованием разделителя фаз и упаривали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (4,28 г; выход 95%): Μδ (С^ т/ζ 193 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 90. Метил-1-(4-бром-2-иодбеюил)-4-(дифторметил)циклогексанкарбоксилат
Метил-4-(дифторметил)циклогексанкарбоксилат (промежуточное соединение 89; 2,46 г; 12,8 ммоль) растворяли в ТНР (25 мл). Проводили замену воздуха на Ν2(πγϊ.) и раствор охлаждали до -78°С. Добавляли диизопропиламид лития (1,8 М в смеси ТНР/гептан/этилбензол) (8,51 мл; 15,3 ммоль), все время поддерживая температуру при -78°С. Раствор перемешивали в течение 60 мин при -78°С. С помощью шприца добавляли раствор 4-бром-1-(бромметил)-2-иодбензола (см. Сагико, А.; Тоуаг, 1.. Ό. 1. Огд. СЬет., 2011, 76, 2227-2239; 4,8 г; 12,8 ммоль) в ТНР (5,0 мл). Реакционную смесь извлекали из охлаждающей бани и отставляли, чтобы достичь к.т., при перемешивании в течение 2,5 ч. Добавляли воду (30 мл), затем ЭСМ (30 мл). Органический слой собирали, сушили над ΜдδО4, фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (0-100% ЕЮАс в гептанах; 220 г δΏΟ, получая указанное в заголовке соединение (3,29 г; выход 53%): 1Н ЯМР (500 МГц, СЭСЕ) δ млн-1 1.11-1.20 (т, 2Н),
1.39 (1Д 2Н), 1.67-1.80 (т, 3Н), 2.30 (Д, 2Н), 3.01 (к, 2Н), 3.70 (к, 3Н), 5.49 (Д, 1Н), 6.89 (Д, 1Н), 7.38 (ДД, 1Н), 7.99 (Д, 1Н), Μδ (ΟΣ) т/ζ 487 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 91. 6'-Бром-4-(дифторметил)спиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он
- 50 025746
Метил-1-(4-бром-2-иодбензил)-4-(дифторметил)циклогексанкарбоксилат (промежуточное соединение 90; 2,3 г; 4,72 ммоль) растворяли в ТНР (30 мл). Проводили замену воздуха на ^(газ.) и раствор охлаждали до -20°С. По каплям в течение одного часа добавляли хлорид изопропилмагния/хлорид лития (1,3 М в ТНР; 4,00 мл; 5,19 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -20°С в течение 40 мин. Реакционную смесь извлекали из охлаждающей бани и оставляли нагреваться до к.т. при перемешивании в течение 1,5 ч. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи и затем нагревали при 40°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и гасили насыщ. ЫН4С1. Полученную смесь перемешивали в течение ночи. Органический слой собирали, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (0-10% ЕЮАс в гептане), затем препаративной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (0,562 г; выход 24%): 1Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-й6) δ млн-1 1.46-1.65 (т, 4Н), 1.75-1.96 (т, 5Н), 2.93 (5, 2Н), 6.00 (Л, 1Н), 7.51 (й, 1Н), 7.73 (й, 1Н), 7.83 (йй, 1Н).
Пример 1. 6-(3,5-Дихлорфенил)-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амин
6-Бром-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амин (73 мг; 0,25 ммоль; промежуточное соединение 4), 3,5-дихлорфенилбороновую кислоту (95 мг; 0,50 ммоль) и К2СО3 (83 мг; 0,60 ммоль) перемешивали в диоксане (2 мл) и дегазировали, пропуская азот в течение 5 мин. Затем добавляли (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)-дихлорпалладий(П) (10 мг; 0,01 ммоль) и смесь нагревали в герметично закрытом флаконе при 100°С в течение ночи. Добавляли (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)дихлорпалладий(11) (10 мг; 0,01 ммоль) и нагревание продолжали в микроволновом реакторе при 130°С в течение 2x1 ч. После очистки препаративной НРЬС получали указанное в заголовке соединение (13 мг; выход 14%): 1Н ЯМР (400 МГц, СВС13) δ млн-1 2.04-2.30 (т, 2Н), 2.38 (5, 3Н), 4.50-4.69 (т, 2Н), 4.88 (Ъг 5, 2Н), 6.69 (5, 1Н), 6.98 (й, 1Н), 7.22-7.35 (т, 4Н); М8 (Е8+) т/ζ 360 [М+Н]+.
Пример 2. 6-(5-Хлорпиридин-3-ил)-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амин
6-Бром-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амин (60 мг; 0,20 ммоль; промежуточное соединение 4), 5-хлорпиридин-3-илбороновую кислоту (62 мг; 0,40 ммоль) и 2М К2СО3 (водн.; 0,20 мл; 0,41 ммоль) смешивали в диоксане (5 мл) и дегазировали, пропуская азот в течение 5 мин. Затем добавляли (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)дихлорпалладий(11) (8 мг; 10 мкмоль) и смесь нагревали в микроволновом реакторе при 130°С в течение 1 ч. После очистки препаративной НРЬС получали указанное в заголовке соединение (42 мг, выход 63%): 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ млн-1 2.17 (т, 2Н), 2.37 (5, 3Н), 4.59 (т, 2Н), 5.04 (Ъг 5, 2Н), 6.73 (й, 1Н), 7.01 (й, 1Н), 7.34 (йй, 1Н), 7.70 (т, 1Н), 8.45 (т, 1Н), 8.55 (т, 1Н); М8 (Е8+) т/ζ 327 [М+Н]+.
Пример 3. 6-(3,5-Дифторфенил)-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амин
6-Бром-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амин (промежуточное соединение 4; 0,10 г; 0,34 ммоль), 3,5-дифторфенилбороновую кислоту (0,11 г; 0,68 ммоль) и 2М К2СО3 (водн., 0,34 мл; 0,69 ммоль) смешивали в диоксане (3 мл) и дегазировали, пропуская азот в течение 5 мин. Затем добавляли (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)-дихлорпалладий(11) (14 мг; 20 мкмоль) и смесь нагревали в микроволновом реакторе при 130°С в течение 1 ч. После очистки препаративной хроматографией получали указанное в заголовке соединение (17 мг; выход 15%): ’И ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ млн-1 2.25 (т, 2Н), 2.41 (5, 3Н), 4.57 (т, 2Н), 6.66-6.86 (т, 2Н), 6.89-7.05 (т, 3Н), 7.38 (й, 1Н), 8.1-9.0 (Ъг т, 2Н); М8 (Е8+) т/ζ 328 [М+Н]+.
Примеры 4-12.
К смеси 6-бром-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амина (промежуточное соединение 4; 0,20 ммоль; 1,0 экв.) и соответствующей бороновой кислоты К2 -В(ОН)2 (0,40 ммоль; 2,0 экв.) в смеси 1,4- 51 025746 диоксана, ΕΐΟΗ и воды (2 мл; об.:об.:об. = 4:1:1) добавляли Рб2(бЬа)3 (0,02 ммоль; 0,1 экв.) и Х-РЙО8 (0,02 ммоль; 0,1 экв.), затем Ыа2СО3 (0,40 ммоль; 2,0 экв.) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение ночи. Неочищенный продукт очищали препаративной ТЬС., что позволило получить соответствующее соединение из табл. 1.
Таблица 1
Пример к' Название Выход (мг> Выход <%> ЬС Μδ (Εδ+), т/ζ [М+Н]+ зарегистрированного иона
4 Л 6-(3,5-Диметилфенил)-5'- метилспиро[хроман-4,2'- имидазол]-4'-амин 20 32 320,1
5 '•о 6-(2,5-Диметоксифенил)-5'- метилспиро[хроман-4,2'- 25 36 352,1
имидазол]-4'-амин
/°
6 6-(2?3-Дифторфенил)-5’- метилспиро[хроман-4,2'- 17 26 328,1
имидазол]-4'-амин
Р
7 н 1 6-(2,5-Диметилфенил)-5'- метилспиро[хроман-4,2'- имидазол]-4'-амин 15 23 320,1
δ Р 6-(5-Фтор-2-метоксифенил)- 5'-метилспиро(хроман-4,2'- 23 35 340,1
имидазол]-4'-амин
9 'Ό'' Р 6-(2-Фтор-3-метоксифенил)5'-метилспиро[хроман-4,2'ими дазол] -4 '-ами н 24 35 340,1
10 6-(2-Метокси-5метилфенил)-5'метилспиро[хроман-4,2'ими дазол] -4 '-ами н 29 43 336,1
11 γΊ Р 6-(2-Фтор-5-метилфенил)5 '-мети лсп иро [хроман-4,2'имидазол]-4'-амин 22 34 324,1
12 'А) γ^Ί Р 6-(2-Фтор-5-метоксифенил)5 '-мети лсп иро [хроман-4,2'имидазол]-4'-амин 20 29 340,1
Пример 13а. Ы-(4'-Амино-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-6-ил)-5-хлорпиколинамид
Гидрохлорид Ы-(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида (58 мг; 0,30 ммоль) добавляли к суспензии 5-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты (37 мг; 0,23 ммоль) в ЭСМ (1,5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 10 мин и по каплям в течение 2 мин добавляли охлажденный во льду раствор 5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4',6-диамина (промежуточное соединение 30; 54 мг; 0,23 ммоль) и 2М НС1 (0,117 мл; 0,23 ммоль) в ΌΜΕ (1,5 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин. Летучие вещества удаляли в вакууме и остаток очищали препаративной хроматографией. Содержащие продукт фракции объединяли и органический растворитель удаляли в вакууме. Водный остаток подще- 52 025746 лачивали насыщ. NаНСОз и затем дважды экстрагировали ΕίОЛс. Объединенные органические фазы сушили (Ма2§О4) и упаривали, получая продукт, который очищали флэш-хроматографией (4 г; градиентное элюирование смесью (ΕίОЛс/ΜеОН/конц. ΝΗ3) в гептане), что позволило получить указанное в заголовке соединение (27 мг; выход 31%). 1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-06) δ млн-1 1.92 (Ьг. к., 2Н), 2.23 (к, 3Н), 4.23-4.54 (т, 2Н), 6.56 (Ьг. к., 2Н), 6.80 (ά, 1Н), 7.05 (Ьг. к., 1Н), 7.54-7.72 (т, 1Н), 8.04-8.12 (т, 1Н), 8.138.23 (т, 1Н), 8.72 (Ьг. к., 1Н), 10.41 (к, 1Н); НРЬС., М8 ^РСЕ) т/ζ 370 [М+Н]+.
Пример 13с. ^(4'-Амино-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-6-ил)-5-(трифторметил)пиколинамид
Указанное в заголовке соединение (44 мг; выход 46%) получали, как описано для примера 13 а, исходя из 5-(трифторметил)пиколиновой кислоты (45 мг; 0,23 ммоль) и 5'-метилспиро[хроман-4,2'имидазол]-4',6-диамина (промежуточное соединение 30; 54 мг; 0,23 ммоль): 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8Оά6) δ млн-1 1.85-1.98 (т, 2Н), 2.24 (к, 3Н), 4.30-4.50 (т, 2Н), 6.56 (к, 2Н), 6.81 (ά, 1Н), 7.02-7.10 (т, 1Н), 7.62-7.71 (т, 1Н), 8.28 (ά, 1н), 8.46 (άά, 1Н), 9.01-9.10 (т, 1Н), 10.57 (к, 1Н); М8 ^0+) т/ζ 404 [М+Н]+.
Пример 13ά. №(4'-Амино-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-6-ил)-5-(бут-2-инилокси)пиколинамид
Указанное в заголовке соединение (15 мг; выход 16%) получали, как описано для примера 13 а, исходя из 5-(бут-2-инилокси)пиколиновой кислоты (промежуточное соединение 19; 45 мг; 0,24 ммоль) и 5'метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4',6-диамина (промежуточное соединение 30; 54,7 мг; 0,24 ммоль): 1Н ЯМР (500 МГц, СПС13) δ млн-1 1.87 (1, 3Н), 2.03 (т, 1Н), 2.30 (т, 1Н), 2.39 (т, 3Н), 4.50 (т, 1Н), 4.62 (т, 1Н), 4.76 (т, 2Н), 6.92 (ά, 1Н), 6.98 (т, 1Н), 7.41 (άά, 1Н), 7.49 (т, 1Н), 8.18 (ά, 1Н), 8.28 (ά, 1Н), 9.61 (к, 1н); М8 (Е8+) т/ζ 404 [М+Н]+.
Пример 13е. ^(4'-Амино-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-6-ил)-5-(бут-2-инилокси)пиразин-2карбоксамид
Указанное в заголовке соединение (28 мг; выход 24%) получали, как описано для примера 13а, исходя из 5-(бут-2-инилокси)пиразин-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 36; 58 мг; 0,30 ммоль) и 5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4',6-диамина (промежуточное соединение 30; 63 мг; 0,27 ммоль). Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (4 г диоксида кремния; градиентное элюирование смесью (ΕίОЛс/ΜеОН/конц. ΝΗ3 (80/20/1)) в гептане), затем препаративной хроматографией. Фракции, содержащие чистый продукт, объединяли и упаривали. Оставшееся масло отвердевало в результате упаривания с ΕίОЛс и гептанами: 1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О^6) δ млн-1 1.85 (1, 3Н), 1.88-1.96 (т, 2Н), 2.23 (к, 3Н), 4.28-4.48 (т, 2Н), 5.07 (ς, 2Н), 6.55 (к, 2Н), 6.79 (ά, 1Н), 7.02-7.10 (т, 1н), 7.55-7.64 (т, 1Н), 8.39 (ά, 1Н), 8.84 (ά, 1Н), 10.26 (к, 1Н); М8 ^СЕ) т/ζ 405 [М+Н]+.
Пример 13£. ^(4'-Амино-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-6-ил)-5-метилтиофен-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение (45,5 мг; выход 57%) получали, как описано для примера 13а, исходя из 5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты (32,1 мг; 0,23 ммоль) и 5'-метилспиро[хроман-4,2'имидазол]-4',6-диамина (промежуточное соединение 30; 52 мг; 0,23 ммоль): 1Н ЯМР (500 МГц, ОМ8Оά6) δ млн-1 1.91 (т, 2Н), 2.23 (к, 3Н), 2.47 (к, 3Н), 4.39 (т, 2Н), 6.55 (к, 2Н), 6.73 (ά, 1Н), 6.78 (ά, 1Н), 6.86 (άά, 1Н), 7.50 (άά, 1Н), 7.73 (ά, 1Н), 9.86 (к, 1Н); М8 (Е8+) т/ζ 355 [М+Н]+.
Пример 13Ϊ. №(4'-Амино-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-6-ил)-3,5-дихлорпиколинамид
- 53 025746
Указанное в заголовке соединение (59 мг; 62% выход) получали, как описано для примера 13а, исходя из 3,5-дихлорпиколиновой кислоты (45 мг; 0,23 ммоль) и 5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4',6диамина (промежуточное соединение 30; 54 мг; 0,23 ммоль): !Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-6б) δ млн-1 1.822.01 (т, 2Н), 2.22 (к, 3Н), 4.29-4.49 (т, 2Н), 6.57 (к, 2Н), 6.75-6.85 (т, 2Н), 7.48-7.57 (т, 1Н), 8.41 (6, 1Н), 8.68 (6, 1Н), 10.39 (к, 1Н); М5 (АРС1+) т/ζ 404 [М+Н]+.
Пример 15. 6'-Бром-4-(дифторметокси)-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4-амин
Стадия 1: Ц-((1г,4г)-5'-Бром-4-гидроксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-3'(1'Н)-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид
Этилат титана (0,733 мл; 3,56 ммоль), 2-метил-2-пропансульфинамид (0,411 г; 3,39 ммоль) и (1г,4г)6'-бром-4-гидроксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (промежуточное соединение 5, стадия 2, изомер 1) (0,5 г; 1,69 ммоль) в безводном 2-метилтетрагидрофуране (7,5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 суток. Добавляли 2-метил-2-пропансульфинамид (0,411 г; 3,39 ммоль), этилат титана (0,733 мл; 3,56 ммоль) и 2-метилтетрагидрофуран (3 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение еще четырех суток. Охлажденную смесь добавляли к смеси МеОН (12,5 мл), №НСО3 (насыщ. водн., 5 мл) и ЕЮАс (50 мл). Полученную суспензию перемешивали в течение 90 мин, затем фильтровали через смесь диатомовой земли и №28О4 и далее концентрировали в вакууме. После очистки флэш-хроматографией с использованием градиента СНС13/МеОН (40:1 - 30:1 - 20:1) получали указанное в заголовке соединение (0,398 г; выход 59%): !Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-6б) δ млн-1 1.21-1.78 (т, 15Н), 1.83 (т, 2Н), 2.96-3.01 (т, 2Н), 3.44 (т, 1Н), 4.63-4.72 (т, 1Н), 7.50 (6, 1Н), 7.73-7.82 (т, 1Н), 8.51 (Ьг. к., 1Н); М5 (Е8+) т/ζ 398 [М+Н]+.
Стадия 2. (1г,4г)-6'-Бром-4-гидрокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]4(3''Н)-тион
К Ν-(( 1г,4г)-5'-бром-4-гидроксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-3'( 1 'Н)-илиден)-2-метилпропан-2сульфинамиду (пример 15, стадия 1) (2,21 г; 5,55 ммоль) в диоксане (10 мл) в атмосфере ^(газ.) добавляли НС1 (4М в 1,4-диоксане; 13,87 мл; 55,48 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч и затем концентрировали. Добавляли ЭС’М и Е12О, что приводило к образованию твердого вещества. Твердое вещество отфильтровывали и промывали Е12О. Твердое вещество растворяли в ЭСМ. Добавляли №НСО3 (насыщ. водн.) и смесь выливали в разделитель фаз. Органическую фазу собирали и концентрировали. Остаток, содержащий (1г,4г)-6'-бром-1'-имино-1',3'-дигидроспиро[циклогексан-1,2'-инден]-4-ол и 2оксопропантиоамид (промежуточное соединение 2; 1,55 г; 15,0 ммоль) растворяли в безводном МеОН (25 мл) и нагревали при 60°С в атмосфере ^(газ.) в течение ночи. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат концентрировали. После очистки флэш-хроматографией с использованием градиента 0-100% ЕЮАс в н-гептане получали указанное в заголовке соединение (1,334 г; выход 63%): !Н ЯМР (400 МГц, ЭМ5О-66) δ 1.05-1.32 (т, 4Н), 1.43 (т, 2Н), 1.70 (т, 2Н), 2.26 (к, 3Н), 2.98 (6, 1Н), 3.06 (6, 1Н), 3.26 (т, 1Н), 4.58 (6, 1Н), 6.97 (6, 1Н), 7.35 (6, 1Н), 7.51 (66, 1Н), 12.34 (к, 1Н); М5 (Е5+) т/ζ 379 [М+Н]+.
Стадия 3. (1г,4г)-6'-Бром-4-(дифторметокси)-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2имидазол]-4-амин
(1г,4г)-6'-Бром-4-гидрокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4(3Н)тион (пример 15, стадия 2; 500 мг; 1,32 ммоль) дважды упаривали совместно с безводным МеС^ после
- 54 025746 чего суспендировали в безводном ΜеСN (19 мл), добавляли иодид меди (25,1 мг; 0,13 ммоль) и полученную смесь нагревали при 60°С в течение 5 мин в атмосфере аргона. Добавляли 2-(фторсульфонил) дифторуксусную кислоту (0,217 мл; 1,98 ммоль) в токе аргона, и реакционную смесь нагревали при 60°С. Через 1 ч еще раз добавляли 2-(фторсульфонил)дифторуксусную кислоту (0,217 мл; 1,98 ммоль). После нагревания в течение следующего часа добавляли воду, Е120 и ЕЮАс. Фазы разделяли и водную фазу один раз экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические фазы сушили (Να2δ04), фильтровали и концентрировали. К остатку, содержащему (1г,4г)-6'-бром-4-(дифторметокси)-5-метил-3'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4(3Н)-тион, добавляли аммиак (7М в МеОН; 18 мл; 126 ммоль) и смесь облучали микроволнами в течение 40 мин при 100°С. Смесь концентрировали и перерастворяли в аммиаке (7М в МеОН; 18 мл; 126 ммоль) и еще раз облучали микроволнами в течение 40 мин в течение 100°С. Смесь концентрировали. После очистки флэш-хроматографией с использованием градиента СНС13/МеОН (30:1 - 20:1) получали указанное в заголовке соединение (411 мг; выход 76%): ХН ЯМР (500 МГц, ΌΜδ0^6) δ млн-1 0.95-1.06 (т, 1Н), 1.35-1.54 (т, 5Н), 1.79 (т, 2Н), 2.17 (5, 3Н), 2.93 (й, 1Н), 3.04 (й, 1Н), 3.87 (т, 1Н), 6.61 (5, 2Н), 6.65 (т, 2Н), 7.26 (й, 1Н), 7.35 (йй, 1Н); Μδ ^δ+) т/ζ 412 [М+Н]+.
Пример 19. 6'-Бром-4-метокси-5 -метил-3'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1 ',2-имидазол] -4''амин.
Способ А. Стадия 1. метилпропан-2-сульфинамид) ^-(5'-Бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-3'(1'Н)-илиден)-2-
6'-Бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (промежуточное соединение 5, способ А, стадия 3, смесь изомеров; 1,14 г; 3,69 ммоль), 2-метилпропан-2-сульфинамид (0,670 г; 5,53 ммоль) и этилат титана (1,519 мл; 7,37 ммоль) растворяли в 2-Μе-ТНР (8 мл) и нагревали до температуры дефлегмации в течение 26 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до к.т. При перемешивании добавляли ЕЮАс (80 мл) и №НС03 (насыщ., 15 мл). Затем смесь стояла без перемешивания в течение 15 мин. Органическую фазу собирали фильтрацией, сушили над Μ§δ04 и концентрировали. После флэшхроматографии с использованием градиента 0-20% ЕЮАс в н-гептане получали указанное в заголовке соединение (1,00 г; выход 66%). ’Н ЯМР (500 МГц, СО3С^ сигналы для основного изомера) δ млн-1 0.850.91 (т, 1Н), 1.27 (5, 9Н), 1.25-1.86 (мультиплеты, 5Н), 2.01-2.10 (т, 2Н), 3.02 (Ьг. 5, 2Н), 3.18-3.26 (т, 1Н), 3.31 (5, 3Н), 7.37 (й, 1Н), 7.67 (йй, 1Н), 8.59 (Ьг. 5., 1Н), Μδ (Έδ+) т/ζ 413 [М+Н]+.
Стадия 2. 6'-Бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-имин
К раствору ^(5'-бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-3'(1'Н)-илиден)-2-метилпропан-2сульфинамида (пример 19, стадия 1, смесь изомеров; 2 г; 4,85 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (25 мл) добавляли 4М НС1 в 1,4-диоксане (12,12 мл; 48,50 ммоль). Незамедлительно образовывался белый осадок, и полученную мутную смесь перемешивали в атмосфере азота при к.т. в течение 90 мин. Добавляли Е120 (30 мл), твердое вещество отфильтровывали и промывали Е120. Твердое вещество распределяли между ^СΜ (40 мл) и насыщ. водн. №НС03 (40 мл). Фазы разделяли и органический слой концентрировали. Неочищенное указанное в заголовке соединение (1,41 г) использовали непосредственно на следующей стадии. Μδ (Е1) т/ζ 307 М+.
Стадия 3. 6'-Бром-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4(3Н)тион
6'-Бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-имин (пример 19, стадия 2; 1,41 г; 4,57 ммоль) и 2-оксопропантиоамид (промежуточное соединение 2; 1,42 г; 13,7 ммоль) растворяли в безводном МеОН (30 мл) и полученный раствор нагревали при 60°С в атмосфере азота. Через 15 ч реакционную смесь отставляли охлаждаться до к.т. Образовывался осадок, который отфильтровывали и сушили в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (1,16 г; выход 64%) в виде смеси изомеров. 1Н ЯМР (500 МГц, ΌΜδ0^6) δ млн’1 1.18 (т, 4Н), 1.47 (т, 2Н), 1.87 (т, 2Н), 2.27 (т, 3Н), 3.03 (т, 3Н), 3.20 (5, 3Н), 6.98 (й, 1Н), 7.34 (й, 1Н), 7.51 (йй, 1Н); Μδ (АРС1+) т/ζ 394 [Μ+Ε]+.
Стадия 4. 6'-Бром-4-метокси-5 -метил-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1 ',2-имидазол] -4-амин
- 55 025746
6'-Бром-4-метокси-5 -метил-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2 -имидазол] -4 (3 Н)-тион (пример 19, стадия 3; 0,936 г; 2,38 ммоль) переносили в аммиак (7М в МеОН; 10 мл; 70,00 ммоль), полученную смесь барботировали аргоном и затем нагревали в микроволновом реакторе при 120°С в течение 1 ч. Растворитель выпаривали. Добавляли аммиак (7М в МеОН; 6 мл; 42 ммоль), реакционную смесь барботировали аргоном и вновь нагревали с использованием Μ^ в течение 60 мин при 120°С. Растворитель выпаривали и добавляли аммиак (7М в МеОН; 10 мл; 70 ммоль). Реакционную смесь барботировали аргоном и затем нагревали с использованием Μ^ в течение 2 ч при 120°С. Растворитель выпаривали, добавляли аммиак (7М в МеОН; 15 мл; 105 ммоль) и реакционную смесь вновь нагревали в течение 2 ч при 120°С. Растворитель выпаривали, добавляли аммиак (7М в МеОН; 15 мл; 105 ммоль) и реакционную смесь вновь нагревали в течение 2 ч при 120°С. Растворитель выпаривали и добавляли аммиак (7М в МеОН; 20 мл; 140 ммоль). Реакционную смесь вновь нагревали с использованием Μ^ в течение 1 ч при 120°С. Растворитель выпаривали, полученный остаток переносили в ЭСМ (60 мл) и рассол (х2) и выливали в разделитель фаз. Органическую фазу сушили с Μ§δΟ4, фильтровали и упаривали, получая указанное в заголовке соединение (0,736 г; выход 82%) в виде смеси изомеров: 1Н ЯМР (500 МГц, СИС13) δ млн-1 1.09 (ΐά, 1Н), 1.27-1.49 (т, 3Н), 1.62-1.74 (т, 2Н), 1.93-2.01 (т, 2Н), 2.37 (5, 3Н), 3.04-3.18 (т, 3Н), 3.34 (5, 3Н), 6.90 (ά, 1Н), 7.20 (ά, 1Н), 7.38 (άά, 1Н); Μδ (ΜΜ-Еδ+АΡСI)+ т/ζ 376 [М+Н]+.
Разделение изомеров 6'-бром-4-метокси-5 -метил-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2 -имидазол]-4-амина.
6'-Бром-4-метокси-5 -метил-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2 -имидазол] -4 -амин (пример 19, стадия 4; 80 мг; 0,21 ммоль) очищали, используя препаративную хроматографию (система РгасЬопЬупх от ^а1ег5, оборудованная препаративной колонкой С8 ΧΒπά^® (10 мкм ΟΒΌ™; 19x250 мм) и предколонкой: картриджем препаративным, С8 для Μδ ХТегга® (10 мкм, 19x10 мм). Применяли линейный градиент 35-70% МеОН в 0,2%-ном ΝΜ3 в воде Μϊ11ί^ при скорости потока 20 мл/мин), получая смесь изомеров 1: (15,45)-6'-бром-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2имидазол]-4-амина (элюируется первым, минорный изомер; 2,0 мг; выход 2,5%):
1Н ЯМР (500 МГц, СИ3С№) δ млн-1 1.15-1.25 (т, 2Н), 1.36 (ΐά, 1Н), 1.45-1.59 (т, 2Н), 1.63-1.74 (т, 3Н), 2.19 (5, 3Н), 2.98-3.06 (άά, 2Н), 3.20 (5, 3Н), 3.32 (ΐ, 1Н), 5.19-5.39 (т, 2Н), 6.75 (ά, 1Н), 7.20 (ά, 1Н), 7.34 (άά, 1Н); Μδ (Е8+) т/ζ 378 [М+Н]+; и смесь изомеров 2: (1г,4г)-6'-бром-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2имидазол]-4-амина (элюируется вторым, основной изомер; выход не определяли):
1Н ЯМР (500 МГц, СНС13) δ млн-1 1.09 (ΐά, 3.47 Гц, 1Н), 1.27-1.49 (т, 3Н), 1.62-1.74 (т, 2Н), 1.932.01 (т, 2Н), 2.37 (5, 3Н), 3.04-3.18 (т, 3Н), 3.34 (5, 3Н), 6.90 (ά, 1Н), 7.20 (ά, 1Н), 7.38 (άά, 1,73 Гц, 1Н); Μδ (ΜΜ-Еδ+АΡСI)+ т/ζ 378 [М+Н]+.
Разделение изомеров (1г,4г)-6'-бром-4-метокси-5 -метил-3 'Н-диспиро- [циклогексан-1,2'-инден-1',2 имидазол] -4 -амина.
Изомеры смеси изомеров 2 разделяли с использованием δРС-системы Μи1ΐ^§^ат II от Вегдег с колонкой ЬихС4 (4,6x250 мм; 5 мкм) и подвижной фазы, состоящей из 15% МеОН (содержащего 0,1% ИЕА) и 85% СΟ2, при скорости потока 50 мл/мин, получая изомер 1: (1г,1 'К,4К)-6'-бром-4-метокси-5 -метил-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2 -имидазол]-4-амин (9 мг, выход 11%) с временем удерживания 6,1 мин:
1Н ЯМР (500 МГц, СИ3С^ δ млн-1 1.05 (άά, 1Н), 1.23 (άΐ, 2Н), 1.39 (ά, 1Н), 1.49 (άάά, 2Н), 1.81-1.89 (т, 2Н), 2.17 (5, 3Н), 2.94-3.10 (т, 3Н), 3.23 (5, 3Н), 5.32 (Ьг. 5., 2Н), 6.75 (ά, 1Н), 7.19 (ά, 1Н), 7.33 (άά, 1Н), Μδ (ΜΜ-Еδ+АΡСI)+ т/ζ 378 [М+Н]+; и изомер 2: (1г,1^^)-6'-бром-4-метокси-5''-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-Г,2-имидазол]-4-амин (15 мг, выход 19%) с временем удерживания 9,5 мин:
- 56 025746 !Н ЯМР (500 МГц, ΟΌ3ΟΝ) δ млн-1 1.00-1.09 (т, 1Н), 1.17-1.31 (т, 2Н), 1.39 (1й, 1Н), 1.50 (ййй, 2Н), 1.86 (й1, 2Н), 2.18 (к, 3Н), 2.94-3.10 (т, 3Н), 3.24 (к, 3Н), 5.32 (Ьг. к., 2Н), 6.76 (й, 1Н), 7.20 (й, 1Н), 7.34 (йй, 1Н); Μδ (ΜΜ-Εδ+АРСI)+ т/ζ 378 [Μ+НЦ.
Разделение изомеров (1 к,4к)-6'-бром-4-метокси-5 -метил-3 'Н-диспиро-[циклогексан- 1,2'-инден-1',2имидазол] -4 -амина.
1,7 г смеси, содержащей (1г,4г)-6'-бром-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден1',2-имидазол]-4-амин (основной) и (1к,4к)-6'-бром-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'инден-1',2-имидазол]-4-амин (минорный) очищали препаративной хроматографией, используя следующие условия: колонка: ХВпйде С18 (50x300 мм; 10 мкм); подвижная фаза: 20-60% ΜβΟΝ в 0,1% водн. ΝΉ3 в течение 20 мин; скорость потока: 120 мл/мин. Полученный минорный изомер (эквивалентный смеси изомеров 1, выше) с временем удерживания 15 мин затем разделяли на его изомеры препаративной δΡί’.. используя следующие условия: δРС-система Μи1ΐ^д^ат II от Вегдег; колонка: СЫга1се1 0ΌН (20 х 250 мм; 5 мкм); подвижная фаза: 10% МеОН (содержащего 0,1% ОЕА)/90% С02; скорость потока: 50 мл/мин, получая в результате:
изомер 3: с неустановленной абсолютной конфигурацией (77 мг, выход 5%) с временем удерживания 6,5 мин: !Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδ0-^) δ млн-1 1.05-1.17 (т, 2Н), 1.24 (1й, 1Н), 1.36-1.54 (т, 2Н), 1.571.74 (т, 3Н), 2.16 (к, 3Н), 2.85-3.07 (т, 2Н), 3.12 (к, 3Н), 3.29 (Ьг. к., 1Н), 6.58 (к, 2Н), 6.63 (й, 1Н), 7.24 (й, 1Н), 7.33 (йй, 1Н); Μδ (АРС1+) т/ζ 376 [М+Н]+, и изомер 4: с неустановленной абсолютной конфигурацией (64 мг, выход 4%) с временем удерживания 12 мин: !Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδ0Λ) δ млн-1 1.05-1.17 (т, 2Н), 1.24 (1й, 1Н), 1.36-1.55 (т, 2Н), 1.571.74 (т, 3Н), 2.16 (к, 3Н), 2.85-3.06 (т, 2Н), 3.12 (к, 3Н), 3.29 (Ьг. к., 1Н), 6.58 (к, 2Н), 6.63 (й, 1Н), 7.24 (й, 1Н), 7.33 (йй, 1Н); Μδ (АРС1+) т/ζ 376 [М+Н]+.
Способ В.
Стадия 1. Ш((1г,4г)-5'-Бром-4-метоксиспиро [циклогексан-1,2'-инден] -3'(1 'Н)-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид
(1г,4г)-6'-Бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (промежуточное соединение 5, способ В, стадия 3; 31 г, 100 ммоль), 2-метилпропан-2-сульфинамид (15,8 г; 130 ммоль), 2-метилтетрагидрофуран (200 мл) и этилат титана (41,3 мл; 200 ммоль) нагревали до 100°С, получая азеотроп при 74°С. Азеотропную дистилляцию продолжали в течение 8 ч и затем смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Азеотропную дистилляцию продолжали в течение следующих 8 ч и затем смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждали до к.т. Добавляли дополнительное количество 2-Μό-ΤΒΡ, чтобы получить исходную концентрацию смеси. Готовили раствор серной кислоты (11,14 мл; 200,5 ммоль) и Να2δ04 (35,6 г; 250 ммоль) в воде (150 мл). Затем реакционную смесь добавляли в течение 20 мин к 4/5 объема кислотного раствора. Фазы разделяли и органическую фазу промывали оставшимся кислотным раствором, затем ацетатом аммония (15,46 г; 200,5 ммоль) в воде (75 мл) и водой (75 мл). Органическую фазу концентрировали и сушили в вакууме в течение ночи, получая указанное в заголовке соединение (40,8 г; выход 99%): Μδ (Е8+) т/ζ 412 [М+Н]+.
Стадия 2. Гидрохлорид (1г,4г)-6'-бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-имина
НС1 (2Μ в Е120; 99 мл; 197 ммоль) по каплям добавляли в течение 5 мин к Ш((1г,4г)-5'-бром-4метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-3'(1'Н)-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамиду (пример 19, стадия 1; 40,8 г; 98,9 ммоль), растворенному в Е120 (30 мл) и ^СΜ (30 мл). Смесь перемешивали в течение 60 мин, после чего ее фильтровали. Осадок на фильтре промывали Е120 и сушили в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (31,3 г; выход 92%): 1Н ЯМР (500 МГц, ΌΜδ0-ώ,) δ млн-1 1.28 (т, 2Н), 1.70 (й, 2Н), 2.04 (т, 4Н), 3.17 (к, 2Н), 3.23 (т, 1Н), 3.28 (к, 3Н), 7.61 (й, 1Н), 8.04 (йй, 1Н), 8.81 (к, 1Н); Μδ (Е1) т/ζ 307 М+.
Стадия 3. (1г,4г)-6'-Бром-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2'-имидазол]4(3Н)-тион
Гидрохлорид (1г,4г)-6'-бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-имина (пример 19, стадия 2; 95 г; 200 ммоль) (содержащий 30% гидрохлорида (1к,4к)-6'-бром-4-метоксиспиро[циклогексан- 57 025746
1,2'-инден]-1'(3'Н)-имина) распределяли между ΩΟΜ (600 мл) и 2М водн. №ЮН (400 мл). Органическую фазу концентрировали, добавляли 2-пропанол (200 мл) и смесь концентрировали. Полученный (1г,4г)-6'бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-имин, триметил-ортоформиат (66 мл; 602 ммоль) и 2-пропанол (300 мл) нагревали до 80°С. В течение 40 мин добавляли 2-оксопропантиоамид (51,5 г; 500 ммоль) в 2-пропаноле (250 мл), все время поддерживая температуру выше 65°С. Реакционную смесь перемешивали при 75°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали до ~1/2 объема и оставляли при 0°С на ночь. Образовывалось твердое вещество, которое отфильтровывали и сушили в вакуумном шкафу при 40°С в течение 3 ч, получая указанное в заголовке соединение (61,24 г; выход 78%), содержащее 14% (15,45)-6'-бром-4-метокси-5-метил-3Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2'-имидазол]-4(3Н)-тиона: Μδ (Ε^ т/ζ 392М+.
Стадия 4. (1г,4г)-6'-Бром-4-метокси-5-метил-3Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]4-амин
(1г,4г)-6'-Бром-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4(3Н)тион (пример 19, стадия 3; 22,7 г; 57,7 ммоль) и аммиак (7М в МеОН; 180 мл; 1,26 моль) помещали в реактор для работы под давлением и нагревали до 74°С в течение ночи. Остаток отставляли, чтобы достичь
k. т., и смесь концентрировали. Остаток распределяли между 2М лимонной кислотой (400 мл) и ΕΐΟАс (400 мл). Все нерастворенное вещество отфильтровывали и идентифицировали как исходное вещество. Органическую фазу (орг. 1) концентрировали в вакууме, получая дополнительное непрореагировавшее исходное вещество. К водной фазе добавляли ΕΐΟАс (300 мл), затем добавляли 50%-ный №ЮН до рН ~12 и смесь перемешивали в течение 10 мин. Полученную органическую фазу (орг. 2) сохраняли. Остаток от орг. 1 и отфильтрованное твердое вещество объединяли и суспендировали в аммиаке (7М в МеОН; 180 мл; 1,26 ммоль), помещали в реактор для работы под давлением и нагревали при 100°С в течение ночи. Полученный раствор концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между 2М лимонной кислотой (300 мл) и ΕΐΟАс (300 мл). К водной фазе добавляли ΕΐΟАс (300 мл), затем добавляли 50%-ный №)ОН до рН ~12 и смесь перемешивали в течение 10 мин. Органическую фазу объединяли с орг. 2, выше. К органической фазе добавляли активированный уголь, смесь перемешивали в течение 30 мин, затем ее фильтровали через диатомовую землю. Органическую фазу концентрировали и сушили в вакууме в течение ночи, получая твердое вещество. К твердому веществу добавляли диизопропиловый эфир (125 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Смесь отставляли, чтобы достичь к.т., и твердое вещество отфильтровывали, получая указанное в заголовке соединение (эквивалентное смеси изомеров 2 из примера 19, выше) (15 г; выход 69%): Ή ЯМР (500 МГц, Э1^О-б6) δ млн-1 0.93 (т, 1Н),
l. 1-1.25 (т, 2Н), 1.35-1.45 (т, 3Н), 1.81 (Ъг. б, 2Н), 2.16 (5, 3Н), 2.87-3.03 (т, 3Н), 3.18 (5, 3Н), 6.59 (Ъг. 5., 2Н), 6.64 (б, 1Н), 7.25 (б, 1Н), 7.34 (бб, 1Н); Εδ+) т/ζ 376 [М+Н]+.
Стадия 5. (1г,1 'К,4К)-6'-Бром-4-метокси-5 метил-3 'Н-диспиро [циклогексан-1',2 -инден-1',2 -имидазол]-4-амин
В круглодонную колбу емкостью 1 л добавляли (1г,4г)-6'-бром-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4-амин (пример 19, способ В, стадия 4; 61 г; 162 ммоль), ΕΐΟН (99,5%-ный; 600 мл) и воду (60 мл), получая гомогенную смесь, которую нагревали до 70°С. Смесь перемешивали в течение 30 мин при повышенной температуре, затем добавляли Ъ(+)-10-камфорсульфоновую кислоту (18,8 г; 81,0 ммоль). Смесь перемешивали при 70°С в течение 3 ч, затем отставляли, чтобы достичь 20°С в течение 2 ч, далее перемешивали при 20°С в течение 12 ч. Смесь фильтровали, получая твердое вещество, которое сушили в вакуумном шкафу при 50°С в течение 10 ч, получая указанное в заголовке соединение в виде соли Ъ(+)-10-камфорсульфоновой кислоты (37 г; выход 37%). Энантиомерное соотношение определяли посредством анализа на δРС-системе Апа1укх от Вегдег, оборудованной колонкой Сйга1рак АЭ-Н (4,6x250 мм; 5 мкм), и с использованием подвижной фазы, состоящей из 10% МеОН (содержащего 0,1% ΟΕΛ) и 90% СО2, при скорости потока 3 мл/мин. Первый пик с временем удерживания 3,68 мин (площадь 2,5%) соответствовал -(1г,1^^)-6'-бром-4-метокси-5метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4-амину, эквивалентному изомеру 2. Второй пик с временем удерживания 4,58 мин (площадь 97,5%) соответствовал указанному в заголовке соединению (1г,1'К,4К)-6'-бром-4-метокси-5метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1',2-инден-1',2-имидазол]-4амину, эквивалентному изомеру 1. Выделение указанного в заголовке соединения из соли осуществляли посредством перемешивания соли камфорсульфоновой кислоты (0,32 г; 0,53 ммоль), суспендированной в дихлорметане (4 мл), с водным раствором (4 мл) КОН (0,32 г; 5,7 ммоль) при к.т. в течение 30 мин. Органическую фазу отделяли и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение с
- 58 025746 ническую фазу отделяли и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение с количественным выходом с энантиомерной чистотой 95% (определенной, как указано выше).
Способ С. Гидрохлорид (1г,4г)-6'-бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-имина С1Н
ΝΗ
(1г,4г)-6'-Бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (промежуточное соединение 5, стадия 3, способ С; 19,20 г с содержанием 91% по данным ЯМР-анализа; 56,5 ммоль) приводят во взаимодействие с 2-метилпропан-2-сульфинамидом (8,90 г; 73,5 ммоль), нагревая с этилатом титана(1У) (24 мл; 115 ммоль) и 2-метилтетрагидрофураном (44 мл) приблизительно при 82°С. Отгоняли три порции растворителя (приблизительно по 26 мл на одну порцию) через 0,5 ч, 7,5 ч и 8 ч нагревания, соответственно, и после завершения каждой отгонки добавляли дополнительное количество 2-метилтетрагидрофурана (три порции по 26 мл на одну порцию). Следующую порцию растворителя (приблизительно 26 мл) отгоняли через 17,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т., разбавляли ЭСМ (52,5 мл) и затем постепенно добавляли к раствору (92 мл; 113 г), приготовленному из Να2δΟ.4 (17,9% мас./мас.), воды (72,2% мас./мас.) и серной кислоты (9,9% масс./масс.) в течение приблизительно 4 мин. Для промывания реакционной колбы и делительной воронки использовали ЭСМ (52,5 мл), который затем добавляли в рабочую (теогк-ир) колбу. После разделения слоев органическую фазу промывали смесью воды (17,5 мл) и раствора (18,5 мл; 23 г), приготовленного из Να2δΟ.4 (17,9% мас./мас.), воды (72,2% мас./мас.) и серной кислоты (9,9% мас./мас). Смесь перемешивали с Να2δΟ.4 (8,75 г) приблизительно в течение 6 ч. Суспензию фильтровали и осадок на фильтре промывали ЭСМ (17,5 мл). Объединенные фильтраты концентрировали, отгоняя растворитель (приблизительно 108 мл). Еще раз добавляли ЭСМ (52,5 мл) и отгоняли такой же объем растворителя (52,5 мл). Безводный раствор охлаждали приблизительно до 20°С, разбавляли ЭСМ (17,5 мл) и ΕΐΟН (8,7 мл). Затем постепенно в течение приблизительно 20 мин добавляли НС1 (2Μ в Εΐ2Ο) (34 мл, 68 ммоль). Полученную суспензию выдерживали приблизительно при 20°С в течение примерно 45 мин, после чего фильтровали. Осадок на фильтре промывали раствором (тремя порциями по 17,5 мл на одну порцию), приготовленным из равных объемов ЭСМ и Εΐ2Ο, и затем сушили в вакууме, получая указанное в заголовке соединение, содержащее приблизительно 4% другого изомера (17,41 г с содержанием 88% мас./мас. по данным ЯМР-анализа; 44,4 ммоль; выход 79%) (остаточный ЭСМ был зарегистрирован с содержанием 6,8% масс./масс., а хлорид аммония с содержанием 2,9% масс./масс., по данным ЯМР-анализа): ЯМР (500 МГц, ΟΜδΟ-йД δ млн-1 1.30 (т, 2Н), 1.70 (й, 2Н),
1.98 (т, 2Н), 2.10 (т, 2Н), 3.17 (5, 2Н), 3.23 (т, 1Н), 3.29 (5, 3Н), 7.61 (й, 1Н), 8.04 (йй, 1Н), 8.75 (й, 1Н), 12.90 (Ъг 5, 2Н).
Пример 20а. (1г,4г)-4-Метокси-5 -метил-6'-(5-проп-1 -ин-1 -илпиридин-3 -ил)-3 'Н-диспиро [циклогексан- 1,2'-инден-1',2 -имидазол] -4-амин
Способ А.
Смешивали 5-(проп-1-инил)пиридин-3-илбороновую кислоту (промежуточное соединение 15; 0,044 г; 0,27 ммоль), (1г,4г)-6'-бром-4-метокси-5-метил-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2 -имидазол] 4-амин (пример 19, способ А, стадия 4; 0,085 г; 0,23 ммоль), хлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11) (9,29 мг; 0,01 ммоль), Ι<3ίΌ3 (2М водн.; 1,355 мл; 0,68 ммоль) и 2-метилтетрагидрофуран (0,5 мл) и нагревали до 100°С с использованием Μν в течение 2х30 мин. Добавляли 2метилтетрагидрофуран (5 мл) и Н2О (5 мл) и слои разделяли. Органический слой сушили с Μ§δΟ4 и затем концентрировали. Неочищенное вещество растворяли в Οί','Μ и промывали Н2О. Органическую фазу отделяли, используя разделитель фаз, и сушили в вакууме. Неочищенный продукт очищали препаративной хроматографией. Растворитель выпаривали и Н2О-фазу экстрагировали ЭСМ. Органическую фазу отделяли, используя разделитель фаз, и сушили, получая указанное в заголовке соединение (0,033 г; выход 36%), Ή ЯМР (500 МГц, ίΌ3ί’Ν) δ млн-1 1.04-1.13 (т, 1Н), 1.23-1.35 (т, 2Н), 1.44 1Н), 1.50-1.58 (т, 2Н), 1.84-1.91 (т, 2Н), 2.07 (5, 3Н), 2.20 (5, 3Н), 3.00 (ййй, 1Н), 3.08 (й, 1Н), 3.16 (й, 1Н), 3.25 (5, 3Н), 5.25 (Ъг. 5., 2Н), 6.88 (й, 1Н), 7.39 (й, 1Н), 7.49 (йй, 1Н), 7.85 (ΐ, 1Н), 8.48 (й, 1Н), 8.64 (й, 1Н); Μδ (ΜΜΕδ+ΛΡί’Ι)+ιη/ζ 413 [Μ+НЩ
Разделение изомеров (1 г,4г)-4-метокси-5-метил-6 '-(5 -проп-1 -ин-1 -илпиридин-3 -ил) -3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4-амина (1г,4г)-4-Метокси-5-метил-6'-(5-проп-1-ин-1-илпиридин-3-ил)-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4-амин (пример 20а; 0,144 г; 0,35 ммоль) очищали, используя препаративную хроматографию (ЬРС-система Μи1ΐ^д^ат II от Вегдег, колонка: СЫга1се1 ΟΌ-Н (20x250 мм; 5 мкм); подвижная фаза: 30% МеОН (содержащего 0,1% ΌΕΑ), 70% ί’Ο2; скорость потока: 50 мл/мин; общее число загрузок: 4). Содержащие продукт фракции объединяли и МеОН
- 59 025746 выпаривали, получая:
изомер 1: (1г,1'К,4К)-4-метокси-5-метил-6'-(5-проп-1-ин-1-илпиридин-3-ил)-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4-амин (49 мг; выход 34%) с временем удерживания 2,5 мин:
!Н ЯМР (500 МГц, €Ό3Χ’Ν) δ млн-1 1.07-1.17 (т, 1Н), 1.23-1.39 (т, 2Н), 1.47 (Й, 1Н), 1.57 (ДДй, 2Н), 1.86-1.94 (т, 2Н), 2.09 (к, 3Н), 2.23 (к, 3Н), 2.98-3.07 (т, 1Н), 3.11 (Д, 1Н), 3.20 (Д, 1Н), 3.28 (к, 3Н), 5.30 (Ьг. к., 2Н), 6.91 (Д, 1Н), 7.42 (Д, 1Н), 7.52 (ДД, 1Н), 7.88 (ΐ, 1Н), 8.51 (Д, 1Н), 8.67 (Д, 1Н); Μδ (ΜΜΕδ+ΛΡ0)+ т/ζ 413,2 [М+Н]+; и изомер 2: (1г,1^^)-4-метокси-5-метил-6'-(5-проп-1-ин-1-илпиридин-3-ил)-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4-амин (50 мг; выход 35%) с временем удерживания 6,6 мин:
!Н ЯМР (500 МГц, €Ό3Χ’Ν) δ млн-1 1.02-1.13 (т, 1Н), 1.20-1.35 (т, 2Н), 1.44 (Д, 1Н), 1.54 (ДДД, 2Н), 1.84-1.91 (т, 2Н), 2.06 (к, 3Н), 2.20 (к, 3Н), 3.00 (й, 1Н), 3.08 (Д, 1Н), 3.16 (Д, 1Н), 3.25 (к, 3Н), 5.26 (Ьг. к., 2Н), 6.88 (Д, 1Н), 7.39 (Д, 1Н), 7.49 (ДД, 1Н), 7.84 (ΐ, 1Н), 8.48 (Д, 1Н), 8.63 (Д, 1Н); Μδ (ΜΜ-Εδ+ΛΡ0)+ т/ζ 413,2 [Μ+Н/.
Способ В.
В сосуд загружали (1г,4г)-6'-бром-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2имидазол]-4-амин (пример 19, способ В, стадия 4; 7,5 г; 19,9 ммоль), 5-(проп-1-инил)пиридин-3илбороновую кислоту (промежуточное соединение 15; 3,37 г; 20,9 ммоль), 2,0 М водн. К2СО3 (29,9 мл; 59,8 ммоль) и 2-метилтетрагидрофуран (40 мл). Сосуд вакуумировали и проводили замену воздуха на аргон. Добавляли тетрахлорпалладат(П) натрия (0,147 г; 0,50 ммоль) и 3-(ди-трет-бутилфосфоний) пропансульфонат (0,267 г; 1,00 ммоль) и содержимое нагревали до температуры дефлегмации в течение 16 ч. Содержимое охлаждали до 30°С и проводили разделение фаз. Водную фазу экстрагировали 2-метилтетрагидрофураном (2x10 мл), затем органические экстракты объединяли, промывали рассолом и обрабатывали активированным углем (2,0 г). Смесь фильтровали через диатомовую землю и затем промывали 2-метилтетрагидрофураном (20 мл). Фильтрат концентрировали до объема приблизительно 50 мл, затем добавляли воду (300 мкл) и по мере добавления затравочного вещества содержимое энергично перемешивали, чтобы стимулировать кристаллизацию. Продукт начинал кристаллизоваться, и смесь перемешивали в течение 2 ч при к.т., затем 30 мин при 0-5°С в ледяной бане, после этого фильтровали. Осадок на фильтре промывали 10 мл холодного 2-метилтетрагидрофурана и затем сушили в вакуумном шкафу при 45°С, получая рацемическое указанное в заголовке соединение (5,2 г; 12,6 ммоль; выход 63%): Μδ (Εδ+) т/ζ 413 [М+Н]+.
(1г,1'К,4К)-4-Метокси-5-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'инден-1',2-имидазол]-4-амин (изомер 1)
Способ С.
Раствор (1 г,4г)-4-метокси-5 -метил-6 '-(5 -проп-1 -ин-1 -илпиридин-3 -ил)-3 'Н-диспиро [циклогексан1,2'-инден-1',2-имидазол]-4-амина (пример 20, способ В; 4,85 г; 11,76 ммоль) и ЕЮН (75 мл) перемешивали при 55°С. Добавляли раствор (+)-ди-п-толуоил-Э-винной кислоты (2,271 г; 5,88 ммоль) в ЕЮН (20 мл) и перемешивание продолжали. Через 2 мин начинал образовываться осадок. Смесь перемешивали в течение 2 ч, после чего медленно охлаждали до 30°С и далее перемешивали в течение следующих 16 ч. Нагревание прекращали и смесь перемешивали при к.т. в течение 30 мин. Смесь фильтровали, и осадок на фильтре промывали охлажденным ЕЮН (45 мл). Твердое вещество сушили в вакуумном шкафу при 45°С в течение 5 ч, затем это вещество загружали в сосуд и добавляли ΩΡΜ (50 мл) и 2,0 М водн. раствор №ЮН (20 мл). Смесь перемешивали при 25°С в течение 15 мин. Фазы разделяли и водный слой экстрагировали 10 мл ЭСМ. Органическую фазу концентрировали в вакууме до получения остатка и добавляли 20 мл ЕЮН. Полученный раствор перемешивали при к.т., медленно добавляя в сосуд воду (15 мл). Начинал медленно образовываться осадок, и полученную смесь перемешивали в течение 10 мин, после чего добавляли дополнительное количество воды (20 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч и затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали водой (15 мл) и сушили в вакуумном шкафу при 45°С в течение 16 ч, получая указанное в заголовке соединение (1,78 г; выход 36%): Μδ (Εδ+) т/ζ 413 [М+Н]+. Это вещество эквивалентно изомеру 1 из примера 20а, выше.
- 60 025746
Способ ϋ.
В круглодонную колбу емкостью 500 мл добавляли (1г,1'К,4К)-6'-бром-4-метокси-5-метил-3'Ндиспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2'-имидазол]-4-амин в виде соли Э(+)-10-камфорсульфоновой кислоты (пример 19, способ В, стадия 5; 25,4 г; 41,7 ммоль), 2М водн. КОН (100 мл) и 2метилтетрагидрофуран (150 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин при к.т., после чего переносили в делительную воронку и оставляли оседать. Фазы разделяли и органическую фазу промывали 2М водн. К2СО3 (100 мл). Органическую фазу переносили в круглодонную колбу емкостью 500 мл, затем добавляли 5-(проп-1-инил)пиридин-3-илбороновую кислоту (промежуточное соединение 15; 6,72 г; 41,74 ммоль), К2СО3 (2,0 М; 62,6 мл; 125,21 ммоль). Смесь дегазировали, барботируя через раствор Аг в течение 5 мин. Затем к смеси добавляли тетрахлорпалладат(П) натрия (0,307 г; 1,04 ммоль) и 3-(ди-третбутилфосфоний)пропансульфонат (0,560 г; 2,09 ммоль), далее смесь нагревали при температуре дефлегмации (80°С) в течение ночи. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до к.т. и проводили разделение фаз. Водную фазу экстрагировали 2-Ме-ТНР (2x100 мл). Органические экстракты объединяли, промывали рассолом и обрабатывали активированным углем. Смесь фильтровали через диатомовую землю, осадок на фильтре промывали 2-Μе-ТНР (2x20 мл) и фильтрат концентрировали, получая 17,7 г, которые объединяли с 2,8 г из других операций. Данное вещество растворяли в 2-Μе-ТНР при нагревании и наносили на диоксид кремния (~500 г). После элюирования смесью 2-Μе-ТНР/Εί3N (100:0 - 97,5:2,5) получали продукт. Растворитель выпаривали, затем смесь упаривали совместно с ΕίОН (абсолютным; 250 мл), получая 9,1 г (выход 53%). Для дальнейшей очистки продукта получали соль НС1: продукт растворяли в СН2С12 (125 мл) при осторожном нагревании, добавляли НС1 в БрО (~15 мл) в БрО (100 мл), затем добавляли Εί^ (~300 мл), получая осадок, который отфильтровывали и промывали Εΐ^, получая соль НС1. Добавляли СН2С12 и 2М водн. №ОН и проводили разделение фаз. Органическую фазу концентрировали и затем упаривали совместно с МеОН. Образовавшееся твердое вещество сушили в вакуумном шкафу при 45°С в течение ночи, получая указанное в заголовке соединение (7,4 г; выход 43%): 1Н ЯМР (500 МГц, Ι)\1δ()-ά6) δ млн-1 0.97 (ά, 1Н), 1.12-1.30 (т, 2Н), 1.37-1.51 (т, 3Н), 1.83 (ά, 2Н), 2.09 (8, 3Н), 2.17 (8, 3Н), 2.89-3.12 (т, 3Н), 3.20 (8, 3Н), 6.54 (8, 2Н), 6.83 (8, 1Н), 7.40 (ά, 1Н), 7.54 (ά, 1Н), 7.90 (8, 1Н), 8.51 (ά, 1Н), 8.67 (ά, 1Н); НК\АТО1; (времяпролетная ΙΙΙΑΙδ) (Εδ+) т/ζ 413,2338 [М+Н]+ (рассчитано 413,2341); энантиомерная чистота >99,5%; содержание (81геп§1Ь) по данным ЯМР 97,8 ±0,6% (без учета воды).
Пример 20Ь. (1г,4г)-4-Метокси-5-метил-6'-[4-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-2-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2 -имидазол]-4 -амин
(1 г,4г)-6'-Бром-4-метокси-5 -метил-3 'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2 -имидазол]-4 -амин (пример 19, способ В, стадия 4; 50 мг; 0,13 ммоль), ацетат калия (26,1 мг; 0,27 ммоль), бис(пинаколато)дибор (37,1 мг; 0,15 ммоль) и аддукт Р0С12(0ррГ)-СН2С12 (5,43 мг; 6,64 мкмоль) переносили в диоксане (1 мл) во флакон для микроволнового реактора. Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали при 110°С в течение 20 мин в реакторе ’ЗшЬаЮг от Вю1а§е. После охлаждения добавляли К2СО3 (36,7 мг; 0,27 ммоль), Р0(РЬ3Р)4 (7,68 мг; 6,64 мкмоль) и воду (0,300 мл), затем 2-хлор-4-(проп-1-инил)пиридин (промежуточное соединение 32; 22,16 мг; 0,15 ммоль) в диоксане (0,5 мл). Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали при 110°С в течение 30 мин в реакторе ’ЗшЬаЮг от Вю1а§е. После охлаждения смесь фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт очищали флэш-хроматографией с использованием градиента ΕίОАс в гептане (0-100%), затем смеси ΕίОАс:ΜеОН (9:1), получая указанное в заголовке соединение (18 мг; выход 32%): 1Н ЯМР (500 МГц, ^ΜδО-ά6) δ млн-1 0.95 (т, 1Н), 1.12-1.31 (т, 2Н), 1.39-1.54 (т, 3Н), 1.77-1.87 (т, 2Н), 2.11 (8, 3Н), 2.19 (8, 3Н), 2.90-3.12 (т, 3Н), 3.20 (8, 3Н), 6.56 (т, 2Н), 7.25 (άά, 1Н), 7.31 (8, 1Н), 7.38 (ά, 1Н), 7.78 (т, 1Н), 7.88 (т, 1Н), 8.55 (ά, 1Н); Μδ (ΜΜ-Εδ+АРСI)+ т/ζ 413 [М+Н]+.
Пример 20с. 5-[(1г,4г)-4 -Амино-4-метокси-5 -метил-3 'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2 -ими-
Указанное в заголовке соединение (79 мг; выход 53%) получали, как описано для примера 20ά, исходя из (1г,4г)-6'-бром-4-метокси-5-метил-3Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4-амина (пример 19, способ В, стадия 4; 133 мг; 0,35 ммоль) и 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)изофталонитрила (Ь. ΕсЬе§оуеη, Р. ^^еάе^^сЬ е! а1. Επγ. ά. Огд. СЬет., 2007, 4659-4673) (135 мг; 0,53 ммоль): 1Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδО-ά6) δ млн-1 0.90-1.04 (т, 1Н), 1.10-1.30 (т, 2Н), 1.34-1.52 (т, 3Н), 1.83 (ά, 2Н), 2.18 (8, 3Н), 2.86-3.13 (т, 3Н), 3.19 (8, 3Н), 6.54 (8, 2Н), 6.96 (ά, 1Н), 7.43 (ά, 1Н), 7.63 (άά, 1Н), 8.34-8.42 (т, 3Н); Μδ (АРСГ) т/ζ 424 [Μ+Нф.
- 61 025746
Пример 20ά. 3-[(1г,4г)-4-Амино-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-6'-ил]-5-хлорбензонитрил
Способ А.
Тетрахлорпалладат(П) натрия (3 мг; 10 мкмоль), 3-(ди-трет-бутилфосфоний)пропансульфонат (5 мг; 0,02 ммоль), (1г,4г)-6'-бром-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4амин (пример 19, способ В, стадия 4; 71 мг; 0,19 ммоль), 3-хлор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)бензонитрил (промежуточное соединение 35; 75 мг; 0,28 ммоль) и 2М водн. К2СО3 (0,29 мл; 0,57 ммоль) смешивали в диоксане (2 мл) и смесь дегазировали в течение нескольких мин в токе ^(газ.). Реакционную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 2 ч. Добавляли воду и ΕίΘАс и проводили разделение фаз. Водную фазу экстрагировали ΕίΘАс и объединенные органические слои сушили над №28О4, фильтровали и упаривали. Вещество очищали флэш-хроматографией (25 г диоксида кремния; элюирование градиентом от ΕίΘАс до смеси ΕίΘАс/ΜеΘН/конц. Ν43). Полученное вещество очищали препаративной хроматографией. Фракции, содержащие чистый продукт, объединяли и органический растворитель выпаривали. Остаток распределяли между 1М водн. NаΘН и ΕίΘАс. Органическую фазу сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (31 мг; выход 38%). 1Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδΘ-ά6) δ млн-1 0.90-1.03 (т, 1Н), 1.10-1.31 (т, 2Н), 1.34-1.53 (т, 3Н), 1.74-1.89 (т, 2Н), 2.18 (5, 3Н), 2.87-3.14 (т, 3Н), 3.19 (5, 3Н), 6.55 (Ьг. 5., 2Н), 6.89 (5, 1Н), 7.41 (ά, 1Н), 7.58 (άά, 1Н), 7.95 (ά, 2Н), 8.01 (5, 1Н); Μδ (АРСГ) т/ζ 433 [М+Н]+.
3-[(1г,1'К,4К)-4-Амино-4-метокси-5-метил-3 'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]6'-ил]-5-хлорбензонитрил (изомер 1)
Способ В.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано выше для примера 20ά, исходя из (1г,1'К,4К)-6'-бром-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4-амина (пример 19, изомер 1), в виде двух отдельных партий (143 мг; 0,38 ммоль) и (48 мг; 0,13 ммоль). После очистки флэш-хроматографией и препаративной хроматографией продукт лиофилизировали из ацетонитрила и воды. Полученный продукт далее сушили в вакууме при 40°С, что позволило получить указанное в заголовке соединение в виде единственного энантиомера (127 мг; выход 58%). 1Н ЯМР (400 МГц, ΟΜδ(.)-ίΙ6) δ млн-1 0.97 (ίά, 1Н), 1.10-1.30 (т, 2Н), 1.34-1.51 (т, 3Н), 1.83 (ά, 2Н), 2.18 (5, 3Н), 2.883.13 (т, 3Н), 3.19 (5, 3Н), 6.55 (5, 2Н), 6.89 (ά, 1Н), 7.41 (ά, 1Н), 7.58 (άά, 1Н), 7.95 (άί, 2Н), 8.02 (ί, 1Н); Μδ (АРСГ) т/ζ 433 [М+Н]+.
Способ С.
(1г,1'К,4К)-6'-Бром-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4амин в виде соли Ц(+)-10-камфорсульфоновой кислоты (пример 19, стадия 5; 36,6 г; 60,1 ммоль), 2метилтетрагидрофуран (440 мл) и 2М водн. КОН (330 мл) перемешивали в течение 30 мин. Органическую фазу промывали 2М водн. К2СО3 (148 мл). К органической фазе добавляли 3-хлор-5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрил (промежуточное соединение 35; 24,97 г; 62,5 ммоль) и 2М водный К2СО3 (90 мл; 180,4 ммоль). Смесь дегазировали. Добавляли тетрахлорпалладат(П) натрия (0,456 г; 1,50 ммоль) и 3-(ди-трет-бутилфосфиний)пропансульфонат (0,832 г; 3,01 ммоль) с последующим нагреванием до температуры дефлегмации в атмосфере ^(газ.). Смесь перемешивали при температуре дефлегмации в течение 220 мин. К смеси добавляли дополнительное количество 3-хлор-5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила (0,600 г; 1,50 ммоль), после чего кипятили с обратным холодильником в атмосфере ^(газ.) в течение дополнительных 140 мин. Затем смесь отставляли, чтобы достичь 20°С, после чего перемешивали в течение 30 мин при 20°С. К смеси добавляли воду (210 мл) и 2-Ме-ТНР (211 мл), затем перемешивали в течение 10 мин. Органическую фазу промывали рассолом (211 мл) и водой (211 мл). Органическую фазу отгоняли, несколько раз добавляя дополнительное количество 2-Μе-ТНР. Затем смесь концентрировали, получая твердое вещество. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (8Ю2; 2% ΝΠ3 в МеОН, 2% МеОН, 96% ^СΜ; КТ = 0,35), получая продукт в виде твердого вещества. К этому твердому веществу добавляли 99,5%-ный ΕίΘН (150 мл), после чего проводили дистилляцию смеси при пониженном давлении, получая твердое вещество. Процедуру повторяли 4 раза. К твердому веществу добавляли 99,5%-ный ΕίΘН (270 мл). Смесь нагревали до внутренней Т = 70°С. Смесь охлаждали в течение 2 ч до 45°С, за это время происходила кристаллизация, затем перемешивали при 45°С в течение 6 ч. Затем смесь отставляли, чтобы в течение 1 ч достичь 22°С, и перемешивали при 22°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до 5°С и перемешивали в течение 3 ч, затем
- 62 025746 фильтровали, получая твердое вещество, которое промывали холодным 99,5%-ным ЕЮН (70 мл) с получением продукта в виде твердого вещества, которое сушили в вакуумном шкафу при 50°С в течение 20 ч, получая указанное в заголовке соединение (15,66 г; выход 60%). Энантиомерная чистота, измеренная с применением δΗ^^σι^Εΐ Апа1уЦ\ от Вегдег, оборудованной колонкой СЫга1рак ОЭ-Н (4,6 х 250 мм; 5 мкм), и с использованием подвижной фазы, состоящей из 35% МеОН (содержащего 0,1% ЭЕА) и 65% СО2, составила 99,5%. Первый пик с временем удерживания 1,87 мин (площадь 99,75%) соответствовал указанному в заголовке соединению 3-[(1г,1'Р,4Р)-4-амино-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-6'-ил]-5-хлорбензонитрилу. Второй пик с временем удерживания 4,08 мин (площадь 0,25%) соответствовал 3-[(1г,1Ъ^)-4-амино-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан1,2'-инден-1',2-имидазол]-6'-ил]-5-хлорбензонитрилу: НРΜδ-ТΟР ^δ+) т/ζ 433,1801 [М+Н]+ (рассчитано: 433,1795); содержание по данным ЯМР 90,0±0,2% (содержание остаточного растворителя этанола зарегистрировано на уровне 7,2±0,1%). Другие аналитические данные (ЯМР, Μδ, НРЬС) соответствовали данным, описанным ранее для этого соединения.
Пример 20е. (1г,4г)-6'-(5-Хлорпиридин-3-ил)-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'инден-1 ',2-имидазол] -4-амин
Способ А.
Во флакон добавляли тетрахлорпалладат(П) натрия (3,13 мг; 10,63 мкмоль), 3-(ди-третбутилфосфоний)пропансульфонат (5,71 мг; 0,02 ммоль), (1г,4г)-6'-бром-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4-амин (пример 19; 80 мг; 0,21 ммоль) и 5-хлорпиридин-3илбороновую кислоту (35,2 мг; 0,21 ммоль). Добавляли 2-метилтетрагидрофуран (1 мл) и К2СО3 (2М водн.) (0,319 мл; 0,64 ммоль), флакон продували сильной струей Аг(газ.) и закрывали крышкой. Смесь нагревали в микроволновом реакторе при 90°С в течение 30 мин. Добавляли воду и остаток экстрагировали ЕЮАс (х3). Органические фазы сушили, используя разделитель фаз, и концентрировали. Неочищенный продукт очищали препаративной хроматографией. Желаемые фракции концентрировали. Добавляли воду и ОСМ и фазы выливали в разделитель фаз. Органическую фазу собирали и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (32 мг; выход 37%). ’Н ЯМР (500 МГц, Ι)\1δ(')-ι1..) δ млн-1 0.98 (ΐά, 1Н), 1.13-1.29 (т, 2Н), 1.37-1.50 (т, 3Н), 1.83 (ά, 2Н), 2.17 (5, 3Н), 2.91-2.98 (т, 1Н), 3.00 (ά, 1Н), 3.09 (ά, 1Н), 3.20 (5, 3Н), 6.54 (Ьг. 5., 2Н), 6.85-6.90 (т, 1Н), 7.42 (ά, 1Н), 7.57 (άά, 1Н), 8.09 (ΐ, 1Н), 8.56 (ά, 1Н), 8.71 (ά, 1Н); Μδ ^δ+) т/ζ 409 [М+Н]+.
(1г,1'Р,4Р)-6'-(5-Хлорпиридин-3-ил)-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2имидазол]-4-амин (изомер 1)
Способ В.
Во флакон добавляли тетрахлорпалладат(П) натрия (0,015 г; 0,05 ммоль), 3-(ди-третбутилфосфоний)пропансульфонат (0,014 г; 0,05 ммоль), (1г,1'Р,4Р)-6'-бром-4-метокси-5-метил-3'Ндиспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4-амин (пример 19, изомер 1; 0,190 г; 0,50 ммоль) и 5хлорпиридин-3-илбороновую кислоту (0,100 г; 0,61 ммоль). Добавляли 2-метилтетрагидрофуран (3 мл) и карбонат калия (2М водн.) (0,757 мл; 1,51 ммоль), флакон продували сильной струей Аг(газ.) и закрывали крышкой. Смесь нагревали в микроволновом реакторе при 90°С в течение 30 мин. Добавляли воду и остаток экстрагировали ЕЮАс (х3). Органические фазы объединяли, сушили с Μ§δΟ4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали, используя флэш-хроматографию (25 г δЮ2; изократическое элюирование 5%-ным (0,1М ЛН3 в МеОН) в ОСМ). Содержащие продукт фракции объединяли и растворитель выпаривали, получая указанное в заголовке соединение (0,085 г; выход 41%). ’Н ЯМР (500 МГц, СО3ОО) δ млн-1 1.06-1.21 (т, 1Н), 1.27-1.44 (т, 2Н), 1.44-1.56 (т, 1Н), 1.56-1.70 (т, 2Н), 1.96 (ά, 2Н), 2.33 (5, 3Н), 3.09 (ΐ, 1Н), 3.17 (ά, 1Н), 3.26 (ά, 1Н), 7.05 (5, 1Н), 7.50 (ά, 1Н), 7.59 (ά, 1Н), 8.03-8.09 (т, 1Н), 8.49 (5, 1Н), 8.65 (5, 1Н), Μδ (Έδ+) т/ζ 409 [М+Н]+.
Пример 20Ρ. (1 г,4г)-6'-(5 -Фторпиридин-3-ил)-4-метокси-5 -метил-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'инден-1 ',2-имидазол] -4-амин
5-Фторпиридин-3-илбороновую кислоту (48 мг; 0,34 ммоль) и предкатализатор 13 (см. ниже) (8,36
- 63 025746 мг; 10,63 мкмоль) добавляли во флакон для микроволнового реактора. Флакон герметично закрывали и заполняли (еуасиа1е<1) аргоном (повторяли 3 раза). С помощью шприца добавляли (1г,4г)-6'-бром-4метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4-амин (пример 19, способ В, стадия 4; 80,0 мг; 0,21 ммоль), растворенный в дегазированном ТНР (0,5 мл). С помощью шприца добавляли дегазированный 0,5 М раствор К3РО4 (1,276 мл; 0,64 ммоль). Флакон нагревали в микроволновом реакторе при 120°С в течение 15 мин. Добавляли ТНР (1,5 мл) и предкатализатор 13 (фиг. 1) (8,36 мг; 10,63 мкмоль). Реакционную смесь вакуумировали и снова заполняли аргоном. Раствор перемешивали при к.т. в течение прибл. 10 мин и затем нагревали с использованием МШ в течение 15 мин при 120°С. Растворитель выпаривали. Неочищенный продукт очищали с использованием препаративной хроматографии, получая указанное в заголовке соединение (34,5 мг; выход 41%), 1Н ЯМР (500 МГц, ΟΌ3ΟΝ) δ млн-1 1.05-1.14 (т, 1Н), 1.23-1.35 (т, 2Н), 1.44 (ίά, 1Н), 1.50-1.57 (т, 2Н), 1.84-1.91 (т, 2Н), 2.20 (8, 3Н), 3.00 (ίί, 1Н), 3.09 (ά, 1Н), 3.17 (ά, 1Н), 3.25 (8, 3Н), 5.27 (Ьг. 8., 2Н), 6.92 (ά, 1Н), 7.41 (ά, 1Н), 7.51 (άά, 1Н), 7.65-7.71 (т, 1Н), 8.40 (ά, 1Н), 8.60 (ί, 1Н), М5 (ММ-ЕЗ+АРСЦТ т/ζ 393,2 [М+Н]+.
Для приготовления предкатализатора 13 см.: К^е1, Т.; Υοη§ Ζ1ιαη§, Υ.; ВисЬ^аЫ, δ. Ь. 1. Ат. СЬет. 8ос., 2010, 132, 14073-14075.
Пример 20д. 5-[(1г,4г)-4-Амино-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-6'-ил]-2-фторбензонитрил
Способ А. Указанное в заголовке соединение (18 мг, выход 20%) получали, как описано для примера 20е, исходя из (1г,4г)-6'-бром-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4-амина (пример 19, способ В, стадия 4; 84 мг; 0,22 ммоль) и 3-циано-4-фторфенилбороновой кислоты (40,5 мг; 0,25 ммоль). 1Н ЯМР (500 МГц, ^ΜδΟ-ά6) δ млн-1 0.97 (ίά, 1Н), 1.13-1.28 (т, 2Н), 1.371.50 (т, 3Н), 1.83 (ά, 2Н), 2.17 (8, 3Н), 2.90-2.96 (т, 1Н), 2.98 (ά, 1Н), 3.05-3.11 (т, 1Н), 3.20 (8, 3Н), 6.53 (Ьг 8, 2Н), 6.81-6.84 (т, 1Н), 7.40 (ά, 1Н), 7.49-7.57 (т, 2Н), 7.89-7.95 (т, 1Н), 8.10 (άά, 1Н). Μδ (Εδ+) т/ζ 417 [М+Н]+.
5-[(1г,1'К,4К)-4-Амино-4-метокси-5-метил-3 'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]6'-ил]-2-фторбензонитрил (изомер 1)
Способ В. Указанное в заголовке соединение (34 мг, выход 20%) получали с использованием методики из примера 83, исходя из (1г,1'К,4К)-6'-бром-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'инден-1',2-имидазол]-4-амина в виде соли О(+)-10-камфорсульфоновой кислоты (пример 19, стадия 5; 230 мг; 0,38 ммоль) и 3-циано-4-фторфенилбороновой кислоты (74,8 мг; 0,45 ммоль): 1Н ЯМР (500 МГц, ^ΜδΟ-ά6) δ млн-1 0.97 (т, 1Н), 1.21 (т, 2Н), 1.46 (т, 3Н), 1.83 (ά, 2Н), 2.17 (8, 3Н), 3.01 (т, 3Н), 3.20 (8, 3Н), 6.53 (Ьг. 8, 2Н), 6.83 (ά, 1Н), 7.40 (ά, 1Н), 7.53 (т, 2Н), 7.92 (т, 1Н), 8.10 (άά, 1Н); Μδ (Εδ+) т/ζ 417 [М+Н]+.
Пример 20Ь. (1г,4г)-6'-(3,3-Диметилбут-1-ин-1-ил)-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан1,2'-инден-1 ',2-имидазол] -4-амин
К раствору (1г,4г)-6'-бром-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]4-амина (пример 19, способ В, стадия 4; 0,157 г; 0,42 ммоль) в ОМР (8 мл) в атмосфере аргона добавляли 3,3-диметилбут-1-ин (0,045 г; 0,54 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,048 г; 0,04 ммоль) и триэтиламин (1,75 мл; 12,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 5 мин. Добавляли иодид меди (0,012 г; 0,06 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 65°С. Реакционную смесь отставляли, чтобы достичь к.т., и затем распределяли между рассолом и ЕЮАс. Органическую фазу сушили над Мд^О4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (0,047 г; выход 30%): 1Н ЯМР (500
- 64 025746
МГц, БМ8О-б6) δ млн-1 0.82-0.97 (т, 1Н), 1.24 (т, 11Н), 1.34-1.48 (т, 3Н), 1.81 (б, 2Н), 2.15 (к, 3Н), 2.863.08 (т, 3Н), 3.18 (к, 3Н), 6.47 (к, 1Н), 6.54 (к, 2Н), 7.14 (бб, 1Н), 7.23 (б, 1Н); М8 (Е8+) т/ζ 378 [М+Н]+.
Разделение изомеров (1г,4г)-6'-(3,3-диметилбут-1-ин-1-ил)-4-метокси-5''-метил-3'Н-диспиро[циклогексан- 1,2'-инден-1',2 -имидазол] -4-амина.
Изомеры (1г,4г)-6'-(3,3-диметилбут-1-ин-1-ил)-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро-[циклогексан-1,2'инден-1',2-имидазол]-4-амина (пример 20И; 0,047 г; 0,13 ммоль) разделяли, используя 8РС-систему МиШдгат II от Вегдег для препаративной НРЬС с колонкой СЫга1рак ОЭ-Н (20 х 250 мм; 5 мкм) и подвижную фазу, состоящую из 10% РА (содержащего 0,1% ЭЕА) и 90% СО2, при скорости потока 50 мл/мин, получая изомер 1 с неустановленной абсолютной конфигурацией (16 мг, выход 33%) с временем удерживания 4,9 мин: 1Н ЯМР (500 МГц, 1)М8О-(б.) δ млн-1 0.84-0.98 (т, 1Н), 1.24 (т, 11Н), 1.34-1.47 (т, 3Н), 1.81 (б, 2Н), 2.16 (к, 3Н), 2.88-3.06 (т, 3Н), 3.18 (к, 3Н), 6.47 (к, 1Н), 6.54 (к, 2Н), 7.14 (бб, 1Н), 7.23 (б, 1Н); М8 (Е8+) т/ζ 378 [М+Н]+ и изомер 2 с неустановленной абсолютной конфигурацией (16,0 мг; выход 34%) с временем удерживания 6,7 мин: !Н ЯМР (500 МГц, ПМЕО-б.) δ млн-1 0.81-0.99 (т, 1Н), 1.24 (т, 11Н), 1.34-1.50 (т, 3Н), 1.81 (б, 2Н), 2.15 (к, 3Н), 2.87-3.07 (т, 3Н), 3.18 (к, 3Н), 6.47 (к, 1Н), 6.54 (к, 2Н), 7.09-7.18 (т, 1Н), 7.23 (б, 1Н); М8 (Е8+) т/ζ 378 [М+Н]+.
Пример 20ί. (1г,4г)-6'-(Циклопропилэтинил)-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2 -имидазол] -4 -амин.
Стадия 1. (1г,4г)-6'-(циклопропилэтинил)-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он
Сц! (46,8 мг; 0,25 ммоль) и хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(П) (43,1 мг; 0,06 ммоль) взвешивали и помещали во флакон для микроволнового реактора. Флакон закрывали крышкой, добавляли раствор 6'-бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-она (промежуточное соединение 5, способ А, стадия 3; 760 мг; 2,46 ммоль) в ТНР (4 мл), флакон продували сильной струей аргона, затем последовательно добавляли этинилциклопропан (487 мг; 7,37 ммоль) и триэтиламин (1,028 мл; 7,37 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 100°С с использованием в течение 1 ч. Добавляли Сц[ (56 мг), хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(П) (52 мг) и этинилциклопропан (0,5 мл) и смесь нагревали до 100°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс. пропускали через пробку диоксида кремния и затем элюировали ЕЮАс. Элюаты концентрировали, остаток растворяли в ТНР (15 мл) и добавляли во флакон для микроволнового реактора, содержащий Си (62 мг), хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(П) (54 мг) и Ск2СО3 (1708 мг; 5,24 ммоль). Флакон продували сильной струей аргона и добавляли этинилциклопропан (0,5 мл).
Полученную смесь нагревали до 100°С с использованием в течение 90 мин. Добавляли Сц[ (60 мг), хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(П) (57 мг) и этинилциклопропан (0,5 мл) и смесь нагревали до 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс, пропускали через пробку диоксида кремния и концентрировали. Остаток объединяли с неочищенным продуктом из предыдущей партии, полученной в той же реакции (исходя из 243 мг 6'-бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-она). Объединенные партии очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния, используя элюирование градиентом 0-30% ЕЮАс в гептане. Продукт далее очищали препаративной хроматографией, что позволило получить 498 мг (выход 52%) указанного в заголовке соединения: 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ млн-1 0.78-0.84 (т, 2Н), 0.85-0.92 (т, 2Н), 1.29-1.54 (т, 5Н), 1.71-1.82 (т, 2Н), 2.10-2.20 (т, 2Н), 3.01 (к, 2Н), 3.21-3.32 (т, 1Н), 3.40 (к, 3Н), 7.36 (бб, 1Н), 7.58 (бб, 1Н), 7.71-7.77 (т, 1Н). М8 (Е8+) т/ζ 295 [М+Н]+.
Стадия 2. К-((1г,4г)-5'-(Циклопропилэтинил)-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-3'(1'Н)-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид
(1г,4г)-6'-(циклопропилэтинил)-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (пример 20Ϊ, стадия 1; 494 мг; 1,68 ммоль) и 2-метилпропан-2-сульфинамид (366 мг; 3,02 ммоль) растворяли в 2-Ме-ТНР (15 мл). Добавляли ТИОЕр (0,704 мл; 3,36 ммоль) и полученную смесь нагревали до 80°С в течение 70 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и разбавляли ЕЮАс (85 мл). При энергичном перемешивании добавляли воду (3 мл) и затем смесь оставляли стоять в течение 1 ч. Смесь фильтровали, растворитель выпаривали и остаток очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием градиентного элюирования смесью 0-70% ЕЮАс/гептан, получая 470 мг указанного в заголовке соединения (выход 70%). 1Н ЯМР (500 МГц, С1)СЕ) δ млн-1 0.83 (т, 2Н), 0.87 (т, 2Н), 1.29-1.91 (т, 16Н), 2.12 (т, 2Н), 3.00 (к, 2Н), 3.20-3.33 (т, 1Н), 3.40 (к, 3Н), 7.27 и 7.29 (т с перекрыванием растворителем, 2Н), 7.49 (бб,
- 65 025746
1Н). М8 (Е8+) т/ζ 398 [М+Н]+.
Стадия 3. 6'-(Циклопропилэтинил)-4-метоксиспиро [циклогексан-1,2'-инден] -1 '(3'Н)-имин
4М НС1 в диоксане (1,5 мл; 6,00 ммоль) добавляли к раствору Ш(5'-(циклопропилэтинил)-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-3'(1'Н)-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (пример 20Ϊ, стадия 2; 470 мг; 1,18 ммоль) в безводном диоксане (5 мл) при 5°С. Реакционную смесь отставляли, чтобы достичь к.т., и перемешивали в течение 1 ч, затем ее хранили при 0°С в течение ночи и после этого концентрировали. Продукт (в виде соли гидрохлорида) растворяли в ЭСМ и промывали насыщ. водн. NаНСОз, сушили над №ь8О.-| и концентрировали, получая 363 мг указанного в заголовке соединения (количественный выход). !Н ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ млн-1 0.78-0.85 (т, 2Н), 0.85-0.91 (т, 2Н), 1.34-1.49 (т, 3Н), 1.54-1.63 (т, 2Н), 1.68-1.84 (т, 2Н), 2.08-2.19 (т, 2Н), 2.98 (5, 2Н), 3.23-3.33 (т, 1Н), 3.38-3.43 (т, 3Н), 7.27 (т, 2Н), 7.46 (йй, 1Н), 7.69 (Ъг. 5., 1Н). М8 (Е8+) т/ζ 294 [М+Н]+.
Стадия 4. (1г,4г)-6'-(Циклопропилэтинил)-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден1',2 -имидазол] -4 -амин
Смесь 6'-(циклопропилэтинил)-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-имина (пример 20Ϊ, стадия 3; 360 мг; 1,23 ммоль) и 2-оксопропантиоамида (промежуточное соединение 2; 380 мг; 3,68 ммоль) в безводном МеОН (10 мл) нагревали до 60°С в атмосфере аргона в течение 18 ч. Смесь концентрировали и добавляли 7 М раствор аммиака в МеОН (20 мл, 140 ммоль). Полученную смесь нагревали до 120°С с использованием М\У в течение 45 мин. Реакционную смесь концентрировали, к остатку добавляли следующую порцию 7 М аммиака в МеОН (20 мл, 140 ммоль) и смесь нагревали с использованием М\У до 120°С в течение 45 мин. Этот цикл концентрирования, добавления аммиака и нагревания повторяли еще дважды. Реакционную смесь концентрировали, остаток растворяли в ЭСМ и пропускали через пробку диоксида кремния, которую далее элюировали смесью ЭСМ/ЕЮАс (~50:50). Фракции, содержащие желаемый продукт, концентрировали и остаток далее очищали НРЬС., получая 85 мг (выход 19%) указанного в заголовке соединения: 1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ млн-1 0.71-0.76 (т, 2Н), 0.79-0.85 (т, 2Н), 1.09 (Ю, 1Н), 1.26-1.42 (т, 3Н), 1.42-1.50 (т, 1Н), 1.60-1.71 (т, 2Н), 1.87-2.00 (т, 2Н), 2.27 (5, 3Н), 3.02-3.10 (т, 1Н), 3.10-3.19 (т, 2Н), 3.33 (5, 3Н), 6.76 (5, 1Н), 7.20 (й, 1Н), 7.24 (йй, 1Н); М8 (Е8+) т/ζ 362 [М+Н]+, (Е8-) т/ζ 360 [М-Н]-.
Разделение изомеров (1г,4г)-6'-(циклопропилэтинил)-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан1,2'-инден-1',2 -имидазол] -4-амина.
Изомеры (1г,4г)-6'-(циклопропилэтинил)-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден1',2-имидазол]-4-амина (пример 20ί, стадия 4; 65 мг; 0,18 ммоль) разделяли, используя 8РС-систему МиШдгат II от Вегдег для препаративной НРЬС с колонкой СЫга1рак ОЭ-Н (20x250 мм; 5 мкм) и подвижную фазу, состоящую из 20% МеОН (содержащего 0,1% ЭЕА) и 80% СО2, при скорости потока 50 мл/мин, получая:
изомер 1 с неустановленной абсолютной конфигурацией (22 мг; выход 35%) с временем удерживания 2,9 мин: !Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-й6) δ млн-1 0.67 (т, 2Н), 0.83 (т, 2Н), 0.93 (Ъг. 5., 1Н), 1.18 (т, 2Н), 1.43 (т, 4Н), 1.80 (т, 2Н), 2.15 (5, 3Н), 2.96 (т, 3Н), 3.18 (5, 3Н), 6.48 (5, 1Н), 6.53 (5, 2Н), 7.15 (йй, 1Н),
7.23 (й, 1Н); М8 (АРС1+) т/ζ 362 [М+Н]+; и изомер 2 с неустановленной абсолютной конфигурацией (22 мг; выход 35%) с временем удерживания 4,0 мин: !Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-й6) δ млн-1 0.67 (т, 2Н), 0.83 (т, 2Н), 0.93 (т, 1Н), 1.18 (т, 2Н), 1.42 (т, 4Н), 1.80 (т, 2Н), 2.15 (5, 3Н), 2.97 (т, 3Н), 3.18 (5, 3Н), 6.48 (5, 1Н), 6.53 (5, 2Н), 7.15 (йй, 1Н),
7.23 (й, 1Н); М8 (АРС1+) т/ζ 362 [М+Н]+.
Пример 20|. Ш[(1г,4г)-4-Амино-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-6'-ил]-5-бромпиримидин-2-карбоксамид.
Стадия 1. (1 г,4г)-4-Метокси-5 -метил-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1 ',2 -имидазол] -4 ,6'диамин
(1г,4г)-6'-Бром-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4-амин (пример 19, способ В, стадия 4; 156 мг; 0,41 ммоль), транс-4-гидроксипирролидин-2-карбоновую кислоту (54,4 мг; 0,41 ммоль), иодид меди(1) (39,5 мг; 0,21 ммоль) и К2СО3 (172 мг; 1,24 ммоль) смешивали в без- 66 025746 водном диметилсульфоксиде (3 мл) во флаконе для микроволнового реактора. Смесь перемешивали в атмосфере аргона при к.т. в течение 30 мин. Добавляли аммиак (30-33%-ный в Н2О; 0,389 мл; 6,22 ммоль), флакон герметично закрывали и нагревали при 110°С в течение 3 ч в микроволновом реакторе (пчсгоиауе купФе^ег). Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (25 мл) и промывали рассолом (25 мл). Водный слой экстрагировали ЕЮАс (2x25 мл). Органические экстракты объединяли, сушили Ша25О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле с использованием градиента 0-100% (10% МеОН в ОСМ, содержащем 0,1 н. Ν^) в ОСМ, получая указанное в заголовке соединение (99 мг; выход 76%). ХН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-66) δ млн-1 0.86 (ίά, 1Н), 1.07-1.25 (т, 2Н), 1.33-1.50 (т, 2Н), 1.79 (т, 2Н), 2.12 (к, 3Н), 2.80 (т, 2Н), 2.91 (т, 1Н), 3.18 (к, 3Н), 4.71 (к, 2Н), 5.82 (6, 1Н), 6.35 (66, 1Н), 6.41 (к, 2Н), 6.89 (6, 1Н); М5 (Е5+) т/ζ 313 [М+Н]+.
Стадия 2. Ν-[(1γ,4γ)-4 -Амино-4-метокси-5 -метил-3'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2 -имидазол]-6'-ил]-5-бромпиримидин-2-карбоксамид
Гидрохлорид №(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида (45,5 мг; 0,24 ммоль) добавляли к суспензии 5-бромпиримидин-2-карбоновой кислоты (44,4 мг; 0,22 ммоль) в ОСМ (0,5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 5 мин и по каплям в течение 2 мин добавляли к охлажденному во льду раствору (1г,4г)-4-метокси-5 -метил-3 'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2 -имидазол] -4 ,6'-диамина (пример 20_), стадия 1; 57 мг; 0,18 ммоль) и 2М НС1 (0,091 мл; 0,18 ммоль) в ОМЕ (0,500 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и затем отставляли достичь к.т. в течение ночи. Растворитель выпаривали. Неочищенное вещество очищали с использованием препаративной хроматографии, получая указанное в заголовке соединение (10 мг, выход 11%). 1Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-66) δ млн-1 0.85-1.00 (т, 1Н), 1.08-1.31 (т, 2Н), 1.38-1.52 (т, 3Н), 1.77-1.87 (т, 2Н), 2.16 (к, 3Н), 2.87-3.06 (т, 3Н), 3.19 (к, 3Н), 6.50-6.60 (т, 2Н), 7.15-7.20 (т, 1Н), 7.22-7.29 (т, 1Н), 7.50-7.63 (т, 1Н), 9.18 (к, 2Н), 10.53-10.64 (т, 1Н). М5 (Е8+) т/ζ 497,1 [М+Н]+.
Пример 20к. N-[(1 г,4г)-4-Амино-4-метокси-5 -метил-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1 ',2 имидазол]-6'-ил]-5-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Ксантфос (20,76 мг; 0,04 ммоль), карбонат цезия (156 мг; 0,48 ммоль), ацетат палладия(П) (8,05 мг; 0,04 ммоль) и 5-(трифторметил)пиколинамид (79 мг; 0,42 ммоль) добавляли во флакон для микроволнового реактора. Флакон продували сильной струей аргона. Добавляли раствор 6'-бром-4-метокси-5метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4-амина (пример 19, способ А, стадия 4; 90 мг; 0,24 ммоль) в безводном ТНР (1,4 мл). Реакционную смесь нагревали с использованием МА' при 150°С в течение 1 ч. Добавляли ксантфос (20,76 мг; 0,04 ммоль) и ацетат палладия(П) (8,05 мг; 0,04 ммоль) и реакционную смесь снова нагревали в течение 1 ч при 150°С. Эту же процедуру с добавлением ксантфоса и Р6(ОАс)2 и нагреванием повторяли еще один раз. Растворитель выпаривали и неочищенный продукт растворяли в ЭСМ. Смесь экстрагировали рассолом и фильтровали через разделитель фаз. Растворитель выпаривали. Неочищенный продукт очищали, используя флэш-хроматографию (12 г 5Ю2; 010% (0,1М Ν^ в МеОН) в ОСМ). Фракции, содержащие продукт, объединяли и растворитель выпаривали. Продукт далее очищали с использованием препаративной хроматографии, получая указанное в заголовке соединение (10 мг, выход 9%). 1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ млн-1 1.09 (ί6, 1Н), 1.30-1.42 (т, 2Н), 1.52-1.62 (т, 1Н), 1.63-1.78 (т, 2Н), 1.91-2.01 (т, 2Н), 2.34 (к, 3Н), 3.03-3.13 (т, 1Н), 3.13-3.24 (т, 2Н), 3.34 (к, 3Н), 7.35 (6, 1Н), 7.54 (66, 1Н), 8.15 (66, 1Н), 8.37 (6, 1Н), 8.85 (к, 1Н), 9.87 (к, 1Н); М5 (Е5+) т/ζ 486 [М+Н]+.
Пример 20п. N-[(1 г,4г)-4-Амино-4-метокси-5 -метил-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1 ',2 имидазол]-6'-ил]-6-хлор-3-метил-1-бензофуран-2-карбоксамид
Гидрохлорид №(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида (45,5 мг; 0,24 ммоль) добавляли к суспензии 5-хлор-3-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты (46,1 мг; 0,22 ммоль) в ОСМ (0,5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 5 мин и затем по каплям в течение 2 мин добавляли к охлажденному во льду раствору (1г,4г)-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2имидазол]-4,6'-диамина (пример 20_), стадия 1; 57 мг; 0,18 ммоль) и 2М НС1 (0,091 мл; 0,18 ммоль) в ОМЕ (0,500 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и затем оставляли достичь к.т. в течение ночи. Растворитель выпаривали. Неочищенный продукт очищали с использованием препаративной хро- 67 025746 матографии, получая указанное в заголовке соединение (7 мг; выход 8%). Ή ЯМР (500 МГц, ΌΜδ0^6) δ млн-1 0.86-0.97 (т, 1Н), 1.08-1.32 (т, 2Н), 1.41-1.51 (т, 3Н), 1.79-1.87 (т, 2Н), 2.18 (5, 3Н), 2.54 (5, 3Н), 2.89-3.08 (т, 3Н), 3.21 (5, 3Н), 6.57 (Ьг. 5, 2Н), 7.15 (5, 1Н), 7.23-7.29 (т, 1Н), 7.51-7.55 (т, 1Н), 7.56-7.60 (т, 1Н), 7.66 (5, 1Н), 7.91 (й, 1Н), 10.28 (5, 1Н). Μδ (Е5+) т/ζ 505,2 [М+Н]+.
Пример 20о. ^[(1г,4г)-4-Амино-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2имидазол] -6'-ил] -3,5-дихлорпиридин-2-карбоксамид
Гидрохлорид ^(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида (55,8 мг; 0,29 ммоль) добавляли к суспензии 3,5-дихлорпиколиновой кислоты (43,0 мг; 0,22 ммоль) в ЭСМ (0,5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 5 мин и по каплям в течение 2 мин добавляли к охлажденному во льду раствору 4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4,6'-диамина (пример 20|. стадия 1; 70 мг; 0,22 ммоль) и 2М НС1 (0,112 мл; 0,22 ммоль) в ΌΜΡ (0,5 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 60 мин. Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 суток, затем смесь концентрировали, разбавляли ΌΜδ0 и очищали препаративной хроматографией. Фракции объединяли, экстрагировали ОСМ (х3) и органическую фазу пропускали через разделитель фаз. После удаления растворителя получали указанное в заголовке соединение (19,5 мг; выход 18%): 1Н ЯМР (500 МГц, СЦС13) δ млн-1 1.06 (1й. 1= 13,56, 3,78 Гц, 1Н), 1.26-1.43 (т, 2Н), 1.56 (1й, 1= 13,56, 3,15 Гц, 1Н), 1.61-1.73 (т, 2Н), 1.89-1.99 (т, 2Н), 2.31 (5, 3Н), 3.03-3.10 (т, 1Н), 3.10-3.20 (т, 2Н), 3.33 (5, 3Н), 7.25 (й, I = 1,89 Гц, 1Н), 7.31 (й, 1= 8,20 Гц, 1Н), 7.41 (й, 1= 8,20 Гц, 1Н), 7.87 (й, 1= 1,89 Гц, 1Н), 8.44 (й, 1= 2,21 Гц, 1Н), 9.66 (5, 1Н); Μδ (Е5+) т/ζ 486 [М+Н]+.
Пример 20ц. ^[(1г,4г)-4-Амино-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2имидазол] -6 '-ил] -5 -хлорпиридин-2 -карбоксамид
Гидрохлорид ^(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида (37,5 мг; 0,20 ммоль) добавляли к суспензии 5-хлорпиколиновой кислоты (28,4 мг; 0,18 ммоль) в ОСМ (0,5 мл). Раствор перемешивали в течение 5 мин при к.т. и затем по каплям в течение 2 мин добавляли к охлажденному во льду раствору 4метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4,6'-диамина (пример 20|. стадия 1; 47 мг; 0,15 ммоль) и 2М НС1 (0,075 мл; 0,15 ммоль) в ΌΜΡ (0,500 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 2 мин. Растворитель выпаривали. Неочищенный продукт очищали, используя препаративную хроматографию. Фракции, содержащие чистый продукт, собирали и экстрагировали ^СΜ, сушили с использованием разделителя фаз и упаривали, получая указанное в заголовке соединение (31,5 мг; выход 46%). 1Н ЯМР (500 МГц, СО3С%) δ млн-1 1.04 (1й, 1Н), 1.17-1.28 (т, 2Н), 1.45 (1й, 1Н), 1.53 (й, 2Н), 1.831.89 (т, 2Н), 2.19 (5, 3Н), 2.93-3.06 (т, 2Н), 3.06-3.18 (т, 1Н), 3.24 (5, 3Н), 5.27 (Ьг. 5., 2Н), 7.14 (й, 1Н), 7.27 (й, 1Н), 7.48 (йй, 1Н), 7.99 (йй, 1Н), 8.15 (й, 1Н), 8.63 (й, 1Н), 9.80 (Ьг. 5., 1Н), Μδ (Е5+) т/ζ 452 [Μ+Н^.
Пример 20ί. (1г,4г)-4-Метокси-5-метил-6'-(2-метилпропокси)-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден1',2-имидазол]-4-амин.
Стадия 1. ^((1г,4г)-5'-Изобутокси-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-3'(1 'Н)-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид
(1г,4г)-6'-Изобутокси-4-метоксиспиро [циклогексан-1,2'-инден] -1'(3 'Н)-он (промежуточное соединение 69; 1,24 г; 4,10 ммоль) и 2-метилпропан-2-сульфинамид (0,895 г; 7,38 ммоль) растворяли в 2метилтетрагидрофуране (15 мл) и добавляли этилат титана(1У) (1,72 мл; 8,20 ммоль). Полученную смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение ночи. Еще раз добавляли 2-метилпропан-2сульфинамид (0,45 г; 3,7 ммоль) и продолжали реакцию. Еще через сутки смесь оставляли охлаждаться до к.т. Добавляли ЕЮАс (35 мл), затем по каплям при энергичном перемешивании добавляли воду (15 мл). После перемешивания в течение 10 мин смесь оставляли в неподвижном состоянии на 1 ч, после чего образовавшиеся твердые вещества отфильтровывали. Органический слой сушили над Να2δ04 и концентрировали в вакууме. После очистки флэш-хроматографией с использованием градиента 0-20% ЕЮАс в гептане в качестве элюента получали 1,036 г (выход 62%) указанного в заголовке соединения: 1Н ЯМР (500 МГц, (ΊΧ'Ρ) δ 1.01-1.07 (т, 6Н), 1.31-1.36 (5, 9Н), 1.36-1.46 (т, 2Н), 1.52-1.67 (т, 4Н), 2.072.14 (т, 3Н), 2.96 (5, 2Н), 3.22-3.33 (т, 1Н), 3.38-3.42 (т, 3Н), 3.73-3.84 (т, 2Н), 7.10 (йй, 1Н), 7.25 (5, 1Н),
- 68 025746
7.75-8.03 (т, 1Н); Μδ (Е8+) т/ζ 406 [М+Н]+.
Стадия 2. (1г,4г)-6'-Изобутокси-4-метоксиспиро [циклогексан-1,2'-инден] -1 '(3 'Н)-имин
НС1 (4Μ в 1,4-диоксане; 6,4 мл; 25,5 ммоль) добавляли к раствору Ы-((1г,4г)-5'-изобутокси-4метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-3'(1'Н)-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (пример 20ΐ, стадия 1; 1,036 г; 2,55 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (3 мл). Полученную смесь перемешивали в атмосфере Ν2 при к.т. в течение 1 ч. Смесь концентрировали до одной трети объема и добавляли Еΐ2Ο (40 мл). Образовавшееся твердое вещество отфильтровывали и промывали Е1ГО. Твердое вещество распределяли между ОСМ и насыщ. водн. NаНСΟз. Фазы разделяли, органический слой сушили над Ν;·ι2δΟ2 и концентрировали в вакууме. Продукт (635 мг, выход 82%) сразу же использовали без дополнительной очистки на следующей стадии: Μδ (ЕЩ т/ζ 301 М+.
Стадия 3. (1г,4г)-4-Метокси-5-метил-6'-(2-метилпропокси)-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден1',2-имидазол]-4(3Н)-тион
2-Оксопропантиоамид (промежуточное соединение 2; 652 мг; 6,32 ммоль) и (1г,4г)-6'-изобутокси-4метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-имин (пример 20ΐ, стадия 2; 635 мг; 2,11 ммоль) растворяли в безводном МеОН (10 мл) и полученный раствор нагревали при 60°С в атмосфере азота в течение ночи. Смесь оставляли охлаждаться до к.т. и растворитель выпаривали в вакууме. После очистки флэшхроматографией с использованием градиента 0-40% ЕЮАс в гептане в качестве элюента получали 678 мг (выход 83%) указанного в заголовке соединения: 1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ млн-1 1.00 (ά, 6Н), 1.12-1.48 (т, 5Н), 1.56-1.80 (т, 3Н), 2.01-2.09 (т, 1Н), 2.40 (5, 3Н), 3.06 (5, 2Н), 3.03-3.14 (т, 1Н), 3.35 (5, 3Н), 3.63 (ά, 2Н), 6.43 (ά, 1Н), 6.86 (άά, 1Н), 7.21 (ά, 1Н), 8.69 (5, 1Н); Μδ (Е8+) т/ζ 387 [М+Н]+.
Стадия 4. (1г,4г)-4-Метокси-5-метил-6'-(2-метилпропокси)-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден1',2 -имидазол] -4-амин
(1г,4г)-4-Метокси-5-метил-6'-(2-метилпропокси)-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2имидазол]-4(3Н)-тион (пример 20ΐ, стадия 3; 678 мг; 1,75 ммоль) и аммиак (7М в МеОН; 15 мл; 105 ммоль) смешивали во флаконе для микроволнового реактора. Флакон герметично закрывали и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе (фиксированное время выдерживания). Смесь концентрировали в вакууме, остаток растворяли в аммиаке (7М в МеОН, 15 мл, 105 ммоль) и нагревали при 100°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Эту процедуру (концентрирование, добавление аммиака и нагревание) повторяли дважды (в целом 4 операции). После выпаривания растворителя остаток распределяли между ЕЮАс и 2М лимонной кислотой. Фазы разделяли и органический слой экстрагировали 2М лимонной кислотой. Органический слой отбрасывали, тогда как объединенные водные фазы подщелачивали до рН 12, добавляя 50%-ный №ГОН (водн.). Продукт экстрагировали ЕЮАс (х2). Объединенные органические слои обрабатывали углем и фильтровали через диатомовую землю. Фильтровальную набивку промывали ЕЮАс и фильтрат концентрировали в вакууме, получая 432 мг (выход 67%) указанного в заголовке соединения: 1Н ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-ά6) δ млн-1 0.89 (ά, 1Н), 0.93 (ά, 6Н), 1.08-1.26 (т, 2Н), 1.35-1.49 (т, 3Н), 1.80 (ά, 2Н), 1.86-1.97 (т, 1Н), 2.15 (5, 3Н), 2.81-2.98 (т, 3Н), 3.18 (5, 3Н), 3.58 (άά, 2Н), 6.05 (ά, 1Н), 6.50 (Ьг. 5., 2Н), 6.70 (άά, 1Н), 7.15 (ά, 1Н); Μδ (Е8+) т/ζ 370 [М+Н]+.
Разделение изомеров (1г,4г)-4-метокси-5-метил-6'-(2-метилпропокси)-3'Н-диспиро[циклогексан1,2'-инден-1',2 -имидазол] -4 -амина.
Изомеры (1г,4г)-4-метокси-5-метил-6'-(2-метилпропокси)-3'Н-диспиро[цикло-гексан-1,2'-инден1',2-имидазол]-4-амина (пример 20ΐ, стадия 4; 376 мг; 1,02 ммоль) разделяли, используя δРС-систему Μιι1ΐί8Γ;·ιιη II от Вегдег для препаративной НРЬС., оборудованную колонкой ЬихС4 (20 х 250 мм; 5 мкм), и подвижную фазу, состоящую из 30% МеОН (содержащего 0,1% ЭЕА) и 70% ΕΌ2. при скорости потока 50 мл/мин, получая:
изомер 1 с неустановленной абсолютной конфигурацией (128 мг; выход 34%) с временем удерживания 2,6 мин: Ή ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-ά6) δ млн-1 0.89 (ά, 1Н), 0.93 (ά, 6Н), 1.08-1.27 (т, 2Н), 1.35-1.47 (т, 3Н), 1.80 (ά, 2Н), 1.86-1.98 (т, 1Н), 2.14 (5, 3Н), 2.82-2.99 (т, 3Н), 3.18 (5, 3Н), 3.58 (άά, 2Н), 6.05 (ά, 1Н), 6.50 (5, 2Н), 6.70 (άά, 1Н), 7.14 (ά, 1Н); Μδ (Е8+) т/ζ 370 [Μ+4]+; и изомер 2 с неустановленной абсолютной конфигурацией (146 мг; выход 39%) с временем удержи- 69 025746 вания 3,5 мин: Ή ЯМР (500 МГц, ПМ8О-с16) δ млн-1 0.89 (ά, 1Н), 0.93 (ά, 6Н), 1.08-1.26 (т, 2Н), 1.35-1.47 (т, 3Н), 1.80 (ά, 2Н), 1.87-1.98 (т, 1Н), 2.15 (к, 3Н), 2.81-2.98 (т, 3Н), 3.18 (к, 3Н), 3.58 (άά, 2Н), 6.05 (ά, 1Н), 6.50 (к, 2Н), 6.70 (άά, 1Н), 7.14 (ά, 1Н). М8 (Е8+) т/ζ 370 [М+Н]+.
Пример 20и. (1г,4г)-4-Метокси-5-метил-6'-(3,3,3-трифторпропокси)-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'инден-1',2 -имидазол] -4 -амин.
Стадия 1. Ν-[(1γ,1 'Е,4г)-4-Метокси-6'-(3,3,3-трифторпропокси)спиро [циклогексан-1,2'-инден] 1'(3'Н) -илиден] -2 -метилпропан-2-сульфинамид
(1г,4г)-4-Метокси-6'-(3,3,3 -трифторпропокси)спиро [циклогексан-1,2'-инден] -1'(3'Н)-он (промежуточное соединение 83; 320 мг; 0,93 ммоль) и 2-метилпропан-2-сульфинамид (204 мг; 1,68 ммоль) растворяли в 2-метилтетрагидрофуране (4 мл). Добавляли этилат титана(Ш) (0,391 мл; 1,87 ммоль). Полученную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение выходных дней. Смесь оставляли охлаждаться до к.т. и добавляли ΕΐОЛс (10 мл), затем по каплям при энергичном перемешивании добавляли воду (5 мл). После перемешивания в течение 10 мин смесь оставляли в неподвижном состоянии в течение 1 ч, затем образовавшиеся твердые вещества отфильтровывали. Органический слой сушили над №28О4 и концентрировали. После очистки неочищенного продукта флэш-хроматографией с использованием 0-20% ΕΐОЛс в гептане в качестве элюента получали 270 мг (выход 65%) указанного в заголовке соединения (содержащего 5% другого изомера): 'Н ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ 1.32-1.35 (т, 9Н), 1.36-1.45 (т, 2Н), 1.52-1.57 (т, 1Н), 1.60-1.68 (т, 1Н), 1.72-2.07 (т, 2Н), 2.13 (ά, 2Н), 2.63 (άΐ, 2Н), 2.97 (к, 2Н), 3.213.32 (т, 1Н), 3.40 (к, 3Н), 4.26 (ΐά, 2Н), 7.11 (άά, 1Н), 7.29 (ά, 1Н), 7.87-8.13 (т, 1Н); М8 (Е8+) т/ζ 446 [М+Н]+.
Стадия 2. (1г,4г)-4-Метокси-6'-(3,3,3-трифторпропокси)спиро [циклогексан-1,2'-инден] -1 '(3 'Н)-имин
НС1 (4М в 1,4-диоксане; 1,52 мл; 6,06 ммоль) добавляли к раствору ^((1г,4г)-4-метокси-5'-(3,3,3трифторпропокси)спиро [циклогексан-1,2'-инден] -3'(1 'Н)-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (пример 20и, стадия 1; 270 мг; 0,61 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (1 мл). Полученную смесь перемешивали в атмосфере Ν2 при к.т. в течение 2 ч. Смесь концентрировали до ~1/3 объема и добавляли Е12О (40 мл). Образовывалось твердое вещество, которое отфильтровывали и промывали Е12О. Твердое вещество распределяли между ЭСМ и насыщ. водн. NаНСОз. Фазы разделяли, органический слой сушили над №28О4 и концентрировали в вакууме. Продукт (174 мг, выход 84%), содержащий 9% другого изомера, сразу же использовали без дополнительной очистки на следующей стадии: М8 (Е8+) т/ζ 342 [М+Н]+.
Стадия 3. (1г,4г)-4-Метокси-5-метил-6'-(3,3,3-трифторпропокси)-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2 -имидазол] -4(3 Н)-тион
2-Оксопропантиоамид (промежуточное соединение 2; 158 мг; 1,53 ммоль) и 4-метокси-6'-(3,3,3трифторпропокси)спиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-имин (пример 20и, стадия 2; 174 мг; 0,51 ммоль) растворяли в безводном МеОН (3 мл) и полученный оранжевый раствор нагревали при 60°С в атмосфере азота в течение ночи. Смесь оставляли охлаждаться до к.т. и растворитель выпаривали в вакууме. После очистки флэш-хроматографией с использованием градиента 0-30% ΕΐОЛс в гептане в качестве элюента получали 175 мг (выход 81%) указанного в заголовке соединения, содержащего 5% другого изомера: 1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ 1.15-1.24 (т, 1Н), 1.34-1.53 (т, 2Н), 1.56-1.69 (т, 2Н), 1.75 (άά, 1Н), 2.02 (άΐ, 2Н), 2.40 (к, 3Н), 2.53-2.64 (т, 2Н), 3.08 (к, 2Н), 3.09-3.13 (т, 1Н), 3.35 (к, 3Н), 4.12 (ΐ, 2Н), 6.44 (к, 1Н), 6.87 (ά, 1Н), 7.24 (ά, 1Н), 8.84 (Ьг. к., 1Н); М8 (Е8+) т/ζ 387 [М+Н]+.
Стадия 4. (1г,4г)-4-Метокси-5 -метил-6'-(3,3,3-трифторпропокси)-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'инден-1',2 -имидазол] -4 -амин
(1г,4г)-4-Метокси-5-метил-6'-(3,3,3-трифторпропокси)-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2имидазол]-4(3Н)-тион (пример 20и, стадия 3; 175 мг; 0,41 ммоль) и аммиак (7М в МеОН; 3 мл; 21
- 70 025746 ммоль) смешивали во флаконе для микроволнового реактора. Флакон герметично закрывали и реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Смесь концентрировали в вакууме и остаток растворяли в аммиаке (7М в МеОН; 3 мл; 21 ммоль) и нагревали при 110°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Эту процедуру (концентрирование, добавление аммиака и нагревание) повторяли дважды (в целом 4 операции). После выпаривания растворителя остаток распределяли между ΕΐΟΛс и 2М водн. лимонной кислотой. Фазы разделяли и органический слой экстрагировали 2М лимонной кислотой. Органический слой отбрасывали, тогда как объединенные водные фазы подщелачивали до рН 12, добавляя 50%-ный водн. NаΟН. Продукт экстрагировали ΕΐΟΛс (дважды). Объединенные органические слои обрабатывали углем и фильтровали через диатомовую землю. Фильтровальную набивку промывали ΕΐΟΛс и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка препаративной хроматографией позволила получить 64 мг (выход 38%) указанного в заголовке соединения: Ή ЯМР (500 МГц, ^ΜδΟб6) δ млн-1 0.90 (1б, 1Н), 1.08-1.27 (т, 2Н), 1.34-1.49 (т, 3Н), 1.80 (б, 2Н), 2.15 (5, 3Н), 2.69 (11, 2Н), 2.822.99 (т, 3Н), 3.15-3.22 (т, 3Н), 4.00-4.10 (т, 2Н), 6.08 (б, 1Н), 6.51 (Ъг. 5., 2Н), 6.75 (бб, 1Н), 7.18 (б, 1Н); Μδ (АРСН-) т/ζ 410 [М+Н]+.
Пример 20ν. (1 г,4г)-6'-(3-Фторпропокси)-4-метокси-5 -метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден1 ',2-имидазол] -4-амин.
Стадия 1. ^(5'-(3-Фторпропокси)-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-3'(ГН)-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид
6'-(3-Фторпропокси)-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (промежуточное соединение 65; 611 мг; 1,99 ммоль) и 2-метилпропан-2-сульфинамид (435 мг; 3,59 ммоль) растворяли в 2метилтетрагидрофуране (40 мл). Добавляли этилат титанаОУ) (0,84 мл; 3,99 ммоль) и полученную смесь нагревали до 80°С в течение выходных дней. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и разбавляли Ε1ΟΛс (85 мл). Добавляли воду (3 мл) при энергичном перемешивании и затем смесь оставляли стоять в течение 1 ч. Смесь фильтровали, растворитель выпаривали и остаток очищали флэш-хроматографией с использованием градиента Ε1ΟΛс (0-70%) в гептане, получая 244 мг (выход 30%) указанного в заголовке соединения: Μδ (Εδ+) т/ζ 410 [М+Н]+.
Стадия 2. 6'-(3-Фторпропокси)-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-имин
НС1 (4Μ в 1,4-диоксане; 1,489 мл; 5,96 ммоль) добавляли к раствору ^(5'-(3-фторпропокси)-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-3'(1'Н)-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (пример 20ν, стадия 1; 244 мг; 0,60 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (25 мл). Незамедлительно образовывался белый осадок, и полученную мутную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение ночи. Смесь разбавляли NаНСΟ3 (водн.), экстрагировали ^СΜ, сушили над ΜβδΟ4 и концентрировали в вакууме, получая 204 мг (количественный выход) указанного в заголовке соединения, которое использовали без какой-либо очистки на следующей стадии: Μδ (Εδ+) т/ζ 306 [М+Н]+.
Стадия 3. 6'-(3-Фторпропокси)-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4(3Н)-тион
6'-(3-Фторпропокси)-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-имин (пример 20ν, стадия 2; 204 мг; 0,67 ммоль), триметилортоформиат (0,193 мл; 1,76 ммоль) и 2-пропанол (5 мл) добавляли во флакон для ΜΜ. Флакон герметично закрывали и смесь нагревали при 60°С (масляная баня). Добавляли 2оксопропантиоамид (промежуточное соединение 2; 138 мг; 1,34 ммоль) в МеОН (15 мл), полученную смесь перемешивали в течение ночи при 60°С и затем концентрировали в вакууме. Продукт выделяли, используя флэш-хроматографию (0-50% Ε1ΟΛс в гептане), получая указанное в заголовке соединение (167 мг, выход 64%): Μδ (Εδ+) т/ζ 391 [М+Н]+.
Стадия 4. (1 г,4г)-6'-(3 -Фторпропокси)-4-метокси-5 -метил-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден1',2-имидазол]-4-амин
6'-(3 -Фторпропокси)-4-метокси-5 -метил-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1 ',2-имидазол] - 71 025746
4(3Н)-тион (пример 20ν, стадия 3; 167 мг; 0,43 ммоль) помещали во флакон для микроволнового реактора. Добавляли аммиак (7М в МеОН, 2 мл, 14 ммоль). Смесь нагревали в течение 30 мин при 90°С в микроволновом реакторе. Смесь концентрировали и добавляли аммиак (7М в МеОН, 2 мл, 14 ммоль). Смесь нагревали при 120°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Цикл концентрирования, добавления аммиака и нагревания при 120°С с использованием повторяли 5 раз. Смесь концентрировали в вакууме. Продукт выделяли с использованием препаративной хроматографии, получая 40 мг (выход 25%) указанного в заголовке соединения: !Н ЯМР (500 МГц, ΌΜδΘ-ά6) δ млн-1 0.93 (1й, 1= 13,40, 2,84 Гц, 1Н), 1.07-1.27 (т, 2Н), 1.31-1.48 (т, 3Н), 1.81 (й, 1= 9,46 Гц, 2Н), 1.95-2.10 (т, 2Н), 2.17 (к, 3Н), 2.832.99 (т, 3Н), 3.18 (к, 3Н), 3.88-3.95 (т, 2Н), 4.51 (1, 1= 5,99 Гц, 1Н), 4.61 (1, 1= 5,99 Гц, 1Н), 6.14 (й, 1= 2,21 Гц, 1Н), 6.75 (йй, 1= 8,20, 2,52 Гц, 1Н), 7.17 (й, 1= 8,20 Гц, 1Н); Μδ (Е8+) т/ζ 374 [Μ+Β]+.
Пример 20\ν. ^[(1г,4г)-4-Амино-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-Г,2имидазол]-6'-ил]-5-хлор-3-метилпиридин-2-карбоксамид
К суспензии 5-хлор-3-метилпиколиновой кислоты (37,6 мг; 0,22 ммоль) в смеси (2,0:2,0:0,5 мл) добавляли гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (45,5 мг; 0,24 ммоль). Смесь, содержащую активированную кислоту, перемешивали в течение 20 мин в атмосфере аргона, затем ее добавляли к холодному (0°С, внешняя темп.) перемешиваемому раствору (1г,4г)-4метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4,6'-диамина (пример 20_), стадия 1; 57,0 мг; 0,18 ммоль), соляной кислоты (3 М; 0,3 мл; 0,90 ммоль) и триэтиламина (0,099 мл; 0,71 ммоль) в ΌΜΡ (2,0 мл). Через 2 ч добавляли при 0°С следующую порцию активированной кислоты, приготовленной, как указано выше. Смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин и затем при к.т. в течение ~1 ч, после чего температуру повышали до 30°С в течение 30 мин. Реакцию гасили добавлением МеОН (1,5 мл) и смесь концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенный продукт, который очищали препаративной хроматографией. Выделенное вещество обрабатывали 1,25 М НС1 в МеОН (1,5 мл), получая указанное в заголовке соединение в виде соли гидрохлорида (15 мг, выход 18%). !Н ЯМР (500 МГц, С1)СЪ) δ млн-1 1.14 (т, 1Н), 1.28-1.44 (т, 3Н), 1.64-1.78 (т, 2Н), 1.96-2.10 (т, 2Н), 2.46 (к, 3Н), 2.77 (к, 3Н), 3.05-3.16 (т, 2Н), 3.22 (т, 1Н), 3.35 (к, 3Н), 7.32-7.36 (т, 2Н), 7.62-7.66 (т, 2Н), 8.37 (й, 1Н), 10.05 (к, 1Н); Μδ (Е8+) т/ζ 466 [М+Н]+.
Пример 20х. ^[(1г,4г)-4-Амино-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2имидазол]-6'-ил]-5-фторпиридин-2-карбоксамид
Гидрохлорид ^(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида (39,1 мг; 0,20 ммоль) добавляли к суспензии 5-фторпиколиновой кислоты (26,6 мг; 0,19 ммоль) в Ό€Μ (0,5 мл). Раствор перемешивали в течение 10 мин при к.т. и затем по каплям добавляли к охлажденному во льду раствору 4-метокси-5метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4,6'-диамина (пример 20_), стадия 1; 49 мг; 0,16 ммоль) и 2М НС1 (0,078 мл; 0,16 ммоль) в ΌΜΡ (0,500 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Растворитель выпаривали. Неочищенный продукт очищали, используя препаративную хроматографию. Фракции, содержащие продукт, объединяли и МеОН выпаривали. Добавляли ΟΕΜ и органическую фазу экстрагировали, сушили, используя разделитель фаз, и упаривали, получая указанное в заголовке соединение (25 мг, выход 37%): !Н ЯМР (500 МГц, СО3С№) δ млн-1 0.99-1.10 (т, 1Н), 1.18-1.27 (т, 2Н), 1.45 (1й, 1Н), 1.50-1.57 (т, 2Н), 1.83-1.90 (т, 2Н), 2.20 (к, 3Н), 2.94-3.06 (т, 2Н), 3.06-3.15 (т, 1Н), 3.25 (к, 3Н), 5.29 (Ьг. к., 2Н), 7.15 (й, 1Н), 7.28 (й, 1Н), 7.48 (йй, 1Н), 7.72 (1й, 1Н), 8.24 (йй, 1Н), 8.52 (й, 1Н), 9.78 (Ьг. к., 1Н); Μδ (Е8+) т/ζ 436 [М+Н]+.
Пример 20у. (1г,4г)-4-Метокси-5-метил-6'-[2-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-4-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2-имидазол] -4-амин
(1г,4г)-6'-Бром-4-метокси-5-метил-3 'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4-амин (пример 19; 75 мг; 0,20 ммоль), ацетат калия (39,1 мг; 0,40 ммоль), бис(пинаколато)дибор (55,7 мг; 0,22 ммоль) и аддукт РйС12(йрр1)-СН2С12 (8,14 мг; 9,97 мкмоль) переносили в диоксане (2 мл) во флакон для микроволнового реактора. Реакционный сосуд герметично закрывали, нагревали при 110°С в течение 30 мин и затем при 120°С в течение 15 мин в реакторе ΙηίΐίαΙΟΓ от Вю1аде. После охлаждения добавляли
- 72 025746
К2СО3 (55 мг; 0,40 ммоль), РД(РЬ3Р)4 (11,5 мг; 9,97 мкмоль) и воду (0,3 мл), затем 4-бром-2-(проп-1инил)пиридин (промежуточное соединение 33; 39 мг; 0,20 ммоль) в диоксане (1 мл). Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали при 110°С в течение 30 мин в реакторе 'ТтйаЮг от ВюЕще. После охлаждения смесь фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт очищали флэш-хроматографией с использованием градиента ЕЮАс в гептане (0-100%), затем смеси ЕЮЛсМсОН (9:1), далее препаративной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (7 мг, выход 9%): 1Н ЯМР (500 МГц, ^ΜδО-Д6) δ млн-1 0.96 (т, 1Н), 1.12-1.29 (т, 2Н), 1.39-1.50 (т, 3Н), 1.83 (т, 2Н), 2.08 (к, 3Н), 2.18 (к, 3Н),
2.90-3.13 (т, 3Н), 3.20 (к, 3Н), 6.56 (к, 2Н), 6.89 (Д, 1Н), 7.42 (Д, 1Н), 7.50 (ДД, 1Н), 7.58 (Д, 1Н), 7.62 (ДД, 1Н), 8.49 (Д, 1Н); Μδ (ΜΜ-Εδ+ΛΡСI)+ т/ζ 413 [М+Н]+.
Пример 20ζ. (1г,4г)-4-Метокси-5 -метил-6'-[3 -(проп-1 -ин-1-ил)фенил] -3 'Н-диспиро [циклогексан1,2'-инден-1',2 -имидазол] -4 -амин
Смесь тетрахлорпалладата(П) натрия (2,9 мг; 9,70 мкмоль), 3-(ди-трет-бутилфосфоний)пропансульфоната (5,2 мг; 20,0 мкмоль), (1г,4г)-6'-бром-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4-амина (пример 19; 73 мг; 0,19 ммоль) и 3-(проп-1-инил)фенилбороновой кислоты (промежуточное соединение 34; 47 мг; 0,29 ммоль) в диоксане (2 мл) в атмосфере аргона нагревали при температуре дефлегмации в течение ночи. Добавляли 3-(проп-1-инил)фенилбороновую кислоту (46,6 мг; 0,29 ммоль) и нагревание продолжали в течение 4 ч. Реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом, органический слой сушили над ΜдδО4 и растворитель выпаривали. Остаток очищали препаративной хроматографией, получая 4,0 мг (выход 5%) указанного в заголовке соединения. !Н ЯМР (500 МГц, ^ΜδО-Д6) δ млн-1 0.91-1.02 (т, 1Н), 1.10-1.32 (т, 2Н), 1.40-1.54 (т, 3Н), 1.84 (Д, 2Н), 2.06 (к, 3Н), 2.18 (к, 3Н), 2.92-3.13 (т, 3Н), 3.21 (к, 3Н), 6.55 (к, 2Н), 6.75 (Д, 1Н), 7.30-7.35 (т, 1Н), 7.35-7.42 (т, 2Н), 7.44-7.50 (т, 3Н); Μδ (ΜΜ-Εδ+ΛΡСI)+ т/ζ 412 [М+Н]+.
Пример 20аа. (1г,4г)-6'-(5-Бромпиридин-3 -ил)-4-метокси-5 -метил-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'инден-1',2 -имидазол] -4 -амин
Ό \
Раствор (1г,4г)-6'-бром-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4амина (пример 19; 130 мг; 0,35 ммоль) в ΜеСN (3,5 мл) и ΩΜΕ (0,5 мл) добавляли к смеси 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолана) (132 мг; 0,52 ммоль), аддукта РДС12(Дрр£)СН2С12 (14,1 мг; 0,02 ммоль) и КОАс (136 мг; 1,38 ммоль) в атмосфере аргона. Смесь нагревали до 120°С с использованием Μ№ в течение 30 мин. Добавляли аддукт РДС12(Дрр£)-СН2С12 (14,1 мг; 0,02 ммоль) и 3,5-дибромпиридин (123 мг; 0,52 ммоль) и смесь нагревали с использованием Μ№ до 120°С в течение 30 мин. Добавляли 3,5-дибромпиридин (123 мг; 0,52 ммоль), КОАс (35 мг; 0,35 ммоль), аддукт РДСЕ(ДррГ)СН2С12 (14,1 мг; 0,02 ммоль) и воду (100 мкл) и смесь нагревали при 120°С в течение 30 мин. Осуществляли следующий цикл добавления 3,5-дибромпиридина и катализатора и последующего нагревания. Реакционную смесь фильтровали, фильтрат концентрировали и остаток очищали флэш-хроматографией, используя градиент ЕЮАс и гептана (0-100%) и затем МеОН и ΩΕΜ (0-5%). После дополнительной очистки препаративной хроматографией получали 22 мг указанного в заголовке соединения (выход 14%). 1Н ЯМР (500 МГц, ^ΜδО-Д6) δ млн-1 0.97 (1Д 1Н), 1.13-1.30 (т, 2Н), 1.36-1.52 (т, 3Н), 1.83 (Д, 2Н), 2.17 (к, 3Н), 2.91-2.98 (т, 1Н), 3.00 (Д, 1Н), 3.09 (Д, 1Н), 3.20 (к, 3Н), 6.54 (к, 2Н), 6.86 (Д, 1Н), 7.42 (Д, 1Н), 7.56 (ДД, 1Н), 8.19 (ΐ, 1Н), 8.64 (Д, 1Н), 8.73 (Д, 1Н). Μδ (Εδ+) т/ζ 453 [М+Н]+ и (Εδ-) т/ζ 451 [М-Н]-.
Пример 25. 6'-Бром-5-метил-2,3,5,6-тетрагидро-3'Н-диспиро[имидазол-2,1'-инден-2',4-пиран]-4амин.
Стадия 1. ^(5-Бром-2',3',5',6'-тетрагидроспиро [инден-2,4'-пиран] -3 (1Н)-илиден)-2-метилпропан-2сульфинамид
Этилат титана(ГУ) (2,119 мл; 10,14 ммоль) добавляли к раствору 6-бром-2',3',5',6'-тетрагидроспиро[инден-2,4'-пиран]-1(3Н)-она (промежуточное соединение 10; 1,14 г; 4,05 ммоль) и 2-метил-2пропансульфинамида (0,688 г; 5,68 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (12 мл) и полученную смесь перемешивали при 70°С в течение ночи. После охлаждения до к.т. добавляли МеОН (1,5 мл), насыщ. водн. NаΗСО3 (5 мл) и ЕЮАс (10 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч, затем фильтровали через диатомо- 73 025746 вую землю. Осадок на фильтре промывали ΕΐΟΑс (3x10 мл). Объединенные органические фазы промывали рассолом (30 мл), сушили над ΜβδΟ4, фильтровали, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с элюированием 0-40% ΕΐΟΑс в гептане, получая 545 мг (выход 35%) указанного в заголовке соединения; !Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ^) δ млн’1 8.54 (Ъг. 5., 1Н), 7.80 (йй, 1Н), 7.51 (й, 1Н), 3.88 (йй, 2Н),
3.51 (т, 2Н), 3.14 (5, 2Н), 1.38 (т, 2Н), 1.24 (т, 11Н), Μδ (Εδ+) т/ζ 384 [М+Н]+. Стадия 2. 6-Бром-2',3',5',6'-тетрагидроспиро[инден-2,4'-пиран]-1(3Н)-имин
НС1 (4Μ в 1,4-диоксане; 0,683 мл; 2,73 ммоль) добавляли к раствору ^(5-бром-2',3',5',6'тетрагидроспиро[инден-2,4'-пиран]-3(1Н)-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (пример 25, стадия 1; 105 мг; 0,27 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (1 мл) и полученную смесь перемешивали в атмосфере азота при к.т. в течение ночи. Добавляли Εΐ2Ο (3 мл), осадок отфильтровывали, промывали Εΐ2Ο и затем растворяли в ОСМ (5 мл) и насыщ. водн. NаΉСΟз (5 мл). Смесь выливали в разделитель фаз, органический слой собирали и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение, которое использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
Стадия 3. 6'-Бром-5-метил-2,3,5,6-тетрагидро-3'Н-диспиро[имидазол-2,1'-инден-2',4-пиран]4(3Н)-тион
6-Бром-2',3',5',6'-тетрагидроспиро[инден-2,4'-пиран]-1(3Н)-имин (пример 25, стадия 2; 235 мг; 0,84 ммоль) и 2-оксопропантиоамид (промежуточное соединение 2; 173 мг; 1,68 ммоль) переносили в безводный МеОН (5 мл) и полученную смесь перемешивали при 60°С в атмосфере азота в течение 3 ч. После охлаждения до к.т. смесь концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с элюированием 0-50% ΕΐΟΑс в гептане, получая 385 мг (выход 95%) указанного в заголовке соединения; 1Н ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-ά6) δ млн’1 12.40 (Ъг. 5, 1Н), 7.53 (йй, 1Н), 7.36 (й, 1Н), 7.03 (й, 1Н), 3.71 (Ы, 2Н), 3.44 (т, 2Н), 3.15 (т, 2Н), 2.29 (5, 3Н), 1.64 (5, 1Н), 1.55 (5, 1Н), 1.27 (т, 2Н); Μδ (Εδ+) т/ζ 365 [М+Н]+.
Стадия 4. 6'-Бром-5-метил-2,3,5,6-тетрагидро-3'Н-диспиро[имидазол-2,1'-инден-2',4-пиран]-4амин
6'-Бром-5-метил-2,3,5,6-тетрагидро-3'Н-диспиро[имидазол-2,1'-инден-2',4-пиран]-4(3Н)-тион (пример 25, стадия 3; 415 мг; 1,14 ммоль) переносили в НН3 (7М в МеОН; 13 мл; 91 ммоль) и полученную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 120°С в течение 2x1 ч. Смесь концентрировали, полученный остаток переносили в Ν^ (7М в МеОН, 13 мл, 91 ммоль) и затем снова нагревали в течение ч при 120°С. Смесь концентрировали, полученный остаток переносили в ОСМ (10 мл) и насыщ. водн. NаΉСΟ3 (5 мл) и выливали в разделитель фаз. Органический слой собирали, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с элюированием 0-10% (0,1М Ν^ в МеОН) в ^СΜ, получая 295 мг (выход 75%) указанного в заголовке соединения: ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) δ млн-1 7.36 (άά, 1Н), 7.27 (й, 1Н), 6.68 (й, 1Н), 6.65 (Ъг. 5, 1Н), 3.65 (т, 2Н), 3.46 (т, 1Н), 3.38 (т, 1Н), 3.15 (т, 1Н), 3.00 (т, 1Н), 2.18 (5, 3Н), 1.66 (1й, 1Н), 1.19 (т, 3Н); Μδ (Εδ+) т/ζ 348^+^+.
Пример 26а. 6'-(3-Хлорфенил)-5-метил-2,3,5,6-тетрагидро-3'Н-диспиро[имидазол-2,1'-инден2 ',4-пир ан] -4 -амин
Смесь 6'-бром-5-метил-2,3,5,6-тетрагидро-3'Н-диспиро[имидазол-2,1'-инден-2',4-пиран]-4-амина (пример 25; 75 мг; 0,22 ммоль), 3-хлорфенилбороновой кислоты (40,4 мг; 0,26 ммоль), хлорида [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11) (8,86 мг; 10,77 мкмоль), 2М води. <3(Ό3 (0,215 мл; 0,43 ммоль) и 1,4-диоксана (2 мл) перемешивали во флаконе и нагревали в микроволновом реакторе при 130°С в течение 15 мин. После охлаждения до к.т. смесь разбавляли рассолом (3 мл) и экстрагировали ОСМ (3x3 мл). Объединенные органические экстракты концентрировали и полученный остаток очищали препаративной хроматографией. Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяли, растворитель удаляли в вакууме и полученный водный остаток экстрагировали ОСМ (3x3 мл). Объединенные органические экстракты пропускали через разделитель фаз и концентрировали. Полученный ос- 74 025746 таток переносили в МеОН (2 мл) и сушили в вакуумном шкафу при 40°С в течение выходных дней, получая 36 мг (выход 44%) указанного в заголовке соединения: !Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδΘ-ά6) δ млн-1 7.55 (ί, 1Н), 7.49 (т, 2Н), 7.39 (т, 3Н), 6.80 (ά, 1Н), 6.61 (Ьг. 5, 1Н), 3.66 (т, 2Н), 3.48 (т, 1Н), 3.40 (ίά, 1Н), 3.22 (ά, 1Н), 3.08 (ά, 1Н), 2.19 (5, 3Н), 1.72 (ίά, 1Н), 1.22 (т, 3Н); Μδ (Е8+) т/ζ 380 [М+Н]+.
Пример 26с. 6'-(3-Хлор-4-фторфенил)-5-метил-2,3,5,6-тетрагидро-3'Н-диспиро[имидазол-2,1'инден-2',4-пиран]-4-амин
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано для примера 26а, с выходом 42%, исходя из 6'-бром-5-метил-2,3,5,6-тетрагидро-3'Н-диспиро[имидазол-2,1'-инден-2',4-пиран]-4-амина (пример 25, 75 мг; 0,22 ммоль) и 3-хлор-4-фторбензолбороновой кислоты (45,1 мг; 0,26 ммоль); !Н ЯМР (400 МГц, Ι)Μδ(.)-ά.) δ млн-1 7.72 (άά, 1Н), 7.52 (т, 2Н), 7.42 (т, 2Н), 6.80 (ά, 1Н), 6.60 (Ьг. 5, 1Н), 3.66 (т, 2Н), 3.48 (ί, 1Н), 3.40 (т, 1Н), 3.20 (т, 1Н), 3.07 (т, 1Н), 2.19 (5, 3Н), 1.71 (ίά, 1Н), 1.23 (т, 3Н); Μδ (Е8+) т/ζ 398 [М+Н]+.
Пример 27. 6'-Бром-4,4-дифтор-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4амин.
Стадия 1. ^(5'-Бром-4,4-дифторспиро[циклогексан-1,2'-инден]-3'(1'Н)-илиден)-2-метилпропан-2сульфинамид
6'-Бром-4,4-дифторспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (промежуточное соединение 11; 819 мг; 2,60 ммоль), 2-метилпропан-2-сульфинамид (630 мг; 5,20 ммоль) и этилат титана (1,874 мл; 9,10 ммоль) растворяли в 2-Μе-ТНР (9 мл) и нагревали до 120°С с использованием Μ^ в течение 1 ч. При перемешивании добавляли ΕίΘАс (20 мл) и NаНСΘ3 (насыщ. водн., 2 мл). Смесь оставляли стоять без перемешивания в течение 1 ч. Органическую фазу собирали фильтрацией, сушили над ΜβδΘ4 и концентрировали. После флэш-хроматографии с градиентом 0-50% ΕίΘАс в н-гептане получали указанное в заголовке соединение (340 мг, выход 31%). 1Н ЯМР (500 МГц, ^ΜδΘ-ά6) δ млн-1 1.25 (5, 9Н), 1.56-1.71 (т, 2Н), 2.10 (Ьг. 5., 6Н), 3.12 (5, 2Н), 7.49 (ά, 1Н), 7.81 (άά, 1Н), 8.43-8.63 (т, 1Н). Μδ (Е8+) т/ζ 418 [Μ+Н]4.
Стадия 2. 6'-Бром-4,4-дифторспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-имин
НС1 (4Μ в 1,4-диоксане; 3,38 мл; 13,51 ммоль) добавляли к раствору ^(5'-бром-4,4дифторспиро[циклогексан-1,2'-инден]-3'(1'Н)-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (пример 27, стадия 1; 565 мг; 1,35 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (4 мл). Полученную смесь перемешивали в атмосфере азота при к.т. в течение 90 мин. Добавляли ЕГО (2 мл), осадок отфильтровывали и промывали ЕГО. Твердое вещество распределяли между ΩΟΜ (8 мл) и насыщ. водн. №НСО3 (8 мл). Фазы разделяли, органический слой сушили над ΜβδΘ4 и концентрировали, получая 6'-бром-4,4-дифторспиро[циклогексан1,2'-инден]-1'(3'Н)-имин (418 мг; выход 99%), который использовали непосредственно на следующей стадии. Μδ (Е8+) т/ζ 314 [М+Н]+.
Стадия 3. 6'-Бром-4,4-дифтор-5 -метил-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1 ',2-имидазол] 4(3Н)-тион
6'-Бром-4,4-дифторспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-имин (пример 27, стадия 2; 418 мг; 1,33 ммоль) и 2-оксопропантиоамид (промежуточное соединение 2; 412 мг; 3,99 ммоль) растворяли в безводном МеОН (6 мл) и полученный раствор нагревали при 60°С в атмосфере ^(газ.) в течение ночи. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до к.т. Образовывался осадок, который отфильтровывали и сушили в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (387 мг, выход 73%). 1Н ЯМР (500 МГц, ^ΜδΘά6) δ млн-1 1.29-1.47 (т, 2Н), 1.49-1.62 (т, 2Н), 1.81-2.08 (т, 4Н), 2.28 (5, 3Н), 3.09 (ά, 1Н), 3.15 (ά, 1Н), 7.02 (ά, 1Н), 7.33 (ά, 1Н), 7.53 (ά, 1Н), 12.42 (5, 1Н); Μδ (Е8+) т/ζ 399,0 [М+Н]+.
Стадия 4. 6'-Бром-4,4-дифтор-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4амин
- 75 025746
6'-Бром-4,4-дифтор-5-метил-3'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2''-имидазол]-4(3Н)-тион (пример 27, стадия 3; 57 мг; 0,14 ммоль) в аммиаке (7М в МеОН; 1,5 мл; 10,5 ммоль) нагревали в микроволновом реакторе в течение 40 мин при 100°С. Смесь концентрировали, перерастворяли в аммиаке (7М в МеОН; 1,5 мл; 10,5 ммоль) и нагревали с использованием М\У в течение 40 мин при 100°С. Смесь концентрировали. После очистки неочищенного продукта флэш-хроматографией с использованием градиента смеси СНС13/МеОН (40:1 -30:1 -20:1) получали указанное в заголовке соединение (21 мг, выход 39%): ’Н ЯМР (500 МГц, 1)\18О-с1..) δ млн-1 1.15-1.29 (т, 1Н), 1.47 (т, 2Н), 1.61-1.73 (т, 1Н), 1.73-1.97 (т, 4Н), 2.18 (5, 3Н), 2.98 (ά, 1Н), 3.08 (ά, 1Н), 6.67 (т, 3Н), 7.26 (ά, 1Н), 7.37 (άά, 1Н); Μδ (Е8+) т/ζ 382 [М+Н]+.
Пример 28с. 6'-(5-Хлорпиридин-3-ил)-4,4-дифтор-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден1',2 -имидазол] -4 -амин
Тетрахлорпалладат(И) натрия (7,70 мг; 0,03 ммоль), 3-(ди-трет-бутилфосфоний)пропансульфонат (7,02 мг; 0,03 ммоль), 6'-бром-4,4-дифтор-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]4-амин (пример 27; 100 мг; 0,26 ммоль) и 5-хлорпиридин-3-илбороновую кислоту (52,0 мг; 0,31 ммоль) добавляли во флакон для микроволнового реактора и растворяли в 2-метилтетрагидрофуране (1 мл). Добавляли К2СО3 (2М водн.) (0,392 мл; 0,78 ммоль), флакон продували (сильной струей Аг(газ.) и закрывали крышкой. Смесь нагревали в микроволновом реакторе при 100°С в течение 45 мин. К реакционной смеси добавляли дополнительное количество тетрахлорпалладата(П) натрия (7,70 мг; 0,03 ммоль), 3-(дитрет-бутилфосфоний)пропансульфоната (7,02 мг; 0,03 ммоль) и 0,5 экв. 5-хлорпиридин-3-илбороновой кислоты и смесь нагревали до 90°С в течение 1 ч. Добавляли воду и остаток экстрагировали ЕЮАс (х3). Органические фазы сушили с М§8О4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали на колонке с силикагелем (4 г δЮ2; (7М Ν® в МеОН) в ЭСМ (1:9)/ОСМ 0-100%), получая указанное в заголовке соединение (41 мг, выход 38%). ’Н ЯМР (500 МГц, 1)\18О-с1..) δ млн-1 1.23-1.32 (т, 1Н), 1.52 (Ьг. 5., 2Н), 1.72 (Ьг. 5., 1Н), 1.79-1.98 (т, 4Н), 2.19 (5, 3Н), 3.08 (ά, 1Н), 3.16 (ά, 1Н), 6.62 (Ьг. 5., 2Н), 6.90 (ά, 1Н), 7.43 (ά, 1Н), 7.60 (άά, 1Н), 8.10 (ΐ, 1Н), 8.57 (ά, 1Н), 8.72 (ά, 1Н). Μδ (ЛР0+) т/ζ 415.2 [М+Н]+.
Пример 28ά. Ш(4-Амино-4,4-дифтор-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-6'-ил)-5-хлорпиридин-2-карбоксамид.
Стадия 1. 4,4-Дифтор-5 -метил-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2 -имидазол] -4,6'-диамин
6'-Бром-4,4-дифтор-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2''-имидазол]-4-амин (пример 27; 116 мг; 0,30 ммоль), транс-4-гидрокси-Ь-пролин (40 мг; 0,30 ммоль), иодид меди® (29 мг; 0,15 ммоль) и К2СО3 (126 мг; 0,91 ммоль) смешивали в безводном диметилсульфоксиде (3 мл) во флаконе для микроволнового реактора. Смесь перемешивали в атмосфере аргона при к.т. в течение 30 мин. Добавляли аммиак (30-33%-ный в Н2О; 0,285 мл; 4,55 ммоль), флакон герметично закрывали и нагревали при 110°С в течение 3 ч в микроволновом реакторе (пчсгозуауе 5уп1Не51/ег). Добавляли дополнительное количество иодида меди® (29 мг; 0,15 ммоль) и транс-4-гидрокси-Ь-пролина (40 мг; 0,30 ммоль) и затем смесь нагревали до 110°С в течение 4 ч. Смесь разбавляли ЕЮАс (10 мл) и промывали рассолом (10 мл). Водный слой экстрагировали ЕЮАс (2х 10 мл). Органические слои объединяли и концентрировали в вакууме. Остаток наносили на короткую колонку с диоксидом кремния (4г 8Ю2) и элюировали 0-100% (7М Ν® в МеОН и ЭСМ (1:9)) в ЭСМ, получая указанное в заголовке соединение (46 мг, выход 48%): ’Н ЯМР (500 МГц, 1)\18О-с1..) δ млн-1 1.17 (ΐ, 1Н), 1.48 (Ьг. 5., 2Н), 1.64-1.96 (т, 5Н), 2.11-2.17 (т, 3Н), 2.83 (ά, 1Н), 2.90 (ά, 1Н), 4.75 (5, 2Н), 5.83 (ά, 1Н), 6.37 (άά, 1Н), 6.50 (5, 2Н), 6.90 (ά, 1Н); Μδ (Е8+) т/ζ 319.1 [М+Н]+.
Стадия 2. Ш(4-Амино-4,4-дифтор-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-
Гидрохлорид Ш(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида (36 мг; 0,19 ммоль) добавляли к суспензии 5-хлорпиколиновой кислоты (27 мг; 0,17 ммоль) в ЭСМ (0,5 мл). Полученный оранжевый рас- 76 025746 твор перемешивали в течение 5 мин и затем по каплям в течение 2 мин добавляли к охлажденному во льду раствору 4,4-дифтор-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4,6'-диамина (пример 28ά, стадия 1; 46 мг; 0,14 ммоль) и 2М водн. НС1 (0,072 мл; 0,14 ммоль) в ЭМР (0,5 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и затем оставляли достичь к.т. в течение ночи. Растворитель выпаривали. Неочищенное вещество очищали с использованием препаративной хроматографии, получая указанное в заголовке соединение (11 мг, выход 17%): 1Н ЯМР (500 МГц, ^ΜδΟ-ά6) δ млн-1 1.23 (ά, 1Н), 1.51 (ά, 2Н), 1.66-1.98 (т, 5Н), 2.18 (8, 3Н), 2.99 (ά, 1Н), 3.08 (ά, 1Н), 6.63 (Ьг. 8., 1Н), 7.23-7.29 (т, 2Н), 7.62 (ά, 1Н), 8.10 (ά, 1Н), 8.18 (άά, 1Н), 8.74 (8, 1Н), 10.50 (8, 1Н); Μδ (ЛР0+) т/ζ 458,1 [М+Н]+.
Пример 28Ь. 4,4-Дифтор-5 -метил-6'-[5 -(проп-1 -ин-1-ил)пиридин-3 -ил] -3 'Н-диспиро [циклогексан1,2 '-инден-1',2 -имидазол] -4 -амин
Указанное в заголовке соединение (26 мг, выход 24%) получали, как описано для примера 28с, исходя из 6'-бром-4,4-дифтор-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4-амина (пример 27; 100 мг; 0,26 ммоль) и 5-(проп-1-инил)пиридин-3-илбороновой кислоты (промежуточное соединение 15; 50,5 мг; 0,31 ммоль). Ή ЯМР (500 МГц, ^ΜδΟ-ά6) δ млн-1 1.22-1.30 (т, 1Н), 1.51 (Ьг. 8., 2Н), 1.71 (Ьг. 8., 1Н), 1.78-1.97 (т, 4Н), 2.09 (8, 3Н), 2.19 (8, 3Н), 3.06 (ά, 1Н), 3.15 (ά, 1Н), 6.61 (8, 2Н), 6.85 (ά, 1Н), 7.41 (ά, 1Н), 7.56 (άά, 1Н), 7.91 (ί, 1Н), 8.51 (ά, 1Н), 8.67 (ά, 1Н). Μδ (ЛР0+) т/ζ 419.2 [М+Н]+.
Пример 29. 5'-Бром-4-метокси-5-метилдиспиро[циклогексан-1,2'-[1]бензофуран-3',2-имидазол]-4амин.
Стадия 1. №(5-Бром-4'-метокси-3Н-спиро[бензофуран-2,1'-циклогексан]-3-илиден)-2-метилпропан2-сульфинамид
К смеси 5-бром-4'-метокси-3Н-спиро[бензофуран-2,1'-циклогексан]-3-она (промежуточное соединение 12; 2,8 г; 9,00 ммоль) и 2-метилпропан-2-сульфинамида (2,024 г; 16,20 ммоль) в метил-ТНР (15 мл) добавляли этилат титана (3,71 мл; 18,00 ммоль) и реакционную смесь нагревали до температуры дефлегмации. Через 21 ч реакционную смесь оставляли охлаждаться до к.т., после чего ее разбавляли ЕЮАс (150 мл). По каплям в течение 10 мин при энергичном перемешивании добавляли воду (12 мл) и затем смесь оставляли стоять без перемешивания в течение 1,5 ч. Твердые вещества отфильтровывали и органические фазы упаривали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией с использованием градиента 0%-50% ЕЮАс в гептане, получая 2,41 г указанного в заголовке соединения (выход 65%): 1Н ЯМР (500 МГц, СОСЕ) δ млн-1 1.33 (8, 9Н), 1.81 (т, 6Н), 2.12 (ά, 2Н), 3.33 (т, 1Н), 3.42 (8, 3Н), 6.94 (ά, 1Н), 7.59 (άά, 1Н), 8.53 (т, 1Н); Μδ (Е8+) т/ζ 415 [М+Н]+.
Стадия 2: 5-Бром-4'-метокси-3Н-спиро[бензофуран-2,1'-циклогексан]-3-имин
К раствору ^(5-бром-4'-метокси-3Н-спиро[бензофуран-2,1'-циклогексан]-3-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (пример 29, стадия 1; 2 г; 4,83 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (40 мл) добавляли 4М НС1 в 1,4-диоксане (12,07 мл; 48,27 ммоль) и полученную смесь перемешивали в атмосфере азота при к.т. в течение ночи. Добавляли ЕьО (30 мл), осадок отфильтровывали и промывали ЕЦО, затем распределяли между ЭСМ (40 мл) и насыщ. водн. NаНСΟ3 (40 мл). Фазы разделяли и органический слой концентрировали, получая 1,37 г неочищенного указанного в заголовке соединения, которое использовали непосредственно на следующей стадии: Μδ (Е0 т/ζ 309 М+.
Стадия 3. 5'-Бром-4-метокси-5-метилдиспиро[циклогексан-1,2'-[1]бензофуран-3',2-имидазол]4(3Н)-тион
О\
5-Бром-4'-метокси-3Н-спиро[бензофуран-2,1'-циклогексан]-3-имин (пример 29, стадия 2; 1,37 г; 4,41 ммоль) и 2-оксопропантиоамид (промежуточное соединение 2; 0,909 г; 8,81 ммоль) растворяли в безводном МеОН (25 мл) и полученный оранжевый раствор нагревали при 60°С в атмосфере азота в течение
- 77 025746 ночи. Еще раз добавляли 2-оксопропантиоамид (400 мг) и перемешивание продолжали. Через 24 ч смесь оставляли охлаждаться до к.т. и растворитель выпаривали. Очистка флэш-хроматографией с использованием градиента 0-100% ΕΐОАс в гептане позволила получить 373 мг указанного в заголовке соединения (выход 21%). !Н ЯМР (500 МГц, ^ΜδО-ά6) δ млн-1 1.35 (т, 1Н), 1.47 (т, 3Н), 1.87 (т, 2Н), 1.97 (т, 2Н),
2.29 (8, 3Н), 3.13 (8, 3Н), 4.11 (т, 1Н), 6.99 (ά, 1Н), 7.16 (ά, 1Н), 7.48 (άά, 1Н); Μδ (Εδ+) т/ζ 396 [М+Н]+.
Стадия 4. 5'-Бром-4-метокси-5-метилдиспиро[циклогексан-1,2'-[1]бензофуран-3',2-имидазол]-4амин
Готовили смесь 5'-бром-4-метокси-5-метилдиспиро[циклогексан-1,2'-[1]бензофуран-3',2-имидазол]-4(3Н)-тиона (пример 29, стадия 3; 365 мг; 0,92 ммоль) и 7М аммиака в МеОН (10 мл; 70,00 ммоль) во флаконе для микроволнового реактора. Флакон герметично закрывали и реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Смесь концентрировали, остаток растворяли в 7М аммиаке в МеОН (4 мл) и еще раз нагревали при 120°С в течение 30 мин, используя Μν. Смесь вновь концентрировали, добавляли 7М аммиак в МеОН (10 мл; 70,00 ммоль) и смесь нагревали при 120°С. Смесь концентрировали, неочищенный продукт растворяли в 20%-ном МеОН в ^СΜ, фильтровали через набивку с диоксидом кремния и элюировали 20%-ным МеОН в ^СΜ. После концентрирования органического слоя к остатку добавляли ^СΜ. Образовывалось твердое вещество, которое отфильтровывали и промывали ΌΟΜ, получая 94 мг указанного в заголовке соединения (выход 27%). Маточную жидкость концентрировали, добавляли Εΐ2О, твердое вещество отфильтровывали и сушили, получая вторую порцию указанного в заголовке соединения (85 мг, выход 24%). 1Н ЯМР (500 МГц, ^ΜδО-ά6) δ млн1 1.19 (ά, 1Н), 1.43 (т, 3Н), 1.80 (ά, 2Н), 1.95 (т, 2Н), 2.20 (8, 3Н), 3.07 (ά, 1Н), 3.21 (8, 3Н), 6.68 (ά, 1Н), 6.74 (Ьг. 8., 2Н), 6.87 (ά, 1Н), 7.31 (άά, 1Н); Μδ (Εδ+) т/ζ 379 [М+Н]+.
Пример 30Ь. 5'-(3-Хлорфенил)-4-метокси-5-метилдиспиро[циклогексан-1,2'-[1]бензофуран-3',2имидазол] -4 -амин
3-Хлорфенилбороновую кислоту (47,7 мг; 0,31 ммоль), 5'-бром-4-метокси-5-метилдиспиро[циклогексан-1,2'-[1]бензофуран-3',2-имидазол]-4-амин (пример 29; 77 мг; 0,20 ммоль) и (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)-дихлорпалладий(Н) (8,37 мг; 10,18 мкмоль) помещали во флакон для микроволнового реактора и растворяли в безводном диоксане (2 мл). Добавляли 2М водн. раствор К2СО3 (0,204 мл; 0,41 ммоль), смесь дегазировали, используя газообразный азот, и смесь нагревали при 120°С в течение 20 мин в микроволновом реакторе. Эту смесь объединяли со второй реакционной смесью, полученной из 10 мг (0,03 ммоль) 5'-бром-4-метокси-5-метилдиспиро[циклогексан-1,2'-[1]бензофуран-3',2-имидазол]-4амина, и концентрировали. Добавляли ΕΐОАс (7 мл) и насыщ. водн. раствор №НСО3 (5 мл) и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали ΕΐОАс (5 мл), объединенные органические слои сушили над Μ§δО4, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали препаративной хроматографией, получая 38,5 мг указанного в заголовке соединения (выход 41%). 1Н ЯМР (500 МГц, ^ΜδО-ά6) δ млн-1 1.21 (т, 1Н), 1.46 (т, 3Н), 1.82 (т, 2Н), 1.98 (т, 2Н), 2.21 (8, 3Н), 3.09 (т, 1Н), 3.22 (8, 3Н), 6.71 (Ьг. 8., 2Н), 6.85 (ά, 1Н), 6.98 (ά, 1Н), 7.32 (т, 1Н), 7.40 (8, 1Н), 7.47 (т, 1Н), 7.51 (т, 1Н), 7.54 (8, 1Н); Μδ (АРСЬ) т/ζ 410 [Μ+Н]*.
Пример 30ά. 5'-(5 -Хлорпиридин-3 -ил)-4-метокси-5 -метилдиспиро [циклогексан-1,2'-[1] бензофуран3',2 -имидазол] -4-амин
Тетрахлорпалладат(Н) натрия (2,294 мг; 7,80 мкмоль), 3-(ди-трет-бутилфосфоний)пропансульфонат (4,19 мг; 0,02 ммоль), 5-хлорпиридин-3-илбороновую кислоту (25,8 мг; 0,16 ммоль) и 5'-бром-4-метокси5-метилдиспиро[циклогексан-1,2'-[1]бензофуран-3',2-имидазол]-4-амин (пример 29; 59 мг; 0,16 ммоль) помещали во флакон. Добавляли 2-метилтетрагидрофуран (1 мл) и 2М водн. К2СО3 (0,234 мл; 0,47 ммоль) и смесь дегазировали, барботируя через раствор газообразный азот. Флакон герметично закрывали, нагревали в микроволновом реакторе при 90°С в течение 30 мин и эту неочищенную смесь объединяли со второй реакционной смесью, полученной из 20 мг (0,05 ммоль) 5'-бром-4-метокси-5метилдиспиро[циклогексан-1,2'-[1]бензофуран-3',2-имидазол]-4-амина. Добавляли воду (5 мл) и ΕΐОАс (5 мл) и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали ΕΐОАс (5 мл), объединенные органические слои
- 78 025746 сушили над Мд8О4. фильтровали и упаривали. После очистки флэш-хроматографией с использованием 0-10%-ного градиента МеОН, содержащего 1,2% 7 М N4-, в МеОН, в ЭСМ получали 36 мг указанного в заголовке соединения (выход 56%): !Н ЯМР (500 МГц, БМ8О-й6) δ млн-1 1.22 (т, 1Н), 1.46 (т, 3Н), 1.81 (т, 2Н), 1.97 (т, 2Н), 2.21 (5, 3Н), 3.10 (т, 1Н), 3.22 (5, 3Н), 6.71 (Ъг. 5., 2Н), 7.01 (т, 2Н), 7.61 (йй, 1Н), 8.08 (ΐ, 1Н), 8.51 (й, 1Н), 8.72 (й, 1Н); М8 (АРС1+) т/ζ 411 [М+Н]+.
Пример 3 0е. 4-Метокси-5 -метил-5'-[5 -(проп-1 -ин-1 -ил)пиридин-3 -ил] диспиро [циклогексан-1,2'-
5-(Проп-1-инил)пиридин-3-илбороновую кислоту (промежуточное соединение 15; 57,4 мг; 0,36 ммоль), (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)-дихлорпалладий(11) (9,79 мг; 0,01 ммоль), карбонат цезия (233 мг; 0,71 ммоль) и 5'-бром-4-метокси-5-метилдиспиро[циклогексан-1,2'-[1]бензофуран-3',2имидазол]-4-амин (пример 29; 90 мг; 0,24 ммоль) растворяли в смеси ОМЕ:Е!ОН:вода (6:3:1, 2 мл) и нагревали при 150°С в микроволновом реакторе в течение 15 мин. Смесь концентрировали и остаток распределяли между ЕЮАс (7 мл) и насыщ. водн. №НСО3 (5 мл). Слои разделяли, органический слой сушили над М§8О4 и концентрировали. После очистки неочищенного продукта препаративной хроматографией получали 41 мг указанного в заголовке соединения (выход 42%). 1Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-й6) δ млн-1 1.22 (т, 1Н), 1.46 (т, 3Н), 1.81 (т, 2Н), 1.98 (т, 2Н), 2.09 (5, 3Н), 2.21 (5, 3Н), 3.10 (т, 1Н), 3.22 (5, 3Н), 6.70 (5, 2Н), 6.95 (й, 1Н), 6.99 (й, 1Н), 7.56 (й, 1Н), 7.91 (ΐ, 1Н), 8.47 (й, 1Н), 8.67 (й, 1Н); М8 (АРС1+) т/ζ 415 [М+Н]+.
Пример 45. 6'-Бром-5 -метил-5 ,6 -дигидро-4 Н-диспиро [имидазол-2,4'-хромен-2',3 -пиран] -4-амин
Стадия 1. Ш(6-Бром-5',6'-дигидро-4'Н-спиро[хромен-2,3'-пиран]-4(3Н)-илиден)-2-метилпропан-2сульфинамид
6-Бром-5',6'-дигидро-4'Н-спиро[хромен-2,3'-пиран]-4(3Н)-он (промежуточное соединение 26; 2,007 г; 6,75 ммоль), 2-метилпропан-2-сульфинамид (1,228 г; 10,13 ммоль) и этилат титана (2,78 мл; 13,51 ммоль) растворяли в метил-ТНР (16 мл) и нагревали до температуры дефлегмации в течение 19 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до к.т., после чего при перемешивании добавляли ЕЮАс (80 мл) и №НСО3 (насыщ., 5 мл). Смесь оставляли стоять в течение 1 ч. Органическую фазу собирали фильтрацией, сушили над М§8О4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией, используя градиент 0-50% ЕЮАс в гептане. Желаемые фракции упаривали, получая указанное в заголовке соединение в виде смеси диастереомеров в соотношении 1:1 по данным ЯМР (2,63 г; выход 97%): 1Н ЯМР (500 МГц, СЭСЕ) δ млн-1 1.34 (5, 9Н), 1.50-1.57 (т, 0.5Н), 1.60-1.68 (т, 1Н), 1.73 (т, 0.5Н), 1.87-2.09 (т, 2Н), 2.99 (й, 0.5Н), 3.26 (й, 0.5Н), 3.33 (й, 0.5Н), 3.45-3.61 (т, 2Н), 3.64 (й, 0.5Н), 3.77-3.93 (т, 2Н), 6.88-6.93 (т, 1Н), 7.48 (йй, 1Н), 7.98 (йй, 1Н); М8 (Е8+) т/ζ 401.9 [М+Н]+.
Стадия 2. 6-Бром-5',6'-дигидро-4'Н-спиро[хромен-2,3'-пиран]-4(3Н)-имин
НС1 (4М в 1,4-диоксане; 0,395 мл; 12,99 ммоль) добавляли к суспензии ^(6-бром-5',6'-дигидро-4'Нспиро[хромен-2,3'-пиран]-4(3Н)-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (пример 45, стадия 1; 520 мг;
1,30 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (6 мл) и полученную смесь перемешивали в атмосфере азота при к.т. в течение 2 суток. Образовывался осадок. Осадок отфильтровывали и промывали ЕеО. Затем твердое вещество растворяли в ЭСМ и насыщ. водн. №НСО3. Смесь выливали в разделитель фаз, органический слой собирали и концентрировали. Указанное в заголовке соединение использовали непосредственно на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
Стадия 3. 6'-Бром-5-метил-5,6-дигидро-4Н-диспиро[имидазол-2,4'-хромен-2',3-пиран]-4(3Н)тион
- 79 025746
2-Оксопропантиоамид (промежуточное соединение 2; 289 мг; 2,80 ммоль) и 6-бром-5',6'-дигидро4'Н-спиро[хромен-2,3'-пиран]-4(3Н)-имин (пример 45, стадия 2; 331,4 мг; 1,12 ммоль) растворяли в ацетонитриле (3 мл) и нагревали с использованием М\У в течение 20 мин до 120°С. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией, используя градиент 0-50% Е!ОАс в гептане, но он элюировался вместе с побочными продуктами. Не полностью чистый продукт использовали в виде смеси на следующей стадии.
Стадия 4. 6'-Бром-5-метил-5,6-дигидро-4Н-диспиро[имидазол-2,4'-хромен-2',3-пиран]-4-амин
6'-Бром-5-метил-5,6-дигидро-4Н-диспиро[имидазол-2,4'-хромен-2',3-пиран]-4(3Н)-тион (пример 45, стадия 3; 319 мг; 0,84 ммоль) переносили в аммиак (7М в МеОН; 10 мл; 70,00 ммоль) и полученную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 120°С в течение 2 ч. Растворитель выпаривали, добавляли аммиак (7М в МеОН; 10 мл; 70,00 ммоль) и реакционную смесь нагревали с использованием М\У в течение 1 ч при 120°С. Растворитель выпаривали, полученный остаток переносили в ЭСМ и насыщенный ЫаНСО3 и выливали в разделитель фаз. Органическую фазу сушили и концентрировали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией, используя градиент 0-100% Е!ОАс в гептане, затем градиент 0-40% МеОН, содержащего 1% ЫН3, в ЭСМ. Желаемые фракции упаривали, получая указанное в заголовке соединение (130 мг, выход 43%) в виде смеси диастереомеров в соотношении 1:1 по данным ЯМР: !Н ЯМР (500 МГц, 1)\18О-с1.) δ млн-1 1.41-1.49 (т), 1.76-1.89 (т), 1.89-1.95 (т), 1.95-2.06 (т), 2.21 (к), 2.23 (к), 3.16 (т), 3.41 (б), 3.51 (бб), 3.69 (бб), 3.92 (!), 4.07-4.12 (т), 6.45 (б), 6.47 (б), 6.57 (Ъг. к.), 6.61 (Ъг. к.), 6.82 (б), 7.25 (б), 7.26 (б); М8 (Е8+) т/ζ 366,0 [М+Н]+.
Разделение изомеров 6'-бром-5-метил-5,6-дигидро-4Н-диспиро[имидазол-2,4'-хромен-2',3пиран]-4-амина.
Диастереомерную смесь 6'-бром-5-метил-5,6-дигидро-4Н-диспиро[имидазол-2,4'-хромен-2',3пиран]-4-амина (пример 45, стадия 4) разделяли (3 отдельные загрузки) с использованием препаративной хроматографии (препаративная система от ОПкоп с колонкой ХВпбде С18 (10 мкм, 50x250 мм) с применением градиента 15-55% В (100% МеСЫ) в А (95% 0,05 М ЫН4ОАс в воде МИНЦ и 5% МеСЫ) в течение 15 мин при скорости потока 100 мл/мин), получая:
изомер 1 (0,143 г; выход 11,5%) с неустановленной абсолютной конфигурацией и временем удерживания 12,5 мин: Ή ЯМР (500 МГц, СИСЕ) δ млн-1 1.54-1.61 (т, 1Н), 1.84 (ббб, 2Н), 1.96-2.06 (т, 1Н), 2.13-2.18 (т, 1Н), 2.36 (к, 3Н), 3.57 (ббб, 1Н), 3.70 (б, 1Н), 3.80-3.86 (т, 1Н), 4.03 (б, 1Н), 6.60 (б, 1Н), 6.88 (б, 1Н), 7.25 (бб, 1Н); М8 (Е8+) т/ζ 366,0 [М+Н]+;
изомер 2 (0,109 г; выход 9%) с неустановленной абсолютной конфигурацией и временем удерживания 13,1 мин: !Н ЯМР (500 МГц, СПС13) δ млн-1 1.52-1.60 (т, 1Н), 1.72 (Ъг. к., 2Н), 1.86 (ббб, 1Н), 1.952.06 (т, 1Н), 2.20-2.26 (т, 1Н), 2.37 (к, 3Н), 3.57 (ббб, 1Н), 3.66 (б, 1Н), 3.80-3.86 (т, 1Н), 3.95 (б, 1Н), 6.59 (б, 1Н), 6.88 (б, 1Н), 7.25 (бб, 1Н); М8 (Е8+) т/ζ 366,0 [М+Н]+.
Пример 46а. 6'-(3-Хлорфенил)-5-метил-5,6-дигидро-4Н-диспиро[имидазол-2,4'-хромен-2',3пиран]-4-амин
Изомер 1. Смесь 6'-бром-5-метил-5,6-дигидро-4Н-диспиро[имидазол-2,4'-хромен-2',3-пиран]-4амина (пример 45, изомер 1; 116 мг; 0,32 ммоль), 3-хлорфенилбороновой кислоты (64,7 мг; 0,41 ммоль), хлорида [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) (26,0 мг; 0,03 ммоль), К2СО3 (2М водн.) (0,318 мл; 0,64 ммоль) и 1,4-диоксана (2 мл) добавляли во флакон для микроволнового реактора. Флакон закрывали крышкой, вакуумировали и заполняли аргоном. Флакон нагревали в микроволновом реакторе при 130°С в течение 20 мин. Добавляли рассол, остаток экстрагировали ЭСМ (х3), сушили, используя разделитель фаз, и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали препаративной хроматографией. Желаемые фракции концентрировали. Добавляли воду и ЭСМ и проводили разделение слоев. Органическую фазу сушили, используя разделитель фаз, и концентрировали, получая изомер 1 указанного в заголовке соединения (38,5 мг; выход 30%) с неустановленной конфигурацией: 1Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-б6) δ млн-1 1.44-1.53 (т, 1Н), 1.83-1.92 (т, 3Н), 2.01 (б, 2Н), 2.22 (к, 3Н), 3.41-3.48 (т, 1Н), 3.56 (б, 1Н), 3.67-3.73 (т, 1Н), 3.99 (б, 1Н), 6.58 (к, 1Н), 6.62 (к, 1Н), 6.95 (б, 1Н), 7.31-7.39 (т, 2Н), 7.39-7.47 (т, 3Н); М8 (Е8+) т/ζ 396 [М+Н]+.
Изомер 2. 6'-Бром-5-метил-5,6-дигидро-4Н-диспиро[имидазол-2,4'-хромен-2',3-пиран]-4-амин
- 80 025746 (пример 45, изомер 2; 102 мг; 0,28 ммоль) обрабатывали, как описано в примере 46а для изомера 1, получая изомер 2 указанного в заголовке соединения (52 мг, выход 46%) с неустановленной конфигурацией: 1Н ЯМР (500 МГц, ^ΜδΟ-б6) δ млн-1 1.45-1.51 (т, 1Н), 1.80-1.91 (т, 3Н), 2.04 (б, 1Н), 2.06-2.11 (т, 1Н), 2.25 (5, 3Н), 3.40-3.47 (т, 1Н), 3.54 (б, 1Н), 3.68-3.74 (т, 1Н), 3.94 (б, 1Н), 6.54 (5, 1Н), 6.59 (б, 1Н), 6.95 (б, 1Н), 7.32-7.36 (т, 1Н), 7.36-7.40 (т, 1Н), 7.41 (б, 1Н), 7.43-7.47 (т, 2Н); Μδ (Εδ+) т/ζ 396 [М+Н]+.
Пример 46Ъ. 6'-(3-Хлор-4-фторфенил)-5-метил-5,6-дигидро-4Н-диспиро[имидазол-2,4'-хромен2',3-пиран]-4-амин
Изомер 1. 6'-Бром-5-метил-5,6-дигидро-4Н-диспиро[имидазол-2,4'-хромен-2',3-пиран] -4-амин (пример 45, изомер 1; 77 мг; 0,21 ммоль) и 3-хлор-4-фторфенилбороновую кислоту (47,9 мг; 0,27 ммоль) приводили во взаимодействие, используя условия, описанные для изомера 1 из примера 46а, получая изомер 1 указанного в заголовке соединения (33 мг, выход 38%) с неустановленной конфигурацией: 'Н ЯМР (500 МГц, ^ΜδΟ-б6) δ млн-1 1.44-1.52 (т, 1Н), 1.81-1.92 (т, 3Н), 1.97-2.05 (т, 2Н), 2.22 (5, 3Н), 3.41-3.48 (т, 1Н), 3.56 (б, 1Н), 3.67-3.74 (т, 1Н), 3.98 (б, 1Н), 6.57 (5, 2Н), 6.60 (б, 1Н), 6.94 (б, 1Н), 7.387.46 (т, 3Н), 7.60 (бб, 1Н); Μδ (Εδ+) т/ζ 414 (Μ+Н]*.
Изомер 2. 6'-Бром-5-метил-5,6-дигидро-4Н-диспиро[имидазол-2,4'-хромен-2',3-пиран] -4-амин (пример 45, изомер 2; 77 мг; 0,21 ммоль) и 3-хлор-4-фторфенилбороновую кислоту (47,9 мг; 0,27 ммоль) приводили во взаимодействие, используя условия, описанные для изомера 1 из примера 46а, получая изомер 2 указанного в заголовке соединения (24 мг, выход 27%) с неустановленной конфигурацией: 1Н ЯМР (500 МГц, ^ΜδΟ-б6) δ млн’1 1.41-1.54 (т, 1Н), 1.78-1.92 (т, 3Н), 1.99-2.13 (т, 2Н), 2.25 (5, 3Н), 3.40-3.47 (т, 1Н), 3.54 (б, 1Н), 3.68-3.74 (т, 1Н), 3.94 (б, 1Н), 6.53 (Ъг. 5, 2Н), 6.58 (б, 1Н), 6.94 (б, 1Н), 7.39-7.46 (т, 3Н), 7.58-7.63 (т, 1Н); Μδ (Εδ+) т/ζ 414 [М+Н]+.
Пример 47. 6-Бром-5'-метил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)спиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амин.
Стадия 1. ^(6-Бром-2-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)хроман-4-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид
6-Бром-2-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)хроман-4-он (промежуточное соединение 27; 1,5 г; 4,82 ммоль) и 2-метилпропан-2-сульфинамид (1,052 г; 8,68 ммоль) растворяли в безводном 2-метилтетрагидрофуране (12 мл). Добавляли неразбавленный этилат титана (1,788 мл; 8,68 ммоль). Полученную смесь нагревали с использованием Μ\¥ при 130°С в течение 60 мин. Смесь разбавляли ΕΐΟΛс (150 мл) и по каплям при энергичном перемешивании к реакционной смеси добавляли воду (40 мл). Перемешивание продолжали в течение 15 мин. Твердое вещество отфильтровывали, и смесь фильтровали через набивку с диатомовой землей. Органический слой отделяли, сушили над Μ§δΟ4, фильтровали под вакуумом непосредственно через набивку с диоксидом кремния (прибл. 10 г) и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (1,8 г; выход 90%). Μδ (Εδ+) т/ζ 414 [М+Н]+.
Стадия 2. 6-Бром-4'-метил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)спиро[хроман-4,2'-имидазол]-5'(1'Н)-тион
^(6-Бром-2-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)хроман-4-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид (пример 47, стадия 1; 0,5 г; 1,21 ммоль) и 2-оксопропантиоамид (промежуточное соединение 2; 0,373 г; 3,62 ммоль) растворяли в безводном ацетонитриле (4,0 мл) в высушенном флаконе для микроволнового реактора. Флакон герметично закрывали и нагревали с использованием Μ\¥ в течение 20 мин при 130°С. Растворитель выпаривали, получая неочищенное указанное в заголовке соединение, которое использовали непосредственно в следующей реакции. Μδ (Εδ+) т/ζ 395 [М+Н]+.
Стадия 3. 6-Бром-5'-метил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)спиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амин
- 81 025746
6-Бром-4'-метил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)спиро[хроман-4,2'-имидазол]-5'(1'Н)-тион (пример 47, стадия 2; 3,78 г; 9,56 ммоль) растворяли в 7н. растворе аммиака в МеОН (30,1 мл; 210 ммоль) и нагревали с использованием МА при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали, остаток перерастворяли в ОСМ, промывали рассолом, сушили над №28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Две смеси изомеров разделяли, используя КР-НРЬС-систему от СПкоп с колонкой Х-Вп6де С18 (50x250 мм) и градиентное элюирование ацетонитрилом в 0,05 М водн. ацетате аммония, получая:
смесь изомеров 1: (241 мг, выход 7%) с временем удерживания 13,75 мин: М8 (Е8+) т/ζ 378 [М+Н]+, и смесь изомеров 2: (206 мг, выход 6%) с временем удерживания 14,53 мин: М8 (Е8+) т/ζ 378 [М+Н]+.
Стадия 4. Разделение изомеров 6-бром-5'-метил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)спиро[хроман-4,2'имидазол]-4'-амина.
Изомеры в смеси изомеров 1 из примера 47, стадия 3, (60 мг) разделяли хиральной 8РС с использованием колонки СЫга1се1 ОО-Н (4,6 х 250 мм; 5 мкм) и подвижной фазы, состоящей из 10% МеОН (содержащего 0,1% диэтиламина) и 90% СО2, при скорости потока 3 мл/мин, получая следующие стереоизомеры неустановленной абсолютной конфигурации:
изомер 1 (13,7 мг; выход 11%) с временем удерживания 7,63 мин: ’Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ млн-1
1.48 (т, 2Н), 1.66 (т, 2Н), 1.83 (6ΐ, 1Н), 1.98 (66ΐ, 1Н), 2.41 (к, 3Н), 2.48 (т, 1Н), 3.38 (т, 2Н), 3.92 (6, 1Н), 4.25 (т, 1Н), 4.33 (666, 1Н), 6.55 (6, 1Н), 6.79 (6, 1Н), 7.22 (66, 1Н); М8 (Е8+) т/ζ 378 [М+Н]+;
изомер 2 (15,7 мг; выход 13%) с временем удерживания 8,67 мин: ’Н ЯМР (500 МГц, СОС13) δ млн-1
1.46 (т, 1Н), 1.53 (66, 1Н), 1.67 (т, 2Н), 1.83 (6ΐ, 1Н), 1.99 (6ί6, 1Н), 2.44 (к, 3Н), 2.50 (т, 1Н), 3.38 (т, 2Н), 3.92 (6, 1Н), 4.25 (66, 1Н), 4.32 (666, 1Н), 6.56 (6, 1Н), 6.79 (6, 1Н), 7.24 (66, 1Н); М8 (Е8+) т/ζ 378 [М+Н]+;
изомер 3 (7,6 мг; выход 6%) с временем удерживания 10,60 мин: !Н ЯМР (500 МГц, СОС13) δ млн-1
1.46 (т, 1Н), 1.56 (66, 1Н), 1.67 (т, 2Н), 1.83 (6ΐ, 1Н), 1.97 (6ΐ6, 1Н), 2.35 (к, 3Н), 2.40 (ΐ, 1Н), 3.38 (т, 2Н), 3.93 (6, 1Н), 4.26 (66, 1Н), 4.47 (666, 1Н), 6.72 (6, 1Н), 6.79 (6, 1Н), 7.24 (66, 1Н); М8 (Е8+) т/ζ 378 [М+Н]+;
изомер 4 (7,8 мг; выход 6,5%) с временем удерживания 11,64 мин: ’Н ЯМР (500 МГц, СОС13) δ млн-1 1.45 (т, 1Н), 1.55 (66, 1Н), 1.67 (т, 2Н), 1.83 (6ΐ, 1Н), 1.97 (6ί6, 1Н), 2.34 (к, 3Н), 2.40 (т, 1Н), 3.38 (т, 2Н), 3.93 (6, 1Н), 4.26 (66, 1Н), 4.47 (666, 1Н), 6.71 (6, 1Н), 6.79 (6, 1Н), 7.24 (66, 1Н); М8 (Е8+) т/ζ 378 [М+Н]+.
Изомеры в смеси изомеров 2 из примера 47, стадия 3, (60 мг) разделяли хиральной 8РС с использованием колонки СЫга1рак АЭ-Н (20 х 250 м; 5 мкм) и подвижной фазы, состоящей из 15% 1РА (содержащего 0,1% диэтиламина) и 85% СО2, при скорости потока 50 мл/мин, получая следующие стереоизомеры неустановленной абсолютной конфигурации:
изомер 5 (14,2 мг; выход 11%) с временем удерживания 5,49 мин: ’Н ЯМР (500 МГц, СОС13) δ млн-1 1.44 (6, 1Н), 1.66 (т, 3Н), 1.98 (т, 2Н), 2.43 (к, 3Н), 2.57 (т, 1Н), 3.45 (т, 2Н), 3.92 (т, 2Н), 4.41 (т, 1Н), 6.57 (6, 1Н), 6.80 (6, 1Н), 7.24 (66, 1Н); М8 (Е8+) т/ζ 378 [М+Н]+;
изомер 6 (4,4 мг; выход 4%) с временем удерживания 6,27 мин: ’Н ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ млн-1
1.49 (6, 1Н), 1.64 (т, 3Н), 1.97 (т, 2Н), 2.39 (к, 3Н), 2.48 (т, 1Н), 3.43 (т, 2Н), 3.93 (т, 2Н), 4.53 (666, 1Н), 6.74 (6, 1Н), 6.80 (т, 1Н), 7.25 (т, 1Н); М8 (Е8+) т/ζ 378 [М+Н]+;
изомер 7 (14,3 мг; выход 12%) с временем удерживания 7,17 мин: ’Н ЯМР (500 МГц, СОС13) δ млн-1 1.44 (6, 1Н), 1.66 (т, 3Н), 1.99 (т, 2Н), 2.43 (к, 3Н), 2.57 (т, 1Н), 3.45 (т, 2Н), 3.93 (т, 2Н), 4.41 (т, 1Н), 6.57 (6, 1Н), 6.80 (6, 1Н), 7.24 (66, 1Н); М8 (Е8+) т/ζ 378 [М+Н]+;
изомер 8 (4,5 мг; выход 4%) с временем удерживания 8,98 мин: ’Н ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ млн-1 1.43 (т, 1Н), 1.63 (т, 3Н), 1.94 (т, 1Н), 2.04 (т, 1Н), 2.31 (т, 3Н), 2.47 (ΐ, 1Н), 3.43 (т, 2Н), 3.94 (т, 2Н), 4.53 (т, 1Н), 6.71 (6, 1Н), 6.78 (6, 1Н), 7.23 (66, 1Н); М8 (Е8+) т/ζ 378 [М+Н]+.
Пример 48а. 6-(3-Хлорфенил)-5'-метил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)спиро[хроман-4,2'-имидазол]4'-амин
Смесь 6-бром-5'-метил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)спиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амина (смесь изомеров 1 из примера 47, стадия 3; 0,181 г; 0,48 ммоль), 3-хлорфенилбороновой кислоты (0,112 г; 0,72 ммоль), хлорида [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11) (0,035 г; 0,04 ммоль), К2СО3 (2М водн.) (0,479 мл; 0,96 ммоль) и 1,4-диоксана (4 мл) перемешивали во флаконе и нагревали в микроволновом реакторе при 130°С в течение 15 мин. После охлаждения до к.т. смесь разбавляли рассолом (3 мл) и экстрагировали ОСМ (3x3 мл). Объединенные органические экстракты концентрировали, полученный остаток переносили в МеОН (1,5 мл), фильтровали и очищали препаративной хроматографией. Стерео- 82 025746 изомеры разделяли с использованием хиральной 8РС НРЬС на колонке Ьих С4 от РНепошепех (4,6x250 мм; 5 мкм), подвижной фазы, состоящей из 20% МеОН (содержащего 0,1% диэтиламина) и 80% С02, и скорости потока 50 мл/мин, получая:
изомер 1 - ДО,4К)-6-(3-хлорфенил)-5'-метил-2-[(3К)-тетрагидро-2Н-пиран-3-ил]-2,3-дигидроспиро [хромен-4,2'-имидазол] -4'-амин
(23 мг, выход 12%) с временем удерживания 6,77 мин: ’Н ЯМР (500 МГц, СОС13) δ млн-1 1.70 (ш, 4Н), 1.86 (ш, 1Н), 2.02 (ййр 1Н), 2.45 (5, 3Н), 2.57 (ΐ, 1Н), 3.40 (ш, 2Н), 3.94 (й, 1Н), 4.30 (йй, 1Н), 4.39 (ййй, 1Н), 6.59 (й, 1Н), 6.98 (й, 1Н), 7.24 (ш, 1Н), 7.29 (ш, 2Н), 7.34 (йй, 1Н), 7.39 (5, 1Н); Μδ (Е8+) ш/ζ 410 [М+Н]+;
изомер 2 с неустановленной абсолютной конфигурацией (19 мг, выход 10%) с временем удерживания 7,85 мин: ΊI ЯМР (500 МГц, СВС13) δ млн-1 1.69 (ш, 4Н), 1.86 (ш, 1Н), 2.02 (ш, 1Н), 2.44 (5, 3Н), 2.57 (ΐ, 1Н), 3.40 (ш, 2Н), 3.94 (й, 1Н), 4.30 (йй, 1Н), 4.40 (ййй, 1Н), 6.59 (й, 1Н), 6.98 (й, 1Н), 7.24 (цй, 1Н), 7.28 (ш, 2Н), 7.33 (йй, 1Н), 7.39 (ш, 1Н); Μδ ^δ+) ш/ζ 410 [М+Н]+;
изомер 3 с неустановленной абсолютной конфигурацией (12 мг, выход 6%) с временем удерживания 10,03 мин: !Н ЯМР (500 МГц, СВС13) δ млн-1 1.68 (ш, 4Н), 1.86 (ш, 1Н), 2.01 (ш, 1Н), 2.34 (5, 3Н), 2.47 (ΐ, 1Н), 3.40 (ш, 2Н), 3.94 (ш, 1Н), 4.31 (йй, 1Н), 4.54 (ш, 1Н), 6.75 (й, 1Н), 6.98 (ш, 1Н), 7.23 (ш, 1Н), 7.30 (ш, 2Н), 7.34 (йй, 1Н), 7.40 (ш, 1Н); Μδ ^δ+) ш/ζ 410 [М+Н]+;
изомер 4 - (2К,4К)-6-(3-хлорфенил)-5'-метил-2-[^)-тетрагидро-2Н-пиран-3-ил]-1',2,3,3'-тетрагидроспиро[хромен-4,2'-имидазол]-4'-амин:
(10 мг, выход 5%) с временем удерживания 11,65 мин: !Н ЯМР (500 МГц, СОС13) δ млн-1 1.69 (ш, 4Н), 1.86 (й, 1Н), 2.01 (ш, 1Н), 2.34 (5, 3Н), 2.47 (ΐ, 1Н), 3.40 (ш, 2Н), 3.95 (й, 1Н), 4.31 (йй, 1Н), 4.54 (ййй, 1Н), 6.76 (й, 1Н), 6.97 (й, 1Н), 7.23 (ш, 1Н), 7.30 (ш, 2Н), 7.34 (йй, 1Н), 7.40 (ш, 1Н); Μδ (Е8+) ш/ζ 410 [М+Н]+.
6-Бром-5'-метил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)спиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амин (смесь изомеров 2 из примера 47, стадия 3; 0,146 г; 0,39 ммоль) приводили во взаимодействие с 3хлорфенилбороновой кислотой (0,091 г; 0,58 ммоль), как описано выше. Изомеры разделяли, используя методы хиральной НРЬС.
Метод 1. 8РС НРЬС с колонкой 0Э-Н (20x250 мм; 5 мкм) и подвижной фазой, состоящей из 15% смеси 1РА/ЕЮН (50:50), содержащей 0,1% диэтиламина, и 85% С02, при скорости потока 50 мл/мин, с получением:
изомера 5 с неустановленной абсолютной конфигурацией (29 мг; выход 15%) с временем удерживания 8,94 мин: !Н ЯМР (500 МГц, СВС13) δ млн-1 1.67 (ш, 4Н), 2.02 (ш, 2Н), 2.46 (5, 3Н), 2.65 (ΐ, 1Н), 3.44 (1й, 1Н), 3.52 (ΐ, 1Н), 3.95 (ш, 2Н), 4.46 (ш, 1Н), 6.60 (й, 1Н), 6.99 (й, 1Н), 7.24 (ш, 1Н), 7.29 (й, 2Н), 7.35 (йй, 1Н), 7.39 (5, 1Н); Μδ (Е8+) т/ζ 410 [М+Н]+; и изомера 6 с неустановленной абсолютной конфигурацией (9 мг; выход 5%) с временем удерживания 11,11 мин: !Н ЯМР (500 МГц, СВС13) δ млн-1 1.60 (ш, 4Н), 1.98 (М, 1Н), 2.07 (й, 1Н), 2.36 (5, 3Н), 2.56 (ΐ, 1Н), 3.43 (ш, 1Н), 3.51 (ΐ, 1Н), 3.96 (ш, 2Н), 4.60 (йй, 1Н), 6.76 (й, 1Н), 6.98 (й, 1Н), 7.24 (ш, 1Н), 7.30 (ш, 2Н), 7.36 (йй, 1Н), 7.41 (5, 1Н); Μδ (Е8+) т/ζ 410 [М+Н]+; и смесь изомеров 1 далее разделяли с применением метода 2: 8РС НРЬС с колонкой Ьих С4 от РИепошепех (20x250 мм; 5 мкм) и подвижной фазой, состоящей из 20% МеОН (содержащего 0,1% диэтиламина) и 80% С02, при скорости потока 50 мл/мин, с получением:
изомера 7 - (2К,4К)-6-(3-хлорфенил)-5'-метил-2-[(3К)-тетрагидро-2Н-пиран-3-ил]-1',2,3,3'-тетрагид-
(8 мг, выход 4%) с временем удерживания 6,64 мин: !Н ЯМР (500 МГц, СОС13) δ млн-1 1.65 (ш, 4Н),
- 83 025746
1.98 (άά, 1Н), 2.08 (ά, 1Н), 2.32 (5, 3Н), 2.55 (ΐ, 1Н), 3.43 (ΐά, 1Н), 3.51 (ΐ, 1Н), 3.96 (т, 2Н), 4.61 (т, 1Н), 6.76 (ά, 1Н), 6.97 (ά, 1Н), 7.23 (т, 1Н), 7.30 (т, 2Н), 7.34 (άά, 1Н), 7.41 (5, 1Н); Μδ (Е8+) т/ζ 410 [М+Н]+; и изомера 8 - (2δ,4Κ)-6-(3-хлорфенил)-5'-меτил-2-[(3δ)-τеτрагидро-2Н-пиран-3-ил]-1',2,3,3'тетрагидроспиро[хромен-4,2'-имидазол]-4'-амина:
(25 мг, выход 13%) с временем удерживания 10,30 мин: 1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ млн-1 1.68 (т, 4Н), 2.01 (т, 2Н), 2.43 (5, 3Н), 2.64 (ΐ, 1Н), 3.45 (ΐά, 1Н), 3.52 (ΐ, 1Н), 3.95 (т, 2Н), 4.47 (т, 1Н), 6.60 (ά, 1Н), 6.98 (ά, 1Н), 7.24 (т, 1Н), 7.28 (ά, 2Н), 7.33 (άά, 1Н), 7.39 (5, 1Н); Μδ (Е8+) т/ζ 410 [М+Н]+.
Пример 49. 6-Бром-2-(2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-5'-метил-спиро[хроман-4,2'имидазол]-4'-амин.
Стадия 1. К-(6-Бром-2-(2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хроман-4-илиден)-2-метилпропан-2сульфинамид
Этилат титанаОУ) (6,18 мл; 29,48 ммоль) добавляли к раствору 6-бром-2-(2,2-диметилтетрагидро2Н-пиран-4-ил)хроман-4-она (промежуточное соединение 28; 4 г; 11,79 ммоль) в безводном ТНР (150 мл) в атмосфере аргона. Раствор перемешивали в течение 5 мин, после чего добавляли 2-метилпропан-2сульфинамид (1,715 г; 14,15 ммоль) в виде одной порции. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение выходных дней (~70 ч) с температурой нагревающей бани 80°С. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и разбавляли ЕЮАс (300 мл). Добавляли при энергичном перемешивании насыщенный NаНСΟ3 (150 мл). Через 5 мин добавляли диатомовую землю и смесь перемешивали в течение следующих 10 мин. Суспензию фильтровали через диатомовую землю (промывали ЕЮАс) и фильтрат упаривали при пониженном давлении. После очистки флэш-хроматографией (ЕЮАс/гептан) на силикагеле получали указанное в заголовке соединение (4,93 г; выход 95%): Μδ (Е8+) т/ζ 442 [М+Н]+.
Стадия 2. 6-Бром-2-(2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]5'(1'Н)-тион
Раствор 2-оксопропантиоамида (промежуточное соединение 2; 3,29 г; 31,94 ммоль) в безводном ΌΜΡ (15 мл) добавляли к К-(6-бром-2-(2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хроман-4-илиден)-2метилпропан-2-сульфинамиду (пример 49, стадия 1; 4,71 г; 10,65 ммоль) в высушенном флаконе для микроволнового реактора в атмосфере аргона. Флакон герметично закрывали и нагревали при 120°С в течение 30 мин. Продукт не выделяли, а использовали непосредственно в этом растворе в следующей далее реакции: Μδ (Е8-) т/ζ 421 [М-Н]-.
Стадия 3. 6-Бром-2-(2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]4'-амин
6-Бром-2-(2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-5'(1'Н)тион (пример 49, стадия 2) непосредственно с предыдущей стадии растворяли в безводном ΌΜΡ (4 мл) во флаконе для микроволнового реактора. Добавляли 7 М аммиак в МеОН (18 мл, 126 ммоль). Флакон герметично закрывали и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 60 мин в микроволновом реакторе (фиксированное время выдерживания). Смесь концентрировали, остаток растворяли в аммиаке (7М в МеОН, 18 мл, 126 ммоль) и нагревали при 120°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе.
- 84 025746
Этот цикл повторяли еще три раза. После выпаривания растворителя оставшийся продукт подвергали флэш-хроматографии (0-7% МеОН(ХН3) в ЭСЫ), получая указанное в заголовке соединение в виде смеси изомеров (1,29 г; выход 30% за две стадии): Μδ (Εδ+) т/ζ 406 [М+Н]+.
Стадия 4. Разделение изомеров 6-бром-2-(2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-5'-метилспиро [хроман-4,2'-имидазол]-4'-амина.
6-Бром-2-(2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амин (пример 49, стадия 3; 1,28 г; 3,15 ммоль) очищали, используя систему для КР-НРЬС от ОШоп с колонкой Х-Впй§е С18 (50x250 мм) и элюирование градиентом ацетонитрила в 0,05 М водн. ацетате аммония. После очистки получали две смеси изомеров:
смесь изомеров 1: (182 мг, выход 14%) с временем удерживания 8,11 мин: Μδ (Εδ+) т/ζ 406 [М+Н]+, и смесь изомеров 2: (608 мг, выход 47%) с временем удерживания 8,68 мин: Μδ (Εδ+) т/ζ 406 [М+Н]+.
Пример 50. 6-(3-Хлорфенил)-2-(2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-5'-метилспиро[хроман-4,2'имидазол]-4'-амин
6-Бром-2-(2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амин (смесь изомеров 1 из примера 49, стадия 4; 0,08 г; 0,20 ммоль), 3-хлорфенилбороновую кислоту (0,046 г; 0,30 ммоль), хлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11) (0,015 г; 0,02 ммоль), 2М водн. раствор К2ТО3 (0,197 мл; 0,39 ммоль) и 1,4-диоксан (1,5 мл) смешивали во флаконе и нагревали в микроволновом реакторе при 130°С в течение 20 мин. После охлаждения до к.т. смесь разбавляли ^СΜ, промывали водой и сушили над Να2δΟ4. Фильтрат концентрировали и продукт очищали препаративной хроматографией, получая смесь изомеров 1 указанного в заголовке соединения (30 мг, выход 35%): 1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ млн-1 1.28 (т, 7Н), 1.48 (т, 3Н), 1.64 (й, 1Н), 1.91 (ΐ, 1Н), 2.11 (т, 1Н), 2.40 (5, 3Н), 2.51 (ΐ, 1Н), 3.74 (ΐύ, 1Н), 3.85 (ΐύ, 1Н), 4.48 (йй, 1Н), 6.81 (й, 1Н), 7.01 (й, 1Н), 7.26 (т, 1Н), 7.32 (й, 2Н), 7.40 (т, 2Н); Μδ (Εδ+) т/ζ 438 [М+Н]+.
Используя ту же методику, которая указана выше, но исходя из 6-бром-2-(2,2-диметилтетрагидро2Н-пиран-4-ил)-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амина (смесь изомеров 2 из примера 49, стадия 4; 0,102 г; 0,25 ммоль), получали смесь изомеров 2 указанного в заголовке соединения (35 мг, выход 32%): 1Н ЯМР (500 МГц, СЭСЕ) δ млн-1 1.29 (т, 6Н), 1.50 (т, 3Н), 1.66 (й, 1Н), 1.90 (й, 1Н), 2.17 (т, 1Н), 2.51 (5, 3Н), 2.62 (т, 1Н), 3.74 (ΐή, 1Н), 3.86 (йй, 1Н), 4.29 (йй, 1Н), 6.64 (й, 1Н), 7.03 (й, 1Н), 7.27 (т, 1Н), 7.32 (т, 2Н), 7.40 (т, 2Н), 8.18 (5, 1Н); Μδ (Εδ+) т/ζ 438 [М+Н]+.
Пример 51. 7'-Бром-5-метил-3',4'-дигидро-2'Н-спиро[имидазол-2,1'-нафталин]-4-амин
Стадия 1. ^(7-Бром-3,4-дигидронафталин-1(2Н)-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид
7-Бром-3,4-дигидронафталин-1(2Н)-он (5 г; 22,21 ммоль), 2-метилпропан-2-сульфинамид (4,04 г; 33,32 ммоль) и этилат титана (9,15 мл; 44,43 ммоль) растворяли в 2-Μе-ΊΉР (50 мл) и нагревали до температуры дефлегмации в течение 22 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до к.т. При перемешивании добавляли ΕΐΟΑс (20 мл), NаΉСΟ3 (насыщ., 5 мл) и воду. Смесь оставляли стоять без перемешивания в течение 1 ч. Органическую фазу собирали фильтрацией, сушили над ΜβδΟ4 и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (7,29 г), которое использовали без очистки на следующей стадии: !Н ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ млн-1 1.34 (5, 9Н), 2.00-2.10 (т, 2Н), 2.77-2.86 (т, 2Н), 3.01-3.12 (т, 1Н), 3.28 (ййй, 1Н), 7.09 (й, 1Н), 7.50 (йй, 1Н), 8.25 (й, 1Н), Μδ (Εδ+) т/ζ 328[Μ+4+.
Стадия 2. 7-Бром-3,4-дигидронафталин-1(2Н)-имин
ΝΗ
НС1 (4Μ в 1,4-диоксане; 6,75 мл; 222,07 ммоль) добавляли к суспензии Х-(7-бром-3.4-дигидронафталин-1(2Н)-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (пример 51, стадия 1; 7,29 г; 22,2 ммоль) в безвод- 85 025746 ном 1,4-диоксане (50 мл). Полученную смесь перемешивали в атмосфере азота при к.т. в течение 1 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывали и промывали ЕрО. Затем твердое вещество растворяли в ΩΕΜ и насыщ. водн. NаΗСОз. Смесь выливали в разделитель фаз, органический слой собирали и концентрировали. Продукт использовали непосредственно на следующей стадии.
Стадия 3. 7'-Бром-4-метил-3 ',4'-дигидро-2'Н-спиро [имидазол-2,1 '-нафталин] -5(1Н)-тион
7-Бром-3,4-дигидронафталин-1(2Н)-имин (пример 51, стадия 2; 3 г; 13,39 ммоль) растворяли в МеОН (70 мл) и ТНР (10 мл). Добавляли 2-оксопропантиоамид (4,14 г; 40,16 ммоль; промежуточное соединение 2). Раствор нагревали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до к.т. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали холодным МеОН и сушили в вакууме. Маточную жидкость концентрировали. Объединенный осадок и концентрированную маточную жидкость очищали, используя две последовательные флэш-хроматографии (1: 40 г δΏ2; 0-30% (0,2М ЯН3 в МеОН) в ΩΕΜ; 2: 80 г δ^2, (0-10% (0,2М ЯН3 в МеОН) в ΩΕΜ). получая указанное в заголовке соединение (1,05 г; выход 25%). Μδ (Εδ+) т/ζ 309 [М+Н]+.
Стадия 4. 7'-Бром-5-метил-3',4'-дигидро-2'Н-спиро[имидазол-2,1'-нафталин]-4-амин
7'-Бром-4-метил-3',4'-дигидро-2'Н-спиро[имидазол-2,1'-нафталин]-5(1Н)-тион (пример 51, стадия 3; 1 г; 3,23 ммоль) переносили в аммиак (7М в МеОН; 15 мл, 105 ммоль) и полученную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 110°С в течение 30 мин. Растворитель выпаривали. Добавляли аммиак (7М в МеОН; 15 мл, 105 ммоль) и реакционную смесь еще раз нагревали с использованием Μ№ в течение 30 мин при 110°С. Растворитель выпаривали. Добавляли аммиак (7М в МеОН; 15 мл, 105 ммоль) и реакционную смесь еще раз нагревали с использованием Μ№ в течение 30 мин при 110°С. Растворитель выпаривали и остаток растворяли в ЕЮАс (20 мл). Полученную смесь экстрагировали 0,1 М лимонной кислотой (2x10 мл). Органический слой отбрасывали, тогда как водную фазу подщелачивали до рН 12, добавляя 50%-ный №ЮН (водн.), и экстрагировали ΩΕΜ (3x20 мл). Органическую фазу сушили, используя разделитель фаз, и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (0,619 г; выход 65%). 20 мг продукта очищали, используя флэш-хроматографию (4 г δΏ2; ΩΕΜ в 0,1 М ЯН3 в МеОН), получая указанное в заголовке соединение (10 мг). 1Н ЯМР (500 МГц, СЭСЕ) δ млн-1 1.88-1.99 (т, 2Н), 2.07-2.16 (т, 1Н), 2.20 (ДдД, 1Н), 2.31-2.37 (т, 3Н), 2.92 (ΐ, 2Н), 6.68 (Д, 1Н), 7.04 (Д, 1Н), 7.25 (ДД, 1Н); Ή ЯМР (500 МГц, С1ЮОП) δ млн-1 1.84 (ДДД, 1Н), 1.94 (ДДД, 1Н), 2.03-2.12 (т, 1Н), 2.15 (Д1Д 1Н), 2.34 (к, 3Н), 2.91 (ΐ, 2Н), 6.69 (Д, 1Н), 7.11 (Д, 1Н), 7.29 (ДД, 1Н), Μδ (Εδ+) т/ζ 292 [М+Н]+.
Пример 52. 7'-(5-Хлорпиридин-3-ил)-5-метил-3',4'-дигидро-2'Н-спиро[имидазол-2,1'-нафталин]-4амин
Тетрахлорпалладат(П) натрия (3,52 мг; 0,01 ммоль), 3-(ди-трет-бутилфосфоний)пропансульфонат (6,43 мг; 0,02 ммоль), 5-хлорпиридин-3-илбороновую кислоту (51,6 мг; 0,31 ммоль) и 7'-бром-5-метил3',4'-дигидро-2'Н-спиро[имидазол-2,1'-нафталин]-4-амин (пример 51, стадия 4; 70 мг; 0,24 ммоль) добавляли во флакон. Добавляли 2-метилтетрагидрофуран (1 мл) и К2СО3 (2М водн.) (0,359 мл; 0,72 ммоль) и смесь дегазировали, барботируя Ν2(πγϊ.). Флакон герметично закрывали и нагревали в микроволновом реакторе при 90°С в течение 30 мин. Добавляли ЕЮАс (5 мл) и воду (5 мл) и фазы разделяли. Водную фазу дважды экстрагировали ЕЮАс, объединенные органические слои сушили над ΜдδО4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (4 г δΏ2; 0-10% МеОН, содержащего 0,1М МН3, в ЭСМ). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (26 мг, выход 33%). 1Н ЯМР (500 МГц, СО3ОЭ) δ млн-1 1.851.94 (т, 1Н), 2.01 (ДДД, 1Н), 2.08-2.17 (т, 1Н), 2.17-2.27 (т, 1Н), 2.35 (к, 3Н), 3.02 (ΐ, 2Н), 6.84 (Д, 1Н), 7.34 (Д, 1Н), 7.48 (ДД, 1Н), 7.97 (ΐ, 1Н), 8.48 (Д, 1Н), 8.57 (Д, 1Н); Μδ (Εδ+) т/ζ 325 [М+Н]+.
Пример 53. 5-Метил-7'-(5-(проп-1 -инил)пиридин-3 -ил)-3 ',4'-дигидро-2'Н-спиро [имидазол-2,1'нафталин]-4-амин
- 86 025746
Указанное в заголовке соединение (19 мг, выход 22%), получали, как описано для примера 52, исходя из 5-(проп-1-инил)пиридин-3-илбороновой кислоты (промежуточное соединение 15; 66 мг; 0,33 ммоль) и 7'-бром-5-метил-3',4'-дигидро-2'Н-спиро[имидазол-2,1'-нафталин]-4-амина (пример 51; 75 мг; 0,26 ммоль). 1Н ЯМР (500 МГц, СЭ30Э) δ млн-1 1.86-1.93 (т, 1Н), 2.01 (ййа, 1Н), 2.08 (к, 3Н), 2.09-2.17 (т, 1Н), 2.17-2.26 (т, 1Н), 2.34 (к, 3Н), 3.02 (ΐ, 2Н), 6.80 (й, 1Н), 7.33 (й, 1Н), 7.45 (йй, 1Н), 7.85 (ΐ, 1Н), 8.44 (й, 1Н), 8.52 (й, 1Н); Μδ (Е8+) т/ζ 329 [М+Н]+.
Пример 54. 6'-Бром-5-метил-3'Н-диспиро[циклобутан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4-амин.
Стадия 1. Ш(5'-Бромспиро[циклобутан-1,2'-инден]-3'(ГН)-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид
6'-Бромспиро[циклобутан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (промежуточное соединение 38; 1,1 г; 4,38 ммоль), 2-метилпропан-2-сульфинамид (0,96 г; 7,88 ммоль) и этилат титана (1,805 мл; 8,76 ммоль) растворяли в метил-ТНР (20 мл) и нагревали до температуры дефлегмации в течение ночи. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до к.т., затем ее разбавляли ЕЮАс (150 мл). По каплям при энергичном перемешивании в течение 10 мин добавляли воду (22 мл) и затем смесь оставляли стоять без перемешивания в течение 1,5 ч. Твердые вещества отфильтровывали и органические фазы упаривали, получая неочищенный продукт, который очищали флэш-хроматографией (элюент: гептан/этилацетат, 8:1), что позволило получить указанное в заголовке соединение (2,1 г; выход 77%), используемое без дополнительной очистки на следующей стадии: Μδ (Е8+) т/ζ 354 [Ы+Н]+.
Стадия 2. 6'-Бромспиро[циклобутан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-имин
Соляную кислоту (4Μ в 1,4-диоксане; 14,89 мл; 59,55 ммоль) добавляли к раствору Ш(5'-бромспиро [циклобутан-1,2'-инден]-3'(1'Н)-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (пример 54, стадия 1; 2,11 г; 5,96 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (60 мл) и полученную смесь перемешивали в атмосфере аргона в течение 3 ч. Добавляли Еь0 (4 мл), осадок отфильтровывали и промывали Е120, затем распределяли между ОСЫ (100 мл) и насыщ. водн. №НС03 (100 мл). Фазы разделяли и органический слой концентрировали, что позволило получить указанное в заголовке соединение, которое использовали в таком виде без дополнительной очистки.
Стадия 3. 6'-Бром-5 -метил-3'Н-диспиро [циклобутан-1,2'-инден-1',2-имидазол] -4 (3 Н)-тион
6'-Бромспиро[циклобутан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-имин (пример 54, стадия 2; 1,49 г; 5,96 ммоль) и 2оксопропантиоамид (промежуточное соединение 2; 1,844 г; 17,88 ммоль) растворяли в безводном МеОН (12 мл) и полученный раствор нагревали при 60°С в атмосфере аргона в течение ночи. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до к.т. и затем концентрировали, получая неочищенный продукт, который очищали флэш-хроматографией (элюент: гептан/ЕЮАс от 12:1 до 10:1), что позволило получить указанное в заголовке соединение (1,62 г; выход 81%): ЯМР: 1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ млн-1 1.73-2.07 (т, 6Н), 2.42 (к, 3Н), 3.13-3.38 (т, 2Н), 7.10 (к, 1Н), 7.21 (й, 1Н), 7.42-7.47 (т, 1Н), 9.15 (Ьг. к., 1Н); Μδ (Е8+) т/ζ 337 [М+Н]+.
Стадия 4. 6'-Бром-5 -метил-3'Н-диспиро [циклобутан-1,2'-инден-1',2-имидазол] -4''-амин
N N
6'-Бром-5 -метил-3 'Н-диспиро [циклобутан-1,2'-инден-1',2 -имидазол] -4 (3 Н)-тион (пример 54, стадия 3; 1,62 г; 4,83 ммоль) и аммиак (7М в МеОН; 15,2 мл; 106 ммоль) смешивали во флаконе для микроволнового реактора. Флакон герметично закрывали и реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Смесь концентрировали, остаток растворяли в аммиаке (7М в МеОН; 15,2 мл; 106 ммоль) и еще раз нагревали при 90°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Этот цикл повторяли еще четыре раза. После выпаривания растворителя неочищенное вещество подкисляли
- 87 025746
2М водн. соляной кислотой и промывали ЕЮАс. Водную фазу обрабатывали 2М №ОН до достижения щелочного значения рН, и затем ее экстрагировали ЕЮАс. Органическую фазу сушили над Μ§δΟ4 и концентрировали. Затем органическую фазу подкисляли 2М лимонной кислотой. Водную фазу обрабатывали, используя 2М №ОН, до достижения щелочного значения рН и затем ее экстрагировали ЕЮАс. Органические фазы, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяли, сушили над Μ§δΟ4 и концентрировали. Остаток растворяли в ЕЮАс и промывали 50%-ным водн. №ОН. Органический слой сушили над ΜцδΟ.ι и концентрировали, что позволило получить указанное в заголовке соединение (1,0 г; выход 65%): ЯМР: Ή ЯМР (500 МГц, ^ΜδΟ-ά6) δ млн-1 1.48-1.67 (т, 4Н), 1.73-1.86 (т, 1Н), 2.08-2.17 (т, 1Н), 2.19 (5, 3Н), 3.06-3.20 (т, 2Н), 6.65 (Ьг. 5., 2Н), 6.71 (ά, 1Н), 7.26 (ά, 1Н), 7.35 (άά, 1Н); Μδ (Е8+) т/ζ 318 [М+Н]+.
Пример 55. 6'-(5-Хлорпиридин-3-ил)-5-метил-3'Н-диспиро[циклобутан-1,2'-инден-1',2-имидазол]4-амин
Во флакон добавляли тетрахлорпалладат(П) натрия (2,77 мг; 9,43 мкмоль), 3-(ди-третбутилфосфоний)пропансульфонат (5,06 мг; 0,02 ммоль), 5-хлорпиридин-3-илбороновую кислоту (40,6 мг; 0,25 ммоль) и 6'-бром-5-метил-3'Н-диспиро[циклобутан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4-амин (пример 54; 60 мг; 0,19 ммоль). Добавляли 2-метилтетрагидрофуран (1 мл) и 2М водн. К2СО3 (0,283 мл; 0,57 ммоль) и смесь дегазировали, барботируя ^(газ.). Флакон герметично закрывали и нагревали в микроволновом реакторе при 90°С в течение 30 мин. Добавляли ЕЮАс (5 мл) и воду (5 мл) и проводили разделение фаз. Водн. фазу экстрагировали ЕЮАс, объединенные органические слои сушили над Μ§δΟ4, фильтровали и концентрировали в вакууме. После очистки флэш-хроматографией с использованием градиента 0-10% МеОН, содержащего 1,2% 7 М ΝΕ3 в МеОН, в Ό0Μ, позволила получить 51 мг указанного в заголовке соединения (выход 77%). 1Н ЯМР (500 МГц, ^ΜδΟ-ά6) δ млн-1 1.62 (т, 4Н), 1.83 (ά, 1Н), 2.16 (5, 1Н), 2.21 (5, 3Н), 3.23 (ά, 2Н), 6.60 (5, 2Н), 6.94 (ά, 1Н), 7.43 (ά, 1Н), 7.58 (άά, 1Н), 8.10 (ί, 1Н), 8.57 (ά, 1Н), 8.71 (ά, 1Н); Μδ (Е8+) т/ζ 351 [М+Н]+.
Пример 56. 5-Метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклобутан-1,2'-инден1',2-имидазол]-4-амин
Указанное в заголовке соединение (60 мг; выход 68%) получали способом, описанным в примере 55, исходя из 6'-бром-5-метил-3'Н-диспиро[циклобутан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4-амина (пример 54) (80 мг; 0,25 ммоль) и 5-(проп-1-инил)пиридин-3-илбороновой кислоты (промежуточное соединение 15; 53 мг; 0,33 ммоль). !Н ЯМР (500 МГц, ^ΜδΟ-ά6) δ млн-1 1.59 (т, 4Н), 1.83 (ά, 1Н), 2.09 (5, 3Н), 2.16 (ά, 1Н), 2.21 (5, 3Н), 3.23 (т, 2Н), 6.60 (5, 2Н), 6.89 (ά, 1Н), 7.41 (ά, 1Н), 7.54 (άά, 1Н), 7.91 (ί, 1Н), 8.52 (ά, 1Н), 8.67 (ά, 1Н). Μδ (Е8+) т/ζ 355 [М+Н]+.
Пример 57. Разделение изомеров 5-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклобутан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4-амина.
Изомеры 5-метил-6'-[5 -(проп-1 -ин-1 -ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро [циклобутан-1,2'-инден-1',2имидазол]-4-амина (пример 56; 47 мг; 0,13 ммоль) разделяли с использованием δΓΟ-системы Μи1ί^§^ат I для препаративной НРЬС от Вегдег с колонкой СЫга1се1 ОЭ-Н (20x250 мм; 5 мкм) и подвижной фазы, состоящей из 30% МеОН (содержащего 0,1% ЭЕА) и 70% СО2, при скорости потока 50 мл/мин, получая:
изомер 1 с неустановленной абсолютной конфигурацией (16 мг; выход 34%) с временем удерживания 2,4 мин: Ή ЯМР (500 МГц, ^ΜδΟ-ά6) δ млн-1 1.58 (т, 4Н), 1.83 (т, 1Н), 2.09 (5, 3Н), 2.16 (т, 1Н),
2.21 (5, 3Н), 3.23 (т, 2Н), 6.59 (т, 2Н), 6.89 (т, 1Н), 7.41 (т, 1Н), 7.55 (т, 1Н), 7.91 (т, 1Н), 8.52 (т, 1Н), 8.67 (т, 1Н); Μδ (АРСН) т/ζ 355 [М+Н]+; и изомер 2 с неустановленной абсолютной конфигурацией (15 мг; выход 33%) с временем удерживания 7,2 мин: Ή ЯМР (500 МГц, ^ΜδΟ-ά6) δ млн-1 1.61 (Ьг. 5., 4Н), 1.82 (т, 1Н), 2.09 (5, 3Н), 2.16 (т, 1Н),
2.21 (5, 3Н), 3.23 (ά, 2Н), 6.60 (5, 2Н), 6.89 (ά, 1Н), 7.41 (ά, 1Н), 7.54 (ά, 1Н), 7.91 (ί, 1Н), 8.52 (ά, 1Н), 8.67 (ά, 1Н); Μδ (АРСН) т/ζ 355 [М+Н]+.
Пример 58. 6'-(Циклопропилэтинил)-5-метил-3'Н-диспиро[циклобутан-1,2'-инден-1 ',2-имидазол]4-амин
- 88 025746
К раствору 6'-бром-5-метил-3'Н-диспиро[циклобутан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4-амина (пример 54; 0,10 г; 0,31 ммоль) в ОМР (10 мл) в атмосфере аргона добавляли этинилциклопропан (0,031 г; 0,47 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,036 г; 0,03 ммоль) и триэтиламин (1,31 мл; 9,43 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 5 мин, затем добавляли иодид меди (8,98 мг; 0,05 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 65°С. Реакционную смесь распределяли между насыщ. водн. №НСО3 и ЕЮАс. Органическую фазу сушили над Мд8О4 и концентрировали, получая неочищенный продукт, который очищали препаративной хроматографией, что позволило получить указанное в заголовке соединение (0,046 г; выход 48%): 1Н ЯМР (500 МГц, ^Μ8Ο-ά6) δ млн 1 0.60-0.73 (т, 2Н), 0.77-0.89 (т, 2Н), 1.46 (ίί, 1н), 1.50-1.65 (т, 4Н), 1.72-1.85 (т, 1Н), 2.08-2.16 (т, 1Н), 2.18 (8, 3Н), 3.07-3.23 (т, 2Н), 6.54 (ά, 1Н), 6.60 (8, 2Н), 7.16 (άά, 1Н), 7.20-7.27 (т, 1н); Μδ (Е8+) т/ζ 304 [М+Н]+.
Пример 59. 6'-(3,3-Диметилбут-1-ин-1-ил)-5-метил-3'Н-диспиро[циклобутан-1,2'-инден-1',2имидазол]-4-амин
К раствору 6'-бром-5-метил-3'Н-диспиро[циклобутан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4-амина (пример 54; 0,100 г; 0,31 ммоль) в ОМР (10 мл) в атмосфере аргона добавляли 3,3-диметилбут-1-ин (0,039 г; 0,47 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,036 г; 0,03 ммоль) и триэтиламин (1,31 мл; 9,43 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 5 мин, затем добавляли иодид меди (8,98 мг; 0,05 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 65°С и затем распределяли между насыщ. водн. №НСО3 и ЕЮАс. Органическую фазу сушили над Мд8О4 и концентрировали, получая неочищенный продукт, который очищали препаративной хроматографией, что позволило получить указанное в заголовке соединение (0,039 г; выход 38%): 1Н ЯМР (500 МГц, ^Μ8Ο-ά6) δ млн-1 1.24 (8, 9Н), 1.47-1.66 (т, 4Н), 1.73-1.84 (т, 1Н), 2.09-2.17 (т, 1Н), 2.18 (8, 3Н), 3.16 (ά, 2Н), 6.53 (ά, 1Н), 6.60 (8, 2Н),
7.14 (άά, 1Н), 7.24 (ά, 1Н); Μδ (Е8+) т/ζ 320 [М+Н]+.
Пример 60. (1г,4г)-6'-(5-Хлор-6-метилпиридин-3-ил)-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан1,2'-инден-1 ',2-имидазол] -4-амин
К 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолану) (287 мг; 1,13 ммоль), (1г,4г)-6'-бром-4метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4-амину (пример 19; 213 мг; 0,57 ммоль) и ацетату калия (167 мг; 1,70 ммоль) добавляли диоксан (3 мл) и смесь дегазировали в токе аргона (газ.) в течение нескольких мин. Добавляли РάС12(άρρί)-СН2С12 (32,4 мг; 0,04 ммоль) и смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение 1,5 ч в атмосфере Ν2. Добавляли 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (120 мг; 0,47 ммоль) и реакционную смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение ночи. Летучие вещества удаляли в вакууме и 80 мг остатка ((1г,4г)-4-метокси-5метил-6'-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2''-имидазол]-4-амина (М8 (Е8+) т/ζ 424 [М+Н]+)) смешивали с 5-бром-3-хлор-2-метилпиридином (промежуточное соединение 43; 47 мг; 0,23 ммоль), К2СО3 (0,38 мл; 0,76 ммоль) и диоксаном (2 мл). Смесь дегазировали в токе аргона (газ.) в течение нескольких мин. Добавляли аддукт РάС12(άρρί)-СН2С12 (138 мг; 0,19 ммоль). Флакон герметично закрывали и нагревали в микроволновом реакторе при 140°С в течение 30 мин. Добавляли ЕЮАс и смесь промывали рассолом и водой. Органическую фазу сушили с Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (12 г 8Ю2; 0-20% МеОН, содержащего 0,1 М Ν^, в ОСМ). Неочищенный продукт очищали препаративной хроматографией. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали. Водную фазу экстрагировали ОСМ и фазы разделяли, используя разделитель фаз. Органическую фазу концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (5 мг, выход 6%): Ή ЯМР (СВ3ОО) δ млн-1 1.11 (ίά, 1Н), 1.24-1.43 (т, 2Н), 1.49 (ίά, 1Н), 1.63 (ίά, 2Н), 1.90-2.00 (т, 2Н), 2.32 (8, 3Н), 2.61 (8, 3Н), 3.04-3.12 (т, 1Н), 3.15 (ά, 1Н), 3.25 (ά, 1Н), 3.33 (8, 3Н), 6.99 (ά, 1Н), 7.47 (ά, 1Н), 7.55 (άά, 1Н), 7.99 (ά, 1Н), 8.51 (ά, 1Н); М8 (ММ-Е8+АРСР)+ т/ζ 423 [М+Н]+.
Пример 61. (1г,1'К,4К)-6'-(5-Хлор-6-метилпиридин-3-ил)-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4-амин
- 89 025746
(1г,1'К,4К)-6'-Бром-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4амин в виде соли О(+)-10-камфорсульфоновой кислоты (пример 19, стадия 5; 0,4 г; 0,66 ммоль) растворяли в 2-метилтетрагидрофуране (5 мл). Добавляли КОН (0,4 г; 7,13 ммоль) в воде (3 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, после чего водную фазу удаляли и остаток промывали 2М раствором К2СО3 (3 мл). Водную фазу удаляли и органическую фазу переносили во флакон для микроволнового реактора. Добавляли 3-хлор-2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (промежуточное соединение 44; 0,200 г; 0,79 ммоль), затем К2СО3 (2,0 М; 0,986 мл; 1,97 ммоль). Через эту смесь барботировали ΑΓίΡΐΐ^,.). Добавляли тетрахлорпалладат(П) натрия (9,67 мг; 0,03 ммоль) и 3-(дитрет-бутилфосфоний)пропансульфонат (0,018 г; 0,07 ммоль), флакон закрывали и нагревали с использованием М\У в течение 30 мин при 100°С. После охлаждения до к.т. добавляли воду и 2-Ме-ТНР и водную фазу удаляли. Органическую фазу промывали рассолом и водой и концентрировали в вакууме. Продукт очищали с использованием флэш-хроматографии (40 г 8Ю2; градиентное элюирование 0-100% ΕΐОЛс в гептане), затем флэш-хроматографию (40 г 8Ю2; элюирование градиентом 0-10% МеОН (содержащего 0,2М ΝΗ3) в ЭСМ). получая указанное в заголовке соединение (0,065 г; выход 23%): 1Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8ОЛ6) δ млн-1 0.90-1.02 (т, 1Н), 1.09-1.31 (т, 2Н), 1.35-1.55 (т, 3Н), 1.83 (ά, 2Н), 2.17 (к, 3Н), 2.522.59 (т, 3Н), 2.89-3.03 (т, 2Н), 3.03-3.13 (т, 1Н), 3.19 (к, 3Н), 6.54 (Ьг. к., 2Н), 6.84 (к, 1Н), 7.40 (ά, 1Н), 7.54 (ά, 1Н), 8.00 (к, 1Н), 8.58 (к, 1Н); М8 (Е8+) т/ζ 423 [М+Н]+.
Пример 62. (1г,4г)-6'-(5-Хлор-2-метилпиридин-3 -ил)-4-метокси-5 -метил-3 'Н-диспиро [циклогексан1,2'-инден-1',2 -имидазол] -4 -амин
Смешивали 3-бром-5-хлор-2-метилпиридин (промежуточное соединение 41; 47 мг; 0,23 ммоль), (1г,4г)-4-метокси-5-метил-6'-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3'Н-диспиро[циклогексан1,2'-инден-1',2-имидазол]-4-амин (полученный в примере 60; 80 мг; 0,19 ммоль), К2СО3 (2М водн. раствор, 0,38 мл; 0,76 ммоль) и диоксан (2 мл) и смесь дегазировали в токе аргона в течение нескольких мин. Добавляли аддукт ΡάС12(άρρ£)-СН2С12 (138 мг; 0,19 ммоль). Флакон герметично закрывали и нагревали в микроволновом реакторе при 140°С в течение 30 мин. Добавляли ΕΐОЛс и реакционную смесь промывали рассолом и водой. Органическую фазу сушили с Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (12 г 8Ю2; 0-20% МеОН, содержащего 0,1 М ΝΗ3, в ЭСМ). Неочищенный продукт очищали препаративной хроматографией.
Фракции, содержащие продукт, объединяли, концентрировали и лиофилизировали, получая указанное в заголовке соединение (5 мг, выход 6%): 1Н ЯМР (СПОЭ) δ млн-1 1.07-1.19 (т, 1Н), 1.29-1.44 (т, 2Н), 1.49 (ΐά, 1Н), 1.57-1.72 (т, 2Н), 1.92-2.00 (т, 2Н), 2.30 (к, 3Н), 2.37 (к, 3Н), 3.04-3.13 (т, 1Н), 3.17 (ά, 1Н), 3.26 (ά, 1Н), 3.34 (к, 3Н), 6.66-6.72 (т, 1Н), 7.26 (άά, 1Н), 7.46 (ά, 1Н), 7.60 (ά, 1Н), 8.38 (ά, 1Н); М8 (ΜΜ-Ε8+ΑΡСI)+ т/ζ 423 [М+Н]+.
Пример 63. (1г,4г)-4-Метокси-5-метил-6'-[4-метил-5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро [циклогексан- 1,2'-инден-1',2 -имидазол] -4 -амин
Суспензию 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолана) (160 мг; 0,63 ммоль), 3-бром-4метил-5-(проп-1-инил)пиридина (промежуточное соединение 45; 66 мг; 0,31 ммоль) и ацетата калия (93 мг; 0,94 ммоль) в диоксане (3 мл) дегазировали в токе аргона в течение нескольких мин. Добавляли ΡάС12(άρρ£)-СН2С12 (13 мг; 0,02 ммоль) и смесь нагревали при температуре дефлегмации в атмосфере Ν2 в течение 4 ч. Смесь оставляли охлаждаться, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток (80 мг, 4-метил-3-(проп-1-инил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин) смешивали с тетрахлорпалладатом(П) натрия (4 мг; 0,01 ммоль), 3-(ди-трет-бутилфосфоний)пропансульфонатом (6 мг; 0,02 ммоль) и (1г,4г)-6'-бром-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2имидазол]-4-амином (пример 19; 90 мг; 0,24 ммоль) в диоксане (3 мл). Смесь дегазировали в токе аргона в течение нескольких мин и затем нагревали при температуре дефлегмации. Реакционную смесь оставляли охлаждаться, и растворитель удаляли в вакууме. Остаток распределяли между водой и ΕΐОЛс. Органическую фазу сушили (Яа28О4) и упаривали, получая неочищенный продукт, который очищали флэшхроматографией (4 г 8Ю2; градиент: гептан-(ΕΐОЛс/МеОН/NН3 (90:10:1)). Полученное вещество очища- 90 025746 ли препаративной хроматографией. Фракции, содержащие продукт, объединяли и органический растворитель удаляли в вакууме. Остаток распределяли между 1М ΝαΟΗ и ЕЮАс. Органическую фазу сушили (Να28Ο4) и упаривали с получением маслянистого остатка, который отвердевал после совместного упаривания с ацетонитрилом, получая указанное в заголовке соединение (15 мг, выход 15%) после сушки в вакууме при 40°С: 1Н ЯМР (400 МГц, ΟΜ8Ο-ά6) δ млн-1 0.98 (ί, 1Н), 1.11-1.34 (т, 2Н), 1.34-1.57 (т, 3Н), 1.83 (ά, 2Н), 2.13 (т, 9Н), 2.87-3.13 (т, 3Н), 3.20 (з, 3Н), 6.50 (ά, 3Н), 7.18 (ά, 1Н), 7.39 (ά, 1Н), 8.16 (Ьг. з., 1Н), 8.46 (Ьг. з., 1Н); М8 (АРС1+) т/ζ 427 [М+Н]+.
Пример 64. (1 г,4г)-6'-Бром-5 -этил-4-метокси-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2 -имидазол] 4-амин.
Стадия 1. (1 г,4г)-6'-Бром-5 -этил-4-метокси-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2 -имидазол] 4(3Н)-тион
НС1 (4М в 1,4-диоксане; 1,807 мл; 7,23 ммоль) добавляли к раствору Х-((1г,4г)-5'-бром-4метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден] -3'(1 'Н)-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (пример 19, способ В, стадия 1; 0,60 г; 1,45 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (3 мл) и полученную смесь перемешивали в атмосфере азота при к.т. в течение 90 мин. Образовывался осадок. Добавляли Εί2Ο (15 мл), твердое вещество отфильтровывали и промывали Εί2Ο (10 мл). Твердое вещество распределяли между ЭСМ (20 мл) и насыщ. водн. NаΗСΟ3 (20 мл). Фазы разделяли, органический слой сушили над Να28Ο4 и концентрировали, получая неочищенный (1г,4г)-6'-бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-имин (1,658 г), который смешивали с 2-оксобутантиоамидом (промежуточное соединение 29; 1,891 г; 16,14 ммоль) в МеОН (50 мл). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали, продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюирование градиентом 0-50% ЕЮАс в н-гептане), получая указанное в заголовке соединение (1,8 г; выход 82%): 1Н ЯМР (500 МГц, СОС13) δ млн-1 1.17 (ΐά, 1Н), 1.33 (т, 6Н), 1.63 (т, 1Н), 1.75 (т, 1Н), 2.02 (т, 2Н), 2.80 (т, 2Н), 3.09 (т, 3Н), 3.35 (з, 3Н), 7.04 (ά, 1Н), 7.21 (ά, 1Н), 7.45 (άά, 1Н), 8.97 (Ьг. з., 1Н); М8 (Е8+) т/ζ 407 [М+Н]+.
Стадия 2. (1 г,4г)-6'-Бром-5 -этил-4-метокси-3 'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2 -имидазол] -4 амин
(1г,4г)-6'-Бром-5''-этил-4-метокси-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2''-имидазол]-4(3Н)-тион (пример 64, стадия 1; 0,32 г; 0,80 ммоль) растворяли в аммиаке (7 М раствор в МеОН; 7,04 мл; 49,31 ммоль) и смесь нагревали в микроволновом реакторе при 90°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали, перерастворяли в аммиаке (7 М раствор в МеОН; 7,04 мл; 49,31 ммоль) и нагревали при 90°С в течение 30 мин. Эту процедуру повторяли еще один раз. Растворитель концентрировали в вакууме, и остаток распределяли между лимонной кислотой (2М водн. раствор; 10 мл) и ЕЮАс (5 мл). Водный слой нейтрализовали твердым ХаНГО; до прекращения выделения газа, и продукт экстрагировали ЕЮАс (50 мл). Органический слой промывали рассолом, сушили над Να28Ο4 и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (0,168 г; выход 54%): 'Н ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ млн1 1.08 (ΐά, 1Н), 1.38 (т, 6Н), 1.67 (т, 2Н), 1.96 (т, 2н), 2.62 (т, 2Н), 3.06 (т, 1Н), 3.12 (т, 2Н), 3.34 (з, 3Н), 6.87 (ά, 1Н), 7.20 (ά, 1Н), 7.36 (άά, 1Н); М8 (Е8+) т/ζ 390 [М+Н]+.
Пример 65. (1 г,4г)-6'-(5 -Хлорпиридин-3 -ил)-5 -этил-4-метокси-3 'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден1',2 -имидазол] -4 -амин
Смесь (1 г,4г)-6'-бром-5 -этил-4-метокси-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1 ',2 -имидазол] -4амина (пример 64; 0,084 г; 0,22 ммоль), 5-хлорпиридин-3-илбороновой кислоты (0,034 г; 0,22 ммоль), хлорида [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11) (0,016 г; 0,02 ммоль), К-СО; (2М водн. раствор; 0,215 мл; 0,43 ммоль) и 1,4-диоксана (2 мл) перемешивали во флаконе и нагревали в микроволновом реакторе при 130°С в течение 20 мин. После охлаждения до к.т. смесь разбавляли ЭСМ, промывали водой, сушили над Να28Ο4 и концентрировали. Продукт очищали препаративной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (46 мг, выход 51%): 'и ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ млн-1 1.12 (ΐά, 1Н), 1.38 (т, 6Н), 1.72 (т, 2Н), 2.03 (т, 2Н), 2.74 (ц, 2Н), 3.11 (т, 1Н), 3.23 (ά, 1Н), 3.30 (ά, 1Н), 3.35 (з, 3н), 6.99 (з, 1Н), 7.50 (т, 2Н), 7.79 (ί, 1Н), 8.35 (з, 1Н), 8.52 (ά, 1Н), 8.63 (т, 1Н); М8 (Е8+) т/ζ 423 [М+Н]+.
- 91 025746
Пример 66. Разделение изомеров (1г,4г)-6'-(5-хлорпиридин-3-ил)-5-этил-4-метокси-3'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1 ',2-имидазол] -4-амина.
(1 г,4г)-6'-(5-Хлорпиридин-3 -ил)-5 -этил-4-метокси-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1 ',2-имидазол]-4-амин (пример 65; 39 мг; 0,09 ммоль) подвергали разделению хиральной НРЬС с использованием 8РС-систсмы МиШдгат II от Вегдег с колонкой СТига1се1 ОЭ-Н (4,6x250 мм; 5 мкм) и подвижной фазы, состоящей из 25% МеОН (содержащего 0,1% ЭЕ-А) и 75% СО2, при скорости потока 50 мл/мин, получая:
изомер 1 с неустановленной абсолютной конфигурацией (15 мг, выход 39%) с временем удерживания 3,2 мин: ’Н ЯМР (600 МГц,) δ млн’1 1.12 (ΐά, 1Н), 1.32 (ΐ, 3Н), 1.42 (т, 3Н), 1.71 (ΐ, 2Н), 1.97 (ά, 2Н), 2.63 (т, 2Н), 3.08 (т, 1Н), 3.24 (т, 2Н), 3.35 (5, 3Н), 6.90 (5, 1Н), 7.44 (5, 2Н), 7.78 (5, 1Н), 8.49 (т, 1Н), 8.62 (5, 1Н); М8 (ММ-Е8+АРС])+ т/ζ 423 [М+Н]+; и изомер 2 с неустановленной абсолютной конфигурацией (11 мг, выход 29%) с временем удерживания 8,9 мин: ’Н ЯМР (600 МГц, СОС13) δ млн’1 1.11 (т, 1Н), 1.32 (ΐ, 3Н), 1.39 (т, 2Н), 1.50 (т, 1Н), 1.72 (ΐ, 2Н), 1.97 (ά, 2Н), 2.61 (άςωπ, 2Н), 3.08 (т, 1Н), 3.24 (т, 2Н), 3.35 (5, 3Н), 6.89 (5, 1Н), 7.43 (т, 2Н), 7.78 (5, 1Н), 8.49 (т, 1Н), 8.62 (5, 1Н); М8 (ММ-Е8+АРС])+ т/ζ 423 [М+Н]+.
Пример 67. (1г,4г)-5-Этил-4-метокси-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро [циклогексан- 1,2 '-инден-1 ',2-имидазол] -4-амин
Указанное в заголовке соединение (40 мг, выход 43%) получали способом, описанным в примере 65, исходя из (1г,4г)-6'-бром-5-этил-4-метокси-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4амина (пример 64; 84 мг; 0,22 ммоль) и 5-(проп-1-инил)пиридин-3-илбороновой кислоты (промежуточное соединение 15; 35 мг; 0,22 ммоль): ’Н ЯМР (500 МГц, СОС13) δ млн-1 1.12 (ΐά, 1Н), 1.34 (ΐ, 3Н), 1.41 (т, 3Н), 1.70 (άά, 1Н), 1.77 (ά, 1Н), 2.05 (т, 2Н), 2.09 (5, 3Н), 2.80 (ς, 2Н), 3.11 (т, 1Н), 3.22 (ά, 1Н), 3.30 (ά, 1Н), 3.35 (5, 3Н), 7.03 (5, 1Н), 7.46 (т, 1Н), 7.52 (т, 1Н), 7.79 (5, 1Н), 8.54 (т, 1Н), 8.64 (т, 1Н); М8 (Е8+) т/ζ 427 [М+Н]+.
Пример 68. Разделение изомеров (1г,4г)-5-этил-4-метокси-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Ндиспиро [циклогексан-1,2'-инден-1 ',2-имидазол] -4-амина.
(1 г,4г)-5 -Этил-4-метокси-6'- [5 -(проп-1 -ин-1 -ил)пиридин-3 -ил] -3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4-амин (пример 67; 29 мг; 0,07 ммоль) подвергали разделению хиральной НРЬС с использованием δРС-системы МиШдгат II от Вегдег с колонкой СЫга1се1 ОЭ-Н (4,6 х 250 мм; 5 мкм) и подвижной фазы, состоящей из 25% МеОН (содержащего 0,1% ЭЕ-А) и 75% СО2, при скорости потока 50 мл/мин, получая: изомер 1 с неустановленной абсолютной конфигурацией (11 мг, выход 39%) с временем удерживания 3,4 мин: ’Н ЯМР (600 МГц, СОС13) δ млн-1 1.12 (т, 1Н), 1.32 (ΐ, 3Н), 1.41 (т, 3Н), 1.72 (т, 2Н), 1.99 (Ьг. 5., 2Н), 2.09 (5, 3Н), 2.66 (т, 2Н), 3.09 (т, 1Н), 3.24 (т, 2Н), 3.35 (5, 3Н), 6.93 (5, 1Н), 7.44 (ς, 2Н), 7.77 (5, 1Н), 8.53 (Ьг. 5., 1Н), 8.62 (Ьг. 5., 1Н); М8 (ММ-Е8+АРС])+ т/ζ 427 [М+Н]+; и изомер 2 с неустановленной абсолютной конфигурацией (11 мг, выход 39%) с временем удерживания 8,7 мин: ’Н ЯМР (600 МГц, СОС13) δ млн-1 1.11 (т, 1Н), 1.32 (ΐ, 3Н), 1.39 (т, 2Н), 1.49 (т, 1Н), 1.72 (т, 2Н), 1.97 (ά, 2Н), 2.09 (5, 3Н), 2.61 (т, 2Н), 3.08 (т, 1Н), 3.23 (т, 2Н), 3.35 (5, 3Н), 6.89 (5, 1Н), 7.43 (т, 2Н), 7.77 (5, 1Н), 8.53 (5, 1Н), 8.61 (5, 1Н); М8 (ММ-Е8+АРС])+ т/ζ 427 [М+Н]+.
Пример 69. 5-[(1г,4г)-4-Амино-5-этил-4-метокси-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол] -6'-ил] пиридин-3 -карбонитрил
Указанное в заголовке соединение (44 мг, выход 52%) получали способом, описанным в примере 65, исходя из (1г,4г)-6'-бром-5-этил-4-метокси-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4амина (пример 64; 80 мг; 0,20 ммоль) и 5-цианопиридин-3-илбороновой кислоты (0,030 г; 0,20 ммоль): 1Н ЯМР (500 МГц, СОС13) δ млн-1 1.14 (ΐά, 1Н), 1.37 (т, 6Н), 1.72 (т, 2Н), 2.04 (т, 2Н), 2.73 (ς, 2Н), 3.10 (т, 1Н), 3.24 (ά, 1Н), 3.31 (ά, 1Н), 3.36 (5, 3Н), 7.00 (5, 1Н), 7.52 (т, 2Н), 8.06 (ΐ, 1Н), 8.83 (ά, 1Н), 8.95 (ά, 1Н); М8 (Е8+) т/ζ 414 [М+Н]+.
Пример 70. 3-[(1г,4г)-4-Амино-5-этил-4-метокси-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-6'-ил]бензонитрил
- 92 025746
Указанное в заголовке соединение (73 мг, выход 85%) получали способом, описанным в примере 65, исходя из (1 г,4г)-6'-бром-5-этил-4-метокси-3 'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4амина (пример 64; 81 мг; 0,21 ммоль) и 3-цианофенилбороновой кислоты (30 мг; 0,21 ммоль): 1Н ЯМР (500 МГц, СОС13) δ млн-1 1.13 (ΐά, 1Н), 1.38 (т, 6Н), 1.72 (т, 2Н), 2.05 (т, 2Н), 2.76 (ς, 2Н), 3.11 (т, 1Н),
3.22 (й, 1Н), 3.30 (й, 1Н), 3.35 (5, 3Н), 7.00 (5, 1Н), 7.46 (т, 1Н), 7.52 (т, 2Н), 7.61 (й, 1Н), 7.73 (й, 1Н), 7.78 (5, 1Н), 8.32 (Ъг. 5., 1Н); М8 (Е8+) т/ζ 413 [М+Н]+.
Пример 71. Разделение изомеров 3-[(1г,4г)-4-амино-5-этил-4-метокси-3'Н-диспиро-[циклогексан1,2'-инден-1',2-имидазол]-6'-ил]бензонитрила.
3-[(1г,4г)-4''-Амино-5''-этил-4-метокси-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2''-имидазол]-6'-ил] бензонитрил (пример 70; 34 мг; 0,08 ммоль) подвергали разделению хиральной НРЬС с использованием 8РС-системы Ми1йдгаш II от Вегдег с колонкой СЫга1се1 ΘΌ-Н (4,6x250 мм; 5 мкм) и подвижной фазы, состоящей из 25% МеОН (содержащего 0,1% ОБА) и 75% СО2, при скорости потока 50 мл/мин, получая:
изомер 1 с неустановленной абсолютной конфигурацией (22 мг; выход 65%) с временем удерживания 3,4 мин: 1Н ЯМР (600 МГц, СОС13) δ млн-1 1.12 (1й, 1Н), 1.33 (ΐ, 3Н), 1.42 (т, 3Н), 1.72 (т, 2Н), 1.98 (й, 2Н), 2.63 (т, 2Н), 3.08 (т, 1Н), 3.24 (т, 2Н), 3.35 (5, 3Н), 6.90 (5, 1Н), 7.43 (т, 2Н), 7.48 (ΐ, 1Н), 7.57 (й, 1Н), 7.73 (й, 1Н), 7.78 (5, 1Н); М8 (ММ-Н8-ЛРС])· т/ζ 413 [М+Н]+; и изомер 2 с неустановленной абсолютной конфигурацией (19 мг; выход 56%) с временем удерживания 11,6 мин: 1Н ЯМР (600 МГц, СОС13) δ млн-1 1.11 (т, 1Н), 1.32 (ΐ, 3Н), 1.39 (т, 2н), 1.48 (т, 2Н), 1.72 (ΐ, 2Н), 1.97 (й, 2Н), 2.62 (ύςπίπ, 2Н), 3.08 (т, 1Н), 3.23 (т, 2Н), 3.35 (5, 3Н), 6.89 (5, 1Н), 7.42 (5, 2н), 7.47 (ΐ, 1н), 7.57 (й, 1Н), 7.72 (й, 1Н), 7.78 (5, 1Н); М8 (ММ^+АРС^ т/ζ 413 [М+Н]+.
Пример 72. (1 г,4г)-6'-[5-(Бут-1 -ин-1 -ил)пиридин-3 -ил]-4-метокси-5-метил-3 'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2 -имидазол] -4 -амин
(1г,4г)-6'-Бром-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-Г,2-имидазол]-4-амин (пример 19, способ В, стадия 4; 83 мг; 0,22 ммоль), аддукт РйС12(йрр1)-СН2С12 (9,0 мг; 0,01 ммоль), 5(бут-1-инил)пиридин-3-илбороновую кислоту (60 мг; 0,34 ммоль) и С52СО3 (144 мг; 0,44 ммоль) взвешивали и помещали во флакон для микроволнового реактора. Добавляли смесь ОМЕ, воды и ЕΐΘН (6:3:1) (5 мл) и флакон продували сильной струей аргона. Полученную смесь нагревали до 120°С в микроволновом реакторе в течение 1 ч. Смесь разбавляли ЕΐΘАс и фильтровали. Растворители выпаривали и остаток очищали препаративной хроматографией, получая 37 мг (выход 39%) указанного в заголовке соединения: 1Н ЯМР (500 МГц, СОС13) δ млн-1 1.12 (1й, 1Н), 1.27 (ΐ, 2Н), 1.29-1.44 (т, 2Н), 1.50 (М, 1Н), 1.65-1.77 (т, 2Н), 1.92-2.01 (т, 2Н), 2.31 (5, 3Н), 2.45 (ς, 2Н), 3.02-3.15 (т, 1Н), 3.17-3.28 (т, 2Н), 3.34 (5, 3Н), 6.90 (5, 1Н), 7.41 (5, 2Н), 7.78 (ΐ, 1Н), 8.53 (й, 1Н), 8.61 (й, 1Н); М8 (АРСН) т/ζ 427 [М+Н]+.
Пример 73. (1г,1 'К,4К)-4-Амино-5-метил-6'-[5-(проп-1 -ин-1 -ил)пиридин-3 -ил]-3'Н-диспиро [циклогексан- 1,2'-инден-1',2-имидазол]-4-ол
(1г,ГК,4К)-4-Метокси-5-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'инден-Г,2-имидазол]-4-амин (пример 20а, изомер 1; 519 мг; 1,26 ммоль) добавляли к (метилтио)триметилсилану (1,249 мл; 8,81 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (8 мл), затем добавляли иодид цинка (2,0 г; 6,29 ммоль) и иодид тетрабутиламмония (697 мг; 1,89 ммоль). Суспензию перемешивали при 60°С в течение 2 суток. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат промывали 5%-ным водн. раствором гидроксида бария, затем водой. После выпаривания растворителя остаток подвергали флэш-хроматографии (0-7% МеОН (содержащего ΝΗ3) в ОСМ), получая указанное в заголовке соединение (100 мг, выход 20%): 1Н ЯМР (500 МГц, ОМ8О-й6) δ млн-1 0.89-1.02 (т, 1Н), 1.13-1.35 (т, 2Н), 1.41 (Ьг. 5., 3Н), 1.66 (Ьг. 5., 2Н), 2.09 (5, 3Н), 2.17 (5, 3Н), 3.04 (йй, 2Н), 3.18-3.27 (т, 1Н), 4.55 (Ъг. 5, 1Н), 6.53 (Ъг. 5., 2Н), 6.82 (5, 1Н), 7.41 (й, 1Н), 7.53 (йй, 1Н), 7.90 (5, 1Н), 8.51 (й, 1Н), 8.66 (й, 1Н); М8 (Е8+) т/ζ 399 [М+Н]+.
Пример 74. 3-[(1г,4г)-4-Амино-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-Г,2-имидазол]-6'-ил]-5-метилбензонитрил
- 93 025746
(1г,4г)-6'-Бром-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4-амин (пример 19, способ В, стадия 4; 414 мг; 1,10 ммоль), ацетат калия (216 мг; 2,20 ммоль), бис(пинаколато)дибор (307 мг; 1,21 ммоль) и РάС12(άррί)-дихлорметановый аддукт (44,9 мг; 0,06 ммоль) переносили в диоксане (8 мл) во флакон (10-20 мл) для микроволнового реактора от Вю1аде. Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали при 130°С в течение 35+20 мин в реакторе !пШа1ог от Вю1аде. Полученную смесь, содержащую (1г,4г)-4-метокси-5-метил-6'-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4-амин, использовали непосредственно. Добавляли К2СО3 (2М водн., 2,20 мл; 4,41 ммоль), Рά(РЬ3Р)4 (63,7 мг; 0,06 ммоль) и 3-бром-5метилбензонитрил (промежуточное соединение 50; 216 мг; 1,10 ммоль) в диоксане (2 мл). Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали при 130°С в течение 20 мин в реакторе !шйа1ог от Вю1аде. После охлаждения сосуд открывали, смесь разбавляли Ό0Μ, промывали рассолом, сушили над Μ§δО4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт очищали препаративной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (62 мг, выход 16%): !Н ЯМР (600 МГц, ^ΜδО-ά6) δ млн-1 0.97 (ΐά, 1Н), 1.11-1.30 (т, 2Н), 1.35-1.52 (т, 3Н), 1.83 (ά, 2Н), 2.18 (8, 3Н), 2.39 (8, 3Н), 2.90-2.97 (т, 1Н), 2.97-3.11 (т, 2Н), 3.20 (8, 3Н), 6.53 (Ьг. 8, 2Н), 6.82 (8, 1Н), 7.39 (ά, 1Н), 7.52 (ά, 1Н), 7.59 (8, 1Н), 7.67 (8, 1Н), 7.77 (8, 1Н); Μδ (Εδ+) т/ζ 413 [М+Н]+.
Пример 75. 3-[(1г,4г)-4-Амино-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол] -6'-ил] -5-фторбензонитрил
Смесь (1г,4г)-6'-бром-4-метокси-5 -метил-3'Н-диспиро [циклогексан- 1,2'-инден-1 ',2-имидазол] -4амина (пример 19, способ В, стадия 4; 300 мг; 0,80 ммоль), 3-циано-5-фторфенилбороновой кислоты (145 мг; 0,88 ммоль), хлорида [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) (59,0 мг; 0,07 ммоль), К2СО3 (2М водн. раствор; 0,797 мл; 1,59 ммоль) и 1,4-диоксана (5 мл) смешивали во флаконе и нагревали в микроволновом реакторе при 130°С в течение 20 мин. После охлаждения до к.т. смесь разбавляли ΌΟΜ, промывали водой и сушили над №^О4. Фильтрат концентрировали и продукт очищали препаративной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (190 мг, выход 57%): 1Н ЯМР (400 МГц, □Μδ()-ι16) δ млн-1 0.90-1.03 (т, 1Н), 1.11-1.31 (т, 2Н), 1.36-1.53 (т, 3Н), 1.82 (ά, 2Н), 2.18 (8, 3Н), 2.882.98 (т, 1Н), 2.96-3.12 (т, 2Н), 3.19 (8, 3Н), 6.56 (Ьг. 8, 2Н), 6.90 (ά, 1Н), 7.40 (ά, 1Н), 7.58 (άά, 1Н), 7.737.84 (т, 2Н), 7.90 (ΐ, 1Н); Μδ (Εδ+) т/ζ 417 [М+Н]+.
Пример 76. Разделение изомеров 3-[(1г,4г)-4-амино-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан1,2'-инден-1',2-имидазол]-6'-ил]-5-фторбензонитрила.
3-[(1г,4г)-4-Амино-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-6'-ил]5-фторбензонитрил (пример 75; 157 мг; 0,378 ммоль) растворяли в смеси ΜеОН/^ΕА и полученный раствор вводили (2 отдельные загрузки) в δΓΟ-систему Μи1ΐ^§^ат ΙΙ от Вегдег, оборудованную колонкой ЬихС4 (4,6x250 мм; 5 мкм), используя подвижную фазу, состоящую из 30% МеОН (содержащего 0,1% ΟΕΛ) и 70% СО2, при скорости потока 50 мл/мин, получая:
изомер 1 с неустановленной абсолютной конфигурацией (56 мг; выход 36%) с временем удерживания 4,8 мин: Ή ЯМР (500 МГц, ^ΜδО-ά6) δ млн-1 0.88-1.05 (т, 1Н), 1.09-1.30 (т, 2Н), 1.35-1.52 (т, 3Н), 1.83 (ά, 2Н), 2.18 (8, 3Н), 2.88-2.98 (т, 1Н), 3.04 (ς, 2Н), 3.19 (8, 3Н), 6.53 (Ьг. 8, 2Н), 6.90 (8, 1Н), 7.41 (ά, 1Н), 7.59 (ά, 1Н), 7.74-7.84 (т, 2Н), 7.90 (8, 1Н); Μδ (Εδ+) т/ζ 417 [Μ+Нф; и изомер 2 с неустановленной абсолютной конфигурацией (56 мг; выход 36%) с временем удерживания 13 мин: !Н ЯМР (500 МГц, ^ΜδО-ά6) δ млн-1 0.92-1.06 (т, 1Н), 1.11-1.30 (т, 2Н), 1.36-1.56 (т, 3Н), 1.83 (ά, 2Н), 2.18 (8, 3Н), 2.89-2.97 (т, 1Н), 3.04 (ς, 2Н), 3.20 (8, 3Н), 6.53 (Ьг. 8., 2Н), 6.90 (8, 1Н), 7.41 (ά, 1Н), 7.59 (ά, 1Н), 7.73-7.83 (т, 2Н), 7.91 (8, 1Н); Μδ (Εδ+) т/ζ 417 [М+Н]+.
Пример 77. 6'-Бром-5-метил-3'Н-диспиро[циклопропан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4-амин.
Стадия 1. ^(5'-Бромспиро[циклопропан-1,2'-инден]-3'(1'Н)-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид
Указанное в заголовке соединение получали с количественным выходом, как описано в примере 19, способ А, стадия 1, исходя из 6'-бромспиро[циклопропан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-она (промежуточное соеди- 94 025746 нение 52; 1,41 г; 5,96 ммоль): Μδ (Е8+) т/ζ 342 [М+Н]+.
Стадия 2. 6'-Бромспиро[циклопропан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-имин
Указанное в заголовке соединение (0,61 г; выход 44%) получали, как описано для примера 19, способ А, стадия 2, исходя из Ы-(5'-бромспиро[циклопропан-1,2'-инден]-3'(1'Н)-илиден)-2-метилпропан-2сульфинамида (пример 77, стадия 1; 2,0 г; 5,88 ммоль): Μδ (Е8+) т/ζ 236 [М+Н]+.
Стадия 3. 6'-Бром-5-метил-3'Н-диспиро[циклопропан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4(3Н)-тион
Указанное в заголовке соединение (0,51 г; выход 63%) получали, как описано для примера 19, способ А, стадия 3, исходя из 6'-бромспиро[циклопропан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-имина (пример 77, стадия 2; 0,61 г; 2,54 ммоль). Ή ЯМР (500 МГц, СПСЕ) δ млн-1 0.55-0.62 (т, 1Н), 0.64-0.73 (т, 2Н), 0.79-0.87 (т, 1Н), 2.39 (5, 3Н), 2.91 (ά, 1Н), 3.36 (ά, 1Н), 7.09 (ά, 1Н), 7.21 (ά, 1Н), 7.48 (άά, 1Н), Μδ (Е8+) т/ζ 321 [М+Н]+.
Стадия 4. 6'-Бром-5-метил-3 'Н-диспиро [циклопропан- 1,2'-инден-1',2 -имидазол] -4-амин
Указанное в заголовке соединение (0,33 г; выход 68%) получали, как описано для примера 19, способ А, стадия 4, исходя из 6'-бром-5-метил-3'Н-диспиро[циклопропан-1,2'-инден-1',2-имидазол]4(3Н)-тиона (пример 77, стадия 3; 0,51 г; 1,59 ммоль): 1Н ЯМР (500 МГц, СЭСЕ) δ млн-1 0.23 (άάά, 1Н), 0.42-0.57 (т, 1Н), 0.65 (άΐ, 1Н), 0.79 (άάά, 1Н), 2.29 (5, 3Н), 2.87 (ά, 1Н), 3.42 (ά, 1Н), 6.90 (ά, 1Н), 7.19 (ά, 1Н), 7.37 (άά, 1Н), Μδ (Е8+) т/ζ 304 [М+Н]+.
Пример 78. 3-(4 - Амино -5 -метил-3 'Н-диспиро [циклопропан-1,2'-инден-1',2 -имидазол] -6'-ил)-5 хлорбензонитрил
6'-Бром-5-метил-3'Н-диспиро[циклопропан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4-амин (пример 77; 0,10 г; 0,33 ммоль), 3-хлор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрил (промежуточное соединение 35; 0,121 г; 0,46 ммоль), хлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) (0,048 г; 0,07 ммоль), 2М водн. Κ2ΕΌ3 (0,493 мл; 0,99 ммоль) и ТНР (1 мл) добавляли во флакон для микроволнового реактора. Смесь дегазировали, барботируя через нее Ы2(газ.). Флакон герметично закрывали и нагревали в микроволновом реакторе при 130°С в течение 30 мин. Добавляли хлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино) ферроцен]палладия(П) (0,048 г; 0,07 ммоль) и смесь дегазировали, барботируя через нее Ы2(газ.). Флакон герметично закрывали и нагревали в микроволновом реакторе при 130°С в течение 30 мин. Остаток растворяли в ЕЮАс и смесь экстрагировали 1,0М НС1 (2x10 мл). Органический слой отбрасывали, тогда как водн. фазу подщелачивали до рН 12, добавляя 1М NаΟН (водн.). Щелочную водную фазу экстрагировали ЭСМ (2x20 мл). Органическую фазу сушили, используя разделитель фаз, и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (0-10% (0,1М ΝΉ3 в МеОН) в ΌΟΜ; колонка с δίΟ2, 25 г). Продукт очищали, проводя вторую флэш-хроматографию (0-100% ЕЮАс в гептане; колонка с δίΟ2, 25 г), затем препаративную хроматографию. Фракции, содержащие чистый продукт, объединяли и концентрировали. Добавляли ΌΕ’Μ. органическую фазу собирали и сушили, используя разделитель фаз, и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (10 мг; 0,028 ммоль; выход 8%): !Н ЯМР (500 МГц, (ΊΕΟΙ)) δ млн-1 0.14-0.23 (т, 1Н), 0.50-0.58 (т, 1Н), 0.62-0.70 (т, 1Н), 0.80 (άάά, 1Н), 2.30 (5, 3Н), 2.96 (ά, 1Н), 3.49 (ά, 1Н), 7.02-7.08 (т, 1Н), 7.47 (ά, 1Н), 7.59 (άά, 1Н), 7.73 (5, 1Н), 7.88 (5, 2Н); Μδ (ΜΜΈδ+ АРСГ)+ т/ζ 361 [М+Н]+.
Пример 79. (1г,4г)-4-Амино-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-6'-карбонитрил.
Стадия 1. трет-Бутил-[(1г,4г)-6'-бром-4-метокси-5 -метил-3 'Н-диспиро [циклогексан- 1,2'-инден-1',2имидазо л]-4-ил] карбамат
- 95 025746
Ди-трет-бутил-дикарбонат (87 мг; 0,40 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору (1г,4г)-6'бром-4-метокси-5 -метил-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2 -имидазол] -4 -амина (пример 19, способ В, стадия 4; 100 мг; 0,27 ммоль) в ΏΜΓ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Затем смесь распределяли между водой (10 мл) и ΕίΟАс (10 мл). Органическую фазу промывали рассолом (10 мл), сушили над Μ§δΟ4 и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (112 мг, выход 88%): Μδ (Εδ-) т/ζ 474 [М-Н]-. Положение группы !ВиОС(О) не было установлено с определенностью.
Стадия 2. (1г,4г)-4 -Амино-4-метокси-5 -метил-3 'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2 -имидазол]-6'-карбонитрил
Смесь трет-бутил-[(1г,4г)-6'-бром-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2имидазол]-4-ил]карбамата (пример 79, стадия 1; 112 мг; 0,24 ммоль), цианида цинка (33 мг; 0,28 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (14 мг; 0,01 ммоль) в безводном ΏΜΕ (2,1 мл) облучали при 170°С в микроволновом реакторе в течение 60 мин и затем оставляли на ночь при к.т. Смесь разбавляли конц. ΝΏ3 (10 мл), экстрагировали ΏΓΜ (2x10 мл), сушили, пропуская через колонку разделителя фаз, и концентрировали в вакууме. Продукт очищали с использованием препаративной хроматографии, получая указанное в заголовке соединение (5 мг, выход 6%): Ή ЯМР (500 МГц, ΓΏΓ13) δ млн-1 1.16 (т, 1Н), 1.34 (т, 3Н), 1.66 (т, 2Н), 2.04 (т, 2Н), 2.45 (5, 3Н), 2.66 (5, 2Н), 3.04-3.15 (т, 1Н), 3.35 (5, 3Н), 7.17 (5, 1Н), 7.48 (б, 1= 7,88 Гц, 1Н), 7.63 (б, 1= 7,57 Гц, 1Н), 8.23 (Ъг. 5., 1Н); Μδ (Εδ+) т/ζ 323 [М+Н]+.
Пример 80. (1г,4г)-4-Метокси-6'-[3-(метоксиметил)фенил]-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'инден-1',2 -имидазол] -4 -амин
(1 г,4г)-6'-Бром-4-метокси-5 -метил-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2 -имидазол] -4 -амин (пример 19, стадия 4, способ В; 183 мг; 0,49 ммоль), аддукт РбС12(бррГ)-СН2С12 (20 мг; 0,02 ммоль) и С52СО3 (317 мг; 0,97 ммоль) помещали во флакон для микроволнового реактора. Добавляли раствор 3(метоксиметил)фенилбороновой кислоты (105 мг; 0,63 ммоль) в смеси ΏΜΕ, воды и РЮН (6:3:1, 5 мл), пробирку закрывали крышкой и продували сильной струей аргона. Смесь нагревали до 120°С в микроволновом реакторе в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали через набивку с диатомовой землей и ΜдδΟ4. Растворители выпаривали и остаток очищали препаративной хроматографией, получая 54 мг (выход 26%) указанного в заголовке соединения: 1Н ЯМР (500 МГц, ^ΜδΟ-б6) δ млн-1 0.94 (1б, 1Н), 1.121.31 (т, 2Н), 1.43-1.52 (т, 3Н), 1.83 (т, 2Н), 2.16 (5, 3Н), 2.91-3.01 (т, 2Н), 3.05-3.11 (т, 1Н), 3.20 (5, 3Н), 3.30 (5, 3Н), 4.45 (5, 2Н), 6.56 (5, 2Н), 6.75 (б, 1Н), 7.25 (т, 1Н), 7.35-7.40 (т, 2Н), 7.40-7.44 (т, 2Н), 7.447.47 (т, 1Н); Μδ (Εδ+) т/ζ 418 [М+Н]+.
Пример 81. (1г,4г)-6'-[3 -Фтор-5-(метоксиметил)фенил] -4-метокси-5 -метил-3 'Н-диспиро [циклогексан- 1,2'-инден-1',2 -имидазол] -4 -амин
1-Бром-3-фтор-5-(метоксиметил)бензол (промежуточное соединение 53; 139 мг; 0,63 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (177 мг; 0,70 ммоль), аддукт РбС12(брр()-СН2С12 (26 мг; 0,03 ммоль) и ацетат калия (187 мг; 1,90 ммоль) взвешивали и помещали во флакон для микроволнового реактора. Добавляли 2-Μе-ТНР (2 мл) и флакон продували сильной струей аргона. Смесь нагревали до 100°С в микроволновом реакторе в течение 30 мин. Из этой реакционной смеси, считая, что это 0,3М раствор в диоксане, отбирали образовавшийся 2-(3-фтор-5-(метоксиметил)-фенил)-4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (0,945 мл; 0,28 ммоль). Раствор добавляли к смеси (1г,4г)-6'-бром-4метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4-амина (пример 19, способ В, стадия 4; 82 мг; 0,22 ммоль), тетрахлорпалладата(П) натрия (7 мг; 0,02 ммоль), 3-(ди-третбутилфосфино)пропан-1-сульфоновой кислоты (13 мг; 0,05 ммоль), К2СО3 (0,33 мл; 0,65 ммоль) и диоксана (2 мл) в пробирке для микроволнового реактора. Пробирку продували сильной струей аргона и смесь нагревали до 120°С в микроволновом реакторе в течение 2 ч. Реакционную смесь распределяли
- 96 025746 между ЕЮАс и водой. Водную фазу экстрагировали Е!ОАс. Объединенные органические слои промывали водой и сушили над Мд8О4 Затем обрабатывали активированным углем в течение 5 мин, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали НРЕС., получая 19 мг (выход 20%) указанного в заголовке соединения: Ίί ЯМР (500 МГц, ОМ8О-б6) δ млн-1 0.94 (т, 1Н), 1.12-1.30 (т, 2Н), 1.40-1.51 (т, 3Н), 1.83 (т, 2Н), 2.17 (к, 3Н), 2.91-3.02 (т, 2Н), 3.05-3.11 (т, 1Н), 3.20 (к, 3Н), 3.31 (к, 3Н), 4.46 (к, 2Н), 6.56 (Ъг. к., 2Н), 6.79 (к, 1Н), 7.07 (б, 1Н), 7.23-7.30 (т, 2Н), 7.38 (б, 1Н), 7.47-7.51 (т, 1Н); М8 (Е8+) т/ζ 436 [М+Н]+.
Пример 82. (1г,4г)-4-Метокси-5-метил-6'-{5-[(2,2,2-трифторэтокси)метил]пиридин-3-ил}-3'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2 -имидазол] -4 -амин
Указанное в заголовке соединение (37 мг, выход 19%) получали, как описано для примера 81, исходя из 3-бром-5-((2,2,2-трифторэтокси)метил)пиридина (промежуточное соединение 54; 222 мг; 0,82 ммоль) и (1г,4г)-6'-бром-4-метокси-5 -метил-3 'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2 -имидазол]-4-амина (пример 19, способ В, стадия 4; 149 мг; 0,40 ммоль): ХН ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-б6) δ млн-1 0.91-1.01 (т, 1Н), 1.13-1.31 (т, 2Н), 1.44-1.52 (т, 3Н), 1.83 (т, 2Н), 2.17 (к, 3Н), 2.90-3.04 (т, 2Н), 3.05-3.14 (т, 1Н),
3.20 (к, 3Н), 4.16 (ς, 2Н), 4.76 (к, 2Н), 6.56 (к, 2Н), 6.80-6.85 (т, 1Н), 7.42 (б, 1Н), 7.50-7.56 (т, 1Н), 7.837.90 (т, 1Н), 8.48-8.52 (т, 1Н), 8.70 (т, 1Н); М8 (Е8+) т/ζ 487 [М+Н]+.
Пример 83. (1г,1'К,4К)-4-Метокси-5-метил-6'-(5-метилпиридин-3-ил)-3'Н-диспиро[циклогексан1,2'-инден-1',2 -имидазол] -4-амин
(1г,1 'К,4К)-6'-Бром-4-метокси-5 -метил-3 'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2-имидазол] -4амин в виде соли О(+)-10-камфорсульфоновой кислоты (пример 19, стадия 5; 130 мг; 0,21 ммоль) обрабатывали 2-метилтетрагидрофураном (3 мл). Добавляли водн. раствор КОН (1 М, 3 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Водную фазу удаляли и суспензию промывали водн. раствором К2СО3 (2М, 3 мл). Фазы разделяли и к органическому слою добавляли смесь (5-метил-3-пиридинил)-бороновой кислоты (40,5 мг; 0,30 ммоль), тетрахлорпалладата(П) натрия (8,80 мг; 0,03 ммоль) и 3-(ди-трет-бутилфосфоний) пропансульфоната (16,05 мг; 0,06 ммоль) во флаконе для микроволнового реактора. Добавляли К2СО3 (2,0 М; 0,320 мл; 0,64 ммоль), флакон закрывали и проводили замену воздуха на аргон. Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 30 мин, облучая микроволнами. Реакционную смесь охлаждали до к.т., разбавляли Е!ОАс и промывали рассолом. Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (18 мг, выход 19%): ’Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-б6) δ млн-1 0.96 (!б, 1Н), 1.12-1.29 (т, 2Н), 1.41-1.52 (т, 3Н), 1.83 (б, 2Н), 2.17 (к, 3Н), 2.33 (к, 3Н), 2.89-2.98 (т, 1Н), 3.04 (ς, 2Н), 3.20 (к, 3Н), 6.55 (Ъг. к., 2Н), 6.80 (к, 1Н), 7.40 (б, 1Н), 7.50 (бб, 1Н), 7.72 (к, 1Н), 8.35 (к, 1Н), 8.52 (б, 1Н); М8 (Е8+) т/ζ 389[М+Н]+.
Пример 84. (1г,1'К,4К)-4-Метокси-5''-метил-6'-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2-имидазол] -4 -амин
Указанное в заголовке соединение (35 мг, выход 32%) получали, как описано для примера 83, исходя из (1г,1'К,4К)-6'-бром-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4амина в виде соли О(+)-10-камфорсульфоновой кислоты (пример 19, стадия 5; 130 мг; 0,21 ммоль) и 5трифторметил-пиридин-3-бороновой кислоты (56,5 мг; 0,30 ммоль): ’Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-б6) δ млн-1 0.87-1.06 (т, 1Н), 1.11-1.31 (т, 2Н), 1.38-1.54 (т, 3Н), 1.83 (б, 2Н), 2.17 (к, 3Н), 2.96 (т, 1Н), 3.06 (ς, 2Н),
3.20 (к, 3Н), 6.55 (Ъг. к, 2Н), 6.93 (б, 1Н), 7.45 (б, 1Н), 7.63 (бб, 1Н), 8.28 (к, 1Н), 8.91 (б, 1Н), 9.05 (б, 1Н); М8 (Е8+) т/ζ 443 [М+Н]+.
Пример 85. 3-[(1г,1'К,4К)-4-Амино-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2имидазол]-6'-ил]-5-(трифторметил)бензонитрил
Указанное в заголовке соединение (34 мг, выход 34%) получали, как описано в примере 83, исходя из (1г,1 'К,4К)-6'-бром-4-метокси-5 -метил-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1 ',2-имидазол] -4-амина
- 97 025746 в виде соли О(+)-10-камфорсульфоновой кислоты (пример 19, стадия 5; 130 мг; 0,21 ммоль)) и 3-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5-(трифторметил)бензонитрила (промежуточное соединение 55, 70 мг; 0,23 ммоль): 1Н ЯМР (500 МГц, 01^0-0^ δ млн-1 0.97 (Ьг. к., 1Н), 1.12-1.29 (т, 2Н), 1.40-1.50 (т, 3Н), 1.83 (й, 2Н), 2.18 (к, 3Н), 2.91-3.13 (т, 3Н), 3.20 (к, 3Н), 6.55 (Ьг. к., 2Н), 6.94 (к, 1н), 7.44 (т, 1Н), 7.64 (т, 1Н), 8.14 (к, 1Н), 8.27 (к, 1Н), 8.35 (к, 1Н); Μδ (Е8+) т/ζ 467 [М+Н]+.
Пример 86. 3-[(1г,1 'К,4К)-4-Амино-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2имидазол] -6'-ил] -5-(дифторметил)бензонитрил
Указанное в заголовке соединение (50 мг, выход 49%) получали в соответствии с методикой, описанной в примере 83, исходя из (1г,1'К,4К)-6'-бром-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'инден-1',2-имидазол]-4-амина в виде соли О(+)-10-камфорсульфоновой кислоты (пример 19, стадия 5; 130 мг; 0,21 ммоль) и 3-(дифторметил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила (промежуточное соединение 56; 71,5 мг; 0,26 ммоль): 1Н ЯМР (500 МГц, ^ΜδΘ-й6) δ млн-1 0.96 (й, 1Н), 1.19-1.30 (т, 2Н), 1.38-1.50 (т, 3н), 1.83 (й, 2Н), 2.18 (к, 3Н), 2.91-3.12 (т, 3Н), 3.20 (к, 3Н), 6.55 (Ьг. к., 2Н), 6.89 (й, 1Н), 7.01-7.26 (т, 1Н), 7.43 (й, 1Н), 7.60 (йй, 1Н), 8.01 (й, 2Н), 8.22 (к, 1Н); Μδ (Е8+) т/ζ 449 [М+Н]+ и (Е8-) т/ζ 447 [М-Н]-.
Пример 87. 5-[(1г,1 'К,4К)-4-Амино-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2имидазол] -6'-ил] -2-фтор-3-метоксибензонитрил
N
Указанное в заголовке соединение (13 мг, выход 12%) получали в соответствии с методикой, описанной в примере 83, исходя из (1г,1'К,4К)-6'-бром-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'инден-1',2-имидазол]-4-амина в виде соли О(+)-10-камфорсульфоновой кислоты (пример 19, стадия 5; 0,150 г; 0,25 ммоль) и 2-фтор-3-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила (промежуточное соединение 79; 0,082 г; 0,30 ммоль), за исключением того, что продолжительность реакции составляла 1 ч: 1Н ЯМР (500 МГц, ^ΜδΘ-й6) δ млн-1 0.97 (1й, 1Н), 1.22 (т, 2Н), 1.43 (т, 3Н), 1.83 (й,
2Н), 2.17 (к, 3Н), 2.95 (т, 2Н), 3.08 (й, 1Н), 3.20 (к, 3Н), 3.97 (к, 3Н), 6.53 (к, 2Н), 6.84 (й, 1Н), 7.40 (й, 1Н), 7.54 (т, 2Н), 7.58 (йй, 1Н); Μδ (АРС1+) т/ζ 447,2 [М+Н]+.
Пример 88. (1г,1 'К,4К)-6'-(3,5-Дифторфенил)-4-метокси-5 -метил-3 'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2 -имидазол] -4-амин
Указанное в заголовке соединение (49 мг, выход 48%) получали в соответствии с методикой, описанной в примере 83, исходя из (1г,1'К,4К)-6'-бром-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'инден-1',2-имидазол]-4-амина в виде соли О(+)-10-камфорсульфоновой кислоты (пример 19, стадия 5; 153 мг; 0,25 ммоль) и 3,5-дифторфенилбороновой кислоты (48 мг; 0,30 ммоль), за исключением того, что температура реакции составляла 120°С: 1Н ЯМР (500 МГц, ^ΜδΘ-й6) δ млн-1 1.0 (1й, 1Н), 1.1-1.3 (т, 2Н), 1.4-1.5 (т, 3Н), 1.8 (т, 2Н), 2.2 (к, 3Н), 2.9-3.0 (т, 2Н), 3.0-3.1 (т, 1Н), 3.2 (к, 3Н), 6.5 (к, 2Н), 6.8 (к, 1н), 7.1-7.2 (т, 1Н), 7.2-7.3 (т, 2Н), 7.4 (й, 1Н), 7.5-7.6 (т, 1Н); Μδ (Е8+) т/ζ 410 [Μ+Η]+.
Пример 89. (1г,1 'К,4К)-6'-(2-Фтор-3-метоксифенил)-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан1,2'-инден-1 ',2 -имидазол] -4 -амин
Указанное в заголовке соединение (49 мг, выход 47%) получали в соответствии с методикой, описанной в примере 83, исходя из (1г,1'К,4К)-6'-бром-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'инден-1',2-имидазол]-4-амина в виде соли О(+)-10-камфорсульфоновой кислоты (пример 19, стадия 5; 153 мг; 0,25 ммоль) и 2-(2-фтор-3-метоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (76 мг; 0,30 ммоль): 1Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδΘ-й6) δ млн-1 0.94 (1й, 1Н), 1.10-1.33 (т, 2Н), 1.39-1.54 (т, 3Н), 1.83 (т, 2Н), 2.15 (к, 3Н), 2.90-3.03 (т, 2Н), 3.04-3.13 (т, 1Н), 3.20 (к, 3Н), 3.84 (к, 3Н), 6.55 (к, 2Н), 6.64 (к, 1Н), 6.89 (1й, 1Н), 7.08-7.19 (т, 2Н), 7.31 (т, 1Н), 7.38 (й, 1Н); Μδ (Е8+) т/ζ 422 [М+Н]+.
Пример 90. (1г,1 'К,4К)-4-Метокси-5-метил-6'-фенил-3 'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2 - 98 025746 имидазол]-4-амин
Указанное в заголовке соединение (41 мг, выход 44%) получали в соответствии с методикой, описанной в примере 83, исходя из (1г,1'К,4К)-6'-бром-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'инден-1',2-имидазол]-4-амина в виде соли Э(+)-10-камфорсульфоновой кислоты (пример 19, стадия 5; 149 мг; 0,24 ммоль) и фенилбороновой кислоты (30+6 мг; 0,24+0,05 ммоль), за исключением того, что продолжительность реакции составляла 30+15 мин: 1Н ЯМР (500 МГц, ΏΜδϋ-φ) δ млн-1 0.95 (ίά, 1Н), 1.12-1.30 (т, 2Н), 1.43-1.51 (т, 3Н), 1.83 (Д, 2Н), 2.16 (к, 3Н), 2.91-2.96 (т, 1Н), 2.96-3.00 (т, 1Н), 3.063.10 (т, 1Н), 3.20 (к, 3Н), 6.54 (Ьг. к., 2Н), 6.75 (Д, 1Н), 7.28-7.33 (т, 1Н), 7.35-7.47 (т, 4Н), 7.47-7.52 (т, 2Н); Μδ (Εδ+) т/ζ 374 [Μ+Н]/
Пример 91. 3-[(1г,4г)-4-Амино-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2имидазол]-6'-ил] -5 -метоксибеюонитрил
Смесь (1г,4г)-6'-бром-4-метокси-5 -метил-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1 ',2 -имидазол] -4 амина (пример 19, способ В, стадия 4; 87 мг; 0,23 ммоль), 3-циано-5-метоксифенилбороновой кислоты (45 мг; 0,25 ммоль), хлорида [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) (17 мг; 0,02 ммоль), К2СО3 (2М водн. раствор; 0,231 мл; 0,46 ммоль) и 1,4-диоксана (2 мл) смешивали во флаконе и нагревали в микроволновом реакторе при 130°С в течение 20 мин. После охлаждения до к.т. смесь разбавляли ΩΓΜ, промывали водой, сушили над Nа2δО4 и концентрировали в вакууме. Продукт очищали препаративной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (37 мг, выход 37%): 1Н ЯМР (400 МГц, ΏΜδΘ-φ) δ млн-1 0.97 (т, 1Н), 1.22 (т, 2Н), 1.44 (т, 3Н), 1.83 (Д 2Н), 2.18 (к, 3Н), 2.99 (т, 3Н), 3.19 (к, 3Н), 3.85 (к, 3Н), 6.83 (Д 1Н), 7.37 (т, 3Н), 7.54 (т, 2Н), 8.18 (к, 1Н); Μδ (Εδ+) т/ζ 430 [М+Н]+.
Пример 92. Разделение изомеров 3-[(1г,4г)-4-амино-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан1,2'-инден-1',2-имидазол]-6'-ил]-5-метоксибензонитрила.
Рацемическую смесь 3-[(1г,4г)-4-амино-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден1',2-имидазол]-6'-ил]-5-метоксибензонитрила из примера 91 (19 мг; 0,04 ммоль) разделяли с использованием системы δРС-системы Μи1ΐ^д^ат II от Вегдег с колонкой СЬпа1се1 ΘΩ-Н (4,6 х 250 мм; 5 мкм) и подвижной фазы, состоящей из 25% МеОН (содержащего 0,1% ΏΕΛ) и 75% СО2, при скорости потока 50 мл/мин, получая изомер 1: 3-[(1г,1 'К,4К)-4 -амино-4-метокси-5 -метил-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2 имидазол]-6'-ил]-5-метоксибензонитрил (2 мг; выход 10%) с временем удерживания 3,5 мин:
1Н ЯМР (500 МГц, СОС13) δ млн-1 1.04 (ΐύ, 1Н), 1.29 (т, 2Н), 1.42 (ΐύ, 1Н), 1.63 (т, 2Н), 1.89 (Д 2Н),
2.25 (к, 3Н), 3.01 (т, 1Н), 3.14 (т, 2Н), 3.27 (к, 3Н), 3.78 (к, 3Н), 6.80 (к, 1Н), 6.98 (к, 1Н), 7.16 (т, 1Н), 7.29 (к, 1Н), 7.33 (к, 2Н); Μδ (ΜΜ-Εδ+ΛΡСГ)+ т/ζ 429 [М+Н]+; и изомер 2: 3-[(1г,1^^)-4-амино-4-метокси-5-метил-3Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2имидазол]-6'-ил]-5-метоксибензонитрил (1 мг; выход 5%) с временем удерживания 9,5 мин:
1Н ЯМР (500 МГц, СОСЦ) δ млн-1 1.05 (т, 1Н), 1.29 (т, 3Н), 1.43 (т, 1Н), 1.63 (т, 2Н), 1.89 (Д 2Н), 2.25 (к, 3Н), 3.00 (т, 1Н), 3.14 (т, 2Н), 3.27 (к, 3Н), 3.78 (к, 3Н), 6.80 (к, 1Н), 6.98 (к, 1Н), 7.16 (к, 1Н), 7.29 (к, 1Н), 7.33 (к, 2Н); Μδ (ΜΜ-Εδ+ΛΡСГ)+ т/ζ 429 [М+Н]+.
Пример 92. Изомер 1 (альтернативный способ).
3-[(1г,1'К,4К)-4-Амино-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-Г,2-имидазол]6'-ил]-5-метоксибензонитрил
- 99 025746
Указанное в заголовке соединение (26 мг, выход 24%) получали в соответствии с методикой, описанной в примере 83, исходя из (1г,1'К,4К)-6'-бром-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'инден-1',2-имидазол]-4-амина в виде соли О(+)-10-камфорсульфоновой кислоты (пример 19, стадия 5; 151 мг; 0,25 ммоль) и 3-циано-5-метоксифенилбороновой кислоты (44 мг; 0,25 ммоль), за исключением того, что продолжительность реакции составляла 30+30 мин: ’Н ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ млн-1 1.16 (ΐά, 1Н), 1.42 (ш, 3Н), 1.74 (ш, 2Н), 2.02 (ш, 2Н), 2.39 (5, 3Н), 3.11 (ш, 1Н), 3.25 (ц, 2Н), 3.37 (5, 3Н), 3.88 (5, 3Н), 6.93 (5, 1н), 7.09 (5, 1Н), 7.26 (ш, 1н), 7.39 (5, 1Н), 7.46 (ш, 2Н); Μδ (ΜΜ-Еδ+АРСI)+ т/ζ 429 [М+Н]+.
Пример 93. 3-[(1г,4г)-4 -Амино-4-метокси-5 -метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2 имидазол] -6'-ил] -5 -бромбензонитрил
Смесь (1 г,4г)-6'-бром-4-метокси-5 -метил-3 'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2 -имидазол] -4амина (пример 19, способ В, стадия 4; 120 мг; 0,32 ммоль), ацетата калия (63 мг; 0,64 ммоль), бис(пинаколато)дибора (89 мг; 0,35 ммоль) и аддукта РйС12(йрр!)-СН2С12 (13 мг; 0,02 ммоль) в диоксане (2 мл) смешивали во флаконе и нагревали в микроволновом реакторе при 130°С в течение 35 мин. Образование (1г,4г)-4-метокси-5-метил-6'-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4-амина наблюдали с использованием ΡΡΜδ (Μδ (Е8+) т/ζ 342, 425 [М+Н]+, регистрировали массы, соответствующие сложному эфиру бороновой кислоты и гидролизованной бороновой кислоте).
Полученную смесь использовали в таком виде. Добавляли К2С03 (2М водн. раствор; 0,319 мл; 0,64 ммоль), Рй(Рй3Р)4 (18 мг; 0,02 ммоль) и 3,5-дибромбензонитрил (125 мг; 0,48 ммоль) в диоксане (1 мл) к указанной выше смеси, содержащей (1г,4г)-4-метокси-5-метил-6'-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4-амин. Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали в микроволновом реакторе при 130°С в течение 20 мин. После охлаждения до к.т. смесь разбавляли ^СΜ, промывали рассолом, сушили над Μ§δ04 и концентрировали в вакууме. Продукт очищали препаративной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (45 мг, выход 30%): Ίί ЯМР (400 МГц, ΠΜδ0-ύ6) δ млн-1 0.97 (т, 1Н), 1.21 (ш, 2Н), 1.44 (ш, 3Н), 1.83 (й, 2Н), 2.18 (5, 3Н), 2.94 (т, 1Н), 3.00 (й, 1Н), 3.09 (й, 1Н), 3.20 (5, 3Н), 6.56 (Ьг. 5., 1Н), 6.88 (й, 1Н), 7.41 (й, 1Н), 7.58 (йй, 1Н), 8.07 (т, 3н); Μδ (Е8+) т/ζ 477 [М+Н]+.
Пример 94. Разделение изомеров 3-[(1г,4г)-4-амино-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан1,2'-инден-1 ',2-имидазол] -6'-ил]-5-бромбензонитрила.
Рацемическую смесь 3-[(1 г,4г)-4-амино-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден1',2-имидазол]-6'-ил]-5-бромбензонитрила из примера 93 (60 мг; 0,13 ммоль) разделяли с использованием δΡ^^^^κι Μυ1ΐί^Γαηι II от Вегдег с колонкой СЫга1се1 0Э-Н (20 х 250 мм; 5 мкм) и подвижной фазы, состоящей из 35% МеОН (содержащего 0,1% ЭЕА) и 65% С02, при скорости потока 50 мл/мин, получая:
изомер 1 с неустановленной абсолютной конфигурацией (13 мг; выход 22%) с временем удерживания 2,0 мин: Ίΐ ЯМР (500 МГц, СОС13) δ млн-1 1.12 (М, 1Н), 1.37 (т, 2Н), 1.50 (ш, 1н), 1.70 (ш, 2Н), 1.97 (й, 2Н), 2.34 (5, 3Н), 3.08 (ш, 1Н), 3.22 (т, 2Н), 3.35 (5, 3Н), 6.87 (ш, 1Н), 7.41 (ш, 2Н), 7.70 (ύΐ, 2Н), 7.87 (ΐ, 1Н); Μδ (ΜΜ-Еδ+АРСI)+ т/ζ 477 [М+Н]+; и изомер 2 с неустановленной абсолютной конфигурацией (15 мг; выход 25%) с временем удерживания 4,9 мин: Ίΐ ЯМР (500 МГц, СОС13) δ млн-1 1.12 (М, 1Н), 1.38 (т, 2Н), 1.51 (М, 1н), 1.70 (ш, 2Н), 1.97 (й, 2Н), 2.34 (5, 3Н), 3.09 (ΐ, 1Н), 3.23 (ш, 2Н), 3.35 (5, 3Н), 6.87 (5, 1Н), 7.41 (т, 2Н), 7.70 (ш, 2Н), 7.87 (ΐ, 1Н); Μδ (ΜΜ-Еδ+АРСI)+ т/ζ 477 [М+Н]+.
Пример 95. 3-[(1г,4г)-4 -Амино-4-метокси-5 -метил-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1 ',2-имидазол] -6'-ил] -5 -этилбензонитрил
Указанное в заголовке соединение (38 мг, выход 17%) получали, как описано для примера 93, исходя из 3-бром-5-этилбензонитрила (промежуточное соединение 58; 0,124 г; 0,59 ммоль) и (1г,4г)-6'-бром-4- 100 025746 метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4-амина (пример 19, способ В, стадия 4; 200 мг; 0,53 ммоль): 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ млн-1 1.14 (Ы, 1Н), 1.27 (ΐ, 3Н), 1.36 (т, 3Н), 1.71 (т, 2Н), 2.00 (т, 2Н), 2.39 (5, 3Н), 2.72 (ς, 2Н), 3.10 (т, 1Н), 3.23 (т, 2н), 3.35 (5, 3Н), 6.95 (т, 1Н), 7.45 (т, 3Н), 7.54 (5, 1Н), 7.59 (т, 1Н), 8.49 (5, 1Н); Μδ (Εδ+) т/ζ 427 [М+Н]+.
Пример 96. 3-[(1г,4г)-4-Амино-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-Г,2имидазол]-6'-ил]-5-(метоксиметил)бензонитрил
Указанное в заголовке соединение (52 мг, выход 40%) получали, как описано для примера 93, исходя из 3-бром-5-(метоксиметил)бензонитрила (промежуточное соединение 59; 66 мг; 0,29 ммоль) и (1г,4г)6'-бром-4-метокси-5 -метил-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2 -имидазол] -4 -амина (пример 19, способ В, стадия 4; 109 мг; 0,29 ммоль): 1Н ЯМР (500 МГц, СПС13) δ млн-1 1.15 (Ы, 1Н), 1.39 (т, 3Н), 1.72 (т, 2Н), 2.02 (т, 2Н), 2.43 (5, 3Н), 3.10 (т, 1Н), 3.20 (й, 1Н), 3.28 (й, 1Н), 3.35 (5, 3Н), 3.44 (5, 3Н), 4.52 (5, 2Н), 6.99 (5, 1н), 7.48 (т, 2Н), 7.58 (5, 1Н), 7.69 (й, 2Н), 8.41 (Ъг. 5., 1Н); Μδ (ΜΜ-Εδ+ΛΡΟ)+ т/ζ 443 [М+Н]+.
Пример 97. Разделение изомеров 3-[(1г,4г)-4-амино-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро-[циклогексан1,2'-инден-1',2-имидазол]-6'-ил]-5-(метоксиметил)бензонитрила.
Рацемическую смесь из примера 96 (40 мг; 0,09 ммоль) разделяли с использованием δРС-системы Μυ1ΐί^Γαηι II от Вегдег с колонкой СЫга1се1 ΟΩ-Ή (20x250 мм; 5 мкм) и подвижной фазы, состоящей из 30% МеОН (содержащего 0,1% ΏΕΆ) и 70% СО2, при скорости потока 50 мл/мин, получая:
изомер 1 с неустановленной абсолютной конфигурацией (14 мг; выход 35%) с временем удерживания 2,5 мин: 1Н ЯМР (500 МГц, СОСЕ) δ млн-1 1.12 (Чй, 1Н), 1.37 (т, 2Н), 1.51 (Чй, 1Н), 1.72 (М, 2Н), 1.97 (й, 2Н), 2.34 (5, 3Н), 3.09 (т, 1Н), 3.23 (т, 2Н), 3.35 (5, 3Н), 3.43 (5, 3Н), 4.50 (5, 2Н), 6.91 (5, 1Н), 7.43 (т, 2Н), 7.54 (5, 1Н), 7.70 (5, 2Н); Μδ (ΜΜ-Εδ+ΛΡΟ)+ т/ζ 443 [М+Н]+; и изомер 2 с неустановленной абсолютной конфигурацией (13 мг; выход 33%) с временем удерживания 7,5 мин: 1Н ЯМР (500 МГц, СПС13) δ млн-1 1.12 0й, 1Н), 1.38 (т, 2Н), 1.51 (т, 1Н), 1.72 (т, 2Н), 1.97 (й, 2Н), 2.34 (5, 3Н), 3.09 (т, 1Н), 3.23 (т, 2Н), 3.35 (5, 3Н), 3.43 (5, 3Н), 4.50 (5, 2Н), 6.91 (5, 1Н), 7.43 (т, 2Н), 7.54 (5, 1Н), 7.70 (5, 2Н); Μδ (ΜΜ-Εδ+ΛΡΟ)+ т/ζ 443 [М+Н]+.
Пример 98. (1г,1'К,4К)-6'-(2-Фтор-5-метоксифенил)-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан1,2'-инден-1 ',2 -имидазол] -4 -амин
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 83, исходя из (1г,1 'К,4К)-6'-бром-4-метокси-5 -метил-3 'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2-имидазол]4-амина в виде соли О(+)-10-камфорсульфоновой кислоты (пример 19, стадия 5; 150 мг; 0,25 ммоль) и 2фтор-5-метоксифенилбороновой кислоты (42+21 мг; 0,25 ммоль), за исключением того, что продолжительность реакции составляла 30+30 мин. Полученное вещество объединяли с продуктом идентичной реакции, исходящей из 80 мг (0,13 ммоль) (1г,1'К,4К)-6'-бром-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4-амина в виде соли О(+)-10-камфорсульфоновой кислоты, и очищали препаративной хроматографией, что позволило получить 38 мг (выход 24%) указанного в заголовке соединения: 1Н ЯМР (500 МГц, ΏΜδΟ-йД δ млн-1 0.94 (т, 1Н), 1.21 (т, 2Н), 1.47 (т, 3Н), 1.83 (т, 2Н), 2.15 (5, 3Н), 2.94 (т, 1н), 3.04 (т, 2Н), 3.20 (5, 3Н), 3.76 (5, 3Н), 6.54 (5, 2Н), 6.67 (5, 1Н), 6.88 (т, 2Н), 7.17 (ΐ, 1Н), 7.36 (т, 2Н); Μδ (Εδ+) т/ζ 422 [Μ+Ή]+.
Пример 99. (1г,1'К,4К)-6'-(2,5-Дифторфенил)-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'инден-1',2 -имидазол] -4 -амин
Указанное в заголовке соединение (24,4 мг, выход 16%) получали в соответствии с методикой, описанной в примере 83, исходя из (1г,1'К,4К)-6'-бром-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'инден-1',2-имидазол]-4-амина в виде соли О(+)-10-камфорсульфоновой кислоты (пример 19, стадия 5; 230 мг; 0,38 ммоль) и 2,5-дифторфенилбороновой кислоты (87 мг; 0,56 ммоль): 1Н ЯМР (500 МГц, ΏΜδΟ-йД δ млн-1 0.94 (т, 1Н), 1.21 (т, 2Н), 1.46 (т, 3Н), 1.83 (т, 2Н), 2.15 (5, 3Н), 2.94 (т, 1Н), 3.05 (йй, 2Н), 3.20 (5, 3Н), 6.54 (5, 2Н), 6.70 (5, 1Н), 7.20 (т, 1н), 7.29 (т, 2Н), 7.38 (й, 2Н); Μδ (Εδ+) т/ζ 410
- 101 025746 [М+Н]+.
Пример 100. 5-[(1г,1'К,4К)-4-Амино-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2имидазол]-6'-ил]-3-хлор-2-фторбензонитрил
Указанное в заголовке соединение (22 мг, выход 20%) получали в соответствии с методикой, описанной в примере 83, исходя из (1г,1'К,4К)-6'-бром-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'инден-1',2-имидазол]-4-амина в виде соли О(+)-10-камфорсульфоновой кислоты (пример 19, стадия 5; 150 мг; 0,25 ммоль) и 3-хлор-2-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила (промежуточное соединение 57; 90 мг; 0,32 ммоль): 1Н ЯМР (500 МГц, СОС13) δ млн-1 1.07-1.17 (т, 1Н), 1.291.44 (т, 3Н), 1.50 (Ьг. 5., 2Н), 1.65-1.75 (т, 4Н), 1.98 (ά, 2Н), 2.36 (5, 3Н), 3.04-3.13 (т, 1Н), 3.23 (ά, 2Н), 3.35 (5, 3Н), 6.85 (ά, 1Н), 7.35-7.39 (т, 1Н), 7.41-7.45 (т, 1Н), 7.63 (άά, 1Н), 7.77 (άά, 2.36 Гц, 1Н); Μδ (Е8+) т/ζ 451 [Μ+НЦ
Пример 101. (1г,1'К,4К)-6'-(2,3-Дифторфенил)-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'инден-1',2-имидазол]-4-амин
(1г,1'К,4К)-6'-Бром-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4амин в виде соли О(+)-10-камфорсульфоновой кислоты (пример 19, стадия 5; 150 мг; 0,40 ммоль) обрабатывали 2-Μе-ТНР (2 мл) и водн. раствором КОН (0,4 г КОН в 3 мл воды). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, затем водную фазу удаляли и оставшуюся суспензию промывали 2М водн. раствором №2СО3 (3 мл). Водный раствор удаляли и органическую фазу переносили во флакон для микроволнового реактора. Добавляли 2,3-дифторфенилбороновую кислоту (126 мг; 0,80 ммоль), затем №2СО3 (598 мкл; 1,20 ммоль). Раствор дегазировали, барботируя через него аргон. Добавляли дихлорид 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия (16,4 мг; 0,02 ммоль) и реакционную смесь облучали в микроволновом реакторе в течение 30 мин при 120°С. Добавляли смесь вода/ЕОАс, фазы разделяли. Органическую фазу промывали рассолом и водой, сушили над №28О4 и затем концентрировали в вакууме. Продукт очищали с использованием препаративной хроматографии, получая указанное в заголовке соединение (61 мг, выход 60%): !Н ЯМР (500 МГц, СОС13) δ млн-1 1.14 (ά, 1Н), 1.42 (ά, 3Н), 1.67-1.81 (т, 2Н), 1.94-2.12 (т, 2Н), 2.41 (5, 3Н), 3.11 (т, 1Н), 3.16 20 (т, 1Н), 3.29 (т, 1Н), 3.36 (5, 3Н), 6.97 (5, 1Н), 7.06-7.15 (т, 3Н), 7.44 (т, 1Н), 7.50 (т, 1Н), 8.35 (5, 1Н); Μδ (Е8+) т/ζ 410 [М+Н]+.
Пример 102. 3-[(1г,1'К,4К)-4-Амино-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2имидазол] -6'-ил] -4 -фтор бензонитрил
Указанное в заголовке соединение (20 мг, выход 19%) получали, используя методику, описанную в примере 101, исходя из (1г,1'К,4К)-6'-бром-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден1',2-имидазол]-4-амина в виде соли О(+)-10-камфорсульфоновой кислоты (пример 19, стадия 5; 150 мг; 0,40 ммоль) и 5-циано-2-фторфенилбороновой кислоты (131 мг; 0,80 ммоль): 1Н ЯМР (500 МГц, СОС13) δ млн-1 1.15 (ίά, 1Н), 1.31-1.47 (т, 3Н), 1.67-1.79 (т, 2Н), 1.95-2.11 (т, 2Н), 2.43 (5, 3Н), 3.12 (т, 1Н), 3.22 (т, 1Н), 3.30 (т, 1Н), 3.36 (5, 3Н), 6.95 (5, 1Н), 7.23 (άά, 1Н), 7.41-7.52 (т, 2Н), 7.61 (άάά, 1Н), 7.70 (άά, 1Н), 8.38 (Ьг. 5., 1Н); Μδ (Е8+) т/ζ 417 [Μ+НЦ
Пример 103. (1г,1'К,4К)-6'-(2,4-Дифторфенил)-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'инден-1',2-имидазол]-4-амин
Указанное в заголовке соединение (56 мг, выход 53%) получали в соответствии с методикой, описанной в примере 83, исходя из (1г,1'К,4К)-6'-бром-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'инден-1',2-имидазол]-4-амина в виде соли О(+)-10-камфорсульфоновой кислоты (пример 19, стадия 5; 155 мг; 0,25 ммоль) и 2,4-дифторфенилбороновой кислоты (48,3 мг; 0,31 ммоль). Указанное в заголовке соединение перекристаллизовали из смеси СНС13/МеОН: 1Н ЯМР (500 МГц, ^ΜδΘ-ά6) δ млн-1 0.95 (т, 1Н), 1.12-1.32 (т, 2Н), 1.39-1.55 (т, 3Н), 1.84 (ά, 2Н), 2.16 (5, 3Н), 2.91-3.01 (т, 2Н), 3.11 (ά, 1Н), 3.21 (5,
- 102 025746
3Н), 6.55 (8, 2Н), 6.65 (8, 1Н), 7.14 (ίά, 1Н), 7.26-7.35 (т, 2Н), 7.40 (ά, 1Н), 7.45 (т, 1Н); М8 (Е8+) т/ζ 410,1 [М+н]+.
Пример 104. (1г,1'К,4К)-6'-(2,3-дихлорфенил)-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'инден-1',2 -имидазол] -4 -амин
Указанное в заголовке соединение (19 мг, выход 11%) получали, используя методику, описанную в примере 101, исходя из (1г,1'К,4К)-6'-бром-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден1',2-имидазол]-4-амина в виде соли О(+)-10-камфорсульфоновой кислоты (пример 19, стадия 5; 150 мг; 0,40 ммоль) и 2,3-дихлорфенилбороновой кислоты (114 мг; 0,60 ммоль): 1Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8ОД6) δ млн-1 1.01 (т, 1Н), 1.13-1.34 (т, 2Н), 1.41 (ί, 1Н), 1.49 (ά, 2Н), 1.84 (ά, 2Н), 2.17 (8, 3Н), 2.95 (т, 1Н), 3.03 (т, 1Н), 3.12 (т, 1Н), 3.20 (8, 3Н), 6.61 (8, 1Н), 7.25 (άά, 2Н), 7.35-7.41 (т, 2Н), 7.61 (άά, 1Н); М8 (Е8+) т/ζ 442 [М+Н]+.
Пример 105. 3-[(1г,4г)-4-Амино-4-(дифторметокси)-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден1',2 -имидазол]-6'-ил] -5 -фторбензонитрил
3-Циано-5-фторфенилбороновую кислоту (54 мг; 0,33 ммоль) добавляли к (1г,4г)-6'-бром-4(дифторметокси)-5-метил-3П-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-Г,2-имидазол]-4-амину (пример 15, стадия 3; 90 мг; 0,22 ммоль) в безводном 2-метилтетрагидрофуране (2 мл). Добавляли К2СО3 (2,0 М водн.; 0,327 мл; 0,65 ммоль). Смесь дегазировали, барботируя через нее Аг(газ.) (1 мин). Затем добавляли тетрахлорпалладат(Н) натрия (3,2 мг; 10,92 мкмоль) и 3-(ди-трет-бутилфосфоний)пропансульфонат (5,9 мг; 0,02 ммоль) и смесь облучали микроволнами в течение 40 мин при 100°С. Добавляли 3-циано-5фторфенилбороновую кислоту (54 мг; 0,33 ммоль), тетрахлорпалладат(П) натрия (3,2 мг; 10,92 мкмоль) и 3-(ди-трет-бутилфосфоний)пропансульфонат (5,9 мг; 0,02 ммоль) и смесь облучали микроволнами в течение 1 ч при 120°С. К смеси добавляли воду, 2-метилтетрагидрофуран и ЕЮАс и проводили разделение фаз. Органическую фазу промывали один раз рассолом и водой. Органическую фазу сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. После очистки флэш-хроматографией с использованием градиента смеси СНС13/МеОН (30:1-20:1) с последующей препаративной хроматографией получали указанное в заголовке соединение (13 мг, выход 13%): 1Н ЯМР (500 МГц, ПМ8ОД6) δ млн-1 1.05 (т, 1Н), 1.371.58 (т, 5Н), 1.81 (ά, 2Н), 2.19 (8, 3Н), 3.03 (ά, 1Н), 3.12 (ά, 1Н), 3.88 (т, 1Н), 6.56 (8, 2Н), 6.66 (ί, 1Н), 6.91 (8, 1Н), 7.42 (ά, 1Н), 7.60 (άά, 1Н), 7.79 (т, 2Н), 7.91 (8, 1н); М8 (Е8+) т/ζ 453,0 [М+Н]+.
Пример 106. 3-[(1г,4г)-4-Амино-4-(дифторметокси)-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден1',2 -имидазол]-6'-ил] -5 -метоксибензонитрил
Указанное в заголовке соединение (45 мг, выход 22%) получали, используя методику, описанную в примере 105, исходя из 3-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила (139+139 мг; 0,54+0,54 ммоль) и (1г,4г)-6'-бром-4-(дифторметокси)-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан1,2'-инден-1',2-имидазол]-4-амина (пример 15, стадия 3; 184 мг; 0,45 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 100°С в течение 40 мин, затем в общей сложности 3 ч при 120°С: 1Н ЯМР (500 МГц, ОМ8О^) δ млн-1 1.04 (т, 1Н), 1.38-1.58 (т, 5Н), 1.81 (т, 2Н), 2.18 (8, 3Н), 3.02 (ά, 1Н), 3.12 (ά, 1Н), 3.81-3.93 (т, 4Н), 6.56 (8, 2Н), 6.66 (ί, 1Н), 6.83 (ά, 1Н), 7.33-7.43 (т, 3Н), 7.50-7.59 (т, 2Н); М8 (Е8+) т/ζ 465,1 [М+Н]+.
Пример 107. (1г,4г)-4-(Дифторметокси)-5-метил-6'-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2 -имидазол] -4 -амин
Указанное в заголовке соединение (68,5 мг; выход 59%) получали, используя методику, описанную в примере 105, исходя из 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5-(трифторметил)пиридина (99+99 мг; 0,36+0,36 ммоль) и (1г,4г)-6'-бром-4-(дифторметокси)-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'- 103 025746 инден-1',2''-имидазол]-4-амина (пример 15, стадия 3; 100 мг; 0,24 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 120°С в течение 40+30 мин: ’Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-66) δ млн-1 0.961.11 (т, 1Н), 1.39-1.47 (т, 1Н), 1.47-1.60 (т, 4Н), 1.82 (т, 2Н), 2.18 (к, 3Н), 3.05 (6, 1Н), 3.14 (6, 1Н), 3.89 (т, 1Н), 6.58 (Ьг. к., 2Н), 6.66 (ί, 1Н), 6.94 (6, 1Н), 7.46 (6, 1Н), 7.64 (66, 1Н), 8.28 (к, 1Н), 8.91 (к, 1Н), 9.05 (6, 1Н); М8 (Е8+) т/ζ 479,1 [М+Н]+.
Пример 108. 3-[(1г,4г)-4 -Амино-4-(дифторметокси)-5 -метил-3 'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден1 ',2 -имидазол] -6'-ил] -5 -хлорбензонитрил
Указанное в заголовке соединение (20 мг, выход 17%) получали, используя методику, описанную в примере 105, исходя из 3-хлор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила (промежуточное соединение 35; 96 мг; 0,36 ммоль) и (1г,4г)-6'-бром-4-(дифторметокси)-5-метил-3'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4-амина (пример 15, стадия 3; 100 мг; 0,24 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 120°С в течение 40+30+30 мин: ’Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-66) δ млн-1 1.05 (т, 1Н), 1.38-1.57 (т, 5Н), 1.81 (т, 2Н), 2.19 (к, 3Н), 3.03 (6, 1Н), 3.12 (6, 1Н), 3.88 (т, 1Н), 6.56 (к, 2Н), 6.66 (ί, 1Н), 6.90 (к, 1Н), 7.42 (6, 1Н), 7.59 (66, 1Н), 7.95 (т, 2Н), 8.02 (к, 1Н); М8 (Е8+) т/ζ 469,1 [М+Н]+.
Пример 109. (1г,4г)-4-(Дифторметокси)-6'-(3,5-дифторфенил)-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан1,2'-инден-1',2 -имидазол] -4 -амин
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в примере 105, исходя из 2-(3,5-дифторфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (62+34+34 мг; 0,26+0,14+0,14 ммоль) и (1 г,4г)-6'-бром-4-(дифторметокси)-5 -метил-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2 -имидазол] -4амина (пример 15, стадия 3; 97 мг; 0,24 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 120°С в течение соответственно 30+30+20 мин. После очистки препаративной хроматографией (2 отдельные загрузки) с использованием колонки ХБп6де С18 (21 х 250 мм; 5 мкм) и смеси 40-80% МеСМ0,1% водн. ΝΠ3 в качестве подвижной фазы при скорости потока 20 мл/мин получали указанное в заголовке соединение с временем удерживания 12,4 мин. Желаемые фракции объединяли, ацетонитрил выпаривали и оставшуюся водную фазу экстрагировали ОСМ. Органический слой промывали водой, концентрировали и сушили в вакууме при 45°С в течение ночи, получая указанное в заголовке соединение (44,5 мг; выход 42%): ’Н ЯМР (500 МГц, ОМ8О-66) δ млн-1 0.98-1.08 (т, 1Н), 1.40-1.46 (т, 1Н), 1.461.56 (т, 4Н), 1.77-1.85 (т, 2Н), 2.18 (к, 3Н), 3.01 (6, 1Н), 3.11 (6, 1Н), 3.84-3.93 (т, 1Н), 6.56 (к, 2н), 6.83 (к, 1Н), 7.17 (ίί, 1Н), 7.27 (6, 2Н), 7.39 (6, 1Н), 7.52-7.57 (т, 1Н); М8 (Е8+) т/ζ 446,0 [М+Н]+.
Пример 110. 5-[(1г,4г)-4 -Амино-4-(дифторметокси)-5 -метил-3 'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден1 ',2 -имидазол] -6'-ил] -2-фтор-3-метоксибензонитрил
Указанное в заголовке соединение (22 мг, выход 21%) получали, используя методику, описанную в примере 105, исходя из 2-фтор-3-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила (промежуточное соединение 79; 89+30 мг; 0,32+0,11 ммоль) и (1г,4г)-6'-бром-4-(дифторметокси)-5метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4-амина (пример 15, стадия 3; 88 мг; 0,21 ммоль). Реакционную смесь нагревали с использованием МА при 120°С в течение 30+30+15 мин. После очистки препаративной хроматографией (3 отдельные загрузки) с использованием колонки ХБп6де С18 (4,6 х 250 мм; 5 мкм) и смеси 30-70% МеСМ0,1% водный ΝΗ3 в качестве подвижной фазы при скорости потока 20 мл/мин получали указанное в заголовке соединение с временем удерживания 16,2 мин: 1Н ЯМР (500 МГц, ПМ8О-66) δ млн-1 0.98-1.08 (т, 1Н), 1.40-1.55 (т, 5Н), 1.76-1.86 (т, 2Н), 2.18 (к, 3Н), 3.02 (6, 1Н), 3.11 (6, 1Н), 3.83-3.93 (т, 1Н), 3.97 (к, 3Н), 6.56 (к, 2Н), 6.66 (ί, 1Н), 6.85 (к, 1Н), 7.41 (6, 1Н), 7.537.57 (т, 2Н), 7.58 (66, 1Н); М8 (Е8+) т/ζ 483,0 [М+Н]+.
Пример 111. (1г,4г)-4-Метокси-4,5-диметил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1 ',2 -имидазол] -4 -амин.
Стадия 1. Ν-[(1 г,4г)-6'-Бром-4-метокси-4-метилспиро[циклогексан-1,2'-инден] -1'(3 'Н)-илиден] -2- 104 025746 метилпропан-2-сульфинамид
(1г,4г)-6'-Бром-4-метокси-4-метилспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (промежуточное соединение 61; 0,613 г; 1,90 ммоль), 2-метилпропан-2-сульфинамид (0,919 г; 7,59 ммоль) и этилат титана(ГУ) (2,163 мл; 10,43 ммоль) растворяли в 2-Ме-ТНР (6 мл) и нагревали при температуре дефлегмации в течение 6 суток. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до к.т. и после этого ее разбавляли ΕΐОЛс (30 мл). При энергичном перемешивании добавляли воду (20 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 10 мин. Добавляли диатомовую землю и смесь оставляли стоять без перемешивания в течение 1 ч. Смесь фильтровали через набивку с диатомовой землей. Органический слой отделяли, сушили над Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное указанное в заголовке соединение (0,7 г; выход 87%) использовали на следующей стадии без дополнительной очистки: М8 (Е8+) т/ζ 428 [М+Н]+.
Стадия 2. (1г,4г)-6'-Бром-4-метокси-4-метилспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-имин
НС1 (4М в 1,4-диоксане; 1,9 мл; 7,60 ммоль) добавляли к раствору ^((1г,4г)-5'-бром-4-метокси-4метилспиро[циклогексан-1,2'-инден]-3'(1'Н)-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (0,648 г; 1,52 ммоль; пример 111, стадия 1) в безводном 1,4-диоксане (4 мл) и полученную смесь перемешивали в атмосфере азота при к.т. в течение 90 мин. Образовывался осадок. Добавляли Е12О (5 мл), твердое вещество отфильтровывали и промывали Е12О (5 мл). Твердое вещество распределяли между ЭСМ (20 мл) и насыщ. водн. NаНСОз (20 мл). Фазы разделяли, органический слой сушили над №28О4 и концентрировали в вакууме, получая неочищенное указанное в заголовке соединение, которое использовали непосредственно на следующей стадии: ОСМ8 (СН т/ζ 322 [М+Н]+.
Стадия 3. (1г,4г)-6'-Бром-4-метокси-4,5 -диметил-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1 ',2 -имидазол]-4(3 Н)-тион
(1г,4г)-6'-Бром-4-метокси-4-метилспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-имин (0,515 г; 1,60 ммоль; пример 111, стадия 2) и 2-оксопропантиоамид (промежуточное соединение 2; 0,495 г; 4,79 ммоль) растворяли в МеОН (6 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток растворяли в ЭСМ (10 мл). Органический слой промывали водой (10 мл), сушили над №28О4 и фильтровали. Фильтрат пропускали через набивку с силикагелем и элюировали ЭСМ (для удаления побочных продуктов) и смесью ЭСММеОН (9:1) (для элюирования продукта). Раствор продукта концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (0,536 г; выход 82%): 1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ млн-1 1.16 (к, 3Н), 1.35 (т, 3Н), 1.60 (т, 8Н), 2.40 (к, 3Н), 3.08 (к, 2Н), 3.23 (к, 3Н), 7.06 (ά, 1Н), 7.20 (ά, 1Н), 7.45 (άά, 1Н); М8 (Е8+) т/ζ 407 [М+Н]+.
Стадия 4. (1г,4г)-6'-Бром-4-метокси-4,5 -диметил-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1 ',2 -имидазол]-4-амин
(1г,4г)-6'-Бром-4-метокси-4,5-диметил-3Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]4(3Н)-тион (0,535 г; 1,31 ммоль; пример 111, стадия 3) растворяли в аммиаке (7М в МеОН; 16,89 мл; 118,2 ммоль) и смесь нагревали с использованием микроволнового излучения при 90°С в течение 60 мин. Смесь концентрировали, растворяли в аммиаке (7М в МеОН; 18,76 мл; 131,3 ммоль) и еще раз нагревали с использованием микроволнового излучения в течение 30 мин при 90°С. Эту процедуру (концентрирование и обработку аммиаком в микроволновом реакторе) повторяли еще один раз. Смесь концентрировали и продукт очищали флэш-хроматографией, используя градиент 0-6% МеОН в ЭСМ (содержащем 6% 7 н. ΝΗ3 в МеОН): !Н ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ млн-1 1.12 (к, 3Н), 1.56 (т, 8Н), 2.32 (к, 3Н), 3.11 (ά, 2Н),
3.22 (к, 3Н), 6.84 (ά, 1Н), 7.17 (ά, 1Н), 7.33 (άά, 1Н); М8 (Е8+) т/ζ 392 [М+Н]+.
Стадия 5: (1г,4г)-4-Метокси-4,5-диметил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4-амин
- 105 025746
Смесь (1г, 4г)-6'-бром-4-метокси-4,5 -диметил-3 'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2 -имидазол] 4-амина (пример 111, стадия 4; 84 мг; 0,22 ммоль), 5-(проп-1-инил)пиридин-3-илбороновой кислоты (промежуточное соединение 15; 45 мг; 0,28 ммоль), хлорида [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11) (17,7 мг; 0,02 ммоль), ΚΡ'Ό3 (2М водн. раствор; 0,215 мл; 0,43 ммоль) и 1,4-диоксана (1 мл) нагревали в микроволновом реакторе при 130°С в течение 20 мин. После охлаждения до к.т. смесь разбавляли ЭСМ, промывали водой, сушили над Να28Ο4 и концентрировали в вакууме. Продукт очищали препаративной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (53 мг, выход 58%): 'И ЯМР (СОСЬ) δ млн-1 1.15 (з, 3Н), 1.29 (ά, 1Н), 1.65 (т, 7Н), 2.10 (з, 3Н), 2.39 (з, 3Н), 3.20 (т, 1Н), 3.24 (з, 3Н),
3.27 (т, 1Н), 6.94 (ά, 1Н), 7.45 (т, 2Н), 7.78 (ί, 1Н), 8.55 (ά, 1Н), 8.62 (ά, 1Н); М8 (ММ-Е8+АРС1)+ т/ζ 427 [М+Н]+.
Пример 112. (1г,4г)-6'-(Циклобутилэтинил)-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'инден-1',2-имидазол]-4-амин
К смеси (1г,4г)-6'-бром-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4амина (пример 19, способ В, стадия 4; 0,168 г; 0,45 ммоль), К3С()3 (0,093 г; 0,67 ммоль), иодида меди(1) (5,10 мг; 0,03 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,031 г; 0,03 ммоль) в ЭМР (10 мл) добавляли (циклобутилэтинил)триметилсилан (0,102 г; 0,67 ммоль) (см. Ко^изЬкоу, 8. I; ^адпег-СШеп, Κ.; КЫеЬшкоу А. Р.; άе Меуеге, А. 8уп!Ьез1з, 2010 (23), 3967-3973). Воздух над реакционной смесью заменяли на аргон и смесь нагревали до 70°С в течение ночи. Реакционную смесь отставляли, чтобы достичь к.т. Добавляли ЕЮАс и рассол. Органическую фазу сушили над Μ§8Ο4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (73 мг, выход 44%): Ή ЯМР (500 МГц, ^Μ8Ο-ά6) δ млн-1 1.28 (ά, 1Н), 1.49 (ά, 2Н), 1.70-1.83 (т, 3Н), 2.10-2.21 (т, 3Н), 2.21-2.31 (т, 1Н), 2.41 (ΐά, 2Н), 2.50 (з, 3Н), 2.55-2.65 (т, 2Н), 3.23-3.42 (т, 3Н), 3.503.59 (т, 4Н), 6.85 (з, 1Н), 6.88 (з, 2Н), 7.51 (άά, 1Н), 7.59 (ά, 1Н); М8 (Е8+) т/ζ 376 [М+Н]+.
Пример 113. (1г,4г)-4-Метокси-5-метил-6'-(3-метилбут-1-ин-1-ил)-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'инден-1',2-имидазол]-4-амин
К раствору (1 г,4г)-6'-бром-4-метокси-5 -метил-3 'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2 -имидазол] 4-амина (пример 19, способ В, стадия 4; 0,153 г; 0,41 ммоль) в ОМР (8 мл) в атмосфере аргона добавляли 3-метилбут-1-ин (0,028 г; 0,41 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,047 г; 0,04 ммоль) и триэтиламин (1,70 мл; 12,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 5 мин, затем добавляли иодид меди (0,012 г; 0,06 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 65°С в течение 18 ч. Реакционную смесь распределяли между рассолом и ЕЮАс. Органическую фазу сушили над Μ§8Ο4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (0,035 г; выход 24%): ’Н ЯМР (500 МГц, ^Μ8Ο-ά6) δ млн-1 0.87-0.98 (т, 1Н), 1.091.26 (т, 8Н), 1.35-1.48 (т, 3Н), 1.81 (ά, 2Н), 2.15 (з, 3Н), 2.73 (άΐ, 1Н), 2.88-3.08 (т, 3Н), 3.18 (з, 3Н), 6.49 (з, 1Н), 6.54 (з, 2Н), 7.15 (άά, 1Н), 7.24 (ά, 1Н); М8 (Е8+) т/ζ 364 [М+Н]+.
Пример 114. (1г,1'К,4К)-4-Метокси-5-метил-6'-{5-[(2Н3)проп-1-ин-1-ил]пиридин-3-ил}-3'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4-амин
Раствор (1г,1 'К,4К)-6'-бром-4-метокси-5 -метил-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2 -имидазол]-4-амина в виде соли Э(+)-10-камфорсульфоновой кислоты (пример 19, стадия 5; 135 мг; 0,22 ммоль) в 2-Ме-ТНР (3 мл) обрабатывали ΚΟΗ (1М водн.; 3,5 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин, органический слой отделяли, промывали водой, сушили над Nа28Ο4 и концентрировали. Остаток растворяли в 1,4-диоксане (2 мл) и добавляли бис(пинаколато)дибор (62 мг; 0,24 ммоль), ацетат калия (44 мг;
- 106 025746
0,44 ммоль) и аддукт ΡάΟ^ζάρρ^-Ο^Ο^ (9 мг; 0,01 ммоль). Полученную смесь нагревали, используя микроволновое излучение, при 130°С в течение 40 мин. После охлаждения сосуд оставляли открытым и добавляли Κ^Ο3 (2М водн.; 0,22 мл; 0,44 ммоль), Ρά(Ρ1ι3Ρ)4 (13 мг; 0,01 ммоль) и 3-бром-5-[(2Н3)проп-1ин-1-ил]пиридин (промежуточное соединение 70; 53 мг; 0,27 ммоль) в диоксане (1 мл). Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали, используя микроволновое излучение, при 130°С в течение 20 мин. Смесь разбавляли ЭСМ, промывали рассолом, сушили над Μ§δΟ4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт очищали препаративной хроматографией (колонка ХВ^де (19x250 мм; 5 мкм) с подвижной фазой 20-60% ΜеСN в 0,1%-ном водн. аммиаке при скорости потока 15 мл/мин), получая указанное в заголовке соединение (15 мг; выход 16%; время удерживания 14 мин): !Н ЯМР (500 МГц, СПС13) δ млн-1 1.12 (ΐά, 1Н), 1.37 (т, 2Н), 1.50 (т, 1Н), 1.72 (т, 2Н), 1.98 (т, 2Н), 2.34 (5, 3Н), 3.09 (т, 1Н), 3.23 (т, 2Н), 3.35 (5, 3Н), 6.92 (5, 1Н), 7.43 (5, 2Н), 7.77 (ΐ, 1Н), 8.54 (ά, 1Н), 8.62 (ά, 1Н); Μδ (ΜΜЕ8+АРСР)+ т/ζ 416 [М+Н]+.
Пример 115. 3-(4-Амино-5-метил-4-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-[1Н]инден-1'(3'Н),2-[2Н] имидазол]-6'-ил)-5-фторбензонитрил.
Стадия 1. К-(6-Бромдиспиро[1,3-диоксолан-2,1'-циклогексан-4',2-инден]-1''(3Н)-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид
6-Бромдиспиро[ 1,3-диоксолан-2,1 '-циклогексан-4',2-инден]-1(3Н)-он (промежуточное соединение 71; 320 мг; 0,95 ммоль), 2-метилпропан-2-сульфинамид (173 мг; 1,42 ммоль) и этилат титана (0,391 мл; 1,90 ммоль) растворяли в 2-Μе-ТНР (5 мл) и нагревали до температуры дефлегмации в течение ночи. Реакцию останавливали и реакционную смесь оставляли охлаждаться до к.т. Добавляли ЕЮАс и воду при перемешивании. Смесь оставляли стоять в неподвижном состоянии в течение 2 ч. Органическую фазу собирали фильтрацией, сушили, используя разделитель фаз, и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией с использованием градиента 0-30% ЕЮАс в гептане, получая указанное в заголовке соединение (290 мг, выход 69%): 1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ млн-1 1.35 (5, 9Н), 1.48-1.54 (т, 1Н), 1.61 (άά, 1Н), 1.67-1.77 (т, 2Н), 1.81-1.90 (т, 2Н), 2.10 (Ьг. 5., 2Н), 2.95-3.05 (т, 2Н), 3.95-4.02 (т, 4Н), 7.25 (5, 1Н), 7.60 (άά, 1Н), 8.62 (Ьг. 5., 1Н); Μδ (Е8+) т/ζ 440,0 [М+Н]+.
Стадия 2. 6'-Бром-1'-имино-1',3'-дигидроспиро[циклогексан-1,2'-инден]-4-он
К К-(6-бромдиспиро[1,3-диоксолан-2,1'-циклогексан-4',2-инден]-1(3Н)-илиден)-2-метилпропан2-сульфинамиду (пример 115, стадия 1; 288 мг; 0,65 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) в атмосфере И2(газ.) добавляли НС1 (4Μ в 1,4-диоксане; 1,635 мл; 6,54 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи и затем концентрировали. Неочищенный продукт растворяли в ЭСМ и промывали NаНСΟ3 (насыщ. водн.). Водную фазу экстрагировали ЭСМ. Объединенные органические экстракты сушили, используя разделитель фаз, и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (220 мг, количественный выход), которое использовали непосредственно на следующей стадии: 1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) δ млн-1 1.13-1.24 (т, 2Н), 1.25-1.35 (т, 2Н), 1.66-1.75 (т, 2Н), 1.83-1.93 (т, 2Н), 2.86 (5, 2Н), 5.83 (5, 1Н), 7.40 (ά, 1Н), 7.64 (άά, 1Н), 7.69 (ά, 1Н); Μδ (Е8+) т/ζ 292 [Μ+Н]!
Стадия 3. 6'-Бром-4 -метил-5-тиохо-1 ,5-дигидро-3 'Н,4Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2 имидазол] -4-он
6'-Бром-1'-имино-Г,3'-дигидроспиро[циклогексан-1,2'-инден]-4-он (пример 115, стадия 2; 2,37 г;
8,11 ммоль) и триметилортоформиат (2,5 мл; 22,8 ммоль) в 2-пропаноле (25 мл) нагревали до 80°С. Добавляли 2-оксопропантиоамид (промежуточное соединение 2; 1,673 г; 16,2 ммоль), растворенный в 2пропаноле (10 мл). Смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Смесь оставляли охлаждаться до к.т., затем концентрировали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией с использованием градиента 0100% ЕЮАс в гептане. Желаемые фракции концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (0,563 г; выход 18%): !Н ЯМР (500 МГц, СПС13) δ 1.69 (άάά, 1Н), 1.74-1.81 (т, 1Н), 1.90-1.96 (т, 1Н), 2.00-2.05 (т, 1Н), 2.40 (5, 4Н), 2.42-2.55 (т, 3Н), 3.25-3.35 (т, 2Н), 7.11 (ά, 1Н), 7.26 (Ьг. 5., 1Н), 7.50 (άά, 1Н), 8.67 (Ьг. 5., 1Н); Μδ (Е8+) т/ζ 311 [Μ+Π|+.
Стадия 4. 6-Бром-5'-метил-3Н-триспиро[1,3-диоксолан-2,1'-циклогексан-4',2-инден-1,2'-имидазол]-4'(3'Н)-тион
- 107 025746
Этан-1,2-диол (0,074 мл; 1,33 ммоль), 6'-бром-4-метил-5-тиоксо-1,5-дигидро-3'Н,4Ндиспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4-он (пример 115, стадия 3; 0,5 г; 1,33 ммоль) и моногидрат η-толуолсульфоновой кислоты (0,013 г; 0,07 ммоль) в толуоле (8 мл) нагревали до температуры дефлегмации в течение ночи. Смесь охлаждали до к.т. и затем промывали №НС’О3 (насыщ. водн.). Водную фазу экстрагировали ΕΐОАс. Объединенные органические фазы сушили с Μ§δО4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (0,506 г; выход 91%): Μδ [Εδ+] т/ζ 423 [М+Н]+.
Стадия 5. 6-Бром-5'-метил-3Н-триспиро[1,3-диоксолан-2,1'-циклогексан-4',2-инден-1,2'-имидазол]-4'-амин
6-Бром-5'-метил-3Н-триспиро[1,3-диоксолан-2,1'-циклогексан-4',2-инден-1,2'-имидазол]4'(3'Н)-тион (пример 115, стадия 4; 0,5 г; 1,19 ммоль) переносили в аммиак (7М в МеОН; 15 мл; 105 ммоль) и полученную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 110°С в течение 30 мин. Растворитель выпаривали в вакууме и эту же процедуру (добавление аммиака, нагревание и выпаривание) повторяли 3 раза. Растворитель выпаривали, получая указанное в заголовке соединение (0,568 г; количественный выход), которое использовали без дополнительной очистки: 1Н ЯМР (500 МГц, ΟΌΟ13) δ млн-1 1.351.49 (т, 2Н), 1.61 (ά, 2Н), 1.69-1.81 (т, 2Н), 2.33 (8, 3Н), 3.14 (8, 2Н), 3.87-3.98 (т, 4Н), 6.88 (ά, 1Н), 7.19 (ά, 1Н), 7.35 (άά, 1Н); Μδ (Εδ+) т/ζ 404 [М+Н]+.
Стадия 6. 4-Амино-6'-бром-5-метил-3'Н,4Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4-он
6-Бром-5'-метил-3Н-триспиро[1,3-диоксолан-2,1'-циклогексан-4',2-инден-1,2'-имидазол]-4'амин (пример 115, стадия 5; 0,568 г; 1,40 ммоль) растворяли в НС1 (1,25 М в МеОН; 15 мл; 18,8 ммоль) и воде (5 мл). Смесь перемешивали при 60°С в течение 1,5 ч и затем при 80°С в течение 3 ч. Добавляли ΕΐОАс и водную фазу экстрагировали. Водную фазу отбрасывали. К органической фазе добавляли водн. раствор лимонной кислоты (0,1М) и проводили разделение фаз. Органическую фазу еще раз экстрагировали лимонной кислотой (0,1М водн.). Объединенные фазы лимонной кислоты подщелачивали 1М №ОН и дважды экстрагировали Ό0Μ.
Объединенные органические фазы сушили, используя разделитель фаз, и упаривали досуха в вакуме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (24 г δίΦ^; градиентное элюирование 0-20% (0,1М Ν! в МеОН) в Ό0Μ), получая указанное в заголовке соединение (0,116 г; выход 23%): !Н ЯМР (500 МГц, СО3ОО) δ млн-1 1.24 (ΐ, 1Н), 1.55 (ΐά, 1Н), 1.88 (άά, 2Н), 2.15-2.30 (т, 2Н), 2.30-2.38 (т, 3Н), 2.42-2.60 (т, 2Н), 3.27 (8, 1Н), 3.33-3.41 (т, 1Н), 6.88 (ά, 1Н), 7.31 (ά, 1Н), 7.42 (άά, 1Н); Μδ (ΜΜΕδ+АРСI)+ т/ζ 360,0 [М+Н]+.
Стадия 7. 3-(4-Амино-5-метил-4-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-[1Н]инден-1'(3'Н),2-[2Н]имидазол]-6'-ил)-5-фторбензонитрил
4-Амино-6'-бром-5-метил-3'Н,4Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2''-имидазол]-4-он (пример 115, стадия 6; 92 мг; 0,26 ммоль), 3-циано-5-фторфенилбороновую кислоту (42 мг; 0,26 ммоль), 3-(дитрет-бутилфосфоний)пропансульфонат (6,8 мг; 0,03 ммоль), тетрахлорпалладат(П) натрия (3,8 мг; 0,01 ммоль), 2-Μе-ТНР (2 мл) и К2СО3 (2М водн.; 0,383 мл; 0,77 ммоль) добавляли во флакон для микроволнового реактора. Флакон герметично закрывали и нагревали с использованием Μν в течение 30 мин при 100°С. Добавляли ΕΐОАс и воду и органическую фазу собирали, сушили, используя разделитель фаз, и упаривали досуха в вакууме. Неочищенный продукт очищали с использованием препаративной хроматографии, получая указанное в заголовке соединение (39 мг, выход 38%): !Н ЯМР (500 МГц, ^ΜδО-ά6) δ млн-1 1.45 (ΐά, 1Н), 1.67-1.78 (т, 2Н), 1.78-1.90 (т, 1Н), 2.08 (ά, 1Н), 2.14-2.23 (т, 4Н), 2.34-2.48 (т, 2Н), 3.20-3.32 (т, 2Н), 6.61 (Ьг. 8., 2Н), 6.94 (8, 1Н), 7.45 (ά, 1Н), 7.63 (ά, 1Н), 7.74-7.87 (т, 2Н), 7.93 (8, 1Н); Μδ (ΜΜ-Εδ+АРСГИ т/ζ 401 [М+Н]+.
Пример 116. (1г,4г)-4-Метокси-5-метил-6'-(3-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-3'Н-диспиро
- 108 025746 [циклогексан-1,2'-инден-1',2 -имидазол] -4 -амин
Следовали методике, аналогичной описанной в примере 81, используя 3-метил-5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (98 мг; 0,38 ммоль) и (1г,4г)-6'-бром-4метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4-амин (пример 19, способ В, стадия 4; 130 мг; 0,35 ммоль). Продукт очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием элюирования градиентом 0-10% 0,2М метанольного раствора аммиака в ЭСМ, получая 65 мг (выход 44%) указанного в заголовке соединения: ’Н ЯМР (500 МГц, ОМ8ОД6) δ млн-1 0.90-1.01 (т, 1Н), 1.13-1.33 (т, 2Н), 1.46-1.54 (т, 3Н), 1.84 (т, 2Н), 2.18 (5, 3Н), 2.28 (5, 3Н), 2.91-3.03 (т, 2Н), 3.05-3.12 (т, 1Н), 3.20 (5, 3Н), 6.56 (Ьг. 5., 2Н), 6.81 (5, 1Н), 7.23 (5, 1Н), 7.38 (ά, 1Н), 7.47-7.53 (т, 1Н), 7.93-7.98 (т, 1Н), 8.31 (т, 1Н), 11.31 (5, 1Н); М8 (Е8+) т/ζ 428 [М+Н]+.
Пример 117. (1г,4г)-6'-Бром-5-метил-4-[(2Н3)метилокси]-3Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2имидазол]-4-амин.
Стадия 1. (1г,4г)-Н-{6'-Бром-4-[(2Н3)метилокси]спиро[циклогексан-1,2'-инден]-Г(3'Н)-илиден}-2метилпропан-2-сульфинамид
6'-Бром-4-[(2Н3)метилокси] спиро [циклогексан- 1,2'-инден] -1'(3'Н)-он (промежуточное соединение 72; 1,66 г; 5,32 ммоль), 2-метилпропан-2-сульфинамид (1,20 г; 9,57 ммоль) и этилат титана (2,19 мл; 10,6 ммоль) растворяли в 2-Ме-ТНР (12 мл) и нагревали до температуры дефлегмации в течение выходных дней. Смесь оставляли охлаждаться до к.т., после чего ее разбавляли ЕЮАс (20 мл). По каплям при энергичном перемешивании добавляли воду (15 мл). Через 10 мин смесь оставляли стоять без перемешивания в течение 1 ч. Твердые вещества отфильтровывали и органический слой концентрировали. Очистка флэш-хроматографией с использованием 0-25% ЕЮАс в гептане в качестве элюента позволила получить 1,44 г (выход 65%) указанного в заголовке соединения в виде смеси изомеров: основного (1г,4г) и минорного (15,45). Основной изомер (1г,4г): ’Н ЯМР (500 МГц, СОС1;) δ 1.31-1.36 (т, 9Н), 1.38 (т, 1Н), 1.521.68 (т, 4Н), 1.96-2.07 (т, 1Н), 2.13 (άΐ, 2Н), 2.97 (ά, 2Н), 3.20-3.33 (т, 1Н), 7.22-7.26 (т, 1Н), 7.61 (άά, 1Н), 8.46-8.71 (т, 1Н). М8 (Е8+) т/ζ 415 [М+Н]+.
Стадия 2. (1г,4г)-6'-Бром-4-[(2Н3)метилокси]спиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-имин
НС1 (4М в 1,4-диоксане; 8,67 мл; 34,7 ммоль) добавляли к раствору Ш{6'-бром-4-[( Н3)метилокси] спиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-илиден}-2-метилпропан-2-сульфинамида (пример 117, стадия 1; 1,44 г; 3,47 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (5 мл). Сразу же образовывался белый осадок, и полученную мутную смесь перемешивали в атмосфере аргона при к.т. в течение 45 мин. Добавляли ЕьО (30 мл), твердое вещество отфильтровывали и промывали ЕьО. Твердое вещество распределяли между ЭСМ и насыщ. водн. NаНСΟ3. Фазы разделяли, органический слой сушили над №28О4 и концентрировали, что позволило получить 999 мг (выход 93%) указанного в заголовке соединения в виде смеси изомеров: основного (1г,4г) и минорного (15,45), которую использовали непосредственно на следующей стадии: М8 (Е8+) т/ζ 311 [М+Н]+.
Стадия 3. (1г,4г)-6'-Бром-5 -метил-4-[(2Н3)метилокси] -3Н-диспиро [циклогексан- 1,2'-инден-1',2имидазол]-4(3Н)-тион
6'-Бром-4-[( Н3)метилокси]спиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-имин (пример 117, стадия 2; 0,999 г; 3,21 ммоль) и триметилортоформиат (1,06 мл; 9,63 ммоль) в 2-пропаноле (10 мл) нагревали до 80°С. По каплям в течение ~10 мин добавляли 2-оксопропантиоамид (промежуточное соединение 2; 0,828 г; 8,02 ммоль), растворенный в 2-пропаноле (6 мл), и полученную оранжевую смесь перемешивали при 80°С в атмосфере Ν2. Через 3 ч смесь концентрировали приблизительно до 1/2 объема и оставляли на ночь при 4°С. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывали, промывали холодным МеОН и су- 109 025746 шили в вакууме, получая 0,701 г (выход 55%) указанного в заголовке соединения в виде смеси изомеров ((1г,4г) и (15,45) (83:27)). Маточную жидкость концентрировали и неочищенный продукт очищали флэшхроматографией с использованием градиента 0-40% ΕΐΟΛс в гептане, что позволило получить дополнительно 0,181 г (выход 14%) указанного в заголовке соединения в виде смеси изомеров ((1г,4г) и (15,45) (94:6)). Основной изомер (1г,4г): Ή ЯМР (500 МГц, ^ΜδΟ-б6) δ 1.16-1.32 (т, 4Н), 1.47 (бб, 2Н), 1.81-1.92 (т, 2Н), 2.23-2.29 (т, 3Н), 2.95-3.09 (т, 3Н), 6.98 (б, 1Н), 7.34 (б, 1Н), 7.51 (бб, 1Н), 12.35 (5, 1Н); Μδ (Εδ+) т/ζ 396 [Μ+Н]4.
Стадия 4. (1г,4г)-6'-Бром-5-метил-4-[(2Н3)метилокси]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2имидазо л]-4 -амин
(1г,4г)-6'-Бром-5-метил-4-[(2Н3)метилокси]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]4(3Н)-тион (пример 117, стадия 3; 0,701 г; 1,77 ммоль) и аммиак (7М в МеОН; 12 мл; 84 ммоль) смешивали во флаконе для микроволнового реактора. Флакон герметично закрывали и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе (фиксированное время выдерживания). Смесь концентрировали и остаток растворяли в новой порции аммиака (7М в МеОН, 12 мл, 84 ммоль) и еще раз нагревали при 100°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Это концентрирование, добавление аммиака и нагревание повторяли (в целом три раза). После выпаривания растворителя остаток распределяли между ΕΐΟΛс и 2М лимонной кислотой. Фазы разделяли и органический слой экстрагировали 2М лимонной кислотой. Органический слой отбрасывали, тогда как объединенные водные фазы подщелачивали до рН 12, добавляя 50% №ОН (водн.), и экстрагировали ΕΐΟΛс (х2). Объединенные органические слои обрабатывали углем и фильтровали через диатомовую землю. Фильтровальную набивку промывали ΕΐΟΛс и органическую фазу концентрировали, получая 0,521 г (выход 78%) указанного в заголовке соединения в виде смеси изомеров ((1г,4г) и (15,45) (75:25)). Чистый образец (1г,4г)-6'-бром-5метил-4-[(2Н)м3етилокси] -3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1 ',2 -имидазол] -4-амина получали, используя препаративную НРЬС на системе РгасйопЬупх от \Уа1ег5 с колонкой ХВпбде С18 (150x19 мм; 5 мкм) и подвижной фазой, состоящей из 5-40% ΜеСN в 0,1 М водн. МН4ОАс, в течение 18 мин при скорости потока 20 мл/мин и температуре 45°С: Ή ЯМР (500 МГц, ^ΜδΟ-б6) δ 0.88-0.98 (т, 1Н), 1.09-1.26 (т, 2Н), 1.35-1.46 (т, 3Н), 1.81 (б, 2Н), 2.16 (5, 3Н), 2.86-3.04 (т, 3Н), 6.59 (Ъг. 5., 2Н), 6.65 (5, 1Н), 7.25 (б, 1Н), 7.34 (бб, 1Н). Μδ (Εδ+) т/ζ 379 [Μ+Н]4.
Пример 118. 3-{(1г,4г)-4-Амино-5-метил-4-[(2Н3)метилокси]-3Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден1',2 -имидазол] -6'-ил} -5 -фторбензонитрил
(1г,4г)-6'-Бром-5-метил-4-[(2Н3)метилокси]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4амин (пример 117; 0,100 г; 0,26 ммоль), 3-циано-5-фторфенилбороновую кислоту (65 мг; 0,40 ммоль), тетрахлорпалладат(П) натрия (3,8 мг; 0,01 ммоль) и 3-(ди-трет-бутилфосфоний)пропансульфонат (7,1 мг; 0,03 ммоль) помещали во флакон для микроволнового реактора. Добавляли 2-Μе-ТНР (2 мл), затем К2СО3 (2,0 М; 0,395 мл; 0,79 ммоль) и смесь дегазировали. Затем эту смесь нагревали при 100°С в микроволновом реакторе в течение 30 мин. Добавляли воду и ΕΐΟΛс и проводили разделение фаз. Водную фазу экстрагировали ΕΐΟΛс, объединенные органические слои сушили над Μ§δΟ4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали препаративной хроматографией, затем флэш-хроматографией с использованием градиента 5% МеОН (содержащего 0,1 М N40 в ΕΐΟΛс, получая 40 мг (выход 37%) указанного в заголовке соединения: Ή ЯМР (500 МГц, ^ΜδΟ-б6) δ 0.94-1.03 (т, 1Н), 1.13-1.28 (т, 2Н), 1.36-1.50 (т, 3Н), 1.82 (б, 2Н), 2.18 (5, 3Н), 2.90-2.98 (т, 1Н), 2.98-3.11 (т, 2Н), 6.53 (5, 2Н), 6.90 (5, 1Н), 7.41 (б, 1Н),
7.59 (бб, 1Н), 7.79 (бб, 2Н), 7.91 (5, 1Н); Μδ (Εδ+) т/ζ 420 [Μ+Н]4.
Пример 119. (1г,4г)-6'-(5-Хлорпиридин-3-ил)-5-метил-4-[(2Н3)метилокси]-3'Н-диспиро[циклогексан- 1,2'-инден-1',2 -имидазол] -4-амин
Указанное в заголовке соединение (23 мг, выход 21%) получали, используя методику, описанную в
- 110 025746 примере 118, исходя из (1г,4г)-6'-бром-5-метил-4-[(2Н3)метилокси]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден1',2-имидазол]-4-амина (пример 117; 0,100 г; 0,26 ммоль) и 5-хлорпиридин-3-илбороновой кислоты (0,054 г; 0,34 ммоль): !Н ЯМР (500 МГц, ПМ8О-б6) δ 0.93-1.02 (т, 1Н), 1.13-1.29 (т, 2Н), 1.40-1.50 (т, 3Н), 1.80-1.85 (т, 2Н), 2.17 (к, 3Н), 2.91-2.98 (т, 1Н), 2.98-3.13 (т, 2Н), 6.54 (к, 2Н), 6.87 (б, 1Н), 7.42 (б, 1Н), 7.57 (бб, 1Н), 8.09 (ΐ, 1Н), 8.56 (б, 1Н), 8.71 (б, 1Н). М8 (Е8+) т/ζ 412[М+Н]+.
Пример 120. (1 г,4г)-6'-[5 -(Дифторметил)пиридин-3 -ил] -4-метокси-5-метил-3 'Н-диспиро [циклогек-
(1г,4г)-6'-Бром-4-метокси-5 -метил-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2 -имидазол] -4 -амин (пример 19, способ В, стадия 4; 400 мг; 1,06 ммоль) растворяли в 2-Ме-ТНР (3 мл) в М^-флаконе. Добавляли 3-(дифторметил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (промежуточное соединение 74; 184 мг; 0,72 ммоль), затем К2СО3 (2,0 М водн.; 1,595 мл; 3,19 ммоль). Затем добавляли тетрахлорпалладат(Н) натрия (44 мг; 0,15 ммоль) и 3-(ди-трет-бутилфосфоний)пропансульфонат (80 мг; 0,30 ммоль), систему закрывали и обрабатывали в М^ реакторе в течение 30 мин при 100°С. Добавляли воду и 2-Ме-ТНР. Водную фазу удаляли. Органическую фазу промывали один раз рассолом и водой. Органическую фазу концентрировали в вакууме и продукт очищали препаративной хроматографией, получая 7 мг (выход 1,5%) указанного в заголовке соединения: 1Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-б6) δ млн-1 0.96 (т, 1Н), 1.12-1.31 (т, 2Н), 1.38-1.55 (т, 3Н), 1.83 (б, 2Н), 2.17 (к, 3Н), 2.91-2.99 (т, 1Н), 3.05 (ц, 2Н), 3.20 (к, 3Н),
6.56 (Ъг. к, 2Н), 6.87 (к, 1Н), 7.18 (ΐ, 1Н), 7.44 (б, 1Н), 7.59 (бб, 1Н), 8.09 (к, 1Н), 8.73 (к, 1Н), 8.92 (к, 1Н); М8 (Е8+) т/ζ 425 [М+Н]+.
Пример 121. (1г,4г)-4-Метокси-5 -метил-6'-(3-метил-1 Н-индол-5 -ил)-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'инден-1',2 -имидазол] -4 -амин
(1г,4г)-6'-Бром-4-метокси-5 -метил-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2 -имидазол] -4 -амин (пример 19, способ В, стадия 4; 110 мг; 0,29 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2диоксаборолан) (82 мг; 0,32 ммоль), аддукт РбС12(брр1)-СН2С12 (11,9 мг; 0,01 ммоль) и ацетат калия (86 мг; 0,88 ммоль) помещали во флакон для микроволнового реактора. Добавляли 2-Ме-ТНР (5 мл), флакон вакуумировали и заполняли аргоном. Смесь нагревали до 100°С в микроволновом реакторе в течение 30 мин. К полученной смеси добавляли 5-бром-3-метил-1Н-индол (74 мг; 0,35 ммоль), тетрахлорпалладат(П) натрия (4,3 мг; 0,01 ммоль), 3-(ди-трет-бутилфосфино)пропан-1-сульфоновую кислоту (7,8 мг; 0,03 ммоль) и 2М водн. К2СО3 (0,438 мл; 0,88 ммоль). Флакон вакуумировали и заполняли аргоном. Реакционную смесь нагревали до 120°С в микроволновом реакторе в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и ЭСМ, промывали водой, сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием элюирования градиентом 0-10% (0,2М аммиака в МеОН) в ЭСМ, получая 56 мг (выход 44%) указанного в заголовке соединения: 1Н ЯМР (500 МГц, ОМ8О-б6) δ млн-1 0.94 (т, 1Н), 1.12-1.32 (т, 2Н), 1.49 (т, 3Н), 1.84 (т, 2Н), 2.17 (к, 3Н), 2.27 (к, 3Н), 2.90-3.01 (т, 2Н), 3.03-3.12 (т, 1Н), 3.20 (к, 3Н), 6.55 (к, 2Н), 6.77 (к, 1Н), 7.11 (к, 1Н),
7.20 (т, 1Н), 7.30-7.38 (т, 2Н), 7.46 (т, 1Н), 7.54 (к, 1Н), 10.75 (к, 1Н); М8 (Е8+) т/ζ 427 [М+Н]+.
Пример 122. (1г,4г)-5-Метил-4-[(2Н3)метилокси]-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро [циклогексан- 1,2'-инден-1',2 -имидазол] -4 -амин
(1г,4г)-6'-Бром-5 -метил-4-[(2Н3)метилокси] -3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2 -имидазол] -4 амин (пример 117; 0,100 г; 0,26 ммоль), 5-(проп-1-инил)пиридин-3-илбороновую кислоту (промежуточное соединение 15; 55 мг; 0,34 ммоль), тетрахлорпалладат(П) натрия (3,88 мг; 0,01 ммоль) и 3-(ди-третбутилфосфоний)пропансульфонат (7,07 мг; 0,03 ммоль) помещали во флакон для микроволнового реактора. Добавляли 2-Ме-ТНР (2 мл), затем водн. К2СО3 (2,0 М; 0,395 мл; 0,79 ммоль). Смесь дегазировали, проводили замену воздуха на аргон и смесь нагревали при 100°С в микроволновом реакторе в течение 30 мин. Реакционную смесь отставляли, чтобы достичь к.т., и добавляли ЕЮАс и рассол. Органическую фазу сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной хроматографией (колонка ХВпбде С18 (150x19 мм; 5 мкм) и градиент 10-40% МеСЫ в 50 мМ водн.
- 111 025746
ИН4ОАс в течение 18 мин при 45°С и скорости потока 20 мл/мин), получая указанное в заголовке соединение (55 мг, выход 50%): 1Н ЯМР (500 МГц, ^ΜδΟ-ά6) δ млн-1 0.90-1.04 (т, 1Н), 1.11-1.31 (т, 2Н), 1.371.55 (т, 3Н), 1.83 (ά, 2Н), 2.09 (5, 3Н), 2.17 (5, 3Н), 2.89-3.14 (т, 3Н), 6.53 (Ьг. 5., 2Н), 6.83 (5, 1Н), 7.41 (ά, 1Н), 7.54 (ά, 1Н), 7.90 (5, 1Н), 8.51 (5, 1Н), 8.67 (ά, 1Н); Μδ (Е8+) т/ζ 416 [М+Н]+.
Пример 123. (1г,4г)-6'-[2-Хлор-3 -(проп-1 -ин-1-ил)фенил] -4-метокси-5 -метил-3 'Н-диспиро [циклогексан- 1,2'-инден-1',2 -имидазол] -4-амин
Во флаконе для микроволнового реактора растворяли (1г,4г)-6'-бром-4-метокси-5-метил-3'Ндиспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4-амин (пример 19, способ В, стадия 4; 0,218 г; 0,58 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (0,162 г; 0,64 ммоль), дихлорид 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия (24 мг; 0,03 ммоль) и ацетат калия (0,114 г; 1,16 ммоль) в диоксане (7 мл) и облучали микроволнами при 130°С в течение 40 мин в микроволновом реакторе. К смеси добавляли К2СО3 (2М водн., 0,578 мл; 1,16 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (33 мг; 0,03 ммоль) и раствор 1-бром-2-хлор-3-(проп-1-инил)бензола (промежуточное соединение 75; 146 мг; 0,64 ммоль) в диоксане (2 мл). Флакон герметично закрывали и нагревали при 130°С в течение 20 мин в микроволновом реакторе. После охлаждения смесь разбавляли ΩΟΕ, промывали рассолом, сушили над Μ§δΟ4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт выделяли с использованием препаративной хроматографии, получая 25 мг (выход 10%) указанного в заголовке соединения: 1Н ЯМР (500 МГц, СНС13) δ млн-1 1.15 (ίά, 1 = 13,40, 2,84 Гц, 1Н), 1.30-1.47 (т, 3Н), 1.67-1.75 (т, 1Н), 1.79 (ά, 1= 8,51 Гц, 1Н), 1.96-2.10 (т, 2Н), 2.12 (5, 3Н), 2.42 (5, 3Н), 3.11 (Ьг. 5., 1Н), 3.20 (т, 1Н), 3.29 (т, 1Н), 3.35 (5, 3Н), 6.87 (5, 1Н), 7.18 (ц, 1= 7,99 Гц, 2Н), 7.35-7.44 (т, 3Н), 8.33 (Ьг. 5., 2Н); Μδ (Е8+) т/ζ 446 [М+Н]+.
Пример 124. 6'-Бром-5-метил-4-(трифторметил)-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1 ',2 -имидазол]-4-амин.
Стадия 1. Ν-(5 '-Бром-4 -(трифторметил)спиро [циклогексан-1,2 '-инден] -3'(1'Н) -илиден)-2 -метилпро пан-2-сульфинамид
Этилат титана (2,03 мл; 9,85 ммоль), 2-метил-2-пропансульфинамид (0,895 г; 7,39 ммоль) и 6'-бром4-(трифторметил)спиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (промежуточное соединение 78; 1,71 г; 4,93 ммоль) в безводном 2-Μе-ТНР (30 мл) нагревали до 100°С, получая азеотроп при 74°С. Азеотропную дистилляцию продолжали в течение 5 ч и затем смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 суток. Смесь охлаждали до к.т. Добавляли воду (10 мл) и ЕЮАс (20 мл) при постоянном перемешивании, при этом образовывалось твердое вещество. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч и затем образовавшееся твердое вещество оставляли оседать в течение 1 ч. Смесь фильтровали и твердое вещество промывали ЕЮАс. Фильтрат концентрировали в вакууме, получая остаток, который очищали флэш-хроматографией (элюент гептан/ЕЮАс, 65/35), получая указанное в заголовке соединение (400 мг, выход 18%): !Н ЯМР (400 МГц, СНС13) δ млн-1 1.34-1.37 (т, 9Н), 1.56 (5, 4Н), 1.73-1.82 (т, 2Н), 2.13 (Ьг.
5., 5Н), 2.89 (ά, 2Н), 7.22 (ά, 1Н), 7.60 (άά, 1Н), 8.53 (ά, 1Н); Μδ (Е8+) 451 [М+Н]+.
Стадия 2. 6'-Бром-5 -метил-4-(трифторметил)-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1 ',2 -имидазол] 4(3Н)-тион
^(5'-Бром-4-(трифторметил)спиро [циклогексан-1,2'-инден] -3'(1 'Н)-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид (пример 124, стадия 1; 400 мг; 0,89 ммоль) растворяли в диоксане (10 мл). Проводили замену воздуха на аргон. Добавляли соляную кислоту (4 М в диоксане; 2,22 мл; 8,88 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 21°С в течение 2,5 ч. Смесь концентрировали и остаток растворяли в ^СΜ (~4-6 мл). Добавляли ЕьО (14 мл), твердое вещество отфильтровывали и промывали ЕьО. Твердое вещество распределяли между ^СΜ (10 мл) и насыщ. водн. NаНСΟ3 (8 мл).
Фазы разделяли и органический слой концентрировали в вакууме. Полученное твердое вещество (340 мг), триметилортоформиат (0,292 мл; 2,67 ммоль) и Ν-этилдиизопропиламин (0,307 мл; 1,78 ммоль)
- 112 025746 в ί-РгОН (20 мл) нагревали до 80°С в течение 10 мин и затем добавляли 2-оксопропантиоамид (промежуточное соединение 2; 183 мг; 1,78 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. Смесь охлаждали до к.т. и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли ЕЮАс и промывали рассолом. Органический слой сушили над М§8О4, фильтровали и очищали флэш-хроматографией (элюент гептан/ЕЮАс, 80/20), получая указанное в заголовке соединение (40 мг, выход 10%): 1Н ЯМР (400 МГц, СОСР) δ млн-1 1.37-1.50 (т, 6Н), 1.66-1.83 (т, 6Н), 1.89-2.04 (т, 4Н), 2.07-2.22 (т, 2Н), 2.44 (5, 4Н), 3.00 (й, 2Н), 7.01 (й, 1Н), 7.18 (й, 1Н), 7.45 (йй, 1Н), 9.04-9.13 (т, 1Н); М8 (Е8+), т/ζ 433 [М+Н]+ и (Е8-) т/ζ 431 [М-Н]-.
Стадия 3. 6'-Бром-5 -метил-4-(трифторметил)-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1 ',2 -имидазол] 4-амин
6'-Бром-5-метил-4-(трифторметил)-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4(3Н)тион (пример 124, стадия 2; 40 мг; 0,09 ммоль) растворяли в аммиаке (7М в МеОН, 2 мл, 14,0 ммоль) во флаконе для микроволнового реактора. Флакон закрывали крышкой и нагревали до 110°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Раствор концентрировали, остаток растворяли в аммиаке (7М в МеОН, 2 мл, 14,0 ммоль) и нагревали до 110°С в микроволновом реакторе. Этот цикл (концентрирование, добавление аммиака и нагревание) повторяли до тех пор, пока все исходное вещество не превращалось в продукт (6 раз). Реакционную смесь охлаждали до к.т., концентрировали в вакууме и очищали препаративной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (8 мг, выход 21%): 1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-й6). δ млн-1 1.19-1.38 (т, 4Н), 1.42-1.59 (т, 3Н), 1.84-1.92 (т, 1Н), 1.98 (т, 1Н), 2.20 (5, 3Н), 2.762.94 (т, 2Н), 6.55-6.62 (т, 3Н), 7.22 (т, 1Н), 7.34 (т, 1Н); М8 (АРСН) 416 [М+Н]+.
Пример 125. 3-{ (1г,4г)-4 -Амино-5 -метил-4-[(2Н3)метилокси] -3 Ή-диспиро [циклогексан-1,2'-инден1',2 -имидазол] -6'-ил} -5 -хлорбензонитрил
Указанное в заголовке соединение (40 мг, выход 35%) получали, используя методику, описанную в примере 118, исходя из (1г,4г)-6'-бром-5-метил-4-[(2Н3)метилокси]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден1',2-имидазол]-4-амина (пример 117; 0,100 г; 0,26 ммоль) и 3-хлор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)бензонитрила (промежуточное соединение 35; 0,114 г; 0,29 ммоль): 1Н ЯМР (500 МГц, ПМ8О-й6) δ 0.91-1.04 (т, 1Н), 1.11-1.30 (т, 2Н), 1.35-1.51 (т, 3Н), 1.82 (й, 2Н), 2.18 (5, 3Н), 2.902.96 (т, 1Н), 2.96-3.12 (т, 2Н), 6.54 (Ъг. 5., 2Н), 6.89 (5, 1Н), 7.41 (й, 1Н), 7.58 (йй, 1Н), 7.95 (й, 2Н), 8.01 (5, 1Н). М8 (АРСН) т/ζ 436 [М+Н]+.
Пример 126. (1г,4г)-6'-(Циклобутилметокси)-4-метокси-5 -метил-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'инден-1',2 -имидазол] -4 -амин.
Стадия 1. Ш((1г,4г)-5'-(циклобутилметокси)-4-метоксиспиро [циклогексан-1,2'-инден] -3'(1 'Н)-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид
(1г,4г)-6'-(циклобутилметокси)-4-метоксиспиро [циклогексан-1,2'-инден] -1 '(3 'Н)-он (промежуточное соединение 46; 1,48 г; 4,71 ммоль) и 2-метилпропан-2-сульфинамид (1,027 г; 8,47 ммоль) растворяли в 2Ме-ТНР (17 мл) и добавляли этилат титанаДУ) (1,97 мл; 9,41 ммоль). Полученную смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение ночи. Добавляли 2-метилпропан-2-сульфинамид (0,560 г; 4,62 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. Еще раз добавляли 2метилпропан-2-сульфинамид (0,560 г; 4,62 ммоль) и этилат титанаДУ) (1 мл; 4,79 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Добавляли еще раз 2-метилпропан-2-сульфинамид (0,560 г; 4,62 ммоль) и этилат титанаДУ) (1 мл; 4,79 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи, за этот промежуток времени в реакции достигалось 80%-ое превращение в продукты. При перемешивании добавляли ЕЮАс (10 мл) и насыщ. водн. NаНСОз (2 мл). Смесь оставляли стоять в неподвижном состоянии в течение 1 ч. Органическую фазу собирали фильтрацией через диатомовую землю, сушили над М§8О4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали на колонке с силикагелем (элюирование градиентом 0-100% ЕЮАс в н-гептане), получая указанное в заголовке соединение (1,12 г; выход 57%), содержащее 30% (15,45)-изомера. Его использовали без дополнительной очистки на
- 113 025746 следующей стадии: !Н ЯМР (500 МГц, ^ΜδО-Д6) δ млн-1 1.26 (т, 11Н), 1.50 (т, 3Н), 1.87 (т, 5Н), 2.06 (т, 4Н), 2.73 (т, 1Н), 2.96 (т, 2Н), 3.17 (т, 1Н), 3.26 (к, 3Н), 3.95 (Д, 2Н), 7.22 (т, 1Н), 7.40 (т, 1Н), 7.83 (т, 1Н); Μδ (Εδ+) т/ζ 418,2 [М+Н]+.
Стадия 2. (1г,4г)-6'-(Циклобутилметокси)-4-метоксиспиро [циклогексан-1,2'-инден] -1 '(3 'Н)-имин
НС1 (4Μ в 1,4-диоксане; 6,70 мл; 26,8 ммоль) добавляли к раствору Ы-((1г,4г)-5'-(циклобутилметокси)-4-метоксиспиро [циклогексан-1,2'-инден] -3'(1 'Н)-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (пример 126, стадия 1; 1,12 г; 2,68 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (8 мл). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при к.т. в течение 90 мин. К реакционной смеси добавляли ЭСМ (20 мл) и насыщ. водн. NаΗСО3 (15 мл). Фазы разделяли и органический слой концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (0,840 г; количественный выход), которое использовали непосредственно на следующей стадии: Μδ (Εδ+) т/ζ 314,15 [М+Н]+.
Стадия 3. (1г,4г)-6'-(Циклобутилметокси)-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден1',2-имидазол]-4(3Н)-тион
(1г,4г)-6'-(циклобутилметокси)-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-имин (пример 126, стадия 2; 0,84 г; 2,68 ммоль) и 2-оксопропантиоамид (промежуточное соединение 2; 0,829 г; 8,04 ммоль) растворяли в безводном МеОН (12 мл) и полученный оранжевый раствор нагревали при 60°С в атмосфере Ν2(πγϊ.) в течение ночи. К реакционной смеси добавляли дополнительное количество 2-оксопропантиоамида (промежуточное соединение 2; 0,829 г; 8,04 ммоль) и смесь нагревали до 60°С в течение 6 ч, но желаемого продукта в этой смеси не обнаруживали. Реакционную смесь концентрировали, растворитель меняли на 2-пропанол (12 мл) и добавляли триметилортоформиат (0,880 мл; 8,04 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение приблизительно 2 суток (20%-ое превращение в продукт). Смесь концентрировали. Остаток растворяли в ЕЮАс и затем промывали водой. Органическую фазу концентрировали и остаток очищали на колонке с силикагелем (0-100% ЕЮАс в н-гептане), получая указанное в заголовке соединение (0,140 г; выход 13%). Продукт содержал 15% (1к,4к)-изомера, и его использовали без дополнительной очистки на следующей стадии: 1Н ЯМР (500 МГц, ^ΜδО-Д6) δ млн-1 1.09 (т, 1Н), 1.24 (т, 3Н), 1.49 (т, 2Н), 1.85 (т, 6Н), 2.03 (т, 2Н), 2.26 (к, 3Н), 2.64 (Д, 1Н), 2.97 (т, 3Н), 3.20 (к, 3Н), 3.85 (т, 2Н), 6.30 (Д, 1Н), 6.87 (ДД, 1Н), 7.23 (Д, 1Н), 12.29 (к, 1Н); Μδ (Εδ+) т/ζ 399,1 [М+Н]+.
Стадия 4. (1г,4г)-6'-(Циклобутилметокси)-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден1',2 -имидазол] -4-амин
(1г,4г)-6'-(Циклобутилметокси)-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2имидазол]-4(3Н)-тион (пример 126, стадия 3; 140 мг; 0,35 ммоль) и аммиак (7М в МеОН; 1,5 мл; 10,5 ммоль) облучали микроволнами в течение 40 мин при 100°С. Смесь концентрировали и затем перерастворяли в аммиаке (7М в МеОН; 1,5 мл; 10,5 ммоль). Смесь облучали микроволнами в течение 40 мин при 110°С. Эту методику (концентрирование, растворение в аммиаке и нагревание) повторяли 4 раза. Неочищенный продукт очищали на колонке с силикагелем (4 г 8Ю2; элюирование градиентом 0-100% (7М ЯН3 в смеси ΜеОΗ/^СΜ, 1:9) в ЭСМ), затем препаративной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (44,0 мг; выход 28%): 1Н ЯМР (500 МГц, ^ΜδО-Д6) δ млн-1 0.90 (ΐ, 1Н), 1.17 (т, 2Н), 1.41 (т, 3Н), 1.82 (т, 9Н), 2.01 (т, 2Н), 2.14 (к, 3Н), 2.62 (т, 1Н), 2.90 (т, 3Н), 3.18 (к, 3Н), 3.78 (т, 2Н), 6.05 (к, 1Н), 6.46 (Ьг. к, 2Н), 6.70 (Д, 1Н), 7.14 (Д, 1Н); Μδ (ЛР0+) т/ζ 382,2 [М+Н]+.
Пример 127. 5-[(1г,4г)-4-Амино-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2имидазол] -6'-ил] -2-фтор-3 -(метоксиметил)бензонитрил
(1г,4г)-6'-Бром-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4-амин (пример 19, способ В, стадия 4; 328 мг; 0,87 ммоль) растворяли в 2-Μе-ТΗР (5 мл). К указанному выше
- 114 025746 раствору добавляли 2-фтор-3-(метоксиметил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрил (промежуточное соединение 86; 254 мг; 0,87 ммоль), затем К2СОз (2,0 М водн.; 1,3 мл; 2,61 ммоль). Добавляли тетрахлорпалладат(П) натрия (35,9 мг; 0,12 ммоль) и 3-(ди-трет-бутилфосфоний)пропансульфонат (65,5 мг; 0,24 ммоль), МШ-флакон закрывали и нагревали в микроволновом реакторе в течение 30 мин при 100°С. Смесь переносили в делительную воронку, добавляли воду и 2-Ме-ТНР. Водную фазу удаляли. Органическую фазу промывали один раз рассолом и водой. Органическую фазу концентрировали в вакууме и продукт очищали препаративной хроматографией, получая (23 мг, выход 5%) указанного в заголовке соединения: 1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ млн-1 1.12 (ίά, 1Н), 1.31-1.45 (т, 2Н), 1.451.56 (т, 1Н), 1.71 (ί, 2Н), 1.98 (ά, 2Н), 2.36 (8, 3Н), 3.04-3.15 (т, 1Н), 3.22 (ц, 2Н), 3.35 (8, 3Н), 3.45 (8, 3Н),
4.56 (8, 2Н), 6.89 (8, 1Н), 7.36-7.45 (т, 2Н), 7.65 (ά, 1Н), 7.81 (ά, 1Н); (Е8+) т/ζ 461 [М+Н]+.
Пример 128. 6'-Бром-4-(дифторметил)-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4-амин.
Стадия 1. ^(5'-Бром-4-(дифторметил)спиро[циклогексан-1,2'-инден]-3'(ГН)-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид
Этилат титана (0,893 мл; 4,33 ммоль), 2-метилпропан-2-сульфинамид (0,315 г; 2,60 ммоль) и 6'бром-4-(дифторметил)спиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (промежуточное соединение 91; 0,713 г; 2,17 ммоль) растворяли в 2-Ме-ТНР (5 мл) и нагревали до 90°С в течение ночи. Добавляли 2метилпропан-2-сульфинамид (0,315 г; 2,60 ммоль) и этилат титана (0,893 мл; 4,33 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 7 ч. Добавляли следующую порцию реагентов и смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь отставляли, чтобы достичь к.т. Добавляли ЕЮАс (50 мл), затем по каплям добавляли NаНСΟ3 (10 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Неочищенный продукт очищали с использованием флэш-хроматографии (40 г 8Ю2; 0-40% ЕЮАс в гептане), получая указанное в заголовке соединение (564 мг, выход 60%): М8 (Е8+) т/ζ 432 [М+Н]+.
Стадия 2. 6'-Бром-4-(дифторметил)спиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-имин
НС1 (4М в 1,4-диоксане; 3,26 мл; 13,0 ммоль) добавляли к суспензии ^(5'-бром-4-(дифторметил) спиро[циклогексан-1,2'-инден]-3'(1'Н)-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (пример 128, стадия 1; 0,564 г; 1,30 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) и полученную смесь перемешивали в атмосфере азота при к.т. в течение ночи. Образовавшийся осадок отфильтровывали и промывали Е12О. Твердое вещество затем растворяли в ЭСМ и насыщ. водн. ΝαΗ€.Ό3. Смесь выливали в разделитель фаз, органический слой собирали и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение, которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии: М8 (С^ т/ζ 328 [М+Н]+.
Стадия 3. 6'-Бром-4-(дифторметил)-5 -метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2-имидазол] 4(3Н)-тион
6'-Бром-4-(дифторметил)спиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-имин (пример 128, стадия 2; 0,310 г; 0,94 ммоль), триметилортоформиат (0,209 мл; 1,89 ммоль) и 2-пропанол (4 мл) нагревали до 80°С. Добавляли 2-оксопропантиоамид (промежуточное соединение 2; 0,244 г; 2,36 ммоль) в 2-пропаноле (1 мл) и смесь нагревали в течение 3,5 ч. Смесь концентрировали и затем добавляли МеОН. Реакционную смесь оставляли в холодильнике на выходные дни. Растворитель выпаривали и неочищенный продукт очищали с использованием флэш-хроматографии (40 г 8Ю2; 0-100% ЕЮАс в гептане), получая указанное в заголовке соединение (300 мг, выход 77%): М8 (Е8+) т/ζ 413 [М+Н]+.
Стадия 4. 6'-Бром-4-(дифторметил)-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]4-амин
6'-Бром-4-(дифторметил)-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2''-имидазол]-4(3Н)- 115 025746 тион (пример 128, стадия 3; 0,3 г; 0,73 ммоль) переносили в аммиак (7М в МеОН; 6,22 мл; 43,6 ммоль) и полученную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 110°С в течение 30 мин. Растворитель выпаривали. Добавляли такое же количество аммиака, смесь нагревали и концентрировали (5 раз). Неочищенное вещество растворяли в ΕΐОЛс. Добавляли водн. раствор лимонной кислоты (0,1М) и фазы разделяли. Фазу лимонной кислоты подщелачивали 1М №ОН и дважды экстрагировали ЭСМ. Объединенные ОСМ-экстракты концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (0,120 г; выход 42%). 20 мг продукта очищали препаративной хроматографией, получая 11 мг указанного в заголовке соединения: 1Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8ОЛ6) δ млн-1 1.19-1.31 (т, 3Н), 1.34-1.48 (т, 3Н), 1.66-1.82 (т, 2Н), 1.90 (ά, 1Н), 2.20 (к, 3Н), 2.80-2.95 (т, 2Н), 5.53-5.97 (т, 1Н), 6.53 (к, 2Н), 6.59 (к, 1Н), 7.21 (ά, 1Н), 7.33 (ά, 1Н); М8 (Е8+) т/ζ 396 [М+Н]+.
Пример 129. 6'-(5-Хлорпиридин-3-ил)-4-(дифторметил)-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'инден-1',2 -имидазол] -4 -амин
6'-Бром-4-(дифторметил)-5 -метил-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1 ',2''-имидазол] -4 -амин (пример 128; 0,1 г; 0,25 ммоль), 5-хлорпиридин-3-илбороновую кислоту (0,048 г; 0,30 ммоль), 3-(ди-третбутилфосфоний)пропансульфонат (6,77 мг; 0,03 ммоль), тетрахлорпалладат(П) натрия (3,71 мг; 0,01 ммоль), 2-Ме-ТНР (2 мл) и водн. К2СО3 (2,0 М; 0,379 мл; 0,76 ммоль) добавляли во флакон для микроволнового реактора. Флакон герметично закрывали, вакуумировали, заполняли Α^^.) и затем нагревали в микроволновом реакторе в течение 30 мин при 100°С. Добавляли такое же количество Ρά-катализатора, лиганда и сложного эфира бороновой кислоты, флакон герметично закрывали, вакуумировали и заполняли ΑΡπη.). Флакон нагревали в микроволновом реакторе в течение 30 мин при 100°С. Добавляли ΕΐОЛс и воду, органическую фазу экстрагировали, сушили, используя разделитель фаз, и упаривали досуха. Неочищенный продукт очищали с использованием препаративной хроматографии, получая указанное в заголовке соединение (12 мг, выход 11%): 1Н ЯМР (500 МГц, СО3СК) δ млн-1 1.24-1.41 (т, 4Н), 1.45-1.54 (т, 3Н), 1.71-1.86 (т, 1Н), 2.00 (άΐ, 1Н), 2.24 (к, 3Н), 2.98 (ά, 1Н), 3.07 (ά, 1Н), 5.32 (Ьг. к., 2Н), 5.64 (ά, 1Н), 6.86 (ά, 1Н), 7.38 (ά, 1Н), 7.50 (άά, 1Н), 7.93 (ΐ, 1Н), 8.49 (ά, 1Н), 8.65 (ά, 1Н); М8 (ΜΜ-Ε8+ΑΡСI)+ т/ζ 429 [М+Н]+.
Пример 130. (1г,4г)-6'-Бром-4-этокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]4-амин.
Стадия 1. ^[(1г,ГЕ,4г)-6'-Бром-4-этоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-Г(3'Н)-илиден]-2-метилпропан-2-сульфинамид
6'-Бром-4-этоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (промежуточное соединение 80; 3,7 г; 11,4 ммоль в виде смеси изомеров (2:10)), 2-метилпропан-2-сульфинамид (2,77 г; 22,9 ммоль) и этилат титана (8,26 мл; 40,1 ммоль) растворяли в 2-Ме-ТНР (30 мл) и нагревали до температуры дефлегмации в течение 48 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться. Добавляли ΕΐОЛс (100 мл) и NаНСО3 (насыщ. водн.; 30 мл) при перемешивании. Смесь оставляли в неподвижном состоянии в течение 1 ч. Органическую фазу собирали фильтрацией, сушили над М§8О4 и концентрировали. После флэш-хроматографии (двукратной) с использованием 0-20% ΕΐОЛс в н-гептане получали указанное в заголовке соединение (1,48 г; выход 30%): Ή ЯМР (500 МГц, ПМ8ОШ6) δ млн-1 1.10 (ΐ, 3Н), 1.24 (к, 9Н), 1.30 (т, 2Н), 1.44-1.57 (т, 2Н), 1.66 (Ьг. к, 2Н), 1.99 (ά, 2Н), 3.01 (к, 2Н), 3.23-3.32 (т, 1Н), 3.48 (φ 2Н), 7.48 (ά, 1Н), 7.78 (ά, 1Н), 8.53 (Ьг. к, 1Н); М8 (Е8+) т/ζ 426 [М+Н]+.
Стадия 2. (1г,4г)-6'-Бром-4-этоксиспиро [циклогексан-1,2'-инден] -1 '(3 'Н)-имин
ΝΗ
НС1 (4М в 1,4-диоксане; 12,7 мл; 50,9 ммоль) добавляли к раствору ^((1г,4г)-5'-бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-3'(1'Н)-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (пример 130, стадия 1; 2,17 г; 5,09 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (25 мл) и полученную смесь перемешивали в атмосфере азота при к.т. в течение 90 мин. Образовывался белый осадок. Добавляли Е12О (30 мл), твердое вещество отфильтровывали и промывали Е12О (10 мл). Твердое вещество распределяли между ЭСМ (20 мл) и насыщ. водн. NаНСО3 (20 мл). Фазы разделяли, органический слой сушили над №28О4 и концентрировали. Неочищенный продукт (1,2 г; выход 73%) использовали непосредственно на следующей стадии: М8 (ЕП т/ζ 322М+.
- 116 025746
Стадия 3. (1 г,4г)-6'-Бром-4-этокси-5 -метил-3 'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2 -имидазол] 4(3Н)-тион
(1г,4г)-6'-Бром-4-этоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-имин (пример 130, стадия 2; 1,2 г; 3,72 ммоль) и 2-оксобутантиоамид (промежуточное соединение 2; 1,15 г; 11,2 ммоль) растворяли в МеОН (80 мл) и нагревали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, и полученный продукт использовали без дополнительной очистки на следующей стадии: Μδ (Е8+) т/ζ 407 [М+Н]+.
Стадия 4. (1 г,4г)-6'-Бром-4-этокси-5 -метил-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1 ',2-имидазол] -4 амин
(1г,4г)-6'-Бром-4-этокси-5''-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2''-имидазол]-4(3Н)-тион (пример 130, стадия 3) растворяли в аммиаке (7М в МеОН, 18 мл, 126 ммоль) и помещали во флакон для микроволнового реактора. Флакон герметично закрывали и реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Смесь концентрировали, остаток растворяли в аммиаке (7М в МеОН, 18 мл, 126 ммоль) и еще раз нагревали при 120°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Эту процедуру (концентрирование, добавление аммиака и нагревание) повторяли еще три раза. После выпаривания растворителя остаток подвергали флэш-хроматографии, используя 0-7% МеОН (содержащего ΝΗ3) в ΩΟΜ в качестве элюента, с последующей очисткой препаративной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (600 мг, выход 41% за две стадии): ’Н ЯМР (500 МГц, ^ΜδΘ-й6) δ млн-1 0.87-0.98 (т, 1Н), 1.06 (ί, 3Н), 1.11-1.32 (т, 2Н), 1.35-1.48 (т, 3Н), 1.78 (й1, 2Н), 2.16 (к, 3Н), 2.90 (й,
1Н), 2.97-3.08 (т, 2Н), 3.39 (ц, 2Н), 6.58 (Ьг. к, 2Н), 6.64 (й, 1Н), 7.25 (й, 1Н), 7.34 (йй, 1Н); Μδ (Е8+) т/ζ 390 [Μ+Η]+.
Пример 131. (1г,4г)-4-Этокси-5-метил-6'-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро [циклогексан- 1,2'-инден-1 ',2-имидазол] -4 -амин
(1 г,4г)-6'-Бром-4-этокси-5 -метил-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2 -имидазол] -4 -амин (пример 130; 100 мг; 0,26 ммоль) растворяли в 2-Μе-ТΗΡ (5 мл) и к указанному выше раствору добавляли 5-(трифторметил)пиридин-3-илбороновую кислоту (73,4 мг; 0,38 ммоль), затем К2С03 (2,0М водн.; 0,384 мл; 0,77 ммоль). Затем добавляли тетрахлорпалладат(П) натрия (10,5 мг; 0,04 ммоль) и 3-(ди-третбутилфосфоний)пропансульфонат (19 мг; 0,07 ммоль), систему (Μ^-флакон) закрывали и обрабатывали в микроволновом реакторе в течение 30 мин при 100°С. Реакционную смесь охлаждали до к.т., разбавляли ЕЮАс и промывали рассолом. Органический слой собирали, сушили над Μ§δ04, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной хроматографией, получая 25 мг (выход 21%) указанного в заголовке соединения: ’Н ЯМР (500 МГц, ^ΜδΘ-й6) δ млн-1 0.97 (1й, 1Н), 1.07 (ί, 3Н), 1.141.34 (т, 2Н), 1.37-1.51 (т, 3Н), 1.81 (й1, 2Н), 2.17 (к, 3Н), 2.96-3.18 (т, 3Н), 3.41 (ц, 2Н), 6.55 (Ьг. к, 2Н), 6.93 (й, 1Н), 7.45 (й, 1Н), 7.63 (йй, 1Н), 8.28 (к, 1Н), 8.91 (к, 1Н), 9.05 (й, 1Н); Μδ (Е8+) т/ζ 457 [М+Н]+.
Пример 132. 3-[(1г,4г)-4-Амино-4-этокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-6'-ил]-5-фторбензонитрил
Указанное в заголовке соединение (9 мг, выход 9%) получали, используя способ, описанный в примере 131, исходя из (1г,4г)-6'-бром-4-этокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4-амина (пример 130; 0,86 мг; 0,22 ммоль) и 3-циано-5-фторфенилбороновой кислоты (44 мг; 0,26 ммоль): Ίί ЯМР (500 МГц, ^ΜδΘ-й6) δ млн-1 0.91 (т, 1Н), 1.00 (ί, 3Н), 1.06-1.27 (т, 2Н), 1.27-1.43 (т, 3Н), 1.67-1.82 (т, 2Н), 2.11 (к, 3Н), 2.88-3.07 (т, 3н), 3.34 (ц, 2Н), 6.46 (к, 2Н), 6.83 (к, 1н), 7.34 (й, 1Н), 7.52 (йй, 1Н), 7.65-7.80 (т, 2н), 7.84 (к, 1Н); Μδ (Е8+) т/ζ 431 [М+Н]+.
Пример 133. (1 г,4г)-6'-(5 -Хлорпиридин-3 -ил)-4-этокси-5 -метил-3 'Н-диспиро[циклогексан-1,2'- 117 025746 инден-1',2 -имидазол] -4 -амин
Указанное в заголовке соединение (34 мг, выход 36%) получали, используя способ, описанный в примере 26а, исходя из (1г,4г)-6'-бром-4-этокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2имидазол]-4-амина (пример 130; 88 мг; 0,23 ммоль) и 5-хлорпиридин-3-илбороновой кислоты (53,2 мг; 0,34 ммоль), за исключением того, что продолжительность реакции составляла 30 мин и что продукт очищали препаративной хроматографией: ’Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-66) δ млн-1 0.97 (16. 1Н), 1.06 (ί, 3Н), 1.13-1.32 (т, 2Н), 1.35-1.49 (т, 3Н), 1.74-1.86 (т, 2Н), 2.17 (к, 3Н), 2.96-3.14 (т, 3Н), 3.40 (ц, 2Н), 6.53 (Ьг. к, 2Н), 6.87 (6, 1Н), 7.42 (6, 1Н), 7.57 (66, 1Н), 8.08 (ί, 1Н), 8.56 (6, 1Н), 8.70 (6, 1Н); М8 (Е8+) т/ζ 423 [М+Н]+.
Пример 134. 3-[(1г,4г)-4-Амино-4-этокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2имидазол] -6'-ил] -5 -(дифторметил)бензонитрил
Указанное в заголовке соединение (50 мг, выход 48%) получали, используя способ, описанный в пример 26а, исходя из (1г,4г)-6'-бром-4-этокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2имидазол]-4-амина (пример 130; 88 мг; 0,23 ммоль) и 3-(дифторметил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)бензонитрила (промежуточное соединение 56; 88 мг; 0,23 ммоль), за исключением того, что реакционную смесь нагревали в течение 30 мин и что продукт очищали препаративной хроматографией: ’Н ЯМР (500 МГц, 1)\18О-66) δ млн-1 0.96 (т, 1Н), 1.07 (ί, 3Н), 1.14-1.33 (т, 2Н), 1.40-1.50 (т, 3Н), 1.80 (т, 2Н), 2.17 (к, 3Н), 2.96-3.14 (т, 3Н), 3.41 (ц, 2Н), 6.55 (Ьг. к, 2Н), 6.90 (к, 1Н), 7.13 (ί, 1Н), 7.43 (6, 1Н), 7.60 (66, 1Н), 8.01 (6, 2Н), 8.22 (к, 1Н); М8 (Е8+) т/ζ 463 [М+Н]+.
Пример 135. (1г,4г)-4-Этокси-5-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан- 1,2'-инден-1',2 -имидазол] -4-амин
Указанное в заголовке соединение (50 мг, выход 40%) получали, как описано для примера 26а, исходя из (1г,4г)-6'-бром-4-этокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4-амина (пример 130; 113 мг; 0,29 ммоль) и 5-(проп-1-инил)пиридин-3-илбороновой кислоты (промежуточное соединение 15; 56 мг; 0,35 ммоль), за исключением того, что реакционную смесь нагревали в течение 30 мин и продукт очищали препаративной хроматографией: ’Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-66) δ млн-1 0.97 (ί6, 1Н), 1.06 (ί, 3Н), 1.13-1.33 (т, 2Н), 1.35-1.51 (т, 3Н), 1.80 (66, 2Н), 2.09 (к, 3Н), 2.17 (к, 3Н), 2.94-3.13 (т, 3Н), 3.41 (ц, 2Н), 6.53 (Ьг. к., 2Н), 6.83 (к, 1Н), 7.40 (6, 1Н), 7.54 (66, 1Н), 7.90 (к, 1Н), 8.51 (6, 1Н), 8.67 (6, 1Н); М8 (Е8+) т/ζ 427 [М+Н]+.
Биологические анализы
Уровень активности соединений тестировали, используя приведенные далее методы.
ТК-РКЕТ-анализ (исследование резонансного переноса энергии флуоресценции с временным разрешением)
Фермент β-секретазу, использованный в ТК-РКЕТ-анализе, получали как изложено ниже.
кДНК для растворимой части β-секретазы (АА 1-АА 460) человека клонировали, используя экспрессирующий вектор млекопитающих А8Р2-Рс10-1-1КЕ8-СРР-пеоК. Осуществляли слияние данного гена с Рс-доменом 1дС1 (аффинная метка) и стабильно клонировали в клетках НЕК (почка человеческого эмбриона) 293. Очищенную кВАСЕ-Рс хранили при -80°С в трис-буфере, рН 9,2, и ее чистота составляла 40%.
Фермент (укороченную форму) разбавляли до 6 мкг/мл (концентрированный раствор 1,3 мг/мл), а субстрат (европий)СЕУ^ПАЕРКЮку7) до 200 нМ (концентрированный раствор 120 мкМ) в реакционном буфере (Να-ацетат, сЬарк (3-[(3-хлорамидопропил)диметиламмонио]-1-пропансульфонат), тритон х100, ЕЭТА (этилендиаминтетрауксусная кислота), рН 4,5). Для всех манипуляций с жидкостями использовали роботизированные системы Вютек РХ и Уе1осйу 11, и растворы фермента и субстрата хранили
- 118 025746 на льду до их помещения в роботизированную систему. В планшет добавляли фермент (9 мкл), затем 1 мкл раствора соединения в диметилсульфоксиде, перемешивали и проводили предварительную инкубацию в течение 10 мин. Затем добавляли субстрат (10 мкл), перемешивали и реакцию проводили в течение 15 мин при к.т. Реакцию останавливали, добавляя стоп-раствор (7 мкл; Ыа-ацетат, рН 9). Флуоресценцию продукта измеряли на планшетном ридере УюЮг II с длиной волны возбуждения 340 нм и длиной волны излучения 615 нм. Анализ осуществляли в 384-луночном планшете Со51аг с лунками малого объема с закругленным дном с несвязывающей поверхностью (Согшпд № 3676). Конечная концентрация фермента составляла 2,7 мкг/мл; конечная концентрация субстрата составляла 100 нМ (Кт ~250 нМ). Контроль с диметилсульфоксидом вместо тестируемого соединения принимали за 100%-ный уровень активности, а за 0% активности принимали результаты измерений в лунках, не содержащих фермента (замененного на реакционный буфер). Кроме этого использовали контрольный ингибитор в анализах на дозозависимый эффект и для него получали ГО0 ~ 150 нМ.
ТК-РКЕТ анализ с разбавлением
Соединения с высокой аффинностью далее тестировали в ТК-РКЕТ-анализе с разбавлением в условиях, описанных выше для ТК-РКЕТ анализа, но с применением уменьшенного в 50 раз количества фермента и увеличенной продолжительности реакции 6,5 ч при к.т. в темноте.
Анализ высвобождения 5АРРв
Клетки 8Н-8У5У культивировали в ^ΜЕΜ/Р-12 (модифицированная Дульбекко среда Игла с питательной смесью Хэма Р12), содержащей глутамакс, 10% РС8 (фетальная телячья сыворотка) и 1% неосновных аминокислот, замораживали и хранили при -140°С в концентрации 7,5-9^106 клеток на флакон. Клетки размораживали и высевали в конц. приблизительно 10000 клеток/лунка в ^ΜЕΜ/Р-12, содержащей глутамакс, 10% РС8 и 1% неосновных аминокислот, в 384-луночный планшет для выращивания культур тканей в количестве 100 мкл клеточной суспензии/лунка. Затем планшеты с клетками инкубировали в течение 7-24 ч при 37°С, 5% СО2. Клеточную среду удаляли, затем добавляли 30 мкл раствора соединения, разбавленного в ^ΜЕΜ/Р-12, содержащей глутамакс, 10% РС8 и 1% неосновных аминокислот и 1% Ρеδΐ (пенициллин, стрептомицин), до конечной концентрации ΌΜδΟ 1%. Соединения инкубировали с клетками в течение 17 ч (в течение ночи) при 37°С, 5% СО2. Для детекции высвобождения 5АРРв использовали планшеты Μе5О δса1е О15соуегу (ΜδΌ). Планшеты ΜδΌ блокировали в 1%-ном В8А (бычий сывороточный альбумин) в трис-буфере для промывки (40 мкл/лунка) в течение 1 ч со встряхиванием при к.т. и промывали 1 раз трис-буфером для промывки (40 мкл/лунка). В предварительно блокированные и промытые микропланшеты ΜδΌ с 5АРРв переносили по 20 мкл среды, и эти планшеты с клетками далее использовали в анализе АТФ для измерения цитотоксичности. Планшеты ΜδΌ инкубировали со встряхиванием при к.т. в течение 2 ч и среду отбрасывали. Добавляли по 10 мкл раствора, идентифицирующего антитела (1 нМ), на одну лунку, после чего инкубировали со встряхиванием при к.т. в течение 2 ч и раствор удаляли. В каждую лунку добавляли по 40 мкл буфера для считывания и планшеты считывали, используя устройство формирования изображений 8ЕСГОК.
Анализ АТФ
Как уже отмечалось, в анализе высвобождения 5АРРв после перенесения 20 мкл среды из планшетов для клеток для детекции 5АРРв, данные планшеты использовали для анализа цитотоксичности, применяя набор для определения клеточной пролиферации/цитотоксичности V^а^^дЬΐТΜ Р1и5 от СатЬгех В^аепсе, с помощью которого измеряют общее содержание АТФ в клетках. Анализ проводили в соответствии с протоколом производителя. Кратко, добавляли по 10 мкл реагента для лизиса клеток на лунку. Планшеты инкубировали при к.т. в течение 10 мин. Через две мин после добавления 25 мкл растворенного реагента для измерения АТФ V^а^^дЬΐТΜ Р1и5, измеряли люминесценцию на универсальном счетчике \Уа11ас Ую1ог2 1420. Порог токсичности соответствует сигналу ниже 75% контроля.
Результаты
Типичные значения Κ.'50 для соединений по настоящему изобретению находятся в диапазоне от примерно 0,1 до примерно 100000 нМ. Биологические данные для выбранных в качестве примеров конечных соединений приведены ниже в табл. 2.
Таблица 2
- 119 025746
Пример [Сзо в ТКРКЕТ- анализе (нМ) 1С50 в анализе с высвобождением $ΑΡΡβ (нМ) Пример Ю50 в ТКГКЕТ- анализе (нМ) 1С50 в анализе с высвобождением $ΑΡΡβ (нМ)
1 157 587 2 743 941
3 1700 2880 4 3200 -
5 3640 - 6 4250 -
7 6710 - 8 16300 -
9 1680 2450 10 6850 -
11 1980 - 12 1800 -
13а 1300 501 13с 1890 463
13(1 112 239 13е 22э 106
13Г 6460 - 13Ϊ 560 160
15 112 46
19 Изомер 1 53* 18 19 Изомер 2 10300
19 Изомер 3 3330 19 Изомер 4 16600
20а 2,2а 0.28 20а Изомер 1 0,57э одо
20а Изомер 2 7720 - 20Ь 2,3* 0,78
- 120 025746
20с 5.2’ 1,7 2оа 1,6’ 0,72
200 Изомер 1 0,63’ 0,26 20е 2,3’ 0,67
20е Изомер 1 1,1’ 0,57 20Г 5,5’ 3,3
20§ 7,1’ 2,6 20Ь 15’ 7,1
20,'. Изомер 1 2,5а 1,8
201ι Изомер 1 1910 277 20Ь Изомер 2 21 5,0
20ι 4,8а 4,6 20Ϊ Изомер 1 14500
20ι Изомер 2 2,2а 2,3 20.1 47 91
20к 34* 8,6 20п 17’ 3,7
20о 28’ 9,2 20ц 20’ 3,8
20ΐ 20 0,56 20ι Изомер 1 0,89а 0,36
201 Изомер 2 8360 - 20и 22 0,63
20ν 25 1,2
2(Κν 18 5,7 20х 121 29
20у 4,9а 1,2 20ζ 1,4’ 5,2
20аа 1,6’ 0,72 25 7530
26а 100 53 26с 145 140
27 1760 399 28с 53 109
280 408 89
281з 7,3’ 18 29 674 848
ЗОЬ 5,3’ 284 зоа 5,2’ 97
ЗОе 1,4’ 2,2 46а Изомер 1 124 419
46а Изомер 2 91 125 46Ь Изомер 1 180 426
46Ь Изомер 2 147 185 47 Изомер 1 неактивный -
47 Изомер 2 1030 657 47 Изомер 3 неактивный -
47 Изомер 4 65300 - 47 Изомер 5 19800 -
47 Изомер 6 1380 - 47 Изомер 7 неактивный -
47 Изомер 8 8100 - 48 Изомер 1 0,7“ 20
48 Изомер 2 2030 - 48 Изомер 3 7040
48 Изомер 4 803 689 48 Изомер 5 35700 -
- 121 025746
48 Изомер 6 2570 - 48 Изомер 7 10’ 191
48 Изомер 8 14“ 204 49 Смесь изомеров 1 10,000 -
49 Смесь изомеров 2 неактивный 50 Смесь изомеров 1 100 597
50 Смесь изомеров 2 5’ 17 51 75600 -
52 325 91 53 62 21
54 6610 • 55 284 118
56 31 24 57 Изомер 1 19’ 19
57 Изомер 2 27600 -
58 523 219 59 2610 -
60 12 8,7 61 5,9’ зд
62 19 8,6 63 89 29
64 401 125 65 5,7“ 3,4
66 Изомер 1 2.9’ 1.6 66 Изомер 2 16300 -
67 2,0’ 0,81 68 Изомер 1 1,2“ 0,38
68 Изомер 2 9970 - 69 21“ 10
70 18 13 71 Изомер 1 7,4а 5,2
71 Изомер 2 6720 763
72 2,3’ 0,76 73 1,3“ 1,0
74 2,6а 2,1 75 5,7’ 2Д
76 Изомер 1 3,4’ 1,2 76 Изомер 2 636 -
77 16300 - 78 101“ 56
79 188 171 80 22’ В
81 23 20 82 66 36
83 21 2,9 84 2,1“ 0,99
85 3.1’ 0.80 86 1,5’ 1Д
87 2,2’ 0,93 88 2,8’ 4,8
89 зда 1,7 90 13“ 14
91 2.2а 0.62 92 Изомер 1 0,84а 0,27
92 Изомер 2 5870 - 93 1,8“ 0,56
94 Изомер 1 0,7’ 0,17 94 Изомер 2 4950 •
- 122 025746
95 5.3а 3.6 96 6,1 3,5
97 Изомер 1 3,1а 1.4 97 Изомер 2 15400
98 1.5а 0.82 99 3,9 5,7
100 0,72 0,59 101 19,8 6,3
102 з?за 2,5 103 34 14
104 64 34 105 22 9,7
106 1,0а 1,1 107 21 7,9
108 1,За 1,8 109 21 28
по 24 4,0 111 51 31
112 22 2,0 113 24 1,6
114 1,2° 0,14 115 632 293
116 26 12 117 163 47
118 23 2.8 119 23 0,97
120 27 3,1 121 37 10
122 25 0.30 123 189 135
124 19300 6950 125 20 0,50
126 20 1,4 127 34 5,1
128 2610 - 129 748 417
130 842 148 131 44 24
132 21 17 133 25 5,5
134 28 7,7 135 22 0,85
а Юо из РКЕТ-анализа с разбавлением.
Определение методом рентгеноструктурного анализа кристаллической структуры соединений из примеров, закристаллизованных совместно с белком ВАСЕ1
Экспрессия, очистка и кристаллизация белка
ВАСЕ, СГО1328 14-453 человека, клонировали, экспрессировали, подвергали рефолдингу, активировали и очищали в соответствии с ранее опубликованными протоколами (Ρаΐе1, δ., νιπ^-πά, Ь., С1еа5Ьу, А., Миггау, САУ., Υοη, 1. 1. Мо1. Вю1, 2004, 343, 407). Буфер для белка заменяли на 20 мМ трис рН, 8,5, 150 мМ №С1 и раствор белка концентрировали до 3,5 мг/мл. Концентрированый раствор белка смешивали (1:1) с концентрированным раствором РЕО6к (ПЭГ6000) (11%), 100 мМ №-ацетатом рН, 5,0 при к.т. и кристаллизовали, используя методы диффузии из паровой фазы в комбинации с внесением затравки. Кристаллы пропитывали 10 мМ растворами соединений из примеров в 10% ЭМ8О, 18% ПЭГ6000, 90 мМ Ш-ацетате, рН 4,85, 18 мМ Трис, рН 8,5 и 135 мМ №С1 в течение 24 часов и быстро замораживали в жидком азоте, используя 20%-ный глицерин в качестве криопротектора.
Сбор и обработка данных
Данные по дифракции рентгеновских лучей на пропитанных кристаллах изомера 1 из примера 48, изомера 7 из примера 48 или изомера 8 из Примера 48 собирали на каналах синхротронного излучения ГО23-1 и ГО29 Европейской установки синхротронного излучения (Гренобль, Франция) с разрешением 1,35-1,45 А. Данные для соединения изомера 1 из примера 20ά собирали с использованием источника Ктдаки РК-Е+ δиρе^В^^дЬΐ с вращающимся анодом и пластины изображения НТС с разрешением 1,80 А. Все данные были проиндексированы и проинтегрированы с использованием МО8РЬМ (Ье5Не, А.САУ. Ιοίηΐ ССР4+Е8Р-ЕАМСВ №\У51е11ег оп Рго1ет Сгу51а11одгарЬу, 1992, 26, 27) и нормированы с использованием 8САЬА (совместный компьютерный проект (Со11аЬогаНуе СотрШа1юпа1 Рго|ес1) 4, 1994) для пространственной группы Р212121 с размерами ячейки примерно [48,76,105], с получением коэффициента Маттеуса 2,2 А3/Да с одним мономером на асимметрическую единицу. Структуры изомера 1 из примера 48, изомера 7 из примера 48 и изомера 8 из примера 48 определяли методом моделирования жестким телом ранее определенной структуры ВАСЕ-1 на основе опубликованной 1ΕΚΝ структуры (Нопд, Ь., Кое15сЬ, С., Ып, X., №и, δ., Те^ап, δ., СЬо5Ь, А.К., 2Ьапд, Х.С., Тапд, 1. δс^еηсе, 2000, 290, 5489, 150-153), используя Ке£тас5 (МшИпВоу, С.К, Vад^η, А.А., ^οά5οη, Е. 1. Ас1а Сгу51а11одг., δесΐ. Ό, 1997, 53, 240). Исходные модели далее уточнялись с использованием альтернативныхциклов повторного построения
- 123 025746 модели с применением Соо! (Етз1еу, Р., С'о\\1ап. К. Ас1а Сгуз1а11одг., 8сс1. Ό, 2004, 60, 2126) и обработки с использованием КеГтас5 и Аи1оВиз1ег (Впсодпе, С., В1апс, Е., ВгапУ1, М., Р1епзЬиг§, С., Кс11сг, Р., Расюгек, ^., Коуегзр Р., 8ЬагГГ, А., 8тай, Ο., Уопгйе1п, С., ХУотаск, Т. С1оЬа1 РЬазтд ИД СатЬгйде, ϋΚ 2010). Наличие сильной электронной плотности (5-15 зщта Ро-Рс) в непосредственной близости от активного центра ВАСЕ указывало на место расположения связанного соединения. Для определения абсолютной конфигурации представляющего интерес соединения на основе уточненных ΟΜIТ-карт производили фиксацию изомеров из примера 48 с помощью ХУгПеДс! (\У1оПек 8., 8кШтаи А.С., №сйо11з А., Ас1а Сгуз1а11одг., 8ес1. Ό 2006, 62, 741-749) и с использованием программы Р1упп (\У1о0ек 8., 8к111тап А.С., №сйо11з А., Ас1а Сгуз1а11одг., 8еск Ό, 2006, 62, 741-749) Окончательную обработку данных относительно комплексов ВАСЕ-ингибитор проводили с использованием КеГтас5 и ЛиЮВизЮг. Итоговые 2Ро-Рскарты для изомера 1 из примера 20ά, изомера 1 из примера 48, изомера 7 из примера 48 и изомера 8 из примера 48 можно увидеть на фиг. 1-4. Полный набор данных и результаты статистической обработки можно найти в табл. 3.
Таблица 3. Набор данных и результаты статистической обработки
Изомер 1 из примера 206 Изомер 1 из примера 48 Изомер 8 из примера 48 Изомер 7 из примера 48
Набор данных
Пространственная группа Ρ2ι2ι2ι Ρ2ι2ι2ι Ρ2ι2ι2ι Ρ2ι2ι2ι
Размеры элементарной ячейки (А) 47,8; 76,7, 104,8 47,9, 76,2; 104,7 47,9, 75,9; 104,5 48,6, 74; 104,6
Разрешение (А) 1,80-35,58 1,40-38,1 1,45-34,82 1,35-34,92
Яшегяе 0,047 (0,452) 0,057 (0,769) 0,107(1,502) 0,088 (1,128)
<77 σ/> 14,1 (2,3) 11,7(1,2) 8,6(1,2) 7,1 (1,0)
Полнота (сотр1е(епез5) (%) 93,6 (83,4) 98,8 (89,5) 100(100) 98,9 (96,5)
Избыток (гебипйапсу) 3,8 (3,9) 3,7(2,7) 4,6 (4,5) 3,7(3,2)
Уточнение параметров
Разрешение (А) 1,80-30,0 1,40-30,0 1,45-30,0 1,35-25.0
Число измеренных отражений 129173 281786 318526 303172
Число уникальных отражений 33553 75301 68326 82658
ϊ ^Ггее 0,193 / 0,235 0,189/0,216 0,200/0,231 0,192/0,218
Количество атомов
Белок 3014 3064 2978 3017
Вода 183 310 318 313
Лиганд 31 29 29 29
Средние 5-факторы
Белок (А2) 29,6 18,9 18,5 16,3
Вода (А2) 35,1 29,2 28,5 26,6
Лиганд (А2) 22,7 16,0 16,1 16,4
Число остатков вне области допустимых значений на карте Рамачандрана (%) (КатасЬапбтап оиШегз) 0,97 1,69 1,64 0,96
Среднеквадратичное отклонение
Длины связей (А) 0,012 0,015 0,016 0,016
Валентные углы (°) 1,58 1,62 1,66 1,69
Величины в скобках относятся к структуре с самым высоким разрешением.

Claims (19)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) где А представляет собой -О- или -СН2-;
    п равно 0 или 1;
    К1 представляет собой С1-6алкил;
    К2 представляет собой фенил, гетероарил, С2-6алкинил, галоген, циано, ΝΗΟ(Ο)Κ9 или ΟΚ8, где ука- 124 025746 занный фенил, гетероарил или алкинил при необходимости замещен одной-тремя группами К7;
    К5 и К6 независимо представляют собой водород или 6-членное гетероциклильное моноциклическое кольцо с О в качестве гетероатома, где указанный гетероциклил при необходимости замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из С1-6алкила;
    или К5 и К6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют кольцо В, представляющее собой 3-6-членное циклоалкильное или 6-членное гетероциклильное моноциклическое кольцо с О в качестве гетероатома, где кольцо В при необходимости замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из оксо, галогена, С1-6алкила, С1-6галогеноалкила или ОК8;
    К7 независимо представляет собой С1-6алкил, галоген, циано, С0-6алкилС3-6циклоалкил, С1-6галогеноалкил, ОС1-6алкил или С2-6алкинил, где указанный С1-6алкил, С0-6алкилС3-6циклоалкил, С1-6галогеноалкил, ОС1-6алкил или С2-6алкинил при необходимости замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из ОС1-6алкила и ОС1-6галогеноалкила;
    К8 независимо представляет собой водород, С1-6алкил, С2-6алкинил или С1-6галогеноалкил;
    К9 представляет собой гетероарил, при необходимости замещенный галогеном, ОК8, С]-6галогеноалкилом или С1-6алкилом;
    в виде свободного основания или его фармацевтически приемлемой соли, указанный гетероарил относится к гетероароматическому моноциклическому или бициклическому гетероциклу, содержащему от 1 до 10 атомов углерода и имеющему в качестве кольцевого члена один или два гетероатома, выбранных из серы, кислорода и азота.
  2. 2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где К1 представляет собой С1-3алкил.
  3. 3. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, где К1 представляет собой метил или этил.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, где К2 представляет собой фенил, гетероарил, С2-6алкинил, галоген, ЯНС(О)К9 или ОК8, где указанный фенил, гетероарил или С2-6алкинил при необходимости замещен одной-тремя группами К7.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, где К5 и К6 независимо представляют собой водород или 6-членное гетероциклильное моноциклическое кольцо с О в качестве гетероатома, где указанный гетероциклил при необходимости замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из С1-6алкила.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, где К5 и К6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют кольцо В, представляющее собой 3-6-членное циклоалкильное или 6-членное гетероциклильное моноциклическое кольцо с О в качестве гетероатома, где кольцо В при необходимости замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из оксо, галогена, С1-6алкила или ОК8.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-4 или 6 или его фармацевтически приемлемая соль, где К5 и К6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклогексильное кольцо, которое замещено ОК8.
  8. 8. Соединение по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемая соль, где К8 независимо представляет собой С1-6алкил, С2-6алкинил или С!-6галогеноалкил.
  9. 9. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где
    К2 представляет собой фенил, гетероарил, С2-6алкинил, галоген, МНС(О)К9 или ОК8; где указанный фенил, гетероарил или алкинил при необходимости замещен одной-тремя группами К7;
    К5 и К6 независимо представляют собой водород или 6-членное гетероциклильное моноциклическое кольцо с О в качестве гетероатома, где указанный гетероциклил при необходимости замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из С1-6алкила;
    или К5 и К6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют кольцо В, представляющее собой 3-6-членное циклоалкильное или 6-членное гетероциклильное моноциклическое кольцо с О в качестве гетероатома, где кольцо В при необходимости замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из оксо, галогена, С1-6алкила или ОК8; и
    К8 независимо представляет собой С1-6алкил, С2-6алкинил или С1-6галогеноалкил.
  10. 10. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где К1 представляет собой Οι_6 алкил;
    К2 представляет собой фенил, гетероарил, С2-6алкинил, галоген, ИНС(О)К9 или ОК8, где указанный фенил, гетероарил или С2-6алкинил при необходимости замещен одной-тремя группами К7;
    К5 и К6 независимо представляют собой водород или 6-членное гетероциклильное моноциклическое кольцо с О в качестве гетероатома, где указанный гетероциклил при необходимости замещен двумя заместителями, независимо выбранными из С1-6алкила;
    или К5 и К6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют кольцо В, представляющее собой 3-6-членное циклоалкильное или 6-членное гетероциклильное моноциклическое кольцо с О в качестве гетероатома; где кольцо В при необходимости замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из оксо, галогена, С1-6алкила или ОК8; и
    - 125 025746
    К8 независимо представляет собой С^алкил, С2-6алкинил или С^галогеноалкил.
  11. 11. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из
    6-(3,5-дихлорфенил)-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амина;
    6-(5-хлорпиридин-3-ил)-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амина;
    6-(3,5-дифторфенил)-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амина;
    6-(3,5-диметилфенил)-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амина;
    6-(2,5-диметоксифенил)-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амина;
    6-(2,3-дифторфенил)-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амина;
    6-(2,5-диметилфенил)-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амина;
    6-(5-фтор-2-метоксифенил)-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амина;
    6-(2-фтор-3-метоксифенил)-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амина;
    6-(2-метокси-5-метилфенил)-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амина;
    6-(2-фтор-5-метилфенил)-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амина;
    6-(2-фтор-5-метоксифенил)-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амина;
    ^(4'-амино-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-6-ил)-5-хлорпиридин-2-карбоксамида;
    ^(4'-амино-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-6-ил)-5-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    ^(4'-амино-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-6-ил)-5-бут-2-иноксипиридин-2-карбоксамида;
    ^(4'-амино-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-6-ил)-5-бут-2-иноксипиразин-2-карбоксамида;
    ^(4'-амино-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-6-ил)-5-метилтиофен-2-карбоксамида;
    ^(4'-амино-5 '-метилспиро [хроман-4,2'-имидазол] -6-ил)-3,5-дихлорпиридин-2-карбоксамида;
    6'-бром-4-(дифторметокси)-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4-амина;
    6'-бром-4-метокси-5-метил-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2 -имидазол] -4 -амина;
    4-метокси-5 -метил-6'-[5-(проп-1 -ин-1 -ил)пиридин-3 -ил] -3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2 имидазо л]-4 -амина;
    4- метокси-5 -метил-6'-[4-(проп-1 -ин-1 -ил)пиридин-2-ил] -3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2 имидазо л]-4 -амина;
    5- (4-амино-4-метокси-5-метил-3Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-6'-ил)бензол1,3 -дикарбо нитрила;
    3- (4-амино-4-метокси-5-метил-3Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-6'-ил)-5хлорбензонитрила;
    6'-(5-хлорпиридин-3-ил)-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]4-амина;
    6'-(5 -фторпиридин-3 -ил)-4-метокси-5 -метил-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2 -имидазол] 4-амина;
    5-(4-амино-4-метокси-5-метил-3Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-6'-ил)-2фторбензонитрила;
    6'-(3,3-диметилбут-1-ин-1-ил)-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2имидазол] -4 -амина;
    6'-(циклопропилэтинил)-4-метокси-5 -метил-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2 -имидазол] 4-амина;
    ^(4-амино-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-6'-ил)-5бромпиримидин-2-карбоксамида;
    ^(4-амино-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-6'-ил)-5(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    ^(4-амино-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-6'-ил)-5-хлор3 -метил-1 -бензофуран-2 -карбоксамида;
    ^(4-амино-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-6'-ил)-3,5дихлорпиридин-2-карбоксамида;
    ^(4-амино-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-6'-ил)-5хлорпиридин-2-карбоксамида;
    4- метокси-5 -метил-6'-(2-метилпропокси)-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол] -4 амина;
    4-метокси-5-метил-6'-(3,3,3-трифторпропокси)-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2имидазол] -4-амина;
    6'-(3-фторпропокси)-4-метокси-5-метил-3Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4амина;
    6'-бром-5-метил-2,3,5,6-тетрагидро-3'Н-диспиро[имидазол-2,1'-инден-2',4-пиран]-4-амина;
    6'-(3-хлорфенил)-5-метил-2,3,5,6-тетрагидро-3'Н-диспиро[имидазол-2,1'-инден-2',4-пиран]-4амина;
    6'-(3-хлор-4-фторфенил)-5-метил-2,3,5,6-тетрагидро-3'Н-диспиро[имидазол-2,1'-инден-2',4пиран]-4-амина;
    6'-бром-4,4-дифтор-5 -метил-3 'Н-диспиро [циклогексан- 1,2'-инден-1',2 -имидазол] -4 -амина;
    - 126 025746
    6'-(5 -хлорпиридин-3 -ил)-4,4-дифтор-5 -метил-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2 -имидазол] 4-амина;
    Ν-(4 -амино-4,4-дифтор-5 -метил-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1 ',2 -имидазол] -6'-ил)-5хлорпиридин-2-карбоксамида;
    5'-бром-4-метокси-5-метилдиспиро[циклогексан-1,2'-[1]бензофуран-3 ',2-имидазол]-4-амина; 5'-(3-хлорфенил)-4-метокси-5-метилдиспиро[циклогексан-1,2'-[1]бензофуран-3',2-имидазол]-4амина;
    6'-бром-5-метил-5,6-дигидро-4Н-диспиро[имидазол-2,4'-хромен-2',3-пиран]-4-амина;
    6'-(3-хлорфенил)-5-метил-5,6-дигидро-4Н-диспиро[имидазол-2,4'-хромен-2',3-пиран]-4-амина;
    6'-(3-хлор-4-фторфенил)-5-метил-5,6-дигидро-4Н-диспиро[имидазол-2,4'-хромен-2',3-пиран]-4амина;
    6-бром-5'-метил-2-тетрагидропиран-3 -ил-спиро [хроман-4,2'-имидазол] -4'-амина;
    6-(3 -хлорфенил)-5 '-метил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-3 -ил)-2,3-дигидроспиро [хромен-4,2'-имидазол] 4'-амина;
    6-бром-2-(2,2-диметилтетрагидропиран-4-ил)-5'-метилспиро[хроман-4,2'-имидазол]-4'-амина;
    6-(3-хлорфенил)-2-(2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-5'-метил-2,3-дигидроспиро[хромен-4,2'имидазол]-4'-амина;
    ^(4-амино-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-6'-ил)-5-хлор3-метилпиридин-2-карбоксамида;
    ^(4-амино-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-6'-ил)-5фторпиридин-2-карбоксамида;
    4-метокси-5 -метил-6'-[2-(проп-1 -ин-1 -ил)пиридин-4-ил] -3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2 имидазо л]-4 -амина;
    4-метокси-5 -метил-6'-[3 -(проп-1 -ин-1 -ил)фенил] -3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4-амина;
    6'-(5 -бромпиридин-3 -ил)-4-метокси-5 -метил-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2 -имидазол] 4-амина;
    4,4-дифтор-5 -метил-6'-[5 -(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3 -ил] -3 'Н-диспиро [циклогексан- 1,2'-инден1',2 -имидазол] -4-амина;
    5'-(5 -хлорпиридин-3 -ил)-4 -метокси-5-метилдиспиро [циклогексан-1,2'-[1] бензофуран-3 ',2 -имидазол]-4-амина;
    4- метокси-5-метил-5'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]диспиро[циклогексан-1,2'-[1]бензофуран3',2 -имидазол] -4-амина;
    7'-бром-5-метил-3 ',4'-дигидро-2'Н-спиро [имидазол-2,1'-нафталин] -4-амина;
    7'-(5 -хлорпиридин-3 -ил)-5 -метил-3 ',4'-дигидро-2'Н-спиро [имидазол-2,1 '-нафталин] -4-амина;
    5- метил-7'-(5-(проп-1 -инил)пиридин-3 -ил)-3 ',4'-дигидро-2'Н-спиро [имидазол-2,1 '-нафталин] -4амина;
    6'-бром-5-метил-3 'Н-диспиро [циклобутан- 1,2'-инден-1',2 -имидазол] -4-амина;
    6'-(5-хлорпиридин-3-ил)-5-метил-3'Н-диспиро[циклобутан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4-амина;
    5-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклобутан-1,2'-инден-1',2-имидазол]4-амина;
    6'-(циклопропилэтинил)-5-метил-3'Н-диспиро[циклобутан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4-амина; 6'-(3,3 -диметилбут-1 -ин-1 -ил)-5-метил-3 'Н-диспиро [циклобутан-1,2'-инден-1',2 -имидазол] -4амина;
    6'-(5-хлор-6-метилпиридин-3-ил)-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2имидазол] -4 -амина;
    6'-(5-хлор-2-метилпиридин-3-ил)-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2имидазол] -4 -амина;
    4- метокси-5-метил-6'-[4-метил-5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'инден-1',2 -имидазол] -4 -амина;
    6'-бром-5-этил-4 -метокси-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2 -имидазол] -4-амина;
    6'-(5 -хлорпиридин-3 -ил)-5 -этил-4-метокси-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1 ',2 -имидазол] -4амина;
    5-этил-4-метокси-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2имидазол] -4 -амина;
    5- (4 -амино-5 -этил-4-метокси-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1 ',2 -имидазол] -6'-ил)пиридин3 -карбонитрила;
    3 -(4 -амино-5 -этил-4-метокси-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1 ',2 -имидазол] -6'-ил)бензонитрила;
    6'-[5-(бут-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2имидазол] -4 -амина;
    4-амино-5-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2- 127 025746 имидазол]-4-ола;
    3-(4-амино-4-метокси-5-метил-3Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-Г,2-имидазол]-6'-ил)-5метилбензонитрила;
    3- (4-амино-4-метокси-5-метил-3Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-Г,2-имидазол]-6'-ил)-5фторбензонитрила;
    6'-бром-5-метил-3 'Н-диспиро [циклопропан- 1,2'-инден-1',2 -имидазол] -4 -амина;
    3 -(4 -амино-5 -метил-3 'Н-диспиро [циклопропан-1,2'-инден-1 ',2 -имидазол] -6'-ил)-5-хлорбензонитрила;
    4-амино-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-6'-карбонитрила;
    4- метокси-6 '-[3 -(метоксиметил)фенил] -5 -метил-3 'Н-диспиро [циклогексан- 1,2'-инден-1',2 -имидазол]-4-амина;
    6'-[3-фтор-5-(метоксиметил)фенил]-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2имидазо л]-4 -амина;
    4-метокси-5 -метил-6'-{5-[(2,2,2-трифторэтокси)метил]пиридин-3 -ил} -3 'Н-диспиро [циклогексан1,2'-инден-1',2 -имидазол] -4 -амина;
    4-метокси-5 -метил-6'-(5-метилпиридин-3 -ил)-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1 ',2-имидазол] 4-амина;
    4- метокси-5 -метил-6'-[5-(трифторметил)пиридин-3 -ил] -3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2имидазол] -4-амина;
    3-(4-амино-4-метокси-5-метил-3Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-Г,2-имидазол]-6'-ил)-5(трифторметил)бензонитрила;
    3- (4-амино-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-6'-ил)-5(дифторметил)бензонитрила;
    5- (4-амино-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-6'-ил)-2-фтор3-метоксибензонитрила;
    6'-(3,5 -дифторфенил)-4 -метокси-5 -метил-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2 '-инден-1',2 -имидазол] -4амина;
    6'-(2-фтор-3 -метоксифенил)-4-метокси-5 -метил-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2 имидазол] -4-амина;
    4- метокси-5 -метил-6'-фенил-3 'Н-диспиро [циклогексан- 1,2'-инден-1',2 -имидазол] -4 -амина; 3-(4-амино-4-метокси-5-метил-3Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-Г,2-имидазол]-6'-ил)-5метоксибензонитрила;
    3-(4-амино-4-метокси-5-метил-3Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-Г,2-имидазол]-6'-ил)-5бромбензонитрила;
    3-(4-амино-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-6'-ил)-5этилбензонитрила;
    3-(4-амино-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-6'-ил)-5(метоксиметил)бензонитрила;
    6'-(2-фтор-5-метоксифенил)-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2имидазол] -4-амина;
    6'-(2,5-дифторфенил)-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4амина;
    5- (4-амино-4-метокси-5-метил-3Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-6'-ил)-3-хлор2-фторбензонитрила;
    6'-(2,3 -дифторфенил)-4 -метокси-5 -метил-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2 '-инден-1',2 -имидазол] -4амина;
    3-(4-амино-4-метокси-5-метил-3Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-6'-ил)-4фторбензонитрила;
    6'-(2,4-дифторфенил)-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4амина;
    6'-(2,3-дихлорфенил)-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4амина;
    3-(4-амино-4-(дифторметокси)-5-метил-3Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-6'ил)-5-фторбензонитрила;
    3- (4-амино-4-(дифторметокси)-5-метил-3Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-6'ил)-5-метоксибензонитрила;
    4- (дифторметокси)-5 -метил-6'-[5-(трифторметил)пиридин-3 -ил] -3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'инден-1',2 -имидазол] -4 -амина;
    3- (4-амино-4-(дифторметокси)-5-метил-3Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-6'ил)-5-хлорбензонитрила;
    4- (дифторметокси)-6'-(3,5-дифторфенил)-5-метил-3Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2имидазол] -4-амина;
    - 128 025746
    5-(4-амино-4-(дифторметокси)-5-метил-3'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-6'ил)-2-фтор-3-метоксибензонитрила;
    4-метокси-4,5-диметил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден1',2 -имидазол] -4 -амина;
    6'-(циклобутилэтинил)-4-метокси-5 -метил-3 'Н-диспиро [циклогексан- 1,2'-инден-1',2 -имидазол] -4 амина;
    4-метокси-5 -метил-6'-(3-метилбут-1 -ин-1 -ил)-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2 -имидазол] 4-амина;
    4-метокси-5 -метил-6'-{5-[(2Н3)проп-1 -ин-1 -ил] пиридин-3 -ил}-3 'Н-диспиро [циклогексан- 1,2'-инден1',2 -имидазол] -4 -амина;
    3- (4-амино-5-метил-4-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-[1Н]инден-1'(3'Н),2-[2Н]имидазол]-6'-ил)-5фторбензонитрила;
    4- метокси-5 -метил-6'-(3-метил-1Н-пирроло [2,3 -Ь]пиридин-5 -ил)-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'инден-1',2 -имидазол] -4-амина;
    6'-бром-5-метил-4-[(2Н3)метилокси]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4-амина;
    3- (4-амино-5-метил-4-[(2Н3)метилокси]-3'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-6'ил)-5-фторбензонитрила;
    6'-(5-хлорпиридин-3-ил)-5-метил-4-[(2Н3)метилокси]-3'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2имидазол] -4 -амина;
    6'-[5 -(дифторметил)пиридин-3 -ил] -4 -метокси-5-метил-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2 '-инден-1',2имидазол] -4 -амина;
    4- метокси-5 -метил-6'-(3-метил-1Н-индол-5 -ил)-3 'Н-диспиро [циклогексан- 1,2'-инден-1',2имидазол] -4 -амина;
    5 -метил-4-[(2Н3)метилокси] -6'-[5-(проп-1 -ин-1 -ил)пиридин-3 -ил] -3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2'инден-1',2 -имидазол] -4-амина;
    6'-[2 -хлор-3 -(проп-1 -ин-1 -ил) фенил] -4-метокси-5 -метил-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2 '-инден-1',2имидазол] -4 -амина;
    6'-бром-5-метил-4-(трифторметил)-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4-амина;
    3- (4-амино-5-метил-4-[(2Н3)метилокси]-3'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-6'ил)-5-хлорбензонитрила;
    5- (4-амино-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-6'-ил)-2-фтор3-(метоксиметил)бензонитрила;
    6'-бром-4-(дифторметил)-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4-амина; 6'-(5-хлорпиридин-3-ил)-4-(дифторметил)-5-метил-3'Н-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2имидазол] -4 -амина;
    6'-бром-4-этокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4-амина;
    4- этокси-5-метил-6'-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2имидазол] -4 -амина;
    3-(4-амино-4-этокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-6'-ил)-5фторбензонитрила;
    6'-(5 -хлорпиридин-3 -ил) -4 -этокси-5 -метил-3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2 '-инден-1',2 -имидазол] -4амина;
    3- (4-амино-4-этокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-6'-ил)-5(дифторметил)бензонитрила и
    4- этокси-5-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3 -ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2имидазол] -4 -амина, или фармацевтически приемлемой соли любого приведенного выше соединения.
  12. 12. Соединение по п.1, представляющее собой (1г,1'К,4К)-4-метокси-5-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1ил)пиридин-3 -ил] -3 'Н-диспиро [циклогексан-1,2 '-инден-1',2 -имидазол] -4-амин или его фармацевтически приемлемую соль.
  13. 13. Соединение по п.1, представляющее собой 3-[(1г,1'К,4К)-4-амино-4-метокси-5-метил-3'Ндиспиро [циклогексан- 1,2'-инден-1',2 -имидазол] -6'-ил] -5 -хлорбензонитрил или его фармацевтически приемлемую соль.
  14. 14. Соединение по п.1, представляющее собой (1г,4г)-4-метокси-5-метил-6'-(2-метилпропокси)-3'Ндиспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4-амин (изомер 1) или его фармацевтически приемлемую соль.
  15. 15. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемой соли вместе по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым эксципиентом, носителем или разбавителем.
  16. 16. Применение соединения по любому из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или предупреждения Ав-ассоциированной патологии, которая представляет собой синдром Дауна, β-амилоидную ангиопатию, церебральную амилоидную ангиопатию, наследственную церебральную геморрагию, расстройство, ассоциированное с когнитивным нарушением, МО (умеренное когнитивное нарушение), болезнь Альцгеймера, потерю памяти, симптомы дефицита внимания, ассоциированные с болезнью Альцгеймера, нейродегенерацию, ассоциированную с болезнью Альцгеймера, деменцию смешанного сосудистого происхождения, деменцию дегенеративного происхождения, пресенильную деменцию, сенильную деменцию, деменцию, ассоциированную с болезнью Паркинсона, прогрессирующий супрануклеарный паралич или кортикобазальную дегенерацию.
  17. 17. Применение соединения по любому из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или предупреждения болезни Альцгеймера.
  18. 18. Способ лечения или предупреждения Ав-ассоциированной патологии у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемой соли, где указанная Авассоциированная патология представляет собой синдром Дауна, β-амилоидную ангиопатию, церебральную амилоидную ангиопатию, наследственную церебральную геморрагию, расстройство, ассоциированное с когнитивным нарушением, МО (умеренное когнитивное нарушение), болезнь Альцгеймера, потерю памяти, симптомы дефицита внимания, ассоциированные с болезнью Альцгеймера, нейродегенерацию, ассоциированную с болезнью Альцгеймера, деменцию смешанного сосудистого происхождения, деменцию дегенеративного происхождения, пресенильную деменцию, сенильную деменцию, деменцию, ассоциированную с болезнью Паркинсона, прогрессирующий супрануклеарный паралич или кортикобазальную дегенерацию.
  19. 19. Способ лечения или предупреждения болезни Альцгеймера у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемой соли.
EA201390830A 2010-12-22 2011-12-21 Соединения и их применение в качестве ингибиторов фермента расщепления бета-сайта app (bace) EA025746B9 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201061425852P 2010-12-22 2010-12-22
US201161529620P 2011-08-31 2011-08-31
PCT/SE2011/051555 WO2012087237A1 (en) 2010-12-22 2011-12-21 Compounds and their use as bace inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA201390830A1 EA201390830A1 (ru) 2013-12-30
EA025746B1 true EA025746B1 (ru) 2017-01-30
EA025746B9 EA025746B9 (ru) 2017-06-30

Family

ID=46314249

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201390830A EA025746B9 (ru) 2010-12-22 2011-12-21 Соединения и их применение в качестве ингибиторов фермента расщепления бета-сайта app (bace)
EA201690787A EA032687B1 (ru) 2010-12-22 2011-12-21 СОЕДИНЕНИЕ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ПРИМЕНЕНИЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ Аβ-АССОЦИИРОВАННОЙ ПАТОЛОГИИ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ Аβ-АССОЦИИРОВАННОЙ ПАТОЛОГИИ

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201690787A EA032687B1 (ru) 2010-12-22 2011-12-21 СОЕДИНЕНИЕ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ПРИМЕНЕНИЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ Аβ-АССОЦИИРОВАННОЙ ПАТОЛОГИИ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ Аβ-АССОЦИИРОВАННОЙ ПАТОЛОГИИ

Country Status (38)

Country Link
US (6) US8415483B2 (ru)
EP (2) EP2655378B1 (ru)
JP (3) JP6180325B2 (ru)
KR (1) KR101916975B1 (ru)
CN (2) CN106008355B (ru)
AR (1) AR084553A1 (ru)
AU (3) AU2011345389B2 (ru)
BR (1) BR112013016030B1 (ru)
CA (1) CA2822378C (ru)
CL (1) CL2013001849A1 (ru)
CO (1) CO6781485A2 (ru)
CR (1) CR20130308A (ru)
CY (1) CY1119211T1 (ru)
DK (1) DK2655378T3 (ru)
DO (3) DOP2013000147A (ru)
EA (2) EA025746B9 (ru)
EC (1) ECSP13012708A (ru)
ES (2) ES2780928T3 (ru)
GT (1) GT201300165A (ru)
HR (1) HRP20170723T1 (ru)
HU (1) HUE033274T2 (ru)
LT (1) LT2655378T (ru)
ME (1) ME02728B (ru)
MX (1) MX342477B (ru)
MY (1) MY178156A (ru)
NI (1) NI201300055A (ru)
NZ (2) NZ612041A (ru)
PE (2) PE20141191A1 (ru)
PL (1) PL2655378T3 (ru)
PT (1) PT2655378T (ru)
RS (1) RS55961B1 (ru)
SA (2) SA114360153B1 (ru)
SG (2) SG191127A1 (ru)
SI (1) SI2655378T1 (ru)
TW (2) TWI618700B (ru)
UY (1) UY33829A (ru)
WO (1) WO2012087237A1 (ru)
ZA (1) ZA201305495B (ru)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2539322B1 (en) 2010-02-24 2014-01-01 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of beta-secretase
US8415483B2 (en) 2010-12-22 2013-04-09 Astrazeneca Ab Compounds and their use as BACE inhibitors
WO2013054108A1 (en) 2011-10-10 2013-04-18 Astrazeneca Ab Mono-fluoro beta-secretase inhibitors
US8779355B2 (en) 2011-12-28 2014-07-15 Quest Diagnostics Investments, Inc. Methods for detecting lacosamide by mass spectrometry
UA113538C2 (xx) 2012-01-26 2017-02-10 Фторметил-5,6-дигідро-4h-$1,3]оксазини
TWI557112B (zh) * 2012-03-05 2016-11-11 百靈佳殷格翰國際股份有限公司 β－分泌酶抑制劑
AR091203A1 (es) 2012-05-30 2015-01-21 Astellas Pharma Inc Compuestos de cromano
US9000182B2 (en) * 2012-06-20 2015-04-07 Astrazeneca Ab 2H-imidazol-4-amine compounds and their use as BACE inhibitors
US9000183B2 (en) * 2012-06-20 2015-04-07 Astrazeneca Ab Cyclohexane-1,2′-indene-1′,2″-imidazol compounds and their use as BACE inhibitors
US9000184B2 (en) * 2012-06-20 2015-04-07 Astrazeneca Ab Cyclohexane-1,2′-naphthalene-1′,2″-imidazol compounds and their use as BACE inhibitors
US9000185B2 (en) * 2012-06-20 2015-04-07 Astrazeneca Ab Cycloalkyl ether compounds and their use as BACE inhibitors
US10548882B2 (en) * 2012-06-21 2020-02-04 Astrazeneca Ab Camsylate salt
TW201422592A (zh) 2012-08-27 2014-06-16 Boehringer Ingelheim Int β－分泌酶抑制劑
US9290477B2 (en) * 2012-09-28 2016-03-22 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of β-secretase
US10202355B2 (en) 2013-02-12 2019-02-12 Buck Institute For Research On Aging Hydantoins that modulate bace-mediated app processing
TW201629025A (zh) 2014-10-07 2016-08-16 阿斯特捷利康公司 化合物及其作為ｂａｃｅ抑制劑之用途
TW201740944A (zh) 2016-03-15 2017-12-01 美國禮來大藥廠 組合療法
KR20180119670A (ko) 2016-03-15 2018-11-02 아스트라제네카 아베 아밀로이드 베타의 축적과 관련된 질환의 치료를 위한 bace 억제제와 항체 또는 항원 결합 단편의 조합
JPWO2017169503A1 (ja) * 2016-04-01 2019-02-14 国立大学法人千葉大学 含窒素芳香族アミドの製造方法、ピロール・イミダゾールポリアミドの製造方法、及び化合物
CN107892697B (zh) 2016-12-26 2020-11-03 郑州泰基鸿诺医药股份有限公司 一种[1,3]噻嗪-2-胺类化合物及应用，药物组合物
CN107954927A (zh) * 2017-10-30 2018-04-24 广东莱佛士制药技术有限公司 一种3-溴-5-(丙炔-1-基)吡啶的制备方法
WO2019122268A1 (en) 2017-12-21 2019-06-27 Astrazeneca Ab Processes for the stereoselective preparation of bace inhibitors
WO2019122421A1 (en) 2017-12-22 2019-06-27 Astrazeneca Ab Stereoselective ketone reduction using a ketoreductase enzyme
WO2019129750A1 (en) 2017-12-29 2019-07-04 Astrazeneca Ab Processes for the racemization of dihydroimidazole ring systems
WO2019129755A1 (en) 2017-12-29 2019-07-04 Astrazeneca Ab Ketal hydrogenation
CN110615751B (zh) * 2018-06-19 2021-08-17 上海医药工业研究院 一种2-氧代硫代丙酰胺的制备方法
EP3937935A1 (en) 2019-03-14 2022-01-19 Astrazeneca AB Lanabecestat for weight loss
CN111253427A (zh) * 2020-03-13 2020-06-09 苏州大学 正丁基锂在催化醛和硅烷的氰硅化反应中的应用
CN114989103A (zh) * 2022-06-09 2022-09-02 杭州科巢生物科技有限公司 一种2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯胺的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010013794A1 (en) * 2008-07-28 2010-02-04 Eisai R&D Management Co., Ltd. Spiroaminodihydrothiazine derivatives
WO2010021680A2 (en) * 2008-08-19 2010-02-25 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of beta-secretase
WO2010105179A2 (en) * 2009-03-13 2010-09-16 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of beta-secretase

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100452491B1 (ko) 2001-03-29 2004-10-12 한미약품 주식회사 신규한 결정형 암로디핀 캠실레이트 염 및 그의 제조방법
WO2002098462A1 (fr) * 2001-06-01 2002-12-12 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Remedes contenant un inhibiteur d'aldose reductase en tant qu'agent actif destines a des troubles de demyelinisation ou des troubles associes a la demyelinisation
US7592348B2 (en) * 2003-12-15 2009-09-22 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
ES2332184T3 (es) 2004-03-22 2010-01-28 ELI LILLY &amp; COMPANY Derivados de piridilo y su uso como antagonistas del receptor mglu5.
TWI332005B (en) 2005-06-14 2010-10-21 Schering Corp Aspartyl protease inhibitors
US20090176850A1 (en) 2005-11-21 2009-07-09 Astrazeneca Ab Novel 2-Amino-Imidazole-4-One Compounds And Their Use In The Manufacture Of A Medicament To Be Used In The Treatment Of Cognitive Impairment, Alzheimer's Disease, Neurodegeneration And Dementia
US20080318929A1 (en) 2005-12-21 2008-12-25 Barbosa Antonio J M Pyrimidine Derivatives Useful as Inhibitors of Pkc-Theta
WO2007100536A1 (en) 2006-02-24 2007-09-07 Wyeth DIHYDROSPIRO[DIBENZO[A,D][7]ANNULENE-5,4'-IMIDAZOL] COMPOUNDS FOR THE INHIBITION OF β-SECRETASE
CN101506162B (zh) * 2006-06-22 2012-06-27 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为β位淀粉样前体蛋白裂解酶抑制剂的取代的异吲哚和它们的用途
WO2008076043A1 (en) 2006-12-20 2008-06-26 Astrazeneca Ab Novel 2-amino-5,5-diaryl-imidazol-4-ones
JP2010517963A (ja) * 2007-02-01 2010-05-27 グラクソ グループ リミテッド 神経学的および神経精神病学的障害の治療におけるＧｌｙＴ１トランスポーター阻害薬としての８−オキサ−１，４−ジアザスピロ［４，５］デク−３−エン−１−イルおよび１，４，８−トリアザスピロ［４，５］デク−３−エン−１−イルアセトアミド誘導体
RU2009144998A (ru) * 2007-05-07 2011-06-20 Шеринг Корпорейшн (US) Модуляторы гамма-секретазы
WO2009100169A1 (en) 2008-02-06 2009-08-13 Glaxo Group Limited Dual pharmacophores - pde4-muscarinic antagonistics
FR2929943B1 (fr) 2008-04-15 2010-09-24 Inst Rech Developpement Ird Sels de quinoleines 2-substituees
BRPI0918449A2 (pt) 2008-09-11 2019-09-24 Amgen Inc compostos de anel espiro-tricíclico como moduladores de beta-secretas e métodos de uso
TW201105650A (en) 2009-07-02 2011-02-16 Astrazeneca Ab New compounds
UY32750A (es) 2009-07-02 2011-01-31 Astrazeneca Ab Imidazoles sustituidos y uso de los mismos
EP2539322B1 (en) 2010-02-24 2014-01-01 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of beta-secretase
WO2011123674A1 (en) 2010-03-31 2011-10-06 Array Biopharma Inc. Compounds for treating neurodegenerative diseases
WO2011130741A1 (en) 2010-04-16 2011-10-20 Array Biopharma Inc. Compounds for treating neurodegenerative diseases
EP2601197B1 (en) 2010-08-05 2014-06-25 Amgen Inc. Amino-iso-indole, amino-aza-iso-indole, amino-dihydroisoquinoline and amino-benzoxazine compounds as beta-secretase modulators and methods of use
AR083169A1 (es) 2010-09-24 2013-02-06 Array Biopharma Inc Compuestos para tratar enfermedades neurodegenerativas
AR083953A1 (es) 2010-11-22 2013-04-10 Array Biopharma Inc Compuestos para tratar enfermedades neurodegenerativas
US8415483B2 (en) * 2010-12-22 2013-04-09 Astrazeneca Ab Compounds and their use as BACE inhibitors
WO2013054108A1 (en) 2011-10-10 2013-04-18 Astrazeneca Ab Mono-fluoro beta-secretase inhibitors
US9000185B2 (en) 2012-06-20 2015-04-07 Astrazeneca Ab Cycloalkyl ether compounds and their use as BACE inhibitors
US9000183B2 (en) * 2012-06-20 2015-04-07 Astrazeneca Ab Cyclohexane-1,2′-indene-1′,2″-imidazol compounds and their use as BACE inhibitors
US9000184B2 (en) * 2012-06-20 2015-04-07 Astrazeneca Ab Cyclohexane-1,2′-naphthalene-1′,2″-imidazol compounds and their use as BACE inhibitors
US9000182B2 (en) * 2012-06-20 2015-04-07 Astrazeneca Ab 2H-imidazol-4-amine compounds and their use as BACE inhibitors
US10548882B2 (en) 2012-06-21 2020-02-04 Astrazeneca Ab Camsylate salt

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010013794A1 (en) * 2008-07-28 2010-02-04 Eisai R&D Management Co., Ltd. Spiroaminodihydrothiazine derivatives
WO2010021680A2 (en) * 2008-08-19 2010-02-25 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of beta-secretase
WO2010105179A2 (en) * 2009-03-13 2010-09-16 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of beta-secretase

Also Published As

Publication number Publication date
JP2017008072A (ja) 2017-01-12
JP6527255B2 (ja) 2019-06-05
RS55961B1 (sr) 2017-09-29
ZA201305495B (en) 2016-07-27
US20130210837A1 (en) 2013-08-15
ES2780928T3 (es) 2020-08-27
CN103380133A (zh) 2013-10-30
TW201716386A (zh) 2017-05-16
EA025746B9 (ru) 2017-06-30
ECSP13012708A (es) 2013-08-30
TWI618700B (zh) 2018-03-21
SG10201602241SA (en) 2016-04-28
HRP20170723T1 (hr) 2017-07-28
NZ612041A (en) 2015-07-31
EP3176172B1 (en) 2020-01-29
CN103380133B (zh) 2016-06-29
BR112013016030A2 (pt) 2018-07-24
KR20130143629A (ko) 2013-12-31
DOP2013000147A (es) 2013-10-15
US9248129B2 (en) 2016-02-02
AU2011345389B2 (en) 2015-10-29
US8865911B2 (en) 2014-10-21
UY33829A (es) 2012-07-31
HUE033274T2 (en) 2017-11-28
SA111330107B1 (ar) 2015-03-26
CR20130308A (es) 2014-02-13
CL2013001849A1 (es) 2013-12-20
DOP2016000191A (es) 2016-09-15
NI201300055A (es) 2014-03-07
MX2013007319A (es) 2013-07-22
NZ709235A (en) 2016-11-25
AU2016200538B2 (en) 2017-08-31
MX342477B (es) 2016-09-30
MY178156A (en) 2020-10-06
AU2017261475A1 (en) 2017-11-30
LT2655378T (lt) 2017-06-12
EA032687B1 (ru) 2019-07-31
PT2655378T (pt) 2017-05-29
GT201300165A (es) 2015-02-11
SG191127A1 (en) 2013-07-31
US20160184303A1 (en) 2016-06-30
TW201302713A (zh) 2013-01-16
SA114360153B1 (ar) 2015-11-29
SI2655378T1 (sl) 2017-06-30
CY1119211T1 (el) 2018-02-14
CN106008355B (zh) 2019-05-03
BR112013016030B1 (pt) 2022-03-29
CA2822378C (en) 2020-01-14
JP6180325B2 (ja) 2017-08-16
EP2655378B1 (en) 2017-03-01
CO6781485A2 (es) 2013-10-31
US9918985B2 (en) 2018-03-20
TWI633092B (zh) 2018-08-21
WO2012087237A1 (en) 2012-06-28
PE20141191A1 (es) 2014-09-21
KR101916975B1 (ko) 2018-11-08
US20170319578A1 (en) 2017-11-09
CA2822378A1 (en) 2012-06-28
EP2655378A4 (en) 2014-07-09
AU2011345389A1 (en) 2013-08-01
EP3176172A1 (en) 2017-06-07
JP2014504300A (ja) 2014-02-20
DOP2017000030A (es) 2017-02-28
US20120165347A1 (en) 2012-06-28
US20150133471A1 (en) 2015-05-14
US20180221367A1 (en) 2018-08-09
EA201390830A1 (ru) 2013-12-30
US10231967B2 (en) 2019-03-19
ES2626727T3 (es) 2017-07-25
ME02728B (me) 2017-10-20
JP6333317B2 (ja) 2018-05-30
PL2655378T3 (pl) 2017-09-29
AU2016200538A1 (en) 2016-02-18
DK2655378T3 (en) 2017-06-06
AR084553A1 (es) 2013-05-22
EA201690787A1 (ru) 2017-02-28
CN106008355A (zh) 2016-10-12
PE20171342A1 (es) 2017-09-13
US8415483B2 (en) 2013-04-09
EP2655378A1 (en) 2013-10-30
JP2018083840A (ja) 2018-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA025746B1 (ru) Соединения и их применение в качестве ингибиторов фермента расщепления бета-сайта app (bace)
KR20200131845A (ko) Pd1/pd-l1 상호작용/활성화 억제제로서의 비사이클릭 화합물
KR102587619B1 (ko) Nik 억제제로서의 시아노인돌린 유도체
WO2013162061A1 (ja) 二環性ピリミジン化合物
KR20230002419A (ko) Bcl-2 억제제
EP3887377A1 (en) 7-, 8-, and 10-substituted amino triazolo quinazoline derivatives as adenosine receptor antagonists, pharmaceutical compositions and their use
WO2024118460A1 (en) Adenosine a2a and a2b receptor antagonists, pharmaceutical compositions and use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
TH4A Publication of the corrected specification to eurasian patent
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM