ES2780928T3 - Compuestos de espiroimidazol y su uso como inhibidores de bace - Google Patents

Compuestos de espiroimidazol y su uso como inhibidores de bace Download PDF

Info

Publication number
ES2780928T3
ES2780928T3 ES17150757T ES17150757T ES2780928T3 ES 2780928 T3 ES2780928 T3 ES 2780928T3 ES 17150757 T ES17150757 T ES 17150757T ES 17150757 T ES17150757 T ES 17150757T ES 2780928 T3 ES2780928 T3 ES 2780928T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
mmol
methyl
mixture
compound
added
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES17150757T
Other languages
English (en)
Inventor
Gabor Csjernyik
Sofia Karlström
Annika Kers
Karin Kolmodin
Martin Nylöf
Liselotte Öhberg
Laszlo Rakos
Lars Sandberg
Fernando Sehgelmeble
Peter Söderman
Britt-Marie Swahn
Berg Stefan Von
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46314249&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2780928(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Application granted granted Critical
Publication of ES2780928T3 publication Critical patent/ES2780928T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/20—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto que es (1r,1'R,4R)-4''-amino-5''-metil-6'-[5-(prop-1-in-1-il)piridin-3-il]-3'H-diespiro- [ciclohexano- 1,2'-indeno-1',2''-imidazol]-4-ol **(Ver fórmula)** o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de espiroimidazol y su uso como inhibidores de bace
La presente invención se refiere a compuestos y sales terapéuticamente aceptables de estos, sus composiciones farmacéuticas, procesos para prepararlos y su uso como medicamentos para el tratamiento y/o la prevención de diversas enfermedades. En particular, la invención se refiere a compuestos que son inhibidores de la p-secretasa y por ende inhiben la formación de péptidos de p amiloide (Ap) y se utilizarán en el tratamiento y/o la prevención de patologías relacionas con Ap, como el mal de Alzheimer, el síndrome de Down y la angiopatía p-amiloide, como, a modo no taxativo, angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria, trastornos asociados con el deterioro cognitivo, como, a modo no taxativo, MCI ("deterioro cognitivo leve"), mal de Alzheimer, pérdida de memoria, síntomas de déficit de atención asociados con mal de Alzheimer, neurodegeneración asociada con enfermedades como mal de Alzheimer o demencia, incluida demencia de origen vascular y degenerativo mixto, demencia presenil, demencia senil y demencia asociada con mal de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva o degeneración corticobasal.
ANTECEDENTES
El plan evento neuropatológico que distingue al mal de Alzheimer (AD) es la acumulación de p-péptido (Ap) de 40-42 residuos en la parénquima cerebral y vasos cerebrales. Un cúmulo importante de datos genéticos, bioquímicos e in vivo indican la función fundamental de Ap en la cascada patológica que finalmente conduce a AD. A menudo los pacientes presentan síntomas tempranos (en general, pérdida de memoria) en su sexta o séptima década de vida. La enfermedad avanza con un aumento de la demencia y una mayor acumulación de Ap. Paralelamente, una forma hiperfosforilada de la proteína tau asociada con microtúbulos se acumula en las neuronas, lo que da a lugar a un gran número de efectos nocivos para la función neuronal. La hipótesis más aceptada con respecto a la relación temporal entre las patologías de Ap y tau argumenta que la acumulación de Ap antecede a la acumulación de tau en los seres humanos y los modelos animales de la enfermedad. En este contexto, cabe señalar que la naturaleza molecular exacta de Ap que media esta función patológica es la actualidad una cuestión que es objeto de un intenso estudio. Muy probablemente, existe un rango continuo de especies tóxicas que van desde oligómeros Ap de orden inferior a los conjuntos supramoleculares como fibrilos de Ap.
El péptido Ap es un fragmento integral de la proteína APP de tipo I (proteína precursora Ap amiloide), una proteína que se expresa de manera ubicua en los tejidos humanos. Dado que el Ap soluble puede encontrarse en el plasma y el fluido cerebrospinal (CSF), y en el medio de las células cultivadas, APP debe someterse a proteólisis. Hay tres escisiones principales de APP que son relevantes para la patobiología de AD, las llamadas escisiones a, p y y. La escisión a, que ocurre generalmente en la mita del dominio Ap en APP es ejecutada por las metaloproteasas ADAM10 o ADAM17 (la última conocida como TACE). La escisión p, que ocurre en el extremo N de Ap, se genera en el sitio Beta de la proteasa aspartilo transmembrana APP que escinde la enzima 1 (BACE1). La escisión y, que genera los extremos de Ap C y la posterior liberación del péptido, es efectuada por una proteasa de aspartilo de múltiples subunidades, denominada Y-secretasa. La escisión de ADAM10/17 seguida por la escisión de Y-secretasa da lugar a la liberación del péptido p3 soluble, un fragmento Ap truncado en el extremo N, que no logra formar depósitos de amiloide en los seres humanos. Esta ruta proteolítica se conoce generalmente como vía no amiloidogénica. Las escisiones consecutivas de BACE1 y Y-secretasa genera el péptido Ap intacto, por lo que este esquema de procesamiento se ha denominado vía amiloidogénica. Sabiendo esto, es posible prever dos posibles caminos para reducir la producción de Ap: estimular el procesamiento no amiloidogénico o inhibir o modular el proceso amiloidogénico. La presente solicitud se centra en esta última estrategia, la inhibición o modulación del procesamiento amiloidogénico.
Las placas amiloidogénicas y la angiopatía amiloide vascular también caracterizan los cerebros de los pacientes de trisomía 21 (síndrome Down), hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo holandés (HCHWA-D) y otros trastornos neurodegenerativos. Las marañas neurofibrilares también ocurren en otros trastornos neurodegenerativos, incluidos los trastornos que inducen la demencia (Varghese, J., et al, Journal of Medicinal Chemistry, 2003, 46, 4625­ 4630). Los depósitos 13-amiloides son predominantemente una acumulación de péptido AI3, que a su vez es un producto de la proteólisis de la proteína precursora de amiloide (APP). Más específicamente, el péptido AI3 resulta de la escisión de APP en el terminal C mediante una o más Y-secretasas, y en el terminal N mediante la enzima 13-secretasa (BACE), también conocida como aspartil proteasa o Asp2 o enzima de escisión APP de sitio Beta (BACE), como parte de la vía 13-amiloidogénica.
La actividad de BACE está directamente relacionada con la generación del péptido AI3 de APP (Sinha, et al, Nature, 1999, 402, 537-540), y de manera creciente los estudios indican que la inhibición de BACE inhibe la producción de péptido AI3 (Roberds, S. L., et al, Human Molecular Genetics, 2001, 10, 1317-1324). BACE es una proteína de tipo 1 unida a membrana que se sintetiza como una proenzima parcialmente activa y se expresa con abundancia en el tejido cerebral. Se cree que representa la principal actividad de p-secretasa y se considera que es la etapa de limitación de velocidad en la producción de péptido amiloide p (Ap).
Por lo tanto, los fármacos que reducen o bloquean la actividad de BACE deberían reducir los niveles de Ap y los niveles de fragmentos de Ap en el cerebro o en otro lugar en el que se depositen Ap o sus fragmentos, y de esta forma reduzcan la formación de placas amiloides y el avance de AD u otras enfermedades que implican la acumulación de Ap o sus fragmentos. Por ende, BACE es un candidato importante para el desarrollo de fármacos como tratamiento y/o profilaxis de las patologías relacionadas con Ap, como síndrome de Down, angiopatía p-amiloide como, a modo no taxativo, angiopatía amiloide cerebral o hemorragia cerebral hereditaria, trastornos asociados con el deterioro cognitivo como, a modo no taxativo, MCI ("deterioro cognitivo leve"), mal de Alzheimer, pérdida de memoria, síntomas de déficit de atención asociados con mal de Alzheimer, neurodegeneración asociada con enfermedades como mal de Alzheimer o demencia, incluida demencia de origen vascular y degenerativo mixto, demencia presenil, demencia senil y demencia asociada con mal de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva o degeneración corticobasal.
Por lo tanto, sería útil inhibir la acumulación de Ap y sus porciones mediante la inhibición de BACE a través de inhibidores como los compuestos que se proporcionan en la presente.
El potencial terapéutico de inhibir la acumulación de Ap ha impulsado a varios grupos a aislar y caracterizar las enzimas secretasas e identificar sus posibles inhibidores, como se discute en WO2010/105179 A2 y WO2008/076043 A1.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
De conformidad con un aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto que es (1r,1'R,4R)-4"-amino-5"-metil-6'-[5-(prop-1-in-1-il)piridin-3-il]-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4-ol:
Figure imgf000003_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de este. En ciertas realizaciones de la presente invención, se proporciona un compuesto que es (1r,1'R,4R)-4"-amino-5"-metil-6'-[5-(prop-1-in-1-il)piridin-3-il]-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2-indeno-1',2"-imidazol]-4-ol:
Figure imgf000003_0002
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo una cantidad terapéuticamente efectiva de dicho compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en asociación con al menos un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se puede proporcionar para uso como medicamento. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se puede proporcionar para uso en un método para tratar o prevenir una patología relacionada con Ap que es: síndrome de Down, una angiopatía p-amiloide, angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria, un trastorno asociado con el deterioro cognitivo, MCI (“deterioro cognitivo leve”), mal de Alzheimer, pérdida de memoria, síntomas de déficit de atención asociados con el mal de Alzheimer, neurodegeneración asociada con el mal de Alzheimer, demencia de origen vascular mixto, demencia de origen degenerativo, demencia presenil, demencia senil, demencia asociada con el mal de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva o degeneración corticobasal. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se puede proporcionar para uso en un método para tratar o prevenir el mal de Alzheimer. El uso anterior puede ser en combinación con al menos un agente de mejora cognitiva, un agente de mejora de la memoria o un inhibidor de la colina esterasa.
La presente divulgación incluye compuestos de conformidad con la fórmula (I):
Figure imgf000004_0001
donde
A es -O- o -CH2-;
n es 0 o 1;
R1 es alquiloCi-6 o haloalquiloCi-6;
R2 es hidrógeno, alquilCo-6arilo, alquilCo-6heteroarilo, alquiniloC2-6, alqueniloC2-6, alquiloCi-6, halógeno, ciano, haloalquiloCi-6, NHC(O)R9 u OR8, donde dicho alquilC0-6arilo, alquilC0-6heteroarilo, alquiniloC2-6, alqueniloC2-6, alquiloC1-6, o haloalquiloC1-6 está opcionalmente sustituido con uno a tres R7;
R5 y R6 son independientemente hidrógeno, heterociclilo, cicloalquiloC3-6, arilo, heteroarilo o alquiloC1-6, donde dicho heterociclilo, cicloalquiloC3-6, arilo, heteroarilo o alquiloC1-6 está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, alquiloC1-6, haloalquiloC1-6, ciano, u OR8;
o R5 y R6 junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo B, que es un anillo monocíclico cicloalquilo o heterociclilo de 3-14 miembros, o un anillo bicíclico cicloalquilo o heterociclilo de 9-14 miembros; y donde el anillo B está opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente de oxo, halógeno, alquiloC1-6, haloalquiloC1-6, ciano, u OR8; y el anillo B está opcionalmente fusionado con un arilo o heteroarilo para formar un sistema bi- o policíclico;
R7 es independientemente alquiloC1-6, halógeno, ciano, alquilC0-6cicloalquiloC3-6, haloalquiloC1-6, OalquiloC1-6, OhaloalquiloC1-6, alquiniloC2-6 o alqueniloC2-6, donde dicho alquiloC1-6, alquilC0-6cicloalquiloC3-6, haloalquiloC1-6, OalquiloC1-6, OhaloalquiloC1-6, alquiniloC2-6 o alqueniloC2-6 está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, ciano, alquiloC1-6, haloalquiloC1-6, OalquiloC1-6 y OhaloalquiloC1-6;
R8 es independientemente hidrógeno, alquiloC1-6, alquiniloC2-6, haloalquiloC1-6, arilo o heteroarilo; donde dicho alquiloC1-6, haloalquiloC1-6, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con un grupo que se selecciona de halógeno, ciano y alquiloC1-6;
R9 es un heteroarilo; donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, OR8, haloalquiloC1-6 o alquiloC1-6;
como base libre o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
En una realización
Figure imgf000004_0002
la presente divulgación, A es -CH2-.
En una realización
Figure imgf000004_0003
la presente divulgación, n es 0,
En una realización de la presente divulgación, R1 es alquiloC1-3. En otra realización de la divulgación, R1 es metilo o etilo.
En otra realización, R1 es metilo.
En una realización de la presente divulgación, R2 es arilo, heteroarilo, alquiniloC2-6, halógeno, NHC(O)R9 u OR8, donde dicho arilo, heteroarilo o alquiniloC2-6 está opcionalmente sustituido con uno a tres R7, En otra realización de la presente divulgación, R2 es arilo, heteroarilo, alquiniloC2-6 u OR8, donde dicho arilo, heteroarilo o alquiniloC2-6 está opcionalmente sustituido con uno a tres R7,
En una realización de la presente divulgación, R5 y R6 son independientemente hidrógeno o heterociclilo donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente de alquiloC1-6 u OR8.
En una realización de la presente divulgación, R5 y R6 junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo es un anillo monocíclico cicloalquilo o heterociclilo de 3-14 miembros, o un anillo bicíclico cicloalquilo o heterociclilo de
9-14 miembros; y donde el anillo B está opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente de oxo, halógeno, alquiloC1-6 u OR8; y el anillo B está opcionalmente fusionado con un arilo o heteroarilo para formar un sistema bi- o policíclico.
En otra realización de la divulgación, R5 y R6 junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo B, que es un anillo monocíclico cicloalquilo de 3-14 miembros; y donde el anillo B está opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente de oxo, halógeno, alquiloC1-6 u OR8. En otra realización, R5 y R6 junto con el carbono al que están unidos forman un anillo ciclohexilo, que está sustituido con OR8.
En una realización de la presente divulgación, R7 es independientemente alquiloC1-6, halógeno, ciano, alquilC0-6cicloalquiloC3-6, haloalquiloC1-6, OalquiloC1-6 o alquiniloC2-6, donde dicho alquiloC1-6, alquilC0-6cicloalquiloC3-6, haloalquiloC1-6, OalquiloC1-6, o alquiniloC2-6 está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, ciano, alquiloC1-6, haloalquiloC1-6, OalquiloC1-6 y OhaloalquiloC1-6. En otra realización de la presente divulgación, R7 es halógeno, ciano, alquilC0-6cicloalquiloC3-6, haloalquiloC1-6, OalquiloC1-6 o alquiniloC2-6, donde dicho alquilC0-6cicloalquiloC3-6, haloalquiloC1-6, OalquiloC1-6, o alquiniloC2-6 está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de OalquiloC1-6 y OhaloalquiloCm
En una realización de la presente divulgación, R8 es independientemente alquiloC1-6, alquiniloC2-6 o haloalquiloC1-6. En otra realización de la presente divulgación, R8 es independientemente alquiloC1-6 o haloalquiloC1-6.
En una realización de la presente divulgación, R9 es heteroarilo; donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, OR8, haloalquiloC1-6 o alquiloC1-6.
En una realización de la presente divulgación,
A es -O- o -CH2-;
n es 0 o 1;
R1 es alquiloC1-6;
R2 es alquilC0-6arilo, alquilC0-6heteroarilo, alquiniloC2-6, halógeno, NHC(O)R9 u OR8; donde dicho alquilC0-6arilo, alquilC0-6heteroarilo o alquiniloC2-6 está opcionalmente sustituido con uno a tres R7;
R5 y R6 son independientemente hidrógeno o heterociclilo, donde dicho heterociclilo, está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, alquiloC1-6, haloalquiloC1-6, ciano u OR8; o R5 y R6 junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo B, que es un anillo monocíclico cicloalquilo o heterociclilo de 3-14 miembros, o un anillo bicíclico cicloalquilo o heterociclilo de 9-14 miembros; y donde el anillo B está opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente de oxo, halógeno, alquiloC1-6 u OR8; y el anillo B está opcionalmente fusionado con un arilo o heteroarilo para formar un sistema bi- o policíclico;
R7 es independientemente alquiloC1-6, halógeno, ciano, alquilC0-6cicloalquiloC3-6, haloalquiloC1-6, OalquiloC1-6 o alquiniloC2-6, donde dicho alquiloC1-6, alquilC0-6cicloalquiloC3-6, haloalquiloC1-6, OalquiloC1-6 o alquiniloC2-6 está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, ciano, alquiloC1-6, haloalquiloC1-6, OalquiloC1-6 y OhaloalquiloC1-6;
R8 es independientemente alquiloC1-6, alquiniloC2-6 o haloalquiloC1-6; donde dicho alquiloC1-6, haloalquiloC1-6, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con un grupo que se selecciona de halógeno, ciano, o alquiloC1-6;
R9 es heteroarilo, donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, OR8, haloalquiloC1-6 o alquiloC1-6.
En una realización de la presente divulgación,
A es -O- o -CH2-;
n es 0 o 1;
R1 es alquiloC1-3;
R2 es arilo, heteroarilo, alquiniloC2-6, halógeno, NHC(O)R9 u OR8, donde dicho arilo, heteroarilo o alquiniloC2-6 está opcionalmente sustituido con uno a tres R7;
R5 y R6 son independientemente hidrógeno o heterociclilo, donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con dos sustituyentes que se seleccionan independientemente de alquiloC1-6;
o R5 y R6 junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo B, que es un anillo monocíclico cicloalquilo o heterociclilo de 3-14 miembros, o un anillo bicíclico cicloalquilo o heterociclilo de 9-14 miembros; y donde el anillo B está opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente de oxo, halógeno, alquiloC1-6 u OR8; y el anillo B está opcionalmente fusionado con un arilo o heteroarilo para formar un sistema bicíclico; R7 es independientemente alquiloCi-6, halógeno, ciano, alquilCo-6CÍdoalquiloC3-6, haloalquiloCi-6, OalquiloCi-6 o alquiniloC2-6, donde dicho alquiloC1-6, alquilC0-6cidoalquiloC3-6, haloalquiloC1-6, OalquiloC1-6 o alquiniloC2-6, está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, ciano, alquiloC1-6, haloalquiloC1-6, OalquiloC1-6 y OhaloalquiloC1-6;
R8 es independientemente alquiloC1-6, alquiniloC2-6 o haloalquiloC1-6; donde dicho alquiloC1-6, haloalquiloC1-6, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con un grupo que se selecciona de halógeno, ciano o alquiloC1-6; y
R9 es heteroarilo, donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, OR8, haloalquiloC1-6 o alquiloC1-6.
En una realización de la presente divulgación,
A es -CH2-;
n es 0;
R1 es metilo o etilo;
R2 es arilo, heteroarilo o alquiniloC2-6, donde dicho arilo, heteroarilo o alquiniloC2-6 está opcionalmente sustituido con uno a tres R7;
R5 y R6 junto con el carbono al que están unidos forman un anillo ciclohexilo, que está sustituido con OR8;
R7 es independientemente alquiloC1-3, halógeno, ciano o alquiniloC2-6;
R8 es alquiloC1-3.
En una realización de la presente divulgación,
A es -CH2-;
n es 0;
R1 es metilo o etilo;
R2 es fenilo o piridinilo, donde dicho fenilo o piridinilo está opcionalmente sustituido con uno o dos R7;
R5 y R6 junto con el carbono al que están unidos forman un anillo ciclohexilo, que está sustituido con metoxi;
R7 es independientemente cloro, fluoro, ciano o prop-1-in-1-ilo.
En una realización, la presente divulgación incluye el compuesto de fórmula (I) que tiene la siguiente configuración:
Figure imgf000006_0001
En otra realización, la presente divulgación incluye un compuesto de fórmula (I) que se selecciona del grupo que consiste en:
6-(3,5-diclorofenil)-5'-metilespiro[croman-4,2'-imidazol]-4'-amina;
6-(5-cloropiridin-3-il)-5'-metilespiro[croman-4,2'-imidazol]-4'-amina;
6-(3,5-difluorofenil)-5'-metilespiro[croman-4,2'-imidazol]-4'-amina;
6-(3,5-dimetilfenil)-5'-metilespiro[croman-4,2'-imidazol]-4'-amina;
6-(2,5-dimetoxifenil)-5'-metilespiro[croman-4,2'-imidazol]-4'-amina;
6-(2,3-difluorofenil)-5'-metilespiro[croman-4,2'-imidazol]-4'-amina;
3-(4M-amino-5"-metil-4-[(2H3)metiloxi]-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2M-imidazol]-6'-il)-5-clorobenzonitrilo; 6-(ddobutNmetoxi)-4-metoxi-5"-metN-3'H-diespiro[ddohexano-1,2-mdeno-1',2"-imidazol]-4M-amma;
6-(2,5-dimetilfenil)-5'-metilespiro[croman-4,2'-imidazol]-4'-amina;
6-(5-fluoro-2-metoxifenil)-5'-metilespi ro[croman-4,2'-imidazol]-4'-amina;
6-(2-fluoro-3-metoxifenil)-5'-metilespi ro[croman-4,2'-imidazol]-4'-amina;
6-(2-metoxi-5-metilfenil)-5'-metilespiro[croman-4,2'-imidazol]-4'-amina;
6-(2-fluoro-5-metilfenil)-5'-metilespiro[croman-4,2'-imidazol]-4'-amina;
6-(2-fluoro-5-metoxifenil)-5'-metilespi ro[croman-4,2'-imidazol]-4'-amina;
N-(4'-amino-5'-metil-espiro[cromano-4,2'-imidazol]-6-il)-5-doro-piridina-2-carboxamida;
N-(4'-amino-5'-metil-espi ro[cromano-4,2'-imidazol]-6-il)-5-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida;
N-(4'-amino-5'-metil-espi ro[cromano-4,2'-imidazol]-6-il)-5-but-2-inoxi-pi ridina-2-carboxamida;
N-(4'-amino-5'-metil-espi ro[cromano-4,2'-imidazol]-6-il)-5-but-2-inoxi-pi razina-2-carboxamida;
N-(4'-amino-5'-metil-espi ro[cromano-4,2'-imidazol]-6-il)-5-metil-tiofeno-2-carboxamida;
N-(4'-amino-5'-metil-espi ro[cromano-4,2'-imidazol]-6-il)-3,5-didoro-piridina-2-carboxamida;
6-bromo-4-(difluorometoxi)-5"-metN-3'H-diespi ro[ddohexano-1,2-mdeno-1',2"-imidazol]-4"-amma;
6-bromo-4-metoxi-5"-metN-3'H-diespiro[ddohexano-1,2-mdeno-1',2"-imidazol]-4M-amma;
4-metoxi-5"-metil-6'-[5-(prop-1-in-1-il)piridin-3-il]-3'H-diespiro[cidohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4M-amina; 4- metoxi-5"-metil-6'-[4-(prop-1-in-1-il)piridin-2-il]-3'H-diespiro[cidohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4M-amina; 5- (4"-amino-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[cidohexano-1,2'-indeno-1',2M-imidazol]-6'-il)benceno-1,3-dicarbonitrilo; 3- (4"-ammo-4-metoxi-5"-metN-3'H-diespim[ddohexano-1,2-mdeno-1',2M-imidazol]-6-N)-5-dombenzonitnlo;
6'-(5-doropiridin-3-il)-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[cidohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4M-amina;
6'-(5-fluoropiridin-3-il)-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[cidohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4M-amina;
5- (4"-amino-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[cidohexano-1,2'-indeno-1',2M-imidazol]-6'-il)-2-fluorobenzonitrilo;
6'-(3,3-dimetilbut-1-in-1-il)-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[cidohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4M-amina;
6 - (ddopropNetmN)-4-metoxi-5"-metN-3'H-diespiro[ddohexano-1,2-mdeno-1',2"-imidazol]-4M-amma;
N-(4"-amino-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[cidohexano-1,2'-indeno-1',2M-imidazol]-6'-il)-5-bromopi rimidina-2-carboxamida;
N-(4"-amino-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[cidohexano-1,2'-indeno-1',2M-imidazol]-6'-il)-5-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida;
N-(4"-amino-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[cidohexano-1,2'-indeno-1',2M-imidazol]-6'-il)-5-doro-3-metil-1-benzofuran-2-carboxamida;
N-(4"-amino-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[cidohexano-1,2'-indeno-1',2M-imidazol]-6'-il)-3,5-didoropiridina-2-carboxamida;
N-(4"-amino-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[cidohexano-1,2'-indeno-1',2M-imidazol]-6'-il)-5-doropiridina-2-carboxamida;
4- metoxi-5"-metil-6'-(2-metilpropoxi)-3'H-diespiro[cidohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4M-amina;
4-metoxi-5"-metil-6'-(3,3,3-trifluoropropoxi)-3'H-diespi ro[cidohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4"-amina;
6-(3-fluoropropoxi)-4-metoxi-5"-metN-3'H-diespim[ddohexano-1,2-mdeno-1',2"-imidazol]-4M-amma;
6-bromo-5-metN-2",3",5M,6M-tetrahidn>3'H-diespiro[imidazol-2,1-mdeno-2',4M-piran]-4-amma;
6'-(3-dorofenil)-5-metil-2",3",5M,6M-tetrahidro-3'H-diespi ro[imidazol-2,1'-indeno-2',4"-piran]-4-amina; 6'-(3-doro-4-fluorofen¡l)-5-met¡l-2'',3'',5'',6''-tetrah¡dro-3'H-d¡esp¡ro[¡m¡dazol-2,1'-mdeno-2',4''-p¡ran]-4-amma;
6'-bromo-4,4-d¡fluoro-5''-met¡l-3'H-d¡esp¡ro[ddohexano-1,2'-mdeno-1',2''-¡m¡dazol]-4''-amma;
6'-(5-doropmdm-3-¡l)-4,4-d¡fluoro-5''-met¡l-3'H-d¡esp¡ro[ddohexano-1,2'-mdeno-1',2''-¡m¡dazol]-4''-amma;
N-(4''-am¡no-4,4-d¡fluoro-5''-met¡l-3'H-d¡esp¡ro[c¡dohexano-1,2'-¡ndeno-1',2''-¡m¡dazol]-6'-¡l)-5-dorop¡r¡d¡na-2-carboxam¡da;
5'-bromo-4-metox¡-5''-met¡ld¡esp¡ro[c¡dohexano-1,2'-[1]benzofuran-3',2''-¡m¡dazol]-4''-am¡na;
5'-(3-dorofen¡l)-4-metox¡-5''-met¡ld¡esp¡ro[c¡dohexano-1,2'-[1]benzofuran-3',2''-¡m¡dazol]-4''-am¡na;
6'-bromo-5-met¡l-5'',6''-d¡h¡dro-4''H-d¡esp¡ro[¡m¡dazol-2,4'-cromeno-2',3''-p¡ran]-4-amma;
6'-(3-dorofen¡l)-5-met¡l-5'',6''-d¡h¡dro-4''H-d¡esp¡ ro[¡m¡dazol-2,4'-cromeno-2',3''-p¡ran]-4-am¡na;
6'-(3-doro-4-fluorofen¡l)-5-met¡l-5'',6''-d¡h¡dro-4''H-d¡esp¡ro[¡m¡dazol-2,4'-cromeno-2',3''-p¡ran]-4-am¡na;
6-bromo-5'-met¡l-2-tetrah¡drop¡ran-3-¡l-esp¡ro[cromano-4,2'-¡m¡dazol]-4'-am¡na;
6-(3-dorofen¡l)-5'-met¡l-2-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-3-¡l)-2,3-d¡h¡droesp¡ro[cromeno-4,2'-¡m¡dazol]-4'-am¡na;
6-bromo-2-(2,2-d¡met¡ltetrah¡drop¡ran-4-¡l)-5'-met¡l-esp¡ro[cromano-4,2'-¡m¡dazol]-4'-am¡na;
6-(3-dorofen¡l)-2-(2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-5'-met¡l-2,3-d¡h¡droesp¡ro[cromeno-4,2'-¡m¡dazol]-4'-am¡na; N-(4''-am¡no-4-metox¡-5''-met¡l-3'H-d¡esp¡ro[c¡dohexano-1,2'-¡ndeno-1',2''-¡m¡dazol]-6'-¡l)-5-doro-3-met¡lp¡r¡d¡na-2-carboxam¡da;
N-(4''-am¡no-4-metox¡-5''-met¡l-3'H-d¡esp¡ro[c¡dohexano-1,2'-¡ndeno-1',2''-¡m¡dazol]-6'-¡l)-5-fluorop¡r¡d¡na-2-carboxam¡da;
4-metox¡-5''-met¡l-6'-[2-(prop-1-¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-4-¡l]-3'H-d¡esp¡ ro[c¡dohexano-1,2'-¡ndeno-1',2''-¡m¡dazol]-4''-am¡na 4-metox¡-5''-met¡l-6'-[3-(pmp-1-m-1-¡l)fen¡l]-3'H-d¡esp¡m[ddohexano-1,2'-mdeno-1',2''-¡m¡dazol]-4''-amma;
6'-(5-bromopmdm-3-¡l)-4-metox¡-5''-met¡l-3'H-d¡esp¡ro[ddohexano-1,2'-mdeno-1',2''-¡m¡dazol]-4''-amma;
4,4-d¡fluoro-5''-met¡l-6'-[5-(prop-1-¡n-1-¡l)p¡ r¡d¡n-3-¡l]-3'H-d¡esp¡ro[c¡dohexano-1,2'-¡ndeno-1',2''-¡m¡dazol]-4''-am¡na; 5'-(5-dorop¡r¡d¡n-3-¡l)-4-metox¡-5''-met¡ld¡esp¡ro[c¡dohexano-1,2'-[1]benzofuran-3',2''-¡m¡dazol]-4''-am¡na;
4- metox¡-5''-met¡l-5'-[5-(prop-1-¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l]d¡esp¡ ro[c¡dohexano-1,2'-[1]benzofuran-3',2''-¡m¡dazol]-4''-am¡na; 7'-bromo-5-met¡l-3',4'-d¡h¡dro-2'H-esp¡ro[¡m¡dazol-2,1'-naftalen]-4-am¡na;
7'-(5-dorop¡r¡d¡n-3-¡l)-5-met¡l-3',4'-d¡h¡dro-2'H-esp¡ro[¡m¡dazol-2,1'-naftalen]-4-am¡na;
5- met¡l-7'-(5-(prop-1-¡n¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-3',4'-d¡h¡dro-2'H-esp¡ro[¡m¡dazol-2,1'-naftalen]-4-am¡na;
6'-bromo-5''-met¡l-3'H-d¡esp¡ro[ddobutano-1, 2'-¡ndeno-1', 2''-¡m¡dazol]-4''-am¡na;
6'-(5-dorop¡r¡d¡n-3-¡l)-5''-met¡l-3'H-d¡esp¡ro[c¡dobutano-1,2'-¡ndeno-1',2''-¡m¡dazol]-4''-am¡na;
5''-met¡l-6'-[5-(prop-1-¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l]-3'H-d¡esp¡ro[c¡dobutano-1,2'-¡ndeno-1',2''-¡m¡dazol]-4''-am¡na;
6'-(ddoprop¡letm¡l)-5''-met¡l-3'H-d¡esp¡ro[ddobutano-1,2'-¡ndeno-1', 2''-¡m¡dazol]-4''-am¡na;
6'-(3, 3-d¡met¡lbut-1-¡n-1-¡l)-5''-met¡l-3'H-d¡esp¡ro[c¡clobutano-1, 2'-¡ndeno-1', 2''-¡m¡dazol]-4''-am¡na;
6'-(5-doro-6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-4-metox¡-5''-met¡l-3'H-d¡esp¡ro[c¡dohexano-1,2'-¡ndeno-1',2''-¡m¡dazol]-4''-am¡na;
6'-(5-doro-2-met¡lpmdm-3-¡l)-4-metox¡-5''-met¡l-3'H-d¡esp¡ro[ddohexano-1,2'-mdeno-1',2''-¡m¡dazol]-4''-amma;
4-metox¡-5''-met¡l-6'-[4-met¡l-5-(prop-1-¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l]-3'H-d¡esp¡ ro[ddohexano-1,2'-mdeno-1',2''-¡m¡dazol]-4''-amma; 6'-bromo-5''-et¡l-4-metox¡-3'H-d¡esp¡ro[ddohexano-1,2'-mdeno-1',2''-¡m¡dazol]-4''-amma;
6'-(5-doropmdm-3-¡l)-5''-et¡l-4-metox¡-3'H-d¡esp¡ro[ddohexano-1,2'-mdeno-1',2''-¡m¡dazol]-4''-amma;
5''-et¡l-4-metox¡-6'-[5-(prop-1-m-1-¡l)p¡ridm-3-¡l]-3'H-d¡esp¡ro[ddohexano
1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4"-amina;
5-(4''-ammo-5''-et¡l-4-metox¡-3'H-d¡esp¡ro[ddohexano-1,2'-mdeno-1',2''-¡m¡dazol]-6'-¡l)pmdma-3-carbon¡trilo;
3-(4''-ammo-5''-et¡l-4-metox¡-3'H-d¡esp¡ro[ddohexano-1,2'-mdeno-1',2''-¡m¡dazol]-6'-¡l)benzon¡trilo;
6'-[5-(but-1-m-1-¡l)p¡ridm-3-¡l]-4-metox¡-5''-met¡l-3'H-d¡esp¡ro[ddohexano-1,2'-mdeno-1',2''-¡m¡dazol]-4''-amma;
4''-ammo-5''-met¡l-6'-[5-(prop-1-m-1-¡l)pmdm-3-¡l]-3'H-d¡esp¡ ro[c¡clohexano-1,2'-¡ndeno-1',2''-¡m¡dazol]-4-ol;
3-(4''-ammo-4-metox¡-5''-met¡l-3'H-d¡esp¡ro[ddohexano-1,2'-mdeno-1',2''-¡m¡dazol]-6'-¡l)-5-met¡lbenzon¡trilo;
3-(4''-ammo-4-metox¡-5''-met¡l-3'H-d¡esp¡ro[ddohexano-1,2'-mdeno-1',2''-¡m¡dazol]-6'-¡l)-5-fluorobenzon¡trilo;
6'-bromo-5''-met¡l-3'H-d¡esp¡ro[c¡dopropano-1,2'-¡ndeno-1',2''-¡m¡dazol]-4''-am¡na;
3- (4''-am¡no-5''-met¡l-3'H-d¡esp¡ ro[c¡dopropano-1,2'-¡ndeno-1',2''-¡m¡dazol]-6'-¡l)-5-clorobenzon¡tr¡lo;
4''-am¡no-4-metox¡-5''-met¡l-3'H-d¡esp¡ro[c¡dohexano-1,2'-¡ndeno-1',2''-¡m¡dazol]-6'-carbon¡tr¡lo;
4- metox¡-6'-[3-(metox¡met¡l)fen¡l]-5''-met¡l-3'H-d¡esp¡ro[c¡dohexano-1,2'-¡ndeno-1',2''-¡m¡dazol]-4''-am¡na;
6'-[3-fluoro-5-(metox¡met¡l)fen¡l]-4-metox¡-5''-met¡l-3'H-d¡esp¡ ro[ddohexano-1,2'-mdeno-1',2''-¡m¡dazol]-4''-amma;
4-metox¡-5''-met¡l-6'-{5-[(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)met¡l]p¡r¡d¡n-3-¡l}-3'H-d¡esp¡ro[c¡dohexano-1,2'-¡ndeno-1',2''-¡m¡dazol]-4''-am¡na;
4-metox¡-5''-met¡l-6'-(5-met¡lpmdm-3-¡l)-3'H-d¡esp¡ ro[c¡dohexano-1,2'-¡ndeno-1',2''-¡m¡dazol]-4''-am¡na;
4- metox¡-5''-met¡l-6'-[5-(trifluoromet¡l)p¡ridm-3-¡l]-3'H-d¡esp¡ro[ddohexano-1,2'-mdeno-1',2''-¡m¡dazol]-4''-amma;
3-(4''-ammo-4-metox¡-5''-met¡l-3'H-d¡esp¡ro[ddohexano-1,2'-mdeno-1',2''-¡m¡dazol]-6'-¡l)-5-(trifluoromet¡l)benzon¡trilo; 3- (4''-ammo-4-metox¡-5''-met¡l-3'H-d¡esp¡ro[ddohexano-1,2'-mdeno-1',2''-¡m¡dazol]-6'-¡l)-5-(d¡fluoromet¡l)benzon¡trilo; 5- (4''-am¡no-4-metox¡-5''-met¡l-3'H-d¡esp¡ro[c¡dohexano-1,2'-¡ndeno-1',2''-¡m¡dazol]-6'-¡l)-2-fluoro-3-metox¡benzon¡tr¡lo; 6'-(3,5-d¡fluorofen¡l)-4-metox¡-5''-met¡l-3'H-d¡esp¡ro[ddohexano-1,2'-mdeno-1',2''-¡m¡dazol]-4''-amma;
6'-(2-fluoro-3-metox¡fen¡l)-4-metox¡-5''-met¡l-3'H-d¡esp¡ro[c¡dohexano-1,2'-¡ndeno-1',2''-¡m¡dazol]-4''-am¡na;
4- metox¡-5''-met¡l-6'-fen¡l-3'H-d¡esp¡ ro[c¡dohexano-1,2'-¡ndeno-1',2''-¡m¡dazol]-4''-am¡na;
3-(4''-ammo-4-metox¡-5''-met¡l-3'H-d¡esp¡ro[ddohexano-1,2'-mdeno-1',2''-¡m¡dazol]-6'-¡l)-5-metox¡benzon¡trilo;
3-(4''-ammo-4-metox¡-5''-met¡l-3'H-d¡esp¡ro[ddohexano-1,2'-mdeno-1',2''-¡m¡dazol]-6'-¡l)-5-bromobenzon¡trilo;
3-(4''-ammo-4-metox¡-5''-met¡l-3'H-d¡esp¡ro[ddohexano-1,2'-mdeno-1',2''-¡m¡dazol]-6'-¡l)-5-et¡lbenzon¡trilo;
3-(4''-ammo-4-metox¡-5''-met¡l-3'H-d¡esp¡ro[ddohexano-1,2'-mdeno-1',2''-¡m¡dazol]-6'-¡l)-5-(metox¡met¡l)benzon¡trilo; 6'-(2-fluoro-5-metox¡fen¡l)-4-metox¡-5''-met¡l-3'H-d¡esp¡ro[c¡dohexano-1,2'-¡ndeno-1',2''-¡m¡dazol]-4''-am¡na;
6'-(2,5-d¡fluorofen¡l)-4-metox¡-5''-met¡l-3'H-d¡esp¡ro[c¡dohexano-1,2'-¡ndeno-1',2''-¡m¡dazol]-4''-am¡na;
5- (4''-am¡no-4-metox¡-5''-met¡l-3'H-d¡esp¡ro[c¡dohexano-1,2'-¡ndeno-1',2''-¡m¡dazol]-6'-¡l)-3-doro-2-fluorobenzon¡tr¡lo; 6'-(2,3-d¡fluorofen¡l)-4-metox¡-5''-met¡l-3'H-d¡esp¡ro[c¡dohexano-1,2'-¡ndeno-1',2''-¡m¡dazol]-4''-am¡na;
3-(4''-ammo-4-metox¡-5''-met¡l-3'H-d¡esp¡m[ddohexano-1,2'-mdeno-1',2''-¡m¡dazol]-6'-¡l)-4-fluorobenzon¡tnlo;
6'-(2,4-d¡fluorofen¡l)-4-metox¡-5''-met¡l-3'H-d¡esp¡ro[c¡dohexano-1,2'-¡ndeno-1',2''-¡m¡dazol]-4''-am¡na;
6'-(2,3-d¡dorofen¡l)-4-metox¡-5''-met¡l-3'H-d¡esp¡ro[ddohexano-1,2'-mdeno-1',2''-¡m¡dazol]-4''-amma;
3-(4''-am¡no-4-(d¡fluorometox¡)-5''-met¡l-3'H-d¡esp¡ro[c¡dohexano-1,2'-¡ndeno-1',2''-¡m¡dazol]-6'-¡l)-5-fluorobenzon¡tr¡lo; 3- (4''-am¡no-4-(d¡fluorometox¡)-5''-met¡l-3'H-d¡esp¡ro[c¡dohexano-1,2'-¡ndeno-1',2''-¡m¡dazol]-6'-¡l)-5-metox¡benzon¡tr¡lo; 4- (d¡fluorometox¡)-5''-met¡l-6'-[5-(tr¡fluoromet¡l)p¡ r¡d¡n-3-¡l]-3'H-d¡esp¡ro[c¡dohexano-1,2'-¡ndeno-1',2''-¡m¡dazol]-4''-am¡na;
3- (4"-amino-4-(difluorometoxi)-5"-metil-3'H-diespiro[cidohexano-1,2'-indeno-1',2M-imidazol]-6'-il)-5-dorobenzonitrilo; 4- (difluorometoxi)-6'-(3,5-difluorofenil)-5''-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2''-imidazol]-4''-amina;
5- (4''-amino-4-(difluorometoxi)-5''-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2''-imidazol]-6'-il)-2-fluoro-3-metoxibenzonitrilo;
4-metoxi-4,5''-dimetil-6'-[5-(prop-1-in-1-il)piridin-3-il]-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2''-imidazol]-4''-amina; 6'-(cidobutiletinil)-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[cidohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4M-amina;
4-metoxi-5''-metil-6'-(3-metilbut-1-in-1-il)-3'H-diespiro[cidohexano-1,2'-indeno-1',2''-imidazol]-4''-amina;
4-metoxi-5''-metil-6'-{5-[(2H3)prop-1-in-1-il]piridin-3-il}-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2''-imidazol]-4''-amina; 3- (4''-amino-5''-metil-4-oxodiespiro[cidohexano-1,2'-[1H]indeno-1'(3'H),2''-[2H]imidazol]-6'-il)-5-fluorobenzonitrilo; 4- metoxi-5''-metil-6'-(3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-3'H-diespiro[cidohexano-1,2'-indeno-1',2''-imidazol]-4''-amina; 6'-bromo-5''-metil-4-[(2H3)metiloxi]-3'H-diespiro[cidohexano-1,2'-indeno-1',2''-imidazol]-4''-amina;
3- (4''-amino-5''-metil-4-[(2H3)metiloxi]-3'H-diespiro[cidohexano-1,2'-indeno-1',2''-imidazol]-6'-il)-5-fluorobenzonitrilo; 6'-(5-doropiridin-3-il)-5''-metil-4-[(2H3)metiloxi]-3'H-diespi ro[cidohexano-1,2'-indeno-1',2''-imidazol]-4''-amina;
6'-[5-(difluorometil)piridin-3-il]-4-metoxi-5''-metil-3'H-diespi ro[cidohexano-1,2'-indeno-1',2''-imidazol]-4''-amina;
4- metoxi-5''-metil-6'-(3-metil-1H-indol-5-il)-3'H-diespiro[cidohexano-1,2'-indeno-1',2''-imidazol]-4''-amina;
5''-metil-4-[(2H3)metiloxi]-6'-[5-(prop-1-in-1-il)piridin-3-il]-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2''-imidazol]-4''-amina; 6'-[2-doro-3-(prop-1-in-1-il)fenil]-4-metoxi-5''-metil-3'H-diespiro[cidohexano-1,2'-indeno-1',2''-imidazol]-4''-amina;
6'-bromo-5''-metil-4-(trifluorometil)-3'H-diespiro[cidohexano-1,2'-indeno-1',2''-imidazol]-4''-amina;
5- (4''-amino-4-metoxi-5''-metil-3'H-diespiro[cidohexano-1,2'-indeno-1',2''-imidazol]-6'-il)-2-fluoro-3-(metoximetil)benzonitrilo;
6'-bromo-4-(difluorometil)-5''-metil-3'H-diespiro[cidohexano-1,2'-indeno-1',2''-imidazol]-4''-amina;
6'-(5-doropiridin-3-il)-4-(difluorometil)-5''-metil-3'H-diespiro[cidohexano-1,2'-indeno-1',2''-imidazol]-4''-amina;
6'-bromo-4-etoxi-5''-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2''-imidazol]-4''-amina;
4-etoxi-5''-metil-6'-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]-3'H-diespi ro[cidohexano-1,2'-indeno-1',2''-imidazol]-4''-amina;
3-(4''-amino-4-etoxi-5''-metil-3'H-diespiro[cidohexano-1,2'-indeno-1',2''-imidazol]-6'-il)-5-fluorobenzonitrilo;
6'-(5-doropiridin-3-il)-4-etoxi-5''-metil-3'H-diespiro[cidohexano-1,2'-indeno-1',2''-imidazol]-4''-amina;
3- (4''-amino-4-etoxi-5''-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2''-imidazol]-6'-il)-5-(difluorometil)benzonitrilo; y 4- etoxi-5''-metil-6'-[5-(prop-1-in-1-il)piridin-3-il]-3'H-diespiro[cidohexano-1,2'-indeno-1',2''-imidazol]-4''-amina, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquier compuesto anterior.
En otra realización, la presente divulgación incluye un compuesto de fórmula (I) que se selecciona del grupo que consiste en:
• 4-metoxi-5''-metil-6'-(5-prop-1-in-1-ilpiridin-3-il)-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2''-imidazol]-4''-amina;
• 3-(4''-amino-4-metoxi-5''-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2''-imidazol]-6'-il)-5-clorobenzonitrilo; y
• 4-metoxi-5''-metil-6'-(2-metilpropoxi)-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2''-imidazol]-4''-amina,
o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquier compuesto anterior.
En otra realización, la presente divulgación incluye un compuesto de fórmula (I) que se selecciona del grupo que consiste en:
• (1r,4r)-4-metoxi-5''-metil-6'-(5-prop-1-in-1-ilpiridin-3-il)-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2''-imidazol]-4''-amina; • 3-[(1r,4r)-4"-amino-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[cidohexano-1,2'-indeno-1',2M-imidazol]-6'-il]-5-dorobenzonitrilo; y
• (1r,4r)-4-metoxi-5"-metil-6'-(2-metilpropoxi)-3'H-diespiro[cidohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4M-amina,
o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquier compuesto anterior.
En otra realización, la divulgación incluye a un compuesto de fórmula (I) que se selecciona del grupo que consiste en:
• (1r,1'R,4R)-4-metoxi-5"-metil-6'-[5-(prop-1-in-1-il)piridin-3-il]-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2M-imidazol]-4M-amina;
• 3-[(1r,1'R,4R)-4M-amino-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2M-imidazol]-6'-il]-5-clorobenzonitrilo; y
• (1r,4r)-4-metoxi-5"-metil-6'-(2-metilpropoxi)-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2M-imidazol]-4M-amina (Isómero 1);
o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquier compuesto anterior.
En otra realización, la divulgación se refiere a un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, con la condición de que cualquiera de los ejemplos específicos se reivindican individualmente.
De esta forma, en una realización adicional la divulgación se refiere a un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, con la condición de que el compuesto no sea 4-metoxi-5"-metil-6-(5-prop-1-in-1-ilpiridin-3-il)-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4"-amina.
En otra realización adicional la divulgación se refiere a un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, con la condición de que el compuesto no sea 3-(4"-amino-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2-indeno-1',2"-imidazol]-6-il)-5-clorobenzonitrilo.
En otra realización adicional la divulgación se refiere a un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, con la condición de que el compuesto no sea 4-metoxi-5"-metil-6-(2-metilpropoxi)-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4"-amina.
En un aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de los compuestos de la presente invención al igual que una sal de los mismos. Las sales para uso en composiciones farmacéuticas serán las sales farmacéuticamente aceptables, pero otras sales pueden ser útiles en la producción del compuesto reivindicado en la presente.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en forma de un profármaco que se degrada en el cuerpo humano o animal para proporcionar un compuesto como se reivindica en la presente. Los ejemplos de profármacos incluyen los ésteres hidrolizables in vivo del compuesto como se reivindica en la presente. Un éster hidrolizable (o escindible) in vivo del compuesto como se reivindica en la presente que contiene un grupo carboxi o hidroxi es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que se hidroliza en el cuerpo humano o animal para producir el ácido o alcohol principal. En la técnica se conocen diversas formas de profármacos.
Las definiciones establecidas en la presente solicitud tienen la finalidad de aclarar los términos utilizados en el correr de la presente solicitud. El término "en la presente" significa la totalidad de la solicitud.
Una variedad de compuestos de la presente divulgación pueden existir en formas geométricas o estereoisoméricas particulares. La presente divulgación tiene en cuenta a todos estos compuestos, incluidos los tautómeros, los isómeros cis y trans, los enantiómeros R y S, diastereoisómeros, (D)-isómeros, (L)-isómeros, sus mezclas racémicas y otras mezclas de estos, que están incluidos en el alcance de esta divulgación. Pueden estar presentes átomos de carbono asimétrico adicionales en el sustituyente, como un grupo alquilo. Todos estos isómeros, al igual que sus mezclas, están incluidos en esta divulgación. Los compuestos descritos en la presente pueden tener centros asimétricos. Los compuestos de la presente divulgación que contienen un átomo sustituido asimétricamente pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. También se sabe en la técnica cómo preparar formas ópticamente activas, como mediante resolución de las formas racémicas, mediante síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos o síntesis utilizando reactivos ópticamente activos. Cuando sea necesario, la separación del material racémico puede realizarse mediante métodos conocidos en la técnica. Muchos isómeros geométricos de olefinas, enlaces dobles C=N, y similares, también pueden estar presentes en los compuestos descritos en la presente y todos estos isómeros estables están contemplados en la presente divulgación. Los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente divulgación se describen y pueden aislarse como mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. Están incluidas todas las formas quirales, diastereoisoméricas, racémicas y geométricas de todo tipo de una estructura quiral, a menos que se indique la estereoquímica o forma isomérica específica.
Cuando una unión con un sustituyente reticula un enlace que conecta dos átomos en un anillo, este sustituyente puede unirse a cualquier átomo en el anillo. Cuando un sustituyente se menciona sin indicar el átomo por el que se une este sustituyente al resto del compuesto de una fórmula determinada, este sustituyente puede unirse a través de cualquier átomo en ese sustituyente. Es posible realizar combinaciones de sustituyentes, posiciones de sustituyentes y/o variables solo si estas combinaciones dan lugar a compuestos estables.
Como se utiliza en la presente solicitud, el término "opcionalmente sustituido" significa que la sustitución es opcional y, por ende, es posible que el átomo o fracción designados no estén sustituidos.
Como se utiliza en la presente, "alquilo", utilizado solo o como sufijo o prefijo, tiene la finalidad de incluir los grupos hidrocarburo alifáticos saturados de cadena recta y ramificada que tienen de 1 a 12 átomos de carbono o si se proporciona un número específico de átomos de carbono se tendrá en mente ese número específico. Por ejemplo "alquiloC0-6" se refiere a alquilo que tiene 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. Los ejemplos de alquilo incluyen, a modo no taxativo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo y hexilo. En el caso en que un subíndice es un entero 0 (cero) el grupo al que se refiere el subíndice indica que el grupo puede estar ausente, es decir que existe una unión directa entre los grupos.
Como se utiliza en la presente, "alquenilo" utilizado solo o como sufijo o prefijo tiene la finalidad de incluir los grupos hidrocarburo alifáticos que contienen olefina o alquilo de cadena recta y ramificada que tienen 2 a 12 átomos de carbono o si se proporciona un número específico de átomos de carbono se tendrá en mente ese número específico. Por ejemplo, "alqueniloC2-6" se refiere a alquenilo que tiene 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. Los ejemplos de alquenilo incluyen, a modo no taxativo, vinilo, alilo, 1-propenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-metilbut-2-enilo, 3-metilbut-1-enilo, 1-pentenilo, 3-pentenilo y 4-hexenilo.
Como se utiliza en la presente, "alquinilo" utilizado solo o como sufijo o prefijo tiene la finalidad de incluir grupos hidrocarburo alifáticos que contienen olefina o alquinilo de cadena recta y ramificada que tiene de 2 a 12 átomos de carbono o si se proporciona un número específico de átomos de carbono se tendrá en mente ese número específico. Por ejemplo etinilo, propinilo (por ejemplo, l-propinilo, 2-propinilo), 3-butinilo, pentinilo, hexinilo y l-metilpent-2-inilo.
Como se utiliza en la presente, "aromático" se refiere a grupos hidrocarbonilo que tienen uno o más anillos de carbono insaturados que tienen caracteres aromáticos, (por ejemplo, 4n 2 electrones deslocalizados) y comprenden hasta 14 átomos de carbono. Además, "heteroaromático" se refiere a grupos que tienen uno o más anillos insaturados que contienen carbono y uno o más heteroátomos como nitrógeno, oxígeno o azufre que tienen carácter aromático (por ejemplo, 4n 2 electrones deslocalizados).
Como se utiliza en la presente, el término "arilo" se refiere a una estructura de anillo aromático formado por aproximadamente 5 a 14 átomos de carbono. Las estructuras de anillo que contienen 5, 6, 7 y 8 átomos de carbono serían grupos aromáticos de anillo único, por ejemplo, fenilo. Las estructuras de anillo 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 serían policíclicas, por ejemplo naftilo. El anillo aromático puede sustituirse en una o más posiciones en el anillo con los sustituyentes que se describen anteriormente. El término "arilo" también incluye sistemas de anillo policíclico que tienen dos o más anillos cíclicos en los que dos o más carbonos son compartidos por dos anillos adjuntos (los anillos son "anillos fusionados") donde al menos uno de los anillos es aromático, por ejemplo, los otros anillos cíclicos pueden ser cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos y/o heterociclilos. Los ejemplos de anillos policíclicos incluyen, a modo no taxativo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxina y 2,3-dihidro-1-benzofurán.
Como se utilizan en la presente, los términos "cicloalquilo" o "carbociclilo" incluyen grupos de anillo saturado, que tienen el número específico de átomos de carbono. Estos pueden incluir sistemas policíclicos fusionados o en puente. Los cicloalquilos tienen de 3 a 14 átomos de carbono en su estructura de anillo. En una realización, los cicloalquilos tienen 3, 4, 5 o 6 carbonos en la estructura del anillo. Por ejemplo, "cicloalquiloC3-6" se refiere a grupos como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentil o ciclohexilo.
Como se utiliza en la presente, el término "cicloalquenilo" tiene la finalidad de incluir grupos de anillos insaturados, que tienen el número indicado de átomos de carbono. Estos pueden incluir sistemas policíclicos fusionados o en puente. Los cicloalquenilos pueden tener 3 a 10 átomos de carbono en su estructura de anillo. En una realización, los cicloalquenilos tienen 3, 4, 5 o 6 carbonos en la estructura del anillo. Por ejemplo, "cicloalqueniloC3-6" se refiere a grupos como ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo o ciclohexenilo.
Como se utiliza en la presente, "halo" o "halógeno" se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo.
"Contraión" se utiliza para representar una especie pequeña con carga positiva o negativa como cloro, bromo, hidróxido, acetato, sulfato, tosilato, bencenosulfonato, amonio, ión de litio y ión de sodio y similares.
Como se utiliza en la presente, el término "heterociclilo" o "heterocíclico" o "heterociclo" se refiere a un anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, insaturado o parcialmente saturado (a menos que se indique lo contrario) que contiene 3 a 20 átomos de los que 1, 2, 3, 4 o 5 átomos en el anillo se seleccionan de nitrógeno, azufre u oxígeno, que pueden, a menos que se indique lo contrario, estar unidos a carbono o nitrógeno, donde un grupo -CH2- puede estar opcionalmente sustituido por un -C(O)-; y donde, a menos que se indique lo contrario, un átomo de nitrógeno o azufre en el anillo se oxida opcionalmente para formar el N-óxido o S-óxido o un nitrógeno en el anillo está opcionalmente cuaternizado; donde un anillo -NH está opcionalmente sustituido con acetilo, formilo, metilo o mesilo; y un anillo está opcionalmente sustituido con uno o más halo. Se entiende que cuando el número total de átomos de S y O en el heterociclilo supera 1, entonces estos heteroátomos no son adyacentes recíprocamente. Si dicho grupo heterociclilo es bi o tricíclico, entonces al menos uno de los anillos puede ser opcionalmente un anillo heteroaromático o aromático ring siempre que al menos uno de los anillos no sea heteroaromático. Si dicho grupo heterociclilo es monocíclico, entonces no debe ser aromático. Los ejemplos de heterociclilos incluyen, a modo no taxativo, piperidinilo, /V-acetilpiperidinilo, N metilpiperidinilo, N-formilpiperazinilo, N-mesilpiperazinilo, homopiperazinilo, piperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, morfolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, indolinilo, tetrahidropi ranilo, dihidro-2H-piranilo, tetrahidrofu ranilo, tetrahidro-tiopi ranilo, 1-óxido de tetrahidro-tiopirán, 1, 1 -dióxido de tetrahidro-tiopirán,1 H-pi ridi n-2-ona y 2,5-dioxoimidazolidinilo.
Como se utiliza en la presente, "heteroarilo" se refiere a un heterociclo heteroaromático que tiene al menos un miembro en el anillo de heteroátomos como azufre, oxígeno, o nitrógeno. Los grupos heteroarilo incluyen sistemas monocíclicos y policíclicos (por ejemplo, que tienen 2, 3 o 4 anillos fusionados). Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen sin limitación, piridilo (es decir, piridinilo), pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, furilo (es decir furanilo), quinolilo, isoquinolilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirrilo, oxazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benztiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, isotiazolilo, benzotienilo, purinilo, carbazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, aza-benzoxazolilo, imidazotiazolilo, benzo[1,4]dioxinilo, benzo[1,3]dioxolilo y similares. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo tiene de 1 a 20 átomos de carbono, y en otras realizaciones de 3 a 20 átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo contiene de 3 a 14, 4 a 14, 3 a 7, o 5 a 6 átomos formadores de anillo. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo tiene de 1 a 4, 1 a 3, o 1 a 2 heteroátomos. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo tiene 1 heteroátomo.
Como se utiliza en la presente, "haloalquilo", utilizado solo o como sufijo o prefijo, tiene la finalidad de incluir los grupos hidrocarburo alifáticos saturados de cadena recta y ramificada, que tienen al menos un sustituyente halógeno y que tienen de 1 a 12 átomos de carbono o si se proporciona un número específico de átomos de carbono se tendrá en mente ese número específico. Por ejemplo "haloalquiloC0-6" se refiere a alquilo que tienen 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. Los ejemplos de haloalquilo incluyen, a modo no taxativo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorofluorometilo, 1 -fluoroetilo, 3-fluoropropilo, 2-cloropropilo, 3,4-difluorobutilo.
Como se utiliza en la presente, la expresión "grupo protector" significa sustituyentes provisorios que protegen un grupo potencialmente reactivo de las transformaciones químicas indeseadas. Los ejemplos de estos grupos protectores incluyen ésteres de ácidos carboxílicos, éteres de sililo de alcoholes, y acetales y cetales de aldehídos y cetonas respectivamente. Se ha examinado el ámbito de la química de grupo protector (Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 3a ed.; Wiley: New York, 1999).
Como se utiliza en la presente, "farmacéuticamente aceptable" se utiliza en la presente para referirse a dichos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, según el juicio médico competente, adecuados para uso en contacto con los tejidos humanos y animales sin demasiada toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, teniendo en cuenta una relación razonable de riesgos y beneficios.
Como se utiliza en la presente, "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a derivados de los compuestos divulgados en los que el compuesto madre se modifica mediante la preparación de sales ácidas o básicas de este. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, a modo no taxativo, sales minerales u orgánicas de residuos básicos como aminas; sales orgánicas o alcalinas como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas o las sales de amonio cuaternario del compuesto madre formado, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, estas sales no tóxicas incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir del compuesto madre que contiene una fracción básica o ácida mediante métodos químicos convencionales. En general, estas sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos estequiométricos de la base o el ácido adecuados en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de ambos; en general, se utilizan medios no acuosos como el éter dietílico, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo.
Los aspectos anteriores incluyen también todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención. Como se utiliza en la presente, "tautómero" significa otros isómeros estructurales que existen en equilibrio resultantes de la migración de un átomo de hidrógeno. Por ejemplo, la tautomería ceto-enol en la que el compuesto resultante tiene las propiedades una cetona y un alcohol insaturado. Otros ejemplos de tautomería incluyen 2H-imidazol-4-amina y su tautómero 1,2-dihidroimidazol-5-imina, y 2H-imidazol-4-tiol y su tautómero 1,2-dihidroimidazol-5-tiona. Se entiende que representaciones de compuesto en la totalidad de la descripción, solo se selecciona o menciona uno de los posibles tautómeros del compuesto.
Como se utiliza en la presente "compuesto estable" y "estructura estable" tienen la finalidad de indicar un compuesto que es lo suficientemente sólido para sobrevivir al aislamiento en una medida útil de pureza a partir de la mezcla de reacción y formulación en un agente terapéutico eficaz.
Los compuestos de la invención también incluyen hidratos y solvatos.
La presente invención también incluye compuestos marcados isotópicamente de la invención. Un compuesto "isotópicamente" o "radio marcado" es un compuesto de la invención en el que uno o más átomos se reemplazan o sustituyen con un átomo que tiene una masa atómica o un número de masa diferente a la masa o el número atómico que se encuentra generalmente en la naturaleza (es decir, que ocurren naturalmente). Los isótopos adecuados que pueden incorporarse en los compuestos de la presente invención incluyen, a modo no taxativo, 2H (también designado D, por deuterio), 3H (también designado T, por tritio), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I y 131I. El radioisótopo que se incorpora en estos compuestos radiomarcados dependerá de la aplicación específica del compuesto radiomarcado. Por ejemplo, para el marcado de receptor in vitro y ensayos de inoculación, en general los compuestos que incorporan 3H, 14C, 82Br, 125I, 131I o 35S serán los más útiles. Para aplicaciones de radio imagen, en general 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br o 77Br serán los más útiles.
Se entiende que un "un compuesto radio marcado" es un compuesto que ha incorporado al menos un radioisótopo. En algunas realizaciones el radioisótopo se selecciona del grupo que consiste en 3H, 14C, 125I, 35S y 82Br.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vía oral, parenteral, bucal, vaginal, rectal, inhalación, insuflación, sublingual, intramuscular, subcutánea, tópica, intranasal, intraperitoneal, intratoráxica, intravenosa, epidural, intratecal, intracerebroventricular y mediante inyección en las articulaciones.
La dosificación dependerá de la vía de administración, la severidad de la enfermedad, la edad y el peso del paciente y otros factores que generalmente considera el médico tratante al determinar el régimen individual y el nivel de dosificación como el más adecuado para un paciente particular.
La cantidad de compuesto que se administrará variará para el paciente que reciba el tratamiento y variará de 100 ng/kg en peso corporal a 100 mg/kg en peso corporal por día. Por ejemplo, las dosificaciones pueden determinarse fácilmente por los entendidos en la técnica a partir de esta divulgación y los conocimientos disponibles en la técnica. De esta forma, el entendido puede determinar fácilmente la cantidad de compuestos y aditivos y/o vehículos opcionales en las composiciones que se administrarán.
En otro aspecto, la invención se refiere al compuesto como se reivindica en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para uso como medicamento.
En otro aspecto, la invención se refiere al uso del compuesto como se reivindica en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una patología relacionada con Ap seleccionada entre mal de Alzheimer, síndrome de Down, angiopatía p-amiloide, angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria, un trastorno asociado con el deterioro cognitivo, MCI ("deterioro cognitivo leve"), pérdida de memoria, síntomas de déficit de atención asociados con mal de Alzheimer, neurodegeneración asociada con mal de Alzheimer, demencia de origen vascular mixto, demencia de origen degenerativo, demencia presenil, demencia senil, demencia asociada con mal de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva, lesión cerebral traumática y degeneración corticobasal.
En otro aspecto, también se describe un método para tratar o prevenir una patología relacionada con Ap en un mamífero, como un ser humano, que comprende administrar a un mamífero que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto reivindicado, o una sal farmacéuticamente aceptable de este seleccionándose dicha patología relacionada con Al3 entre, mal de Alzheimer, síndrome de Down, angiopatía p-amiloide, angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria, un trastorno asociado con el deterioro cognitivo, MCI ("deterioro cognitivo leve"), pérdida de memoria, síntomas de déficit de atención asociados con mal de Alzheimer, neurodegeneración asociada con mal de Alzheimer, demencia de origen vascular mixto, demencia de origen degenerativo, demencia presenil, demencia senil, demencia asociada con mal de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva, lesión cerebral traumática y degeneración corticobasal.
Los compuestos de la presente divulgación, y sus sales farmacéuticamente aceptables, también se describen para uso en los métodos de tratamiento de patologías relacionadas con AJ seleccionadas entre mal de Alzheimer, síndrome de Down, angiopatía p-amiloide, angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria, un trastorno asociado con el deterioro cognitivo, MCI ("deterioro cognitivo leve"), pérdida de memoria, síntomas de déficit de atención asociados con mal de Alzheimer, neurodegeneración asociada con mal de Alzheimer, demencia de origen vascular mixto, demencia de origen degenerativo, demencia presenil, demencia senil, demencia asociada con mal de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva, lesión cerebral traumática y degeneración corticobasal.
En otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en asociación con al menos un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
También se describe un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para uso como medicamento.
También se describe un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable de este para uso en un método para tratar o prevenir una patología relacionada con Ap que es mal de Alzheimer en un mamífero, como un ser humano, que lo necesita, donde dicho uso es en combinación con al menos un agente de mejora cognitiva, un agente de mejora de la memoria o un inhibidor de la colina esterasa.
En otro aspecto, la presente divulgación se refiere a una composición farmacéutica que comprende (i) un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, (ii) un agente terapéutico adicional, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y (iii) excipientes, vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto, la presente divulgación se refiere a una composición farmacéutica que comprende (i) un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, (ii) al menos un agente seleccionado del grupo que consiste en agentes de mejora cognitiva, agentes de mejora de la memoria e inhibidores de la colina esterasa, y (iii) excipientes, vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
El tratamiento de una patología relacionada con Ap seleccionada entre mal de Alzheimer, síndrome de Down, angiopatía p-amiloide, angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria, un trastorno asociado con el deterioro cognitivo, MCI ("deterioro cognitivo leve"), pérdida de memoria, síntomas de déficit de atención asociados con mal de Alzheimer, neurodegeneración asociada con mal de Alzheimer, demencia de origen vascular mixto, demencia de origen degenerativo, demencia presenil, demencia senil, demencia asociada con mal de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva, lesión cerebral traumática y degeneración corticobasal puede aplicarse como monoterapia o puede implica, además del compuesto de la invención, el tratamiento conjunto con terapia convencional de valor en el tratamiento de una o más trastornos de enfermedad mencionados en la presente. Esta terapia convencional puede incluir una o más de las siguientes categorías de agentes: inhibidores de la acetil colinesterasa, agentes antiinflamatorios, agentes de mejora de la memoria y/o cognitivos o agentes antipsicóticos atípicos. Los agentes de mejora cognitiva, agentes de mejora de la memoria e inhbidores de la acetil colina esterasa incluyen, a modo no taxativo, donepezilo (Aricept), galantamina (Reminil o Razadyne), rivastigmina (Exelon), tacrina (Cognex) y memantina (Namenda, Axura o Ebixa). Los agentes antispicóticos atípicos incluyen, a modo no taxativo, olanzapina (que se comercializa como Zyprexa), aripiprazol (que se comercializa como Abilify), risperidona (que se comercializa como Risperdal), quetiapina (que se comercializa como Seroquel), clozapina (que se comercializa como Clozaril), ziprasidona (que se comercializa como Geodon) y olanzapina/fluoxetina (que se comercializa como Symbyax).
Este tratamiento conjunto puede lograrse mediante la dosificación simultánea, secuencial o separada de componentes del tratamiento. Estos productos de combinación emplean los compuestos de la invención.
La terapia convencional adicional pueden incluir una o más de las siguientes categorías de agentes:
(i) antidepresivos como agomelatina, amitriptilina, amoxapina, bupropión, citalopram, clomipramina, desipramina, doxepin duloxetina, elzasonán, escitalopram, fluvoxamina, fluoxetina, gepirona, imipramina, ipsapirona, maprotilina, nortriptilina, nefazodona, paroxetina, fenelzina, protriptilina, ramelteón, reboxetina, robalzotán, sertralina, sibutramina, tionisoxetina, tranilcipromaina, trazodona, trimipramina, venlafaxina y equivalentes e isómeros farmacéuticamente activos y metabolitos de estos.
(ii) antipsicóticos atípicos que incluyen, por ejemplo quetiapina y sus isómeros y metabolitos farmacéuticamente activos.
(iii) antipsicóticos que incluyen, por ejemplo amisulprida, aripiprazol, asenapina, bencisoxidilo, bifeprunox, carbamazepina, clozapina, clorpromazina, debenzapina, divalproex, duloxetina, eszopiclona, haloperidol, iloperidona, lamotrigina, loxapina, mesoridazina, olanzapina, paliperidona, perlapina, perfenazina, fenotiazina, fenilbutilpiperidina, pimozida, proclorperazina, risperidona, sertindol, sulpirida, suproclona, suriclona, tioridazina, trifluoperazina, trimetozina, valproato, ácido valproico, zopiclona, zotepina, ziprasidona y equivalentes e isómeros farmacéuticamente activos y metabolitos de estos.
(iv) ansiolíticos que incluyen, por ejemplo alnespirona, azapironas,benzodiazepinas, barbituratos como adinazolam, alprazolam, balezepam, bentazepam, bromazepam, brotizolam, buspirona, clonazepam, clorazepato, clordiazepoxida, ciprazepam, diazepam, difenhidramina, estazolam, fenobam, flunitrazepam, flurazepam, fosazepam, lorazepam, lormetazepam, meprobamato, midazolam, nitrazepam, oxazepam, prazepam, quazepam, reclazepam, tracazolato, trepipam, temazepam, triazolam, uldazepam, zolazepam y equivalentes e isómeros farmacéuticamente activos y metabolitos de estos.
(v) anticonvulsivos que incluyen, por ejemplo carbamazepina, clonazepam, etosuximida, felbamato, fosfenitoina, gabapentina, lacosamida, lamotrogina, levetiracetam, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoina, pregabalina, rufinamida, topiramato, valproato, vigabatrina, zonisamida y equivalentes e isómeros farmacéuticamente activos y metabolitos de estos.
(vi) las terapias para el Alzheimer que incluyen, por ejemplo donepezilo, rivastigmina, galantamina, memantina, y equivalentes e isómeros farmacéuticamente activos y metabolitos de estos.
(vii) las terapias para el Parkinson que incluyen, por ejemplo deprenilo, L-dopa, Requip, Mirapex, inhibidores de MAOB como selegina y rasagilina, inhibidores de comP como Tasmar, inhibidores de A-2, inhibidores de la recaptación de la dopamina, antagonistas de NMDA, agonistas de nicotina, agonistas de dopamina e inhibidores de la sintasa del óxido nítrico neuronal y equivalentes e isómeros farmacéuticamente activos y metabolitos de estos.
(viii) terapias para la migraña que incluyen, por ejemplo almotriptán, amantadina, bromocriptina, butalbital, cabergolina, dicloralfenazona, dihidroergotamina, eletriptán, frovatriptán, lisurida, naratriptán, pergolida, pizotifén, pramipexol, rizatriptán, ropinirol, sumatriptán, zolmitriptán, zomitriptán, y equivalentes e isómeros farmacéuticamente activos y metabolitos de estos.
(ix) terapias para el ACV que incluyen, por ejemplo terapia trombolítica con, por ejemplo, activasa y desmoteplasa, abciximab, citicolina, clopidogrel, eptifibatida, minociclina y equivalentes e isómeros farmacéuticamente activos y metabolitos de estos.
(x) terapias para la incontinencia urinaria que incluyen, por ejemplo darafenacina, falvoxato, oxibutinina, propiverina, robalzotán, solifenacina, tolterodina y equivalentes e isómeros farmacéuticamente activos y metabolitos de estos.
(xi) terapias para el dolor neuropático que incluyen, por ejemplo lidocaína, capsaicina y anticonvulsivos como gabapentina, pregabalina, y antidepresivos como duloxetina, venlafaxina, amitriptilina, klomipramina, y equivalentes e isómeros farmacéuticamente activos y metabolitos de estos.
(xii) terapias para el dolor nociceptivo como paracetamol, NSAIDS y coxibs, como celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, valdecoxib, parecoxib, diclofenac, loxoprofén, naproxén, ketoprofén, ibuprofeno, nabumetón, meloxicam, piroxicam y opioides como morfina, oxicodona, buprenorfina, tramadol y equivalentes e isómeros farmacéuticamente activos y metabolitos de estos.
(xiii) terapias para el insomnio que incluyen, por ejemplo agomelatina, alobarbital, alonimid, amobarbital, benzoctamina, butabarbital, capurida, cloral, cloperidona, cloretato, dexclamol, etclorvinol, etomidato, glutetimida, halazepam, hidroxizina, mecloqualona, melatonina, mefobarbital, metaqualona, midaflur, nisobamato, pentobarbital, fenobarbital, propofol, ramelteón, roletamida, triclofós, secobarbital, zaleplón, zolpidem y equivalentes e isómeros farmacéuticamente activos y metabolitos de estos.
(xiv) estabilizadores del ánimo que incluyen, por ejemplo carbamazepina, divalproex, gabapentina, lamotrigina, litio, olanzapina, quetiapina, valproato, ácido valproico, verapamilo, y equivalentes e isómeros farmacéuticamente activos y metabolitos de estos.
Estos productos de combinación emplean los compuestos de esta invención con el intervalo de dosificación descrito en la presente y los otros compuestos farmacéuticamente activos dentro de los intervalos de dosificación aprobados y/o la dosificación descritos en la referencia de publicación.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La Fig. 1A muestra el isómero 1 del ejemplo 20d unido al sitio activo de BACE en una resolución de 1.8 Á. Mapa 2Fo-Fc con contorno en 1.7 sigma.
La Fig. 1B muestra el isómero 1 del ejemplo 20d unido al sitio activo de BACE en una resolución de 1.8 Á. Mapa 2Fo-Fc con contorno en 1.7 sigma.
La Fig. 2A muestra el isómero 1 del ejemplo 48 unido al sitio activo de BACE en una resolución de 1.40 Á. Mapa 2Fo-Fc con contorno en 1.3 sigma.
La Fig. 2B muestra el isómero 1 del ejemplo 48 unido al sitio activo de BACE en una resolución de 1.40 Á. Mapa 2Fo-Fc con contorno en 1.3 sigma.
La Fig. 3A muestra ejemplo 48 isómero 8 unido al sitio activo de BACE en una resolución de 1.45 Á. Mapa 2Fo-Fc con contorno en 1.1 sigma.
La Fig. 3B muestra ejemplo 48 isómero 8 unido al sitio activo de BACE en una resolución de 1.45 Á. Mapa 2Fo-Fc con contorno en 1.1 sigma.
La Fig. 4A muestra ejemplo 48 isómero 7 unido al sitio activo de BACE en una resolución de 1.35 Á. Mapa 2Fo-Fc con contorno en 1.3 sigma.
La Fig. 4B muestra ejemplo 48 isómero 7 unido al sitio activo de BACE en una resolución de 1.35 Á. Mapa 2Fo-Fc con contorno en 1.3 sigma.
PREPARACIÓN DE COMPUESTOS
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse como base libre o una sal farmacéuticamente aceptable de este mediante los procesos descritos a continuación. En el correr de la siguiente descripción de estos procesos se entiende que, cuando corresponda, se agregarán grupos protectores adecuados y posteriormente se eliminarán de los diversos reactivos e intermediarios de manera que se comprenderá fácilmente por un entendido en la técnica de la síntesis orgánica. Los procedimientos convencionales para utilizar estos protectores, al igual que los ejemplos de protectores adecuados se describen, por ejemplo, en Protective Groups in Organic Synthesis, de T.W. Greene, P.G.M Wutz, 3a edición, Wiley-Interscience, Nueva York, 1999. Se entiende que alternativamente se pueden utilizar microondas (MW) para calentar las mezclas de reacción. Se divulga en la presente un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde, a menos que se indique lo contrario, R1-R9, n y A son como se defina para la fórmula (I) anterior, o son grupos que pueden convertirse en R1-R9, o A en transformaciones posteriores. Un compuesto de fórmula (XI) puede ser equivalente a un compuesto de fórmula (I). LG representa un grupo lábil como halógeno (como cloro, bromo o yodo) o un alquil, arilo o haloalquil-sulfonato (como triflato) y PG representa grupo protector. Dicho proceso comprende:
Método (i): Formación de un compuesto correspondiente de fórmula (Illa):
Figure imgf000017_0003
Esquema 1
Una cetona de fórmula (II), se trata con una base adecuada como hidruro de sodio, KOtBu, o LDA en presencia de haluro, triflato o mesilato de alquilo (bis-sustituido) para proporcionar un compuesto de fórmula (IIIa) (Esquema 1). Dicha reacción puede realizarse en un intervalo de temperatura comprendido entre -78 °C y 50 °C, en un disolvente adecuado, como tetrahidrofurano o dimetilformamida. Las alquilaciones podrían realizarse de manera secuencial aislando los intermediarios y purificarse en un solo recipiente. Si las reacciones dan lugar a un producto sustituido con olefina, ciano, sulfona o similar, opcionalmente se podría seguir haciendo reaccionar con ciclización de Dieckman, RCM, sustitución nucleófila o cicloadición para proporcionar intermediarios espirocíclicos altamente sustituidos.
Método (ii): Formación de un compuesto correspondiente de fórmula (IIIa):
Figure imgf000017_0001
(II) (IV) (IIIa)
Esquema 2
Una cetona de fórmula (II), se hace reaccionar con un aldehido o cetona como formaldehído en un intervalo de temperatura comprendido entre la temperatura ambiente y 100 °C en presencia de cualquier ácido prótico como un ácido borónico (como PhB(OH)2), o en presencia de trifluoroacetato de N-Metilanilinio, en un disolvente adecuado como benceno o tolueno (Esquema 2). El intermediario (IV), donde Z e Y se definen como, por ejemplo, hidrógeno o alquilo, pueden hacerse reaccionar con diversos dienos que utilizan la reacción Diels-Alder en un intervalo de temperatura comprendido entre la temperatura ambiente y 220 °C opcionalmente en un tubo sellado. La reacción se puede realizar pura o en un disolvente adecuado como benceno, tolueno o THF. Un ácido de Lewis o cualquier otro agente que puede asistir en la reacción puede agregarse para producir enantiómeros o diastereoisómeros. El anillo espirocíclico resultante puede contener opcionalmente uno o más sustituyentes que seguir convirtiéndose mediante transformaciones de grupo funcional.
Método (iii): Formación de un compuesto correspondiente de fórmula (IIIa):
Figure imgf000017_0004
(V) Pd/Rh SN1- o SN2-
Figure imgf000017_0002
Esquema 3
Un derivado alquilo o cicloalquilo o heterocicloalquilo (V) que contienen grupos que retiran electrones X como ciano, ácido carboxílico o ésteres alquílicos pueden alquilarse con orto-halo bencil bromuros o cloruros opcionalmente sustituidos (VI) (Y = halógeno como bromo o cloro) (Esquema 3). Dicha reacción está asistida con una base como LDA, NaH o LiHMDS en un disolvente como benceno, THF o tolueno a un intervalo de temperatura comprendido entre -78 °C y 80 °C. Un intermediario alquilado (VII) puede aislarse y someterse a una base como BuLi o LDA en disolventes como THF para efectuar ciclizaciones en el anillo. De manera alternativa, se puede utilizar química de metal de transición como Pd, Cu o Rh que contienen agentes quelantes como derivados de fosfinas o aminas en disolventes como DMF, THF o tolueno en presencia de una base como trietilamina o carbonato de sodio a un intervalo de temperatura comprendido entre la temperatura ambiente y 100 °C. En caso en que el producto (VII) de la reacción contenga un sustituyente como olefina, sulfona, ciano, y similares, estos pueden manipularse adicionalmente (Esquema 3) mediante RCM, cicloadición, sustitución nucleófila o cualquier otra reacción conocida para proporcionar compuestos espirocíclicos altamente sustituidos (Illa).
Método (iv:) Formación de un compuesto correspondiente de fórmula (Xla):
Figure imgf000018_0001
Esquema 4
A cetona de fórmula (III), se hace reaccionar con amoníaco para formar intermediario (VIII) (Esquema 4). El compuesto de fórmula (VIII) opcionalmente no está aislado y puede llevarse a la siguiente etapa de manera inmediata en un sistema de un recipiente. El compuesto (VIII) puede hacerse reaccionar con 2-oxopropanoato de etilo para formar un imidazol compuesto de fórmula (IX). Dicha reacción puede realizarse en un intervalo de temperatura comprendido entre la temperatura ambiente y 160 °C, en un disolvente adecuado, como metanol, etanol o alcohol isopropílico.
El compuesto amino imidazol (XIa) puede obtenerse mediante la formación del intermediario (Xa), mediante la reacción del alcohol de fórmula (IX), con un reactivo de sulfuración como pentasulfuro fosforoso en presencia de una base como piridina (Esquema 4). La transformación en un compuesto de fórmula (XIa) puede realizarse mediante la reacción del intermediario de fórmula (Xa) con amoníaco, opcionalmente en presencia de un agente de oxidación, como hidroperóxido de terc-butilo.
Método (v): Formación de un compuesto correspondiente de fórmula (XI):
Figure imgf000019_0001
Esquema 5
Una cetona de fórmula (III), se hace reaccionar con etanobis(tioamida) en presencia de amoníaco para formar un compuesto de fórmula (XIII) (Esquema 5). Dicha reacción puede realizarse en un intervalo de temperatura comprendido entre la temperatura ambiente y 180 °C, en un disolvente adecuado, como metanol, etanol o alcohol isopropílico.
Un agente alquilante, como yoduro de metilo y un tioimidazol de fórmula (XIII) se hacen reaccionar para formar un compuesto de fórmula (XIV) (Esquema 5). Dicho compuesto (XIV) puede transformarse adicionalmente en un compuesto de fórmula (XI), donde R1 es un grupo alquilo como metilo o etilo, mediante la reacción con un reactivo organometálico, como bromuro de metilmagnesio o bromuro de etilmagnesio, en presencia de un catalizador adecuado, como cloruro de [1,3-bis(difenilfosfino)propano]níquel(II). De manera alternativa, el compuesto de fórmula (XI) (R1 es un alquilo como metilo o etilo) también puede mantenerse mediante la reacción del compuesto de fórmula (XIV) con una mezcla de yoduro de zinc y un reactivo de Grignard como bromuro de metilmagnesio, o bromuro de etilmagnesio, en presencia de un catalizador adecuado como cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) en un disolvente adecuado como THF, 2-metil-tetrahidrofurano o tolueno.
Método (vi) Formación de un compuesto correspondiente de fórmula (XI):
Figure imgf000019_0002
Esquema 6
Una imina de fórmula (VIII), se hace reaccionar con etanobis(tioamida) para formar un compuesto de fórmula (XIII) (Esquema 6). Dicha reacción puede realizarse en un intervalo de temperatura comprendido entre 120 °C y 180 °C, en un disolvente adecuado, como metanol, etanol o alcohol isopropílico.
Un agente alquilante, como yoduro de metilo y un tioimidazol de fórmula (XIII) se hace reaccionar para formar un compuesto de fórmula (XIV) (Esquema 6). Dicho compuesto (XIV) puede transformarse adicionalmente en un compuesto de fórmula (XI), donde R1 es un grupo alquilo como metilo o etilo, haciéndolo reaccionar con un reactivo organometálico, como bromuro de metilmagnesio o bromuro de etilmagnesio, en presencia de un catalizador adecuado, como cloruro de [1,3-bis(difenilfosfino)propano]níquel(II). De manera alternativa, el compuesto de fórmula (XI) (R1 es un alquilo como metilo o etilo) también puede mantenerse mediante la reacción del compuesto de fórmula (XIV) con una mezcla de yoduro de zinc y un reactivo de Grignard como bromuro de metilmagnesio, o bromuro de etilmagnesio, en presencia de un catalizador adecuado como cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(N) en un disolvente adecuado como THF, 2-metil-tetrahidrofurano o tolueno.
Método (vii) Formación de un compuesto correspondiente de fórmula (XV):
Figure imgf000020_0001
Esquema 7
Un compuesto de fórmula (XV) puede obtenerse mediante la reacción un compuesto de fórmula (III) con un compuesto de fórmula (XVI) (Esquema 7), donde R11 es alquilo (como, por ejemplo, terc-butilo). La reacción se realiza en presencia de un ácido de Lewis adecuado, como un compuesto de fórmula (XVII), donde R12 es alquilo (como etilo o isopropilo). La reacción se realiza en un disolvente adecuado (como diclorometano, 2-metil-tetrahidrofurano o tetrahidrofurano) a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y temperatura de reflujo, opcionalmente con destilación azeotrópica para eliminar un alcohol formado en la reacción.
Método (viii) Formación de un compuesto correspondiente de fórmula (XVIII):
Figure imgf000020_0002
Esquema 8
Un compuesto de fórmula (XIX) puede obtenerse mediante la reacción un compuesto de fórmula (III) con cloruro de hidroxilamina y una base como acetato de potasio en un disolvente adecuado como una mezcla de agua y un alcohol adecuado como etanol a temperatura de reflujo (Esquema 8). Dicho compuesto (XIX) puede transformarse adicionalmente en un compuesto de fórmula (XVIII) haciéndolo reaccionar con un compuesto de fórmula (XX), donde R13 es alquilo o arilo. La reacción se realiza en un disolvente adecuado como diclorometano en presencia de trietilamina a una temperatura comprendida entre -78 °C y temperatura ambiente.
Método (ix) Formación de un compuesto correspondiente de fórmula (XXI):
Figure imgf000020_0003
Esquema 9
Un compuesto de fórmula (XXI) donde R14 es un alquilo como metilo puede obtenerse mediante la reacción un compuesto de fórmula (III) con un compuesto de silicona como LiHMDS en un disolvente adecuado como diclorometano, 2-metil-tetrahidrofurano o tetrahidrofurano (Esquema 9).
Método (x) Formación de un compuesto correspondiente de fórmula (XIa):
Figure imgf000021_0001
Esquema 10
Un compuesto de fórmula (VIII) puede obtenerse mediante la reacción un compuesto (XXIII) (donde PG es un grupo protector como, por ejemplo, s (o )R11 (Método (vii), fórmula XV), SiR14 (como SiMe3) (Método (ix), fórmula XXI), P(O)(R13)2) (Método (viii), fórmula Xv III), S(O)2alquilo, C(O)Oalquilo, OH o Oalquilo utilizando un método adecuado de eliminar el grupo protector PG para formar imina (VIII) (Esquema 10). Un método adecuado puede, sin limitación, tratar dicho compuesto XXIII con un ácido como ácido clorhídrico en condiciones de sequedad en un disolvente adecuado (como dioxano o tetrahidrofurano), o tratamiento con un disolvente prótico como metanol (cuando PG = SiMe3). El compuesto (VIII) puede aislarse o hacerse reaccionar adicionalmente sin aislación. Un compuesto de fórmula (VIII) puede hacerse reaccionar con 2-oxopropano tioamida (descrita en Asinger et al. Justus Liebigs Annalen der Chemie 1971, vol 744, p. 51-64) opcionalmente en presencia de ortoformato de trietilo, en un disolvente como metanol a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y temperatura de reflujo, opcionalmente en condiciones Dean-Stark, para proporcionar un compuesto de fórmula (Xa). La transformación en un compuesto de fórmula (XIa) puede realizarse mediante la reacción el intermediario de fórmula (Xa) con amoníaco, opcionalmente en presencia de un agente de oxidación, como hidroperóxido de tere-butilo. Si 2-oxopropano tioamida se intercambia por 2-oxobutanotioamida en el proceso que se describe en el Esquema 10, los compuestos de fórmula (Xb) y (Xib) se obtendrán en cambio de (Xa) y (XIa).
Figure imgf000021_0002
Método (xi) Formaeión de un eompuesto eorrespondiente de fórmula (XIa):
Figure imgf000021_0003
Esquema 11
Un compuesto de fórmula (Xa) puede obtenerse de un compuesto de fórmula (VIII) (Esquema 11). Una imina de fórmula (VIII) se hace reaccionar con 2-oxopropano tioamida (que se describe en Asinger et al. Justus Liebigs Annalen der Chemie 1971, vol 744, p. 51-64) en un disolvente como metanol a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y temperatura de reflujo para proporcionar un compuesto de fórmula (Xa). El compuesto (VIII) puede obtenerse de una cetona de fórmula (III) (Esquema 4) o prepararse mediante métodos conocidos para el entendido en la técnica. El compuesto de fórmula (Xa) se trata posteriormente con amoníaco, para proporcionar el compuesto de fórmula (XIa). Si la 2-oxopropano tioamida se intercambia por 2-oxobutanotioamida en el proceso que se describe en el Esquema 11, los compuestos de fórmula (Xb) y (XIb) se obtendrán en cambio de (Xa) y (XIa) (véase anteriormente).
Método (xii) Formación de un compuesto correspondiente de fórmula (XIa):
Figure imgf000022_0001
(XXIII) (Xa) (XIa)
Esquema 12
Un compuesto de fórmula (XXIII) (donde PG es un grupo protector como, por ejemplo, S(O)R11 (Método (vii), fórmula XV), SiR14 (como SiMe3, Método (ix), fórmula XXI), P(O)(R13)2) (Método (viii) fórmula XVIII), S(O)2alquilo, C(O)Oalquilo, OH o Oalquilo se hace reaccionar con 2-oxopropano tioamida (que se describe en Asinger et al. Justus Liebigs Annalen der Chemie 1971, vol 744, p. 51-64) en un disolvente como acetonitrilo a un intervalo de temperatura comprendido entre 100 °C y 160 °C para proporcionar un compuesto de fórmula (Xa) (Esquema 12). El compuesto de fórmula (Xa) se trata posteriormente con amoníaco, en un disolvente adecuado como metanol, THF, o 2-metil-tetrahidrofurano opcionalmente en presencia de un agente de oxidación, como hidroperóxido de terc-butilo, a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y 150 °C, opcionalmente en un sistema cerrado, para proporcionar el compuesto de fórmula (XIa). Si 2-oxopropano tioamida se intercambia por 2-oxobutanotioamida en el proceso que se describe en Esquema 12, los compuestos de fórmula (Xb) y (XIb) (véase anteriormente) se obtendrán en cambio de (Xa) y (XIa).
Método (xiii) Formación de un compuesto correspondiente de fórmula (XI):
Un compuesto de fórmula (XXIII), donde PG es un grupo protector como, por ejemplo, S(O)R11 (Método (vii), fórmula XV), SiR14 (como SiMea) (Método (ix), fórmula XXI), P(O)(R13)2) (Método (viii), fórmula XVIII), S(O)2alquilo, C(O)Oalquilo, OH o Oalquilo, se hace reaccionar con etanobis(tioamida) para formar un compuesto de fórmula (XIII) (Esquema 13). Dicha reacción puede realizarse en un intervalo de temperatura comprendido entre la temperatura de reflujo y 180 °C, en un disolvente adecuado, como metanol, etanol o alcohol isopropílico, opcionalmente en presencia de amoníaco.
Un agente alquilante, como yoduro de metilo y un tioimidazol de fórmula (XIII) se hacen reaccionar para formar un compuesto de fórmula (XIV) (Esquema 13). Dicho compuesto (XIV) puede transformarse adicionalmente en un compuesto de fórmula (XI), donde R1 es un grupo alquilo como metilo o etilo, haciéndolo reaccionar con un reactivo organometálico, como bromuro de metilmagnesio o bromuro de etilmagnesio, en presencia de un catalizador adecuado, como cloruro de [1,3-bis(difenilfosfino)propano]níquel(II). De manera alternativa, el compuesto de fórmula (XI) (R1 es un alquilo como metilo o etilo) también puede mantenerse mediante la reacción del compuesto de fórmula (XIV) con una mezcla de yoduro de zinc y un reactivo de Grignard como bromuro de metilmagnesio, o bromuro de etilmagnesio, en presencia de un catalizador adecuado como cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) en un disolvente adecuado como THF, 2-metil-tetrahidrofurano o tolueno.
Método (xiv) Formación de un compuesto correspondiente de fórmula (I):
Figure imgf000023_0001
Esquema 14
Un compuesto de fórmula (I) donde R2 es un arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, puede obtenerse (Esquema 14) comenzando en, por ejemplo, un compuesto de fórmula (XXIV), y haciendo reaccionar dicho compuesto de fórmula (XXIV) con un ácido borónico o un éster borónico o un estanano de fórmula T-R2, donde T es, por ejemplo, B(OH)2, B(Oalquilo)2, o SnR3, y R2 es un arilo o a heteroarilo opcionalmente sustituido, en presencia de un catalizador de metal de transición como un catalizador de paladio, como cloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II), tetrakis(trifenilfosfina)-paladio(0), dicloruro de difenilfosfinaferroceno paladio, acetato de paladio(II) o bis(dibencilideneacetona) paladio (0), o tetracloropaladato de sodio (II). Opcionalmente, se utiliza un ligando adecuado como trifenilfosfina, tri-terc-butilfosfina o 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo, sulfonato de 3-(di-terc-butilfosfonio)propano, o trifenilfosfinatrimetasulfonato de zinc y sodio. Una base adecuada, como fluoruro de cesio, una alquil amina, como trietil amina o un metal alcalino o carbonato o hidróxido de metal alcalino térreo como carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio o hidróxido de sodio, pueden utilizarse n la reacción. Dicha reacción puede realizarse en un disolvente adecuado, como tolueno, tetrahidrofurano, 2-metil-tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, agua, etanol, W,W-dimetilacetamida, acetonitrilo o W,W-dimetilformamida, o mezclas de estos.
De manera alternativa, un compuesto de fórmula (I) donde R2 es un arilo heteroarilo opcionalmente sustituido pueden prepararse a partir de un compuesto (XXIV) mediante transformación en un compuesto (Ia) donde T es como se describe anteriormente (B(OH)2 o B(Oalquil)2) (Esquema 14a). El compuesto (Ia) se hace reaccionar entonces con un compuesto R2-LG donde R2 es un arilo heteroarilo opcionalmente sustituido y LG es un grupo lábil como un halógeno para proporcionar el compuesto (I).
Figure imgf000023_0002
(XXIV) (Ia)
Esquema 14a
Método (xv) Formación de un compuesto correspondiente de fórmula (I):
Un compuesto de fórmula (I), donde R2 es ciano, puede obtenerse (Esquema 14) comenzando en, por ejemplo, un compuesto de fórmula (XXIV), donde LG es un grupo lábil como un halógeno, (como yoduro, bromuro o cloro), y haciendo reaccionar dicho compuesto de fórmula (XXIV) con un reactivo ciano metálico como cianuro de cobre (I).
Método (xvi) Formación de un compuesto correspondiente de fórmula (I):
Un compuesto de fórmula (I), donde R2 es un grupo alquilo como metilo puede generarse a partir de un compuesto de fórmula (XXIV) (Esquema 14), donde LG representa un grupo lábil, como un halógeno, (como yoduro, bromuro o cloro), mediante reacción con un reactivo organometálico generado de yoduro de zinc y bromuro de metilmagnesio bajo influencia de un catalizador de metal de transición como, por ejemplo, cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II).
Método (xvii) Formación de un compuesto correspondiente de fórmula (I):
Un compuesto de fórmula (I), donde R2 es un alquino puede generarse a partir de un compuesto de fórmula (XXIV) (Esquema 14), donde LG representa un grupo lábil, como un halógeno, (como yoduro o bromuro), mediante reacción con un alquino como como una alquiletina o una cicloalquiletina bajo influencia de un catalizador de metal de transición como, por ejemplo, tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) en presencia de una base como trietilamina y yoduro de cobre (I). El alquino está opcionalmente sililado. Dicha reacción puede realizarse en un intervalo de temperatura comprendido entre la temperatura ambiente y temperatura de reflujo, en un disolvente adecuado, como THF o tolueno.
Método (xviii) Formación de un compuesto correspondiente de fórmula (I):
Un compuesto de fórmula (I) donde R2 es NHC(O)R9 puede prepararse de conformidad con el Esquema 14 mediante la reacción un compuesto de fórmula (XXIV) con un compuesto R9C(O)NH2 en presencia de un catalizador de paladio adecuado como acetato de paladio(II), opcionalmente en presencia de un ligando adecuado como Xantfos. Dicha reacción se realiza en presencia de una base adecuada como carbonato de cesio en un disolvente adecuado como THF o 2-metil-tetrahidrofurano a una temperatura comprendida entre la temperatura de reflujo y 160 °C.
Método (xix) Formación de un compuesto correspondiente de fórmula (I):
Un compuesto de fórmula (I) donde R2 es NHC(O)R9 puede obtenerse de un compuesto de fórmula (XXIV) como se muestra en el Esquema 15.
Figure imgf000024_0001
(XXIV) (XXV) (I)
Esquema 15
Un compuesto de fórmula (XXIV) se hace reaccionar con amoníaco en presencia de trans-4-hidroxi-L-prolina, carbonato de potasio y yoduro de cobre(I) en un disolvente como DMSO a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y 150 °C para proporcionar un compuesto de fórmula (XXV). Dicho compuesto de fórmula (XXV) puede hacerse reaccionar con un ácido carboxílico de fórmula (XXVI) donde R9 es como se define anteriormente. La reacción se realiza en presencia de un agente de acoplamiento a amina adecuado como 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida en un disolvente como DMF, opcionalmente en presencia de ácido clorhídrico.
Método (xx) Formación de un compuesto correspondiente de fórmula (IIIb):
Figure imgf000024_0002
Esquema 16
Un compuesto de fórmula (IIIb) puede obtenerse mediante la reacción una cetona de fórmula (XII) con un aldehido o cetona de fórmula (XXII) en presencia de una base como pirrolidina, piperidina, prolina, morfolina o Borax en un disolvente adecuado como benceno, tolueno, metanol o etanol o una mezcla de agua y un alcohol adecuado como metanol o etanol en un intervalo de temperatura comprendido entre la temperatura ambiente y 180 °C (Esquema 16). Método (xxi) Formación de un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000025_0001
Esquema 17
Un compuesto de fórmula (I) donde R2 es OR8 puede prepararse mediante la reacción de un compuesto de fórmula (XXIV), donde LG representa un grupo lábil, como un halógeno, (como yoduro o bromuro), con un alcohol de fórmula (XXVII) en presencia de un catalizador de paladio adecuado como acetato de paladio(II), opcionalmente en presencia de un ligando adecuado como 2-(di-t-butilfosfino)-1,1 '-binaftil (Esquema 17). Dicha reacción se realiza en presencia de una base adecuada como carbonato de cesio en un disolvente adecuado como THF, 2-metil-tetrahidrofurano o tolueno a una temperatura comprendida entre 20 °C y 160 °C.
Método (xxii) Formación de un compuesto de fórmula (II)
Figure imgf000025_0002
(XXVIII)
Esquema 18
Un compuesto de fórmula (II) donde R2 es OR8 puede prepararse mediante la reacción un compuesto de fórmula (XXVIII), con un compuesto de fórmula (XXIX), donde LG representa un grupo lábil adecuado, como halógeno (como cloruro, bromuro o yoduro), o trifluorometilsulfonato, en presencia de una base adecuada como un carbonato alcalino, como Cs2CO3, K2CO3, Na2CO3, en un disolvente adecuado como THF, 2-metil-THF, DMF, o DMSO, o una mezcla de este, a una temperatura comprendida entre 0-150 °C (Esquema 18).
Método (xxiii) Formación de un compuesto de fórmula (II)
Figure imgf000025_0003
(XXVIII) (II)
Esquema 19
Un compuesto de fórmula (II) donde R2 es OR8 puede prepararse mediante la reacción de un compuesto de fórmula (XXVIII), con un compuesto de fórmula (XXVII), en presencia de una fuente de fosfina adecuada como trifenil fosfina, en presencia de un reactivo de activación adecuado como dietil azodicarboxilato, en un disolvente adecuado como THF, 2-metil-THF, o DMF o una mezcla de esta, a una temperatura de 0-100 °C (Esquema 19).
Método (xxiv) Formación de un compuesto de fórmula (XXX)
Figure imgf000026_0001
Esquema 20
Un compuesto de fórmula (VI 11 a) puede obtenerse mediante, por ejemplo, el método (vii) y método (x) como se muestra en el Esquema 20. Dicho compuesto de fórmula (VIIIa) puede obtenerse mediante la reacción un compuesto (XVa), con un ácido como ácido clorhídrico en condiciones de sequedad en un disolvente adecuado (como dioxano o tetrahidrofurano). El compuesto (VIIIa) puede aislarse o hacerse reaccionar adicionalmente sin aislación. El compuesto de fórmula (VIIIa) puede hacerse reaccionar con 2-oxopropano tioamida (que se describe en Asinger et al. Justus Liebigs Annalen der Chemie 1971, vol 744, p. 51-64) opcionalmente en presencia de ortoformato de trietilo, en un disolvente como metanol a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y temperatura de reflujo, opcionalmente en condiciones de destilación azeotrópica, para proporcionar un compuesto de fórmula (Xc). Un compuesto de fórmula (Xd) puede obtenerse mediante la reacción un compuesto de fórmula (Xa) con un agente de fluoración adecuado como un compuesto de fórmula (XXXI) bajo influencia de yoduro cuproso en un disolvente adecuado, como acetonitrilo, a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y temperatura de reflujo.
La transformación en un compuesto de fórmula (XXX) puede realizarse mediante la reacción del compuesto de fórmula (Xd) con amoníaco, opcionalmente en presencia de un agente de oxidación, como hidroperóxido de tere-butilo.
Compuestos de fórmula (II), (III), (V), (VI), (XII), (XVI), (XVII), (XX), (XXII), (XXVI), y (XXVII) son compuestos comercialmente disponibles, o son conocidos en la literatura, o se preparan mediante procesos estándar conocidos en la técnica.
Métodos generales
Todos los disolventes se utilizaron con grado analítico y los disolventes comercialmente disponibles se utilizaron de manera rutinaria para las reacciones. Los materiales de partida estaban disponibles de fuentes comerciales o se prepararon de conformidad con procedimientos de la literatura. La temperatura ambiente se refiere a 20 - 25 °C. Las composiciones de mezcla de disolvente se presentan como porcentajes en volumen o proporciones en volumen.
Se realizó el calentamiento por microondas en una cavidad de microondas Biotage Creator, Initiator o Smith Synthesizer Single-mode que producía irradiación continua a 2450 MHz. Se entiende que se pueden utilizar microondas para calentar las mezclas de reacción.
Se realizó una cromatografía de capa fina (TLC) en placas Merck TLC (gel de sílice 60 F254) y las manchas se visualizaron con UV. Se realizó manualmente una cromatografía de columna ultrarrápida de fase recta (“cromatografía ultrarrápida”) en gel de sílice Merck 60 (0.040-0.063mm), o automáticamente utilizando un sistema ISCO Combiflash® Companion™ que utilizaba columnas ultrarrápidas de fase normal RediSep™ utilizando el sistema de disolvente indicado. La separación de fases se realizó opcionalmente en un separador de fase Isolute®.
NMR
Los espectros NMR se registraron en un espectrómetro 400-600 MHz NMR equipado con una sonda de configuración adecuada. Los espectros se registraron a temperatura ambiente a menos que se indique lo contrario. Los cambios químicos se proporcionan en ppm campo arriba y campo abajo desde TMS (0.00 ppm). Se utilizaron las siguientes referencias de señales en 1H-NMR: TMS 80.00, o la señal de disolvente de DMSO-d682.49, CD3OD 83.30, acetona-d6 2.04 o CDCl387.25 (a menos que se indique lo contrario). Las multiplicidades de resonancia se denotan como s, d, t, q, m, br y app para singulete, doblete, triplete, cuarteto, multiplete, amplio y aparente, respectivamente. En algunos casos solo se informan las señales de diagnóstico.
Análisis HPLC, HPLCMS y LCMS:
La cromatografía líquida de alta presión (HPLC) se realizó en una columna de fase inversa (RP). Se aplicó un gradiente lineal utilizando, por ejemplo, la fase móvil A (10 mM NH4OAc en un 5% de CH3OH o un 5% de CH3CN (aq.), o 0.1% de NH3 (aq.) o 0.1% de ácido fórmico (ac.)) y B (CH3OH o CH3CN). Se realizaron análisis de espectrometría de masas (MS) en modo iónico positivo y/o negativo utilizando ionización por electrospray (ESI+/-) y/o ionización química a presión atmosférica (APCI+/-).
Análisis GCFID y GCMS:
Se realizó la cromatografía de gas (GC) en un GC equipado con un espectrómetro de masas (MS) o un detector de inonización de llama (FID). La fuente de iones de MS fue el impacto de electrones (EI) o una ionización química (CI, reactivo de gas metano). Para la destilación se utilizó una columna capilar, por ejemplo DB-5MS, (J&W Scientific). Se aplicó un gradiente de temperatura lineal.
Cromatografía preparatoria:
Se realizó una cromatografía preparatoria en un sistema Waters FractionLynx con un automuestreador combinado con un colector de fracción automatizado (Waters 2767), bomba de gradientes (Waters 2525), interruptor de columna (Waters CFO) y PDA (Waters 2996). Columna; XBridge® Prep C8 10|jm OBD™ 19 x 300mm, con columna de guardia; cartucho XTerra® Prep MS C8 10jm 19 x 10mm. Un gradiente de A (95 % 0.1 M NH4OAc en MilliQ agua y 5 % MeCN) en B (100 % MeCN) o un gradiente de A (95 % 0.1 M NH4OAc en agua MilliQ y 5 % MeOH), A (0.2 % NH3 en MilliQ agua) o A (0.2 % ácido fórmico en agua MilliQ) en B (100 % MeOH) se aplicó para separación LC a una tasa de flujo de 20 ml/min. Se realizó la cromatografía quiral preparativa para separar los isómeros en, por ejemplo, un sistema LaPrep® utilizando la columna específica y el sistema de fase móvil.
Análisis SFC:
Se realizó la cromatografía de fluidos supercrítico (SFC) en una columna de fase recta. Se aplicó un flujo isocrático utilizando una fase móvil A (CO2) y, por ejemplo móvil, fase B (MeOH, EtOH o IPA).
Análisis de HPLC de fase recta:
Se realizó una cromatografía líquida a alta presión (HPLC) en una columna de fase recta. Se aplicó un flujo isocrático o de gradiente lineal, por ejemplo fase móvil A (heptano) y B (EtOH o IPA).
Para obtener mediciones de masa precisa se realizó una espectrometría de masas de alta resolución (HRMS) en un espectrómetro de masa Waters Synapt-G2 equipado con una fuente LockSpray y se conectó a un sistema Acquiti UPLC con un detector PDA y una columna Acquiti UPLc BEH C18. La masa medida confirmó la composición elemental dentro de 3 ppm.
Abreviaturas
ACN acetonitrilo
aq acuoso
Atm presión atmosférica
Boc f-butoxicarbonilo
Borax tetraborato de di-sodio o borato de sodio o tetraborato de sodio
Cbz benciloxicarbonilo
CDI 1,1'-carbonildiimidazol
dba dibencilidenoacetona
DCM diclorometano
DEA dietilamina
DIBAL-H hidruro de diisobutilaluminio
DIPEA diisopropiletilamina
DME 1,2-dimetoxietano
DMF N,N-dimetil formamida
DMSO dimetil sulfóxido
dppf 1, 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno
Et2O dietil éter
EtOAc acetato de etilo
EtOH etanol
eq. o equiv. equivalente
h hora(s)
HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento
IPA isopropanol
LCMS espectrometría de masas de cromatografía líquida LiHMDS bis(trimetilsilil)amida de litio
MeOH metanol
min minuto(s)
MS espectrometría de masas
MW microondas
NH4OAc acetato de amonio
NMR resonancia magnética nuclear
ox oxidación
Psi libras por pulgada cuadrada
quant. cuantitativo
RCM metátesis de cierre de anillo
r.t. temperatura ambiente
sat. saturado
SFC cromatografía de fluido supercríticog
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
TLC cromatografía de capa fina
TMEDA tetrametiletilenodiamina
UPLC cromatografía líquida de ultra rendimiento
2-Me THF 2-metil tetrahidrofurano
Los compuestos se han nombrado utilizando CambridgeSoft MedChem ELN v2.2 o ACD/Name, versión 10.0, o 10.06, o versión 12.01, software de Advanced Chemistry Development, Inc. (ACD/Labs), Toronto ON, Canadá, www.acdlabs.com, o Lexichem, versión 1.9, software de OpenEye.
EJEMPLOS
A continuación se presenta un número no limitativo de ejemplos de la presente divulgación.
N-(6-Bromocroman-4-ilidano)-2-metilpropano-2-sulfinamida
Figure imgf000029_0001
Se disolvieron 6-bromocroman-4-ona (5.0 g, 22 mmol) y 2-metilpropano-2-sulfinamida (2.6 g, 22 mmol) en THF seco (80 mL). Se agregó etóxido de titanio (10 g, 44 mmol). La mezcla resultante se calentó a 60 °C durante 2 días. Se agregó una porción adicional de etóxido de titanio (1.0 g, 8.4 mmol) después de 12 h. La mezcla se mezcló con heptano y se evaporó en gel de sílice. La cromatografía ultrarrápida sobre sílice (0-50% de EtOAc en heptano) proporcionó el compuesto del título (6.0 g, 83% de rendimiento). 1H NMR (500 MHz, CDCla) 5 ppm 1.34 (s, 9 H) 3.26 - 3.32 (m, 1 H) 3.47 - 3.54 (m, 1 H) 4.28 - 4.40 (m, 2 H) 6.83 (d, 1 H) 7.46 (dd, 1 H) 8.06 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 330 [M+H]+.
Intermediario 2
2-Oxopropanotioamida
O
J ^ NH2
S
Una solución de cianuro de acetilo (140 mL, 1764.24 mmol) en 2-metil-tetrahidrofurano (850 mL) se agitó a -10 °C mientras se insuflaba sulfuro de hidrógeno (tanque con lector Sigma-Aldrich) a través de la solución. La adición de sulfuro de hidrógeno se detuvo después de 15 min y a la mezcla agitada se agregó, lentamente, trietilamina (1.230 mL, 8.82 mmol) en 2-metil-tetrahidrofurano (13 mL) durante 30 min (reacción exotérmica). Se continuó la adición de sulfuro de hidrógeno durante 3 h a 5 °C, 3 h a 10 °C y durante la noche a 15 °C. Se insufló gas nitrógeno a través de la solución durante 30 min, seguido de la evaporación de los extractos volátiles. Al residuo se agregó una mezcla de heptano (100 mL) y EtOAc (100 mL). Un sólido se filtró (79 g, 43% de rendimiento) y el filtrado se purificó mediante una cromatografía de tapón corto de gel de sílice, eluyendo con 50% etilacetato en heptano para proporcionar 79 g (43% de rendimiento) del compuesto del título. Ambas partidas (en total 158 g, 87% de rendimiento) contenían el producto del título de pureza adecuada de conformidad con el GC-MS: MS (ES+) m/z 104 [M+H]+.
Intermediario 3
6-Bromo-4'-metilespiro[croman-4,2'-imidazol]-5'(1'H)-tiona
Figure imgf000029_0002
Se disolvió N-(6-bromocroman-4-ilidano)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2.0 g, 6.0 mmol, Intermediario 1) en dioxano seco (2 mL), y se agregó HCl 4M en dioxano (15 mL, 60.00 mmol). Se comenzó a formar un precipitado blanco. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla se diluyó con Et2O seco (50 mL) y se filtró. La torta de filtrado se lavó con Et2O seco (50 mL), se disolvió inmediatamente mediante la agitación en NaHCO3 (ac.) y CH2O 2, la fase orgánica se secó (K2CO3) y se evaporó para proporcionar 6-bromocroman-4-imina (1.3 g, 5.7 mmol). El sólido se disolvió junto con 2-oxopropanotioamida (Intermediario 2, 1.7 g, 17 mmol, Intermediario 2) en metanol seco (5 mL) y la solución resultante se calentó a 60 °C durante 12 h. La evaporación en sílice y la purificación mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAc en heptano) proporcionó el compuesto del título (0.39 g, 21% de rendimiento).^ NMR (400 MHz, CDCla) 5 ppm 2.18 (m, 1 H), 2.35 (m, 1 H), 2.42 (s, 3 H), 4.35 - 4.40 (m, 1 H), 4.60 (m, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 7.33 (dd, 1 H); MS (ES+) m/z 311 [M+H]+.
Intermediario 4
6-Bromo-5'-metilespiro[croman-4,2'-imidazol]-4'-amina
Figure imgf000030_0001
6-Bromo-4'-metilespiro[croman-4,2'-imidazol]-5'(1'H)-tiona (0.10 g, 0.32 mmol, Intermediario 3) se disolvió en MeOH (1 mL) y se agregó amoníaco 7M en MeOH (4 mL, 28 mmol). La solución se calentó a 60 °C durante 12 h en un recipiente tapado. La solución se evaporó al vacío. El tratamiento con amoníaco 7M se repitió de la misma manera una vez más. La evaporación al vacío proporcionó el compuesto del título (73 mg, 77% de rendimiento) que se utilizó sin purificación adicional en la siguiente etapa. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 5 ppm 2.11 (m, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 4.53 (m, 2 H), 4.98 (br s, 2 H), 6.66 (m, 1 H), 6.78 (d, 1 H), 7.22 (m, 1 H); MS (ES+) m/z 294 [M+H]+.
Intermediario 5
6'-Bromo-4-metoxi-espiro[ciclohexano-1,2'-indano]-1'-ona
Método A
Etapa 1: 6'-Bromoespiro[ciclohexano-1,2'-indeno]-1',4(3'H)-diona
Figure imgf000030_0002
Se agregó en porciones terc-butóxido de potasio (7.50 g, 66.81 mmol) a 6-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (11.75 g, 55.67 mmol) y acrilato de metilo (11.05 mL, 122.5 mmol) en THF (55 mL) bajo enfriamiento en un baño de hielo. La mezcla se agitó durante 1.5 h a temperatura ambiente, se agregó agua (80 mL) y KOH (3.12 g, 55.7 mmol) y la mezcla se calentó hasta 75 °C y posteriormente a 60 °C durante la noche. La mezcla se enfrió a 0 °C, y el precipitado que se formó se filtró y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título (11.69 g, 72% de rendimiento). 1H NMR (500 MHz, CDCla) 5 ppm 1.83 - 1.92 (m, 2 H), 2.15 - 2.27 (m, 2 H), 2.40 - 2.50 (m, 2 H), 2.71 (dt, 2 H), 3.17 (s, 2 H), 7.39 (d, 1 H), 7.75 (dd, 1 H), 7.92 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 293 [M+H]+.
Etapa 2: 6'-Bromo-4-hidroxiespiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-ona
Figure imgf000030_0003
Se disolvió 6'-bromoespiro[ciclohexano-1,2'-indeno]-1',4(3'H)-diona (Intermediario 5 Etapa 1, 6.1 g, 20.8 mmol) en THF (220 mL) y se enfrió a -65 °C. Se agregó borohidruro de sodio (0.354 g, 9.36 mmol) y el baño de enfriamiento se eliminó. Se permitió que la mezcla alcanzara 0 °C (aprox. 30 min). Se agregó agua (10 mL), y la mayoría del solvente orgánico se eliminó mediante evaporación. El residuo se repartió entre EtOAc (100 mL), y una solución ac. de NaCl (50 mL). La fase orgánica se secó (MgSO4) y se evaporó para proporcionar un producto que se combinó con producto adicional que se obtuvo de manera similar a partir de 14.6 g de 6'-bromoespiro[ciclohexano-1,2'-indeno]-1',4(3'H)-diona. La purificación se hizo mediante cromatografía ultrarrápida (120 g sílice, gradiente de elución: CH2O 2 to CH2Cb/MeOH (90:10)) lo que proporcionó 13.6 g (66% de rendimiento) del compuesto del título. El material que se obtuvo consisitía en una mezcla 80:20 del isómero 1 y el isómero 2. Muestras analíticas de los isómeros se aislaron mediante cromatografía ultrarrápida (gradiente heptano/EtOAc) para proporcionar:
Isómero 1: (1r,4r)-6'-Bromo-4-hidroxiespiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-ona:
Figure imgf000030_0004
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 1.20 - 1.43 (m, 4 H), 1.49 - 1.62 (m, 2 H), 1.79 - 1.89 (m, 2 H), 2.99 (s, 2 H), 3.39 -3.50 (m, 1 H), 4.68 (d, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 7.76 (d, 1 H), 7.85 (dd, 1 H); MS (ES+) m/z 317 [M+Na]+ e
Isómero 2: (1s,4s)-6'-bromo-4-hidroxiespiro[cidohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-ona:
Figure imgf000031_0001
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 1.07 - 1.20 (m, 2 H), 1.51 - 1.63 (m, 2 H), 1.65 - 1.76 (m, 2 H), 1.93 (td, 2 H), 2.98 (s, 2 H), 3.83 (d, 1 H), 4.45 (d, 1 H), 7.51 - 7.55 (m, 1 H), 7.76 (d, 1 H), 7.84 (dd, 1 H); MS (ES+) m/z 317 [M+Na]+.
Etapa 3: 6'-Bromo-4-metoxiespiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-ona
Figure imgf000031_0002
Una mezcla de isómeros de 6'-bromo-4-hidroxiespiro[cidohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-ona (Intermediario 5 Etapa 2, 12.7 g, 43.0 mmol) se disolvió en THF (210 mL) bajo N2 y se enfrió a 0 °C. Se agregó en porciones terc-butóxido de potasio (5.79 g, 51.6 mmol) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 25 min. Se agregó yoduro de metilo (4.30 mL, 68.8 mmol). El baño de enfriamiento se eliminó, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente terc-butóxido de potasio adicional (0.483 g, 4.30 mmol) se agregó dos veces, después de 2 h y 3 h respectivamente, y posteriormente la mezcla se agitó durante 2 h. Se agregó agua (100 mL) y la solución resultante se repartió entre solución de NaCl ac. (200 mL) y EtOAc (200 mL). La fase ac. se extrajo con otra porción de EtOAc (100 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se evaporaron para proporcionar 12.5 g (94% de rendimiento) de una mezcla (aprox. 80:20) de:
Isómero 1: (1 r,4r)-6'-bromo-4-metoxiespiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-ona:
Figure imgf000031_0003
e Isómero 2: (1s,4s)-6'-bromo-4-metoxiespiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-ona:
Figure imgf000031_0004
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, señales de isómero 1) 5 ppm 1.20 - 1.32 (m, 2 H), 1.40 - 1.48 (m, 2 H), 1.51 - 1.62 (m, 2 H), 1.97 - 2.07 (m, 2 H), 3.00 (s, 2 H), 3.15 - 3.23 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 7.56 (d, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 7.86 (dd, 1 H); MS (ES+) m/z 309 [M+H]+.
Método B
Etapa 1: 6'-Bromoespiro[ciclohexano-1,2'-indeno]-1',4(3'H)-diona
Figure imgf000031_0005
Se agitaron 6-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (800 g, 3.79 mol) y acrilato de metilo (787 mL, 8.72 mol) en 2-metiltetrahidrofurano (4 L) a 28 °C. Se agregó por goteo solución de terc-pentóxido de potasio en tolueno (1.7 M, 2.68 L, 4.55 mol) manteniendo la temperatura entre 30 °C y 43 °C. La mezcla se agitó durante 0.5 h a 25 °C. Se agregó agua (4 L) y después de 10 min se agregó KOH (383 g, 6.82 mol). La mezcla se calentó a reflujo y el solvente orgánico se destiló durante 4 h. La mezcla se enfrió a 10 °C, y el precipitado que se formó se filtró y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título (837 g, 75% de rendimiento). 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 1.74 - 1.85 (m, 2 H), 1.94 (m, 2 H), 2.34 (m, 2 H), 2.52 - 2.60 (m, 2 H), 3.27 (s, 2 H), 7.60 (d, 1 H), 7.79 - 7.83 (m, 1 H), 7.89 (m, 1 H); MS (ES+) m/z 293 [M+H]+.
Etapa 2: (1r,4r)-6'-Bromo-4-hidroxiespiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-ona
Figure imgf000032_0001
A 6'-bromoespiro[cidohexano-1,2'-indeno]-1',4(3'H)-diona (Intermediario 5 Etapa 1, 50.52 g, 172.3 mmol) en DCM (250 mL), se cargó lentamente complejo terc-butilamina de borano (5.70 g, 65.49 mmol) en DCM (50 mL) a 0 °C. Después de 40 min se agregaron HCl concentrado (20 mL) seguido de NaCl 20 % (70 mL). Se permitió que la mezcla alcanzara temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. Las fases se separaron y a la fase acuosa se cargaron DCM (40 mL) y H2O (10 mL). Las fases orgánicas se combinaron, se concentraron y se secaron al vacío durante la noche para proporcionar el producto del título (52.4 g, 100% de rendimiento) como una mezcla del producto del título (83% de rendimiento) y el otro diastereoisómero (1s,4s)-6'-bromo-4-hidroxiespiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-ona (17%): 1H NMR (500 MHz, CDCl3, señales de ambos isómeros) 5 ppm 1H NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm 1.39-1.50 (m, 3 H), 1.67­ 1.85 (m, 3 H) 2.05-2.12 (m, 2 H) 2.96 (s, 0.34 H), 2.98 (s, 1.68 H), 3.76 (m, 0.83 H), 4.04 (m, 0.17 H), 7.34 (m, 1 H) 7.70 (m, 1 H) 7.88 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 295 [M+H]+.
Etapa 3: (1r,4r)-6'-Bromo-4-metoxiespiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-ona
Figure imgf000032_0002
Se calentaron (1r,4r)-6'-bromo-4-hidroxiespiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-ona (Intermediario 5 Etapa 2, 50.9 g, 172 mmol) (que contenía 17% de (1s,4s)-6'-bromo-4-hidroxiespiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-ona), yoduro de metilo (18.33 mL, 293.1 mmol) y 2-Me THF (360 mL) hasta 30 °C bajo N2. Se agregó por goteo solución de terc-pentóxido de potasio en tolueno (1.7 M en tolueno, 203 mL, 344 mmol) durante 30 min. Se permitió que la mezcla alcanzara temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Se agregó agua (250 mL) y después de 10 min de agitación se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con agua (140 mL), se concentró y se secó al vacío para proporcionar un sólido. Se agregó 300 mL MeOH al sólido y la mezcla se calentó a reflujo. Se agregó agua (30 mL) seguido de reflujo durante 5 min. Se permitió que la mezcla alcanzara lentamente temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El sólido se filtró para proporcionar el compuesto del título como un único isómero (31 g, 58% de rendimiento): 1H NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm 1.38 (m, 2 H) 1.52 (m, 2 H) 1.77 (td, 2 H) 2.16 (m, 2 H) 2.98 (s, 2 H) 3.28 (m, 1 H) 3.40 (s, 3 H) 7.35 (d, 1 H) 7.70 (dd, 1 H) 7.88 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 309 [M+H]+.
Método C
Etapa 1: 6'-Bromoespiro[ciclohexano-1,2'-indeno]-1',4(3'H)-diona
Figure imgf000032_0003
Se cargó gradualmente acrilato de metilo (6.6 L, 73 mol) en tres porciones iguales (cada uno 2.2 L, 24.6 mol) a una mezcla de 6-bromo-1-indanona (8.00 kg, 37.9 mol), THF (16 L) y terc-butóxido de potasio (210 g, 1.87 mol) a aproximadamente 20-30 °C. Se cargó terc-butóxido de potasio adicional (86 g, 0.77 mol), disuelto en THF (0.39 L), después de la primera porción de acrilato de metilo. Se cargó más terc-butóxido de potasio (86 g, 0.77 mol), disuelto en THF (0.39 L), después de la segunda porción de acrilato de metilo. Se cargó gradualmente terc-butóxido de potasio adicional (4.64 kg, 41.3 mol) solución en THF (21 L) a aproximadamente 20-30 °C. El solvente (21.5 L) se destiló a aproximadamente 65 °C y se agregó una mezcla de agua (49 L) y KOH ac. 50% (2.3 L, 30 mol) durante aproximadamente 10 min. a menos de 60 °C. La reacción se mantuvo a 60 °C durante aproximadamente 6 h., se enfrió a 20 °C durante 1 h. y se filtró después de mantenerse a 20 °C durante aproximadamente 12 h. Los sólidos se lavaron con una mezcla de agua (8 L) y t Hf (4 L), y se secaron para proporcionar el compuesto del título (7.47 kg, a 92% p/p ensayo NMR, 23.4 mol, 62% de rendimiento): 1H NMR (500 MHz, DMSO-cb) 8 ppm 1.78 - 1.84 (m, 2 H), 1.95 (td, 2 h ), 2.32 - 2.38 (m, 2 H), 2.51 - 2.59 (m, 2 H), 3.27 (s, 2 H), 7.60 (d, 1 H), 7.81 (m, 1 H), 7.89 (m, 1 H).
Etapa 2: (1r,4r)-6'-Bromo-4-hidroxiespiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-ona
Figure imgf000033_0001
Se calentaron 6'-bromoespiro[ciclohexano-1,2'-indeno]-1',4(3'H)-diona (Intermediario 5 Etapa 1, 750 g, 2.56 mol) y propan-2-ol (9.855 L) a reflujo y se agregó en dos porciones NaOH molido (100 g, 2.50 mol) a la mezcla. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. Se eliminaron 5 L del solvente mediante destilación al vacío. Se agregó tolueno (2 L) y 2 L del solvente se eliminó mediante destilación al vacío. Se agregó tolueno (3 L) seguido de HCl 2 M (1.278 L, 2.56 mol) a la mezcla bajo agitación. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua (2.0 L). La fase orgánica se concentró y se agregó tolueno (2 L) y posteriormente la mezcla se concentró. Se agregó 2-metil-tetrahidrofurano (1 L) y se eliminó 0.5 L del solvente mediante destilación al vacío, la mezcla resultante se utilizó como tal en la siguiente etapa. El compuesto del título resultó una mezcla con el diastereoisómero (1s,4s)-6'-bromo-4-hidroxiespiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-ona en una proporción 7:3 (que se estableció mediante análisis HPLC y NMR): 1H n Mr (500 MHz, CDCl3, señales de ambos isómeros) 5 ppm 1.40 - 1.52 (m, 3 H), 1.70 - 1.84 (m, 3 H), 2.04 - 2.11 (m, 2 H), 2.97 (s, 0.62 H), 3.00 (s, 1.38 H), 3.73 - 3.81 (m, 0.7 H), 4.04 (m, 0.3 H), 7.31 - 7.38 (m, 1 H), 7.67 - 7.73 (m, 1 H), 7.89 (m, 1 H).
Etapa 3: (1r,4r)-6'-Bromo-4-metoxiespiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-ona
Figure imgf000033_0002
Se cargó complejo terc-butilamina de borano (820 g, 9.4 mol) disuelto en DCM (3.6 L) a una suspensión de 6 '-bromoespiro[ciclohexano-1,2'-indeno]-1',4(3'H)-diona (Intermediario 5 Etapa 1, 7.46 kg, al 92% p/p ensayo NMR, 23.4 mol) en Dc M (41 L) a aproximadamente 0-5 °C durante aproximadamente 40 min. Después de aproximadamente 1 h., una solución de NaCl (2.68 kg), agua (12.9 L) y ácido clorhídrico al 37% (2.5 L, 31 mol) se cargó. La mezcla se calentó hasta aproximadamente 15 °C y las fases se separaron después de sedimentar en capas. La fase DCM, que contenía (1r,4r)-6'-bromo-4-hidroxiespiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-ona (Intermediario 5 Etapa 2), se volvió a colocar en el reactor, junto con metanosulfonato de metilo (2.59 L, 30.5 mol) y cloruro de tetrabutilamonio (130 g, 0.47 mol). Se cargó NaOH ac. 50% (13 L, 229 mol) a la mezcla de reacción vigorosamente agitada durante aproximadamente 1 h. a aproximadamente 20 °C. Después de retenerse durante aproximadamente 16 h., se agregó agua (19 L) y la fase ac. se eliminó después de separarse. El solvente (34 L) se destiló a presión atmosférica y más solvente (20 L) se destiló mientras se agregaba EtOH (20 L) en 5 porciones iguales. Se agregó EtOH (14 L) y la solución se enfrió a 25 °C. Una muestra (0.3 L) se tomó a 40 °C durante el enfriamiento. La muestra que cristalizó espontáneamente se volvió a cargar en el reactor a 25 °C. Después de recalentar a aproximadamente 40 °C, se cargó agua (14 L) durante aproximadamente 20 min. La suspensión se enfrió a aproximadamente 20 °C y se mantuvo durante 16 h. antes de filtrar. Los sólidos se lavaron con una mezcla de agua (4.8 L) y EtOH (6.4 L) y se secaron para proporcionar el compuesto del título (que contenía 4.6% de isómero 2: (1s,4s)-6'-bromo-4-metoxiespiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-ona mediante análisis HPLC) (5.57 kg, al 91% ensayo NMR, 16.4 mol, 70% de rendimiento): 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 1.22-1.32 (m, 2 H), 1.41 - 1.48 (m, 2 H), 1.56 (td, 2 H), 1.99 - 2.07 (m, 2 H), 3.01 (s, 2 H), 3.16 - 3.23 (m, 1 H), 3.27 (s, 3 H), 7.56 (d, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 7.86 (dd, 1 H).
Intermediario 10
6-Bromo-2',3',5',6'-tetrahidroespiro[indeno-2,4'-piran]-1(3H)-ona
Figure imgf000033_0003
Una solución de terc-butóxido de potasio (3.94 g, 35.1 mmol) en t-BuOH (35 mL) se agregó por goteo durante 15 min a una solución de 6-bromo-1-indanona (3.53 g, 16.73 mmol) en 2-metil-tetrahidrofurano (350 mL) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 15 min se agregó bis(2-bromoetil) éter (2.102 mL, 16.73 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. Se agregó terc-butóxido de potasio (0.938 g, 8.36 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se inactivó con NH4O ac. saturado (150 mL) y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL) y Et2O (50 mL). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo resultante se recogió en DCM, se concentró en gel de sílice y se purificó en una columna de gel de sílice que se eluyó con 0-40% de EtOAc en heptano para proporcionar 1.14 g (24% de rendimiento) del compuesto del título; MS (ES+) m/z 281 [M+H]+.
Intermediario 11
6'-Bromo-4,4-difluoro-espiro[ciclohexano-1,2'-indano]-1'-ona
Figure imgf000034_0001
Una solución de 6'-bromoespiro[ciclohexano-1,2'-indeno]-1',4(3'H)-diona (Intermediario 5 Método A Etapa 1, 2 g, 6.82 mmol) en DCM (10 mL) se agregó a una solución de trifluoruro de 4-terc-butil-2,6-dimetilfenilsulfuro (FLUOLEADTM) (3.24 g, 13.0 mmol) y EtOH (0.159 mL, 2.73 mmol) en DCM (10 mL) a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó que alcanzara temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en una solución fría de NaOH ac. 1 M (5 mL) y la mezcla se agitó durante 60 min a temperatura ambiente. La fase acuosa se extrajo con DCM dos veces. Las fases orgánicas combinadas se concentraron y el producto en bruto se purificó en una columna de sílice (gradiente de EtOAc/n-heptano 0-20%). Se recogieron dos partidas. La partida 1 proporcionó 2.2 g (pureza mediante HPLC, detección uv 42%) y la partida 2 proporcionó 819 mg (pureza mediante HPLC, detección uv 62%). El compuesto se utilizó como tal en la siguiente etapa. 1H NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm 1.57 - 1.66 (m, 2 H), 1.83 - 1.98 (m, 2 H), 2.00 - 2.08 (m, 2 H), 2.26 - 2.38 (m, 2 H), 3.01 (s, 2 H), 7.35 (d, 1 H), 7.72 (dd, 1 H), 7.89 (d, 1 H).
Intermediario 12
5-Bromo-4'-metoxi-3H-espiro[benzofuran-2,1'-ciclohexano]-3-ona
Etapa 1: 2-(5-Bromo-2-fluorofenil)-2-((trimetilsilil)oxi)acetonitrilo
Figure imgf000034_0002
A una solución de 5-bromo-2-fluoro-benzaldehído (30.45 g, 150 mmol) en THF (250 mL), se agregó DMAP (0.203 g, 1.73 mmol) seguido de cianuro de trimetilsililo (18.24 g, 183.8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y se concentró al vacío para proporcionar 45.8 g (rendimiento cuantitativo) del compuesto del título que se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.1H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 1.71 (m, 6 H), 2.31 (m, 2 H), 3.32 (m, 1 H), 3.41 (s, 3 H), 7.03 (d, J=9.20 Hz, 1 H), 7.36 (t, J=8.80, 2.00 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=2.00 Hz, 1 H).
Etapa 2: (5-Bromo-2-fluorofenil)(1-hidroxi-4-metoxiciclohexil)metanona
Figure imgf000034_0003
Se agregó por goteo LiHMDS (1.0 M, 165 mL, 165 mmol) a una solución de 2-(5-bromo-2-fluorofenil)-2-((trimetilsilil)oxi)acetonitrilo (Intermediario 12 Etapa 1, 45.80 g, 150 mmol) en acetonitrilo (250 mL) a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 1.5 h y una solución de 4-metoxiciclohexanona (Lee, C. K.; Lee, I.-S. H.; Noland, W. E. Heterocycles, 2007, 71, 419-428) (20.3 g, 150 mmol) en THF (30 mL) se agregó lentamente. La agitación a -78 oC continuó durante 3 h. Se agregó HCl 1M ac. (300 mL) a -78 °C, y la mezcla se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 500 mL). Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar 57 g del material bruto. Una porción del producto en bruto (30 g) se purificó mediante cromatografía ultrarrápida utilizando un gradiente de 0 a 50% de EtOAc en EtOAc en hexanos para proporcionar 9.24 g del compuesto del título.
Etapa 3: 5-Bromo-4'-metoxi-3H-espiro[benzofuran-2,1'-ciclohexan]-3-ona
Figure imgf000035_0001
Una mezcla de (5-bromo-2-fluorofenil)(1-hidroxi-4-metoxicidohexil)metanona (Intermediario 12 Etapa 2, 1.05 g, 3.17 mmol) y terc-butóxido de potasio (0.445 g, 3.80 mmol) en THF (10 mL) se calentó en un reactor de microondas a 70 °C durante 30 min. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida utilizando un gradiente de 0 a 15% de EtOAc en hexanos para proporcionar 388 mg (39% de rendimiento) del compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, CDCla): 5 ppm 1.71 (m, 6 H), 2.31 (m, 2 H), 3.32 (m, 1 H), 3.41 (s, 3 H), 7.03 (d, J=9.20 Hz, 1 H), 7.36 (t, J=8.80, 2.00 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=2.00 Hz, 1 H); MS (ES+) m/z 312 [M+H]+.
Intermediario 14
3-Bromo-5-(prop-1-inil)piridina
Figure imgf000035_0002
Se mezclaron 3,5-dibromopiridina (30 g, 127 mmol), yoduro de cobre(I) (7.24 g, 38.0 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (4.39 g, 3.80 mmol) en tolueno (120 mL) bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregaron 1-(trimetilsilil)-1 -propina (26.36 mL, 164.5 mmol), trietilamina (53.0 mL, 380 mmol) y fluoruro de tetra-n-butilamonio (12.66 mL, 12.66 mmol). La mezcla se calentó a reflujo y se agitó bajo nitrógeno durante la noche. Se agregó agua (100 mL) a la mezcla de reacción se filtró y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con HCl 1 M ac. (100 mL). La fase orgánica se concentró y se disolvió en MeOH (200 mL), se filtró y se concentró. La mezcla se disolvió en DCM y se evaporó sobre gel de sílice a sequedad, y se transfirió a una columna de gel de sílice (300 g). El producto se eluyó con un gradiente de EtOAc (0-5%) en heptano. Las fracciones que contenían el producto puro se combinaron y se evaporaron para proporcionar el compuesto del título (16.39 g, 66% de rendimiento): 1H NMR (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 2.08 (s, 3 H), 7.82 (t, 1 H), 8.52 (d, 1 H), 8.55 (d, 1 H); MS (APCI+) m/z 197.0 [M+H]+.
Intermediario 15
Ácido 5-(Prop-1-inil)piridin-3-ilborónico
Figure imgf000035_0003
Se mezclaron 3-bromo-5-(prop-1-inil)piridina (Intermediario 14, 25 g, 117 mmol), 2-metil-tetrahidrofurano (60 mL), tolueno (200 mL) y borato de triisopropilo (33.2 mL, 140.78 mmol). La mezcla se enfrió a -50 °C. La mezcla fría se agregó a n-BuLi (59.8 mL, 149.5 mmol) por goteo durante 30 min. La mezcla se agitó durante 60 min. a -50 °C. Se agregó HCl 2M ac. (100 mL). Se permitió que la mezcla alcanzara temperatura ambiente y se agitó durante 20 min. Los elementos orgánicos y la fase acuosa se separaron. La fase orgánica se extrajo con NaOH (2M ac.) (2x100 mL). Las fases de agua se combinaron y el pH se ajustó hasta un pH de 5. El producto se extrajo con 2-metil-THF (2x100 mL). La fase orgánica se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título (16.47 g, 87% de rendimiento): 1H NMR (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 2.11 (s, 3 H) 8.21 (br. s., 1 H) 8.53 (m, 2 H); MS (APCI+) m/z 162.2 [M+H]+.
Intermediario 16
2-Bromo-4-(prop-1-inil)piridina
Figure imgf000036_0001
A una solución de 2-bromo-4-yodopiridina (2 g, 7.04 mmol), yoduro de cobre(I) (0.080 mL, 2.11 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.407 g, 0.35 mmol) en tolueno (85 mL) se agregó 1-(trimetilsilil)-1-propina (1.054 mL, 7.04 mmol), trietilamina (3.24 mL, 23.25 mmol) y fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en THF, 7.04 mL, 7.04 mmol) y la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de argón a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo resultante se repartió entre agua (10 mL) y DCM (10 mL) y se vertió en un separador de fases. La fase orgánica se recogió, y la fase acuosa se extrajo una vez con DCM (10 mL). Los orgánicos combinados se concentraron y se purificaron mediante cromatografía ultrarrápida utilizando 0% a 30% de EtOAc en heptano para proporcionar el compuesto del título (1.195 g, 87% de rendimiento): 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfó) 5 ppm 2.11 (s, 3 H), 7.42 (dd, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 8.35 (dd, 1 H); MS (ES+) m/z 196 [M+H]+; MS (APCI+) m/z 196 [M+H]+.
Intermediario 17
4-(Prop-1-inil)-2-(trimetilestanil)piridina
Figure imgf000036_0002
Se disolvió 2-bromo-4-(prop-1-inil)piridina (Intermediario 16, 1.077 g, 5.49 mmol) en tolueno (30 mL) y se agregaron 1,1,1,2,2,2-hexametildistannane (2.278 mL, 10.99 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.635 g, 0.55 mmol). La reacción se agitó a 80 °C durante la noche bajo atmósfera de argón. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla de tierra de diatomeas y se concentró al vacío. Se agregó tolueno (20 mL) y la mezcla se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título que se utilizó como tal en la siguiente etapa: Ms (APCI+) m/z 282 [M+H]+.
Intermediario 18
5-(But-2-iniloxi)picolinato de metilo
Figure imgf000036_0003
A una solución de but-2-in-1-ol (0.635 mL, 8.49 mmol) en THF (30 mL) se agregaron 5-hidroxipicolinato de metilo (1.3 g, 8.49 mmol), trifenilfosfina (3.34 g, 12.73 mmol) y azodicarboxilato de diisopropilo (2.507 mL, 12.73 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó que alcanzara temperatura ambiente y se agitó durante 2 días. La mezcla de reacción se concentró y el producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida utilizando un gradiente heptano/EtOAc para proporcionar 1.42 g (82% de rendimiento) del compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, CDCb) 5 ppm 1.87 (t, 3 H), 4.00 (s, 3 H), 4.79 (q, 2 H), 7.41 (dd, 1 H), 8.11 - 8.20 (m, 1 H), 8.49 (d, 1 H).
Intermediario 19
Ácido 5-(but-2-iniloxi)picolínico
Figure imgf000037_0001
A una solución de 5-(but-2-iniloxi)picolinato de metilo (Intermediario 18, 1.42 g, 6.92 mmol) en THF (15 mL) se agregó hidróxido de litio (0.871 g, 20.76 mmol) disuelto en agua (5 mL) a la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Después de 3 días de agitación, la mezcla de reacción se repartió entre agua y EtOAc. El agua se hizo ácida con solución ac. de HCl (2M) y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró para proporcionar 0.60 g (45% de rendimiento) del compuesto del título: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.84 (t, 3 H), 4.87 (q, 2 H), 7.57 (dd, 1 H), 8.14 (d, 1 H), 8.34 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 192 [M+H]+.
Intermediario 26
6-Bromo-5',6'-dihidro-4'H-espiro[cromeno-2,3'-piran]-4(3H)-ona
Figure imgf000037_0002
Una solución de 1-(5-bromo-2-hidroxifenil)etanona (8.2 g, 38.13 mmol), dihidro-piran-3-ona (4.96 g, 49.57 mmol) y pirrolidina (4.12 mL, 49.57 mmol) en tolueno (80 mL) se agitó a 50 °C durante 1 h. La temperatura se incrementó a reflujo, y la reacción se sometió a reflujo durante 22 h. Se agregó dihidro-piran-3-ona adicional (0.5 g 5 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante 24 h adicionales. Se permitió que la mezcla alcanzara temperatura ambiente, y se agregó agua (50 mL) seguido de EtOAc (100 mL). La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida utilizando un gradiente de heptano a 40% de EtOAc en heptano para proporcionar el compuesto del título (9 g, 79% de rendimiento): 1H NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm 1.57 (m, 1 H), 1.72 (ddd, 1 H), 1.96 (m, 1 H), 2.12 (m, 1 H), 2.71 (m, 2 H), 3.51 (d, 1 H), 3.58 (m, 1 H), 3.86 (m, 2 H), 6.96 (d, 1 H), 7.57 (dd, 5 H), 7.97 (d, 4 H); MS (ES+) m/z 297 [M+H]+.
Intermediario 27
6-Bromo-2-tetrahidropiran-3-il-croman-4-ona
Figure imgf000037_0003
Una solución de 1-(5-bromo-2-hidroxifenil)etanona (18 g, 83.70 mmol), tetrahidro-2H-piran-3-carbaldehído (9.55 g, 83.70 mmol) y pirrolidina (6.95 mL, 83.70 mmol) en MeOH (125 mL) se calentó a reflujo durante 4.5 h. Se permitió que la mezcla alcanzara temperatura ambiente y se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc (150 mL) y se lavó con NaOH 1M (80 mL), HCl 1M (80 mL), y salmuera (80 mL) sucesivamente. La fase orgánica se concentró, el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida con un gradiente de 10% de EtOAc en heptano a 40% de EtOAc en heptano para proporcionar el compuesto del título (18 g, 69% de rendimiento): 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 1.50 (m, 3 H), 1.79 (m, 0.5 H), 1.94 (m, 1.5 H), 2.67 (m, 1 H), 2.86 (m, 1 H), 3.30 (m, 2 H), 3.78 (m, 1 H), 3.84 (m, 0.5 H), 4.04 (dd, 0.5 H), 4.44 (m, 1 H), 7.05 (dd, 1 H), 7.71 (m, 1 H), 7.79 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 311 [M+H]+.
Intermediario 28
6-Bromo-2-(2,2-dimetiltetrahidropiran-4-il)croman-4-ona
Figure imgf000038_0001
Una solución de 1-(5-bromo-2-hidroxifenil)etanona (13.5 g, 62.78 mmol), 2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-carbaldehído (9.40 g, 62.78 mmol) y pirrolidina (5.22 mL, 62.78 mmol) en MeOH (125 mL) se calentó a reflujo durante 3 h. Se permitió que la mezcla alcanzara temperatura ambiente y se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc (100 mL) y se lavó con NaOH 1M (60 mL), HCl 1M (60 mL), y salmuera (60 mL) sucesivamente. La fase orgánica se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida con un gradiente de 10 % de EtOAc en heptano a 40% de EtOAc en heptano para proporcionar el compuesto del título (16.22 g, 76% de rendimiento): 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 1.15 (m, 6 H), 1.26 (m, 2 H), 1.52 (m, 1 H), 1.76 (m, 1 H), 2.12 (ddd, 1 H), 2.65 (m, 1 H), 2.83 (m, 1 H), 3.57 (m, 1 H), 3.66 (m, 1 H), 4.32 (ddd, 1 H), 7.05 (dd, 1 H), 7.70 (dd, 1 H), 7.78 (d, 1 H); MS (ES-) m/z 337 [M-H]-.
Intermediario 29
2-Oxobutanotioamida
Figure imgf000038_0002
Se insufló sulfuro de hidrógeno a través de una solución de cianuro de propionilo (25 g, 300.88 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (200 mL) a -10 °C durante 10 min. La adición de sulfuro de hidrógeno se detuvo y trietilamina (0.419 mL, 3.01 mmol, como una solución en 2-metil-tetrahidrofurano (4 mL)) se agregó por goteo durante 10 min. Se continuó la adición de sulfuro de hidrógeno durante 1.5 h a -10 °C, posteriormente la adición se detuvo y el recipiente se lavó con nitrógeno durante 2.5 h, durante dicho tiempo la mezcla de reacción se dejó que alcanzara temperatura ambiente. La mezcla se concentró y el residuo resultante se recogió en 1:1 EtOAc:heptano y se pasó a través de un tapón corto de sílice para proporcionar 30.2 g (86% de rendimiento) del compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 0.99 (t, 3 H), 2.93 (q, 2 H), 9.79 (br. s., 1 H), 10.20 (br. s., 1 H); MS (ES+) m/z 118 [M+H]+.
Intermediario 30
5'-Metilespiro[croman-4,2'-imidazol]-4',6-diamina
Figure imgf000038_0003
Una mezcla de 6-bromo-5'-metilespiro[croman-4,2'-imidazol]-4'-amina (Intermediario 4, 115 mg, 0.39 mmol), trans-4-hidroxi-L-prolina (51 mg, 0.39 mmol), Cul (37 mg, 0.20 mmol), y K2CO3 (162 mg, 1.17 mmol) en DMSO (0.9 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Se agregó amoníaco, (30-33% en H2O, 0.37 mL, 5.86 mmol) y la mezcla se sometió a irradiación de microondas a 110 °C durante 3 h. La mezcla se diluyó con DMSO y agua y se filtró a través de una almohadilla de tierra de diatomita. Se agregó NaCl (s) y la mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (5x35 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se evaporaron para proporcionar un producto en bruto que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (4 g sílice, Eluyente: gradiente CHCl3/(MeOH/NH3)) para proporcionar el compuesto del título (59 mg, 65% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 1.76 - 1.92 (m, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 4.18 - 4.34 (m, 2 H), 4.45 (br. s., 2 H), 5.69 (d, 1 H), 6.35 (dd, 1 H), 6.45 (br. s., 2 H), 6.50 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 231 [M+H]+.
Intermediario 31
1-Bromo-3-(prop-1-inil)benceno
Figure imgf000039_0001
A una solución de 1-bromo-3-yodobenceno (3.0 g, 10.6 mmol), yoduro de cobre(I) (0.61 g, 3.2 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.61 g, 0.53 mmol) en tolueno (20 mL) se agregó 1-(trimetilsilil)-1-propina (1.6 mL, 10.6 mmol), trietilamina (4.9 mL, 35.0 mmol) y una solución 1M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (10.6 mL, 10.6 mmol). La mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se repartió entre agua y Et2O y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se filtró a través de un tapón de sílice y se eluyó con heptano (4x25 mL) para proporcionar el compuesto del título (1.6 g, 80% de rendimiento): 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 2.05 (s, 3H), 7.30 (t, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.52-7.56 (m, 1H), 7.56-7.58 (m, 1H); MS (CI) m/z 195 [M+H]+.
Intermediario 32
2-Cloro-4-(prop-1-inil)piridina
Figure imgf000039_0002
Se recogieron 4-Bromo-2-cloropiridina (1.00 g, 5.20 mmol), 1-(trimetilsilil)-1-propina (0.846 mL, 5.72 mmol), yoduro de cobre(I) (99 mg, 0.52 mmol), y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (90 mg, 0.08 mmol) en tolueno (14 mL) en un recipiente para microondas. Se agregó fluoruro de tetra-n-butilamonio (1M en THF) (6 mL, 6.00 mmol) y se tapó el recipiente de reacción y se calentó a 100 °C durante 20 min en un reactor de microondas. Después de enfriar, la mezcla se filtró a través de tierra de diatomita, y se concentró al vacío. El producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida utilizando un gradiente de EtOAc en heptano (0-50%) para proporcionar el compuesto del título (530 mg, 67% de rendimiento): 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 2.11 (s, 3 H), 7.38 (dd, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 8.37 (d, 1 H).; MS (ES+) m/z 152 [M+H]+.
Intermediario 33
4-Bromo-2-(prop-1-inil)piridina
Figure imgf000039_0003
El compuesto del título (0.560 g, 57% de rendimiento) se preparó como se describe en el Intermediario 32 a partir de 4-bromo-2-yodopiridina (1.42 g, 5.00 mmol): 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 2.08 (s, 3 H), 7.63 (dd, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 8.39 (d, 1 H); MS (MM-ES+APCI)+ m/z 196 [M+H]+.
Intermediario 34
Ácido 3-(prop-1-inil)fenilborónico
Se agregó n-Butil litio (2.5 M en hexanos, 3.7 mL, 9.4 mmol) por goteo a una solución de 1-bromo-3-(prop-1-inil)benceno (Intermediario 31, 1.66 g, 8.51 mmol) y borato de triisopropilo (2.2 mL, 9.4 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) y tolueno (15 mL) a -78 °C bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min. y se dejó que alcanzara temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla se enfrió a -78 °C, se agregó ácido clorhídrico 3 M ac. y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. La mezcla se basificó mediante la adición de KOH sólido. Se agregó 2-metil-tetrahidrofurano bajo agitación y el sólido que se obtuvo se recogió por filtración para proporcionar 1.0 g del compuesto del título (75% de rendimiento). 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 2.01 (s, 3 H), 6.92 - 7.03 (m, 1 H), 7.09 - 7.20 (m, 1 H), 7.55 - 7.79 (m, 2 H).
Intermediario 35
3-Cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo
Figure imgf000040_0001
Una suspensión de 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (665 mg, 2.62 mmol), 3-cloro-5-yodobenzonitrilo (345 mg, 1.31 mmol), y acetato de potasio (386 mg, 3.93 mmol) en dioxano (5 mL) se desgasificó con una corriente de argón durante un par de min. Se agregó PdCh(dppf) CH2O 2 (53.5 mg, 0.07 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo bajo N2 durante 4 h. La mezcla se dejó enfriar y se filtró. La torta de filtrado se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyente: gradiente de heptano /EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (69 mg, 20% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 1.30 (s, 12 H), 7.88 (dd, 1 H), 7.90 - 7.94 (m, 1 H), 8.19 (dd, 1 H); MS (CI) m/z 264 [M+H]+.
Nota: el producto no tiene respuesta UV pero se visualiza en TLC mediante un agente de visualización que contiene ácido fosfomolíbdico y Ce(SO4)2.
Intermediario 36
Ácido 5-(but-2-iniloxi)pirazina-2-carboxílico
Figure imgf000040_0002
A una suspensión de ácido 5-cloro-pirazina-2-carboxílico (0.79 g, 5.00 mmol) en DMF (35 mL) se agregaron 2-butin-1-ol (3.74 mL, 50.0 mmol) y terc-butóxido de potasio (2.24 g, 20.0 mmol). La mezcla resultante se calentó a 65 °C durante la noche. La mezcla de reacción se neutralizó con HCl 2 M y se concentró al vacío. Una parte (400 mg) del material en bruto se repartió entre NaOH 0.5 M y una mezcla 1:1 de heptano y EtOAc. La fase acuosa se hizo levemente ácida (pH-3-4) mediante la adición de HCl 1 M. A la suspensión que se obtuvo se agregó NaCl (s) y la mezcla se extrajo dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se evaporaron para proporcionar 0.11 g del compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 1.84 (t, 3 H), 5.06 (q, 2 H), 8.42 (d, 1 H), 8.82 (d, 1 H), 13.38 (br. s., 1 H); MS (ES+) m/z 193 [M+H]+.
Intermediario 37
1-(4-Bromo-2-yodobencil)ciclobutanocarbonitrilo
Figure imgf000040_0003
Se agregó por goteo diisopropilamina de litio (3.34 mL, 6.68 mmol), a una solución de ciclobutanocarbonitrilo (0.417 g, 5.14 mmol) en THF (20 mL) a -78 °C bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 30 min, posteriormente se agregó lentamente por goteo una solución de 4-bromo-1-(bromometil)-2-yodobenceno (véase Caruso, A.; Tovar, J., D. J. Org. Chem. 2011, 76, 2227-2239, 2.51 g, 6.68 mmol) en THF (8 mL) y la reacción se dejó que alcanzara temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante otras 3 h y se desactivó con agua. La mezcla de reacción se repartió entre agua y EtOAc, la capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró para proporcionar un producto en bruto que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyente: heptano/etilacetato 12:1) para proporcionar el compuesto del título (1.71 g, 89% de rendimiento): 1H NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm 2.08 - 2.34 (m, 4 H), 2.47 - 2.58 (m, 2 H), 3.18 - 3.23 (m, 2 H), 7.29 (s, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 8.03 (d, 1 H); GC MS (EI) m/z 375 M+-.
Intermediario 38
6'-Bromoespiro[ciclobutano-1, 2'-inden]-1'(3'H)-ona
Figure imgf000041_0001
Un recipiente seco cargado con 1-(4-bromo-2-yodobencil)ciclobutanocarbonitrilo (Intermediario 37, 2.60 g, 6.91 mmol), se disolvió en THF seco (100 mL) bajo una atmósfera de argón. La mezcla resultante se enfrió a -78 °C y se agregó por goteo terc-butillitio (1.7 M en pentano, 8.13 mL, 13.83 mmol). La reacción se agitó durante 1.5 h a -78 °C y la reacción se inactivó con MeOH (0.5 mL), seguido de ácido clorhídrico ac. (2M, 10 mL). La solución resultante se concentró para eliminar el solvente orgánico y se repartió entre DCM y agua. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró para proporcionar un producto en bruto que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyente: heptano/EtOAc20:1-15:1-10:1) para proporcionar el compuesto del título (1.1 g, 63% de rendimiento): 1H NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm 1.97 - 2.13 (m, 3 H), 2.13 - 2.24 (m, 1 H), 2.45 - 2.60 (m, 2 H), 3.24 (s, 2 H), 7.31 (d, 1 H), 7.67 (dd, 1 H), 7.88 (d, 1 H); GC MS (EI) m/z 250 M+-.
Intermediario 39
6'-(Ciclobutilmetoxi)espiro[ciclohexano-1,2'-indeno]-1',4(3'H)-diona
Figure imgf000041_0002
A una solución de 6-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (3 g, 20.3 mmol) en THF (140 mL) se agregaron ciclobutilmetanol (2.10 mL, 22.3 mmol), trifenilfosfina (7.97 g, 30.4 mmol) y azodicarboxilato de diisopropilo (5.98 mL, 30.4 mmol). La mezcla se calentó hasta 45 °C y se dejó en agitación durante el fin de semana. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida utilizando un gradiente de 0-10% de EtOAc en heptano para proporcionar 2.56 g (58% de rendimiento) del compuesto del título: 1H NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm 1.81 - 2.03 (m, 4 H), 2.11 - 2.20 (m, 2 H), 2.69 - 2.74 (m, 2 H), 2.78 (dt, 1 H), 3.04 - 3.12 (m, 2 H), 3.96 (d, 2 H), 7.17 - 7.22 (m, 2 H), 7.36 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 217 [M+H]+.
Intermediario 40
(1r,4r)-6'-(ciclobutilmetoxi)-4-hidroxiespiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-ona
Figure imgf000041_0003
Se disolvió 6'-(ciclobutilmetoxi)espiro[ciclohexano-1,2'-indeno]-1',4(3'H)-diona (Intermediario 39, 2.35 g, 7.88 mmol) en tetrahidrofurano (40 mL) y MeOH (3.19 mL, 78.76 mmol). Se agregó complejo borano-trimetilamina (1.26 g, 17.3 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó de una vez monohidrato de ácido cítrico (23.2 g, 110 mmol), seguido de la adición por goteo de agua (2.84 mL, 157 mmol). La mezcla se agitó durante 4 h. antes de disolverse con agua y se extrajo con EtOAc dos veces. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 y salmuera, y se concentraron. El producto en bruto se purificó en una columna de gel de sílice (gradiente de elución 0-50% de EtOAc en N-heptano) para proporcionar el compuesto del título (1.84 g, 78% de rendimiento, que contenía 29% de (1s,4s)-6'-(ciclobutilmetoxi)-4-hidroxiespiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-ona). El compuesto se utilizó como tal en la siguiente etapa: 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 1.10 (m, Isómero secundario), 1.2-1.4 (m, 4H), 1.57 (m, 2H), 1.71 (m, Isómero secundario), 1.75-1.95 (m, 6H), 2.07 (m, 2H), 2.71 (m, 1H), 2.92 (m, 2H), 3.44 (m, 1H), 3.84 (m, Isómero secundario), 3.98 (d, 2H), 4.42 (d, Isómero secundario), 4.66 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.44 (m, 1H); MS (ES+) m/z 301.1 [M+H]+.
Intermediario 41
3-Bromo-5-cloro-2-metilpiridina
Figure imgf000042_0001
Se agregaron 2,3-Dibromo-5-cloropiridina (1.3 g, 4.70 mmol), ácido metilborónico (0.30 g, 5.01 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0.50 g, 0.70 mmol) y dioxano (10 mL). Se agregó K2CO3 (solución 2 M ac., 7.0 mL, 14.0 mmol) y la reacción se colocó bajo atmósfera de N2 (g). La reacción se calentó a reflujo durante 5 h. La reacción se agitó a 50 °C durante la noche y calentó adicionalmente a reflujo durante 1 h. Se agregó ácido metilborónico (0.14 g, 2.35 mmol) y la reacción se sometió a reflujo durante 4 h y se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través un tapón de sílice. Se agregaron EtOAc y agua y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó dos veces más con agua. La fase orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (12 g SiO2, MeOH 0-20% que contenía NH3 0.1 M en DCM). Las fracciones que contenían producto puro se reunieron y se concentraron para producir el compuesto del título (123 mg, 13% de rendimiento): 1H NMR (DMSO-cfó) 5 ppm 2.56 (s, 3 H), 8.29 (d, 1 H), 8.52 (d, 1 H); MS (CI) m/z 206 [M+H]+.
Intermediario 42
2-(5-Bromo-3-cloropiridin-2-il)malonato de dietilo
Figure imgf000042_0002
Se agregó por goteo malonato de dietilo (0.87 mL, 5.7 mmol) una suspensión de NaH (55% en aceite mineral, 0.27 g, 6.2 mmol) en DMF (6 mL) a 0 °C. El baño de hielo se eliminó y la mezcla se agitó bajo N2 a temperatura ambiente durante 20 min. Se agregó 5-bromo-2,3-dicloropiridina (1.0 g, 4.4 mmol), y la mezcla se agitó a 120 °C durante la noche. La mezcla se dejó enfriar y se repartió entre agua que contenía NaCl y EtOAc. La fase orgánica se secó (MgSO4) y se evaporó para proporcionar un producto en bruto que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (25 g SiO2, gradiente heptano/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (0.8 g, 2 mmol, 52% de rendimiento) que contenía un residuo del éster malónico sin reaccionar. MS (ES+) m/z 350 [M+H]+. Una parte de este material se utilizó como tal en la etapa siguiente.
Intermediario 43
5-Bromo-3-cloro-2-metilpiridina
Figure imgf000042_0003
Una solución de 2-(5-bromo-3-cloropiridin-2-il)malonato de dietilo impuro (Intermediario 42, 0.41 g, 1.2 mmol) y HCl conc. ac. (3 mL) se calentó a reflujo durante 3 h. Los extractos volátiles se eliminaron al vacío, y el residuo se coevaporó con acetonitrilo. El sólido residual (ácido mono-descarboxilatado) se disolvió en dioxano (4.5 mL) y se calentó a reflujo durante la noche. Los extractos volátiles se eliminaron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (4 g SiO2, gradiente heptano/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (0.12 g, 51% de rendimiento): 1H NMR (500 MHz, CDCla) 5 ppm 2.60 (s, 3 H), 7.82 (d, 1 H), 8.46 (d, 1 H); MS (CI) m/z 206 [M+H]+.
Intermediario 44
3-Cloro-2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina
Figure imgf000043_0001
Una suspensión de 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (0.836 g, 3.29 mmol), 5-bromo-3-cloro-2-metilpiridina (Intermediario 43, 0.34 g, 1.65 mmol), y acetato de potasio (0.485 g, 4.94 mmol) en dioxano (5 mL) se desgasificó con una corriente de N2 (g) durante un par de min. Se agregó PdCh(dppf) CH2O 2 (0.067 g, 0.08 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo bajo N2 (g) durante 1.5 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se filtró. La torta de filtrado se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (40 g SiO2, gradiente de elución con 0-80% de EtOAc en heptano para proporcionar el compuesto del título (0.44 g, rendimiento cuantitativo): 1H NMR (500 MHz, CDCla) 5 ppm 1.35 (s, 12 H), 2.65 (s, 3 H), 7.95 - 8.03 (m, 1 H), 8.69 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 172 [M+H]+ (masa correspondiente al ácido borónico).
Intermediario 45
3-Bromo-4-metil-5-(prop-1-inil)piridina
Figure imgf000043_0002
Se mezclaron 3,5-dibromo-4-metilpiridina (0.50 g, 2.0 mmol), 1-(trimetilsilil)-1-propina (0.35 mL, 2.4 mmol), yoduro de cobre(I) (0.11 g, 0.60 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.023 g, 0.02 mmol) en tolueno (2 mL). La mezcla se desgasificó mediante una corriente de argón durante un par de min. Se agregó fluoruro de tetra-n-butilamonio (1 M en THF) (2.4 mL, 2.4 mmol), y la reacción se calentó bajo N2 a 70 °C durante la noche. La mezcla se repartió entre agua que contenía NaHCO3 ac. sat. y EtOAc. La fase orgánica se secó (MgSO4) y se evaporó para proporcionar un producto en bruto que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (40 g SiO2, gradiente heptano/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (0.067 g, 16% de rendimiento): 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 2.15 (s, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 8.48 (s, 1 H), 8.61 (s, 1 H); MS (ES+) m/z 210 [M+H]+.
Intermediario 46
(1r,4r)-6'-(ciclobutilmetoxi)-4-metoxiespiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-ona
Figure imgf000043_0003
Se disolvió (1r,4r)-6'-(ciclobutilmetoxi)-4-hidroxiespiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-ona (Intermediario 40, que contenía 29% de un Isómero, 1.84 g, 6.13 mmol) en 2-Me THF (17 mL) bajo una atmósfera inerte y la solución se enfrió a 0 °C. Se agregó yoduro de metilo (0.498 mL, 7.96 mmol) seguido de la adición en porciones de terc-butóxido de potasio (0.962 g, 8.58 mmol). La mezcla resultante se agitó a 35 °C durante 1 h. Se agregó terc-butóxido de potasio (0.962 g, 8.58 mmol) y se continuó agitando. Después de otros 30 min, se agregó una porción nueva de terc-butóxido de potasio (0.103 g, 0.92 mmol) y se continuó agitando. Después de un total de 4 h, se obtuvo la conversión total. Se agregó agua (6 mL) y salmuera (3 mL). Las fases se separaron y la capa orgánica se secó y se concentró. El producto en bruto se purificó en una columna de gel de sílice (gradiente de elución de 0-50% de EtOAc en n-heptano) para proporcionar el compuesto del título (1.480 g, 77 %). El producto contenía 29 % de (1s,4s)-6'-(ciclobutilmetoxi)-4-metoxiespiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-ona y se utilizó como tal en la siguiente etapa: 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 1.11 (m, Isómero secundario), 1.26 (m, 2H), 1.40 (d, 1H), 1.57 (m, 2H), 1.75-1.95 (m, 5H), 2.0-2.1 (m, 3H), 2.71 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.95 (s, Isómero secundario), 3.19 (m, 1H), 3.24 (s, Isómero secundario), 3.26 (s, 3H), 3.45 (m, Isómero secundario), 3.99 (d, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.45 (m, 1H); MS (ES+) m/z 315.1 [M+H]+.
Intermediario 47
6-(3,3,3-trifluoropropoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona
Figure imgf000044_0001
A una solución de 6-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (3.0 g, 20.3 mmol) en THF (140 mL) se agregaron trifenilfosfina (7.97 g, 30.4 mmol) y 3,3,3-trifluoropropan-1-ol (1.963 mL, 22.27 mmol). Se agregó por goteo azodicarboxilato de diisopropilo (5.98 mL, 30.4 mmol) y se dejó la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante la noche. Debido a que había quedado material de partida, se agregó por goteo 3,3,3-trifluoro-1-propanol (0.892 mL, 10.1 mmol) y se continuó agitando. Después de 30 min, la mezcla se calentó hasta 40 °C y después de 1 h, la mezcla se concentró. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (0-12% de EtOAc en heptano como eluyente) para proporcionar 1.08 g (22% de rendimiento) del compuesto del título (que contenía un poco de azodicarboxilato de diisopropilo): 1H NMR (500 MHz, CDCls) 52.65 (qt, 2 H), 2.71 - 2.77 (m, 2 H), 3.05 - 3.13 (m, 2 H), 4.23 (t, 2 H), 7.17 -7.23 (m, 2 H), 7.40 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 245 [M+H]+.
Intermediario 48
3-Bromo-5-(but-1-inil)-piridina
Figure imgf000044_0002
Se insufló suavemente but-1-ina (g) durante 5 min a través de acetonitrilo anhidro y se enfrió en un baño de hielo-agua. La solución resultante contenía aproximadamente 170 mg de but-1-ina por mL. Se agregaron secuencialmente la solución de but-1-ina (4.57 mL, 14.36 mmol) y diisopropilamina (3.72 mL, 26.11 mmol) a una mezcla de 3,5-dibromopiridina (3.09 g, 13.06 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0.458 g, 0.65 mmol) y Cul (0.249 g, 1.31 mmol) en acetonitrilo (15 mL) bajo una atmósfera de argón. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se diluyó con EtOAc y se pasó a través de un tapón corto de sílice. Los solventes se evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice (gradiente de elución 0-20% de EtOAc en heptano) para proporcionar 2.40 g del compuesto del título (87% de rendimiento): 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfó) 5 ppm 1.17 (t, 4 H), 2.47 (q, 3 H), 8.11 (t, 1 H), 8.57 (d, 1 H), 8.65 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 210 [M+H]+.
Intermediario 49
Figure imgf000044_0003
Se agregó por goteo n-BuLi (2.5 M en hexanos, 5.46 mL, 13.7 mmol) a una solución de 3-bromo-5-(but-1-inil)piridina (Intermediario 48, 2.39 g, 11.4 mmol) y borato de triisopropilo (3.15 mL, 13.65 mmol) en 2-Me THF (20 mL) a -50 °C. La mezcla se agitó durante 1.5 h mientras de mantenía la temperatura entre -50 y -40 °C. La mezcla se recogió del baño de enfriamiento y se agregó HCl 2 M ac. (12 mL, 24 mmol) seguido de agitación durante 20 min. La mezcla se diluyó con EtOAc. Se agregó NaOH ac. (2 M) hasta obtener un pH de aproximadamente 12 en la fase acuosa. Las fases se separaron. La fase orgánica se extrajo con NaOH diluido ac. y con agua. Las fases acuosas combinadas se lavaron con EtOAc, se acidificó hasta un pH de aproximadamente 5 mediante la adición de HCl conc. y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar 1.522 g (76% de rendimiento) del compuesto del título: 1H NMR (500 MHz, CDCla) 5 ppm 1.11 - 1.37 (m, 3 H), 2.26 - 2.58 (m, 2 H), 7.46 - 10.34 (m, 3 H); MS (ES+) m/z 176 [M+H]+.
Intermediario 50
3-Bromo-5-metilbenzonitrilo
Se calentó una mezcla de 1,3-dibromo-5-metilbenceno (1.0 g, 4.0 mmol), cobre cianuro (0.179 g, 2.00 mmol), piridina (0.323 mL, 4.00 mmol), y DMF (15 mL) a 190 °C durante 10 h en el reactor de microondas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se vertió en una solución de H2O (20 mL) y solución ac. de NH3 (25-35% de NH3, 10 mL) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Mg2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (gradiente de elución hexano/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (0.58 g, 74% de rendimiento): 1H NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm 2.39 (s, 3 H) 7.41 (s, 1 H) 7.58 (s, 1 H) 7.60 (s, 1 H); MS (EI) m/z 195 M+.
Intermediario 51
1-(4-Bromo-2-yodobencM)cidopropanocarbomtrNo
Figure imgf000045_0001
El compuesto del título (2.1 g, 55% de rendimiento) se preparó como se describe para 1-(4-Bromo-2-yodobencil)ciclobutanocarbonitrilo (Intermediario 37) a partir de ciclopropanocarbonitrilo (1.96 mL, 26.6 mmol) y 4-bromo-1-(bromometil)-2-yodobenceno (véase Caruso, A.; Tovar, J., D. J. Org. Chem. 2011, 76, 2227-2239) (4.0 g, 10.6 mmol): 1H NMR (400 MHz, CDCb) 5 ppm 1.02 - 1.07 (m, 2 H), 1.33 - 1.37 (m, 2 H), 2.98 (s, 2 H), 7.35 (d, 1 H), 7.51 (dd, 1 H), 8.02 (d, 1 H); MS (CI) m/z 362 [M+H]+.
Intermediario 52
6'-Bromoespiro[ciclopropano-1,2'-inden]-1'(3'H)-ona
Figure imgf000045_0002
Un recipiente seco se cargó con 1-(4-bromo-2-yodobencil)ciclopropanocarbonitrilo (Intermediario 51, 3.29 g, 9.09 mmol) y THF seco (30 mL) y se agregó bajo atmósfera de argón. La mezcla resultante se enfrió a -78 °C y se agregó por goteo n-BuLi (2.5 M en hexanos, 7.27 mL, 18.2 mmol). La solución se dejó que alcanzara temperatura ambiente y la reacción se inactivó con MeOH (2 mL) y HCl (1M, 5 mL). La mezcla se extrajo con EtOAc. La fase acuosa se basificó con NaHCO3 sat y se extrajo con EtOAc dos veces. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. Se agregaron HCl (1 M, 4 mL) y DCM (5 mL) y la fase orgánica se recogió. Esto se repitió dos veces. La fase acuosa se basificó con NaHCO3 sat y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron a través de un separador de fases y se evaporaron a sequedad para proporcionar el compuesto del título (1.1 g, 51% de rendimiento): MS (CI) m/z 237 [M+H]+.
Intermediario 53
1-Bromo-3-fluoro-5-(metoximetil)benceno
Figure imgf000045_0003
Se agregó NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 245 mg, 6.12 mmol) a una solución de (3-bromo-5-fluorofenil)metanol (1.195 g, 5.83 mmol) en 2-Me THF (20 mL). Después de que se había detenido la evolución gaseosa, se agregó MeI (0.455 mL, 7.29 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se agregaron otra porción de NaH (50 mg, 2.1 mmol) y MeI (0.10 mL, 1.6 mmol) y la mezcla se calentó hasta 60 °C durante 2 h. La mezcla fría se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice (gradiente de 0-15% de EtOAc en heptano) para proporcionar 0.810 g (63% de rendimiento) del compuesto del título: 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 3.30 (s, 3 H), 4.38 - 4.46 (m, 2 H), 7.18 (m, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.44 - 7.50 (m, 1 H); MS (EI) m/z 218 M+.
Intermediario 54
3-Bromo-5-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)piridina
Figure imgf000046_0001
Se agregó 2,2,2-trifluoroetanol (0.434 g, 4.34 mmol) a una suspensión de NaH (0.198 g, 4.96 mmol) en THF (10 mL). Cuando la evolución gaseosa se había detenido, se agregó una solución de (5-bromopiridin-3-il)metanosulfonato de metilo (véase WO2007/076247; 1.10 g, 4.13 mmol) en DMF. La mezcla resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y el solvente volátil se evaporó. La solución restante se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3x30 mL). Los extractos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice utilizando gradiente de elución con EtOAc en heptano para proporcionar 227 mg del compuesto del título (20% de rendimiento). 1H NMR (500 MHz, CDCls) 5 ppm 3.92 (q, 2 H), 4.70 (s, 2 H), 7.87 (m, 1 H), 8.50 (m, 1 H), 8.66 (d, 1 H); MS (EI) m/z 269 M+.
Intermediario 55
3-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5-(trifluorometil)benzonitrilo
Figure imgf000046_0002
Se mezclaron 3-bromo-5-(trifluorometil)benzonitrilo (1.25 mL, 5.00 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (2.54 g, 10.0 mmol), cloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) (288 mg, 0.35 mmol), y acetato de potasio (1.47 g, 15.0 mmol) en dioxano (15 mL) en un recipiente de fondo redondo. La atmósfera se reemplazó por argón, y la mezcla se calentó hasta 110 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de tierra de diatomita, y la torta de filtrado se lavó con EtOAc. La solución de filtrado se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida utilizando heptano/EtOAc (70/30) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (495 mg, 33% de rendimiento): 1H NMR (400 MHz, CDCla) 5 ppm 1.37 (s, 12 H), 7.98 (m, 1 H), 8.26 (s, 2 H); MS (ES+) m/z 297 [M+H]+.
Intermediario 56
3-(Difluorometil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo
Figure imgf000046_0003
Se mezclaron 4,4,4',4',5,5,5',5'-Octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (643 mg, 2.53 mmol), di-|i-metoxobis(1,5-ciclooctadieno)diiridio(I) (50.4 mg, 0.08 mmol), y 4,4'-di-terc-butil-2,2'-dipiridilo (82 mg, 0.30 mmol). La atmósfera se reemplazó por argón. Se agregó hexano (5 mL), mientras se mantuvo la atmósfera de argón. La mezcla se agitó durante 5 min a temperatura ambiente. Se agregó una solución de 3-(difluorometil)benzonitrilo (776 mg, 5.07 mmol) en hexano (5 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró al vacío, y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida utilizando heptano/EtOAc (85/15) como eluyente para proporcionar 192 mg (13% de rendimiento) del compuesto del título: 1H NMR (400 MHz, CDCla) 5 ppm 1.37 (s, 12 H), 6.68 (s, 1 H) 7.86 - 7.91 (m, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 8.18 - 8.22 (m, 1 H); MS (ES+) m/z 279 [M+H]+.
Intermediario 57
3-Cloro-2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo
Figure imgf000047_0001
Una suspensión de 5-bromo-3-cloro-2-fluorobenzonitrilo (0.959 g, 4.09 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (2.08 g, 8.18 mmol), cloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(N) (0.234 g, 0.29 mmol), y acetato de potasio (1.20 g, 12.3 mmol) en dioxano (15 mL), se colocó en un recipiente de microondas. La mezcla se desgasificó con una corriente de argón durante un par de minutos, y la mezcla de reacción se calentó hasta 110 °C durante 1 h en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de tierra de diatomita, y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida utilizando heptano/EtOAc (70/30) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (1.22 g, rendimiento cuantitativo): GC MS (EI) m/z 282 M+.
Intermediario 58
3-Bromo-5-etilbenzonitrilo
Figure imgf000047_0002
Una mezcla de 1,3-dibromo-5-etilbenceno (2.7 g, 10.2 mmol), cobre cianuro (0.916 g, 10.2 mmol), piridina (1.65 mL, 20.5 mmol) en DMF (15 mL) se calentó a 150 °C durante 3 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en una solución de H2O (30 mL) y amoníaco (25% ac. Solución, 20 mL) y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. El producto se purificó utilizando cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, gradiente de elución de 0-60% de EtOAc en n-heptano. GCMS (CI) m/z 210 [M+1]+.
Intermediario 59
3-Bromo-5-(metoximetil)benzonitrilo
Figure imgf000047_0003
Se agregó MeOH (0.088 mL, 2.18 mmol) a una suspensión de NaH (45 mg, 1.13 mmol) en DMF (2 mL). Cuando la evolución gaseosa se detuvo, se agregó una solución de 3-bromo-5-(bromometil)benzonitrilo (véase WO2009/100169; 240 mg, 0.87 mmol) en DMF (1 mL). La reacción se inactivó mediante la adición de solución ac. sat de NH4CL La mezcla se repartió entre tolueno (5 mL) y agua (3 mL). La capa de tolueno se recogió, se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4, y se concentró al vacío. El producto en bruto se secó a presión reducida y se usó en la siguiente etapa: GCMS (CI) m/z 226 [M+H]+.
Intermediario 60
6'-Bromo-4-hidroxi-4-metilespiro[ciclohexano-1,2'-mden]-1'(3'H)-ona
Figure imgf000047_0004
Se agregó cloruro de metilmagnesio (3 M en THF, 3.41 mL, 10.2 mmol), a -15 °C, y bajo Ar, a una solución de 6 '-bromoespiro[cidohexano-1,2'-indeno]-1',4(3'H)-diona (Intermediario 5 Método A Etapa 1, 3 g, 10.2 mmol) en THF (4 mL). La reacción se dejó que alcanzara temperatura ambiente y la mezcla se enfrió a -15 °C, se agregó cloruro de metilmagnesio (3 M en THF, 3.41 mL, 10.2 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente la reacción se inactivó con solución sat.ac. de NH4O, y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. Los productos isoméricos se separaron utilizando un sistema SFC Berger Multigram II equipado con una columna Chiralpak AD-H (20*250 mm; 5|jm) y una fase móvil que consiste de 40% de MeOH (con 0.1% de DEA) y 60% de CO2 a una tasa de flujo de 50 mL/min para proporcionar:
Isómero 1: (1r,4r)-6'-Bromo-4-hidroxi-4-metilespiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-ona, (114 mg, 11% de rendimiento) con tiempo de retención 3.9 min:
Figure imgf000048_0001
1H NMR (500 MHz, CDCla) 5 ppm 1.17 (s, 3 H), 1.48 (m, 4 H), 1.60 (m, 4 H), 2.98 (s, 2 H), 4.39 (s, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.85 (dd, 1 H); MS (ES-) m/z 307 [M-H]-, e
Isómero 2: (1s,4s)-6'-Bromo-4-hidroxi-4-metilespiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-ona, (164 mg, 16% de rendimiento) con tiempo de retención 9.4 min:
Figure imgf000048_0002
1H NMR (500 MHz, CDCla) 5 ppm 1.10 (d, 2 H), 1.14 (s, 3 H), 1.43 (td, 2 H), 1.56 (d, 2 H), 1.95 (td, 2 H), 2.97 (s, 2 H), 4.11 (s, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.76 (d, 1 H), 7.85 (dd, 1 H); MS (ES-) m/z 307 [M-H]-.
Intermediario 61
(1r,4r)-6'-Bromo-4-metoxi-4-metMespiro[ciclohexano-1,2'-mden]-1'(3'H)-ona
Figure imgf000048_0003
Se disolvieron (1r,4r)-6'-bromo-4-hidroxi-4-metilespiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-ona (Intermediario 60, Isómero 1, 0.114 g, 0.37 mmol) y yoduro de metilo (0.046 mL, 0.74 mmol) en THF (5 mL). Se agregó terc-pentóxido de potasio (1.7 M en tolueno, 0.282 mL, 0.48 mmol) por goteo, y la mezcla se agitó a 30 min. Se agregó terc-pentóxido de potasio (1.7 M en tolueno, 0.217 mL, 0.37 mmol) y la mezcla se agitó durante 15 min. Se agregó una mezcla de agua (10 mL) y EtOAc (10 mL) y la mezcla resultante se agitó durante 10 min. La fase orgánica se recogió, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (119 mg, 87% de rendimiento): 1H NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm 1.19 (s, 3 H), 1.48 (br. s., 4 H), 1.53 (m, 4 H), 1.66 (m, 2 H), 1.83 (m, 2 H), 2.86 (s, 2 H), 3.17 (s, 3 H), 7.23 (d, 1 H), 7.59 (m, 1 H), 7.77 (m, 1 H); MS (ES+) m/z 323 [M+H]+.
Intermediario 62
6-(3-Fluoropropoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona
Figure imgf000048_0004
A una solución de 6-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (3.0 g, 20 mmol) en THF (140 mL) se agregaron 3-fluoropropan-1 -ol (1.67 mL, 22.3 mmol), trifenilfosfina (7.97 g, 30.4 mmol) y azodicarboxilato de diisopropilo (5.98 mL, 30.4 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos días. Se agregó más 3-fluoropropanol (0.5 mL) y la mezcla se calentó hasta 45 °C. Después de 2 h, la mezcla se concentró, y el producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida utilizando 0-20% de EtOAc en heptano como eluyente, para producir 3.42 g (81% de rendimiento) del compuesto del título: 1H NMR (500 MHz, CDCb) 52.12 - 2.26 (m, 2 H), 2.68 - 2.76 (m, 2 H), 3.04 - 3.12 (m, 2 H), 4.14 (t, 2 H), 4.61 (t, 1 H), 4.70 (t, 1 H), 7.17 - 7.22 (m, 2 H), 7.38 (d, 1 H); MS (EI) m/z 208 M+.
Intermediario 63
6'-(3-Fluoropropoxi)espiro[ciclohexano-1,2'-indeno]-1',4(3'H)-diona
Figure imgf000049_0001
Una mezcla de 6-(3-fluoropropoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (Intermediario 62, 3.42 g, 16.4 mmol) y acrilato de metilo (3.26 mL, 36.1 mmol) en 2-Me t Hf (15 mL) se enfrió a 0 °C. Se agregó terc-butóxido de potasio (2.21 g, 19.71 mmol) en porciones. Después de agitarse durante 1 h a temperatura ambiente, se agregaron agua (22.5 mL) y KOH (0.921 g, 16.4 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 4.5 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agregó salmuera. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 3.14 g (66% de rendimiento) del compuesto del título que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional: 1H NMR (400 MHz, CDCb) 5 1.82 - 1.91 (m, 2 H), 2.13 -2.27 (m, 4 H), 2.41 - 2.52 (m, 2 H), 2.70 (dt, 2 H), 3.16 (s, 2 H), 4.11 - 4.17 (m, 2 H), 4.60 (t, 1 H), 4.72 (t, 1 H), 7.21 -7.27 (m, 2 H), 7.39 (dd, 1 H); MS (ES+) m/z 291 [M+H]+.
Intermediario 64
6'-(3-Fluoropropoxi)-4-hidroxiespiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-ona
Figure imgf000049_0002
Se disolvieron 6'-(3-fluoropropoxi)espiro[ciclohexano-1,2'-indeno]-1',4(3'H)-diona (Intermediario 63, 3.14 g, 10.8 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL) y MeOH (4.38 mL, 108 mmol). Se agregó complejo borano-trimetilamina (1.74 g, 23.8 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante la noche. Se agregó de una vez monohidrato de ácido cítrico (31.8 g, 151 mmol) seguido de la adición por goteo de agua (3.90 mL, 216 mmol). La mezcla se agitó durante 3 h antes de disolverse con agua y se extrajo con EtOAc (x 2). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El producto se purificó utilizando gel de sílice cromatografía ultrarrápida utilizando un gradiente de MeOH (0-10%) en DCM para proporcionar 1.94 (61% de rendimiento) del compuesto del título que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional: MS (ES+) m/z 307 [M+H]+.
Intermediario 65
6'-(3-Fluoropropoxi)-4-metoxiespiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-ona
Figure imgf000049_0003
Se disolvió 6'-(3-fluoropropoxi)-4-hidroxiespiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-ona (Intermediario 64, 1.94 g, 6.64 mmol) en tetrahidrofurano (35 mL) bajo argón y se enfrió a 0 °C. Se agregó en porciones terc-butóxido de potasio (2.23 g, 19.9 mmol) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 15 min. Se agregó yoduro de metilo (0.83 mL, 13.3 mmol). El baño de enfriamiento se eliminó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó agua (200 mL) y la solución resultante se repartió entre adicional agua (200 mL) y EtOAc (400 mL). Las fases orgánicas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El producto se aisló utilizando cromatografía ultrarrápida utilizando un gradiente de EtOAc (0-50%) en heptano para proporcionar 0.611 g (30% de rendimiento) del compuesto del título: MS (ES+) m/z 307 [M+H]+.
Intermediario 66
6-Isobutoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona
Figure imgf000050_0001
A una mezcla de 6-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (5.0 g, 33.8 mmol) en DMF (170 mL) se agregó K2CO3 (9.33 g, 67.5 mmol) y 1-bromo-2-metilpropano (5.50 mL, 50.6 mmol). La mezcla anaranjada resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se calentó hasta 60 °C durante 2 días. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se agregó agua y la mezcla se extrajo con EtOAc (x 4). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida utilizando 0-20% de EtOAc en heptano como eluyente proporcionó 4.98 g (72% de rendimiento) del compuesto del título: 1H NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm 1.03 (d, 6 H), 2.10 (dt, 1 H), 2.69 - 2.75 (m, 2 H), 3.04 - 3.11 (m, 2 H), 3.75 (d, 2 H), 7.17 - 7.22 (m, 2 H), 7.37 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 205 [M+H]+.
Intermediario 67
6'-Isobutoxispiro[cidohexano-1,2'-indeno]-1',4(3'H)-diona
Figure imgf000050_0002
El compuesto del título (3.02 g, 72% de rendimiento) se preparó utilizando el Método descrito para el Intermediario 63 a partir de 6-isobutoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (Intermediario 66, 3.0 g, 14.7 mmol) y acrilato de metilo (2.92 mL, 32.3 mmol): 1H NMR (400 MHz, CDCla) 5 ppm 1.04 (m, 8 H) 1.86 (m, 2 H) 2.11 (dt, 1 H) 2.21 (m, 2 H) 2.47 (m, 3 H) 2.70 (m, 2 H) 3.15 (s, 2 H) 3.76 (m, 3 H) 7.20 (m, 1 H) 7.25 (m, 1 H) 7.38 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 287 [M+H]+.
Intermediario 68
(1r,4r)-4-Hidroxi-6'-isobutoxispiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-ona
Figure imgf000050_0003
El compuesto del título (1.20 g, 40% de rendimiento, que contenía 5% de otro Isómero) se preparó utilizando el Método descrito para 6'-(3-fluoropropoxi)-4-hidroxiespiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-ona (Intermediario 64) a partir de 6'-isobutoxispiro[ciclohexano-1,2'-indeno]-1',4(3'H)-diona (Intermediario 67, 3.02 g, 10.6 mmol) y complejo boranotrimetilamina (1.69 g, 23.2 mmol). El producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida utilizando 0-100% de EtOAc en heptano como eluyente: 1H NMR (400 MHz, CDCla) 5 1.03 (d, J = 6.82 Hz, 7 H), 1.38 - 1.52 (m, 5 H), 1.76 -1.87 (m, 2 H), 2.02 - 2.16 (m, 4 H), 2.97 (s, 2 H), 3.70 - 3.82 (m, 4 H), 7.17 (d, J = 2.53 Hz, 1 H), 7.19 - 7.24 (m, 1 H), 7.34 (dd, J = 8.34, 0.51 Hz, 1 H); MS (ES+) m/z 289 [M+H]+.
Intermediario 69
(1r,4r)-6'-Isobutoxi-4-metoxiespiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-ona
Figure imgf000050_0004
Se disolvió (1r,4r)-4-hidroxi-6'-isobutoxispiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-ona (Intermediario 68, 1.2 g, 4.16 mmol) en 2-Me THF (12 mL) bajo una atmósfera inerte, y la solución se enfrió a 0 °C. Se agregó yoduro de metilo (0.338 mL, 5.41 mmol) seguido de la adición en porciones de terc-butóxido de potasio (0.654 g, 5.83 mmol). La mezcla resultante se agitó a 35 °C durante 1 h. Se agregó terc-butóxido de potasio (0.233 g, 2.08 mmol) y se continuó agitando. Después de otros 30 min, se agregó una porción nueva de terc-butóxido de potasio (0.070 g, 0.62 mmol) y se continuó agitando. Después de un total de 4 h, se obtuvo la conversión total y se agregaron agua (6 mL) y salmuera (3 mL). Las fases se separaron y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar 1.23 g (98% de rendimiento) del compuesto del título: 1H NMR (400 MHz, CDCla) 5 ppm 1.03 (d, 6 H) 1.38 (m, 2 H) 1.50 (dt, 2 H) 1.78 (m, 2 H) 2.09 (m, 1 H) 2.15 (m, 2 H) 2.96 (s, 2 H) 3.27 (m, 1 H) 3.41 (s, 3 H) 3.75 (d, 2 H) 7.17 (d, 1 H) 7.21 (m, 1 H) 7.34 (dd, 1 H). MS (ES+) m/z 303 [M+H]+.
Intermediario 70
3-Bromo-5-[(2H3)prop-1-in-1-il]piridina
Figure imgf000051_0001
Se agregó por goteo n-BuLi (2.5 M en hexanos, 0.44 mL, 1.10 mmol), bajo Ar y a 0 °C, a una solución de 3-bromo-5-etinilpiridina (véase WO2005/094822, 200 mg, 1.10 mmol) en THF (2 mL). La mezcla se agitó durante 1 h. Se agregó yodometano-d3 (0.56 mL, 1.32 mmol) a 0 °C y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se inactivó con cloruro de amonio solución (ac. sat., 2 mL) y se extrajo con DCM (15 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida con gradiente de elución de 0-30% de EtOAc en n-heptano para proporcionar el compuesto del título (77 mg, 35% de rendimiento): 1H NMR (500 MHz, CDCla) 5 ppm 7.84 (t, 1 H), 8.53 (d, 1 H), 8.56 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 199 [M+H]+.
Intermediario 71
6"-Bromodiespiro[1,3-dioxolano-2,1'-ciclohexano-4',2"-inden]-1"(3"H)-ona
Figure imgf000051_0002
Se calentaron etano-1,2-diol (0.968 mL, 17.4 mmol), 6'-bromoespiro[ciclohexano-1,2'-indeno]-1',4(3'H)-diona (Intermediario 5 Método A Etapa 1, 5.09 g, 17.4 mmol) y monohidrato del ácido p-toluenosulfónico (0.165 g, 0.87 mmol) en tolueno (100 mL), a reflujo durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente antes de transferirse a un embudo separador y se lavó con NaHCO3 (sat. ac.). La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera. El sólido que se formó se filtró y el filtrado se concentró. El residuo de filtrado se disolvió en EtOAc y se lavó con agua. Se formó más sólido que se recogió por filtración. Este proceso se repitió tres veces más hasta que no se formó más sólido. Los sólidos combinados se secaron durante la noche al vacío para proporcionar 3.76 g del compuesto del título. La fase orgánica restante se concentró para proporcionar 1.9 g del compuesto del título. La combinación de los sólidos proporcionó el compuesto del título (5.66 g, 97% de rendimiento): 1H NMR (500 MHz, CDCla) 5 ppm 1.50 (dt, 2 H) 1.66 - 1.74 (m, 2 H) 1.92 (dt, 2 H) 2.06 (td, 2 H) 3.01 (s, 2 H) 3.97 - 4.03 (m, 4 H) 7.34 (d, 1 H) 7.70 (dd, 1 H) 7.89 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 337 [M+H]+.
Intermediario 72
6'-Bromo-4-[(2H3)metiloxi]espiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-ona
Figure imgf000051_0003
Se disolvió 6'-bromo-4-hidroxiespiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-ona (Intermediario 5 Etapa 2, 3 g, 10.2 mmol) (proporción 64:36 de Isómeros (1 r,4r) y (1s,4s)) en 2-Me THF (30 mL) bajo una atmósfera inerte y la solución se enfrió a 0 °C. Se agregó yodometano-d3 (0.633 mL, 10.1 mmol) seguido de la adición en porciones de terc-butóxido de potasio (1.60 g, 14.2 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se agregó terc-butóxido de potasio (0.456 g, 4.07 mmol) y se continuó agitando. Después de otros 30 min, se agregó terc-butóxido de potasio (0.342 g, 3.05 mmol) y se continuó agitando. Después de un total de 4 h, se agregaron agua y salmuera. Las fases se separaron y la capa orgánica se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida utilizando 0-15% de EtOAc en heptano como eluyente proporcionó 1.66 g (52% de rendimiento) del compuesto del título como una mezcla de isómeros (1r,4r) principal y (1s,4s) secundario. Isómero principal: 1H NMR (500 MHz, CDCla) 5 1.20 - 1.28 (m, 1 H), 1.32 - 1.43 (m, 1 H), 1.48 - 1.64 (m, 3 H), 1.77 (td, 1 H), 2.00 - 2.11 (m, 1 H), 2.12 - 2.20 (m, 1 H), 2.98 (s, 2 H), 3.23 - 3.32 (m, 1 H), 7.31 - 7.38 (m, 1 H), 7.66 - 7.73 (m, 1 H), 7.87 - 7.90 (m, 1 H); MS (ES+) m/z 312 [M+H]+.
Intermediario 73
3-Bromo-5-(difluorometil)piridina
Figure imgf000052_0001
Se disolvió 5-bromonicotinaldehído (5.0 g, 26.9 mmol) en DCM (25 mL). La atmósfera se reemplazó con argón, y se agregó trifluoruro de dietilaminosulfuro (4.29 mL, 32.3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 21 °C durante 2 h. La reacción se inactivó con 15 mL NaHCO3 sat, las fases se separaron y la capa orgánica se recogió, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida utilizando heptano/EtOAc 90/10 como eluyente para proporcionar el compuesto del título (3.66 g, 65% de rendimiento): 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 7.15 (t, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 8.80 (s, 1 H) 8.91 (s, 1 H); MS (EI) m/z 207 M+.
Intermediario 74
3-(Difluorometil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina
Figure imgf000052_0002
Una suspensión de 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (8.95 g, 35.2 mmol) , 3-bromo-5-(difluorometil)piridina (Intermediario 73, 3.67 g, 17.6 mmol), acetato de potasio (5.19 g, 52.9 mmol) en dioxano (70 mL) se desgasificó con una corriente de argón durante un par de min. Se agregó PdCb(dppf) CH2O 2 (0.179 g, 0.22 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo bajo N2 durante 4 h. La mezcla se dejó enfriar y se filtró. La torta de filtrado se lavó con EtOAc y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó con cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, gradiente de elución con EtOAc en n-heptano. El compuesto del título (2.0 g) que aún contenía algunas impurezas se utilizó como tal en la siguiente etapa: MS (EI) m/z 207 M+.
Intermediario 75
1-Bromo-2-cloro-3-(prop-1-inil)benceno
Figure imgf000052_0003
A un recipiente para microondas se agregaron 1,3-dibromo-2-clorobenceno (780 mg, 2.89 mmol), trimetil(prop-1-inil)silano (0.645 mL, 4.33 mmol), cobre yoduro (28 mg, 0.14 mmol) , PdCb(dppf) CH2O 2 (118 mg, 0.14 mmol), fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en THF, 8.66 mL, 8.66 mmol), diisopropilamina (1.23 mL, 8.66 mmol) y DMF anhidro ( 5 mL). El recipiente se tapó y se purgó con argón y la mezcla se irradió a 100 °C durante 1 h en un reactor de microondas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con DCM tres veces, se secó en un separador de fases y se concentró al vacío. El producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (100% heptanos como eluyente) para proporcionar 146 mg (22% de rendimiento) del compuesto del título. 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 2.13 (s, 3 H) 7.24 (t, J=7.88 Hz, 1 H) 7.53 (dd, J=7.57, 1.26 Hz, 1 H) 7.74 (dd, J=8.04, 1.42 Hz, 1 H); MS (CI) m/z 231 [M+H]+.
Intermediario 76
4-(Trifluorometil)ciclohexanocarboxilato
Figure imgf000053_0001
Se disolvió ácido 4-(trifluorometil)cidohexanocarboxílico (5.00 g, 25.5 mmol) en tolueno (100 mL) y se agregó ácido sulfúrico (0.014 mL, 0.25 mmol). La mezcla de reacción se hizo reaccionar bajo condiciones Dean-Stark durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se diluyó con EtOAc. La solución se lavó con NaHCO3 sat. ac., la capa orgánica se lavó con salmuera, y se concentró al vacío lo que proporcionó el compuesto del título (5.64 g, 99 % de rendimiento): 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 0.96 (d, 1 H) 1.19 - 1.30 (m, 2 H) 1.38 - 1.50 (m, 3 H) 1.83 (d, 2 H) 2.18 (s, 3 H) 2.91 - 3.12 (m, 3 H) 3.20 (s, 3 H) 6.55 (br. s., 2 H) 6.89 (d, 1 H) 7.01 - 7.26 (m, 1 H) 7.43 (d, 1 H) 7.60 (dd, 1 H) 8.01 (d, 2 H) 8.22 (s, 1 H); MS (ES+) m/z 449 [M+H]+ y (ES-) m/z 447 [M-H]\
Intermediario 77
1-(4-Bromo-2-yodobencil)-4-(trifluorometil)ciclohexanocarboxilato de etilo
Figure imgf000053_0002
Se disolvió 4-(trifluorometil)ciclohexanocarboxilato de etilo (Intermediario 76, 1.492 g, 6.65 mmol) en THF (25 mL). La atmósfera se reemplazó con argón y la solución se enfrió a - 78 °C. Se agregó diisopropilamina de litio (1.8 M en THF/heptano/etilbenceno) (4.07 mL, 7.32 mmol), mientras de mantenía la temperatura a -78 °C. La solución se agitó durante 30 min a - 78 °C. Se agregó 4-bromo-1-(bromometil)-2-yodobenceno (véase Caruso, A.; Tovar, J., D. J. Org. Chem. 2011, 76, 2227-2239, 2.50 g, 6.65 mmol) en THF (25 mL) mediante una jeringa. Se permitió que la mezcla alcanzara temperatura ambiente, mientras se agitaba durante 2 h. Se agregó agua (10 mL) a la mezcla de reacción, seguido de EtOAc (40 mL). Las fases se separaron. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyente: heptano/EtOAc 95/5) para proporcionar el compuesto del título (2.41 g, 69% de rendimiento): 1H NMR (400 MHz, CDCla) 5 ppm 1.22 - 1.27 (m, 3 H) 1.29 - 1.43 (m, 4 H) 1.82 - 1.90 (m, 2 H) 1.82 - 1.90 (m, 3 H) 1.97 (br. s., 2 H) 2.28 - 2.36 (m, 3 H) 3.01 (s, 3 H) 4.18 (q, 3 H) 6.91 (m, 1 H) 7.38 (m, 1 H) 7.99 (m, 1 H); MS (ES+) m/z 520 [M+H]+.
Intermediario 78
6'-Bromo-4-(trifluorometil)espiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-ona
Figure imgf000053_0003
Se disolvió 1-(4-bromo-2-yodobencil)-4-(trifluorometil)ciclohexanocarboxilato de etilo (Intermediario 77, 2.41 g, 4.64 mmol) en THF (40 mL). La atmósfera se reemplazó con argón, y la solución se enfrió a -78 °C. Se agregó por goteo cloruro de isopropilmagnesio - cloruro de litio (1.3 M en THF) (2.86 mL, 3.71 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 15 min. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, mientras se agitaba durante 30 min. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl sat., se agregó salmuera y las fases se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa (columna XBridge C18 (10|im, 50 x 250mm) con un gradiente de 50-100% de MeCN) en (95% de NH4Oac 0.05M en agua MilliQ y 5% de MeCN) durante 15 min a una tasa de flujo de 100 mL/min). La purificación proporcionó el compuesto del título (0.849 g, 52% de rendimiento): 1H NMR (400 m Hz , CDCb) 5 ppm 1.51 -1.61 (m, 3 H) 1.75 - 1.84 (m, 2 H) 1.97 (m, 2 H) 2.18 (m, 2 H) 2.90 (s, 2 H) 7.29 (dd, 1 H) 7.69 (dd, 1 H) 7.84 (d, 1 H); MS (ES+) 346 [M+H]+.
Intermediario 79
2-Fluoro-3-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo
Figure imgf000054_0001
Un recipiente que contenía 2-fluoro-3-metoxibenzonitrilo (302 mg, 2.00 mmol), 4,4'-di-terc-butil-2,2'-dipiridilo (8 mg, 0.03 mmol) y bis(pinacolato)diboro (254 mg, 1.0 mmol) se insufló con argón, y se cargó con hexano (6 mL). La mezcla se agitó a 25 °C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. La fase orgánica se concentró y el producto en bruto se purificó en una columna de sílice (0-50% EtOAc/n-heptano) para proporcionar el compuesto del título (362 mg con 73% de pureza de conformidad con el HPLC): 1H NMR (500 MHz, DMsO-cfe) 5 ppm 7.63 - 7.55 (m, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 1.31 (s, 12 H); MS (EI) m/z 277 M+.
Intermediario 80
6'-Bromo-4-etoxispiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-ona
Figure imgf000054_0002
Se disolvieron 6'-bromo-4-hidroxiespiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-ona como un 2:1 mezcla del isómeros (Intermediario 5 Etapa 2, 10.4 g, 34.1 mmol) y yoduro de etilo (3.6 mL, 44.3 mmol) en 2-MeTHF (100 mL) bajo N2. Se agregó KOf-Bu (7.65 g, 68.2 mmol) en porciones a la mezcla de reacción mientras se mantenía la temperatura por debajo de 30 °C. La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregaron agua (40 mL) y salmuera (25 mL) y la mezcla se agitó adicionalmente durante 5 min. La mezcla se diluyó con salmuera y 2-Me-THF hasta que se formaron dos capas. Las fases se separaron. Se agregó carbón activado a la capa orgánica que se agitó durante 10 min. Se agregó tierra de diatomeas y la mezcla se agitó adicionalmente durante 5 min. La mezcla se filtró a través de un tapón de gel de sílice y tierra de diatomita, que se lavó con heptano/EtOAc 7:3. El filtrado se concentró. La secuencia de filtrado se repitió, para producir 4.0 g (36% de rendimiento) del compuesto del título (como una mezcla 2:1 de isómeros): 1H NMR (300 MHz, CDCla) ppm 1.22 (t, 3 H), 1.32 - 1.45 (m, 2 H), 1.45 - 1.52 (m, 2 H), 1.77 (dt, 2 H), 2.07 - 2.16 (m, 2 H), 2.98 (s, 2 H), 3.30 - 3.40 (m, 1 H), 3.57 (q, 2 H), 7.34 (d, 1 H), 7.69 (dd, 1 H), 7.87 (d, 1 H).
Intermediario 81
6'-(3,3,3-Trifluoropropoxi)espiro[ciclohexano-1,2'-indeno]-1',4(3'H)-diona
Figure imgf000054_0003
El compuesto del título (854 mg, 58% de rendimiento) se preparó utilizando el Método descrito para el Intermediario 63 a partir de 6-(3,3,3-trifluoropropoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (Intermediario 47, 1.08 g, 4.42 mmol) y acrilato de metilo (878 |jL, 9.73 mmol): 1H NMR (500 MHz, CDCla) 5 ppm 1.82 - 1.92 (m, 2 H), 2.17 - 2.27 (m, 2 H), 2.42 - 2.53 (m, 2 H), 2.60 - 2.75 (m, 4 H), 3.14 - 3.20 (m, 2 H), 4.22 - 4.27 (m, 2 H), 7.19 - 7.22 (m, 1 H), 7.25 (dd.1 H), 7.41 (d, 1 H): MS (ES+) m/z 327 [M+H]+.
Intermediario 82
(1r,4r)-4-Hidroxi-6'-(3,3,3-trifluoropropoxi)espiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-ona
El compuesto del título (357 mg, 51% de rendimiento, que contenía 16% de otro Isómero) se preparó utilizando el Método descrito para el Intermediario 64 a partir de 6'-(3,3,3-trifluoropropoxi)espiro[ciclohexano-1,2'-indeno]-1',4(3'H)-diona (Intermediario 81, 689 mg, 2.11 mmol) y complejo borano-trimetilamina (339 mg, 4.65 mmol). El producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida utilizando 0-100% de EtOAc en heptano como eluyente: 1H NMR (500 MHz, CDCla) 5 ppm 1.40 - 1.52 (m, 4 H), 1.82 (td, 2 H), 2.03 - 2.13 (m, 2 H), 2.65 (qt, 2 H), 2.99 (s, 2 H), 3.73 - 3.82 (m, 1 H), 4.23 (t, 2 H), 7.16 - 7.20 (m, 1 H), 7.22 (dd, 1 H), 7.38 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 329 [M+H]+.
Intermediario 83
((1r,4r)-4-Metoxi-6'-(3,3,3-trifluoropropoxi)espiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-ona
Figure imgf000055_0001
Se disolvió (1r,4r)-4-Hidroxi-6'-(3,3,3-trifluoropropoxi)espiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-ona (Intermediario 82, 357 mg, 1.09 mmol) en 2-Me THF (7 mL) bajo una atmósfera inerte, y la solución se enfrió a 0 °C. Se agregó yoduro de metilo (88 |jL, 1.41 mmol) seguido de la adición en porciones de terc-butóxido de potasio (171 mg, 1.52 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Quedó algo de alcohol por lo que se agregó más tercbutóxido de potasio (61 mg, 0.54 mmol) y se continuó agitando. Después de 30 min, se agregaron agua y salmuera. Las fases se separaron y la capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida utilizando 0-25% de EtOAc en heptano como eluyente proporcionó 201 mg (54% de rendimiento) del compuesto del título (que contenía 11% de otro Isómero): 1H n Mr (500 MHz, CDCl3) 5 1.32 - 1.44 (m, 2 H), 1.51 (d, 2 H), 1.78 (td, 2 H), 2.12 - 2.21 (m, 2 H), 2.59 - 2.70 (m, 2 H), 2.97 (s, 2 H), 3.24 - 3.32 (m, 1 H), 3.41 (s, 3 H), 4.23 (t, 2 H), 7.16 - 7.23 (m, 2 H), 7.37 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 343 [M+H]+.
Intermediario 84
3-(Bromometil)-2-fluorobenzonitrilo
Figure imgf000055_0002
Se agregó NBS (1.729 g, 9.71 mmol) a una solución de 2-fluoro-3-metilbenzonitrilo (1.25 g, 9.25 mmol) en acetonitrilo (25 mL). La mezcla que se obtuvo se sometió a reflujo, y se agregó anhidruro peroxibenzoico (0.045 g, 0.18 mmol). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante la noche, posteriormente se enfrió a temperatura ambiente y se agregó agua. La fase acuosa se eliminó y la fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida utilizando un gradiente de EtOAc en heptano como eluyente para proporcionar el compuesto del título (1.39 g, 70% de rendimiento): 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfó) 5 ppm 4.75 (s, 2 H) 7.43 (t, 1 H) 7.93 (t, 2 H); MS (EI) m/z 213 M+.
Intermediario 85
2-Fluoro-3-(metoximetil)benzonitrilo
Figure imgf000055_0003
Se disolvió 3-(bromometil)-2-fluorobenzonitrilo (Intermediario 84, 1.39 g, 6.49 mmol) en MeOH (10 mL) y se agregó sodio metóxido (1.238 mL, 6.49 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Esta mezcla se concentró y se repartió entre agua y EtOAc. Se separó la capa orgánica y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida utilizando EtOAc/heptanos como eluyente para proporcionar el compuesto del título (0.900 g, 84% de rendimiento): 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 3.32 (s, 3 H) 4.52 (br. s, 2 H) 7.42 (t, 1 H) 7.77 - 7.84 (m, 1 H) 7.86 - 7.92 (m, 1 H); MS (EI) m/z 166 M+.
Intermediario 86
2-Fluoro-3-(metoximetil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo
Figure imgf000056_0001
Se agregaron 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1.15 g, 4.53 mmol), di-|j-metoxobis(1,5-cidooctadieno)diiridio(I) (45 mg, 0.07 mmol), y 4,4'-di-terc-butil-2,2'-dipiridilo (72.9 mg, 0.27 mmol) a un recipiente de reacción. La atmósfera se reemplazó con argón. Se agregó hexano (10 mL), mientras se mantuvo la atmósfera de argón. La mezcla se agitó durante 5 min a temperatura ambiente. El color de la mezcla de reacción se tornó rojo. Se agregó una solución de 2-fluoro-3-(metoximetil)benzonitrilo (Intermediario 85, 748 mg, 4.53 mmol) en hexano (10 mL), y la mezcla se sometió a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. La capa orgánica se recogió, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida utilizando un sistema de elución EtOAc/heptano para proporcionar 254 mg (19% de rendimiento) del compuesto del título: MS (EI) m/z 291 M+.
Intermediario 87
4-(H idroximetil)ciclohexanocarboxilato de metilo
Figure imgf000056_0002
A una solución de ácido 4-(metoxicarbonil)ciclohexanocarboxílico (5.44 g, 29.2 mmol) en THF seco a -78 °C, se agregó complejo borano-metil sulfuro (19.0 mL, 38.0 mmol) por goteo durante 20 min. La mezcla se agitó durante 3 h y se dejó que lentamente alcanzara temperatura ambiente. La reacción se inactivó con agua (20 mL) y la mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó una vez con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (4.80 g, 95% de rendimiento) como una mezcla de dos diastereoisómeros: MS (EI) m/z 172 M+.
Intermediario 88
4-Form ilciclohexanocarboxilato de metilo
Figure imgf000056_0003
A una solución de 4-(hidroximetil)ciclohexanocarboxilato de metilo (Intermediario 87, 4.08 g, 23.7 mmol) en DCM se agregó NaHCO3 (9.95 g, 118 mmol), seguido de periodinano Dess-Martin (12.1 g, 28.4 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 h. Se agregó Et2O (60 mL) seguido de una solución ac. de NaHCO3 (1 M, 60 mL) y una solución 20% ac. de tiosulfato de sodio (40 mL). La mezcla resultante se agitó durante la noche. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con Et2O. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (4.0g, 99% de rendimiento): MS (EI) m/z 170 M+.
Intermediario 89
4-(Difluorometil)ciclohexanocarboxilato de metilo
Figure imgf000057_0001
Se disolvió 4-formilciclohexanocarboxilato de metilo (Intermediario 88, 4.0 g, 23.5 mmol) en DCM seco (80 mL). Se agregó trifluoruro de bis(2-metoxietil)amino-sulfuro (3.42 mL, 25.9 mmol) por goteo durante 20 min. La mezcla de reacción se agitó durante 1.5 h. Se agregó agua (40 mL) por goteo y la mezcla de reacción se agitó durante 2 min. La fase orgánica se separó de la fase acuosa con un separador de fases y se evaporó al vacío para proporcionar el compuesto del título (4.28 g, 95% de rendimiento): MS (CI) m/z 193 [M+H]+.
Intermediario 90
1-(4-Bromo-2-yodobencil)-4-(difluorometil)ciclohexanocarboxilato de metilo
Figure imgf000057_0002
Se disolvió 4-(difluorometil)ciclohexanocarboxilato de metilo (Intermediario 89, 2.46 g, 12.8 mmol) en THF (25 mL). La atmósfera se reemplazó por N2 (g), y la solución se enfrió a - 78 °C. Se agregó diisopropilamina de litio (1.8M en THF/heptano/etilbenceno) (8.51 mL, 15.3 mmol), mientras de mantenía la temperatura a -78 °C. La solución se agitó durante 60 min a - 78 °C. Una solución de 4-bromo-1-(bromometil)-2-yodobenceno (véase Caruso, A.; Tovar, J., D. J. Org. Chem. 2011, 76, 2227-2239, 4.8 g, 12.8 mmol) en THF (5.0 mL) se agregó mediante una jeringa. La reacción se eliminó del baño de enfriamiento, y se dejó que alcanzara temperatura ambiente, mientras se agitaba durante 2.5 h. Se agregó agua (30 mL), seguido de DCM (30 mL). La capa orgánica se recogió y se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, (0-100% de EtOAc en heptanos, 220 g SiO2) para proporcionar el compuesto del título (3.29 g, 53% de rendimiento): 1H NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm 1.11 - 1.20 (m, 2 H), 1.39 (td, 2 H), 1.67 - 1.80 (m, 3 H), 2.30 (d, 2 H), 3.01 (s, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 5.49 (d, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 7.38 (dd, 1 H), 7.99 (d, 1 H), MS (CI) m/z 487 [M+H]+.
Intermediario 91
6'-Bromo-4-(difluorometil)espiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-ona
Figure imgf000057_0003
Se disolvió 1-(4-bromo-2-yodobencil)-4-(difluorometil)ciclohexanocarboxilato de metilo (Intermediario 90, 2.3 g, 4.72 mmol) en THF (30 mL). La atmósfera se reemplazó por N2 (g), y la solución se enfrió a -20 °C. Se agregó por goteo cloruro de isopropilmagnesio - cloruro de litio (1.3M en THF, 4.00 mL, 5.19 mmol) durante una h. La mezcla de reacción se agitó a -20 °C durante 40 min. La mezcla de reacción se eliminó del baño de enfriamiento, y se dejó calentar a temperatura ambiente, mientras se agitaba durante 1.5 h. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se calentó a 40 °C durante 3 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se desactivó con NH4Cl sat.. La mezcla resultante se agitó durante la noche. La capa orgánica se recogió y se secó sobre MgSO4, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (0-10% de EtOAc en heptano) seguido de cromatografía preparativa para proporcionar el compuesto del título (0.562 g, 24% de rendimiento): 1H NMR (500 MHz, DMSO-cb) 5 ppm 1.46 - 1.65 (m, 4 H), 1.75 - 1.96 (m, 5 H), 2.93 (s, 2 H), 6.00 (dt, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7.83 (dd, 1 H).
Todos los ejemplos e intermediarios que no queden englobados en las reivindicaciones se consideran como ejemplos e intermediarios de referencia.
Ejemplo 1
6-(3,5-Diclorofenil)-5'-metilespiro[croman-4,2'-imidazol]-4'-amina
Figure imgf000058_0001
Se mezclaron 6-bromo-5'-metilespiro[croman-4,2'-imidazol]-4'-amina (73 mg, 0.25 mmol, Intermediario 4), 3,5-didorofenilácido borónico (95 mg, 0.50 mmol) y K2CO3 (83 mg, 0.60 mmol) en dioxano (2 mL) y se desgasificó mediante el insuflado de nitrógeno durante 5 min. Se agregó (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)-dicloropaladio(N) (10 mg, 0.01 mmol) y la mezcla se calentó en un recipiente tapado a 100 °C durante la noche. Se agregó (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)-dicloropaladio(II) (10 mg, 0.01 mmol) y se continuó calentando en un horno a microondas a 130 °C durante 2 x 1 h. La purificación mediante HPLC preparativa proporcionó el compuesto del título (13 mg, 14% de rendimiento): 1H NMR (400 MHz, CDCla) 5 ppm 2.04 - 2.30 (m, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 4.50 - 4.69 (m, 2 H), 4.88 (br s, 2 H), 6.69 (s, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 7.22 - 7.35 (m, 4 H); MS (ES+) m/z 360 [M+H]+.
Ejemplo 2
6-(5-Cloropiridin-3-il)-5'-metilespiro[croman-4,2'-imidazol]-4'-amina
Figure imgf000058_0002
0.20 mmol, Intermediario 4), ácido 5-cloropiridin-3-ilborónico (62 mg, 0.40 mmol) y K2CO32M (ac., 0.20 mL, 0.41 mmol) en dioxano (5 mL) y se desgasificó mediante el insuflado de nitrógeno durante 5 min. Se agregó (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)-dicloropaladio(II) (8 mg, 10 |jmol) y la mezcla se calentó en un horno a microondas a 130 °C durante 1 h. La purificación mediante cromatografía preparativa HPLC proporcionó el compuesto del título (42 mg, 63% de rendimiento): 1H NMR (400 MHz, CDQ3) 5 ppm 2.17 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 4.59 (m, 2 H), 5.04 (br s, 2 H), 6.73 (d, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 7.34 (dd, 1 H), 7.70 (m, 1 H), 8.45 (m, 1 H), 8.55 (m, 1 H); MS (ES+) m/z 327 [M+H]+.
Ejemplo 3
6-(3,5-Difluorofenil)-5'-metilespiro[croman-4,2'-imidazol]-4'-amina
Figure imgf000058_0003
difluorofenilborónico (0.11 g, 0.68 mmol) y K2CO3 2M (ac., 0.34 mL, 0.69 mmol) en dioxano (3 mL) y se desgasificó mediante insuflado con nitrógeno durante 5 min. Se agregó (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)-dicloropaladio(II) (14 mg, 20 jmol) y la mezcla se calentó en un horno a microondas a 130 °C durante 1 h. La purificación mediante cromatografía preparativa proporcionó el compuesto del título (17 mg, 15% de rendimiento): 1H NMR (400 MHz, CDCb) 5 ppm 2.25 (m, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 4.57 (m, 2 H), 6.66 - 6.86 (m, 2 H), 6.89 - 7.05 (m, 3 H), 7.38 (d, 1 H), 8.1 - 9.0 (br m, 2 H); MS (ES+) m/z 328 [M+H]+.
Ejemplos 4-12
Figure imgf000059_0001
A uon mezcla de 6-bromo-5'-metNespiro[cromno-4,2'-imidnzol]-4'-nmion (lotermedinrio 4, 0.20 mmol, 1.0 eq) y el ácido boróoico R2-B(OH)2 correspondiente (0.40 mmol, 2.0 eq) eo uon mezcln de 1,4-dioxnoo, EtOH y ngun (2 mL, v:v:v = 4:1:1) se ngregó Pd2(dbn)3 (0.02 mmol, 0.1 eq) y X-Fos (0.02 mmol, 0.1 eq) seguido de Nn2CO3 (0.40 mmol, 2.0 eq) bnjo nitrógeno. Ln mezcln de renccióo se ngitó n 90 °C durnote ln ooche. El producto eo bruto se purificó medinote TLC prepnrntivn pnrn proporcioonr el compuesto respectivo eo ln Tnbln 1.
Tabla 1.
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0003
N-(4'-Amino-5'-metilespiro[croman-4,2'-imidazol]-6-il)-5-cloropicolinamida
Figure imgf000061_0001
Se agregó hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (58 mg, 0.30 mmol) a una suspensión de ácido 5­ doropiridina-2-carboxílico (37 mg, 0.23 mmol) en DCM (1.5 mL). La solución que se obtuvo se agitó durante 10 min y se agregó por goteo durante 2 min a una solución enfriada en hielo de 5'-metilespiro[croman-4,2'-imidazol]-4',6-diamina (Intermediario 30, 54 mg, 0.23 mmol) y HCl 2 M (0.117 mL, 0.23 mmol) en DMF (1.5 mL). La mezcla se agitó a 0 °C durante 5 min. Los volátiles se eliminaron al vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía preparativa. Las fracciones que contenía el producto se combinaron, y el solvente orgánico se eliminó al vacío. El residuo acuoso se alcalinizó con NaHCO3 (sat) y se extrajo dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se evaporaron para proporcionar un producto que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (4 g, gradiente de elución (EtOAc/MeOH/conc. NH3) en heptano) para proporcionar el compuesto del título (27 mg, 31% de rendimiento).
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 1.92 (br. s., 2 H), 2.23 (s, 3 H), 4.23 - 4.54 (m, 2 H), 6.56 (br. s., 2 H), 6.80 (d, 1 H), 7.05 (br. s., 1 H), 7.54 - 7.72 (m, 1 H), 8.04 - 8.12 (m, 1 H), 8.13 - 8.23 (m, 1 H), 8.72 (br. s., 1 H), 10.41 (s, 1 H); HPLC, MS (APCI+) m/z 370 [M+H]+.
Ejemplo 13c
N-(4'-Amino-5'-metilespiro[croman-4,2'-im idazol]-6-il)-5-(trifluorometil)picolinamida
Figure imgf000061_0002
El compuesto del título (44 mg, 46% de rendimiento) se preparó como se describe en el Ejemplo 13a a partir de ácido 5­ (trifluorometil)picolínico (45 mg, 0.23 mmol) y 5'-metilespiro[croman-4,2'-imidazol]-4',6-diamina (Intermediario 30, 54 mg, 0.23 mmol): 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 1.85 - 1.98 (m, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 4.30 - 4.50 (m, 2 H), 6.56 (s, 2 H), 6.81 (d, 1 H), 7.02 - 7.10 (m, 1 H), 7.62 - 7.71 (m, 1 H), 8.28 (d, 1 H), 8.46 (dd, 1 H), 9.01 - 9.10 (m, 1 H), 10.57 (s, 1 H); MS (APCI+) m/z 404 [M+H]+.
Ejemplo 13d
N-(4'-amino-5'-metilespiro[croman-4,2'-imidazol]-6-il)-5-(but-2-iniloxi)picolinamida
Figure imgf000062_0001
El compuesto del título (15 mg, 16% de rendimiento) se preparó como se describe en el Ejemplo 13a a partir de ácido 5-(but-2-iniloxi)picolínico (Intermediario 19, 45 mg, 0.24 mmol) y 5'-metilespiro[croman-4,2'-imidazol]-4',6-diamina (Intermediario 30, 54.7 mg, 0.24 mmol): 1H NMR (500 MHz, CDCla) 5 ppm 1.87 (t, 3 H), 2.03 (m, 1 H), 2.30 (m, 1 H), 2.39 (m, 3 H), 4.50 (m, 1 H), 4.62 (m, 1 H), 4.76 (m, 2 H), 6.92 (d, 1 H), 6.98 (m, 1 H), 7.41 (dd, 1 H), 7.49 (m, 1 H), 8.18 (d, 1 H), 8.28 (d, 1 H), 9.61 (s, 1 H); MS (ES+) m/z 404 [M+H]+.
Ejemplo 13e
N-(4'-Ammo-5'-metMespiro[croman-4,2'-imidazol]-6-M)-5-(but-2-mMoxi)pirazma-2-carboxamida
Figure imgf000062_0002
El compuesto del título (28 mg, 24% de rendimiento) se preparó como se describe en el Ejemplo 13a a partir de ácido 5-(but-2-iniloxi)pirazina-2-carboxílico (Intermediario 36, 58 mg, 0.30 mmol) y 5'-metilespiro[croman-4,2'-imidazol]-4',6-diamina (Intermediario 30, 63 mg, 0.27 mmol). El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (4 g sílice, gradiente de elución de (EtOAc/MeOH/conc. NH3 (80/20/1) en heptano) seguido de cromatografía preparativa. Las fracciones puras se combinaron y se evaporaron. El aceite residual se solidificó mediante evaporación con EtOAc y heptanos: 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 1.85 (t, 3 H), 1.88 - 1.96 (m, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 4.28 - 4.48 (m, 2 H), 5.07 (q, 2 H), 6.55 (s, 2 H), 6.79 (d, 1 H), 7.02 - 7.10 (m, 1 H), 7.55 - 7.64 (m, 1 H), 8.39 (d, 1 H), 8.84 (d, 1 H), 10.26 (s, 1 H); MS (APCI+) m/z 405 [M+H]+.
Ejemplo 13f
N-(4'-Amino-5'-metilespiro[croman-4,2'-imidazol]-6-il)-5-metiltiofena-2-carboxamida
Figure imgf000062_0003
El compuesto del título (45.5 mg, 57% de rendimiento) se preparó como se describe en el Ejemplo 13a a partir de ácido 5-metiltiofena-2-carboxílico (32.1 mg, 0.23 mmol) y 5'-metilespiro[croman-4,2'-imidazol]-4',6-diamina (Intermediario 30, 52 mg, 0.23 mmol): 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 1.91 (m, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 2.47 (s, 3 H), 4.39 (m, 2 H), 6.55 (s, 2 H), 6.73 (d, 1 H), 6.78 (d, 1 H), 6.86 (dd, 1 H), 7.50 (dd, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 9.86 (s, 1 H); MS (ES+) m/z 355 [M+H]+.
Ejemplo 13i
N-(4'-Amino-5'-metilespiro[croman-4,2'-imidazol]-6-il)-3,5-dicloropicolinamida
Figure imgf000063_0001
El compuesto del título (59 mg, 62% de rendimiento) se preparó como se describe en el Ejemplo 13a a partir de ácido 3,5-dicloropicolínico (45 mg, 0.23 mmol) y 5'-metilespiro[croman-4,2'-imidazol]-4',6-diamina (Intermediario 30, 54 mg, 0.23 mmol): 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 1.82 - 2.01 (m, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 4.29 - 4.49 (m, 2 H), 6.57 (s, 2 H), 6.75 - 6.85 (m, 2 H), 7.48 - 7.57 (m, 1 H), 8.41 (d, 1 H), 8.68 (d, 1 H), 10.39 (s, 1 H); MS (APCI+) m/z 404 [M+H]+.
Ejemplo 15
6'-Bromo-4-(difluorometoxi)-5"-metN-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-mdeno-1',2"-imidazol]-4"-amma
Figure imgf000063_0002
Etapa 1: N-((1r,4r)-5'-Bromo-4-hidroxiespiro[ciclohexano-1,2'-indeno]-3'(1'H)-ilidano)-2-metilpropano-2-sulfinamida
Figure imgf000063_0003
Se sometieron a reflujo etóxido de titanio (0.733 mL, 3.56 mmol), 2-metil-2-propanosulfinamida (0.411 g, 3.39 mmol) y (1r,4r)-6'-bromo-4-hidroxiespiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-ona (Intermediario 5 Etapa 2 Isómero 1) (0.5 g, 1.69 mmol) en 2-metil-tetrahidrofurano seco (7.5 mL) durante 3 días. Se agregaron 2-metil-2-propanosulfinamida (0.411 g, 3.39 mmol), etóxido de titanio (0.733 mL, 3.56 mmol) y 2-metil-tetrahidrofurano (3 mL) y la mezcla se sometió a reflujo durante cuatro días más. La mezcla fría se agregó a una mezcla de MeOH (12.5 mL), NaHCO3 (aq sat) (5 mL) y EtoAc (50 mL). La suspensión resultante se agitó durante 90 min y se filtró a través de una mezcla de tierra de diatomeas y Na2SO4 y se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida utilizando un gradiente de CHCl3/MeOH (40:1-30:1-20:1) proporcionó el compuesto del título (0.398 g, 59% de rendimiento): 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 1.21 - 1.78 (m, 15 H), 1.83 (m, 2 H), 2.96 - 3.01 (m, 2 H), 3.44 (m, 1 H), 4.63 - 4.72 (m, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.73 - 7.82 (m, 1 H), 8.51 (br. s., 1 H); MS (ES+) m/z 398 [M+H]+.
Etapa 2: (1r,4r)-6'-Bromo-4-hidroxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-im idazol]-4"(3"H)-tiona
Figure imgf000063_0004
A N-((1r,4r)-5'-bromo-4-hidroxiespiro[ciclohexano-1,2'-indeno]-3'(1'H)-ilidano)-2-metilpropano-2-sulfinamida (Ejemplo 15 Etapa 1) (2.21 g, 5.55 mmol) en dioxano (10 mL) bajo N2 (g) se agregó Hcl (4 M en 1,4-dioxano) (13.87 mL, 55.48 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se concentró. Se agregaron DCM y Et2O lo que resultó en la formación de un sólido. El sólido se filtró y se lavó con Et2O. El sólido se disolvió en DCM. NaHCO3 (sat. ac.) se agregó y la mezcla se vertió en un separador de fases. La fase orgánica se recogió y se concentró. El residuo, que contenía (1r,4r)-6'-bromo-1'-imino-1',3'-dihidroespiro[ciclohexano-1,2'-inden]-4-ol, y 2-oxopropanotioamida (Intermediario 2, 1.55 g, 15.0 mmol) se disolvió en MeOH seco (25 mL) y se calentó a 60 °C bajo N2 (g) durante la noche. Se formó un sólido y se filtró. El filtrado se concentró. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida utilizando un gradiente de 0-100 % de EtOAc en n-heptano proporcionó el compuesto del título (1.334 g, 63 % de rendimiento): 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 1.05 - 1.32 (m, 4 H), 1.43 (m, 2 H), 1.70 m, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 2.98 (d, 1 H), 3.06 (d, 1 H), 3.26 (m, 1 H), 4.58 (d.1 H), 6.97 (d.1 H), 7.35 (d.1 H), 7.51 (dd, 1 H), 12.34 (s, 1 H); MS (ES+) m/z 379 [M+H]+.
Etapa 3: (1r,4r)-6'-Bromo-4-(difluorometoxi)-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-im idazol]-4"-amina
Figure imgf000064_0001
Se coevaporó (1r,4r)-6'-bromo-4-hidroxi-5"-metil-3'H-diespiro[cidohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4M(3MH)-tiona (Ejemplo 15 Etapa 2, 500 mg, 1.32 mmol) con MeCN seco dos veces luego de lo cual se suspendió en MeCN seco (19 mL), se agregó yoduro cuproso (25.1 mg, 0.13 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 60 °C durante 5 min bajo argón. Se agregó ácido 2-(fluorosulfonil)difluoroacético (0.217 mL, 1.98 mmol) de una vez y la mezcla de reacción se calentó a 60 °C. Después de 1 h más se agregó ácido 2-(fluorosulfonil)difluoroacético (0.217 mL, 1.98 mmol). Después de calentarse durante otra hora, se agregaron agua, Et2O y EtOAc. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo una vez con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. Al residuo, que contenía (1r,4r)-6'-bromo-4-(difluorometoxi)-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4M(3MH)-tiona, se agregó amoníaco (7 M en MeOH) (18 mL, 126 mmol) y la mezcla se sometió a microondas durante 40 min. a 100 °C. La mezcla se concentró y se re-disolvió en amoníaco (7 M en MeOH) (18 mL, 126 mmol) y se sometió al microondas durante 40 min. a 100 °C. La mezcla se concentró. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida utilizando un gradiente de CHCb/MeOH 30:1-20:1 proporcionó el compuesto del título (411 mg, 76% de rendimiento): 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 0.95 - 1.06 (m, 1 H), 1.35 - 1.54 (m, 5 H), 1.79 (m, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 2.93 (d, 1 H), 3.04 (d, 1 H), 3.87 (m, 1 H), 6.61 (s, 2 H), 6.65 (m, 2 H), 7.26 (d, 1 H), 7.35 (dd, 1 H); MS (ES+) m/z 412 [M+H]+.
Ejemplo 19
6'-Bromo-4-metoxi-5"-metM-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-mdeno-1',2"-imidazol]-4"-amma
Método A
Etapa 1: (N-(5'-Bromo-4-metoxiespiro[ciclohexano-1,2'-indeno]-3'(1'H)-ilidano)-2-metilpropano-2-sulfinamida)
Figure imgf000064_0002
Se disolvieron 6'-bromo-4-metoxiespiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-ona (Intermediario 5 Método A Etapa 3, mezcla del isómeros, 1.14 g, 3.69 mmol), 2-metilpropano-2-sulfinamida (0.670 g, 5.53 mmol) y etóxido de titanio (1.519 mL, 7.37 mmol) en 2-Me THF (8 mL) y calentó a reflujo durante 26 h. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente EtOAc (80 mL) y se agregó NaHCOa (sat, 15 mL) bajo agitación. La mezcla se dejó reposar sin agitación durante 15 min. La fase orgánica se recogió por filtración, se secó sobre MgSO4 y se concentró. La cromatografía ultrarrápida con un gradiente de 0 - 20% de EtOAc en n-heptano proporcionó el compuesto del título (1.00 g, 66% de rendimiento). 1H NMR (500 MHz, CD3CN, señales para el Isómero principal) 5 ppm 0.85 - 0.91 (m, 1 H), 1.27 (s, 9 H), 1.25-1.86 (multipletes, 5 H), 2.01 - 2.10 (m, 2 H), 3.02 (br. s, 2 H), 3.18 - 3.26 (m, 1 H), 3.31 (s, 3 H), 7.37 (d, 1 H), 7.67 (dd, 1 H), 8.59 (br. s., 1 H), MS (ES+) m/z 413 [M+H]+.
Etapa 2: 6'-Bromo-4-metoxiespiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-imina
Figure imgf000064_0003
A una solución de N-(5'-bromo-4-metoxiespiro[cidohexano-1,2'-indeno]-3'(1'H)-ilidano)-2-metilpropano-2-sulfinamida (Ejemplo 19 Etapa 1, mezcla del isómeros, 2 g, 4.85 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (25 mL) se agregó HCl 4M en 1,4-dioxano (12.12 mL, 48.50 mmol). Un precipitado blanco se formó inmediatamente y la mezcla brumosa resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 90 min. Se agregó Et2O (30 mL) y el sólido se filtró y se lavó con Et2O. El sólido se repartió entre DCM (40 mL) y NaHCO3 sat. ac. (40 mL). Las fases se separaron y la capa orgánica se concentró. El compuesto bruto del título (1.41 g) se utilizó directamente en la siguiente etapa. MS (EI) m/z 307 M+.
Etapa 3: 6'-Bromo-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4"(3"H)-tiona
Figure imgf000065_0001
Se disolvieron 6'-bromo-4-metoxiespiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-imina (Ejemplo 19 Etapa 2, 1.41 g, 4.57 mmol) y 2-oxopropanotioamida (Intermediario 2, 1.42 g, 13.7 mmol) en MeOH seco (30 mL) y la solución resultante se calentó a 60 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 15 h, la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se había formado un precipitado que se filtró y se secó al vacío, para producir el compuesto del título (1.16 g, 64% de rendimiento) como una mezcla de Isómeros. 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 1.18 (m, 4 H), 1.47 (m, 2 H), 1.87 (m, 2 H), 2.27 (m, 3 H), 3.03 (m, 3 H), 3.20 (s, 3 H), 6.98 (d, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.51 (dd, 1 H); MS (APCI+) m/z 394 [M+H]+.
Etapa 4: 6'-Bromo-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4"-amina
Figure imgf000065_0002
Se recogió 6-bromo-4-metoxi-5M-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2-indeno-1',2M-imidazol]-4"(3MH)-tiona (Ejemplo 19 Etapa 3, 0.936 g, 2.38 mmol) en amoníaco (7M en MeOH, 10 mL, 70.00 mmol) y la mezcla resultante se insufló con argón y calentó en el reactor de microondas a 120 °C durante 1 h. El solvente se evaporó. Se agregó amoníaco (7M en MeOH, 6 mL, 42 mmol) y la reacción se insufló con argón y se calentó nuevamente utilizando un MW durante 60 min a 120 °C. El solvente se evaporó y se agregó amoníaco (7M en MeOH, 10 mL, 70 mmol). La reacción se insufló con argón y calentó utilizando un MW durante 2 h a 120 °C. El solvente se evaporó y se agregó amoníaco (7M en MeOH, 15 mL, 105 mmol) y la reacción se calentó nuevamente durante 2 h a 120 °C. El solvente se evaporó y se agregó amoníaco (7M en MeOH, 15 mL, 105 mmol) y la reacción se calentó nuevamente durante 2 h a 120 °C. El solvente se evaporó y se agregó amoníaco (7M en MeOH, 20 mL, 140 mmol). La reacción se calentó nuevamente utilizando un MW durante 1 h a 120 °C. El solvente se evaporó y el residuo resultante se recogió en DCM (60 mL) y salmuera (x2) y se vertió en un separador de fases. La fase orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó para proporcionar el compuesto del título (0.736 g, 82% de rendimiento) como una mezcla de isómeros: 1H NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm 1.09 (td, 1 H), 1.27 - 1.49 (m, 3 H), 1.62 - 1.74 (m, 2 H), 1.93 - 2.01 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 3.04 - 3.18 (m, 3 H), 3.34 (s, 3 H), 6.90 (d, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 7.38 (dd, 1 H); MS (MM-ES+APCI)+ m/z 376 [M+H]+.
Separación de los isómeros de 6'-bromo-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-im idazol]-4''-amina
Se purificó 6-bromo-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2-indeno-1',2"-imidazol]-4M-amina (Ejemplo 19 Etapa 4, 80 mg, 0.21 mmol) utilizando cromatografía preparativa (sistema Waters FractionLynx equipado con una columna XBridge® Prep C8 10|jm OBD™ 19 x 250mm y una columna centinela; XTerra® Prep MS C8 10|jm Cartucho 19 x 10mm. Un gradiente lineal de 35-70% de MeOH en 0.2% de NH3 en agua MilliQ se aplicó una tasa de flujo de 20mL/min) para proporcionar:
Mezcla isomérica 1
(1s,4s)-6'-Bromo-4-metoxi-5"-metN-3'H-diespiro[cidohexano-1,2'-mdeno-1',2"-im idazol]-4"-amma (el primero a eluir, isómero secundario, 2.0 mg, 2.5% de rendimiento):
Figure imgf000066_0001
1H NMR (500 MHz, CD3CN) 5 ppm 1.15 - 1.25 (m, 2 H), 1.36 (td, 1 H), 1.45 - 1.59 (m, 2 H), 1.63 - 1.74 (m, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 2.98 - 3.06 (dd, 2 H), 3.20 (s, 3 H), 3.32 (t, 1 H), 5.19 - 5.39 (m, 2 H), 6.75 (d, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 7.34 (dd, 1 H); MS (ES+) m/z 378 [M+H]+.
y
Mezcla isomérica 2
(1r,4r)-6'-Bromo-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4"-amina (el segundo a eluir, isómero principal, rendimiento no determinado):
Figure imgf000066_0002
1H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 ppm 1.09 (td, 3.47 Hz, 1 H), 1.27 - 1.49 (m, 3 H), 1.62 - 1.74 (m, 2 H), 1.93 - 2.01 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 3.04 - 3.18 (m, 3 H), 3.34 (s, 3 H), 6.90 (d, 1 H), 7.20 (d1 H), 7.38 (dd, 1.73 Hz, 1 H), MS (MM-ES+APCI)+ m/z 378 [M+H]+.
Separación de los isómeros de (1r,4r)-6'-bromo-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4''-amina
Los isómeros de mezcla isomérica 2 se separaron utilizando SFC Berger Multigram II, con una columna LuxC4; 4.6*250 mm; 5|jm, y una fase móvil que consiste de MeOH 15% (que contenía 0.1% de DEA) y 85% de CO2 a una tasa de flujo de 50 mL/min para proporcionar:
Isómero 1: (1r,1'R,4R)-6'-Bromo-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[cidohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4M-amina (9 mg, 11% de rendimiento) con tiempo de retención 6.1 min:
Figure imgf000066_0003
1H NMR (500 MHz, CD3CN) 5 ppm 1.05 (dd, 1 H), 1.23 (dt, 2 H), 1.39 (d, 1 H), 1.49 (ddd, 2 H), 1.81 - 1.89 (m, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 2.94 - 3.10 (m, 3 H), 3.23 (s, 3 H), 5.32 (br. s., 2 H), 6.75 (d, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 7.33 (dd, 1 H), MS (MM-ES+APCI)+ m/z 378 [M+H]+; e
Isómero 2: (1r,1'S,4S)-6'-Bromo-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[cidohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4M-amina (15 mg, 19% de rendimiento) con tiempo de retención 9.5 min:
Figure imgf000066_0004
1H NMR (500 MHz, CD3CN) 5 ppm 1.00 - 1.09 (m, 1 H), 1.17 - 1.31 (m, 2 H), 1.39 (td, 1 H), 1.50 (ddd, 2 H), 1.86 (dt, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 2.94 - 3.10 (m, 3 H), 3.24 (s, 3 H), 5.32 (br. s., 2 H), 6.76 (d, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 7.34 (dd, 1 H), MS (MM-ES+APCI)+ m/z 378 [M+H]+.
Separación de los isómeros de (1s,4s)-6'-bromo-4-metoxi-5"-metN-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4"-amina
Se purificó 1.7 g de una mezcla que contenía (1r,4r)-6'-bromo-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4"-amina (principal) y (1s,4s)-6'-bromo-4-metoxi-5M-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2M-imidazol]-4''-amina (secundario) mediante cromatografía preparativa utilizando las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18; 50*300 mm; 10|jm, Fase móvil: 20-60% de MeCN en NH3 0.1% ac. durante 20 min, tasa de flujo: 120 mL/min. El isómero secundario que se obtuvo (equivalente a la mezcla isomérica 1 anterior) con tiempo de retención 15 min, se separó en sus isómeros mediante SFC preparativa utilizando el siguiente sistema: sistema Berger Multigram II SFC, Columna: Chiralcel OD-H; 20*250 mm; 5jm , Fase móvil: 10% de MeOH (que contenía 0.1% de DEA) / 90% de CO2, Tasa de flujo: 50 mL/min que resulta en:
Isómero 3 con configuración absoluta indeterminada (77 mg, 5% de rendimiento) con tiempo de retención 6.5 min: 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 1.05 - 1.17 (m, 2 H), 1.24 (td, 1 H), 1.36 - 1.54 (m, 2 H), 1.57 - 1.74 (m, 3 H), 2.16 (s, 3 H), 2.85 - 3.07 (m, 2 H), 3.12 (s, 3 H), 3.29 (br. s., 1 H), 6.58 (s, 2 H), 6.63 (d, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 7.33 (dd, 1 H); MS (APCI+) m/z 376 [M+H]+, e
Isómero 4 con configuración absoluta indeterminada (64 mg, 4% de rendimiento) con tiempo de retención 12 min: 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 1.05 - 1.17 (m, 2 H), 1.24 (td, 1 H), 1.36 - 1.55 (m, 2 H), 1.57 - 1.74 (m, 3 H), 2.16 (s, 3 H), 2.85 - 3.06 (m, 2 H), 3.12 (s, 3 H), 3.29 (br. s., 1 H), 6.58 (s, 2 H), 6.63 (d, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 7.33 (dd, 1 H); MS (APCI+) m/z 376 [M+H]+.
Método B
Etapa 1: N-((1r,4r)-5'-Bromo-4-metoxiespiro[ciclohexano-1,2'-mdeno]-3'(1'H)-iNdano)-2-metMpropano-2-sulfinamida
Figure imgf000067_0001
Se calentaron (1r,4r)-6'-bromo-4-metoxiespiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-ona (Intermediario 5 Método B Etapa 3, 31 g, 100 mmol), 2-metilpropano-2-sulfinamida (15.8 g, 130 mmol), 2-metil-tetrahidrofurano (200 mL) y etóxido de titanio (41.3 mL, 200 mmol) hasta 100 °C para proporcionar un azeótropo a 74 °C. La destilación azeotrópica continuó durante 8 h y posteriormente la mezcla se sometió a reflujo durante la noche. La destilación azeotrópica continuó durante 8 h adicionales y posteriormente la mezcla se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se agregó 2-Me THF adicional para proporcionar la concentración original de la mezcla. Se preparó una solución de ácido sulfúrico (11.14 mL, 200.5 mmol) y Na2SO4 (35.6 g, 250 mmol) en agua (150 mL). La mezcla de reacción se agregó durante 20 min a 4/5 del volumen de la solución ácida . Las fases se separaron, y la fase orgánica se lavó con la solución ácida restante, seguido de acetato de amonio (15.46 g, 200.5 mmol) en agua (75 mL) y agua (75 mL). La fase orgánica se concentró y se secó al vacío durante la noche para proporcionar el compuesto del título (40.8 g, 99% de rendimiento): MS (ES+) m/z 412 [M+H]+.
Etapa 2: H idrocloruro de (1r,4r)-6'-Bromo-4-metoxiespiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-imina
Figure imgf000067_0002
Se agregó por goteo HCl (2 M en Et2O, 99 mL, 197 mmol) durante 5 min a N-((1r,4r)-5'-bromo-4-metoxiespiro[ciclohexano-1,2'-indeno]-3'(1'H)-ilidano)-2-metilpropano-2-sulfinamida (Ejemplo 19 Etapa 1, 40.8 g, 98.9 mmol) disuelta en Et2O (30 mL) y DCM (30 mL). La mezcla se agitó durante 60 min antes de filtrarse. La torta de filtrado se lavó con Et2O y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título (31.3 g, 92% de rendimiento): 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 1.28 (m, 2 H) 1.70 (d, 2 H) 2.04 (m, 4 H) 3.17 (s, 2 H) 3.23 (m, 1 H) 3.28 (s, 3 H) 7.61 (d, 1 H) 8.04 (dd, 1 H) 8.81 (s, 1 H); MS (EI) m/z 307 M+.
Etapa 3: (1r,4r)-6'-Bromo-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-inden-1',2'-imidazol]-4"(3"H)-tiona
Figure imgf000068_0001
Se repartió hidrocloruro de (1r,4r)-6-bromo-4-metoxiespiro[ciclohexano-1,2-inden]-1'(3'H)-imina (Ejemplo 19 Etapa 2, 95 g, 200 mmol) (que contenía 30% de hidrocloruro de (1s,4s)- 6-bromo-4-metoxiespiro[ciclohexano-1,2-inden]-1'(3'H)-imina) entre DCM (600 mL) y NaOH 2 M ac. (400 mL). La fase orgánica se concentró y se agregó 2-propanol (200 mL) y la mezcla se concentró. Se calentó el (1r,4r)-6-bromo-4-metoxiespiro[ciclohexano-1,2-inden]-1'(3'H)-imina, ortoformato de trimetilo resultante (66 mL, 602 mmol) y 2-propanol (300 mL) hasta 80 °C. Se agregó 2-oxopropanotioamida (51.5 g, 500 mmol) en 2-propanol (250 mL) durante 40 min mientras se mantuvo la temperatura por encima de los 65 °C. La reacción se agitó a 75 °C durante 2 h. La mezcla se concentró a ~ ^ del volumen y se dejó a 0 °C durante la noche. Un sólido se formó que se filtró, y se secó en a vacío a 40 °C durante 3 h para proporcionar el compuesto del título (61.24 g, 78% de rendimiento, que contenía 14% de (1s,4s)-6-bromo-4-metoxi-5M-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2-inden-1',2-imidazol]-4"(3"H)-tiona): MS (EI) m/z 392 M+.
Etapa 4: (1r,4r)-6'-Bromo-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4"-amina
Figure imgf000068_0002
Se colocó (1r,4r)-6'-bromo-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2M-imidazol]-4M(3MH)-tiona (Ejemplo 19 Etapa 3, 22.7 g, 57.7 mmol) y amoníaco (7 M en MeOH, 180 mL, 1.26 mol) en un reactor a presión y calentó hasta 74 °C durante la noche. El residuo se dejó que alcanzara temperatura ambiente y la mezcla se concentró. El residuo se repartió entre ácido cítrico 2 M (400 mL) y EtOAc (400 mL). Se filtró cualquier material insoluble y se determinó que había material de partida sin reaccionar. La fase orgánica (org 1) se concentró al vacío para proporcionar material de partida adicional sin reaccionar. A la fase acuosa se agregó EtOAc (300 mL) y se agregó 50% de NaOH hasta un pH ~12, y la mezcla se agitó durante 10 min. La fase orgánica resultante (org 2) se guardó. Se combinaron el residuo de org 1, y el sólido que se filtró y se suspendió en amoníaco (7 M en MeOH, 180 mL, 1.26 mmol) y se colocó en un reactor a presión y se calentó 100 °C durante la noche. La solución que se obtuvo se concentró al vacío. El residuo se repartió entre ácido cítrico 2 M (300 mL) y EtOAc (300 mL). A la fase acuosa se agregó EtOAc (300 mL) y se agregó 50% de NaOH hasta un pH ~12, y la mezcla se agitó durante 10 min. La fase orgánica se combinó con org 2 anterior. Se agregó carbón activado a la fase orgánica y la mezcla se agitó durante 30 min antes de filtrarse a través de tierra de diatomita. La fase orgánica se concentró y se secó al vacío durante la noche para proporcionar un sólido. Al sólido se agregó éter diisopropilo (125 mL) y la mezcla se sometió a reflujo durante la noche. Se permitió que la mezcla alcanzara temperatura ambiente y el sólido se filtró para proporcionar el compuesto del título (equivalente al Ejemplo 19 mezcla isomérica 2 anterior) (15 g, 69% de rendimiento): 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 0.93 (m, 1 H) 1.1-1.25 (m, 2 H) 1.35-1.45 (m, 3 H) 1.81 (br. d, 2 H) 2.16 (s, 3 H) 2.87-3.03 (m, 3 H) 3.18 (s, 3 H) 6.59 (br. s., 2 H), 6.64 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.34 (dd, 1 H); ES+) m/z 376 [M+H]+.
Etapa 5: (1r,1'R,4R)-6'-Bromo-4-metoxi-5"metil-3'H-diespiro[cidohexano-1',2"-indeno-1',2"imidazol]-4"-amina
Figure imgf000068_0003
A un recipiente de fondo redondo de 1 L se agregó (1r,4r)-6-bromo-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2-indeno-1',2"-imidazol]-4"-amina (Ejemplo 19 Método B Etapa 4, 61 g, 162 mmol), EtOH (99.5%, 600 mL) y agua (60 mL) para proporcionar una mezcla homogénea que se calentó hasta 70 °C. La mezcla se agitó durante 30 min a temperatura elevada seguido de la adición de ácido D(+)-10-canforsulfónico (18.8 g, 81.0 mmol). La mezcla se agitó a 70 °C durante 3 h y se dejó que alcanzara 20 °C durante 2 h seguido de agitación a 20 °C durante 12 h. La mezcla se filtró para proporcionar un sólido que se secó en un horno de vacío a 50 °C durante 10 h para proporcionar el compuesto del título como una sal D(+)-10-canforsulfónico (37 g; 37% de rendimiento). La proporción enantiomérica se determinó mediante el análisis en un sistema SFC Berger Analytix equipado con una columna Chiralpak AD-H (4.6*250 mm; 5|jm) y una fase móvil que consiste de 10% de MeOH (que contenía 0.1% de DEA) y 90% de CO2 a una tasa de flujo de 3 mL/min. El primer pico con tiempo de retención 3.68 min (área 2.5%) correspondiente a (1r,1'S,4S)-6'-bromo-4-metoxi-5''-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2''-imidazol]-4''-amina, equivalente al Isómero 2. El segundo pico con tiempo de retención 4.58 min (área 97.5%) correspondiente al compuesto del título (1r,1'R,4R)-6'-bromo-4-metoxi-5''metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1',2''-indeno-1',2''imidazol]-4''-amina, equivalente a Isómero 1.
La liberación del compuesto del título de la sal se llevó a cabo mediante la agitación de la sal del ácido canforsulfónico (0.32 g, 0.53 mmol) suspendida en diclorometano (4 mL) con una solución acuosa (4 mL) de KOH (0.32g, 5.7 mmol) a temperatura ambiente durante 30 min. La fase orgánica se separó y se concentró al vacío para proporcionar compuesto del título cuantitativamente con un exceso enantiomérico de 95% (que se determinó como el anterior).
Método C
Hidrocloruro de (1r,4r)-6'-bromo-4-metoxiespiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-imina
Figure imgf000069_0001
Se hizo reaccionar (1r,4r)-6'-bromo-4-metoxiespiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-ona (Intermediario 5 Etapa 3 Método C, 19.20 g a 91% ensayo NMR, 56.5 mmol) con 2-metilpropano-2-sulfinamida (8.90 g, 73.5 mmol) mediante calentamiento con etóxido de titanio (IV) (24 mL, 115 mmol) y 2-metil-tetrahidrofurano (44 mL) a aproximadamente 82 °C. Se destilaron tres porciones del disolvente (aproximadamente 26 mL por porción) después de 0.5 h, 7.5 h y 8 h de períodos de calentamiento respectivamente y se agregó más 2-metil-tetrahidrofurano (26 mL por porción, tres porciones) después de completar cada destilación. Se destiló una porción adicional del disolvente (aproximadamente 26 mL) después de 17.5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con DCM (52.5 mL) y se agregó gradualmente a una solución (92 mL, 113 g) que se preparó a partir de Na2SO4 (17.9% p/p), agua (72.2% p/p) y ácido sulfúrico (9.9% p/p) durante aproximadamente 4 min. Se usó DCM (52.5 mL) para lavar el recipiente de reacción y el embudo de adición y se agregó al recipiente de elaboración. Después de la separación de las capas, la fase orgánica se lavó con una mezcla de agua (17.5 mL) y una solución (18.5 mL, 23 g) que se preparó a partir de Na2SO4 (17.9% p/p), agua (72.2% p/p) y ácido sulfúrico (9.9% p/p). La mezcla se agitó con Na2SO4 (8.75 g) durante aproximadamente 6 h. La suspensión se filtró y la torta de filtrado se lavó con DCM (17.5 mL). Los filtrados combinados se concentraron mediante la destilación del disolvente (aproximadamente 108 mL). Se agregó DCM adicional (52.5 mL) y se destiló el mismo volumen del disolvente (52.5 mL). La solución seca se enfrió a aproximadamente 20 °C y se diluyó con DCM (17.5 mL) y EtOH (8.7 mL). Se agregó gradualmente HCl (2 M en Et2O) (34 mL, 68 mmol), durante aproximadamente 20 min. La suspensión resultante se mantuvo a aproximadamente 20 °C durante aproximadamente 45 min antes de filtrar. La torta de filtrado se lavó con una solución (17.5 mL por porción, tres porciones) que se preparó a partir de volúmenes iguales de DCM y Et2O y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título que contenía aproximadamente 4% de otro isómero (17.41 g a 88% p/p ensayo Nm R, 44.4 mmol, 79% de rendimiento) (se detectó DCM residual a 6.8% p/p y cloruro de amonio 2.9% p/p en el ensayo NMR): 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 1.30 (m, 2 H), 1.70 (d, 2 h ), 1.98 (m, 2 H), 2.10 (m, 2 H), 3.17 (s, 2 H), 3.23 (m, 1 H), 3.29 (s, 3 H), 7.61 (d, 1 H), 8.04 (dd, 1 H), 8.75 (d, 1 H), 12.90 (br s, 2 H).
Ejemplo 20a
(1r,4r)-4-Metoxi-5"-metil-6'-(5-prop-1-in-1-ilpiridin-3-il)-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4"-amina
Figure imgf000069_0002
Método A
Se mezclaron ácido 5-(prop-1-inil)piridin-3-ilborónico (Intermediario 15, 0.044 g, 0.27 mmol), (1r,4r)-6'-bromo-4-metoxi-5''-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2''-imidazol]-4''-amina (Ejemplo 19 Método A Etapa 4, 0.085 g, 0.23 mmol), cloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) (9.29 mg, 0.01 mmol), K2CO3 (2M ac., 1.355 mL, 0.68 mmol) y 2-metil-tetrahidrofurano (0.5 mL) y calentó hasta 100 °C utilizando un MW durante 2x30 min. Se agregaron 2-metiltetrahidrofurano (5 mL) y H2O (5 mL) y las capas se separaron. La capa orgánica se secó con MgSO4 y se concentró. El producto en bruto se disolvió en DCM y se lavó con H2O. La fase orgánica se separó a través de un separador de fases y se secó al vacío. El producto en bruto se purificó con cromatografía preparativa. El disolvente se evaporó y la fase H2O se extrajo con DCM. La fase orgánica se separó a través de un separador de fases y se secó para proporcionar el compuesto del título (0.033 g, 36% de rendimiento), 1H NMR (500 MHz, CD3CN) 5 ppm 1.04 - 1.13 (m, 1 H), 1.23 - 1.35 (m, 2 H), 1.44 (td, 1 H), 1.50 - 1.58 (m, 2 H), 1.84 - 1.91 (m, 2 H), 2.07 (s, 3 H), 2.20 (s, 3 H), 3.00 (ddd, 1 H), 3.08 (d, 1 H), 3.16 (d, 1 H), 3.25 (s, 3 H), 5.25 (br. s., 2 H), 6.88 (d, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.85 (t, 1 H), 8.48 (d, 1 H), 8.64 (d, 1 H), MS (MM-ES+APCI)+m/z 413 [M+H]+.
Separación de los isómeros de (1r,4r)-4-metoxi-5"-metN-6'-(5-prop-1-m-1-Npiridm-3-N)-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1 ',2"-imidazol]-4"-amina
Se purificó (1r,4r)-4-Metoxi-5"-metil-6'-(5-prop-1-in-1-ilpiridin-3-il)-3'H-diespiro[cidohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4M-amina (Ejemplo 20a, 0.144 g, 0.35 mmol) utilizando cromatografía preparativa (SFC Berger Multigram II, Columna: Chiralcel OD-H; 20*250 mm; 5|jm, Fase móvil: 30% de MeOH (que contenía 0.1% de DEA); 70% de CO2, Flujo: 50 mL/min, número total de inyecciones: 4). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y el MeOH se evaporó para proporcionar:
Isómero 1: (1r,1'R,4R)-4-metoxi-5"-metil-6'-(5-prop-1-in-1-ilpiridin-3-il)-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4"-amina (49 mg, 34% de rendimiento) con tiempo de retención 2.5 min:
Figure imgf000070_0001
1H NMR (500 MHz, CD3CN) 5 ppm 1.07 - 1.17 (m, 1 H), 1.23 - 1.39 (m, 2 H), 1.47 (td, 1 H), 1.57 (ddq, 2 H), 1.86 - 1.94 (m, 2 H), 2.09 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 2.98 - 3.07 (m, 1 H), 3.11 (d, 1 H), 3.20 (d, 1 H), 3.28 (s, 3 H), 5.30 (br. s., 2 H), 6.91 (d, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.52 (dd, 1 H), 7.88 (t, 1 H), 8.51 (d, 1 H), 8.67 (d, 1 H), MS (MM-ES+APCI)+ m/z 413.2 [M+H]+; e
Isómero 2: (1r,1'S,4S)-4-metoxi-5"-metil-6'-(5-prop-1-in-1-ilpiridin-3-il)-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4"-amina (50 mg, 35% de rendimiento) con tiempo de retención 6.6 min:
Figure imgf000070_0002
1H NMR (500 MHz, CD3CN) 5 ppm 1.02 - 1.13 (m, 1 H), 1.20 - 1.35 (m, 2 H), 1.44 (d, 1 H), 1.54 (ddd, 2 H), 1.84 - 1.91 (m, 2 H), 2.06 (s, 3 H), 2.20 (s, 3 H), 3.00 (tt, 1 H), 3.08 (d, 1 H), 3.16 (d, 1 H), 3.25 (s, 3 H), 5.26 (br. s., 2 H), 6.88 (d, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.84 (t, 1 H), 8.48 (d, 1 H), 8.63 (d, 1 H), MS (MM-ES+APCI)+ m/z 413.2 [M+H]+.
Método B
Un recipiente se cargó con (1r,4r)-6'-bromo-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4M-amina (Ejemplo 19 Método B Etapa 4, 7.5 g, 19.9 mmol), ácido 5-(prop-1-inil)piridin-3-ilborónico (Intermediario 15, 3.37 g, 20.9 mmol), K2CO3 ac. 2.0 M (29.9 mL, 59.8 mmol), y 2-metil-tetrahidrofurano (40 mL). El recipiente se purgó al vacío y la atmósfera se reemplazó con argón. Se agregaron tetracloropaladato de sodio (II) (0.147 g, 0.50 mmol) y sulfonato de 3-(di-terc-butil fosfonio) propano (0.267 g, 1.00 mmol) y el contenido se calentaron a reflujo durante un período de 16 h. El contenido se enfrió a 30 °C y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con 2-metil-tetrahidrofurano (2 x 10 mL), posteriormente los orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera y se trataron con carbón activado (2.0 g). La mezcla se filtró por tierra de diatomita, y se lavó con 2-metil-tetrahidrofurano (20 mL). El filtrado se concentró a una volumen de aproximadamente 50 mL, posteriormente se agregó agua (300 jL), y el contenido se agitó vigorosamente y se agregó material para promover la cristalización. El producto comenzó a cristalizarse y la mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, posteriormente 30 min. a 0-5 °C en un baño de hielo antes de enfriarse. La torta de filtrado se lavó con 10 mL de 2-metil-tetrahidrofurano frio y se secó en el horno de vacío a 45 °C para proporcionar el compuesto racémico del título (5.2 g, 12.6 mmol, 63% de rendimiento): MS (ES+) m/z 413 [M+H]+.
(1r,1'R,4R)-4-Metoxi-5"-metil-6'-[5-(prop-1-in-1-il)piridin-3-il]-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4"-amina (isómero 1)
Figure imgf000071_0001
Método C
Una solución de (1 r,4r)-4-metoxi-5"-metil-6'-(5-prop-1-in-1-ilpiridin-3-il)-3'H-diespiro[cidohexano-1,2'-indeno-1 ',2''-imidazol]-4"-amina (Ejemplo 20a Método B, 4.85 g, 11.76 mmol) y EtOH (75 mL) se agitó a 55 °C. Se agregó una solución de ácido (+)-di-p-toluoil-D-tartárico (2.271 g, 5.88 mmol) en EtOH (20 mL) y se continuó agitando. Después de 2 min. un precipitado comenzó a formarse. La mezcla se agitó durante 2 h antes de enfriarse lentamente a 30 °C y se agitó durante 16 h adicionales. El calentamiento se eliminó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se filtró y la torta de filtrado se lavó con EtOH frio (45 mL). El sólido se secó en el horno de vacío a 45 °C durante 5 h, posteriormente el material se cargó a un recipiente y se agregaron DCM (50 mL) y solución de NaOH 2.0 M ac. (20 mL). La mezcla se agitó a 25 °C durante 15 min. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con 10 mL DCM. La fase orgánica se concentró al vacío hasta obtener un residuo y se agregó 20 mL de EtOH. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente mientras se agregó agua (15 mL) lentamente al recipiente. Un precipitado comenzó a formarse lentamente, y la mezcla resultante se agitó durante 10 min. Se agregó agua adicional (20 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se filtró. La torta de filtrado se lavó con agua (15 mL) y se secó en un horno de vacío a 45 °C durante un período de 16 h para proporcionar el compuesto del título (1.78 g, 36% de rendimiento): MS (ES+) m/z 413 [M+H]+. Este material es equivalente al Ejemplo 20a, isómero 1 anterior.
Método D
A un recipiente de fondo redondo de 500 mL se agregó (1 r, 1'R,4R)-6'-bromo-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-inden-1',2'-imidazol]-4"-amina como la sal del ácido D(+)-10-canforsulfónico (Ejemplo 19 Método B Etapa 5, 25.4 g, 41.7 mmol), KOH 2 M ac. (100 mL) y 2-metil-tetrahidrofurano (150 mL). La mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente luego de lo cual la mezcla se transfirió a un embudo separador y se dejó reposar. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con K2CO32 M ac. (100 mL). La fase orgánica se transfirió a un recipiente de fondo redondo de 500 mL seguido de la adición de ácido 5-(prop-1-inil)piridin-3-ilborónico (Intermediario 15, 6.72 g, 41.74 mmol), K2CO3 (2.0 M, 62.6 mL, 125.21 mmol). La mezcla se desgasificó mediante el insuflación de Ar a través de la solución durante 5 min. A la mezcla se agregó tetracloropaladato de sodio(II) (0.307 g, 1.04 mmol) y sulfonato de 3-(di-terc-butilfosfonio)propano (0.560 g, 2.09 mmol) seguido del calentamiento de la mezcla a reflujo (80 °C) durante la noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con 2-Me-THF (2x100 mL). Los orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera y se trataron con carbón activado. La mezcla se filtró por tierra de diatomeas y la torta de filtrado se lavó con 2-Me-THF (2x20 mL), y el filtrado se concentró para proporcionar 17.7 g que se combinaron con 2.8 g de otras realizaciones. El material se disolvió en 2-Me-THF bajo calentamiento y se colocó en sílice (~500 g). La elución con 2-Me-THF/ Et3N (100:0-97.5:2.5) proporcionó el producto. El disolvente se evaporó, posteriormente se co-evaporó con EtOH (absoluto, 250 mL) para proporcionar (9.1 g, 53% de rendimiento). La sal-HCl se preparó para purificar el producto adicionalmente. El producto se disolvió en CH2O 2 (125 mL) bajo calentamiento suave, se agregó HCl en Et2O (~15 mL) en Et2O (100 mL), seguido de la adición de Et2O (~300 mL) para proporcionar un precipitado que se filtró y se lavó con Et2O para proporcionar la sal-HCl. Se agregaron CH2O 2 y NaOH 2 M ac. y las fases se separaron. La fase orgánica se concentró y se co-evaporó con MeOH. El sólido que se formó se secó durante la noche en un horno de vacío a 45 °C para proporcionar el compuesto del título (7.4 g, 43% de rendimiento): 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 0.97 (d, 1 H) 1.12 - 1.30 (m, 2 H) 1.37 - 1.51 (m, 3 H) 1.83 (d, 2 H) 2.09 (s, 3 H) 2.17 (s, 3 H) 2.89 - 3.12 (m, 3 H) 3.20 (s, 3 H) 6.54 (s, 2 H) 6.83 (s, 1 H) 7.40 (d, 1 H) 7.54 (d, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 8.51 (d, 1 H) 8.67 (d, 1 H); HRMS-TOF (ES+) m/z 413.2338 [M+H]+ (calculado 413.2341); de pureza enantiomérica >99.5%; Intensidad NMR 97.8±0.6% (no incluye agua).
Ejemplo 20b
(1r,4r)-4-Metoxi-5"-metil-6'-[4-(prop-1-in-1-il)piridin-2-il]-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4"-amina
Figure imgf000071_0002
Se recogieron (1r,4r)-6'-bromo-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4M-amina (Ejemplo 19 Método B Etapa 4, 50 mg, 0.13 mmol), acetato de potasio (26.1 mg, 0.27 mmol), bis(pinacolato)diboro (37.1 mg, 0.15 mmol) y PdCh(dppf)-CH2Cl2 aducto (5.43 mg, 6.64 jmol) en dioxano (1 mL) en un recipiente para microondas. Se tapó el recipiente de reacción y se calentó a 110 °C durante 20 min en un iniciador Biotage. Después de enfriar, se agregaron K2CO3 (36.7 mg, 0.27 mmol), Pd(Ph3P)4 (7.68 mg, 6.64 |jmol) y agua (0.300 mL) seguido de 2-cloro-4-(prop-1-inil)piridina (Intermediario 32, 22.16 mg, 0.15 mmol) en dioxano (0.5 mL). Se tapó el recipiente de reacción y se calentó a 110 °C durante 30 min en un iniciador Biotage. Después de enfriar, la mezcla se filtró y se concentró al vacío. El producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida utilizando un gradiente de EtOAc en heptano (0-100%), posteriormente EtOAc:MeOH (9:1) para proporcionar el compuesto del título (18 mg, 32% de rendimiento): 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 0.95 (m, 1 H), 1.12 - 1.31 (m, 2 H), 1.39 - 1.54 (m, 3 H), 1.77 - 1.87 (m, 2 H), 2.11 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 2.90 - 3.12 (m, 3 H), 3.20 (s, 3 H), 6.56 (m, 2 H), 7.25 (dd, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.78 (m, 1 H), 7.88 (m, 1 H), 8.55 (d, 1 H); MS (MM-ES+APCI)+ m/z 413 [M+H]+.
Ejemplo 20c
5-[(1r,4r)-4"-Amino-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-6'-il] benceno-1,3-dicarbonitrilo
Figure imgf000072_0001
El compuesto del título (79 mg, 53% de rendimiento) se preparó como se describe en el Ejemplo 20d a partir de (1r,4r)-6'-bromo-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4n-amina (Ejemplo 19 Método B Etapa 4, 133 mg, 0.35 mmol), y 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoftalonitrilo (L. Echegoyen, F. Diederich et al. Eur. J. Org. Chem. 2007, 4659-4673) (135 mg, 0.53 mmol): 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 0.90 - 1.04 (m, 1 H), 1.10 - 1.30 (m, 2 H), 1.34 - 1.52 (m, 3 H), 1.83 (d, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 2.86 - 3.13 (m, 3 H), 3.19 (s, 3 H), 6.54 (s, 2 H), 6.96 (d, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.63 (dd, 1 H), 8.34 -8.42 (m, 3 H); MS (APCI+) m/z 424 [M+H]+.
Ejemplo 20d
3-[(1r,4r)-4"-Amino-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-6'-il]-5-clorobenzonitrilo
Figure imgf000072_0002
Método A
Se mezclaron tetracloropaladato de sodio(II) (3 mg, 10 jmol), sulfonato de 3-(di-terc-butilfosfonio)propano (5 mg, 0.02 mmol), (1r,4r)-6'-bromo-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4M-amina (Ejemplo 19 Método B Etapa 4, 71 mg, 0.19 mmol), 3-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (Intermediario 35, 75 mg, 0.28 mmol), y K2CO32 M ac. (0.29 mL, 0.57 mmol) en dioxano (2 mL) y la mezcla se desgasificó durante un par de min. mediante una corriente de N2 (g). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h. Se agregaron agua y EtOAc y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron. El material se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (25 g sílice, gradiente de elución de EtOAc a una mezcla de EtOAc/MeOH/NH3 conc.). El material que se obtuvo se purificó mediante cromatografía preparativa. Las fracciones puras se combinaron y el disolvente orgánico se evaporó. El residuo se repartió entre NaOH 1 M ac. y EtOAc. La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (31 mg, 38% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 0.90 - 1.03 (m, 1 H), 1.10 -1.31 (m, 2 H), 1.34 - 1.53 (m, 3 H), 1.74 - 1.89 (m, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 2.87 - 3.14 (m, 3 H), 3.19 (s, 3 H), 6.55 (br. s., 2 H), 6.89 (s, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.58 (dd, 1 H), 7.95 (d, 2 H), 8.01 (s, 1 H); MS (APCI+) m/z 433 [M+H]+.
3-[(1r,1'R,4R)-4"-Amino-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-6'-il]-5-clorobenzonitrilo (isómero 1)
Figure imgf000073_0001
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 20d anterior a partir de (1r,1'R,4R)-6'-bromo-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[cidohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4M-amina (Ejemplo 19 isómero 1) en dos partidas separadas (143 mg, 0.38 mmol y 48 mg, 0.13 mmol). Después de la purificación mediante cromatografía ultrarrápida y cromatografía preparativa, el producto se liofilizó de acetonitrilo y agua. El producto obtenido se secó adicionalmente al vacío a 40 °C para proporcionar el compuesto del título como un enantiómero simple (127 mg, 58% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 0.97 (td, 1 H), 1.10 - 1.30 (m, 2 H), 1.34 - 1.51 (m, 3 H), 1.83 (d, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 2.88 - 3.13 (m, 3 H), 3.19 (s, 3 H), 6.55 (s, 2 H), 6.89 (d, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.58 (dd, 1 H), 7.95 (dt, 2 H), 8.02 (t, 1 H); MS (APCI+) m/z 433 [M+H]+.
Método C
Se agitaron (1r,1'R,4R)-6'-bromo-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4M-amina como una sal del ácido D(+)-10-canforsulfónico (Ejemplo 19 Etapa 5, 36.6 g, 60.1 mmol), 2-metil-tetrahidrofurano (440 mL) y KOH 2 M ac. (330 mL) durante 30 min. La fase orgánica se lavó con K2CO3 2 M ac. (148 mL). Se agregó 3-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (Intermediario 35, 24.97 g, 62.5 mmol) y K2CO3 2 M acuoso (90 mL, 180.4 mmol) a la fase orgánica. La mezcla se desgasificó. Se agregó tetracloropaladato de sodio(II) (0.456 g, 1.50 mmol) y sulfonato de 3-(di-terc-butilfosfinium)propano (0.832 g, 3.01 mmol) seguido de calentamiento a reflujo bajo N2(g). La mezcla se agitó a temperatura de reflujo durante 220 min. A la mezcla se agregó 3-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo adicional (0.600 g, 1.50 mmol) seguido de reflujo bajo N2(g) 140 min. adicionales. La mezcla se dejó que alcanzara 20 °C seguido de agitación de la mezcla durante 30 min. a 20 °C. A la mezcla se agregó agua (210 mL) y 2-Me-THF (211 mL) seguido de agitación durante 10 min. La fase orgánica se lavó con salmuera (211 mL) y agua (211 mL). La fase orgánica se destiló varias veces agregando 2-Me-THF adicional. La mezcla se concentró para proporcionar un sólido. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (SiO2; 2% de NH3 en MeOH, 2% de MeOH, 96% DCM; Rf=0.35) para proporcionar producto como un sólido. Al sólido se agregó 99.5% de EtOH (150 mL) seguido de la destilación de la mezcla bajo presión reducida para proporcionar un sólido. El procedimiento se repitió 4 veces. Al sólido se agregó 99.5% de EtOH (270 mL). La mezcla se calentó hasta temperatura interna=70 °C. La mezcla se enfrió durante 2 h a 45 °C durante lo cual sucedió la cristalización seguido de agitación a 45 °C durante 6 h. La mezcla se dejó que alcanzara 22 °C durante 1 h y se agitó a 22 °C durante 2 h. La mezcla se enfrió a 5 °C y se agitó durante 3 h seguido de filtración para proporcionar un sólido que se lavó con 99.5% de EtOH frio (70 mL) para proporcionar el producto como un sólido que se secó en un horno de vacío a 50 °C durante 20 h para proporcionar el compuesto del título (15.66 g; 60% de rendimiento). El exceso enantiomérico se midió a 99.5% en un sistema SFC Berger Analytix equipado con una columna Chiralpak OD-H (4.6*250 mm; 5|jm) y una fase móvil que consiste en MeOH 35% (que contenía 0.1% de DEA) y 65% de CO2. El primer pico con tiempo de retención 1.87 min (área 99.75%) correspondiente al compuesto del título 3-[(1r,1'R,4R)-4"-amino-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-6'-il]-5-clorobenzonitrilo. El segundo pico con tiempo de retención 4.08 min (área 0.25 %) correspondiente a 3-[(1r,1'S,4S)- 4"-amino-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-6'-il]-5-clorobenzonitrilo: HRMS-TOF (ES+) m/z 433.1801 [M+H]+ (calculado: 433.1795); Intensidad NMR 90.0±0.2 % (se detectó disolvente residual etanol a 7.2±0.1 %). Otros datos analíticos (NMR, MS, HPLC) en conformidad con aquellos descritos previamente para el compuesto.
Ejemplo 20e
(1r,4r)-6'-(5-Cloropiridm-3-M)-4-metoxi-5"-metM-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-mdeno-1\2"-imidazol]-4"-amma
Figure imgf000073_0002
Método A
Se agregó tetracloropaladato de sodio(II) (3.13 mg, 10.63 |jmol), sulfonato de 3-(di-terc-butilfosfonio)propano (5.71 mg, 0.02 mmol), (1r,4r)-6'-bromo-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2M-imidazol]-4"-amina (Ejemplo 19) (80 mg, 0.21 mmol) y ácido 5-cloropiridin-3-ilborónico (35.2 mg, 0.21 mmol) a un recipiente. Se agregó 2-metiltetrahidrofurano (1 mL) y K2CO3 (2M ac.) (0.319 mL, 0.64 mmol) y el recipiente se insufló con Ar (g) y se tapó. La mezcla se calentó en un reactor de microondas a 90 °C durante 30 min. Se agregó agua y el residuo se extrajo con EtOAc (x3). Las fases orgánicas se secaron utilizando un separador de fases y se concentraron. El producto en bruto se purificó con cromatografía preparativa. Las fracciones deseadas se concentraron. Se agregaron agua y DCM y las fases se vertieron en un separador de fases. La fase orgánica se recogió y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (32 mg, 37% de rendimiento). 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfó) 5 ppm 0.98 (td, 1 H), 1.13 - 1.29 (m, 2 H), 1.37 - 1.50 (m, 3 H), 1.83 (d, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 2.91 - 2.98 (m, 1 H), 3.00 (d, 1 H), 3.09 (d, 1 H), 3.20 (s, 3 H), 6.54 (br. s., 2 H), 6.85 - 6.90 (m, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.57 (dd, 1 H), 8.09 (t, 1 H), 8.56 (d, 1 H), 8.71 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 409 [M+H]+.
(1r,1'R,4R)-6'-(5-cloropiridin-3-il)-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4"-amina (isómero 1)
Figure imgf000074_0001
Método B
Se agregaron tetracloropaladato de sodio(II) (0.015 g, 0.05 mmol), sulfonato de 3-(di-terc-butilfosfonio)propano (0.014 g, 0.05 mmol), (1r,1'R,4R)-6'-bromo-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4M-amina (Ejemplo 19 isómero 1, 0.190 g, 0.50 mmol) y ácido 5-cloropiridin-3-ilborónico (0.100 g, 0.61 mmol) a un recipiente. Se agregaron 2-metil-tetrahidrofurano (3 mL) y carbonato de potasio (2M ac.) (0.757 mL, 1.51 mmol) y el recipiente se insufló con Ar (g) y se tapó. La mezcla se calentó en un reactor de microondas a 90 °C durante 30 min. Se agregó agua y el residuo se extrajo con EtOAc (x3). Las fases orgánicas se combinaron y se secaron con MgSO4 y se concentraron. El producto en bruto se purificó utilizando cromatografía ultrarrápida (25g SiO2, 5% isocrático NH3 0.1 M en MeOH en DCM). Las fracciones que contenían producto se combinaron y el disolvente se evaporó para proporcionar el compuesto del título (0.085 g, 41% de rendimiento). 1H NMR (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.06 - 1.21 (m, 1 H), 1.27 - 1.44 (m, 2 H), 1.44 - 1.56 (m, 1 H), 1.56 - 1.70 (m, 2 H), 1.96 (d, 2 H), 2.33 (s, 3 H), 3.09 (t, 1 H), 3.17 (d, 1 H), 3.26 (d, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 8.03 - 8.09 (m, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), MS (ES+) m/z 409 [M+H]+.
Ejemplo 20f
(1r,4r)-6'-(5-Fluoropiridm-3-M)-4-metoxi-5"-metN-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-mdeno-1',2"-imidazol]-4"-amma
Figure imgf000074_0002
Se agregó ácido 5-fluoropiridin-3-ilborónico (48 mg, 0.34 mmol) y precatalizador 13 (véase más adelante) 8.36 mg, 10.63 |jmol) a un recipiente para microondas. Se tapó el recipiente y se vació con argón (se repitió 3 veces). Se disolvió (1r,4r)-6'-bromo-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4M-amina (Ejemplo 19 Método B Etapa 4, 80.0 mg, 0.21 mmol) en THF desgasificado (0.5 mL) se agregó mediante una jeringa. Se agregó solución desgasificada de K3PO4 0.5 M (1.276 mL, 0.64 mmol) mediante una jeringa. El recipiente se calentó en un reactor de microondas a 120 °C durante 15 min. Se agregó THF (1.5 mL) y precatalizador 13 (Figura 1) (8.36 mg, 10.63 jmol). La reacción se vació y se volvió a llenar con argón. La solución se agitó a temperatura ambiente durante aprox. 10 min y se calentó utilizando un MW durante 15 min a 120 °C. El disolvente se evaporó. El producto en bruto se purificó utilizando cromatografía preparativa para proporcionar el compuesto del título (34.5 mg, 41% de rendimiento), 1H NMR (500 MHz, CD3CN) 5 ppm 1.05 - 1.14 (m, 1 H), 1.23 - 1.35 (m, 2 H), 1.44 (td, 1 H), 1.50 - 1.57 (m, 2 H), 1.84 - 1.91 (m, 2 H), 2.20 (s, 3 H), 3.00 (tt, 1 H), 3.09 (d, 1 H), 3.17 (d, 1 H), 3.25 (s, 3 H), 5.27 (br. s., 2 H), 6.92 (d, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.51 (dd, 1 H), 7.65 - 7.71 (m, 1 H), 8.40 (d, 1 H), 8.60 (t, 1 H), MS (MM-ES+APCI)+ m/z 393.2 [M+H]+.
Figure imgf000075_0001
precatalizador 13 XPhos
Para la preparación del precatalizador 13 véase: Kinzel, T.; Yong Zhang, Y.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 14073-14075.
Ejemplo 20g
5-[(1r,4r)-4"-Amino-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-6'-il]-2-fluorobenzonitrilo
Figure imgf000075_0002
Método A: El compuesto del título (18 mg, 20% de rendimiento) se preparó como se describe en el Ejemplo 20e a partir de (1r,4r)-6'-bromo-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[cidohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4M-amina (Ejemplo 19 Método B Etapa 4, 84 mg, 0.22 mmol) y ácido 3-ciano-4-fluorofenilborónico (40.5 mg, 0.25 mmol). 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 0.97 (td, 1 H), 1.13 - 1.28 (m, 2 H), 1.37 - 1.50 (m, 3 H), 1.83 (d, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 2.90 - 2.96 (m, 1 H), 2.98 (d, 1 H), 3.05 - 3.11 (m, 1 H), 3.20 (s, 3 H), 6.53 (br s, 2 H), 6.81 - 6.84 (m, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 7.49 - 7.57 (m, 2 H), 7.89 -7.95 (m, 1 H), 8.10 (dd, 1 H)
MS (ES+) m/z 417 [M+H]+.
5-[(1r,1'R,4R)-4"-Amino-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-6'-il]-2-fluorobenzonitrilo (isómero 1)
Figure imgf000075_0003
Método B: El compuesto del título (34 mg, 20% de rendimiento) se preparó utilizando el procedimiento en el Ejemplo 83 a partir de (1r,1'R,4R)-6'-bromo-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[cidohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4M-amina como la sal del ácido D(+)-10-canforsulfónico (Ejemplo 19 Etapa 5, 230 mg, 0.38 mmol) y ácido 3-ciano-4-fluorofenilborónico (74.8 mg, 0.45 mmol): 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 0.97 (m, 1 H), 1.21 (m, 2 H), 1.46 (m, 3 H), 1.83 (d, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 3.01 (m, 3 H), 3.20 (s, 3 H), 6.53 (br. s, 2 H), 6.83 (d, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 7.53 (m, 2 H), 7.92 (m, 1 H), 8.10 (dd, 1 H); MS (ES+) m/z 417 [M+H]+.
Ejemplo 20h
(1r,4r)-6'-(3,3-Dimetilbut-1-in-1-il)-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4"-amina A una solución de (1r,4r)-6'-bromo-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[cidohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4M-amina (Ejemplo 19 Método B Etapa 4, 0.157 g, 0.42 mmol) en DMF (8 mL) bajo una atmósfera de argón se agregó 3,3-dimetilbut-1-ina (0.045 g, 0.54 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.048 g, 0.04 mmol) y trietilamina (1.75 mL, 12.5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. Se agregó yoduro cuproso (0.012 g, 0.06 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a 65 °C. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente y se repartió entre salmuera y EtOAc. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa para proporcionar el compuesto del título (0.047 g, 30% de rendimiento): 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 0.82 - 0.97 (m, 1 H), 1.24 (m, 11 H), 1.34 - 1.48 (m, 3 H), 1.81 (d, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 2.86 - 3.08 (m, 3 H), 3.18 (s, 3 H), 6.47 (s, 1 H), 6.54 (s, 2 H), 7.14 (dd, 1 H), 7.23 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 378 [M+H]+.
Separación de los isómeros de (1r,4r)-6'-(3,3-dimetMbut-1-m-1-M)-4-metoxi-5"-metN-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4"-amina
Los isómeros de (1r,4r)-6'-(3,3-dimetilbut-1-in-1-il)-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4"-amina (Ejemplo 20h, 0.047 g, 0.13 mmol) se separaron utilizando una HPLC SFC Berger Multigram II preparativa, con una columna Chiralpak OD-H (20*250 mm; 5|jm), y una fase móvil que consiste en 10% de IPA (que contenía 0.1% de DEA) y 90% de CO2 a una tasa de flujo de 50 mL/min para proporcionar:
Isómero 1 con configuración absoluta indeterminada (16 mg, 33% de rendimiento) con tiempo de retención 4.9 min: 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 0.84 - 0.98 (m, 1 H), 1.24 (m, 11 H), 1.34 - 1.47 (m, 3 H), 1.81 (d, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 2.88 - 3.06 (m, 3 H), 3.18 (s, 3 H), 6.47 (s, 1 H), 6.54 (s, 2 H), 7.14 (dd, 1 H), 7.23 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 378 [M+H]+; e
Isómero 2 con configuración absoluta indeterminada (16.0 mg, 34% de rendimiento) con tiempo de retención 6.7 min: 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 0.81 - 0.99 (m, 1 H), 1.24 (m, 11 H), 1.34 - 1.50 (m, 3 H), 1.81 (d, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 2.87 - 3.07 (m, 3 H), 3.18 (s, 3 H), 6.47 (s, 1 H), 6.54 (s, 2 H), 7.09 - 7.18 (m, 1 H), 7.23 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 378 [M+H]+.
Ejemplo 20i
(1r,4r)-6'-(ciclopropiletinil)-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-im idazol]-4"-amina
Etapa 1: (1r,4r)-6'-(Ciclopropiletinil)-4-metoxiespiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-ona
Figure imgf000076_0001
CuI (46.8 mg, 0.25 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (43.1 mg, 0.06 mmol) se colocaron en un recipiente para microondas. El recipiente se tapó y se agregó una solución de 6'-bromo-4-metoxiespiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-ona (Intermediario 5 Método A Etapa 3, 760 mg, 2.46 mmol) en THF (4 mL), el recipiente se insufló con argón seguido de adición secuencial de etinilciclopropano (487 mg, 7.37 mmol) y trietilamina (1.028 mL, 7.37 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 100 °C utilizando un microondas durante 1 h. Se agregaron Cul (56 mg), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(ll) (52 mg) y etinilciclopropano (0.5 mL) y la mezcla se calentó hasta 100 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se pasó a través de un tapón corto de sílice y se eluyó con EtOAc. Los eluatos se concentraron y el residuo se disolvió en THF (15 mL) y se agregó a un recipiente para microondas que contenía Cul (62 mg), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(ll) (54 mg) y Cs2CO3 (1708 mg, 5.24 mmol). El recipiente se insufló con argón y se agregó etinilciclopropano (0.5 mL). La mezcla resultante se calentó hasta 100 °C utilizando un microondas durante 90 min. Se agregaron Cul (60 mg), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(ll) (57 mg) y etinilciclopropano (0.5 mL) y la mezcla se calentó hasta 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se pasó a través de un tapón corto de sílice y se concentró. El residuo se combinó con un producto en bruto de una carga anterior de la misma reacción (a partir de 243 mg de 6'-bromo-4-metoxiespiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-ona). Las cargas combinadas se purificaron mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice utilizando un gradiente de elución con 0-30% de EtOAc en heptano. El producto se purificó adicionalmente mediante cromatografía preparativa para proporcionar 498 mg (52% de rendimiento) del compuesto del título: 1H NMR (400 MHz, CDCb) 5 ppm 0.78 - 0.84 (m, 2 H), 0.85 - 0.92 (m, 2 H), 1.29 -1.54 (m, 5 H), 1.71 - 1.82 (m, 2 H), 2.10 - 2.20 (m, 2 H), 3.01 (s, 2 H), 3.21 - 3.32 (m, 1 H), 3.40 (s, 3 H), 7.36 (dd, 1 H), 7.58 (dd, 1 H), 7.71 - 7.77 (m, 1 H). MS (ES+) m/z 295 [M+H]+.
Etapa 2: N-((1r,4r)-5'-(Ciclopropiletinil)-4-metoxiespiro[ciclohexano-1,2'-indeno]-3'(1'H)-ilidano)-2-metilpropano-2-sulfinamida
Figure imgf000077_0001
(1r,4r)-6'-(Cidopropiletinil)-4-metoxiespiro[cidohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-ona (Ejemplo 20i Etapa 1, 494 mg, 1.68 mmol) y 2-metilpropano-2-sulfinamida (366 mg, 3.02 mmol) se disolvieron en 2-Me THF (15 mL). Se agregó Ti(OEt)4 (0.704 mL, 3.36 mmol) y la mezcla resultante calentó hasta 80 °C durante 70 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (85 mL). Se agregó agua (3 mL) bajo agitación vigorosa y posteriormente la mezcla se dejó reposar durante 1 h. La mezcla se filtró, el disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice utilizando gradiente de elución 0-70% EtOAc/heptano para proporcionar 470 mg del compuesto del título (70% de rendimiento). 1H NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm 0.83 (m, 2 H), 0.87 (m, 2 H), 1.29 - 1.91 (m, 16 H), 2.12 (m, 2 H), 3.00 (s, 2 H), 3.20 - 3.33 (m, 1 H), 3.40 (s, 3 H), 7.27 y 7.29 (m superposición con disolvente, 2 H), 7.49 (dd, 1 H). MS (ES+) m/z 398 [M+H]+.
Etapa 3: 6'-(Ciclopropiletinil)-4-metoxiespiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-imina
Figure imgf000077_0002
Se agregó HCl 4 M en dioxano (1.5 mL, 6.00 mmol) a una solución de N-(5'-(ciclopropiletinil)-4-metoxiespiro[ciclohexano-1,2'-indeno]-3'(1'H)-ilidano)-2-metilpropano-2-sulfinamida (Ejemplo 20i Etapa 2, 470 mg, 1.18 mmol) en dioxano seco (5 mL) a 5 °C. La mezcla de reacción se dejó alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Posteriormente se almacenó a 0 °C durante la noche y se concentró. El producto (as la sal hidrocloruro) se disolvió en DCM y se lavó con NaHCO3 ac. sat., se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar 363 mg del compuesto del título (rendimiento cuantitativo). 1H NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm 0.78 - 0.85 (m, 2 H), 0.85 - 0.91 (m, 2 H), 1.34 - 1.49 (m, 3 H), 1.54 - 1.63 (m, 2 H), 1.68 - 1.84 (m, 2 H), 2.08 - 2.19 (m, 2 H), 2.98 (s, 2 H), 3.23 - 3.33 (m, 1 H), 3.38 - 3.43 (m, 3 H), 7.27 (m, 2 H), 7.46 (dd, 1 H), 7.69 (br. s., 1 H). MS (ES+) m/z 294 [M+H]+.
Etapa 4: (1r,4r)-6'-(ciclopropiletinil)-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-im idazol]-4"-amina
Figure imgf000077_0003
Una mezcla de 6'-(ciclopropiletinil)-4-metoxiespiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-imina (Ejemplo 20i Etapa 3, 360 mg, 1.23 mmol) y 2-oxopropanotioamida (Intermediario 2, 380 mg, 3.68 mmol) en MeOH anhidro (10 mL) se calentó hasta 60 °C bajo una atmósfera de argón durante 18 h. La mezcla se concentró y se agregó una solución 7 M de amoníaco en MeOH (20 mL, 140 mmol). La mezcla resultante se calentó hasta 120 °C utilizando un microondas durante 45 min. La mezcla de reacción se concentró, se agregó al residuo otra porción de amoníaco 7 M en MeOH (20 mL, 140 mmol) y la mezcla se calentó utilizando un microondas a 120 °C durante 45 min. Este ciclo de concentración, adición de amoníaco y calentamiento se repitió dos veces más. La mezcla de reacción se concentró, el residuo se disolvió en DCM y se pasó a través de un tapón de sílice que se siguió eluyendo con DCM/EtOAc (~50:50). Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron y el residuo se purificó adicionalmente mediante HPLC para proporcionar 85 mg (19% de rendimiento) del compuesto del título: 1H NMR (500 MHz, CDCla) 5 ppm 0.71 - 0.76 (m, 2 H), 0.79 - 0.85 (m, 2 H), 1.09 (td, 1 H), 1.26 - 1.42 (m, 3 H), 1.42 - 1.50 (m, 1 H), 1.60 - 1.71 (m, 2 H), 1.87 - 2.00 (m, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 3.02 - 3.10 (m, 1 H), 3.10 - 3.19 (m, 2 H), 3.33 (s, 3 H), 6.76 (s, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 7.24 (dd, 1 H); MS (ES+) m/z 362 [M+H]+, (ES-) m/z 360 [M-H]-.
Separación de los isómeros de (1r,4r)-6'-(ciclopropMetmN)-4-metoxi-5"-metM-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4"-amina
Los isómeros de (1r,4r)-6'-(cidopropiletinil)-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[cidohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4M-amina (Ejemplo 20i Etapa 4, 65 mg, 0.18 mmol) se separaron utilizando una HPLC preparativa SFC Berger Multigram II, con un Chiralpak OD-H; 20*250 mm; columna de 5|jm, y una fase móvil que consiste en 20% de MeOH (que contenía 0.1% de DEA) y 80% de CO2 a una tasa de flujo de 50 mL/min para proporcionar:
Isómero 1 con configuración absoluta indeterminada (22 mg, 35% de rendimiento) con tiempo de retención 2.9 min: 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 0.67 (m, 2 H), 0.83 (m, 2 H), 0.93 (br. s., 1 H), 1.18 (m, 2 H), 1.43 (m, 4 H), 1.80 (m, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 2.96 (m, 3 H), 3.18 (s, 3 H), 6.48 (s, 1 H), 6.53 (s, 2 H), 7.15 (dd, 1 H), 7.23 (d, 1 H); MS (APCI+) m/z 362 [M+H]+.
e
Isómero 2 con configuración absoluta indeterminada (22 mg, 35% de rendimiento) con tiempo de retención 4.0 min: 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 0.67 (m, 2 H), 0.83 (m, 2 H), 0.93 (m, 1 H), 1.18 (m, 2 H), 1.42 (m, 4 H), 1.80 (m, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 2.97 (m, 3 H), 3.18 (s, 3 H), 6.48 (s, 1 H), 6.53 (s, 2 H), 7.15 (dd, 1 H), 7.23 (d, 1 H); MS (APCI+) m/z 362 [M+H]+.
Ejemplo 20j
N-[(1r,4r)-4"-Amino-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-6'-il]-5-bromopirimidina-2-carboxamida
Etapa 1: (1r,4r)-4-Metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4",6'-diamina
Figure imgf000078_0001
(1r,4r)-6'-Bromo-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2M-imidazol]-4M-amina (Ejemplo 19 Método B Etapa 4, 156 mg, 0.41 mmol), ácido trans-4-hidroxipirrolidina-2-carboxílico (54.4 mg, 0.41 mmol), yoduro de cobre(I) (39.5 mg, 0.21 mmol) y K2CO3 (172 mg, 1.24 mmol) se mezclaron en dimetilsulfóxido seco (3 mL) en un recipiente para microondas. La mezcla se agitó bajo argón a temperatura ambiente durante 30 min. Se agregó amoníaco, 30-33% en H2O (0.389 mL, 6.22 mmol), se tapó el recipiente y se calentó a 110 °C durante 3 h en un sintetizador de microondas. La reacción se diluyó con EtOAc (25 mL) y se lavó con salmuera (25 mL). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 25 mL). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice utilizando un gradiente de 0%- 100% (10% de MeOH en DCM que contenía 0.1 N NH3) en DCM para proporcionar el compuesto del título (99 mg, 76% de rendimiento). 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 0.86 (td, 1 H), 1.07 - 1.25 (m, 2 H), 1.33 - 1.50 (m, 2 H), 1.79 (m, 2 H), 2.12 (s, 3 H), 2.80 (m, 2 H), 2.91 (m, 1 H), 3.18 (s, 3 H), 4.71 (s, 2 H), 5.82 (d, 1 H), 6.35 (dd, 1 H), 6.41 (s, 2 H), 6.89 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 313 [M+H]+.
Etapa 2: N-[(1r,4r)-4"-Amino-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-6'-il]-5-bromopirimidina-2-carboxamida
Figure imgf000078_0002
Se agregó hidrocloruro de N-(3-Dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida de (45.5 mg, 0.24 mmol) a una suspensión de ácido 5-bromopirimidina-2-carboxílico (44.4 mg, 0.22 mmol) en DCM (0.5 mL). La solución que se obtuvo se agitó durante 5 min y se agregó por goteo durante 2 min a una solución enfriada en hielo de (1r,4r)-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4",6'-diamina (Ejemplo 20j Etapa 1, 57 mg, 0.18 mmol) y HCl 2M (0.091 mL, 0.18 mmol) en DMF (0.500 mL). La mezcla se agitó a 0 °C durante 10 min y se dejó que alcanzara temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se evaporó. El producto en bruto se purificó utilizando cromatografía preparativa para proporcionar el compuesto del título (10 mg, 11% de rendimiento). 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 0.85 - 1.00 (m, 1 H), 1.08 - 1.31 (m, 2 H), 1.38 - 1.52 (m, 3 H), 1.77 - 1.87 (m, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 2.87 - 3.06 (m, 3 H), 3.19 (s, 3 H), 6.50 - 6.60 (m, 2 H), 7.15 - 7.20 (m, 1 H), 7.22 - 7.29 (m, 1 H), 7.50 - 7.63 (m, 1 H), 9.18 (s, 2 H), 10.53 - 10.64 (m, 1 H). MS (ES+) m/z 497.1 [M+H]+.
Ejemplo 20k
N-[(1r,4r)-4"-Amino-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-6'-il]-5-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida
Figure imgf000079_0001
Xantfós (20.76 mg, 0.04 mmol), carbonato de cesio (156 mg, 0.48 mmol), acetato de paladio(II) (8.05 mg, 0.04 mmol) y 5-(trifluorometil)picolinamida (79 mg, 0.42 mmol) se agregaron a un recipiente para microondas. El recipiente se insufló con argón. Se agregó una solución de 6'-bromo-4-metoxi-5M-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2M-imidazol]-4"-amina (Ejemplo 19 Método A Etapa 4, 90 mg, 0.24 mmol) en THF seco (1.4 mL). La reacción se calentó utilizando un microondas a 150 °C durante 1 h. Se agregaron xantfós (20.76 mg, 0.04 mmol) y acetato de paladio(II) (8.05 mg, 0.04 mmol) y la reacción se calentó nuevamente durante 1 h a 150 °C. El mismo procedimiento con adición de xantfós y Pd(OAc)2 y el calentamiento se repitió una vez más. El disolvente se evaporó y el producto en bruto se disolvió en DCM. La mezcla se extrajo con salmuera y se filtró a través de un separador de fases. El disolvente se evaporó. El producto en bruto se purificó utilizando cromatografía ultrarrápida (12 g SiO2, 0-10% de NH3 0.1 M en MeOH en d Cm ). Las fracciones que contenían producto se combinaron y el disolvente se evaporó. El producto se purificó adicionalmente utilizando cromatografía preparativa para proporcionar el compuesto del título (10 mg, 9% de rendimiento). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 1.09 (td, 1 H), 1.30 - 1.42 (m, 2 H), 1.52 - 1.62 (m, 1 H), 1.63 - 1.78 (m, 2 H), 1.91 - 2.01 (m, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 3.03 - 3.13 (m, 1 H), 3.13 - 3.24 (m, 2 H), 3.34 (s, 3 H), 7.35 (d, 1 H), 7.54 (dd, 1 H), 8.15 (dd, 1 H), 8.37 (d, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 9.87 (s, 1 H); MS (ES+) m/z 486 [M+H]+.
Ejemplo 20n
N-[(1r,4r)-4"-Amino-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-6'-il]-6-cloro-3-metil-1-benzofuran-2-carboxamida
Figure imgf000079_0002
Se agregó hidrocloruro de N-(3-Dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida de (45.5 mg, 0.24 mmol) a una suspensión de ácido 5-cloro-3-metilbenzofuran-2-carboxílico (46.1 mg, 0.22 mmol) en DCM (0.5 mL). La solución que se obtuvo se agitó durante 5 min y se agregó por goteo durante 2 min a una solución enfriada en hielo de (1r,4r)-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4",6'-diamina (Ejemplo 20j Etapa 1, 57 mg, 0.18 mmol) y HCl 2M (0.091 mL, 0.18 mmol) en DMF (0.500 mL). La mezcla se agitó a 0 °C durante 10 min y se dejó que alcanzara temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se evaporó. El producto en bruto se purificó utilizando cromatografía preparativa para proporcionar el compuesto del título (7 mg, 8% de rendimiento). 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 0.86 - 0.97 (m, 1 H), 1.08 - 1.32 (m, 2 H), 1.41 - 1.51 (m, 3 H), 1.79 - 1.87 (m, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 2.54 (s, 3 H), 2.89 - 3.08 (m, 3 H), 3.21 (s, 3 H), 6.57 (br. s, 2 H), 7.15 (s, 1 H), 7.23 - 7.29 (m, 1 H), 7.51 - 7.55 (m, 1 H), 7.56 - 7.60 (m, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.91 (d, 1 H), 10.28 (s, 1 H). MS (ES+) m/z 505.2 [M+H]+.
Ejemplo 20o
N-[(1r,4r)-4"-Amino-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-6'-il]-3,5-dicloropiridina-2-carboxamida
Se agregó hidrocloruro de N-(3-Dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida de (55.8 mg, 0.29 mmol) a una suspensión de ácido 3,5-dicloropicolínico (43.0 mg, 0.22 mmol) en DCM (0.5 mL). La solución que se obtuvo se agitó durante 5 min y se agregó por goteo durante 2 min a una solución enfriada en hielo de 4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4",6'-diamina (Ejemplo 20j Etapa 1, 70 mg, 0.22 mmol) y HCl 2M (0.112 mL, 0.22 mmol) en DMF (0.5 mL). La mezcla se agitó a 0 °C durante 60 min. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días antes de concentrar la mezcla y diluirla con DMSO y se purificó mediante cromatografía preparativa. Las fracciones se reunieron y se extrajeron con DCM (x3), y la fase orgánica se pasó a través de un separador de fases. La eliminación del disolvente proporcionó el compuesto del título (19.5 mg, 18% de rendimiento): 1H NMR (500 MHz, CDCb) ppm 1.06 (td, J=13.56, 3.78 Hz, 1 H), 1.26 - 1.43 (m, 2 H), 1.56 (td, J=13.56, 3.15 Hz, 1 H), 1.61 - 1.73 (m, 2 H), 1.89 - 1.99 (m, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 3.03 - 3.10 (m, 1 H), 3.10 - 3.20 (m, 2 H), 3.33 (s, 3 H), 7.25 (d, J=1.89 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=1.89 Hz, 1 H), 8.44 (d, J=2.21 Hz, 1 H), 9.66 (s, 1 H); MS (ES+) m/z 486 [M+H]+.
Ejemplo 20q
N-[(1r,4r)-4"-Amino-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-6'-il]-5-cloropiridina-2-carboxamida
Figure imgf000080_0001
Se agregó hidrocloruro de N-(3-Dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida de (37.5 mg, 0.20 mmol) a una suspensión de ácido 5-cloropicolínico (28.4 mg, 0.18 mmol) en DCM (0.5 mL). La solución se agitó durante 5 min a temperatura ambiente y se agregó por goteo durante 2 min a una solución enfriada en hielo de 4-metoxi-5''-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4",6'-diamina (Ejemplo 20j, etapa 1, 47 mg, 0.15 mmol) y HCl 2M (0.075 mL, 0.15 mmol) en DMF (0.500 mL). La mezcla se agitó a 0 °C durante 2 min. El disolvente se evaporó. El producto en bruto se purificó utilizando cromatografía preparativa. Las fracciones que contenían el producto puro se recogieron y se extrajeron con DCM, se secaron en un separador de fases y se evaporaron para proporcionar el compuesto del título (31.5 mg, 46% de rendimiento). 1H NMR (500 MHz, CDaCN) 5 ppm 1.04 (td, 1 H), 1.17 - 1.28 (m, 2 H), 1.45 (td, 1 H), 1.53 (d, 2 H), 1.83 - 1.89 (m, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 2.93 - 3.06 (m, 2 H), 3.06 - 3.18 (m, 1 H), 3.24 (s, 3 H), 5.27 (br. s., 2 H), 7.14 (d, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.48 (dd, 1 H), 7.99 (dd, 1 H), 8.15 (d, 1 H), 8.63 (d, 1 H), 9.80 (br. s., 1 H), MS (ES+) m/z 452 [M+H]+.
Ejemplo 20t
(1r,4r)-4-Metoxi-5"-metil-6'-(2-metilpropoxi)-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4"-amina
Etapa 1: N-((1r,4r)-5'-Isobutoxi-4-metoxiespiro[ciclohexano-1,2'-indeno]-3'(1'H)-ilidano)-2-metilpropano-2-sulfinamida
Figure imgf000080_0002
(1r,4r)-6'-Isobutoxi-4-metoxiespiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-ona (Intermediario 69, 1.24 g, 4.10 mmol) y 2-metilpropano-2-sulfinamida (0.895 g, 7.38 mmol) se disolvieron en 2-metil-tetrahidrofurano (15 mL) y se agregó etóxido de titanio(IV) (1.72 mL, 8.20 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante la noche. Se agregó más 2­ metilpropano-2-sulfinamida (0.45 g, 3.7 mmol) y se mantuvo la reacción. Al día siguiente, la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agregó EtOAc (35 mL) seguido de la adición por goteo de agua (15 mL) bajo agitación vigorosa. Después de 10 min de agitación la mezcla se dejó reposar durante 1 h antes de filtrar los sólidos formados. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida utilizando un gradiente de 0-20% de EtOAc en heptano como eluyente proporcionó 1.036 g (62% de rendimiento) del compuesto del título: 1H NMR (500 MHz, CDCla) 5 1.01 - 1.07 (m, 6 H), 1.31 - 1.36 (s, 9 H), 1.36 - 1.46 (m, 2 H), 1.52 -1.67 (m, 4 H), 2.07-2.14 (m, 3 H), 2.96 (s, 2 H), 3.22 - 3.33 (m, 1 H), 3.38 - 3.42 (m, 3 H), 3.73 - 3.84 (m, 2 H), 7.10 (dd, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.75 - 8.03 (m, 1 H); MS (ES+) m/z 406 [M+H]+.
Etapa 2: (1r,4r)-6'-Isobutoxi-4-metoxiespiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-imina
Figure imgf000081_0001
Se agregó HCl (4 M en 1,4-dioxano, 6.4 mL, 25.5 mmol) a una solución de N-((1r,4r)-5'-isobutoxi-4-metoxiespiro[ciclohexano-1,2'-indeno]-3'(1'H)-ilidano)-2-metilpropano-2-sulfinamida (Ejemplo 20t, Etapa 1, 1.036 g, 2.55 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (3 mL). La mezcla resultante se agitó bajo N2 a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se concentró a un tercio del volumen y se agregó Et2Ü (40 mL). El sólido que se formó se filtró y se lavó con Et2O. El sólido se repartió entre DCM y NaHCÜ3 sat. ac., las fases se separaron y la capa orgánica se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró al vacío. El producto (635 mg, 82% de rendimiento) se usó inmediatamente tal cual en la siguiente etapa: MS (EI) m/z 301 M+.
Etapa 3: (1r,4r)-4-Metoxi-5"-metil-6'-(2-metilpropoxi)-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4"(3"H)-tiona
Figure imgf000081_0002
2-Oxopropanotioamida (Intermediario 2, 652 mg, 6.32 mmol) y (1r,4r)-6'-isobutoxi-4-metoxiespiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-imina (Ejemplo 20t, Etapa 2, 635 mg, 2.11 mmol) se disolvieron en MeOH seco (10 mL) y la solución resultante se calentó a 60 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante la noche. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó al vacío. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida utilizando un gradiente de 0-40% de EtOAc en heptano como eluyente proporcionó 678 mg (83% de rendimiento) del compuesto del título: 1H NMR (400 MHz, CDCla) 5 ppm 1.00 (d, 6 H), 1.12 - 1.48 (m, 5 H), 1.56 - 1.80 (m, 3 H), 2.01 - 2.09 (m, 1 H), 2.40 (s, 3 H), 3.06 (s, 2 H), 3.03 - 3.14 (m, 1 H), 3.35 (s, 3 H), 3.63 (d, 2 H), 6.43 (d, 1 H), 6.86 (dd, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 8.69 (s, 1 H); MS (ES+) m/z 387 [M+H]+.
Etapa 4: (1r,4r)-4-Metoxi-5"-metil-6'-(2-metilpropoxi)-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4"-amina
Figure imgf000081_0003
(1r,4r)-4-Metoxi-5"-metil-6'-(2-metilpropoxi)-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2M-imidazol]-4M(3MH)-tiona (Ejemplo 20t Etapa 3, 678 mg, 1.75 mmol) y amoníaco (7 M en MeOH, 15 mL, 105 mmol) se mezclaron en un recipiente de microondas. Se tapó el recipiente y la reacción se calentó a 100 °C durante 30 min en un reactor de microondas (tiempo fijo de retención). La mezcla se concentró al vacío y el residuo se disolvió en amoníaco (7 M en MeOH, 15 mL, 105 mmol) y se calentó a 100 °C durante 30 min en un reactor de microondas. Esto (concentración, adición de amoníaco y calentamiento) se repitió dos veces (4 repeticiones en total). Después de la evaporación del disolvente, el residuo se repartió entre EtOAc y ácido cítrico 2 M. Las fases se separaron y la capa orgánica se extrajo con ácido cítrico 2 M. La capa orgánica se eliminó mientras que las fases acuosas combinadas se basificaron hasta un pH de 12 mediante la adición de 50% de NaOH (ac.). El producto se extrajo con EtOAc (x 2). Las capas orgánicas combinadas se trataron con carbón y se filtraron a través de tierra de diatomita. La torta de filtrado se lavó con EtOAc y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar 432 mg (67% de rendimiento) del compuesto del título: 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 0.89 (d, 1 H), 0.93 (d, 6 H), 1.08 - 1.26 (m, 2 H), 1.35 - 1.49 (m, 3 H), 1.80 (d, 2 H), 1.86 - 1.97 (m, 1 H), 2.15 (s, 3 H), 2.81 - 2.98 (m, 3 H), 3.18 (s, 3 H), 3.58 (dd, 2 H), 6.05 (d, 1 H), 6.50 (br. s., 2 H), 6.70 (dd, 1 H), 7.15 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 370 [M+H]+.
Separación de los isómeros de (1r,4r)-4-metoxi-5"-metM-6'-(2-metilpropoxi)-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-mdeno-1',2"-imidazol]-4"-amina
Los isómeros de (1r,4r)-4-metoxi-5"-metil-6'-(2-metilpropoxi)-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2M-imidazol]-4M-amina (Ejemplo 20t, Etapa 4, 376 mg, 1.02 mmol) se separaron utilizando una HPLC preparativa SFC Berger Multigram II equipada con una columna LuxC4 (20*250 mm; 5|jm) y una fase móvil que consiste en 30% de MeOH (que contenía 0.1% de DEA) y 70% de CO2 a una tasa de flujo de 50 mL/min para proporcionar:
Isómero 1 con configuración absoluta indeterminada (128 mg, 34% de rendimiento) con tiempo de retención 2.6 min: 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 0.89 (d, 1 H), 0.93 (d, 6 H), 1.08 - 1.27 (m, 2 H), 1.35 - 1.47 (m, 3 H), 1.80 (d, 2 H), 1.86 - 1.98 (m, 1 H), 2.14 (s, 3 H), 2.82 - 2.99 (m, 3 H), 3.18 (s, 3 H), 3.58 (dd, 2 H), 6.05 (d, 1 H), 6.50 (s, 2 H), 6.70 (dd, 1 H), 7.14 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 370 [M+H]+; e
Isómero 2 con configuración absoluta indeterminada (146 mg, 39% de rendimiento) con tiempo de retención 3.5 min: 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 0.89 (d, 1 H), 0.93 (d, 6 H), 1.08 - 1.26 (m, 2 H), 1.35 - 1.47 (m, 3 H), 1.80 (d, 2 H), 1.87 - 1.98 (m, 1 H), 2.15 (s, 3 H), 2.81 - 2.98 (m, 3 H), 3.18 (s, 3 H), 3.58 (dd, 2 H), 6.05 (d, 1 H), 6.50 (s, 2 H), 6.70 (dd, 1 H), 7.14 (d, 1 H). MS (ES+) m/z 370 [M+H]+.
Ejemplo 20u
(1r,4r)-4-metoxi-5"-metil-6'-(3,3,3-trifluoropropoxi)-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-mdeno-1\2"-imidazol]-4"-amma
Etapa 1: N-[(1r,1'E,4r)-4-Metoxi-6'-(3,3,3-trifluoropropoxi)espiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-ilidano]-2-metilpropano-2-sulfinamida
Figure imgf000082_0001
(1r,4r)-4-Metoxi-6'-(3,3,3-trifluoropropoxi)espiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-ona (Intermediario 83, 320 mg, 0.93 mmol) y 2-metilpropano-2-sulfinamida (204 mg, 1.68 mmol) se disolvieron en 2-metil-tetrahidrofurano (4 mL). Se agregó etóxido de titanio(IV) (0.391 mL, 1.87 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante el fin de semana. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agregó EtOAc (10 mL) seguido de la adición por goteo de agua (5 mL) bajo agitación vigorosa. Después de 10 min de agitación, la mezcla se dejó reposar durante 1 h antes de filtrar los sólidos formados. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. La purificación del producto en bruto mediante cromatografía ultrarrápida utilizando 0-20% de EtOAc en heptano como eluyente proporcionó 270 mg (65% de rendimiento) del compuesto del título (que contenía 5% de otro Isómero): 1H NMR (500 MHz, CDCl3) 5 1.32 - 1.35 (m, 9 H), 1.36 - 1.45 (m, 2 H), 1.52 - 1.57 (m, 1 H), 1.60 - 1.68 (m, 1 H), 1.72 - 2.07 (m, 2 H), 2.13 (d, 2 H), 2.63 (dt, 2 H), 2.97 (s, 2 H), 3.21 - 3.32 (m, 1 H), 3.40 (s, 3 H), 4.26 (td, 2 H), 7.11 (dd, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.87 - 8.13 (m, 1 H); MS (ES+) m/z 446 [M+H]+.
Etapa 2: (1r,4r)-4-Metoxi-6'-(3,3,3-trifluoropropoxi)espiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-imina
Figure imgf000082_0002
Se agregó HCl (4 M en 1,4-dioxano) (1.52 mL, 6.06 mmol) a una solución de N-((1r,4r)-4-metoxi-5'-(3,3,3-trifluoropropoxi)espiro[ciclohexano-1,2'-indeno]-3'(1'H)-ilidano)-2-metilpropano-2-sulfinamida (Ejemplo 20u Etapa 1, 270 mg, 0.61 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (1 mL). La mezcla resultante se agitó bajo N2 a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se concentró a ~1/3 del volumen y se agregó Et2O (40 mL). Un sólido se formó que se filtró y se lavó con Et2O. El sólido se repartió entre DCM y NaHCO3 sat. ac., las fases se separaron y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El producto (174 mg, 84% de rendimiento) que contenía un 9% de otro isómero se usó inmediatamente tal cual en la siguiente etapa: MS (ES+) m/z 342 [M+H]+.
Etapa 3: (1r,4r)-4-Metoxi-5"-metM-6'-(3,3,3-trifluoropropoxi)-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-mdeno-1',2"-imidazol]-4"(3"H)-tiona
Figure imgf000083_0001
2-Oxopropanotioamida (Intermediario 2, 158 mg, 1.53 mmol) y 4-metoxi-6'-(3,3,3-trifluoropropoxi)espiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-imina (Ejemplo 20u, Etapa 2, 174 mg, 0.51 mmol) se disolvieron en MeOH seco (3 mL) y la solución anaranjada resultante se calentó a 60 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante la noche. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó al vacío. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida utilizando un gradiente de 0-30% de EtOAc en heptano como eluyente proporcionó 175 mg (81% de rendimiento) del compuesto del título que contenía 5% de otro isómero: 1H NMR (500 MHz, CDCla) 5 1.15 - 1.24 (m, 1 H), 1.34 - 1.53 (m, 2 H), 1.56 -1.69 (m, 2 H), 1.75 (dd, 1 H), 2.02 (dt, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 2.53 - 2.64 (m, 2 H), 3.08 (s, 2 H), 3.09 - 3.13 (m, 1 H), 3.35 (s, 3 H), 4.12 (t, 2 H), 6.44 (s, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 8.84 (br. s., 1 H); MS (ES+) m/z 387 [M+H]+.
Etapa 4: (1r,4r)-4-metoxi-5"-metN-6'-(3,3,3-trifluoropropoxi)-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-mdeno-1',2"-imidazol]-4"-amina
Figure imgf000083_0002
(1r,4r)-4-Metoxi-5"-metil-6'-(3,3,3-trifluoropropoxi)-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4M(3MH)-tiona (Ejemplo 20u Etapa 3, 175 mg, 0.41 mmol) y amoníaco (7 M en MeOH, 3 mL, 21 mmol) se mezclaron en un recipiente de microondas. Se tapó el recipiente y la reacción se calentó a 110 °C durante 30 min en un reactor de microondas. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se disolvió en amoníaco (7 M en MeOH, 3 mL, 21 mmol) y se calentó a 110 °C durante 30 min en un reactor de microondas. Este procedimiento (concentración, adición de amoníaco y calentamiento) se repitió dos veces (4 repeticiones en total). Después de la evaporación del disolvente, el residuo se repartió entre EtOAc y ac. ácido cítrico 2 M. Las fases se separaron y la capa orgánica se extrajo con ácido cítrico 2 M. La capa orgánica se eliminó mientras que las fases acuosas combinadas se basificaron hasta un pH de 12 mediante la adición de 50% NaOH ac. El producto se extrajo con EtOAc (dos veces). Las capas orgánicas combinadas se trataron con carbón y se filtraron a través de tierra de diatomita. La torta de filtrado se lavó con EtOAc y el filtrado se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía preparativa proporcionó 64 mg (38% de rendimiento) del compuesto del título: 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 0.90 (td, 1 H), 1.08 - 1.27 (m, 2 H), 1.34 - 1.49 (m, 3 H), 1.80 (d, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 2.69 (tt, 2 H), 2.82 - 2.99 (m, 3 H), 3.15 - 3.22 (m, 3 H), 4.00 - 4.10 (m, 2 H), 6.08 (d, 1 H), 6.51 (br. s., 2 H), 6.75 (dd, 1 H), 7.18 (d, 1 H); MS (APCI+) m/z 410 [M+H]+.
Ejemplo 20v
(1r,4r)-6'-(3-Fluoropropoxi)-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4"-amina
Etapa 1: N-(5'-(3-Fluoropropoxi)-4-metoxiespiro[ciclohexano-1,2'-indeno]-3'(1'H)-ilidano)-2-metilpropano-2-sulfinamida
Figure imgf000083_0003
6'-(3-Fluoropropoxi)-4-metoxiespiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-ona (Intermediario 65, 611mg, 1.99 mmol) y 2-metilpropano-2-sulfinamida (435 mg, 3.59 mmol) se disolvieron en 2-metil-tetrahidrofurano (40 mL). Se agregó etóxido de titanio(IV) (0.84 mL, 3.99 mmol) y la mezcla resultante se calentó hasta 80 °C durante el fin de semana. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (85 mL). Se agregó agua (3 mL) bajo agitación vigorosa y posteriormente la mezcla se dejó reposar durante 1 h. La mezcla se filtró, el disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida utilizando un gradiente de EtOAc (0-70%) en heptano para proporcionar 244 mg (30% de rendimiento) del compuesto del título: MS (ES+) m/z 410 [M+H]+.
Etapa 2: 6'-(3-Fluoropropoxi)-4-metoxiespiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-imina
Figure imgf000084_0001
Se agregó HCl (4 M en 1,4-dioxano, 1.489 mL, 5.96 mmol) a una solución de N-(5'-(3-fluoropropoxi)-4-metoxiespiro[cidohexano-1,2'-indeno]-3'(1'H)-ilidano)-2-metilpropano-2-sulfinamida (Ejemplo 20v, Etapa 1, 244mg, 0.60 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (25 mL). Un precipitado blanco se formó inmediatamente y la mezcla brumosa resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno durante la noche. La mezcla se diluyó con NaHCO3 (ac.) y se extrajo con DCM, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío para proporcionar 204 mg (rendimiento cuantitativo) del compuesto del título que se usó sin ninguna purificación en la siguiente etapa: MS (ES+) m/z 306 [M+H]+.
Etapa 3: 6'-(3-Fluoropropoxi)-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4"(3"H)-tiona
Figure imgf000084_0002
6'-(3-Fluoropropoxi)-4-metoxiespiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-imina (Ejemplo 20v, Etapa 2, 204mg, 0.67 mmol), ortoformato de trimetilo (0.193 mL, 1.76 mmol) y 2-propanol (5 mL) se agregaron a un recipiente para microondas. Se tapó el recipiente y la mezcla se calentó a 60 °C (baño de aceite). Se agregó 2-oxopropanotioamida (Intermediario 2, 138 mg, 1.34 mmol) en MeOH (15 mL) y la mezcla resultante se agitó durante la noche a 60 °C y se concentró al vacío. El producto se aisló utilizando cromatografía ultrarrápida (0-50% de EtOAc en heptano) para proporcionar el compuesto del título (167 mg, 64% de rendimiento): MS (ES+) m/z 391 [M+H]+.
Etapa 4: (1r,4r)-6'-(3-Fluoropropoxi)-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-im idazol]-4"-amina
Figure imgf000084_0003
-(3-Fluoropropoxi)-4-metoxi-5M-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2M-imidazol]-4M(3MH)-tiona (Ejemplo 20v, Etapa 3, 167mg, 0.43 mmol) se colocó en un recipiente para microondas. Se agregó amoníaco (7M en MeOH, 2mL, 14 mmol). La mezcla se calentó durante 30 min a 90 °C en un reactor de microondas. La mezcla se concentró y se agregó amoníaco (7M en MeOH, 2mL, 14 mmol). La mezcla se calentó a 120 °C durante 30 min en un reactor de microondas. El ciclo de concentración, adición de amoníaco y calentamiento a 120 °C con microondas se repitió 5 veces. La mezcla se concentró al vacío. El producto se aisló utilizando cromatografía preparativa para proporcionar 40 mg (25% de rendimiento) del compuesto del título: 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfó) 5 ppm 0.93 (td, J=13.40, 2.84 Hz, 1 H) 1.07 - 1.27 (m, 2 H) 1.31 - 1.48 (m, 3 H) 1.81 (d, J=9.46 Hz, 2 H) 1.95 - 2.10 (m, 2 H) 2.17 (s, 3 H) 2.83 - 2.99 (m, 3 H) 3.18 (s, 3 H) 3.88 - 3.95 (m, 2 H) 4.51 (t, J=5.99 Hz, 1 H) 4.61 (t, J=5.99 Hz, 1 H) 6.14 (d, J=2.21 Hz, 1 H) 6.75 (dd, J=8.20, 2.52 Hz, 1 H) 7.17 (d, J=8.20 Hz, 1 H) MS (ES+) m/z 374 [M+H]+.
Ejemplo 20w
N-[(1r,4r)-4"-Amino-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-6'-il]-5-cloro-3-metilpiridina-2-carboxamida
Figure imgf000085_0001
A una suspensión de ácido 5-doro-3-metiipicoiínico (37.6 mg, 0.22 mmol) en una mezcla de DCM/DMF/THF (2.0 : 2.0 : 0.5 mL) se agregó hidrocloruro de 1-(3-dimetilammopropil)-3-etilcarbodiimida (45.5 mg, 0.24 mmol). La mezcla que contenía el ácido activado se agitó durante 20 min. bajo argón antes de agregarse una solución agitada fría (0 °C, temperatura externa) de (1r,4r)-4-metoxi-5M-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2-indeno-1',2M-imidazol]-4M,6-diamina (Ejemplo 20j, etapa 1, 57.0 mg, 0.18 mmol), ácido clorhídrico (3 M) (0.3 mL, 0.90 mmol) y trietilamina (0.099 mL, 0.71 mmol) en DMF (2.0 mL). Después de 2 h, otra porción de ácido activado, que se preparó como se indica anteriormente, se agregó a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 5 min. y posteriormente a temperatura ambiente durante ~1 h antes de aumentar la temperatura a 30 °C durante 30 min. La reacción se inactivó mediante la adición de MeOH (1.5 mL) y la mezcla se concentró a presión reducida para proporcionar un producto en bruto que se purificó mediante cromatografía preparativa. El material aislado se trató con HCl 1.25M en MeOH (1.5 mL) para proporcionar el compuesto del título como la sal hidrocloruro (15 mg, 18% de rendimiento). 1H NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm 1.14 (m, 1 H), 1.28 - 1.44 (m, 3 H), 1.64 - 1.78 (m, 2 H), 1.96 - 2.10 (m, 2 H), 2.46 (s, 3 H), 2.77 (s, 3 H), 3.05 - 3.16 (m, 2 H), 3.22 (m, 1 H), 3.35 (s, 3 H), 7.32 - 7.36 (m, 2 H), 7.62 - 7.66 (m, 2 H), 8.37 (d, 1 H), 10.05 (s, 1 H); MS (ES+) m/z 466 [M+H]+.
Ejemplo 20x
N-[(1r,4r)-4"-Amino-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-6'-il]-5-fluoropiridina-2-carboxamida
Figure imgf000085_0002
Se agregó hidrocloruro de N-(3-Dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (39.1 mg, 0.20 mmol) a una suspensión de ácido 5-fluoropicolínico (26.6 mg, 0.19 mmol) en DCM (0.5 mL). La solución se agitó durante 10 min a temperatura ambiente y por goteo se agregó a una solución enfriada en hielo de 4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2-indeno-1',2"-imidazol]-4",6'-diamina (Ejemplo 20j, etapa 1, 49 mg, 0.16 mmol) y HCl 2M (0.078 mL, 0.16 mmol) en DMF (0.500 mL). La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h. El disolvente se evaporó. El producto en bruto se purificó utilizando cromatografía preparativa. Las fracciones que contenían el producto se reunieron y se evaporó MeOH. Se agregó DCM y la fase orgánica se extrajo, se secó en un separador de fases y se evaporó para proporcionar el compuesto del título (25 mg, 37% de rendimiento): 1H NMR (500 MHz, CD3CN) 5 ppm 0.99 - 1.10 (m, 1 H), 1.18 - 1.27 (m, 2 H), 1.45 (td, 1 H), 1.50 - 1.57 (m, 2 H), 1.83 - 1.90 (m, 2 H), 2.20 (s, 3 H), 2.94 - 3.06 (m, 2 H), 3.06 - 3.15 (m, 1 H), 3.25 (s, 3 H), 5.29 (br. s., 2 H), 7.15 (d, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.48 (dd, 1 H), 7.72 (td, 1 H), 8.24 (dd, 1 H), 8.52 (d, 1 H), 9.78 (br. s., 1 H); MS (ES+) m/z 436 [M+H]+.
Ejemplo 20y
(1r,4r)-4-Metoxi-5"-metil-6'-[2-(prop-1-in-1-il)piridin-4-il]-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4"-amina
Figure imgf000085_0003
(1r,4r)-6'-Bromo-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4M-amina (Ejemplo 19, 75 mg, 0.20 mmol), acetato de potasio (39.1 mg, 0.40 mmol), bis(pinacolato)diboro (55.7 mg, 0.22 mmol) y aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (8.14 mg, 9.97 |jmol) se recogieron en dioxano (2 mL) en un recipiente para microondas. Se tapó el recipiente de reacción y se calentó a 110 °C durante 30 min y a 120 °C durante 15 min en un iniciador Biotage. Después de enfriar, se agregaron K2CO3 (55 mg, 0.40 mmol), Pd(Ph3P)4 (11.5 mg, 9.97 jmol), y agua (0.3 mL) seguido de 4-bromo-2-(prop-1-inil)piridina (Intermediario 33, 39 mg, 0.20 mmol) en dioxano (1 mL). Se tapó el recipiente de reacción y se calentó a 110 °C durante 30 min en un iniciador Biotage. Después de enfriar, la mezcla se filtró y se concentró al vacío. El producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida utilizando un gradiente de EtOAc en heptano (0­ 100%), posteriormente EtOAc:MeOH (9:1) seguido de cromatografía preparativa para proporcionar el compuesto del título (7 mg, 9% de rendimiento): 1H n Mr (500 MHz, DMSO-cfó) 5 ppm 0.96 (m, 1 h ), 1.12 - 1.29 (m, 2 H), 1.39 - 1.50 (m, 3 H), 1.83 (m, 2 H), 2.08 (s, 3 H), 2.18 (s, 3 H), 2.90 - 3.13 (m, 3 H), 3.20 (s, 3 H), 6.56 (s, 2 H), 6.89 (d, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.50 (dd, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.62 (dd, 1 H), 8.49 (d, 1 H); MS (MM-ES+APCI)+ m/z 413 [M+H]+.
Ejemplo 20z
(1r,4r)-4-Metoxi-5"-metil-6'-[3-(prop-1-in-1-il)fenil]-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4"-amina
Figure imgf000086_0001
Una mezcla de tetracloropaladato de sodio(II) (2.9 mg, 9.70 |jmol), sulfonato de 3-(di-terc-butilfosfonio)propano (5.2 mg, 20.0 jmol), (1r,4r)-6'-bromo-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4M-amina (Ejemplo 19, 73 mg, 0.19 mmol) y ácido 3-(prop-1-inil)fenilborónico (Intermediario 34, 47 mg, 0.29 mmol) en dioxano (2 mL) bajo argón se calentó a reflujo durante la noche. Se agregó ácido 3-(prop-1-inil)fenilborónico (46.6 mg, 0.29 mmol) y se continuó calentando durante 4 h. La mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo, la capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa para proporcionar 4.0 mg (5% de rendimiento) del compuesto del título. 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfó) 5 ppm 0.91 - 1.02 (m, 1 H), 1.10 - 1.32 (m, 2 H), 1.40 - 1.54 (m, 3 H), 1.84 (d, 2 H), 2.06 (s, 3 H), 2.18 (s, 3 H), 2.92 - 3.13 (m, 3 H), 3.21 (s, 3 H), 6.55 (s, 2 H), 6.75 (d, 1 H), 7.30 - 7.35 (m, 1 H), 7.35 - 7.42 (m, 2 H), 7.44 - 7.50 (m, 3 H); MS (MM-ES+APCI)+ m/z 412 [M+H]+.
Ejemplo 20aa
(1r,4r)-6'-(5-Bromopiridm-3-M)-4-metoxi-5"-metN-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-mdeno-1',2"-imidazol]-4"-amma
Figure imgf000086_0002
Una solución de (1r,4r)-6'-bromo-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4M-amina (Ejemplo 19, 130 mg, 0.35 mmol) en MeCN (3.5 mL) y DMF (0.5 mL) se agregó a una mezcla de 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (132 mg, 0.52 mmol), aducto de PdCh(dppf)-CH2Cl2 (14.1 mg, 0.02 mmol) y KOAc (136 mg, 1.38 mmol) bajo atmósfera de argón. La mezcla se calentó hasta 120 °C utilizando un microondas durante 30 min. Se agregaron aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (14.1 mg, 0.02 mmol) y 3,5-dibromopiridina (123 mg, 0.52 mmol) y la mezcla se calentó hasta 120 °C utilizando un microondas durante 30 min. Se agregaron 3,5-dibromopiridina (123 mg, 0.52 mmol), KOAc (35 mg, 0.35 mmol), aducto de PdCh(dppf)-CH2Cl2 (14.1 mg, 0.02 mmol) y agua (100 jL ) y la mezcla se calentó a 120 °C durante 30 min. Se realizó otro ciclo de adición de 3,5-dibromopiridina y catalizador y se calentó posteriormente. La mezcla de reacción se filtró, el filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida utilizando un gradiente de EtOAc y heptano (0-100%) y MeOH y DCM (0-5%). La purificación adicional mediante cromatografía preparativa proporcionó 22 mg del compuesto del título (14% de rendimiento). 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 0.97 (td, 1 H), 1.13 - 1.30 (m, 2 H), 1.36 - 1.52 (m, 3 H), 1.83 (d, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 2.91 - 2.98 (m, 1 H), 3.00 (d, 1 H), 3.09 (d, 1 H), 3.20 (s, 3 H), 6.54 (s, 2 H), 6.86 (d, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.56 (dd, 1 H), 8.19 (t, 1 H), 8.64 (d, 1 H), 8.73 (d, 1 H). MS (ES+) m/z 453 [M+H]+ y (ES-) m/z 451 [M-H]-.
Ejemplo 25
6'-Bromo-5-metil-2",3",5",6"-tetrahidro-3'H-diespiro[im idazol-2,1'-indeno-2',4"-piran]-4-amina
Etapa 1: N-(5-Bromo-2\3\5\6'-tetrahidroespiro[mdeno-2,4'-piran]-3(1H)-Midano)-2-metMpropano-2-sulfmamida
Figure imgf000087_0001
Se agregó etóxido de titanio(IV) (2.119 mL, 10.14 mmol) a una solución de 6-bromo-2',3',5',6'-tetrahidroespiro[indeno-2,4'-piran]-1(3H)-ona (Intermediario 10, 1.14 g, 4.05 mmol) y 2-metil-2-propanosulfinamida (0.688 g, 5.68 mmol) en 2-metil-tetrahidrofurano (12 mL) y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante la noche. Cuando se enfrió a temperatura ambiente, se agregaron MeüH (1.5 mL), NaHCÜ3 sat. ac. (5 mL) y EtOAc (10 mL). La mezcla se agitó durante 1 h, posteriormente se filtró a través de tierra de diatomita y la torta de filtrado se lavó con EtOAc (3 x 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30 mL), se secaron sobre MgSÜ4, se filtraron, concentraron y se purificaron en una columna de gel de sílice que se eluyó con 0-40% de EtOAc en heptano para proporcionar 545 mg (35% de rendimiento) del compuesto del título; 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfó) 5 ppm 8.54 (br. s., 1 H), 7.80 (dd, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 3.88 (dd, 2 H), 3.51 (m, 2 H), 3.14 (s, 2 H), 1.38 (m, 2 H), 1.24 (m, 11 H), MS (ES+) m/z 384 [M+H]+.
Etapa 2: 6-Bromo-2',3',5',6'-tetrahidroespiro[indeno-2,4'-piran]-1(3H)-imina
Figure imgf000087_0002
Se agregó HCl (4M en 1,4-dioxano) (0.683 mL, 2.73 mmol) a una solución de N-(5-bromo-2',3',5',6'-tetrahidroespiro[indeno-2,4'-piran]-3(1H)-ilidano)-2-metilpropano-2-sulfinamida (Ejemplo 25 Etapa 1, 105 mg, 0.27 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (1 mL) y la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó Et2O (3 mL) y el precipitado se filtró, se lavó con Et2O y disolvió en DCM (5 mL) y NaHCO3 sat. ac. (5 mL). La mezcla se vertió en un separador de fases, la capa orgánica se recogió y se concentró para proporcionar el compuesto del título que se usó en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional.
Etapa 3: 6'-Bromo-5-met¡l-2",3",5",6"-tetrah¡dro-3'H-d¡esp¡ro[¡m¡dazol-2,1'-mdeno-2',4"-p¡ran]-4(3H)-t¡ona
Figure imgf000087_0003
6-Bromo-2',3',5',6'-tetrahidroespiro[indeno-2,4'-piran]-1(3H)-imina (Ejemplo 25 Etapa 2, 235 mg, 0.84 mmol) y 2-oxopropanotioamida (Intermediario 2, 173 mg, 1.68 mmol) se recogieron en MeOH anhidro (5 mL) y la mezcla resultante se agitó a 60 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 3 h. Cuando se enfrió a temperatura ambiente la mezcla se concentró y se purificó en una columna de gel de sílice que se eluyó con 0-50% de EtOAc en heptano para proporcionar 385 mg (95% de rendimiento) del compuesto del título; 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 12.40 (br. s, 1 H), 7.53 (dd, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 3.71 (td, 2 H), 3.44 (m, 2 H), 3.15 (m, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 1.64 (s, 1 H), 1.55 (s, 1 H), 1.27 (m, 2 H); MS (ES+) m/z 365 [M+H]+.
Etapa 4: 6'-Bromo-5-metil-2",3",5",6"-tetrah¡dro-3'H-d¡esp¡ro[¡m¡dazol-2,1'-mdeno-2\4"-p¡ran]-4-amma
Figure imgf000087_0004
6'-Bromo-5-metil-2'',3'',5'',6''-tetrahidro-3'H-diespiro[imidazol-2,1'-indeno-2',4''-piran]-4(3H)-tiona (Ejemplo 25 Etapa 3, 415 mg, 1.14 mmol) se recogió en NH3 (7M en MeOH, 13 mL, 91 mmol) y la mezcla resultante se calentó en un reactor de microondas a 120 °C durante 2x1 h. La mezcla se concentró y el residuo resultante se recogió en NH3 (7M en MeOH, 13 mL, 91 mmol) y se calentó nuevamente durante 1 h a 120 °C. La mezcla se concentró y el residuo resultante se recogió en DCM (10 mL) y NaHCO3 sat. ac. (5 mL) y se vertió en un separador de fases. La capa orgánica se recogió, se concentró y se purificó en una columna de gel de sílice que se eluyó con 0-10% (0.1M NH3 en MeOH) en DCM para proporcionar 295 mg (75% de rendimiento) del compuesto del título: 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfó) 5 ppm 7.36 (dd, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 6.65 (br. s, 1 H), 3.65 (m, 2 H), 3.46 (m, 1 H), 3.38 (m, 1 H), 3.15 (m, 1 H), 3.00 (m, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 1.66 (td, 1 H), 1.19 (m, 3 H); MS (ES+) m/z 348[M+H]+.
Ejemplo 26a
6'-(3-ClorofenM)-5-metM-2",3",5",6"-tetrahidro-3'H-diespiro[imidazol-2,1'-mdeno-2',4"-piran]-4-amma
Figure imgf000088_0001
Una mezcla de 6'-bromo-5-metil-2'',3'',5'',6''-tetrahidro-3'H-diespiro[imidazol-2,1'-indeno-2',4''-piran]-4-amina (Ejemplo 25, 75 mg, 0.22 mmol), ácido 3-clorofenilborónico (40.4 mg, 0.26 mmol), cloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(N) (8 .86 mg, 10.77 pmol), K2C03 ac.2 M (0.215 mL, 0.43 mmol) y 1,4-dioxano (2 mL) se mezclaron en un recipiente y calentaron en un reactor de microondas a 130 °C durante 15 min. Cuando se enfrió a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con salmuera (3 mL) y se extrajo con DCM (3 x 3 mL). Los extractos orgánicos combinados se concentraron y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía preparativa. Las fracciones que contenían el compuesto del título se reunieron, el disolvente se eliminó al vacío y el residuo acuoso resultante se extrajo con DCM (3 x 3 mL). Los extractos orgánicos combinados se pasaron a través de un separador de fases y se concentraron. El residuo resultante se recogió en MeOH (2 mL) y se secó en un horno de vacío a 40 °C durante el fin de semana para proporcionar 36 mg (44% de rendimiento) del compuesto del título; 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 7.55 (t, 1 H), 7.49 (m, 2 H), 7.39 (m, 3 H), 6.80 (d, 1 H), 6.61 (br. s, 1 H), 3.66 (m, 2 H), 3.48 (m, 1 H), 3.40 (td, 1 H), 3.22 (d, 1 H), 3.08 (d, 1 H), 2.19 (s, 3 H), 1.72 (td, 1 H), 1.22 (m, 3 H); MS (ES+) m/z 380 [M+H]+.
Ejemplo 26c
6'-(3-Cloro-4-fluorofenM)-5-metM-2",3",5",6"-tetrahidro-3'H-diespiro[imidazol-2,1'-mdeno-2',4"-piran]-4-amma
Figure imgf000088_0002
El compuesto del título se sintetizó como se describe en el Ejemplo 26a con un 42% de rendimiento, a partir de 6'-bromo-5-metil-2'',3'',5'',6''-tetrahidro-3'H-diespiro[imidazol-2,1'-indeno-2',4''-piran]-4-amina (Ejemplo 25, 75 mg, 0.22 mmol) y ácido 3-cloro-4-fluorobencenoborónico (45.1 mg, 0.26 mmol); 1H NMR (400 MHz, DMsO-cfe) 5 ppm 7.72 (dd, 1 H), 7.52 (m, 2 H), 7.42 (m, 2 H), 6.80 (d, 1 H), 6.60 (br. s, 1 H), 3.66 (m, 2 H), 3.48 (t, 1 H), 3.40 (m, 1 H), 3.20 (m, 1 H), 3.07 (m, 1 H), 2.19 (s, 3 H), 1.71 (td, 1 H), 1.23 (m, 3 H), ; MS (ES+) m/z 398 [M+H]+.
Ejemplo 27
6'-Bromo-4,4-difluoro-5"-metN-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-mdeno-1',2"-imidazol]-4"-amma
Etapa 1: N-(5'-Bromo-4,4-difluoroespiro[ciclohexano-1,2'-indeno]-3'(1'H)-ilidano)-2-metilpropano-2-sulfinamida
Figure imgf000088_0003
6'-Bromo-4,4-difluoroespiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-ona (Intermediario 11, 819 mg, 2.60 mmol), 2-metilpropano-2-sulfinamida (630 mg, 5.20 mmol) y etóxido de titanio (1.874 mL, 9.10 mmol) se disolvieron en THF 2-Me (9 mL) y calentaron hasta 120 °C con microondas durante 1 h. Se agregaron EtOAc (20 mL) y NaHCO3 (ac., sat, 2 mL) bajo agitación. Se dejó la mezcla reposara sin agitación durante 1 h. La fase orgánica se recogió por filtración, se secó sobre MgSO4 y se concentró. La cromatografía ultrarrápida con un gradiente de 0 - 50% de EtOAc en n-heptano proporcionó el compuesto del título (340 mg, 31% de rendimiento). 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 1.25 (s, 9 H), 1.56 - 1.71 (m, 2 H), 2.10 (br. s., 6 H), 3.12 (s, 2 H), 7.49 (d, 1 H), 7.81 (dd, 1 H), 8.43 - 8.63 (m, 1 H). MS (ES+) m/z 418 [M+H]+.
Etapa 2: 6'-Bromo-4,4-difluoroespiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-imina
Figure imgf000089_0001
Se agregó HCl (4M en 1,4-dioxano, 3.38 mL, 13.51 mmol) a una solución de N-(5'-bromo-4,4-difluoroespiro[ciclohexano-1,2'-indeno]-3'(1'H)-ilidano)-2-metilpropano-2-sulfinamida (Ejemplo 27 Etapa 1, 565 mg, 1.35 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (4 mL). La mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 90 min. Se agregó Et2O (2 mL) y el precipitado se filtró y se lavó con Et2O. El sólido se repartió entre DCM (8 mL) y NaHCO3 sat. ac. (8 mL). Las fases se separaron y la capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró para proporcionar 6'-bromo-4,4-difluoroespiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-imina (418 mg, 99% de rendimiento), que se utilizó directamente en la siguiente etapa. Ms (ES+) m/z 314 [M+H]+.
Etapa 3: 6'-Bromo-4,4-difluoro-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-im idazol]-4"(3"H)-tiona
Figure imgf000089_0002
6'-Bromo-4,4-difluoroespiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-imina (Ejemplo 27 Etapa 2, 418 mg, 1.33 mmol) y 2-oxopropanotioamida (Intermediario 2, 412 mg, 3.99 mmol) se disolvieron en MeOH seco (6 mL) y la solución resultante se calentó a 60 °C bajo N2(g) durante la noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente un precipitado formado que se filtró y se secó al vacío, para producir el compuesto del título (387 mg, 73% de rendimiento).
1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 1.29 - 1.47 (m, 2 H), 1.49 - 1.62 (m, 2 H), 1.81 - 2.08 (m, 4 H), 2.28 (s, 3 H), 3.09 (d, 1 H), 3.15 (d, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 12.42 (s, 1 H); MS (ES+) m/z 399.0 [M+H]+.
Etapa 4: 6'-Bromo-4,4-difluoro-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-im idazol]-4"-amina
Figure imgf000089_0003
Se calentó 6'-Bromo-4,4-difluoro-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4M(3MH)-tiona (Ejemplo 27 Etapa 3, 57 mg, 0.14 mmol) en amoníaco (7 M en MeOH) (1.5 mL, 10.5 mmol) en un reactor de microondas durante 40 min a 100 °C. La mezcla se concentró, se re-disolvió en amoníaco (7 M en MeOH) (1.5 mL, 10.5 mmol) y calentó con microondas durante 40 min a 100 °C. La mezcla se concentró. La purificación del producto en bruto mediante cromatografía ultrarrápida utilizando un gradiente de CHCl3/MeOH 40:1-30:1-20:1 proporcionó el compuesto del título (21 mg, 39% de rendimiento): 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 1.15 - 1.29 (m, 1 H), 1.47 (m, 2 H), 1.61 - 1.73 (m, 1 H), 1.73 - 1.97 (m, 4 H), 2.18 (s, 3 H), 2.98 (d, 1 H), 3.08 (d, 1H), 6.67 (m, 3 H), 7.26 (d, 1 H), 7.37 (dd, 1 H); MS (ES+) m/z 382 [M+H]+.
Ejemplo 28c
6'-(5-Cloropiridin-3-il)-4,4-difluoro-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-im idazol]-4"-amina
Figure imgf000090_0001
Se agregaron tetracloropaladato de sodio(II) (7.70 mg, 0.03 mmol), sulfonato de 3-(di-terc-butilfosfonio)propano (7.02 mg, 0.03 mmol), 6'-bromo-4,4-difluoro-5"-metil-3'H-diespiro[cidohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4M-amina (Ejemplo 27, 100 mg, 0.26 mmol) y ácido 5-doropiridin-3-ilborónico (52.0 mg, 0.31 mmol) a un recipiente para microondas y se disolvió en 2-metil-tetrahidrofurano (1 mL). K2CO3 (2M ac.) (0.392 mL, 0.78 mmol) se agregó y el recipiente se insufló con Ar (g) y se tapó. La mezcla se calentó en un reactor de microondas a 100 °C durante 45 min. Se agregó más tetracloropaladato de sodio(II) (7.70 mg, 0.03 mmol), sulfonato de 3-(di-terc-butilfosfonio)propano (7.02 mg, 0.03 mmol) y 0.5 equiv. de ácido 5-cloropiridin-3-ilborónico a la mezcla de reacción y esta se calentó hasta 90 °C durante 1 h. Se agregó agua y el residuo se extrajo con EtOAc (x3). Las fases orgánicas se secaron con MgSO4 y se concentraron. El producto en bruto se purificó en una columna de gel de sílice (4g SiO2, NH37 M en MeOH en DCM 1:9/DCM 0-100%) para proporcionar el compuesto del título (41 mg, 38% de rendimiento). 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 1.23 - 1.32 (m, 1 H), 1.52 (br. s., 2 H), 1.72 (br. s., 1 H), 1.79 - 1.98 (m, 4 H), 2.19 (s, 3 H), 3.08 (d, 1 H), 3.16 (d, 1 H), 6.62 (br. s., 2 H), 6.90 (d, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.60 (dd, 1 H), 8.10 (t, 1 H), 8.57 (d, 1 H), 8.72 (d, 1 H). MS (APCI+) m/z 415.2 [M+H]+.
Ejemplo 28d
N-(4"-Amino-4,4-difluoro-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-im idazol]-6'-il)-5-doropiridina-2-carboxamida
Etapa 1: 4,4-difluoro-5"-metM-3'H-diespiro[cidohexano-1,2'-mdeno-1',2"-imidazol]-4",6'-diamma
Figure imgf000090_0002
6'-Bromo-4,4-difluoro-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2M-imidazol]-4M-amina (Ejemplo 27, 116 mg, 0.30 mmol), trans-4-hidroxi-L-prolina (40 mg, 0.30 mmol), yoduro de cobre(I) (29 mg, 0.15 mmol) y K2CO3 (126 mg, 0.91 mmol) se mezclaron en dimetilsulfóxido seco (3 mL) en un recipiente para microondas. La mezcla se agitó bajo argón a temperatura ambiente durante 30 min. Se agregó amoníaco (30-33% en H2O) (0.285 mL, 4.55 mmol), se tapó el recipiente y se calentó a 110 °C durante 3 h en un sintetizador de microondas. Se agregaron yoduro de cobre(I) adicional (29 mg, 0.15 mmol) y trans-4-hidroxi-L-prolina (40 mg, 0.30 mmol) y la mezcla se calentó a 110 °C durante 4 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (10 mL) y se lavó con salmuera (10 mL). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 10 mL). Las capas orgánicas se combinaron y se concentró al vacío. El residuo se aplicó en una columna corta de sílice (4g SiO2) y se eluyó con 0-100% (NH37 M en MeOH y DCM 1:9) en DCM para proporcionar el compuesto del título (46 mg, 48% de rendimiento): 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 1.17 (t, 1 H), 1.48 (br. s., 2 H), 1.64 - 1.96 (m, 5 H), 2.11 - 2.17 (m, 3 H), 2.83 (d, 1 H), 2.90 (d, 1 H), 4.75 (s, 2 H), 5.83 (d, 1 H), 6.37 (dd, 1 H), 6.50 (s, 2 H), 6.90 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 319.1 [M+H]+.
Etapa 2: N-(4''-Amino-4,4-difluoro-5''-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2''-imidazol]-6'-il)-5-cloropiridina-2-carboxamida
Figure imgf000090_0003
Se agregó hidrocloruro de N-(3-Dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida de (36 mg, 0.19 mmol) a una suspensión de ácido 5-cloropicolínico (27 mg, 0.17 mmol) en DCM (0.5 mL). La solución anaranjada obtenida se agitó durante 5 min y se agregó por goteo durante 2 min a una solución enfriada en hielo de 4,4-difluoro-5''-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4",6'-diamina (Ejemplo 28d Etapa 1, 46 mg, 0.14 mmol) y HCl ac. 2M (0.072 mL, 0.14 mmol) en DMF (0.5 mL). La mezcla se agitó a 0 °C durante 10 min y se dejó que alcanzara temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se evaporó. El producto en bruto se purificó utilizando cromatografía preparativa para proporcionar el compuesto del título (11 mg, 17% de rendimiento): 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 1.23 (d, 1 H), 1.51 (d, 2 H), 1.66 - 1.98 (m, 5 H), 2.18 (s, 3 H), 2.99 (d, 1 H), 3.08 (d, 1 H), 6.63 (br. s., 1 H), 7.23 - 7.29 (m, 2 H), 7.62 (d, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 8.18 (dd, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 10.50 (s, 1 H); MS (APCI+) m/z 458.1 [M+H]+.
Ejemplo 28h
,4-Difluoro-5"-metN-6'-[5-(prop-1-m-1-N)piridm-3-N]-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-mdeno-1',2"-imidazol]-4"-amina
Figure imgf000091_0001
El compuesto del título (26 mg, 24% de rendimiento) se preparó como se describe en el Ejemplo 28c a partir de 6'-bromo-4,4-difluoro-5"-metil-3'H-diespiro[cidohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4M-amina (Ejemplo 27, 100 mg, 0.26 mmol) y ácido 5-(prop-1-inil)piridin-3-ilborónico (Intermediario 15, 50.5 mg, 0.31 mmol). 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 1.22 - 1.30 (m, 1 H), 1.51 (br. s., 2 H), 1.71 (br. s., 1 H), 1.78 - 1.97 (m, 4 H), 2.09 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 3.06 (d, 1 H), 3.15 (d, 1 H), 6.61 (s, 2 H), 6.85 (d, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.56 (dd, 1 H), 7.91 (t, 1 H), 8.51 (d, 1 H), 8.67 (d, 1 H). MS (APCI+) m/z 419.2 [M+H]+.
Ejemplo 29
'-bromo-4-metoxi-5"-metildiespiro[ciclohexano-1,2'-[1]benzofuran-3',2"-im idazol]-4"-amina
Etapa 1: N-(5-Bromo-4'-metoxi-3H-espiro[benzofuran-2,1'-ciclohexano]-3-ilidano)-2-metilpropano-2-sulfinamida
Figure imgf000091_0002
A una mezcla de 5-bromo-4'-metoxi-3H-espiro[benzofuran-2,1'-ciclohexan]-3-ona (Intermediario 12, 2.8 g, 9.00 mmol) y 2-metilpropano-2-sulfinamida (2.024 g, 16.20 mmol) en metil THF (15 mL) se agregó etóxido de titanio (3.71 mL, 18.00 mmol) y la reacción se calentó a reflujo. Después de 21 h, la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y posteriormente se diluyó con EtOAc (150 mL). Se agregó agua (12 mL) por goteo durante 10 min bajo agitación vigorosa y se dejó reposar la mezcla sin agitación durante 1.5 h. Los sólidos se filtraron y los extractos orgánicos se evaporaron. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida utilizando un gradiente de 0%- 50% de EtOAc en heptano, para producir 2.41 g del compuesto del título (65% de rendimiento): 1H NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm 1.33 (s, 9 H), 1.81 (m, 6 H), 2.12 (d, 2 H), 3.33 (m, 1 H), 3.42 (s, 3 H), 6.94 (d, 1 H), 7.59 (dd, 1 H), 8.53 (m, 1 H); MS (ES+) m/z 415 [M+H]+.
Etapa 2: 5-Bromo-4'-metoxi-3H-espiro[benzofuran-2,1'-ciclohexan]-3-imina
Figure imgf000091_0003
A una solución de N-(5-bromo-4'-metoxi-3H-espiro[benzofuran-2,1'-ciclohexano]-3-ilidano)-2-metilpropano-2-sulfinamida (Ejemplo 29 Etapa 1, 2 g, 4.83 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (40 mL) se agregó HCl 4M in1,4-dioxano (12.07 mL, 48.27 mmol) y la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó Et2O (30 mL) y el precipitado se filtró y se lavó con Et2O, posteriormente se repartió entre DCM (40 mL) y NaHCO3 sat. ac. (40 mL). Las fases se separaron y se concentró la capa orgánica, para producir 1.37 g del compuesto del título en bruto que se utilizó inmediatamente en la siguiente etapa: Ms (EI) m/z 309 M+.
Etapa 3: 5'-Bromo-4-metoxi-5"-metildiespiro[ciclohexano-1,2'-[1]benzofuran-3',2"-im idazol]-4"(3"H)-tiona
Figure imgf000092_0001
5-Bromo-4-metoxi-3H-espiro[benzofuran-2,1'-ciclohexan]-3-imina (Ejemplo 29 Etapa 2, 1.37 g, 4.41 mmol) y 2-oxopropanotioamida (Intermediario 2, 0.909 g, 8.81 mmol) se disolvieron en MeOH seco (25 mL) y la solución anaranjada resultante se calentó a 60 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante la noche. Se agregó más 2-oxopropanotioamida (400 mg) y se continuó agitando. Después de 24 h, la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida utilizando un gradiente de 0-100% de EtOAc en heptano proporcionó 373 mg del compuesto del título (21% de rendimiento). 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 1.35 (m, 1 H), 1.47 (m, 3 H), 1.87 (m, 2 H), 1.97 (m, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 3.13 (s, 3 H), 4.11 (m, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.48 (dd, 1 H); MS (ES+) m/z 396 [M+H]+.
Etapa 4: 5'-Bromo-4-metoxi-5"-metildiespiro[ciclohexano-1,2'-[1]benzofuran-3',2"-im idazol]-4"-amina
Figure imgf000092_0002
Una mezcla de 5-bromo-4-metoxi-5"-metildiespiro[ciclohexano-1,2-[1]benzofuran-3',2M-imidazol]-4M(3MH)-tiona (Ejemplo 29 Etapa 3, 365 mg, 0.92 mmol) y amoníaco 7M en MeOH (10mL, 70.00 mmol) se preparó en un recipiente para microondas. Se tapó el recipiente y la reacción se calentó a 120 °C durante 30 min en un reactor de microondas. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en amoníaco 7M en MeOH (4 mL) y calentó una vez más a 120 °C durante 30 min utilizando microondas. Nuevamente, la mezcla se concentró, se agregó amoníaco 7M en MeOH (10mL, 70.00 mmol) y la mezcla se calentó a 120 °C. La mezcla se concentró y el producto en bruto se disolvió en 20% de MeOH en DCM y se filtró a través de una almohadilla de sílice y se eluyó con un 20% de MeOH en DCM. Después de concentración de la capa orgánica, se agregó DCM al residuo. Un sólido se formó que se filtró y se lavó con d Cm , para producir 94 mg del compuesto del título (27% de rendimiento). El licor madre se concentró, se agregó Et2O y el sólido se filtró y secó, para producir una segunda carga del compuesto del título (85 mg, 24% de rendimiento). 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 1.19 (d, 1 H), 1.43 (m, 3 H), 1.80 (d, 2 H), 1.95 (m, 2 H), 2.20 (s, 3 H), 3.07 (d, 1 H), 3.21 (s, 3 H), 6.68 (d, 1 H), 6.74 (br. s., 2 H), 6.87 (d, 1 H), 7.31 (dd, 1 H); MS (ES+) m/z 379 [M+H]+.
Ejemplo 30b
5'-(3-Clorofenil)-4-metoxi-5"-metildiespiro[ciclohexano-1,2'-[1]benzofuran-3',2"-imidazol]-4"-amina
Figure imgf000092_0003
Se colocaron ácido 3-clorofenilborónico (47.7 mg, 0.31 mmol), 5-bromo-4-metoxi-5"-metildiespiro[ciclohexano-1,2-[1]benzofuran-3',2"-imidazol]-4"-amina (Ejemplo 29, 77 mg, 0.20 mmol) y (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)-dicloropaladio(II) (8.37 mg, 10.18 |jmol) en un recipiente de microondas y se disolvió en dioxano seco (2 mL). Se agregó una solución ac. 2M de K2CO3 (0.204 mL, 0.41 mmol), la mezcla se desgasificó con gas nitrógeno y la mezcla se calentó a 120 °C durante 20 min en un reactor de microondas. La mezcla se combinó con una segunda reacción de 10 mg (0.03 mmol) de 5'-bromo-4-metoxi-5"-metildiespiro[ciclohexano-1,2'-[1]benzofuran-3',2M-imidazol]-4M-amina y se concentró. Se agregó EtOAc (7 mL) y una solución sat. ac. de NaHCO3 (5 mL) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (5 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía preparativa, para producir 38.5 mg del compuesto del título (41% de rendimiento). 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 1.21 (m, 1 H), 1.46 (m, 3 H), 1.82 (m, 2 H), 1.98 (m, 2 H), 2.21 (s, 3 H), 3.09 (m, 1 H), 3.22 (s, 3 H), 6.71 (br. s., 2 H), 6.85 (d, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 7.32 (m, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.47 (m, 1 H), 7.51 (m, 1 H), 7.54 (s, 1 H); MS (APCI+) m/z 410 [M+H]+.
Ejemplo 30d
5'-(5-Cloropmdm-3-M)-4-metox¡-5"-met¡ld¡esp¡ro[c¡clohexano-1,2'-[1]benzofuran-3\2"-¡m¡dazol]-4"-amma
Figure imgf000093_0001
Se agregaron a un recipiente tetracloropaladato de sodio (II) (2.294 mg, 7.80 |jmol), sulfonato de 3-(di-tercbutilfosfonio)propano (4.19 mg, 0.02 mmol), ácido 5-cloropiridin-3-ilborónico (25.8 mg, 0.16 mmol) y 5'-bromo-4-metoxi-5"-metildiespiro[cidohexano-1,2'-[1]benzofuran-3',2"-imidazol]-4M-amina (Ejemplo 29, 59 mg, 0.16 mmol). Se agregó 2-metil-tetrahidrofurano (1 mL) y K2CO3 2 M ac. (0.234 mL, 0.47 mmol) y la mezcla se desgasificó insuflando gas nitrógeno a través de la solución. Se tapó el recipiente y se calentó en un reactor de microondas a 90 °C durante 30 min y la mezcla bruta se combinó con una segunda reacción de 20 mg (0.05 mmol) de 5'-bromo-4-metoxi-5"-metildiespiro[ciclohexano-1,2'-[1]benzofuran-3',2"-imidazol]-4"-amina. Se agregó agua (5 mL) y EtOAc (5 mL) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (5 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y evaporaron. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida utilizando a 0-10% gradiente de MeOH, que contenía 1.2% 7M NH3 en MeOH, en DCM proporcionó 36 mg del compuesto del título (56% de rendimiento): 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 1.22 (m, 1 H), 1.46 (m, 3 H), 1.81 (m, 2 H), 1.97 (m, 2 H), 2.21 (s, 3 H), 3.10 (m, 1 H), 3.22 (s, 3 H), 6.71 (br. s., 2 H), 7.01 (m, 2 H), 7.61 (dd, 1 H), 8.08 (t, 1 H), 8.51 (d, 1 H), 8.72 (d, 1 H); MS (APCI+) m/z 411 [M+H]+.
Ejemplo 30e
4-Metoxi-5"-metil-5'-[5-(prop-1-in-1-il)piridin-3-il]diespiro[ciclohexano-1,2'-[1]benzofuran-3',2"-imidazol]-4"-amina
Figure imgf000093_0002
Se disolvieron ácido 5-(prop-1-inil)piridin-3-ilborónico (Intermediario 15, 57.4 mg, 0.36 mmol), (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)-dicloropaladio(II) (9.79 mg, 0.01 mmol), carbonato de cesio (233 mg, 0.71 mmol) y 5'-bromo-4-metoxi-5''-metildiespiro[ciclohexano-1,2'-[1]benzofuran-3',2''-imidazol]-4''-amina (Ejemplo 29, 90 mg, 0.24 mmol) en una mezcla 6:3:1 de DME:EtOH:agua (2 mL) y se calentó a 150 °C en un reactor de microondas durante 15 min. La mezcla se concentró y el residuo se repartió entre EtOAc (7 mL) y NaHCO3 sat. ac. (5 mL). Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. La purificación del producto en bruto mediante cromatografía preparativa proporcionó 41 mg del compuesto del título (42% de rendimiento). 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 1.22 (m, 1 H), 1.46 (m, 3 H), 1.81 (m, 2 H), 1.98 (m, 2 H), 2.09 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 3.10 (m, 1 H), 3.22 (s, 3 H), 6.70 (s, 2 H), 6.95 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 7.91 (t, 1 H), 8.47 (d, 1 H), 8.67 (d, 1 H); MS (APCI+) m/z 415 [M+H]+.
Ejemplo 45
6'-Bromo-5-metil-5",6"-dihidro-4"H-diespiro[imidazol-2,4'-cromeno-2',3"-piran]-4-amina
Etapa 1: /V-(6-Bromo-5\6'-dih¡dro-4'H-esp¡ro[cromeno-2,3'-p¡ran]-4(3H)-M¡dano)-2-metMpropano-2-sulfmamida
Figure imgf000094_0001
6-Bromo-5',6'-dihidro-4'H-esp¡ro[cromeno-2,3'-p¡ran]-4(3H)-ona (Intermediario 26, 2.007 g, 6.75 mmol), 2-metilpropano-2-sulfinamida (1.228 g, 10.13 mmol) y etóxido de titanio (2.78 mL, 13.51 mmol) se disolvieron en metil THF (16 mL) y calentaron a reflujo durante 19 h. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agregaron EtOAc (80 mL) y NaHCO3 (sat., 5 mL) bajo agitación. La mezcla se dejó reposar durante 1 h. La fase orgánica se recogió por filtración, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida utilizando un gradiente de 0-50% de EtOAc en heptano. Las fracciones deseadas se evaporaron para proporcionar el compuesto del título como una mezcla de diastereoisómeros en una proporción de 1:1 determinada mediante NMR (2.63 g, 97% de rendimiento): 1H NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm 1.34 (s, 9H), 1.50 - 1.57 (m, 0.5H), 1.60 - 1.68 (m, 1H), 1.73 (m, 0.5H) 1.87 - 2.09 (m, 2H), 2.99 (d, 0.5H), 3.26 (d, 0.5H), 3.33 (d, 0.5H), 3.45 - 3.61 (m, 2H), 3.64 (d, 0.5H), 3.77 - 3.93 (m, 2H), 6.88 - 6.93 (m, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.98 (dd, 1H); MS (ES+) m/z 401.9 [M+H]+.
Etapa 2: 6-Bromo-5',6'-d¡h¡dro-4'H-esp¡ro[cromeno-2,3'-p¡ran]-4(3H)-¡m¡na
Figure imgf000094_0002
Se agregó HCl (4 M en 1,4-dioxano) (0.395 mL, 12.99 mmol) a una suspensión de N-(6-bromo-5',6'-dihidro-4'H-espin^crom eno^^'-p iran^^H^ilidano^-m etilpropano^-sulfinam ida (Ejemplo 45 Etapa 1, 520 mg, 1.30 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (6 mL) y la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 2 días. Se formó un precipitado. El precipitado se filtró y se lavó con Et2O. El sólido se disolvió en DCM y NaHCO3 ac. sat., la mezcla se vertió en un separador de fases, la capa orgánica se recogió y se concentró. El compuesto del título se utilizó directamente en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional.
Etapa 3: 6'-Bromo-5-met¡l-5",6"-d¡h¡dro-4"H-d¡esp¡ro[¡m¡dazol-2,4'-cromeno-2',3"-p¡ran]-4(3H)-t¡ona
Figure imgf000094_0003
Se disolvieron 2-oxopropanotioamida (Intermediario 2, 289 mg, 2.80 mmol) y 6-bromo-5',6'-dihidro-4'H-espiro[cromeno-2,3'-piran]-4(3H)-imina (Ejemplo 45 Etapa 2, 331.4 mg, 1.12 mmol) en acetonitrilo (3 mL) y se calentaron utilizando un microondas durante 20 min a 120 °C. El disolvente se evaporó bajo presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida utilizando un gradiente de 0-50% de EtOAc en heptano pero se coeluyó con subproductos. El producto no completamente puro se usó como una mezcla en la siguiente etapa.
Etapa 4: 6'-Bromo-5-met¡l-5",6"-d¡h¡dro-4"H-d¡esp¡ro[¡m¡dazol-2,4'-cromeno-2',3"-p¡ran]-4-am¡na
Se recogió 6'-Bromo-5-metil-5",6"-dihidro-4MH-diespiro[imidazol-2,4'-cromeno-2',3M-piran]-4(3H)-tiona (Ejemplo 45 Etapa 3, 319 mg, 0.84 mmol) en amoníaco (7M en MeOH, 10 mL, 70.00 mmol) y la mezcla resultante se calentó en el reactor de microondas a 120 °C durante 2 h. El disolvente se evaporó y se agregó amoníaco (7M en MeOH, 10 mL, 70.00 mmol) y la reacción se calentó utilizando un microondas durante 1 h a 120 °C. El disolvente se evaporó y el residuo resultante se recogió en DCM y NaHCO3 saturado y se vertió en un separador de fases. La fase orgánica se secó y se concentró. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida utilizando un gradiente de 0-100% de EtOAc en heptano seguido de un gradiente de 0-40% de MeOH con 1% de NH3 en DCM. Las fracciones deseadas se evaporaron para proporcionar el compuesto del título (130 mg, 43% de rendimiento) como una mezcla de diastereoisómeros en una proporción 1:1 determinada mediante NMR: 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfó) 5 ppm 1.41 - 1.49 (m), 1.76 - 1.89 (m), 1.89 -1.95 (m), 1.95 - 2.06 (m), 2.21 (s), 2.23 (s), 3.16 (m), 3.41 (d), 3.51 (dd), 3.69 (dd), 3.92 (t), 4.07 - 4.12 (m), 6.45 (d), 6.47 (d), 6.57 (br. s.), 6.61 (br. s.), 6.82 (d), 7.25 (d), 7.26 (d); MS (ES+) m/z 366.0 [M+H]+.
Separación de los isómeros de 6'-bromo-5-metM-5",6"-dihidro-4"H-diespiro[imidazol-2,4'-cromeno-2',3"-piran]-4-amina
La mezcla diastereoisomérica de 6'-bromo-5-metil-5",6"-dihidro-4MH-diespiro[imidazol-2,4'-cromeno-2',3M-piran]-4-amina (Ejemplo 45 Etapa 4) se separó (3 inyecciones por separado) utilizando cromatografía preparativa (Gilson Prep. system con una columna XBridge C18 10|jm 50 x 250mm que aplicó un gradiente de 15-55% B (100% de MeCN) en A (95% 0.05 M NH4OAc en agua MilliQ y 5% de MeCN) durante 15 min a una tasa de flujo de 100 mL/min) para proporcionar:
Isómero 1 (0.143 g, 11.5% de rendimiento) con configuración absoluta indeterminada y con tiempo de retención 12.5 min: 1H NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm 1.54 - 1.61 (m, 1 H), 1.84 (ddd, 2 H), 1.96 - 2.06 (m, 1 H), 2.13 - 2.18 (m, 1 H), 2.36 (s, 3 H), 3.57 (ddd, 1 H), 3.70 (d, 1 H), 3.80 - 3.86 (m, 1 H), 4.03 (d, 1 H), 6.60 (d, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 7.25 (dd, 1 H); MS (ES+) m/z 366.0 [M+H]+.
Isómero 2 (0.109 g, 9% de rendimiento) con configuración absoluta indeterminada y con tiempo de retención 13.1 min: 1H NMR (500 MHz, CDCla) 5 ppm 1.52 - 1.60 (m, 1 H), 1.72 (br. s., 2 H), 1.86 (ddd, 1 H), 1.95 - 2.06 (m, 1 H), 2.20 - 2.26 (m, 1 H), 2.37 (s, 3 H), 3.57 (ddd, 1 H), 3.66 (d, 1 H), 3.80 - 3.86 (m, 1 H), 3.95 (d, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 7.25 (dd, 1 H); MS (ES+) m/z 366.0 [M+H]+.
Ejemplo 46a
6'-(3-Clorofenil)-5-metil-5",6"-dihidro-4"H-diespiro[imidazol-2,4'-cromeno-2',3"-piran]-4-amina
Figure imgf000095_0001
Isómero 1
Una mezcla de 6'-bromo-5-metil-5",6"-dihidro-4MH-diespiro[imidazol-2,4'-cromeno-2',3M-piran]-4-amina (Ejemplo 45 Isómero 1, 116 mg, 0.32 mmol), ácido 3-clorofenilborónico (64.7 mg, 0.41 mmol), cloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) (26.0 mg, 0.03 mmol), K2CO3 (2 M ac.) (0.318 mL, 0.64 mmol) y 1,4-dioxano (2 mL) se agregó a un recipiente para microondas. El recipiente se tapó, se vació y rellenó con argón. El recipiente se calentó en un reactor de microondas a 130 °C durante 20 min, se agregó salmuera y el residuo se extrajo con DCM (x3), se secó con un separador de fases y concentró bajo presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía preparativa. Las fracciones deseadas se concentraron. Se agregaron agua y DCM y se separaron las capas. La fase orgánica se secó con un separador de fases y se concentró para proporcionar Isómero 1 del compuesto del título (38.5 mg, 30% de rendimiento) con una configuración indeterminada: 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfó) 5 ppm 1.44 - 1.53 (m, 1 H), 1.83 - 1.92 (m, 3 H), 2.01 (d, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 3.41 - 3.48 (m, 1 H), 3.56 (d, 1 H), 3.67 - 3.73 (m, 1 H), 3.99 (d, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 7.31 - 7.39 (m, 2 H), 7.39 - 7.47 (m, 3 H); MS (ES+) m/z 396 [M+H]+.
Isómero 2
6'-Bromo-5-metil-5",6"-dihidro-4MH-diespiro[imidazol-2,4'-cromeno-2',3M-piran]-4-amina (Ejemplo 45 Isómero 2, 102 mg, 0.28 mmol) se trató como se describe en el Ejemplo 46a, Isómero 1, para proporcionar Isómero 2 del compuesto del título (52 mg, 46% de rendimiento) con una configuración indeterminada: 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 1.45 -1.51 (m, 1 H), 1.80 - 1.91 (m, 3 H), 2.04 (d, 1 H), 2.06 - 2.11 (m, 1 H), 2.25 (s, 3 H), 3.40 - 3.47 (m, 1 H), 3.54 (d, 1 H), 3.68 - 3.74 (m, 1 H), 3.94 (d, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 7.32 - 7.36 (m, 1 H), 7.36 - 7.40 (m, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.43 - 7.47 (m, 2 H); MS (ES+) m/z 396 [M+H]+.
Ejemplo 46b
6'-(3-Cloro-4-fluorofenil)-5-metil-5".6"-dihidro-4"H-diespiro[imidazol-2,4'-cromeno-2',3"-piran]-4-amina
Figure imgf000096_0001
Isómero 1
Se hicieron reaccionar 6'-Bromo-5-metil-5".6"-dihidro-4MH-diespiro[imidazol-2,4'-cromeno-2',3M-piran]-4-amina (Ejemplo 45 isómero 1, 77 mg, 0.21 mmol) y ácido 3-doro-4-fluorofenilborónico (47.9 mg, 0.27 mmol) utilizando las condiciones descritas en el Ejemplo 46a isómero 1, para proporcionar el isómero 1 del compuesto del título (33 mg, 38% de rendimiento) con configuración indeterminada: 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 1.44 - 1.52 (m, 1 H), 1.81 - 1.92 (m, 3 H), 1.97 - 2.05 (m, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 3.41 - 3.48 (m, 1 H), 3.56 (d, 1 H), 3.67 - 3.74 (m, 1 H), 3.98 (d, 1 H), 6.57 (s, 2 H), 6.60 (d, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 7.38 - 7.46 (m, 3 H), 7.60 (dd, 1 H); MS (ES+) m/z 414 [M+H]+.
Isómero 2
6'-Bromo-5-metil-5".6"-dihidro-4MH-diespiro[imidazol-2,4'-cromeno-2',3M-piran]-4-amina (Ejemplo 45 isómero 2, 77 mg, 0.21 mmol), y ácido 3-cloro-4-fluorofenilborónico (47.9 mg, 0.27 mmol) se hicieron reaccionar utilizando las condiciones descritas en el Ejemplo 46a isómero 1, para proporcionar isómero 2 del compuesto del título, (24 mg, 27% de rendimiento) con configuración indeterminada: 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 1.41 - 1.54 (m, 1 H), 1.78 - 1.92 (m, 3 H), 1.99 - 2.13 (m, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 3.40 - 3.47 (m, 1 H), 3.54 (d, 1 H), 3.68 - 3.74 (m, 1 H), 3.94 (d, 1 H), 6.53 (br. s, 2 H), 6.58 (d, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 7.39 - 7.46 (m, 3 H), 7.58 - 7.63 (m, 1 H); MS (ES+) m/z 414 [M+H]+.
Ejemplo 47
6-Bromo-5'-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-3-il)espiro[cromano-4,2'-imidazol]-4'-amina
Etapa 1: N-(6-Bromo-2-(tetrahidro-2H-piran-3-il)croman-4-ilidano)-2-metilpropano-2-sulfinamida
Figure imgf000096_0002
Se disolvieron 6-bromo-2-(tetrahidro-2H-piran-3-il)croman-4-ona (Intermediario 27, 1.5 g, 4.82 mmol) y 2-metilpropano-2-sulfinamida (1.052 g, 8.68 mmol) en 2-metil-tetrahidrofurano seco (12 mL). Se agregó etóxido de titanio puro (1.788 mL, 8.68 mmol). La mezcla resultante se calentó mediante microondas a 130 °C durante 60 min. La mezcla se diluyó con EtOAc (150 mL) y se agregó por goteo agua (40 mL) durante agitación vigorosa de la mezcla de reacción. Se continuó agitando durante 15 min. El sólido se decantó y la mezcla se filtró a través de una almohadilla de tierra de diatomita. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 y se filtró al vacío directamente a través una almohadilla de sílice (aprox. 10 g) y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (1.8 g, 90% de rendimiento). MS (ES+) m/z 414 [M+H]+.
Etapa 2: 6-Bromo-4'-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-3-il)espiro[croman-4,2'-imidazol]-5'(1'H)-tiona
Figure imgf000097_0001
Se disolvieron N-(6-bromo-2-(tetrahidro-2H-piran-3-il)croman-4-ilidano)-2-metilpropano-2-sulfinamida (Ejemplo 47 Etapa 1, 0.5 g, 1.21 mmol) y 2-oxopropanotioamida (Intermediario 2, 0.373 g, 3.62 mmol) en acetonitrilo seco (4.0 mL) en un recipiente de microondas seco. Se tapó el recipiente y se calentó con MW durante 20 min. a 130 °C. El disolvente se evaporó para proporcionar el compuesto bruto del título que se utilizó directamente en la siguiente reacción. MS (ES+) m/z 395 [M+H]+.
Etapa 3: 6-Bromo-5'-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-3-il)espiro[croman-4,2'-imidazol]-4'-amina
Figure imgf000097_0002
Se disolvió 6-bromo-4'-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-3-il)espiro[croman-4,2'-imidazol]-5'(1'H)-tiona (Ejemplo 47 Etapa 2, 3.78 g, 9.56 mmol) en solución 7N de amoníaco en MeOH (30.1 mL, 210 mmol) y se calentó con MW a 100 °C durante 1 hr. La mezcla de reacción se concentró, el residuo se volvió a disolver en DCM, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. Se separaron dos mezclas isoméricas utilizando un sistema Gilson RP HPLC con una columna X-Bridge C18, 50x250 mm con gradiente de elución de acetonitrilo en acetato de amonio 0.05 M ac. para proporcionar:
Mezcla isomérica 1 (241 mg, 7% de rendimiento) con tiempo de retención 13.75 min: MS (ES+) m/z 378 [M+H]+, y
Mezcla isomérica 2 (206 mg, 6% de rendimiento) con tiempo de retención 14.53 min: MS (ES+) m/z 378 [M+H]+.
Etapa 4: Separación de los isómeros de 6-bromo-5'-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-3-il)espiro[croman-4,2'-imidazol]-4'-amina
Los isómeros en mezcla isomérica 1 del Ejemplo 47 Etapa 3, 60 mg, se separaron en SFC quiral utilizando una columna Chiralcel OD-H; 4.6*250 mm; 5 |jm y una fase móvil que consiste en 10% de MeOH (que contenía 0.1% de dietilamina) y 90% de CO2 a una tasa de flujo de 3 mL/min para proporcionar los siguientes estereoisómeros de configuración absoluta indeterminada:
Isómero 1 (13.7 mg, 11% de rendimiento) con tiempo de retención 7.63 min: 1H NMR (400 MHz, CDCb) 5 ppm 1.48 (m, 2 H), 1.66 (m, 2 H), 1.83 (dt, 1 H), 1.98 (ddt, 1 H), 2.41 (s, 3 H), 2.48 (m, 1 H), 3.38 (m, 2 H), 3.92 (d, 1 H), 4.25 (m, 1 H), 4.33 (ddd, 1 H), 6.55 (d, 1 H), 6.79 (d, 1 H), 7.22 (dd, 1 H); MS (ES+) m/z 378 [M+H]+.
Isómero 2 (15.7 mg, 13% de rendimiento) con tiempo de retención 8.67 min: 1H NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm 1.46 (m, 1 H), 1.53 (dd, 1 H), 1.67 (m, 2 H), 1.83 (dt, 1 H), 1.99 (dtd, 1 H), 2.44 (s, 3 H), 2.50 (m, 1 H), 3.38 (m, 2 H), 3.92 (d, 1 H), 4.25 (dd, 1 H), 4.32 (ddd, 1 H), 6.56 (d, 1 H), 6.79 (d, 1 H), 7.24 (dd, 1 H); MS (ES+) m/z 378 [M+H]+.
Isómero 3 (7.6 mg, 6% de rendimiento) con tiempo de retención 10.60 min: 1H NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm 1.46 (m, 1 H), 1.56 (dd, 1 H), 1.67 (m, 2 H), 1.83 (dt, 1 H), 1.97 (dtd, 1 H), 2.35 (s, 3 H), 2.40 (t, 1 H), 3.38 (m, 2 H), 3.93 (d, 1 H), 4.26 (dd, 1 H), 4.47 (ddd, 1 H), 6.72 (d, 1 H), 6.79 (d, 1 H), 7.24 (dd, 1 H); MS (ES+) m/z 378 [M+H]+.
Isómero 4 (7.8 mg, 6.5% de rendimiento) con tiempo de retención 11.64 min: 1H NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm 1.45 (m, 1 H), 1.55 (dd, 1 H), 1.67 (m, 2 H), 1.83 (dt, 1 H), 1.97 (dtd, 1 H), 2.34 (s, 3 H), 2.40 (m, 1 H), 3.38 (m, 2 H), 3.93 (d, 1 H), 4.26 (dd, 1 H), 4.47 (ddd, 1 H), 6.71 (d, 1 H), 6.79 (d, 1 H), 7.24 (dd, 1 H); MS (ES+) m/z 378 [M+H]+.
Los isómeros en mezcla isomérica 2 del Ejemplo 47 Etapa 3, 60 mg, se separaron en SFC quiral utilizando una columna Chiralpak AD-H; 20*250 mm; 5jm ; y una fase móvil que consiste en 15% de IPA (que contenía 0.1% de dietilamina) y 85% de CO2 a una tasa de flujo de 50 mL/min para proporcionar los siguientes estereoisómeros de configuración absoluta indeterminada:
Isómero 5 (14.2 mg, 11% de rendimiento) con tiempo de retención 5.49 min: 1H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 ppm 1.44 (d, 1 H), 1.66 (m, 3 H), 1.98 (m, 2 H), 2.43 (s, 3 H), 2.57 (m, 1 H), 3.45 (m, 2 H), 3.92 (m, 2 H), 4.41 (m, 1 H), 6.57 (d, 1 H), 6.80 (d, 1 H), 7.24 (dd, 1 H); MS (ES+) m/z 378 [M+H]+.
Isómero 6 (4.4 mg, 4% de rendimiento) con tiempo de retención 6.27 min: 1H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 ppm 1.49 (d, 1 H), 1.64 (m, 3 H), 1.97 (m, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 2.48 (m, 1 H), 3.43 (m, 2 H), 3.93 (m, 2 H), 4.53 (ddd, 1 H), 6.74 (d, 1 H), 6.80 (m, 1 H), 7.25 (m, 1 H); MS (ES+) m/z 378 [M+H]+.
Isómero 7 (14.3 mg, 12% de rendimiento) con tiempo de retención 7.17 min: 1H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 ppm 1.44 (d, 1 H), 1.66 (m, 3 H), 1.99 (m, 2 H), 2.43 (s, 3 H), 2.57 (m, 1 H), 3.45 (m, 2 H), 3.93 (m, 2 H), 4.41 (m, 1 H), 6.57 (d, 1 H), 6.80 (d, 1 H), 7.24 (dd, 1 H); MS (ES+) m/z 378 [M+H]+.
Isómero 8 (4.5 mg; 4% de rendimiento) con tiempo de retención 8.98 min: 1H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 ppm 1.43 (m, 1 H), 1.63 (m, 3 H), 1.94 (m, 1 H), 2.04 (m, 1 H), 2.31 (m, 3 H), 2.47 (t, 1 H), 3.43 (m, 2 H), 3.94 (m, 2 H), 4.53 (m, 1 H), 6.71 (d, 1 H), 6.78 (d, 1 H), 7.23 (dd, 1 H); MS (ES+) m/z 378 [M+H]+.
Ejemplo 48a
6-(3-Clorofenil)-5'-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-3-il)espiro[croman-4,2'-imidazol]-4'-amina
Figure imgf000098_0001
Se mezclaron una mezcla de 6-bromo-5'-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-3-il)espiro[croman-4,2'-imidazol]-4'-amina (mezcla isomérica 1 del Ejemplo 47 Etapa 3, 0.181 g, 0.48 mmol), ácido 3-clorofenilborónico (0.112 g, 0.72 mmol), cloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) (0.035 g, 0.04 mmol), K2CO3 (2 M ac.) (0.479 mL, 0.96 mmol) y 1,4-dioxano (4 mL) en un recipiente y calentaron en un reactor de microondas a 130 °C durante 15 min. Cuando se enfrió a temperatura ambiente la mezcla se diluyó con salmuera (3 mL) y se extrajo con DCM (3 x 3 mL). Los orgánicos combinados se concentraron y el residuo resultante se recogió en MeOH (1.5 mL), se filtraron y se purificaron mediante cromatografía preparativa. Los estereoisómeros se separaron utilizando quira1HPLC SFC en una columna Fenomenex Lux C4; 4.6*250 mm; 5|jm y una fase móvil que consiste en 20% de MeOH (que contenía 0.1% de dietilamina) y 80% de CO2 y una tasa de flujo de 50 mL/min para proporcionar:
Isómero 1 (2S,4R)-6-(3-clorofenil)-5-metil-2-[(3R)-tetrahidro-2H-piran-3-il]-2,3-dihidroespiro[cromeno-4,2'-imidazol]-4-amina:
Figure imgf000098_0002
(23 mg, 12% de rendimiento) con tiempo de retención 6.77 min: 1H NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm 1.70 (m, 4 H), 1.86 (m, 1 H), 2.02 (ddt, 1 H), 2.45 (s, 3 H), 2.57 (t, 1 H), 3.40 (m, 2 H), 3.94 (d, 1 H), 4.30 (dd, 1 H), 4.39 (ddd, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 7.29 (m, 2 H), 7.34 (dd, 1 H), 7.39 (s, 1 H); MS (ES+) m/z 410 [M+H]+.
Isómero 2 con configuración absoluta indeterminada (19 mg, 10% de rendimiento) con tiempo de retención 7.85 min: 1H NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm 1.69 (m, 4 H), 1.86 (m, 1 H), 2.02 (m, 1 H), 2.44 (s, 3 H), 2.57 (t, 1 H), 3.40 (m, 2 H), 3.94 (d, 1 H), 4.30 (dd, 1 H), 4.40 (ddd, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 7.24 (qd, 1 H), 7.28 (m, 2 H), 7.33 (dd, 1 H), 7.39 (m, 1 H); MS (ES+) m/z 410 [M+H]+
Isómero 3 con configuración absoluta indeterminada (12 mg, 6% de rendimiento) con tiempo de retención 10.03 min: 1H NMR (500 MHz, CDCls) 5 ppm 1.68 (m, 4 H), 1.86 (m, 1 H), 2.01 (m, 1 H), 2.34 (s, 3 H), 2.47 (t, 1 H), 3.40 (m, 2 H), 3.94 (m, 1 H), 4.31 (dd, 1 H), 4.54 (m, 1 H), 6.75 (d, 1 H), 6.98 (m, 1 H), 7.23 (m, 1 H), 7.30 (m, 2 H), 7.34 (dd, 1 H), 7.40 (m, 1 H); MS (ES+) m/z 410 [M+H]+
Isómero 4 (2R,4R)-6-(3-dorofenil)-5'-metil-2-[(3S)-tetrahidro-2H-piran-3-il]-1',2,3,3'-tetrahidrospiro[cromeno-4,2'-imidazol]-4'-amina:
Figure imgf000099_0001
(10 mg, 5% de rendimiento) con tiempo de retención 11.65 min: 1H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 ppm 1.69 (m, 4 H), 1.86 (d, 1 H), 2.01 (m, 1 H), 2.34 (s, 3 H), 2.47 (t, 1 H), 3.40 (m, 2 H), 3.95 (d, 1 H), 4.31 (dd, 1 H), 4.54 (ddd, 1 H), 6.76 (d, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 7.23 (m, 1 H), 7.30 (m, 2 H), 7.34 (dd, 1 H), 7.40 (m, 1 H); MS (ES+) m/z 410 [M+H]+.
6-Bromo-5'-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-3-il)espiro[croman-4,2'-imidazol]-4'-amina (mezcla isomérica 2 del Ejemplo 47 Etapa 3, 0.146 g, 0.39 mmol) se hizo reaccionar con ácido 3-clorofenilborónico (0.091 g, 0.58 mmol) como se describe anteriormente. Los isómeros se separaron utilizando métodos HPLC quiral:
Método 1: HPLC SFC con una columna OD-H; 20*250 mm; 5|jm y una fase móvil que consiste en 15% (IPA/EtOH 50:50 que contenía 0.1%dietilamina) y 85% de CO2 a una tasa de flujo de 50 mL/min para proporcionar:
Isómero 5 con configuración absoluta indeterminada (29 mg, 15% de rendimiento) con tiempo de retención 8.94 min: 1H NMR (500 MHz, CDCla) 5 ppm 1.67 (m, 4 H), 2.02 (m, 2 H), 2.46 (s, 3 H), 2.65 (t, 1 H), 3.44 (td, 1 H), 3.52 (t, 1 H), 3.95 (m, 2 H), 4.46 (m, 1 H), 6.60 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 7.29 (d, 2 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.39 (s, 1 H); MS (ES+) m/z 410 [M+H]+.
e
Isómero 6 con configuración absoluta indeterminada (9 mg, 5% de rendimiento) con tiempo de retención 11.11 min: 1H NMR (500 MHz, CDCla) 5 ppm 1.60 (m, 4 H), 1.98 (td, 1 H), 2.07 (d, 1 H), 2.36 (s, 3 H), 2.56 (t, 1 H), 3.43 (m, 1 H), 3.51 (t, 1 H), 3.96 (m, 2 H), 4.60 (dd, 1 H), 6.76 (d, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 7.30 (m, 2 H), 7.36 (dd, 1 H), 7.41 (s, 1 H); MS (ES+) m/z 410 [M+H]+.
y
Mezcla isomérica 1 se separó adicionalmente utilizando el Método 2: HPLC SFC con una columna Fenomenex Lux C4; 20*250 mm; 5jm , y una fase móvil que consiste en 20% de MeOH (que contenía 0.1% de dietilamina) y 80% de CO2 a una tasa de flujo de 50 mL/min para proporcionar:
Isómero 7 (2R,4R)-6-(3-clorofenil)-5-metil-2-[(3R)-tetrahidro-2H-piran-3-il]-1',2,3,3-tetrahidrospiro[cromeno-4,2-imidazol]-4'-amina:
Figure imgf000099_0002
(8 mg, 4% de rendimiento) con tiempo de retención 6.64 min: 1H NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm 1.65 (m, 4 H), 1.98 (dd, 1 H), 2.08 (d, 1 H), 2.32 (s, 3 H), 2.55 (t, 1 H), 3.43 (td, 1 H), 3.51 (t, 1 H), 3.96 (m, 2 H), 4.61 (m, 1 H), 6.76 (d, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 7.23 (m, 1 H), 7.30 (m, 2 H), 7.34 (dd, 1 H), 7.41 (s, 1 H); MS (ES+) m/z 410 [M+H]+.
e
Isómero 8 (2S ,4R )-6-(3-dorofenil)-5 '-m etil-2-[(3S)-te trah idro-2H -p iran-3-il]-1 ',2,3 ,3 '-te trah idrospiro [crom eno-4,2 '-im idazol]-4 '-am ina:
Figure imgf000100_0001
(25 mg, 13% de rendimiento) con tiempo de retención 10.30 min: 1H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 ppm 1.68 (m, 4 H), 2.01 (m, 2 H), 2.43 (s, 3 H), 2.64 (t, 1 H), 3.45 (td, 1 H), 3.52 (t, 1 H), 3.95 (m, 2 H), 4.47 (m, 1 H), 6.60 (d, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 7.28 (d, 2 H), 7.33 (dd, 1 H), 7.39 (s, 1 H); MS (ES+) m/z 410 [M+H]+.
Ejemplo 49
6-Bromo-2-(2,2-dimetMtetrahidro-2H-piran-4-M)-5'-metN-espiro[cromano-4,2'-imidazol]-4'-amma
Etapa 1: N-(6-Bromo-2-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)croman-4-ilidano)-2-metilpropano-2-sulfinamida
Figure imgf000100_0002
Se agregó etóxido de titanio (IV) (6.18 mL, 29.48 mmol) a una solución de 6-bromo-2-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)croman-4-ona (Intermediario 28, 4 g, 11.79 mmol) en THF seco (150 mL) bajo argón. La solución se agitó 5 min antes de la adición de 2-metilpropano-2-sulfinamida (1.715 g, 14.15 mmol) en una porción. La reacción se sometió a reflujo durante el fin de semana (~70 h) con un baño con temperatura de calentamiento de 80 °C. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se diluyó con EtOAc (300 mL). Se agregó NaHCO3 saturado (150 mL) bajo agitación vigorosa. Después de 5 min se agregó tierra de diatomeas y la mezcla se agitó durante otras 10 min. La suspensión se filtró a través de tierra de diatomeas (que se lavó con EtOAc) y el filtrado se evaporó a presión reducida. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAc/heptano) sobre gel de sílice proporcionó el compuesto del título (4.93 g, 95% de rendimiento): MS (ES+) m/z 442 [M+H]+.
Etapa 2: 6-Bromo-2-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)-4'-metilespiro[croman-4,2'-imidazol]-5'(1'H)-tiona
Figure imgf000100_0003
Se agregó una solución de 2-oxopropanotioamida (Intermediario 2, 3.29 g, 31.94 mmol) en DMF seco (15 mL) a N-(6-bromo-2-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)croman-4-ilidano)-2-metilpropano-2-sulfinamida (Ejemplo 49 Etapa 1, 4.71 g, 10.65 mmol) en un recipiente seco para microondas bajo argón. Se tapó el recipiente y se calentó a 120 °C durante 30 min. El producto no se aisló pero se utilizó directamente en la solución en la siguiente reacción: MS (ES-) m/z 421 [M-H]-.
Etapa 3: 6-Bromo-2-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)-5'-metilespiro[croman-4,2'-imidazol]-4'-amina
Figure imgf000101_0001
Se disolvió 6-bromo-2-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)-4'-metilespiro[croman-4,2'-imidazol]-5'(1'H)-tiona (Ejemplo 49 Etapa 2), directamente a partir de la etapa previa en DMF seco (4 mL) en un recipiente para microondas. Se agregó amoníaco, 7M en MeOH (18 mL, 126 mmol). Se tapó el recipiente y la reacción se calentó a 100 °C durante 60 min en un reactor de microondas (tiempo fijo de retención). La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en amoníaco (7M en MeOH, 18 mL, 126 mmol) y se calentó a 120 °C durante 30 min en un reactor de microondas. Este ciclo se repitió tres veces más. Después de la evaporación del disolvente, el producto restante se sometió a cromatografía ultrarrápida (0 - 7% de MeOH(NHa) en DCM) para proporcionar el compuesto del título como una mezcla de isómeros (1.29 g, 30% de rendimiento en dos etapas): MS (ES+) m/z 406 [M+H]+.
Etapa 4: Separación de los isómeros de 6-bromo-2-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-M)-5'-metMespiro[croman-4,2'-imidazol]-4'-amina:
Se purificó 6-bromo-2-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)-5'-metilespiro[croman-4,2'-imidazol]-4'-amina (Ejemplo 49 Etapa 3, 1.28 g, 3.15 mmol) utilizando un sistema Gilson RP HPLC con una columna X-Bridge C18 , 50x250 mm con gradiente de elución de acetonitrilo en amonio acetato 0.05 M ac.. La purificación para proporcionar dos mezclas de isómeros:
Mezcla isomérica 1: (182 mg, 14% de rendimiento) con tiempo de retención 8.11 min: MS (ES+) m/z 406 [M+H]+.
Mezcla isomérica 2 : (608 mg, 47% de rendimiento) con tiempo de retención 8.68 min: MS (ES+) m/z 406 [M+H]+.
Ejemplo 50
6-(3-Clorofenil)-2-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)-5'-metilespiro[croman-4,2'-imidazol]-4'-amina
Figure imgf000101_0002
Se mezclaron 6-bromo-2-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)-5'-metilespiro[croman-4,2'-imidazol]-4'-amina (mezcla isomérica 1 del Ejemplo 49 Etapa 4, 0.08 g, 0.20 mmol), ácido 3-clorofenilborónico (0.046 g, 0.30 mmol), cloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) (0.015 g, 0.02 mmol), solución de K2CO32 M ac.(0.197 mL, 0.39 mmol) y 1,4-dioxano (1.5 mL) en un recipiente y calentaron en un reactor de microondas a 130 °C durante 20 min. Cuando se enfrió a temperatura ambiente la mezcla se diluyó con DCM, se lavó con agua y se secó durante Na2SO4. El filtrado se concentró y el producto se purificó mediante cromatografía preparativa para proporcionar mezcla isomérica 1 del compuesto del título (30 mg, 35% de rendimiento): 1H NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm 1.28 (m, 7 H), 1.48 (m, 3 H), 1.64 (d, 1 H), 1.91 (t, 1 H), 2.11 (m, 1 H), 2.40 (s, 3 H), 2.51 (t, 1 H), 3.74 (td, 1 H), 3.85 (td, 1 H), 4.48 (dd, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 7.26 (m, 1 H), 7.32 (d, 2 H), 7.40 (m, 2 H); MS (ES+) m/z 438 [M+H]+.
Utilizando el mismo procedimiento anterior pero a partir de 6-bromo-2-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)-5'-metilespiro[croman-4,2'-imidazol]-4'-amina (mezcla isomérica 2 del Ejemplo 49 Etapa 4, 0.102 g, 0.25 mmol) proporcionó mezcla isomérica 2 del compuesto del título (35 mg, 32% de rendimiento): 1H NMR (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 1.29 (m, 6 H), 1.50 (m, 3 H), 1.66 (d, 1 H), 1.90 (d, 1 H), 2.17 (m, 1 H), 2.51 (s, 3 H), 2.62 (m, 1 H), 3.74 (td, 1 H), 3.86 (dd, 1 H), 4.29 (dd, 1 H), 6.64 (d, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 7.32 (m, 2 H), 7.40 (m, 2 H), 8.18 (s, 1 H); MS (ES+) m/z 438 [M+H]+.
Ejemplo 51
7'-Bromo-5-metM-3\4'-dihidro-2'H-espiro[imidazol-2,1'-naftalen]-4-amma
Figure imgf000102_0001
Etapa 1: N-(7-Bromo-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ilidano)-2-metilpropano-2-sulfinamida
Figure imgf000102_0002
Se disolvieron 7-Bromo-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (5 g, 22.21 mmol), 2-metilpropano-2-sulfinamida (4.04 g, 33.32 mmol) y etóxido de titanio (9.15 mL, 44.43 mmol) en 2-Me THF (50 mL) y calentó a reflujo durante 22 h. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente EtOAc (20 mL), NaHCO3 (sat, 5 mL) y se agregó agua bajo agitación. Se dejó la mezcla reposar sin agitación durante 1 h. La fase orgánica se recogió por filtración, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (7.29 g) que se usó sin purificación en la siguiente etapa: 1H NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm 1.34 (s, 9 H), 2.00 - 2.10 (m, 2 H), 2.77 - 2.86 (m, 2 H), 3.01 - 3.12 (m, 1 H), 3.28 (ddd, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 7.50 (dd, 1 H), 8.25 (d, 1 H), MS (ES+) m/z 328[M+H]+.
Etapa 2: 7-Bromo-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-imina
Figure imgf000102_0003
Se agregó HCl (4M en 1,4-dioxano) (6.75 mL, 222.07 mmol) a una suspensión de N-(7-bromo-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ilidano)-2-metilpropano-2-sulfinamida (Ejemplo 51 Etapa 1, 7.29 g, 22.2 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (50 mL). La mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 1 h. El precipitado que se formó se filtró y se lavó con Et2O. El sólido se disolvió en DCM y NaHCO3 sat. ac., la mezcla se vertió en un separador de fases, la capa orgánica se recogió y se concentró. El producto se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 3: 7'-Bromo-4-metil-3',4'-dihidro-2'H-espiro[imidazol-2,1'-naftaleno]-5(1H)-tiona
Figure imgf000102_0004
Se disolvió 7-bromo-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-imina (Ejemplo 51 Etapa 2, 3 g, 13.39 mmol) en MeOH (70 mL) y THF (10 mL). Se agregó 2-oxopropanotioamida (4.14 g, 40.16 mmol, Intermediario 2). La solución se calentó a 60 °C durante la noche. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. El precipitado que se formó se filtró, se lavó con MeOH frío y se secó al vacío. El licor madre se concentró. El precipitado combinado y el licor madre concentrado se purificaron utilizando dos cromatografías ultrarrápidas subsecuentes (1: 40 g SiO2, 0-30% 0.2 NH3 en MeOH en DCM, 2: 80 g SiO2 , 0-10 % NH30.2 M en MeOH en DCM) para proporcionar el compuesto del título (1.05 g, 25% de rendimiento). MS (ES+) m/z 309 [M+H]+.
Etapa 4: 7'-Bromo-5-metil-3',4'-dihidro-2'H-espiro[imidazol-2,1'-naftalen]-4-amina
Figure imgf000103_0001
Se recogió 7'-bromo-4-metil-3',4'-dihidro-2'H-espiro[imidazol-2,1'-naftaleno]-5(1H)-tiona (Ejemplo 51 Etapa 3, 1 g, 3.23 mmol) en amoníaco (7M en MeOH, 15 mL, 105 mmol) y la mezcla resultante se calentó en el reactor de microondas a 110 °C durante 30 min. El disolvente se evaporó. Se agregó amoníaco (7M en MeOH, 15 mL, 105 mmol) y la reacción se calentó nuevamente utilizando un MW durante 30 min a 110 °C. El disolvente se evaporó. Se agregó amoníaco (7M en MeOH, 15 mL, 105 mmol) y la reacción se calentó nuevamente utilizando un MW durante 30 min a 110 °C. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en EtOAc (20 mL). La mezcla resultante se extrajo con ácido cítrico 0.1 M (2 x 10 mL). La capa orgánica se eliminó mientras la fase acuosa se basificó hasta un pH de 12 mediante la adición de 50% de NaOH (ac.) y se extrajo con DCM (3 x 20 mL). La fase orgánica se secó con un separador de fases y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (0.619 g, 65% de rendimiento). Se purificaron 20 mg del producto utilizando cromatografía ultrarrápida (4 g SiO2, DCM en 0.1M NH3 en MeOH) para proporcionar el compuesto del título (10 mg). 1H NMR (500 MHz, CDCla) 5 ppm 1.88 - 1.99 (m, 2 H), 2.07 - 2.16 (m, 1 H), 2.20 (dqd, 1 H), 2.31 -2.37 (m, 3 H), 2.92 (t, 2 H), 6.68 (d, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 7.25 (dd, 1 H); 1H NMR (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.84 (ddd, 1 H), 1.94 (ddd, 1 H), 2.03 - 2.12 (m, 1 H), 2.15 (dtd, 1 H), 2.34 (s, 3 H), 2.91 (t, 2 H), 6.69 (d, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 7.29 (dd, 1 H), MS (ES+) m/z 292 [M+H]+.
Ejemplo 52
7'-(5-Cloropiridin-3-il)-5-metil-3',4'-dihidro-2'H-espiro[imidazol-2,1'-naftalen]-4-amina
Figure imgf000103_0002
Se agregaron tetracloropaladato de sodio(II) (3.52 mg, 0.01 mmol), sulfonato de 3-(di-terc-butilfosfonio)propano (6.43 mg, 0.02 mmol), ácido 5-cloropiridin-3-ilborónico (51.6 mg, 0.31 mmol) y 7'-bromo-5-metil-3',4'-dihidro-2'H-espiro[imidazol-2,1'-naftalen]-4-amina (Ejemplo 51 Etapa 4, 70 mg, 0.24 mmol) a un recipiente. Se agregaron 2-metiltetrahidrofurano (1 mL) y K2CO3 (2M ac.) (0.359 mL, 0.72 mmol) y la mezcla se desgasificó mediante insuflación de N2 (g). Se tapó el recipiente y calentó en un reactor de microondas a 90 °C durante 30 min. Se agregaron EtOAc (5 mL) y agua (5 mL) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con EtOAc dos veces y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (4 g SiO2, 0-10% de MeOH que contenía NH3 0.1M en DCM). Las fracciones que contenían producto se combinaron y concentraron, para producir el compuesto del título (26 mg, 33% de rendimiento). 1H NMR (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.85 - 1.94 (m, 1 H), 2.01 (ddd, 1 H), 2.08 - 2.17 (m, 1 H), 2.17 - 2.27 (m, 1 H), 2.35 (s, 3 H), 3.02 (t, 2 H), 6.84 (d, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.48 (dd, 1 H), 7.97 (t, 1 H), 8.48 (d, 1 H), 8.57 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 325 [M+H]+.
Ejemplo 53
5-Metil-7'-(5-(prop-1-inil)piridin-3-il)-3',4'-dihidro-2'H-espiro[imidazol-2,1'-naftalen]-4-amina
Figure imgf000103_0003
El compuesto del título (19 mg, 22% de rendimiento), se preparó como se describe en el Ejemplo 52 a partir de ácido 5-(prop-1 -inil)piridin-3-ilborónico (Intermediario 15, 66 mg, 0.33 mmol) y 7'-bromo-5-metil-3',4'-dihidro-2'H-espiro[imidazol-2,1'-naftalen]-4-amina (Ejemplo 51, 75 mg, 0.26 mmol). 1H NMR (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.86 - 1.93 (m, 1 H), 2.01 (ddd, 1 H), 2.08 (s, 3 H), 2.09 - 2.17 (m, 1 H), 2.17 - 2.26 (m, 1 H), 2.34 (s, 3 H), 3.02 (t, 2 H), 6.80 (d, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 7.45 (dd, 1 H), 7.85 (t, 1 H), 8.44 (d, 1 H), 8.52 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 329 [M+H]+.
Ejemplo 54
6'-Bromo-5"-metil-3'H-diespiro[ciclobutano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4"-amina
Etapa 1: N-(5'-Bromospiro[ciclobutano-1,2'-indeno]-3'(1'H)-ilidano)-2-metilpropano-2-sulfinamida
Figure imgf000104_0001
Se disolvieron 6'-bromospiro[ciclobutano-1, 2'-inden]-1'(3'H)-ona (Intermediario 38, 1.1 g, 4.38 mmol), 2-metilpropano-2-sulfinamida (0.96 g, 7.88 mmol), y etóxido de titanio (1.805 mL, 8.76 mmol) en THF de metilo (20 mL) y se calentó a reflujo durante la noche. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, posteriormente se diluyó con EtOAc (150 mL). Se agregó por goteo agua (22 mL) durante 10 min bajo agitación vigorosa y la mezcla se dejó reposar sin agitación durante 1.5 h. Los sólidos se filtraron y los orgánicos se evaporaron para proporcionar un producto en bruto que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyente: heptano/etilacetato 8:1) para proporcionar el compuesto del título (2.1 g, 77% de rendimiento), que se utilizó como tal en la siguiente etapa: MS (Es ) m/z 354 [M+H]+.
Etapa 2: 6'-Bromospiro[ciclobutano-1,2'-inden]-1'(3'H)-im ina
Figure imgf000104_0002
Se agregó ácido clorhídrico (4M en 1,4-dioxano, 14.89 mL, 59.55 mmol) a una solución de N-(5'-bromospiro[ciclobutano-1,2'-indeno]-3'(1'H)-ilidano)-2-metilpropano-2-sulfinamida (Ejemplo 54 Etapa 1, 2.11 g, 5.96 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (60 mL), y la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de argón durante 3 h. Se agregó Et2O (4 mL) y el precipitado se filtró y se lavó con Et2O, posteriormente se repartió entre DCM (100 mL) y NaHCO3 sat. ac. (100 mL). Las fases se separaron y la capa orgánica se concentró para proporcionar el compuesto del título que se utilizó como tal sin purificación adicional.
Etapa 3: 6'-Bromo-5"-metil-3'H-diespiro[ciclobutano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4"(3"H)-tiona
Figure imgf000104_0003
Se disolvieron 6'-bromospiro[ciclobutano-1,2'-inden]-1'(3'H)-imina (Ejemplo 54 Etapa 2, 1.49 g, 5.96 mmol) y 2-oxopropanotioamida (Intermediario 2, 1.844g, 17.88 mmol) en MeOH seco (12 mL) y la solución resultante se calentó a 60 °C bajo una atmósfera de argón durante la noche. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró para proporcionar un producto en bruto que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyente: heptano/EtOAc12:1 a 10:1) para proporcionar el compuesto del título (1.62 g, 81% de rendimiento): NMR: 1H Nm R (500 MHz, CDCla) 5 ppm 1.73 - 2.07 (m, 6 H), 2.42 (s, 3 H), 3.13 - 3.38 (m, 2 H), 7.10 (s, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.42 - 7.47 (m, 1 H), 9.15 (br. s., 1 H); MS (ES+) m/z 337 [M+H]+.
Etapa 4: 6'-Bromo-5"-metil-3'H-diespiro[ciclobutano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4"-amina
Figure imgf000104_0004
Se mezclaron juntos 6'-bromo-5"-metil-3'H-diespiro[cidobutano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4M(3MH)-tiona (Ejemplo 54 Etapa 3, 1.62 g, 4.83 mmol) y amoníaco (7M en MeOH, 15.2 mL, 106 mmol) en un recipiente de microondas. Se tapó el recipiente y la reacción se calentó a 90 °C durante 30 min en un reactor de microondas. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en amoníaco (7M en MeOH, 15.2 mL, 106 mmol) y calentó una vez más a 90 °C durante 30 min en un reactor de microondas. Este ciclo se repitió cuatro veces más. Después de la evaporación del disolvente, el producto en bruto se acidificó con ácido clorhídrico 2 M ac. y se lavó con EtOAc. La fase acuosa se trató con NaOH 2M hasta que se alcanzó un pH básico y esta se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. La fase orgánica se acidificó con ácido cítrico 2M. La fase acuosa se trató con NaOH 2M hasta que se alcanzó un pH básico y esta se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas que contenían el compuesto del título se combinaron, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con NaOH 50% ac. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró para proporcionar el compuesto del título (1.0 g, 65% de rendimiento): NMR: 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 1.48 - 1.67 (m, 4 H), 1.73 - 1.86 (m, 1 H), 2.08 - 2.17 (m, 1 H), 2.19 (s, 3 H), 3.06 - 3.20 (m, 2 H), 6.65 (br. s., 2 H), 6.71 (d, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.35 (dd, 1 H); MS (ES+) m/z 318 [M+H]+.
Ejemplo 55
'-(5-Cloropiridin-3-il)-5"-metil-3'H-diespiro[ciclobutano-1,2'-indeno-1',2"-im idazol]-4"-amina
Figure imgf000105_0001
Se agregó tetracloropaladato de sodio (II) (2.77 mg, 9.43 |jmol), sulfonato de 3-(di-terc-butilfosfonio)propano (5.06 mg, 0.02 mmol), ácido 5-cloropiridin-3-ilborónico (40.6 mg, 0.25 mmol) y 6'-bromo-5"-metil-3'H-diespiro[ciclobutano-1,2-indeno-1',2"-imidazol]-4"-amina (Ejemplo 54, 60 mg, 0.19 mmol) a un recipiente. Se agregó 2-metil-tetrahidrofurano (1 mL) y K2CO3 2 M ac. (0.283 mL, 0.57 mmol) y la mezcla se desgasificó mediante insuflación con N2 (g). Se tapó el recipiente y calentó en un reactor de microondas a 90 °C durante 30 min. Se agregaron EtOAc (5 mL) y agua (5 mL) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida utilizando un gradiente de 0-10% de MeOH, que contenía NH3 7M 1.2% en MeOH, en DCM, proporcionó 51 mg del compuesto del título (77% de rendimiento). 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 1.62 (m, 4 H) 1.83 (d, 1 H) 2.16 (s, 1 H) 2.21 (s, 3 H) 3.23 (d, 2 H) 6.60 (s, 2 H) 6.94 (d, 1 H) 7.43 (d, 1 H) 7.58 (dd, 1 H) 8.10 (t, 1 H) 8.57 (d, 1 H) 8.71 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 351 [M+H]+.
Ejemplo 56
5"-MetN-6'-[5-(prop-1-m-1-M)piridm-3-M]-3'H-diespiro[ciclobutano-1,2'-mdeno-1',2"-imidazol]-4"-amma
Figure imgf000105_0002
El compuesto del título (60 mg, 68% de rendimiento) se preparó mediante el método que se describe en el Ejemplo 55, a partir de 6'-bromo-5"-metil-3'H-diespiro[ciclobutano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4M-amina (Ejemplo 54) (80 mg, 0.25 mmol) y ácido 5-(prop-1-inil)piridin-3-ilborónico (Intermediario 15, 53 mg, 0.33 mmol). 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 1.59 (m, 4 H) 1.83 (d, 1 H) 2.09 (s, 3 H) 2.16 (d, 1 H) 2.21 (s, 3 H) 3.23 (m, 2 H) 6.60 (s, 2 H) 6.89 (d, 1 H) 7.41 (d, 1 H) 7.54 (dd, 1 H) 7.91 (t, 1 H) 8.52 (d, 1 H) 8.67 (d, 1 H). MS (ES+) m/z 355 [M+H]+.
Ejemplo 57
Separación de los isómeros de 5"-metil-6'-[5-(prop-1-in-1-il)piridin-3-il]-3'H-diespiro[ciclobutano-1,2'-indeno-1',2''-imidazol]-4''-amina
Los isómeros de 5"-metil-6'-[5-(prop-1-in-1-il)piridin-3-il]-3'H-diespiro[ciclobutano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4M-amina (Ejemplo 56, 47 mg, 0.13 mmol) se separaron utilizando a SFC Berger Multigram I1HPLC preparativa, con una columna Chiralcel OD-H; 20*250 mm; 5|jm , y una fase móvil que consiste en 30% de MeOH (que contenía 0.1% de DEA) y 70% de CO 2 a una tasa de flu jo de 50 mL/min para proporcionar:
Isómero 1 con configuración absoluta indeterminada (16 mg, 34% de rendimiento) con tiempo de retención 2.4 min: 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 1.58 (m, 4 H), 1.83 (m, 1 H), 2.09 (s, 3 H), 2.16 (m, 1 H), 2.21 (s, 3 H), 3.23 (m, 2 H), 6.59 (m, 2 H), 6.89 (m, 1 H), 7.41 (m, 1 H), 7.55 (m, 1 H), 7.91 (m, 1 H), 8.52 (m, 1 H), 8.67 (m, 1 H); MS (APCI+) m/z 355 [M+H]+; e
Isómero 2 con configuración absoluta indeterminada (15 mg, 33% de rendimiento) con tiempo de retención 7.2 min: 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 1.61 (br. s., 4 H), 1.82 (m, 1 H), 2.09 (s, 3 H), 2.16 (m, 1 H), 2.21 (s, 3 H), 3.23 (d, 2 H), 6.60 (s, 2 H), 6.89 (d, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.91 (t, 1 H), 8.52 (d, 1 H), 8.67 (d, 1 H); MS (APCI+) m/z 355 [M+H]+.
Ejemplo 58
6'-(Ciclopropiletinil)-5"-metil-3'H-diespiro[ciclobutano-1, 2'-indeno-1', 2"-im idazol]-4"-amina
Figure imgf000106_0001
A una solución de 6'-bromo-5"-metil-3'H-diespiro[ciclobutano-1,2'-indeno-1',2M-imidazol]-4"-amina (Ejemplo 54, 0.10 g, 0.31 mmol) en DMF (10 mL) bajo argón se agregó etinilciclopropano (0.031 g, 0.47 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.036 g, 0.03 mmol) y trietilamina (1.31 mL, 9.43 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 min antes de la adición de yoduro cuproso (8.98 mg, 0.05 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 65 °C. La mezcla de reacción se repartió entre NaHCO3 ac. sat. y EtOAc. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró para proporcionar un producto en bruto que se purificó mediante cromatografía preparativa para proporcionar el compuesto del título (0.046 g, 48% de rendimiento): 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 0.60 - 0.73 (m, 2 H), 0.77 - 0.89 (m, 2 H), 1.46 (tt, 1 H), 1.50 - 1.65 (m, 4 H), 1.72 - 1.85 (m, 1 H), 2.08 -2.16 (m, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 3.07 - 3.23 (m, 2 H), 6.54 (d, 1 H), 6.60 (s, 2 H), 7.16 (dd, 1 H), 7.20 - 7.27 (m, 1 H); MS (ES+) m/z 304 [M+H]+.
Ejemplo 59
6'-(3, 3-DimetMbut-1-m-1-M)-5"-metM-3'H-diespiro[ciclobutano-1,2'-mdeno-1', 2"-im idazol]-4"-amina
Figure imgf000106_0002
A una solución de 6'-bromo-5"-metil-3'H-diespiro[ciclobutano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4M-amina (Ejemplo 54, 0.100 g, 0.31 mmol) en DMF (10 mL) bajo argón se agregó 3, 3-dimetilbut-1-ina (0.039 g, 0.47 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.036 g, 0.03 mmol) y trietilamina (1.31 mL, 9.43 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 min antes de la adición de yoduro cuproso (8.98 mg, 0.05 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 65 °C y se repartió entre NaHCO3 ac. sat. y EtOAc. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró para proporcionar un producto en bruto que se purificó mediante cromatografía preparativa para proporcionar el compuesto del título (0.039 g, 38% de rendimiento): 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 1.24 (s, 9 H), 1.47 - 1.66 (m, 4 H), 1.73 - 1.84 (m, 1 H), 2.09 - 2.17 (m, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 3.16 (d, 2 H), 6.53 (d, 1 H), 6.60 (s, 2 H), 7.14 (dd, 1 H), 7.24 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 320 [M+H]+.
Ejemplo 60
(1r,4r)-6'-(5-Cloro-6-metilpiridin-3-il)-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4"-amina
Figure imgf000107_0001
Se agregaron 4,4,4',4',5,5,5',5'-Octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (287 mg, 1.13 mmol), (1r,4r)-6'-bromo-4-metoxi-5''-metil-3'H-diespiro[cidohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4"-amina (Ejemplo 19, 213 mg, 0.57 mmol) y acetato de potasio (167 mg, 1.70 mmol) y dioxano (3 mL) y la mezcla se desgasificó con una corriente de argón (g) durante un par de min. Se agregó PdCh(dppf) CH2O 2 (32.4 mg, 0.04 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1.5 h bajo atmósfera de N2. Se agregó 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (120 mg, 0.47 mmol) y la reacción se calentó a reflujo durante la noche. Los extractos volátiles se eliminaron al vacío y se mezclaron 80 mg del residuo ((1r,4r)-4-metoxi-5''-metil-6'-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2''-imidazol]-4"-amina (MS (ES+) m/z 424 [M+H]+) con 5-bromo-3-cloro-2-metilpiridina (Intermediario 43, 47 mg, 0.23 mmol), K2CO3 (0.38 mL, 0.76 mmol) y dioxano (2 mL). La mezcla se desgasificó con una corriente de argón (g) durante un par de min. Se agregó PdCh(dppf) CH2O 2 aducto (138 mg, 0.19 mmol). Se tapó el recipiente y calentó en un reactor de microondas a 140 °C durante 30 min. Se agregó EtOAc y la mezcla se lavó con salmuera y agua. La fase orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (12 g SiO2, MeOH 0-20% que contenía NH3 0.1 M en DCM). El producto en bruto se purificó con cromatografía preparativa. Las fracciones que contenían producto se combinaron y se concentró. La fase acuosa se extrajo con DCM y las fases se separaron utilizando un separador de fases. La fase orgánica se concentró al vacío para producir el compuesto del título (5 mg, 6% de rendimiento): 1H NMR (CD3OD) 5 ppm 1.11 (td, 1 H), 1.24 - 1.43 (m, 2 H), 1.49 (td, 1 H), 1.63 (td, 2 H), 1.90 - 2.00 (m, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 2.61 (s, 3 H), 3.04 - 3.12 (m, 1 H), 3.15 (d, 1 H), 3.25 (d, 1 H), 3.33 (s, 3 H), 6.99 (d, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.55 (dd, 1 H), 7.99 (d, 1 H), 8.51 (d, 1 H); MS (MM-ES+APCI)+ m/z 423 [M+H]+.
Ejemplo 61
(1r,1'R,4R)-6'-(5-Cloro-6-metilpiridin-3-il)-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4"-amina
Figure imgf000107_0002
Se disolvió (1r,1'R,4R)-6'-bromo-4-metoxi-5''-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2''-imidazol]-4''-amina como la sal del ácido D(+)-10-canforsulfónico (Ejemplo 19 Etapa 5, 0.4 g, 0.66 mmol) en 2-metil-tetrahidrofurano (5 mL). Se agregó KOH (0.4 g, 7.13 mmol) en agua (3 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min antes de eliminar la fase acuosa y el residuo se lavó con solución 2M de K2CO3 (3 mL). La fase acuosa se eliminó y la fase orgánica se transfirió a un recipiente para microondas. Se agregó 3-cloro-2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (Intermediario 44, 0.200 g, 0.79 mmol) seguido de K2CO3 (2.0 M, 0.986 mL, 1.97 mmol). Se insufló Ar (g) a través de la mezcla. Se agregaron tetracloropaladato de sodio(II) (9.67 mg, 0.03 mmol) y sulfonato de 3-(di-tercbutilfosfonio)propano (0.018 g, 0.07 mmol) y el recipiente se cerró y se calentó con MW durante 30 min a 100 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregaron agua y 2-Me THF y se eliminó la fase acuosa. La fase orgánica se lavó con salmuera y agua y se concentró al vacío. El producto se purificó utilizando cromatografía ultrarrápida (40 g SiO2, gradiente de elución 0-100% de EtOAc en heptano) seguido de cromatografía ultrarrápida (40 g SiO2, gradiente de elución 0-10% de MeOH (que contenía 0.2 M NH3) en DCM) para proporcionar el compuesto del título (0.065 g, 23% de rendimiento): 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 0.90 - 1.02 (m, 1 H), 1.09 - 1.31 (m, 2 H), 1.35 - 1.55 (m, 3 H), 1.83 (d, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 2.52 - 2.59 (m, 3 H), 2.89 - 3.03 (m, 2 H), 3.03 - 3.13 (m, 1 H), 3.19 (s, 3 H), 6.54 (br. s., 2 H), 6.84 (s, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 8.58 (s, 1 H); MS (ES+) m/z 423 [M+H]+.
Ejemplo 62
(1r,4r)-6'-(5-Cloro-2-metMpindm-3-N)-4-metoxi-5"-metN-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-mdeno-1',2"-imidazol]-4"-amina
Figure imgf000108_0001
Se agregaron 3-bromo-5-doro-2-metilpiridina (Intermediario 41, 47 mg, 0.23 mmol), (1r,4r)-4-metoxi-5"-metil-6'-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2M-imidazol]-4M-amina (que se preparó en el Ejemplo 60, 80 mg, 0.19 mmol), K2CO3 (solución 2 M ac., 0.38 mL, 0.76 mmol) y dioxano (2 mL) y la mezcla se desgasificó con una corriente de argón durante un par de min. Se agregó PdCh(dppf) CH2O 2 aducto (138 mg, 0.19 mmol). Se tapó el recipiente y calentó en un reactor de microondas a 140 °C durante 30 min. Se agregó EtOAc y la reacción se lavó con salmuera y agua. La fase orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (12 g SiO2, MeOH 0-20% que contenía NH3 0.1 M en DCM). El producto en bruto se purificó con cromatografía preparativa. Las fracciones que contenían producto se combinaron, se concentraron y se secaron con congelamiento para producir el compuesto del título (5 mg, 6% de rendimiento): 1H NMR (CD3OD) 5 ppm 1.07 - 1.19 (m, 1 H), 1.29 - 1.44 (m, 2 H), 1.49 (td, 1 H), 1.57 - 1.72 (m, 2 H), 1.92 - 2.00 (m, 2 H), 2.30 (s, 3 H), 2.37 (s, 3 H), 3.04 - 3.13 (m, 1 H), 3.17 (d, 1 H), 3.26 (d, 1 H), 3.34 (s, 3 H), 6.66 - 6.72 (m, 1 H), 7.26 (dd, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 8.38 (d, 1 H); MS (MM-ES+APCI)+ m/z 423 [M+H]+.
Ejemplo 63
(1r,4r)-4-Metoxi-5"-metil-6'-[4-metil-5-(prop-1-in-1-il)piridin-3-il]-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4"-amina
Figure imgf000108_0002
Una suspensión de 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (160 mg, 0.63 mmol), 3-bromo-4-metil-5-(prop-1-inil)piridina (Intermediario 45, 66 mg, 0.31 mmol) y acetato de potasio (93 mg, 0.94 mmol) en dioxano (3 mL) se desgasificó con una corriente de argón durante un par de min. Se agregó PdCh(dppf) CH2O 2 (13 mg, 0.02 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo bajo N2 durante 4 h. La mezcla se dejó enfriar, se filtró y se concentró al vacío. El residuo que se obtuvo (80 mg, 4-metil-3-(prop-1-inil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina) se mezcló con tetracloropaladato de sodio(II) (4 mg, 0.01 mmol), sulfonato de 3-(di-terc-butilfosfonio)propano (6 mg, 0.02 mmol) y (1r,4r)-6'-bromo-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2M-imidazol]-4M-amina (Ejemplo 19, 90 mg, 0.24 mmol) en dioxano (3 mL). La mezcla se desgasificó con una corriente de argón durante un par de min. y se calentó a reflujo. La mezcla de reacción se dejó enfriar y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se repartió entre agua y EtOAc. La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó para proporcionar un producto en bruto que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (4 g SiO2, gradiente de heptano-(EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1). El material que se obtuvo se purificó mediante cromatografía preparativa. Las fracciones que contenía el producto se reunieron y el disolvente orgánico se eliminó al vacío. El residuo se repartió entre NaOH 1 M y EtOAc. La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó para proporcionar un residuo aceitoso que se solidificó mediante co-evaporación con acetonitrilo para proporcionar el compuesto del título (15 mg, 15% de rendimiento) luego de secarse al vacío a 40 °C: 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 0.98 (t, 1 H), 1.11 - 1.34 (m, 2 H), 1.34 - 1.57 (m, 3 H), 1.83 (d, 2 H), 2.13 (m, 9 H), 2.87 - 3.13 (m, 3 H), 3.20 (s, 3 H), 6.50 (d, 3 H), 7.18 (d, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 8.16 (br. s., 1 H), 8.46 (br. s., 1 H); MS (APCI+) m/z 427 [M+H]+.
Ejemplo 64
(1r,4r)-6'-Bromo-5"-etM-4-metoxi-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-mdeno-1',2"-imidazol]-4"-amma
Etapa 1: (1r,4r)-6'-Bromo-5"-etM-4-metoxi-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-mdeno-1',2"-imidazol]-4"(3"H)-tiona Se agregó HCl (4M en 1,4-dioxano, 1.807 mL, 7.23 mmol) a una solución de N-((1r,4r)-5'-bromo-4-metoxiespiro[ciclohexano-1,2'-indeno]-3'(1'H)-ilidano)-2-metilpropano-2-sulfinamida (Ejemplo 19 Método B Etapa 1, 0.60 g, 1.45 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (3 mL) y la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 90 min. Se había formado un precipitado. Se agregó Et2O (15 mL) y el sólido se filtró y se lavó con Et2O (10 mL). El sólido se repartió entre DCM (20 mL) y NaHCO3 sat. ac. (20 mL). Las fases se separaron y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar (1r,4r)-6'-bromo-4-metoxiespiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-imina bruta (1.658 g) que se mezcló con 2-oxobutanetioamida (Intermediario 29, 1.891 g, 16.14 mmol) en MeOH (50 mL). La mezcla resultante se sometió a reflujo durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró y el producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, (gradiente de elución 0 a 50% de EtOAc en n-heptano) para proporcionar el compuesto del título (1.8 g, 82% de rendimiento): 1H NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm 1.17 (td, 1 H), 1.33 (m, 6 H), 1.63 (m, 1 H), 1.75 (m, 1 H), 2.02 (m, 2 H), 2.80 (m, 2 H), 3.09 (m, 3 H), 3.35 (s, 3 H), 7.04 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.45 (dd, 1 H), 8.97 (br. s., 1 H); MS (ES+) m/z 407 [M+H]+.
Etapa 2: (1r,4r)-6'-Bromo-5"-etM-4-metoxi-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-mdeno-1',2"-imidazol]-4"-amma
Figure imgf000109_0001
Se disolvió (1r,4r)-6'-bromo-5''-etil-4-metoxi-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2''-imidazol]-4''(3"H)-tiona (Ejemplo 64 etapa 1, 0.32 g, 0.80 mmol) en amoníaco (solución 7M en MeOH, 7.04 mL, 49.31 mmol) y la mezcla se calentó en un horno a microondas a 90 °C durante 2 h. La mezcla se concentró, se re-disolvió en amoníaco (solución 7M en MeOH, 7.04 mL, 49.31 mmol) y se calentó a 90 °C durante 30 min. Este procedimiento se repitió una vez más. El disolvente se concentró al vacío y el residuo se repartió entre ácido cítrico (solución 2 M ac., 10 mL) y EtOAc (5 mL). La capa acuosa se neutralizó con NaHCO3 sólido hasta que la evolución gaseosa había cesado y el producto se extrajo con EtOAc (50 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (0.168 g, 54% de rendimiento): 1H Nm R (500 MHz, CDCb) 5 ppm 1.08 (td, 1 H), 1.38 (m, 6 H), 1.67 (m, 2 H), 1.96 (m, 2 H), 2.62 (m, 2 H), 3.06 (m, 1 H), 3.12 (m, 2 H), 3.34 (s, 3 H), 6.87 (d, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 7.36 (dd, 1 H); MS (ES+) m/z 390 [M+H]+.
Ejemplo 65
(1r,4r)-6'-(5-Cloropiridm-3-M)-5"-etN-4-metoxi-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-mdeno-1',2"-imidazol]-4"-amma
Figure imgf000109_0002
Una mezcla de (1r,4r)-6'-bromo-5''-etil-4-metoxi-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2''-imidazol]-4''-amina (Ejemplo 64, 0.084 g, 0.22 mmol), ácido 5-cloropi ridi n-3-ilborónico (0.034 g, 0.22 mmol), cloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(N) (0.016 g, 0.02 mmol), K2CO3 (solución 2 M ac., 0.215 mL, 0.43 mmol) y 1,4-dioxano (2 mL) se mezclaron en un recipiente y calentaron en un reactor de microondas a 130 °C durante 20 min. Cuando se enfrió a temperatura ambiente la mezcla se diluyó con DCM, se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4, y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía preparativa para proporcionar el compuesto del título (46 mg, 51% de rendimiento): 1H NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm 1.12 (td, 1 H), 1.38 (m, 6 H), 1.72 (m, 2 H), 2.03 (m, 2 H), 2.74 (q, 2 H), 3.11 (m, 1 H), 3.23 (d, 1 H), 3.30 (d, 1 H), 3.35 (s, 3 H), 6.99 (s, 1 H), 7.50 (m, 2 H), 7.79 (t, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.52 (d, 1 H), 8.63 (m, 1 H); MS (ES+) m/z 423 [M+H]+.
Ejemplo 66
Separación de los isómeros de (1r,4r)-6'-(5-cloropiridin-3-il)-5"-etil-4-metoxi-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2''-imidazol]-4''-amina
Se sometió (1r,4r)-6'-(5-Cloropiridin-3-il)-5''-etil-4-metoxi-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2''-imidazol]-4''-amina (Ejemplo 65, 39 mg, 0.09 mmol) una separación HPLC quiral utilizando un sistema SFC Berger Multigram II con una columna Chiralcel OD-H (4.6*250 mm; 5|jm) y una fase móvil que consiste en MeOH 25% (que contenía 0.1% de DEA) y 75% de CO2 a una tasa de flujo de 50 mL/min para proporcionar:
Isómero 1 con configuración absoluta indeterminada (15 mg, 39% de rendimiento) con tiempo de retención 3.2 min: 1H NMR (600 MHz,) 5 ppm 1.12 (td, 1 H), 1.32 (t, 3 H), 1.42 (m, 3 H), 1.71 (t, 2 H), 1.97 (d, 2 H), 2.63 (m, 2 H), 3.08 (m, 1 H), 3.24 (m, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 6.90 (s, 1 H), 7.44 (s, 2 H), 7.78 (s, 1 H), 8.49 (m, 1 H), 8.62 (s, 1 H); MS (MM-ES+APCI)+ m/z 423 [M+H]+.
e
Isómero 2 con configuración absoluta indeterminada (11 mg, 29% de rendimiento) con tiempo de retención 8.9 min: 1H NMR (600 MHz, CDCb) 5 ppm 1.11 (m, 1 H) 1.32 (t, 3 H) 1.39 (m, 2 H) 1.50 (m, 1 H) 1.72 (t, 2 H) 1.97 (d, 2 H) 2.61 (dquin, 2 H) 3.08 (m, 1 H) 3.24 (m, 2 H) 3.35 (s, 3 H) 6.89 (s, 1 H) 7.43 (m, 2 H) 7.78 (s, 1 H) 8.49 (m, 1 H) 8.62 (s, 1 H); MS (MM-ES+APCI)+ m/z 423 [M+H]+.
Ejemplo 67
(1r,4r)-5"-Etil-4-metoxi-6'-[5-(prop-1-in-1-il)piridin-3-il]-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-im idazol]-4"-amina
Figure imgf000110_0001
El compuesto del título (40 mg, 43% de rendimiento) se preparó mediante el método que se describe en el Ejemplo 65 a partir de (1r,4r)-6-bromo-5"-etil-4-metoxi-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2-indeno-1',2M-imidazol]-4"-amina (Ejemplo 64, 84 mg, 0.22 mmol), y ácido 5-(prop-1-inil)piridin-3-ilborónico (Intermediario 15, 35 mg, 0.22 mmol): 1H NMr (500 MHz, CDCb) 5 ppm 1.12 (td, 1 H), 1.34 (t, 3 H), 1.41 (m, 3 H), 1.70 (dd, 1 H), 1.77 (d, 1 H), 2.05 (m, 2 H), 2.09 (s, 3 H), 2.80 (q, 2 H), 3.11 (m, 1 H), 3.22 (d, 1 H), 3.30 (d, 1 H), 3.35 (s, 3 H), 7.03 (s, 1 H), 7.46 (m, 1 H), 7.52 (m, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 8.54 (m, 1 H), 8.64 (m, 1 H); MS (ES+) m/z 427 [M+H]+.
Ejemplo 68
Separación de los isómeros de (1r,4r)-5"-etN-4-metoxi-6'-[5-(prop-1-m-1-N)piridm-3-N]-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1 ',2"-imidazol]-4"-amina
Se sometió (1r,4r)-5"-etil-4-metoxi-6'-[5-(prop-1-in-1-il)piridin-3-il]-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4M-amina (Ejemplo 67, 29 mg, 0.07 mmol) a separación HPLC quiral utilizando un sistema SFC Berger Multigram II con una columna Chiralcel OD-H (4.6*250 mm; 5|jm) y una fase móvil que consiste en MeOH 25% (que contenía 0.1% de DEA) y 75% de CO2 a una tasa de flujo de 50 mL/min para proporcionar:
Isómero 1 con configuración absoluta indeterminada (11 mg, 39% de rendimiento) con tiempo de retención 3.4 min: 1H NMR (600 MHz, CDCla) 5 ppm 1.12 (m, 1 H), 1.32 (t, 3 H), 1.41 (m, 3 H), 1.72 (m, 2 H), 1.99 (br. s., 2 H), 2.09 (s, 3 H), 2.66 (m, 2 H), 3.09 (m, 1 H), 3.24 (m, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 6.93 (s, 1 H), 7.44 (q, 2 H), 7.77 (s, 1 H), 8.53 (br. s., 1 H), 8.62 (br. s., 1 H); MS (MM-ES+APCI)+ m/z 427 [M+H]+.
e
Isómero 2 con configuración absoluta indeterminada (11 mg, 39% de rendimiento) con tiempo de retención 8.7 min: 1H NMR (600 MHz, CDCb) 5 ppm 1.11 (m, 1 H), 1.32 (t, 3 H), 1.39 (m, 2 H), 1.49 (m, 1 H), 1.72 (m, 2 H), 1.97 (d, 2 H), 2.09 (s, 3 H), 2.61 (m, 2 H), 3.08 (m, 1 H), 3.23 (m, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 6.89 (s, 1 H), 7.43 (m, 2 H), 7.77 (s, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.61 (s, 1 H); MS (MM-ES+APCI)+ m/z 427 [M+H]+.
Ejemplo 69
5-[(1r,4r)-4"-Ammo-5"-etil-4-metoxi-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-mdeno-1\2"-imidazol]-6'-M]piridma-3-carbonitrilo
Figure imgf000111_0001
El compuesto del título (44 mg, 52% de rendimiento) se preparó mediante el método que se describe en el Ejemplo 65 a partir de (1r,4r)-6'-bromo-5"-etil-4-metoxi-3'H-diespiro[cidohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4M-amina (Ejemplo 64, 80 mg, 0.20 mmol) y ácido 5-cianopiridin-3-ilborónico (0.030 g, 0.20 mmol): 1H NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm 1.14 (td, 1 H), 1.37 (m, 6 H), 1.72 (m, 2 H), 2.04 (m, 2 H), 2.73 (q, 2 H), 3.10 (m, 1 H), 3.24 (d, 1 H), 3.31 (d, 1 H), 3.36 (s, 3 H), 7.00 (s, 1 H), 7.52 (m, 2 H), 8.06 (t, 1 H), 8.83 (d, 1 H), 8.95 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 414 [M+H]+.
Ejemplo 70
3-[(1r,4r)-4"-ammo-5"-etM-4-metoxi-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-mdeno-1',2"-imidazol]-6'-N]benzomtrNo
Figure imgf000111_0002
El compuesto del título (73 mg, 85% de rendimiento) se preparó mediante el método que se describe en el Ejemplo 65 a partir de (1r,4r)-6'-bromo-5"-etil-4-metoxi-3'H-diespiro[cidohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4M-amina (Ejemplo 64, 81 mg, 0.21 mmol) y ácido 3-cianofenilborónico (30 mg, 0.21 mmol): 1H NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm 1.13 (td, 1 H), 1.38 (m, 6 H), 1.72 (m, 2 H), 2.05 (m, 2 H), 2.76 (q, 2 H), 3.11 (m, 1 H), 3.22 (d, 1 H), 3.30 (d, 1 H), 3.35 (s, 3 H), 7.00 (s, 1 H), 7.46 (m, 1 H), 7.52 (m, 2 H), 7.61 (d, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 8.32 (br. s., 1 H); MS (ES+) m/z 413 [M+H]+.
Ejemplo 71
Separación de los isómeros de 3-[(1r,4r)-4"-ammo-5"-etM-4-metoxi-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-mdeno-1',2"-imidazol]-6'-il] benzonitrilo
3-[(1r,4r)-4"-amino-5"-etil-4-metoxi-3'H-diespiro[cidohexano-1,2'-indeno-1',2M-imidazol]-6'-il]benzonitrilo (Ejemplo 70, 34 mg, 0.08 mmol) se sometió a separación HPLC quiral utilizando un sistema SFC Berger Multigram II con una columna Chiralcel OD-H (4.6*250 mm; 5|jm) y una fase móvil que consiste en MeOH 25% (que contenía 0.1% de DEA) y 75% de CO2 a una tasa de flujo de 50 mL/min para proporcionar:
Isómero 1 con configuración absoluta indeterminada (22 mg, 65% de rendimiento) con tiempo de retención 3.4 min: 1H NMR (600 MHz, CDCla) 5 ppm 1.12 (td, 1 H), 1.33 (t, 3 H), 1.42 (m, 3 H), 1.72 (m, 2 H), 1.98 (d, 2 H), 2.63 (m, 2 H), 3.08 (m, 1 H), 3.24 (m, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 6.90 (s, 1 H), 7.43 (m, 2 H), 7.48 (t, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7.78 (s, 1 H); MS (MM-ES+APCI)+ m/z 413 [M+H]+.
e
Isómero 2 con configuración absoluta indeterminada (19 mg, 56% de rendimiento) con tiempo de retención 11.6 min: 1H NMR (600 MHz, CDCla) 5 ppm 1.11 (m, 1 H), 1.32 (t, 3 H), 1.39 (m, 2 H), 1.48 (m, 2 H), 1.72 (t, 2 H), 1.97 (d, 2 H), 2.62 (dquin, 2 H), 3.08 (m, 1 H), 3.23 (m, 2 H) 3.35 (s, 3 H), 6.89 (s, 1 H), 7.42 (s, 2 H), 7.47 (t, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.78 (s, 1 H); MS (MM-ES+APCI)+ m/z 413 [M+H]+.
Ejemplo 72
(1r,4r)-6'-[5-(But-1-in-1-il)piridin-3-il]-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4"-amina
Figure imgf000112_0001
Se colocaron (1r,4r)-6'-bromo-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[cidohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4M-amina (Ejemplo 19 Método B Etapa 4, 83 mg, 0.22 mmol), PdCh(dppf)-CH2Cl2 aducto (9.0 mg, 0.01 mmol), ácido 5-(but-1-inil)piridin-3-ilborónico (60 mg, 0.34 mmol) y Cs2CO3 (144 mg, 0.44 mmol) en un recipiente para microondas. Una mezcla de DME, agua y EtOH (6:3:1) (5 mL) se agregó y el recipiente se insufló con argón. La mezcla resultante se calentó hasta 120 °C en un reactor de microondas durante 1 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y se filtró. Los disolventes se evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatografía preparativa para proporcionar 37 mg (39% de rendimiento) del compuesto del título: 1H NMR (500 MHz, CDCla) 5 ppm 1.12 (td, 1 H), 1.27 (t, 2 H), 1.29 - 1.44 (m, 2 H), 1.50 (td, 1 H), 1.65 - 1.77 (m, 2 H), 1.92 - 2.01 (m, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 2.45 (q, 2 H), 3.02 - 3.15 (m, 1 H), 3.17 - 3.28 (m, 2 H), 3.34 (s, 3 H), 6.90 (s, 1 H), 7.41 (s, 2 H), 7.78 (t, 1 H), 8.53 (d, 1 H), 8.61 (d, 1 H); MS (APCI+) m/z 427 [M+H]+.
Ejemplo 73
(1r,1'R,4R)-4"-Amino-5"-metil-6'-[5-(prop-1-in-1-il)piridin-3-il]-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4-ol
Figure imgf000112_0002
Se agregó (1r,1'R,4R)-4-metoxi-5''-metil-6'-[5-(prop-1-in-1-il)piridin-3-il]-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2''-imidazol]-4"-amina (Ejemplo 20a isómero 1, 519 mg, 1.26 mmol) a (metiltio)trimetilsilano (1.249 mL, 8.81 mmol) en 1,2-dicloroetano (8mL), seguido de yoduro de zinc (2.0 g, 6.29 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (697 mg, 1.89 mmol). La suspensión se agitó a 60 °C durante 2 días. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se lavó con una solución 5% ac de hidróxido de bario y con agua. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (0 - 7% de MeOH (que contenía NH3) en DCM) para proporcionar el compuesto del título (100 mg, 20% de rendimiento): 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 0.89 - 1.02 (m, 1 H) 1.13 - 1.35 (m, 2 H) 1.41 (br. s., 3 H) 1.66 (br. s., 2 H) 2.09 (s, 3 H) 2.17 (s, 3 H) 3.04 (dd, 2 H) 3.18 - 3.27 (m, 1 H) 4.55 (br. s, 1 H) 6.53 (br. s., 2 H) 6.82 (s, 1 H) 7.41 (d, 1 H) 7.53 (dd, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 8.51 (d, 1 H) 8.66 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 399 [M+H]+.
Ejemplo 74
-[(1r,4r)-4"-Ammo-4-metoxi-5"-metN-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-mdeno-1',2"-imidazol]-6'-N]-5-metilbenzonitrilo
Figure imgf000112_0003
Se recogieron (1r,4r)-6'-bromo-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4M-amina (Ejemplo 19 Método B Etapa 4, 414 mg, 1.10 mmol), acetato de potasio (216 mg, 2.20 mmol), bis(pinacolato)diboro (307 mg, 1.21 mmol) y PdCl2(dppf)-diclorometano aducto (44.9 mg, 0.06 mmol) en dioxano (8 mL) en un recipiente de microondas Biotage de 10-20 mL. Se tapó el recipiente de reacción y se calentó a 130 °C durante 35+20 min en un iniciador Biotage. La mezcla que se obtuvo que contenía mezcla de (1r,4r)-4-metoxi-5''-metil-6'-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2''-imidazol]-4''-amina se utilizó directamente. K2CO3 (2 M ac., 2.20 mL, 4.41 mmol), Pd(Ph3P)4 (63.7 mg, 0.06 mmol) y se agregaron 3-bromo-5-metilbenzonitrilo (Intermediario 50, 216 mg, 1.10 mmol) en dioxano (2 mL). Se tapó el recipiente de reacción y se calentó a 130 °C durante 20 min en un iniciador Biotage. Después de enfriar, se destapó el recipiente, la mezcla se diluyó con DCM, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El producto se purificó mediante cromatografía preparativa para proporcionar el compuesto del título (62 mg, 16% de rendimiento): 1H NMR (600 MHz, DMSO-de) 5 ppm 0.97 (td, 1 H) 1.11 - 1.30 (m, 2 H) 1.35 - 1.52 (m, 3 H) 1.83 (d, 2 H) 2.18 (s, 3 H) 2.39 (s, 3 H) 2.90 - 2.97 (m, 1 H) 2.97 - 3.11 (m, 2 H) 3.20 (s, 3 H) 6.53 (br. s, 2 H) 6.82 (s, 1 H) 7.39 (d, 1 H) 7.52 (d, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 7.77 (s, 1 H); MS (ES+) m/z 413 [M+H]+.
Ejemplo 75
3-[(1r,4r)-4"-Ammo-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-mdeno-1',2"-imidazol]-6'-N]-5-fluorobenzonitrilo
Figure imgf000113_0001
Una mezcla de (1r,4r)-6'-bromo-4-metoxi-5M-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2M-imidazol]-4M-amina (Ejemplo 19 Método B Etapa 4, 300 mg, 0.80 mmol), ácido 3-ciano-5-fluorofenilborónico (145 mg, 0.88 mmol), cloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(N) (59.0 mg, 0.07 mmol), K2CO3, solución 2 M ac. (0.797 mL, 1.59 mmol) y 1,4­ dioxano (5 mL) se mezclaron en un recipiente y calentaron en un reactor de microondas a 130 °C durante 20 min. Cuando se enfrió a temperatura ambiente la mezcla se diluyó con DCM, se lavó con agua y se secó durante Na2SO4, El filtrado se concentró y el producto se purificó mediante cromatografía preparativa para proporcionar el compuesto del título (190 mg, 57% de rendimiento): 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 0.90 - 1.03 (m, 1 H) 1.11 - 1.31 (m, 2 H) 1.36 - 1.53 (m, 3 H) 1.82 (d, 2 H) 2.18 (s, 3 H) 2.88 - 2.98 (m, 1 H) 2.96 - 3.12 (m, 2 H) 3.19 (s, 3 H) 6.56 (br. s, 2 H) 6.90 (d, 1 H) 7.40 (d, 1 H) 7.58 (dd, 1 H) 7.73 - 7.84 (m, 2 H) 7.90 (t, 1 H); MS (ES+) m/z 417 [M+H]+.
Ejemplo 76
Separación de los isómeros de 3-[(1r,4r)-4"-ammo-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-mdeno-1',2"-imidazol] -6'-i l] -5-fl uorobenzonitri lo
3-[(1r,4r)-4"-amino-4-metoxi-5M-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-6'-il]-5-fluorobenzonitrilo (Ejemplo 75, 157 mg, 0.378 mmol) se disolvió en MeOH/DEA y la solución resultante se inyectó (2 inyecciones por separado) en un sistema SFC Berger Multigram II equipado con una columna LuxC4 (4.6*250 mm; 5|jm) utilizando una fase móvil que consiste en 30% de MeOH (que contenía 0.1% de DEA) y 70% de CO2 a una tasa de flujo 50 mL/min para proporcionar:
Isómero 1 con configuración absoluta indeterminada (56 mg, 36% de rendimiento) con tiempo de retención 4.8 min: 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 0.88 - 1.05 (m, 1 H) 1.09 - 1.30 (m, 2 H) 1.35 - 1.52 (m, 3 H) 1.83 (d, 2 H) 2.18 (s, 3 H) 2.88 - 2.98 (m, 1 H) 3.04 (q, 2 H) 3.19 (s, 3 H) 6.53 (br. s, 2 H) 6.90 (s, 1 H) 7.41 (d, 1 H) 7.59 (d, 1 H) 7.74 - 7.84 (m, 2 H) 7.90 (s, 1 H); MS (ES+) m/z 417 [M+H]+; e
Isómero 2 con configuración absoluta indeterminada (56 mg, 36% de rendimiento) con tiempo de retención 13 min: 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 0.92 - 1.06 (m, 1 H) 1.11 - 1.30 (m, 2 H) 1.36 - 1.56 (m, 3 H) 1.83 (d, 2 H) 2.18 (s, 3 H) 2.89 - 2.97 (m, 1 H) 3.04 (q, 2 H) 3.20 (s, 3 H) 6.53 (br. s., 2 H) 6.90 (s, 1 H) 7.41 (d, 1 H) 7.59 (d, 1 H) 7.73 - 7.83 (m, 2 H) 7.91 (s, 1 H); MS (ES+) m/z 417 [M+H]+.
Ejemplo 77
6'-Bromo-5"-metil-3'H-diespiro[ciclopropano-1,2'-indeno-1',2"-im idazol]-4"-amina
Etapa 1: N-(5'-Bromospiro[ciclopropano-1,2'-indeno]-3'(1'H)-ilidano)-2-metilpropano-2-sulfinamida
Figure imgf000113_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento cuantitativo como se describe en el Ejemplo 19 Método A Etapa 1 a partir de 6'-bromospiro[ciclopropano-1,2'-inden]-1'(3'H)-ona (Intermediario 52, 1.41 g, 5.96 mmol): MS (ES+) m/z 342 [M+H]+.
Etapa 2: 6'-Bromospiro[ciclopropano-1,2'-inden]-1'(3'H)-im ina
Figure imgf000114_0001
El compuesto del título (0.61 g, 44% de rendimiento) se preparó como se describe en el Ejemplo 19 Método A Etapa 2 a partir de N-(5'-bromospiro[cidopropano-1,2'-indeno]-3'(1'H)-ilidano)-2-metilpropano-2-sulfinamida (Ejemplo 77 Etapa 1, 2.0 g, 5.88 mmol): MS (ES+) m/z 236 [M+H]+.
Etapa 3: 6'-Bromo-5"-metil-3'H-diespiro[ciclopropano-1,2'-indeno-1',2"-im idazol]-4"(3"H)-tiona
Figure imgf000114_0002
El compuesto del título (0.51 g, 63% de rendimiento) se preparó como se describe en el Ejemplo 19 Método A Etapa 3 a partir de 6'-bromospiro[ciclopropano-1,2'-inden]-1'(3'H)-imina (Ejemplo 77 Etapa 2, 0.61 g, 2.54 mmol). 1H NMR (500 MHz, CDCla) 5 ppm 0.55 - 0.62 (m, 1 H), 0.64 - 0.73 (m, 2 H), 0.79 - 0.87 (m, 1 H), 2.39 (s, 3 H), 2.91 (d, 1 H), 3.36 (d, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.48 (dd, 1 H), MS (ES+) m/z 321 [M+H]+.
Etapa 4
6'-Bromo-5"-metil-3'H-diespiro[ciclopropano-1,2'-indeno-1',2"-im idazol]-4"-amina
Figure imgf000114_0003
El compuesto del título (0.33 g, 68% de rendimiento) se preparó como se describe en el Ejemplo 19 Método A Etapa 4 a partir de 6'-bromo-5"-metil-3'H-diespiro[ciclopropano-1,2'-indeno-1',2M-imidazol]-4M(3MH)-tiona (Ejemplo 77 etapa 3, 0.51 g, 1.59 mmol): 1H NMR (500 MHz, CDCla) 5 ppm 0.23 (ddd, 1 H), 0.42 - 0.57 (m, 1 H), 0.65 (dt, 1 H), 0.79 (ddd, 1 H), 2.29 (s, 3 H), 2.87 (d, 1 H), 3.42 (d, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 7.37 (dd, 1 H), MS (ES+) m/z 304 [M+H]+.
Ejemplo 78
3-(4"-Ammo-5"-metM-3'H-diespiro[cidopropano-1,2'-mdeno-1',2"-imidazol]-6'-M)-5-clorobenzomtrNo
Figure imgf000114_0004
Se agregaron 6'-bromo-5"-metil-3'H-diespiro[ciclopropano-1,2'-indeno-1',2M-imidazol]-4M-amina (Ejemplo 77, 0.10 g, 0.33 mmol), 3-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (Intermediario 35, 0.121 g, 0.46 mmol), cloruro de [1,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) (0.048 g, 0.07 mmol), K2CO32M ac. (0.493 mL, 0.99 mmol) y t Hf (1 mL) a un recipiente de microondas. La mezcla se desgasificó mediante insuflación N2 (g) a través de esta. Se tapó el recipiente y calentó en un reactor de microondas a 130 °C durante 30 min. Se agregó cloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) (0.048 g, 0.07 mmol) y la mezcla se desgasificó mediante insuflación N2 (g) a través de esta. Se tapó el recipiente y calentó en un reactor de microondas a 130 °C durante 30 min. El residuo se disolvió en EtOAc y la mezcla se extrajo con HCl 1.0 M (2x10 mL). La capa orgánica se eliminó mientras la fase acuosa se basificó hasta un pH de 12 mediante la adición de NaOH 1 M (ac.). La fase acuosa básica se extrajo con DCM (2x20 mL). La fase orgánica se secó a través de un separador de fases y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (0-10% de NH3 0.1 M en MeOH, en DCM, columna de 25 g de SÍO2). El producto se purificó mediante una segunda cromatografía ultrarrápida (0-100% de EtOAc en heptano, columna de 25 g de SiO2) seguido de cromatografía preparativa. Las fracciones que contenían producto puro se combinaron y se concentraron. Se agregó DCM y la fase orgánica se recogió y se secó a través de un separador de fases y se concentró al vacío, para producir el compuesto del título (10 mg, 0.028 mmol, 8 % de rendimiento): 1H NMR (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 0.14 - 0.23 (m, 1 H), 0.50 - 0.58 (m, 1 H), 0.62 - 0.70 (m, 1 H), 0.80 (ddd, 1 H), 2.30 (s, 3 H), 2.96 (d, 1 H), 3.49 (d, 1 H), 7.02 - 7.08 (m, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.59 (dd, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.88 (s, 2 H); MS (MM-ES+ APCI)+ m/z 361 [M+H]+.
Ejemplo 79
(1r,4r)-4"-Ammo-4-metoxi-5"-metN-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-mdeno-1',2"-imidazol]-6'-carbomtrNo
Etapa 1: [(1r,4r)-6'-Bromo-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4M-il]carbamato de terc-butilo
Figure imgf000115_0001
Se agregó dicarbonato de di-terc-butilo (87 mg, 0.40 mmol) a una solución agitada de (1r,4r)-6'-bromo-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4"-amina (Ejemplo 19 Método B Etapa 4, 100 mg, 0.27 mmol) en DMF (5 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se repartió entre agua (10 mL) y EtOAc (10 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera (10 mL), se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (112 mg, 8 8 % de rendimiento): MS (ES-) m/z 474 [M-H]\ La posición del grupotBuOC(O) no se estableció con certeza.
Etapa 2: (1r,4r)-4"-Amino-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-im idazol]-6'-carbonitrilo
Figure imgf000115_0002
Una mezcla de terc-butil [(1r,4r)-6'-bromo-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4M-il]carbamato (Ejemplo 79 etapa 1, 112 mg, 0.24 mmol), cianuro de zinc (33 mg, 0.28 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (14 mg, 0.01 mmol) en DMF anhidro (2.1 mL) se irradió a 170 °C en un horno a microondas durante 60 min y se dejó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con conc NH3 (10 mL) y se extrajo con DCM (2x10 mL), se secó en una columna separadora de fases y se concentró al vacío. El producto se purificó utilizando cromatografía preparativa para proporcionar el compuesto del título (5 mg, 6 % de rendimiento): 1H NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm 1.16 (m, 1 H) 1.34 (m, 3 H) 1.66 (m, 2 H) 2.04 (m, 2 H) 2.45 (s, 3 H) 2.66 (s, 2 H) 3.04 -3.15 (m, 1 H) 3.35 (s, 3 H) 7.17 (s, 1 H) 7.48 (d, J=7.88 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 8.23 (br. s., 1 H) MS (ES+) m/z 323 [M+H]+.
Ejemplo 80
(1r,4r)-4-Metoxi-6'-[3-(metoximetil)fenil]-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4"-amina
Figure imgf000115_0003
Se colocaron (1r,4r)-6'-bromo-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4M-amina (Ejemplo 19 Etapa 4 Método B, 183 mg, 0.49 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 aducto (20 mg, 0.02 mmol) y Cs2CO3 (317 mg, 0.97 mmol) en un recipiente para microondas. Se agregó una solución de ácido 3-(metoximetil)fenilborónico (105 mg, 0.63 mmol) en una mezcla 6:3:1 de DME, agua y EtOH (5 mL), y el tubo se tapó y se lavó con argón. La mezcla se calentó hasta 120 °C en un reactor de microondas durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de tierra de diatomeas y MgSO4. Los disolventes se evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatografía preparativa para proporcionar 54 mg (26% de rendimiento) del compuesto del título: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.94 (td, 1 H), 1.12 - 1.31 (m, 2 H), 1.43 - 1.52 (m, 3 H), 1.83 (m, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 2.91 - 3.01 (m, 2 H), 3.05 - 3.11 (m, 1 H), 3.20 (s, 3 H), 3.30 (s, 3 H), 4.45 (s, 2 H), 6.56 (s, 2 H), 6.75 (d, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 7.35 - 7.40 (m, 2 H), 7.40 - 7.44 (m, 2 H), 7 .4 4 - 7 .47 (m, 1 H); MS (ES+) m/z 418 [M+H]+.
Ejemplo 81
(1r,4r)-6'-[3-Fluoro-5-(metoximetil)fenil]-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-im idazol]-4"-amina
Figure imgf000116_0001
Se colocaron 1-bromo-3-fluoro-5-(metoximetil)benceno (Intermediario 53, 139 mg, 0.63 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (177 mg, 0.70 mmol), PdCh(dppf)-CH2Cl2 aducto (26 mg, 0.03 mmol) y acetato de potasio (187 mg, 1.90 mmol) en un recipiente para microondas. Se agregó 2-Me THF (2 mL) y el recipiente se insufló con argón. La mezcla se calentó hasta 100 °C en un reactor de microondas durante 30 min. De esta mezcla de reacción, que se asumió como solución 0.3 M en dioxano, se recogió el 2-(3-fluoro-5-(metoximetil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano que se había formado (0.945 mL, 0.28 mmol). La solución se agregó a una mezcla de (1r,4r)-6'-bromo-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4M-amina (Ejemplo 19 Método B Etapa 4, 82 mg, 0.22 mmol), tetracloropaladato de sodio(II) (7 mg, 0.02 mmol), ácido 3-(di-terc-butilfosfino)propano-1-sulfónico (13 mg, 0.05 mmol), K2CO3 (0.33 mL, 0.65 mmol) y dioxano (2 mL) en un tubo de microondas. El tubo se insufló con argón y la mezcla se calentó hasta 120 °C en un reactor de microondas durante 2 h. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y se secaron sobre MgSO4. Posteriormente se trató con carbón activado durante 5 min, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC para proporcionar 19 mg (20% de rendimiento) del compuesto del título: 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 0.94 (m, 1 H), 1.12 - 1.30 (m, 2 H), 1.40 - 1.51 (m, 3 H), 1.83 (m, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 2.91 -3.02 (m, 2 H), 3.05 - 3.11 (m, 1 H), 3.20 (s, 3 H), 3.31 (s, 3 H), 4.46 (s, 2 H), 6.56 (br. s., 2 H), 6.79 (s, 1 H), 7.07 (d, 1 H), 7.23 - 7.30 (m, 2 H), 7.38 (d, 1 H), 7.47 - 7.51 (m, 1 H); MS (ES+) m/z 436 [M+H]+.
Ejemplo 82
(1r,4r)-4-Metoxi-5"-metil-6'-{5-[(2,2,2-trifluoroetoxi)metil]piridin-3-il}-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4''-amina
Figure imgf000116_0002
El compuesto del título (37 mg, 19% de rendimiento) se preparó como se describe en el Ejemplo 81 a partir de 3-bromo-5-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)piridina (Intermediario 54, 222 mg, 0.82 mmol) y (1r,4r)-6'-Bromo-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4"-amina (Ejemplo 19 Método B Etapa 4, 149 mg, 0.40 mmol): 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 0.91 - 1.01 (m, 1 H), 1.13 - 1.31 (m, 2 H), 1.44 - 1.52 (m, 3 H), 1.83 (m, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 2.90 - 3.04 (m, 2 H), 3.05 - 3.14 (m, 1 H), 3.20 (s, 3 H), 4.16 (q, 2 H), 4.76 (s, 2 H), 6.56 (s, 2 H), 6.80 - 6.85 (m, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.50 - 7.56 (m, 1 H), 7.83 - 7.90 (m, 1 H), 8.48 - 8.52 (m, 1 H), 8.70 (m, 1 H); MS (ES+) m/z 487 [M+H]+.
Ejemplo 83
(1r,1'R,4R)-4-Metoxi-5"-metM-6'-(5-metMpiridm-3-il)-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-mdeno-1',2"-imidazol]-4"-amma
Figure imgf000117_0001
Se trató (1r,1'R,4R)-6'-bromo-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[cidohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4M-amina como la sal del ácido D(+)-10-canforsulfónico (Ejemplo 19 Etapa 5, l3o mg, 0.21 mmol) con 2-metil-tetrahidrofurano (3 mL). Se agregó solución ac.de KOH (1 M, 3 mL), y la mezcla se agitó durante 1 h. La fase acuosa se eliminó y la suspensión se lavó con solución ac. de K2CO3 (2 M, 3 mL). Las fases se separaron y a la capa orgánica se agregó a una mezcla de ácido (5-metil-3-piridinil)-borónico (40.5 mg, 0.30 mmol), tetracloropaladato de sodio(II) (8.80 mg, 0.03 mmol) y sulfonato de 3-(di-terc-butilfosfonio)propano (16.05 mg, 0.06 mmol) en un recipiente para microondas. Se agregó K2CO3 (2.0 M, 0.320 mL, 0.64 mmol), el recipiente se cerró y la atmósfera se reemplazó por argón. La mezcla de reacción se calentó hasta 100 °C durante 30 min mediante irradiación de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa para proporcionar el compuesto del título (18 mg, 19% de rendimiento): 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 0.96 (td, 1 H) 1.12 - 1.29 (m, 2 H) 1.41 - 1.52 (m, 3 H) 1.83 (d, 2 H) 2.17 (s, 3 H) 2.33 (s, 3 H) 2.89 - 2.98 (m, 1 H) 3.04 (q, 2 H) 3.20 (s, 3 H) 6.55 (br. s., 2 H) 6.80 (s, 1 H) 7.40 (d, 1 H) 7.50 (dd, 1 H) 7.72 (s, 1 H) 8.35 (s, 1 H) 8.52 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 389 [M+H]+.
Ejemplo 84
(1r,1'R,4R)-4-Metoxi-5"-metM-6'-[5-(tnfluorometN)piridm-3-M]-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-mdeno-1',2"-imidazol]-4"-amina
Figure imgf000117_0002
El compuesto del título (35 mg 32% de rendimiento) se preparó como se describe en el Ejemplo 83 a partir de (1r,1'R,4R)-6'-bromo-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2M-imidazol]-4M-amina como la sal del ácido D(+)-10-canfor sulfónico (Ejemplo 19 Etapa 5, 130 mg, 0.21 mmol), y ácido 5-trifluorometil-piridina-3-borónico (56.5 mg, 0.30 mmol): 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 0.87 - 1.06 (m, 1 H) 1.11 - 1.31 (m, 2 H) 1.38 - 1.54 (m, 3 H) 1.83 (d, 2 H) 2.17 (s, 3 H) 2.96 (m, 1 H) 3.06 (q, 2 H) 3.20 (s, 3 H) 6.55 (br. s, 2 H) 6.93 (d, 1 H) 7.45 (d, 1 H) 7.63 (dd, 1 H) 8.28 (s, 1 H) 8.91 (d, 1 H) 9.05 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 443 [M+H]+.
Ejemplo 85
3-[(1r,1'R,4R)-4"-Ammo-4-metoxi-5"-metN-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-mdeno-1',2"-imidazol]-6'-N]-5-(trifluorom etil)benzonitrilo
Figure imgf000117_0003
El compuesto del título (34 mg, 34% de rendimiento) se preparó como se describe en Ejemplo 83 a partir de (1r,1'R,4R)-6'-bromo-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4M-amina como la sal del ácido D(+)-10-canfor sulfónico (Ejemplo 19 Etapa 5, 130 mg, 0.21 mmol)) y 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5-(trifluorometil)benzonitrilo (Intermediario 55, 70 mg, 0.23 mmol): 1H Nm R (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 0.97 (br. s., 1 H) 1.12 - 1.29 (m, 2 H) 1.40 - 1.50 (m, 3 H) 1.83 (d, 2 H) 2.18 (s, 3 H) 2.91 - 3.13 (m, 3 H) 3.20 (s, 3 H) 6.55 (br. s., 2 H) 6.94 (s, 1 H) 7.44 (m, 1 H) 7.64 (m, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 8.27 (s, 1 H) 8.35 (s, 1 H); MS (ES+) m/z 467 [M+H]+.
Ejemplo 86
3-[(1r,1'R,4R)-4"-Ammo-4-metoxi-5"-metN-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-mdeno-1',2"-imidazol]-6'-N]-5-(difluorometil)benzonitrilo
Figure imgf000118_0001
El compuesto del título (50 mg, 49% de rendimiento) se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 83 a partir de (1r,1'R,4R)-6'-bromo-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4M-amina como la sal del ácido D(+)-10-canfor sulfónico (Ejemplo 19 Etapa 5, 130 mg, 0.21 mmol) y 3-(difluorometil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (Intermediario 56, 71.5 mg, 0.26 mmol): 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 0.96 (d, 1 H) 1.19 - 1.30 (m, 2 H) 1.38 - 1.50 (m, 3 H) 1.83 (d, 2 H) 2.18 (s, 3 H) 2.91 - 3.12 (m, 3 H) 3.20 (s, 3 H) 6.55 (br. s., 2 H) 6.89 (d, 1 H) 7.01 - 7.26 (m, 1 H) 7.43 (d, 1 H) 7.60 (dd, 1 H) 8.01 (d, 2 H) 8.22 (s, 1 H); MS (ES+) m/z 449 [M+H]+ y (ES-) m/z 447 [M-H]\
Ejemplo 87
5-[(1r,1'R,4R)-4"-Amino-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-6'-il]-2-fluoro-3-m etoxibenzonitrilo
Figure imgf000118_0002
El compuesto del título (13 mg, 12% de rendimiento) se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 83 a partir de (1r,1'R,4R)-6'-bromo-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4M-amina como la sal del ácido D(+)-10-canfor sulfónico (Ejemplo 19 Etapa 5, 0.150 g, 0.25 mmol) y 2-fluoro-3-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (Intermediario 79, 0.082 g, 0.30 mmol) salvo que el tiempo de reacción fue 1 h: 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 0.97 (td, 1 H), 1.22 (m, 2 H), 1.43 (m, 3 H), 1.83 (d, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 2.95 (m, 2 H), 3.08 (d, 1 H), 3.20 (s, 3 H), 3.97 (s, 3 H), 6.53 (s, 2 H), 6.84 (d, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 7.54 (m, 2 H), 7.58 (dd, 1 H); MS (APCI+) m/z 447.2 [M+H]+.
Ejemplo 88
(1r,1'R,4R)-6'-(3,5-difluorofeml)-4-metoxi-5"-metM-3'H-diespiro[cidohexano-1,2'-mdeno-1',2"-imidazol]-4"-amma
Figure imgf000118_0003
El compuesto del título (49 mg, 48% de rendimiento) se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 83 a partir de (1r,1'R,4R)-6'-bromo-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4M-amina como la sal del ácido D(+)-10-canfor sulfónico (Ejemplo 19 Etapa 5, 153 mg, 0.25 mmol) y ácido 3,5-difluorofenilborónico (48 mg, 0.30 mmol) salvo que la temperatura de la reacción fue 120 °C: 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 1.0 (td, 1 H), 1.1 - 1.3 (m, 2 H), 1.4 - 1.5 (m, 3 H), 1.8 (m, 2 H), 2.2 (s, 3 H), 2.9 - 3.0 (m, 2 H), 3.0 - 3.1 (m, 1 H), 3.2 (s, 3 H), 6.5 (s, 2 H), 6.8 (s, 1 H), 7.1 - 7.2 (m, 1 H), 7.2 - 7.3 (m, 2 H), 7.4 (d, 1 H), 7.5 - 7.6 (m, 1 H); MS (ES+) m/z 410 [M+H]+.
Ejemplo 89
(1r,1'R,4R)-6'-(2-Fluoro-3-metoxifenil)-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4"-amina
Figure imgf000119_0001
El compuesto del título (49 mg, 47% de rendimiento) se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 83 a partir de (1r,1'R,4R)-6'-bromo-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4M-amina como la sal del ácido D(+)-10-canfor sulfónico (Ejemplo 19 Etapa 5, 153 mg, 0.25 mmol) y 2-(2-fluoro-3-metoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (76 mg, 0.30 mmol): 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfó) 5 ppm 0.94 (td, 1 H), 1.10 - 1.33 (m, 2 H), 1.39 - 1.54 (m, 3 H), 1.83 (m, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 2.90 - 3.03 (m, 2 H), 3.04 - 3.13 (m, 1 H), 3.20 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H), 6.55 (s, 2 H), 6.64 (s, 1 H), 6.89 (td, 1 H), 7.08 - 7.19 (m, 2 H), 7.31 (m, 1 H), 7.38 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 422 [M+H]+.
Ejemplo 90
(1r,1'R,4R)-4-Metoxi-5"-metil-6'-fenil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4"-amina
Figure imgf000119_0002
El compuesto del título (41 mg, 44% de rendimiento) se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 83 a partir de (1r,1'R,4R)-6'-bromo-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4M-amina como la sal del ácido D(+)-10-canfor sulfónico (Ejemplo 19 Etapa 5, 149 mg, 0.24 mmol) y ácido fenilborónico (30+6 mg, 0.24+0.05 mmol), salvo que el tiempo de reacción fue 30+15 min: 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfó) 5 ppm 0.95 (td, 1 H) 1.12 - 1.30 (m, 2 H) 1.43 - 1.51 (m, 3 H) 1.83 (d, 2 H) 2.16 (s, 3 H) 2.91 - 2.96 (m, 1 H) 2.96 - 3.00 (m, 1 H) 3.06 - 3.10 (m, 1 H) 3.20 (s, 3 H) 6.54 (br. s., 2 H) 6.75 (d, 1 H) 7.28 - 7.33 (m, 1 H) 7.35 - 7.47 (m, 4 H) 7.47 - 7.52 (m, 2 H); MS (ES+) m/z 374 [M+H]+.
Ejemplo 91
3-[(1r,4r)-4"-Ammo-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-mdeno-1',2"-imidazol]-6'-N]-5-m etoxibenzonitrilo
Figure imgf000119_0003
Una mezcla de (1r,4r)-6'-bromo-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4M-amina (Ejemplo 19 Método B Etapa 4, 87 mg, 0.23 mmol), ácido 3-ciano-5-metoxifenilborónico (45 mg, 0.25 mmol), cloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) (17 mg, 0.02 mmol), K2CO3 (solución 2 M ac., 0.231 mL, 0.46 mmol) y 1,4-dioxano (2 mL) se mezclaron en un recipiente y calentaron en un reactor de microondas a 130 °C durante 20 min. Cuando se enfrió a temperatura ambiente la mezcla se diluyó con DCM, se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4, y se concentró al vacío. El producto se purificó mediante cromatografía preparativa para proporcionar el compuesto del título (37 mg, 37% de rendimiento): 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 0.97 (m, 1 H), 1.22 (m, 2 H), 1.44 (m, 3 H), 1.83 (d, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 2.99 (m, 3 H), 3.19 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 6.83 (d, 1 H), 7.37 (m, 3 H), 7.54 (m, 2 H), 8.18 (s, 1 H); MS (ES+) m/z 430 [M+H]+.
Ejemplo 92
Separación de los isómeros de 3-[(1r,4r)-4"-ammo-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-mdeno-1',2"-imidazol]-6'-il]-5-metoxibenzonitrilo
Las mezclas racémicas de 3-[(1r,4r)-4M-amino-4-metoxi-5M-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2-indeno-1',2M-imidazol]-6-il]-5-metoxibenzonitrilo del Ejemplo 91 (19 mg, 0.04 mmol) se separaron utilizando un sistema SFC Berger Multigram II con una columna Chiralcel OD-H (4.6*250 mm; 5|jm) y una fase móvil que consiste en MeOH 25% (que contenía 0.1% DEA) y 75% CO2 a una tasa de flujo 50 mL/min para proporcionar:
Isómero 1: 3-[(1r,1'R,4R)-4"-Amino-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[cidohexano-1,2'-indeno-1',2M-imidazol]-6'-il]-5-metoxibenzonitrilo (2 mg 10% de rendimiento) con tiempo de retención 3.5 min:
Figure imgf000120_0001
1H NMR (500 MHz, CDCls) 5 ppm 1.04 (td, 1 H), 1.29 (m, 2 H), 1.42 (td, 1 H), 1.63 (m, 2 H), 1.89 (d, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 3.01 (m, 1 H), 3.14 (m, 2 H), 3.27 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 6.80 (s, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 7.16 (m, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.33 (s, 2 H); MS (MM-ES+APCI)+ m/z 429 [M+H]+; e
Isómero 2: 3-[(1r,1'S,4S)-4"-amino-4-metoxi-5M-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2M-imidazol]-6'-il]-5-metoxibenzonitrilo (1 mg, 5% de rendimiento) con tiempo de retención 9.5 min:
Figure imgf000120_0002
1H NMR (500 MHz, CDCla) 5 ppm 1.05 (m, 1 H), 1.29 (m, 3 H), 1.43 (m, 1 H), 1.63 (m, 2 H), 1.89 (d, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 3.00 (m, 1 H), 3.14 (m, 2 H), 3.27 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 6.80 (s, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.33 (s, 2 H); MS (MM-ES+APCI)+ m/z 429 [M+H]+.
Ejemplo 92 Isómero 1 (Método alternativo)
3-[(1r,1'R,4R)-4"-Amino-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-6'-il]-5-m etoxibenzonitrilo
Figure imgf000120_0003
El compuesto del título (26 mg, 24% de rendimiento) se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 83 a partir de (1r,1'R,4R)-6'-bromo-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2M-imidazol]-4M-amina como la sal del ácido D(+)-10-canfor sulfónico (Ejemplo 19 Etapa 5, 151 mg, 0.25 mmol) y ácido 3-ciano-5-metoxifenilborónico (44 mg, 0.25 mmol), salvo que el tiempo de reacción fue 30+30 min: 1H NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm 1.16 (td, 1 H), 1.42 (m, 3 H), 1.74 (m, 2 H), 2.02 (m, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 3.11 (m, 1 H), 3.25 (q, 2 H), 3.37 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 6.93 (s, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 7.26 (m, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.46 (m, 2 H); MS (MM-ES+APCI)+ m/z 429 [M+H]+.
Ejemplo 93
3-[(1r,4r)-4"-Amino-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-6'-il]-5-bromobenzonitrilo
Figure imgf000121_0001
Una mezcla de (1r,4r)-6'-bromo-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[cidohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4M-amina (Ejemplo 19 Método B Etapa 4, 120 mg, 0.32 mmol), acetato de potasio (63 mg, 0.64 mmol), bis(pinacolato)diboro (89 mg, 0.35 mmol) y PdCb(dppf)-CH2Cl2 aducto (13 mg, 0.02 mmol) en dioxano (2 mL) se mezclaron en un recipiente y calentaron en un reactor de microondas a 130 °C durante 35 min. Se observó la formación (1r,4r)-4-metoxi-5"-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3'H-diespiro[cidohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4"-amina mediante LCMS (MS (ES+) m/z 342, 425 [M+H]+, se detectaron masas correspondientes al éster borónico y al ácido borónico hidrolizado). La mezcla que se obtuvo se utilizó como tal. Se agregaron K2CO3 (solución 2 M ac., 0.319 mL, 0.64 mmol), Pd(Ph3P)4 (18 mg, 0.02 mmol) y 3,5-dibromobenzonitrilo (125 mg, 0.48 mmol) en dioxano (1 mL) a la mezcla anterior que contenía (1r,4r)-4-metoxi-5''-metil-6'-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2-indeno-1',2M-imidazol]-4"-amina. Se tapó el recipiente de reacción y se calentó en un reactor de microondas a 130 °C durante 20 min. Cuando se enfrió a temperatura ambiente la mezcla se diluyó con DCM, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, y se concentró al vacío. El producto se purificó mediante cromatografía preparativa para proporcionar el compuesto del título (45 mg, 30% de rendimiento): 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 0.97 (m, 1 H), 1.21 (m, 2 H), 1.44 (m, 3 H), 1.83 (d, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 2.94 (m, 1 H), 3.00 (d, 1 H), 3.09 (d, 1 H), 3.20 (s, 3 H), 6.56 (br. s., 1 H), 6.88 (d, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.58 (dd, 1 H), 8.07 (m, 3 H); MS (ES+) m/z 477 [M+H]+.
Ejemplo 94
Separación de los isómeros de 3-[(1r,4r)-4"-ammo-4-metoxi-5"-metN-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-mdeno-1',2"-im idazol]-6'-il]-5-bromobenzonitrilo
Las mezclas racémicas de 3-[(1r,4r)-4"-amino-4-metoxi-5M-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-6'-il]-5-bromobenzonitrilo del Ejemplo 93 (60 mg, 0.13 mmol) se separaron utilizando un sistema SFC Berger Multigram II con una columna Chiralcel OD-H (20*250 mm; 5|jm) y una fase móvil que consiste en MeOH 35% (que contenía 0.1% DEA) y 65% CO2 a una tasa de flujo 50 mL/min para proporcionar
Isómero 1 con configuración absoluta indeterminada (13 mg, 22% de rendimiento) con tiempo de retención 2.0 min: 1H NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm 1.12 (td, 1 H), 1.37 (m, 2 H), 1.50 (m, 1 H), 1.70 (m, 2 H), 1.97 (d, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 3.08 (m, 1 H), 3.22 (m, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 6.87 (m, 1 H), 7.41 (m, 2 H), 7.70 (dt, 2 H), 7.87 (t, 1 H); MS (MM-ES+APCI)+ m/z 477 [M+H]+; e
Isómero 2 con configuración absoluta indeterminada (15 mg, 25% de rendimiento) con tiempo de retención 4.9 min: 1H NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm 1.12 (td, 1 H), 1.38 (m, 2 H), 1.51 (td, 1 H), 1.70 (m, 2 H), 1.97 (d, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 3.09 (t, 1 H), 3.23 (m, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 6.87 (s, 1 H), 7.41 (m, 2 H), 7.70 (m, 2 H), 7.87 (t, 1 H); MS (MM-ES+APCI)+ m/z 477 [M+H]+.
Ejemplo 95
3-[(1r,4r)-4"-Amino-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-6'-il]-5-etilbenzonitrilo
Figure imgf000121_0002
El compuesto del título (38 mg, 17% de rendimiento) se preparó como se describe en el Ejemplo 93 a partir de 3-bromo-5-etilbenzonitrilo (Intermediario 58, 0.124 g, 0.59 mmol) y (1r,4r)-6-bromo-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2-indeno-1',2"-imidazol]-4"-amina) (Ejemplo 19 Método B Etapa 4, 200 mg, 0.53 mmol): 1H NMR (400 MHz, CDCb) 5 ppm 1.14 (td, 1 H) 1.27 (t, 3 H) 1.36 (m, 3 H) 1.71 (m, 2 H) 2.00 (m, 2 H) 2.39 (s, 3 H) 2.72 (q, 2 H) 3.10 (m, 1 H) 3.23 (m, 2 H) 3.35 (s, 3 H) 6.95 (m, 1 H) 7.45 (m, 3 H) 7.54 (s, 1 H) 7.59 (m, 1 H) 8.49 (s, 1 H); MS (ES+) m /z 427 [M+H]+.
Ejemplo 96
3-[(1r,4r)-4"-Amino-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-6'-il]-5-(metoximetil)benzonitrilo
Figure imgf000122_0001
El compuesto del título (52 mg, 40% de rendimiento) se preparó como se describe en el Ejemplo 93 a partir de 3-bromo-5-(metoximetil)benzonitrilo (Intermediario 59, 66 mg, 0.29 mmol) y (1r,4r)-6-bromo-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2-indeno-1',2M-imidazol]-4M-amina) (Ejemplo 19 Método B Etapa 4, 109 mg, 0.29 mmol): 1H NMR (500 MHz, CDCla) 5 ppm 1.15 (td, 1 H), 1.39 (m, 3 H), 1.72 (m, 2 H), 2.02 (m, 2 H), 2.43 (s, 3 H), 3.10 (m, 1 H), 3.20 (d, 1 H), 3.28 (d, 1 H), 3.35 (s, 3 H), 3.44 (s, 3 H), 4.52 (s, 2 H), 6.99 (s, 1 H), 7.48 (m, 2 H), 7.58 (s, 1 H), 7.69 (d, 2 H), 8.41 (br. s., 1 H); MS (MM-ES+APCI)+ m/z 443 [M+H]+.
Ejemplo 97
Separación de los isómeros de 3-[(1r,4r)-4"-Ammo-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-mdeno-1',2"-im idazol]-6'-il]-5-(metoximetil)benzonitrilo
Las mezclas racémicas del Ejemplo 96 (40 mg, 0.09 mmol) se separaron utilizando un sistema SFC Berger Multigram II con una columna Chiralcel OD-H (20*250 mm; 5|jm) y una fase móvil que consiste en 30% de MeOH (que contenía 0.1% DEA) y 70% CO2 a una tasa de flujo de 50 mL/min para proporcionar:
Isómero 1 con configuración absoluta indeterminada (14 mg, 35% de rendimiento) con tiempo de retención 2.5 min: 1H NMR (500 MHz, CDCla) 5 ppm 1.12 (td, 1 H), 1.37 (m, 2 H), 1.51 (td, 1 H), 1.72 (td, 2 H), 1.97 (d, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 3.09 (m, 1 H), 3.23 (m, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 3.43 (s, 3 H), 4.50 (s, 2 H), 6.91 (s, 1 H), 7.43 (m, 2 H), 7.54 (s, 1 H), 7.70 (s, 2 H); MS (MM-ES+APCI)+ m/z 443 [M+H]+; e
Isómero 2 con configuración absoluta indeterminada (13 mg, 33% de rendimiento) con tiempo de retención 7.5 min: 1H NMR (500 MHz, CDCla) 5 ppm 1.12 (td, 1 H), 1.38 (m, 2 H), 1.51 (m, 1 H), 1.72 (m, 2 H), 1.97 (d, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 3.09 (m, 1 H), 3.23 (m, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 3.43 (s, 3 H), 4.50 (s, 2 H), 6.91 (s, 1 H), 7.43 (m, 2 H), 7.54 (s, 1 H), 7.70 (s, 2 H); MS (MM-ES+APCI)+ m/z 443 [M+H]+.
Ejemplo 98
(1r,1'R,4R)-6'-(2-Fluoro-5-metoxifenil)-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4"-amina
Figure imgf000122_0002
El compuesto del título se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 83 a partir de (1r,1'R,4R)-6'-bromo-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2M-imidazol]-4M-amina como la sal del ácido D(+)-10-canfor sulfónico (Ejemplo 19 Etapa 5, 150 mg, 0.25 mmol) y ácido 2-fluoro-5-metoxifenilborónico (42+21 mg, 0.25 mmol), salvo que el tiempo de reacción fue 30+30 min. El material resultante se combinó con un producto de una reacción realizada en forma idéntica que se inició con 80 mg (0.13 mmol) de (1r,1'R,4R)-6-bromo-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4"-amina como la sal del ácido D(+)-10-canfor sulfónico y se purificó mediante cromatografía preparativa para proporcionar 38 mg (24% de rendimiento) del compuesto del título: 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 0.94 (m, 1 H) 1.21 (m, 2 H) 1.47 (m, 3 H) 1.83 (m, 2 H) 2.15 (s, 3 H) 2.94 (m, 1 H) 3.04 (m, 2 H) 3.20 (s, 3 H) 3.76 (s, 3 H) 6.54 (s, 2 H) 6.67 (s, 1 H) 6.88 (m, 2 H) 7.17 (t, 1 H) 7.36 (m, 2 H); MS (ES+) m/z 422 [M+H]+.
Ejemplo 99
(1r,1'R,4R)-6'-(2,5-Difluorofenil)-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4"-amina
Figure imgf000123_0001
El compuesto del título (24.4 mg, 16% de rendimiento) se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 83 a partir de (1r,1'R,4R)-6'-bromo-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2M-imidazol]-4M-amina como la sal del ácido D(+)-10-canfor sulfónico (Ejemplo 19 Etapa 5, 230 mg, 0.38 mmol) y ácido 2,5-difluorofenilborónico (87 mg, 0.56 mmol): 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 0.94 (m, 1 H) 1.21 (m, 2 H) 1.46 (m, 3 H) 1.83 (m, 2 H) 2.15 (s, 3 H) 2.94 (m, 1 H) 3.05 (dd, 2 H) 3.20 (s, 3 H) 6.54 (s, 2 H) 6.70 (s, 1 H) 7.20 (m, 1 H) 7.29 (m, 2 H) 7.38 (d, 2 H); MS (ES+) m/z 410 [M+H]+.
Ejemplo 100
5-[(1r,1'R,4R)-4"-amino-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-6'-il]-3-cloro-2-fluorobenzonitrilo
Figure imgf000123_0002
El compuesto del título (22 mg, 20% de rendimiento) se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 83 a partir de (1r,1'R,4R)-6'-bromo-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2M-imidazol]-4M-amina como la sal del ácido D(+)-10-canfor sulfónico (Ejemplo 19 Etapa 5, 150 mg, 0.25 mmol) y 3-cloro-2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (Intermediario 57, 90 mg, 0.32 mmol): 1H n MR (500 MHz, CDCb) 5 ppm 1.07 - 1.17 (m, 1 H), 1.29 - 1.44 (m, 3 H), 1.50 (br. s., 2 H), 1.65 - 1.75 (m, 4 H), 1.98 (d, , 2 H), 2.36 (s, 3 H), 3.04 - 3.13 (m, 1 H), 3.23 (d, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 6.85 (d, 1 H), 7.35 - 7.39 (m, 1 H), 7.41 - 7.45 (m, 1 H), 7.63 (dd, 1 H), 7.77 (dd, 2.36 Hz, 1 H) ; MS (ES+) m/z 451 [M+H]+.
Ejemplo 101
(1r,1'R,4R)-6'-(2,3-Difluorofenil)-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[cidohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4"-amina
Figure imgf000123_0003
Se trató (1r,1'R,4R)-6'-bromo-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4M-amina como la sal del ácido D(+)-10-canfor sulfónico (Ejemplo 19 Etapa 5, 150 mg, 0.40 mmol) con 2-Me THF (2 mL) y solución ac. de KOH (0.4 g KOH en 3 mL de agua). La reacción se agitó durante 30 min antes de eliminar la fase acuosa y la suspensión restante se lavó con solución 2 M ac. de Na2CO3 (3 mL). El agua solución se eliminó, y la fase orgánica se transfirió a un recipiente para microondas. Se agregó ácido 2,3-difluorofenilborónico (126 mg, 0.80 mmol), seguido de Na2CO3 (598 |jL, 1.20 mmol). La solución se desgasificó mediante el insulflado de argón a través de ella. Se agregó dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (16.4 mg, 0.02 mmol), y la reacción se irradió en el reactor de microondas durante 30 min a 120 °C. Se agregó agua/EtOAc, las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera y agua y se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El producto se purificó utilizando cromatografía preparativa para proporcionar el compuesto del título (61 mg, 60% de rendimiento): 1H NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm 1.14 (d, 1 H) 1.42 (d, 3 H) 1.67 - 1.81 (m, 2 H) 1.94 - 2.12 (m, 2 H) 2.41 (s, 3 H) 3.11 (m, 1 H) 3.1620 (m, 1 H) 3.29 (m, 1 H) 3.36 (s, 3 H) 6.97 (s, 1 H) 7.06 - 7.15 (m, 3 H) 7.44 (m, 1 H) 7.50 (m, 1 H) 8.35 (s, 1 H); MS (ES+) m/z 410 [M+H]+.
Ejemplo 102
3-[(1r,1'R,4R)-4"-Amino-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-6'-il]-4-fluorobenzonitrilo
Figure imgf000124_0001
El compuesto del título (20 mg, 19% de rendimiento) se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 101 a partir de (1r,1'R,4R)-6'-bromo-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[cidohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4M-amina como la sal del ácido D(+)-10-canfor sulfónico (Ejemplo 19 Etapa 5, 150 mg, 0.40 mmol) y ácido 5-ciano-2-fluorofenilborónico (131 mg, 0.80 mmol): 1H NMR (500 MHz, CDCla) 5 ppm 1.15 (td, 1 H) 1.31 - 1.47 (m, 3 H) 1.67 - 1.79 (m, 2 H) 1.95 -2.11 (m, 2 H) 2.43 (s, 3 H) 3.12 (m, 1 H) 3.22 (m, 1 H) 3.30 (m, 1 H) 3.36 (s, 3 H) 6.95 (s, 1 H) 7.23 (dd, 1 H) 7.41 - 7.52 (m, 2 H) 7.61 (ddd, 1 H) 7.70 (dd, 1 H) 8.38 (br. s., 1 H); MS (ES+) m/z 417 [M+H]+.
Ejemplo 103
(1r,1'R,4R)-6'-(2,4-Difluorofenil)-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[cidohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4"-amina
Figure imgf000124_0002
El compuesto del título (56 mg, 53% de rendimiento) se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 83 a partir de (1r,1'R,4R)-6'-bromo-4-metoxi-5M-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2M-imidazol]-4M-amina como la sal del ácido D(+)-10-canfor sulfónico (Ejemplo 19 Etapa 5, 155 mg, 0.25 mmol) y ácido 2,4-difluorofenilborónico (48.3 mg, 0.31 mmol). El compuesto del título se recristalizó a partir de CHCb/MeOH: 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 0.95 (m, 1 H), 1.12 - 1.32 (m, 2 H), 1.39 - 1.55 (m, 3 H), 1.84 (d, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 2.91 - 3.01 (m, 2 H), 3.11 (d, 1 H), 3.21 (s, 3 H), 6.55 (s, 2 H), 6.65 (s, 1 H), 7.14 (td, 1 H), 7.26 - 7.35 (m, 2 H), 7.40 (d, 1 H), 7.45 (m, 1 H); MS (ES+) m/z 410.1 [M+H]+.
Ejemplo 104
(1r,1'R,4R)-6'-(2,3-diclorofeml)-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-mdeno-1',2"-imidazol]-4"-amma
Figure imgf000124_0003
El compuesto del título (19 mg, 11% de rendimiento) se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 101 a partir de (1r,1'R,4R)-6'-bromo-4-metoxi-5M-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4M-amina como la sal del ácido D(+)-10-canfor sulfónico (Ejemplo 19 Etapa 5, 150mg, 0.40 mmol) y ácido 2,3-diclorofenilborónico (114 mg, 0.60 mmol): 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 1.01 (m, 1 H) 1.13 - 1.34 (m, 2 H) 1.41 (t, 1 H) 1.49 (d, 2 H) 1.84 (d, 2 H) 2.17 (s, 3 H) 2.95 (m, 1 H) 3.03 (m, 1 H) 3.12 (m, 1 H) 3.20 (s, 3 H) 6.61 (s, 1 H) 7.25 (dd, 2 H) 7.35 - 7.41 (m, 2 H) 7.61 (dd, 1 H); MS (ES+) m/z 442 [M+H]+.
Ejemplo 105
3-[(1r,4r)-4"-Amino-4-(difluorometoxi)-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-im idazol]-6'-il]-5-fluorobenzonitrilo
Figure imgf000125_0001
Se agregó ácido 3-ciano-5-fluorofenilborónico (54 mg, 0.33 mmol) a (1r,4r)-6'-bromo-4-(difluorometoxi)-5"-metil-3'H-diespiro[cidohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4"-amina (Ejemplo 15 Etapa 3, 90 mg, 0.22 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano seco (2 mL). Se agregó K2CO3 (2.0 M ac., 0.327 mL, 0.65 mmol). La mezcla se desgasificó mediante el insuflado de Ar (g) a través de ella (1 min). Se agregaron tetracloropaladato de sodio(II) (3.2 mg, 10.92 |jmol) y sulfonato de 3-(di-terc-butilfosfonio)propano (5.9 mg, 0.02 mmol) y la mezcla se sometió a microondas durante 40 min a 100 °C. Se agregaron ácido 3-ciano-5-fluorofenilborónico (54 mg, 0.33 mmol), tetracloropaladato de sodio(II) (3.2 mg, 10.92 jm ol) y sulfonato de 3-(di-terc-butilfosfonio)propano (5.9 mg, 0.02 mmol) y la mezcla se sometió a microondas durante 1 h a 120 °C. Se agregaron agua, 2-metil-tetrahidrofurano y EtOAc a la mezcla y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó una vez con salmuera y agua. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida utilizando un gradiente de CHCb/MeOH (30:1-20:1) seguido de cromatografía preparativa proporcionó el compuesto del título (13 mg, 13% de rendimiento): 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 1.05 (m, 1 H), 1.37 - 1.58 (m, 5 H), 1.81 (d, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 3.03 (d, 1 H), 3.12 (d, 1 H), 3.88 (m, 1 H), 6.56 (s, 2 H), 6.66 (t, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.60 (dd, 1 H), 7.79 (m, 2 H), 7.91 (s, 1 H); MS (ES+) m/z 453.0 [M+H]+.
Ejemplo 106
3-[(1r,4r)-4"-Amino-4-(difluorometoxi)-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-im idazol]-6'-il]-5-m etoxibenzonitrilo
Figure imgf000125_0002
El compuesto del título (45 mg, 22% de rendimiento) se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 105 a partir de 3-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (139 139 mg, 0.54+0.54 mmol) y (1 r,4r)-6'-bromo-4-(difluorometoxi)-5M-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2M-imidazol]-4M-amina (Ejemplo 15 Etapa 3, 184 mg, 0.45 mmol). La mezcla de reacción se colocó en un reactor de microondas a 100 °C durante 40 min seguido de un total de 3 h a 120 °C : 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 1.04 (m, 1 H), 1.38 - 1.58 (m, 5 H), 1.81 (m, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 3.02 (d, 1 H), 3.12 (d, 1 H), 3.81 - 3.93 (m, 4 H), 6.56 (s, 2 H), 6.66 (t, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 7.33 - 7.43 (m, 3 H), 7.50 - 7.59 (m, 2 H); MS (ES+) m/z 465.1 [M+H]+.
Ejemplo 107
(1r,4r)-4-(Difluorometoxi)-5"-metM-6'-[5-(trifluorometM)piridm-3-M]-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-mdeno-1\2"-imidazol]-4''-amina
Figure imgf000125_0003
El compuesto del título (68.5 mg, 59% de rendimiento) se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 105 a partir de 3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5-(trifluorometil)piridina (99+99 mg, 0.36+0.36 mmol) y (1 r,4r)-6'-bromo-4-(difluorometoxi)-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4M-amina (Ejemplo 15 Etapa 3, 100 mg, 0.24 mmol). La reacción se calentó en un reactor de microondas a 120 °C durante 40+30 min: 1H NMR (500 MHz, D M SO -de) 5 ppm 0.96 - 1.11 (m, 1 H), 1.39 - 1.47 (m, 1 H), 1.47 - 1.60 (m, 4 H), 1.82 (m, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 3.05 (d, 1 H), 3.14 (d, 1 H), 3.89 (m, 1 H), 6.58 (br. s., 2 H), 6.66 (t, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.64 (dd, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.91 (s, 1 H), 9.05 (d, 1 H); MS (ES+) m /z 479.1 [M+H]+.
Ejemplo 108
-[(1r,4r)-4"-Amino-4-(difluorometoxi)-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-im idazol]-6'-il]-5-clorobenzonitrilo
Figure imgf000126_0001
El compuesto del título (20 mg, 17% de rendimiento) se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 105 a partir de 3-doro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (Intermediario 35, 96 mg, 0.36 mmol) y (1r,4r)-'-bromo-4-(difluorometoxi)-5"-metil-3'H-diespiro[cidohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4M-amina (Ejemplo 15 Etapa 3, 100 mg, 0.24 mmol). La reacción se calentó en un reactor de microondas a 120 °C durante 40+30+30 min: 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 1.05 (m, 1 H), 1.38 - 1.57 (m, 5 H), 1.81 (m, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 3.03 (d, 1 H), 3.12 (d, 1 H), 3.88 (m, 1 H), 6.56 (s, 2 H), 6.66 (t, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.59 (dd, 1 H), 7.95 (m, 2 H), 8.02 (s, 1 H); MS (ES+) m/z 469.1 [M+H]+.
Ejemplo 109
(1r,4r)-4-(Difluorometoxi)-6'-(3,5-difluorofeml)-5"-metM-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-mdeno-1\2"-imidazol]-4"-amina
Figure imgf000126_0002
El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 105 a partir de 2-(3,5-difluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (62+34+34 mg, 0.26+0.14+0.14 mmol) y (1r,4r)-6'-bromo-4-(difluorometoxi)-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2M-imidazol]-4M-amina (Ejemplo 15 Etapa 3, 97 mg, 0.24 mmol). La reacción se calentó en un reactor de microondas a 120 °C durante respectivamente 30+30+20 min. La purificación mediante cromatografía preparativa (2 inyecciones separadas) utilizando una columna XBridge C18; 21*250 mm; 5|jm y 40-80% de MeCN / NH3 0.1% ac. como fase móvil con una tasa de flujo de 20 mL/min proporcionó el compuesto del título con tiempo de retención 12.4 min. Las fracciones deseadas se reunieron, el acetonitrilo se evaporó y la fase acuosa restante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con agua, se concentró y se secó al vacío a 45 °C durante la noche para proporcionar el compuesto del título (44.5 mg, 42% de rendimiento): 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 0.98 - 1.08 (m, 1 H) 1.40 - 1.46 (m, 1 H) 1.46 - 1.56 (m, 4 H) 1.77 - 1.85 (m, 2 H) 2.18 (s, 3 H) 3.01 (d, 1 H) 3.11 (d, 1 H) 3.84 - 3.93 (m, 1 H) 6.56 (s, 2 H) 6.83 (s, 1 H) 7.17 (tt, 1 H) 7.27 (d, 2 H) 7.39 (d, 1 H) 7.52 - 7.57 (m, 1 H); MS (ES+) m/z 446.0 [M+H]+.
Ejemplo 110
5-[(1r,4r)-4"-Amino-4-(difluorometoxi)-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-im idazol]-6'-il]-2-fluoro-3-metoxibenzonitrilo
Figure imgf000127_0001
El compuesto del título (22 mg, 21% de rendimiento) se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 105 a partir de 2-fluoro-3-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (Intermediario 79, 89+30 mg, 0.32+011 mmol) y (1r,4r)-6'-bromo-4-(difluorometoxi)-5"-metil-3'H-diespiro[cidohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4M-amina (Ejemplo 15 Etapa 3, 88 mg, 0.21 mmol). La mezcla de reacción se calentó con MW a 120°C durante 30 30+15 min. La purificación mediante cromatografía preparativa (3 inyecciones por separado) utilizando una columna XBridge C18; 4.6*250 mm; 5|jm y 30-70% de MeCN / NH3 0,1% acuoso como fase móvil con una tasa de flujo de 20 mL/min proporcionó el compuesto del título con tiempo de retención 16.2 min: 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfó) 5 ppm 0.98 - 1.08 (m, 1 H) 1.40 - 1.55 (m, 5 H) 1.76 - 1.86 (m, 2 H) 2.18 (s, 3 H) 3.02 (d, 1 H) 3.11 (d, 1 H) 3.83 - 3.93 (m, 1 H) 3.97 (s, 3 H) 6.56 (s, 2 H) 6 .6 6 (t, 1 H) 6.85 (s, 1 H) 7.41 (d, 1 H) 7.53 - 7.57 (m, 2 H) 7.58 (dd, 1 H); MS (ES+) m/z 483.0 [M+H]+.
Ejemplo 111
(1r,4r)-4-Metoxi-4,5"-dimetN-6'-[5-(prop-1-m-1-N)piridm-3-M]-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-mdeno-1',2"-imidazol]-4"-amina
Etapa 1: N-[(1r,4r)-6'-Bromo-4-metoxi-4-metMespiro[ciclohexano-1,2'-mden]-1'(3'H)-iNdano]-2-metNpropano-2-sulfinamida
Figure imgf000127_0002
Se disolvieron (1r,4r)-6'-bromo-4-metoxi-4-metilespiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-ona (Intermediario 61, 0.613 g, 1.90 mmol), 2-metilpropano-2-sulfinamida (0.919 g, 7.59 mmol) y etóxido de titanio(IV) (2.163 mL, 10.43 mmol) en 2-Me THF ( 6 mL) y se calentó a reflujo durante 6 días. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y posteriormente se diluyó con EtOAc (30 mL). Se agregó agua (20 mL) bajo agitación vigorosa, y la mezcla que se obtuvo se agitó durante 10 min. Se agregó tierra de diatomeas y la se dejó la mezcla reposó sin agitarse durante 1 h. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de tierra de diatomita. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El compuesto bruto del título (0.7 g, 87% de rendimiento) se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional: MS (ES+) m/z 428 [M+H]+.
Etapa 2: (1r,4r)-6'-Bromo-4-metoxi-4-metilespiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-imina
Figure imgf000127_0003
Se agregó HCl (4M en 1,4-dioxano, 1.9 mL, 7.60 mmol) a una solución de N-((1r,4r)-5'-bromo-4-metoxi-4-metilespiro[ciclohexano-1,2'-indeno]-3'(1'H)-ilidano)-2-metilpropano-2-sulfinamida (0.648 g, 1.52 mmol, Ejemplo 111 Etapa 1) en 1,4-dioxano anhidro (4 mL) y la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 90 min. Se formó un precipitado. Se agregó Et2O (5 mL) y el sólido se filtró y se lavó con Et2O (5 mL). El sólido se repartió entre DCM (20 mL) y NaHCO3 sat. ac. (20 mL). Las fases se separaron, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto bruto del título que se utilizó directamente en la siguiente etapa: GCMS (CI) m/z 322 [M+H]+.
Etapa 3: (1r,4r)-6'-Bromo-4-metoxi-4,5"-dimetil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-mdeno-1',2"-imidazol]-4"(3"H)-tiona
Figure imgf000128_0001
Se disolvieron (1r,4r)-6-bromo-4-metoxi-4-metilespiro[ciclohexano-1,2-inden]-1'(3'H)-imina (0.515 g, 1.60 mmol, Ejemplo 111 Etapa 2) y 2-oxopropanotioamida (Intermediario 2, 0.495 g, 4.79 mmol) en MeOH (6 mL) y se sometió a reflujo durante 18 h. La reacción se concentró y el residuo se disolvió en DCM (10 mL). La capa orgánica se lavó con agua (10 mL), se secó sobre Na2SO4, y se filtró. El filtrado se pasó a través de una almohadilla de gel de sílice y se eluyó con DCM (eliminación de productos secundarios) y con DCM:MeOH (9:1) (para eluir el producto). El producto solución se concentró para proporcionar el compuesto del título (0.536 g, 82% de rendimiento): 1H NMR (500 MHz, CDCla) 5 ppm 1.16 (s, 3 H), 1.35 (m, 3 H), 1.60 (m, 8 H), 2.40 (s, 3 H), 3.08 (s, 2 H), 3.23 (s, 3 H), 7.06 (d, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 7.45 (dd, 1 H); MS (ES+) m/z 407 [M+H]+.
Etapa 4: (1r,4r)-6'-Bromo-4-metoxi-4,5"-dimetN-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-mdeno-1',2"-imidazol]-4"-amma
Figure imgf000128_0002
Se disolvió (1r,4r)-6'-bromo-4-metoxi-4,5"-dimetil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2M-imidazol]-4M(3MH)-tiona (0.535 g, 1.31 mmol Ejemplo 111 Etapa 3) en amoníaco (7 M en MeOH, 16.89 mL, 118.2 mmol) y la mezcla se calentó con microondas a 90 °C durante 60 min. La mezcla se concentró, se disolvió en amoníaco (7M en MeOH, 18.76 ml, 131.3 mmol) y esta se calentó nuevamente con microondas durante 30 min a 90 °C. Este procedimiento (la concentración y tratamiento con amoníaco en el reactor de microondas) se repitió una vez más. La mezcla se concentró y el producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida con un gradiente de 0-6% de MeOH en DCM (que contenía 6%o 7N NHa en MeOH): 1H NMR (500 MHz, CDCla) 5 ppm 1.12 (s, 3 H), 1.56 (m, 8 H), 2.32 (s, 3 H), 3.11 (d, 2 H), 3.22 (s, 3 H), 6.84 (d, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 7.33 (dd, 1 H); MS (ES+) m/z 392 [M+H]+.
Etapa 5: (1r,4r)-4-Metoxi-4,5"-dimetN-6'-[5-(prop-1-m-1-N)pindm-3-M]-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-mdeno-1',2"-imidazol]-4''-amina
Figure imgf000128_0003
Una mezcla de (1r,4r)-6'-bromo-4-metoxi-4,5"-dimetil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2M-imidazol]-4M-amina (Ejemplo 111, Etapa 4, 84 mg, 0.22 mmol), ácido 5-(prop-1-inil)piridin-3-ilborónico (Intermediario 15, 45 mg, 0.28 mmol) cloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) (17.7 mg, 0.02 mmol), K2CO3 (solución 2 M ac., 0.215 mL, 0.43 mmol) y 1,4-dioxano (1 mL) se calentó en un reactor de microondas a 130 °C durante 20 min. Cuando se enfrió a temperatura ambiente la mezcla se diluyó con DCM, se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El producto se purificó mediante cromatografía preparativa para proporcionar el compuesto del título (53 mg, 58% de rendimiento): 1H NMR (CDCla) 5 ppm 1.15 (s, 3 H), 1.29 (d, 1 H), 1.65 (m, 7 H), 2.10 (s, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 3.20 (m, 1 H), 3.24 (s, 3 H), 3.27 (m, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 7.45 (m, 2 H), 7.78 (t, 1 H), 8.55 (d, 1 H), 8.62 (d, 1 H); MS (MM-ES+APCI)+ m/z 427 [M+H]+.
Ejemplo 112
(1r,4r)-6'-(ciclobutiletinil)-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-im idazol]-4"-amina
Figure imgf000129_0001
A una mezcla de (1r,4r)-6'-bromo-4-metoxi-5M-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2M-imidazol]-4M-amina (Ejemplo 19 Método B Etapa 4, 0.168 g, 0.45 mmol), K2CO3 (0.093 g, 0.67 mmol), yoduro de cobre(I) (5.10 mg, 0.03 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.031 g, 0.03 mmol) en DMF (10 mL) se agregó (cidobutiletinil)trimetilsilano (0.102 g, 0.67 mmol) (véase Kozhushkov, S. I.; Wagner-Gillen, K.; Khlebnikov A. F.; de Meijere, A. Síntesis 2010 (23), 3967-3973). La atmósfera durante la mezcla de reacción se cambió a argón y la mezcla se calentó hasta 70 °C durante la noche. La reacción se dejó que alcanzara temperatura ambiente y se agregaron EtOAc y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa para proporcionar el compuesto del título (73 mg, 44% de rendimiento): 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfó) 5 ppm 1.28 (d, 1 H), 1.49 (d, 2 H), 1.70 - 1.83 (m, 3 H), 2.10 - 2.21 (m, 3 H), 2.21 - 2.31 (m, 1 H), 2.41 (td, 2 H), 2.50 (s, 3 H), 2.55 - 2.65 (m, 2 H), 3.23 - 3.42 (m, 3 H), 3.50 - 3.59 (m, 4 H), 6.85 (s, 1 H), 6.88 (s, 2 H), 7.51 (dd, 1 H), 7.59 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 376 [M+H]+.
Ejemplo 113
(1r,4r)-4-Metoxi-5"-metil-6'-(3-metilbut-1-in-1-il)-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4"-amina
Figure imgf000129_0002
A una solución de (1r,4r)-6'-bromo-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2M-imidazol]-4M-amina (Ejemplo 19 Método B Etapa 4, 0.153 g, 0.41 mmol) en DMF (8 mL) bajo argón se agregó 3-metilbut-1-ina (0.028 g, 0.41 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.047 g, 0.04 mmol) y trietilamina (1.70 mL, 12.2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 min, se agregó yoduro cuproso (0.012 g, 0.06 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 65 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se repartió entre salmuera y EtOAc. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa para proporcionar el compuesto del título (0.035 g, 24% de rendimiento): 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfó) 5 ppm 0.87 - 0.98 (m, 1 H), 1.09 -1.26 (m, 8 H), 1.35 - 1.48 (m, 3 H), 1.81 (d, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 2.73 (dt, 1 H), 2.88 - 3.08 (m, 3 H), 3.18 (s, 3H), 6.49 (s, 1 H), 6.54 (s, 2 H), 7.15 (dd, 1 H), 7.24 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 364 [M+H]+.
Ejemplo 114
(1r,1'R,4R)-4-Metoxi-5"-metM-6'-{5-[(2H3)prop-1-m-1-M]pÍNdm-3-M}-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-mdeno-1',2"-imidazol]-4''-amina
Figure imgf000129_0003
Una solución de (1r,1 'R,4R)-6'-bromo-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1 ',2"-imidazol]-4"-amina como la sal del ácido D(+)-10-canfor sulfónico (Ejemplo 19 Etapa 5, 135 mg, 0.22 mmol) en 2-Me THF (3 mL) se trató con KOH (1 M ac., 3.5 mL). La mezcla se agitó durante 30 min, la capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se disolvió en 1,4-dioxano (2 mL) y se agregaron bis(pinacolato)diboro (62 mg, 0.24 mmol), acetato de potasio (44 mg, 0.44 mmol) y PdCh(dppf)-CH2Cl2 aducto (9 mg, 0.01 mmol). La mezcla que se obtuvo se calentó con microondas a 130 °C durante 40 min. Después de enfriar, se destapó el recipiente, y se agregaron K2CO3 (2 M ac., 0.22 mL, 0.44 mmol), Pd(Ph3P)4 (13 mg, 0.01 mmol) y 3-bromo-5-[(2H3)prop-1-in-1-il]piridina (Intermediario 70, 53 mg, 0.27 mmol) en dioxano (1 mL). Se tapó el recipiente de reacción y calentó con microondas a 130 °C durante 20 min. La mezcla se diluyó con DCM, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró, y se concentró al vacío. El producto se purificó mediante cromatografía preparativa (columna XBridge 19x250 mm, 5|jm, con una fase móvil de 20-60% de MeCN en 0.1% ac. amoníaco, a una tasa de flujo de 15 mL/min) para proporcionar el compuesto del título (15 mg, 16% de rendimiento, tiempo de retención 14 min): 1H NMR (500 MHz, CDÓ3) 5 ppm 1.12 (td, 1 H), 1.37 (m, 2 H), 1.50 (m, 1 H), 1.72 (m, 2 H), 1.98 (m, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 3.09 (m, 1 H), 3.23 (m, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 6.92 (s, 1 H), 7.43 (s, 2 H), 7.77 (t, 1 H), 8.54 (d, 1 H), 8.62 (d, 1 H); MS (MM-ES+APCI)+ m/z 416 [M+H]+.
Ejemplo 115
3-(4"-Amino-5"-metil-4-oxodiespiro[ciclohexano-1,2'-[1 H]mdeno-1'(3'H),2"-[2H]¡m¡dazol]-6'-¡l)-5-fluorobenzonitrilo
Etapa 1: N-(6"-Bromod¡esp¡ro[1,3-d¡oxolano-2,1'-c¡clohexano-4',2"-mden]-1"(3"H)-¡l¡dano)-2-metilpropano-2-sulfinamida
Figure imgf000130_0001
Se disolvieron 6"-bromodiespiro[1,3-dioxolano-2,1'-ciclohexano-4',2M-inden]-1M(3MH)-ona (Intermediario 71, 320 mg, 0.95 mmol), 2-metilpropano-2-sulfinamida (173 mg, 1.42 mmol) y etóxido de titanio (0.391 mL, 1.90 mmol) en 2-Me THF (5 mL) y se calentó a reflujo durante la noche. La reacción se detuvo y se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se agregaron EtOAc y agua bajo agitación. La mezcla se dejó reposar durante 2 h. La fase orgánica se recogió por filtración, se secó utilizando un separador de fases y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida utilizando un gradiente de 0-30% de EtOAc en heptano para proporcionar el compuesto del título (290 mg, 69% de rendimiento): 1H NMR (500 MHz, CDCla) 5 ppm 1.35 (s, 9 H) 1.48 - 1.54 (m, 1 H) 1.61 (dd, 1 H) 1.67 - 1.77 (m, 2 H) 1.81 - 1.90 (m, 2 H) 2.10 (br. s., 2 H) 2.95 - 3.05 (m, 2 H) 3.95 - 4.02 (m, 4 H) 7.25 (s, 1 H) 7.60 (dd, 1 H) 8.62 (br. s., 1 H); MS (ES+) m/z 440.0 [M+H]+.
Etapa 2: 6'-Bromo-1'-im¡no-1',3'-d¡h¡droesp¡ro[ciclohexano-1,2'-¡nden]-4-ona
Figure imgf000130_0002
A N-(6''-bromodiespiro[1,3-dioxolano-2,1'-ciclohexano-4',2''-inden]-1''(3"H)-ilidano)-2-metilpropano-2-sulfinamida (Ejemplo 115, Etapa 1, 288 mg, 0.65 mmol) en 1,4-dioxano (2 mL) bajo N2 (g) se agregó HCl (4 M en 1,4-dioxano, 1.635 mL, 6.54 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró. El producto en bruto se disolvió en DCM y se lavó con NaHCO3 (sat. ac.). La fase acuosa se extrajo con DCM. Los orgánicos combinados se secaron utilizando un separador de fases y se concentraron para proporcionar el compuesto del título ( 220 mg, rendimiento cuantitativo) que se utilizó directamente en la siguiente etapa: 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfó) 5 ppm 1.13 -1.24 (m, 2 H) 1.25 - 1.35 (m, 2 H) 1.66 - 1.75 (m, 2 H) 1.83 - 1.93 (m, 2 H) 2.86 (s, 2 H) 5.83 (s, 1 H) 7.40 (d, 1 H) 7.64 (dd, 1 H) 7.69 (d, 1 H) ; MS (ES+) m/z 292 [M+H]+.
Etapa 3: 6'-Bromo-4"-met¡l-5"-t¡oxo-1",5"-d¡h¡dro-3'H,4H-d¡esp¡ro[c¡clohexano-1,2'-¡ndeno-1',2"-¡m¡dazol]-4-ona
Figure imgf000130_0003
6'-Bromo-1'-imino-1',3'-dihidroespiro[ciclohexano-1,2'-inden]-4-ona (Ejemplo 115, Etapa 2, 2.37 g, 8.11 mmol) y ortoformato de trimetilo (2.5 mL, 22.8 mmol) en 2-propanol (25 mL) se calentó hasta 80 °C. Se agregó 2-oxopropanotioamida (Intermediario 2, 1.673 g, 16.2 mmol) disuelta en 2-propanol (10 mL). La mezcla se calentó a 80 °C durante la noche. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente antes de concentrarse. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida utilizando un gradiente de 0-100% de EtOAc en heptano. Las fracciones deseadas se concentraron para proporcionar el compuesto del título (0.563 g, 18% de rendimiento): 1H NMR (500 MHz, CDCla) 5 1.69 (ddd, 1 H), 1.74 - 1.81 (m, 1 H), 1.90 - 1.96 (m, 1 H), 2.00 - 2.05 (m, 1 H), 2.40 (s, 4 H), 2.42 - 2.55 (m, 3 H), 3.25 - 3.35 (m, 2 H), 7.11 (d, 1 H), 7.26 (br. s., 1 H), 7.50 (dd, 1 H), 8.67 (br. s., 1 H); MS (ES+) m/z 377 [M+H]+.
Etapa 4: 6"-Bromo-5"'-metil-3"H-trispiro[1,3-dioxolano-2,1'-cidohexano-4',2"-indeno-1",2"'-im idazol]-4"'(3"'H)-tiona
Figure imgf000131_0001
Se calentaron etano-1,2-diol (0.074 mL, 1.33 mmol), 6'-bromo-4"-metil-5"-tioxo-1M,5M-dihidro-3'H,4H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2M-imidazol]-4-ona (Ejemplo 115 Etapa 3, 0.5 g, 1.33 mmol) y monohidrato del ácido p-toluenosulfónico (0.013 g, 0.07 mmol) en tolueno (8 mL) a reflujo durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se lavó con NaHCO3 (sat. ac.). La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (0.506 g, 91% de rendimiento): MS [ES+] m/z 423 [M+H]+.
Etapa 5: 6"-Bromo-5"'-metil-3"H-trispiro[1,3-dioxolano-2,1'-cidohexano-4',2"-indeno-1",2"'-im idazol]-4"'-amina
Figure imgf000131_0002
Se recogió 6M-bromo-5m-metil-3MH-trispiro[1,3-dioxolano-2,1'-ciclohexano-4',2M-indeno-1M,2m-imidazol]-4m(3mH)-tiona (Ejemplo 115 Etapa 4, 0.5 g, 1.19 mmol) en amoníaco (7 M en MeOH, 15 mL, 105 mmol) y la mezcla resultante se calentó en el reactor de microondas a 110 °C durante 30 min. El disolvente se evaporó al vacío y el mismo procedimiento (adición de amoníaco, calentamiento y evaporación) se repitió 3 times. El disolvente se evaporó para proporcionar el compuesto del título (0.568 g, rendimiento cuantitativo) que se usó sin purificación adicional: 1H NMR (500 MHz, CDCla) 5 ppm 1.35 - 1.49 (m, 2 H), 1.61 (d, 2 H), 1.69 - 1.81 (m, 2 H), 2.33 (s, 3 H), 3.14 (s, 2 H), 3.87 - 3.98 (m, 4 H), 6.88 (d, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 7.35 (dd, 1 H); MS (ES+) m/z 404 [M+H]+.
Etapa 6: 4"-Ammo-6'-bromo-5"-metM-3'H,4H-diespiro[ddohexano-1,2'-mdeno-1',2"-imidazol]-4-ona
Figure imgf000131_0003
Se disolvió 6M-bromo-5'M-metil-3MH-trispiro[1,3-dioxolano-2,1'-ciclohexano-4',2M-indeno-1M,2'M-imidazol]-4'M-amina (Ejemplo 115 Etapa 5, 0.568 g, 1.40 mmol) en HCl (1.25 M en MeOH, 15 mL, 18.8 mmol) y agua (5 mL). La mezcla se agitó a 60 °C durante 1.5 h. y a 80 °C durante 3 h. Se agregó EtOAc y se extrajo la fase acuosa. La fase acuosa se eliminó. Se agregó solución de ácido cítrico ac. (0.1 M) a la fase orgánica y las fases se separaron. La fase orgánica se extrajo una vez más con ácido cítrico (0.1 M ac.). Las fases combinadas de ácido cítrico se basificaron con NaOH 1 M y se extrajo con DCM dos veces. Las fases orgánicas combinadas se secaron con un separador de fases y se evaporó a sequedad al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (24 g SiO2, gradiente de elución 0-20% (0.1 M NH3 en MeOH) en DCM) para proporcionar el compuesto del título (0.116 g, 23% de rendimiento): 1H NMR (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.24 (t, 1 H), 1.55 (td, 1 H), 1.88 (dd, 2 H), 2.15 - 2.30 (m, 2 H), 2.30 - 2.38 (m, 3 H), 2.42 - 2.60 (m, 2 H), 3.27 (s, 1 H), 3.33 - 3.41 (m, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.42 (dd, 1 H); MS (MM-ES+APCI)+ m/z 360.0 [M+H]+.
Etapa 7: 3-(4"-Ammo-5"-metN-4-oxodiespiro[ddohexano-1,2'-[1H]mdeno-1'(3'H),2"-[2H]imidazol]-6'-M)-5-fluorobenzonitrilo
Figure imgf000132_0001
Se agregaron 4"-amino-6'-bromo-5"-metil-3'H,4H-diespiro[cidohexano-1,2'-indeno-1',2M-imidazol]-4-ona (Ejemplo 115 etapa 6, 92 mg, 0.26 mmol), ácido 3-ciano-5-fluorofenilborónico (42 mg, 0.26 mmol), sulfonato de 3-(di-tercbutilfosfonio)propano (6.8 mg, 0.03 mmol), tetracloropaladato de sodio(II) (3.8 mg, 0.01 mmol), 2-Me THF (2 mL) y K2CO3 (2 M ac., 0.383 mL, 0.77 mmol) a un recipiente para microondas. Se tapó el recipiente y se calentó en el MW durante 30 min a 100 °C. Se agregaron EtOAc y agua y la fase orgánica se recogió, se secó en un separador de fases y se evaporó a sequedad al vacío. El producto en bruto se purificó utilizando cromatografía preparativa para proporcionar el compuesto del título (39 mg, 38% de rendimiento): 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfó) 5 ppm 1.45 (td, 1 H), 1.67 - 1.78 (m, 2 H), 1.78 - 1.90 (m, 1 H), 2.08 (d, 1 H), 2.14 - 2.23 (m, 4 H), 2.34 - 2.48 (m, 2 H), 3.20 - 3.32 (m, 2 H), 6.61 (br. s., 2 H), 6.94 (s, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.74 - 7.87 (m, 2 H), 7.93 (s, 1 H); MS (MM-ES+APCI)+ m/z 401 [M+H]+.
Ejemplo 116
(1r,4r)-4-Metoxi-5"-metil-6'-(3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4"-amina
Figure imgf000132_0002
Se siguió un procedimiento análogo al procedimiento descrito en el Ejemplo 81 utilizando 3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (98 mg, 0.38 mmol) y (1r,4r)-6'-bromo-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4"-amina (Ejemplo 19 Método B Etapa 4, 130 mg, 0.35 mmol). El producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice utilizando gradiente de elución con 0-10% de 0.2 M metanólico amoníaco en DCM para proporcionar 65 mg (44% de rendimiento) del compuesto del título: 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 0.90 - 1.01 (m, 1 H), 1.13 - 1.33 (m, 2 H), 1.46 - 1.54 (m, 3 H), 1.84 (m, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 2.91 - 3.03 (m, 2 H), 3.05 - 3.12 (m, 1 H), 3.20 (s, 3 H), 6.56 (br. s., 2 H), 6.81 (s, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.47 - 7.53 (m, 1 H), 7.93 - 7.98 (m, 1 H), 8.31 (m, 1 H), 11.31 (s, 1 H); MS (ES+) m/z 428 [M+H]+.
Ejemplo 117
(1r,4r)-6'-Bromo-5"-metil-4-[(2H3)metiloxi]-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-im idazol]-4"-amina
Etapa 1: (1r,4r)-N-{6'-Bromo-4-[(2H3)metNoxi]espiro[ciclohexano-1,2'-mden]-1'(3'H)-Nidano}-2-metMpropano-2-sulfinamida
Figure imgf000132_0003
Se disolvieron 6'-Bromo-4-[(2H3)metiloxi]espiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-ona (Intermediario 72, 1.66 g, 5.32 mmol), 2-metilpropano-2-sulfinamida (1.20 g, 9.57 mmol) y etóxido de titanio (2.19 mL, 10.6 mmol) en 2-Me THF (12 mL) y se calentó a reflujo durante el fin de semana. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y posteriormente se diluyó con EtOAc (20 mL). Se agregó por goteo agua (15 mL) bajo agitación vigorosa. Después de 10 min, la mezcla se dejó reposar aun sin agitación durante 1 h. Los sólidos se filtraron y la capa orgánica se concentró. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida utilizando 0-25% de EtOAc en heptano como eluyente proporcionó 1.44 g (65% de rendimiento) del compuesto del título como una mezcla de isómeros (1r,4r) principal y (1s,4s) secundario. Isómero principal (1r,4r): 1H NMR (500 MHz, CDCb) 5 1.31 - 1.36 (m, 9 H), 1.38 (m, 1 H), 1.52 - 1.68 (m, 4 H), 1.96 - 2.07 (m, 1 H), 2.13 (dt, 2 H), 2.97 (d, 2 H), 3.20 - 3.33 (m, 1 H), 7.22 - 7.26 (m, 1 H), 7.61 (dd, 1 H), 8.46 - 8.71 (m, 1 H). MS (ES+) m /z 415 [M+H]+.
Etapa 2: (1r,4r)-6'-Bromo-4-[(2H3)metiloxi]espiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-im ina
Figure imgf000133_0003
Se agregó HCl (4 M en 1,4-dioxano, 8.67 mL, 34.7 mmol) a una solución de N-{6'-bromo-4-[(2H3)met¡lox¡]esp¡ro[c¡clohexano-1,2'-¡nden]-1'(3'H)-¡l¡dano}-2-met¡lpropano-2-sulf¡nam¡da (Ejemplo 117 etapa 1, 1.44 g, 3.47 mmol) en 1,4-d¡oxano anh¡dro (5 mL). Un prec¡p¡tado blanco se formó ¡nmed¡atamente y la mezcla brumosa resultante se ag¡tó bajo una atmósfera de argón a temperatura amb¡ente durante 45 m¡n. Se agregó Et2O (30 mL) y el sól¡do se f¡ltró y se lavó con Et2O. El sól¡do se repart¡ó entre DCM y NaHCO3 sat. ac., las fases se separaron y la capa orgán¡ca se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporc¡onar 999 mg (93% de rend¡m¡ento) del compuesto del título como una mezcla de ¡sómeros (1r,4r) (pr¡nc¡pal) y (1s,4s) (secundar¡o) que se ut¡l¡zó d¡rectamente en la s¡gu¡ente etapa: MS (ES+) m/z 311 [M+H]+.
Etapa 3: (1r,4r)-6'-Bromo-5"-metil-4-[(2H3)metiloxi]-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-im idazol]-4"(3"H)-tiona
Figure imgf000133_0001
Se calentó 6'-bromo-4-[(2H3)met¡lox¡]esp¡ro[c¡clohexano-1,2'-¡nden]-1'(3'H)-¡m¡na (Ejemplo 117 etapa 2, 0.999 g, 3.21 mmol) y ortoformato de tr¡met¡lo (1.06 mL, 9.63 mmol) en 2-propanol (10 mL) hasta 80 °C. Se d¡solv¡ó 2-oxopropanot¡oam¡da (Intermed¡ar¡o 2, 0.828 g, 8.02 mmol) en 2-propanol (6 mL) que se agregó por goteo durante ~10 m¡n y la mezcla anaranjada resultante se ag¡tó a 80 °C bajo N2, después de 3 h, la mezcla se concentró a aprox¡madamente 1/2 del volumen y se dejó a 4°C durante la noche. El sól¡do que se formó se f¡ltró, se lavó con MeOH frío y se secó al vacío, para produc¡r 0.701 g (55% de rend¡m¡ento) del compuesto del título como una mezcla de ¡sómeros (83:27 de (1r,4r) y (1s,4s)). El l¡cor madre se concentró y el producto en bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía ultrarráp¡da ut¡l¡zando un grad¡ente de 0-40% de EtQAc en heptano para proporc¡onar otros 0.181 g (14% de rend¡m¡ento) del compuesto del título como una mezcla de ¡sómeros (94:6 de (1r,4r) y (1s,4s)). Isómero pr¡nc¡pal (1r,4r): 1H NMR (500 MHz, DMSQ-de) 5 1.16 - 1.32 (m, 4 H), 1.47 (dd, 2 H), 1.81 - 1.92 (m, 2 H), 2.23 - 2.29 (m, 3 H), 2.95 - 3.09 (m, 3 H), 6.98 (d, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.51 (dd, 1 H), 12.35 (s, 1 H); MS (ES+) m/z 396 [M+H]+.
Etapa 4: (1r,4r)-6'-Bromo-5"-metil-4-[(2H3)metiloxi]-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-im idazol]-4"-amina
Figure imgf000133_0002
Se mezclaron (1r,4r)-6'-bromo-5''-met¡l-4-[(2H3)met¡lox¡]-3'H-d¡esp¡ro[c¡clohexano-1,2'-¡ndeno-1',2''-¡m¡dazol]-4''(3''H)-t¡ona (Ejemplo 117 etapa 3, 0.701 g, 1.77 mmol) y amoníaco (7 M en MeOH, 12 mL, 84 mmol) en un rec¡p¡ente de m¡croondas. Se tapó el rec¡p¡ente y la reacc¡ón se calentó a 100 °C durante 30 m¡n en un reactor de m¡croondas (t¡empo f¡jo de retenc¡ón). La mezcla se concentró y el res¡duo se d¡solv¡ó en más amoníaco (7 M en MeOH, 12 mL, 84 mmol) y se calentó nuevamente a 100 °C durante 30 m¡n en un reactor de m¡croondas. Esto, concentrac¡ón, ad¡c¡ón de amoníaco y calentamiento, se rep¡t¡ó una vez más (3 c¡clos en total). Después de la evaporac¡ón del d¡solvente, el res¡duo se repart¡ó entre EtQAc y ác¡do cítr¡co 2 M. Las fases se separaron y la capa orgán¡ca se extrajo con ác¡do cítr¡co 2 M. La capa orgán¡ca se el¡m¡nó m¡entras que las fases acuosas comb¡nadas se bas¡f¡caron hasta un pH de 12 med¡ante la ad¡c¡ón de 50% de NaOH (ac.) y se extrajo con EtQAc x2. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se trataron con carbón y se filtraron a través de tierra de diatomita. La almohadilla de filtrado se lavó con EtOAc y la fase orgánica se concentró, para producir 0.521 g (78% de rendimiento) del compuesto del título como una mezcla de isómeros (75:25 de (1 r,4r) y (1s,4s)). Una muestra pura de (1r,4r)-6'-bromo-5"-metil-4-[(2H3)metiloxi]-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4"-amina se obtuvo utilizando Waters FractionLynx HPLC preparativa, con una columna XBridge C18 (150*19 mm; 5pm), y una fase móvil que consiste en 5-40% de MeCN en NH4OAc 0.1M ac. durante 18 min a una tasa de flujo de 20 mL/min y a temperatura a 45 °C: 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 50.88 - 0.98 (m, 1 H), 1.09 - 1.26 (m, 2 H), 1.35 - 1.46 (m, 3 H), 1.81 (d, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 2.86 - 3.04 (m, 3 H), 6.59 (br. s., 2 H), 6.65 (s, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.34 (dd, 1 H). MS (ES+) m/z 379 [M+H]+.
Ejemplo 118
-{(1r,4r)-4"-Amino-5"-metil-4-[(2H3)metiloxi]-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-im idazol]-6'-il}-5-fluorobenzonitrilo
Figure imgf000134_0001
Se colocaron (1r,4r)-6'-bromo-5"-metil-4-[(2H3)metiloxi]-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2M-imidazol]-4"-amina (Ejemplo 117, 0.100 g, 0.26 mmol), ácido 3-ciano-5-fluorofenilborónico (65 mg, 0.40 mmol), tetracloropaladato de sodio(II) (3.8 mg, 0.01 mmol) y sulfonato de 3-(di-terc-butilfosfonio)propano (7.1 mg, 0.03 mmol) en un recipiente de microondas. Se agregó 2-Me THF (2 mL) seguido de K2CO3 (2.0 M, 0.395 mL, 0.79 mmol) y la mezcla se desgasificó. La mezcla se calentó a 100 °C en un reactor de microondas durante 30 min. Se agregaron agua y EtOAc y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía preparativa seguido de cromatografía ultrarrápida utilizando un gradiente de MeOH 5% (que contenía 0.1M NH3) en EtOAc para obtener 40 mg (37% de rendimiento) del compuesto del título: 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 0.94 - 1.03 (m, 1 H), 1.13 - 1.28 (m, 2 H), 1.36 - 1.50 (m, 3 H), 1.82 (d, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 2.90 - 2.98 (m, 1 H), 2.98 - 3.11 (m, 2 H), 6.53 (s, 2 H), 6.90 (s, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.59 (dd, 1 H), 7.79 (dd, 2 H), 7.91 (s, 1 H); MS (ES+) m/z 420 [M+H]+.
Ejemplo 119
(1r,4r)-6'-(5-Cloropiridin-3-il)-5"-metil-4-[(2H3)metiloxi]-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-im idazol]-4"-amina
Figure imgf000134_0002
El compuesto del título (23 mg, 21% de rendimiento) se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 118 a partir de (1r,4r)-6'-bromo-5"-metil-4-[(2H3)metiloxi]-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4M-amina (Ejemplo 117, 0.100 g, 0.26 mmol) y ácido 5-cloropiridin-3-ilborónico (0.054 g, 0.34 mmol): 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 50.93 -1.02 (m, 1 H), 1.13 - 1.29 (m, 2 H), 1.40-1.50 (m, 3 H), 1.80-1.85 (m, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 2.91 - 2.98 (m, 1 H), 2.98 - 3.13 (m, 2 H), 6.54 (s, 2 H), 6.87 (d, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.57 (dd, 1 H), 8.09 (t, 1 H), 8.56 (d, 1 H), 8.71 (d, 1 H). MS (ES+) m/z 412 [M+H]+.
Ejemplo 120
(1r,4r)-6'-[5-(Difluorometil)piridin-3-il]-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4"-amina
Figure imgf000135_0001
Se disolvió (1r,4r)-6'-bromo-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[cidohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4M-amina (Ejemplo 19 Método B Etapa 4, 400 mg, 1.06 mmol) en 2-Me THF (3 mL) en un recipiente para MW. Se agregó 3-(difluorometil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (Intermediario 74, 184 mg, 0.72 mmol) seguido de K2CO3 (2.0 M ac.) (1.595 mL, 3.19 mmol). Se agregaron tetracloropaladato de sodio(II) (44 mg, 0.15 mmol) y sulfonato de 3-(di-tercbutilfosfonio)propano (80 mg, 0.30 mmol), se cerró el sistema y se colocó en el reactor de MW durante 30 min a 100 °C. Se agregaron agua y 2-Me THF. La fase acuosa se eliminó. La fase orgánica se lavó una vez con salmuera y agua. La fase orgánica se concentró al vacío y el producto se purificó mediante cromatografía preparativa para proporcionar 7 mg (1.5% de rendimiento) del compuesto del título: 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 0.96 (m, 1 H) 1.12 - 1.31 (m, 2 H) 1.38 - 1.55 (m, 3 H) 1.83 (d, 2 H) 2.17 (s, 3 H) 2.91 - 2.99 (m, 1 H) 3.05 (q, 2 H) 3.20 (s, 3 H) 6.56 (br. s, 2 H) 6.87 (s, 1 H) 7.18 (t, 1 H) 7.44 (d, 1 H) 7.59 (dd, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 8.73 (s, 1 H) 8.92 (s, 1 H); MS (ES+) m/z 425 [M+H]+.
Ejemplo 121
(1r,4r)-4-Metoxi-5"-metil-6'-(3-metil-1H-indol-5-il)-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4"-amina
Figure imgf000135_0002
Se colocaron (1r,4r)-6'-bromo-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4M-amina (Ejemplo 19 Método B Etapa 4, 110 mg, 0.29 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (82 mg, 0.32 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 aducto (11.9 mg, 0.01 mmol) y acetato de potasio (86 mg, 0.88 mmol) en un recipiente para microondas. Se agregó 2-Me THF (5 mL) y el recipiente se vació y se rellenó con argón. La mezcla se calentó hasta 100 °C en un aparato de microondas durante 30 min. A la mezcla resultante se agregó 5-bromo-3-metil-1H-indol (74 mg, 0.35 mmol), tetracloropaladato de sodio(II) (4.3 mg, 0.01 mmol), ácido 3-(di-terc-butilfosfino)propano-1-sulfónico (7.8 mg, 0.03 mmol) y K2CO3 2 M ac. (0.438 mL, 0.88 mmol). El recipiente se vació y se rellenó con argón. La mezcla de reacción se calentó hasta 120 °C en un reactor de microondas durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y DCM, se lavó con agua, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice utilizando gradiente de elución con 0-10% (0.2 M amoníaco en MeOH) en DCM para proporcionar 56 mg (44% de rendimiento) del compuesto del título: 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 0.94 (m, 1 H), 1.12 - 1.32 (m, 2 H), 1.49 (m, 3 H), 1.84 (m, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 2.90 - 3.01 (m, 2 H), 3.03 - 3.12 (m, 1 H), 3.20 (s, 3 H), 6.55 (s, 2 H), 6.77 (s, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 7.30 - 7.38 (m, 2 H), 7.46 (m, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 10.75 (s, 1 H); MS (ES+) m/z 427 [M+H]+.
Ejemplo 122
(1r,4r)-5"-metil-4-[(2H3)metiloxi]-6'-[5-(prop-1-in-1-il)piridin-3-il]-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4''-amina
Figure imgf000135_0003
Se colocaron (1r,4r)-6'-bromo-5"-metil-4-[(2H3)metiloxi]-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2M-imidazol]-4"-amina (Ejemplo 117, 0.100 g, 0.26 mmol), ácido 5-(prop-1-inil)piridin-3-ilborónico (Intermediario 15, 55 mg, 0.34 mmol), tetracloropaladato de sodio(N) (3.88 mg, 0.01 mmol) y sulfonato de 3-(di-terc-butilfosfonio)propano (7.07 mg, 0.03 mmol) en un recipiente para microondas. Se agregó 2-Me THF (2 mL) seguido de K2CO3 ac. (2.0 M, 0.395 mL, 0.79 mmol). La mezcla se desgasificó, la atmósfera se reemplazó con argón, y la mezcla se calentó a 100 °C en un reactor de microondas durante 30 min. La mezcla de reacción se dejó que alcanzara temperatura ambiente, y se agregaron EtOAc y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa (columna XBridge C18 (150 x 19 mm, 5 |jm) y un gradiente de 10-40% de MeCN en 50 mM de NH4OAc ac. durante 18 min a 45 °C con una tasa de flujo de 20 mL/min) para proporcionar el compuesto del título (55 mg, 50% de rendimiento): 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 0.90 - 1.04 (m, 1 H), 1.11 - 1.31 (m, 2 H), 1.37 - 1.55 (m, 3 H), 1.83 (d, 2 H), 2.09 (s, 3 H), 2.17 (s, 3 H), 2.89 - 3.14 (m, 3 H), 6.53 (br. s., 2 H), 6.83 (s, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.67 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 416 [M+H]+.
Ejemplo 123
(1r,4r)-6'-[2-Cloro-3-(prop-1-in-1-il)fenil]-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4"-amina
Figure imgf000136_0001
En un recipiente de microondas se disolvieron (1r,4r)-6'-bromo-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4"-amina (Ejemplo 19 Método B Etapa 4, 0.218 g, 0.58 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (0.162 g, 0.64 mmol), dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (24 mg, 0.03 mmol) y acetato de potasio (0.114 g, 1.16 mmol) en dioxano (7 mL) y se irradió a 130 °C durante 40 min en un reactor de microondas. A la mezcla se agregó K2CO3 (2 M ac., 0.578 mL, 1.16 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (33 mg, 0.03 mmol) y una solución de 1-bromo-2-cloro-3-(prop-1-inil)benceno (Intermediario 75, 146 mg, 0.64 mmol) en dioxano (2 mL). Se tapó el recipiente y se calentó a 130 °C durante 20 min en un reactor de microondas. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con DCM, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El producto se aisló utilizando cromatografía preparativa para proporcionar 25 mg (10% de rendimiento) del compuesto del título: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 1.15 (td, J=13.40, 2.84 Hz, 1 H) 1.30 - 1.47 (m, 3 H) 1.67 - 1.75 (m, 1 H) 1.79 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 1.96 -2.10 (m, 2 H) 2.12 (s, 3 H) 2.42 (s, 3 H) 3.11 (br. s., 1 H) 3.20 (m, 1 H) 3.29 (m, 1 H) 3.35 (s, 3 H) 6.87 (s, 1 H) 7.18 (q, J=7.99 Hz, 2 H) 7.35 - 7.44 (m, 3 H) 8.33 (br. s., 2 H); MS (ES+) m/z 446 [M+H]+.
Ejemplo 124
6'-Bromo-5"-metil-4-(trifluorometil)-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-im idazol]-4"-amina
Etapa 1: N-(5'-Bromo-4-(trifluorometil)espiro[ciclohexano-1,2'-indeno]-3'(1'H)-ilidano)-2-metilpropano-2-sulfinamida
Figure imgf000136_0002
Se calentaron etóxido de titanio (2.03 mL, 9.85 mmol), 2-metil-2-propanosulfinamida (0.895 g, 7.39 mmol) y 6'-bromo-4-(trifluorometil)espiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-ona (Intermediario 78, 1.71 g, 4.93 mmol) en 2-Me THF seco (30 mL) hasta 100 °C para proporcionar un azeótropo a 74 °C. La destilación azeotrópica continuó durante 5 h y posteriormente la mezcla se sometió a reflujo durante 2 días. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se agregaron agua (10 mL) y EtOAc (20mL), bajo agitación continua, mientras se formaba un sólido. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, y el sólido que se formó se dejó sedimentar durante 1 h. La mezcla se filtró, y el sólido se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar un residuo que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyente heptano/EtOAc 65/35) para proporcionar el compuesto del título (400 mg, 18% de rendimiento): 1H NMR (400 MHz, CDCb) 5 ppm 1.34 - 1.37 (m, 9 H) 1.56 (s, 4 H) 1.73 - 1.82 (m, 2 H) 2.13 (br. s., 5 H) 2.89 (d, 2 H) 7.22 (d, 1 H) 7.60 (dd, 1 H) 8.53 (d, 1 H); MS (ES+) 451 [M+H]+.
Etapa 2: 6'-Bromo-5"-metil-4-(trifluorometil)-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-im idazol]-4"(3"H)-tiona
Figure imgf000137_0001
Se disolvió N-(5'-bromo-4-(trifluorometil)espiro[cidohexano-1,2'-indeno]-3'(1'H)-ilidano)-2-metilpropano-2-sulfinamida (Ejemplo 124 Etapa 1, 400 mg, 0.89 mmol) en dioxano (10 mL). La atmósfera se reemplazó con argón. Se agregó ácido clorhídrico (4 M en dioxano) (2.22 mL, 8.88 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 21 °C durante 2.5 h. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en DCM (~4-6 mL). Se agregó Et2O (14 mL) y el sólido se filtró y se lavó con Et2O. El sólido se repartió entre DCM (10 mL) y NaHCO3 sat. ac. (8 mL). Las fases se separaron y la capa orgánica se concentró al vacío. El sólido obtenido (340 mg), ortoformato de trimetilo (0.292 mL, 2.67 mmol), y N-etildiisopropilamina (0.307 mL, 1.78 mmol) en i-PrOH (20 mL) se calentaron hasta 80 °C durante 10 min y se agregó 2-oxopropanotioamida (Intermediario 2, 183 mg, 1.78 mmol). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 6 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con EtoAc, y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró, y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyente heptano/EtOAc 80/20) para proporcionar el compuesto del título (40 mg, 10% de rendimiento): 1H NMR (400 MHz, CDCb) 5 ppm 1.37 -1.50 (m, 6 H) 1.66 - 1.83 (m, 6 H) 1.89 - 2.04 (m, 4 H) 2.07 - 2.22 (m, 2 H) 2.44 (s, 4 H) 3.00 (d, 2 H) 7.01 (d, 1 H) 7.18 (d, 1 H) 7.45 (dd, 1 H) 9.04 - 9.13 (m, 1 H); MS (ES+) m/z 433 [M+H]+ y (ES-) m/z 431 [M-H]\
Etapa 3: 6'-Bromo-5"-metil-4-(trifluorometil)-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-im idazol]-4"-amina
Figure imgf000137_0002
Se disolvió 6'-bromo-5"-metil-4-(trifluorometil)-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1 ',2"-imidazol]-4"(3MH)-tiona (Ejemplo 124 Etapa 2, 40 mg, 0.09 mmol) en amoníaco (7 M en MeOH) (2 mL, 14.0 mmol) en un recipiente para microondas. El recipiente se tapó y calentó hasta 110 °C durante 30 min en un reactor de microondas. La solución se concentró, y el residuo se disolvió en amoníaco (7 M en MeOH) (2 mL, 14.0 mmol) y calentó hasta 110 °C en un reactor de microondas. Este ciclo (concentración, adición de amoníaco y calentamiento) se repitió hasta que todo el material se había convertido en producto (6 veces). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía preparativa para proporcionar el compuesto del título (8 mg, 21% de rendimiento): 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 1.19 - 1.38 (m, 4 H) 1.42 - 1.59 (m, 3 H) 1.84 - 1.92 (m, 1 H) 1.98 (m, 1 H) 2.20 (s, 3 H) 2.76 - 2.94 (m, 2 H) 6.55 - 6.62 (m, 3 H) 7.22 (m, 1 H) 7.34 (m, 1 H); MS (APCI+) 416 [M+H]+.
Ejemplo 125
3-{(1r,4r)-4"-Amino-5"-metil-4-[(2H3)metiloxi]-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-im idazol]-6'-il}-5-clorobenzonitrilo
Figure imgf000137_0003
El compuesto del título (40 mg, 35% de rendimiento) se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 118 a partir de (1r,4r)-6'-bromo-5"-metil-4-[(2H3)metiloxi]-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4M-amina (Ejemplo 117, 0.100 g, 0.26 mmol) y 3-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (Intermediario 35, 0.114 g, 0.29 mmol): 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 50.91 - 1.04 (m, 1 H), 1.11 - 1.30 (m, 2 H), 1.35 - 1.51 (m, 3 H), 1.82 (d, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 2.90 - 2.96 (m, 1 H), 2.96 - 3.12 (m, 2 H), 6.54 (br. s., 2 H), 6.89 (s, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.58 (dd, 1 H), 7.95 (d, 2 H), 8.01 (s, 1 H). MS (APCI+) m/z 436 [M+H]+.
Ejemplo 126
(1r,4r)-6'-(ciclobutMmetoxi)-4-metoxi-5"-metN-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-mdeno-1',2"-imidazol]-4"-amma
Etapa 1: N-((1r,4r)-5'-(ciclobutilmetoxi)-4-metoxiespiro[ciclohexano-1,2'-indeno]-3'(1'H)-ilidano)-2-metilpropano-2-sulfinamida
Figure imgf000138_0001
Se disolvieron (1r,4r)-6'-(cidobutilmetoxi)-4-metoxiespiro[cidohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-ona (Intermediario 46, 1.48 g, 4.71 mmol) y 2-metilpropano-2-sulfinamida (1.027 g, 8.47 mmol) en 2-Me THF (17 mL) y se agregó etóxido de titanio(IV) (1.97 mL, 9.41 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante la noche. Se agregó 2-metilpropano-2-sulfinamida (0.560 g, 4.62 mmol) y la reacción se sometió a reflujo durante 6 h. Se agregaron 2-metilpropano-2-sulfinamida adicional (0.560 g, 4.62 mmol) y etóxido de titanio(IV) (1 mL, 4.79 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante la noche. Se agregaron 2-metilpropano-2-sulfinamida adicional (0.560 g, 4.62 mmol) y etóxido de titanio(IV) (1 mL, 4.79 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante la noche, momento en que la reacción había alcanzado una conversión del 80%. Se agregaron bajo agitación EtOAc (10 mL) y NaHCO3 ac. sat. (2 mL). La mezcla se dejó reposar durante 1 h. La fase orgánica se recogió por filtración a través de tierra de diatomita, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó en una columna de gel de sílice (gradiente de elución 0-100% de EtOAc en N-heptano) para proporcionar el compuesto del título (1.12 g, 57% de rendimiento) que contenía 30 % de la (1s,4s)-Isómero. Este se utilizó como tal en la siguiente etapa: 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfó) 5 ppm 1.26 (m, 11 H), 1.50 (m, 3 H), 1.87 (m, 5 H), 2.06 (m, 4 H), 2.73 (m, 1 H), 2.96 (m, 2 H), 3.17 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.95 (d, 2 H), 7.22 (m, 1 H), 7.40 (m, 1 H), 7.83 (m, 1 H); MS (ES+) m/z 418.2 [M+H]+.
Etapa 2: (1r,4r)-6'-(ciclobutilmetoxi)-4-metoxiespiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-imina
Figure imgf000138_0002
Se agregó HCl (4 M en 1,4-dioxano) (6.70 mL, 26.8 mmol) a una solución de N-((1r,4r)-5'-(ciclobutilmetoxi)-4-metoxiespiro[ciclohexano-1,2'-indeno]-3'(1'H)-ilidano)-2-metilpropano-2-sulfinamida (Ejemplo 126 Etapa 1, 1.12 g, 2.68 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (8 mL). La mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 90 min. Se agregaron DCM (20 mL) y NaHCO3 ac. sat. (15 mL) a la mezcla de reacción. Las fases se separaron y la capa orgánica se concentró para proporcionar el compuesto del título (0.840 g, rendimiento cuantitativo), que se utilizó directamente en la siguiente etapa: MS (ES+) m/z 314.15 [M+H]+.
Etapa 3: (1r,4r)-6'-(ciclobutilmetoxi)-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-im idazol]-4''(3''H)-tiona
Figure imgf000138_0003
Se disolvieron (1r,4r)-6'-(ciclobutilmetoxi)-4-metoxiespiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-imina (Ejemplo 126 Etapa 2, 0.84 g, 2.68 mmol) y 2-oxopropanotioamida (Intermediario 2, 0.829 g, 8.04 mmol) en MeOH seco (12 mL) y la solución anaranjada resultante se calentó a 60 °C bajo N2 (g) durante la noche. Se agregó 2-oxopropanotioamida adicional (Intermediario 2, 0.829 g, 8.04 mmol) a la mezcla de reacción y esta se calentó hasta 60 °C durante 6 h, pero no había producto deseado en la mezcla. La mezcla de reacción se concentró y el disolvente se cambió a 2-propanol (12 mL) y se agregó ortoformato de trimetilo (0.880 mL, 8.04 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 80 °C durante aproximadamente 2 días (20% de conversión). La mezcla se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con agua. La fase orgánica se concentró y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice (0-100% de EtOAc en nheptano) para proporcionar el compuesto del título (0.140 g, 13% de rendimiento). El producto contenía 15% del (1s,4s)-Isómero y se utilizó como tal en la siguiente etapa: 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfó) 5 ppm 1.09 (m, 1 H) 1.24 (m, 3 H) 1.49 (m, 2 H) 1.85 (m, 6 H) 2.03 (m, 2 H) 2.26 (s, 3 H) 2.64 (dt, 1 H) 2.97 (m, 3 H) 3.20 (s, 3 H) 3.85 (m, 2 H) 6.30 (d, 1 H) 6.87 (dd, 1 H) 7.23 (d, 1 H) 12.29 (s, 1 H); MS (ES+) m/z 399.1 [M+H]+.
Etapa 4: (1r,4r)-6'-(ciclobutilmetoxi)-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-im idazol]-4"-amina
Figure imgf000139_0001
Se sometió (1r,4r)-6'-(ciclobutilmetoxi)-4-metoxi-5M-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4M(3MH)-tiona (Ejemplo 126 Etapa 3, 140 mg, 0.35 mmol) y amoníaco (7 M en MeOH) (1.5 mL, 10.5 mmol) a microondas durante 40 min. a 100 °C. La mezcla se concentró y se re-disolvió en amoníaco (7 M en MeOH) (1.5 mL, 10.5 mmol). La mezcla se sometió a microondas durante 40 min. a 110 °C. Este procedimiento (concentración, disolución en amoníaco y calentamiento) se repitió 4 veces. El producto en bruto se purificó en una columna de gel de sílice (4g SiO2, gradiente de elución de 0-100% (NH3 7 M en MeOH/DCM 1:9) en DCM) seguido de cromatografía preparativa para proporcionar el compuesto del título (44.0 mg, 28% de rendimiento): 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 0.90 (t, 1 H) 1.17 (m, 2 H) 1.41 (m, 3 H) 1.82 (m, 9 H) 2.01 (m, 2 H) 2.14 (s, 3 H) 2.62 (m, 1 H) 2.90 (m, 3 H) 3.18 (s, 3 H) 3.78 (m, 2 H) 6.05 (s, 1 H) 6.46 (br. s, 2 H) 6.70 (d, 1 H) 7.14 (d, 1 H); MS (APCI+) m/z 382.2 [M+H]+.
Ejemplo 127
5-[(1r,4r)-4"-Amino-4-metoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-6'-il]-2-fluoro-3-(metoximetil)benzonitrilo
Figure imgf000139_0002
Se disolvió (1r,4r)-6'-bromo-4-metoxi-5M-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4M-amina (Ejemplo 19 Método B Etapa 4, 328 mg, 0.87 mmol) en 2-Me THF (5 mL). Se agregó 2-fluoro-3-(metoximetil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (Intermediario 86, 254 mg, 0.87 mmol) a la solución anterior seguido de K2CO3 (2.0 M ac.) (1.3 mL, 2.61 mmol). Se agregaron tetracloropaladato de sodio(II) (35.9 mg, 0.12 mmol) y sulfonato de 3-(di-tercbutilfosfonio)propano (65.5 mg, 0.24 mmol), el recipiente de MW se cerró y calentó en el reactor de microondas durante 30 min a 100 °C. La mezcla se transfirió a un embudo separador, y se agregó agua y 2-Me THF. La fase acuosa se eliminó. La fase orgánica se lavó una vez con salmuera y agua. La fase orgánica se concentró al vacío y el producto se purificó mediante cromatografía preparativa para proporcionar (23 mg, 5% de rendimiento) del compuesto del título: 1H NMR (500 MHz, CDCla) 5 ppm 1.12 (td, 1 H), 1.31 - 1.45 (m, 2 H), 1.45 - 1.56 (m, 1 H), 1.71 (t, 2 H), 1.98 (d, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 3.04 - 3.15 (m, 1 H), 3.22 (q, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 3.45 (s, 3 H), 4.56 (s, 2 H), 6.89 (s, 1 H), 7.36 - 7.45 (m, 2 H), 7.65 (d, 1 H), 7.81 (d, 1 H); (ES+) m/z 461 [M+H]+.
Ejemplo 128
6'-Bromo-4-(difluorometil)-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4"-amina
Etapa 1: N-(5'-Bromo-4-(difluorometil)espiro[ciclohexano-1,2'-indeno]-3'(1'H)-ilidano)-2-metilpropano-2-sulfinamida
Figure imgf000140_0001
Se disolvieron etóxido de titanio (0.893 mL, 4.33 mmol), 2-metilpropano-2-sulfinamida (0.315 g, 2.60 mmol) y 6'-bromo-4-(difluorometil)espiro[cidohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-ona (Intermediario 91, 0.713 g, 2.17 mmol) en 2-Me THF (5 mL) y calentó hasta 90 °C durante la noche. Se agregaron 2-metilpropano-2-sulfinamida (0.315 g, 2.60 mmol) y etóxido de titanio (0.893 mL, 4.33 mmol) y la reacción se sometió a reflujo durante 7 h. Otra porción de reactivos se agregó y la mezcla se sometió a reflujo durante la noche. La reacción se dejó que alcanzara temperatura ambiente. Se agregó EtOAc (50 mL) seguido de la adición por goteo de NaHCO3 (10 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El producto en bruto se purificó utilizando cromatografía ultrarrápida (40 g SiO2, 0-40% de EtOAc en heptano) para proporcionar el compuesto del título (564 mg, 60% de rendimiento): Ms (ES+) m/z 432 [M+H]+.
Etapa 2: 6'-Bromo-4-(difluorometil)espiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-im ina
Figure imgf000140_0002
Se agregó HCl (4 M en 1,4-dioxano) (3.26 mL, 13.0 mmol) a una suspensión de N-(5'-bromo-4-(difluorometil)espiro[ciclohexano-1,2'-indeno]-3'(1'H)-ilidano)-2-metilpropano-2-sulfinamida (Ejemplo 128 Etapa 1, 0.564 g, 1.30 mmol) en 1,4-dioxano (5 mL) y la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado que se formó se filtró y se lavó con Et2O. El sólido se disolvió en DCM y NaHCO3 sat. ac., la mezcla se vertió en un separador de fases, la capa orgánica se recogió y se concentró para proporcionar el compuesto del título que se utilizó como tal en la siguiente etapa: MS (CI) m/z 328 [M+H]+.
Etapa 3: 6'-Bromo-4-(difluorometil)-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4"(3"H)-tiona
Figure imgf000140_0003
Se calentó 6'-bromo-4-(difluorometil)espiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-imina (Ejemplo 128 Etapa 2, 0.310 g, 0.94 mmol), ortoformato de trimetilo (0.209 mL, 1.89 mmol) y 2-propanol (4 mL) hasta 80 °C. Se agregó 2-Oxopropanotioamida (Intermediario 2, 0.244 g, 2.36 mmol) en 2-propanol (1 mL) y la mezcla se calentó durante 3.5 h. La mezcla se concentró y se agregó MeOH. La reacción se dejó reposar en un refrigerador durante el fin de semana. El disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó utilizando cromatografía ultrarrápida (40 g SiO2, 0-100% de EtOAc en heptano) para proporcionar el compuesto del título (300 mg, 77% de rendimiento): MS (ES+) m/z 413 [M+H]+.
Etapa 4: 6'-Bromo-4-(difluorometil)-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4"-amina
Figure imgf000140_0004
Se recogió 6'-bromo-4-(difluorometil)-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4M(3MH)-tiona (Ejemplo 128 Etapa 3, 0.3 g, 0.73 mmol) en amoníaco (7 M en MeOH) (6.22 mL, 43.6 mmol) y la mezcla resultante se calentó en el reactor de microondas a 110 °C durante 30 min. El disolvente se evaporó. La misma cantidad de amoníaco se agregó y la mezcla se calentó y concentró (5 veces). El material en bruto se disolvió en EtOAc. Se agregó solución de ácido cítrico ac. (0.1 M) y las fases se separaron. La fase de ácido cítrico se basificó con NaOH 1 M y se extrajo con DCM dos veces. Los extractos DCM combinados se concentraron para proporcionar el compuesto del título (0.120 g, 42% de rendimiento). Se purificó 20 mg del producto mediante cromatografía preparativa para proporcionar 11 mg del compuesto del título: 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 1.19 - 1.31 (m, 3 H), 1.34 - 1.48 (m, 3 H), 1.66 - 1.82 (m, 2 H), 1.90 (d, 1 H), 2.20 (s, 3 H), 2.80 - 2.95 (m, 2 H), 5.53 - 5.97 (m, 1 H), 6.53 (s, 2 H), 6.59 (s, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.33 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 396 [M+H]+.
Ejemplo 129
6'-(5-Cloropiridm-3-M)-4-(difluorometM)-5"-metM-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-mdeno-1\2"-imidazol]-4"-amma
Figure imgf000141_0003
Se agregaron 6'-bromo-4-(difluorometil)-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4M-amina (Ejemplo 128, 0.1 g, 0.25 mmol), ácido 5-cloropi ridi n-3-ilborónico (0.048 g, 0.30 mmol), sulfonato de 3-(di-tercbutilfosfonio)propano (6.77 mg, 0.03 mmol), tetracloropaladato de sodio(II) (3.71 mg, 0.01 mmol), 2-Me THF (2 mL) y K2CO3 ac. (2.0 M, 0.379 mL, 0.76 mmol) a un recipiente para microondas. Se tapó el recipiente y se vació y se volvió a llenar con Ar (g) y calentó en el reactor de microondas durante 30 min a 100 °C. Se agregaron la misma cantidad de Pdcatalizador, ligando y éster borónico y se tapó el recipiente y se vació y se volvió a llenar con Ar (g). El recipiente se calentó en el reactor de microondas durante 30 min a 100 °C. Se agregaron EtOAc y agua y la fase orgánica se extrajo, se secó en un separador de fases y se evaporó a sequedad. El producto en bruto se purificó utilizando cromatografía preparativa para proporcionar el compuesto del título (12 mg, 11% de rendimiento): 1H NMR (500 MHz, CD3CN) 5 ppm 1.24 - 1.41 (m, 4 H), 1.45 - 1.54 (m, 3 H), 1.71 - 1.86 (m, 1 H), 2.00 (dt, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 2.98 (d, 1 H), 3.07 (d, 1 H), 5.32 (br. s., 2 H), 5.64 (d, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.50 (dd, 1 H), 7.93 (t, 1 H), 8.49 (d, 1 H), 8.65 (d, 1 H); MS (MM-ES+APCI)+ m/z 429 [M+H]+.
Ejemplo 130
(1r,4r)-6'-Bromo-4-etoxi-5"-metN-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-mdeno-1',2"-imidazol]-4"-amma
Etapa 1: N-[(1r,1'E,4r)-6'-Bromo-4-etoxispiro[ciclohexano-1,2'-mden]-1'(3'H)-iMdano]-2-metNpropano-2-sulfinamida
Figure imgf000141_0001
Se disolvieron 6'-bromo-4-etoxispiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-ona (Intermediario 80, 3.7 g, 11.4 mmol, como un 2:1 mezcla de isómeros), 2-metilpropano-2-sulfinamida (2.77 g, 22.9 mmol) y etóxido de titanio (8.26 mL, 40.1 mmol) en 2-Me THF (30 mL) y calentó a reflujo durante 48 h. La reacción se dejó enfriar. Se agregaron EtOAc (100 mL) y NaHCO3 (ac. Sat, 30 mL) bajo agitación. La mezcla se dejó reposar durante 1 h. La fase orgánica se recogió por filtración, se secó sobre MgSO4 y se concentró. La cromatografía ultrarrápida (dos veces) utilizando 0 - 20% de EtOAc en n-heptano proporcionó el compuesto del título (1.48 g, 30% de rendimiento): 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 1.10 (t, 3 H) 1.24 (s, 9 H) 1.30 (m, 2 H) 1.44 - 1.57 (m, 2 H) 1.66 (br. s, 2 H) 1.99 (d, 2 H) 3.01 (s, 2 H) 3.23 - 3.32 (m, 1 H) 3.48 (q, 2 H) 7.48 (d, 1 H) 7.78 (d, 1 H) 8.53 (br. s, 1 H); MS (ES+) m/z 426 [M+H]+.
Etapa 2: (1r,4r)-6'-Bromo-4-etoxispiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-imina
Figure imgf000141_0002
Se agregó HCl (4 M en 1,4-dioxano) (12.7 mL, 50.9 mmol) a una solución de N-((1r,4r)-5'-bromo-4-metoxiespiro[ciclohexano-1,2'-indeno]-3'(1'H)-ilidano)-2-metilpropano-2-sulfinamida (Ejemplo 130 Etapa 1, 2.17 g, 5.09 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (25 mL) y la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 90 min. Se formó un precipitado blanco. Se agregó Et2O (30 mL) y el sólido se filtró y se lavó con Et2O (10 mL). El sólido se repartió entre DCM (20 mL) y NaHCO3 sat. ac. (20 mL). Las fases se separaron y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto en bruto (1.2 g, 73% de rendimiento) se utilizó directamente en la siguiente etapa: MS (EI) m/z 322 M+.
Etapa 3: (1r,4r)-6'-Bromo-4-etoxi-5"-metN-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-mdeno-1',2"-imidazol]-4"(3"H)-tiona
Figure imgf000142_0001
Se disolvieron (1r,4r)-6'-bromo-4-etoxispiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-imina (Ejemplo 130 Etapa 2, 1.2 g, 3.72 mmol) y 2-oxobutanotioamida (Intermediario 2, 1.15 g, 11.2 mmol) en MeOH (80 mL) y se calentó a 60 °C durante la noche. La reacción se concentró y el producto obtenido se utilizó como tal en la siguiente etapa: MS (ES+) m/z 407 [M+H]+.
Etapa 4: (1r,4r)-6'-Bromo-4-etoxi-5"-metN-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-mdeno-1',2"-imidazol]-4"-amma
Figure imgf000142_0002
Se disolvió (1r,4r)-6'-bromo-4-etoxi-5''-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2''-imidazol]-4''(3"H)-tiona (Ejemplo 130 Etapa 3) en amoníaco (7 M en MeOH) (18 mL, 126 mmol) y se colocó en un recipiente de microondas. Se tapó el recipiente y la reacción se calentó a 120 °C durante 30 min en un reactor de microondas. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en amoníaco (7 M en MeOH) (18 mL, 126 mmol) y calentó una vez más a 120 °C durante 30 min en un reactor de microondas. Este procedimiento (concentración, adición de amoníaco y calentamiento) se repitió 3 veces más. Después de la evaporación del disolvente el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida utilizando 0 - 7% de MeOH (que contenía NH3) en DCM como eluyente seguido de purificación mediante cromatografía preparativa para proporcionar el compuesto del título (600 mg, 41% de rendimiento en dos etapas): 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfó) 5 ppm 0.87 - 0.98 (m, 1 H), 1.06 (t, 3 H), 1.11 - 1.32 (m, 2 H), 1.35 - 1.48 (m, 3 H), 1.78 (dt, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 2.90 (d, 1 H), 2.97 - 3.08 (m, 2 H), 3.39 (q, 2 H), 6.58 (br. s, 2 H), 6.64 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.34 (dd, 1 H); MS (ES+) m/z 390 [M+H]+.
Ejemplo 131
(1r,4r)-4-etoxi-5"-metil-6'-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-im idazol]-4"-amina
Figure imgf000142_0003
Se disolvió (1r,4r)-6'-bromo-4-etoxi-5''-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2''-imidazol]-4''-amina (Ejemplo 130, 100 mg, 0.26 mmol) en 2-Me THF (5 mL) y ácido 5-(trifluorometil)piridin-3-ilborónico (73.4 mg, 0.38 mmol) se agregó a la solución anterior seguido de K2CO3 (2.0M ac., 0.384 mL, 0.77 mmol). Posteriormente, se agregaron tetracloropaladato de sodio(II) (10.5 mg, 0.04 mmol) y sulfonato de 3-(di-terc-butilfosfonio)propano (19 mg, 0.07 mmol), se cerró el sistema (recipiente para MW) y se colocó en el reactor de microondas durante 30 min a 100 °C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, y se lavó con salmuera. La capa orgánica se recogió, se secó sobre MgSO4, se filtró, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa, lo que proporcionó 25 mg (21% de rendimiento) del compuesto del título: 1H NMR (500 MHz, DMSO-cte) 5 ppm 0.97 (td, 1 H), 1.07 (t, 3 H), 1.14 - 1.34 (m, 2 H), 1.37 - 1.51 (m, 3 H), 1.81 (dt, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 2.96 - 3.18 (m, 3 H), 3.41 (q, 2 H), 6.55 (br. s, 2 H), 6.93 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.63 (dd, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.91 (s, 1 H), 9.05 (d, 1 H); MS (ES+) m /z 457 [M+H]+.
Ejemplo 132
-[(1r,4r)-4"-ammo-4-etoxi-5"-metM-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-mdeno-1',2"-imidazol]-6'-N]-5-fluorobenzomtrNo
Figure imgf000143_0001
El compuesto del título (9 mg, 9% de rendimiento) se preparó utilizando el método que se describe en el Ejemplo 131 a partir de (1r,4r)-6'-Bromo-4-etoxi-5"-metil-3'H-diespiro[cidohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4M-amina (Ejemplo 130, 0.86 mg, 0.22 mmol) y ácido 3-ciano-5-fluorofenilborónico (44 mg, 0.26 mmol): 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfó) 5 ppm 0.91 (m, 1 H), 1.00 (t, 3 H), 1.06 - 1.27 (m, 2 H), 1.27 - 1.43 (m, 3 H), 1.67 - 1.82 (m, 2 H), 2.11 (s, 3 H), 2.88 - 3.07 (m, 3 H), 3.34 (q, 2 H), 6.46 (s, 2 H), 6.83 (s, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.52 (dd, 1 H), 7.65 - 7.80 (m, 2 H), 7.84 (s, 1 H); MS (ES+) m/z 431 [M+H]+.
Ejemplo 133
(1r,4r)-6'-(5-cloropiridin-3-il)-4-etoxi-5"-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4"-amina
Figure imgf000143_0002
El compuesto del título (34 mg, 36% de rendimiento) se preparó utilizando el método que se describe en el Ejemplo 26a a partir de (1r,4r)-6'-bromo-4-etoxi-5"-metil-3'H-diespiro[cidohexano-1,2'-indeno-1',2"-imidazol]-4M-amina (Ejemplo 130, 88 mg, 0.23 mmol) y ácido 5-cloropiridin-3-ilborónico (53.2 mg, 0.34 mmol), con la excepción de que el tiempo de reacción fue 30 min y que el producto se purificó mediante cromatografía preparativa: 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfó) 5 ppm 0.97 (td, 1 H), 1.06 (t, 3 H), 1.13 - 1.32 (m, 2 H), 1.35 - 1.49 (m, 3 H), 1.74 - 1.86 (m, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 2.96 - 3.14 (m, 3 H), 3.40 (q, 2 H), 6.53 (br. s, 2 H), 6.87 (d, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.57 (dd, 1 H), 8.08 (t, 1 H), 8.56 (d, 1 H), 8.70 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 423 [M+H]+.
Ejemplo 134
3-[(1r,4r)-4"-Ammo-4-etoxi-5"-metM-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-mdeno-1',2"-imidazol]-6'-M]-5-(difluorom etil)benzonitrilo
Figure imgf000143_0003
El compuesto del título (50 mg, 48% de rendimiento) se preparó utilizando el método que se describe en el Ejemplo 26a a partir de (1r,4r)-6'-bromo-4-etoxi-5M-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2M-imidazol]-4"-amina (Ejemplo 130, 88 mg, 0.23 mmol) y 3-(difluorometil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (intermediario 56, 88 mg, 0.23 mmol), con la excepción de que la reacción se calentó durante 30 min y que el producto se purificó mediante cromatografía preparativa: 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 0.96 (m, 1 H), 1.07 (t, 3 H), 1.14 - 1.33 (m, 2 H), 1.40 -1.50 (m, 3 H), 1.80 (m, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 2.96 - 3.14 (m, 3 H), 3.41 (q, 2 H), 6.55 (br. s, 2 H), 6.90 (s, 1 H), 7.13 (t, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.60 (dd, 1 H), 8.01 (d, 2 H), 8.22 (s, 1 H); MS (ES+) m/z 463 [M+H]+.
Ejemplo 135
(1r,4r)-4-Etoxi-5"-metil-6'-[5-(prop-1-in-1-il)piridin-3-il]-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2"-im idazol]-4"-amina
Figure imgf000144_0001
El compuesto del título (50 mg, 40% de rendimiento) se preparó como se describe en el Ejemplo 26a a partir de (1r,4r)-6'-bromo-4-etoxi-5M-metil-3'H-diespiro[ciclohexano-1,2'-indeno-1',2M-imidazol]-4M-amina (Ejemplo 130, 113 mg, 0.29 mmol) y ácido 5-(prop-1-inil)piridin-3-ilborónico (Intermediario 15, 56 mg, 0.35 mmol), con la excepción de que la reacción se calentó durante 30 min y el producto se purificó mediante cromatografía preparativa: 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 0.97 (td, 1 H), 1.06 (t, 3 H), 1.13 - 1.33 (m, 2 H), 1.35 - 1.51 (m, 3 H), 1.80 (dd, 2 H), 2.09 (s, 3 H), 2.17 (s, 3 H), 2.94 - 3.13 (m, 3 H), 3.41 (q, 2 H), 6.53 (br. s., 2 H), 6.83 (s, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 7.54 (dd, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 8.51 (d, 1 H), 8.67 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 427 [M+H]+.
ENSAYOS BIOLÓGICOS
El nivel de actividad de los compuestos se evaluó mediante los siguientes métodos:
Ensayo TR-FRET
La enzima p-secretasa utilizada en TR-FRET se prepara como se indica a continuación:
El ADNc para la parte soluble de la p-secretasa humana (AA 1 - AA 460) se clonó utilizando el vector de expresión ASP2-Fc10-1-IRES-GFP-neoK mamífero. El gen se fusionó con el dominio Fc de IgG1 (marcador de afinidad) y se clonó establemente en células HEK 293. sBACE-Fc se almacenó a -80 °C en tampón Tris, pH 9.2 y tiene una pureza del 40%.
La enzima (forma truncada) se diluyó a 6 |jg/mL (básica 1.3 mg/mL) y el sustrato (Europium) CEVNLDAEFK(Qsy7) a 200 nM (básica 120 jM ) en tampón de reacción (NaAcetato, chaps, triton x-100, EDTA pH4.5). Los sistemas robóticos Biomek FX y Velocity 11 se utilizaron para manejar todos los líquidos y se mantuvieron las soluciones de enzima y sustrato en hielo hasta que se colocaron en el sistema robótico. Se agregó enzima (9 jl) a la placa y se agregó 1 j l de compuesto en dimetilsulfóxido, se mezcló y se preincubó durante 10 minutos. Se agregó sustrato (10 jl), se mezcló y la reacción continuó durante 15 minutos a temperatura ambiente. La reacción se detuvo mediante la adición de solución de inactivación (7 jl, NaAcetato, pH 9). La fluorescencia del producto se midió en un lector de placas Victor II con largo de onda de excitación de 340nm y un largo de onda de emisión de 615nm. El ensayo se realizó en una placa Costar de 384 pocillos de fondo redondo, bajo volumen y no adherente (Corning #3676). La concentración final de la enzima fue 2.7 jg/ml; la concentración final de sustrato fue 100 nM (Km de ~250 nM). El control dimetilsulfóxido, en lugar del compuesto de prueba, definió el nivel de actividad al 100% y la actividad al 0% se definió pocillos que carecían de enzima (reemplazados con tampón de reacción). Un inhibidor de control también se utilizó en los ensayos de respuesta a la dosis y tuvieron un IC50 de ~150 nM.
Ensayo de TR-FRET diluido
Los compuestos con una alta afinidad se evaluaron adicionalmente en un ensayo TR-FRET diluido, en las condiciones descritas anteriormente para el ensayo TR-FRET, pero con 50 veces menos enzimas y un tiempo de reacción de 6.5 h a temperatura ambiente y en la oscuridad.
Ensayo de liberación de sAPPB
Las células SH-SY5Y se cultivaron en DMEM /F-12 con Glutamax, 10% de FCS y 1% de non-aminoácidos esenciales y crioconservaron y almacenaron a -140 °C a una concentración de 7.5-9.5x106 células por recipiente. Se descongelaron las células y se sembraron a una concentración de aproximadamente 10000 células/pocillo en DMEM /F-12 con Glutamax, 10% de FCS y 1% de aminoácidos no esenciales a una placa tratada con tejido 384-pocillo, 100jL células suspendidas/pocillo. Las placas de células se incubaron durante 7-24 h a 37 °C, 5% de CO2. Se retiró el medio celular, seguido de la adición de 30 |jL de compuesto diluido en DMEM /F-12 con Glutamax, 10% de FCS, 1% de aminoácidos no esenciales y 1% de PeSt a una concentración final de 1% de DMSO. Los compuestos se incubaron con las células durante 17 h (durante la noche) a 37 °C, 5% de CO2. Se utilizaron placas de descubrimiento en meso escala (MSD) para detectar la liberación de sAPPp. Las placas de MSD sAPPp se bloquearon en un 1% de BSA en tampón de lavado Tris (40|jL/pocillo) durante 1 h en un agitador a temperatura ambiente y se lavaron 1 vez en tampón de lavado Tris (40|jL/pocillo). Se transfirieron 20 jL de medio a las microplacas MSD sAPPp prebloqueadas y lavadas y se utilizaron placas celulares en ensayo de ATP para medir la citotoxicidad. Las placas MSD se incubaron con agitación a temperatura ambiente durante 2 h y se descartaron los medios. Se agregaron 10 jL de anticuerpo de detección (1 nM) por pocillo seguido de incubación con agitación a temperatura ambiente durante 2 h y se descartaron. Se agregaron 40 jL de tampón de Read por pocillo y las placas se leyeron en un SECTOR Imager.
Ensayo de ATP
Como se indicó en el ensayo de liberación de sAPPp, después de transferir 20 |jL de medio de las placas celulares para la detección de sAPPp, las placas se utilizaron para analizar la citotoxicidad utilizando el equipo de citotoxicidad /proliferación celular ViaLightTM Plus de Cambrex BioScience, que mide la ATP celular total. El ensayo se realizó de conformidad con el protocolo del fabricante. De manera concisa, se agregaron 10 j L de reactivo de lisis celular por pocillo. Las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 10 min. Dos minutos después de la adición de 25 j L de reactivo de ATP ViaLightTM Plus reconstituido, la luminiscencia se midió en un contador de marcadores múltiples Wallac Victor2 1420. El umbral de Tox es una señal inferior al 75% del control.
Resultados
Los valores IC50 típicos para los compuestos ejemplares que incluyen las realizaciones de la presente invención están en el intervalo de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100,000 nM. Los datos biológicos de los compuestos finales ejemplificados se proporcionan en la Tabla 2.
Tabla 2.
Figure imgf000145_0001
Figure imgf000146_0001
Figure imgf000147_0001
Figure imgf000148_0001
a IC50 del ensayo FRET diluido.
D e te rm in a c ió n de la e s tru c tu ra de c r is ta l de ra y o s X de lo s c o m p u e s to s e je m p la re s co c ris ta liz a d o s c o n la p ro te ín a B A C E 1
Expresión, purificación y cristalización de proteína
Se clonó, expresó, replegó, activó y purificó BACE humana, CID1328 14-453, de conformidad con los protocolos publicados previamente (Patel, S., Vuillard, L., Cleasby, A., Murray, C.W., Yon, J. J Mol Biol 2004, 343, 407). El tampón proteico se intercambió en 20 mM de Tris pH 8.5, 150 mM de NaCl y se concentró a 3.5 mg/mL. La proteína concentrada se mezcló 1:1 con una solución de 11% de PEG6k, 100 mM de acetato de Na pH 5.0 a temperatura ambiente y se cristalizó utilizando técnicas de difusión de vapor en combinación con el sembrado. Los cristales se empaparon en 10 mM de un compuesto ejemplar, 10% de DMSO, 18% de PEG6000, 90 mM de acetato de Na a pH 4.85, 18 mM de Tris a pH 8.5 y 135 mM de NaCl durante 24 horas y liofilizó en nitrógeno líquido utilizando un 20% de glicerol como crioprotector.
Reunión y refinación de datos
Se reunieron datos de difracción de rayos X del ejemplo 48, isómero 1, ejemplo 48, isómero 7 o ejemplo 48, isómero 8, reunieron cristales empapados en las líneas de rayos ID23-1 y ID29 de European Syncrotron Radiation Facility, Grenoble, Francia, a resoluciones entre 1.35-1.45 Á. Los datos del compuesto del isómero 1 del ejemplo 20d se reunieron en un ánodo rotatorio Rigaku FR-E+ SuperBright y una placa de imagen HTC a una resolución de 1.80 Á. Todos los datos se indexaron e integraron con Mo SFLM (Leslie, A.G.W. Joint CCP4+ESF-EAMCB Newsletter on Protein Crystallography 1992, 26, 27) y proyectaron en escala con SCALA (Collaborative Computational Project 4, 1994) en el grupo espacial P212121, con dimensiones celulares de aproximadamente [48,76,105], que proporciona un coeficiente Matthews de 2.2 Á3/Da con un monómero por unidad asimétrica. Las estructuras del ejemplo 48, isómero 1, ejemplo 48, isómero 7, y ejemplo 48, isómero 8, se determinaron mediante la refinación de cuerpo rígido de una estructura BACE-1 previamente determinada basada en la estructura 1FKN publicada (Hong, L., Koelsch, G., Lin, X., Wu, S., Terzyan, S., Ghosh, A.K., Zhang, X.C., Tang, J. Science 2000, 290, 5489, 150-153) utilizando Refmac5 (Murshudov, G.N., Vagin, A.A., Dodson, E. J. Acta Crystallogr., Sect. D 1997, 53, 240). Los modelos iniciales se refinaron adicionalmente mediante ciclos alternativos de reconstrucción de modelos en Coot (Emsley, P., Cowtan, K. Acta Crystallogr., Sect. D 2004, 60, 2126) y refinación en Refmac5 y AutoBuster (Bricogne, G., Blanc, E., Brandl, M., Flensburg, C., Keller, P., Paciorek, W., Roversi, P., Sharff, A., Smart, O., Vonrhein, C., Womack, T. Global Phasing Ltd, Cambridge, UK 2010). La fuerte densidad 5-15 sigma Fo-Fc en las inmediaciones del sitio activo BACE indicó la ubicación del compuesto unido. Las limitaciones para los isómeros del ejemplo 48 se generaron mediante Writedict (Wlodek S., Skillman A.G., Nicholls A., Acta Crystallogr., Sect. D 2006, 62, 741-749) y utilizaron con Flynn (Wlodek S., Skillman A.G., Nicholls A., Acta Crystallogr., Sect. D 2006, 62, 741-749) para determinar la configuración absoluta del compuesto de interés basada en los mapas de omisión refinados. La refinación final de los complejos de BACE-inhibidor se llevó a cabo en Refmac5 y AutoBuster. Los mapas 2Fo-Fc resultantes del ejemplo 20d, isómero 1, ejemplo 48, isómero 1, ejemplo 48, isómero 7, y ejemplo 48, isómero 8, pueden apreciarse en las figuras 1-4. La totalidad de los datos reunidos y las estadísticas de refinación pueden encontrarse en la Tabla 3.
Tabla 3. Reunión de datos y estadísticas de refinación
Figure imgf000149_0001
Figure imgf000150_0001
Los valores entre paréntesis se refieren al conjunto de alta resolución.

Claims (7)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que es (1r,1'R,4R)-4"-amino-5"-metil-6-[5-(prop-1-in-1-il)piridin-3-il]-3'H-diespiro- [ciclohexano-1,2'-indeno-1 ',2"-imidazol]-4-ol
Figure imgf000151_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que es (1r,1'R,4R)-4"-amino-5"-metil-6’-[5-(prop-1-in-1-il)piridin-3-il]-3’H-diespiro[ciclohexano-1,2-indeno-1',2"-imidazol]-4-ol:
Figure imgf000151_0002
3. Una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 en asociación con al menos un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
4. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 para el uso como un medicamento.
5. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, para uso en método para tratar o prevenir una patología relacionada con Ap que es: síndrome de Down, una angiopatía p-amiloide, angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria, un trastorno asociado con el deterioro cognitivo, MCI ("deterioro cognitivo leve"), mal de Alzheimer, pérdida de memoria, síntomas de déficit de atención asociados con el mal de Alzheimer, neurodegeneración asociada con el mal de Alzheimer, demencia de origen vascular mixto, demencia de origen degenerativo, demencia presenil, demencia senil, demencia asociada con el mal de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva o degeneración corticobasal.
6. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 para uso de conformidad con la reivindicación 5 donde dicha patología relacionada co AB es el mal de Alzheimer.
7. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, para uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5 o 6 donde dicho uso es en combinación con al menos un agente de mejora cognitiva, un agente de mejora de la memoria o un inhibidor de la colina esterasa.
ES17150757T 2010-12-22 2011-12-21 Compuestos de espiroimidazol y su uso como inhibidores de bace Active ES2780928T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201061425852P 2010-12-22 2010-12-22
US201161529620P 2011-08-31 2011-08-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2780928T3 true ES2780928T3 (es) 2020-08-27

Family

ID=46314249

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES17150757T Active ES2780928T3 (es) 2010-12-22 2011-12-21 Compuestos de espiroimidazol y su uso como inhibidores de bace
ES11850232.7T Active ES2626727T3 (es) 2010-12-22 2011-12-21 Compuestos y su uso como inhibidores de bace

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES11850232.7T Active ES2626727T3 (es) 2010-12-22 2011-12-21 Compuestos y su uso como inhibidores de bace

Country Status (40)

Country Link
US (6) US8415483B2 (es)
EP (2) EP3176172B1 (es)
JP (3) JP6180325B2 (es)
KR (1) KR101916975B1 (es)
CN (2) CN103380133B (es)
AR (1) AR084553A1 (es)
AU (3) AU2011345389B2 (es)
BR (1) BR112013016030B1 (es)
CA (1) CA2822378C (es)
CL (1) CL2013001849A1 (es)
CO (1) CO6781485A2 (es)
CR (1) CR20130308A (es)
CY (1) CY1119211T1 (es)
DK (1) DK2655378T3 (es)
DO (3) DOP2013000147A (es)
EA (2) EA032687B1 (es)
EC (1) ECSP13012708A (es)
ES (2) ES2780928T3 (es)
GT (1) GT201300165A (es)
HR (1) HRP20170723T1 (es)
HU (1) HUE033274T2 (es)
LT (1) LT2655378T (es)
ME (1) ME02728B (es)
MX (1) MX342477B (es)
MY (1) MY178156A (es)
NI (1) NI201300055A (es)
NZ (2) NZ612041A (es)
PE (2) PE20141191A1 (es)
PH (2) PH12017500851A1 (es)
PL (1) PL2655378T3 (es)
PT (1) PT2655378T (es)
RS (1) RS55961B1 (es)
SA (2) SA111330107B1 (es)
SG (2) SG10201602241SA (es)
SI (1) SI2655378T1 (es)
SM (1) SMT201700243T1 (es)
TW (2) TWI633092B (es)
UY (1) UY33829A (es)
WO (1) WO2012087237A1 (es)
ZA (1) ZA201305495B (es)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8889703B2 (en) 2010-02-24 2014-11-18 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of beta-secretase
US8415483B2 (en) * 2010-12-22 2013-04-09 Astrazeneca Ab Compounds and their use as BACE inhibitors
WO2013054108A1 (en) 2011-10-10 2013-04-18 Astrazeneca Ab Mono-fluoro beta-secretase inhibitors
US8779355B2 (en) 2011-12-28 2014-07-15 Quest Diagnostics Investments, Inc. Methods for detecting lacosamide by mass spectrometry
PE20142376A1 (es) 2012-01-26 2015-01-17 Hoffmann La Roche Fluormetil-5,6-dihidro-4h-[1,3]oxazinas
TWI557112B (zh) 2012-03-05 2016-11-11 百靈佳殷格翰國際股份有限公司 β－分泌酶抑制劑
AR091203A1 (es) 2012-05-30 2015-01-21 Astellas Pharma Inc Compuestos de cromano
US9000183B2 (en) * 2012-06-20 2015-04-07 Astrazeneca Ab Cyclohexane-1,2′-indene-1′,2″-imidazol compounds and their use as BACE inhibitors
US9000185B2 (en) * 2012-06-20 2015-04-07 Astrazeneca Ab Cycloalkyl ether compounds and their use as BACE inhibitors
US9000184B2 (en) * 2012-06-20 2015-04-07 Astrazeneca Ab Cyclohexane-1,2′-naphthalene-1′,2″-imidazol compounds and their use as BACE inhibitors
US9000182B2 (en) * 2012-06-20 2015-04-07 Astrazeneca Ab 2H-imidazol-4-amine compounds and their use as BACE inhibitors
US10548882B2 (en) * 2012-06-21 2020-02-04 Astrazeneca Ab Camsylate salt
TW201422592A (zh) 2012-08-27 2014-06-16 Boehringer Ingelheim Int β－分泌酶抑制劑
EP2900650A1 (en) * 2012-09-28 2015-08-05 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of beta-secretase
CA2899938C (en) 2013-02-12 2021-10-19 Buck Institute For Research On Aging Hydantoins that modulate bace-mediated app processing
AR102202A1 (es) 2014-10-07 2017-02-08 Astrazeneca Ab Compuestos de oxazol y su uso como inhibidores de bace de oxazol
TW201742625A (zh) 2016-03-15 2017-12-16 阿斯特捷利康公司 組合療法
AR107783A1 (es) 2016-03-15 2018-06-06 Lilly Co Eli Terapia de combinación
JPWO2017169503A1 (ja) * 2016-04-01 2019-02-14 国立大学法人千葉大学 含窒素芳香族アミドの製造方法、ピロール・イミダゾールポリアミドの製造方法、及び化合物
CN107892697B (zh) 2016-12-26 2020-11-03 郑州泰基鸿诺医药股份有限公司 一种[1,3]噻嗪-2-胺类化合物及应用，药物组合物
CN107954927A (zh) * 2017-10-30 2018-04-24 广东莱佛士制药技术有限公司 一种3-溴-5-(丙炔-1-基)吡啶的制备方法
WO2019122268A1 (en) 2017-12-21 2019-06-27 Astrazeneca Ab Processes for the stereoselective preparation of bace inhibitors
WO2019122421A1 (en) 2017-12-22 2019-06-27 Astrazeneca Ab Stereoselective ketone reduction using a ketoreductase enzyme
WO2019129755A1 (en) 2017-12-29 2019-07-04 Astrazeneca Ab Ketal hydrogenation
WO2019129750A1 (en) 2017-12-29 2019-07-04 Astrazeneca Ab Processes for the racemization of dihydroimidazole ring systems
CN110615751B (zh) * 2018-06-19 2021-08-17 上海医药工业研究院 一种2-氧代硫代丙酰胺的制备方法
AU2020234033B2 (en) * 2019-03-14 2023-07-13 Astrazeneca Ab Lanabecestat for weight loss
CN111253427A (zh) * 2020-03-13 2020-06-09 苏州大学 正丁基锂在催化醛和硅烷的氰硅化反应中的应用
CN114989103B (zh) * 2022-06-09 2024-07-09 杭州科巢生物科技有限公司 一种2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯胺的制备方法

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100452491B1 (ko) 2001-03-29 2004-10-12 한미약품 주식회사 신규한 결정형 암로디핀 캠실레이트 염 및 그의 제조방법
JP4273406B2 (ja) * 2001-06-01 2009-06-03 小野薬品工業株式会社 アルドース還元酵素阻害剤を有効成分とする脱髄性疾患または脱髄を伴う疾患治療剤
US7592348B2 (en) * 2003-12-15 2009-09-22 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
DE602005017129D1 (de) 2004-03-22 2009-11-26 Lilly Co Eli Pyridyl-derivate und ihre verwendung als mglu5-rezeptorantagonisten
SG162790A1 (en) 2005-06-14 2010-07-29 Schering Corp Aspartyl protease inhibitors
CN101360716A (zh) 2005-11-21 2009-02-04 阿斯利康(瑞典)有限公司 新颖的2-氨基-咪唑-4-酮化合物及其在制备用于治疗认知缺损、阿尔茨海默病、神经变性和痴呆的药物中的用途
WO2007076247A1 (en) 2005-12-21 2007-07-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidine derivatives useful as inhibitors of pkc-theta
WO2007100536A1 (en) 2006-02-24 2007-09-07 Wyeth DIHYDROSPIRO[DIBENZO[A,D][7]ANNULENE-5,4'-IMIDAZOL] COMPOUNDS FOR THE INHIBITION OF β-SECRETASE
UA96598C2 (ru) * 2006-06-22 2011-11-25 Астразенека Аб Замещенные изоиндолы как ингибиторы васе и их применение
WO2008076043A1 (en) * 2006-12-20 2008-06-26 Astrazeneca Ab Novel 2-amino-5,5-diaryl-imidazol-4-ones
EP2108018A2 (en) * 2007-02-01 2009-10-14 Glaxo Group Limited 8-oxa-1,4-diazaspiro [4,5] dec-3-en-1-yl and 1,4,8-triazaspiro [4,5] dec-3-en-1-yl acetamides as glyti transporter inhibitors in treatment of neurological and neuropsychiatric disorders
WO2008137139A1 (en) * 2007-05-07 2008-11-13 Schering Corporation Gamma secretase modulators
WO2009100169A1 (en) 2008-02-06 2009-08-13 Glaxo Group Limited Dual pharmacophores - pde4-muscarinic antagonistics
FR2929943B1 (fr) 2008-04-15 2010-09-24 Inst Rech Developpement Ird Sels de quinoleines 2-substituees
WO2010013794A1 (en) 2008-07-28 2010-02-04 Eisai R&D Management Co., Ltd. Spiroaminodihydrothiazine derivatives
EP2324032B1 (en) 2008-08-19 2014-10-01 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of beta-secretase
US8426447B2 (en) 2008-09-11 2013-04-23 Amgen Inc. Spiro-tricyclic ring compounds as beta-secretase modulators and methods of use
EA020875B1 (ru) 2009-03-13 2015-02-27 Вайтаи Фармасьютиклз, Инк. Ингибиторы бета-секретазы
TW201105650A (en) 2009-07-02 2011-02-16 Astrazeneca Ab New compounds
UY32750A (es) 2009-07-02 2011-01-31 Astrazeneca Ab Imidazoles sustituidos y uso de los mismos
US8889703B2 (en) 2010-02-24 2014-11-18 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of beta-secretase
WO2011123674A1 (en) 2010-03-31 2011-10-06 Array Biopharma Inc. Compounds for treating neurodegenerative diseases
WO2011130741A1 (en) 2010-04-16 2011-10-20 Array Biopharma Inc. Compounds for treating neurodegenerative diseases
EP2601197B1 (en) 2010-08-05 2014-06-25 Amgen Inc. Amino-iso-indole, amino-aza-iso-indole, amino-dihydroisoquinoline and amino-benzoxazine compounds as beta-secretase modulators and methods of use
TW201219400A (en) 2010-09-24 2012-05-16 Array Biopharma Inc Compounds for treating neurodegenerative diseases
WO2012071458A1 (en) 2010-11-22 2012-05-31 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of beta - secretase for the treatment of neurodegenerative diseases
US8415483B2 (en) * 2010-12-22 2013-04-09 Astrazeneca Ab Compounds and their use as BACE inhibitors
WO2013054108A1 (en) 2011-10-10 2013-04-18 Astrazeneca Ab Mono-fluoro beta-secretase inhibitors
US9000184B2 (en) * 2012-06-20 2015-04-07 Astrazeneca Ab Cyclohexane-1,2′-naphthalene-1′,2″-imidazol compounds and their use as BACE inhibitors
US9000185B2 (en) 2012-06-20 2015-04-07 Astrazeneca Ab Cycloalkyl ether compounds and their use as BACE inhibitors
US9000182B2 (en) * 2012-06-20 2015-04-07 Astrazeneca Ab 2H-imidazol-4-amine compounds and their use as BACE inhibitors
US9000183B2 (en) * 2012-06-20 2015-04-07 Astrazeneca Ab Cyclohexane-1,2′-indene-1′,2″-imidazol compounds and their use as BACE inhibitors
US10548882B2 (en) 2012-06-21 2020-02-04 Astrazeneca Ab Camsylate salt

Also Published As

Publication number Publication date
BR112013016030B1 (pt) 2022-03-29
TW201302713A (zh) 2013-01-16
EP3176172B1 (en) 2020-01-29
US20120165347A1 (en) 2012-06-28
EP2655378A1 (en) 2013-10-30
ME02728B (me) 2017-10-20
US20130210837A1 (en) 2013-08-15
JP2017008072A (ja) 2017-01-12
AU2016200538A1 (en) 2016-02-18
SG191127A1 (en) 2013-07-31
AU2011345389A1 (en) 2013-08-01
PL2655378T3 (pl) 2017-09-29
US8415483B2 (en) 2013-04-09
JP6527255B2 (ja) 2019-06-05
EA025746B1 (ru) 2017-01-30
AU2017261475A1 (en) 2017-11-30
CN103380133B (zh) 2016-06-29
US20180221367A1 (en) 2018-08-09
JP6180325B2 (ja) 2017-08-16
AR084553A1 (es) 2013-05-22
EA032687B1 (ru) 2019-07-31
JP2018083840A (ja) 2018-05-31
PE20141191A1 (es) 2014-09-21
MX342477B (es) 2016-09-30
AU2016200538B2 (en) 2017-08-31
TWI618700B (zh) 2018-03-21
EA025746B9 (ru) 2017-06-30
ECSP13012708A (es) 2013-08-30
CA2822378C (en) 2020-01-14
US20160184303A1 (en) 2016-06-30
BR112013016030A2 (pt) 2018-07-24
AU2011345389B2 (en) 2015-10-29
SA114360153B1 (ar) 2015-11-29
SI2655378T1 (sl) 2017-06-30
KR101916975B1 (ko) 2018-11-08
CN106008355B (zh) 2019-05-03
CL2013001849A1 (es) 2013-12-20
US20150133471A1 (en) 2015-05-14
ES2626727T3 (es) 2017-07-25
US10231967B2 (en) 2019-03-19
EP2655378B1 (en) 2017-03-01
MX2013007319A (es) 2013-07-22
US8865911B2 (en) 2014-10-21
UY33829A (es) 2012-07-31
CO6781485A2 (es) 2013-10-31
SMT201700243T1 (it) 2017-07-18
NI201300055A (es) 2014-03-07
CN106008355A (zh) 2016-10-12
DOP2016000191A (es) 2016-09-15
KR20130143629A (ko) 2013-12-31
DOP2013000147A (es) 2013-10-15
CY1119211T1 (el) 2018-02-14
EA201390830A1 (ru) 2013-12-30
CN103380133A (zh) 2013-10-30
EA201690787A1 (ru) 2017-02-28
DK2655378T3 (en) 2017-06-06
SG10201602241SA (en) 2016-04-28
CR20130308A (es) 2014-02-13
PH12017500851A1 (en) 2023-08-14
JP2014504300A (ja) 2014-02-20
US9918985B2 (en) 2018-03-20
TW201716386A (zh) 2017-05-16
PE20171342A1 (es) 2017-09-13
EP2655378A4 (en) 2014-07-09
SA111330107B1 (ar) 2015-03-26
MY178156A (en) 2020-10-06
LT2655378T (lt) 2017-06-12
PH12013501313A1 (en) 2022-03-30
RS55961B1 (sr) 2017-09-29
HRP20170723T1 (hr) 2017-07-28
US9248129B2 (en) 2016-02-02
PT2655378T (pt) 2017-05-29
JP6333317B2 (ja) 2018-05-30
EP3176172A1 (en) 2017-06-07
DOP2017000030A (es) 2017-02-28
NZ612041A (en) 2015-07-31
HUE033274T2 (en) 2017-11-28
GT201300165A (es) 2015-02-11
ZA201305495B (en) 2016-07-27
US20170319578A1 (en) 2017-11-09
CA2822378A1 (en) 2012-06-28
NZ709235A (en) 2016-11-25
TWI633092B (zh) 2018-08-21
WO2012087237A1 (en) 2012-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2780928T3 (es) Compuestos de espiroimidazol y su uso como inhibidores de bace
KR20230019462A (ko) 암 치료용 고리형 2-아미노-3-시아노 티오펜 및 유도체
WO2024118460A1 (en) Adenosine a2a and a2b receptor antagonists, pharmaceutical compositions and use thereof
HK1237775A1 (en) Spiroimidazole compounds and their use as bace inhibitors
HK1190721A (en) Compounds and their use as bace inhibitors
HK1190721B (en) Compounds and their use as bace inhibitors