EA032687B1 - СОЕДИНЕНИЕ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ПРИМЕНЕНИЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ Аβ-АССОЦИИРОВАННОЙ ПАТОЛОГИИ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ Аβ-АССОЦИИРОВАННОЙ ПАТОЛОГИИ - Google Patents

СОЕДИНЕНИЕ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ПРИМЕНЕНИЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ Аβ-АССОЦИИРОВАННОЙ ПАТОЛОГИИ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ Аβ-АССОЦИИРОВАННОЙ ПАТОЛОГИИ Download PDF

Info

Publication number
EA032687B1
EA032687B1 EA201690787A EA201690787A EA032687B1 EA 032687 B1 EA032687 B1 EA 032687B1 EA 201690787 A EA201690787 A EA 201690787A EA 201690787 A EA201690787 A EA 201690787A EA 032687 B1 EA032687 B1 EA 032687B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
mmol
mixture
disease
added
cyclohexane
Prior art date
Application number
EA201690787A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201690787A1 (ru
Inventor
Габор Черньик
Софиа Карлстрем
Анника Керс
Карин Колмодин
Мартин Нюлеф
Лиселотте Эхберг
Ласло Ракош
Ларс Сандберг
Фернандо Сехгельмебле
Петер Седерман
Бритт-Марие Свахн
Стефан Фон Берг
Original Assignee
Астразенека Аб
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46314249&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA032687(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Астразенека Аб filed Critical Астразенека Аб
Publication of EA201690787A1 publication Critical patent/EA201690787A1/ru
Publication of EA032687B1 publication Critical patent/EA032687B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/20—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединению, представляющему собой (1r,1'R,4R)-4"-амино-5"-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2"-имидазол]-4-олили его фармацевтически приемлемую соль. Кроме того, изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента указанное соединение или его фармацевтически приемлемую соль, в качестве лекарственного средства для лечения или предупреждения Aβ-ассоциированной патологии. Изобретение также относится к применению указанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или предупреждения Aβ-ассоциированной патологии и к способу лечения или предупреждения Aβ-ассоциированной патологии у пациента, нуждающегося в этом, включающему введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества указанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли.

Description

Исходным невропатологическим событием, характерным для болезни Альцгеймера (Άϋ), является отложение β-амилоидного пептида (Άβ), состоящего из 40-42 остатков, в паренхиме и кровеносных сосудах головного мозга. Большой объем генетических, биохимических и in vivo данных подтверждает ключевую роль Άβ в патологическом каскаде, который в конечном счете приводит к Άϋ. Ранние симптомы (главным образом потеря памяти) у пациентов обычно наблюдаются на шестом или седьмом десятке их жизни. Прогрессирование этого заболевания заключается в усилении деменции и возрастании количества отложений Άβ. Параллельно с этим в нейронах происходит накопление гиперфосфорилированной формы тау-белка, ассоциированного с микротрубочками, вызывающее множество повреждающих эффектов в отношении функции нейронов. Согласно превалирующей рабочей гипотезе, касающейся временного взаимоотношения между Άβ и тау-патологиями, утверждается, что Άβ отложение предшествует тау-агрегации в моделях этого заболевания на людях и животных. В этом контексте следует отметить, что точная молекулярная природа Άβ, опосредующего эту патологическую функцию, в настоящее время представляет собой предмет интенсивного изучения. Наиболее вероятно, что существует непрерывный спектр токсичных соединений, охватывающих интервал от олигомеров Άβ низшего порядка до надмолекулярных ансамблей, таких как фибриллы Άβ.
Άβ-пептид представляет собой внутренний фрагмент белка ΆΡΡ (белок-предшественник Άβамилоида) I типа, белка, повсеместно экспрессированного в тканях человека. Ввиду того, что растворимый Άβ можно обнаружить как в плазме и цереброспинальной жидкости (CSF), так и в среде культивируемых клеток, ΆΡΡ должен подвергаться протеолизу. Существует три основных типа расщепления ΆΡΡ, которые релевантны патобиологии Άϋ, так называемые α-, β- и γ-расщепления. α-Расщепление, которое осуществляется ориентировочно в середине Άβ-домена в ΆΡΡ, выполняется металлопротеазами ΆϋΆΜ10 или ΆϋΆΜ17 (последняя также известна как ТАСЕ (фермент, превращающий фактор некроза опухолей альфа)). β-Расщепление, происходящее на N-конце Άβ, возникает под действием трансмембранной аспартильной протеазы, фермента 1 расщепления бета-сайта ΆΡΡ (ВАСЕ1). γ-Расщепление, в результате которого происходит образование С-конца Άβ и последующее высвобождение пептида, осуществляется под действием мультисубъединичной аспартильной протеазы, называемой γ-секретазой. В результате расщепления под действием ΆϋΆΜ10/17 с последующим расщеплением γ-секретазой высвобождается растворимый пептид p3, укороченный по N-концу фрагмент Άβ, не способный к образованию амилоидных отложений у людей. Этот протеолитический способ обычно обозначают как неамилоидогенный путь. В результате следующих друг за другом расщеплений под действием ВАСЕ1 и γ-секретазы образуется интактный Άβ-пептид, ввиду этого такая схема процессинга получила название амилоидогенного пути. Обладая такими знаниями, можно предусмотреть два возможных пути снижения продуцирования Άβ: стимулирование неамилоидогенного процессинга, либо ингибирование или модулирование амилоидогенного процессинга. Эта заявка фокусируется на последней стратегии ингибирования или модулирования амилоидогенного процессинга.
Амилоидогенные бляшки и сосудистая амилоидная ангиопатия также характерны для головного
- 1 032687 мозга пациентов с трисомией 21 (синдромом Дауна), наследственной церебральной геморрагией с амилоидозом голландского типа (HCHWA-D) и другими нейродегенеративными расстройствами. Нейрофибриллярные клубки также встречаются при других нейродегенеративных расстройствах, включая индуцирующие деменцию расстройства (Varghese J. et al., Journal of Medicinal Chemistry, 2003, 46, 46254630). β-Амилоидные отложения в большинстве случаев представляют собой агрегат Αβ-пептида, который в свою очередь представляет собой продукт протеолиза белка-предшественника амилоида (APP). Более конкретно, Αβ-пептид представляет собой результат расщепления APP на С-конце одной или более γ-секретазами и на N-конце β-секретазным ферментом (ВАСЕ), также известным как аспартильная протеаза или Asp2 или фермент расщепления бета-сайта APP (ВАСЕ), как часть β-амилоидогенного пути.
Активность ВАСЕ напрямую коррелирует с образованием Aβ-пептида из APP (Sinha et al., Nature, 1999, 402, 537-540), и исследования все больше и больше указывают на то, что ингибирование ВАСЕ ингибирует продуцирование Aβ-пептида (Roberds S.L. et al., Human Molecular Genetics, 2001, 10, 13171324). ВАСЕ является мембраносвязанным белком 1 типа, который синтезируется в виде частично активного профермента и в большом количестве экспрессируется в ткани головного мозга. Полагают, что он обуславливает основную β-секретазную активность, и считается, что олицетворяет скоростьлимитирующую стадию в продуцировании β-амилоидного пептида ^β).
Следовательно, лекарственные средства, уменьшающие или блокирующие активность ВАСЕ, должны уменьшать уровни Aβ и уровни фрагментов Aβ в головном мозге или в каком-либо другом месте, где происходит отложение Aβ или его фрагментов, и, таким образом, замедлять образование амилоидных бляшек и прогрессирование AD или других заболеваний, включающих отложение Aβ или его фрагментов. Поэтому ВАСЕ является важным кандидатом для разработки лекарственных средств в качестве лечения и/или профилактики Aβ-ассоциированных патологий, таких как синдром Дауна, βамилоидная ангиопатия, как, например, но не ограничиваясь этим, церебральная амилоидная ангиопатия или наследственная церебральная геморрагия, расстройства, ассоциированные с когнитивным нарушением, такие как MCI (умеренное когнитивное нарушение), болезнь Альцгеймера, потеря памяти, симптомы дефицита внимания, ассоциированные с болезнью Альцгеймера, нейродегенерация, ассоциированная с такими заболеваниями, как болезнь Альцгеймера или деменция, в том числе деменция смешанного сосудистого и дегенеративного происхождения, пресенильная деменция, сенильная деменция и деменция, ассоциированная с болезнью Паркинсона, прогрессирующий супрануклеарный паралич или кортикобазальная дегенерация, но этим не ограничиваясь. Следовательно, было бы полезно ингибировать отложение Aβ и его фрагментов путем ингибирования ВАСЕ такими ингибиторами, как соединения, предложенные в данном описании.
Терапевтический потенциал ингибирования отложения Aβ мотивировал многие группы к тому, чтобы выделить и охарактеризовать секретазные ферменты с целью идентификации их возможных ингибиторов.
Описание изобретения
Изобретение относится к соединению, представляющему собой (1r,1'R,4R)-4-амино-5-метил-6'-[5(проп-1 -ин-1 -ил)пиридин-3 -ил] -3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2 -имидазол] -4-ол
ΝΗЮН или его фармацевтически приемлемую соль.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции в качестве лекарственного средства для лечения или предупреждения Aβ-ассоциированной патологии, содержащей в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество указанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли вместе по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым эксципиентом, носителем или разбавителем.
Изобретение также относится к применению указанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или предупреждения Aβ-ассоциированной патологии, которая представляет собой синдром Дауна, β-амилоидную ангиопатию, церебральную амилоидную ангиопатию, наследственную церебральную геморрагию, расстройство, ассоциированное с когнитивным нарушением, MCI (умеренное когнитивное нарушение), болезнь Альцгеймера, потерю памяти, симптомы дефицита внимания, ассоциированные с болезнью Альцгеймера, нейродегенерацию, ассоциированную с болезнью Альцгеймера, деменцию смешанного сосудистого происхождения, деменцию дегенеративного происхождения, пресенильную деменцию, сенильную деменцию, деменцию, ассоциированную с болезнью Паркинсона, прогрессирующий супрануклеарный паралич или кортикобазальную дегенерацию; в особенности для лечения или предупреждения болезни Альцгеймера.
- 2 032687
Изобретение также относится к способу лечения или предупреждения Αβ-ассоциированной патологии у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения согласно изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, где указанная A[i-ассоциированная патология представляет собой синдром Дауна, β-амилоидную ангиопатию, церебральную амилоидную ангиопатию, наследственную церебральную геморрагию, расстройство, ассоциированное с когнитивным нарушением, MCI (умеренное когнитивное нарушение), болезнь Альцгеймера, потерю памяти, симптомы дефицита внимания, ассоциированные с болезнью Альцгеймера, нейродегенерацию, ассоциированную с болезнью Альцгеймера, деменцию смешанного сосудистого происхождения, деменцию дегенеративного происхождения, пресенильную деменцию, сенильную деменцию, деменцию, ассоциированную с болезнью Паркинсона, прогрессирующий супрануклеарный паралич или кортикобазальную дегенерацию; в особенности к способу лечения или предупреждения болезни Альцгеймера.
Соединение согласно изобретению может быть введено в форме пролекарства, которое распадается в организме человека или животного с получением соединения согласно изобретению. Примеры пролекарств включают гидролизуемые in vivo сложные эфиры соединения согласно изобретению. Гидролизуемый (или расщепляемый) in vivo сложный эфир соединения согласно изобретению, который содержит группу карбокси или гидрокси, представляет собой, например, фармацевтически приемлемый сложный эфир, который гидролизуется в организме человека или животного с получением исходной кислоты или спирта. В данной области техники известны различные формы пролекарств.
Определения, приведенные в данной заявке, предназначены для разъяснения терминов, используемых по всей этой заявке. Термин в данном описании означает заявку в полном объеме.
Как использовано в данном описании, термин фармацевтически приемлемый используется в данном изобретении для обозначения таких соединений, веществ, композиций и/или лекарственных форм, которые, в объеме установленного медицинского показания, подходят для применения в контакте с тканями людей и животных без чрезмерных токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой(ого) проблемы или осложнения, соразмерных с обоснованным соотношением польза/риск.
Как использовано в данном описании, термин фармацевтически приемлемые соли относится к производным заявленного соединения, когда исходное соединение модифицировано путем образования его солей с кислотами или основаниями. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются этим, соли с минеральными или органическими кислотами основных остатков, например аминов. Фармацевтически приемлемые соли включают нетоксичные соли или четвертичные аммониевые соли исходного соединения, образованные, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Например, такие традиционные нетоксичные соли включают соли, полученные из таких неорганических кислот, как соляная кислота.
Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению могут быть синтезированы из исходного соединения традиционными химическими методами. Как правило, такие соли могут быть получены путем взаимодействия свободной основной формы соединения со стехиометрическим количеством соответствующей кислоты в воде, или в органическом растворителе, или в смеси воды и органического растворителя; как правило, используют неводные среды типа диэтилового эфира, этилацетата, этанола, изопропанола или ацетонитрила.
Как использовано в данном описании, термины стабильное соединение и стабильная структура означают указание на соединение, являющееся достаточно устойчивым, чтобы не разрушиться при выделении его до нужной степени чистоты из реакционной смеси и при технологической обработке в эффективный терапевтический агент.
Кроме того, соединения по изобретению включают гидраты и сольваты.
Кроме того, настоящее изобретение включает меченые изотопом соединения по изобретению. Меченое изотопом или меченое радиоактивным изотопом соединение представляет собой соединение по изобретению, в котором один или более атомов заменены на атом или замещены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличающиеся от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе (т.е. естественного происхождения). Подходящие изотопы, которые могут быть введены в соединения по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются этим, 2H (дейтерий, также обозначается как D).
Соединения по настоящему изобретению могут быть введены перорально, парентерально, трансбуккально, вагинально, ректально, ингаляцией, инсуффляцией, сублингвально, внутримышечно, подкожно, местно, интраназально, внутрибрюшинно, интраторакально, внутривенно, эпидурально, интратекально, интрацеребровентрикулярно и путем инъекции в суставы.
Дозировка будет зависеть от пути введения, тяжести заболевания, возраста и массы тела пациента и других факторов, обычно учитываемых лечащим врачом при определении индивидуального режима и уровня дозировки, наиболее соответствующих для конкретного пациента.
Количество соединения, подлежащего введению, будет варьировать в зависимости от подвергаемого лечению пациента и будет изменяться от примерно 100 нг/кг массы тела до 100 мг/кг массы тела в
- 3 032687 сутки. Например, дозировки могут быть легко установлены специалистами в данной области на основании этого описания и знаний в данной области. Таким образом, специалист в данной области может легко определить количество соединения и возможные добавки, наполнители и/или носители в композициях и для введения в способах по изобретению.
Лечение Άβ-ассоциированной патологии, определенной в данном описании, может быть осуществлено в виде монотерапии или может вовлекать, помимо соединения по изобретению, совместное лечение с применением традиционной терапии, полезной в лечении одного или более болезненных состояний, упомянутых в данном описании. Такая традиционная терапия может включать один или более агентов из следующих категорий: ингибиторы ацетилхолинэстеразы, противовоспалительные агенты, агенты, улучшающие познавательную способность и/или память, или атипичные антипсихотические агенты. Агенты, улучшающие познавательную способность, агенты, улучшающие память, и ингибиторы ацетилхолинэстеразы включают, но не ограничиваются этим, донепезил (арисепт), галантамин (реминил или разадин), ривастигмин (экселон), такрин (когнекс) и мемантин (наменда, аксура или эбикса). Атипичные антипсихотические агенты включают, но не ограничиваются этим, оланзапин (продаваемый как зипрекса), арипипразол (продаваемый как абилифай), рисперидон (продаваемый как риспердал), кветиапин (продаваемый как сероквель), клозапин (продаваемый как клозарил), зипразидон (продаваемый как геодон) и оланзапин/флуоксетин (продаваемый как симбиакс).
Такое совместное лечение может быть достигнуто путем одновременного, последовательного или раздельного введения индивидуальных компонентов лечения. В таких комбинированных продуктах применяют соединение по изобретению.
Дополнительная традиционная терапия может включать один или более агентов из следующих категорий:
(1) антидепрессанты, такие как, например, агомелатин, амитриптилин, амоксапин, бупропион, циталопрам, кломипрамин, дезипрамин, доксепин, дулоксетин, эльзасонан, эсциталопрам, флувоксамин, флуоксетин, гепирон, имипрамин, ипсапирон, мапротилин, нортриптилин, нефазодон, пароксетин, фенелзин, протриптилин, рамелтеон, ребоксетин, робалзотан, сертралин, сибутрамин, тионизоксетин, транилципромаин, тразодон, тримипрамин, венлафаксин и их эквиваленты и фармацевтически активный(ые) изомер(ы) и метаболит(ы);
(2) атипичные антипсихотические средства, включая, например, кветиапин и его фармацевтически активный(ы) изомер(ы) и метаболит(ы);
(3) антипсихотические средства, включая, например, амисульприд, арипипразол, азенапин, бензизоксидил, бифепрунокс, карбамазепин, клозапин, хлорпромазин, дебензапин, дивалпроекс, дулоксетин, эсзопиклон, галоперидол, илоперидон, ламотригин, локсапин, мезоридазин, оланзапин, палиперидон, перлапин, перфеназин, фенотиазин, фенилбутилпиперидин, пимозид, прохлорперазин, рисперидон, сертиндол, сулпирид, супроклон, суриклон, тиоридазин, трифлуоперазин, триметозин, валпроат, валпроевая кислота, зопиклон, зотепин, зипразидон и их эквиваленты и фармацевтически активный(ые) изомер(ы) и метаболит(ы);
(4) анксиолитические средства, включая, например, алнеспирон, азапироны, бензодиазепины, барбитураты, такие как адиназолам, алпразолам, балезепам, бентазепам, бромазепам, бротизолам, буспирон, клоназепам, клоразепат, хлордиазепоксид, ципразепам, диазепам, дифенгидрамин, эстазолам, фенобам, флунитразепам, флуразепам, фосазепам, лоразепам, лорметазепам, мепробамат, мидазолам, нитразепам, оксазепам, празепам, квазепам, реклазепам, траказолат, трепипам, темазепам, триазолам, улдазепам, золазепам и их эквиваленты и фармацевтически активный(ые) изомер(ы) и метаболит(ы);
(5) противосудорожные средства, включая, например, карбамазепин, клоназепам, этосуксимид, фелбамат, фосфенитоин, габапентин, лакосамид, ламотрогин, леветирацетам, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин, прегабалин, руфинамид, топирамат, валпроат, вигабатрин, зонисамид и их эквиваленты и фармацевтически активный(ые) изомер(ы) и метаболит(ы);
(6) терапевтические средства против болезни Альцгеймера, включая, например, донепезил, ривастигмин, галантамин, мемантин и их эквиваленты и фармацевтически активный(ые) изомер(ы) и метаболит(ы);
(7) терапевтические средства против болезни Паркинсона, включая, например, депренил, L-допа, реквип, мирапекс, ингибиторы МАОВ (моноамин-оксидаза В), такие как селегин и разагилин, ингибиторы comP (катехол-О-метилтрансфераза), такие как тасмар, А-2-ингибиторы, ингибиторы обратного захвата дофамина, НМОА-антагонисты (антагонисты N-метил-О-аспартатного рецептора), никотиновые агонисты, агонисты дофамина и ингибиторы нейрональной синтазы оксида азота и их эквиваленты и фармацевтически активный(ые) изомер(ы) и метаболит(ы);
(8) терапевтические средства против мигрени, включая, например, алмотриптан, амантадин, бромокриптин, буталбитал, каберголин, дихлоралфеназон, дигидроэрготамин, элетриптан, фроватриптан, лизурид, наратриптан, перголид, пизотифен, прамипексол, ризатриптан, ропинирол, суматриптан, золмитриптан, зомитриптан и их эквиваленты и фармацевтически активный(ые) изомер(ы) и метаболит(ы);
(9) терапевтические средства против инсульта, включая, например, тромболитическую терапию, например, активазой и дезмотеплазой, абциксимаб, цитиколин, клопидогрел, эптифибатид, миноциклин
- 4 032687 и их эквиваленты и фармацевтически активный(ые) изомер(ы) и метаболит(ы);
(10) терапевтические средства против недержания мочи, включая, например, дарафенацин, флавоксат, оксибутинин, пропиверин, робалзотан, солифенацин, толтеродин и их эквиваленты и фармацевтически активный(ые) изомер(ы) и метаболит(ы);
(11) терапевтические средства против невропатической боли, включая, например, лидокаин, капсаицин и такие противосудорожные средства, как габапентин, прегабалин, и такие антидепрессанты, как дулоксетин, венлафаксин, амитриптилин, кломипрамин, и их эквиваленты и фармацевтически активный(ые) изомер(ы) и метаболит(ы);
(12) терапевтические средства против ноцицептивной боли, такие как парацетамол, NSAID (нестероидные противовоспалительные лекарственные средства) и коксибы, такие как целекоксиб, эторикоксиб, люмиракоксиб, валдекоксиб, парекоксиб, диклофенак, локсопрофен, напроксен, кетопрофен, ибупрофен, набуметон, мелоксикам, пироксикам и такие опиоиды, как морфин, оксикодон, бупренорфин трамадол и их эквиваленты и фармацевтически активный(ые) изомер(ы) и метаболит(ы);
(13) терапевтические средства против инсомнии, включая, например, агомелатин, аллобарбитал, алонимид, амобарбитал, бензоктамин, бутабарбитал, капурид, клорал, клоперидон, клоретат, декскламол, этхлорвинол, этомидат, глутетимид, галазепам, гидроксизин, меклоквалон, мелатонин, мефобарбитал, метаквалон, мидафлур, низобамат, пентобарбитал, фенобарбитал, пропофол, рамелтеон, ролетамид, триклофос, секобарбитал, залеплон, золпидем и их эквиваленты и фармацевтически активный(ые) изомер(ы) и метаболит(ы);
(14) нормотимики, включая, например, карбамазепин, дивалпроекс, габапентин, ламотригин, литий, оланзапин, кветиапин, валпроат, валпроевую кислоту, верапамил и их эквиваленты и фармацевтически активный(ые) изомер(ы) и метаболит(ы).
В таких комбинированных продуктах используют соединение по данному изобретению в диапазоне дозировок, изложенных в данном описании, и другое фармацевтически активное соединение или другие фармацевтически активные соединения в принятых диапазонах дозировок и/или в дозировке, описанной в ссылке к данной публикации.
Получение соединения
Соединение по изобретению может быть получено в виде свободного основания или его фармацевтически приемлемой соли описанными ниже способами. На протяжении всего следующего далее описания таких способов очевидно, что там, где это целесообразно, будут добавлены и впоследствии удалены из различных реагентов и промежуточных соединений подходящие защитные группы способом, который будет легко понятен специалисту в области органического синтеза. Традиционные методики использования таких защитных групп, а также примеры подходящих защитных групп описаны, например, в T.W. Greene, P.G.M Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley-Interscience, New York, 1999. Очевидно, что для нагревания реакционных смесей альтернативно может быть использовано микроволновое излучение (MW).
Общие методы.
Все использованные растворители были сорта чистый для анализа, и имеющиеся в продаже безводные растворители в рабочем порядке использовали для проведения реакций. Использованные исходные вещества были получены из коммерческих источников или получены в соответствии с опубликованными в литературе методиками. Комнатная температура означает 20-25°С. Составы смесей растворителей приведены в объемных процентах или в объемных соотношениях.
Нагревание микроволновым излучением выполняли в одномодовом микроволновом резонаторе Creator, Initiator или Smith Synthesizer от Biotage, осуществляющем непрерывное облучение при 2450 МГц. Очевидно, что для нагревания реакционных смесей можно использовать микроволновое излучение.
Тонкослойную хроматографию (TLC) проводили на TLC-пластинках от Merck (силикагель 60 F254) и визуализацию пятен выполняли в УФ. Нормально-фазовую колоночную флэш-хроматографию (флэшхроматографию) выполняли в ручном варианте на силикагеле 60 (0,040-0,063 мм) от Merck или в автоматизированном варианте с использованием системы ISCO Combiflash® Companion™, применяя флэшколонки RediSep™ с нормальной фазой и необходимую систему растворителей. Разделение фаз в некоторых случаях проводили, используя разделитель фаз Isolute®.
ЯМР.
ЯМР-спектры регистрировали на ЯМР-спектрометре (400-600 МГц), оснащенном датчиком подходящей конфигурации. Спектры регистрировали при температуре окружающей среды, если не указано иное. Химические сдвиги приведены в млн-1 в сторону слабого и сильного поля по отношению к сигналу TMS (тетраметилсилан) (0.00 млн-1). В 1И-ЯМР использовали следующие опорные сигналы: сигнал TMS δ 0.00 или остаточный сигнал растворителя DMSO-d6 δ 2.49, CD3OD δ 3.30, ацетона-de 2.04 или CDCl3 δ 7.25 (если не указано иное). Мультиплетности резонансных сигналов обозначаются как s, d, t, q, m, br и арр для синглета, дублета, триплета, квартета, мультиплета, уширенного и кажущегося соответственно. В некоторых случаях сообщаются только оценочные сигналы.
Анализы с использованием HPLC, HPLCMS и LCMS.
- 5 032687
Жидкостную хроматографию высокого давления (HPLC) проводили на обращенно-фазовой (RP) колонке. Применяли линейный градиент, используя, например, подвижную фазу А (10 мМ NH4OAc в 5% CH3OH или 5% CH3CN (водн.), или 0,1% NH3 (водн.), или 0,1% муравьиную кислоту (водн.)) и В (СН3ОН или CH3CN). Масс-спектрометрические (MS) анализы проводили в режиме положительных и/или отрицательных ионов, используя ионизацию электрораспылением (ESI+/-) и/или химическую ионизацию при атмосферном давлении (APCI+/-).
Анализы с использованием GCFID и GCMS.
Газовую хроматографию (GC) проводили на GC (газовый хроматограф), оснащенном массспектрометром (MS) или пламенно-ионизационным детектором (FID). В качестве источника ионов для MS использовали ионизацию электронным ударом (EI) или химическую ионизацию (CI, газ-реагент метан). Для разделения использовали капиллярную колонку, например DB-5MS (J&W Scientific). Применяли линейный градиент температуры.
Препаративная хроматография.
Препаративную хроматографию проводили, используя систему FractionLynx от Waters с автосэмплером, объединенным с автоматическим коллектором фракций (Waters 2767), насосом для создания градиента (Waters 2525), коммутатором колонок (Waters CFO) и PDA (фотодиодная матрица) (Waters 2996). Колонка: препаративная, С8 XBridge® (10 мкм OBD™, 19 х 300 мм) с предколонкой: картриджем препаративным, С8 для MS XTerra® (10 мкм, 19 х 10 мм). Для разделения при проведении LC применяли градиент А (95% 0,1М NH4OAc в воде MilliQ и 5% MeCN) в В (100% MeCN) или градиент А (95% 0,1М NH4OAc в воде MilliQ и 5% МеОН); А (0,2% NH3 в воде MilliQ) или А (0,2% муравьиной кислоты в воде MilliQ) в В (100% МеОН) при скорости потока 20 мл/мин. Препаративную хиральную хроматография для разделения изомеров проводили, например, на системе LaPrep®, в которой используется специальная колонка и система подвижных фаз.
Анализы с использованием SFC.
Сверхкритическую жидкостную хроматографию (SFC) проводили на колонке с прямой фазой. Применяли изократический поток, используя подвижную фазу А (CO2) и, например, подвижную фазу В (МеОН, EtOH или IPA).
Анализы с использованием прямо-фазовой HPLC.
Жидкостную хроматографию высокого давления (HPLC) проводили на колонке с прямой фазой. Применяли линейный градиентный или изократический поток используя, например, подвижную фазу А (гептан) и В (EtOH или IPA).
Масс-спектрометрию высокого разрешения (HRMS) для точных измерений масс проводили на масс-спектрометре Synapt-G2 от Waters, оборудованном источником LockSpray и присоединенном к UPLC-системе от Acquity с PDA-детектором и колонкой BEH C18 для UPLC от Acquity. Измеренное зна.. - -1 чение массы позволяло подтвердить элементный состав с точностью до 3 млн .
Сокращения.
CAN - ацетонитрил, водн. - водный, ат. - атмосферное давление,
Boc - трет-бутоксикарбонил, бура - тетраборат динатрия или борат натрия или тетраборат натрия,
Cbz - бензилоксикарбонил,
CDI - 1,1'-карбонилдиимидазол,
Dba - дибензилиденацетон,
DCM - дихлорметан,
DEA - диэтиламин,
DIBAL-H - диизобутилалюминийгидрид,
DIPEA - диизопропилэтиламин,
DME - 1,2-диметоксиэтан,
DMF - N.N-диметилформамид.
DMSO - диметилсульфоксид,
Dppf - 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен,
Et2O - диэтиловый эфир,
EtOAc - этилацетат,
EtOH - этанол, экв. или эквив. - эквивалент, ч - час(ы)
HPLC - высокоэффективная жидкостная хроматография,
IPA - изопропанол,
LCMS - жидкостная хроматография/масс-спектрометрия,
LiHMDS - бис(триметилсилил)амид лития,
- 6 032687
МеОН - метанол, мин - минута(ы),
MS - масс-спектрометрия,
MW - микроволновое излучение(я), NH4Oac - ацетат аммония,
ЯМР - ядерный магнитный резонанс, окс. - окисление, ф/кв. - дюйм фунт на квадратный дюйм, колич. - количественный,
RCM - метатезис с замыканием цикла,
к.т. - комнатная температура, насыщ. - насыщенный,
SFC - сверхкритическая жидкостная хроматография,
TFA - трифторуксусная кислота,
THF - тетрагидрофуран,
TLC - тонкослойная хроматография,
TMEDA - тетраметилэтилендиамин,
UPLC - сверхэффективная жидкостная хроматография,
2-Me-THF - 2-метилтетрагидрофуран.
Названия соединений даны с использованием CambridgeSoft MedChem ELN, v.2.2, или ACD/Name, версия 10.0, или 10.06, или версия 12.01, программного обеспечения от Advanced Chemistry Development, Inc. (ACD/Labs), Торонто ON, Канада, www.acdlabs.com, или Lexichem, версия 1.9, программного обеспечения от OpenEye.
Примеры
Промежуточное соединение 2. 2-Оксопропантиоамид
S
Раствор ацетилцианида (140 мл; 1764,24 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (850 мл) перемешивали при -10°С, барботируя через этот раствор сероводород (баллон для отбора проб от Sigma-Aldrich). Добавление сероводорода прекращали через 15 мин и к перемешиваемой смеси медленно в течение 30 мин добавляли триэтиламин (1,230 мл; 8,82 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (13 мл) (экзотермическая реакция). Добавление сероводорода продолжали в течение 3 ч при 5°С, 3 ч при 10°С и в течение ночи при 15°С. Через раствор барботировали газообразный азот в течение 30 мин, затем летучие вещества выпаривали. К остатку добавляли смесь гептана (100 мл) и EtOAc (100 мл). Твердое вещество отфильтровывали (79 г, выход 43%) и фильтрат очищали хроматографией на короткой колонке, заполненной силикагелем, с элюированием 50%-ным этилацетатом в гептане, получая 79 г (выход 43%) указанного в заголовке соединения. Обе партии (в целом 158 г; выход 87%) содержали указанный в заголовке продукт соответствующей требованиям чистоты по данным GC-MS: MS (ES+) m/z 104 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 5. 6'-Бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-индан]-1'-он.
Способ А.
Стадия 1. 6'-Бромспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1',4(3Н)-дион
трет-Бутилат калия (7,50 г; 66,81 ммоль) добавляли порциями к 6-бром-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ону (11,75 г; 55,67 ммоль) и метилакрилату (11,05 мл; 122,5 ммоль) в THF (55 мл) при охлаждении в ледяной бане. Смесь перемешивали в течение 1,5 ч при к.т. Добавляли воду (80 мл) и KOH (3,12 г; 55,7 ммоль) и смесь нагревали до 75°С и затем выдерживали при 60°С в течение ночи. Смесь охлаждали до 0°С, образовавшийся осадок отфильтровывали и сушили в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (11,69 г; выход 72%). 1H ЯМР (500 МГц, CDCb) δ млн-1 1.83-1.92 (m, 2H), 2.15-2.27 (m, 2H), 2.40-2.50 (m, 2H), 2.71 (dt, 2H), 3.17 (s, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.92 (d, 1H); MS (ES+) m/z 293 [М+Н]+.
Стадия 2. 6'-Бром-4-гидроксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1 '(3Н)-он
6'-Бромспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1',4(3Н)-дион (промежуточное соединение 5, стадия 1; 6,1 г; 20,8 ммоль) растворяли в THF (220 мл) и охлаждали до -65°С. Добавляли боргидрид натрия (0,354 г; 9,36 ммоль) и охлаждающую баню удаляли. Смесь отставляли, чтобы достичь 0°С (прибл. 30 мин). Добавля
- 7 032687 ли воду (10 мл) и большую часть органического растворителя удаляли выпариванием. Остаток распределяли между EtOAc (100 мл) и водн. раствором NaCl (50 мл). Органическую фазу сушили (MgSO4) и упаривали, получая продукт, который объединяли с другой порцией продукта, полученного аналогичным образом исходя из 14,6 г 6'-бромспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1',4(3П)-диона. Очистку проводили флэш-хроматографией (120 г диоксида кремния; элюирование градиентом: от CH2Cl2 до CH^h/МеОН (90:10)), что позволило получить 13,6 г (выход 66%) указанного в заголовке соединения. Полученное вещество состояло из смеси изомера 1 и изомера 2 (80:20). Аналитические образцы изомеров выделяли флэш-хроматографией (градиент гептан/EtOAc), получая изомер 1: (1г,4г)-6'-бром-4-гидроксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3Ή)-он
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 1.20-1.43 (m, 4H), 1.49-1.62 (m, 2H), 1.79-1.89 (m, 2H), 2.99 (s, 2H), 3.39-3.50 (m, 1H), 4.68 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H); MS (ES+) m/z 317 [M+Na]+ и изомер 2: (1 s,4s)-6'-бром-4-гидроксиспиро [циклогексан-1,2'-инден] -1'(3 П)-он
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 1.07-1.20 (m, 2H), 1.51-1.63 (m, 2H), 1.65-1.76 (m, 2H), 1.93 (td, 2H), 2.98 (s, 2H), 3.83 (d, 1H), 4.45 (d, 1H), 7.51-7.55 (m, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H); MS (ES+) m/z 317 [M+Na]+.
Стадия 3. 6'-Бром-4-метоксиспиро [циклогексан-1,2'-инден] -1'(3 П)-он
Смесь изомеров 6'-бром-4-гидроксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3П)-она (промежуточное соединение 5, стадия 2; 12,7 г; 43,0 ммоль) растворяли в THF (210 мл) в атмосфере N2 и охлаждали до 0°С. Порциями добавляли трет-бутилат калия (5,79 г; 51,6 ммоль) и смесь перемешивали при 0°С в течение 25 мин. Добавляли метилиодид (4,30 мл; 68,8 ммоль). Охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали при к.т. Дважды, через 2 и 3 ч соответственно, добавляли дополнительное количество трет-бутилата калия (0,483 г; 4,30 ммоль) и после этого смесь перемешивали в течение 2 ч. Добавляли воду (100 мл) и полученный раствор распределяли между водн. раствором NaCl (200 мл) и EtOAc (200 мл). Водн. фазу экстрагировали другой порцией EtOAc (100 мл). Объединенные органические фазы сушили (MgSO4) и упаривали, получая 12,5 г (выход 94%) смеси (прибл. 80:20), содержащей изомер 1: (1г,4г)-6'-бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3П)-он
и изомер 2: (18,4з)-6'-бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, сигналы для изомера 1) δ млн-1 1.20-1.32 (m, 2H), 1.40-1.48 (m, 2H), 1.51-1.62 (m, 2H), 1.97-2.07 (m, 2H), 3.00 (s, 2H), 3.15-3.23 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 7.56 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.86 (dd, 1Н); MS (ES+) m/z 309 [М+Н]+.
Способ В.
Стадия 1.6'-Бромспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1',4(3П)-дион
6-Бром-2,3-дигидро-1Н-инден-1-он (800 г; 3,79 моль) и метилакрилат (787 мл; 8,72 моль) в 2метилтетрагидрофуране (4 л) перемешивали при 28°С. По каплям добавляли раствор трет-пентилата калия в толуоле (1,7М; 2,68 л; 4,55 моль), поддерживая температуру от 30 до 43°С. Смесь перемешивали в течение 0,5 ч при 25°С. Добавляли воду (4 л) и через 10 мин добавляли KOH (383 г; 6,82 моль). Смесь нагревали до температуры дефлегмации и органический растворитель отгоняли в течение 4 ч. Смесь ох
- 8 032687 лаждали до 10°С, образовавшийся осадок отфильтровывали и сушили в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (837 г; выход 75%). 1H ЯМР (500 МГц, DMSC-d6) δ млн-1 1.74-1.85 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.52-2.60 (m, 2H), 3.27 (s, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.79-7.83 (m, 1H), 7.89 (m, 1H); MS (ES+) m/z 293 [М+Н]+.
Стадия 2. (1r,4r)-6'-Бром-4-гидроксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3Ή)-он
К 6'-бромспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1',4(3Ή)-диону (промежуточное соединение 5, стадия 1; 50,52 г; 172,3 ммоль) в DCM (250 мл) медленно при 0°С добавляли комплекс трет-бутиламин-боран (5,70 г; 65,49 ммоль) в DCM (50 мл). Через 40 мин добавляли концентрированную HCl (20 мл), затем 20%-ный NaCl (70 мл). Смесь отставляли, чтобы достичь к.т., и перемешивали в течение 30 мин. Фазы разделяли и к водной фазе добавляли DCM (40 мл) и Н2О (10 мл). Органические фазы объединяли, концентрировали и сушили под вакуумом в течение ночи, получая указанный в заголовке продукт (52,4 г; выход 100%) в виде смеси указанного в заголовке продукта (выход 83%) и другого диастереомера (^^)-6'-бром-4гидроксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3Ή)-она (17%): 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3, сигналы для обоих изомеров) δ млн-1 1.39-1.50 (m, 3H), 1.67-1.85 (m, 3H), 2.05-2.12 (m, 2H), 2.96 (s, 0.34H), 2.98 (s, 1.68Н), 3.76 (m, 0.83Н), 4.04 (m, 0.17H), 7.34 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.88 (d, 1H); MS (ES+) m/z 295 [M+H]+.
Стадия 3. (1r,4r)-6'-Бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3Ή)-он
(1r,4r)-6'-Бром-4-гидроксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3Ή)-он (промежуточное соединение 5, стадия 2; 50,9 г; 172 ммоль), содержащий 17% (^^)-6'-бром-4-гидроксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]1'(3'Ы)-она, метилиодид (18,33 мл; 293,1 ммоль) и 2-Me-THF (360 мл) нагревали до 30°С в атмосфере N2. По каплям в течение 30 мин добавляли раствор трет-пентилата калия в толуоле (1,7М в толуоле; 203 мл; 344 ммоль). Смесь отставляли, чтобы достичь к.т., и перемешивали в течение 1 ч. Добавляли воду (250 мл) и после 10 мин перемешивания проводили разделение фаз. Органическую фазу промывали водой (140 мл), концентрировали и сушили в вакууме, получая твердое вещество. К твердому веществу добавляли 300 мл МеОН и смесь нагревали до температуры дефлегмации. Добавляли воду (30 мл), затем кипятили с обратным холодильником в течение 5 мин. Смесь отставляли, чтобы медленно достичь к.т. Смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Твердое вещество отфильтровывали, получая указанное в заголовке соединение в виде единственного изомера (31 г, выход 58%): 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ млн-1 1.38 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.77 (td, 2H), 2.16 (m, 2Н), 2.98 (s, 2H), 3.28 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 7.35 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.88 (d, 1H); MS (ES+) m/z 309 [М+Н]+.
Способ С.
Стадия 1. 6'-Бромспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1',4(3Ή)-дион
Метилакрилат (6,6 л; 73 моль) постепенно в виде трех равных порций (каждая по 2,2 л; 24,6 моль) добавляли к смеси 6-бром-1-инданона (8,00 кг; 37,9 моль), THF (16 л) и трет-бутилата калия (210 г; 1,87 моль) при температуре приблизительно 20-30°С. После первой порции метилакрилата добавляли дополнительное количество трет-бутилата калия (86 г; 0,77 моль), растворенного в THF (0,39 л). После второй порции метилакрилата еще раз добавляли трет-бутилат калия (86 г; 0,77 моль), растворенный в THF (0,39 л). Затем постепенно при температуре приблизительно 20-30°С еще раз добавляли раствор трет-бутилата калия (4,64 кг, 41,3 моль) в THF (21 л). Растворитель (21,5 л) отгоняли при температуре приблизительно 65°С и затем приблизительно в течение 10 мин добавляли смесь воды (49 л) и 50%-ного водн. KOH (2,3 л; 30 моль) при температуре ниже 60°С. Реакционную смесь выдерживали при 60°С в течение приблизительно 6 ч, затем охлаждали до 20°С в течение 1 ч и далее фильтровали после выдерживания при 20°С в течение приблизительно 12 ч. Твердые вещества промывали смесью воды (8 л) и THF (4 л) и затем сушили, получая указанное в заголовке соединение (7,47 кг; с содержанием 92% мас./мас. по данным ЯМРанализа; 23,4 моль; выход 62%): 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 1.78-1.84 (m, 2H), 1.95 (td, 2H), 2.32-2.38 (m, 2H), 2.51-2.59 (m, 2H), 3.27 (s, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.89 (m, 1H).
Стадия 2. (1r,4r)-6'-Бром-4-гидроксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3Ή)-он
- 9 032687
6'-Бромспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1',4(3'Н)-дион (промежуточное соединение 5, стадия 1; 750 г; 2,56 моль) и пропан-2-ол (9,855 л) нагревали до температуры дефлегмации и к этой смеси двумя порциями добавляли измельченный NaOH (100 г; 2,50 моль). Смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение 2 ч. Вакуумной дистилляцией удаляли 5 л растворителя. Добавляли толуол (2 л) и вакуумной дистилляцией удаляли 2 л растворителя. К смеси при перемешивании добавляли толуол (3 л), затем 2М HCl (1,278 л; 2,56 моль). Фазы разделяли и органическую фазу промывали водой (2,0 л). Органическую фазу концентрировали, добавляли толуол (2 л) и далее смесь концентрировали. Добавляли 2метилтетрагидрофуран (1 л) и затем вакуумной дистилляцией удаляли 0,5 л растворителя, полученную смесь использовали без дополнительной очистки на следующей стадии. Указанное в заголовке соединение представляло собой смесь с диастереомером (1з,4з)-6'-бром-4-гидроксиспиро[циклогексан-1,2'инден]-1'(3Ή)-оном в соотношении 7:3 (по данным HPLC и ЯМР-анализа): 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3, сигналы для обоих изомеров) δ млн-1 1.40-1.52 (m, 3H), 1.70-1.84 (m, 3H), 2.04-2.11 (m, 2Н), 2.97 (s, 0.62H), 3.00 (s, 1.38H), 3.73-3.81 (m, 0.7H), 4.04 (m, 0.3H), 7.31-7.38 (m, 1H), 7.67-7.73 (m, 1H), 7.89 (m, 1H).
Стадия 3. (1 г,4г)-6'-Бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1 '(3Ή)-он о
Комплекс трет-бутиламин-боран (820 г; 9,4 моль), растворенный в DCM (3,6 л), добавляли к суспензии 6'-бромспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1',4(3Ή)-диона (промежуточное соединение 5, стадия 1; 7,46 кг; с содержанием 92% мас./мас. по данным ЯМР-анализа; 23,4 моль) в DCM (41 л) при температуре приблизительно 0-5°С в течение приблизительно 40 мин. Приблизительно через 1 ч добавляли раствор NaCl (2,68 кг), воды (12,9 л) и 37%-ной соляной кислоты (2,5 л; 31 моль). Смесь нагревали приблизительно дяо 15°С и после расслаивания проводили разделение фаз. DCM-фазу, содержащую (1г,4г)-6'бром-4-гидроксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3Ή)-он (промежуточное соединение 5, стадия 2), возвращали в реактор вместе с метил-метансульфонатом (2,59 л; 30,5 моль) и тетрабутилхлоридом аммония (130 г; 0,47 моль). Затем в энергично перемешиваемую реакционную смесю загружали водн. 50%-ный NaOH (13 л; 229 моль) в течение приблизительно 1 ч при температуре приблизительно 20°С. После выдерживания в течение приблизительно 16 ч добавляли воду (19 л) и после разделения водн. фазу отбрасывали. Проводили отгонку растворителя (34 л) при атмосферном давлении, затем еще раз проводили отгонку растворителя (20 л), одновременно добавляя EtOH (20 л) в виде 5 равных порций. Добавляли EtOH (14 л) и раствор охлаждали до 25°С. В процессе охлаждения отбирали образец (0,3 л) при температуре 40°С. В образце происходила спонтанная кристаллизация, и его обратно вносили в реактор при 25°С. После повторного нагревания до приблизительно 40°С добавляли воду (14 л) в течение приблизительно 20 мин. Суспензию охлаждали до приблизительно 20°С и выдерживали в течение 16 ч, после чего фильтровали. Твердые вещества промывали смесью воды (4,8 л) и EtOH (6,4 л) и затем сушили, получая указанное в заголовке соединение (содержащее 4,6% изомера 2: (й^)-6'-бром-4метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3П)-она по данным HPLC-анализа) (5,57 кг; с содержанием 91% по данным ЯМР-анализа; 16,4 моль; выход 70%): 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 1.22-1.32 (m, 2H), 1.41-1.48 (m, 2Н), 1.56 (td, 2H), 1.99-2.07 (m, 2H), 3.01 (s, 2H), 3.16-3.23 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 7.56 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H).
Промежуточное соединение 14. 3-Бром-5-(проп-1-инил)пиридин
3,5-Дибромпиридин (30 г; 127 ммоль), иодид медиД) (7,24 г; 38,0 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (4,39 г; 3,80 ммоль) смешивали в толуоле (120 мл) в атмосфере азота. Добавляли 1-(триметилсилил)-1-пропин (26,36 мл; 164,5 ммоль), триэтиламин (53,0 мл; 380 ммоль) и фторид тетра-н-бутиламмония (12,66 мл; 12,66 ммоль). Смесь нагревали до температуры дефлегмации и перемешивали в атмосфере азота в течение ночи. В реакционную смесь добавляли воду (100 мл), фильтровали и проводили разделение фаз. Органическую фазу промывали 1М водн. HCl (100 мл). Органическую фазу концентрировали и растворяли в МеОН (200 мл), фильтровали и концентрировали. Смесь растворяли в DCM, упаривали досуха с силикагелем и затем переносили в колонку с силикагелем (300 г). Продукт элюировали, используя градиент EtOAc (0-5%) в гептане. Фракции, содержащие чистый про- 10 032687 дукт, объединяли и упаривали, получая указанное в заголовке соединение (16,39 г; выход 66%): 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ млн-1 2.08 (s, 3H), 7.82 (t, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.55 (d, 1H); MS (APCI+) m/z 197,0 [М+Н]+.
Смешивали 3-бром-5-(проп-1-инил)пиридин (промежуточное соединение 14; 25 г; 117 ммоль), 2метилтетрагидрофуран (60 мл), толуол (200 мл) и триизопропилборат (33,2 мл; 140,78 ммоль). Смесь охлаждали до температуры -50°С. К охлажденной смеси по каплям в течение 30 мин добавляли н-BuLi (59,8 мл; 149,5 ммоль). Смесь перемешивали в течение 60 мин при -50°С. Добавляли 2М водн. HCl (100 мл). Затем смесь отставляли, чтобы достичь к.т., и перемешивали в течение 20 мин. Органическую и водную фазы разделяли. Органическую фазу экстрагировали NaOH (2М, водн.) (2x100 мл). Водные фазы объединяли и рН подводили до рН 5. Продукт экстрагировали, используя 2-метил-THF (2x100 мл). Органическую фазу сушили с использованием Na2SO4, фильтровали и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (16,47 г; выход 87%): 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ млн-1 2.11 (s, 3H), 8.21 (br. s., 1H), 8.53 (m, 2Н); MS (APCI+) m/z 162,2 [М+Н]+.
н-BuLi (2,5M в гексанах; 0,44 мл; 1,10 ммоль) по каплям добавляли в атмосфере Ar и при 0°С к раствору 3-бром-5-этинилпиридина (см. WO 2005/094822; 200 мг; 1,10 ммоль) в THF (2 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч. Добавляли иодметан^3 (0,56 мл; 1,32 ммоль) при 0°С и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Реакцию гасили раствором хлорида аммония (насыщ. водн., 2 мл) и реакционную смесь экстрагировали DCM (15 мл). Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Продукт очищали флэш-хроматографией с элюированием градиентом 0-30% EtOAc в нгептане, получая указанное в заголовке соединение (77 мг; выход 35%): 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ млн1 7.84 (t, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.56 (d, 1H); MS (ES+) m/z 199 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 72. 6'-Бром-4-[(2Н3)метилокси]спиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3Ή)-он
6'-Бром-4-гидроксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3Ή)-он (промежуточное соединение 5, стадия 2; 3 г; 10,2 ммоль) (соотношение (1r,4r)- и (^^)-изомеров 64:36) растворяли в 2-Me-THF (30 мл) в атмосфере инертного газа и раствор охлаждали до 0°С. Добавляли иодметан^3 (0,633 мл; 10,1 ммоль), затем порциями добавляли трет-бутилат калия (1,60 г; 14,2 ммоль). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Добавляли трет-бутилат калия (0,456 г; 4,07 ммоль) и перемешивание продолжали. Через 30 мин добавляли трет-бутилат калия (0,342 г; 3,05 ммоль) и перемешивание продолжали. По истечении в общей сложности 4 ч добавляли воду и рассол. Фазы разделяли и органический слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили над MgSO4 и концентрировали. После очистки флэшхроматографией с использованием 0-15% EtOAc в гептане в качестве элюента получали 1,66 г (выход 52%) указанного в заголовке соединения в виде смеси изомеров - основного (1r,4r) и минорного (1s,4s). Основной изомер: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 1.20-1.28 (m, 1H), 1.32-1.43 (m, 1H), 1.48-1.64 (m, 3H), 1.77 (td, 1H), 2.00-2.11 (m, 1H), 2.12-2.20 (m, 1H), 2.98 (s, 2H), 3.23-3.32 (m, 1H), 7.31-7.38 (m, 1H), 7.66-7.73 (m, 1H), 7.87-7.90 (m, 1H); MS (ES+) m/z 312 [М+Н]+.
Пример 19. 6'-Бром-4-метокси-5 -метил-3 'H-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2 -имидазол] -4 амин.
Способ А.
Стадия 1. (№(5'-Бром-4-метоксиспиро [циклогексан-1,2'-инден] -3'(1 'Н)-илиден)-2-метилпропан-2сульфинамид)
- 11 032687
6'-Бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (промежуточное соединение 5, способ А, стадия 3, смесь изомеров; 1,14 г; 3,69 ммоль), 2-метилпропан-2-сульфинамид (0,670 г; 5,53 ммоль) и этилат титана (1,519 мл; 7,37 ммоль) растворяли в 2-Me-THF (8 мл) и нагревали до температуры дефлегмации в течение 26 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до к.т. При перемешивании добавляли EtOAc (80 мл) и NaHCO3 (насыщ., 15 мл). Затем смесь стояла без перемешивания в течение 15 мин. Органическую фазу собирали фильтрацией, сушили над MgSO4 и концентрировали. После флэшхроматографии с использованием градиента 0-20% EtOAc в н-гептане получали указанное в заголовке соединение (1,00 г; выход 66%). 1H ЯМР (500 МГц, CD3CN, сигналы для основного изомера) δ млн-1 0.850.91 (m, 1H), 1.27 (s, 9Н), 1.25-1.86 (мультиплеты, 5Н), 2.01-2.10 (m, 2H), 3.02 (br. s, 2H), 3.18-3.26 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 7.37 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 8.59 (br. s., 1H), MS (ES+) m/z 413 [М+Н]+.
Стадия 2. 6'-Бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3Ή)-имин
К раствору ^(5'-бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-3'(ГН)-илиден)-2-метилпропан-2сульфинамида (пример 19, стадия 1, смесь изомеров; 2 г; 4,85 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (25 мл) добавляли 4М HCl в 1,4-диоксане (12,12 мл; 48,50 ммоль). Незамедлительно образовывался белый осадок, и полученную мутную смесь перемешивали в атмосфере азота при к.т. в течение 90 мин. Добавляли Et2O (30 мл), твердое вещество отфильтровывали и промывали Et2O. Твердое вещество распределяли между DCM (40 мл) и насыщ. водн. NaHCO3 (40 мл). Фазы разделяли и органический слой концентрировали. Неочищенное указанное в заголовке соединение (1,41 г) использовали непосредственно на следующей стадии. MS (EI) m/z 307 М+.
Стадия 3. 6'-Бром-4-метокси-5-метил-3Ή-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-Γ,2-имидазол]-4(3Ή)тион
6'-Бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3Ή)-имин (пример 19, стадия 2; 1,41 г; 4,57 ммоль) и 2-оксопропантиоамид (промежуточное соединение 2; 1,42 г; 13,7 ммоль) растворяли в безводном МеОН (30 мл) и полученный раствор нагревали при 60°С в атмосфере азота. Через 15 ч реакционную смесь отставляли охлаждаться до к.т. Образовывался осадок, который отфильтровывали и сушили в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (1,16 г; выход 64%) в виде смеси изомеров. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 1.18 (m, 4H), 1.47 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 2.27 (m, 3H), 3.03 (m, 3H), 3.20 (s, 3H), 6.98 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H); MS (APCI+) m/z 394 [М+Н]+.
Стадия 4. 6'-Бром-4-метокси-5-метил-3Ή-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-Γ,2-имидазол]-4-амин
6'-Бром-4-метокси-5-метил-3Ή-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-Γ,2-имидазол]-4(3'Ή)-тион (пример 19, стадия 3; 0,936 г; 2,38 ммоль) переносили в аммиак (7М в МеОН; 10 мл; 70,00 ммоль), полученную смесь барботировали аргоном и затем нагревали в микроволновом реакторе при 120°С в течение 1 ч. Растворитель выпаривали. Добавляли аммиак (7М в МеОН; 6 мл; 42 ммоль), реакционную смесь барботировали аргоном и вновь нагревали с использованием MW в течение 60 мин при 120°С. Растворитель выпаривали и добавляли аммиак (7М в МеОН; 10 мл; 70 ммоль). Реакционную смесь барботировали аргоном и затем нагревали с использованием MW в течение 2 ч при 120°С. Растворитель выпаривали, добавляли аммиак (7М в МеОН; 15 мл; 105 ммоль) и реакционную смесь вновь нагревали в течение 2 ч при 120°С. Растворитель выпаривали, добавляли аммиак (7М в МеОН; 15 мл; 105 ммоль) и реакционную смесь вновь нагревали в течение 2 ч при 120°С. Растворитель выпаривали и добавляли аммиак (7М в
- 12 032687
МеОН; 20 мл; 140 ммоль). Реакционную смесь вновь нагревали с использованием MW в течение 1 ч при 120°С. Растворитель выпаривали, полученный остаток переносили в DCM (60 мл) и рассол (х2) и выливали в разделитель фаз. Органическую фазу сушили с MgSO4, фильтровали и упаривали, получая указанное в заголовке соединение (0,736 г; выход 82%) в виде смеси изомеров: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ млн-1 1.09 (td, 1H), 1.27-1.49 (m, 3H), 1.62-1.74 (m, 2H), 1.93-2.01 (m, 2Н), 2.37 (s, 3H), 3.04-3.18 (m, 3H), 3.34 (s, 3H), 6.90 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H); MS (MM-ES+APCI)+ m/z 376 [М+Н]+.
Разделение изомеров 6'-бром-4-метокси-5-метил-3Ή-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2имидазол] -4 -амина.
6'-Бром-4-метокси-5-метил-3Ή-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4-амин (пример 19, стадия 4; 80 мг; 0,21 ммоль) очищали, используя препаративную хроматографию (система FractionLynx от Waters, оборудованная препаративной колонкой С8 XBridge® (10 мкм OBD™; 19 х 250 мм) и предколонкой: картриджем препаративным, С8 для MS XTerra® (10 мкм, 19 х 10 мм). Применяли линейный градиент 35-70% МеОН в 0,2%-ном NH3 в воде MilliQ при скорости потока 20 мл/мин), получая смесь изомеров 1 (П^)-6'-бром-4-метокси-5-метил-3П-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-Г,2-имидазол]-4-амина (элюируется первым, минорный изомер; 2,0 мг; выход 2,5%)
1H ЯМР (500 МГц, CD3CN) δ млн-1 1.15-1.25 (m, 2H), 1.36 (td, 1H), 1.45-1.59 (m, 2Н), 1.63-1.74 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.98-3.06 (dd, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.32 (t, 1H), 5.19-5.39 (m, 2H), 6.75 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H); MS (ES+) m/z 378 [М+Н]+; и смесь изомеров 2 (1 г,4г)-6'-бром-4-метокси-5 -метил-3Ή-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2 -имидазол] -4 -амина (элюируется вторым, основной изомер; выход не определяли)
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ млн-1 1.09 (td, 3.47 Гц, 1H), 1.27-1.49 (m, 3H), 1.62-1.74 (m, 2H), 1.932.01 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 3.04-3.18 (m, 3H), 3.34 (s, 3H), 6.90 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.38 (dd, 1,73 Гц, 1H); MS (MM-ES+APCI)+ m/z 378 [М+Н]+.
Разделение изомеров (1r,4r)-6'-бром-4-метокси-5-метил-3Ή-диспиро-[циклогексан-1,2'-инден-1',2имидазол] -4 -амина.
Изомеры смеси изомеров 2 разделяли с использованием SFC-системы Multigram II от Berger с колонкой LuxC4 (4,6 х 250 мм; 5 мкм) и подвижной фазы, состоящей из 15% МеОН (содержащего 0,1% DEA) и 85% СО2, при скорости потока 50 мл/мин, получая изомер 1: (1r,1'R,4R)-6'-бром-4-метокси-5-метил-3Ή-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2имидазол]-4-амин (9 мг, выход 11%) с временем удерживания 6,1 мин
1H ЯМР (500 МГц, CD3CN) δ млн-1 1.05 (dd, 1H), 1.23 (dt, 2Н), 1.39 (d, 1H), 1.49 (ddd, 2H), 1.81-1.89 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.94-3.10 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 5.32 (br. s., 2H), 6.75 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), MS (MM-ES+APCI)+ m/z 378 [М+Н]+; и изомер 2: (1r,1'S,4S)-6'-бром-4-метокси-5''-метил-3Ή-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2имидазол]-4-амин (15 мг, выход 19%) с временем удерживания 9,5 мин
1H ЯМР (500 МГц, CD3CN) δ млн-1 1.00-1.09 (m, 1H), 1.17-1.31 (m, 2H), 1.39 (td, 1H), 1.50 (ddd, 2H),
- 13 032687
1.86 (dt, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.94-3.10 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 5.32 (br. s., 2Н), 6.76 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H); MS (MM-ES+APCI)+ m/z 378 [M+H]+.
Разделение изомеров (1s,4s)-6'-бром-4-метокси-5-метил-3Ή-диспиро-[циклогексан-1,2'-инден-1',2имидазол]-4-амина.
1,7 г смеси, содержащей (1r,4r)-6'-бром-4-метокси-5-метил-3Ή-диспиро[циклогексан-1,2'-инден1',2-имидазол]-4-амин (основной) и (1s,4s)-6'-бром-4-метокси-5-метил-3Ή-диспиро[циклогексан-1,2'инден-1',2-имидазол]-4-амин (минорный) очищали препаративной хроматографией, используя следующие условия: колонка: XBridge C18 (50 х 300 мм; 10 мкм); подвижная фаза: 20-60% MeCN в 0,1% водн. NH3 в течение 20 мин; скорость потока: 120 мл/мин. Полученный минорный изомер (эквивалентный смеси изомеров 1, выше) с временем удерживания 15 мин затем разделяли на его изомеры препаративной SFC, используя следующие условия: SFC-система Multigram II от Berger; колонка: Chiralcel OD-H (20 х 250 мм; 5 мкм); подвижная фаза: 10% МеОН (содержащего 0,1% DEA)/90% CO2; скорость потока: 50 мл/мин, получая в результате изомер 3 с неустановленной абсолютной конфигурацией (77 мг, выход 5%) с временем удерживания 6,5 мин: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 1.05-1.17 (m, 2H), 1.24 (td, 1H), 1.36-1.54 (m, 2Н), 1.571.74 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.85-3.07 (m, 2Н), 3.12 (s, 3H), 3.29 (br. s., 1H), 6.58 (s, 2H), 6.63 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H); MS (APCI+) m/z 376 [М+Н]+, и изомер 4 с неустановленной абсолютной конфигурацией (64 мг, выход 4%) с временем удерживания 12 мин: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 1.05-1.17 (m, 2H), 1.24 (td, 1H), 1.36-1.55 (m, 2H), 1.571.74 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.85-3.06 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.29 (br. s., 1H), 6.58 (s, 2H), 66.3 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H); MS (APCI+) m/z 376 [М+Н]+.
Способ В.
Стадия 1. N-((1r,4r)-5'-Бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-3'(1Ή)-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид
(1r,4r)-6'-Бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3Ή)-он (промежуточное соединение 5, способ В, стадия 3; 31 г, 100 ммоль), 2-метилпропан-2-сульфинамид (15,8 г; 130 ммоль), 2метилтетрагидрофуран (200 мл) и этилат титана (41,3 мл; 200 ммоль) нагревали до 100°С, получая азеотроп при 74°С. Азеотропную дистилляцию продолжали в течение 8 ч и затем смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Азеотропную дистилляцию продолжали в течение следующих 8 ч и затем смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждали до к.т. Добавляли дополнительное количество 2-Me-THF, чтобы получить исходную концентрацию смеси. Г отовили раствор серной кислоты (11,14 мл; 200,5 ммоль) и Na2SO4 (35,6 г; 250 ммоль) в воде (150 мл). Затем реакционную смесь добавляли в течение 20 мин к 4/5 объема кислотного раствора. Фазы разделяли и органическую фазу промывали оставшимся кислотным раствором, затем ацетатом аммония (15,46 г; 200,5 ммоль) в воде (75 мл) и водой (75 мл). Органическую фазу концентрировали и сушили в вакууме в течение ночи, получая указанное в заголовке соединение (40,8 г; выход 99%): MS (ES+) m/z 412 [М+Н]+.
Стадия 2. Гидрохлорид (1r,4r)-6'-бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3Ή)-имина
HCl (2M в Et2O; 99 мл; 197 ммоль) по каплям добавляли в течение 5 мин к №((1г,4г)-5'-6ром-4метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-3'(1'Н)-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамиду (пример 19, стадия 1; 40,8 г; 98,9 ммоль), растворенному в Et2O (30 мл) и DCM (30 мл). Смесь перемешивали в течение 60 мин, после чего ее фильтровали. Осадок на фильтре промывали Et2O и сушили в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (31,3 г; выход 92%): 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 1.28 (m, 2H), 1.70 (d, 2H), 2.04 (m, 4H), 3.17 (s, 2H), 3.23 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 7.61 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 8.81 (s, 1H); MS (EI) m/z 307 М+.
Стадия 3. (1r,4r)-6'-Бром-4-метокси-5-метил-3Ή-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2'-имидазол]4(3Н)-тион
- 14 032687
Гидрохлорид (1г,4г)-6'-бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-имина (пример 19, стадия 2; 95 г; 200 ммоль) (содержащий 30% гидрохлорида (18,48)-6'-бром-4-метоксиспиро[циклогексан1,2'-инден]-1'(3'Н)-имина) распределяли между DCM (600 мл) и 2М водн. NaOH (400 мл). Органическую фазу концентрировали, добавляли 2-пропанол (200 мл) и смесь концентрировали. Полученный (1г,4г)-6'бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-имин, триметилортоформиат (66 мл; 602 ммоль) и 2-пропанол (300 мл) нагревали до 80°С. В течение 40 мин добавляли 2-оксопропантиоамид (51,5 г; 500 ммоль) в 2-пропаноле (250 мл), все время поддерживая температуру выше 65°С. Реакционную смесь перемешивали при 75°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали до ~ 1/2 объема и оставляли при 0°С на ночь. Образовывалось твердое вещество, которое отфильтровывали и сушили в вакуумном шкафу при 40°С в течение 3 ч, получая указанное в заголовке соединение (61,24 г; выход 78%), содержащее 14% (П^)-6'-бром-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-Г,2'-имидазол]-4(3Н)-тиона: MS (EI) m/z 392 М+.
Стадия 4. (1г,4г)-6'-Бром-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]4-амин
(1г,4г)-6'-Бром-4-метокси-5-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4(3Н)тион (пример 19, стадия 3; 22,7 г; 57,7 ммоль) и аммиак (7М в МеОН; 180 мл; 1,26 моль) помещали в реактор для работы под давлением и нагревали до 74°С в течение ночи. Остаток отставляли, чтобы достичь
k. т., и смесь концентрировали. Остаток распределяли между 2М лимонной кислотой (400 мл) и EtOAc (400 мл). Все нерастворенное вещество отфильтровывали и идентифицировали как исходное вещество. Органическую фазу (орг. 1) концентрировали в вакууме, получая дополнительное непрореагировавшее исходное вещество. К водной фазе добавляли EtOAc (300 мл), затем добавляли 50%-ный NaOH до рН ~12 и смесь перемешивали в течение 10 мин. Полученную органическую фазу (орг. 2) сохраняли. Остаток от орг. 1 и отфильтрованное твердое вещество объединяли и суспендировали в аммиаке (7М в МеОН; 180 мл; 1,26 ммоль), помещали в реактор для работы под давлением и нагревали при 100°С в течение ночи. Полученный раствор концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между 2М лимонной кислотой (300 мл) и EtOAc (300 мл). К водной фазе добавляли EtOAc (300 мл), затем добавляли 50%-ный NaOH до рН ~12 и смесь перемешивали в течение 10 мин. Органическую фазу объединяли с орг. 2, выше. К органической фазе добавляли активированный уголь, смесь перемешивали в течение 30 мин, затем ее фильтровали через диатомовую землю. Органическую фазу концентрировали и сушили в вакууме в течение ночи, получая твердое вещество. К твердому веществу добавляли диизопропиловый эфир (125 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Смесь отставляли, чтобы достичь к.т., и твердое вещество отфильтровывали, получая указанное в заголовке соединение (эквивалентное смеси изомеров 2 из примера 19, выше) (15 г; выход 69%): 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 0.93 (m, 1Н),
l. 1-1.25 (m, 2Н), 1.35-1.45 (m, 3Н), 1.81 (Ьг. d, 2Н), 2.16 (s, 3Н), 2.87-3.03 (m, 3Н), 3.18 (s, 3Н), 6.59 (Ьг. s., 2Н), 6.64 (d, 1Н), 7.25 (d, 1Н), 7.34 (dd, 1Н); ES+) m/z 376 [М+Н]+.
Стадия 5. (1г,1'К,4К)-6'-Бром-4-метокси-5метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1',2-инден-1',2имидазол]-4-амин
В круглодонную колбу емкостью 1 л добавляли (1г,4г)-6'-бром-4-метокси-5-метил-3'Ндиспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4-амин (пример 19, способ В, стадия 4; 61 г; 162 ммоль), EtOH (99,5%-ный; 600 мл) и воду (60 мл), получая гомогенную смесь, которую нагревали до 70°С. Смесь перемешивали в течение 30 мин при повышенной температуре, затем добавляли D(+)-10камфорсульфоновую кислоту (18,8 г; 81,0 ммоль). Смесь перемешивали при 70°С в течение 3 ч, затем отставляли, чтобы достичь 20°С в течение 2 ч, далее перемешивали при 20°С в течение 12 ч. Смесь
- 15 032687 фильтровали, получая твердое вещество, которое сушили в вакуумном шкафу при 50°С в течение 10 ч, получая указанное в заголовке соединение в виде соли О(+)-10-камфорсульфоновой кислоты (37 г; выход 37%). Энантиомерное соотношение определяли посредством анализа на SFC-системе Analytix от Berger, оборудованной колонкой Chiralpak AD-H (4,6 х 250 мм; 5 мкм), и с использованием подвижной фазы, состоящей из 10% МеОН (содержащего 0,1% DEA) и 90% CO2, при скорости потока 3 мл/мин. Первый пик с временем удерживания 3,68 мин (площадь 2,5%) соответствовал (1г,1^^)-6'-бром-4-метокси-5метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4-амину, эквивалентному изомеру 2. Второй пик с временем удерживания 4,58 мин (площадь 97,5%) соответствовал указанному в заголовке соединению (1г,1'К,4К)-6'-бром-4-метокси-5метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1',2-инден-1',2имидазол]-4амину, эквивалентному изомеру 1. Выделение указанного в заголовке соединения из соли осуществляли посредством перемешивания соли камфорсульфоновой кислоты (0,32 г; 0,53 ммоль), суспендированной в дихлорметане (4 мл), с водным раствором (4 мл) KOH (0,32 г; 5,7 ммоль) при к.т. в течение 30 мин. Органическую фазу отделяли и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение с количественным выходом с энантиомерной чистотой 95% (определенной, как указано выше).
Способ С.
Гидрохлорид (1г,4г)-6'-бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-имина
(1г,4г)-6'-Бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (промежуточное соединение 5, стадия 3, способ С; 19,20 г с содержанием 91% по данным ЯМР-анализа; 56,5 ммоль) приводят во взаимодействие с 2-метилпропан-2-сульфинамидом (8,90 г; 73,5 ммоль), нагревая с этилатом титана(1У) (24 мл; 115 ммоль) и 2-метилтетрагидрофураном (44 мл) приблизительно при 82°С. Отгоняли три порции растворителя (приблизительно по 26 мл на одну порцию) через 0,5, 7,5 и 8 ч нагревания соответственно и после завершения каждой отгонки добавляли дополнительное количество 2-метилтетрагидрофурана (три порции по 26 мл на одну порцию). Следующую порцию растворителя (приблизительно 26 мл) отгоняли через 17,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т., разбавляли DCM (52,5 мл) и затем постепенно добавляли к раствору (92 мл; 113 г), приготовленному из Na2SO4 (17,9% мас./мас.), воды (72,2% мас./мас.) и серной кислоты (9,9% мас./мас.) в течение приблизительно 4 мин. Для промывания реакционной колбы и делительной воронки использовали DCM (52,5 мл), который затем добавляли в рабочую (work-up) колбу. После разделения слоев органическую фазу промывали смесью воды (17,5 мл) и раствора (18,5 мл; 23 г), приготовленного из Na2SO4 (17,9% мас./мас.), воды (72,2% мас./мас.) и серной кислоты (9,9% масс./масс). Смесь перемешивали с Na2SO4 (8,75 г) приблизительно в течение 6 ч. Суспензию фильтровали и осадок на фильтре промывали DCM (17,5 мл). Объединенные фильтраты концентрировали, отгоняя растворитель (приблизительно 108 мл). Еще раз добавляли DCM (52,5 мл) и отгоняли такой же объем растворителя (52,5 мл). Безводный раствор охлаждали приблизительно до 20°С, разбавляли DCM (17,5 мл) и EtOH (8,7 мл). Затем постепенно в течение приблизительно 20 мин добавляли HCl (2М в Et2O) (34 мл, 68 ммоль). Полученную суспензию выдерживали приблизительно при 20°С в течение примерно 45 мин, после чего фильтровали. Осадок на фильтре промывали раствором (тремя порциями по 17,5 мл на одну порцию), приготовленным из равных объемов DCM и Et2O, и затем сушили в вакууме, получая указанное в заголовке соединение, содержащее приблизительно 4% другого изомера (17,41 г с содержанием 88% мас./мас. по данным ЯМР-анализа; 44,4 ммоль; выход 79%) (остаточный DCM был зарегистрирован с содержанием 6,8% мас./мас., а хлорид аммония с содержанием 2,9% мас./мас. по данным ЯМРанализа): 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 1.30 (m, 2H), 1.70 (d, 2H), 1.98 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 3.17 (s, 2H), 3.23 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 7.61 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 8.75 (d, 1H), 12.90 (br s, 2H).
Пример 20а. (1r,4r)-4-Метокси-5-метил-6'-(5-проп-1-ин-1-илпиридин-3-ил)-3Ή-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1 ',2-имидазол]-4-амин
Способ А.
Смешивали 5-(проп-1-инил)пиридин-3-илбороновую кислоту (промежуточное соединение 15; 0,044 г; 0,27 ммоль), (1r,4r)-6'-бром-4-метокси-5-метил-3Ή-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]4-амин (пример 19, способ А, стадия 4; 0,085 г; 0,23 ммоль), хлорид [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11) (9,29 мг; 0,01 ммоль), K2CO3 (2М водн.; 1,355 мл; 0,68 ммоль) и 2-метилтетрагидрофуран (0,5 мл) и нагревали до 100°С с использованием MW в течение 2х30 мин. Добавляли 2-метилтетрагидрофуран (5 мл) и Н2О (5 мл) и слои разделяли. Органический слой су
- 16 032687 шили с MgSO4 и затем концентрировали. Неочищенное вещество растворяли в DCM и промывали H2O. Органическую фазу отделяли, используя разделитель фаз, и сушили в вакууме. Неочищенный продукт очищали препаративной хроматографией. Растворитель выпаривали и Н2О-фазу экстрагировали DCM. Органическую фазу отделяли, используя разделитель фаз, и сушили, получая указанное в заголовке соединение (0,033 г; выход 36%), 1И ЯМР (500 МГц, CD3CN) δ млн’1 1.04-1.13 (m, 1H), 1.23-1.35 (m, 2H), 1.44 (td, 1H), 1.50-1.58 (m, 2H), 1.84-1.91 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 3.00 (ddd, 1H), 3.08 (d, 1H), 3.16 (d, 1H), 3.25 (s, 3H), 5.25 (br. s., 2H), 6.88 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.85 (t, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.64 (d, 1H); MS (MM-ES+APCI)+m/z 413 [М+Н]+.
Разделение изомеров (1r,4r)-4-метокси-5-метил-6'-(5-проп-1-ин-1-илпиридин-3-ил)-3Ήдиспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4-амина.
(1r,4r)-4-Метокси-5-метил-6'-(5-проп-1-ин-1-илпиридин-3-ил)-3Ή-диспиро[циклогексан-1,2'инден-1',2-имидазол]-4-амин (пример 20а; 0,144 г; 0,35 ммоль) очищали, используя препаративную хроматографию (SFC-система Multigram II от Berger, колонка: Chiralcel OD-H (20 х 250 мм; 5 мкм); подвижная фаза: 30% МеОН (содержащего 0,1% DEA), 70% CO2; скорость потока: 50 мл/мин; общее число загрузок: 4) Содержащие продукт фракции объединяли и МеОН выпаривали, получая изомер 1: (1r,1'R,4R)-4-метокси-5-метил-6'-(5-проп-1-ин-1-илпиридин-3-ил)-3'И-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4-амин (49 мг; выход 34%) с временем удерживания 2,5 мин
Ή ЯМР (500 МГц, CD3CN) δ млн-1 1.07-1.17 (m, 1H), 1.23-1.39 (m, 2H), 1.47 (td, 1H), 1.57 (ddq, 2H), 1.86-1.94 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.98-3.07 (m, 1H), 3.11 (d, 1H), 3.20 (d, 1H), 3.28 (s, 3h), 5.30 (br. s., 2И), 6.91 (d, 1И), 7.42 (d, 1h), 7.52 (dd, 1И), 7.88 (t, 1И), 8.51 (d, 1И), 8.67 (d, 1И); MS (MMES+APCI)+ m/z 413,2 [М+Н]+; и изомер 2: (1r,1'S,4S)-4-метокси-5-метил-6'-(5-проп-1-ин-1-илпиридин-3-ил)-3'И-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4-амин (50 мг; выход 35%) с временем удерживания 6,6 мин
1И ЯМР (500 МГц, CD3CN) δ млн’1 1.02-1.13 (m, 1H), 1.20-1.35 (m, 2H), 1.44 (d, 1H), 1.54 (ddd, 2H), 1.84-1.91 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 3.00 (tt, 1H), 3.08 (d, 1H), 3.16 (d, 1H), 3.25 (s, 3H), 5.26 (br. s., 2H), 6.88 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.84 (t, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.63 (d, 1H); MS (MM-ES+APCI)+ m/z 413,2 [M+H]+.
Способ В.
В сосуд загружали (1r,4r)-6'-бром-4-метокси-5-метил-3'И-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2имидазол]-4-амин (пример 19, способ В, стадия 4; 7,5 г; 19,9 ммоль), 5-(проп-1-инил)пиридин-3илбороновую кислоту (промежуточное соединение 15; 3,37 г; 20,9 ммоль), 2,0М водн. K2CO3 (29,9 мл; 59,8 ммоль) и 2-метилтетрагидрофуран (40 мл). Сосуд вакуумировали и проводили замену воздуха на аргон. Добавляли тетрахлорпалладат(Н) натрия (0,147 г; 0,50 ммоль) и 3-(ди-трет-бутилфосфоний)пропансульфонат (0,267 г; 1,00 ммоль) и содержимое нагревали до температуры дефлегмации в течение 16 ч. Содержимое охлаждали до 30°С и проводили разделение фаз. Водную фазу экстрагировали 2-метилтетрагидрофураном (2 х 10 мл), затем органические экстракты объединяли, промывали рассолом и обрабатывали активированным углем (2,0 г). Смесь фильтровали через диатомовую землю и затем промывали 2-метилтетрагидрофураном (20 мл). Фильтрат концентрировали до объема приблизительно 50 мл, затем добавляли воду (300 мкл) и по мере добавления затравочного вещества содержимое энергично перемешивали, чтобы стимулировать кристаллизацию. Продукт начинал кристаллизоваться и смесь перемешивали в течение 2 ч при к.т., затем 30 мин при 0-5°С в ледяной бане, после этого фильтровали. Осадок на фильтре промывали 10 мл холодного 2-метилтетрагидрофурана и затем сушили в вакуумном шкафу при 45°С, получая рацемическое указанное в заголовке соединение (5,2 г; 12,6 ммоль; выход 63%): MS (ES+) m/z 413 [М+Н]+.
(1r,1'R,4R)-4-Метокси-5-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'И-диспиро[циклогексан-1,2'инден-1',2-имидазол]-4-амин (изомер 1)
- 17 032687
Способ С.
Раствор (1 г,4г)-4-метокси-5 -метил-6'-(5 -проп-1 -ин-1 -илпиридин-3 -ил)-3 'H-диспиро [циклогексан1,2'-инден-Г,2-имидазол]-4-амина (пример 20, способ В; 4,85 г; 11,76 ммоль) и EtOH (75 мл) перемешивали при 55°С. Добавляли раствор (+)-ди-п-толуоил-В-винной кислоты (2,271 г; 5,88 ммоль) в EtOH (20 мл) и перемешивание продолжали. Через 2 мин начинал образовываться осадок. Смесь перемешивали в течение 2 ч, после чего медленно охлаждали до 30°С и далее перемешивали в течение следующих 16 ч. Нагревание прекращали и смесь перемешивали при к.т. в течение 30 мин. Смесь фильтровали и осадок на фильтре промывали охлажденным EtOH (45 мл). Твердое вещество сушили в вакуумном шкафу при 45°С в течение 5 ч, затем это вещество загружали в сосуд и добавляли DCM (50 мл) и 2,0М водн. раствор NaOH (20 мл). Смесь перемешивали при 25°С в течение 15 мин. Фазы разделяли и водный слой экстрагировали 10 мл DCM. Органическую фазу концентрировали в вакууме до получения остатка и добавляли 20 мл EtOH. Полученный раствор перемешивали при к.т., медленно добавляя в сосуд воду (15 мл). Начинал медленно образовываться осадок, и полученную смесь перемешивали в течение 10 мин, после чего добавляли дополнительное количество воды (20 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч и затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали водой (15 мл) и сушили в вакуумном шкафу при 45°С в течение 16 ч, получая указанное в заголовке соединение (1,78 г; выход 36%): MS (ES+) m/z 413 [М+Н]+. Это вещество эквивалентно изомеру 1 из примера 20а, выше.
Способ D.
В круглодонную колбу емкостью 500 мл добавляли (1г,1'R,4R)-6'-бром-4-метокси-5-метил-3Ήдиспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2'-имидазол]-4-амин в виде соли D(+)-10-камфорсульфоновой кислоты (пример 19, способ В, стадия 5; 25,4 г; 41,7 ммоль), 2М водн. KOH (100 мл) и 2метилтетрагидрофуран (150 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин при к.т., после чего переносили в делительную воронку и оставляли оседать. Фазы разделяли и органическую фазу промывали 2М водн. K2CO3 (100 мл). Органическую фазу переносили в круглодонную колбу емкостью 500 мл, затем добавляли 5-(проп-1-инил)пиридин-3-илбороновую кислоту (промежуточное соединение 15; 6,72 г; 41,74 ммоль), K2CO3 (2,0 М; 62,6 мл; 125,21 ммоль). Смесь дегазировали, барботируя через раствор Ar в течение 5 мин. Затем к смеси добавляли тетрахлорпалладат(П) натрия (0,307 г; 1,04 ммоль) и 3-(ди-третбутилфосфоний)пропансульфонат (0,560 г; 2,09 ммоль), далее смесь нагревали при температуре дефлегмации (80°С) в течение ночи. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до к.т. и проводили разделение фаз. Водную фазу экстрагировали 2-Ме-THF (2x100 мл). Органические экстракты объединяли, промывали рассолом и обрабатывали активированным углем. Смесь фильтровали через диатомовую землю, осадок на фильтре промывали 2-Me-THF (2x20 мл) и фильтрат концентрировали, получая 17,7 г, которые объединяли с 2,8 г из других операций. Данное вещество растворяли в 2-Me-THF при нагревании и наносили на диоксид кремния (~500 г). После элюирования смесью 2-Me-THF/Et3N (100:0 - 97,5:2,5) получали продукт. Растворитель выпаривали, затем смесь упаривали совместно с EtOH (абсолютным; 250 мл), получая 9,1 г (выход 53%). Для дальнейшей очистки продукта получали соль HCl: продукт растворяли в CH2Cl2 (125 мл) при осторожном нагревании, добавляли HCl в Et2O (~15 мл) в Et2O (100 мл), затем добавляли Et2O (~300 мл), получая осадок, который отфильтровывали и промывали Et2O, получая соль HCl. Добавляли CH2Cl2 и 2М водн. NaOH и проводили разделение фаз. Органическую фазу концентрировали и затем упаривали совместно с МеОН. Образовавшееся твердое вещество сушили в вакуумном шкафу при 45°С в течение ночи, получая указанное в заголовке соединение (7,4 г; выход 43%): 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 0.97 (d, 1H), 1.12-1.30 (m, 2H), 1.37-1.51 (m, 3H), 1.83 (d, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.89-3.12 (m, 3H), 3.20 (s, 3H), 6.54 (s, 2Н), 6.83 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.51 (d, 1h), 8.67 (d, 1H); HRMS-TOF (времяпролетная HRMS) (ES+) m/z 413,2338 [М+Н]+ (рассчитано 413,2341); энантиомерная чистота > 99,5%; содержание (strength) по данным ЯМР 97,8±0,6% (без учета воды).
Пример 20b. (1r,4r)-4-Метокси-5-метил-6'-[4-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-2-ил]-3Ή-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2 -имидазол] -4 -амин
(1r,4r)-6'-Бром-4-метокси-5-метил-3Ή-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4-амин (пример 19, способ В, стадия 4; 50 мг; 0,13 ммоль), ацетат калия (26,1 мг; 0,27 ммоль), бис(пинаколато)дибор (37,1 мг; 0,15 ммоль) и аддукт PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (5,43 мг; 6,64 мкмоль) перено
- 18 032687 сили в диоксане (1 мл) во флакон для микроволнового реактора. Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали при 110°С в течение 20 мин в реакторе Initiator от Biotage. После охлаждения добавляли K2CO3 (36,7 мг; 0,27 ммоль), Pd(Ph3P)4 (7,68 мг; 6,64 мкмоль) и воду (0,300 мл), затем 2-хлор-4(проп-1-инил)пиридин (промежуточное соединение 32; 22,16 мг; 0,15 ммоль) в диоксане (0,5 мл). Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали при 110°С в течение 30 мин в реакторе Initiator от Biotage. После охлаждения смесь фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт очищали флэшхроматографией с использованием градиента EtOAc в гептане (0-100%), затем смеси EtOAc:МеОН (9:1), получая указанное в заголовке соединение (18 мг; выход 32%): 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 0.95 (m, 1H), 1.12-1.31 (m, 2H), 1.39-1.54 (m, 3H), 1.77-1.87 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.90-3.12 (m, 3H), 3.20 (s, 3H), 6.56 (m, 2H), 7.25 (dd, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 8.55 (d, 1h); MS (MM-ES+APCI)+ m/z 413 [М+Н]+.
Пример 73. (1r,1'R,4R)-4-Амино-5-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3Ή-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]-4-ол
(1r,ΓR,4R)-4-Метокси-5-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3Ή-диспиро[циклогексан-1,2'инден-1',2-имидазол]-4-амин (пример 20а, изомер 1; 519 мг; 1,26 ммоль) добавляли к (метилтио)триметилсилану (1,249 мл; 8,81 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (8 мл), затем добавляли иодид цинка (2,0 г; 6,29 ммоль) и иодид тетрабутиламмония (697 мг; 1,89 ммоль). Суспензию перемешивали при 60°С в течение 2 суток. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат промывали 5%-ным водн. раствором гидроксида бария, затем водой. После выпаривания растворителя остаток подвергали флэш-хроматографии (07% МеОН (содержащего NH3) в DCM), получая указанное в заголовке соединение (100 мг, выход 20%): 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ млн’1 0.89-1.02 (m, 1H), 1.13-1.35 (m, 2H), 1.41 (br. s., 3H), 1.66 (br. s., 2H), 2.09 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 3.04 (dd, 2H), 3.18-3.27 (m, 1H), 4.55 (br. s, 1H), 6.53 (br. s., 2H), 6.82 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.66 (d, 1H); MS (ES+) m/z 399 [M+H]+.
Пример 114. (1r,1'R,4R)-4-Метокси-5-метил-6'-{5-[(2Н3)проп-1-ин-1-ил]пиридин-3-ил}-3Ή-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2 -имидазол] -4-амин
Раствор (1r,1 К,4К)-6'-бром-4-метокси-5 -метил-3 'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2 -имидазол]-4-амина в виде соли D(+)-10-камфорсульфоновой кислоты (пример 19, стадия 5; 135 мг; 0,22 ммоль) в 2-Me-THF (3 мл) обрабатывали KOH (1М водн.; 3,5 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин, органический слой отделяли, промывали водой, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток растворяли в 1,4-диоксане (2 мл) и добавляли бис(пинаколато)дибор (62 мг; 0,24 ммоль), ацетат калия (44 мг; 0,44 ммоль) и аддукт PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (9 мг; 0,01 ммоль). Полученную смесь нагревали, используя микроволновое излучение, при 130°С в течение 40 мин. После охлаждения сосуд оставляли открытым и добавляли K2CO3 (2М водн.; 0,22 мл; 0,44 ммоль), Pd(Ph3P)4 (13 мг; 0,01 ммоль) и 3-бром-5-[(2Н3)проп-1ин-1-ил]пиридин (промежуточное соединение 70; 53 мг; 0,27 ммоль) в диоксане (1 мл). Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали, используя микроволновое излучение, при 130°С в течение 20 мин. Смесь разбавляли DCM, промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт очищали препаративной хроматографией (колонка XBridge (19 х 250 мм; 5 мкм) с подвижной фазой 20-60% MeCN в 0,1%-ном водн. аммиаке при скорости потока 15 мл/мин), получая указанное в заголовке соединение (15 мг; выход 16%; время удерживания 14 мин): 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ млн’1 1.12 (td, 1Н), 1.37 (m, 2Н), 1.50 (m, 1Н), 1.72 (m, 2Н), 1.98 (m, 2Н), 2.34 (s, 3Н), 3.09 (m, 1Н), 3.23 (m, 2Н), 3.35 (s, 3Н), 6.92 (s, 1Н), 7.43 (s, 2Н), 7.77 (t, 1Н), 8.54 (d, 1Н), 8.62 (d, 1Н); MS (MMES+APCI)+ m/z 416 [М+Н]+.
Пример 117. (1r,4r)-6'-Бром-5-метил-4-[(2H3)метилокси]-3Ή-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2имидазол]-4-амин.
Стадия 1. (1r,4r)-N-{6'-Бром-4-[(2Н3)метилокси]спиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-илиден}-2метилпропан-2-сульфинамид
- 19 032687
6'-Бром-4-[(2Н3)метилокси]спиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (промежуточное соединение 72; 1,66 г; 5,32 ммоль), 2-метилпропан-2-сульфинамид (1,20 г; 9,57 ммоль) и этилат титана (2,19 мл; 10,6 ммоль) растворяли в 2-Me-THF (12 мл) и нагревали до температуры дефлегмации в течение выходных дней. Смесь оставляли охлаждаться до к.т., после чего ее разбавляли EtOAc (20 мл). По каплям при энергичном перемешивании добавляли воду (15 мл). Через 10 мин смесь оставляли стоять без перемешивания в течение 1 ч. Твердые вещества отфильтровывали и органический слой концентрировали. Очистка флэш-хроматографией с использованием 0-25% EtOAc в гептане в качестве элюента позволила получить 1,44 г (выход 65%) указанного в заголовке соединения в виде смеси изомеров: основного (1r,4r) и минорного (1s,4s). Основной изомер (1r,4r): 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 1.31-1.36 (m, 9Н), 1.38 (m, 1H), 1.521.68 (m, 4H), 1.96-2.07 (m, 1H), 2.13 (dt, 2H), 2.97 (d, 2H), 3.20-3.33 (m, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.61 (dd, 1H), 8.46-8.71 (m, 1H). MS (ES+) m/z 415 [M+H]+.
Стадия 2. (1r,4r)-6'-Бром-4-[(2H3)метилокси]спиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3Ή)-имин
HCl (4M в 1,4-диоксане; 8,67 мл; 34,7 ммоль) добавляли к раствору №{6'-бром-4[(2H3)метилокси]спиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3Ή)-илиден}-2-метилпропан-2-сульфинамида (пример 117, стадия 1; 1,44 г; 3,47 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (5 мл). Сразу же образовывался белый осадок, и полученную мутную смесь перемешивали в атмосфере аргона при к.т. в течение 45 мин. Добавляли Et2O (30 мл), твердое вещество отфильтровывали и промывали Et2O. Твердое вещество распределяли между DCM и насыщ. водн. NaHCO3. Фазы разделяли, органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали, что позволило получить 999 мг (выход 93%) указанного в заголовке соединения в виде смеси изомеров: основного (1r,4r) и минорного (1s,4s), которую использовали непосредственно на следующей стадии: MS (ES+) m/z 311 [М+Н]+.
Стадия 3. (1r,4r)-6'-Бром-5-метил-4-[(2Н3)метилокси]-3Ή-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-Γ,2имидазол] -4(3 Н)-тион
6'-Бром-4-[(2H3)метилокси]спиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3Ή)-имин (пример 117, стадия 2; 0,999 г; 3,21 ммоль) и триметилортоформиат (1,06 мл; 9,63 ммоль) в 2-пропаноле (10 мл) нагревали до 80°С. По каплям в течение ~10 мин добавляли 2-оксопропантиоамид (промежуточное соединение 2; 0,828 г; 8,02 ммоль), растворенный в 2-пропаноле (6 мл), и полученную оранжевую смесь перемешивали при 80°С в атмосфере N2. Через 3 ч смесь концентрировали приблизительно до 1/2 объема и оставляли на ночь при 4°С. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывали, промывали холодным МеОН и сушили в вакууме, получая 0,701 г (выход 55%) указанного в заголовке соединения в виде смеси изомеров ((1r,4r) и (1s,4s) (83:27)). Маточную жидкость концентрировали и неочищенный продукт очищали флэшхроматографией с использованием градиента 0-40% EtOAc в гептане, что позволило получить дополнительно 0,181 г (выход 14%) указанного в заголовке соединения в виде смеси изомеров ((1r,4r) и (1s,4s) (94:6)). Основной изомер (1r,4r): 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 1.16-1.32 (m, 4H), 1.47 (dd, 2H), 1.81-1.92 (m, 2H), 2.23-2.29 (m, 3H), 2.95-3.09 (m, 3H), 6.98 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 12.35 (s, 1H); MS (ES+) m/z 396 [M+H]+.
Стадия 4. (1 г,4г)-6'-Бром-5 -метил-4-[(2Н3)метилокси] -3 'H-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2 имидазол]-4-амин
- 20 032687
D (1г,4г)-6'-Бром-5-метил-4-[(2Н3)метилокси]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2-имидазол]4(3Н)-тион (пример 117, стадия 3; 0,701 г; 1,77 ммоль) и аммиак (7М в МеОН; 12 мл; 84 ммоль) смешивали во флаконе для микроволнового реактора. Флакон герметично закрывали и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе (фиксированное время выдерживания). Смесь концентрировали и остаток растворяли в новой порции аммиака (7М в МеОН, 12 мл, 84 ммоль) и еще раз нагревали при 100°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Это концентрирование, добавление аммиака и нагревание повторяли (в целом три раза). После выпаривания растворителя остаток распределяли между EtOAc и 2М лимонной кислотой. Фазы разделяли и органический слой экстрагировали 2М лимонной кислотой. Органический слой отбрасывали, тогда как объединенные водные фазы подщелачивали до рН 12, добавляя 50% NaOH (водн.), и экстрагировали EtOAc (х2). Объединенные органические слои обрабатывали углем и фильтровали через диатомовую землю. Фильтровальную набивку промывали EtOAc и органическую фазу концентрировали, получая 0,521 г (выход 78%) указанного в заголовке соединения в виде смеси изомеров ((1г,4г) и (1s,4s) (75:25)). Чистый образец (1г,4г)-6'-бром-5метил-4-[(2Н3)метилокси] -3 'H-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2 -имидазол] -4 -амина получали, используя препаративную HPLC на системе FractionLynx от Waters с колонкой XBridge C18 (150 х 19 мм; 5 мкм) и подвижной фазой, состоящей из 5-40% MeCN в 0,1М водн. NH4OAc, в течение 18 мин при скорости потока 20 мл/мин и температуре 45°С: 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 0.88-0.98 (m, 1H), 1.09-1.26 (m, 2H), 1.35-1.46 (m, 3H), 1.81 (d, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.86-3.04 (m, 3H), 6.59 (br. s., 2H), 6.65 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H). MS (ES+) m/z 379 [M+H]+.
Пример 122. (1 г,4г)-5 -Метил-4- [(2Н3)метилокси] -6'-[5 -(проп-1 -ин-1 -ил)пиридин-3 -ил]-3 'H-диспиро [циклогексан-1,2'-инден-1',2 -имидазол] -4 -амин
(1 г,4г)-6'-Бром-5 -метил-4-[(2H3)метилокси] -3Щ-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2 -имидазол] -4 амин (пример 117; 0,100 г; 0,26 ммоль), 5-(проп-1-инил)пиридин-3-илбороновую кислоту (промежуточное соединение 15; 55 мг; 0,34 ммоль), тетрахлорпалладат(П) натрия (3,88 мг; 0,01 ммоль) и 3-(ди-третбутилфосфоний)пропансульфонат (7,07 мг; 0,03 ммоль) помещали во флакон для микроволнового реактора. Добавляли 2-Me-THF (2 мл), затем водн. K2CO3 (2,0М; 0,395 мл; 0,79 ммоль). Смесь дегазировали, проводили замену воздуха на аргон и смесь нагревали при 100°С в микроволновом реакторе в течение 30 мин. Реакционную смесь отставляли, чтобы достичь к.т., и добавляли EtOAc и рассол. Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной хроматографией (колонка XBridge C18 (150 х 19 мм; 5 мкм) и градиент 10-40% MeCN в 50 мМ водн. NH4OAc в течение 18 мин при 45°С и скорости потока 20 мл/мин), получая указанное в заголовке соединение (55 мг, выход 50%): 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ млн-1 0.90-1.04 (m, 1H), 1.11-1.31 (m, 2H), 1.371.55 (m, 3H), 1.83 (d, 2Н), 2.09 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.89-3.14 (m, 3H), 6.53 (br. s., 2H), 6.83 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.67 (d, 1H); MS (ES+) m/z 416 [М+Н]+.
Биологические анализы
Уровень активности соединений тестировали, используя приведенные далее методы.
TR-FRET-анализ (исследование резонансного переноса энергии флуоресценции с временным разрешением).
Фермент β-секретазу, использованный в TR-FRET-анализе, получали как изложено ниже.
кДНК для растворимой части β-секретазы (АА 1 - АА 460) человека клонировали, используя экспрессирующий вектор млекопитающих ASP2-Fc10-1-IRES-GFP-neoK. Осуществляли слияние данного гена с Fc-доменом IgG1 (аффинная метка) и стабильно клонировали в клетках HEK (почка человеческого эмбриона) 293. Очищенную sBACE-Fc хранили при -80°С в трис-буфере, рН 9,2, и ее чистота составляла 40%.
Фермент (укороченную форму) разбавляли до 6 мкг/мл (концентрированный раствор 1,3 мг/мл), а
- 21 032687 субстрат (европий)CEVNLDAEFK(Qsy7) до 200 нМ (концентрированный раствор 120 мкМ) в реакционном буфере (Na-ацетат, chaps (3-[(3-хлорамидопропил)диметиламмонио]-1-пропансульфонат), тритон х100, ΕϋΤΆ (этилендиаминтетрауксусная кислота), рН 4,5). Для всех манипуляций с жидкостями использовали роботизированные системы Biomek FX и Velocity 11, и растворы фермента и субстрата хранили на льду до их помещения в роботизированную систему. В планшет добавляли фермент (9 мкл), затем 1 мкл раствора соединения в диметилсульфоксиде, перемешивали и проводили предварительную инкубацию в течение 10 мин. Затем добавляли субстрат (10 мкл), перемешивали и реакцию проводили в течение 15 мин при к.т. Реакцию останавливали, добавляя стоп-раствор (7 мкл; Na-ацетат, рН 9). Флуоресценцию продукта измеряли на планшетном ридере Victor II с длиной волны возбуждения 340 нм и длиной волны излучения 615 нм. Анализ осуществляли в 384-луночном планшете Costar с лунками малого объема с закругленным дном с несвязывающей поверхностью (Corning № 3676). Конечная концентрация фермента составляла 2,7 мкг/мл; конечная концентрация субстрата составляла 100 нМ (Km ~ 250 нМ). Контроль с диметилсульфоксидом вместо тестируемого соединения принимали за 100%-ный уровень активности, а за 0% активности принимали результаты измерений в лунках, не содержащих фермента (замененного на реакционный буфер). Кроме этого использовали контрольный ингибитор в анализах на дозозависимый эффект и для него получали IC50 ~150 нМ.
TR-FRET анализ с разбавлением.
Соединения с высокой аффинностью далее тестировали в TR-FRET-анализе с разбавлением в условиях, описанных выше для TR-FRET анализа, но с применением уменьшенного в 50 раз количества фермента и увеличенной продолжительности реакции 6,5 ч при к.т. в темноте.
Анализ высвобождения sAPPβ.
Клетки SH-SY5Y культивировали в DMEM/F-12 (модифицированная Дульбекко среда Игла с питательной смесью Хэма F12), содержащей глутамакс, 10% FCS (фетальная телячья сыворотка) и 1% неосновных аминокислот, замораживали и хранили при -140°С в концентрации 7,5-9,5х106 клеток на флакон. Клетки размораживали и высевали в конц. приблизительно 10000 клеток/лунка в DMEM/F-12, содержащей глутамакс, 10% FCS и 1% неосновных аминокислот, в 384-луночный планшет для выращивания культур тканей в количестве 100 мкл клеточной суспензии/лунка. Затем планшеты с клетками инкубировали в течение 7-24 ч при 37°С, 5% CO2. Клеточную среду удаляли, затем добавляли 30 мкл раствора соединения, разбавленного в DMEM/F-12, содержащей глутамакс, 10% FCS и 1% неосновных аминокислот и 1% PeSt (пенициллин, стрептомицин), до конечной концентрации DMSO 1%. Соединения инкубировали с клетками в течение 17 ч (в течение ночи) при 37°С, 5% CO2. Для детекции высвобождения sAPPβ использовали планшеты Meso Scale Discovery (MSD). Планшеты MSD блокировали в 1%-ном BSΆ (бычий сывороточный альбумин) в трис-буфере для промывки (40 мкл/лунка) в течение 1 ч со встряхиванием при к.т. и промывали 1 раз трис-буфером для промывки (40 мкл/лунка). В предварительно блокированные и промытые микропланшеты MSD с sAPPβ переносили по 20 мкл среды, и эти планшеты с клетками далее использовали в анализе АТФ для измерения цитотоксичности. Планшеты MSD инкубировали со встряхиванием при к.т. в течение 2 ч и среду отбрасывали. Добавляли по 10 мкл раствора, идентифицирующего антитела (1 нМ), на одну лунку, после чего инкубировали со встряхиванием при к.т. в течение 2 ч и раствор удаляли. В каждую лунку добавляли по 40 мкл буфера для считывания и планшеты считывали, используя устройство формирования изображений SECTOR.
Анализ АТФ.
Как уже отмечалось, в анализе высвобождения sAPPβ после перенесения 20 мкл среды из планшетов для клеток для детекции sAPPβ, данные планшеты использовали для анализа цитотоксичности, применяя набор для определения клеточной пролиферации/цитотоксичности ViaLightTM rhis от Cambrex BioScience, с помощью которого измеряют общее содержание АТФ в клетках. Анализ проводили в соответствии с протоколом производителя. Кратко, добавляли по 10 мкл реагента для лизиса клеток на лунку. Планшеты инкубировали при к.т. в течение 10 мин. Через две мин после добавления 25 мкл растворенного реагента для измерения АТФ ViaLightTM rhis. измеряли люминесценцию на универсальном счетчике Wallac Victor2 1420. Порог токсичности соответствует сигналу ниже 75% контроля.
Результаты.
Типичные значения IC50 для соединений по настоящему изобретению находятся в диапазоне от примерно 0,1 до примерно 100000 нМ. Биологические данные для выбранных в качестве примеров конечных соединений приведены ниже в табл. 2.
- 22 032687
Таблица 2
Пример 1С50 в TR- FRETанализе (нМ) ICso в анализе с высвобождением βΑΡΡβ (нМ) Пример ICso в TRFRETанализе (нМ) IC50 в анализе с высвобождением βΑΡΡβ (нМ)
19 Изомер 1 53а 18 19 Изомер 2 10300
19 Изомер 3 3330 19 Изомер 4 16600
20а 2,2а 0,28 20а Изомер 1 0,57а 0,10
20а Изомер 2 7720 - 73 1,За 1,0
114 1,2а 0,14
117 163 47
122 25 0,30
a IC50 из FRET-анализа с разбавлением.

Claims (6)

1. Соединение, представляющее собой (1r,1'R,4R)-4-амино-5-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1ил)пиридин-3 -ил] -3 Ή-диспиро^иклогексан-1,2'-инден-1',2 -имидазол] -4-ол или его фармацевтически приемлемую соль.
2. Фармацевтическая композиция в качестве лекарственного средства для лечения или предупреждения Ae-ассоциированной патологии, содержащая в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли вместе по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым эксципиентом, носителем или разбавителем.
3. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или предупреждения Ae-ассоциированной патологии, которая представляет собой синдром Дауна, βамилоидную ангиопатию, церебральную амилоидную ангиопатию, наследственную церебральную геморрагию, расстройство, ассоциированное с когнитивным нарушением, MCI (умеренное когнитивное нарушение), болезнь Альцгеймера, потерю памяти, симптомы дефицита внимания, ассоциированные с болезнью Альцгеймера, нейродегенерацию, ассоциированную с болезнью Альцгеймера, деменцию смешанного сосудистого происхождения, деменцию дегенеративного происхождения, пресенильную деменцию, сенильную деменцию, деменцию, ассоциированную с болезнью Паркинсона, прогрессирующий супрануклеарный паралич или кортикобазальную дегенерацию.
4. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или предупреждения болезни Альцгеймера.
5. Способ лечения или предупреждения Ae-ассоциированной патологии у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли, где указанная Ae-ассоциированная патология представляет собой синдром Дауна, β-амилоидную ангиопатию, церебральную амилоидную ангиопатию, наследственную церебральную геморрагию, расстройство, ассоциированное с когнитивным нарушением, MCI (умеренное когнитивное нарушение), болезнь Альцгеймера, потерю памяти, симптомы дефицита внимания, ассоциированные с болезнью Альцгеймера, нейродегенерацию, ассоциированную с болезнью Альцгеймера, деменцию смешанного сосудистого происхождения, деменцию дегенеративного происхождения, пресенильную деменцию, сенильную деменцию, деменцию, ассоциированную с болезнью Паркинсона, прогрессирующий супрануклеарный паралич или кортикобазальную дегенерацию.
6. Способ лечения или предупреждения болезни Альцгеймера у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.
EA201690787A 2010-12-22 2011-12-21 СОЕДИНЕНИЕ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ПРИМЕНЕНИЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ Аβ-АССОЦИИРОВАННОЙ ПАТОЛОГИИ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ Аβ-АССОЦИИРОВАННОЙ ПАТОЛОГИИ EA032687B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201061425852P 2010-12-22 2010-12-22
US201161529620P 2011-08-31 2011-08-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201690787A1 EA201690787A1 (ru) 2017-02-28
EA032687B1 true EA032687B1 (ru) 2019-07-31

Family

ID=46314249

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201390830A EA025746B9 (ru) 2010-12-22 2011-12-21 Соединения и их применение в качестве ингибиторов фермента расщепления бета-сайта app (bace)
EA201690787A EA032687B1 (ru) 2010-12-22 2011-12-21 СОЕДИНЕНИЕ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ПРИМЕНЕНИЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ Аβ-АССОЦИИРОВАННОЙ ПАТОЛОГИИ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ Аβ-АССОЦИИРОВАННОЙ ПАТОЛОГИИ

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201390830A EA025746B9 (ru) 2010-12-22 2011-12-21 Соединения и их применение в качестве ингибиторов фермента расщепления бета-сайта app (bace)

Country Status (38)

Country Link
US (6) US8415483B2 (ru)
EP (2) EP2655378B1 (ru)
JP (3) JP6180325B2 (ru)
KR (1) KR101916975B1 (ru)
CN (2) CN103380133B (ru)
AR (1) AR084553A1 (ru)
AU (3) AU2011345389B2 (ru)
BR (1) BR112013016030B1 (ru)
CA (1) CA2822378C (ru)
CL (1) CL2013001849A1 (ru)
CO (1) CO6781485A2 (ru)
CR (1) CR20130308A (ru)
CY (1) CY1119211T1 (ru)
DK (1) DK2655378T3 (ru)
DO (3) DOP2013000147A (ru)
EA (2) EA025746B9 (ru)
EC (1) ECSP13012708A (ru)
ES (2) ES2626727T3 (ru)
GT (1) GT201300165A (ru)
HR (1) HRP20170723T1 (ru)
HU (1) HUE033274T2 (ru)
LT (1) LT2655378T (ru)
ME (1) ME02728B (ru)
MX (1) MX342477B (ru)
MY (1) MY178156A (ru)
NI (1) NI201300055A (ru)
NZ (2) NZ612041A (ru)
PE (2) PE20171342A1 (ru)
PL (1) PL2655378T3 (ru)
PT (1) PT2655378T (ru)
RS (1) RS55961B1 (ru)
SA (2) SA111330107B1 (ru)
SG (2) SG191127A1 (ru)
SI (1) SI2655378T1 (ru)
TW (2) TWI618700B (ru)
UY (1) UY33829A (ru)
WO (1) WO2012087237A1 (ru)
ZA (1) ZA201305495B (ru)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8889703B2 (en) 2010-02-24 2014-11-18 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of beta-secretase
US8415483B2 (en) 2010-12-22 2013-04-09 Astrazeneca Ab Compounds and their use as BACE inhibitors
ES2566373T3 (es) 2011-10-10 2016-04-12 Astrazeneca Ab Inhibidores monofluoro beta-secretasa
US8779355B2 (en) 2011-12-28 2014-07-15 Quest Diagnostics Investments, Inc. Methods for detecting lacosamide by mass spectrometry
JP5869151B2 (ja) 2012-01-26 2016-02-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ フルオロメチル−５，６−ジヒドロ−４ｈ−［１，３］オキサジン
TWI557112B (zh) 2012-03-05 2016-11-11 百靈佳殷格翰國際股份有限公司 β－分泌酶抑制劑
CA2873678A1 (en) 2012-05-30 2013-12-05 Comentis, Inc. Chromane compounds
US9000182B2 (en) * 2012-06-20 2015-04-07 Astrazeneca Ab 2H-imidazol-4-amine compounds and their use as BACE inhibitors
US9000183B2 (en) * 2012-06-20 2015-04-07 Astrazeneca Ab Cyclohexane-1,2′-indene-1′,2″-imidazol compounds and their use as BACE inhibitors
US9000185B2 (en) * 2012-06-20 2015-04-07 Astrazeneca Ab Cycloalkyl ether compounds and their use as BACE inhibitors
US9000184B2 (en) * 2012-06-20 2015-04-07 Astrazeneca Ab Cyclohexane-1,2′-naphthalene-1′,2″-imidazol compounds and their use as BACE inhibitors
US10548882B2 (en) * 2012-06-21 2020-02-04 Astrazeneca Ab Camsylate salt
TW201422592A (zh) 2012-08-27 2014-06-16 Boehringer Ingelheim Int β－分泌酶抑制劑
US9290477B2 (en) * 2012-09-28 2016-03-22 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of β-secretase
EP3653609B1 (en) 2013-02-12 2024-04-03 Buck Institute for Research on Aging Hydantoins that modulate bace-mediated app processing
US10053453B2 (en) 2014-10-07 2018-08-21 Astrazeneca Ab Compounds and their use as BACE inhibitors
TW201740944A (zh) 2016-03-15 2017-12-01 美國禮來大藥廠 組合療法
CA3017418A1 (en) 2016-03-15 2017-09-21 Astrazeneca Ab Combination of a bace inhibitor and an antibody or antigen-binding fragment for the treatment of a disorder associated with the accumulation of amyloid beta
WO2017169503A1 (ja) * 2016-04-01 2017-10-05 国立大学法人 千葉大学 含窒素芳香族アミドの製造方法、ピロール・イミダゾールポリアミドの製造方法、及び化合物
CN107892697B (zh) 2016-12-26 2020-11-03 郑州泰基鸿诺医药股份有限公司 一种[1,3]噻嗪-2-胺类化合物及应用，药物组合物
CN107954927A (zh) * 2017-10-30 2018-04-24 广东莱佛士制药技术有限公司 一种3-溴-5-(丙炔-1-基)吡啶的制备方法
WO2019122268A1 (en) 2017-12-21 2019-06-27 Astrazeneca Ab Processes for the stereoselective preparation of bace inhibitors
WO2019122421A1 (en) 2017-12-22 2019-06-27 Astrazeneca Ab Stereoselective ketone reduction using a ketoreductase enzyme
WO2019129755A1 (en) 2017-12-29 2019-07-04 Astrazeneca Ab Ketal hydrogenation
WO2019129750A1 (en) 2017-12-29 2019-07-04 Astrazeneca Ab Processes for the racemization of dihydroimidazole ring systems
CN110615751B (zh) * 2018-06-19 2021-08-17 上海医药工业研究院 一种2-氧代硫代丙酰胺的制备方法
CN113573709A (zh) 2019-03-14 2021-10-29 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于体重减轻的兰比斯特
CN111253427A (zh) * 2020-03-13 2020-06-09 苏州大学 正丁基锂在催化醛和硅烷的氰硅化反应中的应用
CN114989103A (zh) * 2022-06-09 2022-09-02 杭州科巢生物科技有限公司 一种2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯胺的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010105179A2 (en) * 2009-03-13 2010-09-16 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of beta-secretase
RU2401658C2 (ru) * 2004-12-13 2010-10-20 Фармакопие, Инк. Гетероциклические ингибиторы аспартилпротеазы

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100452491B1 (ko) 2001-03-29 2004-10-12 한미약품 주식회사 신규한 결정형 암로디핀 캠실레이트 염 및 그의 제조방법
JP4273406B2 (ja) * 2001-06-01 2009-06-03 小野薬品工業株式会社 アルドース還元酵素阻害剤を有効成分とする脱髄性疾患または脱髄を伴う疾患治療剤
US7915424B2 (en) 2004-03-22 2011-03-29 Eli Lilly And Company Pyridyl derivatives and their use as mGlu5 antagonists
US7868000B2 (en) 2005-06-14 2011-01-11 Schering Corporation Aspartyl protease inhibitors
JP2009520686A (ja) 2005-11-21 2009-05-28 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 新規な２−アミノ−イミダゾール−４−オン化合物並びに認知障害、アルツハイマー病、神経変性及び認知症の治療に使用する医薬の製造におけるその使用
JP2009521488A (ja) 2005-12-21 2009-06-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｐｋｃ−シータのインヒビターとして有益なピリミジン誘導体
WO2007100536A1 (en) 2006-02-24 2007-09-07 Wyeth DIHYDROSPIRO[DIBENZO[A,D][7]ANNULENE-5,4'-IMIDAZOL] COMPOUNDS FOR THE INHIBITION OF β-SECRETASE
CN101506162B (zh) * 2006-06-22 2012-06-27 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为β位淀粉样前体蛋白裂解酶抑制剂的取代的异吲哚和它们的用途
WO2008076043A1 (en) 2006-12-20 2008-06-26 Astrazeneca Ab Novel 2-amino-5,5-diaryl-imidazol-4-ones
JP2010517963A (ja) * 2007-02-01 2010-05-27 グラクソ グループ リミテッド 神経学的および神経精神病学的障害の治療におけるＧｌｙＴ１トランスポーター阻害薬としての８−オキサ−１，４−ジアザスピロ［４，５］デク−３−エン−１−イルおよび１，４，８−トリアザスピロ［４，５］デク−３−エン−１−イルアセトアミド誘導体
WO2008137139A1 (en) * 2007-05-07 2008-11-13 Schering Corporation Gamma secretase modulators
WO2009100169A1 (en) 2008-02-06 2009-08-13 Glaxo Group Limited Dual pharmacophores - pde4-muscarinic antagonistics
FR2929943B1 (fr) 2008-04-15 2010-09-24 Inst Rech Developpement Ird Sels de quinoleines 2-substituees
ES2433223T3 (es) 2008-07-28 2013-12-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Derivados de espiroaminodihidrotiazina
WO2010021680A2 (en) 2008-08-19 2010-02-25 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of beta-secretase
AU2009291602B2 (en) 2008-09-11 2013-02-14 Amgen Inc. Spiro-tetracyclic ring compounds as betasecretase modulators and methods of use
AR077365A1 (es) 2009-07-02 2011-08-24 Astrazeneca Ab Derivados de imidazol para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la formacion de abeta
AR077447A1 (es) 2009-07-02 2011-08-31 Astrazeneca Ab Compuestos inhibidores de beta-secretasa, utiles para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas
US8889703B2 (en) 2010-02-24 2014-11-18 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of beta-secretase
WO2011123674A1 (en) 2010-03-31 2011-10-06 Array Biopharma Inc. Compounds for treating neurodegenerative diseases
WO2011130741A1 (en) 2010-04-16 2011-10-20 Array Biopharma Inc. Compounds for treating neurodegenerative diseases
WO2012019056A1 (en) 2010-08-05 2012-02-09 Amgen Inc. Amino-iso-indole, amino-aza-iso-indole, amino-dihydroisoquinoline and amino-benzoxazine compounds as beta-secretase modulators and methods of use
WO2012040641A2 (en) 2010-09-24 2012-03-29 Array Biopharma Inc. Compounds for treating neurodegenerative diseases
AR083953A1 (es) 2010-11-22 2013-04-10 Array Biopharma Inc Compuestos para tratar enfermedades neurodegenerativas
US8415483B2 (en) 2010-12-22 2013-04-09 Astrazeneca Ab Compounds and their use as BACE inhibitors
ES2566373T3 (es) 2011-10-10 2016-04-12 Astrazeneca Ab Inhibidores monofluoro beta-secretasa
US9000185B2 (en) 2012-06-20 2015-04-07 Astrazeneca Ab Cycloalkyl ether compounds and their use as BACE inhibitors
US9000183B2 (en) * 2012-06-20 2015-04-07 Astrazeneca Ab Cyclohexane-1,2′-indene-1′,2″-imidazol compounds and their use as BACE inhibitors
US9000182B2 (en) * 2012-06-20 2015-04-07 Astrazeneca Ab 2H-imidazol-4-amine compounds and their use as BACE inhibitors
US9000184B2 (en) * 2012-06-20 2015-04-07 Astrazeneca Ab Cyclohexane-1,2′-naphthalene-1′,2″-imidazol compounds and their use as BACE inhibitors
US10548882B2 (en) 2012-06-21 2020-02-04 Astrazeneca Ab Camsylate salt

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2401658C2 (ru) * 2004-12-13 2010-10-20 Фармакопие, Инк. Гетероциклические ингибиторы аспартилпротеазы
WO2010105179A2 (en) * 2009-03-13 2010-09-16 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of beta-secretase

Also Published As

Publication number Publication date
DOP2017000030A (es) 2017-02-28
SG10201602241SA (en) 2016-04-28
CY1119211T1 (el) 2018-02-14
ES2626727T3 (es) 2017-07-25
CN103380133A (zh) 2013-10-30
CN106008355B (zh) 2019-05-03
TWI618700B (zh) 2018-03-21
KR20130143629A (ko) 2013-12-31
BR112013016030B1 (pt) 2022-03-29
NI201300055A (es) 2014-03-07
KR101916975B1 (ko) 2018-11-08
EP2655378A1 (en) 2013-10-30
US20160184303A1 (en) 2016-06-30
LT2655378T (lt) 2017-06-12
CA2822378A1 (en) 2012-06-28
MX2013007319A (es) 2013-07-22
US9918985B2 (en) 2018-03-20
PL2655378T3 (pl) 2017-09-29
JP6527255B2 (ja) 2019-06-05
US20180221367A1 (en) 2018-08-09
EP3176172B1 (en) 2020-01-29
AU2011345389B2 (en) 2015-10-29
SA114360153B1 (ar) 2015-11-29
TWI633092B (zh) 2018-08-21
EP2655378B1 (en) 2017-03-01
EA025746B9 (ru) 2017-06-30
ECSP13012708A (es) 2013-08-30
PT2655378T (pt) 2017-05-29
SA111330107B1 (ar) 2015-03-26
JP2017008072A (ja) 2017-01-12
RS55961B1 (sr) 2017-09-29
NZ612041A (en) 2015-07-31
NZ709235A (en) 2016-11-25
AR084553A1 (es) 2013-05-22
CN103380133B (zh) 2016-06-29
AU2011345389A1 (en) 2013-08-01
US20150133471A1 (en) 2015-05-14
MY178156A (en) 2020-10-06
US20120165347A1 (en) 2012-06-28
SI2655378T1 (sl) 2017-06-30
EA025746B1 (ru) 2017-01-30
ME02728B (me) 2017-10-20
US20170319578A1 (en) 2017-11-09
TW201716386A (zh) 2017-05-16
EA201690787A1 (ru) 2017-02-28
HRP20170723T1 (hr) 2017-07-28
WO2012087237A1 (en) 2012-06-28
ZA201305495B (en) 2016-07-27
DOP2013000147A (es) 2013-10-15
MX342477B (es) 2016-09-30
AU2016200538B2 (en) 2017-08-31
JP2014504300A (ja) 2014-02-20
EP3176172A1 (en) 2017-06-07
CO6781485A2 (es) 2013-10-31
US9248129B2 (en) 2016-02-02
JP6180325B2 (ja) 2017-08-16
JP2018083840A (ja) 2018-05-31
HUE033274T2 (en) 2017-11-28
TW201302713A (zh) 2013-01-16
DOP2016000191A (es) 2016-09-15
EA201390830A1 (ru) 2013-12-30
JP6333317B2 (ja) 2018-05-30
US20130210837A1 (en) 2013-08-15
BR112013016030A2 (pt) 2018-07-24
US10231967B2 (en) 2019-03-19
SG191127A1 (en) 2013-07-31
ES2780928T3 (es) 2020-08-27
CN106008355A (zh) 2016-10-12
CR20130308A (es) 2014-02-13
EP2655378A4 (en) 2014-07-09
DK2655378T3 (en) 2017-06-06
CL2013001849A1 (es) 2013-12-20
PE20171342A1 (es) 2017-09-13
CA2822378C (en) 2020-01-14
AU2016200538A1 (en) 2016-02-18
US8865911B2 (en) 2014-10-21
US8415483B2 (en) 2013-04-09
PE20141191A1 (es) 2014-09-21
UY33829A (es) 2012-07-31
GT201300165A (es) 2015-02-11
AU2017261475A1 (en) 2017-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA032687B1 (ru) СОЕДИНЕНИЕ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ПРИМЕНЕНИЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ Аβ-АССОЦИИРОВАННОЙ ПАТОЛОГИИ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ Аβ-АССОЦИИРОВАННОЙ ПАТОЛОГИИ
TW201742863A (zh) 靶向蛋白質之嵌合化合物、組合物、方法及其用途
JP5475288B2 (ja) ラクタム化合物およびそれを用いる方法
JP2019085414A (ja) Ｋｒａｓ ｇ１２ｃの共有結合性阻害剤
US10011596B2 (en) 2-amino-3-fluoro-3-(fluoromethyl)-6-methyl-6-phenyl-3,4,5,6-tetrahydropyridines as BACE1 inhibitors
JP6629320B2 (ja) Ｂａｃｅ１阻害剤としての２−アミノ−６−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−６−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロピリジン
US10058540B2 (en) 2-amino-5,5-difluoro-6-(fluoromethyl)-6-phenyl-3,4,5,6-tetrahydropyridines as BACE1 inhibitors
US9000185B2 (en) Cycloalkyl ether compounds and their use as BACE inhibitors
US9000182B2 (en) 2H-imidazol-4-amine compounds and their use as BACE inhibitors
JP2022503942A (ja) イソインドリン化合物、その調製方法、医薬組成物および使用
US9000184B2 (en) Cyclohexane-1,2′-naphthalene-1′,2″-imidazol compounds and their use as BACE inhibitors
JP2010500999A (ja) ベータ−セクレターゼの阻害剤としてのイミダゾールアミン
JP5874878B2 (ja) 複素二環スピロ化合物又はその薬学的に許容される塩、これらの化合物を含む医薬組成物、および哺乳類のアルツハイマー病及びインスリン抵抗性症候群及び２型糖尿病を治療するための薬剤の調整における、これらの化合物の利用
JP2016540007A (ja) フェノキシエチル環状アミン誘導体およびｅｐ４受容体モジュレーターとしてのその活性
EA026655B1 (ru) 6-ЗАМЕЩЕННЫЕ 3-(ХИНОЛИН-6-ИЛТИО)[1,2,4]ТРИАЗОЛО[4,3-a]ПИРИДИНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ c-MET ТИРОЗИНКИНАЗЫ
JP2015520218A (ja) シクロヘキサン−１，２’−インデン−１’，２’’−イミダゾール化合物およびｂａｃｅ阻害物質としてのその使用
EA025667B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ЭТИНИЛА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ АКТИВНОСТИ РЕЦЕПТОРА mGluR5
WO2011083316A1 (en) Benzazepine derivatives for the treatment of central nervous system disorders
KR20130098421A (ko) Kat ii 억제제
EA026941B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ЭТИНИЛА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ АКТИВНОСТИ РЕЦЕПТОРА mGluR5
US20110172204A1 (en) Compounds and their use
CN117447455A (zh) 一种含氮杂环化合物
JP2021522290A (ja) １−イミダゾチアジアゾロ−２ｈ−ピロール−５−オン誘導体
KR20180004821A (ko) 에틴일 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU